MX2013009031A - Derivados de piperidina puenteada. - Google Patents
Derivados de piperidina puenteada.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en la que: hetarilo 1 es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S y N; hetarilo II es un grupo heteroarilo de seis miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S y N, o es un sistema cíclico de dos miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de S y N, de los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática; R1 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o halógeno; R2 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo sustituido por alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno, o es alquilo inferior sustituido por hidroxi, o es furilo, o es 0-bencilo, -(CH2)P-feni1o, opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior o por ciano; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; Y es -(CH2)n-, -CH2OCH2-, -CH2O-, CH2S-, -CH2SCH2- y está unido a dos de los átomos de carbono del anillo, la unión se realiza con los átomos de carbono a y b del anillo o con los átomos de carbono c y d del anillo; p es 0 ó 1; m es 0, 1 ó 2; si m es 2, entonces R1 puede ser igual o diferente; n es el número 2 ó 3; o es 0, 1 ó 2, si o es 2, entonces R2 puede ser igual o diferente; o a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente activas. Los compuestos presentes de la fórmula I son moduladores de beta-amiloide y por ello pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la deposición de ß-amiloide en el cerebro, en particular la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades, como son angiopatía cerebral amiloide, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D), demencia multiinfarto, demencia pugilística y síndrome de Down.
Description
DERIVADOS DÉ PIPERIDINA PUENTEADA
Descripción de la Invención
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula:
en la que:
hetarilo I es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S y N;
hetarilo II es un grupo heteroarilo de seis miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S y N, o es un sistema de anillo de dos miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de S y N, en donde por lo menos un anillo es de naturaleza aromática;
R1 es alquilo inferior, alcoxi inferior, ' alquilo inferior sustituido por halógeno o halógeno;
R2 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo sustituido por alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno, o es alquilo inferior sustituido por hidroxi, furilo, O-bencilo, o - (CH2) p-fenilo, opcionalmente sustituido
Reí".: 242226
por halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior o por ciano;
R3 es hidrógeno o alquilo inferior;
Y es -(CH2)n- -CH2OCH2-, -CH20-, CH2S-, -CH2SCH2- y está unido a dos de los átomos de carbono del anillo, la unión se realiza con los átomos de carbono a y b del anillo o con los átomos de carbono c y d del anillo;
p es 0 ó 1;
m es 0, 1 ó 2; si m es 2, entonces R1 puede ser igual o diferente;
n es 2 ó 3;
o es 0, 1 ó 2, si o es 2, entonces R2 puede ser igual o diferente;
o sales de adición de ácido farmacéuticamente activas de los mismos.
Ahora se ha encontrado que los compuestos presentes de la fórmula I son moduladores de beta-amiloide y por ello pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la deposición de ß-amiloide en el cerebro, en particular la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades, como son la angiopatia cerebral amiloide, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D, . por sus siglas en inglés) , demencia multiinfarto, demencia pugilistica y síndrome de Down.
La enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) es la causa más frecuente de demencia en la edad avanzada. Desde
el punto de vista patológico, la AD se caracteriza por la deposición de amiloide en placas extracelulares y marañas neurofibrilares intracelulares en el cerebro. Las placas amiloides se componen principalmente de - péptidos amiloides (péptidos ?ß), que se derivan de la proteina previa de los B-amiloides (APP, por sus siglas en inglés) por una serie de pasos de rotura proteolitica . Se han identificado varias formas de APP, de ellas las más abundantes son las proteínas que tienen una longitud de cadena de 695, 751 y 770 aminoácidos. Todos ellos se forman también a partir de genes individuales por empalmes diferenciales. Los péptidos ?ß se derivan del mismo dominio de la APP.
Los péptidos ?ß se producen a partir de la APP por acción sucesiva de dos enzimas proteolíticas, llamadas ß- y ?-secretasa. La ß-secretasa rompe en primer lugar el dominio extracelular de la APP, inmediatamente fuera del dominio transmembrana (TM) para producir un fragmento C-terminal de la APP que contiene el dominio TM y el citoplasmático (??G ) . El CTF es el sustrato para la ?-secretasa, que rompe ; diversas posiciones adyacentes dentro del TM para producir los 'péptidos ?ß y el fragmento citoplasmático. Diversas roturas proteolíticas mediadas por la ?-secretasa dan lugar a péptidos ?'ß de diferentes longitudes de cadena, por ejemplo ?ß38, ?ß40 y ?ß42. Se considera que el - último es el péptido amiloide más patogénico, porque tiene una fuerte tendencia a formar agregados
neurotóxicos .
La ß-secretasa es una aspartil-proteasa típica. La ?-secretasa está formada por varias proteínas y tiene actividad proteolítica, aunque su composición exacta no es bien conocida. Sin embargo, las presenilinas son componentes esenciales de esta actividad y pueden constituir un nuevo grupo de aspartil-proteasas atípicas, gue rompen el TM de sus sustratos y por sí mismas son proteínas de membrana politópicas. Otros componentes esenciales de la ?-secretasa pueden ser la nicastrina y los productos de los genes aphl y pen-2. Los sustratos probados de la ?-secretasa son la APP y las proteínas del grupo de receptores Notch, sin embargo, la ?-secretasa tiene especificidad de sustrato suelto y puede romper otras proteínas de membrana que no guardan relación con la APP ni con las Notch.
La actividad de la ?-secretasa es absolutamente necesaria para la producción de los péptidos ?ß. Esto se ha demostrado tanto por medios genéticos, por ejemplo ablación de los genes de presenilina genes como por compuestos inhibidores de peso molecular bajo. Puesto gue de acuerdo con la hipótesis amiloide de la AD, la producción y la deposición de los ?ß es la principal causa de la enfermedad, se ha pensado que los inhibidores potentes y selectivos de la ?-secretasa podrían ser útiles para la prevención y el tratamiento de la AD.
Un modo alternativo de tratamiento es la modulación de la actividad de la ?-secretasa que se consigue con una reducción
selectiva de la producción del ?ß42. Esto resultaría en un aumento de las isoformas ?ß de menor longitud, por ejemplo el ?ß38, ?ß37 y otros, que tienen menos capacidad de agregación y formación de placas y, por tanto, son menos neurotóxicos . Los compuestos que despliegan este efecto de modulación de la actividad de la ?-secretasa incluyen ciertos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, por sus siglas en inglés) y compuestos análogos afines ( eggen et al., Nature 414, 212-16, 2001).
Por consiguiente, los compuestos de esta invención serán útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la deposición de ß-amiloide en el cerebro, en particular la enfermedad de Alzheimer, y otras enfermedades, tales como la angiopatia cerebral amiloide, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia multiinfarto, la demencia pugilística y el síndrome de Down.
En numerosos documentos se han descrito los conocimientos actuales sobre la modulación de la ?-secretasa, por ejemplo en las publicaciones siguientes:
Morihara et al., J. Neurochem. 83, 1009-12, 2002
Jantzen et al., J. Neuroscience 22, 226-54, 2002
Takahashi et al., J. Biol . Chem. 278, 18644-70, 2003
Beher et al., J. Biol. Chem. 279, 43419-26, 2004
Lleo et al., Nature Med. 10, 1065-6, 2004
Kukar et al., Nature Med. 11, 545-50, 2005 · -
Perretto et al., J. Med. Chem. 48, 5705-20, 2005
Clarke et al . , J. Biol. Chem. 281, 31279-89, 2006
Stock et al., Bioorg. ed. Chem. Lett. 16, 2219-2223, 2006
Narlawar et al . , J. Med. Chem. 49, 7588-91, 2006.
Para los compuestos de la fórmula I se emplean las definiciones siguientes.
Tal como se emplea aquí, el término "alquilo inferior" denota un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene desde 1 hasta 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son los grupos que tienen 1-4 átomos de carbono.
Tal como se emplea aquí, el término "alquilo inferior sustituido por halógeno" indica un grupo alquilo, ya definido antes, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por halógeno, por ejemplo CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3,
CH2CH2CF3, CF2CHF2, CH2CF2CF3 y similares.
Tal como se emplea aquí, el término "alquilo inferior sustituido por hidroxi" indica un grupo alquilo, ya definido antes, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por hidroxi, por ejemplo CH2OH, CHCH3OH o C(CH3)2OH.
Tal como se emplea aqui, el término "alcoxi inferior" indica un resto alquilo ya definido antes, que está unido a través de un átomo de O.
El término "halógeno" indica cloro, yodo, flúor o bromo.
La expresión "grupo heteroarilo de cinco miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de S y N" es seleccionado del grupo que consiste de
El grupo heteroarilo de cinco miembros preferido es el
El término "grupo heteroarilo de seis miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de S y N" es seleccionado del grupo que consiste de
Los grupos heteroarilo de seis miembros preferidos son:
El término "un sistema de anillo de dos miembros que contiene de i a 4 heteroátomos seleccionados de S y N, en donde por lo menos un anillo es de naturaleza aromática" es seleccionado del grupo que consiste de
-El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables" abarca las sales formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula I, el uso de estos compuestos para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , demencia multi-infarto, demencia pugilística o síndrome de Down, a su obtención y a los medicamentos basados en un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención.
Otros objetos de la invención son todas las formas de enantiómeros ópticamente ¦ puros, racematos o mezclas de diastereómeros de los compuestos de la fórmula I.
Un objeto de la presente invención son los compuestos de la fórmula:
en la que:
hetarilo I es un grupo heteroarilo de cinco o seis
miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S y N;
hetarilo II es un grupo heteroarilo de seis miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S y N, o es un sistema de anillo de dos miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de S y N, de los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática;
R1 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, o halógeno;
R2 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por hidroxi o es - ( CH2 ) -fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno
R3 es hidrógeno o alquilo inferior;
Y es -(CH2)n-, -CH2OCH2- , -CH20-, CH2S-, -CH2 SCH2 - y está unido a dos de los átomos de carbono del anillo, la unión se realiza con los átomos de carbono a y b del anillo o' có'h" los átomos de carbono c y d del anillo;
p es 0 ó 1;
m es 0, 1 6 2; si m es 2, entonces R1 puede ser igual o diferente;
n es 2 ó 3;
o es 0, 1 ó 2, si o es 2, entonces R2 puede ser igual o diferente;
o sales de adición de ácido farmacéuticamente activas de los mismos.
Una modalidad de la invención son otros compuestos de la fórmula I,
en la que:
hetarilo I es piridinilo, 1, 2 , 4-tiadiazolilo, pirazinilo o pirimidinilo;
hetarilo II es [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridinilo,
[l,2,4]tri-azolo[l,5-a]pirazinilo, 5,6,7,8-tetrahid o-[l,2,4]triazolo-[l, 5-a ] piridinilo, [1,2,4] triazolo [1,5-c] pirimidinilo, , 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazolilo o pirimidinilo;
R1 es metilo, cloro o CF3:
R2 es metilo, n-propilo, flúor, cloro, trifluormetilo, metoxi o es -C(CH3)20H, o es O-bencilo, o es ciclohexilo sustituido por metilo o trifluormetilo, o es furilo, o es -(CH2) p-fenilo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres átomos de halógeno seleccionados de F y Cl, o por ciano o metoxi ;
R3 es hidrógeno o metilo;
Y es -(CH2)n-, es -CH2OCH2-, o es - OCH2-, o es -CH2SCH2-, o es - SCH2 y está unido a dos de los átomos de carbono del anillo, la unión se realiza con los átomos de
carbono a y b del anillo o con los átomos de carbono c y d del anillo;
p es 0 ó 1;
m es 0 , 1 ó 2 ;
n es 2 ó 3;
o es 1 ó 2, si o es 2, entonces R2 puede ser el mismo o diferente;
o sales de adición de ácido farmacéuticamente activas del mismo.
Una modalidad de la invención son otros compuestos de la fórmula I, en la que Y es -(CH2)2_ hetarilo I es N
y hetarilo II es un sistema cíclico de dos miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos , por ejemplo los compuestos siguientes:
[ (rae) -3-exo-8- ( 3-metil- [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazol-5-il ) -8-aza-biciclo- [3.2.1] oct-3-il] - (4-fenil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il ) -amina
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8- (2-cloro-4-fluor-fenil) -6-metil-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il ] -amina
[ ( rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo[3.2. l]oct-8-il] -[8- (2-cloro-4-fluor-fenil ) -6-fluor-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il] -amina
[ (rae) -8-endo-3- ( 3-metil- [1,2, ]tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo[3.2. l]oct-8-il] -[8- ( 4-cloro-2-metoxi-fenil) -[!', 2, 4] -
triazolo[l, 5-a]piridin-2-il] -amina
[ ( rae ) -8-endo-3- ( 3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo[3.2.1] oct-8-il] - [8- (3-ciano-4-fluor-fenil) - [1,2, 4] -triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] -amina
[ (rae) -8-endo-3- ( 3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8- (3, 4-difluor-fenil) -6-trifluor-metil- [ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-il ] -amina
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8-metoxi- [1,2, ] triazolo [ 1 , 5-a] -piridin-2-il ] -amina
[ (rae) -8-endo-3- ( 3-metil- [ 1, 2 , ] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8-cloro-6-trifluormetil- [1, 2, 4] tri-azolo[l,5-a]piridin-2-il] -amina
[ (rae) -8-endo-3- ( 3-metil- [ 1 , 2 , ] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo[3.2.1] oct-8-il] - [5, 6-dimetil- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] -piridin-2-il] -amina
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [ 8-benciloxi- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] -piridin-2-il] -amina
[ (rae) -8-endo-3- ( 3-metil- [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [5-propil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] -piridin-2-il ] -amina
[ (rae) -8-endo-3- ( 3-metil- [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - (5-fenil- [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] -pirazin-2-il) -amina
[ (rae) -8-endo-3- ( 3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [5-trifluormetil- [1, 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a]piridin-2-il] -amina
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-[6-cloro-8-(3,4-difluor-fenil)-[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il] -amina
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [l,2,4]tiadiazol-5-il)-3-aza-biciclo [ 3.2.1 ] oct-8-il] - [7-metil-5-propil- [1,2,4] triazolo-[ 1 , 5-c] pirimidin-2-il ] -amina
[ (rae) -8-endo-3- ( 3-metil- [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo[3.2.1] oct-8-il] - [8- (4, 4-dimetil-ciclohexil) - [1, 2, 4] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -amina
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - (7-furan-2-il- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] -pirimidin-2-il ) -amina
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [7-trifluormetil- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -amina
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo[3.2.1] oct-8-il] - [8- ( 4-trifluormetil-ciclohexil ) -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il ] -amina
[ (rae) -8- (4-fluor-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-tl, 2, 4] triazolo- [1, 5-a]piridin-2-il] - [ (rae) -8-exo-3- (3-metil-[l,2,4]tiadi-azol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] -amina o [ (rae) -8- (3, 4-difluor-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- _
[1, 2, 4] tri-azolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [ (rae) -8-endo-3- ( 3-metil- [1,2,4] -tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il ] -amina .
Una modalidad adicional de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que Y es -(CH2)2-, hetarilo I es hetarilo II es un qrupo heteroarilo de seis
miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S y N, por ejemplo el compuesto siguiente:
2-{ 6- ( -cloro-bencil ) -2- [ (rae) -3-endo-8- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamino] -pirimidin-4-il } -propan-2-ol .
Una modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que Y es -(CH2)n-, hetarilo I es [| | y hetarilo II es un sistema cíclico de dos miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, por ejemplo los compuestos siguientes
[ (rae) -3-exo-8- (2-cloropiridin-4-il) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-íl] - [8- (3, 4-difluorfenil) -6-metil-[ 1, 2, ] triazolo [ 1, 5-a] -piridin-2-il] -amina o
[8- (3, 4-difluor-fenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin~2-il] - [ (rae) -8-endo-3- (2-trifluormetil-piridin-4-il) -3-aza-biciclo- [3.2.1] bct-8-il] -amina .
Una modalidad adicional de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que heteroarilo I es (f " y hetarilo II es un sistema cíclico de dos miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, por ejemplo los compuestos siguientes
[ (rae) -8-endo-3- ( 6-metil-pirimidin-4-il) -3-aza-biciclo-[3.2.1] oct-8-il] - [8- (2, 3, -trifluor-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo-[1, 5-a]piridin-2-il] -amina
[ (rae) -8-endo-3- ( 6-metil-pirimidin-4-il) -6-oxa-3-aza-biciclo- [3.2. l]oct-8-il] - [8- (2, 3, -trifluor-fenil ) -[l,2,4]triazolo-[l,5-a]piridin-2-il] -amina
[ (rae) -9-exo-7- ( 6-metil-pirimidin-4-il ) -3-tia-7-aza-biciclo- [3.3. l]non-9-il] - [8- (2, 3, -trifluor-fenil) -[l,2,4]triazolo-[l,5-a]piridin-2-il] -amina
[ (rae) -9-endo-3- ( 6-metil-pirimidin-4-il ) -3-aza-biciclo- [3.3.1] ???-9-il] - [ 8 - ( 2 , 3 , 4-trifluor-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo-[1, 5-a] piridin-2 -il] -amina
[ (rae) -9-exo-7- ( 6-metil-pirimidin- -il ) -3-oxa-7-aza-biciclo- [3.3.1] ???-9-il] - [8- (2, 3, 4-trifluor-fenil ) -[l,2,4]triazolo-[l,5-a]piridin-2-il] -amina
[ (rae) -8-exo-metil-3- ( 6-metil-pirimidin-4-il) -3-íaza-biciclo- [3.2. l]oct-8-endo-il] - [8- (2, 3, 4-trifluor-fenil) -[ 1 , 2 , 4 ] tri-azolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] -amina o
[8- (3, 4-difluor-fenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pir.idi.n-2-il] - [ (rae) -8-endo-3- ( 2-metil-pirimidin-4-il ) -3-aza-biciclo-[ 3.2.1 ] oct-8-il] -amina .
Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables puede obtenerse por métodos1 ya conocidos en el arte previo, por ejemplo, por los procesos descritos a continuación, los procesos comprenden
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la fórmula
en las que X es halógeno y los grupos adicionales tienen significados definidos anteriormente y,
si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales adición de ácido farmacéuticamente aceptables;
o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
6
con un compuesto de la fórmula
para obtener un compuesto de la fórmul
en la que X es halógeno y los demás grupos tienen los significados definidos anteriormente, o
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
c
con un compuesto de la fórmula
para formar un compuesto de la fórmul
que los grupos tienen los significados definidos
anteriormente y R3 es hidrógeno, y,
si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
La preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede realizarse por métodos de síntesis sucesivos o convergentes. La síntesis de los compuestos de la invención se representa en los esquemas de reacción siguientes. Las personas experimentadas en la técnica ya conocen los requisitos necesarios para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes. Los sustituyentes y los índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados aquí definidos, a menos que se indique lo contrario.
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos que se describen a continuación, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Las personas experimentas en la técnica ya conocen las condiciones de reacción apropiadas para los pasos de reacción individuales. La secuencia de reacción no se limita al representado en los esquemas de reacción, ¦ sin embargo, en función de los materiales de partida y de sus correspondientes reactividades, la secuencia de los pasos de reacción podrá alterarse libremente. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los métodos descritos a
continuación, por los métodos descritos en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica.
Esquema de Reacción 1
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por acoplamiento de aminas de la fórmula general 2 con haluros de la fórmula general 3^ (véase el Esquema de Reacción 1). Esta reacción puede llevarse a cabo aplicando procedimientos ya conocidos en general, por ejemplo reacciones de desplazamiento en condiciones catalíticas (por ejemplo empleando un catalizador de paladio (0) o cobre '(?G)') "o en condiciones térmicas o en condiciones básicas.
Esquema de Reacción 2
Como alternativa se pueden acoplar los haluros 3 en las condiciones antes descritas con aminas de la fórmula general que lleven un grupo protector PG, por ejemplo Boc, sobre el nitrógeno de la piperidina (véase el Esquema de Reacción 2) . Después de la desprotección por ejemplo con ácido trifluoracético se pueden aplicar las piperidinas 6 con los haluros de hetarilo I de la fórmula 1_ para generar los compuestos de la fórmula I.
Esquema de Reacción 3
en el que R3 es hidrógeno.
Como alternativa se pueden utilizar las anilinas de la fórmula general 9 para una reacción de aminación reductora con cetonas de la fórmula general 8 ó 10 (véase el Esquema de Reacción 3) , obteniéndose los compuestos I directamente o después de eliminar el grupo protector PG del compuesto 5, y posterior acoplamiento con el haluro de heteroarilo I 7 del modo descrito en el Esquema de Reacción 2. La aminación reductora puede llevarse a cabo por métodos que las personas experimentadas en la
técnica en síntesis orgánica ya conocen, por ejemplo calentando la amina y la cetona en un disolvente apropiado (por ejemplo tolueno, dicloroetano, THF) , posiblemente en la presencia de un ácido (por ejemplo ácido acético, ortotitanato de tetraisopropilo) y reducción del compuesto intermediario imina con un agente reductor apropiado (por ejemplo triacetoxiborhidruro de sodio, cianoborhidruro de sodio, borhidruro de sodio, hidrógeno en la presencia de paladio sobre carbón) .
Esquema de Reacción 4
c
El acoplamiento de las anilinas de la fórmula general 9 con las cetonas de la fórmula general 8_ ó _10 puede realizarse como alternativa por el siguiente protocolo de aza-Wittig/reducción (véase el Esquema de Reacción 4). En primer lugar pueden convertirse las anilinas de la fórmula general 9^ en sus correspondientes trialquilfosfazenos 1_1 por reacción con trialquildihalofosforano (por ejemplo diclorotrimetilfosforano, obtenido por reacción de la trimetilfosfina con hexacloroetano en THF o diclorometano) y una base amina orgánica (por ejemplo trietilamina , di-isopropiletilamina ) en un disolvente apropiado (por ejemplo THF, diclorometano) . Después se agregan las cetonas de la fórmula general 8^ ó 1_0 a la mezcla de reacción que contiene los fosfazenos 1_1 obtenidos in situ y se calienta la mezcla. A continuación se tratan las imina/enaminas (las enaminas pueden formarse en el caso de los compuestos que tengan un puente Y entre los átomos a y b) resultantes 12 ó 13 con un agente reductor apropiado (por ejemplo triacetoxiborhidruro de sodio, cianoborhidruro de sodio, borhidruro de sodio, decaborano, un complejo de borano-THF, hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón) en un disolvente apropiado (THF, DCM, MeOH y mezclas de los mismos) con o sin catálisis ácida (por ejemplo con ácido acético) a temperatura ambiente o elevada, para generar los compuestos de la fórmula general .5 o í (en las que R3 es hidrógeno) .
Esquema de Reacción 5
Como alternativa, las triazolopiridinas de la fórmula general _5a pueden obtenerse por conversión de las aminas de la fórmula general _1 _ en sus correspondientes isotiocianatos 15 (por ejemplo por reacción con tiofosgeno o 1,1'-tiocarbonildiimidazol en diclorometano, en la presencia de una base orgánica o una base inorgánica acuosa) y reacción con aminas de la fórmula general _4 (véase el Esquema de Reacción 5) . Las tioureas resultantes 1_6 pueden activarse por alquilación con yodometano y después ciclarse para generar las triazolopiridinas _5a por calentamiento fuerte (> 130°C) en presencia de un derivado de hidroxilamina adecuadamente funcionalizada, por ejemplo la O- (tri-metilsilíl) -hidroxilamina, en un disolvente polar, por ejemplo la dimetilacetamida .
Esquema de Reacción 6
Las triazolopiridinas de la fórmula general 5b pueden obtenerse en primer lugar por condensación de hidrazidas cíclicas 1_8 e isotiocianatos 1_9 (obtenidos por métodos que las personas experimentadas en la técnica conocen bien) , para formar la tiourea 2) (véase el Esquema de Reacción 6) . La activación del grupo azufre por alquilación (por ejemplo
yodometano en DMF a temperatura elevada) permite que se desplace por una azida (por ejemplo azida de sodio en DMF a temperatura elevada) , generándose la azidoguanidina TI. Por reducción de Staudinger con trimetilfosfina se genera un compuesto intermediario fosfazeno 2_3, que se cicla por calentamiento para generar la triazolopiridina 5b.
Las anilinas de la fórmula general 9_, que pueden utilizarse como materiales de partida para la preparación de los compuestos de la fórmula I, pueden prepararse del modo descrito en los esquemas de reacción siguientes.
Esquema de Reacción 7
Las anilinas _9a, cuyo heteroarilo II es un resto triazol fusionado (véase el Esquema de Reacción 7),- pueden sintetizarse a partir de los correspondientes derivados amino 14 , que son productos comerciales o compuestos que; pueden generarse a partir de los correspondientes haluros 2_4 por acoplamiento de Suzuki catalizada por paladio con ácidos borónicos o ésteres de ácidos borónicos , (por ejemplo éster de pinacol) . Las aminas L4 pueden reaccionar con el
isotiocianato de etoxicarbonilo para generar los derivados tiourea 2_5 que se someten a una reacción de ciclación por tratamiento con la hidroxilamina en la presencia de una base y liberación de dióxido de carbono, formándose los triazoles fusionados 9a (del modo descrito por ejemplo por M . Nettekoven et al., Synthesis 11, 1649-1652, 2003).
Esquema de Reacción 8
Como alternativa puede cambiarse el orden de los pasos del Esquema de Reacción 7 (véase el Esquema de Reacción 8). Pueden hacerse reaccionar los haluros 2_4 (que son productos comerciales o compuestos que pueden sintetizarse por métodos ya conocidos de química orgánica) con el isotiocianato de etoxicarbonilo y después tratarse con hidroxilamina para formar los triazoles fusionados 2_7. Estos haluros pueden someterse después por ejemplo a un acoplamiento dé Suzuki catalizado por paladio con ácidos borónicos o a un acoplamiento catalizado por cobre (I) con fenoles (por ejemplo de acuerdo con el método de D. Maiti et al., JOC 7_5, 1791-1794, 2010), obteniéndose los aminotriazoles sustituidos 9a.
Esquema de Reacción 9
Los compuestos 9a pueden hidrogenarse empleando como catalizador el paladio sobre carbón, formándose los correspondientes compuestos parcialmente saturados 9b (véase el Esquema de Reacción 9) . En función de la naturaleza del anillo A, esta reacción puede requerir una temperatura elevada o presión de hidrógeno o la presencia de un ácido (por ejemplo HC1) . Como alternativa, los compuestos 9a_ pueden reducirse con metales, por ejemplo con magnesio en solución alcohólica (por ejemplo en etanol) con o sin activación del metal (por ejemplo activación con cantidades catalíticamente suficientes de yodo) .
Esquema de Reacción
C
Las anilinas 9c, cuyo heteroarilo II es un tiazol fusionado (véase el Esquema de Reacción 10) pueden obtenerse por condensación de -bromocetonas 2_8 con tiourea (por ejemplo por calentamiento en un disolvente apropiado, por ejemplo etanol). Las a-bromocetonas que son productos comerciales o compuestos que pueden sintetizarse fácilmente por métodos que las personas experimentadas en la técnica ya conocen, por ejemplo por reacción de una cetona apropiada con bromo en cloroformo.
Los haluros de la fórmula general _3' ¾ue pueden utilizarse como compuestos de partida para la obtención de los compuestos de la fórmula I, pueden obtenerse del modo descrito en los siguientes esquemas de reacción.
Esquema de Reacción 11
El halotriazol 3 puede obtenerse a partir de la anilina
9 (ver el Esquema de Reacción 11) mediante la formación de la correspondiente sal de diazonio y posterior descomposición en presencia de una fuente de haluro, por ejemplo el haluro de cobre (I) o un haluro de hidrógeno (X = cloro o bromo) .
Esquema de Reacción 12
sustituido por hidroxi o son - (CH2) p-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno.
Los haluros 3a, cuyo heteroarilo II es una pirimidina (véase el Esquema de Reacción 12) pueden obtenerse por ejemplo por el método descrito por K. Baumann et al., WO 2009/103652, por reducción de las tricloro-pirimidinas 2_9 formándose el derivado dicloro 3_0, por ejemplo por tratamiento con cinc en amoniaco acuoso a 0°C. A continuación puede reemplazarse el sustituyente 4-cloro del compuesto 3_0 mediante una reacción de sustitución nucleófila (similar a una reacción con . un reactivo de Grignard R2MgX, por ejemplo cloruro de bencilmagnesio, en tetrahidrofurano entre -80 y +20°C) o, en el caso de una reacción de desplazamiento asistido por un catalizador metálico (por ejemplo empleando el acetato de paladio, 2- (diciclohexilfosfino-bifenilo, tetrahidrofurano, horno microondas, 200°C, 30 min) . -Como
alternativa, uno de los átomos de cloro reactivos del compuesto 2_9 se reemplaza en primer lugar por un grupo 2' , después se reemplaza un segundo sustituyente cloro del compuesto intermediario 3JL por un grupo R2'", obteniéndose el compuesto 3a.
Esquema de Reacción 13
3b
R2 es - (CH2) p-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno.
Los haluros 3b, cuyo heteroarilo II es una pirimidina (véase el Esquema de Reacción 13) pueden obtenerse a partir del 2 , 6-dicloro-pirimidina-4 -carboxilato de metilo por reacción por ejemplo con el cloruro de metilmagnesio en THF entre -78°C y 0°C, formándose el 2- (2, 6-dicloro-pirimidin-4-il ) -propan-2-ol . El cloruro de la posición 4 de 2-(2,6-dicloro-pirimidin-4-il ) -propan-2-ol puede reemplazarse por un sustituyente R2, por ejemplo en una reacción de acoplamiento de Suzuki con un ácido aril/heteroaril-borónico o éster R2-B(0H/0R' ) 2 en presencia de un catalizador de paladio y una base (por ejemplo carbonato de sodio) , por ejemplo en dimetoxietano como disolvente, generándose el cloruro 3b. Como alternativa, el sustituyente 4-cloro puede hacerse reaccionar con un cloruro de organo-cinc R2ZnCl, por ejemplo
el cloruro de bencilcinc, en presencia de un catalizador de paladio, para formar el cloruro 3b. Para realizar estas modificaciones puede ser necesario proteger el grupo alcohol del 2- (2, 6-dicloro-pirimidin-4-il) -propan-2-ol antes del segundo paso, por ejemplo por protección con un grupo trimetilsililo que puede introducirse por ejemplo con la bis (trimetil-silil) acetamida y eliminarse después de realizadas las modificaciones por ejemplo con p-TsOH en THF/agua.
Las cetonas de la fórmula general 13, que pueden utilizarse como materiales de partida para la preparación de los compuestos de la fórmula I, pueden obtenerse del modo descrito en los esquemas de reacción siguientes.
Esquema de Reacción 14
Por reacción de Mannich de la cetona del Esquema de Reacción 14 con formaldehido y una amina PG-NH2 apropiada se obtiene la cetona 10a . El grupo protector de 10a puede cambiarse, si se considera conveniente (por ejemplo' cambiar el grupo protector bencilo por el grupo boc) . Por
condensación del 2 , 5-dimetoxi-tetrahidrofurano con el biácido en la presencia de una amina PG-NH2 apropiada se obtiene la cetona 10b . Por desprotección del compuesto 10b o 10a y condensación con un haluro de hetarilo I apropiado en condiciones básicas, térmicas o catalizadas por metales, . se obtiene la cetona _8.
Las aminas de la fórmula general 2, que pueden utilizarse como materiales de partida para la preparación de los compuestos de la fórmula I, pueden prepararse del modo descrito en los esquemas de reacción siguientes.
Esquema de Reacción 15
Las cetonas 8^ pueden convertirse fácilmente . en- las aminas 2a (R3 = H) por aminación reductora con amoniaco, o hidroxilamina u otro compuesto previo de síntesis de una amina apropiada (véase el Esquema de Reacción 15) : La preparación de la amina 2b (R3 = Me) se inicia con la: adición de Grignard de un reactivo metilo de Grignard a la cetona 10a. Se somete el alcohol terciario resultante a una reacción
de Ritter con acetonitrilo en condiciones acidas muy fuertes. Por saponificación de la amida y cambio del grupo protector del grupo hetarilo I del modo recién descrito en el Esquema de Reacción 14 se obtiene la amina 2b.
Esquema de Reacción 16
Las aminas 2c, cuyo heteroarilo I es un 3-metil-[ 1 , 2 , ] tiadiazol (véase el Esquema de Reacción 15) pueden prepararse por ejemplo por el acoplamiento catalizado con paladio del 5-cloro-3-metil- [1, 2, 4] tiadiazol con el piperidin-4-il-carbamato de tert-butilo y posterior eliminación del grupo protector Boc en presencia de un ácido. Como alternativa, las aminas 2c pueden obtenerse a partir de las aminopiperidinas protegidas con Boc por reacción con una fuente de isotiocianato, por ejemplo el isotiocianato de benzoilo, isotiocianato metálico, tiofosgeno o un derivado de tiourea activado, formándose los correspondientes derivados de tiourea: Por condensación con 1, 1-dimetoxi-etil ) -dimetil-amina y posterior ciclación con el ácido hidroxilamina-O-sufónico en presencia de
una base del tipo piridina se obtienen después de la desprotección las aminas 2c.
Esquema de Reacción 17
R1 is Cl i es O e u OEt
Los compuestos de la fórmula general la, en la que R1 es halógeno, por ejemplo Cl, pueden convertirse en los compuestos de la fórmula general Ib, en la que R1 es alcoxi, por ejemplo OMe, OEt, por tratamiento con una sal de sodio apropiada (NaOMe o NaOEt) en un disolvente alcohol adecuado, por ejemplo metanol o etanol (véase el Esquema de Reacción 17) .
Se investigan los compuestos de acuerdo al ensayo que se describe a continuación.
Descripción del ensayo de la ?-secre asa
Ensayo de ?-secretasa celular
Se depositan en placas de 96 pozos las células de neuroglioma H4 humano que sobreexpresan la APP humana a razón de 30,000 células/pozo/200 µ? en un medio I DM que contiene un 10% de FCS, 0.2 mg/1 de higromicina B y se incuban a 37 °C, 5% C02 durante 2 h y después se agregan los compuestos a ensayar.
Se disuelven los compuestos a ensayar en e2SO 100% obteniéndose una solución patrón 10 mM. Se siguen diluyendo por ejemplo 12 µ? de estas soluciones en 1000 µ? de medio IMDM (p/o
FCS) . Las posteriores diluciones 1:1 dan lugar a una curva dosis-respuesta de diez puntos. Se agregan 100 µ? de cada dilución a las células en las placas de 96 pozos. Para este ensayo se aplican controles apropiados, empleando únicamente el vehículo y el compuesto de referencia. La concentración final de Me2SO es de 0.4%.
Después de la incubación a 37 °C durante 22 h, 5% de C02, se trasfieren 50 µ? de líquido sobrenadante a placas de polipropileno de 96 pozos de fondo redondo para la detección del ?ß42. Se agregan a los pozos 50 µ? de solución amortiguadora de ensayo (50 de Tris/Cl, pH = 7.4, 60 mM de NaCl, 0.5% de BSA, 1% de TWEEN 20) y después se les agreagan 100 µ? del anticuerpo de detección (BAP15 rutenilado, 0.0625 µ?/p?? en solución amortiguadora de ensayo) . Se preincuban a temperatura ambiente durante 1 h 50 µ? de una mezcla previa del anticuerpo de captura (anticuerpo 6E10 biotinilado, 1 µg/ mi) y esferillas magnéticas recubiertas con estreptavidina (Dynal M-280, 0.125 mg/ mi) que después se agregan a las placas de ensayo. Se incuban las placas de ensayo en un agitador a temperatura ambiente durante 3 h y finalmente se leen en un aparato Bioveris M8 Analyser de acuerdo a las instrucciones del fabricante (Bioveris) . :
Se hace el seguimiento de la toxicidad de los compuestos mediante el ensayo de viabilidad celular de las células [tratadas con el compuesto mediante un ensayo colorimétrico (CellTiter 96TM AQ assay, Promega) siguiendo las instrucciones del
fabricante. Resumiendo, después de retirar 50 µ? del líquido sobrenadante del cultivo celular para la detección del ?ß42, se agregan a las células 20 µ? de una solución lx MTS/PES y se incuban a 37 °C durante 30 min, 5% C02. Entonces se registra la densidad óptica a 490 nm.
Se calculan los valores de la IC50 de la inhibición de la secreción del ?ß42 mediante un análisis de ajuste de regresión no lineal, utilizando el programa informático XLfit 4.0 (IDBS) .
En la siguiente lista se recogen los datos de la inhibición de la secreción del ?ß42 (en µ?) .
Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por via oral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por via rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteral, por ejemplo en la forma de soluciones inyectables .
Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con vehículos inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de los preparados farmacéuticos. La lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales y similares pueden utilizarse, por ' ejemplo, como portadores de tabletas, !tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares. No obstante, en función de la naturaleza de la sustancia activa normalmente no se requieren vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los portadores apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua,
polioles, glicerina, aceites vegetales y similares. Los portadores idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semiliquidos y líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, soluciones amortiguadores, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, así como un proceso para su fabricación, que consiste en integrar uno o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales en una forma de administración galénica junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes.
De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula I así como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para el control o la prevención de enfermedades, basado/a en la inhibición de la secreción del ?ß42, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer.
La dosificación puede variar dentro de amplios limites y tendrá que ajustar, como es obvio, a los requerimientos individuales de cada caso particular. En caso de administración, la dosificación para adultos puede variar entre 0.01 mg y 1000 mg al día de un compuesto de la fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse en forma de dosis única o dividirse en subdosis, pero, además, el limite superior indicado podrá rebasarse si se considera indicado.
Formulación de tabletas (granulación húmeda) Elem. Ingrediente mg/tableta
1. compuesto de la fórmula I 5 25 100 500
2. lactosa anhidra DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. celulosa microcristalina 30 30 30' " 150
5. estearato magnésico 1 1 1 1 total 167 167 167 831
Procedimiento de fabricación
1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.
2. Se secan los gránulos a 50°C.
3. Se pasan los gránulos por un molino apropiado.
4. Se agrega el elemento 5 y se mezclan durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada.
Formulación de cápsulas
Elem. Ingrediente mg/cápsula
1. compuesto de la fórmula I 5 25 100 500
2. lactosa hidratada 159 123 148
3. almidón de maíz 25 35 40 70
4. talco 10 15 10 25
5. estearato de magnesio 1 2 2 5 total 200 200 300 600
Procedimiento de fabricación
1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos.
2. Se agregan los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.
3. Se envasa en cápsulas adecuadas.
Ejemplos
Ejemplo 1
[ (rae) -3-exo-8- (2-cloropiridin-4-il) -8-aza-biciclo™
[3.2.1] oct-3-il] - [8- (3 , 4-difluorfenil) -6-metil- [1,2,4] tri-azolo [1 , 5-a] piridin-2-il] -amina
a) 3- (3, -difluorfenil ) -5-metilpiridina-2-amina atmósfera de argón se disuelven la 3-bromo-5-metil
piridina-2-amina (0.5 g, 2.7 mmol), el ácido 3,4-difluor-fenilborónico (0.5 g, 3.2 mmol) y un complejo de diclorometano y [ 1 , 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloro-paladio (II) (0.1 g, 0.1 mmol) en una mezcla de dioxano (10 mi) y una solución acuosa 1 M de carbonato de sodio (8 mi) y se calienta la mezcla a 100°C durante 1 hora. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, se separa, se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente n-heptano en acetato de etilo (v/v = 1:1). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido cristalino ligeramente marrón (0.6 g, rendimiento cuantitativo). EM ISP (m/e) : 221.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDC13, 400 MHz) : d (ppm) = 7.95 (s, 1H) , 7.32-7.16 (m, 4H), 4.50 (ancha s, 2H) , 2.38 (s, 3H) .
b) 3- (3, -difluorfenil ) -2-isotiocianato-5-metilpiridina
A una solución de la 3- ( 3 , -difluorfenil ) -5-metil-piridina-2-amina (0.6 g, 2.7 mmol) en diclorometano (15 mi) se le agregan una solución de bicarbonato de sodio (2.3 g, 26.7 mmol) en agua (25 mi) y después una solución de tiofosgeno (0.25 mi, 3.2 mmol) en diclorometano (1 mi) y se agita la mezcla durante 15 minutos. Se separan las fases, se seca la fase orgánica con sulfato de sodio y se evapora el disolvente con vacío, obteniéndose el compuesto del título en
forma de sólido cristalino amarillo (0.7 g, 100 %). EM ISP (m/e) : 263.2 [(M+H)÷]. R N-H1 (CDC13, 400 Hz) : d (ppm) = 8.27 (s, 1H), 7.50 (s, 1H) , 7.32-7.25 (m, 2H) , 7.22-7.18 (m, 1H) ,
2.39 (s, 3H) .
c) 1- ( (rae) -3-exo-8-bencil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -3- (3- (3, 4-difluorfenil) -5-metilpiridin-2-il ) tiourea
A una solución de la 3- ( 3 , -difluorfenil ) -2-isotio-cianato-5-metilpiridina (0.3 g, 1.1 mmol) en dimetilacetamida (0.2 mi) se le agrega la (rae) -3-exo-8-bencil-8-a zabi-ciclo [3.2.1] octano-3-amina (0.3 g, 1.1. mmol) y se calienta la mezcla a 50°C durante 15 minutos. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora el disolvente parcialmente a presión reducida, lo cual provoca la cristalización del producto. Se obtiene el compuesto del titulo en forma de sólido cristalino blanco mate (0.'4 g, 75 %) . EM ISP (m/e): 479.3 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDC13, 400 Hz): d (ppm) = 12.57 (ancha s, 1H) , 12.24 (d, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.89-7.82 (m, 3H) , 7.47-7.44 (m, 3H) , 7.35-7.30 (m, 2H) , 7.21-7.16 (m, 1H) , 7.13-7.09 (m, 1H) , 4.97-4.86 (m, 1H) , 4.10 (d, 2H), 3.80 (s, 2H) , 2.93 (t, 2H) , 2.35-2.17 (m, 8H) .
d) N' - ( (rae) -3-exo-8-bencil-8-a abiciclo [3.2.1] octan-3-il) -N- (3- (3, -difluorfenil ) -5-metilpiridin-2-il ) carbamimido-tioato de metilo
A una solución de la 1- ( (rae) -3.-exo-8-bencil-8-azabi-
ciclo[3.2.1]octan-3-il) -3- (3- (3, -difluorfenil) -5-metil-piridin-2-il ) tiourea (0.3 g, 0.6 mmol) en dimetilacetamida (1.5 mi) se le agrega el yodometano (0.06 ml, 1.0 mmol) y se calienta la mezcla a 80°C durante 2 horas. Se concentra la mezcla de reacción a sequedad, se disuelve de nuevo el residuo en acetato de etilo, se lava con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se seca, con sulfato de sodio, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtiene el compuesto del titulo en forma de goma ligeramente amarilla (0.3 g, 94 %). EM ISP (m/e) : 493.2 [(M+H)+].
e) ( (rae) -3-exo-8-bencil-8-azabiciclo [3.2. l]octan-3-il) -8- (3, 4-difluorfenil) -6-metil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] -piridina-2- amina
A una solución del N' - ( (rae) -3-exo-8-bencil-8-azabi-ciclo[3.2.1] octan-3-il) -N- (3- (3, 4-difluorfenil) -5-metil-piridin-2-il ) carbamimidotioato de metilo (0.05 g, 0.1 mmol) en DMF (0.5 ml) se le agrega la O- (trimetilsilil ) -hidroxil-amina (0.03 ml, 0.2 mmol) y se calienta la mezcla en el microondas a 150°C durante 1 hora y después a 200°C durante 1 hora. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente n-heptano en acetato de
etilo (v/v de 1:1 a 0:1). Se obtiene el compuesto del titulo en forma de goma ligeramente marrón (0.01 g, 22 %). EM ISP (m/e) : 460.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDC13, 400 MHz): d (ppm) = 3.10 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H) , 7.40-7.16 (m, 1H) , 4.93-4.82 (m, 7H) , 4.39 (s, 1H), 4.30 (d, 1H) , 4.07-3.95 (m, 1H) , 3.60 (s, 2H) , 3.27 (s, 2H), 2.38 (s, 3H) 2.11-1.99 (m, 4H) , 1.83-1.72 (m, 2H) , 1.62 (t, 2H) .
f ) ( (rae) -3-exo-8- (2-cloropiridin-4-il) -8-azabiciclo- [3.2.1] octan-3-il) -8- (3, -difluorfenil) -6-metil- [ 1 , 2 , 4 ] tri- azolo[l,5-a] piridina-2-amina
A una solución de la ( (rae) -3-exo-8-bencil-8-azabi-ciclo [3.2.1] octan-3-il) -8- (3, -difluorfenil ) -6-metil- [1,2,4]-triazolo [1, 5-a] piridina-2-amina (0.02 g, 0.03 mmol) en metanol (1 mi) se le agregan una punta de espátula de paladio al 10% sobre carbón y después una gota de una solución acuosa de cloruro de hidrógeno, al 25% y se agita la mézcla en atmósfera de hidrógeno (balón) durante 3 horas. Se filtra la mezcla de reacción a través de Hyflo y se concentra a sequedad. Se disuelve de nuevo el residuo en dimetilacetamida (1 mi), se basifica la mezcla por adición de trietilamina y se le agrega la 2-cloro-4-fluorpiridina (0.02 g, 0.15 mmol). Se calienta la mezcla a 120°C durante 3 horas, después se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato - de sodio, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente n-heptano en acetato de etilo (v/v de 7:3 a 1:7). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate (0.05 g, 33 %).. EM ISP (m/e) : 481.2 [( +H)+]. RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz): d (ppm) = 8.11 (s, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 7.97-7.91 (m, 1H) , 7.71-7.67 (m, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.23-7.16 (m, 1H), 6.57 (d, 1H) , 6.48 (dd, 1H) , 4.37-4.26 (m, 3H) , 2.18-2.11 (m, 4H) , 2.05-2.00 (m, 2H) , 1.61 (t, 2H) .
Ejemplo 2
[ (rae) -3-exo-8- (3-metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il] - (4-fenil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -amina
a) 3- (4-fenil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il-amino) - (rae) -3-exo-8-aza-biciclo [3.2.1 ] octano-8-carboxilato de tert- butilo
A una solución de 4-fenil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina (46 mg, 0.2 mmol) en dicloroetano - (0.6 mi) se le agrega a temperatura ambiente con agitación BOC-nortropinona (64 mg, 0.28 mmol) y ortotitanato de tetraisopropilo (178 µ?, 0.6 mmol). En atmósfera de nitrógeno y en un tubo sellado se agita la mezcla de reacción a 90°C
durante una noche. Se agregan a temperatura ambiente etanol (0.6 mi) y borhidruro de sodio (15 mg, 0.4 mmol) y se agita la mezcla de reacción a 85°C durante 4 horas y 30 minutos. Se agrega agua, se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos, se filtra el , precipitado y se lava con etanol. Se concentra a presión reducida el liquido filtrado. Se agrega agua y se extrae la mezcla de reacción dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa concentrada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente un gradiente de CH2C12 a CH2Cl2/MeOH = 19:1 (v/v) , obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón (73 mg, 83 %). EM ISP (m/e) : 440.3 (100) [(M+H)+].
b) clorhidrato de la ( (rae) -3^exo-8-azabiciclo [3.2. l]'-oc"t-3- il) - (4-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il ) -amina A una solución de 3- ( -fenil- , 5 , 6, 7-tetrahidrb-benzo-tiazol-2-ilamino) - (rae) -3-exo-8-aza-biciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de tert-butilo (93 mg, 0.21 mmol) en cloruro de metileno (5 mi) se le agrega una solución de cloruro de hidrógeno 2 M en éter de dietilo (1.1 mi). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente a presión reducida, se trata el residuo con éter de dietilo y se concentra. Se obtiene el compuesto
del título en forma de sólido ligeramente marrón (76 mg, 96 %) . EM ISP (m/e) : 340.2 (100) [(M+H)+], 231.2 (34).
c) [ (rae) -3-T??-8- ( 3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -8- azabiciclo [3.2.1]oct-3-il]- (4-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo- tiazol-2-il) -amina
En atmósfera de nitrógeno se agitan a temperatura ambiente durante 10 minutos acetato de paladio (II) (3.3 mg, 0.015 mmol) y 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo (11 mg, 0.03 mmol) en dioxano (1.7 mi). Se agregan tert-butilato de sodio (27 mg, 0.28 mmol), clorhidrato de ( ( rae) -3-exo-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-il) - (4-fenil-4 , 5, 6, 7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il ) -amina (70 mg, 0.19 mmol), . N,N-diisopropiletilamina (63 µ?, 0.37 mmol) y 5-cloro-3-metil-[ 1 , 2 , 4 ] tiadiazol (28 mg, 0.21 mmol) y en un horno de microondas se calienta la mezcla de reacción a 200°C durante 30 minutos. Se diluye la mezcla de reacción con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de- gel de sílice empleando como eluyente un gradiente de CH2CI2 a CH2Cl2/MeOH = 19:1 (v/v) . Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo (48 mg, 59 %). EM ISP (m/e): 438.2 (100) [(M+H)+]. RMN-H1 (CDC13/ 300 MHz) : d (ppm) = 7.28 (d, 1H), 7.18 (t, 2H) , 7.11 (t, 1H) , 4.70 (m, 0.5H),
4.51 (m, 0,5H), 4.21 (m, 1,5H), 4.00 (m, 1H) , 3.60 (m, 0,5H), 2.72 (m, 2H), 2.47 (s, 1,5H), 2.42 (s, 1,5H), 2.32 (m, 1H) , 2.15 (m, 3H), 2.18 (m, 5H) , 1.65 (m, 3H) .
Ejemplo 3
2- { 6- (4-cloro-bencil) -2- [ (rac) -3-endo-8- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamino] -pirimidin-4-il} -propan-2-ol
a) ( rac ) -3- [ ( Z ) -hidroxiimino] -8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8- carboxilato de tert-butilo
A una solución de la Boc-nortropinona (1.13 g, 5 mmol) en etanol (5 mi) se le agrega con agitación el clorhidrato de la hidroxilamina (0.695 g, 10 mmol) en agua (5 mi). Se agrega en porciones el bicarbonato de sodio (0.84 g, 10 mmol), en atmósfera de nitrógeno se mantiene la mezcla de reacción a reflujo durante 45 minutos y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente a presión reducida. Se agrega agua y se extrae la mezcla de reacción dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se evapora el disolvente a presión reducida, obteniéndole el compuesto del titulo en forma de aceite marrón (1.28 g, 100
%)
b) (rae) -3-endo-3-amino-8-aza-biciclo [ 3.2.1 ] octano-8 - carboxilato de tert-butilo
En atmósfera de hidrógeno, se hidrogena a temperatura ambiente durante una noche una solución del (rae) -3- [ (Z) -hidroxiimino] -8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de tert-butilo (635 mg, 2.64 mmol) en etanol (4 mi) y ácido acético (1 mi) en presencia de Pt02 (42 mg, 6.6 % en peso). Se agrega otra porción de Pt02 (42 mg) y se hidrogena de nuevo la mezcla de reacción durante una noche. Se filtra el catalizador y se lava con etanol. Se concentra el liquido filtrado a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de CH2Cl2/MeOH/NH3 = 19:1:0.1. (v/v/v) , obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido amarillo (622 mg, 100 %). EM ISP (m/e) : 227.3 (100) [ ( +H)+] .
c) (rae) - (3-endo) -3- [4- ( -cloro-bencil ) -6- ( 1-hidroxi-l-metil- etil) -pirimidin-2-ilamino] -8-aza-biciclo [3.2.1] octano-8- carboxilato de tert-butilo
Se calienta en un horno de microondas a 150°C durante 1 hora una solución de (rae) -3-endo-3-amino-8-aza-.biciclo-[ 3.2.1 ] octano-8-carboxilato de tert-butilo" (189 mg, 0.837 mmol) , 2- [2-cloro-6- (4-cloro-bencil) -pirimidin-4-il]-propan-2-ol (342 mg, 0.92 mmol) y N, N-diisopropiletil-amina (214 µ?,
1.26 mmol) en dioxano (2 mi). Se diluye la mezcla de reacción con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente un gradiente de CH2CI2 a CH2Cl2:MeOH = 19:1 (v/v) . Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo (86 mg, 21 %) . E ISP (m/e) : 487.4 (100) [(M+H)+].
d) clorhidrato de 2- [2- [ ( rae) - ( 3-endo ) - ( 8-aza-biciclo- [3.2.1] oct-3-il) amino] -6- (4-cloro-bencil) -pirimidin-4 -il] - propan-2-ol
A una solución de (rae) -3-endo-3- [4- (4-cloro-bencil) -6- ( 1-hidroxi-l-metil-etil ) -pirimidin-2-ilamino] -8-azabiciclo- [3.2.1] octano-8-carboxilato de tert-butilo (86 mg!, .0-177 mmol) en cloruro de metileno (2 mi) se le agrega a temperatura ambiente con agitación una solución de cloruro de hidrógeno 2 M en éter de dietilo (0.9 mi) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente a presión reducida y se agrega ácido trifluoracético (2 mi) . Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título en forma de goma marrón (95 mg, 127 %). EM ISP (m/e): 387.4 (100) [(M+H)+].
e) 2-{ 6- ( 4-cloro-bencil) -2- [ (rac) -3-endo-8- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamino] - pirimidin-4-il } -propan-2-ol
En atmósfera de nitrógeno se agitan a temperatura ambiente durante 10 minutos el acetato de paladio (II) (3.8 mg, 0.017 mmol) y 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo (12 mg, 0.034 mmol) en dioxano (1 mi). Se agregan tert-butilato de sodio (32 mg, 0.32 mmol), clorhidrato de 2- [2- [ (rae) -3-endo- ( 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il ) amino] -6- (4-cloro-bencil ) -pirimidin-4-il] -propan-2-ol (90 mg, 0.213 mmol), N,N-diisopropiletilamina (72.3 µ?, 0.425 mmol) en dioxano (2 mi) y 5-cloro-3-metil- [1, 2, ] -tiadiazol (32 mg; 0.234 mmol) y se calienta la mezcla de reacción en un horno de microondas a 150°C durante 1 hora. Se diluye la mezcla de reacción con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente un gradiente de CH2CI2 a CH2Cl2:MeOH = 19:1 (v/v) . Se obtiene el compuesto del título en forma de goma ligeramente marrón (55 mg, 48 %). EM ISP (m/e) : '485.4/487.4 (100/33) [(M+H)+], 467.3/469.3 (38/16). RMN-H1 (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) = 7.28 (d, 2H) ,' 7.19 (d, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.94 (ancha d, 1H) , 4.22 (m, 2H) , 4.19 (m, 1H) ,
3.85 (s, 2H), 3.70 (s, 1H) , 2.45 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.19 (m, 4H) , 1.92 (d, 2H) , 1.41 (s, 6H) .
Ejemplo 4
[8- (3,4-difluor-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]piridin-2-il] - [ (rac) -8-endo-3- (2-trifluormetil-piridin-4-il) -3-azabi-ciclo- [3.2.1] oct-8-il] -amina
a) (rac) -8-endo-3-bencil-3-azabiciclo [3.2.1] octano-8-amina Se disuelve la oxima ( rac) -3-bencil-3-azabiciclo-[3.2.1] octan-8-ona (1.2 g, 5.1 ramol, WO 2005/21536 A2 ) en metanol (20 mi), se le agrega una espátula generosa de níquel Raney y se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno durante
1 hora después de lo cual se filtra a través de Hyflo® y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente un gradiente de CH2Cl2:MeOH (v/v de 9:1 a 7:3). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ceroso (0.3 g, 26 %) como isómero exo eluido en primer lugar (0.4 g, 36 %) . EM ISP (m/e) : 217.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDC13, 400 MHz): d (ppm) = 7.32-7.21 (m, 5H) , 3.46 (s, 2H) , 2.88 (s, 1H) , 2.67' (dd, 2H) , 2.11 (d, 2H) , 1.97 (ancha s, 2H) , 1.81-1.74 (m, 4H) .
b) N- ( 3-bromo-piridin-2-il ) -N' -etoxicarbonil-tiourea
Se disuelven 3-bromopiridina-2-amina (30 g, 168 mmol) y isotiocianato de etoxicarbonilo (24.8 g, 21.3 ml, 185 mmol) en dioxano (300 ml) y se agitan a temperatura ambiente. Pasadas 4 horas se agrega más cantidad de isotiocianato de etoxicarbonilo (1 ml, 8.4 mmol). Pasada 1 hora se evapora el disolvente y se seca el residuo con alto vacio durante 12 horas. Se obtiene el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente amarillo (51.2 g, 100 %), que se emplea en bruto para el paso siguiente. E ISP (m/e) : 304.0/ 305.9 (100/ 73) [(M+H)+]. RMN-H1 (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 8.41 (m, 1H) 7.99-7.96 (m, 1H) , 7.11-7.07 (m, 1H) , 4.32 (q, 2H) , 1.36 (t, 3H) .
c) 8-bromo- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridina-2-amina
Se disuelven hidroxil-amina (58.5 g, 842 mmol) y ,N-diisopropiletilamina (65.3 g, 86.3 ml , 505 mmol) e ; metanol (200 ml) y etanol (200 ml ) . Se agrega N- ( 3-bromo-piridin-2-il ) -N' -etoxicarbonil-tiourea (51.2 g, 168 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y a 60°C durante 3 horas. Se filtra el precipitado blanco, se tritura con agua durante 25 minutos, se filtra y se tritura dos veces con éter de dietilo. Se seca el sólido por coevaporación con tolueno y se seca con vacio. Se obtiene el compuesto del titulo en forma de sólido blanco (27.-9 g, 78%) . EM ISP (m/e): 213.0/ 215.1 (86/ 95) [(M+H)+]. RMN-H1
(CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 8.28 (dd, 1H) 7.62 (dd, 1H) , 6.73 (t, 1H) , 4.66 (bs, 2H) .
d) 8- (3, -difluor-fenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- ilamina
Se trata a temperatura ambiente una suspensión de la 8-bromp [ 1, 2 , 4 ] triazolo- [1, 5-a] piridína-2-amina (5.33 g, 25 mol), ácido 3, -difluorfenilborónico (5.92 g, 37.5 mmol) y una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (62.5 mi, 125 mmol) en 1,4-dioxano (250 mi) con un complejo de diclorometano y dicloruro de 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) (1.02 g, 1.25 mmol) y se agita a 110°C durante 18 horas. Se enfria la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se reparte entre agua (312 mi) y acetato de etilo (500 mi) . Se extrae la fase acuosa con más cantidad de acetato de etilo (500 mi) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (300 mi) , se reúnen, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se concentran. Se tritura el sólido marrón con éter de dietilo (130 mi) y diclorometano (25 mi), obteniéndose- el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente marrón (6.33 g, 97 %) . EM ISP (m/e) : 247.2 (100) [ (M+H)+] .
e) 2-Bromo-8- (3, -difluorfenil ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] - piridina
Se agrega en porciones a 60°C una solución de bromuro de cobre (II) (5.86 g, 26.3 mmol) y nitrito de tert-butilo
(3.01 g, 3.48 mi, 26.3 mmol) en acetonitrilo (93 mi) a la 8-(3, -difluorfenil) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridina-2-amina (4.30 g, 17.5 mmol). Se agita la mezcla de reacción a 75°C durante 2 horas, se enfria a temperatura ambiente y se trata con una solución acuosa 1 M de cloruro de hidrógeno (186 mi). Se extrae la mezcla tres veces con dicl rometano (186 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se concentran. Por cromatografía flash a través de gel de sílice (120 g) con diclorometano se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo (4.30 g, 79 %). EM ISP (m/e) : 310.2/312.0 (100/100) [( +H)+]. '
f) N~ ( (rae) -8-endo-3-bencil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-8- (3, 4-difluorfenil) -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a ] piridina-2-amina En un tubo sellado se purga con argón durante 10 minutos una solución de 2-bromo-8- (3, 4-difluot'feTiil) -[ 1 , 2 , 4 ] -triazolo [ 1 , 5-a] piridina (85 mg, 0.27 mmol), (rac)-8-endo-3-bencil-3-azabiciclo [3.2.1] octano-8-amina (50 mg, 0.23 mmol) y fenóxido de sodio (40 mg, 0.35 mmol) en 1,4-dioxano seco (1 mi). Se agregan a la solución Pd2 (dba ) 3. CHC13! (19 mg, 0.02 mmol) y xanthphos (21 mg, 0.04 mmol), se continúa desgasificando la mezcla de reacción durante 5 minutos más y se calienta a 130°C durante 0.5 horas. Se diluye la mezcla de reacción con diclorometano, se lava con una solución acuosa 1 M de carbonato de sodio, se seca la fase orgánica
con sulfato de sodio y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente n-heptano en acetato de etilo (v/v de 8:2 a 1:1) . Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo (88 mg, 85 %) . EM ISP (m/e) : 446.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDC13, 400 MHz) : d (ppm) = 8.35 (d, 1H) , 7.90 (dd, 1H) , 7.70-7.65 (m, 1H) , 7.46 (d, 1H), 7.33-7.24 (m, 6H) , 6.86 (t, 1H) , 4.48 (d, 1H) , 3.68 (d, 1H), 3.53 (s, 2H) , 2.74 (dd, 2H) , 2.33-2.30 (m, 4H) , 1.86-1.62 (m 4H) .
q) [8- (3, -difluor-fenil) -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] -piridin-2- il] - [ (rae) -8-endo-3- (2-trifluormetil-piridin-4 -il) -3-aza- biciclo[3.2.1] oct-8-il ] -amina
A la N- ( (rae) -8-endo-3-bencil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-8-(3,4-difluorfenil)- [ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridina-2-amina (0.09 g, 0,2 .mmol) en metanol (5 mi) se le agrega una espátula generosa de paladio al 10% sobre carbón, después unas pocas gotas de ácido clorhídrico acuoso al 25% y se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno durante dos días. Se filtra la mezcla de reacción a través de Hyflo® y se concentra a sequedad. Se disuelve de nuevo el residuo en dimetilacetamida (1, mi), se le agregan la trietilamina hasta que se basifica el pH y después la 4 -yodo-2- (trifluormetil ) -piridina (0.05, g, 0.2 mmol) y se calienta la mezcla a 135°C durante 16 horas. Se
diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lava repetidamente con agua y salmuera, se - seca con sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente n-heptano en acetato de etilo (v/v = 1:1). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo (8.4 mg, 9 %). EM ISP (m/e) : 501.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDC13, 400 MHz): d (ppm) = 8.35 (d, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 7.90 (dd, 1H) , 7.71-7.68 (m, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.31-7.24 (m, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 6.92 (t, 1H) , 6.73 (dd, 1H), 4.57 (d, 1H) , 3.98 (d, 1H) , 3.72 (dd, 2H) , 3.23 (d, 2H), 2.65 (s, 2H) , 2.04-1.98 (m, 2H) , 1.68-1.62 (ra 2H) .
Ejemplo 5
[ (rae) -8-endo-3- (6-metil-pirimidin-4-il) -3-aza-biciclo-[3.2.1] oct-8-il] - [8- (2 , 3 , -trifluor-fenil) -[1,2 , 4] triazolo-[1 , 5-a]piridin-2-il] -amina
a) 2-bromo-8- (2, 3, 4-trifluorfenil) - [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5- a ] piridina
Se obtiene el compuesto del título, un sólido blanco, de modo similar al ejemplo 4, pasos d y e, a partir, de 8-bromo- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridina-2-amina y ácido 2>3,4-
trifluorfenilborónico .
b) N- ( (rac) -8-endo-3-bencil-3-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il) -8- (2,3, 4-trifluorfenil ) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a ] piridina-2-amina Se obtiene el compuesto del titulo, una espuma ligeramente marrón, de modo similar al ejemplo 4f a partir de (rac) -8-endo-3-bencil-3-azabiciclo [3.2.1] octano-8-amina y 2-bromo-8- (2,3, 4-trifluorfenil ) -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] -piridina. E ISP (m/e) : 454.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDC13, 400 MHz) : d (ppm) = 8.35 (d, 1H) , 7.69-7.64 (m, 1H) , 7.58-7.52 (m, 1H) , 7.44 (dt, 1H) , 7.33-7.24 (m, 5H) , 6.86 (t, 1H) , 4.48 (d, 1H), 3.66 (d, 1H) , 3.52 (s, 2H) , 2.74 (dd, 2H) , 2.33-2.30 (m, 4H) , 1.83-1.74 (m 4H) .
c) [ (rac) -8-endo-3- ( 6-metil-pirimidin-4-il ) -3-azabi-ciclo- [3.2.1] oct-8-il] - [8- (2, 3, 4-trifluor-fenil) - [1, 2, 4] tri- azolo [ 1 , 5-a]piridin-2-il] -amina
Se obtiene el compuesto del titulo, una espuma ligeramente marrón, de modo similar al ejemplo 4g a partir de N- ( (rac) -8-endo-3-bencil-3-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il) -8-(2,3,4-trifluorfenil)-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridina-2-amina y 4-cloro-6-metilpirimidina . EM ISP (m/e): 466.2 ;[(M+H)+]. RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz): d (ppm) = 8.51 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 7.55-7.49 (m, 2H) , 7.11-7.05 (m, 1H) , 7.31-7.24 (m, 1H) ,' 6.92 (t, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.70 (d, 1H) , 3.96 (d, 1H) , 3.38 (t, 1H), 3.15 (d, 2H) , 2.85 (s, 2H) , 2.55 (ancha s, 2H) , -2.40-2.35 (m, 4H) , 1.88-1.85 (m 2H) .
Ejemplo 6
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo[3.2.1] oct-8-il] - [8- (2-cloro-4-fluor-fenil) -6-metil-[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]piridin-2-il] -amina
a) [ (rae) -8-endo-bencil-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il ] - carbamato de tert-butilo
A una solución de (rae) -8-endo-3-bencil-3-azabiciclo [ 3.2.1 ] octano-8-amina (3.9 g, 17.9 mmol) en diclorometano (40 mi) se le agrega Boc-anhídrido (6.19 mi, 26.9 mmol) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 2 horas. Por eliminación de disolvente a presión reducida y después por purificación del material resultante en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice normal (EtOAc del 0 al 10% en hexano) se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco (4.5 g, 79 %). RMN-H1 (DMSO-de, 400 Hz): d (ppm) = 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.23 - 7.21 (m, 1H) , 6.60 (ancha s, 1H, NH) , 3. (s, 2H), 3.25 (m, 1H) , 2.58 (dm, 2H) , 2.07 (ancha d, 2H) , 2.03 (ancha s, 1H) , 1.70 (ancha m, 2H) , 1.55 (ancha m, 2H), 1.37 (s, 9H) .
b) [ (rae) -8-endo-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] -carbamato de tert-butilo
A una solución de [ ( rae) -8-endo-bencil-3-aza-biciclo-[3.2.1] oct-8-il] -carbamato de tert-butilo (4.5 g, 14.2 mmol) en metanol (60 mi) se le agrega Pd al 10% sobre C (750 mg) y se agita la mezcla de reacción con presión de hidrógeno de un balón a 25°C durante 3 horas. Se filtra la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido blanco (3.1 g, 96 %). EM ISP (m/e) : 227.2 (95) [(M+H)+], 171.2 (100). RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) = 6.52 (ancha s, 1H, NH) , 2.55 (m, 4H) , 1.91 (ancha s, 2H) , 1.68 (m, 2H) , 1.42 (m, 2H) , 1.37 (s, 9H) .
c) [ (rae) -8-endo-3- ( 3-metil- [ 1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il ) -3- azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] -carbamato de tert-butilo
En un tubo sellado, a una solución de [ (rae) -8-endo-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] -carbamato de tert-butilo (3.5 g, 15.4 mmol) en etanol (40 mi) se le agregan 5-cloro-3-metil [ 1 , 2 , ] tiadiazol (1.73 mi, 18.5 mmol) y trietil-amina (3.26 mi, 23.2 mmol). Se agita la mezcla de reacción a 100°C durante 12 horas. Se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna a través de gel de sílice normal (EtOAc del 0 al 15% en hexano) , obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido blanco (3.9 g, 91 %) . EM ISP (m/e): 325.2 (95)
[ (M+H) +] , 269.0 (100) .
d) (rac) -8-endo-3- ( 3-metil- [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazol-5-il ) -3- aza-biciclo[3.2.1] octano-8-amina
A una solución de [ (rac) -8-endo-3- (3-metil- [1, 2, 4 ] -tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] -carbamato de tert-butilo (700 mg, 2.16 mmol) en diclorometano (15 mi) se le agrega el ácido trifluoracético (2.5 mi) y se agita la mezcla de reacción a 25°C durante 2 horas. Se eliminan los componentes volátiles con vacio. Se neutraliza el residuo resultante con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano (2 x 30 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evapora el disolvente con vacio, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido blanco (480 mg, 96 %). EM ISP (m/e) : 225.0 (100) [( +H)+].
e) [ (rac) -8-endo-3- ( 3-metil- [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazol-5-il ) -3- aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8- (2-cloro-4-fluor-fenil) -6- metil- [l,2,4]triazolo[l, 5-a ] piridin-2-il ] -amina A una solución de 2-bromo-8- (2-cloro-4-fluorfenil) -6-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (CAS 1329673-52-0;'; US 2011/0201605) (30 mg, 0.088 mmol) en 1,4-dioxano seco (2 mi) se le agregan (rac) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [ 3.2.1] octano-8-amina (29.6 mg, 0.13 mmol) y fenóxido de sodio (15.3 mg, 0.132 mmol). Se purga la mezcla con ;;,argón durante 10 minutos. A esta mezcla se le agregan el
Pd2(dba)3.CHCl3 (7.3 mg, 0.007 mmol) y xantphos (8.16 mg, 0.014 mmol) . Se purga la mezcla de reacción otra vez con argón durante 10 minutos. Se calienta la mezcla de reacción en el microondas a 130°C durante 0.5 horas. Se diluye con EtOAc (10 mi) y se lava con agua (5 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora el disolvente con vacio. Se purifica el material en bruto resultante por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido blanco mate (8.8 mg, 21 %) . EM ISP (m/e) : 484.2/486.2 (100/35) [(M+H)+]. R N-H1 (DMS0-d6, 400 MHz) : d (ppm) = 8.57 (ancha s, 1H, NH), 7.59 (m, 2H) , 7.33 (m, 2H) , 6.70 (d, 1H) , 4.02 (q, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 3.55 (ancha m, 1H) , 3.36 (d, 2H) , 2.33 (s,° 3H) , 2.27 (s, 3H), 1.91 (m, 2H) , 1.39 (ancha d, 2H) .
Ejemplo 7
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2, 4] tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo[3.2.1] oct-8-il] - [8- (2-cloro-4-fluor-fenil) -6-flúor- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]piridin-2-il] -amina
a) 2-Bromo-8- ( 2-cloro-4-fluor-fenil ) -6-fluor- [ 1 , 2 , 4] - triazolo[l,5-a] piridina
A una solución de bromuro de cobre (II) (60 mg, ,.0.268
mmol) y nitrito de tert-butilo (27.8 mg, 0.268 mmol) en acetonitrilo (2 mi) se le agrega en una porción a 60°C la 8- (2-cloro-4-fluor-fenil) -6-flúor- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-2-il-amina (CAS 1319068-45-5; WO 2011/092272) (50 mg, 0.179 mmol) y se agita la mezcla de reacción a 75°C durante 2 horas. Se enfria la mezcla de reacción a 25°C y se trata con una solución acuosa de HC1 (1 M, 5 mi) . Se diluye la mezcla de reacción con agua (5 mi) y se extrae con EtOAc (2 x 10 mi) . Se reúne la fase orgánica, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida, obteniéndose el compuesto del titulo (55 mg, en bruto) en forma de sólido marrón, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. EM ISP (m/e) : 344.2/346.2 (98/100) [(M+H)+].
b) [ (rae) -8-endo-3- ( 3-metil- [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazol-5-il ) -3- aza-biciclo [3.2. l]oct-8-il] - [8- (2-cloro-4-fluor-fenil) -6- fluor- [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -amina Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 6e a partir de (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1 , 2, ] -tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] octano-8-amina (48.8 mg, 0.021 mmol) y 2-bromo-8- (2-cloro-4-fluor-fenil ) -6-fluor-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (CAS 1319068-45-5; WO
2011/092272) (50 mg, 0.14 mmol) en forma de sólido blanco (11.3 mg, 16 %) . EM ISP (m/e): 488.0/489.1 (100/35) [(M+H)+}. RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz) : d (ppm) = 9.11 (g, 1H) , 7.66 - 7.60 (m, 3H) , 7.37 (t, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 3.75 (d, 1H) , 3.58 (ancha1 m, : 2H) ,
3.35 (d, .2H), 2.45 (ancha s, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 1.91 (ra, 2H) , 1.39 (ancha d, 2H) .
Ejemplo 8
[ (rae) -8-endo-3- (3-me il- [1,2,4] iadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8- (4-cloro-2-metoxi-fenil) -[1,2,4]-triazolo [1 , 5-a]piridin-2-il] -amina
a) 2 -bromo- 8- ( -fluor-2-metoxifer.il) -[1,2,4] triazolo- [1,5- a ] piridina
Se obtiene el compuesto del titulo, un sólido blanco, de modo similar al ejemplo 4, pasos d y e, a partir de 8-bromo- [ 1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridina-2-amina y ácido 4-flüor-2-metoxifenilborónico. E ISP (m/e) : 322.2/324.2 (100/100) [(M+H)+].
b) [ (rae) -8 -endo-3- (3-metil- [1, 2, ] tiadiazol-5-il) -3-aza- biciclo [3.2. l]oct-8-il]- [8- (4-cloro-2-metoxi-fenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] -amina
Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 6e a partir de (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1, 2, 4] -tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] octano-8-amina (52.1 mg, 0,23 mmol) y 2-bromo-8- (4-fluor-2-metoxi-fenil ) - [1, 2, 4 ] -triazolo [1, 5-a] piridina (50 mg, 0.14 mmol) en forma de sólido blanco- mate
(13.8 mg, 19 %) . EM ISP (m/e) : 466.0 (100) [(M+H)+]. RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz) : d (ppm) = 8.61 (ancha s, 1H, NH) , 7.57 (t, 1H) , 7.43 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.92 (t, 1H) , 6.88 (dt, 1H) , 6.73 (d, 1H) , 3.76 (s, 3H), 3.77 (ra, 1H) , 3.58 (ancha m, 2H) , 3.37 (d, 2H) , 2.27 (s, 3H), 1.92 (m, 2H) , 1.40 (ancha d, 2H) .
Ejemplo 9
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] iadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8- (3-ciano-4-fluor-fenil) -[1,2,4]-triazolo [1 , 5-a]piridin-2-il] -amina
a) 5- (2-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il) -2- fluorbenzonitrilo
Se obtiene el compuesto del titulo, un sólido blanco, de modo similar al ejemplo 4 pasos d y e, a partir de 8-bromo-[ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridina-2-amina y ácido 4-fluor-3-cianofenilborónico. EM ISP (m/e): 317.0/319.0 (98/100) [(M+H)+].
b) [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1, 2, 4] tiadiazol-5-il ) -3-a'za- biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8- (3-ciano-4-fluor-fenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-'2-il] -amina Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 6e a partir de (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1, 2, ] tia-
diazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] octano-8-amina (39.2 mg, 0.17 mmol) y 5- (2-bromo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-8-il) -2-fluor-benzonitrilo (37 rag, 0.11 mmol) en forma de sólido blanco mate (14.6 mg, 27 %). EM ISP (m/e) : 461.4 (100) [(M+H)+].
Ejemplo 10
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2 , ] tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8- (3, -difluor-fenil) -6-trifluor-metil- [1,2,4] riazolo [1 , 5-a]piridin-2-il] -amina
a) 2-Bromo-8- (3, -difluor-fenil ) -6-trifluormetil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina
Se obtiene el compuesto del título, un sólido marrón, (57 mg, en bruto), de modo similar al ejemplo 7a a partir de 8- (3, -difluor-fenil) -6-trifluormetil- [ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a]piridin-2-il-amina (CAS 1319068-34-2, WO 2011/092272) (50 mg, 0.159 mmol). EM ISP (m/e): 378.0/380.1 (100/98) [(M+H)+].
b) [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3-aza- biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8- (3 , 4-difluor-fenil) -6-tri- fluormetil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a]piridin-2-il] -amina
Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6e a partir de (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1, 2, 4] tia-
diazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] octano-8-amina (44.4 mg, 0.19 mmol) y 2—bromo—8— (3, —difluor—fenil) 6—trifluor— [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (CAS 1319068-34-2, WO 2011/ 092272) (50 mg, 0.13 mmol) en forma de sólido blanco mate (22.0 mg, 14 %). EM ISP (m/e) : 522.2 (100) [(M+H)+]. RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz) : d (ppm) = 9.35 (ancha s, 1H, H) , 8.38 (dd, 1H) , 8.12 (m, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.59 (q, 1H) , 7.27 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.59 (ancha m, 2H) , 3.39 (d, 2H) , 2.54 (ancha s, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 1.98 (m, 2H) , 1.44 (ancha d, 2H) .
Ejemplo 11
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8-metoxi- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] -piridin-2-il] -amina
Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 6e a partir de ( rae) -8-endo-3- ( 3-metil- [ 1 , 2 , 4 ] -tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] octano-8-amina (51.5 mg, 0,23 mmol) y 2-bromo-8-metoxi- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] ^pir-idina (CAS 1319067-40-7; WO 2011/092272) (35 mg, 0.15 mmol) en forma de sólido blanco (15.3 mg, 27 %) . EM ISP (m/e): '372.2
(100) [(M+H)+]. RMN-H1 (DMSO-d6, 400 ???): d (ppm) = 8.21 (ancha d, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 6.79 (t, 1H) , 6.56 (d, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.81 (d, 1H) , 3.57. (ancha m, 2H) , 3.38 (d, 2H) , 3.23 (m, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 1.94 (m, 2H) , 1.41 (ancha d, 2H) .
Ejemplo 12
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3-aza- biciclo[3.2.1] oct-8-il] - [8-cloro-6-trifluormetil- [1,2,4] tri- azolo [1 , 5-a]piridin-2-il] -amina
a) 2-bromo-8 -cloro-6-trifluormetil [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5- a] piridina
Se obtiene el compuesto del titulo, un sólido marrón,
(60 mg, en bruto), de modo similar al ejemplo 7a a partir de 8 -cloro- 6-trifluor-metil- [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il- amina (CAS 1206640-61-0; WO 2011/092272) (50 mg, 0.212 mmol) . E ISP (m/e) : 300.2/302.0 (80/100) [(M+H)+].
b) [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1, 2, 4] tiadiazol-5-il) -3-aza- biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8-cloro-6-trifluormetil- [1, 2, 4] - triazolo[l,5-a]piridin-2-il] -amina
Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 6e a partir de ( rae ) -8-endo-3- ( 3-metil- [ 1 , 2 , ] - tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] octano-8-amina (56.0 mg,
0.25 mmol) y 2-bromo-8-cloro-6-trifluormetil- [1, 2, 4 ] tri-azolo [1, 5-a]piridina (CAS 1206640-61-0; WO 2011/092272) (50 mg, 0.167 mmol) en forma de sólido blanco mate (8.7 mg, 12 %). EM ISP (m/e) : 444.2/445.2 (100/36) [(M+H)+].
Ejemplo 13
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [5 , 6-dimetil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] -piridin-2-il] -amina
a) 2-bromo-5, 6-dimetil- [1,2,4] triazolo- [ 1 , 5-a] piridina Se obtiene el compuesto del titulo, un sólido marrón, (50 mg, en bruto), de modo similar al ejemplo 7a a partir de 5, 6-dimetil- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il-amina ' "' (CAS 1319067-94-1; WO 2011/092272) (40 mg, 0.24 mmol). EM ISP
(m/e): 226.2/228.0 (90/100) [(M+H)+]. ;
b) [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza- biciclo [3.2.1 ] oct-8-il ] - [ 5 , 6-dimetil- [1, 2, 4 ] triazolo [G, 5- a] piridin-2-il] -amina
Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 6e a partir de ( rae ) -8-endo-3- ( 3-metil- [ 1 , 2 , 4 ] -tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] octano-8-amina (74.3 mg, 0.33 mmol) y 2-bromo-5, 6-dimetil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] -piridina (CAS
1319067-94-1; O 2011/092272) (50 mg, 0.22 mmol) en forma de sólido blanco (11.9 mg, 15 %) . EM ISP (m/e) : 369.8 (100) [(M+H)+].
Ejemplo 14
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2 , 4] tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8-benciloxi- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] -piridin-2-il] -amina
a ) 8-benciloxi-2-bromo- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina
Se obtiene el compuesto del titulo, un sólido marrón, (50 mg, en bruto), de modo similar al ejemplo 7a a partir de la 8-benciloxi- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il-amina (CAS 1319067-83-8; WO 2011/092272) (40 mg, 0.167 mmol) . EM ISP (m/e): 304.1/306.0 (98/100) [(M+H)+].
b) [ (rae) -8-endo-3- ( 3-metil- [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazol-5-il ) -3- azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8-benciloxi- [1,2,4] triazolo [1, 5- a]piridin-2-il] -amina
Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 6e a partir de ( rae ) -8-endo-3- ( 3-metil- [ 1 , 2 , ] -tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] octano-8-amina (55.2 mg, 0.24 mmol) y 8-benciloxi-2-bromo- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] -piridina (CAS 1319067-83-8; WO 2011/092272) (50 mg, 0.16 mmol) en forma de sólido blanco (15.9 mg, 22 %) . EM ISP
(m/e) : 448.0 (100) [ (M+H)+] .
Ejemplo 15
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [5-propil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] -piridin-2-il] -amina
a) 2-bromo-5-propil- [1, 2,4] triazolo- [1, 5-a]piridina
Se obtiene el compuesto del titulo, un solido blanco, (53 mg, en bruto), de modo similar al ejemplo 7a a partir de 5-propil- [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il-amina (CAS 1319067-63-4; WO 2011/092272) (40 mg, 0.22 mmol). EM ISP (m/e): 240.0/242.0 (96/100) [(M+H)+].
b) [ (rae) -8-endo-3- ( 3-metil- [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazol-5-il ) -j3-aza- biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [5-propil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] - piridin-2-il ] -amina
Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 6e a' partir de (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1, 2, ] tia-diazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] octano-8-amina (70 mg, : 0.31 mmol) y 2-bromo-5-propil- [1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina (CAS 1319067-63-4; WO 2011/092272) (50 mg, 0.20 mmol) en forma de sólido blanco mate (11.2 mg, 14 %). EM ISP (m/e): 384.0 (100) [(M+H)+]. RMN-H1 (DMS0-d6, 400 Hz) : d (ppm) = 7.40 (t, 1H) , 7.29
(d, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.67 (d, 1H) , 3.85 (d, 1H) , 3.57 (ancha m, 2H) , 3.40 (d, 2H) , 2.96 (t, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 1.96 (m, 2H) , 1.79 (q, 2H) , 1.43 (ancha d, 2H) , 0.95 (t, 3H) .
Ejemplo 16
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2 , 4] tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo[3.2.1] oct-8-il] - (5-fenil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] -pirazin-2-il) -amina
a) 2-amino-5-fenil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirazina
A una solución de 6- ( 4-fluorfenil ) pirazin-2-amina (1.484 g, 7.84 mmol) disuelta en dioxano seco (60 mi) se le agrega isotiocianato de etoxicarbonilo (1.02 mi, 8.63 mmol), formándose una suspensión amarilla. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante dos días, con ello el color vira del amarillo a rojo y se vuelve una suspensión ligeramente marrón. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida hasta sequedad. Se emplea directamente el producto en bruto para el paso siguiente (2.92 g, en bruto). EM ISP (m/e) : 321.1 (100) [( +H)+].
Se agrega el producto en bruto a una suspensión del clorhidrato de hidroxi lamina '(2.72 g, 39.2 mmol) y se suspende la N, N-diisopropiletil-amina (4.03 mi, 23.5 mmol)
en metanol (20 mi) y etanol (20 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora se agita la mezcla de reacción a 60°C durante 3 horas. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida hasta sequedad y se reparte el residuo entre una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y cloruro de metileno. Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio, se filtra y se evaporan los disolventes a presión reducida. Se purifica el material en bruto dos veces por cromatografía flash (100 g de gel de sílice, MeOH/NH40H del 0 al 15% en diclorometano) , obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido blanco mate (985 mg, 55 %). EM ISP (m/e) : 230.3 [ (M+H) +] .
b) 2-bromo-5-fenil- (l,2,4)triazolo(l,5-a)pirazina
Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 7a a partir de 2-amino-5-fenil- [ 1 , 2 , 4 ] triazo"lo-"[ 1 , 5-a]pirazina (145.9 mg, 0.69 mmol) ) en forma de' sólido cristalino ligeramente amarillo (210 mg, rendimiento cuantitativo). EM ISP (m/e): 277.1/275.1 (100/99) [(M+H)+].
c) [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1, 2, 4] tiadiazol-5-il) -3-aza- biciclo [3.2.1 ] oct-8-il] - (5-fenil- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] - pirazin-2-il ) -amina
Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6e a partir de (rae) -8-endo-3- ( 3-metil- [ 1 , 2 , ] tia-diazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] octano-8-amina (42.6 mg,
0.19 mmol) y 2-bromo-5-fenil- ( 1 , 2 , ) triazolo ( 1 , 5-a ) -pirazina (35 mg, 0.08 mmol) en forma de sólido blanco (10.9 mg, 20 %). EM ISP (m/e) : 419.4 (100) [(M+H)+]. RMN-H1 (DMS0-d6, 400 Hz): d (ppm) = 8.92 (ancha s, 1H, H) , 8.24 (s, 1H) , 8.09 (ancha d, 2H), 7.61 - 7.54 (ra, 3H) , 6.23 (d, 1H) , 3.90 (d, 1H) , 3.59 (ancha m, 2H) , 3.39 (d, 2H) , 2.95 (b s, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 1.96 (m, 2H), 1.43 (ancha d, 2H) .
Ejemplo 17
[ (rae) -8-endo-3- (3-me il- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [5-trifluormetil- [1 , 2,4] triazolo [1 , 5-a]piridin-2-il] -amina
a) 2-bromo-5-trifluormetil [l,2,4]triazolo-[l, 5-a ] -piridina
Se obtiene el compuesto del titulo, un sólido- marrón, (60 mg, en bruto), de modo similar al ejemplo 7a a partir de 5-trifluormetil- [1, 2, 4]triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il-amina (CAS 1319067-64-5; WO 2011/092272) (50 mg, 0.248 mmol).
EM ISP (m/e): 266.0 [(M+H)+].
b) [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1, 2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza- biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [ 5-trifluormetil- [1,2,4] tri- azolo[l,5-a]piridin-2-il] -amina
Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al
ejemplo 6e a partir de (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1, 2, 4] -tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [ 3.2.1 ] octano-8-amina (63 mg, 0.28 mmol) y 2-bromo- ( 5-trifluormetil- [ 1 , 2 , ] triazolo- [ 1 , 5-a] piridin-2-il) amina (CAS 1319067-64-5; WO 2011/092272) (50 mg, 0.188 mmol) en forma de sólido blanco mate (13.2 mg, 17 %). EM ISP (m/e) : 410.2 (100) [(M+H)+j. RMN-H1 (DMSO-d6/ 400 MHz) : d (ppm) = 7.80 (d, 1H) , 7.61 (t, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.13 (d, 1H) , 3.88 (d, 1H) , 3.57 (ancha m, 2H) , 3.39 (d, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (m, 2H) , 1.44 (ancha d, 2H) .
Ejemplo 18
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [6-cloro-8- (3, 4-difluor-fenil) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]piridin-2-il] -amina
Se obtiene el compuesto del titulo de modo 'similar al ejemplo 6e a partir de ( rae ) -8 -endo-3- ( 3-met il- [ 1 , 2 , 4 ] -tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] octano-8 -amina (48.8 mg, 0.218 mmol) y 2-bromo-6-cloro-8- ( 3 , 4 -difluor-fenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina (CAS 1329673-51-9; US 2011-0201605) (50 mg, 0.145 mmol) en forma de sólido blanco mate (10.2 mg, 14 %). EM ISP (m/e): 488.2/490.2 (100/37) [.(M+H) +] . ' *
Ejemplo 19
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1 , 2 , ] tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo[3.2.1] oct-8-il] - [7-metil-5-propil- [1,2,4] triazolo-[1 , 5-c]pirimidin-2-il] -amina
Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 6e a partir de (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1, 2, 4] -tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] octano-8-amina (65.8 mg, 0.29 mmol) y 2-bromo-7-metil-5-propil- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo- [ 1 , 5-cjpirimidina (CAS 1792-18-3; Miller, G.W., Rose, F.L.; Journal of the Chemical Society 3357-68, 1965) (50 mg, 0.196 mmol) en forma de sólido blanco mate (8.8 mg, 11 %). EM ISP (m/e) : 399.2 (100) [ (M+H)+] .
Ejemplo 20
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8- (4 , 4-dimetil-ciclohexil) -[1,2,4]-triazolo [1 , 5-a]piridin-2-il] -amina
a) N- (3- (l-hidroxi-4 , 4-dimetilciclohexil ) piridin-2-il ) - pivalamida
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de N- (piridin-2-il) pivalamida (1.1 g, 6 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) se le agrega a -78°C con agitación una solución de n-butil-litio 1.6 M en hexano (7.88 mi, 12.6 mmol). La reacción es exotérmica y la mezcla de reacción se vuelve ligeramente amarilla. Se agita la mezcla de reacción a -78°C durante 15 minutos y a 0°C durante 2 horas. Se enfría la mezcla de reacción a -78 °C y se le agrega por goteo 4 , 4-dimetil-ciclohexanona (937 mg, 7.2 mmol) disuelta en tetrahidrofurano (5 mi) . Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se trata la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se evapora el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo, obteniéndose el compuesto del título en forma de polvo blanco (1.034 g, 57 %) . EM ISP (m/e) : 305.3 (15) [(M+H)+], 287.3 (93), 327.3 (100). :
b) 3- ( 4 , -dimetil-ciclohex-l-enil) -piridin-2-ilamina
A una solución de la N- ( 3- ( l-hidroxi- , 4-dimetil-ciclo-hexil) piridin-2-il) pivalamida (1.034 g, 3.34 mmol) en etanol (51 mi) se le agrega una solución acuosa 2 M de hidróxido de
sodio (16.98 mmol, 8.5 mi). Se calienta la mezcla de reacción a 100°C durante una noche. Se evapora el disolvente a presión reducida y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido blanco (706 mg, rendimiento cuantitativo) . EM ISP (m/e) : 203.3 (100) [ (M+H)+] .
c) N- [3- (4, 4-dimetil-ciclohex-l-enil) -piridin-2-il] -N - carboetoxi-tiourea
A una solución de 3- ( 4 , -dimetil-ciclohex-l-enil ) -piridin-2-ilamina (704 mg, 3.48 mmol) en dioxano (21 mi) se le agrega a temperatura ambiente el isotiocianato de etoxicarbonilo (433 mi, 3.48 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche y se elimina el disolvente, obteniéndose el producto en bruto en forma de aceite amarillo (1.42 g, rendimiento cuantitativo).
d) 8- (4, -dimetil-ciclohex-l-enil) - [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5- a] piridin-2-ilamina
A una solución de N- [3- ( , 4-dimetil-ciclohex-l-énil) -piridin-2-il] -N '-carboetoxi-tiourea (1.42 g, 3.48 mmol) én étanol (4.3 mi) se le agregan a temperatura ambiente el clorhidrato de la hidroxilamina (1.50 g, 21.4 mmol) y metanol (4.3: mi). Se calienta la suspensión amarilla a 70°C durante una noche. Se
evapora el disolvente a presión reducida y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material crudo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, primero con acetato de etilo como eluyente y después otra vez con una mezcla de heptano en acetato de etilo (= 1:1 v/v) como eluyente, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido amarillo (526 mg, 51 %) . EM ISP (m/e) : 243.3 (100) t(M+H)+].
e) 8- ( , 4-dimetil-ciclohexil) -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] -piridin- 2-ilamina
A una solución de 8- (4 , 4-dimetil-ciclohex-l-enil) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il-amina (30 mg, 0.124 mmol) en metanol (4 mi) se le agrega Pd al 10% sobre C (30 mg) y sé mantiene la mezcla de reacción en agitación con presión de hidrógeno de un balón a 25°C durante 2 horas. Se filtra la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto del título (30 mg, 99 %) en¦ forma de sólido blanco que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM ISP (m/e): 245.0 (100) [ (M+H) +] . \ .;; . f ) 2-bromo-8- ( , -dimetil-ciclohexil) -[1,2,4] triazolo- [1, 5-c] piridina
Se obtiene el compuesto del título, un sólido blanco,
(43 mg, crudo), de modo similar al ejemplo 7a a partir de la 8- ( 4 , 4-dimetil-ciclohexil) -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-ilamina (36 mg, 0.14 mmol) . EM ISP (m/e) : 308.2/310.2 (98/100) [(M+H)+].
g) [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza- biciclo [3.2. l]oct-8-il]- [8 - (4, 4-dimetil-ciclohexil) -- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il] -amina Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 6e a partir de (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1, 2, 4] -tiadiazol-5-il)-3-aza-biciclo[3.2.1] octano- 8 -amina (46.9 mg, 0.209 mmol) y 2-bromo-8 - ( 4 , 4 -dimetil-ciclohexil ) -( 1 , 2 , 4 ) triazolo ( 1 , 5-a ) piridina (43 mg, 0.14 mmol) en forma de sólido blanco (12.3 mg, 19 %) . EM ISP (m/e): 452.2 (100) [( +H)+].
Ejemplo 21
[ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3-áza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - (7-furan-2-il- [1,2 , 4] riazolo [1 , 5-a] -pirimidin-2-il) -amina
a) 2-bromo-7-furan-2-il- [1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] -pirimidina
Se obtiene el compuesto del titulo, un sólido marrón, (50 mg, crudo), de modo similar al ejemplo 7a a partir de 7-
furan-2-il- [l,2,4]triazolo[l, 5-a] pirimidin-2-il-amina (CAS 338793-16-1; O 2004/005323) (30 mg, 0.14 mmol). EM ISP (m/e) : 265.0 [ (M+H)+] .
b) [ ( rac) -8-endo-3- ( 3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza- biciclo [3.2.1] oct-8-il] - (7-furan-2-il- [1, 2, 4 ] triazolo- [ 1 , 5- a] pirimidin-2-il) -amina
Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 6e a partir de (rac) -8-endo-3- (3-metil- [1, 2, 4 ] - tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [ 3.2.1 ] octano-8-amina (46.9 mg, 0.209 mmol) y 2-bromo-7-furan-2-il- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5- ajpirimidina en forma de sólido blanco (15.6 mg, 27 %) . EM ISP (m/e): 409.0 (100) [( +H)+].
Ejemplo 22
[ (rac) -8-endo-3- (3-metil- [1 , 2 , 4] iadiazol-5-il) -3-aza- biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [7-trifluormetil- [1,2 , 4] triazolo [1 , 5- a]piridin-2-il] -amina
a ) 2-bromo-7-trifluormetil [l,2,4]triazolo[l,5-a]-piridina Se obtiene el compuesto del titulo, un sólido marrón, (39 mg, en bruto) , de modo similar al ejemplo 7a a partir de 7-trifluormetil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a ] piridin-2-il^-amina;.: (CAS 1260811-97-9; WO 2011/092272) (30 mg, 0.14 mmol). Eí¾ ' ISP
(m/e): 266.0/268.0 (85/100) [(M+H)+].
b) [ (rac) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza- biciclo [3.2.1 ] oct-8-il] - [7-trifluormetil- [ 1, 2 , 4 ] triazolo- [l,5-a]piridin-2-il] -amina
Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6e a partir de (rac) -8-endo-3- (3-metil- [1, 2, 4] -tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo[3.2.1] octano- 8-amina ( 9.2 mg, 0.22 mmol) y 2-bromo-7-trifluormetil- [1, 2, 4] tria.zolo- [ 1 , 5-a ] piridina (compuesto de partida: la amina CAS 1260811-97-9; WO 2011/092272) (39 mg, 0.147 mmol) en forma de sólido blanco mate (25.1 mg, 42 %) . EM ISP (m/e): 410.2 (100) [(M+H)+].
Ejemplo 23
[ (rac) -8-endo-3- (3-metil- [1 , 2 , ] tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8- (4-trifluormetil-ciclohexil) -[1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a]piridin-2-il] -amina
(4-trifluormetil-ciclohexil) -[1,2,4] triazolo [1,5
a ] piridin-2-il-amina
A una solución de 8- ( 4-trifuorometil-ciclohexenil ) -
[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamina (CAS 1329673-42-8, US 2011/0201605) (30 mg, 0.106 mmol) en metanol (5 mi) se le agrega Pd al 10% sobre C (30 mg) y se mantiene la mezcla de reacción en agitación con presión de hidrógeno de un balón a 25°C durante 2 horas. Se filtra la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentra el liquido filtrado con vacio, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido blanco (30 mg, 99 %) que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM ISP (m/e) : 285.2 (100) [( +H)+].
b) 2-bromo-8- ( -trifluormetil-ciclohexil ) - [1, 2, 4 ] tri- azolo[l,5-a]piridina
Se obtiene el compuesto del titulo, un sólido blanco, (37 mg, en bruto), de modo similar al ejemplo 7a a partir de 8- (4-trifluormetil-ciclohexil) -[1,2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] -piridin-2-il-amina (30 mg, 0.10 mmol). EM ISP (m/e): 348.0/350.0 (100/85) [(M+H)+].
c) [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza- biciclo[3.2. l]oct-8-il] - [8- ( 4-trifluormetil-ciclohexil ) - [l,2,4]triazolo[l, 5-a ] piridin-2-il ] -amina .
Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 6e a partir de (rae) -8-endo-3- ( 3-metil- [ 1 , 2 , 4 ] -tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] octano-8-amina (34.2 mg, 0.15 mmol) y 2-bromo-8- ( 4-trifluormetil-ciclohexil ) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo ( 1 , 5-a ) piridina (37 mg, 0.10 mmol) en forma de
sólido ligeramente marrón (4 mg, 8 %). EM ISP (m/e) : 499.2 (100) [(M+H)+].
Ejemplo 24
t (rae) -8-endo-3- (6-metil-pirimidin-4-il) -6-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8- (2 , 3 , 4-trifluor-fenil) -[1,2,4]-triazolo [1 , 5-a]piridin-2-il] -amina
a) (rae) -3-bencil-6-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] octan-8-ona
En atmósfera de nitrógeno se agrega por goteo durante un periodo de 3 horas una solución de la bencilamina (1.26 mi, 11.6 mmol) en metanol (2 mi) a una solución mantenida a reflujo de la dihidrofuran-3-ona (1 g, 11.6. mmol), paraformaldehido (1.04 g, 34.84 mmol) y ácido acético glacial (0.67 mi, 11.61 mmol) en metanol (8 mi) . Se continúa a reflujo durante 1 hora después de lo cual se agita la mezcla de reacción marrón a 23°C durante 16 horas. Se concentra la mezcla de reacción con vacio. Se diluye el aceite resultante con agua y se basifica con una solución acuosa 6 N de NaOH. Se extrae la solución acuosa con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el: producto crudo por cromatografía de columna flash a través de gei de
sílice empleando como eluyente acetato de etilo del 25 al 30% en hexano. Se obtiene el compuesto del título en forma de liquido viscoso incoloro (500 mg, 20 %) .
b) oxima de (rae) -3-bencil-6-oxa-3-azabiciclo- [3.2.1] octan-8-ona Se calienta a 100°C durante 2 horas una mezcla de (rae) -3-bencil-6-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] octan-8-ona (500 mg, 2.30 mmol), clorhidrato de la hidroxilamina (224 mg, 3.22 mmol) y piridina (0.32 mi) en etanol (5 mi) . Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida. Al residuo se le agrega una solución acuosa 2.5 N de hidróxido de sodio (10 mi) . Se extrae la solución resultante con acetato de etilo (50 mi) , se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto crudo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo del 5 al 10 % en hexano, obteniéndose el compuesto del título en forma de líquido viscoso marrón" (220 mg, 43 %) .
c) (rae) -8-endo-3-bencil-6-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-ilamina
En atmósfera de argón, a una solución desoxigenada de la oxima de la (rae) -3-bencil-6,-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] -octan-8-ona (6.6 g, 28.4 mmol) en metanol (140 mi) se le agrega níquel Raney (1.36 g) . Se hidrogena empleando un balón de hidrógeno a 23°C durante 1 hora. Se filtra la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se purifica el residuo crudo por cromatografía de columna flash a
través de gel de sílice (empleando como eluyente metanol del 0.5 al 1.5 % en diclorometano) . Se obtiene una mezcla de los isómeros exo y endo. Se repite la cromatografía de columna dos veces, obteniéndose el isómero endo en forma de aceite incoloro (260 mg, 42 %) .
d) ( (rae) -8-endo-3-bencil-6-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1]-oct-8-il) - [8 - (2, 3, 4-trifluor-fenil) - [1, 2, ] triazolo [ 1, 5-a] -piridin- 2-il ] -amina
En un vial para microondas se purga con argón durante 10 minutos una solución de 2-bromo-8- (2, 3, 4-trifluor-fenil) -[ 1 , 2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridina (100 mg, 0.30 mmol) , la (rac)-8-endo-3-bencil-6-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1 ] oct-8-il-amina (66 mg, 0.305 mmol) y fenóxido de sodio (45 mg, 0.39 mmol) en 1,4-dioxano seco (4 mi). Se agregan a la solución Pd2 (dba) 3. CHCI3 (11 mg, 0.011 mmol) y xanthphos (13 mg, 0.022 mmol), se continúa desgasificando durante 5 minutos más y se calienta la mezcla de reacción en un microondas a 130°C durante 30 minutos. Se diluye la mezcla de reacción con diclorometano (20 mi) y se lava con una solución acuosa 1 M de carbonato de sodio (1 x 30 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio, se fil ra y se evapora el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice empleando como eluyente MeOH al 3 % en diclorometano, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón (85 mg, 59 %) .
e) (rae) -8-endo-6-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il- [8- (2, 3, - trifluor-fenil)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]-amina A una solución desoxigenada de ( ( rae) -8-endo-3-bencil-ß-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-i1 ) - [ 8- (2 , 3 , 4-tri-fluor-fenil) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il ] -amina (85 mg, 0.18 mmol) en metanol (15 mi) se le agrega paladio al 10% sobre carbón (19 mg) .y unas gotas de una solución de ácido clorhídrico al 25%. Se agita la masa de reacción con presión atmosférica de hidrógeno de un balón a 23°C durante 2 días. Se filtra la masa de reacción a través de un lecho de Celite y se concentra el líquido filtrado a presión reducida hasta sequedad, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido viscoso marrón (68 mg, 99 %).
f ) [ ( rae) -8-endo-3- ( 6-metil-pirimidin-4-il ) -6-oxa-3-azabiciclo [3.2.1 ] oct-8-il ] - [ 8- ( 2 , 3 , -trifluor-fenil ) - [ 1, 2 , 4 ] - triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] -amina
A una solución de (rae) -8-endo-6-oxa-3-aza-biciclo-[3.2.1] oct-8-il- [8- (2, 3, 4-trifluor-fenil) - [ 1 , 2 , ] -triazolo-[1, 5-a] piridin-2-il] -amina (68 mg, 0.181 mmol) en NMP (1 mi) se le agrega trietilamina hasta que el pH de la :solución resultante sea básico. A esta mezcla de reacción se le agrega 4-cloro-6-metil-pirimidina (70 mg, 0.544 mmol) y se calienta la mezcla a 135°C durante 2 horas. Se enfría la ; masa de reacción y se reparte entre acetato de etilo (50 mi) y agua (10 mi). Se seca la fase orgánica con sulfato de "sodio
anhidro y se concentra a presión reducida hasta sequedad. Se purifica el residuo crudo resultante por HPLC preparativa en una columna Xbridge empleando como disolvente acetonitrilo y una solución amortiguadora acuosa de acetato de amonio, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente marrón (24.0 mg, 28 %). EM ISP (m/e) : 468.4 [ (M+H)+] .
Ejemplo 25
[ (rae) -9-exo-7- (6-metil-pirimidin-4-il) -3-tia-7-aza-bi-ciclo [3.3.1] ???-9-il] - [8- (2 , 3 , 4-trifluor-fenil) -[1,2,4] -tri-azolo [1 , 5-a]piridin-2-il] -amina
a) (rae) -7-bencil-3-tia-7-aza-biciclo [3.3.1] nonan-9-ofta Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 24a a partir de la tetrahidro-tiopiran-4-ona (10 g, 86.0 mmol) en forma de sólido ligeramente amarillo (4 g, 17 %) ·
b) oxima de (rae) -7-bencil-3-tia-7-azabiciclo- [3.3.1] nortan-9-ona Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 24b a partir de ( rae) -7-bencil-3-tia-7-azabic±clo-[3.3.1] nonan-9-ona en forma de sólido (2.4 g, 90 %) .
c) (rae) -9-exo-7-bencil-3-tia-7-aza-biciclo [3.3.1] ???-9-ilamina
Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 24c a partir de la oxima de (rae) -7-bencil-3-oxa-7-aza-biciclo [3.3.1] nonan-9-ona (1.5 g, 5.7 mmol) en forma de sólido (150 mg, 10 %) .
d) ( (rae) -9-exo-7-bencil-3-tia-7-aza-biciclo [3.3.1] ???-9-il) - [8- (2,3, 4-trifluor-fenil) - [1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] -piridin-2-il] - amina
Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 24d a partir de 2-bromo-8- (2, 3, -trifluor-fen.il) -[1,2, ] triazolo [1, 5-a] iridina (150 mg, 0.457 mmol) y (rac)-9-exo-7-bencil-3-tia-7-aza-biciclo[3.3.1]non-9-ilamina (124.7 mg, 0.503 mmol) en forma de sólido ligeramente marrón (90.0 mg, 39 %) .
e) ( (rac)-9-exo-3-tia-7-aza-biciclo[3.3.1]non-9-il)-[8- (2, 3, -trifluor-fenil) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il ] - amina
Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 24e a partir de ( ( rae) -9-exo-7-bencil-3-tia-7-aza-biciclo [3.3.1] ???-9-il) - [8- (2, 3, 4-trifluor-fenil) - [1, 2, 4] -triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-il ] -amina (90 mg, 0.182 mmol en forma de sólido ligeramente amarillo (70.0 mg, 95 %).
f ) [ (rae) -9-exo-7- ( 6-metil-pirimidin-4-il ) -3-tia-7-aza-biciclo[3.3.1] ???-9-il] - [8- (2, 3, 4-trifluor-fenil) -[1, 2, ] tri- azolo[l,5-a]piridin-2-il] -amina
Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al
ejemplo 24f a partir de ( (rae) -9-exo-3-tia-7-aza-biciclo- [3.3.1] ???-9-il) - [8 - (2, 3, 4-trifluor-fenil) - [ 1, 2 , 4 ] triazolo- [1, 5-a] piridin-2-il] -amina (70 mg, 0.173 mmol) en forma de sólido ligeramente marrón (8.7 mg, 10 %). EM ISP (m/e) : 498.4 [(M+H)+].
Ejemplo 26
[ (rae) -9-endo-3- (6-metil-pirimidin-4-il) -3-aza-biciclo- [3.3.1] ???-9-il] - [8- (2 , 3 , 4-trifluor-fenil) - [1 , 2 , 4] triazolo- [1 , 5-a]piridin-2-il] -amina
a) oxima de (rae) -3-bencil-3-aza-biciclo [3.3.1] -nonan-9-ona Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 24b a partir de la 3-bencil-3-aza-biciclo [ 3.3.1 ] - nonan-9-ona (producto comercial) (1.5 g, 6.54 mmol) en forma de liquido aceitoso (1.4 g, 87 %) . ¡
b) (rae) -9-endo/exo-3-bencil-3-aza-biciclo [3.3.1] ???-9-ilamina Se obtiene el compuesto del titulo . de modo similar al ejemplo 24c a partir de la oxima de (rae) -3-bencil-3-aza- biciclo [ 3.3.1 ] nonan-9-ona (1.4 g, 5.72 mmol) en forma de sólido ligeramente amarillo (1.2 g, 91 %) .
c) ( (rae) -9-endo/exo-3-bencil-3-aza-biciclo [3.3.1] non- 9- il)-[8-(2,3, -trif luor-fenil) -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] - piridin-2-il ] -amina
Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 24d a partir de 2-bromo-8- ( 2 , 3, 4-trifluor-fenil ) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina (200 mg, 0.61 mmol) y (rae) -9-endo/exo-3-bencil-3-aza-biciclo [ 3.3.1 ] ???-9-ilamina (140 mg, 0.457 mmol) en forma de sólido viscoso ligeramente marrón (80 mg, 27 %) .
d) ( (rae) -9-endo/exo-3-aza-biciclo [3.3.1] ???-9-il) - [8- (2,3, -trifluor-fenil ) -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il ] -amina Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 24e a partir de ( ( rae ) -9-endo/exo-3-bencil-3--aza-biciclo[3.3. l]non-9-il) - [8- (2, 3, -trifluor-fenil ) -[1,2, ] -triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-il ] -amina (65 mg, 0.165 mmol) en forma de sólido viscoso marrón (64 mg, 99 %) .
e) [ (rae) -9-endo-3- (6-metil-pirimidin-4-il) -3-azabi- ciclo[3.3. l]non-9-il] -[8- (2, 3, 4-trifluor-fenil) ,4]- triazolo[l, 5-a] piridin-2-il] -amina
Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 24f a partir de ( ( rae) -9-endo/exo-3-aza-biciclo-[3.3.1] ???-9-il) - [8- (2, 3, 4-trifluor-fenil ) - [1, 2, 4] triazolo-[1, 5-a] piridin-2-il] -amina (80 mg, 0.166 mmol) en f.orma de sólido ligeramente marrón (6.0 mg, 7.6 %) . E ISP (m/e) : 480.4 [( +H)+] .
Ejemplo 27
t (rae) -9-T??-7- (6-metil-pirimidin-4-il) -3-oxa-7-aza-biciclo [3.3.1] ???-9-il] - [8- (2 , 3 , 4-trifluor-fenil) -[1,2 , 4] tri-azolo [1 , 5-a]piridin-2-il] -amina
a) (rae) -3-bencil-3-aza-biciclo [3.3.1] nonan-9-ona
Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 24a a partir de la tetrahidro-piran-4-ona (10 g, 99 mmol) en forma de aceite ligeramente amarillo (4 g, 17 %). b) oxima de la ( rae) -7-bencil-3-oxa-7-aza-biciclo- [ 3¦ 3.1 ] nonan- 9-ona
Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 24b a partir de (rae) -3-bencil-3-azafoiciclo- [ 3.3.1 ] nonan-9-ona (4 g, 17.3 mmol) en forma de líquido aceitoso (4 g, 94 %) .
c) (rae) -9-endo/exo-7-bencil-3-oxa-7-aza-biciclo- [3.3.1] non- 9-ilamina
Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 24c a partir de la oxima de (rae) -7-bencil-3-oxa-7-aza-biciclo [ 3.3.1 ] nonan-9-ona (5 g, 20.3 mmol) en forma de sólido (4 g, 85 %) .
d) (rae) -9-endo/exo-7-bencil-3-oxa-7-aza-biciclo- [3.3.1] non- 9-il) - [8- (2, 3, 4-trifluor-fenil) - [1, 2, 4] triazolo- [1, 5- a] piridin-2-il ] -amina
Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 24d a partir de 2-bromo-8- (2, 3, -trifluor-fenil) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] piridina (150 mg, 0.45 mmol) y (rac)-9-endo/exo-7-bencil-3-oxa-7-aza-biciclo [3.3.1] ???-9-il-amina (116.7 mg, 0.50 mmol) en forma de sólido ligeramente marrón (150 mg, 68 %) .
e) (rae) -9-endo/exo-3-oxa-7-aza-biciclo [3.3.1] ???-9-il) - [8- (2,3, 4-trifluor-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - amina
Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 24e a partir de (rae) -9-endo/exo-7-bencil-3-oxa-7-azabiciclo [3.3.1] ???-9-il) - [8- (2, 3, -trifluor-fenil) -[1,2,4]-triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-il ] -amina (150 mg, 0.313 mmoi) en forma de sólido ligeramente amarillo (120 mg, 98 %) .
f) [(rac)-9-exo-7-( 6-metil-pirimidin-4-il ) -3-oxa-7-aza- biciclo [3.3. l]non-9-il] - [8- (2 , 3, -trifluor-fenil ) - [ i , 2 ,4 ] - triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] -amina
Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 24f a partir de (rae) -9-endo/exo-3-oxa-7-azabi-ciclo [3.3.1] ???-9-il) - [ 8- ( 2 , 3 , -trifluor-fenil ) - [ 1, 2 , ] -triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-il ] -amina (121 mg, 0.311 mmol) en forma de sólido ligeramente marrón (20.9 mg, 14 %). EM ISP (ra/e):
482.4 [(M+H)+].
Ejemplo 28
[ (rae) -8-exo-metil-3- (6-metil-pirimidin-4-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-endo-il] - [8- (2 , 3 , 4-trifluor-fenil) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a]piridin-2-il] -amina
a) (rae) -8-endo/exo-3-bencil-8-endo/exo-metil-3-aza- biciclo [ 3.2.1 ] octan-8-ol
En atmósfera de nitrógeno a una solución de (rae) -3-bencil-3-azabiciclo [3.2.1] octan-8-ona (7 g, 32.5 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 mi) se le agrega a -20°C con una jeringuilla una solución de bromuro de metil-magnesio en THF (1.4 , 104 mi, 146.5 mmol). Se agita la mezcla de reacción a -20°C durante 30 minutos y a 23°C durante 16 horas. Se trata la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, se extrae con acetato de etilo (3 x 75 mi), se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra a presión reducida hasta sequedad. Se purifica el residuo crudo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (empleando como eluyente acetato de etilo del 15 al 20% en hexano) , obteniéndose el compuesto del
titulo (5 g, 66 %) en forma de aceite amarillo pálido.
b) N- ( (rae) -3-bencil-8-exo-metil-3-aza-biciclo [3.2.1] -oct-8- endo-il) -acetamida
A una solución de (rae) -8-endo/exo-3-bencil-8-endo/exo-metil-3-aza-biciclo [3.2.1] octan-8-ol (5.4 g, 23.3 mmol) en acetonitrilo (27 mi) se le agrega a 23°C ácido sulfúrico concentrado (22 mi) durante un periodo de 10 minutos. Se agita la mezcla de reacción a 23°C durante 16 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo y se ajusta el pH de la solución resultante a 10 con una solución acuosa de hidróxido de potasio. Se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi), se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (empleando como eluyente acetato de etilo del 25 al 30% en hexano) , obteniéndose' el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo (1 g, 16 %) .
c) (rae) -3-bencil-8-exo-metil-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-endo- ilamina
Se mantiene a reflujo durante 36 horas una solución de 3-N- ( (rae) -3-bencil-8-exo-metil-3-aza-biciclo [3.2.1]oct-8-endo-il) -acetamida (1 g, 3.67 mmol) en una solución acuosa de HC1 6 N (40 mi) . Se basifica la mezcla de reacción (pH = 11) con una solución acuosa de NaOH al 20%, se extrae con
acetato de etilo (3 x 50 mi), se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida hasta sequedad. Se purifica el residuo crudo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (empleando como eluyente metanol del 2 al 3.5% en diclorometano) , obteniéndose el compuesto del título en forma de semisólido ligeramente marrón (225 mg, 27 %) .
d) (rae) -3-bencil-8-exo-metil-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-endo-il) - [8- (2, 3, -trifluor-fenil) - [1, 2, ] triazolo[l, 5-a] -piridin- 2-il] -amina
Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 24d a partir de 2-bromo-8- (2, 3, 4-trifluor-fenil) -[ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina (100 mg, 0.305 mmol) y (rac)-3-bencil-8-exo-metil-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-endo-il-amina (77.1 mg, 0.335 mmol) en forma de sólido ligeramente marrón (60 mg, 41 %) .
e) (rae) -8-exo-metil-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-endo-il ) - [8- (2, 3, 4-trifluor-fenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - amina
Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 24e a partir de (rae) -3-bencil-8-exo-metil-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-endo-il) - [8- (2, 3, 4-trifluorfenil) -[ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-il] -amina (44 mg, 0.092 mmól) en forma de sólido ligeramente amarillo (35 mg, 98 %) .
f ) [ (rae) -8-exo-metil-3- ( 6-metil-pirimidin-4-il) -3-aza- biciclo [3.2.1] oct-8-endo-il] - [8- (2, 3, 4-trifluor-fenil ) - [l,2,4]triazolo[l, 5-a ] piridin-2-il ] -amina Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 24f a partir de (rae) -3-bencil-8-exo-metil-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-endo-il) - [8- (2, 3, -trifluor-fenil) -[1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -amina (35 mg, 0.09 mmol) en forma de sólido ligeramente marrón (1.8 mg, 4.2 %) . EM ISP (m/e) : 480.4 [ (M+H) +] .
Ejemplo 29
[ (rae) -8- (4-fluor-fenil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro- [1 , 2 , 4 ] --triazolo [1 , 5-a]piridin-2-il] - [ (rae) -8-exo-3- (3-metil- [1,2,4]-tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] -amina
a) N- ( (rae) -8-exo-3-bencil-3-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il) - (rae) -8- (4-fluorfenil) -5,6, 7 , 8-tetrahidro- [1,2, ] -tri- azolo[l,5-a] piridina-2-amina
En atmósfera de nitrógeno a una solución de (rae) -8- (4-fluorfenil) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -plridina-2-amina (CAS 1262197-53-4; US 2011/0201605) (128 mg, 551 jjmol) y (rae) -3-bencil-3-azabiciclo [3.2.1] octan-8-ona (178 mg, 827 µp?>1) en 1, 2-dicloroetano (5 mi) se le agrega con agitación el
isopropóxido de titanio (470 mg, 489 µ?, 1.65 mmol) y se agita a 85°C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega etanol (5 mi) y cuidadosamente borhidruro de sodio (83.4 mg, 2.2 mmol). Se agita la mezcla de reacción a 85°C durante una noche. Después de enfriar, se agrega agua y se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se filtra el precipitado y se lava con etanol. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se le agrega agua. Se extrae la mezcla de reacción dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se evapora el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente de cloruro de metileno a cloruro de metileno en metanol (v/v = 19:1). Se obtiene el compuesto del título crudo (84 mg) en forma de aceite viscoso amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM ISP (m/e) : 432.4 (100) [(M+H)+], 218.3 (87), 275.2 (24).
b) clorhidrato de N- ( (rae) -8-exo-3-azabiciclo- [3.2.1] octan-8- il) - (rae) -8- (4-fluorfenil) -5, 6, 7 , 8-tetrahidro- [1,2, 4]triazolo[l, 5-a] piridina-2-amina A una solución de N- ( (rae) -8-exo-3-bencil-3-aza-biciclo [3.2.1] octan-8-il) -8- (rae) -8- ( 4 -fluorfenil ) -5,6,7,8-tetrahidro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridina-2-amina (84 mg, 195 pmol) en metanol (1.95 mi) se le agrega una gota de una
solución acuosa de cloruro de hidrógeno al 25% y Pd al 10% sobre C (20.7 mg, 195 µ?t???) . Con presión de hidrógeno se hidrogena la mezcla de reacción durante una noche. Se filtra el catalizador y se lava con metanol. Se concentra el liquido filtrado a presión reducida, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente marrón (80 mg) . Se emplea directamente el material crudo sin más purificación en el paso siguiente.
c) [ (rae) -8- (4-fluor-fenil) -5, 6,7, 8-tetrahidro- [1, 2, ] -triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [ (rae) -8-exo-3- (3-metil- [1, 2, ] - tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo[3.2.1] oct-8-il] -amina
A una solución de clorhidrato de N- ( (rae) -8-exo-3-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il) - (rae) -8- (4-fluorfenil) -5,6,7,8-tetrahidro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridina-2-amina (79 mg, 209 mol) en etanol (1 mi) se le agrega trietilamina (63.5 mg, 87.4 µ?, 627 µp???) y se disuelve 5-cloro-3-meti'l-Í , 2 , 4-tiadiazol (38.5 mg, 272 µp???) eri etanol (0.5 mi). Se agita la mezcla de reacción a 100°C durante una noche. Se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna empleando como eluyente un gradiente de cloruro de metileno a una mezcla de cloruro de me ileño en metanol (v/v = 19:1). Se purifica el compuesto una segunda vez a través de gel de sílice empleando como eluyente un gradiente de acetato de etilo a una mezcla de acetato de etilo en metanol (v/v = 9:1), obteniéndose el compuesto del
titulo en forma de sólido ligeramente amarillo (33 mg, 36 %). E ISP (m/e) : 440.5 (100) [(M+H)+].
Ejemplo 30
[8- (3 , 4-difluor-fenil) -[1,2 , 4] triazolo [1 , 5-a]piridin-2- il] - [ (rae) -8-endo-3- (2-metil-pirimidin-4-il) -3-aza-biciclo- [3.2.1] oct-8-il] -amina
a) N- ( (rae) -8-endo-3-bencil-3-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il) -8- (3, -difluorfenil ) -[1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] piridina-2-amina En atmósfera de nitrógeno, a una solución de 2-bromo-8- (3, -difluorfenil ) -[l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridina (CAS 1329672-92-5; US 2011/0201605) (372 mg, 1.2 mmol) y (rac)-8- endo-3-bencil-3-azabiciclo [ 3.2.1 ] octano-8-amina (216· mg, 1 mmol) en dioxano (7 mi) se le agregan con agitación el fenóxido de sodio (183 mg, 1.5 mmol), 4 , 5-bis (difenil- fosfina) -9, 9-dimetilxanteno (94.5 mg, 160 µp???) y un aducto de cloroformo y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (85.4 mg, 80.0 µp???) . Se desgasifica la mezcla de reacción„, tres veces y se calienta en un horno de microondas a 130°C durante 30 minutos. Se diluye con cloruro de metileno, se lava con una solución acuosa de carbonato de sodio 1 M y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca con
sulfato de sodio, se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de heptano en acetato de etilo (v/v de 4:1 a 1:1). Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite viscoso marrón (188 mg, 42 %) . EM ISP (m/e) : 446.5 (50) [(M+H)+], 337.4 (100).
b) [8- (3, 4-difluor-fenil) -[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] -piridin-2- il] - [ (rae) -8-endo-3- ( 2-metil-pirimidin-4-il ) -3-aza- biciclo [ 3.2.1 ] oct-8-il ] -amina
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de N-((rac)-8-endo-3-bencil-3-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il) -8- (3, 4-difluorfenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina-2-amina (70 mg, 157 µ????) en metanol (1.6 mi) se le agrega con agitación una gota de una solución acuosa de cloruro de hidrógeno al 25%. Se hidrogena la mezcla de reacción con una presión' de' ? bar durante una noche. Se filtra el catalizador y se lava con etanol. Se evapora el disolvente a presión reducida. Se disuelve el residuo en etanol (1.6 mi) . Se agregan trietilamina (47.7 mg, 65.7 µ?, 471 pmol) y 4-cloro-2-metil-pirimidÍna "(25.0 mg, 189 pmol) y se calienta la mezcla de reacción en un horno de microondas a 150°C durante 30 minutos. Se elimina el disolvente a presión reducida después de enfriar a temperatura ambiente y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente un gradiente
de acetato de etilo a acetato de etilo en metanol (v/v = 9:1). Se obtiene el compuesto del titulo en forma de sólido ligeramente amarillo (36 mg, 51 %). EM ISP (m/e) : 448.5 (100) [ (M+H)+] , 225.0 (80) .
Ejemplo 31
[ (rae) -8- (3 , 4-difluor-fenil) -5,6,7, 8-tetrahidro-[1 ,2 ,4] triazolo [1 , 5-a]piridin-2-il] - [ (rae) -8-endo-3- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] -amina
a) clorhidrato de N- ( (rae) -8-endo-3-azabiciclo- [ 3.2.1 ] octan- 8-il) - (rae) - (3, 4-difluorfenil ) -5,6,7, 8-tetra-hidro- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridina-2-amina
En atmósfera de hidrógeno, se hidrogena a una presión de 50 bares a 50°C durante 24 horas una suspensión de N-( (rae) -8-endo-3-bencil-3-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il) - (rae) 8-( 3 , 4-difluorfenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridina-2-amina (107 mg, 240 pmol) , Pd al 10% sobre C (107 mg, 1.01 mmol) y una solución acuosa de ácido clorhídrico concentrado (90.0 mg, 75.0 µ?, 617 µ?a??) en etanol (6.27 mi). Se filtra el catalizador, se lava con etanol y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título en forma de semisólido blanco (85 mg, 89 %). EM ISP (m/e): 360.6
(100) [(M+H)+].
b) [ (rae) -8- (3f 4-difluor-fenil) -5, 6, 7 , 8-tetrahidro- [l,2,4]triazolo[l, 5-a] piridin-2-il ] - [ (rac) -8-endo-3- (3-metil- [l,2 4]tiadiazol-5-il)-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il] -amina A una solución de clorhidrato de N- ( ( rac) -8-endo-3-azabiciclo[3.2.1] octan-8-il) - (rac) - (3, 4-difluorfenil ) -5,6,7, 8-tetrahidro- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridina-2-amina (83 mg, 210 pmol) en etanol (2.1 mi) se le agrega trietilamina (63.6 mg, 87.7 µ?, 629 pmol) y se disuelve 5-cloro-3-metil-1, 2, -tiadiazol (35.6 mg, 252 pmol) en etanol (0.5 mi). Se calienta la mezcla de reacción a 100°C durante una noche. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente un gradiente de acetato de etilo a una mezcla de acetato de etilo en metanol (v/v = 9:1) . Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco (55 mg, 57 %) . EM ISP (m/e) : 458.6 (100) [( +H)+], 230.0 (50).
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (18)
1. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque: hetarilo I es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S y N; hetarilo II es un grupo heteroarilo de seis miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S y -N, o es un sistema cíclico de dos miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de S y N, de los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática; R1 es alquilo inferior, alcoxi inferior, " alquilo inferior sustituido por halógeno o halógeno; R2 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo sustituido por alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno, o es alquilo inferior sustituido por hidroxi, furilo, O-bencilo, o - (CH2) p-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior o por ciano; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; Y es -(CH2)n-, -CH2OCH2-, -CH20-, CH2S-, -CH2SCH2- y está unido a dos de los átomos de carbono del anillo, la unión se realiza con los átomos de carbono a y b del anillo o con los átomos de carbono c y d del anillo; p es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; si m es 2, entonces R1 puede ser igual "o diferente; n es 2 ó 3; o es 0, 1 ó 2, si o es 2, entonces R2 puede ser igual o diferente; o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.
2. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1: caracterizado porque: hetarilo I es piridinilo, 1 , 2 , -tiadiazolilo, piraziriilo o pirimidinilo; hetarilo II es [ 1 , 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridinilo, [l,2,4]tri-azolo[l, 5-a ] pirazinilo, 5,6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] piridinilo, [1,2,4] triazolo [1,5-c] pirimidinilo, 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazolilo o pirimidinilo; R1 es metilo, cloro o CF3: R2 es metilo, n-propilo, flúor, cloro, trifluormetilo, metoxi o es -C(CH3)2OH, o es O-bencilo, o es ciclohexilo sustituido por metilo o trifluormetilo, o es furilo, o es - (CH2) p-fenilo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres átomos de halógeno seleccionados de F y Cl, o por ciano o metoxi; R3 es hidrógeno o metilo; Y es -(CH2)n-, o es - CH2OCH2-, o es - OCH2-, o es -CH2SCH2-, o es - SCH2 y está unido a dos de los átomos de carbono del anillo, la unión se realiza con los átomos de carbono a y b del anillo o con los átomos de carbono c y d del anillo; p es 0 ó 1; m es 0 , 1 ó 2 ; n es 2 ó 3; o es 1 ó 2, si o es 2, entonces R2 puede ser el mismo o diferente; o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente activas .
3. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Y es.-(CH2)2_; hetarilo I es Y hetarilo II es un sistema de anillo de dos miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos .
4. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los compuestos son: [ (rae) -3-exo-8- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -8-aza-biciclo- [3.2.1] oct-3-il] - (4-fenil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il ) -amina [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1, 2, ] tiadiazol-5-il ) -3-azabiciclo- [3.2. l]oct-8-il] - [8- (2-cloro-4-fluor-fenil) -6-metil-[l,2,4]-triazolo[l,5-a]piridin-2-il] -amina [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [l,2,4]tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8- (2-cloro-4-fluor-fenil) -6-fluor-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -amina [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8- (4-cloro-2-metoxi-fenil) -[1,2,4]-triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-i1 ] -amina [ (rae) -8-endo-3- ( 3-metil- [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo[3.2. l]oct-8-il]- [8- (3-ciano-4-fluor-fenil) -[1,2, 4] -triazolo [ 1 , 5-a] piridin-2-i1 ] -amina [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1, 2, ] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8- ( 3 , 4-difluor-fenil ) -6-trifluor-metil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -amina [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8-metoxi- [1,2, ] triazolo[l, 5-a] -piridin-2-il] -amina [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8-cloro-6-trifluormetil- [1,2,4] tri-azolo[l,5-a]piridin-2-il] -amina [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2. l]oct-8-il] - [5, 6-dimetil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] -piridin-2-il ] -amina [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1, 2, 4] tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [ 8-benciloxi- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] -piridin-2-il ] -amina [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [5-propil- [ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a ] -piridin-2-il ] -amina [ (rae) -8-endo-3- ( 3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - (5-fenil- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] -pirazin-2-il ) -amina [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1, 2, ] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [5-trifluormetil- [ 1, 2, 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-il ] -amina [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3;-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [ 6-cloro-8- (3, -difluor-fenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-il ] -amina [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1, 2, 4] tiadiazol-5-il) -3-aza- biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [7-metil-5-propil- [1,2, 4] triazolo- [1 c] pirimidin-2-il] -amina [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8- (4, -dimetil-ciclohexil) -[1,2,4]-triazolo [1, 5-a]piridin-2-il] -amina [ (rae) -8-endo-3- (3-raetil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza~ biciclo [3.2.1] oct-8-il] - (7-furan-2-il- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-2-il) -amina [ (rac) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [7-trifluormetil- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] -amina [ (rae) -8-endo-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] - [8- (4-trifluormetil-ciclohexil) -[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] piridin-2-il ] -amina [ (rae) -8- ( 4-fluor-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] piridin-2-il ] - [ (rae) -8^exo-3- (3-metil-[1,2,4] tiadi-azol-5-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] -amina o [ (rae) -8- (3, -difluor-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1,2,4] tri-azolo [1, 5-a] piridin-2-il ] - [ (rac) -8-endo-3- (3-metil-[1,2,4] -tiadiazol-5-il) -3-aza-biciclo [ 3.2.1] oct-8-il] -amina .
5. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Y es -(CH2 ) 2 - , hetarilo I es y hetarilo II es un grupo heteroarilo de seis miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S y N.
6. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 5, caracterizado porque el compuesto es 2- { 6- ( 4-cloro-bencil ) -2- [ ( rae) -3-endo-8- (3-metil- [1, 2, ] tiadiazol-5-il) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamino] -pirimidin-4-il } -propan-2-ol .
7. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Y es -(CH2)n_r hetarilo I es y hetarilo II es un sistema de anillo de dos miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos .
8. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 7, caracterizado porque los compuestos son: [ (rae) -3-exo-8- (2-cloropiridin-4-il) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il] - [8- (3, 4-difluorfenil) -6-metil- [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] -piridin-2-il] -amina o [8- (3, 4-difluor-fenil) - [1, 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridin-2-il] - [ (rae) -8-endo-3- (2-trifluormetil-piridin-4-il) -3-aza-biciclo-[3.2.1]oct-8-il] -amina .
9. Un compuesto de la fórmula I de conformi.dad. con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el heteroarilo I es y el hetarilo II es un sistema de anillo de dos miembros que contiene desde ',1 Hasta 4 heteroátomos y los demás índices tienen los significados definidos de conformidad con la reivindicación 1.
10. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 9, caracterizado porque los compuestos son: [ (rae) -8-endo-3- (6-metil-pirimidin-4-il) -3-aza-biciclo-[ 3.2.1 ]oct-8-il]- [8- (2,3, -trifluor-fenil) -[1,2,4 Jtriazolo-[ 1 , 5-a] piridin-2-il ] -amina [ (rae) -8-endo-3- ( 6-metil-pirimidin-4-il ) -6-oxa-3-aza-biciclo- [3.2.1 ]oct-8-il] - [8- (2, 3, -trifluor-fenil) -[1,2,4] triazolo- [1, 5-a] piridin-2-il] -amina [ (rae) -9-exo-7- ( 6-metil-pirimidin-4-il ) -3-tia-7-aza-biciclo- [3.3.1] ???-9-il] - [8- (2, 3, -trifluor-fenil) -[1,2,4] triazolo- [1, 5-a] piridin-2-il] -amina [ (rae) -9-endo-3- ( 6-metil-pirimidin-4-il) -3-aza-biciclo-[3.3.1] ???-9-il] - [8- (2, 3, 4-trifluor-fenil) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo-[1, 5-a] piridin-2-il] -amina [ (rae) -9-exo-7- ( 6-metil-pirimidin-4-il) -3-oxa-7-aza- : biciclo- [3.3.1] ???-9-il] - [8- (2, 3, -trifluor-fenil) -[1,2,4] triazolo- [1, 5-a] piridin-2-il] -amina [ (rae) -8-exo-metil-3- ( 6-metil-pirimidin-4-il ) -3-aza- .,, biciclo- [3.2.1] oct-8-endo-il] - [8- (2,3, 4-trifluor-fenil) -[1,2,4] tri-azolo [1, 5-a] piridin-2-il] -amina o [8- (3, 4-difluor-fenil) - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il] - [ (rae) -8-endo-3- (2-metil-pirimidin-4-il) -3-aza-biciclo- . [3.2.1] oct-8-il] -amina .
11. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque comprende a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula para generar un compuesto de la fórmula en las que X es halógeno y los demás grupos tienen los significados definidos anteriormente y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula ' 6 con un compuesto de la fórmula para obtener un compuesto de la fórmula en la que X es halógeno y los demás grupos tienen los significados definidos anteriormente, o c) hacer reaccionar compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula para formar un compuesto de la fórmula en las que los grupos tienen los significados definidos anteriormente y R3 es hidrógeno, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque cuando es preparado es mediante el proceso reivindicado en la rei indicación 11.
13. Un medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y excipientes farmacéuticamente aceptables .
14. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque es para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, angiopatía cerebral amiloide, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , demencia multiinfarto, demencia pugilístiéa y síndrome de Down.
15. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, angiopatía cerebral amiloide, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , demencia multiinfarto, demencia pugilística y síndrome de Down.
16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 caracterizado porque es para el uso como sustancia terapéuticamente activa.
17. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, angiopatia cerebral amiloide, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , demencia multiinfarto, demencia pugilistica y síndrome de Down.
18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 caracterizado porque es para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, angiopatia cerebral amiloide, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , demencia multiinfarto, demencia pugilistica y síndrome de Down. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en la que: hetarilo I es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S y N; hetarilo II es un grupo heteroarilo de seis miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S y N, o es un sistema cíclico de dos miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de S y N, de los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática; R1 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o halógeno; R2 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo sustituido por alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halóqeno, o es alquilo inferior sustituido por hidroxi, o es furilo, o es O-bencilo, - (CH2) p-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno,- alquilo inferior o por ciano; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; Y es -(CH2)n-f -CH2OCH2-, -CH20-, CH2S-, -CH2SCH2- y está unido a dos de los átomos de carbono del anillo, la unión se realiza con los átomos de carbono a y b del anillo o con los átomos de carbono c y d del anillo; p es 0 ó 1; m es 0, 1 ó 2; si m es 2, entonces R1 puede ser igual o diferente; n es el número 2 ó 3; o es 0, 1 ó 2, si o es 2, entonces R2 puede ser igual o diferente; o a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente activas. Los compuestos presentes de la fórmula I son moduladores de beta-amiloide y por ello pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la deposición de ß-amiloide en el cerebro, en particular la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades, como son angiopatia cerebral amiloide, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D) , demencia multiinfarto, demencia pugilistica y síndrome de Down.
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