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WO2011077726A1 - ４－アミノ－１，３－チアジンまたはオキサジン誘導体 - Google Patents

４－アミノ－１，３－チアジンまたはオキサジン誘導体 Download PDF

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WO2011077726A1
WO2011077726A1 PCT/JP2010/007449 JP2010007449W WO2011077726A1 WO 2011077726 A1 WO2011077726 A1 WO 2011077726A1 JP 2010007449 W JP2010007449 W JP 2010007449W WO 2011077726 A1 WO2011077726 A1 WO 2011077726A1
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WO
WIPO (PCT)
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substituted
unsubstituted
ring
carbocyclic
heterocyclic
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PCT/JP2010/007449
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English (en)
French (fr)
Inventor
鈴木愼司
郡山雄二
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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Publication date
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Priority to EP10838964.4A priority patent/EP2518059A4/en
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a compound having an amyloid ⁇ production inhibitory effect and useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases induced by production, secretion and / or deposition of amyloid ⁇ protein.
  • Alzheimer's disease In the brain of Alzheimer's disease patients, insoluble spots (senile plaques) in which a peptide consisting of about 40 amino acids called amyloid ⁇ protein accumulates outside the nerve cells are widely observed. It is thought that Alzheimer's disease develops when this senile plaque kills nerve cells, and amyloid ⁇ protein degradation accelerators, amyloid ⁇ vaccines, and the like have been studied as therapeutic agents for Alzheimer's disease.
  • Secretase is an enzyme that cleaves a protein called amyloid ⁇ precursor protein (APP) in cells to produce amyloid ⁇ protein.
  • the enzyme responsible for the N-terminal generation of amyloid ⁇ protein is called ⁇ -site APP-cleaving enzyme 1, BACE1, and inhibiting this enzyme suppresses amyloid ⁇ protein production and treats Alzheimer's disease Or it could be a prophylactic agent.
  • Patent Documents 1 to 11 and Non-Patent Documents 5 and 6 describe compounds having a structure similar to that of the present invention, and describe that they can be therapeutic agents for Alzheimer's disease or Alzheimer-related symptoms. All the disclosed compounds have a skeleton different from that of the compound of the present invention. Patent Document 12 describes a compound having a structure similar to that of the present invention, but does not suggest an effect on Alzheimer's disease. Non-patent documents 1 to 4 describe compounds having a structure similar to that of the present invention, but do not suggest any pharmaceutical activity.
  • a compound having an inhibitory action on amyloid ⁇ production particularly a BACE1 inhibitory action, and useful as a therapeutic or preventive agent for diseases induced by production, secretion or deposition of amyloid ⁇ protein.
  • the present invention provides the following items, for example.
  • R x is hydrogen, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted Alkynyloxy, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted acyloxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted Substituted amino, substituted or unsubstituted carbamo
  • —X— is —O— or —N (R x ) —, and R 3a and R 4a together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted benzene ring.
  • Ring A is not phenyl substituted only with halogen or phenyl substituted at the m-position with substituted or unsubstituted phenyl) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • R x is hydrogen, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted Alkynyloxy, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted acyloxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted Substituted amino, substituted or unsubstituted carbamo
  • —X— is —O— or —N (R x ) —, and R 3a and R 4a together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted benzene ring.
  • Ring A is not phenyl substituted only with halogen or phenyl substituted at the m-position with substituted or unsubstituted phenyl) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • Ring A has the formula:
  • ring A ′ and ring B are each independently a substituted or unsubstituted carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring
  • —Z— represents —L 1 —C ( ⁇ O) N (R 8 ) —L 2 —, —L 1 —N (R 8 ) C ( ⁇ O) —L 2 — or —L 1 —N (R 8 ) -L 2-
  • L 1 and L 2 are each independently a single bond, substituted or unsubstituted alkylene, substituted or unsubstituted alkenylene or substituted or unsubstituted alkynylene
  • R 8 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, or substituted or unsubstituted acyl
  • Z represents “—L 1 —C ( ⁇ O) N (R 8 ) —L 2 —, —L 1 —N (R 8 ) C ( ⁇ O) —L 2 — or —L 1 —N ( R 8 ) —L 2 — ”,“ L 1 ”is attached to ring B and“ L 2 ”is attached to ring A ′.
  • R 3a and R 4a together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted benzene ring, of items (1), (1 ′) and (2)-(7)
  • composition according to item 12 or 13 which is a medicament for treating or preventing a disease induced by production, secretion or deposition of amyloid ⁇ protein.
  • composition according to item 12 or 13 which is a medicament for treatment or prevention of Alzheimer's disease.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items (1), (1 ′) and (2) to (11), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is prepared.
  • the compound of the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases (such as Alzheimer's disease) induced by production, secretion or deposition of amyloid ⁇ protein.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • alkyl refers to a linear or branched alkyl having 1 to 15 carbon atoms, such as 1 to 10 carbon atoms, such as 1 to 6 carbon atoms, such as 1 to 3 carbon atoms.
  • alkoxy “halogenoalkyl”, “hydroxyalkyl”, “halogenoalkoxy”, “alkylcarbonyl”, “hydroxyalkoxy”, “alkoxycarbonyl”, “halogenoalkoxycarbonyl”, “alkylamino”, “Aminoalkyl”, “alkoxyalkoxy”, “alkoxyalkenyloxy”, “alkoxyalkynyl”, “alkylcarbamoyl”, “hydroxyalkylcarbamoyl”, “alkoxyimino”, “alkylthio”, “alkylsulfonyl”, “alkylsulfonylamino” ”,“ Alkylsulfonylalkylamino ”,“ alkylsulfonylimino ”,“ alkylsulfinylamino ”,“ alkylsulfinylimino ”,“ alkylsulfinylimino ”,“ alkylsulfinylimino ”,“ al
  • substituted or unsubstituted alkyl may be substituted with one or more groups selected from the substituent group ⁇ .
  • the substituent group ⁇ is halogen, hydroxy, alkoxy, halogenoalkoxy, hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy, acyl, acyloxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, acylamino, alkylamino, imino, hydroxyimino, alkoxyimino, alkylthio, Carbamoyl, alkylcarbamoyl, hydroxyalkylcarbamoyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonylamino, alkylsulfonylalkylamino, alkylsulfonylimino, alkylsulfinylamino, alkylsulfinylalkylamino, alkylsulfinylimino, cyano, nitro, carbon Cyclic and heterocyclic groups (where each carbo,
  • substituted or unsubstituted alkoxy “substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl”, “substituted or unsubstituted alkylthio”, “substituted or unsubstituted alkylsulfonyl” and “substituted or unsubstituted alkyl”
  • substituent of “sulfinyl” include one or more groups selected from the above substituent group ⁇ .
  • halogenoalkyl examples include trifluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl and the like.
  • halogenoalkoxy examples include trifluoromethoxy, fluoromethoxy, trichloromethoxy and the like.
  • alkylidene includes the above-mentioned divalent group of “alkyl” and includes, for example, methylidene, ethylidene, propylidene, isopropylidene, butylidene, pentylidene, hexylidene and the like.
  • alkenyl means 2 to 15 carbon atoms having one or more double bonds at any position, for example, 2 to 10 carbon atoms, for example, 2 to 6 carbon atoms, for example, 2 carbon atoms. Includes up to 4 linear or branched alkenyl.
  • alkenyl moiety of “alkenyloxy”, “alkenyloxycarbonyl”, “alkenylcarbonyl”, “alkoxyalkenyloxy”, “alkenylthio”, “alkenylamino”, “alkenylsulfonyl” and “alkenylsulfinyl” The same as the above “alkenyl”.
  • alkynyl is a straight chain or branched chain having 2 to 10 carbon atoms, for example, 2 to 8 carbon atoms, for example 3 to 6 carbon atoms, having one or more triple bonds at any position.
  • alkynyl Specifically, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like are included. These may further have a double bond at an arbitrary position.
  • alkoxyalkynyl “alkynyloxy”, “alkynyloxycarbonyl”, “alkynylcarbonyl”, “alkoxyalkynyloxy”, “alkynylthio”, “alkynylsulfinyl”, “alkynylsulfonyl” and “alkynylamino”
  • substituted or unsubstituted alkenyl “substituted or unsubstituted alkenyloxy”, “substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl”, “substituted or unsubstituted alkenylthio”, “substituted or unsubstituted” “Alkenylsulfinyl”, “substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl”, “substituted or unsubstituted alkynyl”, “substituted or unsubstituted alkynyloxy”, “substituted or unsubstituted alkynylthio”, “substituted or unsubstituted alkynyl” Examples of the substituent of “oxycarbonyl”, “substituted or unsubstituted alkynylsulfinyl”, and “substituted or unsubstitute
  • substituted or unsubstituted amino “substituted or unsubstituted aminosulfinyl”, “substituted or unsubstituted carbamoyl”, “substituted or unsubstituted carbamoyloxy”, “substituted or unsubstituted thio”
  • substituent of “carbamoyl” and “substituted or unsubstituted sulfamoyl” include 1 to 2 groups selected from alkyl, acyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, carbocyclic group, heterocyclic group and the like. It is done.
  • acyl includes formyl, alkylcarbonyl having 1 to 10 carbons, alkenylcarbonyl having 2 to 10 carbons, alkynylcarbonyl having 2 to 20 carbons, carbocyclic carbonyl and heterocyclic carbonyl.
  • acyl part of “acyloxy” and “acylamino” is the same as the above “acyl”.
  • examples of the substituent of “substituted or unsubstituted acyl” and “substituted or unsubstituted acyloxy” include one or more groups selected from the substituent group ⁇ .
  • the ring portion of carbocyclic carbonyl and heterocyclic carbonyl is substituted with one or more groups selected from alkyl, substituent group ⁇ , and alkyl substituted with one or more groups selected from substituent group ⁇ . It may be.
  • “carbocyclic group” includes cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, non-aromatic fused carbocyclic group and the like.
  • cycloalkyl is a carbocyclic group having 3 to 10, for example, 3 to 8, for example, 4 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Includes cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl and the like.
  • cycloalkylalkyl In the present specification, “cycloalkylalkyl”, “cycloalkyloxy”, “cycloalkylalkoxy”, “cycloalkylthio”, “cycloalkylamino”, “cycloalkylalkylamino”, “cycloalkylsulfamoyl”, “ The cycloalkyl part of “cycloalkylsulfonyl”, “cycloalkylcarbamoyl”, “cycloalkylalkylcarbamoyl”, “cycloalkylalkoxycarbonyl” and “cycloalkyloxycarbonyl” is the same as the above “cycloalkyl”.
  • cycloalkenyl includes those having one or more double bonds at any position in the ring of the cycloalkyl, specifically, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl. , Cyclohexenyl, cycloheptynyl, cyclooctynyl, cyclohexadienyl and the like.
  • aryl includes phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like, and particularly includes phenyl.
  • non-aromatic fused carbocyclic group means a non-aromatic group in which two or more cyclic groups selected from the above “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” and “aryl” are condensed. Specific examples include indanyl, indenyl, tetrahydronaphthyl and fluorenyl.
  • arylalkyl In the present specification, “arylalkyl”, “aryloxy”, “aryloxycarbonyl”, “arylalkoxycarbonyl”, “arylthio”, “arylamino”, “arylalkoxy”, “arylalkylamino”, “arylsulfonyl”
  • aryl part of “arylsulfamoyl”, “arylcarbamoyl” and “arylalkylcarbamoyl” is the same as the above “aryl”.
  • the “heterocyclic group” includes a heterocyclic group having one or more hetero atoms arbitrarily selected from O, S and N, specifically, pyrrolyl, imidazolyl, 5- to 6-membered heteroaryl such as pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl; Dioxanyl, thilanyl, oxiranyl, oxetanyl, oxathiolanyl, azetidinyl, thianyl, thiazolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imida
  • heterocycle “heterocycle alkyl”, “heterocycle oxy”, “heterocycle thio”, “heterocycle carbonyl”, “heterocycle alkoxy”, “heterocycle amino”, “heterocycle sulfamoyl” , “Heterocyclic sulfonyl”, “heterocyclic carbamoyl”, “heterocyclic oxycarbonyl”, “heterocyclic alkylamino", “heterocyclic alkoxycarbonyl", “heterocyclic alkylcarbamoyl” and “heterocyclic sulfinyl”
  • the moiety is also the same as the above “heterocyclic group”.
  • the bond of the above “heterocyclic group” may be located on any ring.
  • heteroaryl includes those of the above “heterocyclic group” which are aromatic cyclic groups.
  • ring A includes, for example, a group represented by the following formula:
  • ring A ′ and ring B are each independently a substituted or unsubstituted carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring
  • W 2 is O, S or N (R 8 )
  • R 8 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl or substituted or unsubstituted acyl;
  • R 9 is hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl or substituted
  • L is each independently a single bond, substituted or unsubstituted alkylene, substituted or unsubstituted alkenylene or substituted or unsubstituted alkynylene, and ring T is substituted with a group selected from substituent group ⁇
  • substituents of “benzene ring”, “substituted or unsubstituted pyridine”, “substituted or unsubstituted pyrimidine” and “substituted or unsubstituted pyrazine” A group selected from the substituent group ⁇ (for example, halogen, hydroxy, alkoxy, acyl, acyloxy, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, amino, cyano, alkylamino and / or alkylthio, etc.); Substituent group ⁇ , alkyl substituted with one or more groups selected from the group consisting of hydroxyimino and alkoxyimino (wherein the substituents include, for example, halogen, hydroxy, alkoxy and / or alkoxycarbonyl, etc.), or non- Substituted alkyl; Aminoalkyl substituted with one or more groups selected from the substituent group ⁇ (wherein the substituent
  • substituted or unsubstituted carbocycle substituted or unsubstituted benzene
  • substituted or unsubstituted heterocycle substituted or unsubstituted pyridine
  • substituents of “substituted or unsubstituted pyrimidine” and “substituted or unsubstituted pyrazine” are substituted with one or more groups selected from halogen, cyano, hydroxy, nitro, carboxy, substituent group ⁇ , for example.
  • examples of the substituent other than —Z-ring B in the “substituted or unsubstituted carbocycle” or “substituted or unsubstituted heterocycle” in ring A include, for example, halogen, hydroxy, alkyl, alkenyl , Alkynyl, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, acyl, carboxy, alkoxycarbonyl, amino or cyano.
  • substituent of “substituted or unsubstituted carbocycle”, “substituted or unsubstituted benzene” or “substituted or unsubstituted heterocycle” in ring A ′ is, for example, halogen.
  • substituted or unsubstituted carbocycle substituted or unsubstituted heterocycle
  • substituted or unsubstituted pyridine substituted or unsubstituted pyrimidine
  • substituent of “unsubstituted pyrazine” include halogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, acyl, carboxy, alkoxycarbonyl, amino and cyano.
  • alkylene includes a linear or branched divalent carbon chain having 1 to 10, for example, 1 to 6, for example, 1 to 3 carbon atoms. Specific examples include methylene, dimethylene, trimethylene, tetramethylene, methyltrimethylene and the like.
  • alkylene part of “alkylenedioxy” is the same as the above “alkylene”.
  • alkenylene means a linear or branched carbon having 2 to 10 carbon atoms having a double bond at an arbitrary position, for example, 2 to 6 carbon atoms, such as 2 having 2 to 4 carbon atoms. Includes a valent carbon chain. Specific examples include vinylene, propenylene, butenylene, butadienylene, methylpropenylene, pentenylene and hexenylene.
  • alkynylene means a linear or branched carbon number of 2 to 10, for example, carbon number, which has a triple bond at an arbitrary position and may further have a double bond. It includes 2 to 6, for example, a divalent carbon chain having 2 to 4 carbon atoms. Specific examples include ethynylene, propynylene, butynylene, pentynylene and hexynylene.
  • examples of the substituent of “substituted or unsubstituted alkylene”, “substituted or unsubstituted alkenylene”, and “substituted or unsubstituted alkynylene” include substituents selected from the substituent group ⁇ , For example, halogen, hydroxy and the like.
  • R 3a and R 4a together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted carbocycle or substituted or unsubstituted heterocycle
  • R 3a and R 3b together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted carbocycle or substituted or unsubstituted heterocycle and “R 4a and R 4b are The case of forming a substituted or unsubstituted carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring together with the carbon atoms to be bonded is
  • the “solvate” includes, for example, solvates and hydrates with an organic solvent, and can be converted into solvates and hydrates by a known method.
  • Suitable solvates include solvates with acetone, 2-butanol, 2-propanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, diethyl ether and the like.
  • non-toxic and water-soluble hydrates or solvates for example, ethanol and the like
  • it may be coordinated with any number of solvent molecules or water molecules.
  • the compounds represented by formula (I) and formulas (Ia) to (Ij) include pharmaceutically acceptable salts.
  • alkali metals such as lithium, sodium or potassium
  • alkaline earth metals such as calcium
  • magnesium transition metals (such as zinc and iron), ammonium
  • salts with organic bases and amino acids or inorganic acids (such as hydrochloric acid and sulfuric acid) , Nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or hydroiodic acid) and organic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, mandelic acid, glutaric acid, And malic acid, benzoic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and the like.
  • hydrochloric acid, phosphoric acid, tartaric acid such as sodium
  • the compound represented by the formula (I) is not limited to a specific isomer, but all possible isomers (keto-enol isomer, imine-enamine isomer, diastereoisomer, optical isomer) And rotational isomers) and racemates.
  • the compound represented by the formula (I) in which R 2a is hydrogen includes the following tautomers.
  • the compound represented by the formula (I) has an asymmetric carbon atom and includes any of the following optical isomers.
  • one or more hydrogen, carbon or other atoms of the compounds of formula (I) and formulas (Ia) to (Ij) may be replaced with hydrogen, carbon or other isotopes of atoms.
  • Compounds of formula (I) include all radiolabeled forms of compounds of formula (I). Such “radiolabeled”, “radiolabeled” and the like of the compounds of formula (I) are each encompassed by the present invention and are useful as research and / or diagnostic tools in metabolic pharmacokinetic studies and binding assays. . It is also useful as a pharmaceutical product.
  • Examples of isotopes that can be incorporated into the compounds of formula (I) and formulas (Ia) to (Ij) of the present invention include 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, and 18 O, respectively.
  • , 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and 36 Cl include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine.
  • the radiolabeled compound of the present invention can be prepared by methods well known in the art.
  • tritium-labeled compounds of formula (I) and formulas (Ia) to (Ij) can be identified by formula (I) and formulas (Ia) to (Ij) by, for example, catalytic dehalogenation using tritium. It can be prepared by introducing tritium into this compound.
  • This method comprises a precursor in which the compounds of formula (I) and formulas (Ia) to (Ij) are appropriately halogen-substituted in the presence of a suitable catalyst, eg Pd / C, in the presence or absence of a base. And reacting with tritium gas.
  • a suitable catalyst eg Pd / C
  • the 14C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14C carbon.
  • the compounds of the present invention represented by the formulas (I) and (Ia) to (Ij) can be produced by the following method. In the following steps, when there are substituents that interfere with the reaction (for example, hydroxy, mercapto, amino, formyl, carbonyl, carboxyl, etc.), Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene (John Wiley & Sons ) Or the like, and the protecting group may be removed at a desired stage.
  • substituents that interfere with the reaction for example, hydroxy, mercapto, amino, formyl, carbonyl, carboxyl, etc.
  • Protective Groups in Organic Synthesis for example, hydroxy, mercapto, amino, formyl, carbonyl, carboxyl, etc.
  • Theodora W Greene John Wiley & Sons
  • the protecting group may be removed at a desired stage.
  • the compound represented by the formula (Ia) can be produced, for example, according to the synthesis method shown below.
  • -Aminopropanamide derivative is added, preferably at 0 ° C in the presence of acids such as p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, or amines such as pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine Compound b can be obtained by reacting at ⁇ 150 ° C., preferably 0 ° C. to solvent reflux temperature, for 0.5 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • acids such as p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, or amines such as pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine
  • Compound b can be obtained by reacting at ⁇ 150 ° C., preferably 0 ° C. to solvent reflux temperature, for 0.5 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Second Step Compound b is added with a halide such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, oxalyl chloride in a solvent such as dioxane, dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, acetone, or a mixed solvent thereof.
  • a halide such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, oxalyl chloride in a solvent such as dioxane, dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, acetone, or a mixed solvent thereof.
  • the compound c can be obtained by reacting at 10 ° C. to 50 ° C. for 0.5 to 72 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • Compound c is added with a primary or secondary amine derivative prepared in a solvent such as dioxane, dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, acetone or the like, or a mixed solvent thereof by a commercially available method or a known method, and 0 ° C. to 150 ° C.
  • Compound (Ia) can be obtained by reacting at 0 ° C. to solvent reflux temperature for 0.5 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • a compound having —X— as —S— is obtained and oxidized with an oxidizing agent known to those skilled in the art such as m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, potassium permanganate, and the like, and —X— is converted to —SO— Alternatively, it can be converted into a compound of —SO 2 —.
  • an oxidizing agent known to those skilled in the art such as m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, potassium permanganate, and the like
  • 2-mercaptopyridine amide derivatives 2-hydroxypyridine amide derivatives, etc., preferably p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, or the like, or pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine Compound d can be obtained by reacting in the presence of an amine such as 0 ° C. to 150 ° C., preferably room temperature to solvent reflux temperature, for 0.5 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours. .
  • an amine such as 0 ° C. to 150 ° C., preferably room temperature to solvent reflux temperature
  • a halide such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, oxalyl chloride or the like is added in a solvent such as dioxane, dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, acetone, or a mixed solvent thereof.
  • Compound e can be obtained by reacting preferably at 10 ° C. to 50 ° C. for 0.5 hour to 72 hours, preferably 0.5 hour to 18 hours.
  • a primary or secondary amine derivative prepared in a solvent such as dioxane, dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, acetone or the like or a mixed solvent thereof, commercially or by a known method is added, and 0 ° C. to 150 ° C.
  • Compound (Ib) can be obtained by reacting preferably at 0 ° C. to solvent reflux temperature for 0.5 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • a halide such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, oxalyl chloride is added in a solvent such as dioxane, dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, acetone, or a mixed solvent thereof.
  • Compound h can be obtained by reacting preferably at 10 ° C. to 50 ° C. for 0.5 hours to 72 hours, preferably 0.5 hours to 18 hours.
  • Fourth Step Compound (Ic) can be obtained by deprotecting the Pg group of Compound i.
  • Compound h is mixed with a base (for example, calcium carbonate), a palladium catalyst (for example, palladium chloride (PdCl 2 )), a phosphine salt in a solvent such as dioxane, dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, acetone, or a mixed solvent thereof.
  • a ligand eg, triphenylphosphine (PPh 3 ), etc.
  • an amine shown as R 2a R 2b NH
  • Compound (Id) can be obtained by reacting at a temperature of from 0 ° C. to a solvent reflux temperature for 0.5 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Method A Condensation under acidic conditions
  • a commercially available or aryl halide or heteroaryl halide compound which can be synthesized by a known method (Tetrahedron, 2009, 65, 757-764) or a method analogous thereto (Ie) in a solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butanol, isobutanol, sec-butanol, acetic acid, water, or a mixed solvent thereof, hydrogen chloride, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethane
  • An acid such as sulfonic acid or perchloric acid is added and reacted at 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 20 ° C. to 140 ° C., for 0.1 hour to 120 hours, preferably 0.5 hour to 72 hours.
  • a compound represented by the general formula (Ih) can be obtained.
  • Method B Condensation under basic conditions A commercially available product or an aryl halide or heteroaryl halide which can be synthesized by a known method (Tetrahedron, 2009, Vol. 65, pages 757 to 764) or a method analogous thereto Compound (Ie) is dissolved in a solvent such as toluene, tetrahydrofuran, dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, methanol, triethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium methoxide, potassium tert-butoxide.
  • a solvent such as toluene, tetrahydrofuran, dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, methanol, triethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium methoxide, potassium tert-butoxide.
  • phosphine ligands such as 1'- biphenyl (Ruphos).
  • reaction is carried out at 0 ° C. to 150 ° C., preferably 10 ° C. to 100 ° C. for 0.5 hours to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours, with or without microwave irradiation.
  • a compound represented by (Ih) can be obtained.
  • Compound (Ii) having a carboxy group in ring A is intended in the presence of a dehydration condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide-N-hydroxybenzotriazole in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, or dichloromethane.
  • a primary amine or secondary amine aniline, 2-aminopyridine, dimethylamine, etc.
  • Compound (Ij) can be obtained by reacting for 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • optically active forms of compounds (Ia) to (Ij) are obtained by carrying out asymmetric synthesis using an asymmetric reagent or the like at an appropriate stage to obtain an optically active intermediate, or an intermediate or final product of each racemate Can be manufactured by optical resolution at an appropriate stage.
  • Optical resolution methods include separation of optical isomers using an optically active column, kinetic optical resolution using enzymatic reactions, etc., diastereomers by salt formation using chiral acids and chiral bases. There are crystallization division, preferential crystallization method and the like.
  • —X— examples include —O—, —S—, —SO—, —SO 2 —, or —N (R x ) —.
  • -X- includes, for example, -O- or -S-.
  • R x Hydrogen, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, Substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted acyloxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted amino Substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted thiocarbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl,
  • R x Hydrogen, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, Substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted acyloxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted amino Substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted thiocarbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl,
  • Ring A includes a substituted or unsubstituted carbocycle or a substituted or unsubstituted heterocycle.
  • Ring A includes, for example, a substituted or unsubstituted carbocycle.
  • Examples of ring A include substituted or unsubstituted benzene.
  • Ring A ′ and ring B each independently include a substituted or unsubstituted carbocycle or a substituted or unsubstituted heterocycle.
  • Examples of the ring A ′ include substituted or unsubstituted benzene.
  • Examples of ring B include substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrimidine, or substituted or unsubstituted pyrazine.
  • —Z— examples include —L 1 —C ( ⁇ O) N (R 8 ) —L 2 — (L 1 and L 2 are single bonds).
  • L 1 and L 2 are each independently a single bond, substituted or unsubstituted alkylene, substituted or unsubstituted alkenylene or substituted or unsubstituted alkynylene, R 8 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, or substituted or unsubstituted acyl.
  • Examples of —Y— include substituted or unsubstituted alkenylene, substituted or unsubstituted alkynylene, and — (CR 5 R 6 ) n —.
  • —Y— includes — (CR 5 R 6 ) n —.
  • —Y— includes — (CR 5 R 6 ) n — and n is 0.
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted Or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted Acyloxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted amino, substituted
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted Or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted Acyloxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted amino, substituted
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted Or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted acyloxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted Thiocarbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted carbocyclic group, substituted or unsubstituted carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or substituted or un
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, unsubstituted alkyl, unsubstituted alkenyl, unsubstituted alkoxy, unsubstituted alkylthio, unsubstituted acyl, cyano, carboxy, Examples include unsubstituted alkoxycarbonyl, unsubstituted amino, unsubstituted carbamoyl, unsubstituted carbocyclic group, unsubstituted carbocyclic oxycarbonyl, unsubstituted heterocyclic group, or unsubstituted heterocyclic oxycarbonyl.
  • R 5 and R 6 each independently include hydrogen or unsubstituted alkyl.
  • R 7 includes hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, or substituted or unsubstituted acyl.
  • R 7 includes hydrogen or unsubstituted alkyl.
  • N and m are each independently an integer of 0 to 3.
  • N is 0 for both n and m.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted acyl, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted Examples include alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted thiocarbamoyl, substituted or unsubstituted carbocyclic group or substituted or unsubstituted heterocyclic group .
  • R 1 examples include unsubstituted alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 2a and R 2b each independently include hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • R 2a and R 2b are both hydrogen.
  • R 3a , R 3b , R 4a and R 4b are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkoxy Substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted Substituted acyloxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkyny
  • R 3a , R 3b , R 4a and R 4b are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted Alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted acyl, substituted or Unsubstituted acyloxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, substitute
  • R 3a , R 3b , R 4a and R 4b are all hydrogen.
  • R 3a and R 3b may combine with the carbon atom to which they are attached to form a substituted or unsubstituted carbocycle or substituted or unsubstituted heterocycle.
  • R 4a and R 4b may combine with the carbon atom to which they are attached to form a substituted or unsubstituted carbocycle or substituted or unsubstituted heterocycle.
  • R 3a and R 4a may be combined with the carbon atom to which they are attached to form a substituted or unsubstituted carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring.
  • R 3a and R 4a together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted benzene ring.
  • the broken line indicates the presence or absence of a bond.
  • —X— is —O— or —N (R x ) —, and R 3a and R 4a together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted benzene ring.
  • ring A is not phenyl substituted only with halogen or phenyl substituted at the m-position with substituted or unsubstituted phenyl.
  • R 3a ′ , R 3b ′ , R 4a ′ and R 4b ′ are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or non-substituted Substituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted acyl, Substituted or unsubstituted acyloxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or
  • -X- is -O- or -S-
  • R 1 is unsubstituted alkyl
  • R 2a and R 2b are hydrogen
  • R 3a ′ , R 3b ′ , R 4a ′ and R 4b ′ are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, acyl, Acyloxy, cyano, nitro, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, carbamoyl or thiocarbamoyl, sulfamoyl, Ring A ′ is a substituted or unsubstituted benzene (wherein the substituent is halogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkeny
  • Ring A is A compound,
  • R b1 and R b2 are each independently hydrogen, chloro, fluoro, methoxy, butynyloxy, cyano, amino or carbamoyl.
  • a compound, A compound in which the combination of ring B, R b1 and R b2 (B, R b1 , R b2 ) is as follows.
  • ring B (B1, hydrogen, hydrogen) (hereinafter, ring B is b1), (B1, hydrogen, chloro) (hereinafter, ring B is b2), (B1, hydrogen, fluoro) (hereinafter, ring B is b3), (B1, hydrogen, methoxy) (hereinafter, ring B is b4), (B1, hydrogen, butynyloxy) (hereinafter, ring B is b5), (B1, hydrogen, cyano) (hereinafter, ring B is b6), (B1, hydrogen, amino) (hereinafter, ring B is b7), (B1, hydrogen, carbamoyl) (hereinafter, ring B is b8), (B1, chloro, hydrogen) (hereinafter, ring B is b9), (B1, chloro, chloro) (hereinafter, ring B is b10), (B1, chloro, fluoro) (hereinafter, ring B is b11), (B1, chloro, methoxy
  • ring B (B3, hydrogen, hydrogen) (hereinafter, ring B is b60), (B3, hydrogen, chloro) (hereinafter, ring B is b61), (B3, hydrogen, fluoro) (hereinafter, ring B is b62), (B3, hydrogen, methoxy) (hereinafter, ring B is b63), (B3, hydrogen, butynyloxy) (hereinafter, ring B is b64), (B3, hydrogen, cyano) (hereinafter, ring B is b65), (B3, hydrogen, amino) (hereinafter, ring B is b66), (B3, hydrogen, carbamoyl) (hereinafter, ring B is assumed to be b67), (B3, chloro, hydrogen) (hereinafter, ring B is b68), (B3, chloro, chloro) (hereinafter, ring B is b69), (B3, chloro, fluoro) (hereinafter, ring B is b70), (B3, chloro,
  • a compound in which the combination of ring B and R b1 (B, R b1 ) is as follows.
  • Y, ring A, and ring B are as follows. (r1, y1, A1, b1), (r1, y1, A1, b2), (r1, y1, A1, b3), (r1, y1, A1, b4), (r1, y1, A1, b5), (r1, y1, A1, b6), (r1, y1, A1, b7), (r1, y1, A1, b8), (r1, y1, A1, b9), (r1, y1, A1, b10), (r1, y1, A1, b11), (r1, y1, A1, b12), (r1, y1, A1, b13), (r1, y1, A1, b14), (r1, y1, A1, b15), (r1, y1, A1, b16), (r1, y1, A1, b17), (r1, y1, A1, b18), (r1, y1, y1, A1, b15), (r1, y1, A1,
  • the compound of the present invention is useful for diseases induced by production, secretion or deposition of amyloid ⁇ protein.
  • diseases induced by production, secretion or deposition of amyloid ⁇ protein For example, Alzheimer type dementia (Alzheimer's disease, Alzheimer type senile dementia etc.), Down's syndrome, memory disorder, prion disease (Kreuz's disease) Felt-Jakob disease, etc.), mild cognitive impairment (MCI), Dutch hereditary amyloid cerebral hemorrhage, cerebral amyloid angiopathy, other degenerative dementia, mixed vascular dementia, dementia associated with Parkinson's disease, progression Treatment and / or prevention of dementia associated with supranuclear paralysis, dementia associated with corticobasal degeneration, diffuse Lewy body Alzheimer's disease, age-related macular degeneration, Parkinson's disease, amyloid angiopathy, etc. It is effective for improvement.
  • Alzheimer type dementia Alzheimer's disease, Alzheimer type senile dementia etc.
  • treatment of Alzheimer's disease includes prevention of the severity of mild cognitive impairment (MCI) and prevention of the onset of familial Alzheimer's disease.
  • pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease includes a pharmaceutical composition for preventing the severity of mild cognitive impairment (MCI), a pharmaceutical composition for preventing the onset of familial Alzheimer's disease, and the like. .
  • the compound of the present invention has high inhibitory activity against BACE1 and / or high selectivity to other enzymes, and therefore can be a pharmaceutical with reduced side effects. Furthermore, since it has a high inhibitory effect on amyloid ⁇ production in cell systems, and particularly has a high inhibitory effect on amyloid ⁇ production in the brain, it can be an excellent pharmaceutical product. Moreover, it can become a pharmaceutical with a wider safety margin with respect to a side effect by setting it as the optically active substance which has appropriate stereochemistry.
  • the compound of the present invention has high metabolic stability, high solubility, high oral absorption, good bioavailability, good clearance, high brain transferability, long half-life, non-protein binding rate Also has advantages such as high HERG channel inhibition, low CYP inhibition, low CYP MBI (Mechanism-based inhibition) and / or negative Ames test.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered, it may be used in combination with other drugs (for example, other Alzheimer's disease treatment or prevention agents such as acetylcholinesterase).
  • other drugs for example, other Alzheimer's disease treatment or prevention agents such as acetylcholinesterase.
  • antidementia drugs such as donepezil hydrochloride, tacrine, galantamine, rivastigmine, zanapezil, memantine, and vinpocetine.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered to humans, it can be administered orally as powders, granules, tablets, capsules, pills, liquids, etc. or parenterally as injections, suppositories, transdermal absorption agents, inhalants, etc. Can be administered.
  • excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants and other pharmaceutical additives suitable for the dosage form may be mixed with an effective amount of the present compound as necessary to obtain a pharmaceutical preparation. it can.
  • the dose varies depending on the disease state, administration route, patient age, or body weight, but when administered orally to an adult, it is usually 0.1 ⁇ g to 1 g / day, preferably 0.01 to 200 mg / day. In the case of parenteral administration, it is usually 1 ⁇ g to 10 g / day, preferably 0.1 to 2 g / day.
  • RT represents the retention time (minutes).
  • the substrate peptide was synthesized by reacting biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC (Peptide Institute) with cryptate TBPCOOH mono SMP (CIS bio international).
  • the final concentration of substrate peptide is 18 nmol / L
  • the final concentration of recombinant human BACE1 is 7.4 nmol / L
  • the reaction buffer is sodium acetate buffer (50 mmol / L sodium acetate pH 5.0, 0.008% Triton X-100). Using.
  • compounds I-1, 3-7 and 9-11 also showed an IC 50 of 1 ⁇ M or less.
  • Neuroblastoma SH-SY5Y cells (SH / APPwt) overexpressing human wild-type ⁇ APP were adjusted to 8 ⁇ 105 cells / mL and plated on 96-well culture plates (Falcon) at 150 ⁇ l per well. The cells were cultured at 37 ° C. in a 5% carbon dioxide incubator for 2 hours. Thereafter, a solution in which a test compound (DMSO: dimethyl sulfoxide solution) was added and suspended in advance to be a 2 ⁇ l / 50 ⁇ l medium was added to the cell solution.
  • DMSO dimethyl sulfoxide solution
  • the final DMSO concentration was 1%, and the cell culture solution was 200 ⁇ l. After 24 hours of incubation from the addition of the test compound, 100 ⁇ l of the culture supernatant was collected and the amount of A ⁇ contained therein was measured.
  • the amount of A ⁇ was measured by culturing 10 ⁇ l of homogeneous time-resolved fluorescence (HTRF) measurement reagent (Amyloid ⁇ 1-40 peptide; IBA Molecular Holding, SA) on a 384 well half area plate (black plate; manufactured by Coaster). 10 ⁇ l of the supernatant was added, mixed, and left at 4 ° C. overnight protected from light. Thereafter, the fluorescence intensity (excitation wavelength: 337 nm, measurement wavelengths: 620 nm and 665 nm) was measured using a Wallac 1420 multilabel counter (Perkin Elmer life sciences).
  • HTRF time-resolved fluorescence
  • the amount of A ⁇ was determined from the count rate of each measurement wavelength (10000 ⁇ count 665 / count 620), and the dose that inhibits A ⁇ production by 50% (IC 50 ) was calculated from at least 6 different doses. Table 3 shows the results. (result)
  • compounds I-1, 3-7, 9-11 and 19 also showed an IC 50 of 1 ⁇ M or less.
  • Test Example 3 Rat brain ⁇ -amyloid reducing action
  • the test compound is suspended in 0.5% methylcellulose, adjusted to a final concentration of 2 mg / mL, and orally administered to male Crj: SD rats (7-9 weeks old) to 10 mg / kg. .
  • the base control group is administered with 0.5% methylcellulose alone, and 3 to 8 animals are administered in each group.
  • the brain is removed, the cerebral hemisphere is isolated, weighed, and then immediately frozen in liquid nitrogen and stored at ⁇ 80 ° C. until the date of extraction.
  • the frozen cerebral hemisphere was transferred to a Teflon (registered trademark) homogenizer under ice-cooling, and an extraction buffer (1% CHAPS ( ⁇ 3-[(3-chloroamidopropyl) dimethylammonio] -1-propane) having a volume 5 times its weight was used. Sulfonate ⁇ ), 20 mmol / L Tris-HCl (pH 8.0), 150 mmol / L NaCl and Complete (Roche) protease inhibitor) are added, and the mixture is repeatedly homogenized for 2 minutes to solubilize. The suspension is transferred to a centrifuge tube and left on ice for 3 hours or more, and then centrifuged at 100,000 ⁇ g, 4 ° C.
  • ⁇ -amyloid 40 manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., product number 294-62501.
  • the ELISA measurement is performed according to the attached instructions.
  • the decreasing effect is calculated as the ratio of the base control group of each test to ⁇ -amyloid 40 in the brain.
  • the CYP3A4 fluorescent MBI test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of a compound by metabolic reaction, and 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin (7-BFC) is debenzylated by CYP3A4 enzyme using E. coli-expressed CYP3A4 as an enzyme.
  • the reaction for producing a fluorescent metabolite 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin (HFC) was performed as an index.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), Pre-reaction 62.5 pmol / mL, reaction 6.25 pmol / mL (10-fold dilution); test drug concentration, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (6 points) ).
  • the control (100%) was obtained by adding DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration with the test drug solution added was calculated.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model. The case where the difference in IC 50 values was 5 ⁇ M or more was designated as (+), and the case where it was 3 ⁇ M or less was designated as ( ⁇ ). (result) Compound I-4: ( ⁇ ).
  • Test Example 5 CYP inhibition test
  • CYP1A2 O-deethylation of 7-ethoxyresorufin
  • methyl tolbutamide as a typical substrate metabolic reaction of the major human CYP5 species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) -Index of hydroxylation (CYP2C9), mephenytoin 4'-hydroxylation (CYP2C19), dextromethorphan O-demethylation (CYP2D6), and terfenadine hydroxylation (CYP3A4).
  • the degree of inhibition by the test compound was evaluated.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6), 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsomes 0.2 mg protein / mL; test drug concentration 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points) ).
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • CYP1A2 metabolite resorufin in the supernatant of the centrifugation was analyzed with a fluorescent multilabel counter, tolbutamide hydroxide (CYP2C9 metabolite), mephenytoin 4 ′ hydroxide (CYP2C19 metabolite) Dextrorphan (CYP2D6 metabolite) and terfenadine alcohol (CYP3A4 metabolite) were quantified by LC / MS / MS.
  • the control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration of the test drug solution was calculated.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model. (result) I-19: 5 species> 17 ⁇ M.
  • Test Example 6 FAT test Inoculate 20 ⁇ L of Salmonella typhimurium TA98 strain, TA100 strain in a cryopreserved 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutrient broth No. 2) and incubate at 37 ° C for 10 hours before shaking.
  • Test substance DMSO solution (maximum dose 50 mg / mL to 8-fold dilution at 2-fold common ratio), DMSO as negative control, 50 ⁇ g / mL 4-nitroquinoline for TA98 strain under non-metabolic activation conditions as positive control -1-oxide DMSO solution, TA100 strain, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution, metabolic activation conditions against TA98 strain 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution and 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for strain TA100 mix 90 ⁇ L) and incubate at 37 ° C for 90 minutes with shaking.
  • Test Example 7 Solubility test
  • JP-I, JP-II Solubility test
  • turbidity turbidity (crystallization information) after 4 hours.
  • Three-level evaluation was performed (High;> 40 ⁇ M, Medium; 3 to 40 ⁇ M, Low; ⁇ 3 ⁇ M).
  • Compound I-6 High.
  • Test Example 8 Metabolic stability test
  • the target compound was allowed to react for a certain period of time, and the residual rate was calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism in the liver.
  • Human liver microsomes 0.5 mg protein / mL in 0.2 mL buffer (50 mmol / L tris-HCl pH 7.4, 150 mmol / L potassium chloride, 10 mmol / L magnesium chloride) in the presence of 1 mmol / L NADPH
  • the reaction was carried out at 0 ° C. for 0 minutes or 30 minutes (oxidative reaction).
  • test compound in the centrifugal supernatant was quantified by LC / MS / MS, and the remaining amount of the test compound after the reaction was calculated with the amount of the compound at 0 minute reaction as 100%. (result) Compound I-19: 97%.
  • the absolute value of the maximum tail current is measured from the obtained I Kr using the analysis software (DataXpress ver. 1, Molecular Devices Corporation) based on the current value at the holding membrane potential. Further, the inhibition rate with respect to the maximum tail current before application of the test substance is calculated, and compared with the medium application group (0.1% dimethyl sulfoxide solution), the influence of the test substance on I Kr is evaluated.
  • Test Example 10 Powder solubility test
  • JP-1 solution 2.0 g sodium chloride, 7.0 mL hydrochloric acid to add 1000 mL
  • JP-2 solution 500 mL pH 6.8 phosphate buffer, 500 mL water
  • TCA sodium taurocholate
  • JP-2 solution water was added to TCA 1.08 g to make 100 mL
  • 200 ⁇ L each was added.
  • If dissolved after adding the test solution add bulk powder as appropriate. Seal and shake at 37 ° C for 1 hour. Filter, add 100 ⁇ L of methanol to 100 ⁇ L of each filtrate and dilute 2 times. Change the dilution factor as necessary. Check for bubbles and precipitates, seal and shake. Quantify using HPLC with the absolute calibration curve method.
  • Intravenous administration was carried out from the tail vein using a syringe with an injection needle.
  • Evaluation item Blood was collected over time, and the plasma drug concentration was measured using LC / MS / MS.
  • Rats were intravenously administered at a dose of 0.5 mg / mL / kg, and 30 minutes later, they were exsanguinated by whole blood sampling from the lower aorta under isoflurane anesthesia. Thereafter, the brain was removed and 20-25% homogenate was prepared with distilled water. On the other hand, the obtained blood is made into plasma after centrifugation. Thereafter, control plasma was added to the brain sample, and control brain was added to the plasma sample at a ratio of 1: 1, and each sample was measured using LC / MS / MS. The obtained area ratio (brain / plasma) at the time of measurement was defined as the brain Kp value. (result) Compound I-11: 5.8.
  • Formulation Example 1 A granule containing the following ingredients is produced.
  • Formulation Example 2 A capsule filling granule containing the following ingredients is produced.
  • Formulation Example 3 A tablet containing the following ingredients is produced.
  • Formulation Example 4 The following ingredients are heated and mixed and then sterilized to give an injection.
  • the compound of the present invention can be a useful drug as a therapeutic or prophylactic agent for diseases induced by production, secretion and / or deposition of amyloid ⁇ protein.

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Abstract

アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として、例えば以下の式（Ｉ）で示される（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、環Ａ、Ｙおよび破線は明細書に記載される）化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物等を提供する。

Description

４－アミノ－１，３－チアジンまたはオキサジン誘導体
　本発明は、アミロイドβ産生抑制作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な化合物に関する。
　アルツハイマー症患者の脳内には、アミロイドβタンパク質と呼ばれる約４０個のアミノ酸からなるペプチドが神経細胞外に蓄積した不溶性の斑点（老人斑）が広範に認められる。この老人斑が神経細胞を死滅させることによりアルツハイマー症が発症すると考えられており、アルツハイマー症治療剤としてアミロイドβタンパク質の分解促進剤、アミロイドβワクチン等が研究されている。
　セクレターゼはアミロイドβ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素である。アミロイドβタンパク質のN末端の生成をつかさどる酵素はβセクレターゼ（beta-site　APP-cleaving　enzyme　1、ＢＡＣＥ１）と呼ばれており、この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質生成が抑制され、アルツハイマー症治療または予防剤になり得ると考えられる。
　特許文献１～１１および非特許文献５および６には本発明と構造が類似した化合物が記載されており、アルツハイマー症またはアルツハイマー関連症状の治療剤となり得る旨が記載されているが、実質的に開示された化合物は、いずれも本発明化合物とは異なる骨格を有するものである。特許文献１２には、本発明と構造が類似した化合物が記載されているが、アルツハイマー症に対する効果は示唆されていない。非特許文献１～４には、本発明と構造が類似した化合物が記載されているが、医薬活性についてはなんら示唆されていない。
国際公開第２００７／０５８５８３号 国際公開第２００７／０４９５３２号 国際公開第２００８／１３３２７３号 国際公開第２００８／１３３２７４号 国際公開第２００９／１０３６２６号 国際公開第２００９／１３４６１７号 国際公開第２０１０／０１９３９２号 国際公開第２０１０／０１９３９３号 国際公開第２００９／１５１０９８号 国際公開第２０１０／０４７３７２号 米国特許出願公開第２０１０／０２６１７２７号公報 米国特許第５３２８９１５号公報
Chemistry　of　Heterocyclic　Compounds　(2001),37(4),522-523 Russian　Journal　of　Organic　Chemistry　(2000),36(12),1739-1742 Russian　Journal　of　Organic　Chemistry　(1997),33(1),96-102 Journal　of　Organic　Chemistry　(1983),48(4),623-625 Bioorganic　&　Medicinal　Chemistry　Letters　(2010),20(3),1269-1271 Bioorganic　&　Medicinal　Chemistry　Letters　(2010),　20(7),　2279-2282
　アミロイドβ産生抑制作用、特にＢＡＣＥ１阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な化合物を提供する。
　本発明は、例えば以下の項目を提供する。
　（１）
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
（式中、
－Ｘ－は－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－または－Ｎ（Ｒｘ）－であり、
Ｒｘは
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
環Ａは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
－Ｙ－は置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＳ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＳＯ２（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＳＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮ（Ｒ７）（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、または－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－であり、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
Ｒ７は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
ｎおよびｍは各々独立して０～３の整数であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
Ｒ３ａおよびＲ４ａが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成していてもよく、
破線は結合の存在または不存在を示し、
破線が結合の存在を示すときはＲ３ｂおよびＲ４ｂは存在しない。
ただし、－Ｘ－が－Ｏ－または－Ｎ（Ｒｘ）－であって、かつＲ３ａおよびＲ４ａが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のベンゼン環を形成する場合、環Ａはハロゲンでのみ置換されたフェニルまたはｍ－位が置換もしくは非置換のフェニルで置換されたフェニルではない）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１’）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、
－Ｘ－は－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－または－Ｎ（Ｒｘ）－であり、
Ｒｘは
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
環Ａは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
－Ｙ－は置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＳ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＳＯ２（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＳＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮ（Ｒ７）（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、または－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－であり、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
Ｒ７は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
ｎおよびｍは各々独立して０～３の整数であり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
Ｒ３ａおよびＲ４ａが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成していてもよく、
破線は結合の存在または不存在を示し、
破線が結合の存在を示すときはＲ３ｂおよびＲ４ｂは存在しない。
ただし、－Ｘ－が－Ｏ－または－Ｎ（Ｒｘ）－であって、かつＲ３ａおよびＲ４ａが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のベンゼン環を形成する場合、環Ａはハロゲンでのみ置換されたフェニルまたはｍ－位が置換もしくは非置換のフェニルで置換されたフェニルではない）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（２）Ｙが－（ＣＲ５Ｒ６）ｎ－であり、ｎが０である、項目（１）または（１’）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（３）－Ｘ－が－Ｏ－または－Ｓ－である、項目（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（４）環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
－Ｚ－は－Ｌ１－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－Ｌ２－、－Ｌ１－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ２－または－Ｌ１－Ｎ（Ｒ８）－Ｌ２－であり、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルである）
である、項目（１）、（１’）、（２）および（３）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　式中、Ｚが「－Ｌ１－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－Ｌ２－、－Ｌ１－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ２－または－Ｌ１－Ｎ（Ｒ８）－Ｌ２－」である場合、「Ｌ１」は環Ｂと結合し、「Ｌ２」は環Ａ’と結合する。
　（５）－Ｚ－が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－である、項目（４）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（６）環Ａ’が置換もしくは非置換のベンゼンである、項目（４）または（５）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（７）環Ｂが置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンである、項目（４）～（６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（８）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが全て水素である、項目（１）、（１’）および（２）～（７）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（９）Ｒ３ａおよびＲ４ａが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のベンゼン環を形成する、項目（１）、（１’）および（２）～（７）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１０）Ｒ１が炭素数１～３の非置換アルキルである、項目（１）、（１’）および（２）～（９）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１１）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である、項目（１）、（１’）および（２）～（１０）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１２）項目（１）、（１’）および（２）～（１１）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物。
　（１３）項目（１）、（１’）および（２）～（１１）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、ＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。
　（１４）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のための医薬である項目１２または１３記載の医薬組成物。
　（１５）アルツハイマー症の治療または予防のための医薬である項目１２または１３記載の医薬組成物。
　（１６）項目（１）、（１’）および（２）～（１１）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。
　（１７）ＢＡＣＥ１活性を阻害するために使用する項目（１）、（１’）および（２）～（１１）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１８）項目（１）、（１’）および（２）～（１１）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防方法。
　（１９）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のために使用する項目（１）、（１’）および（２）～（１１）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（２０）項目（１）、（１’）および（２）～（１１）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療または予防方法。
　（２１）アルツハイマー症の治療または予防のために使用する、項目（１）、（１’）および（２）～（１１）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（２２）ＢＡＣＥ１活性を阻害するための医薬を製造するための、項目（１）、（１’）および（２）～（１１）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
　（２３）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のための医薬を製造するための、項目（１）、（１’）および（２）～（１１）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
　（２４）アルツハイマー症の治療または予防のための医薬を製造するための、項目（１）、（１’）および（２）～（１１）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
　（２５）項目（１）、（１’）および（２）～（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キット等。
　（２６）項目（１）、（１’）および（２）～（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キット等。
　（２７）項目（１）、（１’）および（２）～（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キット等。
　本発明化合物はアミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患（アルツハイマー症等）の治療または予防剤として有用である。
　本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
　本明細書中、「アルキル」とは、炭素数１～１５、例えば、炭素数１～１０、例えば、炭素数１～６、例えば、炭素数１～３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニルおよびｎ－デシル等が挙げられる。
　本明細書中、「アルコキシ」、「ハロゲノアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「ハロゲノアルコキシ」、「アルキルカルボニル」、「ヒドロキシアルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「ハロゲノアルコキシカルボニル」、「アルキルアミノ」、「アミノアルキル」、「アルコキシアルコキシ」、「アルコキシアルケニルオキシ」、「アルコキシアルキニル」、「アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキルカルバモイル」、「アルコキシイミノ」、「アルキルチオ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルスルホニルアルキルアミノ」、「アルキルスルホニルイミノ」、「アルキルスルフィニルアミノ」、「アルキルスルフィニルアルキルアミノ」、「アルキルスルフィニルイミノ」、「アルキルスルファモイル」、「アルキルスルフィニル」、「炭素環アルキル」、「炭素環アルコキシ」、「炭素環アルコキシカルボニル」、「炭素環アルキルアミノ」、「炭素環アルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルアルコキシ」、「シクロアルキルアルキルアミノ」、「シクロアルキルアルコキシカルボニル」、「シクロアルキルアルキルカルバモイル」、「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールアルコキシカルボニル」、「アリールアルキルカルバモイル」、「複素環アルキル」、「複素環アルコキシ」、「複素環アルキルアミノ」、「複素環アルコキシカルボニル」、および「複素環アルキルカルバモイル」のアルキル部分も上記「アルキル」と同様である。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のアルキル」は置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい）からなる群である。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキルチオ」、「置換もしくは非置換のアルキルスルホニル」および「置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲノアルキル」の態様としては、トリフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル等が挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲノアルコキシ」の態様としては、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリクロロメトキシ等が挙げられる。
　本明細書中、「アルキリデン」とは、上記「アルキル」の２価の基を包含し、例えばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン等である。
　本明細書中、「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２～１５、例えば、炭素数２～１０、例えば、炭素数２～６、例えば、炭素数２～４の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。
　本明細書中、「アルケニルオキシ」、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「アルコキシアルケニルオキシ」、「アルケニルチオ」、「アルケニルアミノ」、「アルケニルスルホニル」および「アルケニルスルフィニル」のアルケニル部分は上記「アルケニル」と同様である。
　本明細書中、「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２～１０、例えば、炭素数２～８、例えば、炭素数３～６の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
　本明細書中、「アルコキシアルキニル」、「アルキニルオキシ」、「アルキニルオキシカルボニル」、「アルキニルカルボニル」、「アルコキシアルキニルオキシ」、「アルキニルチオ」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルスルホニル」および「アルキニルアミノ」のアルキニル部分は上記「アルキニル」と同様である。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」「置換もしくは非置換のアルケニルチオ」、「置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル」、「置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキニルチオ」、「置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル」、「置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のアミノ」、「置換もしくは非置換のアミノスルフィニル」、「置換もしくは非置換のカルバモイル」、「置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ」、「置換もしくは非置換のチオカルバモイル」および「置換もしくは非置換のスルファモイル」の置換基としては、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基等から選択される１～２個の基が挙げられる。
　本明細書中、「アシル」とは、ホルミル、炭素数１～１０のアルキルカルボニル、炭素数２～１０のアルケニルカルボニル、炭素数２～２０のアルキニルカルボニル、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、シクロヘキサンカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル、チオフェンカルボニル、ベンゾチアゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、チオモルホリノ等が例示される。
　本明細書中、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」のアシル部分も上記「アシル」と同様である。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のアシル」および「置換もしくは非置換のアシルオキシ」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。また、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される１以上の基により置換されたアルキルから選択される１以上の基により置換されていてもよい。
　本明細書中、「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等包含する。
　本明細書中、「シクロアルキル」とは炭素数３～１０、例えば、炭素数３～８、例えば、炭素数４～８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
　本明細書中、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルアルコキシ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキルアルキルアミノ」、「シクロアルキルスルファモイル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルコキシカルボニル」および「シクロアルキルオキシカルボニル」のシクロアルキル部分も上記「シクロアルキル」と同様である。
　本明細書中、「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
　本明細書中、「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した非芳香族基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
　本明細書中、「炭素環」、「炭素環オキシ」、「炭素環アルキル」、「炭素環アルコキシ」、「炭素環アルコキシカルボニル」、「炭素環チオ」、「炭素環アミノ」、「炭素環アルキルアミノ」、「炭素環カルボニル」、「炭素環スルファモイル」、「炭素環スルホニル」、「炭素環カルバモイル」、「炭素環アルキルカルバモイル」、「炭素環オキシカルボニル」、「炭素環スルフィニル」、「炭素環スルホニル」の炭素環部分も「炭素環式基」と同様である。
　本明細書中、「アリールアルキル」、「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールアルコキシカルボニル」、「アリールチオ」、「アリールアミノ」、「アリールアルコキシ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールスルファモイル」、「アリールカルバモイル」および「アリールアルキルカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
　本明細書中、「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の５～６員のヘテロアリール；
ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル等の非芳香族複素環式基；
インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、イミダゾピラゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピラジニル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル等の２環の縮合複素環式基；
カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル等の３環の縮合複素環式基等を包含する。例えば、５～６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
　本明細書中、「複素環」、「複素環アルキル」、「複素環オキシ」、「複素環チオ」、「複素環カルボニル」、「複素環アルコキシ」、「複素環アミノ」、「複素環スルファモイル」、「複素環スルホニル」、「複素環カルバモイル」、「複素環オキシカルボニル」、「複素環アルキルアミノ」、「複素環アルコキシカルボニル」、「複素環アルキルカルバモイル」および「複素環スルフィニル」の複素環部分も上記「複素環式基」と同様である。
　上記「複素環式基」の結合手はいずれの環に位置していてもよい。
　本明細書中、「ヘテロアリール」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族環式基であるものを包含する。
　本明細書中、環Ａは例えば以下の式で示される基が挙げられる：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３が各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
＝Ｗ１は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ９であり、
Ｗ２はＯ、ＳまたはＮ（Ｒ８）であり、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｒ９は水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
(i)のとき、Ｌ１の構成炭素原子とＬ２の構成炭素原子、またはＷ２のＮ原子とＬ２の構成炭素原子が、置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
(ii)のとき、Ｌ１の構成炭素原子とＬ２の構成炭素原子、またはＬ１の構成炭素原子とＷ２のＮ原子が、置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
(iii)のとき、２個のＷ２のＮ原子が置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
(vi)のとき、Ｌ１の構成炭素原子とＬ２の構成炭素原子が置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
ｐが１または２であり、
複数のＬ３、複数のＷ２、または複数のＲ９が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよい）。
　より具体的には、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｌは各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、環Ｔは置換基群αから選択される基で置換されていてもよい炭素環または置換基群αから選択される基で置換されていてもよい複素環であり、その他の各記号は前記と同義）
で示される基が挙げられる。
　より具体的には、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、各記号は前記と同義）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、各記号は前記と同義）
で示される基が挙げられる。
　他の態様として、環Ａ、環Ａ’および環Ｂにおける「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換のベンゼン」、「置換もしくは非置換のベンゼン環」、「置換もしくは非置換のピリジン」、「置換もしくは非置換のピリミジン」および「置換もしくは非置換のピラジン」の置換基としては、
置換基群αから選択される基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、シアノ、アルキルアミノおよび／またはアルキルチオ等）；
置換基群α、ヒドロキシイミノおよびアルコキシイミノからなる群から選択される１以上の基で置換されたアルキル（ここで置換基としては例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシおよび／またはアルコキシカルボニル等）、もしくは非置換アルキル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノアルキル（ここで置換基としては例えば、アシル、アルキルおよび／またはアルコキシ等）；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニル（ここで置換基としては例えば、アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび／またはハロゲノアルコキシカルボニル等）、もしくは非置換アルケニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニル（ここで置換基としては例えば、アルコキシカルボニル等）、もしくは非置換アルキニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシ（ここで置換基としては例えば、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカルバモイルおよび／またはヒドロキシアルキルカルバモイル等）；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシアルコキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルオキシ（ここで置換基として例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび／またはアルキルアミノ等）、もしくは非置換アルケニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシアルケニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルオキシ（ここで置換基として例えば、ハロゲンおよび／またはヒドロキシ等）、もしくは非置換アルキニルオキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシアルキニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルチオ、もしくは非置換アルキルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルチオ、もしくは非置換アルケニルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルチオ、もしくは非置換アルキニルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルアミノ；
置換基群αおよびアルキリデンから選択される１以上の基で置換されたアミノオキシ、もしくは非置換アミノオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアシル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルホニル、もしくは非置換アルキルスルホニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルフィニル、もしくは非置換アルキルスルフィニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルファモイル;
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環式基（例えばシクロアルキル、アリール等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環式基；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルキル（例えばシクロアルキルアルキル、アリールアルキル等）、もしくは非置換炭素環アルキル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルキル、もしくは非置換複素環アルキル;
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環オキシ（例えばシクロアルキルオキシ、アリールオキシ等）、もしくは非置換炭素環オキシ（例えばシクロアルキルオキシ、アリールオキシ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環オキシ、もしくは非置換複素環オキシ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルコキシ（例えばシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ等）、もしくは非置換炭素環アルコキシ（例えばシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルコキシ、もしくは非置換複素環アルコキシ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルコキシカルボニル（例えばシクロアルキルアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル等）、もしくは非置換炭素環アルコキシカルボニル（例えばシクロアルキルアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルコキシカルボニル、もしくは非置換複素環アルコキシカルボニル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環チオ（例えばシクロアルキルチオ、アリールチオ等）、もしくは非置換炭素環チオ（例えばシクロアルキルチオ、アリールチオ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環チオ、もしくは非置換複素環チオ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アミノ（例えばシクロアルキルアミノ、アリールアミノ等）、もしくは非置換炭素環アミノ（例えばシクロアルキルアミノ、アリールアミノ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アミノ、もしくは非置換複素環アミノ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルキルアミノ（例えばシクロアルキルアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ等）、もしくは非置換炭素環アルキルアミノ（例えばシクロアルキルアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルキルアミノ、もしくは非置換複素環アルキルアミノ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環スルファモイル（例えばシクロアルキルスルファモイル、アリールスルファモイル等）、もしくは非置換炭素環スルファモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環スルファモイル、もしくは非置換複素環スルファモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環スルホニル（例えばシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等）、もしくは非置換炭素環スルホニル（例えばシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環スルホニル、もしくは非置換複素環スルホニル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環カルバモイル（例えばシクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等）、もしくは非置換炭素環カルバモイル（例えばシクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環カルバモイル、もしくは非置換複素環カルバモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環アルキルカルバモイル（例えばシクロアルキルアルキルカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル）、もしくは非置換炭素環アルキルカルバモイル（例えばシクロアルキルアルキルカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環アルキルカルバモイル、もしくは非置換複素環アルキルカルバモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された炭素環オキシカルボニル（例えばシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等）、もしくは非置換炭素環オキシカルボニル（例えばシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換された複素環オキシカルボニル、もしくは非置換複素環オキシカルボニル；
ハロゲンで置換されたアルキレンジオキシ、もしくは非置換アルキレンジオキシ；
オキソ；
アジド等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　本明細書中、環Ａ’および環Ｂにおける「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換のベンゼン」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換のピリジン」、「置換もしくは非置換のピリミジン」および「置換もしくは非置換のピラジン」の置換基としては、例えば、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシ、非置換アルコキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノ、非置換アミノ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたカルバモイル、非置換カルバモイル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシカルボニルおよび非置換アルコキシカルボニル等である。
　本明細書中、環Ａにおける「置換もしくは非置換の炭素環」または「置換もしくは非置換の複素環」の、－Ｚ－環Ｂ以外の置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノまたはシアノである。
　本明細書中、環Ａ’における「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換のベンゼン」または「置換もしくは非置換の複素環」の置換基としては、例えば、ハロゲンである。
　本明細書中、環Ｂにおける「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換のピリジン」、「置換もしくは非置換のピリミジン」、または「置換もしくは非置換のピラジン」の置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノまたはシアノである。
　本明細書中、上記の環Ａ、環Ａ’および環Ｂ以外において「置換もしくは非置換の炭素環式基」、「置換もしくは非置換の炭素環チオ」、「置換もしくは非置換の炭素環アルキル」、「置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ」、「置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル」、「置換もしくは非置換の炭素環オキシ」、「置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル」、「置換もしくは非置換の炭素環スルホニル」、「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換の複素環式基」、「置換もしくは非置換の複素環オキシ」、「置換もしくは非置換の複素環チオ」、「置換もしくは非置換の複素環アルキル」、「置換もしくは非置換の複素環アルコキシ」、「置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル」、「置換もしくは非置換の複素環スルフィニル」、「置換もしくは非置換の複素環スルホニル」、および「置換もしくは非置換の複素環」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
　本明細書中、「アルキレン」とは、炭素数１～１０、例えば、炭素数１～６、例えば、炭素数１～３の直鎖状または分枝状の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン等である。
　本明細書中、「アルキレンジオキシ」のアルキレン部分も上記「アルキレン」と同様である。
　本明細書中、「アルケニレン」とは、任意の位置に二重結合を有する直鎖または分枝状の炭素数２～１０、例えば、炭素数２～６、例えば、炭素数２～４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレン等が挙げられる。
　本明細書中、「アルキニレン」とは、任意の位置に三重結合を有し、さらに二重結合を有していてもよい、直鎖または分枝状の炭素数２～１０、例えば、炭素数２～６、例えば、炭素数２～４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレン等が挙げられる。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のアルキレン」、「置換もしくは非置換のアルケニレン」、「置換もしくは非置換のアルキニレン」の置換基としては置換基群αから選択される置換基が挙げられ、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ等である。
　式（Ｉ）において、
　「Ｒ３ａおよびＲ４ａが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成」する場合とは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、各記号は項目（１）と同義）
が、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
である場合等を包含する。これらは、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。
　「Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成」する場合および「Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成」する場合とは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
である場合等を包含する。これらは、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。
　本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含し、公知の方法により、溶媒和物、水和物に変換され得る。適当な溶媒和物としては、アセトン、２－ブタノール、２－プロパノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等との溶媒和物が挙げられる。例えば、非毒性かつ水溶性である、水和物または溶媒和物（例えば、エタノール等）が挙げられる。溶媒和物または水和物を形成する時は、任意の数の溶媒分子または水分子と配位していてもよい。
　式（Ｉ）および式（Ｉａ）～（Ｉｊ）で示される化合物は、製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム等）、マグネシウム、遷移金属（亜鉛、鉄等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　また、式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ケト－エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等）やラセミ体を含むものである。例えばＲ２ａが水素である式（Ｉ）で示される化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　下記の式（Ｉａ）～（Ｉｊ）で示される化合物についても同様の互変異性体が包含される。
　また、式（Ｉ）で示される化合物は、不斉炭素原子を有しており、以下のような光学異性体のいずれをも包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
である。
　さらに、式（Ｉ）および式（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。また、医薬品としても有用である。
　本発明の式（Ｉ）および式（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123Ｉおよび36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）および式（Ｉａ）～（Ｉｊ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）および式（Ｉａ）～（Ｉｊ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）および式（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes　in　the　Physical　and　Biomedical　Sciences,　Vol.　1,　Labeled　Compounds　(Part　A),　Chapter　6　(1987年)を参照にできる。14C-標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　（一般調製法）
　式（Ｉ）および（Ｉａ）～（Ｉｊ）で示される本発明化合物は下記方法により製造することができる。なお、下記の工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective　Groups　in　Organic　Synthesis,　Theodora　W　Greene(John　Wiley　&　Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去してもよい。
　Ａ．式（Ｉａ）で示される化合物の製造
　式（Ｉａ）で示される化合物は、例えば以下に示す合成法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　化合物（Ｉａ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018

（式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、その他の各記号は前記と同義である）
　第一工程
　化合物ａに、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販もしくは当業者に公知の方法で得られる３－メルカプトプロパンアミド誘導体、３－ヒドロキシプロパンアミド誘導体または３－アミノプロパンアミド誘導体等を加え、好ましくはｐ-トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸、もしくはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等のアミンの共存下、０℃～１５０℃、好ましくは０℃～溶媒還流温度で、０．５時間～４８時間、好ましくは、１時間～２４時間反応させることにより、化合物ｂを得ることができる。
　第二工程
　化合物ｂをジオキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル等のハロゲン化物を加え、０℃～１００℃、好ましくは１０℃～５０℃で、０．５時間～７２時間、好ましくは、０．５時間～６時間反応させることにより化合物ｃを得ることができる。
　第三工程
　化合物ｃを、ジオキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した一級もしくは二級アミン誘導体を加え、０℃～１５０℃、好ましくは０℃～溶媒還流温度で、０．５時間～４８時間、好ましくは、１時間～２４時間反応させることにより、化合物（Ｉａ）を得ることができる。
　上記方法により－Ｘ－が－Ｓ－の化合物を得、ｍ－クロロ過安息香酸、過酸化水素、過マンガン酸カリウム等の当業者に公知の酸化剤により酸化し、－Ｘ－が－ＳＯ－または－ＳＯ２－の化合物に変換することが出来る。
　Ｂ．式（Ｉｂ）で示される化合物の製造
　式（Ｉｂ）は、例えば以下に示す合成法に従って、製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　化合物（Ｉｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、各記号は前記と同義である）
　第一工程
　化合物ａのトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販もしくは当業者に公知の方法で得られる２－メルカプトベンズアミド誘導体、２－ヒドロキシベンズアミド誘導体、２－アミノベンズアミド、２－メルカプトピリジンアミド誘導体、２－ヒドロキシピリジンアミド誘導体等を加え、好ましくはｐ-トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸、もしくはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等のアミンの共存下、０℃～１５０℃、好ましくは室温～溶媒還流温度で、０．５時間～４８時間、好ましくは、１時間～２４時間反応させることにより、化合物ｄを得ることができる。
　第二工程
　化合物ｄに、ジオキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル等のハロゲン化物を加え、０℃～１００℃、好ましくは１０℃～５０℃で、０．５時間～７２時間、好ましくは、０．５時間～１８時間反応させることにより化合物ｅを得ることができる。
　第三工程
　化合物ｅに、ジオキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した一級もしくは二級アミン誘導体を加え、０℃～１５０℃、好ましくは０℃～溶媒還流温度で、０．５時間～４８時間、好ましくは、１時間～２４時間反応させることにより、化合物（Ｉｂ）を得ることができる。
　Ｄ．化合物（Ｉｃ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、Ｐｇはアミノ保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基など）を示す。その他の各記号は前記と同義である）
　第一工程
　化合物aに、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販もしくは当業者に公知の方法で得られる化合物ｆおよびその誘導体を加え、好ましくはｐ-トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸、もしくはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等のアミンの共存下、０℃～１５０℃、好ましくは０℃～溶媒還流温度で、０．５時間～４８時間、好ましくは、１時間～２４時間反応させることにより、化合物ｇを得ることができる。
　第二工程
　化合物ｇに、ジオキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル等のハロゲン化物を加え、０℃～１００℃、好ましくは１０℃～５０℃で、０．５時間～７２時間、好ましくは、０．５時間～１８時間反応させることにより化合物ｈを得ることができる。
　第三工程
　化合物ｈに、ジオキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩基（例えば、炭酸カルシウムなど）、パラジウム触媒（例えば、塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）など）、ホスフィン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）など）の存在下で、市販または公知の方法により調製した保護基Ｐｇを有するアミン（ＰｇＮＨ２で示される）を加え、０℃～１５０℃、好ましくは０℃～溶媒還流温度で、０．５時間～４８時間、好ましくは、１時間～２４時間反応させることにより、化合物ｉを得ることができる。
　第四工程
　化合物ｉのＰｇ基を脱保護することにより化合物（Ｉｃ）を得ることができる。
　脱保護の方法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，第２版、１９９１に記載の方法で行われる。例えば、保護基がベンジル基またはｐ－メトキシベンジル基の場合は、水素存在下で接触還元反応を行えばよい。
　Ｅ．化合物（Ｉｄ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、各記号は前記と同義である）
　化合物ｈに、ジオキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩基（例えば、炭酸カルシウムなど）、パラジウム触媒（例えば、塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）など）、ホスフィン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）など）の存在下で、市販または公知の方法により調製したアミン（Ｒ２ａＲ２ｂＮＨで示される）を加え、０℃～１５０℃、好ましくは０℃～溶媒還流温度で、０．５時間～４８時間、好ましくは、１時間～２４時間反応させることにより、化合物（Ｉｄ）を得ることができる。
　Ｆ．化合物（Ｉｆ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、各記号は前記と同義である）
　環Ａに置換もしくは非置換のアミノ基を有する化合物（Ｉｅ）をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する酸クロリド類、酸無水物、クロロ炭酸エステル類、イソシアナート類等の反応剤（ベンゾイルクロリド、２－フロイルクロリド、無水酢酸、クロロ炭酸ベンジル、二炭酸－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル、フェニルイソシアナート等）と－８０℃～１００℃、好ましくは－２０℃～４０℃で０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させるか、あるいは化合物（Ｉe）を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド－Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等の脱水縮合剤存在下に安息香酸、２－ピリジンカルボン酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するカルボン酸と－８０℃～１００℃、好ましくは－２０℃～４０℃で０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ｉｆ）を得ることができる。
　Ｇ．化合物（Ｉｈ）の合成
　化合物（Ｉｈ）は以下のＡ法またはＢ法を用いて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、各記号は前記と同義である）
　Ａ法：酸性条件下での縮合
　市販品であるか、あるいは公知（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００９年、第６５巻、７５７～７６４頁）の方法ならびにそれらに準ずる方法で合成できるアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドと化合物（Ｉｅ）をメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、酢酸、水などの溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩化水素、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、過塩素酸などの酸を加え、０℃～溶媒の還流温度、好ましくは２０℃～１４０℃で、０．１時間～１２０時間、好ましくは、０．５時間～７２時間反応させることにより、一般式（Ｉｈ）で示される化合物を得ることができる。
　Ｂ法：塩基性条件下での縮合
　市販品であるか、あるいは公知（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００９年、第６５巻、７５７～７６４頁）の方法ならびにそれらに準ずる方法で合成できるアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドと化合物（Ｉｅ）をトルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、メタノール等の溶媒中、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert－ブトキシド、n－ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基存在下、０℃～溶媒の還流温度、好ましくは２０℃～１４０℃で、０．５時間～１００時間、好ましくは、０．５時間～７２時間反応させることにより化合物（Ｉｈ）を得ることができる。
　また、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、酢酸パラジウム、または系内で調製されるパラジウム(0)等とトリフェニルホスフィン、トリtert－ブチルホスフィン、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン、9,9－ジメチル－4,5－（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、2－ジシクロヘキシルホスフィノ－2',4',6'－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）、2－ジシクロヘキシルホスフィノ－2',6'－ジイソプロポキシ1,1’-ビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）等のホスフィン配位子を加えて反応を行なってもよい。この場合、マイクロ波の照射下または非照射下において、０℃～１５０℃、好ましくは１０℃～１００℃で０．５時間～７２時間、好ましくは１時間～２４時間反応させることにより、一般式（Ｉｈ）で示される化合物を得ることができる。
　Ｈ．化合物（Ｉｊ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、各記号は前記と同義である）
　環Ａにカルボキシ基を有する化合物（Ｉｉ）を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド－Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等の脱水縮合剤存在下に目的とする化合物に対応する置換基を有する第一アミンまたは第二アミン（アニリン、２－アミノピリジン、ジメチルアミン等）と、－８０℃～１００℃、好ましくは－２０℃～４０℃で０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ｉｊ）を得ることができる。
　上記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。
　Ｉ．置換基の変換
　上記化合物（Ｉａ）～（Ｉｊ）およびそれらの環Ａが種々の置換基（例えば環Ｂ－Ｚ－等の置換基）で置換されている化合物は、上記方法または公知の方法（例えば特許文献２～４等に記載の方法）に準じて製造することができる。
　また、化合物（Ｉａ）～（Ｉｊ）の光学活性体は、適当な段階で不斉試薬等を用いた不斉合成を行い光学活性な中間体を得る、または各ラセミ体の中間体もしくは最終物を適当な段階で光学分割することにより製造することができる。光学分割の手法としては、光学活性カラムを用いて光学異性体を分離する方法、酵素反応等を利用した速度論的光学分割、キラルな酸、キラルな塩基を用いての塩形成によるジアステレオマーの晶析分割、優先晶出法等がある。
　本発明の具体的実施形態を、以下に例示する。各記号は上記記載と同義である。
　（Ａ）
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
において、
　－Ｘ－としては、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－または－Ｎ（Ｒｘ）－が挙げられる。
　－Ｘ－としては、例えば、－Ｏ－または－Ｓ－が挙げられる。
　Ｒｘとしては、
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルが挙げられる。
　Ｒｘとしては、
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルが挙げられる。
　環Ａとしては、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環が挙げられる。
　環Ａとしては、例えば、置換もしくは非置換の炭素環が挙げられる。
　環Ａとしては、例えば、置換もしくは非置換のベンゼンが挙げられる。
　環Ａとしては、例えば、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
が挙げられる。
　環Ａ’および環Ｂとしては、各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環が挙げられる。
　環Ａ’としては、例えば、置換もしくは非置換のベンゼンが挙げられる。
　環Ｂとしては、例えば、置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンが挙げられる。
　－Ｚ－としては、－Ｌ１－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－Ｌ２－、－Ｌ１－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ２－または－Ｌ１－Ｎ（Ｒ８）－Ｌ２－が挙げられる。
　－Ｚ－としては、例えば、－Ｌ１－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－Ｌ２－（Ｌ１およびＬ２は単結合である）が挙げられる。
　Ｌ１およびＬ２としては、各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　－Ｙ－としては、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＳ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＳＯ２（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＳＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮ（Ｒ７）（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、または－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－が挙げられる。
　－Ｙ－としては、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレンまたは－（ＣＲ５Ｒ６）ｎ－が挙げられる。
　－Ｙ－としては、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎ－が挙げられる。
　－Ｙ－としては、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎ－であり、かつｎが０が挙げられる。
　Ｒ５およびＲ６としては、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルが挙げられる。
　Ｒ５およびＲ６としては、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルが挙げられる。
　Ｒ５およびＲ６としては、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環式基または置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニルが挙げられる。
　Ｒ５およびＲ６としては、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、非置換のアルキル、非置換のアルケニル、非置換のアルコキシ、非置換のアルキルチオ、非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、非置換のアルコキシカルボニル、非置換のアミノ、非置換のカルバモイル、非置換の炭素環式基、非置換の炭素環オキシカルボニル、非置換の複素環式基または非置換の複素環オキシカルボニルが挙げられる。
　Ｒ５およびＲ６としては、各々独立して、水素または非置換のアルキルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
　Ｒ７としては、水素または非置換のアルキルが挙げられる。
　ｎおよびｍとしては、各々独立して０～３の整数が挙げられる。
　ｎおよびｍとしては、共に０が挙げられる。
　Ｒ１としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基が挙げられる。
　Ｒ１としては、例えば、炭素数１～３の非置換アルキルが挙げられる。
　Ｒ２ａおよびＲ２ｂとしては、各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
　例えば、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、共に水素である。
　Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂとしては各々独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルが挙げられる。
　Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂとしては、各々独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルが挙げられる。
　例えば、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、全て水素である。
　Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよい。
　Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよい。
　Ｒ３ａおよびＲ４ａが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成していてもよい。
　例えば、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のベンゼン環を形成する。
　破線は結合の存在または不存在を示す。
　破線が結合の存在を示すときはＲ３ｂおよびＲ４ｂは存在しない。
　ただし、－Ｘ－が－Ｏ－または－Ｎ（Ｒｘ）－であって、かつＲ３ａおよびＲ４ａが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のベンゼン環を形成する場合、環Ａはハロゲンでのみ置換されたフェニルまたはｍ－位が置換もしくは非置換のフェニルで置換されたフェニルではない。
　本発明の具体的実施形態として、以下の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、
Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ’、Ｒ４ａ’およびＲ４ｂ’は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
Ｒは置換基群α、置換基群αで置換されたアルキル、非置換アルキル、置換基群αで置換されたアルケニル、非置換アルケニル、置換基群αで置換されたアルキニルおよび非置換アルキニルから選択される基であり、ｓは０～３の整数であり、その他の記号は前記と同義である）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
　上記式（Ｉ’）または（Ｉ’’）で示される化合物において、
－Ｘ－が－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｒ１が非置換アルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素であり、
Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ’、Ｒ４ａ’およびＲ４ｂ’が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイルまたはチオカルバモイル、スルファモイルであり、
環Ａ’が置換もしくは非置換のベンゼン（ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノまたはシアノ）であり、
環Ｂが置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジン（ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノまたはシアノ）であり、
Ｌ１およびＬ２が単結合であり、
Ｒ８が水素、アルキルまたはアシルであり、
Ｒがハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、炭素環式基または複素環式基（炭素環および複素環はハロゲン、ヒドロキシ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい）であり、
ｓは０～２の整数である）
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
　また、別の態様として、式（Ｉ）において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、Ｍｅはメチルである）
である化合物、
　Ｙが単結合である（Ｙがｙ１である）化合物、
　Ｙが－ＣＨ２－である（Ｙがｙ２である）化合物、
　環Ａが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
である化合物、
環Ｂが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、Ｒｂ１およびＲｂ２は各々独立して水素、クロロ、フルオロ、メトキシ、ブチニルオキシ、シアノ、アミノまたはカルバモイルである）
である化合物、
　環Ｂ、Ｒｂ１およびＲｂ２の組み合わせ（Ｂ、Ｒｂ１、Ｒｂ２）それぞれ以下の組み合わせである化合物。
（Ｂ１、水素、水素）(以下、環Ｂがｂ１であるとする)、
（Ｂ１、水素、クロロ）(以下、環Ｂがｂ２であるとする)、
（Ｂ１、水素、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ３であるとする)、
（Ｂ１、水素、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ４であるとする)、
（Ｂ１、水素、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ５であるとする)、
（Ｂ１、水素、シアノ）(以下、環Ｂがｂ６であるとする)、
（Ｂ１、水素、アミノ）(以下、環Ｂがｂ７であるとする)、
（Ｂ１、水素、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ８であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、水素）(以下、環Ｂがｂ９であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ１０であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ１１であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ１２であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ１３であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ１４であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ１５であるとする)、
（Ｂ１、クロロ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ１６であるとする)、
（Ｂ１、フルオロ、水素）(以下、環Ｂがｂ１７であるとする)、
（Ｂ１、フルオロ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ１８であるとする)、
（Ｂ１、フルオロ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ１９であるとする)、
（Ｂ１、フルオロ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ２０であるとする)、
（Ｂ１、フルオロ、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ２１であるとする)、
（Ｂ１、フルオロ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ２２であるとする)、
（Ｂ１、フルオロ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ２３であるとする)、
（Ｂ１、フルオロ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ２４であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、水素）(以下、環Ｂがｂ２５であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ２６であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ２７であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ２８であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ２９であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ３０であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ３１であるとする)、
（Ｂ１、メトキシ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ３２であるとする)、
（Ｂ１、ブチニルオキシ、水素）(以下、環Ｂがｂ３３であるとする)、
（Ｂ１、ブチニルオキシ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ３４であるとする)、
（Ｂ１、ブチニルオキシ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ３５であるとする)、
（Ｂ１、ブチニルオキシ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ３６であるとする)、
（Ｂ１、ブチニルオキシ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ３７であるとする)、
（Ｂ１、ブチニルオキシ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ３８であるとする)、
（Ｂ１、ブチニルオキシ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ３９であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、水素）(以下、環Ｂがｂ４０であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ４１であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ４２であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ４３であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ４４であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ４５であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ４６であるとする)、
（Ｂ１、シアノ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ４７であるとする)、
（Ｂ１、アミノ、水素）(以下、環Ｂがｂ４８であるとする)、
（Ｂ１、アミノ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ４９であるとする)、
（Ｂ１、アミノ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ５０であるとする)、
（Ｂ１、アミノ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ５１であるとする)、
（Ｂ１、アミノ、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ５２であるとする)、
（Ｂ１、アミノ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ５３であるとする)、
（Ｂ１、カルバモイル、水素）(以下、環Ｂがｂ５４であるとする)、
（Ｂ１、カルバモイル、クロロ）(以下、環Ｂがｂ５５であるとする)、
（Ｂ１、カルバモイル、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ５６であるとする)、
（Ｂ１、カルバモイル、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ５７であるとする)、
（Ｂ１、カルバモイル、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ５８であるとする)、
（Ｂ１、カルバモイル、シアノ）(以下、環Ｂがｂ５９であるとする)、
（Ｂ３、水素、水素）(以下、環Ｂがｂ６０であるとする)、
（Ｂ３、水素、クロロ）(以下、環Ｂがｂ６１であるとする)、
（Ｂ３、水素、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ６２であるとする)、
（Ｂ３、水素、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ６３であるとする)、
（Ｂ３、水素、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ６４であるとする)、
（Ｂ３、水素、シアノ）(以下、環Ｂがｂ６５であるとする)、
（Ｂ３、水素、アミノ）(以下、環Ｂがｂ６６であるとする)、
（Ｂ３、水素、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ６７であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、水素）(以下、環Ｂがｂ６８であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ６９であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ７０であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ７１であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ７２であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ７３であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ７４であるとする)、
（Ｂ３、クロロ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ７５であるとする)、
（Ｂ３、フルオロ、水素）(以下、環Ｂがｂ７６であるとする)、
（Ｂ３、フルオロ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ７７であるとする)、
（Ｂ３、フルオロ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ７８であるとする)、
（Ｂ３、フルオロ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ７９であるとする)、
（Ｂ３、フルオロ、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ８０であるとする)、
（Ｂ３、フルオロ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ８１であるとする)、
（Ｂ３、フルオロ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ８２であるとする)、
（Ｂ３、フルオロ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ８３であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、水素）(以下、環Ｂがｂ８４であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ８５であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ８６であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ８７であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ８８であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ８９であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ９０であるとする)、
（Ｂ３、メトキシ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ９１であるとする)、
（Ｂ３、ブチニルオキシ、水素）(以下、環Ｂがｂ９２であるとする)、
（Ｂ３、ブチニルオキシ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ９３であるとする)、
（Ｂ３、ブチニルオキシ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ９４であるとする)、
（Ｂ３、ブチニルオキシ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ９５であるとする)、
（Ｂ３、ブチニルオキシ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ９６であるとする)、
（Ｂ３、ブチニルオキシ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ９７であるとする)、
（Ｂ３、ブチニルオキシ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ９８であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、水素）(以下、環Ｂがｂ９９であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ１００であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ１０１であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ１０２であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ１０３であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ１０４であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、アミノ）(以下、環Ｂがｂ１０５であるとする)、
（Ｂ３、シアノ、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ１０６であるとする)、
（Ｂ３、アミノ、水素）(以下、環Ｂがｂ１０７であるとする)、
（Ｂ３、アミノ、クロロ）(以下、環Ｂがｂ１０８であるとする)、
（Ｂ３、アミノ、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ１０９であるとする)、
（Ｂ３、アミノ、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ１１０であるとする)、
（Ｂ３、アミノ、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ１１１であるとする)、
（Ｂ３、アミノ、シアノ）(以下、環Ｂがｂ１１２であるとする)、
（Ｂ３、カルバモイル、水素）(以下、環Ｂがｂ１１３であるとする)、
（Ｂ３、カルバモイル、クロロ）(以下、環Ｂがｂ１１４であるとする)、
（Ｂ３、カルバモイル、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ１１５であるとする)、
（Ｂ３、カルバモイル、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ１１６であるとする)、
（Ｂ３、カルバモイル、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ１１７であるとする)、
（Ｂ３、カルバモイル、シアノ）(以下、環Ｂがｂ１１８であるとする)、
　環ＢおよびＲｂ１の組み合わせ（Ｂ、Ｒｂ１）それぞれ以下の組み合わせである化合物。
（Ｂ２、水素）(以下、環Ｂがｂ１１９であるとする)、
（Ｂ２、クロロ）(以下、環Ｂがｂ１２０であるとする)、
（Ｂ２、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ１２１であるとする)、
（Ｂ２、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ１２２であるとする)、
（Ｂ２、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ１２３であるとする)、
（Ｂ２、シアノ）(以下、環Ｂがｂ１２４であるとする)、
（Ｂ２、アミノ）(以下、環Ｂがｂ１２５であるとする)、
（Ｂ２、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ１２６であるとする)、
（Ｂ４、水素）(以下、環Ｂがｂ１２７であるとする)、
（Ｂ４、クロロ）(以下、環Ｂがｂ１２８であるとする)、
（Ｂ４、フルオロ）(以下、環Ｂがｂ１２９であるとする)、
（Ｂ４、メトキシ）(以下、環Ｂがｂ１３０であるとする)、
（Ｂ４、ブチニルオキシ）(以下、環Ｂがｂ１３１であるとする)、
（Ｂ４、シアノ）(以下、環Ｂがｂ１３２であるとする)、
（Ｂ４、アミノ）(以下、環Ｂがｂ１３３であるとする)または
（Ｂ４、カルバモイル）(以下、環Ｂがｂ１３４であるとする)。
　式（Ｉ）において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
、Ｙ、環Ａおよび環Ｂの組み合わせ（ｒ、ｙ、Ａ、ｂ）が以下のものである化合物。
(r1,ｙ1,A1,b1),(r1,ｙ1,A1,b2),(r1,ｙ1,A1,b3),(r1,ｙ1,A1,b4),(r1,ｙ1,A1,b5),(r1,ｙ1,A1,b6),(r1,ｙ1,A1,b7),(r1,ｙ1,A1,b8),(r1,ｙ1,A1,b9),(r1,ｙ1,A1,b10),(r1,ｙ1,A1,b11),(r1,ｙ1,A1,b12),(r1,ｙ1,A1,b13),(r1,ｙ1,A1,b14),(r1,ｙ1,A1,b15),(r1,ｙ1,A1,b16),(r1,ｙ1,A1,b17),(r1,ｙ1,A1,b18),(r1,ｙ1,A1,b19),(r1,ｙ1,A1,b20),(r1,ｙ1,A1,b21),(r1,ｙ1,A1,b22),(r1,ｙ1,A1,b23),(r1,ｙ1,A1,b24),(r1,ｙ1,A1,b25),(r1,ｙ1,A1,b26),(r1,ｙ1,A1,b27),(r1,ｙ1,A1,b28),(r1,ｙ1,A1,b29),(r1,ｙ1,A1,b30),(r1,ｙ1,A1,b31),(r1,ｙ1,A1,b32),(r1,ｙ1,A1,b33),(r1,ｙ1,A1,b34),(r1,ｙ1,A1,b35),(r1,ｙ1,A1,b36),(r1,ｙ1,A1,b37),(r1,ｙ1,A1,b38),(r1,ｙ1,A1,b39),(r1,ｙ1,A1,b40),(r1,ｙ1,A1,b41),(r1,ｙ1,A1,b42),(r1,ｙ1,A1,b43),(r1,ｙ1,A1,b44),(r1,ｙ1,A1,b45),(r1,ｙ1,A1,b46),(r1,ｙ1,A1,b47),(r1,ｙ1,A1,b48),(r1,ｙ1,A1,b49),(r1,ｙ1,A1,b50),(r1,ｙ1,A1,b51),(r1,ｙ1,A1,b52),(r1,ｙ1,A1,b53),(r1,ｙ1,A1,b54),(r1,ｙ1,A1,b55),(r1,ｙ1,A1,b56),(r1,ｙ1,A1,b57),(r1,ｙ1,A1,b58),(r1,ｙ1,A1,b59),(r1,ｙ1,A1,b60),(r1,ｙ1,A1,b61),(r1,ｙ1,A1,b62),(r1,ｙ1,A1,b63),(r1,ｙ1,A1,b64),(r1,ｙ1,A1,b65),(r1,ｙ1,A1,b66),(r1,ｙ1,A1,b67),(r1,ｙ1,A1,b68),(r1,ｙ1,A1,b69),(r1,ｙ1,A1,b70),(r1,ｙ1,A1,b71),(r1,ｙ1,A1,b72),(r1,ｙ1,A1,b73),(r1,ｙ1,A1,b74),(r1,ｙ1,A1,b75),(r1,ｙ1,A1,b76),(r1,ｙ1,A1,b77),(r1,ｙ1,A1,b78),(r1,ｙ1,A1,b79),(r1,ｙ1,A1,b80),(r1,ｙ1,A1,b81),(r1,ｙ1,A1,b82),(r1,ｙ1,A1,b83),(r1,ｙ1,A1,b84),(r1,ｙ1,A1,b85),(r1,ｙ1,A1,b86),(r1,ｙ1,A1,b87),(r1,ｙ1,A1,b88),(r1,ｙ1,A1,b89),(r1,ｙ1,A1,b90),(r1,ｙ1,A1,b91),(r1,ｙ1,A1,b92),(r1,ｙ1,A1,b93),(r1,ｙ1,A1,b94),(r1,ｙ1,A1,b95),(r1,ｙ1,A1,b96),(r1,ｙ1,A1,b97),(r1,ｙ1,A1,b98),(r1,ｙ1,A1,b99),(r1,ｙ1,A1,b100),(r1,ｙ1,A1,b101),(r1,ｙ1,A1,b102),(r1,ｙ1,A1,b103),(r1,ｙ1,A1,b104),(r1,ｙ1,A1,b105),(r1,ｙ1,A1,b106),(r1,ｙ1,A1,b107),(r1,ｙ1,A1,b108),(r1,ｙ1,A1,b109),(r1,ｙ1,A1,b110),(r1,ｙ1,A1,b111),(r1,ｙ1,A1,b112),(r1,ｙ1,A1,b113),(r1,ｙ1,A1,b114),(r1,ｙ1,A1,b115),(r1,ｙ1,A1,b116),(r1,ｙ1,A1,b117),(r1,ｙ1,A1,b118),(r1,ｙ1,A1,b119),(r1,ｙ1,A1,b120),(r1,ｙ1,A1,b121),(r1,ｙ1,A1,b122),(r1,ｙ1,A1,b123),(r1,ｙ1,A1,b124),(r1,ｙ1,A1,b125),(r1,ｙ1,A1,b126),(r1,ｙ1,A1,b127),(r1,ｙ1,A1,b128),(r1,ｙ1,A1,b129),(r1,ｙ1,A1,b130),(r1,ｙ1,A1,b131),(r1,ｙ1,A1,b132),(r1,ｙ1,A1,b133),(r1,ｙ1,A1,b134),(r1,ｙ1,A2,b1),(r1,ｙ1,A2,b2),(r1,ｙ1,A2,b3),(r1,ｙ1,A2,b4),(r1,ｙ1,A2,b5),(r1,ｙ1,A2,b6),(r1,ｙ1,A2,b7),(r1,ｙ1,A2,b8),(r1,ｙ1,A2,b9),(r1,ｙ1,A2,b10),(r1,ｙ1,A2,b11),(r1,ｙ1,A2,b12),(r1,ｙ1,A2,b13),(r1,ｙ1,A2,b14),(r1,ｙ1,A2,b15),(r1,ｙ1,A2,b16),(r1,ｙ1,A2,b17),(r1,ｙ1,A2,b18),(r1,ｙ1,A2,b19),(r1,ｙ1,A2,b20),(r1,ｙ1,A2,b21),(r1,ｙ1,A2,b22),(r1,ｙ1,A2,b23),(r1,ｙ1,A2,b24),(r1,ｙ1,A2,b25),(r1,ｙ1,A2,b26),(r1,ｙ1,A2,b27),(r1,ｙ1,A2,b28),(r1,ｙ1,A2,b29),(r1,ｙ1,A2,b30),(r1,ｙ1,A2,b31),(r1,ｙ1,A2,b32),(r1,ｙ1,A2,b33),(r1,ｙ1,A2,b34),(r1,ｙ1,A2,b35),(r1,ｙ1,A2,b36),(r1,ｙ1,A2,b37),(r1,ｙ1,A2,b38),(r1,ｙ1,A2,b39),(r1,ｙ1,A2,b40),(r1,ｙ1,A2,b41),(r1,ｙ1,A2,b42),(r1,ｙ1,A2,b43),(r1,ｙ1,A2,b44),(r1,ｙ1,A2,b45),(r1,ｙ1,A2,b46),(r1,ｙ1,A2,b47),(r1,ｙ1,A2,b48),(r1,ｙ1,A2,b49),(r1,ｙ1,A2,b50),(r1,ｙ1,A2,b51),(r1,ｙ1,A2,b52),(r1,ｙ1,A2,b53),(r1,ｙ1,A2,b54),(r1,ｙ1,A2,b55),(r1,ｙ1,A2,b56),(r1,ｙ1,A2,b57),(r1,ｙ1,A2,b58),(r1,ｙ1,A2,b59),(r1,ｙ1,A2,b60),(r1,ｙ1,A2,b61),(r1,ｙ1,A2,b62),(r1,ｙ1,A2,b63),(r1,ｙ1,A2,b64),(r1,ｙ1,A2,b65),(r1,ｙ1,A2,b66),(r1,ｙ1,A2,b67),(r1,ｙ1,A2,b68),(r1,ｙ1,A2,b69),(r1,ｙ1,A2,b70),(r1,ｙ1,A2,b71),(r1,ｙ1,A2,b72),(r1,ｙ1,A2,b73),(r1,ｙ1,A2,b74),(r1,ｙ1,A2,b75),(r1,ｙ1,A2,b76),(r1,ｙ1,A2,b77),(r1,ｙ1,A2,b78),(r1,ｙ1,A2,b79),(r1,ｙ1,A2,b80),(r1,ｙ1,A2,b81),(r1,ｙ1,A2,b82),(r1,ｙ1,A2,b83),(r1,ｙ1,A2,b84),(r1,ｙ1,A2,b85),(r1,ｙ1,A2,b86),(r1,ｙ1,A2,b87),(r1,ｙ1,A2,b88),(r1,ｙ1,A2,b89),(r1,ｙ1,A2,b90),(r1,ｙ1,A2,b91),(r1,ｙ1,A2,b92),(r1,ｙ1,A2,b93),(r1,ｙ1,A2,b94),(r1,ｙ1,A2,b95),(r1,ｙ1,A2,b96),(r1,ｙ1,A2,b97),(r1,ｙ1,A2,b98),(r1,ｙ1,A2,b99),(r1,ｙ1,A2,b100),(r1,ｙ1,A2,b101),(r1,ｙ1,A2,b102),(r1,ｙ1,A2,b103),(r1,ｙ1,A2,b104),(r1,ｙ1,A2,b105),(r1,ｙ1,A2,b106),(r1,ｙ1,A2,b107),(r1,ｙ1,A2,b108),(r1,ｙ1,A2,b109),(r1,ｙ1,A2,b110),(r1,ｙ1,A2,b111),(r1,ｙ1,A2,b112),(r1,ｙ1,A2,b113),(r1,ｙ1,A2,b114),(r1,ｙ1,A2,b115),(r1,ｙ1,A2,b116),(r1,ｙ1,A2,b117),(r1,ｙ1,A2,b118),(r1,ｙ1,A2,b119),(r1,ｙ1,A2,b120),(r1,ｙ1,A2,b121),(r1,ｙ1,A2,b122),(r1,ｙ1,A2,b123),(r1,ｙ1,A2,b124),(r1,ｙ1,A2,b125),(r1,ｙ1,A2,b126),(r1,ｙ1,A2,b127),(r1,ｙ1,A2,b128),(r1,ｙ1,A2,b129),(r1,ｙ1,A2,b130),(r1,ｙ1,A2,b131),(r1,ｙ1,A2,b132),(r1,ｙ1,A2,b133),(r1,ｙ1,A2,b134),(r1,ｙ1,A3,b1),(r1,ｙ1,A3,b2),(r1,ｙ1,A3,b3),(r1,ｙ1,A3,b4),(r1,ｙ1,A3,b5),(r1,ｙ1,A3,b6),(r1,ｙ1,A3,b7),(r1,ｙ1,A3,b8),(r1,ｙ1,A3,b9),(r1,ｙ1,A3,b10),(r1,ｙ1,A3,b11),(r1,ｙ1,A3,b12),(r1,ｙ1,A3,b13),(r1,ｙ1,A3,b14),(r1,ｙ1,A3,b15),(r1,ｙ1,A3,b16),(r1,ｙ1,A3,b17),(r1,ｙ1,A3,b18),(r1,ｙ1,A3,b19),(r1,ｙ1,A3,b20),(r1,ｙ1,A3,b21),(r1,ｙ1,A3,b22),(r1,ｙ1,A3,b23),(r1,ｙ1,A3,b24),(r1,ｙ1,A3,b25),(r1,ｙ1,A3,b26),(r1,ｙ1,A3,b27),(r1,ｙ1,A3,b28),(r1,ｙ1,A3,b29),(r1,ｙ1,A3,b30),(r1,ｙ1,A3,b31),(r1,ｙ1,A3,b32),(r1,ｙ1,A3,b33),(r1,ｙ1,A3,b34),(r1,ｙ1,A3,b35),(r1,ｙ1,A3,b36),(r1,ｙ1,A3,b37),(r1,ｙ1,A3,b38),(r1,ｙ1,A3,b39),(r1,ｙ1,A3,b40),(r1,ｙ1,A3,b41),(r1,ｙ1,A3,b42),(r1,ｙ1,A3,b43),(r1,ｙ1,A3,b44),(r1,ｙ1,A3,b45),(r1,ｙ1,A3,b46),(r1,ｙ1,A3,b47),(r1,ｙ1,A3,b48),(r1,ｙ1,A3,b49),(r1,ｙ1,A3,b50),(r1,ｙ1,A3,b51),(r1,ｙ1,A3,b52),(r1,ｙ1,A3,b53),(r1,ｙ1,A3,b54),(r1,ｙ1,A3,b55),(r1,ｙ1,A3,b56),(r1,ｙ1,A3,b57),(r1,ｙ1,A3,b58),(r1,ｙ1,A3,b59),(r1,ｙ1,A3,b60),(r1,ｙ1,A3,b61),(r1,ｙ1,A3,b62),(r1,ｙ1,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A3,b63),(r5,ｙ2,A3,b64),(r5,ｙ2,A3,b65),(r5,ｙ2,A3,b66),(r5,ｙ2,A3,b67),(r5,ｙ2,A3,b68),(r5,ｙ2,A3,b69),(r5,ｙ2,A3,b70),(r5,ｙ2,A3,b71),(r5,ｙ2,A3,b72),(r5,ｙ2,A3,b73),(r5,ｙ2,A3,b74),(r5,ｙ2,A3,b75),(r5,ｙ2,A3,b76),(r5,ｙ2,A3,b77),(r5,ｙ2,A3,b78),(r5,ｙ2,A3,b79),(r5,ｙ2,A3,b80),(r5,ｙ2,A3,b81),(r5,ｙ2,A3,b82),(r5,ｙ2,A3,b83),(r5,ｙ2,A3,b84),(r5,ｙ2,A3,b85),(r5,ｙ2,A3,b86),(r5,ｙ2,A3,b87),(r5,ｙ2,A3,b88),(r5,ｙ2,A3,b89),(r5,ｙ2,A3,b90),(r5,ｙ2,A3,b91),(r5,ｙ2,A3,b92),(r5,ｙ2,A3,b93),(r5,ｙ2,A3,b94),(r5,ｙ2,A3,b95),(r5,ｙ2,A3,b96),(r5,ｙ2,A3,b97),(r5,ｙ2,A3,b98),(r5,ｙ2,A3,b99),(r5,ｙ2,A3,b100),(r5,ｙ2,A3,b101),(r5,ｙ2,A3,b102),(r5,ｙ2,A3,b103),(r5,ｙ2,A3,b104),(r5,ｙ2,A3,b105),(r5,ｙ2,A3,b106),(r5,ｙ2,A3,b107),(r5,ｙ2,A3,b108),(r5,ｙ2,A3,b109),(r5,ｙ2,A3,b110),(r5,ｙ2,A3,b111),(r5,ｙ2,A3,b112),(r5,ｙ2,A3,b113),(r5,ｙ2,A3,b114),(r5,ｙ2,A3,b115),(r5,ｙ2,A3,b116),(r5,ｙ2,A3,b117),(r5,ｙ2,A3,b118),(r5,ｙ2,A3,b119),(r5,ｙ2,A3,b120),(r5,ｙ2,A3,b121),(r5,ｙ2,A3,b122),(r5,ｙ2,A3,b123),(r5,ｙ2,A3,b124),(r5,ｙ2,A3,b125),(r5,ｙ2,A3,b126),(r5,ｙ2,A3,b127),(r5,ｙ2,A3,b128),(r5,ｙ2,A3,b129),(r5,ｙ2,A3,b130),(r5,ｙ2,A3,b131),(r5,ｙ2,A3,b132),(r5,ｙ2,A3,b133),(r5,ｙ2,A3,b134),(r5,ｙ2,A4,b1),(r5,ｙ2,A4,b2),(r5,ｙ2,A4,b3),(r5,ｙ2,A4,b4),(r5,ｙ2,A4,b5),(r5,ｙ2,A4,b6),(r5,ｙ2,A4,b7),(r5,ｙ2,A4,b8),(r5,ｙ2,A4,b9),(r5,ｙ2,A4,b10),(r5,ｙ2,A4,b11),(r5,ｙ2,A4,b12),(r5,ｙ2,A4,b13),(r5,ｙ2,A4,b14),(r5,ｙ2,A4,b15),(r5,ｙ2,A4,b16),(r5,ｙ2,A4,b17),(r5,ｙ2,A4,b18),(r5,ｙ2,A4,b19),(r5,ｙ2,A4,b20),(r5,ｙ2,A4,b21),(r5,ｙ2,A4,b22),(r5,ｙ2,A4,b23),(r5,ｙ2,A4,b24),(r5,ｙ2,A4,b25),(r5,ｙ2,A4,b26),(r5,ｙ2,A4,b27),(r5,ｙ2,A4,b28),(r5,ｙ2,A4,b29),(r5,ｙ2,A4,b30),(r5,ｙ2,A4,b31),(r5,ｙ2,A4,b32),(r5,ｙ2,A4,b33),(r5,ｙ2,A4,b34),(r5,ｙ2,A4,b35),(r5,ｙ2,A4,b36),(r5,ｙ2,A4,b37),(r5,ｙ2,A4,b38),(r5,ｙ2,A4,b39),(r5,ｙ2,A4,b40),(r5,ｙ2,A4,b41),(r5,ｙ2,A4,b42),(r5,ｙ2,A4,b43),(r5,ｙ2,A4,b44),(r5,ｙ2,A4,b45),(r5,ｙ2,A4,b46),(r5,ｙ2,A4,b47),(r5,ｙ2,A4,b48),(r5,ｙ2,A4,b49),(r5,ｙ2,A4,b50),(r5,ｙ2,A4,b51),(r5,ｙ2,A4,b52),(r5,ｙ2,A4,b53),(r5,ｙ2,A4,b54),(r5,ｙ2,A4,b55),(r5,ｙ2,A4,b56),(r5,ｙ2,A4,b57),(r5,ｙ2,A4,b58),(r5,ｙ2,A4,b59),(r5,ｙ2,A4,b60),(r5,ｙ2,A4,b61),(r5,ｙ2,A4,b62),(r5,ｙ2,A4,b63),(r5,ｙ2,A4,b64),(r5,ｙ2,A4,b65),(r5,ｙ2,A4,b66),(r5,ｙ2,A4,b67),(r5,ｙ2,A4,b68),(r5,ｙ2,A4,b69),(r5,ｙ2,A4,b70),(r5,ｙ2,A4,b71),(r5,ｙ2,A4,b72),(r5,ｙ2,A4,b73),(r5,ｙ2,A4,b74),(r5,ｙ2,A4,b75),(r5,ｙ2,A4,b76),(r5,ｙ2,A4,b77),(r5,ｙ2,A4,b78),(r5,ｙ2,A4,b79),(r5,ｙ2,A4,b80),(r5,ｙ2,A4,b81),(r5,ｙ2,A4,b82),(r5,ｙ2,A4,b83),(r5,ｙ2,A4,b84),(r5,ｙ2,A4,b85),(r5,ｙ2,A4,b86),(r5,ｙ2,A4,b87),(r5,ｙ2,A4,b88),(r5,ｙ2,A4,b89),(r5,ｙ2,A4,b90),(r5,ｙ2,A4,b91),(r5,ｙ2,A4,b92),(r5,ｙ2,A4,b93),(r5,ｙ2,A4,b94),(r5,ｙ2,A4,b95),(r5,ｙ2,A4,b96),(r5,ｙ2,A4,b97),(r5,ｙ2,A4,b98),(r5,ｙ2,A4,b99),(r5,ｙ2,A4,b100),(r5,ｙ2,A4,b101),(r5,ｙ2,A4,b102),(r5,ｙ2,A4,b103),(r5,ｙ2,A4,b104),(r5,ｙ2,A4,b105),(r5,ｙ2,A4,b106),(r5,ｙ2,A4,b107),(r5,ｙ2,A4,b108),(r5,ｙ2,A4,b109),(r5,ｙ2,A4,b110),(r5,ｙ2,A4,b111),(r5,ｙ2,A4,b112),(r5,ｙ2,A4,b113),(r5,ｙ2,A4,b114),(r5,ｙ2,A4,b115),(r5,ｙ2,A4,b116),(r5,ｙ2,A4,b117),(r5,ｙ2,A4,b118),(r5,ｙ2,A4,b119),(r5,ｙ2,A4,b120),(r5,ｙ2,A4,b121),(r5,ｙ2,A4,b122),(r5,ｙ2,A4,b123),(r5,ｙ2,A4,b124),(r5,ｙ2,A4,b125),(r5,ｙ2,A4,b126),(r5,ｙ2,A4,b127),(r5,ｙ2,A4,b128),(r5,ｙ2,A4,b129),(r5,ｙ2,A4,b130),(r5,ｙ2,A4,b131),(r5,ｙ2,A4,b132),(r5,ｙ2,A4,b133)または(r5,ｙ2,A4,b134)。
　本発明化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患に有用であり、例えばアルツハイマー型認知症（アルツハイマー症、アルツハイマー型老年認知症等）、ダウン症、記憶障害、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病等）、軽度認知障害（MCI）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性認知症、血管性変性混合型認知症、パーキンソン病に随伴する認知症、進行性核上麻痺に随伴する認知症、皮質基底核変性症に随伴する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイドアンジオパシー等の治療および／または予防、症状改善に対して有効である。
　「アルツハイマー症治療」という場合、軽度認知障害（MCI）の重症化の予防、および家族性アルツハイマー症の発症の予防をも包含する。「アルツハイマー症治療用医薬組成物」という場合、軽度認知障害（MCI）の重症化を予防するための医薬組成物、および家族性アルツハイマー症の発症を予防するための医薬組成物等をも包含する。
　本発明化合物は、ＢＡＣＥ１に対する阻害活性が高い、および／または他の酵素に対する選択性が高いため、副作用が軽減された医薬品となりうる。さらに細胞系でのアミロイドβ産生抑制効果が高い、とりわけ脳内でのアミロイドβ産生抑制効果が高いため、優れた医薬品となりうる。また、適切な立体化学を有する光学活性体とすることで、副作用に対するより安全マージンの広い医薬品となりうる。また、本発明化合物は、代謝安定性が高い、溶解度が高い、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、良好なクリアランス、脳移行性が高い、半減期が長い、非タンパク結合率が高い、ｈＥＲＧチャネル阻害が低い、ＣＹＰ阻害が低い、ＣＹＰ　ＭＢＩ（不可逆的阻害（Mechanism-based　inhibition））が低い、および／またはＡｍｅｓ試験が陰性である等の利点も有する。
　本発明化合物を投与する場合、他の医薬（例えばアセチルコリンエステラーゼ等の他のアルツハイマー症治療または予防剤等）と併用してもよい。例えば、塩酸ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジル、メマンチン、ビンポセチン等の抗認知症薬等との併用が可能である。
　本発明化合物をヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
　投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１μｇ～１ｇ／日であり、好ましくは０．０１～２００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常１μｇ～１０ｇ／日であり、好ましくは０．１～２ｇ／日である。
　以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
　また、1H-NMRは重クロロホルム（CDCl3）溶媒中、テトラメチルシランを内部標準として測定した。あるいは、重ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）中で測定した。δ値はppmで、結合定数(J)はHzで標記した。データ中、sは一重線、dは二重線、tは三重線、mは多重線、brは幅広線、brsは幅広一重線を意味する。
　なお、本明細書において、各略号は以下に示す意味を有する。
Ｍｅ　メチル
Ｂｚ　ベンゾイル
Ｂｏｃ　ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＭＰＭ　ｐ－メトキシベンジル
ＴＨＦ　テトラヒドロフラン。
　本発明の化合物のＬＣ／ＭＳデータは、以下の条件で測定し、保持時間および［Ｍ＋Ｈ］＋を示した。
　メソッドＡ
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ（登録商標）　Ｃ１８（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：３　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　メソッドＢ
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　第一工程
　化合物(1)(15.00　g)のエタノール(300　ml)溶液に10%パラジウム炭素(3.00　g)を加え、水素雰囲気下中、室温下で8時間反応した。不溶物をろ別後、ろ液を濃縮し、粗生成物として化合物(2)(18.75　g)を得た。
1H-NMR　(CDCl3)　δ:2.61(3H,d,J=4.9Hz),6.80(1H,ddd,J=8.8,4.0,3.1Hz),6.93(1H,dd,J=10.6,8.8Hz),7.12(1H,dd,J=5.9,3.1Hz)。
　第二工程
　第一工程で得られた化合物(2)(12.56　g)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(130　ml)溶液に、炭酸カリウム(45.30　g)、4-メトキシベンジルブロミド(52.80　g)を加え、50℃にて7時間30分間反応を行った。水を加えた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(3)(24.90　g)を得た。
1H-NMR　(CDCl3)　δ:2.58(3H,d,J=5.0Hz),3.78(6H,s),4.52(4H,s),6.78-6.94(6H,m),7.11(4H,d,J=8.5Hz),7.20-7.25(1H,m)。
　第三工程
　化合物(3)(24.90　g)のトルエン(249　ml)溶液にp-トルエンスルホン酸(22.49　g)および3-メルカプトプロパンアミド(7.99g)を加え、生じた水を除きながら、加熱還流下14時間攪拌を行った。水を加えた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(4)(1.49　g)を得た。
1H-NMR　(CDCl3)　δ:1.88(3H,s),2.13-2.21(2H,m),2.39-2.48(2H,m),3.79(6H,s),4.49-4.63(4H,m),6.19(1H,s),6.60-6.67(2H,m),6.83-6.90(5H,m),7.14(4H,d,J=8.7Hz)。
　第四工程
　化合物(4)(2.48　g)にオキシ塩化リン(12.4　ml)を加え、室温下にて23時間攪拌を行った後、減圧下オキシ塩化リンを留去し、粗生成物として化合物(5)を得た。
　第五工程
　第四工程で得られた化合物(5)のトルエン(12.9　ml)溶液に、室温攪拌下、2-4-ジメトキシベンジルアミン(17.26　g)を加え、100℃にて5時間30分間攪拌を行った。水を加え、酢酸エチルにより抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(I-13)(1.82　g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)　δ:　1.95(3H,d,J=2.0Hz),2.00-2.11(2H,m),2.31-2.35(2H,m),3.78-3.81(14H,m),4.22-4.52(5H,m),6.41-6.49(4H,m),6.79-6.83(5H,m),7.05(4H,d,J=8.7Hz),7.19-7.26(1H,m)。
　第六工程
　化合物(I-13)(1.82　g)にトリフルオロ酢酸　(18.2　ml)を加え、加熱還流下22時間攪拌を行った。水および炭酸カリウムを加え、クロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(I-14)(0.63　g)を得た。
1H-NMR　(CDCl3)　δ:　1.92(3H,d,J=1.7Hz),2.26-2.45(2H,m),2.57(1H,ddd,J=13.8,9.1,4.8Hz),2.70(1H,ddd,J=13.8,5.7,4.8Hz),3.50(2H,s),6.50(1H,dt,J=8.5,3.3Hz),6.58(1H,dd,J=7.0,3.3Hz),6.82(1H,dd,J=11.8,8.5Hz)。
　第七工程
　5-メチルピラジン-2-カルボン酸(0.11　g)をメタノール(1　ml)に溶解し、4-（4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド(0.26　g)を加え、室温攪拌下5分間攪拌を行った後、化合物(I-14)(0.15　g)のメタノール(1.5　ml)溶液を加えた。1時間攪拌を行った後、氷水、水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(I-1)(0.23　g)を得た。
1H-NMR　(CDCl3)　δ:1.97(3H,d,J=1.7Hz),2.32-2.49(2H,m),2.58(1H,ddd,J=13.8,8.4,5.5Hz),2.71-2.75(4H,m),4.44(2H,s),7.06(1H,dd,J=11.4,8.7Hz),7.49(1H,dd,J=8.7,2.7Hz),7.76(1H,ddd,J=8.7,3.9,2.7Hz),8.42(1H,d,J=0.9Hz),9.35(1H,d,J=0.9Hz),9.57(1H,s)。
　実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　第一工程
　化合物(6)(2.00　g)のトルエン(30　ml)溶液にピロリジン(0.04　g)および5-クロロ2-ヒドロキシベンズアミド(0.87g)を加え、生じた水を除きながら、加熱還流下18時間攪拌を行った。水を加えた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(7)(0.72　g)を得た。
1H-NMR　(CDCl3)　δ:1.93(3H,s),3.81(6H,s),4.36(2H,d,J=16.8Hz),4.49(2H,d,J=16.8Hz),6.52-6.61(4H,m),6.78-6.87(5H,m),6.95(4H,d,J=8.1Hz),7.11(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.74(1H,d,J=2.6Hz)。
　第二工程
　化合物(7)(0.48　g)にオキシ塩化リン(1.5　ml)を加え、80℃にて2.5時間攪拌を行った後、減圧下オキシ塩化リンを留去し、粗生成物として化合物(8)を得た。
　第三工程
　第二工程で得られた化合物(8)のトルエン(5　ml)溶液に、室温攪拌下、2-4-ジメトキシベンジルアミン(1.47　g)を加え、加熱還流下にて1.5時間攪拌を行った。水を加え、酢酸エチルにより抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(I-15)(0.1　g)を得た。
1H-NMR　(CDCl3)　δ:1.97(3H,s),3.78-3.80(12H,m),4.35-4.45(6H,m),6.40-6.45(4H,m),6.73-6.88(7H,m),7.01-7.13(6H,m)。
　第四工程
　化合物(I-15)(0.1　g)にトリフルオロ酢酸(1.5　ml)を加え、加熱還流下8時間攪拌を行った。水および炭酸カリウムを加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(I-16)(0.01g)を得た。
1H-NMR　(CDCl3)　δ:　1.94(3H,s),6.43-6.51(1H,m),6.73-6.79(2H,m),6.89(1H,d,J=8.7Hz),7.21-7.31(2H,m)。
　実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　第一工程
　化合物(6)(39.61　g)のトルエン(594　ml)溶液にp-トルエンスルホン酸(1.91　g)および2-メルカプトベンズアミド(18.51g)を加え、生じた水を除きながら、加熱還流下15時間攪拌を行った。水を加えた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(9)(2.9g)を得た。
1H-NMR　(CDCl3)　δ:2.01(3H,s),3.80(6H,s),4.36(4H,s),6.45-6.48(2H,m),6.78-6.80(5H,m),6.90-7.05(6H,m),7.10-7.30(2H,m),7.92(1H,dd,J=7.9,1.5Hz)。
　第二工程
　化合物(9)(0.31　g)にオキシ塩化リン(3.1　ml)を加え、80℃にて15時間攪拌を行った。減圧下オキシ塩化リンを留去した後、氷水にあけ、酢酸エチルにより抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(10)を得た。
　第三工程
　第二工程で得られた化合物(10)のトルエン(1.6　ml)溶液に、室温攪拌下、2-4-ジメトキシベンジルアミン(0.49　g)を加え、加熱還流下にて2.5時間攪拌を行った。水を加え、酢酸エチルにより抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(I-17)(0.27　g)を得た。
1H-NMR　(CDCl3)　δ:1.88(3H,s),3.72-3.78(12H,m),4.33-4.38(6H,m),6.38-6.48(4H,m),6.78-6.82(5H,m),7.01-7.41(10H,m)。
　第四工程
　化合物(I-17)(0.27　g)にトリフルオロ酢酸(1.4　ml)を加え、加熱還流下3時間攪拌を
行った。水および炭酸カリウムを加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(I-18)(0.04g)を得た。
1H-NMR　(CDCl3)　δ:1.91(3H,d,J=1.2Hz),6.47(1H,ddd,J=8.5,3.7,3.1Hz),6.81(1H,dd,J=11.7,8.5Hz),6.98(1H,dd,J=6.8,3.0Hz),7.11-7.17(1H,m),7.28-7.30(2H,m),7.55-7.57(1H,m)。
　上記と同様にして以下の化合物を合成する。表中、ＲＴは保持時間（分）を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　本発明化合物の効果を以下の試験例により確認する。
　（試験例１：ＢＡＣＥ１阻害作用の測定）
　96穴ハーフエリアプレート（黒色プレート；コースター社製）の各ウェルに48.5μlの基質ペプチド（ビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu：X=ε-アミノ-n-カプロン酸、Eu=ユーロピウムクリプテート）溶液を入れ、0.5μlの被検化合物(N,N'-ジメチルホルムアルデヒド溶液)および1μlの組み替えヒトBACE1(R&D　systems社製)をそれぞれ添加した後30℃にて3時間反応した。基質ペプチドはビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC（ペプチド研究所製）にクリプテート　TBPCOOH　mono　SMP（CIS　bio　international社製）を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は18　nmol/L、組み替えヒトBACE1の最終濃度は7.4　nmol/Lとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液（50　mmol/L　酢酸ナトリウムpH　5.0、0.008%　Triton　X-100）を用いた。反応終了後、リン酸緩衝液(150　mmol/L　K2HPO4-KH2PO4　pH　7.0、0.008　%　Triton　X-100、0.8　mol/L　KF)に溶解した8.0　μg/ml　のストレプトアビジン-XL665(CIS　bio　international社製)を各ウェルに50μlずつ添加し、30℃にて１時間静置した。その後、蛍光強度（励起波長　320nm、測定波長　620nmおよび665nm）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin　Elmer　life　sciences社製）を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率（10000　x　カウント　665/カウント　620)から求め、酵素活性を50%阻害する用量(IC50)を算出した。
（結果）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　その他、化合物Ｉ－１、３～７および９～１１もＩＣ５０が１μＭ以下を示した。
　（試験例２：細胞におけるβアミロイド(Ａβ)産生抑制作用の測定）
　ヒト野生型βAPPを過剰発現させた神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞(SH/APPwt)を8×105　セル/mLに調整し、1ウェルあたり150　μlずつ96ウェル培養プレート(Falcon社製)に蒔き、37℃、5%炭酸ガスインキュベータ内で2時間培養した。その後、被検化合物(DMSO：ジメチルスルホキシド溶液)を2　μl/50　μl培地となるようにあらかじめ添加・懸濁した溶液を細胞液に添加した。すなわち、最終DMSO濃度が1%、細胞培養液は200　μlとなった。被検化合物添加から24時間インキュベートした後、培養上清を100　μlずつ回収し、その中に含まれるＡβ量を測定した。
　Ａβ量の測定方法は、384ウェルハーフエリアプレート(黒色プレート；コースター社製）に、均一系時間分解蛍光(HTRF)測定試薬(Amyloidβ1-40ペプチド；IBA　Molecular　Holding,　S.A.）を10　μlと、培養上清10　μlを入れて混ぜ合わせ、遮光して4℃一晩静置した。その後、蛍光強度（励起波長　337　nm、測定波長　620　nmおよび665　nm）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin　Elmer　life　sciences社製）を用いて測定した。Ａβ量は各測定波長のカウント率（10000　x　カウント　665/カウント　620)から求め、Ａβ産生を50%阻害する用量(IC50)を少なくとも異なる6用量から算出した。表３に結果を示す。
（結果）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　その他、化合物Ｉ－１、３～７、９～１１および１９もＩＣ５０が１μＭ以下を示した。
　（試験例３：ラット脳内βアミロイド減少作用）
　被験化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁させ、最終濃度２ｍｇ／ｍＬとなるように調製し、雄性Ｃｒｊ：ＳＤラット（７～９週齢）に対し、１０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与する。基剤対照群は０．５％メチルセルロースのみを投与し、各群３～８匹で投与試験を実施する。投与３時間後に脳を摘出し、大脳半球を単離し、重量を測定した後、速やかに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで－８０℃にて保存する。凍結した大脳半球を氷冷下テフロン（登録商標）製ホモゲナイザーに移し、重量の５倍容量の抽出バッファー（１％ＣＨＡＰＳ（｛３－〔（３－クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ〕－１－プロパンスルホネート｝）、２０mmol/L　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０　mmol/L　ＮａＣｌ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ社製）プロテアーゼ阻害剤含有）を加え、上下動を繰り返し２分間ホモゲナイズし可溶化する。懸濁液を遠心用のチューブに移し、３時間以上氷上にて放置し、その後、１００，０００ｘｇ、４℃、２０分遠心する。遠心後、上清をβアミロイド４０測定用のＥＬＩＳＡプレート（和光純薬工業製：製品番号２９４－６２５０１）に移す。ＥＬＩＳＡ測定は添付の説明書に従い行う。減少作用は各試験の基剤対照群の脳内βアミロイド４０に対する割合として算出する。
　（試験例４：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験）
　ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７－ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。
　反応条件は以下のとおり：基質、５.６μmol/L　７－ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５pmol/mL、反応時６．２５pmol/mL（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μmol/L（６点）。
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７－ＨＦＣの蛍光値を測定した（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）。
　薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（－）とした。
（結果）
化合物Ｉ－４：（－）。
　（試験例５：ＣＹＰ阻害試験）
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル－水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’－水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、0.5μmol/L　エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100μmol/L　トルブタミド(CYP2C9)、50　μmol/L　S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μmol/L　デキストロメトルファン(CYP2D6)、1　μmol/L　テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム　0.2mg　タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20　μmol/L(４点)。
　96穴プレートに反応溶液として、50mmol/L　Hepes緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンターで、トルブタミド水酸化体(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
　薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
（結果）
Ｉ－１９：５種　＞１７μＭ。
　（試験例６：ＦＡＴ試験）
　凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella　typhimurium　TA98株、TA100株）20　μLを10　mL液体栄養培地（2.5%　Oxoid　nutrient　broth　No.2）に接種し37℃にて10　時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10分間）して培養液を除去し、9mLのMicro　F緩衝液(K2HPO4：3.5　g/L、KH2PO4：1　g/L、(NH4)2SO4：1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25　g/L、MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110　mLのExposure培地(ビオチン：8　μg/mL、ヒスチジン：0.2　μg/mL、グルコース：8　mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50　μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25　μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20　μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12　μLと試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498　μLとS9　mix　90　μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養する。被験物質を暴露した菌液460　μLを、Indicator培地(ビオチン：8　μg/mL、ヒスチジン：0.2　μg/mL、グルコース：8　mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5　μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50　μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として示す。
　（試験例７（１）：溶解性試験）
　被験化合物の１０ｍＭ　ＤＭＳＯ溶液の２倍希釈系列（１２段階）を媒体（ＪＰ－Ｉ，ＪＰ－ＩＩ）に添加（２％）し、４時間後の濁度（晶析情報）から、溶解性を３段階評価（Ｈｉｇｈ；＞４０μＭ，Ｍｅｄｉｕｍ；３～４０μＭ，Ｌｏｗ；＜３μＭ）した。
（結果）
化合物Ｉ－６：Ｈｉｇｈ。
　（試験例７（２）：溶解性試験）
　化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定する。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6　μLをpH　6.8　人工腸液（0.2　mol/L　リン酸二水素カリウム試液　250　mL　に　0.2　mol/L　NaOH　試液　118　mL、水を加えて1000　mLとした）594　μLに添加する。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール/水=　1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定する。
　（試験例８：代謝安定性試験）
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
　ヒト肝ミクロソーム0.5mg　タンパク質/mLを含む0.2　mLの緩衝液（50mmol/L　tris-HCl　pH7.4、150mmol/L　塩化カリウム、10　mmol/L　塩化マグネシウム）中で、1mmol/L　NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
（結果）
化合物Ｉ－１９：９７％。
　（試験例９：ｈＥＲＧ試験）
　心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human　ether-a-go-go　related　gene(hERG)チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への作用を検討する。
　全自動パッチクランプシステム(PatchXpress　7000A,Axon　Instruments　Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録する。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:135　mmol/L、KCl:5.4　mmol/L、NaH2PO4:0.3　mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8　mmol/L、MgCl2・6H2O:1　mmol/L、グルコース:10　mmol/L、HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic　acid、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）:10　mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させる。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress　ver.1、Molecular　Devices　Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%　ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価する。
　（試験例１０：粉末溶解度試験）
　適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとした)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加えた)、20mmol/L　TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA　1.08gに水を加え100mLとした)を200μLずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加する。密閉し37℃で1時間振とうする。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行う。
　（試験例１１：ＢＡ試験）
　経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：ラットまたはマウスを使用した。
（２）飼育条件：ラットまたはマウスは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した（化合物ごとで投与量は変更有）。
経口投与　１～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
静脈内投与　０.５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
（結果）
化合物Ｉ－１：９３．４。
　（試験例１２：脳移行性試験）
ラットに０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの用量で静脈内投与し、３０分後にイソフルラン麻酔下で下大動脈より全採血により放血死させた。
その後、脳を摘出し、蒸留水で２０－２５％のホモジネートを調製した。
一方、得られた血液は遠心処理後、血漿にする。その後、脳サンプルにはコントロール血漿を、血漿サンプルにはコントロール脳を１：１で添加し、それぞれのサンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。得られた測定時のエリア比（脳／血漿）を脳Ｋｐ値とした。
（結果）
化合物Ｉ－１１：５．８。
　製剤例１
　以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
　成分　　　式（Ｉ）で示される化合物　　　　　　　　　　　　１０　mg
　　　　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７００　mg
　　　　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　２７４　mg
　　　　　　ＨＰＣ－Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６　mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００　mg
　式（Ｉ）で示される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒　孔径0.5～1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
　製剤例２
　以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
　成分　　　式（Ｉ）で示される化合物　　　　　　　　　　　１５　mg
　　　　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０　mg
　　　　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　４２　mg
　　　　　　ＨＰＣ－Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３　mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０　mg
　式（Ｉ）で示される化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その１５０mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
　製剤例３
　以下の成分を含有する錠剤を製造する。
　成分　　　式（Ｉ）で示される化合物　　　　　　　　　　　１０　mg
　　　　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０　mg
　　　　　　微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　３０　mg
　　　　　　CMC-Na　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５　mg
　　　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　５　mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０　mg
　式（Ｉ）で示される化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース　ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０mgの錠剤を得る。
　製剤例４
　以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。
　成分　　　式（Ｉ）で示される化合物　　　　　　　　　　　３　mg
　　　　　　非イオン界面活性剤　　　　　　　　　　　　　１５　mg
　　　　　　注射用精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　１　ml
　本発明化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な医薬となり得る。

Claims (21)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
    （式中、
    －Ｘ－は－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－または－Ｎ（Ｒｘ）－であり、
    Ｒｘは
    水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
    環Ａは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
    －Ｙ－は置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレン、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＳ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＳＯ２（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＳＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮ（Ｒ７）（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－、または－（ＣＲ５Ｒ６）ｎＮ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－であり、
    Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
    Ｒ７は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
    ｎおよびｍは各々独立して０～３の整数であり、
    Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して
    水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
    Ｒ３ａおよびＲ４ａが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成していてもよく、
    破線は結合の存在または不存在を示し、
    破線が結合の存在を示すときはＲ３ｂおよびＲ４ｂは存在しない。
    ただし、－Ｘ－が－Ｏ－または－Ｎ（Ｒｘ）－であって、かつＲ３ａおよびＲ４ａが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のベンゼン環を形成する場合、環Ａはハロゲンでのみ置換されたフェニルまたはｍ－位が置換もしくは非置換のフェニルで置換されたフェニルではない）
    で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. 　Ｙが－（ＣＲ５Ｒ６）ｎ－であり、ｎが０である、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. 　－Ｘ－が－Ｏ－または－Ｓ－である、請求項２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. 　環Ａが、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037

    （式中、環Ａ’および環Ｂは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
    －Ｚ－は－Ｌ１－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－Ｌ２－、－Ｌ１－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ２－または－Ｌ１－Ｎ（Ｒ８）－Ｌ２－であり、
    Ｌ１およびＬ２は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
    Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルである）
    である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. 　－Ｚ－が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－である、請求項４記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. 　環Ａ’が置換もしくは非置換のベンゼンである、請求項４または５記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. 　環Ｂが置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンである、請求項４～６のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. 　Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが全て水素である、請求項１～７のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. 　Ｒ３ａおよびＲ４ａが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のベンゼン環を形成する、請求項１～７のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. 　Ｒ１が炭素数１～３の非置換アルキルである、請求項１～９のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. 　Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. 　請求項１～１１のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物。
  13. 　請求項１～１１のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、ＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。
  14. 　アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のための医薬である請求項１２または１３記載の医薬組成物。
  15. 　アルツハイマー症の治療または予防のための医薬である請求項１２または１３記載の医薬組成物。
  16. 　請求項１～１１のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。
  17. 　ＢＡＣＥ１活性を阻害するために使用する請求項１～１１のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  18. 　請求項１～１１のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防方法。
  19. 　アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のために使用する請求項１～１１のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  20. 　請求項１～１１のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療または予防方法。
  21. 　アルツハイマー症の治療または予防のために使用する、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
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