TW201130818A - Piperidine derivatives - Google Patents
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Description
201130818 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於下式化合物， 4 芳基j) (R )〇 I 雜芳基I 為含有1至3個選自0、S或N之雜原子的五或六 員雜芳基； 雜芳基Π 為含有1至3個選自〇、S或n之雜原子的五或六 員雜^基’或為含有1至4個選自s、〇或N之雜 原子的一環系，其中至少一個環本質上為芳 環； R1 為低碳烧基、低碳烧氧基、經函素取代之低碳 烧基或_素； R2 為鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、經鹵 素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基或 苯并[1，3]二氧雜環戊烯基，或 為-(CHR)P-笨基，視情況經鹵素、低碳烷基、 低碳烷氧基、S(0)2-低碳烷基、氰基、硝基、 經函素取代之低碳烷氧基、二甲胺基、 -(CH2)p-NHC(0)0-低碳烷基，或經_素取代之 低碳院基取代’且R為氫、函素、經基或低碳 烧氧基，或 153354.doc 201130818 為環烯基或環烷基，視情況經羥基’或經鹵素 取代之低碳烷基取代，或 為含有1至3個選自O、S或N之雜原子的五或六 員雜芳基，視情況經函素、低碳烷基、低碳烷 氧基或二甲胺基取代，或 為0-苯基，視情況經鹵素取代，或 為雜環烷基，視情況經齒素、羥基、經_素取 代之低碳烷基或c(o)o-低碳烷基取代； r3 為氫、低碳烷基、氰基或苯基； R 為低碳烧氧基、低碳烧基或_素； P 為〇或1 ; η 為〇、1或2 ;若η為2，則R4可相同或不同； m 為〇、1或2;若m為2，則R1可相同或不同； 0 為〇、1、2或3，若〇為2或3，則R2可相同或不 同；
或其醫藥學上活性之酸加成鹽。 【先前技術】 現已發現本發明之式I化合物為類澱粉p之調節劑，因此 其可適用於治療或預防與腦中β_類澱粉沈積相關之疾病， 特疋s之阿兹海默氏症（Alzheimer's disease)，及其他疾 病，諸如腦類澱粉血管病變、荷蘭型出現澱粉樣變性之遺 傳性腦出血（Dutch-type)、多梗塞性癡呆、拳擊員癡呆 (dementia pugilistica)及唐氏症候群（D〇wn 。 阿兹海默氏症（AD)為晚年時期癡呆之最常見病因。在病 153354.doc 201130818 理上，AD之特徵在於類澱粉在腦中以細胞外斑塊及細胞 内神經原纖維纏結之形式沈積。類殿粉斑塊主要由藉由一 系列蛋白質裂解步驟來源於β_類澱粉前驅蛋白（App)之類 澱粉肽（Αβ肽）構成。已鑑別出若干形式之Αρρ，其中最豐 富的為長695、751及770個胺基酸之蛋白質。其所有均經 由差異拼接由單基因產生。Αβ肽來源於Αρρ之同一域。 Αβ肽係經由兩種蛋白水解酶（稱為0_分泌酶及丫分泌酶） 之連續作用自ΑΡΡ產生^ β_分泌酶首先於就在跨膜域（ΤΜ) 外的ΑΡΡ之細胞外域中裂解以產生含有ΤΜ及細胞質域 (CTFP)之ΑΡΡ的C端片段。CTFβ為γ_分泌酶之受質，其在 ΤΜ内之若干相鄰位置裂解產生Αβ肽及細胞質片段。由丫_ 分泌酶介導之各種蛋白質裂解產生不同鏈長之Αρ肽，例如 Αβ38、Αβ40及Αβ42。後一者因為形成神經毒性聚集體之 較強傾向所以被視為較具病原性之類澱粉肽。 β-为泌酶為典型天冬胺醯蛋白酶。γ_分泌酶為由若干蛋 白質組成之蛋白分解活性，不完全瞭解其確切組成。然 而，早老素為此活性之基本組分且可代表一群新的在其受 質之ΤΜ内裂解且本身為異地同型膜蛋白之非典型天冬胺 酿蛋白酶。γ_分泌酶之其他基本組分可為呆蛋白⑻咖叫 及aphl及pen_2基因之產物。丫分泌酶之經證實受質為 ΑΡΡ，及洛奇（Notch)受體家族之蛋白質，然而丫分泌酶具 有疏鬆受質特異性且可裂解與Αρρ及洛奇無關之其他膜蛋 白。 產生Αβ肽絕對需要γ_分泌酶活性。此已藉由基因手段， 153354.doc 201130818 亦即消融早老素基因，與藉由低分子量抑制化合物來顯 示。因為根據AD之類澱粉假設’產生及沈積Αβ為疾病之 最終病因，所以認為γ-分泌酶之選擇性及強力抑制劑將適 用於預防及治療AD。 替代性治療模式為調節γ-分泌酶活性，使得Αβ42產量選 擇性降低。此將使得聚集及斑塊形成能力降低且神經毒性 較小之較短Αβ同功異型物（諸如Αβ38、Αβ37或其他）增 加。顯示此對調節γ-分泌酶活性之作用的化合物包括某些 非類固醇消炎藥物（NSAID)及相關類似物（Weggen等人， Nature，414 (2001) 212-16)。 因此，本發明之化合物將適用於治療或預防與腦中β-類 澱粉沈積相關之疾病，特定言之阿茲海默氏症’及其他疾 病，諸如腦類澱粉血管病變、荷蘭型出現澱粉樣變性之遺 傳性腦出血（HCHWA-D)、多梗塞性癡呆、拳擊員癡呆及唐 氏症候群。 例如以下出版物之眾多文件描述關於γ-分泌酶調節之當 前知識：
Morihara等人，J. Neurochem.，83 (2002) 1009-12 Jantzen等人，J.Neuroscience，22 (2002) 226-54 Takahashi等人，J· Biol. Chem·，278 (2003) 18644-70 Beher等人，J. Biol. Chem. 279 (2004) 43419-26 Lleo等人，Nature Med. 10 (2004) 1065-6 Kukar等人，Nature Med. 11 (2005) 545-50 Perretto等人，J. Med. Chem. 48 (2005) 5705-20 153354.doc 201130818
Clarke等人，J. Biol. Chem. 281 (2006) 31279-89 Stock等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 2219-2223 Narlawar等人，J. Med. Chem. 49 (2006) 7588-91 【發明内容】 式I化合物使用以下定義： 如本文所用’術語「低碳烷基」表示含有1至7個碳原子 之飽和直鏈或分支鏈基團，例如曱基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及其類似基團。 較佳烷基為具有1 -4個碳原子之基團。 如本文所用，術語「經!|素取代之低碳烷基」表示如上 定義且其中至少一個氫原子經函素置換之烷基，例如 cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、CH2CH2CF3、cf2chf2、 ch2cf2cf3及其類似基團。 如本文所用，術語「經羥基取代之低碳烷基J表示如上 定義且其中至少一個氫原子經羥基置換之烷基，例如 CH2〇H、CHCH3〇H或 c(ch3)2〇h。 如本文所用’術語「低碳烷氧基」表示如上定義之烷基 經由0-原子結合。 術語「齒素」表示氣、換、氣及漠。 術D 3有1至3個選自〇、S或N之雜原子的五或六員雜 芳基」係選自由以下組成之群：
Λ Ν~Ν
153354.doc 201130818
HN
、以.Or、
或
N 3有1至4個選自s、O或N之雜原子 術語 環系，其 w 4 «V 一來糸 至夕個玉衣本質上為芳環」係選自由以下組成之群： ^ 一 s '
；νΌ 如本文所用，術語「雜環烧基」表示含有雜原子（諸如 〇、S及Ν)之不飽和或部分不飽和環，該等基團係選自嗎 啉基一氫吡啶基、二氫哌喃基、哌啶基或6_氮雜蜾 [2,5]辛基。 ~ 術語「環烷基」表示具有3_6個碳原子之不飽和烷基 環’諸如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 術語「環烯基」表示具有3_6個碳原子之部分不飽和烷 ♦ 基環’例如環己烯基。 術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」包含與無機酸及有 機1所形成之鹽，該專酸諸如為鹽酸、确酸、硫酸、鱗 酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、丁 二酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及其類似物。 本發明之目標在於式I化合物、此等化合物用於製備供 治療以下之藥物的用途：阿茲海默氏症、腦類澱粉血管病 變、荷蘭型出現澱粉樣變性之遺傳性腦出血（HCHWA-D)、 J53354.doc 201130818 多梗塞性癡呆、拳擊員癡呆或唐氏症候群， 、教k及基於 本發明之式I化合物之藥物。 、 本發明之其他目標在於式I化合物所有形々+ 光 έΑ #+ 映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 本發明之一個實施例為式Hbt合物， 且 升T雜方基I為 雜芳基II為含有⑴個雜原子之二環系，例如以下化合物 [8-(4| 苯基）_5,6,7,8•四氫·π，24]三唾并[15_ 啦咬·2_ 基]·Π_(3-甲基-[1，2,4]噻二唑_5·基）_哌啶_4基]胺 [M4-1苯基Η1，2,4]三唾并π，5外比啶_2基⑷（3甲 基-[1，2,4]售二唑_5_基）-旅啶_4_基]-胺 叫4-氟-苯基H1，2,4]三唾并tl，5外比啶_2基]卜⑺甲 基-[1，2,4]<»塞二。坐_5_基）_β底咬_4·基]_胺 Π (3-甲基_[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶_4_基]_(4笨基_ 4,5,6,7-四氫-苯并噻唑_2_基卜胺 土 [M2-氣-4-氟-苯基）-[1，2,4]三唑并比啶_2基] + (3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶_4·基卜胺 [M2’4-:mH1，2,4h^[15a]nt^_2n (3曱基-[1，2’4]嗟二β坐-5·基）·π底σ定-4-基]_胺 [8-(4-氯-苯基Η1，2,4]三唾并n，5_a]D比咬_2基in甲 基·Π，2,4]噻二唾_5_基）-«»辰啶_4·基]_胺 [8-(3'氮·4·氣-苯基）_6_甲基-⑴以]三唾并U，5·啦咬-2· 基]Π (3-甲基-[1，2,4]嗟一。坐-5-基）-π底咬·4_基]•胺 153354.doc •12· 201130818 [8-(2_氣_4_氟-苯基）-6-曱基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-2-基]甲基-[1，2,4]°塞二。坐-5 -基）-派咬-4-基]-胺 [8-(3,4-二氟-苯基）-6-甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]°比啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(3,4-二氟-苯基）-5,6,7,8-四氩-[1，2,4]三唑并[l，5-a]口比 啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(4-氟-2-曱氧基-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-基]-[1-(3 -曱基-[1，2,4]°塞二。坐-5-基）-α底。定-4-基]-胺 [8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1,2,4]嘍二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(2,4-二氟-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡 。定-2-基]-[1-(3-曱基-[1，2,4]°塞二。坐-5-基）-娘11定-4-基]-胺 [8-(4-氟-3-三氟曱基-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]吡啶-2-基]-[1-0-曱基-[l,2,4]噻二唑-5·基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2 -基]-[1-(3 -甲基-[1，2,4]嗟二唾-5-基）-派°定-4-基]-胺 [8-(3,4-二氟-苯基）-6-氟-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶 _2_ 基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(2,4-二氯-苯基）-[1,2,4]三唑并[1，5-&]。比啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(2-氟-4-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并 [1，5 - a ]0比0定-2 -基]-[1-(3 -甲基-[1，2，4 ]π塞二0坐-5 -基）-α底咬-4 基]-胺 153354.doc -13- 201130818 [1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-[8-(2,3,4-三 氟-苯基）-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-基]-胺 [8-(3,4-二氟-苯基）-6-氟-5,6,7,8_四氫-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(3,4-二氟-苯基）-5-三氟曱基-[1，2,4]三唑并[l,5-a]°比 0定-2-基]-[1-(3 -甲基-[1，2，4]°塞二α坐-5-基）-略咬-4-基]-胺 [8-(6-曱氧基比啶-3-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基]-[1-(3 -曱基-[1，2,4]°塞二0坐-5-基）-α底0定-4-基]-胺 [8-(3-氣-4-氟-苯基）-6-氟-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吼啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(6-氟-吼啶-3-基）-[1,2,4]三唑并[l,5-a]°比啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(2-氟比啶-3-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-ap比啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [1-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-[8-(3,4,5-三 氟-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]°比啶-2-基]-胺 [1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-[8-(2,3,4-三 氟-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-&]吡啶-2-基]-胺 [8-(3,4-二氟-苯基）-6-三氟甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼 。定-2-基]-[1-(3 -曱基-[1，2，4]°塞二。坐-5-基）-派咬-4-基]-胺 [8-(3,4-二氟-苯基）-5-三氟曱基-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑 并[l，5-a]。比啶-2-基]曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(3,4-二氟-苯基）-6-三氟曱基-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑 153354.doc -14- 201130818 并[l，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [1-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-(8-苯氧基-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基）-胺 3-(2-(1-(2-氣吼啶-4-基）哌啶-4-基胺基）-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]吼啶-8-基）苯甲腈 N-(l-(3-曱基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶·4-基）-8-(3-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-2-胺 ® 8-(2,3-二氣苯基）-N-(l-(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基）哌啶- 4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 8-(3,4-二氣苯基）-N-(l-(3-曱基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 8-(3-氣苯基）-Ν-(1-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-胺 [8-(5-二曱胺基_2_硝基-苯基）-[1，2,4]三唑并[l,5_a]。比啶-^ 2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(3,5-雙三氟曱基-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基]-[1-(3 -曱基-[1，2,4]°塞二。圭-5-基）-略π定-4-基]-胺 N-( 1-(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-8-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]n比啶-2-胺 [8-(3-曱氧基-苯基）-[1,2,4]三唑并[l，5-a]°比啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(3-氣-苯氧基）-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吧啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 153354.doc -15- 201130818 [8-(5-氣-2-氟-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-aP比啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(2-氯-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-ap比啶 _2_基]-[1-(3-曱 基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(3-二曱胺基-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基]· [1-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(2-氟比啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 (8-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比 啶-2-基）-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(2-氣-5-三氟甲基-苯基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-2-基；|-[1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(3,5-雙三氟甲基-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并 [1，5-&]吡啶-2_基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]胺 [8-(4-二甲胺基-苯基）-[1,2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 (廢4·，分滹漩）-N-(3-氟-1-(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基）哌 啶_4_基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 (3S，4R)-及（3R，4S)-N-(3-氟-1-(3-曱基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼 11定-2 -胺 (廢4’，命诸漩）-[3-氟-1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌 啶-4-基]-[8-(4-氟-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]»比啶-2-基]-胺 153354.doc -16· 201130818 (膺式，// 滹漩）-[3,4-二氟-1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-[8-(4-氟-苯基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-2-基]-胺 N-(3,3-二氟-1-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]»比啶-2-胺 4-氯-3-(2-(1-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基胺基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-8-基）苯甲腈 (4-氟苯基）（2-(1-(3-曱基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基胺 基）-[1,2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-8-基）曱醇或 1^-((38,5 8)-3,5-二甲基-1-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基）哌 啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-[1，2,4]三唑并[1，5-3]。比啶-2-胺。 本發明之另一實施例為式I化合物，其中雜芳基I為 J. 雜芳基II為含有1至3個選自Ο、S或N之雜原子的五或六員 雜芳基，例如以下化合物 [1-(3,5-二氯-苄基）-1丑-[1,2,4]三唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [1-(3-氯-苄基）-1丹-[1，2,4]三唑-3-基]-[1-(3-曱基-[1,2,4] σ塞二。坐-5 -基）-旅淀-4 -基]-胺 2-[2-[1-(3-曱基_[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基胺基]-6-(4-二氣曱基-苯基）-嘴咬-4-基]••丙-2 -醇 2-{6-(4-氯-苯基）-2-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌 咬-4-基胺基]-ρ密唆-4-基}-丙-2 -醇或 153354.doc •17· 201130818 2- {6-(4-氣-苄基）-2-[1-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌 咬-4-基胺基]-嘴咬-4-基}-丙-2 -醇。 本發明之另一實施例為式I化合物，其中雜芳基I為
Ο瓦 N-N 雜芳基II為含有1至4個雜原子之二環系，例如以下化合物 [1-(5_甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4-基]-(4-苯基· 4,5,6,7-四氛-苯并°塞°坐-2-基）-胺 [8-(2-氯-4-氟-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基]-[ΙΟ-曱基-[1，3,4]噁二唑-2-基 ）-哌啶-4-基]-胺 [8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-[1，2,4]三唑并[l,5-a]°比啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]。比啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4-基]-胺 [1-(5-甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4-基]-[8-(2,3,4-三 氟-苯基）-[1,2,4]三唑并[l，5-ap比啶-2-基]-胺 [8-(2,3-二氣-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]°比啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(3-氯-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基]-[1-(5-甲 基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4_基]-胺 3- (2-(1-(3-曱基-1,2,4_噻二唑-5-基）哌啶-4-基胺基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-8-基）苯曱腈 [8-(3,4-二氣-苯基）-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-基]-[1- 153354.doc -18* 201130818 (5-甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4-基]-胺 3-(2-(1-(5-曱基-1，3,4-噁二唑-2-基）哌啶-4-基胺基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-8-基）苯甲腈 1^-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）哌啶-4-基）-8-(3-(三氟 甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-2-胺或 [8-(3,5-雙三氟甲基-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4-基]-胺。 本發明之另一實施例為式I化合物，其中雜芳基I為
雜芳基II為含有1至4個雜原子之二環系，例如以下化合物 2-{8-(4 -氯-苯基）-2-[1-(6-甲基-嘴咬-4-基）-派。定-4-基胺 基]-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基}-丙-2-醇 8-(2 -氣-4-氣本基）-N-(l-(6-曱基嘴π定-4 -基）略。定-4 -基）_ [1,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 8-(3,4-二氟苯基）-N-(l-(6-曱基嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-• [1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 8-(3，4-二氣笨基）-6-甲基-N-(l-(6 -甲基**密咬-4-基）娘咬-4_ 基）-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 8-(3,4-二氟苯基）-6-氟-N-(l-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 8-(2-氣-4-氟苯基）-Ν-(1-(嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4]三 0坐并[1，5-a]D比咬-2-胺 8-(2 -氣-4-氣苯基）-N-(l-(2-曱基0^ °定-4-基）0底咬-4-基） 153354.doc -19- 201130818 [1,2,4]三唑并[1,5-3]吡啶-2-胺 8-(2-氣-4-氟苯基）-6-曱基-N-( 1-(6-曱基嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]°比啶-2-胺 [8-(2-氟-4-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8-四氩-[1，2,4]三唑并 [l,5-a]°比啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(6-氟-。比啶-3-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]〇比啶-2-基]-[Ια-曱基-嘧啶-4-基 ）-哌啶-4-基]-胺 [8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基]-[1-(6 -甲基-喊咬-4-基）-派°定-4-基]-胺 [8-(2-氣-噻吩-3-基）-[1,2,4]三唑并[l，5-a]»比啶-2-基]-[1-(6 -曱基-响。定-4 -基）-旅咬-4 -基]-胺 [1-(6-曱基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-[8-(2,3,4-三氟-苯基）_ [1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-基]-胺 [8-(6-曱氧基-吡啶-3-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6 -曱基-°¾ °定-4-基）-0底。定-4-基]-胺 [8-(3,4-二氟-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡 咬-2-基]-[1-(6 -甲基-响咬-4-基）-〇底°定-4-基]-胺 [8-(3-氯-4-氟-苯基）-6-氟-[1，2,4]三唑并[1，5-a]。比啶-2-基]-[1-(6-曱基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(3,4-二氣-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-基]-[1-(6 -甲基-π密咬-4 -基）-旅咬-4 -基]-胺 [1-(6-曱基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-[8-(3,4,5-三氟-苯基）-[1，2,4]三唑并[1,5-ap比啶-2-基]-胺 [8-(3-氯-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]»比啶-2-基]-[1-(6-甲 153354.doc -20- 201130818 基-痛咬-4-基底嗓-4-基]-胺 3- {2-[1-(6-甲基-°密咬-4-基）-派咬-4-基胺基]-[1，2,4]二。坐 并[1，5-&]°比17定-8-基}-苯曱猜 [8-(4-第三丁基-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(3-氣-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶 _2_基]-[1-(6-曱 基-♦咬-4 -基）-派17定-4 -基]-胺 [8-(3-二甲胺基-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]«比啶-2-基]-[1 - ( 6 -曱基-。密咬-4 -基）-派σ定-4 -基]-胺 4- (6-曱基- 2- (1-(6 -甲基σ密咬-4-基）娘咬-4-基胺基）-[1，2，4] 三唑并[l，5-ap比啶-8-基）-5,6-二氫。比啶-1(2Η)·曱酸第三 丁酯 8-(3,4-二氣苯基）-1''1-(1-(6-甲氧1基°密17定-4-基）°底°定-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-ap比啶-2-胺 8-(2 -鼠-4-鼠苯基）-Ν-(1·(6-乙氧基σ密咬-4-基）略。定-4-基）· ^ [1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 _ 8-(3,4-二襄苯基）-1^-(1-(6-甲基健嗜*-4-基）略。定-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2_胺 8·(3,4-二氟苯基）-Ν-(1-(嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4]三 唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 8-(3,4-二氣苯基）-6-曱基-^^(1_(嘯咬-4-基）派唆-4-基）· [1，2,4]三唑并[1，54]。比啶-2-胺 8-(2 -氣-4-說苯基）-6·曱基_Ν-(1-(♦淀-4-基）σ底咬-4-基） [1，2,4]三唑并[l，5-a]咕啶-2-胺 153354.doc •21 - 201130818 8-(2-氣-4-氣苯基）-Ν-(1-(2-氣嘴°定-4-基）略咬-4-基）-[1，2,4]三唑并[1，5-3]。比啶-2-胺 2-{8-(3,4 -二敗-苯基）-2-[1-(6-曱基-喷咬-4-基）-0底咬-4 基胺基]-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基}-丙-2-醇 4-(3-氣-4-氟苯基）-6-曱基-N-( 1-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-基）苯并[d]噻唑-2-胺 [4-(3,4-二氟-苯基）-4,5,6,7-四氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧 咬-2-基]-[1-(6 -甲基-嘯π定-4-基）-娘咬-4-基]-胺 (廢式，分漭漩）-[8-(3,4-二氟-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a] 0比咬-2-基]-[3 -氣-1-(6 -曱基-嘯咬-4-基）-派σ定-4-基]-胺 (廢it'，分滅旋）-Ν-(3 -氣-.1-(6-甲基°密°定-4-基）略π定-4 -基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶-2-胺 2-{8-(4-氟-苯基）-2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基胺 基]-[1,2,4]三唑并[1,5-3]吡啶-5-基}-丙-2-醇 2-{8-(3,4 -二氣-苯基）-2-[1-(6-曱基-。密 β定-4-基）-略咬-4-基胺基]-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基}-丙-2-醇或 N-(3,3-二氟-1-(6-曱基嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三 氟苯基）-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺。 本發明之另一實施例為式I化合物，其中雜芳基I為
雜芳基II為含有1至4個雜原子之二環系，例如以下化合物 8-(2•氣-4-氟苯基）-Ν-(1-(2-氣。比啶-4-基）哌啶-4_基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 201130818 8-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）-Ν-(1-(2-氣吼啶-4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 N-(l-(2-氯。比啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(3-曱氧基苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]°比啶-2-胺 8-(3-氣苯氧基）-N-(l-(2-氣。比啶-4-基）哌啶-4-基）-[1,2,4] 三唑并[l，5-a]°比啶-2-胺 (2’-氣-3,4,5,6-四氫-211-[1，4']聯吡啶-4-基）-[8-(4-三氟曱 氧基-苯基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶基]-胺 ® 3-(2-(1-(2-氣吼啶-4-基）哌啶-4-基胺基）-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]。比啶-8-基）苯甲腈 !^-(1-(2-氣°比咬-4-基）11底咬-4-基）-8-(3,4-二氣苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]n比啶-2-胺 8-(3,4-二氟苯基）->1-(1-(2-甲氧基。比啶-4-基）哌啶-4-基）- [1,2,4]三唑并[1，5-&]吡啶-2-胺 8-(2-氣-4-敗苯基）-Ν-(1-(2-曱氧基0比0定-4-基）娘0定-4-基）_ ^ [1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-胺 N-(l-(2-氯"比啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(3,4-二氟苯基）-6-甲 基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 N-( 1-(2-氣。比啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(3,4-二氟苯基）-6-氟-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶-2-胺 8-(2-氯-4-氟苯基）-N-(l-(2-氣。比啶-4-基）哌啶-4-基）-6-甲 基-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 6 -氣-1^-(1-(2-氣。比B定-4-基）略咬-4 -基）-8-(3,4-二篆笨基）_ [1，2,4]三唑并[l，5-a]»比啶-2-胺 153354.doc -23- 201130818 N-O-U-氯。tb啶-4-基）哌啶-4-基）-6,8-雙（3,4-二氟苯基）-[1，2,4]三0坐并[1，5_3]«1比咬_2_胺 8_(2-氣-4-乙氧基苯基）-Ν-(1-(2-乙氧基《比啶-4-基）哌啶_ 4_基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 8 (3,4-—氟苯基）·ν_(1-(2-乙氧基β比咬_4-基）u辰咬-4-基）_ [1，2,4]二唾并[i，5_a]e比咬_2·胺 8·(3,4_二氟苯基）-N-(l-(2-(三氟曱基）吡啶_4_基）哌啶_4_ 基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]"比啶-2-胺 8 (2·氣-4-氣本基）-N-( 1-(2-(三氟曱基）〇比咬-4-基）旅咬_4_ 基）·[1，2,4]三唑并[l,5_a]吡啶-2-胺 4_(3 -氣-4 -氟苯基）-N-(l -(2-氣°比咬-4-基）派咬-4-基）-6-甲 基苯并[d]噻唑-2-胺 N—O-U-氣〇比啶_4_基）哌啶_4·基）-4-(3,4-二氟苯基）_6_甲 基苯并[d]噻唑-2-胺 4-(2-氣-4-氟苯基）-N-( 1-(2-氯β比。定-4_基）娘咬-4-基）-6-甲 基苯并[d]嗟β坐-2-胺 N-U-(2-氣吡啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(4-氟哌啶-ΐ_基）_ [1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 ^^(丨-^-氣β比啶-4-基）派咬-4-基）-8-(4,4-二氟哌啶_1_基）_ [1，2,4]三唑并[l，5-a]«比啶-2-胺 8-(2-氣-4-氟苯基）-2-(1-(2-氣°比咬基）n底咬·4-基胺基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[i，5-a]吡啶-6-醇 N-(l-(2-甲氧基°比啶-4-基）派°定-心基）-8-(2,3,4-三氟苯 基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 153354.doc • 24· 201130818 [8-(3,5-雙三氟曱基-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并 [1，5-&]吡啶-2-基]-(2，-甲氧基-3,4,5,6-四氫-211-[1,4’]聯口比 。定-4 -基）-胺 1-(2-氣 °比 °定-4 -基）-4-(8-(3,4-二氣苯基）-[1，2,4]二 °坐并 [1，5-&]。比〇定-2-基胺基）0底°定-4-曱猜 (/#4·,分漭漩）-N-( 1-(2-氣η比啶-4-基）-3-氟哌啶-4-基）-8-(3,4-二氟苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-胺 (/#4·,分漭漩）-N-(3-氟-1-(2-曱氧基'•比啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-胺 N-( 1-(2-氣吼啶-4-基）-4-苯基哌啶-4-基）-8-(3,4-二氟苯 基）-[1,2,4]三唑并[1,5-&]吡啶-2-胺 8-(2-氣-4-氟苯基）-6-甲基-N-(l-(2-(三氟甲基）吼啶-4-基） 哌啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 N-(l-(2-(三氟甲基）吡啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟 苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-胺 8-(2,4-二氟苯基）-N-(l-(2-(三氟甲基）吼啶_4_基）哌啶-4-基）-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 8-(3,5-雙（三氟曱基）苯基）-Ν-(1-(2-(三氟曱基）。比啶-4-基） 哌啶-4-基）-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-胺或 4-(8-(2-氣-4-氟苯基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-2-基胺 基）-1-(2-(三氟曱基）"比啶-4-基）哌啶-4-曱腈。 本發明之另一實施例為式I化合物，其中雜芳基I為
153354.doc -25- 201130818 雜方基Η為含有！至4個雜原子之二環系，例如以 8-(3,4-二氟苯基)_6_氟仰_(" :物 基MW]三咬并⑴^比心胺 基）娘咬·心 8·(3,4-二氟苯基）_6•曱基_N例6甲基 基Hl，2,4]三。坐并π，5外比心·胺 、 、定-4· 8-(2-氣-4·氟苯基）_N_〇 _(6•甲基噠嗪_ Π，2,4]三料 Π，5·2·胺 } 6^-8-(3,4^ ^ ^ ^ )-N-(l.(6. ,, 0# _4_^ )〇^ ^ 基）-[1’2,4]二唑并[l，5-a]吡啶_2-胺或 =-氣苯基基，叫甲基……· 心基Hl，2,4]三唾并[丨义小比啶_2胺。 本發明之實施例為下式之其他化合物
其中 雜芳基I . · 為含有1至3個選自〇、8或]^之雜原子的五或六 員雜芳基； ' 雜芳基II 4含有⑴個選自〇、之雜原子的五或六 員雜芳基’或為含有1至4個選自S或n之雜原子 的二環系，其中至少一個環本質上為芳環；
Rl 為低碳烷基或函素； 2 R 為低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基或為 153354.doc • 26 - 201130818 -(ch2)p-苯基，視情況經鹵素、低碳烷基或經 鹵素取代之低碳院基取代，若〇為2或3，則R2 可相同或不同；
P 马0或1 ; 為0、1或2 ; 〇 為 0、1、2或 3 ; 或其醫藥學上活性之酸加成鹽。
本發明之式I化合物及其醫藥學上 ®萊干上口』接党之鹽 此項技術中已知之方法，例如 藉由在 方法包含： 衣爾，該4 a)使下式化合物
與下式化合物反應
3 得到下式化合物
153354.doc •27 ‘ 201130818 其中x為齒素且其他基團具有如上所述之含義且， 必要時’將所得化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加成 鹽； 或 b)使下式化合物
6
與下式化合物反應
得到下式化合物
其中X為齒素且其他基團具有如上所述之含義，或 c)使下式化合物
153354.doc -28- 201130818 與下式化合物反應
其中基團具有如上所述之含義且R3為氫，且， 必要時將所得化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加成 鹽° 可在順序或彙集合成途徑中製備本發明之式以匕合物。 以下桃耘展示本發明化合物之合成。熟習此項技術者已知 進行反應及純化所得產物所需之技術。除非相反地指出， 否則以下方法描述中所用之取代基及指數具有前文給出之 意義。 更詳細5之，式I化合物可藉由下文給出之方法藉由 實例中給出之方法㈣由類似方法來製造。個別反應步驟 之適田反應條件為熟習此項技術者已知^反應順序不限於 流程中所示者1而視起始物質及其各別反應性而定，反 應步驟之順序可自由改變。起始物質可市㈣得或可藉由 類似於下文給出之方法的方法、藉由實例中所述之方法或 藉由此項技術中已知之方法製備。 153354.doc •29- 201130818 流程1
本發明之式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由偶 合通式1之胺與通式i之_化物製備（參看流程i)。此反應可 使用一般已知程序，例如在催化條件（例如鈀（0)或銅（π)催化 劑）下或在熱力條件下或在鹼性條件下之置換反應來實現。 流程2
(R4)
+ (R2)。
或者’可使鹵化物i在如上所述之條件下與哌啶氮上帶 有保護基PG(例如Boc)之通式4之胺偶合（參看流程2)。在 以例如三氟乙酸脫除保護基之後，可使。底咬色與式I之雜芳 基I函化物偶合以提供式I化合物。 流程3
1〇 9 5 153354.doc -30· 201130818 R3為氫； 或者，通式泛之笨胺可與通式i或过之酮—起用於還原性 胺化反應（參看流程3)，從而直接提供或在2之保護基pG裂 解之後提供化合物I，隨後如流程2中所述與雜芳齒化物 I偶合。還原性胺化可藉由熟習有機合成技術者已知之方 法實現，例如可能在酸（例如乙酸、正鈦酸四異丙酯）存在 下在適當溶劑（例如曱苯、二氣乙烷、THF)中加熱胺及 綱’及以適當還原劑（例如三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼 氣化納、删氫化鈉、在鈀/木炭存在下之氫氣）還原中間亞 胺。 可用作I備式1化合物之起始物質的通式之苯胺可如以 下流程中所述來製備。 流程4
153354.doc •31 - 201130818 通式9之苯胺與通式邕或ϋ之酮的偶合或者可藉由以下氮 雜-維蒂希（aza-Wittig)/還原方案實現（參看流程4)。通式9 之笨胺可首先藉由與三烷基二||磷烷（例如二氣三甲基填 烷’藉由三曱基膦與六氯乙烷於THF或二氣甲烷中反應來 製備）及有機胺驗（例如三乙胺、二異丙基乙胺）於適合溶劑 (例如THF、二氯甲烷）中反應轉化為其相應三烷基磷氮烯 1L。接著將通式i或！〇_之酮添加至含有就地製備之填氮稀 11的反應混合物中且加熱混合物。接著在環境溫度或高溫 下、在有或無酸催化作用（例如乙酸）之情況下在適當溶劑 (THF、DCM、MeOH及其混合物）中以適當還原劑（例如三 乙酿氧基棚氫化納、氰基侧氫化納、蝴氫化納、癸棚烧、 硼烷-THF錯合物、在鈀/木炭存在下之氫氣）處理所得亞胺/ 烯胺11或11，提供通式5或1(因R3為氫）之化合物， 流程5
通式h之三吐并。比咬或者可藉由如下方法來構築：將通 153354.doc •32· 201130818 式11之胺轉化為其相應異硫氰酸酯u(例如藉由在有機鹼 或無機驗水溶液存在下在二氣曱烷中與硫光氣或1>Γ_硫羰 基二咪唑反應）及與通式生之胺反應（參看流程5)。所得硫脲 可藉由以蛾甲燒烧基化來活化且隨後藉由在適當官能化 之羥胺衍生物（例如0-(三曱基矽烷基）_羥胺）存在下於極性 /谷劑（例如二曱基乙醯胺）中強加熱（> 1 3 〇。匸）環化為三唑并 0比。定5a^。
流程6
22
(R2)。 D代表碳環，較佳為$ — 班、式之二唑并吡啶可藉由如下方法來製備··首先縮合 衣狀醯肼边與異硫氰酸酯11(藉由熟習此項技術者已知之 153354.doc -33· 201130818 方法製備）形成硫脲迎_(參看流程6)。藉由烷基化（例如蛾甲 烷之DMF溶液，在高溫下）活化硫基允許其經疊氮基置換 (例如疊氮化鈉之DMF溶液，在高溫下）得到疊氮基胍&。 用二曱基膊進行施陶丁格還原（Staudinger reduction)產生 中間物碳氮稀，其在加熱時環化產生三。坐并σ比咬5 b。 可用作製備式I化合物之起始物質的通式乏之苯胺可如以 下流程中所述來製備。 流程7
24 Η 25 9a A表示且X表示C1或Br° 雜芳基II為稠環三唑部分之苯胺參看流程7)可自相應 胺基衍生物Μ構築，該等相應胺基衍生物Μ可市售購得或 可藉由用國酸或賴酸酯（例如四甲基乙二醇酯）進行鈀催化 鈴木偶合（Suzuki coupling)自相應鹵化物24蒋得。可使胺 II與乙氧羰基異硫氰酸酯反應，得到硫脲衍生物21，其在 鹼存在下以羥胺處理時經歷環化反應，在二氧化碳釋放下 得到祸環三 a坐 9a(例如 M. Nettekoven等人，Synthesis 2003, 11，1649-1652所述）。 153354.doc •34· 201130818 流程8
N
例如 Pd, R2-B(OH)2 或 Cu ⑴ _ ΑγΟΗ
或者可改變流程7中之步驟順序（參看流程8)。可使鹵化 物Μ(其可市售購得或可藉由此項技術中已知之方法合成） φ 與乙氧羰基異硫氰酸酯反應，接著以羥胺處理，提供稠環 二唑处。接著可使此等_化物經受例如與蝴酸之鈀催化鈐 木偶合或與酚之銅⑴催化偶合（例如根據D. Mahi等人， JOC 2010, 75, 1791-1794)，提供經取代之胺基三唑么。 流程9
可以鈀/木炭作為催化劑氫化化合物得到相應之部 分飽和化合物处(參看流程9)β視A環之性質而定，此反應 可能需要高溫或氫壓或存在酸（例如HC1)。或者可用含金 屬（例如鎂）之醇溶液（如乙醇）在活化或未活化金屬（例2以 153354.doc -35- 201130818 催化量之碘活化）之情況下還原化合物紅。 若化合物之B環含有NH基團，則此可例如分別藉由用 醛或酮在還原劑（如三乙醯氧基硼氫化鈉）存在下進行還原 性胺化得到炫基化胺、藉由用肝或酸氣化物在驗存在下酿 化得到醯胺、藉由與磺醯氣反應得到磺醯胺、藉由與幾美 一 σ米11坐或二光氣及酵或胺反應得到胺基甲酸醋或服來終 飾0 為實現此等修飾’可能必需在氫化步驟之前例如藉由以 Boc基團保護來保護三唑以上之胺基，該B〇c基團可例如用
Boc酐來引入且可在氫化及修飾之後用例如三氟乙酸裂 解。 流程10
Br 丫 °ΎΛ 0 Λ 29 14c R.N - R_ 1.SCN-C02Et 2. NH2OH, iPrEtN ^ / \ -N-N ] §c 在二哇并°比。定扭之8-位置引入胺取代基（R2 = RR，N)(R及R· 較佳為甲基）（參看流程1 〇)可藉由在驗（例如碳酸卸）、催化 劑（例如TBAI)存在下在環境溫度至較高溫度下於極性溶劑 (例如DMSO)中以胺RR，NH處理3-溴-2-硝基吡啶來實現。 藉由金屬、金屬鹽或在催化劑（例如纪/碳）存在下之氩氣還 153354.doc •36- 201130818 原硝基得到胺基吡啶，其可根據流程7轉化為相應胺基 三唑衍生物。 流程11
R及R'為低碳烷基； 8-院基或8-環烧基取代之三唾并η比咬可經由以正丁基經 進行雙重去質子化對適合之經保護胺基处啶（例如特戊酿 基衍生物）進行定向鄰位金屬化來獲得（流程11)。使所得二 價陰離子在低溫下與醛或酮反應得到3-曱醇（carbin〇ie)nfct 啶衍生物ία或。特戊醯基定向基可在鹼性條件下以例如 153354.doc •37- 201130818 氫氧化鉀在高溫下裂解掉。若緊接於醇可得到α氫原子， 則可消除水，得到相應烯烴M。所得胺基吡啶^、^或^ 可根據流程7轉化為相應胺基三唑衍生物^、仏或9f。 流程12
35
Ag20,
BocNHNH2, 甲苯，65它 1 H2N-CN
NHBoc O R7 Ni, H2
NHBoc H2〇, 95eC, 12h
TSA80t,1d h2N 2. NEtg, 80°C, 3d 2
R2’為視情況經鹵素取代或低碳烷基之苯基。 通式之胺基三唑可以杏仁酸酯衍生物21為起始物來製 備（參看流程12)。依次烯丙基化、臭氧分解雙鍵提供醛 11 ’其在以經Boc保護之肼處理後形成腙在鎳存在下 之催化氫化得到化合物。在水中加熱引起内醯胺化 (lactamization)及脫除保護基（類似於j.w. Nilsson等人， J.Med.Chem· 2003，46，3985-4001)。藉由首先在酸性條件 下加熱，接著在鹼性條件（類似於W02010/098487，製備實 例2-7)下加熱，醯肼與氰胺一起經歷環化反應，提供苯 胺。 153354.doc •38- 201130818 流程13
Ph"°Y°>h N、CN
R 丫o、ph N、…
Brs^^s^OTHP
OTHP 驗 例如Κ2003 N., 43 41 42
在鹼（例如碳酸鉀）存在下在環境或較高溫度下於極性溶 劑（例如DMF)中，胺ϋ可用N-氰基二苯氧基醯亞胺基碳酸 酯醯化（參看流程13)且用適合之經保護3-鹵基-丙醇（例如 以ΤΗΡ醚保護之溴-醇）烷基化。在將醇脫除保護基之後， 使化合物44例如在光延條件（Mitsunobo conditions)下或以 四溴曱烷及三苯膦環化，得到胺£]l。 流程14
OTBDMS
R TBDMSO、 ΐ Vn〇2 Β,Κ
TBAF
R
、>-no2 46 還原 45
9i 153354.doc -39 201130818 3-溴-5-硝基-4H-[1，2,4]三唑可用適合之經保護溴-醇（例 如具有第三丁基二甲基石夕烧基）在驗（例如碳酸鉀）存在下炫 基化。脫除經保護醇11之保護基可使得釋放之醇自發環化 於溴化物上或可由鹼催化，得到雙環衍生物处。藉由氫氣 (藉由金屬催化劑（例如鈀/碳）催化）或藉由金屬鹽或金屬還 原硝基提供胺£1(參看流程14)。 流程15 H2N^%^H Q-R2 47 9]： 還原 02Ν、/Ν、Ν-Η Q-R2 02N^>N'n，r2 48 49 Z代表c或N，Q代表脫離基， 雜芳基II為經取代之三唑或吡唑部分的苯胺參看流程 15)可例如藉由用氫化鈉之dmf溶液將^或去質子化及 隨後用Q-R2烷基化來製備^ q表示脫離基（例如α、ΒΓ、 I、曱苯磺酸酯基、甲磺酸酯基）β可使用一般已知程序， 例如在催化劑（諸如鈀/碳）存在下催化氫化，或藉由例如用 氣化亞錫之鹽酸溶液進行金屬還原，或在鈀/碳存在下藉 由肼將硝基化合物奴還原為胺亚。 起始物質12*、ϋ可市售購得或藉由熟習有機合成技術者 已知之方法輕易製備。II之實例為（但不限於）1Η-[1，2,4]三 153354.doc 201130818
唑-3-基胺及 基-1 Η - .D比。垒。 流程16
C代表碳環
雜芳基II為稠環噻唑之苯胺社(參看流程16)可藉由縮合α· 溴酮與硫脲（例如藉由在例如乙醇之適當溶劑中加熱）來 製備。a-溴酮可市售購得或藉由熟習有機合成技術者已知 之方法，例如藉由使適當酮與溴在氣仿中反應來輕易製 備。 可用作製備式I化合物之起始物質的通式i之齒化物可如 以下流程中所述來製備。 流程17
鹵三唑i可自苯胺£(參看流程17)經由形成相應重氮鹽及 隨後在鹵化物來源（如鹵化銅（I)或鹵化氫（X =氣或溴）)存在 下分解來製備。 153354.doc -41 201130818 流程18
在三唑并吡啶之5_位置具有2·丙-2-醇基的通式2里之苯胺 或相應涘化物(參看流程丨8)可以酯^為起始物藉由在氣 仿中溴化，接著如流程8中已描述進行環化得到2胺基三 唑并吡啶來製備。接著可以溴化甲基鎂處理酯红以提供 三級醇Μ。溴化物藉由例如鈴木反應轉化得到苯胺^或在 山德邁耳反應（Sandmeyer reaction)之後得到溴化物^。起 始物質ϋ可市售購得或可藉由此項技術中已知之方法（例 如對於R=Me)合成’ 可自相應溴化物藉由與三曱基硼氧 雜環己烷在鈀催化劑存在下反應來製備。 流程19
CI 57 153354.doc •42· 201130818 R 、R及R2為低碳炫基、經經基取代之低碳院基、視 情況經_素、低碳院基或經_素取代之低碳院基取代之 -(CH2)P-苯基。 雜芳基II為嘧啶之鹵化物參看流程19)可如例如κ.
Baumann等人，W02009103652中所述，藉由例如在〇〇C下 以辞（zink)之氨水溶液處理來還原三氣嘧啶&得到二氣衍 生物來製備。隨後，可在親核取代反應（如與格林納試 籲 劑（Grignard reagent)R2’MgX，例如氣化苄基鎂之四氫呋喃 溶液在-80°C至+20°C下反應）中，或藉由金屬催化劑輔助 置換反應（例如使用乙酸鈀、2-(二環己基膦基-聯笨、四氫 呋喃，微波爐’ 30分鐘，200。〇置換ϋ之4-氣取代基。或 者’ ϋ之一個反應性氯原子首先經基團Rr置換，接著中間 物ϋ中之第二氣取代基經基團R2'"置換，得到扭。 流程20
R2為視情況經鹵素、低碳烷基或經鹵素取代之低碳烷基 取代之-(CH2)P-苯基。 雜芳基II為嘧啶之齒化物ϋ(參看流程20)可自2,6-二氯-嘧啶-4-甲酸曱酯藉由與例如氣化曱基鎂之THF溶液在 -78°C至0°C下反應以提供2-(2,6-二氣-嘧啶_4_基）-丙-2-醇 153354.doc • 43- 201130818 來製備 2-(2,6-一氣-0¾咬-4-基）-丙-2-醇之4位置的氣可例 如在與芳基/雜芳基關酸/酯R2_B(OH/ORi)2在例如二曱氧乙 貌（作為溶劑）中在鈀催化劑及鹼（例如碳酸鈉）存在下進行 的鈐木偶合反應中經取代基R2置換以提供氣化物&。或 者’可在鈀催化劑存在下使4-氣取代基與有機氣化鋅 R ZnCl，例如氣化苄基鋅反應以提供氣化物&。為實現此 等修飾’可能必需在第二步驟之前例如藉由以三曱基石夕院 基保遵來保護2-(2,6-二氣-°¾咬-4-基）-丙-2-醇之醇基，該 三曱基矽烷基可例如用雙（三甲基矽烷基）乙醯胺引入且可 在以例如p-TsOH之THF/水溶液修飾之後裂解。 流程21
10d i〇e 酮 10d可根墟 A.A. Calabrese 等人，US20050176772，以 3-侧氧基戊二酸二甲酯為起始物藉由以碘代甲烷二甲基化， 接著以苯曱胺及甲醛環化來製備。酯水解及脫羧基作用係 在回流之鹽酸水溶液中發生，得到酮1M。保護基自苄基 交換為boc基團可藉由在boc酐存在下氫化提供酮i〇e來實 153354.doc -44· 201130818 現（參看流程21)。如流程4中所述’可用通式&之胺對酮_ 進行氮雜·維蒂希/還原方案。 可用作製備式I化合物之起始物質的通式及之酮可如以下 流程中所述來製備。 流程22
雜芳基I為3-甲基-[1，2,4]噻二唑之酮赵(參看流程22)可以 5-氯-3-甲基-[1，2,4]噻二唑為起始物製備，該5氣·3_甲基_ [1，2,4]噻二唑可藉由在氫氧化鈉存在下縮合乙脒與全氣曱 硫醇獲得。可使氣化物與丨〆—二氧雜_8_氮雜螺（4,5)癸烷在 鈀催化劑及鹼（例如第三丁醇鈉）存在下偶合。縮酮之酸（例 如HC1)催化裂解接著提供酮8a。 流程23
0
0 雜芳基I為[1，3,4]噁二唑之酮&(參看流程23)可以5曱基_ [1，3，4]噁二唑-2 -基胺為起始物藉由與丙烯酸酯之鹼催化縮 &來製備。酮之脫羧基作用可在烯丙酯之情況下經由在 捕獲劑（例如曱酸或胺等）存在下進行鈀（0)催化脫烯丙基來 貫現。在烧氧酯之情況下，可應用標準脫幾基方法。 153354.doc -45- 201130818 可用作製備式I化合物之起始物質的通式2之胺可如以下 流程中所述來製備。 流程24
酮及可經由用氨或經胺或其他適合之胺前驅體進行還原 性胺化輕易轉化為胺2_(參看流程24)。 流程25
雜芳基I為[1，2,4]噁二唑之胺參看流程25)可如下製 備：以N-Boc保護之胺基哌啶為起始物，與溴氰化物 (bromocyan)反應，隨後用羥基乙脒（acetamid〇xime)在路易 斯酸（如氣化鋅（Π))存在下環化，在脫除保護基之後得到胺 2a ° 153354.doc -46- 201130818 流程26
。雜方基I為3_甲基_[ i，2,4]D塞二唾之胺处(參看流程Μ)例如 可如下製備：使5_氯_3_甲基_[i，2,4]噻二唑與哌啶_4_基-胺 基曱馱第二丁酯發生鈀催化偶合，隨後在酸存在下裂解 B〇C保護基°或者’胺处如下製備：可自Boe保護之胺基。底 定藉由與異硫氰酸酯來源，如異硫氰酸苯曱醯酯、金屬異 硫氰酸鹽、硫光氣或活化硫脲衍生物反應，得到相應硫脲 何生物。與（U_二甲氧基-乙基）_二甲基_胺縮合隨後在 Φ 鹼（如吡啶）存在下用羥胺磺酸環化，在脫除保護基之後 得到胺2b_ 〇 可用作製備式I化合物之起始物質的式^及之胺及式 、Ilk、1之酮（視酮性質而定可能較佳以其水合物形 式存在）可如以下流程中所述來製備。 流程27 boc
1. TMSCI, NEtg 2. 選擇性氣試劑 boc
BnNH2. NaBH(OAc)g_ 10a boc
Pd/C, H2 boc’
N 4a 153354.doc -47- 201130818 N-保護之4-旅°定酮的α氟化可例如按照Μ· van Niel等 人，J.Med.Chem. 1999，42，2987-2 104之程序，藉由使相 應矽烷基烯醇醚與親電氟化試劑（如選擇性氟試劑 (selectfluor))反應來實現。用苯甲胺及三乙醯氧基硼氫化 鈉將酮10a還原性胺化主要提供4-胺基-3-氟哌啶之順式異 構體（約5:1順式：反式比）。兩種異構體可藉由矽膠層析分 離。藉由例如氫化反應裂解苄基得到胺參看流程27)。 流程28
二氟衍生物Mk、l〇c及ik可以3-苄基胺基-丙酸酯為起始 物製備（參看流程28)。與甲醛及苯并三唑反應，接著雷福 馬斯基型反應（Reformatsky type reaction)提供相應無環二 氟衍生物（如〇· Bezencon等人，W0200504012所述）。狄克 曼環化反應（Diekmann cyclization)可例如用第三丁醇鉀之 NMP溶液實現。藉由在鹽酸水溶液中加熱進行酯水解及脫 羧基作用提供呈其水合物形式之3,3-二氟哌啶酮1M。保護 153354.doc -48- 201130818 基自苄基交換為boc基團可藉由在boc酐存在下氫化反應實 現。用苯曱胺及例如硼氫化鈉進行還原性胺化，接著苄基 裂解得到3,3-二氟-4-胺基哌啶 流程29
R1為鹵素（諸如C1)之通式la之化合物可在以適當鈉鹽 (NaOMe或NaOEt)之適合醇溶劑（分另諸如為甲醇或乙醇） 溶液處理後轉化為通式lb之化合物，其中R1為烷氧基，諸 如OMe、OEt(參看流程29)。
流程30
R3=氰基之通式Ic之化合物可藉由使通式i之化合物與通 式9之化合物在氰化劑（諸如氰化三曱基矽烷）存在下，在乙 酸存在下反應來製備（參看流程30)。
流程31
153354.doc .49· 201130818 通式Id之化合物可藉由使通式1(；之化合物與格林納試劑 於適合溶劑（諸如THF)中反應來製備（參看流程31)。 流程32
通式Ie之化合物可如下製備••以n_Boc保護之4•甲基_哌 咬-4-甲酸為起始物（參看流程32)，其可以諸如CDI之活化 劑在氫氧化敍存在下處理形成相應酿胺。醜胺可在以含 1，3-一 >臭-5,5，-一曱基乙内醯脲之氫氧化钟與亞硫酸納處理 後轉化為胺。Boc保護基裂解提供4_曱基_哌啶基胺，其 適合溶劑（諸如NMP)中在磷酸鉀存在下與4·氣_6_曱基_嘧啶 反應後可又轉化為化合物化合物可藉由與1，1，-硫幾 基二吡啶-2(1H)-酮於適合溶劑（諸如DCM)中反應轉化為異 硫氰酸酯。以氨處理提供相應硫脲。在適合溶劑（諸如乙 醇）中以甲基碘處理得到甲基異硫脲，使其在edci、 HOBt、DIPEA及肼存在下，經歷用式^之（3_氣丙基）苯 153354.doc •50- 201130818 基-乙酸進行的環化反應，得到通式Ie之化合物。 根據下文給出之測試來研究化合物。 γ-分泌酶檢定之描述 細胞γ-分泌酶檢定 將過表現人類ΑΡΡ之人類神經膠質瘤Η4細胞以30,000個 細胞/孔/200微升塗於96孔板中含有10% FCS、0.2 mg/L潮 黴素B(Hygromycin B)之IMDM培養基中，且在37°C、5% C02下培育2小時，隨後添加測試化合物。 將測試用化合物溶解於100% Me2SO中，得到10 mM儲 備液。通常將12 gL此等溶液進一步稀釋於1000 pL IMDM 培養基（w/o FCS)中。隨後1:1稀釋得到十點劑量反應曲 線。將100 pL各稀釋液添加至96孔板中之細胞中。將僅使 用媒劑及參考化合物之適當對照物應用於此檢定。Me2SO 之最終濃度為0.4%。 在37t：、5% C02下培育22小時之後，將50 μι上清液轉 移至圓底96孔聚丙烯板中以便偵測Αβ42。將50 μΕ檢定緩 衝液（50 mM Tris/Cl(pH 7.4)、60 mM NaCM、0.5% BSA、 1% Tween 20)添加至孔中，接著添加100 kL偵測抗體 (0.0625 pg/mL釕標記之BAP15之檢定缓衝液溶液）。在 室溫下預培育捕捉抗體（生物素標記之6E10抗體，1 pg/mL)與 塗佈抗生蛋白鏈菌素之磁性珠粒（Dynal M-280，0.125 mg/mL)的5 0 μί預混物歷時1小時，隨後添力σ檢定板。在室 溫下在震盪器上培育檢定板3小時，且最終根據製造商說 明書（Bioveris)在Bioveris Μ8分析器中讀取。 153354.doc -51 - 201130818 藉由根據製造商說明書使用比色檢定（CellTiter 96TM AQ檢定，Promega)對經化合物處理之細胞進行細胞生存力 測試，來監測化合物毒性。簡言之，移除50 μι細胞培養 物上清液以便偵測Αβ42之後，將20 μί lxMTS/PES溶液添 加至細胞中且在37°C、5% C02下培育30分鐘。接著在490 nm下記錄光學密度。 藉由使用XLfit 4.0軟體（IDBS)進行非線性回歸擬合分析 來計算抑制Αβ42分泌之IC5G值。 較佳化合物顯示Ι(35〇<0.5(μΜ)。在下文清單中描述所有 化合物抑制Αβ42分泌之資料： 實例編號 ECs〇Ap42 (μΜ) ‘實例編號 EC5〇Ap42 (μΜ) 1 0.37 143 1.735 2 0.22 144 0.126 3 0.55 145 0.443 4 0.26 146 0.404 5 0.31 147 0.155 6 0.65 148 0.177 7 1.29 149 0.394 8 0.75 150 0.422 9 1.86 151 0.191 10 0.72 152 0.325 11 0.61 153 0.572 12 1.25 154 1.208 13 0.26 155 0.380 14 1.39 156 0.187 15 0.72 157 0.361 16 0.77 158 0.545 17 0.71 159 0.578 18 0.76 160 1.134 19 1.31 161 0.450 20 1.43 162 0.645 21 0.86 163 0.827 22 2.18 164 0.786 23 0.22 165 0.758 24 1.82 166 0.841 25 0.27 167 1.926 26 1.47 168 1.431 153354.doc -52- 201130818
27 4.17 169 0.051 28 0.86 170 0.393 29 0.86 171 0.501 30 0.75 172 0.480 31 0.55 173 0.867 32 1.34 174 0.564 33 6.88 175 0.659 34 1.97 176 0.542 35 1.49 177 0.722 36 0.68 178 1.181 37 0.16 179 1.474 38 0.29 180 0.056 39 0.09 181 0.129 40 0.96 182 0.180 41 1.38 183 0.174 42 0.68 184 0.279 43 1.48 185 0.285 44 3.31 186 0.186 45 1.11 187 0.312 46 0.14 188 0.463 47 0.17 189 0.410 48 1.061 190 0.497 49 0.300 191 0.042 50 0.591 192 0.408 51 0.896 193 0.519 52 0.213 194 1.118 53 0.228 195 0.727 54 0.285 196 0.379 55 0.360 197 0.941 56 0.521 198 0.535 57 2.052 199 0.157 58 0.158 200 0.411 59 0.843 201 0.455 60 0.258 202 0.283 61 0.278 203 0.259 62 0.889 204 0.220 63 0.382 205 0.332 64 0.138 206 0.246 65 0.155 207 0.457 66 0.247 208 0.318 67 0.245 209 0.796 68 0.257 210 0.186 69 0.272 211 0.872 70 0.235 212 0.161 71 0.255 213 0.455 72 0.231 214 0.512 73 0.328 215 0.488 74 0.180 216 0.334 75 1.104 217 0.190 76 0.279 218 0.506 153354.doc -53- 201130818 77 0.172 219 0.155 78 0.221 220 0.276 79 0.259 221 0.185 80 0.143 222 0.301 81 0.231 223 0.205 82 0.293 224 0.506 83 1.142 225 0.174 84 0.306 226 0.170 85 0.272 227 1.571 86 0.180 228 0.131 87 0.551 229 0.185 88 0.148 230 0.311 89 0.204 231 0.694 90 0.523 232 0.484 91 0.243 233 1.495 92 0.254 234 1.162 93 0.357 235 1.156 94 0.348 236 1.067 95 0.843 237 0.723 96 0.232 238 0.253 97 0.727 239 0.284 98 0.410 240 0.215 99 0.500 241 0.246 100 0.912 242 0.377 101 0.399 243 0.166 102 0.164 244 0.385 103 0.780 245 0.321 104 0.519 246 0.423 105 0.360 247 0.233 106 0.470 248 0.363 107 0.707 249 0.965 108 2.516 250 0.075 109 0.285 251 0.205 110 0.804 252 0.434 111 0.492 253 0.285 112 0.448 254 0.496 113 0.736 255 0.67 114 0.270 256 0.256 115 0.328 257 0.798 116 0.111 258 0.21 117 0.368 259 0.818 118 0.338 260 1.934 119 0.169 261 1.68 120 0.255 262 0.265 121 0.621 263 0.624 122 0.786 264 0.945 123 0.210 265 2.77 124 0.109 266 1.404 125 0.348 267 0.487 126 0.368 268 1.447 153354.doc ·54· 201130818
式！化合物及式工化合物之醫藥學上可接受1可例如以 藥物製劑之形式用作藥物。醫藥製劑可經口投盥，例如以 錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、 溶液、乳液或懸浮液之形式投與。然而，投藥亦可經直腸 (例如以栓劑形式）、非經腸（例如以注射溶液形式）實現。 可以醫藥學上惰性之無機或有機載劑處理式！化合物以 製造醫藥製劑。例如可將乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑 石、硬脂酸或其鹽及其類似物用作錠劑、包衣錠劑、糖衣 藥丸及硬明膠膠囊之此等載劑。軟明膠膠囊之適合載劑為 例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及其類似 物。然而，視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情況 下通吊不需要載劑。用於製造溶液及糖漿之適合載劑為例 如水、多it醇、甘油、植物油及其類似物。栓劑之適合載 劑為例如天然、油或硬化油、冑、脂肪、半液體或液體多元 醇及其類似物》 153354.doc -55- 201130818 此外’醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤 劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓 之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療 上有價值之物質。 含有式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療上惰性 之載劑的藥物亦為本發明之目標，其製造方法同樣為本發 明之目標，該製造方法包含將一或多種式合物及/或醫 藥學上可接受之酸加成鹽及必要時一或多種其他治療上有 價值之物質連同一或多種治療上惰性之載劑一起引入草本鲁 投與形式中。 根據本發明，式I化合物以及其醫藥學上可接受之鹽適 用於基於抑制Αβ42分泌控制或預防疾病，諸如阿茲海默氏 症。 劑量可在寬限度内變化且將當然必須根據各特定情況下 ，個別需求來調節。在經口投與之情況下，成人劑量可自 每曰約〇·〇1 mg變化至約1000 1118通式〗之化合物或相應量之 其邊藥學上可接爻之鹽。可以單次劑量或分次劑量投與日鲁 劑量’且另外，當發現必須超過上限時，亦可超過上限。 錠劑調配物（濕式造粒） 條目 成分 1' 式I化合物 2· 無水乳糖DTG 1 Sta-Rx 1500 4· 微晶纖維素 5· 硬脂酸鎂 總計 克 5 5 5 6 ο 1 7 毫12316 5 5 5 6 0 17 2 2 0 3 6 ο ο 0 6 0 17 3 3 6 ο ο ο ο ο 11 11 0 0 5 3 5 3 5 5 1 1 8 153354.doc 56· 201130818 製造程序 1 ·混合條目1、2、3及4且以純水造粒。 2. 在50°C下乾燥顆粒。 3. 使顆粒穿過適合研磨設備。 4. 添加條目5且混合三分鐘；在適合壓機上壓縮。 膠囊調配物
條目 成分 1. 式I化合物 2. 水合乳糖 3. 玉米澱粉 4. 滑石 5. 硬脂酸鎂 總計 毫 9 5 0 10 5 2 1 ο 5 5 3 5 5 2 0 2 2 2 3 1 ο 0 0 8 0 0 2 0 0 0 4 4 1 ο 11 ο ο ί ο 5 5 ο ο ο ! 7 2 ο 5 5 6 製造程序 1·在適合混合器中將條目1、2及3混合30分鐘。 2.添加條目4及5且混合3分鐘。 3·填充至適合膠囊中。 【實施方式】 實例1 [8-(4·氟-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[154]吡啶_2_ 基】-[1-(3-甲基-[1,2,4】噻二唑-5-基）-哌啶_4_基卜胺
153354.doc -57- 201130818 a) 5-氣-3·甲基-[1，2,4】咳二唾 在室溫下在氬氣氛圍下向乙脒鹽酸鹽（7 g，〇 〇7 m〇1)於 二氣曱烷（75 mL)中之懸浮液中添加全氣甲硫醇（12 g， 0.063 moip冷卻至-1(rc後，緩慢添加氫氧化鈉（i4 g， 0.348 mol)之水（22.5 mL)溶液。在〇〇c下攪拌反應混合物12 小時。添加水，以二氣曱烷萃取水相，經硫酸鈉乾燥經合 併之有機相且蒸發溶劑。藉由短路徑真空蒸餾（75，3〇 毫巴）純化殘餘物’得到呈無色液體狀之標題化合物。 H NMR (CDCI3，300 ΜΗζ): δ (ppm)=2.64 (s，3Η)。 b) 8-(3-甲基-丨1，2,4]噻二唑-5-基）_1>4_二氧雜·8_氮雜螺 [4.5】癸烷 向預攪拌（在室溫下10分鐘）之乙酸鈀（…（丨⑼mg，〇〇〇1 mmol)及2-(二環己基膦基）聯苯（572 mg，〇 〇〇2 mm〇i)之二 噁烷（10 mL)溶液中添加1,4-二氧雜-8-氮雜螺（4,5)癸烷（1.3 mL，10 mmol)、5-氯-3-曱基-[1，2,4]噻二唑（1.48 g，11 mmol)及第三丁醇鈉（1·47 g ’ 15 mmol)，且在微波中在 130°C下加熱15分鐘《以半飽和鹽水稀釋反應混合物，以 乙酸乙酯萃取水相，經硫酸鈉乾燥經合併之有機相，蒸發 溶劑且藉由使用乙酸乙酯作為溶離劑之矽膠層析純化殘餘 物。獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（1.87 g，77%)。 MS ISP (m/e): 242.4 (23) [(M+H)+]。 ]H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=4.00 (s, 4H), 3.64-3.60 (m，4H), 2.40 (s, 3H)，1.83-1.79 (m，4H)。 c) 1-(3-曱基-【1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-酮 I53354.doc -58- 201130818 向8-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）·1，4-二氡雜-8-氤雜-螺 [4.5]癸烧（1.75 g，7 mmol)之丙酮（15 mL)溶液中添加2 Ν鹽 酸水溶液（50 mL)且在50°C下攪拌3小時。將反應混合物冷 卻至0°C且逐滴添加飽和NaHC03水溶液直至pH 7為止。以 二氯曱院萃取水相三次，經硫酸鈉乾燥經合併之有機相， 且蒸發溶劑，得到呈淺褐色固體狀之標題化合物(；1.29 g， 90〇/〇) 〇 MS ISP (m/e): 198.3 (100) [(M+H)+]。 NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=3.88-3.84 (m，4H)， 2.64-2.60 (m，4H)，2.44 (s，3H)。 d) 3-(4-氟-苯基）-吼啶-2-基胺 將2-胺基-3-溴吡咬（2.0 g，11_2 mmol)、4-氟笨基醐酸 (3.23 g，22.4 mmol)、二氣[1，1'_ 雙（二苯膦基）·二茂鐵]鈀 (II)二氯甲烧加合物（733 mg，0.001 mmol)之混合物，及 Na2C03(2 Ν’ 11.2 mL，22.4 mmol)之二噁烷（3〇 mL)水溶 Φ 液加熱至1 l〇°C歷時2小時。反應混合物以水稀釋且以乙醚 萃取，經硫酸鈉乾燥經合併之有機相，蒸發溶劑且藉由使 用正庚烷/乙醚作為溶離劑之矽膠層析純化殘餘物。獲得 呈淺黃色固體狀之標題化合物（1.95 g，92%)。 MS ISP (m/e): 189.3 (100) [(M+H)+]。 H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.08-8.06 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.76-6.72 (m, 1H), 4.57 (bs, 2H) 〇 e) N-(3-(4-氟-苯基）-吡啶-2-基）-N，-乙氧羰基-硫脲 153354.doc -59- 201130818 向3-(4-氟-苯基）-吡啶基胺（2〇〇 mg，1〇6 _〇丨）之二 噁烷（10 mL)溶液十添加乙氧羰基異硫氰酸酯（141 ， 1.17 mmol)且在室溫下攪拌12小時。蒸發溶劑且殘餘物未 經純化便用於下一步驟。獲得呈淺黃色固體狀之標題化合 物（340 mg，1 〇〇%)。 MS ISP (m/e): 320.1 (100) [(Μ+Η)+]。 f) 8-(4-氣-苯基）-[1，2,4】三峻并[i，5-a】〇jt咬_2-基胺 向羥胺鹽酸鹽（370 mg，5.32 mmol)及Ν，Ν-二異丙基乙胺 (543 gL，3.19 mmol)之 MeOH(2 mL)及 EtOH(2 mL)溶液中 添加N-(3-(4-氟-苯基）-吡啶-2-基）-N，-乙氧羰基-硫脲（34〇 mg，1.06 mmol)之 MeOH(2 mL)及 EtOH(2 mL)溶液。在室 溫下攪拌反應混合物1小時，接著在60°C下攪拌3小時。蒸 發溶劑且將飽和NaHCCh水溶液添加至殘餘物中。以 CHAh萃取水相，經硫酸鈉乾燥經合併之有機相，蒸發溶 劑且藉由使用二氣曱烷/甲醇（含10%氨）作為溶離劑之石夕膠 層析純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之標題化合物（205 mg，84%)。 MS ISP (m/e): 229_2 (100) [(M+H)+]。 ]H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.31-8.28 (m 1H) 7.96-7.91 (m，2H)，7.50-7.47 (m，1H)，7.22-7.16 (m，2H) 6.94-6.89 (m，1H)，4.51 (bs，2H)。 g) 8-(4 -氟-苯基）-5,6,7,8 -四氫- [1，2,4]二唾并啦咬 基胺 在鈀/木炭（10%，232 mg，0.22 mmol)存在下在5〇巴及 -60- 153354.doc 201130818 50C下風化含8-(4·氟-苯基）-[1，2,4]三唾并[i，5-a]°比咬-2-基 胺（232 mg’ 1.02 mm〇l)之 EtOH(10 mL)及鹽酸水溶液 (25%，162 pL，1.12 mmol)歷時18小時。濾出催化劑’以 EtOH充分洗滌且自合併濾液移除溶劑。將飽和NaHC〇^K 溶液添加至殘餘物中。以CHAh萃取水相，經硫酸鈉乾燥 經合併之有機相，蒸發溶劑且藉由使用二氣曱烷/甲醇（含 1 〇°/。氨）作為溶離劑之矽膠層析純化殘餘物。獲得呈白色固 鲁 體狀之標題化合物（174 mg，74%) 〇 MS ISP (m/e): 233.1 (100) [(M+H)+]。 JH NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm) = 7.14-7.09 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.14-4.03 (m, 5H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.15-1.90 (m，3H)。 h) [8-(4-氟苯基）·5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a】》ifc 啶_ 2-基]-[l-(3-甲基-[1，2,4〗噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 在氬氣氛圍下向8-(4-氟-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑 鲁 并[l，5-a]°比咬-2-基胺（60 mg ’ 0.25 8 mmol)及 1-(3 -甲基-[1’2,4]嘆 一 °坐-5-基）-ί辰。定-4-酮（76 mg，0.387 mmol)之無水 二氯乙烷（3 mL)溶液中添加正鈦酸四異丙酯（236 pL， 0.775 mmol)且加熱至85°C歷時12小時。將反應混合物冷卻 至室溫’添加硼氫化鈉（2〇 mg，0_517 mmol)及乙醇（1.5 mL)且在室溫下攪拌3小時且在5〇〇c下攪拌3〇分鐘。將反應 混合物冷卻至室溫且蒸發。將Na2c〇3水溶液（2 M)添加至 殘餘物中。以乙酸乙酯萃取水相，經硫酸鈉乾燥經合併之 有機相，蒸發溶劑且藉由使用二氯甲烷/甲醇（含1〇%氨）作 153354.doc • 61 · 201130818 為溶離劑之矽膠層析純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之標 題化合物（28.8 mg，27%)。 MS ISP (m/e): 414.3 (100) [(M+H)”。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm) = 7.13-7.09 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.14-4.01 (m, 4H), 3.86-3.68 (m, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31-1.91 (m, 6H), 1.64-1_51 (m, 2H)。 實例2 [8-(4-氣-苯基）-[l，2,4]三咬并[l，5-a] 咬-2-基】-[1-(3甲基_ [1，2,4】噻二唑·5-基哌啶-4-基卜胺
類似於實例1步驟h)以1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑基）_哌 啶-4-酮（實例lc)及8-(4-氟-苯基Hl，2,4]三唑并n，5_a]吡啶_ 2-基胺（實例1 f)為起始物來製備。獲得呈白色固體狀之標 題化合物（產率=28%)。 MS ISP (m/e): 410.2 (1〇〇) [(M+H)+]。 H NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm) = 8.32-8.3〇 (m，1H)， 7.96-7.91 (m，2H)，7.50-7.47 (m，1H)，7.21-7.15 (m，2H)， 6.92-6.87 (m，1H)，4.53-4.51 (m，ih), 3.99-3.86 (m，3H)， 3.40-3.31 (m，2H)，2.42 (s，3H)，2.29-2.24 (m，2H)，1.73- 153354.doc 62- 201130818 1.60 (m，2H)。 實例3 [5-(4-氟-苯基）-5,6,7,8-四氫_[1，2,4]三唑并[1，5-3丨吡啶-2-基】-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基卜胺
類似於實例1步驟h)以1-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌 啶-4-酮（實例lc)及5-(4-氟-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑 并[1,5-a]吡咬-2-基胺為起始物來製備。後一化合物可類似 於實例1步驟d-g)以2-胺基-6-溴-吡啶為起始物來製備。獲 得呈白色固體狀之標題化合物（產率=30%)。 MS ISP (m/e): 414.4 (100) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.06-6.94 (m, 4H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.87-3.69 (m, 3H), 3.31-3.21 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H)，2.18-1.83 (m，5H)，1.53-1.49 (m, 2H)。 實例4 [5-(4-氟-苯基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a]。比啶-2-基】-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 153354.doc -63- 201130818
F
類似於實例1步驟h)以1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌 咬-4-鲷（實例1(〇及5-(4-氟-苯基）-[1，2,4]三唾并[1，5-&]吼。定-2-基胺為起始物來製備。後一化合物可類似於實例1步驟(ΙΟ 以 2-胺基 -6- 溴-吡啶為 起始物 來製備 。獲得 呈白色 固體狀 之標題化合物。 MS ISP (m/e): 410.2 (100) [(Μ+Η)+]。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm) = 7.95-7.90 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.04-3.87 (m, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.41 (s，3H)，2.27-2-21 (m, 2H)，1.71-1.59 (m，2H)。 實例5
[1-(3,5-二氣-苄基）-111-【1，2,4】三唑_3-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基】_胺
a) 1-(3,5-二氣-苄基）-1Η·[1，2,4]三唑-3-基胺 在氬氣氛圍下將3-胺基-1，2,4-三唑（420 mg，5.0 mmol) 溶解於DMF(3 mL)中，在室溫下以小份添加氫化鈉（55%， 153354.doc •64- 201130818 218 mg，5.0 mm〇l)且在室溫下攪拌丨小時。將反應混合物 冷卻至〇°C，添加3,5-二氣苄基氣（977 mg，5 〇 mm〇i)且在 室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物傾於水上且 以乙酸乙酯萃取水相。經Na2S04乾燥經合併之有機相，過 濾’蒸發溶劑且藉由使用二氯曱烷/甲醇作為溶離劑之碎 膠層析純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之標題化合物（357 mg，29〇/〇)。 MS ISP (m/e): 243.2 (100) [(M+H)+]〇 *H NMR (CDC13j 300 MHz): δ (ppm)=7.75 (s, 1H), 7.34. 7.32 (m，1H)，7.13-7.12 (m，2H)，5.07 (s，2H)。 b)[1-(3,5-二氣-苄基）-1Η-[1，2,4】三吐-3-基卜[1-(3-甲基· [1，2，4】嗟一峻-5 -基）-旅咬-4 -基】·胺 類似於實例1步驟h)以1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-派 °定-4- _ (實例 1 c)及 1-(3,5 -二氣-苄基）· 1Η-[ 1，2,4]三 坐·3-基 胺為起始物來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物（產 率=27%)。 MS ISP (m/e): 424.2 (100) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13j 300 MHz): δ (ppm)=7.75 (s, 1H), 7.34. 7.33 (m, 1H), 7.13-7.12 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.91-3.70 (m, 3H), 3.35-3.26 (m, 2H)S 2.41 (Sj 3H)，2.23-2.15 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H)。 實例6 [1-(4-甲基-苄基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基】-[1-(3-曱基·[nq 噻二唑-5-基）-哌啶-4·基I-胺 153354.doc -65- 201130818
類似於實例1步驟h)以1-(3 -曱基-[1，2,4]嘆二n坐_5_基）·派 啶-4-酮（實例1C)及1-(4·甲基-苄基三唑_3基胺 為起始物來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 370.2 (100) [(M+H)+]。 H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.61 (s，1H)，7 17 (m 4H)，5.09 (s，2H)，4.13-4.11 (m，1H)，3.89-3.70 (m，3H)， 3.34-3.25 (m，2H)，2.40 (s，3H)，2.35 (s，3H)，2.21-2.16 (m， 2H)，1.64-1.51 (m，2H)。 實例7 [1-(3-氟-苄基）_1/T_[1，2,4]三唑-3-基]-[1-(3-甲基-[H4】噻 二唑-5-基）-哌啶-4-基】-胺
類似於實例1步驟h)以1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑·5·基）·娘 咬-4-酮（實例1(〇及^(3·氟-苄基三唑·3_基胺為 起始物來製備。獲得呈無色油狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 374.1 (100) [(M+H)+]。 HNMR(CDCl3，300 MHz):5(ppm)=7.70(s，lH)，7.36_ 7.30 (m，1H), 7.05-6.92 (m，3H)，5.13 (s，2H)，4.19-4.17 153354.doc -66 · 201130818 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 3H), 3.34-3.24 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)，2.21-2.15 (m，2H), 1.64-1.51 (m，2H)。 實例8 [1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5_基）-哌啶-4-基]-[1-(3-三氟甲 基-苄基）-1好-[1，2,4】三唑-3-基】-胺
類似於實例1步驟h)以1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌 啶-4-酮（實例lc)及1-(3-三氟甲基-苄基）-1^1-[1，2,4]三唑-3-基胺為起始物來製備。 獲得呈白色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 424.3 (100) [(M+H)+]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.73 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.20-4.18 • (m, 1H), 3.89-3.70 (m, 3H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.64-1.51 (m，2H)。 實例9 [1-(4-氟-苄基)-1丑-[1，2,4】三唑-3-基】-[1-(3-甲基-[1，2,4】噻 二唾-5 -基）-旅咬-4·基]-胺
153354.doc •67· 201130818 類似於實例1步驟h)以1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唾_5_基）_派 啶-4-酮（實例lc)及1-(4-氟-苄基）-1Η-[1，2,4]三唑·3·基胺為 起始物來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 374.2 (100) [(Μ+Η)+]。 'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.65 (s, 1H), 7 27- 7.22 (m，2H)，7.09-7.02 (m，2H)，5.10 (s，2H)，4.17·414 (m，1H)，3.88-3.69 (m，3H)，3.34-3.24 (m，2H)’ 2.40 (s 3H)，2.20-2.15 (m，2H)，1.64-1.51 (m，2H) » 實例10 [1-(4-氣-苄基）-1ίΓ-[1，2,4]三唑-3-基】-[1-(3-甲基·丨12 4】咳 二唑-5-基）-哌啶-4-基】-胺
類似於實例1步驟h)以1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑_5_基）〇底 啶酮（實例lc)及1-(4-氣-苄基）-1Η·[1，2,4]三唑_3_基胺為 起始物來製備》獲得呈白色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 390.2 (100) [(Μ+Η)+]。 'Η NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=7.65 (s, ljj) 7 35 7.33 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.13-4.n (m 1H), 3.88-3.67 (m, 3H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.4〇 (s ^H) 2.21-2.15 (m，2H)，1.64-1.52 (m, 2H)。 I53354.doc -68- 201130818 實例11 [1-(3-甲基-【1，2,4]噻二唑-5-基）·哌啶-4-基】-[1-(3,4，S-三氣 苄基）-1好-[1，2,4】三唑-3-基]-胺
類似於實例1步驟h)以1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）_娘 啶_4_酮（實例lc)及1-(3,4,5-三氟-苄基）-1Η-[1，2,4]三唑_3· 基胺為起始物來製備。獲得呈黃色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 410.3 (100) [(M+H)+]。 JH NMR (CDC13j 300 MHz): δ (ppm)=7.75 (s, 1H), 6.90-6-85 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.90-3.66 (m, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21-2.16 (m> 2H)，1.64-1.53 (m，2H)。 實例12 φ [1(2-氯-节基）-1丑-[1，2,4]三唑-3-基H1、3-甲基_[1，2,4】噻 二嗤-5-基）-旅咬-4-基]-胺
類似於實例1步驟h)以1_(3_曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌 啶-4_酮（實例lc)及1-(3-氣-节基）-lH-n，2,4]三唑-3-基胺為 起始物來製備。獲得呈黃色固體狀之楳題化合物。 153354.doc -69· 201130818 MS ISP (m/e): 390.3 (100) [(M+H)+]。 ]H NMR (CDC13s 300 MHz): δ (ppm)=7.73 (s, 1H), 7.43-7.15 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 3H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 2H)，1.65-1.52 (m，2H)。 實例13 [1-(3-氣-苄基）-1丑-[1，2,4】三唑-3-基]-[1-(3-甲基_[1，2,4】噻 二唾-5-基）-略咬-4-基】-胺
類似於實例1步驟h)以1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌 啶-4-酮（實例lc)及1-(3-氯-苄基）-111-[1,2,4]三唑-3-基胺為 起始物來製備。獲得呈無色油狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 390.2 (100) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.71 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.89-3.72 (m, 3H), 3.35-3.26 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 2H)。 實例14 [1-(2,4-二氣苄基）-1开-啦唑-3-基】-[1-(3-甲基_[1，2,4】噻二 嗤-5-基）-旅咬-4-基]-胺 153354.doc -70- 201130818
a) 1-(2,4-二氣-苄基）-lH-nb 唑-3-基胺 在風氟氣圍下將2-胺基〇比°坐（506 mg，5.8 mmol)溶解於 DMF(2 mL)中’在室溫下以小份添加氫化鈉（55%，241 mg，5.5 mmol)且在室溫下攪拌1小時。將反應混合物冷卻 至〇C ’添加2,4 -一鼠> 基氣（11〇〇 mg’ 5.5 mmol)且在室 溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物傾於水上且以 乙酸乙酯萃取水相。經NaJO4乾燥經合併之有機相，過 濾’蒸發溶劑且藉由使用二氣甲烷/曱醇作為溶離劑之石夕 膠層析純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之標題化合物（7〇〇 mg，5 2%)。 MS ISP (m/e): 242.2 (100) [(M+H)+]。 ]H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.39-7.38 (m, 1H), # 7-21-7.20 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, ih), 5.65- 5.64 (m，1H)，5.16 (s, 2H)，3.66 (bs, 2H)。 b) [l-(2,4-二氣-苄基）-1Η-»比唑-3-基甲基 _[12,4]噻 二峻-5-基）·旅咬-4-基]-胺 類似於實例1步驟h)以1·(3-甲基-[1，2,4]噻二唑·5•基）_哌 咬领實例1C)及Η2,4-二氣节基)_1Η〜坐基胺土為起 始物來製備。獲得呈無色油狀之標題化合物（產率=56%)。 MS ISP (m/e): 423.1 (1〇〇) [(Μ+Η)+]。 】H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (Ppm)=7 4〇 7 39 — ιη) 153354.doc •71 - 201130818 7.24-7.23 (m，1H)，7.20-7.17 (m，1H)，6.87-6.84 (m，1H)， 5.62-5.61 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.33-3.23 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21-2.15 (m，2H), 1.61-1.48 (m，2H)。 實例15 [1-(4-氟-苄基）-1籽比唑-3-基】-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5- 基）-旅咬-4 -基]-胺
類似於實例1步驟h)以1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌 啶-4-酮（實例lc)及1-(4-氟-苄基）-1Η-吡唑-3-基胺為起始物 來製備。獲得呈無色油狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 373.2 (100) [(M+H).]。 'Η NMR (CDC13j 300 MHz): δ (ppm) = 7.18-7.13 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 2H), 5.58-5.57 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.40 (s，3H)，2.18-2.14 (m，2H)，1.60-1.47 (m, 2H)。 實例16 [1-(4-氣-苄基）-1好-他唑-3-基】-[1-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-旅咬-4-基]-胺 153354.doc -72- 201130818
類似於實例1步驟h)以1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑·5_*)_哌 咬冰綱（實例1C)及1-(4-氣节基）-出_°比唑-3-基胺為起始物 來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率=7〇%)。 MS ISP (m/e): 389.3 (100) [(M+H)+]。 H NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=7.3l-7.28 (m，2H)， 7-16-7.15 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 5.59-5.58 (m, 1H), 5.07 (s, 2H)S 3.89-3.82 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.32- 3-23 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 2H), 1.61-1.49 (m，2H)。 實例17 [1-(3-氣-节基）-m-吼唑_3-基卜[1-(3_甲基-噻二唑_5_
基）_旅咬-4_基]-胺
類似於實例1步驟h)以1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑_5_基）-哌 啶-4-酮（實例lc)及1-(3·氣-苄基）_1H_吡唑·3_基胺為起始物 來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 389.2 (100) [(Μ+Η)+]。 H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.27-7.25 (m, 2Η)， 153354.doc •73· 201130818 7.19-7.18 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.61-5.60 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21-2.15 (m，2H), 1.61-1.49 (m，2H)。 實例18 [1_(3,4,5-三氟-苄基）-1 丑比唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻 二峻· 5 -基）-旅咬-4 -基】-胺
類似於實例1步驟h)以1-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌 啶-4-酮（實例1〇及1-(3,4,5-三氟-苄基）-111-吡唑-3-基胺為 起始物來製備。獲得呈無色油狀之標題化合物（產率 =42%)。 MS ISP (m/e): 409.3 (100) [(M+H)+]。 lH NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm) = 7.21-7.20 (m, 2H), 6.79-6.75 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)，2.21-2.15 (m，2H)，1.61-1.48 (m，2H)。 實例19 [1-(3-氟-苄基）-1开-啦唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）·旅咬-4-基]-胺 153354.doc • 74· 201130818
類似於實例1步驟h)以1-(3-甲基-[1，2,4]嚷二唾_5_基）-略 啶-4-酮（實例lc)及1-(3-氟·苄基）-1Η-吡唑-3-基胺為起始物 來製備。獲得呈黃色油狀物之標題化合物（產率=73%)。 MS ISP (m/e): 373.2 (100) [(M+H)+]。 NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=7.30-7.27 (m，1H)， φ 7.19-7.18 (m，1H)，7.00-6.94 (m，2H)，6.87-6.82 (m，1H)， 5.61-5.60 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.40 (S) 3H), 2.21-2.14 (m，2H), 1.62-1.48 (m，2H)。 實例20 [1-(2,4-二氣-苯基）-5-甲基-111-[1，2,4]三峻_3_基】_[1_(3_甲 基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4-基卜胺
a) 4-[1-(2,4-二氣-笨基）-5-甲基-1H-[1，2,4】三吐-3-基胺基】- 哌啶-1·甲睃第三丁酯 類似於實例1步驟h)以4-側氧基-略咬_ 1 _曱酸第三丁醋及 1-(2,4-二氯-苯基）·5-甲基-1H-[1，2,4]三唑_3_基胺為起始物 來製備。獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（產率=34%)。 153354.doc •75· 201130818 MS ISP (m/e): 426.1 (100) [(M+H)+]。 NMR (DMSO-D6，300 MHz): δ (ppm)=7.9i (s，ih) 7 65 7.55 (m，2H), 5.99 (d，1H)，3.80-3.70 (m，2H)，wo」4〇 (m，1H)，2.90-2.75 (m，2H)，2.17 (s，3H)，1.87 (d, 2H)，i.39 (s，9H)，1.20-1.35 (m，2H)。 b) 【1-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-1H-[1,2，4]三嗤_3·基卜娘咬-4-基-胺鹽酸鹽 將4-[1-(2,4-二氣-苯基）-5-甲基-1H-[1，2,4]三唑_3·基胺 基]-哌咬-1-甲酸第三丁酯（120 mg ’ 0.28 mmol)溶解於用 HC1氣體飽和之二噁烷（2 mL)中。在室溫下攪拌混合物隔 夜’濃縮且以乙謎濕磨殘餘物’得到呈褐色固體狀之標題 化合物（57 mg，56%) » MS ISP (m/e): 326.1 (100) [(M+H)+]。 NMR (DMSO-D6，300 MHz): δ (ppm)=9_22 (s寬，1H) 9.00 (s寬，1H)，8.82 (s寬，1H)，7.93 (s，1H)，7.70-7.60 (m， 2H)，3.60-3.55 (m，1H)，3.23 (d，2H)，2.94 (qa，2H)，2.15 (s，3H)，2.05 (d，2H)，1_68 (qa，2H)。 c) [1-(2,4-二氣-苯基）-5-甲基]三唑 _3_基 Hl_(3_ 甲基-[1，2,4]逢二唾-5-基）-旅咬-4·基]-胺 類似於實例1步驟b)以[1·(2,4-二氣-苯基）-5-曱基-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽及5-氣-3-曱基-[1，2,4]噻二唑（實例1步驟a))為起始物來製備。獲得呈微黃 色固體狀之標題化合物（產率=10%)。 MS ISP (m/e): 424.1/426.0 (100/72) [(M+H)+]。 153354.doc •76- 201130818 *Η NMR (DMSO-D6, 300 MHz)·· δ (ppm)=7.91 (s，1H)，7 65 7·55 (m，2H)，6.10 (d，1H)，3.76 (s寬，2H)，3.65-3.55 (m 1H)，3.27 (t，2H)，2_27 (s，3H)，2_12 (s，3H)，2.00 (d，2h) 1.50 (qa, 2H)。 實例21 [1_(6-甲基-嘧啶·4_基）·哌啶_4_基】_(4_苯基_4,5,6,7·四氫苯 并噻唑-2-基）·胺
a) 2 ->臭-6 -苯基-環己嗣 在-10°c下向2-苯基-環己酮（10.0 g，57 mm〇i)之 CHC13(20 mL)溶液中添加溴（9.6 g，3·1 mL，60 CHCh(10 mL)溶液且使反應混合物升溫至〇〇c。2小時之 後’蒸發溶劑，將曱醇（30 mL)添加至殘餘物中，冷卻至 〇°C ’攪拌30分鐘且濾出白色固體，得到呈白色固體狀之 標題化合物（5.48 g，38%)。 MS ISP (m/e): 253.0/255.1 (3 1/32) [(M+H)+], 270.1/272.1 (100/95) [(M+NH4)+]。 ]H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.37-7.28 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 2H), 4.83-4.76 (m5 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 2.80-2.75 (m，1H)，2·36,2·19 (m, 2H)，2.13-1.93 (m，3H)。 153354.doc -77- 201130818 b) 4-苯基-4,5,6,7-四氫-苯并嘆唑-2-基胺 將2-漠-6-苯基-環己嗣（4.32 g，17 mmol)及硫腺（1.18 g， 16 mmol)之EtOH(150 mL)溶液加熱至回流歷時12小時。蒸 發溶劑，將乙醚添加至殘餘物中且在室溫下授拌1小時， 濾出固體且以乙醚洗滌。將固體溶解於乙酸乙酯中且以碳 酸鈉溶液洗滌有機相三次。經硫酸鈉乾燥有機相，蒸發溶 劑，得到呈白色固體狀之標題化合物（3.46 g，88%)。 MS ISP (m/e): 231.1 [(M+H)+]。 !H NMR (DMSO-D6j 300 MHz): δ (ppm, HBr salt)=8.91 (bs 2H), 7.39-7.26 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.63-2.57 (m，2H)，2.15-2.05 (m，1H), 1.73-1.66 (m，3H)。 c) 4-(4-苯基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑_2-基胺基）_哌啶甲 睃第三丁酯 在室溫下在授拌下向4-苯基-4,5,6,7-四氫-苯并售唑_2_基 胺（1.15 mg，5 mmol)之二氣乙烷（15 mL)溶液中添加卜 Boc-4-哌啶酮（1.57 g，7.5 mmol)及正鈦酸四異丙醋（444 mL，15 mmol)。在密封管中在85t下攪拌反應液隔夜。在 室溫下添加乙酵（15 mL)及硼氫化鈉（378 mg，1〇 mm〇1)且 在85 C下授拌反應液4.5小時。添加水，授拌反應液3〇分 鐘且濾出沈澱物且以乙醇洗滌。在減壓下濃縮濾液。添加 水且以乙酸乙酯萃取反應液兩次。以濃氣化鈉水溶液洗滌 經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。 藉由使用梯度9:1至l:l(v/v)正庚烷/Et〇Ac作為溶離劑的矽 膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃色黏性油狀之標題化 153354.doc •78- 201130818 合物（1.58 g，76%)。 MS ISP (m/e): 414.4 (100) [(M+H)+], 358.3 (34) [(Μ-異丁 烯+H)+]» lH NMR (DMSO-D6s 300 MHz): δ (ppm)=7.26 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.65 (m, 3H)，1.38 (s. 9H)，1.25 (m，3H)。 d) (4-苯基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基）-哌啶-4-基-胺二鹽 酸鹽 向4-(4-苯基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2·基胺基）-哌啶-1· 曱酸第三丁酯（1.575 g，3.8 mmol)之二氯曱烷（13.8 mL)溶 液中添加2 M HC1之乙醚（6.9 mL)溶液。在室溫下攪拌反應 液歷經週末。在減壓下移除溶劑且以乙醚處理殘餘物且蒸 發。獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（1.32 g，90%)。 MS ISP (m/e): 314.2 (100) [(M+H)+]，231.2 (34) [(M+H)+]。 ^ NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=9.08 (br m, 2H), 7.36 (t, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.07 (m, 3H)，1.80 (m，3H)，1_60 (m，1H)。 e) [1-(6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-(4-苯基·4,5,6,7-四氫-苯并嘆唾-2-基）-胺 在〇°C下，將（4-笨基-4,5,6,7-四氫-苯并》塞唑-2-基）-旅咬-4-基-胺二鹽酸鹽（77.3 mg，0.2 mmol)懸浮於四氫β夫喃（2 mL)中。在室溫下在氮氣及攪拌下添加Ν，Ν_二異丙基乙胺 153354.doc •79- 201130818
應液兩次。以水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過 滤且在減壓下濃縮。藉由使用梯度Et〇Ac至 9:1 (v/v)EtOAc/Et〇H作為溶離劑的矽膠管柱層析純化殘餘 物。獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（55 mg，68%)。 MS ISP (m/e): 406.3 (100) [(M+H)+]。 H NMR (DMSO-Dg, 300 MHz): 6 (ppm)=8.34 (s 1H) 7 31-7.24 (m, 3H), 7.26 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.58 (m, 1H)} 2.23 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.25 (m, 3H)。 實例22 [1-(2-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基】-(4-苯基-4,5,6,7_四氫-苯 并噻唑-2-基）-胺
將（4 -苯基- 4,5,6,7-四氫-苯并°塞β坐-2-基）-派η定-4-基-胺二 鹽酸鹽（115.9 mg，0.3 mmol)溶解於Ν-甲基。比略〇定酮（3 mL)中。在室溫下在氮氣及攪拌下添加Ν,Ν-二異丙基乙胺 153354.doc -80 · 201130818 (165 μΐ ’ 0.96 mmol)及 4-氯-2-曱基。^咬（44.7 mg，0.33 mmol)。將反應液在微波爐中加熱至2〇〇艺歷時30分鐘。添 加水且以乙醚萃取反應液兩次。以水洗滌經合併之有機 層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮》藉由使用梯度 EtOAc至9:l(v/v)EtOAc/EtOH作為溶離劑之矽膠管柱層析 純化殘餘物。獲得呈淺黃色黏性油狀之標題化合物（34 mg，28%) 0 MS ISP (m/e): 406.4 (100) [(M+H)+]。 'H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=8.03 (d, 1H), 7.3i_ 7.24 (m，3H)，7.16 (t，1H)，7.06 (d, 2H)，6.61 (d，1H)，4.07 (m，2H)，3.89 (m，1H)，3.59 (m，1H)，3.04 (m，2H)，2.58 (m 1H)，2.04 (m，1H)，1.90 (m，2H)，1.68 (m, 3H)，1.30 (m， 3H)。 實例23 [1-(3-甲基-[1，2,4】嗟二唾-5-基）-旅咬·4_基】·(4·苯基· 4,5,6,7_四氫-苯并嘆唾_2_基）-胺
在氮氣下在室溫下在二噁烷（18 mL)中攪拌乙酸鈀 (11)(3.6 mg ’ 0.016 mmol)及2-(二環己基膦基）聯苯⑴6 mg，0.032 mmol)歷時1〇分鐘。添加第三丁醇鈉（29 mg， 153354.doc •81· 201130818 0.3 mmol)、（4-苯基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑_2_基）-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽（77.3 mg，0.2 mmol)、N，N-二異丙基乙胺 (69pL’0.4mmol：^5j-3-fS-[l，2,4B:i(29.6ing; 0.22 mmol)且在微波爐中將反應液加熱至200它歷時30分 鐘。以水稀釋反應液且以乙酸乙醋萃取兩次。以水洗滌經 合併之有機層’經硫酸納乾燥，過滤且在減壓下濃縮。藉 由使用4:1至1:4(Wv)庚烷/EtOAc作為溶離劑之矽膠管柱層 析純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之標題化合物（55 mg， 67%)。 MS ISP (m/e): 412.2 (100) [(M+H)+]。 NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=7.29 (d, 1H), 7.26 (ts 2H), 7.16 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.65 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.68 (m，3H), 1.49 (m, 2H), 1.85 (m, 3H)。 實例24 [1-(5-甲基-[1，3,4】噻二唑·2·基）·哌啶·4·基】_(4苯基_ 4,5,6,7-四氫·苯并噻唾_2_基）胺
在氮氣下在室溫下在二η亞校f 1 q T \ ^ 心沉（1·8 mL)中攪拌乙酸鈀 (11)(3.6 mg，0.016 mmol)及 2-(-提 p | ;I一環己基膦基）聯苯（11.6 mg，0.032 mmol)歷時1〇分鐘。添，笙一 里艰加第二丁醇鈉（29 mg， 153354.doc •82· 201130818 〇·3 mmol)、（4-苯基·4,5,6,7-四氫-苯并噻唑_2•基）·哌啶_4_ 基-胺二鹽酸鹽（7 7.3 mg’ 0.2 mmol)、Ν，Ν-二異丙基乙胺 (69#1^，0.4 111111〇1)及2-溴_5-曱基_1，3,4-噻二唑（40.2 111§; 0.22 mmol)且在微波爐中將反應液加熱至2〇〇°c歷時3〇分 鐘。以水稀釋反應液且以乙酸乙酯萃取兩次。以水洗蘇經 合併之有機層’經硫酸鈉乾燥’過濾且在減壓下濃縮。藉 由使用EtOAc作為溶離劑之石夕膠管柱層析純化殘餘物。獲 得呈黃色固體狀之標題化合物（23 mg，28%)。 MS ISP (m/e): 412.2 (100) [(M+H)+]。 H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=7.33 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.67 (m5 2H), 3.52 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.04 (m, 1H)，1.92 (m，3H)，1.68 (m，3H)，1.46 (m，2H)。 實例25 [1-(5-曱基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4-基】-(4-苯基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑-2-基）-胺
a) 4-羥基甲基4H4]噁二唑-2-基）_1，2,5,6-四氫-吡 啶-3-甲酸烯丙酯鉀鹽 在室溫下在攪拌及氮氣下向5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基胺 (198.2 mg ’ 2 mmol)及丙烯酸烯丙酯（851 pL，6 mmol)之 153354.doc • 83· 201130818 N-甲基吡咯啶酮（4 mL)溶液中添加第三丁醇鉀（359丨， 3.2 mmol)。攪拌反應液隔夜。向所形成之懸浮液中添加四 風0夫味且’慮出標題化合物’以四氫β夫喃洗條，乾燥且獲得 呈白色固體晶體之標題化合物（255 mg，42%>。 MS ISP (m/e): 266.1 (84) [(M-K+H)+]，208.2 (1〇〇)。 NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=5.90 (m，1H)，5 25 (d，1H)，5.06 (d, 1H)，4.37(d，2H)，4.13 (s，2H), 3.43 (t， 2H)，2.31 (s，3H), 2.03 (t，2H)。 b) 1-(5-甲基-[1，3,4]嗓二嗤_2_基）-娘咬_4_網 鲁 將4-羥基-1-(5-甲基-[1，3,4]噁二唑-2·基）-l，2,5,6-四氫-吡 咬-3 -甲酸烯丙醋卸鹽（163 mg，0.54 mmol)溶解於極少25% 鹽酸水溶液中且在減壓下移除溶劑。以曱苯/四氫吱n南蒸 發殘餘物兩次。將殘餘物懸浮於四氫呋喃（0.26 mL)中。在 氣氣及授拌下向三乙胺（263 pL，1.88 mmol)及甲酸（42 μι，1.08 mmol)之四氫呋喃（0.51 mL)溶液中添加乙酸鈀 (11)(3.0 mg，0.013 mmol)及三苯膦（7.3 mg，0.027 mmol) 之四氫呋喃（0.77 mL)溶液。在室溫下攪拌5分鐘之後，將鲁 所製備之催化劑溶液添加至懸浮液中。在室溫下搜拌反應 液1小時’傾於水上且以乙酸乙酯萃取兩次。以飽和NaCl 水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減 壓下蒸發溶劑。獲得呈黃色黏性油狀之標題化合物（54 mg，55%)。 MS ISP (m/e): 279.1(100) [(M+H)+], 182.1(36), 222.1 (21)。 153354.doc ·84· 201130818 H NMR (DMSO-D6，300 MHz): δ (ppm)=3.72 (t，4H) 2 47 (t，4H), 2.35 (s, 3H)。 c) [1-(5-甲基-[1，3,4】噁二唑-2-基）-哌啶-4-基】-(4_苯基_ 4,5,6,7-四氫-笨并噻唑基）-胺 在室溫下在攪拌下向4-苯基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑·2_基 胺（46 mg，0.2 mmol)之二氯乙烷（〇·6 mL)溶液中添加 甲基-[1，3,4]β惡 一 °坐-2-基）底咬-4-酮（50 mg，0.28 mmol)及 正鈦酸四異丙醋（178 pL，0.6 mmol)。在密封管中在氮氣 下在90°C下攪拌反應液隔夜。在室溫下添加乙醇（〇 6 mL) 及硼氫化鈉（15 mg，0.4 mmol)且在85°C下攪拌反應液4.5 小時。添加水’攪拌反應液30分鐘且濾出沈澱物且以乙醇 洗條。在減壓下濃縮滤液。添加水且以乙酸乙酯萃取反應 液兩次。以濃氣化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸 鈉乾燥’過濾且在減壓下濃縮《藉由使用19:l(v/v)CH2Cl2/MeOH， 接著使用梯度AcOEt至1:9(v/v)AcOEt/EtOH作為溶離劑之 矽膠管柱層析純化殘餘物兩次，得到呈淺黃色黏性油狀之 標題化合物（28 mg，3 5%)。 MS ISP (m/e): 396.1 (100) [(M+H)+]。 JH NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=7.32 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (m, 1H)，1.94 (m, 3H), 1.68 (m，3H)，1.38 (m，2H)。 實例26 il-(3-氣-苄基）-1丑-丨1，2,4】三唑-3-基】-[1-(5-甲基-[1，3,4]噁 153354.doc •85· 201130818 一唾-2-基）-旅咬_4_基】-胺
CI 在迪恩-斯遠克捕集器（Dean-Stark trap)在回流下加熱1-(5-甲基-[1，3,4]°惡二唑-2-基）-哌啶-4-酮（91 mg，0.5 mm〇l) 及 1-(3-氯-苄基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基胺（104 mg，〇·5 mmol)之無水甲苯（8 mL)及乙酸（0.4 mL)溶液歷時12小時。 將反應混合物冷卻至室溫，添加乙醇（5 mL)，接著添加棚 氫化鈉（19 mg，〇.5 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。以水及乙 酸乙酯萃取反應混合物，合併有機層，經NadO4乾燥，過 濾且蒸發溶劑。藉由使用二氣甲烷/甲醇作為溶離劑之石夕 膠層析純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之標題化人物（9 mg，49%) 〇 MS ISP (m/e): 374.2 (100) [(M+H)+]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.7〇 (, ι 1H), 7>31_ 7.29 (m5 2H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.14-7.11 c IH), 5.n 2H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3 75 ’ 5 . _i-65 (m> 1H), 3.22-3.12 (m, 1.60-1.47 (m，2H)。 2H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2. 12 (m, 2H), 實例27 (4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基）-(3,4,5,6-四氫-211-丨1，4，】聯〇比1^ 4·基）-胺二鹽酸鹽 153354.doc • 86 - 201130818
CIH
向 4-苄基-2-氣-6-曱基-嘧啶（WO200910365 2 ; 70 mg， 0.32 mmol)及4-(4-胺基（N-哌啶基））吡啶二鹽酸鹽（ABCR ; 80 mg，0.32 mmol)於二噁烷（2 mL)中之懸浮液中添加碳酸 鉀（885 mg’ 6.4 mmol)、乙酸鈀（11)(3 mg，〇.〇13 mm〇l)及 鲁 2-(一環己基膦基）聯笨（11 rng，0.031 mmol)。將反應混合 物回流隔夜’濃縮，水解且以乙酸乙酯萃取。使用環己烷/ 乙酸乙S旨作為溶離劑之Si·胺（Silicycle，10 g)層析得到膠 狀固體，將其溶解於二噁烷中且以幾滴用HC1氣體飽和之 二。惡烧處理，得到呈微黃色固體狀之標題化合物（7〇 mg， 51%)。 MS ISP (m/e): 360.3 (100) [(M+H)+]。 H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.25 (t, 2H), 7.40- 7.20 (m} 7H), 6.62 (s, 1H), 4.40-4.25 (m, 1H), 4.17 (d, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.03 (d, 2H), 1.55 (q，2H) » 實例28 (4-苄基·6·曱基-嘧啶基甲基_嘧啶基）·哌啶_4_ 基】-胺
I53354.doc 201130818 a) [1-(2-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基卜胺基甲酸第三丁醋 在微波中將Boc-4_胺基略咬（715.3 mg，3.5 mmol)、4- 氯-2-甲基嘧啶（521 mg，3.85 mmol)及N，N_二異丙基乙胺 (899 kL ’ 5.25 mmol)於二噁烷（14 mL)中之懸浮液加熱至 1 5 0 °C歷時3 0分鐘。以水稀釋反應液且以乙酸乙酯萃取兩 次。以水洗蘇經合併之有機層’經硫酸納乾燥，過滤且在 減壓下濃縮。在粗產物與乙醚一起攪拌且乾燥為白色晶體 之後獲得標題化合物（649.5 mg，64%)。 MS ISP (m/e): 293.2 (100) [(M+H)+]，237.1 (37) [(M-異丁 烯+H)+p NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm) = 8.11 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)，2.03 (m，2H)，1.46 (s，9H)，1.38 (m，2H)。 b) 1-(2-甲基-峨咬-4-基）-旅咬-4-基胺二鹽酸鹽 在室溫下在攪拌下向[1-(2_甲基-嘧啶-4-基）-哌啶_4_基]_ 胺基甲酸第三丁酯（818.7 111§，2.8 111111〇1)之（：112(：12(14 1111^) 溶液中添加2 M HC1之乙醚（7 mL)溶液且在室溫下撥拌整 個週末。在減壓下移除溶劑且以乙醚處理殘餘物兩次。在 減壓下移除溶劑之後獲得呈淺褐色固體狀之標題化合物 (869 mg，100%)。 MS ISP (m/e): 193.2 (100) [(M+H)+]。 'H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=8.44 (br s, 2H), 8.31 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.60 (m, 153354.doc • 88- 201130818 2H)。 c) (4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基甲基_嘧啶_4_基哌啶-4-基】·胺 在微波爐中在200°C下加熱ι_(2_甲基_嘧啶_4_基）_哌啶-4- 基胺一鹽酸鹽（53 mg，0.2 mmol)、4-苄基-2-氣-6-甲基喊 0定（48.1 mg ’ 0.22 mmol)及 N，N-二異丙基乙胺（120 μί，〇.7 mmol)之Ν-曱基-吡咯啶酮（1 mL)溶液歷時1小時。以水豨 釋反應液且以乙酸乙醋萃取兩次。以水洗滌經合併之有機 層，經硫酸鈉乾燥’過濾且在減壓下濃縮。藉由以 9: l(v/v)AcOEt/EtOH作為溶離劑的矽膠管柱層析純化殘餘 物。獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（16 mg，21%)。 MS ISP (m/e): 375.4 (100) [(M+H)+]。 NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.11 (d，1H、7 ，(m, 5H)，6.34 (d, 1H)，6.24 (s，1H)，4.91 (d，1H)，4.32 (m，2h) 4.15 (m，1H)，3.86 (s，2H)，3.13 (m，2H)，2.50 (s，3H) 2 (s，3H)，2.12 (m，2H)，1.46 (m，2H)。 實例29 2_[2-[l-(2-甲基-0¾咬-4-基）-旅咬·4·基胺基】_6_(4_=氣甲 基-苯基）-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
153354.doc •89- 201130818 在氬氣下在20°C下攪拌乙酸鈀（Π)(2.7 mg，0.012 mmol) 與2_(二環己基膦基）聯苯（8_4 mg，0.024 mmol)於二噁烧（1 mL)中之混合物歷時丨〇分鐘。將所得催化劑溶液添加至碳 酸斜（692 mg’ 5.0 mmol)、1-(2-甲基-嘧啶-4-基）-«»底咬-4-基胺二鹽酸鹽（80 mg，0.3 mmol)及2-[2-氯-6-(4-三氟曱基_ 本基）-°¾ 咬-4-基]-丙-2-醇（95 mg，0.3 mmol)於二 °惡焼（1.7 mL)中之懸浮液中。在微波爐中將反應混合物加熱至170〇C 歷時3 0分鐘。冷卻反應混合物，以水稀釋且以乙酸乙酯萃 取兩次。以鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下 濃縮。藉由使用CH2Cl2/0-10% MeOH作為溶離劑之石夕膠管 柱層析純化粗產物。獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（9 mg，6〇/〇)。 MS ISP (m/e): 473.2 (100) [(M+H)+]。 4 NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.14 (d，2H)，8.11 (d， 1H), 7.75 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.35-4.50 (m, 3H), 4.25 (br s, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.52 (s, 3H)，2.22 (m，2H)，1.60 (m，2H)，1.55 (s，6H)。 實例30 2-[2-[l-(6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基胺基】-6-(4-三氟甲 基-苯基）-喊咬-4-基]-丙-2-醇
153354.doc -90- 201130818 a) [1-(6-甲基-喊咬-4-基）-旅咬-4-基]-胺基甲酸第三丁輯 在微波中將Boc-4-胺基派咬（613 mg，3 mmol)、4-氣-6-甲基0^咬（433 mg，3.3 mmol)及N，N-二異丙基乙胺（771 μΐ^ ’ 4.5 mmol)於二噁烷（12 mL)中之懸浮液加熱至i5〇°C歷 時30分鐘。以水稀釋反應液且以乙酸乙酯萃取兩次。以水 洗條經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾、且在減壓下濃 縮。藉由使用梯度AcOEt至9:1 AcOEt/EtOH作為溶離劑之 石夕膠管柱層析純化粗產物。獲得呈淺黃色固體狀之標題化 合物（693 mg，79%)。 MS ISP (m/e): 293.2 (100) [(M+H)+], 237.1 (58) [(M-異丁 烯+H)+]。 *H NMR (CDC13j 300 MHz): δ (ppm)=8.50 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (m, 2H)。 b) 1-(6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基胺二鹽酸鹽 在室溫下在攪拌下向[1-(6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-胺基曱酸第三丁酯（686 mg，2.3 mmol)之CH2C12(12 mL)溶 液中添加2 M HC1之乙醚（6 mL)溶液且在室溫下搜拌隔 夜。滤出沈澱物，以CH2C1；z及乙醚洗務且乾燥，得到呈淺 黃色固體狀之標題化合物（610 mg，98%)。 MS ISP (m/e): 193.2 (100) [(M+H)+]。 !H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=8.77 (s, 1H), 8.42 (br s, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.45 (m under water peak, 3H), 153354.doc -91· 201130818 2.42 (s，3H)，2·08 (m，2H)，1.59 (m，2H)。 c) 2-【2-[1·(6-甲基-嘴啶-4-基）-哌啶-4-基胺基]_6_(4_三敗甲 基-苯基）-嘧啶-4-基】-丙-2-醇 在微波爐中在1 60°C下加熱1 -(6-曱基-嘧啶_4-基）_派咬_4_ 基胺二鹽酸鹽（53 mg，0.2 mmol)、2-[2-氣-6-(4-三氟曱基_ 苯基）-嘧啶-4-基]-丙-2-醇（69.7 mg，0.22 mmol)及 N，N_: 異丙基乙胺（120 μί’ 0.7 mmol)之N-曱基-吡咯啶酮Q mL) 溶液歷時5小時。以水稀釋反應液且以乙酸乙酯萃取兩 次。以水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在 減壓下濃縮。藉由使用梯度AcOEt至9:l(Wv)AcOEt/EtOH 作為溶離劑之矽膠管柱層析純化殘餘物。獲得呈白色固體 狀之標題化合物（36 mg，38%)。 MS ISP (m/e): 473.2 (100) [(M+H)+] » !H NMR (CDC13s 300 MHz): δ (ppm)=8.53 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (m, 2H)，1.60 (m，2H), 1.55 (s，6H)。 實例31 2-{6-(4-氣-苄基）-2-[l-(6-甲基·嘧啶-4-基）-哌啶-4-基胺基]- 嘧啶-4-基}-丙-2-醇
153354.doc -92· 201130818 向1-(6-曱基·嘧啶-4-基）·哌啶_4_基胺二鹽酸鹽（53 mg， 0.2 mmol)及 n，N-一 異丙基乙胺（120 μι，0.7 mmol)之 N-甲 基-吡咯啶酮（0.5 mL)溶液中添加2_[2-氣-6-(4-氣-苄基）·嘧 咬-4-基]-丙-2-醇（65.4 mg，0.22 mm〇l)之二噁烷（1.5 mL) /谷液。在微波爐中在16〇°c下加熱反應液5小時。以水稀釋 反應液且以乙酸乙酯萃取兩次。以水洗滌經合併之有機 層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮》藉由使用梯度 AcOEt至9:l(v/v)AcOEt/EtOH作為溶離劑之矽膠管柱層析 純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之標題化合物（27 mg， 30%) ° MS ISP (m/e): 453.3/455.2 (100/39) [(M+H)+]。 ]H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=8.52 (s, 1H), 7.29 (d 2H), 7.20 (d, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.87 (s, 「H)，3.14 (m，「H), 2.37 (s，3H)，2.06 (m，2H)，1.52 (m，2H)，1.43 (s, 6H)。 實例32 (2f-氣-3,4,5,6-四氫-2玨-[1，4’1聯》比咬-4-基）-(4,6_二甲基_变 咬-2-基）-胺
a) 4·(4,6·二甲基-嘴咬-2·基胺基）-旅咬甲酸第三丁酉旨 在氬氣氛圍下向2-氯-4,6-二甲基嘴咬（5〇〇 g，〇 153354.doc •93- 201130818 mol)、4-胺基-l-Boc-哌啶（7.023 g，0.035 mol)、第三丁醇 鈉（5.055 g，0.53 mol)於二噁烷（120 mL)中之混合物中添 加乙酸鈀（11)(0.630 g，0.003 mol)及2-(二環己基膦基）聯苯 (1.966 g，0.006 mmol)。在130°C下攪拌反應混合物5小 時。其係以乙酸乙酯（400 mL)稀釋且以破酸鈉水溶液（1 μ， 200 mL)、水（200 mL)及鹽水（150 mL)洗務。以乙酸乙醋 (400 mL)萃取經合併之水層且經硫酸鈉乾燥經合併之有機 層。濃縮及藉由層析（Si〇2，正庚烷/乙酸乙酯=2:1至1:1)純 化得到呈橙色油狀之標題化合物（5.44 g，51%)。 MS ISP (m/e): 307.1 (100) [(M+H)+]。 NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)= 1.30-1.45 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.90-3.05 (m, 2H)，3.95-4.10 (m, 3H)，4.75 (d br, 1H)，6-31 (s，1H)。 b ) ( 4 ’ 6 -—甲基·喊咬· 2 ·基）-娘咬· 4 -基-胺 在〇°C下向4-(4,6-二曱基-嘧啶-2-基胺基）-哌啶-1-甲酸第 三丁醋之THF(50 mL)溶液中逐滴添加鹽酸（4 Μ於二噁烷 中，44.3 mL)且在環境溫度下攪拌反應混合物22小時。過 滤所得懸浮液且乾燥。殘餘物以水（16〇 mL)稀釋且以乙酸 乙醋（130 mL)洗滌。向水層中添加乙酸乙酯（16〇 mL)及碳 酸鈉（28.5 g)且其係以乙酸乙酯（16〇 萃取。經硫酸鈉乾 燥經合併之有機層得到呈淺黃色固體狀之標題化合物（215 g，59%)。 MS ISP (m/e): 207.3 (loo) [(M+H)+]。 H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=l .30-1.45 (m, 2H), 153354.doc • 94· 201130818 1.60 (s br, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.75 (「td」，2H)，3.10 (「dt」，2H)，3.90-4.05 (m，1H)，4.85 (d br，1H)，6.29 (s，1H)。 c) (2·-氣-3,4,5,6-四氫-2H-[1，4，】聯吡啶-4-基）-(4,6-二甲基- 嘧啶-2-基）-胺 向（4,6-二曱基-嘧啶-2-基）-旅啶·4-基·胺（loo mg，〇·49 mmol)之DMF(1.0 mL)溶液中添加2-氣-4-氟吡啶（57 pL， 0.63 mmol)及 Ν,Ν-·一 異丙基乙胺（117 pL，0.68mmol)。在 氬氣氛圍下在微波爐中將反應混合物加熱至15 〇。〇歷時30 分鐘。其以乙酸乙酯（15 mL)稀釋且以水（15 mL)及鹽水（10 mL)洗滌。以乙酸乙酯（1 5 mL)萃取水層且經硫酸鈉乾燥經 合併之有機層。藉由層析（Si〇2 ’庚烧/乙酸乙酯/甲醇 = 100:0:0至0:90:10)純化得到呈白色固體狀之標題化合物 (121 mg，79%)。 MS ISP (m/e): 318.1(100) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=l .40-1.60 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.28 (s，6H), 3.10(「td」，2H), 3.80 (「dt」，2H)，4.05-4.20 (m，2H)，4.75 (d br，1H)，6.33 (s， 1H)，6.07 (dd，1H)，6.15 (d，1H)，8.00 (d，1H)。 實例33 (4,6-二甲基-喊咬-2-基）-[l-(6-甲基-0¾咬·4-基）-旅咬_4_基】-胺
153354.doc •95· 201130818 與合成實例32(步驟c)所述之程序類似，標題化合物（4,6-二甲基-嘧啶-2-基）-[1-(6-曱基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-胺係 自4,6-二曱基-嘧啶-2-基）-哌啶_4·基-胺使用4-氣-6-曱基嘧 啶而非2-氯-4-氟吡啶來製備且以無色油狀形式獲得。 MS ISP (m/e): 299.4 (1〇〇) [(m+H)+]。 NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)= 1.40-1.52 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.25-4.40 (m, 2H), 4.95 (d br, 1H), 6.32 (s，1H), 6.39 (s，1H)，8.51 (s，1H)。 實例34 2-[6-(4-氣-节基）-2-(2’，5，·二甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，4，]聯 吡啶-4-基胺基）-嘧啶_4·基卜丙-2-醇
a) 4-氣-2,5-二甲基-吡啶l-氧化物 在130°C下攪拌2,5-二曱基-1-氧基-吡啶_4_醇溴化物（5.00 g， 22.7 mmol)於氧氣化磷（4.15 mL，45_5 mmol)中之混合物歷 時3小時。冷卻至環境溫度後，將其小心傾於碳酸鈉水溶 液（1 Μ，100 mL)上。攪拌15分鐘之後，添加第三丁基曱 醚（50 mL)且在環境溫度下攪拌所得混合物18小時。分離 水層且以第三丁基甲醚（5 〇 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合 併之有機層且在真空中濃縮’得到褐色油狀物。以乙酸乙 153354.doc •96- 201130818 酯（50 mL)進一步廣泛萃取水層且經硫酸鈉乾燥得到呈白 色固體狀之標題化合物（1.32 g，41%)。 MS ISP (m/e): 157.0 (100) [(M+H)+]。 NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=2.26 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 7.21 (s, 1H)，8.12 〇, 1H)。 b) 2’，5’-二甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，4，】聯吡啶-4_基胺 在微波爐中將4-氣-2,5-二曱基-吼啶1-氧化物（200 mg， 1.41 mmol)、Boc-4-胺基派咬（311 mg，1.55 mmol)及 N，N- 二異丙基乙胺（484 μι ’ 2.82 mmol)於環丁颯（1 mL)中之混 合物加熱至160°C歷時30分鐘，接著加熱至220°C歷時30分 鐘。添加鹽酸水溶液（25%水溶液，0.5 mL)之後，在環境 溫度下攪拌混合物1 8小時。其係以氨之甲醇溶液處理且濃 縮。藉由層析（Si02 ’二氣甲烷/甲醇/氨=95:4.5:0.5至 90:9:1)純化得到呈淺褐色油狀之標題化合物（99 ， 40%) 〇 MS ISP (m/e): 206.3 (100) [(M+H)+]。 H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=1.45-1.60 (m, 2H), 1.63 (s br, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H)，6.65 (s，1H), 8.11 (s, 1H)。 c) 2-[6·(4-氣-苄基）-2-(2，，5’-二甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，4，] 聯吡啶-4-基胺基）-嘧啶-4-基卜丙-2-醇 在氬氣氛圍下向2’,5'-二曱基-3,4,5,6_四氫_211-[1,4,]聯吡 咬-4-基胺（143 mg，0.48 mmol)、2-[2-氯·6-(4-氯-节基）-痛 153354.doc •97· 201130818 咬-4-基]-丙-2-醇（99 mg，0.48 mmol)、精細研磨之碳酸If (100 mg，0.72 mmol)於二噁烷（2 mL)中之混合物中添加乙 酸鈀（11)(5 mg，0.02 mmol)及2-(二環己基膦基）聯苯（17 mg，0.05 mmol)，且在150°C下加熱反應混合物30分鐘。 濃縮及藉由層析（Si02，正庚烷/乙酸乙酯/(乙酸乙酯/三乙 胺=95:5)=50:50:0至0:80:20)純化得到呈淺褐色泡沫狀之標 題化合物（67 mg，30%)。 MS El (m/e): 466·3 (100) [(M+H)4]。 'Η NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=1.43 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.60-1.71 (m, 2H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.22-3.35 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.90-4.15 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 5.30 (s br, 1H), 6.39 (s，1H)，6.68 (s, 1H)，7.18-7.35 (m，4H), 8.16 (s, 1H)。 實例35 2-[6-(4-氣-苄基）_2-(2，-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-【1，4，】聯吡啶-4·基胺基）-嘧啶-4-基卜丙-2·醇
a) 4-[4·(4-氣-苄基）-6-(1-羥基-1·甲基-乙基）-嘧啶-2-基胺 基】-哌啶-1-甲酸第三丁酯 在氬氣氛圍卞向2-[2-氣-6-(4-氣-苄基）-嘧啶-4-基]-丙-2-醇（500 mg，1.68 mmol)、4-胺基-l-Boc-a底 β定（404 mg， 153354.doc -98- 201130818 2·02 mmol)、第三 丁醇鈉（243 mg，2.52 mmol)於二噁烷 (2.5 mL)中之混合物中添加乙酸把（π)(3〇 mg，0.14 mmol) 及2-(二環己基膦基）聯苯（94 mg，0.27 mmol)，且在微波爐 中將反應混合物加熱至150°C歷時30分鐘。其以乙酸乙酯 (15 mL)稀釋且以水（15 mL)及鹽水（15 mL)洗滌。以乙酸乙 酯（15 mL)萃取水層且經硫酸鈉乾燥《藉由層析（Si〇2，庚 烷：乙酸乙酯=80:20至60:40)純化得到呈淺褐色油狀之標 題化合物（230 mg，30%)。 MS ISP (m/e): 461.3 (100) [(M+H)+]。 ]H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=1.41 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.55 (s, 3H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.90-4.10 (m, 3H), 4.50-4.55 (s, 1H), 4.95-5.05 (s br, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.17-7.29 (m, 4H) b) 2·丨6-(4-氣-苄基）-2-(旅咬-4-基胺基）-嘯咬-4-基】-丙-2-醇 在〇°C下向4-[4-(4_氣-苄基）-6-(1-羥基-1-甲基-乙基）_嘧 咬-2-基胺基]辰咬-1-甲酸第三丁酯（220 mg，0.447 mmol) 之二氣甲烷（5 mL)溶液中添加三氟乙酸（365 pL，4.77 mmol)，且在使混合物升溫至環境溫度之同時將其授拌18 小時。其藉由添加1 Μ碳酸鈉水溶液（5 mL)來鹼化且以二 氯曱烷（15 mL)萃取。以1 Μ碳酸鈉水溶液（15 mL)洗滌有 機層且經硫酸鈉乾燥。濃縮得到呈褐色半固體狀之標題化 合物（192 1118，99%)。 MS ISP (m/e): 361.2 (100) [(M+H)+]。 153354.doc -99· 201130818 NMR (CDC13, 300 MHz)·· δ (PPm)=i.3(M 4〇 (m，2h) 1.40 (s，3H)，1.41 (s，3H)，1.95-2.10 (m，2H)，2.65-2.80 (m 2H)，3.05-3.20 (m，2H)，3.89 (s，1H)，3·8〇-4 〇〇 (m，1H)， 3.85 (s，2H)，5.03 (s br，1H)，5.29 (s，1H)，6 35 (s，1H)’ 7.18-7.29 (m，4H)。 ’ c) 2·[6-(4-氣-节基）-2-(2，-甲基-3,4,5,6-四氣·2H_【14，】聯吨 啶-4-基胺基）-嘧啶-4-基]-丙-2-醇 於1 50°C預熱油浴中將2-[6-(4-氯-节基）_2_(哌啶_4_基胺 基）_嘧啶 _4-基]丙-2-醇（76 mg ’ 0.19 mm〇l)、4-氯-2-甲義 。比咬（24 mg，0.19 mmol)及三乙胺（53 ，〇 38 _〇1)之 ^ 丁姻>(0.76 mL)溶液搜拌30分鐘。再添加4_氣_2_甲基η比咬 (24 mg ’ 0.19 mmol)及三乙胺（53 pL，0.38 mmol)之後，在 1 5 0 C下再搜拌溶液60分鐘。其係以乙酸乙酯（丨5 mL)稀釋 且以1 Μ碳酸鈉水溶液（2〇 mL)、水（15 mL)及鹽水（15 mL) 洗滌。以乙酸乙酯（15 mL)萃取經合併之水層。經硫酸鈉 乾燥有機層》濃縮及藉由層析（Si〇2，二氯曱烷/甲醇/三乙 胺=95:4.5:0.5)純化得到呈灰白色泡沫狀之標題化合物（34 mg ， 40%)。 MS ISP (m/e): 452.2 (1〇〇) [(M+H)+]。 H NMR (CDCl〕，300 MHz): δ (ppm)=1.41 (s，3H)，1.42 (s, 3H), 1.45-1.60 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.75-3.90 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.00-4.10 (m, 1H)S 4.50 (s br, 1H), 5.02 (s br, 1H), 6.41 (s, 1H), , 6.50-6.55 (m, 1H), 6.55-6.60 (m, 1H), 7.18-7.35 (m, 153354.doc •100· 201130818 4H)，8.15 (d，1H)。 實例36 (4-苄基_6_甲基-嘧啶-2_基）-[l-(3-甲基-【1，2,4】噻二唑-5- 基）·旅咬-4-基】-胺
φ a) [1-(3-甲基-【1，2,4】噻二唑_5_基）_哌啶_4_基卜胺基甲酸第 三丁酯 在氮氣下在室溫下在二噁烷（丨7 mL)中搜拌乙酸鈀 (11)(5.4 mg，0.024 mmol)及 2-(二環己基膦基）聯苯（174 mg，0.048 mmol)歷時1〇分鐘。添加第三丁醇鈉（44 mg， 0.33 mmol)、Boc-4-胺基派咬（61.3 mg，0.3 mm〇l)及 5-氣-3-甲基-[1，2,4]-噻二唑（44.4 mg ; 0.33 mmol)且在微波爐中 將反應液加熱至150。(：歷時30分鐘。以水稀釋反應液且以 φ 乙酸乙酯萃取兩次。以飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機 層’經硫酸納乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由使用梯度 9:1至l:l(v/v)正庚烷/EtOAc作為溶離劑之矽膠管柱層析純 化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之標題化合物（39 mg， 44%) 〇 MS ISP (m/e): 299.2 (43) [(M+H)+]，243.2 (100) [(Μ-異丁 烯+H)+]。 H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=6.92 (br d, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.83 153354.doc • 101 - 201130818 (m，2H)，1.44 (m，2H)，1.38 (s，9H)。 b) 1-(3-甲基-【1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4·基胺二鹽酸鹽 在室溫下在攪拌下向[1-(3-曱基-[1，2,4]售二《坐-5-基）底 啶-4-基]-胺基曱酸第三丁酯（256 mg，0.86 mmol)之 CH2C12(8.6 mL)溶液中添加2 M HC1之乙S|(4.3 mL)溶液且 在室溫下搜拌隔夜。在減壓下移除溶劑。以乙醚處理粗產 物兩次，得到呈黃色半固體狀之標題化合物（260 mg， 100%) 〇 MS ISP (m/e): 199.1 (100) [(M+H)+]，182.1 (52)。 H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=8.26 (br s, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.02 (m, 2H)，1.59 (m，2H)。 c) (4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基）-【(R)_i_(3-甲基_[12 4】噻二 唑-5-基）-吡咯啶-3-基】-胺 在微波爐中在200°C下加熱1-(3-甲基-[1，2,4]嗟二吐_5_ 基）-娘咬-4-基胺二鹽酸鹽（54.211^，〇.2111111〇1)、4_节基_2· 氣-6-甲基-嘧啶（48.1 mg，0.22 mmol)及N，N-二異丙基乙胺 (120 ，0.7 mmol)之二噁烷（0.6 mL)溶液歷時1小時。以 水稀釋反應液且以乙酸乙酯萃取兩次。以飽和NaCl水溶液 洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。藉由以EtOAc作為溶離劑之矽膠管柱層析純化殘餘 物。獲得呈黃色黏性油狀之標題化合物（22 mg，29%)。 MS ISP (m/e): 381.3 (100) [(M+H)+]。 Ή NMR (CDC13> 300 MHz): δ (ppm)=7.32-7.21 (m, 5H), 153354.doc •102· 201130818 6.26 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.33 (m5 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。 實例37 ♦甲基_[1’2’4】嗟二哇_5_基）_娘咬_4基胺基】_6_(4· 二氟甲基-苯基）-吻咬_4-基]•丙-2-醇
在微波爐中在20(TC下加熱甲基·[H4]噻二唑_5_ 基）-哌啶-4-基胺二鹽酸鹽（54.2 11^,〇.2111111〇1)、2-[2-氣-6-(4-二氟曱基-苯基）·嘧啶·4_基]丙_2醇（69 7 ，〇 22 mmol)及 Ν，Ν·二異丙基乙胺（12〇 μΐ，ο.? mm〇i)之二噁烷（2 mL)溶液歷時2小時。在減壓下濃縮反應液且藉由以 19:l(v/v)CH2Cl2/MeOH作為溶離劑之矽膠管柱層析純化殘 餘物。獲得呈褐色黏性油狀之標題化合物（26 mg，27°/〇)。 MS ISP (m/e): 479.1 (100) [(M+H)+]。 NMR (CDC13j 300 MHz): δ (ppm) = 8.12 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.21 (br d, 1H), 4.37 (s, 1H)S 4.25 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (s, 6H)。 實例38 153354.doc •103· 201130818 2-{6-(4-氣-苯基）-2-[l-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4- 基胺基】-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
與實例29類似地，使1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌 。定-4-基胺（59.5 mg，0.3 mmol)與 2-[2-氯-6-(4-氯-苯基）-痛 。定-4-基]-丙-2-醇（85 mg，0.3 mmol)反應，得到呈灰白色 泡沫狀之標題化合物（55 mg，41%)。 MS ISP (m/e): 445.2 (98) [(M+H)+]。 ]H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.96 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.22 (br s5 1H), 3.92 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.70 (m，2H)，1.54 (s，6H)。 實例39 2-{6-(4-氣-苄基）-2-[1-(3-甲基-[1,2,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4- 基胺基】_喊咬_ 4 -基}-丙-2 -醇
a) 2-(2,6-二氣-嘧啶-4-基）-丙-2-醇 153354.doc -104- 201130818 在-75°C下歷經10分鐘向經攪拌之2,6_二氣-嘧啶_4_甲酸 曱酯（1·〇3 g，5.0 mm〇l)之四氫呋喃（4〇 mL)溶液中添加3 M 氯化甲基鎂之四氫呋喃（3.66 mL，li.o mm〇1)溶液。在 -78 C下授拌溶液30分鐘，接著歷經〖〇分鐘升溫至，且 在〇°c下繼續攪拌2小時《藉由添加飽和氣化銨溶液（4〇 mL)停止反應且以乙酸乙酯（1〇〇 mL)萃取混合物。分離有 機層’以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。藉 由使用庚烷/0-20〇/。乙酸乙酯作為溶離劑之矽膠層析純化剩 餘油，得到呈淺黃色油狀之標題化合物（0 76 g，73%)。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.53 (s, 1H), 2.85 (s, 1H)，1.58 (s，6H)。 b)2,4-一氯- 6-(1-曱基-1-三甲基碎炫氧基·乙基）_鳴咬 在100°C下攪拌2-(2,6-二氣·嘧啶-4-基）-丙-2-醇（1.04 g， 5.0 mmol)與Ν,Ο-雙（三曱基-矽烷基）乙醯胺G.49 mL，6.0
mmol)之混合物歷時4小時。將反應混合物冷卻至2〇°c且藉 由使用庚烷/0-10%乙酸乙酯作為溶離劑之矽膠層析純化， 得到呈無色油狀之標題化合物（1.16 g，83%)。 *H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=7.60 (s, 1H), 1.57 (s> 6H)，0.21 (s，9H)。 c) 2-氣-4-(4-氣-苄基）-6-(1-甲基-1-三甲基矽烷氧基-乙基）_ 向2,4- 一氣-6-(1-甲基-1 -二甲基碎烧乳基-乙基）-。密咬 (5.02 g， 18.0 mmol)之 THF(60 mL)溶液中添加
Pd(TPP)4(0.83 g，0.72 mmol)。以氬氣沖洗溶液，隨後在 153354.doc -105- 201130818 20°C下歷經1 _3分鐘添加〇·5 M氯化4_氣基鋅之四氮咬鳴 (3 6 mL，18.0 mmol)溶液。在氬氣氛圍下將反應混合物加 熱至50 C歷時3小時。將混合物冷卻至2〇〇c後添加飽和 氣化銨水溶液（30 mL)以淬滅反應。以乙酸乙酯（2χ3〇 mL) 萃取混合物，且以鹽水（2x30 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉 乾燥，且在減壓下蒸發。藉由使用庚烷/〇_3〇%乙酸乙酯作 為溶離劑之矽膠層析純化殘餘油狀物，得到呈無色油狀之 標題化合物（4.72 g，71%)。 MS ISP (m/e): 369.0 (54) [(M+H)+]。 d) 2-[2-氣-6-(4-氣-节基）-峨咬-4-基卜丙-2-醇 在20C下授拌2-氯-4-(4-氣-苄基）-6-(1-甲基-i_三曱基石夕 烧氧基-乙基）-嘴0定（3.69 g ’ 10.0 mmol)及單水合甲苯·4_績 酸（0.19 g，1.0 mmol)於90%四氫呋喃水溶液（40 mL)中之 溶液歷時2小時。以乙酸乙酯稀釋溶液且以飽和碳酸氫鈉 溶液及鹽水連續洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下蒸 發。使殘餘油狀物自環己烧結晶，得到呈白色固體狀之標 題化合物（2.28 g，77%)。 NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=7.31 (d, 2H), 7.21 (d, 2H)，7.18 (s，1H)，4.07 (s，2H)，3.12 (s，1H)，1.51 (s, 6H)。 e) 2-(6-(4-氣-节基）-2-[1·(3-甲基-[1，2,4】嗟二唾-5_ 基）_ 旅 咬-4-基胺基】-碟咬-4-基}-丙-2-醇 與實例29類似地，使1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌 啶-4-基胺（65 mg，0.33 mmol)與 2-[2-氯-6-(4-氣-苄基）_ 嘧 咬-4-基]-丙-2-醇（98 mg，0.33 mmol)反應，得到呈黃色泡 153354.doc -106- 201130818 沫狀之標題化合物（55 mg，36%)。 MS ISP (m/e): 459.4 (100) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.28 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.16 (m，2H)，1_62 (m，2H)，1.43 (s, 6H)。 實例40 2·[2-【1-(5-甲基-[1，3,4】噁二唑-2·基）-哌啶-4-基胺基]-6-(4-二氣甲基·苯基）-嘴咬-4-基】-丙-2-醇
a) 1-(5-甲基-【1，3,4】噁二唑-2-基）-哌啶-4-酮〇-苄基-肪 在氮氣下將1-(5-曱基-[1，3,4]噁二"圭-2-基）-»辰咬-4-酮 (1.52 g ’ 8.39 mmol)、0-苄基羥胺鹽酸鹽（1.5〇 g，9.23 mmol)及乙酸錢（1.62 g ’ 21.0 mmol)之 MeOH(34.5 mL)溶液 加熱至回流歷時2小時《在減壓下移除溶劑且藉由使用梯 度AcOEt至9:l(v/v)AcOEt/EtOH作為溶離劑之矽膠管柱層 析純化殘餘物’得到呈淺黃色黏性油狀之標題化合物（2.32 g，96%) ° MS ISP (m/e): 287.3 (35) [(M+H)+], 309.4 (10) [(M+Na)+]。 H NMR (DMSO-D6，300 MHz): δ (ppm) = 7.35 (m, 5H)，5.03 153354.doc -107· 201130818 (s，2H)，3.51 (sept，4H)，2.64 (t，2H)，2.37 (t，2H)，2.33 (s， 3H)。 b) 1-(5-甲基-[1，3,4】鳴二咬-2-基）-旅咬-4-基胺 在風氣氣圍下在把/木厌（10%’ 464 mg)存在下氮化ι·(5_ 甲基-[1，3,4]°惡二°坐-2-基）->»底咬-4-酮0-节基-两（2.32 g，8 1 mmol)於7 Μ NH3之MeOH(40.5 mL)溶液中之溶液。渡出催 化劑且以MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固 體狀之標題化合物（1.61 g，100%)。 MS ISP (m/e): 183.1 (100) [(M+H)+]，166.2 (46) [(M- NH3+H)+]。 'Η NMR (DMSO-D6j 300 MHz): δ (ppm)=3.68 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.25 (m, 2H)。 c) 2-【2·【1-(5-甲基-[1，3,4】噁二唑-2-基）-哌啶-4-基胺基]_6-(4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基]-丙-2-醇 在微波爐中在160°C下加熱1-(5-曱基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-哌啶·4-基胺（36.5 mg，0.2 mmol)、2-[2-氣-6-(4-三氟 甲基-本基）-嘴咬-4-基]-丙-2-醇（69.1 mg，0.22 mmol)及 N，N-—異丙基乙胺（52 gL，0.3 mmol)之二°惡院（2 mL)溶液 歷時5.5小時》以水稀釋反應液且以乙酸乙酯萃取兩次。 以飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥， 過濾且在減壓下濃縮。藉由以9:i(v/v) EtOAc/EtOH作為溶 離劑的石夕膠管柱層析純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之標 題化合物（29 mg，31%)。 153354.doc -108· 201130818 MS ISP (m/e): 463.2 (100) [(M+H)+], 445.1 (32) [(M-H20+H)+]，485.3 (11) [(M+Na)+]。 *Η NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=8.11 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.07 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.65 (m，2H)，1.55 (s，6H)。 實例41 (4-节基-6-甲基-嘴咬-2-基）-【l-(3-漠-[1，2,4】嘆二吐-5-基）_ 旅咬-4-基]-胺
將（4-苄基-6-曱基密咬-2-基）-旅咬-4-基-胺鹽酸鹽（125 mg，0.39 mmol)、3-溴-5-氯-[1，2,4]噻二唑（39 mg，0.19 mmol)及N，N-二異丙基乙胺（66 μι，0.39 mmol)之四氫吱喃 % (3 mL)溶液加熱至95°C歷時4.5小時。以水稀釋反應液且以 乙酸乙醋卒取兩次。以飽和N a C1水溶液洗務經合併之有機 層’經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由使用梯度 CH2C12至19:l(v/v)CH2Cl2/MeOH作為溶離劑之矽膠管柱層 析純化殘餘物。獲得呈無色油狀之標題化合物（84 ， 96%) ° MS ISP (m/e): 447.2/445.2 (100/90) [(M+H)+]。 NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=7.31-7.23 (m，5H) 6.27 (s, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.39 I53354.doc •109· 201130818 (m, 2H)，2·26 (s，3H)，2.17 (m，2H)，1.60 (m，2H)。 實例42 2-{6-(4-氛-节基甲基嗔二咬·2·基）·娘啶_4· 基胺基】-嚷咬-4-基}-丙-2-醇
在微波爐中在160°C下加熱1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑_2_ 基）-n底啶-4-基胺（5〇 mg ’ 0.27 mmol)、2-[2-氣-6-(4-氯-节 基）-°密°定-4-基]-丙-2-醇（81.5 mg，0.27 mmol)及 N，N-二異 丙基乙胺（71 pL，0.41 mmol)之二噁烷（2.8 mL)溶液歷時6 小時。以水稀釋反應液且以乙酸乙酯萃取兩次。以飽和 NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸納乾燥，過濾且 在減壓下濃縮。藉由使用梯度CH2C12至19:l(v/v) 〇ίί2(：12/ΜεΟΗ作為溶離劑之矽膠管柱層析純化殘餘物。獲 得呈無色泡沫狀之標題化合物（3 1 mg，26%)。 MS ISP (m/e): 443.4/445.2 (100/29) [(M+H)+]。 'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm) = 7.28 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.57 (m，2H), 1.42 (s, 6H)。 實例43 (4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基）-[l-(3-氣-[1，2,4]噻二唑-5-基）- I53354.doc -110- 201130818 旅咬-4-基]-胺
在氮氣下將（4-苄基-6-甲基-嘧啶_2_基）_哌啶_4_基_胺鹽 酸鹽（159 mg ’ 0.5 mmol)、3,5-二氯-⑴以]噻二唑（39 mg，0.25 mmol)及N，N-二異丙基乙胺（85 ，〇 5 φ 四氫呋喃（2 mL)溶液加熱至95°C歷時4小時。以水稀釋反 應液且以乙酸乙S曰萃取兩次。以飽和NaC 1水溶液洗務經合 併之有機層，經硫酸鈉乾燥’過濾且在減壓下濃縮。藉由 使用EtzO作為溶離劑之矽膠管柱層析純化殘餘物，獲得呈 無色油狀之標題化合物（52 mg，52%)。 MS ISP (m/e): 401.3/403.4 (100/45) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13j 300 MHz): δ (ppm)=7.31-7.23 (m, 5H^ 6.27 (s，1H)，5.00 (d，1H)，4.14 (m，1H)，3.86 (s，2H), 3.85 φ (m，2H)，3.39 (m，2H)，2.25 (s, 3H)，2.16 (m，2H)，1.59 (m， 2H)。 實例44 (4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基）-[l-(3-甲基-【1，2,4】噁二唑 基）·旅咬-4-基]-胺
a) 4-(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基胺基）-哌啶-1_甲腈 153354.doc -111 · 201130818 在〇°C下向（4-节基-6-甲基-嘲咬-2-基底咬-4-基-胺鹽酸 鹽（25 5 mg，0.8 mmol)之CH2C12(1.5 mL)溶液中添加碳酸氫 鈉（202 mg，2.49 mmol)於水（0.5 mL)中之懸浮液，接著在 1分鐘内添加溴氰化物（106 mg，0.97 mmol)之CH2C12(1 mL) 溶液。在0°C下攪拌反應液45分鐘，接著在室溫下攪拌隔 夜。反應液係以CHAh稀釋，以飽和NaHC03水溶液及飽 和NaCl水溶液洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發 溶劑。藉由使用梯度CH2C12至19:l(v/v)CH2Cl2/MeOH作為 溶離劑之管柱層析純化殘餘物。獲得呈無色油狀之標題化 合物（135 mg，55%)。 MS ISP (m/e): 308.3 (100) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.31-7.22 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 4.87 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (dt, 2H), 3.18 (dt, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.58 (ddt, 2H)。 b) (4·苄基-6-甲基-嘧啶-2-基）-[l-(3-甲基-丨1，2,4】噁二唑-5-基）_旅咬-4-基]-胺 在10分鐘内向4-(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基胺基）-哌啶-1-甲腈（135 mg ’ 0.44 mmol)及羥基乙脒（39 mg，0.53 mmol) 之EtOAc(l mL)及THF(1 mL)溶液中添加氯化鋅（73 mg， 0_53 mmol)之EtOAc(l mL)溶液。在室溫下攪拌4小時之 後’在氮氣下將反應液加熱至回流隔夜。以水稀釋反應液 且以乙酸乙酯萃取兩次。以飽和NaCl水溶液洗滌經合併之 有機層’經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由使用 153354.doc •112- 201130818 19:l(v/v)CH2Cl2/MeOH作為溶離劑之矽膠管柱層析純化殘 餘物。獲得呈無色膠狀之標題化合物（98 mg，61%)。 MS ISP (m/e): 365.3 (100) [(M+H)+]。 NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.31-7.24 (m, 5H), 6.25 (s, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.07 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.53 (ms 2H)。
實例45 5-(4-象苯基）-N-(l-(3 -甲基-1，2,4-嘆二嗤-5·基）旅咬_4_基）_ 【1，2,4]三唑并[l，5-a】吡噪-2-胺
a) 6-(4-氟-苯基）·《»比嗪-2-基胺 與實例Id類似地，以2-胺基-6-氣吡嗪及4-氟笨_酸為起 始物來製備。獲得呈微褐色固體狀之標題化合物（產率： 91%) 〇 MS ISP (m/e): 190.3 (100) [(M+H)+]。 'H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=8.27 (s, 1H), 8.04 (dd，2H)，7.84 (s, 1H)，7.30 (t，2H)，6.52 (br s，2H) 〇 b) Ν-(6·(4-氟-苯基）-nb嗪-2-基）-Ν’-乙氧羰基-硫脲 與實例le類似地，以6-(4-氟-苯基）-«»比嗪-2-基胺為起始 153354.doc 113- 201130818 物來製備。使標題化合物自反應液沈澱，過濾且以正庚烷 洗滌，乾燥且以白色晶體形式獲得（產率：80。/〇)。 MS ISP (m/e): 321.2 (100) [(Μ+Η)+]，232.2 (34)，275.2 (25)。 'H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=12.18 (br s, 1H), 11.92 (br s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.19 (dd, 2H)，7.40 (t，2H)，4.25 (q，2H)，1.28 (t，3H)。 c) 5-(4-氟-苯基）-[1，2,4】三唑并[i，5-a]nb嗪-2-基胺 與實例If類似地’以N-(6-(4-默-苯基）-〇比嗪-2-基）-N1-乙 氧獄基-硫脲為起始物來製備。以水稀釋反應液且過濾標 題化合物且依次以4:1 MeOH/EhO、Et20洗滌。藉由使用 CH2Cl2/MeOH(v/v=19:l)作為溶離劑之矽膠管柱層析純化 產物’得到呈白色晶體之標題化合物（產率：73%)。 MS ISP (m/e):230.3 (100) [(M+H)+]。 H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=8.83 (s, 1H), 8.19 (s，1H)，8.12 (dd，2H)，7.43 (t，2H)，6.54 (br s, 2H)。 £1)5-(4-氟苯基）-]^-(1-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-[l，2,4]三唑并[l，5-a】吡嗪-2-胺 與實例lh類似地，以5-(4-氟-苯基）-[1,2,4]三唑并[l，5-a] °比嘻-2-基胺及ι_(3 -甲基_[1，2,4]°塞二《坐-5-基）-«»底咬-4-酮為 起始物來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 411.3 (67) [(Μ+Η)+] » 'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.87 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.07-3.88 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 153354.doc •114. 201130818 2.27-2.22 (m，2H)，1.74-1.61 (m, 2H)。 實例46 [8-(3,4-二氟-苯基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a] «比啶-2-基】_[1-(3· 甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4-基】-胺
F F
與實例lh類似地，以8-(3,4-二氟-苯基）-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]吡啶-2-基胺及1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-酮為起始物來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 428.3 (100) [(M+H)+]。 lH NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm) = 8.34-8.32 (m, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31- 2.24 (m，2H), 1.70-1.61 (m, 2H)。 實例47 8-(3-氯-4-氟苯基）-Ν·(1-(3-曱基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺
153354.doc -115· 201130818 與實例lh類似地，以8-(3-氣-4-氟-苯基）-[1，2,4]三咕并 [l，5-a]吡啶_2_基胺及1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶· 4-酮為起始物來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 444.2 (100) [(M+H)+]。 ^ NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.34-8.32 (m, 1H), 8.11-8.07 (m} 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.3〇- 2.24 (m，2H)，1.74-1.61 (m，2H)。 實例48 [8-(4-氣-苯基環丙基-丨1，2,4】三唑并【l，5-a]吡啶-2-基] 甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基】-胺
a) 5-環丙基比咬_2-基胺 在氬氣氛圍下向5·溴-吡啶-2·基胺（2 g，11.55 mmol)及 環丙基_酸（2.98 g，34.68 mmol)之甲苯（40 mL)及水（2 mL)溶液中添加k3P〇4(8.59 g，40.46 mmol)。向其中添加
Pd(OAc)2(259.52 mg，1.16 mmol)及三環己基膦（647.3 mg ’ 2_3 mmol)且在80°C下攪拌16小時。將反應混合物冷 卻至室溫且添加水。以乙酸乙酯萃取水相，經硫酸鈉乾燥 經合併之有機相，蒸發溶劑且藉由使用乙酸乙酯/己烷作 153354.doc •116· 201130818 為溶離劑之石夕膠層析純化殘餘物。獲得呈灰白色固體狀之 標題化合物（1·1 g，71%)。 H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm)=7.73 (s, 1H), 7.04-7.02 (dd, J=8.48 & 2.04 Hz, 1H), 6.34 (d, J=8.48 & 2.04
Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 1.78-1.66 (m, 1H), 0.82-0.77 (m, 2H), 0.52-0.31 (m,2H) b) 3·溴-5-環丙基·吡啶-2-基胺 φ 在室溫下向5-環丙基_°比°定-2-基胺（1 · 1 g，8.1 9 mmol)之 無水氯仿（100 mL)溶液中添加漠（〇·42 mL，8·2 mmol)之氣 仿（11 mL)溶液且授拌18小時。添加硫代硫酸鈉水溶液， 以二氯甲烷萃取水相，經硫酸鈉乾燥經合併之有機相，蒸 發溶劑且藉由使用乙酸乙酯/己烷作為溶離劑之矽膠層析 純化殘餘物。獲得呈淺黃色油狀之標題化合物（1〇 g， 57%) ° MS ESI (m/z): 213.0 [(M+H)+] ° • H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm)=7.77 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.44 Hz, 1H), 5.9 (s, 2H), 1.79-1.74 (m, 1H)，0.85-0.80 (m，2H)，0.59-0.55 (m，2H)。 c) Ν-(3·溴-5-環丙基吼啶_2-基）-N，-乙氧羰基-硫脲 在氬氣氛圍下向3·溴-5-環丙基比咬-2-基胺（1.0 g，4.69 mmol)之無水14-二噁烷（2〇 mL)溶液中添加乙氧基羰基異 硫氰酸酯（0.55 mL ’ 5.16 mmol)且在室溫下搜拌6小時。蒸 發溶劑且獲得呈淺黃色油狀之標題化合物5 g，98。/〇)。 MS ESI (m/z): 346.2 [(M+H)+]。 153354.doc -117- 201130818 !H NMR (DMSO-D6s 400 MHz): δ (ppm)=11.41 (s, 1H), 11.32 (S, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.24-4.19 (q, J=7.08, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.28-1.24 (t, J=7.12 Hz, 3H)，1.06-0.97 (m，2H)，0.84-0.81 (m，2H)。 d) 8-溴-6-環丙基-[1，2,4】三唑并丨l，5-a】吡啶-2_基胺 在鼠氣氛圍下向N-(3-j^- 5-環丙基比咬-2-基）-Ν’ -乙氧罗炭 基-硫脲（1.5 g ’ 4.36 mmol)之無水曱醇（20 mL)溶液中添加 經胺鹽酸鹽（1.41 g ’ 21.8 mmol)及二異丙基乙胺（12.14 mL，13.08 mmol)且在室溫下攪拌6小時。蒸發甲醇且藉由 使用乙酸乙酯/己烷作為溶離劑之矽膠層析純化殘餘物。 獲得呈灰白色固體狀之標題化合物（910 mg，82%)。 MS ESI (m/z): 252.6 [(M+H)+]。 H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 8.41 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 1.99-1.90 (m,lH), 0.93-0.84 (m, 2H) 0.80-0.75 (m，2H)。 e) 8-(4-氣-苯基）-6-環丙基丨1，2,4]三唑并丨l，5-a】》it啶-2-基胺 向8-溴-6-環丙基-[ι，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基胺（3〇〇 mg，1.29 mmol)與4-氣苯基賴酸（463 mg，2.96 mmol)之二 噁烷（15 mL)溶液中添加Na2C〇3水溶液（2 M，2 mL)且以氬 氣脫氣5分鐘。添加PdCi2 (dppf)2 CH2Ci2(3〇 34 ，〇 〇4 mmol)且在80°C下攪拌90分鐘。將反應混合物冷卻至室溫 且添加水（20 mL) ^以乙酸乙酯萃取水相，經硫酸鈉乾燥 經合併之有機相，蒸發溶劑且藉由使用乙酸乙酯/己烷作 為溶離劑之矽膠層析純化殘餘物。獲得呈灰白色固體狀之 -m· 153354.doc 201130818 標題化合物（252 mg，75%)。 MS ESI (m/z): 284.8 [(M+H)+] » ]H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm)=8.39 (s, 1H), g.18 (d,2H), 7.54 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H), 〇.97_ 0.92 (m，2H)，0.84-0.82 (m，2H)。 f) 2·溴-8-(4-氣-苯基）·6_環丙基-nq三唑并。，…吨咬 在氬氣氛圍下向第三丁腈（〇·18 mL，1.05 mmol)之無水 φ 乙腈（7 mL)溶液中添加溴化銅（11)(234 mg，1_05 mmol)且 加熱至60°C歷時0.1小時。在60。(：下添加8-(4-氣-苯基）·6_ 環丙基-[1，2,4]三唑并[i,5-a]吡啶-2-基胺（200 mg，0.7 mmol)之乙腈（5 mL)溶液。在75°C下攪拌反應混合物3小 時’接著冷卻至室溫。添加水（1 〇 mL) »以二氯甲统萃取 水相，經硫酸鈉乾燥經合併之有機相，蒸發溶劑且藉由使 用乙酸乙酯/己烷作為溶離劑之矽膠層析純化殘餘物。獲 得呈灰白色固體狀之標題化合物（150 mg，61%)。 φ Ms ESI (m/z): 348.2 [(M+H)+]。 !H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm)=8.81 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.52 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.12-2.10 (m，1H)，1.03-0.93 (m，4H)。 g) [8-(4-氯-苯基）-6-環丙基-[1，2,4】三唑并啶 基】-[1-(6-甲基-鳴咬·4-基）-派咬-4-基]-胺 在密封管中以氬氣淨化2-溴-8-(4-氯-苯基）_6_環丙基_ [1’2,4]三唑并[l，5-a]吡啶（50 mg，0.14 mmol)、ι_(6_ 曱基-。密啶-4-基）-哌啶-4-基胺（參看實例94a，23 mg，0.12 153354.doc •119· 201130818 mmol)及苯酚鈉（21 mg，0.2 mmol)之無水1，4·二噁烷（3 mL)溶液歷時 10 分鐘。將 Pd2(dba)3.CHCi3(8 mg，〇 〇ι mmol)及4,5-雙（二苯膦基）_9,9-二甲基二苯并π底喃 (xanthphos)(2 mg)添加至溶液中且在i60〇c下攪拌15小時。 將反應混合物冷卻至室溫且添加水（1 〇 mL)。以乙酸乙酉t 萃取水相，經硫酸鈉乾燥經合併之有機相，蒸發溶劑且藉 由使用二氯甲烷/甲醇作為溶離劑之矽膠層析純化殘餘 物。獲得呈淺褐色固體狀之標題化合物（5 mg，8%)。 MS ESI (m/z): 460.0 [(M+H)+]。 實例49 2-{8_(4-氣苯基）_2-[1·(6_甲基-嘴咬_4_基卜旅咬_4•基胺基】 [1，2,4]三唑并[1，5-3】吡啶_5-基}-丙_2_醇
a) N-(6-甲基-吡啶-2-基）-乙醢胺 m〇l)之乙酸酐（2〇〇 將6-曱基-吡啶-2-基胺（50 g，0.462 mL)溶液加熱至9〇。(：歷時90分鐘。將反應混合物冷卻至室
溫且蒸發《將NaHCCh飽和水溶液添加至殘餘物中直至pH 8為止。以乙酸乙酯萃取水相，經硫酸鈉乾燥經合併之有 機相，且蒸發溶劑。獲得呈白色固體狀之標題化合物（68 g，980/〇)。 MS ESI (m/e): 151.2 [(M+H).]。 153354.doc -120- 201130818 JH NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm)=10.38 (s, 1H), 7. 86 (d, /=8.2 Hz, 2H), 7.62 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, ./=7.4 Hz, 1H)，2.38 (s，3H), 2.06 (s, 3H)。 b) 6-乙酿胺基-吡啶-2-甲酸 將N-(6-曱基比咬-2-基）-乙醯胺（10 g，0.067 mmol)之水 (100 mL)溶液加熱至75°C。在75°C下分批添加高錳酸鉀（37 g，233 mmol)。在75°C下4小時之後，將反應混合物冷卻 至室溫且過濾固體。將水層蒸發至一半其原始體積且以 HC1(12 N)酸化至pH 4-5。過濾沈澱物且乾燥。獲得呈灰白 色固體狀之標題化合物（4.5 g，37%)。 MS ESI (m/z): 181.2 [(M+H)+]。 NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm)=13.0 (s, 1H)， 10.78 (s, 1H), 8.26 (d, 7=8.28 Hz, 1H), 7.92 (t, 7=7.8 Hz, 1H)，7.72 (d，*7=7.1 Hz，1H)，2.10 (s，3H)。 c) 6-胺基-吡啶-2-甲酸甲酯 將6 -乙酿胺基-〇比咬-2-甲酸（16 g，0.088 mol)於甲醇鹽酸 鹽溶液（4 N，50 mL)中之溶液加熱至回流歷時18小時。將 反應混合物冷卻至室溫且蒸發。將水添加至殘餘物中且以 固體NaHC〇3鹼化。以乙酸乙醋萃取水相，經硫酸鈉乾燥 經合併之有機相，且蒸發溶劑。獲得呈白色固體狀之標題 化合物（8 g，59%)。 MS ESI (m/z): 153.0 [(M+H)+]。 !H NMR (DMSO-D6s 400 MHz): δ (ppm)=7.53 (t, J=7.52 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.28 Hz, 2H), 6.66 (d, 7=8.04 Hz, 1H), 153354.doc • 121 - 201130818 4.71 (s，2H)，3.94 (s，3H)。 d) 6-胺基-5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯 在室溫下向6-胺基-吡啶-2-曱酸曱酯（1〇 g，66.0 mmol) 之氣仿（450 mL)>谷液中添加漠（3.4 mL，66.0 mmol)之 CHC13(100 mL)溶液且攪拌40小時。反應混合物以CHC13# 釋且以飽和硫代硫酸鈉溶液及水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機 相’蒸發溶劑且藉由使用乙酸乙酯/己烷作為溶離劑之石夕 膠管柱層析純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之標題化合物 (3.3 g，22%)。 MS ESI (m/e): 231.0 [(M+H)+]。 H NMR (CDC13, 400 MHz): δ (ppm) = 7.76 (d, /=7.88 Hz 1H)，7.34 (d，《7=7.92 Hz，1H)，5.23 (s，2H), 3.94 (s，3H) » d') 6-胺基-3-溴-nb啶-2-甲酸甲酯 在步驟d)中，分離出作為副產物之異構6_胺基·3_溴-吡 啶-2-曱酸甲酯（3.〇 g，19%)。 MS ESI (m/e): 231.2 [(M+H)+]。 H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ (ppm)=7.60 (d, 7=8.72 Hz 1H), 6.47 (d, 7=7.88 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.94(s, 3H) 〇 e) N-(3-溴-6-乙氧羰基-吡啶·2·基）_N’_乙氧羰基·硫脲 在風氣氣圍下向6 -胺基-5-溴_。比。定-2-甲酸甲g旨（3.3 g， 14.28 mmol)之無水ι，4- 一 °惡统（20 mL)溶液中添加乙氧基魏 基異硫氰酸酯（1.8 mL，15_7 mmol)且在室溫下攪拌16小 時。蒸發溶劑且獲得呈黃色固體狀之標題化合物 95%)。 153354.doc -122· 201130818 MS ESI (m/e): 362.0 [(m+H)+]。 NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm)=1.54 (s, 1H) n 46 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.92 (d, 7=8.16 Hz, 1H) 4.27-4.23 (m，2H)，3.89 (s，3H)，1.36-1.26 (m，3H)。 ’ f) 2-胺基-8-溴-[1，2,4】三嗅并[l，5-a】nt咬-5-甲酸甲酯 在氬氣氛圍下向N-(3-溴-6-乙氧羰基-吡啶_2_基）_N，_乙氧 羰基-硫脲（2 g，5.52 mmol)之無水甲醇（10 mL)溶液中添加 經胺鹽酸鹽（1.92 g ’ 27·62 mm〇i)及二異丙基乙胺（2 % mL，丨6.57 mmol)且在室溫下攪拌4小時。過濾固體狀且將 甲醇（40 mL)添加至殘餘物中。將反應混合物加熱至回流 歷時12小時。蒸發溶劑且獲得呈灰白色@體狀之標題化合 物（800 mg，530/〇)。 MS ESI (m/e): 270.8 [(M+H)+]。 NMR (DMS0_D6, _ MHz): s (ppm)=7加（d，风〇4
Hz, 1H), 7. 43 (d, /=8.12 Hz, 1H)> 4.9 (s, 2H), 4.02 (s 3H)。 ’ g) 2-(2-胺基-8-溴_[1，2,4】三唑养η ςΛ 、 1没开丨1，5-»】吡啶-5-基）-丙-2-醇 在-40C 下向 2 -胺基-8-漠-「I 2 41— &ri r ί U’2,4]二。坐开[i，5_a]n比咬 _5-甲 酸甲酯（900 mg，3 32 mmni、+ ^ δ i)之四氣呋喃溶液中添加溴化甲 基鎂（曱苯/四氫》夫喃；^ , 轧肉5/25中之1·4 Μ溶液）（9.49 mL·， 13.28mm〇i)且在·3(Γ(：下搜拌1小時。將反應混合物升溫至 室溫且以飽和NH4C1水溶液淬滅。以乙酸乙自旨萃取水相， 經硫酸納乾燥經合併之有樓如 另機相’蒸發溶劑且藉由使用乙酸 乙酯/己烷作為溶離劑之矽腴 7膠官柱層析純化殘餘物。獲得 153354.doc •123· 201130818 呈黃色固體狀之標題化合物（400 mg，44%)，其經1 _(2_胺 基-8->臭-[1，2,4]三°坐并[1，5-a]e比咬-5-基）-乙酮污染。 MS ESI (m/e): 273.2 [(M+H)+]。 h) 2-[2-胺基-8-(4-氣-苯基）-【1，2,4】三峻并【l，5-a】《Λ咬-5-基]•丙-2-醇 向2-(2-胺基-8-溴-[1，2,4]三嗅并[l，5-a] °比。定-5-基）-丙-2-醇（經酮污染）（120 mg，0.443 mmol)及4-氣苯基_酸（155 mg，0.987 mmol)之二噁烷（6 mL)溶液中添加Na2C03水溶 液（2 Μ，0.72 mL)且以氬氣脫氣5分鐘。向其中添加pdcl2 (dppf)2.CH2Cl2(30.34 mg，0.04 mmol)且在 90°C 下授拌 90 分 鐘。將反應混合物冷卻至室溫且添加水（20 mL)。以乙酸 乙酯萃取水相，經硫酸鈉乾燥經合併之有機相，蒸發溶劑 且藉由使用乙酸乙酯/己烷作為溶離劑之矽膠層析純化殘 餘物。獲得呈灰白色固體狀之標題化合物（65 mg，48%)， 其經1-[2-胺基-8-(4-氣-苯基）4^4]三唑并比啶·5_ 基]-乙酮污染。 MS ESI (m/e): 273.2 [(M+H)+]。 1)2-丨2-溴-8-(4-氛-苯基）_丨1，2,4】三唑并丨1，5_3]吼啶_5_基】-丙-2-醇 在氬氣氛圍下向第三丁腈（0.06 mL，0 ο mmol)之無水 乙腈（5 mL)溶液中添加溴化銅（II)(1〇5 mg，〇47 _〇1)且 加熱至60°C歷時0.1小時。在6〇°c下添加2·[2胺基_8(4氯_ 笨基）-[1，2,4]二唑并[丨，〗。]吡啶_5_基]_丙_2•醇（醇與酮之混 合物）（90 mg，0.32 mm〇i)之乙腈（5 mL)溶液，且在75〇c下 153354.doc •124· 201130818 攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加水（1〇 mL)。 以二氯曱烷萃取水相，經硫酸鈉乾燥經合併之有機相，蒸 發溶劑且藉由使用乙酸乙酯/己烷作為溶離劑之矽膠層析 純化殘餘物。獲得呈灰白色固體狀之標題化合物mg， 48%) 〇 MS ESI (m/e): 368.0 [(M+H)+]。 k) 2-{8-(4-氣-苯基）-2-[l-(6-甲基·嘧啶_心基）_哌啶_4_基胺 鲁基]-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基}-丙_2_醇 在密封管中以氬氣淨化2-[2-溴-8-(4-氯-苯基）-[1，2,4]三 唑并[l，5-a]〇 比啶-5-基]-丙-2-酵（42 mg，o.ii mm〇i)' ι_(6_ 甲基-嘴啶-4-基）-哌啶-4-基胺（is mg，oa mm〇i)及笨酚鈉 (17 mg ’ 0.15 mm〇l)之無水μ-二噁烷（6 mL)溶液歷時1〇分 鐘。將Pd2(dba)3.CHCl3(8 mg，0.012 mmol)及 4,5-雙（二苯 和基）-9,9-一曱基二苯并0辰味（2 mg)添加至溶液中且又繼續 脫氣5分鐘’隨後將反應混合物加熱至16〇°c歷時丨5小時。 φ 將反應混合物冷卻至室溫且添加水（10 mL)。以乙酸乙顆 萃取水相，經硫酸鈉乾燥經合併之有機相，蒸發溶劑且藉 由使用二氣甲烷/曱醇作為溶離劑之矽膠層析純化殘餘 物。獲得呈白色固體狀之標題化合物（7 mg，13%)。 MS ESI (m/e): 478.0 [(M+H)+]。 實例50 [6-環丙基-8-(4-氟-苯基）-【1，2,4】三唑并[l，5-a]咐•啶_2-基] [1-(6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]_胺 153354.doc -125· 201130818
F
與實例48類似地製備。獲得呈褐色固體狀之標題化合物。 MS ESI (m/z): 444.3 [(M+H)+]。 !H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm)=8.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 2H)} 7.45 (s, 1H), 7.31 (t, J=8.88 Hz, 2H), 6.73-6.69 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.10 (t, J=11.64 Hz, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 3H), 1.44 (m, 2H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.85-0.83 (m，2H) 〇 實例51 [8-(3 -氯-4-氟-苯基）-6-環丙基-[1，2,4】三唾并【l，5-a】°tfc咬-2-基】-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
在氬氣氛圍下向氣化二丁基錫（10 mg，0.03 mmol)及8-(3-氯-4-氟-苯基）-6-環丙基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基 胺（與實例48a-e類似地製備，1〇〇 mg，0.33 mmol)之無水 THF(1.5 mL)溶液中添加ι·(6·甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-_ (實例 93b’ 63 mg’ 0.33 mmol)及苯基石夕烧（0.016 mL，〇,4 mmol)且在微波中加熱至loot：歷時40分鐘。將反應混合物 153354.doc -126- 201130818 冷卻至室溫’蒸發溶劑且藉由製備型HPLC(乙腈/h2o)純化 殘餘物。獲得呈白色固體狀之標題化合物（20 mg，13%)。 MS ESI (m/z): 477.8 [(M+H)+]。 巾 NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm)=8.5 (s，1H)，8.34 (s, 1H), 7.6-7.55 (m, 2H), 7.34-7.3 (m, 1H ), 7.17 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.08 (t, J=11.32 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 3H), 1.4-1.32 (m, 2H), 0.94-0.9 (m，2H)，0.77-0.75 (m，2H)。 實例52 8-(2-氣-4-氟笨基）-N-(l-(6-曱基嘧咬-4-基）略咬-4-基）-[1，2,4】三唾并[1，5-8]"比咬-2-胺
將1-(6-曱基嘧啶-4-基）哌啶-4-胺二鹽酸鹽（133 mg，0.5 • mmol)懸浮於二氯曱烷（15 mL)中’接著以氫氧化鈉水溶液 (2 Μ ’ 10 mL)卒取。以二氯曱统（15 mL)萃取水層且合併 有機層，經硫酸鈉乾燥且小心蒸發。添加2-溴-8-(2-氣-4- 氟苯基）-[1,2,4]三唑并[l，5-a]° 比咬（180 mg，〇_55 mmol)、 4,5 -雙（二苯鱗基）-9,9 - 一曱基一苯并0底喃（23.1 mg，〇.〇4 mmol)、參（二亞苄基丙酮）二飽（0)氯仿加合物（21 mg， 0.02 mmol)及苯齡納（87 mg ’ 0.75 mmol)之無水 ι，4·二嗓燒 (4 mL)溶液之後’在微波中在130°C下在氬氣氛圍下授掉 153354.doc -127- 201130818 反應混合物60分鐘。濃縮及藉由層析（si〇2，3]至〇:1之庚 烧：乙酸乙醋）純化殘餘物得到呈黃色泡沫狀之標題化合 物（97 mg，44%)。 MS ISP (m/e): 438.3及 440.4 [(M+H)+]。 N1VIR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.50 (s, 1H)，8.36 (d， 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.10 (dt, 1H)，6.59 (dd，1H)，6.39 (s，1H)，4.53 (d，1H)，4.35-4.20 (m, 2H), 3.98-3.75 (m, 1H), 3.17 (dt, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28-2.15 (m，2H), 1.55-1.40 (m，2H)。 實例53 8-(3,4-二氟苯基）-N-(l-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-基）- [1，2,4]三唑并[154]吡啶-2·胺
與實例52類似地，採用2-溴-8-(3,4-二氟笨基）-[1,2,4]三 唑并[l，5-a]〇比啶而非2-溴-8-(2·氣-4-氟苯基）-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]吡啶來製備。獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 422_2 [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13j 300 MHz): δ (ppm)=8.52 (s, 1H), 8.33 (d, 1H)，7.92 (ddd，1H)，7.70 (m，1H)，7.50 (d，1H)，7.35 (m， 1H)S 6.89 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.19 (dt, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.28-2.15 (m，2H)，1.60-1.40 (m，2H)。 153354.doc •128. 201130818 實例54 8-(3,4-二氟苯基）-6-甲基-Ν·(1-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-[1,2,4】三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺
與實例52類似地，採用2-溴-8-(3,4-二氟苯基）-6-甲基-φ [1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶而非2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基）-[1,2,4]三唑并[1,5^]吡啶來製備。獲得呈黃色油狀之標題 化合物。 MS ISP (m/e): 436.3 [(M+H)+]。 !H NMR (CDC13j 300 MHz): δ (ppm)=8.51 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.90 (ddd, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.18 (dt, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), • 2.30-2.17 (m, 2H)，1.60-1.40 (m, 2H)。 實例55 8-(3,4-二氣苯基）-6-氣-、-(1-(6-甲基嘴咬-4-基）略咬-4-基）· [1，2,4】三唑并[l，5-a】吡啶-2-胺
與實例52類似地，採用2-溴-8-(3,4-二氟苯基）-6-氟- 153354.doc •129· 201130818 演-8-(2-氣-4·氟笨基）_ 獲得呈橙色黏性油狀之 [1，2,4]三唑并[i，5-a]吡啶而非2_ [1，2,4]三唑并[i，5-a]吡咬來製備。 標題化合物。 MS ISP (m/e): 440.4 [(M+H)+]。 H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.52 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.95 (ddd, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.35 (m, lH)，6.41(s，lH)，4.55(d，lH)，4.40-4.35 (m，2H)，4.00-3.90 (m, 1H), 3.18 (dt, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.60-1.40 (m，2H)。 實例56 8-(3,4-二氟苯基）-6-氣-N-(l-(6_甲基嘧啶-4-基）哌啶_4_基）_ [1，2,4】三唑并[i，5_a】吡啶-2-胺
與實例52類似地，採用2-漠-8-(3,4-二氟苯基）-6-氣-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶而非2_溴-8-(2-氯-4-氟苯基 [1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶來製備。獲得呈橙色黏性油狀之 標題化合物。 MS ISP (m/e): 440.4 [(M+H)+]。 NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.51 (s，1H)，8.37 (d’ 1H)，7.90 (dt，1H)，7.70 (m，ih)，7.50 (d, 1H)，7.30 (m， lH)，6.41(s，lH)，4.57(d，lH)，4.40-4.30 (m，2H)，4.00- 3.90 (m，1H)，3.18 (dt，2H)，2.37 (s，3H)，2.30-2.17 (m， 153354.doc •130· 201130818 2H), 1.60-1.40 (m, 2H) 〇 實例57 8-(2-氣-4-氟苯基）-Ν·(1-(2-甲基吼啶-4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4】三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
a) 4-(8-(2-氣-4-氟苯基）_[1,2,4]三唑并比咬-2-基胺 基）哌啶-1-甲酸第三丁酯 與實例52類似地，採用4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁醋而非 1-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-胺來製備。獲得呈黃色泡沫狀 之標題化合物。 MS ISP (m/e): 446.3及 448.3 [(M+H)+]。 NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.35 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.82-3.70 (m, 1H), 2.98 (dt, 2H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。 5)8-(2-氣-4-氣苯基）-1^-(旅咬-4-基）<_[1，2,4]三峻并[1，5-3] 咬-2·胺 向4-(8-(2-氯-4-氣苯基）-[1，2,4]三唑并[l 5 a]吡唆_2基胺 基）0底0定-1-甲酸第三丁醋^ , 7 mmol)之四氫呋喃 (8 mL)及甲醇（6 mL)溶液中添加氣化氫溶液（4 153354.doc -131 · 201130818 烷中’ 2.3 mL ’ 9.1 mmol)。在60°C下攪拌反應混合物1.5 小時，接著在真空中濃縮。殘餘物係以乙酸乙酯（40 mL) 稀釋且以碳酸鈉水溶液（1 Μ，30 mL)、水（3 0 mL)及鹽水 (30 mL)洗丨條。以乙酸乙g旨（40 mL)進—'步萃取水層。合併 有機層’經硫酸鎂乾燥且濾出。濃縮得到呈黃色泡沫狀之 標題化合物（639 mg，98%)。 MS ISP (m/e): 346_2及 348.3 [(M+H)+]。 NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.35 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 2H)，2.80 (dt，2H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H)。 c) 8-(2-氣-4-氟苯基）-N-(l-(2-甲基咬_4_基）旅咬-心基）· 【1,2,4】三唑并【l，5-a]吡啶-2-胺 在微波中在15(TC下攪拌8-(2-氯-4-氟苯基）_N_(哌咬_4_ 基）-[1，2,4]三峻并[l，5-a]° 比咬-2-胺（69 mg，2 mmol)、4-漠_ 2-曱基吡啶（34 mg ’ 0.2 mmol)及N，N-二異丙基乙胺（4〇 mg ’ 0.3 mmol)於1，4-二噁烷（0.8 mL)中之混合物歷時3〇分 鐘。層析純化反應混合物（SiCh ’ 1:1之庚院：乙酸乙醋至 80:18:2之乙酸乙酯··甲醇：氫氧化銨）得到呈黃色半固體狀之 標題化合物（21 mg，24%)。 MS ISP (m/e): 437.3及 439.3 [(M+H)+]。 ]Η NMR (CDCb, 300 MHz): δ (ppm)=8.35 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.10 (dt, 1H), 6.86 (m，1H)，6.55 (m，1H)，5.30 (s，1H)，4.53 (m，1H)，3.90- 153354.doc -132- 201130818 3.80 (m, 1H), 3.75-3.60(m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.17 (dt, 2H), 2·46 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H)，1.55-1.40 (m, 2H)。 實例58 8-(2 -氣-4-氣苯基）-^'-(1-(2-氣 B比咬-4-基）旅咬-4-基）-[1，2，4 ] 三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺
與實例57 c)類似地，採用4-溴-2-氣吡啶而非4-溴-2-甲 基吡啶來製備。獲得呈黃色固體狀之標題化合物。 MSISP(m/e):457.3,459.3&461.3[(M+H)+]。 lH NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.36 (d, 1H)} 8.00 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.10 (dt, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.12 (dt，2H)，2.21 (m，2H)，1.55-1.40 (m，2H)。 實例59 8-(2-氣-4-氟苯基）-N-(l-(5-氟-2-甲基啦啶-4-基）哌啶-4_ 基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]咐•啶-2·胺
153354.doc -133 - 201130818 與實例57 c)類似地，採用4_氣_5_敦_2-甲基批& 。 溴-2-甲基吡啶來製備。獲得呈黃色固體狀之楳題 0 MSISP(m/e):455.3&457.3 [(M+H)+]。 】H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.35 (山 1H)，8 〇8 1H)，7.65 (d，1H)，7.50 (m，ih)，7.37 (dd，1H)，7.26 (dd， 1H)，6.89 (dd，1H)，6.60 (dd，1H)，4.65 (m，1H)，3.95-3.85 (m，1H)，3.85-3.75 (m，2H), 3.12 (dt，2H)，2.45 (s，3H)， 2.21 (m，2H)，1.55-1.40 (m，2H)。 實例60 M2-氣-4·氟苯基）-N-(l-(嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4】三唑 并[l，5-a】《比咬-2-胺
與實例57 c)類似地，採用4-氣嘧啶而非4_溴_2_甲美吡啶 來製備。獲得呈橙色半固體狀之標題化合物。 1^18?(111/^):424.2及426.1 [(1^+11)+]。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.36 (d, lH), 8.l〇 (d 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.Ο9 (ddd| 1H)，6.86 (dd, 1H)，6.33 (d，1H)，4.54 (d，1H)，4 4〇_4 35’ (m，2H)，3.95_3.85 (m，1H)，3.17 (dt，2H)，2.50 (s，3H)， 2.2〇 (m，2H)，1.55-1.40 (m，2H)。 ’ 實例61 153354.doc -134- 201130818 8·(2-氣苯基）_N_(1_(2_f基嘧啶_4_基）旅啶_4基） [1，2,4]三唑并[l，5_a]吡啶-2_胺
與實例57 c)類似地，採用4_氯_2_甲基嘧啶而非4_溴_2_ 甲基吡啶來製備。獲得呈黃色半固體狀之標題化合物。 • MS ISP (m/e): 438.3及 440.3 [(M+H)+]。 NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.36 (d5 1H), 8.10 (d} 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.09 (ddd, 1H)，6.86 (dd，1H)，6.33 (d，1H)，4.54 (d, 1H)，4.40-4.35 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.17 (dt, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (m，2H), 1.55-1.40 (m，2H)。 實例62 8-(2-氣-4-氟苯基）-N-(l-(2,6-二甲基嘧啶-4-基）哌啶_4_基 • 丨1，2,4】三咬并[1，5-31"比咬-2-胺
與實例57 c)類似地，採用4-氣-2,6-二曱基嘧啶而非4_ 溴-2-甲基°比啶來製備。獲得呈黃色半固體狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 452.2及 454.3 [(M+H) + ]。 153354.doc • 135 · 201130818 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.37 (d, ιΗ), ηA1 (dd，1H)，7.39 (d，1H)，7.28 (dd，1H)，7.10 (ddd，1H)，6.89 (dd，1H), 6.22 (d，1H)，4.38 (d，1H)，4.45-4.35 (m，2H) 3.95-3.85 (m，1H)，3.15 (dt, 2H)，2.48 (s，3H)，2.33 (s，3H) 2.20 (m，2H)，1.55-1.40 (m，2H)。 實例63 8-(2-氣-4-氟苯基）-6-甲基甲基嘴啶-4-基）艰唆·心 基）-丨1，2,4]三唑并[1，5-3]吡啶-2-胺
與實例52類似地，採用2-溴-8_(2-氯-4-氟笨基）_6_甲基-[1，2,4]三唑并[i，5-a]"比啶而非2-溴-M2-氣-4-敗苯基）_ [1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶來製備。獲得呈黃色泡沫狀之標 題化合物。 1^5 18?(111/6):452.2及454.2 [(^[+11)+]。 4 NMR (CDCh，300 ΜΗζ): δ (ppm)=8.50 (s，1H)，8.18 (s， 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.08 (ddd, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.15 (dt, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (m，2H)，1.55-1.40 (m，2H)。 實例64 【8-(2-氣-4-氟-苯基）-【1，2,4】三吐并【1,5-3】咕咬-2-基】_[1-(3- 153354.doc -136- 201130818 甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基】-胺
F
與實例lh類似地’採用8-(2-氯-4-氟-苯基）-[1,2,4]三唑 并[1，5^]呢啶_2-基胺（與實例la-f類似地製備）來製備。獲 • 得呈黃色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 444.2/446.1 (100/30) [(M+H)+] ° JH NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.38-8.35 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27- 2.21 (m，2H)，1.72-1.58 (m，2H)。 實例65 • [8_(2,4-二氟-苯基）-[1，2,4】三唑并丨l，5-a】咕啶-2-基】-[1·(3- 甲基-[1，2,4]噻二唑_5-基）-哌啶-4-基]-胺
與實例lh類似地，採用8_(2,4_二氟-苯基卜[^,2,4]三唑并 [l，5-a]吡啶-2-基胺（與實例1&_?類似地製備）來製備《獲得 153354.doc •137· 201130818 呈白色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 428.3 (100) [(M+H)+] » NMR (CDCI3，300 MHz): δ (ppm)=8.35-8.33 (m，1H)， 7.85-7.77 (m，1H)，7.50-7.47 (m，1H)，7.04-6.87 (m，3H)， 4.60-4.57 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 3H), 3.39-3.29 (m, 2H), 2.41 (s，3H)，2.27-2.21 (m，2H)，1.70-1.57 (m，2H)。 實例66 [8-(4·氣-苯基）-【1,2,4】三唑并丨l，5-a]吼啶-2-基】-[1-(3-甲基-【1，2,4】噻二唑·5-基）-哌啶-4-基】-胺
a) Ν-(3-溴-吡啶-2-基）-Ν，-乙氧羰基-硫脲 將3-溴吡啶-2-胺（30 g，168 mmol)及乙氧羰基異硫氰酸 酯（24.8 g ’ 21.3 mL，185 mmol)溶解於二噁烧（300 mL)中 且在室溫下攪拌。4小時之後再添加乙氧羰基異硫氰酸酯 (1 mL，8.4 mmol)。1小時之後蒸發溶劑且在高真空中乾燥 殘餘物12小時。獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（5 j 2 g ’ 100%)且將其以粗物質形式用於下一步驟。 MS ISP (m/e): 304.0/305.9 (100/73) [(M+H)+] 〇 'Η NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=8.41 (m, 1H) 7.99- 7.96 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 1.36 (t, 153354.doc • 138· 201130818 3H)。 b) 8-溴-[1，2,4】三唑并[l，5-a】吡啶-2-胺 將經胺（58.5 g，842 mmol)及Ν,Ν-二異丙基乙胺（65.3 g， 86.3 mL，505 mmol)溶解於甲醇（200 mL)及乙醇（2〇〇 mL) 中。添加N-(3-溴-吡啶-2-基）-Ν'-乙氧羰基-硫脲（51.2 g， 168 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著在的^ 下攪拌3小時。濾出白色沈澱物且以水濕磨25分鐘，過遽 $ 且以乙縫濕磨兩次》藉由與甲苯共蒸發來乾燥固體且在真 空中乾燥。獲得呈白色固體狀之標題化合物（27 9 g， 78%) 〇 MS ISP (m/e): 213.0/215.1 (86/95) [(M+H)+]。 H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.28 (dd, 1H) 7 62 (dd，1H)，6.73 (t，1H)，4.66 (bs，2H) » c) 8-(4-氣-苯基）-[1，2,4】三峻并[l，5-a】》rti咬-2-基胺 在110C下授拌8->臭-[l，2,4]三嗤并[l，5-a]°比咬-2-胺（500 φ mg，2.35 mmol)、4·氣苯基酾酸（757 mg，4_69 mmol)、二 氣雙（一苯膦基）-二茂鐵]纪（II)二氣曱烧加合物（153 mg，0.188 mmol)及 Na2C03 水溶液（2 N，2.35 mL，4.69 mmol)於二噁烷（1 〇 mL)中之混合物歷時2小時。反應混合 物係以2 N碳酸鈉水溶液稀釋且以乙醚萃取，經硫酸鈉乾 燥經合併之有機相’蒸發溶劑且藉由使用戊烷/乙醚作為 溶離劑之石夕膠層析純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之標題 化合物（572 mg，99%)。 MS ISP (m/e): 245.3/247.2 (100/38) [(M+H)+]。 153354.doc •139· 201130818 'H NMR (CDCls, 300 MHz): δ (ppm)=8.30 (dd, 1H) 7.93-7.88 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 4.51 (bs, 2H)。 d) 2-溴-8-(4-氣·苯基）-[l，2,41 三唑并[i，5_a]e 比啶 將溴化銅（11)( 150.6 mg，0.674 mmol)及亞硝酸第三丁酯 (89 μΐ^ ’ 0.674 mmol)於乙腈（5 mL)中之混合物加熱至 60°C，且以小份添加8-(4-氣-苯基）-[ι，2,4]三唑并[l，5-a]吡 。定-2-基胺（150 mg ’ 0.613 mmol)。添加完成之後，將反應 混合物加熱至75°C歷時1小時。再添加溴化銅（11)(150.6 mg，0.674 mmol)及亞硝酸第三丁酯（89 pL，0.674 mmol)，且將混合物加熱至75«>c歷時另一小時。將反應混 合物冷卻至室溫且添加水。以二氣曱烷萃取水相三次，經 硫酸納乾燥經合併之有機相，蒸發溶劑且藉由使用戊烷/ 乙喊作為溶離劑之矽膠層析純化殘餘物。獲得呈白色固體 狀之標題化合物（165 mg，87%)。 MS ISP (m/e): 308.0/310.0/312.1 (85/100/31) [(M+H)+]。 H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=8.54-8.51 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H)。 e) 1·(3-甲基-l，2,4-噻二唑-5-基）哌啶_4_胺 以2 N NaOH溶液中和甲基_丨，2,4_噻二唑_5_基）哌啶-4胺一鹽酸鹽（參看實例36b，2 3 g，8 48 。水層係 以CH2C12萃取二次且以乙酸乙酯萃取三次，經ν^3〇4乾燥 經合併之有機相，過濾且蒸發溶劑。藉由50 g Si-NH2管柱 153354.doc • 140· 201130818 用CHAh及MeOH急驟層析純化粗產物。分離出呈淺黃色 油狀之標題化合物（1.2 g，71 %)。 ]H NMR (CDC13> 300 MHz): δ (ppm)=3.89-3.84 (m, 2H), 3.24-3.14 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.95-1.89 (m，2H), 1.51-1.38 (m，2H)。 f) [8-(4-氣-苯基）·【ι，2,4】三唑并【i，5-a】〇比啶-2-基】甲 基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基】-胺 I 將氬氣鼓泡通過1-(3 -曱基-1，2,4-售二坐-5-基）派咬-4 -胺 (40 mg ’ 202 μιηοΐ)、2-溴-8-(4-氯苯基）-[1，2,4]三唑并[1，5· a]D比啶（74.7 mg ’ 242 μιηοΐ)、4,5-雙（二苯膦基）-9,9-二甲基 二苯并哌喃（9.34 mg，16.1 μιηοΐ)、參（二亞苄基丙酮）二鈀 (〇)氯仿加合物（8.35 mg’ 8.07 μπιοί)及苯酚鈉（35.1 mg， 303 μηιοί)於無水二噁烷（3 mL)中之懸浮液歷時5分鐘。接 著在150°C下輻射混合物60分鐘。藉由急驟層析（矽膠，7〇 g， 含0〇/〇至15% MeOH/NH4OH(9:l)之二氣甲烷）純化粗物質。 φ 獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物（42 mg，49°/〇)。 MS ISP (m/e): 426.1/428.3 (100/39) [(M+H)+]。 'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.33-8.31 (m, 1H), 7-92-7.89 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4-52-4.50 (m, iH), 3.99-3.87 (m, 3H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)，2.29-2.23 (m, 2H)，1.73-1.60 (m，2H)。 實例67 [8-(3-氣-4·氟-苯基）-6-甲基-丨l，2,4]三唑并[1,5-a]0*啶-2_ 基]-[1-(3-甲基-丨1，2,4】噻二唑·5-基）_哌啶_4_基】•胺 153354.doc • 141 · 201130818
yl 與實例66類似地製備。獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 458.2/460.2 (100/34) [(M+H)+]。 JH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=8.15-8.13 (m, 1H) 8.09-8.06 (m, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 3H), 3.4〇. 3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.31-2.24 (m, 2H), 1.73-1.60 (m，2H)。 實例68 [8-(2-氣-4-氟-苯基）-6-甲基-【1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基卜[1-(3-甲基-【1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基】-胺
與實例66類似地製備》獲得呈白色泡沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 458.2/460.2 (100/40) [(Μ+Η)+]。 ^ NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=8.18 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 1H), 4.82- 153354.doc •142· 201130818 4.79 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H)。 實例69 [8-(3,4-二氟-苯基）-6-曱基-[1，2,4】三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1,2,4〗噻二唑-5-基）-哌啶-4-基卜胺
與實例66類似地製備。獲得呈灰白色固體狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 442.2 (100) [(M+H)+]。 hNMRCCDClhSOOMHzhSCppmhS.MCn^lHXyJA-7.87 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.28-7.24 # (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 2H), 1.72-1.60 (m，2H)。 實例70 [8-(3,4-二氟-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]咐•啶-2-基】-[1-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4-基1-胺 153354.doc -143- 201130818
與實例1類似地製備。獲得呈白色泡沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 432.3 (100) [(Μ+Η)+]。 *H NMR (CDC13s 300 MHz): δ (ppm)=7.16-7.07 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 4H), 3.87-3.68 (m, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31-1.91 (m，6H)，1.64-1.51 (m，2H)。 實例71 [8-(4-氟-2 -甲氧基-苯基）-[1，2,4】三嗤并【l，5-a]*it咬-2-基]_ [1-(3-甲基-【1，2,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4-基卜胺
與實例66類似地製備。獲得呈白色泡沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 440.2 (100) [(M+H)+]。 NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=8.31-8.29 (m, 1H) 7.58-7.53 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H) 6.80-6.72 (m, 2H), 4.53-4.50 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 3H) 3.79 (s, 3H), 3.39-3.29 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 153354.doc •144- 201130818 2H), 1.69-1.56 (m，2H)。 實例72 [8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）·[H4】三唑并[i，5-a]吡啶-2-基】-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5·基）_哌啶·4·基】-胺
F
與實例66類似地製備。獲得呈淺褐色泡沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 478.1 (100) [(Μ+Η)+]。 'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.36-8.29 (m, 2H), 8.20-8.15 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 3H) 3.41-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.75. 1.62 (m，2H)。
實例73 [8_(2,4-二氟-苯基）_5,6,7,8_四氫-[1，2,4】三唑并【1，5-叫吡突 2-基]-[1-(3-甲基-[12,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4-基卜胺
與實例1類似地製備。獲得呈白色泡沫狀之標題化合物。 153354.doc •145- 201130818 MS ISP (m/e): 432.3 (100) [(M+H)+]。 lH NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.02-6.9l (m, 1Ή) 6.86-6.79 (m, 2H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H) 4.02-3.99 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 1H) 3.35-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31-1.90 (m, 6H), 1.64. 1.49 (m，2H)。 實例74 [8-(4 -氣-3-三象甲基-苯基）-5,6,7，8 -四氫-【1，2,4]三唾并 [l，5-a】吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）_哌咬_4 基】-胺
與實例1類似地製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 482.3 (100) [(M+H)+]。 *H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=7.44-7.41 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H)S 7.22-7.13 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 3H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.88-3.67 (m, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.40 (s，3H), 2.35-1.90 (m，6H), 1.65-1.50 (m，2H) » 實例75 [8-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a]«tb啶-2-基卜[1-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4-基卜胺 153354.doc -146- 201130818 o=s=o
F 與實例66類似地製備。獲得呈橙色固體狀之標題化合物》 MS ISP (m/e): 488.2 (100) [(M+H)+]。 4 NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm) = 8.42-8.39 (m，1H)， 8.14-8.09 (m, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H)S 3.94-3.87 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H)，1.72-1.59 (m, 2H)。 實例76 [8-(2-氟-4-甲烷磺酿基·苯基）-[l,2,4]三唑并[l，5-a】nh啶-2-基]-[1-(3·甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4·基】-胺
F F—
F 與實例66類似地製備。獲得呈橙色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 478.1 (100) [(M+H)+]。 lK NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.40-8.37 (m, 1H), 153354.doc -147- 201130818 8.01-7.96 (m，1H)，7.56-7.54 (m，2H)，7.50-7.47 (m，1H)， 6.96-6.91 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1-72-1.59 (m，2H)。 實例77 [8_(3,4-二氟-苯基）_6_氟·[12 4】三唑并丨15_3】咕啶_2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5_基）_哌啶_4-基】-胺
與實例66類似地，在步驟a)中以3_溴·5_氟吡啶_2_胺而非3_ 溴《•比咬-2-胺為起始物來製備。獲得呈白色泡沫狀之標題化 合物。 MS ISP (m/e): 446.3 (100) [(M+H)+]〇 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.30-8.29 (m, 1H), 8.01-7.93 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H)S 3.94-3.89 (m, 3H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H)。 實例78 [8-(2,4-二氣-苯基）-[l，2,4]三唑并[l，5-a】吼啶-2-基】-[1-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4-基】-胺 153354.doc -148· 201130818
與實例66類似地製備。獲得呈白色泡沫狀之標題化合物β MS ISP (m/e): 460.2/462.2/464.1 (100/70/14) [(Μ+Η)+]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm) = 8.37-8.35 (m, 1H), ♦ 7.54 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.92- 6.87 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 3H), 3.38- 3.29 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H)。 實例79 [8_(2-氟-4-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4】三唑并 [l，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5_基）-哌啶-4- 基]-胺
與實例1類似地製備。獲得呈白色泡沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 482.3 (100) [(M+H).]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.38-7.33 (m, 2H), 153354.doc -149· 201130818 7.19-7.14 (m, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 3H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.40 (s，3H), 2.36-1.95 (m，6H)，1.65-1.50 (m，2H)。 實例80 [1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-丨8-(2,3,4-三氟 _ 苯基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a】吼啶-2-基]-胺
與實例66類似地製備。獲得呈褐色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 446.3 (100) [(M+H)+]。 ]H NMR (CDC13j 300 MHz): δ (ppm)=8.38-8.35 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.41 (s，3H), 2.28-2.21 (m，2H)，1.72-1.62 (m，2H)。 實例81 [8-(3,4-二氟-苯基）-6-氟-5,6,7,8-四氫-[1，2,4】三唑并[l，5-a] 吡啶-2-基】-[1-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺
153354.doc •150- 201130818 a) 8-(3,4-二氟苯基）-6-氟_5,6,7,8·四氫-丨ι,2,4】三峡并【l，5- a] 吡啶-2-基胺 在80°C 及80巴下在Pd/C(237 mg，222 μηιοί)存在下將 8-(3,4-二氟苯基）-6-氟-[1，2,4]三唑并[1，5_&]11比啶_2_胺（與66&-c類似地以3-溴-5-氟吡咬-2-胺為起始物來製備，237 mg， 897 μηιοί)之乙醇（8 mL)及 HC1(25% 水溶液，144 mg，12〇 趴[，987卩111〇1)洛液虱化18小時。濾出催化劑，以厘6〇{^充 φ 分洗滌且蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，50 g，含〇。/0至 15% MeOH/NH4〇H(9:l)之二氯曱烷）純化粗物質。獲得呈 白色泡洙狀之標題化合物（76 mg，3 2%)。 MS ISP (m/e): 269.2 (100) [(M+H)+]。 b) [8-(3,4-二氟·苯基）_6-氟-5,6,7,8-四氫-[1，2,4】三唾并 [l，5-a] *比咬-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4】嘆二嗤-5-基）-痕咬 _4_ 基】-胺 將8-(3,4- 一氣本基）-6-氟-5，6,7,8-四氫-[1，2,4]三。坐并 φ t1，5-3]0比0定 _2_胺（74 mg，276 μηιοί)、1-(3-曱基 _1，2,4-〇塞二 唑-5-基）哌啶-4-酮（82 mg，414 μιηοΐ)及異丙醇鈥（IV)(24〇 mg，253 μί，828 μηιοί)溶解於二氣乙烷（6 mL)中之溶液加 熱至85°C歷時12小時。再添加ι_(3-甲基·ι，2,4_噻二唑_5_ 基）娘咬-4-酮（54 mg ’ 276 μηιοί)且在85°C下再攪拌兩小 時。將反應混合物冷卻至50。(：，添加硼氫化鈉（41 7 mg， 1.1 mmol)及乙醇（3 mL)且在50t下攪拌一小時。蒸發溶 劑，以2 N Na2C〇3溶液及乙酸乙酯萃取殘餘物。合併有機 層，經NhSO4乾燥，過濾且蒸發溶劑1依次藉由急驟層析 153354.doc -151 - 201130818 (矽膠，70 g，含 0%至 15% MeOH/NH4OH(9:l)之二氣甲 烷）、製備型HPLC純化殘餘物。獲得呈淺綠色泡沫狀之標 題化合物（37.1 mg，30%)。 MS ISP (m/e): 450.2 (100) [(M+H)+]。 !Η NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.14-7.08 (m, 1H), 7.02-6.98 (m5 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 5.32-5.27 & 5.20-5.15 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.63-2.43 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)，2.20-2.16 (m，2H)，1.64-1.52 (m, 2H)。 實例82 [8-(3,4-二氟-苯基）-5-三氟甲基-【1,2,4】三唑并[1，5-3】吼啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺
a)3-溴-6-(三氟甲基）吡啶-2-胺 將6-(三氟甲基）0比咬-2-胺（200 mg，1.23 mmol)之二氣甲 烷（2.47 mL)溶液冷卻至0°C且在30分鐘内緩慢添加溴（197 mg，63.4 pL，1.23 mmol)。在0°C下25小時之後，以飽和 Na2S203溶液、水及鹽水萃取反應混合物，經Na2S04乾燥 且在真空中濃縮。藉由使用CH2Cl2/MeOH(含10%氨）作為 153354.doc •152· 201130818 溶離劑之矽膠急驟層析純化粗物質。獲得呈白色固體狀之 標題化合物（7 11 mg，24%) 〇 !H NMR (CDC13，300 MHz): δ (pPm)=7.80-7.77 (m，1H)， 6.91-6.89 (m, 1H)。 b)[8-(3,4-二氟-苯基）-5-三氟甲基-丨^訇三唑并丨15a】他 咬-2-基]-[1-(3-曱基-[1，2,4】噻二唑_5_基）-哌啶-4-基】-胺 與實例66類似地，在步驟a)中以3_溴_6-(三氟甲基）吡啶_ • 2_胺而非3-溴吡啶-2-胺為起始物來製備。獲得呈淺黃色固 體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 496.3 (53) [(M+H)+]。 H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.01-7.94 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H)} 7.57-7.55 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 4.73-4.71 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 3H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H)，1.75-1.60 (m，2H)。 實例83 φ [8_(2-甲基-嘧啶-5_基）-[l，2,4]三唑并【l，5-a]吡啶·2_基】-[1_ (3-甲基-【1，2,4]噻二唑_S_基哌啶_4·基卜胺
與實例66類似地製備。獲得呈淺黃色固體狀之標題化合 物。 153354.doc 153- 201130818 MS ISP (m/e): 408.3 (100) [(M+H)+]。 (s，2H)， (m，2H)，2·81 ^72·1.62 (m， *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=9.28 8.36 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 6.96-6.93 4.57 (m，1H), 3.99-3.89 (m，3H)，3.39-3.32 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.24 (m, 2H), 2H)。 實例84 ••基卜 [8-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-[1，2,4]三唑并2 [1-(3-甲基-[1，2,4】嗟二咕-5-基）·旅咬-基】胺
與實例66類似地製備。獲得呈淺黃色固體狀之標題化人 物。 MS ISP (m/e): 423.2 (100) [(M+H)+]。 !H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=8.73 (m, 1H), 8 31-8.29 (m, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 4.56-4.55 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 3H), 4.〇〇 (s, 3H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.71-1.61 (m，2H)。 實例85 [8-(2-氣-4-氟-苯基）-丨1，2,4】三唑并【l，5-a】"*啶-2-基】-[1-(5- 153354.doc •154· 201130818 甲基-[1，3,41噁二唑-2·基）-哌啶-4-基卜胺
F
與實例66 a-d及f類似地，在步驟f中採用ι·(5_甲基uj] °惡二唾-2-基）-派咬-4-基胺（參看實例4〇b)而非1-(3·甲基_ 1’2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-胺來製備。獲得呈白色固體狀 之標題化合物。 MS ISP (m/e): 428.3/430.3 (100/41) [(m+H)+]。 'Η NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.38-8.35 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 3.97-3.80 (m, 3H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24- 2.19 (m，2H)，1.66-1.53 (m, 2H)。 實例86 [8-(3•氣-4-氣-苯基）-6-氟·H4]三唾并[15 a】咕啶·2•基卜 【1·(3·甲基-【1，2,4】嘆二唾_5_基）_旅啶冬基】_胺
與實例66類似地’在步驟&)中以3·漠_5_氟吡啶胺而非3_ 153354.doc .. 201130818 漠°比咬冬胺為起始物來製備。獲得呈灰*色固體狀之標題 化合物。 MS ISP (-/e)： 462.2/464.3 (100/33) [(Μ+Ηη〇 Η NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.30-8.29 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.90-7.85 (m5 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 4.54-4.52 (m5 1H), 3.94-3.89 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.73-1.60 (m，2H)。 實例87 N-(l-(3,4-一 氣苄基）-ΐυ·ι，2,4·三吐 _3_基）_1_(3_甲基 _1，2,4 噻二唑-5·基）哌啶-4-胺
與實例5類似地製備。獲得呈白色泡沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 424.2/426.0 (100/66) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.73 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 5.09 (S) 2H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.89-3.70 (m, 3H), 3.34-3.25 (m, 2H)，2.41 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 2H)，1.65-1.52 (m，2H)。 實例88 [8-(6-氟-吼啶-3-基）-【1，2,4】三唑并【l，5-a]咕啶-2-基]-^-(夂 甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4-基卜胺 153354.doc -156- 201130818
F
與實例66類似地製備。獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 411.2 (100) [(M+H)+]。
*H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.77-8.76 (m, 1H), 8.53-8.47 (m, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 3H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30- 2.24 (m，2H), 1.74-1.61 (m, 2H)。 實例89 [8-(2-氟比啶-3-基）-[l，2,4]三唑并[l,S-a]«比啶-2-基】-[l-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4-基】·胺
與實例66類似地製備。獲得呈褐色油狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 411.3 (81) [(M+H)+]。 lH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=8.50-8.43 (m, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 153354.doc -157- 201130818 3.96-3.88 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.23 (m，2H)，1.72-1.61 (m，2H)。 實例90 [8-(3-甲烷磺醯基-苯基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a]"比啶-2_基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基】-胺
與實例66類似地製備。獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 470.3 (100) [(M+H)+]。 ]H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.60 (m, 1H), 8.38-8.30 (m, 2H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.63.7.61 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)，2.31-2.25 (m, 2H)，1.75-1.61 (m，2H)。 實例91 [1-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4-基】-[8-(3,4,5-三氟-苯基）-丨1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-基卜胺
_ F
F 153354.doc -158- 201130818 與實例66類似地製備。獲得呈淺黃色治 合 Q /禾狀之;I® , 物。 〜知碭化 MS ISP (m/e): 446.3 (100) [(M+H)+]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)-8.36.8 33 7.76-7.70 (m，2H)，7.52-7.49 (m，1H)，6 94 ( (m，旧)， *y4~6.89 (m 4.57-4.54 (m，1H)，3.97-3.89 (m，3H)，3·4ι、3 32 ，lH)， 2-42 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.74-1 61 r (m，2H), (m，2H)。 實例92 (2»3,4-= 氡-
[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶基卜[8 I
與實例1類似地製備。獲得呈黃色油狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 450.2 (100) [(M+H)+]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=6.96-6.87 (m, 1H), 6.78-6.70 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 3H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 2H), 2.40 (s，3H)，2.33-1.93 (m，6H)，1.64-1.50 (m，2H)。 實例93 [8-(2-氟-4-三氟甲基·苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4】三唑并 [l，5-a】咬-2-基卜[1-(6-甲基-鳴咬-4-基）-旅咬-4-基】-胺 153354.doc -159- 201130818
rr F
a) 8-(6-甲基嘧啶-4-基）4,4·二氧雜_8_氮雜螺丨4.5】癸烷 在微波中將1，4-二氧雜_8-氮雜螺[4.5]癸烷(3.〇4吕，2.72 1^， 21.2 mmol)、4-氣-6-甲基嘧啶（3.00 g，23.4 mmol)及 N，N-二異丙基乙胺（4 ·12 g，5.56 mL，31.8 mmol)之二噁烧（50 mL)溶液加熱至140°C歷時40分鐘。濃縮反應混合物，接著 藉由急驟層析（矽勝’ 70 g，含0%至15% MeOH/NH4〇H(9:l)之二 氣曱烷）直接純化。獲得呈橙色油狀之標題化合物（4.64 g， 93%) 〇 MS ISP (m/e): 236.2 (100) [(M+H)+]。 】H NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=8.52-8.51 (m，1H)， 6.42 (m, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.83-3.79 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.79-1.75 (m，4H)。 b) l-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-酮 向8-(6-曱基嘧啶-4-基）-l，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷 (4.64 g，19.7 mmol)之丙酮（45 mL)溶液中添加2 N HC1(180 g，150 mL，4.94 mol)且在 50°C 下攪拌 2小時。將 反應混合物冷卻至室溫，接著以NaHC03溶液調節至pH 7。以CH2C12萃取水相4次，合併有機層，經Na2S04乾燥且 蒸發溶劑。獲得呈淺褐色液體狀之標題化合物（2.7 g， 72%) 〇 153354.doc -160- 201130818 MS ISP (m/e): 192.3 (100) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.57 (m, 1H), 6.48 (m, 1H)，3.99-3.95 (m，4H)，2.57-2.53 (m，4H), 2.41 (s，3H)。 c)【8-(2-氟-4-三|L甲基-苯基）-5,6,7,8-四氫-【1，2,4]三嗅并 [1，5-8】》比咬-2-基】-[1-(6-甲基-嘯咬-4-基）-痕咬_4-基]_胺
與實例lh類似地，採用1-(6-曱基嘧啶-4-基）哌咬_4-闕及 8-(2-氟-4-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8 -四氫_[i，2 4]r 0坐并 a]吡啶-2-基胺（與實例ld-g類似地製備）來制 5 ^ 、、 θ 備。獲得呈 黃色泡沫狀之標題化合物 淺
MS ISP (m/e): 476.2 (100) [(Μ+Η)+]。 !H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=» 4o , 1H) 7 7.32 (m，2H)，7.19-7.14 (m，1H)，6.38 (m ’ .队 ’ iH)，4.46-4 (m，1H)，4.30-4.24 (m，2H)，4.13-3.95 (m, 3h) .42 (m，1H), 3.17-3.08 (m，2H), 2.35 (s，3m .78~3.69 > 2.38-2 29 ( 1H)，2.18-1.93 (m，5H)，1.50-1.35 (m，2H) 〇 · ”（m， 實例94 [8-(6-氟-吡啶-3-基）-【l，2,4]三唑并[l，S-a]%|^ 2 甲基-嚷咬-4-基）-旅咬·4-基】 基卜[1-(6-
F
a) 1-(6-甲基·嘧啶-4-基）-哌啶-4-基胺 153354.doc •161· 201130818 以2 N NaOH溶液及CH2C12中和1-(6-甲基嘧啶-4_基）哌 啶·4-胺二鹽酸鹽（參看實例30b，2 g，7.54 mmol)，以 CH2C12萃取水層三次，經Na2S04乾燥經合併之有機層，過 濾且蒸發溶劑。獲得呈褐色油狀之標題化合物（1.31 g， 90%) 〇 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.50 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 3H), 2.35 (s 3H)，1.94-1.89 (m, 2H)，1.37-1.29 (m，4H)。
b) [8-(6-氧咬-3-基）-[1，2,4】三嗅并丨1，5-3】'»比唆_2-基】[1 (6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-胺 與實例66 a-d及f類似地製備。在步驟f)中，採用^ 基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基胺而非1-(3-甲基_ 甲 ， € 二。全、5 基）哌啶-4-胺。獲得呈淺褐色泡洙狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 405.5 (100) [(M+H)+]。 4 NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=8.77-8.76 ( 8.54-8.47 (m, 2H), 8.38-8.35 (m, 1H), 7.55-7 , lH)， 2 (m，1H)
7.08-7.05 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.41 (m , TT ’ 1H)，4.53 4.51 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.02-3.92 (m> m ’ H)，3.23, 3.14 (m，2H)，2.37 (s，3H)，2.27-2.22 (m, 2H) (m，2H) » 1.46 1.59- 實例95 [8-(5-氣-噻吩-2-基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a]吡啶A ^ 暴】 甲基-喊咬-4-基）-旅咬-4-基】-胺 153354.doc -162- 201130818
與實例94類似地製備。獲得呈黃色油狀之標題化合物° MS ISP (m/e): 426.1/428.2 (90/36) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.52 (m, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 6.97-• 6.96 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.24-3.15 (ms 2H), 2.37 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H)。 實例96 [8-(4-氣-3-三氟甲基-苯基）-【1，2,4】三嗅并[1，5-8】吹咬-2-基】-[1_(6·甲基-嘴咬·4-基）-旅咬-4-基】-胺
與實例94類似地製備。獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合 物0 MS ISP (m/e): 472.2 (100) [(Μ+Η)+] » *H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=8.52 (m, 1H), 8.37-8.30 (m, 2H), 8.22-8.18 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.35- 153354.doc • 163- 201130818 7.29 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H)。 實例97 [8-(6-二甲胺基-吡啶-3-基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]-【1 - ( 6 -甲基-峨咬-4 -基）-旅咬-4 -基】-胺
與實例94類似地製備。獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 430.5 (100) [(M+H)+]。 'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.74 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.26-8.17 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.46-4.43 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 2H), 3.15 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.59-1.46 (m，2H)。 實例98 [8-(2-氣-噻吩-3-基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a】吡啶-2-基】-[1-(6-甲基-嘯咬-4-基）_旅咬-4·基】-胺 153354.doc •164· 201130818
與實例94類似地製備。獲得呈淺黃色固體狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 426.1/428.3 (100/44) [(M+H)+]。 !H NMR (CDC13s 300 MHz): δ (ppm)=8.51 (m, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 7.76-7.64 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 2H)。 實例99 [8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]啦啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基）·哌啶-4-基】-胺
與實例93類似地製備。獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 476.3 (100) [(M+H)+] 〇 153354.doc •165· 201130818 4 NMR (CDC13, 300 MHz): δ (Ppm))8 49 (% ih)，7 43_ 7.41 (m，1H)，7.35-7.32 (m，1H)，7 ir n , } 18'7-14 (ms 1H), 6.38 (m, 3H), 4.01-3.99 (m，1H)，4.29-4.25 (m，2H)，4.17-4.09 (m，m)，3.77-3.69 (m，m)，3.17_3‘1〇 (m，2H)，2 36 (s 3H)，2.37-2.28 (m，m)，2.^.89 (m’ 5H)，my (叫 2H) 〇 ’ 實例100 [8-(3,4-二氟-苯基)-6-三⑦甲基也:^三唑并口叫吡啶-2-基]-[1_(6_甲基响咬-4-基μ嚷突_4·基】胺
與實例66 a-d及f類似地，在步驟a)中椟田、6 秌用3-溴-5-(三氟甲 基）°比咬-2-胺而非3 -漠0比咬-2-胺且在步驟f)中採用1 ( 基-嘴咬·4·基）-**底咬-4-基胺（參看實例94a)而非1 、-甲基- 1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-胺來製備。獲得呈褐色 ，匕床狀 之標題化合物。 MS ISP (m/e): 490.2 (100) [(M+H)+]。 NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=8.66 (m，1H) (m，1H)，7.99-7.93 (m，1H)，7.74-7.70 (m，1H)， 1H)，7.33-7.29 (m，1H)，6.42 (m，1H)，4.69-4.67 4.37-4.34 (m，2H)，4.00-3.93 (m，1H)，3.22-3.15 8.52 7.64 (m， (耵，1H)， (m，2H)， 153354.doc -166- 201130818 2.37 (s，3H)，2.26-2.22 (m，2H)，1.59-1.49 (m，2H)。 實例101 [8-(3,4-二氟-苯基）-6-三氟甲基-[1，2,4]三唑并[1，5-3】咐啶-2-基】-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基】-胺
與實例66類似地，在步驟a)中採用3-溴-5-(三氟甲基）吡啶-2-胺而非3-溴吡啶-2-胺來製備。獲得呈淺褐色泡洙狀之標 題化合物。 MS ISP (m/e): 496.3 (100) [(M+H)+]。
lH NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm) = 8.65 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.34-7.27 (m，1H)，4.69-4.67 (m，1H)，3.98-3.90 (m，3H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H)。 實例102 [1-(6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-[8-(2,3,4-三氟-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5_a]吡啶-2-基卜胺
F
153354.doc -167- 201130818 與實例94類似地製備。獲得呈白色泡沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 440.3 (100) [(M+H)+]〇 lU NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.51 (m, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.14. 7.05 (m, 1H)，6.93-6.86 (m，1H)，6.41 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 2H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 2H)。 實例103 [8-(2-氟-吡啶-3-基）-丨1，2,4]三唑并【1，5-3]吡啶-2-基]-[1_(6_ 甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基】-胺
與實例94類似地製備。獲得呈褐色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 405.3 (15) [(M+H)+]。 NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm) 8.51-8.44 (m，2H)， 8.39-8.36 (m, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.58-1.45 (m，2H) 〇 153354.doc •168- 201130818 實例104 [8-(2,6-二甲氧基-吡啶-3·基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a]吡咬·2-基】-[1 - (6_甲基-鳴咬_ 4 -基）-派咬-4 -基]-胺
與實例94類似地製備。獲得呈黃色油狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 447.4 (100) [(Μ+Η)+]。 'Η NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.50 (m5 1H) 8 5 ° · -c 〇 - 8.26 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, lH)s 6 6.83 (m, 1H), 6.46-6.43 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), (m，1H)，4.33-4.29 (m，2H)，3.98-3.91 (m，1H)，3 96 (s 3H)，3.95 (s，3H)，3.22-3.13 (m，2H)，2.36 (s，3H)，2 25 ’ 2·19 (m, 2H)，1.56-1.43 (m，2H)。 實例105 [8-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-丨1，2,4]三唑并[l，5-a】吡啶、2、基】 【1-(6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-胺
與實例94類似地製備。獲得呈黃色油狀之標題化合物》 153354.doc -169- 201130818 MS ISP (m/e):417.4 (35) [(M+H)+]。 JH NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.73 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.41 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.58-1.45 (m，2H)。 實例106 [8-(3,4-二氟-苯基）·5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[1，5-3】吡啶-2-基]-丨1-(6-甲基-鳴咬-4-基）-旅咬-4-基]胺
與實例93類似地製備。獲得呈淺黃色油狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 426.2 (100) [(M+H)+]。 NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=8.49 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 4H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 1H)，2.17-1.88 (m，5H)，1.50-1.35 (m，2H)。 實例107 [8-(6-甲氧基比啶-3-基）-[l，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基卜 153354.doc •170· 201130818 [1-(5-甲基-[1，3,4】噁二唑-2-基）-哌啶基卜胺 0—
與實例85類似地製備。獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 407.4 (100) [(M+H)+]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.73-8.72 (m, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H)，1.68-1.55 (m, 2H)。 實例108 [8-(6-氟-吡啶-3-基）-[1，2,4】三唑并【l，5-a】吡啶-2-基】-[1-(5-甲基-[1，3,4】噁二唑-2-基）-哌啶-4-基】-胺
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與實例85類似地製備。獲得呈褐色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 395.2 (51) [(M+H)+] 〇 153354.doc -171 - 201130818 NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=8.76-8.75 (m, 1H)， 8.53-8.47 (m，1H), 8.37-8.35 (m，1H)，7.55-7.52 (m, 1H)， 7.09-7.05 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.01-3.83 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26-2.21 (m，2H), 1.68-1.56 (m，2H)。 實例109 [8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a] «比啶-2-基】-[1-(5-甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4-基]-胺
與實例85類似地製備。獲得呈淺褐色泡沫狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 462.3 (100) [(M+H)+]。 'Η NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.36-8.34 (m, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.35-7.29 (ra, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.01-3.81 (m, 3H), 3.28-3.19 (m5 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28- 2.22 (m, 2H)，1.70-1.57 (m, 2H)。 實例110 [8-(3-氯-4-氟-苯基）-6-氟-[1，2,4】三唑并[l，5-a]啦啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3,4】噁二唑-2-基）-哌啶-4-基】-胺 153354.doc •172- 201130818
與實例66 a-d及f類似地， 在步驟a中以3-溴-5·氟吡啶-2·胺 而非3-溴吡啶-2-胺為起始物且在步驟f中採用甲基_ [1，3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4-基胺（參看實例4〇b)而非^(3 — φ 曱基-1，2’4·噻二唾·5_基）哌啶胺來製備。獲得呈殘褐色 泡沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 446.1/448.1 (100/35) [(Μ+Η)+] 〇 *Η NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.30-8.28 (m, 8.15-8.12 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.44-7.41 (m 7.30-7.24 (m，1H)，4.55-4.53 (m, 1H)，3.99-3.81 (m m ’叫)， 3.28-3.19 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), x 6g 1.56 (m，2H)。 • 實例111 [8-(3-氣-4-氟-苯基）-6-氟-【1，2,4]三唑并【l，5-a]吼啶_2_基】 【1-(6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基】-胺
與實例66 a-d及f類似地，在步驟a中以3-溴-5-氟吡咬_2 153354.doc -173- 201130818 而非3-溴0比咬-2-胺為起始物且在步驟f中採用ι_(6_曱基-喷 咬-4-基）-旅0定-4-基胺（參看實例94 a)而非1-(3 -甲基2 4 噻二唑-5-基）哌啶-4-胺來製備。獲得呈淺黃色泡沫狀之標 題化合物。 MS ISP (m/e): 456.3/458.3 (100/34) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.52 (m, 1H), 8 31-8.29 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.45. 7.41 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.41 (m, 1H)S 4.53-4.51 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H)。 實例112 [8-(4-氟-3-三氟甲基苯基）_5,6,7,8_四氫_【1，24]三唑并 [1，5_3】啡啶_2_基卜[1(5-甲基-[1，3,4】噁二唑-2-基）-哌啶-4- 基胺
與實例lh類似地，採用1-(5-甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-哌 啶-4-綱（參看實例25b)及8_(4_氟_3三氟甲基苯基）5 6,7 8_
製備)來製備。獲得呈褐色固體狀之標題化合物。 153354.doc 201130818 MS ISP (m/e): 466.3 (71) [(M+H)+]。 λΚ NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.43-7.41 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 4H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 1H)，2.16-1.90 (m, 5H)，1.60-1.49 (m，2H)。 實例113 [8-(2-甲基-吡啶-4-基）-[1,2,4】三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘴咬-4-基）-旅咬-4-基]-胺 Μ
與實例94類似地製備。獲得呈淺黃色油狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 401.4 (100) [(Μ+Η)+]。 ]H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.73-8.60 (m, 1H), • 8.52 (m, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.63-7.61 (m5 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27- 2.22 (m，2H)，1.60-1.47 (m，2H)。 實例114及115 [8-(3,4-二氟-苯基）-5-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1，2,4】三唑并 [l，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4- 基】-胺 153354.doc -175- 201130818
F
F F
F a) 8-(3,4·二氟-苯基）_5_三氟甲基_[124]三唑并[15_a】0比 咬-2-基胺 與實例66步驟a_c類似地，在步驟&中以3_溴_6_(三氟甲 基）°比咬-2-胺（參看實例82a)為起始物來製備。獲得呈灰白 色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 315.1 (100) [(Μ+Η)+]« 'H NMR (CDC135 300 MHz): δ (ppm)=7.97-7.90 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.75 (bs, 2H)。 b) 8·(3,4-二氟-苯基）-5-三氟甲基_5,6,7,8-四氫412,4]三唑 并咬-2-基胺 與實例81a類似地，採用8-(3,4_二氟·苯基）·5_三氟曱基· [1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基胺來製備。獲得呈白色固體 狀之外消旋非對映異構體混合物形式的標題化合物。 MS ISP (m/e): 319.2 (100) [(M+H)+]。 Ή NMR (CDCls, 300 MHz): δ (ppm)=7.19-7.1 〇 (m, 1Η)> 7.02-6.96 (m，1H)，6.93-6.89 (m, 1H)，4.72-4.67 (m，1H) 4.18 (bs，2H)，4.12-4.07 (m，1H)，2.47-2.39 (m，1H) 2 29 2.12 (m，3H)。 153354.doc • 176- 201130818 c) 2-漠-8-(3,4-二氟-笨基）_s_三氟 f 基_5,6,7,8 四 三唑并[l，5-a】吡啶 乳U，2,4] 與實例_類似地，採用8-(3,4-二說-苯基）·5_三知 5’Μ，8-四嫩4]三唾并[叫终2_基‘ =黃色油狀之外消旋非對映異構體混合物形式的標題^ (m，1H)， 19 (m，3H)。 lH NMR (CDC1- 300 MHz)： δ (ppm)=7.2〇.7u 7.〇1-6.94 (m，1H)，6.9i_6.87 (m，1H)，4 92 4別 ％ 1H)， 4.22-4.17 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.37-2. d) [8·(3,4·二氟-苯基）-S-三氟甲基_5,6,7,8•四 乳-11，2,4]三唾 并【l，5-a】吡啶-2-基]-[1_(3_曱基·[12 4]噻二 4-基】-胺 I基)付 與實例66f類似地’採用2-溴-8·(3,4-二龜贫* 机-本基）-5-三薇 曱基-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[l，5_a]吡唆 + ^備。兩種 非對映異構體係藉由製備型HPLC分離（未扣—^ 彳日疋非對映異構 體之構型）。 實例114 :非對映異構體A(外消旋）。滯留0主pg π w日等間3.13分鐘 (Gemini NX 3u 5〇χ4.6 mm)。白色固體。 MS ISP (m/e): 499.9 (100) [(M+H)+]。 'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.l8-7 no , •uMm，1H)， 6.95-6.89 (m, 1H)，6.86-6.82 (m，1H)，4 74 4 ^ (m, 1H), 4.20-4.15 (m，2H)，3.90-3.70 (m，3H)，3 35 3， ••乂25 (m，2H)， 2.40 (s, 3H), 2.47-2.13 (m, 5H), 1.99-1 gQ r 9 ι·66· 1.46 (m，2H)。 153354.doc •177· 201130818 實例115 :非對映異構體B(外消旋）。滞留時間3.57分鐘 (Gemini NX 3u 50x4.6 mm)。白色固體。 MS ISP (m/e): 500.0 (100) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.18-7.09 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.22-4.14 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.88-3.67 (m, 3H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.46-2.12 (m, 6H), 1.66-1.48 (m，2H)。 實例116及117 【8-(3,4-二氟-苯基）-6-三氟甲基-5,6,7,8·四氫-[1，2,4]三唑并 [1，5 - a 】°比咬-2 -基]-(1-(3 -甲基-[1，2,4]售二吐-5 -基）-派咬-4 _ 基】-胺
a) 8-(3,4-二氟-苯基）-6-三氟甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡 咬-2-基胺 與實例66 a-c類似地，以3-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-基胺 為起始物來製備。獲得呈淺灰色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 315.1 (84) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.63 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.36- 153354.doc •178· 201130818 7.30 (m，1H)，4.67 (bs，2H)。 b) 8-(3,4-二氟-苯基）_6-三氟甲基-5,6,7,8_四氫-[i，2,4]三唾 并【l，5-a】吡啶-2-基胺 向8-(3,4-二氟苯基）_6_(三氟曱基）^^，^三唑并n，5_a] 0 比唆-2-胺（500 mg，1.59 mmol)及鎂（309 mg，12.7 mmol) 之甲醇（80 mL)及THF(40 mL)溶液中添加碘（2 mg，7.88 μπιοί) ’在室溫下搜拌i〇分鐘’接著音波處理3〇分鐘。在 真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於THF中且經 NaaSO4乾燥’接著濾出，以THF充分洗滌且蒸發溶劑。藉 由急驟層析（石夕膠，70 g，含0%至15% MeOH/NH4OH(9:1) 之二氣曱烷）純化粗物質。獲得呈白色固體狀之外消旋非 對映異構體混合物形式的標題化合物（324 mg，64%)。 H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.21-7.12 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.15 (br, 2H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.06-2.93 (m, 1H), 2,57-2.50 (m, 1H)，2.04-1.91 (m，1H)。 〇)[8-(3,4-二氟-苯基）-6-三氟曱基-5,6,7,8-四氫-[1，2,4】三峻 并[l，5-a】吡啶-2-基】-[1_(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）_哌啶· 4-基]-胺 與實例lh類似地，採用8-(3,4-二氟-苯基）-6-三氣甲基_ 5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三°坐并[1，5-3]0比咬-2-基胺來製借。藉 由製備型HPLC分離順式與反式異構體。 實例116 : (6R，8R)/(6S，8S)外消旋體。滯留時間3 2分鐘 (Gemini NX 3u 5〇χ4·6 mm)。白色泡沫。 153354.doc • 179· 201130818 MS ISP (m/e): 500.0 (100) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13, 600 MHz): δ (ppm)=7.18-7.15 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 4.40-4.37 (m5 1H), 4.12-4.04 (m, 3H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.18-2.15 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.61-1.52 (m，2H)。 實例117 : (6R，8S)/(6S，8R)外消旋體。滯留時間3.4分鐘 (Gemini NX 3u 5〇x4.6 mm)。白色泡泳。 MS ISP (m/e): 500.0 (100) [(M+H)+]。 ]H NMR (CDCI3, 600 MHz): δ (ppm)=7.19-7.13 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 2H), 4.19-4.04 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32-2.18 (m, 4H), 1.62-1.57 (m，2H)。 實例118 [1-(5-甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4-基]-[8-(2,3,4-三氟-苯基）-丨1，2,4】三唑并[l，5-a]咕啶-2-基】-胺
與實例85類似地製備。獲得呈白色泡沬狀之標題化合物。 153354.doc -180 - 201130818 MS ISP (m/e): 430.0 (100) [(M+H)+]。 ^ NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.38-8.35 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.25-2.19 (m，2H), 1.64-1.55 (m，2H)。 實例119 [8-(3,4-二氣-苯基）-【1，2,4】三唑并[l，5-a】《*啶-2-基】-[1-(6-甲基-喊咬-4 -基）-旅咬-4 -基]-胺
與實例94類似地製備。獲得呈淺褐色油狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 454.3/456.3 (100/78) [(M+H)+]。 !Η NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=8.51 (m, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 8.15 (m,lH), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H)，2.37 (s，3H), 2.27-2.22 (m，2H)，1.57-1.47 (m，2H)。 實例120 [1-(6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-[8-(3,4,5-三氟-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基】-胺 153354.doc • 181 · 201130818
與實例94類似地製備。獲得呈白色泡洙狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 440.3 (75) [(M+H)+]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.52-8.51 (m, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.37 (s，3H), 2.28-2.22 (m，2H)，1.60-1.47 (m, 2H)。 實例121 [8-(2-氟比啶-4-基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a]"比啶-2-基]-[^(心 甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-胺
與實例94類似地製備。獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 405.4 (59) [(M+H)+] » !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.52 (m, 1H), 8.42-8.40 (m, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.73 (m, 1H)} 7.69-7.66 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.42 (m, 153354.doc •182· 201130818 1H), 4.59-4.56 (m, 1H)S 4.37-4.33 (m, 2H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H)。 實例122 [8-(2-氟-«Λ 啶-4-基）-[1，2,4】三唑并丨1，5-3】咐<啶_2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4_基】-胺
a) 8-苯氧基-[1，2,4】三唑并[l，5-a]吡啶-2-基胺
將8-溴-[1，2,4]三唑并[l，5-a]»比啶-2-胺（參看實例66b， 500 mg，2.35 mmol)、苯酚（442 mg，4.69 mmol)、破化銅 (1)(44.7 mg ’ 235 μιηοΐ)、吡啶甲酸（57.8 mg，469 μιηοΐ)及 填酸三鉀（1.49 g，7.04 mmol)於DMSO(1〇 mL)中之混合物 加熱至120°C。12小時之後，再添加苯酚（442 mg，4.69 mmol)、蛾化銅（1)(44.7 mg，235 μηιοί)、口比咬曱酸（57.8 mg ’ 469 μιηοΐ)及磷酸三鉀（1·49 g ’ 7.04 mmol)且在 120°C 下再擾拌1 8小時。將水添加至反應混合物中且以乙酸乙醋 萃取水相。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相且蒸發溶劑。藉 由製備型HPLC純化粗物質。獲得呈灰白色固體狀之標題 化合物（200 mg，38%)。 MS ISP (m/e): 227.2 (100) [(M+H)+]。 153354.doc • 183· 201130818 'η NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.10-8.07 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.14-7.11 (2H), 6.78-6·67 (m, 2H), 4.53 (bs, 2H) 〇 匕）【8-(2-氟-"比咬-4-基）-[1，2,4】三唑并【1，5_3]11比咬_2_基】-[1_ (6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基卜胺 將8-苯氧基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶·2-胺（80 mg，354 μηιοί)、1-(6-曱基响定·4-基）派咬-4-酮（參看實例93b，101 mg ’ 530 μπιοί)及異丙醇鈦（IV)(302 mg，314 pL，1.06 mmol)之1，2二氯乙烷（5 mL)溶液加熱至85°C歷時12小時。 再添加異丙酵欽（IV)(302 mg，314 μι，1.06 mmol)且在 85下再攪拌混合物8小時。將反應混合物冷卻至50°C， 添加 NaBH4(53.5 mg，1.41 mmol)及乙醇（3 mL)且在 50°C 下 攪拌反應混合物一小時。蒸發溶劑，以2 N Na2C03溶液及 乙酸乙酯萃取殘餘物。合併有機層，經Na2S04乾燥，過濾 且蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，70 g，含0%至1 5% MeOH/NH4OH(9:l)之二氣甲烷）純化殘餘物。獲得呈白色 固體狀之標題化合物（27 mg，19%)。 MS ISP (m/e): 402.4 (100) [(M+H)+]。 !Η NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=8.51 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.75-6.64 (m, 2H), 6.41 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 2H)。 153354.doc -184- 201130818 實例123 [8-(3-氣-苯基）-【1，2,4】三嗓并[l，5-a】nt咬-2·基]-[1-(6-甲基 嘧啶-4-基）-哌啶-4-基】-胺
與實例94類似地製備。獲得呈橙色泡沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 420.3/422.3 (100/38) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.52 (m, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 7.99 (m5 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.53-7.51 (m，1H)，7.45-7.36 (m，2H)，6.92-6.87 (m，1H)，6.41 (m， 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.56-1.47 (m，2H)。 實例124 3-{2·[1·(6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基胺基]-[1，2,4]三唑并 [l，5-a】吼啶-8-基}-苯甲腈
與實例94類似地製備。獲得呈橙色泡沫狀之標題化合物。 ]H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=8.51 (m, 1H), 8.37- 153354.doc •185- 201130818 8.36 (m, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.59- 7.53 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27-2.23 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H)。 實例125 [8-(4-第三丁基-苯基）-丨1，2,4]三唑并[1,5-a]"比啶-2-基]-[Ι-β-甲基-嘧啶-4-基 ）-哌啶-4-基】-胺
與實例94類似地製備。獲得呈橙色泡沫狀之標題化合物。 *Η NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.51 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 3H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.21 (m，2H)，1.55-1.45 (m，2H), 1.35 (s，9H)。 實例126 [1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基】-(8-苯氧基-[1，2,4】三唑并丨l，5-a]吡啶-2_基）-胺 153354.doc .186· 201130818
與實例122類似地，在步驟b)中採用1-(3-甲基-[1，2,4]噻二 唑-5-基）-哌啶-4-酮（參看實例lc)來製備。獲得呈白色固體 狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 408.3 (100) [(M+H)+]。 ]H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.10-8.08 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.75-6.65 (m, 2H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28- 2.23 (m，2H)，1.72-1.60 (m, 2H)。 實例127
N-(l-(2-氣咐•啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(5-氟"比啶-2-基）-[l，2,4] 三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺
F
與實例66類似地，在步驟e)中採用1-(2-氣吡啶-4-基）哌啶-4-胺二鹽酸鹽（參看實例169b)來製備。獲得呈淺黃色油狀 153354.doc -187- 201130818 之標題化合物。 MS ISP (m/e): 424.2/426.3 (100/27) [(Μ+Η)+]。 'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.93-8.87 (m, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.39-8.35 (m, 2H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.70-6.69 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.30-2.26 (m, 2H), 1.69-1.57 (m，2H)。 實例128 8-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）-N-(l-(2-氣》比啶-4-基）哌啶-心 基）-【1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺
與實例127類似地製備。獲得呈橙色固體狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 541.3/543.3 (100/39) [(M+H)+]。 'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.56 (m, 2H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.17-3.08 (m，2H)，2.31-2.25 (m，2H)，1.65-1.60 (m，2H)。 • 188 - 153354.doc 201130818 實例129 4-(2-(l-(2-氣《Λ啶-4-基）哌啶-4-基胺基）-【1，2,4】三唑并[1,5- a】吡啶-8-基）苯甲腈
與實例127類似地製備。獲得呈淺黃色固體狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 430.3/432.3 (100/35) [(M+H)+]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.39-8.36 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 4.57-4.55 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 2H), ® 3.18-3.09 (m，2H)，2.28-2.22 (m，2H)，1.66-1.55 (m, 2H)。 實例130 [8-(2,3-二氣-苯基）-丨 1，2,4]三吐并丨l，5-a]*lt 咬-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3,4】噁二唑-2-基）-哌啶-4-基】-胺
153354.doc -189· 201130818 與實例85類似地製備。獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 444.2/446.1 (100/49) [(M+H)+]。 !H NMR (CDC13s 300 MHz): δ (ppm)=8.39-8.37 (m, 1H), 7.55-7.52 (m，1H)，7.41-7.36 (m，2H)，7.33-7.28 (m，iH) 6.92-6.88 (m，1H)，4.53-4.50 (m，1H)，3.97-3.90 (m，2H)， 3.88-3.78 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24-2.19 (m，2H)，1.65-1.53 (m, 2H)。 實例131 [8-(3-氣-苯基）_[1，2,4】三唑并[l，5-a】"比啶-2-基卜[l_(6•甲基_ 嘧啶-4-基）-哌啶-4-基】-胺
與實例94類似地製備。獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 438.2/440.3 (100/37) [(M+H)+]。 !Η NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (m, 1H) 8 37 8.34 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7 28- 7.22 (m，2H)，6.92-6.87 (m，1H)，6.40 (m，1H)，4.51-4.49 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.57-1.46 (m 2H)。 實例132 153354.doc •190· 201130818 N-(l-(2 -氣咬-4-基）旅咬_4-基）-8-(3 -甲氧基本基）-[1，2,4】 三唑并[l，5-a】吡啶-2-胺
與實例127類似地製備。獲得呈黃色泡沫狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 435.3/437.3 (100/31) [(M+H)+] » *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.33-8.30 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.68-6.67 (m, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85-3.79 (m, 2H)} 3.18-3.09 (m, 2H), 2.28-2.22 (m，2H)，1.65-1.53 (m, 2H)。 實例133 8-(3-氣苯氧基）-N-(l-(2-氣吼啶-4_基）哌啶_4_基）-pjd】三 唾并[l，5-a]吡啶_2_胺
與貫例122類似地，在步驟b)中採用J _(2_氯吡啶_4_基）哌 153354.doc -191 - 201130818 啶-4-酮（參看實例232b)來製備。獲得呈白色泡沫狀之標題 化合物。 MS ISP (m/e): 454.8 (100) [(M+H)+]。 'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.17-8.15 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.18-7.15 (m5 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.68-6.67 (m, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.19-3.10 (m，2H)，2.25-2.19 (m，2H)，1.67-1.55 (m，2H)。 實例134 (2’-氣_3,4,5,6-四氫-2H-【1，4’]聯吡啶-4-基）-[8-(4-三氟甲氧 基·苯基）·【1，2,4】三吐并[l，5-a】°lt咬-2-基】-胺
與實例127類似地製備。獲得呈灰白色固體狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 489.2/491.2 (100/42) [(M+H)+]。 'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.36-8.33 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.86- 153354.doc •192· 201130818 3.79 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.68-1.55 (m，2H)。 實例135 3-(2-(1-(2-氯啦啶-4-基）哌啶-4_基胺基）-[1，2,4】三唑并[1，5- a]"比啶-8-基）苯甲腈
與實例127類似地製備。獲得呈淺黃色固體狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 430.3/432.4 (100/31) [(M+H)+]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.38-8.36 (m, 2H), 8.22-8.19 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), • 6.61-6.59 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.64-1.55 (m，2H)。 實例136 [8-(4-氣-苯氧基）-[l，2,4]三唑并[l，5-a]啦啶-2·基】-[1-(3-甲 基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 153354.doc -193- 201130818
Cl 與實例126類似地製備。獲得呈白色固體狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 442.3/444.2 (100/44) [(M+H)+]。 ]H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.13-8.11 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.80-6.77 (m, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 3H), 3.39-3.29 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.71-1.62 (m，2H)。 實例137 4-(2-(1-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-基胺基）-[1，2,4】三唑并 [l，5-a]吡啶-8-基）苯曱腈
與實例94類似地製備。獲得呈黃色泡洙狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 411.2 (100) [(M+H)+]。 153354.doc •194· 201130818 】HNMR(CDCl3，300 MHz):S(ppm)=8.51(m，lH)，8.39-8.37 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.59- 7.50 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 2H)。 實例138 N-(l-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-8-(3-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑并【1,5-a]咕啶-2-胺
# 與實例66類似地製備。獲得呈黃色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 476.2 (56) [(M+H)+]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.35-8.33 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.74-1.62 (m，2H) 〇 實例139 153354.doc -195- 201130818 8-(2,3-二氣苯基）-N-(l-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-丨1，2,4]三唑并【l，5-a】吡啶-2-胺
與實例66類似地製備》獲得呈黃色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 460.2/462.2/464.2 (100/71/13) [(M+H)+]。 'Η NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.39-8.37 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.70-1.61 (m，2H)。 實例140 8-(3,4-二氣苯基）-N-(l-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-丨1，2,4】三唑并丨l，5-a】吡啶-2-胺
I53354.doc •196· 201130818 與實例66類似地製備。獲得呈黃色油狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 460.3/462.2 (100/68) [(M+H)+]。 JH NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.35-8.33 (m, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 3H), 3.41-3.32 (ra, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.74. 1.64 (m，2H)。
實例141 8-(3-氣苯基）-N-(l-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4_基）_ [1，2,4】三唑并【l，5-a]吡啶-2-胺
與實例66類似地製備。獲得呈黃色油狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 426.2/428.3 (100/42) [(M+H)+]。 !H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=8.34-8.32 (m, 1H) 7.99 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.45. 7.36 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.〇〇. 3.88 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H)，1.74.1.61 (m，2H)。 實例142 [8-(3-氣-苯基）-[1，2,4]三嗤并【1，5_3]°1^咬-2-基】-[1_(5_甲基_ 153354.doc -197- 201130818 【1，3,4】噁二唑-2-基）-哌啶-4-基】-胺
與實例85類似地製備。獲得呈淺褐色油狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 410.2/412.3 (100/33) [(M+H).]。
*H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm) = 8.34-8.32 (m ! tT ，川)， 7.99 (m，lH)，7.87-7.84 (m，1H)，7.54-7.51 (m，1H)，7 42 7.36 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4 〇〇 3.81 (m，3H)，3.29-3.20 (m，2H)，2.40 (s，3H), 2.27-2.22 (m，2H)，1.69-1.57 (m，2H)。 實例143 [8-(3,4-二氟-苯基）_5,6,7,8·四氫-【1，2,4】三唑并[l，5-a】吡咬_ 2_基】-[1-(5-甲基-丨1，3,4】噁二唑-2-基）-哌啶-4-基】-胺
a) 8-(3,4-二氟苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并【l，5-a】吡 啶-2-胺 向8-(3,4-二氟苯基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-2-胺（與實 例66a-c類似地製備，500 mg，2·03 mmol)之甲醇（60 mL) 153354.doc • 198· 201130818 及THF(30 mL)溶液中添加鎂（395 mg，16.2 mmol)及硬（3 mg)。在室溫下1.5小時之後，再添加鎂（395 mg，16 2 mmol)且在50°C下攪拌反應混合物丨小時。又再次添加鎂 (148 mg，6.09 mmol)且在室溫下攪拌4小時。蒸發溶劑， 將殘餘物溶解於THF中且經NaaSO4乾燥。蒸發溶劑且藉由 急驟層析（矽膠’ 100 g，含〇%至15% MeOH/NH3(9:l)之二 氯曱烷，45分鐘）純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之標題 化合物（226 mg，45%)。 MS ISP (m/e): 251.3 (100) [(M+H)+]。 'Η NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.16-7.07 (m, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 5H), 2.33-2.24 (m，1H)，2.20-1.86 (m，3H)。 b) [8-(3,4-二氟-苯基）-5,6,7,8-四氫-【1，2，4]三嗤并[i，5_a]〇tt 咬-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3,4]鳴二峻-2-基）-旅咬-4_基】-胺 在迪恩-斯達克捕集器上將1-(5-曱基-1，3,4-噁二唑-2-基） 哌啶-4-酮（79.6 mg，440 μιηοΐ)及 8-(3,4-二氟笨基）-5,6,7,8-四氫 _[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺（110 mg，440 μηιοί)之 甲苯（5 mL)及乙酸（280 μΐ^)溶液加熱至回流。
將反應混合物冷卻至室溫且依次添加乙醇（3 mL)、硼氫 化鈉（66.5 mg，61_9 μι，1.76 mmol)。在 50°C 下攪拌反應 混合物3小時。又添加硼氫化鈉（66.5 mg，61.9 μί，1.76 mmol)且在50°C下授拌3小時。將水添加至反應混合物中且 以乙酸乙酯萃取水相。經Na2S04乾燥經合併之有機層且蒸 發溶劑。藉由急驟層析（矽膠’ 100 g，含〇°/。至15% MeOH 153354.doc -199· 201130818 之二氯甲烷，40分鐘）純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之 標題化合物（32.8 mg，18%)。 MS ISP (m/e): 416.3 (69) [(M+H)+]。 ]H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.16-7.07 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 4H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.18-1.88 (m, 5H), 1.58-1.48 (m, 2H)。 實例144 3-(2-(1-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基胺基）-11,2,4] 三唑并[l，5-a】吡啶-8-基）苯甲腈
與實例66類似地製備。獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 417.3 (100) [(M+H)+]。 'H NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=8.38-8.36 (m, 2H)， 8.22-8.19 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H)。 實例145 【8-(3,4-二氯-苯基）-【1,2,4】三唑并[1，5-3】咕啶-2-基】-【1_(5- 153354.doc -200- 201130818 甲基-[1，3,4】噁二唑-2-基）-哌啶-4-基】-胺
與實例85類似地製備。獲得呈黃色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 444.3/446.2 (100/54) [(M+H)+]。 'H NMR (CDC13j 300 MHz): δ (ppm)=8.35-8.32 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 6.92- 6.88 (m, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 3.99-3.83 (m, 3H), 3.28- 3.20 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.69-1.57 (m，2H)。 實例146 [8-(5-二甲胺基-2-硝基-苯基）-[l，2,4]三唑并[l，5-a】吼啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺
與實例66類似地製備。獲得呈淺黃色油狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 480.3 (80) [(Μ+Η)+]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.33-8.31 (m, 1H), 153354.doc • 201 - 201130818 8.18-8.14 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.54-6.53 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 3H), 3.37-3.28 (m, 2H), 3.10 (s, 6H), 2.41 (s, 3H)，2.23-2.18 (m, 2H)，1.66-1.53 (m，2H)。 實例147 [8-(3,5_雙三氟甲基-苯基）-[l，2,4]三唑并[l，5-a]扯啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺
與實例66類似地製備。獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 528.2 (100) [(M+H)+]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.56 (s, 2H), 8.40- 8.38 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H)。 實例148 N-(l-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-8-(4-(三氟曱 氧基）苯基）-丨1，2,4】三唑并【l，5-a】吡啶-2-胺 153354.doc -202- 201130818
與實例66類似地製備。獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 476.2 (100) [(M+H)+]。
NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=8.35-8.32 (m，1H)， 8.01-7.98 (m，2H)，7.53-7.50 (m, 1H)，7.35-7.32 (m，2H)， 6.94-6.89 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.73-1.60 (m，2H)。 實例149 3-(2-(1-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）哌啶-4-基胺基）-[l，2,4] 三唑并[l，5-a】》比啶-8-基）苯甲腈
N 與實例85類似地製備。獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 401.3 (100) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.38-8.36 (m, 2H), 153354.doc • 203 · 201130818 8.23-8.19 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.01-3.83 (m, 3H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.70-1.61 (m，2H)。 實例150 N-(l-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）哌啶-4-基）-8-(3-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑并【l，5-a】》比啶-2-胺
v〇HF 與實例85類似地製備。獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 460.3 (100) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.35-8.33 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.56-7.49 (m5 2H), 7.24 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.01-3.84 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 2H)。 實例151 [8-(3-甲氧基-苯基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a]咕啶-2-基]-丨1-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4-基】-胺 153354.doc -204- 201130818
與實例66類似地製備。獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 422.2 (100) [(M+H)+]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.32-8.30 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.73-1.60 (m，2H)。 實例152 [8-(3-氣-苯氧基）_[1，2,4】三唑并[l，5-a】咐•啶-2-基]-[1-(3-甲 基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基】-胺
a) 2-溴-8-(3-氣苯氧基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 將漠化銅（11)(365 mg，1.63 mmol)及亞硝酸第三丁醋 (168 mg，195 pL，1.63 mmol)溶解於乙腈（8_0 mL)中且加 熱至60°C。以小份添加8-(3-氯苯氧基）-[1,2,4]三唑并[1，5· a]吡啶-2-胺（與實例122a類似地製備，387 mg，1.48 153354.doc •205 - 201130818 mmol)，加熱至75°c且授拌2小時。 將水添加至反應混合物中且以二氯甲烷萃取水相。經 Na2S〇4乾燥經合併之有機層。蒸發溶劑且藉由急驟層析 (矽膠，70 g，含〇%至100%乙酸乙酯之曱苯，35分鐘）純化 殘餘物。獲得呈淺紅色固體狀之標題化合物（丨42 mg， 30%) 〇 MS ISP (m/e): 324.2/326.1 (77/100) [(M+H)+]。 H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.34-8.32 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.07-7.03 (m，1H)，6.96-6.90 (m，2H)。 13)[8-(3-氣-苯氧基）-[1，2,4】三唆并丨1，5-3】°^咬-2-基】-【1-(3_ 甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基】-胺 與實例66f類似地，採用2-溴-8-(3-氣苯氧基）-12,4]三 唑并[l，5-a]吡啶來製備。獲得呈白色泡沫狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 442.3/444.3 (100/40) [(M+H)+]。 'H NMR (CDC13} 300 MHz): δ (ppm)=8.17-8.14 (m, 1H) 7.33-7.27 (m，1H)，7-17-7.14 (m，1H)，7.09-7.08 (m，1H)， 7.02-6.98 (m，1H)，6.88-6.85 (m，1H)，6.75-6.70 (m，1H)， 4.62-4.60 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 3H), 3.38-3.29 (m5 2H), 2.41 (s，3H)，2.27-2.22 (m，2H)，1.72-1.59 (m, 2H)。 實例153 1^-(1-(6-甲基峨咬-4-基）旅咬-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）_ 5,6,7,8-四氣-[1，2,4】三嗅并[1，5-8】》»比咬-2-胺 153354.doc -206- 201130818
與實例143類似地，採用ι_(6-甲基嘧啶_4_基）哌啶_4_納（參 看實例93b)來製備。獲得呈淺黃色泡洙狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 444.3 (64) [(M+H)+]。 H NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=8.49 (m，1H)，6 % 6.87 (m，1H)，6.78-6.70 (m, 1H)，6·38 (m, 1H)，4.38-4 34 (m，1H)，4.30-4.24 (m，2H)，4.12-4.07 (m，2H)，4·〇ΐ_3 % (m，1H)，3.79-3.67 (m，1H)，3.17-3.08 (m，2H)，2.35 V ^ > 3H)，2.32-2.25 (m，1H)，2.18-1.91 (m，5H)，1.50-1.35 (m 2H)。 ’ 實例154 [8-(3-氣-苯氧基卜丨^彳】三唑并[15^】吼啶·2基】·[i (s·甲 基-[1，3,4】噁二唑-2-基）-哌啶·4-基]•胺
與實例66f類似地，採用2_溴_8_(3_氣笨氡基Ηι，2,4]三唑 并[l，5-a]吡啶（參看實例甲基噁二唑_2· 基）-哌啶-4-基胺（參看實例40b)來製備。獲得呈黃色油狀之 153354.doc -207- 201130818 標題化合物。 MS ISP (m/e): 426.1 (59) [(M+H)+]。 'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.16-8.14 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 3H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.39 (s，3H)，2.24-2.19 (m, 2H)，1.67-1.54 (m，2H)。 實例155 [8-(3,5-雙三氟甲基-苯基）-[1，2,4】三唑并[l，5_a】《比啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4-基]-胺
與實例85類似地製備。獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 512.4 (100) [(M+H)+]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.57 (m, 2H), 8.40- 8.39 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.03-3.85 (m, 3H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H)。 實例156 153354.doc •208· 201130818 [8-(5-氯-2-氟苯基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a]»比啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基】-胺
與實例66類似地製備。獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物。 • MS ISP (m/e): 444.3/446.2 (100/27) [(M+H)+]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.37-8.34 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29- 2.24 (m, 2H), 1.72-1.59 (m，2H)。 實例157
[8-(3-二甲胺基-苯基）-[l，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶_2_基】-[1-(6-甲基-鳴咬-4-基）-旅咬-4-基]-胺
與實例lh類似地，採用1-(6-曱基嘧啶-4-基）哌啶-4-酮（參 153354.doc -209- 201130818 看實例93b)及8-(3-二曱胺基-苯基）-[1，2,4]三唑并[1,5-ap比 啶-2-基胺（與實例66a-c類似地製備）來製備。獲得呈白色泡 沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 429.3 (100) [(M+H)”。 ]Η NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.51 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2_36 (s，3H)，2.27-2.22 (m，2H)。 實例158 N-(l-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-8-(6-甲基吡 啶-3-基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺
與實例66類似地製備。獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 407.4 (100) [(M+H)+]。 ]H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=9.01-9.00 (m, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 153354.doc -210· 201130818 4.01-3.88 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)，2.29-2.24 (m，2H)，1.73-1.61 (m，2H)。 實例159 7-甲氧基-N-(l-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-4-苯基苯并 【d]噻唑-2-胺
a) 2-氣_7_甲氧基-4-苯基苯并[d】噻唑 將氯化銅（II)(78_7 mg，585 μηιοί)及亞硝酸第三丁賴 (67.1 mg，77.6 gL，58 5 μηιοί)溶解於乙腈（5 mL)中之溶液 加熱至60°C。以小份添加7-甲氧基-4-苯基苯并[d]噻唑-2-胺（100 mg，390 μιηοΐ)。添加完成之後，將反應混合物加 熱至60°C歷時三小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加水 且以乙醚萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減 壓下蒸發溶劑，得到呈淺褐色油狀之標題化合物（1〇〇 mg，93%)。 'H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=7.72 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (t, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.02 (s, 3H)。 b) 7-甲氧基-N-(l-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-4-苯基苯 并[d]嘍唑-2-胺 153354.doc •211 · 201130818 在微波爐中將2-氯-7- f氧基-4-苯基苯并[d]噻唑（100 mg，363 μηιοί)、1-(6-甲基响咬-4-基）旅咬-4-胺二鹽酸鹽 (115 mg ’ 435 μπιοί)及休尼格驗（Hunig's base)(187 mg， 253 μί，1.45 mmol)之二噁烷（2 mL)溶液加熱至160°C歷時 30分鐘。添加N-甲基-2-"比洛咬酮（0.5 mL)且在微波爐中將 反應液加熱至200C歷時2小時。添加水且以二氣甲烧萃取 反應液兩次。以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機 層，經硫酸鈉乾燥且過濾。在真空中蒸發溶劑且藉由使用 梯度二氣曱烷至9: l(v/v)二氯甲烷/甲醇作為溶離劑之矽膠 管柱層析純化殘餘物’得到呈淺褐色固體狀之標題化合物 (40 mg，25%)。 MS ISP (m/e): 432.4 (100) [(M+H)+]。 NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=8.51 (s，1H)，7 77 (d 2H), 7.43-7.29 (m, 4H), 6.72 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.53 (br s, 1H)S 4.31 (br d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.i〇 (m 2H)，2.36 (s，3H)，2.20 (br d，2H)，1.50 (m，2H)。 實例160 N-(l-(6- f基嘧啶-4-基）哌啶_4-基）-8-(Ν·嗎啉基卜n，2,4Ji 唑并[l，5-a]吡啶-2-胺
153354.doc •212- 201130818 a) 4-(2-硝基吡啶_3_基）嗎啉 在室溫下在攪拌下及在氮氣氛圍下向3_溴_2_硝基„比啶 (207 1^，11111]1〇1)之〇]\^〇(2 1111〇溶液中添加嗎啉（95.8 mg ’ 95.8 μί，1.1 mmol)、碘化四 丁基銨（18.5 mg，50.0 μιηοΐ)及碳酸钟（152 mg ’ 1.1 mmol)。在80°C下撥拌反應液 隔仪。添加水且以乙醚萃取水相兩次。以水及飽和氣化鈉 水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過遽且在減 ^ 壓下蒸發溶劑。在使用梯度4:1至1:1 (v/v)庚院/乙酸乙醋作 為溶離劑進行矽膠管柱層析之後獲得呈黃色油狀物之標題 化合物（57 mg，27%)。 H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=8.45 (d, 1H), 7.96 (d，1H)，7.71 (dd，1H), 3.67 (t, 4H)，3.00 (t，4H)。 b) 3-(N-嗎啉基）吡啶-2-胺 向4-(2-石肖基比咬-3-基）嗎淋（155 mg，741 μιηοΐ)之乙酸 乙S旨溶液中添加1〇% Pd/C(15.5 mg，146 μπιοί)，且在氫氣 φ 氛圍下在室溫下將反應液氫化3小時。濾出催化劑，以乙 酸乙酯洗滌且在減壓下蒸發溶劑。獲得呈紫色固體狀之標 題化合物（128 mg，96%)。 MS ISP (m/e): 180.1 (100) [(M+H)+]。 NMR (DMSO-D6，300 MHz): δ (ppm)=7.66 (d, 1H)，7.14 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 5.59 (br s, 2H), 3.75 (t, 4H), 2.79 (t, 4H) 〇 c) 8·嗎啉·4·基-[1,2,4】三唑并[l，5-a]吡啶基胺 與實例le-f)類似地，以3-(N-嗎啉基）吡啶-2-胺為起始物 153354.doc •213- 201130818 來製備。藉由使用乙酸乙醋作為溶離劑之梦膠管柱層析純 化粗產物。獲得呈淺褐色固體狀之標題化合物（產率：歷 經2步為85%)。 MS ISP (m/e): 220_2 (100) [(M+H)+]。 ln NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=8.10 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.92 (br s, 2H), 3.77 (t, 4H), 3.38 (t, 4H)。 d) N-(l-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(N-嗎啉基）-[l，2,4] 三嗤并[l，5-a】《tt咬-2-胺 與貫例lh類似地’以8-嗎嚇>-4-基-[1，2,4]三°坐并[l，5-a]0比 咬-2-基胺及ι·(6_曱基响咬-4-基）派咬-4-酮（參看實例93b) 為起始物來製備。在使用梯度二氣曱烷至19:1 (v/v)二氣曱 烧/甲醇作為溶離劑進行矽膠管柱層析之後獲得呈白色固 體狀之標題化合物（產率：34%)。 MS ISP (m/e): 395.2 (1GG) [(M+H)+]。 H NMR (DMS〇-D6} 300 MHz): δ (ppm)=8.36 (s, 1H), 8.18 (d，1H)，6.77-6.71 (m，3H)，6.60 (d，1H)，4.27 (br d，2H)， 3- 77 (br s, 5H), 3.39 (br s, 4H), 3.10 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.97 (br d, 2H)，1.42 (br q，2H)。 實例161 4- (6-甲基甲基嘧啶_4_基）哌啶_4_基胺基）_【12,4】三 峻并丨Ha】吡啶-8-基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯 153354.doc •214- 201130818
a) 8-溴-6-甲基-[1，2,4】三唑并[l，5-a】吡啶-2-基胺 與實例le-f類似地，以2-胺基-3-溴-5-甲基吡啶為起始物 I 來製備。粗產物藉由自熱EtOAc結晶來純化。大部分產物 不可溶且在處理期間沈澱。濾出此物質，以水及CH2C12洗 蘇’乾燥且與其他物質合併。獲得呈白色固體狀之標題化 合物（產率：歷經兩步為73%)。 MS ISP (m/e): 227.1/229.2 (100/84) [(M+H)+]。 !H NMR (DMS0-D6s 300 MHz): δ (ppm)=8.43 (s, 1H), 7.63 (s，1H)，6.13 (br s，2H)，2.27 (s，3H)。 b) 4-(2-胺基-6-甲基-【1，2,4】三唑并【l，5-a】吡啶-8·基）-5,6-二 φ 氫吼啶4(211)-甲酸第三丁酯 在110°C下攪拌8-溴-6-曱基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基胺（1.14 g，5 mmol)、4-(4,4,5,5-四曱基 _1，3,2·二氧硼崠_ 2-基）-5,6-二氫吡啶曱酸第三丁酯（2.39 g，7.5 mm〇i)、二氣t1，1’·雙（二苯膦基）-二茂鐵]鈀（II)二氯曱烷加 合物（204 mg ’ 250 μιη〇1)及 Na2C03 水溶液（2 N，12.5 mL， 25 mmol)於二噁烷（5〇 mL)中之混合物隔夜。以水稀釋反 應混合物且以EtOAc萃取兩次。以飽和氣化鈉水溶液洗滌 經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發溶劑且藉 153354.doc -215- 201130818 由使用EtOAc作為溶離劑之矽膠層析純化殘餘物。在與乙 醚一起攪拌之後獲得標題化合物，過濾且乾燥為淺黃色晶 形固體（1.54 g，93%)。 MS ISP (m/e): 330.1 (100) [(M+H)+], 274.1 (87), 230.3 (23)，201.3 (20)。 c) 4-(6-甲基-2-(1-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-基胺基）· [1 ’2,4]二唾并[l，5-a]0比咬-8-基） 5，6二氛 0比咬-1(2H)-甲酸 第三丁酯 與實例lh類似地，以4-(2-胺基-6-甲基-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]吡啶-8-基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯及ία- 曱 基嘧啶 -4-基）哌啶-4-酮 （參 看實例 93b)為起始 物來製 備。在使用梯度二氣甲烷至19:l(v/v)二氣曱烷/甲醇作為溶 離劑進行矽膠管柱層析之後獲得呈淺黃色固體狀之標題化 合物（產率：32%)。 MS ISP (m/e): 505.3 (100) [(M+H)+]« ]H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=8.37 (s, 2H), 7.26 (br s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.28 (br d, 2H), 4.07 (br s, 2H), 3.79 (br m, 1H), 3.56 (t, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.57 (br s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.97 (br d, 2H), 1.43 (br s，11 H)。 實例162 8-環己烯基-6-甲基-N-(l-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4】三峡并[l，5-a】《tb咬-2-胺 153354.doc -216· 201130818
a) 8-環己烯基-6-甲基-【1，2,4]三唑并丨l，5-a]吡啶-2-胺 與實例160b類似地，以8-溴-6-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-&] 吡啶-2-基胺及4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）-5,6-^ 二氫。比啶-U2H)-曱酸第三丁酯為起始物來製備。在使用乙 酸乙酯作為溶離劑進行矽膠管柱層析之後獲得呈淺褐色固 體狀之標題化合物（產率：63%)。 MS ISP (m/e): 229.3 (100) [(M+H)+]。 b) 8-環己烯基-6-甲基-N-(l-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4】三峻并[1，5-8】咕咬-2-胺 與實例lh類似地，以8-環己烯基-6-甲基-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]。比咬-2-胺及1-(6-甲基密。定_4_基）派咬·4_鲷（參看實 φ 例93b)為起始物來製備。在使用梯度二氯甲烷至19:1(ν/ν) 一氯甲炫*/甲醇作為溶離劑進行石夕膠管柱層析之後獲得呈 黃色黏性油狀之標題化合物（產率：17。/〇)。 MS ISP (m/e): 404.6 (100) [(Μ+Η)+]。 H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.51 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.43-4.29 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.21 (t, 2H), 2.54 (br s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.45-1.78 (m，6H)。 153354.doc -217- 201130818 實例163 3-(6-甲基-2-(1-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-基胺基）-[1，2,4】三 唑并[l，5-a】吡啶-8-基）苄基胺基甲酸第三丁酯
a) [3-(2-胺基-6-甲基-[1，2,4】三唑并[l，5-a]"比啶-8-基）-苄 基】-胺基甲酸第三丁酯 與實例160b類似地，以8-溴-6-甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a] 。比咬-2-胺及3-((第三丁氧羰基胺基）曱基）苯基_酸為起始 物來製備。在自乙醚沈澱之後獲得呈灰白色固體狀之標題 化合物（產率：99%)。 MS ISP (m/e): 354.4 (80) [(M+H)+], 298.4 (100), 237.2 (99)。 b) 3-(2-溴-6-甲基-[1,2,4]三唑并[l，5-a】吼啶-8-基）苄基胺基 甲酸第三丁酯 將溴化銅（11)(213 mg，95 5 μπιοί)及亞硝酸第三丁酯（1〇9 mg，127 μΐ^ ’ 95 5 μηιοί)溶解於乙腈（3·2 mL)中之溶液加熱 至60°C。以小份添加3-(2-胺基-6-甲基-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基）苄基胺基曱酸第三丁酯（225 mg，637 μπιοί)。 153354.doc • 218- 201130818 添加完成之後’將反應混合物加熱至75°c歷時兩小時。將 反應混合物冷卻至室溫’添加水且以二氣甲烧萃取β合併 有機層，以飽和氯化納溶液洗條，經硫酸鈉乾燥，過滤且 在減壓下蒸發溶劑，在使用梯度庚烷至1:1(ν/ν)庚烷/乙酸 乙酯之混合物作為溶離劑進行矽膠管柱層析之後得到呈淺 黃色固體狀之標題化合物（114 mg，43%) » MS ISP (m/e): 417.2/419.1 (75/87) [(M+H)+], 361.1/363.0 (94/100)。 c) 3-(6-甲基-2-(1-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-基胺基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a】吡啶-8-基）苄基胺基曱酸第三丁酯 將 1-(6-曱基嘧啶-4-基）哌啶-4-胺（52.5 mg，273 μιηοΐ)、 3-(2-溴-6-曱基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-8-基）苄基胺基曱 酸第三丁酯（114 mg，273 μηιοί)、4,5-雙（二苯膦基）-9,9-二 甲基二苯并娘〇南（12.6 mg，21.9 μηιοί)、參（二亞苄基丙酮） 二I巴（0)氯仿加合物（11_3 mg，10.9 μηιοί)及苯紛鈉（50.1 mg，410 μηιοί)之二噁烷（3 mL)溶液脫氣三次且在140°C下 在氮氣氛圍下在微波爐中反應1小時。在使用梯度二氯曱 烷至19:l(v/v)二氣曱烷/〒醇之混合物作為溶離劑進行矽膠 管柱層析之後獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（46 mg， 32%) » MS ISP (m/e): 529.3 (100) [(M+H)+]。 】H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (s，1H)，8.13 (s， 1H), 7.85 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d，1H)，6.41 (s，1H)，4.92 (br s，1H)，4.47 (d，1H)， 153354.doc -219- 201130818 4.40-4.25 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 3.19 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (br d, 2H), 1.70-1.46 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。 實例164 3-(6-甲基-2-(1-(6-甲基鳴咬-4_基）旅咬-4-基胺基）-丨1，2,4]三 唑并丨l，5-a】吡啶-8-基）苄基胺基甲酸乙酯
a) 8-(3-(胺基甲基）苯基）-6-甲基-N-(l-(6-甲基0^咬-4-基）旅 啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[i，5-a]吡啶-2-胺二鹽酸鹽 向3-(6-甲基-2-(1-(6-曱基鳴咬-4-基）0底咬-4 -基胺基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-8-基）苄基胺基甲酸第三丁酯（46 mg，87.0 μιηοΐ)之二氯甲烷（1 mL)溶液中添加2 M HC1之乙 醚（500 μΙ〇溶液。在室溫下攪拌懸浮液隔夜。傾析溶劑且 以乙醚清洗殘餘物三次。在減壓下乾燥標題化合物且以黃 色固體形式獲得（39 mg，89%)。 MS ISP (m/e): 429.3 (100) [(M+H)+]，412.4 (57)。 b) 3-(6-甲基-2-(1-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-基胺基）_ [I，2,4]三吐并【l，5-a】®ifc咬-8-基）苄基胺基甲酸乙酯 向8-(3-(胺基甲基）苯基）-6-曱基甲基咳咬基） 0底咬-4-基）-[1，2,4]三β坐并[l，5-a]。比咬·2·胺二鹽酸鹽（3? mg，73.8 μιηοΐ)於二氣甲烷（0.75 mL)中之懸浮液中添加 153354.doc •220- 201130818 N，N_ — 異丙基乙胺（38.1 mg’ 51.5 gL ’ 295 μηιοί)。向所得 黃色溶液中添加氯甲酸乙酯（8.99 mg，7.89 μί，81 2 μπιοί)且在室溫下攪拌反應液隔夜。在使用梯度二氯曱烷 至19:1(ν/ν)二氣曱烷/甲醇之混合物作為溶離劑進行矽膠管 柱層析之後獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（35 mg， 95%) » MS ISP (m/e): 501.2 (100) [(M+H)+]。 'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.83 (br s, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.08 (br m, 1H), 4.53 (br d, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.32 (br d, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.20 (t, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (br d，2H)，1.25 (t, 3H)。 實例165 4-(6-甲基-2-(1-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-基胺基）-[1，2,4】三 唑并[l，5-aj吡啶-8-基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)-曱酸乙酯
153354.doc •221 · 201130818 氫nb咬-4-基）-[1，2,4】三吐并[l，5-a]%咬_2_胺 與實例16乜類似地，以4-(6·甲基_2 (1(6-，基嘧啶_4_ 基）哌啶-4-基胺基）-112,4]三唑并吡啶_8基）56_二 氮《比咬-1(2H)-甲酸第三丁醋為起始物來製備。因為產物不 會自反應液中沈;知出’所以其係以水稀釋且以二氯甲烧萃 取兩次。以1 N氫氧化鈉水溶液使水層處於鹼性且以二氣 甲烧萃取4次。經硫酸納乾燥經合併之有機層，過滤且蒸 發溶劑’得到呈黃色固體狀之標題化合物（194 mg， 77%) ° MS ISP (m/e): 405.5 (53) [(M+H)+]，376.4 (1〇〇)。 b) 4-(6·甲基-2-(1-(6-甲基喊咬-4-基）派咬_4-基胺基）_ [1，2,4】三嗤并[l，5-a】咕咬-8-基）-5,6-二氫吨咬·ι(2Η)_甲後 乙酯 與實例164b類似地，以6-甲基-Ν-(1·(6-曱基嘧η定-4-基） 哌啶-4-基）-8-(1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）·[1，2,4]三唑并[l，5-a] 吡啶-2-胺及氣甲酸乙酯為起始物來製備。在使用梯度二氣 甲烷至19:1 (v/v)二氣甲烷/甲醇之混合物作為溶離劑進行矽 膠管柱層析之後獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（產 率：36%)。 MS ISP (m/e): 477.3 (100) [(M+H)+]。 Ή NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.51 (Sj 1H), 8.04 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.41 (s3 1H), 4.41 (br d, 1H), 4.22-4.15 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.73 (t, 1H), 3.17 (t, 2H), 2.64 (br s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (br d, 153354.doc -222- 201130818 2H)，1.50 (m，2H)，1.31-1.25 (m，5H)。 實例166 4-(6-甲基-2-(1-(6-甲基嘧啶_4-基）哌啶-4-基胺基）-[1，2,4】三 唑并丨l，5-a]吡啶-8-基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸異丙酯
與實例164b類似地，以6-曱基-N-(l-(6-曱基嘧啶-4-基）哌 啶-4·基）·8-(1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡 咬-2-胺及氣甲酸異丙酯為起始物來製備。在使用梯度二氯 甲烷至19:1 (v/v)二氣甲烷/甲醇之混合物作為溶離劑進行矽 膠管柱層析之後獲得呈無色固體狀之標題化合物（產率： 32%) 〇 MS ISP (m/e): 491.3 (100) [(M+H)+]。 NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=8.51 (s，1H)，8.04 (s, 1H), 7.16 (br s5 1H), 7.11 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.97 (sept, 1H)，4.39 (d，1H)，4.31 (br d，2H)，4.21(br s，2H)，3.96 (m， 1H), 3.72 (t, 1H), 3.18 (t, 2H), 2.63 (br s, 2H), 2.37 (S} 3H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (br d, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.26 (d, 6H)。 153354.doc -223· 201130818 實例167 N-㈣-甲基㈣_4•基）錢_4-基笨基·6,7·二氣祕 [1，2,4]三唑并【5，1_1)】【1，3】噁嗪2胺
a) (3-溴-3·苯基丙氧基）（第三丁基）二甲基矽烷 將第二丁基二曱基（3-苯基丙氧基）矽烷（222 ,、 δ 8.86 mm〇 N_溴丁二醯亞胺（1.58 g，8,86 mmol)及過氧化笨 甲醯（66.4 mg，266 Pm〇l)於四氣化碳（17.8 mL)中之懸浮液 加熱至回流歷時3小時。過濾反應液，以四氣化碳洗滌沈 澱物且蒸發溶劑。添加水且以乙醚萃取反應液兩次❶經合 併之有機層係以飽和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥， 過遽且在減壓下蒸發溶劑。在使用19:1 (v/v)庚烷/乙酸乙酯 作為溶離劑進行矽膠管柱層析之後獲得呈淺黃色油狀之標 題化合物（1.63 g，55%)。 NMR (CDC13} 300 MHz): δ (ppm)=7.42-7.26 (m, 5H), 5·42 (dd, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.28 (m，1H)，0.90 (s, 9H)，0.06 (s, 3H)，0.03 (s, 3H)。 b) 5-溴第三丁基二甲基矽烷氧基）-^苯基丙基）-3-硝 基 _1H-1，2,4-三唑 在室溫下在氮氣氛圍下與碘化鈉（425 mg ’ 2.84 mmol) — 153354.doc -224- 201130818 起攪拌（3 _溴-3 ·苯基丙氧基）（第三丁基）二甲基矽烧（934 mg，2·84 mmol)之乙腈（27 mL)溶液歷時15分鐘。添加碳 酸钟（560 mg，4.05 mmol)且將反應液加熱至6〇°c。在此溫 度下在30分鐘内添加溶解於乙腈（5.3 mL)中之5-溴-3-硝基- 111-1，2,4-三唑（532 11^，2.7 1111]1〇1)。在85。(：下攪拌反應液2 小時。添加水且以乙酸乙酯萃取水相兩次。經合併之有機 層係以飽和氣化鈉水溶液洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且在 φ 減壓下蒸發溶劑。在使用梯度庚烷至4: l(v/v)庚烷/乙酸乙 酯作為溶離劑進行矽膠管柱層析之後獲得呈無色黏性油狀 之標題化合物（510 mg，42%)。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.42-7.36 (m, 5H), 5.91 (dd, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.39 (m，1H), 0.91 (s，9H)，0.00 (s，6H)。 c) 2-硝基_7-苯基-6,7-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[5，1-1>】【1，3】噁嗪 在氮氣氛圍下在室溫下向5-溴-1-(3-(第三丁基二曱基矽 • 烧氧基）-卜苯基丙基）-3-硝基-1H-1，2,4-三唑（5 10 mg，1.16 mmol)之四氫呋喃（11.6 mL)溶液中添加1 μ氟化四丁基銨 之四氫呋喃（3.47 mL ’ 3.47 mmol)溶液。在室溫下授拌黃 色溶液隔夜。添加水且以乙酸乙酯萃取水相兩次。經合併 之有機層係以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉 乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。在使用梯度4:丨至 1: l(v/v)庚烷/乙酸乙酯作為溶離劑進行矽膠管柱層析之後 獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（174 mg，61 °/〇)。 MS ISP (m/e): 247.2 (100) [(M+H)+]，264.1 (36)。 153354.doc -225· 201130818 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.42-7.38 (m 3H) 7.09 (d, 2H)，5.61 (t, 1H)，4.56 (m，2H), 2.77 (m’ 1H) 2 42 (m，1H)。 d) 7-苯基-6,7-二氫-5H-[1，2,4】三唑并[5，1-1)】[1，3】噁嗪_2_基胺 向 2-硝基-7-苯基-6,7·二氫·5Η-[1，2,4]三坐并[5 υ][ι 3] 噁嗪（174 mg ’ 707 μπιοί)之乙酸乙酯（7 mL)溶液中添加1〇% 鈀/碳（17.4mg’164μmol)。在室溫下在氫氣氛圍下將反應 液氫化隔夜。濾出催化劑且以乙酸乙酯洗滌。在與乙鍵一 起攪拌之後獲得呈白色固體狀之標題化合物（143 3 mg , 94%) ° MS ISP (m/e): 217.3 (100) [(M+H)+]。 4 NMR (DMSO-D6，300 MHz): δ (ppm)=7.39-7.29 (m 3H) 7.16 (d, 2H), 5.22 (t, 1H), 5.15 (br s, 2H), 4.35 (m 1H), 4.21 (m, 1H)，2.50 (m, 1H)，2.15 (m，1H)。 e) N-(l-(6·甲基嘧啶_4-基）哌啶-4-基）-7-苯基-6,7·二氫_5H_ [1，2,4]三唑并丨5，l_b][l，3】噁嗪-2-胺 與實例lh類似地，以7-苯基-6,7-二氫·5Η-[1，2,4]三嗤并 [5，l-b][l，3]噁嗪-2-胺及1-(6-曱基嘧啶_4_基）哌啶_4-酮（參 看實例93b)為起始物來製備。在使用梯度二氣甲炫至 19:1 (v/v)二氣曱烷/甲醇作為溶離劑進行矽膠管柱層析之後 獲付呈淺黃色固體狀之標題化合物（產率：17%)。 MS ISP (m/e): 392.3 (100) [(M+H)+]。 H NMR (CDCI3, 300 MHz)： 5 (ppm)=8.49 (s, 1H) 7.38-7.31 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.44-4.20 (m, 4H), 153354.doc •226· 201130818 3.97 (br d, 1H), 4.25 (m, iH), 3.09 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.34 (s，3H)，2.25-2.10 (m，3H), 141 (m，2H)。 實例168 8-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）_6_甲基_^_(1_(6_甲基嘧啶_4·基） 哌啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[i，5-a]吡啶-2-胺
a) 8-(3,6-二氫-2H-哌喃 _4-基）_6·甲基-[1，2,4】三唑并[i，S_a】 吡啶-2-胺 與實例160b類似地，以8_溴_6_甲基_[124]三唑并[l5a] 0比咬-2-基胺及2-(3,6-二氫_2Η-β底喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基_ 1，3,2-二氧硼咮為起始物來製備。在使用乙酸乙酯作為溶 離劑進行矽膠管柱層析之後獲得呈淺褐色固體狀之標題化 φ 合物（產率：55%)。 MS ISP (m/e): 23 1.2 (50) [(M+H)+], 201.2 (100) [(M-CH2CO+H)+]。 b) 8-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）·6-甲基 _N-(l-(6-甲基嘧啶 _4· 基）哌啶-4-基）-【1，2,4】三唑并[i，s_a】吡啶_2_胺 與貫例lh類似地，以8-(3,6-二氫-2H-哌喃_4·基）-6-甲基_ [1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺及甲基嘧啶_4_基）哌啶_ 4-酮（參看實例93b)為起始物來製備。在使用梯度二氯甲烷 至19:1 (v/v)二氣甲烷/曱作為溶離劑進行矽膠管柱層析之後 153354.doc -227- 201130818 獲得呈黃色油狀物之標題化合物（產率：5%)。 MS ISP (m/e): 406.5 (100) [(M+H)+] 〇 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.42 (br s, 2H), 4.34 (br d, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.17 (t, 2H), 2.61 (br s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (br d, 2H)，1.52 (br d, 2H)。 實例169 ]>1-(1-(2-氣吼啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(3,4-二氟苯基）-[1，2,4】 三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺
a) 1-(2-氯吡啶-4-基）哌啶·4·基胺基甲酸第三丁酯 向2-氣-4-氟吡啶（1.00 g，7.60 mmol)及Boc-4-胺基哌啶 (1.98 g，9.09 mmol)於NMP(10 mL)中之混合物中添加 DIPEA(1.86 mL，10.6 mmol) »將氬氣鼓泡通過渾濁溶液 歷時5分鐘，隨後在微波中歷時2x30分鐘將反應混合物加 熱至150°C。接著將混合物傾入水中且以乙酸乙酯萃取。 經硫酸鈉乾燥經合併之有機相，過濾及蒸發。藉由層析 (矽膠，50 g ’含0至50%乙酸乙酯之庚烷）純化得到呈白色 153354.doc -228· 201130818 固體狀之標題化合物（1.47 g，62%)。 MS ISP (m/e): 312.1 [(M+H)+]。 b) 1-(2-氣吡啶-4-基）哌啶_4_胺二鹽酸鹽 三丁醋（1.00 g，
mg，99〇/〇)。 MS ISP (m/e): 212.1/214,1 [(M+H)+] 〇 向1-(2-氯°比咬-4-基）痕唆-4-基胺基甲酸第 3.21 ramol)之二氯甲烷（16 mL)溶液中添加 中，8.02 mL，1 6.0 mmol)且在官谣nr 4边 c) Ν-(1·(2-氣吼啶-4-基）哌啶-4-基）_8_(3,4_二氟苯基）_ [1，2,4】三唑并【l，5-a】吡啶-2-胺 以2 N NaOH洗蘇1-(2-氯β比。定-4-基）β底咬_4_胺二鹽酸鹽 (142 mg，0.50 mmol)於二氣曱烷中之懸浮液，以二氣甲烷 萃取水層，經硫酸納乾燥經合併之有機層且蒸發。將「游 φ 離鹼（free-base)」殘餘物溶解於二噁烷（4 mL)中，添加2-漠-8-(3,4-二氟苯基）-[1，2,4]三。坐并[l，5-a]D比。定（與實例66a-d類似地製備）（170 mg，0.55 mmol)、4,5 -雙（二苯膦基）-9,9-二曱基二苯并哌喃（23 mg，8 mol°/〇)、參（二亞苄基丙 酿1)二把氣仿錯合物（21 mg，4 mol%)及苯紛納（87 mg， 0.75 mmol)，將Ar鼓泡通過反應混合物歷時5分鐘，接著 在130°C下在微波中輻射1小時。藉由急驟層析（二氧化矽-NH2，20 g，含〇至100%乙酸乙酯之庚烷）純化粗物質。獲 得呈黃色固體狀之標題化合物（103 mg，47%)。 153354.doc -229- 201130818 MS ISP (m/e): 232.1 [(M+H)+]。 實例170 8-(3,4-二氟苯基）-1^-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基）哌啶-4-基）- [1，2,4】三唑并[1，5-3]吡啶-2-胺
與實例169c類似地，採用1-(6-曱氧基嘧啶-4-基）哌啶-4-胺 (122 mg，0.43 mmol)而非1-(2-氣°比0定-4-基）派咬-4-胺來製 備。獲得呈淺黃色泡洙狀之標題化合物（90 mg，47%)。 MS ISP (m/e): 438.3 [(M+H)+]。 實例171 8-(2-氣-4-氟苯基）-Ν-(1-(6-甲氧基嘧啶·4·基）哌啶-4-基）-【1，2,4】三唑并[l，5-a】《比啶-2·胺
與實例170類似地，採用2-溴-8-(2·氣-4·氟苯基）-[1，2,4]三 唑并[l，5-a]吡啶（180 mg，0.55 mmol)而非 2-溴-8·(3,4-二氟 本基）-[1，2,4]三唾并[l，5_a]t^b咬來製備。 獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合物（71 mg，31%)。 153354.doc -230- 201130818 MS ISP (m/e): 454.2 [(M+H)+]。 實例172 8·(2-氣_4_氟苯基）-N-(l-(6-乙氧基鳴咬_4_基）旅咬_4_基）· [1，2,4】三唑并【l，5-a] «比啶·2·胺
與實例171類似地，採用1-(6-乙氧基嘧啶_4_基）哌啶_4·胺 (100 mg，0.34 mmol)而非1-(6-曱氧基嘧啶_4-基）哌啶-4-胺 來製備。 獲得呈淺黃色泡洙狀之標題化合物（78 mg，49%)。 MS ISP (m/e): 468.3/470.3 [(M+H)+]。 實例173 8-(3,4-二氟苯基）-N-(l-(6-乙氧基嘧啶_4_基）哌啶-4-基）-
與實例172類似地，採用2·溴-8-(3,4-二氟苯基）-[1,2,4]三唑 并[l，5-a]吡啶（116 mg，〇·37 mmol)而非 2-溴-8-(2-氣-4-氟 153354.doc •231 · 201130818 苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶來製備。 獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合物（71 mg，46%)。 MS ISP (m/e): 452.2 [(M+H)+] » 實例174 8-(3,4-二氟苯基）-N-(l-(6-(三氟曱基）嘯咬_4·基）旅咬_4 基）-[1，2,4]三嗤并【l，5-a]"比咬-2-胺
a) 1-(6-(三氟甲基）嘧啶_4_基）哌啶_4·基胺基甲酸第三丁酯 向 4-氣-6-(三氟甲基）啦啶（0.82 g，4.49 mmol)及Boc_4_ 胺基哌啶（1.17 g’ 5.84 mmol)於NMP(5.7 mL)中之混合物 中添加DIPEA(1.10 mL ’ 6.29 mmol)且在30分鐘後將混合 物傾入水中且以乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有 機相’過渡及蒸發。藉由層析（石夕膠，70 g，含〇至50%乙 酸乙醋之庚烷）純化得到呈白色固體狀之標題化合物（143 g， 92%) 〇 MS ISP (m/e): 347.2 [(M+H)+]。 b) 1-(6-(三氟甲基）嘧啶_4_基）旅咬_4_胺二鹽酸鹽 向1-(6-(三氟甲基）嘧啶-4-基）派啶-4-基胺基曱酸第三丁 酯（1.42 g，4.1 mmol)之二氣甲烷（20 mL)溶液中添加HC1(2 Μ 於乙喊中’ 1〇·2 mL，20.5 mmol)且在室溫下攪拌反應混合 153354.doc -232- 201130818 物1 8小時〇過滤混合物且以二氯甲烧及乙喊洗滌白色沈殿 物且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物（1.27 g， 97%) 〇 MS ISP (m/e): 247.2 [(M+H)+]。 c) 8-(3,4-二氟苯基）-N-(l-(6-(三氟甲基）嘧啶_4_基）哌啶·4_ 基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 與實例173類似地，採用1-(6-(三氟曱基）嘧啶_4·基）旅 啶-4-胺二鹽酸鹽（116 mg’ 0.37 mmol)而非ι·(6_乙氧基。密 啶-4-基）哌啶-4-胺來製備。 獲得呈灰白色泡沐狀之標題化合物（93 mg，49%)。 MS ISP (m/e): 476.2 [(M+H)+]。 實例175 8-(2-氣-4-氟苯基）-6-甲基-Ν-(1-(6·(三氟甲基）鳴咬_4_基）旅 咬-4·基）-[1，2,4】三吐并[l，5-a】*比咬-2-胺
與實例17乜類似地，採用2-溴-8-(2-氣-4_氟苯基）·6_甲基 [1，2,4]二唑并[i，5-a]吡啶（150 mg，0.44 mmol)而非 2-溴-8 (3’4-一氟苯基）-[1，2,4]三°坐并[1，5_&]'1比咬來製備。 獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物（1〇3 mg，51%)。 MS ISP (m/e)： 506.2/508.3 [(M+H)+] 〇 153354.doc •233 · 201130818 實例176 8-(2·氣-4-氟苯基）-Ν-(1-(6-(三氟甲基）嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a】吡啶-2-胺
F
與實例174c類似地，採用2-溴-8-(2-氣-4-氟苯基）-[1，2,4]三修 0坐并[1，5-日]°比《定（144 mg，0.44 mmol)而非 2-溴- 8-(3,4-二氟 苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶來製備。 獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物（88 mg，45%)。 MS ISP (m/e)： m/e=492.2/494.2 [(M+H)+] 〇 實例177 8-(3,4-一氣苯基）-6 -甲基-N-(l-(6-(三氟甲基）嘴咬-4_基）旅 啶-4-基）-[1，2,4】三唑并【l，5-a]吡啶-2-胺
F
與實例174c類似地’採用2-溴-8-(3,4-二氟苯基）-6- 甲基-[l，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶（143mg，0.44mmol)而非2-溴-8-(3’4-一氟苯基）-[1，2,4]三。坐并[1，5_&]咐(11定來製備。 獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合物（89 mg，46%)。 -234· 153354.doc 201130818 MS ISP (m/e): m/e=490.2 [(M+H)+]。 實例178 8-(3,4-二氟苯基）-6-氟-Ν-(1-(6·(三氟甲基）嘧啶-4-基）哌咬_ 4-基）-【1，2,4]三唑并[l，5-a】吡啶-2-胺
與實例174c類似地，採用2-溴-8-(3,4-二氟苯基）-6-氟_ [1，2,4]三唾并[l，5-a]^0定（144 mg，0.44 mmol)而非 2-漠-8-(3,4-二氟笨基）-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吼啶來製備。 獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物（50 mg，25%)。 MS ISP (m/e): m/e=494.2 [(M+H)+] <* 實例179 6-氣-8-(3,4-二氟苯基）-N-(l-(6-(三氟甲基）嘧啶-4-基）哌啶· 4-基）-[1，2,4]三唑并【l，5-a】吡啶-2-胺
F
與實例174c類似地，採用2-溴-6-氯-8-(3，4·二氟笨基）_ [1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶（152 mg，0.44 mmol)而非 2-溴-8-(3,4-二氟苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]"比啶來製備。 153354.doc •235· 201130818 獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物（63 mg，31%) » MS ISP (m/e): 510.3/512.3 [(M+H)+]。 實例180 8-(3,4-二氟苯基）-N-(l-(6-甲基噠嗪-4-基）哌啶-4·基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺
a) 1-(6-甲基噠嗪-4-基）哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯 向5·氣-3-甲基噠嗪（1.3 g，10.1 mmol)及Boc-4-胺基哌啶 (2.63 g，13.1 mmol)於NMP( 13 mL)中之混合物中添加 DIPEA(2_47 mL，14.2 mmol)。將氬氣鼓泡通過渾濁溶液 歷時5分鐘’隨後在微波中歷時3〇分鐘將反應混合物加熱 至1 50°C。接著將混合物傾入水中且以乙酸乙酯萃取。經 硫酸鈉乾燥經合併之有機相，過濾及蒸發。藉由層析（矽 膠’ 50 g，含50至100%乙酸乙酯之庚烷）純化得到呈灰白 色固體狀之標題化合物（2.18 g，74%)。 MS ISP (m/e): 293.2 [(M+H)+]。 b) l-(6-甲基噠嗪-4-基）哌啶-4-胺二鹽酸鹽 向1-(6-甲基噠嗪-4-基）哌啶-4-基胺基曱酸第三丁酯（2.14 g ’ 7.32 mmol)之二氣甲烷（36 mL)溶液中添加HC1(2 Μ於乙 醚中，18.3 mL，36.6 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物24 153354.doc •236- 201130818 小時。接著過濾混合物且以二氣曱烷及乙醚洗務白色沈澱 物且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物（2.35 g， 82%) 〇 MS ISP (m/e): 193.2 [(M+H)+]。 c) 8-(3,4·二氟苯基）-N-(l-(6-甲基建嗓-4-基）旅咬_4-基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a】吡啶-2-胺 與實例173類似地，採用1-(6-甲基噠嗪-4-基）哌啶-4-胺 二鹽酸鹽（14 mg，0.053 mmol)而非1-(6-乙氧基癌唆-4-基） 哌啶-4-胺來製備。 獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物（10 mg，45%)。 MS ISP (m/e): 422.3 [(M+H)+]。 實例181 8-(3,4-二氟苯基）-N-(l-(2-甲氧基《Λ啶-4-基）哌啶-4-基）-
與實例173類似地’採用1 -(2-曱氧基吡啶-4-基）哌啶-4-胺 二鹽酸鹽（101 mg，0.36 mmol)而非ι_(6-乙氧基喊β定-4-基） 哌啶-4-胺來製備。 獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物mg，42%)。 MS ISP (m/e): 437.2 [(M+H)+]。 153354.doc •237· 201130818 實例182 8-(2-氣-4-氟苯基）-Ν-(1-(2-甲氧基《Λ啶-4-基）哌啶-4-基）-
與實例181類似地’採用2-溴-8-(2-氣-4-氟苯基）-[1，2,4]三 唑并[l，5-a]吡啶（129 mg，0.4 mmol)而非 2-溴-8-(3,4-二氟 苯基）-[1，2,4]三〇坐并[l,5-a]°比咬來製備。 獲付呈灰白色泡沐狀之標題化合物（57 mg，3 5 %)。 MS ISP (m/e): 453.2/455.3 [(M+H)+] » 實例183 N-(l-(2-氣"比啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(3,4-二氟苯基）-6-甲基-[1，2,4]三嗤并[1，5-8】"比咬-2-胺
與實例169c類似地’採用2-溴·8-(3,4-二氟苯基）-6-甲基-[1，2,4]三0坐并[l，5-a]e 比咬（143 mg，0.44 mmol)而非 2-漠-8- 153354.doc •238- 201130818 (3,4-二氟苯基）-[l，2,4]三唑并[l，5_ap比啶來製備。 獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合物（73 mg，4〇%)。 MS ISP (m/e): 455.3 [(M+H)+]。 實例184 N-(l-(2-氯啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(3,4-二氟苯基）_6_氟 【1，2,4】三嗤并【1,5-a】"比咬-2-胺
與實例169(：類似地，採用2-溴-8-(3,4-二氟苯基）-6·氟-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶（145 mg，0.44 mmol)而非 2-溴-8-(3,4-二氟苯基）-[1，2,4]三°坐并[1,5-&]。比咬來製備。 獲得呈灰白色固體狀之標題化合物（36 mg，20%)。 • MS ISP (m/e): 459.2/461.2 [(M+H)+] 〇 實例185 8-(2-氣-4-氟苯基）-N-(l-(2-氣"*咬-4-基）旅咬-4-基）-6-甲 基-[1，2,4】三唾并[l，5-a]"tb咬-2-胺
F
153354.doc •239· 201130818 與實例169c類似地，採用2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基）-6-甲基-[1，2,4]三唾并[l，5-a]0 比咬（150 mg，0.44 mmol)而非 2-溴-8-(3,4-二氟苯基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]»比啶來製備。 獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物（82 mg，43%)。 MS ISP (m/e): 471.4/473.2 [(M+H)+]。 實例186 6-氛-沐（1-(2-氣咕啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(3,4-二氟苯基）_ [1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺
與實例169c類似地，採用2-溴-6-氯-8-(3,4-二氟笨基> [1，2,4]三唑并[i，5-a]吡啶（152 mg，0.44 mmol)而非 2-溴-8-(3,4-二氟苯基）_[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶來製備。 獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物（25 mg ’ 13%)。 MS ISP (m/e): 475.1/477.1 [(M+H)+]。 實例187 8·(3,4-二氟苯基）_Ν-(1-(嘧啶-4-基）哌啶-4·基）-[1，2,4]三龙 并[l，5-a]吡啶-2-胺 153354.doc •240- 201130818
a) 1-(嘧啶-4_基）哌啶-4-胺 向（1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基）-胺基甲酸第三丁酯（1 〇〇 g， 3.59 mmol)之二氣甲烷（16 mL)溶液中添加HC丨M於乙醚 φ 中，8.98 mL，18.0 mm〇l)且在室溫下攪拌反應混合物4小 時。接著在〇°C下以NaOH(2 N)稀釋混合物且以二氣甲烷萃 取。接著經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物且過濾，得到 呈淺黃色固體狀之標題化合物（5 11 mg，80%)。 MS ISP (m/e): 179.2 [(M+H)+] 〇 b) 8-(3,4-二氟苯基）-N-(l-(嘧啶-4-基）旅啶·4-基）-丨1，2,4】三 嗅并[l，5-a】"rt·咬-2-胺 與實例169c類似地，採用ι_(嘧啶_4_基）哌啶胺（71 φ mg，〇.4 mm〇l)而非1-(2-氣吡啶-4-基）哌啶-4-胺二鹽酸鹽 來製備。 獲得呈白色泡沫狀之標題化合物（63 mg，39%)。 MS ISP (m/e): 408.4 [(M+H).]。 實例188 8-(3,4-一氟苯基）-6 -甲基-Ν·(1-(°^咬-4-基）派咬-4-基）_ 【1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 153354.doc -241 · 201130818
與實例187b類似地，採用2-溴-8-(3,4-二氟苯基）-6-曱基-[1，2,4]三°坐并[1，5-3]°比咬（13〇111§’0.44 111111〇1)而非2-溴-8-(3,4-二氟苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-ap比啶來製備。 獲得呈白色泡沫狀之標題化合物（60 mg，36%)。 MS ISP (m/e): 422.2 [(M+H).]。 實例189 8-(2 -氣-4-氣苯基）-6 -甲基-N-(l-(嘯咬-4-基）旅咬-4-基）· 【1，2,4】三唑并[l，5-a】吡啶-2-胺
與實例187b類似地，採用2-溴-8-(2-氣-4-氟苯基）_6_甲基 [1，2,4]二"坐并[l，5-a]0 比咬（136 mg，0.44 mmol)而非 2_ 漠一 $ (3,4_二氟苯基）-[1，2,4]三唾并[ij-ajatb咬來製備。 獲仵呈白色泡珠狀之標題化合物（63 mg，36%)。 MS ISP (m/e): 438.2 [(M+H).]。 實例190 8-(2-氣-4-氟苯基）-Ν-(1·(2-氣嘧啶-4-基）哌啶基卜u，2 4】 三唑并[l，5-a】吡啶-2-胺 153354.doc -242- 201130818
a) 1-(2-氣，咬·4-基）旅咬胺二里酸鹽 向1-(2-氣-嘧啶_4-基）-哌啶_4·基）-胺基甲酸第三丁酯 (1.00 g，3.20 mmol)之二氯曱烷（18 mL)溶液中添加 HC1(2 Μ於乙时，8·〇 mL ’ 16G随。丨）且在室溫下㈣反應混 合物18小時。接著過濾混合物且以二氣甲烷及乙醚洗滌白 色沈澱物且乾燥’得到呈白色固體狀之標題化合物（〇 95 g，99〇/〇)。 MS ISP (m/e): 213.1/215.4 [(M+H)+] ° b) 8-(2-氣-4-氟苯基）·Ν-(1-(2_氣嘴咬_4_基）旅咬·4_基）_ [1，2,4]三唑并【l，5_a]吡啶_2_胺 與實例171類似地，採用1·(2-氣嘧啶-4-基）哌啶-4-胺二 鹽酸鹽（286 mg，1.0 mmol)而非ι_(6-甲氧基嘧啶-4-基）派 啶-4-胺來製備。 獲得呈白色泡沫狀之標題化合物（133 mg，29%)。 MS ISP (m/e): 458.3/460.2[(M+H)+]。 實例191 N-(l-(2-氣咕啶-4-基）哌啶-4-基）-6,8_雙（3,4-二氟苯基）_ [1，2,4]三唑并[l，5-a】吡啶-2-胺 153354.doc -243· 201130818
與實例169c類似地，採用2-漠·6,8_雙（3,4_二氟苯基）_ [1，2,4]二唑并[i，5-a]吡啶（186 mg，〇44 mm〇1)而非 2_ 溴 _8_ (3,4-二氟苯基）_[i，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶來製備。 獲得呈淺黃色泡珠狀之標題化合物（24 mg，11 。 MS ISP (m/e): 553.3 [(M+H)+]。 實例192 8-(2-氣-4-乙氧基苯基）-Ν-(1-(2·乙氧基”比啶_4_基）哌啶-4_ 基）-【1，2,4】三唑并【i，5_a】吡啶_2_胺
向8-(2-氣-4_氟苯基）-Ν-(1-(2-氣》比咬-4-基）派咬-4-基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a] °比啶-2-胺（實例 58)(46 mg，0_10 mmol)之EtOH(l mL)溶液中添加乙醇鈉溶液（21%於乙醇 中，56 μί，0.15 mmol)且在氬氣下在密封管中在60〇c下攪 拌反應混合物16小時。在冷卻至室溫之後，在微波中將混 I53354.doc -244· 201130818 合物加熱至1 5(TC歷時45分鐘，接著添加乙醇鈉溶液（21% 於乙醇中，56 μΐ^，0.15 mmol)，且在微波中將混合物加熱 至150°C又歷時3〇分鐘。接著蒸發混合物且以水稀釋且以 乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相，過濾及蒸 發。藉由層析（矽膠，20 g，含〇至1〇〇%乙酸乙酯之庚烧） 純化得到呈白色泡沫狀之標題化合物（丨7 mg，3 5%)。 MS ISP (m/e): 493.3/495.4 [(M+H)+]。 實例193 8-(2-氣-4-氟苯基）·Ν-(1-(2-甲氧基嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a】吡啶-2-胺
向8-(2-氯-4-氟笨基）-Ν-(1-(2-氯嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4]二 <»坐并[i，5-a]n比咬-2-胺（實例 i9〇b)(71 mg，0.155 mmol)之MeOH(1.5 mL)>谷液中添加甲醇納溶液（3〇%於 MeOH中，35 pL ’ 0.186 mmol)，且在密封管中在氬氣下 在60°C下攪拌反應混合物18小時’接著在微波中加熱至 1 5 0 °C歷時3 0分鐘。接著蒸發混合物。 藉由層析（矽膠，20 g ’含〇至1〇〇%曱醇之二氣甲院）純 化付到呈淺黃色泡沫狀之標題化合物（33 mg，。 MS ISP (m/e): 454.3/456.2 [(M+H)+] 〇 153354.doc -245- 201130818 實例194 8_(2_氯-4-甲氧基苯基）-Ν-(1-(2-甲氣基0^咬_4_基）旅咬-4-
向8-(2 -氣-4-氟苯基）-Ν-(1-(2-氯喊受-4 -基）派咬_4_基）_ [1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶-2-胺（實例19013)(71111§，〇.155 mmol)之MeOH( 1.5 mL)溶液中添加甲醇鈉溶液（3〇。/〇於 MeOH中，35 μί ’ 0.186 mmol)，且在密封管中在氬氣下 在60°C下攪拌反應混合物18小時，接著在微波中加熱至 150°C歷時30分鐘。接著蒸發混合物。 藉由層析（矽膠，20 g，含〇至1〇〇%曱醇之二氯甲烷）純 化得到呈淺黃色泡沫狀之標題化合物（5 mg，7%)。 MS ISP (m/e): 466.3/468.3 [(M+H)+]。 實例195 ]\-(1-(2-氣嘧啶-心基）哌啶-4-基）-8-(3,4-二氟苯基）-[1，2,4] 三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺
153354.doc •246· 201130818 與實例190b類似地，採用2-溴-8-(3,4-二氟苯基H1，24] 二。坐并[l，5-a]。比》定（311 mg，1.0 mmol)而非 2-漠-8-(2-氯-4_ 說本基）-[1，2,4]二β坐并[l，5_a]D比咬來製備。 獲得呈灰白色固體狀之標題化合物（149mg，34%)。 MS ISP (m/e): 442.2/444.3 [(M+H)+]。 實例196 8-(3,4-二氟苯基）-N-(l-(2-6氧基nb啶-4-基）哌啶_4_基）-
向N-(l-(2-氣η比啶-4-基）哌啶_4-基）-8-(3,4-二說苯基）-[1，2,4]二 °坐并[1，5-a] °比。定-2 -胺（實例 169c)(88 mg，0.20 mmol)之EtOH(l mL)溶液中添加乙醇鈉溶液（2ι〇/〇於乙醇 中，75 μί，0.2 mmol)，且在微波中將反應混合物加熱至 150°C歷時30分鐘。再次添加乙醇鈉溶液（21%於.乙醇中， 75 μΐ^，0.2 mmol)，且將所得混合物加熱至1又歷時3〇 分鐘。接著蒸發混合物。藉由層析（矽膠，2〇 g，含〇至 100%曱醇之二氯甲院）純化得到呈無色膠狀之標題化合物 (3 mg，3〇/〇) 〇 MS ISP (m/e): 451.3 [(M+H)+] 〇 153354.doc -247- 201130818 實例197 8-(4-乙氧基-3-氟苯基）-Ν-(ΐ_(〇*啶-4-基）哌啶_4_基）-[1，2,4】
向N-(l-(2-氣《比啶-4-基）哌啶_4_基）_8_(34•二氟苯基）· [1’2,4]三唑并[l，5-a]吡啶·2·胺（實例 169c)(88 mg，〇 2〇 mmol)之EtOH(l mL)溶液中添加乙醇鈉溶液（21%於乙醇 中，75 μί，0.2 mmol)，且在微波中將反應混合物加熱至 150°C歷時30分鐘，接著添加乙醇鈉溶液（21%於乙醇中， 75 μί，0.2 mmol)，且將所得混合物加熱至15〇〇c又歷時3〇 分鐘。接著蒸發混合物。 藉由層析（矽膠，20 g，含〇至ι〇0〇/。曱醇之二氯曱烷）純 化得到呈灰白色泡沫狀之標題化合物（7 mg，8%)。 MS ISP (m/e): 433·5 [(m+H)+] 〇 實例198 8-(3,4-一氟苯基）-N-(1-(2 -甲氧基峨咬-4-基）旅咬-4-基）-
153354.doc •248- 201130818 向N-(l-(2-氣喊咬-4-基）旅咬-4-基）-8-(3,4-二氟苯基）-[1，2,4]三吐并[l，5-a]吼咬-2-胺（實例 1 95)(88 mg，〇. 155 mmol)之MeOH(2.0 mL)溶液中添加甲醇鈉溶液（3〇%於 MeOH中，41 kL，0.22 mmol) ’且在微波中在12〇(>c下加熱 反應混合物2小時。接著蒸發混合物。藉由層析（秒膠，g， 含0至100〇/〇甲醇之二氣曱烷）純化得到呈白色泡沫狀之標題 化合物（71 mg，8 1 %)。
MS ISP (m/e): 438.3 [(M+H)+] 〇 實例199 2-{8·(3,4·二氟-苯基甲基，啶·4·基）·痕咬_4基胺 基]-[1，2,4】三唑并[l，5-a】吡啶-5-基}•丙醇
F
F
與實例49類似地製備。獲得呈淺黃色固體狀之標題化合 物。 MS ESI (m/z): 498.0 [(M+H)+]。 實例200 M3,4-二氟苯基）_Ν·(1·(2-(三氟甲基）0比啶_4基）艰咬·4 基）·丨1，2,4】二嗅并[1，5-3】吼咬-2-胺 153354.doc •249· 201130818
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F，、F a) 1-(2-(三氟甲基）吡啶-4-基）哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯 向 4-碘-2-(三氟甲基）吡啶（356 mg，1.3 mmol)及 Boc-4- 胺基娘咬（340 mg，1.7 mmol)於ΝΜΡ(2·6 mL)中之混合物 中添加DIPEA(319 μι，1.83 mmol)。將氬氣鼓泡通過渾濁 溶液歷時5分鐘，隨後在微波中歷時3x30分鐘將反應混合 物加熱至150°C。接著將混合物傾入水中且以乙酸乙酯萃 取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相，過濾及蒸發。藉由層 析（矽膠，50 g ’含〇至100%乙酸乙酯之庚烷）純化得到呈 白色固體狀之標題化合物（343 mg，76%)。 MS ISP (m/e): 346.2 [(M+H)+]。 b) 1-(2-(三氟甲基）吼咬-4-基）旅咬-4-胺 向1-(2-(三氟曱基）η比咬-4-基）η底咬-4-基胺基甲酸第三丁 酯（314 mg，0.91 mmol)之二氣曱烷（4.5 mL)溶液中添加 HC1(2 Μ於乙醚中’ 2.127 mL’ 4.55 mmol)且在室溫下撥拌 反應混合物1 8小時。接著過濾混合物且以二氣甲烷及乙喊 洗滌白色沈殿物且乾燥’得到呈灰白色固體狀之標題化合 物（20 1 mg，90%)。 MS ISP (m/e): 246.2 [(M+H)+]。 c) 8-(3,4-二氟苯基）·Ν_(1_(2_(三氟曱基）吡啶_4·基）哌啶_4_ 153354.doc •250- 201130818 基）-[1，2,4】三峻并[i，5-a]°rti咬-2-胺 與實例169c類似地，採用1-(2-(三氟曱基）吡啶-4-基）哌 咬-4-胺（70 mg’ 0.29 mmol)而非1_(2_氯吡啶-4-基）旅啶-4- 胺二鹽酸鹽來製備。 獲得呈白色泡沫狀之標題化合物（72 mg，53%” MS ISP (m/e): 475.2 [(M+H)+]。 實例201 8·(2·氣-4-氟苯基）·Ν-(1-(2-(三氟甲基）响啶_4_基）哌啶_4_ 基）-[1，2,4]三嗅并[l，5-a】。比咬-2-胺
F
F一 F 與實例200(：類似地，採用2-溴-8·(2-氣-4-氟苯基）-[1，2,4]三 _ 唑并 Π，5·3]吡啶（93 mg，0.29 mmol)而非 2-溴-8-(3,4-二氟 苯基）-[1，2,4]三°坐并[l，5-a]°比咬來製備。 獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物（78 mg，56%)。 MS ISP (m/e): 491.2 [(M+H)+]。 實例202 8-(3,4-二氟苯基）-6-氟甲基噠嗪-4-基）哌啶-4-基）- [1，2,4】三嗅并[1，5-8】吼咬-2-胺 153354.doc -251- 201130818
與實例180c類似地，採用2-溴-8-(3,4-二氟苯基）-6-氟-[1，2,4]二唾并[l，5-a]° 比咬（145 mg，0,44 mmol)而非 2-演-8-(3,4-一 II本基）-[1，2,4]三唾并[i，5-a]«>比咬來製備。 獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物（87 mg，45%)。 MS ISP (m/e): 440.3 [(M+H)+]。 實例203 8-(3,4-二氟苯基）-6-甲基-]^-(1-(6-曱基違"秦-4-基）旅咬-4-基）-[1，2,4]三嗤并[l，5_a]e比咬_2_胺
與實例180c類似地，採用2-漠-8-(3,4-二氟苯基）_6-曱基 [1，2,4]二唑并[i，5-a]吡啶（143 mg，0.44 mmol)而非 2-溴-8 (3,4-二氟苯基）-[1，2,4]三唾并[1，5-3]。比咬來製備。 獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物（96 mg，5〇%)。 MS ISP (m/e)M36.3 [(M+H)+]。 實例204 8-(2·氣-4-氣苯基）-Ν-(1-(6-甲基嚷嗪-4-基）略咬_4_基）· [1，2,4]三吐并【l，5-a】《ib咬-2-胺 153354.doc •252- 201130818
F
與實例180c類似地’採用2-溴-8-(2-氣-4-氟苯基）-[l，2,4]三 唑并[l，5-a]°比啶（144 mg，0.44 mmol)而非 2-溴-8-(3,4-二氟 苯基）-[1，2,4]三嗤并[l,5-a]°比啶來製備。 獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物（73 mg，38%)。 MS ISP (m/e): 438.1 [(M+H)+]。 實例205 6-氣-8-(3,4-二敗苯基）-1^-(1-(6-甲基達嗪-4-基）旅咬-4-基）· [1，2,4】三唑并丨l，S-a】吡啶-2-胺
與實例180c類似地，採用2-溴-6-氣-8-(3,4-二氟笨基 [1，2,4]三。坐并[l，5-a]0 比咬（152 mg，0.44 mmol)而非 2-漠-8. (3,4-二氟苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶來製備。 獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合物（100 mg，50%；)。 MS ISP (m/e): 456.2 [(M+H)+]。 實例206 8-(2-氣-4-氟苯基）-6-甲基-N-(l-(6-甲基達嗅-4-基）派咬-4- 153354.doc -253- 201130818
與實例180c類似地’採用2-溴-6-氣-8·(3,4-二氟苯基）-[1，2,4]二0坐并[l，5-a]n 比咬（150 mg，〇·44 mmol)而非 2-漠-8-(3,4-二氟苯基）-[1，2,4]三唑并[i，5_a]。比啶來製備。 獲得呈淺兴色泡沐狀之標題化合物（96 mg，48%)。 MS ISP (m/e): 452.1 [(M+H)+]。 實例207 4-(3-氣-4-氟苯基）-Ν-(1-(2-氣吼啶-4-基）哌啶_4-基）·6-甲基 苯并【d]噻唑-2-胺
F
a) 4-溴-6-甲基苯并[d]噻唑-2-基胺基甲酸第三丁酯 向4-溴-6-甲基苯并[d]噻唑·2·胺（ι·〇 g，4 32 mm〇】）於二 氣甲烧（30 mL)中之懸浮液中添加二碳酸二第三丁酯（丨〇 g， 4.75 mmol)，接著添加4-二曱胺基吡啶（〇 6 g，4 75 mmol) ’且攪拌混合物i小時。以二氣甲烷稀釋反應液，添 加Amberlite® IR120，使混合物過濾通過玻璃棉且濃縮， 付到呈燈色粉末狀之標題化合物（1.3g，89%)。 153354.doc •254- 201130818 MS ISP (m/e): 343.2 [(M+H)+]。 'H NMR (DMSO-D6j 400 MHz): δ (ppm)=12.01 (s, 1H), 7.74 (s，1H)，7.48 (s，1H)，2.39 (s，3H), 1.49 (s，9H)。 b) 4-(3-氣-4-氟苯基）-6-甲基苯并[d】嘆唑_2-胺 向4-溴-6-甲基苯并[d]噻唑-2-基胺基曱酸第三丁酯（0.6 g， 1.75 mmol)、3-氣-4-氟苯基蝴酸（〇 5 g，2.62 mmol)、乙酸 鈀（11)(0.08 g，0.35 mmol)、三苯膦（0·3 g, 1.05 mmol)之 φ 混合物中添加脫氣之二噁烷（1 〇 mL)及脫氣之1 Μ碳酸鈉水 溶液（5.24 mL ’ 5.24 mmol)。在氬氣下將混合物加熱至 1 〇〇 C歷時16小時，接著以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水洗 滌且濃縮。將殘餘物再溶解於三氟乙酸（2 mL)中且攪拌】5 分鐘。蒸發溶劑’將殘餘物再溶解於二氣曱烷中，以飽和 碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由使用正庚院： 乙酸乙酯（v/v=9:1-4:1)作為溶離劑之矽膠管柱層析純化產 物’仔到呈白色固體狀之標題化合物（〇.4 g，8〇%)。 φ MS ISP (m/e): 293.2 [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13, 400 MHz): δ (ppm)=7.82 (dd, 1H), 7.64- 7.59 (m, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.15 (brs, 1H), 5.24 (brs，2H)，2.44(s，3H)。 c) 2-溴-4-(3-氯-4-氟苯基）-6-甲基苯并[d]噻唑 向溴化銅（11)(0.18 g，0.8 mmol)及亞硝酸第三丁醋（〇 i丄 mL，0.9 mmol)於乙腈（10 mL)中之冰冷混合物中添加固體 4-(3-氯-4-氟苯基）-6-曱基苯并[d]噻唑·2-胺（〇 2 g，〇 7 mmol)。接著移除冰浴且使反應混合物在〇.5小時内升溫至 153354.doc •255 · 201130818 室溫。反應混合物係以一氯甲烧稀釋’以1 Μ鹽酸洗條， 用硫酸鈉乾燥且濃縮’得到呈淺黃色固體狀之標題化合物 (0.24 g，99%)。 MS ISP (m/e): 356.0 [(M+H)+]。 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ (ppm)=7.81 (dd, 1H), 7.7〇. 7.65 (m, 1H), 7.59 (brs, 1H), 7.30 (brs, 1H), 7.24 (t, 1H), 2.52(s，3H)。 d) 4-(3-氣-4-氟苯基）-N-(l_(2-氣《Λ咬-4-基）娘咬-4_基）_6•甲 基苯并[d】噻唑-2-胺 向2 ->臭-4-(3 -氣-4 -氟本基）-6-甲基苯并[d]嗟〇坐（〇.〇6 g， 0.2 mmol)之二.甲基乙醯胺（1 mL)溶液中依次添加ι_(2-氯吡 咬-4-基）派咬-4-胺二鹽酸鹽（〇.〇5 g，〇.2 mmc^)、三乙胺 (70 μί，0.5 mmol)，且在微波中將混合物加熱至i75〇c歷 時1小時。反應液接著以二氣曱烷稀釋，以水、鹽水洗 滌，用硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化產物， 得到呈淺黃色固體狀之標題化合物（0 〇2 g，24%)。 MS ISP (m/e): 487.1 [(M+H)+]。 】H NMR (CDC13，400 MHz): δ (ppm)=8.06-7.98 (m，2H)， 7.65-7.61 (m, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.19 (apt, 2H), 6.67 (brs, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.21 (brs, 1H), 3.93-3.82 (m, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.02 (d, 2H), 1.71-1.55 (m, 4H) 0 實例208 4-(3-氣-4-氟苯基）-6·甲基_N_(1_(6甲基嘧啶_4基）哌啶_4_ 基）苯并[d】噻唑-2-胺 153354.doc •256- 201130818
與實例207d類似地，以2-溴-4-(3-氯_4·氟苯基）-6-曱基苯并 [d]噻唑及1-(6-甲基·嘧啶_4_基）-哌啶-4-基胺二鹽酸鹽為起 始物來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 468.2 [(M+H)+]。 hNMR^CDClhAOOMHzhSCppmhTJO^lHLTM-7.45 (m, 2H), 7.40 (brt, 1H), 7.34 (brs, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.36 (brs, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (d, 2H), 1.49 (q, 2H)。 實例209 4· (3,4-二氟苯基）-6-甲基-N-( 1-(6 -甲基嘯咬-4-基）旅咬-4- 基）苯并丨4]噻唑-2_胺
與實例207b-c，接著208類似地，以4-溴-6-曱基苯并[d]噻 唑-2-基胺基曱酸第三丁酯及3,4·二氟苯基自朋酸為起始物來 製備。 153354.doc -257- 201130818 獲得呈白色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 452.1 [(M+H)”。 'Η NMR (CDCI3, 400 MHz): δ (ppm)=7.77-7.63 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.44 (brs，1H)，4.38 (d, 2H)，3.96-3.87 (m，ih), 3.27 (t，2H) 2·46 (s，3H)，2.44 (s，3H)，2.27 (d，2H)，1.62 (q，2H)。 實例210 N-(l-(2-氣"比咬-4-基）旅咬-4-基）-4-(3,4_二氟苯基）_6_甲基 苯并【d】嘆嗤-2-胺
與貫例2 0 7 b - d類似地’以4 -漠-6 -甲基苯并[d ] β塞β坐_ 2 -基胺 基曱酸第三丁酯及3,4-二氟苯基國酸為起始物來製備。獲 得呈白色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 470.8 [(Μ+Η)+]。 'H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ (ppm)=8.03 (d, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.68 (brs, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.23 (brs, 1H), 3.91-3.81 (m, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (d, 2H), 1.62 (q, 2H)。 實例211 153354.doc -258· 201130818 4-(2-氣-4-氟苯基）-6·甲基-N-(l-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4- 基）苯并[d]嗟峻-2-胺
與實例207b-c，接著208類似地，以4-溴-6-曱基笨并[d]噻 唑-2-基胺基甲酸第三丁酯及2-氣-4-氟苯基關酸為起始物來 φ 製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 468.2 [(M+H).]。 !H NMR (CDC13, 400 MHz): δ (ppm)=8.51 (s, 1H), 7.45 (brs,lH), 7.39 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.39 (brs, 1H), 5.32 (brs, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (d, 2H), 1.52 (q, 2H)。 實例212 φ 4-(2-氣-4-氟苯基）-N-(l-(2-氯吼啶-4-基）哌啶-4-基）·6-甲基 苯并丨d】噻唑-2-胺
與實例207b-d類似地，以4-溴-6-曱基苯并[d]嘍唑基胺 基曱酸第三丁酯及2-氣-4·氟苯基蝴酸為起始物來製備。獲 得呈白色固體狀之標題化合物。 153354.doc • 259· 201130818 MS ISP (m/e): 487.1 [(M+H)+]。 】H NMR (CDC13，400 MHz): δ (ppm)=8.02 (d，1H)，7」 (brs，lH)，7.39 (brt，1H)，7.23 (dd，1H)，7.07-7.01 (m，叫 6.66 (brs，1H)，6.58 (dd，1H)，5.22 (brs，1H)，3.80 (d’ 2¾) 3.76-3.68 (m，1H)，3.07 (t，2H)，2.44 (s，3H)，2.22 (d，2¾) 1.59 (q，2H) » ’ 實例213 ^-(1-(2-氣°比咬·4-基）旅咬_4-基）-8-(4 -氣旅咬- 三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺
a)三氟甲烷磺酸2-硝基吡啶-3-基酯 向2-石肖基°比σ定-3 -醇（10.0 g，71 mmol)及三乙胺（Μ 9 mL，107 mmol)之二氣曱烷（150 mL)冰冷溶液中逐滴添力 三氟曱績酸酐（14.5 mL ’ 86 mmol)且搜拌混合物2小時。添 加水且以二氣曱院萃取混合物。用硫酸鈉乾燥有機相且在 真空中蒸發溶劑。藉由使用正庚烷/乙酸乙酯（v/v 2:8至 3:7)作為溶離劑之矽膠管柱層析純化殘餘物。獲得呈淺褐 色液體狀之標題化合物（18.4 g，95%)。 MS ISP (m/e): 273.1 [(M+H)+]。 NMR (CDC13，400 MHz): δ (ppm)=8.65 (dd, 1H)，8.00 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H) 〇 153354.doc -260- 201130818 b) 3-(4-氟哌啶-1·基）-2•硝基啶 向4-氟略咬鹽酸鹽（1.54 g，11 mmol)及三乙胺（45 mL， 33 mmol)之二甲基乙醯胺（30 mL)溶液中添加三敦曱院項 酸2-硝基。比啶-3-基酯（3.00 g，11 mmol)且將混合物加熱至 1 l〇°C歷時1小時。添加水且以乙酸乙酯萃取混合物。有機 相係以鹽水洗蘇且用硫酸納乾燥。在真空中蒸發溶劑且產 物未經進一步純化便加以使用。獲得呈黃色油狀物之標題 ^ 化合物（2.22 g，89%)。 MS ISP (m/e): 226.0 [(M+H)+]。 lH NMR (CDC13, 400 MHz): δ (ppm)=8.10 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 4.95-4.75 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 2H)，3.07-3.00 (m，2H)，2.10-1.95 (m，4H)。 c) 3-(4-氟哌啶-1·基）吡啶-2-胺 向3-(4-10底咬-1-基）-2 -硝基0比咬（2.0 g，8.9 mmol)之甲 醇（25 mL)溶液中添加一大勺（a gener〇us Sp00rl 〇f)阮尼錄 φ (rainey-nickei)，且在氫氣氛圍下攪拌混合物5小時。接著 經Hyflo過渡反應液且在真空中蒸發溶劑得到產物，其無 需進一步純化便使用。獲得呈深褐色固體狀之標題化合物 (1.7 g，100%) 〇 MS ISP (m/e): 196.2 [(M+H)+]。 ii)N-(3-(4-氟哌啶-i_基）_吡啶_2_基）_n，_^氧羰基-硫脲 與實例le類似地，以3-(4-氟哌啶·ι_基）吡啶-2-胺為起始 物來製備。藉由使用正庚烷/乙酸乙酯（v/v 1:1至3:7)作為 溶離劑之矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 153354.doc -261 - 201130818 標題化合物（產率：73%)» MS ISP (m/e): 327.1 [(M+H)+]。 H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm)=12.0 (brs, 1H), 11.3 (bs, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.95-4.75 (m, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H)，2.07-1.81 (m，4H), 1.26 (t，3H)。 e) 5-(4-氟-苯基）_[i，2,4]三唑并[i，5-a]吼啶-2-基胺 與實例If類似地’以N-(3-(4-氟°辰咬-1-基）-«»比咬-2-基）_ Ν’-乙氧幾基-硫腺為起始物來製備，無需純化得到呈淺黃 色固體狀之標題化合物（產率：1〇〇%)。 MS ISP (m/e): 236.2 [(Μ+Η)+]。 H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ (ppm)=7.95 (dd, 1H) 6 74 6.75 (m, 2H), 4.97-4.79 (m, 1H), 4.40 (brs, 2H), 3.54.3 43 (m，4H)，2.87-2.80 (m，2H), 2.21-2.02 (m，4H)。 f) Ν-(1·(2-氣"比啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(4-氟哌咬基） [1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 與實例lh類似地，以5-(4-氟-苯基）-^2,4]三唾并u 5 。比咬-2-基胺及1-(2-氣。比啶-4-基）哌啶_4_酮為起始物來製* 備’得到呈無色膠狀之標題化合物（產率：7 % ) ^ MS ISP (m/e): 430.2 [(M+H)+]。 1H)，7.98 'H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ (ppm)=8.02 (dd, (m， (m, (dd. 1H)，6.75-6.66 (m，3H)，6.60 (dd，1H)，5·〇ι_4 79 2H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.52-3 37 4H), 3.14 (t, 2H), 2.27-2.00 (m, 6H), 1.68-1.56 (m, 2H) 153354.doc -262- 201130818
基）-[1，2,4】三唑并吡啶_2_胺 0
與實例213類似地，以三氛甲垸續酸2•石肖基。比心_基醋(實 例213b)及4-三氟甲基哌啶鹽酸鹽為起始物來製傷。藉由製 備型HPLC純化殘餘物，得到呈無色膠狀之標題化合物（產 率：37%)。 MS ISP (m/e): 430.2 [(M+H)+]。 H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ (ppm)=8.02 (dd, 1H) 7 93 (dd. 1H)，6.75-6.66 (m，3H)，6.60 (dd，1H)，5.01-4.79 (m 2H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.52-3.37 (m φ 4H)，3.14 (t, 2H), 2.27-2.00 (m，6H)，1.68-1.56 (m, 2H)。 實例215 (S)-6_(2-(l-(2·氣"比咬·4·基）旅咬_4_基胺基）_[i，2,4】三唾并 [l，5-a】吼啶-8-基）-6-氮雜螺[2.5]辛-4-醇
153354.doc •263 - 201130818 與實例213類似地，以三氟甲烷磺酸2-硝基吡啶-3-基酯（實 例213b)及（S)-6-氮雜螺[2.5]辛-4-醇鹽酸鹽 (US2〇09/237l3Al)為起始物來製備。藉由製備型HPLC純 化殘餘物，得到呈無色膠狀之標題化合物（產率：30%)。 MS ISP (m/e): 454.2 [(M+H)+]。 H NMR (CDC13，400 MHz): δ (ppm) = 8.01 (d，1H)，7.95 (dd· 1H)，6.75-6.70 (m，2H)，6.66 (d，1H)，6.58 (dd，1H)， 5.05 (bs, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.93-3.76 (m, 3H), 3.60 (d, 1H), 3.19-3.04 (m, 5H), 2.44 (td, 1H), 2.22 (d, 2H), 1.60 (qd, 2H), 0.98 (dt, 1H), 0.73-0.66 (m, 1H)} 0.47-0.37 (m, 3H)。 ’ 實例216 N-(1-(2-氣《比咬_4-基）旅咬-4-基）_8_(4,4•二氟娘心-基） [1，2,4】二嗤并[1，5-3】|»比咬-2-胺
三氟甲统續酸2-硝基吡咬 t鹽酸鹽A故仏a a.. 與實例213類似地，以 •3-基酯（實 。藉由製備 化合物（產
例21 3b)及4,4-二氟旅咬鹽酸鹽 型HPLC純化殘餘物， 率：37%)。 MS ISP (m/e): 488.1 [(M+H)+] 〇 H NMR (CDC13, 400 MHz): (Ppm) = 8.〇5-8.〇 (m. 2H)， 153354.doc -264 - 201130818 6.80-6.74 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 5.82 (brs, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.80 (dt3 2H), 3.42 (t, 4H), 3.18 (dd, 2H)，2.29-2.17 (m，6H)，1.71-1.60 (m，2H)。 實例217 8-(2-氯-4-氟苯基）-2-(1-(2-氣咬_4_基）旅咬_4_基胺基）_ 5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唾并[1,5-a】·* 咬-6-醇
a) 2-(2-氣-4-氟苯基）戊-4-烯酸甲酯 向冷卻（-78°C)之六曱基二矽烷基疊氮化鋰（27.1 mL，1 Μ 於 THF 中，27.1 mmol)之 THF(30 mL)溶液中添加 2-(2-氣-4-氟苯基）乙酸曱酯（5 g，24.7 mmol)之THF(10 mL)溶液。 攪拌0.5小時之後’以單份之方式添加溴化烯丙基（2 4 • mL ’ 27.1 mmol)，移除冷卻浴且使反應液升溫至室溫（〇 5 小時）。反應液係以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水洗務，且 用硫酸鈉乾燥有機相且在真空中蒸發溶劑。藉由使用正庚 烷/乙酸乙酯（ν/ν 1··0至9:1)作為溶離劑之矽膠管柱層析純 化殘餘物。獲得呈無色液體狀之標題化合物（6.〇 g， 100%) ° MS ISP (m/e): 264.3 [(M+Na)+]。 *Η NMR (CDC13, 400 MHz): δ (ppm)=7.36 (dd, 1H), 7.13 153354.doc -265· 201130818 (dd, 1H), 6.97 (td, 1H), 5.77-5.67 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.54-2.46 (qn, 1H)。 b) 2-(2-氣·4-氟苯基）_3·(環氧乙_2_基）丙酸甲酯 向冰冷之2-(2-氣-4-氟苯基）戊_4_烯酸甲酯（6 〇 g , 24 7 mmol)之二氣甲烷（5〇 mL)溶液中添加間氯過苯甲酸7 g ’ 70%純度，27.2 mmol) 〇移除冷卻浴且攪拌反應液16小 時。過濾反應液，用1 N氫氧化鈉重複洗滌濾液，用硫酸 鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。藉由使用正庚烷/乙酸乙酯 (v/v 1:9至2:8)作為溶離劑之矽膠管柱層析純化殘餘物。獲 付呈無色液體狀之標題化合物（5.1 g， MS ISP (m/e): 259.1 [(M+H)+]。 】H NMR (CDC13，400 MHz): δ (ppm)=7.37-7.30 (m，1H)， 7.17-7.13 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.01-2.96 (m, 0.5H), 2.86-2.80 (m, 0.5H), 2.76 (t, 0.5H), 2.70 (t, 0.5H), 2.51 (dd, 0.5H), 2.41 (dd, 0.5H), 2.37 (dt, 0.5H), 2.25 (dt, 0.5H), 2.06 (dt, 0.5H), 1.85 (dt, 0.5H)。 c) (3SR，5SR)-3-(2-氣-4- |L苯基）-5-羥基-2-側氧基哌啶小 基胺基甲酸第三丁酯 向2-(2-氣-4-氟苯基）_3-(環氧乙-2-基）丙酸曱酯（4.56 g， 17.6 mmol)之2-丙醇（20 mL)溶液中添加肼基曱酸第三丁酯 (2.3 g ’ 17.6 mmol)且將反應液加熱至回流歷時16小時。接 著將反應液濃縮至乾燥，再溶解於甲苯（20 mL)中且添加 153354.doc -266· 201130818 1，5,7-疊氮基雙環（4.4.0)癸-5-烯（0.6 g，4.4 mmol)，且將混 合物加熱至回流歷時3小時。反應液接著以乙酸乙酯稀 釋，以1 N HC1洗滌’用硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶 劑。使殘餘物自熱乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物，其 係以無色固體形式獲得（1_7 g，26%)。母液含有反式異構 體。 MS ISP (m/e): 359.1 [(M+H)+]。 鲁1H NMR (CDC13，400 MHz): δ (ppm)=7.23 (dd，1H)，7.12 (dd，1H)，6.98 (td，1H)，6.90 (br，1H)，4.39-4.35 (m，2H)， 4.05 (dd, 1H), 3.67 (d, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.17-2.05 (m，1H)，1.48 (s, 9H)。 (1)(38只，58只)-1_胺基-3-(2-氣-4-氟苯基）-5-經基旅咬-2-網 向（3SR，5SR)-3-(2 -氣-4-敦苯基）-5-經基-2-側氧基π底咬_ι_ 基胺基曱酸第三丁酯（1.67 g，4.7 mmol)中添加HC1(10 mL，4 N於二噁烷中）且攪拌反應液1小時。接著將反應液 φ 濃縮至乾燥’再溶解於二氯甲烷中，以碳酸氫鈉洗務，用 硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑，得到標題化合物，其係 以淺黃色晶形固體形式獲得（1.11 g，92%)。 MS ISP (m/e): 259.1 [(M+H)+]。 NMR (CDC13，400 MHz): δ (ppm)=7.19-7.12 (m，2H), 6.99-6.94 (m, 1H), 4.36-4.30 (m, 2H), 3.89 (dd, 1H)S 3.62 (dd，1H)，2.23-2.17 (m，2H)。 e) 4-(3-((3SR，5SR)-3-(2-氣-4-氣苯基）·5-經基-2-側氧基哌 啶-1-基）硫腺基）娘啶-1-甲酸第三丁酯 153354.doc -267· 201130818 向（3811，5811)-1-胺基-3-(2-氣-4-敗苯基）-5-經基'7底咬-2-酮 (0.8 g ’ 2.9 mmol)之二曱基乙醯胺（1 mL)溶液中添加4-異 硫氰酿基0底咬-1-甲酸第三丁醋（0.8 g，3.2 mmol， US2006/14958A1)且在80°C下攪拌反應液2小時。反應液係 以乙酸乙酯稀釋’以水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥且在真 空中蒸發溶劑。藉由添加庚烷自二氣甲烷濕磨產物，得到 呈無色粉末狀之標題化合物（1.2 g，83%)。 MS ISP (m/e): 501.2 [(Μ+Η)+]« NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm)=7.45-40 (m, 2H), 7.20 (td, 1H), 4.30-4.15 (m, 4H), 3.92-3.79 (m, 3H), 2.93- 2.82 (m, 2H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.41 (s，9H)，1.37-1.27 (m, 2H)。 f) 4-(((3SR，5SR)-3-(2-氣-4-敗苯基）_5·經基_2_側氧基哌咬· 1-基亞胺基）（甲硫基）甲胺基）娘唆-1-甲酸第三丁醋 向 4-(3-((3SR，5SR)-3-(2·氣-4-氟苯基）-5-經基·2·側氧基 哌啶-1-基）硫脲基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（1.2 g，2.4 mm〇i) 之DMF(5 mL)溶液中添加碘曱烷（〇·2 mL，3.6 mmol)且將 反應液加熱至90°C歷時15分鐘。將反應液蒸發至乾燥，再 溶解於乙酸乙S旨中，以飽和碳酸氫鈉、水、鹽水洗務，用 硫酸納乾燥且在真空中蒸發溶劑。將標題化合物（幾何異 構體之混合物）以粗物質形式用於下一步驟（12 g，99%)。 MS ISP (m/e): 515.2 [(M+H)+]。 g) 4-(8-(2-氣-4-氟苯基）-6-羥基-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唾并 【1，5-8】咕咬-2-基胺基）旅咬-1-甲酸第三丁醋 153354.doc •268· 201130818 向4-(((3 SR，5 SR)-3-(2-氣-4-1苯基）-5 -經基-2-側氧基派 咳-1 -基亞胺基）（甲硫基）甲胺基）〇底啶-1 -甲酸第三丁醋（i. i g，2.1 mmol)之DMF(5.5 mL)溶液中添加疊氮化鈉（0.2 g， 3.2 mmol)且將反應液加熱至1〇〇。(3歷時48小時。接著將反 應液濃縮至乾燥，再溶解於乙酸乙酯中，以水、鹽水洗 蘇’用硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。將殘餘物再溶解於THF 中’添加三曱基膦（2.1 mL，1 Μ於甲苯中，2.1 mmol)且在 ^ 微波中將反應液加熱至160。(：歷時12小時。接著在真空中 濃縮反應液，且藉由使用乙酸乙酯/MeOH(v/v 1:0至9:1)作 為溶離劑之矽膠管柱層析純化殘餘物。獲得呈淺黃色泡沫 狀之標題化合物（0.2 g，20%)，即非對映異構體之不可分 離之1:1混合物》 MS ISP (m/e): 466.2 [(M+H)+]。 !H NMR (CDC13j 400 MHz): δ (ppm)=7.15-7.06 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 4.77-3.53 (m, 8H), 2.95-2.89 (m, 2H), • 2.55-2.36 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37- 1.27 (m，2H)。 h) 8-(2-氣-4-氟苯基）-2-(1-(2-氣咐》咬-4-基）旅咬-4-基胺基）_ 5,6,7,8-四氫-[1，2,4】三唑并[i，5-a]吡啶-6-醇 向4-(8-(2-氯-4-敦苯基）-6-經基- 5,6,7,8 -四氫-[1，2,4]三〇坐 并[l，5-a]吡啶-2-基胺基）哌啶_丨-甲酸第三丁酯（〇.〇5 g，〇.i mmol)中添加HC1(3 mL ’ 4 N於二噁烷中）且攪拌反應液0.5 小時。接著將反應液濃縮至乾燥，將殘餘物再溶解於二甲 基乙醯胺（0.5 mL)中’添加三乙胺直至混合物為鹼性為 153354.doc -269- 201130818 止，接著添加2-氣-4·氟吡啶（0.04 g , 0.3 mm〇l)且將混合 物加熱至8CTC歷時1小時。將反應液蒸發至乾燥，再溶解 於乙酸乙酯中，以飽和碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，用硫酸 鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。藉由使用乙酸乙酯/Me〇H (v/v 1:0至95:5)作為溶離劑之矽膠管柱層析純化殘餘物。 獲付呈淺頁色膠狀之標題化合物（〇.〇4 g，76%)，即非對映 異構體之不可分離之1:1混合物。 MS ISP (m/e): 477.1 [(M+H)+] 〇 H NMR (CDC13, 400 MHz): δ (ppm) = 7.98 (d, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.78-3.65 (m, 8H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.56-2.38 (m, 1H)，2.20-2.12 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 2H)。 實例218 8-(3-第二丁基苯基）_]^_(1_(2_氣e比咬_4_基）旅咬*基）_ [1，2,4]三嗅并丨1，5-8]吼咬-2-胺
類似於實例1步驟h)以I _(2_氯吼咬_4_基）派π定·‘酮（參看實 例232b)及8-(3-第三丁基苯基广0坐并n，5_a])j比啶_2· 胺為起始物來製備。後一化合物可類似於實例1步驟d-f)以 2_胺基_6_溴·吡啶及3-第三丁基苯基關酸（EP2243785A1)為 起始物來製備。獲得呈無色泡沫狀之標題化合物。 153354.doc -270· 201130818 MS ISP (m/e): 461.2 [(M+H)+]。 tHNMR^CDCb’^OMHzhSCppm^SJOidc^lHhS.Oa-7.99 (m，2H)，7.75 (dt，1H)，7.53 (d，1H)，7.45-7.40 (m， 2H)，6.90 (t，1H)，6.68 (d，1H)，6.60 (dd，1H)，4.52 (d，1H)， 4.01-3.91 (m, 1H), 3.84 (dt, 2H), 3.12 (td, 2H), 2.30-2.22 (m，2H)，1.63-1.55 (m，2H), 1.39 (s，9H)。 實例219 [4-(3,4-二氟-苯基）-4,5,6,7-四氫-[1，2,4】三唑并[1，5-3】嘧啶· 2-基】-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基】-胺
a) (Z)-N’-氰基-N-(3,4-二氟苯基）異脲苯酯 向3,4-二氟苯胺（646 mg，5 mmol)之異丙醇（10 mL)溶液 φ 中添加氰基亞胺基甲酸二苯酯（1·19 g，5 mmol)且在室溫 下攪拌懸浮液隔夜。濾出沈澱物，以異丙醇洗滌且在減壓 下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物（1.18 g，86%)。 MS ISP (m/e): 274.1 (100) [(M+H)+]。 !H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=l〇.92 (s, 1H), 7.65 (m，1H)’ 7.43 (m，3H)，7.29 (m，4H)。 b) (Z)-N’-氰基 _N-(3,4-二氟苯基）四氫-2H-哌味·2· 基氧基）丙基）異脲苯酯 在室溫下在氮氣氛圍下向（Z)-N'-氰基-N-(3,4-二氟笨基） 153354.doc -271 · 201130818 異脲苯酯（286 mg’ 1.05 mmol)及2-(3-溴丙氧基）四氫-2Η· 哌喃（369 mg ’ 277 μι，1.57 mmol)之DMF(10.5 mL)溶液中 添加碳酸鉀（289 mg，2.09 mmol)。將懸浮液加熱至85°C隔 夜。又添加2-(3 -溴丙氧基）四氫-2H-派喃（140 μι，0.8 mmol)及碳酸卸（145 mg，1 ·〇5 mmol)，且將反應液歷時5 小時加熱至85°C。添加水且以乙醚萃取反應液兩次。經合 併之有機層係以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾 燥’過濾且在減壓下蒸發溶劑。在使用梯度4:1至1:1 (v/v) 庚烷/乙酸乙酯作為溶離劑進行矽膠管柱層析之後獲得呈 淺黃色黏性油狀之標題化合物（202 mg，46%)。 MS ISP (m/e): 332.1 (1〇〇) [(M-THP+H).]，416.3 (5) [(M+H)+]。 'H NMR (DMSO-D6s 300 MHz): δ (ppm)=7.38 (t, 2H), 7.26-7.16 (m, 3H), 7.05 (m, 3H), 4.52 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.00 (pent, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.68 (m, 1H)，1.55 (m，4H)。 c) N3-(3,4-二氟苯基）-N3-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）丙 基）-4Η-1，2,4-三嗅-3,5-二胺 向（Z)-N’-氰基-N-(3,4-二氟苯基）·Ν-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）丙基）異服苯S旨（73 mg，176 μιηοΐ)之曱醇（0.5 mL) 溶液中添加25%水合肼之水（35 2 mg，34.8 μι，176 μηιοί) 溶液。在室溫下攪拌反應液隔夜。在減壓下蒸發溶劑且藉 由使用19:1(ν/ν)二氣甲烷/曱醇作為溶離劑之矽膠管柱層析 純化殘餘物。獲得呈淺黃色黏性油狀之標題化合物（46 153354.doc •272- 201130818 mg，74%)。 MS ISP (m/e): 354.2 (25) [(M+H)+]，270.3 (100) [(μ· THP+H)+]。 'H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=7.56 (m, 1H), 7.26 (q, 1H), 7.16 (m, 1H), 5.96 (br s, 2H), 4.49 (t, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.62 (m, 2H)，1.45 (m，4H)。 φ d) 3-((5-胺基-4H-1，2,4-三唑-3-基）（3,4-二氟苯基）胺基）丙· 1-醇 向N3-(3,4-二氟苯基）-N3-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）丙 基）-4Η-1，2,4-三》坐-3,5-二胺（43 mg，122 μιηοΐ)之甲醇（1 mL)溶液中添加2 Ν氯化氫水溶液。在室溫下攪拌溶液隔 夜。在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物溶解於飽和碳酸氫鈉水 溶液中。其以乙酸乙酯萃取兩次。經合併之有機層係以飽 和碳酸氫鈉水溶液及飽和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾 _ 燥’過濾且在減壓下蒸發溶劑，未經進一步純化便得到呈 白色固體狀之標題化合物（34 mg，定量）。 MS ISP (m/e): 270.3 (100) [(M+H)+]。 'H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=7.56 (m, 1H), 7.26 (q，1H)，7.15 (m，1H)，6.00 (br s，2H)，4.67 (t，1H), 3.87 (t， 1H)，3.42 (q，2H)，1.71 (t，2H)。 e) 4-(3,4-二氟-苯基）_4,5,6,7_四氫·[^4]三唑并[15_幻嘧 咬-2-基胺 在〇°C下在氮氣氛圍下向3_((5-胺基-4H-1，2,4-三唑-3- 153354.doc •273· 201130818 基）(3,4-二氟J苯基）胺基）丙-1-醇（31 mg，115 μπιοί)之四氫 呋喃（1.15 1111^)溶液中添加三苯膦（45.311^，173 4111〇1)。搜 拌反應液15分鐘，接著添加DEAD(31.0 mg，28.2 μΐ^，173 μηιοί)。在〇°C下攪拌反應液30分鐘，接著在室溫下擾拌隔 夜。又以三苯膦（45·3 mg ’ 173 μηιοί)及 DEAD(31.0 mg， 2 8.2 μί ’ 173 μιηοΐ)重複相同程序。添加水且以乙酸乙酯 萃取反應液兩次。經合併之有機層係以飽和碳酸氫鈉水溶 液及飽和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過渡且在減 壓下蒸發溶劑。在使用梯度二氣甲烷至19:1 (ν/ν)二氣甲烷/ 甲醇作為溶離劑進行妙膠管柱層析之後獲得呈無色固體狀 之標題化合物（14 mg，48%)。 MS ISP (m/e): 252.3 (100) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13} 300 MHz): δ (ppm)=7.82 (m, 1H), 7.41- 7.33 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.93 (b s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.30 (pent, 2H)。 f) 4-(3,4_二氟苯基）·Ν_(1_(6-甲基嘧啶_4•基）哌啶_4_基）_ 4,5,6,7-四氫三唑并[l，5-a】嘧啶-2-胺 在氮氣氛圍下向4-(3,4-二氟苯基）_4,5,6,7_四氫_π,2,4]三 唑并[1’5-a]嘧啶-2-胺（41 mg，163 μηιοί)之四氫呋喃（丨mL) 溶液中添加六氯乙烷（610 mg，μηι〇1)、三乙胺（的$ mg，68.2 μΐ^ ’ 490 μηιοί)及1 Μ三甲基膦之甲苯（245叫， 245 μιηοΐ)溶液》在室溫下攪拌懸浮液3〇分鐘。添加溶解於 四氫呋喃（0.5 mL)中之W6-甲基嘧啶基）哌啶_4•酮（參看 實例93b，46.8 mg，2C μηιοί) ’且將黃色懸浮液加熱至 153354.doc •274· 201130818 150°C歷時30分鐘。添加1 Μ硼烷四氫呋喃錯合物之二氣曱 烷（490 pL，490 μηιοί)溶液且將反應液加熱至i〇0°c歷時一 小時。以水稀釋反應液且以乙酸乙酯萃取兩次。經合併之 有機層係以飽和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過遽 且蒸發溶劑。在使用梯度二氯曱烷至19:1(ν/ν)二氣甲烷/甲 醇作為溶離劑進行矽膠管柱層析且隨後以製備型HPCL純 化之後獲得呈無色固體狀之標題化合物（14 mg，20%)。 MS ISP (m/e): 427.3 (100) [(M+H)+]，176.3 (81) 〇 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.50 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.30 (br d, 2H), 4.03 (t5 2H), 3.91 (d, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.14 (mt, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.15 (br d, 2H), 1.41 (mq, 2H)。 實例220
Ν·(1-(2-甲氧基咕啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4】三嗅并[l，5-a】nb咬-2-胺
a) 8-(2-甲氧基吡啶-4-基）-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷 在氣氣下在室溫下授拌乙酸纪（11)(62.5 mg，279 μιηοΐ) 及2-(二環己基膦基）聯苯（201 mg，557 μπιοί)之二°惡烧（1.5 153354.doc -275- 201130818 mL)溶液歷時10分鐘，接著添加至4_氣_2甲氧基吡啶（5〇〇 mg，3.48 mmol)、1，4-二氧雜氮雜螺[4.5]癸烷（499 mg， 446 eL，3.48 mmol)及第三丁醇鈉（5〇2 mg，5 η 職叫之二 噁烷（1.5 mL)溶液中，脫氣且在5分鐘期間將氬氣鼓泡通過 反應液。在微波中將反應混合物至13Ot：歷時30分鐘。 經由代卡利特（dicalite)過濾反應混合物，將水添加至濾 液中且以乙酸乙酯萃取水相三次。經Na2s〇4乾燥經合併之 有機層且蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，7〇 g，含8〇。/〇至 100%乙酸乙酯之庚烷）純化殘餘物。獲得呈褐色油狀之標 題化合物（700 mg，80%)。 MS ISP (m/e): 251.2 (100) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.88-7.86 (m, 1H), 6.41-6.39 (m, 1H), 6.07-6.06 (m, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.89 (s, 3H)，3.47-3.43 (m, 4H)，1.77-1.74 (m，4H)。 b) N-(l-(2-甲氧基"比啶-4-基）哌啶_4_基）_8-(2,3,4_三氟苯 基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4】三嗅并丨i，5-a】"比咬-2-胺 與實例93b-c類似地，採用8-(2-甲氧基吡啶-4-基）-1,4-二氧 雜-8_氮雜螺[4.5]癸烷來製備。獲得呈淺黃色泡沫狀之標 題化合物。 MS ISP (m/e): 459.4 (83) [(M+H)+] « H NMR (CDC13j 300 MHz): δ (ppm)=7.88-7.86 (m, 1H), 6.96-6.87 (m, 1H), 6.77-6.70 (m, 1H), 6.40-6.37 (m, 1H), 6.06-6.05 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.62 (m, 3H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.33- 153354.doc •276- 201130818 2.24 (m，1H)，2.16-1.90 (m，5H), 1.56-1.42 (m，2H)。 實例221 [8-(2-氣-苯基）-[1，2,4】三峻并[l，5-a】》it咬-2-基]-[1-(3-甲基· 【1，2,4】每二咕-5-基）-旅咬-4-基】-胺
與實例66類似地製備。獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 426.1/428.2 (100/47) [(M+H)+]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.38-8.35 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.41 (s，3H)，2.27.2.22 (m, 2H)，1.70-1.61 (m, 2H)。 實例222 [8-(3-二甲胺基-苯基）-[1，2,4】三咕并[l，5-a]®tb咬-2-基]-【l-(3-甲基-【1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4_基]-胺
153354.doc 277- 201130818 與實例lh類似地，採用1-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌 啶-4-酮（參看實例lc)及8-(3-二曱胺基-苯基）-[1,2,4]三唑并 [l，5-a]吡啶-2-基胺（與實例66a-c類似地製備）來製備。獲得 呈淺黃色泡沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 435.3 (100) [(M+H)+]。 NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm) = 8.30-8.28 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.91- 6.86 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.00- 3.87 (m, 3H), 3.38-3.30 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.23 (m，2H), 1.72-1.62 (m，2H)。 實例223 [8-(2-氟-»比啶-4-基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a]"比啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺
與實例66類似地製備。獲得呈淺褐色泡沫狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 411.2 (100) [(M+H)+]。 ]U NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.43-8.40 (m, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 4.62-4.60 (m, 1H), 4.01- 153354.doc -278- 201130818 3.90 (m, 3H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31-2.25 (m，2H)，1.75-1.66 (m，2H) ° 實例224 [8-(3,5-雙三氟甲基-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4】三唑并[1，5-a】e比咬-2-基】-[1-(6-甲基-0¾咬-4-基）-旅咬-4·基]-胺
與實例93類似地製備。獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 526.4 (100) [(Μ+Η)+]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.49 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 6.38 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 3H), 4.16-4.00 (m, 3H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.17-1.92 (m，5H)，1.51-1.34 (m，2H)。 實例225 (8-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-[1，2,4】三唑并[l，5-a】吼啶-2-基）-[1-(3-甲基_[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4_基】-胺
153354.doc -279- 201130818 與實例66類似地製備。獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 436.3 (100) [(M+H)+]。 'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.29-8.27 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H)，1.72-1.59 (m，2H)。 實例226 [8-(2-氣-5-三氟甲基-苯基）-[1，2,4】三吐并【l，5-a】"比咬-2-基】-【1-(3-甲基-[1,2,4]嘆二唾-5-基）-旅咬-4-基]-胺
a) (8-溴-【1,2,4]三唑并【l，5-a]咬啶_2_基卜[1(3.甲基_μ，2,4】 噻二唑-5-基）-哌啶-4-基卜胺 在氬氣下向8-溴-[1，2,4]三唑并[i，5_a]D比啶_2_胺（參看實 例 66b ’ 80 mg’ 376 μιηο1)及六氣乙烷（133 mg，μπι〇1) 於無水THF(3 mL)中之懸浮液中依次添加三乙胺（ii4 mg， 157吣’ H3 mmol)、三甲基膦（1 Mkthf中，⑹从， 563 μιηοΐ)。在室溫下攪拌反應混合物〇 5小時，接著添加 153354.doc -280- 201130818 1- (3-曱基-1，2,4-°塞二嗤-5 -基）0底咬-4-酮（88.9 mg，451 μηιοί)，且在微波中將混合物加熱至150°C歷時30分鐘。又 添加1-(3-曱基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-酮（40 mg，188 μηιοί)且加熱至150°C又歷時30分鐘。向反應混合物中添加 NaBH4(56.8 mg，1.5 mmol)及 EtOH(2.0 mL)，且加熱至 65°C歷時1小時。又添加NaBH4(56.8 mg，1.5 mmol)且在 65°C下又搜拌小時。再添加NaBH4(56.8 mg，1.5 mmol)且 ^ 在65°C下攪拌反應液1小時。以CH2C12及水萃取反應混合 物’合併有機層，經Na2S04乾燥，過濾且蒸發溶劑。 藉由急驟層析（矽膠，50 g，含〇%至15% MeOH/NH4OH (9:1)之二氯甲烷）純化殘餘物。獲得呈白色泡沫狀之標題 化合物（140 mg，95%)。 MS ISP (m/e): 394.1/395.9 (100/98) [(M+H)+]。 ]H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=8.30-8.27 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), • 3.98-3.87 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27- 2.22 (m, 2H)，1.73-1.59 (m，2H) 〇 b) [8-(2-氣-5-三氟甲基-苯基）_[i，2,4】三唑并[l，5-a】咐•啶-2_ 基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）·哌啶-4-基]-胺 與實例66c類似地’採用（8·溴_[l,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶- 2- 基Hl-(3-甲基-[l，2,4]噻二唑-5_基）_哌啶_4_基]_胺及2-氣-5-(三氟甲基）-苯基晒酸來製備。獲得呈淺黃色泡沫狀之 標題化合物。 MS ISP (m/e): 494.3/496.2 (100/41) [(M+H)+]。 153354.doc •281 · 201130818 !H NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=8.41-8.38 (m，1H)， 7.81 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.95- 6.90 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 3H), 3.39- 3.29 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H)。 實例227 [1-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-(6-苯基-[1，2,4】 三唑并丨l，5-a】吡啶-2-基）-胺
與實例66類似地，在步驟a)中以5-溴吡啶-2-胺為起始物來 製備。獲得呈橙色固體狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 392.2 (40) [(M+H)+]。 JH NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.53 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.57-7.40 (m, 6H), 4.50-4.47 (m, 1H), 4.03-3.89 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31-2.25 (m，2H)，1.74-1.61 (m, 2H)。 實例228 [8-(3,5-雙三氟甲基-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[1，5-a]0比1^ -2-基]-(2’-甲氧基- 3,4,5,6 -四氮 _2H_[1，4’]聯0比咬-4_ 基）-胺 153354.doc -282- 201130818
F
與實例220類似地製備。獲得呈淺黃色泡洙狀之標題化合 物0 MS ISP (m/e): 541.3 (100) [(M+H)+]。 • !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.90-7.88 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 6.42-6.39 (m, 1H), 6.05-6.04 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78-3.65 (m, 3H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.21-1.92 (m, 5H), 1.61-1.46 (m，2H” 實例229 [8-(3,5_雙三氟甲基-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4】三唑并[1，5-a】吡啶-2-基卜[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基】-胺
與實例1類似地製備。獲得呈白色泡沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e)·· 532.0 (57) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.80 (m, 1H), 7.64 153354.doc -283 - 201130818 (m, 2H), 4.32 (br, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.16-4.12 (m 2H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.35-3.25 (m 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.19-1.91 (m, 5H) 1.67-1.52 (m，2H)。 實例230 [8-(4-二甲胺基-苯基分丨^，4]三唑并吨啶_2基】 (3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺
與實例lh類似地，採用1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑_5_基）_〇底 啶-4-酮（參看實例lc)及8_(4_二曱胺基-苯基）三唾并 [l，5-a]吡啶-2-基胺（與實例66a-c類似地製備）來製備。獲# 呈白色泡沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 435.3 (100) [(Μ+Η)+]。 (坩，1H)， (m，3H)， (m，2H)， -1.60 (m， 咕 NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=8.23-8.2i 7.91-7.88 (m，2H)，7.48-7.45 (m，1H)，6.88-6.81 4.52-4.49 (m，1H)，3.98-3.87 (m，3H)，3·4ΐ-3_32 3.01 (s，6H)，2·42 (s，3H)，2.30-2.24 (m，2H)，i.73 2H)。 153354.doc -284- 201130818 實例231 4-(8-(3,4-二氟苯基）-[1，2,4】三唑并[1,5-3】"比啶-2-基胺基）- 1 - ( 6 •甲基嘴咬-4 -基）旅咬-4 -甲猜
W 向1-(6-曱基嘧啶-4-基）哌啶-4-酮（參看實例93b，100 mg，0.523 mmol)及 8-(3,4-二氟苯基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a] °比°定-2-胺（129 mg，0.5 23 mmol)之AcOH溶液中逐滴添加 氰化三甲基矽烷（196 pL，1.5 7 mmol)且在室溫下攪拌所得 混合物88小時。接著將混合物傾於NaOH(6 Μ，6 mL)上且 攪拌10分鐘。接著濾出沈澱物且乾燥。藉由層析（矽膠， 20 g，含30至100%乙酸乙酯之庚烷）純化得到呈黃色固體 狀之標題化合物（20 mg，9%)。 籲 MS ISP (m/e): 447.4 [(M+H)+]。 實例232 1-(2-氯咕啶-4-基）-4-(8-(3,4-二氟苯基）-[1，2,4]三唑并丨1，5- a]吡啶-2-基胺基）哌啶-4-甲腈
153354.doc 285 - 201130818 a) 8-(2-氮"Λ咬-4-基）-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5】癸燒 向 1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（895 pL，6.98 mmol)及 2-氣-4-氟°比咬（1.01 g ’ 7.68 mmol)之二噁烷（15 mL)溶液中 添加N，N-—異丙基乙胺（1.83 mL’ 10.5 mmol)。將氬氣鼓 泡通過反應混合物歷時5分鐘’隨後在微波中將其加熱至 120°C歷時3小時。蒸發之後’藉由層析（石夕膠，2〇 g，含3〇 至1 0%乙酸乙S曰之庚烧）純化得到呈黃色固體狀之標題化合 物（1.3 g，73%)。 MS ISP (m/e): 255.3 [(M+H)+]。 b) 1-(2-氣®Λ咬-4-基）派咬-4-綱 向8-(2-氣吡啶-4-基）-1，4-二氧雜_8_氮雜螺[4 5]癸烷（1 % g ’ 4.95 mmol)之丙酮⑴mL)溶液中添加HC1(2 N，39 6 mL，79.1 mmol)且在5〇。(：下攪拌所得混合物2小時接著 冷卻至室溫。藉由添加固體碳酸氫鈉使pH值處於約8，接 著以二氣甲烷萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸 鈉乾燥，過濾及蒸發，得到呈白色固體狀之標題產物（1〇3 g， 99%) ° MS ISP (m/e): 211.1 [(M+H)+]。 c) i-(2-氣 # 咬 _4-基 Μ-(8·(3,4_ 二氟苯基 hi，2 4]三唾并 [1，5-3】0比咬-2-基胺基）略咬》4-甲猜 與實例23i類似地，採用κ(2_氣吡啶_4_基）哌啶_4_酮 (15〇 mg，〇·44 _〇1)而非W6•甲基_-4基）娘咬4-嗣來 製備。 獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物⑴邮，14%)。 I53354.doc -286· 201130818 MS ISP (m/e): 466.3 [(M+H)+]。 實例233 8-(3,4-二氟苯基）-N-((3S，4R)-3-甲氧基-1-(6-甲基嘧啶·4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a】n比啶-2-胺
a) (3S，4R)-4-(8-(3,4-二氟苯基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a】吼啶-2-基胺基）-3-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯 與實例169c類似地，採用（3S，4R)-4-胺基-l-Boc-3-甲氧 基-吡啶（100 mg，0.43 mmol)而非1-(2-氯吡啶-4-基）哌啶-4-胺來製備。 獲得呈黃色膠狀之標題化合物（40 mg，20°/〇)。 MS ISP (m/e)·· 460.3 [(M+H)+]。 b) 8-(3,4-二氟苯基）_N-((3S，4R)-3-甲氧基哌啶-4-基）-[1，2,4】三唑并[i，5-a】吡啶-2-胺二鹽酸鹽 向（3S，4R)-4-(8-(3,4-二氟苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]°比 啶-2-基胺基）-3-曱氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯（37 mg，80.5 μηιοί)之二氣曱烷（1 mL)溶液中添加HC1(2 Μ於乙醚中， 201 gL，403 μιηοΐ)且在室溫下攪拌反應混合物18小時。接 著過濾混合物且以二氣曱烷及乙醚洗滌白色沈澱物且乾 燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物（32 mg，92%)。 153354.doc •287- 201130818 MS ISP (m/e): 360.2 [(M+H)+]。 〇8-(3,4-二氟苯基）_]^_((38,4]^)_3_甲氧基_1_(6_甲基嘧啶_ 4-基）哌啶-4-基卜丨^，*】三唑并丨l 5_a】吡啶_2_胺 以二氣甲烷/2 M NaOH萃取8·(3,4-二氟苯基）-N-((3S，4R)·3-甲氧基哌啶_4·基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺一鹽酸鹽（28 mg，64·8 μπιοί)。以鹽水洗滌有機層，經 硫酸納乾燥且蒸發。將殘餘物溶解於二噁烷（0.5 mL)中且 向此溶液中添加4-氣-6-甲基嘧啶（9.2 mg，71.2 μπιοί)及 DIPEA(17‘0 ，97·2 μπιοίρ將氬氣鼓泡通過該溶液歷時 5分鐘’接著在微波中在13〇。〇下加熱2χ3〇分鐘。蒸發之 後’藉由層析（矽膠’ 1〇 g，含〇至1〇%甲醇之二氯曱烷）純 化得到呈灰白色泡沫狀之標題化合物（丨8 mg，62%)。 MS ISP (m/e): 452.3 [(M+H)+] » 實例234 8-(3,4-二氟苯基）_n_(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺
在0°〇下向4-(8-(3,4-二氟苯基）-[1,2,4]三唑并[1，5-4吡 啶-2-基胺基）-1-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-曱腈（實例 23 1)(50 mg，112 μπιοί)之THF(2 mL)溶液中逐滴添加漠化 153354.doc -288- 201130818 曱基鎂（1.4 Μ於甲苯：THF中，240 pL，336 μηιοί)，且使所 得混合物升溫至室溫且攪拌3小時。接著以飽和氣化錢水 溶液淬滅混合物且以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機層， 經硫酸鈉乾燥’過濾及蒸發。藉由層析（矽膠，1〇 g，含〇 至10%甲醇之二氣曱烷）純化得到呈淺黃色固體狀之標題化 合物（9 mg，19%)。 MS ISP (m/e): 436.3 [(M+H)+]。
實例235 8-(3,4-二氟苯基）-N-(4-甲基甲基鳴咬·4_基）旅咬_4 基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三咬并[l，5-a】》rti 咬-2-胺
a) 4-胺甲醯基_4_甲基哌啶_ι_甲酸第三丁酯 向1-(第二丁氧羰基）_4-甲基哌啶·4·甲酸（2 85 g，u 7 mm〇1)之 DMF(57 mL)溶液中添加 cm(2 28 g，i4」 mmol)。在60t：下攪拌混合物3〇分鐘，接著冷卻至室溫。 小〜添加氫氧化銨（18.2 mL，117 mm〇1)且繼續攪拌η、 時。接著蒸發混合物，得到無色油狀物。其仙乙酸乙醋 萃取且以HC1( 1 M)、、碳酸氫鋼溶液、鹽水洗滌有機 層，經硫酸鈉乾燥，過遽、及蒸發。將殘餘物溶解於甲苯 中’接著添加己Μ在室溫下攪拌混合物15分鐘。過渡沈 153354.doc •289- 201130818 ;殿物，以己烧洗務且乾燥m白色固體狀之標題化合 物（2.55 g，90%)。 MS ISP (m/e): 243.3 [(M+H)+] 〇 b) 4·胺基-4-甲基哌啶-ΐ·甲酸第三丁酷 在〇C下，向4-胺曱醯基_4_曱基哌啶_丨_甲酸第三丁酯 (2.52 g’ 10.4 mmol)於乙腈（76社）及水（23 4 mL)中之懸 浮液中添加KOH(2.63 g，46·8 mm〇1)。接著在〇<t下以一份 之方式添加1，3-二溴·5,5-二曱基乙内醯脲〇 64 g，5 72 mmol) ’且在〇c下攪拌30分鐘之後，使溶液升溫至 室溫且 攪拌1小時。添加亞硫酸鈉（131 mg，i 〇4 mm〇l)，且在室 溫下攪拌混合物15分鐘，接著添加乙酸乙酯且將反應液冷 卻至10 C。添加Κ3Ρ〇4(2.34 g，11 .〇 mm〇i)且使混合物升溫 至室溫且以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉 乾燥’過濾及蒸發’得到呈無色油狀之標題化合物（2」 g，940/〇)。 MS ISP (m/e): 215.3 [(M+H)+]。 c) 4-甲基旅咬-4-胺雙（4-甲基苯確酸酯） 在6〇°C下歷經30分鐘，將4·胺基-4-甲基哌啶-1·甲酸第 三丁醋（1.96 g’ 9.15 mmol)之 MeOH(15.2 mmol)溶液逐滴 添加至單水合對甲苯續酸（4.00 g，21.0 mmol)之2 -丙醇（7.9 mL)溶液中。接著將反應混合物加熱至6〇°c歷時16小時。 冷卻至0°C之後’濾出沈澱物且以2-丙醇洗滌且乾燥，得 到呈白色固體狀之標題化合物（3.91 g，93%) » MS ISP (m/e): 115.1 [(M+H)+]。 153354.doc -290· 201130818 d) 4-甲基-1-(6-甲基鳴咬-4-基）旅咬-4-胺 向4-曱基0底咬-4-胺雙（4-曱基苯石夤酸酯）（3.91 g，8.53 mmol)及 4-氣-6-甲基嘧啶（1.10 g’ 8.53 mmol)於 NMP(35 mL)中之混合物中添加Κ3Ρ〇4(3·12 g，17.9 mmol)，且在 8〇°C下攪拌反應混合物18小時。 在冷卻至室溫之後’添加0.5 Μ K3P〇pK溶液且以二氯 甲烷萃取混合物兩次。以HC1(1 N)萃取經合併之有機層兩 I 次。以NaOH(6 N)鹼化經合併之水層，以二氯甲烷萃取兩 次且以鹽水洗務有機層，經硫酸鈉乾燥，過遽及蒸發。藉 由層析（矽膠’ 70 g，含〇至1 〇〇%乙酸乙酯之庚院；接著含 0至50%甲醇之乙酸乙酯，其含有1 〇〇/0三乙胺）純化，得到 呈淺黃色半固體狀之標題化合物（1.09 g，62%)。 MS ISP (m/e): 207.2 [(M+H)+]。 e) 4-(4-異硫氰醯基-4-甲基哌啶-1-基）·6-甲基嘧啶 向4-曱基-1-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-胺（1.09 g，5.28 Φ mm〇l)之二氣甲烷（17·2 mL)溶液中添加1，1，-硫羰基聯吡啶- 2(1H)-酮（1，84 g，7.92 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合 物16小時。在冷卻至室溫之後，蒸發混合物。藉由層析 (矽膠’ 3x70 g，含50至100%乙酸乙酯之庚烷）純化，得到 呈淺黃色固體狀之標題化合物（1.2 g，91%)。 MS ISP (m/e): 249.1 [(M+H)+] » f) 1-(4-曱基-1-(6-曱基嘧啶-4-基）哌啶-4-基）硫脲
在密封管中在室溫下攪拌4-(4-異硫氰醯基-4-曱基哌啶-1-基）-6-曱基嘧啶（118 g，0.53 mmol)之氨（7 Μ 於 MeOH 153354.doc • 291 · 201130818 中，13.6 mL ’ 95.0 mmol)溶液歷時3小時，接著在5〇。〇下 加熱1 8小時。在冷卻至室溫之後，蒸發混合物。藉由層析 (矽膠，50 g，含0至20%曱醇之二氣甲烷）純化得到呈白色 泡沫狀之標題化合物（1.2 g，100%)。 MS ISP (m/e): 266.2 [(M+H)+]。 gi) 4-甲基-1·(6-甲基喊咬-4-基）旅咬-4-基亞胺代硫代甲酸 甲酯氫碘酸鹽 向1-(4-甲基-1-(6-曱基嘧啶-4·基）哌啶-4-基）硫脲（1.28 g，4.82 mmol)之 EtOH(11.7 mL)溶液中添加 Mel(332 pL， 5.31 mmol)且在氬氣下在75<t下攪拌反應混合物3小時。接 著蒸發反應混合物且在室溫下與乙醚（15 mL)—起授拌殘 餘物（白色泡沐）歷時1小時。接著以乙趟洗蘇固體且乾燥， 得到呈白色固體狀之標題化合物（1.89 g，96%)。 MS ISP (m/e): 190.3 [(M+H)+] ° gii) 5-氣-2-(3,4-二氟苯基）戊酸 在 0 C 下向 3,4-二氟苯乙酸（5.00 g ’ 29.0 mmol)之 THF(58 mL)溶液中逐滴添加NaHMDS(l Μ於THF中，58.1 mL， 58·1 mmol)。接著在〇°c下搜拌反應混合物2〇分鐘，接著在 〇 C下逐滴添加1_氣_3·碘丙烷（3.12 mL，29.0 mm〇l)，且在 至下祝拌反應混合物】6小時。接著在冰浴冷卻下以水（3 mL)泮滅混合物且蒸發。向殘餘物中添加Na〇H(i n，150 mL)且以乙醚（2χ1〇〇 mL)萃取所得溶液。水層係以Hdy N , 200 mL)酸化且以乙醚（2xl〇〇 mL)萃取。接著經硫酸鈉乾 燥經合併之有機層，過濾及蒸發。藉由層析（矽膠，2X50 g， 153354.doc •292· 201130818 含0至50%乙酸乙酯之庚烷）純化得到淺黃色油狀之標題化 合物（2.02 g，28%)。 MS ISP (m/e): 247.0/249.1 [(M-Η)·]。 h) 8-(3,4-二氟苯基）_N-(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶_ 4-基）-5,6,7,8·四氫-[1，2,4】三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 向含有5-氣-2-(3,4-二氟苯基）戊酸（1.24 mL，5.00 mmol)、EDC(0.87 mL，4.54 mmol)及水合 1-經基苯并三。坐 (1.39 g，9.08 mmol)於 DMF(22.3 mL)中之 4-甲基-1-(6-曱基 嘧啶-4-基）哌啶-4-基亞胺代硫代甲酸曱酯氫碘酸鹽（185 mL，4.54 mmol)溶液中添加 DIPEA(1.98 mL ; 11.4 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。接著添加單 水合肼（0.57 mL，18.2 mmol)且在70°C下攪拌反應混合物5 小時。接著將反應混合物傾入水中，以乙酸乙酯萃取兩 次’且以鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過渡 及蒸發。藉由層析（矽膠，2x50 g，含〇至20%甲醇之二氣曱 φ 烷）純化得到呈淺紅色泡沫狀之標題化合物（14 mg，1%)。 MS ISP (m/e): 440.3 [(M+H)+]。 實例236 N-(l-(2-氣吨啶-4-基）-4-甲基哌啶-4-基）-8-(3,4·二民苯基）_ [1，2,4]三嗅并[l，5-a】"it 咬-2-胺
153354.doc 293- 201130818
mg，36 μιηοΐ)而非 4-(8_(3,4_ 二氟苯基）_[12,4]三唑并[15_ a]吡啶-2-基胺基）-1_(6_甲基嘧啶_4_基）哌啶_4_甲腈來製 獲得呈灰白色固體狀之標題化合物（25 ，14%) MS ISP (m/e): 455.2 [(M+H)+]〇 實例237 8_(3,4-二氟苯基）-N-(2-甲基-l_(6_甲基嘧啶_4_基）哌啶_4_ 基）-【1，2,4]三嗤并[i，5-a】n比咬_2_胺
與實例57 c)類似地’採用4-氣-6-曱基嘧啶而非4•漠_2_甲 基0比咬及8-(3,4-二氟苯基）-N-(2 -甲基η底咬_4_基）2 4]= 吐并[l，5-a]吡啶-2-胺而非8-(2-氯_4_氟苯基(派。定_4_ 基）-[1，2,4]三唑并[l,5-a]°比啶-2-胺來製備。 獲得呈淺褐色泡沫狀之標題化合物》 MS ISP (m/e): 436.3 [(M+H)+]。 NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm) = 8.50 (s, 1H)，8.32 • v ^ > 1H)，7.95 (m，1H)，7.70 (m，1H)，7.50 (d，1H)，7.23 (m 1H)，6.89 (dd，1H)，6.33 (s，1H)，4.70 (d，1H)，4.5〇 153354.doc -294- 201130818 1H)，4.30 (m，1H), 4.00 (m，1H)，3.35-3.25 (m，2H)，2.60 (m，1H)，2.40 (s, 3H)，2.10-2.00 (m，2H)，1.34 (d，3H)。 實例238 (順式，外消旋）-N-(3-氟-1-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-[1，2,4]三唑并丨1，5·»】吡啶-2-胺
a) 4-三甲基矽烷氧基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯 將4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯（10 g，48.7 mmol)溶解 於無水DMF(12.0 mL)中。在氬氣下添加三甲基矽烷基氣 (6.35 g，7.39 mL，58.4 mmol)及三乙胺（11.8 g，16.2 mL，117 mmol)且在80°C下攪拌反應混合物16小時《將反 應混合物冷卻至室溫，添加飽和NaHC〇3溶液且以乙酸乙 • 酯萃取水相。經NaaSO4乾燥經合併之有機層且蒸發溶劑。 藉由急驟層析（在調節管柱期間添加1滴Et3N)(石夕膠，1 〇〇 g， 含0%至100%戊烧之EhO ’ 45分鐘）純化殘餘物。獲得呈無 色液體狀之標題化合物（13.2 g，99%)。 MS ISP (m/e): 272.2/216.3 (41/100) [(M+H)+/(M-tBu)+]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=4.80 (m, 1H), 3.88- 3.87 (m，2H)，3.55-3.51 (m，2H), 2.11 (m，2H)，1.47 (s，9H) 0-20 (s，9H)。 153354.doc •295- 201130818 b) 3-氟-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯 將4-三曱基矽烷氧基-3,6-二氩-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯 (13.2 g，48.6 mmol)溶解於乙腈（250 mL)中。添加1-氣曱 基-4-氟·1，4-二氮鏽雙環[2.2.2]辛烷雙（四氟硼酸鹽）（19.0 g，53.5 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將鹽水 添加至反應混合物中且以乙酸乙酯萃取水相。經Na2S04乾 燥經合併之有機層且蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，100 g，含0%至100% EtOAc之庚烷）純化殘餘物。獲得呈白色 固體狀之標題化合物（5.66 g，53%)。 MS ISP (m/e): 161.2 (100) [(M-tBu)+]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=4.94-4.73 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.64-2.52 (m，2H)，1.50 (s，9H)。 c) (順式，外消旋）-4-(苄基胺基）-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯 將3 -氟-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯（1.255 g，5.78 mmol)、三乙醯氧基棚氫化鈉（1.89 g，8.67 mmol)及苯曱 胺（68 1 mg，695 gL，6.35 mmol)於 1,2-二氯乙烧（15 mL)中 之混合物保持在室溫下3小時。將碳酸鈉水溶液（2 M)添加 至反應混合物中且以乙酸乙酯萃取水相。經Na2S04乾燥經 合併之有機層且蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，100 g， 含〇%至100% EtOAc之庚烷）純化殘餘物。除反式異構體 (黃色油狀物，200 mg，11%)之外，亦獲得呈黃色油狀之 標題化合物（982 mg，5 5%)。 MS ISP (m/e): 309.3/253.2 (50/100) [(M+H)+/(M-tBu)+]。 153354.doc -296- 201130818 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.35-7.27 (m, 5H), 4.85-4.67 (br, 1H), 4.33 (br, 1H), 4.11 (br, 1H), 3.87 (Sj 2H), 3.04-2.88 (m, 1H), 2.78-2.64 (m, 2H), 1.77-1.50 (m, 3H), 1.46 (s，9H)。 d) (順式，外消旋）-4-胺基-3-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯 在室溫下將（順式）-4-(苄基胺基）-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁 酯、Pd/C(102 mg，95.5 μηιοί)於 MeOH(20 mL)中之懸浮液 氫化6小時。濾出催化劑，以MeOH充分洗滌且蒸發溶劑。 獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合物（690 mg，99%)。 MS ISP (m/e): 219.2/163.3 (3/100) [(M+H)+/(M-tBu)+] » NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=4.63-4.47 (br, 1H), 4.31 (br, 1H), 4.07 (br, 1H), 3.08-2.79 (m, 3H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.49 (bs，2H)，1.46 (s, 9H)。 e) (順式，外消旋）-3-氟-4-(8·(2,3,4-三氟苯基）_【1，2,4]三唑并 [l，5-a]吡啶-2-基胺基）哌啶-1-甲酸第三丁酯 將氬氣鼓泡通過順式4-胺基-3-氟哌啶-1 -甲酸第三丁酯 (35〇11^，1.6 111111〇1)、2-溴-8-(2,3,4-三氟苯基）-[1，2,4]三嗤 并[1,5-a]吡啶（與實例66a-d類似地製備，579 mg，1.76 mmol)、參（二亞节基丙酮）二纪（0)氯仿加合物（66.4 mg， 64.1 μιηοΐ)、苯盼納（279 mg，2.41 mmol)及 4,5-雙（二苯膦 基）-9,9-二甲基二苯并派11 南（74.2 mg，128 μηιοί)於無水二 噁烷（12 mL)中之懸浮液歷時5分鐘，接著加熱至150°C歷時 60分鐘。藉由急驟層析（矽膠，100 g，含〇%至100% EtOAc 之庚烷）純化粗物質。獲得呈淺黃色油狀之標題化合物（23 1 153354.doc -297- 201130818 mg，31%)。 MS ISP (m/e): 466.3/410.3 (58/100) [(M+H)+/(M-tBu)+]。 H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.35-8.33 (m, 1H), 7.62- 7.54 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.94-6.89 (m，1H)，4.93-4.76 (br，1H)，4.86-4.83 (m，1H)， 4.45 (br, 1H), 4.26 (br, 1H), 4.02-3.83 (m, 1H), 3.15-2.79 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。 f)(順式，外消旋）_N-(3-氟哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-[1，2,4]三唑并[1，s-a]吡啶-2-胺 在〇°C下向（順式）-3-氟-4-(8-(2,3,4-三氟苯基）-[1,2,4]三唑 并[1，5-a]吡啶-2-基胺基）哌啶-1-曱酸第三丁酯（462 mg , 993 μιηοΐ)之 CH2C12(10 mL)溶液中添加 TFA(792 mg，535 μΧ，6.95 mmol)且在室溫下攪拌18小時。以飽和NaHC03 溶液及乙酸乙酯萃取反應混合物，合併有機層，經Na2s〇4 乾燥’過濾且蒸發溶劑。將產物與曱苯共蒸發兩次。獲得 呈淺黃色泡沫狀之標題化合物（363 mg，100%)。粗產物未 經進一步純化便用於下一步驟。 MS ISP (m/e): 366.2/346.1 (58/100) [(m+H)+/(M-HF)+]。 NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.35-8.33 (m, 1H) 7.63- 7.56 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H) 6.93-6.88 (m, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.85-4.72 (br, 1H), 4.〇i_ 3.81 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.95> 2.70 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), i.6〇 153354.doc -298 - 201130818 (S，1H)。 g)(順式，外消旋）-N-(3-氟-l-(3·甲基·j，2,4-噻二唑-5-基）哌 咬-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）_[ι，2,4】三峻并[l,5-a】nt咬-2-胺 在室溫下攪拌2-(二環己基膦基）聯苯（9.21 mg，26.3 μιηοΐ)及乙酸把（11)(2.95 mg’ 13.1 μιηοΐ)之二 °惡烧（21111^)脫 氣溶液歷時10分鐘’接著添加至（順式）_Ν-(3-氟哌啶-4-基）-8-(2,3,4_三氟苯基）-[1，2,4]三唑并[i，5-a]°比啶-2-胺（60 • mg，164 μηιοί)、5-氣-3-曱基 _1，2,4_ 噻二唑（24.3 mg，181 μπιοί)及第三 丁醇鈉（23.7 mg，；246 μπιοί)之二噁烷（2 mL)溶 液中。將氬氣鼓泡通過溶液歷時5分鐘，接著在微波中加 熱至140°C歷時30分鐘。再次添加2-(二環己基膦基）聯苯 (9.21 mg，26.3 μιηοΐ)及乙酸鈀（n)(2.95 mg，13.1 μπιοί)之 二噁烷（2 mL)脫氣溶液，接著添加5-氣-3-甲基-1，2,4-噻二 唑（24.3 mg，181 μπιοί)，且加熱至14〇。〇再歷時30分鐘， 接著加熱至150°C再歷時30分鐘。藉由急驟層析（矽膠，7〇 g， φ 含0%至15% MeOH/NI^OHWl}之二氯曱烷〉直接純化反應 混合物。獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合物（19.7 mg， 26%) » MS ISP (m/e): 464.2 (100) [(M+H)+]。 4 NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=8.36-8.34 (m, 1H)， 7.60-7.55 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 5.08-4.92 (m, 1H), 4.88-4.85 (m, 1H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.17-3.93 (m, 2H), 3.53-3.29 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.42 (s，3H)，2.10-2.00 (m，2H)。 153354.doc •299- 201130818 實例239及240 (3S，4R)-及（3R，4S)-N-(3-氟-1-(3甲基-1，2,4-嗟二嗅-5_基） 旅咬-4·基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-【1，2,4】三唾并[i，5-a]«rti咬- 2-胺
藉由使用2:3異丙醇/正庚烷作為溶離劑之對掌性 HPLC(Chiralpak AD)來分離外消旋（順式）_N-(3-氟-1-(3-甲 基-1，2,4-噻二》坐-5-基）哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三I苯基）-[1，2,4]二》坐并[1，5-&]°比咬-2-胺（實例 238，52111§)，提供兩 種對映異構體（未指定對映異構體之絕對組態）。 實例239 :對映異構體1(-)，滯留時間15.76分鐘（19 mg) 實例240 :對映異構體2(+)，滯留時間26.72分鐘（16 mg) 實例241 (廢4'命漭漩）-[3-氟-1-(3-甲基-【1，2,4】噻二唑-5-基）-哌啶_ 4-基]-[8-(4-氟-苯基）-丨1，2,4]三唑并[u-a]吼啶-2-基卜胺
F
與實例238類似地製備。獲得呈淺黃色油狀之標題化合 153354.doc -300- 201130818 物。 MS ISP (m/e): 428.0 (100) [(M+H)+]。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.31-8.29 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1H), 5.11-4.94 (m, 1H), 4.91-4.88 (m, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 4.21-3.95 (m, 2H), 3.54-3.31 (m, 2H), 2.42 (s，3H)，2.11-2.02 (m，2H)。 實例242 (廢式，分濟旋）-[8-(3,4-二氟-苯基）-[1，2,4]三嗤并[1，5-3】°* 咬-2-基]-[3-氣-1-(6-甲基-0¾咬-4-基）-旅咬_4_基】_胺
在微波中將8-(3,4 -二敗苯基）-N-(順式-3 -氟。底。定-4 -基）-φ Π，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺（與實例238a-f類似地製備， 60.0 mg，173 μηιοί)、4-氣-6-曱基嘧咬（24.4 mg，190 μηιοί)及N，N-二異丙胺（33·5 mg，44.1 μί，259 μπιοί)之二 噁烷（4 mL)溶液加熱至150°C歷時2小時》藉由急驟層析（矽 膠，70 g，含0%至 15% MeOH/NH4OH(9:l)之二氯曱烷）直 接純化反應混合物。獲得呈橙色泡沫狀之標題化合物（52 mg，69%)。 MS ISP (m/e): 440.4 (100) [(M+H)+]。 NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=8.53 (m，1H)，8·33· 153354.doc -301 - 201130818 8.31 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.11-4.94 (m, 1H), 4.89-4.86 (m, 2H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.21-4.02 (m, 1H), 3.29-3.02 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)，2.13-2.08 (m，1H)，1.97-1.83 (m，1H)。 實例243 (廢分漭漩）-【3,4-二氟-1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌 啶-4-基】-[8-(4-氟-苯基）-【1，2,4]三唑并[1,5-a】。比啶-2-基]-胺
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與實例238類似地製備。獲得呈白色泡洙狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 446.1 (100) [(M+H)+]。 JH NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.33-8.30 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 5.11-4.95 (m, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.21-3.95 (m, 2H), 3.55-3.31 (m，2H)，2.42 (s，3H)，2.12-2.03 (m，2H)。 實例244 (廢4·，分漭漩）-N-(l-(2-氛吼啶-4-基）-3-氟哌啶-4-基）·8-(3,4-二氟苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 153354.doc -302- 201130818
向8_(3,4-二氟苯基）-N-(順式_3_氟哌啶-4-基）-[1，2,4]三唑 并[1’5_a]°比啶-2-胺（與實例238a-f類似地製備，60 mg，173 #111〇1)及2-氣-4-氟吡啶（22.7 11^，173 0111〇1)於醒？（3 1111〇 中之混合物中添加 DIPEA(31.3 mg，42.2 μί，242 μιηοΐ)。 將氬氣鼓泡通過渾濁溶液歷時5分鐘，隨後在微波爐中將 其加熱至150 C歷時60分鐘。再添加2-氯-4-氟°比咬（22.7 mg ’ 173 μιηοΐ)及 DIPEA(31.3 mg，42.2 μί，242 μπιοί)且 加熱至150°C又歷時30分鐘。將反應混合物傾入η2〇中，以 EtOAc萃取水相’以鹽水洗滌經合併之有機相，經Na2S〇4 乾燥且蒸發溶劑。藉由急驟層析（石夕膠’ 70 g，含〇%至丨5〇/〇 MeOH/NH4〇H(9:l)之二氯甲烷）純化殘餘物。獲得呈白色 泡沫狀之標題化合物（26 mg，33%)。 MS ISP (m/e): 459.4 (100) [(M+H)+]。 NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=8.33-8.30 (m，1H)， 8.05-8.03 (m，1H)，7.95-7.89 (m，1H)，7.73-7.68 (m，1H), 7.53-7.51 (m，1H), 7.32-7.23 (m，1H)，6.95-6.90 (m，1H), 6.72-6.71 (m，1H), 6.64-6.61 (m, 1H)，5.11-4.95 (m，1H)， 4.90-4.86 (m，1H)，4.29-3.95 (m，3H)，3.32-3.06 (m，2H)， 2.14-1.94 (m，2H)。 實例245 153354.doc •303- 201130818 (廢4,外豸漩）-N-(3-氟-1-(6-甲基嘧啶-4-基）旅啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-[1，2,4】三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
與實例242類似地製備。獲得呈橙色泡沫狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 458.4 (100) [(M+H)+]。 !Η NMR (CDC13s 300 MHz): δ (ppm) = 8.52 (m, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.08-4.92 (m, 1H), 4.89-4.84 (m, 2H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.27-3.00 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.11-2.06 (m, 1H)，1.94-1.80 (m，1H)。 實例246 (廣式’命W袭）-N-(3_氟- l-(2_甲氧基咕咬-4·基）旅咬-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-【12,4】三唑并【l，5_a]〇tfc啶-2_胺
在室>: 下攪拌2-(二環己基膦基）聯苯（9.21 mg，26.3 153354.doc -304- 201130818 μηιοί)及乙酸 ίε(ΙΙ)(2·95 mg，13.1 μηιοί)之二 °惡烧（2 mL)脫 氣溶液歷時10分鐘，接著添加至（脣4’，分漭漩）-N-(3-氟哌 唆-4-基）-8-(2,3,4-三敗苯基）-[1，2,4]三嗤并[1，5-&]°比唆-2-胺（60 mg，164 μηιοί)、4-氯-2-甲氧基《比咬（參看實例 238f，25_9 mg，181 μιηοΐ)及第三 丁醇納（23.7 mg，246 μιηοΐ)之二噁烷（2 mL)溶液中。將氬氣鼓泡通過溶液歷時5 分鐘，接著在微波中加熱至140°C歷時30分鐘。再次添加 _ 2·(二環己基膦基）聯苯（9.21 mg，26.3 μιηοΐ)及乙酸鈀 (11)(2.95 mg’ 13.1 μπιοί)之二噁烷（2 mL)脫氣溶液，接著 添加4 -氣-2 -甲氧基〇比唆（25.9 mg，181 μιηοΐ)，且在微波中 加熱至140°C又歷時30分鐘。依次藉由急驟層析（矽膠，70 g， 含0%至15% MeOH/NH4OH(9:l)之二氯曱烷）及製備型HPLC 直接純化反應混合物。獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物 (25 mg，32%)。 MS ISP (m/e): 473.6 (100) [(M+H)+]。 • H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=8.38-8.36 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.46-6.43 (m, 1H), 6.10-6.09 (m, 1H), 5.60-5.57 (m, 1H), 5.08-4.92 (m, 1H), 4.25-3.95 (m, 3H), 3.91 (s，3H)，3.29-3.02 (m，2H), 2.10-1.92 (m，2H)。 實例247 N-(3,3-二氟 _l-(3-甲基-1，2,4·噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）_[1，2,4】三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 153354.doc •305· 201130818
F
a) 3-(苯并三峻-i-基甲基-节基·胺基）_丙酸乙輯 在 〇°C 下向 1H-苯并[d][l，2,3]三唑（5·46 g，45.8 mmol)i MeOH(32 mL)溶液中添加3-(节基胺基）丙酸乙酯〇〇 g， 45.8 mmol)及曱醛水溶液（36%，4·56 mL，59.6 mmol)。將 反應’/¾合物升溫至室溫且授拌12小時。蒸發溶劑且歷經4 〇 分鐘藉由使用梯度5-50°/。EtOAc/庚院之330 g急驟填料急 驟層析純化殘餘物。獲得呈無色油狀之標題化合物（12.62 g，81%)。 b) 3-(苄基（3-乙氧基-3-側氧基丙基）胺基）_2,2-二氟丙酸乙酯 在氯氣下向活化辞粉（4.13 g ’ 63.2 mmol)於無水 THF(l〇〇 mL)中之懸浮液中添加 TMS-C1(3.60 g，4.24 mL，33.2 mmol)。1〇分鐘之後緩慢添加溴二氟乙酸乙酯 (7.05 g，4.49 mL，34.7 mmol)，藉此將溫度保持在3〇°c 以 下（用水浴冷卻）。接著添加3-(苯并三唑-1 _基甲基-苄基-胺 基）-丙酸乙酯（10.69 g ’ 31.6 mmol)之無水 THF(100 mL)溶 液。用水浴將放熱反應保持於2〇1與25°C之間。在室溫下 授拌反應混合物12小時。將反應混合物傾於5% NaHC03水 溶液上且經代卡利特過濾。以乙酸乙酯萃取濾液三次。以 水及1 N HC1洗滌有機層，接著經Na2S〇4乾燥，過濾且蒸 發溶劑。藉由急驟層析（石夕膠，1〇〇 g，含〇%至5〇% Et〇Ac 153354.doc •306· 201130818 之庚烷）純化殘餘物，得到呈無色液體狀之標題化合物 (10.78 g，99%)。 MS ISP (m/e): 344.1 (100) [(M+H)+]。 'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.34-7.22 (m, 5H), 4.32-4.25 (q, 2H), 4.12-4.05 (q, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.21-3.13 (t, 2H), 2.93-2.88 (t, 2H), 2.45-2.40 (t, 2H), 1.34-1.29 (t, 3H), 1.24-1.20 (t, 3H)。 c) 1-苄基-5,5-二氟-4-側氧基哌啶-3-甲酸乙酯 在0°C下向3-(苄基（3-乙氧基-3-側氧基丙基）胺基）-2,2-二 IL 丙酸乙醋（10.78 g，31.4 mmol)之NMP(100 mL)溶液中添 加第三丁醇鉀（5·64 g，50.2 mmol)且在室溫下攪拌反應混 合物2天。將反應混合物冷卻至〇七且添加NH4C1水溶液。 以EtOAc萃取水相。經Na2S〇4乾燥經合併之有機層且蒸發 溶劑。歷經40分鐘藉由使用梯度0_70% EtOAc/庚烷之急驟 層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物（5 56 g，60%)。 MS ISP (m/e): 298.4/316.2 (19/100) [(M+H)+/(M+H20)+]。 H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=11.59 (s, 1H), 7.3^. 7.27 (m, 5H), 4.30-4.23 (q, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.32-3.29 (m 2H)，2.98-2.90 (m，2H)，1.33-1.28 (t，3H)。 d) 1-节基-3,3-二氟旅咬-4,4·二醇 在回流下加熱1-苄基_5,5-二氟_4_側氧基哌啶-3_甲酸乙 酯（4,272 g，14.4 mmol)溶解於3 N HC1(175 mL)中之溶液 歷時14小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著添加固體 153354.doc -307· 201130818
NaHC03直至pH 8為止且以乙酸乙酯萃取三次，經Na2S04 乾燥經合併之有機層且蒸發溶劑。獲得呈白色固體狀之標 題化合物（3.5 g，100%)。 MS ISP (m/e): 244.3 (100) [(M+H)+]。 ]H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.33-7.30 (m, 5H), 3.62 (s, 2H), 2.85-2.77 (m, 4H), 2.62-2.58 (m, 2H), 1.99-1.96 (m，2H) 〇 e) 3,3-二氟-4,4-二羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯 在室溫下將1-节基-3,3-二氟略咬-4,4-二醇（3.5 g，14.4 mmol)、二碳酸二第三丁酯（3.45 g，3.64 mL，15.8 mmol) 及鈀/碳（10%)(459 mg，432 μηιοί)於乙醇（75 mL)中之懸浮 液氫化隔夜。濾出催化劑，以MeOH充分洗滌且蒸發溶 劑，得到呈淺黃色油狀之標題化合物（4.3 g，100% ;純 度：85%)。 MS ISN (m/e)·· 294.3/312.2 (46/100) [(M-H20+Ac0)7(M+Ac0)_]。 f) 4-苄基胺基-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯 以迪恩斯達克裝置將3,3-二氟-4,4-二羥基哌啶-1-曱酸第 三丁酯（1 g ’ 3.36 mmol)及苯甲胺（539 mg，550 pL，5.03 mmol)於無水甲苯（70 mL)中之混合物加熱至回流歷時12小 時。再添加苯甲胺（20 μ!^，185 μηιοί)且以迪恩斯達克裝置 加熱至回流又歷時12小時。蒸餾出約50 mL甲苯，將殘餘 物冷卻至55°C，添加乙醇（35 mL)及NaBH4(508 mg，13.4 mmol) ’且在55°C下攪拌反應混合物2小時。再添加 NaBH4(508 mg ’ 13.4 mmol)且再攪拌一小時。再添加 153354.doc -308- 201130818
NaBH4(5 08 mg，13.4 mmol)。2小時之後，濃縮反應現人 物’接著添加2 N NazCO3溶液且以乙酸乙酯萃取水相。經 NajSO4乾燥經合併之有機層且蒸發溶劑。藉由急驟層析 (70 g，含0%至l〇〇Q/。EtOAc之己烷）純化殘餘物。獲得呈無 色油狀之標題化合物（875 mg，80%)。 MS ISP (m/e): 327.3/271.3 (18/100) [(M+H)+/(M-tBu)+]。 】H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.34-7.24 (m，5H) 4.03 (b, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.77 (b, 1H), 3.39-3.25 (m, iH) 3.15-3.07 (m，1H)，3.03-2.91 (m，1H)，1.92-1.86 (m，iH) 1.67-1.60 (m，1H)，1.55 (b，1H)，1.46 (s，9H)。 g) 4-胺基-3,3-二氟-哌啶-1-甲睃第三丁酯 在室溫下將4 -节基胺基-3,3 -二氟-β底咬-1-曱酸第三丁酷 (830 mg ’ 2.54 mmol)、Pd/C(81.2 mg，76.3 μιηοΐ)於 MeOH(30 mL)中之懸浮液氫化14小時。濾出催化劑，以 MeOH充分洗滌且蒸發溶劑。獲得呈無色油狀之標題化合 物（601 mg，100%) 〇 MS ISP (m/e): 181.1 (61) [(M-tBu)+]。 h) 3,3-二氟-4-[8-(2,3,4-三氟·苯基）-【1，2,4】三吐并[l，5-a]«ot 啶-2-基胺基】-哌啶-1-甲酸第三丁酯 將氬氣鼓泡通過4-胺基-3,3 -二氟-娘啶-1-甲酸第三丁酯 (90 mg，381 μιηοΐ)、2-溴-8-(2,3,4-三氟笨基）-[1，2,4]三唑 并[l，5-a]吡啶（與實例66a-d類似地製備，162 mg，495 μπιοί)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)氣仿加合物（15.8 mg， 15.2 μιηοΐ)、苯紛納（65.2 mg，533 μιηοΐ)及 4,5-雙（二苯膦 153354.doc -309- 201130818 基）-9,9-二甲基二苯并哌喃（17.6 mg，30.5 μιηοΐ)於無水二 噁烷（5.0 mL)中之懸浮液歷時5分鐘，接著在微波中加熱至 160°C歷時60分鐘。濾出催化劑，以CH2C12洗滌且蒸發溶 劑。藉由急驟層析（矽膠，70 g，含0%至100% EtOAc之庚 烷）純化殘餘物。獲得呈橙色固體狀之標題化合物（27 mg，15%)。 MS ISP (m/e): 484.2/428.2 (45/100) [(M+H)+/(M-tBu)+]。 】H NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm) = 8.36-8.33 (m，1H)， 7.64-7.55 (m，1H)，7.52-7.49 (m，1H)，7.15-7.05 (m，1H)， 6.94-6.90 (m，1H)，4.82-4.78 (d，1H)，4.48-4.11 (m，3H)， 3.23-2.91 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.48 (s，9H)。 i) N-(3,3-二氟哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-[l，2,4]三唑 并[l，5-a]吡啶-2-胺 在 〇°C 下向 3,3-二氟-4·[8-(2,3,4-三氟-苯基）-[1，2,4]三唑 并[l，5-a]吡啶-2-基胺基]-哌啶-1-曱酸第三丁酯（11〇 mg， 228 μιηοΐ)之 CH2C12(4 mL)溶液中添加 TFA(182 mg，123 pL ’ 1.59 mmol)且在室溫下攪拌18小時。再添加TFA( 182 mg，123 μί，1.59 mmol)且在50°C下攪拌6小時。以飽和 NaHC03溶液及乙酸乙酯萃取反應混合物，合併有機層， 經NajO4乾燥，過滤且蒸發溶劑。將產物與甲苯共蒸發四 次。獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合物（87 mg，100%彡。 MS ISP (m/e): 384.2 (100) [(M+H).]。 'Η NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.36-8.34 (m, 1H), 153354.doc -310· 201130818 7.64-7.56 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 4.87-4.84 (d, 1H), 4.33-4.16 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.99-2.72 (m, 2H), 2.25-2.18 (m，1H)，1.66-1.61 (m, 2H)。 j) N-(3,3-二氟-1-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-8- (2,3,4_三氟苯基）_[1，2,4】三唑并丨l，5-a】吡啶-2-胺 在室溫下攪拌2-(二環己基膦基）聯苯（12.7 mg，36.3 μηιοί)及乙酸鈀（11)(4.08 mg，18.2 μηιοί)之二噁烷（2 mL)脫 氣溶液歷時10分鐘，接著添加N-(3,3-二氟哌啶-4·基）-8-(2,3,4-二氟苯基）-[1，2,4]三°坐并[1，5-8]°比咬-2-胺（87 111§， 227 0爪〇1)、5-氣-3-曱基-1，2,4-噻二唑（3〇.5 1^，227 0111〇1) 及第三丁醇鈉（32.7 mg，340 μηιοί)之二噁烧（2 mL)溶液。 將氬氣鼓泡通過溶液歷時5分鐘，接著在微波令加熱至 150°(：歷時60分鐘。再次添加2-(二環己基膦基）聯苯（12.7 mg’ 36_3 μηιοί)及乙酸鈀（Π)(4.08 mg，18.2 μηιοί)之二噁 烷（2 mL)脫氣溶液，接著添加5-氣-3-曱基-1，2,4-噻二唑 (3 0.5 mg，227 μηιοί)，且在微波中加熱至150°C又歷時60 分鐘。再次添加2-(二環己基膦基）聯苯（12.7 mg，36·3 μιηοΐ)及乙酸鈀（11)(4.08 mg，18.2 μηιοί)之二噁烷（2 mL)脫 氣溶液，接著添加5-氯-3-甲基-1，2,4-噻二唑（30.5 mg，227 μιηοΐ)，且在微波中加熱至150°C再歷時60分鐘。依次藉由 急驟層析（矽膠，70 g，含0%至15% MeOH/NH4OH(9:l)之 二氯甲烷）、製備型HPLC純化粗物質。獲得呈白色泡沫狀 之標題化合物（42 mg，38%)。 153354.doc •311 · 201130818 MS ISP (m/e): 482.2 (100) [(M+H)+]。 'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.37-8.35 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 4.87-4.84 (d, 1H), 4.46-4.32 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.60-3.37 (m5 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34- 2.27 (m，1H)，2.04-1.90 (m, 1H) » 實例248 N-(l-(2-氣哺啶-4-基）-4-苯基哌啶-4_基）-8-(3,4-二氟苯基）-【1，2,4】三唑并【l，5-a】吡啶-2-胺
與實例236類似地，採用溴化苯基鎂〇 mmtHF中，0.625 mL，0.625 mmol)而非溴化甲基鎂來製備。 在藉由HPLC純化後獲得呈灰白色固體狀之標題化合物 (21 mg，20%)。 MS ISP (m/e): 517.2 [(M+H)+]〇 實例249 8-(3,4-二氟苯基）甲基嘧啶·4_基）_4_苯基哌啶_4 基）-[1，2,4】三嗅并[i，5_a】e比咬_2_胺 153354.doc •312- 201130818
與貫例234類似地’採用漠化苯基鎂（1 μ於thF中，0.625 mL，0.625 mmol)而非溴化甲基鎂來製備。
mg ’ 27%)。 MS ISP (m/e): 498.3 [(M+H)+]。 實例250 2-{8-(4-氟-苯基）-2-[1-(6-甲基-喊咬-4-基）-娘咬_4·基胺基】 【1，2,4】三嗅并[l，5-a】"比咬-5-基}-丙_2_醇
與實例49類似地製備。獲得呈灰白色固體狀之標題化人 物。 MS ESI (m/z): 462.0 [(M+H)+]。 NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm)=8.36 (s, ih) 8 15 8.11 (m，2H)，7_75 (d，J=7.84 Hz，1H)，7.32 (t，j=8.88 Hz 2H)，7.13 (d, J=7.84 Hz，1H), 6.87 (d，J=7.36 Hz，1H) 6 74 (s, 1H)，5.81 (s, 1H)，4.28 (d，J=12.52 Hz, 2H)，3 (t 153354.doc -313- 201130818 J=11.28 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.01 (d, J=2.49 Hz, 2H), 1.72 (s，6H)，1.54-1.46 (m，2H)。 實例251 2-{8-(3,4-二氣-苯基）-2-[1-(6-甲基-鳴咬-4-基）-旅咬-4-基胺 基】-[1，2,4]三唑并[1,5-a】吡啶-5-基}-丙-2-醇
與實例49類似地製備。獲得呈灰白色固體狀之標題化合 物。 MS ESI (m/z): 480.0 [(M+H)+]。 實例252 8-(2-氣-4-氟苯基）-6-甲基-N-(l-(2-(三氟甲基）"比啶-4·基）哌 啶-4_基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a】吡啶-2-胺
F
F F 與貫例200c類似地’採用2 ->臭-8-(2 -氯-4-氣苯基）-6-甲基-[1，2,4]三0坐并[1，5-a]0比0定（102 mg，0.3 mmol)而非 2-漠-8- 153354.doc -314- 201130818 (3,4-二氟苯基χυ,4]三唑并[l,5-a]nit啶來製備。 獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合物（88 mg，58%)。 MS ISP (m/e): 505.3/507.2 [(M+H)+] 〇 實例253 N-(l-(2-(三氟甲基）吡啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯
r h 與實例200〇類似地，採用2-溴-8-(2,3,4-三氟苯基）_[1，2,4] 三。坐并[1，5-a]0比咬（98 mg，0.3 mmol)而非 2-溴- 8-(3，4-二氟 苯基）-[1，2,4]三唑并[l,5-a]°比啶來製備。 獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物（72 mg，49%)。 • MS ISP (m/e): 499.3 [(M+H)+]。 實例254 8·(2,4-二氟苯基）-N-(l-(2-(三氟甲基）咕啶-4_基）哌啶_4_
I- h
I 153354.doc -315· 201130818 與實例2〇〇c類似地，採用2_漠_8_(2,4·二說苯基）[12,4]三 唑并[l，5-a]吡啶（93 mg，〇.3 mmol)而非 2_溴_8_(3,4_二氟苯 基）-[1，2,4]三。坐并[l，5-a]»比咬來製備。 獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物（81 mg，57%)。 MS ISP (m/e): 475.3 [(M+H)+]。 實例255 6-氣-8-(2-氣-4-氟苯基）_Ν·(1_(2·(三氟甲基）吼啶‘基）哌 咬-4-基）-[1，2,4】三唾并[i，5-a]*it咬_2_胺
Γ h 與實例200c類似地，採用2-溴-6-氣-8-(2-氯-4-氟苯基）_ [1，2,4]二唾并[1，5-3]〇比咬（108 11^，0.3 111111〇1)而非2-漠-8-(3,4_一氟苯基）-[1，2,4]三11坐并[1，5-&]°比。定來製備。 獲得呈黃色泡沫狀之標題化合物（50 mg，32%)。 MS ISP (m/e): 525.2/527.1 [(M+H)+]。 實例256 8-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）·Ν-(1-(2-(三氟甲基）咕啶-4-基）哌 啶-4-基）-丨1，2,4】三唑并[l，5-a】吡啶-2-胺 I53354.doc •316· 201130818
與實例200c類似地，採用8_(3,5_雙（三氟甲基）苯基）_2•溴_ [1’2’4]三唑并[l，5-a]吡啶（123 mg，〇3 mm〇1)而非 2_ 溴 _8_ (3,4-一鼠苯基）-[1，2,4]三。坐并[i，5-a]t^咬來製備。 獲得呈黃色泡珠狀之標題化合物（94 mg，54%)。 MS ISP (m/e): 575.2 [(M+H)+]。 實例257 8-(2-氣-4-氟苯基）-6-氟-N-(l-(2-(三氟甲基）哺啶_4·基）哌 咬_4_基）-丨1,2,4】三唆并[1，5-3】°比咬-2-胺
F八F 與實例200c類似地，採用2-溴_8-(2-氣-4_氟苯基）-6-氟-[1，2,4]三唑并[l，5-a]0 比咬（103 mg，0.3 mmol)而非 2-溴-8-(3,4-二氟苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶來製備。 獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物（61 mg，40%)。 MS ISP (m/e)·· 509.2/511.2 [(M+H)+]。 實例258 153354.doc •317- 201130818 4-氣-3-(2-(1-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基胺基）-【1，2,4】三唑并[l，5-a】吡啶-8-基）苯甲腈
與實例226類似地製備。獲得呈白色泡沫狀之標題化合 物。 MS ISP (m/e): 451.2/453.2 (100/35) [(M+H)+]。 lH NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.42-8.39 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 3H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H)。 實例259 (3,4-二氟苯基）-N-((3RS，4SR)-3-氟-1-(2-(三氟甲基）咕啶-4·基）哌啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺
153354.doc -318- 201130818 使（廢式，//*诸漩）-8-(3,4-二氟苯基）-：^-(3-氟哌啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[i，5-a]吡啶-2-胺（與實例238a-f類似地製備） 與4-碘-2-(三氟甲基）吡啶類似於實例242反應，得到呈淺 褐色泡沫狀之標題化合物（產率：35%)。 MS ISP (m/e): 493.2 [(M+H)+]。 !H NMR (CDC13, 400 MHz): δ (ppm)=8.36 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.81 (dd, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.33 (tt, 1H), 4.21-4.02 (m, 2H), 3.29 (dd, 1H), 3.16 (td5 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.98 (qd, 1H)。 實例260 [1-(3-甲基-[1,2,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4-基】-(6·苯氧基-[1，2,4]三唑并[l，S-a]吡啶-2-基）-胺
向（6-溴-[1，2,4]三唑并[l，5-a] °比啶-2-基）·[ι_(3_ 甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）·哌啶-4-基]-胺（與實例226類似地，採 用6-溴-[1，2,4]三°坐并[l，5-ap比咬-2-基胺來製備，其與實例 66a-b 類似地製備）(78 mg，198 μηιοί)、笨紛（37.2 mg， 34.8 μΐ^ ’ 396 μιηοΐ)、礙化銅（1)(1.77 mg，19.8 μιηοΐ)、0比 153354.doc •319· 201130818 啶曱酸（4.87 mg，39.6 μιηοΐ)及磷酸三鉀（126 mg，593 μιηοΐ)之混合物中添加DMSO(l mL)且加熱至120°C歷時12 小時。再添加苯盼（37·2 mg，34.8 μί«，396 μιηοΐ)、〇比咬甲 酸（4·87 mg，39.6 μιηοΐ)、蛾化銅（1)(1.77 mg，19.8 μιηοΐ) 及填酸三鉀（126 mg，593 μιηοΐ)之DMSO(l mL)溶液且在 120°C下再攪拌16小時。將水添加至反應混合物中且以乙 酸乙酯萃取水相三次。經NkSCU乾燥經合併之有機相且蒸 發溶劑。依次藉由急驟層析（矽膠，50 g，含〇%至15% MeOH/NH4OH(9:l)之二氣甲烷’ 45分鐘）、製備型HpLc^ 化殘餘物。獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物（15 mg， 18%)。 MS ISP (m/e): 408.3 (100) [(M+H)+]。 NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.12-8.1i (m 出） 7.39-7.34 (m，3H)，7.28-7.24 (m，1H)，7.17-7.12 (m 1H) 7.02-7.00 (m，2H)，4.41-4.39 (m，1H)，3·93-3.88 (m 3H) 3.38-3.29 (m，2H)，2.42 (s，3H)，2.28-2.23 (m，2H)，i 72_ 1.58 (m，2H) 〇 實例261 N-(l-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-7_苯基-以2 4】 三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 153354.doc • 320- 201130818
a) (7-溴-[1，2,4]三峻并[l，5-a]»比咬-2-基）-[1-(3-甲基-[1，2,41 嘍二唑-5-基）-哌啶-4_基】-胺 籲 在氬氣下向7-溴-[1，2,4]三》坐并[i，5-a]。比咬_2_胺（與實例 66a-b類似地，以4-漠-祉°定-2-基胺為起始物來製備）（25〇 mg’ 1.17 mmol)及六氯乙烧（333 mg，1.41 mmol)於無水 THF(12.5 mL)中之懸浮液中添加三乙胺（356 mg，491 μι ’ 3.52 mmol)且將混合物加熱至50°C歷時10分鐘。添加 二曱基膦（1 Μ於THF中’ 1.41 mL，1.41 mmol)。在室溫下 搜拌反應混合物0.5小時，接著添加1-(3-曱基-1,2,4-垄二 。坐-5-基）派咬-4-酮（278 mg，1.41 mmol)且在微波中將混合 籲 物加熱至150°C歷時30分鐘。向反應混合物中添加癸棚烧 溶液（143 mg ’ 153 μΕ，1.17 mmol)之無水曱醇（3 mL)溶液 且在室溫下搜拌3小時。再添加癸棚炫（34.4 mg，36.6 μι，282 μπιοί)之無水曱醇（1.00 mL)溶液。將反應混合物 加熱至60°C歷時12小時。再添加癸硼烷mg)溶解於曱醇 (1 mL)中之溶液且加熱至7〇。(：歷時3小時。添加NaHC03水 溶液且以CHAb萃取水相，合併有機層，經Na2S04乾燥， 過濾且蒸發溶劑。藉由急驟層析（矽膠，70 g，含0%至1 5% MeOH/NH4〇H(9:l)之二氯甲烷）純化殘餘物。獲得呈灰白 153354.doc •321 · 201130818 色固體狀之標題化合物（300 mg，65%)。 MS ISP (m/e): 394.0/396.0 (96/100) [(M+H)+]。 NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=8.16-8.14 (m ih) 7.56 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H)} 3.93. 3.87 (m, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27-2.22 (m，2H)，1.72-1.60 (m，2H)。 b) N-(l-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）苯基_ [1，2,4]三唾并[1，5-3】吼咬-2-胺 與實例66c類似地，自（7_溴-[12,4]三唑并n，5_a]吡啶·2_ 基）(3甲基-[1,2,4]嗔二β坐-5-基）-〇底咬-4-基]-胺及苯基國 酸製備。獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物。 MS ISP (m/e): 392.2 (1〇〇) [(Μ+η)+]。 H NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=8.35-8.33 (m，iH)， 7.56-7.60 (m, 3H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.10-7.07 (m, 1H), 4-55-4.52 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H) 〇 實例262及263 (4-氟苯基）（2_(1_(3_甲基·124嘍二唑_5基）哌啶_4基胺 基）-[1，2,4】三唑并uj-a]吡啶_8_基）甲醇 及 氟-苯基）·甲氧基·甲基卜[12,4】三唑并【15 a】吡啶2 基卜【1-(3_甲基-U，2,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4-基】-胺 153354.doc -322- 201130818
a) N-{3-[(4-氟·苯基）-羥基-甲基】-咐*啶_2-基}特戊醯胺 在-78°C下在氮氣氣圍下向N-(n比σ定·2·基）特戊醯胺（丨.μ g ’ 10 mmol)之四氫呋喃（100 mL)溶液中添加μ丁基鋰 φ 之己烷（13.1 mL，21 mmol)溶液。反應微發熱且出現黃 色。在15分鐘内將反應液升溫至〇。〇且在〇。〇下授拌2小 時。形成白色懸浮液。將反應液冷卻至-78°C且添加4-氟苯 甲醛（1.52 g，1_29 mL ’ 12.0 mmol)之四氫呋喃（6.55 mL)溶 液。將反應液升溫至室溫隔夜，得到橙色懸浮液。添加飽 和氣化銨水溶液且反應液以乙酸乙酯萃取兩次且以二氣曱 烧萃取一次。經合併之有機層係以飽和氣化鈉水溶液洗 蘇’經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑，在藉由使 # 用梯度CH2Cl2至l9:l(v/v)CH2Cl2/MeOH作為溶離劑之矽膠 管柱層析純化後獲得呈黃色黏性油狀之標題化合物（1 〇58 g 5 35%) 〇 MS ISP (m/e): 303.1 (1〇〇) [(m+H)+]。 b) (2·胺基-处啶-3-基）-(4-氟苯基）-甲醇 向N-{3-[(4-氟-苯基）_羥基-甲基]_吡啶_2_基}特戊醯胺 (890 mg ’ 2.94 mmol)之乙醇（44 mL)溶液中添加2 N氫氧化 納水溶液（7·^6 mL，14.7 mmol)。將反應液加熱至1〇〇。(：歷 時5小時。添加水且以乙酸乙酯萃取反應液兩次。經合併 153354.doc -323 · 201130818 之有機層係以飽和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過 濾且在減壓下蒸發溶劑’未經進一步純化便得到呈淺黃色 固體狀之標題化合物（548 mg，85%) » MS ISP (m/e): 219.2 (61) [(M+H)+], 201.2 (i〇〇) [(M. h2o+h)+]。 c) (2·胺基-[1，2,4】三唑并[l，5-a]咕啶_8-基）-(4-氟-苯基）_曱醇 與實例le-f)類似地，以（2-胺基-n比啶_3_基）_(4_氟·笨基 曱醇為起始物來製備。如下過後獲得標題化合物：將反應 液傾於水上，洗滌且乾燥為白色固體（產率：歷經2步為 6 3 %產率）。 MS ISP (m/e): 259.1 (19) [(M+H)+]，241,2 (1〇〇)。 H NMR (DMSO-D6, 300 ΜΗζ):δ (ppm)=8.42 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (dd, 2H), 6.89 (t, 2H), 6.08 (m, 2H), 6.02 (br s, 2H) 〇 d) (4-氟苯基）(2-(1-(3-甲基-1，2,4·噻二唑_5_基）哌啶·4_基胺 基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a】《比啶-8-基）甲醇及{8_【(4_氟_苯基 甲氧基-甲基]-【1，2,4】三唑并【i，5-a】》tb啶_2-基— 甲基· 【1’2,4】嗟二峻-5-基）-娘咬·4-基】-胺 與實例219f)類似地，以（2_胺基·[^4]三唑并吡 啶-8-基）(4·敦苯基）甲醇及叩·甲基·丨，2,4_嗟二唑_5基）派 啶-4-酮為起始物來製備。在5(rc下將工當量癸硼烷之甲醇 /合液用作還原劑隔夜。藉由使用梯度至 19:1 (V/V)CH2Ci2/MeOH作為溶離劑之矽膠管柱層析純化粗 產物，得到呈無色油狀之首先溶離出之{8_[(4_氟_苯基）_甲 氧基-甲基]-[1，2,4]三唑并n，5_a]吡啶_2•基}_[1(3甲基_ 153354.doc -324· 201130818 [1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺（產率：4%)。 MS ISP (m/e): 454.3 (100) [(M+H)+]，422.2 (98)，241.2 (98)。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.22 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.00 (t, 2H), 6.83 (t, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.35 (br t, 2H), 2.42 (s, 3H)，2.23 (br d，2H)，1.64 (m，2H)。 第二溶離出（4-氟苯基）(2-(1-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基） 哌啶基胺基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-8-基）甲醇且用製 備型HPCL進一步純化。獲得呈白色固體狀之標題化合物 (產率：42%)。 MS ISP (m/e): 440.2 (100) [(M+H)+]，422.1 (69)。 H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.50 (d, 1H), 7.55 (d, 1H)，7.46 (dd，2H)，7.11 (t, 2H)，6.91 (t，1H)，6.75 (d，1H)， 6.10 (br s, 1H), 6.07 (br s, 1H), 3.77 (m, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.28 (s，3H)，2.00 (br d，2H)，1.57 (m，2H)。 實例264
N-(l-(3-甲基·1，2,4-噻二唑 _5_基）哌啶·4_基）_8_ 苯基 _68_二 氫_5H-[1，2,4〗三唑并[5，1<】[1，4]噁嗪_2_胺 153354.doc •325 · 201130818 a) (2_側氧基-乙氧基）-苯基·乙酸甲酯 將烯丙氧基-苯基-乙酸甲酯（EJOC 2000，3145-3163中所 述’ 3 g ’ 14.5 mmol)溶解於二氣甲烷（3〇〇 mL)中且冷卻至 -75°C。將〇3鼓泡通過溶液歷時6小時直至溶液轉藍為止。 將氬氣鼓泡通過溶液歷時1小時，接著將二甲硫（9.〇4 g， 1〇·8 mL，145 mmol)添加至反應混合物中且保持在室溫歷 時12小時。蒸發反應混合物且歷經60分鐘藉由使用梯度為 含10-100% EtOAc之庚烷的50 g Si〇2急驟填料急驟層析純 化殘餘物’得到呈淺黃色油狀之標題化合物（2 72 g， 90%) 〇 H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=9.75 (s, 1H), 7.47- 7.36 (m, 5H)，5.03 (s，1H)，4.13 (s，2H)，3.74 (s，3H)。 b) 2-(2-(2 -甲氧基-2-側氧基-1·苯基乙氧基）亞乙基）肼甲酸 第三丁酯 將（2·側氧基-乙氧基）-苯基-乙酸甲酯（2.7 g，13.0 mmol) 及肼基甲酸第三丁醋（1.75 g，13.0 mmol)溶解於甲苯（290 mL)中且加熱至65°C隔夜。 在真空中濃縮反應混合物且藉由急驟層析（矽膠，1〇〇 g， 含0%至100% EtOAc之庚烷’歷經60分鐘）純化殘餘物，得 到呈黃色黏性油狀之標題化合物（2.8 1 g，67%)。 MS ISP (m/e): 323.3 (42) [(M+H)+], 267.1 (100) ) [(M-tBu)+]。 ]H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=7.85 (bs, 1H), 7.44-7.34 (m, 5H), 4.94 (s, 1H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 153354.doc -326· 201130818 1.50 (s，9H)。 c) 2-(2-(2-甲氧基-2-側氧基-1-苯基乙氧基）乙基）肼甲酸第 三丁酯 在帕爾瓶（Parr bottle)中在阮尼鎳（4.69 g，37.2 mmol)存 在下在3_5巴及30°C下將2-(2-(2-甲氧基-2-側氧基-1-苯基乙 氧基）亞乙基）肼甲酸第三丁酯（4.7 g，14.6 mmol)之 MeOH(175 mL)溶液氫化20小時。過濾反應混合物且以 籲 MeOH洗滌。蒸發溶劑，得到呈褐色油狀之標題化合物 (4.5 g ’ 95%) ’其以粗物質形式用於下一反應。 NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=7.47-7.33 (m, 5H), 6.30 (bs, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.20 (bs, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70-3.57 (m，2H)，3.12-3.07 (m，2H), 1.46 (s，9H) 〇 d) 4-胺基-2-苯基嗎琳-3-8¾ 將2-(2-(2-甲氧基-2-側氧基-1-苯基乙氧基）乙基）肼曱酸
第三丁酯（390 mg，1.2 mmol)之水（85 mL)溶液加熱至95 °C φ 歷時12小時。以二氣甲烷萃取反應混合物，合併有機層， 經NajO4乾燥且蒸發溶劑，得到呈淺黃色油狀之標題化合 物（1 83 mg，790/〇)。 MS ISP (m/e): 193.2 (100) [(M+H)+]。 4 NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=7.45-7.33 (m，5H), 5.24 (s, 1H), 4.54 (bs5 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.99-3.91 (m，1H)，3.83-3.75 (m，1H)，3.65-3.58 (m, 1H)。 e) 8-苯基-6,8-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[5，l-c】【l，4]噁嗪_2_胺 將4-胺基-2-苯基嗎啉_3_酮（175 mg，91() μηι〇ΐ)及氰胺 153354.doc -327- 201130818 (23 0 mg，179 ，5.46 mmol)溶解於乙醇（4 mL)中。添加 單水合對甲苯罐酸（260 mg，209 pL，1.37 mmol)且在回流 下在8 0 °C下加熱混合物2 4小時。 在冷卻至室溫之後，添加三乙胺（461 mg，634 pL，4.55 mmol)且在回流下在80°C下加熱混合物3天。 以飽和碳酸氫鈉溶液及EtOAc萃取反應混合物。經合併 之有機層係以鹽水洗滌，經NasSO4乾燥且蒸發溶劑。藉由 使用梯度為含0-15% MeOH/NH3(9:l)之二氯甲院的10 g NH2急驟填料層析純化殘餘物’得到呈灰白色固體狀之標 題化合物（41 mg，21%) » MS ISP (m/e): 217.3 (100) [(M+H)+]。 H NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm) = 7.4〇-7.37 (m，5H)， 5.75 (s，1H)，4.31-4.16 (m，2H)，4.13-4.06 (m，4H)。 f) N-(l_(3-甲基-1，2,4-噻二唑 _5_ 基）哌啶·4_基）8 苯基 _6,8_ 二氫-5H-[1，2,4】三唑并[5，l-c】[i，4]噁嗪-2·胺 與實例261&類似地，採用8_苯基·68_二氫_5士[124]三 唑并[5，l-c][l，4]噁嗪-2-胺及^(3·甲基_丨，2,4_噻二唑基） 娘咬-4-酮（參看實例ld)來製備。獲得呈白色泡泳狀之標題 化合物。 MS ISP (m/e): 398.2 (1〇〇) [(m+h)+] 〇 NMR (CDC135 300 MHz)： δ (ppm)=7.42.7.37 (m, 5H), 5-76 (s, 1H), 4.30-4.08 (m, 5H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.78- 3-67 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)5 2.22-2.16 (m, 2H), 1.64-1.53 (m，2H)。 153354.doc -328- 201130818 實例265 N-(l-(6 -甲基嘴咬·4-基）旅咬-4-基）-8·苯基-6，8·二氮-5Η_ [1，2,4]三唑并[5，14】[1，4】噁嗪-2-胺
Ν Μ
N J 與實例264類似地，在步驟f)中採用1-(6-曱基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-酮（參看實例93b)來製備。獲得呈淺黃色泡沫狀之 標題化合物。 MS ISP (m/e): 392.2 (100) [(M+H)+]。 NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm) = 8.43 (s, 1H), 7.41- 7.36 (m, 5H), 6.41 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.33-4.19 (m, 4H), 4.14-4.07 (m, 3H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)，2.21-2.16 (m, 2H)，1.54-1.47 (m，2H)。 實例266及267 ]>[-((311,48,58)-3,5-二甲基-1-(3-曱基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌 啶_4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a]吡啶-2- 胺及 N-((3S，5S)-3,5-二甲基-1-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-【1，2,4]三唑并【l，5-a]»比啶-2-胺 153354.doc ,329. 201130818
a) (3S，5R)-3,5-二甲基-4-側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下將（3R，5S)-1-苄基-3,5-二曱基哌啶-4-酮（根據 A.A. Calabrese 等人，US20050176772，製備 12-14 來製 備）（2.08 g，9.57 mmol)、二碳酸二第三丁酯（2.3 g，2.42 mL，10.5 mmol)及把 /石炭（10〇/。）（306 mg，287 μιηοΐ)於乙醇 (47.5 mL)中之懸浮液氫化12小時。濾出催化劑，以MeOH 充分洗務且蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之標題化合物 (2.38 g)。 MS ISP (m/e): 172.2 (100) [(M_tBu)+]。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=4.36 (bs, 2H), 2.70- 2.51 (m，4H)，1.50 (s，9H)，1.03-1.01 (d，6H)。 b) 3,5-二甲基-4-【8-(2,3,4-三氟-苯基）-[l，2,4]三唑并[l，5-a] 吹啶-2-基胺基卜哌啶甲酸第三丁酯 在氬氣氛圍下向8-(2,3,4-三氟苯基）-[1,2,4]三唑并[l，5-a] 。比咬-2-胺（與實例66a-c類似地製備）（300 mg，1.14 mmol) 及六氣乙院（296 mg，1.25 mmol)之無水THF(8 mL)溶液中 添加二乙胺（287 mg，396 μΙ>，2.84 mmol)，接著添加三曱 基膦（1 Μ於THF中，1.25 mL，1.25 mmol)。在室溫下攪;拌 反應混合物45分鐘，接著添加（3R，5S)-3,5-二甲基-4-側氧 基0底咬-1-甲酸第三丁 g旨（3 15 mg，1.25 mmol)且在微波中 153354.doc -330· 201130818 將混合物加熱至15(TC歷時3小時。將癸硼烷（139 mg，148 μί，1.14 mmol)之MeOH(3 mL)溶液添加至反應混合物中 且在50°C下攪拌2小時。再添加癸硼烷（139 mg，148 & , 1.14 mmol)之MeOH(3 mL)溶液且在5(TC下再攪拌2小時。 將反應混合物傾入令水且以二氯甲烷萃取。合併有機層， 經NaJO4乾燥且蒸發。歷經35分鐘藉由使用梯度為含〇_ 100% EtOAc之庚烷的70 g Si〇2急驟填料急驟層析純化殘 φ 餘物，得到呈灰白色泡沫狀之呈順式與反式異構體之混合 物形式的標題化合物（208 mg，39%)。 MS ISP (m/e): 476.2/420.2/3 76.3 (13/40/62) [(M+H)+/(M-tBu)+/(M_Boc)+]。 c) 3,5-二甲基-哌啶-4-基）-【8-(2,3,4-三氟-苯基）-[l，2,4]三唑 并[l，5-a]吡啶-2-基]-胺 在0°(：下向3,5-二曱基-4-(8-(2,3,4-三氟苯基）-[1，2,4]三唑 并[l，5-a] °比咬-2-基胺基）痕。定·ι·甲酸第三丁酯（2〇〇 mg， φ 421 Pmol)2CH2Cl2(5 mL)溶液中添加三氟乙酸（336 mg， 227 μί ’ 2.94 mmol) ’接著在室溫下攪拌18小時。在〇。〇下 再添加三氟乙酸（3 36 mg，227 pL，2.94 mmol)且在室溫下 再攪拌2小時。將飽和NaHC03溶液添加至反應混合物中且 以EtOAc萃取水相》合併有機層，經Na2S〇4乾燥，過濾且 蒸發溶劑。將產物與甲苯共蒸發。分離出呈白色固體狀之 呈順式與反式異構體之混合物形式的標題化合物（1〇6 mg ， 67%)。 MS ISP (m/e): 376.5 (1〇〇) [(M+H)+] 〇 153354.doc •331· 201130818 d) 1^-((311，48,58)-3,5-二曱基_1-(3_甲基_1，2,4_噻二唑_5_基） 旅咬-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）^^，^三唑并 2-胺及 N-((3S，5S)-3,5-二曱基-ip-甲基-^心噻二唑_5基）哌啶_ 4·基）-8-(2,3,4-三氟苯基）_[12 4】三唑并[15 a】吡啶_2_胺 在室溫下搜拌2-(二環己基膦基）聯苯（14 9 mg，42.6 μηιοί)及乙酸鈀（11)(4.78 mg，21·3 μηιοί)之二噁烷（2 mL)脫 氣溶液歷時10分鐘，接著添加至N_(3,5_二甲基哌啶_4_基）_ 8-(2,3,4-二氟本基）_[ι，2,4]三 n坐并[i，5-a] 11 比咬-2-胺（100 11^，266 4〇1(^)、5-氣-3-曱基-1，2,4-噻二唑（39.4 11^，293 μπιοί)及第二丁醇納（38·4 mg，4〇〇 μηιοί)之二 °惡烧（2 mL)溶 液中。將氬氣鼓泡通過溶液歷時5分鐘，接著在微波中加 熱至150°C歷時30分鐘。藉由急驟層析（石夕膠，7〇 g，含〇% 至150/〇 MeOH/NH4〇H(9:l)之二氯曱烷）純化粗物質且藉由 急驟層析（矽膠，20 g，含(MOO% EtOAc之庚烷）再次純 化，得到： 實例266:呈灰白色固體狀之]^-((311，45,5 3)-3,5-二甲基_1· (3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）_ [1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺（45 mg，36%)。 MS ISP (m/e): 474.1 (100) [(M+H)+]。 NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.34-8.31 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.59-4.56 (d, 1H), 4.24-4.19 (dt, 1H), 3.67-3.61 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.20- 153354.doc -332 - 201130818 2.11 (m，2H)，1.03-1.00 (d, 6H)及 實例267 :呈灰白色泡沫狀之N-((3S,5S)-3,5-二曱基-l-(3-甲基-l，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-[l，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺（23mg，18%)。 MS ISP (m/e): 474.2 (100) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.36-8.34 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.93-6.88 (m，1H)，4.57-4.54 (d，1H)，3.97-3.91 (m，1H)， 3.76-3.68 (m, 1H), 3.56-3.55 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.09-1.07 (d，3H)，1.02-1.00 (d，3H)。 實例268 N-(l-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-7-苯氧基-
T 與實例260類似地採用（7-溴-[1，2,4]三唑并[丨，％“吡咬_2· 基）-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶_4_基]-胺（參看實 例261&)而非（6-溴-[1，2,4]三唑并[1,5-&]吼啶-2_基）_[1_(3_曱 基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]_胺來製備。獲得呈灰白 色泡沫狀之標題化合物。 153354.doc • 333 - 201130818 MS ISP (m/e): 408.4 (100) [(M+H)+]。 'H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm)=8.21-8.18 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.69-6.68 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 3H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26- 2.20 (m，2H)，1.71-1.58 (m, 2H)。 實例269及270及271 (3SR，4SR)、（3R，4S)及（3S，4R)-[8-(3,5-雙三氟甲基-苯基）-[1，2,4】三唑并[l，5_a】《比啶-2-基】·ρ-氟-1-(3-甲基-[1，2,4]噻 —嗤-5-基）-旅咬-4-基]胺
a) 4-[8-(3,5-雙三氟f基-苯基）_μ，2,4】三唑并【l，5-a]咐*啶- 2_基胺基]·3_氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯 在氬氣下向8-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）-[1，2,4]三唑并[1，5-a]°比咬·2·胺（與實例66a-c類似地製備）（80 mg，231 μιηοΐ)及 /、氯乙院（65.6 mg，277 μηιοί)於無水THF(4 mL)中之懸浮 液中依次添加三乙胺（70.1 mg，96.6 pL，693 μηιοί)、三甲 153354.doc -334- 201130818 基膦（1 Μ於THF中，277 aL，277 μιηοΐ) <»在室溫下授拌反 應混合物0·5小時’接著添加3-氟-4-側氧基β底咬_ 1 -甲酸第 三丁酯（實例238b，60.2 mg，277 μιηοΐ)，且在微波中將混 合物加熱至150°C歷時30分鐘。將癸硼烷（28.2 mg，30.0 μί ’ 23 1 μιηοΐ)之無水曱醇（1 mL)溶液添加至反應混合物中 且在室溫下攪拌3小時。將NaHC〇3水溶液添加至反應混合 物中’以CH2C12萃取水相’合併有機層，經Na2S〇4乾燥， $ 過滤且蒸發溶劑。藉由急驟層析（石夕膠’ 5 〇 g，含〇%至15 〇/〇 MeOH/NH4〇H(9:1)之·一氣甲燒）純化殘餘物。獲得呈灰白 色泡沐狀之呈順式與反式異構體之混合物形式的標題化合 物（107 mg，85%)。 MS ISP (m/e): 548.3/492.2 (33/100) [(M+H)+/(M-tBu)+]。 b) 8·(3,5-雙三氟甲基-苯基）-[1，2,4】三嗅并[i，5-a]咕咬_2· 基]-(3 -氣-旅咬-4-基）··胺 在〇°C下向4_[8-(3,5-雙三氟甲基·苯基Hl，2,4]三唑并 φ ，5-a] °比啶-2 -基胺基]-3 -氟· 底咬-1-曱酸第三丁酯（18〇 mg，329 μιηοΐ)之CH2C12(3 mL)溶液中添加三氟乙酸（262 mg，177 pL，2.3 mmol)，接著在室溫下攪拌18小時。再 添加三氟乙酸（262 mg，177 pL，2.3 mmol)且在40°C下攪 拌6小時。將飽和NaHCCb水溶液添加至反應混合物中，且 以乙酸乙酯萃取水相，合併有機層，經Na2S〇4乾燥，過濾 且蒸發溶劑。將產物與甲苯共蒸發兩次。獲得呈淺黃色泡 沫狀之呈順式與反式異構體之混合物形式的標題化合物 (142 mg，96%)。 153354.doc •335· 201130818 MS ISP (m/e): 448.2/428.2 (32/100) [(M+H)+/(M-HF)+]。 c) [8-(3,5-雙二氣甲基-苯基）_【1，2,4】三唾并[l，5_a】ejt咬·2_ 基]-[3-氟-1-(3-甲基-【1，2,4]嘆二唾-5-基）·旅咬-4-基]-胺 在室溫下撥拌乙酸|£(Ιί)(2·73 mg，12.2 μιηοΐ)及2-(二環 己基膦基）聯苯（8.52 mg，24.3 μπιοί)之二》惡烧（1 mL)脫氣 溶液歷時10分鐘，接著添加至8-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）_ N-(3-氟娘咬-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]° 比。定-2-胺（68 mg， 152pmol)、5-l-31*-l，2,44:，（24.5mg，182pmol) 及第二丁醇納（21 ·9 mg ’ 228 μιηοΐ)之二°惡烧（2 mL)溶液 中。將氬氣鼓泡通過溶液歷時5分鐘，接著在微波中加熱 至150°C歷時45分鐘。再次添加乙酸把（n)(3」mg，13.8 μιηοΐ)及 2-(·—環己基鱗基）聯苯（9.69 mg，27.6 μπιοί)之二 噁烷（1 mL)脫氣溶液’接著添加5_氣_3_曱基4,2,4-噻二唑 (24.5 mg ’ 182 μηιοί)，且加熱至150。(：又歷時45分鐘。藉 由急驟層析（矽膠，70 g，含〇%至15% MeOH/NH4OH(9:l) 之二氣曱烷）純化粗物質。獲得呈無色油狀之呈順式與反 式異構體之混合物形式的標題化合物（30 mg，36%)。 MS ISP (m/e): 546.7 (100) [(m+H)+]。 d) (3SR，4SR)-、（3R，4S)-及（3S，4R)-[8-(3,5-雙三氟甲基-苯 基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基】-【3-氟-1-(3-甲基-【1，2,4】噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]•胺 藉由使用乙醇及C02作為溶離劑之Chiralpak AD-H管柱 超臨界流體層析（SFC)分離順式與反式異構體之混合物， 提供外消旋體形式之反式異構體（實例269)及兩種順式對映 153354.doc -336- 201130818 異構體（實例270及271)而未指定對映異構體之絕對組態。 實例 269 : (3SR，4SR)-[8-(3,5-雙三氟甲基-苯基）-[1,2,4]三 0坐弁[l，5-a]Dtb 咬-2 -基]-[3 -敦-1-(3 -甲基-[1，2,4]°塞二 α坐-5· 基）-略σ定-4-基]-胺 滯留時間：4.00/4.33分鐘。 'Η NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.55 (s, 2H), 8.42-8.39 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 4.88-4.66 (m, 1H), 4.79-4.77 (m, 1H), 4.23-4.02 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.59-3.44 (m, 2H), 2.60-1.80 (m, 2H)，2.43 (s，3H)。 實例270 : (3R,4S)-[8-(3,5-雙三氟曱基-苯基）-[l,2,4]三唑 弁[l，5-a]n比 η定-2-基]-[3 -氣-1-(3 -曱基-[1，2,4]°塞二0坐-5-基）_ 哌啶-4-基]-胺或對映異構體 滯留時間：5.06分鐘。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm) = 8.55 (s, 2H), 8.40-• 8.38 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 5.11-4.98 (m, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.44-3.96 (m, 3H), 3.53-3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 2H)。 實例271 : (3S,4R)-[8-(3,5-雙三氟曱基-苯基）-[l，2,4]三唑 并[1,5-a]。比啶-2-基]-[3-氟-1-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺或對映異構體 滯留時間：6.33分鐘。 lU NMR (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.55 (s, 2H), 8.40- 153354.doc -337- 201130818 8.37 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 5.14-4.98 (m, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.44-3.97 (m, 3H), 3.53-3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 2H) » 實例272及273及274 (3SR，4SR)、（3R，4S)及（3S，4R>-[8-(3,5-雙三氟甲基-苯基）-[1，2,4】三唑并【l，5-a】吡啶-2-基]-p-氟-1-(5-甲基-[1，3,4】噁 二峻-2-基）-旅咬-4-基】-胺
a) [8-(3,5-雙三氟甲基-苯基三唑并[l，5-a〗吡啶-2-基]-【3-氟-1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4-基]-胺 在70°C下攪拌8-(3,5-雙（三氟曱基）苯基）-N-(3-氟哌啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[i，5-a]吡啶-2-胺（實例 269b，68 mg，152 μιηοΐ)、2·溴-5-甲基-l，3,4-噁二唑（32·2 mg，198 μιηοΐ)及 一異丙基乙胺（39.3 mg，53.1 μ!^，304 μηιοί)溶解於無水二 °惡烷（2 mL)中之溶液歷時12小時，接著在ll〇°C下攪拌1小 時。再添加二異丙基乙胺（39.3 mg，53.1 μί，304 μπιοί)及 153354.doc • 338- 201130818 2 -漠-5 -曱基·ΐ，3,4-β惡二0圭（32_2 mg，198 μιηοΐ)且加熱至 ll〇°C又歷時1小時。蒸發溶劑且藉由急驟層析（矽膠，70 g， 含0〇/〇至15% MeOH/NH4OH(9:l)之二氣曱烷）直接純化殘餘 物。獲得呈無色油狀之呈順式與反式異構體之混合物形式 的標題化合物（46 mg，57%)。 MS ISP (m/e): 530.1/510.3 (100/27) [(M+H)+/(M-HF)+]。 b) (3SR，4SR)、（3R，4S)及（3S，4R)-[8-(3,5·雙三氟甲基-苯 基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a】"比啶-2-基】-p-氟-1-(5·甲基_ [1，3,4】嗔二咬-2 -基）-旅咬-4-基]-胺 藉由使用乙醇及C〇2作為溶離劑之Chiralpak AD-H管柱 超臨界流體層析（SFC)分離順式與反式異構體之混合物， 提供外消旋體形式之反式異構體（實例272)及兩種順式對映 異構體（實例273及274)而未指定對映異構體之絕對組態。 實例272 : (3SR，4SR)-[8-(3,5-雙三氟甲基-苯基Hl，2,4]三 唑并[l，5-a]吼啶-2-基]-[3-氟-1-(5-曱基-[1，3,4]噁二唑·2- 基）-略·咬-4 -基]-胺 滯留時間：4.11/4.37分鐘》 lU NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.55 (s, 2H), 8.42-8.38 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.01-6.96 (m，1H)，5.11-4.64 (m，2H)，4.40-4.01 (m，2H), 3.86-3.71 (m, 1H), 3.49-3.15 (m, 2H)S 2.57-1.77 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)。 實例273 : (3R，4S)-[8-(3,5-雙三氟甲基-苯基三唾 并[l，5-a]0比淀-2 -基]-[3 -氟-1-(5 -曱基-[1，3,4]°惡二唾 _2_基）_ 153354.doc -339- 201130818 略咬-4-基]-胺 滯留時間：5.72分鐘。 4\厘11(00(：13，30〇]^1^):3(??111)=8.55(3,211)，8.40- 8.37 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 5.11-4.94 (m, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.40-3.98 (m, 3H), 3-41-3.14 (m，2H)，2.41 (s, 3H), 2.11-2.04 (m，2H)。 實例274 : (3S，4R)-[8-(3,5-雙三氟甲基-苯基）-[l，2,4]三唑 并[l，5-a]吡啶-2-基]-[3-氟-1-(5-曱基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-旅。定-4 -基]-胺 滯留時間：8.18分鐘。 ]H NMR (CDC13, 300 MHz): δ (ppm)=8.55 (s, 2H), 8.40- 8.37 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 5.11-4.94 (m, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.40-3.98 (m, 3H)，3.41-3.14 (m，2H)，2.41 (s，3H)，2.11-2.04 (m，2H)。 實例275 N-(3,3-二氟-1-(6-甲基嘧啶_4-基）哌啶-4-基）_8-(2,3,4-三氟 苯基）-丨1，2,4]三唑并[l，5-a】吡啶-2-胺
a) 3,3-二氟-4-【8-(2,3,4-三氟-苯基）·[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡 啶-2-基胺基】-哌啶-1-甲酸第三丁酯 153354.doc •340- 201130818 在氬氣下向8-(2,3,4-三氟苯基）-[ι，2,4]三唑并[1,5-a]。比 咬-2-胺（與實例66a_c類似製備，2〇〇 ，757 μιηοΐ)及六氣 乙烧（215 mg，908 μιηοΐ)於無水THF(10 mL)中之懸浮液中 依次添加三乙胺（230 mg ’ 317 pL，2.27 mmol)、三甲基膦 (1 Μ於THF中，908 pL ’ 908 μιηοΐ) »在室溫下攪拌反應混 合物0.5小時’接著添加3,3·二氟-4,4-二羥基哌啶-1-甲酸第 二丁酯（參看實例247e，230 mg，908 μπιοί)且在微波中將 籲 混合物加熱至150°C歷時30分鐘。將癸硼烷（92.5 mg，98.4 μί’ 757 μιηοΐ)之MeOH(l mL)溶液添加至反應混合物中， 接著在室溫下授拌12小時。再次添加癸棚烧（92.5 mg， 98.4 aL，757 μιηοΐ)之 MeOH(5 mL)溶液且加熱至 7〇°C 歷時 18小時。將NaHC〇3水溶液添加至反應混合物中，以 CHzCl2萃取水相，合併有機層，經Na2s〇4乾燥，過濾且蒸 發溶劑。藉由急驟層析（石夕膠，50 g，含〇%至15% MeOH/NH4〇H(9:l)之二氯甲烷）純化殘餘物，藉此分離85 φ 中間物亞胺’ 3,3-二氟-4-[(E)_8-(2,3,4-三氟-笨基）_ [1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基亞胺基]-哌啶·丨-曱酸第三丁 醋’將其再次溶解於無水Me〇ii(3 mL)中。添加癸硼烧 (21.6 mg，23.0 gL，177 μιηοΐ)且加熱至 7〇°C 歷時 30分鐘。 將NaHC〇3水溶液添加至反應混合物中，以ch2c12萃取水 相’合併有機層，經NajO4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由 急驟層析（矽膠’ 50 g，含0%至15% MeOH/NH4OH(9:l)之 二氯甲烷）純化殘餘物（以及來自第一層析之不純產物溶離 份）’得到呈白色泡沫狀之標題化合物（3〇〇 mg，82%)。 153354.doc -341 - 201130818 MS ISP (m/e): 484.3/428.1/384.2 (13/100/41) [(M+H)+/(M-tBu)+/(M-Boc)+]。 b) N-(3,3-二氟哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-[l，2,4]三唑 并[l，5-a]吡啶-2-胺 在 0C 下向 3,3 -二敗-4-[8-(2,3,4 -三 I-苯基）-[1，2,4]三0坐 并[l，5-a]°it^-2 -基胺基]_派。定-1-甲酸第三丁 g旨（11〇 mg， 228 μπιοί)之CH2Cl2(4 mL)溶液中添加TFA(182 mg，123 pL，1.59 mmol)且在室溫下攪拌18小時。再添加TFA( 182 mg ’ 123 μί ’ 1.59 mmol)且在50°C下攪拌6小時。以飽和 NaHC03溶液及乙酸乙酯萃取反應混合物，合併有機層， 經Na2S〇4乾燥，過濾且蒸發溶劑。將產物與甲苯共蒸發四 次。獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合物（87 mg，100%)。 MS ISP (m/e): 384.2 (100) [(M+H)+]。 】H NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm)=8.36-8.34 (m，1H)， 7.64-7.56 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 4.87-4.84 (d, 1H), 4.33-4.16 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.99-2.72 (m, 2H), 2.25-2.18 (m，1H)，1.66-1.61 (m，2H)。 (〇1^-(3,3-二氟-1_(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三 氟苯基）-【l，2,4]三嗅并[l，5-a】°lfc咬-2-胺 在微波中將N-(3,3-二氟哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟笨基）_ [1，2,4]二°坐并[1，5-&]°比°定-2_胺（75 111§，196 0111〇1)、4-氣-6-曱基嘧咬（27.7 111§’215 4111〇1)及1<[，：^_二異丙基乙胺（3 7.9 mg，49·9 eL ’ 293 μπιοί)之二噁烷（4 mL)溶液加熱至 15〇。〇 153354.doc •342· 201130818 歷時1小時。再添加4-氣-6-曱基嘧啶（27 7 mg，215 μιη〇1) 及 Ν，Ν-二異丙基乙胺（37.9 mg，49.9 pL，293 μπιοί)且在微 波中加熱至150°C又歷時小時。再添加4_氣_6_甲基嘧啶 (277mg，215μmol)及N，N-二異丙基乙胺（37.9mg，49.9μL， 293 μιηοΐ)且加熱至110°C歷時12小時。藉由急驟層析（矽膠， 70 g ’含0%至15% MeOH/NH4OH(9:l)之二氣甲烷）直接純化粗 物質。獲得呈淺黃色泡沫狀之標題化合物（25 mg，22%)。 MS ISP (m/e): 476.1 (1〇〇) [(M+H)+]。 *H NMR (CDC13j 300 MHz): δ (ppm)=8.55 (s, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.94-4.91 (d, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.48-4.32 (m, 2H), 3.39-3.11 (m, 2H)，2.39 (s, 3H)，2.30-2.25 (m，1H)，1.84-1.76 (m，1H) » 實例276 N-(3,3-二氟-1-(5-甲基-l，3,4-噁二唑-2-基）哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）_[ι，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺
F
在110C下擾摔N-(3,3-二氟派°定-4 -基）-8-(2,3,4-三氟苯 153354.doc 343 - 201130818 基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]"比啶-2-胺（參看實例275b ，75 1^，196 4111〇1)、2-溴-5-曱基-1，3,4-噁二唑（41.5 111§，254 卩111〇1)及二異丙基乙胺（50.6 11^，68.3 41^，3914111〇1)溶解 於無水二噁烷（4 mL)中之溶液歷時3小時。再添加二異丙 基乙胺（50.6 mg ’ 68.3 μί ’ 391 #〇1(^)及 2-漠-5-甲基-1，3,4-噁二唑（41.5 11^，254 0111〇1)且加熱至11〇°(：歷時12小時。 蒸發溶劑且藉由急驟層析（石夕膠，70 g，含0%至1 5% MeOH/NH4〇H(9:l)之二氯甲烷）純化殘餘物。獲得呈灰白 色泡沫狀之標題化合物（36 mg，40%)。 MS ISP (m/e): 466.0 (100) [(M+H)+]。 4 NMR (CDC13，300 MHz): δ (ppm) = 8.37-8.34 (m，1H) 7.63-7.55 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H) 6.96-6.91 (m, 1H)，4.83-4.80 (m，1H)，4.43-4.17 (m，2H) 4_14-4.07(m，lH)，3.48-3.23 (m，2H)，2.41(s，3H)，2.3i_ 2.24 (m，1H)，2.03-1.89 (m，1H)。 實例277 4-(8-(2-氣-4-氟苯基）-[1，2,4】三唑并[l，5-a]吼啶-2-基胺基）_ 1-(2-(三氟甲基）吡啶基）哌啶-4-甲腈
向8-(2-氣-4-氟苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-胺（5〇 153354.doc -344- 201130818
在120°C下加熱所得混合物3〇分鐘。 。接著添加氰化三曱基 矽烷（48 μί，0.38 mmol)，接著依次添加Me〇H(1 5此）、 乙酸（44 pL，0.75 mm〇l)且將所得混合物加熱至7〇t：歷時 24小時。在冷卻至室溫之後，蒸發混合物且以二氣甲烷萃 取殘餘物且以碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。以鹽水洗滌有機 層，經硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發。藉由層析（矽膠，5〇 g， 含〇至20%乙酸乙酯之庚烷）純化得到呈白色泡沫狀之標題 化合物（20 mg，21%)。 MS ISP (m/e): 516_2 [(M+H)+]。 實例278 φ N-((3RS，4SR)-3-氟-1-(2-(三氟甲基）¾ 啶_4_ 基）哌啶·4·基） 8_(2,3,4-二敗苯基）-[1，2,4】二唾并丨1，5-3】"^；咬-2-胺
使（廢4',分漭漩）-Ν-(3-氟哌啶-4-基）·8-(2,3,4-三氟苯基）_ [1，2,4]三。坐并[1，5-已]>1比咬-2-胺（實例238£')與4-峨_2-(三氟4曱 基）。比啶類似於實例242反應，得到標題化合物，其係以灰 153354.doc -345- 201130818 白色泡沫形式獲得（產率：33%)。 MS ISP (m/e): 511.1 [(M+H)+]。 !Η NMR (CDC13, 400 MHz): δ (ppm) = 8.36 (d, 2H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.80 (dd, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.31 (tt, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.27 (dd, 1H), 3.14 (td, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.96 (qd，1H)。 實例279 8-(2-氣-4-氣苯基）-N-(4-甲基-1-(2-(三氟甲基）*比咬>4-基）银 咬-4-基）-[1,2,4】三唑并[i，5-a】吡啶-2-胺
與實例234類似地， 採用4-(8-(2-氣-4-氟苯基）·[1，2,4]三唑 并[l，5-a]吡啶-2-基胺基）_i_(2·(三氟甲基）吡啶_4_基）哌啶_ 4-曱腈（100 mg ’ 0.19 mm〇1)而非 4_(8·(3 4_ 二氟苯基）_ [1，2,4]三唑并[l，5-a]"比啶-2-基胺基甲基嘧啶_4_基） 哌啶-4-甲腈來製備。 獲得呈白色泡沫狀之標題化合物（25 mg，26%)。 MS ISP (m/e): 505.2 [(M+H)+]。 實例280 8-(2-氣-4-氟苯基）-N_(4-苯基+(2·(三氟甲基）哺啶_4-基）旅 啶基）-丨1，2,4]三唑并口，5 a】吡啶_2_胺 153354.doc • 346 - 201130818
與實例279類似地，採用溴化苯基鎂（1 MkTHF中，〇 582 mL，0.5 82 mmol)而非溴化曱基鎂來製備。 獲付呈白色泡泳狀之標題化合物（19 mg，I?%) 鲁 MS ISP (m/e): 567.2 [(M+H)+]。 實例281 N-(l-(3-甲基-1，2,4-噻二唑_5_基）哌啶·4_基）_8_(4_(三氟甲 基）環己-1-烯基）-[1，2,4]三唑并以，5^】吡啶_2•胺
a) 1-(2·胺基吡啶-3-基）-4-(三氟甲基）環己醇及3沁4三氟甲 基-環己-1-稀基）-»*咬-2-基胺 與實例262步驟a-b)類似地，以N•(吡啶_2_基）特戊醯胺及 4-(三氟曱基）環己酮為起始物來製備。在使用梯度CH2Cl2 至19:l(v/v)CH2Cl2/MeOH作為溶離劑進行矽膠管柱層析之 後獲得呈白色固體狀之3-(4-三氟甲基·環己_丨_烯基比啶_ 2-基胺（產率：歷經2步為26%)。 MS ISP (m/e): 243.3 (100) [(M+H)+]，226.3 (14) 〇 153354.doc •347- 201130818 1- (2-胺基咐*啶-3-基）-4-(三氟曱基）環己醇以白色固體形式 第二溶離（產率：歷經2步為15%)» MS ISP (m/e): 261.1 (100) [(M+H)+]，243.3 (52)。 b) 8-(4-(三氟甲基）環己-1-烯基）-[1，2,4]三唑并【l，S-a】吡啶- 2- 胺 與實例le-f)類似地，以3-(4-三氟甲基-環己-1-烯基）_吡 啶-2-基胺為起始物來製備。在使用乙酸乙酯作為溶離劑進 行矽膠管柱層析之後獲得呈白色固體狀之標題化合物（產 率：歷經2步為84%)。 MS ISP (m/e): 283.1 (100) [(M+H)+]。 c) N-(l-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-8-(4-(三氟 甲基）環己-1-烯基）-[1，2,4】三唑并[1,5-a】吡啶-2-胺 與實例219f)類似地，以8-(4-(三氟甲基）環己-1_烯基）_ [1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺及1-(3-甲基-1，2,4-噻二唑_5_ 基）哌啶-4-酮為起始物來製備《在70eC下將4當量硼氫化鈉 之乙醇溶液用作還原劑隔夜。在使用乙酸乙酯作為溶離劑 進行矽膠管柱層析之後獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物 (產率：44%)。 MS ISP (m/e): 464.2 (100) [(M+H)+]，243.2 (26)。 ]Η NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm)=8.51 (d, 1H), 7 38 (d, 2H), 7.29 (br s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.79 (d5 1H), 3.78 (m, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.79-2.45 (m, 4H), 2.31 (m, 1H), 2.28 (s，3H)，2.20-1.99 (m，3H)，1.59 (m，3H)。 實例282 J53354.doc •348· 201130818 (2-(1-(3-甲基 _；!，2 ’售二嗅-5-基）旅咬-4-基胺基）_ ，2,4] —唾并【^叫吨咬-8-基）-4-(三氟甲基）環己醇 F p
F a) 1 (2-胺基-[1，2,41三唾并口，5_31咕咬8基）4_(三 環己醇 ； 與實例le-f)類似地，以丨-^—胺基吡啶_3_基）·4·(三氟甲 基）環己醇為起始物來製備。在使用乙酸乙酿作為溶離劑 進打矽膠管柱層析之後獲得呈白色固體狀之標題化合物 (產率：歷經2步為81%)。 MS ISP (m/e): 301.2 (40) [(μ+Η)+]，283.1 (100)。 b) l-(2-(l-(3-甲基H4-噻二唑_5_基）哌啶_4_基胺基 [1，2,4】三唑并[i，5-a]吡啶_8_基）（三氟甲基）環己醇 與實例219f)類似地’以ι_(2-胺基-[1，2,4]三唑并[ijy 吡啶-8-基）-4-(三氟曱基）環己醇及丨气弘曱基-^，扣噻二唑· 5-基）哌啶-4-酮為起始物來製備。在7〇。(：下將4當量硼氫化 鈉之乙醇溶液用作還原劑隔夜。在使用乙酸乙酯作為溶離 劑進行矽膠管柱層析之後獲得呈白色固體狀之標題化合物 (產率：46%)。 MS ISP (m/e): 482.3 (1〇〇) [(M+H)+]，464.2 (29)，243.2 (37)。 *H NMR (DMSO-D6s 300 MHz): δ (ppm)=8.51 (d, 1H), 7.56 (d，2H)，6.91 (t，1H)，6.68 (d，1H)，5.28 (s，1H)，3.77 (m, 153354.doc •349· 201130818 3H)，3.33 (m，2H)，2.68-2.42 (m，4H)，2.28 (s，3H)，2.05 (m，2H)，1.75 (m，4H)，1.61 (m，3H)。 實例283 8-(氟（4-氟苯基）甲基）-n-(i-(3_甲基m嘆二唑基）旅 啶-4-基）-[1，2,4]三唑并u，5_a]吡啶_2胺
在氮氣·氛圍下向（4-氟苯基）(2_(丨_(3·甲基_丨，2,4噻二唑_ 5_基）旅啶冬基胺基Hl，2,4]^坐并[丨5·啦啶冬基）甲醇 (72 mg，164 μπΗ>1)之二氣甲烷（〇.82爪“溶液中添加三氟 化二乙胺基硫（DAST)(58.7 mg，48.1 pL，328 μπιοί)。反 應液變黃且在室溫下攪拌3小時》添加水且以二氣曱烷萃 取反應液兩次。經合併之有機層係以飽和碳酸氫鈉水溶液 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。在藉由 使用乙酸乙酯作為溶離劑之矽石管柱層析純化之後獲得呈 白色固體狀之標題化合物（20.1 mg，27%)。 MS ISP (m/e): 442.4 (44) [(M+H)+]，422.1 (100)。 JH NMR (DMSO-D6} 300 MHz): δ (ppm)=8.29 (d, 1H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.06 (t, 2H), 6.90 (d, 7=44.7 Hz, 1H), 6.85 (t, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.35 (br t, 2H), 2.42 (s, 3H)，2.22 (br d, 2H)，1.65 (m, 2H)。 153354.doc -350-
Claims (1)
- 201130818 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，雜芳基I為含有1至3個選自〇、s*N之雜原子的五或六 員雜芳基； 雜芳基II為含有1至3個選自〇、S*N之雜原子的五或六 員雜芳基’或為含有1至4個選自S、〇或N之雜 原子的二環系，其中至少一個環本質上為芳 環； R1 為低碳烷基、低碳烧氧基、經函素取代之低碳 燒基或齒素； R2 為鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、經鹵 素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基或 苯并[1，3]二氧雜環戊烯基，或 為-(CHR)P-笨基，視情況經函素、低破烧基、 低碳烷氧基、S(0)2-低碳烷基、氰基、硝基、經 鹵素取代之低碳烷氧基、二甲胺基、-(CH2)p-NHC(0)0-低碳烷基，或經鹵素取代之低碳烷基 取代，且R為氫、鹵素、羥基或低碳燒氧基’或 為環烯基或環烷基’視情況經羥基，或經鹵素 153354.doc 201130818 取代之低碳烷基取代，或 為含有1至3個選自0、S或N之雜原子的五或六 員雜芳基，視情況經齒素、低碳烷基、低碳烷 氧基或二甲胺基取代，或 為Ο-苯基，視情況經鹵素取代，或 為雜環烷基，視情況經i素、羥基、經函素取 代之低碳烷基或c(o)o-低碳烷基取代； R 為氫、低碳烷基、氰基或苯基； R4 為低碳烧氧基、低碳院基或_素； P 為0或1 ; n 為〇、1或2;若η為2，則R4可相同或不同； m 為0、1或之：若爪為〗，則R1可相同或不同 ° 為0、1、2或3，若〇為2或3，則R2·^相同或不 同； 或其 i藥學上活性酸加成鹽。 2·如請求項1之式1化合物，其中雜芳基I為且 雜芳基II為含有1至4個雜原子之二環系。 3·如請求項2之式I化合物，該等化合物為 [8-(4-敦-苯基）·5,6,7,8_四氫·三。坐并[uj卜咬-2-基]-[1-(3-甲基- [8-(4-氟-苯基^,2,4]三唾并[15外比咬·2基η1_(3-曱基·Π，2,4]嗟二。坐-5-基）-〇底咬基]_胺 [5-(4-敦苯基三唾并吡啶·2_基卜[卜（3_ 153354.doc 201130818 甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [1-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基）-胺 [8-(2-氣-4-氟-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(2,4-二氟-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(4-氯-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]·吼啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(3-氯-4-氟-苯基）-6-曱基-[1,2,4]三唑并[1，5-3]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(2-氣-4-氟-苯基）-6-甲基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-2-基]-[1-(3 -曱基-[1，2，4]0塞二唾-5-基）-略。定-4-基]-胺 [8-(3,4-二氟-苯基）-6-甲基-[1,2,4]三唑并[1，5-3]吼啶-2 -基]-[1-(3 -曱基-[1，2,4]π塞二 α坐-5-基）-略 D定-4-基]-胺 [8-(3,4-二氟-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a] 。比啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(4-氟-2-甲氧基·苯基）-[1,2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基]-[1-(3 -曱基-[1,2,4]°塞二。坐-5-基）-派咬-4-基]-胺 [8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(2,4-二氟-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a] 。比啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]- 153354.doc 201130818 胺 [8-(4-氟-3-三氟曱基-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比 啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(3,4-二氟-苯基）-6-氟-[1，2,4]三唑并[l,5-a]n比啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(2,4-二氣-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-ap比啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(2-氟-4-三氟曱基-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并 [1，5-&]。比啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-[8-(2,3,4-三氟苯基）_[1，2,4]二坐并[l,5-a]°比°定-2 -基卜胺 [8-(3,4-二氟-苯基）-6-氟-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并 [1，5-3]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(3,4-二氟-苯基）-5-三氟曱基-[1，2,4]三唑并[l，5-a：h比 σ定-2-基]-[1-(3 -曱基- [1，2,4]α塞二 °坐-5-基）-派 °定-4-基]-胺 [8-(6-甲氧基- η比啶-3-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(3-氣-4-氟-苯基）-6-氟-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 153354.doc -4- 201130818 [8-(6-氟-吼啶-3-基）-[1,2,4]三唑并[1，5-&]。比啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(2-氟比啶-3-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-[8-(3,4,5-三氟-苯基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-2-基]-胺 [1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶 _4_ 基]-[8-(2,3,4-三氟-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]°比啶-2-基]-胺 [8-(3,4-二氟-苯基）-6-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[1，5-&]吡 咬-2-基]-[1-(3 -曱基-[1，2，4]°塞二。坐-5-基）-0底咬-4-基]-胺 [8-(3,4-二氟-苯基）-5-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三 唑并[l，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌 咬-4-基]-胺 [8-(3,4-二氟-苯基）-6-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌 咬-4-基]-胺 [1-(3 -甲基-[1,2，4]α塞二D坐-5-基）-派。定-4 -基]-(8-苯氧基_ [1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基）-胺 3-(2-( 1-(2-氯吼啶-4-基）哌啶-4-基胺基）-[1，2,4]三唑并 [l,5-a]n比0定-8-基）苯曱猜 N-(l-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-8-(3-(三氟 曱氧基）苯基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-2-胺 8-(2,3-二氯苯基）-N-(l-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基）哌 153354.doc 201130818 啶-4-基）-[1,2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-胺 8-(3,4-二氯苯基）-N-(l-(3-曱基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌 啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 8-(3-氯苯基）-Ν-(1-(3-曱基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-胺 [8-(5-二甲胺基-2-硝基-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比 啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 N-(l-(3-曱基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-8-(4-(三氟 曱氧基）苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶_2_胺 [8-(3-甲氧基-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基]· [1-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(3-氣-苯氧基）-[1,2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(5-氯-2-氟-苯基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(2-氣-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]°塞二α坐-5-基）-派α定-4-基]-胺 [8-(3-二甲胺基-苯基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(2-氟比啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]n比啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 (8-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-[1，2,4]三唑并[l，5-a] 153354.doc -6- 201130818 吡啶-2-基）-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(2-氣-5-三氟甲基-苯基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-2-基]-[1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(3,5-雙三氟甲基-苯基）-5,6,7,8-四氩-[1,2,4]三唑并 [l，5-a]n比咬-2-基]-[1-(3 -甲基-[1，2,4]D塞二0坐-5-基）-娘咬-4 -基]-胺 [8-(4-二甲胺基-苯基）-[1,2,4]三唑并[l，5-a]n比啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-胺 (廢4·,分漭漩）-N-(3-氟-1-(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基） 哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-2-胺 (3S，4R)-及（3R，4S)-N-(3-氟-1-(3 -曱基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶_4_基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼 σ定-2 -胺 (廢4'分诸漩）-[3-氟-1-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌 σ定-4-基]-[8-(4 -氣-苯基）-[1，2,4]二 α坐并[l，5-a]°比咬-2-基]_ 胺 (廢4’，分漭漩）-[3,4-二氟-1-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-哌啶-4-基]-[8-(4-氟-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-ap比啶-2-基]-胺 N-(3,3-二氟-1-(3 -曱基-1，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-[1,2,4]三唑并[1,5-&]吡啶-2-胺 4-氯-3-(2-(1-(3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-基胺 基）-[1,2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-8-基）苯曱腈 153354.doc 201130818 (4-氟苯基）(2-(1-(3-甲基-I，2,4-噻二唑_5-基）哌啶_4_基 胺基）-[】，2,4]二。坐并比咬-8-基）甲醇或 1^-((3 5,5 8)-3,5-二甲基-1-(3-甲基_124_噻二唑_5-基） 哌啶-4·基）-8-(2,3,4-三氟苯基^丨』〆]三唑并吡啶-2-胺。 4.如請求項1之式I化合物 雜芳基Π為含有⑴個選自〇、之 六員雜芳基。 、于的五或 5.如請求項4之式I化合物，該等化合物為 [1-(3,5-二氣-节基）-心⑴^]三唑·3·基1 [H4]噻二唑_5_基）_哌啶_4基]胺 （3、甲基、 [1_(3-氣-节基）-W-[l，2,4]三唑I基]七 Π，2,4]噻二唑·5_基）·哌啶_4基]•胺 Κ(3、甲基、 ^仰·甲基·π，2,4]^5^·_ 6-(4-二氟曱基-苯基）-嘧啶·4·基]_丙_2_醇 基胺基]- 2-(6·(4_氣-苯基）_2例3_甲基_[12冲塞 定4基私基]密。定基卜丙醇或 5基八呢 2-{6-(4-氣-节基）-2例3_甲基·[12，他二 咬冰基胺基]-啦咬_4_基卜丙_2·醇。 圭、5'基）-艰 6. 如請求項1之式1化合物’其中雜芳基^且 雜芳基II為含有丨至4個雜原子之二N N 7. 如μ求項6之式I化合物，該等化合物為、 f1#-甲基-[1，3,4]噁二唑-2·其 “基]仏笨基_ 153354.doc •8- 201130818 4,5,6,7-四風-苯并π塞°坐-2-基）-胺 [8-(2-氣-4-氟-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-[1,2,4]三唑并[1,5-a]»比啶-2-基]-[1-(5-曱基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(4 -氣-3-二氟甲基-苯基）-5,6,7,8 -四氫-[1,2,4]三0坐弁 [l，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-曱基-[l,3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4-基]-胺 ^ [1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4-基]-[8-(2,3,4- 三氟-苯基）-Π，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-2-基]-胺 [8-(2,3-二氣-苯基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-2-基]-[1-(5-曱基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(3-氣-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]°比啶 _2_基]-[1-(5-甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4-基]-胺 3-(2-(1-(3 -甲基-1，2，4 -π塞二吐-5-基）0底咬-4-基胺基）· φ [1，2,4]三唑并[l，5-a]°比啶-8-基）苯甲腈 [8-(3,4-二氣-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-基]-[1-(5-曱基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4-基]-胺 3-(2-(1-(5-曱基-1,3,4-噁二唑-2-基）哌啶-4-基胺基）-[1，2,4]三唑并[l,5-a]°比啶-8-基）苯曱腈 N-(l-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）哌啶-4-基）-8-(3-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑并[l,5-a]°比啶-2-胺或 [8-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-[1,2,4]三唑并[1，5-&]吼啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-4-基]-胺。 153354.doc -9- 201130818 8. 9. 如請求们之式！化合物，其中雜芳基且 雜芳基II為含有1至4個雜原子之二環系^ 如請求項8之式I化合物，該等化合物為 2氣-苯基）-2-[1-(6-甲基“密啶_4基）派咬_4基 胺基]-Π，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基}_丙_2•醇 8 (2-氣-4-氟苯基）-Ν-(1-(6-甲基嘧咬基）派啶·4•基）· [1，2,4]三唑并[u-a]吡啶_2_胺 8<3,4-二敗苯基）-N-(1-(6-甲基嘧啶·4_基）哌啶_4基）_ [1，2,4]三唑并[1，5_旬吡啶_2_胺 (，4-一氟苯基）-6-曱基-Ν-(1-(6·甲基嘧啶_4_基）哌啶· 4_基）-[1，2,4]三唑并[i，5-a]吡啶-2-胺 8 (3’4-二氟苯基）-6-氟-N-(l-(6-曱基嘧啶_4_基）哌啶_4· 基）-[1，2,4]三唑并[15-a]吡啶_2-胺 (氣-4-氣本基）-Ν-(1-(嘴咬-4-基）娘咬基）_[ι 2 4] 二嗤并[l，5-a]〇比啶_2-胺 8_(2-氣-4-氟苯基）-Ν-(1-(2-曱基嘧啶-4_基）派啶_4_基）_ [1，2’4]三唑并[15 a]吡啶-2胺 8-(2~氣-4-氟苯基）-6-曱基-N-(l-(6-曱基嘧啶_4_基）哌 〇定基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]扯啶-2-胺 [8·(2-氟-4-三氟曱基-苯基）-5,6,7,8-四氫-[^引三唑并 [1，5_a]°比啶-2-基]-[1-(6-曱基-嘧啶·4·基）-哌啶_4·基]•胺 [8-(6-氟-吼啶_3-基三唑并η比啶_2基]_ [1-(6-曱基_嘧啶_4_基）_哌啶_4_基]•胺 153354.doc 201130818 [8_(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-[1,2,4]三唑并[1，5-&]°比啶-2-基]-[1- (6-甲基-嘴咬-4-基）-略咬-4-基]-胺 [8-(2-氣-噻吩-3-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]n比啶-2-基]-[1 - (6 -甲基-°密。定-4 -基）-旅°定-4 -基]-胺 [1-(6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-[8-(2,3,4-三氟-苯 基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-基]-胺 [8-(6-甲氧基比啶-3-基）-[1,2,4]三唑并[l,5-a]°比啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-胺 [8-(3,4-二氟-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a] 0比咬-2-基]-[1-(6 -甲基密咬-4-基）-0底0定-4-基]-胺 [8-(3-氣-4-氟-苯基）-6-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-3]。比啶-2-基]-[1-(6 -曱基咬-4-基）-π底α定-4-基]-胺 [8-(3,4-二氣-苯基）-[1，2,4]二°坐并[1，5'^]11比咬-2-基]-[1-(6-曱基-嘲。定-4 -基）-^α定-4-基]-胺 [1-(6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-[8-(3,4,5-三氟-苯 基）-[1,2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基]-胺 [8-(3-氯·苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基]-[1-(6-曱基- °¾11 定-4-基）-α底咬-4-基]-胺 3-{2-[1-(6-曱基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基胺基]-[1，2,4]三 唑并[1,5-a]吼啶-8-基}-苯甲腈 [8-(4-第三丁基-苯基）-[1,2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基]-[1 - ( 6 -甲基-α密咬-4 -基）-旅π定-4 -基]-胺 [8-(3-氯-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-ap比啶 _2_基]-[1-(6-甲基-π密π定-4-基）-π底唆-4-基]-胺 153354.doc -11 - 201130818 [8-(3-二甲胺基-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-基]-[1-(6 -甲基-嘴咬-4 -基）-派π定-4-基]-胺 4-(6-甲基-2-(1-(6-曱基嘧啶-4-基）哌啶-4-基胺基）-[l,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-8-基）-5,6-二氫吡啶-l(2H)-甲 酸第三丁酯 8-(3,4-二氟苯基）->1-(1-(6-曱氧基嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 8-(2-氣-4-氟苯基）-Ν-(1-(6-乙氧基嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 8-(3,4-二氟苯基）-N-(l-(6-曱基噠嗪-4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 8-(3,4-二氣苯基）-N-(l-(♦咬-4-基°定-4-基）-[1，2,4] 三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 8-(3,4-二敗苯基）-6-曱基密π定-4-基）痕咬-4-基）_ [1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-胺 8-(2-氯_4·氟苯基）-6-曱基-N-(l-(嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 8-(2 -氣-4 -氣本基）-Ν-(1-(2-氣0^咬-4-基）略°定-4-基）_ [1，2,4]三唑并[l，5-ap比啶-2-胺 2-{8-(3,4-二氟-苯基）-2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基胺基]-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基}-丙-2-醇 4-(3-氣-4-氟苯基）-6-甲基-N-( 1-(6-曱基嘧啶-4-基）哌 啶-4-基）苯并[d]噻唑-2-胺 [4-(3,4-二氟-苯基）-4,5,6,7-四氫-[1，2,4]三唑并[1,5-a] 153354.doc -12- 201130818 嘧啶-2-基]-[1-(6-曱基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-胺 (廣4’，命漭漩）-[8-(3,4-二氟-苯基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-[3-氟-1-(6-曱基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基]-胺 (廢4'命滹漩）-N-(3-氟-1-(6-甲基嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]n比啶-2-胺 2-{8-(4-氟-苯基）-2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基 胺基]-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基}-丙-2-醇 2-{8-(3,4-二氟-苯基）-2-[ 1-(6-曱基-嘧啶-4-基）-哌啶-4-基胺基]-[1,2,4]三唑并[1，5-&]吡啶-5-基}-丙-2-醇或 N-(3,3-二氟-1-(6-曱基嘧啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-[1,2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-2-胺。 10. 如請求項1之式I化合物，其中雜芳基1為且 雜芳基II為含有1至4個雜原子之二環系。 11. 如請求項10之式I化合物，該等化合物為 8-(2 -氯-4 -敗苯基）-1^-(1-(2-氯°比咬-4 -基）π底。定-4 -基）_ [1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 8-(3,5-雙（三氟曱基）苯基）-Ν-(1-(2-氯吼啶-4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 N-( 1-(2-氯°比啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(3-曱氧基苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 8-(3-氣苯氧基）-N-(l-(2-氣°比°定-4-基）娘°定-4-基）· [1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶-2-胺 (21-氣-3,4,5,6-四鼠-211-[1，4’]聯 π比咬-4-基）-[8-(4 -二氣 153354.doc -13- 201130818 曱氧基-苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]-胺 3-(2-(1-(2-氣。比啶-4-基）哌啶-4-基胺基）-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]°比啶-8-基）苯曱腈 N-(l-(2-氣β比α定-4-基）派°定-4 -基）-8-(3,4 -二氣本基） [1，2,4]三唑并[1，5<]吡啶-2-胺 8-(3,4-二氟苯基）-：^-(1-(2-曱氧基。比啶-4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-胺 8-(2-氣-4-氟苯基）-Ν-(1-(2-甲氧基吼啶-4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 1'^-(1-(2-氣。比°定-4-基）略11定-4-基）-8-(3,4-二氣苯基）-6-曱基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 1^-(1-(2-氣。比啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(3,4-二氟苯基）-6-氟-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-胺 8-(2 -氣-4-氣苯基）-N-( 1 - (2 -氣D比咬-4-基）派°定-4-基）-6_ 曱基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 6-氣-N-(l-(2 -氣 ^比 α定-4 -基）β底咬-4 -基）-8-(3,4-二氣本 基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-胺 N-( 1-(2-氯吼啶-4-基）哌啶-4-基）-6,8-雙（3,4-二氟苯 基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶-2-胺 8-(2-氣-4-乙氧基苯基）-N-(l-(2-乙氧基。比啶-4-基）哌 啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-胺 8-(3,4-二敗苯基）-1'^-(1-(2-乙氧基11比11定-4-基）略'1定-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 8-(3,4-二氟苯基）-N-(l-(2-(三氟曱基比啶-4-基）哌啶- 153354.doc -14- 201130818 4-基）-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 8-(2 -氯-4-敦苯基）-N-(l-(2-(二氣甲基）°比咬-4-基）略咬-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 4-(3 -鼠-4 -鼠苯基）-^^-(1-(2-氯°比咬-4-基）旅咬-4-基）-6-曱基苯并[d]噻唑-2-胺 N-(l-(2-氯。比啶-4-基）哌啶-4-基）-4-(3,4-二氟苯基）-6-曱基苯并[d]噻唑-2-胺 4-(2 -氣-4-敗苯基）-Ν-(1-(2-^ D比咬-4-基）派。定-4-基）-6_ 甲基苯并[d]噻唑-2-胺 N-(l-(2-氯吡啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(4-氟哌啶-1-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 N-(l-(2-氯吡啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(4,4-二氟哌啶-1-基）-[1,2,4]三唑并[1，5-3]吡啶-2-胺 8-(2 -氣-4-氣苯基）-2-(1-(2 -氯α比咬-4 -基）°底°定-4 -基胺 基）-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-3]吡啶-6-醇 N-(l-(2-甲氧基。比啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯 基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 [8-(3,5-雙三氟曱基-苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并 [1，5 - a ]0比0定-2 -基]-(21 -曱氧基- 3,4,5,6 -四氮-211-[1，4’]聯 口比 。定-4-基）-胺 1-(2-氯吼啶-4-基）-4-(8-(3,4-二氟苯基）-[1,2,4]三唑并 [1，5-3]。比咬-2-基胺基）〇底咬-4-甲猜 (廣4·,分漭漩）-Ν-(1-(2-氣吼啶-4-基）-3-氟哌啶-4-基）-8-(3,4-二氟苯基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶-2-胺 153354.doc -15- 201130818 (廣'4·，分漭漩）-N-(3 -氟-1-(2-甲氧基吡啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三氟苯基）-[1,2,4]三唑并[1，5-&]。比啶-2-胺 N-(l-(2 -氣**比°定-4 -基）-4 -苯基派咬-4 -基）-8-(3,4 -二說本 基）-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 8-(2-氯-4-氟苯基）-6-曱基-N-( 1-(2-(三氟甲基）》比啶-4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 N-(l-(2-(三氟甲基）。比啶-4-基）哌啶-4-基）-8-(2,3,4-三 氟苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-胺 8-(2,4-二氟苯基）-N-(l-(2-(三氟曱基）°比啶-4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 8-(3,5-雙（三氟曱基）苯基）-Ν-(1-(2-(三氟曱基）。比啶-4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]。比啶-2-胺或 4-(8-(2-氯-4-氟苯基）-[1，2,4]三唑并[l,5-a]°比啶-2-基胺 基）-1-(2-(三氟曱基）吡啶-4-基）哌啶-4-甲腈。 12. 如請求項1之式I化合物，其中雜芳基I為且 雜芳基II為含有1至4個雜原子之二環系。 13. 如請求項12之式I化合物，該等化合物為 8-(3,4-二敗苯基）-6-敗-]^-(1-(6-甲基違°秦-4-基）〇底〇定-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 8-(3,4-二氟苯基）-6-曱基-N-(l-(6-甲基噠嗪-4-基）哌啶-4-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 8-(2 -氣-4-氣苯基）-Ν-(1-(6 -甲基達嘻-4-基）旅。定-4-基）· [1，2,4]三唑并[l，5-ap比啶-2-胺 153354.doc -16- 201130818 6-氣-8-(3，4-二氟苯基）·Ν-( 1-(6-曱基噠嗪-4-基）哌啶 基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺或 8-(2-氯-4-氟苯基）_6·曱基-N-(l-(6-甲基噠嗪-4-基）呢 咬-4-基）-[1，2,4]三唑并[i，5-a]°比咬-2-胺。 14. 一種製備如請求項1至13中任一項所定義之式I化合物的 方法，該方法包含 a)使下式化合物2 與下式化合物反應 得到下式化合物其申X為齒素且其他基團具有如上所述之含義，且 必要時，將該等所得化合物轉化為醫藥學上可接受之 酸加成鹽； 或 b)使下式化合物 153354.doc -17· 201130818得到下式化合物I 其中X為函素且其他基團具有如上所述之含義，或 c)使下式化合物8與下式化合物反應9 得到下式化合物153354.doc -18- 201130818 其中該等基團具有如 必要時將該等所得化 成鹽。 上所述之含義且R3為氫，且 合物轉化為醫藥學上可接受之酸加 15.如凊求項1至13中任一項 之方法製備。 之化合物， 其藉由如請求項u 16· -種藥物，其含有一或多種如請求項 化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。 17·如請求項16之藥物，其用於治療阿兹海默氏症 (Alzheimer^ disease)、腦類澱粉血管病變、荷蘭型出現 澱粕樣邊性之遺傳性腦出血（Dutch type)(HCHWA_D)、 多梗塞性癡呆、拳擊員癡呆（dementia pugiHstica)或唐氏 症候群（Down syndrome)。 18. —種如請求項丨至13中任一項之化合物的用途其用於 製造供治療阿茲海默氏症、腦類澱粉血管病變、荷蘭型 出現澱粉樣變性之遺傳性腦出血（HCHWA-D)、多梗塞性 癡呆、拳擊員癡呆或唐氏症候群之藥物。 19. 如清求項1至13中任一項之化合物，其適用作治療性活 性物質。 20.如請求項1至13中任一項之化合物，其用於治療阿茲海 默氏症、腦類澱粉血管病變、荷蘭型出現澱粉樣變性之 遺傳性腦出血（HCHWA-D)、多梗塞性癡呆、拳擊員癡呆 或唐氏症候群。 153354.doc -19· 201130818 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：153354.doc
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|---|---|---|---|---|
| DE3751742T3 (de) | 1986-01-13 | 2002-11-21 | American Cyanamid Co., Wayne | 4,5,6-Substituierte 2-Pyrimidinamine |
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| US7244739B2 (en) | 2003-05-14 | 2007-07-17 | Torreypines Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta |
| WO2005003103A2 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-13 | Astrazeneca Ab | 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases |
| JP4741491B2 (ja) | 2003-08-07 | 2011-08-03 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 抗増殖剤としての２，４−ピリミジンジアミン化合物および使用 |
| US20080234305A1 (en) | 2003-10-09 | 2008-09-25 | Olivier Bezencon | Novel Tetrahydropyridine Derivatives |
| CN1871208A (zh) | 2003-10-30 | 2006-11-29 | 默克公司 | 作为大麻素受体调节剂的芳烷基胺 |
| EP1699292A1 (en) | 2003-12-24 | 2006-09-13 | Bayer CropScience GmbH | Plant growth regulation |
| US7649002B2 (en) * | 2004-02-04 | 2010-01-19 | Pfizer Inc | (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists |
| MY149038A (en) * | 2004-05-26 | 2013-07-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Cinnamide compound |
| US7423053B2 (en) * | 2004-07-15 | 2008-09-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-Aminothiazole derivatives |
| HRP20080227T3 (hr) | 2004-10-15 | 2008-06-30 | Glaxo Group Limited | Pirolidinski derivati kao ligandi histaminskih receptora |
| BRPI0516915A (pt) | 2004-12-01 | 2008-03-11 | Devgen Nv | derivados de tiazol substituìdos por 5-carboxamido que interagem com canais de ìons, particularmante com canais de ìons da famìlia kv |
| US20070078135A1 (en) * | 2005-04-18 | 2007-04-05 | Neurogen Corporation | Substituted heteroaryl CB1 antagonists |
| US20060241038A1 (en) | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Eisai Co., Ltd. | Therapeutic agent for Abeta related disorders |
| JP2009502734A (ja) * | 2005-07-29 | 2009-01-29 | アステラス製薬株式会社 | Ｌｃｋ阻害剤としての縮合複素環 |
| DE102005037086A1 (de) * | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Hauni Maschinenbau Ag | Überwachung eines Leimbilds auf einem Umhüllungsstreifen |
| CA2624558C (en) | 2005-10-06 | 2011-02-22 | Nippon Soda Co., Ltd. | Cross-linked cyclic amine compounds and agents for pest control |
| BR122021011787B1 (pt) | 2005-11-01 | 2022-01-25 | Impact Biomedicines, Inc | Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica |
| WO2007051333A1 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-10 | Oncalis Ag | Triazine beta-secretase inhibitors |
| WO2007054480A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-18 | N.V. Organon | 2-(benzimidazol-1-yl)-acetamide biaryl derivatives and their use as inhibitors of the trpv1 receptor |
| CN101309916A (zh) | 2005-11-18 | 2008-11-19 | 卫材R&D管理有限公司 | 制备肉桂酰胺衍生物的方法 |
| US20090048448A1 (en) | 2005-11-18 | 2009-02-19 | Ikuo Kushida | Salts of cynnamide compound or solvates thereof |
| TWI370130B (en) | 2005-11-24 | 2012-08-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | Two cyclic cinnamide compound |
| US20070117839A1 (en) * | 2005-11-24 | 2007-05-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Two cyclic cinnamide compound |
| EP1953154A4 (en) * | 2005-11-24 | 2013-11-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | CINNAMIDE COMPOUNDS OF MORPHOLINE TYPE |
| AU2006342024A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-10-25 | Genentech, Inc. | Tetracyclic kinase inhibitors |
| WO2007076161A2 (en) | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Myriad Genetics, Inc | Compounds with therapeutic activity |
| ATE553111T1 (de) | 2006-02-10 | 2012-04-15 | Universal Display Corp | Metallkomplexe aus imidazoä1,2-füphenanthridin- liganden und deren verwendung in oled vorrichtungen |
| KR101464651B1 (ko) | 2006-03-09 | 2014-11-24 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 다환식 신나미드 유도체 |
| TWI378091B (en) * | 2006-03-09 | 2012-12-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Multi-cyclic cinnamide derivatives |
| DE502006004066D1 (de) | 2006-04-19 | 2009-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma | Dihydrothienopyrimidine zur behandlung von entzündlichen erkrankungen |
| WO2007125405A2 (en) | 2006-05-01 | 2007-11-08 | Pfizer Products Inc. | Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds |
| WO2007131953A1 (en) | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Ab Science | A new process for the synthesis of 2-aminoxazole compounds |
| CN101448797A (zh) | 2006-05-19 | 2009-06-03 | 卫材R&D管理有限公司 | 杂环类型肉桂酰胺衍生物 |
| EP2019093A4 (en) | 2006-05-19 | 2011-02-23 | Eisai R&D Man Co Ltd | CINEMA ACID AMID DERIVATIVE FROM THE UREA TYPE |
| JP2009184924A (ja) | 2006-05-31 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co Ltd | 生物学的試薬用化合物 |
| WO2008006103A2 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Wyeth | Nogo receptor functional motifs, peptide mimetics, and mutated functional motifs related thereto, and methods of using the same |
| AR062095A1 (es) | 2006-07-28 | 2008-10-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Profarmaco de compuesto cinamida |
| WO2008065626A2 (en) | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 3-heteroaryl (amino or amido)-1- (biphenyl or phenylthiazolyl) carbonylpiperidine derivativesas orexin receptor inhibitors |
| WO2008097538A1 (en) | 2007-02-08 | 2008-08-14 | Merck & Co., Inc. | Therapeutic agents |
| CA2676920A1 (en) | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Merck & Co., Inc. | Piperidine derivatives |
| AU2008215948A1 (en) | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Merck & Co., Inc. | Piperazine derivatives for treatment of AD and related conditions |
| DE102007010801A1 (de) | 2007-03-02 | 2008-09-04 | Bayer Cropscience Ag | Diaminopyrimidine als Fungizide |
| RU2009140182A (ru) | 2007-05-11 | 2011-06-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Гетариланилины в качестве модуляторов для бета-амилоида |
| US8242150B2 (en) | 2007-06-13 | 2012-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Triazole derivatives for treating alzheimer'S disease and related conditions |
| CA2695998A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel heterocyclyl compounds |
| DE102008005991A1 (de) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Robert Bosch Gmbh | Steuergerät und Verfahren zur Ansteuerung von Personenschutzmitteln |
| ES2535166T3 (es) | 2007-09-04 | 2015-05-06 | The Scripps Research Institute | Pirimidinil-aminas sustituidas como inhibidores de proteína-quinasas |
| EP2200990A1 (en) | 2007-09-06 | 2010-06-30 | Schering Corporation | Gamma secretase modulators |
| US20110124649A1 (en) | 2007-11-09 | 2011-05-26 | The Johns Hopkins University | Inhibitors of human methionine aminopeptidase 1 and methods of treating disorders |
| JP2011506460A (ja) | 2007-12-11 | 2011-03-03 | シェーリング コーポレイション | γ−セクレターゼモジュレーター |
| EP2234999A1 (en) * | 2007-12-21 | 2010-10-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists |
| ATE535515T1 (de) * | 2008-01-11 | 2011-12-15 | Hoffmann La Roche | Modulatoren für amyloid beta |
| EP2257541B1 (en) | 2008-02-22 | 2013-08-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Modulators for amyloid beta |
| CA2727036C (en) | 2008-06-20 | 2017-03-21 | Genentech, Inc. | Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods |
| WO2010010184A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors |
| US20100018430A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Masinelli Kyle A | Reinforced core bullet |
| WO2010010188A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases. |
| US8685972B2 (en) * | 2008-08-13 | 2014-04-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrimidine derivatives for treatment of alzheimer's disease |
| WO2010019392A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Purine derivatives for treatment of alzheimer's disease |
| TWI453207B (zh) | 2008-09-08 | 2014-09-21 | Signal Pharm Llc | 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法 |
| WO2010048149A2 (en) * | 2008-10-20 | 2010-04-29 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease |
| CN102333777B (zh) | 2009-02-26 | 2014-06-25 | 卫材R&D管理有限公司 | 含氮的稠合杂环化合物及其作为β淀粉样蛋白生成抑制剂的用途 |
| TW201039827A (en) * | 2009-04-15 | 2010-11-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Indoline compound |
| US20110190269A1 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Karlheinz Baumann | Gamma secretase modulators |
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