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TW201211037A - 5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazin-3-yl-amine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (BACE) - Google Patents

5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazin-3-yl-amine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (BACE) Download PDF

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TW201211037A
TW201211037A TW100119910A TW100119910A TW201211037A TW 201211037 A TW201211037 A TW 201211037A TW 100119910 A TW100119910 A TW 100119910A TW 100119910 A TW100119910 A TW 100119910A TW 201211037 A TW201211037 A TW 201211037A
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mmol
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mixture
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etoac
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TW100119910A
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English (en)
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TWI537263B (zh
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Andres Avelino Trabanco-Suarez
Frederik Jan Rita Rombouts
Gary John Tresadern
Gool Michiel Van
Gregor James Macdonald
Lamenca Carolina Martinez
Henricus Jacobus Maria Gijsen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
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Publication date
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Description

201211037 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作為万·分泌酶（亦稱為沒_位澱粉樣 裂解酵素、BACE、BACE1、Asp2 或 memapsin 2)抑制 劑之新穎的5,6-二氫-2//-[i，4]呤畊_3_基胺衍生物。本發 明亦關於包含此等化合物之醫藥組成物、製備此等化合 物和組成物之方法以及此等化物和組成物於預防和治 療涉及召-分泌酶之疾病，例如阿茲海默症(AD)、輕度 認知障礙、老化、失智症、路易氏體失智、唐氏症、中 風相關失智症、帕金森氏症相關失智症及点澱粉樣相關 失智症之用途。 【先前技術】 阿茲海默症（AD)為與老化有關之神經退化性疾 病。AD病患具有認知缺損和記憶喪失以及行為問題， 如焦慮。患有AD的人超過90%為偶發型病症，而低於 10%的案例為家族性或遺傳性。在美國65歲的人中， 10個約有1個患有AD，而85歲的人中則每2個有1 個患有AD。最初確斷後之平均壽命為7-1〇年，且AD 的病患需要昂貴的輔助生活設施或家人的密集照護。隨 者人口的老化’ AD為日益加重的醫療議題。目前 現有的療法僅治療疾病的癥狀並包括乙醯膽驗醋酶抑 制劑用以改善s忍知性以及抗焦慮劑和抗精神病劑用以 控制與疾病相關的行為問題。 4 201211037 AD病患腦中的標準病理特徵為tau蛋白過度磷酸 化所產生的神經纖維纏結及由卜澱粉樣 胜肽聚集所形成的澱粉樣斑塊。Αβ 1 -42形成寡聚物及 然後形成纖維’而隶後為殿粉樣斑塊。咸信寡聚物和纖 維特別具神經毒性，且可能造成大多數與AD有關的神 經損傷。預防Αβ1-42形成之藥劑可為治療AD之潛在 的疾病改善樂劑。Αβ 1 -42係由殿粉樣前驅蛋白（App)所 產生’其係由770個胺基酸所組成。八0丨_42的Ν.端係 由β·分泌轉(BACE)所裂解’及然後γ_分泌酶裂解 端。除了 Αβ1-42’γ-分泌酶亦釋放主要裂解產物Ayjo 以及Αβ1-38和Αβ1-43。這些Αβ形式亦可聚集形成寡 聚物和纖維。因此，BACE抑制劑預期可防止丨_42 以及Αβ1_40、Αβ1-38和Αβ1-43形成並可成為治療AD 之潛在治療劑。 WO-2011/009943(Novartis)揭示 了未經取代及 2_經 取代之畤井衍生物及其作為BACE抑制劑供治療神經 病症之用途。WO-2011/020806(Hoffmann-LaR〇che)揭示 了具有BACE1及/或BACE2抑制性質之2 6-未取代之 3-胺基-5-苯基-5,6-二氫-2H-[1，4]吟u井衍生物。 【發明内容】 本發明係關於式I之5,6-二氫-2/ί-[ΐ，4]ιι号σ井基胺 衍生物 201211037
及其互變異構物和立體異構物形式，其中 R1、R、R3、R4係獨立地由下列組成之群中選出：氫、 氟、氰基、Q.3烷基、單-和多鹵基_Ci_3烷基及h環燒 基；或 R1和R2，或R3和R4與其相連接之碳原子共同形成— 個C3_6環亞烷基環； R5係由下列組成之群中選出：氫、Ci_3烷基、環丙基、 單-及多鹵基烧基' 同芳基(h〇m〇aryl)和雜芳基· X1、X2、X3、X4獨立地為观6)或N，其限制條件 中不超過一個4 N，各R6係由下列組成之群中選^ .、 氫、鹵基、C】·3烷基、單-和多齒基_Ci 3烷基、氰. C】-3烷氧基、單-和多鹵基-Ch3烷氧基；、土 L為一鍵或-N(R7)C0_，其中r7為氫或Ci 3烷基；
Ar為同芳基或雜芳基； A ’ 選出之取代基取代之苯基：齒基、氰基、c 烷氧基、單·和多鹵基_Cl 3烷基、單_和多逵 基； 其中同芳基為笨基或經―、二或三個由下列 撰屮夕St冲1说a a Μ <群中 1-3烷氧
氘丞、Ιΐ·3烷基、C 單-和多齒基检 雜芳基係由下列組成之群中選出. 畊基、嗒畊基、呋喃基、噻吩基、 0坐基、三°坐基、四β坐基、嘆β坐基、 6 201211037 噚唾基、異㈣基及吟二哇基，各視需要經一、二或三 個由下列組成之群t選出之取代基取代··鹵基、說基、 ^-3燒基、C2.3块基、Cl_3燒氧基、單_和多虐基_(:"貌 基、單-和多齒基-Cl_3炫氧基及Cm貌氧基I;貌氧基； 及其加成鹽和溶劑化物。 本發明之說明例證為包含醫藥上可接受載劑和任 合物之㈣組成物。本發明之—賴例證為將 二述r:發=接4載=製造之醫 合物和酿 广广作為本發明例示的為治療P分泌酶酵素所媒介的 於有此需要之主體中投予-^ 可上述化合物或醫藥組成物。 法，一例示為抑制p分泌酶酵素之方 任何=::=2…心有效量之 病症=二=療二:群r 症、路易氏體失智、唐二障礙、老化、失智 氏症相關失智症及風相關失智症、帕金森 默症，其包括於有此目關失智症’較佳地阿兹海 之任何上述化投卜治療上有效量 主體何上述化合物於有此需要之 疾病之用途：⑷阿兹海默症，(b)輕度 201211037 ⑽知障礙’（e)老化，（d)失智症，（e)路易氏體失智，（f) 唐氏症’（g)中風相關失智症，（h)帕金森氏症相關失智 症及(ι)β澱粉樣相關失智症。 —本發明係關於如上文中所定義之式(I)化合物及其 醫藥上可接受之鹽類。式⑴化合物為β分泌酶酵素（亦 稱為β-位殿粉樣裂解酵素、BACE、BACE1、Asp2或 memapsin 2)之抑制劑，並可用於治療阿兹海默症、輕度 認知障礙、老化、失智症、路易氏體失智、唐氏症、中 風相關失智症、帕金森氏症相關失智症及β澱粉樣相關 失智症’較佳地阿茲海默症。 特言之’本發明係關於式(I)之6-經取代5,6-二氫 -2J7- [ 1，4]啐畊-3-基胺衍生物
及其互變異構物和立體異構物形式，其中 R]、R2和R3係獨立地由下列組成之群中選出：氫、氟、 乳基、Cu烧基、單-和多鹵基-Ci-3燒基及C3_6環烧基； R4為氟或三氟甲基；或 R1和R2，或R3和R4與其相連接之碳原子可共同形成 一個C3_6環亞烷基環； R係由下列組成之群中選出：氫、C1 -；?烧基、環丙基、 單-和多鹵基-Ci·3烧基、同芳基和雜芳基； X1、X2、X3、X4獨立地為C(R6)或N，其限制條件為其 8 201211037 中不超過二個為N ;各R6係由下列組成之群中選出： 氫、齒基、烷基、單-和多齒基_Ci 3烷基、氰基: Ci·3烷氧基、單-和多鹵基_Ci 3烷氧基； L為一鍵或"(117)(：〇·，其中R7為氫或烷基；
Ar為同芳基或雜芳基； 其中同芳基為苯基或經―、二或三個由下列組成之群中 選出之取代基取代之笨基：齒基、氰基、Ci3烷基、 烧氧基、單-和多鹵基_C13烧基、單和多齒基（13燒氧 基； 雜芳基係由下列喊之群巾選出：㈣基、錢基、吼 畊基、嗒啡基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑2、咪 =基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基^ T坐基、異Y坐基和4二4基，各視需要經―、二咬三 個由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、氰^ 巧基、C2_3炔基、Cl_3烷氧基、單-和多格心 乂早_和多院氧基及Ci 3燒氧基c门 及其加成鹽和溶劑化物。 1土， 其中R4為陰電性基團例如氟或三氟甲 :合::先前技術中在啊的6·位置上缺乏陰電；』 團之化合物較容易保留在腦令， 電丨生基 獅蛋白 在一實施例中L為一直鍵。 在-實施例中¥為ΝΜ、χ3和〇ch。 201211037 在一實施例中X3為χι、乂2和χ4 在一實施例中R5為甲基。 在一實施例申R5為環丙基。 在一實施例中R5為乙基。 在本發，一實施例中，r1、r2*r3為氣， 而L為-N(R )CO-，其中R7為氫。 … =^明一實施例中，Rl、R2和¥為氫，Μ為氣， 為-N(R )C0_ ’其中r7為氣，而 環丙基。 τ电乙基或 在本?明一實施例中，R丨、r、r3 L為一N(r7)C0_，其中r7為氫、5 為氟 A > X2 > γ4 ^ 〇ττ 為甲基、乙基或環丙 土 和X為CH，而X丨為CH或CF。 ?:! 為氫’R5為甲基、乙基或環丙 二美井基，其各視需要經一或二個 由齒基亂基、甲氧基選出之取代基取代。 在本發明-實施例中，r1、r^r3為氣， L為-N(R7)CO-，JL中R7氐舍马氣 Δ ,其中R為氧，尺為甲基或環丙基，而 '係由下列組成之群中選出:5_甲氧基吡畊 ”2_ 二氣乙氧基)令井基、5_氰基终基、5_氣_喊_2_基’、 3,5-一氯-吡啶_2_基、3_氟_5'氯_吡啶_2_基 -吡啶-2-基及5·氰基吡啶_3•基。 虱氰基 在本發明-實施例中，Rl、r 氟甲基而L為-N(r7)C0_ ,其中r7為氫/、 — 201211037 在本發明一實施例中，！^、；^和汉3 氟曱基，L為-n(r7)co-，1中馬氣，R為二 Ί為風，而R5為甲基、 乙基或環丙基。 牡不贫明一貫施例中 氟曱基，L·為-N(R7)CO-，其中R7A气=虱、R為三 ν2 3 4甲為虱，V為曱基、乙 基或環丙基’ X、X和X為CH，而χ1為CH或CF。 #在本發明-實施例中，ri、r2*r3為氫，r4為三 齓曱基’ L為-N(R7)CO-，其中r7為氫，R5為曱基、乙 基或環丙基，而Αι*為《基或吼畊基，其各視需要經 ―、二個由_基、氰基、甲氧基選出之取代基取代。 在本發明一實施例中，R1、R2和R3為氫，R4為三 氟曱基，L為-N(R7)CO-，其中r7為氫，R5為曱基或環 丙基，而Ar係由下列組成之群中選出：4·嘴咬基、5_ 曱氧基比畊基、5-(2,2,2-三氟乙氧基)„比畊基、5_氰基„比 疋-2-基、5-氯-吡啶-2-基、3,5-二氣-吡啶_2_基、3_氟_5_ 氣-吡啶-2·基、3-氣-5-氰基-吡啶-2-基、5_曱氧基吡啶_3_ 基和5-氰基吡啶-3-基。 在本發明一實施例中，R〗和R2為氫，R3為氟，R4 為三氟曱基而L為一 N(R7)CO-，其中R7為氫。 在本發明一實施例中，Ri和R2為氫，R3為氟，R4 為二氟甲基，L為-N(R7)CO-，其中R7為氫而R5為甲 基、乙基或環丙基。 在本發明一實施例中，R1和R2為氫，R3為氟，R4 為二氟曱基’ L為-N(R7)CO-，其中r7為氫，R5為甲基、 11 201211037 乙基或環丙基，χ2、χ3和X4為CH，而χΐ為CH或CF。 在本發明一實施例中，尺1和R2為氫，R3為氟，r4 為三氟曱基，L為-N(R7)CO-，其中R7為氫，R5為曱基、 乙基或環丙基，而Ar為吡啶基或吡畊基，其各視需要 經一或一個由齒基、氰基、曱氧基選出之取代基取代。 在本發明一實施例中，R1和R2為氫，R3為氟，R4 為三氟甲基，L為-N(R7)CO-，其中R7為氫，R5為曱基、 乙基或環丙基，而Ar係由下列組成之群中選出：4_嘧 啶，、5-甲氧基-吡畊基、5·(2,2,2·三氟乙氧基)吡畊基、 5-氰基吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、3,5-二氣-吡啶_2_基、 3·氟-5-氣-吡啶_2_基、3·氣_5_氰基-吡啶_2_基、5_甲氧基 °比咬-3-基和5-氰基吼咬-3-基。 在本發明一實施例中，Rl、R2、R3、R4係獨立地由 下列組成之群中選出：氫、氟、氰基、Ci 3烷基、單· 和多齒基-Cw烷基及C3-6環烷基；或 R和R2，或R3和R4與其相連接之碳原子可共同形成 一個C3-6環亞烷基環； R。5係由下列組成之群中選出：氫、Cl_3烷基、環丙基、 單-和多鹵基-Cw烷基、同芳基和雜芳基； X、X2、X3、X4獨立地為（:㊉’或N，其限制條件為其 中不超過二個為N ;各R6係由下列組成之群中選出了 虱鹵基、Cl_3烧基、单•和多鹵基-C!.3燒基、氰基、 Cl·3院氧基、單·和多鹵基-(^.3烷氧基； L為一鍵或-N(R7)CO- ’其中R7為氫或Cl-3烷基； 12 201211037
Ar為同芳基或雜芳基； 同芳基為苯基或經一、二或三個由下列組成之群t選出 之取代基取代之苯基：_基、氰基、Cy烷基、Cw烷 氧基、早·和多ί基_匸1_3烧基、早-和多鹵基-Ci_3烧乳基， 雜芳基係由下列組成之群中選出：。比啶基、嘧啶基、0比 σ井基、塔°井基、σ夫喃基、嗟吩基、°比p各基、°比°坐基、咪 0坐基、三11坐基、四唾基、σ塞嗤基、異°塞π坐基、°塞二11坐基、 0号σ坐基、異哼。坐基及噚二11坐基，其各視需要經一、二或 三個由下列組成之群中選出之取代基取代：_基、氰 基、Cw烷基、Cw烷氧基、單-和多鹵基-Cm烷基； 及其加成鹽和溶劑化物。 在本發明一實施例中，R1、R2、R3、R4係獨立地由 下列組成之群中選出：氫、氟、氰基和多鹵基-Cw烷基； 或 R1和R2與其相連接之碳原子可共同形成一個C3_6環亞 烷基環； R5為Cw烷基、環丙基或三氟曱基； X1、X2、X3、X4獨立地為C(R6)，其中各R6係選自氫 和鹵基；X1亦可為N ; L為一鍵或-N(R7)CO-，其中R7為氫；
Ar為同芳基或雜芳基； 同芳基為苯基或經一或二個由下列組成之群中選出之 取代基取代之苯基：鹵基、氰基、Cw烷基和Cw烷氧 基； 13 201211037 雜芳基係由下列組成之群中選出：吨啶基、嘧啶基和°比 畊基，其各視需要經一或二個由下列組成之群中選出之 取代基取代：_基、氰基、Cw烷基、Cm烷氧基、多 鹵基Cw烷基和多齒基Ch烷氧基或 其加成鹽或溶劑化物。 在本發明一實施例中，R1、R2、R3、R4係獨立地由 下列組成之群中選出：氫、氟、氰基和多鹵基-Cm烷基； 或 R1和R2係與其相連接之碳原子可共同形成一個（：3_6環 亞烷基環； 115為Cm烷基； X1、X2、X3、X4係獨立地為C(R6)，其中各R6係選自 鼠和函基， L為一鍵或-N(R7)CO-，其中R7為氫；
Ar為同芳基或雜芳基； 同芳基為苯基或經一或二個由下列組成之群中選出之 取代基取代之苯基：_基、氰基、Cw烷基和Cw烷氧 基； 雜芳基係由下列組成之群中選出：吡啶基、嘧啶基和吡 畊基，其各視需要經一或二個由下列組成之群中選出之 取代基取代：_基、氰基、Cw烷基和Cw烷氧基；或 其加成鹽或溶劑化物。 在本發明另一實施例中，R1和R2係獨立地由下列 組成之群中選出：氫、氟、氰基和三氟曱基；或R1和 14 201211037 R2係與其相連接之碳原子可共同形成一個環丙基環； R3和R4二者皆為氩； R5為曱基； X1和X3為CH或CF ; R5為曱基； X1和X3為CH或CF ; X2 和 X4 為 CH ; L為一鍵或-N(R7)CO-，其中R7為氫；
Ar為同芳基或雜芳基； 同芳基為苯基或經一或二個由氯和氰基中選出之取代 基取代之苯基； 雜芳基係由下列組成之群中選出：吡啶基、嘧啶基和吡 畊基，其各視需要經一或二個由下列組成之群中選出之 取代基取代：氯、氟、氰基、曱基和曱氧基；或 其加成鹽或溶劑化物。 在本發明另一實施例中，R1和R2係獨立地由下列 組成之群中選出：氫、氟、氰基和三氟曱基；或R1和 R2係與其相連接之碳原子可共同形成一個環丙基環； R3和R4二者皆為氫； R5為曱基； X1、X2、X3、X4 為 CH ; L為一鍵或-N(R7)CO-，其中R7為氫；
Ar為同芳基或雜芳基； 同芳基為苯基或經一或二個由氯和氰基中選出之取代 15 201211037 基取代之苯基； 雜芳基係由下列組成之群中選出：吡啶基、嘧啶基和吡 畊基，其各視需要經一或二個由下列組成之群中選出之 取代基取代：氣、氟、氰基、曱基和曱氧基；或 其加成鹽或溶劑化物。 在本發明另一實施例中，R1和R2二者皆為氫； R3和R4係獨立地由下列組成之群中選出：氫、氟和三 氟曱基； R5為曱基 X1 和 X3 為 CH 或 CF ; ‘ X2 和 X4 為 CH ; L為一鍵或-N(R7)CO-，其中R7為氫；
Ar為同芳基或雜芳基； 同芳基為苯基或經一或二個由氯和氰基中選出之取代 基取代之苯基； 雜芳基係由下列組成之群中選出：吡啶基、嘧啶基和吡 σ井基，其各視需要經一或二個由下列組成之群中選出之 取代基取代：氣、氟、氰基、甲基和甲氧基；或 其加成鹽或溶劑化物。 定義 「鹵基」應指氟、氣和溴；「Cm烷基」應指具有1、 2或3個碳原子之直鏈或支鏈飽和烷基基團，例如曱 基、乙基、1-丙基和2-丙基；「Cw烷氧基」應指其中 201211037
Cl·3燒基係如前面所定義之醚基；「單_和多鹵基C!—3院 基」應指如前面所定義之C13烧基係經1、2、3個或若 可能經多個如前面所定義之鹵基原子取代；「單-和多鹵 基C!·3烷氧基」應指其中單_和多函基Cw烷基係如前 面所定義之醚基；「Cw環烷基」應指環丙基、環丁基、 %戊基和環己基；「(：3_6環亞烷基」應指二價基例如環 丙二基、環丁二基、環戊二基和環己二基β 又Τ所用之術語|主體」係指作為或已為治療、觀 察或實驗目標之動物’較佳地哺乳動物，最佳地人類。 文中所用之術語「治療上有效量」係 ，醫師、醫師或其他臨床醫師所尋求之活性化合物或醫 ^之量，在組織系統、動物或人類中可引起生物= 療反應，其包括減輕所欲治療之疾病或病症之^ 之特之術語「組成物」希望係、涵蓋包括特定量 之特又成伤產品，以及直接或間接由該特定 份組合所產生的任何產品。 之特疋成 係指包括其加 或「立體上異 上文和下文中，術語「式⑴化合物」 成鹽類、溶劑化物和立體異構物。 上文和下文中，術語「立體異構物 構形式」可交換使用。 混合====::物或二或多種立體異構物 屁〇物之所有的式(I)化合物之立體異構物。 鏡像異構物相互為不能重疊鏡像之立 對立體異構物之1:1的混合物為外消旋物或外消旋混合 17 201211037 ，非對映異構物為非鏡像異構物之立體異構物，亦 ”為非鏡像Μ。若化合物含有—魏，麻代基 Ε或Ζ組態。若化合物含有雙取代環减基團則取代 基可為順式或反式組態。因此，本發明包括鏡像 物、非對映異構物、外消旋物、Ε異構物、ζ異構物集 順式異構物、反式異構物及其混合物。 絕對組態係根據Cahn_Ing〇ld Prd〇g系統所記载。 不對稱原子之_係域為。依照錢轉平 極光之向位，絕對組態未知的離析化合物可指定為（ 或(-)。 當特定的立體異構物經辨識出，係指該立體異構物 實質上無，亦即具低於50%，較佳地低於2〇%，更佳地 低於10%，甚佳地低於5% ’特別是低於2%，及最佳地 低於1%的其他異構物，此，當式(1)化合物例如記载 為(R)時，係指該化合物實質上無(8)異構物；當式⑴化 合物例如§己載為E時，係指該化合物實質上無z異構 物；當式(I)化合物例如記載為順式時，係指該化合物實 質上無反式異構物。 就醫藥用途，本發明化合物之鹽類係指無毒的「醫 藥上可接受鹽類」。然而其他鹽類可用於製備本發明化 合物或其醫藥上可接受鹽類。適合的化合物之醫藥上可 接受鹽類包括酸加成鹽，其可例如藉由將化合物之溶液 與醫藥上可接受酸例如鹽酸、硫酸、延胡索酸、馬來酸、 琥珀酸、乙酸、苯曱酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸 201211037 之：液成:再者’當本發明化合物帶有酸性基 團、人α的·^藥上可接文鹽類可包括驗金屬鹽類， 例如納鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽類’例如約鹽綱；及 與適合的有機配體所形成的鹽類，例如四級敍鹽。 可用於製備醫藥上可接受鹽類之代表性酸類包括 (但不限於)下列酸類：乙冑、以二氯乙酸、醯化胺基 酸、脂肪酸、祕酸、抗壞血酸、！^天門冬胺酸、苯確 酸、苯甲酸、4-乙_基苯甲酸、⑴·掉腦酸、掉腦崎 酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、捧檬酸、環己基胺靖 酸(cyclamic acid)、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2羥基-乙 石黃酸、曱酸、延胡索酸、半乳酸、龍膽酸(娜心』d)、 葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L_麩胺酸、卜 侧氧基-戊二酸、甘油酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、W_L_ 乳酸、（±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、（_)七_蘋果酸、 丙二酸、（±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘·2_磺酸、萘·Μ· 二續酸、1-羥基-2-萘曱酸、於驗酸、硝酸、油酸、乳、、主 酸、草酸、棕櫚酸、帕莫酸、磷酸、L-焦麩胺酸、水^ 酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、 單寧酸、（+)-L-酒石酸、硫氱酸、對·曱苯磺酸、三氣甲 磺酸及十一烯酸。可用於製備醫藥上可接受鹽類之代表 性鹼類包括（但不限於)下列鹼類：氨、L_精胺酸、笨乙 苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、氫氧化舞、膦驗、 二曱基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基胺基)·乙 醇、乙醇胺、乙二胺、甲基-葡萄糖胺、哈胺、1乐啼 201211037 唑、L-離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎福啉、π底啡、 氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、二級胺、氫氧化納、 三乙醇胺、胺基丁三醇(tromethamine)及氫氧化辞。 本發明化合物之化學名稱係根據化學摘要服務社 (Chemical Abstracts Service)所認可的命名法則所產 生。 某些式(I)化合物亦可以互變異構物的形式存在。雖 然在上列化學式中並無明確地指出’但希望將此等形式 包括在本發明之範圍内。 化合物之製備 實驗程序1 式(I)之最終化合物可藉由將式(II)之中間化合物與 適合的氨來源，例如氣化銨或氨水，根據反應流程 反應來製備，該反應係在適合的反應惰性溶劑例如水或 甲醇中’於熱條件例如於60°C將反應混合物加熱例如6 小時來進行。在反應流程（1)中，所有的變數係如式(I) 中所定義。
反應流程1 20 201211037 實驗程序2 其中L為-N(R7)CO-之式(I-a)最終化合物可藉由將 式(ΙΙΙ-a)之中間化合物與式(iv)化合物根據反應流程(2) 反應來製備，該反應係在適合的反應惰性溶劑例如 二甲基甲醯胺中，在適合的鹼例如K3P〇4、同催化劑例 如Cul和二胺例如（丨兄2及)-(-)-1，2-二胺基環己烷之存在 下’於熱條件例如於18〇°C將反應混合物在微波照射下 加熱例如135分鐘來進行。在反應流程(2)中，所有的變 數係如式(I)中所定義且胥為鹵基。
反應流程2 實驗程序3 另外’式(I-a)之最終化合物可藉由將式(m-b)之中 間化合物與式(V)化合物根據反應流程(3 )反應來製備， 該反應係在適合的反應惰性溶劑例如二氯曱烷中，於適 合的鹼例如三乙胺，及縮合劑例如0-(7偶氮苯并三唑-1_ 基-四甲基六氟磷酸錁[HATU，CAS i48893-10·1]之存在下，於熱條件例如於25°C將反應混 合物加熱例如2小時來進行。在反應流程(3)中，所洧的 變數係如式⑴中所定義。 21 201211037
反應流程3 實驗程序4 另外，式(I-a)之最終化合物可藉由將式(m_b)之中 間化合物與式(VI)化合物，根據反應流程(4)反應來製 備，該反應係在適合的反應惰性溶劑例如二氯曱烧，於 適合的驗例如》比咬之存在下，在室溫下2小時來進行。 在反應流程(4)中，所有的變數係如式⑴中所定義且γ為 鹵基。
Ύ 反應流程4
實驗程序5 其中L為一鍵之式（I-b)最終化合物可藉由將式 (ΙΙΙ-a)之中間化合物與式（VII)化合物根據反應流程（5) 反應來製備，該反應係在適合的反應惰性溶劑例如乙醇 或反應惰性溶劑之混合物例如1，2-二曱氧基乙院/水/乙 醇中’於適合的鹼例WK3P04或Cs2C03水溶液、Pd-複合 物催化劑例如[1，Γ-雙（聯笨膦基）二茂鐵]二氯鈀 (II)[CAS 72287-26-4]或反式-雙二氯環己基胺）二乙酸把 [DAPCy，CAS 628339-96-8]之存在下，於熱條件例如於 22 201211037 80°C將反應混合物加熱例如2〇小時，或例如於13〇〇c將 反應混合物在微波照射下加熱例如丨〇分鐘來進行。在反 應流程(5)中’所有的變數係如式⑴中所定義且為鹵 基。R和R可為氫或烧基，或可共同形成例如 式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-之二價 基0
反應流程5 實驗程序6 3其中R為氟而R4為三氟曱基之式(I-c)中間物，其中 R為氟而R4為氫之式(M)及其中R3為氫而R4為三氣甲 ^之式(I-e)可由對應的式(XXIII-a)和（ΧΧΙΠ-b)中間化 合，根據反應流程(6)來製備，該反應係在適合的反應惰 生岭劑例如二氯曱烷中，於適合的酸例如三氟乙酸之存 =下’於室溫進行2㈣。在反應流程(6)中，所有 數係如式(I)中所定義。 酸性媒劑
R4 •R5 ：Γ 乂人I/ 反應流程 23 201211037 實驗程序7 其中R3為氟而R4為氫之式(Ι-d)最終化合物及其中R3 為氫而R4為三氟曱基之式(]；_〇,可由對應的式(χχχιι) 和（XXVIII)中間化合物與適合的氨來源例如氣化銨或 氨水’根據反應流程(7)來製備，該反應係在適合的反應 惰性溶劑例如水或甲醇中，於熱條件例如於6〇〇c將反應 混合物加熱例如6小時來進行。在反應流程(7)中，所有 的變數係如式(I)中所定義。
反應流程7 實驗程序8 其中L為一鍵之式（I-f)最終化合物可藉由將式 (XXV-b)之中間化合物與式(VII)化合物根據反應流程 (8)反應來製備’該反應係在適合的反應惰性溶劑例如乙 醇或反應惰性溶劑之混合物例如1，2 _二曱氧基乙烷/水/ 乙醇中’於適合的鹼例如!^〇4或&2(：〇3水溶液、pd_ 複合物催化劑例如[1，Γ _雙（聯苯膦基）二茂鐵]二氯鈀 (IIHCAS 72287-26-4]或反式-雙二氣環己基胺)二:酸鈀 [DAPCy，CAS628339抓8]之存訂，於熱條件例如於 80°C將反應混合物加熱例如20小時，或例如於13〇()(：將 反應混合物在微波照射下加熱例如1 〇分鐘來進行。在反 應流程(8)中，所有的變數係如式(1)中所定義且w為鹵 24 201211037 基。R8和R9可為氫或烷基，或可共同形成例如 式-CH2CH2_、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-之二價 基。
刀丫 F H2N, /W 0-R8
Ar—Bv (VII) ο- (XXV-b)
h2n n
F R5 xi X1， (1-0 反應流程8 在前述製備中許多的中間物和起始物為已知的化 ^物其可根據製備該化合物或類似化合物之技藝中 ，知，方法來製備’而某些中間物為新的化合物。許 _ 夕此等製備方法將更詳細描述於下文中。 貫驗程序9 用、之中間物可藉由將式（VIII)之中間化合物與 甲^^ δ Ϊ硫代醯胺之供硫劑例如五硫化磷或2,4-雙彳4-[勞&: f基)-1，3-二硫_2,4-二鱗雜環丁烧2,4-二硫化物 呋喃曳’ CAS 19172-47-5]，在反應惰性溶劑例如四氫 物力。熱二噚烷中，於熱條件例如於50°C將反應混合 R2. R3 有的變===製備。在反應流程(9)中，所 心“）中所疋義。 R4 硫化作用 人Λ X1、 (Π) 反應流程9 25 201211037 實驗程序ίο 式(VIII)之中間物可藉由將式(IX)中間化合物 (X)中間物，在鹼例如第三丁醇鉀或鹼之混合物與式 二丁醇卸A/V，tV-一異丙基乙基胺’在反應惰性溶劑例如第 氫呋喃之存在下，於-80。(：至100°C，較佳地 反應30分鐘至100小時，較佳地1小時至24小時來5 C 在反應流程（10)中，所有的變數係如式⑴中所定x鸯。 基(halo)為氣或溴。
反應流程10 實驗程序11 其中R2為氟之式(VIII-a)中間物可藉由將式( 中間化合物（其中R2為羥基)與氟化劑例如（二乙胺基)三 氟化硫[DAST, CAS 38078-09-0]，在反應惰性溶劑例如 二氣曱烷中，於-80T至100。(：，較佳地_15〇Ci25〇c反應 30分鐘至100小時，較佳地丨小時至24小時來製備。在反 應流程（llj中，所有的變數係如式⑴中所定義。
(VIII-b) -R4 -R5 R' 氟化劑 反應流程11 26 201211037 實驗程序12 其中R2為羥基之式(VIII-b)中間物可藉由將式(IX) 中間化合物與式(XI)中間化合物，於熱條件例如於70°C 將反應混合物加熱例如2小時下反應來製備。在反應流 程（12)中，所有的變數係如式(I)中所定義且Aik為Cw烷
反應流程12 實驗程序13 式（ΙΙΙ-a)和（ΙΙΙ-b)之中間化合物一般可依照下列反 應流程（13)中所示之反應步驟來製備。 27 201211037
E RN|>° N^yX^NHR7(R7 = H)
P
(X) c (XIII-c) (X)
C
(R7 = H) 反應流程13
E
HO h2n (XV-c) A :硫醯胺-至-脒轉化 B :醯胺-至-硫醯胺轉化(硫化作用） C:環化作用 D :布赫瓦爾德-哈特維希偶合(當W為鹵基時) 201211037 E :硝基-至-胺基還原（當R7為Η時） F :溴-至-胺轉化（當R7為Η時） 在上述反應流程中脎衍生物可由對應的硫醯胺衍 生物’依照技藝中已知的硫醯胺-至-脒轉化程序（反應步 驟Α)方便的製備。該轉化作用可方便地藉由將該硫醯胺 以氨來源例如氯化銨或氨水，在適合的反應惰性溶劑例 如水或甲醇及類似物中處理，於熱條件例如於6〇。(〕將反 應混合物加熱例如6小時來進行。 另一種選擇’在上述反應流程（13)中，其中R7為氫 之式（III-b)中間化合物可由對應的式(in-a)之中間化合 物經由銅催化型偶合製程（反應步驟F)來製備。該偶合 可藉由將該式(ΙΙΙ-a)之中間化合物與疊氮鈉在適合的反 應惰性溶劑例如DMSO中，於適合的鹼混合物例如二曱 基乙二胺和Na2C03，及銅催化劑例如Cul之存在下處 理’於熱條件例如於110。(：將反應混合物加熱直到反應 完全例如1小時來進行。 上述反應流程（13)中的硫醯胺衍生物可由醯胺衍生 物，依照技藝中已知的硫化程序（反應步驟B)來製備。 該轉化作用可方便地藉由將該醯胺以硫化劑例如五硫 化磷或2,4-雙-(4-曱氧基苯基)-1，3-二硫-2,4-二磷雜環丁 烷2,4-二硫化物[勞森試劑，CAS 19172-47-5]，在反應惰 性溶劑例如四氫吱喃或1，4-二畤烷及類似物中處理，於 熱條件例如於5〇°C將反應混合物加熱例如50分鐘下來 進行》 29 201211037 上述反應流程（13)中的醯胺衍生物可由式(χν)2β_ 胺基醇衍生物及式(X)中間化合物，依照技藝中已知的 環化程序（反應步驟C)來製備。該環化作用可方便地藉 由將該β-胺基醇與式(X)中間化合物於適合的鹼例如第 三丁醇鉀或驗之混合物例如第三丁醇鉀/^^，#_二異丙基 乙基胺，在反應惰性溶劑例如四氫呋喃及類似物之存在 下，於-80。(：至100°C，較佳地_15。(：至25°C處理30分鐘至 100小時，較佳地1小時至24小時來製備。 另外，上述反應流程（13)中式(xn_b)和(χπΐ-b)之中 間化合物可由對應的式(ΧΙΙ-a)和(Xin_a)中間化合物，依 照技藝中已知的布赫瓦爾德-哈特維希偶合程序（反應步 驟D)來製備。該偶合可藉由將式(XH_a)和(xni_a)之中間 化合物以式(XIV)之中間化合物在適合的反應惰性溶劑 例如乙醇或惰性溶劑之混合物例如1,2-二曱氧基乙烧/ 水/乙醇中，於適合的鹼例如Κ3Ρ〇4或Cs2C03水溶液、Pd-複合物催化劑例如雙（聯苯膦基）二茂鐵]二氯纪 (II)[CAS 72287-26-4]或反式-雙二氣環己基胺）二乙酸纪 [DAPCy，CAS 628339-96-8]之存在下處理，於熱條件例 如於80°C將反應混合物加熱例如20小時，或例如將反應 混合物於13 0。C在微波照射下加熱例如10分鐘來進行。 另外，在上述反應流程（13)中式（ΧΠ-b)和（XIII-b) 之中間化合物，其中R7 = Η，可由對應的式(ΧΠ-c)和 (XIII-c)之中間化合物，依照技藝中已知的硝基-至-胺基 還原程序（反應步驟E)來製備。該還原作用可方便地依 201211037 照技藝中已知的還原性氫化製程來進行。例如該還原作 用可藉由將反應物於氫氣壓下及於適合的催化劑例如 鈀碳、鉑碳、雷尼鎳及類似的催化劑之存在下攪拌來進 行。適合的溶劑有例如水、烷醇(例如曱醇、乙醇及類 似物）、酯類(例如乙酸乙酯及類似物）。為了增進該還原 作用之速率，有利地可提高反應混合物之溫度及/或壓 力。可藉由於反應混合物中加入催化毒物例如噻吩及類 似物來預防反應物及反應產物中特定功能基團之進一 步不欲的氫化作用。、 式(IX)、（XV-a)、（xV-b)和(xv_c)之中間化合物一 般可依照技藝中已知、文獻中所述的斯特雷克(伽成⑺ 程序，接著進行鮮的聽基目之化學轉化來製備。 實驗程序14 式(III-c)和(ΙΙΙ-d)之中間化合物，其中r>r2係與其
，一般可 依照下列反應流程（14)和 備。其中下標的η可為1， 7(15)中所示之反應步驟來製 2、3或4。 201211037
(XVI-a) (XVI-b) (XVI-c) 反應流程14 A :硫醯胺-至-脒轉化 B :醯胺-至-硫醯胺轉化(硫化作用） D :布赫瓦爾德-哈特維希偶合（當W為鹵基時) E :硝基-至-胺基還原（當R7為Η時） G :醯胺-去保護作用 32 201211037 在上述反應流程中脒衍生物可由對應的硫醯胺衍 生物，依照技藝中已知的硫醯胺-至-脒轉化程序(反應步 驟A)方便的製備。該轉化作用可方便地藉由將該硫醯胺 以氨來源例如氣化録或氨水，在適合的反應惰性溶劑例 如水或曱醇及類似物中處理，於熱條件例如於6〇〇c將反 應混合物加熱例如6小時來進行。 在上述反應流程（14)中硫酿胺衍生物可由酸胺衍生 物’依照技藝中已知的硫化程序（反應步驟B)來製備。 該轉化作用可方便地藉由將該醯胺以硫化劑例如五硫 化磷或2,4_雙-(4-曱氧基苯基)-1，3-二硫-2,4-二磷雜環丁 烧2,4-二硫化物[勞森試劑，cAs 19172-47-5]，在反應惰 性溶劑例如四氫u夫喃或1，4-二π夸烧及類似物中處理，於 熱條件例如於5 0。c將反應混合物加熱例如5 〇分鐘下來 進行。 在上述反應流程（14)中醯胺衍生物可由Λ^保護的醯 胺衍生物’其中該醯胺保護基團可為例如對_曱氧基苯 甲基基團’依照技藝中已知的醯胺之#_保護程序（反應 步驟G)來製備。該轉化作用可方便地藉由將該保護的 酿胺以適合的醯胺功能基去保護試劑例如確酸錦(Iy) 敍，在惰性溶劑之混合物例如乙腈/水中，於適度高溫 例如25°C下處理例如4小時來進行。 另外在上述反應流程（14)中式(Xli-e)、（xm_e)和 (XVI_b)之中間化合物可由對應的式(XII-d)、（xm-d)和 (XVI-a)之中間化合物，依照技藝中已知的布赫瓦爾德- 33 201211037 哈特維希偶合程序（例如反應流程13中所述)(反應步驟 D)來製備^ 另外在上述反應流程（14)中式（ΧΙΙ-e)、（ΧΙΙΙ-e)和 (XVI-b)之中間化合物（其中R7 = Η)可由對應的式 (XII-f)、（ΧΙΙΙ-f)和（XVI-c)之中間化合物，依照技藝中已 知的硝基-至-胺基還原程序（例如反應流程13中所述 者)(反應步驟E)來製備。 實驗程序15 (XVI-a) (XVI-b) (XVU) Η Η Η
34 201211037 反應流程15 c:環化作用 Η:分子内環化作用 I :醇續酿化作用 J . C-燒化作用 在上述反應流程（15)中式（XVI-a)、（xvi-b)和 (XVI-c)之中間化合物可由對應的式(XVII-a)、（XVn-b) 和(XVII-c)之中間化合物，依照技藝中已知的分子内環 化作用程序（反應步驟H)來製備。該分子内環化作用可 方便地藉由將該式(XVII-a)、（XVII-b)和(XVII-c)之中間 化合物，於適合的鹼例如二異丙基醯胺鋰之存在下，在 惰性溶劑例如四氫咬喃中，於低溫例如〇°C下處理例如 30分鐘來進行。 在上述反應流程（15)中式（XVII-a)、（XVlI-b)和 (XVII-c)之中間化合物可由對應的式（xvin_a)、 (XVIII-b)和(XVIII-c)之中間化合物，依照技藝中已知的 醇磺醯化作用程序（反應步驟I)來製備。該轉化作用可方 便地藉由將該式(XVIII_a)、（XVIII-b)和(XVIII-c)之中間 化合物以式(XIX)之中間化合物例如曱磺醯氣或對甲^ 磺酿氣’於適合的鹼例如ΑΓ,沁二異丙基乙基胺之存在 下，於惰性溶劑例如二氯曱烷中，於低溫例如0〇c下卢 理例如15分鐘來進行。 乂 在上述反應流程（15)中式（XVIII-a)、（XVltb)和 (XVIII-C)之中間化合物可由對應的式(XX-a)、（Χχ 35 201211037 (ΧΧ-c)之中間化合物，依照技藝中已知的C-烷化作用程 序（反應步驟J)來製備。該轉化作用可方便地藉由將該式 (XX-a)、（XX-b)和(XX-c)之中間化合物以式之(XXI)中間 化合物（其中Z2為適合的醇保護基團，例如四氫哌喊基 基團，而Y為鹵基），於適合的鹼例如二異丙基酿胺链之 存在下，在惰性溶劑例如四氫吱D南中，於低溫例如〇°C 下處理例如2小時來進行。 在上述反應流程（15)中式(XX-a)、（XX-b)和(χχ-c) 之中間化合物可由對應的式（XXII-a)、（χχπ-b)和 (XXII-c)之中間化合物，依照技藝中已知的環化作用程 序（反應步驟C)來製備。該環化作用可方便地藉由將該 式（XXII-a)、（XXII_b)和（XXII-c)之中間化合物以式(X) 之中間化合物，於適合的驗例如第三丁醇卸或驗之混合 物例如第三丁醇鉀/#，#-二異丙基乙基胺及反應惰性溶 劑例如四氫呋喃及類似物中，於_80°C至l〇〇〇c，較佳地 -78°C至25。(：處理30分鐘至100小時’較佳地！小時至24 小時來進行。 另外在上述反應流程（15)中式(XVIII-b)和（xx_b)之 中間化合物可由對應的式（XVIII-a)和（XX_a)之中間化 合物（其中W=鹵基），依照技藝中已知的布赫瓦爾德_哈 特維希偶合程序（例如反應流程（13)中所述者)(反庳步 驟D)來製備。 另外在上述反應流程（15)中式(XVII-b)、（XVIII_b) 和（XX-b)之中間化合物（其中R7 = Η)可由對應的式 36 201211037 (XVII-c)、（XVIII_C)和（XX-C)之中間化合物，依照技藝 中已知的硝基、至-胺基還原程序（例如反應流程（13)中 所述者)(反應步驟E)來製備。 式(XXII_a)、（XXII-b)和(XXII-c)之中間化合物，其 中Z1為適合的Μ保護基團例如對_曱氧基苯甲基基團， 一般可依照技藝中已知、文獻中所述的斯特雷克 (Strecker)程序來製備。 實驗程序16 式（XXIII-a)、（XXm-b)和（XXXII)之中間化合物一 般可依照下列反應流程（16)中所示之反應步驟來製備。 37 201211037
反應流程16 A :硫醯胺-至-脒轉化 B :醯胺-至-硫醯胺轉化(硫化作用） 38 201211037 Κ :鈴木(Suzuki)偶合 L : N.Boc保護作用 在上述反應流程（16)中式(ΧΧΙΠ-a)之中間化合物可 藉由式(XXIV-a)之中間化合物與適合的芳基硼酸酯或 芳基硼酸以鈴木類型的反應（反應步驟K)之反應來製 備。因此’式(XXIV-a)之中間化合物可在適合的反應惰 性溶劑例如1，4-二啐烷、乙醇或反應惰性溶劑之混合物 例如1，2_ ·—曱氧基乙烧/水/乙§f·中’於適合的驗例如 K3P04、Na2C03或Cs2C03水溶液、Pd-複合物催化劑例 如[1，1’_雙（聯苯膦基）二茂鐵]二氯鈀（II)[CAS 72287-26-4]或反式-雙二氯環己基胺）二乙酸鈀[DAPCy， CAS 628339-96-8]之存在下，於熱條件例如於8〇〇C將反 應混合物加熱例如2-20小時的時間，或例如於130。(：將 反應混合物在微波照射下加熱例如1 〇分鐘進行反應。 在上述反應流程（16)中脒衍生物可以JV- B 〇 c保護基 團，依照技藝中已知的保護作用程序（反應步驟L)加 以保護。該轉化作用可方便地藉由將該式(XXV-a)之中 間化合物以二碳酸二第三丁醋處理，於適合的驗例如二 異丙基乙基胺之存在下，在惰性溶劑之混合物例如1，4_ 二啐烷/水中’於適合的溫度例如25°C下攪拌歷經消耗 起始物質所需之時間來進行。 在上述反應流程（16)中硫酿胺衍生物可由酿胺衍生 物’依照技藝中已知的硫化程序（反應步驟B)來製備。 該轉化作用可方便地藉由將該龜胺以硫化劑例如五硫 39 201211037 化鱗或2,4-雙-(4-甲氧基苯基二硫-2,4-二鱗雜极丁 炫2,4·二硫化物[勞森試劑，CAS 19172-47-5] ’在反應惰 性溶劑例如四氫吱喃或1，4-二σ等烧及類似物中處理’於 熱條件例如於50_7〇。(：間將反應混合物加熱例如50-240 分鐘來進行。 在上述反應流程中脒衍生物可由對應的硫醢胺衍 生物，依照技藝中已知的琉酿胺-至-脒轉化程序（反應步 驟Α)方便的製備。該轉化作用可方便地藉由將該硫醯胺 以氨來源例如氣化敍或氨水’在適合的反應惰性溶劑例 如水或曱醇及類似物中處理’於熱條件例如於 間將反應混合物加熱例如6-24小時來進行。 實驗程序17 式（XXVIII)之中間化合物一般可依照下列反應流 程（17)中所示之反應步驟來製備。
201211037 B :醯胺-至-硫醯胺轉化(硫化作用） K ·龄木偶合 Μ:氫化作用 在上述反應流程（17)中硫醯胺衍生物可由醯胺衍生 物’依照技藝中已知的硫化程序（反應步驟Β)來製備。 該轉化作用可方便地藉由將該醯胺以硫化劑例如五硫 化磷或2,4-雙-(4-曱氧基苯基)-l，3-二硫-2,4-二磷雜環丁 烷2,4_二硫化物[勞森試劑，CAS 19172-47-5]，在反應惰 性溶劑例如四氫呋喃或1,4-二呤烷及類似物中處理，於 熱條件例如於50-70°C間將反應混合物加熱例如50-240 分鐘來進行。 式(XXIX)之中間化合物可由式(XXVII-c)之中間化 合物，依照技藝中已知的氫化作用程序（反應步驟M)來 製備。該轉化作用可方便地藉由將式(XXX)之中間化合 物以氫，於乙酸鉀、催化劑例如Pd-C(10%)之存在下， 在反應惰性溶劑例如曱醇中處理來進行。該混合物係於 氫氣壓下，於適合的溫度，典型地室溫下攪拌一段達到 反應完成所需的時間，典型地1小時。 在上述反應流程（Π)中式(XXX)之中間化合物可藉 由式(XXX)之中間化合物與適合的芳基蝴酸醋或芳基 硼酸以鈴木反應（反應步驟K)之反應來製備。因此，式 (XXIV-c)之中間化合物可在適合的反應惰性溶劑例如 1,4-二噚燒、乙醇或惰性溶劑之混合物例如1，2-二子氧基 乙烷/水/乙醇中，於適合的鹼例如ΚβΟ4、Na2C03或 201211037
CsfO3水溶液、Pd-複合物催化劑例如[1，Γ-雙(聯苯膦 基)二茂鐵]二氯鈀(II)[CAS 72287-26-4]或反式·雙二氯 環己基胺）二乙酸鈀[DAPCy，CAS 628339-96-8]之存在 下，於熱條件例如於80°C將反應混合物加熱例如2_2〇小 時的時間，或例如於130。(：將反應混合物在微波照射下 加熱例如10分鐘進行反應。 實驗程序18 式（XXVII-a)、（XXVII-b)和（XXVII-c)之中間 4匕合 物一般可依照下列反應流程（18)中所示之反應步驟來製 備。
(XXVII-b) 反應流程18 W :氟化 G :氯化 p :三氟曱基化 42 201211037 Q :還原 R :環化 在上述反應流程（18)中式(χχνΐΐ-a)和（XX vi:[-b)之 中間化合物可由式（XXVIII-a)和（χχνΐΙΙ-b)之申間化合 物’依照技藝中已知的氟化程序（反應步驟J)來製備。該 轉化作用可藉由將該式(XXVIII-a)和（XXVIII-b)之中間 化合物於氟化劑例如二乙基三氟化硫（DAST)之存在 下’在適合的反應惰性溶劑例如二氣曱烷中處理來進 行。反應混合物係於適合的溫度例如〇°C下授拌一段達 到反應完成所需的時間，例如20-40分鐘。 在上述反應流程（18)中式(XXVII-c)之中間化合物 可由式(XXVIII-a)之中間化合物，依照技藝中已知的氣 化程序（反應步驟0)來製備。該轉化作用可藉由將該式 (XXVII-a)之中間化合物以適合的氣化劑例如亞硫醯 氣，於適合的鹼例如吡啶之存在下，在反應惰性溶劑例 如二氯曱烷中處理來進行。反應混合物係於適合的溫度 例如o°c下擾拌一段達到反應完成所需的時間，例如 30-60分鐘。 在上述反應流程（18)中式(XXVIII-a)之中間化合物 可由式(XXXIII)之中間化合物，依照技藝中已知的三氟 曱基化程序（反應步驟P)來製備。該轉化作用可藉由將 式(XXIII)之中間化合物在四丁基氟化銨(TBAF)之存在 下以三氟甲基化試劑例如（三氟甲基)三甲基石夕烧，在適 合的反應惰性溶劑例如四氫呋喃中處理來進行。反應混 43 201211037 合物係於適合的溫度例如室溫下攪拌一段達到反應完 成所需的時間’例如二小時。 在上述反應流程（18)中式(XXVIII-b)之中間化合物 可由式(XXXIII)之中間化合物，依照技藝中已知的還原 程序（反應步驟Q)製備。該轉化作用可藉由將該式 (XXXIII)之中間化合物以還原劑例如二異丁基氫化 銨，在適合的反應惰性溶劑例如四氫呋喃處理來進行。 反應混合物係於適合的溫度，典型地從至室溫 下，攪拌一段達到反應完成所需的時間，例如二小時。 在上述反應流程（18)中式(XXXIII)之中間化合物可 由式(XXXIV)之中間化合物，依照技藝中已知的二步驟 環化作用程序（反應步驟R)來製備。該轉化作用首先可 藉由將式(XXXIV)之中間化合物以式(χ)之中間化合物 例如氣乙醯氣，於鹼例如Na〇H2存在下，在適合的惰 2办劑之混合物例如水和丨，4 _二姐或水和T H F中處理 進了。藉由添加適合的鹼(例如Na〇H)將反應混合物 周整至適合的’例如1G_1卜反應混合物係於 下獅-段達到反應完成所 K 、、間例如1-4小時。藉由添加適合的鹼例如 適2人二/5C:2C〇3、二異丙基乙基胺或NaHC〇3，在 到:粗殘it:劑，乙腈或讀中’隨㈣^ 係衣化，仵到中間物(ΧΧΧΠΙ)。反應混合物 熱例^241 f拌’例如於25°C至8G°C將反應混合物加 ’、時’或例如於140°C將反應混合物在微波 201211037 照射下加熱例如15-30分鐘。此轉化亦可在無鹼下，於 適合的反應惰性溶劑例如乙腈或DMF中，在適合的溫 度，典型地40°C至11 〇。(：進行一段時間，例如24_48小時。 實驗程序19
反應流程19 T:磺醯亞胺基形成 S:格林納加成接著還原 在上述反應流程（19)中式(χν-d)之中間化合物，其 中R3和R4為Η而“為心3烷基或環丙基，可由s(xxxv) =中間化合物，其中尺為^4烷基，藉由格林納加成接 著將羧基基團還原成對應的醇功能基(反應步驟s)來製 備。該轉化作用可ϋ由將式(χχχν)之中間化合物以適 合的格林納試劑例如甲基漠化鎮，在適合的反應惰性溶 劑例如THF巾處理來崎。反應混合物係於適合的溫度 例如-10。(：下授拌-段達到消耗起始物所 需的時間，例 如-小時。然後加人還原劑例如氫化链铭並讓反應混合 物緩慢地升至〇。c並拌—段達闕原反應完成所需的 時間，典型的一小時。 在上述反應流裎（19)中式(χχχν)之中間化合物可 藉由式(XXXVI)之+間化合物和第三丁基亞續醯胺間 的反應（反應步驟Τ) ’在適合的反應惰性溶劑例如庚 45 201211037 於四乙醇鈦之存訂，於熱條件下_，例如於_ 將反應混合物加熱例如2小時的時間來製備。、 f反應流程㈣中，R做義為c“4烧基而所有其他 的支數係如式⑴中所定義，r、r、h，r、c有燒 或環丙基而W為崮基。 ^ 式(XXXVI)之中間化合物可從市面上賭得或可由 技藝中已知的反應程序來合成。 實驗程序20 办。、
V
ΗΟ
(XV-e) (XXXVII) (XXXVIII) (XXXIX) 反應流程20 u :水解 V:呤唑烷酮形成 W:格林納加成 在上述反應流程(20)中式(xv-e)之中間化合物，其 中R3和R4為氫而R5為CF3，可由式(XXXIX)之中間化合 物，依照技藝中已知的水解程序(反應步驟U)來製備。 該轉化作用可藉由將式（XXXIX)之中間化合物以鹼水 溶液例如氫氧化鈉（50%水中溶液），在反應惰性溶劑例 如乙醇中處理，於適合的溫度，典型地回流一段達到反 應完成所需的時間’例如24小時來進行。 46 201211037 在上述反應流程(20)中式(XXXIX)之中間化合物， 其中R5為CF3，可由式(XXXVIII)之中間化合物藉凾羧酸 酿還原’接著於鹼性條件下環化來製備(反應步驟V)。 該轉化作用可藉由將式(XXXVIII)之中間化合物以還原 劑例如氫化鋰鋁，在反應惰性溶劑例如THF中處理來進 行。反應混合物係於適合的溫度例如0〇C下攪拌一段達 到起始物消耗所需的時間，例如24小時。然後，將反應 作後續處理後’將粗物質再溶解於反應惰性的溶劑例如 乙醇中並以無機驗水溶液例如氫氧化鈉水解，於適合的 溫度典型地於回流下進行一段達到反應完成所需的時 間，典型地1小時。 在上述反應流程(20)中式(XXXVIII)之中間化合物 可由式(XXXVII)之中間化合物’依照技藝中已知的格林 納加成反應(反應步驟W)來製備。該轉化作用可藉由將 式(XXXVII)之中間化合物以適合的芳基格林納試劑例 如3-氯苯基溴化鎂，在反應惰性溶劑例如四氫吱读中處 理來進行。反應混合物係於適合的溫度，典型地_78。匸 至室溫下攪拌一段達到反應完成所需的時間，例如二小 時。 在反應流程(20)中’所有的變數係如式⑴中所定 義，R3和R4為Η，R5為CF3而W為鹵基。 式（XXXVII)之中間化合物可從市面上購得（例如 CAS 128970-26-3)或可依照技藝中已知的文獻製程來合 成。 47 201211037 實驗程序21
(XXXXI) Π
X
(XXXIV; R5=Alkyl, cyclopropyl) 反應流程21 X:酯水解及移除亞磺醯基基團 Y :格林納加成 在上述反應流程(21)中式(XXXIV)之中間化合物， 其中R'C^·3烧基或環丙基，可由式(χχχχ)之中間化合 物，其中R係定義為Cw烷基，依照技藝中已知的羧酸 酯功能基之水解反應’接著移除亞磺醯基基團（反應步 驟X)來製備。該轉化作用可藉由將式(XXXX)之中間化 合物以鹼水溶液例如氫氧化鈉（1Μ水中溶液），在反應惰 性溶劑例如曱醇中處理’於適合的溫度，典型地於回流 下進行一段達到反應完成所需的時間，例如4小時。然 後’移除亞績醯基係藉由添加適合的惰性溶劑例如1，4-二呤烧，在適合的酸例如鹽酸之存在下，於室溫，進行 一段達到反應完成所需的時間，例如30分鐘。 在上述反應流程(21)中式(χχχχ)之中間化合物，其 中烷基或環丙基’可由式(χχχχι)之中間化合 物藉由格林納加成(反應步驟Υ)來製備。該轉化作用可 藉由將式(ΧΧΧΧΙ)之中間化合物以適合的格林納試劑 例如環丙基溴化鎂，在反應惰性溶劑例如二氣曱烷中處 48 201211037 理來進行。反應混合物係於適合的溫度，例如_4〇 攪拌一段達到起始物消耗所需的時間，例如一小時。 在反應流程(21)，R係定義為Cm烧基且所有的變數 係如式⑴中所疋義’R為(：〗_3烧基或環丙基而…為鹵基。 式（XXXXI)之中間化合物可依照技藝中已知的製 程來合成’例如反應流程（19)中所述(反應步驟T)。 實驗程序22 式(I-b)之化合物一般可依照下列反應流程(22)中所 示之反應步驟來製備。
(XIH-a) (XXXXVII) (XXXXVI) (XXXVII-a) R1, R2= H R3 = CF3, R4 = F u ▲ (XXXVII-b) R1, R2, R3 = H, R4 = F K a〇_Ar (XXXVII-c) R1, R2, R4 = H, R3 = CF3 "
(I-b) 反應流程22 49 201211037 A :硫醯胺-至·脒轉化作用 B:醯胺-至-硫醯胺轉化作用（硫化作用） G :醯胺-去保護 K:鈴木偶合 Z:齒化物-至-硼酸酯轉化 AA :醯胺保護 式(I-b)化合物可由式(XXXXIV)之中間物經由實驗 程序9(步驟B)和1(步驟A)中所述的二步驟（步驟八和8) 製程來製備。 在上述反應流程(22)中式(XXXXIV)之中間化合物 可由式(XXXXV)之中間化合物，其中Z1為適合的醯胺保 護基團例如對-甲氧基苯曱基基團，依照技藝中已知的 N-去保護程序（例如反應流程14中所述)(反應步驟〇)來 製備。 在上述反應流程(2)中式(XXXXV)之中間化合物可 由式(XXXXVI)之中間化合物以適合的芳基鹵化物’依 照技藝中已知的鈴木偶合程序（例如反應流程16中所 述)(反應步驟K)來製備。 在上述反應流程（22)中式(XXXXVI)之中間化合物 可由式(XXXXVII)之中間化合物’依照技藝中已知的_ 化物-至-硼酸酯轉化程序（反應步驟z)來製備。該轉化作 用可藉由將式(XXXXVII)之中間化合物以四（烷氧基)二 硼例如雙聯頻哪醇硼酸酯[CAS 73183-34-3] ’在適合的 反應惰性溶劑例如1，4-二呤烷或惰性溶劑之混合物例如 50 201211037 DMF和1，4-二等烧中，在適合的驗例如KOAc、P(l-複合 物催化劑例如[1，1’-雙（聯苯膦基）二茂鐵]二氣鈀 (II)[CAS 72287-26-4]之存在下處理，於熱條件例如於 15 0 ° C將反應混合物在微波照射下加熱例如2 0分鐘來進 行。 在上述反應流程（22)中式（XXXXVII)之中間化合 物’其中Z1為適合的醯胺保護基團例如對-曱氧基苯曱 基基團，可由式（XIII-a)、（XXXVII-a)、（XXXVII-b)或 (XXVII-c)之中間化合物，依照技藝中已知的醢胺保護 程序（反應步驟AA)來製備。該轉化作用可藉由將式 (ΧΙΙΙ-a)之中間化合物以保護基圑例如4_曱氧基 苯曱基氣，在適合的反應惰性溶劑例如DMF中，在適合 的鹼例如氫化鈉之存在下處理，於室溫進行一段達到反 應元成所需的時間’例如3小時。 $在反應流程(22)，所有的變數係如式⑴中所定義， R為匚!·3烧基或環丙基而|為_基。 實驗程序23 1式jXXXIII)之中間化合物，其中幻和沿為⑶，且 X或X其中之一為N而另—個為，特此稱為式 (XXXXVII)中間物’—般可依照下列反應流程(23)中所 示之反應步驟來製備。 51 201211037
反應流程23 AB :環化 AC :水解 AD :烷化
在上述反應流程(23)中式(XXXXVII)之中間物可由 式(XXXXVI)中間物，依照技藝中已知的環化程序（反應 步驟AB)來製備。該轉化作用可藉由將式(χχχχνΙ)$ 間物以適合的縮合劑例如〇·(7偶氮苯并三唑小 基四曱基六<1磷酸錄[HATU，CAS 148893-10-1]或 4-(4,6-二曱氧基 _ι，3,5_ 三畊-2-基）-4_ 曱 基氯化嗎福鍬[DMTMM，CAS 3945-69-5]，在適合的反 應惰性〉谷劑例如二甲基曱醯胺，於適合的驗例如二異丙 基乙基胺之存在下處理，於適合的溫度，典型地室溫下 進行一段達到反應完成所需的時間，例如15_6〇分鐘。 在上述反應流程(23)中式(χχχχνι)之中間物，其 中X或X之一為Ν而另一個為CH，可由式(χχχχν)之 中間物，其中R係定義為燒基或苯甲基基團例如第三 丁基基團’依照技藝中已知⑽功能基水解程序（反應 步驟AC)來製備。該轉化作用可藉由將式(χχχχν)中間 物以適合的酸例如二氟W，在反應惰性溶劑例如二氯 52 201211037 甲烧中處理’於適合的溫度，典型地室溫下進行一段達 到反應完成所需的時間，例如15-60分鐘。 在上述反應流程(23)中式(XXXXV)中間物，其中χι 3 或X之一為N而另一個為CH，可由對應的式(ΧΧΧΧΠΙ) 中間物’依照技藝中已知的酸功能基之烧化程序（反應 步驟AD)來製備。該轉化作用可藉由將式(XXXXIII)中 間物以式(ΧΧχχΙν)中間物例如氯乙酸第三丁酯，在鹼 例如K2C〇3或CsjCO3，及適合的反應惰性溶劑例如乙腈 或DMF之存在下處理來進行。反應混合物係於適合的溫 度，典型地室溫下攪拌一段達到反應完成所需的時間， 例如2-6小時。 在反應流程(23)中，所有的變數係如式⑴中所定 義，且X1或X3其中之—為N而另-個為(^。^，可為“· 烧基或苯甲基。 實驗程序24 式(LVI)化合物，其中χι或之1N而另一個為 CH，-般可依照下列反應流程(24)中所示之反應步驟 來製備。 53 201211037
(XXXXVIII)
Cl
(LH)
反應流程24 A :硫醯胺-至-脒轉化 AE : N-Boc去保護 AF :醯胺偶合 AG :還原性去鹵化作用 F :鹵基-至-胺轉化（當R7為Η，W=鹵基時) B:醯胺-至-硫醯胺轉化(硫化作用） L : N-Boc 保護 P :三氟曱基化 Ο :氯化 54 201211037 在上述反應流程(24)中式(LVI)化合物可由式(LV) 中間物，其中Z1為適合的肺保護基團例如#_b〇c基團， 依照技藝中已知的去保護程序（反應步驟AE)來製 備。該轉化作用可藉由將式(LV)中間物，在適合的酸例 如三氟乙酸之存在下，於適合的反應惰性溶劑例如二氯 曱烷中處理，於室溫進行例如15分鐘至2小時。 在上述反應流程(24)中式(LV)中間物可由式(LIV) 中間物，依照技藝中已知的偶合程序(反應步驟AF)來製 備。該轉化作用可方便地藉由將式(LIV)中間物與式(V) 中間物，於適合的反應惰性溶劑例如甲醇中，在縮合劑 例如4-(4,6-一曱氧基-1，3,5-三讲-2-基)-4-曱基氣化嗎福 爾DMTMM，CAS 3945-69-5]之存在下反應，於適合的 溫度’例如25°C進行一段起始物消耗所需的時間，例如 2-6小時0 在上述反應流程(24)中式(LIV)中間物，其中Z1為適 合的醯胺保護基團例如WBoc基團，可由式(LIII)之中間 化合物，依照技藝中已知的N-去保護程序（反應步驟L) 來製備。該轉化作用可方便地藉由將該式(LIII)之中間 化合物以適合的^^•保護基團例如二碳酸二第三丁酯，在 鹼例如二異丙基乙基胺或三乙胺之存在下，於適合的惰 性溶劑例如THF中處理，將反應混合物於適合的溫度例 如25 C下攪拌一段消耗起始物所需的時間來進行。 在上述反應流程(24)中式(LIII)中間物可由式(L)中 間物(其帽為_基)經由如實驗程序13(步驟F)、9(步驟 55 201211037 B)和1(步驟A)中所述的三步驟(步驟F、A和扔程序來製 備。 在上述反應流程（24)中式（l)中間物可由式 (XXXXIX)中間物’依照技藝中已知的還原性取去鹵化 程序（反應步驟AG)來製備。該轉化作用可藉由將式 (XXXXIX)中間物以適合的還原劑例如鋅粉和乙酸處 理，於適合的溫度例如8〇。(：下進行一段達到反應完成所 需的時間，例如1 -12小時。 在上述反應流程(24)中式(χχχχΙχ)中間物可由式 (XXXXVII)中間物經由如實驗程序17(步驟ρ和〇)中所 述之二步驟（步驟Ρ和〇)程序來製備。 在反應流程(24)中，所有的變數係如式⑴中所定 義，且X1或X3其中之一為Ν而另一個為ch， 實驗程序25 式（LXIV)化合物’其中X〗或X3之一為ν而另一個 為CH，一般可依照下列反應流程(25)中所示之反鹿步 驟來製備》 56 201211037
h2n n A
X (LXI) NHR7
S，N
(LIX)
HO、/Ar
(LXIII) (LXIV) 反應流程25 A :硫醯胺-至-脒轉化 AE : N-Boc去保護 AF :醯胺偶合 F :鹵基-至-胺轉化（當R7為Η，W=鹵基時） B :醯胺至-硫醯胺轉化(硫化作用） L : N-Boc 保護 N :氟化 Q :還原 在上述反應流程（25)中式（LXIV)化合物可由式 (LXI)中間物經由如實驗程序24(步驟AD、AE和L)中所 述之三步驟(步驟AE、AF和L)程序來製備。 57 201211037 在上述反應流程（25)中式（LXi)中間物可由式 (LXIII)中間物（其中W為鹵基）經由如實驗程序13(步驟 F)、9(步驟B)和1(步驟A)中所述的三步驟（步驟F、a和 B)程序來製備。 在上述反應流程（25)中式（LVlii)中間物可由式 (XXXXVIII)中間物經由經由如實驗程序18(步驟N和Q) 中所述之二步驟（步驟N和Q)程序來製備。 在反應流程(25)中，所有的變數係如式（I)中所定 義，且X1或X3其中之一為N而另一個為CH。 醫藥組成物 本發明亦提供預防或治療其中抑制p分泌酶為有利 的之疾病’例如阿茲海默症(AD)、輕度認知障礙、老化、 失智症、路易氏體失智、唐氏症、中風相關失智症、帕 金森氏症相關失智症及β殿粉樣相關失智症。該組成物 包括一治療上有效量之式(I)化合物及醫藥上可接受载 劑或稀釋劑。 當活性成份可能單獨給藥時，較佳的係以醫藥組成 物呈現。因此，本發明進一步係提供包含本發明化合物 與醫藥上可接受載劑或稀釋劑之醫藥組成物。在與i他 ，成物之其他成份相容的觀念下，載劑或稀釋劑必須為 「可接受的」且對其接受者不能有危害。 ^ '本發明之醫藥組成物可由任何製藥技術中熟知的 方法來製備。治療上有效量的特定化合物，以驗形式或 58 201211037 加成鹽形式作為活性成份，係與醫藥上可接受載劑組合 於緊密的現合物中’依照所欲投予之製備物的形式，其 可採用廣泛的各種形式。這些醫藥組成物所欲的為適合 (較佳地)全身給藥例如口服、經皮或非經腸給藥；或局 部給藥例如經由吸入、鼻喷劑、眼滴劑或經由乳膏、凝 膠、洗髮精或其類似物之單一劑型。例如，製備口服劑 型之組成物，可使用任何常用的醫藥媒劑，例如就口服 液體製備物例如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液之情況，可 使用例如水、甘油、油、醇類及其類似物；或就散劑、 片劑、膠囊及錠劑之情況下，可使用固體載劑例如澱 粉、糖、高領土、潤滑劑、結著劑、崩解劑及其類似物。 因為給藥容易’鍵劑和膠囊代表最有利的口服單位劑 型，在此情況下，顯然係使用固體醫藥載劑。就非經腸 組成物，雖然可包括例如幫助溶解之其他的成份，但載 劑通常包括(至少大部分)無菌水。可製備可注射溶液， 例如，其中該載劑包括食鹽水溶液、葡萄糖溶液或食鹽 水和葡萄糖溶液之混合物。亦可製備可注射懸浮液，就 此情況可使用適合的液體載劑、懸浮劑及其類似物。在 適合經皮給藥的組成物中’載劑視需要包括促穿透劑及 /或適合的濕潤劑，視需要與適合的任何天然較小比例 之添加劑組合’其中該添加劑對皮膚不會引起顯著的有 害效應。該添加劑可幫助投藥至皮膚及/或有助於製備 所欲的組成物。這些組成物可以各種方式來投予，例如 為透皮貼片、點劑或軟膏。 59 201211037 將前述的醫藥組成物調配成容易給藥和劑量一致 的單位劑型為特別有利。說明書和申請專利範圍中所用 的單位劑型係指適合用作單一劑量之物理上離散單 位，各單位含有經計算產生所欲治療效果之預定量的活 性成伤結合所需的醫藥载劑。此單位劑型之實例有疑劑 (包括刻痕或膜衣鍵）、膠囊、丸劑、散袋劑、片劑、可 注射溶液或懸浮液、茶匙量、湯匙量及其類似物，和其 分開多層劑® 如熟習本項技術者所熟知的，給藥之精確劑量和頻 率係依照所用之特定式⑴化合物、所欲治療之特定症 狀、所欲治療特定症狀之嚴重度、年齡、體重、性別、 病症的圍及特定病患之—般的身體狀況以及個體可 能進行的其他醫療而定。再者，顯然依照治療主體之反 應及或依照開林發明化合物處方之醫師的評估，該有 效每曰劑量可減少或增加。 f照給藥的模式，醫藥組成物較佳地將包括從0.05 至"Γ重ΐ比，更佳地從αι至7G%重量比，甚佳地從 至50/❶重里比之活性成份及從丨至列㈣重量比，較 ^ ^從3G至9%重量比，更佳地從50至99.9%重量比之 -接觉載劑，所有的百分比率係以組成物的總重 篁為基準。 經腸、ΓΓ月Γ ί f可*用於全身給藥例如口服、經皮或非 或經由^U給樂例如經由吸人、鼻喷劑、眼滴劑 3 / 疑膠、洗髮精或其類似物。化合物較佳地 201211037 係口服給藥。如為熟習本項技術者所熟知的，給藥之精 確劑量和頻率係依照所用之特定式(I)化合物、所欲治療 之特定症狀、所欲治療特定症狀之嚴重度、年齡、體重、 性別、病症的範圍及特定病患之一般的身體狀況以及個 體可能進行的其他醫療而定。再者，顯然依照治療主體 之反應及或依照開立本發明化合物處方之醫師的評 估，該有效每日劑量可減少或增加。 可與載劑物質組合製造單一劑型之式(I)化合物之 量將隨所治療的疾病、哺乳動物的物種及特定的給藥模 式而不同。然而，就一般而言，本發明化合物適合的單 位劑量例如（較佳地）可含有介於0.1毫克至約1000毫克 的活性化合物。較佳的單位劑量係介於1毫克至約500 毫克間。更佳的單位劑量係介於1毫克至約300毫克間。 甚佳的單位劑量係介於1毫克至約100毫克間。此單位劑 量一天可投予一次以上，例如一天2、3、4、5或6次， 但較佳地為每天1或2次，而使得就70公斤的成人，其每 公斤體重每次給藥之總劑量係在0.0 01至約15毫克的範 圍内。每公斤體重每次給藥之較佳的劑量為0.01至約1.5 毫克，且此療法可延續數星期或數月，且在某些案例中 可延續數年。應了解，然而，如熟習本項技術者所熟知 的，就任何特定病患之特定劑量將依各種因素而定，其 包括所用的特定化合物之活性；所欲治療的個體之年 齡、體重、一般的健康狀況、性別和飲食；給藥的時間 201211037 和路徑；排泄率；先前 特定疾病之嚴重度。 已服用的其他藥物 ;及治療中的 典型的劑量可為〜 -次或每天多次服用f至約刚毫克錠劑或每天 用-時間釋放膠囊毫克，或每天-次服 量。時間釋放效應可藉由3有比例較高的活性成份 利用滲透壓緩慢釋敌的脒不同1"^1值溶解之膠囊物質、 放方法來取得。 ，囊或任何已知的其他控制釋 戈口热習 4、π议坷者戶斤 要使用這些範圍相#卜的’在某㈣況下可能赁 患之反應，臨床醫師或：者’凊注意’結合個體爽 始、中斷、調整或終m 7寻巧 就上述所提供的組成物、方法和套組， 技術者應了解個別所用的較佳化合物為該等上述戶= 及為較佳的化合物。又，祕組成物、方法和套級中々 另外的較佳化合物為該等下列非限定實例中所提供: 化合物。 【實施方式】
J 下文中，術語「m.p.」係指熔點，「叫」係指水溶 液，「r.m.」係指反應混合物，「r.t.」係指室溫，「dipea 係指二異丙基乙基胺，「DIPE」係指二異丙基醚 「THF」係指四氫呋喃，「DMF」係指二甲基甲二胺 「DCM」係指二氣曱烷’「EtOH」係指乙醇，「扮〇心 62 201211037 係指乙酸乙酯，「AcOH」係指乙酸，「iPrOH」係指異 丙醇，「iPrNH2」係指異丙基胺，「MeCN」係指乙腈， 「MeOH」係指曱醇，「Pd(OAc)2」係指二乙酸鈀(II)， 「rac」係指外消旋，「sat.」係指飽和的，「SFC」係 指超臨界流體層析，「SFC-MS」係指超臨界流體層析/ 質譜，「LC-MS」係指液相層析/質譜，「GCMS」係指 氣相層析/質譜，「HPLC」係指高效液相層析，「RP」 係指逆相，「UPLC」係指超高效液相層析，「Ru係 指滯留時間（乙分鐘表示），「[M+H]+」係指化合物游離 鹼之質子化質量，「DAST」係指二乙基胺三氟化硫， 「DMTMM」係指 4-(4,6-二曱氧基-1，3,5-三畊-2-基)-4-曱基氣化嗎福鍬，「HATU」係指0-(7偶氮苯并三唑-1-基四甲基六氟磷酸錁，「Xantphos」係指（9,9-二曱基-911-口圣4,5-二基)雙[聯苯膦]，「TBAT」係指四 丁基三苯基二氟矽酸銨，「TFA」係指三氟乙酸，「Et20」 係指乙醚，「DMSO」係指二曱基亞砜。 對於關鍵的中間物以及某些最終的化合物，對掌中 心之絕對組態（係指R及/或S)係經由與已知組態的樣本 相比較，或使用適合測定絕對組態之分析技術，例如 VCD(振動圓雙色光譜)或X-光結晶學所建立。 A.製備中間物 實例A1 製備中間物1 :外消旋-2-胺基-2-(3-溴-苯基)-丙腈 63 201211037
將氰化三甲基矽烷(20克，2〇〇毫莫耳)加到經攪拌的 3-溴苯乙酮(20克，100毫莫耳）和NH4C1(11克，200毫莫 耳）之NH3/MeOH(400毫升）溶液中。將混合物於室溫檀 拌4天。然後於真空蒸發溶劑並將殘餘置MEt〇Ac(1〇〇 毫升）中處理。將固體濾出並於真空蒸發濾液，得到中 間物1(20克，86%產率），將其用於下個步驟無進一步純 化。 實例A2 製備間，2 .外消旋胺基-2-(3-溴_苯基)-丙酸甲酯
將中間物1(20克，88.9毫莫耳）溶於HC1/MeOH(5〇0 毫升）並將^昆合物回流4天。冷卻至室溫後加入 EtOAc(100^升)和水(⑽毫升)並以Et〇Ac(2 X議毫升) 產率）為油狀物。 實例A3 製備中間物3 : 4, 萃取混合物。將組合的錢相氨水溶紐化至阳8並 = EtOAc(5 X 1〇〇亳升)萃取。將組合的有機層乾燥，過 慮並真空蒸發溶劑，得到外消旋·中間卿0.6克， 46% .外消旋-2-胺基-2-(3-溴-苯基)-丙-1-醇 64 201211037
H2N pH 將氫化鋰鋁（1M之THF溶液；22毫升，22毫莫耳)於 -15°C逐滴加到經攪拌的中間物2(75克，29丨毫莫耳)之 THF(200^升）溶液中。讓混合物在1小時内緩慢升溫至 〇。〇然後加入更多的（150毫升)並逐滴加入sat Na2S〇4 直到沒有氫氣形成。然後加入無水Na2S〇4並於室溫下 攪拌至隔夜。將混合物以矽藻土過濾，以THF沖洗並 於真空蒸發溶劑。以快速層析純化粗產物(矽膠；7M的 氨之曱醇中溶液/DCM，0/100至3/97)。收集所欲的溶 離份並於真空濃縮，得到中間物3(5.70克，85%產率）為 油狀物。 實例A4 製備中間物4 : (R)-2-胺基-2-(3-溴-苯基)-丙-1-醇
將中間物3樣本（15.4克）以製備式SFC於 (Chiralpak® Daicel AD X 250 mm)上分離成對應的鏡像 異構物。移動相（C02, MeOH含0.2% iPrNH2)得到中間 物4(7.21克，40%產率）。 66D : -14.9 °(589 nm, c 0.2946 w/v%, MeOH, 20 °〇. 實例A5 65 201211037 製備中間物5 :外消旋-5-(3-溴-苯基)-5·曱基-嗎福啉-3- 酮
將氣-乙醯氣(0.55毫升，6.95毫莫耳)於-78°C逐滴加 到經攪拌的中間物3(1.6克，6.95毫莫耳）之THF(60毫升) 和二異丙基乙基胺（1.44毫升，8.34毫莫耳）溶液中。將 混合物於-78°C攪拌30分鐘。然後加入第三丁醇鉀（1.95 克，17.38毫莫耳）並將混合物於-15°C攪拌及於90分鐘内 使其升溫至〇°C。將混合物以飽和的NH4C1稀釋並以 DCM萃取。將有機層分離，乾燥(Na2S04)，過濾並於 真空蒸發溶劑。將粗產物以Et20濕磨，過濾並乾燥， 得到中間物5(1.65克，88%產率）為白色固體。 實例A6 製備中間物6 .外消旋-5-[3-(5-曱氧基-π比咬_3_基)-苯 基]-5-曱基-嗎福嚇·_3-嗣
將1，4-二啐烷（15毫升）及sat. aq. Na2C03(5毫升）加 到中間物5(0.5克，1.85毫莫耳）、3·曱氧基-5-(4,4,5,5-四 曱基-[1，3,2]二氧硼戊環-2-基)吨啶(0.87克，3.70毫莫 66 201211037 耳）及肆（三苯基膦)把(〇.214克，0.185毫莫耳）之混合物 中。攪拌混合物並通入N2數分鐘及然後於8〇。(：加熱2小 時。冷卻後，將混合物以水稀釋並以DCM萃取。將有 機層分離，乾燥(NhSO4)，過濾並於真空蒸發溶劑。 以快速管柱層析純化粗產物(矽膠；7M的氨之甲醇中溶 液/DCM’ 0/100至4/96)。收集所欲的溶離份並於真空 蒸發，得到中間物6(0.51克，92〇/〇產率）為灰白色固體^ 實例A7
基]_5-曱基-嗎福琳_3_硫酮
合物於50°C攪拌6〇分鐘。讓 將THF(15毫升)於室溫加到中間物6(〇 $克⑽毫 莫耳)和五硫化磷(0·3克，h35毫莫耳)之混合物中。將混 件’刀鐘。讓混合物冷卻至室溫並加入 。將混合物於，㈣5小時。讓混合物 -以棉花過濾，將固艚焱私&
°比咬（1〇毫升）。將混合物於8〇〇cs 冷卻至室溫並以棉花過濾，將g
MeO 真空 DCM 0/100 至 3/97) 〇 發，得到中間物7(0.4 實例A8 67 201211037 製備中間物8 :外消旋_5-(3_溴-苯基)·5-甲基-嗎福啉-3-
將THF(40毫升)於室溫加到中間物5(1.14克，3.92毫 莫耳)和五硫化磷(0.704克，3.17毫莫耳）之混合物中。將 混合物於50°C攪拌50分鐘。然後讓混合物冷卻至室溫 並以棉花過濾及於真空蒸發。以快速管柱層析純化粗 產物（矽膠；DCM)。收集所欲的溶離份並於真空蒸 發，得到中間物8(1.05克，93%產率）為黃色固體。 實例A9 製備中間物9 :外消旋-5-(3-溴-苯基)_5_曱基-5,6-二氫 •2//_[1，4]呤畊_3•基胺三氟乙酸鹽
將中間物8(0.2〇5克，（^6毫莫耳）和32%氨水溶液 (12毫升)於60〇c密封試管中攪拌4小時。冷卻後，將混 合物以水稀釋並以DCM萃取。將有機層分離，乾燥 (NajO4) ’過濾並於真空蒸發。加入dcm(i5毫升）和 TFA(〇.25毫升）’混合並蒸發。於此殘餘物巾加入Et2〇 和庚燒並蒸發。加入DIPE，以超音波處理及然後於室 68 201211037 溫下擾拌至隔夜。將白色沉澱過滤並以DIPE清洗及乾 燥，得到中間物9(0.19克，69%產率）為白色固體。 實例A10 製備中間物10 :外消旋-5-(3-胺基-苯基)-5-曱基-ί;，6-二 氫-2付-[1，4]啐畊-3-基胺
於氮氣壓及室溫下將曱苯（1.5毫升）加到置於密封 試管的中間物9(0.05克，0.13毫莫耳）、叁(二苯亞曱基丙 酮)二鈀(0)(0.012克，0.013毫莫耳）、外消旋-2,2，-雙(聯苯 膦基）-1,Γ-聯萘（0.024克，0.04毫莫耳）和第三丁醇鈉 (0.031克，0.326毫莫耳)之混合物中。將混合物通入氣氣 數分鐘及然後加入二苯曱酮亞胺(0.028毫升，〇 17毫莫 耳）並將混合物於80°C攪拌7小時。冷卻後，加入m HC1/THF(1/1.4毫升)並將混合物於室溫攪拌至隔夜。將 混合物以水稀釋並以EtOAc清洗。將水層以於和的 Na/O3鹼化並以DCM/EtOH 9/1(10次）萃取。將組合的 有機層乾燥(NajO4) ’過濾並於真空蒸發溶劑。以快速 管柱層析純化粗產物（矽膠；7M的氨之甲醇中广 /DCM，0/100至8/92)。收集所欲的溶離份並於真 縮，得到中間物10(0.012克，45。/〇產率）為油狀物:工/ 實例All 69 201211037 製備中間物11 :外消旋-5-(3-溴-苯基)-2-羥基_5_曱基_2-三氟曱基-嗎福淋-3-酮
B 將三氟丙酮酸乙酯（0.59毫升，4.48毫莫耳)於〇〇c加 到經攪拌的中間物4(1.33克，5.77毫莫耳)之DIPE(5毫升) 溶液中。將混合物於70°C攪拌2小時’得到半晶體產 物。加入DIPE(15毫升）並將混合物於室溫攪拌至隔 夜。將固體沉澱過濾出及真空乾燥，得到中間物 11(1.083克，68%產率）為白色晶體。 實例A12 製備中間物12 :外消旋-5-(3-溴-苯基)-2·氟-5-曱基-2-三 氟曱基-嗎福啉-3-酮
將二乙胺基三氟化硫(0.45毫升，3.66毫莫耳)於0oC 加到經攪拌的中間物11(1.08克，3.05毫莫耳）之DCM(8 毫升）懸浮液中。將混合物攪拌30分鐘及然後倒入冰和 sat. NaHC〇3之混合物中。將有機層分離，並以dcm(3 X 25毫升）萃取水層。將組合的有機層以鹽水清洗。將 有機層分離’乾燥(MgS04)，過濾並於真空蒸發溶劑。 201211037 的溶離份並於真空濃縮， 率）為米色晶體。 以快速管柱層析純化粗產物(矽膠；dcm)。收集所欲 得到中間物12(0.91克，85%產 實例A13
氟曱基·嗎福琳·3·硫酮
將勞森試劑（1.23克，3.03毫莫耳)於_78。(：加到中間 物12(0.9克，2.53亳莫耳）之甲苯（1〇毫升）懸浮液中，然 後讓混合物升至室溫並攪拌3〇分鐘。將混合物於真空 蒸發並將殘餘物置於DCM中稀釋及以sat NaHC03清 洗。將有機層分離並以DCM(2 X 5毫升）萃取水層。將 組合的有機層乾燥(MgS04)，過渡並於真空蒸發溶劑， 得到中間物13( 1.3 5克，99%產率）為黃色玻璃狀物。 實例A14 製備中間物14 :外消旋-5-(3-溴-苯基)-2-氟_5_甲基-2-三 氟曱基-5,6-二氫-2[1，4]啐畊-3-基胺 71 201211037
將中間物13(1.35克，2.5〇毫莫耳）之EtOH(25毫升） 和氫氧化錄(40毫升)溶液於4〇(>c攪拌48小時。然後，加 入DCM(100毫升）。將有機層分離並以DCM(3 χ 2〇毫 升）萃取水層。將組合的有機層以鹽水清洗。將有機層 分離’乾燥（NazSCU)，過濾並於真空蒸發溶劑。以快 速管柱層析純化粗產物（矽膠；7M7M的氨之甲醇中溶 液/DCM，0.5/99.5)。收集所欲的溶離份及於真空濃 縮’並再次以快速管柱層析純化殘餘物（矽膠；7M7M 的氨之甲醇中溶液/DCM，0.5/99.5)。收集所欲的溶離 份並於真空濃縮，得到中間物14(〇 72克，81%產率）為 黃色晶體。 實例A15 製備中間物15 :外消旋·2·(3_溴-苯基)_2_(4_曱氧基_苯 甲基胺基)-丙-1-醇
將中間物3(9.66克，41.97毫莫耳）及對大茴香醛 (5.11毫升，41.97毫莫耳)於無水MeOH(84毫升）中之混合 物於室溫下攪拌至隔夜。讓混合物冷卻至〇(>c並小心: 逐滴加入硼氫化鈉（1.59克，41.97毫莫耳）。將混合物於 72 201211037 室溫下攪拌30分鐘，以1NHC1進行驟冷，以50%NaOH 鹼化並以DCM萃取。將有機層分離，乾燥(MgS04)，過 濾並於真空蒸發溶劑。將粗產物以快速管柱層析純化 (矽膠；MeOH溶於DCM中(V100至5/95)。收集所欲的溶 離份並於真空濃縮。將殘餘物置於甲苯及32% HC1的混 合物中處理。將水層分離並以32% HC1(5 X 150毫升）萃 取有機層。將組合的有機層置於乾冰/丙酮上冷卻並緩 慢地加入50% NaOH直到pH 10。以NaCl使水層飽和並以 DCM(3 X 250毫升）萃取。將組合的有機層乾燥 (MgSCU) ’過濾並於真空蒸發溶劑，得到中間物15(9 1〇 克，62%產率）為無色油狀物。 實例A16 製備中間物16 :外消旋-5-(3-溴-苯基)-4-(4-曱氧基-笨 曱基)-5-曱基-嗎福琳-3-酮
將氣-乙酿氯(0.96毫升，12毫莫耳)於·78°(：逐滴加到 經攪拌的中間物15(4.20克，12毫莫耳)和DIPEA(2 48毫 升，14.4毫莫耳)之無水THF(137毫升)溶液中。將混合物 於-78 °C攪拌30分鐘。然後加入第三丁醇鉀(3 37克，30 毫莫耳)並讓此合物升溫至室溫。將混合物以in hci稀 釋並以DCM萃取。將有機層分離並以sat NaHC〇3清 洗。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並於真空蒸發 73 201211037 崔#Α /Λ决速官柱層析純化粗產物（矽膠；DCM)。收 集所欲的溶離俗# ^ 真空濃縮’得到中間物16(3.96克， 。產率)為無色油狀物，其靜置後結 實例A17 製備中間物17 :外消旋_5_(3U基)·2·(2-羧基-^34^·甲氧基苯甲基)-5-甲基-嗎福琳·3·嗣
將一異丙基醯胺鋰（2Μ之THF/庚烷/乙苯溶 液)(11.53毫升，23.06毫莫耳）於〇〇c加到中間物16(3克， 7·69毫莫耳）之無水THF(100毫升）溶液中。攪拌3〇分鐘 後’加入2-(2-溴乙氧基）四氫-2//-哌喃（1.63毫升，11.53 毫莫耳）。將混合物於〇〇C攪拌2小時，於室溫以1N HC1(100毫升）進行驟冷1小時。將混合物以DCM(3 X 100 毫升）萃取。將組合的有機層以鹽水清洗。將有機層分 離’乾燥(MgS04)，過濾並於真空蒸發溶劑。以快速管 柱層析純化粗產物(矽膠；MeOH/DCM 0/100至5/95)。 收集所欲的溶離份並於真空濃縮，得到中間物17(2.10 克，63%產率）為黃色油狀物。 實例A18 製備中間物18 :外消旋-曱磺酸2-[5-(3-溴-苯基)-4-(4-曱 氧基-苯甲基)-5-曱基-3-侧氧基-嗎福啉-2-基]-乙酯 201211037
將甲磺醯氯(〇·27毫升，3.49毫莫耳)於o°c加到中間 物17(2.02克，2.32毫莫耳)和〇呢八(1.20毫升，6.98毫莫 耳）之DCM(50毫升）溶液中。將混合物攪拌15分鐘，以 IN HC1(100毫升）進行驟冷並以DCM(3 X 1〇〇毫升）萃 取。將組合的有機層以鹽水清洗。將有機層分離，乾燥 (MgS04)，過濾並於真空蒸發溶劑。以快速管柱層析純 化粗產物(矽膠；DCM)。收集所欲的溶離份並於真空濃 縮，得到中間物18(1.01克，42%產率）為無色油狀物。 實例A19 製備中間物19 :外消旋-6-(3-溴-苯基)-7-(4-曱氧基-笨 曱基)-6-曱基-4-氧雜-7-氮-螺[2.5] 丁-8-酮
將二異丙基醯胺鋰(2M之環己烷/乙苯/THF)(1.48毫 升，2.95毫莫耳）於〇°C緩慢地加到中間物18(1.01克， 0.985毫莫耳）之THF(19毫升)溶液中。將混合物攪拌3〇 分鐘’以1NHC1進行驟冷並以DCM(3 x5〇毫升）萃取。 將組合的有機層以鹽水清洗。將有機層分離，乾燥 (MgS〇4) ’過滤並於真空蒸發溶劑。將粗產物以快速管 75 201211037 柱層析純化（矽膠；DCM)。收集所欲的溶離份並於真 空濃縮，得到為無色油狀物，將其以DIPE結晶。將母 液倒掉並以庚烷清洗固體，得到中間物19(0.51克，62% 產率）為白色晶體。 實例A20 製備中間物20 .外消旋_6-(3-漠-苯基)-6-曱基-4-氧雜_7_ 氮-螺[2.5]辛-8-酿]
將硫酸鈽（IV)銨（0.99克，1.80毫莫耳）加到中間物 ^(0.25克，〇.60毫莫耳）於乙腈/水ιη(5毫升）之混合物 中。將混合物於室溫下攪拌4小時。將粗物質以sat. Na2C〇3處理（溶液變成乳狀）並以DCM(3 X 50亳升）萃 取。將組合的有機層以鹽水清洗》將有機層分離，乾燥 (MgS〇4) ’過濾並於真空蒸發溶劑。以快速管柱層析純 化粗產物（矽膠；MeOH/DCMO/lOO至10/90)。收集所欲 的溶離份並於真空濃縮，得到中間物20(0.17克，94%產 率）為無色油狀物。 實例A21 製備中間物21 :外消旋-6-[3-(5-曱氧基-吼啶-3-基)-苯 基]·6-曱基-4-氧雜-7-氮螺[2.5]辛-8-酮 76 201211037
將中間物20(0.17克，0.56毫莫耳）、（3-曱氧基吡啶-5_ 基)硼酸頻哪醇酯（0.265克，1.13毫莫耳)及肆(三苯基鱗) 把(0)(0.065克，0.056毫莫耳)之sat· Na2C03(2毫升)和 ι，4- 二0等烧（14毫升）溶液通入氮氣數分鐘並於攪拌4小 時。然後加入水(50毫升)和DCM(50毫升p將有機層分 離並以DCM(3 X 50毫升）萃取水層。將組合的有機層分 離，乾燦(NajO4) ’過遽並於真空蒸發溶劑。以快速管 柱層析純化粗產物(石夕膠；7M的氨之甲醇中溶液/dcm， 0/100至5/95)。收集所欲的溶離份並於真空濃縮。將殘 餘物以EkO結晶，得到中間物21(〇 175克，％%產率）為 黃色晶體。 ‘ 實例A22 製備中間物22 :外消旋_6_[3_(5_曱氧基·吼啶_3•基)·苯 基]-6-甲基-4-氧雜-7·氮·螺[2 5]辛各硫酮
將勞森試劑（0.25克，0.63毫莫耳）加到中間物 21(0.17克，0.52毫莫耳）之甲苯毫升)和THF(5亳升）混 合物中。將混合物於85〇C攪拌5小時。於真空蒸發溶劑 並以快速管柱層析純化殘餘物(矽膠；DCM)。收集所欲 的溶離份並於真空濃縮，及再纽快速餘層析純化粗 77 201211037 產物(矽膠；DCM)。收隼 =:卿.18克趣產===空濃縮 製備中間物23 : (R)-5-(3 0
-漠·笨基)-5-曱基 -嗎福啉-3-酮 將氣-乙醯氣(0.66毫升，8.26毫莫耳）於_78<)(：逐滴 加到經攪拌的中間物4(1.9克，8.26毫莫耳）之11^(7〇毫 升)和二異丙基乙基胺（1.71毫升，991毫莫耳)溶液中。 將混合物於-78°C攪拌20分鐘。然後加入第三丁醇鉀 (2.32克，20.64毫莫耳)並將混合物於_i5°C授拌及使其逾 60分鐘内升溫至〇°C。將混合物以飽和的nh4C1稀釋並 以DCM萃取。將有機層分離，乾燥(NaAOJ，過濾並 於真空蒸發溶劑。以快速管柱層析純化粗產物（石夕膠； MeOH/ DCM 0/100至3/97)〇收集所欲的溶離份並於真 空濃縮。然後於殘餘物中加入EtaO並於真空蒸發溶 劑，得到中間物23(1.93克，86%產率）為白色固體。 aD ： -71.6 °(589 nm, c 0.62 w/v%, DMF, 20 °C) 實例A24 製備中間物24 : (R)-5-(3-溴-苯基)-5-甲基-嗎福啉_3·硫 酮 78 201211037
將THF(70毫升)於室溫加到中間物23(1.9克，7.03毫 莫耳)和五硫化填（1.25克，5.62毫莫耳）之混合物中。將 混合物於50°C下攪拌60分鐘。然後讓混合物冷卻至室 溫並以棉化過濾及於真空蒸發。以快速管柱層析純化 粗產物（石夕膠；DCM)。收集所欲的溶離份並於真空濃 縮。於殘餘物中加入庚烷和DCM並於真空蒸發溶劑， 得到中間物24( 1.89克，94%產率）為白色黏稠泡沫。 α〇 : -190 °(589 nm, c 0.6 w/v%, DMF, 20 °C) 實例A25 製備中間物25 : (R)-5-(3•溴苯基）-5-曱基-5,6_二氫 _2//-[1，4]咩啡_3-基胺
將32〇/〇氨水溶液（30毫升）力口到中間物24(1.86克， 6·50毫莫耳）中並將混合物置於密封試管中於60。(：加熱1 J時冷卻至〇°C，加入7N氨之MeOH溶液（1〇毫升）並 將混合物於6〇°C攪拌3小時。冷卻至室溫後，將混合物 以水稀釋並以DCM萃取。將有機層分離，乾燥 (NajO4)過濾並於真空蒸發溶劑。以快速管柱層析 純化粗產物（矽膠；MeOH/DCM 0/100至5/95然後7M 79 201211037 的氨之曱醇中溶液/DCM，5/95)。收集所欲的溶離份並 於真空濃縮，得到中間物25(1.45克，83%產率）為黏稠 油狀物。 α〇 · -112.6 °(589 nm, c 0.662 w/v%, DMF, 20 °C) 實例A26 製備中間物26 . (R)-5-(3-胺基-苯基)-5-甲基_5 6-二氮 -2//-[1，4]喝畊-3-基胺
於氮氣壓及室溫下將甲苯(30毫升)加到置於密封試 管之中間物25(1克，3.72毫莫耳）、叁（二笨亞曱基丙酮) 二名巴(0)(0.34克，〇j7毫莫耳）、外消旋-2,2，-雙（聯苯膦 基）-1，1’-聯萘（0.69克，1.12毫莫耳）及第三丁醇鈉（〇 54 克，5.57毫莫耳)混合物中。將混合物通入氮氣數分鐘及 然後加入二苯曱酮亞胺(〇. 81毫升，4.8 3毫莫耳）並將混 合物於70°C擾拌18小時。冷卻後’加入1NHC1(20毫升) 並將混合物於室溫攪拌1小時。將混合物以水稀釋並以 EtOAc清洗。將水層以飽和的Na2C03水溶液驗化並以 DCM/EtOH 9/1(10次）萃取。將組合的有機層乾燥 (NaJO4) ’過濾並於真空蒸發溶劑。以快速管柱層析純 化粗產物（矽膠；7M的氨之曱醇中溶液/DCM，0/100至 10/90)。收集所欲的溶離份並於真空濃縮，得到中間物 26為黏稠白色固體。 201211037 實例A27 製備中間物27 :反式-外消旋-5-(3-溴-笨基)_2,5-二曱基 -嗎福琳-3-酉同
將2-氣丙醯氯(〇 84毫升，8 69毫莫耳^_78<)C逐滴 加到經攪拌的中間物3(2.0克，8.69毫莫耳）之THF(70毫 升）和二異丙基乙基胺（1.80毫升，10.43亳莫耳）混合物 中。然後加入第三丁醇鉀(2.44克，21.73毫莫耳）並將混 合物於0。(：攪拌2小時。將混合物以飽和的NH4C1水溶液 稀釋並以DCM萃取。將有機層分離，乾燥(Na2S04)， 過濾並於真空蒸發溶劑。將粗產物（大約1:1的順式/反 式非對映異構物之混合物）以快速管柱層析純化(矽膠； MeOH/DCM 0/100至2/98)。收集所欲的溶離份並於真 空濃縮，得到中間物27(2.05克，83%產率，反式）為白色 固體。 實例A28 製備中間物28 :順式/反式外消旋-5-(3-溴-苯基)-2,5-二 甲基-嗎福啉-3-硫酮 201211037
將THF(70毫升)於室溫加到中間物27(2.0克，7.04毫 莫耳）和五硫化磷（1.25克，5.63毫莫耳）之混合物中。將 混合物於50°C攪拌3小時。然後將混合物冷卻至室溫並 以棉花過濾及於真空蒸發。以快速管柱層析純化粗產 物（矽膠；DCM)。收集所欲的溶離份並於真空濃縮， 得到1:1的非對映異構物之混合物中間物28(1.81克， 86%產率，約1:1的順式/反式非對映異構物之混合物）為 透明黏稍產物。 實例A29 製備中間物29 :反式-外消旋-5-(3-溴-苯基)-2,5-二曱基 -5,6-二氫-2//-[1,4]哼畊-3-基胺，中間物30:順式-外消 旋-5-(3-溴-苯基)-2,5-二曱基-5,6-二氫-2//-[1，4]噚畊-3-基胺及中間物31 :混合物順式/反式外消旋-5-(3-溴-苯 基)-2,5-二曱基-5,6-二氫-2//-[1，4]噚畊-3-基胺
將7N氨之MeOH溶液（10毫升)加到置於密封試管的 中間物28(1.8克，6.00毫莫耳)和32%氨水溶液(30毫升) 混合物中。將混合物於60°C攪拌6小時。冷卻至室溫 後，將混合物以水稀釋並以DCM萃取。將有機層分 82 201211037 離，乾燥(Na2S04)，過濾並於真空蒸發溶劑。以快速 管柱層析純化粗產物（矽膠；7M的氨之甲醇中溶液 /DCM，0/100至3/97)。收集所欲的溶離份並於真空濃 縮，得到中間物29(0.23克，14%產率，反式）、中間物 30(0.41克，24%產率，順式)及中間物31(0.60克，35°/〇產 率，約1:1的順式/反式非對映異構物之混合物）為黏稠 白色產物。 實例A30 製備中間物32 :順式/反式-外消旋-5-(3·胺基-苯基)·2,5-二甲基-5,6-二氫-2私[1，4]°夸畊-3-基胺 Η：κ
於氮氣壓及室溫下將曱苯（15毫升)加到置於密封試 管之中間物31(0.59克，2.08毫莫耳）、叁（二苯亞曱基丙 酮)二鈀(0)(0.19克，0.21毫莫耳）、外消旋-2,2’-雙(聯苯膦 基)-U，-聯萘(0.39克，0.63毫莫耳）及第三丁醇鈉（0.36 克，3.75毫莫耳)混合物中。將混合物通入氮氣數分鐘及 然後加入二苯曱酮亞胺(0.7毫升，4.17毫莫耳）並將混合 物於80°C攪拌2小時。冷卻後，加入IN HCl/THF(20/20 毫升)並將混合物於室溫攪拌1小時。將混合物以水稀釋 並以EtOAc清洗。將水層以飽和的Na2C03水溶液驗化並 以DCM/EtOH 9/1(10次）萃取。將組合的有機層乾燥 (Na2S04)，過濾並於真空蒸發溶劑。以快速管柱層析純 83 201211037 化粗產物（石夕膠；7M的氨之曱醇中溶液/DCM，0/100至 10/90)。收集所欲的溶離份並於真空濃縮，得到中間物 32(0.21克，45%產率，約1:1順式/反式非對映異構物之 混合物）為灰白色固體。 實例A31 &備中間物33 :外消旋·2·(5·溴·2,4·二H基)-2-(2-氯 -乙醯基胺基）丙酸 0人ΝΗ Χφτ 於經冷卻的外消旋-2-胺基-2-(5-溴_2,4-二氟-苯基)_ 丙酸(2克，7.14亳莫耳）之NaOH(lM之Η20溶液，8.57毫 升)溶液中’逐滴加入氣乙醯氣(0.625毫升，7.85毫莫耳) 之1’4-二噚烷(4亳升）溶液。同時加入Na〇H(5M之Η20 溶液，L43毫升）調整pH至10-11。然後另再加入l，4-二 π亏燒(20毫升）並將生成的混合物於室溫下劇烈攪拌1小 時°將有機層分離，並以萃取水層。然後以HC1(6 Μ， H2〇中溶液）酸化水層直到pH 2。將生成的白色固體以 過濾收集，以H20清洗並乾燥，得到中間物33(1.7克， 66.7%) 〇 實例A32 製備中間物34 :外消旋-3-(5-漠-2,4·二氟-苯基)-3-曱基-嗎福啉-2,5-二酮 84 201211037 Ο
將中間物33(1克，2.8毫莫耳)溶於〇]\/^(37亳升），及 將反應混合物於11〇〇C攪拌48小時。讓混合物冷卻及然 後以水稀釋並以EtO Ac萃取’將有機層分離，乾燥 (NajO4) ’過濾並於真空蒸發溶劑。然後將得到的固體 物質以DIPE清洗，得到中間物34，將其直接用於下個反 應步驟(1克，65.5%)。 實例A33 製備中間物35 :順式/反式-外消旋_5·(5-溴_2,4-二氟-笨 基)_6_羥基-5-曱基_嗎福啉·3_酮
A
將中間物34(1.5克，4.7毫莫耳)之THF(23毫升)溶液 於N2氣壓下冷卻至_78〇c。然後緩慢地加入二異丁基氫 化鐘(9.5毫升，9.5毫莫耳）。將反應滿合物難2小時使 ，升溫至室溫。讓混合物冷卻至〇<3c並緩慢的添加水d )進行驟冷。然後將混合物以Et〇Ac萃取，將有機層 分離，乾燥(NajO4) ’過濾並於真空蒸發溶劑，得到; 間物35(1克，65.4%產率），將其直接用於下個反應步騍。 實例A34 製備中間物36 :順式/反式-外消旋_5_(5_溴_2,4_二氣·笨 基襄-5-曱基-嗎福琳-3_酮 85 201211037 Ο
將中間物35(1克，3.1毫莫耳）懸浮於DCM(7.7亳升) 中並讓混合物冷卻至〇。(：。然後逐滴加入DAST(0.45毫 升，3.7毫莫耳）。於〇。〇 20分鐘後，將反應混合物以 NaHC03水溶液(sat.溶液）進行驟冷，然後以DCM萃取。 將有機層分離’乾燥(Na2S04)，過濾並於真空蒸發溶 劑’得到中間物36(1克，定量產率），將其直接用於下個 反應步驟。 實例A35 製備中間物37 :順式/反式_外消旋-5-(5-溴-2,4-二氟-笨 基)_6_氣-5-曱基·嗎福淋-3-硫酮.
將中間物36(1克，3.1毫莫耳)溶於THF(30毫升)及然 後於室溫加入P2S5(0.686克，3.1毫莫耳）。將混合物於 70°C搜拌1小時。然後使其冷卻至室溫，濾出固體殘餘 物並將有機層溶劑蒸發至乾，得到中間物37，將其直 接用於下個反應步驟（定量產率）。 實例A3 6 製備中間物38 :順式-外消旋-5-(5-溴-2,4-二氟-苯基)-6-氟-5·甲基-5,6-二氫-2Η-[1，4]^畊-3-基胺及中間物39 : 86 201211037 反式-外消旋-5-(5-溴_2,4_二氟-苯基)_6_氟_5_甲基_5,6_ 二氫-2H-[1，4]嘮畊_3-基胺.
將中間物35(1.3克，3.83毫莫耳）溶於7N的氨之 MeOH溶液（13毫升）中並將反應混合物於6〇<3C攪拌2〇小 時。另再加入7N的氨之Me0H溶液(8毫升)並將混合物於 6〇°C另再攪拌8小時。然後蒸發溶劑並以管柱層析純化 粗產物（矽膠；溶離劑：7M的氨之曱醇中溶液/DC:M， 0/100至10/90)。收集所欲的溶離份並真空濃縮，得到中 間物39(0.423克，34%產率）及中間物38(0.405克，33%產 率）。 實例A3 7 製備中間物40 :外消旋_2·(3务苯基)-2-(2-氯-乙酿基胺 基)_丙酸 .
中間物40係依照實例A31中所述之相同方法所合 成。以外消旋-2-胺基_2-(3-溴-苯基)·丙酸(12克，50氅莫 耳)為起始物，得到中間物4〇(12克，75%產率）。 實例A3 8 製備中間物41 : -2,5-二_ :外消旋-3-(3-溴-苯基)·3-甲基-嗎福啉 87 201211037
將中間物40(2.4克，7.54毫莫耳）溶於DMF(58毫 升），及然後加入K2CO3(1.04克，7.54毫莫耳）。將反應混 合物於室溫攪拌3天。然後將混合物置於冰浴上冷卻及 以水稀釋並以EtOAc萃取，將有機層分離，乾燥 (Na2S04)，過濾並於真空蒸發溶劑，得到中間物41為白 色固體（1.77克，83%產率）。 實例A39 製備中間物42 :順式/反式_外消旋-5-(3-溴-苯基)-6-羥基 -5-曱基-嗎福啉-3-酮
中間物42係依照實例A33中所述之相同方法所合 成。以中間物41(2.95克，10.38毫莫耳）為起始物，得到 中間物42(2.9克，定量產率；69/31非對映異構物之混合 物）。 實例A40 製備中間物43:順式/反式-外消旋-5-(3-溴-苯基)-6_氟-5-曱基-嗎福琳-3-嗣
88 201211037 中間物43係依照實例A34中所述之相同方法所合 成。以中間物42(3.2克，Π.18毫莫耳)為起始物得到中 間物43為固體物質(3.2克，定量產率）。 實例A41 製備中間物44:順式/反式-外消旋-5-(3-漠-苯基)_6氣5 曱基-嗎福啉-3-硫酮
中間物44係依照實例A35中所述之相同方法所合 成。以中間物43(6.84克，23.7¾莫耳）為起始物，得到中 間物44為白色固體(6克，83%產率）。 實例A42 製備中間物45 :順式外消旋_5-(3-溴·笨基)_6_氟曱基 -5,6-二氫-2//-[1，4；Κ畊_3-基胺及中間物46 :反式_外消 旋-5-(3-溴-苯基)-6-氟-5-曱基-5,6-二氫-2F-[l,4]n 号哨-3- 基胺
中間物45和中間物46係依照實例A36中所述之相同 方法所合成。以中間物44(6克，19.72毫莫耳）為起始物， 得到中間物45(0.33克，6%產率)和中間物46(19克，35〇/。 產率）。 實例A43 89 201211037 製備中間物47 :反式-外消旋-5-(3-胺基-苯基)-6-氟-5-曱 基-5,6-二氫 _2//_[1，4]啐畊-3-基胺
將中間物46(0.32克，1.12毫莫耳)與NaN3(0.182, 2.8 毫莫耳）、Cul(0.266克，1.4毫莫耳）和Na2CO3(0.237克， 2.43毫莫耳)於DMSO(16毫升）中混合並將反應脫氣。之 後，加入况#’·二曱基乙二胺(0.211毫升，1.96毫莫耳)並 將混合物於1 l〇°C加熱直到反應完全，約1小時。將反應 混合物過濾並以水清洗濾餅。加入EtOAc和水並加入 HC1(1M之H20中溶液)將混合酸化。然後將有機層分離 以EtOAc清洗。然後以NaOH(lM之H2〇中溶液)驗化水層 並再次以EtOAc萃取。將組合的有機層乾燥(Na2s〇4)， 過濾並於真空濃縮’得到中間物47,將其直接用於下個 反應步驟(0.5克，含有DMS0溶劑雜質）。 實例A44 製備中間物48:外消旋_2_(5-溴-2-氣-苯基)·2_(2_氯-乙醯 基胺基)-丙酸 ’
201211037 中間物48係依照實例A31中所述之相同方法所合 成。以外消旋-2-胺基-2-(5->臭-2-氣-苯基)-丙酸(6克，22.9 毫莫耳）為起始物，得到中間物48(6.6克，85%產率）。 實例A45 製備中間物49 :外消旋-3-(5-溴-2-氟-苯基)-3-甲基-嗎福 啉-2,5-二酮
中間物49係依照實例A38中所述之相同方法所合 成。以中間物48(6.6克，19.5毫莫耳）為起始物，得到中 間物49(5.6克，95%產率）。 實例A46 製備中間物50:順式/反式-外消旋-5-(5-溴-2-氟-苯基)-6-輕基-5 -曱基-6-二氣曱基嗎福琳-3-綱
於中間物49(0.5克，1.65毫莫耳）之THF(10毫升）溶 液中加入(三氟曱基)三甲基矽烷（1.95毫升，13.2毫莫耳) 及然後緩慢地加入TB AF( 1Μ的THF中之溶液，0.083毫 升，0.083毫莫耳）。起初黃色的反應轉變為深橙色。然後 將反應混合物於室溫攪拌2小時。將混合物以NaCl水溶 液進行驟冷，以EtOAc萃取，將有機層分離，乾燥 (MgS04)並於真空濃縮。將生成的油狀物以管柱層析純 91 201211037 化(石夕膠；7M的NH3之曱醇中溶液/dcm，0/100至5/95)， 得到中間物50為一固體(〇.52克，84%產率）。 實例A47 製備中間物51:順式/反式-外消旋_5_(5_溴_2_氟-苯基)_6_ 氣_5_甲基-6-三氟曱基-嗎福啉_3·酮
將中間物50(1克，2.68毫莫耳）溶於DCM(13.5毫升） 並冷卻至o°c及然後逐滴加入亞硫醯氯(0 294毫升，4 〇3 毫莫耳）。將反應混合物於〇°C攪拌30分鐘及然後加入吡 啶(0.324毫升，4.03毫莫耳）。30分鐘後，將反應以HC1(1M 之HzO中溶液）進行水解及然後以dcm萃取。將有機層 分離，乾燥(MgS〇4) ’過濾並於真空蒸發。以快速管柱 層析純化粗產物(石夕膠；7M的氨之甲醇中溶液/dcm， 0/100至2/98)，得到中間物51(0.54克，51.5%產率）。 實例A48 製備中間物52:順式/反式-外消旋_5_(5_溴_2_氟-苯基)—5_ 曱基-6-二氣曱基-嗎福琳-3-嗣
於中間物51(0.9克，2.3毫莫耳)之乙酸(41毫升)溶液 中加入鋅(0.376克，5.76毫莫耳）。然後將反應混合物於 92 201211037 80°C攪拌12小時，之後將反應過濾並真空濃縮。將殘餘 物溶於DCM並以飽和的NaHC03水溶液清洗，將有機層 分離’乾燥(MgS04)，過濾並於真空濃縮溶劑。以快速 管柱層析純化粗化合物（矽膠7M的氨之甲醇中溶液 /DCM’0/100至3/97)，得到中間物52(0.75克，91%產率）。 實例A49 製備中間物53:順式/反式-外消旋-5-(5-溴-2-氟_苯基)_5-曱基-6-三氟甲基-嗎福啉-3-硫酮
將勞森試劑(0.96克，2.38毫莫耳)於室溫加到溶於 THF(10毫升）中之中間物52(0.85克，2.38毫莫耳）。將昆 合物於60°C攪拌4小時。讓混合物冷卻至室溫，過淚並 於真空蒸發有機溶劑。以快速管柱層析純化粗產物(矽 膠；庚烷/DCM 100/0至50/50)。收集所欲的溶離份後真 空蒸發，得到中間物53(0.63克，71%產率）為一油狀物^ 實例A50 製備中間物54:順式/反式-外消旋-5-(5·演-2-氟苯基 曱基-6-三氟曱基_5,6_二氫-2//-[1，4]啐畊-3_基胺
F 93 201211037 中間物5 4係依照實例A 3 6中所述之相同方法所合 成。以中間物53(0.63克，1.69¾莫耳)為起始物，得到中 間物54(0.5克，83%產率）。 實例A51 製備中間物55 :順式/反式-外消旋-5-(5-胺基_2_氣·苯 基)-5-曱基-6-三敦甲基-5,6-二氫-2/f-[i，4]n号〇井_3_基胺
中間物55係依照實例A43中所述之相同方法所合 成。以中間物54(0.2克，0.56毫莫耳）為起始物，得到中 間物55(0.15克，91%產率）。 實例A52 製備中間物56:順式/反式-外消旋-5-(5-演_2-說-苯基)-6-氣-5 -甲基-6_二氣曱基_嗎福淋-3-明
將中間物5〇(3.72克，10毫莫耳）懸浮於DCM(25毫 升）中’於0°C將反應混合物冷卻後，逐滴加入dasT(1.47 毫升，12毫莫耳）。將反應混合物於搜拌丨小時及然後 以飽和的NaHC〇3水溶液進行鄉冷。將有機層分離，並 以DCM萃取水層。將組合的有機層乾燥(MgS〇4)，過濾 94 201211037 並於真空蒸發溶劑，得到中間物56(3.7克，99%產率）為 固體化合物。 實例A53 製備中間物57:順式/反式-外消旋溴-2-敗-笨基)-6-氟-5-曱基-6-三氟曱基-嗎福琳硫酮
中間物57係依照實例A49中所述之相同方法所合 成。以中間物56(4.27克，11.41毫莫耳）為起始物，得到 中間物57為白色固體(3.17克，71%產率）。 實例A54 製備中間物58:順式-外消旋-5-(5-漠 甲基-6-三氟甲基-5,6-二氫-2//-[l，4]u号1»井_3-基胺及中間 物59 :反式-外消旋-5-(5-溴-2-氟-笨基)_6_氟_5_曱基_6_ 三II曱基-5,6-二氫-2/ί-[1，4]〇号n井-3-基胺
中間物58和中間物59係依照實例A36中所述之相同 方法所合成。以中間物57(0.5克，丨.28毫莫耳）為起始 物’得到中間物58(0.〇35克，7%產率)和中間物外㈤45 克，30%產率）。 實例A55 95 201211037 製備中間物60:反式-外消旋-5-(5-胺基_2-氟-苯基)_6_氟 -5-曱基-6-三氟曱基-5,6-二氫-2i/-[l，4]〇号π井_3_基胺
中間物60係依照貫例A43中所述之相同方法所合 成。以中間物59(0.56克，1.5毫莫耳）為起始物，得到中 間物60(0.487克，定量產率）。 實例A56 製備中間物61 :外消旋-2-苯曱基氧基羰基胺基氣_ 苯基)-3,3,3-三氟-丙酸曱酯
於2-苯曱醯氧基羰基胺基-3,3,3-三氟丙酸醋[(CAS 128970-26-3)，8克，27.66毫莫耳]之THF(50毫升）混合物 中於-78°C逐滴加入3-氣苯基溴化鎂（〇. 5 Μ之THF中溶 液，66.4毫升，33.2毫莫耳）。將反應混合物於此溫度下 攪拌2小時，然後另於室溫下再攪拌2小時。讓反應混 合物冷卻至-20。(：並加入HC1( 1Μ之Η20中溶液）進行驟 冷。將反應混合物置於EtOAc和水間分溶。將有機層 分離’乾燥(Na2S04)並於真空濃縮溶劑。以管柱層析 純化粗化合物（矽膠；DCM/庚烷0/100至10/90)，收集 96 201211037 所欲的溶離份並於真空濃縮溶劑，得到中間物61為無 色油狀物(6.7克，60%產率）。 實例A57 製備中間物62 .外消旋-4-(3-氣-苯基)_4_三氟甲基_〇号π坐 啶-2-酮
於中間物61(6.7克，16.67毫莫耳）之thf(400毫升） 混合物中於〇0C加入氩化鐘|呂（1M之THF中溶液，25毫 升，25宅莫耳）。讓反應混合物緩慢地升溫至室溫並進 一步將其於此溫度攪拌24小時。將反應混合物冷卻至 〇°C並（小心地）以飽和的酒石酸(4〇毫升）和dcm(100毫 升）水溶液處理。將混合物於室溫攪拌1小時。將有機 層分離並於真空蒸發溶劑，得到黏彳周油狀物，將其溶 於EtOH(10毫升）並以NaOH(50%之H20中溶液）。將反 應混合物加熱回流1小時。真空蒸發溶劑，加入水(4〇 毫升)和DCM(40毫升），將水層分離並以HC1(2N^H20 中溶液）酸化至pH 3。以DCM萃取水層並將有機層分 離，乾燥(Na2S〇4)及蒸發至乾，得到一透明油狀物， 將其以Et20濕磨，得到中間物62為白色固體（2.7克， 61%產率）。 實例A58 97 201211037 製備中間物63 :外消旋_2_胺基_2-(3-氣苯基)_3,3,3_三 氣-丙-1 -醉
於中間物62(1.2克，4.51毫莫耳)之Et〇H(7.2毫升）混 合物中於室溫加入NaOH(50%iH2〇中溶液）。將反應 混合物於回流下攪拌24小時。然後蒸發溶劑並將粗混 合物置於EtOAc和水間分溶。將有機層分離，乾燥 (NaJO4)並於真空蒸發溶劑，得到中間物63為無色油 狀物(0.8克，74%產率）。 實例A59 製備中間物64:外消旋-5-(3·•氣-苯基)_5•三氟曱基-嗎福
將氣乙醯氯(0.266毫升，3.33毫莫耳)於逐滴加 到經攪拌的中間物63(0.8克，3.33毫莫耳）之THF(32毫 升）和DIPEA(0.69毫升，4毫莫耳）溶液中。將混合物於 此溫度攪拌30分鐘，然後加入K〇tBu(0.937克，8.34毫 莫耳）並讓混合物逾20分鐘内升溫至室溫。之後，將温 度升至50°C並將反應混合物另再擾摔2小時。將浪合物 以飽和的NH4C1水溶液稀釋並以DCM萃取。將有機層 分離，乾燥(NasSO4)，過濾並於真空蒸發溶劑。將生 98 2〇12ll〇37 成的殘餘物以Et0H/Et20混合物清洗，得到中間物64為 =色固體(0.8克，86%產率）。 實例A60 製備中間物 65 :外消旋-5-[3-(5-甲氧基·°比咬_3-基)-苯 基]-5·*三氟甲基-嗎福啉-3-酮
將中間物64加到Pd2(dba)3(0.006克，0.007毫莫耳）、 甲氧基-5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼戊環-2-基)·吡 咬(〇·12克，0.78毫莫耳）、三環己基膦(0.004克，0.017毫 莫耳）之丨，4_二啐烷(4.5毫升）溶液中。攪拌混合物並通 入N2數分鐘及然後加入K3P〇4(0.258克，1.2毫莫耳）之 H2〇(2亳升）溶液。將反應混合物於100T加熱18小時。 冷卻至室溫後，將混合物以水稀釋並以DCM萃取。將 有機層分離，乾燥（NajO4)，過濾並於真空蒸發溶 劑以决速官柱層析純化粗產物(石夕勝；Et〇Ac)。 溶離份並真空濃縮，得到中間物65為白色固體 (0.13克’ 51.5%產率）。 實例Α61 甲氧基-°比°定-3-基)-笨 製備中間物66:外消旋·5-[3-(5 基二氟曱基-嗎福琳-3-硫酿) 99 201211037
中間物66係依照實例A7中所述之類似方法所合 成，不同的是以吡啶取代THF作為溶劑。因此係以中間 物65(0.13克，0.343毫莫耳）為起始物，得到所欲的產物 中間物66為一油狀物(0.08克，63%產率）。 實例A62 製備中間物67 :外消旋-(3-溴-苯基)_(2_曱基-丙亞磺 0盘基亞胺）-乙酸乙酉旨
將乙醇鈦(IV)(1.32毫升，6.17毫莫耳)加到經攪拌的 3-溴-苯基)-側氧基-乙酸乙g旨[(CAS 81316-36-1)，1克 4.11毫莫耳]和2-甲基-2-丙亞續醯胺(0.598克，4.9毫莫耳) 之庚烷(40毫升）混合物中。將混合物於8〇〇c攪拌2小時。 然後將其冷卻至室溫，以庚烷稀釋並加入固體Na2Sa^ 將固體濾出並於真空蒸發溶劑。將由此得到的殘餘物以 短開口管柱層析純化(矽膠；DCM/庚烷5〇/5〇至〇/1〇(); 然後EtOAc之DCM溶液Ο/loo至5/95)。收集所欲的溶離 份並真空濃縮溶劑，得到中間物67為一黃色油狀物（1 3 克，87%產率）。 100 201211037 實例A63 製備中間物68 :外消旋_2·胺基·2·(3_漠苯基)_2環丙基· 乙醇
Br 、將環丙基溴化鎂(0.5 M，5毫升，2.5毫莫耳)於_1〇。(： 逐滴加到經攪拌的中間物67之THF(3毫升）溶液中。將反 應混合物於此溫度攪拌丨小時及然後將氫化鋰鋁（1M之 THF中溶液，10毫升，122 8毫莫耳)加到混合物中並另再 攪拌1小時，同時緩慢地升溫至〇〇c。於混合物中加入固 體N S Ο4十水合物直到不再觀察到氣體產出。將混合物 於室溫授拌1小時。將混合物㈣紅塾過濾並以 冲洗。將收集的有機層蒸發至乾並加入MeOH(l〇毫升） 接著加入濃HC1(0.5毫升）。然後將混合物於4〇。(：攪拌1 小時。蒸發部分溶劑並以sat. NkCh鹼化混合物。以 DCM萃取無機層。將有機層分離，乾燥(Na2S〇4)，過慮 並於真空濃縮。以快速管柱層析純化粗產物(矽膠；7N 的丽3於O/loo至2/98之MeOH/DCM中溶液）。收集所欲 的溶離份並真空濃縮，得到中間物68為透明的油狀物， 將其靜置而部分固化(0.11克，39 6%產率）。 實例A64 製備中間物仍：外消旋-5-(3_漠_苯基)_5_環丙基·嗎福啉 -3-酿1 101 201211037
中間物69係依照實例A59中所述之相同方法所合 成。而以中間物68(0.11克，0.43毫莫耳）為起始物，得 到所欲的化合物中間物69為黏稠固體(0.115克，90%產 率）。 實例A65 製備中間物70 .外消旋-5-(3->臭-苯基)-5-ί哀丙基-嗎福琳 -3 _硫_嗣
中間物70係依照實例Α7中所述之類似方法所合 成。而以中間物69(0.115克，0.338毫莫耳）為起始物， 得到所欲的產物中間物70為白色固體(0.09克，73%產 率）。 實例Α66 製備中間物71 :外消旋-5-(3-溴-苯基)-5-環丙基-5,6-二 氫-2i/-[l，4H 畊-3-基胺
Br 102 201211037 中間物71係依照實例A29中所述之類似方法所合 成。而以中間物70(0.09克，0.28毫莫耳)為起始物，得 到所欲的產物中間物71為白色固體(〇.〇5克，60%產率）。 實例A67 製備中間物72 :外消旋-5-(3-胺基-苯基)-5-環丙基_5,6_ 二氫-2开-[1，4]»寻畊-3-基胺
中間物72係依照實例A43中所述之類似方法所合 成。而以中間物71(0.3克，：1.〇1毫莫耳)為起始物，得到 所欲的產物中間物72為黃色固體(0·084克，36%產率）。 實例Α68 製備中間物73
將氰化二甲基石夕燒(26.8克，270毫莫耳)加到經攪拌 的1-(4-漠-2-吡啶yl)-乙酮（18克，9〇毫莫耳）和 丽4C1(14.5克，270毫莫耳)之4N NH3/MeOH(1000毫升) 溶液中。將混合物於12〇C攪拌4天。然後於真空下蒸發 溶劑並=殘餘物置於DCM(5喊升）中處理。過滤^體 並於真空下蒸發濾液，得到粗中間物73，將其以管柱層 析純化(矽膠；石油醚/Et〇Ac 5〇/)。收集所欲的溶離份 並真空濃縮，得到中間物73(11克，54〇/〇產率）。 103 201211037 實例A69 製備中間物74
將中間物73(23克，101.7毫莫耳）溶於48% HBr之 乙酸(200毫升)溶浪中並將混合物回流12 h。冷卻至室 溫後，加入Et〇Ac(40毫升）並將沉澱過濾出及以 EtOAc(100毫升)清洗’然後乾燥’得到外消旋-中間物 74(25 克，61%產率）° 實例A70 製備中間物7 5
將中間物74(25克，61·6毫莫耳)溶於10%h2s〇42 曱醇溶液(5〇毫开）的混合物回流24 h。將r.m.於真空濃 縮並將殘餘物置於EtOAc(1000毫升)和水(4〇〇毫升）間 分溶。以EtOAc(1000毫升）清洗水層’並將溶液的ρΉ 調整至ΡΗ=7。然後以EtOAc(1000毫升）萃取水層。將 有機層分離，乾燥(NajO4) ’過濾並於真空濃縮。將粗 直接用於下個步驟(13克，82%產率）。 製備中間物76 Br
104 201211037 將NaBH4(3.8克，loo亳莫耳)和中間物75(13克，5〇毫 莫耳)之乙醇(250毫升）混合物於丨々％攪拌24h。將rm於 真空濃縮並將殘餘物置於Et0Ac和水間分溶。將有機層 分離，乾燥(NazSO4) ’過濾並於真空濃縮。將粗外消旋 •中間物76直接用於下個步驟（1〇 2克，88%產率）。 實例A72 製備中間物77
將氣-乙醯氯(0.69毫升，8.66毫莫耳)於-78°C逐滴加 到中間物76(2克，8.66毫莫耳)之THF(84毫升)和二異丙 基乙基月女（1·79毫升，10.4毫莫耳）溶液中。將混合物於 -78 C攪拌30分鐘。然後加入第三丁醇卸(2刀克，19 9毫 莫耳）並將5物於r.t.擾拌60分鐘。將混合物以飽和的 NH4C1和水稀釋並以DCM萃取。將有機層分離，乾燥 (Na2S04)’ m於真空蒸發溶劑。以快速管柱層析純 化粗產物(石夕膠，7N的NH3於Ο/loo至3/975之MeOH/DCM 中命液）。收集所欲的溶離份並真空濃縮，得到外消旋_ 中間物77(1.8克，‘ 77%產率）。 實例A73 製備中間物78 105 201211037
將中間物77(0.55克，2.03毫莫耳）、胺甲酸第三丁 g曰（0.309 克，2.64 毫莫耳）、pd(〇Ac)2(0.〇46 克，0.2 毫莫 耳)、XantPh〇S(0.176 克，〇.3 毫莫耳)和 Cs2C〇3(’〇 99 克 j 毫莫耳)於一嘮烧（10毫升）十之混合物在氮氣壓下 加熱lh。冷卻後’將固體濾出並以DCM清洗。將濾液 真空濃縮並以快速管柱層析純化殘餘物(矽膠；7M的氨 之甲醇中洛液/DCM，0/100至3/97)。收集所欲的溶離 份並真空濃縮，得到外消旋_中間物78(〇 55克，88%產 率）。 實例A74 製備中間物79
一將吡啶（16毫升)於室溫加到中間物78(〇 53克，172 毫莫耳)和五硫化峨(0.7克，3.15毫莫耳)混合物中。將混 δ物於9〇 c擾拌5 h。然後讓反應冷卻至室溫並真空濃 縮。殘餘物置於水和DCM間分溶。將有機層分離，乾燥
(Na2S〇4) ’過濾並於真空蒸發溶劑。以快速管柱層析純 化粗產物（矽膠；7N的NH3於0/100至1/99之Me〇H/DCM 106 201211037 中溶液）。收集所欲的溶離份並真空濃縮。將殘餘物溶 於DCM和甲苯，然後再次真空濃縮，得到外消旋中$ 物79(0.46克，82%產率）。 8 實例A75 製備中間物80
將32%氨水溶液(1〇毫升)加到中間物79(〇 45克 1.39毫莫耳)於7N NH3/MeOH(8毫升)之混合物中，並 將反應混合物置於密封試管中於7〇°c加熱2小時。冷 卻後，將混合物以水和aq. NafO3溶液稀釋及然後以 DCM萃取。將有機層分離，乾燥(Na2S〇4)，過濾並於 真空蒸發溶劑。以快速管柱層析純化殘餘物(石夕膠； 的氨之曱醇中溶液/DCM，0/100至10/90)。收集所欲的 溶離份並於真空濃縮，得到外消旋_中間物8〇(〇.4克， 94%產率）。 實例A76 製備中間物81
將TFA(2毫升)加到中間物80(0.395克，1.29毫莫 耳)之DCM(8毫升）混合物中，並將r.m.於r.t·擾拌3小 時。將混合物於真空濃縮並加入7NNH3/MeOH溶液(3 107 201211037 毫升）。將混合再次於真空濃縮並將殘餘物溶於Me〇H, 然後以離子交換層析使用IS〇LUTE®SCX2濾心、溶離 劑MeOH純化。收集所欲的溶離份並真空濃縮，得到外 消旋·中間物81(0.25克，94%產率）。 實例A77 製備中間物82 :(及溴-苯基)-2-羥基-1-曱基·乙 基]-胺曱酸第三丁酯
將二碳酸二第三丁酯（19.8克，90.7毫莫耳)於〇〇C 逐滴加到經攪拌的中間物4(R)(11.6克，50.4毫莫耳)於 NaHCCMIOO毫升)和Thf(1〇〇毫升)飽和溶液之混合物 中。將混合物於〇。(：攪拌15小時。將混合物置於冰水 浴冷卻並於攪拌下以NaHS〇4酸化直到pH 1-2。將有機 層分離並進一步以EtOAc萃取。將組合的有機層分離， 乾燥(MgS〇4) ’過濾並於真空蒸發溶劑。以短管柱層析 純化粗產物(矽膠；EtOAc/DCM 0/100至20/80)。收集 所欲的溶離份並真空濃縮，得到中間物82( 16.47克，99% 產率）為無色油狀物，將其靜置固化。 實例78 製備中間物83 : (i?)-[3-(第三丁基氧基羰基)-4-(3-溴-笨 基)-4-甲基-[1，1，3]哼噻唑啶-2-氧化物 108 201211037
臺井物i(14.3克，43.3毫莫耳）之無水MeCN(80 下逐滴加到冷卻至亞姆 ， 氅莫耳)之無水MeCN(226毫升)溶液。將 反應混合物於-40°c播牲m八拉 " 升，服5毫莫耳）。讓分鐘’之後加入简17.4毫 、）讓反應升溫至室溫並攪拌64小時。於 ί;==2。處理殘餘物。將固體過渡並將遽 液f工濃縮付到中間物83(15.5克，95%產率）為紅色油 狀物。將產_於下個反應無進—步純化。 實例79 製備中間物84 :(仰-(篇三丁基氧基幾基)邻漠苯 基)_4·甲基吗噻唑啶_2,2_二氧化物 矣 _
將氣化釕(111)(0.085克，0.41毫莫耳)於〇QC加到中間 物 83(15.3 克，40.8 毫莫耳）於MeCN* h2〇(1 、、日人 (438毫升)之溶液中，接著加入過碘酸鈉（13丨克毫 莫耳）。讓反應升溫至室溫並攪拌2小時。將混人 梦藻土過遽並以碰c(戰升)清洗。將 和EtOAc(250毫升）加到濾液中。將有機層分離，乾燥 (MgS〇4)，過濾並於真空蒸發溶劑。以快速管柱層析純 109 201211037 化產物(矽膠；DCM)。 得到中間物84(14.4克， 133.1°C ’ 貫例80 製備中間物85 :外消旋_[3_(者
二氧化物 製備中間物86.
V
到二12毫莫耳)於# U办3,3,3-二氣-2-羥基_2_甲基_丙酸 _〇20毫升）混合物中，並將混合物於叫=分 =。隨後，加入中間物85(4.71克，12毫莫耳)並將混合物 於100 c加熱1小時。將r.m.於真空漠縮並將殘餘物置於 水和DCM·溶。財制㈣，賴(Mgs⑹清 並於真空㈣。則域管㈣析純化絲(石夕膠了 溶離劑正庚烧/DCM 50/50至〇/_。收集所欲的溶^份 110 201211037 並真空蒸發溶劑，得到中間物86(3.59克，53%產率）。 實例A82 製備中間物87
將 1,4-一π号烧(66毫升)和sat. aq. Na2C〇3(19毫升)力口 到中間物86(3.59克，6.4毫莫耳）、嘧啶-5-硼酸（1.59克， 12.8毫莫耳)及肆(三苯基膦)把(〇 74毫克，〇 64毫莫耳)之 混合物中。攪拌混合物並通入Ν2數分鐘，及然後於8〇。(： 加熱2h。冷卻後’將混合物以水稀釋並以dcm清洗。以 檸檬酸酸化水層及隨後以DCM萃取。將有機層乾燥 (MgS〇4)，過濾並於真空蒸發溶劑，得到中間物87(〇 89 克，30%產率）。 實例A83 製備中間物88
aq·
將中間物87(0.85克，1.81毫莫耳）、nh3之二喝烷溶 液(0.514，10.8毫升，5.4毫莫耳）、〇1?£八(0.624毫升，3.62 毫莫耳）於DCM(11.6毫升）中之混合物於r.t攪拌並加入 HATU(1.03克，2.7毫莫耳）。將r.m.於r.t.攪拌至隔夜及然 後肌混合物真空濃縮。將殘餘物置於DCM和1N 111 201211037 容液間分溶。將有機層乾燥(MgS04)，過濾並於真 工祭發'容劑’得到中間物88(0.94克，定量產率），將其 直接用於下個步驟。 實例A84 製備中間物89
於中間物88(0.1克，91%純度，0.194毫莫耳)和。比咬 (f 31毫升）之乙腈（2毫升）溶液中於r.t.加入POC13(0.036 么升’ 〇.388亳莫耳）。將r.m.於r.t·攪拌至隔夜及隨後加入 冰水和aq.io% Na2C〇3溶液（5毫升）。以萃取混合 物二並將組合的有機層錢(MgS㈤，過濾及於真空蒸 毛/今悧以快速管柱層析純化殘餘物（矽膠；溶離劑 DCM/曱醇1〇_至衝1〇)。收集所欲的溶離份並真空蒸 發溶劑，得到中間物89(0.058克，66。/〇產率）。 實例A85 製備中，物9〇:順式/反式_从5_(5_溴_2|苯基)_5_曱 基-6-二氟甲基-嗎福琳_3_硫酮 s
Br 中間物90係以⑽_2_胺基-2-(5_漠·2_氣苯基）丙酸 (CAS 1213204-93-3)為起始物，根據如實例Α44·Α49中 112 201211037 所描述製備外消旋中間物53之相同的反應製程所製備。 實例A86 製備中間物91和中間物92
中間物91 中間物92
將中間物90(6克，16·1毫莫耳)溶於7N氨之MeOH 溶液(97毫升)並將反應混合物於80°C攪拌24小時。然 後蒸發溶劑並以管柱層分析純化粗產物（矽膠；溶離 劑：的氨之甲醇中溶液/dcm，0/100至2/98)。收集 所欲的溶離份並真空濃縮，得到中間物91(3 4克，59% 產率）及含中間物91和92混合物之溶離份(0.75克，13% 產率）。 實例A87 製備中間物93.
古將中間物91(3.4克，9.6毫莫耳)與NaN3(1 56克24 =莫耳)、CuI(2.28 克，12 毫莫耳)和 Na2C〇3(2 〇3 克，19] 笔莫耳）於DMSO(137毫升）中混合並將反應脫氣。之 後，加入邮，-二曱基乙二胺(1 8毫升，16 8毫莫耳)並 113 201211037 將混合物於110°C加熱直到反應完全，約1小時。將反 應混合物過濾並以EtOAc清洗濾餅。將EtOAc和水加 入濾液中並加入HC1(1M之H20中溶液)將混合物酸 化。然後將有機層分離以EtOAc清洗。然後以氨水溶 液鹼化水層並再次以EtOAc萃取。將組合的有機層乾 燥(NajO4)，過濾並於真空濃縮，得到中間物93(2.5克， 9〇%產率）。旋光度：[a]D2()<>c = _94.9°(〇.393 克/1〇〇 毫升， 曱醇） 實例A88 製備中間物94
將TFA(1.07毫升）加到中間物89(0.058克）中並將升 成的混合物於r.t.攪拌15分鐘。將r.m.於真空濃縮並將殘 餘物置於DCM和aq· sat. NaHC03溶液間分溶。將組合的 有機層乾燥(MgS04)，過濾及於真空蒸發溶劑。以快速 管柱層分析純化殘餘物（矽膠；溶離劑DCM/7N的氨於 100/0至97/3之曱醇中溶液）。收集所欲的溶離份並真空 蒸發溶劑，得到中間物94(0.03克）。 實例A89 製備中間物95 : 〇S>(3·溴-苯基)-(2-曱基-丙-2-亞磺醯基 亞胺)-乙酸異丙酯 114 201211037
將異丙醇鈦(IV)(69,8毫升，233毫莫耳)加到經攪拌 的（3-溴-苯基)-側氧基-乙酸乙酯[(CAS 4〇 克，155毫莫耳]和(幻_2-甲基_2_丙亞磺醯胺(22.6克，187 毫莫耳)於正庚烷（1000亳升）中之混合物中。將混合物於 80°C攪拌24小時。將混合物於真空部分濃縮，然後以 EtOAc稀釋。將混合物冷卻至室溫並加入水。將生成的 混合物以矽藻土墊過濾並以Et〇Ac*水沖洗。將有機層 分離，乾燥(MgSOO ’過濾及於真空濃縮。以快速管柱 層分析純化殘餘物(矽膠；溶離劑正庚烷/Et〇Ac 1〇〇/〇至 50/50)。收集所欲的溶離份並真空濃縮，得到中間物 95(41.8克，72%產率）。 實例A90 製備中間物96
混合物。將有機層分離， 將環丙基邊化鎮(〇.5 M，214毫升，1〇7毫莫耳)於 -40。。逐滴加到經攪拌的中間物朽之應溶液(333奄升) 中。將混合物於此溫度·4G分鐘，及然後將反應加入 sat.叫.ΝΗ4α溶液進行驟冷，接著加入水。以dcm萃取 乾燥(MgS04)，過濾及於真空 115 201211037 蒸發溶劑。將主要含有中間物96(20克)之殘餘物直接用 於下個步驟。 實例A91 製備中間物97
將1M aq. NaOH溶液（110毫升，110毫莫耳)加到粗 中間物96(20克）之MeOH(95毫升）溶液中。將生成的混合 物於回流下攪拌4小時。將混合物冷卻至r.t.，及然後置於 水和EtOAc間分溶。將水層分離並加入iM aq. HC1溶液 (110毫升）中和，及然後以DCM萃取。將有機層分離， 乾燥（MgS04) ’過濾及於真空蒸發溶劑。將殘餘物以 DIPE/MeCN濕磨’並將生成的固體過濾出及真空乾燥， 得到中間物97(9.8克，49%來自中間物95)。旋光度：[otD] +36.4。(589 nm，c 0.695 w/v%，MeOH，20oC)。以X光繞射 測定絕對組態。 實例A92 製備中間物98
將中間物97(20.2克，54毫莫耳）溶於4M HC1溶液之 116 201211037 二°号烷（100毫升）溶液於r.t.攪拌30分鐘。於生成的懸浮 中加入DIPE，並將沉澱濾出及真空乾燥，得到中間 98(20克）。 «d ： -68.89 °(589 nm, c 0.646 w/v%, MeOH, 20 °〇 實例A93 製備中間物99
將11^[&9.他011溶液(116.6毫升，116.6毫莫耳)力口到中 間物98(20克得自前一步驟)之溶液中，並將混合物置於冰 浴上冷卻。於15。(：於混合物中逐滴加入氣乙醯氯（11 6毫 升，148毫莫耳）之THF(179毫升）溶液，同時加入2二 aq.NaOH溶液將pH維持在約HM1。然後經由添加濃 aq.HCl溶液將反應酸化至pH 2。將混合物部分濃縮，並 將生成的沉澱過濾出，以DIPE清洗及真空乾燥，得到中 間物99(21克）。 aD ： -6.49°(589 nm, c 0.5855 w/v%, MeOH, 20 °C) 實例A94 製備中間物100·
將中間物99(0.7克，2.02毫莫耳)和NaHCO3(0.34克， 117 201211037 4·04毫莫耳）溶於DMF(17毫升），並將反應混合物於8〇〇c 攪拌2小時。將混合物於減壓下部分濃縮，冷卻至rt. 及然後以石夕藻土過濾。將濾液真空濃縮並以快速管柱層 析純化殘餘物（矽膠；溶離劑正庚烷/Et〇Ac ι〇〇/〇至 50/50)。收集所欲的溶離份並真空濃縮，得到中間物 1〇〇(〇.54 克，86%產率）。旋光度：[α] _15 68。(589 謂，c 0.37 w/v%, MeOH, 20 °C) 實例A95 製備中間物101
於中間物100(4.2克，13.54毫莫耳)之丁册(55毫升) 溶液中加入TBAT(〇.73克，L35毫莫耳）。然後逐滴加入 (三氟甲基)三曱基矽烷(4.0毫升，27毫莫耳)並將r m於室 溫下攪拌2小時。將混合物以NaC1水溶液進行驟冷，以 EtOAc萃取，將有機層分離，乾燥(MgS〇4)並於真空濃 縮。以快速官柱層析純化所生成的油狀物(矽膠；溶離劑 DCM/Et0Ac 100/0至謂〇)。收集所欲的溶離份並真空 濃縮得到中間物101(3克，观產率)為順式和反式異構 物之混合物’將其直接用於下個步驟。 實例A96 製備中間物102. 201211037
、將中間物101(3克，7.9毫莫耳)溶於DCM(20毫升) ，於r.t.逐滴加入DAST〇 16毫升，9 5毫莫耳）。將反應 扣合物於r.t.攪拌丨小時及然後將r m.於減壓下濃縮。將 殘餘物置於DCM和aq. sat. NaHC〇3溶液間分溶。將有 枝層刀離並以DCM萃取水層。將組合的有機層乾燥 (MgS〇4)’職並於真^容劑。以快速管柱層析純化 殘餘物(矽膠；溶離劑正庚烷/EtOAc 100/0至0/100)。收 集所欲的溶離份並真空濃縮，得到中間物102(2克，66〇/〇 產率）為順式和反式異構物之混合物，將其直接用於下個 步驟。 實例A97 製備中間物103
村W5(1.16克，丄」寬兴吁）於室溫加到中間物 〇2(2克，5.23毫莫耳)之THF(43毫升)溶液中。將混合 於7〇〇C攪拌3小時。然後將混合物冷卻至室溫，過&並 ^真空蒸發有機溶劑。以快速管柱層析純化粗產物^ ^正庚燒/DCM 80/ i 00至0/! 00)。收集所欲的溶離 ^真空下蒸發，得到中間物103(1.6克，77%產率)為 和反式異構物之混合物，將其直接用於下個步驟。工
S 119 201211037 實例A98 製備中間物104和l〇5
f\5cf3
nh2 中間物105 將中間物103(4.2克，ίο.%毫莫耳)加到7N氨之 MeOH溶液（16毫升)和aq NH4〇h溶液(4〇毫升)之混合 物中’並將反應混合物在微波照射下於14〇(>c攪拌丨小 時。然後蒸發溶劑並將殘餘物溶於DCM，乾燥(MgS〇4)， 過濾並於真空紐_。以快速管㈣析純化殘餘物(石夕 膠；溶離劑正庚烷/EtOAc 100/0至50/50)。收集所欲的 溶離份並真空濃縮，得到中間物1〇4(2 44克，61%產率） 和中間物105(0.7克，17%產率）。 實例A99 製備中間物106.
將中間物104(2.44克，6.4毫莫耳)與NaN3(1 〇4克， 16 毫莫耳）、Cul(1.52 克，8.0 毫莫耳)和 Na2C03(1.357 克， 12.8毫莫耳）置於DMSO(92毫升）中混合，並將反應脫 氣。之後，加入祝iV’-二甲基乙二胺（12毫升，n 2毫莫 耳)並將混合物於110°C加熱直到反應完全，約6小時。 將反應混合物倒入DCM中。加入氫氧化銨(28〇/〇水中溶 120 201211037 液)並將有機層以氫氧化銨清洗三次。然後將有機層乾燥 (MgS〇4) ’過滤並於真空濃縮，得到中間物克，98% 產率）。 實例A100 製備中間物107
將 5-溴-2-氟苯甲醛[(CAS 93777-26-5)，70 克，322 毫 莫耳）及氧化硒(71.6克，645毫莫耳）溶於吡啶(wo毫 升）。將反應混合物於1〇〇。(：攪拌2小時。蒸發溶劑並加 入HC1 1N水溶液。將有機層分離以Et〇Ac萃取。將組 合的有機層乾燥(MgSCU)，過濾並於真空濃縮，得到中間 物107(62克，78%產率），將其直接用於下個反應。 實例A101 製備中間物108.
將亞硫醯氣(37毫升，510毫莫耳)於〇〇c逐滴加到經 攪拌的中間物107(42克，170毫莫耳)之Me〇H(456毫升) 溶液中。將混合物回流18小時。於真空蒸發溶劑並將殘 餘物置於飽和的NaHC〇3和DCM間分溶。將有機層分 離，乾燥(MgS〇4) ’過濾並於真空濃縮，得到中間物t 〇8θ(3〇 克，68°/◦產率）為黃色油狀物。 121 201211037 實例A102 製備中間物109 ·· (θ-(5-溴-2-氟苯基)-(2-甲基·丙-2-亞磺 醯基亞胺）-乙酸異丙酯
中間物109係依照實例Α89中所述之相同方法所合 成。以中間物108(30克，115毫莫耳）為起始物，得到中 間物109為黃色油狀物(40克，89%產率），將其直接用於 下個反應步驟。 實例Α103 製備中間物110
中間物110係依照實例Α90中所述之相同方法所合 成。以中間物109(35克，89毫莫耳）為起始物，得到中間 物110為一油狀物(22克，57%產率），將其直接用於下個 反應步驟。 實例Α104 製備中間物111
122 201211037 中間物111係依照實例A91中所述之相同方法所合 成。以中間物110(21克，48毫莫耳）為起始物，得到中間 物111(15.5克，82%產率）並直接用於下個反應步驟。 實例A105 製備中間物112
中間物112係依照實例A92中所述之相同方法所合 成。以中間物111(15.5克，39.5毫莫耳）為起始物，得到 中間物112為一固體（10克，88%產率），將其直接用於下 個反應步驟。 aD ： -65.45 °(589 nm, c 0.631 w/v%, MeOH, 20 °C) 實例A106 製備中間物113 η
中間物113係依照實例Α93中所述之相同方法所合 成。以中間物112(10克，27.7毫莫耳）為起始物，得到中 間物113為一固體（10克，99%產率），將其直接用於下個 反應步驟。 aD ： -76.4 °(589 nm, c 0.5275 w/v%, MeOH, 20 °C) 實例A107 製備中間物114 123 201211037
中間物114係依照實例A94中所述之相同方法所合 成。以中間物113(10克，27.4毫莫耳)為起始物，得到中 間物114(7.4克，82%產率）。 實例A108 製備中間物115.
將中間物114(7.20克，21.94毫莫耳)之THF(107毫 升）溶液於N2氣壓下冷卻至-78°C。然後，緩慢地加入二 異丁基氫化鋁(25.6毫升，30.7毫莫耳）。將反應混合物攪 拌2小時使其缓慢地升溫至室溫。將反應混合物冷卻至 〇°C並缓慢地加入水(8毫升）進行驟冷。然後將混合物以 EtOAc萃取，將有機層分離，乾燥(MgS04)，過濾並於真 空蒸發溶劑，得到中間物115(6.5克，90%產率，60/40非 對映異構物之混合物），將其直接用於下個反應步驟。 實例A109 製備中間物116
124 201211037 中間物116係依照實例A96中所述之相同方法所合 成。以中間物115(6.5克，19.69毫莫耳)為起始物，得到 中間物116為一固體物質(6克，92%產率；63/37非對映 異構物之混合物），將其直接用於下個反應步驟。 實例A110 製備中間物117
中間物117係依照實例A97中所述之相同方法所合 成。以中間物116(3克，9.0毫莫耳)為起始物，得到中間 物117為白色固體(2.8克，89%產率）。 實例A111 製備中間物118和119
中間物118
中間物119 將中間物117(6克，17.23毫莫耳)溶於7N氨之MeOH 溶液(277毫升)並將反應混合物於6〇°c授拌3小時ε蒸 發溶劑並另再加入7Ν氨之MeOH溶液(277毫升)及將混* 合物於60。(：另再攪拌18小時。然後蒸發溶劑益以管枉 層析純化粗產物(矽膠；溶離劑：7M的氨之曱醇中溶液 /DCM’0/100至10/90)。收集所欲的溶離份並真空濃縮， 125 201211037 得到中間物118(2.1克，37%產率)和中間物 44〇/〇產率）。 、見， 實例A112 製備中間物120.
''4. 中間物120係依照實例A99所述之相同方法 成。以中間物118(1.7克，5·133毫莫耳)為起始物: 中間物120為一油狀物(0.81克，59%產率）。 實例Α113 製備中間物121.
將中間物101(5.5克，14.47毫莫耳）溶於DCM(65毫 升）並冷卻至〇〇C及然後逐滴加入亞硫醯氣（158毫升， 21.7毫莫耳）。將反應混合物於0°C攪拌30分鐘及然後 加入吡啶（I.75毫升，21.7毫莫耳）。3〇分鐘後，將反應以 1NfC1水溶液水解及然後以DCM萃取。將有機廣分離， ί燥’過遽並於真空蒸發。將粗產物懸浮於庚燒 78。/^* . 真空乾燥，得到中間物121(4·5克， ，率，3/】非對映異構物之 實例Α114 ’ 製備中間物122. 126 201211037
於中間物Π1(4克，10.03毫莫耳）之乙酸(178毫升) 中加入辞(3.28克，50.17毫莫耳）。然後將反應混合物於 100°C攪拌1小時，過濾並於真空濃縮。將殘餘物溶於 DCM並以飽和的NaHC〇3水溶液清洗，將有機層分離， 乾燥(MgS〇4)並於真空》辰Ifs溶劑。以快速管柱層析純化教 化合物（矽膠；7M的氨之曱醇中溶液/DCM，〇/1〇〇至 1/99)，得到中間物122為一固體(2.5克，68%產率）。 實例A115 製備中間物123
中間物123係依照實例A97中所述之相同方法所合 成。以中間物122(2.2克，6.04毫莫耳)為起始物，得到中 間物123為白色固體（1.8克）’將其直接用於下個反應步 驟。 實例A116 製備中間物124和125 127 201211037
中間物124
NH2 中間物125 中間物124和中間物125係依照實例A98中所述之 相同方法所合成。以中間物123(1.5克，3.95毫莫耳）為起 始物，得到中間物124(0.4克，28%產率）和中間物 125(0.53 克，37%產率）。 實例A117 製備中間物126
中間物126係依照實例A99中所述之相同方法所合 成。以中間物124(0.6克，1.652毫莫耳)為起始物，得到 中間物126為一油狀物(0.35克，71%產率），將其直接用 於下個反應步驟。 實例A118 製備中間物127
中間物127係依照實例A95中所述之相同方法所合 成。以中間物114(5克，15.2毫莫耳)為起始物，得到中 間物127為油狀物(4克，66%產率）。 128 201211037 實例A119 製備中間物128
CF； 中間物128係依照實例A113中所述之相同方法所 合成。以中間物127(6.5克，16.3毫莫耳）為起始物，得到 中間物128(6克，88%產率）。 實例A120 製備中間物129.
中間物129係依照實例A114中所述之相同方法所 合成。以中間物128(6.4克，15.3毫莫耳）為起始物，得到 中間物129(4.1克）並將其直接用於下個反應。 實例A121 製備中間物130.
中間物130係依照實例A97中所述之相同方法所合 成。以中間物129(4.1克，10.7毫莫耳)為起始物，得到中 間物130為白色固體(4克，93%產率）。 129 201211037 實例A122 製備中間物131和132.
中間物131
中間物132 中間物131和中間物132係依照實例A111中所述 之相同方法所合成。以中間物130(4克，10毫莫耳）為起 始物，得到中間物131(2.5克，65%產率）和中間物132(1 克，26%產率）。 實例A123 製備中間物133
中間物133係依照實例A99中所述之相同方法所合 成。以中間物131(2.5克，6.6毫莫耳)為起始物，得到中 間物133為油狀物(2克，96%產率）。 實例A124 製備中間物134
中間物134係依照實例A108中所述之相同方法所 合成。以中間物100(23.3克，75毫莫耳）為起始物，得到 130 201211037 中間物134(19克，81%產率；55/45非對映異構物之混合 物），將其直接用於下個反應步驟。 實例A125 製備中間物135
中間物135係依照實例A96中所述之相同方法所合 成。以中間物134(19克，60.9毫莫耳）為起始物，得到中 間物135(15.6克，82%產率；72/28非對映異構物之混合 物）。 實例A126 製備中間物136
中間物136係依照實例A97中所述之相同方法所合 成。以中間物135(5.3克，16.87毫莫耳）為起始物，得到 中間物136(4.5克，81%產率）為非對映異構物之混合物。 實例A127 製備中間物137
中間物137係依照實例A111中所述之相同方法所合 131 201211037 成。以中_ 136(4克，m毫莫耳)从始物，得到中 間物137(3.44克，91%產率）為非對映異構物之混合物。 實例A128 製備中間物138和中間物139.
中間物138
中間物139 中間物138和中間物139係依照實例A99中所述之 相同方法所合成。以中間物137(3克，9.56毫莫耳)為起 始物，得到中間物138(0.16克，7°/。產率）及含中間物138 和139混合物之溶離份（1克，42%產率；非對映異構物之 混合物）。 實例A129 製備中間物140
中間物140係依照實例A5中所述之相同方法所合 成。以(2R)-2-胺基-2-(5-漠-2,4-二氟-苯基）丙· 28.6毫莫耳）為起始物，得到中間物14❶(8克，96%產率）為’ 白色固體。 實例A130 製備中間物141 132 201211037
將NaH(60°/〇礦物油中溶液，0.3克，7.84毫莫耳)於〇。〇 加到中間物140(2克，6·5毫莫耳）之DMF(40毫升）溶液 中。將混合物於r.t.攪拌15分鐘。隨後於0°C加入4-甲氧基 苯曱基氣（1.23克，7.84毫莫耳）並將混合物於rt攪拌3小 時。將r.m.倒入冰-水中並以EtOAc萃取。將組合的有機層 乾燥(MgSCXO,過濾並於真空蒸發溶劑。以快速管柱層析 純化產物(矽膠；MeOH/DCMO/lOO至3/97)。收集所欲的 溶離份並真空濃縮，得到中間物141(2.6克，93%產率）。 實例A131 製備中間物142
將雙聯頻哪醇硼酸酯（1.86克，7·32毫莫耳）、雙(聯笨 膦基)二茂鐵]二氣鈀(11)(〇 178克，〇 244毫莫耳 ⑽克，如毫莫耳)加到中間物141(2.6克，毫莫^ 之1，4-二呤烷(3毫升)和〇]^17(〇.8毫升)溶液中。然後將 133 201211037 迷於真 將其直 反應以150°C微波20分鐘。將反應混合物以水稀 EtOAc萃取。將組合的有機層乾燥(MgS〇4) ’過據 空蒸發溶劑’得到中間物142(2.2克，.76%產率）f 接用於下個反應。 實例A132 製備中間物143
將中間物142(1克，2.1毫莫耳）、3_溴_5、氣％ 克，2.1毫莫耳)和肆(三苯基膦)纪(0 24毫克〇 定(〇·4ΐ 溶於1，4_二〇号烧(10毫升)和sat aq NaHC〇3(1〇^ 1毫萬耳） 摔混合物並通入Ν'2數分鐘及然後於加熱2升）中β槐 後’將混合物以水和DCM稀釋。將有機層分離、冷却 萃取水層。將組合的有機層乾燥(MgSο*)，過滹教以 蒸發溶劑。以快速管柱層析純化產物（矽膠.〜7趂於真窆 0/100至 10/90之MeOH/DCM中溶液）。收集^欲7二^二 並真空濃縮’得到中間物143(〇·8克，83%產率）。 實例A133 製備中間物144 134 201211037
中間物144係依照實例A20中所述之相同方法所合 成。以中間物143(0.8克，1.7毫莫耳）為起始物，得到中間 物 144(0.35克，59%產率）。 實例A134 製備中間物145.
中間物145係依照實例A7中所述之相同方法所合 成。以中間物144(0.35克，1·03毫莫耳)為起始物，得到中 間物145(0.37克，100%產率）。 實例Α135 製備中間物146.
中間物146係依照實例Α68中所述之相同方法所合 成。以4-乙醯基-2-氯吡啶（10克，64.27毫莫耳）為起始 物，得到中間物146(11.4克，98%產率）為黃色固體。 135 201211037 實例A136 製備中間物147
將中間物146(6克，33.04毫莫耳)溶於HC1(1M之 AcOH溶液，165毫升)和HBr(33%inAc〇H，25毫升)並將 混合物於75。(：攪拌3小時。冷卻至室溫後，加入EtOAc (250毫升)並將沉澱過遽，以Et〇Ac(l〇〇毫升）清洗及真 空乾燥，得到中間物147(9.7克，81%產率）。 實例A136 製備中間物148.
將中間物147(9.7克，26.84毫莫耳)溶於Na〇H(lM 之HW中溶液，134毫升)並將混合物於室溫檀拌小 時。將反應混合物於真空濃縮至一半體積，然後於冰浴 上冷卻。加入HC1(1N之氏0中溶液)將溶液的pH調整 至pH - 7 ’而有白色固體沉殿出。將沉殺過滤，以扮2〇 清洗並真空乾燥，得到中間物148(5.48克，定量產率）為 白色固體。 實例A137 製備中間物149 136 201211037
將氯乙酸第三丁醋(3.77 €升，26 36毫莫耳)加到中 ^ 148(5.29克，26.36毫莫耳)和碳酸絶(12 89克，％ 毫莫耳)之DMF(200毫升)溶液中。將混合物於室溫授拌 3小時。將混合物以水和DCM稀釋並將有機層分離。以 DCM萃取水層。將組合的有機層乾燥，過濾並 於真空蒸發溶劑，得到中間物149(5 38克，65%產率*)， 將其直接用於下個反應步驟。 實例A138 製備中間物150
將中間物149(5.38克，17.09毫莫耳)溶於TFA(1〇〇 合物於室溫麟15分鐘。真空蒸發溶劑得 到灰白色S1體，將其以Et2Q濕磨，獅並於真空乾燥， 得到中間物150(6.12克，％%產率)為三乙 實例A139 ^ 製備中間物151
將HATU(9.7克，25.5毫莫耳)於室溫加到經授摔的 137 201211037 中間物150(6克，23·2毫莫耳)和DIPEA(12毫升，69 6毫 莫耳)之DMF(250毫升)溶液中。將混合物於室溫擾摔 分鐘。然後真空蒸發溶劑並將殘餘物置於DCM和sat叫 NaHC03溶液間分溶。將有機層分離並u DC]VI萃取水 層。將組合的有機層乾燥(MgS〇4)，過濾並於真空蒸發溶 劑。以快速管柱層析純化粗產物(矽膠；Et〇Ac/DCM)。 收集所欲的溶離份並真空濃縮，得到中間物151(11克, 19%產率）為白色晶體。 ’ 實例A140 製備中間物152
將中間物151(0.25克，1.04毫莫耳)之THF(5毫升) 溶液中於A氣壓下冷卻至_78〇c，然後，緩慢地加入二 異丁基氫化鋁（1M之DCM溶液，3.12毫升，3.12毫莫 耳）。將反應混合物授拌2小時’使其緩慢地升溫至室溫。 將反應混合物再次冷卻至_78cC並另再加入二異丁基氫 化鋁（1M之DCM溶液，1.04毫升，1.04毫莫耳）。將反應 混合物緩慢地升溫至室溫。將反應混合物於冷卻至 並緩慢的加入檸檬酸進行驟冷，直到為酸性。過遽 後’以EtOAc萃取水層。將組合的有機層乾燥(MgS〇4)， 過遽並於真空蒸發溶劑，得到中間物152(〇 265克，68〇/〇 產率）為透明油狀物，將其直接用於下個反應步驟。 138 201211037 實例A141 製備中間物153
中間物153係依照實例Α96中所述之相同方法所合 成。以中間物152(0.265克，0.71毫莫耳)為起始物，得& 中間物153(0.164克，94%產率·，非對映異構物之混合物）。 實例Α142 製備中間物154
中間物154係依照實例Α97中所述之相同方法所人 成。以中間物153(0.374克，L53毫莫耳)為起始物，得二 中間物154(0.389克，98%產率；非對映異構物之混合物) 實例Α143 製備中間物155
CI 139 201211037 中間物155係依照實例A111中所述之相同方法所 合成。以中間物154(0.389克，1.49毫莫耳)為起始物，得 到中間物155(0.25克，69%產率）。 賓1例A144 製備中間物1S6
將中間物155(0.1克，0.41毫莫耳)與NaN3(0.067克， 1.03 毫莫耳）、CuI(0.098 克，〇.51 毫莫耳)和 Na2C03(〇,〇87 克，0.82毫莫耳)於DMS〇(6毫升）中混合並將反應脫氣。 之後，加入况#，-二曱基乙二胺(〇 〇77毫升，〇 72毫莫耳) 拉將混合物於11〇。(：加熱直到反應完全，約24小時。將 反應混合物經由脫脂棉過濾並於高真空下濃縮，得到中 間物156，將其直接用於下個反應步驟。 實例A145 製備中間物1δ7
將二碳酸二第三丁酯（〇 215克，〇 985毫莫耳)逐滴加 到經攪拌的中間物155(0.12克，0.49毫莫耳）、三乙基胺 (0.08毫升，0.59毫莫耳)和4_二甲基胺基吡啶(0.006克， 140 201211037 0.05亳莫耳)之THF(1毫升)溶液中歷時三小時。將混合 物以sat· aq. NaHC03溶液進行驟冷。以EtOAc萃取水 層。將有機層乾燥(MgS〇4)，過濾並於真空蒸發溶劑，得 到中間物157(0.185克，85%產率），將其直接用於下個反 應步驟。 實例A146 製備中間物158
將二碳酸二第三丁酯（0.089克，0.412毫莫耳)於室温 逐滴加到經攪拌的中間物55(〇1克，〇 343毫莫耳）之 DCM(2毫升)溶液中並將r.m.於r t擾摔2〇小時。將昆合 物以sat. aq. NaHC〇3溶液進行驟冷。以份⑽萃取水 層。將有機層乾燥⑽叫，過遽'並於真空蒸發溶劑。以 快速管柱層析純化粗產物⑽膠；Et〇Ae/DCM _〇至 50/50)。收集所欲的溶離份並真空濃縮，得到中間物 158(0.025 克，20%產率）。 製備最終化合物 實例B1 製備化合物1 :外消旋-5_聯苯I基_5_甲基_5,6二氫 -2Η-1，4·σ·^«井-3_胺三氟乙酸鹽
141 201211037
將MeOH(4毫升)加到中間物9(0.2克，0.52毫莫 耳）、反式-(雙二環己基胺）二乙酸鈀[DAPCy，CAS 628339-96-8](0.006 克，0.010 亳莫耳）、苯基硼酸(0.076 克，0.626毫莫耳)及磷酸鉀(0.44克，2.08毫莫耳）之懸浮 液中。將混合物於60°C攪拌18小時及然後於80°C攪拌 3小時。冷卻後’將混合物以水稀釋並以DCM萃取。將 有機層分離’乾燥(MgS04) ’過濾並於真空蒸發溶劑。以 快速管柱層析純化粗產物(矽膠；7M的氨之曱醇中溶液 /DCM，0/100至3/97)。收集所欲的溶離份並真空濃縮。 將殘餘物溶於DCM並轉變為三氟乙酸鹽。於真空蒸發溶 劑並將產物以DIPE濕磨，得到化合物1(〇.12克，62%產 率）為白色固體。 實例B2 製備化合物2:外消旋-5-(3’，5·-二氣聯苯-3-基)-5-曱基 -5,6-二氫 _2H-l，4-nf 畊-3-胺
將EtOH(5毫升)加到中間物9(0.25克，〇·65毫莫 耳）、反式-(雙二環己基胺）二乙酸鈀[DAPCy，CAS 628339-96-8](0.038 克，0.065 毫莫耳）、磷酸鉀(0.69 克， 3.26毫莫耳)及2,3-二氣苯基硼酸(0.19克，0.98毫莫耳) 之懸浮液中。將混合物於80°C攪拌3小時。冷卻後’將 混合物以水稀釋並以DCM萃取。將有機層分離’乾燥 142 201211037 (Na2S〇4)，過濾並於真空蒸發溶劑。以快速管柱層析純 化粗產物(矽膠；7M的氨之甲醇中溶液/DCM，〇/1〇〇至 3/97)。收集所欲的溶離份並真空濃縮，及以置備式 純化殘餘物 HPLC(C18 XBddge 19 X 1〇〇 5 um)，移動相 (梯度從 80°/。0.1% NH4C〇3H/NH4〇H pH 9 水中溶液，2〇〇/0 CH3CN 至 〇% 0.1〇/〇 NH4C03H/NH40H pH 9 水中溶液， 100% CHsCN)，及於其他的移動相條件下再純化(梯度從 80% 0.1% NH4C02CH3 水中溶液，20% CH3CN 至 0% 〇.1〇/0 NH4C〇2CH3水中溶液，100〇/〇 CH3CN)，得到化合物 2(0.031克，14%產率）為一固體。 實例B3 製備化合物3 :外消旋-5-曱基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)_5,6_ 二氫-2H-1，4-畤畊-3-胺三氟乙酸鹽
將1，2-二曱氧基乙烷（3毫升）、水（1.5毫升）及 EtOH(0.5毫升)於氮氣下加到中間物9(0.135克，0.352毫 莫耳）、嘧啶-5-硼酸(0.052克，0.423毫莫耳）、[1，1·-雙(聯 苯膦基)二茂鐵]二氯-鈀(11)(0.026克，0.035毫莫耳)及碳 酸錄(0.34克，1.06毫莫耳)於密封試管中的混合物中。將 混合物於130°C微波照射下攪拌10分鐘。冷卻後，將混 合物以水和飽和的Na2C03水溶液稀釋並以DCM萃取。 將有機層分離，乾燥(Na2S04)，過濾並於真空蒸發溶劑。 143 201211037 以快速管柱層析純化粗產物(石夕膠；7M的氨之甲醇中溶 液/DCM’Ο/loo至4/96)。收集所欲的溶離份並真空濃縮。 將殘餘物溶於DCM(5毫升)並加入tfa(〇.2毫升）。將混 合物充分混合並於真空蒸發溶劑。以快速管柱層析純化 殘餘物(矽膠；MeOH/1% TFA之DCM溶液，0/100至 10/90)。收集所欲的溶離份及真空濃縮，姐將產物以设2〇 濕磨及以EtOAc清洗，得到化合物3(0.〇22克，16%產率） 為白色固體。 實例B4 製備化合物4:外消旋-5-[3-(5-甲氧基吼啶-3·基)苯基]-5-甲基-5,6-二氫-2H-1，4-喝畊-3-胺
方法A
將EtOH(5毫升)加到中間物9(〇.25克，0.65毫莫耳）、 反式-(雙二環己基胺）二乙酸鈀[DAPCy，CAS 628339-96-8](0.038 克，0.065 毫莫耳）、磷酸鉀(0.69 克， 3.26毫莫耳)和3-曱氧基-5-吡啶硼酸頻那醇酯（0.23克， 0.98毫莫耳）之懸浮液中。將混合物於8〇。匚攪拌22小 時。冷卻後，將混合物以水稀釋和飽和的Na2C〇3水溶液 並以DCM萃取。將組合的有機層分離，乾燥(Na2S〇4)， 過濾並於真空蒸發溶劑。以快速管柱層析純化粗產物(矽 膠；7M的氨於曱醇中溶液/DCM，〇/1〇〇至5/95)。收集所 201211037 欲的溶離份並真空濃縮。將殘餘物溶於DCM(4毫升)並 加入TFA(0.2毫升）。將混合物充分混合並於真空蒸發溶 劑。以快速管柱層析純化殘餘物(石夕膠；Me〇Hn%的TFA 於DCM中溶液，0/100至7/93) ^收集所欲的溶離份並真 空濃縮。將產物溶於DCM並以飽和的Na2C03水溶液清 洗。將有機層分離，乾燥(Na2s〇4)，過濾及於真空蒸發 溶劑’並將產物以庚烷濕磨，得到化合物4(〇 〇56克:29〇/〇 產率）為灰白色固體。
方法B 將7N ΝΑ於MeOH中溶液(1〇毫升)加到經攪拌的 中間物7(0.4克，1.27毫莫耳)和32%氨水(10毫升)之混合 物中。將混合物於00。(：攪拌6小時。冷卻後，將混合物 以水和飽和的Na/O3水溶液稀釋並以DCM萃取。將有 機層分離，乾燥(Na2S04)，過濾並於真空蒸發溶劑。以 快速管柱層析純化粗產物(矽膠；7M的氨之曱醇中溶液 /DCM，0/100至8/92)。收集所欲的溶離份及真空濃縮並 以循環層析純化殘餘物(矽膠；MeOH/DCM 1/99至10/90 及然後7M的氨之曱醇中溶液/DCM, 10/90)。收集所欲的 溶離份並真空濃縮，得到化合物4(0.25克，66%產率）為 白色固體。 實例B5 製備化合物8:(及)-5-[3-(5-曱氧基吼啶-3-基）苯基]-5·曱基 -5,6-二氫-2H-1，4-嘮畊-3-胺 145 201211037
將化合物4(0.237克)藉由製備式SFC於(Chiralpak® Daicel AD X 250 mm)上分離成對應的鏡像異構物(r)和 ⑻。移動相（C02，MeOH含0.2% iPrNH2)，得到化合物 8(0.095克)為透明的玻璃狀物，於含二滴DIPE之庚烷(5 毫升）中以超音波處理使其結晶。 實例B6 製備化合物5:外消旋-N-[3-(5-胺基·3-曱基-3,6-二氫 -2Η-1，4-η号畊_3_基）苯基]-5-氣吼咬_2_甲醯胺
將HATU(0.024克，0.064毫莫耳)於室溫加到經攪拌 的中間物10(0.012克，0.058毫莫耳)和5-氯-2-吡啶羧酸 (0.010克，0.064毫莫耳）之DCM(1毫升）溶液中。將混合 物於室溫攪拌2小時。然後’加入Et3N(〇 〇1〇毫升，〇 〇7〇 毫莫耳)並將混合物再攪拌15分鍾。將混合物以水和飽 和的NafO3水溶液稀釋並以DCM萃取。將有機層分 離，乾燥(Na2S〇4) ’過濾並於真空蒸發溶劑。以快速管 柱層析純化粗產物(矽膠；7M的氨之甲醇中溶液/Dcm， 0/100至娜）。》1欠集所欲的溶離份及真空濃縮並將殘餘 物以HPLC純化，得到化合物5(〇 〇〇65克，31%產率）。 】46 201211037 實例B7 製備化合物6:外消旋-N-[3-(5-胺基-3-曱基-3,6-二氫 -2H-1,4-哼畊-3-基）苯基]-3-氟。比啶-2-甲醯胺
將3-氟吡啶-2-羧酸(0.120克，0.853毫莫耳)於室溫 加到經攪拌的中間物10(0.125克，0.609毫莫耳）之 DCM(5毫升）溶液中。然後加入况，二曱基苯胺(0.108 毫升，0.853毫莫耳），及於室溫攪拌5分鐘後加入 HATU(0.301克，0.792毫莫耳）。將混合物於室溫攪拌18 小時。將混合物以水和飽和的Na2C03水溶液稀釋並以 DCM萃取。將有機層分離，乾燥(Na2S04)，過濾並於真 空蒸發溶劑。以快速管柱層析純化粗產物(矽膠；7M的 氨之曱醇中溶液/DCM, 0/100至5/95)。收集所欲的溶離 份及真空濃縮並，並將產物以DIPE濕磨，得到化合物 6(0.133克，66%產率）為白色固體。 實例B8 製備化合物9:外消旋-N-{3-[5-胺基-6-氟-3-曱基-6-(三氟 曱基)-3,6-二氫-2H-M-啐口井-3-基]苯基}-5-氯吡啶-2-曱醯 胺 147 201211037
於密封試管及氮氣下將磷酸三鉀（無水)(0.12克， 0.56毫莫耳）、碘化銅（1)(0.003克，0.014毫莫耳）和 (li?，2/?)-(-)-l，2-二胺基環己烷(0.003 克，0.028 毫莫耳)加 到經攪拌的中間物14(0.1克，0.28毫莫耳)和5-氣-2-吡。定 曱醯胺(0.044克，0.28毫莫耳)於脫氣的DMF(1毫升）中之 溶液中。將混合物於180。(：微波照射下攪拌135分鐘。 將混合物以水(10毫升）、飽和的NH4〇H水溶液(2〇毫 升）、DCM(50宅升)稀釋並於室溫擾拌1小時。將有機層 分離並以DCM萃取水層。將組合的有機層乾燥 (MgSCU)，過濾並於真空蒸發溶劑。以快速管柱層析純化 粗產物(矽膠；7M的氨之甲醇中溶液/DCM，〇 5/99 5)。收 集:欲的溶離份並真空濃縮。將殘餘物以玢2〇(〇 5毫升) 、、’°阳。然後，加入庚烷(2毫升）並將生成的混合物置於密 封小瓶中於60〇C震盪2小時。冷卻至室溫後，將結晶過 濾並真空乾燥，得到單一非對映異構物化合物9(〇〇15 克，13%產率）為白色晶體。 實例B9 製備化合物16 :外消旋·6-[3_(5-曱氧基吡啶_3_基)苯 基]甲基-4-氧雜-7-氮螺[2.5]辛-7-烯-8-胺 201211037 將中間物22(0.〇23克，〇·〇68毫莫耳)和2Mnh3之
MeOH溶液(5毫升）的混合物置於密封試管以丨2〇。〇加熱 7天。然後真空蒸發溶劑並以快速管柱層析純化殘餘物 (矽膠；7M的氨之甲醇中溶液/DCM 〇/1〇〇至1〇/9())。收 集所欲的溶離份並真空濃縮，得到化合物克 40%產率）為黃色玻璃狀物。 實例B10 製備化合物12 : θ)-Ν-[3-(5-胺基-3—甲基·3,6_二氫 _2Η_1，4_Π号畊基)苯基]_5-氣°比0定_2-曱酿胺.
將5-氯-2-吡啶羧酸(0.27克，1.717毫莫耳)於室溫加 到經授拌的中間物26(0.235克，1.145毫莫耳)之DCM(l〇 毫升)溶液中。然後，加入二甲基苯胺(〇 218毫升， 1.717毫莫耳)及於室溫攪拌5分鐘後，加入HATU(〇 5〇(j 克，1.317毫莫耳）。將混合物於室溫攪拌5小時。將混合 物以水及飽和的NafO3水溶液稀釋並以DCM萃取。將 有機層分離，乾燥(NaJO4)，過濾、並於真空蒸發溶劑。 以快速管柱層析純化粗產物(矽膠；7M的氨之曱醇中溶 液/DCM，0Λ00至4/96)。收集所欲的溶離份並真空濃縮。 將生成的產物以DIPE濕磨，過濾並乾燥。再次以快速管 柱層析純化產物（矽膠；7M的氨之曱醇中溶液/Et〇Ac， 0/100至4/96)。收集所欲的溶離份並真空濃縮，得到化 149 201211037 合物12(0.16克，41%產率）。 實例B11 製備化合物15 : (Λ*，及-胺基_6_氟·3_曱基_6 (三 既曱基)-3,6-二氮-2H-1，4今井_3•基]苯基}_5_氣0比咬_2曱
將化合物9(0.01克)樣本以製備式SFC(Chiraipak⑧
Daicel OD 20 X 250 mm，移動相 c〇2, ipr〇H 含 0.2% iPrNH2)分離成對應的鏡像異構物(R，R)和（s，s)，得到化合 物15(0.0038克）為白色晶體。 實例B12 製備化合物18 :及4’-外消旋-5-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基） 本基]_2,5-—甲基—氣-2H-1，4-σ号σ井-3-胺和化合物 19 :廣（外消旋-5·[3-(5-曱氧基吼啶_3_基）苯基]-2,5-二 甲基-5,6-二氫-2Η-1,4·今畊冬胺
將EtOH(3毫升)加到中間物30(0.1克，0.25毫莫耳）、 及4·-(雙二環己基胺）二乙酸鈀[DAPCy，CAS 628339-96-8](0.015克，0.025毫莫耳）、磷酸鉀(0.27克，h26 毫莫耳）和3-曱氧基-5-吡啶硼酸頻那醇酯（0.077克，0.50 150 201211037 毫莫耳)之懸浮液中。將混合物於8〇°c攪拌18小時。冷卻 後’將混合物以水和飽和的Na2C03水溶液稀釋並以DCM 萃取。將有機層分離，乾燥(Na2S04)，過濾並於真空蒸 發溶劑。以快速管柱層析純化粗產物(矽膠；7M的氨之曱 醇中溶液/DCM，0/100至4/96)。收集所欲的溶離份並真空 濃縮及以製備式HPLC純化殘餘物(C18 XBridge 19 X 100 5 um)，移動相（梯度從8〇% 〇·ι% NH4C03H/NH40H pH 9 水中溶液，20% CH3CN至0% 0.1% NH4C03H/NH40H pH 9水中溶液，100% CH3CN)，得到化合物18(0.0046克，6% 產率；及式異構物）為白色固體。將剩餘的溶離份組合及 以製備式HPLC再純化殘餘物(於前面條件相同），得到一 殘餘物將其進一步以水和sat. Na2C03稀釋並以DCM萃 取。將有機層分離，乾燥(Na2S04)，過濾並於真空蒸發 溶劑’得到化合物19(0.011克，14%產率；順式異構物）為 白色固體。 實例B13 製備化合物20:反式-外消旋-Ν-[3-(5·•胺基-3,6-二曱基 -3,6·二氫-2H-1,4-令井-3-基）苯基]-5-氯吼啶-2-甲醯胺和 化合物151 :順式-外消旋-N-[3_(5-胺基-3,6-二曱基_3,6_ 一虱-2Η·1，4-σ^ 〇井-3-基)苯基]-5-氯比定-2-甲醯胺
將5-氣-2-吡啶羧酸(0.180克，1.14毫莫耳)於室溫加 151 201211037 到經攪拌的中間物32(0.2克，0.91毫莫耳)之DCm(8毫升) 溶液中。然後加入况沽二曱基苯胺(0.15毫升，1.19毫莫 耳)及於室溫授拌5分鐘後，加入HATU(0.382克，1毫莫 耳）。將混合物於室溫攪拌5小時。將混合物以水及飽和 的NafO3水溶液稀釋並以DCM萃取。將有機層分離， 乾燥(Na2S〇4)，過濾並於真空蒸發溶劑》以快速管柱層 析純化粗產物(矽膠；7M的氨之甲醇中溶液/DCM，〇/i〇〇 至4/96)。收集所欲的溶離份及真空濃縮，並將殘餘物以 庚烷濕磨，得到化合物2〇(〇 129克，39%產率；及式.岸褲 #)為白色m體。將難的_純合独快速管柱層析 再純化（石夕膠；7M的氨之甲醇中溶液/DCM，_〇至 3/97)。收集所欲的轉份並真空濃縮，得到化合物 151(0.049克’ 15%產率；廣心#參)為白色固體。 實例B14 製備化口物82 . ($*，二氟-5-奢定-5-基苯基)_6-|1-5-曱基-5,6-二氫_211_1，4今井_3_胺和化合物148:(及*， 俨)-5-(2,4-二氟_5_嘧啶_5_基苯基)_6_氟_5_甲基_5,6_二氫 _2H]，4_十井_3_胺和化合物83: m消旋_5_(2,4_二氟 -54咬-5-基笨基)_6_氟_5_甲基_5,6_二氮·职,4十井-3· 胺
將中間物39(G.25克，0.774亳莫耳）、5_錢基删酸 152 201211037 (0.143克，1.16毫莫耳） 0.077笔莫耳）溶於1，4_二 二°号烷（11毫升）和NaHC03水溶液 1,16毫莫耳）及肆（三苯基膦）鈀（0)(0.089克， f)溶於 1，4-二碟忪 m 客血、*.一 ^ (sat· sol” 7·5毫升)之混合物中。將生成的混合物通入& 及然後於8G°C加熱2小時，後將反應混合物以水稀釋及 然後以萃取。將有機層分離，乾燥(Na2S04)，過滤 並於气工*發〉讀丨。以快速管柱層析純化粗產物(石夕膠； 7M的敦之曱醇中溶液/DCM，咖Q至聊Q)。收集所欲的 浴離伤並真空濃縮，得到化合物83(〇 18克，72%)。然後 將此外消旋化合物以製備式SFC於chiralpak Diacel AD(30 x 250 mm)，移動相(c〇2, iPr〇H含〇 2% 正細2)純 化’得到化合物82和化合物148(〇.〇50克，20%產率）為純 的鏡像異構物(二者皆為固體化合物）。 實例B15 製備化合物91 :及4、-外消旋-N-[3-(5-胺基-2·氟-3-甲基 -3,6-二氫-2H-1，4-咩畊_3_基）苯基卜弘氯。比啶_2•曱醯胺和 化合物85 : 胺基-2-氟-3-曱基-3,6-二氫 -2H-1，4-今畊_3_基）苯基]_5_氯吡啶_2_曱醯胺和化合物 86 : (Λ*，及*)-N-[3-(5-胺基-2-氟-3-曱基-3,6-二氫 -2H-1，4·今畊·3_基）苯基]_5·氣吡啶-2_甲醯胺
將5-氣_2_吡啶羧酸(0.176克，1.12毫莫耳）溶於 MeOH(5毫升)並加入dmtMM(0.37克，1.34毫莫耳）。將 153 201211037 混合物攪拌5分鐘後，於〇°C加入中間物47(0.25克，1.12 毫莫耳)之MeOH(5毫升)溶液，並將混合物另再攪拌16 h。之後’將反應混合物於〇。匸以NaOH(lM之H20中溶 液）進行驟冷，及然後以Et0Ac萃取。將有機層以鹽水清 洗然後分離，乾燥(MgSCXO並於真空蒸發溶劑。以快速管 柱層析純化粗物質(矽膠；7M的氨之曱醇中溶液/DCM， 0/100至5/95)，收集所欲的溶離份並真空蒸發溶劑，得 到化合物91(0.215克，53%)。然後將化合物91以製備式 SFC 於 Chiralpak Diacel AD(20 x 250 mm)移動相（c〇2 iPrOH含0.2%听·2)上純化，收集所欲的溶離份，蒸 發’溶於MeOH並再次蒸發，得到化合物85(〇 〇61克，15% 產率)和化合物86(0.064克，15.8%產率）為純的鏡像異構 物（二者皆為固體化合物）。 實例B16 製備化合物107.及式-外消旋-Ν-{3-[5-胺基_3-曱基_2-(三 氣曱基)-3,6-二氫_211-1，4-十井-3_基]_4_氟苯基}_5_氯吡啶 -2-曱醯胺
貫例Β16之化合物係依照實例β 15中所述之相同方 法所合成。以中間物55(0.2克，0.24毫莫耳）為起始物， 得到化合物107(0.085克，82°/〇產率）為固體化合物。 154 201211037 實例B17 製備及式-外消旋-N-{3_[5-胺基-2-氟-3-曱基-2-(三氟甲 基)-3,6-二氫-2H-1，4-噚畊-3-基]-4-氟苯基}·5-氣吼啶-2-曱醯胺和化合物110 : (2π，3π)-Ν-{3-[5-胺基-2-氟-3-甲 基·2_(三氟甲基）-3,6-二氫_2Η-1，4-«号畊-3-基]-4-氟苯 基}-5-氣吡啶-2-曱醯胺和化合物1〇9 : (2Λ*，3π)-Ν-{3-[5-胺基-2-氟-3-曱基-2-(三氟甲基)_3,6-二氫-2Η-1,4-0号11 井-3-基]-4-氟苯基}-5-氯η比咬-2-曱醢胺
化合物110和化合物109係依照實例Β15中所述之 相同方法所合成。以中間物60(0.465克；1.5毫莫耳)為 起始物’得到衍生物及4·-外消旋-5-氯-吡啶-2-羧酸[3;·(5-胺基-2-氟-3-曱基-2·三氟曱基-3,6-二氫-2付-[1，4]噚畊-3-基)-4-氟-笨基]•醯胺(〇.5 5克，79%)。然後將此外消旋化合 物進一步以製備式 SFC 於 Chiralpak Diacel AD(20 X 250 mm)移動相（C〇2, iPr〇H含〇.2% iPrNH2)上純化，得到化 合物110(0.2克，29.5%)和化合物109。然後將此最後的 衍生物溶於玢2〇並加入HC1(1M之EkO中溶液，丨毫升) 轉變成鹽酸鹽。蒸發溶劑，得到化合物109為鹽酸鹽(〇 克，24%產率）。 實例B18 製備化合物152:外消旋-5-[3-(5-曱氧基吡啶基）笨 155 201211037 基]-5-(三氟甲基)-5,6-二氫_2Η-1，4-π号〇井-3-胺
化合物152係依照實例Β4方法Β中所述之相同方 法所合成。以中間物66(0.08克，0.217毫莫耳）為起始物， 得到化合物152為白色固體(0.06克，78.6%產率）。^ 實例Β19 製備化合物153:外消旋-Ν-[3-(5-胺基-3-環丙基_3,6_二氣 -2Η-1,4-咩π井_3-基）苯基]-5-氣β比咬_2_曱酿胺，及對應的 鏡像異構化合物195和196 〜
化合物153係依照實例Β15中所述之相同方法所合 成。而以中間物72(0.09克，0.385毫莫耳）為起始物，^ 到化合物153為白色固體(0.067克，47.4%產率）。 然後將此外消旋化合物以製備式SFC於Chiralpak
Daicel Οϋ-Η5μΜ(20 X 250 mm)、移動相（c〇2, EtOH 含 0.3iPrNH2)上純化，得到二個鏡像純的溶離份(各〇 ο〕？ 克）。將二個溶離份進一步經由快速管柱層析純化(矽膠； 7Μ的氨之曱醇中溶液/DCM, 0/100至3/97)。收集各鏡像 異構物所欲的溶離份並真空濃縮，以正庚烷濕磨後得到 156 201211037 化合物195(0.015克)及化合物196(0.013克）。 實例B21 製備化合物166: (2兄3i?)-N-{3-[5·胺基-3-曱基_2_·(三氟 曱基)·3,6- —虱·2Η-1，4-β号π井-3-基]-4-氟苯基}_5·甲氧基。比 畊-2-曱醯胺
將5-曱氧基吡畊·2·羧酸(0·106克，〇.69毫莫耳)溶於 MeOH(14毫升)並加入DMTMM(0.24克，0.82毫莫耳）。 將混合物攪拌5分鐘後，於〇。(：加入中間物93(0.20克， 0.687毫莫耳)之MeOH(14毫升)溶液，並將混合物另再 攪拌6 h。真空蒸發溶劑。以快速管柱層析純化粗物質(矽 膠；7M的氨之甲醇中溶液/DCm，0/100至5/95)，收集所 欲的溶離份並真空蒸發溶劑。將殘餘物以DIPE濕磨，得 到化合物166(0.190克，65%產率）。 實例B22 製備化合物161 :及式-外消旋-2,5-二曱基-5-(3-嘧啶-5-基苯基)-2-(三氟曱基)_5,6_二氫-2H-M-噚畊-3-胺和化合 物162 :膺4-外消旋-2,5·二曱基-5-(3-嘧啶-5-基苯 基)-2-(三氟曱基)_5,6·二氫_2Η-1，4-令井-3-胺
化合物161 :外消旋順式 化合物162 :外消旋反式 157 201211037 將2M的三甲基鋁之曱苯溶液(42 pL，0.084毫莫耳） 於0°C加到經攪拌的中間物94(0.03克，0.084毫莫耳）之曱 笨(1.5毫升）溶液中。將混合物於l〇〇°C加熱1小時，然後 冷卻至r.t。加入sat. aq. Na2C03溶液，將混合物過濾並以 EtOAc萃取濾液。將組合的有機層分離，乾燥(Na2s〇4)， 過濾、並於真空蒸發溶劑。以快速管柱層析純化粗產物(石夕 膠；7M的氨之曱醇中溶液/DCM，0/100至10/90)。收集所 欲的溶離份並真空濃縮。進一步以製備式HPLC純化殘餘 物(RP Sunfire Prep C18 OBD-10 μΜ 30 X 150 mm)、移動 相（梯度從0.5% NH4OAc水中溶液+ 10% MeCN至 MeCN)。分別含化合物161和162之二個溶離份各進一步 經由製備式HPLC (RP Sunfire Prep C18 OBD-10 μΜ 30 X 150 mm)，移動相（梯度從〇·25% NH4HC03水中溶液至 MeCN)純化’得到化合物161(0.011克，38%產率）和化合 物162(0.013克，44%產率）。 實例B23 製備化合物199: (2&3/?)-沁{3-[5-胺基-3-環丙基_2-氟 -2-(三氟甲基)-3,6-二氫-2H-1，4-呤畊-3-基]苯基}_5_氰基 吡啶-2-曱醯胺
將5-氰基吡啶_2_羧酸(〇 182克，丨23毫莫耳)溶於
MeOH(24毫升)並加入〇μτΜΜ(0.435克，1.48毫莫耳）。 158 201211037
將'見合物攪拌5分鐘後，於〇°C加入中間物106(0.39克， ·23亳莫耳)之MeOH(24毫升)溶液’並將混合物另再攪 半4 h。將處合物置於和飽和的Na2C03水溶液間分溶。 =組合的有機層分離，乾燥(MgS04)，過濾並於真空蒸發 /合知1丨。以快速管柱層析純化粗產物（矽膠；曱醇/DCM 〇/100至5/95)。收集所欲的溶離份並真空濃縮。將殘餘 物以DIPE結晶，得到化合物”9(0.235克，43%產率）。 實例B24 製備化合物214 : (2/?，3/?)-N-[3-(5-胺基-3-環丙基..2-氟 -3,6-二氩·2Η_Μ_^畊_3_基)_4_氟苯基]_5_氰基吡啶2•曱 醯胺
將5~氰基吡啶-2-羧酸(0.088克，0.6毫莫耳）溶於 MeOH(25亳升）並加入DMTMM(〇2u克，〇718氅莫 耳）。將此合物攪拌5分鐘後，於〇〇c加入中間物12〇(〇 16〇 克，0.6毫莫耳)之Me〇H(1〇毫升)溶液，並將混合物另再 攪拌6 h。真空蒸發溶劑。以快速管柱層析純化粗物質(矽 膠；7 Μ的氨之甲醇中溶液/DCM, 〇/1〇〇至5/95)，收集 所欲的洛離份並真空蒸發溶劑。將殘餘物以dIPE濕磨， 得到化合物214(0.05克，21%產率）。 實例B25 製備化合物224 : (5足65>5-環丙基-6-氟-5-(2-氟-5-嘧啶 159 201211037 Η2>λ
-5-基苯基)-5,6-二氫_2H-1，4-呤畊胺 將中間物119(0.3克，0.906毫莫耳）、5_較基魏 (0·168克，1.36毫莫耳）和肆（三苯基鱗）把(〇)(〇 1〇4克， 0.〇91毫莫耳）溶於^-工号燒⑴毫升）和遍水溶液 (sa〇t. sol.，1毫升)之混合物。將生成的混合物通入^及於 80°C加熱2小時。然後將反應混合物以水騎及然後以 DCM萃取。將有機層分離，乾燥(Na2S04)，過濾並於真 空蒸發/谷劑。以快速管柱層析純化粗產物(石夕膠；7 ^的 氨之曱醇中溶液/DCM，〇/1〇〇至3/9乃。收集所欲的溶離份 並真空濃縮，得到化合物224(0.15克，50%產率）。 實例B26 製備化合物225 : (2兄3⑺-N-{3-[5-胺基-3-環丙基-2-(三 氣曱基)-3,6-一虱-2^1-1，4-〇号口井-3-基]苯基}-5-氰基11比〇定-2- 曱醢胺
將5-氰基-2-吡啶羧酸(0.413克，1.169毫莫耳）溶於 MeOH(46毫升)並加人DMTMM(〇 413克，1.4毫莫耳）。 將混合物攪拌5分鐘後，於〇°C加入中間物126(0.35克， 1.169亳莫耳)之Me〇H(15毫升)溶液，並將混合物另再 160 201211037 攪拌4 h。真空蒸發溶劑。以快速管柱層析純化粗產物 朦，曱醇/DCM 0/100至2/98)。收集所欲的溶離份並真空 浪縮。然後將殘餘物溶於设2〇並加入HC1(1M之Et2〇 中溶液)轉變為HC1鹽。蒸發溶劑晶將生成的固體以 結晶，得到化合物225(0.1克，18°/。產率）為鹽酸鹽ε 實例Β27 製備化合物229: (2見3π)-Ν-{3-[5-胺基-3-環丙基-2-(三氟 曱基)-3,6-二氫-2Η·1，4-呤哜·3_*]_4_氟苯基卜5_氰基吡啶 -2_曱醯胺
將5-氰基_2-吡啶羧酸(0.102克，0.693毫莫耳）溶於 MeOH(28 毫升）並加入 〇ΜΤΜΜ(〇.245 克，0.832 毫莫 耳）。將混合物攪拌5分鐘後，於〇。(：加入中間物133(0.22 克，0.693毫莫耳)之Me〇H(l〇毫升)溶液，並將混合物另 再稅拌4 h °真空蒸發溶劑。以快速管柱層析純化粗產物 (石夕膠；曱醇/DCM 0/100至5/95)。收集所欲的溶離份並 真空濃縮。將殘餘物以DIPE結晶，得到化合物229(0.17 克，54%產率）。 實例B28 製備化合物249 : (2&3Λ)_Ν-[3-(5-胺基-3-環丙基-2_氟 -3,6-二氫-2Η-1，4-号畊_3-基）苯基]_5·氯-3-氟吼啶-2-甲醯 胺和化合物250: (2尺3i?)-N-[3-(5-胺基·3-環丙基-2-氟 161 201211037 -3,6-二氫-2H-1，4-»号畊_3_基）苯基]-5_氯_3_氟|1比啶_2_曱醯 胺
將5-氣-3·氟吡啶·2_羧酸(〇 253克，丨444毫莫耳)溶 於MeOH(49毫升）並加入〇ΜΤΜΜ(0.461克，1.564毫莫 耳）。將混合物攪拌5分鐘後，於〇〇c加入中間物138和 139(0.3克，0.1.2毫莫耳)混合物之MeOH(20毫升)溶液， 並將混合物另再授拌6h。真空蒸發溶劑。以快速管柱層 析純化粗物質(矽膠；7M的氨之甲醇中溶液/DCM，0/100 至5/95)。收集各非對映異構物之所欲的溶離份並真空蒸 發溶劑，以DIPE沉澱後得到化合物249(0.03克，6%產率） 和化合物250(0.082克，18%產率）固體。 實例B29 製備化合物253: (5見67〇-5-{3-[5-胺基-3-環丙基-2·(三 氟曱基)-3,6-二氫-2H-1，4-十井-3-基]笨基}吡啶_3-甲腈
將中間物124(0.1克，0.275毫莫耳）、5_氰基_3_吡啶基 硼酸(0.061克，0.41毫莫耳)和肆(三笨基鱗)!巴(〇)(〇 〇48克， 0.041亳莫耳）溶於1，4-二今烷(4毫升）和NaHC03水溶液 162 201211037 (sat. s〇l” 0.5毫升）之混合物中。將生成的混合物通入；^2 及然後於80°C加熱2小時。然後將反應混合物以水稀釋及 然後以DCM萃取。將有機層分離，乾燥(Na2S04)，過濾 並於真空蒸發溶劑。以快速管柱層析純化粗產物(石夕膠； 7M的氨之甲醇中溶液/DCM，〇八〇〇至10/90)。收集所欲的 溶離份並真空濃縮’得到化合物253(0.025克，24%產率）。 實例B30 製備化合物277: (5及*，6及*)-5-[2-(3,5-二氯苯基）吡啶_4_ 基]-6-氟-5-曱基-5,6-二氫十井-3-胺、化合物 278 : (55^6^^)-5^2-(3,5-二氯苯基)吡啶-4-基]-6-氟-5-甲 基-5,6-二氫-2i/-l，4-今畊_3_胺和化合物279:廣4.-外消旋 -5-[2-(3,5·二氣苯基）吼啶_心基]_6_氟_5_曱基_5,6-二氫 -2好-1，4-今11井-3-胺
中間物157(0.073克，0.212毫莫耳）、3,5-二氯苯基硼 酉夂(0.082克，0.425毫莫耳)和肆(三苯基膦)纪(〇)(〇 024克， 0.021笔莫耳）》谷於1，4_二0等烧(4毫升）和NaHc〇3水溶液 (sat· s〇l·，2毫升)之混合物中。將生成的混合物通入N:及 然後於8 0。C加熱2小時。然後將反應混合物以水稀釋及然 後以DCM萃取。將組合的有機層以鹽水清洗，乾燥 (MgS〇4) ’過濾並於真空蒸發溶劑。以快速管柱層析純化 粗產物(矽膠；曱醇/DCM 〇/1〇〇至1〇/9〇)。收集所欲的溶 163 201211037 離份並真空濃縮’得到油狀物，將其以DIPE結晶，為灰 白色固體(0.025克，33%產率）。 然後將此外消旋混合物以製備式SFC於Chiralpak
Diacel ΟΟ-Η5μΜ(20 X 250 mm)，移動相（c〇2, iPrOH 含 0.2% iPrNH2)上純化，收集所欲的溶離份並蒸發，得到化 合物 XB(0.0074 克，10%產率）、化合物 xC(〇 〇〇8 克，11〇/0 產率)和化合物XD(0.0072克，9.6%產率）。 實例B31 製備化合物166 :(2/?，3幻_Ν-{3-[5·胺基-3-甲基-2-(三氟甲 基）-3,6-二氫-2H-l，4-g畊-3-基]-4_氟笨基}_5_曱氧基〇比 。井-2-甲酿胺
將5-曱氧基吡畊-2-羧酸(0.009克，〇.〇5毫莫耳)溶於 MeOH(2毫升)並加入DMTMM(0.018克，〇.〇6毫莫耳）。 將混合物攪拌5分鐘後，於〇。(：加入中間物158(0.02克， 0.05氅莫耳)之MeOH(l毫升)溶液’並將混合物另再授 拌20 h。將混合物真空濃縮。將粗產物溶於DCM(1毫升) 並加入TFA(0.1毫升）。將混合物於室溫攪拌2 h。於真 空蒸發溶劑’得到化合物166(0.02克，84%產率）。 表M3中化合物1至280係列出以類似任一上述實 例之方法所製備的化合物。若無指出鹽形式，則所得到 的化合物為一游離鹼。「Ex. No.」係指根據此實例編號之 方法合成化合物。「Co. No.」係指化合物編號。 164 201211037 表1
Ex. No. Go. No. X1 X3 —L-Ar c5-立體化學 1 B1 CH CH Ό RS .TFA 鹽 2 B2 CH CH ▼Cl Cl RS 3 B3 CH CH 、、〇 N RS .TFA 鹽 4 B4 CH CH 、矿 RS 5 B6 CH CH RS 6 B7 CH CH RS 7 B7 CH CH RS 8 B5 CH CH R* 10 B1 CH CH 、、aCN RS 11 B1 CH CH RS 12 BIO CH CH R •HC1 鹽 165 201211037
Ex. No. Co. No. X1 X3 --L-Ar c5-立體化學 13 B7 CF CF '枚 RS 14 B7 CH CH '枚 RS 17 B7 CF CH RS 21 B15 CF CH R 22 B15 CF CH 、、〜 F R 23 B2 CF CF 、吖1 R 24 B15 CF CH R 25 B15 CF CH R 26 B15 CF CH 、、ηΧχΧ3 R 27 B15 CF CH R •HC1 鹽 28 B15 CF CH 、、Λ〇 R 29 B15 CF CH R 166 201211037
Ex. No. Co. No. X1 X3 -L-Ar c5-立體化學 30 B3 CF CH R 31 B3 CF CF 、矿 R 32 B3 CF CF 、、〇rCN R 33 B3 CF CF R 34 B3 CF CF 、、acl R 35 B15 CF CH 、、άχ R 36 B3 CF CF 、、α、 R _HC1 鹽 37 B3 CF CF V F R 38 B15 CF CH 叙3 R 39 B15 CF CH R 40 B15 CF CH R 41 B15 CF CH '«V, R 42 B15 CH CH RS •HC1 鹽 43 B15 CF CH 0 R 167 201211037
Ex. No. Co. No. X1 X3 —L-Ar c5-立體化學 44 B15 CF CH R 45 B15 CF CH 0 0〆 鐵 R 46 B3 CF CF 、、〇τα R 47 B3 CF CF 、、Cr。、 R 48 B3 CF CF VCI Cl R 49 B15 CH CH s* 50 B15 CH CH 0 R* 51 B4 (方法B) CH CH 、、CrCN R 52 B4 (方法B) CH CH Vc， Cl R 53 B3 CF CH 、、o . N S* 54 B3 CF CH '、0 N R* 55 B3 CF CF N R* 56 B3 CF CH R* 57 B7 CF CH 'AN;i RS 168 201211037
Ex. No. Co. No. X1 X3 —L-Ar C5-立體化學 58 B3 CF CH 、'GN N RS 59 B3 CF CF 、、0 RS 60 B3 CF CF RS 61 B7 CF CH s* 62 B7 CF CH R 63 B3 CF CH RS 64 B7 CH CH 0 、、故 RS 65 B7 CF CH RS 66 B4 (方法B) CF CF Q RS 67 B3 CH CH 、八/N RS 68 B15 CF CH R •HC1 鹽 143 B15 CF CH 、板 R 144 B15 CF CH R 145 B4 (方法B) CF CF 、N OCH3 u R •HC1 鹽 169 201211037
Ex. No. Co. No. X1 X3 L-Ar C5-立體化學 146 B15 CH CH . F R 147 B15 CF CH R 155 B3 CF CF 、、0 S 156 B3 CF CH (J R* 表2
Co. No. Ex. No. R1 R2 —L-Ar 立體化學 9 B8 F c2(rs) ; c5(rs) 單一非對映異構物 (反式） 15 Bll F A C2(R*) ； C5(R*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 18 B12 ch3 H 、、tT C2(RS) ； C5(RS) 單一非對映異構物 (反式） 19 B12 H ch3 π、 C2(RS) ； C5(RS) 單一非對映異構物 (順式） 20 B13 ch3 H A, C2(RS) ； C5(RS) 單一非對映異構物 (反式） 170 201211037
Co. No. Ex. No. R1 R2 ---L-Ar 立體化學 69 B15 F 'AX c2(r*) ; c5(r*) 純鏡像異構物 70 B15 F c2(r*) ; c5(r” 純鏡像異構物 71 B15 F I c2(s*); c5(r*) 純鏡像異構物 151 B13 H ch3 、、kIxX C2(RS) ； Cs(RS) 單一非對映異構物 (順式） 154 Bll F I 、、〜 C2(S*);(:办。 單一非對映異構物純 鏡像異構物 157 B15 F 、汐 C2(S*) ； C5(S*) 純鏡像異構物 158 B15 F 、、； C2(S*) ； C5(S*) 純鏡像異構物 161 B22 ch3 C2(RS) ； C5(RS) 單一非對映異構物 (順式） 162 B22 ch3 I '、0 C2(RS) ； C5(RS) 單一非對映異構物 (反式） 表3
Co. No. Ex. No. x„ x2, x3, x4 -—L-Ar Cs-立體化學 171 201211037
Co. No. £x. No. X1,X2,X3, X4 —L-Ar cs-立體化學 16 B9 X,=X2=X3=X4=CH 、、Cr。、 N RS 72 B14 Xi=X3==CF x2=x4=ch RS 73 B15 x1=x2=x3=x4=ch R 74 B9 X1=X2=X3=X4=CH 、、〇 N R .反丁烯二酸鹽 149 B14 x]=x3=cf x2=x4=ch 、、GN N S 150 B14 Xi=X3=CF x2=x4=ch N R 表4 Η
Co. No. Ex. No. x„ x2, x3, x4 —L-Ar 立體化學 75 B14 X,=CF X2=X3=X4=CH C5(R*) ; c6(s*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 76 B15 X,=CF X2=X3=X4=CH '板 C5(RS) ； C6(RS) .單一非對映異構物 (反式） 77 B15 X,=CF X2=X3=X4=CH C5(RS) ； C6(RS) 單一非對映異構物 (反式） 78 B15 X,=CF X2=X3=X4=CH C5(RS) ； C6(RS) 單一非對映異構物 (反式） 172 201211037
Co. No. Ex. No. x„ x2, x3, x4 —L-Ar 立體化學 79 B15 X,=CF x2=x3=x4=ch '々V C5(RS) ； C6(RS) 單一非對映異構物 (反式） 80 B15 X i —X2=X3=X4 =CH Cs(RS) ； C6(RS) 單一非對映異構物 (反式） 81 B14 X!=X3=CF x2=x4=ch 、、o C5(R*) ； C6(S*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 82 B14 Xi=X3=CF x2=x4=ch 、、σ c5(r*) ; c6(r” 單一非對映異構物純 鏡像異構物 83 B14 X!=X3=CF x2=x4=ch 、、σ C5(RS) ； C6(RS1) 單一非對映異構物 (反式） 84 B14 x,=x3=cf X2=X4==CH 、、〇 C5(RS) ； C6(RS) 單一非對映異構物 (順式） 85 B15 Xi=X2=X3=X4 =CH '仏 C5(S*) ； C6(S*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 86 B15 Xl=X2=X3=X4 =CH 、、κΙχΧ C5(R*) ； C6(R*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 87 B14 X1=X2=X3=X4 =CH '、Cr。、 N C5(RS) ； C6(RS) 88 B14 X1=X2=X3=X4 =CH 、、(T、 N c5(s*) ; c6(r*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 89 B14 X1=X2=X3=X4 =CH 、矿 C5(R*) ； C6(S*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 90 B15 Xl=X2~X3=X4 =CH C5(R*) ; c6(s*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 173 201211037
Co. No. Ex. No. X1? X2, X3, X4 —L-Ar 立體化學 91 B15 X,=X2=X3=X4 =CH c5(rs) ; c6(rs) 單一非對映異構物 (反式） 92 B3 Xl=X2=X3==X4 =CH 、、矿 C5(S*) ； C6(S*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 93 B3 Xl=X2=:X3=X4 =CH C5(R*) ； C6(R*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 94 B3 X i =X2=X3==X4 =CH C5(S*) ； C6(S*) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 95 B3 Xl~X2=X3=X4 =CH C5(R*) ； C6(R*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 96 B3 x1=x2=x3=x4 =CH 'Ό C5(S*) ； C6(R*) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 97 B3 X1=X2=X3=X4 =CH Ό C5(R*) ; c6(s” 單一非對映異構物 純鏡像異構物 98 B3 Xl=X2=X3=X4 =CH C5(RS) ； C6(RS) 單一非對映異構物 (反式） 99 B3 Xl=X2~X3==X4 =CH 、、〇 C5(RS) ； C6(RS) 單一非對映異構物 (順式） 100 B3 X,=X2=X3=X4 =CH 、、矿 C5(RS) ； C6(RS) 122 B15 X j =X2=X3=X4 =CH c5(s*) ; c6(r*) 單一非對映異構物 (順式） 純鏡像異構物 174 201211037
Co. No. Ex. No. x„ x2, x3, x4 ---L-Ar 立體化學 123 B15 X,=CF X2=X3=X4=CH C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 124 B15 Xi=CF X2=X3=X4=CH c5(r*) ; c6(r*) 單一非對映異構物 (反式）· 純鏡像異構物 125 B15 x!=cf x2=x3=x4=ch c5(s*); c6(s” 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 126 B15 Xj=CF x2=x3=x4=ch 板 c5(r*) ; c6(r*) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 127 B14 X!=CF x2=x3=x4=ch 、、〇 C5(S*) ； C6(R*；I (順式） 單一非對映異構物 純鏡像異構物 128 B15 X!=CF X2=X3=X4=CH C5(S*) ； C6(S*) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 129 B15 Xj=CF X2=X3=X4=CH '々V C5(S*) ； C6(S*) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 130 B15 Xi=CF X2=X3=X4=CH C5(S*) ； C6(S*) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物' 131 B15 Xi=X2=X3=X4 =CH C5(R*) ； C6(R*) 單一非對映異構物 (反式） 175 201211037
Co. No. Ex. No. x„ x2, x3, x4 —L-Ar 立體化學 純鏡像異構物 132 B15 X,=X2=X3=X4 =CH C5(S*) ； C6(S*) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 133 B15 Xj=CF X2=X3=X4=CH 板 c5(r*) ; c6(r” 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 134 B15 X!=CF X2=X3=X4=CH 、、kIxX c5(r” ； c6(r*) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 135 B15 Xj=CF x2=x3=x4=ch '、kIxX c5(s*); c6(s*) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 136 B15 X,=CF X2=X3=X4=CH C5(R*) ； C6(S*) 單一非對映異構物 (順式） 純鏡像異構物 137 B15 Xi=CF x2=x3=x4=ch 、、kIxX C5(S*) ； C6(R*) 單一非對映異構物 (順式） 純鏡像異構物 148 B14 X!=X3=CF x2=x4=ch Ό C5(S*) ； C6(S*) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 163 B15 X1=X2=X3=X4 =CH C5(R*) ； C6(R*) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 176 201211037
Co. No. Ex. No. x„ x2, x3, x4 —-L-Ar 立體化學 164 B15 X,=X2=X3=X4 =CH C5(S*) ； C6(S*) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 208 B15 Xj=CF X2=X3=X4=CH C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 209 B15 Xi=CF x2=x3=x4=ch C'^^N c5(r) ; c6(r.) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 表5 Η
Co. No. Ex. No. X„ X2, X3, X4 —L-Ar 立體化學 101 B3 Xl=X2=X3=X4=CH 、、Cr。、 N c5(r*) ; c6(r” 單一非對映異構物 純鏡像異構物 102 B3 X,=X2=X3=X4=CH 、、〇"、 N CsCS^) ； C6(R*) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 103 B3 X1=X2=X3=X4=CH 、、(T、 N C5(R*) ； C6(S*) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 104 B3 x1=x2=x3=x4=ch Or。、 N c5(s*); c6(s*) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 105 B14 Xj=CF x2=x3=x4=ch 、、〇r。、 N C5(RS) ； C6(RS) 單一非對映異構物 (順式） 177 201211037
Co. No. Ex. No. X„ X2, X3, X4 ---L-Ar 立體化學 106 B14 X!=CF X2=X3=X4=CH 、、Q C5(RS) ； C6(RS) 單一非對映異構物 (順式） 107 B16 X,=CF X2=X3=X4=CH C5(RS) ； C6(RS) 單一非對映異構物 (順式） 108 B3 X1=X2=X3=X4=CH 、'矿 C5(RS) ； C6(RS) 單一非對映異構物 (順式） 165 B21 X,=CF X2=X3=X4=CH 、、kIxX C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 166 B21 X,=CF x2=x3=x4=ch C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 167 B21 X,=CF X2=X3=X4=CH C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 168 B21 X,=CF X2=X3=X4=CH C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 169 B21 X,=CF X2=X3=X4=CH C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 170 B21 Xi=CF X2=X3=X4=CH 、、κ1χχ c5⑻；c6(s) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 171 B14 X,=X2=X3=X4=CH 、八 Ν C5(RS) ； C6(RS) 單一非對映異構物 (順式） 204 B14 X,=X2=X3=X4=CH '{y Ν C5(R*) ； C6(R*) 單一非對映異構物 (順式） 178 201211037
Co. No. Ex. No. X„ X2, X3, X4 —L-Ar 立體化學 205 B14 X1=X2=X3=X4=CH 、八/ N C5(S*) ； C6(S*) 單一非對映異構物 (順式） 206 B14 X,=X2=X3=X4=CH 、八/N N c5(s*); c6(r” 單一非對映異構物 (反式） 207 B14 X,=X2=X3=X4=CH 、八/ C5(R*) ; c6(;s*) 單一非對映異構物 (反式） 238 B14 x3=cf x,=x2=x4=ch 、、o C5(RS) ； C6(RS) 單一非對映異構物 (順式） 239 B14 x3=cf x,=x2=x4=ch 、八/ τχ C5(RS) ； C6(RS) 單一非對映異構物 (順式） 254 B14 Xj= x3=cf x2= x4=ch 、、0N Cs(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 255 B14 X!= x3=cf x2= x4=ch 、、α Cs(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 260 B21 X,=CF X2=X3=X4=CH '板 c5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 261 B21 X1=X2=X3=X4=CH c5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 265 B14 x3=cf x1=x2=x4=ch 、八 N c5(r*) ; c6(r*) 單一非對映異構物 (順式） 266 B14 x3=cf Xl=X2==X4==CH 、八/ N C5(S*) ； C6(S*) 單一非對映異構物 (順式） 179 201211037
Co. No. Ex. No. X„ X2, X3, x4 —L-Ar 立體化學 267 B14 x3=cf Xi=X2=X4=CH 'Ο C5(S*) ； C6(S*) 單一非對映異構物 (順式） 268 B14 x3=cf x,=x2=x4=ch C5(R*) ； C6(R*) 單一非對映異構物 (順式） 表6
Co. No. Ex. No. x„ x2, x3, x4 —L-Ar 立體化學 109 B17 X,=CF X2=X3=X4=CH 、、kIxX C5(S*) ； C6(R*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 • 2HC1 鹽 110 B17 X,=CF x2=x3=x4=ch C5(R*) ; c6(s*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 111 B14 X,=CF X2=X3=X4=CH C5(R*) ； C6(S*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 112 B15 x1=x2=x3=x4=ch 、、hIxX C5(S*) ； C6(S*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 113 B15 x1=x2=x3=x4=ch C5(R*) ； C6(S*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 114 B15 X,=X2=X3=X4=CH 、、〜 c5(s*); c6(r*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 180 201211037
Co. No. Ex. No. xl5 x2, x3, x4 —L-Ar 立體化學 115 B15 X,=X2=X3=X4=CH c5(r” ； c6(r” 單一非對映異構物純 鏡像異構物 116 B3 X1=X2=X3=X4=CH c5(r” ； c6(r*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 117 B3 v —V —V 一V 一OTT 入广入2一入3 入4一 In 、'〇 C5(R*) ； C6(S*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 118 B3 Xl=X2=X3=X4=CH '矿 C5(R*) ； C6(S*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 119 B3 Xl=X2=X3==X4=CH 、、σ°\ C5(R*) ； C6(R*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 120 B3 X]==X2=X3=::X4=CH 、矿 C5(RS) ； C6(RS) 138 B14 Xi=CF X2=X3=X4=CH 、、σ c5(r*) ; c6(s” 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 139 B4 Xi=X2=X3=:X4==CH c5(s*); c6(r*) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 140 B4 Xl=X2=X3：=:X4=CH Ό C5(S*) ； C6(S*) 單一非對映異構物 (順式） 純鏡像異構物 141 B4 Xl=X2=X3=X4=CH 、、矿 C5(S*) ； C6(R*) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 181 201211037
Co. No. Ex. No. X„ X2, X3, X4 —-L-Ar 立體化學 142 B4 Xi=X2=X3=X4=CH 、'矿 C5(S*) ； C6(S*) 單一非對映異構物 (順式） 純鏡像異構物 159 B17 X,=CF X2=X3=X4=CH C5(S*) ； C6(R*) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 • 2HC1 鹽 172 B17 X1=X2=X3=X4=CH 'άχ C5(R*) ； C6(R*) 單一非對映異構物 (順式） 純鏡像異構物 173 B17 x1=x2=x3=x4=ch C5(R*) ; c6(s*) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 174 B17 X1=X2=X3=X4=CH '板 C5(S*) ； C6(S*) 單一非對映異構物 (順式） 純鏡像異構物 175 B17 x1=x2=x3=x4=ch 叙 C5(S*) ； C6(R*) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 176 B17 X1=X2=X3=X4=CH C5(R*) ； C6(R*) 單一非對映異構物 (順式） 純鏡像異構物 177 B17 X1=X2=X3=X4=CH C5(R*) ； C6(S*) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 182 201211037
Co. No. Ex. No. x„ x2, x3, x4 —L-Ar 立體化學 178 B17 X,=X2=X3=X4=CH 'ANx C5(S*) ; C6(S*) 單一非對映異構物 (順式） 純鏡像異構物 179 B17 X,=X2=X3=X4=CH 'AN：i c5(s*); c6(r*) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 180 B17 X!=CF X2=X3=X4=CH C5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 181 B17 X,=CF X2==X3==X4=CH 、、άχ C5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 182 B17 Xj=CF X2=X3=X4=CH C5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 183 B17 Xj=CF X2=X3=X4=CH ''KX c5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 184 B17 Xi=CF X2=X3=X4=CH 、Λνι C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 (順式） 純鏡像異構物 185 B17 X,=CF X2=X3=X4=CH C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 (順式） 純鏡像異構物 183 201211037
Co. No. £x. No. X„ X2, X3, X4 —L-Ar 立體化學 186 B17 X,=CF x2=x3=x4=ch C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 (順式） 純鏡像異構物 187 B17 Xl=X2==X3=X4=CH C5(R*) ； C6(R*) 單一非對映異構物 (順式） 純鏡像異構物 188 B17 Xj=X2=X3=X4=CH 、、Λ〇 C5(R*) ； C6(S*) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 189 B17 X]==X2==X3=:=X4=CH c5(s*); c6(s*) 單一非對映異構物 (順式） 純鏡像異構物 190 B17 X1=X2=X3=X4=CH 、、Λ〇 C5(S*) ； C6(R*) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 191 B17 X,=X2=X3=X4=CH C5(S*) ； C6(S*) 單一非對映異構物 (順式） 純鏡像異構物 192 B17 Xl=X2==X3=X4~CH C5(S*) ； C6(R*) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 193 B17 Xl=X2=X3=X4==CH ''Λα C5(R*) ； C6(S*) 單一非對映異構物 (反式） 純鏡像異構物 184 201211037
Co. No. Ex. No. x„ x2, x3, x4 —-L-Ar 立體化學 194 B17 x1=x2=x3=x4=ch C5(R*) ； C6(R*) 單一非對映異構物 (順式） 純鏡像異構物 210 B14 X!=X3=CF x2=x4=ch C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 211 B14 x,=x3=cf x2=x4=ch ON C5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 212 B14 x,=x3=cf X2=X4=CH C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 213 B14 x,=x3=cf X2=X4=CH C5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 240 B15 Xl==X2==X3==X4=CH C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 241 B15 Xl=X2=X3=X4=CH C5(R) ; c6(s) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 242 B15 Xl=X2==X3==X4==CH CS(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 243 B15 Xl=X2=X3=X4=CH 、、άχ C5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 245 B15 X1=X2=X3=X4=CH 板N C5⑻；C^R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 246 B15 X,=X2=X3=X4=CH χΚ C5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 185 201211037
Co. No. Ex. No. X„ X2, x3, x4 ---L-Ar 立體化學 247 B15 x1=x2=x3=x4=ch '虹 C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 248 B15 X1=X2=X3=X4=CH C5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 263 B17 Xi=CF X2=X3=X4=CH C5(R) ； C6(RS) 二種非對映異構物 表7
Co. No. Ex. No. Rs -—L-Ar Cs-立體化學 152 B18 -cf3 、、矿 RS 153 B19 、、V 、、〜 RS 195 B19 ''V A R* 純鏡像異構物 196 B19 ''V s* 純鏡像異構物 表8 186 201211037
Co. No. Ex. No. X2 —L-Ar c5-立體化學 0 197 B15 c-cf3 、、心 RS 表9
Co. No. Ex. No. x„ x2, x3, X4 ---L-Ar 立體化學 198 B23 Xi=X2=X3=X4=CH C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 199 B23 Xi=X2=X3=X4=CH C5(R) ； C()(S) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 202 B23 X1=X2=X3=X4=CH '々V C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 .HC1 鹽 203 B23 X,=X2=X3=X4=CH C5(R); c6(s) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 •HC1 鹽 262 B23 Xj=CF x2=x3=x4=ch '奴 C5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 187 201211037
Co. No. Ex. No. X„ X2, X3, X4 —L-Ar 立鱧化學 271 B25 X,=CF x2=x3=x4=ch 、八/ C5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 表ίο
Co. No. Ex. No. X„ X2, X3, X4 ---L-Ar 立體化學 214 B24 X,=CF X2=X3 =X4=CH C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 215 B24 X!=CF x2=x3=x4=ch '奴 C5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 216 B24 X,=CF x2=x3=x4=ch C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 217 B24 Xi=CF X2=X3=X4=CH C5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 218 B24 X,=CF x2=x3=x4=ch '奴 C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 219 B24 X]=CF x2=x3=x4=ch C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 220 B24 X!=CF X2=X3=X4=CH '板 C5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 201211037
Co. No. Ex. No. X„ X2, X3, X4 …L-Ar 立體化學 221 B24 X!=CF x2=x3=x4=ch 、、〜/ C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 222 B25 X!=cf x2=x3=x4=ch c5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 223 B25 X,=CF x2=x3=x4=ch '八/N C5(R); c6(s) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 224 B25 X,=CF x2=x3=x4=ch 、、〇 C5(R) ； C，s(S) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 244 B28 X1=X2=X3=X4=CH C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 BC1鹽 249 B28 Xi=X2=X3=X4=CH C5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 250 B28 X1=X2=X3=X4=CH C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 251 B28 x1=x2=x3=x4=ch ΛχΝ C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 256 B28 x1=x2=x3=x4=ch c5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 257 B25 Xl=X2=X3==X4=CH C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 258 B25 X1 =X2=X3 ^X^CH 、、Q C5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 201211037
Co. No. Ex. No. Xl5 X2, X3, X4 ---L-Ar 立體化學 259 B24 X,=CF x2=x3=x4=ch C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 264 B24 X!=CF x2=x3=x4=ch C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 272 B28 X,=X2=X3=X4=CH 、、板 C5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 273 B25 X!=CF x2=x3=x4=ch 、、Crcl N C5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 274 B28 X,=X2=X3=X4=CH 、八 C5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 275 B28 x1=x2=x3=x4=ch 'ANx， 、N 八 C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 276 B28 X1=X2=X3=X4=CH 板 C5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 280 B28 X,=X2=X3=X4=CH 'ΛχΝ C5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 表11
190 201211037
Co. No. Ex. No. Xl5 X2, X3, X4 ---L-Ar 立體化學 225 B26 Χ!=Χ2=Χ3=Χ4=€Η 'ΛχΝ C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 •HC1 鹽 226 B26 X1=X2=X3=X4=CH 'ΛχΝ C5(R) ； C：6(S) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 227 B26 X1=X2=X3=X4=CH 'Αχ C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 228 B26 x1=x2=x3=x4=ch 'A；v C5(R) ； C6(S) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 229 B27 X!=CF x2=x3=x4=ch 'ΛχΝ C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 230 B27 X!=CF x2=x3=x4=ch C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 231 B27 Xj=CF X2=X3 =X4=CH C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 232 B27 x!=cf X2=X3=X4=CH 叙 C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 233 B27 X,=CF X2=X3=X4=CH '叙 C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 234 B27 X,=CF X2=X3=X4=CH C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 235 B27 X!=CF x2=x3=x4=ch C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 191 201211037
Co. No. Ex. No. Xl5 X2, X3, X4 L-Ar 立體化學 253 B29 X,=X2=X3=X4=CH 、八/N C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 269 B29 X1=X2=X3=X4=CH 、、0N c5(r) ; c6(r) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 270 B29 X1=X2=X3=X4=CH 、、σ C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物 純鏡像異構物 表12
χ,、χ【χ3
Co. No. Ex. No. x„ x2, x3, x4 —L-Ar 立體化學 252 B23 X,=CF x2=x3=x4=ch 、人0〆 c5(rs) ; c6(rs) 表13
Xi^x3
Co. No. Ex. No. Xi,X3 R3 ---L-Ar c5-立體化學 121 B4 (方法B) X,=N x3=ch r3=h 、'9rcl Cl RS 192 201211037
Co. No. Ex. No. Xli X3 R3 277 B30 X,=CH X3=N r3=f v Cl Ls-立趙化學 C5(R) ； C6(R) 單一非對映異構物純 鏡像異構物 278 B30 Xi=CH X3=N R>F 々ci Cl C5(s); C(，⑸ 單一非對映異構物純 鏡像異構物 279 B30 Xi=CH X3=N r3=f '▽cl Cs(RS) ； C6(RS) 單一非對映異構物 ^--—1 c·分析部分 LCMS a_ _L順式） 1 就本發明化合物之(LC)MS-特性分析係使用下列方 法。
通用製程A hplc 測量係使用 HP 1100(Agilent Techn〇1〇gies)系 統來進行’該系統包含帶有脫氣器之栗(四元或二元）自 動取樣斋、管柱加熱器、光二極體陣列偵測器（DAD)及 各別方法中所指定之管柱。該Ms偵測器配置有電喷灑 離子化游離源或ESCI雙離子化游離源（電喷灑結合大氣 壓力化予離化）。使用氮作為霧化氣體。游離源溫度係維 持在140〇C或1〇〇。(：。數據資料之取得係以
MassLynx-〇peniynx 軟體或 Chemsati〇n_Agilent 資料瀏覽 器軟體來進行。
通用製程B UPLC(超高效液相層析）測量係使用Acquity 193 201211037 UPLC(Waters)系統來進行，該系統包含樣本組織器、帶 有脫氣器之二元泵、四管柱加熱器、光二極體陣列偵測 器（DAD)及各別方法中所指定之管柱。該MS偵測器配置 有ESCI雙游離源（電喷灑結合大氣壓力化學離化）。使用 氮作為霧化氣體。游離源溫度係維持在140。(：。數據資 料之取得係以MassLynx-Openlynx軟體來進行。
通用製程C LC測量係使用Acquity UPLC(Waters)系統來進行， 該系統包含二元泵、樣本組織器、管柱加熱器（設定在 55°C)、光二極體陣列偵測器0AD)及各別方法中所指定 之管柱。液流體係由管柱分散到MS光譜儀。該MS價測 器配置有電喷灑游離源。質譜係使用〇.〇2秒的駐留時 間，於0.18秒(sec)内從1〇〇掃描至1000所獲得。毛細管針 電壓為3.5 kV而游離源溫度係維持在14〇。(：。使用氮作為 霧化氣體。數據資料的取得係以Waters_Micr〇mass MassLynx-Openlynx數據系統來進行。
通用製程D LC測量係使用UPLC(超高效液相層析） Acquity(Wat㈣系統來進行，該系統包含帶有脫氣器之二 元栗、自動取樣器、光二極體陣列偵測器(DAD)及下列 各別方法巾所指定之管柱，管柱係保持在4G°C的溫度。 液流係由管柱被帶到Ms _器。豸⑽偵測器配置有 電喷麗游雜。毛㈣針為3kv而游轉溫度係於 QUattr〇(WaterS公司之三段四極桿質譜儀）維持在 194 201211037 130°C。使用氮作為霧化氣體。數據資料的取得係以 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 數據系統來進行。
通用製程E HPLC 測量係使用 Alliance HT 2790(Waters)系統來 進行’該系統包含：帶有脫氣器之四元泵、自動取樣器， 管柱加熱器（除非另有說明，否則係設定在4〇。〇、光二 極體陣列摘測器（DAD)及各別方法中所指定之管柱。來 自官柱的液流係分散到MS質譜儀中。該MS偵測器配 置有電喷灑游離源。質譜係使用〇1秒的駐留時間，於i 秒(sec)内從100掃插至1000所獲得。毛細管針電壓為3 kV而游離源溫度係維持在刚。c。使用氣作為霧化氣 數據的取知係以 Waters-Micromass MassLvnx-〇penlynx數據系統來進行。 .
通用製程F 、】里係使用UPLC (超高效液相層析）Acquity 自rrf絲進行，㈣統包含帶有脫《之二元聚、 法中所指定之ί二㈣_11 (DAD)及τ列各別方 由管柱被帶到Lt係㈣在4G°C的溫度。液流係 游離源。毛細f針。$Ms偵測11配置有電噴麗 上(Waters八5十電壓為3kV而游離源溫度係於Quattr〇 13〇°CM^ 方法1 : 於 Phenomenex 公司之
除了通用製程A 195 201211037
Gemini-NX-C18 管柱(3.0 μιη，2.0 χ 30 mm)，以 u ml/min 的流速，於60°C進行逆相HPLC。所用的梯度條件：95% A(lg/1碳酸氫銨溶液+ 5%的乙腈），5% B(乙腈/甲醇 1/1)，至100% B並平衡至最初的條件至高進行9分鐘， 2 μΐ注射量。高解析質譜（飛行時間，T〇F偵測器）係使用 0.3秒的駐留時間，於0.5秒(sec)内從1〇〇掃描至75〇所 獲得。毛細管針電壓正離子化模式為2 5 kv ,及負離子 化模式為2.9 kV。正離子化模式及負離子化模式之錐孔 電壓皆為20 V。白胺酸-腦啡(Leucine-Enkephaline)為用 於鎖定質量校正之標準物質。 方法2 : 除了通用製程 A :於 Advanced Chromatography
Technologies 公司之 ACE_C18 管柱(3 〇 μιη，七6 χ 3〇 mm)，以1.5 ml/min的流速，於6〇°C進行逆相HpLC β 所用的梯度條件.80% A(1 g/1碳酸氫錢溶液），β(乙 腈），10%C(曱醇）至5〇%Β及50%€於6.5分鐘内，於 7分4至100% Β及於7.5分鐘平衡至最初的條件直到9 〇 分鐘。預先進行1.03分鐘及後進行丨分鐘以最初的條件 平衡系統，注射量5 μΐ。高解析質譜(飛行時間，T〇F偵 測器）僅於正離子化模式使用〇.1秒的駐留時間，於〇5 秒(sec)内從100掃描至750所獲得。毛細管針電壓正離 子化模式為2.5 kV，及錐孔電壓為20 v。白胺酸-腦啡 (Leucine-Enkephaline)為用於鎖定質量校正之標準物質。 方法i : ^ 196 201211037 总除了通用製程A:於Agilent公司之Eclipse Pius_ci8 管柱(3.5 μπι，2.1 x 30 mm)，以！ 〇 ml/min 的流速，於 6〇〇c 無分散到MS债測器下，進行逆相HpLC。所用的梯度條 件.95o/〇A(0.5g/l乙酸銨溶液+5〇/〇乙猜），5%B(乙腈/ 曱醇之混合物，1Λ)，於5.〇分鐘内至1〇〇%B，靜置5 15 分，，於5.30分鐘平衡至最初的條件直到7〇分鐘。注 射量2μ1。低解析質譜(單段四極桿，SQD偵測器）係使用 0. 〇8秒的通道間延遲時間駐留時間，於秒内從1〇〇 掃描至1000所獲得。毛細管針電壓為3 kv。正離子化模 式的錐孔電壓為20 V，負離子化模式為3〇v。 方法4 ' 除了通用製程A :於Waters公司之Xbridge-C18管 柱（5.〇4111，4.6乂1〇〇111111)’以1.21111/1^11的流速，於室溫 進仃逆相HPLC。所用的梯度條件：8〇% a(碳酸氫銨，j g/1)、20% B(甲醇），於6.0分鐘内1〇〇% B，靜置6.5分 鐘並於7.0分鐘平衡至最初條件直到9.〇分鐘，5 y注射 1。 低解析質譜(單段四極桿，SQD偵測器）係以電喷灑模 式’〇.30步距及0.10分鐘的峰寬於0.99秒内從100掃描 至1000所獲得。毛細管針電壓為1.0 kV，正離子化模式 和負離子化模式之碎裂器電壓皆為70 V。 方法3 ' 除了通用製程B:於Waters公司之BEH-C18管柱(1.7 μιη，2.1 X 50 mm)，以 1 〇 mi/min 的流速，於 5〇〇c 無分散 到MS偵測器下，進行逆相HPLC。所用的梯度條件：95〇/〇 197 201211037 A(〇.5g/l乙酸叙溶液+ 鐘内至桃A，60%B，於“ 5/° B(乙腈)於3·8分 衫班c Β於4.6分鐘内至5% Α，95% R，
t置》。.〇分鐘。注射量2 μ1。低解析質譜(單段四極桿SQD 偵測盗）係使用〇.〇8秒的通道間延遲時間於 ，掃描至麵所獲得。毛細f針電壓為3 w。^離 =怖_為心，負離子化模 。離子 方法6 :
(ΒΕΗ^Ιδ^ΓΓ :於橋聯乙基碎氧院/二氧化石夕混成 ! 〇 “柱(1.7 帅，2.1 X 50 _ ; Waters A 二:移：:= 逆相。，(，液相層析)。使用 95/5 · . .1%甲酸之Η2〇中溶液/曱醇 95/5,移動相Β.甲醇)進行梯度條件··於 至爾和95%Β並簡Q2分鐘。使== = 式之錐孔電塵為1G V而負離子化模式為 方法Ί : 除了^製程C:於橋聯乙基魏燒/二氧化石夕混成 (H)C18官柱（1·7 _，2」χ 5〇職；勤⑽Ac㈣力以 〇.8m1/min的流速進行逆_ριχ(超高效液相層析）。使用 -個移動相(25福乙酸錄之h2〇中溶液/乙腈95/5;移動 相B乙腈)進行梯度條件：μ 3分鐘内從95%八和5%b 至5/〇 A和95/oB並保持0.7分鐘。使用〇 75 μ1注射量。正 離子化模式之錐孔電壓為1GV而負離子 。 方法私： 198 201211037 除了通用製程c :於橋聯乙基矽氧烷/二氧化矽混成 (BE；H)C18管柱（1.7 μιη，2.1 x 5〇 mm ; Waters Acquity)，以 0.8 ml/min的流速進行逆相UPLC(超高效液相層析）。使用 一個移動相（25 mM乙酸録之AO中溶液/乙腈95/5;移動
相B .乙腈)進行梯度條件：於丨3分鐘内從95%A和5%B 至5% A和95% B並保持0.3分鐘。使用〇 5 μ1注射量。正離 子化模式之錐孔電壓為3〇 ν而負離子化模式為2〇 ν。 方法9 ： 才法5與相同的梯度；所用的管柱：Agilent公司之 RRHD Eclipse pius_c18(1 8 μιη，2 丨 X 5。匪）。 方法Ϊ0 . 於除了通用製程D :於Waters Acquity ΒΕΗ(橋聯乙基
夕氧烷/一氧化矽混成)phenyl-Hexyl管柱（1.7 μπι, 2.1 X 1 一〇〇mm) ’以〇 343 的流速進行逆相。使用 ^固移動。相（移動相A : 95% 7 mM乙酸銨/5% 6腈；移動
己腈）進行梯度條件：於2.18分鐘内從84.2% A 〇 · ° B(保持0.49分鐘）至 10.5% A和89.5% B，保持0.73 分鐘。借用9 , 1〇 ^ w ml>主射量。正離子化模式之錐孔電壓皆為 。質譜係使用0.1秒的間隔時間’於0.2秒内從1〇〇掃 描至1000所獲得。 方法11: 除了通用製程B:於Waters的BEH-C18管柱（1.7 μιη， 2.1 X 5〇 ]T|\ )’以1.0 ml/min的流速，於50°C無分散到 MS僧測哭& *' 、 卜，進行逆相UPLC(超高效液相層析）。所用 199 201211037 的梯度條件：於3.8分鐘内95% A(0.50 g/l碳酸氫銨溶液 + 5% 乙腈)，5〇/〇 B(乙腈），至 4〇〇/0 A，60% B，於 4.0 分鐘 内至5%A，950/〇B，靜置5.0分鐘。注射量2.0 μΐ。低解析 質譜(單段四極桿，SQD偵測器）係使用〇.08秒的通道間 延遲時間，於0.1秒内從1〇〇掃描至1〇〇〇所獲得。毛細 官針電壓為3 kV。正離子化模式的錐孔電壓為25 V，負 離子化模式為30 V。 方法η .· 除了 通用製程：於Xterra MS C18管柱(3.5 μπι，4.6 X 100 mm) ’以1.6 ml/min的流速進行逆相HpLC。使用三個 移動相（移動相八：95%25 1«]\4乙酸銨+5°/〇乙腈；移動 相B :乙腈；移動相C :曱醇）進行梯度條件：於6 5分鐘 内從100% A至50% B和50% c，於0.5分鐘内至1〇〇〇/0 B， 以100%B進行1分鐘及以100¼ A再平衡1.5分鐘。使用的 注射量為10 μΐ。正離子化模式之錐孔電壓為1〇 V而負離 子化模式為20 V。 方法η ·· 除了通用製程c.於橋聯乙基石夕氧燒/二氧化石夕混成 (BEH)C18管柱（1.7 μπι，2.1 X 50 mm ; Waters Acquity)，以 〇.8ml/min的流速進行逆相仰^(超高效液相層析）。使用 二個移動相（10mM乙酸銨之HsO中溶液/乙腈95/5;移動 相Β ·乙腈）進行梯度條件：於1.3分鐘内從95%八和5%3 至5% Α和95%Β並保持0.3分鐘。使用〇 5 μ1注射量。正離 子化模式之錐孔電壓為10 V而負離子化模式為2〇ν。 200 201211037 方法14 : 除了通用製程C.於橋聯乙基石夕氧烧/二氧化石夕混 成(BEH)C18管柱（1.7 μηι，2.1 X 50 mm ; Waters Acquity)， 以0.8 ml/min的流速進行逆相UPLC(超高效液相層析）。使 用二個移動相（10 mM乙酸銨之1^2〇中溶液/乙腈95/5;移 動相B :乙腈）進行梯度條件：於丨3分鐘内從95%a和5〇/〇 B至5% A和95% B並保持〇.7分鐘。使用〇 5 μ1注射量。正 離子化模式之錐孔電壓為3〇 ν而負離子化模式為3〇 V。 方法15 : 除了通用製程Β:於Agilent之RRHD Eclipse
Plus-C18(1.8 μηι，2.1 X 50 mm)上，以 i.o ml/min 的流速， 於50 C無分散到MS偵測器下，進行逆相υριχ。所用 的梯度條件.95% A(G.5〇 g/l碳酸氫銨溶液+ 5%乙 腈）’於3.8分鐘内從5% B(乙猜)至4〇% a，6〇% b於 4.6刀！里内至5% A，95% B，靜置5.0分鐘。注射量2.0 μΐ。 低解析質譜(單段四極桿，SQD偵測器）係使用㈣秒的 通道間延遲時間，於0·1秒内從1〇〇掃描至酬所獲得。 毛、’’田g針電[為3 kV。正離子化模式的錐孔電壓為25 V，負離子化模式為3〇 v。 方法16 : 除了通用製程B:於Agilent之RRHD Eclipse Plus =18(1.8 μιη，21 χ 5Q 職)上以 u m1/min 的流速， 散到Ms價測器下’進行逆相uplc。所用 的梯又条牛·於3,8分鐘内從95%A(〇 5 g/i乙酸録溶液+ 201 201211037 5%乙猜)，5〇/〇B(乙腈）至40%A, 60%B，於4.6分鐘内至 5%^’95%Β。靜置5.0分鐘。注射量2.0 μΐ。低解析質 谱(單段四極桿，SQD偵測器）係使用〇.〇8秒的通道間延 遲時，，於0.1秒内從100掃描至1000所獲得。毛細管 針電壓為3 kV。正離子化模式的錐孔電壓為25 ν，負離 子化模式為3〇 V。 方法1Ί :
除了通用製程VDR2 :於Waters Acquity BEH(橋聯 乙基石夕氧燒/二氧化石夕混成）C18管柱（1.7 μιη，2.1 X 100 mm)，以0.343 mi/min的流速進行逆相UPLC。使用 二個移動相（移動相A: 95%7mM乙酸錢/5%乙猜；移動 相B 100/〇乙腈）進行梯度條件：於2 μ分鐘内從841 A和15.8%B(保持〇 49分鐘)至1〇挪八和,保 t上94分鐘並於0.73分鐘内回到最初的條件，保持〇.73 =的^^射量為2一正離子化模式和負離子化 ==電邀皆為2〇V，為3〇V。質譜係使用(U秒 的間隔時間，於0.2秒内從1〇〇掃描至ι〇 方法18: •於橋聯乙基⑦氧烧/二氧化石夕混成 L jml/ 上，2.1 x 50 mm; Waters Ac-y)， 以〇.8m1/min的流速進行逆相 ^ =·= 相〇°_乙酸二中=腈 ==至條件:於Μ分鐘内從 彳954B並保持〇 3分鐘。使用 202 201211037 0.5 μΐ注射量。正離子化模式之錐孔電壓為ι〇 v而負離 子化模式為20 V。 熔點 該數值為S峰值紐化範圍，且所得聰值具實驗 誤差，該實驗誤差通常與分析方法有關。
Mettler FP62裝置(如表 11 t^FP62所指） 就許多的化合物’熔點係以開放的毛細管於Meuier FP62裝置上所測n點係以！、3、5或1()。〇分鐘的溫 度梯度來測量。:t高溫度為·。c。㈣係由數字顯示器 讀取。
Mettler FP 81 HT/FP9〇裝置(如表 11 中 FP90所指） 就許多的化合物，炫點係於開放的毛細管於Mettler FP 81HT/FP90裝置上所測定。熔點係以卜3、$或i〇〇c/ 分鐘的溫度梯度來測量。最高溫度為·。c。熔點係由數 字顯示器讀取。 DSC823e(表11中以dsc表示） 就許多的化合物，炫點係以DSC823e(Mettler_T〇led〇) 來測定。雜係以3(m分鐘的溫度梯度來測量。最高溫 度為400°C。 表14 :分析數據义係指滞留時間（以分鐘表示），[m+h]+ 係才曰化合物之質子化質量，方法係指用於(lc)ms之方 法。 化合物 編號
Rt [M+H]+ 方法 熔點 203 201211037 化合物 編號 Rt [M+H】+ 方法 熔點 1 1.66 267 5 217.2 °C(FP90) 2 6.79 335 4 197 °C(FP90) 3 0.49 269 5 n.d. 4 1.03 298 5 150 °C(FP90) 5 1.43 345 5 n.d. 6 0.81 329 5 155.6 °C(FP90) 7 1.87 326 1 171.8 °C(FP90) 8 0.62 298 6 79.5 °C(DSC) 9 1.02 431 6 193.3 °C(DSC) 10 1.38 292 5 n.d. 11 1.05 282 5 64.9 °C(FP90) 12 2.74 345 3 n.d. 13 2.95 415 2 n.d. 14 2.41 379 3 138.1 °C(FP90) 15 1.06 431 8 n.d. 16 0.67 324 8 n.d. 17 1.5 363 5 185.8 °C(FP90) 18 2.03 312 3 n.d. 19 2 312 3 n.d. 20 1.57 359 5 173.2 °C(FP90) 21 1.50 397 5 154.4 °C(FP90) 22 No m.p. 23 0.74 338 8 221.4 °C(DSC) 24 1.42 343 5 97.7 °C(FP90) 25 1.26 347 5 171.4 °C(FP90) 26 0.76 398 7 156.8 °C(DSC) 27 0.75 380 8 152.7 °C(FP90) 28 3.27 330 12 n.d. 29 0.75 368 8 n.d. 30 1.25 343 5 96:4 °C(FP90) 31 2.41 371 5 98 °C(FP90) 32 1.70 328 5 70.1 °C(FP90) 204 201211037 化合物 編號 Rt [M+H]+ 方法 熔點 33 1.89 333 5 n.d. 34 2.22 337 5 n.d. 35 1.29 381 5 . 152.7°C(FP90) 36 2.4 387 5 n.d. 37 2.04 339 5 n.d. 38 1.73 397 5 160.9°C(FP90) 39 1.18 360 5 178.8°C(FP90) 40 0.94 344 5 159.2 °C(FP90) 41 1.55 362 5 108.0 °C(FP90) 42 0.70 335 7 n.d. 43 1.12 354 5 163.5 °C(FP90) 44 1.51 363 5 149.5 °C(FP90) 45 1.81 392 5 107.5 °C(FP90) 46 1.14 431 8 140.4 °C(FP90) 47 1.88 333 5 100.8 °C(FP90) 48 2.82 371 11 130.3 °C(FP90) 49 0.61 336 8 n.d. 50 3.56 336 12 116.3 0C(DSC) 51 1.4 292 5 n.d. 52 2.35 335 5 n.d. 53 1.39 287 10 n.d. 54 1.41 287 10 n.d. 55 1.62 305 10 104.3 56 1.95 316 10 n.d. 57 1.15 360 5 190.8 °C(FP90) 58 0.64 287 5 178.3 °C(FP90) 59 1.82 305 1 164 °C(FP90) 60 1.80 381 5 n.d. 61 2.21 363 10 142.3 °C(FP90) 62 0.72 363 8 n.d. 63 1.21 316 5 167.0 °C(FP90) 64 1.01 336 5 n.d. 205 201211037 化合物 編號 Rt [M+H] + 方法 熔點 65 1.50 363 5 185.8 °C(FP90) 66 2.13 334 3 169.6 °C(FP90) 67 0.48 191 8 131.8 °C(DSC) 68 0.75 380 8 n.d. 69 0.99 428 8 n.d. 70 1.07 431 8 170 0 C(DSC) 71 1.14 431 8 n.d. 72 0.63 331 7 213.1 °C(DSC) 73 4.61 371 12 n.d. 74 0.55 295 8 193.3 °C(DSC) 75 0.7 305 8 227.7 °C(DSC) 76 1.65 372 9 n.d. 77 1.83 399 9 n.d. 78 2.01 415 9 n.d. 79 1.68 378 9 n.d. 80 1.31 360 5 n.d. 81 0.76 323 8 n.d. 82 0.7 323 7 n.d. 83 0.72 323 7 n.d. 84 0.78 323 7 195.3 °C(DSC) 85 1.0 363 6 160.8 °C(DSC) 86 0.79 363 7 157.7 °C(DSC) 87 0.67 316 8 139.23 88 3.97 316 12 n.d. 89 3.96 316 12 n.d. 90 4.48 363 12 178.6 °C(DSC) 91 0.8 363 7 n.d. 92 0.67 316 8 n.d. 93 0.67 316 8 n.d. 94 0.53 287 8 115.4 °C(DSC) 95 0.53 287 8 115.4 °C(DSC) 96 0.56 287 8 n.d. 206 201211037 化合物 編號 Rt [M+H]+ 方法 熔點 97 0.56 287 8 n.d. 98 0.54 287 8 189.3 °C(DSC) 99 0.55 287 8 204.3 °C(DSC) 100 0.68 316 8 139.2 °C(DSC) 101 0.77 366 8 n.d. 102 0.78 366 8 n.d. 103 0.8 366 8 n.d. 104 0.77 366 8 n.d. 105 0.89 384 8 196.9 °C(DSC) 106 0.76 355 8 173.8 °C(DSC) 107 0.99 431 7 277.6 °C(DSC) 108 0.78 366 8 n.d. 109 1.05 449 8 n.d. 110 1.06 449 7 n.d. 111 0.82 373 8 n.d. 112 1.03 431 8 207.3 °C(DSC) 113 1.02 431 8 n.d. 114 1.03 431 8 n.d. 115 1.04 431 8 n.d. 116 0.81 355 8 n.d. 117 0.80 355 8 n.d. 118 0.92 384 8 n.d. 119 0.93 384 8 n.d. 120 0.82 355 8 228.5°C(DSC) 121 2.0 336 9 158.1 °C(FP90) 122 4.49 363 12 178.2°C(DSC) 123 1.72 378 9 n.d. 124 1.63 372 9 223.4 °C(FP90) 125 1.63 372 9 227.7 °C(FP90) 126 2.01 415 9 94.6 °C(FP90) 128 2.03 415 9 93.3 °C(FP90) 129 1.69 378 9 210.6 °C(FP90) 207 201211037 化合物 編號 Rt [M+H】 + 方法 熔點 130 1.84 399 9 116.4 oC(FP90) 131 1.36 360 9 n.d. 132 1.36 360 9 n.d. 133 1.86 399 9 n.d. 134 0.84 381 8 227.7 °C(DSC) 135 0.84 381 8 227.2 °C(DSC) 136 0.75 381 8 n.d. 137 0.75 381 8 n.d. 138 0.82 373 8 n.d. 139 0.81 355 8 n.d. 140 0.81 355 8 n.d. 141 0.92 384 8 n.d. 142 0.93 384 8 n.d. 143 0.77 377 8 149.7 °C(DSC) 144 0.6 364 7 215.1 °C(DSC) 145 0.79 334 8 n.d. 146 0.72 380 8 118.5 °C(DSC) 147 0.74 398 8 139.8 0 C(DSC) 14$ 0.69 323 8 186.2 °C(DSC) 149 0.62 331 7 187.4 °C(DSC) 150 0.6 331 8 n.d. 151 1.63 359 9 180 °C(FP90) 152 1.86 352 5 202.5°C(FP90) 153 1.78 371 5 161.5 °C(FP90) 154 1.1 431 8 n.d. 155 1.60 305 10 n.d· 156 1.9 316 10 n.d. 157 1.10 431 8 168.1 °C(FP90) 158 1.05 449 8 n.d. 159 1.05 449 8 n.d. 161 0.78 351 14 150.57 °C(DSC) 162 0.8 351 14 174.75 °C(DSC) 208 201211037 化合物 編號 Rt [M+H] + 方法 熔點 163 0.69 381 13 n.d. 164 0.73 381 14 n.d. 165 0.97 431 14 218.30 °C(DSC) 166 0.88 428 14 252.48 °C(DSC) 167 0.97 465 14 214.23 °C(DSC) 168 0.76 398 14 n.d. 169 0.86 422 14 239.91 °C(DSC) 170 0.95 431 14 n.d. 171 0.8 361 13 n.d. 172 0.98 449 14 180.17 °C(DSC) 173 0.98 449 14 n.d. 174 0.98 449 14 179.18 °C(DSC) 175 0.98 449 14 n.d. 176 0.95 428 13 n.d. 177 0.95 428 13 n.d. 178 0.95 428 13 n.d. 179 0.95 428 13 n.d. 180 0.95 446 14 n.d. 181 1.03 484 14 200.16 °C(DSC) 182 0.83 416 14 n.d. 183 0.93 440 14 196.01 °C(DSC) 184 0.97 446 14 198.43 °C(DSC) 185 1.04 484 14 165.14 °C(DSC) 186 1.05 449 14 n.d. 187 0.81 398 14 189.64 °C(DSC) 188 0.81 398 14 n.d. 189 0.81 398 14 189.29 °C(DSC) 190 0.81 398 14 n.d. 191 0.98 411 14 n.d. 192 0.98 411 14 n.d. 193 0.98 411 14 n.d. 194 0.98 411 14 n.d. 209 201211037 化合物 編號 Rt [M+H] + 方法 熔點 195 1.74 371 9 n.d. 196 1.77 371 9 n.d. 197 0.89 413 13 175.32 °C(DSC) 198 0.99 448 13 151.98°C 199 1.04 448 13 196.12°C 202 1.01 454 13 n.d. 203 1.07 454 13 n.d. 204 0.76 361 14 n.d. 205 0.76 361 14 n.d. 206 0.83 361 13 n.d. 207 0.82 361 13 n.d. 208 1.75 377 16 185.6 °C(FP90) 209 1.66 406 16 125.5 °C(FP90) 210 2.29 391 16 >300 °C(FP90) 211 2.14 391 16 62 °C(FP90) 212 3.13 424 16 145.3 °C(FP90) 213 3.00 424 16 70.1 °C(FP90) 214 0.90 398 13 n.d. 215 0.94 398 13 n.d. 216 0.96 404 13 n.d. 217 0.95 404 13 n.d. 218 0.92 432 13 n.d. 219 0.95 425 13 n.d. 220 0.99 425 13 n.d. 221 0.93 398 13 n.d. 222 n.d. n.d. 223 n.d. n.d. 224 n.d. n.d· 225 0.91 430 18 226 0.90 430 13 231.49 °C(DSC) 227 0.95 430 13 n.d. 210 化合物 編號 Rt [M+H】+ 方法 熔點 228 0.92 435 13 n.d. 229 0.99 448 18 181.79 °C(DSC) 230 1.01 454 18 n.d. 231 1.02 453 18 n.d. 232 n.d. n.d. 233 1.10 457 18 n.d. 234 1.09 491 18 n.d. 235 n.d. n.d. 238 0.74 355 13 n.d. 239 0.83 379 13 n.d. 240 2.70 422 17 n.d. 241 2.70 422 17 n.d. 242 2.92 465 17 n.d. 243 2.93 465 17 n.d. 244 0.79 386 18 n.d. 245 2.70 456 17 n.d. 246 2.70 456 17 n.d. 247 2.76 427 17 n.d. 248 2.77 427 17 n.d. 249 0.85 407 18 n.d. 250 0.83 407 18 n.d. 251 0.77 380 18 n.d. 252 1.30 460 16 n.d. 253 n.d. 254 1.85 373 16 101.3 °C(FP90) 255 2.79 406 16 141.4 °C(FP90) 256 0.86 423 13 n.d. 257 0.61 313 13 n.d. 258 0.61 313 13 n.d. 201211037 n.d.係指未測定 211 201211037 SFC-MS方法：
用於SFC-MS方法之通用製程A SFC 測 $係使用 Berger Instruments 公司（Newark， DE，USA)之分析式SFC系統來進行，該系統包含遞送二 氧化碳(c〇2)之二元泵控制模組(FCM_1200)及調節器、溫 度控制範圍在1 -150°C用於管柱加熱的熱控制模組 (TCM2100)及供選擇6種不同管柱之管柱選擇閥(Valc〇, VICI，Houston，TX，USA)。光二極管陣列偵測器（Agilent 1100, Waldbronn，Germany)配置有高壓流通槽（至高400 bar)及配置CTC LC Mini PAL自動取樣器（Leap Technologies，Carrboro, NC，USA)。帶有垂直的 z-電噴
霧介面之ZQ質譜儀(Waters，Milford，MA，USA)係與該 SFC-系統相連結。儀器控制、數據收集及處理係以SFc ProNTo軟體和Masslynx軟體所組成的整合平台來進行。 通用製程B SFC 測量係使用 Berger Instruments 公司（Newark， DE，USA)之分析式SFC系統來進行，該系統包含遞送二 氧化碳(C〇2)之FCM-1200二元泵流體控制模組)及調節 器、CTC Analytics自動液體取樣器、用於將管柱從室溫 加熱到80。(：之TCM2100熱控制模組。使用配置有耐受 至高400 bar之高壓流通槽的Agilent 1100 UV光二極管 陣列偵測器。液體流係由灌注分散到MS光譜儀。MS偵 測器配置有大氣壓離子化游離源。下列Waters ZQ質譜 之離子化參數為：電暈電流：9 pa，離子源溫度：14〇0C， 212 201211037 錐孔：30 V，探針溫度45〇°C，提取器3 V，脫溶劑氣體 400L/hr ’錐孔氣體7〇 L/hr。使用氮作為霧化氣體。數據 取得係以 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 數據系 統來進行。 方法\ 除了通用製程A : SFC之對掌性分離係於 CHIRALCEL OD-H 管柱（4.6 X 500 mm)上，於 50oC 以 3.0 ml/min之流速來進行。移動相為c〇2，2〇% ipr〇H(含〇 2〇/〇 iPrNH2)保持 17.5〇 分鐘，2〇_5〇% Me〇H(含 〇 2% iprNH2) 保持4.10分鐘。 方法1 除了通用製程A : SFC之對掌性分離係於 CHIRALCEL OD-H 管柱(4.6 X 500 mm)上，於 50〇C 以 3.0 ml/min之流速來進行。移動相為c〇2、45% Me〇H(含 0.2% iPrNH2)保持 22 分鐘。 方法、 除了通用製程A : SFC之對掌性分離係於 CHIRALPAK AD-H 管柱(4·6 x 5〇〇 mm)上，於 5〇°C 以 3.0 ml/min之流速來進行。移動相為c〇2、25% ipr〇H(^ 〇 2〇/〇 iPrNH2)保持 19.60 分鐘，從 2(M〇% ipr〇H(含 〇 2% iprNH2) 以10%比率並於50%保持3 〇〇。 才法4 除了通用製程A : SFC之對掌性分離係於 CHIRALPAK AD-H 管柱(4.6 χ 5。。mm)上，於 5〇〇c 以 3 〇 213 201211037 ml/min之流速來進行 f\ r\f\/ !τ»^χτττ \ …
方法5 移動相為 C02、10-40% iPrOH(含 率’然後從 40-50% iPrOH(含 0.2% 3·6〇 分鐘。
iPrNH2)保持 15.00 分鐘。 SFC之對掌性分離係於 X 500 mm)上，於 50°C 以 3.0 I 為 C02、20% iPrOH(含 0.6% 方法h 除了通用製程A : SFC之對掌性分離係於 CHIRALPAK AD-H 管柱(4.6 x 5〇〇 mm)上，於 50〇C 以 3.0 ml/mm之流速來進行。移動相為c〇2、1〇% Me〇H(含 0.2% iPrNH2)保持 15 〇〇 分鐘。 方法Ί 除了通用製程A : SFC之對掌性分離係於 CHIRALPAKAD-K^；ji(4.6 x 500 mm)_h，K50oCw3.0 ml/min之流速來進行。移動相為c〇2、30% MeOH(含 0.2% iPrNH2)保持 15.00 分鐘。 除了通用製程：SFC之對掌性分離係於AD-H管柱 (4.6 X 500 mm)上，於50°C以3.0 ml/min之流速來進行。 移動相為 C02、15% MeOH(含 0.2% iPrNH2)保持 15.00 分鐘。 214 201211037 才法9 除了通用製程B : SFC之對掌性分離係於 CHIRALPAK AD DAICEL 管柱（10 μιη、4.6 X 250 mm) 上，於35°C以3.0 ml/min之流速來進行。移動相為、 60% iPrOH、40% iPrOH(含 0.3% iPrNH2)保持 7 分鐘。 才法10 除了通用製程B : SFC之對掌性分離係於 CHIRALPAK AD DAICEL 管柱（1〇 μιη、4.6 X 250 mm) 上，於35°C以3.0ml/min之流速來進行。移動相為c〇2 60% EtOH、20% EtOH 20% iPrOH(含 0.3% iPrNH2)保持 7分鐘。 才法11 除了通用製程B : SFC之對掌性分離係於 CHIRALCEL OD-H 管柱（1〇 μιη、4 6 χ 5〇〇 麵)上，於 35〇c 以3.0 ml/min之流速來進行。移動相為c〇2、7〇〇/0曱醇、 30% EtOH(含 0.3% iPr·2)保持 7 分鐘。 才法12 除了通用製程A : SFC之對掌性分離係於 CHIRALCELOD-K^^.6X5〇〇mm)i，；^5(^Ca3〇 ml/min之流速來進行。移動相為c〇2、45% iPr〇H(含 0.2% iPrNH2)保持 20 分鐘，從 45_5〇% ipr〇H(含 〇 2% iPrNH2)以10%比率並於5〇%保持3分鐘。 才法13 除了通用製程A : SFC之對掌性分離係於 215 201211037 CHIRALPAKAD-H 管柱（4 6χ5〇〇 醒)上，於 5〇〇c 以 3 〇 ml/min之流速來進行。移動相為c〇2、l5% με〇η(含 0.2% iPrNH2)保持 15 分鐘。 方法14 除了通用製程A : SFC之對掌性分離係於 CHIRALCELOD-H 管柱(4.6x 500 mm)上，於 50〇C 以 3.〇 ml/min之流速來進行。移動相為c〇2、25% Me〇H(含〇 2〇/〇 iPrNH2)保持15分鐘。 才法15 除了通用製程A : SFC之對掌性分離係於 CHIRALPAK AS-H 管柱(4·6 x 500 mm)上，於 50〇C 以 3.0 ml/min之流速來進行。移動相為c〇2、15% ipr〇H(含〇 2〇/〇 lPrNH2)保持 18 分鐘，從 15-50% iPrOH(含 0.2% iPrNH2) 以10%比率並於5〇%保持3分鐘。 才法16 除了通用製程B : SFC之對掌性分離係於 CHIRALCEL OD-H 管柱（10 μιη，46 X 5〇〇mm)上 3 〇 ml/min之流速來進行。移動相為c〇2、4〇% Me〇H、60%
EtOH(含G.3% ip賴2)於恒溶劑模式保持7分鐘。 方法ΥΊ 除了通用製程A : SFC之對掌性分離係於 (：1111^1^1(：八0-11管柱(4.6以0〇111111)上，於50。(：以3.0 ml/min之流速來進行。移動相為c〇2、35% ipr〇H(含〇 2% lPrNH2)保持 19 分鐘從 35-50% iPrOH(含 0·2% iPrNH2)以 216 201211037 10%比率並保持4.10。 才法18 除了通用製程A : SFC之對掌性分離係於 CHIRALPAKAD，H^；}i(4.6 x500 mm)_L^50oCw3.0 ml/min之流速來進行。移動相c〇2、25% ipr〇H(含0.2% iPrNH2)保持 18 分鐘從 25_5〇% iPr0H(含 〇 2〇/〇 听贿2)以 10%比率並保持4.10。 才法19 除了通用製程A : SFC之對掌性分離係於 CHIRALCEL OD-H 管柱(4.6 X 500 mm)上’於 50°C 以 3.0 ml/min之流速來進行。移動相為c〇2、丨5% Me〇H(含〇 2% iPrNH2)保持15分鐘。純對映異構物樣本含有未知的雜 質並因而無記載uv面積％。SFC純化和分析後，將樣本 以DIPE濕磨進一步純化。 才法20 除了通用製程A : SFC之對掌性分離係於 CHIRALPAK AS-H 管柱(4 6 χ 5〇〇 mm)上，於 5〇〇c 以 3 〇 ml/mhl之流速來進行。移動相為C〇2、15% EtOH(含〇,2% iPrNH2)保持 18 分鐘，15_5〇% Et〇H(含 〇 正細^以 10%比率並保持3.1〇。 方法21 除了通用製程A : SFC之對掌性分離係於 CHIRALCEL OJ-H 管柱(4 6 χ 5〇〇 匪)上，於 35〇c 以 3 〇 ml/min之机速來進行。移動相為⑶2、3〇% ipr〇H保持 217 201211037 7分鐘。 方法11 除了通用製程A : SFC之對掌性分離係於 CHIRALCEL 〇jLH 管柱(4 6 χ 5〇〇 _上，於 35χ 以 3 〇 ml/mm之流速來進行。移動相為c〇2、25%ipr〇H保持7 分鐘。 方法 除了通用製程A : SFC之對掌性分離係於 CHIRALCEL 〇J_h 管柱(4.6 x 500 mm)上，於 35〇C 以 3 〇 ml/min之流速來進行。移動相為c〇2、2〇%ipr〇H保持7 分鐘。 才法24 除了通用製程A : SFC之對掌性分離係於 CHIRALPAK AS-H 管柱(4.6 X 500 mm)上，於 50°C 以 3.0 ml/min之流速來進行。移動相為c〇2、丨〇% Me〇H(含〇 2% iPrNH2)保持 17 分鐘，從 i〇_5〇% MeOH(含 0.2% iPrNH2) 以10%比率並保持3.60。 表Μ :分析式SFC數據-Rt係指滯留時間（以分鐘表示）， [M+H]係指化合物之質子化質量，方法係指用於鏡像異
合物之(SFC)MS分析之方法。 化合物 編號 ~154~~ Rt [M+H]+ UV面積％ 方法 異構物溶離 順序 7.18 431 100 1 A 15 8.74 431 100 1 B 218 201211037
化合物 編號 Rt [M+H]+ UV面積％ 方法 異構物溶離 順序 49 8.02 336 96.2 2 B 50 5.08 336 89.91 2 A 53 4.65 287 100 11 B 54 3.02 287 100 11 A 55 2.32 305 100 11 A 155 4.00 305 100 11 B 56 5.56 316 100 11 A 156 6.68 316 100 11 B 157 10.00 431 100 3 A 70 12.79 431 100 3 B 158 8.80 428 99.1 5 A 69 10.79 428 99.7 5 B 82 4.77 323 100 6 A 148 8.89 323 100 6 B 86 5.91 363 98.5 7 A 85 10.67 363 98.7 7 B 110 12.08 449 100 4 A 159 13.69 449 100 4 B 129 2.07 378 100 9 A 123 2.64 378 100 9 B 124 2.24 372 100 10 A 125 3.08 372 98.8 10 B 126 2.61 415 97.0 9 B 128 2.23 415 100 9 A 149 7.35 331 96.0 8 B 150 6.65 331 100 8 A 172 5.58 449 100 19 A 173 6.8 449 99 19 B 174 8.17 449 100 19 C 175 11.39 449 99 19 D 176 6.04 428 100 14 A 177 6.95 428 100 14 B 219 201211037
化合物 編號 R* [M+H]+ UV面積％ 方法 異構物溶離 順序 178 7.7 428 100 14 C 179 11.75 428 100 14 D 170 7.8 531 100 15 A 187 6.01 397 100 14 A 188 6.63 397 100 14 B 189 8.32 397 100 14 C 190 10.44 397 100 14 D 191 9.93 411 100 13 C 192 11.83 411 100 13 D 193 7.53 411 100 13 B 194 7.12 411 100 13 A 163 6.49 381 100 12 A 164 9.2 381 100 12 B 195 1.97 371 100 16 A 196 5.48 371 100 16 B 204 4.59 361 100 18 A 205 5.44 361 96.3 18 B 240 1.90 421 100 21 A 241 2.33 421 99 21 B 242 1.83 465 100 21 A 243 2.73 465 100 21 B 245 2.85 456 100 22 A 246 5.17 456 100 22 B 247 3.07 427 100 23 A 248 3.51 427 98 23 B 257 16.08 311 100 24 B 258 14.42 311 100 24 A 異構物溶離之順序：A係指第一溶離出的異構物；B 係指第二溶離出的異構物，C係指第三溶離出的異構 220 201211037 物；D係指第四溶離出的異構物。 旋光度： 旋光度係於Perkin-Elmer 341旋光儀上以納燈所測 量並記載如下：M/icg/lOO毫升，溶劑）。 表16 :分析數據-鏡像異構性純化合物之旋光值 化合物 編號 «〇η 波長 (nm) 濃度 w/v% 溶劑 溫度 (°C) 1 -103.61 589 0.1052 MeOH 20 2 -88.8 589 0.68 DMF 20 21 + 15.1 589 0.58 DMF 20 23 -14.9 589 0.55 DMF 20 24 +23.1 589 0.57 DMF 20 25 + 18.9 589 0.55 DMF 20 28 -31.51 589 0.53 MeOH 20 30 + 13 589 0.55 DMF 20 31 -19.2 589 0.53 DMF 20 32 -24.9 589 0.5 DMF 20 35 +28.2 589 0.51 DMF 20 36 -45.1 589 0.51 DMF 20 37 -27.6 589 0.52 DMF 20 38 +20.8 589 0.54 DMF 20 39 +32.2 589 0.61 DMF 20 40 +26.6 589 0.55 DMF 20 41 +23.0 589 0.54 DMF 20 43 +40.7 589 0.58 DMF 20 44 +31.9 589 0.69 DMF 20 45 + 19.6 589 0.64 DMF 20 46 -17.2 589 0.56 DMF 20 47 -17.4 589 0.53 DMF 20 221 201211037 化合物 編號 aD(°) 波長 (nm) 濃度 w/v% 溶劑 溫度 (°C) 48 -4.9 589 0.49 DMF 20 49 + 135.6 589 0.34 MeOH 20 50 -111.25 589 0.33 MeOH 20 51 -101.1 589 0.54 DMF 20 52 -105.6 589 0.57 DMF 20 53 +23.1 589 0.53 DMF 20 54 -30.9 589 0.62 DMF 20 55 -35.4 589 0.61 DMF 20 56 -9.3 589 0.53 DMF 20 61 -24.6 589 0.56 DMF 20 62 33.7 589 0.53 DMF 20 68 -20.53 589 0.531 MeOH 20 85 + 11.46 589 0.4176 MeOH 20 86 -12.21 589 0.49 DMF 20 124 + 125 589 0.51 DMF 20 125 -126.9 589 0.52 DMF 20 126 +72.9 589 0.53 DMF 20 128 -7.7 589 0.67 MeOH 20 129 -57.9 589 0.51 MeOH 20 130 -24.4 589 0.54 MeOH 20 131 7.5 589 0.53 DMF 20 132 +93.3 589 0.51 DMF 20 133 -6.5 589 0.52 DMF 20 155 +39.1 589 0.46 MeOH 20 156 -9.3 589 0.534 DMF 20 589 -11.19 589 0.5185 MeOH 20 165 -36.83 589 0.23 MeOH 20 166 -42.4 589 0.18 MeOH 20 168 -52.27 589 0.13 MeOH 20 169 -31.6 589 0.1424 MeOH 20 180 +75.6 589 0.17 MeOH 20 181 + 16.97 589 1.22 MeOH 20 222 201211037 化合物 編號 «d(°) 波長 (nm) 濃度 w/v% 溶劑 溫度 (°C) 182 +89.21 589 0.14 MeOH 20 183 +83.59 589 0.13 MeOH 20 184 -128.56 589 0.22 MeOH 20 185 -111.68 589 0.31 MeOH 20 186 -123.1 589 0.14 MeOH 20 195 -29.7 589 0.51 DMF 20 196 +28.1 589 0.50 DMF 20 197 -29.7 589 0.51 DMF 20 198 -61.24 589 0.48 MeOH 20 199 + 102.24 589 0.49 MeOH 20 202 -48.82 589 0.551 MeOH 20 203 +63.22 589 0.522 MeOH 20 208 + 116.8 589 0.57 DMF 20 209 +60.9 589 0.52 DMF 20 210 -115.8 589 0.49 DMF 20 211 +84.1 589 0.48 DMF 20 212 -106.1 589 0.5 DMF 20 213 +89.1 589 0.52 DMF 20 214 +68.93 589 0.28 MeOH 20 218 +32.48 589 0.4095 DMF 20' 219 +86.13 589 0.3425 MeOH 20 220 -16.64 589 0.3485 DMF 20 221 +98.19 589 0.2485 DMF 20 223 -58.64 589 0.191 MeOH 20 225 +52 589 0.225 MeOH 20 227 +80 589 0.38 MeOH 20 228 -22.22 589 0.4635 MeOH 20 231 +93.26 365 0.3485 DMF 20 240 +80.69 589 0.29 DMF 20 241 -98.56 589 0.278 DMF 20 242 +81.94 589 0.288 DMF 20 243 -97.23 589 0.289 DMF 20 223 201211037 化合物 編號 «d(°) 波長 (nm) 濃度 w/v% 溶劑 溫度 (°C) 245 +80.81 589 0.2945 DMF 20 246 -91.96 589 0.286 DMF 20 247 +86.99 589 0.346 DMF 20 248 -107.16 589 0.2865 DMF 20
NMR 就許多的化合物，1H NMR光譜係於Bruker DPX-360、Bruker DPX-400或Bruker Avance 600光譜儀上 以標準的脈衝順序，分別於360 MHz、400 MHz和600 MHz操作下，使用氯仿-火氘化氯訪，CDC13)或 DMSO-c/6(氘化DMSO,二甲基-d6亞砜）作為溶劑所記 錄。化學位移（δ)係以相對於用作内標的四曱基矽烷 (TMS)，以百萬分之一(ppm)來表示。 表17: 化合物 編號 NMR結果 86 'H NMR(360 MHz, DMSO-c/g) δ ppm 1.29 - 1.55(m, 3 H) 3.96(d, /=15.8 Hz, 1 H) 4.04(d, 7=15.7 Hz, 1 H) 5.72(d, /=53.4 Hz, 1 H) 5.94(br. s., 2 H) 7.13(d, /=8.1 Hz, 1 H) 7.31(t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.76 - 7.79(m, 1 H) 7.81(d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.16(d5 J=ZA Hz, 1 H) 8.21(dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H) 8.79(d, 7=2.4 Hz, 1 H) 10.60(s, 1 H) 117 4 NMR(360 MHz,氯仿-ί/) δ ppm 1.86(d，《7=2.6 Hz，3 H) 4.38(br. s., 1 H) 4.49(d, 7=15.5 Hz, 1 H) 4.56(d, 7=15.5 Hz, 1 H) 7.43 - 7.56(m, 3 H) 8.93(s, 2 H) 9.22(s, 1 H)_ 224 201211037 化合物 編號 NMR結果 163 *H NMR(400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.43(s, 3 H) 3.96(d, /=15.8 Hz, 1 H) 4.06(d, J=15.8 Hz, 1 H) 5.71(d, 7=53.5 Hz, 1 H) 5.96(br. s., 2 H) 7.14(d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.32(t, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.67(br. s, 1 H) 7.73(dd, 7=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.32(dd, 7=10.3, 1.8 Hz, 1 H) 8.65(d, /=2.0 Hz, 1 H) 10.58(br. s., 1 H) 165 4 NMR(360 MHz,氣仿-^〇5卩卩1111.69(8,3印4.19-4.31(m, 2 H) 4.28 - 4.54(m, 2 H) 4.66(q, 7=8.1 Hz, 1 H) 7.06(dd, /=11.7, 8.8 Hz, 1 H) 7.88(dd, /=8.4, 2.6 Hz, 1 H) 7.91(dd, J=6.8, 2.7 Hz, 1 H) 7.99 - 8.08(m, 1 H) 8.25(d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.56(d, /=2.2 Hz, 1 H) 9.88(br. s, 1 H) 166 4 NMR(360 MHz，氣仿-c〇 δ ppm 1.68(s，3 H) 4.07(s，3 H) 4.23(s, 2 H) 4.27 - 4.41(m, 2 H) 4.65(q, /=8.2 Hz, 1 H) 7.05(dd, J=11.7, 8.8 Hz, 1 H) 7.89(dd, /=6.8, 2.7 Hz, 1 H) 8.02(ddd, J=8.8, 4.4, 2.9 Hz, 1 H) 8.15(d, /==1.5 Hz, 1 H) 9.02(d, J=\.5 Hz, 1 H) 9.55(s, 1 H) 167 NMR(360 MHz,氣仿δ ppm 1.67(s, 3 H) 4.23(s，2 H) 4.33(br. s., 2 H) 4.67(q, 7=8.4 Hz, 1 H) 7.05(dd, 7=11.5, 9.0 Hz, 1 H) 7.82(dd, 7=7.0, 2.9 Hz, 1 H) 7.91(d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.09(ddd, J=8.9, 4.3, 2.9 Hz, 1 H) 8.47(d, 7=2.2 Hz, 1 H) 9.79(s, 1 H) 169 ’H NMR(360 MHz,氯仿-J) δ ppm 1.68(s, 3 H) 4.24(s，2 H) 4.35(br. s., 2 H) 4.66(q, /=8.3 Hz, 1 H) 7.08(dd, J=11.5, 9.0 Hz, 1 H) 7.94(dd, /=6.6, 2.9 Hz，1 H) 8.06(ddd, J=8.8, 4.4, 2.9 Hz, 1 H) 8.20(dd, /=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 8.43(d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.88(s, 1 H) 9.91(s, 1 H) 170 NMR(360 MHz，氯仿δ ppm 1.74(s, 3 H) 4.27(d， /=15.7 Hz, 1 H) 4.34(d, /=15.7 Hz, 1 H) 4.37(br. s, 2 H) 4.51(q, /=7.7 Hz, 1 H) 7.08(dd, 7=11.9, 9.0 Hz, 1 H) 7.69(dd, J=7.0, 2.6 Hz, 1 H) 7.81(dt, /=9.1, 3.3 Hz, 1 H) 7.89(dd, /=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 8.25(d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.57(d, /=2.2 Hz, 1 H) 9.82(s, 1 H) 180 ΑΝΜΙΙΟόΟ MHz，氯仿-ύ〇 δ ppm 1.87(br. s.，3 H) 4.07(s, 3 H) 4.33(br. s, 2 H) 4.47(d, J=15.0 Hz, 1 H) 4.53(d, /=15.0 Hz, 1 H) 7.03(dd, /=12.4, 8.8 Hz, 1 H) 7.64(dt, J=S.9, 3.4 Hz, 1 H) 7.85(dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1 H) 8.16(d, J=l.5 Hz, 1 H) 9.02(d, /=1.5 Hz, 1 H) 9.49(s, 1 H) 225 201211037 化合物 編號 NMR結果 183 NMR(360 MHz,氯仿δ ppm 1.87(br. s.，3 H) 4.34(br. s., 2 H) 4.47(d, J=15.4 Hz, 1 H) 4.52(d, J=15.3 Hz, 1 H) 7.05(dd, 7=12.4, 8.8 Hz, 1 H) 7.69(dt, J=8.5, 3.1 Hz, 1 H) 7.86(dd, 7=7.3, 2.6 Hz, 1 H) 8.21(dd, /=8.1, 1.8 Hz, 1 H) 8.43(d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.91(d, J=1.8 Hz, 1 H) 9.85(s, 1 H) 199 *H NMR(360 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.31 - 0.43(m, 2 H) 0.43 - 0.58(m, 2 H) 1.76 - 1.85(m, 1 H) 4.32(d, /=15.4 Hz, 1 H) 4.68(d, /=15.7 Hz, 1 H) 6.03(br. s., 2 H) 7.25(d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.32(t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.93(d, 7=7.7 Hz, 1 H) 8.01(s, 1 H) 8.29(d, /=8.1 Hz, 1 H) 8.59(dd, /=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 9.21(d, 7=2.0 Hz, 1 H) 10.86(s, 1 H) 204 NMR(360 MHz，氯仿-ί/) δ ppm 1.77(s，3 H) 4_02(q, 7=7.2 Hz, 1 H) 4.37(br. s., 2 H) 4.32(d, J=15.9 Hz, 1 H) 4.42(d, 7=16.0 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53(m, 3 H) 7.58(br. s, 1 H) 8.12(t, 7=2.0 Hz, 1 H) 8.85(d, 7=1.8 Hz, 1 H) 9.02(d, 7=2.2 Hz, 1 H) 214 ’HNMRQeO MHz，氣仿-¢/) δ ppm 0.11 · 0.30(m, 1 H) 0.32 - 0.41(m, 1 H) 0.47(td, J=8.8, 3.7 Hz, 1 H) 0.55(m, J=9.5, 4.8, 4.8 Hz, 1 H) 1.65(tt, J=8.4, 4.2 Hz, 1 H) 3.99(d, J=15.4 Hz, 1 H) 4.23(d, 7=15.4 Hz, 1 H) 4.44(br. s., 2 H) 6.22(d, 7=52.3 Hz, 1 H) 7.10(dd, 7=11.3, 8.8 Hz, 1 H) 7.44(dd, /=6.8, 2.7 Hz, 1 H) 7.83(ddd, /=8.8, 4.0, 2.9 Hz, 1 H) 8.19(dd,y=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 8.39(d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.84 - 8.90(m, 1 H) 9.80(br. s., 1 H) 215 ’HNMRPGO MHz,氣仿δ ppm 0.15 - 0.26(m，2 H) 0.30(m, J=5.5 Hz, 1 H) 0.47(m, J=5.5 Hz, 1 H) 1.48 -1.59(m, 1 H) 4.12(d, 7=15.4 Hz, 1 H) 4.26(d, 7=15.4 Hz, 1 H) 4.44(br. s, 2 H) 6.24(dd, J=51.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.11(dd, /=11.3, 8.8 Hz, 1 H) 7.87(dd, /=6.6, 2.9 Hz, 1 H) 8.02(ddd, J=8.9, 4.3, 2.9 Hz, 1 H) 8.20(dd, 7=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 8.42(dd, /=8.1, 0.7 Hz, 1 H) 8.87(dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1 H) 9.87(s, 1 H) 226 201211037 化合物 編號 NMR結果 216 4 NMR(360 MHz，氣仿δ ppm 0.15 - 0.26(m，1 H) 0.33 - 0.42(m, 1 H) 0.42 - 0.50(m, 1 H) 0.50 - 0.60(m, 1 H) 1.58 - 1.74(m, 1 H) 3.99(d, J=\5A Hz, 1 H) 4.06(s, 3 H) 4.22(d, 7=15.7 Hz, 1 H) 4.34 - 4.60(m, 2 H) 6.22(d, /=52.3 Hz, 1 H) 7.08(dd, /=11.7, 8.8 Hz, 1 H) 7.39(dd, /=6.8, 2.7 Hz, 1 H) 7.82(ddd, /=8.8, 4.0, 2.9 Hz, 1 H) 8.13(d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.99(d, 7=1.5 Hz, 1 H) 9.46(s, 1 H) 217 4 NMR(360 MHz,氯仿-d) δ ppm 0.14 - 0.26(m，2 H) 0.26 - 0.36(m, 1 H) 0.39 - 0.52(m, 1 H) 1.41 - 1.63(ms 1 H) 4.06(s, 3 H) 4.11(d, 7=15.5 Hz, 1 H) 4.25(d, /=15.5 Hz, 1 H) 4.43(br. s., 2 H) 6.23(dd, J=51.6, 2.2 Hz, 1 H) 7.08(dd, 7=11.5, 9.0 Hz, 1 H) 7.85(dd, /=6.6, 2.9 Hz, 1 H) 7.97(ddd, J=8.8, 4.0, 2.9 Hz, 1 H) 8.14(d, J=\.5 Hz, 1 H) 9.01(d, J=\.5 Hz, 1 H) 9.52(s, 1 H) 218 4 NMR(360 MHz,氣仿-d) δ ppm 0.14 - 0.27(m，1 H) 0.29 - 0.41(m, 1 H) 0.43 - 0.50(m, 1 H) 0.51 - 0.60(m, 1 H) 1.56 - 1.72(m, 1 H) 3.99(d, 7=15.7 Hz, 1 H) 4.14(br. s, 2 H) 4.23(d, 7=15.7 Hz, 1 H) 6.22(d, J=52.0 Hz, 1 H) 7.09(dd, 7=11.5, 9.0 Hz, 1 H) 7.3l(dd, J=6.8, 2.7 Hz, 1 H) 7.85 - 7.92(m, 1 H) 8.16(d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.73(d, /=1.8 Hz, 1 H) 9.65(br. s., 1 H) 219 MHz,氣仿δ ppm 0·12 - 0.27(m，1 H) 0.31 - 0.42(m, 1 H) 0.42 - 0.50(m, 1 H) 0.50 - 0.62(m, 1 H) 1.65(m, 7=8.3, 8.3, 4.9 Hz, 1 H) 3.99(d, 7=15.4 Hz, 1 H) 4.22(d, J=\5.4 Hz, 1 H) 4.52(br. s, 2 H) 6.22(d, /=52.3 Hz, 1 H) 7.08(dd, J=11.5, 9.0 Hz, 1 H) 7.39(dd, 7=6.8, 2.7 Hz, 1 H) 7.64(dd, J=9.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.80(dt, /=8.6, 3.6 Hz, 1 H) 8.37(d, /=2.0 Hz, 1 H) 9.59(s, 1 H) 220 4 NMR(360 MHz，氯仿-J) δ ppm 0.13 - 0.36(m，3 H) 0.39 - 0.50(m，1 H) 1.51(m，《7=8.1，5.4, 2.6 Hz, 1 H) 4.12(d, 7=15.4 Hz, 1 H) 4.26(d, /=15.4 Hz, 1 H) 4.48(br. s., 2 H) 6.24(dd, 7=51.2, 1.8 Hz, 1 H) 7.08(dd, 7=11.7, 8.8 Hz, 1 H) 7.65(dd, J=\0A, 2.0 Hz, 1 H) 7.83(dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1 H) 7.99(ddd, J=8.8, 4.4, 2.9 Hz, 1 H) 8.37(dd, J=1.9, 0.7 Hz, 1 H) 9.66(s, 1 H) 227 201211037 化合物 編號 NMR結果 228 ti NMR(400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.24(tdd 7=8 7 8-7 5.7, 3.2 Hz, 1 H) 0.33 - 0.52(m, 3 H) 1.33 1 1.48(m, 1 H) 4.03(s, 3 H) 4.06(d, /=15.7 Hz, 1 H) 4.12(d, 7=15 7 Hz, 1 H) 4.41(q, J=S.5 Hz, 1 H) 5.59(br. s., 2 H) 7 19 -7.24(m, 1 H) 7.28(t, 7=7.7 Hz, 1 H) 7.76(ddd, J=7 9 2 0 10 Hz, 1 H) 7.85(t, 7=1.8 Hz, 1 H) 8.34(d, J=l 6 Hz I 5 Jjlg.87(d，>1.2 Hz. 1 H) 10 08仆r. s D.藥理學實例 本發明所提供的化合物為β位APP_裂解酵素 l^BACEl)之抑制劑。抑制BACE1(一種天門冬胺酸蛋白 酶)咸信係與治療阿茲海默症有關(AD)。來自β_澱粉樣矿 驅蛋白（ΑΡΡ)之ρ_澱粉樣肽(Αρ)的產生和堆積咸信^ ’/A 的發生和進程上扮演著關鍵角色。Αβ係因澱粉樣前軀 白（ΑΡΡ)在Αβ區的Ν-和C_端分別被β-分泌酶和二蛋 酶連續裂解所產生。 刀泌 式⑴化合物預期藉由其抑制酵素活性的能力 BACE1實質上具有效用。此等抑制劑之特性係使用對 性螢光共振能量轉移(FRET)為主的分析及來試驗，耸化 合用於辨識此等化合物及更特而言之為式(〗)化合、適 表17和表18中所示。 ％ ’如 生化¥RET令承 此分析為一以螢光共振能量轉移(FRET)之分析。 分析之基質為由13個胺基酸肽所衍生的app，其含有 粉樣前驅蛋白（ΑΡΡ)β分泌酶裂解位之「瑞典（Swed^
Lys-Met/Asn_Leu突變。此物質亦含有二個螢光團.」 • (7- 228 201211037 甲氧基香且素冰基）乙酸(Mca)為-320 nm激發波長和 405 nm發射波長之螢光供體，❼二硝基苯基①叩) 為專有的π滅劑受體。二個基團間的距離係經選擇，依 照激發光、，使供體螢光能量可明顯地藉由共振能量轉移 °目被BACE1裂解，$光團Mea由淬滅基 團Dnp分離出’使供體的完整螢光生產恢復。營光的增 加係與蛋白分解率為線性相關。 簡δ之，將最終濃度1 ^/ml之384孔規格的重組 BACE1蛋白於室溫以溶於緩衝液(40 mM檸檬酸鹽緩衝 液 PH 5.0, 0.04% PEG，4% DMS〇)2 1〇 μιη 基質，在有或 無化合物之存在下培養12〇分鐘。接著於Τ=〇和τ=ΐ2〇 直接以螢光測量來測量蛋白分解量(於32〇 nm激發及於 405 nm發射）。結果係以RFU(相對螢光單位)表示，為 T120和T0間的差異。 最佳曲線係以最小平方和法對％Controlmin及化合 物滚度之作圖所擬合。由此可得到IC50值(造成50%抑制 活性之抑制濃度）。 LC =低對照值之中間值 =低對照：無酵素之反應 HC =高對照值之中間值 =高對照：含酵素之反應 % 效用=100-[(樣本 _LC)/(HC-LC)*100] %對照=(樣本/HC)*100 %Controlmin =(樣本-LC)/(HC-LC) *100 229 201211037 下列作為示例之化合物基本上係如上述進行試驗並 具有下列之活性： 230 201211037 表18: 化合物 編號 生化FRET分析 pIC5〇 1 4.63 2 5.78 3 5.10 4 5.49 5 6.43 6 5.29 7 5.45 8 5.66 9 5.54 10 5.16 11 4.84 12 6.83 13 5.45 14 6.3 15 5.54 16 5.6 17 6.84 18 5.55 19 5.34 20 6.85 21 7.23 22 6.7 23 5.86 24 6.77 25 6.93 26 5.67 27 6.35 28 6.18 29 6.11 30 6.05 化合物 編號 生化FRET分析 pIC5〇 31 4.76 32 4.87 33 4.91 34 5.05 35 7.11 36 5.13 37 5.45 38 6.91 39 6.9 40 6.04 41 6.33 42 5.74 43 7.14 44 7.21 45 5.53 46 5.6 47 5.95 48 5.73 49 4.6 50 6.93 51 5.41 52 6.06 53 < 4.52 54 5.41 55 5.55 56 5.69 57 6.53 58 5.11 59 5.36 60 5.65 231 201211037 化合物 編號 生化FRET分析 pICso 61 5.45 62 7.21 63 5.46 64 6.41 65 6.78 66 5.69 67 < 4.52 68 6.35 69 5.29 70 5.77 71 6.25 72 5.59 73 6.99 74 5.38 75 5.01 76 7.32 77 7.28 78 7.26 79 7.22 80 7.01 81 5.05 82 6.2 83 6.01 84 4.64 85 4.65 86 7.30 87 5.81 88 < 4.52 89 5.26 90 6.37 91 7.03 92 4.82 化合物 編號 生化FRET分析 pICso 93 6.33 94 < 4.52 95 5.85 96 4.95 97 5.12 98 5.55 99 4.68 100 5.81 101 6.75 102 < 4.52 103 5.68 104 5.03 105 5.81 106 5.36 107 6.88 108 5.89 109 < 4.52 110 7.59 111 5.83 112 7.31 113 7.57 114 5.17 115 6.21 116 < 4.52 117 6.36 118 6.72 119 4.95 120 5.55 121 5.73 122 <4.52 123 7.53 124 7.69 232 201211037 化合物 編號 生化FRET分析 pIC5〇 125 5.86 126 7.44 127 < 4.52 128 5.24 129 4.83 130 5.72 131 7.45 132 5.96 133 7.59 134 7.68 135 <4.52 136 5.09 137 < 4.52 138 < 4.52 139 < 4.52 140 < 4.52 141 < 4.52 142 < 4.52 143 7.48 144 7.11 145 4.67 146 6.26 147 6.7 148 < 4.52 149 <4.52 150 5.96 151 6.4 152 5.41 153 7.05 154 <4.52 155 <4.52 156 5.69 化合物 編號 生化FRET1分析 pICso 157 <4.52 158 <4.52 159 <4.52 161 <4.52 162 5.22 163 7.31 164 <4.52 165 7.46 166 7.31 167 7.46 168 6.08 169 7.25 170 7.21 171 5.95 172 6.29 173 7.66 174 <4.52 175 6.53 176 5.89 177 7.6 178 4.7 179 <4.52 180 7.35 181 7.58 182 6.26 183 7.39 184 6.39 185 6.78 186 6.75 187 4.99 188 6.36 189 <4.52 233 201211037 化合物 編號 生化FRET分析 pICso 190 <4.52 191 4.73 192 <4.52 193 7.13 194 5.7 195 7.27 196 <4.52 197 6 198 6.52 199 7.83 202 6.29 203 7.66 204 n.t. 205 n.t. 206 <4.52 207 5.46 208 7.57 209 7.4 210 n.t. 211 n.t. 212 n.t. 213 n.t. 214 6.98 215 6.32 216 7.02 217 6.21 218 6.91 219 7.02 220 6.33 221 6.94 222 n.t. 223 n.t. 化合物 編號 生化FRET分析 ρΙ^50 224 n.t. 225 n.t. 226 n.t. 227 n.t. 228 6.67 229 n.t. 230 n.t. 231 n.t. 232 n.t. 233 n.t. 234 n.t. 235 n.t. 238 n.t. 239 n.t. 240 n.t. 241 n.t. 242 n.t. 243 n.t. 244 n.t. 245 n.t. 246 n.t. 247 n.t. 248 n.t. 249 n.t. 250 n.t. 251 n.t. 252 n.t. 253 n.t. 254 n.t. 255 n.t. 256 n.t. 257 n.t. 234 201211037 化合物 編號 生化FRET分析 pic5〇 258 n.t. 259 n.t. 260 n.t. 261 n.t. 262 n.t. 263 n.t. 264 n.t. 265 n.t. 266 n.t. 267 n.t. 268 n.t. 269 n.t. 270 n.t. 271 n.t. 272 n.t. 273 n.t. 274 n.t. 275 n.t. 276 n.t. 235 201211037 SKNBE2細胞之細胞aLisa分析 以二個aLisa分析來定量人類神經母細胞瘤SKNBE2 細胞之培養基中所產生和分泌的總Αβ和Αβ1-42之量。此 分析係以表現野生型澱粉樣前驅蛋白（hAPP695)之人類 神經母細胞瘤SKNBE2為基礎。將化合物稀釋並加入這些 細胞，培養18小時及然後測量Αβ1-42和總Αβ。總Αβ和 Αβ1-42係以三明治aLisa來測量。aLisa為一種三明治分 析’其係使用與塗覆微珠的鍵親和素(streptavidin)相連接 的生物素化抗體AbN/25及抗體Ab4G8或連結受體微珠的 cAb42/26，分別供债測總Αβ和Αβ1-42。在總Αβ和Αβ1-42 的存在下’微珠會緊密靠近。供體微珠之激發引發單態 氧分子釋放而啟動受體微珠中能量轉移集聯，造成光發 射。培養1小時後測量光發射量（於650 nm激發及於615 nm發射）。 最佳曲線係以最小平方和法與％C〇ntrolmin對化合 物濃度之作圖所擬合。由此可得到IC5〇值（造成50%抑制 活性之抑制濃度）。 LC=低對照值之中間值 -低對照·細胞於無化合物、生物素化Ab之aLisa 中預培養 HC=高對照值之中間值 =高對照：細胞於無化合物下預培養 %效用=100·[(樣本_LC)/(HC-LC) *100] %對照=(樣本/HC)* 1 〇〇 236 201211037 0/〇Controlmin =(樣本-LC)/(HC-LC) *100 下列作為示例之化合物基本上係如上述進行試驗並 具有下列之活性： 表19: 化合物 編號 SKNBE2細胞之 細胞aLisa分析 Αβ42 pIC5〇 SKNBE2細胞之 細胞aLisa分析 總Αβ pIC5〇 1 5.9 6.11 2 6.33 6.45 3 6.11 6.15 4 6.65 6.76 5 7.89 7.93 6 6.32 6.39 7 6.45 6.51 8 6.85 6.96 9 <5 5.06 10 6.87 6.92 11 6.25 6.4 12 8.09 8.11 13 6.88 6.87 14 7.45 7.52 15 6.51 5.73 16 6.35 6.37 17 8.32 8.3 18 6.66 6.63 19 6.26 6.32 20 7.81 7.86 21 8.27 8.3 22 7.64 7.63 23 6.89 6.85 237 201211037 化合物 編號 SKNBE2細胞之 細胞aLisa分析 Αβ42 pIC5〇 SKNBE2細胞之 細胞aLisa分析 總Αβ PIC50 24 7.77 7.73 25 7.93 7.9 26 6.9 6.88 27 7.06 7.04 28 7.07 7.04 29 6.67 6.67 30 7.57 7.66 31 5.76 5.86 32 6.51 6.54 33 5.79 5.82 34 5.65 5.68 35 8.37 8.4 36 5.98 6.09 37 6.77 6.77 38 8.39 8.35 39 8.27 8.38 40 7.31 7.32 41 7.31 7.33 42 5.85 5.9 43 8.34 8.45 44 8.46 8.45 45 6.85 6.92 46 6.29 6.32 47 6.79 6.83 48 6.11 6.22 49 5.68 5.66 50 7.91 7.88 51 6.61 6.59 52 6.68 6.66 53 5.28 < 5 238 201211037 化合物 編號 SKNBE2細胞之 細胞aLisa分析 Αβ42 pIC5〇 SKNBE2細胞之 細胞aLisa分析 總Αβ pICso 54 6.68 6.65 55 6.89 6.99 56 7.02 7.1 57 7.79 7.8 58 6.7 6.68 59 6.5 6.47 60 7.06 7.11 61 6.94 6.98 62 8.46 8.45 63 6.94 6.9 64 7.36 7.37 65 8.32 8.3 66 6.92 7.0 67 < 5 <5 68 7.06 7.04 69 5.13 <5 70 5.17 5.31 71 <5 <5 72 6.28 6.31 73 8.31 8.37 74 6.71 6.69 75 5.54 5.52 76 8.02 8.03 77 7.97 8.01 78 7.91 7.99 79 7.56 7.55 80 7.16 7.24 81 5.91 5.92 82 6.6 6.61 83 6.29 6.29 239 201211037 化合物 編號 SKNBE2細胞之 細胞aLisa分析 Αβ42 pICso SKNBE2細胞之 細胞aLisa分析 總Αβ pICso 84 5.7 5.65 85 5.88 5.9 86 8.31 8.31 87 7.15 7.1 88 5.66 5.65 89 6.51 6.67 90 7.76 7.76 91 7.82 7.86 92 5.47 5.51 93 6.98 6.97 94 5.43 5.34 95 6.48 6.5 96 6.46 6.43 97 6.86 6.87 98 6.19 6.14 99 5.87 5.73 100 7.15 7.1 101 8.28 8.27 102 < 5 <5 103 6.48 6.48 104 5.82 5.83 105 6.7 6.65 106 6.36 6.38 107 8.09 8.25 108 6.92 6.92 109 6.15 6.08 110 7.68 7.66 111 6.96 6.87 112 5.72 5.72 113 7.63 7.6 240 201211037 化合物 編號 SKNBE2細胞之 細胞aLisa分析 Αβ42 pIC5〇 SKNBE2細胞之 細胞aLisa分析 總AP pICso 114 7.89 7.97 115 7.07 7 116 5.18 5.06 117 6.65 6.6 118 7.23 7.18 119 5.62 5.67 120 6.02 6.05 121 6.39 6.45 122 5.19 5.04 123 7.97 7.98 124 8.21 8.2 125 6.44 6.42 126 8.06 8.09 127 < 5 <5 128 6.0 6.02 129 5.28 5.34 130 6.47 6.48 131 7.54 7.52 132 6.35 6.38 133 8.18 8.21 134 8.39 8.42 135 5.04 5.06 136 5.26 5.27 137 < 5 <5 138 <5 <5 139 <5 <5 140 <5 <5 141 <5 <5 142 < 5 <5 143 8.35 8.36 241 201211037 化合物 編號 SKNBE2細胞之 細胞aLisa分析 Αβ42 pIC5〇 SKNBE2細胞之 細胞aLisa分析 總Αβ pICso 144 7.27 7.38 145 5.45 5.55 146 7.07 7.03 147 7.59 7.6 148 <5 <5 149 5.06 5.05 150 6.7 6.7 151 7.8 7.83 152 5.5 5.47 153 7.94 7.88 154 <5 <5 155 <5 <5 156 7.02 7.1 157 <5 <5 158 <5 <5 159 6.15 6.08 161 7.11 7.1 162 6.11 6.17 163 7.81 8.37 164 <5 <5 165 8.14 8.13 166 7.88 7.89 167 8.12 8.12 168 7.1 7.13 169 8.16 8.17 170 8 8 171 6.87 6.89 172 6.74 6.81 173 8.11 8.07 174 <5 <5 242 201211037 化合物 編號 SKNBE2細胞之 細胞aLisa分析 Αβ42 PIC50 SKNBE2細胞之 細胞aLisa分析 總Αβ pICsO 175 5.18 5.24 176 6.34 6.38 177 7.83 7.84 178 5.62 5.64 179 6.18 6.18 180 7.47 7.55 181 7.87 7.87 182 6.68 6.69 183 7.84 7.86 184 6.44 6.44 185 6.7 6.71 186 6.75 6.78 187 5.98 6.04 188 6.91 6.93 189 <5 <5 190 5.2 5.25 191 <5 5.85 192 <5 <5 193 7.19 7.23 194 6.08 6.13 195 8.01 8.02 196 6.92 6.95 197 6.77 6.78 198 6.7 6.69 199 7.78 7.7 202 6.27 6.27 203 7.43 7.43 204 n.t. n.t. 205 n.t. n.t. 206 <5 <5 243 201211037 化合物 編號 SKNBE2細胞之 細胞aLisa分析 Αβ42 pIC5〇 SKNBE2細胞之 細胞aLisa分析 總Αβ pICso 207 6.38 6.24 208 7.86 7.94 209 7.88 7.89 210 n.t. n.t. 211 n.t. n.t. 212 n.t. n.t. 213 n.t. n.t. 214 6.1 6.14 215 6.12 6.09 216 6.19 6.12 217 6.3 6.33 218 6.01 6.06 219 6.51 6.56 220 6.4 6.39 221 6.21 6.25 222 n.t. n.t. 223 n.t. n.t. 224 n.t. n.t. 225 n.t. n.t. 226 n.t. n.t. 227 7.99 7.97 228 7.35 7.36 229 n.t. n.t. 230 n.t. n.t. 231 n.t. n.t. 232 n.t. n.t. 233 n.t. n.t. 234 n.t. n.t· 235 n.t. n.t. 238 n.t. n.t. 244 201211037 化合物 編號 SKNBE2細胞之 細胞aLisa分析 Αβ42 pIC5〇 SKNBE2細胞之 細胞aLisa分析 總Αβ PIC50 239 n.t. n.t. 240 n.t. n.t. 241 n.t. n.t. 242 n.t. n.t. 243 n.t. n.t. 244 n.t. n.t. 245 n.t. n.t. 246 n.t. n.t. 247 n.t. n.t. 248 n.t. n.t. 249 n.t. n.t. 250 n.t. n.t. 251 n.t. n.t. 252 n.t. n.t. 253 n.t. n.t. 254 n.t. n.t. 255 n.t. n.t. 256 n.t. n.t. 257 n.t. n.t. 258 n.t. n.t. 259 n.t. n.t. 260 n.t. n.t. 261 n.t. n.t. 262 n.t. n.t. 263 n.t. n.t. 264 n.t. n.t. 265 n.t. n.t. 266 n.t. n.t. 267 n.t. n.t. 268 n.t. n.t. 245 201211037 化合物 編號 SKNBE2細胞之 細胞aLisa分析 Αβ42 pIC5〇 SKNBE2細胞之 細胞aLisa分析 總Αβ DlC知 一 269 n.t. n.t. __ 270 n.t. n.t. 271 n.t. n.t. 272 n.t. ------ -.-- ___— n.t. 273 n.t. _ n.t. 274 n.t. ---------------- n.t. 275 n.t. --------------- nt. 276 n.t. ------ v*____— --n-t· __ n.t.係指未進行試驗 驗證活體内之效用 本發明之降Αβ42劑可用於治療哺乳動物(例如人類) 之AD，或另外於動物模型，例如但不限於小鼠、大鼠或 天竺鼠中驗證效用。該哺乳動物可能並未診斷出AD，或 可能不具有易罹患AD之遺傳’但可為基因轉殖，以類 似在患有AD的人類巾所看狀料使其過度產生 際沉積Αβ。 降Αβ肽劑可以任何標準的形式，使用任何標準的 方法來投予。例如(但不限於），降Αρ肽劑可為口服或注 5之液體、錠劑或膠囊形式。降Αρ肽劑可以任何足以顯 著降低血液、血毅、血清、腦脊液(CSF)或腦中Αρ肽之 量的劑量來給藥。 使用非基因轉殖健類，例如小鼠或大鼠來測定急 性投予降A Ρ 4 2肽劑是否可降低活體内Α ρ狀之量。檢測 246 201211037 經降Αβ肽劑治療之動物並與未經治療或以媒劑治療之 動物相比較，以及以標準的技術例如使用EUSA來定量 月甸中可溶性Αβ42和總Αβ之量。一旦起效的時程建立， /〇療期間係從數小時到數天並以Αβ42下降之結果來調 整。 測量活體内Αβ42下降之典型的方法係如所示，但該 方去僅為許多可用於將可偵測的Αβ量最適化之變化之 。例如將降Αβ肽化合物調配於20%的羥丙基β環狀糊精 中6亥降Αβ肽劑係以單一口服劑量(ρ.〇.)或單一皮下劑量 (sx.)投予禁食一夜的動物。一段時間過後，通常為:纟至々 h ’將動物殺死並分析Αβ42之量。 以去頭法和放血將企液收集到經EDTA-處理的收集 試管中。將血液於40C以1900 g離心10分鐘(min)並回 收血桌及快速冷;東以供後續分析。從顧骨和後腦中移出 腦。移出小腦並將左和右半球分開。將左半球儲存於 •18 C進行試驗化合物量之定量分析。將右半球以填酸緩 衝食鹽水(p B S)緩衝液沖洗並立即置於乾冰上冷;東並儲 存在-80°C直到均質化供生化分析。 將非基因轉殖的小鼠腦以每克組織懸浮於8倍體積 含蛋白酶抑制劑(Roche-11873580001 或 04693159001)的 0.4°/〇DEA(二乙基胺)/5〇mMNaCl中，例如就0.158克的 腦’係添加1.264毫升的0.4% DEA。所有的樣本係於 FastPrep-24系統中（MP Biomedicals)使用解離基質 D(MPBi〇 #6913-1〇〇)以6 m/s均質20秒。將勻聚以 247 201211037 221.300 xg離心50分鐘。然後將生成的高速上清液轉置 於新的Eppendorf試管中。將九份的上清液以1份的0.5 M Tris-HCl pH 6.8中和並用於定量總Αβ和Αβ42。 使用酵素連結免疫吸附分析來定量腦勻漿可溶性部 分之總Αβ和Αβ42之量。簡言之，於1.5毫升的Eppendorf 試管中以Ultraculture製備最終濃度範圍從10000至0.3 pg/ml之標準液（合成的Αβ1-40和Αβ1-42之稀釋液， Bachem)。將樣本和標準液以供Αβ42偵測之HRPO-標定 的Ν-端抗體和供總Αβ偵測之生物素化中域抗體4G8共 同培養。然後將50 μΐ的結合物/樣本或結合物/標準液混 合物加到塗覆抗體之測定盤中（捕捉抗體係選擇性辨識 Αβ42之C-端，抗體JRF/CAP42/26，供Αβ42偵測；以及 Αβ之Ν-端，抗體JRF/rAp/2，供總Αβ偵測）。將測定盤 於4°C培養至隔夜以便讓抗體-澱粉樣複合物形成。在此 培養及後續清洗步驟後，根據製造商的說明（Pierce公司， Rockford，II)加入Quanta Blu螢光過氧化酶基質完成 ELISA之Αβ42定量。10至15分鐘後讀取讀數(激發光 320 nm/發射光 420 nm)。 就總Αβ偵測，係加入鍵徽親和素-過氧化酶-結合 物，60分鐘後進行另一清洗步驟並根據製造商的說明 (Pierce公司，Rockford, II)加入Quanta Blu螢光過氧化酶 基質。10至15分鐘後讀取讀數(激發光320 nm/發射光 420 nm) 〇 248 201211037 此模型相較於未經治療的動物至少降低了 20% Αβ42，應為有利的。 下列作為示例之化合物基本上係如上述進行試驗並 具有下列之活性： 表20: 化合物 編號 Αβ42 (%Ctrl) 平均 總Αβ (%Ctrl) 平均 劑量 給藥 路徑 給藥後 時間 1 102 97 30 mpk s.c. 4 h 8 92 98 30 mpk s.c. 4h 9 87 101 30 mpk s.c. 4 h 12 95 98 30 mpk s.c. 4 h 14 107 116 30 mpk s.c. 4 h 44 56 67 30 mpk s.c. 4 h 50 133 95 5 mpk s.c. 4 h 52 68 114 30 mpk s.c. 2 h 55 88 87 30 mpk s.c. 4 h 59 114 95 30 mpk s.c. 2 h 65 79 91 30 mpk s.c. 4 h 82 57 44 30 mpk s.c. 2 h 86 60 55 30 mpk s.c. 4 h 96 116 104 30 mpk s.c. 4 h 117 95 86 30 mpk s.c. 2 h 123 38 38 10 mpk ρ·ο. 4 h 123 24 21 10 mpk s.c. 4 h 124 23 25 30 mpk p.o. 4 h 126 26 31 30 mpk p.o. 4 h 126 27 32 30 mpk s.c. 4 h 134 27 35 30 mpk p.o. 4 h 166 50 43 30 mpk p.o. 4 h 167 95 78 30 mpk p.o· 2 h 169 38 39 30 mpk p.o· 4h 216 45 39 30 mpk p.o. 4 h 217 80 73 30 mpk p.o· 2 h 249 201211037 Αβ42 (%Ctrl) 平均 化合物 編號 227 228
S.C.係指皮下，p.o係指口服 單一劑量於米格魯犬中之藥理 將化合物86進行試驗以評 之腦脊液(CSF)中的P選於样2在，、。予早—劑量後，狗 追蹤和有_安全評估。t ”㈣力予（） ^ 又卡格魯大(3隻雄性，3隻雌 Γ 糾㈣2G%_靖和τ·η )，及6隻米格魯犬(3隻雄性，3隻雌性)空 合物華毫克/公斤於2毫升/公斤二二犬 精水〉讀）。在給㈣及給劑後4、8和24小時，於清 星=中直減職室經由栓在射上及覆蓋皮下組織 ^皮膚之導管抽取CSF。給劑後8小時給於動物日常餐 食30分鐘。抽取血液供Ρκ追縱(〇 5、卜2、4、8和24 J、時)並於CSF取樣時抽取血漿分析之樣本。在給劑1〇 =後，另再抽取一血漿分析之樣本❶使用cSF樣本來測 里 Αβ1-37、Αβ1-38、Αβ1-40 和 Αβ1-42。 相較於各自的基值，在給劑後24小時，Αβ1_38、 Αβ1·40和Αβ1_42下降量幾乎為最高(>9〇%)，而Αρΐ 37 下降量稍低，然而仍非常明顯(72%於24h)。對Αβ之效 用’化合物 86 降低了 CSF 中之 Αβ1·37、Αβ1-38、Αβ1-40 和Αβ1-42 ’與化合物86緩慢的清除率一致，產生高血 250 201211037
漿量（1439 ng/ml)高達給劑後至少24 h。在24 h時CSF 的量為45 ng/m卜血漿參數(肝酵素、膽紅素…)無急性或 延遲的變化以及行為上並無明顯的臨床異常狀況。 測量經由LLC-MDR1單層細胞跨腹膜轉運試驗化合物之 簡要分析說明 此分析之目的係使用在trans-well系統中以MDR1 穩定轉染之LLC-PK1細胞，評估在活體外試驗化合物之 被動滲透性和其轉運Ρ-gp物質之能力。轉運之負對照為 3H_地高辛（dig〇xin)(3〇 nM)而正對照抑制劑為 GF120918(5 μΜ)。低滲透之標記化合物為hc_甘露醇（1 μΜ)。試驗化合物濃度為1 。 頂端至基底外側（Α至Β)在有或無p_gp抑制劑 GF120918之存在下及試驗化合物之基底外側至頂部(B 至A)渗透率(視滲透率)(Papp χ1〇·6 cm/sec)係在培養 分鐘後所測量。從包括螢光、低滲透性標記化合物、螢 光素整體評估各次培養之細胞單層的完整性。 禅吕之’將LLC-MDR1細胞以400,000個細胞/cm2 種入 24_孔細胞培養薄膜(Millice__pCF，0.4 μιη，13 mm 直徑，0.7 cm2)。細胞培養基係由添加1〇%胎牛血清(FBS) 及ΙΟΟϋ/ml青徵素/鏈黴素之培養基199所組成並種入後 ^天及實驗前—天置換。種人後進行5天轉運實驗。在 貝驗當天將試驗化合物溶液施與單層細胞之頂部或基底 外側以分別進行A轉運至B及b轉運至a方向之評估。 251 201211037 用於分析之培養基為（〇PTI-MEM(lx)(GIBCO)含1 w/v% 牛血清白蛋白。將薄膜於37°C及含5%C02濕化的培養 箱中培養。培養120分鐘後從受體室和供體室收集樣 本，用以分別評估渗透性和估計試驗期間回收的試驗化 合物。轉運貫驗係進行三重複。使用LC_MS/MS測量絕 對試驗化合物濃度並由校正曲線定量。 表21 化合物編號 6-位置 A至B A 至~ (+gf) B至A BA/AB 44 Η 5.3 24.6 38.8 7.3 134 F 8.9 Ua 17.7 2.0 ------ 12 Η 25 4 113 F, CF3 9.0 9,8 1.1 86 F 13.2 18.3 ~~ 20.9 1.6 39 Η 3.7 15.4 ' 34.2 9 3 123 F 17.6 20.0 1 Q 7 1 1 166 CF3 13.7 16.0 1 y. / 13.6 1 · 1 10 216 F 12.0 12.9 12.0 10 4 — 25 9 43 H 10.3 26.6 18 5 93 F 7.4 ^23.5 34.3 4.6 100 F [T.6 23.4 27.4 3.6 169 CF3 ΓΊ〇.5 16.7 19.0 1.8 118 F, CF3 12.0 16.5 15.0 1.3 54 H 2.0 10.3 ^4.5 14.1 106 CF3 18.2 19.8 11 55 H 9.5 23.6~~~ 34 4 3 6 82 F 10.5 ~Ϊ97\ 23.9 2.3 一 252

Claims (1)

  1. 201211037 七 、申請專利範圍·· 1. 一種式(I)化合物
    或其互變異構物或立體異構物形式，其中 R、R和R係獨立地由下列組成之群中選出：氩氟、 氰基、cv3烧基、單-和多鹵基·c] 3烧基及b環坑基； R4為氟或三氟甲基；或 R和R，或R3和K4與其相連接之碳原子可共同 形成一個（：3_6環亞烷基環； R5係由下列組成之群中選出：氫、Ci3烷基、環 丙I基、2單·=多齒基_Cl_3烧基、同芳基和雜芳基； X、X2、X3、X4獨立地為c(r6r N，其限制條 件為其中不超過二個為N;各R6係由下列組成之 群中選出：氫、鹵基、C】·3烷基、單-和多鹵基_(:13 烷基、氰基、烷氧基、單-和多鹵基<13烷氧 基； L為一鍵或-N(R7)CO-，其中R7為氫或c】_3烷基； Ar為同芳基或雜芳基； 同芳基為苯基或經一、二或三個由下列組成之群 中選出之取代基取代之苯基··齒基、氰基、 烧基、Cu烷氧基、單_和多鹵基_Cw烷基、單-和多鹵基-Cw烷氧基； 253 201211037 雜芳基係由下列組成之群令選出：吼咬基、♦定 基“比4基、塔α井基、咬D南基、嗟吩基、吼嘻基、 比唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異 嗟唾基、嗟二唾基”等唾基、異十坐基和〇号二哇 基，各視需要經一、二或三個由下列組成之群中 選出之取代基取代··錄、氰基、Q.3絲、C2 3 炔基、C,·3烷氧基、單_和多鹵基_Ci 3烷基、單_ 和多齒基-C,·3烧氧基及Ci·3炫氧基c〗3烧氧基； 或 其加成鹽或溶劑化物。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1、尺2和R3 為氫，R4為氟而L為—n(r1 2 3)co-，其中R3為氫。 3. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中Rl、y和y 為氫，R4為三氟甲基而L為-N(R3)CO-，其中R3為氫。 4. 如3申請專利範圍第1項之化合物，其中…和R2為氫， V為氣’R4為三氟曱基而L為-N(R3)C〇-，其中R3為 貝4 〇 η 254 1 . 一種醫藥組成物，係包含一治療上有效量之如申請專 2 利fe圍第1至4項中任一項之化合物及醫藥上可接受 3 载劑。 201211037 :::如申請專利範圍第4項之醫藥組成物之方 ί二、i於該醫藥上可接受载劑係與治療上有效 請專利範圍第項中任_項之化合物緊 7.種用於治療、防止或預防疾病之申請專利範圍第1 項中任項之化合物，該疾病為阿茲海默症 (AD)、輕度認知障礙、老化、失智症、路易氏體失智、 唐氏症、中風相關失智'症、帕金森氏症相關失智症及 β澱粉樣相關失智症。 8 如申請專利範圍第1至4項中任-項之化合物於 衣造醫藥品之用途’該醫藥品供治療由下列組成之群 中選出之病症：阿茲海默症(AD)、輕度認知障礙、老 化、失智症、路易氏體失智、唐氏症、中風相關失智 症、帕金森氏症相關失智症及β澱粉樣相關失智症。 255 201211037 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    3
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