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BRPI0809498A2 - Compostos inibidores de cftr e seus usos - Google Patents

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Publication number
BRPI0809498A2
BRPI0809498A2 BRPI0809498-5A BRPI0809498A BRPI0809498A2 BR PI0809498 A2 BRPI0809498 A2 BR PI0809498A2 BR PI0809498 A BRPI0809498 A BR PI0809498A BR PI0809498 A2 BRPI0809498 A2 BR PI0809498A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
dibromo
hydroxybenzylidene
substituted
acetohydrazide
benzohydrazide
Prior art date
Application number
BRPI0809498-5A
Other languages
English (en)
Inventor
Geoffrey Neil Russell
Huw David Vater
Jacqueline Anne Macritchie
Kevin James Doyle
David Brown
Joanne Peach
Original Assignee
Inst Oneworld Health
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Oneworld Health filed Critical Inst Oneworld Health
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Description

COMPOSTOS INIBIDORES DE CFTR E SEUS USOS Referência cruzada a pedidos relacionados
Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. §119(e) de Pedido de Patente provisório N0 de Série 60/909.643, depositado em 2 de abril de 2007, que é aqui incorporado em sua totalidade por referência.
Campo da invenção
Este pedido e invenção revelam compostos que contêm hidrazona que inibem o transporte de íons (por exemplo, 10 íons de cloreto) através de membranas celulares que expressam a proteína reguladora de condução de transmembrana de fibrose cística (CFTR). As estruturas desses compostos inibidores de CFTR e derivados desses, bem como formulações farmacêuticas e métodos de uso são 15 descritos em maiores detalhes abaixo.
Fundamento
Diarréia é comumente causada por infecção por uma variedade de bactérias, parasitas de vírus e é uma ameaça fundamental a regiões desprovidas de água potável. A
2 0 prevenção da exposição aos patógenos responsáveis pela
diarréia é a única forma de evitar a infecção. Infelizmente, isso requer uma grande melhoria tanto no saneamento quanto no status nutricional em países em desenvolvimento, o que provavelmente não ocorrerá em curto 25 prazo. Portanto, é uma ameaça continua ao terceiro mundo e especialmente à saúde de crianças que podem não possuir uma resposta imune forte. Perdendo apenas para infecção respiratória, a doença diarreica é responsável por aproximadamente dois milhões de mortes em crianças abaixo
3 0 dos cinco anos de idade anualmente. Vários dos que sobrevivem têm problemas de saúde duradouros devido aos efeitos de infecções recorrentes e desnutrição. As doenças diarreicas também respondem pela principal causa de hospitalização infantil, primariamente por desidratação. A 5 cada ano em países em desenvolvimento, aproximadamente quarto bilhões de episódios de diarréia aguda, ou aproximadamente 3,2 episódios por criança, ocorrem entre as crianças abaixo dos cinco anos de idade. Veja, em geral, Diarrheal Diseases Fact Sheet, disponível em
www.oneworldhealth.org.
Os episódios de diarréia podem ser agudos ou persistentes (durando duas semanas ou mais). De todas as doenças infecciosas da infância, acredita-se que as doenças diarreicas tenham o maior efeito sobre o crescimento, por
redução do apetite, alteração dos padrões de alimentação, e diminuição da absorção de nutrientes. 0 número de episódios de diarréia nos primeiros dois anos de vida não apenas afeta o crescimento mas também a aptidão física, função cognitiva, e performance escolar.
2 0 A causa primária de morte por diarréia é a
desidratação. À medida que a desidratação piora, os sintomas progridem de sede, inquietação, diminuição no turgor cutâneo e olhos fundos até consciência diminuída, pulso rápido e fraco ou pressão arterial indetectável. A
2 5 diarréia também surge freqüentemente como um resultado de
coinfecção com outras doenças como malária e HIV e é freqüentemente um fator de comorbidade associado a mortes devidas a essas doenças.
Está bem estabelecido que a proteína reguladora de
3 0 condução de transmembrana de fibrose cística (CFTR) tem um papel importante na doença diarreica secretora mediada por enterotoxina e desidratação que ocorrem como uma conseqüência de perda de fluido corporal que se segue ao transporte de eletrólitos através das células epiteliais 5 que forram o trato gastrointestinal. Kunzelmann and Mall, (2002) Physiological Rev. 82 (1) : 245-289. CFTR é uma proteína de 14 8 0 aminoácidos que é um membro da família de transportador de cassete de ligação de ATP (ABC) . 0 canal de Cl' ativado por cAMP de CFTR é expresso primariamente na 10 superfície apical ou luminal de células epiteliais no intestino de mamíferos, pulmões, túbulos proximais (e córtex e medula) de rim, pâncreas, testículo, glândulas sudoríparas e tecido cardíaco em que ele funciona como a principal via para a secreção de Cl(-)/HCO3(-) e 15 Na(+)/H(+). Veja, Field e cols. (1974) N. Engl. J. Med. 71:3299-3303 e Field e cols. (1989) N. Eng. J. Med. 321 :879-883 .
Em diarréia secretora, a colonização intestinal por microorganismos patogênicos altera o transporte de íons, 20 rompe as junções celulares firmes e ativa uma resposta inflamatória. Enterotoxinas produzidas por Escherichia coli enterotoxigênica (ETEC) eVibrio cholerae se ligam a receptores na superfície luminal de enterócitos e geram uma segunda carga intracelular para supra-regulação de CFTR e 25 secreção de íons cloreto negativamente carregados) através do epitélio intestinal que cria a a força impulsora para a secreção de sódio e água. Kunzelmann (20 02) supra. 0 CFTR luminal tem, portanto, o papel central na diarréia secretora e na perda excessiva de água que leva à
3 0 desidratação severa e progressão rápida para amorte se não tratada. O bloqueio do transporte de Ion através dos canais de CFTR luminal tem sido proposto como um meio de tratar diarréia secretora e outras doenças etiologicamente relacionadas ao e de íons através dos canais de CFTR.
Mutações na proteína de CFTR, por exemplo, A508, são
responsáveis por fibrose cística (FC), uma das doenças herdadas mais comuns e sérias entre os caucasianos, que afeta aproximadamente 1 em 2.500 indivíduos. Pedemonte e cols. (2005) J. Clin. Invest. 115 (9) :2.564-2 . 571. nos 10 Estados Unidos e na maioria dos países da Europa, a incidência de portadores do gene de FC é 1 em 20 a 1 em 30. A FC pode afetar vários órgãos incluindo as glândulas sudoríparas (altaperdade eltrólitos através do suór em um ambiente quente) , glândulas intestinal (meconium ileus), 15 árvores biliar (cirrose biliar), pâncreas (os pacientes com FC podem ter insuficiência pancreática e podem necessitar de suplementos de enzima na dieta) e glândulas brônquicas (infecção broncopulmonar crônica com enfisema). Hormônios, como um agonista β-adrenérgico, ou uma toxina, como toxina
2 0 da cólera, levam a um aumento em cAMP, ativação de proteína
quinase cAMP-dependente, e fosforilação do canal CFTR Cl-, que faz o canal abri-se. Um aumento no Ca2+ celular também pode ativar diferentes canais de membrana apical. Fosforilação por proteína quinase C pode abrir ou fechar os canais de Cl' na membrana apical.
0 transporte de fluidos mediado por CFTR também tem sido ligado à doença de rim policístico (DRP) . Doença de rim policístico dominante autossômica (DRPDA) é o distúrbio renal genético mais comum que ocorre em em 1:1.000
3 0 indivíduos e é caracterizada por formação focal de cistos em todos os segmentos tubulares. Friedman, J. Cystic Diseases of the Kidney, em PRINCIPLES AND PRACTICE OF MEDICAL GENETICS (A. Emery and D. Rimoin, Eds.) pp. 1.002- 1.010, Churchill Livingston, Edinburgh, U.K. (1983);
Striker & Striker (1986) Am. J. Nephrol. 6:161-164. As manifestações extra-renais incluem cistos hepáticos e pancreáticos bem como complicações cardiovasculares. Gabow
& Grantham (1997) Policystic Kidney Disease, em DISEASES OF THE KIDNEY (R. Schrier & C. Gottschalk, Eds.), pp. 521-560, Little Brown, Boston; Welling & Grantham (1996) Cystic diseases of the Kidney, in RENAL PATH0L0GY (C. Tisch & B. Brenner, Eds.) pp:1.828-1.863, Lippincott, Philadelphia. Estudos sugerem que a secreção de cloreto mediada por cAMP aumentada fornece o impulso eletroquímico, que medeia a secreção de fluidos em epitélio cístico Nakanishi e cols. (2001) J. Am, Soc. Netprol. 12:719-725. DRP é a causa de insuficiência renal de estágio final e uma indicação comum para diálise ou transplante renal. DRP pode surgir esporadicamente como uma anormalidade do desenvolvimento ou pode ser adquirida na vida adulta, mas a maioria das formas é hereditária. Entre as formas adquiridas, cistos simples podem se desenvolver no rim como uma conseqüência do envelhecimento, diálise, fármacos e hormônios. Rapaport (2007) QJM 100:1-9 e Wilson (2004) N. Eng. J. Med. 350:151- 164.
Inibidores de CFTR foram descobertos, embora eles tenham uma fraca potência e sejam desprovidos de especificidade para CFTR. O agente hipoglicêmico oral glibenclamida inibe a condução de Cl' de CFTR do lado
3 0 intracelular por um mecanismo de bloqueio de canal aberto (Sheppard & Robinson (1997) J. Physiol. 503:333-346; Zhou e cols. (2002) J. Gen. Physiol. 120:647662) em altas concentracoes micromolares em que eles afetam Cl" e outros canais de cátion. Rabe e cols. (1995) Br. J. Pharmacol.
110:1280-1281 and Schultz e cols. (1999) Physiol. Rev. 79:5109-5144. Outros inibidores de transporte de ânion não seletivos que incluem difenilamina-2-carboxilato (DPC), 5- nitro-2(3-fenilpropil-amino)benzoato (NPPB), ácido
flufenâmico e ácido niflúmico também inibem CFTR por 10 oclusão do poro em um sítio intracelular. Dawson e cols. (1999) Physiol. Rev. 79:S47-S75; McCarty (2000) J. Exp. Biol. 203:1947-1962, Cai e cols. (2004) J. Cyst. Fibrosis 3:141-147. Portanto, inibidores de CFTR de alta afinidade podem ter aplicações clínicas na terapia de diarréias 15 secretoras, doença renal cística, e outros distúrbios associados relatados por serem mediados por CFTR funcional. Sumário da invenção
Essa invenção é direcionada a um ou mais de compostos, composições e métodos que são úteis no tratamento de
2 0 diarréia. Em um aspecto da invenção, é fornecido um composto de fórmula I:
em que:
R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil e alquil substituído;
R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído,
25 alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril e heteroaril substituído;
Ou R e R1 junto com os átomos ligados a eles, formam um heterociclo ou heterociclo substituído;
R2 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril e heteroaril substituído,;
ou R e R2 junto com os átomos ligados a eles, formam
um heterociclo ou heterociclo substituído;
ou R1 e R2 junto com os átomos ligados a eles, formam um heterociclo ou heterociclo substituído;
X e X1 são independentemente selecionados do grupo que 15 consiste em hidrogênio, halo, hidroxil, nitro, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, alcoxi, alcoxi substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril, heteroaril substituído,, carboxil, e carboxil éster;
X2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,
halo e hidroxil; e
Y é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, hidroxil, alcoxi e alcoxi substituído;
ou cada um de X ou X1 e Y junto com os átomos ligados a eles, formam um aril, aril substituído, heteroaril ou heteroaril substituído; ou
um sal, isômero, pró-fármaco, ou tautômero farmaceuticamente aceitável desses;
em que o referido composto exibe uma IC50 de menos que
3 0 30 μΜ ou uma inibição maior que 35% a 50 μΜ em um ensaio Τ84, desde que o composto não tenha uma IC50 maior que 30 μΜ, ou uma inibição maior que 3 0% a 20 μΜ em um ensaio de FRT;
com as seguintes condições:
(I) R2 não seja -CR20H(amino substituído), em que R20
é hidrogênio, metil, alquil substituído ou substituído fenil; e o referido amino substituído não inclua amino substituído em que o nitrogênio é um átomo de anel em um heterociclo, heterociclo substituído, heteroaril ou heteroaril substituído,; e (2) o composto não é
Em outra modalidade, os compostos de fórmula I exibem pelo menos 30% de inibição de influxo de iodeto de CFTR estimulado ao máximo como determinado por medição de uma fluorescência de YFP relativa versus tempo quando testados a 20 μΜ no ensaio aqui descrito.
Em outra modalidade, os compostos de fórmula I exibem uma IC50 de menos que 3 0 μΜ quando testados no ensaio T84 aqui descrito, ou alternativamente, os compostos de fórmula
I exibem pelo menos 35% de inibição a 50 μΜ quando testados no ensaio T84 aqui descrito, desde que o composto não tenha uma IC50 maior que 3 0 μΜ.
Outro aspecto dessa invenção relaciona-se a um método
3 0 para o tratamento de diarréia em um animal que dele necessita por administração ao animal de uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos aqui definidos (incluindo aqueles compostos apresentados nas Tabelas 1-6 ou englobados pelas fórmulas I-VI) ou composições desses, desse modo tratando a diarréia.
Ainda outro aspecto dessa invenção relaciona-se a um método para o tratamento de doença renal policística (DRP) em um animal que dele necessita, por administração ao animal de uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos aqui definidos (incluindo aqueles compostos apresentados nas Tabelas 1-6 ou englobados pelas fórmulas I-VI) ou composições desses, assim tratando DRP.
Outro aspecto of a presente invenção relaciona-se a um método de tratamento de uma doença em um animal, cuja doença é responsiva à inibição da proteína CFTR funcional por administração a um animal em necessidade desse de uma quantidade eficaz de um composto aqui definido (incluindo aqueles compostos apresentados nas Tabelas 1-6 ou englobados pelas fórmulas I- VI) ou composições desses, desse modo tratando a doença.
Ainda outro aspecto da presente invenção relaciona-se a um método para inibição do transporte de um íon haleto através de uma membrana celular de mamífero que expressa a proteína CFTR funcional que compreende o contato da proteína CFTR com uma quantidade eficaz de composto aqui definida (incluindo aqueles compostos apresentados nas Tabelas 1-6 ou englobados pelas fórmulas I-VI) ou composições desses, desse modo inibindo o transporte do íon haleto pela proteína CFTR.
Descrição detalhada da invenção A. invenção é baseada em compostos que contêm hidrazona que são inibidores de CFTR. A estrutura desses compostos inibidores de CFTR e derivados desses, bem como formulações farmacêuticas e métodos de uso, são descritos em maiores detalh.es abaixo.
Por todo esse pedido, o texto refere-se a várias modalidiades dos presentes compostos, composições, e métodos. As várias modalidades descritas devem fornecer uma variedade de exemplos ilustrativos e não devem ser interpretadas como descrições de espécies alternativas. Ao contrário, deve-se observar que as descrições de várias modalidades aqui fornecidas pode ser de escopo sobreposto. As modalidades aqui discutidas são apenas ilustrativas e não devem limitar o escopo da presente invenção.
Também por toda essa revelação, várias publicações, patentes e especificações de patente publicada são referidas por uma citação de identificação. As revelações dessas publicações, patentes e especificações de patente publicada são aqui incorporadas por referência na presente revelação para descrever mais completamente o estado da tenica a qual essa invenção pertence.
A. Definições
A prática da presente invenção empregará, a menos que indicado de outro modo, técnicas convencionais de química orgânica, farmacologia, imunologia, biologia molecular, microbiologia, biologia celular e DNA recombinante, qe estão dentro da abrangência da técnica. Veja, por exemplo, Sambrook, Fritsch and Maniatis, MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, 2a edição (198 9) ; CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (F. M. Ausubel, e cols. eds., (1987)); a série METODS IN ENZYM0L0GY (Academic Press, Inc.): PCR 2: A PRACTICAL APPROACH (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) ANTIBODIES, A LABORATORY MANUAL, and ANIMAL CELL CULTURE (Rd. Freshney, ed. (1987)).
Como usado na especificação e reivindicações, a forma singular "um", "uma" e "a/o" incluem referências no plural a menos que o contexto dite claramente em contrário. Por exemplo, o termo "uma célula" inclui uma pluralidade de células, incluindo misturas dessas.
Como aqui usado, o termo "que compreende" devesignificar que as composições e métodos incluem os elementos citados, mas não excluem outros. O termo "que consistem essencialmente em" quando usado para definir composições e métodos, deve significar a exclusão de outros elementos de qualquer significância essencial para a combinação. Portanto, uma composição que consiste essencialmente nos elementos como aqui definido não exclui contaminantes de traço do método de isolação e purificação e veículos farmaceuticamente aceitáveis, como solução salina tamponada por fosfato, conservantes, e outros. 0 termo "que consiste em" deve significar a exclusão de mais do que elementos de traço de outros ingredientes. As modalidades definidas por cada um desses termos de transição estão dentro do escopo dessa invenção.
Todas as designações numéricas, por exemplo, pH, temperatura, tempo, concentração, e peso molecular, incluindo faixas, são aproximações que variam para (+ ) ou ( - ) em aumentos de 0,1. Deve-se compreender, embora nem
3 0 sempre explicitamente determinado que todas as designações numéricas são precedidas pelo termo "cerca de". Também deve ser etendido, embora nem sempre explicitamente determinado, que os reagentes aqui descritos são apenas exemplos e que equivalentes desses são conhecidos na técnica.
Os termos "polipeptídeo" e "proteína" são usados como
sinônimos em seu sentido mais amplo para referir-se a um composto de duas ou mais subunidades de aminoácidos, análogos de aminoácido, ou peptidomiméticos. As subunidades podem ser ligadas por ligações de peptídeo. Em outra 10 modalidade, a subunidade pode ser ligada por outras ligações, por exemplo, éster, éter etc. Como aqui usado o termo "aminoácido" refere-se a aminoácidos naturais e/ou não naturais ou sintéticos, incluindo glicina e os isômeros óticos D ou L, e análogos de aminoácido e peptidomiméticos. 15 Um peptídeo de três ou mais aminoácidos é comumente chamado um oligopeptídeo se a cadeia peptídica for curta. Se a cadeia peptídica for longa, o peptídeo é comumente chamado um polipeptídeo ou uma proteína.
"Hibridização" refere-se a uma reação em que um ou 20 mais polinucleotídeos reagem para formar um complexo que é estabilizado por meio de ligação de hidrogênio entre as bases dos resíduos de nucleotídeo. A ligação de hidrogênio pode ocorrer por pareamento de base de Watson-Crick, ligação de Hoogstein, ou em qualquer outra maneira 25 específica para seqüência. 0 complexo pode compreender dois filamentos que formam uma estrutura em duplex, três ou mais filamentos que formam um complexo de multi-filamento, um filamento de auto-hibridização único, ou qualquer combinação desses. Uma reação de hibridização pode
3 0 constituir uma etapa em um processo mais extensivo, como a iniciação de uma reação de PCR, ou a clivagem enzimática de um polinucleotídeo por uma ribozima.
As reações de hibridização podem ser realizadas sob condições of diferente "rigor". Em geral uma reação de 5 hibridização de baixo rigor é realizada em cerca de 4O0C em 10 x SSC ou uma solução de temperatura/força iônica equivalente. Uma hibridização de rigor moderado é tipicamente realizada a cerca de 50°C em 6 x SSC, e uma reação de hibridização de alto rigor é geralmente realizada 10 a cerca de 60°C em 1 x SSC.
Quando ocorre hibridização em uma configuração antiparalela entre dois polinucleotídeos de filamento único, a reação é chamada "anelamento" e aqueles polinucleotídeos são descritos como "complementares". Um 15 polinucleotídeo de filamento duplo pode ser "complementar" ou "homólogo" a outro polinucleotídeo, se a hibridização puder ocorrer entre um dos filamentos do primeiro polinucleotídeo e o segundo. "Complementaridade" ou "homologia" (o grau em que um polinucleotídeo é 20 complementar a outro) é quantificável em termos da proporção de bases em filamentos opostos que esper-ase que formem ligação de hidrogênio uma com a outra, de acordo com regras de pareamento de base geralmente aceito.
Um polinucleotídeo ou região de polinucleotídeo (ou um 25 polipeptídeo ou região de polipeptídeo) tem uma certa percentagem (por exemplo, 80%, 85%, 90%, ou 95%) de "identidade de seqüência" a outra seqüência quando alinhado, aquela percentagem de f bases (ou aminoácidos) é a mesma em comparação às duas seqüências. Esse alinhamento
3 0 e o percentual de homologia ou identidade de seqüência podem ser determinados com o uso de programas de computador conhecidos na técnica, por exemplo, aqueles descritos em CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (F.M. Ausubel e cols., eds., 1987) Suplemento 30, seção 7.7.18, Tabela 5 7.7.1. Preferivelmente, os parâmetros padrão são usados para alinhamento. Um programa de alinhamento preferido é BLAST, com o uso de parâmetros padrão. Em particular, os programas preferidos são BLASTN e BLASTP, que usam os seguintes parâmetros padrão: código genético = padrão; 10 filtro = nenhum; filamento= ambos; valor de corte = 60; esperado = 10; Matriz = BLOSUM62; Descrições = 50 seqüências; classificação por = "HIGH SCORE"; Bases de dados = não redundantes, GenBank + EMBL + DDBJ + PDB + GenBank CDS traduções + SwissProtein + SPupdate + PIR. 15 Detalhes desses programas podem ser encontrados no s eguintes endereço de Internet:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/BLAST.
"Alquil" refere-se a grupos hidrocarbil alifáticos saturados monovalentes que têm de 1 a 10 átomos de carbono 20 e preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono. Esse termo inclui, por via de exemplo, grupos hidrocarbil lineares e ramificados como metil (CH3-), etil (CH3CH2-), n-propil (CH3CH2CH2-), isopropil ((CH3)2CH-), n-butil (CH3CH2CH2CH2-), isobutil ((CH3)2CHCH2-), sec-butil ((CH3)(CH3CH2)CH-), t25 butil ( (CH3) 3C -) , n-pentil (CH3CH2CH2CH2CH2-), e neopentil ( (CH3) 3CCH2-) .
Alquenil refere-se a grupos hidrocarbil lineares e ramificados que têm de 2 a 6 átomos de carbono e preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono e que têm pelo
3 0 menos 1 e preferivelmente de 1 a 2 sítios de insaturação de vinil (>C=C<). Tais grupos são exemplificados, por exemplo, por vinil, alil e but-3-en-l-il. Incluídos nesse termo estão os isômeros cis e trans ou misturas desses isômeros.
"Alquinil" refere-se a grupos hidrocarbil monovalentes 5 lineares ou ramificados que têm de 2 a 6 átomos de carbono e preferivelmente 2 a 3 átomos de carbono, e que têm pelo menos 1 e preferivelmente de 1 a 2 sítios de instauração acetilênica (-C=C-). Exemplos de tais grupos alquinil incluem acetilenil (-C=CH) e propargil (-CH2C=CH).
"Alquil substituído" refere-se a um grupo alquil que
têm de 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, ou mais preferivelmente 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído,
aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino,
aminotiocarbonilamino, aminocarboniIoxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil 20 éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi substituído, cicloalqueniltio,
cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi 30 substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definidos.
"Alquenil substituído" refere-se a grupos alquenil 5 tendo de 1 a 3 substituintes, e preferivelmente 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarboni1, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,
aminocarboniIoxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,
aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, 15 cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi
substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio
substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, 2 0 hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído,
heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, 25 sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definidos, e desde que qualquer substituição de hidroxil ou tio não seja anexada a um átomo de carbono de vinil (insaturado).
"Alquinil substituído" refere-se a grupos alquinil tendo de I a 3 substituintes, e preferivelmente 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarboni1, aminotiocarbonil,
aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,
aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,
aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil 10 éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi
substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio
substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído,
heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definidos, e desde que qualquer substituição de hidroxil ou tio não seja anexada a um átomo de carbono 25 acetilênico.
"Alquileno" refere-se a grupos hidrocarbil alifáticos saturados divalentes preferivelmente que têm de 1 a 6 e mais preferivelmente 1 a 3 átomos de carbono que são de cadeia linear ou ramificada. Esse termo é exemplificados por grupos como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), npropileno (-CH2CH2CH2-), iso-propileno (-CH2CH(CH3)- ou CH(CH3)CH2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), isobutileno (CH2CH(CH3)CH2-), sec-butileno (-CH2CH2(CH3)CH- e outros. "C1- C6 alquileno de cadeia linear" refere-se a grupos alquileno 5 não ramificados que têm de 1 a 6 carbonos. "C2-C6 alquileno de cadeia linear" refere-se a grupos alquileno não ramificados que têm de 2 a 6 carbonos.
"Alquileno substituído" refere-se a um grupo alquileno que têm de 1 a 3 hidrogênios substituídos com substituintes 10 selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacil, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ciano, halogênio, hidroxil, nitro, carboxil, carboxil éster, 15 cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, e oxo em que os referidos substituintes são aqui definidos. Em algumas modalidades, o alquileno tem 1 a 2 dos grupos anteriormente mencionados. Deve-se observer
2 0 que quando o alquileno é substituído por um grupo oxo, 2 hidrogênios anexados ao mesmo carbono do grupo alquileno são substituídos por "=0".
"Ci-C5 heteroalquileno" refere-se a grupos C2-C6 alquileno de cadeia linear em que um ou dois grupos -CH2- 25 são substituídos por -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ou -O- para gerar um heteroalquileno que tem um a cinco carbonos desde que o heteroalquileno não contenha um grupo -0-0-, -S-0-, O-S-, ou -S-S- em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para formar S(O) ou S(O)2.
"Alcoxi" refere-se ao grupo -0-alquil, em que alquil é como aqui definido. Alcoxi inclui, por via de exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi e n-pentoxi.
"Alcoxi substituído" refere-se ao grupo -O-(alquil substituído), em que alquil substituído é aqui definido.
"Acil" refere-se aos grupos H-C(O)-, alquil-C(O) -, alquil-C(O)- substituído, alquenil-C(O) -, alquenil-C(O) substituído, alquinil-C(O) - , alquinil-C(O) - substituído, cicloalquil-C(O) - , cicloalquil-C(O) - substituído,
cicloalquenil-C(O)-, cicloalquenil-C(O) - substituído, arilC(O)-, aril-C(O)- substituído, heteroaril-C(O) -,
heteroaril-C(O) - substituído, heterocíclico-C(O) - e heterocíclico-C(O) - substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, 15 alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. Acil inclui o grupo "acetil" CH3C(O)-.
"Acilamino" refere-se aos grupos -NR47C(O)alquil,
NR47C (0) alquil substituído, -NR47C (O) cicloalquil,
NR47C (O) cicloalquil substituído, -NR47C (O) cicloalquenil, NR47C (O) cicloalquenil substituído, -NR47C (O) alquenil,
NR47C (O) alquenil substituído, -NR47C (O) alquinil,
NR47C (O) alquinil substituído, -NR47C (O) aril, -NR47C (O) aril substituído, -NR47C (O) heteroaril, -NR47C (O) heteroaril
substituído, —NR47C(0)heterocíclico e
NR47C (O) heterocíclico substituído, em que R47 é hidrogênio ou alquil, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aciloxi" refere-se aos grupos alquil-C(O)O-, alquil
C(O)O- substituído, alquenil-C(0)0-, alquenil-C(0)0- substituído, alquinil-C(0)0-, alquinil-C(0)0- substituído, aril-C(0)0-, aril-C(0)0- substituído, cicloalquil-C(0)0-, cicloalquil-C(0)O- substituído, cicloalquenil-C(O)O-, cicloalquenil-C(0)0- substituído, heteroaril-C(0)0-,
heteroaril-C(0)0- substituído, heterocíclico-C(0)0- e heterocíclico-C(0)0- substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, 15 cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Amino" refere-se ao grupo -NH2.
2 0 "Amino substituído" refere-se ao grupo -NR48R49, em que
R48 e R49 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, 25 cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico, heterocíclico substituído, -S02-alquil, S02-alquil substituído, -S02-alquenil, -S02-alquenil substituído, -S02-cicloalquil, -S02-cicloalquil
substituído, -S02-cicloalquenil, -S02-cicloalquenil substituído, -S02-aril, -S02-aril substituído, -SO2- heteroaril, -S02-heteroaril substituído, -S02-heterocíclico e -S02-heterocíclico substituído, e em que R48 e R49 são opcionalmente ligados, junto com o nitrogênio ligado a 5 eles, para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, desde que R48 e R49 não sejam ambos hidrogênio, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil substituído, aril, 10 aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. Quando R48 é hidrogênio e R49 é alquil, o grupo amino substituído é algumas vezes aqui referido como alquilamino. Quando R48 e R49 são alquil, o grupo amino 15 substituído é algumas vezes aqui referido como dialquilamino. Quando se refere a um amino monossubstituído, entende-se que R48 ou R49 é hidrogênio, mas não ambos. Quando se refere a um amino dissubstituído, entende-se que nem R48 nem R49 são hidrogênio.
"Aminocarboni 1" refere-se ao grupo -C (O) NR50R51, em que
R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, 25 cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico
3 0 substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminotiocarbonil" refere-se ao grupo -C (S) NR50R51, em que R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil 10 substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado 15 a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, 20 heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminocarbonilamino" refere-se ao grupo NR47C(O)NR50R51, em que R14 é hidrogênio ou alquil e R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em 25 hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico
3 0 substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil 5 substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminotiocarbonilamino" refere-se ao grupo 10 NR47C(S)NR50R51, em que R14 é hidrogênio ou alquil e R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, 15 cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que
2 0 alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui 25 definidos.
"AminocarboniIoxi" refere-se ao grupo -O-C (O) NR50R51, em que R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio 5 ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril 10 substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminossulfonil" refere-se ao grupo -SO2NR50R51, em que R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que 15 consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, 25 alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminossulfoniloxi" refere-se ao grupo -O-SO2NR50R51, em que R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, 5 cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou 10 heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminossulfonilamino" refere-se ao grupo -NR47- SO2NR50R51, em que R47 é hidrogênio ou alquil e R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em
2 0 hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico 25 substituído, e em que R10 e R11 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil 30 substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Amidino" refere-se ao grupo -C (=NR52) NR50R51, em que 5 R50, R51 e R52 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil 10 substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, 15 alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aril" ou "Ar" refere-se a um grupo carbocíclico monovalente aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tem um único anel (por exemplo, fenil) ou anéis múltiplos condensados (por exemplo, naftil ou antril), cujos anéis condensados podem ou não ser aromáticos (por exemplo, 2- 25 benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-il, e
outros) , desde que o ponto de anexação seja em um átomo de carbono aromático. Grupos aril preferidos incluem fenil e naftil.
"Aril substituído" refere-se a grupos aril que são
3 0 substituídos com 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, ou mais preferivelmente I a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, 5 amino, amino substituído, aminocarboni1, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminot iocarbonilamino,
aminocarboniIoxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,
aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, 10 carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi
substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio
substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído,
heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definidos.
"Ariloxi" refere-se ao grupo -0-aril, em que aril é
como aqui definido, que inclui, por via de exemplo, fenoxi e naftoxi.
"Ariloxi substituído" refere-se ao grupo -O-(aril substituído), em que aril substituído é como aqui definido. "Ariltio" refere-se ao grupo -S-aril, em que aril é como aqui definido.
"Ariltio substituído" refere-se ao grupo -S-(aril substituído), em que aril substituído é como aqui definido.
"Carbonil" refere-se ao grupo divalente -C(O)-, que é equivalente a -C(=0)-.
"Carboxil" ou "carboxi" refere-se a -COOH ou sais deste.
"Carboxil éster" ou "carboxi éster" refere-se aos grupos -C(O)0-alquil, -C(O)0-alquil substituído, -C(O)Oalquenil, -C(0)0-alquenil substituído, -C(O)0-alquinil,
C(O)O-alquinil substituído, -C(0)0-aril, -C(0)0-aril substituído, -C(0)O-cicloalquil, -C(O)O-cicloalquil
substituído, -C(O)O-cicloalquenil, -C(O)O-cicloalquenil substituído, -C(0)O-heteroaril, -C(O)O-heteroaril
substituído, -C(O)O-heterocíclico e -C(O)O-heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, 20 heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"(Carboxil éster)amino" refere-se aos grupos NR47C (0) 0-alquil, -NR47C (0) 0-alquil substituído, -NR47C(O)Oalquenil, -NR47C (0) 0-alquenil substituído, --NR47C(O)Oalquinil, -NR47C (0) 0-alquinil substituído, -NR47C (0) 0-aril, -NR47C (0) 0-aril substituído, -NR47C (0) O-cicloalquil,
NR47C (0) 0-cicloalquil substituído, -NR47C (O) O-cicloalquenil, -NR47C(O)O-cicloalquenil substituído, -NR47C(O)O-heteroaril, -NR47C (O) O-heteroaril substituído, -NR47C (O) O-heterocíclico e -NR47C (O) O-heterocíclico substituído, em que R47 é alquil ou hidrogênio, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"(Carboxil éster)oxi" refere-se aos grupos -O-C(O)Oalquil, -O-C(O)0-alquil substituído, -O-C(O)0-alquenil, -0- 10 C(O)0-alquenil substituído, -O-C(O)0-alquinil, -O-C(O)Oalquinil substituído, -O-C(O)0-aril, -O-C(O)0-aril substituído, -O-C(O)O-cicloalquil, -O-C(O)O-cicloalquil substituído, -O-C(O)O-cicloalquenil, -O-C(O)O-cicloalquenil substituído, -O-C(O)O-heteroaril, -O-C(O)O-heteroaril 15 substituído, -O-C(0)O-heterocíclico e -O-C(O)O
heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril
2 0 substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Ciano" refere-se ao grupo -CN.
"Cicloalquil" refere-se a grupos alquil cíclicos de 3 25 a 10 átomos de carbono tendo anéis cíclicos únicos ou múltiplos, incluindo sistemas de anel fundido, em ponte, e espiro. Exemplos de grupos cicloalquil adequados incluem, por exemplo, adamantil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclooctil.
"Cicloalquenil" refere-se a grupos alquil cíclicos não aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono que têm anéis cíclicos únicos ou múltiplos e que têm pelo menos uma instauração de anel >C=C< e preferivelmente de 1 a 2 sítios de instauração de anel >C=C<.
"Cicloalquil substituído" e "cicloalquenil
substituído" referem-se a um grupo cicloalquil ou cicloalquenil que têm de 1 a 5 ou preferivelmente 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em oxo, tioxo, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarboni1, aminotiocarbonil,
aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,
aminocarboniIoxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,
aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi
substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio
substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído,
heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definidos.
"Cicloalquileno" e "cicloalquileno substituído" referem-se a grupos cicloalquil divalente e cicloalquil substituído como acima definido. Grupos cicloalquileno e cicloalquileno substituído preferidos têm três a seis átomos de carbono.
"Heterocicloalquileno" e "heterocicloalquileno
substituído" referem-se a grupos cicloalquileno e cicloalquileno substituído como acima definido que têm de 1 a 4 hteroátomos de anel selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre ou oxigênio.
"Cicloalquiloxi" refere-se a -O-cicloalquil.
"Cicloalquiloxi substituído refere-se a -0- (cicloalquil substituído).
"Cicloalquiltio" refere-se a -S-cicloalquil.
"Cicloalquiltio substituído" refere-se a -S(cicloalquil substituído).
"Cicloalqueniloxi" refere-se a -O-cicloalquenil.
"Cicloalqueniloxi substituído refere-se a -0- (cicloalquenil substituído).
"Cicloalqueniltio" refere-se a -S-cicloalquenil.
"Cicloalqueniltio substituído" refere-se a -S(cicloalquenil substituído).
"Guanidino" refere-se ao grupo -NHC(=NH)NH2.
"Guanidino substituído" refere-se a
NR53C (=NR13) N (R13) 2, em que cada R53 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, cicloalquil, cicloalquil
substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e dois grupos R53 ligados a um átomo de nitrogênio de guanidino comum são opcionalmente ligados juntos com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, desde que pelo menos um R53 5 não seja hidrogênio, e em que os referidos substituintes são como aqui definidos.
"Halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, e é preferivelmente flúor ou cloro.
"Haloalquil" refere-se a grupos alquil substituídos com la5, la3, oula2 grupos halo, em que alquil e halo são como aqui definidos.
"Haloalcoxi" refere-se a grupos alcoxi substituídos com la5, la3, oula2 grupos halo, em que alcoxi e halo são como aqui definidos.
"Hidroxi" ou "hidroxil" refere-se ao grupo -OH.
"Heteroaril" refere-se a um grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel. Tais grupos heteroaril podem ter um anel único (por 20 exemplo, piridinil ou furil) ou anéis múltiplos condensados (por exemplo, indolizinil ou benzotienil), em que os anéis condensados podem ou não ser aromáticos e/ou conter um heteroátomo, desde que o ponto de anexação seja através de um átomo do grupo heteroaril aromático. Em uma modalidade, 25 o átomo de anel de nitrogênio e/ou enxofre do grupo heteroaril é opcionalmente oxidado para fornecer as porções N-óxido (N—>0) , sulfinil ou sulfonil. Grupos heteroaril preferidos incluem piridinil, pirrolil, indolil, tiofenil e furanil.
"Heteroaril substituído" refere-se a grupos heteroaril que são substituídos com de 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, ou mais preferivelmente 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste no mesmo grupo de substituintes definido para aril substituído.
"Heteroariloxi" refere-se a -O-heteroaril.
"Heteroariloxi substituído refere-se ao grupo -O(heteroaril substituído).
"Heteroariltio" refere-se ao grupo -S-heteroaril.
"Heteroariltio substituído" refere-se ao grupo -S(heteroaril substituído).
"Heterociclo" ou "heterocíclico" ou
"heterocicloalquil" ou "heterociclil" refere-se a um grupo saturado ou parcialmente saturado, mas não aromático, que tem de 1 a 10 átomos de carbono de anel e de 1 a 4 15 heteroátomos de anel selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Heterociclo engloba anel único ou anéis múltiplos condensados, incluindo sistemas de anel fundido, em ponte e espiro. Em sistemas de anel fundidos, um ou mais dos anéis podem ser cicloalquil, aril 20 ou heteroaril, desde que o ponto de anexação seja através de um anel não aromático. Em uma modalidade, os átomos de nitrogênio e/ou enxofre do grupo heterocíclico são opcionalmente oxidados para fornecer as porções de N-óxido, sulfinil ou sulfonil.
"Heterocíclico substituído" ou "heterocicloalquil
substituído" ou "heterociclil substituído" refere-se a grupos heterociclil que são substituídos com de 1 a 5 ou preferivelmente 1 a 3 dos mesmos substituintes como definido para cicloalquil substituído.
"Heterocicliloxi" refere-se ao grupo -O-heterociclil. "Heterocicliloxi substituído" refere-se ao grupo -O- ( heterociclil substituído).
"Heterocicliltio" refere-se ao grupo -S-heterociclil.
"Heterocicliltio substituído" refere-se ao grupo -S(heterociclil substituído).
Exemplos de heterociclo e heteroaril incluem, sem limitação, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, 10 isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 15 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro
benzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno,
benzo[b]tiofeno, morfolinil, tiomorfolinil (também referido como tiamorfolinil), 1,1-dioxotiomorfolinil, piperidinil, pirrolidina e tetrahidrofuranil.
"Nitro" refere-se ao grupo -NO2.
"Oxo" refere-se ao átomo (=0) ou (-0") .
"Espirocicloalquil" e "sistemas de anel espiro" referem-se a grupos cíclicos divalentes de 3 a 10 átomos de carbono que têm um anel cicloalquil com uma união espiro (a união formada por um átomo único que é o único membro comum dos anéis) como exemplificado pela seguinte estrutura:
30 "Sulfonil" refere-se ao grupo divalente -S(O)2-.
"Sulfonil substituído" refere-se ao grupo -S02-alquil, -S02-alquil substituído, -S02-alquenil, -S02-alquenil substituído, -S02-cicloalquil, -S02-cicloalquil
substituído; -S02-cicloalquenil, -S02-cicloalquenil
substituído, -S02-aril, -S02-aril substituído, -SO2- heteroaril, -S02-heteroaril substituído, -SO2-
heterocíclico, -S02-heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, 10 alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. Sulfonil substituído inclui grupos como metil15 SO2-, fenil-S02- e 4-metilfenil-S02-.
"Sulfoniloxi" refere-se aos grupos -0S02-alquil, 0S02-alquil substituído, -0S02-alquenil, -0S02-alquenil substituído, -0S02-cicloalquil, -0S02-cicloalquil
substituído, -0S02-cicloalquenil, -0S02-cicloalquenil
substituído, -0S02-aril, -0S02-aril substituído, -OSO2- heteroaril, -0S02-heteroaril substituído, -OSO2-
heterocíclico, -OSO2-heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil 25 substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Tioacil" refere-se aos grupos H-C(S)-, alquil-C(S) -, alquil-C(S)- substituído, alquenil-C(S) -, alquenil-C(S) substituído, alquinil-C(S) -, alquinil-C(S) - substituído, cicloalquil-C(S) -, cicloalquil-C(S) - substituído,
cicloalquenil-C(S)-, cicloalquenil-C(S) - substituído, arilC(S)-, aril-C(S)- substituído, heteroaril-C(S) -,
heteroaril-C(S) - substituído, heterocíclico-C(S) - e heterocíclico-C(S) - substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril 10 substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Tiol" refere-se ao grupo -SH.
"Tiocarbonil" refere-se ao grupo divalente -C(S)-, que é equivalente a -C(=S)-.
"Tioxo" refere-se ao átomo (=S).
"Alquiltio" refere-se ao grupo -S-alquil, em que alquil é como aqui definido.
"Alquiltio substituído" refere-se ao grupo -S-(alquil substituído) , em que alquil substituído é como aqui definido.
"Isômero" refere-se a tautomerismo, isomerismo conformacional, isomerismo geométrico, estereoisomerismo e/ou isomerismo ótico. Por exemplo, os compostos e pró25 fármacos da invenção podem incluir um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e como uma conseqüência podem existir como estereoisômeros, como isômeros de ligação dupla (ou seja, isômeros geométricos), enantiômeros, diasterômeros, e misturas desses, como misturas racêmicas.
3 0 Como um outro exemplo, os compostos e pró-fármacos da invenção podem existir em várias formas tautoméricas, que incluem a forma de enol, a forma ceto e misturas dessas.
"Estereoisômero" ou "estereoisômeros" refere-se a compostos que diferem na quiralidade de um ou mais estereocentros. Estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros.
"Tautômero" refere-se a formas alternativas de um composto que diferem na posição de um próton, como tautômeros de enol-ceto e imina-enamina, ou as formas
tautoméricas de grupos heteroaril que contêm um átomo de anel anexado à porção -NH- de anel e à porção =N- de anel como pirazol, imidazol, benzimidazol, triazol e tetrazol.
"Paciente" refere-se a mamíferos, e inclui humanos e mamíferos não humanos.
"Pró-fármaco" refere-se modificações reconhecidas na
técnica a um ou mais grupos funcionais cujos grupos funcionais são metabolizados in vivo para fornecer um composto dessa invenção ou um metabólito ativo desse. Tais grupos funcionais são bem conhecidos na técnica incluindo
2 0 grupos acil para substituição de hidroxil e/ou amino,
ésteres de mono-, di- e tri-fosfatos em que um ou mais dos grupos hidroxil pendentes foram convertidos a um grupo alcoxi, um alcoxi substituído, um ariloxi ou um ariloxi substituído, e outros.
"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais
farmaceuticamente aceitáveis de um composto, cujos sais são derivados de vários contra-íons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica, e incluem, por via de exemplo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio e
3 0 tetraalquilamônio; e, quando a molécula contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, como cloridrato, hidrobrometo, tartrato, mesilato, acetato, maleato e oxalato, (veja, Stahl and Wermuth, eds., "HANDBOOK OF FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS 5 SALTS", (2002), Verlag Helvetica Chimica Acta, Zürich, Switzerland), para uma discussão extensiva de sais farmacêuticos, sua seleção, preparação e uso.
A menos que indicado de outro modo, a nomenclatura de substituintes que é agora e aqui explicitamente definida é feita pela nomeação da porção terminal da funcionalidade seguida pela funcionalidade adjacente na direção do ponto de anexação. Por exemplo, o substituinte
"arilalquiloxicarbonil" refere-se ao grupo (aril)-(alquil)O-C(O) -.
Entende-se que em todos os grupos substituídos acima
definidos, polímeros ou outros compostos que recebem a definição de substituintes com substituintes adicionais a eles (por exemplo, aril substituído que tem um grupo aril substituído ou outros grupo como um substituinte que é em
2 0 si substituído com um grupo aril substituído ou outro grupo, que é também substituído por um grupo aril substituído ou outro grupo etc.) não devem ser aqui incluídos. Em tais casos, o número máximo de tais substituições é quatro. Por exemplo, substituições em série 25 de grupos aril substituídos com dois outros grupos aril substituídos são limitadas a -aril substituído-(aril substituído)-aril substituído.
De modo similar, é entendido que as definições acima não devem incluir padrões não permitidos de substituição (por exemplo, metil substituído com 5 grupos flúor). Tais padrões não permitidos de substituição são bem conhecidos pelo profissional habilitado.
Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" é uma quantidade suficiente para efetuar resultados benéficos ou 5 desejados. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações, aplicações ou dosagens. Tal liberação é dependente de inúmeras variáveis incluindo o período de tempo para o qual a unidade de dosagem individual é usada, da biodisponibilidade do agente 10 terapêutico, da via de administração etc. Deve-se entender, no entanto, que os níveis específicos de dose do agente terapêuticos da presente invenção para qualquer indivíduo em particular depende de vários fatores incluindo a atividade do composto específico empregado,
biodisponibilidade do composto, da via de administração, da idade do animal e seu peso corporal, saúde geral, sexo, a dieta do animal, o tempo de administração, a taxa de excreção, a combinação medicamentosa, e a severidade do distúrbio particular sendo tratado e da forma de 20 administração. As dosagens de tratamento geralmente podem ser tituladas para otimizar a segurança e eficácia. Tipicamente, as relações dosagem-efeito de testes in vitro e/ou in vivo inicialmente podem fornecer um guia útil sobre as doses adequadas para administração ao paciente. Estudos 25 em modelos animais geralmente podem ser usados para guia com relação a dosagens eficazes para o tratamento de doenças como diarréia e DRP. Em geral, uma pessoa desejará administrar uma quantidade do composto que seja eficaz para atingir um nível sérico de acordo com as concentrações
3 0 eficazes in vitro. Portanto, quando um composto demonstra atividade in vitro, por exemplo, como observado nas Tabelas discutidas abaixo, uma pessoa extrapolar a uma dosagem eficaz para administração in vivo. Essas considerações, bem como formulações eficazes e procedimentos de administração 5 são bem conhecidos na técnica e são descritos em livrostexto padrão. Consistente com essa definição e como aqui usado, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" é uma quantidade suficiente para tratar um distúrbio especificado ou doença ou alternativamente para obter uma resposta 10 farmacológica como inibição da função de CFTR.
Como aqui usado, "tratar" ou "tratamento" de uma doença em um paciente refere-se a: 1) prevenção da ocorrência da doença em um animal que é predisposto ou que ainda não apresenta os sintomas da doença; 2) inibição da doença ou interrupção do seu desenvolvimento; ou 3) melhoria ou regressão da doença ou dos sintomas da doença. Como entendido na técnica, "tratamento" é uma abordagem para obtenção de resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Para os objetivos dessa 2 0 invenção, os resultados benéficos ou desejados podem incluir um ou mais, sem limitação, alívio ou melhoria de um ou mais sintomas, diminuição da extensão de uma condição, incluindo uma doença, estado estabilizado (ou seja, sem piora) de uma condição, incluindo doenças, retardo da condição, incluindo doença, progressão, melhoria ou alívio da condição, incluindo doença, estado, e remissão (seja parcial ou total), se detectável ou indetectável. São preferidos são compostos que sejam potentes e possam ser administrados localmente em muito poucas doses, assim minimizando os efeitos adversos sistêmicos. B. Compostos da invenção
A presente invenção relaciona-se a compostos que contêm hidrazona que são inibidores de CFTR. Em um aspecto, a invenção relaciona-se a um composto de fórmula I:
l
em que:
Ré selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,
alquil e alquil substituído;
R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, alquenil, alquenil substituído,' alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril e heteroaril substituído;
Ou R e R1 junto com os átomos ligados a eles, formam um heterociclo ou heterociclo substituído;
R2 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril e heteroaril substituído,;
ou R e R2 junto com os átomos ligados a eles, formam um heterociclo ou heterociclo substituído;
ou R1 e R2 junto com os átomos ligados a eles, formam
um heterociclo ou heterociclo substituído;
X e X1 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, hidroxil, nitro, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, alcoxi, alcoxi substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril, heteroaril substituído,, carboxil, e carboxil éster;
X2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo e hidroxil; e Y é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,
halo, hidroxil, alcoxi e alcoxi substituído;
ou cada um de X ou X1 e Y junto com os átomos ligados a eles, formam um aril, aril substituído, heteroaril ou heteroaril substituído; ou
um sal, isômero, pró-fármaco, ou tautômero
farmaceuticamente aceitável desses;
em que o referido composto exibem uma IC50 de menos que 3 0 μΜ ou uma inibição maior que 3 5% a 50 μΜ em um ensaio T84, desde que o composto não tenha uma IC50 maior 15 que 3 0 μΜ, ou mais que 3 0% de inibição a 2 0 μΜ em um ensaio de FRT; com as seguintes condições:
(I) R2 não seja -CR20H(amino substituído), em que R20 é hidrogênio, metil, alquil substituído ou substituído
2 0 fenil; e o referido amino substituído não inclua amino substituído em que o nitrogênio é um átomo de anel em um heterociclo, heterociclo substituído, heteroaril ou heteroaril substituído,; e
(2) o composto não é
25
30 Em outra modalidade, os compostos de fórmula I exibem pelo menos 30% de inibição de influxo de iodeto de CFTR estimulado ao máximo como determinado por medição de uma fluorescência de YFP relativa versus tempo quando testados a 20 μΜ no ensaio aqui descrito.
Em outra modalidade, os compostos de fórmula I exibem uma IC50 de menos que 3 0 μΜ quando testados no ensaio T84 aqui descrito, ou alternativamente, os compostos de fórmula
I exibem pelo menos 35% de inibição a 50 μΜ quando testados no ensaio T84 aqui descrito, desde que o composto não tenha uma IC50 maior que 3 0 μΜ.
Em uma certa modalidade, R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metil e R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil e alquenil substituído.
Em uma certa modalidade, X e X1 são halo; Y é hidroxil; e X2 é hidrogênio.
Em outra modalidade, R e R1 junto com os átomos ligados a eles, formam um heterociclo ou heterociclo substituído.
Em uma certa modalidade, a invenção relaciona-se a um composto de fórmula I representado pela fórmula II:
x
OH X1
II
em que:
3 0 X e X1 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e halo; é uma ligação única ou dupla; n é 1 ou 2; e
quando é uma ligação dupla, n é 1; e quando
é uma ligação única, n é 1 ou 2.
Ainda em outra modalidade, R e R2 junto com os átomos ligados a eles, formam um heterociclo ou heterociclo substituído.
Em uma certa modalidade, a invenção relaciona-se a um composto de fórmula I representado pela fórmula III:
em que:
X e X1 são halo; e
é uma ligação única ou dupla.
Em uma certa modalidade, R2^: ® representado por O
n em que:
F^Z-alk^'·
R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril e heteroaril substituído, ;
Z é selecionado do grupo que consiste em uma ligação direta, O, Se SO2; e
alk é selecionado do grupo que consiste em alquileno, alquileno substituído, cicloalquileno, cicloalquileno substituído, heterocicloalquileno ou heterocicloalquileno substituído.
Em uma certa modalidade, a invenção relaciona-se a um composto de fórmula I representado pela fórmula IV:
X
R3-2-alk^N'N
em que:
Ré selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,
alquil e alquil substituído;
R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril e heteroaril substituído,;
Y é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor e hidroxil;
ou cada um de X ou X1 e Y junto com os átomos ligados a eles, forma um aril, aril substituído, heteroaril ou heteroaril substituído;
Z é selecionado do grupo que consiste em uma ligação direta, O, Se SO2; e
alk é selecionado do grupo que consiste em alquileno, alquileno substituído, cicloalquileno, cicloalquileno substituído, heterocicloalquileno ou substituído
heterocicloalquileno.
Em uma certa modalidade, alk é metileno.
Em uma certa modalidade, R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metil. Em uma certa modalidade, X e X1 são halo; Y é hidroxil; X2 é hidrogênio; e R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metil.
Em uma certa modalidade, a invenção relaciona-se a um composto de fórmula I representado pela fórmula V:
V
em que:
R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil e alquil substituído;
R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil e alquenil substituído;
cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquil, alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril, heteroaril
substituído,, ariloxi, ariloxi substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído e aminocarbonil; ou em que dois R4 junto com os átomos ligados a ele, formam um aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril ou heteroaril substituído,; e
n é 0, 1, 2 ou 3.
Em uma certa modalidade, R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metil e R1 é hidrogênio.
Em uma certa modalidade, X e X1 são halo; Y é hidroxil; X2 é hidrogênio; e R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metil.
Em uma certa modalidade, a invenção relaciona-se a um composto de fórmula I representado pela fórmula VI:
VI
em que:
A é heteroaril ou heteroaril substituído;
R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil e alquenil substituído;
Cada R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquil, alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril, heteroaril substituído,, ariloxi, ariloxi substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído e aminocarbonil; ou em que dois R5 são unidos para formar um aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril ou heteroaril substituído, ;
n é 0, 1, 2 ou 3; e
X2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e hidroxil.
Em uma certa modalidade, R e R1 são hidrogênio.
Em uma certa modalidade. X e X1 são halo e X2 é hidrogênio.
Serã percebido por pessoa habilitada na técnica que as
modalidades acima resumidas podem ser usadas juntas em qualquer combinação adequadas para gerar modalidades adicionais não expressamente citadas acima, e que tais modalidades são consideradas como sendo parte da presente invenção.
Aqueles habilitados na técnica perceberão que os compostos aqui descritos podem incluir grupos funcionais que podem ser mascarados com pró-grupos para criar prófármacos. Tais pró-fármacos são comumente, mas não precisam 15 ser, farmacologicamente inativos até serem convertidos em sua forma de fármaco ativo. Os compostos descritos nessa invenção podem incluir pró-porções que são hidrolisáveis ou cliváveis sob condições de uso. Por exemplo, grupos éster comumente sofrem hidrólise catalisada por ácido para gerar 20 o acido carboxílico parente quando exposto às condições ácidas do estomago ou hidrólise catalisada por base quando exposto às condições básicas do intestino ou sangue. Portanto, quando administrado a um indivíduo por via oral, os compostos que incluem porções éster podem ser 25 considerados pró-fármacos de seu ácido carboxílico correspondente, a despeito de se a forma de éster é farmacologicamente ativa.
Pró-fármacos desenhados para clivar quimicamente no estômago aos compostos ativos podem empregar pró-grupos que 3 0 incluem tais ésteres. Alternativamente, os pró-grupos podem ser desenhados para metabolizar na presença de enzimas como esterases, amidases, lipolases, e fosfatases, incluindo ATPases e quinases etc. Pró-grupos que incluem ligacoes capazes de serem metabolizadas in vivo são bem conhecidos e incluem, por via de exemplo e não de limitação, éteres, tioéteres, sililéteres, sililtioéteres, ésteres,
tioésteres, carbonatos, tiocarbonatos, carbamatos, tiocarbamatos, uréias, tiouréias e carboxamidas.
Nos pró-fármacos, qualquer porção funcional disponível pode ser mascarada com um pró-grupo para gerar um prófármaco. Grupos funcionais nos compostos da invenção que podem ser mascarados com pró-grupos incluem, sem limitação, aminas (primárias e secundárias), grupos hidroxil, sulfanil (tióis), e carboxil. Uma ampla variedade de pró-grupos adequados para mascarar grupos funcionais em compostos ativos para gerar pró-fármacos é bem conhecida na técnica. Por exemplo, um grupo funcional de hidroxil pode ser mascarado como uma porção de sulfonato, éster, ou carbonato, que pode ser hidrolisada in vivo para fornecer o grupo hidroxil. Um grupo funcional de amino pode ser mascarado como uma amida, carbamato, imina, uréia, fosfenil, fosforil, ou sulfenil, que podem ser hidrolisados in vivo para fornecer o grupo amino. Um grupo carboxil pode ser mascarado como um éster (incluindo porções de silil ésteres e tioésteres), amida, ou hidrazona, que podem ser hidrolisadas in vivo para fornecer o grupo carboxil. Outros exemplos específicos de pró-grupos adequados e suas proporções respectivas serão aparentes para aqueles habilitados na técnica. Todos esses pró-grupos, isoladamente ou em combinações, podem ser incluídos nos pró-fármacos.
Como acima observado, a identidade do pró-grupo não é crítica, desde que ele possa ser metabolizado sob as condições desejadas de uso, por exemplo, sob as condições ácidas encontradas no estomago e/ou por enzimas encontradas in vivo, para gerar um grupo biologicamente ativo, por exemplo, os compostos como aqui descrito. Portanto, profissionais habilitados perceberão que o pró-grupo pode compreender virtualmente qualquer grupo de proteção conhecido ou posteriormente descoberto de hidroxil, amina ou tiol. Exemplos não limitantes de grupos de proteção adequados podem ser encontrados, por exemplo, em PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, Greene & Wuts, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1991.
Adicionalmente, a identidade dos pró-grupo(s) também pode ser selecionada de modo a transmitir ao pró-fármaco as características desejáveis. Por exemplo, grupos lipofílicos podem ser usados para diminuir a solubilidade em água e grupos hidrofílicos podem ser usados para aumentar a solubilidade em água. Desse modo, pró-fármacos especificamente projetados para modos selecionados de administração podem ser obtidos. 0 pró-grupo também pode ser desenhado para transmitir outras propriedades ao prófármaco, como, por exemplo, melhor absorção intestinal passiva, melhor absorção intestinal mediada por transporte, proteção contra metabolismo rápido (pró-fármacos deliberação lenta), liberação seletiva para o tecido, enriquecimento passivo em tecidos alvo, e transportadores de direcionamento específicos. Grupos capazes de transmitir aos pró-fármacos essas características são bem conhecidos e são descritos, por exemplo, em Ettmayer e cols. (2004), J. Med. Chem. 47 (10) :2393-2404. todos os vários grupos descritos nessas referências podem ser utilizados nos prófármacos aqui descritos.
Como acima observado, pró-grupo(s) também podem ser
selecionados pra aumentar a solubilidade em água do prófármaco quando comparado ao fármaco ativo. Portanto, os pró-grupos podem incluir ou podem ser um grupo adequado para transmitir às moléculas do fármaco melhor solubilidade 10 em água. Tais grupos são bem conhecidos e incluem, por via de exemplo e não de limitação, grupos hidrofílicos como alquil, aril, e arilalquil, ou grupos cicloheteroalquil substituídos com um ou mais de uma amina, álcool, um ácido carboxílico, um ácido de fosforous, um sulfóxido, um 15 açúcar, um aminoácido, um tiol, um poliol, um éter, um tioéter, e um sal de amina quaternária. Numerosas referências ensinam o uso e síntese de pró-fármacos, incluindo, por exemplo, Ettmaycr e cols., supra e Bungaard e cols. (1989) J. Med. Chem. 32(12): 2503-2507.
2 0 Uma pssoa de habilidade comum na técnica perceberá que
vários dos compostos da invenção e pró-fármacos desses, podem exibir o fenômeno de tautomerismo, isomerismo conformacional, isomerismo geométrico, e/ou isomerismo ótico. Por exemplo, os compostos e pró-fármacos da invenção 25 podem incluir um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e como uma conseqüência podem existir como estereoisômeros, como isômeros de ligação dupla (ou seja, isômeros geométricos), enantiômeros, diasterômeros, e misturas desses, como misturas racêmicas. Como um outro
3 0 exemplo, os compostos e pró-fármacos da invenção podem existir em várias formas tautoméricas, que incluem a forma de enol, a forma ceto e misturas dessas. Uma vez que os vários nomes de composto, formulas e desenhos de composto na especificação e reivindicações podem representar apenas 5 uma das possíveis formas tautoméricas, isomêricas conformacionais, isomêricas óticas, ou isomêricas geométricas, deve-se entender que a invenção engloba qualquer forma tautomérica, isomérica conformacional, isomêricas óticas, e/ou isomérica geométrica dos compostos 10 ou pró-fármacos que têm uma ou mais das utilidades aqui descritas, bem como misturas dessas várias diferentes formas isomêricas.
Dependendo da natureza dos vários substituintes, os compostos e pró-fármacos da invenção podem estar na forma 15 de sais. Tais sais incluem sais adequados para usos farmacêuticos ("sais farmaceuticamente aceitáveis"), sais adequados para uso veterinário etc. Tais sais podem ser derivados de ácidos ou bases, como é bem conhecidos na técnica.
2 0 Em uma modalidade, o sal é um sal farmaceuticamente
aceitável. Geralmente, sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles sais que retêm substancialmente uma ou mais das atividades farmacológicas desejadas do composto parente e que são adequados para administração a humanos. Sais 25 farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição ácida formados com ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos. Ácidos inorgânicos adequados para formação de sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis incluem, por via de exemplo e não de limitação, ácidos de hidrohaleto (por exemplo, ácido 30 clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiódico etc.), acido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e outros.
Ácidos orgânicos adequados para formar sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis incluem, por via de exemplo e não de limitação, ácido acético, ácido 5 trifluoracético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succxnico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido palmítico, ácido 10 benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácidos alquilsulfônicos (por exemplo, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2 etano-dissulfônico, ácido 2-
hidroxietanossulfônico etc.), ácidos arilsulfônicos (por exemplo, ácido benzenossulfônico, ácido 4-
clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico etc.), ácido 4- metilbiciclo [2.2.2]-oct-2-eno-l-carboxílico, ácido
glucoheptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido
trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e outros.
Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais 25 formados quando um próton ácido presente no composto parente é substituído por um íon de metal (por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso, ou um íon de alumínio) ou coordenado com uma base orgânica (por exemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, 30 N-metilglucamina, morfolino, piperidina, dimetilamina, dietilamina, trietilamina e amônia).
Em uma modalidade, essa invenção fornece um composto, isômero, tautômero, pró-fármaco, ou sal farmaceuticamente aceitável desses, selecionados das Tabelas 1-6, desde que o composto não seja é (E)-2-(4-clorofenilamino)-N1 -(3,5- dibromo-4-hidroxibenzilideno)acetohidrazida. Tabela I Comp. Estutura R3 Z' alk R X X1 Y nome I Br H 0 C(C6H5)2 H Br Br OH (E)-N'-(3,5-dibromo-4- A^OH hidroxibenzilideno)-2-hidroxiv Br 2,2-difenilacetohidrazida 2 YXXrV. Br A- CH(CH3) H Br Br OH (E)-N'-(3,5-dibromo-4- JOC isobutil- hidroxibenzilideno)-2-(4- B’ f enil isobutilfenil)propanohidrazida 23 Jk^OH 4-cloro N(CH3) CH2 H Br Br OH (E)-2-((4- 1 I Jl I fenil clorofenil) (metil)amino)-N1 ^jCr a (3,5-(3,5-dibromo-4- hidroxibenz ilideno) acetohidrazida 29 Cl' ^ 4-cloro- NH CH2 H Br Br OH (E)-2-(4-cloro-3- 3- (trifluormetil)fenilamino)-M(trifIuor (3,5-dibromo-4- metil) hidroxibenz i1ideno) fenil acetohidrazida r; 2,4- NH CH2 H Br Br OH (E)-N1 -(3,5-dibromo-4- a^^er H diclorofe hidroxibenzilideno)-2-(2,4- nil (diclorofenilamino) acetohidrazida 69 ο Jk^OH 4-cloro S CH(CH3) H Br Br OH (E)-2-(4-clorofeniltio)-N1 -(3,5- r ί Y ^ Sr f enil dibromo-4-hidroxibenz i1ideno) propanohidrazida 77 F^/ 1- (3- CH2 H Br Br OH (E)-2-(4-(3-cloro-5- F τό ο rV" cloro-5- (trifluormetil)piridin-2- Cl k^N^^N-N<5yAíAer (trifIuor il)piperazin-l-il)-N1 -(3,5- H metil)pir dibromo~4-(hidroxibenzilideno) idina-2- acetohidrazida il)pipera zin-4-il 79 o At^0h IOH- CH2 H F F OH (E)-N1 -(3,5-diflúor-4- Jy»^A||.»vV*'f fenotiazi hidroxibenzilideno)-2-(10HU» H η-10-il fenotiazin-10-il)acetohidrazida 88 .yU^jíC 4-cloro NH CH2 H Cl Cl OH (E)-2-(4-clorofenilamino)-N1 fenil (3,5-dicloro-4- hidroxibenz i1ideno) acetohidrazida 90 JL-OH 4- NH CH2 H Br Br OH (E)-N1 -(3,5-dibromo-4- H J JMf iodofenil hidroxibenzilideno)-2-(4- ^n~V,AA9, iodofenilamino)acetohidrazida 96 η j Λ- 4- NH CH 2 H Br Br OH (E)-N1 -(3,5-dibromo-4- vCrM Κ'Ν er (trifIuor hidroxibenzilideno)-2-(4- metil)fen (trifluormetil)fenilamíno)acetoh il idrazida 99 ο Λ* 4- NH CH2 H Br Br OH (E)-N1 -(3,5-dibromo-4- yJJ Η (trifIuor hidroxibenzilideno)-2-(4- metil acetohidrazida )fenil 102 ί^Ίι ff iíVH 3-cloro CH2 H Br Br OH (E)-2-3-(3-N1~3,5-dibromo-4- αΛΛΛΜ-Ν^ΛΒΓ fenil hidroxibenzilideno) U acetohidrazida 111 H ? ÍÍT 4-cloro NH CH 2 CH 3 Br Br OH E)-2-(4-clorofenilamino)-N1 -(Ι¬ Cl fenil Ο, 5-dibromo-4- hidroxifenil)etilideno) acetohidrazida 113 (^Voh 1-bromo O CH 2 H Br Br OH (E)-2-(l-bromonaftalen-2-iloxi)Í^rY0 '''n'N naftalen- N1 -(3,5-dibromo-4- UU H 2-il hidroxibenz i1ideno) acetohidrazida 117 „χχ“α>Ά"" 4-cloro (E)-N1 -(3-bromo-4-hidroxi-5- fenil nitrobenzilideno) -2-(4- clorofenilamino)acetohidrazida 122 o Jy0H 2,4- O CH 2 H Br Br OH (E)-N1 -(3,5-dibromo-4- CC «' Bf dicloro hidroxibenzilideno)-2-(2,4- CT x^ CI fenil diclorofenoxi)acetohidrazida 128 Jk^OH 4-bromo O CH2 H Br Br OH E)-2-(4-bromofenoxi)-N1 -(3,5- Bi. H ■ fenil dibromo-4-hidroxibenzi1ideno) acetohidrazida 228 η χ fVF 4-cloro NH CH2 H F F F (E)-2-(4-clorofenilamino)-N1 XJ H fenil (3,4,5-trifluorbenzilideno) Cl ^ acetohidrazida 251 o Atoh 2-cloro 0 CHZ H Br Br OH (E)-2-(2-clorofenoxi)-N1 -(3,5- Uq H fenil dibromo-4-hidroxibenzilideno) acetohidrazida 291 ° Λγοη 4-cloro- 0 CH2 H Br Br OH (E)-2-(4-cloro-2-metilfenoxi)2-metil N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxi fenil benzilideno)acetohidrazida 294 η I m 4-cloro NH CH 2 H H lH-indol-6- (E)-N1 -((lH-indol-6- rf"VN^VN fenil il il)metileno)-2-(4- XJ w clorofenilamino)acetohidrazida Cl 301 o fí^V'0H fenil CH2 H Br Br (E)-N1 -(3,5-dibromo-4- ^ ^ N ^ ^ Br hidroxibenzilideno)-2- H fenilacetohidrazida 312 o A- 4- (1,3- 0 CH2 H Br Br (E)-2-(4 -(1,3-ditiolan-2- ί^Υ^Ν'M 'Br ditiolan- il)fenoxi)-N1 -(3,5-dibromo-4- O 2- hidroxibenzilideno) il)fenil acetohidrazida 329 _naf^6cBr 2-cloro NH CHz H Br Br (E)-2-(2-ch lorofenilam ino)-N'~ ^ CJ fenil (3,5-dibromo-4-hidroxi benzilideno)acetohidrazida 343 4-cloro NH CH, H H Br (E)-N'-(3-bromo-4- fenil fluorbenzilideno)-2-(4- clorofenilamino)acetohidrazida 362 XJ H 4-cloro NH CH2 H H CH, (E)-2-(4-clorofenilamino)-N1 -(4- Cl fenil flúor-3- metilbenzilideno)acetohidrazida 366 β S-^'N'N 4-cloro NH CH2 H H H (E)-2-(4-ch lorofenilamino)-N1 JU H fenil (4- cr --- fluorbenzilideno)acetohidrazida 430 aXJU1 rV 4-cloro S02 CH 2 H Br Br (E)-2-(4-clorofenilsulfonil)-N1 0 H fenil (3,5-dibromo-4-hidroxi benzilideno)acetohidrazida 431 JL .χΟΗ 3- NH CH2 H Br Br (E)-N1 -(3,5-dihromo-4- H g JlJ fenoxi=fe hidroxibenzilideno)-2-(3- OXr nil fenoxifenilamino)acetohidrazida Em uma modalidade preferida, os compostos da invenção são de formula V em que n é zero, one, dois ou três. Tabela 2 fenil 7 o Af0" 3- (4- H H Br Br OH (E)-3-(4-bromofenoxi)-N'-(3,5-dibromo.,xrxr»'^' bromofenox 4-hidroxibenzilideno)benzohidrazida i)fenil 8 Xr°u «'Ν " 3-(3-metil H H Br Br OH (E)-3-(3-metilfenoxi)-N1 -(3.5-dibromofenoxi) 4-hidroxibenz i1ideno)benzohidra z ida fenil 9 Br 4-bromo-3- H H Br Br OH (E)-4-bromo-3-cloro-N'-(3,5-dibromo-4- A--OH clorofenil hidroxibenzilideno)benzohidrazida .jÇrV α 14 "%ΤχΛ \ (4 -flúor- H H Br Br OH (F,)-N'{3,5-(3,5-4- 3- metoxi hidroxibenzilideno)-3-(4-flúor-3- fenoxi) metoxifenoxi)benzohidrazida fenil JvqH 3- alil H Br Br OH (E)-N-alil-N'(3,5-dibromo-4- ΓM Il ¥ Bi fenoxifeni hidroxibenzilideno)-3- 1 fenoxibenzohidrazida f enil 32 X^OH 3-bromo-4- H H Br Br OH (E)-3-bromo-4-cloro-N'-(3,5- XJ Η clorofenil dibromo Cl hidroxibenz i1ideno) Br benzohidrazida V-^pv-V J-Os. _ 3- H H I Br OH (E)-N'-(3-bromo-4-hidroxi-5- CJ U “ fenoxifeni iodobenzilideno)-3- 1 f enoxibenzohidra z ida 36 ϊ (ΓΓ°" 3- (3,4,5- H H Br Br OH (E)-N'-(3,5-dibromo-4- ;^rxr«'N^ trifIuor hidroxibenzilideno)-3{3,4,5- F fenoxi) trifluorfenoxi)benzohidrazida f enil 37 Ρ^Χ)Λ'Ν^“· 3- (3,5- H H Br Br OH E-3-3,5- ρ--F bis bis(trifluormetil)fenoxi)-N' F trifIuor (3,5-dibromo-4- metil) hidroxibenz i1ideno) fenoxi) benzohidrazida f enil 38 3 H H Cl Br OH (E)-N'-(3-bromo-5-cloro-4- fenoxi hidroxibenzilideno)-3-fenoxi fenil benzohidrazida 45 ο fV 3- (4- H H Br Br OH (E)-N' (3,5-dibromo-4- YvV/n'^ metoxi- hidroxibenzilideno)-3-(4- ?XT U H 3-metil metoxi-3- fenoxi) metilfenoxi)benzohidrazida fenil 46 U U » 3- H H Br Br OH (E)-3-benzil -N'-(3,5-dibromobenzilfeni 4- 1 hidroxibenzilideno)benzohidraz η-6-iloxi) fenil 59 9 ΓΥ0Η 3- H benzil Br Br OH (E)-N1 -(1-(3, 5-dibromo-4- σ°ΧΓ*'Ν tr* fenoxifeni hidroxifenil)1 2-feniletilideno)-3- fenoxibenzohidrazida 60 O O Xrm 3- H H Br Br OH (E)-3-benzoil-N1-(3,5-dibromocrcr* * benzoil 4- fenil hidroxibenzilideno)benzohidraz ida 61 o A-" 3- (4- H H Br Br OH (E)-N'(3,5-dibromo- 4 UU U " metoxi hidroxibenzilideno)-3-(4- fenoxi) metoxifenoxi)benzohidrazida fenil 63 JL^OH 4-fenoxi H H Br Br OH (E)-N1 -(3,5-dibromo 4- Qw0Vu* fenil hidroxibenzilideno)-4- fenoxibenzohidrazida 64 ο Λτοη 3-fenoxi 4-terc- H Br Br OH (E)-N-(4-terc-butilbenzil)-N1 He fenil butil (3,5- benzil dibromo-4-hidroxibenzilideno)3- fenoxibenzohidrazida 70 F 3-fenoxi H H F F OH (E)-N1 -(3,5-difIuor-4- ο |V0H fenil hidroxibenzilideno)-3- CjT0O^s- fenoxibenzohidrazida 71 Χ.0Η 3,5- H H Br Br OH (E)-3,5-dicloro-N’ (3,5- 0Oj1Smju* diclorofen dibromo 4- hidroxibenzilideno) Cl il benzohidrazida 73 Br 3- CH3 H Br Br OH (E)-N'-(3,5-dibromo-4- fenoxifeni hidroxibenzilideno)-N-metil-3- 1 fenoxibenzohidrazida 74 3- (3- H H Br Br OH (E)-3-(3-(benziloxi)fenoxi)112 Br 4- H H Br Br OH (E)-4-(benziloxi)-N1 -(3,5- P1WX (benziloxi dibromo-4- hidroxibenzilideno) cr- )fenil benzohidrazida 160 Br 3 (ο H H Br Br OH (E)-N1 -(3,5-dibromo-4- ί ο ί γ toliloxi) hidroxibenzilideno)-3-(oU Uf Η fenil toliloxi)benzohidrazida 163 Jkr^h 3- H H Br Br OH (E)-N1 -(3,5-dibromo-4- [ SI iodofenil hidroxibenzilideno)-3- iodobenzohidrazida 164 Br 3- H H Br Br OH (E)-N'-(3,5-dibromo-4- vL^OH (naftalen- hidroxibenzilideno)-3- OCfu^ ' 2-iloxi) (naftalen-2-iloxi) »■*>. fenil benzohidrazida 165 ΓΑγΌΗ 3- H H Br Br OH (E)-3-(bifenil-3-iloxi)-N^0°U 3'“ ' (bifenil- (3,5-dibromo3- iloxi) 4-hidroxibenzilideno) 174 2,5- H H Br Br OH (E)-N'-(3,5-dibromo-4- fH---^ 1S ΛγΟ« Xan-N=JLAb, LJ Η μ--ρ F 175 η ff 2- H H Br Br OH (E)-N1 -(3,5-dibromo 4- 'n Q fenoxi hidroxibenzilideno)-2- U Η fenil fenoxibenzohidrazida 178 3- (3,4- H H Br Br OH (E)-3,4-dicloro-N-(3{2-(3,5- Br 0 H J JfV0h °ΧΧ% U s 182 4-bromo-2- H FE Br Br OH (E)-4-bromo-2-cloro-N'(3,5- clorofenil dibromo-4- Χ.ΟΗ hidroxibenzilideno) JLXtl-^AAer benzohidrazida JU H Br ^ 183 Br 4- H FE Br Br OH (E)-N'-(3,5-dibromo-4- χγϊ.η.Η jX (trifIuor hidroxibenzilideno)-4- metoxi) (trifluormetoxi)benzohidrazida fenil 187 Br 2- naftil H H Br Br OH (E)-N'-(3,5-dibromo 4- Ás^OH hidroxibenzilideno)-2- o jf ^ naftohidrazida QO) " 188 OH 3- H H OH H OH (E)-N-(3-(2-(3,4- J^r-OM (naftaleno dihidroxibenzilideno)hidrazina ^,»υ^Λ -nJÍJ -2-sulfo carbonil) JU ^ namido) fenil)naftaleno-2-sulfonamida fenil 204 Br 4(2,5- H H Br Br OH (E)-N'-(3,5-dibromo-4- /k/OH dimetil- hidroxibenzilideno)-4{2,5- lH-pirrol dimetil-lH1-il pirrol-l-il)benzohidrazida fenil 205 3-fenoxi H H Br Br (2- ácido (E)-2-(2,6-dibromo-4-((2- fenill hidroxi- (3 -fenoxibenzoil) 2- hidrazono)metil)fenoxi) OXO ) acético etoxi 210 O 3 (4- H H Br Br OH (E)-N'-(3,5-dibromo-4- HojOrTrV^ (hidroxil hidroxibenzilideno)-3-(4- metil) (hidroximetil)fenoxi) fenoxi) benzohidrazida fenil 212 4- H H Br Br OH (E)-4-cloro-N'-(3,5-dibromo-4- clorofenil hidroxibenzilideno) Bf benzohidrazida o fK·0» 219 Sr 3 S-bis H H Br Br ) H (E)-N1 -(3,5-dibromo-lF^/ j? jV‘ (trifIuor hidroxibenzilideno)-3,5- F F metil) bis(trifluormetil) F fenil benzohidrazida 299 Br bifen-4-il H H Br Br OH (E)-N'(3,5-dibromo-4- Av^OH hidroxibenzilideno)bifenil-1- carbohidrazida Em uma modalidade preferida, os compostos da invenção são de fórmula VI em que n é zero, um,
dois ou três e A é heteroaril ou heteroaril substituído: Tabela 3 Comp. estrutura <«ν(?Γ' X X1 X2 Nome 24 Il ΊΓ N Ur 2-p- Br Br H (E)-N1(3,5-dibromo-4- LJ H tolilquinolin-4- hidroxibenzilideno) 2-pil tolilquinolina-4-carbohidrazida 26 ΒΓγ?\ 2-(4-bromofenil) Br Br H (E)-2-(4-bromofenil)-N'-(3,5- N"NDr quinolin-4-il dibromo-4- ” H hidroxibenzilideno)quinolina-4- w A. carbohidrazida υ 28 3f 2-(4-etoxifenil) Br Br H (E)-N1 -(3,5-dibromo-4- Λ Ax^OH quinolin-4-il hidroxibenzilideno)-2-(4- Tl S ÍT etoxifenil)quinolina-4- Il ίΓ Af carbohidrazida N J- H U 39 .N 8-cloro-2- Br Br H (B)-8-cloro-N'-(3,5-dibromo-4- Í T H Br fenilquinolin-4- hidroxihenzilideno)"Ò il 2 -fenilquinolina-4 Cl ^ carbohidrazida 41 Ct 0 2-(4-clorofenil) CI CI H (B) 2-(4-clorofenil}N1 -(3,5 ^Vrí,vUc' quinolin-4-il dicloro-4 nO hidroxibenzilideno)quinolina-4- carbohidrazida 42 Cl^-. q JyOH 2- (4 clorofenil) Br Br H (B)-2-(4-clorofenil)-N1 -(3,5- W I H quinolin-4-il dibromo-4- NTj hidroxibenzilideno)quinolina-4- carbohidrazida 44 /Owív _ ,OH 2- (4- Br Br H (E) N1{3,5-dibromo-4- ' Tl S Pf metoxifenil) hidroxibenzilideno)-2 {4- ^νγλ«·ΝΐΛΛ»' quinolin-4-il metoxifenil)quinolina-4- 11 H carbohidrazida Ό 49 /"Ç 9 Γί 0h 2-(tiofen-2-il) Br Br H (B) N1{3,5-dibromo 4- η Bi quinolin-4-il hidroxibenzilideno)-2- (tiofen-2-il)quinolina-4- carbohidraz ida 52 αΥΊι ° ΓΓ (4-clorofenil) I I H (E)-2-(4-clorofenil)-N1 -(4- quinolin-4-il) hidroxi 3,5- diiodobenzilideno)quinolina-4- carbohidrazida 62 JwOH 3-cloro-6-metoxi Br Br H (E)-3-cloro-N'-(3,5-dibromo-4- benzo[b]tiof-2- hidroxi benzilideno)il 6-metoxibenzo[b]tiofeno-2- carbohidrazida 68 \ t íV* 4- (4- Br Br H (E)-4-(4-clorofenilsulfonil)-N1 1/ Ϊ \\ I H clorofenil (3,5-dibromo-4- O v^s sulfonil)-3- hidroxibenzilideno)-3- metiltiof-2-il metiltiofeno-2- carbohidrazida 76 Sr 2-(4-clorofenil) Br Br H (E)-2-(4-clorofenil)-N1 -(3,5- a^viirN η fi^V08 piridin-4-il dibromo-4-hidroxibenzilideno) íl Bí isonicotinohidrazida 159 ci 9 J^Woh 3 cloro- Br Br H (E)-3-cloro-N'-(3,5-dibromo-4- \j"'5 H benzo[b]tiofen- hidroxibenzilideno)benzo[b] 2-il tiofeno-2- carbohidraz ida 161 C"ÇK s Aoh 3-terc-butil-l- Br Br H (E)-3-terc-butil-N1-(3,5-dibromo°<jV B' (2,4- 4- Ά diclorobenzil) hidro xybenzilideno)-1-(2,4- -IH- diclorobenzil)-IHpirazol-5-il pirazol-5-carbohidrazida 162 TT N I ür 2-(4-clorofenil) Br Br OH (B)-2-(4-clorofenil)-N'-(3,5- NvJ^ H OH quinolin-4-il dibromo-2,4- dihidroxibenz i1ideno)quinolina-4- carbohidrazida 166 Cl Ψ 2- (5- Br Br H (E)-2-(5-clorotiofen-2-il)-N1 Vs ^Λ^οη clorotiofen-2- (3,5-dibromo-4- ^CO il)quinolin-4-il hidroxibenzilideno)quinolina-4- carbohidrazida 167 O Λ,-'οη 5-(hex-1- Br Br H (E)-N1 -(3,5-dibromo-4- "n inil)piridin-3- hidroxibenzilideno)-5-(hex-1- il inil)nicotinohidrazida 172 ■-o,,, (V1 3 terc-butil-1- Br Br H (E) 3 terc-butil-N1 (3,5-dibromo μ T N Br (4- 4- \J H fluorbenzil)-IH- hidroxibenzilideno)-1-(4- pirazol-5-il fluorbenzil)-IH-pirazol5-carbohidrazida 186 3- (4- H OH H (E)-N'-(3,4- 9 ΓΥΟΗ fIuorbenz iIoxi) dihidroxibenzilideno)-3-(4- °Ύλ tiofen-2-il fluorbenziloxi)tiofeno-2- F carbohidrazida 192 0 Al'* lH-indol-2-il Br Br H (E)-N1 -(3,5-dibromo-4- ’ hidroxibenzilideno)-IHindole-2-carbohidrazida 195 ο Λγ·°Η 3-cloro-6-metil Br Br H (E}3-cloro-N'(3,5 dibromo-4 ~~\Ja benzo[b]tiofen- hidroxibenzilideno)2-il 6-metilbenzo[b]tiofeno-2- carbohidrazida 198 Br 5-metil 1-(4- Br Br H (E)-N1 -(3,5-dibromo-4- AfOH metilfenil)-IH- hidroxibenzilideno)-5-metilη-ν *αλκ pirazol-4-il 1-(4-metilfenil)-lH-pirazol-4- N .......... carbohidrazida 199 4-metil-2- Br Br H (E)-N1 -(3,5-dibromo-4- JJU JX fenilpirimidin- hidroxibenzilideno)-4-metilN (I N ^ ^ Bf 5-il 2-fenilpirimidine-5- O^' carbohidrazida 207 F f 1-fenil-5- Br Br H (E)-N1 -(3,5-dibromo-4- Ι-p Λ .Λ-^οιι (trifluormetil)- hidroxibenzilideno)-1-fenilCCXA .,JtX IH- 5-(trifluormetil)-lH-pirazol-4- pirazol 4-il carbohidrazida 208 r i? Ar0" 1- (4- Br Br H (E)-I-(4-clorofenil)-N1 -(3,5- c,^>hXk'n^1- clorofenil)-5- dibromo-4- n-propil-lH- hidroxibenzilideno)-5-propil-lHpirazol-4-il pirazol-4- carbohidrazida 211 JL^QH 5-((4,5-dicloro- Br Br H (E)-N1 -(3,5-dibromo-4- n JL -nJOC 1 H- hidroxibenzilideno)-5-((4,5- Cl. /-£j H imidazol-1- dicloro-lH-imidazol-1- a^'> il)metil) il)metil)furan-2- P N furan-2-il carbohidrazida r>_ 217 0 X™ 3-cloro-4- Br Br H (E)-3-cloro-N'-(3 ,5-dibromo-4- °\ ΐ ί ί metiltiofen-2-il hidroxibenzilideno)η 4-metiltiofeno-2-carbohidrazida 238 ο ^Voh 4-metil-2- Br Br H (E)-N'-(3,5-dibromo-4- rw>A'"-CCB feniltiazol-5-il hidroxibenzilideno)-4-metilV. ,)----/ Tf N Qr 2-feniltiazol-5-carbohidrazida ^ rl η N-Xs 240 Cv ο J^Y°H 4-fenil-l,2,3- Br Br H (E)-N'-(3,5-dibromo-4- 'Lan-N JUl tiadiazol-5-il hidroxibenzilideno)-4-fenilK- ' H 1,2,3-tiadiazol-5-carbohidrazida N-S 245 Br 2-feniltiazol-4- Br Br H (i )-N'-(3,5-dibromo-4- il hidroxibenzilideno)-2- feniltiazol-4-carbohidrazida 256 2- (2,3- Br Br H (E)-N -(3,5-dibromo-4- diclorofenil) hidroxibenzilideno)-2-(2,3- Em uma modalidade preferida, os compostos da invenção são de fórmula II: Tabela 4 II
Comp. Estrutura R2 n X X1 Nome 58 Ct I gr 3-bromo-4- 1 Br Br (3-bromo-4-clorofenil)(3 -(3 ,5- Bi clorofenil dibromo-4- hidroxifenil)-4,5-dihidro-lH-pirazol1-il)metanona Em uma modalidade preferida, os compostos da invenção são de fórmula III: Tabela 5 III
Comp. estrutura R1 X Xi Nome 72 f (3-hidroxi Br Br 6-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)-2- À/OH fenil) (3-hidroxibenzil)-4,5- HOtTX) metil dihidropiridazin-3(2H)-ona Em uma modalidade preferida, os compostos da invenção são de fórmula I, em que R1 e R2 junto com os átomos ligados a eles, formam um heterociclo ou heterociclo substituído: Tabela 6 I
Comp. Estrutura 0 X X1 X2 Y Nome do composto Λ A R ty 2 R1 126 ° íVh 2- Br Br H OH (E)-3{3,5-dibromo-4- hidroxi c& - etilquinazolin- benzilideno 4(3H)-ona amino)-2-etilquinazolin-4(3 H)-ona 179 o Jy0H 2- Br Br H OH (E)-3-(3,5-dibromo-4- αχ “■ isopropilquinazo hidroxihenzilideno amino)-2- lin-4(3H)-ona isopropilquinazolin-4(3H)-ona C. Métodos da invenção
Os compostos aqui revelados são úteis no tratamento de uma condição, distúrbio ou doença ou sintoma de tal condição, distúrbio, ou doença, em que a condição, distúrbio ou doença é responsável or inibição de CFTR funcional. Tais doenças ou condições incluem, sem limitação as várias formas de diarréia, DRP e infertilidade masculina. Os métodos incluem a administração de uma quantidade eficaz de um composto aqui definido (incluindo aqueles compostos apresentados nas Tabelas 1-6 ou englobados pelas fórmulas I-VI) ou composições desses, desse modo tratando a doença. Em um aspecto, os compostos da invenção tratam essas doenças por inibição do transporte de íon, por exemplo HCO3 ou íon haleto, por exemplo, Ion cloreto, transporte por CFTR.
Em um aspecto, os compostos e composições são administrados ou liberados para tratar diarréia e sintomas associados em um animal em necessidade de tal tratamento. 0 termo "animal" é usado de modo amplo para incluir mamíferos como um paciente humano ou outros animais de fazenda em necessidade de tal tratamento. Em um aspecto, o animal é um
bebê (ou seja, menos que 2 anos de idade, OU alternativamente, menos que um ano de idade, OU alternativamente, menos que 6 meses de idade, OU alternativamente, menos que 3 meses de idade, OU alternativamente, menos que 2 meses de idade, OU alternativamente, menos que 1 mês de idade, OU alternativamente, menos que 2 semanas de idade), um recémnascido (por exemplo, menos que uma semana de idade, ou alternativamente, menos que um dia de idade), um paciente pediátrico (por exemplo, menos que 18 anos de idade ou alternativamente menos que 16 anos de idade) ou ainda, um paciente geriátrico (por exemplo, com mais de 65 anos de idade).
Uma vez que a função de CFTR foi associada a um amplo
espectro de doenças (incluindo diarréia secretora, doença renal policística, infertilidade masculina, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, insuficiência pancreática, condições pulmonares bacterianas, e uma secreção sudorípara anormalmente concentrada), a administração de uma quantidade eficaz de um composto dessa invenção tratará a doença quando administrado a um animal como um paciente humano em necessidade desse. Portanto, em um aspecto a invenção relaciona-se a um método de tratamento de uma doença em um animal, em que a doença é responsiva à inibição de CFTR funcional e é selecionado do grupo que consiste em diarréia secretora, doença renal policística (DRP), arritmia cardíaca e distúrbios associados à neovascularização, por administração de uma quantidade eficaz de um composto aqui definido (incluindo aqueles compostos apresentados nas Tabelas 1-6 ou englobados pelas fórmulas I-VI) ou composições desses, desse modo tratando a doença. Exemplos adicionais de doenças responsivas à inibição de polipeptídeo de CFTR funcional que podem ser tratadas pelos compostos da invenção incluem, sem limitação, pancreatite idiopática crônica, sinusite, aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA), asma, colangite esclerosante primária, ausência bilateral congênita do vas deferens (CBAVD), hidrossalpingite, doença hepática, dano ao dueto biliar e mucoviscidose. Em um aspecto, os compostos da invenção são usados no tratamento das condições associadas com secreção intestinal aberrantemente aumentada, particularmente secreção intestinal aberrantemente aumentada aguda. Tal secreção 5 intestinal pode resultar em distúrbios intestinais inflamatórios e diarréia, particularmente diarréia secretora. Em outro aspecto, a invenção relaciona-se a um tratamento de diarréia por administração de uma quantidade eficaz do composto aqui definido (incluindo aqueles 10 compostos apresentados nas Tabelas 1-6 ou englobados pelas fórmulas I-VI) ou composições desses. Em uma modalidade adicional, a invenção relaciona-se ao tratamento de diarréia secretora por administração de uma quantidade eficaz do composto aqui definido (incluindo aqueles 15 compostos apresentados nas Tabelas 1-6 ou englobados pelas fórmulas I-VI) ou composições desses. Ainda em outro aspecto adicional, a invenção relaciona-se ao tratamento de diarréia por administração de uma quantidade eficaz do composto aqui definido (incluindo aqueles compostos
2 0 apresentados nas Tabelas 1-6 ou englobados pelas fórmulas
I-VI) ou composições desses, em que a diarréia é por exemplo, diarréia infecciosa, diarréia inflamatória ou diarréia associada à quimioterapia. Em uma modalidade, a invenção relaciona-se a um tratamento de diarréia secretora 25 que envolve o uso dos compostos da invenção para inibir o canal de cloreto de CFTR.
Como aqui usado, "diarréia" relaciona-se a uma síndrome médica que é caracterizada pelo sintoma primário de diarréia (ou diarréia em animais) e sintomas clínicos
3 0 secundários que podem resultar de um desequilíbrio secretor e sem relação com a causa subjacente e portanto, inclui diarréias exudativas (inflamatória), de absorção diminuída (osmótica, de desordem anatômica, e distúrbios de motilidade) e secretora. Como observado anteriormente, 5 todas as formas de diarréia têm um componente secretor. Os sintomas incluem, sem limitação, absorção colônica prejudicada, colite ulcerativa, shiguelose, e amebíase. A diarréia osmótica pode ocorrer como um resultado de anormalidades digestivas como intolerância à lactose. A 10 desordem anatômica resulta em uma superfície de absorção diminuída causada por tais procedimentos como colectomia subtotal e fístula gastrocólica. Os distúrbios da motilidade resultam de tempo de contato diminuído que resulta de tais doenças como hipertireoidismo e síndrome do 15 cólon irritável. A diarréia secretora é caracterizada pela hipersecreção de fluido e eletrólitos apartir das células da parede intestinal. Em forma clássica, a hipersecreção é devida a mudanças que são independentes da permeabilidade, capacidade absortiva e gradientes osmóticos gerados de modo
2 0 exógeno no intestino. No entanto, todas as formas de diarréia podem manifestar um componente secretor.
Os compostos e composições dessa invenção também podem tratar DRP e doenças ou distúrbios associados como Doença renal policística Autossômica Dominante (DRPAD), Doença 25 renal policística Autossômica Recessiva e Doença renal cística adquirida. Uma manifestação principal de DRP é a dilatação cística progressiva dos túbulos renais que leva ao final a insuficiência renal em metade dos indivíduos afetados. Patente U.S. N°: 5.891.628 e Gabow, P. A. (1990) 30 Am. J. Kidney Dis. 16:403-413. Os cistos renais associados à DRP podem aumentar para conter vários litros de fluido e os rins comumente aumentam progressivamente causando dor. Outras anormalidades como hematúria, infecção renal e urinária, tumores renais, desequilíbrio salino e aquoso e hipertensão freqüentemente resultam do defeito renal. As anormalidades císticas em outros órgãos, incluindo o fígado, pâncreas, baço e ovários são comumente encontradas em DRP. Aumento massivo do fígado causa ocasionalmente hipertensão portal e insuficiência hepática. As anormalidades da válvula cardíaca e uma freqüência aumentada de hemorragia subaracnóide e outras hemorragias intracranianas também foram observadas em DRP. Patente U.S. N° : 5.891.628. Anormalidades bioquímicas que foram observadas envolveram o agrupamento de proteína, a distribuição de marcadores de membrana celular nas células epiteliais renais, matriz extracelular, transporte de íon, modificação de célula epitelial e proliferação de célula epitelial. O achado mais cuidadosamente documentado entre esses são as anormalidade na composição das células epiteliais tubulares, e uma reversão da distribuição polarizada normal das proteínas da membrana celular, como a Na+/K+ ATPase. Carone, F. A. e cols. (1994) Lab. Inv. 70 :437-448.
Diarréia passível de tratamento com o uso dos compostos da invenção pode resultar de exposição a uma variedade de patógenos ou agentes que incluem, sem limitação, toxina colérica (Vibrio cholera) , E. coli (particularmente enterotoxigênica (ETEC)), Salmonella, por exemplo, Criptosporidiose, vírus de diarréia (por exemplo, rotavírus)), intoxicação alimentar, ou exposição à toxina que resulta em secreção intestinal aumntada mediada por CFTR.
Outras diarréias que podem ser tratadas pelos compostos da invenção incluem diarréia associada à AIDS (por exemplo, diarréia relacionada à AIDS), diarréias causadas por medicações anti-AIDS como inibidores de protease, distúrbios gastrointestinais inflamatórios, como colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal (IBD), doença de Crohn, quimioterapia, e outros. Foi relatado que a inflamação intestinal modula a expressão de três principais mediadores de transporte de sal intestinal e pode contribuir para diarréia em colite ulcerativa tanto por aumento da secreção transepitelial de C1‘ quanto por inibição da absorção epitelial de NaCl. Veja, por exemplo, Lohi e cols. (2002) Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol 283 (3) :G567-75) .
Os compostos e composições podem ser administrados isoladamente ou combinados com outra terapia adequada como terapia de reidratação oral (ORT), terapia renal de 20 sustentação, administração de um antiviral, vacina, ou outro composto para tratar a infecção subjacente ou por administração de uma quantidade eficaz de uma solução oral de glicose-eletrólitos ao animal. Em outro aspecto, os compostos ou composições são co-administrados com 25 micronutrientes, por exemplo, zinco, ferro, e vitamina A. as terapias podem ser administradas simultaneamente ou concomitantemente. A administração é por qualquer via adequada e varia com a doença ou distúrbio a ser tratado e a idade e saúde geral do animal ou paciente humano.
3 0 Os compostos da invenção podem ser administrados em uma superfície mucosa do trato gastrointestinal (por exemplo, por uma via enteral, como oral, intra-intestinal, intraluminal, retal como um supositório, e outras) ou a uma superfície mucosa das cavidades oral ou nasal (por exemplo, 5 intranasal, bucal, sublingual, e outras). Em uma modalidade, os compostos aqui revelados são administrados em uma formulação farmacêutica adequada para administração oral, intraluminal, ou intraperitoneal. Em outra modalidade, os compostos aqui revelados são administrados 10 em uma formulação farmacêutica adequada para liberação sustentada.
Os compostos da invenção também podem ter uso como fármacos para infertilidade masculina, por inibição da atividade de CFTR nos testículos.
Em um aspecto, o composto é administrado em uma
formulação deliberação sustentada que compreende o composto e uma quantidade eficaz de um polímero farmaceuticamente aceitáveis. Tais formulações de liberação sustentada fornecem uma composição que tem um perfil farmacocinético
2 0 modificado que é adequado para tratamento como aqui descrito. Em um aspecto da invenção, a formulação de liberação sustentada fornece Cmax diminuída e Tmax aumentada, Sem alterar a biodisponibilidade do fármaco.
Em um aspecto, o composto é misturado com cerca de 25 0,2% a cerca de 5,0% p/v de solução de um polímero farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades, a quantidade de polímero farmaceuticamente aceitável está entre cerca de 0,25% e nd cerca de 5,0%; entre cerca de 1% e cerca de 4,5%; entre cerca de 2,0% e cerca de 4,0%; entre 30 cerca de 2,5% e cerca de 3,5%; ou alternativamente cerca de 0,2%; cerca de 0,25%; cerca de 0,3%; cerca de 0,35%; cerca de 0,4%; cerca de 0,45%; cerca de 0,5%, cerca de 1,0%, cerca de 2,0%, cerca de 3,0%, ou cerca de 4,0%, do polímero.
Os métodos terapêuticos e profiláticos dessa invenção são úteis para tratar pacientes humanos em necessidade de tal tratamento. No entanto, os métodos não devem ser limitados apenas a pacientes humanos, mas, ao contrário, podem ser praticados e devem tratar qualquer animal em necessidade desse. Tais animais incluirão, sem limitação, animais de fazenda e de estimação como vacas, porções e cavalos, carneiros, cabras, gatos e cães. Diarréia, também conhecida como scours, é uma causa principal de morte nesses animais.
A diarréia em animais pode resultar de qualquer transição maior como desmame ou movimento físico. Como com os pacientes humanos, uma forma de diarréia é o resultado de uma infecção bacteriana ou viral e geralmente ocorre nas primeiras poucas horas da vida do animal. As infecções com rotavírus e coronavírus são comuns em bezerros e porcos recém-nascidos. A infecção por rotavírus ocorre freqüentemente em 12 horas depois do nascimento. Os sintomas da infecção por rotavírus incluem a excreção de fezes aquosas, desidratação e fraqueza. Coronavírus que causa uma doença mais severa nos animais recém-nascidos, tem uma maior taxa de mortalidade que a infecção por rotavírus. Freqüentemente, no entanto, um animal jovem pode ser infectado por mais de um vírus ou com uma combinação de microorganismos virais e bacterianos ao mesmo tempo. Isso aumenta dramaticamente a severidade da doença. Outro aspecto da presente invenção relaciona-se a um método para inibição do transporte de um íon haleto através de uma membrana celular de mamífero que expressa proteína de CFTR funcional por contato da célula que exspressa CFTR 5 funcional com uma quantidade eficaz do composto aqui definido (incluindo aqueles compostos apresentados nas Tabelas 1-6 ou englobados pelas fórmulas I-VI) ou composições desses, desse modo inibindo o transporte do íon haleto. Como aqui usado, o termo "CFTR funcional" refere-se 10 à proteína de CFTR de tipo selvagem de comprimento total, um equivalente funcional, ou um fragmento biologicamente ativo desse. CFTR foi isolado, clonado e recombinantemente expresso em vários tipos de células, que incluem, sem limitação, células epiteliais de tireóide de rato Fischer 15 (FRT), células T84 colônicas humanas, células da cripta intestinal, células epiteliais colônicas, fibroblastos de camundongo, células epiteliais brônquicas, células epiteliais traqueobrônquicas, células epiteliais
sero/mucoas, células renais. Tais células são conhecidas por aqueles habilitados na técnica e descritas, por exemplo, em Galietta e cols. (2001) J. Biol. Chem. 276 (23) :19723-19728; Sheppard e cols. (1994) Am. J. Physiol. 266 (Lung Cell. Mol. Physiol. 10) :L405-L413; Chao e cols. (1989) Biophys. J. 56:1071-1081 e Chao e cols. (1990) J. Membrane Biol. 113:193-202. Linhagens de células que exspressam CFTR são também disponíveis a partir da "American Type Culture Collection" (ATCC). A estrutura de leitura aberta e seqüência de polipeptídeos de CFTR de tipo selvagem foram previamente descritas nas Patentes U.S. Nos. 6.984.487; 6.902.907; 6.730.777; e 6.573.073. 0 mutante delta 508 é especificamente (veja as Patentes U.S. Nos. 7.160.729 e 5.240.846) excluído como um polinucleotídeo ou polipeptídeo equivalente. Equivalentes de CFTR funcional incluem, sem limitação, polinucleotídeos que têm a mesma atividade ou similar para íons de transporte através da membrana celular. No nível de seqüência, as seqüências equivalentes são pelo menos 90% homólogas (como determinado sob parâmetros padrão) a CFTR de tipo selvagem ou aqueles que hibridizam sob condições rigorosas ao complemento dessas seqüências codificadoras. Fragmentos funcionais biologicamente ativos são aqueles que têm identidade contígua a CFTR de tipo selvagem mas contêm menos que 14 80 aminoácidos. Fragmentos funcionais foram descritos. Veja as Patentes U.S. Nos. 5.639.661 e 5.958.893.
Os métodos podem ser praticados in vivo em um modelo animal aceitável para confirmar a eficácia in vitro ou para tratar a doença ou condição como acima descrito.
Polinucleotídeos equivalentes também incluem polinucleotídeos que são mais que 75%, ou 80%, ou mais que 90%, ou mais que 95% homólogos a CFTR de tipo selvagem e como também isolados e identificados com o uso de pesquisas de homologia de seqüência. A homologia de seqüência é determinada com o uso de um programa de alinhamento de seqüência que segue parâmetros padrão e que corrige ambigüidades nos dados da seqüência, mudanças na seqüência de nucleotídeos que não alteram a seqüência de aminoácidos devido à degeneração do código genético, substituições conservadoras de aminoácidos e mudanças correspondentes na seqüência de nucleotídeos, e variações nos comprimentos das seqüências alinhadas devido a variantes de junção ou pequenas deleções ou inserções entre seqüências que não afetam a função.
Vários programas de alinhamento de seqüência são disponíveis na técnica. Exemplos nao limitantes desses 5 programas sao a familia BLAST de programas que inclui BLASTN, BLASTP, BLASTX, TBLASTNi e TBLASTX (BLAST é disponível pela internet em ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/), FastA, Compare, DotPlot, BestFit, GAP, FrameAlign, ClustalW, e Pileup. Esses programas são comercialmente 10 disponíveis em ujm pacote de programa de análise de seqüências como GCG Inc. 1 s Wisconsin Package. Outros programas de análise e de alinhamento similares podem ser adquiridos de vários fornecedores como DNA Star1S MegAlign, ou os programas de alinhamento em GeneJockey. 15 Alternativamente, os programas de análise e alinhamento de seqüências podem ser acessados atravésda internet em endereços como o "CMS Molecular Biology Resource" em sdsc.edu/ResTools/cmshp.html. Qualquer base de dados de seqüência que contenha seqüências de DNA ou proteína que 20 correspondem a um gene ou um segmento desse pode ser usada para análise de seqüência. As bases de dados comumente empregadas incluem, sem limitação, GenBank, EMBL, DDBJ, PDB, SWISS-PROT, EST, STS, GSS, e HTGS.
Os parâmetros para a determinação da extensão de 25 homologia apresentada por um ou mais dos programas de alinhamento anteriormente mencionados são conhecidos. Eles incluem, sem limitação, valor p, percentual de identidade de seqüência e o percentual de similaridade de seqüência. O valor P é a probabilidade que o alinhamento é produzido ao 3 0 acaso. Para um alinhamento único, o valor p pode ser calculado de acordo com Karlin e cols. (1990) PNAS 87:2246. para alinhamentos múltiplos, o valor p pode ser calculado com o uso de uma abordagem heurística como a programada em BLAST. 0 percentual de identidade de seqüência é definido 5 pela proporção do número de combinações de nucleotídeos ou aminoácidos entre a seqüência em questão e a seqüência conhecida quando as duas são otimamente alinhadas. 0 percentual de similaridade de seqüência é calculado do mesmo modo que o percentual de identidade exceto por
pontuações de aminoácidos que são diferentes mas similares aos positivos quando do cálculo do percentual de similaridade. Portanto, mudanças conservadoras que ocorrem freqüentemente sem alterara função, como uma mudança de um aminoácido básico para outro ou uma mudança de um
aminoácido hidrofóbico para outro são pontuadas como se elas fossem idênticas.
Em uma modalidade, o íon haleto é pelo menos um de I", Cl', ou Br', Em uma modalidade preferida, o íon haleto é Cr. Em uma modalidade, o CFTR funcional é CFTR de
2 0 comprimento total de tipo selvagem. Em uma modalidade, a
célula de mamífero é uma célula epitelial ou uma célula renal. Em uma modalidade preferida, a célula de mamífero é uma célula do epitélio intestinal ou célula do epitélio do cólon.
Quando usados para tratar ou evitar as doenças
responsivas à inibição de CFTR funcional, os compostos da presente invenção podem ser administrados como misturas de um ou mais compostos da invenção, ou em mistura ou combinação com outros agentes úteis para o tratamento de
3 0 tais doenças e/ou os sintomas associados a tais doenças. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados em mistura ou em combinação com agentes úteis para. tratar outros distúrbios ou males, como esteróides, estabilizantes de membrana, inibidores de 5-Iipoxigenase 5 (510·) , inibidores da síntese e receptor de leucotrieno, inibidores de troca de isótipo de IgE ou síntese de IgE, de troca de isótipo de IgG ou síntese de IgG, agonistas Q, inibidores de triptase, aspirina, inibidores de ciclooxigenase (COX), metotrexate, fármacos anti-TNF, 10 retuxina, inibidores de PD4, inibidores de p38, inibidores de PDE4, e anti-histamínicos, para nomear alguns. Os compostos da invenção podem ser administrados por si na forma de pró-fármacos ou como composições farmacêuticas que compreendem um composto ativo ou pró-fármaco.
0 método pode ser praticado in vitro ou in vivo.
Quando praticado in vitro, o método pode serusado para rastrear compostos, composições e métodos que possuam a mesma atividade ou similar. A atividade é determinada com o uso dos métodos descritos abaixo ou outros conhecidos por 20 aqueles habilitados na técnica e descritos em Verkmann e Galietta (2006) Progress in Respiratory Research, Vol. 34, páginas 93-101.
Por exemplo, as células colônicas humanas T84 podem ser adquiridas dA "European Collection of Cell Cultures" 25 (ECACC) E CRESCEM EM condições padrão de cultura como descrito pelo fornecedor. No dia anterior ao ensaio 25.000 células T84 por cavidade são plaqueadas em placas de ensaio de 3 84 cavidades de parede preta, de fundo transparente padrão em meio de crescimento padrão que consiste em 3 0 DMEM:F12 com 10% FBS e incubadas de um dia para o outro. No dia do ensaio as placas são lavadas com o uso de um tampão de ensaio padrão (HBSS com 10 mM Hepes) e incubadas por 15 minutos em meio de cultura celular livre de soro antes da adição de um corante fluorescente sensível potencial a 5 membrana comercialmente disponível (corante potencial de membrana vermelho FLIPR, Molecular Devices Corporation). As células T84 são incubadas com o corante potencial de membrana vermelho FLIPR por 4 5 minutos na presença e ausência de composto de teste antes de serem transferidas 10 para um leitor de imagem de fluorescência placa comercialmente disponível (FLIPR384, Molecular Devices Corporation). Os níveis de fluorescência são monitorados continuamente a cada segundo por 150 segundos; depois de uma base inicial de 10 segundos, a atividade do canal de 15 CFTR é estimulada pela adição de 10 μΜ Forskolin na presença de 100 μΜ do inibidor de f osf odiesterase isobutil-metilxantina (IBMX). A adição do forskolin leva à ativação de adenilil ciclase 1 intracelular, elevando os níveis de cAMP e resulta na fosforilação e abertura dos
2 0 canais de ânion de CFTR. A abertura do canal de CFTR gera um efluxo de íon cloreto e subseqüente despolarização das células, que é medida por um aumento na fluorescência. Os compostos inibidores de CFTR evitam a despolarização da célula e o aumento associado na fluorescência.
Para o objetivo de ilustração apenas, células de
tireóide de rato Fisher (FRT) que co-expressam de modo estável CFTR humano de tipo selvagem e uma proteína repórter como proteína fluorescente verde (GFP) ou um mutante como o sensor de haleto Cl31/I' com base em proteína fluorescente amarela, por exemplo, YFP-H148Q podem ser cultivados em placas de 96 cavidades como descrito em Gruenert (2004), supra ou Ma e cols. (2002) J. Clin. Invest. 110:1651-1658. Depois de uma incubação por 48 horas as células confluentes FRT-CFTR-YFP-H148Q em placas de 96 5 cavidades são lavadas três vezes com solução salina tamponada por fosfato (PBS) e então a condutância de haleto de CFTR é ativada por incubação por 5 minutos com um coquetel que contém 5 μΜ, forskolin, 25 μΜ apigenina e 100 μΜ, isobutilmetil-xantina (IBMX). Os compostos de teste em 10 uma concentração final de 10μΜ e 2 0 μΜ são adicionados cinco minutos antes do ensaio de influxo de iodeto em que as células são expostas a um gradiente de iodeto de direção para o interior de 100 mM. A fluorescência de YFP de base é registrada por dois segundos seguida por 12 segundos de 15 registro contínuo de fluorescência depois da adição rápida da solução que contém 1' para criar um gradiente de 1'. as taxas iniciais de influxo de I* podem ser computadas da duração de tempo de fluorescência diminuída e depois do gradiente de I" como conhecido por aqueles habilitados na 20 técnica e descrito em Yang e cols. (2002) J. Biol. Chem.: 35079-35085.
A atividade do canal de CFTR também pode ser medida diretamente com o uso de métodos eletrofisiológicos. Um protocolo de exemplo para a medição da corrente de CFTR é 25 descrito como método de "patch clamp" de célula inteira. Como uma ilustração, os registros são conduzidos em temperatura ambiente (-21°C) com o uso de um amplificador HEKA EPC-10. Os eletrodos são fabricados a partir de vidro capilar de 1,7 mm com resistências entre 2 e 3 ΜΩ com o 3 0 uso de um "Sutter P-97 puller". Para o registro dos cansis de CFTR, a solução extracelular pode conter (em mM) 150 NaCl, I CaCl2, I MgCl2, 10 glicose, 10 manitol, e 10 TES (pH 7,4), e a solução intracelular (pipeta) pode conter 120 CsCI, MgCl2, 10 TEA-Cl, 0,5 EGTA, I Mg-ATP e 10 HEPES (pH 5 7,3) .
Os canais de CFTR são ativados por forskoin (5μΜ) na solução extracelular. As células são mantidas em um potencial de 0 mV e correntes foram registradas por um protocolo de voltage ramp de -120 mV a +80 mV por 500 ms a 10 cada 10 segundos. Nenhuma subtração de vazamento foi empregada. Os compostos são superfundidos a células individuais com o uso de um sistema de perfusão rápida biológica "MEV-9/EVH-9".
Outros métodos in vitro para atividade inibidora foram 15 descritos na técnica, por exemplo, Publicação de Patente U.S. N°: 2005/0239740 (parágrafos [0184] e [0185]). Para DRP, a atividade terapêutico é determinada com o uso de métodos reconhecidos na técnica como descrito, por exemplo nas Publicações de Patente U.S. Nos.: 2006/0088828; 20 2006/0079515 e 2003/0008288.
Para estudos confirmatórios in vivo para o tratamento de diarréia, camundongos (cepa CDI, 25-35 g) são deprivados de alimento antes da cirurgia e podem ser anestesiados com qualquer agente adequado como quetamina intraperinoneal (4 0 25 mg/kg) e xilazina (8 mg/kg). A temperatura corporal deve ser mantida a 36-38°C com o uso de um cobertor de aquecimento. Uma pequena incisão abdominal é feita e 3 alças intestinais fechadas (ileal e/ou duodeno/jejuno) (de 15-30 mm de comprimento) proximais ao ceco são isoladas por 30 suturas. As alças são injetadas com 100 μΐ, de PBS ou PBS que contém toxina de cólera (1 μ9) sem ou com composto de teste em doses adequadas. A incisão abdominal é fechada com sutura e os camundongos são deixados em recuperação da anestesia. Aproximadamente quatro a seis horas depois, os 5 camundongos são anestesiados, as alças intestinais são removidas, e o comprimento e peso das alças são medidos para quantificar a secreção de fluido a ser medida como g/cm de alça.
Para estudos confirmatórios in vivo da atividade 10 terapêutica de DRP, o rato Han:SPRD é bem caracterizado e pode ser usado como uj modelo de DRPAD. Cowley B. e cols. (1993) Kidney Int. 49:522-534; Gretz N. e cols. (1996) Nephrol. Dial. Transplant 11:46-51; Kaspareit Rittinghausen J. e cols. (1990) Transpl. Proc. 22:2582-2583; e Schafer K. 15 e cols. (1994) Kidney Int. 46:134-152. Com o uso desse modelo, quantidades variáveis dos compostos ou composições são administradas aos animais e o efeito terapêutico é observados.
D. Formulações farmacêuticas e administração
Os compostos ou isômeros, pró-fármaco, tautômero, ou
sais farmaceuticamente aceitável desses, da presente invenção podem ser formulados nas composições farmacêuticas por si, ou na forma de um hidrato, solvato, N-óxido, ou sal farmaceuticamente aceitável, como aqui descrito. 25 Tipicamente, tais sais são mais solúveis em soluções aquosas que os ácidos livres correspondentes e bases, mas os sais que têm solubilidade menor que os ácidos livres correspondentes e bases também podem ser formados. A presente invenção inclui em seu escopo solvatos dos 3 0 compostos e sais desses, por exemplo, hidratos. Os compostos podem ter um ou mais centros assimétricos e podem existir tanto como enantiômeros quanto como diastereoisômeros. Deve ser entendido que todos esses isômeros e misturas desses são englobado no escopo da presente invenção.
Em uma modalidade, essa invenção fornece uma formulação farmacêutica que compreende um composto selecionado dos compostos da invenção ou isômeros, hidratos, tautômero, ou sais farmaceuticamente aceitáveis 10 desses e pelo menos um excipiente, diluente, conservante, estabilizante farmaceuticamente aceitáveis ou mistura desses.
Em uma modalidade, os métodos podem ser praticados como um abordagem terapêutica para o tratamento das 15 condições aqui descritas. Portanto, em uma modalidade específica, os compostos da invenção podem ser usados para tratar as condições aqui descritas em animais, incluindo humanos. Os métodos geralmente compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade de um composto da invenção, 20 ou um sal, pró-fármaco, hidrato, ou N-óxido desses, eficaz para tratar a condição.
Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero não humano, que inclui, sem limitação, bovino, cavalo, felino, canino, roedor, ou primata. Em outra modalidade, o indivíduo é um ser humano.
Os compostos da invenção podem ser fornecidos em várias formulações e dosagens. Deve-se entender que referência ao composto da invenção, ou "ativo" em discussões de formulações também deve incluir, quando
3 0 adequado como conhecido por aqueles habilitados na técnica, formulação dos pró-fármacos dos compostos.
Em uma modalidade, os compostos são fornecidos como sais farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos dessa 5 invenção incluem sais de adição ácida como aqueles formados com ácido clorídrico, ácido fumárico, ácido ptoluenossulfônico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico, ou ácido fosfórico. Sais de grupos amina também podem 10 compreender sais de amônio quaternário em que o átomo de nitrogênio de amino carrega um grupo orgânico adequado como uma porção alquil, alquenil, alquinil, ou alquil substituído. Alem disso, quando os compostos da invenção carregam uma porção ácida, sais farmaceuticamente 15 aceitáveis adequados desses podem incluir sais de metal como sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio ou potássio; e sais de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis d a presente 20 invenção podem ser formados por meio convencional, como por reação da forma de base livre do produto com um ou mais equivalentes do ácido adequado em um solvente ou meio em que o sal é insolúvel ou em um solvente como água que é removida in vacuo, por Iiofilização, ou pela troca dos 25 ânions de um sal existente por outro ânion em uma resina de troca de íon adequada.
As composições farmacêuticas que compreendem os compostos aqui descritos (ou pró-fármacos desses) podem ser produzidas por meios de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, moagem a pó para confecção de drágea, emulsificação, encapsulação, aprisionamento, ou Iiofilização. As composições podem ser formuladas em maneira convencional com o uso de um ou mais veículos, diluentes, excipientes, ou auxiliares fisiologicamente 5 aceitáveis que facilitam o processamento dos compostos ativos nas preparações que podem ser usadas farmaceuticamente.
Os compostos da invenção podem ser administrados por via de administração oral, parenteral (por exemplo, 10 intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injeção intracisterna ou infusão, injeção subcutânea, ou implante), por inalação de spray nasal, vaginal, retal, sublingual, uretral (por exemplo, supositório uretral) ou tópica (por exemplo, gel, pomada, creme, aerossol etc.) e podem ser 15 formulados, isoladamente ou junto em formulações adequadas de dosagem unitária que contêm carreadores, adjuvantes, excipientes, e veículos convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis adequados para cada via de administração.
2 0 As composições farmacêuticas para a administração dos
compostos pode ser convenientemente apresentada em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. As composições farmacêuticas podem ser, por exemplo, 25 preparadas por associação uniforme e íntima do ingrediente ativo com um veículo líquido, um veículo sólido finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, moldagem do produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica o composto ativo é incluído em uma quantidade suficiente
3 0 para produzir o efeito terapêutico desejado. Por exemplo, as composições farmacêuticas da invenção podem tomar uma forma adequada para virtualmente qualquer via de administração, incluindo, por exemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistêmica, nasal, injeção, transdérmica, 5 retal, e vaginal, ou uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.
Para administração tópica, os compostos ou prófármaco(s) podem ser formulados como soluções, géis, pomadas, cremes, suspensões etc., como é bem conhecido na técnica.
As formulações sistêmicas incluem aquelas projetadas para administração por injeção (por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal, ou intraperitoneal) bem como aquelas projetadas para administração transdérmica, transmucosa, oral, ou pulmonar.
Preparações injetáveis úteis incluem suspensões estéreis, soluções, ou emulsões do composto(s) ativo em veículos aquosos ou oleosos. As composições também podem conter agentes de formulação, como agentes de suspensão, 20 estabilização e/ou dispersão. As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de multidose, e podem conter conservantes adicionais.
Alternativamente, a formulação injetável pode ser 25 fornecida em forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, que inclui, sem limitação, água livre de pirógeno estéril, solução de tampão, e dextrose, antes do uso. Para esse fim, o composto (s) ativo pode ser seco por qualquer técnica conhecida, como lifilização, e reconstituído antes
3 0 do uso. Para administração transmucosa, penetrantes adequados para a barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais penetrantes são conhecidos na técnica.
Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma, por exemplo, losangos, comprimidos, ou cápsulas preparados por meio convencional com excipientes farmaceuticamente aceitáveis como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado,
polivinilpirrolidona, ou hidroxipropil metilcelulose); preenchedores (por exemplo, lactose, celulose
microcristalina, ou fosfato de cálcio hidrogênio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato amido de sódio); ou agentes umectantes (por 15 exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica com, por exemplo, açúcares, filmes, ou revestimentos entéricos. Adicionalmente, as composições farmacêuticas que contêm a 2,4-substituída pirmidinadiamina como ingrediente ativo ou
2 0 pró-fármaco dessa em uma forma adequada para uso oral também podem incluir, por exemplo, pastilhas, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires.
As composições para uso oral podem ser preparadas de
acordo com qualquer método conhecido na técnica para a manufatura de composições farmacêuticas, e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, flavorizantes, colorantes, e conservantes para fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo (incluindo fármaco e/ou pró-fármaco) em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a manufatura de comprimidos. Esses 5 excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, Iactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração (por exemplo, amido de milho ou ácido algínico); agentes de ligação (por exemplo amido, gelatina, 10 ou acácia); e agentes lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, ou talco). Os comprimidos podem ser deixados sem revestimento ou eles podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e assim 15 fornecer uma ação sustentada por um período maior. Por exemplo, um material de retardo de tempo como monoestearato de gliceril ou diestearato de gliceril podem ser empregados. Eles também podem ser revestidos pelas técnicas descritas nas Pat. U.S. Nos. 4.256.108; 4.166.452; e 20 4.265.874 para formar comprimidos terapêutico osmóticos para controle de liberação. As composições farmacêutica.s da invenção também podem estar na forma de emulsões óleo em água.
As preparações líquidas para administração oral podem 25 tomar a forma, por exemplo, de elixires, soluções, xaropes, ou suspensões, ou elas podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veiculo adequados antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meio convencional com aditivos
3 0 farmaceuticamente aceitáveis como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose, ou gorduras comestíveis hidrogenadas) ; agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina, ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool 5 etílico, cremophore™, ou óleos vegetais fracionados); e conservantes (por exemplo, metil ou propil-phidroxibenzoatos ou ácido sórbico). As preparações também podem conter sais de tamponamento, agentes conservantes, flavorizantes, colorantes e adoçantes como adequado.
As preparações para administração oral podem ser
adequadamente formuladas para gerar liberação controlada ou liberação sustentada do composto ativo, como é bem conhecido. As formulações de liberação sustentada dessa invenção estão preferivelmente na forma de um comprimido
que compreende uma mistura do composto da invenção e um ligante parcialmente neutralizado pH-dependente que controla a taxa de dissolução do composto em meio aquoso por toda a faixa de pH no estômago (tipicamente aproximadamente 2) e no intestino (tipicamente
2 0 aproximadamente cerca de 5,5) .
Para fornecer liberação sustentada de compostos da invenção, um ou mais ligantes pH-dependentes podem ser escolhidos para controlar o perfil de dissolução da formulação de liberação sustentada de modo que a formulação
libere o composto lentamente e continuamente à medida que a formulação passa através do estômago e trato gastrointestinal. Portanto, os ligantes pH-dependentes adequados para uso nessa invenção são aqueles que inibem a liberação rápida do fármaco a partir de um comprimido
3 0 durante seu tempo no estômago (em que o pH é baixo de cerca de 4,5), e que promove a liberação de um quantidade terapêutica do composto da invenção da forma de dosagem no trato gastrointestinal inferior (em que o pH é geralmente maior que cerca de 4,5). Vários materiais conhecidos na 5 técnica farmacêutica como ligantes "entéricos" e agentes de revestimento têm propriedades de dissolução em pH desejados. Os exemplos incluem derivados de ácido ftálico como os derivados de ácido ftálico de polímeros e copolímeros de vinila, hidroxialquilceluloses,
alquilceluloses, acetatos de celulose, acetatos de hidroxialquilcelulose, éteres de celulose, acetatos de alquilcelulose, e os ésteres parciais desses, e polímeros e copolímeros de ácidos acrílicos de alquil inferior e acrilatos de alquil inferior, e os ésteres parciais desses.
Um ou mais ligantes pH-dependentes presentes na formulação de liberação sustentada da invenção estão em uma quantidade que varia de cerca de 1 a cerca de 20% em peso, mais preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 12% em peso e mais preferivelmente cerca de 10% em peso.
Um ou mais ligantes pH-independentes podem ser usados
na formulação oral de liberação sustentada da invenção. Os ligantes pH-independentes podem estar presentes na formulação dessa invenção em uma quantidade que varia de cerca de 1 a cerca de 10% em peso, e preferivelmente em
2 5 quantidades que variam de cerca de 1 a cerca de 3% em peso
e mais preferivelmente cerca de 2% em peso.
A formulação de liberação sustentada da invenção também pode conter excipientes farmacêuticos intimamente misturados com o composto e o ligante pH-dependente.
3 0 Excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir, por exemplo, ligantes pH-independentes ou agentes de formação de filme como hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona, ésteres neutros de poli(met)acrilato, amido, gelatina, açúcares, 5 carboximetilcelulose e outros. Outros excipientes farmaceuticamente úteis incluem diluentes como lactose, manitol, amido seco, celulose microcristalina e outros; agentes ativos de superfície como ésteres de polioxietileno sorbitano, ésteres de sorbitano e outros; e agentes 10 colorantes e flavorizantes. Lubrificantes (como talco e estearato de magnésio) e outros auxiliares de formação de comprimido também podem estar opcionalmente presentes.
As formulações de liberação sustentada dessa invenção têm um composto dessa invenção na faixa de cerca de 50% em 15 peso a cerca de 95% ou mais em peso, e preferivelmente entre cerca de 70% a cerca de 90% em peso; um conteúdo de ligante pH-dependente entre 5% e 4 0%, preferivelmente entre 5% e 25%, e mais preferivelmente entre 5% e 15%; com o restante da forma de dosagem compreendendo ligantes pH20 independentes, preenchedores, e outros excipientes opcionais.
Para administração bucal, as composições podem ter a forma de comprimidos ou losangos formulados de maneira convencional.
Para as vias retal e vaginal de administração, o
composto(s) ativo pode ser formulado como soluções (para enemas de retenção), supositórios, ou pomadas que contêm bases convencionais de supositório como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
3 0 Para administração nasal ou administração por inalacao ou insuflação, o composto(s) ativo ou pró-fármaco(s) pode ser convenientemente liberado na forma de um spray de aerossol de embalagens pressurizadas ou um nebulizador com o uso de um propelente adequado (por exemplo, 5 diclorodifluormetano, triclorofluormetano,
diclorotetrafluoretano, fluorcarbonos, dióxido de carbono, ou outro gás adequado) . No caso de um aerossol pressurizado, a dosagem unitária pode ser determinada por fornecimento de uma válvula para liberar uma quantidade 10 medida. Cápsulas e cartuchosd para uso em um inalador ou insuflador (por exemplo, cápsulas e cartuchos que compreendem gelatina) podem ser formulados contendo uma mistura em pó do composto em uma base de pó adequada como lactose ou amido.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de
uma suspensão estéril injetável aquosa ou oleaginosa. Essa suspenão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida com o uso daqueles agentes de dispersão ou umectantes adequados e agentes de suspensão que foram acima 20 mencionados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução injetável estéril ou suspenão em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de 25 cloreto de sódio. Os compostos também podem ser administrados na forma de supositórios para administração retal ou uretral do fármaco.
Para uso tópico, cremes, pomadas, geléias, géis, soluções, suspensões etc., contendo os compostos da invenção, podem ser empregados. Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser formulados para administração tópica com polietileno glicol (PEG). Essas formulações podem compreender opcionalmente ingredientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais como diluentes, estabilizantes, e/ou 5 adjuvantes.
Incluídos entreos dispositivos que podem ser usados para administrar os compostos da invenção, estão aqueles bem conhecidos na técnica, como inaladores de dose medida, nebulizadores líquidos, inaladores de pó seco, 10 pulverizadores, vaporizadores térmicos e outros. Outra tecnologia adequada para a administração de compostos particulares da invenção, inclui aparelho de aerosssol eletrohidrodinâmico. Como as pessoa habilitadas na técnica reconhecerão, a formulação de compostos, a quantidade da 15 formulação liberada, e a duração da administração de uma dose única dependem do tipo de dispositivo de inalação empregado bem como de outros fatores. Para alguns sistemas de liberação em aerossol, como nebulizadores, a freqüência da administração e duração do tempo para o qual o sistema é
2 0 ativado dependerão principalmente da concentração dos
compostos nos aerossol. Por exemplo, períodos mais curtos de administração podem ser usados em maiores concentrações de compostos na solução de nebulização. Dispositivos como inaladores de dose medida podem produzir maiores 25 concentrações de aerossol e podem ser operados por períodos mais curtos para liberar a quantidade desejada dos compostos em algumas modalidades. Dispositivos como inaladores de pó seco liberam o agente ativo até que uma carga dada do agente seja expelida do dispositivo. Nesse
3 0 tipo de inalador, a quantidade de compostos em uma quantidade dada do pó determina a dose liberada em uma administração única.
As formulações de compostos da invenção para administração a partir de um inalador de pó seco pode 5 tipicamente incluir um pó seco finamente dividido que contém os compostos, mas o pó também pode incluir um agente de volume, tampão, carreador, excipiente, outro aditivo, ou outros. Aditivos podem ser incluídos em uma formulação de pó seco dos compostos da invenção, por exemplo, para diluir 10 o pó como necessário para a liberação a partir do inalador de pó em particular, para facilitar o processamento dessa formulação, para fornecer propriedades vantajosas do pó para a formulação, para facilitar a dispersão do pó a partir do dispositivo de inalação, para estabilizar a 15 formulação (por exemplo, antioxidantes ou tampões), para fornecer sabor à formulação, ou outros. Aditivos típicos incluem mono-, di-, e polissacarídeos; alcoóis de açúcar e outros polióis, como, por exemplo, lactose, glicose, rafinose, melezitosa, lactitol, maltitol, trehalose,
2 0 sacarose, manitol, amido, ou combinações desses;
tenasoativos, como sorbitois, difosfatidil colina, ou lecitina; e outros.
Para liberação prolongada, o composto (s) ou prófármaco (s) da invenção pode ser formulado como uma 25 preparação de depósito para administração por implante ou injeção intramuscular. O ingrediente ativo pode ser formulado com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo adequado) ou resinas de troca iônica, ou como derivados
3 0 pouco solúveis (por exemplo, como um sal pouco solúvel). 10
15
20
25
Alternativamente, sistemas de liberação transdérmica manufaturados como um disco adesivo ou emplastro que libera lentamente o composto(s) ativo para absorção percutânea podem ser usados. Para esse fim, intensificadores de permeação podem ser usados para facilitar a penetração transdérmica do composto(s) ativo. Emplastros transdérmicos adequados são descritos, por exemplo, na Patente U.S. N° :
.407.713 . 332.213 . 290 . 561 5.164.189 . 088.977 . 008.110
Patente U.S. N0
Patente U.S. N0
Patente U.S. N0
Patente U.S. N0
Patente U.S. N0
e Patente U.S. N0
5.352.456; Patente U.S.
5 . 336.16S 5 . 254.346 5.163.899 5 . 087.240 4.921.475
Patente U.S.
Patente U.S.
Patente U.S.
Patente U.S
N0 : N0 : N0 : N0 : N0 :
30
Alternativamente, outros sistemas de liberação farmacêutica podem ser empregados. Lipsosomos e emulsões são exemplos bem conhecidos de veículos de liberação que podem ser usados para liberar o composto (s) ativo ou prófármaco (s). Certos solventes orgânicos como
dimetilsulfóxido (DMSO) também podem ser empregados, embora comumente aocusto de uma maior toxicidade.
As composições farmacêuticas podem, se deselado, ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitária que contêm o composto(s) ativo. A embalagem pode, por exemplo, compreender folha de metal ou plástico, como um blister pack. A embalagem ou dispositivo dispensador pode ser acompanhada por instruções para a administração.
O composto(s) ou pró-fármaco(s) aqui descrito, ou composições desses, será geralmente usado em uma quantidade eficaz para atingir o resultado pretendido, por exemplo, em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir a condição particular sendo tratada. O composto(s) pode ser administrado terapeuticamente para atingir um benefício terapêutico ou profilaticamente para atingir um benefício profilático. Por benefício terapêutico entende-se a erradicação ou melhora do distúrbio subjacente sendo tratado e/ou erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas associados ao distúrbio subjacente de modo que o paciente relata uma melhora na condição, apesar disso o paciente ainda pode ser afetado pelo distúrbio subjacente. Por exemplo, a administração de um composto a um paciente que sofre de uma diarréia fornece benefício terapêutico não apenas quando a diarréia é erradicada ou melhorada, mas também quando o paciente relata uma diminuição na severidade ou duração dos sintomas associados à diarréia. O benefício terapêutico também inclui a interrupção ou retardo da progressão da doença, a despeito de se a melhoria é percebida.
A quantidade do composto administrado dependerá de vários fatores, incluindo, por exemplo, a condição particular sendo tratada, o modo de administração, a severidade da condição sendo tratada, a idade e peso do paciente, a biodisponibilidade do composto ativo particular. A determinação de uma dosagem eficaz está dentro da capacidade daqueles habilitados na técnica. Como conhecido por aqueles habilitados na técnica, a dosagem preferida dos compostos da invenção também dependerá da idade, peso, saúde geral, , e severidade da condição do indivíduo sendo tratado. A dose também pode precisar ser adequada ao sexo do indivíduo e/ou à capacidade pulmonar do indivíduo, quando administrado por inalação. A dosagem, e freqüência de administração dos compostos ou pró-fármacos desses, também dependerá de se os compostos são formulados para tratamento de episódios agudos de uma condição ou para 5 o tratamento profilático de um distúrbio. Um profissional habilitado será capaz de determinar a dose ótima para um individuo em particular.
Para administração profilática, o composto pode ser administrado a um paciente em risco de desenvolver uma das 10 condições previamente descritas. Por exemplo, se for desconhecido se um paciente é alérgico a um fármaco em particular, o composto pode ser administrado antes da administração do fármaco para evitar ou melhorar uma resposta alérgica ao fármaco. Alternativamente, a 15 administração profilática pode ser aplicada para evitar o surgimento de sintomas em um paciente diagnosticado com o distúrbio subjacente.
As dosagens eficazes podem ser estimadas inicialmente a partir de ensaios in vitro. Por exemplo, uma dosagem
2 0 inicial para uso em animais pode ser formulada para atingir
uma concentração no sangue circulante ou sérica de composto ativo que é ou está acima de uma IC50 do composto particular como medido em um ensaio in vitro. O cálculo das dosagens para atingir tais concentrações no sangue 25 circulante ou séricas levando em consideração a biodisponibilidade do composto particular está dentro da capacidade dos profissionais habilitados. Para um guia, consulte Fingl & Woodbury, "General Principies," IN: GOODMAN AND GILMANiS THE PHARMACEUTICAL BASIS OF
3 0 THERAPEUTICS, capítulo 1, pp. 1-46, última edição, Pergamagon Press, e as referencias nele citadas.
As dosagens iniciais tambem podem ser estimadas a partir de dados in vivo, como modelos animais. Os modelos animais úteis para o teste da eficácia dos compostos para 5 tratar ou prevenir as várias doenças acima descritas são bem conhecidos na técnica. Comumente, os profissionais habilitados podem adaptar rotineiramente tal informação para determinar dosagens adequadas para administração humana.
As quantidades de dosagem estarão tipicamente na faixa
de cerca de 0,0001 ou 0,001 ou 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dias, mas podem ser maiores ou menores, dependendo, entre outros fatores, da atividade do composto, sua biodisponibilidade, do modo de administração, e de 15 vários fatores Acima discutidos. A quantidade da dosagem e intervalo podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis plasmáticos do composto(s) que são suficientes para manter efeito terapêutico ou profilático. Por exemplo, os compostos podem ser administrados uma vez por semana, 20 várias vezes por semana (por exemplo, em dias alternados), uma vez ao dia, ou múltiplas vezes ao dia, dependendo, dentre outras coisas, do modo de administração, da indicação específica sendo tratada, e do julgamento do médico. Em casos de administração local ou captação 25 seletiva, como administração local tópica, a concentração local eficaz de composto (s) ativo pode não estar relacionada à concentração plasmática. Os profissionais habilitados serão capazes de otimizar as dosagens locais eficazes sem experimentação indevida.
Preferivelmente, o composto(s) fornecerá benefício terapêutico ou profilático sem causar toxicidade substancial. A toxicidade do composto(s) pode ser determinada com o uso de procedimentos farmacêuticos padrão. A proporção da dose entre efeito tóxico e 5 terapêutico (ou profilático) é o índice terapêutico. Os compostos(s) que exibem altos índices terapêuticos são preferidos.
A revelação anterior relacionada aos requisitos de dosagem para os compostos da invenção é pertinente a 10 dosagens necessárias para pró-fármacos, com a percepção, aparente para o profissional habilitado, que a quantidade de pró-fármaco(s) administrada também dependerá de vários fatores, incluindo, por exemplo, a biodisponibilidade do pró-fármaco(s) particular e da taxa de conversão e 15 eficiência no composto de fármaco ativo sob a via de administração selecionada. A determinacao de uma dosagem eficaz de pró-fármaco (s) para um uso particular e modo de administração está dentro da capacidade daqueles habilitados na técnica.
2 0 Também são fornecidos kits para administração dos
compostos da invenção, pró-fármaco desses, ou formulações farmacêuticas que compreendem o composto que podem incluir uma quantidade de dosagem de pelo menos um composto ou uma composição que compreende pelo menos um composto, como aqui 25 revelado. Os kits também podem compreender embalagens adequadas e/ou instruções para uso do composto. Os kits também podem compreender um meio para a liberação de pelo menos um composto ou composições que compreendem pelo menos um composto da invenção, como um inalador, dispensador em
3 0 spray (por exemplo, spray nasal), seringa para injeção, ou embalagem de pressão para cápsulas, comprimidos, supositórios, ou outro dispositivo como aqui descrito.
Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser arrumados em forma de kits. O kit fornece o 5 composto e reagentes para preparar uma composição para administração. A composição pode estar em forma seca ou liofilizada ou em uma solução, particularmente uma solução estéril. Quando a composição está em uma forma seca, o reagente pode compreender um diluente farmaceuticamente 10 aceitável para a preparação de uma formulação líquida. 0 kit pode conter um dispositivo para administração ou para distribuição das composições, que inclui, sem limitação, seringa, pipeta,emplastro transdérmico ou inalante.
Os kits podem incluir outros compostos terapêuticos 15 para uso junto com os compostos aqui descritos. Esses compostos podem ser fornecidos em uma forma separada ou misturados com os compostos da presente invenção. Os kits incluirão instruções adequadas para a preparação e administração da composição, efeitos colaterais das 20 composições, e qualquer outra informação relevante. As instruções podem estar em qualquer formato adequado, incluindo, sem limitação, material impresso, videotape, disco de leitura em computador, ou disco ótico.
Em uma modalidade, essa invenção fornece um kit que compreende um composto selecionado dos compostos da invenção ou um pró-fármaco desses, embalagem, e instruções para uso.
Em outra modalidade, essa invenção fornece um kit que compreende a formulação farmacêutica que compreende um
3 0 composto selecionado dos compostos da invenção ou um prófármaco desses e pelo menos um excipiente, diluente, conservante, estabilizante farmaceuticamente aceitável, ou mistura desses, embalagem, e instruções para uso. Em outra modalidade, os kits para o tratamento de um indivíduo que 5 sofre ou é suscetível às condições aqui descritas são fornecidos, que compreendem um recipiente que compreende uma quantidade de dosagem de um composto dessa invenção ou composição, como aqui revelado, e instruções para uso. 0 recipiente pode ser qualquer um daqueles conhecidos na 10 técnica e adequados para estocagem e liberação de formulações orais, intravenosas, tópicas, retais, uretrais, ou inaladas.
Os kits também podem ser fornecidos contendo dosagens suficientes dos compostos ou composição para fornecer tratamento eficaz para um indivíduo por um período estendido, como uma semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, ou 8 semanas ou mais.
E. Síntese geral dos compostos da invenção
Os compostos e pró-fármacos da invenção podem ser 20 sintetizados por meio de várias diferentes vias sintéticas com o uso de materiais de iniciação comercialmente disponíveis e/ou materiais de iniciação preparados por métodos sintéticos convencionais. Também será percebido por aqueles habilitados na técnica que no processo descrito
2 5 abaixo, os grupos funcionais de compostos intermediários
podem precisar ser protegidos por grupos de proteção adequados.
A identidade exata de qualquer grupo de proteção(s) usado dependerá da identidade do grupo funcional sendo
3 0 protegido, e será aparente para aqueles habilitados na técnica. Um guia para a seleção adequada de grupos de proteção, bem como de estratégias de síntese para sua anexação e remoção, pode ser encontrado, por exemplo, em Greene & Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3a 5 edição, John Wiley & Sons, Inc., New York (1999) e nas referências aqui citadas. Exemplos de grupos funcionais incluem hidroxi, amino, mercapto e acido carboxílico.
Portanto, "grupo de proteção" refere-se a um grupo de átomos que, quando anexado a um grupo funcional reativo em uma molécula, mascara, reduz ou evita a reatividade do grupo funcional. Tipicamente, um grupo de proteção pode ser seletivamente removido como desejado durante a síntese. Exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados em Greene and Wuts, como acima mencionado, e , adicionalmente, em Harrison e cols., COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Grupos de proteção de amino representativos inclem, sem limitação, formil, acetil, trifluoracetil, benzil, benziloxicarbonil ("CBZ"), terc-butoxicarbonil ("Roc"), trimetilsilil ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanossulfonil ("TES"), tritil e grupos tritil substituídos, aliloxicarbonil, 9-fluorenilmetiloxicarbonil ("FMOC"), nitro-veratriloxicarbonil ("NVOC"), e outros. Grupos de proteção de hidroxil representativos incluem, sem limitação, aqueles em que o grupo hidroxil é acilado para formar ésteres de acetato e benzoato ou alquilado para formar éteres de benzil e tritil, be como éteres de alquila, éteres de tetrahidropiranil, éteres de trialquilsilil (por exemplo, grupos TMS ou TIPPS), éteres de aril silil (por exemplo, éter de trifenilsilil), éteres de mistos de alquil e aril silil substituído, e éteres de alil.
Os esquemas de reação a seguir ilustram métodos para confeccionar os compostos da invenção. É entendido que uma 5 pessoa de habilidade comum na técnica será capaz de confeccionar os compostos da invenção por métodos similares ou por métodos conhecidos por pessoa habilitada na técnica. Em geral, os componentes de iniciacao podem ser obtidos a partir de fontes como Aldrich, ou sintetizados de acordo 10 com fontes conhecidas por aqueles habilitados na técnica (veja, por exemplo, Smith and March, MARCH1S ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY: REACTIONS, MECHANISMS, AND ESTRUCTURE, 5a edição (Wiley Interscience, New York)). Além disso, os vários grupos substituídos (por exemplo, R, R1-R5, X, Y 15 etc.) dos compostos da invenção podem ser anexados aos componentes de iniciação, componentes intermediários e/ou produtos finais de acordo com métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica.
Uma variedade de vias sintéticas de exemplo que podem 20 ser usadas para sintetizar os compostos da invenção são descritas nos esquemas I-VIII abaixo, Especificamente, os compostos de fórmula I, II, III, IV, V e VI podem ser sintetizados com o uso dos métodos abaixo revelados. Esses métodos podem ser rotineiramente adaptados para sintetizar 25 os compostos e pró-fármacos aqui descritos.
Em uma modalidade de exemplo, vários compostos de fórmula I, representados por fórmula IA, podem ser sintetizados a partir de ésteres I-I como ilustrado no Esquema I, abaixo: Esquema I
X
R* OCHj 1-1
NH2-NH2 I-2 1 equiv.
O
R^N-^
H
1-3
No esquema I, os grupos R2, X, X1, X2 e Y são como aqui definido. Os ésteres de iniciação I-I podem ser adquiridos 10 de fontes comerciais ou preparados com o uso de técnicas padrão de química orgânica. Por exemplo, os ésteres de iniciação I-I podem ser preparados a partir de ácidos adequados por uma reação padrão de esterificação por refluxo de ácido com metanol, e uma base como hidróxido de 15 sódio (NaOH).
Composto 1-3 é preparado por métodos convencionais. Tipicamente, tais métodos incluem a reação de composto I-I com pelo menos uma quantidade equimolar de hidrazina 1-2 e preferivelmente um leve excesso dessa em um diluente inerte 20 adequado como metanol, etanol e outros. A reação é tipicamente conduzida em temperaturas elevadas e preferivelmente na temperatura de refluxo do solvente selecionado. A reação é continuada até substancialmente completa como evidenciado por, por exemplo, cromatografia 25 de camada fina ou cromatografia líquida de alta performance que ocorre tipicamente em 1 a 24 horas e preferivelmente 5- 15 horas. E portanto, a hidrazida resultante, composto 1-3, é recuperada por métodos convencionais como evaporação, cromatografia, precipitação, cristalização, e outros ou,
3 0 alternativamente, usada na próxima etapa sem purificação e/ou isolação. Era uma modalidade preferida, os composto 1-3 é recuperado por evaporação seguida por recristalização em um solvente adequado como etanol.
Hidrazida, 1-3, é convertida a hidrazona, composto IA, por condições de reação de condensação convencional na presença de 1-4. Especificamente, quantidades
aproximadamente equimolares de hidrazida, 1-3, e 1-4, são combinadas em um diluente inerte adequado como metanol, etanol e outros. A reação é tipicamente conduzida em temperaturas elevadas e preferivelmente na temperatura de refluxo do solvente selecionado. A reação é continuada até substancialmente completa como evidenciado por, por exemplo, cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alta performance que ocorre tipicamente em 1 a
12 horas e preferivelmente 3-5 horas. E portanto, a hidrazona resultante, composto IA, é recuperada por métodos convencionais como evaporação, cromatografia, precipitação, cristalização, e outros. Em uma modalidade preferida, o composto IA é recuperado por filtração da mistura de reação.
As reações mostradas no esquema I podem prosseguir mais rapidamete quando as soluções da reação são rapidamente aquecidas por, por exemplo, um microondas. Os compostos 1-4 podem ser adquiridos de fontes comerciais ou preparados com o uso de técnicas padrão de química orgânica. Por exemplo, aldeídos 1-4 podem ser sintetizados a partir de precursores de alcooladequados por oxidação com o uso de química orgânica sintética padrão. Veja, também Vogel, 1989, PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY, Addison Wesley Longman, Ltd. and John Wiley & Sons, Inc. Os profissionais habilitados reconhecerão que em alguns casos, os compostos I-I e 1-4 podem incluir grupos funcionais que requerem proteção durante a síntese. A identidade exata de qualquer grupo de proteção usado 5 dependerá da identidade do grupo funcional sendo protegido, e será aparente para aqueles habilitados na técnica. Um guia para a seleção adequada de grupos de proteção, bem como de estratégias de síntese para sua anexação e remoção, pode ser encontrado, por exemplo, em Greene & Wuts, 10 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3a edição, John Wiley & Sons, Inc., New York (1999) e nas referências aqui citadas (aqui "Greene & Wuts").
Em uma modalidade de exemplo, intermediários adicinais para a síntese de compostos de fórmula I representado pela 15 fórmula IA1 (ou seja, compostos de fórmula em que R1 não é hidrogênio) podem ser sintetizados a partir de haletos de alquil substituído II-I como ilustrado no Esquema II abaixo:
Esquema 2
No esquema II, os grupos X, X1, X2 e Y são como aqui definido e LG é um grupo abandonador exemplificado por um grupo halo como cloro, bromo ou iodo. R13 é um precursor para R1.
x
20
25
30
Composto II-2 é preparado por métodos convencionais. Especificamente, como no esquema II, quantidades aproximadamente equimolares de composto II-I e hidrazina, composto 1-2, ou um leve excesso de hidrazina são combinados em um diluente inerte adequado como metanol, 5 etanol e outros. A reação é tipicamente conduzida em temperaturas elevadas e preferivelmente na temperatura de refluxo do solvente selecionado. A reação é continuada até substancialmente completa como evidenciado por, por exemplo, cromatografia de camada fina ou cromatografia 10 liquida dealta performance que ocorre tipicamente em 1 a 12 horas e preferivelmente 3-5 horas. E portanto, a hidrazina substituída resultante, composto II-2, é recuperada por métodos convencionais como evaporação, cromatografia, precipitação, cristalização, e outros ou alternativamente 15 usada na próxima etapa sem purificação e/ou isolação. Em uma modalidade preferida, o composto II-2 é recuperado por evaporação seguida por recristalização em um solvente adequado como etanol.
A hidrazina substituída, II-2, é convertida a
2 0 hidrazona, composto IA1, por condições de reação de
condensação convencionais, como acima discutido, na presença de aldeído 1-4. A hidrazona resultante, composto IA', é recuperada por métodos convencionais como filtração, evaporação, cromatografia, precipitação, cristalização, e 25 outros. Em uma modalidade preferida, o composto IA' é recuperado por filtração da mistura de reação.
Os haletos de alquil substituído de iniciação II-I podem ser adquiridos de fontes comerciais ou preparados com o uso de técnicas padrão de química orgânica. Por exemplo,
3 0 os haletos de alquil substituído II-I com LG como grupo cloro, são preparados por clorometilação de grupo R13 por combinação do grupo R13 com uma quantidade equimolar de paraformaldeído e excesso de cloreto de zinco anidro em pós fino. A mistura de reação é aquecida a 6O0C sob uma rápido
5 corrente de cloreto de hidrogênio até que nenhum gás seja mais absorvido (cerca de 2 0 minutos). Depois de lavagem do conteúdo da reação com água, e solução saturada de bicarbonato de sódio, a mistura de reação é seca com o uso de cloreto de cálcio anidro ou sulfato de magnésio. O 10 solvente é destilado sob pressão reduzida para gerar II-I com LG como grupo cloro. Alternativamente, os ésteres de iniciação II-I com LG como grupo cloro, podem ser preparados por c Ior inação de R13-OH. Por exemplo, para a preparação de cloreto de benzila, álcool benzilico e 15 excesso de ácido clorídrico concentrado são misturados e lentamente aquecidos a 600C para gerar cloreto de benzila. Brometo de benzila e iodeto de benzila podem ser preparados do mesmo modo a partir de hidrobrometo e hidroiodeto correspondentes, respectivamente.
2 0 Reações similares são conhecidas na técnica para
preparar compostos II-I com LG como um grupo bromo. Veja também Vogel, 1989, PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY, Addison Wesley Longman, Ltd. and John Wiley & Sons, Inc.
As reações mostradas no esquema II podem prosseguir 25 mais rapidamente quando as soluções da reação são rapidamente aquecidas por, por exemplo, um microondas. Os profissionais habilitados reconhecerão que em alguns casos, o composto II-I e aldeído 1-4 podem incluir grupos funcionais que requerem proteção durante a síntese. A
3 0 identidade exata de qualquer grupo de proteção usado 10
dependerá da identidade do grupo funcional sendo protegido e será aparente para pessoa habilitada na técnica. Um guia para a seleção de grupos de proteção adequados, bem como de estratégias de síntese para sua anexação e remoção, pode ser encontrado, por exemplo, em Greene & Wuts.
Em outra modalidade de exemplo, vários compostos de fórmula I, representado pela fórmula III-8, podem ser sintetizados a partir de ésteres substituídos III-I como ilustrado no Esquema III abaixo:
Esquema III
15
3 . ^COiH Rj-ah
11-4
Desproteger ^-CO,PG - R3'ak
Ill-3
POCI,
(ou outros agentes de halo-genação)
R3' ak' Il-S
•COCI
NHrNH2 1-2 ,
1 equiv.
R3-Slk
Λ
Ill-S
R3-H 111-2
AICI3
c^3^C02H0
ui-1
R5'ak
Ilt-S
No esquema III, os grupos alk, R3, X, X1, X2, e Y são
2 0 como aqui definido. PG representa um grupo de proteção.
0 composto III-6 é preparado por métodos convencionais. Especificamente, no esquema III, quantidades aproximadamente equimolares de composto III-5 e hidrazina, composto 1-2, ou um leve excesso de hidrazina são
combinados em um diluente inerte adequado como metanol, etanol e outros. A reação é tipicamente conduzida em temperaturas elevadas e preferivelmente na temperatura de refluxo do solvente selecionado. A reação é continuada até estar substancialmente completa como evidenciado por, por
3 0 exemplo, cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alta performance que ocorre tipicamente em 1 a 12 horas e preferivelmente 3-5 horas. E portanto, a hidrazida substituída resultante, composto III-6, é recuperada por métodos convencionais como evaporação, 5 cromatografia, precipitação, cristalização, e outros ou alternativamente usados na próxima etapa sem purificação e/ou isolação. Em uma modalidade preferida, o composto III
6 é recuperado por evaporação seguida por recristalização em um solvente adequado como etanol.
A hidrazida substituída, III-6, é convertida a
hidrazona, composto III-8, por condições de reação de condensação convencionais, como acima discutido, na presença de aldeído 1-4. A hidrazona resultante, composto III-8, é recuperada por métodos convencionais como 15 evaporação, cromatografia, precipitação, cristalização, e outros. Em uma modalidade preferida, o composto III-8 é recuperado por filtração da mistura de reação.
0 composto, III-5, pode ser adquirido de fontes comerciais ou preparado com o uso de técnicas padrão de química orgânica. Por exemplo, III-5 pode ser sintetizado como mostrado no esquema III. III-I pode ser preparado por proteção de um ácido alifático com um grupo de proteção como aqui descrito. 0 ácido alifático protegido pode ser brominado ou clorinado por uma reação de ácido alifático protegido com haletod e fósforo. Reaçõessimilares são conhecidas na técnica para preparar compostos III-I. Veja também Vogel, 198 9, PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY, Addison Wesley Longman, Ltd. and John Wiley & Sons, Inc. 0 composto, III-2, pode ser refluído com uma quantidade equimolar de III-I sob condições padrão na presença de um catalisador de ácido de Lewis como, cloreto de alumínio anidro (AlCl3) com o uso de um solvente adequadopara gerar III-3. Exemplos de solventes adequados incluem, sem limitação, nitrobenzeno, dissulfeto de carbono, éter, 5 cloreto de metileno e outros. Outros catalisadores de ácido de Lewis que também podem ser usados incluem, sem limitação, fluoreto de hidrogênio (HF), ácido sulfúrico (H2SO4), ácido fosfórico (H3PO4) e outros. A reação pode ser realizada por até 10 horas. Adicionalmente, III-3 é 10 desprotegido com o uso de métodos bem conhecidos na técnica para gerar III-4 que é então halogenado com o uso de um agente de halogenação padrão como POCl3 (ou outro agente de halogenação padrão) sob condições padrão para gerar III-5. As reações mostradas no esquema III podem prosseguir mais 15 rapidamente quando as soluções da reação são rapidamente aquecidas por, por exemplo, um microondas. Os profissionais habilitados reconhecerão que em alguns casos, o composto
III-2 e aldeído 1-4 podem incluir grupos funcionais que requerem proteção durante a síntese. A identidade exata de
2 0 qualquer grupo de proteção usado dependerá da identidade do grupo funcional sendo protegido, e será aparente para aqueles habilitados na técnica. Um guia para a seleção adequada de grupos de proteção, bem como de estratégias de síntese para sua anexação e remoção, pode ser encontrado, 25 por exemplo, em Greene & Wuts.
Em outra modalidade de exemplo, vários compostos de formula IV, representados pela fórmula IV-8, podem ser sintetizados a partir de aminoácidos substituídos IV-I como ilustrado no Esquema IV abaixo: Esquema IV
T
.'N'- ^co2h IV-4
Desproteger
f
.-N.
alk IV-3
,CO2PG
IV-2
,.N>. ^CO2PG R8 alk
IV-I
10
POCO
(ou outros agentes de halogenação)
Fj5
»'N'· . R1 Blk
IV-5
,COCI
NHR1-NH2 IV-6 t 1 oqulv.
OHC
I-4
:
1 equw.
IV-?
iv-a
•Y
X*
Xi
No esquema IV, os grupos R3, R1, X, X1, X2, e Y são como aqui definido. PG representa um grupo de proteção. R8 é um grupo de proteção, hidrogênio ou alquil.
0 composto IV-7 é preparado por métodos convencionais.
Especificamente, no esquema IV, quantidades
aproximadamente equimolares de composto IV-5 e hidrazina substituída, composto IV-6, ou um leve excesso de hidrazina são combinados em um diluente inerte adequado como metanol, 20 etanol e outros. A reação é tipicamente conduzida em temperaturas elevadas e preferivelmente na temperatura de refluxo do solvente selecionado. A reação é continuada até substancialmente completa como evidenciado por, por exemplo, cromatografia de camada fina ou cromatografia 25 líquida de alta performance que ocorre tipicamente em 1 a 12 horas e preferivelmente 3-5 horas. E portanto, a hidrazida substituída resultante, composto IV-7, é recuperada por métodos convencionais como evaporação, cromatografia, precipitação, cristalização, e outros ou
3 0 alternativamente usados na próxima etapa sem purificação e/ou isolação. Em uma modalidade preferida, o composto IV-7 é recuperado por evaporação seguida por recristalização em um solvente adequado como etanol.
Hidrazida substituída, IV-7, é convertida a hidrazona, 5 composto IV-8, por condições de reação de condensação convencionais, como acima discutido, na presença de aldeído 1-4. A hidrazona resultante, composto IV-8, é recuperada por métodos convencionais como evaporação, cromatografia, precipitação, cristalização, e outros. Em uma modalidade 10 preferida, o composto IV-8 é recuperado por filtração da mistura de reação.
Em referência ao esquema IV, IV-5 pode ser adquirido de fontes comerciais ou preparado com o uso de técnicas padrão de química orgânica. Por exemplo, IV-I pode ser 15 preparados por um grupo carboxílico de um aminoácido adequado protegido com um grupo de proteção. O aminoácido protegido IV-I é tratado com IV-2 e é refluído até o final da reação para gerar IV-3. Além disso, IV-3 é desprotegido com o uso de métodos bem conhecidos na técnica para gerar 20 IV-4 que é então halogenado com o uso de um agente de halogenação padrão como POCl3 (ou outro agente de halogenação padrão) sob condições padrão para gerar IV-5.
As reações mostradas no esquema IV podem prosseguir mais rapidamente quando as soluções da reação são rapidamente aquecidas por, por exemplo, um microondas. Os profissionais habilitados reconhecerão que em alguns casos, o composto
IV-2 e nd aldeído 1-4 podem incluir grupos funcionais que requerem proteção durante a síntese. A identidade exata de qualquer grupo de proteção usado dependerá da identidade do
3 0 grupo funcional sendo protegido, e será aparente para aqueles habilitados na técnica. Um guia para a seleção adequada de grupos de proteção, bem como de estratégias de síntese para sua anexação e remoção, pode ser encontrado, por exemplo, em Greene & Wuts.
Em outra modalidade de exemplo, os compostos de fórmula I, representados pela fórmula V-7, podem ser sintetizados a partir de α-halo ésteres V-I como ilustrado no Esquema V abaixo:
Esquema V
R'-r
r-n.li Desproteger _____CO,PG . V-Z................... CK .-CO5PG
R3-zSlk''' 2 -- R3 ** 3lk
V-4 V.3 V-I
POCI1
(ou outros
agentes de
halogenação)
NHrNH2 í?
„,Ζ·>. .sCOC\ 1-2 r ^Z'^ Aliwwrti
d3 alk ■ : a* NHNHj
1 ecIuw- R 1 equw.
V-5 V-6 v_7
No esquema V, os grupos alk, R3, X, X1, X2, z' e Y são como aqui definido. PG representa um grupo de proteção.
0 composto V-6 é preparado por métodos convencionais. Especificamente, no esquema V1 quantidades aproximadamente equimolares de composto V-5 e hidrazina, composto 1-2, ou um leve excesso de hidrazina são combinados em um diluente inerte adequado como metanol, etanol e outros. A reação é tipicamente conduzida em temperaturas elevadas e preferivelmente na temperatura de refluxo do solvente selecionado. A reação é continuada até substancialmente completa como evidenciado por, por exemplo, cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alta performance que ocorre tipicamente em 1 a 12 horas e preferivelmente 3- 5 horas. E portanto, a hidrazida substituída resultante, composto V-6, é recuperada por métodos convencionais como evaporação, cromatografia, precipitação, cristalização, e outros ou alternativamente usada na próxima etapa sem 5 purificação e/ou isolação. Em uma modalidade preferida, o composto V-6 é recuperado por evaporação seguida por recristalização em um solvente adequado como etanol.
Hidrazida substituída, V-6, é convertida a hidrazona, composto V-7, por condições de reação de condensação 10 convencionais, como acima discutido, na presença de aldeído 1-4. A hidrazona resultante, composto V-7, é recuperada por métodos convencionais como evaporação, cromatografia, precipitação, cristalização, e outros. Em uma modalidade preferida, o composto V é recuperado por filtração da 15 mistura de reação.
Em referência ao esquema V, V-5 pode ser adquirido de fontes comerciais ou preparado com o uso de técnicas padrão de química orgânica. Por exemplo, um ácido alifático é convertido a seu éster correspondente por tratamento com
2 0 metanol na presença de uma base. O éster resultante é
halogenado com o uso de agentes de halogenação padrão como POCl3 para gerar V-I. 0 α-halo éster protegido V-I é tratado com V-2 na presença de hidróxido de potássio sólido (KOH) e dimetil sulfóxido (DMSO) sob condições padrão para 25 gerar V-3. Adicionalmente, V-3 é desprotegido com o uso de métodos bem conhecidos na técnica para gerar V-4 que é então halogenado com o uso de um agente de halogenação padrão como POCl3 (ou outro agente de halogenação padrão) sob condições padrão para gerar V-5.
3 0 As reações mostradas no esquema V podem prosseguir mais rapidamente when as soluções da reação são rapidamente aquecidas por, por exemplo, um microondas, Os profissionais habilitados reconhecerão que em alguns casos, o composto V
2 e aldeído 1-4 podem incluir grupos funcionais que 5 requerem proteção durante a síntese. A identidade exata de qualquer grupo de proteção usado dependerá da identidade do grupo funcional sendo protegido, e será aparente para aqueles habilitados na técnica. Um guia para a seleção adequada de grupos de proteção, bem como de estratégias de 10 síntese para sua anexação e remoção, pode ser encontrado, por exemplo, em Greene & Wuts.
Em outra modalidade de exemplo, os compostos de fórmula I, representados pela fórmula VI-7, podem ser sintetizados a partir de haletos de sulfonila VI-I como ilustrado no Esquema VI abaixo:
Esquema VI
Ri-H
^S(0K^coiH Desproteger ^S(0)p^^CO2PG LG^0>^a,,"COiPG
20
VI-4· VI-1
VI-3 Vl 1
POCI3
(ou outros agentes de halogenação)
NHrNH
X
r
1 ,.,o,. /,»jòc;
p alk NHNH2 Rs -IIT N T ?
1-2
R^Kik·"0001 1 equiv. R>"sf0^9Ik' "NHNH2 , equjv, R3 r ·* 'N' ^ T *
Vl-S VK Vl-7
No esquema VI, os grupos alk, R3, X, X1, X2, e Y são
como aqui definido. PG representa um grupo de proteção, LG representa um grupo abandonador e o número inteiro p é zero ou dois.
O composto VI-6 é preparado por métodos convencionais.
3 0 Tipicamente, tais métodos incluem a reação de composto VI-5 com pelo menos uma quantidade equimolar de hidrazina 1-2 e preferivelmente um leve excesso dessa em um diluente inerte adequado como metanol, etanol e outros. A reação é tipicamente conduzida em temperaturas elevadas e preferivelmente na temperatura de refluxo do solvente selecionado. A reação é continuada até substancialmente completa como evidenciado por, por exemplo, cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alta performance que ocorre tipicamente em 1 a 24 horas e preferivelmente 5- horas. E portanto, a hidrazida resultante, composto VI6, é recuperada por métodos convencionais como evaporação, cromatografia, precipitação, cristalização, e outros ou, alternativamente, usados na próxima etapa sem purificação e/ou isolação. Em uma modalidade preferida, o composto VI-6 é recuperado por evaporação seguida por recristalização em um solvente adequado como etanol.
Hidrazida, VI-6, é convertida a hidrazona, composto
VI-7, por condições de reação de condensação convencionais na presença de aldeído 1-4. Especificamente, quantidades aproximadamente equimolares de hidrazida, VI-6, e aldeído, 1-4, são combinadas em um diluente inerte adequado como metanol, etanol e outros. A reação é tipicamente conduzida em temperaturas elevadas e preferivelmente na temperatura de refluxo do solvente selecionado. A reação é continuada até substancialmente completa como evidenciado por, por exemplo, cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alta performance que ocorre tipicamente em 1 a 12 horas e preferivelmente 3-5 horas. E portanto, a hidrazona resultante, composto VI-7, é recuperada por métodos convencionais como evaporação, cromatografia, precipitação, cristalização, e outros. Em uma modalidade preferida, o composto VI-7 é recuperado por filtração a frio da mistura de reação.
Em referência ao esquema VI, VI-5 pode ser adquirido 5 de fontes comerciais ou preparado com o uso de técnicas padrão de química orgânica. 0 haleto de sulfonila VI-I é tratado com VI-2 na presença de catalisador de ácido de Lewis como, AlCl3, sob condições padrão com o uso de um solvente adequado para gerar VI-3. Exemplos de solventes 10 adequados incluem, sem limitação, nitrobenzeno, dissulfeto de carbono, éter, cloreto de metileno e outros. Outros catalisadores de ácido de Lewis que também podem ser usados incluem, sem limitação, HF, H2SO4, H3PO4 e outros. 0 progresso da reação é monitorado em TLC ou HPLC. Depois do 15 fim da reação, o solvente e o excesso de reagente são removidos sob pressão reduzida. 0 VI-3 bruto obtido pode ser usado como está na próxima etapa ou pode ser recristalizado com o uso de etanol. Adicionalmente, VI-3 é desprotegido com o uso de métodos bem conhecidos na técnica
2 0 para gerar VI-4 que é então halogenado com o uso de um
agente de halogenação padrão como POCl3 (ou outro agente de halogenação padrão) sob condições padrão para gerar VI-5.
As reações mostradas no esquema VI podem prosseguir mais rapidamente quando as soluções de reação são 25 rapidamente aquecidas por, por exemplo, um microondas. Os profissionais habilitados reconhecerão que em alguns casos, composto VI-2 e aldeído 1-4 podem incluir grupos funcionais que requerem proteção durante a síntese. A identidade exata de qualquer grupo de proteção(s) usado dependerá da
3 0 identidade do grupo funcional sendo protegido, e será aparente para aqueles habilitados na técnica. Um guia para a seleção adequada de grupos de proteção, bem como de estratégias de síntese para sua anexação e remoção, pode ser encontrado, por exemplo, em Greene & Wuts.
Em outra modalidade de exemplo, os compostos de fórmula I, representados pela fórmula II, podem ser sintetizados a partir de aldeídos VII-I como ilustrado no Esquema VII abaixo:
Esquema VII
Vll-S Vll-4
No esquema VI, os grupos R2, X, X1, X2 e Y são como aqui definido. PG representa um grupo de proteção. M representa um metal como lítio ou magnésio.
0 Composto VII-5 é preparado por métodos convencionais. Tipicamente, tais métodos incluem a reação do composto VII-4 com pelo menos uma quantidade equimolar de hidrazina e preferivelmente um leve excesso dessa em um diluente inerte adequado como metanol, etanol e outros. A reação é tipicamente conduzida em temperaturas elevadas e preferivelmente na temperatura de refluxo do solvente selecionado. A reação é continuada até substancialmente completa como evidenciado por, por exemplo, cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alta performance que ocorre tipicamente em 1 a 24 horas e preferivelmente 1 a 5 horas. E portanto, o pirazol resultante, é recuperado por métodos convencionais como evaporação, cromatografia, precipitação, cristalização, e outros ou, alternativamente, usados na próxima etapa sem purificação e/ou isolação. 0 pirazol então reage sob condições de acilação padrão para formar o composto VII-5. Especificamente, quantidades aproximadamente equimolares de pirazol e haleto de acila, ou outro carbonil ativado, são combinadas em um diluente adequado como diclorometano sob uma atmosfera inerte. A reação é tipicamente conduzida em temperatura ambiente, ou alternativamente, a 0°C e deixada para aquecer lentamente até a temperatura ambiente. A reação é continuada até
V
substancialmente completa como evidenciado por, por exemplo, cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alta performance que ocorre tipicamente em 16 a 72 horas.
Pirazol, VII-5, é convertido ao composto alvo II, por
condições de reação de desproteção de fenol convencionais. E portanto, o composto alvo resultante II, é recuperado por métodos convencionais como evaporação, cromatografia, precipitação, cristalização, e outros. Em uma modalidade 25 preferida, o composto II é recuperado por filtração da mistura de reação.
Em referência ao esquema VII, VII-4 pode ser preparado com o uso de técnicas padrão de química orgânica. O álcool VII-3 pode ser oxidado para formar cetone VII-4 sob condições padrão de oxidação. Especificamente, o álcool VII-3 pode ser tratado com um oxidante adequado em temperatura ambiente. Exemplos de outros oxidantes adequados incluem, sem limitação, dióxido de manganês, reagentes de iodeto hipervalentes, clorocromato de 5 piridínio (PCC), reagente de Jones, oxidação de Swern, e outros. Preferivelmente, dióxido de manganês pode ser usado em um solvente como clorofórmio em temperatura ambiente por 1-5 horas. O progresso da reação é monitorado em TLC ou HPLC. Depois do fim da reação, o solvente e o excesso de 10 reagente são removidos sob pressão reduzida. 0 VII-4 bruto obtido pode ser usado como está na próxima etapa ou, mais preferivelmente, pode ser purificado com o uso de cromatografia flash.
0 álcool VII-3 pode ser preparado com o uso de técnicas padrão de química orgânica. Por exemplo, o álcool
VII-3 pode ser preparado a partir do aldeído correspondente
VII-2 com o uso do reagente organometálico adequado. Aldeído VII-2 pode ser adquirido de fontes comerciais e protegido com o uso de técnicas padrão de química orgânica. Especificamente, reagentes de brometo de vinilmagnésio ou vinillítio podem ser usados em um solvente adequado para formar álcool alílico VII-3. Exemplos de solventes incluem, sem limitação, tetrahidrofurano, éteres, dioxano, solventes de hidrocarboneto, e outros. As reações são realizadas em baixas temperaturas entre -8/C e -70°C. A reação prossegue em baixa temperatura (tipicamente 1 a 3 horas) ou até estar substancialmente completa, em cujo tempo a reação é aquecida até a temperatura ambiente. E portanto, o álcool alílico resultante VII-2, é recuperado por métodos convencionais como evaporação, cromatografia, precipitação, cristalização, e outros or, alternativamente, usados na próxima etapa sem purificação e/ou isolação.
As reações mostradas no esquema VII podem prosseguir mais rapidamente quando as soluções da reação são 5 rapidamente aquecidas por, por exemplo, um microondas. Os profissionais habilitados reconhecerão que em alguns casos, o cloreto de acila R2-COCl e aldeído VII-2 podem incluir grupos funcionais que requerem proteção durante a síntese. A identidade exata de qualquer grupo de proteção(s) usado 10 dependerá da identidade do grupo funcional sendo protegido, e será aparente para aqueles habilitados na técnica. Um guia para a seleção adequada de grupos de proteção, bem como de estratégias de síntese para sua anexação e remoção, pode ser encontrado, por exemplo, em Greene & Wuts.
Em outra modalidade de exemplo, os compostos de
fórmula I, representados pela fórmula III, podem ser sintetizados a partir de cetonas VIII-I como ilustrado no Esquema VIII abaixo:
Esquema VIII
20
y
X
0 X2
O X3 VIIM
Vl 11-2
25
X No esquema VIII, os grupos R1, X, X1, X2 e Y são como aqui definido.
0 composto VIII-2 é preparado por métodos convencionais. Especificamente, quantidades aproximadamente equimolares de de cetona VIII-I e acido glioxílico são combinadas em um solvente adequado como ácido acético. A reação é tipicamente conduzida em temperaturas elevadas e preferivelmente na temperatura de refluxo do solvente selecionado. A reação é continuada até substancialmente completa como evidenciado por, por exemplo, cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alta performance que ocorre tipicamente em 3 a 7 dias e preferivelmente 4-6 dias. E portanto, o ácido γ-ceto insaturado resultante, composto VIII-2, é recuperado por métodos convencionais como evaporação, cromatografia, precipitação,
cristalização, e outros ou alternativamente usados na próxima etapa sem purificação e/ou isolação. Em uma modalidade preferida, o composto II-2 é recuperado por evaporação seguida por recristalização em um solvente
2 0 adequado como tolueno.
O ácido γ-ceto insaturado, composto VIII-2, é seletivamente reduzido para gerar composto VIII-3, por condições de reação de redução convencionais, como pó de zinco em um meio de reação aquoso de acetato de etila. O 25 acido γ-ceto resultante, composto VIII-3, é recuperado por métodos convencionais como filtração, evaporação, cromatografia, precipitação, cristalização, e outros. Em uma modalidade preferida, composto VIII-3 é recuperado por filtração da mistura de reação.
O composto III é preparado por métodos convencionais. Tipicamente, tais métodos incluem a reação de composto
VIII-3 com pelo menos uma quantidade equimolar de hidrazina
VIII-4 e preferivelmente um leve excesso dessa em um diluente inerte adequado como metanol, etanol e outros. A reação é tipicamente conduzida em temperaturas elevadas e preferivelmente na temperatura de refluxo do solvente selecionado. A reação é continuada até substancialmente completa como evidenciado por, por exemplo, cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alta performance que ocorre tipicamente em 1 a 24 horas e preferivelmente 5- 18 horas. E portanto, o composto alvo resultante III, é recuperada por métodos convencionais como evaporação, cromatografia, precipitação, cristalização, e outros or, alternativamente, usados na próxima etapa sem purificação e/ou isolação. Em uma modalidade preferida, o composto III é recuperado por evaporação seguida por recristalização em um solvente adequado como etanol.
As reações mostradas no esquema II podem prosseguir mais rapidamente when as soluções da reação são rapidamente aquecidas por, por exemplo, um microondas. Os profissionais habilitados reconhecerão que em alguns casos, as cetonas substituídas VIII-I e hidrazina VIII-4 podem incluir grupos funcionais que requerem proteção durante a síntese. A identidade exata de qualquer grupo de proteção usado dependerá da identidade do grupo funcional sendo protegido, e será aparente para aqueles habilitados na técnica. Um guia para a seleção adequada de grupos de proteção, bem como de estratégias de síntese para sua anexação e remoção, pode ser encontrado, por exemplo, em Greene & Wuts.
Os exemplos a seguir são para ilustrar as várias modalidades dessa invenção.
EXEMPLOS
A invenção é também compreendida por referência aos seguintes exemplos, que são puramente exemplares da 5 invenção. A presente invenção não é limitada em escopo pelas modalidades exemplificadas, que são ilustrativas de aspectos únicos da invenção apenas. Quaisquer métodos que sejam funcionalmente equivalentes estão dentro do escopo da invenção. Várias modificações da invenção além daquelas 10 aqui descritas serão aparentes para aqueles habilitados na técnica a partir da descrição anterior. Tais modificações estão dentro do escopo das reivindicações em apêndice.
Nos exemplos abaixo, bem como por todo o pedido, as seguintes abreviações têm os seguintes significados. Se não definidos, os termos têm o seu significado geralmente aceito.
AcOH = ácido acético
APCI = ionização química de pressão atmosférica ATP = Adenosina Tri-fosfato
2 0 br = amplo
d = Dupleto
DMEM = meio de Eagle modificado poir Dulbecco DMF = Dimetilformamida
DMSO = Dimetilsulfóxido EGTA = ácido Etileno Glicol Tetraacético
Et = Etil
EtOAc = acetato de etila
EtOH = Etanol
FBS = soro bovino fetal
3 0 g = Grama LC = cromatografia líquida
LCMS = espectrometria de massa de cromatografia líquida
m = Multipleto m/z = Massa/carga
Me = Metil mg = Miligrama MHz = Megahertz
min = Minuto
mL = Mililitro
mm = Milímetro mM = Milimolar mmol = Milimol ms = Mili-segundo MS = espectro de massa
mV = Milivolt ΜΩ = Megaohm N = Normal
NaOAc = acetato de sódio
2 0 ng = Nanograma
nM = Nanomolar nm = Nanômetro
NMR = espectro de ressonância magnética nuclear
pet = petróleo
PMB = p-Metoxibenzil
ppm = Partes por milhão
q = Quarteto Rt = tempo de retenção Rt = Temperatura ambiente S= Singleto T = Tripleto TEA = Trietilaraina UV = Ultravioleta v/v = Volume/Volume
H-ST = Micrograma
μΐ; = Microlitto μπι = Micrômetro μΜ= Micromolar Métodos sintéticos gerais A menos que determinado de outro modo, todos os
agentes químicos foram adquiridos de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. Os espectros de RMN foram registrados em espectrômetos Bruker 400MHz. As trocas químicas são relatadas em partes por milhão abaixo 15 do padrão interno standard Me4Si (0,0 ppm) para soluções de CDCl3. Para soluções de DMS0-d6, a calibragem foi feita no pico de solvente a 2,4 9 ppm.
Condições de LC-MS ácidas padrão: (IOcm _esci_formic ou IOcm _apci_formic):
Uma coluna Fenoraenex Luna 5 μτη C18 (2), 100 x 4,6 mm
(mais cartucho guardião) com o uso de acetonitrila (grau Far UV) com 0,1% (v/v) ácido fórmico: água (alta pureza via unidade Elga UHQ) com 0,1% de gradiente de ácido fórmico foi usado. A taxa de fluxo foi de 2 mL/min. A detecção de 25 UV foi feita com o uso de um detector de arranjo de diodo Waters (faixa de início 710 nm, faixa final 400 nm, intervalo de faixa 4,0 nm) . A detecção de massa foi por meio de um instrumento de LCMS de quatro pólos único. A ionização é ESCi™ ou APCI dependente de tipos de composto.
3 0 0 gradiente usado passou de 95% de solvente aquoso no tempo 0,00 min para 5% de solvente aquoso em 3,50 min. Essa percentagem foi então mantida por mais 2 minutos.
Condições de LC-MS ácidas padrão: (IOcm _esci_ bicarb ou IOcm _apci_bicarb):
Uma coluna Waters Xterra MS 5 μιη C18 (2), 100 x 4,6 mm
(mais cartucho guardião) com o uso de acetonitrila (grau Far UV) : água (alta pureza via unidade Elga UHQ) com 10 mM de gradiente de bicarbonato de amônio (carbonato de hidrogênio amônio) foi usada. A taxa de fluxo foi de 2 10 mL/min. A detecção de UV foi feita com o uso de um detector de arranjo de diodo Waters (faixa de início 210 nm, faixa final 400 nm, intervalo de faixa 4,0 nm) . A detecção de massa foi por meio de um instrumento de LCMS de quatro pólos único. A ionização é ESCi™ ou APCI dependente de 15 tipos de composto. O gradiente usado passou de 95% de solvente aquoso no tempo 0,00 min para 5% de solvente aquoso em 3,50 min. Essa percentagem foi então mantida por mais 2 minutos.
Exemplo 1
2 0 (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-hidroxi-2,2- difenilacetohidrazida (1)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-ds) : 7,03 (1H, s) , 7,31-7,46 (10 H, m), 7,83 (2H, s), 8,41 (1H, s), 10,48 (1H, br s), 11,61 (1H, s) . LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,6 min; m/z 503/505/507 [M+H].
Exemplo 2
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(4-
isobutilfenil)propanohidrazida (2)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-de) : 0,84 e 0,88 (6 H, dois d, J = 6,6 Hz), 1,39 e 1,41 (3 H, dois d, J = 7,0 Hz), 1,75-1,88 (IH, m) , 2,35-2,47 (2Η, m) , 3,68 e 4,58 (1Η, dois q,
7.0 Hz) 7,12 (2Η, m) , 7,25 (1Η, d, J = 7,9 Hz), 7,29 d, J = 7,9 Hz), 7,81 e 7,87 (2H, dois s) , 7,78 e 8,07 dois s), 10,38 (1H, br s), 11,29 e 11,59 (1H, dois s),
5 (10cm_esci_bicarb) Rt 3,08 min; m/z 481/483/485 [M+H]. Exemplo 3
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3-(4-
(trifluormetoxi)fenoxi)benzohidrazida (3)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 7,18-7,24 (2H, m) , 7,32 dd, J = 8 e 4 Hz), 7,46(2H,d,J=8Hz),7,58-7,64 (2H,m), (lH,d,J=BHz) , 7,94 (2H,s), 8,32(1H, s), 10,50 (1H, br
12.00 (1H s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 3,11 min; m/z 573/575/577 [M+H].
Exemplo 4
(E)-2-(4-clorofenilamino)-N1 -(3, 5-diiodo-4- hidroxibenzilideno)acetohidrazida (4)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 4,24 e 3,82 (2H, dois
6.00 e 6,22 (1H, dois br s), 6,68-6,60 (2H, m), 7,16- (2H, m), 7,87 e 8,05 (1H, dois s), 8,12-8,06 (2H, m),
(1H, br s), 11,46 e 11,47 (1H, dois s), (10cm_esci_bicarb) Rt 2,66 min; m/z 556/558 [M+H]. Exemplo 5
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3-(4- (trifluormetil)fenoxi)benzohidrazida (5)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 7,24 (2H, d, J = 12 Hz),
(1H, d, J = 8 Hz), 7,66 (1H, t, J = 8 Hz), 7,70 (1H, 7,73-7,86 (3 H, m), 7,95 (2H, s), 8,33 (1H, s), 10,49 (1H, br s) , 12,00 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt min; m/z 557/559/561 [M+H].
J = (1H, (1H, LCMS
(1H, 7, 78 s) ,
s) , 7,10 9, 93 LCMS
7 ,41 s) ,
2,9 Exemplo 6
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(2,4- diclorofenoxi)propanohidrazida (6)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 1,58 (3 H, t) , 4,92 e 5,77 (1H, dois q), 6,98 e 7,03 (1H, dois d), 7,37-7,42 (1H, m),
7,59 e 7,65 (1H, dois s), 7,84-8,15 (3 II, m), 10,49 (1H, br s), 11,70 e 11,78 (1H, dois s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,77 min; m/z 509/511/513/515 [M+H].
Exemplo 7
(E)-3-(4-bromofenoxi)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida (7)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 7,05-7,10 (2H, m) , 7,31 (1H, d, J = 8 Hz), 7,57-7,65(4 II, m),7,7,76(1H, d,J=8Hz), 7,94 (2H, s) , 8,32(1H, s), 10,49(1H, brs) , 11,99 (1H, s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,87 min; m/z 567/569/571/573 [M+H]. Exemplo 8
(E)-3 -(3-metilfenoxi)-N'-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida (8)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 2,35 (3 H, s), 6,89 (1H, d, J = 12 Hz), 6,93 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 4 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8 Hz), 7,54-7,60 (2H, m) ,
7,72 (1H, d, J = 8 Hz), 7,94 (2H, s) , 8,32 (1H, s), 10,52 (1H, br s) , 12,01 (1H, s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,84 min; m/z 503/505/507 [M+H].
Exemplo 9
(E)-4-bromo-3-cloro-Nl-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida (9)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 7,83 (1H, d), 7,96 (2H, s),
8,00 (1H, d), 8,17 (1H, s), 8,32 (1H, s), 10,54 (1H, s), 12,01 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,75 min; m/z 509/511/513/515/517 [M+H].
Exemplo 10
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(3,4- diclorofenilamino)acetohidrazida (10)
1H RMN δ (ppm) <DMS0-d6) : 3,86 e 4,30 (2H, dois s),
6,32 e 6,52 (1H, dois m) , 6,64 (1H, m) , 6,81 e 6,88(1H, dois s) ,7,31 (1H, rti) , 7,90 e 7,94 (2H, dois s) , 7,91 e 8, 11 (IH, dois s) , 10,43 (1H, s), 11,55 e 11,58 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,65 min; m/z 494/496/498/500/502 [M+H].
Exemplo 11
(E)-2 -(4 -(ΙΗ-pirrol-1-il)fenoxi)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)acetohidrazida (11)
1H RMN δ (ppm) (DMSOd6) : 4,73 e 5,23 (2H, dois s) , 6,26 (2H, q, J = 2,1 Hz), 7,00-7,13 (2H, m), 7,29 (2H, m), 7,46-7,58 (2H, m), 7,91 e 7,95 (2H, dois s), 8,22 (1H, s), 11,68 e 11,74 (1H, dois s) . LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,7 min; m/z 492/494/496 [M+H],
Exemplo 12
2 0 (E)-2-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)-N1 -(3,5-dibromo-4 hidroxibenzilideno)acetohidrazida (12)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 2,35 (6 H, s), 4,67 e 5,17 (2H, dois s) , 6,84 (1H, s) , 6,89 (1H, s) , 7,87-7,95 (2H, m) , 8,20 (1H, s) , 11,62 e 11,66 (1H, dois s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 4,12 min; m/z 533/535/537/539 [M+H]. Exemplo 13
(E)-2-(6-bromonaftalen-2-iloxi)-N1 -(3,5-dibromo-4
hidroxibenzilideno)acetohidrazida (13)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 4,80 e 5,30 (2H, dois s), 7,28-7,36 (2H, m) , 7,545 7,60 (1H, m) , 7,77-8,19 (6H, m) , 10,43 (1Η, br s), 11,67 e 11,74 (1H, dois s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,88 min; m/z 555/557/559/561 [M+H]. Exemplo 14
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxbenzilideno)-3-(4-flúor-3 metoxifenoxi)benzohidrazida (14)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 3,86 (3 H, s) , 6,59-6,65 (1H, m) , 7,01 (1H, dd, J = 8 e 4 Hz), 7,22-7,32 (2H, m) , 7,54-
7,60 (2H, m) , 7,71 (1H, d, J = 4 Hz), 7,94 (2H, s) , 8,33 (1H, s) , 10,49 (1H, br s) , 11,99 (1H, s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,76 min; m/z 537/539/541 [M+H]. Exemplo 15
(E)-N-alil-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3- fenoxibenzohidrazida (15)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 4,74 (2H, s) , 5,12-5,25 (2H, m) , 5,84-5,95 (1H, m) , 7,12 (2H, d, J = 8,0 1-lz) , 7,14-
7,25 (3 H, m) , 7,36-7,44 (3 H, m) , 7,53 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,68 (2H, s), 7,85 (1H, s), 10,42 (1H, s), LCMS (10cm_apci_formic) Rt 4,39 min; m/z 529/531/533 [M+H]. Exemplo 16
(E)-N1 -(1-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)etilideno)-3- fenoxibenzohidrazida (16)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 2,34 (3H, s) , 7,11 (2H, d), 7,21-7,26 (2H, m) , 7,47-7,54 (411, m) , 7,68 (2H, s), 8,03 (1H, s) , 10,37 (1H, s) , 10,86 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,8 min; m/z 503/505/507 [M+H]. Exemplo 17
(E)-N1 -(4 -hidroxi-3,5-diiodobenzilideno)-3-
fenoxibenzohidrazida (17)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 7,11 (2H, d, J = 8,00 Hz), 7,20-7,29 (2H, m) , 7,47 (2H, t, J = 7,74 Hz), 7,54-7,61 (2Η, m) , 7,72 (1Η, d, J = 7,77 fiz), 8,13 (2Η, s) , 8,27 (1H, s) , 10,05 (1H, br s) , 1197 (1H, s), LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,99 min; m/z 585 [M+H].
Exemplo 18
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)- 3-(3- (trifluormetil)fenoxi)benzohidrazida (18)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 7,34-7,44 (3 H, m) , 7,58 (1H, d, J = 8 Hz), 7,61-7,73 (3 H, m) , 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,94 (2H, s) , 8,32 (1H, s), 10,50 (1H, br s), 12,01 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,9 min; m/z 557/559/561 [M+H].
Exemplo 19
(E)-3-(benziloxi)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno) benzohidrazida (19)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-de) : 5,22 (2H, s) , 7,29 (1H, d, J
= 8,07 Hz), 7,35-7,59 (8 H, m), 7,94 (2H, s), 8,34 (1H, s), 10,48(1H,D), 11,93 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,76 min; m/z 503/505/507 [M+H].
Exemplo 2 0
2 0 (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3 fenoxibenzohidrazida (20)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 7,11 (2H, d, J 7,8 Hz), 7,21-
7,28 (2H, m) , 7,47 (2H,t,J7,8Hz) , 7,58(2H,m), 7,73(1H, d,J7,7Hz), 794 (2H,s), 8,32(lH, s), 10,49 (1H, br s), 11,98 (1H, s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,65 min; m/z 489/491/493 [M+H],
Exemplo 21
(E)-N'-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzilideno)-3- fenoxibenzohidrazida (21)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-ds) : 7,11 (2H, d, J = 8,02 Hz), 7,20-7,30 (2Η, m) , 7,47 (2Η, t, J = 7,70 Hz), 7,58 (3 Η, t, J = 6,36 Hz), 7,73 (1Η, d, J= 7,71 Hz), 7,76 (2Η, s), 8,34 (1Η, br s), 12,00 (1Η, s), LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,77 min; m/z 401/403/405 [M+H].
Exemplo 22
(E)-1-(3-cloro-5-(trifluormetil)piridin-2-il)-N1 -(3,5- dibromo-4-hidroxibenzilideno)piperidina-4-carbohidrazida (22)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-de) : 1,74-1,91 (4 H, m) , 2,99 e 3,12 (2H, dois t, J = 12,2 Hz), 3,37-3,49 (1H, m) , 4,08 (2H, m), 7,87-8,09 (3 H, m), 8,17 e 8,19 (1H, dois d, J =
2,2 Hz), 8,57 (1 14, s), 10,40 (1H, s), 11,30 e 11,53 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,91 min; m/z 583/585/587/589 [M+Fl].
Exemplo 23
(E)-2-((4-clorofenil) (metil)amino)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)acetohidrazida (23)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 3,03 (3 H, s) , 4,11 e 4,60 (2H, dois s) , 6,70 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,20 (2H, dd, J = 20 16,1, 8,6 Hz), 7,89 e 7,93 (2H, dois s) , 7,93 e 8,13 (1H, dois s) , 11,50 e 11,54 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,61 min; m/z 474/476/478/480 [M+H]. Exemplo 24
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-ptolilquinolina-4-carbohidrazida (24)
1H RMN Ô (ppm) (DMSO-dg) : 2,45 (3 H, s), 7,43 (3 H, d, J = 8,14 Hz), 7,62-7,73 (1H, m) , 7,83-7,91 (1H, m) , 8,02 (2H, s), 8,15-8,26 (3 H, m), 8,24-8,38 (4 H, m), 10,35 (1H, br s) , 12,34 e 12,42 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,77 min; m/z 53S:541: 542 [M+H]. Exemplo 2 5
(E)-N1 - (3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3-(3,4- diclorofenoxi)benzohidrazida (25)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 7,08-7,11 (1H, m) , 7,33-7,38 (1H, m) , 7,41 (1H, d, J = 4 Hz), 7,59-7,65 (2H, m) , 7,68-
7,71 (1H, m) , 7,78-7,81 (1H, m) , 7,95 (2H, s) , 8,33 (1H, s) , 10,50 (1H, br s) , 11,99 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,98 min; m/z 557/559/561/563 [M+H]. Exemplo 26
(E)-2 -(4-bromofenil)-N1 -(3,5-dibromo-4-
hidroxibenz ilideno)quinolina-4 -carbohidraz ida (26)
1H RMN δ (ppm) (DMSOd6) : 7,37-8,41 (11 H, m) , 10,55 (1H, br s) , 12,37 e 12,47 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,89 min; m/z 602/604/606/608 [M+H]. Exemplo 27
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-21-fluorbifenil4-carbohidrazida (27)
1H RMN δ (ppm) (DMSOd6) : 7,35-7,42 (2H, m) , 7,48-7,55 (1H, m) , 7,64 (1H, td, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,75 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,97 (2H, s), 8,05 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,36 (1H, s) , 10,48 (1H, s) , 12,05 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,73 min; m/z 491/493/495 [M+H].
Exemplo 28
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(4-etoxifenil) quinolina-4-carbohidrazida (28)
1H RMN δ (ppm) (DMSOd6) : 1,41 (3 H, m) , 4,11-4,20 (2H, m) , 7,14 (2H, m) , 7,46-8,50 (10 H, m) , 10,52 (1H, br s) ,
12,36 e 12,44 (1H, dois s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,72 min; m/z 568/570/572 [M+H]. Exemplo 29
(E)-2-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenilamino)-N1 -(3,5- dibromo-4-hidroxibenzilideno)acetohidrazida (29)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 3,92 e 4,36 (2H, dois d) , 6,57 e 6,72 (1H, dois s), 6,84-6,91 (1H, m), 7,07-7,11 (1H, m) , 7,37-7,43 (1H, m) , 7,92-8,12 (3H, m) , 10,44 (1H, s),
11,75 (1H, s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,9 min; m/z 528/530/532/534 [M+H].
Exemplo 30
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(2,4 diclorofenilamino)acetohidrazida (30)
1H RMN Ô (ppm) (DMS0-d6) : 3,97 e 4,39 (2H, dois s) ,
5,72 e 5,91 (1H, dois s) , 6,61 e 6,74 (1H, dois d), 7,23-
7,25 (2H, m) , 7,86-8,12 (3H, m) , 10,43 (1H, s), 11,75 (1H, s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 4,02 min; m/z 494/496/498/500 [M+H].
Exemplo 31
(E)-3-(3-cloro-4-etoxifenoxi)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida (30)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 1,39 (3 H, t, J = 8 Hz), 4,15
(2H, q, J = 8 Hz) , 7,08 (1H, dd, J = 8 e 4 Hz), 7,17-7,30 (3 H, m), 7,51-7,59 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 8 Hz), 7,94 (2H, s) , 8,32 (1H, s) , 10,52 (1H, br s), 12,01 (1H, s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,73 min; m/z 567/569/571/573 [M+H] .
Exemplo 32
(E)-3-bromo-4-cloro-Nl-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida (32)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 12.09 (1H, s) , 10.51 (1H, s) , 8.32 (2H, d, J = 2.61 Hz), 8.00-7.93 (3 H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.40 Hz). LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2.64 min; m/z 509/511/513/515/517 [M+H].
Exemplo 33
(E)-N1 -(1-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)etilideno)-2-(10Hfenotiazin-10-il)acetohidrazida (33)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 2,34 (3H, s), 4,74 e 5,08 (2H, dois s), 6,67 (2H, d), 6,93-6,6,97 (2H, m), 7,12-7,14 (4H, m) , 8,01-8,05 (2H, m), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 3,02 min; m/z 546/548/550 [M+H].
Exemplo 34
(E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(naftalen-1- il)acetohidrazida (34)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 4,07 e 4,48 (2H, dois s), 7,48-7,60 (4H, m) , 7,86- 8,15 (6 H, m) , 10,34 (1H, br s) , 11,49 e 11,78 (1H, dois s), LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,57 min; m/z 461/463/465 [M+H].
Exemplo 35
(E)-N-(3-bromo-4-hidroxi-5-iodobenzilideno)-3- fenoxibenzohidrazida (35)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 11,98 (1H, s), 10,35 (1H, s),
8,30 (1H, s) , 8,13 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,73 (1H, d),
7,60-7,56 (2H, m) , 7,47 (2H, t) , 7,28-7,18 (2H, m) , 7,11 (2H, d), LCMS (10cm_apci_f ormic) Rt 3,93 min; m/z 537/539/541 [M+H].
Exemplo 36
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3 -(3,4,5- trifluorfenoxi)benzohidrazida (36)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 7,15-7,21 (2H, m) , 7,35 (1H, d, J = 4 Hz), 7,59-7,65 (2H, m) , 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,95 (2H, s) , 8,33 (1H, s) , 10,49 (1H, br s) , 12,00 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,66 min; m/z 543/545/547 [M+H] .
Exemplo 37
(E)-3-(3,5-bis(trifluormetil)fenoxi)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida (37)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 7,45 (1H, dd, J = 8 e 4 Hz),
7,67 (1H, t, J = 8 Hz), 7,74-7,76 (3 H, m), 7,86 (1H, d, J = 8 Hz), 7,94-7,96 (3 H, m) , 8,32 (1H, s), 10,51 (1H, br s), 12,03 (1H, s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,89 min; m/z 625/627/629 [M+H].
Exemplo 3 8
(E)-N1 -(3-bromo-5-cloro-4-hidroxibenzilideno)-3- fenoxibenzohidrazida (38)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 12,00 (1H, s), 8,33 (1H, s), 15 7,91 (1H, d, J = 2,00 Hz), 7,79 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 7,79 Hz), 7,58 (2H, t, J = 4,85 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,73 Hz), 7,30-7,20 (2H, m) , 7,11 (2H, d, J = 8,00 Hz), LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,8 min; m/z 445/447/449 [M+H]. Exemplo 39
2 0 (E)-8-cloro-N1-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2- fenilquinolina-4-carbohidrazida (39)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 7,38-8,58 (12 H, m) , 12,38 e 12,49 (1H, dois s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 4,25 min; m/z 558/560/562/564 [M+H].
Exemplo 40
(E)-2-(4-clorofenilamino)-N1 -(3,5-dibromo-4-
hidroxibenzilideno)acetohidrazida (40)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 3,83 e 4,26 (2H, s), 6,02 e
6,26 (1H, dois br s) , 6,61-6,68 (2H, m) , 7,12-7,16 (2H, m) , 7,94-7,90 (2H, m), 8,06 e 8,12 (1H, dois s), 10,45 (1H, br s) , 11,53 e 11,55 (1Η, dois s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt
3,48 min; m/z 460/462/464/466 [M+H].
Exemplo 41
(E)-2-(4-clorofenil)-N1 -(3,5-dicloro-4- 5 hidroxibenzilideno)quinolina-4- 5 carbohidrazida (41)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-de) : 12,34 (1H, s) , 8,46-8,37 (3 H, m) , 8,30-8,17 (3 II, m) , 7,97-7,79 (3 II, m) , 7,79-7,63 (3 H, m) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,93 min; m/z 470/472/474/476 [M+H].
Exemplo 42
(E)-2-(4-clorofenil)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)quinolina-4-carbohidrazida (42)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 7,63-7,77 (4 H, m) , 7,85-7,94 (1H, m), 8,01 (2H, s), 8,17-8,31 (3 H, m), 8,36-8,47 (3 II, m) , 12,35 e 12,45 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,85 min; m/z 558/560/562/564 [M+H].
Exemplo 43
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(2,3 diclorofenilamino)acetohidrazida (43)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 3,99 e 4,41 (2H, dois d),
5,89 e 6,08 (OII, dois s), 6,57 e 6,70 (1H, dois d), 6,86-
7,21 (2H, m), 7,91-8,12 (3H, m), 10,34 (III, s), 11,75 (1H, s) , LCMS (IOcm_apci_formic) Rt 3,96 min; m/z 494/496/498/500 [M+H].
Exemplo 44
(E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(4- metoxifenil)quinolina-4-carbohidrazida (44)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-ds) : 3,90 (3 H, s) , 7,17 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,61-7,71 (1H, m), 7,81-7,90 (1H, m), 8,01 (2H, s) , 8,13-8,23 (2H, m) , 8,26 (1H, s) , 8,32 (1H, s) , 8,37 (2Η, d, J = 8,68 Hz), 10,54 (1H, s), 12,34 (1H, s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,66 min; m/z 554/556/558 [M+H]. Exemplo 45
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3-(4-metoxi-3- metilfenoxi)benzohidrazida (45)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 2,19 (3 H, s), 3,83 (3 H, s), 6,92-7,03 (3 H, m) , 7,16 (IH,d,J=8Hz) , 7,47 (1H,S), 7,52 (1H,t,J=8Hz) , 7,64 (1H,d,J=8Hz) , 7,94(2H,s), 8,32 (1H, s) , 10,51 (1H, In- s) , 12,00 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,64 min; m/z 533/535/537 [M+H].
Exemplo 46
(E)-3-benzil-N1-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno) benzohidrazida (46)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 4,07 (2H, s) , 7,23-7,35 (5 H, m) , 7,49 (2H, s) , 7,77 (1H, s) , 7,82 (1H, s) , 7,94 (2H, s) ,
8,33 (1H, s) , 10,50 (1H, br s) , 11,98 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,61 min; m/z 487/489/491 [M+H], Exemplo 47
ácido_(E) - 3 1 - ( (2- (2-hidroxi-2 , 2-difenilacetil)
2 0 hidrazono)metil)bifenil-3-carboxílico (47)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 1,27 (9 H, s), 5,23 (2H, s) , 7,11-7,14 (2H, m) , 7,15-7,20 (2H, m) , 7,25 (1H, ddd, J = 8,2, 2,6, 1,0 Hz), 7,35-7,42 (3 H, m), 7,54 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,58 (1H, s) , 7,66 (2H, s) , 10,43 (1H, s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,6 min; m/z 449 [M-H].
Exemplo 48
(E)-N1 -(3,5-dicloro-4-hidroxibenzilideno)-2-(10Hfenotiazin-10-il)acetohidrazida (48)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 11,95 e 11,77 (1H, dois s) , 8,16 e 7,99 (1H, dois s), 7,79 (2H, d, J = 16,73 Hz), 7,20- 7,08 (4 H, m), 7,01-6,91 (2Η, m), 6,77 (1Η, d, J = 25 8,18 Hz), 6,68 (2Η, d, J = 8,18 Hz), 5,05 e 4,62 (2Η, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,85 min; m/z 444/446/448 [M+H]. Exemplo 49
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(tiofen-2- il)quinolina-4-carbohidrazida (49)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 7,18-8,35 (11 H, m) , 10,54 (1H, br s) , 12,38 e 5 12,47 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,63 min; m/z 530/532/534 [M+H].
Exemplo 50
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(10Hfenotiazin-il)acetohidrazida (50)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 4,62 e 5,04 (2H, dois s) ,
6,65 e 6,77 (2H, dois d, J = 8,2 Hz), 6,91-6,99 (2H, m) , 7,08-7,20 (4 H, m) , 7,96-8,09 (3 H, m) , 9,43 (1H, br s) , 11,76 e 11,95 (1H, dois s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,88 min; m/z 532/534/536 [M+H].
Exemplo 51
(E)-N1 -(1-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)etilideno)-3 fenoxibenzohidrazida (51)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 2,34 (3 H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,22-7,27 (2H, m) , 7,32-7,91 (7 H, m) , 10,62 (1H, s) , 10,87 (1H, s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,89 min; m/z 415/417/419 [M+H].
Exemplo 52
(E)-2-(4-clorofenil)-N1 -(4-hidroxi-3,5- di iodobenz i1ideno)quinolina-4 -carbohidraz ida (52)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-de) : 12,31 (1H, s) , 8,47-8,35 (3
H, m), 8,28-8,17 (4 H, m), 7,97-7,85 (2H, m), 7,77-7,64 (3 H, m) , LCMS (IOcm esci_bicarb) Rt 3,04 min; m/z 654/656 [M+H] .
Exemplo 53
(E)-3 -(3-acetiIfenoxi)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida (53)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 2,62 (3 H, s) , 7,32 (1H, dd,
J = 8 e 4 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8 e 4 Hz), 7,57-7,66 (4 H, m) , 7,78 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,83 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,94 (2H, s) , 8,33 (1H, s) , 10,50 (1H, br s) , 12,01 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,56 min; m/z 531/533/535 [M+H]. Exemplo 54
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3-(3- (trifluormetoxi)fenoxi)benzohidrazida (54)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 7,08-7,13 (2H, m) , 7,22 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55-7,67 (3 H, m) , 7,80 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,94 (2H, s) , 8,32 (1H, s), 10,48 (1H, br s) , 12,00 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,96 min; m/z 573/575/577 [M+H].
Exemplo 55
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3-(2,3-
2 0 dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-iloxi)benzohidrazida (55)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-de) : 4,27-4,31 (4 H, m) , 6,58-6,68 (2H, m) , 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45-7,56 (2H, m) , 7,66 (1H, d, J = 8 Hz), 7,93 (2H, s) ,8,32 (1H, s) , 10,51 (1H, br s) , 12,00 (1H, s) , LCMS 25 (10cm_esci_bicarb) Rt 2,5 min; m/z 547/549/551 [M+H]. Exemplo 56
(E)-N1 -(4-hidroxi-3,5-düodobenzilideno)-2-(IOH-fenotiazin10-il)acetohidrazida (56)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 11,91 e 11,72 (1H, dois s) , 8,17-8,07 (2H, m) , 7,94(1H, s) , 7,19-7,09 (4 H, m) , 6,96 (2Η, dt, J = 11,01, 7,48 Hz), 6,77 (1Η, d, J 8,17 Hz), 6,67 (2Η, d, J = 8,16 Hz), 5,03 e 4,61 (2H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,98 min; m/z 628 [M+H].
Exemplo 57
(E)-N1 -(1-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)etilideno)-2-(10Hfenotiazin-10-il) acetohidrazida (57)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 5,42 (2H, s) , 7,10-7,15 (2H, m), 7,18 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,24 (1H, ddd, J = 8,0, 2,6,
1,2 Hz), 7,30 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,37-7,42 (2H, m) , 7,48- 7,59 (4 H, m), 7,62 (2H, s), 7,85-7,92 (3 H, m), 8,25 (1H, s) , 9,29 (1H, s) , 10,42 (1H, s), LCMS (10cm_apci_formic) Rt 4,19 min; m/z 458/460/462 [M+H].
Exemplo 58
(E)-N1 -(1-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)-2-feniletilideno)-3- fenoxibenzohidrazida (59)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 5,37 (2H, s) , 7,13 (2H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,18-7,40 (9 H, m) , 7,46-7,49 (1H, m) , 7,56 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,61 (2 H, s), 7,87 (1H, s), 10,43 (1H, s), LCMS (10cm_apci_formic) Rt 4,57 min; m/z 579/581/583 [M+H].
Exemplo 59
(E)-3-benzoil-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno) benzohidrazida (60)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 7,54-7,67 (2H, m) , 7,74-7,85 (4 H, m), 7,96-7,99 (3H, m), 8,24 (1H, d, J = 8 Hz), 8,30 (1H, s) , 8,34 (1H, s) , 10,50 (1H, br s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,53 min; m/z 501/503/505 [M+H]. Exemplo 60
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3-(4-
30
metoxifenoxi)benzohidrazida (61) 1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 3,78 (3 H, s), 7,00 (2H, d, J = 12 Hz), 7,06 (2H, d, J = 12 Hz), 7,16-7,18 (1H, m), 7,48 (1H, s) , 7,53 (1H, I, J = 8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 4 fiz), 7,92 (2 H, s) , 8,32 (1H, s) , 10,45 (1H, br s) , 11,96 (1H, 5 s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,75; m/z 519/521/523 [M+H]. Exemplo 61
(E)-3-cloro-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-6- metoxibenzo[b]tiofeno-2-carbohidrazida (62)
1H RMN δ (ppm) (378,2 K, DMSO-d6) : 3,95 (3 H, s) , 7,25 (1H, d), 7,65 (1H, s) , 7,86 (1H, d), 7,91 (2H, s) , 8,31 (1H, s), 8,28 (1H, s), 9,95 (1H, br s), 11,56 (1H, s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,66 min; m/z 517/519/521/523 [M+H]. Exemplo 62
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-4- fenoxibenzohidrazida (63)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 7,08-7,22 (4 H, m) , 7,26 (1H, t), 7,44-7,49 (2H, m), 7,92-7,96 (4 II, m), 8,29 (1H, s), 10,46 (1H, s), 11,90 (1H, s), LCMS 5 (10cm_esci_bicarb)
Rt 2,71 min; m/z 489/491/493 [M+H].
Exemplo 63
(E)-N-(4 -terc-butilbenzil)-N1 -(3,5-dibromo-4-
hidroxibenzilideno)-3-fenoxibenzohidrazida (64)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-ds) : 1,28 (9 H, s) , 5,32 (2H, s) , 7,12 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,15-7,30 (5 H, m), 7,34-7,44 (4 II, m), 7,44-7,49 (1H, m), 7,55 (1H, t, J =7,8 Hz), 7,63 (2 H, s), 7,91 (1H, s), 10,43 (1H, s), LCMS (10cm_apci_formic) Rt 5,08 min; m/z 635/637/639 [M+H].
Exemplo 64
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(5-metil-2-
3 0 feniltiazol-4-il)acetohidrazida (65) 1H RMN δ (ppm) (DMSO-de) : 2,48 e 2,50 (3 H.dois s) ,
3,75 e 4,14 (2H, dois s) , 7,42-7,53 (3 H, ra) r 7,83-7,89 (2H, m), 7,86-8,14 (3H, m), 10,40 (1H, br s), 11,49 e 11,74 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,64 min; m/z 508/510/512 [M+H].
Exemplo 65
(E)-2-(2-cloro-5-metilfenoxi)-N1 -(3,5-dibromo-4 hidroxibenzilideno)acetohidrazida (66)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 2,29 e 2,31 (3 II, dois s) , 4,77 e 5,30 (2H, dois s), 6,79 e 6,85 (1H, dois d* J = 8,1 Hz), 6,89 e 6,94 (1H, dois s), 7,31 e 7,35 (1H, dois d, J =
8,0 Hz), 7,88-8,17 (3 H, m), 10,42 (1H, s), 11,55 e 11,67 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,75 min; m/z 475/477/479/481 [M+H].
Exemplo 66
(E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)Octanohidrazida (67)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 0,85-0,91 (3 H, m) „ 1,31 (8
H,m), 1,56-1,64 (2H, m) , 2,21 e 2,62 (2H, dois t, J = 7,4 Hz), 7,80-8,04 (3H, m) , 10,38 (1H, br s) , 11,24 e 11,40 (1H, dois s) , LCMS (10cm_csci_bicarb) Rt 2,72 min; m/z 419/421/423 [M+H].
Exemplo 67
(E)-4-(4-clorofenilsulfonil)-N1 -(3,5-dibromo-4-
hidroxibenzilideno)-3-metiltiofeno-2-carbohidrazida. (68)
1H RMN δ (ppm) (DMSOd6) : 2,41 e 2,48 (3 H, dois br s) , 7,78 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (2H, br s) , 7,99 (2Ή, d, J = 8,5 Hz), 8,20 (1H, br s), 8,78 e 8,89 (1H, dois brs), 10,51 (1H, s), 11,98 (1H, br m), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,77 min; m/z 591/593/595/597 [M+H]. Exemplo 68
(E)-2-(4-clorofeniltio)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenz i1ideno)propanohidraz ida (69)
1H RMN δ (ppm) (DMSOd6) : 1,45 (3 H( t, J = 7,1 Hz), 3,98 e 4,86 (1H, dois q, J = 7,0 Hz), 7,33-7,52 (4 H, m) ,
7,75 e 7,90 (2H, dois s), 7,82 e 8,08 (1H, dois s), 10,41 (1H, br s) , 1 L48 e 1L68 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,61 min; m/z 491/493/495/497 [M+H], Exemplo 69
(E)-N1 -(3,5-diflúor-4-hidroxibenzilideno)-3- fenoxibenzohidrazida (70)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 11,93 (1H, s), 10,79 (1H, s), 8,36 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 7,73 Hz), 7,58 (2H, t, J = 9,08 Hz), 7,51-7,40 (4 H, m) , 7,30-7,20 (2H, m) , 7,11 (2H, d, J = 8,00 Hz), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,67 min; m/z 369 [M+H].
Exemplo 7 0
(E)-3,5-dicloro-N1-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida (71)
1H RMN δ (ppm) (DMSOd6) : 7,86-8,01 (5 H, m) , 8,32 (1H,
s) , 10,53 (1H, s) , 12,12 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,66 min; cn/z 465/467/469/471/473 [M+H].
Exemplo 71
(E)-N1 -(3,5-dihromo-4-hidroxibenzilideno)-N-metil-3- fenoxibenzohidrazida (73)
1H RMN δ (ppm) (DMS(Od6) : 3,45 (3 H, s) , 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,15-7,23 (3 H, m) , 7,36-7,41 (3 H, m) , 7,52
(1H, t, J = 7,9 Hz), 7,70 (2H, s) , 7,93 (1H, s) , 10,40 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,79 min; m/z 503/505/507
3 0 [M+H] . Exemplo 72
(E)-3-(3-(benziIoxi)fenoxi)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida (74)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 5,14 (2H, s) , 6,65 (1H, d, J 5 = 8 Hz), 6,75 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33-7,49 (6 H, m), 7,54-7,59 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 8 Hz), 7,94 (2H, s), 8,33 (1H, s), 10,48 (1H, br s) , 11,99 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 3.05 min; m/z 595/597/599 [M+H].
Exemplo 73
(E)-N-(3-(3-(2-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno) hidrazinacarbonil)fenoxi)fenil)metanosulfonamida (75)
1H RMN δ (ppm) (DMSOd6) : 3,05 (3 H, s) , 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, t, J = 4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 12 Hz), 7,28-7,32 (1H, m) , 7,38-7,42 (1H, m) , 7,59-7,62 (2H, m) ,
7,75 (1H, d, J = 8 Hz), 7,92 (2H, s) , 8,30 (1H, s) , 9,95 (1H, s), 10,51 (1H, br s), 12,00 (1H, br s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,29 min; mfz 582/584/586 [M+H]. Exemplo 74
2 0 (E)-2-(4-clorofenil)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno) isonicotinohidrazida (76)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 7,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 1,3 e 4,9 Hz), 7,99 (2H, s), 8,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,38 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,90 (1H, d, J = 5,0 Hz), 10,61 (1H, s) , 12,23 (1H, s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,86 min; m/z 508/510/512/514 [M+H].
Exemplo 75
(E)-2-(4-(3-cloro-5-(trifluormetil)piridin-2-il)piperazin1-il)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)acetohidrazide
30
(77) 1H RMN δ (ppm) (DMSOd6) : 2,71 e 2,93 (4 Η, dois s) ,
3,21 e 3,85 (2Η, dois 5 s), 3,56 (4 H, s), 7,85-8,19 (3 Η, m) , 8,21- 8,24 (1Η, m) , 8,59 (1H, s) , 11,35 e 11,48 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,83 min; m/z 598/600/602/604 [M+H].
Exemplo 7 6
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3-hidroxi-2- naftohidrazida (78)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 7,34-7,44 (2H, m) , 7,52-7,60 (1H, m), 7,80 (1H, d, 10 ,1 = 8,34 Hz), 7,93-8,01 (3 H, m),
8,34 (1H, s) , 8,47 (1H, s) , 10,54 (1H, s), 11,30 (1H, s) ,
12,06 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,65 min; m/z 463/465/467 [M-FH].
Exemplo 77
(E)-N1 -(3,5-diflúor-4-hidroxibenzilideno)-2-(10Hfenotiazin-10-il)acetohidrazida (79)
1H RMN Ô (ppm) (DMS(Od6) : 11,90 e 11,76 (1H, dois s) ,
10,72 (1H, s) , 8,18 e 7,99 (1H, dois s), 7,47 (2H, dd, J = 24,40, 7,39 Hz), 7,13 (4 H, t, J = 8,21 Hz), 6,95 (IH, t, J=7, 52Hz) , 6,78 (lH,d, J = 7,65Hz), 6,69 (2H,d, J= 7,76Hz), 5,03 e 4,61(211, dois s) , LCMS (10cm_esci_formic) Rt 3,73 min; m/z 410; [M-H].
Exemplo 78
(E)-2-(4-clorofenilamino)-N1 -(3,5-dicloro-4- hidroxibenzilideno)acetohidrazida (88)
1H RMN δ (ppm) (DMSfOd6) : 3,82 e 4,26 (2H, dois s) , 5,99 e 6,23 (1H, dois s), 6,61-6,69 (2H, m), 7,14 (2H, m),
7,71 e 7,77 (2H, dois s) , 7,92 e 8,14 (1H, dois s) , 10,65 (1H, s) , 11,54 (1H, s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,36 min; m/z 372/374/376/378 [M+H]. Exemplo 79
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(4- iodofenilamino)acetohidrazida (90)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 3,81 e 4,25 (2H, dois s) , 6,03 e 6,26 (111, dois m), 6,47-6,54 (2H, m), 7,39 (2H, t), 7,90 (2H, m) , 8,12 (1H, s) , 10,41 (1H, s, br), 11,54 (1H, s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,8 min; m/z 552/554/556 [M+H]. Exemplo 80
(E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(4- (trifluormetil)fenilamino)acetohidrazida (96)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 3,90 e 4,35 (2H, dois d), 6,74 e 6,56 (3H, dois m), 7,45-7,41 (2H, m), 8,12-7,90 (3H, m), 10,43 (1H, s), 11,65 e 11,55 (1H, dois s), LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,72 min; m/z 494/496/498 [M+H].
Exemplo 81
(E)-N-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(4- (trifluormetoxi)fenilamino)acetohidrazida (99)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-de) : 3,85 e 4,28 (214, dois s), 6,09 e 6,32 (1H, dois m) , 6,64-6,71 (211, m) , 7,09-7,13 (2H, m) , 7,89-7,94 (2H, m) , 8,13 (1H, s) , 11,53 e 11,57 (1H, dois s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,79 min; m/z 510/512/514 [M+H] .
Exemplo 82
(E)-2-(3-clorofenil)-N1 -(3,5-dibornmo-4- hvdroxibenzilideno)acetohidrazida (102)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 3,60 e 4,04 (2H, dois s) , 7,24-7,43 (4 H, m) , 7,90-8,10 (3 H, m) , 10,41 (1H, s) ,
11,48 e 11,71 (1H, dois s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt
2,6 min; rn/z 445/447/449/451 [M+H]. Exemplo 83
(E) -N- (3 - (2 - (3,5-dibromo-4-
hidroxibenzilideno)hidrazinacarbonil)fenil)-3- (trifluormetil)benzamida (103)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 7,58 (1H, t, J = 7,80 Hz),
7,72 (1 II, d, J = 7,71 Hz), 7,85 (lH,t,J=7,83 Hz), 7,96 (2H, S) , 8,03 (1H, d, J = 7,93 Hz), 8,10 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,29-8,40 (4 H, m) , 10,49 (1 1-1, br s), 10,70 (1H, s) , 12,01 (1H, s), LCMS (lOcm apci formic) Rt 3,67 min; m/z 584/586/588 [M+H].
Exemplo 84
(E)-2-(4-clorofenilamino)-N1 -(1-(3,5-dibromo-4- hidroxifenil)etilideno)acetohidrazida (111)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 2,24 (3H, s) , 3,93 e 4,29 (2H, dois s), 6,03 e 6,21 (1H, dois s), 6,65 (2H, d), 7,14 (2H, , m) , 7,97 (2H, m) , 10,29 (1H, s), 10,50 e 10,78 (1H, dois s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,68 min; m/z 474/476/478 [M+H].
Exemplo 85
2 0 (E)-4-(benziloxi)-N1 -(3,5-dibromo-4-
hidroxibenzilideno)benzohidrazida (112)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 5,21 (2H, s), 7,14 (2H, d, J = ...Hz), 733-7,47 (5H, m) , 7,92-7,96 (4 H, m) , 8,28 (1H, s) , 10,46 (1H, s), 11,80 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,71 min; m/z 503/505/507 [M+H].
Exemplo 86
(E)-2-(1-bromonaftalen-2-iloxi)-N1 -(3,5-dibromo-4 hidroxibenzilideno)acetohidrazida (113)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 4,96 e 5,49 (2H, dois s) , 7,42-7,54 (2H, m) , 7,677,70 (1H, m) , 7,92-8,17 (6 H, m) , 10,48 (IH, s) , 1L71 (1Η, m) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt
2.91 min; m/z 555/557/559/561 [M+H].
Exemplo 87
(E)-N1 -(3-bromo-4-hidroxi-5-nitrobenzilideno) -2-(4 clorofenilamino)acetohidrazida (117)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 3,91 e 4,29 (2H, dois s) ,
4,61-4,68 (2H, m) , 7,117,16 (2H, m) , 7,94 (1H, s) , 8,22-
8,36 (2H, m) , 11,66 (1H, s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt
3,65 min; m/z 427/429/431 [M+H].
Exemplo 88
(E)-N1-(3,5-dibromo-4 -hidroxibenz i1ideno)-2 -(2,4- diclorofenoxi)acetohidrazida (122)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 4,83 e 5,36 (2H, dois s) , 7,09- 7,14 (1H, m) , 7,36 e 7,42 (1H, dois dd) , 7,61 e 7,65 (1H, dois d), 7,90-8,14 (3H, m), 10,46 (1H, br s), 11,72 e 11,74 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,7 min; m/z 495/497/499/501 [M+H].
Exemplo 89
(E)-2-(4-bromofenoxi)-N1 -(3,5-dibromo-4-
2 0 hidroxibenzilideno)acetohidrazida (128)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 4,67 e 5,18 (1H, dois s) ,
6,89-6,97 (2H, m) , 7,42-7,87 (2H, m) , 7,87-7,90 (2H, m) ,
7.91 e 8,16 (1H, dois s) , 10,43 (1H, br s) , 11,55 e 11,60 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,6 min; m/z
505/507/509/511 [M+H].
Exemplo 90
(E)-3-cloro-N1-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)
benzo[b]tiofeno-2-carbohidrazida (159)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 7,64-7,69 (2H, m) , 7,86-8,33 (5 H, m) , 10,52 (1H, s) , 12,12 e 12,27(1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,68 min; m/z 487/489/491/493 [M+H]. Exemplo 91
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3-(otoliloxi)benzohidrazida (160)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 2,23 (3 H, s) , 7,00 (1H, d,
J = 8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8 Hz),
7,29 (1H, t, J = 4 Hz) , 7,40 (1H, d, J = 8 Hz), 7,47 (1H, s) , 7,54 (1H, t, J = 8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 4 Hz), 7,94 (2H, s), 8,33 (1H, s), 10,49 (1H, br s), 1199 (1H, s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,8 min; m/z 503/505/507 [M+H]. Exemplo 92
(E)-3 -tort-butil-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-1- (2,4 -diclorobenzil)-lH-pirazol-5-carbohidrazida (161)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 1,33 (9 H, s) , 5,79 (2H, s), 15 6,48 (1H, d, J = 8,41 Hz), 7,06 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J = 8,41, 2,16 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 2,13 Hz), 7,83-7,95 (2H, m) , 8,26 (1H, s) , 10,49 (1H, s) , 11,97 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 3,26 min; m/z 601/603/605/607 [M+H]. Exemplo 93
2 0 (E)-2-(4-clorofenil)-N1 -(3,5-dibromo-2,4-
dihidroxibenzilideno)quinolina-4-carbohidrazida (162)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 7,65-7,77 (3 H, m) , 7,85 (1H, s) ,
7,89-7,95 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,40-8,48 (4 H, m), 10,51 (1H, br s), 12,72 (2H, s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 4,32 min; m/z 572/574/576/578 [M+H].
Exemplo 94
(E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3 iodobenzohidrazida (163)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,90-8,04 (4 H, m) , 8,27 e 8,32 (2Η, dois s) , 10,48 (1Η, s) , 12,02 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,63 min; m,/z 523/525/527 [M+H].
Exemplo 95
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3-(naftalen-2- iloxi)benzohidrazida (164)
1H RMN Ô (ppm) (DMSO-dg) : 7,34-7,41 (2H, m) , 7,48-7,58 (3 H, m) , 7,59-7,67 (2H, m) , 7,77 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88-
8,00 (4 H, m), 8,05 (1H, d, J = 8 Hz), 8,32 (1H, s), 10,51 (1H, br s), 12,01 (1H, s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,92 min; m/z 539/541/543 25 [M+H].
Exemplo 96
(E)-3-(bifenil-3-iloxi)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida (165)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 7,07-7,11 (1H, m) , 7,35 (1H,
dd, J = 8 e 4 Hz), 7,39-7,45 (2H, d, m) , 7,47-7,66 (6 H, m) , 7,70 (2H, d, J = 4 Hz) , 7,75 (1H, d, J = 8 Hz), 7,94 (2H, s) , 8,33 (1H, s) , 10,52 (1H, br s) , 12,01 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 3,07 min; m/z 565/567/569 [M+H]. Exemplo 97
(E)-2-(5-clorotiofen-2-il)-N1 -(3,5-dibromo-4-
hidroxibenzilideno)qulnoline-4-carbohidrazida (166)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 7,27-7,37 (2H, m) , 7,66 (1H, dt, J = 24,07, 7,64 Hz), 7,77-7,90 (2H, m), 8,01 (2H, s), 25 8,04-8,09 (2H, m), 8,13 (1H, d, J = 8,39 Hz), 8,25 (1H, d, J = 3,06 Hz), 8,37 (1H, s) , 12,35 e 12,46 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,93 min; m/z 564/566/568/570 [M+H] .
Exemplo 98
3 0 (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-5-(hex-1- inil)nicotinohidrazida (167)
1H RMN Ô (ppm) (DMSO-dg) : 0,96 (3 H, t, J _ 7,26 Hz),
1,43-1,65 (4 H, m), 2,51- 2,57 (2H, m), 7,97 (2H, s), 8,22-
8,35 (2H, m) , 8,76 (1H, t, J = 8,34 Hz), 8,99 (1H, d, J = 2,10 Hz), 10,46 (1H, s) , 12,14 (1H, s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,71 min; m/z 478/480/482 [M+H]. Exemplo 99
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3-(3- (metoximetil)fenoxi)benzohidrazida (168)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 3,29 (3 H, s) , 4,45 (2H, s) ,
7,01-7,04 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8 Hz), 7,41-7,47 (1H, m), 7,56-7,62 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 4 Hz), 7,94 (2H, s) , 8,32 (1H, s), 10,51 (1H, br s) ,
12,01 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,67 min; m/z 533/535/537 [M+H].
Exemplo 100
(E)-4 -terc-butil-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida (169)
1H RMN Ô (ppm) (DMSO-dg) : 1,36 (9 H, s) , 7,58 (2H, d, J
= 8,15 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,08 Hz), 7,94 (2H, s), 8,33
(1H, s) , 10,46 (1H, s) , 11,90 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,74 min; m/z 453/455/457 [M+H]. Exemplo 101
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3-(4- isopropoxifenoxi)benzohidrazida (17 0)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 1,30 (6 H, d, J = 4 Hz), 4,61
(1H, m) , 7,00 (2H, d, J = 12 Hz), 7,05 (2H, d, J = 12 Hz),
7,16-7,19 (1H, m) , 7,49 (1H, s) , 7,53 (1H, t, J = 8 Hz),
7,65 (1H, d, J = 8 Hz), 7,93 (2H, s) , 8,32 (1H, s) , 10,52
(1H, br s), 11,98 (1H, s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,95 min; m/z 547/549/551 [M+H].
Exemplo 102
(E)-3-(4 -clorofenilsulfonil)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)tiazolidina-2- 15 carbohidrazida (171)
1H RMN δ (ppm) (DMSOd6) : 2.69 (1H, ddd, J = 10,59, 8,11, 6,62 Hz), 3,03 (1H, ddd, J = 10,62, 6,46, 3,99 Hz), 3,66-3,75 (2H, m) , 3,88 (1H, t, J = 6,27 Hz), 4,09-4,17 (1H, m), 5,50 e 6,13 (1H, dois s), 7,73-7,82 (2H, m), 7,85- 7,98 (2H, m), 7,98 (2H, s), 8,13 (1H, s), 1 4g (1H, 7r s),
11.67 e 11,72 (1H, dois s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,63 min; m/z 582/584/586/588 [M+H].
Exemplo 103
(E)-3-terc-butil-N1-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-1- (4-fluorbenzil)-lH-pirazol-5-carbohidrazida (172)
1H RMN δ (ppm) (DMS(Od6) : 1,32 (9 H, s), 5,70 (2H, s) , 6,96 (1H, s) , 7,12-7,27 (5 H, m) , 7,92 (2H, s), 8,25 (1H, S) , 10,49 (1H, br S) , 11,90 (1H, s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 3,09 min; m/z 551/553/555 [M+H].
Exemplo 104
(E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(2,2-dimetil2,3-dihidrobenzofuran-7-iloxi)acetohidrazida (173)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 1,46 (6 H, d, J = 4,04 Hz), 3,04 (2H, d, J = 4,17 Hz), 4,65 e 5,15 (2H, dois s), 6,71- 6,89 (3 H, m) , 7,88-7,91 (3 H, m) , 10,43 (1H, s) , 11,58 e
11.67 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,69 min; m/z 497/499/501 [M+H] .
Exemplo 105
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2,5-bis(2,2,2-
3 0 trifluoretoxi)benzohidrazida (174) 1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 4,75-4,86 (4 Η, m) , 7,18-7,32 (3 Η, m) , 7,58 e 7,95 (2Η, dois s) , 7,93 e 8,13 (1H dois s), 10,46 (1H, s), 11,70 e 11,88 (1H, dois s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,77 min; m/z 593/595/597 [M+H].
Exemplo 106
(E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2- fenoxibenzohidrazida (175)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 6,97 (2H, t, J = 7,8 Hz),
7,08 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,23- 7,34 (1H, m), 7,40-7,58 (3 H, m), 7,60-7,71 (1H, m), 7,85-
7,95 (1H, m) , 8A9 (1H, s) , 10,35-1055 (1H, s, br), 1L84 (1H, s) , LCMS (lOcm_esci_bicarb) Rt 2,72 mi;:; rr.:z 4S1? "49 7 '493 [M+H] .
Exemplo 107
(E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(7-metil-2,3- dihidro-lH-inden-4-iloxi)acetohidrazida (176)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 1,99-2,10 (2H, m) , 2,17 (3 H, s) , 2,78-2,96 (4 H, m), 4,63 e 5,12 (2, dois s), 6,59 (1H, dd, J = 21,4, 8,1 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 13,8, 8,1 25 Hz), 20 7,89 e 8,18 (1H, dois s), s), 7,90 (2H, s), 10,39 e 10,47 (1H, dois s), 11,58 (1H, s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2.8 min; m/z 481/483/485 [M+H].
Exemplo 108
(E)-4-(4-clorofenil)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)ciclohexanocarbohidrazida (177)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 1,47 (2H, q, J = 12,65 Hz),
1,54-1,70 (2H, m), 1,91 (4 H, t, J = 11,43 Hz), 2,31 (I I
1, t, J = 11,88 Hz), 2,60 (1H, d, J = 11,31 Hz), 7,27-7,40 (4H, m) , 7,85 e 7,89 (2 1-1, dois s) , 8,09 (1H, s) , 10,39 (1H, s) , 11,20 e 11,46 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,91 min; m/z 513/515/517/519 [M+H], Exemplo 109
(E)-3,4-dicloro-N-(3-(2-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)hidrazinacarbonil)fenil)
benzenossulfonamida (178)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 7,35 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,63-7,69 (2H, m), 7,74 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,94 (2H, s),
7.99 (1H, d, J 2,1 Hz), 8,31 (1H, s), 10,49 (1H, s), 10,70 (1H, s) , 11,96 (1H, s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,72
min; m/z 620/622/624/626/628 [M+H].
Exemplo 110
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2- (2,3- diclorofenoxi)acetohidrazida (180)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 1,46 (6 H, d, J = 4,04 Hz),
3,04 (2H, d, J = 4,17 Hz), 4,65 e 5,15 (2H, dois s) , 6,71- 6,89; (3 H, m) , 7,88-7,91 (3 H, m) , 10,43 (1H, s) , 20 11,58 e 11,67 (1H, dois s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt
2,8 min; m/z 495/497/499/501 [M+H].
2 0 Exemplo 111
(E)-2-(4-clorofenilamino)-N1 -(4-hidroxi-3 (trifluormetoxi)benzilideno)aceto hidrazida (181)
1H RMN δ (ppm) (DMSOd6) : 4,24 e 3,82 (2H, dois d),
5.99 e 6,23 (1H, dois br s), 6,60-6,68 (2H, m), 7,09-7,17 (3 H, m) , 7,54-7,65 (2H, m) , 7,96 e 8,19 (1H, dois s), 9,93
(1H, br s) , 11,47 e 11,48 (1H, dois s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,31 min; m/z 388/390 [M+H].
Exemplo 112
(E)-4-bromo-2-cloro-N'-(3,5-dibromo-4-
3 0 hidroxibenzilideno)benzohidrazida (182) 1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 12,14 e 12,06 (1H, dois s) , 8,16 (0,5 H, s), 7,96-7,87 (2,5 11, m), 7,71 (1H, td, J = 8,20, 1,88 Hz), 7,59-7,54 (1,5 H m) , 7,46 (0,5 H, d, J =
8,19 Hz), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,57 min; m/z 509/511/513/515/517 [M+H].
Exemplo 113
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-4- (trifluormetoxi)benzohidrazida (183)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 7,57 (2H, d, J = 8,28 Hz), 7,96 (2H, s), 8,07 (2H, 10 d, J= 8,38 Hz), 8,33 (1H, s), 10,50 (1H, s), 12,06 (1H, s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,56 min; m/z 481/483/485 [M+H].
Exemplo 114
(E)-2-(4-clorofenilamino)-N1 -(3,4- dihidroxibenzilideno)acetohidrazida (184)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 3,80 e 4,22 (2H, dois d),
5,97 e 6,20 (1H, dois br s), 6,57-6,6,64 (2H, m), 6,68-6,94 (2H, m), 7,54-7,13 (311, m), 7,87 e 8,07 (1H, dois s), 9,32 (2H, br s), 11,24 (1H, s), LCMS (10cm_apci_formic) Rt 2,78 min; m/z 320/322 [M+H].
Exemplo 115
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(naftalen-l-y Ioxi)acetohidrazida (185)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 4,90 e 5,41 (2H, dois s), 6,95 (1H, t, J = 8,92 Hz), 7,42-7,62 (4 H, m), 7,88-7,98 (3
H, m) , 7,96 e 8,23 (1H, dois s) , 8,26-8,35 (1H, m) , 10,45 (1H, s) , 11,71 e 11,78 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,71 min; m/z 477/479/481 [M+H]. Exemplo 116
3 0 (E)-N1 -(3,4-dihidroxibenzilideno)-3-(4- fluorbenzi1oxi)tiofeno-2-carbohidrazida (186)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 5,41 (2H, s), 7,23 (1H, d, J = 5,54 Hz), 7,29 (2H, t, J = 8,70 Hz), 7,63 (2H, t, J = 6,68 Hz), 7,82-7,88 (1H, m) , 7,89 (2H, s) , 8,13 (1H, s), 10,40 (1H, s) , 10,75 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,66 min; m/z 527/529/531 [M+H] .
Exemplo 117
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-naftohidrazida (187)
1H RMN δ (ppm) (DMSOd6) : 7,63-7,72 (2H, m) , 7,95-8,16
(6 H, m), 8,39 (1H, s), 8,57 (1H, s), 10,49 (1H, s), 12,15 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,56 min; m/z 447/449/451 [M+H].
Exemplo 118
(E)-N-(3-(2-(3,4-dihidroxibenzilideno)hidrazinacarbonil) fenil)naftaleno-2-sulfonamida (188)
1H RMN δ (ppm) (DMSOd6) : 7,38 (2H, m) , 7,55 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,65-7,75 (3H, m), 7,83 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,91 (2H, s), 8,04 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,11-8,19 (2 20 H, m) , 827 (1H, s) , 8,50 (1H, s) , 10,48 (1H, br s) , 10,66 (1H, s), 11,90 (1H, s). LCMS (10cm_apci_formic) Rt 158 min; m/z 602/604/606 [M+H].
Exemplo 119
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-4- (trifluormetil)benzohidrazida (189)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 7,90-7,99 (4 H, m) , 8,14 (2H, d, J = 8,06 Hz), 8,35 (1H, s), 10,51 (1H, s) , 12,16 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,59 min; m/z 465/467/469 [M+H] . Exemplo 12 0
(E)-3-bromo-N1-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida (190)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 7,54 (1H, t, J = 7,90 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,10 Hz), 7,89-8,00 (3 H, m) , 8,12 (1H, s), 8,33 (1H, s), 10,51 (1H, s), 12,05 (1H, s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,51 min; m/z 475/477/479/481/483 [M+H].
Exemplo 121
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3- (4-
(pirrolidina-l-carbonil)fenoxi)benzohidrazida (191)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 1,89-1,98 (4 H, m) , 3,50-3,56 (4 H, m) , 7,16 (2H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H,d,J=8Hz) ,7,64-
7.71 (4 H, m) , 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 7,99 (2H, s), 8,38 (1H, s) , 12,03 (1H, s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,39
min; m/z 586/588/590 [M+H].
Exemplo 122
(E)-N-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-lH-indol-2- carbohidrazida (192)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 7,11 (1H, t) , 7,26 (1H, t) ,
7,36 (1H, s) , 7,50 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,37 (2H, s), 8,33 (1H, s) , 10,45 (1H, s) , 11,83 e 11,99 (1H, dois s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,3 min; m/z 436/438/440 [M+H]. Exemplo 123
2 5 (E)-3-cloro-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno) benzohidrazida (193)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 7,61 (1H, t, J = 7,87 Hz),
7.71 (1H, d, J = 8,26 Hz), 7,87-8,00 (4 H, m) , 8,33 (1H, s) , 10,50 (1H, s) , 12,06 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb)
Rt 2,47 min; m/z 431/433/435/437 [M+H]. Exemplo 124
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(4- etilfenoxi)acetohidrazida (194)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 1,18 (3 H, t, J = 7,57 Hz), 2,54-2,61 (2H, m) , 5,13 e 4,65 (2H, dois s) , 6,86 (1H, d, J = 8,36 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,34 Hz), 7,16 (2H, dd, J = 14,81, 8,29 Hz), 7,91 (2H, s) , 8,22 e 7,93 (1H, dois s) ,
10,43 (1H, s) , 11,65 e 11,60 (1H, dois s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,63 min; m/z 455/457/459 [M+H].
Exemplo 12 5
(E)-3-cloro-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-6- metilbenzo[b]tiofeno-2-carbohidrazida (195)
1H RMN δ (ppm) (378,2 K, DMSO-d6) : 2,54 (3 II, s),
7,46 (1H, d), 7,86 (1H, d), 5 7,90 (2H, s), 8,27 (1H, s) , 11,64 (1H, s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,78 min; m/z 501/503/505/507 [M+H].
Exemplo 12 6
(E) -etil_1- (2- (2, 6-dibromo-4- ( (2- (3-fenoxibenzoil)
hidrazono)metil)fenoxi)acetil)piperidina-4-carboxilato (196)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 1,23 (3 H, t, J = 7,09 Hz),
1,35-1,91 (4 H, m), 2,61-3,40 (5 H, m), 3,29 (1H, s), 3,91-
4,31 (4 H, m) , 4,75 (2H, s) , 7,12 (2H, d, J = 7,97 Hz), 7,24(1H,D),7,28(1H, d, J = 8,64 Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,65 25 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,97 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,58 Hz), 8,06 (2H, s) , 8,39 (1H, s) , 12,13 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 3,95 min; m/z 686/688/690 [M+H]. Exemplo 127
(E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2- (4(trifluormetoxi)fenoxi)acetohidrazida (197) 1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 4,71 e 5,21 (2H, dois s) ,
7,01-7,09 (2H, m) , 7,287,35 (2H, m) , 7,88-7,90 (2H, m) ,
7,91 e 8,17 (1H, dois s), 10,43 (1H, s), 11,60 e 11,70 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,7 min; m/z 511/513/515 5 [M+H] .
Exemplo 12 8
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-5-metil-l-(4-
metilfenil)-lH-pirazol-4-carbohidrazida (198)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 2,43 (3 H, s) , 2,54 (3 H, s) , 7,36-7,49 (5 H, m) , 7,93 25 (2H, s) , 8,12 e 8,24 (1H, dois s) , 10,41 (1H, br s) , 11,63 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,65 min; m/z 491/493/495 [M+H]. Exemplo 12 9
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-4-metil-2- fenilpirimidina-5-carbohidrazida (199)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 2,52-2,55 (3H, m) , 7,56,7,61 (4H, m), 7,99 e 8,03 (1H, dois s), 8,46-8,50 (2H, m), 8,99 e 8,90 (1H, dois s), 10,51 (1H, s), 12,17 e 12,23 (1H, dois s) . LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,55 min; m/z 489/491/493
2 0 [M+H] .
Exemplo 130
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3- (trifluormetil)benzohidrazida (200)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 7,83 (1H, t, J = 7,77 Hz), 7,95-8,05 (3 H, m) , 8,26 (2H, d, J = 10,47 Hz), 8,35 (1H, s) , 1216 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,57 min; m/z 465/467/469 [M+H].
Exemplo 131
(E)-2-(3-clorofenilamino)-N1 -(3,5-dibromo-4-
hidroxibenzilideno)acetohidrazida (201) 1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 3, ,85 e 4,28 (2H, dois d, J = 5,60 Hz), 6,16 e 6,37(1 H, dois s), 6,53-6,64 (2H, m), 6,69 (1H, s) , 7, 12 (IH, q, J=7,95Hz), 7,91 (2H, d, J=5,30 Hz),
7,95 e 8,13 (1H, dois s) , 10,5 (1H, br s) , 11,54 e 11,58 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,5 min; m/z 460/462/4645/466 [M+H].
Exemplo 132
(E)-N-(3-(2-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno) hidrazinacarbonil)fenil)benzenossulfonamida (202)
1H RMN Ô (ppm) (DMSO-dg) : 7,33 (1H, d, J = 8,2 Hz),
7,41 (1H, t, J =7,8 Hz), 7,54-7,67 (5 H, m), 7,82 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,92 (2H, s), 829 (1H, s) , 10,51 (1H, br s) , 10,57 (1H, s) , 11,93 (1H, s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt
3,32 min; m/z 552/554/556 [M+H] .
Exemplo 133
(E)-2-(4 -clorofenilamino)-N-(4-hidroxi-3 (trifluormetil)benzilideno)acetohidrazida (203)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 4,24 e 3,82 (2H,
6,22 e 5,99 (1H, dois t, Hz), 6,69-6,61 (2H, m) ,
(3 H, m) , 7,91-7,80 (2H, m) , 8,22 e 8,00 (1H,
10,43 (1H, br s), 11,47 e 11,49 (1H, dois (10cm_apci_formic) Rt 3,3 min; m/z 372/374 [M+H].
Exemplo 134
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-4-(2,5-dimetil-l H-pirrol-l-il)benzohidrazida (204)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 2,04 (6 H, s) , 5,88 (2H, s) ,
7,47 (2H, d, J = 8,7 Hz) , 7,97 (2H, s) , 8,06 (2H, d, J =
8,09 Hz), 8,35 (1H, s), 10,46 (1H, s, br), 12,09 (1H, t, J
14,96 Hz), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,75 min; m/z 490/492/494 [M+H].
dois d) , 7,16-7,10 dois s) , s) , LCMS Exemplo 135
Ácido_(E) - 2- (2 , 6-dibromo-4 - ( (2 - (3-fenoxibenzoil)
hidrazono)metil)fenoxi)acético (205)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 4,61 (2H, s) , 7,12 (2H, d, J 5 = 8,03 Hz), 7,21-7,31 (2H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,68 Hz), 7,59 (2H, t, J = 7,69 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,66 Hz), 8,05 (2H, s) , 8,39 (1 II, s) , 12:13 (1H, s) , 13,40 (1H, br s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,64 min; m/z 547/549/551 [M+H] .
Exemplo 136
(E)-terc-butil_1-(2-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)
hidrazinyl)-l-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarhamate (206)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-de) : 1,35 (9 H, s), 2,74-2,92 (1H, m) , 2,93-3,01 (2H, m) , 4,25 e 5,01 (IHi dois td, J = 9,30, 3,68 Hz), 7,15-7,27 (1H, m) , 7,29-7,38 (4 H, m) , 7,92 (2H, d, J = 4,89 Hz), 7,89 e 8,09 (1H, dois s) , 10,39 (1H, br s) , 11,43 e 11,64 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt
2,65 min; m/z 540/542/544 [M+H].
Exemplo 137
2 0 (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-l-fenil-5- (trifluormetil)-lH-pirazol-4-carbohidrazida (207)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 7,56-7,67 (5 H, m) , 7,81 e
7,97 (2H, dois s) , 8,07 e 8,30 (1H, dois s) 8,23 (1H, s) ,
10,48 (1H, s) , 12,12 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,55 min; m/z 531/533/535 [M+H].
Exemplo 13 8
(E)-1-(4-clorofenil)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)
5-propil-lH-pirazol-4-carbohidrazida (2 08)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 0,79 (3 H, t, J = 7,34 Hz), 1,41-1,54 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7,53 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,30 Hz), 7,68 (2Η, d, J = 8,55 Hz), 7,93 (2H, s) , 8,27 (2H, s) , 10,43 (1H, br s) , 11,68 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,8 min; m/z 539/541/543/545 [M+H]. Exemplo 139
(E)-2-(7-cloroquinolin-4-iltio)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)acetohidrazida (209)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 3,96, 4,15 e 4,59 (2H, três s) , 7,51-7,59 (1H, m) , 7,69-7,75 (1H, m) , 7,88-7,99 (2H, m) , 8,06-8,19 (2H, m) , 8,75-8,82 (1H, m) , 11,76 e 1L92 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,56 min; m/z 528/530/532/534 [M±H],
Exemplo 140
(E)-N-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3-(4- (hidroximetil)fenoxi)benzohidrazida (210)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 4,53 (2H, d, J = 4 Hz), 5,23
(1H, m) , 7,08 (2H, d, J = 8 Hz), 7,21-7,25 (1H, m) , 7,41 (2H, d, J = 8 Hz) , 7,53-7,60 (2H, m) , 7,67-7,71 (1H, m) ,
7,92 (2H, s), 8,32 (1H, s), 11,95 (2H, br s), LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,3 min; m/z 519/521/523 [M+H].
2 0 Exemplo 141
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-5-((4,5-diclorolH-imidazol-l-il)metil)furan-2-carbohidrazida (211)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 5,43 (2H, s) , 6,67 (1H, s) ,
7,33 (1H, s) , 7,92 (2H, 5 s), 7,99 (1H, s) , 8,29 (1H,
s) , 10,48 (1H, br s) , 11,87 (1H, s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,4 min; m/z 535/537/539/541. [M+H]. Exemplo 142
(E)-4-cloro-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)
benzohidrazida (212)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-ds) : 7,65 (2H, d, J = 8,26 Hz), 7,96 (4 H, d, J = 9,42 Hz), 8,32 (1Η, s) , 10,51 (1H, s) , 12,05 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,47 min; m/z 431/433/435/437 [M+H].
Exemplo 143
(E)-2-(6-bromonaftalen-2-iloxi)-N1 -(4-hidroxi-3,5- di(tiofen-3-il)benzilideno)acetohidrazida (213)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 4,82 e 5,33 (2H, dois s) , 7, 50-7,55 (2H, m) , 7,64-7,87 (11H, m) , 8,07-8,16 (2H, m) ,
9.01 (1H, s) , 11,65 (1H, s), LCMS (10cm_apci_formic) Rt 4,45 min; m/z 563/565 [M+H].
Exemplo 144
(E)-3-cloro-N1-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-4 metiltiofeno-2-carbohidrazida (217)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 2,24 (3 H, s), 7,70 (1H, br m) , 7,92 (2H, s) , 8,27 (1H, br m) , 10,49 (1H, s) , 11,82 (1H, br m), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,47 min; m/z 451/453/455/457 [M+H].
Exemplo 145
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3,5-
2 0 bis(trifluormetil)benzohidrazida (219)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 7,75 e 7,99 (2H, dois s) , 8,03-8,58 (4 H, s), 10,54 (1H, s), 12,26 e 12,32 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci__bicarb) Rt 2,94 min; m/z 533/535/537 [M+H] .
Exemplo 146
(E) - 2- (4-clorofenilamino)-N1 -(3 , 4 , 5- triiluorobenzilideno)acetohidrazida (228)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 3,85 e 4,28 (2H, dois s) ,
6.01 e 6,29 (1H, dois m), 6,61-6,71 (2H, m), 7,12-7,16 (2H, m), 7,63-7,80 (2H, m), 7,98 e 8,24 (1H, dois s), 11,75 (1H, s), LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,75 min; m/z 342/344 [M+H]. Exemplo 147
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-4-metil-2- feniltiazol-5-carbohidrazida (238)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 2,71 e 2,81 (3 H, dois s) ,
7,57-7,60 (3 H, m) , 7,94-8,28 (5 H, m) , 10,51 (1H, s) , 11,98 (1H, s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,59 min; m/z 494/496/498 [M+H].
Exemplo 14 8
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-4-fenil-l,2,3- tiadiazole-5 -carbohidrazida (240)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 12,52 e 12,47 (1H, dois s), 8,11 e 8,04 (1H, dois s) , 7,98-7,89 (1H, m) , 7,81 (3 H, d, J = 5,09 Hz), 7,62-7,49 (4 H, m) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,62 min; m/z 481/483/485 [M+H].
Exemplo 149
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-feniltiazol-4- carbohidrazida (245)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 7,56-7,63 (3 H, m) , 7,93 (2H, s) , 8,13-8,16 (2H, m) , 8,52 (1H, s) , 8,54 (1H, s) , 10,48 (1H, s) , 11,89 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,68 min; m/z 480/482/484 [M+H].
Exemplo 150
(E)-2-(2-clorofenoxi)-N-(3,5-dibromo-4-
hidroxibenzilideno)acetohidrazida (251)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 4,80 e 5,33 (2H, dois s) , 6,96-7,11 (2H, m) , 7,27- 7,34 (1H, m) , 7,45-7,50 (1H, m) , 7,91-8,16 (3 H, m) , 10,43 (1H, br s) , 11,69 e 11,71 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,5 min; m/z 461/463/465/467 [M+H]. Exemplo 151
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(2,3- diclorofenil)tiazol-4- carbohidrazida (256)
1H RMN δ (ppm) (DMSOd6) : 7,63 (1H, t, J = 7,99 Hz), 7,87-7,94 (3 II, m) , 8,45 5 (1H, dd, J = 7,96, 1,57 Hz),
8,51 (1H, s), 8,74 (1H, s), 10,52 (1H, s), 11,98 (1H, s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,94 min; m/z 548/550/552/554 [M+H] .
Exemplo 152
(E)-2-(4-cloro-2-metilfenoxi)-N1 -(3,5-dibromo-4 hidroxibenzilideno)acetohidrazida (291)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 2,24 e 2,27 (3 II, dois s),
4,71 e 5,23 (2H, dois s), 6,90 (1H, m), 7,13-7,28 (2H, m), 7,88-8,17 (3 H, m) , 10,42 (1H, s), 11,64 (1 II, s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,71 min; m/z 475/477/479/481 [M+H]. Exemplo 153
(E)-N1 -((lH-indol-6-il)metileno)-2-(4- clorofenilamino)acetohidrazida (294)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 3,83 e 4,28 (2H, dois d), 6,02 e 6,26 (1H, dois t), 6,51 (1H, s), 6,66-6,70 (2H, m), 7,15 (211, t) , 7,40-7,49 (2H, m) , 7,62 (1H, t) , 7,72 (1H, d), 8,13 e 8,33 (1H, dois s) , 11,31-11,41 (2H, m) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,35 min; m/z 327/329 [M+H].
Exemplo 154
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)bifenil-4- carbohidrazida (299)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 7,41-7,46 (1H, m) , 7,50-7,54 (2H, m), 7,78-8,03 (8H, m), 8,33 (1H, s), 10,47 (1H, br s), 12,0 (1H, s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,67 min; m/z 473/475/477 [M+H]. Exemplo 155
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2- fenilacetohidrazida (301)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 3,57 e 4,00 (2H, dois s) , 7,23-7,38 (5H, m) , 7,89-8,10 (311, m) , 10,42 (1H, br s) ,
11,43 e 11,71 (1H, dois s), LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,24 min; m/z 411/413/415 [M+H].
Exemplo 156
(E)-2-(4-(1,3-ditiolan-2-il)fenoxi)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)acetohidrazida (312)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 3,32-3,40 (2H, m) 3A9-3,59 (2H, m) , 4,69 e 5,19 (2H, dois s) , 5,74 e 5,75 (1H, dois s), 6,90 e 6,96 (2H, dois d, J = 8,5 Hz), 7,46 e 7,49 (2H, dois d, J = 8,5 Hz), 7,90-8,21 (3 H, m), 10,41 (1H, br s), 15 11,63 e 11,67 (1H, dois s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,67 min; m/z 531/533/535 [M+H].
Exemplo 157
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)benzo[b]tiofeno-2- carbohidrazida (317)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 7,48-7,57 (2H, m) , 7,98 (1H,
s) , 8,04-8,12 (3 H, m) , 8,28-8,45 (2H, m) , 10,52 (1H, br s) , 12,11 e 12,27 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt
2,66 min; m/z 453/455/457 [M+H].
Exemplo 158
(E)-2-(2-clorofenilamino)-N1 -(3,5-dibromo-4-
hidroxibenzilideno)acetohidrazida (329)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 4,37 e 3,96 (2H, d, J = 4,79 Hz), 5,74 e 5,57 (1H, dois s) , 7,27-6,50 (4 H, m) , 7,99-
7,86 (3 H, m) , 10,42 (1H, br s) , 11,65 e 11,64 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,54 min; m/z 5
10
15
460/462/464/466 [M+H],
Exemplo 159
(E)-N1 -(3-bromo-4-fluorbenziidcne)-2-(4- clorofenilamino)acetohidrazida (343)
.... !'''"'''CO2El Q NH2NH2 H 2
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343
Etil-2-(4-clorofenilamino)acetato (A)
4-Cloroanilina (15,5 g, 122 mmol), iodoacetato de etila (14,4 mL, 122 mmol) e acetato de sódio (20,0 g, 244 mmol) foram agitados em água (24 mL) a 900C por 3 horas. 20 Depois de resfriamento até a temperatura ambiente o precipitado foi coletado por filtração, lavagem com água (40 mL), para gerar o composto do título (25,6 g, 98%) como prismas marrons. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,29 (3H, t) ,
3,86 (2H, s), 4,22 (2H, q), 6,53 (2H, d), 7,14 (2H, d).
2-(4-Clorofentilamino)acetuhidrazida (B)
Etil 2-(4-clorofenilamino)acetato (A) (25,6 g, 120 mmol) e monohidrato de hidrazina (7,0 mL, 144 mmol) foram aquecidos até refluxo em etanol (120 mL) por 22 horas. Depois de concentração in vacuo, o sólido obtido foi
3 0 recristalizado de etanol para gerar o composto do título (14,0 g, 59%) cmo um pó marrom pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,85 (2H, d), 4,18 (2H, br), 6,53 (2H, d), 7,16 (2H, d), 7,60 (1H, br).
(E)-N1 -(3-bromo-4-fluorbenzilideno)-2-(4- clorofenilamino)acetohidrazidc (343)
2-(4-Clorofenilamino)acetohidrazida (B) (101 mg, 0,51 mmol) e 3-bromo-4fluorbenzaldeído (104 mg, 0,51 mmol) foram refluídos em etanol (3 mL) por 15 horas. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente o precipitado foi 10 coletado por filtração, lavado com etanol (20 mL) e água (20 mL). A secagem in vacuo gerou o composto do título (12 9 mg, 66%) como um pó incolor. 1H RMN ô(ppm) (DMS0-d6) : 3,84 e 4,28 (2H, dois d), 6,01 e 6,25 (1H, dois br s) , 6,62-6,69 (2H, m) , 7,12-7,17 (214, m) , 7,47-7,51 (1H, m) , 7,77-7,83 15 (1H, m) , 8,01 e 8,25 (1H, dois s) , 8,05-8,12 (11-1, m) ,
11,63 (1 H, dois s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,85 min; m/z 384/386/388 [M+H].
Exemplo 160
(E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-4H-tieno [3,2-c]
2 0 cromeno-2-carbohidrazida (344)
1H RMN δ (ppm) (DMSOd6) : 5,29 e 5,36 (2H, dois s) , 6,95-7,11 (2H, m) , 7,22-7,31 (1H, m) , 7,40-7,57 (1H, m) , 7,80-8,30 (4 H, m) , 12,01 e 12,06 (1H, dois s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,71 min; m/z 507/509/511 [M+H].
Exemplo 161
(E)-2-(4-clorofenilamino)-N-(4-flúor-3- metilbenzilideno)acetohidrazida (362)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 2.32 (3H, s) , 3,84 e 4,27 (2H, dois s) , 6,02 e 6,26 (1H, dois s) , 6,67 (2H, m) , 7,17 (2H, m) , 7,25 (1H, m) , 7,61 (2H, m) , 8,00 e 8,23 (1H, dois s) , 11,48 e 11,56 (1Η, dois s), LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,73 min; m/z 320/322 [M4 Hl.
Exemplo 162
(E)-2-(4-clorofenilamino)-N1 -(4-fluorbenzilideno)
acetohidrazida (366) 1H RMN ô(ppm) (DMSO-d6) : 3,83 e 4,26 (2H, dois d) , 6,00 e 6,26 (1H, dois br s), 6,62-6,65 (2H, m), 7,12-7,17 (2H, m) , 7,30-7,34 (2H, m), 7,76-7,85 (2H, m), 8,04 e 828 (1H, dois s) , 11,49 e 11,53 (1H, dois s), LCMS (IOcm apci_formic) Rt 3,53 min; m/z 306/308 [M+H]. Exemplo 163 (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-5-metil- 4- feniloxazol-2-carbohidrazida (393) 1H RMN ô(ppm) (DMSOd6) : 2,69 (3 H, s) , 7,43 (1H, t) , 7,55 (2H, t) , 7,80 (2H, d), 7,93 (2H, s) , 8,48 (1H, s) , 10,55 (1H, s) , 12,42 (1H, s) , LCMS (IOcm esci bicarb) Rt 2,63 min; m/z 478/480/482 [M+H]. Exemplo 164 (E)-2-(4-clorofenilsulfonil)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)acetohidrazida (43 0) 1H RMN ô(ppm) (DMS0-d6) : 4,48 e 4,94 (2H, dois s) , 7,62-8,06 (7H, m) , 10,47 (1H, br s) , 11,75 e 11,84 (111, dois s), LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,17 min; m/z 509/511/513/515 [M+H]. Exemplo 165 (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2- (3 fenoxifenilamino)acetohidrazida (431)
1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 3,81 e 4,24 (2H, dois d),
6,00-6,45 (4H, m) , 7,02 (2H, 2), 7,08-7,14 (2H, m) , 7,36-
7,40 (2H, m) , 7,88-8,11 (3H, m) , 10,42 (1H, s), 11,55 (1H, s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,82 min; m/z 518/520/522 [M+H] .
Exemplo 166
(3-bromo-4-clorofenil)(3-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)-4,5- 5 dihidro-lH-pirazol-1-il)metanona (58)
15
3,5-Dibromo-4-(4-metoxibenziloxi)benzaldeído (C)
A uma solução agitada de 3,5-dibromo-4- hidroxibenzaldeído (5,30 g, 18,9 mmol) em DMF anidro (15 mL) sob nitrogênio foi adicionado carbonato de potássio (5,50 g, 19,9 mmol) e a mistura foi agitada por 10-15 minutos e durante esse tempo foi observada efervescência vigorosa. Cloreto de 4-metoxibenzila (2,70 mL, 19,9 mL) foi então adicionado e a mistura foi aquecida a 60°C por 20 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. 0 óleo residual foi então despejado em água (100 mL) e a mistura foi agitada por 1-2 h. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo a 60°C para gerar 6,63 g (88%) do composto do título como um sólido marrom pálido. 1H RMN (DMS0-d6) : 3,82 (3 H, s) , 5,06 (2H, s), 7,02 (2H, d), 7,53 (2H, d), 8,24 (2H, s), 9,95 (1H, s). I- (3,5-Dibromo-4-(4-metoxibenziloxi)fenil)prop-2-en-l-ol
(D)
A uma solução agitada de 3,5-dibromo-4-(4- metoxibenziloxi)benzaldeído (C) (3,04 g, 7,60 mmol) em THF anidro (4 0 mL) sob nitrogênio, resfriada a -76°C, foi adicionado em gotas por 15 minutos brometo de vinilmagnésio (1,0 M solução em THF, 11,4 mL, 11,4 mmol), mantendo a temperatura interna abaixo de -70°C. A mistura foi agitada a <-700C por 65 min, e então extinta com solução saturada aquosa de cloreto de amônio (6 mL) . A mistura agitada foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente, e então dividida entre acetato de etila (200 mL) e água (200 mL). A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado aquoso (80 mL) , seca (Na2SO4) e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, 15% EtOAc/pet. éter) para gerar 2,45 g (75%) do composto do título como um óleo incolor. 1H RMN δ (ppm) (CDCl3) : 1,96 (1H, d, J = 3,75 Hz), 3,83 (3 H, s) , 4,96 (2H, s) , 5,14 (1H, t, J = 4,58 Hz), 5,27 (1H, d, J = 10,29 Hz), 5,35-5,42 (1H, m) , 5,98 (1H, ddd, J = 17,08, 10,28, 6,28 Hz), 6,90-
6,96 (2H, m), 7,50-7,57 (4 H, m).
1-(3,5-Dibromo-4-(4-metoxibenziloxi)fenil)prop-2-en-l-ona
(E)
A uma solução agitada de 1-(3,5-dibromo-4-(4- 25 metoxibenziloxi)fenil)prop-2-en-l-ol (D) (2,45 g, 5,73 mmol) em clorofórmio (35 mL) sob nitrogênio foi adicionado óxido de manganês (IV) (6,47 g, 74,4 mmol) e a mistura foi agitada vigorosamente por 2 h. A mistura foi filtrada através de papel de fibra de vidro e o sólido foi lavado
3 0 com mais clorofórmio (5 x 15 mL) . Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, 15% EtOAc/pet. éter) para gerar 0,9804 g (40%) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN δ (ppm) (CDCl3) : 3., 4 (3 H, s) , 5,04 (2H, s) , 5,99 (1H, dd, J = 10,56, 1,51 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 17,06,
1,52 Hz), 6,91-6,97 (2H, m),7,07(lH, dd, J=17,06, 10,57 Hz), 7,52 (2 11, d, J = 8,41 Hz), 8,12(2H,s). (3-Bromo-4-clorofenil)(3-(3,5-dibromo-4-(4-
metoxibenziloxi)fenil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-l-il)metanona (F)
A uma mistura agitada dei-(3,5-dibromo-4-(4- metoxibenziloxi)fenil)prop-2-em-l-ona (E) (0,1003 g, 0,235 mmol) em etanol (2 mL) foi adicionado monohidrato de hidrazina (19,4 pL, 0,400 mmol) e a mistura foi aquecida a 15 85°C por 1 h. Depois do resfriamento, a mistura foi dividida entre diclorometano (15 mL) e água (10 mL) . A camada aquosa foi extraída também com diclorometano (15 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL) , secos (Na2SO4) , e nitrogênio foi
2 0 borbulhado na solução por alguns minutos. A solução foi
concentrada a -10 mL in vácuo sem calor e então adicionada por seringa a uma mistura agitada de 3-bromo-4-clorobenzoil cloreto (59,8 mg, 0,236 mmol) em diclorometano (1 mL) sob nitrogênio. Trietilamina (34,4 pL, 0,24 7 mmol) foi então 25 adicionada em gotas e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 64 h. A mistura foi diluída com diclorometano (10 mL) e sucessivamente lavada com água (10 mL) , 10% ácido cítrico aquoso (10 mL) , I N NaOH aquoso (10 mL) , água (10 mL) e salmoura (10 mL) . A camada orgânica
3 0 remanescente foi seca (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (silica gel, 40% EtOAc/pet. éter) para gerar 54,1 mg (35%) do composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN δ (ppm) (CDCl3) : 3,23 (2H, t, J = 10,04 Hz), 3,83 (3 H, s), 4,26 (2H, t, J = 5 10,05 Hz), 5,02 (2 Fl, s) , 6,93 (2H, d, J= 8, 32Hz) , 7, 51 (2 LI, d, J=8, 18Hz) , 7, 55 (lH,d, J=8, 38 Hz), 7,83 (2H, s) , 7,86 (1H, dd, J = 8,43, 2,07 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,02 Hz). (3-Bromo-4-clorofenil)(3-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)-4,5- dihidro-lH-pirazol-1-il)metanona (58)
A uma solução agitada de (3-bromo-4-clorofenil)(3-
(3,5-dibromo-4-(4-metoxibenziloxi)fenil)-4,5-dihidro-IHpirazol-l-il)metanona (F) (51,8 mg, 0,0788 mmol) em crometano anidro (5 ml) sob nitrogênio foi adicionado ácido trifluoracético (0,1 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e 40 minutos. O solvente foi evaporado e mais diclorometano foi adicionado ao resíduo e evaporado. O resíduo foi então recristalizado de EtOAcCH2Cl2 e o sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com 5 0% EtOAc/pet. éter e seco a 550C sob vácuo para gerar 28,2 mg (67%) do composto do título como um sólido marrom claro. 1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 4,13 (2H, t, J = 9,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,86 (2H, s), 7,86-7,93 (1H, m) , 8,24 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,62 (1H, br s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 4,29 min; m/z 535/537/539/541/543 [M+H] .
Exemplo 167
6-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)-2-(3-hidroxibenziçl)-4,5- dihidro piridazin-3(2H)-ona (72)
30 ácido (E)-4-(3,5-Dibromo-4-hidroxifenil)-4-oxobut-2-enóico (G)
Uma mistura de 1-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)etanona
(5,0 g, 17,01 mmol) e monohidrato de ácido glioxílico (1,566 g, 17,01 mmol) em ácido acético (10 mL) foi agitada e aquecida até refluxo por 5 dias. Depois desse tempo, o precipitado formado foi coletado e recristalizado de 20 tolueno. Isso gerou o composto do título como um sólido marrom (4,674 g, 78%). 1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 6,70 (1H, d, J = 15,45 Hz), 7,93 (1H, d, J = 15,46 Hz), 8,24(2H, s). Ácido 4-(3,5-Dibromo-4-hidroxifenil)-4-oxobutanóico (H)
A uma solução agitada de ácido (E)-4-(3,5-dibromo-4- 25 hidroxifenil)-4-oxobut-2-enóico (G) (2,852 g, 8,149 mmol) em acetato de etila (27 mL) e água (3 mL) foi adicionado pó de zinco (5,7 g) em porções até que nenhuma evolução de gás fosse mais observada. Nesse ponto, a mistura de reação foi diluída com éter dietílico (50 mL) e HCl (2 M solução, 8 30 mL) e a mistura resultante foi filtrada através de um absorvente de Celite. Depois da filtração, a solução orgânica foi lavada com HCl (2 M solução, 10 mL) , seguida por água (3 x 10 mL) . A camada orgânica foi então seca (MgSO4) e concentrada in vacuo para gerar um sólido marrom.
Isso foi então triturado com etanol frio para gerar o composto do título como um sólido marrom pálido (1,025 g, 36%), 1H RMN δ (ppm) (DMS0-d6) : 2,58 (2H, t, J = 6,12 Hz), 3,17-3,27 (2H, m), 8,15 (2H, s), 10,99 (1H, s), 12,19 (1H, s) .
6-(3,5-Dibromo-4-hidroxifenil)-2-(3-hidroxibenzil)-4,5- dihidropiridazin-3(2H)-ona (72)
Uma mistura agitada de ácido 4-(3,5-dibromo-4- hidroxifenil)-4-oxobutanóico (H) (150 mg, 0,426 mmol) e dicloridrato de 3-hidroxibenzihidrazina (135 mg, 0,639 mmol) em etanol foi aquecida até refluxo. Depois de
1 aquecimento por 16 h, a mistura de reação foi resfriada e o precipitado formado foi coletado e seco in vacuo. Isso gerou o composto de título como um sólido vermelho (95 mg, 49%) 1H RMN δ (ppm) (DMS0-ds) : 2,59 (2H, t) , 3,01 (2H, t, J 20 = 8,2 Hz), 4,88 (2H, s), 6,67 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,69- 6,76 (2H, m), 7,14 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,92 (2H, s), 9,39 (1H, s) , 10,44 (1H, s) , LCMS (10cm_apci_formic) Rt 3,33 min; m/z 453/455/457 [M+H].
Exemplo 168 (E)-2-benzil-3-(3,5-dibromo-4-
hidroxibenzilidenoamino)quinazolin-4(3H)-one (126)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-dg) : 4,29 (2H, s), 7,20-7,30 (5 H, m) , 7,57-7,62 (1H, m) , 7,77 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,90 (1H, ddd, J = 8,2, 7,1, 1,6 Hz), 8,05 (2H, s) , 8,20 (1H, 15dd,
J = 8,0, 1,5 Hz), 8,72 (1H, s) , 10,94 (1H, br s) , LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,74 min; m/z 512/514/516 [M+H]. Exemplo 169
(E) -3- (3 , 5-dibromo-4-hidroxibenzilideno_amino) -2-
isopropilquinazolin-4(3H)-ona (179)
1H RMN δ (ppm) (DMSO-d6) : 1,29 (3 H, d, J = 4 Hz), 1,31
(3H, d, J = 4 Hz), 3,43 (1H,m),7,57(IH, t, J = 8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz), 7,87 (1H, t, J = 8 Hz), 8,18 (2H, s) ,
8,19 (1H, d, J = 8 Hz), 8,88 (1H, s), 11,0 (1H, br s), LCMS (10cm_esci_bicarb) Rt 2,82 min; m/z 464/466/468 [M+H].
Exemplos de Formulação
Preparação de Formulação 1
Cápsulas de gelatina dura contendo os seguintes ingredientes são preparadas:
Ingredientes Quantidade (mg/cápsula) Ingrediente ativo 30,0 Amido 305, 0 Estearateo de 5,0 magnésio Os ingredientes acima são misturados e carregados em uma cápsula de gelatina dura em quantidades de 34 0 mg. Preparação de Formulação 2
Uma formula de comprimido é preparada com o uso dos ingredientes abaixo:
Ingredientes Quantidade (mg/comprimido) Ingrediente ativo 25, 0 Celulose, microcristalina 200, 0 Dióxido de silício coloidal 10, 0 Ácido esteárico 5,0 Os componentes são misturados e compressos para formarcomprimidos, cada um pesando 24 0 mg. Ensaios Biológicos Exemplo 1 - ensaio de T84
Células colônicas humanas T84 são asquiridas da "European Collection of Cell Cultures" (ECACC) e crescem em 5 condições padrão de cultura como descrito pelo fornecedor. No dia anterior ao ensaio 25.000 células T84 por cavidade são plaqueadas em placas de ensaio de 3 84 cavidades de parede preta, de fundo transparente padrão em meio de crescimento padrão que consiste em DMEM:F12 com 10% FBS e 10 incubadas de um dia para o outro. No dia do ensaio as placas são lavadas com o uso de um tampão de ensaio padrão (HBSS com 10 mM Hepes) e incubadas por 15 minutos em meio de cultura celular livre de soro antes da adição de um corante fluorescente sensível potencial a membrana 15 comercialmente disponível (corante potencial de membrana vermelho FLIPR, Molecular Dispositivos Corporation). As células T84 são incubadas com o corante potencial de membrana vermelho FLIPR por 4 5 minutos na presença e ausência de composto de teste antes de serem transferidas 20 para um leitor de imagem de fluorescência placa comercialmente disponível (FLIPR3 84, Molecular Dispositivos Corporation). Os níveis de fluorescência são monitorados continuamente a cada segundo por 150 segundos; depois de uma base inicial de 10 segundos, a atividade do canal de 25 CFTR é estimulada pela adição de 10 μΜ Forskolin na presença de 100 μΜ do inibidor de fosfodiesterase isobutil-metilxantina (IBMX). A adição do forskolin leva à ativação de adenilil ciclase 1 intracelular, elevando os níveis de cAMP e resulta na fosforilação e abertura dos
3 0 canais de ânion de CFTR. A abertura do canal de CFTR gera um efluxo de íon cloreto e subseqüente despolarização das células, que é medida por um aumento na fluorescência. Os compostos inibidores de CFTR evitam a despolarização da célula e o aumento associado na fluorescência.
5 Exemplo 2 Ensaio de FRT
Células de tireóide de rato Fisher (FRT) que coexpressam de modo estável CFTR humano de tipo selvagem e uma proteína repórter como proteína fluorescente verde 10 (GFP) ou um mutante como o sensor de haleto Cl31/I' com base em proteína fluorescente amarela, por exemplo, YFP-H148Q podem ser cultivados em placas de 96 cavidades como descrito em Gruenert (2004), supra ou Ma e cols. (2002) J. Clin. Invest. 110:1651-1658. Depois de uma incubação por 48 15 horas as células confluentes FRT-CFTR-YFP-H148Q em placas de 96 cavidades são lavadas três vezes com solução salina tamponada por fosfato (PBS) e então a condutância de haleto de CFTR é ativada por incubação por 5 minutos com um coquetel que contém 5 μΜ, forskolin, 25 μΜ apigenina e 100 20 μΜ, isobutilmetil-xantina (IBMX). Os compostos de teste em uma concentração final de 10μΜ e 2 0 μΜ são adicionados cinco minutos antes do ensaio de influxo de iodeto em que as células são expostas a um gradiente de iodeto de direção para o interior de 100 mM. A fluorescência de YFP de base é 25 registrada por dois segundos seguida por 12 segundos de registro contínuo de fluorescência depois da adição rápida da solução que contém 1' para criar um gradiente de 1'. as taxas iniciais de influxo de 1' podem ser computadas da duração de tempo de fluorescência diminuída e depois do
3 0 gradiente de 1' como conhecido por aqueles habilitados na técnica e descrito em Yang e cols. (2002) J. Biol. Chem.: 35079-35085.
A atividade do canal de CFTR também pode ser medida diretamente com o uso de métodos eletrofisiológicos. Um protocolo de exemplo para a medição da corrente de CFTR é descrito como método de "patch clamp" de célula inteira. Como uma ilustração, os registros são conduzidos em temperatura ambiente (-21°C) com o uso de um amplificador HEKA EPC-IO. Os eletrodos são fabricados a partir de vidro capilar de 1,7 mm com resistências entre 2 e 3 ΜΩ com o uso de um "Sutter P-97 puller". Para o registro dos cansis de CFTR, a solução extracelular pode conter (em mM) 150 NaCl, I CaCl2, I MgCl2, 10 glicose, 10 manitol, e 10 TES (pH 7,4), e a solução intracelular (pipeta) pode conter 120 CsCI, MgCl2, 10 TEA-C1, 0,5 EGTA, I Mg-ATP e 10 HEPES (pH 7,3).
Os canais de CFTR são ativados por forskoin (5μΜ) na solução extracelular. As células são mantidas em um potencial de 0 mV e correntes foram registradas por um
2 0 protocolo de voltage ramp de -12 0 mV a +8 0 mV por 5 00 ms a cada 10 segundos. Nenhuma subtração de vazamento foi empregada. Os compostos são superfundidos a células individuais com o uso de um sistema de perfusão rápida biológica "MEV-9/EVH-9".
Deve-se compreender que embora a invenção tenha sido
descrita junto com as modalidades acima, a descrição e exemplos anteriores são para ilustração e não limitação do escopo da invenção. Outros aspectos, vantagens e modificações no escopo da invenção serão aparentes para aqueles habilitados na técnica à qual a invenção pertence.

Claims (28)

1. Composto caracterizado por ser representado pela fórmula II: <formula>formula see original document page 220</formula> R2 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril e heteroaril substituído; X e X1 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, hidroxil, nitro, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, alcoxi, alcoxi substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril, heteroaril substituído, carboxil e carboxil éster; é uma ligação única ou dupla; n é 1 ou 2; e quando é uma ligação dupla, n é 1; e quando - é uma ligação única, n é 1 ou 2; ou um sal, isômero, pró-fármaco, ou tautômero farmaceuticamente aceitável desse; em que o referido composto exibe pelo menos um dos seguintes: a) uma IC50 de menos que 30 μΜ em um ensaio T84 ; b) uma inibição maior que 3 5% a 50 μΜ em um ensaio T84, desde que o composto não tenha uma IC50 maior que 30 μΜ; OU c) uma inibição maior que 3 0% a 20 μΜ em um ensaio de FRT.
2. Composto caracterizado por ser representado pela fórmula III: <formula>formula see original document page 221</formula> em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril e heteroaril substituído; X e X1 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, hidroxil, nitro, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, alcoxi, alcoxi substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril, heteroaril substituído, carboxil e carboxil éster; é uma ligação única ou dupla. ou um sal, isômero, pró-fármaco, ou tautômero farmaceuticamente aceitável desse; em que o referido composto exibe pelo menos um dos seguintes: a) uma IC50 de menos que 30 μΜ em um ensaio T84; b) uma inibição maior que 35% a 50 μΜ em um ensaio T84, desde que o composto não tenha uma IC50 maior que 30 μΜ; OU c) uma inibição maior que 3 0% a 2 0 μΜ em um ensaio de FRT.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil e alquenil substituído.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou alquil substituído.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que X e X1 são halo.
6. Composto caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: (E)-N-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-hidroxi- 2,2-difenilacetohidrazida; (E)-N' -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(4- isobutilfenil)propanohidrazida; (E)-N' -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3-(4- (trifluormetoxi)fenoxi)benzohidrazida; (E)-2-(4-clorofenilamino)-N'-(3,5-diiodo-4- hidroxibenzilideno)acetohidrazida; (E)-N' -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3 -(4 (trifluormetil)fenoxi)benzohidrazida; (E)-N' -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno )-2-(2,4- diclorofenoxi)propanohidrazida; (E)-3-(4-bromofenoxi)-N'-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida; (E)-3-(3-metilfenoxi)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida; (E)-4-bromo-3-cloro-N"-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(3,4- diclorofenilamino)acetohidrazida; (E)-2-(4-(ΙΗ-pirrol-l-il)fenoxi)-N'-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)acetohidrazida; (E)-2-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)acetohidrazida; (E)-2-(6-bromonaftalen-2-iloxi)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)acetohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3 -(4-flúor 3-metoxifenoxi)benzohidrazida; (E)-N-alil-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3 fenoxibenzohidrazida; (E)-N1 -(1-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)etilideno)-3- fenoxibenzohidrazida; (E)-N1 -(4-hidroxi-3,5-diiodobenzilideno)-3- fenoxibenzohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3-(3- (trifluormetil)fenoxi)benzohidrazida; (E)-3-(benziIoxi)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3- fenoxibenzohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dicloro-4-hidroxibenzilideno)-3 fenoxibenzohidrazida; (E)-1-(3-cloro-5-(trifluormetil)piridin-2-il)-N'-(3,5 dibromo-4-hidroxibenzilideno)piperidina-4-carbohidrazida; (E)-2-((4-clorofenil) (metil)amino)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)acetohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)- 2-ptolilquinolina-4-carbohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)- 3 -(3,4- diclorofenoxi)benzohidrazida; (E)-2-(4-bromofenil)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)quinolina-4-carbohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2'fluorbifenil-4-carbohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2 -(4 etoxifenil)quinolina-4-carbohidrazida; (E)-2-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenilamino)-N1 -(3,5- dibromo-4-hidroxibenzilideno)acetohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2 -(2,4- diclorofenilamino)acetohidrazida; (E)-3-(3-cloro-4-etoxifenoxi)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida; (E)-3-bromo-4-cloro-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida; (E)-N1 -(1-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)etilideno)-2- (IOH-fenotiazin-10-il)acetohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2 -(naftalen fenoxibenzohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3 -(3,4,5- trifluorfenoxi)benzohidrazida; (E)-3-(3,5-bis(trifluormetil)ohenoxi)-N1 -(3,5-dibromo4-hidroxibenzilideno)benzohidrazida; (E)-N1 -(3-bromo-5-cloro-4-hidroxibenzilideno)-3- (kE) -N' - (3-bromo-4-hidroxi-5-iodobenzilideno) - 3- fenoxibenzohidrazida; (E)-8-cloro-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2- fenilquinolina-4-carbohidrazida; hidroxibenzilideno)quinolina-4-carbohidrazida; (E)-2-(4-clorofenil)-N'-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)quinolina-4-carbohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(2,3- diclorofenilamino)acetohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(4- metoxifenil)quinolina-4-carbohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3-(4-metoxi-3-metilfenoxi)benzohidrazida; (E)-3-benzil-N'-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida; ácido (E)-31 -((2-(2-hidroxi-2,2-difenilacetil) hidrazono)metil)bifenil-3-carboxílico; (E)-N1 -(3,5-dicloro-4-hidroxibenzilideno)-2-(10Hfenotiazin-10-il)acetohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(tiofen-2- il)quinolina-4-carbohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(10Hfenotiazin-10-il)acetohidrazida; (E)4n'-(1-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)etilideno)-3- f enoxiberlzohidrazida; > (E)-2-(4-clorofenil)-N'-(4-hidroxi-3,5- di iodobenz i1ideno)quinolina-A-carbohidraz ida; (E)-3-(3-acetilfenoxi)-N'-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3 -(3- (trifluormetoxi)fenoxi)benzohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3 -(2,3 dihidróbenzo[b][1,4]dioxin-6-iloxi)benzohidrazida; (E)-N1 -(4-hidroxi-3,5-diiodobenzilideno)-2-(10Hfenotiazin-10-il)acetohidrazida; (E)-N'-(1-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)etilideno)-2- (IOH-fenotiazin-10 -il)acetohidrazida; (E)-N1 -(1-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)-2- feniletilideno)-3 -fenoxibenzohidrazida; (E)-3-benzoil-N'-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3-(4- metoxifenoxi)benzohidrazida; (E)-3-cloro-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-6- metoxibenzo[b]tiofeno-2-carbohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-4- fenoxibenzohidrazida; (E)-N-(4-terc-butilbenzil)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)-3 -fenoxibenzohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2 -(5-metil2-feniltiazol-4-il)acetohidrazida; (E)-2-(2-cloro-5-metilfenoxi)-N'-(3,5-dibromo-4- hidroxibenz i1ideno)acetohidraz ida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenz i1ideno)oc tanohidraz ida; (E)-4-(4-clorofenilsulfonil)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenz i1ideno)-3 -met i11 iofcno-2-carbohidraz ida; (E)-2-(4-clorofeniltio)-NI-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)propanohidrazida; (E)-N1 -(3,5-diflúor-4- hidroxibenzilideno)-3- fenoxibenzohidrazida; (E)-3,5-dicloro-N1-(3,5-dibromo-4- hidroxibenz i1ideno)benzohidraz ida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-N-metil-3- fenoxibenzohidrazida; (E)-3-(3-(benziloxi)fenoxi)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida; (E)-N-(3-(3-(2-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno) hidrazinacarbonil)fenoxi)fenil)metanosulfonamida; (E)-2-(4-clorofenil)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)isonicotinohidrazida; (E)-2-(4-(3-cloro-5-(trifluormetil)piridin-2- il)piperazin-l-il)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenz i1ideno)acc tohidraz ida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3-hidroxi-2- naf tohidraz ida; (E)-N1 -(3,5-diflúor-4-hidroxibenzilideno)-2-(10Hfenotiazin-10 -il)acetohidrazida; (E)-2-(4-clorofenilamino)-N'-(3,5-dicloro-4- hidroxibenzilideno)acetohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(4- iodofenilamino)acetohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(4- (trifluormetil)fenilamino)acetohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(4- f (trifl^ormetoxi)fenilamino)acetohidrazida; (E)-2-(3-clorofenil)-N'-(3,5-dibromo-4- hidroxibenz i1ideno)ace tohidraz ida; (E)-N-(3-(2-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno) hidrazinccarbonil)fenil)-3 -(trifluormetil)benzamida; (E)-2-(4-clorofenilamino)-N1 -(1-(3,5-dibromo-4- hidroxifenil)etilideno)acetohidrazida; (E)-4-(benziIoxi)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida; (E)-2-(1-bromonaftalen-2-iloxi)-N-(3, 5 -dibromo-4- hidroxibenzilideno)acetohidrazida; (E)-N1 -(3-bromo-4-hidroxi-5-nitrobenzilideno) -2- (4- clorofenilamino)acetohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(2,4- diclorofenoxi)acetohidrazida; (E)-2-(4-bromofenoxi)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenz i idcne)acetohidraz ida; (E)-3-cloro-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno) benzo[b]tiofeno-2-carbohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3 -(otoliloxi)benzohidrazida; (E)-3 -terc-butil-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno) -1-(2,4-diclorobenzil)-lH-pirazol-5-carbohidrazida; (E)-2-(4-clorofenil)-N1 -(3,5-dibromo-2,4 dihidroxibenzilideno)quinolina-4-carbohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3- iodobenzohidrazida,· (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxiben zilideno)-3-(naftalen2-iIoxi)benzohidraz ida; (E)-3-(bifenil-3-iloxil-N1-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida; (E)-2-(5-clorotiofen-2-il)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)quinolina-4-carbohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-5-(hex-1- inil)nicotinohidrazida; (E)-N-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3-(3- (metoximetil)fenoxi)benzohidrazida; (E)-4 -terc-butil-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida; (E)-N-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3-(4- isopropoxifenoxi)benzohidrazida; (E)-3-(4-clorofenilsulfonil)-N'-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)tiazolidina-2-carbohidrazida; (E)-3-terc-butil-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno) -1-(4 -fluorbenzil)-lH-pirazol-5-carbohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(2,2- dimetil-2,3- dihidrobenzofuran-7-iloxi)acetohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2,5- bis(2,2,2-trifluoretoxi)benzohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2- fenoxibenzohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2 -(7-metil.2,3-dihidro-lH-inden-4-iloxi)acetohidrazida; (E)-4-(4-clorofenil)-N'-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)ciclohexanoearbohidrazida; (E)-3,4-dicloro-N-(3-(2-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)hidrazinacarbonil)fenil) benzenossulfonamida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)- 2 -(2,3- diclorofenoxi)acetohidrazida; (E)-2-(4-clorofenilamino)-N'-(4-hidroxi-3 Ai (trifluormetoxi)benzilideno)acetohidrazida; (E)-4-bromo-2-cloro-N'-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-4- (trifluormetoxi)benzohidrazida; (E)-2 -(4-clorofenilamino)-N1 -(3,4- dihidroxibenzilideno)acetohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(naftalen1-iloxi)acetohidrazida; (E)-N'-(3,4-dihidroxibenzilideno)-3-(4- fluorbenziIoxi)tiofeno-2-carbohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2- naftohidrazida; (E)-N-(3-(2-(3,4-dihidroxibenzilideno) hidrazinacarbonil)fenil)naftaleno-2-sulfonamida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-4 (trifluormetil)benzohidrazida; (E)-3-bromo-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno) benzohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3- (4- (pirrolidina-l-carbonil)fenoxi)benzohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-IH-indol-2- carbohidrazida; (E)-3-cloro-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno) benzohidraz ida; (E) -N' -(3 , 5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2- (4- etilfenoxi)acetohidrazida; (E)-3-cloro-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-6- metilbenzo [b] tiofeno-2-carbohidrazida; (E)-etil 1-(2-(2,6-dibromo-4-((2-(3— fenoxibenzoil) hidrazono)metil)fenoxi)acetil)piperidina-4-carboxilato; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(4- (trifluormetoxi)fenoxi)acetohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-5-metil-l(4-metilfenil)-ΙΗ-pirazol-4-carbohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-4-metil-2- fenilpirimidina-5-carbohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3 (trifluormetil)benzohidrazida; (E)-2-(3-clorofenilamino)-N'-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)acetohidrazida; (E)-N-(3-(2-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno) hidrazinacarbonil)fenil)benzenossulfonamida; (E)-2-(4-clorofenilamino)-N1 -(4-hidroxi-3- (trifluormetil)benzilideno)acetohidrazida; (E)-N1 -(3, 5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-4-(2,5- dimetil-lH-pirrol-1-i1)benzohidrazida; ácido (E)-2-(2,6-dibromo-4-((2-(3 -fenoxibenzoil) hidrazona)metil)fenoxi)acético; (E)-terc-butil 1-(2-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno) hidraz ini1)-1-oxo-3 -f enilpropan-2 -ilcarbamato; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-1-fenil-5- (trifluormetil)-lH-pirazol-4-carbohidrazida; (E)-1-(4-clorofenil)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)-5-propil-IH-pirazol-4-carbohidrazida; (E)-2-(7-cloroquinolin-4-iltio)-N'-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)acetohidrazida; (E)-N'-(3,5 -dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3-(4- (hidroximetil)fenoxi)benzohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-5-((4,5- dicloro-lH-imidazol-l-il)metil)furan-2-carbohidrazida; (E)-4-cloro-N1-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno) benzohidraz ida ; (E)-2-(6-bromonaftalen-2-iloxi)-N1 -(4-hidroxi-3,5- ditiofen-3-il)benzilideno)acetohidrazida; (E)-3-cloro-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-4- metiltiofeno-2-carbohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-3,5- bis(trifluormetil)benzohidrazida; fr (E)-2-(4-clorofenilamino)-N'-(3,4,5- trifluorbenzilideno)acetohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-4-metil-2 feniltiazol-5-carbohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-4-fenil-1,2,3-tiadiazol-5-carbohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2- feniltiazol-4-carbohidrazida; (E)-2-(2-clorofenoxi)-N1 -(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)acetohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)- 2 -(2,3- diclorofenil)tiazol-4-carbohidrazida; (E)-2 -(4-cloro-2-metiIfenoxi)-N'-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)acetohidrazida; (E)-N'-((lH-indol-6-il)metileno)-2-(4- clorofenilamino)acetohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)bifenil-4- carbohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2- fenilacetohidrazida; (E)-2-(4-(1,3-ditiolan-2-il)fenoxi)-N'-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)acetohidrazida; (E)-N'-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)benzo[b]tiofeno-2-carbohidrazida; (E)-2-(2-clorofenilamino)-N'-(3,5-dibromo-4- hidroxibenzilideno)acetohidrazida; (E)-N1 -(3-bromo-4-fluorbenzilideno)-2- (4- clorofenilamino)acetohidrazida,(E)-N'-(3,5-dibromo-4-hidroxibenziIiâeno)-4H-tieno [3 , 2-c]cromeno-2-carbohidrazida; í (E)|2-(4-clorofenilamino)-N1 -(4-fluor-3- metilbenzilideno)acetohidrazida; (E)-2-(4-clorofenilamino)-N1 -(4- fluorbenzilideno)acetohidrazida; (E) -N' - (3 , 5-dibromo-4 - hidroxibenz i. Li d.eno) -5-metil-4- feniloxazol-2- carbohidrazida; (E) - 2- (4-clorof eniIsulfonil) -N1 - (3 , 5 -*dibromo-4 hidroxibenzilideno)acetohidrazida; (E)-N1 -(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-2-(3 fenoxifenilamino)acetohidrazida; (3-bromo-4-clorofenil)(3-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)- 4.5-dihidro-lH-pirazol-l-il)metanona; 6-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)-2-(3-hidroxibenzil)- 4.5-dihidropiridazin-3(2H)-ona; (E)-2-benzil-3-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilidenoamino) quinazolin-4(3H)-ona; e (E) -3- (3 , 5-dibromo-4-hidroxibenziliden-oamino) -2- isopropilquinazolin-4(3H)-ona; ou um sal, isômero e/ou tautômero farmaceuticamente aceitável desses.
7. Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações1, 2,/ 3, 4, 5 ou 6 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
8 . Método para o tratamento de diarréia em um animal que dele necessita, caracterizado por compreender a administração ao animal de uma quantidade eficaz da composição da reivindicação 7, desse modo tratando a diarréia.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a composição e administrada em uma formulação farmacêutica adequada para administração oral, intraluminal ou por supositório.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a formulação farmacêutica é uma formulação de liberação sustentada.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8, 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o animal é a paciente humano ou um animal de fazenda.
12. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a diarréia é diarréia secretora.
13. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a diarréia é selecionada do grupo que consiste em diarréia infecciosa, diarréia inflamatória e diarréia associada à quimioterapia.
14. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por também compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma solução oral de glicoseeletrólitos ou uma quantidade eficaz de um micronutriente ao animal.
15. Método para o tratamento de doença renal policística (DRP) em um animal que dele necessita, caractirizado por compreender a administração ao animal de uma quantidade eficaz da composição da reivindicação 7, assim tratando a DRP.
16. Método para o tratamento de uma doença em um animal, cuja doença é responsável por inibição de 5 polipeptídeo regulador de condução de transmembrana de fibrose cística funcional (CFTR), caracterizado por compreender a administração a um animal em necessidade desse J de uma quantidade eficaz de composição da reivindicação 7, assim tratando a doença.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o composto inibe o transporte de íon haleto por CFTR.
18. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada do 15 grupo que consiste em diarréia secretora, diarréia inflamatória, doença intestinal inflamatória, diarréia infecciosa, doença renal policística (PKD), arritmia cardíaca, infertilidade masculina e distúrbios associados à neovascularização.
19. Método para inibição do transporte de um íon haleto através da membrana celular de mamífero que expressa polipeptídeo regulador de condução de transmembrana de fibrose cística funcional (CFTR), caracterizado por compreender o contato do polipeptídeo de CFTR com uma quantidade eficaz da composição da reivindicação 7, assim inibindo o transporte do íon haleto.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o íon haleto é pelo menos um de F', Cl' ou Br'.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o íon haleto é Cl'.
22. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o CFTR funcional é CFTR de comprimento total de tipo selvagem.
23. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a célula de mamífero é uma célula epitelial, célula epitelial luminal ou um célula renal. *
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a célula de mamífero é uma célula epitelial intestinall ou uma a célula de mamífero é uma célula epitelial do cólon.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o referido composto exibe uma IC50 de menos que 3 0 μΜ em um ensaio T84.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o referido composto exibe uma inibição maior que 30% a 2 0 μΜ no ensaio de FRT.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o referido composto exibe uma inibição maior que 35% a 5 0 μΜ em um ensaio T84, desde que o composto não tenha uma IC50 maior que 3 0 μΜ.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo que consiste em alquil substituído ou aril substituído.
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