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MX2013003101A - Compuestos de piridina y sus usos. - Google Patents

Compuestos de piridina y sus usos.

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Publication number
MX2013003101A
MX2013003101A MX2013003101A MX2013003101A MX2013003101A MX 2013003101 A MX2013003101 A MX 2013003101A MX 2013003101 A MX2013003101 A MX 2013003101A MX 2013003101 A MX2013003101 A MX 2013003101A MX 2013003101 A MX2013003101 A MX 2013003101A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
optionally substituted
alkyl
pyridin
amino
Prior art date
Application number
MX2013003101A
Other languages
English (en)
Inventor
Chiyou Ni
Laykea Tafessei
Jiangehao Yao
Jianming Yu
Xiaoming Zhou
Original Assignee
Purdue Pharma Lp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Purdue Pharma Lp filed Critical Purdue Pharma Lp
Publication of MX2013003101A publication Critical patent/MX2013003101A/es

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Abstract

Compuestos de piridina sustituidos de la Fórmula I: (ver Fórmula) y las sales, profármacos y solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde R1a, A1, A2, E, G, Z1 y Z2 se definen como se indica en la memoria descriptiva. También uso de compuestos de la Fórmula I para tratar un trastorno sensible al bloqueo de canales de sodio. Los compuestos de la presente invención son especialmente útiles para tratar el dolor.

Description

COMPUESTOS DE PIRIDINA Y SUS USOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención Esta invención pertenece al campo de la química medicinal. La invención se refiere a nuevos compuestos de piridina sustituida y al uso de estos compuestos como bloqueadores de canales de sodio (Na+) regulados por voltaje. Antecedentes Los canales de sodio regulados por voltaje (VGSC) se encuentran en todas las células excitables. En las células neuronales del sistema nervioso central (SNC) y sistema nervioso periférico (SNP), los canales de sodio son responsables, principalmente, de la generación del movimiento ascendente rápido del potencial de acción. Con respecto a esta cuestión, los canales de sodio son esenciales para la iniciación y propagación de señales eléctricas en el sistema nervioso. Por lo tanto, el funcionamiento adecuado de los canales de sodio es necesario para el funcionamiento normal de la neurona. En consecuencia, se cree que el funcionamiento anormal del canal de sodio es la causante de diversos trastornos médicos (véase Hubner et al., Hum. Mol. Génet . 22:2435-2445 (2002) para una reseña general de trastornos del canal iónico congénitos ) que incluyen epilepsia (Yogeeswari et al, Curr. Drug Target 5:589-602 (2004)), arritmia (Noble, Proc. Nati. Ac c. Sel. USA 33:5755-5756 (2002)), miotonía (Cannon, Kidney Int. 57:772-779 (2000)) y dolor (Wood et al., J. Neurobiol., 61:55-11 (2004)).
Los VGSC están compuestos por una subunidad , que forma el núcleo del canal y que es reponsable de la regulación dependiente del voltaje y de la permeabilidad iónica, y por numerosas subunidades ß auxiliares (véase, por ejemplo., Chahine et al., CNS & Neurological Disorders-Dtug Targets 7:144-158 (2008) and Kyle and Ilyin, J. Med. Chem . 50:2583-2588 (2007)). ocLas subunidades son proteínas grandes compuestas por cuatro dominios homólogos. Cada dominio contiene 6 segmentos a-helicoidales de transmembrana. En la actualidad, hay 9 miembros conocidos de la familia de a subunidades del canal de sodio regulado por voltaje. Los nombres de esta :'familia incluyen SCNx, SCNAx y Navx.x (véase la Tabla 1, más adelante). La familia VGSC se dividió de manera filogenética en dos subfamilias: Navl . x (todas excepto SCN6A) y Nav2.x (SCN6A). La subfamilia Navl.x puede dividirse de manera funcional en 2 grupos: el grupo sensible al bloqueo mediante tetrodotoxina (sensible a TTX o TTX-s) y el grupo resistente al bloqueo mediante tetrodotoxina (resistente a TTX o TTX-r ) .
Existen 3 miembros del subgrupo de canales de sodio resistentes a TTX. El producto génico SCN5A (Nav1.5, Hl) se expresa prácticamente de manera exclusiva en el tejido cardiaco, y se ha demostrado que es el causante de diversas arritmias cardíacas y otros trastornos de la conducción (Liu et al., Ara. J. Pharmacogenomics 3:173-179 (2003)). En consecuencia, se ha descubierto que los bloqueadores de Nav1.5 presentan utilidad clínica para el tratamiento de dichos trastornos (Srivatsa et al., Curr. Cardiol. Rep. 4:401-410 (2002)). Los canales de sodio resistentes a TTX restantes, Nav1.8 (SCN10A, PN3, SNS ) y Nav1.9 (SCN11A, NaN, SNS2 ) , se expresan en el sistema nervioso periférico y muestran una expresión preferencial en las neuronas nociceptivas primarias. Las variantes genéticas humanas de estos canales no se han asociado con ningún trastorno clínico congénito. Sin embargo, se descubrió la expresión anormal de Nav1.8 en el SNC de seres humanos con esclerosis múltiple (MS) y también en un modelo de roedor de i S [¾lack et al., Proc. Nati. Acad. Sci . USA 97:11598-115602 (2000)). La prueba de participación en la nocicepción es tanto por asociación (expresión preferencial en neuronas nociceptivas ) y directa (inactivación (knockout) genética). Los ratones con Navl .8 nulo han mostrado un comportamiento nociceptivo típico en respuesta a la estimulación nociva aguda, pero presentaron déficits importantes de dolor referido e hiperalgesia (Laird et al., J.
Neurosci. 22:8352-8356 (2002)).
TABLA 1 Familia génica del canal de sodio regulado por voltaje TTX Asociación a Símbolo Distribución Tipo IC50 la Indicaciones génico tisular (nM) enfermedad Dolor, Navl .1 SCN1A SNC/SNP 10 Epilepsia convulsiones , i* neurodegeneración Epilepsia, Navl .2 SCN2A SNC 10 Epilepsia neurodegeneración Navl .3 SCN3A SNC 15 - Dolor Músculo Navl .4 SCN4A 25 Miotonía Miotonía esquelético Músculo Navl .5 SCN5A 2000 Arritmia cardíaco Arritmia Dolor, trastornos Navl .6 SCN8A SNC/SNP 6 - del movimiento Navl .7 SCN9A SNP . 25 Eritermalgia Dolor Navl .8 SCN10A SNP 50000 - Dolor Navl .9 SCN11A SNP 1000 - Dolor 10 El VGSC Nav1.7 (PN1, SCN9A) es sensible al bloqueo mediante tetrodotoxina y, preferentemente, se expresa en neuronas sensoriales y del sistema simpático periférico. El gen SCN9A se hja1-- clonado de una variedad de especies, que incluyen seres humanos, ratas y conejos, y muestra -90% de 15 identidad de los aminoácidos entre los genes humanos y de rata (Toledo-Aral et al., Proc. Nati . Acad. Sci . USA 94 : 1527-1532 (1997) ) .
Existen cada vez más pruebas que sugieren que Navl .7 cumple una función clave en varios estadios de dolor, que incluyen dolor agudo, inflamatorio y/o neuropático. La eliminación del gen SCN9A en las neuronas nociceptivas de ratones produjo un aumento en los umbrales de dolor mecánico y térmico, y reducción o anulación de las respuestas de dolor inflamatorio (Nassar et al., Proc Nati. Acad. Sci. USA 101:12706-12711 (2004)).
Se informó que los agentes de bloqueo del canal de sodio son eficaces en el tratamiento de varios estadios de la (·¾-enfermedad, y se descubrió que pueden usarse particularmente como anestésicos locales, por ejemplo, lidocaina y bupivacaina, y para el tratamiento de arritmias cardiacas, por ejemplo, propafenona y amiodarona, y epilepsia, por ejemplo, lamotrigina, fenitoina y carbamazepina (véase Clare et al., Oruq Discovery Today 5:506-510 (2000); Lai et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 44:371-397 (2004); Anger et al., J. Med. Che . 44:115-137 (2001), and Catterall, Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 ( 1987 )). Se cree que cada uno de estos agentes actúa interfiriendo en la afluencia de iones de sodio.
Se ha demostrado que otros bloqueadores del canal de sodio, como B 619C89 y lifarizina, son neuroprotectores en modelos de animeJ.es de isquemia global y focal (Graham et al., J. Pharmacol. Éxp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown et al., British J. Pharmacol. 115:1425-1432 (1995)).
También se ha informado que los agentes bloqueadores del canal de sodio pueden ser útiles para el tratamiento del dolor, que incluye el dolor agudo, crónico, inflamatorio, neuropático y otros tipos de dolor, como dolor rectal, ocular y submandibular , típicamente asociados con dolor extremo paroxístico; véase, por ejemplo, Kyle and Ilyin., J. Med. Chem. 50:2583-2588 (2007); Wood et al., J. Neurobiol. 61:55-71 (2004); Baker et al., TRENDS in Pharmacologícal Sciences 22:27-31 (2001); and Lai et al., Current Opinión in Neurohiology 13:291-297 (2003); el tratamiento de trastornos neurológicos , como epilepsia, convulsiones, epilepsia con convulsiones febriles, epilepsia con convulsiones neonatales-infantiles familiares benignas, trastornos de dolor congénitos, por ejemplo, eritermalgia primaria y trastorno del dolor extremo paroxístico, migraña hemipléjica familiar y trastorno del movimiento; y el tratamiento de otros trastornos psiquiátricos, como autismo, atrofia cerebelosa, ataxia y retraso mental; véase, por ejemplo, Chahine et al., CNS & Neurological Disorders-Drug Targets 7:144-158 (2008) and Meisler and Kearney, J. Clin. Invest. 115:2010-2017 (2005). Además de los usos clínicos mencionados anteriormente, la carbamazepina , la lidocaina y la fentoína se usan para tratar el dolor neuropático, como de neuralgia trigémina, neuropatía diabética y otras formas de daño nervioso (Taylor and Meldrum, Trends Pharmacql. Sci. 16:309-316 (1995)). Asimismo, en función de diversas similitudes entre el dolor crónico y zumbido en los oídos, (Moller, Am. J. Otol. 18:577-585 (1997); Tonndorf, Hear. Res. 28:271-275 (1987)) se ha propuesto considerar el zumbido en los oídos como una forma de dolor crónico (Simpson, et al., Tip. 20:12-18 (1999)). De hecho, la lidocaina y la carbamazepina han demostrado ser eficaces para el tratamiento del zumbido en los oídos (Majumdar, B. et al.. Clin. Otolaryngol. 8:175-180 (1983); Donaldson, Laryngol. Otol. 95:947-951 (1981)).
Muchos pacientes con trastornos de dolor agudo o crónico responden de manera deficiente a las terapias contra el dolor actuales, y son comunes el desarrollo de resistencia o la falta de sensibilidad a los opioides. Asimismo, muchos de los tratamientos disponibles en la actualidad presentan efectos secundarios no deseados.
Considerando la eficacia limitada y/o los efectos secundarios inaceptables de los agentes disponibles en la actualidad, existe una necesidad urgente de analgésicos más eficaces y seguros que trabajen bloqueando los canales de sodio.
BREVE SINTESIS DE LA INVENCION La presente invención se refiere al uso de compuestos de piridina sustituida representados por la Fórmula I, que se encuentra más adelante, y las sales, los profármacos y solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico (que se denominan en conjunto en la presente "Compuestos de la invención"), como bloqueadores de los canales de sodio (Na+) .
La presente invención también se refiere al tratamiento de un trastorno sensible al bloqueo de los canales de sodio en un mamífero que presenta un exceso de actividad en dichos canales, mediante la administración de una cantidad eficaz de un Compuesto de la invención, como se describe en la presente.
Algunos compuestos útiles en la presente invención no se han informado hasta la fecha. Por ello, un aspecto de la presente invención se refiere a nuevos compuestos de la Fórmula I, así Ji como a sus sales, profármacos y solvatos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de nuevos compuestos de la Fórmula I, y a sus sales, profármacos y solvatos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, como bloqueadores de los canales de sodio.
Otro aspecto de la presente invención es proveer un método para tratar el dolor (por ejemplo, dolor agudo, dolor crónico, que incluye, entre otros, dolor neuropático, dolor posquirúrgico y dolor inflamatorio ' o dolor quirúrgico) mediante la administración de una cantidad eficaz de un Compuesto de la invención a un mamífero que necesita dicho tratamiento. Específicamente, la presente invención provee un método para el "tratamiento preventivo o paliativo del dolor mediante la administración de una cantidad eficaz de un Compuesto de la invención a un mamífero que necesita dicho tratamiento.
Otro aspecto de la presente invención es proveer un método para tratar apoplejía, daño neuronal causado por un traumatismo craneal, epilepsia, convulsiones, epilepsia general con convulsiones febriles, epilepsia mioclónica grave de la infancia, pérdida neuronal después de isquemia global y focal, migrania, eritromelalgia primaria familiar, trastorno del dolor extremo paroxístico, atrofia cerebelosa, ataxia, distonía, temblor, retraso mental, autismo, un trastorno neurodegenerativo (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o enfermedad de ¦i Parkinson), depresión maníaca, zumbido en los oídos, miotonía, un trastorno del movimiento o arritmia cardíaca; o proveer anestesia local administrando una cantidad eficaz de un Compuesto de la invención a un mamífero que necesita dicho tratamiento .
Otro aspecto de la presente invención es proveer una composición farmacéutica útil para el tratamiento de un trastorno sensible al bloqueo de los canales iónicos de sodio; dicha composición farmacéutica contiene una cantidad eficaz de un Compuesto de la invención en una mezcla con uno o más portadores aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Además, un aspecto de la presente invención es proveer un método para modular los canales de sodio en un mamífero, en donde dicho método comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de, al menos, un Compuesto de la invención.
Otro aspecto de la presente invención es proveer un Compuesto de la invención para usar en el tratamiento del dolor en un mamífero, por ejemplo, dolor agudo, dolor crónico, que incluye, entre otros, dolor neuropático, dolor posquirúrgico y dolor inflamatorio, o dolor quirúrgico.
Otro aspecto de la presente invención es proveer un Compuesto de la invención para usar en el tratamiento de apoplejía, daño neuronal causado por un traumatismo craneal, epilepsia, convulsiones, epilepsia general con convulsiones febriles, epilepsia mioclónica grave de la infancia, pérdida neuronal después de isquemia global y focal, migrania, eritromelalgia primaria familiar, trastorno del dolor extremo paroxistico, atrofia cerebelosa, ataxia, distonía, temblor, retraso mental, autismo, un trastorno neurodegenerativo (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o enfermedad de Parkinson), depresión maniaca, zumbido en los oídos, miotonía, un trastorno del movimiento o arritmia cardiaca; o proveer anestesia local, en un mamífero.
Otro aspecto de la presente invención es proveer Compuestos de la invención rotulados de manera radiactiva y el uso de dichos compuestos como radioligandos en cualquier ensayo de fijación competitivo seleccionado de manera adecuada, y metodologías de análisis. Por ello, la presente invención también provee un método para el análisis de un compuesto candidato, a fin de determinar su capacidad de fijarse a un canal de sodio o a una subunidad del canal de sodio usando un Compuesto de la invención rotulado de manera radiactiva. En ciertas formas de realización, el compuesto se rotula de manera radiactiva con 3H, llC o 14C. Este ensayo de fijación competitivo puede llevarse a cabo usando cualquier metodología seleccionada de manera adecuada. En otra forma de realización, el método de análisis comprende: i) la introducción de una concentración fija del compuesto rotulado de manera radiactiva en una preparación in vitro que comprende un canal de sodio, una subunidad o un fragmento solubles o asociados a la membrana, en condiciones que permiten que el ¡i-i.. compuesto rotula.ao de manera radiactiva se fije al canal, a la subunidad o al fragmento, respectivamente, para formar un conjugado; ii) la titulación del conjugado con un compuesto candidato; y iii) la determinación de la capacidad del compuesto candidato de desplazar el compuesto rotulado de manera radiactiva de dicho canal, subunidad o fragmento.
Otro aspecto de la presente invención es proveer el uso de un Compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor en un mamífero. En una forma de realización, la invención provee el uso de un Compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento paliativo o preventivo del dolor, como dolor agudo, dolor crónico o dolor quirúrgico.
Otro aspecto de la presente invención es proveer el uso de un Compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de apoplejía, daño neuronal causado por un traumatismo craneal, epilepsia, convulsiones, epilepsia general con convulsiones febriles, epilepsia mioclónica grave de la infancia, pérdida neuronal después de isquemia global y focal, migrania, eritromelalgia primaria familiar, trastorno del dolor extremo paroxístico, atrofia cerebelosa, ataxia, distonía, temblor, retraso mental, autismo, un trastorno neurodegenerativo (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o enfermedad de Parkinson), depresión maníaca, zumbido en los oídos, miotonía, un trastorno del movimiento o arritmia cardíaca; o proveer anestesia local, en un mamífero.
Las ventajaos y las formas de realización adicionales de la invención se establecerán, parcialmente, en la descripción que se encuentra más adelante, y surgirán de la descripción o pueden obtenerse mediante la práctica de la invención. Las ventajas y las formas de realización de la invención se descubrirán y se obtendrán mediante los elementos y las combinaciones que se indican, en particular, en las reivindicaciones adjuntas.
Se debe tener en cuenta que la síntesis anterior y la siguiente descripción detallada son solamente e emplificativas y explicativas y no restringen la invención reivindicada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención se basa en el uso de compuestos de la ''"Fórmula I y en las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, como bloqueadores de los canales de Na+. Considerando esta propiedad, los compuestos de la Fórmula I, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, son útiles para el tratamiento de trastornos sensibles al bloqueo de los canales iónicos de sodio.
Los compuestos útiles en este aspecto de la invención son compuestos representados por la Fórmula I: y las sales, los solvatos y los profármacos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde: Z1 se selecciona del grupo que consiste en N y N-óxido, y Z2 es CRlb; o Z1 es CRlb, y Z2 se selecciona del grupo que consiste en N y N-óxido; Rla y Rlb, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en: a ) hidrógeno ; b) halógeno; c ) hidroxi; *· d) ciano'; e ) alquilo opcionalmente sustituido; f ) alcoxi ; g) haloalcoxi; y h) haloalquilo; A1 se selecciona del grupo que consiste en: a) cicloalquilo opcionalmente sustituido; b) heterociclo opcionalmente sustituido; c) arilo opcionalmente sustituido; y d) heteroarilo opcionalmente sustituido; X se selecciona del grupo que consiste en: a) -0-; b) -S-; c) -S0-; g) -S02NH- en donde: en cada caso, R2 y R3, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y alquilo opcionalmente sustituido; o R2 y R3 se toman juntos para formar un grupo oxo; es decir, C=0, grupo; o r2 Y r3» junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; j es 0, 1, ^2 o 3; y RJ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido; A2 se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; G se selecciona del grupo que consiste en: a) hidrógeno; b) alquilo; c) ciano; G-1 R5a y R5b, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en: a ) hidrógeno ; b) alquilo opcionalmente sustituido; c ) cicloalquilo opcionalmente sustituido d) heterociclo opcionalmente sustituido; e ) arilo opcionalmente sustituido; f ) heteroarilo opcionalmente sustituido; g) aralquilo ; h) hidro ialquilo ; i ) ( ciano ) alquilo ; j ) ( heterociclo ) alquilo; k) ( heteroaril ) alquilo; 1 ) ( mino ) alquilo ; m) ( alquilamino ) alquilo; n ) ( dialqtiilamino ) alquilo, y o ) -(CH2CH20)m-R15a; o R5a y R5b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido; R6a y R6b, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en: a) hidrógeno; b) alquilo opcionalmente sustituido; c ) cicloalquilo opcionalmente sustituido; d) heterociclo opcionalmente sustituido; e ) arilo opcionalmente sustituido; f ) heteroarilo opcionalmente sustituido; g) hidroxialquilo; h) ( heterociclo ) alquilo; i ) ( heteroaril ) alquilo; j ) ( amino ) alquilo ; k) ( alquilamino ) alquilo; 1) ( dialquilamino ) alquilo; m) ( carboxamido ) alquilo , n ) (ciano)alquilo, y o ) -(CH2CH20)n-R15b; o R6a y R6b, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido; R7 se selecciona del grupo que consiste en: a) hidrógeno; b) alquilp opcionalmente sustituido; y c) cicloalquilo opcionalmente sustituido; d) heterociclo opcionalmente sustituido; e) arilo opcionalmente- sustituido; f) heteroarilo opcionalmente sustituido; g) (heterociclo)alquilo; h) ( heteroaril ) alquilo; i) ( amino) alquilo; j) (alquilamino)alquilo; k) ( dialquilamino ) alquilo ; y 1) -(CH2CH20)0-R15c; R8a y R8b, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en: a) hidrógeno; b) alquilo opcionalmente sustituido; y c) -(CH2C?íí20)p-R15d; L se selecciona del grupo que consiste en -0- y -NR16-; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y -(CH2CH20)q-R15e; R15a, R15b, R15c, R15d y R15e, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido; R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido; m, n, o, p y q son cada uno, independientemente, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11; w es O, 1, 2, 3, 4 o 5; x e y son cada uno, independientemente, 1, 2, 3 o 4; E se selecciona del grupo que consiste en: a) hidrógeno; b) halógeno; c) alquilo opcionalmente sustituido; d) heteroarilo opcionalmente sustituido; e) heterociclo opcionalmente sustituido; f) hidroxialquilo; en donde : R17a y R17 , son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en: hidrógeno ; alquilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo opcionalmente sustituido; -S02R24a; -COR24b; arilo opcionalmente sustituido; g) heteroarilo opcionalmente sustituido; h) (heterociclo)alquilo; i) ( heteroaril ) alquilo; j) ( amino ) alquilo ; k) (alquilamino)alquilo; 1) ( dialquilamino ) alquilo; m) (carboxamido) alquilo; n) (ciano alquilo; y o) hidroxialquilo ; o R17a y R17b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido ; R y R18b, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en: hidrógeno ; alquilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; ( hete^cicio) alquilo ; ( heteroaril ) alquilo; ( amino ) alquilo ; ( alquilamino ) alquilo; r j) ( dialquilamino ) alquilo; k) (carboxamido) alquilo; 1) (ciano) alquilo; y m) hidroxialquilo ; o R18a y R18b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido; R19 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido; R20a y R20b, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido, en donde al menos uno de R20a y R20b es alquilo opcionalmente sustituido; R21a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R1b y R21c, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en: a) hidrógeno; b) alquilo opcionalmente sustituido; c) cicloalquilo opcionalmente sustituido; d) arilo opcionalmente sustituido; e) heteroarilo opcionalmente sustituido; f) ( heterociclo ) alquilo; g) ( heteroaril ) alquilo; y h) ( amino) alquilo; i) (alquilamino)alquilo; j) (dialquilamino) alquilo; k) ( carboxamido ) alquilo ; 1) (ciano)alquilo; y m) hidroxialquilo; o R21b y R21c, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido; R22 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R2 a se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente su'i'tituido; R24b se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; t y u son cada uno, independientemente, 0, 1, 2 o 3; y v es 1 , 2 o 3.
En una forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula I, en donde G y E no son hidrógeno.
En una forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula I, en donde, cuando G es alquilo, entonces E no es halógeno.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula I, en donde, cuando G es : y w es 0, entonces E no es un grupo morfolinilo.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula I, en donde, cuando G es : w es 0 , y E es : entonces R17a y R17b no son hidrógeno, R17a y R17b no son alquilo, R17a no es hidrógeno cuando R17b es alquilo, y R17a no es alquilo cuando RI7b es hidrógeno.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula I, en donde, cuando G es : w es 0, y E es entonces u es 1, 2 o 3.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula I, en donde, cuando G es : y w es 0, entonces E es: a) heteroarilo opcionalmente sustituido; b) heterociclo opcionalmente sustituido; c) hidroxialquilo; en donde, cuando E es E-l, entonces al menos uno de R17a y R17b no es hidrógeno ni alquilo opcionalmente sustituido, y u es 1, 2 o 3.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula I, en donde, cuando G es : y R9 es hidrógeno o alquilo; entonces E es: a) heteroarilo opcionalmente sustituido; b) heterociclo opcionalmente sustituido; c) hidroxialquilo ; f ) \^* oR19 E-3 E-4 "OR209 g) en donde, cuando E es E-l, entonces al menos uno de R17a y R17 no es hidrógeno ni alquilo, y u es 1, 2 o 3.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula I, en donde: G se selecciona del grupo que consiste en: E se selecciona del grupo que consiste en: a) hidroxialquilo, que incluye, por ejemplo, -CH(0H)CH20H, -CH(OH)CH(CH3)OH, o -CH2CH(OH)CH2OH; ^OR19 d) O OR22 E-6 g) En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula I, en donde, cuando G es : y R5a y R5b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, entonces dichos sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ureido, guanidino, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, (amino)alquilo, hidroxialquilamino, (alquilamino ) alquilo, ( dialquilamino) alquilo, (ciano)alquilo, (carboxamido) alquilo, mercaptoalquilo, (heterociclo)alquilo y ( heteroaril ) lquilo .
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula I, o una sal, solvato o profármaco de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde: Z1 se selecciona del grupo que consiste en N y N-óxido, y Z2 es CH; o Z1 es CH, y Z2 se selecciona del grupo que consiste en N y N-óxido; Rla es hidrógeno; A1 se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; X se selecciona del grupo que consiste en: a) -0-; b) -(CR2!*3^-; c) -S02NH-; y d) -NHSO2- en donde: j es 0 ; A2 es fenilo no sustituido; G se selecciona del grupo que consiste en: 'a a) hidrógeno; b) ciano; en donde : R5a y R5b son hidrógeno; R6a se selecciona del grupo que consiste en: a) hidroxialquilo; b) (heterociclo)alquilo; c) ( heteroaril ) alquilo; d) ( amino) alquilo; e) (alquilamino)alquilo; f) ( dialquilamino ) alquilo; g) (carboxamido)alquilo; y h) ( ciano ) alquilo ; R6b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno ciano)alquilo; R7 es -(CH2CH20)o-R15c; son hidrógeno; L es -0-; R15c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno ilquilo opcionalmente sustituido; 1. o es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11; 2. w es 0 ; 3. x es 1 o 2 ; 4. y es 1 ; 5. E se selecciona del grupo que consiste en: a) hidrógeno; b) halógeno; d) piperazina sustituida; e) hidroxialquilo; * Rl* E-1 f) R17b ; g) en donde: R17a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R17b se selecciona del grupo que consiste en: a) arilo.'.'opcionalmente sustituido; b) heteroarilo opcionalmente sustituido; c) (heterociclo)alquilo; d) ( heteroaril ) alquilo; e) ( amino ) alquilo; f) (alquilamino)alquilo; g) ( dialquilamino ) alquilo; h) (carboxamido) alquilo; i) (ciano)alquilo; y j) hidroxialquilo ; son hidrógeno; R21a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R21b y R21c, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en: a) hidrógeno; b) alquilo opcionalmente sustituido; c) cicloalquilo opcionalmente sustituido; d) arilo opcionalmente sustituido; e) heteroarilo opcionalmente sustituido; f) (heterociclo)alquilo; g) ( heteroaril ) alquilo; y h) (dialquilamino) lquilo; o R21b y R21c, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido; u es 0; con las siguientes salvedades: a) cuando G es hidrógeno, ciano o G-l, entonces E es piperazina sustituida, hidroxialquilo, E-l o E-5; o b) cuando E es hidrógeno o halógeno, entonces G es G-2, G-3 O G-4.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula II: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde A1, X,, A2, Rla, Rlb, G y E son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula III: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde A1, X, A2, Rla, Rlb, G y E son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula IV: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde A1, X, A2, Rla, Ra, R5b, Z1, Z2, y w son, como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I, y E se selecciona del grupo que consiste en : a) heteroarilo opcionalmente sustituido; b) heterociclo opcionalmente sustituido; c) hidroxialquilo; en donde R17a, R17b, R18a, R18b, R19 , R20a, R20b, R21a, R 1b, R21c, R22, t, u y v son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula IV y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde w es 0.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula IV y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista <: farmacéutico, en donde E es hidroxialquilo . Los grupos hidroxialquilo útiles incluyen: En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula V: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde A1, X, A2, Rla, Rlb, R5a, R5 , Z1, Z2, y w son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I, y E se selecciona del grupo que consiste en: a) heteroarilo opcionalmente sustituido; b) heterociclo opcionalmente sustituido; c) hidroxialquilo; t | d) R17b ; D 19 D 20a D 20b r> 21a r> 21b r> 21c R , t, u y v son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula V y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde w es 0.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula V y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde E es hidroxialquilo . Los grupos hidroxialquilo útiles incluyen: En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula V y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde: t es 0 ; se selecciona del grupo que consiste en: a hidrógeno; b alquilo ; c arilo opcionalmente sustituido; d heteroarilo opcionalmente sustituido; e (heteE.ocicio) alquilo; f (heteroaril ) alquilo; y g (dialquilamino)alquilo; y se selecciona del grupo que consiste en: a -S02R2 a; b -COR24b; c arilo opcionalmente sustituido; d heteroarilo opcionalmente sustituido; e (heterocicio) alquilo; f (heteroaril ) alquilo; g (dialquilamino)alquilo; y h) (carboxamido) alquilo; o R17a y R17b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido .
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula V y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde E es: y u es 1 , 2 o 3.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula VI: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde A1, X, A2, Rla, Rlb, R5a, R5b y w son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I, y E se selecciona del grupo que consiste en : a) heteroarilo opcionalmente sustituido; b) heterociclo opcionalmente sustituido; c) hidroxialquilo ; ^roR19 f) R22, t, u y v son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula VI y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde w es 0.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula VII: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde A1, X, A2, Rla, R6a, R6b, E, Z1, Z2 y x son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I... En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula VIII: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde A1, X, A2, Rla, Rlb, R6a, R6b, E y x son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I. En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula IX: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde A1, X, A2, Rla, Rlb, R6a, R6b, E y x son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I. En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula X: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde A1, X, A2, Rla, Z1, Z2, R7, E e y son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I. En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XI: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde A1, X, A2, Rla, Rlb, R7 , E e y son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XII: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde A1, X, A2, Rla, Rlb, R7, E e y son como se definieron anteriormente en relación con Fórmula I.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XIII: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde A1, X, A2, Rla, R8a, R8b, E, Z1, Z2 y L son como se definieron anteriormente en relación con Fórmula I.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XVI: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde A1, X, A2, Rla, Rlb, R8a, R8b, E y L son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I. En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XV: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde A1, X, A2, Rla, Rlb, R8a, R8b, E y L son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I. En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XVI: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde A1, X, A2, Rla, R9, Z1, Z2 y E son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XVII: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde A1, X, A2, Rla, Rlb, R9 y E son como se definieron anteriormente en relación con Fórmula I.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XVIII: XVIII y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde A1, X, A2, Rla, Rlb, R9 y E son como se definieron anteriormente en relación con Fórmula I.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas I-XVIII, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; X es -S-; y A2 es fenilo opcionalmente sustituido; y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas I-XVIII, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; X es -S0-; y A2 es fenilo opcionalmente sustituido; y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas I-XVIII, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; X es S02-; y A2 es fenilo opcionalmente sustituido; y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas I-XVIII, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; X es un enlace; y A2 es fenilo opcionalmente sustituido; y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas I-XVIII, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; X es -CH2-; y A2 es fenilo opcionalmente sustituido; y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas I-XVIII, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; X es -NH- ; y A2 es fenilo opcionalmente sustituido; y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas I-XVIII, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; X es -S0NH-; y A2 es fenilo opcionalmente sustituido; y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma cié realización, los Compuestos de la invención son compuestas que tienen cualquiera de las Fórmulas I-XVIII, en donde Al se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; X es -NHS02; y A2 es fenilo opcionalmente sustituido; y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas I-XVIII, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste, en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; X es -O- ; y es fenilo opcionalmente sustituido ; y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas I-XVIII, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido; piridin-2-il opcionalmente sustituido; piridin-3-il opcionalmente sustituido; y piridin-4-ii opcionalmente sustituido; X es -0-; y A2 es fenilo opcionalmente susvituido; y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las., Fórmulas I-XVIII, en donde A^x-A2- es: en donde: R2 d, R23 , R13::, RJ3d, R23e, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en: a) hidrógeno; · b) halo; c ) nitro; ' d) ciano ; e) hidroxi; f ) amino; g) alquilamino ; h) dialquilamino; i) haloalquilo; j) hidroxialquilo ; k) alcoxi ; 1) haloalcoxi; m) ariloxi ; n) aralquiloxi ; o) alquiltio; ;* P) carboxamido ; q) sulfonamido; r) alquilcarbonilo; s) arilcarbonilo; t) alquilsulfonilo; u) arilsulfonilo; v) ureido ; w) guanidino; X) carboxi; y) carboxialquilo; ) alquilo opcionalmente sustituido; aa) cicloalquilo opcionalmente sustituido; bb) alquenilo opcionalmente sustituido; cc ) alquinilo opcionalmente sustituido; dd) arilo opcionalmente sustituido; ee) heteroarilo opcionalmente sustituido; y f£ ) heterociclo opcionalmente sustituido; o 23a y R23b , o R23b y R23c , o R2 c y R2 d , o R2 d y R23e , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico .
En otra forma de realización, R23a, R23b, R23c, R23d, R3e, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en: a ) hidrógeno; , b) halo; c ) nitro; d) ciano; e ) hidroxi ; f ) amino ; g) alquilamino; h) dialquilamino; i ) haloalquilo ; j ) alcoxi ; k) haloalcoxi ; 1) alquiltio ; m) carboxamido ; n ) sulfonamido ; o ) alquilcarbonilo; P) alqui1sulfonilo ; q) arilsulfonilo ; r ) ureido; s ) guanidino; t) carboxi; u ) carboxialquilo ; y V ) alquilo opcionalmente sustituido; o R23a y R23b, o R23b y R3c, o R23c y R23d, o R23d y R23e, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterociclico de 5 o 6 miembros.
En otra forma de realización, R23a, R23b, R c, R23d, R23e, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en: a ) hidrógeno; ; b) halo; c ) nitro; d) ciano; e ) hidroxi ; f ) amino ; g) alquilamino ; h) dialquilamino; i ) haloalquilo ; j) alcoxi; k) haloalcoxi ; 1) carboxamido ; m ) sulfonamidó; n ) alquilcarbonilo; o) alquilsulfonilo; P) arilsulfonilo; q) carboxialquilo ; y r ) alquilo; o R23a y R23b, o R23b y R23c, o R23c y R23d, o R23d y R23e, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido.
En otra forma de realización, R23a y R23b, o R23b y R23c, o R23c y R23d, o R23d y R3e en forma conjunta representan: CH2CH20-; -OCH20-; -OCH2CH2CH20- ; -OCH2CH20-; -CH2CH2CH2- ; CH2CH2CH2CH2-; -NR25aCH2CH2-; -CH2NR25bCH2- ; -NR25cCH2CH2CH2- ; o -CH2NR25dCH2CH2-, en donde R25a, R25b, R25c y R25d, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas I-XVIII, en donde Rla y Rl son hidrógeno, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas I-XVIII, en donde E es heteroarilo opcionalmente sustituido, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas I-XVIII , en donde E es heterociclo opcionalmente sustituido, por ejemplo, piperidina opcionalmente sustituida o piperazina opcionalmente sustituida, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas I-XVIII, en donde E es hidroxialquilo . Los grupos hidroxialquilo útiles incluyen: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas I-XVIII, en donde E es: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas I-XVIII, en donde E es: t es 0, R17a es hidrógeno y R17b es (carboxamido) alquilo, "' y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas I-XVIII , en donde E es: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas I-XVIII, en donde E es: ^OR19 E-3 y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas I-XVIII, en donde E es: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas I-XVIII, en donde E es: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas I-XVIII, en donde E es: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula V, en donde w es 0 y E es heteroarilo opcionalmente sustituido, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula V, en donde w es 0 y E es heterociclo opcionalmente sustituido, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula V, en donde w es 0 y E es hidroxialquilo, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula V, en donde w es 0, y E es: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula V, en donde w es 0, y E es: y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula V, en donde w es 0, y E es: ^ OR19 E-3 y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula V, en donde w y las salas, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula V, en donde w es 0 , y E es : y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula V, en donde w es 0 , y E es : y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XIX: en donde A1 y E son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I, R7es -(CH2CH20)o-R15c y R1So es H, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XX: en donde A1 y E son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XXI: en donde A1 y E son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XXII: en donde A1 y E son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XXIII: XXIII, en donde A1, R5a y R5b son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I, y E es hidroxialquilo . Los grupos hidroxialquilo útiles incluyen : y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XXIV: en donde A1, R5a y R5b son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XXV: en donde . A1, R5a y R5b son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XXVI: en se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XXVII: en donde A1, R5a, R5b R17a, R17 y t son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto det.vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XXVII, en donde A1, R5a, R5b R17a y R17b son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I y t es O o l, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XXVII, en donde A1, R5a y Rb son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I, t es 0, R17a se selecciona del grupo que consiste en: a) hidrógeno; b) alquilo; c) arilo opcionalmente sustituido; d) heteroarilo opcionalmente sustituido; e) (heterociclo)alquilo; f) (heteroaril)alquilo; y g) (dialquilamino)alquilo; y R17b se selecciona del grupo que consiste en: a) -S02R24a; b) -COR24b; c) arilo opcionalmente sustituido; d) heteroarilo opcionalmente sustituido; e) ( heterociclo ) alquilo ; f) ' ( heterparil ) alquilo ; g) (dialquilamino) alquilo; y h) ( carboxamido ) alquilo ; o R17a y R17b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XXVII, en donde A1, R5a y R5b son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I, t es 0, R17a es hidrógeno y R17b es (carboxamido) alquilo, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico .
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XXVII, en donde A1 es arilo opcionalmente sustituido, R5a y R5 son hidrógeno, t es 0, RI7a es hidrógeno, y R17b es (carboxamido) alquilo, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XXVIII: XXVIII, en donde A1, R6b y x son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula xxvin, en donde A1 y R6b son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I, y es l o 2, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XXIII, en donde E es heterarilo opcionalmente sustituido, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacé tico . Los grupos heteroarilo opcipnalmente sustituidos incluyen índoles opcionalmente sustituidos.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XXIII, en donde E es heterociclo opcionalmente sustituido, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. En una forma de realización, E es un piperazinilo opcionalmente sustituido que tiene la fórmula: en donde ,.R32 se elige de hidrógeno, hidroxialquilo, carboxamido, sulfonamidb, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ureido, guanidino, carboxialquilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, ( amino) alquilo, hidroxialquilamino, ( alquilamino ) alquilo, (dialquilaminó) alquilo , (ciano)alquilo, (carboxamido)alquilo, mercaptoalquilo, (heterociclo ) alquilo, (heteroaril)alquilo y similares. En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XXIX: XXIX, en donde A1, R18a y R18b son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XXX: en donde A1, R18a y R18b son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XXXI: en donde A1, R18a y R18b son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XXXII: en donde A1, R a y R5b son como se anteriormente en relación con la Fórmula selecciona del grupo que consiste en: hidroxialquilo ; heterociclo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; en donde R17a, R17b, R18a, R18b, R19, R20a, R2C , t, u y v son como se definieron anteriormente en relación con la Fórmula I, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico .
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XXXII, en donde E es hidroxialquilo, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XXXII, en donde E es heteroarilo es opcionalmente sustituido, por ejemplo, índole opcionalmente sustituido, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico .
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen la Fórmula XXXIII: en donde A , R3a, R2°, R1,a y RJ anteriormente en relación con la Fórmula I, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. En una forma de realización, Rl7a se elige de hidrógeno, alquilo y arilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización, R17b se elige de (amino) alquilo, (alquilamino)alquilo, ( dialquilamino ) alquilo, ( carboxamido) alquilo, ( ciano ) alquilo e hidroxialquilo . En otra forma de realización, R1,a es arilo opcionalmente sustituido y R17b es (carboxamido)alquilo.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas XIX-XXXIII, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención son compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas XIX-XXXIII, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, piridin-2-ilo opcionalmente sustituido, piridin-3-ilo opcionalmente sustituido y piridin-4-ilo opcionalmente sustituido, y las sales, los profármacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, los Compuestos de la invención incluyen los compuestos ("Comp.") de ejemplo de la TABLA 2, y las sales, los profárraacos y los solvatos de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
TABLA 2 Comp de Nombre químico Estructura ejem pío N.0 2-(2,5,8,ll- tetraoxadodeciL )_6-(4-(4- ( trifluorometil ) fenoxi,-) fenil ) p iridina 2- (2,5,8,11,14,17 ,20,23- octaoxatetráeos il)_6-(4-(4- ( trifluorometil ) fenoxi ) fenil )p iridina l-(6-(4-(4- ( trifluorometil ) fenoxi) fenil )p iridin-2- il ) etan-1 , 2- diol Comp de Nombre químico Estructura e jem plo N . ° (R)-l-(6-(4- ( (5- ( trifluorometil ) piridin-2- 23 il )oxi ) fenil ) pi ridin-2- il )etan-l ,2- diol (S)-l-(6-(4- ((5- ( trifluorometil ) I piridin-2- il )oxi ) fenil ) piridin-2- il )etan-l , 2- diol 4-(4-(4,6- bis( (S)-l,2- dihidroxietil ) piridin-2- 25 il ) fenoxi ) -3- (trifluorometil ) benzonitrilo (1S,1'S)-1,1'- (6-(4-(4- fluorofenoxi ) fe I nil )piridin- 2,4-diil) bis ( etan-1 , 2- diol) Comp de Nombre químico Estructura ejem plo . ° 4- ( 4-ciano-lH- indol-l-il)-6- (4-(4- 99 f luorofenoxi ) fe nil ) picolinamid a 6-(4-ciano-lH- indol-l-il)-4- (4-(4- 100 fluorofenoxi ) fe nil ) picolinamid Ácido 4-(4- ciano-lH-indol- l-il)-6-(4-(4- fluorofenoxi ) fe nil ) icolínico 4-( (2-amino-2- oxoetil ) ( fenil ) amino)-6-( 4- ( 4- 102 fluorofenoxi ) fe nil ) picolinamid a Comp de Nombre químico Estructura ejem plo N.° (S)-4-(2,3- dihidroxipropil 135 )-6-(4-(4- fluorofenoxi ) fe nil ) picolinamid 6-(4-(4- fluorofenoxi ) fe 136 nil)-4- hidroxipicolina mida (S)-N-(4-(6- (1,2- dihidroxietil ) p 137 iridin-2- il)fenil)-4- fluorobenceno sulfonamida (R)-4-(l, 2- dihidroxietil ) - 6-(4-(4- 138 fluorofenoxi ) fe nil ) picolinonit rilo i-* A los fines de la presente descripción, el término "alquilo", cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un hidrocarburo alifático lineal o ramificado que contiene de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, Ci_12 alquilo) o la cantidad de átomos de carbono designada (es decir, un Ci alquilo, como metilo, un C2 alquilo, como etilo, un C3 alquilo, como propilo o isopropilo, etc. ). En una forma de realización, el grupo alquilo se elige de un grupo Ci_i0 alquilo de cadena lineal. En otra forma de realización, el grupo alquilo se elige de un grupo C1-10 alquilo de cadena ramificada. En otra forma de realización, el grupo alquilo se elige de un grupo C1-6 alquilo de cadena lineal. En otra forma de realización, el grupo alquilo se elige de un grupo C1-6 alquilo de cadena ramificada. En otra forma de realización, el grupo alquilo se elige de un grupo C1-4 alquilo de cadena lineal. En otra forma de realización, el grupo alquilo se elige de un grupo Ci- alquilo de cadena ramificada. En otra forma de realización, el grupo alquilo se elige de un grupo C2- 4 alquilo. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, er-butilo, iso-butilo, 3-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares. Los ejemplos de grupos C1-4 alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butilo e iso-butilo.
A los fines de la presente descripción, la expresión "alquilo opcionalmente sustituido", cuando se usa sola o como parte de otro grupo, significa que el alquilo, como se definió anteriormente, es no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se eligen en forma independiente de nitro, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ureido, guanidino, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo y similares. En una forma de realización, alquilo opcionalmente sustituido se sustituye con 2 sustituyentes. En otra forma de realización, alquilo opcionalmente sustituido se sustituye con 1 sustituyente . Los ejemplos de grupos alquilo opcionalmente sustituidos incluyen, entre otros, -CH2CH2N02, -CH2CH2C02H, -CH2CH2S02CH3 , -CH2CH2COPh y similares.
A los fines de la presente descripción, el término "cicloalquilo", cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a los .hidrocarburos alifáticos cíclicos saturados y parcialmente insaturados (que contienen 1 o 2 enlaces dobles) que contienen de 1 a 3 anillos que tienen de 3 a 12 átomos de carbono (es decir, C3-i2 cicloalquilo) o la cantidad de carbonos designada. En una forma de realización, el grupo cicloalquilo tiene 2 anillos. En una forma de realización, el grupo cicloalquilo tiene 1 anillo. En otra forma de realización, el grupo cicloalquilo se elige de un grupo C3-C8 cicloalquilo. En otra forma de realización, el grupo cicloalquilo se elige de un grupo C3-C6 cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, decalin, adamantilo, ciclohexenilo y similares .
A los fines de la presente descripción, la expresión "cicloalquilo opcionalmente sustituido", cuando se usa sola o como parte de otro grupo, significa que el cicloalquilo, como se definió anteriormente, es no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se eligen en forma independiente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ureido, guanidino, carboxi, carboxialquilo, alquilo, cicloalquilo, alqueniloj alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxialquilo, ( amino) alquilo, hidroxialquilamino, ( alquilamino) alquilo, (dialquilamino)alquilo, ( ciano ) lquilo, ( carboxamido ) alquilo , mercaptoalquilo, ( heterociclo ) alquilo y ( heteroaril ) alquilo . En una forma de realización, cicloalquilo opcionalmente sustituido se sustituye con 2 sustituyentes. En otra forma de realización, cicloalquilo opcionalmente sustituido se sustituye con 1 sustituyente . Los ejemplos de grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos incluyen, entre otros: A los fines de la presente descripción, el término "alquenilo", cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que contiene 1, 2 o 3 enlaces dobles carbono-carbono. En una forma de realización, el grupo alquenilo se elige de un grupo C2-12 alquenilo. En una forma de realización, el grupo alquenilo se elige de un grupo C2-i0 alquenilo. En una forma de realización, el grupo alquenilo se elige de un grupo C2-6 alquenilo. En otra forma de realización, el grupo alquenilo se elige de un grupo C2-4 alquenilo. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, entre otros, etenil'o, propenilo, isopropenilo , butenilo, sec-butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo y similares.
A los fines de la presente descripción, la expresión "alquenilo opcionalmente sustituido", cuando se usa sola o como parte de otro, grupo, significa que el alquenilo, como se definió anteriormente, es no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se eligen en forma independiente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquitio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ureido, guanidino, carboxi, carboxialquilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alguinilo, arilo, heteroarilo o heterociclo.
A los fines de la presente descripción, el término "alquinilo", cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que contiene de 1 a 3 enlaces triples carbono-carbono. En una forma de realización, alquinilo tiene 1 enlace triple carbono- carbono. En unaj forma de realización, el grupo alquinilo se elige de un grupo C2-i2 alquinilo. En una forma de realización, el grupo alquinilo se elige de un grupo C2_10 alquinilo. En una forma de realización, el grupo alquinilo se elige de un grupo C2-6 alquinilo. En otra forma de realización, el grupo alquinilo se elige de un grupo C2-4 alquinilo. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, entre otros, grupos etinilo, propinilo, butinilo, 2-butinilo, pentinilo y hexinilo.
A los fines de la presente descripción, la expresión "alquinilo opcionalmente sustituido", cuando se usa sola o como parte de otro grupo, significa que el alquinilo, como se definió anteriormente, es no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se eligen en forma independiente de halo, nitro, ¦ ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo , alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquitio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ureido, guanidino, carboxi, carboxialquilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclo.
A los fines de la presente descripción, el término "haloalquilo", cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo definido anteriormente sustituido con 1 o más átomos de flúor, cloro, bromo y/o yodo. En una forma de realización, el grupo alquilo se sustituye con 1, 2 o 3 átomos de flúor y/o cloro. En otra forma de realización, el grupo haloalquilo se elige de un grupo Ci_4 haloalquilo. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, entre otros, grupos fluorometilo, difluorometilo , trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1 , 1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 3 , 3 , 3-trifluoropropilo , 4 , 4 , -trifluorobutilo y triclorometilo.
A los fines de la presente descripción, el término "hidroxialquilo", cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo definido anteriormente, sustituido con 1 o más, por ejemplo, 1, 2 o 3, grupos hidroxi. En una forma de realización, el hidroxialquilo es un monohidroxialquilo, es decir, sustituido con un grupo hidroxi. En otra forma de realización, el hidroxialquilo es un dihidroxialquilo, es decir, sustituido con dos grupos hidroxi. En otra forma de'realización, el grupo hidroxialquilo se elige de un grupo C1- hidroxialquilo. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen, entre otros, grupos hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo, como 1--hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1 , 2-dihidroxietilo, 2— hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo y 1 , 3-dihidroxiprop-2-ilo.
A los fines de la presente descripción, el término "alcoxi", cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un alquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido o un alquinilo opcionalmente sustituido unido a un átomo de oxígeno terminal. En una forma de realización, el grupo alcoxi se elige de un grupo C1- alcoxi. En otra forma de realización, el grupo alcoxi se elige de un C1- alquilo unido a un átomo de oxígeno terminal, por ejemplo, metoxi, etoxi y ter-butoxi.
A los fines de la presente descripción, el término "alquitio", cuando se usa solo o como parte de otro grupo alquilo, se refiere a un átomo de azufre opcionalmente sustituido con un grupo alquilo. En una forma de realización, el grupo alquitio se elige de un grupo Cl-4 alquitio. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, entre otros, -SCH3 y -SCH2CH3.
A los fines de la presente descripción, el término "alcoxialquilo" , cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a cualquiera de los grupos alquilo mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos alcoxi mencionados anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxialquilo incluyen, entre otros, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, propoximetilo, iso-propoximetilo, propoxietilo, propoxipropilo, butoximetilo, ter-butoximetilo , isobutoximetilo, sec-butoximetilo y pentiloximetilo .
A los fines de la presente descripción, el término "haloalcoxi" , cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un haloalquilo unido a un átomo de oxigeno terminal. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen, entre otros, fluorometoxi , difluorometoxi, trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi .
A los fines de la presente descripción, el término "ariloxi", cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un arilo opcionalmente sustituido unido a un átomo de oxigeno terminal. Un ejemplo de un grupo ariloxi es PhO-.
A los fines de la presente descripción, el término "aralquiloxi" , cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo aralquilo unido a un átomo de oxigeno terminal. Un ejemplo de un grupo ariloxi es PhCH20-.
A los fines de la presente descripción, el término "arílo", cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un sistema de anillos monociclicos o biciclicos que tiene de 6 a 14 átomos de carbono (es decir, C6-Ci4 arilo) . Los ejemplos de grupos arilo incluyen, entre otros, fenilo (abreviado "Ph" ) , naftilo, fenantrilo, antracilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo y fluorenilo. En una forma de realización, el grupo arilo se elige de fenilo y naftilo.
A los fines de la presente descripción, la expresión "arilo opcionalmente sustituido", cuando se usa sola o como parte de otro grupo, significa que el arilo definido anteriormente es no sustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se eligen en forma independiente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo , alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ureido, guanidino, carboxi, carboxialquilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxialquilo, (amino) alquilo, hidroxialquilamino, ( alquilamino ) alquilo, (dialquilamino)alquilo, ( ciano ) alquilo, ( carboxamido ) alquilo , mercaptoalquilo, (heterociclo)alquilo o ( heteroaril ) alquilo . En una forma de realización, arilo opcionalmente sustituido es un fenilo opcionalmente sustituido. En una forma de realización, fenilo opcionalmente sustituido tiene 4 sustituyentes. En otra forma de realización, fenilo opcionalmente sustituido tiene 3 sustituyentes. En otra forma de realización, fenilo opcionalmente sustituido tiene 2 sustituyentes. En otra forma de realización, fenilo opcionalmente sustituido tiene 1 sustituyente . Los ejemplos de grupos arilo sustituidos incluyen, entre otros, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2 , 6-di-fluorofenilo, 2,6-di-clorofenilo, 2-metilo, 3-metoxifenilo, 2-etilo, 3-metoxifenilo, 3, 4-di-metoxifenilo, 3 , 5-di-fluorofenilo 3,5-di-metilfenilo y 3 , 5-dimetoxi , 4-metilfenilo , 2-flúor-3-clorofenilo y 3-cloro-4-fluorofenilo . La expresión "arilo opcionalmente sustituido" incluye grupos que tienen cicloalquilo opcionalmente sustituido fusionado y anillos de heterociclo opcionalmente sustituidos fusionados. Los ejemplos incluyen A los fines de la presente descripción, los términos "heteroarilo" o "heteroaromático" se refieren a sistemas de anillos monoc clicos y biciclicos que tienen de 5 a 14 átomos de anillo (es decir, C5-Ci4 heteroarilo) y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos elegidos en forma independiente de oxígeno, nitrógeno y azufre. En una forma de realización, el heteroarilo tiene 3 heteroátomos. En otra forma de realización, el, heteroarilo tiene 2 heteroátomos. En otra forma de realización, el heteroarilo tiene 1 heteroátomo. En una forma de realización, el heteroarilo es un C5 heteroarilo. En otra forma de realización, el heteroarilo es un C6 heteroarilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, tienilo, benzo[b] tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo, benzofurilo, piranilo, isobenzofuranilo , benzooxazonilo , cromenilo, xantenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo , quinolilo, ftalazinilo, naftir idinilo , cinnolinilo, quinazolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenotiazolilo, isoxazolilo, furazanilo y fenoxazinilo . En una forma de realización, heteroarilo se elige de tienilo (por ejemplo, tien-2-ilo y tien-3-ilo), furilo (por ejemplo, 2-furilo y 3-furilo), pirrolilo (por ejemplo, lH-pirrol-2-ilo y lH-pirrol-3-ilo ) , imidazolilo (por ejemplo, 2H-imidazol-2-ilo y 2H-imidazol-4-ilo ) , pirazolilo (por ejemplo, lH-pirazol-3-ilo, lH-pirazol-4-ilo y lH-pirazol-5-ilo), piridilo (por ejemplo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo ) , pirimidinilo (por ejemplo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo y pirimidin-5-ilo ) , tiazolilo (por ejemplo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo ) , isotiazolilo (por ejemplo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo e isotiazol-5-ilo) , oxazolilo (por ejemplo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo y oxazol-5-ilo ) e isoxazolilo (por ejemplo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo e isoxazol-5-ilo ) . El término "heteroarilo" también incluye posibles N-óxidos . Los ejemplos de N-óxidos incluyen piridilo N-óxido y similares.
A los fines de la presente descripción, la expresión "heteroarilo opcionalmente sustituido", cuando se usa sola o como parte de otro grupo, significa que el heteroarilo, como se definió anteriormente, es no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes , por ejemplo, 1 o 2 sustituyentes , que se eligen en forma independiente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ureido, guanidino, carboxi, carboxialquilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxialquilo, ( amino ) alquilo , hidroxialquilamino , ( alquilamino) alquilo, ( dialquilamino ) alquilo, ( ciano ) alquilo , ( carboxamido ) alquilo, mercaptoalquilo, ( heterociclo ) alquilo y ( heteroaril ) lquilo . En una forma de realización, heteroarilo opcionalmente sustituido tiene 1 sustituyente . En una forma de realización, el opcionalmente sustituido es un piridilo opcionalmente sustituido, es decir, 2-, 3- o 4-piridilo. Cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible puede sustituirse. En otra forma de realización, heteroarilo opcionalmente sustituido es índole opcionalmente sustituido.
A los fines de la presente descripción, el término "heterociclo", cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a los grupos cíclicos saturados y parcialmente insaturados (que contienen 1 o 2 enlaces dobles) que contienen de 1 a 3 anillos que tienen de 2 a 12 átomos de carbono (es decir, C2-Ci2 heterociclo) y 1 o 2 átomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno. El término "heterociclo" incluye grupos ureido cíclicos, como 2--imidazolidinona . En una forma de realización, el grupo heterociclo se elige de un grupo cíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno y/o nitrógeno. Heterociclo puede estar unido de manera opcional al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de grupos heterociclo incluyen, entre otros, 2—imidazolidinona, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y pirrolidinilo .
A los fines de la presente descripción, la expresión "heterociclo opcionalmente sustituido", cuando se usa solo o como parte de otro grupo, significa que el heterociclo, como se definió anteriormente, es no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan en forma independiente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo , arilcarbonilo , alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ureido, guanidino, carboxi, carboxialquilo , alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxialquilo, ( amino) alquilo, hidroxialquilamino, ( alquilamino) alquilo, (dialquilamino)alquilo, ( ciano ) alquilo, (carboxamido (alquilo, mercaptoalquilo, ( heterociclo ) alquilo, (heteroaril ) alquilo y similares. La sustitución puede producirse en cualquier átomo de carbono o de nitrógeno disponible. Un heterociclo opcionalmente sustituido puede fusionarse con un grupo arilo para proveer un arilo opcionalmente sustituido, como se describió anteriormente. En una forma de realización, el heterociclo opcionalmente sustituido es una piperazina sustituida. Los ejemplos de grupos heterociclo opcionalmente sustituidos incluyen, entre otros: A los fines de la presente descripción, el término "amino", cuando se usa solo o como parte.de otro grupo, se refiere a -NH2.
A los fines de la presente descripción, el término "( amino ) alquilo" , cuando de usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a cualquiera de los grupos alquilo mencionados anteriormente sustituidos con un grupo amino. Los ejemplos de grupos amino alquilo incluyen, entre otros, -CH2CH2NH2, -CH2CH,CH2NH2, -CH2CH2CH?CH2NH2 y similares.
A los fines de la presente descripción, el término "diaminoalquilo" , cuando de usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a cualquiera de los grupos alquilo mencionados anteriormente sustituidos con 2 grupos amino.
A los fines de la presente descripción, el término " alquilamino " , cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a -NHR26, en donde R26 es cualquier grupo alquilo como se definió anteriormente el término "alquilo".
A los fines de la presente descripción, el término "dialquilamino" , cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a -NR2,aR^7b, en donde R27a y R27b son, en forma independiente, cualquier grupo alquilo como se definió anteriormente ei término "alquilo".
A los fines de la presente descripción, el término "hidroxialquilamino" , cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a -NHR28, en donde R23 es cualquier grupo hidroxialquilo como se definió anteriormente el término "hidroxialquilo" .
A los fines de la presente descripción, el término "( alquilamino) alquilo" , cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a cualquier grupo alquilo como se definió anteriormente el término "alquilamino".
A los fines de la presente descripción, el término "( dialquilamino ) alquilo" , cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a cualquier grupo alquilo como se definió anteriormente el término "alquilo" sustituido con cualquier grupo dialquilamino como se definió anteriormente el término "dialquilamino".
A los fines de la presente descripción, el término " (ciano)alquilo" , cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a cualquier grupo alquilo como se definió anteriormente el término "alquilo" sustituido con 1 o más grupos ciano, por ejemplo, -CN. Los ejemplos de grupos (ciano)alquilo incluyen, entre otros, CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN y -CH2CH2CH2CH2CN.
A los fines de la presente descripción, el término "carboxamido" , cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un radical de la fórmula -C(=0)NR33aR33 , en donde R33a y R33b son cada uno, en forma independiente, hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R33a y R33b junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclico de 3 a 8 miembros. En una forma de realización, R33a y R33b son cada uno, en forma independiente, hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos carboxamido incluyen, entre otros, -CONH2, -CON(H)CH3, CON(CH3)2 y CON(H)Ph.
A los fines de la presente descripción, el término "( carboxiamino ) alquilo " , cuando de usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a cualquiera de los grupos alquilo mencionados anteriormente sustituidos con un grupo ( carboxiamino) alquilo . Los ejemplos de grupos ( carboxamido ) alquilo incluyen, entre otros: A los fines de la presente descripción, el término "sulfonamido", cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un radical de la fórmula -S02NR34aR3,lb, en donde R3<ia ^ R3 b son cacja uno, en forma independiente, hidrógeno, alquilo opcional ente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, o R34a y R34 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclo de 3 a 8 miembros. Los ejemplos de grupos sulfonamido incluyen, entre otros, -S02NH2, -S02N(H)CH3 y -S02N(H)Ph.
A los fines de la presente descripción, el término "alquilcarbonilo", cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo carbonilo, es decir, -C(=0)-, sustituido con cualquiera de los grupos alquilo mencionados anteriormente opcionalmente sustituidos. Un ejemplo de un grupo alquilcarbonilo es -COCH3.
A los fines de la presente descripción, el término "arilcarbonilo" , cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo carbonilo, es decir, -C(=0)-, sustituido con cualquiera de los grupos alquilo mencionados anteriormente opcionalmente sustituidos. Un ejemplo de un grupo arilcarbonilo es -COPh .
A los fines de la presente descripción, el término "alquilsulfonilo" , cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo sulfonilo, es decir, -S02, sustituido con cualquiera de los grupos alquilo mencionados anterior1! ? ': e opc roualmence .suetit idon . Un ejemplo de un gru o al ouil.su.lfo'iilo na -SO-CH,.
A l ¿ finos de l presan e; descripción, el término "¿11. j.l sul foni lo" , -.¡uando se usa so' o como parte de otro grupo, se re£ Lare ;., un grupo sult'on lio, es decir, -S02, sustituido coi. cu si quiei a de los grupos arilo mencionados anter "i orinen te upo.; imente sustituidos. Un ejemplo de un grupo ar i L ulfoivulu e¾ -SO Ph .
A los riñe d ? a present*.: d sc ipción, el término "mercaptoa Iquil. ", ^. ndo =.e usa so'c o como parte de otro grupo, se vwf · er .¾ aá 1. u era de los grupos alquilo irenc cnados v.„> /-.'.nuír-vce sus tuí dos con un grupo -SH.
A. ios fir.es de la presente desc ipción, el término "caí ov l", cuareJe se v..-? tolo o corar- parte de otro grupo, se refiere a u.n radical de la fórmula -COOri . ? lo; í ir.es Jñ* .ta presente descripción, el término "carboxi ¾lqui Lo", ciando de uao solo o corro parte de otro grupo. se zsiie- -. a cualquiera de los grupos alquilo mencionados ante; i.or:nen_e sustituidos con un -C'OOH. Un ejem lo de un grap:. carboxial quilo es -OijCO^H.
A los fjr.ev. de }.¦:¦·. presente descr ción, el término "ar álali lo" , cu;-:.'to se -isa solo o co;no artís de otro grupo, se refiere a cuai -viera de los grupos alquilo mencionados anteri rmeute sustituidos con , 2 o 3 grupos arrio opcionalnientft si-ut.ituiaos .. En u««» forma de realización, el grupo araiqui lo cr; un C .., alciu i lo sustituido con un grupo arilo opcior.aimente sus ir.uidc . I.os ejemplos de grupos aralquil«-> incluye?, e-it j otros, bencile y tenetilo.
A los fríes d-. la presente desc ipción, el término "areido ·' , cuando se usa solo c como parte de otro grupo, se ref ere ». un radica: de la fórmula - NR2tÍ!-C ( =0 ) -NRí?bR29 , en donde -v * es hidrógeno.- alquilo opción-límente sustituido o arilo opclonalineate sustituido, y RiS" y R"c son cada uno, en forma independie.ite, hidrógeno, alquilo cpcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, o R29b y R29c, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclo de 4 a 8 miembros. Los ejemplos de grupos ureido incluyen, entre otros, -NH-C ( C=0 ) -NH2 y NH-C(C=0)-NHCH3.
A los fines de la presente descripción, el término "guanidino", cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un radical de la fórmula -NR30a-C ( =NR31 ) -NR30bR30c, en donde R30a, R30b y R30c son cada uno, en forma independiente, hidrógeno, alguilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, y R31 es hidrógeno, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, alquilcarbonilo , carboxamido o sulfonamido. Los ejemplos de grupos guanidino incluyen, entre otros, -NH-C(C=NH)-NH2, -NH-C(C=NCN)-NH2, -NH-C ( C=NH ) -NHCH3 y similares.
A los fines de la presente descripción, el término "azido", cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un radical de la fórmula -N3.
A los fines de la presente descripción, el término "( heterociclo ) alquilo" , cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a cualquiera de los grupos alquilo mencionados anteriormente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos heterociclo opcionalmente sustituidos. En una forma de realización, el grupo ( heterociclo ) alquilo es un C1-4 alquilo sustituido con un grupo heterociclo opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos ( heterociclo ) alquilo incluyen, entre otros : A los fines de la presente descripción, el término "( heteroarilo ) alquilo " , cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a cualquiera de los grupos alquilo mencionados anteriormente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos. En una forma de realización, el grupo ( heteroarilo ) alquilo es un C^n alquilo sustituido con un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos de- grupos ( heteroarilo ) alquilo incluyen, entre otros : A los fines de la presente descripción, el término "alquilcarbonilamino" , cuando se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilcarbonilo unido a un nitrógeno amino. Un ejemplo de un grupo alquilcarbonilamino es -NHCOCH3.
A los fines de la presente descripción, el grupo -S02NH-pretende conectar Ax y A2 en cualquier dirección, es decir, Ax-S02NH-A2- o A1-NHSO2-A2- . En consecuencia, en una forma de realización, X es -S02NH-. En otra forma de realización, X es -NHS02-.
La invención que se describe en la presente también abarca profármacos de todos los compuestos descritos. Como se usa en la presente, se considera profármaco a cualquier portador unido de manera covalente que libera el fármaco original in vivo. En general, dichos profármacos serán deri.vados funcionales de los compuestos de cualquiera de las Fórmulas I-XXXIII, que podrán convertirse fácilmente in vivo, por ejemplo, mediante metabolización , en el compuesto de las Fórmulas I-XXXIII requerido. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen en, por ejemplo, Design of Prodrugs, H. Bundgaard ed., Elsevier (1985); "Drug and Enzyme Targeting, Part A," K. Widder et al. eds . , Vol. 112 in Met ods in Enzymology, Academic Press (1985); Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs," Chapter 5 (pp- 113-191) en A Textbook of Drug Design and Development , P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard eds., Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard et al., Adv . Drug Delivery Revs . 8:1-38 ( 1992 ); Bundgaard et al., J. Pharmaceut. Sci. 77:285 (1988); and Kakeya et al., Chem . Pharm. Bull. 32:692 (1984). Los ejemplos de profármacos incluyen, entre otros, esteres o amidas de compuestos de cualquiera de las Fórmulas I-XXXIII que tienen hidroxialquilo o aminoalquilo como un sustituyente , y estos pueden prepararse mediante la reacción de dichos compuestos originales con anhídridos, como aanhídrido succínico.
La invención que se describe en la presente también pretende abarcar cualquiera de los compuestos descritos que están rotulados de manera isotópica (es decir, rotulados de manera radiactiva) reemplazando uno o más átomos por un átomo que tiene una masa atómica o un volumen de masa diferente. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor y cloro, como 2H, 3H, nC, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36C1, respectivamente, y preferentemente 3H, UC y C. Los compuestos de la presente invención rotulados de manera isotópica pueden prepararse con métodos conocidos en el arte.
La presente invención también se refiere a los compuestos rotulados de manera radiactiva 3H, c o 14C de cualquiera de las Fórmulas I-XXXIII, asi como a sus sales, profármacos y solvatos, y al uso de cualquiera de dichos compuestos como radioligandos por su capacidad de unirse al canal de sodio. Por ejemplo, un uso de los compuestos rotulados de la presente invención es la caracte ización de una unión al receptor especifica. Otro uso de un compuesto rotulado de la presente invención es una alternativa a las pruebas en animales para la evaluación de las relaciones estructura-actividad. Por ejemplo, el ensayo de unión al receptor puede llevarse a cabo a una concentración fija de un compuesto rotulado de la invención y a concentraciones en aumento de un compuesto de prueba en un ensayo competitivo. Por ejemplo, un compuesto tritiado de cualquiera de las Fórmulas ?-?????? puede prepararse introduciendo tritio en el compuesto particular, por ejemplo, mediante deshalogenación catalítica con tritio. Este método puede incluir hacer reaccionar un precursor del compuesto sustituido con halógeno con gas de tritio en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, Pd/C, en presencia o ausencia de una base. Otros métodos adecuados para la preparación de compuestos tritiados pueden encontrarse en Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987). Los compuestos rotulados con 14C pueden prepararse empleando materiales de inicio que tengan 14C carbono .
Algunos de los compuestos descritos en la presente pueden contener 1 o más centros asimétricos y pueden, por lo tanto, permitir la obtención de enantiomeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas . La presente invención pretende abarcar el uso de todas las formas posibles, así como de sus formas racémicas y resueltas, y de sus mezclas. Los enantiomeros individuales pueden separarse de acuerdo con los métodos conocidos en el arte en vista de la presente descripción. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otro modo, se pretende que incluyan ambos isómeros geométricos E y Z. También se pretende que la presente invención abarque todos los tautómeros.
Como se usa en la presente, el término " estereoisómeros " es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren solo en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye enantiomeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes en espejo de cada uno (diastereómeros).
La expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que se unen 4 grupos diferentes.
Los términos "enantiómero" y "enantiomérico" se refieren a una molécula que no puede superponerse en su imagen en espejo y, por lo tanto, es ópticamente activa en donde el enantiómero rota al plano de luz polarizada en una dirección, y su compuesto de imagen en espejo rota el plano de luz polarizada en la dirección opuesta.
El término "racémico" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros y cuya mezcla es ópticamente inactiva.
El término "resolución" se refiere a la separación, concentración o depleción de 1 de las 2 formas enantioméricas de una molécula.
Los términos "un" y "una" se refieren a uno o a más de uno .
Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento" abarcan la administración de un compuesto de la presente invención a un sujeto, con el fin de mejorar o curar, incluidos el tratamiento preventivo o paliativo.
El término "alrededor", como se usa en la presente en relación con una cantidad medida, se refiere a las variaciones normales en la cantidad medida, tal como las espera el experto en el arte que lleva a cabo la medición y que ejerce un nivel de cuidado acorde al objetivo de medición y a la precisión del equipo de medición.
La invención que se describe en la presente también abarca el uso de sales de los compuestos descritos, incluidas todas las sales no tóxicas aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los compuestos descritos. Los ejemplos de sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen sales de adición acidas orgánicas e inorgánicas y sales básicas. Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen, entre otras, sales de metal, tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; metales alcalinotérreos , como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sales de amina orgánica, como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N, N' -dibenciletilenediamina y similares; sales ácidas inorgánicas, como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato y similares; sales ácidas orgánicas, como citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, acetato, dicloroacetato , trifluoroacetato, oxalato, formato y similares; sulfonatos, como metanesulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y similares; y sales de aminoácidos, como arginato, asparginato, glutamato y similares.
Las sales de adición pueden formarse mezclando una solución del compuesto particular de la presente invención con una solución de un ácido no tóxico aceptable desde el punto de vista farmacéutico, como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tártico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido dicloroacético o similares. Las sales básicas pueden formarse mezclando una solución del compuesto de la presente invención con una base no tóxica aceptable desde el punto de vista farmacéutico, como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de colina, carbonato de sodio y similares.
La invención que se describe en la presente también abarca solvatos de todos los compuestos descritos. Por lo general, los solvatos no alteran de manera considerable la toxicidad ni la actividad fisiológica de los compuestos, y como tales pueden funcionar como equivalentes farmacológicos. SI término "solvato", como se usa en la presente, es una combinación, asociación física y/o solvatación de un compuesto de la presente invención con una molécula de solvente, por ejemplo, disolvato, monosolvato o hemisolvato, en donde la relación de la molécula de solvente con el compuesto de la presente invención es 2:1, 1:1 o 1:2, respectivamente. Esta asociación física implica grados de variación de uniones iónicas y covalentes, incluida la unión de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato puede aislarse, como cuando se incorporan una o más moléculas de solvente en la red cristalina de un sólido cristalino. Por ello, el término "solvato" abarca tanto solvatos de fase de solución como solvatos isolatables. Los compuestos de cualquiera de las Fórmulas I-XXXIII pueden estar presentes como formas solvatadas con un solvente aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como agua, metanol, etanol y similares, y tiene como fin que la invención incluya tanto formas solvatadas como no solvatadas de los compuestos de cualquiera de las Fórmulas I-XXXIII. Un tipo de solvato es un hidrato. Un "hidrato" está relacionado con un subgrupo particular de solvatos, en donde la molécula de solvente es agua. Por lo general, los solvatos pueden funcionar como equivalentes aceptables desde el punto de vista farmacológico. La preparación de solvatos es conocida en el arte. Véase, por ejemplo, M. Caira et a.I, J. Pharmaceut. Sci., 93 (3) : 601-611 (2004), que describe la preparación de solvatos de fluconazole con acetato de etilo y agua. La preparación similar de solvatos, hemisolvatos , hidratos y similares también está descrita en E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5 (1 } .-Article 12 (2004), and A.L. Bingham et al., Chem. Co mun.: 603-604 (2001). Por ejemplo, un proceso típico para la preparación de un solvato implicaría disolver un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-XXXIII en un solvente deseado (orgánico, agua o una mezcla de estos) a una temperatura superior a 20 °C hasta alrededor de 25 °C, luego enfriar la solución a un ritmo suficiente como para formar cristales, y aislar los cristales con métodos conocidos, por ejemplo, filtración. Las técnicas analíticas, como la espectroscopia infrarroja, pueden usarse para confirmar la presencia del solvente en un cristal del solvato.
Dado que los compuestos de las Fórmulas I-XXXIII son bloqueadores de los canales de sodio (Na+), pueden tratarse numerosas enfermedades y trastornos mediados por la afluencia de iones de sodio empleando estos compuestos. Por ello, generalmente, la presente invención está dirigida a un método para tratar un trastorno sensible al bloqueo de los canales de sodio en un animal que tiene dicho trastorno o que tiene riesgo de tenerlo; tal método comprende la administración a un animal de una cantidad eficaz de un compuesto representado por cualquiera de las Fórmulas I-XXXIII definidas o por una sal, profármaco o solvato de este aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
La presente invención también está dirigida a un método de modulación de los canales de sodio en un animal que lo necesita; tal método comprende la administración a un animal de una cantidad eficaz con respecto a la modulación de, al menos, un compuesto representado por cualquiera de las Fórmulas I-XXXIII definidas o por una sal, profármaco o solvato de este aceptables desde el punto de vista farmacológico .
Más específicamente, la presente invención provee un método para tratar apoplejía, daño neuronal causado por traumatismo craneal, epilepsia, pérdida neuronal después de isquemia global y focal, dolor (por ejemplo, dolor agudo, dolor crónico, que incluye, por ejemplo, dolor neuropático, dolor posquirúrgico , y dolor inflamatorio o dolor quirúrgico), un trastorno neurodegenerativo (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o enfermedad de Parkinson), migraña, depresión maníaca, zumbido en los oídos, miotonía, un trastorno del movimiento o arritmia cardíaca, o proveer anestesia local en un mamífero. En una forma de realización, la invención provee un método para tratar el dolor. En otra forma de realización, el tipo de dolor es dolor crónico. En otra forma de realización, el tipo de dolor es dolor neuropático. En otra forma de realización, el tipo de dolor es dolor posquirúrgico . En otra forma de realización, el tipo de dolor es dolor inflamatorio. En otra forma de realización, el tipo de dolor es dolor quirúrgico. En otra forma de realización, el tipo de dolor es dolor agudo. En otra forma de realización, el tratamiento del dolor (por ejemplo, dolor crónico, como dolor neuropático, dolor posquirúrgico, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor quirúrgico) es preventivo. En otra forma de realización, el tratamiento del dolor es paliativo. En tal caso, dicho método de tratamiento requiere la administración a un animal que necesita dicho tratamiento de una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz desde el punto de vista terapéutico para obtener dicho tratamiento. En una forma de realización, la cantidad de dicho compuesto es la cantidad eficaz para bloquear los canales de sodio in vivo.
El dolor crónico incluye, entre otros, dolor inflamatorio, dolor posquirúrgico, dolor como consecuencia de un cáncer, dolor osteoartritico asociado al cáncer metastásico, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética y posherpética aguda, neuropatía diabética, causalgia, avulsión del plexo branquial, neuralgia occipital, algodistrofia, fibromialgia, gota, dolor del miembro fantasma, ardor y otras formas de neuralgia, y síndromes de dolor neuropático e idiopático .
Por lo general, el dolor somático crónico resulta de las respuestas inflamatorias a la lesión en el tejido, como atrapamiento del nervio, procedimientos quirúrgicos, cáncer o artritis (Brower, Nature Biotechnology 2000; 18: 387-391).
El proceso inflamatorio es una serie compleja de eventos bioquímicos y celulares en respuesta a la lesión en el tejido o a la presencia de sustancias extrañas (Levine, Inflammatory Pain, In: Textbook of Pain, Wall and Melzack eds . , 3rd ed., 1994). Con frecuencia, la inflamación se produce en el sitio de la lesión en el tejido, o material extraño, y contribuye con el proceso de sanación y reparación tisular. Los principales signos de inflamación incluyen eritema (enrojecimiento), calor, edema (hinchazón), dolor y pérdida de la función (ibíd.). La mayoría de los pacientes con dolor inflamatorio no experimentan dolor continuamente, sino que experimentan más dolor al mover o tocar el sitio inflamado. El dolor inflamatorio incluye, entre^ otros, el asociado con osteoartritis y artritis reumatoide.
El dolor neuropático crónico es un estado de enfermedad heterogénea con una etiología poco clara. En el dolor neuropático crónico, el dolor puede ser mediado por múltiples mecanismos. En general, este tipo de dolor surge de lesiones en el tejido nervioso central o periférico. Los síndromes incluyen dolor asociado con lesiones en la médula espinal, esclerosis múltiple, neuralgia posherpética, neuralgia trigeminal, dolor del miembro fantasma, causalgia y algodistrofia , y lumbalgia. El dolor crónico es diferente del dolor agudo en que los pacientes padecen sensaciones anormales de dolor que se pueden describir como dolor espontáneo, ardor superficial continuo y/o dolor intenso. El dolor puede ser producido por hiperalgesia mecánica y térmica, o por alodinia mecánica y térmica.
El dolor neuropático puede ser causado por lesiones o infecciones de los nervios sensoriales periféricos. Incluye, entre otros, dolor por traumatismo de los nervios periféricos, infección por el virus del herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsión del plexo, neuroma, amputación de miembros y vasculitis. El dolor neuropático también es causado por lesiones nerviosas del alcoholismo crónico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia o deficiencias vitamínicas. Los infartos (cerebrales o de. la médula espinal) y las lesiones de la médula espinal también pueden inducir el dolor neuropático. El dolor neuropático relacionado con el cáncer es el resultado de la compresión por el crecimiento tumoral de nervios adyacentes, cerebral o de la médula espinal. Además, los tratamientos contra el cáncer, que incluyen quimioterapia y radioterapia, también pueden causar lesiones nerviosas. El dolor neuropático incluye, entre otros, dolor causado por lesiones nerviosas, por ejemplo, el que sufren las personas diabéticas.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto representado por cualquiera de las Fórmulas I-XXXIII definidas o por una sal, profármaco o solvato de este aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno sensible al bloqueo de los canales de sodio (por ejemplo, cualquiera de los trastornos antes enumerados) en un animal que padece dicho trastorno.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto representado por cualquiera de las Fórmulas I-XXXIII definidas o por una sal, profármaco o solvato de este aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en la fabricación de un medicamento, en particular, un medicamento para modular los canales de sodio, en un animal que lo necesita .
Síntesis general de compuestos Los compuestos de la presente invención se preparan con los métodos conocidos por los expertos en el arte en función de la presente descripción. Por ejemplo, los compuestos de las Fórmulas XXV o XXVI, en donde R5a y R5 son hidrógeno, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema general lEsquema general 1 Fórmulas XXV o XXVI (en donde R5a y R5b son H) Los compuestos de la Fórmula XXXII, en donde R5a y R5 son hidrógeno y es E es hidroxialquilo , se pueden preparar de acuerdo con el Esquema general 2.
Esquema general 2 Formula XXXII donde R5ay R5bsonH i yE es rtidioxialquilo) Los compuestos de la Fórmula XXVII, en donde t es 0 y R5a y R5b son hidrógeno, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema general 3.
Esquema general 3 , 10 min EtOH,H20 "Pt" cataíiiador microondas, lOOoC 5 rnin Formula XXVII (en donde t es 0 y R5_y R5b sonHj Los compuestos de las Fórmulas XXI o XXXI, en donde E es hidrógeno y A1 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema general 4.
Esquema general 4 R -grupo atrayente de electrones Y=N o C Evaluación de los compuestos Los compuestos de la presente invención se evalúan mediante ensayos electrofisiológicos y/o de movilÍ2ación sódica para detectar la actividad bloqueadora del canal de sodio. Un aspecto de la presente invención se basa en el uso de los compuestos descritos en la presente como bloqueadores del canal de sodio. En función de esta propiedad, los compuestos de la invención se consideran útiles para tratar una afección o un trastorno sensibles al bloqueo de los canales iónicos de sodio, por ejemplo, apoplejía, daño neuronal causado por un traumatismo craneal, epilepsia, convulsiones, epilepsia general con convulsiones febriles, epilepsia mioclónica grave de la infancia, pérdida neuronal después de isquemia global y focal, migrania, eritromelalgia primaria familiar, trastorno del dolor extremo paroxistico, atrofia cerebelosa, ataxia, distonía, temblor, retraso mental, autismo, un trastorno neurodegenerativo (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o enfermedad de Parkinson), depresión maníaca, zumbido en los oídos, miotonía, trastorno del movimiento, arritmia cardíaca; o proveer anestesia local. También se espera que los compuestos de la invención sean eficaces para tratar el dolor, por ejemplo, dolor agudo, dolor crónico, que incluye, entre otros, dolor ñeuropático, dolor posquirúrgico y dolor inflamatorio, o dolor quirúrgico.
Más específicamente, la presente invención se refiere a compuestos de las Fórmulas I-XXXIII que son bloqueadores de los canales de sodio. De acuerdo con la presente invención, los compuestos que tienen propiedades útiles bloqueadoras del canal de sodio tienen IC50 para Navl.l, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Na„1.5, Nav1.6, Navl .7 , Navl .8 y/o Nav1.9 de alrededor de 100 µ? o menos, por ejemplo, alrededor de 50 µ? o menos, alrededor de 10 µ? o menos, alrededor de 5 µ? o menos, o alrededor de 1 µ? o menos, en los ensayos electrofisiológicos y/o de movilización sódica. En ciertas formas de realización, los Compuestos de la invención tienen IC50 para Nav1.7 de 100 µ? o menos, alrededor de 50 µ? o menos, alrededor de 10 µ? o menos, alrededor de 5 µ o menos, alrededor de 1 µ? o menos, alrededor de 0,5 µ? o menos, o alrededor de 0,1 µ? o menos. Los Compuestos de la invención se pueden evaluar para determinar su actividad bloqueadora del canal de Na+ usando métodos conocidos en el arte y mediante los siguientes ensayos in vivo y/o ensayos in vitro electrofisiológicos y de imágenes por fluorescencia.
Protocolos de ensayos in vitro Ensayos FLIPR* Línea celular recombinante Nav1.7 Los ensayos in vitro se realizan en una línea celular recombinante que expresa cADN que codifica la subunidad alfa (Nav1.7, SCN9a, PN1, NE ) de Na„1.7 humano (N.° de acceso NM_002977). La línea celular es proporcionada por investigadores de la Universidad de Yale (Cummins et al, J. Neurosci. 18(23): 9607-9619 (1998)). Para la selección dominante de los clones que expresan Nav1.7, el plásmido de expresión coexpresa el gen resistente a neomicina. La línea celular se construye en la línea celular de riñon embrionario humano, HEK293, bajo la influencia del principal promotor tardío CMV, y se seleccionan los clones estables mediante clonación de dilución limitante y selección de antibióticos usando el análogo de neomicina, G418. En esta línea celular no se introducen subunidades beta y gamma recombinantes . También se pueden usar otras líneas celulares que expresan Nav1.7 recombinante, clonadas de otras especies, solas o en combinación con varias subunidades beta, subunidades gamma o acompañantes.
Líneas celulares no recombinantes que expresan Nav1.7 nativo: Alternativamente, los ensayos in vitro se pueden- realizar en una línea celular que expresa Nav1.7 no recombinante nativo, tal como la línea celular híbrida ND7/23 de neuroblastoma X de rata/ratón ND7 y ganglios de las raíces posteriores (DRG), disponible de European Cell Culture Collection (Cat. N.° 92090903, Salisbury, Wiltshire, Reino Unido). Los ensayos también se pueden realizar en otras líneas celulares que expresan Navl .7 no recombinante nativo, de varias especies, o en cultivos de neuronas sensoriales recientes o conservados, tales como células de los ganglios de las raíces posteriores (DRG), aislados de varias especies. También se pueden realizar cribados primarios o cribados inversos de otros canales de sodio regulados por voltaje, y las líneas celulares se pueden construir con los métodos conocidos en el arte, adquirir de colaboradores o establecimientos comerciales, y pueden expresar canales recombinantes o nativos. El cribado inverso primario es para uno de los canales de sodio neuronales centrales, Nav1.2 (rBIIa), expresados en las células huésped HEK293 (Ilyin et al., Br. J. Pharmacol. 144:801-812 (2005)). El perfil farmacológico de estos cribados inversos se lleva a cabo en condiciones similares a los ensayos de Nav1.7 primarios o alternativos descritos más adelante.
Mantenimiento celular: A menos que se indique de otro modo, los reactivos del cultivo celular se adquirieron de Mediatech of Herndon, VA. Las células Navl .7 /HEK293 recombinantes se cultivan rutinariamente en un medio de crecimiento que consiste en el medio esencial mínimo de Dulbecco que contiene 10% de suero bovino fetal (FBS, Hyclone, Thermo Fisher Scientific, Logan, UT), 100 U/mL de penicilina, 100 µq/mL de estreptomicina, 2-4 mM de L-glutamina y 500 mg/mL de G418. Para las líneas celulares naturales no recombinantes, se omite el antibiótico selectivo, y se pueden aplicar formulaciones de medios adicionales, según sea necesario.
Amortiguador de ensayo: El amortiguador de ensayo se formula retirando 120 mL de una botella de 1 L de dH20 nuevo y estéril (Mediatech, Herndon, VA) y agregando 100 mL de 10X HBSS que no contiene Ca++ ni Mg++ (Gibco, Invitrogen, Grand Island, NY ) seguido de 20 mL de Hepes 1,0 M, pH 7,3 (Fisher Scientific, BP299-100). El amortiguador final consiste en 20 mM de Hepes, pH 7,3, 1,261 mM de CaCl2, 0, 493 mM de MgCl2, 0, 407 mM de Mg(SO)„, 5,33 mM de KC1, 0,441 mM de ??2??, , 137 mM de NaCl, 0,336 mM de Na2HP04 y 0,556 mM de D-glucosa (Hanks et al., Proc. Soc. Exp. Biol . Med. 71:196 (1949)), y en general, la formulación simple es el amortiguador básico durante todo el ensayo (es decir, todas las etapas de lavado y adición).
Tintura de NaT de CoroNa™ Green AM para el ensayo de fluorescencia primaria: El indicador de fluorescencia que se usa en el ensayo de fluorescencia primaria es la versión celular permanente de CoroNa™ Green (Invitrogen, Molecular Probes, Eugene, OR), una tintura que emite luz en el rango fluorescente (Harootunian et al., J. Biol. Chem. 264 (32) : 19458-19467 (1989)). La intensidad de la emisión, pero no el rango de la longitud de onda, aumenta cuando la tintura se expone a iones Na+, que se pueden unir con selectividad parcial. Las células que expresan Nav1.7 u otros canales de sodio se cargan con la tintura CoroNa™ Green inmediatamente antes del ensayo de fluorescencia, y luego de la estimulación del agonista, se detecta la movilización de iones Na+ a medida que estos fluyen desde el fluido extracelular hasta el citoplasma a través de los poros del canal de sodio activado. La tintura se almacena en la oscuridad como un polvo liofilizado, y luego se disuelve una alícuota inmediatamente antes del procedimiento de carga celular, de acuerdo con las instrucciones del fabricante, hasta una concentración de reserva de 10 mM en DMSO. Luego se diluye en el amortiguador de ensayo hasta una solución funcional concentrada 4X, de manera que la concentración final de la tintura en el amortiguador de carga celular sea de 5 µ?.
Tintura con potencial de membrana para ensayos de fluorescencia alternativa: Un indicador de fluorescencia que se puede usar en ensayos de fluorescencia alternativa es la tintura con potencial de membrana en versión azul (MDS, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) , una tintura que detecta cambios en las moléculas luego de un cambio en el potencial de membrana. Se prevé un aumento de la fluorescencia si la estimulación del agonista provoca un cambio en el potencial de membrana. Las células que expresan Nav1.7 u otros canales de sodio se incuban con la tintura con potencial de membrana durante 30-60 minutos antes del ensayo de fluorescencia. En el caso de la versión de estimulación previa de C1 del ensayo, la tintura y todos los otros componentes se lavan inmediatamente antes del ensayo, y luego se reemplaza la tintura. En la versión que carece de la estimulación previa de C1, la tintura permanece en las células y no se lava ni se reemplaza. La tintura se almacena en la oscuridad como un polvo liofilizado, y luego se disuelve una alícuota en el amortiguador de ensayo para formar una solución funcional concentrada 20X que se puede usar durante varias semanas.
Agonistas: En los ensayos de fluorescencia, se usan dos agonistas combinados, a saber: 1) veratridina; y 2) el veneno del escorpión amarillo, Leiurus quinquestriatus hebraeus . La veratridina es una pequeña molécula alcaloide que facilita la captura de las aberturas de los canales al inhibir la inactivación, y el veneno de escorpión es una preparación natural que incluye toxinas peptídicas selectivas para diferentes subconjuntos de canales de sodio regulados por voltaje. Estas toxinas de escorpiones inhiben la rápida inactivación de sus canales blanco cognados. Las soluciones de reserva de los agonistas se preparan hasta 40 mM en DMSO (veratridina) y 1 mg/mL en dH20 (veneno de escorpión), y luego se diluyen para obtener una reserva 4X o 2X (según el ensayo particular) en amortiguador de ensayo; la concentración final es de 100 µ? (veratridina) y 10 q/ h (veneno de escorpión). Ambos agonistas se adquirieron de Sigma Aldrich, St . Louis, O.
Compuestos de prueba: Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO para obtener 10 mM de soluciones de reserva. Las soluciones de reserva se vuelven a diluir con DMSO en 1:3 etapas de dilución en serie con 10 puntos (10.000 µ?, 3.333 µ?, 1111 µ?, 370 µ?, 123 µ , 41µ?, 14 µ?, 4,6 µ?, 1,5 µ? y 0,5 µ?). Las soluciones de reserva se vuelven a diluir en amortiguador de ensayo (1:125) como diluciones en serie de reserva 4X con una concentración de DMSO de 0,8% ([DMSO final], en el ensayo, del componente de los compuestos = 0,2%), de manera que las concentraciones finales de los compuestos en el ensayo sean 20 µ?, 6,7 µ , 2,2 µ?, 0,74 µ?, 0,25 µ? y 0,08 µ?, 0,03 µ , ?,??µ?, 0,003 µ? y 0,001 µ?. Si un artículo de prueba particular parece ser especialmente potente, se ajusta la curva de concentración, por ejemplo, a concentraciones 10 veces menores, a fin de obtener la respuesta a la dosis en un rango de concentración más adecuado. Se agregan diluciones de compuestos durante la etapa de carga de tintura y estimulación previa, y nuevamente durante el ensayo de fluorescencia, temprano en la lectura cinética. Se agregan diluciones de compuestos en filas por duplicado a través de las 80 cavidades del medio de la placa de 96 cavidades, mientras que los controles completamente estimulados e inhibidos (positivos y negativos) se colocan en las 4 cavidades laterales superiores y en las 4 cavidades laterales inferiores, respectivamente, en el lado izquierdo y derecho de la placa de ensayo.
Análisis de datos: Los datos se analizan de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en el arte o usando el programa GraphPad1" Prism 4.0 (disponible de GraphPad Software, San Diego, CA) para determinar el valor IC50 del artículo de prueba. Se evalúa al menos un compuesto de referencia estándar durante cada experimento.
Ensayo de tinción de sodio FLIPR0 o FLIPR ?£???? con KC1 e incubación previa del artículo de prueba: Las células se preparan colocando las células HEK293 recombinantes u otras células huésped que expresan la subunidad alfa Nav1.7 nativa, recombinante o no recombinante , solas o combinadas con varias subunidades beta y gamma a una densidad de -40.000 células/cavidad en una placa negra de 96 cavidades, de fondo transparente y recubierta con PDL. El ensayo se puede adaptar a un formato de 384 cavidades o 1536 cavidades, si se desea, usando proporcionalmente menos células y medios. Luego, la placa se incuba en un medio de crecimiento, con o sin antibióticos selectivos, durante la noche a 37 °C con C02 al 5%, 95% de humedad, en preparación para el ensayo. Para los cribados inversos de otros canales de sodio regulados por voltaje, el procedimiento es muy similar, aunque se pueden ajustar las densidades óptimas de células, medios y componentes de ensayos posteriores para la linea celular o isoforma particulares.
Al día siguiente, al inicio del ensayo, se sacude el medio de las células, y las cavidades se lavan una vez con 50 µ?/cavidad de amortiguador de ensayo (IX solución salina balanceada de Hank sin bicarbonato de sodio ni rojo de fenol, 20 mM de Hepes, pH 7,3) y luego se incuban previamente con los artículos de prueba, tintura de sodio CoroNa™ Green AM (para la carga celular) y C1 para la repolarización y sincronización de los canales en la población celular entera. Para esta etapa de carga de tintura y estimulación previa, los componentes se agregan de la siguiente manera, inmediatamente luego de la etapa de lavado: 1) primero, se agregan las diluciones de compuestos y controles como concentrados 4X en amortiguador de ensayo a razón de 50 juL/cavidad; 2) se diluye tintura CoroNa™ Green AM de la solución de reserva a 20 µ? en amortiguador de ensayo (4X concentrado) y se agrega a la placa a razón de 50 µ??/cavidad; y 3) finalmente, se prepara una solución de 180 mM de KC1 (2X) mediante la dilución de una solución de reserva 2M en amortiguador de ensayo, y se agrega la solución a las células a razón de 100 µ?/cavidad. Las células se incuban a 25 °C en la oscuridad durante 30 min antes de medir su fluorescencia.
Las placas que contienen las células cargadas con tintura se sacuden para retirar los componentes de la incubación previa y se lavan una vez con 100 µL/ca idad de amortiguador de ensayo. Se vuelve a agregar una alícuota de 100 L/cavidad de amortiguador de ensayo a la placa, y se inicia el ensayo en tiempo real. La fluorescencia de las células se mide con un lector de placas de fluorescencia (FLIPR TETRA,!> o FLIPR384®, MDS , Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las muestras se excitan por láser o fuente de luz PMT (longitud de onda de excitación = 470-495 nM), y se filtran las emisiones (longitud de onda de emisión = 515-575 nM) . Las adiciones de compuesto y los activadores de canales en este ensayo basado en células de rendimiento mediano a alto se llevan a cabo en el lector de placas de fluorescencia, y los resultados (expresados como unidades de fluorescencia relativa) se capturan mediante disparos de cámara cada 1-3 s, luego se muestran en tiempo real y se almacenan. En general, hay un valor de referencia de 15 s, con disparos de cámara cada 1,5 s; luego se agregan los compuestos de prueba, con otro valor de referencia de 120 s, con disparos de cámara cada 3 s ; y finalmente, se agrega la solución de agonista (que contiene veratridina y veneno de escorpión. A continuación, la amplitud del aumento de fluorescencia, que es el resultado de la fijación de los iones Na+ con la tintura CoroNa™ Green, se captura durante -180 s. Los resultados se expresan en unidades de fluorescencia relativa (RFU) y se pueden determinar usando la señal máxima durante la última parte de la estimulación; o el máximo menos el mínimo durante todo el período de estimulación del agonista; o tomando el área bajo la curva para todo el período de estimulación.
El ensayo se puede realizar como un ensayo de detección así como con los artículos de prueba presentes en cantidades estándar (por ejemplo, 10 µ?) en solo una o dos cavidades de una placa de múltiples cavidades durante el cribado primario. En general, los aciertos (hits) en este cribado se estudian de manera más exhaustiva (múltiples veces), se someten a ensayos de respuesta a la dosis o de competencia y se evalúan en cribados inversos contra canales de sodio regulados por voltaje u otras moléculas blanco importantes a nivel biológico.
Ensayo de potencial de membrana FLIPFf O FLIPR tetrao con KC1 e incubación previa del artículo de prueba: Las células se preparan colocando las células HEK293 recombinantes u otras células huésped que expresan la subunidad alfa Nav1.7 nativa, recombinante o no recombinante, solas o combinadas con varias subunidades beta y gamma a una densidad de -40.000 células/cavidad en una placa negra de 96 cavidades, de fondo transparente y recubierta con PDL. El ensayo se puede adaptar a un formato de 384 cavidades o 1.536 cavidades, si se desea, usando proporcionalmente menos células y medios. Luego, la placa se incuba en un medio de crecimiento, con o sin antibióticos selectivos, durante la noche a 37 °C con C02 al 5%, 95% de humedad, en preparación para el ensayo (véase, por ejemplo, Benjamín et al., J. Biomol. Screen 10 (4) : 365-373 (2005)). Para los cribados y cribados inversos de otros canales de sodio regulados por voltaje, el protocolo del ensayo es muy similar, aunque se pueden ajustar las densidades óptimas de células, medios y componentes de ensayos posteriores para la línea celular particular o la isoforma del canal de sodio que se evalúa.
Al día siguiente, al inicio del ensayo, se sacude el medio de las células, y las cavidades se lavan una vez con 50 µ?/cavidad de amortiguador de ensayo (IX solución salina balanceada de Hank sin bicarbonato de sodio o rojo de fenol, 20 raM de Hepes, pH 7,3) y luego se incuban previamente con los artículos de prueba, tintura con potencial de membrana (para la carga celular) y KC1 para la repolarización y sincronización de los canales en la población celular entera. Para esta etapa de carga de tintura y estimulación previa, los componentes se agregan de la siguiente manera, inmediatamente luego de la etapa de lavado: 1) primero, se agregan las diluciones de compuestos y controles como concentrados 4X en amortiguador de ensayo a razón de 50 µL/cavidad; 2) se diluye tintura con potencial de membrana de la solución de reserva en amortiguador de ensayo (concentrado 4X) y se agrega a la placa a razón de 50 pL/cavidad; y 3) finalmente, se prepara una solución de 180 mM de KC1 (2X) mediante la dilución de una solución de reserva 2M en amortiguador de ensayo, y se agrega la solución a las células a razón de 100 µ?/cavidad. Las células se incuban a 37 °C en la oscuridad durante 30-60 min antes de medir su fluorescencia.
Las placas que contienen las células cargadas con tintura se sacuden para retirar los componentes de la incubación previa y se lavan una vez con 50 pL/cavidad de amortiguador de ensayo. Se vuelve a agregar una alícuota de 50 L/cavidad de tintura con potencial de membrana a la placa, y se inicia el ensayo en tiempo real. La fluorescencia celular se mide con un lector de placas de fluorescencia ( FLIPR TETRA* o FLIPR384*, MDS , Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . Las muestras.se excitan por láser o fuente de luz PMT (longitud de onda de excitación = 510-545 nM) , y se filtran las emisiones (longitud de onda de emisión = 565-625 nM). Las adiciones de los compuestos (primero) y luego los activadores de canales (después) en este ensayo se llevan a cabo en el lector de placas de fluorescencia, y los resultados, expresados como unidades de fluorescencia relativa (RFU), se capturan mediante disparos de cámara cada 1-3 s, luego se muestran en tiempo real y se almacenan. En general, hay un valor de referencia de 15 s, con disparos de cámara cada 1,5 s; luego se agregan los compuestos de prueba, con otro valor de referencia de 120 s, con disparos de cámara cada 3 s; y finalmente, se agrega la solución de agonista (que contiene veratridina y veneno de escorpión. A continuación, la amplitud del aumento de fluorescencia, que es el resultado de la detección del cambio de potencial de membrana, se captura durante -120 s. Los resultados se expresan en unidades de fluorescencia relativa (RFU) y se pueden determinar usando la señal máxima durante la última parte de la estimulación; o el máximo menos el mínimo durante todo el período de estimulación; o tomando el área bajo la curva para todo el período de estimulación.
El ensayo se puede realizar como un ensayo de detección así como con los artículos de prueba presentes en cantidades estándar (por ejemplo, 10 µ?) en solo una o dos cavidades de una placa de múltiples cavidades durante el análisis primario. En general, los aciertos en este cribado se estudian de manera más exhaustiva (múltiples veces), se someten a ensayos de respuesta a la dosis o de competencia y se evalúan en cribados inversos contra canales de sodio regulados por voltaje u otras moléculas blanco importantes a nivel biológico.
Ensayo de tinción de sodio FLIPlf o FLIPR TETRm sin KC1 e incubación previa del artículo de prueba: Las células se preparan colocando las células HE 293 recombinantes u otras células huésped que expresan la subunidad alfa Nav1.7 nativa, recombinante o no reco binante , solas o combinadas con varias subunidades beta y gamma a una densidad de -40.000 células/cavidad en una placa negra de 96 cavidades, de fondo transparente y recubierta con PDL. El ensayo se puede adaptar a un formato de 384 cavidades o 1536 cavidades, si se desea, usando proporcionalmente menos células y medios. Luego, la placa se incuba en un medio de crecimiento, con o sin antibióticos selectivos, durante la noche a 37 °C con C02 al 5%, 95% de humedad, en preparación para el ensayo. Para los cribados inversos de otros canales de sodio regulados por voltaje, el procedimiento es muy similar, aunque se pueden ajustar las densidades óptimas de células, medios y componentes de ensayos posteriores para la línea celular o isoforma particulares.
Al día siguiente, al inicio del ensayo, se sacude el medio de las células, y las cavidades se lavan una vez con 50 µ?/cavidad de amortiguador de ensayo (IX solución salina balanceada de Hank sin bicarbonato de sodio o rojo de fenol, 20 mM de Hepes, pH 7,3). Luego se agrega tintura con potencial de membrana a cada cavidad de la placa de 96 cavidades (50 L/ca idad), de una muestra recién diluida de la reserva (ahora a una concentración 4X) en el amortiguador de ensayo. Las células se incuban a 37 °C en la oscuridad durante 30-60 min antes de medir su fluorescencia.
En este ensayo estándar de potencial de membrana, la placa de 96 cavidades que contiene células cargadas con tintura se carga directamente en el lector de placas sin aspirar la solución de tinción y sin lavar nuevamente las células. La fluorescencia celular se mide con un lector de placas de fluorescencia ( FLIPR TETRA® o FLIPR384®, MDS, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . Las muestras se excitan por láser o fuente de luz PMT (longitud de onda de excitación = 510-545 nM), y se filtran las emisiones (longitud de onda de emisión = 565-625 nM) . Las adiciones de los compuestos (primero, 50 L cavidad de una placa de reserva 4X) y luego los activadores de canales (después, 100 L/cavidad de una solución de reserva 2X) en este ensayo cinético se llevan a cabo en el lector de placas de fluorescencia, y los resultados, expresados como unidades de fluorescencia relativa (RFU), se capturan mediante disparos de cámara cada 1-3 s, luego se muestran en tiempo real y se almacenan. En general, hay un valor de referencia de 15 s, con disparos de cámara cada 1,5 s; luego se agregan los compuestos de prueba, con otro valor de referencia de 120 s, con disparos de cámara cada 3 s ; y finalmente, se agrega la solución de agonista (que contiene veratridina y veneno de escorpión) . A continuación, la amplitud del aumento de fluorescencia, que es el resultado de la detección del cambio de potencial de membrana, se captura durante -120 s. Los resultados se expresan en unidades de fluorescencia relativa (RFU) y se pueden determinar usando la señal máxima durante la última parte de la estimulación; o el máximo menos el mínimo durante todo el período de estimulación; o tomando el área bajo la curva para todo el período de estimulación.
El ensayo se puede realizar como un ensayo de detección así como con los artículos de prueba presentes en cantidades estándar (por ejemplo, 10 µ?) en solo una o dos cavidades de una placa de múltiples cavidades durante el cribado primario.
En general, los aciertos en este cribado se estudian de manera más exhaustiva (múltiples veces), se someten a ensayos de respuesta a la dosis o de competencia y se evalúan en cribados inversos contra canales de sodio regulados por voltaje u otras moléculas blanco importantes a nivel biológico.
Ensayo electrofisiológico Células: Las células HEK-293 que expresan hNav1.7 se colocan en placas de cultivo de 35 mm previamente recubiertas con poli-D-lisina en un medio de cultivo DMEM estándar (Mediatech, Inc., Herndon, VA) y se incuban con C02 al 5% en una incubadora a 37 °C. Las células cultivadas se usan aproximadamente 12-48 horas después de colocarlas en placas.
Electrofisiología : El día de la experimentación, se coloca la placa de 35 mm en la platina de un microscopio invertido equipado con un sistema de perfusión que perfunde continuamente la placa de cultivo con un medio de registro nuevo. Se usa un sistema de superfusión por gravedad para aplicar las soluciones de prueba directamente a la célula evaluada. Este sistema consiste en una disposición de vidrio-pipeta-vidrio conectados a una traslación horizontal motorizada. La salida del disparador se ubica aproximadamente a 100 µp? de la célula de interés.
Se registran corrientes de células completas usando la configuración de la técnica de fijación de voltaje (patch clamp) de células completas con un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments, Foster City CA), un convertidor 1322A A/D (Axon Instruments) y el software pClamp (v. 8; Axon Instruments), y se almacenan en una computadora. Se forman gigasellos, se establece la configuración de células completas en modo de fijación de voltaje y se registran las corrientes de membrana generadas por hNav1.7 en modo libre de intervalos. Las pipetas de vidrio de borosilicato tienen valores de resistencia de 1,5 a 2,0 O cuando se llenan con la solución de pipeta, y se compensa la resistencia en serie (< 5 ?O) en 75-80%. Se toman muestras de las señales a 50 kHz y se hacen pasar por un filtro pasa bajos a 3 kHz.
Protocolos de voltaje: Luego de establecer la configuración de células completas en el modo de fijación de voltaje, se ejecutan dos protocolos de voltaje a fin de determinar: 1) el potencial de reposo; y 2) el potencial de prueba de cada célula.
Bloqueo en reposo: Para determinar el potencial de membrana al cual la mayoría de los canales se encuentran en estado de reposo, se ejecuta un protocolo de inactivación estándar en equilibrio (SSIN) usando 100 ms de preimpulsos x 10 mv de fases de despolarización. El potencial de reposo para el bloqueo de prueba en reposo (Vhl) es 20 V más hiperpolarizado que el primer potencial en el que se observa la inactivación con el protocolo de inactivación.
A partir de este potencial de reposo, se ejecuta un protocolo I-V estándar para determinar el potencial al cual se genera la corriente máxima (Imax). Este potencial es el potencial de prueba (Vt).
El protocolo de prueba del compuesto es una serie de 10 ms de despolarizaciones desde Vhl (determinado de SSIN) hasta Vt (determinado del protocolo I-V) que se repite cada 10-15 segundos. Luego de establecer un valor de referencia estable, se aplica una alta concentración de un compuesto de prueba (solubilidad con máxima concentración que permite o que provee -50% de bloqueo) y se evalúa el bloqueo de la corriente. Se intenta enjuagar el compuesto lavándolo por superfusión con una solución de control una vez que se observa un bloqueo en equilibrio. La respuesta fraccional se calcula de la siguiente manera: FR = I(después del fármaco) /X(control ) , en donde I es la amplitud de corriente pico, y se usa para calcular la constante de disociación del bloqueo en reposo, r: r = [ fármaco] * {FR/ ( 1-FR) } , en donde [fármaco] es la concentración de un fármaco.
Bloqueo de canales inacLivados : Para evaluar el bloqueo de canales inactivados, se despolariza el potencial de reposo, a fin de reducir el 20-50% de la amplitud de corriente cuando se impulsa al mismo Vt que se indicó anteriormente. La magnitud de esta despolarización depende de la amplitud de corriente inicial y de la velocidad de pérdida de corriente debido a la lenta inactivación. Este es el segundo potencial de reposo (Vh2). Se registra la reducción de corriente para determinar la fracción de canales disponibles con este potencial ( h) . h = I @ Vh2 / Imax.
Con este voltaje de membrana, una cierta proporción de canales se encuentra en estado inactivo, y por ello, la inhibición por parte de un bloqueador incluye la interacción tanto con los canales en reposo como con los canales inactivos .
Para determinar la potencia del compuesto de prueba en los canales inactivos, se genera una serie de corrientes mediante fases de voltaje de 10 ms de Vh2 a Vt cada 10-15 segundos. Luego de establecer un valor de referencia estable, se aplica la concentración baja del compuesto. Es posible que se deban aplicar concentraciones acumulativas múltiples, a fin de identificar la concentración que bloqueará entre 40-60% de la corriente. Se intenta enjuagar para restablecer el valor de referencia .
Se miden las respuestas fracciónales con respecto un valor de referencia proyectada para determinar app.
Kapp = [ fármaco ]* {FR/ {1-FR) } , en donde [fármaco] es la concentración de un fármaco.
Este valor Kspp, junto con los valores fC y h calculados, se usan para calcular la afinidad del compuesto para los canales inactivos (Ki) usando la siguiente ecuación: Ki = (1-h ) / ( (1/?ß??) - (h/Kr) ) .
Alternativamente, el protocolo de fijación de voltaje para estudiar las corrientes hNavl .7 es el siguiente. En primer lugar, se evalúa la relación entre corriente-voltaje estándar impulsando la célula del voltaje de reposo (Vh) de - 120 mV mediante una serie de impulsos cuadrangulares de prueba de 5 ms que se incrementan en etapas de +10 mv en un rango de voltaje de membrana de -90 mV a + 60 mV a un paso de estimulación de 0,5 Hz. Este procedimiento determina el voltaje que provoca la corriente máxima (Vma¡t) . En segundo lugar, se vuelve a fijar Vh en -120 mV, y se toma una curva de inactivación en equilibrio (SSIN) mediante el protocolo de doble impulso estándar: Se incrementa un preimpulso de despolarización de 100 ms en etapas de +10 mV (rango de voltaje de -90mV a 0 mV) inmediatamente seguido por el impulso de prueba de 5 ms a -10 mV a un paso de estimulación de 0,2 Hz. Este procedimiento determina el voltaje de inactivación total ( fUii) . En tercer lugar, la célula se estimula reiteradamente con el siguiente protocolo, primero en ausencia del compuesto de prueba y luego en presencia de este. El protocolo consiste en despolarizar la célula del potencial de reposo de -120 mV al valor V£ull durante 4,5 segundos, y luego, volver a polarizar la célula al potencial de reposo durante 10 ms antes de aplicar el impulso de prueba al Vmax durante 5 ms .
La cantidad de inhibición producida por el compuesto de prueba se determina comparando la amplitud de corriente provocada por el impulso de prueba en ausencia y presencia del compuesto.
Soluciones y productos químicos: Para los registros electrofisiológicos , la solución externa es estándar, DMEM enriquecida con 10 mM de HEPES (pH ajustado a 7,34 con NaOH y osmolaridad ajustada a 320) o solución salina de Tyrode (Sigma, USA) enriquecida con 10 mM de HEPES (pH ajustado a 7,4 con NaOH; osmolaridad = 320). La solución de pipeta interna contiene (en mM) : NaCl (10), CsF (140), CaCl2 (1), MgCl2 (5), EGTA (11), HEPES (10: pH 7,4, 305 mOsm). Primero, los compuestos se preparan como una serie de soluciones de reserva en DMSO y, luego, se disuelven en solución externa; el contenido de DMSO en las diluciones finales no excede el 0,3%. A esta concentración, DMSO no afecta las corrientes de sodio. La solución de vehículo que se usa para establecer el valor de referencia también entra en contacto con DMSO al 0,3%.
Análisis de datos: Los datos se analizan fuera de linea con el software Clampfit (pClamp, v. 8; Axon Instruments) y se representan con el software GraphPad Prizm (v. 4.0).
Ensayo in vivo para el dolor Los compuestos se pueden evaluar para determinar su actividad antinociceptiva en el modelo de formalina como se describe en Hunskaar et al., J. Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985). Se pueden usar ratones macho NIH Swiss Webster (20-30 g; Harían, San Diego, CA) en todos los experimentos. Se les retira el alimento el día del experimento. Los ratones se colocan en frascos Plexiglass durante el menos 1 hora para aclimatarlos al entorno. Luego del período de aclimatación, los ratones se pesan y se les administra el compuesto de interés de manera i.p. o p.o., el volumen de vehículo adecuado (por ejemplo, Tween-80 al 10 % o solución salina al 0.9 %, y otros vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico) como control. Quince minutos luego de la dosis 1. p. y treinta minutos luego de la dosis p.o., los ratones reciben una inyección de formalina (20 LIL de formaldehído en solución salina al 5%) en la superficie dorsal de la pata trasera derecha. Se transfieren los ratones a los frascos Plexiglass y se los controla durante el tiempo que lamen o muerden la pata inyectada. Los periodos durante los cuales se lamen o muerden se registran en intervalos de 5 minutos durante 1 hora luego de la inyección de formalina. Todos los experimentos se realizan en modo ciego durante el ciclo de luz. La fase temprana de la respuesta a formalina se mide mientras se lamen/muerden durante 0-5 minutos, y la fase tardía se mide durante 15-50 minutos. Las diferencias entre los grupos tratados con el vehículo y con el fármaco se pueden analizar mediante el análisis de la varianza (ANOVA) de un solo factor. Se considera importante un valor p de <0,05. Se considera que los compuestos son eficaces para tratar el dolor agudo y crónico si tienen actividad para bloquear tanto la fase temprana como la fase tardxa del lamido de patas inducido por formalina.
Ensayos in vivo para el dolor inflamatorio o neuropático Animales de prueba: Cada experimento usa ratas que pesan 200-260 g al inicio de este. Las ratas se alojan en grupos y pueden acceder libremente a los alimentos y al agua en todo momento, excepto antes de la administración oral de un compuesto de prueba cuando se les retira el alimento 16 horas antes de recibir la dosis. Un grupo de control actúa como comparación de las ratas tratadas con un compuesto de las Fórmulas I-XXXIII. Al grupo de control se le administra el portador como se usa para el compuesto de prueba. El volumen de portador administrado al grupo de control es igual que el volumen de portador y compuesto de prueba administrados al grupo de prueba.
Dolor inflamatorio: Para evaluar las acciones de los compuestos de las Fórmulas I-XXXIII en el tratamiento del dolor inflamatorio, se usa el modelo de dolor inflamatorio con adyuvante completo de Freund (FCA).
La inflamación inducida por FCA de la pata trasera está asociada con el desarrollo de la hiperalgesia mecánica y térmica inflamatoria persistente y brinda una predicción confiable de la acción contra la hiperalgesia de los fármacos analgésicos útiles clínicamente (Bartho et al., Naunyn-Schmiedeberg' s Archives of Pharmacol. 342 : 66 6-67 0 ( 1990 ) ) . La pata trasera izquierda de cada animal recibe una inyección intraplantar de 50 pL de FCA al 50%. Veinticuatro horas después de la inyección, se evalúa el animal para establecer la respuesta a los estímulos mecánicos nocivos determinando el umbral de retiro de la pata (PWT), o la respuesta a los estímulos térmicos nocivos determinando la latencia de retiro de la pata (PWL), como se describen más adelante. Luego, las ratas reciben una sola inyección de un compuesto de prueba o 30 mg/kg de un compuesto de control positivo ( indomethacin ) . Las respuestas a los estímulos mecánicos o térmicos nocivos se determinan 1, 3 , 5 y 24 horas después de la administración (admin). El porcentaje de retroceso de la hiperalgesia de cada animal se define de la siguiente manera: [(PWT p PWL después de la administración )-( PWT o PWL antes de la administración)] % de retroceso = X 100 [(PWT o PWL de referencia) -(PWT o PWL antes de la administración) ] Dolor neuropático Para evaluar las acciones de los compuestos de prueba para el tratamiento del dolor neuropático, se usan los modelos de Seltzer y de Chung.
En el modelo de Seltzer, se usa el modelo de dolor neuropático con ligadura parcial del nervio ciático para producir hiperalgesia neuropática en ratas (Seltzer et al., Pain 43:205-218 ( 1990 ) ) .
La ligadura parcial del nervio ciático izquierdo se realiza con anestesia por inhalación, por ejemplo, isoflurano/02. Luego de la inducción de la anestesia, se rasura el muslo izquierdo de la rata, se expone el nervio ciático al nivel del muslo superior mediante una pequeña incisión y se despeja cuidadosamente del tejido conectivo circundante en un sitio cerca del trocánter justo distal al punto en el cual el nervio semitendinoso de los bíceps posteriores se ramifica del nervio ciático común. Se sutura el nervio con hilo de seda de 7-0, por ejemplo, con una miniaguja curva de corte reverso de 3/8, y se liga fuertemente de manera que un tercio o la mitad dorsal del grosor del nervio se mantenga dentro de la ligadura. Se cierra la herida, por ejemplo, con una sola sutura del músculo (nylon de 4-0 (Vicryl)) y adhesivo para tejidos Vetbond. Luego de la cirugía, el área de la herida se espolvorea con antibiótico en polvo. Las ratas de referencia se someten a un procedimiento quirúrgico idéntico, excepto que no se manipula el nervio ciático. Luego de la cirugía, los animales se pesan y se colocan en una almohadilla caliente hasta que se recuperan de la anestesia. A continuación, los animales regresan a sus jaulas hasta que comienza la evaluación del comportamiento. Se evalúan los animales para determinar la respuesta a los estímulos mecánicos nocivos determinando el PWT, como se describe más adelante, antes de la cirugía (valor de referencia), inmediatamente antes de la administración del fármaco, y 1, 3 y 5 horas después de la administración del fármaco para la pata trasera del animal. El porcentaje de retroceso de la hiperalgesia neuropática se define de la siguiente manera: [(PWT posterior a la administración) - (PWT antes de la administración)] % X 100 [(PWT de referencia ) - ( PWT antes de la administración) ] Se evalúan los siguientes compuestos, y producen un aumento importante desde el punto de vista estadístico del umbral de retiro de la pata cuando se administran 30 mg/kg p.o. en el modelo de dolor neuropático de Seltzer en los puntos temporales indicados : El comp. N.° 63 (vehículo: Tween 80 al 10% en agua) no produce un aumento importante desde el punto de vista estadístico del umbral de retiro de la pata en el modelo de Seltzer con 30 mg/kg p.o.
En el modelo de Chung, se usa el modelo de dolor neuropático con ligadura del nervio espinal para producir hiperalgesia mecánica, hiperalgesia térmica y alodinia táctil en ratas. Se practica la cirugía con anestesia por inhalación de isoflurano/02. Luego de la inducción de la anestesia, se realiza una incisión de 3 cm, y se separan los músculos paraespinales izquierdos del proceso espinoso a los niveles L4 - S2. El proceso transversal L6 se retira con cuidado con un par de pinzas gubias para identificar visualmente los nervios espinales L4 - L6. Los nervios espinales izquierdos L5 (o L5 y L6 ) se aislan y se ligan fuertemente con hilo de seda. Se confirma una hemostasia completa, y se sutura la herida con medios no absorbibles, tales como sutura de nylon o grapas de acero inoxidable. Las ratas de referencia se someten a un procedimiento quirúrgico idéntico, excepto que no se manipulan los nervios espinales. Luego de la cirugía, los animales se pesan, se les administra una inyección subcutánea (s.c.) de solución salina o lactato de Ringer, la herida se espolvorea con antibiótico en polvo. Los animales se mantienen en una almohadilla caliente hasta que se recuperan de la anestesia. A continuación, los animales regresan a sus jaulas hasta que comienza la evaluación del comportamiento. Se evalúan los animales para determinar la respuesta a los estímulos mecánicos nocivos determinando el PWT, como se describe más adelante, antes de la cirugía (valor de referencia), inmediatamente antes de la administración de un compuesto de las Fórmulas I-XXXIII, y 1, 3 y 5 horas después de la administración de un compuesto de las Fórmulas I-XXXIII para la pata trasera izquierda del animal. Los animales también se pueden evaluar para determinar la respuesta a los estímulos térmicos nocivos o la alodinia táctil, como se describe más adelante. El modelo de dolor neuropático de Chung se describe en im et al., Pain 50( 3 ): 355-363 (1992).
Alodinia táctil: La sensibilidad a los estímulos mecánicos no nocivos se puede medir en animales, a fin de evaluar la alodinia táctil. Se transfieren las ratas a un jaula de evaluación elevada con un piso de malla metálica, y se permite que se aclimaten de 5 a 10 minutos. Se aplica una serie de monofilamentos de von Frey a la superficie plantar de la pata trasera para determinar el umbral de retiro del animal. El primer filamento usado tiene un peso de pandeo de 9,1 g (valor .96 log) y se aplica hasta 5 veces para ver si provoca una respuesta de retiro. Si el animal tiene una respuesta de retiro, entonces se aplica el siguiente filamento más liviano en la serie hasta 5 veces para determinar si también puede provocar una respuesta. Este procedimiento se repite cada vez con menos filamentos hasta que no haya ninguna respuesta, y se registra la identidad del filamento más liviano que provoca una respuesta. Si el animal no tiene una respuesta de retiro del filamento inicial de 9,1 g, entonces se aplican más filamentos de mayor peso hasta que un filamento provoque una respuesta, y se registra la identidad de este filamento. Para cada animal, se realizan tres mediciones en cada punto temporal para producir una determinación del umbral de retiro promedio. Las pruebas se pueden llevar a cabo antes de la administración del fármaco y 1, 2, 4 y 24 horas después ello.
Hiperalgesia mecánica: La sensibilidad a los estímulos mecánicos nocivos se puede medir en animales usando la prueba de presión de las patas para evaluar la hiperalgesia mecánica. En las ratas, los umbrales de retiro de las patas traseras ("PWT") , medidos en gramos, en respuesta a un estímulo mecánico nocivo, se determinan con un analgesímetro (Model 7200, disponibles en el comercio de Ugo Basile of Italy), como se describe en Stein {Biochemistry & Se avior 32: 451-455 ( 1988 )). La pata de la rata se coloca en una plataforma pequeña, y se aplica peso gradualmente hasta un máximo de 250 gramos. El punto final se toma como el peso al cual la pata se retira por completo. Se determina PWT una vez para cada rata en cada punto temporal. Se puede medir PWT solo en la pata lesionada o tanto en la pata lesionada como en la pata no lesionada. En una forma de realización no limitativa, se puede evaluar la hiperalgesia mecánica asociada con el dolor inducido por una lesión nerviosa (dolor neuropático) en ratas. Las ratas se evalúan antes de la cirugía para determinar un PWT de referencia o normal. Las ratas se vuelven a evaluar 2 a 3 semanas luego de la cirugía, antes de la administración del fármaco y en diferentes momentos luego de la administración del fármaco (por ejemplo, 1, 3, 5 y 24 h). Un aumento de PWT luego de la administración del fármaco indica que el compuesto de prueba reduce la hiperalgesia mecánica.
Ensayo in vivo para la actividad anticonvulsiva Los compuestos de la presente invención se pueden evaluar para determinar la actividad anticonvulsiva in vivo luego de la inyección i.v., p.o. o i.p. usando cualquiera de las diversas pruebas anticonvulsivas en ratones, incluso la prueba de convulsiones por electrochoque máximo (MES). Las convulsiones por electroshock máximo se inducen en ratones macho NSA que pesan 15-20 g y en ratas macho Sprague-Dawley que pesan 200-225 g mediante la aplicación de corriente (para los ratones: 50 mA, 60 impulsos/s, 0,8 ms de ancho de impulso, 1 s de duración, D.C.; para ratas: 99 mA, 125 impulsos/s, 0,8 ms de ancho de impulso, 2 s de duración, D.C.) con un dispositivo Ugo Basile ECT (Modelo 7801). Los ratones se controlan sujetando la piel suelta de la superficie dorsal, y se sostienen suavemente electrodos de córnea recubiertos con solución salina en las dos córneas. Se permite que las ratas se muevan libremente en la mesa de trabajo, y se usan electrodos de clip de oreja. Se aplica corriente, y se observan los animales durante un período de hasta 30 segundos para que se produzca una respuesta de la extensión del miembro posterior tónico. Una convulsión tónica se define como una extensión del miembro posterior 90° en exceso del plano corporal. Los resultados se pueden tratar de manera cuántica. Composiciones armacéuticas Aunque se puede administrar un Compuesto de la invención a un mamífero en forma de un producto químico sin procesar sin ningún otro componente presente, el compuesto se administra, preferentemente, como parte de una composición farmacéutica que contiene el compuesto combinado con un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico. El portador se puede seleccionar de excipientes y auxiliares aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Las composiciones farmacéuticas dentro del alcance de la presente invención incluyen todas las composiciones en las que se combina un Compuesto de la invención con un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una forma de realización, el compuesto está presente en la composición en una cantidad eficaz para lograr la finalidad terapéutica pretendida. Si bien las necesidades individuales pueden variar, la determinación de rangos óptimos de cantidades eficaces de cada compuesto se encuentra dentro del ámbito del experto en el arte. En general, se puede administrar un compuesto a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, por vía oral con una dosis diaria de alrededor de 0,0025 a alrededor de 1500 mg por kg de peso corporal del mamífero, o una cantidad equivalente de una sal, profármaco o solvato de aquel aceptables desde el punto de vista farmacéutico para tratar el trastorno particular. Una dosis oral útil de un Compuesto de la invención administrada a un mamífero es de alrededor de 0 , 0025 a alrededor de 50 mg por kg de peso corporal del mamífero, o una cantidad equivalente de una sal, profármaco o solvato de aquel aceptables desde el punto de vista farmacéutico. En general, para la inyección intramuscular, la dosis es de alrededor de la mitad de la dosis oral.
Una dosis unitaria oral puede comprender de alrededor de 0,01 a alrededor de 50 mg, y preferentemente, de alrededor de 0,1 a alrededor de 10 mg del compuesto. La dosis unitaria se puede administrar una o más veces por día, por ejemplo, como uno o más comprimidos o cápsulas, en donde cada una contiene de alrededor de 0,01 a alrededor de 50 mg del compuesto, o una cantidad equivalente de una sal, profármaco o solvato de este aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Se puede administrar una composición farmacéutica de la presente invención a cualquier animal que pueda experimentar los efecto beneficiosos de un compuesto de la presente invención. Entre esos animales se destacan los mamíferos, por ejemplo, seres humanos y animales de compañía, aunque no se pretende que la invención se limite a ellos.
Una composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar por cualquier medio que logre su finalidad pretendida. Por ejemplo, la administración puede ser por vía oral, parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal , transdérmica , intranasal, transmucosal , rectal, intravaginal o bucal, o por inhalación. La dosis administrada y la vía de administración variarán según las circunstancias del sujeto particular, y en función de factores, tales como la edad, el género, el estado de salud y el peso del receptor, la afección o el trastorno que se deben tratar, el tipo de tratamiento concurrente, si lo hubiera, la frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado.
En una forma de realización, se puede administrar una composición farmacéutica de la presente invención de manera oral y se formula en comprimidos, grageas, cápsulas o una preparación líquida oral. En una forma de realización, la formulación oral comprende multiparticulados extrudados que comprenden el compuesto de la invención.
Alternativamente, una composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar de manera rectal, y se formula como supositorios.
Alternativamente, una composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar por inyección.
Alternativamente, una composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar de manera transdérmica .
Alternativamente, una composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar por inhalación o de manera intranasal o transmucosal .
Alternativamente, una composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar por via vaginal.
Una composición farmacéutica de la presente invención puede contener de alrededor de 0,01 a 99% en peso y, preferentemente, de alrededor de 0,25 a 75% en peso de compuesto activo.
Un método de la presente invención, tal como un método para tratar un trastorno sensible al bloqueo de los canales de sodio en un animal que lo necesita, también puede comprender administrar un segundo agente terapéutico al animal en combinación con un compuesto de la presente invención. En una forma de realización, el otro agente terapéutico se administra en una cantidad eficaz.
Las cantidades eficaces de otros agentes terapéuticos son conocidas por los expertos en el arte. Sin embargo, determinar el rango de cantidad eficaz de otro agente terapéutico se encuentra dentro del ámbito del experto en el arte .
Un compuesto de la presente invención (es decir, el primer agente terapéutico) y el segundo agente terapéutico pueden actuar de manera aditiva o, en una forma de realización, de manera sinérgica. Alternativamente, se puede usar el segundo agente terapéutico para tratar un trastorno o afección diferentes del trastorno o afección para los que se administra el primer agente terapéutico; y dicho trastorno o afección pueden ser o no un trastorno o afección como se definen en la presente. En una forma de realización, se administra un compuesto de la presente invención de manera concurrente con un segundo agente terapéutico; por ejemplo, se puede administrar una sola composición que comprende tanto una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-XXXIII como una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico. En consecuencia, la presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la presente invención, el segundo agente terapéutico y un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Alternativamente, se pueden administrar de manera concurrente una primera composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-XXXIII y una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico En otra forma de realización, se administra una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención antes o después de la administración de una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico. En esta forma de realización, se administra el compuesto de la presente invención mientras el segundo agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o se administra el segundo agente terapéutico mientras el compuesto de la presente invención ejerce su efecto terapéutico para tratar un trastorno o una afección .
El segundo agente terapéutico puede ser un agonista opioide, un analgésico no opioide, un agente antiinflamatorio no esteroide, un agente contra la migraña, un inhibidor de Cox-II, un bloqueador adrenérgico ß, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un agente contra el cáncer, un agente para tratar un trastorno adictivo, un agente para tratar la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo, un agente para tratar la ansiedad, un agente para tratar la epilepsia, un agente para tratar las convulsiones, un agente para tratar una apoplejía, un agente para tratar una condición pruritica, un agente para tratar la psicosis, un agente para tratar ALS, un agente para tratar un trastorno cognitivo, un agente para tratar la migraña, un agente para tratar los vómitos, un agente para tratar la disquinesia o un agente para tratar la depresión o una mezcla de estos.
Los ejemplos de agonistas de opioides útiles incluyen, entre otros, alfentanil, allylprodine , alphaprodine , anileridine, benzylmorphine, bezitramide, buprenorphine , butorphanol, clonitazene, codeine, desomorphine , dextromoramide , dezocine, diampromide, diamorphone, dihydrocodeine , dihydromorphine , dimenoxadol , dimepheptanol , dimethylthiambutene , dioxaphetyl butyrate, dipipanone, eptazocine, ethoheptazine , ethylmethylthiambutene , ethylmorphine, etonitazene, fentanyl, heroin, hydrocodone, hydromorphone , hydroxypethidine , isomethadone , ketobemidone , levorphanol, levophenacylmorphan, lofentanil, meperidine, meptazinol, metazocine, methadone, metopon, morphine, myrophine, nalbuphine, narceine, nicomorphine , norlevorphanol , normethadone, nalorphine, normorphine, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, pentazocine, phenadoxone, phenomorphan, phenazocine, phenoperidine , piminodine, piritramide, proheptazine, promedol, properidine, propiram, propoxyphene, sufentanil, tilidine, tramadol, sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico y sus mezclas.
En ciertas formas de realización, el agonista opioide se selecciona de codeine, hydromorphone, hydrocodone, oxycodone, dihydrocodeine, dihydromorphine, morphine, tramadol, oxymorphone, sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico y sus mezclas.
Los ejemplos de analgésicos no opioides incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como aspirina, ibuprofeno, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaprozin, pramoprofen , muroprofen, trioxaprofen , suprofen, aminoprofen, ácido tiaprofénico, fluprofen, ácido buclóxico, indomethacin , sulindac, tolmetin, zomepirac , tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico y sus mezclas. Los ejemplos de otros analgésicos no opioides adecuados incluyen, entre otros, clases químicas de fármacos analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroideos: derivados del ácido salicílico que incluyen aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina magnesio, salsalate, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazine y olsalazin; derivados de paraaminofenol , incluso acetaminophen y phenacetin; ácidos indolacético e indenacético, incluso indomethacin, sulindac y etodolac; ácidos heteroarilacéticos , incluso tolmetin, diclofenac y ketorolac; ácidos antranílicos (fenamates), incluso ácido mefenámico y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluso oxicam (piroxicam, tenoxicam) y pirazolidindionas (phenylbutazone, oxyphenthartazone) ; y alcanonas, incluso nabumetone. Para una descripción más detallada de AINE, véase Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond . Ruddon eds., 9th ed 1996) y Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol. II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed . 19th ed. 1995), que se incorporan en su totalidad a la presente por referencia. Los inhibidores de Cox-II y los inhibidores de 5-lipoxigenasa adecuados, así como las combinaciones de estos, se describen en la patente estadounidense N.° 6.136.839, que se incorporan en su totalidad a la presente por referencia. Los ejemplos de inhibidores de Cox II útiles incluyen, entre otros, rofecoxib y celecoxib.
Los ejemplos de agentes contra la migraña útiles incluyen, entre otros, alpiropride, bromocriptine , dihydroergotamine, dolasetron, ergocornine, ergocorninine , ergocryptine, ergonovine, ergot, ergotamine, flumedroxone acétate, fonazine, ketanserin, lisuride, lomerizine, methylergonovine , methysergide, metoprolol, naratriptan, oxetorone, pizotyline, propranolol, risperidone, rizatriptan, sumatriptan, timolol, trazodone, zolmitriptan y mezclas de estos .
Los ejemplos de bloqueadores adrenérgicos ß útiles incluyen, entre otros, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, butidrine hydrochloride , butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol , metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronethalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol y xibenolol.
Los ejemplos de anticonvulsivos útiles incluyen, entre otros, acetylpheneturide, albutoin, aloxidone, aminoglutethimide , ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamide , beclamide, buramate, bromuro de calcio, carbamazepine , cinromide, clomethiazole , clonazepam, decimemide, diethadione, dimethadione , doxenitroin, eterobarb, ethadione, ethosuximide , ethotoin, felbamate, fluoresone, gabapentin, 5-hidroxitriptófano, lamotrigine , bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mephenytoin, mephobarbital , metharbital, methetoin, methsuximide , 5-metil-5- ( 3-fenantril ) -hidantoina, 3-metil-5-fenilhidantoina, narcobarbital , nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepine , paramethadione , phenacemide, phenetharbital , pheneturide, phenobarbital , phensuximide, ácido fenilmetilbarbitúrico, phenytoin, phethenylate sodium, bromuro de potasio, pregabaline, primidone, progabide, bromuro de sodio, solanum, bromuro de estroncio, suclofenide, sulthiame, tetrantoin, tiagabine, topiramate, trimethadione, ácido valproico, valpromide, vigabatrin y zonisamide.
Los ejemplos de antidepresivos útiles incluyen, entre otros, binedaline, caroxazone, citalopram, ( S ) -citalopram, dimethazan, fencamine, indalpine, indeloxazine hydrocholoride, nefopam, nomifensine, oxitriptan, oxypertine, paroxetine, sertraline, thiazesim, trazodone, benmoxine, iproclozide, iproniazid, isocarboxazid, nialamide, octamoxin, phenelzine, cotinine, rolicyprine, rolipram, maprotiline, metralindole , mianserin, mirtazepine, adinazolam, amitriptyline , amitriptylinoxide, amoxapine, butriptyline , clomipramine, demexiptiline , desipramine, dibenzepin, ditetacrine , dothiepin, doxepin, fluacizine, imipramine, imipramine N-oxide, iprindole, lofepramine, melitracen, metapramine, nortriptyline, noxiptilin, opipramol, pizotyline, propizepine, protriptyline, quinupramine, tianeptine, trimipramine , adrafinil, benactyzine, bupropion, butacetin, dioxadrol, duloxetine, etoperidone, febarbamate , femoxetine , fenpentadiol , fluoxetine, fluvoxamine, hematoporphyrin , hypericin, levophacetoperane, medifoxamine , milnacipran, minaprine, moclobemide , nefazodone, oxaflozane, piberaline, prolintane, pyrisuccideanol , ritanserin, roxindole, rubidium chloride, sulpiride, tandospirone , thozalinone, tofenacin, toloxatone, tranylcypromine, L-tryptophan , venlafaxine, viloxazine y zimeldine.
Los ejemplos de agentes contra el cáncer útiles incluyen, entre otros, acivicin, aclarubicin, acodazole hydrochloride , acronine, adozelesin, aldesleukin, altretamine, ambomycin, ametantrone acétate, aminoglutethimide, amsacrine, anastrozole, anthramycin, asparaginase , asperlin, azacitidine, azetepa, azotomycin, batimastat , benzodepa, bicalutamide , bisantrene hydrochloride, bisnafide dimesylate , bizelesin, bleomycin sulfate, brequinar sodium, bropirimine, busulfan, cactinomycin, calusterone, caracemide, carbetimer, carboplatin, carmustine, carubicin hydrochloride, carzelesin, cedefingol, chlorambucil , cirolemycin y cisplatin.
Los agentes terapéuticos útiles para tratar un trastorno adictivo incluyen, entre otros, methadone, desipramine, amantadine, fluoxetine, buprenorphine , un agonista de opiato, 3-fenoxipiridina o un antagonista de serotonxna.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo incluyen, entre otros, carbidopa/levodopa, pergolide, bromocriptine , ropinirole, pramipexole, entacapone, tolcapone, selegiline, amantadine y trihexyphenidyl hydrochloride.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar la ansiedad incluyen, entre otros, benzodiazepinas , tales como alprazolam, brotizolam, chlordiazepoxide , clobazam, clonazepam, clorazepate, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam y triazolam; agentes no benzodiazepina , tales como buspirone, gepirone, ipsapirone, tiospirone, zolpicone, zolpidem y zaleplon; tranquilizantes, tales como barbitúricos , por ejemplo, amobarbital, aprobarbital , butabarbital , butalbital, mephobarbital , methohexital , pentobarbital , phenobarbital , secobarbital y thiopental; y carbamatos de propandiol, tales como meprobamate y tybamate.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar epilepsia o convulsiones incluyen, entre otros, carbamazepine , ethosuximide, gabapentin, lamotrigine, phenobarbital, phenytoin, primidone, ácido valproico, trimethadione , benzodiazepines , gamnta-vinyl GABA, acetazolamide y felbamate.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar la apoplejía incluyen, entre otros, anticoagulantes, tales como heparina, agentes que disuelven coágulos, como estreptoquinasa o activador tisular de plasminógeno, agentes que reducen la hinchazón, como manitol o corticosteroides , y ácido acetilsalicílico .
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar una afección prurítica incluyen, entre otros, naltrexone; nalmefene; danazol; tricíclicos, tales como amitriptyline , imipramine y doxepin; antidepresivos, tales como los indicados más adelante; menthol; camphor; phenol ; pramoxine; capsaicin; alquitrán; esteroides; y antihestaminicos .
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar la psicosis incluyen, entre otros, fenotiazinas , tales como chlorpromazine hydrochloride, mesoridazine besylate y thoridazine hydrochloride; tioxantenos, tales como chloroprothixene y thiothixene hydrochloride; clozapine; risperidone; olanzapine; quetiapine; quetiapine fumarate; haloperidol; haloperidol decanoate; loxapine succinate; molindone hydrochloride; pimozide; y ziprasidone.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar ALS incluyen, entre otros, baclofen, factores neurotróficos , riluzole, tizanidine, benzodiazepinas , tales como clonazepan y dannrolene .
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar trastornos cognitivos incluyen, entre otros, agentes para tratar la demencia, tales como tacrine; donepezil; ibuprofeno; fármacos antipsicóticos , tales como thioridazine y haloperidol; y antidepresivos, tales como los que se indican más adelante.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar la migraña incluyen, entre otros, sumatriptan; methysergide ; ergotamine; cafeína; y bloqueadores beta, tales como propranolol, verapamil y divalproex.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar los vómitos incluyen, entre otros, antagonistas del receptor de 5-HT3, tales como ondansetron, dolasetron, granisetron y tropisetron ; antagonistas del receptor de dopamina, tales como prochlorperazine , thiethylperazine , chlorpromazine , metoclopramide y domperidone; glucocorticoides , tales como dexamethasone ; y benzodiazepinas , tales como lorazepam y alprazolam.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar la disquinesia incluyen, entre otros, reserpine y tetrabenazine .
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar la depresión incluyen, entre otros, antidepresivos triciclicos, tales como amitryptyline, amoxapine, bupropion, clomipramine, desipramine, doxepin, imipramine, maprotiline, nefazadone, nortriptyline, protriptyline , trazodone, trimipramine y venlafaxine; inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, tales como citalopram, (S)-citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine y setraline; inhibidores de monoamina oxidasa, tales como isocarboxazid, pargyline, phenelzine y tranylcypromine ; y psicoestimulantes , tales como dextroamphetamine y methylphenidate .
Preferentemente, una composición farmacéutica de la presente invención se fabrica de una manera que se conocerá en función de la presente descripción, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, granulado, preparación de grageas, disolución, extrusión o liofilización . Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mediante la combinación del compuesto activo con excipientes sólidos, el molido opcional de la mezcla resultante y el procesamiento de la mezcla de gránulos, luego de agregar auxiliares adecuados, si se desea o es necesario, para obtener núcleos de comprimidos o grageas.
Los excipientes adecuados incluyen agentes de relleno, tales como sacáridos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol), preparaciones de celulosa, fosfato de calcio (por ejemplo, fosfato de tricalcio o fosfato ácido de calcio), así como aglutinantes, tales como pasta de almidón (por ejemplo, con almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz o almidón de papa), gelatina, tragacanto, metilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa , carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona . Si se desea, se pueden agregar uno o más agentes desintegrantes, tales como los almidones antes mencionados y también almidón de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido alginico o una sal de estos, tal como alginato de sodio.
En general, los auxiliares son agentes reguladores del flujo y lubricantes, tales como, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales de estos (por ejemplo, estearato de magnesio o estearato de calcio) y polietilenglicol . Los núcleos de grageas tienen recubrimientos adecuados que son resistentes a los jugos gástricos. Para ello, se pueden usar soluciones de sacáridos concentrados, que pueden contener, opcionalmente, goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/u óxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solvente. A fin de producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, se pueden usar soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden agregar tinturas o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas, por ejemplo, para su identificación o para caracterizar combinaciones de dosis de compuestos activos.
Los ejemplos de otras preparaciones farmacéuticas que se pueden usar de manera oral incluyen push-fit cápsulas duras de gelatina o cápsulas selladas blandas de gelatina, y un plastificador , tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener un compuesto en forma de gránulos, que se pueden mezclar con agentes de relleno, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente , estabilizantes, o en forma de multiparticulados extrudados. En las cápsulas blandas, preferentemente, los compuestos activos se disuelven o suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos o parafina líquida. Además, se pueden agregar estabilizantes .
Las preparaciones farmacéuticas posibles para la administración rectal incluyen, por ejemplo, supositorios, que consisten en una combinación de uno o más compuestos activos con una base de supositorio. Las bases de supositorios adecuadas incluyen triglicéridos naturales y sintéticos, e hidrocarburos de parafina, entre otros. También es posible usar cápsulas de gelatina rectales que consisten en una combinación de compuesto activo con un material de base, por ejemplo, un triglicérido líquido, polietilenglicol o hidrocarburo de parafina.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas del compuesto activo en una forma hidrosoluble, por ejemplo, una sal hidrosoluble , solución alcalina o solución cida. Alternativamente, se puede preparar una suspensión del compuesto activo como una suspensión oleosa. Los solventes o vehículos liofílicos adecuados para dicha suspensión pueden incluir aceites grasos (por ejemplo, aceite de sésamo), ésteres de ácidos grasos sintéticos (por ejemplo, .oleato de etilo), triglicéridos o un polietilenglicol, tal como polietilenglicol 400 (PEG-400). Una suspensión acuosa puede contener una o más sustancias para aumentar la viscosidad de la suspensión, que incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener estabilizantes.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitativos, de los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención. Las modificaciones y adaptaciones adecuadas de las diversas condiciones y parámetros que se hallan habitualmente en la terapia clínica y que son evidentes para el experto en el arte en función de esta descripción se encuentran dentro del espíritu y alcance de la invención.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Síntesis de l-(6-(4-(4-( trifluorometil ) fenoxi )fenil)piridin-2- il ) etan-1 , 2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 3) y compuestos que contienen etan-1 , 2-diol relacionados Esquema 1 6 7 Como se describe en el Esquema 1, se agrega el compuesto 1 (2,4 g, 10 mmol, Aldrich) a una solución de n-BuLi (2,5W en hexanos, 5 mL Aldrich) en 20 mL de THF a -70 °C durante 40 min. Luego de 1 h, se agrega el compuesto 2 (2 g, Aldrich), y la mezcla de reacción se mantiene a -70 °C durante 30 min. La reacción se inactiva con MeOH (4 mL) y HCl (4 mL), y se calienta a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluye con agua, se neutraliza con NaOH (2N) y se extrae con CHC13 (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentran y se purifican mediante cromatografía de columna (CHCl3/MeOH 10/0,2) para obtener el compuesto 4 como un aceite amarillo. :H N R (400 MHz, CDC13) : 7.62 (dd, 1H, 7.6 and 7.8 Hz), 7.46 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.40 (d, 1H, 7.6Hz), 4.82 - 4.86 (m, 1H), 3.94 - 3.98 (m, 1H), 3.79 - 3.84 (m, 1H), 3.74 - 3.76 (m, 1H), 2.34 - 2.4 (m, 1H). 2,2, Se agregan dimetoxipropano (6 mL, 8,4 mmol, Aldrich) y ácido toluensulfónico (0,50 g, Aldrich) a una solución del compuesto 4 (8 g, 1,0 eq.) en DMF (150 mL) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 24 h. Se agrega 2C03 (2 g), y la mezcla de reacción se concentra al vacío a 40 °C durante 1 h. El residuo se diluye con 200 mL de EtOH (0,5 mL de agua) y K2C03 (14 g), y se agregan ácido 4-hidroxifenilborónico (compuesto 13, 1,05 eq., Accela Chembio) y [ ( o-tolil ) 3P ] 2PdCl2 (1 g, Aldrich). La mezcla de reacción se purga con argón y se agita a 80 °C durante 16 h. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra, se concentra, se diluye con HCl 0,2N (100 mL) y se extrae con CHC13 (500 mL) . La capa orgánica se concentra y se purifica para obtener el compuesto 6 como un aceite marrón.
Se agita una mezcla de compuesto 6 (0,3 g, 1,1 mmol), 4-iodobenzotrifluoruro (0,35 g, Aldrich), K2C03 y Cul (0,1 g) en DMF (5 mL) a 110 °C durante 48 h. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua, se extrae con CHC13 y se concentra para obtener un aceite marrón. El aceite marrón se disuelve en THF/MeOH (4 mL/1 mL) y se trata con 1N (HCl 5 mL) a temperatura ambiente durante 10 h. El solvente se evapora, se diluye con CHCl3 (20 mL), se neutraliza con NaOH 1N, se concentra y se purifica mediante cromatografía de columna (CHCl3/MeOH 10/1) para obtener l-(6-(4-(4-( trifluorometil ) fenoxi )fenil)piridin-2-il )etan-l , 2-diol (Compuesto de ejemplo N. ° 3) como un sólido blanco (200 mg, 50% de rendimiento). XH NMR (400 MHz, CDC13): 7.92 - 7.96 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H, 7.6 y 7.8 Hz), 7.6 (d, 1H, 7.6Hz), 7.53 - 7.56 (m, 2H), 7.23 (d, 1H, 7.6Hz), 7.03 - 7.11 (m, 4H), 4.81 - 4.84 (m, 1H), 3.91 - 3.95 (m, 1H), 3.74 - 3.78 (m, 1H); LC/MS: m/z = 376.5 [M + H] + . A menos que se indique lo contrario, todos los desplazamientos químicos de 'H NMR informados en la presente se indican con la escala delta (d).
EJEMPLO 2 Procedimiento general para la síntesis de l-(6-(4-( ( 5- (trifluorometil )piridin-2- il ) oxi ) fenil ) piridin-2-il ) etan-1 , 2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 8) y compuestos relacionados (Compuestos de ejemplo N.° 9, 10, 12, 15, 16, 20 y 29): Esquema 2 de ejemplo N ": 29 20 8 12 Como se describe en el Esquema 2, una mezcla de compuesto 6 (200 mg, 1,0 eq. ) , 1,05 eq . de: 2-BROMO-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDINA (compuesto 8a; aybridge ) ; 2-FLUORO-5- ( TRIFLUOROMETIL ) BENZONITRILO (compuesto 8b; Matrix Scientific ) ; 4-FLUORO-3- ( RIFLUOROMETIL ) BENZONITRILO (compuesto 8c; Matrix Scientific ) ; 3-CLORO-2-FLUORO-5- ( RIFLUOROMETIL ) PIRIDINA (8d; Aldrich ) ; 2-CLORO-3-( TRIFLUOROMETIL (PIRIDINA (compuesto 8e; Oakwood ) ; 4 ' -FLUORO-3 ' - ( RIFLUOROMETIL ) ACETOFENONA (compuesto 8f; Matrix Scientific); 4-FLUORO BENZONITRILO (compuesto 8g; Aldrich); o 5-FLUORO-2- ( TRIFLUOROMETIL ) BENZONITRILO (compuesto 8h; Oakwood), K2C03 (4 eq. ) y DMF (5 mL) se agita a 110 °C durante 16 h. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con agua (20 mL), se extrae con CHC13 (3 x 20 mL) y se concentra. El residuo se disuelve en THF/MeOH (10 mL/4 mL) y se trata con HC1 (1N, 3 mL) a temperatura ambiente durante 12 h. El solvente se evapora, y el residuo se diluye con CHCl3 (20 mL), se neutraliza con NH OH (28% acuoso) y se purifica mediante cromatografía de columna (CH3Cl/MeOH 10/1) para obtener: l-(6-(4-( (5-( trif luorometil ) piridin-2-il )oxi ) fenil ) piridin-2-il ) etan-1 , 2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 16, sólido blanco): XH NMR (400 MHz, CDC13): 8.41 (s, 1H), 7.88 - 8.01 (m, 2H), 7.85 - 7.88 (m, 1H), 7.72 - 7.76 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, 7.5Hz), 7.2 - 7.25 (m, 3H), 7.01 (d, 1H, 8.8 Hz), 4.81 - 4.84 (m, 1H), 4.5 (br, 1H, -OH), 3.91 - 3.95 (m, 1H), 3.74 - 3.78 (m, 1H), 2.65 (Br, 1H, -OH); LC/MS: m/z = 377.4 [M + H] + . 2- ( 4- ( 6- ( 1 , 2-dihidroxietil ) piridin-2-il ) fenoxi ) -5-( trif luorometil ) benzonitrilo (Compuesto de ejemplo N.0 10, sólido blanco): % ) : lB NMR ( 400 MHz, CD3OD) : 8.06 - 8.1 (m, 2H), 7.98 - 7.99 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H, 7.6 and 7.8 Hz), 7.74 - 7.78 (m, 1H), 7.68 (d, 1H, 7.8 Hz ) , 7.48 (d, 1H, 8.1 Hz), 7.22 - 7.26 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, 8.9 Hz), 4.84 - 4.88 (m, 1H), 3.94 - 3.97 (m, 1H), 3.77 - 3.82 (m, 1H); LC/MS: m/z = 401.5 [M + H ] * . 4- ( 4- ( 6- ( 1 , 2-dihidroxietil ) piridin-2-il ) fenoxi ) -3-( trifluorometil ) benzonitrilo (Compuesto de ejemplo N.° 9, sólido blanco): ? NMR (400 MHz, CD3OD): 8.01 - 8.1 (m, 3H), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 7.67 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.44 - 7.48 (m, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, 8.9 Hz), 4.84 - 4.88 (m, 1H), 3.94 - 3.97 (m, 1H), 3.77 - 3.82 (m, 1H); LC/MS: m/z = 401.4 [M + H]+. 1- ( 6- ( 4- ( ( 3-cloro-5- ( trifluorometil ) piridin-2-il ) oxi ) fenil ) piridin-2-il ) etan-1 , 2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 15, sólido blanco): :H NMR (400 Hz, CD30D): 8.26 (s, 1H), 8.03 - 8.07 (m, 3H), 7.82 (dd, 1H, 7.6 and 7.8 Hz ) , 7.68 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.45 (d, 1H, 7.6Hz), 7.25 - 7.29 (m, 2H) , 4.84 - 4.88 (m, 1H), 3.92 - 3.95 (m, 1H), 3.76 - 3.81 (m, 1H); LC/MS: m/z = 411.5 [M + H]+. 1- ( 6- ( 4- ( (3-( trif luorometil ) piridin-2-il )oxi ) fenil ) piridin-2-il ) etan-1 , 2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 29, sólido blanco): LH NMR (400 MHz, CD3OD): 8.2 - 8.23 (m, 1H), 7.96 - 8.03 (m, 3H), 7.77 (dd, 1H, 7.8 and 7.9 Hz), 7.62 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.41 (d, 1H, 7.7 Hz ) , 7.11 - 7.21 (m, 3H) , 4.76 - 4.81 (m, 1H), 3.85 - 3.89 (m, 1H), 3.69 - 3.74 (m, 1H); LC/MS: m/z = 377.4 [M + H]+. l-(4-(4-(6-(l , 2-dihidroxietil ) iridin-2-il ) fenoxi ) -3- ( trifluorometil ) fenil ) etanona (Compuesto de ejemplo N.° 20, sólido blanco): *H NMR (400 MHz, CD3OD) : 8.3 (d, 1H, 1.9 Hz), 8.04 - 8.11 (m, 3H), 7.84 (dd, 1H, 7.8 and 7.9 Hz ) , 7.68 (d, 1H, 7.6Hz), 7.48 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.18 - 7.21 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, 7.8 Hz), 4.84 - 4.88 (m, 1H), 3.94 - 3.97 (m, 1H), 3.77 - 3.82 (m, 1H), 2.62 (s, 3H); LC/MS: m/z = 418.5 [M + H] + . 4- ( 4- ( 6- ( 1 , 2-dihidroxietil ) piridin-2-il ) fenoxi ) benzonitrilo (Compuesto de ejemplo N. ° 8, sólido blanco): H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.3 (d, 1H, 1.9 Hz), 8.01 -8.02 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H, 7.8 and 7.9 Hz), 7.64 - 7.66 (m, 3H), 7.44 (d, 1H, 7.7 Hz ) , 7.14 - 7.17 (m, 2H), 7.06 - 7.09 (m, 2H), 4.84 - 4.88 (m, 1H), 3.94 - 3.97 (m, 1H), 3.77 - 3.87 (m, 1H); LC/MS: m/z = 333.5 [M + H]+. 5- ( 4- ( 6- ( 1 , 2-dihidroxietil ) piridin-2-il ) fenoxi)-2- ( trif luorometil ) benzonitrilo (Compuesto de ejemplo N. ° 12, sólido blanco): !H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.06 - 8.1 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H, 7.8 and 7.9 Hz), 7.79 (d, 1H, 8.9 Hz ) , 7.69 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.44 - 7.5 (m, 2H), 7.33 - 7.37 (m, 1H), 7.18 - .22 (m, 2H), 4.84 - 4.88 (m, 1H), 3.94 - 3.98 (m, 1H), 3.78 - .82 (m, 1H); LC/MS: m/z = 401.4 [M + H]+.
EJEMPLO 3 Procedimiento general para la síntesis de 1- ( 6- ( 4- ( ( 6-metilpiridin-3-il ) oxi ) fenil ) iridin-2- il ) etan-1 , 2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 17) y 1- ( 6- ( 4- ( ( 6-metilpiridin-3-il)oxi) fenil ) piridin-2- il ) etan-1 , 2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 27) Esquema 3 Compuesto Compuesto de ejemplo N.° 27 ejemplo N." 1 7 Como se describe en el Esquema 3, una mezcla de compuesto 6 (200 mg, 1,0 eq.), compuesto 9a o 9b (1,1 eq., Combi-Blocks , LLC), trietilamina (4 eq.), Cu(OAc)2 (0,3 eq. , Aldrich) y tamices moleculares 4 Á (0,4 g, Aldrich) en 10 mL de DCM se agita a 40 °C durante 96 h. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se filtra, se diluye con agua (20 mL) y se extrae con CHC13 (3 x 20 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se concentran El residuo se disuelve en THF/MeOH (10 mL/4 mL) y se trata con HC1 (1N, 3 mL ) a temperatura ambiente durante 12 h. El solvente se evapora, y el residuo se trata con CHCl3 (20 mL), se neutraliza con NH4OH (28% acuoso) y se purifica mediante cromatografía de columna (CH3Cl/MeOH 10/1) para obtener: 1- ( 6- ( - ( ( 6-metilpiridin-3-il ) oxi ) fenil ) piridin-2-il ) etan-1 , 2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 27, sólido marrón, 20%): ): :H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.16 (d, 1H, 2.8 Hz), 7.88 -7.91 (m, 2H), 7.96 - 8.03 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H, 7.6 and 7.8 Hz), 7.56 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.35 (d, 1H, 7.6Hz), 7.28 (dd, 1H, 2.8 and 8.5Hz), 7.16 (d, 1H, 8.5Hz), 7.0 - 7.08 (m, 2H), 4.76 - 4.79 (m, 1H), 3.85 - 3.89 (m, 1H), 3.69 - 3.74 (m, 1H), 2.47 (s, 3H); LC/MS: m/z = 323.1 [M + H]+. 1- (6- (4- ( (6-metilpiridin-3-il) oxi) fenil) piridin-2-il) etan-1 , 2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 17, sólido blanco, 30%): ): :H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.4 (d, 1H, 2.6Hz), 7.96 -8.01 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H, 7.6 and 7.8 Hz), 7.59 - 7.62 (m, 2H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.1 - 7.14 (m, 2H), 4.76 - 4.79 (m, 1H), 3.85 - 3.89 (m, 1H), 3.69 - 3.74 (m, 1H); LC/MS: m/z = 377.1 [M + H]+.
EJEMPLO 4 Síntesis de (R) -1- ( 6- ( - ( (5- (trif luorometil)piridin-2- il ) oxi ) fenil ) piridin-2-il ) etan-1 , 2-diol (Compuesto de ejemplo N.0 23) y compuestos relacionados (Compuestos de ejemplo N. ° 6, 11, 13, 14, 18, 22 y 24) Esquema 4 Como se describe en el Esquema 4, se agrega n-BuLi (22 mL, 2,5N en hexano) a una suspensión del compuesto 11 (19 g, Aldrich) en 300 mL de THF a -30 °C. La mezcla se agita en argón a -20 °C durante 1 h para obtener una solución amarilla y, luego, se agrega a una solución del compuesto 10 (10 g, Accela Chembio) en 50 mL de THF durante 5 min. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente durante 1 h y a 35 °C durante 10 h. La reacción se inactiva con agua (150 mL) y se extrae con CHCl3 (3x150 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentran y se purifican mediante cromatografía de columna ( CHCl3/hexanos 1/2) para obtener el compuesto 12 como un aceite incoloro (7 g): XH NMR (400 MHz , CDC13) : 7.42 (dd, 1H, 7.6 y 7.8 Hz), 7.27 (d, 1H, 7.6Hz), 7.2 (dd, 1H, 0.7 y 7.6Hz), 6.66 (dd, 1H, 10.2 y 17.5Hz), 6.17 (dd, 1H, 1.0 y 17.3 Hz), 5.44 (dd, 1H, 0.8 y 17.3 Hz) .
Se calienta una mezcla de compuesto 12 (4,5 g), K2C03 (10 g), 13 (4 g) y Pd[ ( o-tolil ) 3P ] 2C12 (400 mg) en 100 mL de EtOH en argón a 60 °C durante 24 h. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, la reacción se inactiva con agua (100 mL) y se extrae con CHC13 (2x200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se concentran para obtener el compuesto 14 como un sólido marrón.
Se agita una mezcla de compuesto 14 (0,3 g, 1,0 eq. ) , compuesto 8a (1,0 eq.) y K2C03 (3 eq . ) en 4 mL de DMF a 95 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se diluye con agua (20 mL) y se extrae con CHC13 (2 x 40 mL) . Las capas orgánicas combinadas se concentran y se purifican mediante cromatografía de columna (gel de sílice, CHCl3/MeOH 10/0,5) para obtener el compuesto 15 como un sólido blanco (200 mg, rendimiento: 40%): *H N R ( 400 MHz , CDC13) : 8.4 (m, 1H), 8.04 - 8.07 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H, 2.6 y 8.5Hz), 7.65 ( dd , 1H, 7.6 y 7.8 Hz), 7.54 (dd, 1H, 0.8 y 7.7 Hz ) , 7.18 - 7.22 (m, 3H), 6.98 (d, 1H, 8.8 Hz), 6.83 (dd, 1H, 10.2 y 17.5Hz), 6.17 (dd, 1H, 1.5 y 17.3 Hz), 5.44 (dd, 1H, 1.5 y 10.7 Hz).
Se agrega Admix-a (0,43 g, Aldrich) a una solución del compuesto 15 (0,1 g) en 30 mL (t-BuOH/agua 1/1) a 0 °C. La mezcla de reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se diluye con agua (40 mL) y se extrae con CHC13. La capa orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc/hexanos 1/1) para obtener (R) -1- ( 6- ( 4- ( ( 5- ( trifluorometil ) piridin-2-il )oxi)fenil)piridin-2-il)etan-l,2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 23) como un sólido blanco (70 mg, 60% de rendimiento): *H NMR (400 MHz, CDC13): 8.35 (m, 1H), 7.96 - 8.01 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H, 2.6 y 8.5Hz), 7.62 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.4 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.18 - 7.22 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, 8.7 Hz), 4.77 - 4.81 (m, 1H), 3.85 - 3.90 (m, 1H), 3.7 -3.74 (m, 1H); LC/MS: m/z = 377.4 [M + H]+.
Los Compuestos de ejemplo N.° 11, 13 y 14 se preparan de acuerdo con el mismo procedimiento que para el Compuesto de ejemplo N.° 23 usando los compuestos 8c, 8g y 8h, en lugar del compuesto 8a: (?)-4-(4-(6-(1 , 2-dihidroxietil ) piridin-2-il ) fenoxi ) -3- ( trifluorometil ) benzonitrilo (Compuesto de ejemplo N.° 11, sólido blanco): XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7.92 - 8.01 (m, 3H), 7.77 (dd, 1H, 7.6 y 7.8 Hz ) , 7.66 (dd, 1H, 1.9 y 8.7 Hz), 7.62 (d, 1H, 7.6Hz), 7.27 (d, 1H, 7.4 Hz ) , 7.12 - 7.15 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, 8.8 Hz), 4.82 - 4.85 (m, 1H), 4.44 (br, 1H), 3.92 - 3.96 (m, 1H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 2.5 (br, 1H); LC/MS: m/z = 401.0 [M + H]+. ( i¾) -4- ( 4- ( 6- ( 1 , 2-dihidroxietil )piridin-2-il ) fenoxi)benzonitrilo (Compuesto de ejemplo N. ° 13, sólido blanco): XH NMR ( 400 MHz, CDC13 ) : 7.96 - 7.99 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H, 7.6 y 7.8 Hz), 7.61 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.55 - 7.58 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, 7.4 Hz ) , 7.09 - 7.12 (m, 2H), 6.99 - 7.02 (m, 2H), 4.82 - 4.85 (m, 1H), 4.49 (br, 1H), 3.92 - 3.96 (m, 1H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 2.6 (br, 1H); LC/MS: m/z = 333.1 [M + H]\ (R)-5-(4-(6-(l, 2-dihidroxietil ) iridin-2-il ) fenoxi ) -2-( trifluorometil ) benzonitrilo (Compuesto de ejemplo N.° 14, sólido blanco): JH NMR (400 MHz, CDC13) : 7.92 - 8.03 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H, 7.6 y 7.8 Hz), 7.66 (d, 1H, 8.7 Hz), 7.62 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.24 - 7.35 (m, 3H), 7.11 - 7.14 (m, 2H), 4.82 -4.85 (m, 1H), 4.44 (br, 1H), 3.92 - 3.96 (m, 1H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 2.55 (br, 1H) LC/MS: m/z = 401.0 [M + H]+.
Los Compuestos de ejemplo N.° 6, 18, 22 y 24 se preparan de acuerdo con el mismo procedimiento que para el Compuesto de ejemplo N. ° 23 usando los compuestos 8a, 8c, 8g y 8h y Admix-ß (Aldrich), en lugar de Admix-a: (S)-l-(6-(4-( ( 5- (trifluorometil )piridin-2-il ) oxi ) fenil ) piridin-2-il ) etan- 1 , 2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 24, sólido blanco): H NMR (400 MHz, CDC13): 8.35 (m, 1H), 7.96 - 8.01 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H, 2.6 y 8.5Hz), 7.62 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.4 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.18 - 7.22 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, 8.7 Hz), 4.77 - 4.81 (m, 1H), 3.85 - 3.90 (m, 1H), 3.7 -3.74 (m, 1H); LC/MS: m/z = 377.4 [M + H]+.
( S) -4- ( 4- ( 6- ( 1 , 2-dihidroxietil ) iridin-2-il ) fenoxi )-3- ( trif luorometil ) benzonitrilo (Compuesto de ejemplo N.° 22, sólido blanco): LH NMR (400 MHz, CDC13) : 7.99 - 8.01 (m, 2H), 7.93 (d, 1H, 1.9 Hz), 7.77 (dd, 1H, 7.6 y 7.8 Hz), 7.66 (dd, 1H, 1.9 y 8.7 Hz), 7.62 (d, 1H, 7.6Hz), 7.27 (d, 1H, 7.4 Hz), 7.12 - 7.15 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, 8.8 Hz ) , 4.82 - 4.85 (m, 1H), 4.44 (br, 1H), 3.92 - 3.96 (m, 1H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 2.5 (br, 1H); LC/MS: m/z = 401.0 [M + H]+.
(S)-4-(4-(6-(l, 2-dihidroxietil ) piridin-2 -il ) fenoxi ) benzonitrilo (Compuesto de ejemplo N. ° 6, sólido blanco): :H NMR ( 400 MHz, CDC13) : 7.96 - 7.99 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H, 7.6 y 7.8 Hz ) , 7.61 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.55 - 7.58 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, 7.4 Hz), 7.09 - 7.12 (m, 2H), 6.99 - 7.02 (m, 2H), 4.82 - 4.85 (m, 1H), 4.49 (br, 1H), 3.92 - 3.96 (m, 1H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 2.6 (br, 1H); LC/MS: m/z = 333.1 [M + H]\ ( S) -5- (4- (6- (1, 2-dihidroxietil ) piridin-2 - il ) fenoxi) -2-( trifluorometil ) benzonitrilo (Compuesto de ejemplo N.° 18, sólido blanco): XH NMR (400 MHz, CDC13): 7.92 - 8.03 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H, 7.6 y 7.8 Hz), 7.66 (d, 1H, 8.7 Hz), 7.62 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.24 - 7.35 (m, 3H), 7.11 - 7.14 (m, 2H), 4.82 -4.85 (m, 1H), 4.44 (br, 1H), 3.92 - 3.96 (m, 1H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 2.55 (br, 1H); LC/MS: m/z - 401.0 [M + H]+.
EJEMPLO 5 Procedimiento general para la síntesis de ( i¾) - 1- { 6- (4- (4- (trifluorometil )fenoxi) fenil) piridin-2 - il ) etan-1 , 2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 5) Y (S)-l-(6-(4-(4-( trifluorometil ) fenoxi ) fenil )piridin-2- il ) etan-1 , 2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 4) Esquema 5 Compuesto Compuesto de ejemplo N.° 5 de ejemplo N." 4 a. Adrrix-a b. Admfeí-b Como se describe en el Esquema 5, una mezcla de compuesto 14 (200 mg , 1,0 eq . ) , compuesto 16 (1,1 eq . , Combi-Blocks, LLC), trietilamina (4 eq.)/ Cu(OAc)2 (0,3 eq., Aldrich) y tamices moleculares 4 Á (0,4 g, Aldrich) en 15 mL de DCM se agita a 40 °C durante 96 h. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra, se diluye con agua (20 mL) y se extrae con CHC13 (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentran al vacio. El residuo se disuelve en t-BuOH/agua (10 mL/10 mL), se enfría en un baño de agua helada, y se agrega Admix-a o Admix-ß, 1,5 eq. (Aldrich). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente durante la noche y se mantiene durante 2 días. La mezcla de reacción se diluye con agua (30 mL) y se extrae con CHCI3 (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentran y se purifican mediante cromatografía de columna (gel de sílice, CHCl3/MeOH 10/0,5) para obtener los productos como sólidos blancos (-30% en dos etapas): (£)-1-(6-(4-(4-( trifluorometil ) fenoxi ) fenil ) piridin-2-il)etan-l, 2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 5): lE NMR (400 MHz, CD3OD): 8.01 - 8.03 (m, 2H) , 7.85 (dd, 1H, 7.6 and 7.8 Hz), 7.68 (d, 1H, 7.6Hz), 7.61 - 7.63 (m, 2H), 7.47 (d, 1H, 7.6Hz), 7.13 - 7.17 (m, 4H), 4.84 - 4.87 (m, 1H), 3.93 - 3.97 (m, 1H), 3.77 - 3.82 (m, 1H); LC/MS: m/z = 376.5 [M + H]+.
(S)-l-(6-(4-(4-( trif luorometil ) fenoxi ) fenil ) piridin-2-il )etan-l, 2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 4): *H NMR (400 MHz , CD3OD/CD3CI 1/1): 7.93 - 7.96 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H, 7.6 and 7.8 Hz ) , 7.61 (d, 1H, 7.6Hz), 7.53 - 7.55 (m, 2H), 7.39 (d, 1H, 7.6Hz), 7.04 - 7.09 (m, 4H), 4.76 - 4.79 (m, 1H), 3.85 - 3.89 (m, 1H), 3.69 - 3.74 (m, 1H) ; LC/MS: m/z = 376.5 [M + H]+.
EJEMPLO 6 Síntesis de (S)-2-({6-[4-( -fluoro-fenoxil ) -fenil ] -piridin-2 - ilmetil} -amino ) ropionamida (Compuesto de ejemplo N.° 88) Esquema 6 Compuesto de ejemplo N." 88 Como se describe en el Esquema 6, se agrega Na(0Ac)3BH (216 mg, 1,02 mmol ) a una solución de aldheído (200 mg, 0,68 mmol), trietilamina (0,94 mL, 0,68 mmol), metiléster de L-alanina (95 mg, 0,68 mmol) en dicloroetano (15 mL) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita durante 15 h a temperatura ambiente. Luego de que se completa la reacción, se agrega acetato de etilo (8,0 mL) a la mezcla de reacción que, luego, se lava con NaHC03 saturado. La fase orgánica se seca en sulfato de sodio anhidro, y el solvente se retira al vacio para obtener el residuo oleoso. El producto crudo se somete a cromatografía para obtener el éster 9 (228 mg, 88% de rendimiento). Rf: 0,3 (EtOAc: hexanos = 1:1), LC/MS: ffl/z = 381 [M+H]+.
El éster (60 mg, 0,16 mmol) se disuelve en NH3/MeOH 7N (5 mL) y se agita durante 2 h. Luego de que se completa la reacción, se retira el solvente. El residuo se purifica mediante TLC preparativa para obtener ( S ) -2- ( {6- [ 4- ( 4-fluoro-fenoxil ) -fenil ]-piridin-2-ilmetil}-amino)propionamida (Compuesto de ejemplo N.° 88) como un sólido blanco (43 mg, 74% de rendimiento). LC/MS: m/z = 366 [M+H]+, lH NMR (400 MHz, CDC13): 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.03-7.18 (m, 6H), 3.91 (q, J = 14 Hz, 2H), 3.3 (s, 1H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .
EJEMPLO 7 Síntesis de (S)-l-{4-((S)-l , 2-dihidroxi-etil)-6- [ 4- ( 4-fluoro- fenoxi )-fenil]-piridin-2-il}-e an-l,2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 26) y (R)-l-{4-((R)-l, 2-dihidroxi-etil) -6- [ 4- ( 4-fluoro- fenoxi ) -fenil ] -piridin-2-il }-etan-l , 2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 19) Esquema 7 c Como se describe en el Esquema 7, en un vial de 50 mL con un tabique de tapa a rosca, se hace reaccionar boronato de 4- ( ' -fluorofenoxi ) fenilpinacol (compuesto A) (3 g, 9,55 mmol) con 2 , 4 , 6-tricloropiridina (compuesto B) (1,73 gramos, 9,55 mmol, Sigma Aldrich), carbonato de sodio (2 g, 19,1 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (335 mg, 0,48 mmol, Sigma Aldrich) en una solución de 20 mL de 2 partes de dimetoxietano, 1 parte de etanol y 2 partes de agua. La mezcla de reacción se calienta a 80 °C durante la noche. Cuando se completa la reacción, como se indica por LC/MS, la mezcla se diluye con agua (100 mL) y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas se combinan, se secan en sulfato de sodio y se concentran. El residuo se somete a cromatografía mediante CombiFlash*1 (220 gramos de gel de sílice, 0-100% EtOAc/hexano) para obtener 2 , 4-dicloro-6- [ 4- ( 4 -flúoro-fenoxi )-fenil]-piridina (compuesto C) como un sólido ceroso (1 g, 3 mmol). lH NMR ( CHCI3 ) : 7.97-7.92 (m, 2 H), 7.60-7.57 (m, 1 H), 7.27-7.24 (m, 1 H) , 7.11-6.99 (m, 6 H). LC/MS: m/z 333.
Esquema 8 Como se describe en el Esquema 8, en un vial de 20 mL apto para microondas, con un tabique cuya cápsula se pliega sobre el recipiente (crimp-cap) , se trata el compuesto C (824 mg, 2,47 mmol) con pinacol éster del ácido vinilborónico (compuesto D) (953 mg , 4,94 mmol, Sigma Aldrich) y PdCl2(dppf )*CH2C12 (202 mg , 0,247 mmol, Sigma Aldrich), en nitrógeno en una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio (2,5 mL, 1 M en THF, Sigma Aldrich) y dimetilformamida (0,3 mL). La mezcla se calienta a 120 °C durante 30 min. Cuando se completa la reacción, la mezcla se adsorbe en gel de sílice y se somete a cromatografía mediante CombiFlash'" (40 gramos de gel de sílice, 0-40% EtOAc/hexano ) para obtener 2-[4-(4-f f luoro-fenoxi ) -fenil ] -4 , 6-divinil-piridina (compuesto E) (435 mg, 1,37 mmol) como un aceite transparente.
Esquema 9 Como se describe en el Esquema 9, en un vial de 50 mL con un tabique de tapa a rosca, se suspenden el compuesto E (103 mg, 0,325 mmol) en una solución 1:1 de ter-butanol (3 mL) y agua (3 mL), y se enfrian en un baño de agua helada durante 10 min. Se agrega AD ix alpha (884 mg, Sigma Aldrich) a la suspensión en una porción. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Cuando se completa la reacción, la mezcla se diluye con 20 mL de agua y se extrae con acetato de etilo (2 x 20 mL) . La capa orgánica se seca en sulfato de sodio, se concentra al vacio y se somete a cromatografía mediante CombiFlash* (40 gramos de gel de sílice, 0- 30% EtOAc/hexano) para obtener ( S ) -l-{ 4- ( ( S ) -1 , 2-dihidroxi-etil ) -6- [ 4- ( 4-fluoro-fenoxi ) -fenil ] -piridin-2-il }-etan-l , 2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 26, 29 mg , 0,075 mmol) como un sólido blanco. XH NMR (DMSO-d6) : 8.09-8.03 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.32-7.23 (m, 2 H), 7.18-7.11 (m, 2 H ) , 7.11-7.05 (m, 2 H), 5.52-5.47 (m, 1 H), 5.43-5.38 (m, 1 H), 4.85-4.78 (m, 1 H ) , 4.74-4.69 (m, 1 H), 4.67-4.58 (m, 2 H), 3.81-3.72 (m, 1 H), 3.58-3.47 (m, 3 H). LC/MS: m/z 385.
Esquema 10 Como se describe en el Esquema 10, en un vial de 50 mL con un tabique de tapa a rosca, se suspende el compuesto E (331 mg, 1,04 mmol ) en una solución 1:1 de ter-butanol (3 mL) y agua (3 mL), y se enfria en un baño de agua helada durante 10 min. Se agrega AD ix beta (62 , 84 g, Sigma Aldrich) a la suspensión en una porción. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Cuando se completa la reacción, la mezcla se diluye con agua (20 mL) y se extrae con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica se seca en sulfato de sodio, se concentra al vacío y se somete a cromatografía mediante CombiFlash4' (40 gramos de gel de sílice, 0-30% EtOAc/hexano) para obtener (R)-l-{4-( ( R ) -1 , 2-dihidroxi-etil ) -6- [ 4- ( 4-fluoro-fenoxi ) -fenil ] -piridin-2-il}-etan-1 , 2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 19, 177 mg, 0,46 mmol) como un sólido blanco. ? NMR (DMSO-d6): 8.09-8.03 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.32-7.23 (m, 2 H) , 7.18-7.11 (m, 2 H), 7.11-7.05 (m, 2 H), 5.52-5.47 (m, 1 H), 5.43-5.38 (m, 1 H), 4.85-4.78 (m, 1 H), 4.74-4.69 (m, 1 H ) , 4.67-4.58 (m, 2 H ) , 3.81-3.72 (m, 1 H), 3.58-3.47 (m, 3 H) . LC/MS: m/z 385.
EJEMPLO 8 Síntesis de 2-( 2 ,5 , 8, 11-tetraoxadodeci) -6- ( - ( 4- trif luorometil ) feno i )fenil)piridina (Compuesto de ejemplo N.° 1) y 2-(2,5,8,ll,14, 17, 20,23-octaoxatetracosil) -6- (4- ( 4- trifluorometil ) fenoxi ) fenil J iridina (Compuesto de ejemplo N.° 2) Esquema 11 de ejemplo N.° 1 Como se describe en el Esquema 11, a una solución del compuesto 1 (190 mg, 0,55 mmol) en DMF (20 mL) a temperatura ambiente se agrega NaH (40 mg, 1,6 mmol), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 min en nitrógeno. A esta mezcla se agrega una solución del compuesto 2 (170 mg, 0,72 mmol) en DMF (1 mL). Luego de agitarla durante 15 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calienta a 50 °C y se agita durante 2 h. Se retira el solvente, y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna (12 gramos de gel de sílice, 0-100% EtOAc/hexano) para obtener 2- ( 2 , 5 , 8 , 11-tetraoxadodeci ) -6- ( 4- ( 4-trif luorometil ) fenoxi ) fenil ) piridina (Compuesto de ejemplo N.e 1) (39 mg, 0,079 mmol). *H NMR (400 MHz, CDC13): 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.63-3.81 (m, 10H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.38 (S, 3H).
LC/MS: m/z = 492 [M+H] Esquema 12 Compuesto de ejemplo N.° 2 Como se describe en el Esquema 12, 2-(2,5,8,11, 14,17,20,23-octaoxatetracosil)-6-(4-(4-trifluorometil ) fenoxi) fenil )piridina (Compuesto de ejemplo N.° 2) se sintetiza de modo similar al Compuesto de ejemplo N.° 1 usando el compuesto 3, en lugar del compuesto 2. ? NMR (400 MHz, CD3OD): 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 4.73 (s, 2H), 3.56-3.79 (m, 28H), 3.33 (s, 3H). LC/MS: m/z = 668 [M+H] EJEMPLO 9 Síntesis de l-(2-( ( (6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)piridin-2- il )metil )amino)etil ) imidazolidin-2-ona (Compuesto de ejemplo N.° 62) Esquema 13 Etapa 1 : Síntesis de l-fluoro-4- ( 4-nitrofenoxi ) benceno (compuesto 1) Método A: Como se describe en el Esquema 13, se carga un recipiente de fondo redondo de 500 mL con 4-fluorofenol (11,2 g, 0,1 mmol), 4-fluoro-4-nitrobenceno (14,1 g, 0,1 mol), K2C03 (27,6 g, 0,2 mol) y DMF (50 mL) . La mezcla de reacción se agita vigorosamente a 120 °C durante 4 h, se enfría a temperatura ambiente y luego se vierte en 300 mL de agua. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan en MgS04 y se concentran para obtener el compuesto 1 como un sólido blancuzco que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional (23,3 g, 100% de rendimiento), (m/z + H) = 234).
Método B: Como se describe en el Esquema 13, se calienta una mezcla de 4-fluorofenol (30 g, 0,27 mol), l-fluoro-4-nitrobenceno (38 g, 0,27 mol) y 2C03 (37,8 g, 0,27 mol) en DMF (300 mL) a 95 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (150 mL) . La capa orgánica se lava con agua. La capa orgánica se seca en MgSOj anhidro y se concentra a presión reducida para obtener un residuo oleoso. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna automatizada en gel de sílice usando un sistema CombiFlash'1 (5% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 1 como cristales marrones (44 g, 70% de rendimiento, Rf = 0,7, eluyente (30% de dietiléter en hexanos), XH NMR (400 MHz, CD3C1): .8.2 (d, J = 9.4 Hz, 2H) , 7.04-7.17 (m, 4H), 6.99 (d, J = 9.4, 2H)).
Esquema 14 1 2 Etapa 2: Síntesis de 4- ( 4-fluorofenoxi ) anilina (compuesto 2) Método A: El compuesto 1 (23,3 g, 0,1 mol) se disuelve en alrededor de 50 mL de MeOH, y a esta solución, se agregan dos espátulas de paladio en carbono (5%) (alrededor de 50 mg) . La mezcla de reacción se purga con nitrógeno e hidrógeno (3 veces ) y se agita durante la noche a temperatura ambiente en un globo de hidrógeno. Se retira el paladio en carbono mediante filtración, y el filtrado se concentra mediante evaporación por rotación para obtener el compuesto 2 como un sólido blancuzco (20,4 g, 100% de rendimiento, (m/z + H) = 204) .
Método B: El compuesto 1 (10 g, 42,9 mmol ) se disuelve en 10% de acetato de etilo en metanol (250 mL), y se agrega paladio en carbono al 10% (2,0 g). La mezcla de reacción se agita durante 5,0 h a temperatura ambiente. Luego de que se completa la reacción, la mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentra para obtener el compuesto 2 como un sólido marrón rojizo que se usa en la siguiente etapa sin purificación (8,5 g, 97% de rendimiento, Rf = 0,2, eluyente (25% de acetato de etilo en hexanos).
Esquema 15 Etapa 3: Síntesis de l-fluoro-4- ( 4-iodofenoxi ) benceno (compuesto 3) Método A: A una solución de DME (272 mL) del compuesto 2 (20,4 g, 0,1 mol), se agrega por goteo una solución de H2S04 (41 mL de H2S0 concentrado en 204 mL de H20). La mezcla resultante se enfría a 0 °C, y es agrega una solución de NaN02 (10,3 g, 0,15 mol) en H20 (68 mL) durante 20 min. Luego de que se completa la adición, la mezcla de reacción se agita a 0 °C-5 °C durante 30 min más, y se agrega por goteo una solución de Nal (75 g, 0,5 mol) en H20 (204 mL)a 0 °C. Luego de que se completa la adición, la mezcla se agita durante 30 min más y se diluye con EtOAc . La capa orgánica se recolecta y se lava con una solución acuosa de Na2S203 y salmuera, y se seca en MgS04. El solvente se retira por evaporación, y el residuo se solidifica instantáneamente. El producto sólido de color pálido (compuesto 3) se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional (96% de rendimiento, (m/z + H) = 315).
Método B: A una solución de p-TsOH . H20 (56,0 g, 300 mmol) en acetonitrilo (500 mL), se agrega el compuesto 2. La suspensión se enfría a 0-5 °C y se agita durante 15 min. Se le agrega por goteo una solución de NaN02 (13,8 g, 200 mmol) y KI (41,5 g, 250 mmol) en H20 ( 150 mL) . Durante la adición, se produce N2. La mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Luego de que se completa la reacción, se agregan NaHC03 saturado para ajustar el pH a 9-10, y Na2S203 2M (6,0 mL) . La capa acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04 anhidro y se concentran a presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna automatizada en gel de sílice usando un sistema CombiFlash* (10% de acetato de etilo en hexanos ) para obtener el compuesto 3 como un cristal marrón pálido (19,3 g, 67% de rendimiento, Rf = 0,8, eluyente (25% de acetato de etilo en hexanos), LC/MS: m/z = 315 [M+H]+) .
Esquema 16 Etapa 4: Síntesis de 2 - ( 4- ( 4-f luorofenoxi ) fenil ) - 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolano (compuesto 4 ) Método A; Se carga un recipiente de fondo redondo de 100 mL con el compuesto 3 (Netchem, 5 g, 15,9 mmol), diborano de pinacol (4,43 g, 17,4 mmol), KOAc (4,68 g, 47,7 mmol), Pd(dppf)Cl2 ( 402 mg, 0,49 mmol) y dioxano (60 mL) . La mezcla de reacción se purga con argón y luego se agita a 90 °C en argón durante 20 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc y se seca en MgS0 . Se evapora EtOAc, y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice ( hexanos/EtOAc ) para obtener el compuesto 4 como un sólido blanco (2,5 g, 50% de rendimiento, (m/z + H) = 315) .
Método B: A una suspensión del compuesto 3 (10 g, 31,8 mmol) en dioxano (320 mL), se agrega Pd ( dppf ) Cl2 'CH2C12 (0,82 g, 1,0 mmol), y la mezcla de reacción se desgasifica mediante la repetición de ciclos de argón/vacío. La suspensión se agita durante 10 min a temperatura ambiente, se agregan bis(pinacolato)diboro (8,9 g, 35,0 mmol) y acetato de potasio (0,97 g, 95,4 mmol), y la mezcla de reacción se calienta a 90 °C durante 18 h en argón. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna automatizada en gel de sílice usando un sistema CombiFlash3 (5% de acetato de etilo en hexanos) para obtener el compuesto 4 como un sólido marrón pálido (9,0 g, 90% de rendimiento, Rf = 0,4, eluyente (10% de acetato de etilo en hexanos), LC/ S: m/z = 315 [M+H]+, ]H NMR (400 MHz, CD3C1 ) : .7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.06-6.96 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H) ) .
Esquema 17 Etapa 5: Síntesis del compuesto 6 De acuerdo con el Esquema 17, se carga un recipiente de fondo redondo de 100 mL con el compuesto 4 (3,14 g, 10 mmol), bromopiridina aldehido 5 (Aldrich, 1,86 g, 10 mmol), Pd(dppf)Cl2 (408 mg, 0,50 mmol) y una solución de THF de TBAF ( 1N en THF). La mezcla se purga con argón y luego se agita a 60 °C en argón durante 20 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc . EtOAc se aisla y se seca en MgS04. Se evapora EtOAc, y el residuo se somete a cromatografía de columna flash ( hexanos /EtOAc ) para obtener el compuesto 6 como un sólido blanco (75% de rendimiento) {m/z + H) 294.
Esquema 18 Compuesto de ejemplo N." 62 Etapa 6: Síntesis de 1- ( 2- ( ( ( 6- ( 4- ( 4- fluorofenoxi ) fenil ) piridin-2- il )metil ) amino ) etil ) imidazolidin-2-ona De acuerdo con el Esquema 18, se agita una mezcla de compuesto 6 (100 mg, 0,34 mmol) y amina 9 (44 mg, 0,34 mmol ) en THF (5 mL) durante 14 h a temperatura ambiente. Se le agrega NaBH4 (13 mg, 0,34 mmol), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 min. Se evapora el solvente, y el residuo se somete a cromatografía de columna flash (gel de sílice, eluyente: EtOAc/MeOH) para obtener 1- ( 2- ( ( ( 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil)piridin-2-il )metil ) amino ) etil ) imidazolidin-2-ona (Compuesto de ejemplo N.° 62) (100 mg, 72%). LC/MS: m/z = 407 [M+H] LH NMR (400 MHz, CD3OD): 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.56, 1H), 6.9-7.06 (m, 6H), 3.83 (s, 2H), 3.17-3.19 (m, 6H), 2.70 (t, J = 6.39 Hz, 2H).
EJEMPLO 10 Síntesis de 2-( ( (6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)piridin-2-il)metil) (2- ( 2-oxoimidazolidin-l-il ) etil ) amino) acetonitrilo (Compuesto de ejemplo N.° 69) Esquema 19 Compuesto 40°C,3hr de ejemplo N." .62 Compuesto de ejemplo N.° .69 De acuerdo con el Esquema 19, se agita una mezcla del Compuesto de ejemplo N.° 62 (300 mg, 0,73 mmol), 2-bromoacetonitrilo (106 mg, 0,88 mmol) y TEA en DMF (5 mL) a 40 °C durante 3 h . La mezcla se diluye con EtOAc y agua. EtOAc se aisla, se lava con salmuera, se seca en MgS0 y se concentra. El residuo se somete a cromatografía de columna flash (gel de sílice, eluyente: EtOAc) para obtener 2- ( ( ( 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi )fenil)piridin-2-il Jmetil ) ( 2- ( 2-oxoimidazolidin-l-il ) etil ) amino) acetonitrilo (Compuesto de ejemplo N.° 69) (300 mg, 92%). LC/MS: m/z = 446 [M+H] + , :H NMR (400 MHz, CD3OD) : 8.02 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8, 1H), 6.9-7.01 (m, 6H), 3.91 ( s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.23-3.4 (m, 6H), 2.81 (t, J = 5.7 Hz, 2H) EJEMPLO 11 Síntesis de 2-( ( (6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)piridin-2-il)metil) (2- ( 2-oxoimidazolidin-l-il ) etil ) amino ) acetamida (Compuesto de ejemplo N.° 72) Esquema 20 o Compuesto de ejemplo N.° de ejemplo .° 72 De acuerdo con el Esquema 20, se disuelven el Compuesto de ejemplo N. ° 62 (100 mg, 0,25 mmol), 2-bromoacetamida (34 mg, 0,25 mmol) y DIEA (0.1 mL ) en 1,5 mL de DMF. La mezcla se calienta a 140 °C durante 20 min en un horno de microondas, se enfria a temperatura ambiente y se prepara con EtOAc . Se retira EtOAc, y el residuo se recristaliza de EtOAc/MeOH para obtener 2-( ( ( 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) piridin-2 -il )metil ) (2-( 2-oxoimidazolidin-l-il ) etil ) amino ) acetamida (Compuesto de ejemplo N.° 72) (100 mg, 87%) como un sólido blanco. LC/MS: m/z = 464 [M+H] + , H NMR ( 400 MHz , DMSO-d6): 8.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.04-7.29 (m, 7H), 6.25 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.07-3.32 (m, 8H), 2.60 (t, J = 5.9 Hz, 2H) EJEMPLO 12 Síntesis de 1- (2- ( ( ( 6- ( 4- ( 4- (trif luorometil ) fenoxi ) fenil ) iridin-2 - il )metil ) amino ) etil ) imidazolidin-2-ona (Compuesto de ejemplo N.° 61) Esquema 21 7 Etapa 1: Síntesis del compuesto 7 De acuerdo con el Esquema 21, se carga un recipiente de fondo redondo de 50 mL con 4-hidroxifenil borato (2,2 g, 10 mmol), 6-bromopiridina aldheido (1,86 g, 10 mmol ) , Pd(PPh3)2Cl2 (0,5 mmol), NajC03 (2,76 g, 20 mmol) y DME/EtOH/H20 (5 mL/2,5 mL/5 mL). La mezcla se purga con argón y se agita a 90 °C en argón durante 14 h. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente, se acidifica a pH 1 con HCI concentrado y se extrae con EtOAc. EtOAc se aisla y se seca en MgS04. Se evapora EtOAc, y el residuo se somete a cromatografía de columna flash ( hexanos /EtOAc ) para obtener el compuesto 7 como un sólido amarillo (75% de rendimiento) (m/z + H) 200.
Esquema 22 Compuesto de ejemplo N.° 61 Etapa 2: Síntesis de 1- ( 2- ( ( ( 6- ( 4- ( 4- ( trifluorometil ) fenoxi ) fenil ) piridin-2- il )metil ) amino ) etil ) imidazolidin-2-ona De acuerdo con el Esquema 22, se carga un recipiente de fondo redondo de 20 mL con el compuesto 7 (150 mg, 0,75 mmol), 4-fluoro-trifluorobenceno (123 mg, 0,75 mmol) y K2C03 (138 mg, 1 mmol) en 3 mL de DMF . La mezcla se agita a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se prepara con EtOAc . La capa de EtOAc se aisla, se seca en MgS0 y se evapora hasta secarse. El producto crudo se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional (258 mg, 100% de rendimiento) (m/z + H) = 344.
Se agita una mezcla de compuesto 8 (117 mg, 0,34 mmol) y amina 9 (44 mg, 0,34 mmol) en THF (5 mL) durante 14 h a temperatura ambiente. Se le agrega NaBH (13 mg, 0,34 mmol), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 min. Se evapora el solvente, y el residuo se somete a cromatografía de columna flash (gel ' de sílice, eluyente: EtOAc/MeOH) para obtener l-(2-( ( ( 6- ( 4- ( 4- ( trifluorometil ) fenoxi) fenil ) piridin-2-il )metil ) amino ) etil ) imidazolidin-2-ona (Compuesto de ejemplo N.0 61) (108 mg, 70%). LC/MS: m/z = 457 [M+H]+; :H NMR ( 400 MHz , CDjOD): 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.79-7.80 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.15-7.23 (m. 3H), 4.11 (s, 2H), 3.34-3.51 (m, 6H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 2H) EJEMPLO 13 Síntesis de 4-(4-(6-( ( (2-(2-oxoimidazolidin-l- il ) etil ) amino ) metil )piridin-2-il) fenoxi ) benzonitrilo (Con¾)uesto de ejemplo N.° 67) Esquema 23 Compuesto de ejemplo N.° 67 De acuerdo con el Esquema 23, 4- ( 4- ( 6- ( ( ( 2- ( 2-oxoimidazolidin-l-il ) etil ) amino ) metil )piridin-2-il ) fenoxi)benzonitrilo (Compuesto de ejemplo N.0 67) se sintetiza con 60% de rendimiento de modo similar al del Compuesto de ejemplo N.° 61 en el Esquema 22. LC/MS: m/z = 414 [M+H] + , :H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.17 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 7.85 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.7-7.8 (m, 3H), 7.3 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.2-7.13 (m, 4H) , 4.0 (s, 2H), 3.28-3.50 (s, 6H), 2.84 (t, J = 6.1 Hz, 2H) .
EJEMPLO 14 Síntesis de l-(2-( ( (6-(4-( (5-(trifluorometil)piridin-2- ) fenil ) piridin-2-il )metil ) amino ) etil ) imidazolidin 2-ona (Compuesto de ejemplo N.° 68) Esquema 24 Compuesto de ejemplo N.° 68 De acuerdo con el Esquema 24, 1- ( 2- ( ( ( 6- ( 4- ( ( 5-( trifluorometil ) iridin-2-il )oxi)fenil)piridin-2-il )metil ) amino ) etil ) imidazolidin-2-ona (Compuesto de ejemplo N. ° 68) se sintetiza con 75% de rendimiento de modo similar al del Compuesto de ejemplo N.° 61 en el Esquema 22. LC/MS: m/z = 458 [M+H] + , *H NMR ( 400 MHz, CD3OD): .8.35 (s, 1H), 7.07-8.13 (m, 3H), 7.62-7.80 (m, 2H), 7.13-7.28 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.13-3.39 (m, 6H), 2.65-2.76 (m, 2H) .
EJEMPLO 15 Síntesis de 4- ( 4- ( 6- ( ( ( 2- ( 2-oxoimidazolidin-l- il )etil ) amino )metil )piridin-2-il) fenoxi ) -3- ( trifluorometil ) benzonitrilo (Compuesto de ejemplo N.° 65) Esquema 25 Compuesto de ejemplo N.° 65 De acuerdo con el Esquema 25, 4- ( 4- ( 6-( ( ( 2- ( 2-oxoimidazolidin-l-il ) etil ) amino ) metí1 ) piridin-2-il ) fenoxi ) -3-(trifluorometil ) benzonitrilo (Compuesto de ejemplo N. ° 65) se sintetiza con 75% de rendimiento de modo similar al del Compuesto de ejemplo N.° 61 en el Esquema 22. LC/ S: m/z = 482 [M+H] + , JH NMR (400 Hz, CD3OD): 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.2 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78-7.97 (m, 3H), 7.4 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.3 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.1 (d, J = 8.8 Hz , 1H), 3.3-3.5 (m, 6H), 2.85 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
EJEMPLO 16 Síntesis de 2-(4-(6-( ( (2-(2-oxoimidazolidin-l- 1 ) etil ) amino )metil ) piridin-2-il ) fenoxi ) ( trifluorometil ) benzonitrilo (Compuesto de ejemplo N.° 63) Esquema 26 Compuesto de ejemplo N ° De acuerdo con el Esquema 26, 2- ( 4- ( 6- ( ( ( 2- ( 2-oxoimidazolidin-l-il ) etil ) amino ) metil )piridin-2-il ) fenoxi ) -5-( trifluorometil ) benzonitrilo (Compuesto de ejemplo N.0 63) se sintetiza con 75% de rendimiento de modo similar al del Compuesto de ejemplo N.° 61 en el Esquema 22. LC/MS: m/z = 482 [M+H] + , LH NMR (400 MHz , CD3OD): 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.1 (s, 1H), 7.75-7.94 (m, 3H), 7.28-7.37 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.3-3.5 (m, 6H), 2.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
EJEMPLO 17 Síntesis de l-(2-( ( (6-(4-( (3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il ) oxi ) fenil ) iridin-2-il Jmetil ) amino ) etil ) imidazolidin- 2-ona (Compuesto de ejemplo N.° 66) Esquema 27 Compuesto de ejemplo N.° De acuerdo con el Esquema 27, 1- ( 2- ( ( ( 6- ( 4- ( ( 3-cloro-5-( trifluorometil ) piridin-2-il ) oxi ) fenil ) iridin-2 -il )metil ) amino ) etil ) imidazolidin-2-ona (Compuesto dé ejemplo N.° 66) se sintetiza con 75% de rendimiento de modo similar al del Compuesto de ejemplo N.° 61 en el Esquema 22. LC/MS: m/z = 492 [M+H] + , JH NMR (400 MHz , CD3OD): 8.36 (m, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.78-7.88 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.33- 3.47 (m, 6H), 2.84 (t, d = 6.3 Hz, 2H) .
EJEMPLO 18 Síntesis de 1- ( 2- ( ( ( 6- ( 4- ( 4- (metilsulfonil ) fenoxi ) fenil ) piridin-2- il )metil ) amino )etil ) imidazolidin-2-ona (Compuesto de ejemplo N.° 71) Esquema 28 Compuesto de ejemplo N.' De acuerdo con el Esquema 28, l-(2-(((6-(4-(4-(metilsulfonil ) fenoxi) fenil)piridin-2-il )metil ) amino ) etil ) imidazolidin-2 -ona ( Compuesto de ejemplo N.0 71) se sintetiza con 65% de rendimiento de modo similar al del Compuesto de ejemplo N.° 61 en el Esquema 22. LC/MS: m/z = 467 (M+H]+, L NMR (400 MHz, CD30D): 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.95-8.0 (m, 4H), 7.38-7.4 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 3.5-3.60 (m, 4H), 3.35-3.47 (m, 4H), 3.15 (s, 3H ) .
EJEMPLO 19 Síntesis de 5-(4-(6-( ( (2-(2-oxoimidazolidin-l- il ) etil ) amino )metil ) iridin-2-il ) fenoxi ) -2- (trifluorometil )benzonitrilo (Compuesto de ejemplo N.° 70) Esquema 29 Compuesto de ejemplo N.° 70 De acuerdo con el Esquema 29, 5- ( 4- ( 6- ( ( ( 2- ( 2-oxoimidazolidin-l-il ) etil ) amino )metil )piridin-2-il) fenoxi ) -2-( trif luorometil ) benzonitrilo (Compuesto de ejemplo N.° 70) se sintetiza con 86% de rendimiento de modo similar al del Compuesto de ejemplo N.° 61 en el Esquema 22. LC/MS: m/z = 482 [M+H] + , lH NMR (400 MHz, CD30D ) : 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 2 H), 7.08-7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.48 (br, s, 1H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.30-3.37 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 20 Síntesis de ( ( 2- ( 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) piridin- il )etil ) amino ) etil ) imidazolidin-2-ona Etapa 1 : Síntesis del compuesto 15 De acuerdo con el Esquema 30, a 0 °C, una suspensión de Ph3PCH2OMeCl (0,16 g,0,46 mmol ) en THF (10 mL) en argón se trata con t-BuOK (57,8 mg, 0,6 mmol) en una porción. La suspensión naranja rojiza se agita durante 10 min más, y luego se agrega el compuesto 6 en 3 porciones. La mezcla se agita a 0 °C durante 15 min más, se inactiva con H20/HC1 (2N) y se prepara con éter. Se retira el éter, y el compuesto 14 se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional.
El compuesto 14 se disuelve en metanol y se enfría a 0 °C. A la mezcla anterior se agrega por goteo una solución acuosa de NaBH (2N). La mezcla de reacción se extrae con EtOAc, se lava con salmuera y se seca en MgS04. El retiro de EtOAc seguido de cromatografía de columna flash (hexanos/EtOAc ) produce el compuesto 15 como un aceite pegajoso (70% de rendimiento en 2 etapas) (m/z + H) 310.
Esquema 31 Etapa 2 : Síntesis del compuesto 16 De acuerdo con el Esquema 31, el compuesto 15 (100 mg, 0,32 mmol) y TEA (0,1 mL) se disuelven en DCM (3 mL) y se enfrian a 0 °C. Se agregan lentamente MsCl (37 mg, 0,3 4 mmol) a la mezcla, y la mezcla resultante se agita a 0 °C durante 30 min y luego se prepara con DCM. Se retira DCM, lo que produce el compuesto 16, que se- usa para la siguiente etapa sin purificación adicional (m/z + H) 388.
Esquema 32 Compuesto de ejemplo N.° ß Etapa 3: Síntesis de 1- ( 2- ( ( 2- ( 6- ( 4- ( 4- fluorofenoxi )fenil)piridin-2- il )etil ) amino ) etil ) imidazolidin-2-ona De acuerdo con el Esquema 32, se agita una mezcla de compuesto 16 (50 mg, 0,13 mmol), 2-aminoetilimidazolidona (compuesto 17) (30 mg, 0,13 mmol) y K2C03 (50 mg, 0,36 mmol) en acetonitrilo (3 mL) a 40 °C durante 14 h, se prepara con EtOAc y se purifica mediante cromatografía de columna (C18) de fase inversa (H20/ACN con TFA al 0,1%) para obtener 1- ( 2- ( ( 2- ( 6- ( 4-( 4-fluorofenoxi) fenil ) piridin-2-il ) etil ) amino ) etil ) imidazolidin-2-ona (Compuesto de ejemplo N." 64) como sólido blanco (70% de rendimiento). LC/MS: m/z = 421 [M+H]+, ? NMR (400 MHz, MeOH-dj): 7.5-7.9 (4H,m), 6.8-7.3 ( 7H, m) , 2.9-3.6 ( 12H, m) .
EJEMPLO 21 Síntesis de l-(2-( ( ( 2- (4- (4-fluorofenoxi )fenil) iridin-4- il )metil ) amino ) etil ) imidazolidin-2-ona (Compuesto de ejemplo N.° 105) Esquema 33 De acuerdo' con- el Esquema 33, a una solución del compuesto 84 (100 mg, 0,29 mmol ) en MeOH (2 mL), se agrega NaBH4 sólido en varias porciones, hasta que LC/MS indica la conversión completa en los compuestos 93 y 94. La mezcla se purifica mediante cromatografía de columna (12 g de gel de sílice, 0-80% EtOAc/hexano) para obtener el compuesto 94 (72 mg, 0,24 mmol ) .
Se prepara tosilato (compuesto 95) del compuesto 94 como se describe en el Compuesto de ejemplo N.° 51 y se lo hace reaccionar con 2-aminoetilimidazolidona para obtener l-(2-( ( ( 2- ( 4- ( 4-f luorofenoxi ) fenil )piridin-4-il )metil ) amino ) etil ) imidazolidin-2-ona (Compuesto de ejemplo N.° 105). H NMR (CD30D): 8.69 (d, 1H, J = 6Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.98 (S, 1H), 7.45 (dd, 1H, Jl = 2, J2 = 5.6Hz), 7.06-7.18 (m, 6H), 4.40 (s, 2H), 3.42-3.56 (m, 6H), 3.32 (m, 2H). LC/MS: m/z = 407 (M+l).
EJEMPLO 22 Síntesis de 6- ( 4- ( 4-f luorofenoxi ) fenil ) -4- ( 3- fenilureido ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 84) y ácido 2- ( 3- ( 2-carbamoil-6- ( 4- ( 4- fluorofenoxi )fenil)piridin-4-il) ureido ) acético (Compuesto de ejemplo N.° 87) Esquema 34 Etapa 1: Síntesis de piridinamida 10 De acuerdo con el Esquema 34, se carga un recipiente de fondo redondo de 100 mL con difeniléter de borato 4 (3,14 g, 10 mmol), éster de 2 , 4-dicloropiridina (Astatec , 2,05 g, 10 mmol), Pd(dppf)Cl2 ( 408 mg, 0,50 mmol) y una solución de THF de TBAF ( 1N en THF). La mezcla se purga con argón y se agita a 60 °C en argón durante 14 h. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc . EtOAc se aisla y se seca en MgS04. Se evapora EtOAc, y el residuo se somete a cromatografía de columna flash ( hexanos/EtOAc ) para obtener el compuesto 9 como un sólido blanco (75% de rendimiento) (m/z + H) 358.
El compuesto 9 se disuelve en NH3 7N en MeOH y se agita a temperatura ambiente durante 14 h. El solvente se retira para obtener el compuesto 10 , que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional (m/z + H) 343.
Esquema 35 Etapa 2 : Síntesis del compuesto 12 De acuerdo con el Esquema 35, se carga un recipiente de 10 mL apto para microondas con el compuesto 10 (250 mg, 0,73 mmol), 2 , 4-dimetoxibencilamina (Aldrich, 0,54 mL, 3,63 mmol), Pd2(dba)3 (21 mg, 0,036 mmol), NaOBu-t (140 mg, 1,46 mmol), BINAP (45 mg, 0,07 mmol) y dioxano/DMF (3 mL/1 mL) . La mezcla se purga con argón y luego se agita a 160 °C con microondas durante 20 min. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc . EtOAc se aisla y se seca en MgS04. EtOAc se evapora, y el residuo se somete a cromatografía de columna flash ( hexanos/EtOAc ) para obtener el compuesto 11 como un sólido blanco (55% de rendimiento) (m/z + H) 474.
El compuesto 11 se disuelve en TFA y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se retira TFA, y el residuo se disuelve en EtOAc, que se lava con NaHC03 saturado y salmuera. EtOAc se aisla y se concentra para obtener el compuesto crudo 12 , que se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional (m/z + H) 324.
Esquema 36 Etapa 3: Síntesis de 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -4- ( 3- fenilureido ) picolinamida De acuerdo con el Esquema 36, se carga un recipiente de fondo redondo de 25 mL con el compuesto 12 (40 mg, 0,124 mmol), fenilisocianato (0,013 mL, 0,124 mmol), DIEA (0,1 mL) y DMF (2 mL) . La mezcla se agita a 60 °C durante la noche y luego se prepara con EtOAc. El retiro de EtOAc seguido de cromatografía de columna flash ( hexanos /EtOAc ) produce 6- (4- ( 4-f luorofenoxi ) fenil ) -4- ( 3-fenilureido ) picol inamida (Compuesto de ejemplo N.° 84) como un sólido blancuzco (75% de rendimiento). LC/MS: m/z = 443 [M+H]+, lH NMR (400 MHz, CD3OD): 7.5-8.5 (4H, m); 6.8-7.5 (11H, m) .
EJEMPLO 23 Síntesis de ácido 2-(3-(2-carbamoil-6-(4-(4- f luorofenoxi ) fenil ) iridin-4-il ) ureido ) acético (Compuesto de ejemplo N.° 87) Esquema 37 De acuerdo con el Esquema 37, y de acuerdo con un procedimiento similar al del Compuesto de ejemplo N.0 84 en el Esquema 36, se sintetiza el intermediario 13. El compuesto 13 (43,8 mg, 0,2 mmol ) se suspende en THF (2 mL) y (0,5 inL) NaOH 0,5 N. La mezcla se agita a 60 °C durante 2 h y luego se acidifica con HC1 1N a 0 °C. El precipitado se recolecta mediante filtración al vacío y se seca para obtener ácido 2- ( 3- ( 2-carbamoil-6- (4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) piridin-4- il ) ureido) acético (Compuesto de ejemplo N.° 87) como un sólido blancuzco (90% de rendimiento). LC/MS: m/z = 425 [M+H]+, *H NMR (400 MHz , D SO-d6): 9.5 (1H, s); 9.1 (1H, s), 8.8 (1H, S), 7.9 (lH,s), 6.3-8.8 (10H, m) , 3.8 (2H, s).
EJEMPLO 24 Síntesis "general de piridinas sustituidas por 4-amino Esquema 38 microondas, 160°C 10 min 19 Pt catalizador : H ,??ß?? (??)?ß2? ?ß?? 20 El compuesto 18 se sintetiza de acuerdo con los procedimientos indicados en la literatura (J. Org. Chem. 1998, 63, 1740-1741) como se muestra en el Esquema 38.
Una suspensión del compuesto 18, amina NHRÍRJ (5 eq.), K3P04 (3 eq.), Pd2(dba)3 (0,08 eq.), BINAP (0,16 eq. ) en dioxano (0,45 mL) y DMF (0.05 mL) se blanquea con argón y luego se calienta a 160 °C en un horno de microondas (Biotage, Initiator 2.5) durante 10-30 min. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía de columna (4 g de gel de sílice, 20-60% EtOAc/hexano ) para obtener el compuesto 19.
A una solución del compuesto 19 en EtOH (2 mL) y H20 (2 mL), se agrega catalizador de platino (0,01 eq. , Strem) y se calienta a 100 °C en un baño de aceite durante 10 min. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc (4 X 20 mL ) , y las capas orgánicas combinadas se secan en Na2S04, se filtran y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH/CH2Cl2 (que contiene NH3 al 1%) como eluyente o mediante cromatografía de columna C18 (HPLC de fase inversa) para obtener el compuesto 20.
EJEMPLO 25 >ú Síntesis de 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi )fenil)-4-( (2- morfolinoetil ) amino ) icolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 53) 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -4- ( ( 2-morfolinoetil ) amino ) icolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 53) se prepara de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 38. ln NMR (CD3OD) : 8.07 ( , 2H), 7.29 (m, 2H), 7.0-7.2 (m, 6H), 3.74 (t, 4H, J = 4.8 Hz ) , 3.43 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.57 (m, 4H). LC/MS: m/z = 437 (M+l) ! EJEMPLO 26 Síntesis de 4-( (3-( lH-imidazol)-l-il)propil)amino)-6-(4-(4- f luorofenoxi ) fenilpicolinonitrilo (Compuesto de ejemplo N.0 110) 4-( (3-(lH-imidazol)-l-il)propil)amino)-6-(4-(4-fluorofenoxi ) fenilpicolinonitrilo (Compuesto de ejemplo N.° 110) se prepara de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 38. 'H NMR (CD3OD): 8.97 (s, 1H), 7.88 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.60 (t, 1H, J = 2 Hz ) , 7.0-7.18 (m, 6H), 4.40 (t, 2H, J = 7.6Hz), 3.36 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.25 (m, 2H). LC/MS: /z = 414 (M+l).
EJEMPLO 27 Síntesis de 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -4- ( piperazin-1- il ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 55) Esquema 39 2 Cotnjjuesto doejemjtolM," 55 De acuerdo con el Esquema 39, el compuesto 62, que se prepara de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 38, se trata con 10% de TFA en CH2C12 a temperatura ambiente durante 5 h; la mezcla de reacción se concentra, y el residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa de columna C18 para obtener 6-( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -4- ( piperazin-1-il )picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 55) *H NMR (CD3OD) : 8.08 (m, 2H), 7.63 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.06-7.18 (m, 6H), 3.84 (t, 4H, J = 4 Hz), 3.41 (t, 4H, J = 5.2 Hz). LC/MS: m/z = 393 (M+l). 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -4- ( iperazin-l-il ) piridin-2-il )( piperazin-l-il jmetanona (Compuesto de ejemplo N.° 78) se aisla como una pureza menor en la síntesis del Compuesto de ejemplo N.° 55. :H NMR (CD3OD): 7.85 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 2.4 Hz ) , 6.93-7.09 (m, 6H), 3.93 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.75 (t, 4H, J = 5.2 Hz ) , 3.306 (t, 4H, J = 5.2 Hz ) , 3.27 (b, 4H) . LC/MS: m/z = 462 (M+l).
EJEMPLO 28 Síntesis de carbamimidoilpiperazin-l-il ) -6- ( 4- fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 80) Esquema 40 Compuesto de ejemplo N.° 80 De acuerdo con el Esquema 40, se calienta una solución del Compuesto de ejemplo N.° 55 (180 mg, 0,46 mmol), compuesto 64 (143 mg, 0,68 mmol, Aldrich), DIEA (254 µ?,, 1,38 mmol) en THF (4 mL) y DMF (0,04 mL) a 100 °C (Biotage, Initiator 2,5 Microwave) durante 10 min . Luego de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se purifica mediante cromatografía de columna (12 g de gel de sílice, 0-100% EtOAc/hexano ) para obtener el compuesto 63.
El compuesto 63 se trata con HC1 4N en 1,4-dioxano (Aldrich) a temperatura ambiente para eliminar el grupo protector Boc. La mezcla resultante se concentra y se purifica mediante HPLC de fase inversa C18 para obtener 4- (4-carbamimidoilpiperazin-l-il ) -6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.0 80) (66 mg, 0,15 mmol). H NMR (CD3OD) : 7.80 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.56 (S, 1H), 7.34 (s, 2H, NH ) , 7.23 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.01-7.12 (m, 6H), 3.91 (bs, 4H), 3.71 (m, 4H) . LC/MS: m/z = 435 (M+l).
EJEMPLO 29 '" Síntesis de 4- ( 2-ciano-6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) piridin-4- il )piperazin-l-carboximidamida (Compuesto de ejemplo N.° 83) Esquema 41 microonclas De acuerdo con el Esquema 41, a una solución del compuesto 65 (266 mg, 0,56 mmol), que se prepara de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 38, en EtOAc (6 mL) se agrega HC1 4N en 1,4-dioxano (2 mL, 8 mol). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Se retira el solvente, y el precipitado se enjuaga con EtOAc . Se obtiene el compuesto 66 como la sal de HCl (246 mg, 0,55 mmol, 2HC1).
Se calienta una solución de compuesto 66 (98 mg, 0,24 mmol), compuesto 64 (50 mg) y Et3N (0,3 mL,2 mmol) en DMF (3 mL) a 90 °C en un baño de aceite durante 12 h. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se purifica mediante HPLC de fase inversa C18 para obtener 4- ( 2-ciano-6-( 4- ( 4-fluorofenoxi) fenil ) piridin-4-il ) piperazin-1-carboximidamida (Compuesto de ejemplo N.° 83) como un sólido amarillo (4,7 mg, 0,01 mmol). lH NMR (CD3OD) : 7.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.38 (b, 1H, NH ) , 7.35 (d, 1H, J = 2.4 Hz ) , 7.28 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.03-7.17 (m, 6H), 3.72 (m, 8H). LC/MS: m/z = 417 (M+l).
EJEMPLO 30 Síntesis de 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -4- ( ( piperidin-4- ilmetil ) amino ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 57) 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -4- ( ( piperidin-4-ilmetil) amino ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 57) se prepara de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 38. 'H MR (CD3OD): 7.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz ) , 7.43 (b, 1H), 7.12-7.23 (m, 7H), 3.45 (m, 4H), 3.04 (t, 2H, J = 12 Hz ) , 2.11 (m, 3H), 1.56 (m, 2H). LC/MS : m/z = 421 (M+l).
EJEMPLO 31 Síntesis de 4- ( ( 2- ( 1 , l-dioxidotiomorfolino)etil ) amino) -6- ( 4- ( 4- fluorofenoxifenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 48) 4- ( ( 2- ( 1 , 1-dioxidotiomorfolino) etil ) amino) -6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 48) se prepara de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 38. lü NMR (CD3OD): 8.05 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.01-7.16 (m, 7H), 3.39 (t, 2H, J = 6.4 Hz ) , 3.04-3.14 (m, 8H), 2.82 (m, 2H). LC/MS: m/z = 485 (M+l).
EJEMPLO 32 Síntesis de 4- ( (3- ( lH-imidazol-l-il ) ropil ) amino) -6- ( - ( - fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 54) 4- ( ( 3- ( lH-imidazol-l-il ) propil ) amino) -6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.0 54) se prepara de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 38. H NMR (CD3OD): 8.89 (S, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.61 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 2 Hz ) , 7.22 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.96-7.10 (m, 7H), 4.32 (t, 2H, J = 7.6Hz), 3.39 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.22 (m, 2H). LC/MS: m/z = 432 (M+l).
EJEMPLO Síntesis 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -4- ( (2- ( 2-oxoimidazolidin-l- il ) etil ) amino ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 58) 6- ( - ( 4-fluorofenoxi )fenil)-4-( ( 2 - ( 2-oxoimidazolidin-l-il )etil )amino)picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 58) se prepara de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 38. XH NMR (CD3OD): 8.32 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 2 Hz),8.14 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.06-7.20 (m, 6H), 4.06 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.1?3 (t, 2H, J = 6Hz). LC/MS: m/z = 436 (M+l).
EJEMPLO 34 Síntesis de ( ( 1-2 (2-amino-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil)amino) 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil Jpicolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 52) Esquema 42 De acuerdo con el Esquema 42, a una solución del Compuesto de ejemplo N.° 57 (174 mg de sal de HC1, 0,4 mmol ) y DIEA (0,173 mL, 1,2 mmol) en CH2C12 (5 mL ) se agrega el compuesto 67 (54 mg, 0,4 mmol). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Luego de retirar el solvente, el residuo se purifica mediante cromatografía de columna (40 g de gel de sílice, 0-50% MeOH/CH2Cl2) y luego mediante cromatografía de columna C18 de fase inversa para obtener 4- ( ( ( 1-2 ( 2-amino-2-oxoetil )piperidin-4-il )metil ) amino ) -6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 52) (40 mg, 0,08 mmol ) . LH NMR (CD3OD): 7.93 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.90-7.05 (m, 7H), 3.06 (d, 2H, J = 6.8 Hz ) , 2.89 (s, 2H), 2.83 (d, 2H, J = 11 Hz ) , 2.06 (t, 2H, J = 11 Hz), 1.72 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.56 (m, 1H), 1.33 (m, 2H) . LC/MS: m/z = 478 (M+l ) .
EJEMPLO 35 Síntesis de 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi) fenil )-4- ( 4- ( pirimidin-2- il ) iperazin- 1-il ) icolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 74) 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi )fenil)-4-(4-( pirimidin-2-il)piperazin-l-il)picolinamida (Compuesto de ejemplo N. ° 74 ) se prepara de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 38. XH NMR (CD3OD): 8.38 (d, 2H, J = 4.4 Hz ) , 8.07 (bd, 1H, NH), 7.96 (s,' 1H), 7.94 (S, 1H), 7.67 (b, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04-7.11 (m, 6H), 6.59 (t, 1H, J = 4.4 Hz ) , 5.57 (b, 1H, NH), 4.03 (m, 4H), 3.63 (m, 4H). LC/MS: m/z = 471 (M+l).
EJEMPLO 36 Síntesis de 6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-( ( pirimidin-2- ilmetil ) amino ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N. ° 49) 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -4- ( ( pirimidin-2-ilmetil ) amino) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 49) se prepara de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 38. LH NMR (CD3OD): 8.82 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.10-7.25 (m, 7H), 4.91 (s, 2H). LC/MS: m/z = 416 (M+l).
EJEMPLO 37 Síntesis de 4- ( 2-ciano-6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil )piridin-4-il ) -N- isopropilpiperazin-l-carboxamida (Compuesto de ejemplo N.° 82) y 4- ( 2-carbamoil-6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil )piridin-4-il ) - N-isopropilpiperazin-l-carboxamida (Compuesto de ejemplo N.° 73) Esquema 43 Compuesto Compuesto de ejemplo N." 82 de ejemplo N.° 73 catalizador Pt = De acuerdo con el Esquema 43, se agita una solución del compuesto 66 (266 mg, 0,56 mmol ) en HC1 4N en 1,4-dioxano (5 mL) a temperatura ambiente durante 12 h. Se retira el solvente, y el sólido se lava con EtOAc/hexano. Se obtiene el compuesto 68 (246 mg, 0,5 mmol) como un sólido blanco (sal de HC1) .
A una solución del compuesto 68 (95 mg, 0,21 mmol) y Et3N (0,151 mL, 1,05 mmol) en CH2C12, se agrega el compuesto 69 (18 mg, 0,21 mmol), y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se purifica sin preparación acuosa mediante cromatografía de columna (12 g de gel de sílice, 0-100% EtOAc/hexano) para obtener 4- ( 2-ciano-6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) piridin-4-il ) -N-isopropilpiperazin-1- carboxamida (Ejemplo del compuesto N.0 82). :H NMR (CDC13): 7.83 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.91-7.02 (m, 8H) , 4.14 (b, 1H, NH), 3.94 (m, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 1.12 (d, 6H, J = 6.4 Hz). LC/MS: m/z = 460 (M+l).
A una solución del Compuesto de ejemplo N.° 82 en EtOH (2 mL) y H20 (2 Mi) se agrega el catalizador de platino, y la mezcla de reacción se calienta a 100 °C en un baño de aceite durante 10 min. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se extrae la mezcla con EtOAc (4 x 20 mL), y la capa orgánica se seca en a2SQ , se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatograf a de columna (12 g de gel de sílice, MeOH/CH2Cl2, 0-20% con NH3 al 1%) para obtener 4-(2-carbamoil-6- ( 4- ( 4-fluorofeno i )fenil)piridin-4-il) -N-isopropilpiperazin-l-carboxamida (Compuesto de ejemplo N.° 73) (29 mg, 0,06 mmol). H NMR (CD3OD): 8.01 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.94-7.07 (m, 6H), 6.14 (d, 0.66H, J = 8 Hz, NH), 3.83 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 1.10 (d, 6H, J = 7.6Hz). LC/MS: m/z = 478 (M+l).
EJEMPLO 38 Síntesis de 4- ( 4-carbamoilpiperidin-l-il ) -6- ( 4- ( 4- fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 56) Esquema 44 Compuesto de ejemplo N." 56 De acuerdo con el Esquema 44, se calienta una solución del compuesto 70 (89 mg, 0,2 mmol ) , que se prepara de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 38, y el catalizador de platino en EtOH (2,5 mL) y H20 (1 mL) a 100 °C (Biotage, Initiator 2,5 icrowave) durante 15 min . Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc (4 x 20 mL), y las capas orgánicas se secan en Na2S04, se filtran y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (12 g de gel de sílice, 0-100% EtOAc/hexano) para obtener el compuesto 71 (69 mg, 0,14 mmol). El compuesto 71 (47 mg, 0,1 mmol) se trata con NH3 7N en metanol a temperatura ambiente durante 24 h. Después de la concentración, el sólido resultante se recristaliza en metanol para obtener 4- ( 4-carbamoilpiperidin-l-il ) -6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 56) (11 mg, 0,025 mmol). lH NMR (CD3OD) : 8.08 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.94 (s, 0.6H, NH), 7.53 (d, 1H, J = 2.8 Hz ) , 7.35 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.02-7.15 (m, 6H), 4.17 (d, 2H, J = 13 Hz), 3.04 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.79 (m, 2H). LC/MS: m/z = 435 (M+l).
EJEMPLO 39 Síntesis de ácido 1- ( 2-carbamoil-6- ( 4- ( 4-fenoxi ) fenil ) piridin-4- il )piperidin-4-carboxílico (Compuesto de ejemplo N.° 59) Esquema 45 71 Compuesto de ejemplo ?.· 59 De acuerdo con el Esquema 45, se agita una solución del compuesto 71 (22 mg, 0,047 mmol) en NaOH 2N acuoso (2 mL, 4 mmol) y MeOH (1 mL) a temperatura ambiente durante 48 h. Luego, se retira el metanol al vacío. El residuo se ajusta a pH 3 con HC1 acuoso y se extrae con EtOAc (2 x 5 mL) . La capa orgánica se seca en Na2S0 , se filtra y se concentra para obtener ácido 1- ( 2-carbamoil-6- ( 4- ( 4-fenoxi ) fenil ) iridin-4-il )piperidin-4-carboxílico (Compuesto de ejemplo N.0 59) ( 15 mg, 0,034 mmol). JH NMR (DMSO-d6): 8.30 (m, 2H) , 8.18 (m, 1H, NH), 7.67 (m, 1H, NH),' 7.49 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.65 (m, 2H). LC/MS: m/z = 436 (M+l) .
EJEMPLO 40 Síntesis de 4- ( 2-carbamoil-6- ( 4- ( 4-f luorofenoxi ) fenil ) piridin-4- il )piperazin-l-carboxamida (Compuesto de ejemplo N.° 76) Esquema 46 Compuesto de ompuesto e ejemplo N.° 55 ejemplo N.° 76 De acuerdo con el Esquema 46, se calienta una solución del Compuesto de ejemplo N.° 55 (404 mg, 0,87 mmol, sal de 2HC1), 72 (137 mg, 1 mmol) y Et3N (0,63 mL, 4,3 mmol) en DME (10 mL) y DMSO (1 mL) a 70 °C durante 12 h. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se purifica mediante cromatografía de columna sin preparación (40 g de gel de sílice, 0-50% de MeOH, CH2Cl2) para obtener 4-( 2-carbamoil-6-( 4- ( 4-fluorofenoxi )fenil)piridin-4-il) iperazin-l-carboxamida (Compuesto de ejemplo N. ° 76) como un sólido blanco (130 mg, 0,30 mmol). H N R (CD3OD) : 8.56 (b, 1H, NH ) , 8.05 (b, 3H, contiene NH), 7.61 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.49 (m, 4H). LC/MS : m/z = 436 (M+l ) .
EJEMPLO 41 Síntesis de 6- ( 4- ( 4 -fluorofenoxi ) fenil ) -4- ( 4- ( 1,4, 5, 6- tetrahidropirimidin-2-il ) piperazin-l-il ) icolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 77) 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi )fenil) -4- (4- (1,4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-il ) piperazin-l-il ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 77) se prepara de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 38. 1tt NMR (CD3OD): 7.8 (d, 2H, J = 8.8 HZ), 7.4 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.2 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.98-7.1 (m, 6H), 3.7 (m, 4H), 3.5 (m, 4H), 3.3 (m, 4H), 1.8 (m, 2H). LC/MS: m/z = 475 ( +l).
EJEMPLO 42 Síntesis de 4- ( - ( 2-amino-2-oxoetil ) iperazin-l-il ) -6- ( 4- ( - fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 75) 4-( 4- ( 2-amino-2-oxoetil ) iperazin-l-il ) -6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) icolinamida (Compuesto de ejemplo N. ° 75) se sintetiza de modo similar al Compuesto de ejemplo N.° 52 en el Esquema 42. lH NMR (CD3OD): 8.09 (d, 2H, J = 9.2 Hz ) , 7.54 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 2.4 Hz ) , 7.02-7.16 (m, 6H), 3.57 (m, 4H), 3.09 (s, 2H), 2.71 (m, 4H). LC/MS: m/z = 450 (M+l).
EJEMPLO Síntesis 2- ( 4- ( 2-cloro-6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil )piridin-4- il ) piperazin-l-il ) acetamida (Compuesto de ejemplo N.° 109) 2- ( 4- ( 2-cloro-6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) piridin-4-íl ) piperazin-l-il ) acetamida (Compuesto de ejemplo N.° 109) se sintetiza de modo similar al Compuesto de ejemplo N.0 52 en el Esquema 42. H NMR (CD30D): 7.79 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.90-7.06 (m, 7H), 6.69 (d, 1H, J = 2 Hz ) , 3.43 (m, 4H), 2.98 (s, 2H), 2.58 (m, 4H). LC/MS: m/z = 441 ( +l).
EJEMPLO 44 Síntesis de ( R) -1-6- ( 4- ( -fluorofenoxi ) fenil ) -4-piperazin-l- il ) iridin-2-il ) etan-1 , 2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 21) Esquema 47 Compuesto de ejemplo N.° 21 De acuerdo con el Esquema 47, se agita una solución del compuesto 73 (1,2 g, 6.25 mmol, Aldrich), compuesto 74 (1,2 g, 6,25 mmol, Aldrich), Et3N (0,9 mL, 6,25 mmol) en THF (10 mL) y DMF (3 mL) a temperatura ambiente durante 4 h. Luego de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía de columna (40 g de gel de sílice, 0-10% EtOAc/hexano) para obtener el compuesto 75 (615 mg, 1,8 mmol). Se calienta una suspensión de compuesto 75 (357 mg, 1,1 mmol), compuesto 2a ( 337 mg, 1,1 mmol) y PdCl2(dppf)2 (70 mg, 0,08 mmol, Aldrich) en TBAF (5 mL, 5 mmol) a 70 °C durante 1 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se purifica sin preparación mediante cromatografía de columna (40 g de gel de sílice, 0-20% EtOAc/hexano) para obtener el compuesto 76 (293 mg, 0,6 mmol ) .
Se calienta una suspensión de compuesto 76 (293 mg, 0,6 mmol), compuesto 9 (92 mg, 0,6 mmol) y PdCl2(dppf)2 (39 mg, 0,05 mmol) en TBAF (2 mL, 2 mmol) a 80 °C durante 5 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se purifica mediante cromatografía de columna sin preparación para obtener una mezcla de los compuestos 77 y 76. La mezcla se usa sin purificación adicional. A una suspensión lechosa del compuesto 77 en t-butanol (1 mL) y H20 (1 mL) a 0 °C se agrega una porción de ADMix- . (816 mg) . La mezcla resultante se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2 X 5 mL), y las capas orgánicas combinadas se secan en Na2S0 , se filtran y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (12 g de gel de sílice, 20-100% EtOAc/hexano) para obtener el compuesto 78 (44 mg, 0,087 mmol).
El compuesto 78 se trata con HC1 4N en 1,4-dioxano (0,5 mL) y EtOAc (1 mL ) durante 12 h. Luego de la concentración, el residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa C18 para obtener (R)-l-6-(4-( 4-fluorofenoxi ) fenil ) - -piperazin- 1-il ) piridin-2-il ) etan-1 , 2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 21) como la sal de TFA (28 mg, 0,068 mmol). XH NMR (CD3OD): 7.76 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 2.8 Hz ) , 7.22 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.05-7.18 (m, 6H), 4.88 (t, 1H, J = 5.2 Hz ) , 4.00 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 3.39 (m, 4H). LC/MS: m/z = 410 (M+l).
EJEMPLO 45 Síntesis de (R)-l-6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-( (2- morfolinoetil ) amino) piridin-2-il ) etan-1 , 2-diol (Compuesto de ejemplo N.° 111) (R)-l-6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-( (2-morfolinoetil ) amino ) piridin-2-il )etan-l , 2-diol (Compuesto de ejemplo N. ° 111) se sintetiza de modo similar al Compuesto de ejemplo N.° 21 en el Esquema 47. LH NMR (CD3OD): 8.39 (b, 1H, NH), 7.82 (m, 2H), 7.10-7.25 (m, 6H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 3.33 (m, 3H), 3.0-3.3 (b, 3H). LC/MS: m/z = 454 (M+l).
EJEMPLO 46 Síntesis de (R)-4-(2-( l,2-dihidroxietil)-6-(4-(4- fluorofenoxi) fenil )piridin-4-il ) -N-isopropilpiperazin-1- carboxamida (Compuesto de ejemplo N. ° 7) Esquema 48 Compuesto de ejemplo N.° 7 De acuerdo con el Esquema 48, se agita una solución del compuesto 76 (220 mg, 0,46 mmol ) en HC1 4N en 1,4-dioxano (2 mL, 8 mol) y EtOAc (5 mi) a temperatura ambiente durante 12 h. Se retira el solvente, el residuo se enjuaga con EtOAc, y el solvente se retira para obtener el compuesto 79 como sal de HC1 (217 mg, 0,46 mmol).
A una solución del compuesto 79 (150 mg, 0,33 mol) y Et3N (0,142 mL, 0,99 mmol) en CH2C12 (5 mL), se agrega el compuesto 69 (0,031 mL, 0,36 mmol). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía de columna sin preparación (12 g de gel de sílice, 0-100% EtOAc/hexano) para obtener el compuesto 80.
El compuesto 80 se convierte en ( R) -4- ( 2- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) piridin-4 -il ) -N-isopropilpiperazin-l-carboxamida (Compuesto de ejemplo N.° 7) de modo similar a la vía usada para el Compuesto de ejemplo N.° 21 en el Esquema 47. XH N R (CD30D) : 7.80 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.85-7.06 (m, 8H), 4.63 (dd, 1H, Jl = 4 , J2 = 6.4 Hz), 3.79 (m, 2H), 3.61 (dd, 1H, Jl = 6.8, J2 = 11 Hz), 3.47 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 1.06 (d, 6H, J = 6.4 Hz). LC/MS: m/z = 495 (M+l ) .
EJEMPLO 47 Síntesis de ácido 2- ( - ( -fluorofenoxi ) fenil ) -6- ( ( 2- ( piperidin-1- il )etil )carbamoil ) isonicotínico (Compuesto de ejemplo N.° 85); 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -N2- ( 2- ( piperidin-1- il ) etil ) iridin-2 , 4-dicarboxamida (Ejemplo de conpuesto N.° 81) y 6- ( - ( 4-fltiorofenoxi ) fenil ) -N- ( 2- ( piperidin-l-il ) etil ) - 4-(2H-tetrazol-5-il) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 86) Esquema 49 Compuesto de ejemplo N.° 85 : R? = co3n Compuesto de ejemplo N.° 81 : R¿ = CO H- Compuesto de ejemplo N.° 86 Agente de acoplamiento: HCI de 1 -[3-(dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida De acuerdo con el esquema 49, se calienta una solución del compuesto 31 (1,1 g, 5,9 mmol, Aldrich) , boronato de 4-( 4 ' -fluorofenoxi ) fenilpinacol (1,85 g, 5,9 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (385 mg, 0,47 mmol, Aldrich) en una solución de TBAF/THF 1,0 M (10 mL) a 75 °c durante 3 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 0-30$ de EtOAc /hexano ) para obtener el compuesto 32 (1,0 g, 3,2 mmol).
Se calienta una mezcla de compuesto 32 (1 g, 3,2 mmol) y Se02 (32 mmol, Aldrich) en piridina (100 mL) a 100 °C durante 48 . Se retira la piridina al vacio, y se purifica el residuo mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 50% EtOAc/hexano, luego, 30% MeOH/CH2Cl2) para obtener el compuesto 33 (165 mg, 0,44 mmol) y el compuesto 32 recuperado. Se agita una solución de compuesto 33 (165 mg, 0,45 mmol), 2-(piperidin-l-il)-etanamina (73 L, 0,5 mmol), HOBt (60 mg, 0,45 mmol, Aldrich), clorhidrato de l-[3- (dimetilamino)propil ] -3-etilcarbodiimida (86 mg, 0,45 mmol, Aldrich) y DIEA (166. µ?,, 0,9 mmol) en CH2C12 (5 mL) a temperatura ambiente durante 12 h. Se purifica la mezcla de reacción mediante cromatografía de columna sin preparación (12 g de gel de sílice, 0-30% MeOH/CH2Cl2) para obtener el compuesto 34 (100 mg, 0,21 mmol).
A una solución del compuesto 34 (60 mg, 0,125 mmol) en MeOH (2 mL), se agrega una solución acuosa de NaOH 2N (0,5 mL), y la mezcla resultante se agita durante 24 h. Después de retirar el solvente al vacío, se agrega H20 (1 mL) , se somete la mezcla a ultrasonido, y se retira la solución acuosa. El sólido se lava con solvente (30% EtOAc/hexano) y se seca al vacío para obtener ácido 2- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -6- (( 2-( piperidin-l-il ) etil )carbamoil ) isonicotínico (Compuesto de ejemplo N.° 85) (34 mg, 0,07 mmol). lH RMN (CD3OD): 8.46 (d, 2H, J = 15 Hz) , 8.26 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.2-7.0 (m, 6H) , 3.63 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 6.8 Hz ) , 2.57 (m, 4H), 1.67 (m, 4H), 1.52 (m, 2H) . LC/MS: m/z = 464 (M+l).
Se agita una solución del compuesto 34 (40 mg, 0,084 mmol) en NH3 7N en metanol (2 mL) a temperatura ambiente durante 12 h. Después de concentrarlo hasta secarse, el residuo se lava con solvente (30% EtOAc/hexano) y, luego, se seca al vacío para obtener 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -N2- ( 2- ( piperidin-l-il ) etil )piridin-2 , 4-dicarboxamida (Compuesto de ejemplo N.0 81) (16 mg, 0, 035 mmol). H NMR (CD3OD, ):8. 6 (dd, 2H, Jl = 7.6, J2 = 1.6 Hz), 8.30 (d, 2H, J = 8 Hz ) , 7.0-7.2 (m, 6H), 3.90 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.75 (bd, 2H, J = 12 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.02 (bt, 2H, J = 13 Hz), 2.0 (bd, 2H, J = 16 Hz), 1.82 (m, 3H), 1.57 (m, 1H). LC/MS: m/z = 463 (M+l).
A una solución del compuesto 36 (39 mg, 0,084 mmol), Et3N (36 µ?,, 0,24 mmol) en CH2C12 (2 mL), se agrega TFAA (0,16 mmol) a 0 °C. Después de 5 min, la mezcla se purifica mediante cromatografía de" columna (12 g de gel de sílice, 0-100% EtOAc/hexano) para obtener el compuesto 38 (27 mg, 0,061 mmol ) .
Se calienta una suspensión de compuesto 38 (64 mg, 0,14 mmol), NaN3 (14 mg, 0,22 mmol), ZnBr2 (50 mg, 0,22 mmol) en DMF (1,5 mL) y H20 (1 mL) a 120 °C durante 10 min en un microondas (Biotage Initiator). Se concentra la mezcla hasta que se seca al vacío, y se purifica el residuo mediante cromatografía de columna (12 g de gel de sílice, 15-50% MeOH/CH2Cl2) para obtener 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -N- (2- (piperidin-1-il ) etil ) -4- ( 2H-tetrazol-5-il ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 86) (40 mg, 0, 082 mmol). JH RMN (CD3OD) : 8.66 (dd, 2H, Jl = 14, J2,= 2 Hz), 8.56 (bs, 0.5H, NH intercambiable), 8.29 (d, 2H, J '= 8.8 Hz), 7.0-7.2 (m, 6H), 3.80 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.15 (b, 6H), 1.83 (m, 4H), 1.65 (b, 2H) . LC/MS: m/z = 488 (M+l ) .
EJEMPLO 48 Síntesis de 6- ( - ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -4- ( hidroximetil )-N- ( 2- ( piperidin-l-il ) etil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 79) Esquema 50 Compuesto de ejemplo N.° 79 Agente de acoplamiento: HCI de 1 -[3-(dlmet¡laminopropil]-3-etilcarbodiimida De acuerdo con el Esquema 50, a una solución del compuesto 33 (313 mg, 0,85 mmol ) en MeOH (5 mL), se agrega NaBH4 como sólido en varios lotes hasta que LCMS indica que no queda material de inicio. Luego, se inactiva la reacción a 0 °C con solución acuosa diluida de HCI a pH 6. El metanol se retira al vacio, y el residuo se diluye con H20 (20 mL) . La capa acuosa se extrae con EtOAc (3 X 50 mL), y la capa orgánica se seca en Na2S04, se filtra y se concentra hasta secarse para obtener el compuesto 37 (238 mg, 0,7 mmol).
Se agita una solución de compuesto 37 (77 mg, 0,23 mmol), 2- ( piperidin- 1-il ) -etanamina (37 \*L, 0,25 mmol), HOBt (30 mg, 0,23 mmol, Aldrich), clorhidrato de l-[3- ( dimetilamino ) propil ] -3-etilcarbodiimida (43 mg, 0,23 mmol, Aldrich) y DIEA (166 ^iL, 0,9 mmol) en CH2C12 (5 mL) a temperatura ambiente durante 12 h. Se purifica la mezcla mediante cromatografía de columna sin preparación (12 g de gel de sílice, 0-15% MeOH/CH2Cl2) y, luego, mediante cromatografía de columna inversa C18 para obtener 6- (4- (4-fluorofenoxi) fenil ) -4- ( hidroximetil ) -N- ( 2- (piperidin-1- il ) etil ) icolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 79) (30 mg, 0, 067 mmol). :H RMN (CD3OD): 8.12 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.95 (d, 2H, J = 6Hz), 6.96-7.0 (m, 6H), 4.69 (S, 2H) , 3.77 (t, 2H, J = 6Hz), 3.63 (bd, 2H, J = 12 Hz), 3.29 (t, 2H, J = 6Hz), 2.91 (bt, 2H, J = 12 Hz), 1.88 (bd, 2H, J = 14 Hz ) , 1.71 (m, 1H). LC/MS: /z = 450 (M+l).
EJEMPLO 49 Síntesis de 2- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -6-metil-N- ( 2- ( piperidin-1- il ) etil ) isonicotinamida (Compuesto de ejemplo N.° 107) Se aisla 2- ( 4- ( -fluorofenoxi ) fenil ) -6-metil-N- ( 2- ( iperidin- 1-il ) etil ) isonicotinamida (Compuesto de ejemplo N.0 107) durante la síntesis del Compuesto de ejemplo N.° 79. H RMN (CD3OD): 7,96 (m, 1H), 7,92 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,2-7,0 (m, 6H), 3,71 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,61 (bd, 23, J = 13 Hz), 3,27 (t, 2H, J = 6Hz), 2,90 ( bt , 2H, J = 14 Hz), 2,60 (s, 3H), 1,88 (bd, 2H, J = 14 Hz ) , 1,71 (m, 3H), 1,46 (m, 1H). LC/MS: m/z = 434 (M+l).
EJEMPLO 50 Síntesis de 2-(5-(2-(4-( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -6-metilpiridin-4-il ) - 2H-tetrazol-2-il ) acetamida (Compuesto de ejemplo N.° 108) Esquema 51 De acuerdo con el Esquema 51, se agita una solución de compuesto 32 (345 mg, 1 mmol) y NH3 7N en MeOH (2 mL) durante 12 h. Después de retirar el solvente al vacío, el residuo se purifica mediante cromatografía de columna (12 g de gel de sílice, 0-20% MeOH/CHCl2) para obtener el compuesto 40 (330 mg, 1 mmol ) .
A una solución del compuesto 40 (330 mg, 1,0 mmol) en CH2Cl2 (2 mL), se agregan Et3N (0,288 mL, 2 mmol) y TFAA (0,168 mL, 1,2 mmol) a 0 °C. La solución resultante se agita a 0 °C durante 1 h. Después de retirar el solvente al vacío, se purifica el residuo mediante cromatografía de columna ( 12 g de gel de sílice, 0-30% EtOAc/hexano ) para obtener el compuesto 41 ( 168 mg, 0,55 mmol) .
A una solución del compuesto 41 en DMF (2 mL) y H20 (1 mL), se agregan NaN3 (40 mg, 0,61 mmol) y ZnBr2 (137 mg, 0,61 mmol). Se calienta la mezcla resultante a 120 °C en un horno de microondas (Biotage, Initiator) durante 10 min. Después de retirar el solvente al vacío, se purifica el residuo mediante cromatografía de columna (12 g de gel de sílice, 0-15% MeOH/CH2Cl2) para obtener el compuesto 42 (110 mg, 0,34 mmol).
A una solución del compuesto 42 (110 mg, 0,34 mmol) en THF (0,5 mL), se agrega TMS2NNa (0,51 mL, 0,51 mmol) a temperatura ambiente, y luego, el compuesto 44 (0,033 mL, 0,36 mmol). Se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 4 h. Después de retirar el solvente, el residuo se disuelve en NH3 7N en metanol (2 mL) a temperatura ambiente y se agita durante 12 h. Después de retirar el solvente, se purifica el residuo mediante cromatografía de columna ( 12 g de gel de silice, 0-50% MeOH/CH2Cl2) para obtener 2- ( 5- ( 2- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil) -6-metilpiridin-4-il ) -2H-tetrazol-2-il)acetamida (Compuesto de ejemplo N.° 108) (9 mg, 0,022 mmol). *H NMR (CD3OD): 8,18 (S, 1H), 7,94 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,79 (s, 1H), 6,96-7.0 (m, 6H), 5,47 (s, 2H), 2,59 (s, 3H). LC/MS: m/z = 405 (M+l) .
EJEMPLO 51 Síntesis de 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -4- ( piperazin-1- ilmetil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 51) Esquema 52 t = M^O De acuerdo con el Esquema 52, a una solución del compuesto 82 (13,7 g, 0,1 mol) en CH2C12 a temperatura ambiente, se agregan H202 (20 mL, 50% v/v, Aldrich) y metiltrioxorenio (MTO, 250 mg, 1 mmol, Aldrich). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Se agrega Mn02 (25 mg), y se deja la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h o hasta que la mezcla deje de liberar gases (02).
Se separa la capa orgánica de la mezcla, y la capa acuosa se extrae con CH2C12 (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan en Na2S04, se filtran y se concentran hasta secarse. El residuo se lava con 30% EtOAc/hexano, y el sólido se seca al vacio para obtener el compuesto 83 (12,7 g, 84 mol) .
Una suspensión de compuesto 83 (576 mg, 3,76 mmol), compuesto 14 (500 mg, 1,9 mmol), Pd(0Ac)2 (43 mg, 0,19 mmol, Aldrich), P(tBu)3HBF4 (165 mg, 0,57 mmol, Aldrich) y K2C03 (524 mg, 3,8 mmol) en tolueno (6 mL) se calienta a reflujo durante 24 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purifica sin preparación mediante cromatografía de columna (40 g de sílice, EtOAc ) para obtener el compuesto 84 (265 mg, 0,78 mmol) .
A una solución del compuesto 84 (265 mg, 0,78 mmol) en CH2C12 (2 mL), se agregan TMSCN (196 mg, 1,98 mmol, Aldrich) y ClCONMe2 (181 µL, 1,98 mmol, Aldrich) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Se agrega secuencialmente acetona (1 mL), y luego, metanol (0,5 mL) . La mezcla se concentra hasta secarse, y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna (40 g, 0-100% EtOAc/hexano ) para obtener los compuestos 85 (120 mg, 0,34 mmol) y 84 (100 mg, 0,29 mmol).
A una suspensión del compuesto 85 (120 mg, 0,34 mmol) en metanol (5 mL) a 0 °C, se agrega NaBH4 sólido en varios lotes, hasta que LCMS indica la conversión completa en el compuesto 86. El solvente se retira al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna (12 g de gel de sílice, 0-100% EtOAc/hexano) para obtener el compuesto 86 (114 mg, 0,34 mmol ) .
A una solución del compuesto 86 (114 mg, 0,34 mmol) en CH2C12 (2 mL), se- agregan Et3N (77 ^iL, 0,53 mmol) y cloruro de p-toluensulfonilo (75 mg, 0,4 mmol, Aldrich). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se purifica mediante cromatografía de columna (4 g de gel de sílice, 10-40% EtOAc/hexano ) para obtener el compuesto 87 (114 mg, 0,24 mmol).
A una solución del compuesto 87 (93 mg, 0,196 mmol) en CH2C12 (2 mL), se agregan Et3N (69 iL, 0,48 mmol) y piperazin-l-carboxilato de t-butilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Después de retirar el solvente al vacío, el residuo se purifica mediante cromatografía de columna (4 g de gel de sílice, 20-100% EtOAc/hexano) para obtener el compuesto 88 (90 mg, 0,18 mmol).
Se calienta una suspensión de compuesto 88 (90 mg, 0,18 mmol) y catalizador de platino en EtOH (1,5 mL) y H20 (1,5 mL) a 100 °C en un horno de microondas durante 15 min. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se extrae la mezcla con EtOAc (4 X 10 mL), y la capa orgánica se seca en Na2S0 , se filtra y se concentra hasta secarse. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (12 g de gel de sílice, 0-60% EtOAc/hexano) para obtener el compuesto 89.
El compuesto 89 se trata con HC1 4N en 1,4-dioxano (1 mL) y EtOAc (2 mL) a temperatura ambiente durante 12 h. Después de retirar el solvente, el residuo se lava con Et20 y con hexano, y se seca al vacío para obtener 6- (4- (4-f luorofenoxi ) fenil ) -4- ( piperazin-l-ilmetil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 51) (68 mg, 0,14 mmol, sal de 2 HC1). :H NMR (CD3OD): 8.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz ) , 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.'"ó'9-7.20 (m, 6H), 4.24 (s, 2H), 3.48 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.22 (m, 4H). LC/MS: m/z = 407 ( +l).
EJEMPLO 52 Síntesis de ácido 2- ( 4- ( ( 2-carbamoil-6- ( 4- ( 4- fluorofenoxi ) fenil ) piridin-4-il ) metil ) piperazin- 1- il ) acético (Compuesto de ejemplo 104) Esquema 53 Compuesto de ejemplo N.° 1 0 De acuerdo con el Esquema 53, a una solución del Compuesto de ejemplo N.° 51 (68 mg, 0,14 mmol) en THF (2 mL ) se agregan (T S)2NNa (1 mL, 1,0 M, 1 mmol, Aldrich) y el compuesto 91 (54 mg, 0.28 mmol, Aldrich). Se calienta la mezcla resultante a 50 °C durante 2 h. La mezcla se purifica mediante cromatografía de columna (12 g de gel de sílice, 20-100% EtOAc/hexano) para obtener el compuesto 92.
El compuesto 92 se trata con HC1 4N en 1,4-dioxano (1 mL) y EtOAc (2 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. Después de retirar el solvente al vacío, el sólido se lava con Et20 y luego se seca al vacío para obtener ácido 2-(4-( (2-carbamoil-6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil )piridin-4-il Jmetil ) piperazin-1-il) acético (Compuesto de ejemplo N.° 104) (7,4 mg, 0,014 mmol) como sal de HC1. JH NMR (CD3OD) : 8.11 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 8.00 (s, 2H), 6.96-7.10 (m, 6H), 3.93 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 3.16 (S, 2H , 2.92 (m, 4H). LC/MS: ffl/z = 465 (M+l).
EJEMPLO 53 Síntesis de 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil )-4- ( ( ( 2- ( 2-oxoimidazolidin-l- il ) etil ) amino )metil ) icolinonitrilo (Compuesto de ejemplo N.° 106) 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi )fenil)-4-( ( (2- ( 2-oxoimidazolidin-l-il ) etil ) amino ) metil )picolinonitrilo (Compuesto de ejemplo N.° 106) se sintetiza de manera similar al Compuesto de ejemplo N.° 51 en el Esquema 52 usando 1- ( 2-aminoetil ) imidazolin-2-ona como amina, en lugar de piperazin-l-carboxilato de t-butilo. JH NMR (CD3OD): 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, 2H, J = 9.2 Hz ) , 7.84 (d, 1H, J = 1.6Hz), 7.07-7.20 (m, 6H), 4.43 (s, 2H) , 3.25-3.58 (m, 8H). LC/MS: m/z = 432 (M+l).
EJEMPLO 54 Síntesis de 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil )-4- ( ( ( 2- ( 2-oxoimidazolidin-l- il ) etil ) amino ) metil ) icolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 60) 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -4-( ( (2- ( 2-oxoimidazolidin-l-il ) etil ) amino )metil )picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 60) se sintetiza de manera similar al Compuesto de ejemplo N.° 51 en el Esquema 52 usando 1- ( 2-aminoetil ) imidazolin-2-ona como amina, en lugar del piperazin-l-carboxilato de t-butilo. *H NMR (CD3OD): 8.19 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.04 (dd, 2H, Jl = 11, J2 = 1.6Hz), 7.05-7.20 (m, 6H), 3.9 6 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), .38 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J = 6.4 Hz. ) . LC/MS: m/z = 450 (M+l) .
EJEMPLO 55 Síntesis de 6- ( 4- ( -fluorofenoxi ) fenil ) -4- (me ilsulfonamidometil ) icolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 50) Esquema 54 A una solución del compuesto 96 (43 mg, 0,092 mmol ) , que se sintetiza de manera similar al compuesto 88 en el Esquema 52, y DIEA (55 µ?, 0,3 mmol) en CH2C12 (2 mL), se agrega MeS02cl (11,5 . ^iL, 0,15 mmol, Aldrich). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se purifica mediante cromatografía de columna (12 g de gel de sílice, 0-20% MeOH/CH2Cl2) para obtener el compuesto 97.
El compuesto 97 se trata con ácido trifluoroacético (TFA, 2 mL, Aldrich) a temperatura ambiente durante 12 h.
Después de retirar el solvente al vacio, el residuo se purifica mediante cromatografía de columna (12 g de gel de sílice, 5-10% MedH/CH2Cl2 ) para obtener el compuesto 98.
El compuesto 98 se convierte en 6- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil ) -4- (metilsulfonamidometil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N. ° 50) usando la metodología descrita anteriormente. H NMR (CD30D): 8.20 (d, 2H, J = 8.8 Hz ) , 8.07 (s, 2H), 7.06-7.19 (m, 6H) , 4.45 (s, 2H) , 3.01 (s, 3H). LC/MS: m/z = 416 (M+l) .
EJEMPLO 56 Síntesis de boronatos : Compuestos 5a - 5f Esquema 55 Compuesto 2a: Se calienta una mezcla de 4-fluorofenol (30 g, 0,27 mol, Aldrich) , 1-fluoro-4-nitrobenceno (38g, 0,27 mol, Aldrich) y K2C03 ( 37, 8 g, 0,27 mol) en DMF ( 300 mL) a 95 °C durante la noche. Luego de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agrega acetato de etilo (150 mL) . Se separa la capa orgánica y se lava con agua. La capa orgánica se seca con MgS04 anhidro y se concentra a presión reducida para obtener un residuo oleoso. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (5% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 2a, como cristales marrones (44 g, 70%). LE NMR (400MHz, CDC13): 8.2 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.04-7.17 (m, 4H), 6.99 (d, J = 9.4, 2H).
Compuesto 3a: Se disuelve el compuesto 2a (10 g, 42,9 mmol) en 10% de acetato de etilo en metanol (250mL), y se agrega paladio en carbono al 10% (2,0 g) . La mezcla se desgasifica mediante vacío y, luego, se llena con argón (vacío/argón). Después de la desgasificación, la mezcla se trata con un globo de hidrógeno y se agita durante 5,0 h a temperatura ambiente; durante ese período se vuelve a llenar el globo con hidrógeno a fin de mantener una presión de hidrógeno positiva durante el período de reacción. Después de que se completa la reacción, se retira el globo de hidrógeno. La mezcla se desgasifica al vacío y se llena con argón. Luego, la mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite. Se concentra el filtrado para obtener el compuesto 3a como un sólido marrón rojizo (8,5 g, 97%).
Compuesto 4a: A una solución de p-TsOH . H20 (56,0 g, 300 mmol) en acetonitrilo (500 mL) , se agrega el compuesto 3a y se enfría a 0-5 °C. La suspensión se agita a 0 °C durante 15 min y se le agrega lentamente una solución de NaN02 (13,8 g, 200 mmol) y KI (41,5 g, 250 mmol) en H20 ( 150 mL) . Durante la adición, se produce N2. La mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Luego de que se completa la reacción, se agrega solución acuosa de NaHC03 saturado para ajustar el pH a 9-10, y también Na2S203 2M (6,0 mL). La capa acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo; la capa orgánica combinada se seca con MgS04 anhidro y luego se concentra a presión reducida. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 10% de acetato de etilo en hexanos) para obtener el compuesto 4a como cristales marrón1 pálido (19,3 g, 67%). LC/MS: m/z= 315 [M+H].
Compuesto 5a: A una suspensión del compuesto 4a (10 g, 31,8 mmol) en dióxano (320 mL), se agrega Pd(dppf)2Cl2 ' CH2C12 (0,82 g, 1,0 mmol, Aldrich) y se desgasifica por repetición con vacio/argón. La suspensión se agita durante 10 min a temperatura ambiente, y se le agrega bis (pinacolato) diboro (8,9 g, 35,0 mmol, NetChem, Inc.,) y acetato de potasio (0,97 g, 95,4 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 90 °C durante 18 h en el argón. Al enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 5% de acetato de etilo en hexanos ) para obtener el compuesto 5a como cristales marrón pálido (9,0 g, 90%). H NMR (400 Hz, CDC13): 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06-6.96 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H),' 1.33 (s, 12H). LC/MS: m/z= 315 [M+H] .
Compuesto 5b: El compuesto 5b se sintetiza de la misma manera que se describe para 5a. *H NMR (400 MHz, CDC13): 8.47 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.83 (d, 2H, J=8.8Hz ) , 7.21-7.15(m, 3H), 1.38(s, 12H).
Compuesto 5c: El compuesto 5c se sintetiza de la misma manera que se describe para 5a. H NMR (400 Hz, CD3OD): 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.25 (S, 12H). LC/MS: /z= 365 [M+H].
Esquema 56 Compuesto 5d: Se calienta una mezcla de compuesto 6 (2,1 g, 10,9 mmol), compuesto 7 (2,4 g, 10,9 mmol) y Cs2C03 (3,5 g, 10,9 mmol) en DMF (14 mL) a 100 °C durante 4 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se filtra a través de un tapón de gel de sílice, y el tapón se lava con EtOAc (50 mL) . El filtrado se concentra, el residuo se purifica mediante cromatografía de columna (40 g de gel de sílice, 0-30% EtOAc/hexano) para obtener el compuesto 5d (2,3 g, 6,9 mmol). XH NMR (400 Hz, CD3OD): 7.81 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.63 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.26 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.17 (dd, 1H, Jl=2.4, J2=8.8Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.8Hz), 1.28 (s, 12H).
Esquema 57 -50 mi dioxano 100¾ o.n.
Compuesto 5e: Se calienta una suspensión de compuesto 9 (53 g, 0,28 mol, Aldrich), compuesto 8 (64 g, 0,29 mol, Aldrich) y carbonato de sodio (45 g, 0,42 mol) en DMF a 100 °C durante 12 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con H20 (600 mL) y se extrae con EtOAc (2X 300 mL) . La capa orgánica se seca en sulfato de sodio y se concentra hasta secarse. El producto se recolecta mediante filtración al vacío y se lava con DCM para obtener un primer lote de compuesto cristalino 10a (-75 g) . Se calienta una suspensión de compuesto 10a (20 g, 0,051 mol), bis pinacol boronato (13 g, 0,051 mol, NetChem) , KOAc (10 g, 0,10 mol, Aldrich) y PdCl2 ( dppf ) 2CH2C12 (2,1 g, 2,57 mmol, Aldrich) en 1,4-dioxano (75 mL, Aldrich) a 100 °C durante 12 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua (500 mL) y se extrae con EtOAc (2 x 300 m) . La capa orgánica se lava con salmuera (250 mL), se seca en sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, 20% EtOAc/hexano ) para obtener el compuesto 5e (11,45 g, 0,029 mol) como aceite marrón. :H NMR (CDC13): 7.93-7.87 (m, 2 H), 7.78-7.73 (m, 1 H), 7.37-7.33 (m, 1 H), 7.11-7.04 (m, 2 H) , 7.17-7.12 (m, 1H),1.36 (s, 12H). LC/MS: m/z= 389, [M+H] .
Esquema 8*C¾ h PdCI2dppfCHaCI2 ~50 rnl dioxano 100°C o.n.
Compuesto 5f: El compuesto 5f se sintetiza de la misma manera que se describe para 5e usando 9' en lugar de 9. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 7.97 (d, 1H, J=2.0 Hz ) , 7.88 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.68 (dd, 1H, Jl=2, J2=8.8Hz), 7.08 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.91 (d, 1H, J=8.8Hz), 1.36 (s, 12H). LC/MS: m/z= 390 [M+H].
EJEMPLO 57 Procedimientos generales para la síntesis de 4-(l,2- dihidroxietil ) -6- ( 4-fenoxifenil ) picolinamidas Esquema 59 Método general 1 : A una botella a presión se agregan ácido 4,7-dicloropiconílico 6 (1,3 g, 6,76 nunol, Astatech), compuesto 5c (2,46 g, 6,76 mmol ) , PdCl2(PPh3)2 (379 mg, 0,5 mmol, Aldrich), Cs2C03 (4,4 gramos, 13,5 mmol, Aldrich), DME (16 mL), EtOH (8 mL) y H20 (16 mL) . La mezcla se coloca en argón y luego se calienta a 60 °C en un baño de aceite durante 3,5 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se agrega salmuera (150 mL), y se ajusta el pH de la mezcla a pH 1 con una solución acuosa de HC1 4 N. Luego, se extrae la mezcla con EtOAc (250 mL). La capa orgánica separada se seca con Na2S0 , se filtra y se concentra hasta secarse. El residuo se disuelve en MeOH, se agrega HC1 4 N en 1,4-dioxano (1 mL), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía de columna (40 g de gel de sílice, 0-50% EtOAc/hexano) para obtener el compuesto 8o (1,8 g, 4,4 mmol) como un líquido amarillo .
A una botella a presión, se agregan compuesto 8c (1,8 g, 4,6 mmol), compuesto 9 (1,4 mL, 8,36 mmol, Aldrich), PdCl2(dppf)2 ( 300 mg, 0,37 mmol, Aldrich) y TBAF (14 mL, 14 mmol, Aldrich) . La mezcla se coloca en argón y se calienta en un baño de aceite a 80 °C durante 3 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se purifica mediante cromatografía de columna (40 g de gel de sílice, 0-30% EtOAc/hexano, Combiflash") para obtener el compuesto 10c (680 mg) como un líquido amarillo.
A una suspensión lechosa del compuesto 10c (680 mg, 1,7 mmol) en i-PrOH (5 mL) y H20 (5 mL) a temperatura ambiente, se agrega AD ix-. . (2,09 g, Aldrich) en una porción. La mezcla resultante se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (5 x 20 mL), y la capa orgánica se seca en Na2S04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (40 g de gel de sílice, 0-100% EtOAc/hexano) para obtener el compuesto 11c (526 mg, 1,2 mmol).
El compuesto 11c (526 mg, 1,2 mmol) se disuelve en NH3 7N en metanol (5 mL, 35 mmol, Aldrich) y se agita durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentra hasta secarse, y el residuo se tritura con una mezcla de EtOAc en hexano y se somete a ultrasonido para inducir la precipitación. Después de retirar la solución transparente, se obtiene el compuesto 12c como un sólido (300 mg, 0,7 mmol).
Esquema 60 Método general 2 : A una botella a presión, se agregan compuesto 18 (420 mg, 1,29 mmol), compuesto 9 (299 mg, 1,94 mmol), PdCl2(dppf)2 (85 mg, 0,1 mmol) y TBAF (3,89 mL, 3,89 mmol). La mezcla se coloca en argón y se calienta en un baño de aceite a 80 °C durante 3 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en la columna de gel de sílice mediante cromatografía (40 g de gel de sílice, 10-20% EtOAc/hexano) . El producto deseado 21 se obtiene como un sólido. A una suspensión lechosa del compuesto 21 en t-BuOH (5mL) y H20 (5 mL) a 0 °C, se agrega AD Mix-a (1,69 g, Aldrich) en una porción. Después de la adición, se retira el baño de hielo, y se agita vigorosamente la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se extrae con EtOAc (5 x 20 mL), y la capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se concentra hasta secarse. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (40 g de gel de sílice, 0-100% EtOAc/hexano) para obtener el compuesto 22 (350 mg, 1 mmol). A una suspensión lechosa del compuesto 22 (350 mg, 1 mmol) en EtOH (2 mL) y H20 (2 mL) , se agrega catalizador Pt (Strem), y luego se calienta la mezcla en un baño de aceite a 100 °C durante 10 min. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla resultante se extrae con EtOAc (3 x 20 mL), y las capas orgánicas combinadas se secan en Na2S04, se filtran y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (40 g de gel de sílice, 50-100% EtOAc/hexano) para obtener el compuesto 12a.
EJEMPLO 58 Síntesis de ( S ) -4- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( 4- ( 4- fluorofenoxi ) fenil )picolinonitrilo (Compuesto de ejemplo N.° 112) (S ) -4- (1, 2-dihidroxietil) -6- (4- (4-f luorofenoxi) fenil ) picolinonitrilo se sintetiza de acuerdo con el Método general 2 del Ejemplo 57. lE NMR(CD3OD): 8.02(s, 1H), 7.98(d, 2H, J=9.2Hz), 7.68(s, 1H), 6.96-7.0(m, 6H), 4.71(t, 1H, J=5.2Hz), 3.62(m, 2H) LC/MS: m/z= 351(M+1).
EJEMPLO 59 Síntesis de ( S ) -4- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( 4- ( - fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 41) Ha'r^OH ( S ) -4- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida se sintetiza de acuerdo con el Método general 1 del Ejemplo 57. XH NMR (CD3OD): 8.20 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.09 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.07-7.19 (m, 6H), 5.51 (0.6H, OH, enlace de hidrógeno parcialmente intercambiado), 4,86 (t, 1H, J=6Hz), 3,73 (m, 2H); LC/MS: m/z= 369(M+1).
EJEMPLO 60 Síntesis de (R ) -4- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( 4- ( 4- fluorofenoxi ) fenil ) picolinonitrilo (Compuesto de ejemplo N.° 138) (R ) -4- (1, 2-dihidroxietil) -6- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil ) icolinonitrilo se sintetiza de acuerdo con el Método general 2 del Ejemplo 57. XH NMR (CDC13): 8.09 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.93 (s, 1H), 7.64 (s,lH), 4.95 (dd, 1H, J1=3.2,J2=7.2 Hz), 3.94 (dd, 1H, Jl=4, J2=ll Hz), 3.71 (dd, 1H, Jl=7.6, J2=ll Hz); LC/MS: m/z= 351(M+1).
EJEMPLO 61 Síntesis de (R) -4- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( 4- ( 4- fluorofenoxi ) fenil ) icolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 40) (R)-4-( 1, 2-dihidroxietil )- 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) icolinamida se sintetiza de acuerdo con el Método general 2 del Ejemplo 57. JH NMR(DMS-d6): 8.29(d, 2H, J=8.8Hz), 8.28(bs, 1H, NH), 8.03(s, 1H), 7.98(S, 1H), 7.67(bs, 1H, NH), 7.28(m, 2H), 7.16(m, 2H), 7.08 (d, 2H, J=8.8 Hz ) , .61(d, 1H, OH, J=4.8 Hz), 4.85(t, 1H, OH, J=5.6 Hz), 4.70(m, 1H), 3.56(m, 2H) ; LC/MS: m/z= 369 (M+l ) .
EJEMPLO 62 Síntesis de ( S ) -4- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( 4- (( 5- ( trif luorometil )piridin-2-il ) oxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.0 139) (S)-4-( 1, 2-dihidroxietil) -6- ( 4- ( (5-( trifluorometil ) piridin-2-il ) oxi ) fenil ) icolinamida se sintetiza de acuerdo con el Método general 1 del Ejemplo 57. ]H NMR (CD3OD): 8.37 (s, 1H), 8.18 (d, 2H, J=9.2 Hz ) , 8.03 (m, 3H), 7.21 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.65(m, 2H); LC/MS: m/z= 420(M+1).
EJEMPLO 63 Síntesis de (R ) -4- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( 4- (( 5- ( trifluorometil ) piridin-2-il ) oxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.0 132) (R ) -4- (1, 2-dihidroxietil) -6- ( 4- ( (5-( trif luorometil ) piridin-2-il ) oxi ) fenil ) icolinamida se sintetiza de acuerdo con el Método general 1 del Ejemplo 57. ? NMR (CD3OD): 8.48 (bs, 1H), 8.28 (d, 2H, J=8.8 Hz ) , 8.17 (m, 3H), 7.34 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.23 (d, 1H) , 4.92 (m, 1H) , 3.77(m, 2H); LC/MS: m/z= 420(M+1).
EJEMPLO 64 Síntesis de ( S ) -4- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( - ( 4- trifluorometil ) fenoxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 30) ( S ) -4- ( 1 , 2-dihidroxie il ) -6- ( 4- ( 4-trifluorometil ) fenoxi ) fenil (picolinamida se sintetiza acuerdo con el Método general 1 del Ejemplo 57. 1ü (CD30D): 8.16 (d, 2H, J=9.2 Hz ) , 8.00 (s, 2H), 7.58 (d, J=8.4Hz), 7.10 (m, 4H), 4.76 (m, 1H), 3.64(m, 2H); LC/MS: 419(M+1) .
EJEMPLO 65 Síntesis de (R) -4- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( 4- ( 4- trifluorometil ) fenoxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 103) (R)-4-(l,2^dihidroxietil)-6-(4-(4-trifluorometil ) fenoxi ) fenil ) picolinamida se sintetiza de acuerdo con el Método general 1 del Ejemplo 57. H NMR (CD3OD): 8.16 (d, 2H, J=9.2 Hz), 8.00 (s, 2H), 7.58 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.10 (m, 4H), 4.76 (m, 1H), 3.64 (m, 2H); LC/MS: /z= 419(M+1) .
EJEMPLO 66 Síntesis de ( S ) -6- ( 4- ( 4-ciano-3- ( trifluorometil ) fenoxi ) fenil )-4- (1,2- dihidroxietil )picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 31) ( S ) -6- ( 4- ( 4-ciano-3- ( trifluorometil ) fenoxi) fenil ) -4-( 1 , 2-dihidroxietil ) picolinamida se sintetiza de acuerdo con el Método general 1 del Ejemplo 57. :H NMR (CD3OD) : 8.23 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.03 (s, 2H), 7.88 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.41 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.26 (dd, 1H, Jl=2.4, J2=8.4 Hz), 7.20 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.76 (m, 1H), 3.64 (m, 2H); LC/MS: m/z= 444 (M+l ) .
EJEMPLO 67 Síntesis de (R) -6- ( 4- ( 4-ciano-3- (trifluorometil ) fenoxi ) fenil )-4-( 1,2- dihidroxietil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 127) (R) -6- ( 4- ( 4 -ciano-3- (trifluorometil ) fenoxi) fenil ) -4-( 1 , 2-dihidroxietil ) icolinamida se sintetiza de acuerdo con el Método general 1 del Ejemplo 57. lH NMR (CD3OD): 8.34 (d, 2H, J=9.2 Hz), 8.14 (s, 2H), 8.03 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.53 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.37 (dd, 1H, Jl= 1.2, J2=8.0 Hz ) , 7.31 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 3.68(m, 2H); LC/MS: m/z= 444 (M+l ) .
EJEMPLO 68 Síntesis de ( S ) -6- ( 4- ( 3-ciano-4- (trifluorometil ) fenoxi ) fenil ) -4- ( 1 , 2- dihidroxietil ) icolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 33) (S ) -6- ( 4- ( 3-ciano-4- ( trifluorometil ) fenoxi) fenil ) -4-( 1 , 2-dihidroxietil ) picolinamida se sintetiza de acuerdo con el Método general 1 del Ejemplo 57. LH NMR (CD3OD) : 8.21 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.02 (s, 2H), 7.80 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.53 (d, 1H, J=2.8Hz), 7.33 (dd, 1H, Jl=8.8, J2=2.8Hz), 7.18 (d, 2H, J=9.2 Hz), 4.75 (m, 1H), 3.65 (m, 2H); LC/MS: m/z= 444 ( +l ) .
EJEMPLO 69 Síntesis de (R)-6-(4-(3-ciano-4- ( trifluorometil ) fenoxi ) fenil ) -4- ( 1 , 2- dihidroxietil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 34) (R) -6- ( 4- ( 3-ciano-4- (trifluorometil ) fenoxi ) fenil ) -4-( 1 , 2-dihidroxietil ) picolinamida se sintetiza de acuerdo con el Método general 1 del Ejemplo 57. XH NMR (CD3OD) : 8.21 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.02 (s, 2H), 7.80 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.53 (d, 1H, J=2.8Hz), 7.33 (dd, 1H, Jl=8.8, J2=2.8Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.75 (m, 1H), 3.65 (m, 2H); LC/MS: m/z= 444(M+1).
EJEMPLO 70 Síntesis de ( S ) -6- ( 4- ( 4-ciano-2- (trifluorometil ) fenoxi ) fenil ) -4- ( 1 , 2- dihidroxietil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 35) ( S ) -6- ( - ( 4-ciano-2- ( trif luorometil ) fenoxi) fenil ) -4-( 1 , 2-dihidroxietil)picolinamida se sintetiza de acuerdo con el Método general 1 del Ejemplo 57. XH NMR (600 MHz, CD3OD) : 8.30 (d, 2H,J=9 Hz), 8.17 (m, 1H) , 8.12 (m, 1H), 7.93 (dd, 1H, Jl=1.8, J2=8.4Hz), 7.26 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.14 (d, 1H, J=9Hz), 4.85 (m, 1H), 3.74 (m, 2H); LC/MS: m/z= 444(M+1).
EJEMPLO 71 • Síntesis de (R)-6- ( 4- ( 4-ciano-2- (trifluorometil ) fenoxi ) fenil ) -4- ( 1,2- dihidroxietil ) icolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 36) (R) -6- ( 4- ( 4-ciano-2- ( trifluorometil ) fenoxi ) fenil ) -4-( 1 , 2-dihidroxietil ) picolinamida se sintetiza de acuerdo con el Método general 1 del Ejemplo 57. JH NMR (600 MHz, CD3OD): 8.32 (d, 2H,J=9 Hz), 8.17 (m, 1H), 8.12 (m, 1H) , 7.93 (m, 1H), 7.26 (d, 2H, J=9 Hz), 7.14 (d, 1H, J=9Hz), 4.85 (m, 1H), 3.74 (m, 2H); LC/MS: m/z= 444 (M+l).
EJEMPLO 72 Síntesis de ( S ) -6- ( 4- ( 4-carbamoil-2- ( trifluorometil ) fenoxi ) fenil ) -4- ( 1 , 2- dihidroxietil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 32) ( S ) -6- ( 4- ( 4-carbamoil-2- ( trifluorometil ) fenoxi ) fenil ) -4-( 1 , 2-dihidroxietil ) picolinamida se sintetiza de acuerdo con el Método general 2 del Ejemplo 57 usando el compuesto 5f. 'H NMR (600 MHz, CD3OD): 8.32 (m, 3H), 8.12 (m, 3H), 7.23 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.11 (d, 1H, J=8.8Hz), 3.78 (m, 2H) ; LC/MS: m/z= 462 (M+l ) .
EJEMPLO 73 Síntesis de ( S ) -6- ( 4- ( 4-cianofenoxi ) fenil ) -4- ( 1 , 2- dihidroxietil ) icolinamida (Conpuesto de ejemplo N.° 37) ( S ) -6-( 4- ( 4-cianofenoxi) fenil)-4-(l,2-dihidroxietil ) picolinamida se sintetiza de acuerdo con el Método general 1 del Ejemplo 57. *H NMR (CD30D): 8.18 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.00 (s, 2H), 7.64 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.04 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.74 (m, 1H), 3.64 (m, 2H); LC/MS; m/z= 376 (M+l ) .
EJEMPLO 74 Síntesis de ( R) -6- ( 4- ( 4-cianofenoxi ) fenil ) -4- ( 1 , 2- dihidroxietil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 38) (R ) -6- ( 4- ( 4-cianofenoxi ) fenil ) -4- ( 1 , 2-dihidroxietil ) icolinamida se sintetiza de acuerdo con el Método general 1 del Ejemplo 57. XH NMR (CD3OD) : 8.18 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.00 (s, 2H), 7.64 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.04 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.74 (m, 1H), 3.64 (m, 2H) LC/MS: m/z= 376 (M+l ) .
EJEMPLO 75 Síntesis de ( S ) -6- ( 5-cloro-2-fluorofenoxi ) fenil ) -4- ( 1 , 2- dihidroxietil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 39) (S)-6-(5-cloro-2-fluorofenoxi) fenil )-4-( 1,2-dihidroxietil ) picolinamida se sintetiza de acuerdo con el Método general 1 del Ejemplo 57. JH NMR (CD3OD): 8.11 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.97 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 3H), 7.01 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.75 (m, 1H), 3.63 (m, 2H); LC/MS: ffi/z= 403 (M+l).
EJEMPLO 76 Síntesis de ( R) -6- ( 5-cloro-2-fluorofenoxi ) fenil ) -4- ( 1 , 2- dihidroxietil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 123) (R) -6- ( 5-cloro-2-fluorofenoxi ) fenil) -4- ( 1,2-dihidroxietil ) picolinamida se sintetiza de acuerdo con el Método general 1 del Ejemplo 57. H NMR (CD3OD) : 8.11 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.97 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 3H), 7.01 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.75 (m, 1H), 3.63 (m, 2H); LC/MS: m/z= 403 (M+l).
EJEMPLO 77 Síntesis de ( S ) -4- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( 4- ( 4- fluorofenoxi ) fenil ) -N- ( 2- ( piperidin-1- il ) etil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 42) Esquema 61 Reactivo de acoplamiento: cloruro de IM-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida hidrógeno (Aldrich) Se agita una solución del compuesto 22a (65 mg, 0,18 mmol ) y una cantidad catalítica de TsOH en acetona a temperatura ambiente durante 3 h. Después de retirar el solvente al vacío, el residuo se trata con NaOH 2N acuoso a 90 °C durante 2 h. Después de enfriarlo a temperatura ambiente, se retira el solvente para obtener una mezcla de los compuestos 50a y 50b. La mezcla de compuestos 50a y 50b se trata con HOBT (24,3 mg, 0,18 mmol), agente de acoplamiento, DIEA (99 µ?,, 0,54 mmol) y compuesto 47 (23 mg, 0,18 mmol) en CH2C12 durante 12 h. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía de columna (sílice 12, 0-30% MeOH en CH2C12 que contiene una solución acuosa de NH3 al 1%) para obtener (S)-4-( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -N- ( 2-( piperidin-l-il ) etil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 42 (12 mg, 0,025 mmol). XH NMR (CD30D): 8.12 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.97 (s, 1H), 7.96 (s, 1H) , 6.96-7.0 (m, 6H), 4.74 (t, 1H, J=5.2Hz), 3.63 (m, 2H), 3.56 (m, 2H) , 2.52-2.73 (b, 6H), 1.61 (m, 4H), 1.45 (m, 2H); LC/MS: m/z= 480 (M+l).
EJEMPLO 78 Síntesis de (R) -4- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( 4- ( 4- fluorofenoxi ) fenil ) isonicotinamida (Compuesto de ejemplo N.° 89) Esquema 62 ompues o e e emplo .
Catalizador de platino : ;hOjf,ís>P p njü Se coloca una solución de compuesto 58 (500 mg, 2,89 mmol, Aldrich), compuesto 3a (908 mg, 2,89 mmol), Pd.C12 ( dppf ) 2 (169 mg, 0,23 mmol, Aldrich) en TBAE' (9 mL, 9 mmol, Aldrich) bajo presión en argón y, luego, se calienta a 60 °C en un baño de aceite durante 2 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía de columna sin preparación acuosa (40 g de gel de silice, 0-30% EtOAc/hexano ) para obtener una mezcla (0,7 g) de compuestos 59 y 59' como un líquido.
Se coloca una solución de la mezcla de los compuestos 59 y 59', PdCl2(dppf)2 (141 mg, 0,17 mmol, Aldrich) en TBAF (6 mL, 6 mmol, Aldrich) en argón y se calienta a 80 °C en un baño de aceite durante 0,5 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se purifica sin preparación acuosa mediante cromatografía de columna (40 g de gel de sílice, 0-20% EtOAc/hexano ) para obtener una mezcla (540 mg) de los compuestos 60 y 59' .
A una suspensión lechosa de la mezcla de los compuestos 60 y 59' (540 mg, 1,7 mmol ) en 2-PrOH (5 mL) y H20 (5 mL), se agrega una porción de ADMix-ß . (2,21 g, Aldrich) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se extrae con EtOAc (4 x 20 mL), y las capas orgánicas combinadas se secan en Na2S0 , se filtran y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (40 g de gel de sílice, 0-80% EtOAc/hexano ) para obtener el compuesto 61.
A una solución del compuesto 61 en EtOH (2 mL) y H20 (2 mL), se agrega catalizador de platino, y la mezcla de reacción se calienta a 100 °C en un baño de aceite durante 10 min. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se extrae con EtOAc (4 x 20 mL), y las capas orgánicas combinadas se secan en Na2S04, se filtran y se concentran. El residuo se recristaliza del metanol para obtener (R)-4-(l,2-dihidroxietil ) -6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) isonicotinamida (Compuesto de ejemplo N.° 89) (86 mg, 0,23 mmol) como un sólido blanco. "¾H NMR (CD3OD) : 8.01 (m, 3H), 7.77 (m, 1H), 7.07-7.94 (m, 6H), 4.79 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H, Jl=4, J2=llHz), 3.71 (dd, 1H, Jl=4, J2=llHz); LC/MS: ;n/z=369.
EJEMPLO 79 Síntesis de ( S ) -2- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( 4- ( 4- fluorofenoxi ) fenil ) isonicotinamida (Compuesto de ejemplo N.° 97) ( S ) -2- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi)fenil) isonicotinamida se sintetiza de manera similar a ( R) -4- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil) isonicotinamida, como se describe en el Ejemplo 78. LH NMR (DMSO-d6): 8.35 (bs, 1H, NH), 8.17 (m, 3H), 7.83 (S, 1H), 7.72 (bs, 1H, NH), 7.27 (t, 2H), 7.15 (m, 4H), 5.6 (S, 1H, OH), 4.8 (d, 1H, OH), 4.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.57 (m, 1H); LC/MS: m/z=369.
EJEMPLO 80 Síntesis de ( S ) -6- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -4- ( 4- ( 4- fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 95) (S ) -6- (1, 2-dihidroxietil) -4- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida se sintetiza usando la metodología descrita en Método general 1 del Ejemplo 57. ? NMR (DMSO-d6): 8.3 (m, 3H), 8.0 (d, 2H) ,7.7 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.65 (d, 1H, OH), 4.9 (d, 1H, OH), 4. 7(m, 1H), 3.5 (m, 2H) ; LC/MS: m/z=369.
EJEMPLO 81 Síntesis de ( R) -6- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -4- ( 4- ( 4- fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 96) (R)-6-( l,2-dihidroxietil)-4-(4-(4-fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida se sintetiza usando la metodología descrita en Método general 1 del Ejemplo 57. 1H NMR (DMSO-d6): 8.3(m, 3H), 8.0 (d, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.65 (d, 1H, OH), 4.9 (d, 1H, OH), 4.7 (m, 1H), 3.5 (m, 2H); LC/MS: m/z=369.
EJEMPLO 82 Síntesis de ( R ) -4- ( 2 , 3-dihidroxipropil ) -6- ( 4- ( 4- fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 134) (R)-4-(2, 3-dihidroxipropil) -6- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida se sintetiza usando la metodología descrita en Método general 1 del Ejemplo 57. LH NMR (DMS0-d6): 8.09 (m, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.80 (m, 1H); LC/MS: j?¡/z=383.
EJEMPLO 83 Síntesis de ( S ) -4- ( 2 , 3-dihidroxipropil ) -6- ( 4- ( 4- fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 135) ( S ) -4- ( 2 , 3-dihidroxipropil ) -6- ( 4- ( 4-f luorofenoxi ) fenil ) picolinamida se sintetiza usando la metodología descrita en Método general 1 del Ejemplo 57. LH NMR (DMSO-d6): 8.09 (m, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.80 (m, 1H) ; LC/MS: m/z=383.
EJEMPLO 84 Síntesis de 4- (( 1S , 2S ) -1 , 2-dihidroxipropil ) -6- ( 4- ( 4- fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 129) 4-( (1S,2S)-1, 2-dihidroxipropil) -6- (4- (4-fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida se aisla como subproducto durante la síntesis de ( S ) -4- ( 2 , 3-dihidroxipropil ) -6- ( - ( 4-f luorofenoxi )fenil) picolinamida. LH NMR (DMSO-d6): 8.39 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.40 (bs, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 1.0 (m, 3H); LC/MS: m/z=383.
EJEMPLO 85 Síntesis de 4- (( IR, 2R) -1 , 2-dihidroxipropil ) -6- ( 4- ( 4- fluorofenoxi ) fenil ) icolinamida (Compuesto de ejemplo N.0 131) 4- ( ( IR, 2R) -1 , 2-dihidroxipropil ) -6- ( 4- ( 4-f luorofenoxi) fenil )picolinamida se sintetiza como subproducto durante la síntesis del Compuesto de ejemplo N.° 133. JH NMR (DMSO-d6): 8.39 '( s , 1H), 8.17 (s, 1H ) , 7.84 (m, 3H ) , 7.70 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.16 (d, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 1.0 (m, 3H); LC/MS: m/z=383.
EJEMPLO 86 Síntesis de 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -4- ( ( piridin-3- ilmetil ) amino ) picolinamida , 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) - 4-{ (piridin-4-ilmetil)amino)picolinamida y 6-(4-(4- fluorofenoxi ) fenil ) -4- ( ( piridin-2- ilmetil ) amino ) picolinamida (Compuestos de ejemplo N.° 45-47) 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil )-4- ( (piridin-3-ilmetil ) amino ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N. ° 45) se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 24 en 80% de rendimiento como un sólido blanco. 1E NMR (CD3CN): 8.2-8.9 (m, 3H), 7.6-7.9 (m, 3H), 6.8-7.5 (m, 8H), 4.8 (s, 2H) ; (m/z + H) = 415. 6- ( - ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -4-( ( piridin-4-ilmetil ) amino ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 46) se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 24 en 80% de rendimiento como un sólido blanco. HNMR (CD3CN): .9 (s, br, 2H), 7.6-7.9 (m, 4H), 6 7.5 (m, 9H), 4.8(s, 2H) 6- ( - ( 4-fluorofenoxi) fenil ) -4- ( (piridin-2-ilmetil ) amino ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 47) se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 24. XH NMR (CD3OD): 8.44 (m, 1H), 7.89 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.71 (dt, 1H, Jl=1.6, J2=7.6 Hz), 7.38 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.23 (dd, 1H, Jl=6, J2=7.6 Hz), 7.19 (d, 1H, J=2.4 Hz ) , 7.06-6.90 (m, 6H), 4.51(s, 2H); LC/MS: m/z= 415 (M+l).
EJEMPLO 87 Síntesis de 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -1 ' , 2 ' , 3 ' , 6 ' - tetrahidro- [4,4' -bipiridin ] -2-carboxamida (Compuesto de ejemplo N.° 122) Esquema 63 A un recipiente que contiene 4-cloro-6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) icolinato de metilo (compuesto A) (0,5 g, 1,4 mmol), se agrega 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2 -il ) -5 , 6-dihidropiridin- 1 ( 2H ) -carboxilato de ter-butilo (compuesto B) (0,45 g, 1,47 mmol), dimetoxietano (1,4 mL) y etanol (0,7 mL). Se disuelve carbonato de sodio (0,296 g, 2,8 mmol) en agua (1,4 mL), y esta solución se agrega a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se evacúa y se purga con argón 3 veces. Se agrega bis (trifenilfin ) dicloropaladio, y se calienta la mezcla de reacción a 60 °C durante 1,5 h, momento en el cual el análisis de una alícuota de la mezcla de reacción indica que la reacción está completa. Se retira el etanol a presión reducida, y el residuo se divide en acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL) . Se separan las capas, la capa acuosa se lava con acetato de etilo (20 mL), y las capas orgánicas combinadas se secan (sulfato de magnesio) y se concentran a presión reducida para obtener el producto crudo. La purificación mediante cromatografía de columna (gel de sílice, gradiente de hexano/acetato de etilo) produce una mezcla de aproximadamente 1:1 de y ásteres de metilo y etilo del compuesto C. Este material se usa de la manera en que se encuentra en la siguiente etapa.
Esquema 64 El compuesto C como mezcla de ásteres del Esquema 63 se disuelve en 5 mL de amoníaco 7N en metanol y se calienta a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida para obtener un sólido amarillo pálido que se absorbe en diclorometano (10 mL) y ácido trifluoroacético (2 mL) . La mezcla de reacción se agita durante 16 h a temperatura ambiente. Se retira el solvente a presión reducida, y se purifica el residuo mediante cromatografía de columna (gel de sílice; gradiente de metanol/ acetato de etilo) para obtener 6-(4-(4-fluorofenoxi) fenil ,2' ,3' ,6' -tetrahidro- [4,4'-bipiridin ] -2-carboxamida (Compuesto de ejemplo N.° 122).
EJEMPLO 88 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -4- metil ( fenil ) amino ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 43) *H NMR (DMS0-d6): 7.93 (bd, 1H, NH ) , 7.63 (bd, 1H, NH), 7.56 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.5 (s, 3H); LC/MS: m/z= 414 (M+l).
EJEMPLO 89 4-( (2-cianoetil) ( fenil ) amino ) -6- ( 4- ( 4- f luorofenoxi ) fenilpicolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 44) :H NMR (DMSO-d6): 8.12 (bs, 1H, NH), 7.69 (bs, 1H, NH), 7.61 (S, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.43 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 2.85 (t, 2H); LC/MS: m/z= 453 (M+l).
EJEMPLO 90 4- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -6- metil ( fenil ) amino) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 113) H NMR (DMSO-d6): 8.19 (m, 3H), 7.58 (bs, 1H, NH ) , 7.51 (t, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 7.04 (d, 2H)( 3.40 (S, 3H); LC/MS: m/z= 414 (M+l).
EJEMPLO 91 Ácido 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -4- metil ( fenil ) amino ) picolinico (Compuesto de ejemplo N.° 114) *H NMR (DMSO-d6): 12.80 (bs, 1H, C02H) , 7.50 (m, 3H), .40 (t, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.40 (s, 3H); LC/MS: m/z= 415 (M+l).
EJEMPLO 92 6- ( (2-cianoetil ) ( fenil ) amino ) -4- ( 4- ( - fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 115) XH NMR (DMSO-d6): 8.24 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.40 (m, 4H), 7.27 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.80 (t, 2H); LC/MS: m/z= 453 (M+l ) .
EJEMPLO 93 Ácido 4- ( ( 6-carbamoil-4- ( 4- ( 4- fluorofenoxi ) fenil ) iridin-2 -il ) (metil ) amino ) benzoico (Compuesto de ejemplo N.0 116) :H NMR (DMSO-d6): 8.28 (m, 3H), 8.08 (d, 2H), 7.70 (s, 1H, NH), 7.50 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 3.50 (s, 3H) ; LC/MS: m/z= 458 ( +l).
EJEMPLO 94 Ácido 6-( ( 4-carboxifenil ) (metil ) amino) -4- ( 4- ( 4- fluorofenoxi ) fenil ) picolínico (Compuesto de ejemplo N.° 117) lH NMR (DMSO-d6): 8.01 (d, 2H), 7.78 (m, 3H), 7.51 (d, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 3.60 (s, 3H); LC/MS : m/z= 459 (M+l ) .
EJEMPLO 95 Ácido 4- ( ( 2-cianoetil ) fenil ) amino ) -6- ( 4- ( - fluorofenoxi ) fenil ) picolinico (Compuesto de ejemplo N.° 118) XH NMR (DMSO-d6): 7.62 (s, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.44 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 2.92 (t, 2H); LC/MS: m/z= 454 (M+l ) .
EJEMPLO 96 Ácido 4- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -6- (metil ( fenil ) amino ) picolinico (Compuesto de ejemplo N.° 119) NMR (DMSO-d6): 8.18 (d, 2H) , 7.60 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 3.50 (s, 3H); LC/MS: ;n/z= 415 (M+l).
EJEMPLO 97 Ácido 6- ( ( 4-carboxifenil ) (metil ) amino) -4- ( 4- ( - fluorofenoxi ) fenil ) icolinico (Compuesto de ejemplo N.0 120) H NMR (DMSO-d6): 8.12 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 3.50(s, 3H); LC/MS: m/z= 459 (M+l).
EJEMPLO 98 Ácido 6- ( (carboximetil ) ( fenil ) amino ) -4- ( 4- ( 4- f luorofenoxi ) fenil ) picolinico (Compuesto de ejemplo N. ° 121) lTA NMR (DMS0-d6): 8.12 (d, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 4.70 (s, 2H); LC/MS : m/z= 459 (M+l ) .
EJEMPLO 99 Ácido 4- ( ( 2-carbamoil-6- ( - ( 4- f luorofenoxi ) fenil ) piridin-4-il ) (metil ) amino ) benzoico (Compuesto de ejemplo N.° 91) JH NMR (DMSO-d6): 7.95 (s, 1H, NH ) , 7.90 (d, 2H), 7.61 (s, 1H, NH), 7.55 (m, 3H), 7.23 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.50 (s, 3H); LC/MS: m/z= 458 (M+l).
EJEMPLO 100 Ácido 4-( (carboximetil ) ( fenil ) amino ) -6- ( 4- ( 4- fluorofenoxi ) fenil )picolinico (Compuesto de ejemplo N.° 92) :H NMR (D SO-d6): 7.59 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.34-7.21 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.70 (s, 2H); LC/MS: m/z= 459 (M+l).
EJEMPLO 101 Ácido 1- ( 2-carboxi-6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) piridin-4- il ) -lfí-indol-3-carboxílico (Compuesto de ejemplo N.° 93) *H NMR (DMSO-d6): 8.61 (bs, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 ( bs , H), 8.05 (s, 1H), 7.9-7.8 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.12-7.0 (m, H); LC/MS: /z= 469 (M+l).
EJEMPLO 102a Ácido 6- ( ( 2-cianoetil ) fenil ) amino ) -4- ( 4- ( 4- fluorofenoxi ) fenil ) picolinico (Compuesto de ejemplo N.° 94) *H NMR (DMSO-d6): 8.19 (d, 2H), 7.60 (t, 2H), 7.46 (m, H), 7.30 (t, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.06 (S, 1H), .30 (t, 2H), 2.85 (t, 2H); LC/MS: m/z= 454 (M+l).
EJEMPLO 102b 6- ( ( 2-amino-2-oxoetil ) ( fenil ) amino ) -4- ( 4- ( 4- fluorofenoxi ) fenil ) icolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 98) JH NMR (DMSO-d6): 8.15 (bs, 1H, NH ) , 8.10 (m, 2H), 7.66-7.30 (m, 7H), 7.25 (m, 3H0, 7.17-7.0 (m, 6H), 4.4 (m, 2H); LC/MS: m/z= 457 (M+l) .
EJEMPLO 103 4- ( 4-ciano-lH-indol-l-il )-6-( 4-( 4- fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 99) XH NMR (DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.12 (bs, 1H, NH), 8.07 (d, 2H) , 7.90 (bs, 1H, NH ) , 7.75 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.98 (s, 1H); LC/MS: m/z= 449 (M+l).
EJEMPLO 104 6-(4-ciano-lH-indol-l-il)-4-(4-(4- fluorofenoxi ) fenil ) icolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 100) JH NMR (D SO-d6): 8.50 (m, 3H), 8.47 (d, 2H), 8.12 (m, H), 7.90 (bs, 1H, NH), 7.78 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.29 (m, H), 7.2-7.1 (m, 4H), 7.0 [s, 1H); LC/MS: m/z= 449 (M+l).
EJEMPLO 105 Ácido 4- ( 4-ciano-lH-indol-l-il )-6-( 4-( 4- fluorofenoxi ) fenil ) picolinico (Compuesto de ejemplo N.° 101) XH NMR (DMSO-d6): 9.01 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), .19 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.90 (s, 1H); LC/MS: m/z= 450 (M+l ) .
EJEMPLO 106 4- ( ( 2-amino-2-oxoetil ) ( fenil ) amino ) -6- ( 4- ( 4- fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 102) XH NMR (DMSO-d6) : 7.83 (bs, 1H), 7.73 (bs, 1H) , 7.58 (m, H), 7.58-7.45 (m, 6H) , 7.34-7.21 (m, 3H), 7.13 (m, 3H), 7.02 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.42 (s, 2H); LC/MS: m/z= 457 (M+l ) .
EJEMPLO 107 Ácido 6-(4-ciano-lH-indol-l-il)-4-(4-(4- fluorofenoxi ) fenil ) picolinico (Compuesto de ejemplo N.0 126) l . NMR (DMSO-d6): 8.26 (m, 3H), 8.10 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.95 (s, 1H); LC/MS: m/z= 449 ( M ) .
EJEMPLO 108 Ácido 1- ( 2-carboxi-6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) piridin-4- il ) -lH-indol-6-carboxilico (Compuesto de ejemplo N. ° 130) ? NMR (DMSO-d6): 9.25 (bs, 0.7H, C02H), 8.24 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.7 (d, 1H); LC/MS: m/z= 468 (M).
EJEMPLO 109 ( S ) -6- ( 4- ( 3-ciano-4- ( trifluorometil ) fenoxi ) fenil ) -N- ( 2 , 3-dihidroxipropil ) picolinamida (Compuesto de ejemplo N.° 90) '? NMR (CD3OD): 8.22 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.02-7.93 (m, 3H), 7.80 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.53 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.33 (dd, 1H, Jl=2.8, J2 =9.2Hz), 7.18 (d, 2H, J=8Hz), 3.77 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H, Jl=4.8, J2 = 14Hz), 3.50 (d, 2H, J=5.6Hz), 3.40 (dd, 1H, Jl=6.8, J2=14Hz); LC/MS: m/z= 458 (M+H).
EJEMPLO 110 (S)-4-(6-(l, 2-dihidroxietil ) piridin-2-il ) -N- ( 4- f luorofenil ) bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo N.° 104) H NMR (CD3OD) : 8.17 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.91 (t, 1H, J=8Hz), 7.82 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.57 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.12 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 3.94 (dd, 1H, Jl=4.4, J2=12Hz), 3.78 (dd, 1H, Jl=6.4, J2=12Hz); LC/MS: m/z= 389 (M+H) .
EJEMPLO 111 ( S)-6- ( 4- ( 4-cloro-2-f luorofenoxi ) fenil ) -4- ( 1,2- dihidroxietil ) icolinamida (Compuesto de ejemplo N.0 140) :H NMR (CD3OD): 8.21 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.09 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H, Jl=2.4, J2=10Hz), 7.27 (m, 1H), 7.22 (t, 1H, J=8.8Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.86 (m, 1H), 3.74(m, 2H); LC/MS: m/z= 403 [M+H] .
EJEMPLO 112 (R)-6-(,4-(4-cloro-2-fluorofenoxi )fenil) -4- (1,2- dihidroxietil ) icolinamida (Compuesto de ejemplo N.0 141) ^ NMR ( CD3OD ) : 8.11 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.98 (m, 2H), (dd, 1H, Jl=2.4, J2=10Hz), 7.17 (m, 1H), 7.11 (t, J=8.8Hz), 6.99 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.755 (m, 1H), 3.64(m, 2H); LC/MS: m/z= 403 [M+H] .
EJEMPLO 113 Síntesis de amida del ácido 4-( ( R) -1 , 2-dihidroxi-etil ) - 6- [ 3- ( 4-fluoro-fenoxi ) -fenil ] -piridin-2-carboxílico (Compuesto de ejemplo N. ° 142) Se carga un recipiente de fondo redondo de 250 mi con 4-fluoro-3 ' -iodofeniléter (5 g, Synquest), 4 , 4 , 5 , 5 , 4 ' , 4 ' , 5 ' , 5 ' -octametil- [ 2 , 2 ' ] bi [ [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolanilo ] (4 g, 15,9 mmol ) , acetato de potasio (4,68 g, 47,7 mmol) y 0 PdCl2dppf*CH2C12 ( 0, 649 g, 0,8 mmol) en 15 mi de dioxano. El recipiente se purga con nitrógeno y se calienta hasta 100 °C durante 20 h. Cuando se completa la reacción, se diluye la mezcla con 500 mi de salmuera y se extrae con dietiléter (2 x 250 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan en sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. El boronato se somete a cromatografía mediante combiflash usando una columna de sílice de 120 gramos y un gradiente de EtOAc (40% máx.) en hexano. El residuo concentrado se absorbe en un mínimo de IPA y se calienta en un baño de agua hasta que se disuelve la suspensión, y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. La solución enfriada se somete a ultrasonido para obtener un precipitado. El sólido se recolecta mediante filtración al vacio para obtener 1,9 g de 2- [ 3- ( 4-fluoro-fenoxi ) -fenil ] - 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolano como un sólido blancuzco (30% de rendimiento) de muy alta pureza. *H NMR (CHC13): 7.57-7.51 (m, 1 H), 7.44-7.39 (ra, 1 H), 7.37-7.31 (m, 1 H), 7.09-6.92 (m, 5 H), 1.35-1.31 (s, 12 H). LC/MS: m/z= 314 [M]+.
Etiléster del ácido 4-cloro-6- [ 3- ( 4-fluoro-fenoxi ) - fenil ] -piridin-2-carboxilico En un vial de 50 mi con un tabique de tapa a rosca, se disuelve 2-[ 3- ( 4-fluoro-fenoxi ) -fenil ] -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolano (0,500 g, 1,59 mmol ) en 6 mi de DME, 3 mi de EtOH y 6 mi de agua. Luego, se trata el boronato con un equivalente de etiléster del ácido 4 , 6-dicloro-piridin-2- carboxílico (Anichem) , PdCl2(PPh3 ) 2 ( 0 , 078 g, 0,11 mmol) y carbonato de cesio (1,04 g, 3,18 mmol). El vial se purga con argón y se calienta hasta 90 °C durante 10 horas, momento en que se completa la reacción. La mezcla de reacción se diluye con 50 mi de agua, y la capa acuosa se acidifica con alrededor de 10 mi de HC1 acuoso 4N. El material deseado se extrae con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan en sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante combiflash usando una columna de sílice de 40 gramos y un gradiente de EtOAc (100% máx. ) en hexano para obtener 0,445 g de etiléster del ácido 4-cloro-6- [ 3- ( 4-fluoro-fenoxi ) -fenil ] -piridin-2-carboxílico .
Amida del ácido 4-cloro-6-[ 3-( 4-fluoro-fenoxi ) -fenil ] - piridin-2-carboxílico En un vial de 50 mi con un tabique de tapa a rosca, se disuelve etiléster del ácido 4-cloro-6- [ 3- ( 4-fluoro-fenoxi ) -fenil ] -piridin-2-carboxílico (0,445 g) en 3 mi de metanol. Se agrega NH3/MeOH 7N (6 mi) a la solución y se agita durante 3 horas, momento en que se completa la reacción. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo se suspende en alrededor de 3 mi de metanol. La suspensión se recolecta mediante filtración al vacio y se lava con metanol frío para obtener 0,267 g de amida del ácido 4-cloro-6- [ 3- ( 4-fluoro-fenoxi ) -fenil ] -piridin-2-carboxílico como un sólido amarillo muy puro (65% de rendimiento).
Amida del ácido 6- [ 3- ( 4-fluoro-fenoxi ) -fenil ] -4-vinil-piridin-2-carboxilico Un tubo de microondas sellado de 5 mi se carga con amida del ácido 4-cloro-6- [ 3- ( 4-fluoro-fenoxi ) -fenil ] -piridin-2-carboxílico (0,267 g, 0,78 mmol), pinacol éster del ácido vinilborónico (0,180 g, 1,17 mmol, Aldrich) en 3 equivalentes de TBAF/THF. La mezcla se calienta a 120 °C mediante microondas durante 45 minutes. La mezcla se somete a cromatografía sin preparación mediante combiflash usando una columna de sílice de 40 gramos con un gradiente de metanol (30% máx.) en cloroformo para obtener 0,130 g de amida del ácido 6-[3-(4-fluoro-fenoxi ) -fenil ] -4-vinil-piridin-2-carboxílico como un aceite transparente con buena pureza (50% de rendimiento).
Amida del ácido 4- ( ( R ) - 1 , 2-dihidroxi-e il ) - 6- [ 3- { 4- fluoro-feno i ) -fenil ] -piridin-2-carboxílico A un vial de centelleo, se agregan amida del ácido 6-[3-( 4 -fluoro-fenoxi ) -fenil ] -4-vinil-piridin-2-carboxílico (0,066 g), 5 mi de IPA, 5 mi de agua y 0,270 g de AD Mix beta. Después de que se completa la reacción de oxidación, la mezcla se divide en 50 mi de agua y 50 mi de EtOAc . La capa orgánica se separa, se concentra al vacio reducido y se somete a cromatografía mediante combiflash usando una columna de sílice de 12 gramos y un gradiente de MeOH (0-40%) en cloroformo como eluyente. El compuesto se purifica adicionalmente mediante TLC preparativa (EtOAc al 100%), seguido de cristalización de cloroformo y hexano para obtener 0,019 g de amida del ácido 4-( (R)-l , 2-dihidroxi-etil ) -6- [ 3- ( 4-f luoro-fenoxi ) -fenil ] -piridin-2-carboxílico como un sólido blanco (26% de rendimiento) de muy alta pureza. XH N R (CHC13) 8.80-8.73 (m, 1 H), 8.22-8.14 (m, 1 H), 7.79-7.74 (m, 1 H), 7.71-7.64 (m, 1 H), 7.56-7.47 (s, 1 H), 7.31-7.03 (m, 7 H ) , 5.55-5.47 (m, 1 H), 4.86-4.80 (m, 1 H), 4.77-4.69 (m, 1 H), 3.55-3.44 (m, 1 H) . LC/MS: m/z = 368[M]+.
EJEMPLO 114 Síntesis del ácido 4- (( S ) -1 , 2-dihidroxi-etil ) -6- ( 4 ' - fluoro-bifenil-4-il ) iridin-2-carboxílico (Compuesto de ejemplo N. ° 154) Etapa 1: Síntesis de 4-bromo-4 ' -fluoro-1 , 1 ' -bifenilo A THF (90 mL) desgasificado mediante purga con argón, se agregan 4-flouroiodobenceno (4,5 g, 20,2 mmol), ácido 4-bromofenilborónico (4 g, 20,2 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio ( 1M en THF, 40,5 mL, 40,5 mmol), y se desgasifica nuevamente la mezcla. Se agrega Pd(dppf)Cl2 (732 mg, 1 mmol), y se desgasifica la mezcla nuevamente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calienta a 65 °C en un baño de aceite durante la noche. TLC (eluyente de heptano) muestra que la reacción se completó. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se extrae con salmuera. La capa orgánica se seca (sulfato de sodio) y se concentra para obtener el producto crudo. La purificación mediante cromatografía de columna (sílice malla 60-120, eluyente de heptano) produce 3,2 g de 4-bromo-4 ' -fluoro- 1 , 1 ' -bifenilo .
Etapa 2: Síntesis de 2 - ( 4 ' -fluoro- [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4-il ) - 4,4,5, 5-tetrametil- 1 , 3 , 2-dioxaborolano A DMF (32 mL) desgasificado mediante purga con argón, se agregan 4-bromo-4 ' -fluoro-1 , 1 ' -bifenilo (3,2 g, 12,7 mmol), bis ( pinacolato ) diboro (3,56 g, 14,0 mmol) y acetato de potasio (3,76 g, 30,0 mmol), y se desgasifica nuevamente la mezcla. Se agrega Pd(dppf)Cl2 (276 mg, 0,38 mmol), y se desgasifica la mezcla nuevamente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calienta a 53 °C en un baño de aceite durante la noche. La reacción se verifica mediante TLC (eluyente de heptano), que demuestra que está incompleta, y se caliente hasta 65 °C durante 4 h más. TLC indica que queda cierto material de inicio. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se extrae con salmuera. La capa orgánica se seca (sulfato de sodio) y se concentra a presión reducida para obtener el producto crudo. La purificación mediante cromatografía de columna (gel de sílice malla 60-120, de 0 a 5% de eluyente de acetato de etilo/heptano) produce 3,1 g de 2- ( 4 ' -fluoro- [ 1 , 1 ' - bifenil ]-4-il)-4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolano .
Etapa 3: Síntesis de 6-cloro-4- ( 4 ' -fluoro- [ 1 , 1 ' - bifenil ] -4-il ) picolinato de metilo (compuesto I) y 4- cloro-6- ( 4 ' -fluoro- [1,1' -bifenil ] -4-il ) picolinato de metilo (compuesto II) A THF (62 mL) desgasificado mediante purga con argón, se agregan 2- ( 4 ' -fluoro- [l,l'-bifenil]-4-il)-4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolano (3,1 g, 10,3 mmol ) , 4 , 6-dicloropicolinato de metilo (2,132 g, 10,3 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 20,7 mL, 20,7 mmol), y se desgasifica nuevamente la mezcla. Se agrega Pd(dppf)Cl2 ( 372 mg, 0,51 mmol), y se desgasifica nuevamente la mezcla de reacción durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calienta a 50 °C en un baño de aceite durante la noche. TLC (gel de sílice, 4/1 heptano/acetato de etilo) indica que la reacción no se completó. Después de calentar a 55 °C durante 4 horas más, TLC indica una reacción casi completa. La reacción se diluye con acetato de etilo y se extrae con salmuera. La capa orgánica se seca (sulfato de sodio) y se concentra a presión reducida para obtener el producto crudo que se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice malla 230-400) para obtener el compuesto I (1,0 g), que se eluye con 0-6% de acetato de etilo en heptano, y el compuesto II (0,80 g), que se eluye con 8-12% de acetato de etilo en heptano.
Etapa 4: Síntesis de 6- ( 4 ' -fluoro- [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4-il ) - 4-vinilpicolinato de metilo A THF (16 mL) desgasificado mediante purga con argón, se agregan 4-cloro-6- ( 4 ' -fluoro- [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4-il ) picolinato de metilo (compuesto II, 800 mg, 0,83 mmol), pinacol éster del ácido vinilborónico ( 360 mg, 2,9 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio ( 1M en THF, 4,68 mL), y se desgasifica la mezcla de reacción. Se agrega Pd(dppf)Cl2 (85,6 mg, 0,04 mmol), y se desgasifica la reacción durante otros 15 minutos. La mezcla de reacción se calienta a 60 °C en un baño de aceite durante la noche. TLC (gel de sílice, 4/1 heptano/acetato de etilo) indica que la reacción no se completó. El tiempo de reacción adicional no tiene efecto. Por lo tanto, la reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo y se extrae con salmuera. La capa orgánica se seca (sulfato de sodio) y se concentra al vacío para obtener el producto crudo que se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice malla 230-400, 0-8% de acetato de etilo en heptano como eluyente) para obtener 600 mg de 6- ( 4 ' -fluoro- [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4-il ) -4-vinilpicolinato de metilo.
Etapa 5: Síntesis de 6- ( 4 ' -fluoro- [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4-il ) - 4-vinilpicolinamida Se disuelve 6- ( 4 ' -fluoro- [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4-il ) -4-vinilpicolinato de metilo ( 600 mg, 1,8 mmol) en 10 mL de metanol en un tubo a presión. Dentro del tubo se condensan alrededor de 10 mL de amoníaco de -20 °C a -30 °C. El tubo a presión se cierra herméticamente, y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. TLC (gel de sílice, 10% de metanol en cloroformo) indica que la reacción se completó. El amoníaco se retira mediante purga con nitrógeno, y el metanol se retira a presión reducida para obtener 300 mg de 6- ( 4 ' -fluoro- [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4-il ) -4- vinilpicolinamida, que es suficientemente pura para llevar a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 6: Síntesis de ( S ) -4- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( 4 ' - fluoro- [ 1,1' -bifenil ] -4-il ) picolinamida Se agrega 6- ( 4 ' -fluoro- [ 1 , 1 ' -bifenil ] -3-il ) -4- vinilpicolinamida (0,2 g, 0,78 mmol ) a la solución transparente de AD-mix alfa (0,8 g) en una mezcla 1:1 de IPA (10 mL) y agua (10 mL) . La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. TLC (20% de metanol en cloroformo) indica que la reacción se completó. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición de 10 mL de solución acuosa de NaHS03 al 10% y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan en sulfato de sodio y se concentran a presión reducida para obtener el compuesto crudo. La purificación mediante cromatografía de columna (gel de sílice malla 230-400, 0-5% de metanol en CHC13) produce 130 mg de ( S ) -4- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( 4 ' - fluoro-[ 1, i1' -bifenil]-4-il)picolinamida. XH NMR (D SO- d6): 8.35 (bs, 1 H), 8.22 (bs, 1 H), 7.98-7.89 (bm 3 H), 7.89-7.78 (m, 4 H), 7.70 (bs, 1 H), 7.25 (bm, 2 H), 5.62 (m, 1 H), 4.72 (m 2 H) , 3.75 (m, 2 H) . LC/MS: m/z = 453[M+1]+.
EJEMPLO 115 Los siguientes compuestos se preparan usando la metodología de síntesis descrita anteriormente: Ácido ( { 6-carbamoil-4- [ 4- ( 4-fluoro-fenoxi ) -fenil ] - piridin-2-il}fenil-amino) -acético (Compuesto de ejemplo N.° 143) JH NMR (DMSO-de): 8.05 (bs, 1 H), 7.95 (m, 2 H), 7.45 (m, 1 H ) , 7.27-7.12 (bm, 3 H), 7.08-6.92 (bm, 6 H ) , 4.0 (s, 2 H) . LC/MS: m/z = 458 [M+l]+. Ácido 3- ( {6-carbamoil-4- [ 4- ( 4-fluoro-fenoxi ) -fenil ] - piridin-2-il} fenil-amino) -propiónico (Compuesto de ejemplo N. ° 14 ) 'H NMR (DMSO-d6): 12.4 (bs, 1 H ) , 9.36 (bs, 1 H), 8.42 (m, 2 H), 7.80- (m, 2 H ) , 7.68- (m, 2 H), 7.40-7.05 (bm, 9 H), 7.36-7.20 (bm, 4 H) , 6.95 (bm, 1 H), 3.45 (s, 2 H), 2.55 (s, 2 H). LC/MS: m/z = 472[M+1]+. Ácido 3- ( {2-carbamoil-6- [ 4- ( 4-fluoro-fenoxi ) -fenil ] - piridin-4-il} fenil-amino ) -propiónico (Compuesto de ejemplo N.° 145) XH NMR (DMSO-d6): 12.4 (bs, 1 H ) , 9.16 (bs, 1 H), 8.12 (m, 2 H ) , 7.55 (m, 1 H), 7.50-7.38 (bm, 3 H), 7.36-7.20 (bm, 4 H) , 7.20-7.02 (bm, 5 H), 3.45 (s, 2 H ) , 2.55 (s, 2 H). LC/MS: m/z = 472[M+1]+.
Amida del ácido 4- [ 4- ( 4-ciano-fenoxi ) -fenil ] -6- (metil- fenil-amino ) -piridin-2-carboxílico (Conpuesto de ejemplo N.° 146) XH NMR (DMSO-d6): 8.38-8.22 (bm, 3 H), 7.70 (m, 2 H), 7.65-7.52 (bm, 3 H), 7.45-7.30 (bm, 4 H), 7.30-7.18 (bm, 5 H ) , 3.60 (s, 3 H). LC/MS: m/z = 421[M+1]+.
Amida del ácido 6- [ 4- ( 4-ciano-fenoxi ) -fenil ] -4- (metil- fenil-amino ) -piridin-2-carboxílico (Compuesto de ejemplo N.° 147) lE NMR (DMSO-d6): 7.95 (bs 1 H), 7.84 ( bm 2 H ) , 7.70-7.58 (bm, 4 H ) , 7.48 (m, 2 H ) , -7.40 (m, 2 H), 7.30 (bm, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 7.19 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H). LC/MS: m/z = 421[M+1]\ Amida del ácido 6- (metil-fenil-amino )-4- [ 4- ( 4- trifluorometil-fenoxi ) fenil ] -piridin-2-carboxilico (Compuesto de ejemplo N.° 148) lH NMR (DMSO-d6) : 8.38-8.18 (bm, 3 H) , 7.78 (bm, 2 H) , 7.63-7.48 (bm, 3 H) , 7.42-7.27 (bm, 4 H ) , 7.27-7.12 (bin, 5 H) , 3.60 (s, 3 H). LC/MS: m/z =464[M+1]+.
Amida del ácido 4- (metil-fenil-amino ) -6- [ 4- ( - trifluorometil-fenoxi ) fenil ] -piridin-2-carboxílico (Compuesto de ejemplo N. ° 149) XH NMR (DMSO-d6): 7.97 (bs, 1 H), 7.75 (bm, 2 H), 7.50-7.45 (bm, 2 H), 7.30 (bm 1 H) , 7.23-7.18 (bm, 4 H), 6.82 (s, 1 H), 3.60 (s, 3 H). LC/MS: m/z = 464[M+1]+.
Amida del ácido 6- [ 4- ( 4-fluoro-fenoxi ) -fenil ] -4-{ fenil- [2-(2H-tetrazol-5-il)-etil] -amino}-piridin-2-carboxilico (Compuesto de ejemplo N.° 150) *H NMR (D SO-d6): 8.15 (bs, 1 H), 7.72 (bs, 1 H), 7.58-7.45 (bm, 5 H), 7.30-7.20 ( bm 3 H), 7.25 (bm, 2 H), 7.12 (bm, 2 H), 7.03 (bm, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 4.32 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 496[M+1]+.
Amida del ácido 4- [ 4- ( 4-f luoro-fenoxi ) -fenil ] -6- { fenil- [ 2- ( 2H-tetrazol-5-il ) -etil ] -amino}-piridin-2-carboxílico (Compuesto de ejemplo N.° 151) XH NMR (DMSO-d6): 8.15 (m, 3 H), 7.58-7.50 (bm, 3 H), 7.42-7.38 (bm 1 H), 7.35-7.20 (bm, 5 H) , 7.15 (bm, 2 H), 7.05 (bm, 3 H), 4.23 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H) . LC/MS: m/z = 496[M+1]+. Ácido 6- [ 4- ( 4-fluoro-fenoxi ) -fenil ] -4- { fenil- [ 2- ( 2H- tetrazol-5-il ) e il ] -amino}-piridin-2-carboxílico (Compuesto de ejemplo N.° 152) XH NMR (DMS0-d6): 7.60 (s, 1 H), 7.58-7.48 (bm, 4 H), 7.38-7.20' (bm 5 H), 7.15 (bm, 2 H), 7.02 (bm, 2 H), 4.23 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H). LC/MS: /z = 497[M+1]+. Ácido 4- [4- (4-fluoro-fenoxi )-fenil] -6- {fenil- [2- ( 2H- tetrazol-5-il ) etil ] -amino }-piridin-2-carboxílico (Compuesto de ejemplo N.0 153) XH NMR (DMS0-d6): 8.08 (m, 2 H), 7.55 (m, 2 H), 7.41 ( biti 1 H), 7.32-7.22 (bm, 5 H), 7.14 (bm, 2 H ) , 7.18 (bm, 2 H ) , 7.0 (bs 1 H ) , 4.33 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 497[M+1]+.
Amida del ácido 4- ( ( R) - 1 , 2-dihidroxi-etil ) -6- ( 4 ' -fluoro- bifenil-4-il ) piridin-2-carboxílico (Compuesto de ejemplo N.° 155) *H NMR (DMSO-d6): 8.35 (bs, 1 H), 8.22 (bs, 1 H), 7.98-7.89 (bm 3 H) , 7.89-7.78 (m, 4 H), 7.35 (bm, 2 H), 5.62 (m, 1 H) , 4.72 (m 2 H) , 3.75 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 353[M+1]+.
Amida del ácido 6- (( S ) -1 , 2-dihidroxi-etil ) -4- [ 4- ( - trifluorometoxi-fenoxi ) fenil ] -piridin-2-carboxilico (Compuesto de ejemplo N.° 156) *H NMR (DMSO-d6): 8.38-8.28 (bm, 3 H), 8.05 (bs, 1 H), 8.00 (bs, 1 H ) , 7.42 (bs, 2 H), 7.18 (m, 4 H ) , 5.62 (m, 1 H ) , 4.87 (m 1 H), 4.72 (m 1 H), 3.75 (m, 2 H). LC/MS: m/z =435[ +1]+.
Amida del ácido 6- ( ( R ) - 1 , 2-dihidroxi-etil ) -4- [ 4- ( 4- trifluorometoxi-fenoxi ) fenil ] -piridin-2-carboxílico (Compuesto de ejemplo N.° 157) H NMR (DMSO-d6): 8.38-8.28 (bm, 3 H ) , 8.05 (bs, 1 H), 8.00 (bs, 1 H), 7.42 (bs, 2 H), 7.18 (m, 4 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 1 H), 4.72 (m 1 H), 3.75 (m, 2 H). LC/MS: m/z =435[M+1]+.
Amida del ácido 6- (( S ) -1 , 2-dihidroxi-etil ) -4- [ 4- ( 3- trifluorometoxi-fenoxi ) fenil ] -piridin-2-carboxilico (Compuesto de ejemplo N.0 158) *? NMR (DMSO-d6): 8.38-8.28 (bm, 3 H), 8.05 ( bs , 1 H), 8.00 (bs, 1 H), 7.68 (bs, 1 H) , 7.55 (bm, 1 H), 7.23-7.16 ( bm 3 H ) , 7.15-7.08 (m, 2 H), 5.62 (m, 1 H) , 4.87 (m 1 H), 4.72 (m 1 H ) , 3.75 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 435[M+1]+.
Amida del ácido 4- ( ( S ) -1 , 2-dihidroxi-etil ) -6- [ 4- ( 4- trifluorometoxi-fenoxi ) fenil ] -piridin-2-carboxílico (Compuesto de ejemplo N.° 159) lH NMR (DMSO-d6): 8.35 ( bs , 1 H), 8.16 (bs, 1 H), 7.95- 7.85 (bm, 3 H), 7.68 (bm, 1 H), 7.48-7.42 ( bm 2 H), 7.27-7.18 (m, 4 H), 5.62 (m, 1 H ) , 4.87 (m 2 H ) , 3.75 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 435[ +1]+.
Amida del ácido 6- (( S ) -1 , 2-dihidroxi-etil )-4- ( 4 ' -fluoro- bifenil-4-il ) piridin-2-carboxil ico (Compuesto de ejemplo N.° 160) JH NMR (DMS0-d6): 8.42-8.38 (bm, 3 H), 8.14 (bs, 1 H), 8¡.03 (bs, 1 H ) , 7.87-7.78 (bm, 4 H), 7.72 (bs, 1 H), 7.38-7.30 (bm 2 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 1 H), 4.72 (m 1 H), 3.75 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 453[M+1]+.
Amida del ácido 4- ( (R) -1 , 2-dihidroxi-etil )-6-[ 4- ( 4- trifluorometoxi-fenoxi ) fenil ] -piridin-2-carboxílico (Compuesto de ejemplo N.° 161) XH NMR (DMSO-d6): 8.35 ( bs , 1 H), 8.16 (bs, 1 H ) , 7.95- 7.85 (bm, 3 H) , 7.68 (bm, 1 H), 7.48-7.42 (bm 2 H), 7.27-7.18 (m, 4 H), 5.62 (m, 1 H ) , 4.87 (m 2 H ) , 3.75 (m, 2 H). LC/MS: m z = 435[M+1]+.
Amida del ácido 6- ( ( R ) - 1 , 2-dihidroxi-et l ) -4- ( 4 ' -f luoro- bifenil-4-il ) iridin-2-carboxílico (Compuesto de ejemplo N.° 162) *H NMR (DMSO-d6): 8.42-8.38 (bm, 3 H), 8.14 (bs, 1 H), 8.03 (bs, 1 H ) , 7.87-7.78 (bm, 4 H), 7.72 (bs, 1 H), 7.38-7.30 (bm 2 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 1 H), 4.72 (m 1 H), 3.75 (m, 2 H). LC/MS: m/z =453[M+1]+.
Amida del ácido 4- (( S ) -1 , 2-dihidroxi-etil ) -6-[ 4- ( 3- trifluorometoxi-fenoxi ) fenil ] -piridin-2-carboxílico (Compuesto de ejemplo N.° 163) :H NMR (DMSO-d6): 8.40 (bs, 1 H), 8.22 (bs, 1 H ) , 7.98- .92 (bm, 3 H ) , 7.75 (bs, 1 H ) , 7.62 (bm, 1 H), 7.32-7.22 (bm H), 7.22-7.18 (m, 2 H) , 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 2 H), 3.75 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 435[M+1]+.
Amida del ácido 4- ( ( R) - 1 , 2-dihidroxi-etil ) -6- [ 4- ( 3- trifluorometoxi-fenoxi ) fenil ] -piridin-2-carboxílico (Compuesto de ejemplo N. ° 164) *H NMR (DMSO-d6): 8.35 (bs, 1 H), 8.17 ( bs , 1 H), 7.92- 7.88 (bm, 3 H ) , 7.68 (bs, 1 H ) , 7.55 (bm, 1 H), 7.26-7.18 ( bm 3 H), 7.18-7.10 (m, 2 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 2 H), 3.75 (m, 2 H). LC/MS: m/z =435[M+1]+. 2- ( ( 2-ciano-6- ( - ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) piridin-4 amino ) ropanamida (Compuesto de ejemplo N.° 165) LC/MS: 377.2 [M+H]+, lE NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.36 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.22-7.12 (4 H, m) , 7.07 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 6.99 (1 H, br s), 4.16-4.06 (1 H, m) , 1.35 (3 H, d, J = 7.0 Hz ) .
( S ) -2- ( ( 4-ciano-6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) iridin-2- il ) amino ) ropanamida (Compuesto de ejemplo N.° 166) LC/MS: /z= MHz , DMSO-d6): .8.12 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.47 (1 H, s), 7.42 (1 H, s), 7.34 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 7.31-7.24 (2 H , m), 7.18-7.12 (2 H , m) , 7.01 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (1 H, s), 6.84 (1 H, s), 4.46-4.36 (1 H , m), 1.34 (3 H, d, J = 7.0 Hz ) .
( S ) -4- ( ( l-amino-l-oxopropan-2-il ) amino) -6- ( 4- ( - luorofenoxi ) fenil ) picolinamida (Compuesto de ejempl N.° 167) LC/MS: 395.1 [M+H]+, XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): .8.16-8.09 (3.H, m) , 7.57 (1 H , s), 7.52 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.31-7.22 (2 H, m), 7.21-7.08 (5 H, m) , 7.05 (2 H , d, J = 9.0 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 7.0 Hz ) , 4.10-4.01 (1 H, m) , 1.35 (3 H, d, J = 7.0 Hz) .
(S)-2-( (2-( (S)-l,2-dihidroxietil)-6-(4-(4- fluorofenoxi ) fenil ) piridin-4-il ) amino ) propanamida (Compuesto de ejemplo N.° 168) 7.15-7.10 (2 H, m), 7.09 (1 H , s), 7.05 (2 H, d, J = 8.8 Hz ) , 6.83 (1 H, s), 6.71 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 6.64 (1 H, s), 5.29-5.25 (1 H, m), 4.81-4.73 (1 H, m) , 4.49-4.44 (1 H , m) , 3.99 (1 H, p, J = 7.0 Hz), 3.74-3.64 (1 H , m) , 3.48-3.39 ( 1 H , m) , 1.33 (3 H, d, J = 7.0 Hz) .
EJEMPLO 116 Se han probado compuestos representativos de la invención en el ensayo de tinción de sodio FLIPR* o FLIPR TETRA* con ensayo KC1 para la actividad bloqueadora del canal de sodio, que se describió en detalle anteriormente. Los valores representativos se presentan en la TABLA 3.
TABLA 3 Evaluación de compuestos como bloqueadores del canal de 1 sodio (Nav) Después de describir exhaustivamente esta invención, los expertos en el arte comprenderán que esta puede realÍ2arse en un rango amplio y equivalente de condiciones, formulaciones y demás parámetros sin afectar el alcance de la invención ni cualquier forma de realización de esta.
Otras formas de realización de la invención serán evidentes para los expertos en el arte a partir de la memoria descriptiva y práctica de la invención descrita en la presente. Se pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos sean solo ejemplificativos , y que las siguientes reivindicaciones indiquen el alcance y el espíritu reales de la invención.
Todas ,las patentes y publicaciones que se citan en la presente se incorporan a la presente como referencia en su totalidad .

Claims (38)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la Fórmula I o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Z1 se selecciona del grupo que consiste de N y N-óxido y Z2 es CRlb; o Z1 es CRlb y Z2 se selecciona del grupo que consiste de N y N-óxido; Rla y Rlb, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de: a) hidrógeno; b) halógeno; c) hidroxi; d ) ciano; e) alquilo sustituido opcionalmente; f ) a 1cox i ; g) haloalcoxi; y h) haloalquilo; A1 se selecciona del grupo que consiste de: ! a) cicloalquilo sustituido opcionalmente; b) heterociclo sustituido opcionalmente; a' c) arilo sustituido opcionalmente; y é' d) heteroarilo sustituido opcionalmente; X se selecciona del grupo que consiste de: a) -O-; b) -S-; c) -SO-; d) -S02- e) -(CR2R3)j-; f) -NR4-; y g) -S02NH-; s en donde: en cada caso R2 y R3, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, y alquilo sustituido opcionalmente; o cada R2 y R3 se toman juntos para formar an grupo oxo; o cada R2 y R3 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo sustituido opcionalmente de 3 a 8 miembros o un heterociclo sustituido opcionalmente; j es 0, 1, 2, o 3; y R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo sustituido opcionalmente; A2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; G se selecciona del grupo que consiste de: a) hidrógeno; b) alquilo; c ) c ian o ; en donde : R5a y R5b, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de: a) hidrógeno; ß b) alquilo sustituido opcionalmente; c) cicloalquilo sustituido opcionalmente; d) heterociclo sustituido opcionalmente; e) arilo sustituido opcionalmente; f ) heteróarilo sustituido opcionalmente ; g) aralquilo; h) hidroxialquilo; i) (ciano)alquilo; j) (heterociclo)alquilo; k ) ( heteroaril ) alquilo; 1) ( amino ) alquilo ; m) (alquiloamino)alquilo; n) ( dialquilamino ) alquilo , y o) -(CH2CH20)m-R 15a R5a y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido opcionalmente; R6a ^ R6b, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de: hidrógeno; alquilo sustituido opcionalmente; cicloalquilo sustituido opcionalmente; het ero.c ic lo sustituido opcionalmente; arilo sustituido opcionalmente; heteróarilo sustituido opcionalmente; hidroxialquilo ( heterociclo ) alquilo ; ( heteroaril ) alquilo; ( ami o ) alquilo ; k) ( alquilamino ) alquilo ; 1) ( dialquilamino ) alquilo ; m) ( carboxamido ) alqu i lo ; n) ( ciano ) alquilo, y o) - (CH2CH20)n-R15b; o y R tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de miembros sustituido opcionalmente; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; b) alquilo sustituido opcionalmente; c) cicloalquilo sustituido opcionalmente ; d) heterotciclo sustituido opcionalmente; e) arilo sustituido opcionalmente; f) heteroarilo sustituido opcionalmente; g) ( heterociclo ) alquilo ; h) (heteroaril)alquilo; ( amino ) a 1qu i 1 o ; ( alquilamino) alquilo; ( dialquilamino ) alquilo ; y -(CH2CH20)o-R y que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste a) hidrógeno; b) alquilo sustituido opcionalraente; y C) -(CH2CH20)p-R15d; L se selecciona del grupo que consiste de -0 - N R 16 - ; R9 se selecciona del grupo que consiste hidrógeno, alquilo y - ( CH2CH20 ) q-R15e ; R15a, R15b, R15c, R15d, y R15e, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo sustituido opc ionalmente ; R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo sustituido opc ionalmente ; m, n, o, p, y q cada uno son independientemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, u 11; w es O, 1, 2, 3, 4 ó 5 ; x e y cada uno son independientemente 1, 2, 3, o 4 ; E se selecciona del grupo que consiste de: a) hidrógeno; b) halógeno; c) alquilo; d) heteroarilo sustituido opcionalmente ; e) heterociclo sustituido opcionalmente; 1 f ) hidroxialquilo ; g) en donde R17a y R17b, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de: hidrógeno; alquilo sustituido opcionalmente; -COR' arilo sustituido opcionalmente; heteroarilo sustituido opcionalmente; ( heterociclo ) alquilo ; ( heteroaril ) lquilo ; ( amino (alquilo; ( alquil amino ) alquilo ; ( dialquilamino (alquilo ; ( carboxamido (alquilo; m) (ciano)alquilo; y n) hidroxialquilo; o R17a y R17b tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido opc ionalmente ; R18a y R18b, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de: a) hidrógeno; b) alquilo sustituido opc ionalmente ; c) ciclóalquilo sustituido opc ionalmente ; d) arilo sustituido opcionalmente; e) heteroarilo sustituido opc ion a lmente ; f) (heterociclo)alquilo; g) ( heteroaril ) alquilo ; y h) ( dialquilamino ) alquilo ; o y tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido opc ionalmente ; R19 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo sustituido opcionalmente ; R20a y R20b, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo sustituido opcionalmente, en donde al menos uno de R20a y R20b es alquilo sustituido opcionalmente; R21a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R21 y R21c, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de: a) hidrógeno; b) alquilo sustituido opcionalmente; c) cicloalquilo sustituido opc ionalmente ; d) arilo sustituido opc ionalmente ; e) heteroarilo sustituido opcionalmente ; f) ( heterociclo ) alquilo; g) ( heteroaril ) alquilo ; y h) ( dialquilamino ) alquilo ; o R21b y R21c tomados junto con el átomo de i nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido opcionalmente; R22 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R2 a se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente; R2 b se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmen e, y heteroarilo sustituido opcionalmente; t y u cada uno son independientemente 0, 1, 2, o 3; y v es 1 , 2 , o 3 ; en donde: 1) G y E pueden no ser ambos hidrógeno; 2) cuando G es alquilo, entonces E no es halógeno ; cuando G es s: entonces R17a no es hidrógeno o alquilo cuando R17b es hidrógeno o alquilo; 4 ) cuando G es: : entonces u es 1, 2, o 3; 5) cuando G es: y R5a y R5b tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido opc ionalmente , entonces los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste de halo, nitro, ciano, hidroxi, a ino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialqu ilo , alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, alqu ilc arbonilo , arilcarbonilo , ureido, guanidino, alquilo sustituido opc ionalmente , cicloalquilo sustituido opcionalmente , alquenilo sustituido opc ionalmente , alquinilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, alcoxialquilo , ( amino ) alquilo , hidroxialquilamino , ( alquilamino ) alquilo , (dialquil amino) alquilo, ( ciano ) alquilo, (carboxamido) alquilo, mercaptoalquilo, ( heteroc ic lo ) alquilo , y ( heteroaril ) alquilo ; 6 ) cuando G es : y w es 0 ft. entonces E no es un grupo morfolinilo
2. Un compuesto que tiene la Fórmula I: o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Z1 se selecciona del grupo que consiste de N y -óxido y Z 2 es CH; ? Z1 es CH y Z2 se selecciona del grupo que consiste de N y N-óxido; Rla es hidrógeno; A1 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente ; X se selecciona del grupo que consiste de: a) -0-; b) -(CRzR^j-; c) -S02NH-; y d) -NHSO2- en donde : j es 0 ó 1 ; A2 es fenilo no sustituido; G se selecciona del grupo que consiste de: a) hidrógeno; b ) ciano; ; y en donde : R5a y R5 b son hidrógeno; i . R se selecciona del grupo que consiste de: a) hidroxialquilo; b) (heterociclo)alquilo; c) ( heteroaril ) alquilo ; d) (amino)alquilo; e) ( alquilamino ) alquilo ; f ) ( dia lqu i 1 amino ) alquilo ; g) ( carboxamido ) alquilo ; y h) ( ciano ) alquilo ; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y ( ciano ) alquilo ; R7 es - ( CH2CH20 ) 0-R15c ; R8a y R8 son hidrógeno; L es -O-; R15c se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo sustituido opc ionalmen te ; o es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, u 11; w e s 0 ; x e s 1 ó 2 ; y es 1 ; E se selecciona del grupo que consiste de a) hidrógeno; b ) halógeno ; d) piperacina sustituida opcionalmente; e) hidroxialquilo ; en donde : R17a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R17b se selecciona del grupo que consiste de: a) arilo sustituido opcionalmente ; b) heteroarilo sustituido opcionalmente; c) ( heteroc ic lo ) alqu i lo ; d) ( heteroaril ) alquilo ; e) (amino)alquilo; f ) ( alqu i 1 amino ) a lqu i lo ; g) ( día lqui lamino ) alquilo ; h) ( carboxamido ) alquilo ; i) (ciano)alquilo; j) hidroxialquilo; y k) -S02R2 a Ri8a ^ Ri8b son hidrógeno o alquilo sustituido opcionalmente ; se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y R21c, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo sustituido opcionalmente; cicloalquilo sustituido opcionalmente; arilo sustituido opcionalmente; heteroarilo sustituido opcionalmente; (he erociclo) alquilo; ( heteroaril ) alquilo ; y ( dialqui lamino ) alquilo ; o R2lb y R2lc tomados junto con el átomo itrógeno al cual están unidos forman un heterociclo 8 miembros sustituido opcionalmente; t e s 0 ó 1 ; y u es 0 ; con las condiciones de que: a) cuando G es hidrógeno, ciano, o G-l, entonces E es piperacina sustituida opc ionalmente , hidroxialquilo , E-l , o E-5 ; o b) cuando E es hidrógeno o halógeno, entonces G es G-2, G-3, o G-4.
3. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2 que tiene la Fórmula II: o una sal, solvato, prof rmaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o que tiene la Fórmula III: o una sal, solvato, profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la Fórmula IV: o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : E se selecciona del grupo que consiste de: | a) heteroarilo sustituido opcionalmente; b) heterociclo sustituido opcionalmente; c) h idrox ia 1qu i 1 o ; preferencia es un compuesto que tiene (a) la Fórmula V: o una sal, solvato, profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; ( b ) la Fórmula VI : o una sal, solvato, profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2 que tiene la Fórmula VII: VI I o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y en donde de preferencia es un compuesto (a) que tiene la Fórmula VIII: o una sal, solvato, profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) o la Fórmula IX: o una sal, solvato, profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2 que tiene la Fórmula X: o una sal, solvato, o profármaco farmacéu icamente aceptable del mismo; que de preferencia es un compuesto que tiene (a) la Fórmula XI: o una sal, solvato, o pro fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o (b) la Fórmula XII: o una sal, solvato, prof rmaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2 que tiene la Fórmula XIII: XIII o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y de preferencia que tiene (a) la Fórmula XIV: o una sal, solvato profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo (b) la Fórmula XV: o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene' la Fórmula XVI: XVI o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y de preferencia que tiene (a) la Fórmula XVII: o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; o (b) la Fórmula XVIII: o una sal, solvato pro f ármac o farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde X es -0-, -S02NH- o -(CR2R3)j-; y j es 0 ó 1 y de preferencia j es 0.
10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 , y 3 a 8 en donde X es -NR4-, -S-, -SO-o -S02-.
11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-9, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A1 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido opc ionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; X es -0-; y A2 es fenilo sustituido opcionalmente.
12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6 y 11 que tiene la Fórmula XIX: o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es -(CH20H20)o-R15c y R15c es H.
13. El compuesto según cualquiera de reivindicaciones 1, 2, 7, y 11 que tiene la Fórmula XX o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y en donde de preferencia el compuesto es un compuesto que tiene (a) la Fórmula XXI: o una sal, solvato profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo (b) la Fórmula XXII: o una sal, solvato, profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste de: a) fenilo sustituido opc ionalmente ; b) pir idin-2 -ilo sustituido opc ionalmente ; c) pir id in- 3 - i lo sustituido opc ionalmente ; y d) piridin-4-ilo sustituido opcionalmente .
15. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó 14, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A -X-A2- es: en donde : R23a, R23b, R23c, R23d, R23e, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de: a ) hidrógeno ; b) halo; c ) nitro; d ) ciano; e) hidroxi; f ) amino ; 33.1 alquilamino ; dia lquilamino ; haloalquilo hidrox i alquilo; alcoxi ; haloalcoxi ; a r i 1 o x i ; aralquiloxi ; alquiltio ; c arboxamido ; sulf onamido ; alquilcarbonilo; arilcarbonilo; K - - alquilosulfonilo; arilosulfonilo; ureido; guanidino; carboxi; carboxialquilo; alquilo; aa) cicloalquilo sustituido opc ionalmente ; bb) alquenilo sustituido opcionalmente; ce) alquinilo sustituido opcionalmente; dd) arilo sustituido opcionalmente; ee) heteroarilo sustituido opcionalmente; ff ) heterociclo sustituido opcionalmente; o R23a y R23b, o R23b y R23c, o R 3c y R23d, o R23d y R23e, tomados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros sustituido opc ionalmente o un grupo heterociclo.
16. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-15, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rla y Rlb cada uno son hidrógeno.
17. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, (i) en donde E es: en donde t es 0 ó 1; y/o en donde R17a y R17b, que son idénticos ferentes, se seleccionan del grupo que consiste de a) hidrógeno; b) alquilo sustituido opcionalmente; c) -S02R24a; d) arilo sustituido opcionalmente; e) heteroarilo sustituido opc ionalmente ; f) (heterociclo)alquilo; g) ( heteroaril ) alquilo; h) ( carboxamido ) alquilo ; i) ( c iano ) alquilo ; y j) hidroxialquilo ; o (ii) en donde E es: en donde de preferencia (a) u es 0; y/o (b) R18a ;y R18b, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de: aa) hidrógeno; y bb) alquilo sustituido opc ionalmente ; o (iii) en donde E es: ; y de preferencia (a) en donde R21a es hidrógeno; y/o (b) R21b y R21c, que son idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de: aa) hidrógeno; bb ) alquilo sustituido opc ionalmente ; ce) arilo sustituido opcionalmente; y dd ) heteroarilo sustituido opcionalmente; o (iv) en donde E es hidroxialquilo , y de preferencia es 1,2-dihidroxietilo; o (v) en donde E es heteroarilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, y en donde de preferencia el heterociclilo sustituido opcionalmente se selecciona del grupo que consiste de pipera z in i lo , piperidinilo y tetrahidropiridilo, cada uno de los mismos puede estar sustituido opcionalmente; o (vi) en donde E es halógeno o hidrógeno.
18. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-16, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde ( i ) E es : _^~^OR19 E-3 v ; y de preferencia en donde ¦ (a) v es 1 ; y / o (b) R19 es hidrógeno; o ( ii ) E es : ; y de preferencia en donde R20a y R20b, que son idénticos ferentes, se seleccionan del grupo que consiste drógeno y alquilo; o ( iii ) E es : en donde de preferencia R22 es hidrógeno.
19. El compuesto según cualquiera de reivindicaciones 1, 2 o 14 que tiene la Fórmula XXIV o una sal , solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde de preferencia el compuesto es un compuesto que tiene (a) la Fórmula XXV: XXV o una sal, :s o 1 v a to pr o r armac o f rmacéuticamente aceptable del mismo (b) la Fórmula XXVI: o una sal, solvato rofármaco riña c e u ticame n e c eptable de 1 m i smo .
20. El compuesto según cualquiera de las re vindicaciones L, 2, 14, y 17 opción (i) que tiene la fórmula XXVII: X X V I I o ana s a 1. solvato, o pro fármaco f e·.r IRac é u t icaraente ac e pt ab 1 e del mismo , en donde t es 0 ó
21. El compuesto según la reivindicación 20, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: t es 0 ; R17a se selecciona del grupo que consiste de: a) hidrógeno; b ) alquilo ; arilo . sustituido opc ionalmente ; heteroarilo sustituido opc ionalmente ; ( heterociclo) alquilo; ( heteroaril ) alquilo ; y ( dialquilamino ) alquilo ; y b se selecciona del grupo que consiste de: -S02R24a; -COR ,2'4b . arilo sustituido opc ionalmente ; heteroarilo sustituido opcionalmente; (heterociclo)alquilo; (heteroaril) alquilo; g) ( dialquilamino ) alquilo ; y h) ( carboxamido ) alquilo ; o R17 y R17b tomados junto con el átomo itrógeno al cual están unidos forman un heterociclo 8 miembros sustituido opcionalmente.
22. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 19 a 21, en donde R5a y RE son hidrógeno .
23. El compuesto según cualquiera de reivindicaciones 2, 20 ó 21, o una sal, solvato, profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, donde : R5a y R5b son hidrógeno; ,17a es hidrógeno; y R es ( carboxamido ) alquilo
24. El compuesto según las reivindicaciones 1 o 14 qué tiene la Fórmula XXVIII: XXVIII o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde x es 1 ó
25. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, o 24, en donde R6b es hidrógeno; y l ° en donde x es 1.
26. El compuesto según las reivindicaciones 1, 14 ó 22 que tiene la Fórmula XXIII:
XXIII o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde E es un heterociclo sustituido opc ionalment e ; y en donde de pref erenc ia el heterociclo sustituido opc ionalmente es una piperacina sustituida opc ionalmente . 1 27. El compuesto según las reivindicaciones 1, 2, 14 ó 17 opción (ii) que tiene la Fórmula XXIX: o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde de preferencia el compuesto es un compuesto que tiene (a) la Fórmula XXX: o una sal, solvato, profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) la Fórmula XXXI: o una sal, solvato, o prof rmaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. El compuesto según la reivindicación que tiene la Fórmula XXXII: XXXII I o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde E se selecciona del grupo que consiste de: a) hidroxialquilo b) heterociclo sustituido opcionalmente ;
29. El compuesto según cualquiera de las eivindicaciones .1-28, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente, y en donde de preferencia A1 se selecciona del grupo que consiste de: a) fenilo sustituido opcionalmente; b) piridin-2 -ilo sustituido opcionalmente; c) p ir id in- 3 - i lo sustituido opcionalmente; y d) p ir idin- 4 - i 1 o sustituido opcionalmente.
30. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de : 2- ( 2 , 5 , 8 , 11-tetraoxadodecil ) -6- ( 4- ( 4- ( trifluorometil ) fenoxi) fenil )piridina; 2-(2,5,8,ll, 14, 17,20, 23-octaoxatetracosil)-6-(4-( 4 - ( tr i f luoromet il ) fenoxi) fenil )piridina; ; l-(6-(4-(4-( trifluorometil ) fenoxi ) fenil ) piridin-2-il)etan-l,2-diol; (S)-l-(6-(4-(4-( trifluorometil ) fenoxi ) fenil ) piridin-2-il)etan-l, 2-diol; (R)-l-(6-(4-(4-( trifluorometil )fenoxi)fenil) piridin-2-il ) etan-1 , 2-diol ; ( S ) -4- ( 4- ( 6- ( 1 , 2-dihidroxietil ) piridin-2-il)fenoxi)benzonitrilo; (R)-4-(2-(l,2-dihidroxietil)-6-(4-(4-flúorfenoxi)fenil)piridin-4-il)-N-isopropilpiperacin-l-carboxamida ; 4-(4-(6-(l,2-dihidroxietil)piridin-2-il ) fenoxi ) benzonitrilo; 4-(4-(6-(l,2-dihidroxietil)piridin-2-il)fenoxi)-3 - ( tr i f luoromet i 1 (benzonitrilo; 2-(4-(6-(l,2-dihidroxietil)piridin-2-il)fenoxi)-5- ( trifluorometil ) benzonitrilo; (R)-4-(4-(6-(l,2-dihidroxietil)piridin-2-il ) fenoxi) -3-(trifluorometil )benzonitrilo; 5- ( 4- ( 6- ( 1 , 2-dihidroxietil )piridin-2-il ) fenoxi ) -2 - ( trifluorometil )benzonitrilo; (R)-4-(4-(6-( l,2-dihidroxietil)piridin-2-il)fenoxi)benzonitrilo; (R)-5-(4-(6-(l,2-dihidroxietil)piridin-2-il) f enoxi)-2-(trif luorometil )benzonitrilo; 1- ( 6- ( 4- ( (3-cloro-5-( trifluorometil )piridin-2-il)oxi)fenil)piridin-2-il)etan-l,2-diol 1- ( 6- ( 4- ( (5-( trifluorometil )piridin-2-il)oxi)fenil)piridin-2-il)etan-l,2-diol; 1 - ( 6 - ( 4 - ( (6-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)piridin-2-il)etan-l,2-diol; (S)-5-(4-(6-(l,2-dihidroxietil)piridin-2-il)fenoxi)-2-(trif luo orne t i 1 )benzonitrilo; ( 1R, 1 ' R ) -1 , 1 ' - ( 6- ( 4- ( -fluorofenoxi ) fenil ) piridina-2 , 4-diil ) bis (etan-1 , 2-diol ; l-(4-(4-(6-(l,2-dihidroxietil)piridin-2-il)fenoxi)-3-(trifluorometil)fenil)etanona; (R)-l-( 6- (4- ( 4-f luorof enoxi) fenil ) -4- (piperazin-l-il)piridin-2-il)etan-l,2-diol; (S)-4-(4-(6-(l,2-dihidroxietil)piridin-2-il ) fenoxi ) -3- ( trifluorometil )benzonitrilo; (R)-l-(6-(4-( (5-(trifluorometil)piridin-2-il )oxI) fenil )piridin-2-il ) etan-1 , 2-diol ; (S)-l-(6-(4-( (5-( trifluorometil )piridin-2-il ) oxi ) fenil ) piridin-2-il ) etan-1 , 2-diol ; 4-(4-(4,6-bis( (S)-l,2-dihidroxietil)piridin-2-il)fenoxi)-3-(trifluorometil)benzonitrilo; (lS, l'S)-l,l' -(6-(4-(4-fluorofenoxi ) fenil ) piridin-2 , 4-diil )bis ( etan-1 , 2-diol ; l-(6-(4-( (6-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)piridin-2-il )etan-l , 2-diol ; 4-(4-(4,6-bis( (R)-l,2-dihidroxietil)piridin-2-il ) fenoxi) -3- (trifluorometil )benzonitrilo; 1- ( 6 - ( 4-( ( 3- ( trifluorometil )piridin-2-il)oxi)fenil)piridin-2-il)etan-l,2-diol; (S)-4-( l,2-dihidroxietil)-6-(4-(4-( trifluorometil ) fenoxi ) fenil ) picolinamida; (S)-6-(4-(4-ciano-3-( trifluorometil ) fenoxi) fenil )-4- ( 1 , 2-dihidroxietil) picolinamida; ( S ) -6- ( 4- ( 4-carbamoil-2- ( trifluorometil) fenoxi) fenil ) -4- ( 1 , 2-dihidroxietil) picolinamida ; (S)-6-(4-(3-ciano-4-( trifluorometil ) fenoxi ) fenil ) -4- ( 1 , 2-dihidroxietil ) picolinamida; (R)-6-(4-(3-ciano-4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-4-(l,2-dihidroxietil) picolinamida ; ( S )-6- ( 4- ( 4-ciano-2-(trifluorometil ) fénoxi) fenil )-4- ( 1 , 2-dihidroxietil) picolinamida; (R)-6-(4-(4-ciano-2-( trifluorometil ) fenoxi ) fenil ) -4- ( 1 , 2-dihidroxietil ) picolinamida ; (S)-6-(4-(4-cianofenoxi)fenil)-4-(l,2-dihidroxietil) picolinamida; (R)-6-(4-(4-cianofenoxi)fenil)-4-(l,2-dihidroxietil ) picolinamida; (S)-6-(4-(5-cloro-2-fluorofenoxi)fenil)-4-(l,2-dihidroxietil ) picolinamida ; (R)-4-(l,2-dihidroxietil)-6-(4-(4-fluorofenoxi) fenil )picolinamida; ( S ) - 4- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi) fenil (picolinamida; ( S ) -4- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi)fenil)-N-(2-(piperidin-l-il)etil)picolinamida; 6 - ( 4 - ( 4 - f luorof enoxi ) f enil ) - 4 -(metil(fenil)amino)picolinamida; 4- ( (2-cianoetil) (fenil) amino)-6-(4-(4-fluorofenoxi) fenil Jpicolinamida; 6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-( (piridin-3- lme t i 1 ) amino ) picol inamida; 6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-( (piridin-4-ilmetil)amino)picolinamida; 6- ( 4 - ( 4 -fluorofenoxi ) fenil ) -4- ( ( piridin-2-ilmetil ) amino ) icolinamida ; 4 - ( ( 2 - ( 1 , 1 -d iox idot iomor f o lino)etil )amino) - 6 - ( 4 -( -f luorof enoxi) fenil Jpicolinamida; 6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-( (pirimidin-2-ilmetil)amino) picolinamida; ¦ 6 - ( 4 - ( 4 - f luorof enoxi ) f enil ) - 4 - (metilsulfonamidometil)picolinamida; 6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-(piperazin-l-ilmetil) picolinamida; 4 - ( ( (l-(2-amino-2-oxoetil)piperidin-4-il (inetil ) amino) -6- ( 4- ( 4-f luorof enoxi ) fenil ) picolinamida ; 6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-( (2-morf o linoetil)amino) picolinamida; 4- ( (3-( lH-imidazol-l-il)propil)amino)-6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil) picolinamida; 6- ( 4- ( 4-f luorof enoxi ) fenil ) -4- ( piperazin-1-il ) picol inamida ; 4 - ( 4 -c arbamo ilpiperidin-l-il ) - 6 - ( 4- ( 4 -fluorófenoxi) fenil )picolinamida; 6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-( (piperidin-4-ilmetil ) amino)picolinamida ; 6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-((2-(2-oxoimidazolidin-l-il)etil)amino)picolinamida; ! ácido 1 - ( 2 -c arbamoi 1 - 6 - ( 4 - ( 4 - f luoro fe nox i fenil)piridin-4-il)piperidin-4-carboxilico; 6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil}-4-(((2-(2-oxoimidazolidin-l-il ) etil ) aminojmetil )picolinamida; l-(2-( ( (6-(4-(4-( trifluorometil ) fenoxi ) fenil ) piridin-2-il)metil)amino)etil)imidazolidin-2-ona; 1- ( 2- ( ( (6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)piridin-2-il)metil)amino)etil) imidazolidin-2-ona; 2- (4-(6-(((2-( 2 -oxo imidazolidin- 1-il ) etil) amino)metil) piridin-2-il) fenoxi) -5-( trifluorometil ) benzonitrilo ; 1- ( 2- ( (2-(6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)piridin-2-il )etil ) amino )etil ) imidazolidin-2-ona ; 4- ( 4- ( 6- ( ( (2-(2-oxoimidazolidin-l-il ) etil ) amino )metil ) iridin-2-il ) fenoxi ) -3- ( trifluorometil ) benzonitrilo ; 1- ( 2 - ( ( ( 6- ( 4 - ( (3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)piridin-2-il)metil)amino)etil)imidazolidin-2-ona; 4 - ( 4 - ( 6 - ( ( (2-(2-oxoimidazolidin-l-il)etil)amino)metil)piridin-2-il)fenoxi) benzonitrilo; 1- ( 2- ( ( ( 6- ( 4- ( ( 5- ( trif luorometil )piridin-2-il ) oxi ) fenil ) iridin-2-il ) metil ) amino ) etil } imidazolidin-2 -ona ; 2- ( ( (6- ( 4-( 4-f luorof enoxi)f enil )piridin-2-il ) metil ) ( 2- ( 2-oxoimidazolidin-l-il ) etil ) amino jacetonitrilo; 5- (4-(6-(((2-( 2-oxoimidazolidin-l-il)etil)amino)metil)piridin-2-il)fenoxi)-2-(trifluorometil) benzonitrilo; 1- (2-( ( (6-(4-(4- ( metilsulfonil ) f enoxi )fenil)piridin-2-il)metil)amino)etil)imidazolidin-2-ona; 2- ( ( (6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)piridin-2-il)metil) ( 2-( 2-oxoimidazolidin-l-il )etil )amino) acetamida; 4 - ( 2 -carbamoil- 6 - ( 4 - ( 4 -fluorofenoxi)fenil)piridin-4-il)-N-isopropilpiperacin-l-c arboxamida ; 6- (4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-l-il)picolinamida; 4-(4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-l-il)-6-(4-(4-fluorófenoxi) fenil )picolinamida; 4- ( 2 -carbamoil- 6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi)fenil)piridin-4-il)piperacin-l-carboxamida; : 6-(4-(4-fluorofe no xi)fenil)-4-(4-(l, 4,5,6-te tr ah idr opir imidin- 2 - i 1 ) piper az in- 1 -i 1 ) icol inamida ; ( 6- ( 4- ( -f luorof enoxi ) fenil ) -4- ( piperazin- 1 -il)piridin-2-il) ( iperazin-l-il)metanona; 6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-(hidroximetil)-N-( 2- ( iperidin- 1 -il ) etil ) picolinamida ; 4- ( 4-carbamimidoil iperazin-l-il ) - 6 - ( 4- ( 4 -f luorof enoxi) fenil Jpicolin amida; 6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-N2-(2-(piperidin-l-il ) etd.l ) piridin-2 , 4-dicarboxamida 4- ( 2 -ciano-6- ( 4- ( -f luorof enoxi ) fenil ) piridin-4-i 1 ) - - isopropilpiperacin-l-carboxamida; 4 - ( 2-ciano-6 - ( 4 - ( 4-f luorof enoxi ) fenil )'piridin-4-il)piperacin-l-carboximidamida; 6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-(3-fenilure ido ) picolinamida ; ácido 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-( (2 (piperidin-l-il)etil)carbamoil)isonicotinico; 6- ( 4-( 4-f luorof enoxi) fenil ) -N-( 2- (piperidin-1-i.l)etil) - 4-( lH-tetrazol-5-il )picolinamida; ácido 2 - ( 3 - ( 2 -carbamoi 1 - 6 - ( 4 - ( 4 -fluorofenoxi) fenil) iridin-4-il ) ureido) acético; (S)-2-( {6-[4-(4-Fluoro-fenoxil)-fenil]-piridin-2-il-metilo}-amino ) propionamida ; ! ( R) -2- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( 4- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) isonicotinamida ; ( S ) -6- ( 4- ( 3-ciano-4-(trifluorometil ) fenoxi) fenil )-N- ( 2 , 3 -dihidroxipropil ) picolinamida ; ácido 4 - ( ( 2 -c arbamoi 1 - 6 - ( 4 - ( 4 - f luoro fenox i ) fenil )piridin-4-il ) (metil ) amino) benzoico; ácido 4 - ( ( c arbox imet i 1 ) ( f en i 1 ) amino ) - 6 - ( 4 - ( 4 -fluorofenoxi ) fenil ) picolinico ; ácido l-( 2-carboxi-6- ( 4- ( 4-f luorof enoxi) fenil )piridin-4-il )-lH-indol-3-carboxílico; ácido 6 - ( (2-cianoetil) (fenil) amino) -4-{4-( 4-fluorpfenoxi)fenil)picolinico; ( S ) - 6- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -4- ( 4- ( 4-fluorbfenoxi ) fenil (picolinamida; ( R ) -6- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -4- ( 4- ( 4-fluorjDfenoxi) fenil)picolinamida; (S)-2-( l,2-dihidroxietil)-6-(4-(4-f luorofenoxi ) fenil ) isonicotinamida ; ; 6-( (2-amino-2-oxoetil) (fenil)amino)-4-(4-(4-fluorofenoxi) fenil ) picolinamida; 4-(4-cianp-lH-indol-l-il)-6-(4-(4-fluorófenoxi) fenil )picolinamida ; 6-(4-ciano-lH-indol-l-il)-4-(4-(4-fluorófenoxi) fenil )picolinamida; ácido 4- ( 4-ciano-lH-indol-l-il ) -6- ( - ( 4-f luorof enoxi ) fenil )picolinico; 4-( (2-amino-2-oxoetil) (fenil)amino)-6-(4-(4-f luorof enoxi) f eniljpicolinamida; (R)-4-(l,2-dihidroxietil)-6-(4-(4-( trifluorometil ) fenoxi ) fenil )pico 1 inamida ; ácido 2- ( 4 - ( ( 2-carbamoil-6- ( 4 - ( 4 -fluorofenoxi)fenil)piridin-4-il)metil)piperazin-l-il) acético; 1- (2-( ( (2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)piridin-4-il)metil)amino)etil) imidazolidin-2-ona; 6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-( ( ( 2 - ( 2-oxoim'idazolidin-1-il ) etil ) amino)metil ) picolinonitrilo; 2- (4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-metil-N-(2-( piperidin-l-il ) etil ) isonicotinamida; 2-(5-(2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-metilpiridin-4-il ) -2H-tetrazol-2-il ) ac et mid ; 2-(4-(2-cloro-6-(4-(4-f luoro f enoxi ) fenil ) piridin-4-il ) iperazin-l-il ) acetamida ; 4-( (3-( lH-imidazol)-l-il)propil)amino)-6-(4-(4-fluorofenoxi) fenilpicolinonitrilo; (R)-l-6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4-((2-morfolinoetil ) amino ) iridin-2-il ) etan- 1 , 2-diol ; : (S)-4-(l,2-dihidroxietil)-6-(4-(4-fluorófenoxi)fenil)picolinonitrilo; 4-( 4-( 4-fluorof enoxi ) fenil )-6- (metil(fenil)amino)picolinamida; ácido 6- (4- ( -f luorofenoxi) fenil )-4- (metil ( fenil)amino)picolinico; 6-( (2-cianoetil) (fenil)amino)-4-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)picolinamida; ; ácido 4 - ( ( 6 -c arbamoi 1 - - ( 4 - ( -f luórof enoxi ) f enil ) pir idin- 2 - i 1 ) ( metil ) amino ) benzoico; ¡ ácido 4 - ( ( 4 -carboxifeni 1 ) ( met i 1 ) amino ) - 6 - ( 4 - ( 4 -fluorpf enoxi) fenil)picolínico; ácido 4 - ( ( 2 -c ianoet i 1 ) ( f enil ) amino ) - 6 - ( 4 - ( 4fluprofenoxi) fenil )picolinico; ácido 4- ( 4-( 4-f luorofenoxi) fenil ) -6- (metil ( fenil ) amino)picolinico; i ácido 6 - ( ( 4 -carboxifenil ) ( met il ) amino ) -4 -; ( 4 - ( 4 -fluorbf enoxi )fenil)picolinico; ácido 6-( (carboximetil) ( fenil ) amino) -4- ( - ( 4-fluorbfenoxi ) fenil )picolinico; 6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-l' ,2' ,3' ,6'-tetrahidro-[4,4'-bipiridin]-2-carboxamida; í (R)-6-(4-(5-cloro-2-fluorofenoxi)fenil)-4-(l,2-dihidroxietil)picolinamida; (S)-4-(6-(l,2-dihidroxietil)piridin-2-il)-N-(4-f luorofenil ) bencensulfonamida; 6-cloro-N-(l,3-dihidroxipropan-2-il)-4-(4-(4-f luorofenoxi ) fenil ) icolinamida ; ácido 6-(4-ciano-lH-indol-l-il)-4-(4-(4-f luorof enoxi) fenil)picolinico; (R) -6- ( 4- ( 4-ciano-3-( tr if luorometil )fenoxi)fenil)-4-(l,2-d hidroxietil )picolinamida ; 6 - ( ( 1 , 3-dihidroxipropan-2-il ) amino) -4- ( -( 4-f luorbfenoxi ) fenil ) picolinamida ; 4-( ( lS,2S)-l,2-dihidroxipropil)-6-(4-(4-fluorofenoxi) fenil ) icolinamida ; ácido 1 - ( 2 -carboxi- 6 - ( 4 - ( 4 - f luorofenox i fenil)piridin-4-il)-lH-indol-6-carboxílico; 4-((lR,2R)-l,2-dihidroxipro il)-6-(4-(4-fluorofenoxi ) fenil (picolinamida; ( ) -4- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -6- ( 4- ( ( 5- ( rif luorometil )piridin-2-il )oxi ) fenil )picolinamida; 4- ( ( 1 ,3-dihidroxipropan-2-il)amino)-6~(4-(4-fluorofenoxi ) fenil ) picolinamida ; (R)-4-(2,3-dihidroxipropil)-6-(4-(4-fluorofenoxi ) fenil (picolinamida; ( S ) -4- ( 2 , 3-dihidroxipropil ) - 6- ( - ( 4-fluorpfenoxi) fenil )picolinamida; 6- ( 4-( 4-f luorof enoxi) fenil )-4-hidroxi icolinamida ; t ( (S)-N-(4-(6-(l,2-dihidroxietil)piridin-2-il) f enil) -4-f luorobencensulf onaraida; (R)-4-(l,2-dihidroxietil)-6-(4-(4-fluorofenoxi ) fenil )picolinonitrilo; (S)-4-( l,2-dihidroxietil)-6-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)picolinamida; (S)-6-( 4-( 4-cloro-2-f luorofenoxi) fenil) -4-( 1,2-dihidroxietil ) icolinamida ; o ( R ) -6- ( 4 - ( 4 -cloro- 2 -fluorofenoxi )fenil)-4-(l,2-dihidroxietil ) picolinamida; amida del ácido 4 - ( ( R ) - 1 , 2 -di idrox i - e t i 1 ) - 6 - [ 3 - ( 4-f luoro-f enoxi ) -fenil ] -piridin-2-carboxilico ; ácido ( {6-carbamoil-4- [4- ( -f luoro-f enoxi ) -fenil ]-piridin-2-il}fenil-amino) -acético; ácido 3-({6 -carbarao i 1 - 4 - [ 4- ( 4-f luoro-f enoxi ) -fenil ]-piridin-2-il} f enil-amino ) -propiónico; ácido 3- ( {2-carbamoil-6- [ 4- ( 4-f luoro-f enoxi ) -fenil]-piridin-4-il}fenil-amino)-propiónico; ¡ amida del ácido 4 - [ 4 - ( 4 -c i ano- f enox i ) - f en i 1 ] - 6 - (metil-fenil-amino)-piridin-2-carboxilico; amida del ácido 6 - [ 4 - ( 4 -c i ano- fenox i ) - f en i 1 ] - 4 (metií-fenil-amino)-piridin-2-carboxilico; amida del ácido 6 - ( met i 1- fen i 1 -amino ) - 4 - [ 4 - ( trif luoromet i 1-f enoxi ) f enil ] -piridin-2-carboxílico; amida del ácido 4 - ( met i 1- f en i 1-amino ) - 6 - [ 4 - ( 4 trifluorometil-fenoxi)fenil]-piridin-2-carboxílico; amida del ácido 6 - [ 4 - ( 4 - f luoro- f enox i ) - f en i 1 ] -{fenil- [ 2 - ( 2H-tetrazol-5-il ) -etil ] -amino}-piridin-2-carboxilico; amida del ácido 4 - [ 4 - ( 4 - f luoro- fenox i ) - f en i 1 ] - 6 {fenil-[2-(2H-tetrazol-5-il)-etil]-amino}-piridin-2-carbox lico; ácido 6- [ - ( 4-f luoro-fenoxi)-fenil]-4-{fenil-[ 2 (2H-tetrazol-5-il)etil]-amino}-piridin-2-carboxilico; ácido 4- [ 4- ( 4 -f luoro-f enoxi ) -f enil ] -6- { fenil- [ 2 ( 2H-tetrazol-5-il ) etil ] -amino}-piridin-2-carboxílico; amida del ácido 4 - ( ( S ) - 1 , 2 -dihidroxi-et il ) - 6 ( 4' -fluoro-bifenil-4-il )piridin-2-carboxilico; amida del ácido 4 - ( ( R ) - 1 , 2 -dihidroxi-etil ) - 6 ( 4' -f luoro-bifenil-4-il }piridin-2-carboxilico; amida del ácido 6 - ( ( S ) - 1 , 2 -dih idrox i - et i 1 ) - 4 - [ 4 ( 4-trifluorometoxi-f enoxi) fenil ] -piridin-2-carboxílico ; amida del ácido 6 -(( R )- 1 , 2 -dihidroxi-et il )- 4 -[ 4 ( 4 -1r i f luorornetox i -f enoxi ) fenil ] -piridin-2-carboxilico ; amida del ácido 6 - ( ( S ) - 1 , 2 -dih idrox i -et i 1 ) - 4 - [ 4 -( 3-trif luorometoxi-fenoxi) fenil]-piridin-2-carboxilico; amida del ácido 4 - ( ( S ) - 1 , 2 -dih idroxi-et i 1 ) - 6 - [ 4 -(4-trifluorometoxi-fenoxi)fenil]-piridin-2-carboxilico; amida del ácido 6 -(( S )- 1 , 2 -dihidroxi-et il )- 4 - (4'-fluoro-bifenil-4-il)piridin-2-carboxilico; amida del ácido -(( R )- 1 , 2 -dihidroxi-et il )- 6 -[ 4 -( 4-trifluorometoxi-f enoxi) fenil ] -piridin-2-carboxílico; amida del ácido 6 -(( R )- 1 , 2 -dihidroxi-et il )- 4 -( 4' - f;1uo'ro -bi f e n i 1 - 4 - i 1 )piridin-2-carboxilico; amida del ácido 4 -(( S )- 1 , 2 -dihidroxi-et il )- 6 -[ 4 -( 3 -trif luorometoxi-f enoxi ) fenil ]-piridin-2-carboxílico; amida del ácido 4 - ( ( R ) - 1 , 2 -dih idroxi-et il ) - 6 - [ 4 -( 3 -1r i f luorornetox i -fenoxi ) fenil ] -piridin-2 -carboxilico ; ( S )-2- ( ( 2-ciano-6-( 4-( 4-f luoro fenoxi)fenil)piridin-4-il)amino) propanamida ; ( S ) - 2- ( (4-ciano-6-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)piridin-2-il)amino)propanamida; ( S ) - 4 - ( ( l-amino-l-oxopropan-2-il)amino)-6-(4-(4-fluorofenoxi) fenil (picolin amida; y ( S ) - 2- ( ( 2 - ( ( S ) - 1 , 2-dihidroxiet il ) -6- ( 4- ( -fluorofenoxi) fenil )piridin-4-il) amino ) propanamida ; o una sal, profármaco, o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
31. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-30, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
32. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento preventivo o paliativo de accidente cerebrovascular , daño neuronal resultante de trauma en la cabeza, epilepsia, convulsiones, pérdida neuronal después de una isquemia global y focal, dolor, migraña, er itromelalgia primaria, trastorno por dolor extremo paroxistico, atrofia del cerebelo, ataxia,, retraso mental, un trastorno neurodegenera ivo, depresión maniaca, tinnitus, miotonia, un trastorno del movimiento, o arritmia cardiaca, o proporcionar anestesia local en un mamífero, y en donde de preferencia la condición es dolor, y en donde incluso de mayor preferencia el dolor se selecciona del grupo que consiste de dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor agudo, y dolor quirúrgico.
33. Un método para modular los canales de sodio en un mamífero, que comprende administrar al mamífero al menos un compuesto según se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1-30, y en donde de preferencia está modulado el canal de sodio Navl .7.
34. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto según se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1-30, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, para tratar un I1' trastorno sensible al bloqueo de los canales de iones de sodio .
35. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-30, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento de un trastorno sensible al bloqueo de los canales de iones de sodio.
36. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-30, en donde el compuesto es 3H, J1C, o 14C radiomarcado , o una sal, profármaco, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
37. Un método para seleccionar un compuesto candidato para la capacidad de unirse a un sitio de unión en una proteína utilizando un compuesto radiomarcado según la reivindicación 36, que comprende a) introducir una concentración fija del compuesto radiomarcado a una preparación in vitro que comprende un canal de sodio soluble o asociado a membranas, subunidad o fragmento bajo condiciones que permitan que el compuesto radiomarcado se una al canal, subunidad o fragmento, respectivamente, para formar un conjugado; b) titular el conjugado con el compuesto candidato; y c) determinar la capacidad del compuesto candidato para desplazar el compuesto radiomarcado del canal, subunidad o fragmento.
38. Un método para preparar una composición fa macéutic , que comprende mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-30, o una sal, profármaco, o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, con un portador farmacéuticamente aceptable.
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