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TW201326138A - 犬尿胺酸－３－單氧化酶抑制劑、其醫藥組成物及其使用方法 - Google Patents

犬尿胺酸－３－單氧化酶抑制劑、其醫藥組成物及其使用方法 Download PDF

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TW201326138A
TW201326138A TW101131295A TW101131295A TW201326138A TW 201326138 A TW201326138 A TW 201326138A TW 101131295 A TW101131295 A TW 101131295A TW 101131295 A TW101131295 A TW 101131295A TW 201326138 A TW201326138 A TW 201326138A
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Stephen Martin Courtney
Michael Prime
William Mitchell
Christopher John Brown
Aguiar Pena Paula C De
Peter Johnson
Celia Dominguez
Leticia M Toledo-Sherman
Ignacio Munoz-Sanjuan
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Abstract

本發明提供一種特定化學實體；還提供一種醫藥組成物，其包含至少一化學實體和一或多種醫藥上可接受之媒介物；及描述一種對患有對抑制KMO活性有反應的特定疾病和障礙的病患之治療方法，上述方法包括向上述病患投予可有效減少上述疾病或障礙的徵象或症狀之至少一定量化學實體，這些疾病包括神經退化性障礙，例如亨廷頓舞蹈症；還描述一種治療方法，其包括投予作為單一活性劑的至少一化學實體，或投予至少一化學實體與一或多種其他治療劑的組合；還提供一種篩選能夠抑制KMO活性的化合物的方法。

Description

犬尿胺酸-3-單氧化酶抑制劑、其醫藥組成物及其使用方法
本申請主張2011年8月30日所提美國申請案第61/529,003號優先權的權益，於所有目的將全部內容併入本申請案作為參考。
本案提供一種特定犬尿胺酸-3-單氧化酶(kynurenine-3-monooxygenase)抑制劑、其醫藥組成物及其使用方法。
犬尿胺酸-3-單氧化酶(KMO)為色胺酸降解途徑中的一種酵素，其催化犬尿胺酸(KYN)轉化成3-羥基犬尿胺酸(3-HK)，而3-羥基犬尿胺酸進一步降解成興奮性毒性NMDA受體激動劑QUIN(3-羥基鄰胺基苯甲酸氧化酶)。3-OH-KYN和QUIN發揮協同作用，即3-OH-KYN顯著增強QUIN的興奮性毒性作用。來自幾個實驗室的研究已提供證據，若KYN代謝途徑偏離3-OH-KYN/QUIN支路，則腦中神經保護劑KYNA的形成增加，而導致神經保護作用。除了在腦中具有作用，對KMO的抑制進一步被認為影響外周組織。因此，對KMO的抑制可用於治療外周疾病以及腦疾病。此外，KMO抑制與AA(鄰胺基苯甲酸)升高之間的關係也可具有顯著的生物學作用。
還已報導KMO的表現在發炎病症或在免疫刺激後增加。 其活性產物3-OH-KYN在缺乏維生素B-6的新生大鼠的腦中累積，且當加入初級培養物中的神經元細胞時或當局部注射到腦中時，其引起細胞毒性。最近有報導相對低濃度(莫耳奈莫耳濃度)的3-OH-KYN可使初級神經元培養物中的神經元發生凋亡性細胞死亡。事實上，結構-活性研究已證實3-OH-KYN及其他鄰胺基苯酚可受到由其被轉化成醌亞胺而引發的氧化反應，此為與氧衍生自由基的伴隨產生相關的過程。最近幾年已有對缺血性神經元死亡的致病性涉及的這些反應性物質進行了廣泛的研究，且已證實氧衍生自由基和由谷胺酸媒介的神經傳遞係在缺血性神經元死亡的發展中相互配合。
最近還證實KMO的活性在虹膜-睫狀體中特別地提高，且新形成的3-OH-KYN被分泌到晶狀體中的流體中。3-OH-KYN在晶狀體中的過度累積可引起白內障。
QUIN是NMDA受體亞群的激動劑，且當直接注射到腦部區域，其破壞大多數神經元細胞體，而保留(spare)中途纖維和神經元末梢。對於含有NR2C或NR2D次單元的NMDA受體複合物，QUIN是相對弱的激動劑，但其以相對高的親和力與含有NR2A和NR2B次單元的NMDA受體複合物相互作用。在紋狀體內注射QUIN後發現的神經毒性分佈與在亨廷頓舞蹈症病患的基底核中發現的神經毒性分佈類似：儘管大多數內源性紋狀體神經元被破壞，但NADH-黃遞酶- 染色神經元(現認為能夠表現一氧化氮合成酶)和含有神經肽Y的神經元似乎與軸突末梢和中途纖維一起被保留。
KYNA的體內輸注顯示對認知過程和情感精神能力涉及的關鍵神經傳導物質的突觸釋放進行調節，所述關鍵神經傳導物質為例如乙醯膽鹼、多巴胺和谷胺酸；因此，腦中KYNA的提高可在認知障礙和由於神經傳導物質谷胺酸、多巴胺或Ach程度的變化而引起的或受所述變化影響的障礙(例如阿茲海默症、MCI、PD、精神分裂症、HD、OCD和妥瑞氏症)中具有作用。
在體外，已在不同的模式系統中研究了所述化合物的神經毒性作用，且各結果為：使器官型皮質-紋狀體培養物長期暴露於次微莫耳濃度的QUIN，造成病理上之組織學病理徵象，且在對所培養的神經元細胞進行長期暴露後得到類似的結果。
在發炎性神經障礙模式中，例如實驗性過敏性腦炎、細菌和病毒感染、前腦整體缺血或脊髓創傷，腦中QUIN的程度是大幅提高。此腦中QUIN濃度的增加可能是由於興奮性毒素的高迴圈濃度或由於被啟動的小膠質細胞中或浸潤性巨噬細胞中重新合成的增加。在感染有反轉錄病毒的獼猴中，推測腦中QUIN濃度的增加(約98%)主要是由於局部產生。事實上，已在腦部發炎區域中發現了IDO、KMO和犬尿胺酸酶活性的劇烈增加。
先前的研究已證實，能夠增加腦中KYNA濃度的試劑會引起鎮靜、輕度鎮痛、痙攣閾值的提高和對抗興奮性毒性損傷或缺血性損傷的神經保護作用。除所報告的以上證據外，最近還證實能夠增加腦中KYNA形成的多種化合物可藉由減少腦細胞外間隙中谷胺酸(GLU)的濃度而使由GLU媒介的神經傳導發生劇烈減少。
仍需要作為KMO的有效抑制劑並可用於治療神經退化性障礙的化合物。
本發明提供至少一種化學實體，其選自式I、II或III化合物或表1或2的化合物，或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
本發明還提供一種醫藥組成物，其包含本文所述的至少一種化學實體和至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明還提供一種在需要所述治療的個體中治療由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性媒介的病症或障礙的方法，該方法包括向個體投予治療有效量之本文所述的至少一種化學實體。
本發明還提供一種在需要所述治療的個體中治療由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性媒介的病症或障礙的方法，該方法包括向個體投予治療有效量之本文所述的至少一種化學實體。
本發明還提供一種包裝的醫藥組成物，其包含本文所述的至少一種醫藥組成物和使用所述組成物治療患有由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性媒介的病症或障礙個體的說明書。
本案說明書使用的以下用字、詞語和符號通常旨在具有下述含義，除非使用的上下文另有說明。以下縮寫和術語在全文中具有所示含義： 不是位於兩個字母或符號之間的短線(「-」)表示取代基的連接點。例如，-CONH2係由碳原子來連接。
「選擇性」或「選擇性地」是指隨後描述的事件或情況可能或不可能發生，且描述包括事件或情況的發生和事件或情況的不發生。例如，「選擇性經取代的烷基」包括如下定義的「烷基」和「經取代的烷基」兩者。此領域技術人員應當理解的是，就含有一個或多個取代基的任意基團而言，這樣的基團不意在引入立體化學上無法實施的、合成上不可行的和/或內在不穩定的任意取代或取代模式。
「烷基」包括具有指定碳原子數的直鏈和支鏈烷基，其通常具有1至20個碳原子，例如1至8個碳原子，例如1至6個碳原子。例如，C1-C6烷基包括具有1至6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。伸烷基是烷基的另一亞群，其是指與烷基相同的殘基，但具有兩個連接點。伸烷基通常將具有2至20個碳原子，例如2至8個碳原子，例如2至6個碳原子。例如，C0伸烷基表示共價鍵且C1伸烷基為伸甲基。當提到具有特定碳數的烷基殘基 時，意在包括具有該碳數的所有幾何異構體；因此，例如「丁基」意在包括正丁基、第二丁基、異丁基和第三丁基；「丙基」包括正丙基和異丙基。「低級烷基」是指具有1至4個碳的烷基。
「環烷基」表示具有特定碳原子數，通常為3至7個環碳原子的飽和烴環基團。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基及橋接和籠形飽和環基，例如降莰烷。
「烷氧基」是指藉由氧橋接的具有指定碳原子數的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基進一步意在包括同樣藉由氧橋接的如上定義的環烷基。烷氧基通常具有1至6個藉由氧橋接的碳原子。「低級烷氧基」是指具有1至4個碳的烷氧基。
「芳基」包括：5和6員芳族碳環，例如苯；二環環系，其中至少一個環為碳環和芳族環，例如萘、茚烷和四氫萘；和三環環系，其中至少一個環為碳環和芳族環，例如芴。
例如，芳基包括與含有1個或多個選自N、O和S的雜原子的5至7員雜環烷基環稠合的5和6員芳族碳環，條件是連接點在芳族碳環上。由取代的苯衍生物形成的並在環原子 上具有自由價的二價基團稱作經取代的伸苯基。從具有自由價的碳原子上除去一個氫原子而衍生自單價多環烴基(其名稱以「-基」結尾)的二價基團藉由相應單價基團的名稱中加入「伸(-idene)」來命名，例如具有兩個連接點的萘基稱作伸萘基。然而，芳基絕不包括以下另有定義的雜芳基或與以下另有定義的雜芳基重疊。因此，若一個或多個芳族碳環與芳族雜環烷基環稠合，則所得環系為如下定義的雜芳基而不是芳基。
術語「鹵代」包括氟代、氯代、溴代和碘代，且術語「鹵素」包括氟、氯、溴和碘。
「雜芳基」包括：5至7員芳族單環，其含有一個或多個例如1至4個或在一些具體例中為1至3個選自N、O和S的雜原子且其餘環原子為碳；和二環雜環烷基環，其含有一個或多個例如1至4個或在一些具體例中為1至3個選自N、O和S的雜原子，且其餘環原子為碳且其中至少一個雜原子存在於芳環中。
例如，雜芳基包括與5至7員環烷基環稠合的5至7員雜環烷基芳族環。例如，雜芳基還包括與5至7員芳基環稠合的5或6員雜環烷基芳族環。對於其中僅一個環含有一個或多個雜原子的上述稠合二環雜芳基環系，連接點可在雜芳環上或在環烷基環上。當雜芳基中S原子和O原子的總數超 過1時，這些雜原子不彼此相鄰。在一些具體例中，雜芳基中S原子和O原子的總數不多於2個。在一些具體例中，芳族雜環中S原子和O原子的總數不多於1個。雜芳基的實例包括但不限於(由被優先指定為1位的連接位開始編號)：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡基、3,4-吡基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,3-吡唑啉基、2,4-咪唑啉基、異唑基、異唑啉基、唑基、唑啉基、二唑基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、苯并唑基、二氫吲哚基、吡地基(pyridizinyl)、三唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氫異喹啉基。從具有自由價的碳原子上除去一個氫原子而衍生自單價雜芳基(其名稱以「-基」結尾)的二價基團藉由向相應單價基團的名稱中加入「伸(-idene)」來命名，例如具有兩個連接點的吡啶基為伸吡啶基。雜芳基不包括如上定義的芳基或與如上定義的芳基重疊。
經取代的雜芳基還包括以一個或多個氧化物(-O-)取代基所取代的環系，例如吡啶基-N-氧化物。
「雜環烷基」是指脂族單環，其通常具有3至7個環原子，除1-3個獨立選自氧、硫和氮及其組合(包含至少一個上述雜原子)的雜原子外還含有至少2個碳原子。「雜環烷基」還指與含有1個或多個選自N、O和S的雜原子的5至7員雜環烷基環稠合的5和6員芳族碳環，條件是連接點在雜環烷 基環上。適當的雜環烷基包括例如(由被優先指定為1位的連接位開始編號)：2-吡咯啉基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2,5-哌基。嗎啉基也在本發明範圍內，包括2-嗎啉基和3-嗎啉基(按氧被優先指定為1來編號)。經取代的雜環烷基還包括以一個或多個側氧部分所取代的環系，例如哌啶基-N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-側氧-1-硫嗎啉基和1,1-二側氧-1-硫嗎啉基。
本文所使用的術語「經取代」是指指定原子或基團上的任意一個或多個氫被從指定群組中選擇的基團代替，條件是不超過指定原子的正常化合價。當取代基為側氧(即=O)時，原子上的2個氫被代替。僅當取代基和/或變數的組合得到穩定的化合物或有用的合成中間體時，這樣的組合才是允許的。穩定的化合物或穩定的結構預示化合物足夠穩定以經歷從反應混合物中分離和隨後配製成具有至少一種實際用途的藥物。除非另有說明，將取代基命名到核心結構中。例如，應當理解的是，當將(環烷基)烷基列為可能的取代基時，該取代基與核心結構的連接點在所述烷基部分中。
除非另有明確定義，術語「經取代的」烷基(包括但不限於低級烷基)、環烷基、芳基(包括但不限於苯基)、雜環烷基(包括但不限於嗎啉-4-基、3,4-二氫喹啉-1(2H)-基、二氫吲哚-1-基、3-側氧哌-1-基、哌啶-1-基、哌-1-基、吡咯啶-1-基、四氫吖唉-1-基和異二氫吲哚-2-基)和雜芳基(包括但 不限於吡啶基)分別是指其中一個或多個(例如最多5個且例如最多3個)氫原子被獨立選自以下的取代基代替的烷基、環烷基、芳基、雜環烷基和雜芳基：-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如伸甲基二氧基)、-SRb、胍基、胍上的一個或多個氫被低級烷基代替的胍基、-NRbRc、鹵素、氰基、側氧(作為雜環烷基上的取代基)、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，其中Ra選自選擇性經取代的C1-C6烷基、選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜環烷基和選擇性經取代的雜芳基；Rb選自H、選擇性經取代的C1-C6烷基、選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜環烷基和選擇性經取代的雜芳基；和Rc選自氫和選擇性經取代的C1-C4烷基；或Rb和Rc與其所連接的氮形成選擇性經取代的雜環烷基；和其中各選擇性經取代的基團為未經取代的或獨立地經一個或多個例如一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基所取代：C1-C4烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、 -OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4鹵代烷基、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、側氧(作為雜芳基上的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
術語「經取代的烷氧基」是指烷基部分被取代的烷氧基(即-O-(經取代的烷基))，其中「經取代的烷基」如本文所述。「經取代的烷氧基」還包括糖苷(即糖基)和抗壞血酸的衍生物。
術語「經取代的胺基」是指基團-NHRd或-NRdRd，其中各個Rd係獨立地選自：羥基、選擇性經取代的烷基、選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的醯基、胺基羰基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜芳基、選擇性經取代的雜環烷基、選擇性經取代的烷氧基羰基、亞磺醯基和磺醯基，所述基團各自如本文所述且條件是僅一個Rd可為羥基。術 語「經取代的胺基」還指各自如上所述的基團-NHRd和-NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可如下製備：相應的胺基藉由例如過氧化氫或間氯過氧苯甲酸處理。此領域技術人員熟知進行N-氧化的反應條件。
「胺基羰基」包括式-(C=O)(選擇性經取代的胺基)基團，其中經取代的胺基如上所述。
「醯基」是指基團(烷基)-C(O)-、(環烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(雜芳基)-C(O)-和(雜環烷基)-C(O)-，其中所述基團藉由羰基官能團與母體結構連接且其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基如本文所述。醯基具有指定碳原子數，其中酮基的碳包括在所編號的碳原子中。例如，C2醯基為具有式CH3(C=O)-的乙醯基。
「烷氧基羰基」是指藉由羰基碳連接的具有式(烷氧基)(C=O)-的酯基，其中烷氧基具有指定碳原子數。因此，C1-C6烷氧基羰基為藉由其氧與羰基連接基連接的具有1至6個碳原子的烷氧基。
「胺基」是指基團-NH2。
術語「亞磺醯基」包括基團：-S(O)-(選擇性經取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-(選擇性經取代的芳基)、-S(O)-(選擇性經取代的雜芳基)、-S(O)-(選擇性經取代的雜環烷基)和-S(O)-(選擇性經取代的胺基)。
術語「磺醯基」包括基團：-S(O2)-(選擇性經取代的(C1-C6) 烷基)、-S(O2)-(選擇性經取代的芳基)、-S(O2)-(選擇性經取代的雜芳基)、-S(O2)-(選擇性經取代的雜環烷基)、-S(O2)-(選擇性經取代的烷氧基)、-S(O2)-(選擇性經取代的芳基氧基)、-S(O2)-(選擇性經取代的雜芳基氧基)、-S(O2)-(選擇性經取代的雜環基氧基)和-S(O2)-(選擇性經取代的胺基)。
術語「經取代的醯基」是指基團(經取代的烷基)-C(O)-、(經取代的環烷基)-C(O)-、(經取代的芳基)-C(O)-、(經取代的雜芳基)-C(O)-和(經取代的雜環烷基)-C(O)-，其中所述基團藉由羰基官能團與母體結構連接且其中經取代的烷基、經取代的環烷基、經取代的芳基、經取代的雜芳基和經取代的雜環烷基係如本文所述。
術語「取代的烷氧基羰基」是指基團(經取代的烷基)-O-C(O)-，其中所述基團藉由羰基官能團與母體結構連接且其中經取代的烷基如本文所述。
「糖苷」是指多種糖衍生物中的任意一種，其含有與糖中的氧原子或氮原子連接的非糖基團且在水解後得到該糖。糖基的實例為葡萄糖基。
「抗壞血酸的衍生物」或「抗壞血酸衍生物」是指以下多種衍生物中的任意一種，其含有與抗壞血酸中的氧原子或氮原子連接的非糖基團且在水解後得到抗壞血酸(即(R)-5-((S)-1,2-二羥基乙基)-3,4-二羥基呋喃-2(5H)-酮)。
本案所述化合物包括但不限於其光學異構體、外消旋體和 其他混合物。在這些情況下，單一的對映異構體或非對映異構體(即光學活性形式)可藉由不對稱合成或藉由對外消旋體進行拆解而得。外消旋體可例如以習知方法(例如在拆解劑存在下進行結晶)或層析法(例如使用手性高壓液相層析(HPLC)管柱)來拆解。另外，上述化合物包括具有碳-碳雙鍵的化合物的Z-形式和E-形式(或順式形式和反式形式)。當本案所述化合物以多種互變異構形式存在時，術語「化合物」意在包括所述化合物的所有互變異構形式。上述化合物還包括晶體形式，包括多晶型物和包合物。類似地，術語「鹽」意在包括所述化合物的所有互變異構形式和晶體形式。
化學實體包括但不限於本案描述的化合物及其所有醫藥上可接受形式。本案所述化合物的醫藥上可接受形式包括醫藥上可接受之鹽、前藥和其之混合物。在一些具體例中，本案所述化合物呈醫藥上可接受之鹽和前藥形式。因此，術語「化學實體」還包括醫藥上可接受之鹽、前藥和其之混合物。
「醫藥上可接受之鹽」包括但不限於與無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、焦磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等；及與有機酸的鹽，例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、烷酸鹽例如乙酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n為0-4)鹽等。類似地，醫藥上 可接受之陽離子包括但不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。
另外，若以酸加成鹽的形式得到本案所述化合物，則游離鹼可藉由對所述酸加成鹽的溶液進行鹼化來得到。相反地，若產物為游離鹼，則加成鹽特別是藥用加成鹽可如下得到：按照由鹼化合物製備酸加成鹽的習知操作，將游離鹼溶解在適當的有機溶劑中並用酸對溶液進行處理。此領域技術人員將可辨別用於製備無毒藥用加成鹽的各種合成方法學。
如上所述，前藥也在本案描述的化學實體的範圍內。在一些具體例中，本案所述的「前藥」包括當投藥給病患時能夠轉化成式I-III化合物的任意化合物(例如藉由對前藥進行代謝加工)。前藥的實例包括式I-III化合物中的官能團例如羧基的衍生物。羧基的例示性前藥包括但不限於羧酸酯例如烷基酯、羥基烷基酯、芳基烷基酯和芳基氧基烷基酯。其他例示性前藥包括低級烷基酯例如乙基酯、醯基氧基烷基酯例如特戊醯基氧基甲基酯(pivaloyloxymethyl，POM)、糖苷和抗壞血酸衍生物。
其他例示性前藥包括羧酸的醯胺。例示性醯胺前藥包括例如由胺和羧酸形成的代謝上不穩定的醯胺。例示性胺包括NH2、初級胺和第二胺例如NHRx和NRxRy，其中Rx為氫、(C1-C18)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基(其為未經取代或經(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代)、雜芳基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷 基-(其中芳基為未經取代或被(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代)或雜芳基-(C1-C4)-烷基-且其中Ry具有就Rx所描述的含義但不包括氫，或Rx和Ry與其所連接的氮共同形成選擇性經取代的4至7員雜環烷基環，所述4至7員雜環烷基環選擇性包含一個或兩個選自氮、氧和硫的額外雜原子。關於前藥的討論參見T.Higuchi及V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987和Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
「溶劑化物」係由溶劑與化合物的相互作用形成。術語「化合物」意在包括化合物的溶劑化物。類似地，「鹽」包括鹽的溶劑化物。適當的溶劑化物為醫藥上可接受之溶劑化物，例如水合物(包括一水合物和半水合物)。
「螯合物」係由化合物在兩個(或更多個)點與金屬離子配位形成。術語「化合物」意在包括化合物的螯合物。類似地，「鹽」包括鹽的螯合物。
「非共價錯合物」係由化合物與另一種分子的相互作用形成，其中在所述化合物和所述分子之間不形成共價鍵。例如，錯合可由凡得瓦相互作用、氫鍵和靜電相互作用(又稱作離子鍵合)發生。上述非共價錯合物包括在術語「化合物」 的範圍內。
術語「氫鍵」是指電負性原子(又稱作氫鍵受體)和與另一個相對電負性原子(又稱作氫鍵供體)連接的氫原子之間的附接形式。適當的氫鍵供體和氫鍵受體是藥物化學領域所公知(G.C.Pimentel及A.L.McClellan,The Hydrogen Bond,Freeman,San Francisco,1960；R.Taylor及O.Kennard,"Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals",Accounts of Chemical Research,17,pp.320-326(1984))。
「氫鍵受體」是指包含氧或氮的基團，例如經sp2雜合的氧或氮、醚氧或亞碸或N-氧化物中的氧。
術語「氫鍵供體」是指帶有氫的氧、氮或雜芳族碳、含有環氮的雜環基或含有環氮的雜芳基。
本申請使用的術語「基團」、「殘基」或「片段」為同義並意在表示分子中的官能團或片段，其可與分子中的鍵或其他片段連接。
術語「活性劑」用於表示具有生物學活性的化學實體。在一些具體例中，「活性劑」為具有藥物用途的化合物。例如，活性劑可為抗神經退化性治療劑。
本案描述化學實體的「治療有效量」是指當投藥於人類或非人類個體時可有效提供治療益處例如緩解症狀、減緩疾病進展或預防疾病的量，例如治療有效量可為足以減少以下疾病的症狀的量，所述疾病對抑制KMO活性和調節犬尿胺酸 途徑代謝物(例如犬尿胺酸、犬尿烯酸、鄰胺基苯甲酸、3-OH-犬尿胺酸、3-OH-鄰氨基苯甲酸或喹啉酸)具有回應。在一些具體例中，治療有效量為足以治療神經退化性途徑或疾病的症狀的量。在一些具體例中，治療有效量為足以減少神經退化性疾病的徵象或副作用的量。在一些具體例中，化學實體的治療有效量為足以預防神經元細胞死亡程度的顯著提高或顯著降低神經元細胞死亡程度的量。在一些具體例中，化學實體的治療有效量為足以預防與神經元細胞死亡相關的QUIN程度的顯著提高或顯著降低與神經元細胞死亡相關的QUIN程度的量。在一些具體例中，化學實體的治療有效量為足以提高與神經元細胞死亡相關的KYNA程度的量。在一些具體例中，化學實體的治療有效量為足以使與QUIN程度降低或KYNA程度提高相關的抗痙攣性質和神經保護性質得以增加的量。在一些具體例中，治療有效量為足以調節體內炎性過程的量，所述體內炎性過程包括但不限於腦、脊髓、外周神經系統或腦膜中的發炎。在一些具體例中，治療有效量為足以對負責發動有效免疫反應的細胞激素(例如IL-1β或TNF-α)的產生進行調節的量或足以在血-腦屏障受到損害的病症(例如多發性硬化)中對外周或腦中的單核細胞/巨噬細胞促炎活性產生影響的量。
在本案描述的用於治療神經退化性障礙的方法中，治療有效量還可為當投藥於病患時足以可檢測地減緩神經退化性 疾病的進展的量或使投予所述化學實體的病患不會表現出神經退化性疾病的症狀的量。在本案描述的用於治療神經退化性疾病的一些方法中，治療有效量還可為足以使神經元細胞死亡程度得以可檢測的降低的量。例如，在一些具體例中，治療有效量為本案描述的化學實體足以藉由可檢測地減少QUIN的量和增加犬尿胺酸、KYNA或鄰胺基苯甲酸的量而顯著降低神經元死亡程度的量。
另外，當上述標準或實驗條件中的至少一種被確認為治療有效的量，則認為所述量為治療有效量，而不考慮另一套標準或實驗條件下的結果是否不一致或矛盾。
術語「抑制」表示生物學活性或過程的基線活性的顯著降低。「抑制KMO的活性」是指與本案所述至少一種化學實體不存在的情況下的KMO活性相比，由於對本案所述至少一種化學實體的存在具有直接或間接反應而是降低KMO的活性。活性的降低可能是由於所述化合物與KMO發生直接相互作用，或由於本案描述的化學實體與一種或多種隨後影響KMO活性的其他因素發生相互作用。例如，所述化學實體的存在可藉由直接與KMO結合、(直接或間接)使另一種因數降低KMO的活性或(直接或間接)減少KMO在細胞或有機體中的存在量，而降低KMO的活性。
「抑制KMO的活性」是指與KMO不存在本案所述至少一種化學實體的情況下的活性相比，由於對本案所述至少一 種化學實體的存在具有直接或間接反應而降低KMO的活性。活性的降低可能是由於所述化合物與KMO發生直接相互作用或由於所述化合物與一種或多種隨後影響KMO活性的其他因素發生相互作用。
「抑制KMO的活性」還指在標準測定例如下述測定中可觀察到地抑制3-HK和QUIN的產生。「抑制KMO的活性」還指可觀察到地增加KYNA的產生。在一些具體例中，本案描述的化學實體具有小於或等於1微莫耳濃度的IC50值。在一些具體例中，所述化學實體具有小於或等於100微莫耳濃度的IC50值。在一些具體例中，所述化學實體具有小於或等於10奈莫耳濃度的IC50值。
「KMO活性」還包括對一種或多種不同的KMO膜相關蛋白(例如在粒線體中發現的那些受體)進行活化、再分配、重組或加蓋，或可對結合位元點進行能夠引發信號轉導的再分配和加蓋。KMO活性還可調節犬尿胺酸的利用度，這可引起QUIN、KYNA、鄰胺基苯甲酸和/或3-HK的合成或產生。
「對抑制KMO活性具有反應的疾病」為其中對KMO的抑制可提供治療益處的疾病，所述治療益處為例如緩解症狀、減緩疾病進展、預防或延遲疾病發作、預防或緩解炎性應答或抑制一些細胞類型(例如神經元細胞)的異常活性和/或死亡。
「治療」是指對病患的疾病進行任何治療，包括：a)預防疾病，亦即，使所述疾病的臨床症狀不再發展；b)抑制疾病的進展；c)減緩或阻止臨床症狀的發展；和/或d)緩解疾病，亦即，使臨床症狀消退。
「個體」或「病患」是指動物，例如哺乳動物，其已為或將為治療、觀察或實驗的目標。本案描述的方法可用於人類療法和獸醫應用。在一些具體例中，個體為哺乳動物；且在一些具體例中，個體為人類。
本發明提供至少一種選自式I化合物之化學實體：
及其醫藥上可接受之鹽和前藥，其中：X和Y係獨立地選自-N-和-CH-，條件是X和Y中至少一個為-N-；R1係選自選擇性經取代的芳基和選擇性經取代的雜芳基； R2係選自氫和選擇性經取代的低級烷基；R3係選自氫、鹵素、選擇性經取代的低級烷基、羥基、選擇性經取代的低級烷氧基和選擇性經取代的胺基，或者R1和R3與插入原子共同形成下式的二環
所述二環為選擇性經取代，其中m為0或1，和n為0或1，條件是m和n中至少一個為1，和W為-O-或-N(R8)-，其中R8為氫或低級烷基；L係選自-C(O)O-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)S(O)2-、-S(O)2N(R4)、-C(O)N(R4)S(O)2-、-C(O)-和-C(=N)-OR7-，其中R7為氫或低級烷基，條件是若L為-C(O)N(R4)-，則R5可為低級烷氧基；和R4和R5與其所連接的氮共同形成選擇性經取代的4-至7-員雜環烷基環，其係選擇性地與選擇性經取代的環烷基環、選擇性經取代的雜環烷基環、選擇性經取代的芳基環或選擇性經取代的雜芳基環稠合。
至少一種選自式II化合物之化學實體：
及其醫藥上可接受之鹽和前藥，其中：X和Y係獨立地選自-N-和-CH-，條件是X和Y中的至少一個為-N-；R1係選自選擇性經取代的芳基和選擇性經取代的雜芳基；R2係選自氫和選擇性經取代的低級烷基；R3係選自氫、鹵素、選擇性經取代的低級烷基、羥基、選擇性經取代的低級烷氧基和選擇性經取代的胺基，或R1和R3與插入原子共同形成下式的二環
所述二環為選擇性經取代，其中m為0或1，和n為0或1，條件是m和n中至少一個為1，和W為-O-或-N(R8)-，其中R8為氫或低級烷基； L係選自-C(O)N(R4)S(O)2-、-C(O)-、-C(=N)-OR7和，其中R7為氫或低級烷基；和R4係選自氫和低級烷基；R5係選自氫、選擇性經取代的低級烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜芳基、選擇性經取代的環烷基和選擇性經取代的雜環烷基；條件是當L為-C(O)N(R4)S(O)2-時，則R5非為氫，或者R4和R5與其所連接的氮共同形成選擇性經取代的4-至7-員雜環烷基環，其係選擇性地與選擇性經取代的環烷基環、選擇性經取代的雜環烷基環、選擇性經取代的芳基環或選擇性經取代的雜芳基環稠合，或者R3和R5與插入原子共同形成選擇性經取代的5-至7-員環。
本發明還提供至少一種選自式III化合物之化學實體：
及其醫藥上可接受之鹽和前藥，其中： X和Y係獨立地選自-N-和-CH-，條件是X和Y中至少一個為-N-；R1係選自選擇性經取代的芳基和選擇性經取代的雜芳基；R2係選自氫和選擇性經取代的低級烷基；R3係選自選擇性經取代的胺基和經羥基或低級烷氧基取代的低級烷基，或者R1和R3與插入原子共同形成下式的二環
所述二環為選擇性經取代，其中m為0或1，和n為0或1，條件是m和n中至少一個為1，和W為-O-或-N(R8)-，其中R8為氫或低級烷基，L係選自-C(O)O-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)S(O)2-、-S(O)2N(R4)-、-C(O)N(R4)S(O)2-、-C(O)-和-C(=N)-OR7-，其中R7為氫或低級烷基，條件是若L為-C(O)N(R4)-，則R5也可為低級烷氧基；和R4係選自氫和低級烷基；R5係選自氫、選擇性經取代的低級烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜芳基、選擇性經取代的環烷基和 選擇性經取代的雜環烷基；條件是當L為-N(R4)S(O)2-時，則R5非為氫，或者R3和R5與插入原子共同形成選擇性經取代的5-至7-員環，或者R4和R5與其所連接的氮共同形成選擇性經取代的4-至7-員雜環烷基環，其係選擇性地與選擇性經取代的環烷基環、選擇性經取代的雜環烷基環、選擇性經取代的芳基環或選擇性經取代的雜芳基環稠合。
在式I、II或III的一些具體例中，X為-N-。
在式I、II或III的一些具體例中，Y為-N-。
在式I、II或III的一些具體例中，X和Y為-N-。
在式I、II或III的一些具體例中，R1係選自芳基和雜芳基，其各選擇性地經一個、兩個或三個獨立選自以下的基團取代：-Ra、-ORb、-SRb、-NRbRc、鹵素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra、其中Ra係選自選擇性經取代的C1-C6烷基、選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜環烷基和選擇性經取代的雜芳基； Rb係選自H、選擇性經取代的C1-C6烷基、選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜環烷基和選擇性經取代的雜芳基；和Rc係選自氫和選擇性經取代的C1-C4烷基；或者Rb和Rc與其所連接的氮形成選擇性經取代的雜環烷基；和其中各選擇性經取代的基團為未經取代的或獨立地經一個或多個例如一個、兩個或三個獨立選自以下的基團取代：C1-C4烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵代烷基、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、側氧(作為雜芳基上的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
在式I、II或III的一些具體例中，R1係選自芳基和雜芳基，其各自經一個、兩個或三個選自以下的基團取代：鹵素、選擇性經取代的低級烷基、選擇性經取代的低級烷氧基、選擇性經取代的胺基、選擇性經取代的雜環烷基、選擇性經取代的雜芳基和羥基。
在式I、II或III的一些具體例中，R1為苯基，其選擇性經一個、兩個或三個選自以下的基團取代：鹵素、選擇性經取代的低級烷基、選擇性經取代的低級烷氧基、選擇性經取代的胺基、選擇性經取代的雜環烷基、選擇性經取代的雜芳基和羥基。
在式I、II或III的一些具體例中，R1為苯基，其選擇性經一個、兩個或三個選自以下的基團取代：鹵素、選擇性經取代的低級烷基、選擇性經取代的低級烷氧基和羥基。
在式I、II或III的一些具體例中，R1為苯基，其選擇性經一個、兩個或三個選自以下的基團取代：鹵素、低級烷基、三氟甲基、低級烷氧基和羥基。
在式I、II或III的一些具體例中，R1為苯基，其選擇性經一個、兩個或三個選自以下的基團取代：鹵素、低級烷基和三氟甲基。
在式I、II或III的一些具體例中，R1係選自苯基、2,4-二氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4- 氟-3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,5-二氯苯基、4-氯-3-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、3,4-二氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、3-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-氯-6-氟-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-溴-苯基和3-氟-苯基。
在式I、II或III的一些具體例中，R1係選自2-三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和3,5-二氯苯基。
在式I、II或III的一些具體例中，R1為吡啶-3-基，其選擇性經一個、兩個或三個選自以下的基團取代：鹵素、低級烷基、低級烷氧基、選擇性經取代的胺基、選擇性經取代的雜環烷基、選擇性經取代的雜芳基和羥基。
在式I、II或III的一些具體例中，R1為吡啶-3-基，其選擇性經一個、兩個或三個選自以下的基團取代：鹵素、選擇性經取代的低級烷基、選擇性經取代的低級烷氧基和羥基。
在式I、II或III的一些具體例中，R1為吡啶-3-基，其選擇性經一個、兩個或三個選自以下的基團取代：鹵素、低級烷基、三氟甲基、低級烷氧基和羥基。
在式I、II或III的一些具體例中，R1為吡啶-3-基，其選擇性經一個、兩個或三個選自以下的基團取代：鹵素、低級烷基和三氟甲基。
在式I、II或III的一些具體例中，R1係選自吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基和5-氯吡啶-3-基。
在式I、II或III的一些具體例中，R2為氫。
在式I、II或III的一些具體例中，R2為低級烷基。
在式I、II或III的一些具體例中，R2為甲基或乙基。
在式I、II或III的一些具體例中，R2為甲基。
在式I、II或III的一些具體例中，R3為-CH2OH。
在式I、II或III的一些具體例中，R3為-NH2。
在式I、II或III的一些具體例中，R3為-CH2OCH3。
在式I或II的一些具體例中，R3為氫。
在式I或II的一些具體例中，R3為氟。
在式I或II的一些具體例中，R3為甲基。
在一些具體例中，R1和R3與插入原子共同形成下式的二環
所述二環為選擇性經取代，其中m為0或1，和n為0或1，條件是m和n中的至少一個為1，和W為-O-或-N(R8)-，其中R8為氫或低級烷基。
在一些具體例中，W為-O-。在一些具體例中，W為-N(R8)-，其中R8為氫或低級烷基。在一些具體例中，m為1。在一些具體例中，n為1。在一些具體例中，m和n各自為1。
在一些具體例中，式III化合物選自式IV化合物：
其中n係選自1和2，和X、Y、R1和R2如式III化合物所述。
在式IV的一些具體例中，n為1。
在式IV的一些具體例中，n為2。
在式I或III的一些具體例中，L為-C(O)O-。
在式I或III的一些具體例中，L為-C(O)N(R4)-。
在式I或III的一些具體例中，L為-N(R4)S(O)2-。
在式I、II或III的一些具體例中，L為-C(O)N(R4)S(O)2-。
在式I、II或III的一些具體例中，L為-C(O)-。
在式I、II或III的一些具體例中，L為-C(=N)-OR7-。
在式II或III的一些具體例中，R4為氫。
在式II或III的一些具體例中，R5為低級烷基。
在式II或III的一些具體例中，R5為氫。
在式I、II或III的一些具體例中，R4和R5與其所連接的氮共同形成選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基環。在一些具體例中，R4和R5與其所連接的氮共同形成選自以下的環：3-側氧哌-1-基、5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -7(8H)-基、4-側氧六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、哌啶-1-基、四氫吖唉-3-基、5-側氧-1,4-吖-1-基、1,4-吖-1-基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡-7(8H)-基、3-側氧-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基、7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-基、4-側氧六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基、4-側氧二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基、吡咯啶-1-基、1,1-二氧化-1,2,5-噻二烷-5-基、5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基、5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基和2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基，其各自為選擇性經取代。
本發明還提供至少一種選自下表1和2所列化合物之化學實體，或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
獲得本案所述化學實體的方法對於此領域技術人員而言是顯而易見的，其中適當的操作參見例如以下實例和本文引用的參考文獻。
本發明提供一種抑制KMO催化活性的方法，包括使所述KMO與有效量的本案所述至少一種化學實體接觸。
本發明還提供一種在需要所述治療的個體治療由KMO活性媒介的病症或障礙的方法，所述方法包括向所述個體投予 治療有效量的本案所述至少一種化學實體。
本發明還提供在需要所述治療的個體治療由KMO活性媒介的神經退化性病理的方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的本案所述至少一種化學實體。
本發明還提供對由(或至少部分由)所存在的3-OH-KYN、QUIN和/或KYNA媒介的障礙進行治療的方法。本發明還提供治療退化性或發炎病症的方法，在所述退化性或發炎病症中涉及腦中QUIN和/或3-OH-KYN合成的增加或GLU釋放的增加，且所述退化性或發炎病症可導致神經元損傷。
上述疾病包括例如亨廷頓舞蹈症及其他聚麩胺酸障礙，例如脊髓小腦性失調神經退化性疾病、神經退化性疾病、神經疾病或障礙性精神病、阿茲海默症、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、庫賈氏病、創傷誘導性神經退化、高壓神經症候群、肌張力不全、橄欖體腦橋小腦萎縮、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、癲癇、中風後遺症、腦缺血、缺血性障礙包括中風(局部缺血)、缺氧、多發梗塞性癡呆、腦創傷或損傷後遺症、脊髓損傷、失智症例如老年癡呆和AIDS-癡呆複合症、由AIDS誘導的腦病變、與其他感染相關的腦病變、病毒或細菌性腦膜炎、由病毒、細菌及其他寄生蟲引起的感染性疾病，例如一般性中樞神經系統(CNS)感染，例如病毒感染、細菌感染或寄生蟲感染，例如脊髓灰質炎、萊姆病(伯氏疏螺旋體感染)、敗血症性休克和 瘧疾、癌症、大腦定位的癌症、肝性腦病變、全身性狼瘡、痛覺缺失和鴉片戒斷症候群、進食行為障礙、精神障礙例如失眠、抑鬱、精神分裂症、工作記憶嚴重缺乏、長期記憶存儲嚴重缺乏、認知力下降、注意力嚴重缺乏、執行力嚴重缺乏、資訊處理緩慢、神經活動緩慢、焦慮症、泛化性焦慮症、驚恐性焦慮症、強迫症、社交恐懼症、演出焦慮症、創傷後壓力障礙、急性壓力反應、適應反應、分離焦慮症、酒精戒斷焦慮症、抑鬱症、腦發育或老化障礙、糖尿病及其併發症、妥瑞氏症、易脆X染色體症候群、自閉症系列障礙、使思維、情感、語言和與他人交往的能力受到嚴重和廣泛損傷的病症、以情緒狀態異常為特徵的心理障礙，例如但不限於雙極性躁鬱症、單極性抑鬱、重度抑鬱、內源性抑鬱、更年期抑鬱、反應性抑鬱、精神病性抑鬱、由潛在醫學病症引起的抑鬱、抑鬱症、循環性情感障礙、神經官能性憂鬱障礙、由一般醫學病症引起的情感性障礙、未經特殊說明的情感性障礙和由物質誘導的情感性障礙。上述疾病還包括例如急性壞死性胰腺炎、AIDS(疾病)、痛覺缺失、無菌性腦膜炎、腦病例如Gilles de la妥瑞氏症、亞斯伯格症、雷特氏症(Rett syndrome)、全身性發育障礙、與老化相關的腦病和發育性腦病、工作倦怠症、一氧化碳中毒、心臟停搏或心功能不全和失血性休克(全腦缺血)、白內障形成和眼老化、中樞神經系統疾病、腦血管疾病、長期疲勞症、長期壓力、認知障礙、 痙攣性障礙例如癲癇大發作和癲癇小發作及部分複合性癲癇、糖尿病、神經系統疾病(例如運動障礙、由L-多巴誘導的運動失調、藥物成癮、疼痛和白內障)、藥物依賴、藥物戒斷、進食障礙、格林-巴利症候群及其他神經病症、肝性腦病變、免疫疾病、免疫障礙和以調節生物學反應為目標的治療性處置(例如投予干擾素或白細胞介素)、發炎(全身性發炎反應症候群)、中樞和/或周邊神經系統炎性障礙、損傷(創傷或多發性創傷)、精神障礙和行為失常、代謝病、疼痛性疾病或選自發炎疼痛、神經性疼痛或偏頭痛的障礙、異常性疼痛、痛覺過敏性疼痛、幻痛、與糖尿病性神經病變相關的神經性疼痛、多重器官衰竭、溺水、壞死、腦贅生物、贅瘤性病症包括淋巴瘤及其他惡性血液病、神經系統疾病(高壓神經症候群、或感染)、尼古丁成癮及其他成癮性障礙包括酗酒、大麻、苯二氮平類藥物(benzodiazepine)、巴比妥、嗎啡和古柯鹼依賴、食欲變化、睡眠障礙、睡眠模式變化、精力缺乏、疲勞、自尊心低落、自責、不適當的內疚、經常有死亡或自殺的想法、計畫或嘗試自殺、情感絕望和無意義、心理動作激越或阻滯、思維、注意力或決定能力降低、神經保護劑、疼痛、創傷後壓力障礙、敗血症、脊髓疾病、脊髓小腦性失調、全身性紅斑狼瘡、創傷性腦和脊髓損傷及震顫症候群和各種運動障礙(diskynesia)、平衡能力差、運動遲緩、強直、震顫、言語變化、面部表情缺乏、寫字過小症、 吞嚥困難、流涎、失智、意識錯亂、恐懼、性功能障礙、語言功能受損、決策受損、劇烈爆發、攻擊、幻覺、情感淡漠和抽象思維受損。
上述疾病包括例如心血管疾病，其是指心臟和循環系統的疾病和障礙。這些疾病通常與異常脂蛋白血症和/或血脂障礙相關。心血管疾病包括但不限於心臟肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、高血壓和低血壓。
其他上述疾病包括良性或惡性過度增殖性疾病，其中各種組織和器官中的細胞表現出異常的生長、增殖、遷移、信號傳導、衰老和死亡模式。通常，過度增殖性疾病是指與不受控制的細胞增殖相關的疾病和障礙，包括但不限於導致癌症和良性腫瘤的不受控制的器官和組織細胞生長。與內皮細胞相關的過度增殖性障礙可導致血管發生性疾病例如血管瘤、子宮內膜異位症、肥胖、與年齡相關的黃斑退化和各種視網膜病及由於動脈粥樣硬化的治療中使用支架而導致再狹窄的EC和平滑肌細胞增殖。涉及纖維母細胞的過度增殖性病症(即纖維形成)包括但不限於過度瘢痕形成病症(即纖維化)例如與年齡相關的黃斑退化、心臟重建和與心肌梗塞相關的衰竭、例如通常作為手術或損傷結果而發生的過度傷口癒合、瘢痕疙瘩、纖維瘤和血管支架。
其他疾病包括移植排斥(對T細胞的抑制)和移植物抗宿主病、慢性腎病、全身性炎性障礙、腦部炎性障礙包括瘧疾和 非洲錐蟲病、中風和肺炎球菌腦膜炎。
本發明還提供一種治療方法，其中將本案所述至少一種化學實體作為唯一的活性劑投予個體，並且本發明還提供一種治療方法，其中將本案所述至少一種化學實體與一種或多種其他活性劑聯合投予個體。
通常，本案所述化學實體將以治療有效量就具有類似用途的藥物而言的任意公知投藥模式來投予。化合物即活性成分的實際量將取決於多種因素例如待治療的疾病的嚴重程度、個體年齡和相對健康、所使用的化合物的效力、給藥途徑和形式及本領域技術人員公知的其他因素。藥物可每天投予至少一次，例如每天投予一次或兩次。
在一些具體例中，本案所述化學實體係以醫藥組成物的形式投予。因此，本發明提供一種醫藥組成物，其包含本案所述至少一種化學實體及至少一種選自載體、佐劑和賦形劑的醫藥上可接受之媒介物。
醫藥上可接受之媒介物必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性以使其適於投予待治療的動物。媒介物可為惰性的或其可具有醫藥學之益處。為了在每個單位劑量中投予所述化學實體，與所述化學實體一起使用的媒介物的量係足以提供實施用量的物質。
例示性的醫藥上可接受載體或其組分為糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及 其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；合成油；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油和玉米油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；磷酸鹽緩衝溶液；乳化劑，例如TWEEN；潤濕劑，例如月桂基硫酸鈉；著色劑；矯味劑；壓片劑；穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩衝溶液。
選擇性的活性劑可包含在醫藥組成物中，其基本不干擾本案所述化學實體的活性。
將有效濃度的本申請描述的至少一種化學實體與適當的醫藥上可接受之媒介物混合。當所述化學實體表現出不足的溶解度時，可使用使化合物增溶的方法。上述方法為此領域技術人員已知的且包括但不限於使用共溶劑例如二甲基亞碸(DMSO)、使用表面活性劑例如TWEEN或溶解在碳酸氫鈉水溶液中。
當與本案所述化學實體混合時或當加入本文所述化學實體時，所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液等。所得混合物的形式取決於多種因素，包括所預期的投藥模式和所述化學實體在所選媒介物中的溶解度。足以緩解所治療的疾病的症狀的有效濃度可憑經驗來確定。
本案所述化學實體可如下以劑量單位配方投藥：口服、局 部、胃腸外、靜脈內、肌內注射、吸入或噴霧、舌下、透皮、含服、直腸、眼用溶液或其他方式。
可將醫藥組成物配製成用於口服，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水性或油性懸浮液劑、可分散的粉末劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。預期用於口服的醫藥組成物可根據本領域已知的用於製備醫藥組成物的任意方法來製備且上述組成物可含有一種或多種試劑例如甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑以提供醫藥上美觀和適口的製劑。在一些具體例中，口服醫藥組成物含有0.1至99%的本案所述至少一種化學實體。在一些具體例中，口服醫藥組成物含有至少5%(重量%)的本案所述的至少一種化學實體。一些具體例含有25%至50%或5%至75%的本案所述的至少一種化學實體。
口服醫藥組成物還包括液體溶液、乳劑、懸浮液劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、糖漿劑等。適於製備上述組成物的醫藥上可接受之載體為本領域公知的。口服醫藥組成物可含有防腐劑、矯味劑、甜味劑(例如蔗糖或糖精)、掩味劑和著色劑。
用於糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮液劑的常見載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。糖漿劑和酏劑可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製。上述醫藥組成物還可含有緩和劑。
例如，可將本案所述化學實體引入口服液體製劑例如水性或油性懸浮液劑、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑中。另外，含有這些化學實體的醫藥組成物可按乾燥產品的形式來提供，其在使用前用水或其他適當的媒介物複溶。上述液體製劑可含有習知添加劑例如助懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和氫化食用脂)、乳化劑(例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠)、非水性媒介物，其包括食用油(例如杏仁油、分餾椰子油、矽酯、丙二醇和乙醇)和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯和山梨酸)。
對於懸浮液劑，常見的助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICEL RC-591、西黃蓍膠和海藻酸鈉；常見的潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨酯80；且常見的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。
水性懸浮液劑含有活性物質及適於製備水性懸浮液劑的賦形劑。上述賦形劑為助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑；上述賦形劑可為天然存在的磷脂例如卵磷脂或氧化烯與脂肪酸的縮合產物例如聚氧乙烯硬脂酸酯或氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產物例如十七乙烯氧基鯨蠟醇或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己 糖醇的部分酯的縮合產物例如聚氧乙烯山梨醇代替物或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產物例如聚乙烯脫水山梨醇代替物。水性懸浮液劑還可含有一種或多種防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯。
油性懸浮液劑可如下製備：將活性成分懸浮在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中或混懸在礦物油例如液體石蠟中。油性混懸劑可含有增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑例如上述那些甜味劑和矯味劑以提供適口的口服製劑。這些醫藥組成物可由加入抗氧化劑例如抗壞血酸來防腐。
醫藥組成物還可呈水包油型乳劑形式。油相可為植物油例如橄欖油或花生油或礦物油例如液體石蠟或這些油的混合物。適當的乳化劑可為天然存在的膠類例如阿拉伯膠或西黃蓍膠、天然存在的磷脂例如大豆磷脂或卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇或己糖醇酐的酯或部分酯例如脫水山梨醇單油酸酯和所述部分酯與氧化乙烯的縮合產物例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。
適於加入水來製備水性懸浮液劑的可分散的散劑和顆粒劑為活性成分混合分散劑或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑。適當的分散劑或潤濕劑和助懸劑的實例如上所述。
片劑通常包含習知醫藥上可接受之佐劑，例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；黏合劑， 例如澱粉、明膠和蔗糖；崩解劑，例如澱粉、海藻酸和交聯羧甲纖維素；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。助流劑例如二氧化矽可用於改善粉末混合物的流動性。為了美觀，可加入著色劑例如FD&C染料。甜味劑和矯味劑例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料可為用於嚼錠片的有用佐劑。膠囊(包括定時釋放和持續釋放製劑)通常包含一種或多種上述固體稀釋劑。載體組分的選擇通常取決於次級考慮因素例如味道、成本和儲存穩定性。
上述醫藥組成物還可藉由習知方法通常用pH依賴性包衣或時間依賴性包衣進行包衣，使所述化學實體在胃腸道中在所期望的局部投藥部位附近釋放或使所述化學實體在不同的時間釋放以延長所期望的作用。上述劑型通常包含但不限於一種或多種乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、丙烯酸樹脂包衣、蠟和蟲膠。
口服醫藥組成物還可呈硬明膠膠囊(其中將活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合)或軟明膠膠囊(其中將活性成分與水或油性介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合)的形式。
醫藥組成物可呈無菌注射用水性或油性懸浮液劑的形式。該懸浮液劑可根據已知的技術使用上述那些適當的分散劑或潤濕劑和助懸劑來配製。無菌注射劑還可為在胃腸外可 接受的無毒媒介物中的無菌注射用溶液劑或懸浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可使用之可接受的媒介物為水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，通常使用無菌不揮發性油作為溶劑或浮懸介質。出於該目的，可使用任意溫和的不揮發性油，包括合成性甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用於製備注射劑。
本案所述化學實體可在無菌介質中以胃腸外投藥。胃腸外投藥包括皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、鞘內注射或輸注技術。可將本案所述的化學實體懸浮或溶解在媒介物中，這取決於所使用的媒介物和濃度。有利地，可將佐劑例如局部麻醉劑、防腐劑和緩衝劑溶解在媒介物中。在用於胃腸外給藥的多種醫藥組成物中，載體佔組成物總重量的至少90%。在一些具體例中，用於胃腸外投藥的載體選自丙二醇、油酸乙酯、吡咯啶酮、乙醇和芝麻油。
本案所述化學實體還可按用於藥物直腸投藥的栓劑形式投予。這些醫藥組成物可如下製備：將藥物與適當的非刺激性賦形劑混合，所述賦形劑在常溫為固體，但在直腸溫度為液體，因此將在直腸中融化以釋放藥物。上述物質包括可可脂和聚乙二醇。
可將本案所述化學實體配製成用於局部施用，例如局部施用於皮膚和黏膜，例如在眼中，呈凝膠劑、乳膏劑和洗劑形式及用於施用於眼。局部用醫藥物組成物可呈任意形式，包 括例如溶液、乳膏、軟膏、凝膠、洗劑、乳劑、清潔劑、增濕劑、噴霧劑、皮膚貼劑等。
可將上述溶液與適當的鹽一起配製成濃度為0.01%-10%的等滲溶液(pH 5-7)。還可將本案所述化學實體配製成經皮貼劑以供經皮投予。
可將包含本案所述至少一種化學實體的局部用醫藥組成物與此領域公知的多種載體物質混合，所述載體物質為例如水、醇、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇、PPG-2丙酸肉豆蔻酯等。
適於用在局部用載體中的其他物質包括例如潤滑藥、溶劑、保濕劑、增稠劑和粉末物質。此類物質可單獨使用或以一種或多種物質的混合物形式來使用，所述物質的實例各如下所述：代表性的潤滑藥包括硬脂醇、單蓖麻油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、丙烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、貂油、鯨蠟醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異鯨蠟酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異鯨蠟醇、棕櫚酸鯨蠟酯、二甲基聚矽氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙醯化羊毛脂醇、石油、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂酯、 乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推進劑，例如丙烷、丁烷、異丁烷、甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶劑，例如乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二甘醇單丁醚、二甘醇單乙醚、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺和四氫呋喃；保濕劑，例如甘油、山梨醇、吡咯啶-2-酮-5-甲酸鈉、可溶性膠原、鄰苯二甲酸二丁酯和明膠；和粉末物質，例如白堊、滑石、漂白土、高嶺土、澱粉、膠類、膠體二氧化矽、聚丙烯酸鈉、蒙脫石四烷基銨、蒙脫石三烷基芳基銨、經化學改性的矽酸鎂鋁、經有機改性的蒙脫石黏土、水合矽酸鋁、煙霧矽膠、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉和乙二醇單硬脂酸酯。
本案所述化學實體還以脂質體投藥系統的形式來局部投予，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質體可由多種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼形成。
可用於實現所述化學實體全身性投藥的其他醫藥組成物包括舌下、頰內和經鼻劑型。上述醫藥組成物通常包含一種或多種可溶性填充劑物質(例如蔗糖、山梨醇和甘露醇)和黏合劑(例如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素)。還可包含上述助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和矯味劑。
用於吸入的醫藥組成物通常可以溶液、懸浮液或乳劑的形式來提供，其可以乾粉或氣霧劑的形式投藥，其係使用習知 推進劑(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)。
醫藥組成物還可選擇性含有活性促進劑。活性促進劑可選自很多種分子，所述分子以不同方式發揮作用以提高本申請描述的化學實體的治療作用或獨立於本文所述化學實體的治療作用。具體類型的活性促進劑包括皮膚滲透促進劑和吸收促進劑。
醫藥組成物還可含有其他活性劑，所述其他活性劑可選自很多種分子，所述分子以不同方式發揮作用以提高本案所述至少一種化學實體的治療作用。該等選擇性其他活性劑當存在時通常以範圍為0.01%至15%的程度用在醫藥組成物中。一些具體例按組成物的重量計含有0.1%至10%的其他活性劑。其他具體例按組成物的重量計含有0.5%至5%的其他活性劑。
本發明還提供包裝的醫藥組成物。上述包裝組成物含有包含本案所述至少一種化學實體的醫藥組成物和使用所述組成物治療個體(通常為人類病患)的說明書。在一些具體例中，所述說明書指出使用所述醫藥組成物對患有由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性媒介的病症或障礙的病患進行治療。包裝的醫藥組成物可例如以包裝的醫藥組成物中的標籤形式向病患或護理人員提供處方資訊。處方資訊可包括例如與醫藥組成物相關的效力、劑量、投藥、禁忌症和不良反應資訊。
在所有上述內容中，所述化學實體可單獨投藥或以與其他 活性劑的混合物形式投藥或與其他活性劑聯合投藥。
本案所述的方法包括治療亨廷頓舞蹈症的方法，包括治療與亨廷頓舞蹈症相關的記憶和/或認知缺損的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本案所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療亨廷頓舞蹈症的其他藥劑，例如但不限於阿米替林(Amitriptyline)、伊米胺(Imipramine)、地昔帕明(Despiramine)、去甲替林(Nortriptyline)、帕羅西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Setraline)、丁苯那(Terabenazine)、哈泊度(Haloperidol)、氯普麻(Chloropromazine)、硫利達(Thioridazine)、舒必利(Sulpride)、喹硫平(Quetiapine)、氯氮平(Clozapine)和利培酮(Risperidone)。在使用同時投藥的方法中，所述藥劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。因此，本發明還提供一種醫藥組成物，其包含本案所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療亨廷頓舞蹈症的額外的醫藥試劑，例如但不限於阿米替林、伊米胺、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那、哈泊度、氯普麻、硫利達、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。類似地，本發明還提供一種包裝的醫藥組成物，其含有包含本案所述的至少一種化學實體的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療亨廷頓舞蹈症的額外醫藥試劑的另一種組成物，例如但不限於阿米替林、伊米胺、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍 曲林、丁苯那、哈泊度、氯普麻、硫利達、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。
本發明還提供治療帕金森氏症的方法，包括治療與帕金森氏症相關的記憶和/或認知缺損的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本案所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療帕金森氏症的額外藥劑，例如但不限於左旋多巴(Levodopa)、保乳調(Parlodel)、培高利特(Permax)、普拉克索(Mirapex)、托卡朋(Tasmar)、康坦(Contan)、丙環定(Kemadin)、安坦(Artane)和苯扎托品(Cogentin)。在使用同時投藥的方法中，所述藥劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。因此，本發明還提供一種醫藥組成物，其包含本案所述的至少一種化學實體和一種或多種用於治療帕金森氏症的額外醫藥試劑，例如但不限於左旋多巴、保乳調、培高利特、普拉克索、托卡朋、康坦、丙環定、安坦和苯扎托品。本發明還提供一種包裝的醫藥組成物，其含有包含本案所述的至少一種化學實體的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療帕金森病的額外醫藥試劑的另一種組成物，例如但不限於左旋多巴、保乳調、培高利特、普拉克索、托卡朋、康坦、丙環定、安坦和苯扎托品。
本發明還提供治療與阿茲海默症相關的記憶和/或認知缺損的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本案所述的至少一種化學實體和一種或多種用於治療阿茲海默症的額 外藥劑，例如但不限於利憶靈(Reminyl)、他克林(Cognex)、愛憶欣(Aricept)、憶思能(Exelon)、美金剛(Akatinol)、新托平(Neotropin)、帕定平(Eldepryl)、雌激素(Estrogen)和氯碘喹啉(Cliquinol)。在使用同時投藥的方法中，所述藥劑可存在於組合的組成物中或可分開投予。本發明還提供一種醫藥組成物，其包含本案所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療阿茲海默症的額外醫藥試劑，例如但不限於利憶靈、他克林、愛憶欣、憶思能、美金剛、新托平、帕定平、雌激素和氯碘喹啉。類似地，本發明還提供一種包裝的醫藥組成物，其含有包含本案所述至少一種化學實體的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療阿茲海默症的其他藥物的另一種組成物，例如但不限於利憶靈、他克林、愛憶欣、憶思能、美金剛、新托平、帕定平、雌激素和氯碘喹啉。
本發明還提供治療與失智或認知缺損相關的記憶和/或認知缺損的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本案所述的至少一種化學實體和一種或多種用於治療失智的額外藥劑，例如但不限於硫利達、哈泊度、利培酮、他克林、愛憶欣和憶思能。在使用同時投藥的方法中，所述藥劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。本發明還提供一種醫藥組成物，其包含本案所述的至少一種化學實體和一種或多種用於治療失智的其他藥劑，例如但不限於硫利達、哈泊度、利培酮、他克林、愛憶欣和憶思能。本發明還提供一種 包裝的醫藥組成物，其含有包含本案所述的至少一種化學實體的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療失智的額外醫藥試劑藥的另一種組成物，例如但不限於硫利達、哈泊度、利培酮、他克林、愛憶欣和憶思能。
本發明還提供治療與癲癇相關的記憶和/或認知缺損的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本案所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療癲癇的額外藥劑，例如但不限於癲能停(Dilantin)、魯米諾(Luminol)、癲通(Tegretol)、帝巴癲(Depakote)、德巴金(Depakene)、扎榮廷(Zarontin)、鎮頑癲(Neurontin)、巴比妥(Barbita)、扎托洛芬(Solfeton)和非爾氨酯(Felbatol)。在使用同時投藥的方法中，所述藥劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。本發明還提供一種醫藥組成物，其包含本案所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療癲癇的額外醫藥試劑，例如但不限於癲能停、魯米諾、癲通、帝巴癲、德巴金、扎榮廷、鎮頑癲、巴比妥、扎托洛芬和非爾氨酯。本發明還提供一種包裝的醫藥組成物，其含有包含本案所述至少一種化學實體的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療癲癇的額外醫藥試劑的另一種組成物，例如但不限於癲能停、魯米諾、癲通、帝巴癲、德巴金、扎榮廷、鎮頑癲、巴比妥、扎托洛芬和非爾氨酯。
本發明還提供治療與多發性硬化症相關的記憶和/或認知缺損的方法，所述方法包括向受試者同時或先後投予本案所 述的至少一種化學實體和一種或多種用於治療多發性硬化症的額外藥劑，例如但不限於托特羅(Detrol)、奧昔布寧(Ditropan XL)、奧施康定(OxyContin)、倍太龍(Betaseron)、愛莫內(Avonex)、硫唑嘌呤(Azothioprine)、胺甲葉酸(Methotrexate)和可舒鬆(Copaxone)。在使用同時投藥的方法中，所述藥劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。本發明還提供一種醫藥組成物，其包含本案所述的至少一種化學實體和一種或多種用於治療多發性硬化症的額外藥劑，例如但不限於托特羅、奧昔布寧、奧施康定、倍太龍、愛莫內、硫唑嘌呤、胺甲葉酸和可舒鬆。本發明還提供一種包裝的醫藥組成物，其含有包含本案所述的至少一種化學實體的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療多發性硬化症的額外醫藥試劑的另一種組成物，為例如但不限於托特羅、奧昔布寧、奧施康定、倍太龍、愛莫內、硫唑嘌呤、胺甲葉酸和可舒鬆。
當組合一種或多種額外醫藥試劑使用時，本案所述的化合物可在該額外醫藥試劑投予前、與該額外醫藥試劑同時或該額外醫藥試劑投予後投藥。
本案所述的化合物的劑量取決於多種因素，包括待治療的具體症狀、症狀的嚴重程度、投藥途徑、劑量間隔頻率、所使用的具體化合物、化合物的效力、毒理學分佈和藥代動力學分佈及是否存在任意不良副作用等。
本案所述的化學實體通常以就KMO抑制劑而言常用的劑量程度和方式投藥。例如，所述化學實體可以一次或多次劑量口服投藥，其中劑量程度通常為0.001-100mg/kg/日，例如0.01-100mg/kg/日，例如0.1-70mg/kg/日，例如0.5-10mg/kg/日。單位劑量形式通常可含有0.01-1000mg本案所述的至少一種化學實體，例如0.1-50mg本申請描述的至少一種化學實體。所述化合物可以一次或多次劑量靜脈內投藥，其中劑量程度為例如0.001-50mg/kg/日，例如0.001-10mg/kg/日，例如0.01-1mg/kg/日。單位劑量形式可含有例如0.1-10mg本案所述的至少一種化學實體。
本案所述化學實體之標記形式可用作診斷劑以鑒別和/或得到具有本案所述功能即調節KMO活性的化合物。本案所述的化學實體還可用於對生物學測定進行驗證、最佳化和標準化。
本文使用的「標記」是指化合物用能夠提供可檢測的信號的標記物進行直接或間接標記，所述標記物為例如放射性同位素、螢光標籤、酶、抗體、粒子例如磁性粒子、化學發光標籤或特異性結合分子等。特異性結合分子包括配對體，例如生物素和鏈黴抗生物素、地高辛(digoxin)和抗地高辛等。對於特異性結合成員，互補成員通常可按照已知的方法用上述用於檢測的分子進行標記。標記物可直接或間接提供可檢測的信號。
在實施本文所述方法的過程中，應當理解的是，當提及具體的緩衝劑、介質、試劑、細胞、培養條件等時，不是旨在進行限制，而是使其能夠被閱讀以包括所有相關物質，本領域技術人員可認識到的是，這些相關物質在進行上述討論的具體背景下是重要的或是有價值的。例如，一種緩衝劑系統或培養基通常可用另一種緩衝劑系統或培養基代替並仍達成類似(若不相同)的結果。本領域技術人員將具有就上述系統和方法學而言足夠的知識以在不進行過度實驗的情況下就能夠進行上述置換，在使用本申請描述的方法和操作中最佳地用於其目的。
(實施例)
本案所述化學實體、組成物和方法係由以下非限制性實施例進一步說明。
此處使用的以下縮寫具有以下含義。若縮寫未定義，則其具有其公認的含義。
CDI=羰基二咪唑
DCM=二氯甲烷
DME=甲醚
DMEM=Dulbecco改良的Eagle培養基
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMSO=二甲基亞碸
EDC．HCl=1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
EtOH=乙醇
Et2O=乙醚
EtOAc=乙酸乙酯
g=克
hr=小時
HOBt=1-羥基苯并三唑
LiHMDS=二(三甲基甲矽烷基)胺基鋰
LC/MS=液相層析法/質譜
mg=毫克
min=分鐘
mL=毫升
mmol=毫莫耳
mM=毫莫耳濃度
ng=奈克
nm=奈莫耳
nM=奈莫耳濃度
PBS=磷酸鹽緩衝鹽水
rt=室溫
TBME=第三丁基甲基醚
THF=四氫呋喃
TMOF=原甲酸三甲酯
μL=微升
μM=微莫耳濃度
1g/1ml=1體積
(實驗)
市售試劑和溶劑(HPLC級)不經進一步純化即使用。
薄層層析(TLC)分析用Kieselgel 60 F254(Merck)板進行並使用UV光來顯影。微波反應使用CEM聚焦微波來進行。
分析性HPLC-MS用Agilent HP1100和Shimadzu 2010系統進行，其中使用反相Atlantis dC18管柱(5μm,2.1×50mm)，梯度為歷時3分鐘5-100%B(A=水/0.1%甲酸且B=乙腈/0.1%甲酸)，注射體積為3μl，流速=1.0ml/min。UV光譜以215nm記錄，其中使用Waters 2487雙波長UV檢測器或Shimadzu 2010系統。質譜藉由Shimadzu 2010 LC-MS系統如下獲得：使用Waters ZMD在m/z為150至850的範圍內以2次掃描/秒的採樣速率，以及使用電噴霧離子化在m/z為100至1000的範圍內以2Hz的採樣速率得到，或分析性HPLC-MS用Agilent HP1100和Shimadzu 2010系統進行，其中使用反相Water Atlantis dC18管柱(3μm,2.1×100mm)，梯度為歷時7分鐘5-100%B(A=水/0.1%甲酸且B=乙腈/0.1%甲酸)，注射體積為3μl，流速=0.6ml/min。UV光譜使用Waters 2996光敏二極體陣列或Shimadzu 2010系統以215nm來記錄。質譜藉由Shimadzu 2010 LC-MS系 統如下獲得：使用Waters ZQ在m/z為150至850的範圍內以2次掃描/秒的採樣速率，以及使用電噴霧離子化在m/z為100至1000的範圍內以2Hz的採樣速率獲得。使用OpenLynx和OpenLynx Browser軟體或Shimadzu PsiPort軟體對資料進行積分和報告。
(一般操作)
方法A.醯胺偶合 在羧酸(1當量)於DMF的溶液中加入EDC.HCl(1當量)和HOBt(1至1.2當量)或HATU(1至1.2當量)。將反應混合物在環境溫度攪拌30分鐘，之後加入適當的胺(1當量)。藉由LCMS監測反應至結束，隨即將反應混合物倒入水中。過濾所得析出物，用水(x 2)、庚烷(x 2)洗滌並真空乾燥得到目標化合物。如果未形成析出物則將反應混合物用EtOAc(x 3)萃取並將合併的有機層用水(x 2)、飽和NaCl水溶液(x 2)洗滌，乾燥(Na2SO4或MgSO4)並真空除去溶劑得到粗產物。以快速管柱層析法、製備性HPLC或二者的組合來進行純化。
方法B.醯胺偶合 在氮氣環境中，在羧酸(1當量)於DCM(20體積)的溶液中加入草醯氯(3當量)和1滴DMF(催化量)。將反應混合物在環境溫度攪拌30分鐘，之後真空除去溶劑。加入DCM(20體積)或THF(20體積)，然後加入所需的胺(1至3當量)和三乙胺(2當量)或DIPEA(1.5當量)。將反應混合物在環境溫度攪拌。藉由LCMS監測反應至結 束，隨即加入水。然後用DCM萃取反應混合物並將有機層用水、飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4或MgSO4乾燥並真空除去溶劑得到粗產物。藉由快速管柱層析法、製備性HPLC或二者的組合來進行純化或用適當的溶劑研磨純化。
方法C.醯胺偶合 在羧酸(1當量)於DMF的溶液中加入EDC.HCl(1當量)和HOBt(1當量)。將反應混合物在環境溫度攪拌30分鐘，之後加入適當的胺。藉由LCMS監測反應。結束後，將反應混合物倒入水中，之後有析出物從溶液中析出，過濾所述析出物，用水、庚烷洗滌並真空乾燥得到目標化合物，或者如果未形成析出物則將反應混合物用EtOAc(3 X)萃取，合併的有機層用水、飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4或MgSO4)並真空除去溶劑得到粗產物。藉由快速管柱層析法、製備性HPLC或二者的組合進行純化。
方法D.醯胺偶合 在氮氣環境中，在羧酸(1當量)於DCM(20體積)的溶液中加入草醯氯(3當量)和DMF(催化量)。將反應混合物在環境溫度攪拌30分鐘，之後真空除去溶劑。加入DCM(20體積)或THF(20體積)，然後加入所需的胺(1至3當量)和三乙胺(2當量)並將反應混合物在環境溫度攪拌。藉由LCMS監測反應至結束，隨即加入水。然後將反應混合物用DCM萃取並將有機層用水、飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4或MgSO4乾燥並真空除去溶劑得到粗產物。藉由快速管柱層析法、製備性HPLC或二者的組合來 進行純化或用適當的溶劑研磨純化。
(實施例1)
參照反應式1階段1，在二氯嘧啶(1當量)於1,4-二烷(15體積)的懸浮液中加入硼酸(0.7當量)和Pd(PPh3)4(0.025當量)。於所得混合物中加入2M K2CO3溶液(7.5體積)，將其在氮氣環境中在90℃加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc：水(1：1)(100體積)中並用矽藻土過濾所得溶液。分離有機層，水層進一步用EtOAc(50體積)萃取。合併的有機層用飽和NaCl水溶液(20體積)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。將所得殘餘物以快速管柱層析法(洗提液：[0：1至1：19]EtOAc：庚烷)純化，得到所需目標化合物。
參照反應式1階段2，在安裝有磁力攪拌子的瓶中，將4-氯-6-經取代的-苯基-嘧啶(1當量)、PdCl2(dppf).DCM(0.05當量)和三乙胺(2當量)懸浮在經脫氣的MeOH(50體積)中。 將反應容器中的環境用氮氣置換連續排空並充入氮氣(將該過程重複三次)來用氮氣來置換。然後將所述瓶通過連續充入CO並排空來用CO吹洗。將所述容器加壓至5巴CO並在攪拌下在50℃加熱5小時。使反應容器冷卻至室溫，然後排出CO並用氮氣吹洗。將反應混合物真空濃縮並將所得殘餘物溶解在EtOAc(30體積)和水(30體積)中。用脫脂棉過濾溶液並分離有機層，用飽和NaCl水溶液(15體積)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。以快速管柱層析法(洗提液：[0：1至1：9]EtOAc：庚烷)純化，得到目標化合物。
參照反應式1階段3，將6-經取代的-苯基-嘧啶-4-羧酸甲酯(1當量)懸浮在MeOH(20體積)、1M NaOH溶液(20體積)中並在室溫攪拌4小時。將反應混合物用2M HCl酸化。可溶產物用DCM(2×20體積)萃取並將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮得到目標化合物。過濾出不溶產物，用水(3×10體積)和庚烷(3×10體積)洗滌，然後真空乾燥得到目標化合物。
參照反應式1階段4，按照方法A、B、C或D中描述的操作製備所需醯胺類似物。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例2)
參照反應式2階段1，歷時5分鐘的時間，向外部冷卻至-10℃的和氮氣中的攪拌的吡喃-4-酮(1當量)和硝基甲烷(1當量)於甲醇(10體積)中的溶液中加入30%w/w甲醇鈉的甲醇溶液(2.10體積)。然後在將混合物在0℃攪拌1小時和在 10℃攪拌2小時後加入乙酸(0.75體積)並減壓蒸發溶劑。於殘餘物中加入水(25體積)並將有機物用DCM(4×50體積)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，濾出並減壓濃縮。將粗殘餘物以快速管柱層析法(2：3 EtOAc：庚烷)純化，得到目標化合物，其為白色晶體。
參照反應式2階段2，在攪拌的4-硝基甲基-四氫-吡喃-4-醇(1當量)於乙醇(24體積)和水(0.3體積)的溶液中加入10%鈀/碳(0.29重量當量)。將混合物在氮氣環境中在室溫攪拌22小時。用Kiesselguhr過濾混合物並蒸發濾液。然後將殘餘物用甲苯(2×10體積)和乙醇(2×10體積)共沸乾燥得到目標化合物，其為黑色油狀物。
參照反應式2階段3，在外部冷卻至0℃和氮氣中的攪拌的6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-甲醯氯(1當量)中加入4-胺基甲基-四氫-吡喃-4-醇(1.5當量)和DIPEA(1.5當量)於無水THF(16體積)中的混合物。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌18小時。減壓蒸發溶劑；加入飽和NaHCO3溶液(80體積)並將有機物用乙酸乙酯(4×120體積)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，濾出並減壓濃縮。將粗殘餘物以無水快速管柱層析法(梯度為3：7至7：3 EtOAc：庚烷)純化，得到目標化合物，其為白色結晶固體。
(實施例3)
參照反應式3階段1，將6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-甲醯氯(1當量)、甘胺酸甲酯鹽酸鹽(1.2當量)和DIPEA(2.4當量)於DCM(25體積)中的混合物在室溫攪拌過夜。然後加入飽和NaHCO3溶液並將有機層用DCM(25體積)萃取。有機層用鹽水洗滌並減壓濃縮，得到目標化合物。
參照反應式3階段2，在攪拌的{[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羰基]-胺基}-乙酸甲酯(1當量)於THF(20體積)的溶液中加入2N NaOH(3.70體積)並將混合物攪拌3小時。然後濾出析出物，用乙醚和EtOAc洗滌並乾燥得到粗目標化合物。
參照反應式3階段3，在攪拌的{[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶 -4-羰基]-胺基}-乙酸的鈉鹽(1當量)和哌-2-酮(1.2當量)於DMF(50體積)的懸浮液中加入HATU(1.2當量)、EDCI(1.2當量)和DIPEA(1.2當量)，將混合物攪拌2小時。然後加入飽和NaHCO3溶液並將有機物用DCM萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並減壓濃縮。將粗固體在EtOAc中研磨，濾出，用庚烷洗滌並乾燥，得到目標化合物。
(實施例4)
參照反應式4階段1，按照方法B中描述的操作製備所需醯胺類似物。
參照反應式4階段2，在4M HCl於1,4-二烷(21體積)的溶液中緩慢逐份加入4-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羰基]- 哌-1-羧酸第三丁酯(1當量)。將所得濃稠的反應混合物攪拌3天，然後減壓濃縮溶劑。將殘餘物用DCM(x 5)共沸乾燥得到目標化合物，其為鹽酸鹽。
參照反應式4階段3，將(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(1當量)溶解在DCM(47體積)中。然後加入草醯氯(3當量)和DMF(0.09體積)，並將反應混合物在室溫攪拌2小時。減壓濃縮溶劑並用DCM(x 2)共沸乾燥得到醯氯，其為澄清液體。
在攪拌的[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-哌-1-基-甲酮鹽酸鹽(1.2當量)於DCM(42體積)的懸浮液中加入三乙胺(4當量)並將混合物攪拌15分鐘。在室溫，於所得溶液中緩慢逐份加入溶解在DCM的醯氯(1當量)。在室溫攪拌過夜後，向反應混合物中加入水。然後用水(1×2100體積)、2N HCl(1×850體積)、水(2×850體積)、鹽水(1×850體積)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，濾出並減壓濃縮。將澄清油狀物以快速管柱層析法(使用的梯度為0至5%MeOH：DCM)半純化。然後將固體溶解在最少量的EtOAc中並用庚烷使其析出，過濾並乾燥。重複該過程。將固體在最少量的EtOAc中加熱並用過量庚烷使其析出，過濾並乾燥得到目標化合物。
(實施例5)
參照反應式5階段1，按照方法B中描述的操作製備醯胺類似物。
參照反應式5階段2，在室溫，攪拌的{(S)-1-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-胺基甲酸第三丁酯(1當量)於DCM(21體積)的溶液中加入TFA(2.1體積)。在室溫攪拌2小時後，加入更多的TFA(2.1體積)並將反應混合物攪拌過夜。緩慢加入飽和NaHCO3溶液直至pH為8。然後乾燥(Na2SO4)有機相，濾出並減壓濃縮得到目標化合物。
參照反應式5階段3，在室溫，攪拌的((S)-3-胺基-吡咯啶 -1-基)-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-甲酮(1當量)和3-二甲基胺基丙酸鹽酸鹽(1.2當量)於DMF(42體積)的懸浮液中加入HATU(1.2當量)、DIPEA(1.2當量)和EDCI(1.2當量)。攪拌2小時後，加入飽和NaHCO3溶液並濾出所得析出物。濾液用EtOAc萃取，乾燥(Na2SO4)，濾出並減壓濃縮。然後將固體先後在乙醚和庚烷中研磨。最後將固體在最少量EtOAc中研磨，濾出並乾燥，得到目標化合物。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例6)
參照反應式6階段1，按照方法B中描述的操作製備所需醯胺類似物。
參照反應式6階段2，在氮氣環境中和在室溫，攪拌的2-(3-{[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羰基]-胺基}-苯基)-哌-1,4-二羧酸二-第三丁酯(1當量)於MeOH(208體積)的溶液中加入4M HCl/1,4-二烷(5當量)。30分鐘後，加入更多的甲醇以輔助溶解。在室溫攪拌過夜後，加入更多的4M HCl/1,4-二烷(10體積)並將反應混合物再次攪拌過夜。濾出析出的鹽，用庚烷(1250體積)洗滌並乾燥，得到目標化合物。
(實施例7)
參照反應式7階段1，攪拌的二氯嘧啶(1當量)於1,4-二烷(20體積)的懸浮液中加入硼酸(0.7當量)和Pd(PPh3)4(0.05當量)。所得混合物中加入2M K2CO3溶液(10體積)，將其在氮氣環境中在90℃加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc：水(1：1)(100體積)中並將所得溶液用矽藻土過濾。分離有機層，水層進一步用EtOAc(50體積)萃取。合併的有機層用飽和NaCl水溶液(20體積)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。將所得殘餘物以快速管柱層析法(洗提液：[1：10]EtOAc：庚烷)純化，得到所需目標產物(8.38g,62%)，其為淺黃色固體。
參照反應式7階段2，經脫氣的攪拌的4-氯-6-取代的-苯基-嘧啶(1當量)和Pd(PPh3)4(0.05當量)於DMF(20體積)的溶液中加入Zn(CN)2(1當量)。然後將反應混合物在攪拌下在100℃加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫。加入EtOAc(50體積)並將有機相用水(3×40體積)洗滌。有機相用飽和NaCl水容液(20體積)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。將所得殘餘物以快速管柱層析法(洗提液：[1：10]EtOAc：庚烷)純化，得到所需目標產物(5.8g,75%)，其為白色固體。
參照反應式7階段3，將4-氰基-6-取代的-苯基-嘧啶(1當量)於乙酸(12體積)和濃(12M)HCl(12體積)的懸浮液在攪拌 下在100℃加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫。向反應混合物中加入水(20體積)，過濾所得析出物並用水洗滌，真空乾燥。將粗固體用TBME研磨，過濾並真空乾燥得到目標化合物5.5g(88%)。
(實施例8)
參照反應式8階段1，將4-(氯-6-取代的)-苯基-嘧啶(1當量)懸浮在1,4-二烷(3體積)中，所述懸浮液中加入氫氧化銨(6體積)。將反應混合物在壓力管中在攪拌下在95℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫並濾出析出物，用水洗滌得到目標化合物。
參照反應式8階段2，將6-(經取代的-苯基)-嘧啶-4-基胺(1當量)懸浮在1,4-二烷(20體積)中。加入氫化鈉(6當量) 並將懸浮液在環境溫度攪拌1小時。加入3-吡啶磺醯氯或苯磺醯氯(1.2當量)並將反應混合物在80℃攪拌24小時。在吡啶磺醯氯衍生物的情況下，加入水將反應淬滅並真空除去溶劑。以快速管柱層析法(洗提液：[0：1至1：4]MeOH：EtOAc)來純化得到目標化合物。在苯磺醯氯衍生物的情況下，加入乙腈/水並濾出固體。真空濃縮濾液，將殘餘物在EtOAc中研磨得到鈉鹽，其為粉末。然後將所述鈉鹽先後用檸檬酸水溶液和水洗滌並乾燥，得到所需化合物。
參照反應式8階段3，將6-取代的-苯基-嘧啶-4-基胺(1當量)懸浮在1,4-二烷或DMF(20體積)中。加入氫化鈉(3當量)並將懸浮液在室溫攪拌10至60分鐘。加入適當的醯氯(1.5當量)並將反應混合物在室溫攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。如果反應未完全，則於反應混合物中加入氫化鈉(1當量)，然後將其在50℃加熱16小時。一旦結束，將反應用水淬滅。如果發生析出，則過濾析出物並使用適當的洗提液以快速管柱層析法進一步純化，如果未發生析出，則將所需物質用EtOAc萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。當需要時，將所需化合物進一步研磨或製備性HPLC來純化。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例9)
參照反應式9階段1，在0℃攪拌的6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺(1.1當量)於THF(40體積)的溶液中加入氫化鈉(1.1當量)，然後加入甲酸乙酯(1.1當量)。將反應混合物在環境溫度攪拌20小時。加入飽和甲酸銨溶液將反應混合物淬滅並真空除去溶劑。於殘餘物中加入EtOAc並濾出固體。將濾液用MgSO4乾燥，過濾並真空除去溶劑得到所需化合物。
(實施例10)
參照反應式10階段1，在0℃，在3,4-二乙氧基-環丁-3-烯-1,2-二酮(1當量)於甲醇(3體積)的溶液中加入氨的甲醇溶液(7N，25體積)。使反應混合物溫熱升至室溫，過濾析出物並用丙酮和乙醚洗滌。將粗產物不經進一步純化即用在下一階段中。
參照反應式10階段2，在3,4-二胺基-環丁-3-烯-1,2-二酮(1當量)於DMF(20體積)中的溶液中加入氫化鈉(1.5當量)，將反應混合物在環境溫度攪拌5分鐘。於反應混合物中加入4-氯-6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶(1.5當量)，將其在微波中90℃加熱5分鐘。於冷的混合物中加入EtOAc和水。分離有機層並用Na2SO4乾燥，過濾並蒸乾。使用適當的溶液以快速 管柱層析法純化得到目標化合物。
(實施例11)
參照反應式11階段1，在氮氣環境中，在攪拌的6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸(1當量)於DCM(20體積)的溶液中加入草醯氯(3當量)和DMF(催化量)。將反應混合物在環境溫度攪拌30分鐘，之後真空除去溶劑。將所得殘餘物不經進一步純化即用在下一階段中。
參照反應式11階段2，將所得殘餘物溶解在THF(10體積)中。向反應混合物中加入三乙胺(1.5當量)和N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.1當量)，將其在環境溫度攪拌48小時，然後在45℃攪拌2小時。真空除去溶劑並使所得殘餘物在DCM和水之間分配。分離有機相並用水、飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。以快速管柱層析法(洗 提液：[0：1]至[1：4]EtOAc：庚烷)來純化得到所需目標化合物。
(實施例12)
參照反應式12階段1，在攪拌的6-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸(1當量)或6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸甲酯於THF(20體積)的溶液中滴加1M NaOH溶液。將混合物在環境溫度攪拌，過濾所得析出物並先後用水/THF或先後用水和庚烷洗滌得到所述鹽。
(實施例13)
參照反應式13階段1，於溶解在最少量THF中的攪拌6-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸(1當量)的溶液中加入環己基胺。將混合物在環境溫度攪拌1小時，過濾所得析出物並用THF洗滌得到所述鹽。
(實施例14)
參照反應式14，在環境溫度，在攪拌的6-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸吡啶-3-基醯胺(1當量)於甲醇中的懸浮液中，加入6N HCl。觀察到完全溶解後，真空除去溶劑並將所得鹽依次用丙酮和第三丁基甲基醚研磨來純化。用乙醇重結晶得到所需化合物。
(實施例15)
反應式15
參照反應式15階段1，在氮氣環境中，在攪拌的6-(經取代的-苯基)-嘧啶-4-羧酸(1當量)於DCM(20體積)的溶液中加入草醯氯(3當量)和1滴DMF(催化量)。將反應混合物在環境溫度攪拌30分鐘，之後真空除去溶劑。將所得殘餘物不經進一步純化即用在下一階段中。
參照反應式15階段2，將所得殘餘物溶解在THF(10體積)中。於反應混合物中加入三乙胺(1當量)和適當的磺醯胺(1.5當量)，將其在環境溫度攪拌4至16小時。真空除去溶劑並將所得殘餘物用水和乙醚研磨來純化。過濾固體並用水和DCM洗滌。當沒有析出發生時，真空除去溶劑並加入DCM。有機相先後用飽和碳酸氫鈉溶液和2M檸檬酸溶液洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並真空除去溶劑得到粗化合物，所述粗化合物以快速管柱層析法(洗提液：[1：10]至[1：0]EtOAc：庚烷)來純化得到所需目標化合物。
(實施例16)
參照反應式16階段1，在0℃攪拌的乙酸甲脒(1當量)於乙醇(50體積)的溶液中加入乙醇鈉的乙醇溶液(2%w/w)(3當 量)，將反應混合物在該溫度攪拌30分鐘。向所得混合物中加入氟代丙二酸二乙酯(1當量)於乙醇(5體積)中的溶液並將反應混合物在環境溫度攪拌72小時。將反應混合物冷卻至0℃並加入濃HCl(3體積)，將反應混合物的pH值調整為6。過濾所得析出物，用異丙醇、乙醚和己烷洗滌得到所需中間體，將其不經進一步純化即用在下一階段中。
參照反應式16階段2，在攪拌的N,N-二甲基苯胺(1當量)於三氯氧化磷(4體積)的溶液中加入5-氟-嘧啶-4,6-二醇(1當量)，將反應混合物回流加熱16小時。冷卻至室溫後，真空除去溶劑並將所得殘餘物倒入冰中。然後用EtOAc萃取所需中間體。有機層用MgSO4乾燥，過濾並真空除去溶劑得到所需中間體，將其不經進一步純化即用在下一階段中。
參照反應式16階段3，將4,6-二氯-5-氟-嘧啶(1當量)、3,4-二氯苯基硼酸(0.7當量)和Pd(PPh3)4(0.05當量)懸浮在1,4-二烷(20體積)中。加入2M K2CO3溶液(6.75體積)並將反應混合物在攪拌下在氮氣環境中在90℃加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc和水中。將混合物分層，水層進一步用EtOAc萃取。合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。將所得殘餘物以快速管柱層析法(洗提液：[1：15]EtOAc：庚烷)來純化得到所需目標化合物。
參照反應式16階段4，在安裝有磁力攪拌子的瓶中，將 4-氯-6-(3,4-二氯-苯基)-5-氟-嘧啶(1當量)、PdCl2(dppf).DCM(0.05當量)和三乙胺(2當量)懸浮在經脫氣MeOH(50體積)中。將反應容器環境以連續排空並充入氮氣(將該過程重複三次)而置換成氮氣。然後將所述瓶連續充入CO並排空來用CO吹洗。將容器加壓至5巴CO並在攪拌下在50℃加熱5小時。使反應容器冷卻至室溫，然後排出CO並用氮氣吹洗。對反應混合物進行真空濃縮，將殘餘物以快速管柱層析法(洗提液：[1：15]EtOAc：庚烷)來純化得到目標化合物。
參照反應式16階段5，將6-(3,4-二氯-苯基)-5-氟-嘧啶-4-羧酸甲酯(1當量)懸浮在THF(30體積)、2M NaOH溶液(5當量)中，並在室溫攪拌3小時。對反應混合物進行真空濃縮。將所得殘餘物溶解在EtOAc和水中。分離水層並過濾移除析出物。水層用濃HCl酸化，過濾所得析出物並用水洗滌得到所需目標化合物。
參照反應式16階段6，按照方法B中描述的操作製備醯胺類似物並在乙腈/水(1/1)中研磨來純化。
(實施例17)
參照反應式17階段1，攪拌的4-氯-6-(經取代的-苯基)-嘧啶(1當量)於乙腈(9體積)的溶液中加入1M亞硫酸鈉溶液(2當量)，將反應混合物在攪拌下在90℃加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫並過濾析出物。在4-氯-6-(3-氯苯基)-嘧啶的情況下，將析出物用乙腈/水洗滌並在真空烘箱中乾燥得到所需化合物。在4-氯-6-(3,4-二氯苯基)-嘧啶的情況下，將析出物在乙腈/水中研磨並趁熱進行過濾。收集濾液， 使其冷卻至室溫並真空除去溶劑得到所需化合物。
(實施例18)
參照反應式18階段1，在氮氣環境中，攪拌的6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸(1當量)於DCM(20體積)的溶液中加入草醯氯(3當量)和1滴DMF(催化量)。將反應混合物在環境溫度攪拌30分鐘，之後真空除去溶劑。將所得殘餘物溶解在THF(10體積)中。向反應混合物中依次加入三乙胺(1.5當量)和O,N-二甲基-羥胺鹽酸鹽(1.1當量)，將其在環境溫度攪拌16小時。真空除去溶劑並將所得殘餘物溶解在DCM 中並用水(2 x)洗滌。有機相用Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮得到所需中間體。
參照反應式18階段2，在0℃，攪拌的6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸甲氧基-甲基-醯胺(1當量)於無水THF(10體積)的溶液中加入1.4 M甲基溴化鎂的THF/甲苯溶液(1當量)。使反應混合物溫熱升至室溫，同時攪拌並以LCMS監測直至完成。向反應混合物中加入水和氯化銨溶液，將其用DCM(2 x)萃取。合併有機層，用Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮得到目標化合物，其為固體，將其通過用乙腈/水(1/1)研磨來進一步純化。
參照反應式18階段3，攪拌的1-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-乙酮(1當量)於乙醇(25體積)的溶液中加入甲氧基胺鹽酸鹽(5當量)和吡啶(3.3當量)。將反應混合物在95℃攪拌並以LCMS監測。冷卻後，對反應混合物進行真空濃縮。以快速管柱層析法(洗提液：[1：9至1：4]EtOAc：庚烷)來純化得到所需目標化合物。
(實施例19)
參照反應式19階段1，根據方法B從4-(5-胺基-吡啶-2-基)-哌-1-羧酸第三丁酯開始，製備4-(5-{[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羰基]-胺基}-吡啶-2-基)-哌-1-羧酸第三丁酯。
參照反應式19階段2，4-(5-{[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羰基]-胺基}-吡啶-2-基)-哌-1-羧酸第三丁酯(1當量)於1,4-二烷(43體積)的懸浮液中加入4M HCl/1,4-二烷(16體積)，將反應混合物在室溫攪拌1小時30分鐘。真空蒸發溶劑並將存留固體用EtOAc、甲醇、DCM和庚烷研磨。將其在真空烘箱中乾燥得到所需分子。
(實施例20)
反應式20
參照反應式20階段1，根據方法B(醯氯方法)使用吡咯啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽，製備1-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羰基]-吡咯啶-3-羧酸甲酯。
參照反應式20階段2，在1-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羰基]-吡咯啶-3-羧酸甲酯(1當量)於THF：水(1：1，46體積)的溶液中加入1M NaOH(2當量)，將混合物在室溫攪拌30分鐘直至藉由TLC觀察到反應完成。將反應混合物用EtOAc(2×15體積)洗滌，然後用1M HCl(5.3體積)酸化並用EtOAc(3×15體積)萃取，用Na2SO4乾燥。然後蒸發溶劑得到所需羧酸。
參照反應式20階段3，在1-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羰基]-吡咯啶-3-羧酸(1當量)於DMF(20體積)的溶液中先後加入O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.1當量)和胺(1.2當量)，將反應混合物在室溫攪拌1小時30分鐘。藉由LCMS監測反應。如果反應未結束，加入適當的胺(0.7當量)並將反應混合物在環境溫度再攪拌一 小時。加入EtOAc並將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然後用飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。然後將固體用適當的溶劑研磨並在Genevac中乾燥得到所需化合物。
(實施例21)
反應式21
參照反應式21階段1，在3-側氧-哌-1-羧酸第三丁酯(合成係描述於專利案WO2004/35576中，1當量)於無水THF(50體積)的溶液中先後加入氫化鈉(60%分散於礦物油中)(2當量)和烷基鹵化物(1.5當量)，將反應混合物在氮氣環境中回流攪拌3小時30分鐘。加入水並將化合物用EtOAc萃取，用Na2SO4乾燥。蒸發溶劑得到粗產物，所述粗產物不經進一步純化即用在下一階段中。
參照反應式21階段2，在4-取代的-3-側氧-哌-1-羧酸第三丁酯(1當量)於1,4-二烷(6.25體積)的懸浮液中加入4M HCl/1,4-二烷(10.4體積)，將反應混合物在室溫攪拌5小時。真空蒸發溶劑，粗殘餘物不經進一步純化即用在下一階段中。
參照反應式21階段3，根據方法B(醯氯方法)由前面階段2中描述的中間體製備4-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羰基]-1-取代的-哌-2-酮。
(實施例22)
參照反應式22階段1，在6-(3,4-二氟苯基)嘧啶-4-羧酸(合成係描述於表1中，1當量)於THF(50體積)的溶液中加入2M NaOH(0.95當量)，將反應混合物攪拌30分鐘。濾出析出物，用THF(50體積)洗滌並在真空烘箱中在40℃乾燥得到所需產物，其為白色固體。
(實施例23)
參照反應式23階段1，根據方法B(醯氯方法)，分別由哌啶-4-基-胺基甲酸第三丁酯或哌啶-3-基-胺基甲酸第三丁酯開始製備{1-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羰基]-經取代的}-胺基甲酸第三丁酯。
參照反應式23階段2，將4.0M氫氯酸/1,4-二烷(40體積)加至{1-[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羰基]-經取代的}-胺基甲酸第三丁酯(1當量)於1,4-二烷(40體積)的溶液中。1小時30分鐘後，濾出析出物並真空乾燥。將其用水(15體積)、二氯甲烷(15體積)處理並震盪。在Genevac中蒸發水層得到所需產物。
參照反應式23階段3，在氮氣環境中室溫下，將乙醯氯(1.1當量)加至攪拌的階段2的產物(1.0當量)於無水THF(20體積)的溶液中，然後加入二異丙基乙基胺(2.5當量)並繼續攪拌1小時。真空蒸發混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100體積)處理並用乙酸乙酯(3×150體積)萃取。合併有機萃取物，乾燥(Na2SO4)並真空蒸發。殘餘物以FCC純化得到目標化合物。
(實施例24)
反應式24
參照反應式24階段1，根據方法B(醯氯方法)用(R或S)-3-胺基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯鹽酸鹽製備(R或S)-3-{[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羰基]-胺基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。
參照反應式24階段2，將4M氫氯酸/1,4-二烷(16體積)緩慢加至(R或S)-3-{[6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羰基]-胺基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1當量)的溶液中並在室溫攪拌1小時。加入更多4M氫氯酸/1,4-二烷(5體積)，1小時後，真空蒸發反應混合物。加入水並過濾混合物。將濾液用乙酸乙酯處理並分離水層。將水層用2M NaOH水溶液鹼化直至形成乳液。將其用異丙醇/氯仿(1：1)萃取並乾燥(MgSO4)，真空蒸發有機萃取物得到所需產物。
參照反應式24階段3，將階段2產物(1當量)於DCM(6體積)中的溶液用2M HCl(16體積)處理。在室溫攪拌10分鐘後，濾出析出物，用水洗滌，風乾9小時並在40℃真空乾燥得到所需產物。
參照反應式24階段4，在氮氣環境及冷卻條件下，將二 異丙基乙基胺(1.5當量)加至6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸(R)-吡咯啶-3-基醯胺(1當量)/DCM(15體積)中，然後緩慢加入乙醯氯(1.2當量)。1小時後，加入DCM，將有機層依次用水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。真空蒸發經乾燥(MgSO4)的有機層。快速管柱層析法得到目標化合物。
(實施例25)
反應式25
參照反應式25階段1，在攪拌的4-溴-吡啶-2-羧酸甲酯(1當量)於1,4-二烷(20體積)的懸浮液中加入適當的經取代苯基硼酸(1.1當量)和Pd(PPh3)4(0.05當量)。加入2M K2CO3溶液(7.5體積)並將反應混合物在氮氣環境攪拌下在90℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾分離所得析出物得到酸中間體，其為鉀鹽，將其不經進一步純化即用在下一階段中。在3-氯苯基類似物的情況下，冷卻時未形成析出物，因此真空除去溶劑。將所得殘餘物溶解在EtOAc和水中。分離兩個相。真空除去EtOAc並將所得殘餘物以快速管柱層析法(洗提液：[5：95]甲醇：DCM)來純化得到所需4-(3-氯-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯。酸化水相，過濾分離所得析出物並原樣用在階段2中。以製備性HPLC進行進一步純化得到所需4-(3-氯-苯基)-吡啶-2-羧酸。
參照反應式25階段2，按照方法A中描述的操作由4-(3-氯-苯基)-吡啶-2-羧酸鹽酸鹽製備所需醯胺類似物，在乙腈/水(1/1)中研磨或先後在水和庚烷中研磨來純化。
參照反應式25階段3，將階段1分離出的鉀鹽懸浮在 HCl(2M)中並在環境溫度攪拌2小時。過濾固體並用水洗滌得到所需目標化合物。
參照反應式25階段4，按照方法A中描述的操作由4-(經取代-苯基)-吡啶-2-羧酸鉀鹽製備醯胺類似物，在乙腈/水(1/1)中研磨或先後在水和庚烷中研磨來純化。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例26)
反應式26
參照反應式26階段1，將碳酸鉀(2M溶液，52.0ml，104.0mmol)一次性加至攪拌的3,4-二氯苯基硼酸(6.9g，37.0mmol)和4,6-二氯-5-甲基嘧啶(8.5g，52.0mmol)於二烷(150ml)的溶液中。將混合物用氮氣脫氣5分鐘，之後一次性加入四(三苯基膦)鈀(3.0g，3.0mmol)，然後將混合物加熱至90℃並在氮氣環境在該溫度攪拌16小時。之後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將所得殘餘物溶解在DCM(500ml)中，依次用水(500ml)和鹽水(500ml)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。將所得殘餘物以快速管柱層析法(洗提：6%EtOAc，94%庚烷)來純化得到所需化合物(6.05g，42%產率)，其為白色固體。δH(500 MHz,DMSO)8.91-9.00(1 H,m)7.88-7.96(1 H,m)7.76-7.88(1 H,m)7.58-7.69(1 H,m)2.36(3 H,s).Tr=2.30 min m/z(ES+)(M+H+)275,277。
參照反應式26階段2，將三乙胺(6.1ml，44.0mmol)一次 性加至裝有攪拌的4-氯-6-(3,4-二氯-苯基)-5-甲基-嘧啶(5.95g，22.0mmol)於甲醇(80ml)的溶液的熱量計中。將混合物用氮氣脫氣5分鐘，之後一次性加入Pd(dppf)2Cl2(0.9g，1.0mmol)，將所述熱量計密封，用一氧化碳加壓(5巴)並加熱至50℃隔夜。之後，將反應混合物冷卻至室溫，用甲醇稀釋並濃縮。將所得殘餘物溶解在DCM(300ml)中並依次用水(250ml)和鹽水(250ml)洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，將所得殘餘物以快速管柱層析法(洗提：40%EtOAc，60%庚烷)來純化得到所需化合物(5.2g，80%產率)，其為白色固體。δH(500 MHz,DMSO)9.19(1 H,s)7.92-7.97(1 H,m)7.79-7.85(1 H,m)7.63-7.70(1 H,m)3.95(3 H,s)2.30-2.42(3 H,m).Tr=2.10 min m/z(ES+)(M+H+)297,299。
參照反應式26階段3.將NaOH(2M溶液，1.1ml,2.0mmol)一次性加至攪拌的6-(3,4-二氯-苯基)-5-甲基-嘧啶-4-羧酸甲酯(0.32g，1.0mmol)於THF(10ml)的溶液中，將混合物在室溫攪拌16小時。之後，過濾收集所得析出物，用水(1ml)和DCM(20ml)洗滌，然後真空乾燥。然後將該固體懸浮在HCl(2M溶液，60ml)乙腈(60ml)中，加熱至80℃直至完全溶解，然後冷卻至室溫。減壓除去乙腈並過濾收集固體析出物，用水(10ml)洗滌，然後真空乾燥過夜得到所需化合物的鹽酸鹽(0.22g，75%產率)，其為白色固體。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例27)
參照反應式27階段1，將碳酸氫鈉(0.46g，5.0mmol)一次性加至攪拌的5-溴甲基-6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸甲酯(0.24g，0.64mmol)於DMSO(5ml)的溶液中，將混合物在氮氣環境室溫攪拌20小時。之後，使混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之間分配，分離有機層並將水層用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，將所 得殘餘物用乙醚研磨。過濾收集所得析出物並真空乾燥得到所需化合物(0.08g，45%產率)，其為橙色固體。
參照反應式27階段2，將甲醇鈉(0.02g，0.36mmol)一次性加至攪拌的4-(3,4-二氯-苯基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7-酮(0.05g，0.18mmol)於甲醇(5ml)的溶液中，將混合物在氮氣環境室溫攪拌20小時。之後，加入氫氧化鈉(2M溶液，0.05ml，0.89mmol)並將混合物加熱至70℃，在該溫度再攪拌4小時。之後，將反應混合物冷卻至室溫，過濾收集所得析出物，用甲醇(5ml)洗滌並真空乾燥得到所需化合物(0.01g，5%產率)，其為灰白色固體。
參照反應式27階段3.將甲醇鈉(0.03g，0.53mmol)一次性加至攪拌的5-溴甲基-6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸甲酯(0.1g，0.26mmol)於甲醇(5ml)的溶液中，將混合物在氮氣環境室溫攪拌20小時。之後，濃縮混合物並將所得殘餘物吸收在DCM(10ml)中。將溶液依次用水(2×50ml)和鹽水(2×50ml)洗滌，然後分離，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。將所得殘餘物以快速管柱層析法(洗提：100% DCM至99% DCM：1%甲醇)來純化得到所需化合物(0.02g，20%產率)，其為白色固體。Tr=2.11 min m/z(ES+)(M+H+)327,329。
參照反應式27階段4.將氫氧化鈉(0.05ml，0.1mmol)一次性加至攪拌6-(3,4-二氯苯基)-5-(甲氧基甲基)嘧啶-4-羧酸甲酯(0.1g，0.26mmol)於THF(5ml)的溶液中，將混合物在氮 氣環境室溫攪拌20小時。之後，過濾收集所得析出物，用水(1ml)洗滌並真空乾燥得到所需化合物(0.004g，15%產率)，其為白色固體。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例28)
參照反應式28階段1.將羰基二咪唑(0.46g，1.95mmol)逐份加至攪拌的6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸(0.5g，1.78mmol)於DCM(20ml)的溶液中，將混合物在室溫攪拌30分鐘。之後，一次性加入羥胺鹽酸鹽(0.15g，2.13mmol)並將 反應混合物在氮氣環境室溫攪拌5小時。將所得混合物先後用HCl(1M溶液，40ml)和飽和碳酸氫鈉(40ml)洗滌，分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。然後將所得殘餘物以製備性HPLC來純化得到所需化合物(0.026g，5%產率)，其為米色粉末。
(實施例29)
參照反應式29階段1，將亞硫醯氯(0.04ml，0.56mmol)滴加至攪拌的6-(3,4-二氯苯基)嘧啶-4-羧酸(0.1g，0.33mmol)於DCM(5ml)的溶液中，將混合物在室溫攪拌1小時。之後，濃縮混合物，重新溶解在DCM中並一次性加入丁-1-醇(0.5ml，5.46mmol)，再繼續攪拌72小時。濃縮所得混合物並以快速管柱層析法(洗提：10%乙酸乙酯，90%庚烷)來純化得到所需化合物(0.07g，58%產率)，其為白色粉末。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例30)
參照反應式30階段1，將二異丙基乙基胺(0.25ml，1.4mmol)一次性加至攪拌的6-(3,4-二氯苯基)嘧啶-4-羧酸(0.13g，0.47mmol)、(2R)-6-胺基-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}己酸甲酯(0.12g，0.47mmol)和HATU(0.18g，0.47mmol)於DMF(8ml)的溶液中，將混合物在室溫攪拌2小時。之後，濃縮所得混合物並以快速管柱層析法(洗提：40%乙酸乙酯，60%庚烷)來純化得到所需化合物(0.16g，64%產率)，其為黃色固體。δH(250 MHz,CDCl3)9.25(d,J=1.37 Hz,1H),8.51(d,J=1.22 Hz,1H),8.36(d,J=2.13 Hz,1H),7.94-8.15(m, 2H),7.62(d,J=8.53 Hz,1H),5.08(dd,J=1.98,8.38 Hz,1H),4.18-4.44(m,1H),3.75(s,3H),3.52(q,J=6.75 Hz,2H),1.61-2.00(m,4H),1.46-1.55(m,2H),1.44(s,9H).Tr=2.45 min m/z(ES+)(M+Na+)533,535。
反應式30階段2，將NaOH(2M溶液，2ml，4.0mmol)一次性加至攪拌的(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-6-{[6-(3,4-二氯苯基)嘧啶-4-基]甲醯胺基}己酸甲酯(0.16g，0.31mmol)於THF(2ml)的溶液中，將混合物在室溫攪拌2小時。之後，濃縮所得混合物並一次性加至攪拌的HCl的二烷溶液(4M溶液，4ml)中，在室溫攪拌7小時。之後，過濾收集所得析出物並以製備性HPLC純化得到標題化合物(0.03g，25%產率)，其為白色粉末。
(實施例31)
反應式31
參照反應式31階段1，將2-氯-吡啶-4-甲酸(1當量)、3-氯苯基硼酸(1.5當量)和Pd(PPh3)4(0.03當量)懸浮在1,4-二烷(20體積)中。於反應混合物中加入2M K2CO3溶液(7.5體積)，在氮氣環境90℃下攪拌16小時。於反應混合物中加入3-氯苯基硼酸(0.5當量)、Pd(PPh3)4(0.03當量)和2M K2CO3溶液(7.5體積)，將其在90℃再加熱一小時。將反應混合物冷卻至室溫並用EtOAc和二氯甲烷洗滌。水層用HCl濃酸化，過濾分離所得析出物並不經進一步純化即用在下一步驟中。
參照反應式31階段2，攪拌的步驟1所得中間體於甲醇(50體積)的懸浮液中加入濃HCl(4滴)，將反應混合物在65℃攪拌16小時。對反應混合物進行真空濃縮。將所得殘餘物溶解在DCM和水中。收集有機相並真空除去溶劑。先後以快速管柱層析法(洗提液：[1：20]EtOAc：庚烷)和製備性HPLC來純化，得到目標化合物。
參照反應式31階段3，攪拌的2-(3-氯-苯基)-吡啶-4-甲酸 甲酯(1當量)於THF(30體積)的溶液中加入2M NaOH溶液(8體積)，將反應混合物在環境溫度攪拌3小時。對反應混合物進行真空濃縮。將殘餘物溶解在2M HCl溶液中，濾出所得析出物並用水和庚烷洗滌得到所需目標化合物。
(實施例32)
以LC/MS來監測L-犬尿胺酸(KYN)被羥化以形成產物3-羥基-犬尿胺酸(3-OH-KYN)的一般操作如下所述。產物使用MS多反應監測來量化。
主要試劑：
化合物：原液濃度：10mM於100%DMSO中
細胞系：CHO GST HIS KMO細胞系，1E4個細胞/孔/100μl於96孔細胞板中
基質：L-犬尿胺酸(Sigma：目錄號K3750，原液濃度：10mM於100mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中)
測定條件：
培養基：OptiMem(血清減少的培養基1×，+L-麩胺醯胺+ HEPES-酚磺酞；GIBCO：目錄號11058)
測定體積：200μl
板式：透明96孔板(Corning)
讀取：使用產物特異性MRM對產物(3-OH-KYN)進行量化
讀數器：LC/MS/MS
測定方案：
-準備化合物於100%DMSO中的系列稀釋液(因數3)(最大濃度=6.67mM，100%DMSO)
[8個點：6.67mM；2.22mM；0.74mM；0.247mM；0.082mM；0.027mM；0.009mM；0.003mM]
-準備在OptiMem培養基中的每種化合物濃度的300倍濃溶液(最大濃度為22.22μM，0.3%DMSO)
[22.2μM；7.41μM；2.47μM；0.82μM；0.27μM；0.09μM；0.03μM；0.01μM]
-準備在培養基中的濃度為1.1mM的基質(10mM)
-抽出細胞板中的培養基
-細胞用OptiMem(100μl/孔)洗滌並再次抽出
-測定混合物：90μl OptiMem/孔+90μl每種濃度的化合物/孔
[最終化合物最大濃度：10μM；0.15%DMSO]
[最終化合物最小濃度：0.004μM；0.15%DMSO]
-預培養：在37℃培養30分鐘
-每孔加入20μl濃度為1.1mM的基質溶液(最終測定濃度：100μM)
-陽性對照：200μl OptiMem
-陰性對照：180μl OptiMem+20μl 1.1mM基質
-在37℃培養~24小時
-將每孔中的100μl轉移到透明96孔板(Corning)中
-每孔加入100μl的10%三氯乙酸(TCA)於水中
-以4000rpm將板離心3分鐘
-產物以LC/MS來檢測(注射50μl/孔；對20μl樣品環進行2.5倍過充)
資料分析：IC50使用自動擬合算法(A+分析)來計算。
(實施例33)
以LC/MS來監測L-犬尿胺酸(KYN)被羥化以形成產物3-羥基-犬尿胺酸(3-OH-KYN)的方法如下所述。產物以多反應監測來量化。
主要試劑：
化合物：原液濃度：10mM於100%DMSO中
酵素：在Evotec從CHO-GST HIS KMO細胞中分離粒線體而製備的KMO酵素
基質：L-犬尿胺酸(Sigma：目錄號K3750)
[原液濃度：10mM於100mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中]
測定條件：
緩衝液：100mM磷酸鉀(pH 7.4)，200μM NADPH，0.4U/ml G6P-DH(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)，3mM G6P(D-葡萄糖-6-磷酸)
測定體積：40μl
板式：透明384孔板(Matrix)
讀取：使用產物特異性MRM對產物(3-OH-KYN)進行量化
讀數器：LC/MS/MS
測定方案：
-準備化合物於100%DMSO中的系列稀釋液(因數3)(最大濃度=10mM，100%DMSO)
[8個點：10mM；3.33mM；1.11mM；0.37mM；0.12mM；0.04mM；0.0137mM；0.0045mM；0.0015mM]
-準備在測定緩衝液中的每種化合物濃度的3.33倍濃溶液(最大濃度為300μM，3%DMSO)
[濃度：300μM；100μM；33.3μM；11.1μM；3.70μM；1.23μM；0.41μM；0.137μM]
-準備在測定緩衝液中的濃度為1mM的基質(10mM)
-測定混合物：4μl每種濃度的化合物/孔+24μl測定緩衝液/孔+8μl人類KMO酵素+4μl濃度為1mM的基質(最終濃度=100μM)
[最終化合物最大濃度：30μM；0.3%DMSO]
[最終化合物最小濃度：0.0137μM；0.3%DMSO]
-陽性對照：於測定緩衝液中的4μl濃度為50μM的FCE28833[0.5%DMSO](最終測定濃度=5μM)+24μl測定緩衝液/孔+8μl人類KMO酵素+4μl濃度為1mM的基質(最終濃度=100μM)
-陰性對照：28μl測定緩衝液/孔+8μl人類KMO酵素+4μl濃度為1mM的基質(最終濃度=100μM)
-在室溫培養400min
-以40μl/孔加入10%三氯乙酸/水以終止測定且使蛋白質析出
-以4000rpm將板離心3分鐘
-產物以LC/MS來檢測(注射50μl/孔；對20μl樣品環進行2.5倍過充)
資料分析：IC50使用自動擬合算法(A+分析)來計算。
(實施例34)
以LC/MS來監測L-犬尿胺酸(KYN)被羥化以形成產物3-羥基-犬尿胺酸(3-OH-KYN)的方法如下所述。產物以多反應監測(MRM方法)來量化。
主要試劑：
化合物：原液濃度：10mM於100%DMSO中
酵素：在Evotec如文獻中所述經分離粒線體由小鼠(4-6 周齡)肝臟製備的KMO酵素
基質：L-犬尿胺酸(Sigma：目錄號K3750，原液濃度：10mM於100mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中)
測定條件：
緩衝液：100mM磷酸鉀(pH 7.4)，200μM NADPH，0.4U/ml G6P-DH(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)，3mM G6P(D-葡萄糖-6-磷酸)
測定體積：40μl
板式：透明384孔板(Matrix)
讀取：使用產物特異性MRM對產物(3-OH-KYN)進行量化
讀數器：LC/MS/MS
測定方案：
-準備化合物於100%DMSO中的系列稀釋液(因數3)(最大濃度=10mM，100%DMSO)
[8個點：10mM；3.33mM；1.11mM；0.37mM；0.12mM；0.04mM；0.0137mM；0.0045mM；0.0015mM]
-準備在測定緩衝液中的每種化合物濃度的3.33倍濃溶液(最大濃度為300μM，3%DMSO)
[濃度：300μM；100μM；33.3μM；11.1μM；3.70μM；1.23μM；0.41μM；0.137μM]
-準備在測定緩衝液中的濃度為1mM的基質(10mM)
-測定混合物：4μl每種濃度的化合物/孔+24μl測定緩衝液/孔+8μl小鼠KMO酵素+4μl濃度為1mM的基質(最終濃度=100μM)
[最終化合物最大濃度：30μM；0.3%DMSO]
[最終化合物最小濃度：0.0137μM；0.3%DMSO]
-陽性對照：於測定緩衝液中的4μl濃度為50μM的FCE28833[0.5%DMSO][最終測定濃度=5μM]+24μl測定緩衝液/孔+8μl小鼠KMO酵素+4μl濃度為1mM的基質[最終濃度=100μM]
-陰性對照：28μl測定緩衝液/孔+8μl小鼠KMO酵素+4μl濃度為1mM的基質[最終濃度=100μM]
-在室溫培養40分鐘
-以40μl/孔加入10%三氯乙酸/水以終止測定且使蛋白質析出
-以4000rpm將板離心3分鐘
-產物以LC/MS來檢測(注射20μl/孔；對10μl樣品環進行2倍過充)
資料分析：IC50使用自動擬合算法(A+分析)來計算。
(實施例35)
使用與本案所述類似的操作來測定以下化合物的活性。
儘管已顯示和描述了一些具體例，但進行各種修改和替換不背離本發明主旨和範圍。例如，出於構建申請專利範為目的，所請範圍絕不能被理解為比其字面語言窄，因此說明書中的例示性具體例不應當被讀取到申請專利範圍中。因此，應當理解的是，已說明性地描述了本發明，但不限制申請專利範圍所請之範圍。

Claims (35)

  1. 一種選自式I化合物之至少一化學實體： 及其醫藥上可接受之鹽和前藥，其中：X和Y獨立地選自-N-和-CH-，條件是X和Y中的至少一個為-N-；R1選自選擇性經取代的芳基和選擇性經取代的雜芳基；R2選自氫和選擇性經取代的低級烷基；R3選自氫、鹵素、選擇性經取代的低級烷基、羥基、選擇性經取代的低級烷氧基和選擇性經取代的胺基，或者R1和R3與插入原子共同形成下式的二環 上述二環為選擇性經取代，其中m為0或1且n為0或1，條件是m和n中的至少一個為1，及W為-O-或-N(R8)-，其中R8為氫或低級烷基； L選自-C(O)O-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)S(O)2-、-S(O)2N(R4)-、-C(O)N(R4)S(O)2-、-C(O)-和-C(=N)-OR7，其中R7為氫或低級烷基，條件是如果L為-C(O)N(R4)-，則R5也可為低級烷氧基；和R4和R5與其所連接的氮共同形成選擇性經取代的4-至7-員雜環烷基環，其係選擇性地與選擇性經取代的環烷基環、選擇性經取代的雜環烷基環、選擇性經取代的芳基環或選擇性經取代的雜芳基環稠和。
  2. 一種選自式II化合物之至少一化學實體： 及其醫藥上可接受之鹽和前藥，其中：X和Y獨立地選自-N-和-CH-，條件是X和Y中的至少一個為-N-；R1選自選擇性經取代的芳基和選擇性經取代的雜芳基；R2選自氫和選擇性經取代的低級烷基；R3選自氫、鹵素、選擇性經取代的低級烷基、羥基、選 擇性經取代的烷氧基和選擇性經取代的胺基，或者R1和R3與插入原子共同形成下式的二環 上述二環為選擇性經取代，其中m為0或1，且n為0或1，條件是m和n中的至少一個為1，及W為-O-或-N(R8)-，其中R8為氫或低級烷基；L選自-C(O)N(R4)S(O)2-、-C(O)-、-C(=N)-OR7和 ，其中R7為氫或低級烷基；和R4選自氫和低級烷基；R5選自氫、選擇性經取代的低級烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜芳基、選擇性經取代的環烷基和選擇性經取代的雜環烷基；條件是當L為-C(O)N(R4)S(O)2-時，則R5非為氫，或R4和R5與其所連接的氮共同形成選擇性經取代的4-至7-員雜環烷基環，其係選擇性地與選擇性經取代的環烷基環、選擇性經取代的雜環烷基環、選擇性經取代的芳基環或選擇性經取代的雜芳基環稠和，或者R3和R5與插入原子共同形成選擇性經取代的5-至7-員環。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之至少一化學實體，其中，R3為氫。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之至少一化學實體，其中，R3為氟。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之至少一化學實體，其中，R3為甲基。
  6. 一種選自式III化合物之至少一化學實體： 及其醫藥上可接受之鹽和前藥，其中：X和Y獨立地選自-N-和-CH-，條件是X和Y中的至少一個為-N-；R1選自選擇性經取代的芳基和選擇性經取代的雜芳基；R2選自氫和選擇性經取代的低級烷基；R3選自選擇性經取代的胺基和經羥基或低級烷氧基取代的低級烷基，或者R1和R3與插入原子共同形成下式的二環 上述二環為選擇性經取代，其中m為0或1，且n為0或1，條件是m和n中的至少一個為1，及W為-O-或-N(R8)-，其中R8為氫或低級烷基，L選自-C(O)O-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)S(O)2-、-S(O)2N(R4)-、-C(O)N(R4)S(O)2-、-C(O)-和-C(=N)-OR7，其中R7為氫或低級烷基，條件是如果L為-C(O)N(R4)-，則R5也可為低級烷氧基；和R4選自氫和低級烷基；R5選自氫、選擇性經取代的低級烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜芳基、選擇性經取代的環烷基和選擇性經取代的雜環烷基；條件是當L為-N(R4)S(O)2-時，則R5非為氫，或R3和R5與插入原子共同形成選擇性經取代的5-至7-員環，或者R4和R5與其所連接的氮共同形成選擇性經取代的4-至7-員雜環烷基環，其係選擇性地與選擇性經取代的環烷基環、選擇性經取代的雜環烷基環、選擇性經取代的芳基環或選擇性經取代的雜芳基環稠和。
  7. 如申請專利範圍第6項之至少一化學實體，其中，式II 化合物係選自式IV化合物 其中，n選自1和2。
  8. 如申請專利範圍第7項之至少一化學實體，其中，n為1。
  9. 如申請專利範圍第7項之至少一化學實體，其中，n為2。
  10. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之至少一化學實體，其中，R3為-CH2OH。
  11. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之至少一化學實體，其中，R3為-NH2。
  12. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之至少一化學實體，其中，R3為-CH2OCH3。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之至少一化學實體，其中，R1選自芳基和雜芳基，其各自選擇性地經一個、兩個或三個獨立選自以下的基團取代：-Ra、-ORb、-SRb、-NRbRc、鹵素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、 -SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，其中，Ra選自選擇性經取代的C1-C6烷基、選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜環烷基和選擇性經取代的雜芳基；Rb選自H、選擇性經取代的C1-C6烷基、選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜環烷基和選擇性經取代的雜芳基；和Rc選自氫和選擇性經取代的C1-C4烷基；或者Rb和Rc與其所連接的氮形成選擇性經取代的雜環烷基；和其中各選擇性經取代的基團為未經取代或獨立地經一個或多個，例如一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基所取代：C1-C4烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4鹵代烷基、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、作為雜芳基上的取代基之側氧、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、 -C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
  14. 如申請專利範圍第13項之至少一化學實體，其中，R1選自芳基和雜芳基，其各自經一個、兩個或三個選自以下的基團取代：鹵素、選擇性經取代的低級烷基、選擇性經取代的低級烷氧基、選擇性經取代的胺基、選擇性經取代的雜環烷基、選擇性經取代的雜芳基和羥基。
  15. 如申請專利範圍第14項之至少一化學實體，其中，R1為苯基，其選擇性地經一個、兩個或三個選自以下的基團取代：鹵素、選擇性經取代的低級烷基、選擇性經取代的低級烷氧基、選擇性經取代的胺基、選擇性經取代的雜環烷基、選擇性經取代的雜芳基和羥基。
  16. 如申請專利範圍第15項之至少一化學實體，其中，R1為苯基，其選擇性地經一個、兩個或三個選自以下的基團取代：鹵素、選擇性經取代的低級烷基、選擇性經取代的低級烷氧基和羥基。
  17. 如申請專利範圍第16項之至少一化學實體，其中，R1為苯基，其選擇性地經一個、兩個或三個選自以下的基團取代：鹵素、低級烷基、三氟甲基、低級烷氧基和羥基。
  18. 如申請專利範圍第17項之至少一化學實體，其中，R1為苯基，其選擇性地經一個、兩個或三個選自以下的基團取代：鹵素、低級烷基和三氟甲基。
  19. 如申請專利範圍第18項之至少一化學實體，其中，R1選自苯基、2,4-二氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,5-二氯苯基、4-氯-3-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、3,4-二氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、3-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-氯-6-氟-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-溴-苯基和3-氟-苯基。
  20. 如申請專利範圍第19項之至少一化學實體，其中，R1選自2-三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和3,5-二氯苯基。
  21. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之至少一化學實體，其中，R1為吡啶-3-基，其選擇性地經一個、兩個或三個選自以下的基團取代：鹵素、低級烷基、低級烷氧基、選擇性經取代的胺基、選擇性經取代的雜環烷基、選擇性經取代的雜芳基和羥基。
  22. 如申請專利範圍第21項之至少一化學實體，其中，R1為吡啶-3-基，其選擇性地經一個、兩個或三個選自以下的基團取代：鹵素、選擇性經取代的低級烷基、選擇性經取代 的低級烷氧基和羥基。
  23. 如申請專利範圍第22項之至少一化學實體，其中，R1為吡啶-3-基，其選擇性地經一個、兩個或三個選自以下的基團取代：鹵素、低級烷基、三氟甲基、低級烷氧基和羥基。
  24. 如申請專利範圍第23項之至少一化學實體，其中，R1為吡啶-3-基，其選擇性地經一個、兩個或三個選自以下的基團取代：鹵素、低級烷基和三氟甲基。
  25. 如申請專利範圍第24項之至少一化學實體，其中，R1選自吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基和5-氯吡啶-3-基。
  26. 如申請專利範圍第1至25項中任一項之至少一化學實體，其中，R2為氫。
  27. 如申請專利範圍第1至25項中任一項之至少一化學實體，其中，R2為低級烷基。
  28. 如申請專利範圍第27項之至少一化學實體，其中，R2為甲基或乙基。
  29. 如申請專利範圍第28項之至少一化學實體，其中，R2為甲基。
  30. 一種選自表1或2所列舉化合物之至少一化合物，或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  31. 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1至30項中任一項之至少一化學實體及至少一醫藥上可接受之賦形劑。
  32. 一種治療個體之由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性媒介病症 或障礙之方法，上述方法包括向個體投予治療有效量之申請專利範圍第1至30項中任一項之至少一化學實體。
  33. 如申請專利範圍第32項之方法，其中，上述病症或障礙涉及神經退化性病理。
  34. 一種包裝醫藥組成物，其包含至少一申請專利範圍第31項之醫藥組成物，和使用該組成物治療患有由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性媒介病症或障礙之個體的說明書。
  35. 如申請專利範圍第34項之包裝醫藥組成物，其中，上述病症或障礙為亨廷頓舞蹈症。
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