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MX2012009545A - Derivados de piperidina. - Google Patents

Derivados de piperidina.

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Publication number
MX2012009545A
MX2012009545A MX2012009545A MX2012009545A MX2012009545A MX 2012009545 A MX2012009545 A MX 2012009545A MX 2012009545 A MX2012009545 A MX 2012009545A MX 2012009545 A MX2012009545 A MX 2012009545A MX 2012009545 A MX2012009545 A MX 2012009545A
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MX
Mexico
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piperidin
methyl
amine
pyridin
phenyl
Prior art date
Application number
MX2012009545A
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English (en)
Inventor
Synese Jolidon
Erwin Goetschi
Alexander Flohr
Andrew Thomas
Thomas Luebbers
Anja Limberg
Henner Knust
Luke Green
Karlheinz Baumann
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2012009545A publication Critical patent/MX2012009545A/es

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Abstract

La invención se refiere a compuestos de fórmula: (Ver Formula) hetarilo I es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, hetarilo II es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, o es un sistema anular de dos miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre S, O o N, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, R1 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, o halógeno, R2 es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con hidroxi o benzo[1,3]dioxolilo, o es - (CHR)P-fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, S(O)2-alquilo inferior, ciano, nitro, alcoxi inferior sustituido con halógeno, dimetilamino, -(CH2)P-NHC(O)O-alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido con halógeno, y R es hidrógeno, halógeno, hidroxi o alcoxi inferior, o es cicloalquenilo o cicloalquilo, opcionalmente sustituido con hidroxi o alquilo inferior sustituido con halógeno,o es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, que se sustituye opcionalmente con halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o dimetilamino, o es O-fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, o es heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo inferior sustituido con halógeno o C(O)O-alquilo inferior, R3 es hidrógeno, alquilo inferior, ciano o fenilo, R4 es alcoxi inferior, alquilo inferior o halógeno, p: es 0 ó 1, n es 0, 1 ó 2; en el caso de que n sea 2, R4 puede ser igual o diferente, m es 0, 1 ó 2; en el caso de que m sea 2, R1 puede ser igual o diferente, o es 0, 1, 2 ó 3; en el caso de que o sea 2 ó 3, R2 puede ser igual o diferente, o a sales de adición de ácido farmacéuticamente activas de los mismos. Los compuestos de fórmula I son moduladores del amiloide beta y, de esta manera, pueden resultar útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada a la deposición del ß-amiloide en el cerebro, en particular la enfermedad de Alzheimer, y otras enfermedades, tales como la angiopatía amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, tipo Dutch (HCHWA-D), la demencia multiinfarto, la demencia pugilística y el síndrome de Down.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA Descripción de la invención invención se refiere a compuestos de fórmul hetarilo I es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de entre O, S o N; hetarilo II es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, o es un sistema de anillo de dos miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre S, 0 o N, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática.
R1 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, o halógeno, R2 es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con hidroxi o benzo [1, 3] dioxolilo, o es - (CHR) p-fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, S (0) 2-alquilo inferior, ciano, nitro, alcoxi inferior sustituido con halógeno, dimetilamino, - (CH2) p-NHC (0) 0-alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido con halógeno, y R es hidrógeno, halógeno, hidroxi Ref. : 233632 o alcoxi inferior, o es cicloalquenilo o cicloalquilo, opcionalmente sustituido con hidroxi o alquilo inferior sustituido con halógeno, o es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre 0, S o N, que se sustituye opcionalmente con halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o dimetilamino, o es 0-fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, o es heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo inferior sustitutido con halógeno o C (O) 0-alquilo inferior, R3 es hidrógeno, alquilo inferior, ciano o fenilo, R4 es alcoxi inferior, alquilo inferior o halógeno, p es 0 ó 1, n es 0, 1 ó 2; en el caso de que n sea 2, R4 puede ser igual o diferente, m es 0, 1 ó 2; en el caso de que m sea 2, R1 puede ser igual o diferente, o es 0, 1, 2 ó 3; en el caso de que o sea 2 ó 3, R2 puede ser igual o diferente, o a sales de adición de ácido farmacéuticamente activas de los mismos .
Ahora se ha encontrado que los presentes compuestos de fórmula I son moduladores del amiloide beta y, de esta manera, que pueden resultar útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada a la deposición del ß-amiloide en el cerebro, en particular la enfermedad de Alzheimer, y otras enfermedades, tales como la angiopatía amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia multiinfarto, la demencia pugilística y el síndrome de Down.
La enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en Inglés) es la causa más común de demencia con la edad avanzada. Patológicamente, la AD se caracteriza por la deposición de amiloide en placas extracelulares y marañas neurofibrilares intracelulares en el cerebro. Las placas amiloides están compuestas principalmente por péptidos amiloides (péptidos ?ß) que se originan a paratir de la proteína precursora del ß-amiloide (APP) mediante una serie de etapas de corte proteolítico . Se han identificado varias formas de APP, de las que las más abundantes son proteínas de 695, 751 y 770 aminoácidos de longitud. Todas se originan a partir de un único gen mediante procesamiento diferencial. Los péptidos ?ß se derivan del mismo dominio de la APP.
Los péptidos ?ß se producen a partir de APP mediante la acción secuencial de dos enzimas proteolíticos denominados ß-secretasa y ?-secretasa. La ß-secretasa corta en primer lugar en el dominio extracelular de la APP inmediatamente en el exterior del dominio transmembrana (TM) , produciendo un fragmento C-terminal de APP que contiene el dominio TM y citoplasmático (???ß) . CTF es el sustrato de la ?-secretasa, que corta en varias posiciones contiguas dentro del TM, produciendo los péptidos ?ß y el fragmento citoplasmático . Diversos cortes proteolíticos mediados por la ?-secretasa resultan en péptidos ?ß de diferente longitud de cadena, por ejemplo ?ß38, ?ß40 y ?ß42. Éste último se considera el péptido amiloide más patogénico debido a su fuerte tendencia a formar agregados neurotóxicos .
La ß-secretasa es una aspartil-proteasa típica. La ?-secretasa es una actividad proteolítica que consiste de varias proteínas; su composición exacta no se entiende por completo. Sin embargo, las presenilinas son componentes esenciales de esta actividad y podrían representar un nuevo grupo de aspartil-proteasas atípicas que cortan dentro del TM de sus sustratos y que son ellas mismas proteínas membranas politópicas. Otros componentes esenciales de la ?-secretasa pueden ser la nicastrina y los productos de los genes aphl y pen-2. Son sustratos demostrados de la ?-secretasa la APP y las proteínas de la familia del receptor Noten; sin embargo, la ?-secretasa presenta una especificidad de sustrato laxa y podría cortar otras proteínas membranales no relacionadas con APP y Notch.
La actividad de la ?-secretasa resulta absolutamente necesaria para la producción de péptidos ? . Lo anterior se ha demostrado tanto por medios genéticos, es decir, la ablación de los genes presenilina, como con compuestos inhibidores de bajo peso molecular. Debido a que, según la hipótesis del amiloide de la AD, la producción y deposición del ?ß es la causa última de la enfermedad, se cree que los inhibidores selectivos y potentes de la ?-secretasa resultarán útiles para la prevención y tratamiento de la AD.
Un modo alternativo de tratamiento es la modulación de la actividad de la ?-secretasa, lo que resulta en una reducción selectiva de la producción de ?ß42. Esto resultará en un incremento de las isoformas más cortas de ?ß, tales como ?ß38, ?ß37 u otras, que presentan una capacidad reducida de agregación y formación de placas, y que son menos neurotóxicas . Entre los compuestos que muestran este efecto sobre la modulación de la actividad de la ?-secretasa se incluyen los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) y análogos relacionados (Weggen et al. Nature 414 : 212-16, 2001) .
De esta manera, los compuestos de la presente invención resultarán útiles para el tratamiento o la prevención de una enfermedad asociada a la deposición del ß-amiloide en el cerebro, en particular la enfermedad de Alzheimer, y para otras enfermedades, tales como la angiopatía amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, tipo Dutch (HCH A-D) , la demencia multiinfarto, la demencia pugilística y el síndrome de Down.
Numerosos documentos describen los conocimientos actuales sobre la modulación de la ?-secretasa, por ejemplo las publicaciones siguientes: Morihara et al., J. Neurochem. 83:1009-12, 2002 Jantzen et al, J . euroscience , 22:226-54, 2002 Takahashi et al, J. Biol . Chem. , 278:18644-70, 2003 Beher et al, J. Biol. Chem. 279:43419-26, 2004 Lleo et al, Nature Med. 10:1065-6. 2004 Kukar et al, Nature Med. 11:545-50, 2005 Perretto et al, J. Med. Chem. 48:5705-20, 2005 Clarke et al, J. Biol. Chem. 281:31279-89, 2006 Stock et al, Bioorg. Med. Chem. Lett . 16:2219-2223, 2006 Narlawar et al, J. Med. Chem. 49:7588-91, 2006 Se utilizaron las definiciones siguientes para los compuestos de fórmula I : Tal como se utiliza en la presente descripción, la expresión "alquilo inferior" se refiere a un grupo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Son grupos alquilo preferentes los grupos con 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en la presente descripción, la expresión "alquilo inferior sustituido con halógeno" se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno ha sido sustituido con halógeno, por ejemplo CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 CH2CH2CF3, CF2CHF2, CH2CF2CF3, y similares.
Tal como se utiliza en la presente descripción, la expresión "alquilo inferior sustituido con hidroxi" se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno ha sido sustituido con hidroxi, por ejemplo CH2OH, CHCH3OH o C(CH3)2OH.
Tal como se utiliza en la presente descripción, la expresión "alcoxi inferior" se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, que se encuentra unido mediante un átomo de O .
El término "halógeno" se refiere a cloro, yodo, flúor y bromo .
La expresión "grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N" se selecciona de entre el grupo que consiste de: La expresión "un sistema anular de dos miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre S, O o N, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática" se selecciona de entre el grupo que consiste de: Tal como se utiliza en la presente descripción, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo insaturado o parcialmente insaturado que contiene heteroátomos , tales como O, S y N, seleccionando los grupos de entre morfolinilo, di-hidropiridinilo, dihidropiranilo, piperidinilo o 6-aza-spiro [2 , 5] octanilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo alquilo insaturado con 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término " cicloalquenilo" se refiere a un anillo alquilo parcialmente insaturado con 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclohexenilo.
La expresión "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" comprende sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido hidroclórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Son objetos de la presente invención los compuestos de fórmula I, el uso de los compuestos para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatía amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia multiinfarto, la demencia pugilística o el síndrome de Down, su preparación y los medicamentos basados en un compuesto de fórmula I según la invención.
Son objetos adicionales de la invención todas las formas de enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los compuestos de fórmula I .
Una modalidad de la invención son compuestos de fórmula I, en la que hetarilo I es hetarilo II es un sistema anular de dos miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos, por ejemplo los compuestos siguientes : [8- (4-fluoro-fenil) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridín-2 - il] - [1- (3 -metil - [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina [8- (4-fluoro-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol -5 - il) -piperidín-4 - il] -amina [5- (4-fluoro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- ( 3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] - (4-fenil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -amina [8- (2-cloro-4-fluoro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidin-4 - il] -amina [8- (2 , 4-difluoro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol -5 - il ) -piperidín- -il] -amina [8- (4 -cloro- fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 - il] -[1 - (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5 - il) -piperidín-4 - il] -amina [8- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -6-metil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina [8- (2-cloro-4 -fluoro-fenil) -6-metil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina [8- (3 , 4-difluoro-fenil) -6-metil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina [8- (3 , 4-difluoro-fenil) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridín-2 - il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] -amina [8 - (4 - fluoro-2 -metoxi -fenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina [8- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridín-2-il] - [1- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina [8- (2, 4-difluoro-fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidro-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridín-2-il] - [1- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina [8- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidro-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 - il] - [1- (3 -metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina [8- (2-fluoro-4 -metanosulfonil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 - il] - [1- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] -amina [8- (3 , 4-difluoro-fenil) -6-fluoro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina [8- (2, 4-dicloro-fenil) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] -amina [8- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -5, 6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 - il] - [1- ( 3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] - [8- (2,3 , 4-trifluoro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 -il] -amina [8- (3 , 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-5, 6,7, 8-tetrahidro-[1,2,4] triazolo[l, 5-a] iridín-2-il] - [1- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] -amina [8- (3, -difluoro-fenil) -5-trifluorometil-[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridín-2-il] - [1- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] -amina [8- (6-metoxi-piridín-3 -il) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina [8- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -6-fluoro-[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridín-2-il] - [1- ( 3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5 - il ) -piperidín-4 - il] -amina [8- (6-fluoro-piridín-3-il) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol- 5- il) -piperidín-4 - il] -amina [8- (2-fluoro-piridín-3-il) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazdl-5-il) -piperidín-4 -il] -amina [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5- il) -piperidín-4 - il] - [8-(3,4, 5-trifluoro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -il] -amina [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] - [8-(2,3 , 4-trifluoro-fenil) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridín-2 -il] -amina [8- (3 , -difluoro-fenil) -6 -trifluorometil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridín-2-il] - [1- ( 3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] -amina [8- (3 , 4-difluoro-fenil) -5-trifluorometil-5 , 6,7,8- tetrahidro- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridín-2 -il] - [1- (3 -metil -[1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina [8- (3 , 4-difluoro-fenil) -6-trifluorometil-5 , 6,7,8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -il] - [1- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5 - il ) -piperidín-4 - il] -amina [1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] - (8-fenoxi- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridín-2-il) -amina 3- (2- (1- (2-cloropiridín-4-il) piperidín-4 - ilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín- 8-il) benzonitrilo N- (1- (3-metil-l, 2 , 4-tiadiazol-5- il) iperidín-4 -il) -8- (3- (trifluorometoxi ) fenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridín-2 -amina 8- (2 , 3-diclorofenil) -N- (1- (3 -metil-1 , 2 , 4 -1iadiazol-5 -il ) piperidín-4 -il ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridín-2 -amina 8- (3 , 4-diclorofenil) -N- (1- (3-metil-l, 2 , 4 -1iadiazol - 5 -il) piperidín-4 -il ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridín-2 -amina 8- (3-clorofenil) -N- (1- (3-metil-l, 2 , 4 -tiadiazol-5-il ) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina [8- (5-dimetilamino-2-nitro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2 -il] - [1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina [8- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridín-2 -il] - [1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5- il) -piperidín-4-il] -amina N- (1- ( 3 -metil -1,2, 4-1iadiazol -5 -il) piperidín-4 -il) -8 - (4-(trifluorometoxi ) fenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridín-2 -amina [8- (3-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridín-2 - il] -[1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina [8- (3 -cloro- fenoxi) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-il] -[1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina [8- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina [8- (2-cloro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 - il] -[1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina [8- (3-dimetilamino-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín- 2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] -amina [8- (2-fluoro-piridín-4-il) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina (8-benzo [1,3] dioxol-5-il- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridín-2-il) - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5 -il ) -piperidín-4 -il] -amina [8- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol -5 -il) -piperidín-4 - il] -amina [8- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil ) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 - il] - [1- (3-metil - [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] -amina [8- (4-dimetilamino-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina (cis, rae) -N- (3-fluoro-1- (3-metil-l, 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperidín-4-il) -8- (2,3, 4 -trifluorofenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] iridín-2 -amina (3S,4R)- and (3R, 4S) -N- (3 -fluoro- 1- (3 -metil- 1 ,2,4-tiadiazol -5 - il ) iperidin-4 - il ) -8- (2 , 3 , 4-trifluorofenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridín-2 -amina (cis, rae) - [3-fluoro-1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] - [8- (4-fluoro- fenil) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2- il] -amina (cis, rae) - [3 , 4 -difluoro- 1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] - [8- (4-fluoro-fenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2-il] -amina N- (3 , 3-difluoro-1- (3-metil-l, 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperidín-4-il) -8- (2,3, 4 -trifluorofenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridín-2 -amina 4 -cloro- 3 - (2- (1- (3-metil-l, 2, 4 -1iadiazol - 5-il ) piperidín-4-ilamino) - [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-8-il) benzonitrilo (4-fluorofenil) (2- (1- (3-metil-l, 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperidín-4 -ilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-8-il)metanol o N- ( (3S,5S) -3, 5-dimetil-l- (3-metil-l, 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperidín-4 -il) -8- (2,3, 4 -trifluorofenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 -amina .
Una modalidad adicional de la invención son compue fórmula I, en la que hetarilo I es hetarilo II es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, por ejemplo los compuestos siguientes: [1- (3, 5-dicloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina [1- (3-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol -3 - il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina 2- [2- [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol- 5 - il) -piperidín-4 -ilamino] -6- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidín-4 -il] -propan-2-ol 2- {6- (4 -cloro- fenil) -2- [1- (3-metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-ilamino] -pirimidín-4 - il } -propan-2 -ol o 2- {6- (4-cloro-bencil) -2- [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -ilamino] -pirimidín-4-il } -propan-2 -ol .
Una modalidad adicional de la invención son compuestos de fórmula I, en la que hetarilo I es hetarilo II es un sistema anular de dos miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos, por ejemplo los compuestos siguientes : [1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4-il] - (4-fenil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2 -il) -amina [8- (2-cloro-4-fluoro-fenil) - [1, 2,4] riazolo [1, 5-a] iridín-2-il] - [1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidin-4 -il] -amina [8- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (5-metil-[1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4 -il] -amina [8- (4 -fluoro-3 -trifluorometil-fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidro-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 - il] - [1- (5-metil-[1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4-il] -amina [1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín- - il] - [8-(2,3 , -trifluoro-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridín-2-il] -amina [8- (2 , 3 -dicloro- fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 -il] - [1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4-il] -amina [8- (3 -cloro- fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridín-2-il] -[1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4 - il] -amina 3- (2- (1- (3-metil-l, 2, 4 -tiadiazol-5 - il) piperidín-4-ilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-8-il) enzonitrilo [8- (3 , 4 -dicloro- fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4-il] -amina 3- (2- (1- (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)piperidín-4-ilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridín- 8-il) benzonitrilo N- (1- ( 5-metil- 1, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il) piperidín-4 -il) -8- (3- (trifluorometoxi) fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridín-2 -amina o [8- (3 , 5 -bis-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2 - il] - [1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2 - il ) -piperidín-4 - il] -amina .
Una modalidad adicional de la invención son compuestos de fórmula I, en la que hetarilo I es hetarilo II es un sistema anular de dos miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos, por ejemplo los compuestos siguientes : 2- {8- (4-cloro-fenil) -2- [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-ilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-5-il} -propan-2-ol 8- (2-cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (6-metilpirimidín-4-il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridín-2 -amina 8- (3 , 4-difluorofenil) -N- (1- (6 -metilpirimidín-4 -il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina 8- (3 , 4 -difluorofenil) -6-metil-N- (1- (6 -metilpirimidín-4 -il ) iperidín-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina 8- (3 , 4-difluorofenil) -6-fluoro-N- (1- (6-metilpirimidín-4-il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina 8- (2-cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (pirimidín-4-il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina 8- (2-cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-metilpirimidin-4-il) iperidín-4-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2-amina 8- (2-cloro-4-fluorofenil) -6-metil-N- (1- (6-metilpirimidin-4 - il) piperidin-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2 -amina [8- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -5,6,7, 8 - tetrahidro- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -il] - [1- ( 6 -metil-pirimidín-4 -il) -piperidín-4-il] -amina [8- (6-fluoro-piridín-3-il) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina [8- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 -il] - [1- (6 -metil-pirimidín-4 -il) -piperidín-4-il] -amina [8- (2-cloro-tioten-3-il) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] - [8- (2,3,4-trifluoro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 - il] -amina [8- (6-metoxi-piridín-3-il) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4 - il] -amina [8- (3 , 4-difluoro-fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidro- [1,2,4] riazolo [1 , 5 -a] iridín-2 - il] - [1- (6 -metil-pirimidín-4 -il) -piperidín- - il] -amina [8- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -6-fluoro-[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 - il] - [1- (6-metil-pirimidin-4-il) -piperidín-4-il] -amina [8- (3 , 4 -dicloro- fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina [1- (6-metil-pirimidín-4-il ) -piperidín-4 - il] - [8- (3,4,5-trifluoro-fenil ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridín- 2 - il ] -amina [8- ( 3 -cloro- fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín- 2 -il] -[1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina 3-{2- [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4 - ilamino] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín- 8 - il } -benzonitrilo [8- (4-terc-butil-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridín- 2 -il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina [8- ( 3 -cloro- fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridín- 2 -il] -[1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4 - il] -amina [8- ( 3 -dimetilamino- fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (6 -metil -pirimidín-4 - il ) -piperidín-4 - il] -amina terc-butil 4- (6-metil-2- (1- (6-metilpirimidín-4-il) piperidín-4 -ilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín- 8- il) -5 , 6-dihidropiridín-l (2H) -carboxilato 8- (3 , 4-difluorofenil) -N- (1- (6-metoxipirimidín-4-il ) iperidín-4 -il ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridín-2 -amina 8- (2-cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (6-etoxipirimidín-4-il) piperidín-4-il) - [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 -amina 8- (3, 4-difluorofenil) -N- (1- (6-me ilpiridazin-4- il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2-amina 8- (3 , 4-difluorofenil) -N- (1- (pirimidín-4 - il ) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 -amina 8- (3 , 4-difluorofenil) -6-metil-N- (1- (pirimidín-4 -il ) iperidín-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina 8- (2-cloro-4-fluorofenil) -6-metil-N- (1- (pirimidín-4 -il ) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina 8- (2-cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-cloropirimidín-4-il) piperidín-4 -i1) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina 2-{8- (3 , 4-difluoro-fenil) -2- [1- ( 6 -metil -pirimidín- - il ) -piperidín-4 -ilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-5-il} -propan-2-ol 4- (3-cloro-4-fluorofenil) -6-metil-N- (1- (6-metilpirimidín-4-il) piperidín-4-il) benzo [d] tiazol-2-amina [4- (3, 4-difluoro-fenil) -4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irimidín-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina (cis, rae) - [8- (3 , 4-difluoro-fenil) - [1, 2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2-il] - [3-fluoro-l- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina (cis, rae) -N- (3-fluoro-l- ( 6 -metilpirimidín-4 -il) piperidín-4 -il) -8- (2 , 3 , 4 -trifluorofenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 -amina 2-{8- (4-fluoro-fenil) -2- [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4 -ilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-5-il}- propan-2-ol 2-{8- (3 , 4-difluoro-fenil) -2- [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-ilamino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-5-il } -propan-2-ol o N- (3 , 3-difluoro-1- (6 -metilpirimidín-4-il) piperidín-4 -il) -8- (2,3, 4-trifluorofenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 -amin .
Una modalidad adicional de la invención son compuestos de fórmula I, en la que hetarilo I es hetarilo II es un sistema anular de dos miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos , por ejemplo los compuestos siguientes : 8- (2-cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-cloropiridín-4 -il)piperidín-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 -amina 8- (3 , 5 -bis (trifluorometil) fenil) -N- (1- (2-cloropiridín-4-il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina N- (1- (2-cloropiridín-4-il) piperidín-4-il) -8- (3-metoxifenil ) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridín-2 -amina 8- (3-clorofenoxi) -N- (1- (2 -cloropiridín-4 -il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 -amina (2 ' -cloro-3 , 4, 5, 6 -tetrahidro-2H- [1,4'] bipiridínil-4-il) - [8- (4-trifluorometoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2-il] -amina 3- (2- (1- (2-cloropiridín-4-il) iperidín-4 - ilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-8- il ) benzonitrilo N- (1- (2-cloropiridín-4-il) iperidín-4 - il ) -8- (3,4-difluorofenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina 8- (3 , 4-difluorofenil) -N- (1- (2 -metoxipiridín-4 -il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina 8- ( 2 -cloro-4 - fluorofenil ) -N- (1- (2 -metoxipiridín-4-il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina N- (1- (2 -cloropiridín-4-il) piperidín-4 -il) -8- (3,4-difluorofenil ) -6-metil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridín-2-amina N- (1- (2 -cloropiridín-4 -il) piperidín-4 -il) -8- (3,4-difluorofenil ) -6 -fluoro- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina 8- (2-cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-cloropiridín-4-il) piperidín-4 -il) -6-metil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2-amina 6-cloro-N- (1- (2-cloropiridín-4-il) piperidín-4-il) -8- (3 , 4 -difluorofenil ) - [1,2,4] triazolo[l,5-a] piridín-2 -amina N- (1- (2 -cloropiridín-4 -il) iperidín-4 -il) -6.8-bis(3,4-difluorofenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 -amina 8- (2-cloro-4-etoxifenil) -N- (1- (2-etoxipiridín-4-il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina 8- (3 , 4-difluorofenil) -N- (1- (2 -etoxipiridín-4 -il) piperidín-4-il) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] iridín-2 -amina 8 - (3 , 4 -difluorofenil) -N- (1- (2 - (trifluorometil ) iridín-4 -il ) piperidín-4 -il ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] iridín-2 -amina 8- (2-cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-(trifluorometil) iridín-4 - il ) piperidín-4 -il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina 4- (3-cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-cloropiridin-4-il) piperidín-4 -il ) -6-metilbenzo [d] tiazol-2 -amina N- (1- (2-cloropiridin-4 -il) piperidín-4-il) -4- (3,4-difluorofenil ) -6 -metilbenzo [d] tiazol-2-amina 4- (2-cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-cloropiridin-4-il ) piperidin-4 -il ) -6-metilbenzo [d] tiazol-2 -amina N- (1- (2-cloropiridin-4-il) iperidín-4-il) -8- (4-fluoropiperidin- 1-il) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridín-2 -amina N- ( 1- (2 -cloropirid n-4 -il ) piperidin-4 -il ) -8- (4,4-difluoropiperidin- 1-il ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridín-2 -amina 8- (2-cloro-4-fluorofenil) -2- (1- (2-cloropiridín-4-il ) piperidín-4 -ilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridín-6-ol N- ( 1 - (2 -metoxipiridín-4 - il ) piperidín-4- il ) -8- (2,3,4-trifluorofenil) -5,6,7, 8 -tetrahidro- [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2 -amina [8- (3 , 5 -bis-trifluorometil-fenil) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2-il] - (2 ' -metoxi-3 , 4,5,6-tetrahidro-2H- [1,4'] bipiridínil-4-il) -amina 1- (2-cloropiridín-4-il) -4- (8- (3 , 4 -difluorofenil ) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 - ilamino) piperidín-4 -carbonitrilo (cis, rae) -N- (1- (2-cloropiridín-4-il) -3-fluoropiperidín-4-ÍD-8 - (3, 4-difluorofenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridín-2 -amina (cis, rae) -N- (3-fluoro-l- (2-metoxipiridín-4-il ) piperidín-4 -il) - 8- (2,3, 4 -trifluorofenil ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridín-2 -amina N- (1- ( 2 -cloropiridín-4 - il ) -4 - fenilpiperidín-4 - il ) -8-(3 , 4 -difluorofenil ) - [1,2,4] triazolo[l, 5-a] iridín-2 -amina 8- (2-cloro-4-fluorofenil) -6-metil-N- (1- (2-(trifluorometil) piridín-4- il ) piperidín-4 - il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] iridín-2 -amina N- (1- (2- (trifluorometil ) piridín-4- il ) piperidín-4- il ) -8- (2,3, 4 -trifluorofenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridín-2 -amina 8- (2,4-difluorofenil) -N- (1- (2- (trifluorometil ) piridín-4 -il ) piperidín-4 -il ) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina 8- (3 , 5 -bis (trifluorometil) fenil) -N- (1- (2- ( rifluorometil) piridín-4 - il ) piperidín-4 - il) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridín-2 -amina o 4 - (8- ( 2 -cloro-4 -fluorofenil) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2-ilamino) -1- (2- (trifluorometil) piridín-4-il ) iperidín-4 -carbonitrilo .
Una modalidad adicional de la invención son compuestos de fórmula I, en la que hetarilo I es y hetarilo II es un sistema anular de dos miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos, por ejemplo los compuestos siguientes : 8- (3 , 4-difluorofenil) -6-fluoro-N- (1- (6-metilpiridazín-4 -il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina 8- (3 , 4-difluorofenil) -6-metil-N- (1- (6-metilpiridazín-4 -il ) iperidín-4 -il) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] iridín-2 -amina 8- (2-cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (6-metilpiridazín-4-il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 -amina 6-cloro-8- ( 3 , 4 -difluorofenil) -N- (1- (6-metilpiridazín-4-il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina o 8- (2-cloro-4-fluorofenil) -6-metil-N- (1- (6-metilpiridazín-4-il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2 -amina .
Una modalidad de la invención son compuestos adicionales de fórmula: en la que: hetarilo I es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, hetarilo II es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre 0, S o N, o es un sistema anular de dos miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre S o N, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, R1 es alquilo inferior o halógeno, R2 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi o es - (CH2) p-fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con halógeno; en el caso de o sea 2 ó 3, R2 puede ser igual o diferente, p es 0 ó 1, m es 0, 1 ó 2; o es 0 , 1 , 2 ó 3 , o a sales de adición de ácido farmacéuticamente activas de los mismos.
Los presentes compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse mediante métodos conocidos de la técnica, por ejemplo mediante los procedimientos descritos anteriormente, comprendiendo los procedimientos : a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula: formando un compuesto de fórmula: en la que X es halógeno y los grupos adicionales presentan el significado descrito anteriormente, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, o hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula: formando un compuesto de fórmula: en la que X es halógeno y los grupos adicionales presentan los significados indicados anteriormente, o c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula: con un compuesto de fórmula formando un compuesto de fórmula en la que los grupos presentan los significados indicados anteriormente y R3 es hidrógeno, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, La preparación de compuestos de fórmula I de la presente invención puede llevarse a cabo en rutas sintéticas secuenciales o convergentes. Las síntesis de los compuestos de la invención se muestran en los esquemas de reacción siguientes. Los conocimientos necesarios para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes son conocidos del experto en la materia. Los sustituyentes e índices utilizados en la descripción siguiente de los procedimientos presentan los significados proporcionados en la presente descripción, a menos que se indique lo contrario.
En mayor detalle, los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante los métodos proporcionados posteriormente, mediante los métodos proporcionados en los ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas individuales de reacción son conocidas por el experto en la materia. La secuencia de reacciones no se encuentra limitada a la mostrada en los esquemas; sin embargo, dependiendo de las materias primas y sus reactividades respectivas, puede alterarse libremente la secuencia de las etapas de reacción. Las materias primas se encuentran disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos análogos a los métodos proporcionados posteriormente, mediante métodos descritos en los ejemplos, o mediante métodos conocidos de la técnica.
Esquema de reacción 1 Los presentes compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse mediante acoplamiento de aminas de fórmula general 2 y haluros de fórmula general 3 (ver el Esquema de reacción 1) . Esta reacción puede llevarse a cabo utilizando procedimientos generalmente conocidos, por ejemplo reacciones de desplazamiento bajo condiciones catalíticas (tales como, por ejemplo, la catálisis con paladio (0) o cobre (II) ) o bajo condiciones térmicas o bajo condiciones básicas.
Esquema de reacción 2 Alternativamente, pueden acoplarse haluros 3 bajo condiciones tales como las indicadas anteriormente, con aminas de fórmula general 4 que porten un grupo protector PG, por ejemplo Boc, en el nitrógeno de la piperidina (ver el Esquema de reacción 2) . Tras la desprotección con, por ejemplo, ácido trifluoroacético, las piperidinas 6 pueden acoplarse con haluros de hetarilo I de fórmula 7, proporcionando compuestos de fórmula I.
Esquema de reacción 3 R3 es hidrógeno . Alternat ivamente , pueden utilizarse anilinas de fórmula general 9_ en una reacción de aminación reductiva con cetonas de fórmula general 8_ ó 10_ (ver el Esquema de reacción 3), proporcionando compuestos I directamente o tras el corte del grupo protector PG de 5_, seguido del acoplamiento con haluro 7_ de heteroarilo I, tal como se describe en el .Esquema de reacción 2. La aminación reductora puede conseguirse mediante métodos conocidos por el experto en la materia de la síntesis orgánica, por ejemplo mediante calentamiento de la amina y la cetona en un solvente apropiado (por ejemplo tolueno, di c loroetano , THF) , posiblemente en presencia de un ácido (por ejemplo ácido acético, ortotitanato de tetraisopropilo) y reducción de la imina intermediaria con un agente reductor apropiado (por ejemplo triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, borohidruro sódico, hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono) .
Las anilinas de fórmula general 9_ que pueden utilizarse como materias primas para la preparación de compuestos de fórmula I pueden prepararse tal como se describe en los esquemas de reacción siguientes.
Esquema de reacción 4 El acoplamiento de anilinas de fórmula general 9 con cetonas de fórmula general 8 ó 10 alternativamente puede llevarse a cabo siguiendo un protocolo de reducción de aza-Wittig (ver el Esquema de reacción 4) . Las anilinas de fórmula general 9 pueden convertirse en primer lugar en sus trialquilfosfacenos 11 correspondientes mediante reacción con trialquildihalofosforano (por ejemplo diclorotrimetilfosforano, preparado mediante reacción de trimetilfosfina con hexacloroetano en THF o diclorometano) y una base amina orgánica (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina) en un solvente adecuado (por ejemplo THF, diclorometano) . A continuación, se añaden cetonas de fórmula general 8 ó 10 a la mezcla de reacción que contiene los fosfacenos 11 preparados in situ y se calienta la mezcla. Las iminas/enaminas 12 ó 13 seguidamente se tratan con un agente reductor apropiado (por ejemplo triacetoxiborohidruro sádico, cianoborohidruro sódico, borohidruro sódico, decaborano, complejo borano-THF, hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono) en el solvente apropiado (THF, DCM, MeOH y mezclas de los mismos) con o sin catálisis ácida (por ejemplo ácido acético) a temperatura ambiente o elevada, proporcionando compuestos de fórmula general 5 ó 1 (para el caso de que R3 sea hidrógeno) .
Esquema de reacción 5 A representa Alternativamente pueden construirse triazolopiridinas de fórmula general 5a mediante conversión de aminas de fórmula general 14 en sus isotiocianatos 15 correspondientes (por ejemplo mediante reacción con tiofosgeno ó 1, 11 -tiocarbonildiimidazol en diclorometano en presencia de una base orgánica o inorgánica acuosa) y la reacción con aminas de fórmula general 4 (ver el Esquema de reacción 5) . Las tioureas 16 resultantes pueden activarse mediante alquilación con yodometano y posteriormente ciclizarse en triazolopiridinas 5a mediante calentamiento intenso (>130°C) en presencia de un derivado hidroxilamina convenientemente funcionalizado, por ejemplo 0-(trimetilsilil) -hidroxilamina en un solvente polar, por ejemplo dimetilacetamida.
Esquema de reacción 6 Las tiazolopiridinas de fórmula general 5b pueden prepararse mediante, en primer lugar, condensación de hidrazidas cíclicas 18^ e isotiocianatos 1_9 (preparados mediante métodos conocidos por el experto en la materia) , para formar tiourea _20 (ver el Esquema de reacción 6) . La activación del grupo sulfuro mediante alquilación (por ejemplo yodometano en DMF a temperaturas elevadas) permite su desplazamiento por parte de una azida (por ejemplo azida sódica en DMF a temperaturas elevadas) , proporcionando azidoguanidina 22^. La reducción de Staudinger con trimet ilfosf ina genera un intermediario fosfaceno 2^ que se cicliza bajo calentamiento generando triazolopiridina 5b.
Las anilinas de fórmula general que pueden utilizarse como materias primas para la preparación de compuestos de fórmula I pueden prepararse tal como se describe en los esquemas de reacción siguientes.
Esquema de reacción 7 A representa y X representa Cl o Br. Las anilinas 9a en las que heteroarilo II es un grupo triazol anillado (ver el Esquema de reacción 7) pueden construirse a partir de los derivados amino 14_ correspondientes, que se encuentran disponibles comercialmente o que pueden obtenerse a partir de los haluros 24^ correspondientes mediante acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio con ácidos borónicos o ésteres borónicos (por ejemplo éster de pinacol) . Las aminas 14_ pueden reaccionar con isotiocianato de etoxicarbonilo, rindiendo derivados tiourea 2_5 que experimentan una reacción de ciclización al tratarlos con hidroxilamina en presencia de una base liberando dióxido de carbono y rindiendo triazoles anillados 9a (tal como se describe en, por ejemplo, M. Nettekoven et al., Synthesis 11 : 1649-1652 , 2003) .
Esquema de reacción 8 24 27 28 9a Alternativamente, puede modificarse el orden de las etapas en el Esquema de reacción 7 (ver el Esquema de reacción 8) . Los haluros 24 (que se encuentran disponibles comercialmente o que pueden sintetizarse mediante métodos conocidos de la técnica) pueden hacerse reaccionar con isotiocianato de etoxicarbonilo seguido de tratamiento con hidroxilamina, proporcionando triazoles anillados 28. A continuación, estos haluros pueden someterse, por ejemplo, a acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio con ácidos borónicos o acoplamiento catalizado por cobre (I) con fenoles (por ejemplo según D. Maiti et al. JOC 75:1791-1794, 2010), proporcionando aminotriazoles 9a sustituidos.
Esquema de reacción 9 Los compuestos 9a pueden hidrogenarse con paladio sobre carbono como catalizador, rindiendo los compuestos parcialmente saturados 9b correspondientes (ver el Esquema de reacción 9) . Dependiendo de la naturaleza del anillo A, esta reacción puede requerir una temperatura elevada o presión de hidrógeno o la presencia de ácido (por ejemplo HCl) . Alternativamente, los compuestos 9a pueden reducirse con metales, por ejemplo magnesio en solución alcohólica (tal como etanol) con o sin activación del metal (por ejemplo activación con cantidades catalíticas de yodo) .
En el caso de que el anillo B del compuesto 9b contenga un grupo ?, éste puede modificarse, por ejemplo mediante aminación reductora con aldehidos o cetonas en presencia de un agente reductor como triacetoxiborohidruro sódico, proporcionando aminas alquiladas, mediante acilación con anhídridos o cloruros de ácido en presencia de una base, proporcionando las amidas, mediante reacción con cloruros de sulfonilo, proporcionando sulfonamidas, mediante reacción con carbonildiimidazol o trifosgeno y alcoholes o una amina, proporcionando los carbamatos o ureas, respectivamente.
Para llevar a cabo estas modificaciones puede resultar necesaria la protección del grupo amino en el triazol 9a antes de la etapa de hidrogenación, por ejemplo mediante protección con un grupo Boc que puede introducirse con, por ejemplo, anhídrido de Boc y que puede cortarse tras la hidrogenación, y modificaciones con, por ejemplo, ácido trifluoroacético. 9c La introducción de un sustituyente amina (R ->2_=RR'N) (R y R1 son preferentemente metilo) en la posición 8 de la triazolopiridina 9c (ver el Esquema de reacción 10) puede llevarse a cabo mediante tratamiento de la 3-bromo-2-nitropiridina con una amina RR'NH en presencia de una base (por ejemplo carbonato potásico) , un catalizador (por ejemplo TBAI) a una temperatura entre la ambiente y una temperatura superior a la misma, en un solvente polar (por ejemplo DMSO) . La reducción del grupo nitro con metal, sales metálicas o hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo Pd sobre carbono) rinde la aminopiridina 14c, que puede convertirse según el Esquema de reacción 7 en el derivado aminotriazol 9c correspondiente.
Esquema de reacción 11 9e 9f R y R' son alquilo inferior, Pueden obtenerse triazolopiridinas sustituidas con 8-alquilo ó 8-cicloalquilo mediante ortometalación dirigida de una aminopiridina protegida adecuada (por ejemplo un derivado pivaloilo) mediante doble desprotonación con n-butil - litio (ver el Esquema de reacción 11) . La reacción del dianión resultante a temperatura baja con un aldehido o con una cetona rinde el derivado 3-carbinol-piridina 3_0 ó 32^. El grupo director pivaloilo puede eliminarse bajo condiciones básicas con, por ejemplo, hidróxido potásico a temperatura elevada. En el caso de que se encuentre disponible un átomo de hidrógeno alfa contiguo al alcohol, puede producirse la eliminación de agua, rindiendo la olefina 3_4 correspondiente. Las aminopiridinas obtenidas 3_1, ^33_ ó 3_4 pueden convertirse según el Esquema de reacción 7 en los derivados aminotriazol 9d, 9e ó 9f correspondientes.
Esquema de reacción 12 R2 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo inferior.
Los aminotriazoles de fórmula general 9cf pueden prepararse partiendo del derivado mandelato 3_5 (ver el Esquema de reacción 12) . La alilación seguida de ozonolisis del doble enlace proporciona el aldehido 3J7, que forma la hidrazona 3_8 tras el tratamiento con hidrazina protegida con Boc . La hidrogenación catalítica en presencia de níquel proporciona el compuesto 3_9. El calentamiento en agua causa la lactamizacion y desprotección (análogamente a J. . Nilsson et al., J. Med. Chem. 46:3985-4001, 2003) . La hidrazida 4^0 experimenta una reacción de ciclización con cianamida mediante calentamiento bajo condiciones ácidas, seguido en primer lugar por calentamiento bajo condiciones básicas (análogamente a la patente WO n° 2010/098487, Ejemplo de preparación 2-7) , proporcionando la anilina 9g.
Esquema de reacción 13 Las aminas 41 pueden acilarse con N-cianodifenoxiimidocarbonato (ver el Esquema de reacción 13) y alquilarse con un 3 -halopropanol protegido adecuado (por ejemplo bromo-alcohol protegido con un éter THP) en presencia de una base (por ejemplo carbonato potásico) a una temperatura entre la ambiente y una temperatura superior a la misma, en un solvente polar (por ejemplo DMF) . Tras la desprotección del alcohol, el compuesto 4_4 se cicliza, por ejemplo bajo condiciones de Mitsunobo o con tetrabromometano y trifenilfosfina, rindiendo la amina 9h.
Esquema de reacción 14 46 9i El 3-bromo-5-nitro-4H- [1, 2 , 4] triazol puede alquilarse con un bromo-alcohol protegido adecuado (por ejemplo con el grupo terc-butildimetilsililo) en presencia de una base (por ejemplo carbonato potásico) . La desprotección del alcohol protegido 4_5 puede conducir a la ciclización espontánea del alcohol liberado en el bromuro, o puede catalizarse con una base, rindiendo el derivado bicíclico 4_6. La reducción del grupo nitro con hidrógeno catalziada por un catalizador metal (por ejemplo Pd sobre carbono) o con sales metálicas o metales, proporciona la amina Si^ (ver el Esquema de reacción 14) .
Esquema de reacción 15 reducción 48 49 Z representa C o N, Q representa un grupo saliente.
Las anilinas 9k en las que heteroarilo II es un triazol sustituido o un grupo pirazol (ver el Esquema de reacción 15) pueden prepararse mediante, por ejemplo, desprotonación de 4_7 ó 4_8 con hidruro sódico en DMF y la alquilación posterior con Q-R2. Q representa un grupo saliente (por ejemplo Cl, Br, I, tosilato, mesilato) . Los compuestos nitro 4_9 pueden reducirse a aminas 9k utilizando procedimientos generalmente conocidos, por ejemplo la hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono, o mediante reducción con un metal, por ejemplo con cloruro estanoso en HCl, o con hidrazina en presencia de paladio sobre carbono.
Las materias primas 47 , 4J3 se encuentran disponibles comercialmente o se preparan fácilmente mediante métodos conocidos por el experto en la materia de la síntesis orgánica. Son ejemplos de 47 , aunque sin limitación, 1H- [1 , 2 , 4 ] triazol-3 -ilamina y lH-pirazol-3-ilamina. Son ejemplos de 4_8, aunque sin limitación, 4 -nitro-lH-pirazol .
Esquema de reacción 16 C representa un anillo carbocíclico, preferentemente Las anilinas _9l en las que el heteroarilo II es un tirazol anillado (ver el Esquema de reacción 16) pueden prepararse mediante condensación de a-bromocetonas 5_0 con tiourea (por ejemplo mediante calentamiento en un solvente apropiado, por ejemplo etanol) . Las a-bromocetonas se encuentran disponibles comercialmente o se preparan fácilmente mediante métodos conocidos por el experto en la materia de la síntesis orgánica, por ejemplo mediante reacción de una cetona apropiada con bromo en cloroformo.
Las haluros de fórmula general 3_ que pueden utilizarse como materias primas para la preparación de compuestos de fórmula I pueden prepararse tal como se describe en los esquemas de reacción siguientes.
Esquema de reacción 17 El halotriazol 3_ puede prepararse a partir de la anilina j) (ver el Esquema de reacción 17) mediante formación de la sal diazonio correspondiente y la descomposición posterior en presencia de una fuente de haluro como haluro de cobre (I) o haluro de hidrógeno (X=cloro o bromo) .
Esquema de reacción 18 Las anilinas de fórmula general 9m o los bromuros 3m correspondientes con un grupo 2-propan-2-ol en posición 5 de la triazolopiridina (ver el Esquema de reacción 18) pueden prepararse partiendo del éster 5_1 mediante bromación en cloroformo, seguido de la ciclización tal como se ya se ha descrito en el Esquema de reacción 8, proporcionando 2-amino-triazolopiridina 5_3. A continuación, el éster 5_3 puede tratarse con bromuro de magnesio, proporcionando el alcohol terciario 5_4. La conversión del bromuro mediante, por ejemplo, reacción de Suzuki proporciona la anilina ^m, o tras la reacción de Sandmeyer, el bromuro 3m. La materia prima 5_1 se encuentra disponible comercialmente o puede sintetizarse mediante métodos conocidos de la técnica, por ejemplo para R=Me, 5_1 puede prepararse a partir del bromuro correspondiente mediante reacción con trimetil -boroxina en presencia de un catalizador de paladio.
Esquema de reacción 19 R2', R2" y R2"' es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, - (CH2) p-fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con halógeno.
Los haluros 3a en los que el heteroarilo II es una pirimidina (ver el Esquema de reacción 19) pueden prepararse tal como se describe en, por ejemplo, K. Baumann et al., patente WO n° 2009/103652 mediante reducción de las tricloro-pirimidinas 5_5 para proporcionar el derivado dicloro 5_6, por ejemplo mediante tratamiento con cinc en amonio acuoso a 0°C. Posteriormente, el sustituyente 4 -cloro de 56 puede sustituirse en una reacción de sustitución nucleofílica (tal como la reacción con un reactivo de Grignard R2'MgX, por ejemplo cloruro de bencilmagnesio en tetrahidrofurano a una temperatura de entre -80°C y +20°C) o, mediante una reacción de desplazamiento asistida por catalizador metal (por ejemplo utilizando acetato de paladio, 2 - (diciclohexilfosfino) -bifenilo, tetrahidrofurano, un horno de microondas, 30 minutos, 200°C) . Alternativamente, uno de los átomos reactivos de cloro de 5_5 en primer lugar se sustituye con un grupo R2', seguido de la sustitución de un segundo sustituyente cloro en el intermediario 5_7 con un grupo R2 '', proporcionando 3a..
Esquema de reacción 20 3b R2 es - (CH2) p-fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con halógeno .
Los haluros 3_b en los que el heteroarilo II es una pirimidina (ver el Esquema de reacción 20) pueden prepararse a partir de metil-éster de ácido 2,6-di el oro -p i rimi din- 4 - carboxí 1 ico mediante reacción con, por ejemplo, cloruro de met i lmagne s i o en THF a una temperatura de entre -78°C y 0°C, proporcionando 2- (2, 6-dicloro-pirimidín-4-il) -propan- 2 - ol . El cloruro en la posición 4 de 2 - ( 2 , 6 -dicloro-pirimidín-4 - il ) -propan- 2 -ol puede sustituirse con un sustituyente R2 , por ejemplo en una reacción de acoplamiento de Suzuki con un arilo/ácido heteroaril-borónico/éster R2 - B ( OH/ OR 1 ) 2 en presencia de un catalizador de paladio y una base (por ejemplo carbonato sódico) en, por ejemplo, dimetoxietano como solvente, proporcionando el cloruro 3b .
Alternativamente, el sustituyente 4-cloro puede hacerse reaccionar con un cloruro de organo-cinc, R ZnCl, por ejemplo cloruro de bencilcinc, en presencia de un catalizador paladio, proporcionando el cloruro 3b_. Para llevar a cabo dichas modificaciones puede resultar necesario proteger el grupo alcohol del 2 - ( 2 , 6 - di c loro -pirimidín - 4 - i 1 ) -propan-2-ol antes de la segunda etapa, por ejemplo mediante protección con un grupo t rimet i 1 s i 1 i 1 o que puede introducirse con, por ejemplo, bis ( t ime t il s i 1 i 1 ) ace t amida y que puede cortarse tras las modificaciones con, por ejemplo, p-TsOH en THF/agua . 0d 10e Pueden prepararse las cetonas lOd según A. A. Calabrese et al., patente US n° 2005/0176772, partiendo de 3 - oxopentanodioat o de dimetilo mediante dimetilación con yoduro de metilo, seguido de ciclización con bencilamina y f ormaldehído . La hidrólisis del éster y la descarboxilación tiene lugar al someter a reflujo la solución acuosa de HC1, rindiendo la cetona 1 Od . Puede llevarse a cabo un intercambio de grupo protector de bencilo al grupo boc mediante hidrogenac ión en presencia de anhídrido de boc, proporcionando la cetona 1 Oe (ver el Esquema de reacción 21) . La cetona 1 Oe puede someterse a un protocolo de aza-Wittig/reducción con una amina de fórmula general 9 tal como se describe en el Esquema de reacc ión 4.
La cetonas de fórmula general 8 que pueden utilizarse como materias primas para la preparación de compuestos de fórmula I pueden prepararse tal como se describe en los esquemas de reacción siguientes.
Esquema de reacción 22 La cetona 8a. en la que el heteroarilo I es un 3-metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol (ver el Esquema de reacción 22) puede prepararse partiendo de 5-cloro-3-metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol , que puede obtenerse mediante condensación de acetamidina con perclorometil-mercaptán en presencia de hidróxido sódico. El cloruro puede acoplarse con 1 , 4-dioxa-8-azaspiro (4 , 5) decano en presencia de un catalizador paladio y una base (por ejemplo terc-butóxido sódico). El corte catalizado por ácido (por ejemplo HC1) del cetal seguidamente proporciona la cetona 8a.
Esquema de reacción 23 La cetona 8b en la que el heteroarilo I es un [l,3,4]oxadiazol (ver el Esquema de reacción 23) puede prepararse partiendo de la 5- metil-[1,3,4] oxadiazol-2-ilamina mediante una condensación catalizada por una base con un éster acrílico. La descarboxilación de la cetona 8b puede llevarse a cabo en el caso de un éster alílico mediante desalilación catalizada por paladio (0) en presencia de un agente de atrapamiento, por ejemplo ácido fórmico o amina, etc. En el caso de un éster de alcoxi, pueden aplicarse métodos estándares de descarboxilación.
La aminas de fórmula general 2 que pueden utilizarse como materias primas para la preparación de compuestos de fórmula I pueden prepararse tal como se describe en los esquemas de reacción siguientes.
Esquema de reacción 24 Las cetonas 8 pueden convertirse fácilmente en las aminas 2 mediante aminación reductiva con amonio o hidroxilamina u otro precursor amina adecuado (ver el Esquema de reacción 24) .
Esquema de reacción 25 Las aminas 2a en las que el heteroarilo I es un [1, 2,4] oxadiazol (ver el Esquema de reacción 25) pueden prepararse partiendo de las aminopiperidinas protegidas con N-Boc, mediante reacción con bromocián y la posterior ciclización con acetamidoxima en presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro de cinc (II) , rindiendo, tras la desprotección, las aminas 2a.
Esquema de reacción 26 Las aminas 2b en las que el heteroarilo I es un 3 -metil- [1 , 2 , 4 ] tiadiazol (ver el Esquema de reacción 26) pueden prepararse mediante, por ejemplo, acoplamiento catalizado por paladio de 5 -cloro-3 -metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol con terc-butil-ésteres de ácido piperidín-4-il-carbámico y el posterior corte del grupo protector Boc en presencia de un ácido. Alternativamente, pueden prepararse las aminas 2b a partir de las aminopiperidinas protegidas con Boc mediante reacción con una fuente de isotiocianato, tal como isotiocianato de benzoilo, isotiocianato de un metal, tiofosgeno o un derivado de tiourea activada, proporcionando los derivados tiourea correspondientes. La condensación con (1, 1-dimetoxi-etil) -dimetilamina y la posterior ciclización con ácido hidroxilamina-O-sulfónico en presencia de una base como piridina rinde, tras la desprotección, las aminas 2b.
Las aminas de fórmulas 4a y 4b y las cetonas de fórmula 10a, 10b, 10c (posiblemente presentes preferentemente en la forma de sus hidratos, dependiendo de la naturaleza de las cetonas) , que pueden utilizarse como materias primas para la preparación de compuestos de fórmula I pueden prepararse tal como se describe en los esquemas de reacción siguientes.
Esquema de reacción 27 La -fluoración de 4 -piperidinona N-protegida puede llevarse a cabo siguiendo, por ejemplo, los procedimientos de M. van Niel et al., J. Med. Chem. 42:2987-2104, 1999, mediante reacción del silil-enol éter correspondiente con un reactivo de fluoración electrofílico como selectfluor. La aminación reductora de la cetona 10a con bencilamina y triacetoxiborohidruro sódico proporciona predominantemente el isómero cis de la 4 -amino-3 -fluoropiperidina (proporción cis:trans de -5:1). Los dos isómeros pueden separarse mediante cromatografía en gel de sílice. El corte del grupo bencilo mediante, por ejemplo, hidrogenación rinde la amina (ver el Esquema de reacción 27) Esquema de reacción 28 10b 4b Los derivados difluoro 10b, 10c y 4b pueden prepararse partiendo del éster 3 -bencilamino-propiónico (ver el Esquema de reacción 28) . La reacción con formaldehído y benzotriazol seguido de una reacción de tipo Reformatsky proporciona el derivado difluoro acíclico correspondiente (tal como describe 0. Bezencon et al., patente WO n° 2005/040120). La ciclización Diekmann puede llevarse a cabo, por ejemplo, con terc-butóxido potásico en NMP. La hidrólisis y descarboxilación del éster mediante calentamiento en solución acuosa de HCl proporciona 3 , 3 -difluoropiperidona 10c en forma de su hidrato. Puede conseguirse un intercambio de grupos protectores de grupo bencilo a grupo boc mediante hidrogenación en presencia de un anhídrido de boc . La amidación reductora con bencilamina y, por ejemplo, borohidruro sódico, seguido del corte del grupo bencilo, proporciona 3 , 3-difluoro-4 -aminopiperidina 4b.
Esquema de reacción 29 R1 is Cl FP is OMe or OEt Los compuestos de fórmula general la, en la que R1 es un halógeno, tal como HC1, pueden convertirse en compuestos de fórmula general Ib, en la que R1 es alcoxi, tal como OMe, OEt, tras el tratamiento con la sal sódica apropiada (NaOMe o NaOEt) en un solvente alcohol adecuado, tal como metanol o etanol , respectivamente (ver el Esquema de reacción 29) .
Esquema de reacción 30 Los compuestos de fórmula general Ic con R3=ciano pueden prepararse mediante reacción de los compuestos de fórmula general 8 con compuestos de fórmula general 9_ en presencia de un agente cianante, tal como cianuro de trimetilsililo en presencia de ácido acético (ver el Esquema de reacción 30) . Esquema de reacción 31 R3 es fenilo o metilo Los compuestos de fórmula general Id pueden prepararse mediante reacción de los compuestos de fórmula general Ic con reactivos de Grignard en un solvente adecuado, tal como THF (ver el Esquema de reacción 31) .
Esquema de reacción 32 Los compuestos de fórmula general le pueden prepararse partir de ácido 4 -metil -piperidín-4 -carboxílico protegido c N-Boc (ver el Esquema de reacción 32), que puede tratarse con un agente activador, tal como CDI, en presencia de hidróxido amónico para formar la amida correspondiente. La amida puede convertirse en la amina tras el tratamiento con 1,3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoína en hidróxido potásico con sulfito sódico. El corte del grupo protector Boc proporciona 4-metil-piperidín-4 - ilamina , que a su vez puede convertirse en compuesto 2c tras la reacción con 4-cloro-6-metil-pirimidina en presencia de fosfato potásico en un solvente adecuado, tal como NMP. El compuesto 2c puede convertirse en el isotiocianato mediante reacción con 1,1'-tiocarbonildipiridín-2 ( 1H) -ona en un solvente adecuado, tal como DCM. El tratamiento con amonio proporciona la tiourea correspondiente. El tratamiento con yoduro de metilo en un solvente adecuado, tal como etanol, proporciona la metilisotiourea, que experimenta una reacción de ciclización con ácidos (3 -cloropropil) -fenil-acético de fórmula 58 en presencia de EDC1 , HOBt, DIPEA e hidrazina, rindiendo compuestos de fórmula general le.
Los compuestos se investigaron de acuerdo con el ensayo proporcionado posteriormente en la presente descripción.
Descripción del ensayo de ?-secretasa Ensayo celular de ?-secretasa Se sembraron células de neuroglioma H4 humano que sobreexprésaban APP humano a razón de 30,000 células/pocillo/200 µ? en placas de 96 pocilios en medio IMDM que contenía FCS al 10%, 0.2 mg/1 de higromicina B y se incubaron durante 2 horas a 37°C, 5% de C02, antes de la adición de los compuestos de ensayo.
Los compuestos que debían someterse a ensayo se disolvieron en 100% de Me2S0, rindiendo una solución madre 10 mM. Típicamente, se diluyeron adicionalmente 12 µ? de dichas soluciones en 1.000 µ? de medio IMDM (sin FCS) . Diluciones 1:1 posteriores proporcionaron una curva de dosis-respuesta de diez puntos. Se añadieron 100 µ? de cada dilución a las células en placas de 96 pocilios. Se aplicaron en este ensayo controles apropiados utilizando vehículo solo y compuesto de referencia. La concentración final de Me2SO era de 0.4%.
Tras incubar durante 22 horas a 37 °C, 5% de C02, se transfirieron 50 µ? de sobrenadante a placas de polipropileno de 96 pocilios de fondo redondo para la detección de ?ß42. Se añadieron 50 µ? de tampón de ensayo (Tris/Cl 50 mM, pH 7.4, NaCl 60 mM, BSA al 0.5%, TWEEN 20 al 1%) a los pocilios seguido de la adición de 100 µ? de anticuerpo de detección (BAP15 rutenilado 0.0625 µg/ml en tampón de ensayo) . Se preincubaron 50 µ? de una premezcla de anticuerpo de captura (anticuerpo 6E10 biotinilado, 1 µ9/t?1) y perlas magnéticas recubiertas de estreptavidina (Dynal M-280, 0.125 mg/ml) durante 1 hora a temperatura ambiente antes de la adición a las placas de ensayo. Las placas de ensayo se incubaron en un agitador durante 3 horas a temperatura ambiente y finalmente se leyeron en el analizador Bioveris M8 siguiendo las instrucciones del fabricante (Bioveris) .
Se realizó un seguimiento de la toxicidad de los compuestos mediante un ensayo de viabilidad celular de las células tratadas con compuesto utilizando un ensayo colorimétrico (ensayo CellTiter 96™ AQ, Promega) siguiendo las instrucciones del fabricante. Brevemente, tras extraer 50 µ? de sobrenadante de cultivo celular para la detección de ?ß42, se añadieron 20 µ? de solución lx de MTS/PES a las células y se incubaron durante 30 minutos a 37 °C, 5% de C02. A continuación, se registró la densidad óptica a 490 nm.
Los valores de IC50 para la inhibición de la secreción de ?ß42 se calcularon mediante análisis de ajuste mediante regresión no lineal utilizando el software XLfit 4.0 (IDBS) .
Los compuestos preferentes mostraron una IC50 <0.5 (µ?) . En la lista a continuación se proporcionan datos para todos los compuestos respecto a la inhibición de la secreción de ?ß42 : 5 5 25 5 25 Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede llevarse a cabo por vía rectal, por ejemplo en la forma de supositorios, o parenteralmente , por ejemplo en la forma de soluciones para inyección .
Los compuestos de fórmula I pueden procesarse con portadores inorgánicas u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Puede utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sales del mismo, y similares, a título de ejemplo de los portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Son portadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda, por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, sin embargo, ningún portador resulta habitualmente necesario en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Son portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Son portadores adecuados para los supositorios, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, y similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener, además, conservantes, solubilizantes , estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para modificar la presión osmótica, tampones, agentes enmascaradores o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas .
Los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador terapéuticamente inerte también son un objeto de la presente invención, al igual que un procedimiento para su producción, que comprende introducir en una forma de administración galénica uno o más compuestos de fórmula I y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas, conjuntamente con uno o más portadores terapéuticamente inertes.
Según la invención, los compuestos de fórmula I, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, resultan útiles en el control o prevención de enfermedades basadas en la inhibición de la secreción de ?ß42, tal como la enfermedad de Alzheimer.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y evidentemente deberá ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosis para adultos puede variar entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 1.000 mg al día de un compuesto de fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse en forma de una sola dosis o en dosis divididas y, además, el límite superior también puede excederse en el caso de que encuentre que ello se haya indicado.
Formulación de tableta (granulación húmeda) ítem Ingredientes mg/tableta 5 25 100 500 1 . Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2 . Lactosa anhidra DTG 125 105 30 150 3 . Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4 . Celulosa microcristalina 30 30 30 150 5 . Estearato de magnesio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Procedimiento de preparación 1 . Mezcla de los ítems 1 , 2 , 3 y 4 y granulado con agua purificada . 2 . Secado de los gránulos a 50 ° C .
Molido de los gránulos en un equipo de molido adecuado . 4 . Adición del ítem 5 y mezcla durante tres minutos ; compresión en una prensa adecuada.
Formulación de cápsula ítem Ingredientes mg/tableta 5 25 100 500 1. Compuesto de fórmula I 159 123 148 2. Lactosa anhidra 125 105 30 150 3. Almidón de maíz 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de magnesio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 1. Mezcla de los ingredientes 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos. 2. Adición de los ítems 4 y 5 y mezcla durante 3 minutos. 3. Rellenado de una cápsula adecuada.
Ejemplo 1 [8- (4-Fluoro-fenil) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [1,5-a]piridn-2-il] - [1- (3-me il- [1,2,4] iadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina a) 5-Cloro-3-metil- [1,2,4] tiadiazol A una suspensión de hidrocloruro de acetamidina (7 g, 0.07 moles) en diclorometano (75 mi) se añadió perclorometil-mercaptán (12 g, 0.063 moles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Tras enfriar a -10°C, se añadió lentamente una solución de hidróxido sódico (14 g, 0.348 moles) en agua (22.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 12 horas. Se añadió agua, se extrajo la fase acuosa con diclorometano, se secaron las fases orgánicas agrupadas sobre sulfato sódico y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante destilación al vacío de trayecto corto (75 °C, 30 mbar) , proporcionando el compuesto del título en forma de un líquido incoloro.
RMN H (CDC13, 300 MHZ) : d (ppm) = 2.64 (s, 3H) . b) 8- (3-Metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -1.4 -dioxa-8 -aza-spiro [4,5] decano A una solución preagitada (10 minutos a temperatura ambiente) de acetato de paladio (II) (180 mg, 0.001 mmoles) y 2- (diciclohexilfosfino) ifenilo (572 mg, 0.002 mmoles) en dioxano (10 mi) se añadió 1, 4-dioxa-8-azaspiro (4 , 5) decano (1.3 mi, 10 mmoles), 5-cloro-3 -metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol (1.48 g, 11 mmoles) y terc-butilato sódico (1.47 g, 15 mmoles) y se calentó en el microondas a 130 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con solución salina semisaturada, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas agrupadas sobre sulfato sódico, se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (1.87 g, 77%).
MS ISP (m/e) : 242.3 (23) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 4.00 (s, 4H) , 3.64-3.60 (m, 4H) , 2.40 (s, 3H) , 1.83-1.79 (m, 4H) . c) 1- (3-Metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-ona A una solución de 8- (3-metil- [1, 2 , 4] tiadiazol-5-il) -1.4-dioxa- 8 -aza-spiro [4.5] decano (1.75 g, 7 mmoles) en acetona (15 mi) se añadió una solución acuosa 2 N de HCl (50 mi) y se agitó a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió solución acuosa saturada de NaHC03 gota a gota hasta pH 7. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorómetaño, las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico y el solvente se evaporó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (1.29 g, 90%) .
MS ISP (m/e): 1983 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) = 3.88-3.84 (m, 4H) , 2.64-2.60 (m, 4H) , 2.44 (s, 3H) . d) 3- (4-Fluoro-fenil) -piridín-2-ilamina Una mezcla de 2-amino-3-bromopiridina (2.0 g, 11.2 mmoles), compuesto ácido 4 -fluorofenil-borónico (3.23 g, 22.4 mmoles), dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferrocén] paladio (II) diclorometano (733 mg, 0.001 mmoles) y se calentó una solución acuosa de Na2C03 (2 Ñ, 11.2 mi, 22.4 mmoles) en dioxano (30 mi) a 110°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico, las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando n-heptano/éter dietílico como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (1.95 g, 92%) .
MS ISP (m/e) : 189.3 (100) [ (M+H) +] .
RM ?? (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.08-8.06 (m, 1H) , 7.44-7.39 (m, 2H) , 7.34-7.31 (m, 1H) , 7.17-7.12 (m, 2H) , 6.76-6.72 (m, 1H) , 4.57 (bs, 2H) . e) N- (3- (4-Fluoro-fenil) -piridín-2-il) -N' -etoxicarbonil -tiourea A una solución de 3- (4-fluoro-fenil) -piridín-2 - ilamina (200 mg, 1.06 mmoles) en dioxano (10 mi) se añadió isotiocianato de etoxicarbonilo (141 µ?, 1.17 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se evaporó y el residuo se utilizó para la etapa siguiente sin purificación. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (340 mg, 100%) .
MS ISP (m/e): 320.1 (100) [ (M+H) +] . f) 8- (4-Fluoro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridín-2-ilamina A una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (370 mg, 5.32 mmoles) y N, -diisopropiletilamina (543 µ?, 3.19 mmoles) en MeOH (2 mi) y EtOH (2 mi) se añadió una solución de N-(3-(4-fluoro-fenil) -piridín-2-il) -N' -etoxicarbonil-tiourea (340 mg, 1.06 mmoles) en MeOH (2 mi) y EtOH (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 60 °C durante 3 horas. Se evaporaron los solventes y se añadió al residuo solución acuosa saturada de NaHC03. Se extrajo la fase acuosa con CH2C12, se secaron las fases orgánicas agrupadas sobre sulfato sódico, se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol (con amonio al 10%) como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (205 mg, 84%) .
MS ISP (m/e) : 229.2 (100) [(M+H)+].
RM 1H (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.31-8.28 (m, 1H) , 7.96-7.91 (m, 2H) , 7.50-7.47 (m, 1H) , 7.22-7.16 (m, 2H) , 6.94-6.89 (m, 1H) , 4.51 (bs, 2H) . g) 8- (4-Fluoro-fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidro- [1,2,4] triazolo[l, 5-a] piridín-2 - ilamina Se hidrogenó 8- (4 - fluoro-fenil ) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2-ilamina (232 mg, 1.02 mmoles) en EtOH (10 mi) y solución acuosa de HC1 (al 25%, 162 µ?, 1.12 mmoles) en presencia de paladio sobre carbono (al 10%, 232 mg, 0.22 mmoles) a 50 bar y 50°C durante 18 horas. Se separó el catalizador mediante filtración, se lavó completamente con EtOH y se eliminó el solvente de los filtrados agrupados. Se añadió solución acuosa saturada de NaHC03 al residuo. Se extrajo la fase acuosa con CH2C12, se secaron las fases orgánicas agrupadas sobre sulfato sódico, se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol (con amonio al 10%) como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (174 mg, 74%) .
MS ISP (m/e) : 233.1 (100) [(M+H)+].
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.14-7.09 (m, 1H) , 7.04-6.98 (m, 2H) , 4.14-4.03 (m, 1H) , 2.30-2.24 (m, 2H) , 2.15-1.90 (m, 3H) . h) [8- (4 -Fluoro-fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina A una solución de 8- (4-fluoro-fenil) -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro- [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-ilamina (60 mg, 0.258 mmoles) y 1- (3-metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-ona (76 mg, 0.387 mmoles) en dicloroetano seco (3 mi) se añadió tetraisopropil-ortotitanato (236 µ? , 0.75 mmoles) bajo una atmósfera de argón y se calentó a 85°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadieron borohidruro sódico (20 mg, 0.517 mmoles) y etanol (1.5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a 50°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. Se añadió una solución acuosa de Na2C03 (2 M) al residuo. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas agrupadas sobre sulfato sódico, se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol (con amonio al 10%) como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (28.8 mg, 27%).
MS ISP (m/e) : 414.3 (100) [ (M+H) +] : RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.13-7.09 (m, 2H) , 7.04-6.98 (m, 2H) , 4.14-4.01 (m, 4H) , 3.86-3.68 (m, 3H) , 3.35-3.25 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.31-1.91 (m, 6H) , 1.64-1.51 (m, 2H) .
Ejemplo 2 [8- (4-Fluoro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 1, etapa h) , partiendo de 1- (3-metil- [1, 2 , 4] tiadiazol-5-il) -piperidín- -ona (Ejemplo le) y 8- (4-fluoro-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-ilamina (Ejemplo lf ) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (rendimiento=28%) .
MS ISP (m/e) : 410.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.32-8.30 (m, 1H) , 7.96-7.91 (m, 2H) , 7.50-7.47 (m, 1H) , 7.21-7.15 (m, 2H) , 6.92-6.87 (m, 1H) , 4.53-4.51 (m, 1H) , 3.99-3.86 (m, 3H) , 3.40-3.31 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.29-2.24 (m, 2H) , 1.73-1.60 (m, 2H) .
Ejemplo 3 [5- (4-Fluoro-fenil) -5,6,7,8-tetrahidro- [1,2,4] riazolo [1,5-a]piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 1, etapa h) , partiendo de 1- (3-metil- [1, 2 , 4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -ona (Ejemplo le) y 5- (4-fluoro-fenil) -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-ilamina . El último compuesto puede prepararse análogamente al Ejemplo 1, etapas d-g) , partiendo de 2 -amino-6-bromo-piridina . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (rendimiento=30%) .
MS ISP (m/e) : 414.4 (100) [(M+H)+].
R N ¾ (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.06-6.94 (m, 2H) , 5.28-5,24 (m, 2H) , 4.00-3.97 (m, 4H) , 3.87-3.69 (m, 3H) , 3.31-3.21 (m, 2H) , 2.92-2.85 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.38-2.32 (m, 1H) , 2.18-1.83 (m, 5H) , 1.53-1.49 (m, 2H) .
Ejemplo 4 [5- (4-Fluoro- fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridín-2 - il] -[1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 1, etapa h) , partiendo de 1- (3-metil- [1, 2 , 4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -ona (Ejemplo le) y 5- (4-fluoro-fenil) - [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-ilamina. El último compuesto puede prepararse análogamente al Ejemplo 1, etapas d-f) , partiendo de 2-amino-6-bromo-piridina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e): 410.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN JH (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) = 7.95-7.90 (m, 2H) , 7.49-7.39 (m, 2H) , 7.23-7.18 (m, 4H) , 6.90-6.87 (m, 3H) , 4.47-4.44 (m, 2H) , 4.04-3.87 (m, 2H) , 3.39-3.30 (m, 2H) , 2.41 (S, 3H) , 2.27-2.21 (m, 2H) , 1.71-1.59 (m, 2H) .
Ejemplo 5 [1- (3,5-Dicloro-benzil) -lff- [1,2,4] triazol-3-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina a) 1- (3 , 5-Dicloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamina Se disolvió 3 -amino-1 , 2 , 4 -triazol (420 mg, 5.0 mmoles) en DMF (3 mi) bajo una atmósfera de argón, se añadió hidruro sódico (55%, 218 mg, 5.0 mmoles) a temperatura ambiente en partes pequeñas y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se añadió cloruro de 3 , 5-diclorobencilo (977 mg, 5.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, los solventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (357 mg, 29%) .
MS ISP (m/e) : 243.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN ¾ (CDCI3 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.75 (s, 1H) , 7.34-7.32 (m, 1H) , 7.13-7.12 (m, 2H) , 5.07 (s, 2H) . b) [1- (3, 5-Dicloro-benzil) -IH- [1,2,4] triazol-3-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 1, etapa h) , partiendo de 1- (3 -metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-ona (Ejemplo le) y 1- (3, 5-dicloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazolo-3-ilamina . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (rendimiento=27%) .
S ISP (m/e) : 424.2 (100) [(M+H)+] .
R N XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.75 (s, 1H) , 7.34-7.33 (m, 1H) , 7.13-7.12 (m, 2H) , 5.09 (s, 2H) , 4.12-4.10 (m, 1H) , 3.91-3.70 (m, 3H) , 3.35-3.26 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.23-2.15 (m, 2H) , 1.65-1.52 (m, 2H) .
Ej emplo 6 [1- (4-Metil-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 1, etapa h) , partiendo de 1- (3-metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -ona (Ejemplo le) y 1- (4-metil-bencil) -1H- [1, 2 , 4] triazolo-3-ilamina . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e): 370.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN ?? (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 7.61 (s, 1H) , 7.17 (m, 4H) , 5.09 (s, 2?) , 4.13-4.11 (m, 1?) , 3.89-3.70 (m, 3H) , 3.34-3.25 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.21-2.16 (m, 2H) , 1.64-1.51 (m, 2H) .
Ejemplo 7 [1- (3, 5-Fluoro-bencil) -IH- [1,2,4] triazol-3-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 1, etapa h) , partiendo de 1- (3-metil- [1, 2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-ona (Ejemplo le) y 1- (3-fluoro-bencil) -1H- [1, 2,4] triazolo-3-ilamina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro.
MS ISP (m/e) : 374.1 (100) [(M+H)+] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.70 (s, 1H) , 7.36-7.30 (m, 1H) , 7.05-6.92 (m, 2H) , 5.13 (s, 2H) , 4.19-4.17 (m, 1H) , 3.88-3.69 (m, 3H) , 3.34-3.24 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.21-2.15 (m, 2H) , 1.64-1.51 (m, 2H) .
Ejemplo 8 [1- (3-Metil) - [1,2,4] tiadiazol-5-il] -piperidín-4 -il] - [1- (3-trifluorometil-bencil-lH- [1,2,4] triazol-3 -il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 1, etapa h) , partiendo de 1- (3-metil- [1, 2 , 4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-ona (Ejemplo le) y 1- (3-trifluorometil-bencil) -1H- [1, 2,4] triazolo-3-ilamina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco .
MS ISP (m/e) : 424.3 (100) [(M+H)+] .
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.73 (s, 1H) , 7.61-7.58 (m, 1H) , 7.52-7.41 (m, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 4.20-4.18 (m, 1H) , 3.89-3.70 (m, 3H) , 3.33-3.24 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.21-2.15 (m, 2H) , 1.64-1.51 (m, 2H) .
Ejemplo 9 [1- (4-Fluoro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-il] - [1- (3-metil- [1, 2, 4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 1, etapa h) , partiendo de 1- (3-metil- [1, 2 , 4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -ona (Ejemplo le) y 1- (4-fluoro-bencil) -1H- [1, 2 , 4] triazolo-3-ilamina . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 374.2 (100) [(M+H)+] .
RMN K (CDCl3í 300 MHz): d (ppm) = 7.65 (s, 1H) , 7.27-7.22 (m, 1H) , 7.09-7.02 (m, 2H) , 5.10 (s, 2H) , 4.17-4.14 (m, 1H) , 3.88-3.69 (m, 3H) , 3.34-3.24 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.20-2.15 (m, 2H) , 1.64-1.51 (m, 2H) .
Ejemplo 10 [1- (4-Cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 1, etapa h) , partiendo de 1- (3-metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-ona (Ejemplo le) y 1- (4-cloro-bencil) -1H- [1, 2, ] triazol- 3 - ilamina . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 390.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN ? (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.65 (s, 1H) , 7.36-7.33 (m, 1H) , 7.20-7.17 (m, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 4.13-4.11 (m, 1H) , 3.88-3.67 (m, 3H) , 3.34-3.25 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.21-2.15 (m, 2H) , 1.64-1.52 (m, 2H) .
Ejemplo 11 [1- (3-Metil) - [1,2,4] tiadiazol-5-il] -piperidín-4-il] - [1-(3 , 4 , 5- trifluoro-bencil-lH- [1,2,4] triazol-3-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 1, etapa h) , partiendo de 1- ( 3 -metil - [1 , 2 , 4] tiadiazol-5 - il) -piperidín-4 -ona (Ejemplo le) y 1- (3 , 4, 5-trifluoro-bencil) -1H- [1, 2, 4] triazol-3-ilamina.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo .
MS ISP (m/e) : 410.3 (100) [(M+H)+].
RMN XH (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.75 (s, 1H) , 6.90-6.85 (m, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 4.17-4.14 (m, 1H) , 3.90-3.66 (m, 3H) , 3.35-3.25 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.21-2.16 (m, 2H) , 1.64-1.53 (m, 2H) , Ejemplo 12 [1- (2-Cloro-bencil) -lff- [1,2,4] triazol-3 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 1, etapa h) , partiendo de 1- (3 -metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-ona (Ejemplo le) y 1- (3-cloro-bencil) -1H- [1, 2, 4] triazol-3-ilamina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e): 390.3 (100) [(M+H)+].
RMN XH (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) = 7.73 (s, 1H) , 7.43-7.15 (m, 2H) , 5.26 (s, 2H) , 4.17-4.14 (m, 1H) , 3.90-3.70 (m, 3H) , 3.34-3.25 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.21-2.16 (m, 2H) , 1.65-1.52 (m, 2H) , Ejemplo 13 [1- (3-Cloro-bencil) -lff- [1,2,4] triazol-3-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 1, etapa h) , partiendo de 1- ( 3 -metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5- il ) -piperidín-4 -ona (Ejemplo le) y 1- (3-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro .
MS ISP (m/e) : 390.2 (100) [(M+H)+] .
RMN XH (CDC13, 300 Hz) : d (ppm) = 7.71 (s, 1H) , 7.32- 7.30 (m, 1H) , 7.25-7.24 (m, 2H) , 7.14-7.11 (m, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 4.14-4.12 (m, 1H) , 3.89-3.72 (m, 2H) , 3.35-3.26 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.22-2.16 (m, 2H) , 1.66-1.52 (m, 2H) .
Ejemplo 14 [1- (2, 4-Dicloro-bencil) -lff-pirazol-3 -il] - [1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4- i1] -amina a) 1- (2 , 4-Dicloro-bencil) -lH-pirazol-3-ilamina Se disolvió 3 -aminopirazol (506 mg, 5.8 mmoles) en DMF (2 mi) bajo una atmósfera de argón, se añadió hidruro sódico (al 55%, 241 mg, 5.5 mmoles) a temperatura ambiente en partes pequeñas y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se añadió cloruro de 2 , 4-diclorobencilo (1.100 mg, 5.5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, los solventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (700 mg, 52%) .
MS ISP (m/e) : 242.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.39-7.38 (m, 1H) , 7.21-7.20 (m, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 6.90-6.87 (m, 1H) , 5.65-5.64 (m, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 3.66 (bs, 2H) . b) [1- (2, 4-Dicloro-bencil) -lH-pirazol-3 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 1, etapa h) , partiendo de 1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-ona (Ejemplo le) y l-(2,4-dicloro-bencil) -lH-pirazol-3-ilamina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (rendimiento=56%) .
MS ISP (m/e): 423.1 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) = 7.40-7.39 (m, 1H) , 7.24-7.23 (m, 1H) , 7.20-7.17 (m, 1H) , 6.87-6.84 (m, 1H) , 5.62-5.61 (m, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 3.90-3.83 (m, 2H) , 3.60-3,51 (m, 2H) , 3.33-3.23 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.21-2.15 (m, 2H) , 1.61-1.48 (m, 2H) .
Ejemplo 15 [1- (4-Fluoro-bencil) -lH-pirazol-3-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 1, etapa h) , partiendo de 1- (3 -metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-ona (Ejemplo le) y 1- (4 -fluoro-bencil) - lH-pirazol -3 - ilamina . El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro.
MS ISP (m/e) : 373.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.18-7.13 (m, 3H) , 7.03-6.98 (m, 2H) , 5.58-5.57 (m, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 3.89-3.82 (m, 2H) , 3,58-3.48 (m, 2H) , 3.32-3.23 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.18-2.14 (m, 2H) , 1.60-1.47 (m, 2H) .
Ejemplo 16 [1- (4-Cloro-bencil) -lH-pirazol-3 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 1, etapa h) , partiendo de 1- (3-metil- [1, 2 , 4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-ona (Ejemplo le) y 1- (4-cloro-bencil) -lH-pirazol-3-ilamina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (rendimiento=70%) .
MS ISP (m/e) : 389.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.31-7.28 (m, 2H) , 7.16-7.15 (m, 1H) , 7.12-7.09 (m, 2H) , 5.59-5.58 (m, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 3.89-3.82 (m, 2H) , 3,59-3.49 (m, 2H) , 3.32-3.23 (m, 2H) , 2.41 (S, 3H) , 2.19-2.14 (m, 2H) , 1.61-1.49 (m, 2H) .
Ejemplo 17 [1- (3-Cloro-bencil) -lff-pirazol-3 -il] - [1- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 1, etapa h) , partiendo de 1- (3-metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -piperid£n-4-ona (Ejemplo le) y 1- (3-cloro-bencil) - lH-pirazol-3 - ilamina . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e): 389.2 (100) [(M+H)+].
RMN XH (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) = 7.27-7.25 (m, 2H) , 7.19-7.18 (m, 1H) , 7.17-7.15 (m, 1H) , 7.07-7.04 (m, 1H) , 5.61-5.60 (m# 1H) , 5.08 (s, 2H) , 3.90-3.83 (m, 2H) , 3.62-3,50 (m, 2H) , 3.33-3.24 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.21-2.15 (m, 2H) , 1.61-1.49 (m, 2H) .
Ejemplo 18 [1- (3, 4, 5 -Trifluoro-bencil) -lff-pirazol-3 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 1, etapa h) , partiendo de 1- ( 3 -metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5 - il) -piperidín-4 -ona (Ejemplo le) y 1- (3,4, 5-trifluoro-bencil) -lH-pirazol-3-ilamina . El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (rendimiento=42%) .
MS ISP (m/e) : 409.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.21-7.20 (m, 3H) , 6.79-6.75 (m, 2H) , 5.62 (m, 1H) , 5.03 (s, 2H) , 3.90-3.83 (m, 2H) , 3,59-3,51 (m, 2H) , 3.33-3.24 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.21-2.15 (m, 2H) , 1.61-1.48 (m, 2H) .
Ejemplo 19 [1- (3-Fluoro-bencil) -lH-pirazol-3-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 1, etapa h) , partiendo de 1- (3-metil- [1, 2 , 4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-ona (Ejemplo le) y 1- (3-fluoro-bencil) -lH-pirazol-3-ilamina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo (rendimiento=73%) .
MS ISP (m/e) : 373.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN 1H (CDC1 300 MHz) : d (ppm) = 7.30-7.27 (m, 2H) , 7.19-7.18 (m, 1H) , 7.00-6.94 (m, 1H) , 6.87-6.82 (m, 1H) , 5.61-5.60 (m, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 3.90-3.83 (m, 2H) , 3.64-3,50 (m, 2H) , 3.33-3.24 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.21-2.14 (m, 2H) , 1.62-1.48 (m, 2H) .
Ejemplo 20 [1- (2, 4-Dicloro-fenil) -5-metil-lH- [1,2,4] triazol-3- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina a) Terc-butil áster de ácido 4- [1- (2 , 4 -dicloro-fenil ) -5-metil- 1H- [1,2,4] triazol-3 - ilamino] -piperidín-l-carboxílico Preparado análogamente al Ejemplo 1, etapa h) , partiendo de terc-butil éster de ácido 4-oxo-piperidín-l-carboxílico. y 1- (2, 4-dicloro-fenil) -5-metil-lH- [1,2,4] triazol-3-ilamina. Él compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento=34%) .
MS ISP (m/e): 426.1 (100) [ (M+H) +] .
RMN ¾ (DMSO-D6í 300 MHz): d (ppm) = 7.91 (s, 1H) , 7.65-7.55 (m, 2H) , 5.99 (d, 1H) , 3.80-3.70 (m, 2H) , 3,50-3.40 (m, 1H) , 2.90-2.75 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 1.87 (d, 2H) , 1.39 (s, 9H) , 1.20-1.35 (m, 2H) . b) Hidrocloruro de [1- (2 , 4-dicloro-fenil) -5-metil-lH- [1,2,4] triazol-3-il] -piperidín-4-il -amina Se disolvió terc-butil éster de ácido 4- [1- (2, 4-dicloro-fenil) -5-metil-lH- [1,2,4] triazol-3-ilamino] -piperidín-1-carboxílico (120 mg, 0.28 mmoles) en dioxano (2 mi) saturado con gas HCl . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se trituró con éter dietílico, rindiendo el compuesto del título en forma de un sólido parduzco (57 mg, 56%) .
MS ISP (m/e) : 326.1 (100) [(M+H)+].
RMN XK (DMS0-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 9.22 (s amplio, 1H) , 9.00 (s amplio, 1H) , 8.82 (s amplio, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.70-7.60 (m, 2H) , 3.60-3,55 (m, 1H) , 3.23 (d, 2H) , 2.94 (qa, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.05 (d, 2H) , 1.68 (qa, 2H) . c) [1- (2 , 4 -Dicloro- fenil) -5-metil-lH- [1,2,4] triazol-3-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 1, etapa b) , partiendo de hidrocloruro de [1- (2 , 4-dicloro-fenil) -5-metil-lH- [1, 2 , 4] triazol -3 - il] -piperidín-4-il-amina y 5-cloro-3-metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol (Ejemplo 1, etapa a)). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido ligeramente amarillo (rendimiento=10%) .
MS ISP (m/e): 424.1/426.0 (100/72) [(M+H)+].
RMN ¾ (DMS0-D6, 300 MHz): d (ppm) = 7.91 (s, 1H) , 7.65-7.55 (m, 2H) , 6.10 (d, 1H) , 3.76 (s amplio, 2H) , 3.65-3,55 1H) , 3.27 (t, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) , 2.00 1.5 (qa, 2H) .
Ejemplo 21 [1- (6-Metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] - (4-fenil- 6,7- tetrahidro-benzotiazol-2 -il) -amina a) 2 -Bromo- 6 -fenil-ciclohexanona A una solución de 2-fenil-ciclohexanona (10.0 g, 57 mmoles) en CHC13 (20 mi) a -10°C se añadió una solución de bromo (9.6 g, 3.1 mi, 60 mmoles) en CHC13 (10 mi) y la mezcla de reacción se dejó que se calentase hasta 0°C. Tras 2 horas, se evaporó el solvente, se añadió metanol (30 mi) al residuo, se enfrió a 0°C, se agitó durante 30 minutos y se separó mediante filtración el sólido blanco, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5,48 g, 38%) .
MS ISP (m/e) : 253.0/ 255.1 (31/32) [ (M+H) +] , 270.1/ 272.1 (100/95) [ ( +NH4) +] - RMN XH ( CDCl 3 , 300 Hz) : d (ppm) = 7.37-7.28 (m, 3H) , 7.16-7.13 (m, 2H) , 4.83-4.76 (m, 1H) , 3.74-3.68 (m, 1H) , 2.80-2.75 (m, 1H) , 2.36-2.19 (m, 2H) , 2.13-1.93 (m, 3H) . b) 4-Fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina Se calentó bajo reflujo durante 12 horas una solución de 2-bromo-6-fenil-ciclohexanona (4.32 g, 17 mmmoles) y tiourea (1.18 g, 16 mmoles) en EtOH (150 mi) . Se evaporó el solvente, se añadió éter dietílico al residuo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se separó mediante filtración el sólido y se lavó con éter dietílico. Se disolvió el sólido en acetato de etilo y se lavó la fase orgánica tres veces con solución de carbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se evaporó el solvente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3.46 g, 88%) .
MS ISP (m/e) : 231.1 [ (M+H) +] .
R ¾ (DMS0-D6, 300 MHz) : d (ppm, sal de HBr) = 8.91 (bs, 2H) , 7.39-7.26 (ra, 3H) , 7.15-7.13 (m, 2H) , 4.02 (ra, 1H) , 2.63-2.57 (m, 2H) , 2.15-2.05 (m, 1H) , 1.73-1.66 (m, 3H) . c) Terc-butil éster de ácido 4- (4-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol -2-ilamino) -piperidín- 1-carboxílico A una solución de 4-fenil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzotiazol-2 - ilamina (1.15 mg, 5 mmoles) en dicloroetano (15 mi) se añadió a temperatura ambiente bajo agitación l-Boc-4-piperidona (1.57 g, 7.5 mmoles) y ortotitanato de tetraisopropilo (4.44 mi, 15 mmoles). Se agitó la reacción durante la noche a 85 °C en un tubo sellado. A temperatura ambiente se añadieron etanol (15 mi) y borohidruro sódico (378 mg, 10 mmoles) y la reacción se agitó a 85 °C durante 4.5 horas. Se añadió agua, se agitó la reacción durante 30 minutos y se separó mediante filtración el precipitado y se lavó con etanol . Se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se añadió agua y la reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa concentrada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de n-heptano/EtOAc 9:1 a 1:1 (v/v) como eluyente, rindiendo el compuesto del título en forma de un aceite viscoso amarillo pálido (1.58 g, 76%).
MS ISP (m/e) : 414.4 (100) [(M+H)+], 358.3 (34) [ (M-isobuteno+H) +] .
RMN K (DMS0-D6) 300 MHz) : d (ppm) = 7.26 (t, 2H) , 7.16 (t, 1H) , 7.06 (d, 2H) , 3.88 (m, 2H) , 3.27 (m, 2H) , 2.94 (m, 2H) , 2.59 (m, 1H) , 2.05 (m, 1H) , 1.82 (m, 2H) , 1.65 (m, 3H) , 1.38 (s, 9H) , 1.25 (m, 3H) . d) Dihidrocloruro de (4-fenil -4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-benzotiazol-2 - il ) -piperidín-4 - il -amina A una solución de terc-butil éster de ácido 4- (4-fenil-4,5,6, 7 -tetrahidro-benzotiazol-2 -ilamino) -piperidín-1-carboxílico (1.575 g, 3.8 mmoles) en cloruro de metileno (13.8 mi) se añadió solución 2 M de HCl en éter dietílico (6.9 mi). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y se trató el residuo con éter dietílico y se evaporó. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (1.32 g, 90%).
MS ISP (m/e) : 314.2 (100) [(M+H)+], 231.2 (34) [ (M+H) +] . R N XH (DMS0-D6í 300 MHz) : d (ppm) = 9.08 (br m, 2H) , 7.36 (t, 2H) , 7.25 (t, 1H) , 7.10 (d, 2H) , 4.15 (m, 1H) , 3.85 (m, 1H) , 3.27 (m, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 2.64 (m, 1H) , 2.07 (m, 3H) , 1.80 (m, 3H) , 1.60 (m, 1H) . e) [1- (6-Metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4 - il] - (4-fenil-4,5,6, 7 -tetrahidro-benzotiazol-2 -il ) -amina Se suspendió dihidrocloruro de (4-fenil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -piperidín-4-il-amina (77.3 mg, 0.2 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) . A 0°C, se añadió N,N-diisopropiletilamina (110 DI, 0.64 mmoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y agitación. A la solución amarilla se añadió 4-cloro-6-metilpirimidina (28.9 mg, 0.22 mmoles) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se calentó bajo reflujo durante la noche y después se calentó con N-metilpirrolidona en un horno de microondas a 200 °C durante 30 minutos. Se añadió agua y la reacción se extrajo dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc a EtOAc/EtOH 9:1 (v/v) como eluyente . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (55 mg, 68%) .
MS ISP (m/e) : 406.3 (100) [(M+H)+] .
RMN XH (DMS0-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 8.34 (s, 1H) , 7.31-7.24 (m, 3H) , 7.26 (t, 1H) , 7.06 (d, 2H) , 6.70 (s, 1H) , 4.17 (m, 2H) , 3.89 (m, 1H) , 3.06 (m, 2H) , 2.58 (m, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 2.04 (m, 1H) , 1.99 (m, 2H) , 1.68 (m, 3H) , 1.25 (m, 3H) .
Ejemplo 22 [1- (2-Metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] - (4-fenil-4,5,6,7- tetrahidro-benzotiazol-2 -il) -amina Se suspendió dihidrocloruro de (4-fenil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzotiazol-2 -il) -piperidín-4-il-amina (115.9 mg, 0.3 mmoles) en N-metilpirrolidona (3 mi). Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (165 ? 1, 0.96 mmoles) y 4-cloro-2-metilpirimidina (44.7 mg, 0.33 mmoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y agitación. Se calentó la reacción en un horno de microondas a 200°C durante 30 minutos. Se añadió agua y la reacción se extrajo dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc a EtOAc/EtOH 9:1 (v/v) como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite viscoso amarillo pálido (34 mg, 28%) .
MS ISP (m/e) : 406.4 (100) [ (M+H) +] .
RMN 1H (DMSO-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 8.03 (d, 1H) , 7.31-7.24 (m, 3H) , 7.16 (t, 1H) , 7.06 (d, 2H) , 6.61 (d, 1H) , 4.07 (m, 2H) , 3.89 (m, 1H) , 3,59 (m, 1H) , 3.04 (m, 2H) , 2.58 (m, 1H) , 2.04 (m, 1H) , 1.90 (ra, 2H) , 1.68 (m, 3H) , 1.30 (m, 3H) .
Ejemplo 23 [1- (3- etil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il) - (4-fenil-4 , 5,6,7- tetrahidro-benzotiazol-2 -il) -amina Se agitaron acetato de paladio (II) (3.6 mg( 0.016 mmoles) y 2 - (diciclohexilfosfino) bifenilo (11.6 mg, 0.032 mmoles) bajo nitrógeno a temperatura ambiente en dioxano (1.8 mi) durante 10 minutos. Se añadieron terc-butilato sódico (29 mg, 0.3 mmoles) , dihidrocloruro de (4 - fenil -4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-benzotiazol-2 -il) -piperidín-4-il-amina (77.3 mg, 0.2 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (69 ? 1, 0.4 mmoles) y 5-cloro-3-metil- [1, 2, 4] tiadiazol (29.6 mg, 0.22 mmoles) y la reacción se calentó a 200°C durante 30 minutos en un horno de microondas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando heptano/EtOAc 4:1 a 1:4 (v/v) como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (55 mg, 67%) .
MS ISP (m/e) : 412.2 (100) [ (M+H) +] .
RM 1H (DMSO-D6, 300 MHz): d (ppm) = 7.29 (d, 1H) , 7.26 (t, 2H) , 7.16 (t, 1H) , 7.06 (d, 2H) , 3.89 (m, 1H) , 3.65 (m, 3H) , 3.25 (m, 1H) , 2.60 (m, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.04 (m, 2H) , 1.68 (ra, 3H) , 1.49 (m, 2H) , 1.85 (m, 3H) .
Ejemplo 24 [1- (5-Metil- [1,3,4] tiadiazol-2-il) -piperidín-4-il) - (4-fenil-4 , 5,6, 7 - tetrahidro-benzotiazol-2-il) -amina Se agitaron acetato de paladio (II) (3.6 mg, 0.016 mmoles) y 2 - (diciclohexilfosfino) bifenilo (11.6 mg, 0.032 mmoles) bajo nitrógeno a temperatura ambiente en dioxano (1.8 mi) durante 10 minutos. Se añadieron terc-butilato sódico (29 mg, 0.3 mmoles), dihidrocloruro de (4 -fenil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -piperidín-4 - il-amina (77.3 mg, 0.2 mmoles) , N, -diisopropiletilamina (69 ? 1, 0.4 mmoles) y 2-bromo-5-metil-l .3 , 4-tiadiazol (40.2 mg, 0.22 mmoles) y la reacción se calentó a 200°C durante 30 minutos en un horno de microondas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando EtOAc como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo (23 mg, 28%) .
MS ISP (m/e) : 412.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN ¾ (D S0-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 7.33 (d, 1H) , 7.26 (d, 2H) , 7.16 (t, 1H) , 7.06 (d, 2H) , 3.89 (m, 1H) , 3.67 (m, 2H) , 3,52 (m, 1H) , 3.17 (m, 2H) , 2.59 (s, 1H) , 2.04 (m, 1H) , 1.92 (m, 3H), 1.68 (m, 3H) , 1.46 (m, 2H) .
Ejemplo 25 [1- (5-Metil- [l,3,4]oxadiazol-2-il) -piperidín-4-il) - (4-fenil-4 , 5,6, 7 - tetrahidro-benzotiazol-2 -il) -amina a) Sal potásica de alil-éster de ácido 4-hidroxi-l- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -1,2,5, 6-tetrahidro-piridín-3 -carboxilico A una solución de 5-metil-l, 3 , 4-oxadiazol-2-ilamina (198.2 mg, 2 ramoles) y acrilato de alilo (851 DL, 6 inmoles) en N-metilpirrolidona (4 mi) se añadió a temperatura ambiente bjao agitación y terc-butilato de nitrógeno-potasio (359.1 mg, 3.2 mmoles) . Se agitó la reacción durante la noche. A la suspensión formada se añadió tetrahidrofurano y se separó mediante filtración el compuesto del título, se lavó con tetrahidrofurano, se secó y se obtuvo el compuesto del título en forma de cristales de un sólido blanco (255 mg, 42%) .
MS ISP (m/e) : 266.1 (84) [ (M-K+H) +] , 208.2 (100).
RMN XH (D SO-D6, 300 MHz): d (ppm) = 5.90 (m, 1H) , 5.25 (d, 1H) , 5.06 (d, 1H) , 4.37(d, 2H) , 4.13 (s, 2H) , 3.43 (t, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.03 (t, 2H) . b) 1- (5 -Metil- [1,3,4] oxadiazol- 2 - il ) -piperidín-4 -ona Se disolvió sal potásica de aliléster de ácido 4-hidroxi-l- (5 -metil- [1,3,4] oxadiazol- 2 -il) -1,2,5,6-tetrahidropiridín-3-carboxílico (163 mg, 0.54 mmoles) en una cantidad reducida de solución acuosa al 25% de HC1 y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se evaporó dos veces el residuo con tolueno/tetrahidrofurano . Se suspendió el residuo en tetrahidrofurano (0.26 mi) . A una solución de trietilamina (263 DI, 1.88 mmoles) y ácido fórmico (42 DL, 1.08 mmoles) en tetrahidrofurano (0.51 mi) se añadió bajo nitrógeno y agitación una solución de acetato de paladio (II) (3.0 mg, 0.013 moles) y trifenilfosfina (7.3 mg, 0.027 mmoles) en tetrahidrofurano (0.77 mi). Tras agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente, la solución de catalizador preparada se añadió a la suspensión. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite viscoso amarillo (54 mg, 55%) .
MS ISP (m/e) : 279.1 (100) [(M+H)+], 182.1 (36), 222.1 (21) .
RMN ? (DMSO-D6, 300 ???): d (ppm) = 3.72 (t, 4H) , 2.47 (t, 4H) , 2.35 (s, 3H) . c) [1- (5-Metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4 - il] - (4-fenil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -amina A una solución de 4-fenil-4 , 5, 6 , 7 -tetrahidro-benzotiazol-2-ilamina (46 mg, 0.2 mmoles) en dicloroetano (0.6 mi) se añadió a temperatura ambiente bajo agitación 1- (5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4 -ona (50 mg, 0.28 mmoles) y ortotitanato de tetraisopropilo (178 DI, 0.6 mmoles) . Se agitó la reacción durante la noche a 90°C en un tubo sellado bajo nitrógeno. A temperatura ambiente se añadieron etanol (0.6 mi) y borohidruro sódico (15 mg, 0.4 mmoles) y la reacción se agitó a 85 °C durante 4.5 horas. Se añadió agua, se agitó la reacción durante 30 minutos y se separó mediante filtración el precipitado y se lavó con etanol . Se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se añadió agua y la reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa concentrada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Se purificó el residuo dos veces mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando CH2Cl2/MeOH 19:1 (v/v) y después un gradiente de AcOEt a AcOEt/EtOH 1:9 (v/v) como eluyentes, rindiendo el compuesto del título en forma de un aceite viscoso amarillo pálido (28 mg, 35%) .
MS ISP (m/e) : 396.1 (100) [(M+H)+] .
RMN ? (D SO-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 7.32 (d, 1H) , 7.26 (d, 2H) , 7.15 (t, 1H) , 7.05 (d, 2H) , 3.89 (m, 1H) , 3.67 (m, 2H) , 3,52 (m, 1H) , 3.09 (m, 2H) , 2.59 (m, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 2.04 (m, 1H) , 1.94 (m, 3H) , 1.68 (m, 3H) , 1.38 (m, 2H) .
Ejemplo 26 [1- (3-Cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-il] - [1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -piperidín-4-il] -amina Una solución de 1- (5-metil- [1, 3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4-ona (91 mg, 0.5 mmoles) y 1- (3-cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-ilamina (104 mg, 0.5 mmoles) en tolueno seco (8 mi) y ácido acético (0.4 mi) se calentó bajo reflujo en una trampa de Dean-Stark durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió etanol (5 mi), seguido de borohidruro sódico (19 mg, 0.5 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con agua y acetato de etilo, las capas orgánicas se agruparon, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron los solventes. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (91 mg, 49%) .
MS ISP (m/e) : 374.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN ¾ (CDCI3, 300 Hz) : d (ppm) = 7.70 (s, 1H) , 7.31-7.29 (m, 2H), 7.24-7.23 (m, 1H) , 7.14-7.11 (m, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 4.12-4.09 (m, 1H) , 3.96-3.89 (m, 2H) , 3.75-3.65 (m, 1H) , 3.22-3.12 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.20-2.12 (m, 2H) , 1.60-1.47 (m, 2H) .
Ejemplo 27 Dihidrocloruro de (4-bencil-6-metil-pirimidín-2-il) - (3,4,5, 6- tetrahidro-2H- [1,4'] bipiridinil-4 -il) -amina CIH A una suspensión de 4 -bencil -2 -cloro-6 -metil-pirimidina (patente O n° 2009/103652, 70 mg, 0.32 mmoles) y dihidrocloruro de 4 - (4 -aminopiperidín) piridina (ABCR, 80 mg, 0.32 mmoles) en dioxano (2 mi) se añadió carbonato potásico (885 mg, 6.4 mmoles), acetato de paladio (II) (3 mg, 0.013 mmoles) y 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo (11 mg, 0.031 mmoles) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche, se concentró, se hidrolizó y se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía en Si-amina (Silicycle, 10 g) utilizando ciclohexano/acetato de etilo como eluyente proporcionó un sólido gomoso que se disolvió en dioxano y se trató con unas cuantas gotas de dioxano saturado con gas HCl, rindiendo el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente amarillo (70 mg, 51%) .
MS ISP (m/e) : 360.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN ?? (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.25 (t, 2H) , 7.40-7.20 (m, 7H) , 6.62 (s, 1H) , 4.40-4.25 (m, 1H) , 4.17 (d, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3,50-3.35 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.03 (d, 2H) , 1.55 (q, 2H) .
Ejemplo 28 (4-Bencil-6-metil-pirimidín-2-il) - [1- (2 -metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4 -il] -amina a) Terc-butil áster de ácido [1- (2-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -carbámico Una suspensión de Boc-4 -aminopiperidina (715.3 mg, 3,5 mmoles) , 4 -cloro-2 -metilpirimidina (521 mg, 3.85 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (899 DI, 5.25 mmoles) en dioxano (14 mi) se calentó a 150°C en un horno de microondas durante 30 minutos. La reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título tras agitar el producto crudo con éter dietílico y secar, en forma de cristales blancos (649.5 mg, 64%) .
MS ISP (m/e) : 293.2 (100) [(M+H)+] , 237.1 (37) [ (M-isobuteno+H) +] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.11 (d, 1H) , 6.33 (d, 1H) , 4.46 (m, 1H) , 4.32(m, 2H) , 3.72 (s, 1H) , 3.00 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.03 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 1.38 (m, 2H) . b) Dihidrocloruro de 1- (2-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4 - i lamina A una solución de terc-butil éster de ácido [1- (2-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -carbámico (818.7 mg, 2.8 mmoles) en CH2C12 (14 mi) se añadió a temperatura ambiente bajo agitación una solución 2 M de HCl en éter dietílico (7 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y se trató el residuo dos veces con éter dietílico. Se obtuvo el compuesto del título tras eliminar el solvente bajo presión reducida, en forma de un sólido marrón pálido (869 mg, 100%) . MS ISP (m/e) : 193.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (DMS0-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 8.44 (br s, 2H) , 8.31 (d, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 4.92 (m, 1H) , 4.28 (m, 1H) , 3.38 (m, 2H) , 3.18 (m, 1H) , 2.54 (s, 3H) , 2.09 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) . c) (4-Bencil-6-metil-pirimidín-2-il) - [1- (2-metil-pirimidín-4 - il ) -piperidín-4-il] -amina Una solución de dihidrocloruro de 1- (2-metil-pirimidín-4 - il ) -piperidín-4 - ilamina (53 mg, 0.2 mmoles) , 4-bencil-2-cloro-6-metilpirimidina (48.1 mg, 0.22 mmoles) N,N-diisopropiletilamina (120 ? 1, 0.7 mmoles) en N-metil-pirrolidinona (1 mi) se calentó a 200°C en un horno de microondas durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice con AcOEt/EtOH 9:1 (v/v) como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (16 mg, 21%) .
MS ISP (m/e): 375.4 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 8.11 (d, 1H) , 7.28 (m, 5H) , 6.34 (d, 1H) , 6.24 (s, 1H) , 4.91 (d, 1H) , 4.32 (m, 2H) , 4.15 (m, 1H) , 3.86 (s, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.12 (m, 2H) , 1.46 (m, 2H) .
Ejemplo 29 2- [2- [1- (2-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-ilamino] -6- (4- trifluorometil-fenil) -pirimidín-4-il] -propan-2-ol Una mezcla de acetato de paladio (II) (2.7 mg, 0.012 mmoles) y 2- (diciclohexilfosfino) -bifenilo (8.4 mg, 0.024 mmoles) en dioxano (1 mi) se agitó bajo argón a 20 °C durante 10 minutos. La solución de catalizador resultante se añadió a ' una suspensión de carbonato potásico (692 mg, 5.0 mmoles), dihidrocloruro de 1- (2-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4 - ilamina (80 mg, 0.3 mmoles) y 2- [2-cloro-6- (4 -trifluorometil - fenil) -pirimidín-4-il] -propan-2-ol (95 mg, 0.3 mmoles) en dioxano (1.7 mi) . Se calentó la mezcla de reacción a 170 °C en un horno de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución hipersalina, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando CH2Cl2/MeOH al 0-10% como eluyente . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (9 mg, 6%) .
MS ISP (m/e) : 473.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN ¾ (CDCl3, 300 MHz) : d (ppm) = 8.14 (d, 2H) , 8.11 (d, 1H) , 7.75 (d, 2H) , 7.06 (s, 1H) , 6.39 (d, 1H) , 5.20 (d, 1H) , 4.35-4.50 (m, 3H) , 4.25 (br s, 1H) , 3.18 (m, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 2.22 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 1.55 (s, 6H) .
Ejemplo 30 2- [2- [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-ilamino] -6-(4-trifluorometil-fenil) -pirimidín-4-il] -propan-2-ol a) Terc-butil áster de ácido [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -carbámico Una suspensión de Boc-4 -aminopiperidina (613 mg, 3 mmoles) , 4-cloro-6-metilpirimidina (433 mg, 3.3 mmoles) y N, -diisopropiletilamina (771 DI, 4.5 mmoles) en dioxano (12 mi) se calentó a 150°C en un horno de microondas durante 30 minutos. La reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de AcOEt a AcOEt/EtOH 9:1 como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (693 mg, 79%) .
MS ISP (m/e) : 293.2 (100) [ (M+H) +] , 237.1 (58) [ (M+H) +] .
RIVL a? (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.50 (s, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 4.45 (m, 1H) , 4.32 (m, 2H) , 3.73 (m, 1H) , 3.02 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.04 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.35 (m, 2H) . b) Dihidrocloruro de 1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4 - ilamina A una solución de terc-butil éster de ácido [l-(6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4 -il] -carbámico (686 mg, 2.3 mmoles) en CH2C12 (12 mi) se añadió a temperatura ambiente bajo agitación una solución 2 M de HCl en éter dietílico (6 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se separó mediante filtración, se lavó con CH2C12 y éter dietílico, y se secó, rindiendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (610 mg, 98%) .
MS ISP (m/e): 193.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN ? (DMSO-D6, 300 MHz): d (ppm) = 8.77 (s, 1H) , 8.42 (br s, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 3.45 (m pico bajo agua, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.08 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) . c) 2- [2- [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4 -ilamino] -6- (4 -trifluorometil - fenil ) -pirimidín-4-il] -propan-2-ol Una solución de dihidrocloruro de 1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-ilamina (53 mg, 0.2 mmoles), 2- [2-cloro-6- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidín-4-il] -propan-2-ol (69,7 mg, 0.22 mmoles) y N, -diisopropiletilamina (120 ? 1, 0.7 mmoles) en N-metil-pirrolidinona (1 mi) se calentó a 160°C en un horno de microondas durante 5 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de AcOEt a AcOEt/EtOH 9:1 (v/v) como eluyente . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (36 mg, 38%) .
MS ISP (m/e) : 473.2 (100) [(M+H)+] .
RMN ¾ (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 8.53 (s, 1H) , 8.12 (d, 2H) , 7.73 (d, 2H) , 7.06 (s, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 5.22 (d, 1H) , 4.37 (m, 2H) , 4.26 (m, 1H) , 3.20 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.24 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 1.55 (s, 6H) .
Ejemplo 31 2 - {6- (4-Cloro-bencil) -2- [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4 -ilamino] -pirimidín-4 - il} -propan- 2 -ol A una solución de dihidrocloruro de 1- (6-metil pirimidín-4-il) -piperidín-4-ilamina (53 mg, 0.2 mmoles) N, -diisopropiletilamina (120 ? 1, 0.7 mmoles) en N-metil pirrolidinóna (0.5 mi) se calentó una solución de 2- [2-cloro-6- (4-cloro-bencil) -pirimidín-4 - il] -propan-2-ol (65.4 mg, 0.22 mmoles) en dioxano (1.5 mi) . La reacción se calentó a 160°C en un horno de microondas durante 5 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de AcOEt a AcOEt/EtOH 9:1 (v/v) como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (27 mg, 30%) .
MS ISP (m/e) : 453.3/455.2 (100/39) [(M+H)+] .
R N XH (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.52 (s, 1H) , 7.29 (d, 2H) , 7.20 (d, 2H) , 6.41 (s, 1H) , 5.10 (m, 1H) , 4.52 (m, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 4.11 (m, 1H) , 3.87 (m, "H) , 3.14 (s, "H) , 2.37 (s, 3H) , 2.06 (m, 2H) , 1.52 (m, 2H) , 1.43 (s, 6H) .
Ejemplo 32 (2 ' -Cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 4 ' ] bipiridinil-4-il) - (4, 6 -dimetil-pirimidín-2 -il) -amina Terc-butil áster de ácido 4- (4 , 6-dimetil-pirimidín-2-ilamino) -piperidín-l-carboxílico A una mezcla de 2 -cloro-4.6-dimetilpirimidina (5.00 g, 0.035 moles), 4-amino-l-Boc-piperidina (7.023 g, 0.035 moles), terc-butóxido sódico (5.055 g, 0.53 moles) en dioxano (120 mi) se añadió bajo una atmósfera de argón, acetato de paladio (II) (0,630 g, 0.003 moles) y 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo (1.966 g, 0.006 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a 130 °C. Se diluyó con acetato de etilo (400 mi) y se lavó con carbonato sódico acuoso (1 M, 200 mi) , agua (200 mi) y solución hipersalina (150 mi) . Las capas acuosas agrupadas se extrajeron con acetato de etilo (400 mi) y las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico. La concentración y purificación mediante cromatografía (Si02, n-heptano/acetato de etilo=2:l a 1:1) proporcionó el compuesto del título (5.44 g, al 51%) en forma de un aceite naranja.
MS ISP (m/e) : 307.1 (100) [ ( +H) +] .
R N ¾ (CDCI3 , 300 MHz) : d (ppm) = 1.30-1.45 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) , 1.95-2.05 (m, 2H) , 2.27 (s, 6H) , 2.90-3.05 (m, 2H) , 3.95-4.10 (m, 3H) , 4.75 (d br, 1H) , 6.31 (s, 1H) . b) (4 , 6-Dimetil-pirimidín-2 -il) -piperidín-4-il-amina A una solución de terc-butil éster de ácido 4- (4,6-dimetil-pirimidín-2-ilamino) -piperidín-l-carboxílico en THF (50 mi) se añadió gota a gota a 0°C ácido hidroclórico (4 M en dioxano, 44.3 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró y se secó. El residuo se diluyó con agua (160 mi) y se lavó con acetato de etilo (130 mi) . A la capa acuosa se añadió acetato de etilo (160 mi) y carbonato sódico (28.5 g) y se extrajo con acetato de etilo (160 mi) . El secado de las capas orgánicas agrupadas sobre sulfato sódico proporcionó el compuesto del título (2.15 g, al 59%) en forma de un sólido amarillo pálido.
MS ISP (m/e) : 207.3 (100) [(M+H)+].
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 1.30-1.45 (m, 2H) , 1.60 (s br, 1H) , 2.00-2.10 (m, 2H) , 2.27 (s, 6H) , 2.75 ("td", 2H) , 3.10 ("dt", 2H) , 3.90-4.05 (m, 1H) , 4.85 (d br, 1H) , 6.29 (s, 1H) . c) (21 -Cloro-3 , 4, 5, 6 -tetrahidro-2H- [1,4'] bipiridinil -4 -il) - (4 , 6-dimetil-pirimidín-2-il) -amina A una solución de 4 , 6-dimetil-pirimidín-2-il) -piperidín-4 -il-amina (100 mg, 0.49 mmoles) en DMF (1.0 mi) se añadió 2-cloro-4-fluoropiridina (57 µ?, 0.63 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (117 µ?, 0.68 mmoles). Bajo una atmósfera de argón se calentó la mezcla de reacción a 150 °C durante 30 minutos en un horno de microondas. Se diluyó con acetato de etilo (15 mi) y se lavó con agua (15 mi) y solución hipersalina (10 mi) . Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (15 mi) y las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico. La purificación mediante cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo/metanol=100 : 0 : 0 a 0:90:10) proporcionó el compuesto del título (121 mg, 79%) en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 318.1 (100) [(M+H)+] .
RMN XK (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 1.40-1.60 (m, 2H) , 2.10-2.20 (m, 2H) , 2.28 (s, 6H) , 3.10("td", 2H) , 3.80 ("dt", 2H) , 4.05-4.20 (m, 2H) , 4.75 (d br, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 6.07 (dd, 1H) , 6.15 (d, 1H) , 8.00 (d, 1H) .
Ejemplo 33 (4, 6-Dimetil-pirimidín-2-il) - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 32 (etapa c) , se preparó el compuesto del título, (4 , 6-dimetil-pirimidín-2-il) - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4 - il] -amina a partir de 4 , 6-dimetil-pirimidín-2-il) -piperidín-4-il-amina utilizando 4-cloro-6-metilpirimidina en lugar de 2-cloro-4-fluoropiridina y se obtuvo en forma de un aceite incoloro.
MS ISP (m/e): 299.4 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDCl3í 300 MHz): d (ppm) = 1.40-1.52 (m, 2H) , 2.10-2.20 (m, 2H) , 2.29 (s, 6H) , 2.36 (s, 3H) , 3.10-3.25 (m, 2H) , 4.10-4.20 (m, 1H) , 4.25-4.40 (m, 2H) , 4.95 (d br, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) .
Ejemplo 34 2- [6- (4-Cloro-bencil) -2- (2 ' ,5 ' -dimetil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1,4'] bipiridinil-4-ilamino) -pirimidín-4-il] -propan-2-ol a) l-Oxido de 4-cloro-2 , 5-dimetil-piridina Una mezcla de bromuro de 2 , 5-dimetil-l-oxi-piridín-4-ol (5,00 g, 22,7 mmoles) en oxicloruro de fósforo (4.15 ml, 45.5 mmoles) se agitó durante 3 horas a 130 °C. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se vertió cuidadosamente sobre carbonato sódico acuoso (1 M, 100 ml) . Tras agitar durante 15 minutos, se añadió éter terc-butilmetílico (50 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La capa acuosa se separó y se extrajo con éter terc-butilmetílico (50 ml) . Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío, proporcionando un aceite marrón. La extracción extensiva adicional de la capa acuosa con acetato de etilo (50 ml) y el secado sobre sulfato sódico proporcionaron el compuesto del título (1.32 g, al 41%) en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 157.0 (100) [(M+H)+] .
RM ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 2.26 (s, 6H) , 2.45 (s, 3H) , 7.21 (s, 1?) , 8.12 (s, 1H) . b) 2 ' , 51 -Dimetil-3,4,5, 6 -tetrahidro-2H-[1,4'] bípiridinil-4-ilamina Una mezcla de 1-óxido de 4-cloro-2.5-dimetil-piridina (200 mg, 1.41 mmoles) , Boc-4 -aminopiperidina (311 mg, 1.55 mmoles) y N, -diisopropiletilamina (484 µ? , 2.82 mmoles) en sulfolano (1 mi) se calentó a 160 °C durante 30 minutos en un horno de microondas seguido del calentamiento a 220 °C durante 30 minutos. Tras la adición de ácido hidroclórico acuoso (al 25% en agua, 0.5 mi), la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se trató con amonio en metanol y se concentró. La purificación mediante cromatografía (Si02, diclorometano/metanol/amonio=95 : 4.5 : 0.5 a 90:9:1) proporcionó el compuesto del título (99 mg, al 40%) en forma de un aceite marrón pálido.
MS ISP (m/e) : 206.3 (100) [(M+H)+].
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 1.45-1.60 (m, 2H) , 1.63 (s br, 2H) , 1.85-1.95 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.65-2.75 (m, 2H) , 2.75-2.90 (m, 1H) , 3.20-3.35 (m, 2H) , 6.65 (S, 1H) , 8.11 (s, 1H) . c) 2- [6- (4-Cloro-bencil) -2- (21 , 5 ' -dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,4'] bipiridinil-4-ilamino) -pirimidín-4 - il] -propan-2-ol A una mezcla de 21 , 51 -dimetil-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1, 4 ' ] bipiridinil-4-ilamina (143 mg, 0.48 mmoles), 2- [2- cloro-6- (4-cloro-bencil) -pirimidín-4-il] -propan-2-ol (99 mg, 0.48 mmoles) , carbonato potásico finamente molido (100 mg, 0.72 mmoles) en dioxano (2 mi) se añadió bajo una atmósfera de argón, acetato de paladio (II) (5 mg, 0.02 mmoles) y 2-(diciclohexilfosfino) bifenilo (17 mg, 0.05 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 150 °C durante 30 minutos. La concentración y la purificación mediante cromatografía (Si02, n-heptano/acetato de etilo/ (acetato de etilo/trietilamina) =95 : 5) =50 : 50 : 0 a 0:80:20) proporcionó el compuesto del título (67 mg, 30%) en forma de una espuma marrón pálido.
MS ISP (m/e) : 466.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 1.43 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 1.60-1.71 (m, 2H) , 2.10-2.25 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.75-2.90 (m, 2H) , 3.22-3.35 (m, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.90-4.15 (m, 1H) , 4.57 (s, 1H) , 5.30 (s br, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 7.18-7.35 (m, 4H) , 8.16 (s, 1H) .
Ejemplo 35 2- [6- (4-Cloro-bencil) -2- (2 ' -metil-3 , 4 , 5 , 6 - tetrahidro-2H- [1,4'] bipiridinil-4 -ilamino) -pirimidín-4-il] -propan-2-ol a) Terc-butil áster de ácido 4- [4- (4-cloro-bencil) -6- (1- hidroxi-l-metil-etil) -pirimidín-2-ilamino] -piperidín-1-carboxílico A una mezcla de 2- [2-cloro-6- ( -cloro-bencil ) -pirimidín-4-il] -propan-2-ol (500 mg, 1.68 mmoles) , 4-amino-l-Boc-piperidina (404 mg, 2.02 mmoles), terc-butóxido sódico (243 mg, 2.52 mmoles) en dioxano (2.5 mi), se añadió bajo una atmósfera de argón, acetato de paladio (II) (30 mg, 0.14 mmoles) y 2 - (diciclohexilfosfino) bifenilo (94 mg, 0.27 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 30 minutos en un horno de microondas. Se diluyó con acetato de etilo (15 mi) y se lavó con agua (15 mi) y solución hipersalina (15 mi). Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (15 mi) y se secaron sobre sulfato sódico. La purificación mediante cromatografía (Si02, heptano: acetato de etilo=80:20 a 60:40) proporcionó el compuesto del título (230 mg, 30%) en forma de un aceite marrón pálido.
MS ISP (m/e) : 461.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 1.41 (s, 3H) , 1.47 (s, 9H) , 1.55 (s, 3H) , 1.50-1.70 (m, 2H) , 1.95-2.10 (m, 2H) , 2.80-3.00 (m, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 3.90-4.10 (m, 3H) , 4.50-4.55 (s, 1H) , 4.95-5.05 (s br, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 7.17-7.29 (m, 4H) . b) 2- [6- (4-Cloro-bencil) -2- (piperidín-4 - ilamino) -pirimidín-4-il] -propan-2-ol A una solución de terc-butil éster de ácido 4- [4- (4-cloro-bencil) -6- (1-hidroxi-l-metil-etil) -pirimidín-2 -ilamino] -piperidín-l-carboxílico (220 mg, 0.447 mmoles) en diclorometano (5 mi) se añadió a 0°C ácido trifluoroacético (365 µ? , 4.77 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas dejando que se calentase hasta la temperatura ambiente. Se basificó mediante la adición de solución acuosa 1 M de carbonato sódico (5 mi) y se extrajo con diclorometano (15 mi) . Las capas orgánicas se lavaron con solución acuosa 1 M de carbonato sódico (15 mi) y se secaron sobre sulfato sódico. La concentración proporcionó el compuesto del título (192 mg, al 99%) enforma de un semisólido marrón.
MS ISP (m/e) : 361.2 (100) [ (M+H) +] .
R ¾ (CDCI3 , 300 Hz) : d (ppm) = 1.30-1.40 (m, 2H) , 1.40 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 1.95-2.10 (m, 2H) , 2.65-2.80 (m, 2H) , .3.05-3.20 (m, 2H) , 3.89 (s, 1H) , 3.80-4.00 (m, 1H) , 3.85 (s, 2H) , 5.03 (s br, 1H) , 5.29 (s, 1H) , 6.35 (s, 1H) , 7.18-7.29 (m, 4H) . c) 2- [6- ( -Cloro-bencil) -2- (2 ' -metil-3 , 4, 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,4'] bipiridinil-4-ilamino) -pirimidín-4-il] -propan-2-ol Una solución de 2- [6- (4 -cloro-bencil ) -2- (piperidín-4 -ilamino) -pirimidín-4 - il] -propan-2-ol (76 mg, 0.19 mmoles), 4-cloro-2-picolina (24 mg, 0.19 mmoles) y trietilamina (53 µ? , 0.38 mmoles) en sulfolano (0.76 mi) se agitó en un baño de aceite precalentado a 150 °C durante 30 minutos. Tras añadir adicionalmente 4-cloro-2-picolina (24 mg, 0.19 mmoles) y trietilamina (53 µ? , 0.38 mmoles) , la solución se agitó durante 60 minutos adicionales a 150 °C. Se diluyo con acetato de etilo (15 mi) y se lavó con solución acuosa 1 M de carbonato sódico (20 mi) , agua (15 mi) y solución hipersalina (15 mi) . Las capas acuosas agrupadas se extrajeron con acetato de etilo (15 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. La concentración y purificación mediante cromatografía (Si02/ diclorometano/metanol/trietilamina=95 :4.5 : 0.5) proporcionaron el compuesto del título (34 mg, al 40%) en forma de una espuma blanquecina.
MS ISP (m/e) : 452.2' (100) [(M+H)+] .
RMN XK (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 1.41 (s, 3H) , 1.42 (s, 3H) , 1.45-1.60 (m, 2H) , 2.05-2.20 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.95-3.10 (ra, 2H) , 3.75-3.90 (m, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 4.00-4.10 (m, 1H) , 4.50 (s br, 1H) , 5.02 (s br, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 6.50-6.55 (m, 1H) , 6.55-6.60 (m, 1H) , 7.18-7.35 (m, 4H) , 8.15 (d, 1H) .
Ejemplo 36 (4-Bencil-6-metil-pirimidín-2-il) - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina a) Terc-butil éster de ácido [l-(3-metil- [1, 2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -carbámico Se agitaron acetato de paladio (II) (5.4 mg, 0.024 mmoles) y 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo (17.4 mg, 0.048 mmoles) bajo nitrógeno a temperatura ambiente en dioxano (1.7 mi) durante 10 minutos. Se añadieron terc-butilato sódico (44 mg, 0.33 mmoles) , Boc-4 -aminopiperidina (61.3 mg, 0.3 mmoles) y 5 -cloro-3 -metil- [1 , 2 , 4 ] tiadiazol (44.4 mg, 0.33 mmoles) y la reacción se calentó a 150 °C durante 30 minutos en un horno de microondas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de n-heptano/EtOAc 9:1 a 1:1 (v/v) como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo (39 mg, 44%) .
MS ISP (m/e) : 299.2 (100) [ (M+H) +] , 243.2 (100) [ (M-isobuteno+H) +] .
RMN ? (DMSO-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 6.92 (br d, 1H) , 3.72 (m, 2H) , 3.03 (m, 1H) , 3.25 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 1.83 (m, 2H) , 1.44 (m, 2H) , 1.38 (s, 9H) . b) Dihidrocloruro de 1- (3 -metil - [1, 2 , 4] tiadiazol -5 - il ) -piperidín-4-ilamina A una solución de terc-butil éster de ácido [1- (3-metil- [1, 2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -carbámico (256 mg, 0.86 mmoles) en CH2C12 (8.6 mi) se añadió a temperatura ambiente bajo agitación una solución 2 M de HC1 en éter dietílico (4,3 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente bajo presión reducida. El producto crudo se trató dos veces con éter dietílico, rindiendo el compuesto del título en forma de un semisólido amarillo (260 mg, al 100%) .
MS ISP (m/e) : 199.1 (100) [ (M+H) +] , 182.1 (52).
RM XH (DMSO-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 8.26 (br s, 3H) , 3.81 (m, 2H) , 3.29-3.20 (m, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.02 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) . c) (4-Bencil-6-metil-pirimidín-2-il) - [ (R) -1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -pirrolidín-3 - il] -amina Una solución de dihidrocloruro de 1- (3-metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-ilamina (54.2 mg, 0.2 mmoles), 4-bencil-2-cloro-6-metilpirimidina (48.1 mg, 0.22 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (120 ? 1, 0.7 mmoles) en dioxano (0.6 mi) se calentó a 200 °C en un horno de microondas durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando EtOAc como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite viscoso amarillo (22 mg, 29%) .
MS ISP (m/e) : 381.3 (100) [(M+H)+].
RM XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.32-7.21 (m, 5H) , 6.26 (s, 1H) , 5.27 (m, 1H) , 4.13 (m, 1H) , 3.86 (m, 4H) , 3.33 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 2.13 (m, 2H) , 1.62 (m, 2H) .
Ejemplo 37 2- [2- [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4- ilamino] -6- (4-trifluorometil- fenil) -pirimidín-4-il] -propan-2 - Una solución de dihidrocloruro de l-(3-metil- [ 1 , 2 , 4 ] t iadi azol - 5 - i 1 ) - p iperidín - 4 - i 1 amina (54.2 mg , 0.2 mmoles), 2 - [ 2 - c loro - 6 - ( 4 - tri f luoromet i 1 - feni 1 ) - pirimidín- - il] -propan-2 -ol (69.7 mg , 0.22 mmoles) y , - di i soprop i 1 et i 1 amina (120 ? 1, 0.7 mmoles) en dioxano (2 mi) se calentó a 200°C en un horno de microondas durante 2 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con CH2Cl2/MeOH 19:1 (v/v) como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite viscoso marrón (26 mg , 27%) .
MS ISP (m/e) : 479.1 (100) [ (M+H) +] .
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.12 (d, 2H) , 7.73 (d, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 5.21 (br d, 1H) , 4.37 (s, 1H) , 4.25 (m, 1H) , 3.90 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.23 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 1.55 (m, 6H) .
Ejemplo 38 2-{6- (4-Cloro-bencil) -2- [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-ilamino] -pirimidín-4-il}-propan-2-ol Análogamente al Ejemplo 29, se hizo reaccionar 1- (3-metil - [l,2,4]tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il amina (59,5 mg, 0.3 inmoles) con 2 - [ 2 - c loro - 6 - ( 4 - cl oro -f enil ) -pirimidín-4 - il ] -propan- 2 -ol (85 mg , 0.3 mmoles) , proporcionando el compuesto del título (55 mg , 41%) en forma de una espuma blanquecina.
MS ISP (m/e): 445.2 (98) [(M+H)+].
RMN H (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) = 7.96 (d, 2H) , 7.45 (d, 2H) , 7.02 (s, 1H) , 5.18 (d, 1H) , 4.45 (s, 1H) , 4.22 (br s, 1H) , 3.92 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.24 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 1.54 (s, 6H) .
Ejemplo 39 2-{6- (4-Cloro-bencil) -2- [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5- il) -piperidín-4-ilamino] -pirimid£n-4-il}-propan-2-ol a) 2- (2 , 6-Dicloro-pirimidín-4-il) -propan-2-ol A una solución bajo agitación de 2 , 6 -dicloro-pirimidín- 4 -carboxilato de metilo (1.03 g, 5.0 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mi) se añadió a -75°C durante 10 minutos una solución 3 M de cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (3.66 mi, 11.0 mmoles). La solución se agitó a -78°C durante 30 minutos, después se calentó hasta 0°C a lo largo de 10 minutos, y se continuó la agitación durante 2 horas a 0°C. La reacción se detuvo mediante la adición de solución saturada de cloruro amónico (40 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mi) . La capa orgánica se separó, se lavó con solución hipersalina, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró bajo presión reducida. El aceite restante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo al 0-20% como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0.76 g, 73%) en forma de aceite amarillo pálido.
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.53 (s, 1H) , 2.85 (s, 1H) , 1.58 (s, 6H) . b) 2 , 4-Dicloro-6- (l-metil-l-trimetilsilaniloxi-etil) -pirimidina Una mezcla de 2- (2 , 6-dicloro-pirimidín-4-il) -propan-2-ol (1.04 g, 5.0 mmoles) y N, O-bis (trimetil-silil) acetamida (1.49 mi, 6.0 mmoles) se agitó a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20 °C y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, utilizando heptano/acetato de etilo al 0-10% como eluyente, proporcionando el compuesto del título (1.16 g, 83%) en forma de un aceite incoloro.
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.60 (s, 1H) , 1.57 (s, 1H) , 0.21 (s, 6H) . c_) 2-Cloro-4- (4 -cloro-bencil) -6- (1-metil-l-trimetilsilaniloxi-etil) -pirimidina A una solución de 2 , 4 -dicloro- 6 - ( 1-metil-l-trimetilsilaniloxi-etil) -pirimidina (5.02 g, 18.0 mmoles) en THF (60 mi) se añadió Pd(TPP)4 (0.83 g, 0.72 mmoles). La solución se burbujeó con argón, y posteriormente se añadió una solución 0.5 M de cloruro de 4-cloro-bencilzinc en tetrahidrof rano (36 mi, 18.0 mmoles) a 20 °C durante 1 a 3 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 3 horas bajo una atmósfera de argón. Tras enfriar la mezcla a 20 °C, se añadió solución acuosa saturada de cloruro amónico (30 mi) para inactivar la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi) y se lavaron las capas orgánicas con solución hipersalina (2 x 30 mi) , se secaron sobre sulfato sódico, y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo al 0-30% como eluyente, proporcionando el compuesto del título (4.72 g, 7r%) en forma de un aceite incoloro.
MS ISP (m/e) : 369.0 (54) [(M+H)+]. d) 2- [2-Cloro-6- (4 -cloro-bencil ) -pirimidín-4 - il] -propan- 2-ol Una solución de 2-cloro-4- (4-cloro-bencil) -6- (1-metil-l-trimetilsilaniloxi-etil) -pirimidina (3.69 g, 10.0 mmoles) y monohidrato de ácido toluén-4 -sulfónico (0.19 g, 1.0 mmol) en tetrahidrofurano acuoso al 90% (40 mi) se agitó a 20°C durante 2 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y con solución hipersalina. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó bajo presión reducida. El aceite residual se cristalizó a partir de ciclohexano, proporcionando el compuesto del título (2.28 g, 77%) en forma de un sólido blanco.
RM XH (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.31 (d, 2H) , 7.21 (d, 2H) , 7.18 (s, 1H) , 4.07 (s, 2H) , 3.12 (s, 1H) , 1.51 (s, 6H) . e) 2- {6- (4 -Cloro-bencil) -2- [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-ilamino] -pirimidín-4-il} -propan-2-ol Análogamente al Ejemplo 29, se hizo reaccionar l-(3- metil- [1, 2, 4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - ilamina (65 mg, 0.33 mmoles) con 2- [2-cloro-6- (4 -cloro-bencil ) -pirimidín-4-il] -propan-2-ol (98 mg, 0.33 mmoles) , proporcionando el compuesto del título (55 mg, 36%) en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 459.4 (100) [ (M+H) +] .
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.28 (d, 2H) , 7.19 (d, 2H) , 6.43 (s, 1H) , 5.02 (d, 1H) , 4.42 (s, 1H) , 4.12 (br s, 1H) , 3.88 (m, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.32 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.16 (m, 2H) , 1.62 (m, 2H) , 1.43 (s, 6H) .
E emplo 40 2- [2- [1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín- -ilamino] -6- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidín-4-il] -propan-2-ol a) O-bencil-oxima de 1- (5 -metil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2 - il ) -piperidín-4 -ona Una solución de 1- (5-metil- [1, 3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4-ona (1.52 g, 8.39 mmoles), hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina (1.50 g, 9.23 mmoles) y acetato amónico (1.62 g, 21.0 mmoles) en MeOH (34.5 mi) se calentó bajo reflujo durante 2 horas bajo nitrógeno. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de AcOEt a AcOEt/EtOH 9:1 (v/v) como eluyente, rindiendo el compuesto del título en forma de un aceite viscoso amarillo pálido (2.32 g, 96%) .
MS ISP (m/e) : 287.3 (35) [(M+H)+], 309.4 (10) [(M+Na)+]. M XH (DMSO-D6, 300 MHz): d (ppm) = 7.35 (m, 5H) , 5.03 (s, 2H) , 3,51 (sept, 4H) , 2.64 (t, 2H) , 2.37 (t, 2H) , 2.33 (s, 3H) . b) 1- (5-Metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4 - ilamina Una solución de 0-bencil -oxima de 1- (5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4 -ona (2.32 g, 8.1 mmoles) en solución 7 M de NH3 en MeOH (40.5 mi) se hidrogenó bajo una atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono (al 10%, 464 mg) . El catalizador se separó mediante filtración y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró bajo presión reducida, rindiendo el compuesto del título (1.61 g, al 100%) en forma de un sólido amarillo.
MS ISP (m/e): 183.1 (100) [(M+H)+], 166.2 (46) [ (M-NH3+H) +] .
RMN ¾ (DMSO-D6, 300 MHz): d (ppm) = 3.68 (m, 2H) , 3.01 (m, 2H) , 2.75 (m, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 1.73 (m, 2H) , 1.25 (m, 2H) . c) 2- [2- [1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4 -ilamino] -6- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidín-4-il] -propan-2-ol Una solución de 1- (5-metil- [1, 3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín- -ilamina (36.5 mg, 0.2 mmoles) , 2- [2-cloro-6- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-il] -propan-2-ol (69.1 mg, 0.22 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (52 D I, 0.3 mmoles) en dioxano (2 mi) se calentó a 160°C en un horno de microondas durante 5.5 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice con EtQAc/EtOH 9:1 (v/v) como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (29 mg, 31%) .
MS ISP (m/e) : 463.2 (100) [(M+H)+], 445.1 (32) [ (M-H20+H)+], 485.3 (11) [(M+Na)+] .
R N ¾ (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 8.11 (d, 2H) , 7.74 (d, 2H) , 7.07 (s, 1H), 5.22 (m, 1H) , 4.41 (m, 1H) , 4.19 (m, 1H) , 4.00 (m, 2H) , 3.26 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.20 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 1.55 (s, 6H) .
Ejemplo 41 (4-Bencil-6-metil-pirimidín-2-il) - [1- (3 -bromo- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] -amina Una solución de hidrocloruro de (4-bencil-6-metil- pirimidín-2-il) -piperidín-4-il-amina (125 mg, 0.39 mmoles) , 3-bromo-5-cloro- [1, 2 , 4] tiadiazol (39 mg, 0.19 mmoles) y ?,?-diisopropiletilamina (66 DI, 0.39 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mi) se calentó a 95 °C durante 4.5 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de CH2C12 a CH2Cl2/MeOH 19:1 (v/v) como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (84 mg, 96%) .
MS ISP (m/e) : 447.2/445.2 (100/90) [(M+H)+] .
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d ( pm) = 7.31-7.23 (m, 5H) , 6.27 (s, 1H) , 4.92 (d, 1H) , 4.12 (m, 1H) , 3.86 (m, 4H) , 3.39 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.17 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) .
Ejemplo 42 2-{6- (4-Cloro-bencil) -2- [1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4-ilamino] -pirimidín-4-il}-propan-2-ol Una solución de 1- (5-metil - [1, 3 , 4] oxadiazol-2 - il ) -piperidín-4-ilamina (50 mg, 0.27 mmoles), 2- [2-cloro-6- (4-cloro-bencil ) -pirimidín-4 - il] -propan-2-ol (81.5 mg, 0.27 mmoles) y , -diisopropiletilamina (71 ? 1, 0.41 mmoles) en dioxano (2.8 mi) se calentó a 160 °C en un horno de microondas durante 6 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de CH2C12 a CH2Cl2/MeOH 19:1 (v/v) como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (31 mg, 26%) .
MS ISP (m/e) : 443.4/445.2 (100/29) [ (M+H) +] .
RM XH (CDCI3 , 300 MHz) : d ( pm) = 7.28 (d, 2H) , 7.19 (d, 2H) , 6.41 (s, 1H) , 5.04 (m, 1H) , 4.03 (m, 1H) , 3.96 (m, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.22 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) , 1.42 (s, 6H) .
Ejemplo 43 (4-Bencil-6-metil-pirimidín-2-il) - [1- (3-cloro- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Una solución de hidrocloruro de (4-bencil-6-metil-pirimidín-2-il) -piperidín-4 - il -amina (159 mg, 0.5 mmoles), 3 , 5-dicloro- [1 , 2 , 4] tiadiazol (39 mg, 0.25 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (85 DI, 0.5 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) se calentó a 95 °C durante 4 horas bajo nitrógeno. La reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando Et20 como eluyente . El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (52 mg, 52%) .
MS ISP (m/e) : 401.3/403.4 (100/45) [ (M+H) +] .
R 1H (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.31-7.23 (m, 5H) , 6.27 (s, 1H) , 5.00 (d, 1H) , 4.14 (m, 1H) , 3.86 (s, 2H) , 3.85 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.16 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) .
Ejemplo 44 (4-Bencil-6-metil-pirimidín-2-il) - [1- (3-metil- [1, 2,4] oxadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina a) 4- (4-Bencil-6-metil-pirimidín-2-ilamino) -piperidín-1-carbonitrilo A una solución de hidrocloruro de (4-bencil-6-metil-pirimidín-2-il) -piperidín-4-il-amina (255 mg, 0.8 mmoles) en CH2C12 (1.5 mi) se añadió a 0°C una suspensión de hidrogenocarbonato sódico (202 mg, 2.49 mmoles) en agua (0.5 mi) y después, dentro del minuto siguiente, una solución de bromocián (106 mg, 0.97 mmoles) en CH2C12 (1 mi). La reacción se agitó a 0°C durante 45 minutos y después a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con CHC12, se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 y con solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de CH2C1 a CH2Cl2/MeOH 19:1 (v/v) como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (135 mg, 55%) .
MS ISP (m/e) : 308.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN ?? (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.31-7.22 (m, 5H) , 6.26 (s, 1H) , 4.87 (d, 1H) , 3.95 (m, 1H) , 3.86 (s, 2H) , 3.85 (dt, 2H) , 3.18 (dt, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.06 (m, 2H) , 1.58 (ddt, 2H) . b) (4-Bencil-6-metil-pirimidín-2-il) - [1- (3-metil- [1, 2,4] oxadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina A una solución de 4- (4-bencil-6-metil-pirimidín-2-ilamino) -piperidín- 1-carbonitrilo (135 mg, 0.44 mmoles) y acetamidoxima (39 mg, 0.53 mmoles) en EtOAc (1 mi) y THF (1 mi) se añadió dentro de los 10 minutos una solución de cloruro de zinc (73 mg, 0.53 mmoles) en EtOAc (1 mi) . Tras agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la reacción se calentó bajo reflujo durante la noche bajo nitrógeno. La reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando CH2Cl2/ eOH 19:1 (v/v) como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de una goma incolora (98 mg, 61%) .
MS ISP (m/e) : 365.3 (100) [(M+H)+].
RMN ½ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.31-7.24 (m, 5H) , 6.25 (s, 1H) , 4.87 (d, 1H) , 4.07 (m, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.29 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.13 (m, 2H) , 1.53 (m, 2H) .
Ejemplo 45 5- (4-Fluorofenil) -N- (1- (3 -metil-1, 2 , 4- tiadiazol-5-il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] pirazín-2 -amina a) 6- (4-Fluoro-fenil) -pirazín-2-ilamina Preparada análogamente al Ejemplo Id, partiendo de 2-amino-6 -cloropirazina y ácido 4-fluorobencenoborónico. El compuesto de titulo fue obtenido como un sólido ligeramente cafe (rendimiento: 91%).
MS ISP (m/e) : 190.3 (100) [ (M+H) +] .
R ¾ (DMS0-D6( 300 MHz) : d ( pm) = 8.27 (s, 1H) , 8.04 (dd, 2H) , 7.84 (s-, 1H) , 7.30 (t, 2H) , 6.52 (br s, 2H) . d) N- (6- (4-Fluoro-fenil) -pirazín-2-il) -N' -etoxicarbonil -tiourea Preparada análogamente al Ejemplo le, partiendo de 6- (4-fluoro-fenil) -pirazín-2 - ilamina . El compuesto del título precipitó a partir de la reacción, se filtró y se lavó con n-heptano, se secó y se obtuvo en forma de cristales blancos (rendimiento: 80%).
MS ISP (m/e): 321.2 (100) [ (M+H) +] , 232.2 (34), 275.2 (25) .
RMN H (DMSO-D6, 300 MHz): d (ppm) = 12.18 (br s, 1H) , 11.92 (br s, 1H) , 9.56 (br s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 8.19 (dd, 2H) , 7.40 (t, 2H) , 4.25 (q, 2H) , 1.28 (t, 3H) . c) 5- (4-Fluoro-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] pirazín-2-ilamina Preparada análogamente al Ejemplo lf, partiendo de N- (6- (4-fluoro-fenil) -pirazín-2-il) - 1 -etoxicarbonil-tiourea . La reacción se diluyó con agua y el compuesto del título se filtró y se lavó con MeOH/Et20 4:1 y después con Et20. El producto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando CH2Cl2/MeOH (v/v=19:l) como eluyente, rindiendo el compuesto del título en forma de cristales blancos (rendimiento: 73%) .
MS ISP (m/e) :230.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (D SO-D6; 300 MHz) : d (ppm) = 8.83 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.12 (dd, 2H) , 7.43 (t, 2H) , 6.54 (br s, 2H) . d) 5- (4-Fluorofenil) -N- (1- (3 -metil - 1 , 2 , 4 - 1 iadiazol- 5-il ) piperidín-4 - il ) - [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] pi azín-2 -amina Preparada análogamente al Ejemplo lh, partiendo de 5-(4-fluoro-fenil) - [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] irazín-2 - ilamina y l-(3-metil- [1 , 2 , 4 ] tiadiazol-5- il ) -piperidín-4 -ona . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 411.3 (67) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.87 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.01-7.96 (m, 2H) , 7.29-7.23 (m, 2H) , 4.78-4.76 (m, 1H) , 4.07-3.88 (m, 3H) , 3.40-3.31 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.27-2.22 (m, 2H) , 1.74-1.61 (m, 2H) .
Ejemplo 46 [8- (3, 4-Difluoro- fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2-il] - [1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5 -il) -piperidín-4 - il] -amina Preparada análogamente al Ejemplo lh, partiendo de 8- (3 , 4 -di fluoro-fenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín- 2 - ilamina y 1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -ona . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 428.3 (100) [(M+H)+].
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.34-8.32 (m, 1H) , 7.96-7.88 (m, 1H) , 7.72-7.67 (m, 1H) , 7.52-7.49 (m, 1H) , 7.31-7.22 (m, 1H) , 6.93-6.88 (m, 1H) , 4.56-4.53 (m, 1H) , 3.98-3.89 (m, 3H) , 3.41-3.32 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.31-2.24 (m, 2H) , 1.70-1.61 (m, 2H) .
Ejemplo 47 8- (3-Cloro-4-Fluorofenil) -N- (1- (3 -metil - 1 , 2 , 4 - tiadiazol -5 -il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2 -amina Preparada análogamente al Ejemplo lh, partiendo de 8- (3-cloro-4-fluoro-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -ilamina y 1- (3-metil- [1, 2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -ona . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e): 444.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN ¾ (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) = 8.34-8.32 (m, 1H) , 8.11-8.07 (m, 1H) , 7.88-7.83 (m, 1H) , 7.51-7.49 (m, 1H) , 7.28-7.22 (m, 1H) , 6.93-6.88 (m, 1H) , 4.54-4.51 (m, 1H) , 4.00-3.88 (m, 3H) , 3.41-3.32 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.30-2.24 (m, 2H) , 1.74-1.61 (m, 2H) .
Ejemplo 48 [8- (4 -Cloro- fenil) -6-ciclopropil- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -il] - [1- (6-metil-pirimid£n-4-il] -piperidín-4 -il] -amina a) 5 -Ciclopro il-piridin-2 - ilamina A una solución de 5-bromo-piridín-2-ilamina (2 g, 11.55 mmoles) y ácido ciclopropilborónico (2.98 g, 34.68 mmoles) en tolueno (40 mi) y agua (2 mi) se añadió K3P04 (8.59 g, 40.46 mmoles) bajo una atmósfera de argón. A lo anterior se añadió Pd(OAc)2 (259.52 mg, 1.16 mmoles) y triciclohexilfosfeno (647.3 mg, 2.3 mmoles) y se agitó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas agrupadas sobre sulfato sódico, se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (1.1 g, 71%) .
RMN XH (D S0-D6, 400 MHz):D (ppm) = 7.73 (s, 1H) , 7.04-7.02 (dd, J = 8.48 y 2.04 Hz, 1H) , 6.34 (d, J = 8.48 y 2.04 Hz, 1H) , 5.60 (s, 2H) , 1.78-1.66 (m, 1H) , 0.82-0.77 (m, 2H) , 0.52-0.31 (m, 2H) . b) 3 -Bromo-5-ciclopropil-piridín-2-ilamina A una solución de 5-ciclopropil-piridín-2-ilamina (1.1 g, 8.19 mmoles) en cloroformo seco (100 mi) se añadió bromo (0.42 mi, 8.2 mmoles) en cloroformo (11 mi) a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se añadió una solución acuosa de tiosulfato sódico, se extrajo la fase acuosa con diclorometano, se secaron las fases orgánicas agrupadas sobre sulfato sódico, se evaporó el solvente y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido (1.0 g, 57%) .
MS ISP (m/e) : 213.0 [ (M+H) +] .
RM XH (DMSO-D6, 400 MHz) : d (ppm) = 7.77 (d, J = 1.44 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 1.44 Hz, 1H) , 5.9 (s, 2H) , 1,79-1.74 (m, 1H) , 0.85-0.80 (m, 2H) , 0.59-0.55 (m, 2H) . c) N- (3-Bromo-5-ciclopropil-piridín-2-il) -N' -etoxicarbonil -tiourea A una solución de 3-bromo-5-ciclopropil-piridín-2-ilamina (1.0 g, 4.69 mmoles) en 1,4-dioxano seco (20 mi) se añadió isotiocianato de etoxicarbonilo (0.55 mi, 5.16 mmoles) bajo una atmósfera de argón y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas . Se evaporó el solvente y se obtuvo el compuesto del título en forma de aceite amarillo pálido (1.5 g, 98%) .
MS ISP (m/e) : 346.2 [ (M+H) +] .
RM XH (DMSO-D6, 400 MHz): d (ppm) = 11.41 (s , 1H) , 11.32 (S, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.80 (s,lH), 4.24-4.19 (q, J = 7.08, 2H) , 2.03-1.97 (m, 1H) , 1.28-1.24 (t, J = 7.12 Hz, 3H) , 1.06-0.97 (ra, 2H) , 0.84-0.81 (m, 2H) . d) 8-Bromo-6 -ciclopropil- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -ilamina A una solución de N- (3 -bromo-5-ciclopropil-piridín-2 -il) -N1 -etoxicarbonil-tiourea (1.5 g, 4.36 mmoles) en metanol seco (20 mi) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (1.41 g, 21.8 mmoles) y diisopropile ilamina (12.14 mi, 13.08 mmoles) bajo una atmósfera de argón y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se evaporó el metanol y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (910 mg, 82%) .
MS ISP (m/e): 252.6 [ (M+H) +] .
RMN H (DMSO-D6( 400 MHz): d (ppm) = 8.41 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 6.12 (s, 2H) , 1.99-1.90 (m, 1H) , 0.93-0.84 (m, 2H) , 0,80-0.75 (m, 2H) . e) 8- (4 -Cloro-fenil) -6-ciclopropil- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -ilamina A una solución de 8-bromo-6-ciclopropil- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2-ilamina (300 mg, 1.29 mmoles) y ácido 4-clorofenilborónico (463 mg, 2.96 mmoles) en dioxano (15 mi) se añadió una solución acuosa de Na2C03 (2 M, 2 mi) y se desgasificó con argón durante 5 minutos. Se añadió PdCl2 (dppf) 2.CH2C12 (30.34 mg, 0.04 mmoles) y se agitó a 80°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (20 mi) . Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas agrupadas sobre sulfato sódico, se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (252 mg, 75%) .
MS ISP (m/e) : 284.8 [(M+H)+].
RMN H (DMSO-D6, 400 MHz) : d (ppm) = 8.39 (s, 1H) , 8.18 (d, 2H) , 7.54 (d, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 2.05-2.01 (m, 1H) , 0.97-0.92 (m, 2H) , 0.84-0.82 (m, 2H) . f) 2-Bromo-8- (4-cloro-fenil) -6-ciclopropil- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina A una solución de terc-butilnitrito (0.18 mi, 1.05 mmoles) en acetonitrilo seco (7 mi) se añadió bromuro de cobre (II) (234 mg, 1.05 mmoles) bajo una atmósfera de argón y se calentó a 60 °C durante 0.1 hora. Se añadió 8- (4-clorofenil) -6-ciclopropil- [1, 2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -ilamina (200 mg, 0.7 mmoles) en acetonitrilo (5 mi) a 60°C.
La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 3 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mi) . Se extrajo la fase acuosa con diclorometano, se secaron las fases orgánicas agrupadas sobre sulfato sódico, se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (150 mg, 61%) .
MS ISP (m/e) : 348.2 [(M+H)+].
RM ?? (DMSO-D6, 400 MHz) : d (ppm) = 8.81 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8.52 Hz, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 2.12-2.10 (m, 1H) , 1.03-0.93 (m, 4H) . g) [8- (4-Cloro-fenil) -6-ciclopropil- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il] -piperidín-4 - il] -amina Una solución de 2-bromo-8- (4-cloro-fenil) -6-ciclopropil- [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridina (50 mg, 0.14 mmoles) , l-(6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-ilamina (ver el Ejemplo 94a, 23 mg, 0.12 mmoles) y fenóxido sódico (21 mg, 0.2 mmoles) en 1,4-dioxano seco (3 mi) en un tubo sellado se purgó con argón durante 10 minutos. Se añadieron Pd2 (dba) 3 · CHC13 (8 mg, 0.01 mmoles) y xanthphos (2 mg) a la solución y se agitó a 160 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (10 mi) . Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas agrupadas sobre sulfato sódico, se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido marrón pálido (5 mg, 8%) .
MS ISP (m/e) : 460.0 [(M+H)+] .
Ejemplo 49 2-{8- (4-Cloro-fenil) -2- [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-ilamino] - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-5-il} -propan-2-ol a) N- (6-Metil-piridín-2-il) -acetamida Una solución de 6-metil-piridín-2-ilamina (50 g, 0.462 moles) en anhídrido acético (200 mi) se calentó a 90°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHC03 al residuo hasta pH 8. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas agrupadas sobre sulfato sódico, y se evaporó el solvente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (68 g, 98%) .
MS ESI (m/e) : 151.2 [ (M+H) +] .
RMN ? (DMSO-D6, 400 MHz) : d (ppm) = 10.38 (s, 1H) , 7. 86 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) . b) Ácido 6-acetilamino-piridín-2-carboxílico Una solución de N- ( 6 -metil-piridín-2 - il ) -acetamida (10 g, 0.067 mmoles) en agua (100 mi) se calentó a 75°C. Se añadió permanganato potásico (37 g, 233 mmoles) en partes a 75°C. Tras 4 horas a 75°C, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró el sólido. Se evaporó la capa acuosa hasta la mitad de su volumen original y se acidificó con HCl (12 N) hasta pH 4-5. Se filtró el precipitado y se secó. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (4.5 g, 37%) .
MS ISP (m/e) : 181.2 [(M+H)+].
RMN XH (DMSO-Ds, 400 MHz): d (ppm) = 13.0 (s, 1H) , 10.78 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 8.28 Hz, 1H) , 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 2.10 (s, 3H) . c) Metil-éster de ácido 6-amino-piridín-2 -carboxílico Una solución de ácido 6 -acetilamino-piridín-2-carboxílico (16 g, 0.088 moles) en hidrocloruro metanólico (4 N, 50 mi) se calentó bajo reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. Se añadió agua al residuo y se basificó con NaHC03 sólido. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas agrupadas sobre sulfato sódico y se evaporó el solvente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (8 g, 59%) .
MS ISP (m/e) : 153.0 [ (M+H) +] .
RMN XH (DMSO-D6, 400 MHz) : d (ppm) = 7.53 (t, J = 7.52 Hz, 1H) , 7. 48 (d, J = 7.28 Hz, 2H) , 6.66 (d, J = 8.04 Hz , 1H) , 4.71 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) . d) etil-éster de ácido 6-amino-5-bromo-piridín-2-carboxílico A una solución de metil-éster de ácido 6 -amino-piridín-2 -carboxílico (10 g, 66.0 mmoles) en cloroformo (450 mi) se añadió bromo (3.4 mi, 66.0 mmoles) en CHC13 (100 mi) a temperatura ambiente y se agitó durante 40 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CHC13 y se lavó con solución saturada de tiosulfato sódico y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (3.3 g, 22%).
MS ESI (m/e): 231.0 [ (M+H) +] .
RMN XH (CDCI3 , 400 MHz) : d (ppm) = 7.76 (d, J = 7.88 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 7.92 Hz, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) . d 1 ) Metil-éster de ácido 6-amino-3-bromo-piridín-2-carboxílico En la etapa d) , se aisló el metil-éster de ácido 6-amino-3-bromo-piridín-2-carboxílico isomérico (3.0 g, 19%) como producto secundario.
MS ESI (m/e) : 231.2 [ (M+H) +] .
RM XH (CDC13, 400 MHz) : d (ppm) = 7.60 (d, J" = 8.72 Hz, 1H) , 6.47 (d, J = 7.88 Hz, 1H) , 4.71 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) . e) N- (3-Bromo-6-etoxicarbonil-piridín-2-il) -N' -etoxicarbonil-tiourea A una solución de metil-éster de ácido 6 -bromo-5 -bromo-piridín-2-carboxílico (3.3 g, 14.28 mmoles) en 1,4-dioxano seco (20 mi) se añadió isotiocianato de etoxicarbonilo (1.8 mi, 15.7 mmoles) bajo una atmósfera de argón y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó el solvente y se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido amarillo (4.9 g, al 95%).
MS ESI (m/e): 362.0 [(M+H)+].
RMN 2H (DMS0-D6, 400 MHz): d (ppm) = 1.54 (s, 1H) , 11.46 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 8.16 Hz , 1H) , 7.92 (d, J = 8.16 Hz, 1H) , 4.27-4.23 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 1.36-1.26 (m, 3H) . f ) Metil-éster de ácido 2 -amino-8-bromo- [l,2,4]triazol[l,5-a] piridín-5-carboxilico A una solución de N- (3-bromo-6-etoxicarbonil-piridín-2-il ) - 1 -etoxicarbonil-tiourea (2 g, 5.52 mmoles) en metanol seco (10 mi) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (1.92 g, 27.62 mmoles) y diisopropiletilamina (2.98 mi, 16.57 mmoles) bajo una atmósfera de argón y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se filtró el sólido y se añadió metanol (40 mi) al residuo. Se calentó la mezcla de reacción bajo reflujo durante 12 horas. Se evaporó el solvente y se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (800 mg, al 53%) .
MS ESI (m/e) : 270.8 [(M+H)+].
RMN 1H (DMSO-D6, 400 MHz): S (ppm) = 7.66 (d, J = 8.04 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.12 Hz , 1H) , 4.9 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) . g) 2- (2-Amino-8-bromo- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-5-il) -propan-2-ol A una solución de metil-éster de ácido 2 -amino- 8 -bromo- [1, 2 ,4] triazol [1, 5-a] piridín-5-carboxílico (900 mg, 3.32 mmoles) en tetrahidrofurano se añadió bromuro de metil-magnesio (solución 1.4 m en tolueno/tetrahidrofurano, 75/25) (9.49 mi, 13.28 mmoles) a -40°C y se agitó a -30°C durante 1 hora. Se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se refrescó con solución acuosa saturada de NH4C1. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas agrupadas sobre sulfato sódico, se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido amarillo (400 mg, al 44%) , que se encontraba contaminado con 1- (2 -amino- 8 -bromo- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-5-il) -etanona .
MS ESI (m/e) : 273.2 [ (M+H) +] . h) 2- [2-Amino-8- (4 -cloro-fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-5-il) -propan-2-ol A una solución de 2 - (2 -amino-8-bromo- [1 , 2 , 4 ] triazol [1 , 5-a] piridín-5-il) -propan-2-ol (contaminado con cetona) (120 mg, 0.443 mmoles) y ácido 4 -clorofenilborónico (155 mg, 0.987 mmoles) en dioxano (6 mi) se añadió una solución acuosa de Na2C03 (2 M, 0.72 mi) y se desgasificó con argón durante 5 minutos. A lo anterior se añadió PdCl2 (dppf) 2 · CH2C12 (30.34 mg, 0.04 mmoles) y se agitó a 90 °C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (20 mi) . Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas agrupadas sobre sulfato sódico, se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (65 mg, al 48%) , que se encontraba contaminado con 1- [2-amino-8- (4-cloro-fenil) - [l,2,4]triazol[l,5-a] piridín-5- il ) -etanona .
MS ESI (m/e): 273.2 [(M+H)+]. i) 2- [2-Bromo-8- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-5-il) -propan-2-ol A una solución de terc-butilnitrito (0.06 mi, 0.47 mmoles) en acetonitrilo seco (5 mi) se añadió bromuro de cobre (II) (105 mg, 0.47 mmoles) bajo una atmósfera de argón y se calentó a 60 °C durante 0.1 hora. Se añadió 2 - [2-amino-8-(4 -cloro- fenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-5-il] -propan-2-ol (mezcla de alcohol y cetona) (90 mg, 0.32 mmoles) en acetonitrilo (5 mi) a 60°C y se agitó a 75 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (10 mi) . Se extrajo la fase acuosa con diclorometano, se secaron las fases orgánicas agrupadas sobre sulfato sódico, se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano como eluyente . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (20 mg, 48%) .
MS ESI (m/e) : 368.0 [ (M+H) +] . k) 2-{8- (4-Cloro-fenil) -2- [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4 - ilamino] - [l,2,4]triazol[l,5-a] piridín-5- il } -propan-2 -ol Una solución de 2- [2-bromo-8- (4 -cloro- fenil ) - [1, 2,4] triazol [1, 5-a] iridín-5-il] -propan-2-ol (42 mg, 0.11 mmoles), 1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-ilamina (18 mg, 0.1 mmoles) y fenóxido sódico (17 mg, 0.15 mmoles) en 1,4-dioxano seco (6 mi) en un tubo sellado se purgó con argón durante 10 minutos. Se añadieron Pd2 (dba) 3 · CHC13 (8 mg, 0.012 mmoles) y xanthphos (2 mg) a la solución y se continuó la desgasificación durante 5 minutos adicionales antes de calentar la mezcla de reacción a 160°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (10 mi) . Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas agrupadas sobre sulfato sódico, se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (7 mg, 13%) .
MS ESI (m/e) : 478.0 [(M+H)+] .
Ejemplo 50 [6-Ciclopropil-8- (4 - fluoro- fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2 - il] - [1- ( 6 -metil -pirimidín-4 - il] -piperid£n-4 -il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 48. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido marrón.
MS ISP (m/e) : 444.3 [ (M+H) +] .
RMN XH (DMS0-D6, 400 MHz) : ? (ppm) = 8.46 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.19-8.16 (m, 2H) , 7.45 (a, 1H) , 7.31 (t, J = 8.88 Hz, 2H) , 6.73-6.69 (m, 2H) , 4.3 (m, 2H) , 3.10 (t, J = 11,64 Hz, 2H) , 2.5 (s, 3H) , 2.04-1.99 (m, 3H) , 1.44 (m, 2H) , 0.97-0.93 (m, 2H) , 0.85-0.83 (m, 2H) .
Ejemplo 51 [8- (3 -Cloro-4 - fluoro- fenil) -6-ciclopropil-[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- ( 6 -metil-pirimidín-4 -il] -piperidín-4-il] -amina A una solución de cloruro de dibutil-estaño (10 mg, 0.03 mmoles) y 8- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -6-ciclopropil- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-ilamina (preparada análogamente al Ejemplo 48a-e, 100 mg, 0.33 mmoles) en THF seco (1.5 mi) se añadió 1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-ona (Ejemplo 93b, 63 mg, 0.33 mmoles) y fenilsilano (0.016 mi, 0.4 mmoles) bajo una atmósfera de argón y calentó a 100 °C en el horno de microondas durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se evaporó el solvente y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/H20) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (20 mg, 13%) .
MS ISP (m/e) : 477.8 [ (M+H) +] .
RMN ¾ (DMSO-D6, 400 MHz) : d ( pm) = 8.5 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.6-7.55 (ra, 2H) , 7.34-7.3 (m, 1H ), 7.17 (s, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 4.24 (d, 2H) , 3.08 (t, J = 11,32 Hz, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.00-1.94 (m, 3H) , 1.4-1.32 (m, 2H) , 0.94-0.9 (m, 2H) , 0.77-0.75 (m, 2H) .
Ejemplo 52 8- (2-Cloro-4-Fluorofenil) -N- (1- (6-metil-pirimidin-4-il) piperidxn-4 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Se suspendió dihidrocloruro de 1- (6-metilpirimidin-4-il) piperidín-4 -amina (133 mg, 0.5 mmoles) en diclorometano (15 mi) y después se extrajo con hidróxido sódico acuoso (2 M, 10 mi) . La capa acuosa se extrajo con diclorometano (15 mi) y las capas orgánicas se agruparon, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron cuidadosamente. Tras la adición de 2-bromo-8- (2-cloro-4-fluorofenil) - [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridina (180 mg, 0.55 mmoles), 4.5-bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno (23.1 mg, 0.04 mmoles), compuesto tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) -cloroformo (21 mg, 0.02 mmoles) y fenóxido sódico (87 mg, 0.75 mmoles) en 1,4-dioxano seco (4 mi), la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de argón durante 60 minutos a 130 °C en el horno microondas. La concentración y purificación del residuo mediante cromatografía (Si02, heptano : acetato de etilo 3:1 a 0:1) proporcionó el compuesto del título en forma de espuma amarilla (97 mg, 44%) .
MS ISP (m/e) : 438.3 y 440.4 [ (M+H) +] .
R XH (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 8.50 (s, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 7.50 (dd, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.26 (dd, 1H) , 7.10 (dt, 1H) , 6.59 (dd, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 4.53 (d, 1H) , 4.35-4.20 (m, 2H) , 3.98-3.75 (m, 1H) , 3.17 (dt, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.28- 2.15 (m, 2H) , 1.55-1.40 (m, 2H) .
Ejemplo 53 8- (3 , 4-DiFluorofenil) -N- (1- (6-metil-pirimidin-4- il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 52, utilizando 2- bromo-8- (3 , 4 -difluorofenil ) - [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridina en lugar de 2-bromo-8- (2-cloro-4-fluorofenil) - [ 1 , 2 , 4 ] triazol [ 1 , 5 - a] piridina . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 422.2 [ (M+H) +] .
RMN lK (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.52 (s, 1H) , 8.33 (d, 1H) , 7.92 (ddd, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.35 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.57 (d, 1H) , 4.40-4.35 (m, 2H) , 4.00-3.90 (m, 1H) , 3.19 (dt, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.28-2.15 (m, 2H) , 1.60-1.40 (ra, 2H) .
Ejemplo 54 8- (3 , 4-DiFluorofenil) -6-metil-N- (1- (6-metilpirimidín-4- il) iperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 52, utilizando 2-bromo-8- (3 , 4 -difluorofenil ) -6-metil- [1, 2 , 4] triazol [1,5-a]piridina en lugar de 2-bromo-8- (2-cloro-4-fluorofenil) -[1, 2 ,4] triazol [1, 5-a] piridina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo.
MS ISP (m/e) : 436.3 [(M+H)+].
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.51 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 7.90 (ddd, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.50 (d, 1H) , 4.40-4.35 (m, 2H) , 4.00-3.90 (m, 1H) , 3.18 (dt, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.30-2.17 (m, 2H) , 1.60-1.40 (m, 2H) .
Ejemplo 55 8- (3 , 4 -Difluorofenil) -6-fluoro-N- (1- (6-metilpirimidín-4-il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 52, utilizando 2-bromo-8- (3 , 4 -difluorofenil ) -6-fluoro- [1,2,4] triazol [1,5-a]piridina en lugar de 2-bromo-8- (2-cloro-4-fluorofenil) -[1, 2 ,4] triazol [1, 5-a] piridina . El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite viscoso naranja.
MS ISP (m/e) : 440.4 [(M+H)+].
RMN 1H (CDCI3, 300 MHZ) : d (ppm) = 8.52 (s, 1H) , 8.30 (dd, 1H) , 7.95 (ddd, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.44 (dd, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.55 (d, 1H) , 4.40-4.35 (m, 2H) , 4.00-3.90 (m, 1H) , 3.18 (dt, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.30-2.17 (m, 2H) , 1.60-1.40 (m, 2H) .
Ejemplo 56 8- (3,4-Difluorofenil) - 6 -cloro-N- (1- (6-metilpirimidín-4-il) iperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 52, utilizando 2-bromo- 8- (3 , 4 -difluorofenil ) -6 -cloro- [1,2,4] triazol [1,5-a]piridina en lugar de 2-bromo-8- (2-cloro-4-fluorofenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite viscoso naranja.
MS ISP (m/e) : 440.4 [ (M+H) +] .
RMN XH (CDCI3 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.51 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 7.90 (dt, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.57 (d, 1H) , 4.40-4.30 (m, 2H) , 4.00-3.90 (m, 1H) , 3.18 (dt, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.30-2.17 (m, 2H) , 1.60-1.40 (m, 2H) .
Ejemplo 57 8- (2-Cloro-4-Fluorofenil) -N- (1- (2-metil-piridín-4-il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2 -amina a) 4- (8- (2-Cloro-4-fluorofenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a]piridín-2-ilamino)piperidln-l-carboxilato de tere-butilo Preparado análogamente al Ejemplo 52, aunque utilizando 4 -aminopiperidín-l-carboxilato de tere-butilo en lugar de 1-(6 -metilpirimidín-4 - il ) piperidín-4 -amina . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 446.3 y 448.3 [ (M+H) +] .
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.35 (d, 1H) , 7.51 (dd, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.28 (dd, 1H) , 7.09 (ddd, 1H) , 6.87 (dd, 1H) , 4.49 (d, 1H) , 4.05-3.90 (m, 2H) , 3.82-3.70 (m, 1H) , 2.98 (dt, 2H) , 2.15-2.02 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) . b) 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (piperidín- - il ) -[1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridín- 2 -amina A una solución de 4- (8- (2-cloro-4-fluorofenil) -[1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín- 2 - ilamino) piperidín- 1 -carboxilato de tere-butilo (810 mg, 1.82 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mi) y metanol (6 mi) se añadió solución de cloruro de hidrógeno (4.0M en dioxano, 2.3 mi, 9.1 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas a 60°C y después se concentró al vacío. Se diluyó el residuo con acetato de etilo (40 mi) y se lavó con carbonato sódico acuoso (1 M, 30 mi) , agua (30 mi) y solución hipersalina (30 mi) . Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo adicional (40 mi) . Las capas orgánicas se agruparon, se secaron sobre sulfato de magnesio y se separaron mediante filtración. La concentración proporcionó el compuesto del título en forma de espuma amarilla (639 mg, 98%) .
MS ISP (m/e) : 346.2 y 348.3 [ (M+H) +] .
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.35 (d, 1H) , 7.51 (dd, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.28 (dd, 1H) , 7.09 (ddd, 1H) , 6.87 (dd, 1H) , 4.54 (d, 1H) , 3.70-3.65 (m, 1H) , 3.25-3.10 (m, 2H) , 2.80 (dt, 2H) , 2.15-2.02 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 2H) . c) 8- (2-Cloro-4-Fluorofenil) -N- (1- (2-metil-piridín-4-il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -amina Una mezcla de 8 - ( 2 - c loro - 4 - f luorof eni 1 ) - N- (piperidín-4-il) - [1,2, 4] triazol [l,5-a]piridín-2- amina (69 mg, 2 mmoles) , 4 -bromo- 2 -met ilpir idina (34 mg , 0.2 mmoles) y , - di i soprop i le t i 1 amina (40 mg , 0.3 mmoles) en 1,4-dioxano (0.8 mi) se agitó durante 30 minutos a 150°C en un horno microondas . La purificación mediante cromatografía de la mezcla de reacción (Si02, heptano: acetato deetilo 1:1 hasta acetato de etilo : metanol : hidróxido amónico 80:18:2 proporcionó el compuesto del título en forma de semisólido amarillo (21 mg , al 24%) .
MS ISP (m/e) : 437.3 y 439.3 [(M+H)+].
RMN XH (CDC13, 300 Hz) : d (ppm) = 8.35 (m, 2H) , 7.50 (dd, 1H) , 7.37 (dd, 1H) , 7.26 (dd, 1H) , 7.10 (dt, 1H) , 6.86 (m, 1H) , 6.55 (m, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 4.53 (m, 1H) , 3.90-3.80 (m, 1H) , 3.75-3.60 (m, 1H) , 3,57 (m, 2H) , 3.17 (dt, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.30-2.10 (m, 2H) , 1.55-1.40 (m, 2H) .
Ejemplo 58 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-cloropiridín-4- il) iperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 57c), utilizando 4- bromo-2 -cloropiridina en lugar de 4 -bromo-2-metilpiridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco .
MS ISP (m/e): 457.3, 459.3 y 461.3 [(M+H)+] .
RMN ?? (CDC13/ 300 MHz) : d (ppm) = 8.36 (d, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.50 (dd, 1H) , 7.37 (dd, 1H) , 7.26 (dd, 1H) , 7.10 (dt, 1H) , 6.89 (dd, 1H) , 6.66 (d, 1H) , 6.59 (dd, 1H) , 4.51 (m, 1H) , 3.95-3.85 (m, 1H) , 3.85-3.75 (m, 2H) , 3.12 (dt, 2h) , 2.21 (m, 2H) , 1.55-1.40 (m, 2H) .
Ejemplo 59 8- (2 -Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (5- fluoro-2 -metilpiridín-4-il)piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 57c) , utilizando 4-cloro-5-fluoro-2 -metilpiridina en lugar de 4-bromo-2-metilpiridina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 455.3 y 457.3 [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.35 (d, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.37 (dd, 1H) , 7.26 (dd, 1H) , 6.89 (dd, 1H) , 6.60 (dd, 1H) , 4.65 (m, 1H) , 3.95-3.85 (m, 1H) , 3.85-3.75 (m, 2H) , 3.12 (dt, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.21 (m, 2H) , 1.55-1.40 (m, 2H) .
Ejemplo 60 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-pirimidín-4-il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 57c) , utilizando oropirimidina en lugar de 4 -bromo-2 -metilpiridina . compuesto del título se obtuvo en forma de un semisólido naranj a .
MS ISP (m/e) : 424.2 y 426.1 [ (M+H) +] .
RM 2H (CDCl3í 300 MHz) : d (ppm) = 8.36 (d, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.50 (dd, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.28 (dd, 1H) , 7.09 (ddd, 1H) , 6.86 (dd, 1H) , 6.33 (d, 1H) , 4.54 (d, 1H) , 4.40-4.35 (m, 2H) , 3.95-3.85 (m, 1H) , 3.17 (dt, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.20 (m, 2H) , 1.55-1.40 (m, 2H) .
Ejemplo 61 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-metil-pirimidín-4-il) iperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 57c) , utilizando 4-cloro-2 -metilpirimidina en lugar de 4 -bromo-2 -metilpiridina . El compuesto del título se obtuvo en forma de un semisólido amarillo .
MS ISP (m/e): 438.3 y 440.3 [ (M+H) +] .
RMN H (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 8.36 (d, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.50 (dd, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.28 (dd, 1H) , 7.09 (ddd, 1H) , 6.86 (dd, 1H) , 6.33 (d, 1H) , 4.54 (d, 1H) , 4.40-4.35 (m, 2H) , 3.95-3.85 (m, 1H) , 3.17 (dt, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.20 (m, 2H) , 1.55-1.40 (m, 2H) .
Ejemplo 62 8- (2-Cloro-4-Fluorofenil) -N- (1- (2 , 6-dimetilpirimidín-4' il)piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 57c) , utilizando 4-cloro-2.6-dimetilpirimidina en lugar de 4-bromo-2-metilpiridina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un semisólido amarillo.
MS ISP (m/e) : 452.2 y 454.3 [ (M+H) +] .
RMN JH (CDCl3í 300 MHz) : d (ppm) = 8.37 (d, 1H) , 7.47 (dd, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.28 (dd, 1H) , 7.10 (ddd, 1H) , 6.89 (dd, 1H) , 6.22 (d, 1H) , 4.38 (d, 1H) , 4.45-4.35 (m, 2H) , 3.95-3.85 (m, 1H) , 3.15 (dt, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.33 (m, 3H) , 2.20 (m, 2H) , 1.55-1.40 (ra, 2H) .
Ejemplo 63 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -6-metil-N- (1- (6-metilpirimidín-4-il)piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 52, utilizando bromo- 8- ( 2 -cloro-4 -fluorofenil) -6-metil- [1,2,4] triazol [1,5-a]piridina en lugar de 2-bromo-8- (2-cloro-4-fluorofenil) - [1, 2,4] triazol [1, 5 -a] iridina . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 452.2 y 454.2 [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.50 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 7.48 (dd, 1H) , 7.7 (m, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 7.08 (ddd, 1H) , 6.39 (d, 1H) , 4.45 (d, 1H) , 4.35-4.25 (m, 2H) , 3.95-3.85 (m, 1H) , 3.15 (dt, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.18 (m, 2H) , 1.55-1.40 (m, 2H) .
Ejemplo 64 [8- (2-Cloro-4-fluoro-fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo lh, utilizando 8- (2-cloro-4 -fluoro-fenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridín-2 -ilamina (preparado análogamente al Ejemplo la-f ) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e): 444.2/446.1 (100/30) [(M+H)+] .
RMN XH (CDCI3 , 300 Hz) : d (ppm) = 8.38-8.35 (m, 1H) , 7.52-7.47 (m, 1H) , 7.40-7.37 (m, 1H) , 7.29-7.26 (m, 1H) , 7.13-7.06 (m, IH) , 6.93-6.88 (m, 1H) , 4.74-4.71 (m, 1H) , 3.92-3.85 (m, 3H) , 3.40-3.30 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.27-2.21 (m, 2H) , 1.72-1.58 (m, 2H) .
Ejemplo 65 [8- (2, 4-Difluoro-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo lh, utilizando 8- (2, 4-difluoro-fenil) - [1, 2,4] triazol [1, 5-a]piridín-2-ilamina (preparado análogamente al Ejemplo la-f) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 428.3 (100) [(M+H)+].
RMN ¾ (CDCI3, 300 Hz) : d (ppm) = 8.35-8.33 (m, IH) , 7.85-7.77 (m, IH) , 7.50-7.47 (m, IH) , 7.04-6.87 (m, 3H) , 4.60-4.57 (m, IH) , 3.90-3.86 (m, 3H) , 3.39-3.29 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.27-2.21 (m, 2H) , 1.70-1.57 (m, 2H) .
Ejemplo 66 [8- (4-Cloro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridín-2 -il] -[1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina c) N- (3-Bromo-5-piridín-2-il) -?' -etoxicarbonil-tiourea Se disolvieron 3-bromopiridín-2-amina (30 g, 168 mmoles) e isotiocianato de etoxicarbonilo (24.8 g, 21.3 mi, 185 mmoles) en dioxano (300 mi) y se agitaron a temperatura ambiente. Tras 4 horas, se añadió isotiocianato de etoxicarbonilo adicional (1 mi, 8.4 mmoles) . Tras 1 hora, se evaporó el solvente y se secó el residuo bajo alto vacío durante 12 horas. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (51.2 g, 100%) y se utilizó en forma cruda para la etapa siguiente.
MS ISP (m/e) : 304.0/305.9 (100/73) [(M+H)+] .
R N 1H (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.41 (m, 1H) 7.99-7.96 (m, 1H) , 7.11-7.07 (m, 1H) , 4.32 (q, 2H) , 1.36 (t, 3H) . b) 8 -Bromo- [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridín-2 -amina Se disolvieron hidroxilamina (58.5 g, 842 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (65.3 g, 86.3 mi, 505 mmoles) en metanol (200 mi) y etanol (200 mi) . Se añadió N- (3 -bromo-piridín-2-il) - ' -etoxicarbonil-tiourea (51.2 g, 168 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 60 °C durante 3 horas. Se separó mediante filtración el precipitado blanco y se trituró con agua durante 25 minutos, se filtró y se trituró dos veces con éter dietílico. Se secó el sólido mediante coevaporación con tolueno y se secó al vacío. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (27.9 g, 78%) .
MS ISP (m/e) : 213.0/215.1 (86/95) [(M+H)+].
RMN XH (CDCI3 , 300 Hz) : d (ppm) = 8.28 (dd, 1H) 7.62 (dd, 1H) , 6.73 (t, 1H) , 4.66 (bs, 2H) . c) 8- (4-Cloro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-ilamina Una mezcla de 8-bromo- [1 , 2 , 4] triazol- [1 , 5-a] piridín-2 -amina (500 mg, 2.35 mmoles) , ácido 4-clorofenil-borónico (757 mg, 4.69 mmoles), compuesto dicloro [1, 11 -bis (difenilfosfino) -ferrocén] paladio (II) -diclorometano (153 mg, 0.188 mmoles) y una solución acuosa de Na2C03 (2N, 2.35 mi, 4.69 mmoles) en dioxano (10 mi) se calentó a 110°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa 2 N de carbonato sódico y se extrajo con éter dietílico, las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando pentano/éter dietílico como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (572 mg, 99%) .
MS ISP (m/e): 245.3/247.2 (100/38) [(M+H)+].
RMN XH (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 8.30 (dd, 1H) 7.93- 7.88 (m, 2H) , 7.52-7.45 (m, 3H) , 6.92 (t, 1H) , 4.51 (bs, 2H) . d) 2 -Bromo-8- (4 -cloro-fenil ) -[1,2,4] triazol [1,5-a] piridina Una mezcla de bromuro de cobre (II) (150.6 mg, 0.674 mmoles) y nitrito de tere-butilo (89 DI, 0.674 mmoles) en acetonitrilo (5 mi) se calentó a 60°C y se añadió 8-(4-cloro-fenil) - [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] iridín-2 - ilamina (150 mg, 0.613 mmoles) en partes pequeñas. Tras completar la adición, se calentó la mezcla de reacción a 75 °C durante 1 hora. Se añadió bromuro de cobre (II) adicional (150.6 mg, 0.674 mmoles) y nitrito de tere-butilo (89 DI, 0.674 mmoles) y la mezcla se calentó a 75°C durante una hora adicional. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. Se extrajo tres veces la fase acuosa con diclorometano, se secaron las fases orgánicas agrupadas sobre sulfato sódico, se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice utilizando pentano/éter dietílico como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (165 mg, 87%) .
MS ISP (m/e) : 308,0/310,0/312.1 (85/100/31) [ (M+H) +] .
RM XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.54-8.51 (m, 1H) , 7.97-7.94 (m, 2H) , 7.70-7.67 (m, 1H) , 7.51-7.48 (m, 2H) , 7.17-7.12 (m, 1H) . e) 1- (3-Metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-amina Se neutralizó dihidrocloruro de 1- (3-metil-l, 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperidín-4 -amina (ver el Ejemplo 36b, 2.3 g, 8.48 mmoles) con solución 2 N de NaOH. Se extrajo la capa de agua tres veces con CH2C12 y tres veces con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas agrupadas sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron los solventes. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía flash con CH2C12 y MeOH en una columa de Si-NH2 de 50 g. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido (1.2 g, 71%) .
RM ¾ (CDCl3í 300 MHz) : 5D (ppm) = 3.89-3.84 (m, 2H) , 3.24-3.14 (m, 2H) , 3.02-2.93 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 1.95-1.89 (m, 2H) , 1.51-1.38 (m, 2H) . f ) [8- (4 -Cloro- fenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina A través de una suspensión de 1- (3-metil-l, 2 , 4-tiadiazol -5- il ) piperidín-4 -amina (40 mg, 202 pmoles) , 2-bromo-8- (4 -clorofenil ) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina (14.7 mg, 242 µ????ß?) , 4.5 -bis (difenilfosf ino) - 9 , 9 -dimetilxanteno (9.34 mg, 16.1 µp??1?3) , compuesto tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) -cloroformo (8.35 mg, 8.07 µp???ßß) y fenóxido sódico (35.1 mg, 303 µ???????) en dioxano seco (3 mi) se burbujeó argón durante 5 minutos. A continuación, se irradió la mezcla a 150 °C durante 60 minutos. El material crudo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 70 g, MeOH al 0-15%/NH4OH (9:1) en dielorómetaño) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (42 mg, 49%) .
MS ISP (m/e) : 426.1/428.3 (100/39) [(M+H)+] .
RMN *? (CDCI3 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.33-8.31 (m, 1H) , 7.92-7.89 (m, 2H) , 7.52-7.44 (m, 3H) , 6.93-6.88 (m, 1H) , 4.52-4.50 (m, 1H) , 3.99-3.87 (m, 3H) , 3.41-3.31 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.29-2.23 (m, 2H) , 1.73-1.60 (m, 2H) .
Ejemplo 67 [8- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -6-metil- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il] -piperidin-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 458.2/460.2 (100/34) [ (M+H) +] .
RMN ¾ (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.15-8.13 (m, 1H) , 8.09-8.06 (m, 1H) , 7.89-7.84 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.27-7.26 (m, 1H) , 4.47-4.44 (m, 1H) , 3.94-3.86 (m, 3H) , 3.40-3.31 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.31-2.24 (m, 2H) , 1.73-1.60 (m, 2H) .
Ejemplo 68 [8- (2-Cloro-4-fluoro-fenil) -6-metil- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il] -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
MS ISP (m/e) : 458.2/460.2 (100/40) [(M+H)+] .
RMN 1H (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 8.18 (m, 1H) , 7.49-7.44 (m, 1H) , 7.29-7.24 (m, 2H) , 7.12-7.05 (m, 1H) , 4.82-4.79 (m, 1H) , 3.89-3.84 (m, 3H) , 3.39-3.30 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.27-2.21 (s, 3H) , 2.25-2.20 (m, 2H) , 1.71-1.58 (m, 2H) .
Ejemplo 69 [8- (3, -Difluoro-fenil) -6-metil- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2 -il] - [1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5 -il] -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina.
MS ISP (m/e) : 442.2 (100) [(M+H)+] .
RMN ¾ (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) = 8.14 (m, 1H) , 7.94-7.87 (m, 1H) , 7.72-7.67 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.28-7.24 (m, 1H) , 4.47-4.44 (m, 1H) , 3.94-3.87 (m, 3H) , 3.40-3.31 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.29-2.22 (m, 2H) , 1.72-1.60 (m, 2H) .
Ejemplo 70 [8- (3, 4-Difluoro-fenil) -5,6,7, 8- etrahidro-[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
MS ISP (m/e) : 432.3 (100) [(M+H)+] .
RMN XH (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.16-7.07 (m, 1H) , 7.00-6.93 (m, 1H) , 6.91-6.87 (m, 1H) , 4.12-4.02 (m, 4H) , 3.87-3.68 (m, 3H) , 3.35-3.25 (m, 2H) , 2.40-3.31 (s, 3H) , 2.31-1.91 (m, 6H) , 1.64-1.51 (m, 2H) .
Ejemplo 71 [8- (4-Fluoro-2-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
MS ISP (m/e): 440.2 (100) [(M+H)+] .
RMN 2H (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 8.31-8.29 (m, 1H) , 7.58-7.53 (m, 1H) , 7.46-7.44 (m, 1H) , 6.88-6.84 (m, 1H) , 6.80-4.50 (m, 2H) , 4.53-4.50 (m, 1H) , 3.91-3.85 (m, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 3.39-3.29 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.26-2.21 (m, 2H) , 1.69-1.56 (m, 2H) .
Ejemplo 72 [8 - (4-Fluoro-2 - rifluorometil- fenil) - [1,2,4] trlazol [1,5-a] iridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidin-4 -il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma marrón pálido.
MS ISP (m/e) : 478.1 (100) [(M+H)+].
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : 5(ppm) = 8.36-8.29 (m, 2H) , 8.20-8.15 (m, 1H) , 7.55-7.52 (m, 1H) , 7.35-7.29 (m, 1H) , 6.96-4.63 (m, 1H) , 4.66-4.50 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 3H) , 3.41-3.31 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.30-2.25 (m, 2H) , 1.75-1.62 (m, 2H) .
Ejemplo 73 [8- (2, 4-Difluoro-fenil) -5 , 6 , 7 , 8- tetrahidro-[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] -amina preparó análogamente al Ejemplo 1. Se obtuvo compuesto del título en forma de una espuma blanca.
MS ISP (m/e) : 432.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.02-6.91 (m, 1H) , 6.86-6.79 (m, 2H) , 4.37-4.33 (m, 1H) , 4.11-4.07 (m, 2H) , 4.02-3.99 (m, 1H) , 3.87-3.81 (m, 2H) , 3.76-3.66 (m, 1H) , 3.35-3.25 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.31-1.90 (m, 6H) , 1.64-1.49 (m, 2H) .
Ejemplo 74 [8 - (4-Fluoro-3 - trifluorometil- fenil) -5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridín-2- il] - [1- (3 -metil -[1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 482.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) = 7.44-7.41 (m, 1H) , 7.36-7.30 (ra, 1H) , 7.22-7.13 (m, 1H) , 4.18-4.08 (m, 3H) , 4.03-4.00 (m, 1H) , 3.88-3.67 (m, 3H) , 3.35-3.25 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.35-1.90 (m, 6H) , 1.65-1.50 (m, 2H) .
Ejemplo 75 [8- (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil) - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido naranja.
MS ISP (m/e) : 488.2 (100) [(M+H)+].
R ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.42-8.39 (m, 1H) , 8.14-8.09 (m, 1H) , 7.87-7.78 (m, 2H) , 7.61-7.58 (m, 1H) , 6.98-4.52 (m, 1H) , 4.54-4.52 (m, 1H) , 3.94-3.87 (m, 3H) , 3.40-3.31 (m, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.28-2.23 (m, 2H) , 1.72-1.59 (m, 2H) .
Ejemplo 76 [8- (2-Fluoro-4-metanosulfonil- fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo ompuesto del título en forma de un sólido naranja.
MS ISP (m/e) : 478.1 (100) [(M+H)+] .
RM JH (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.40-8.37 (m, 1H) , 8.01-7.96 (m, 1H) , 7.56-7.54 (m, 2H) , 7.50-7.47 (m, 1H) , 6.96-4.53 (m, 1H) , 4.56-4.50 (m, 1H) , 3.93-3.87 (m, 3H) , 3.40-3.31 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.28-2.23 (m, 2H) , 1.72-1.59 (m, 2H) .
Ejemplo 77 [8- (3, 4-Difluoro-fenil) -6-fluoro- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il] -piperidin- Preparado análogamente al Ejemplo 66, partiendo de 3-bromo-6-fluoropiridín-2 -amina en lugar de 3-bromopiridín-2-amina en la etapa a) .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanca .
MS ISP (m/e) : 446.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN ? (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 8.30-8.29 (m, 1H) , 8.01-7.93 (m, 1H) , 7.74-7.69 (m, 1H) , 7.45-7.42 (m, 1H) , 7.33-4.51 (m, 1H) , 4.54-4.51 (m, 1H) , 3.94-3.89 (m, 3H) , 3.41-3.31 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.28-2.23 (m, 2H) , 1.73-1.60 (m, 2H) .
Ejemplo 78 [8- (2, -Dicloro-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo compuesto del título en forma de una espuma blanca.
MS ISP (m/e) : 460.2/462.2/464.1 (100/70/14) [ (M+H) +] . RMN *H (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.37-8.35 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.49-7.46 (m, 1H) , 7.40-7.33 (m, 2H) , 6.92-6.87 (m, 1H) , 4.56-4.54 (m, 1H) , 3.91-3.85 (m, 3H) , 3.38-3.29 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.26-2.21 (m, 2H) , 1.69-1.57 (m, 2H) .
Ejemplo 79 [8- (2-Fluoro-4-trifluorometil- fenil) -5,6,7, 8- tetrahidro-[1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -il] - [1- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] -amina preparó análogamente al Ejemplo 1. Se obtuvo compuesto del título en forma de una espuma blanca MS ISP (m/e) : 482.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN 1E (CDC13, 300 MHz) : 5(ppm) = 7.38-7.33 (m, 2H) , 7.19-7.14 (m, 1H) , 4.46-4.41 (m, 1H) , 4.16-4.09 (m, 3H) , 3.87-3.81 (m, 2H) , 3.76-3.67 (m, 1H) , 3.35-3.25 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.36-1.95 (m, 6H) , 1.65-1.50 (m, 2H) .
Ejemplo 80 [1- (3-Metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il) - (8-(2,3,4-trifluoro-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 -il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66.
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido marrón .
MS ISP (m/e): 446.3 (100) [(M+H)+] .
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 8.38-8.35 (m, 1H) , 7.61-7.48 (m, 2H) , 7.14-7.05 (m, 1H) , 6.94-6.89 (m, 1H) , 4.55-4.53 (m, 1H) , 3.93-3.86 (m, 3H) , 3.40-3.30 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.28-2.21 (m, 2H) , 1.72-1.62 (m, 2H) .
Ejemplo 81 [8- (3, 4 -Difluoro- fenil) -6-fluoro-5, 6,7, 8 - tetrahidro-[1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] -amina a) 8- (3,4-Difluoro-fenil) -6-fluoro-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 - ilamina Una solución de 8- (3 , 4-difluorofenil) -6-fluoro-[1, 2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -amina (preparada análogamente al Ejemplo 66a-c, partiendo de 3-bromo-fluoropiridín-2 -amina, 237 mg, 897 umoles) en etanol (8 mi) y HCl (al 25% en agua, 144 mg, 120 µ? , 987 moles) se hidrogenó a 80 °C y 80 bar durante 18 horas en presencia de Pd/C (237 mg, 222 moles) . Se separó el catalizador mediante filtración, se lavó por completo con MeOH y se evaporaron los solventes. El material crudo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 50 g, MeOH al 0-15%/NH4OH . (9 : 1) en diclorometano) . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanca (76 mg, 32%) .
MS ISP (m/e) : 269.2 (100) [(M+H)+]. b) [8- (3,4-Difluoro-fenil) -6-fluoro-5, 6,7, 8-tetrahidro-[1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -il] - [1- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Una solución de 8- (3, 4-difluorofenil) -6-fluoro-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -amina (74 mg, 276 µp???ße) , 1- (3 -metil- 1 , 2 , 4 -tiadiazol -5- il) piperidín-4 -ona (82 mg, 414 pmoles) e isopropóxido de titanio (IV) (240 mg, 253 µ?, 828 umoles) disuelta en dicloroetano (6 mi) se calentó á 85°C durante 12 horas. Además, se añadió 1- (3-metil-l, 2 , 4-tiadiazol-5-il)piperidin-4-ona (54 mg, 276 moles) y se agitó a 85 °C durante dos horas adicionales. Se enfrió la mezcla de reacción a 50 °C, se añadieron borohidruro sódico (41,7 mg, 1.1 mmoles) y etanol (3 mi) y se agitó a 50°C durante una hora. Se evaporó el solvente, se extrajo el residuo con solución 2 N de Na2C03 y acetato de etilo. Se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 70 g, eOH al 0-15%/NH4OH (9:1) en diclorometano) y después mediante HPLC preparativa. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma verde (37.1 mg, 30%) .
MS ISP (m/e) : 450.2 (100) [(M+H)+] .
RM 2H (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.14-7.08 (m, 1H) , 7.02-6.98 (m, 1H) , 6.93-6.91 (m, 1H) , 5.32-5.27 y 5.20-5.15 (m, 1H) , 4.36-4.33 (m, 1H) , 4.31-4.29 (m, 1H) , 4.26-4.23 (m, 1H) , 4.18-4.16 (m, 1H) , 3.86-3.83 (m, 2H) , 3.75-3.67 (m, 1H) , 3.33-3.27 (m, 2H) , 2.63-2.43 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.20-2.16 (m, 2H) , 1.64-1.52 (m, 2H) .
Ejemplo 82 [8- (3, 4-Difluoro-fenil) -5- trifluorometil- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] -amina a) 3-Bromo-6- (trifluorometil) piridín-2-amina Una solución de 6 - ( t r i f luorome t i 1 ) pi ridín- 2 - amina (200 mg , 1.23 mmoles) en dic lorome taño (2.47 mi) se enfrió a 0°C y se añadió lentamente bromo (197 mg , 63.4 µ? , 1.23 mmoles) durante 30 minutos. Tras 25 horas a 0°C, se extrajo la mezcla de reacción con solución saturada de Na2S203 f agua y solución hipersalina, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando CH2Cl2/MeOH (con amonio al 10%) como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (711 mg , 24%) .
RMN 2H (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.80-7.77 (ra, 1H) , 6.91-6.89 (m, 1H) . b) [8- (3 , 4-Difluoro-fenil) -5-trifluorometil -[1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 - il] - [1- (3-metil- [1, 2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 66, partiendo de 3- bromo-6- (trifluorometil) iridín-2-amina en lugar de 3-bromopiridín-2-amina en la etapa a) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido.
MS ISP (m/e) : 496.3 (53) [(M+H)+] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.01-7.94 (m, 1H) , 7.78-7.71 (m, 1H) , 7.57-7.55 (ra, 1H) , 7.35-7.29 (ra, 2H) , 4.73-4.71 (m, 1H) , 3.93-3.89 (m, 3H) , 3.43-3.34 (m, 2H) , 2.42 (S, 3H) , 2.30-2.25 (m, 2H) , 1.75-1.60 (m, 2H) .
Ejemplo 83 [8- (2-Metil-pirimidín-5-il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66.
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
MS ISP (m/e) : 408.3 (100) [(M+H)+] .
RMN K (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 9.28 (m, 1H) , 8.38-8.36 (m, 1H) , 7.58-7.56 (m, 1H) , 6.96-6.93 (m, 1H) , 4.59-4.57 (m, 1H) , 3.99-3.89 (m, 3H) , 3.39-3.32 (m, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.28-2.24 (m, 2H) , 1.72-1.62 (m, 2H) .
Ejemplo 84 [8- (6-Metoxi-piridín-3 -il) - [1,2,4] trlazol [1, 5 -a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-3 -il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
MS ISP (m/e) : 423.2 (100) [ (M+H) ] .
RM XH (CDC13 , 300 Hz) : d (ppm) = 8.73 (m, 1H) , 8.31-8.29 (m, 1H) , 8.25-8.22 (m, 1H) , 7.49-7.47 (m, 1H) , 6.92-6.85 (m, 2H) , 4.56-4.55 (m, 1H) , 4.03-3.88 (m, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 3.39-3.32 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.28-2.24 (m, 2H) , 1.71-1.61 (m, 2H) .
Ejemplo 85 [8- (2-Cloro-4-fluoro-fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -il] - [1- (5 -metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 66a-d y f utilizando 1- ( 5-metil- [1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2 - il ) -piperidín-4 - ilamina (ver el Ejemplo 40b) en lugar de 1- (3-metil-l, 2 , 4-tiadiazol-5-il ) piperidín-4 -amina en la etapa f. Se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 428.3/430.3 (100/41) [ (M+H) +] .
RMN H (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.38-8.35 (m, 1H) , 7.53-7.48 (m, 1H) , 7.40-7.37 (m, 1H) , 7.29-7.26 (m, 1H) , 7.13-7.07 (m, 1H) , 6.91-6.87 (m, 1H) , 4.53-4.50 (m, 1H) , 3.97-3.80 (m, 3H) , 3.27-3.18 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.24-2.19 (m, 2H) , 1.66-1.53 (m, 2H) .
Ejemplo 86 [8- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -6-fluoro- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2 -il] - [1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il] -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 66, partiendo de 3-bromo- 6- fluoropiridín-2 -amina en lugar de 3 -bromopiridín-2 -amina en la etapa a) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino.
MS ISP (m/e) : 462.2/464.3 (100/33) [(M+H)+] - RMN 'H (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 8.30-8.29 (m, 1H) , 8.15-8.12 (m, 1H) , 7.90-7.85 (ra, 1H) , 7.45-7.41 (m, 1H) , 7.30-4.52 (m, 1H) , 4.54-4.51 (m, 1H) , 3.94-3.89 (m, 3H) , 3.40-3.31 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.29-2.23 (m, 2H) , 1.73-1.60 (m, 2H) .
Ejemplo 87 N- (1- (3,4-Diclorobencil) - 1H-1, 2 , 4- triazol-3 -il) -1- (3-metil-1, 2 , 4 - tiadiazol-5-il) piperidín-4-amina Se preparó análogamente al Ejemplo 5. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
MS ISP (m/e) : 424.2/426,0 (100/66) [(M+H)+] .
RMN ¾ (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.73 (s, 1H) , 7.46-7.43 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.10-7.07 (m, 1H) , 5.09 (s, 2H) , 4.14-4.11 (m, 1H) , 3.89-3.70 (m, 3H) , 3.34-3.25 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.21-2.16 (m, 2H) , 1.65-1.52 (m, 2H) .
Ejemplo 88 [8- (6-Fluoro-piridín-3 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] iadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] -amina preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo compuesto del título en forma de una espuma blanquecina.
MS ISP (m/e) : 411.2 (100) [(M+H)+] .
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.77-8.76 (m, 1H) , 8.53-8.47 (m, 1H) , 8.37-8.35 (m, 1H) , 7.56-7.53 (m, 1H) , 7.09-7.05 (m, 1H) , 6.96-6.91 (m, 1H) , 4.52-4.49 (m, 1H) , 4.00-3.88 (m, 3H) , 3.41-3.31 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.30-2.24 (m, 2H) , 1.74-1.61 (m, 2H) .
Ejemplo 89 [8- (2-Fluoro-piridín-3-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidxn-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite marrón.
MS ISP (m/e): 411.3 (81) [(M+H)+] .
RMN *H (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.50-8.43 (m, 1H) , 8.38-8.36 (m, 1H) , 8.27-8.25 (m, 1H) , 7.67-7.64 (m, 1H) , 7.37-7.34 (m, 1H) , 6.96-6.91 (m, 1H) , 4.54-4.51 (m, 1H) , 3.96-3.88 (m( 3H) , 3.40-3.31 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.29-2.23 (m, 2H) , 1.72-1.61 (m, 2H) .
Ejemplo 90 [8- (3-Metanosulfonil- fenil) -[1,2,4] triazol [1,5- a] iridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 470.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN ?? (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.60 (m, 1H) , 8.38-8.30 (m, 2H) , 7.99-7.96 (m, 1H) , 7.73-7.68 (ra, 1H) , 7.63-7.61 (m, 1H) , 6.98-6.93 (m, 1H) , 4.67-4.64 (m, 1H) , 3.98-3.89 (m, 3H) , 3.41-3.32 (m, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.31-2.25 (m, 2H) , 1.75-1.61 (m, 2H) .
Ejemplo 91 [1- (3-Metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il) - [8-(3, 4, 5-trifluoro-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 446.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 8.36-8.33 (m, 1H) , 7.76-7.70 (m, 2H) , 7.52-7.49 (m, 1H) , 6.94-6.89 (m, 1H) , 4.57-4.54 (m, 1H) , 3.97-3.89 (m, 3H) , 3.41-3.32 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.30-2.25 (m, 2H) , 1.74-1.61 (m, 2H) .
Ejemplo 92 [1- (3- etil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il) - [8-(2,3, 4 - trifluoro- fenil) -5,6,7, 8- tetrahidro-[1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amar i 1 lo .
MS ISP (m/e) : 450.2 (100) [ (M+H)+] .
RMN X (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 6.96-6.87 (m, 1H) , 6.78-6.70 (m, 1H) , 4.38-4.33 (m, 1H) , 4.11-4.05 (m, 3H) , 3.86-3.81 (m, 2H) , 3.76-3.66 (m, 1H) , 3.34-3.24 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.33-1.93 (m, 6H) , 1.64-1.50 (m, 2H) .
Ejemplo 93 [8- (2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil) -5,6,7, 8- tetrahidro-[1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina a) 8- (6-Metilpirimidín-4-il) - 1.4 -dioxa- 8 -azaspiro [4.5] decano Una solución de 1 , 4 -dioxa-8-azaspiro [4.5] decano (3.04 g, 2.72 mi, 21.2 mmoles) , 4-cloro-6-metilpirimidina (3.00 g, 23.4 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (4.12 g, 5.56 mi, 31,8 mmoles) en dioxano (50 mi) se calentó a 140°C en el horno microondas durante 40 minutos. La mezcla de reacción se concentró, después se purificó directamente mediante cromatografía flash (gel de sílice, 70 g, MeOH al 0-15%/NH4OH (9:1) en diclorometano) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite naranja (4.64 g, 93%) .
MS ISP (m/e) : 236.2 (100) [ (M+H) +] .
RM U (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.52-8.51 (m, 1H) , 6.42 (m, 1H) , 4.01 (s, 4H) , 3.83-3.79 (m, 4H) , 2.45 (s, 3H) , 1.79-1.75 (m, 4H) . b) 1- (6-Metilpirimidín-4-il)piperidín-4-ona A una solución de 8- (6-metilpirimidín-4-il) -1.4-dioxa-8-azaspiro- [4.5] decano (4.64 g, 19,7 mmoles) en acetona (45 mi) se añadió una solución acuosa 2 N de HC1 (180 g, 150 mi, 4.94 moles) y se agitó a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, después se ajustó a pH 7 con solución de NaHC03. Se extrajo 4 veces la fase acuosa con CH2C12, se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre Na2S04 y se evaporó el solvente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un líquido marrón pálido (2.7 g, 72%) .
MS ISP (m/e) : 192.3 (100) [ (M+H) +] .
R N XK (CDC13, 300 Hz) : d (ppm) = 8.57 (m, 1H) , 6.48 (m, 1H) , 3.99-3.95 (m, 4H) , 2.57-2.53 (m, 4H) , 2.41 (s, 3H) . c) [8- (2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil) -5,6,7,8-tetrahidro- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 - il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo lh, utilizando l-(6-metilpirimidín-4-il)piperidín-4-ona y 8- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidro- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2-ilamina (preparado análogamente al Ejemplo ld-g) . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido.
MS ISP (m/e): 476.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN ¾ (CDCI3, 300 Hz): d (ppm) = 8.49 (m, 1H) , 7.38-7.32 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H) , 6.38 (m, 1H) , 4.46-4.42 (m, 1H) , 4.30-4.24 (m, 2H), 4.13-3.95 (m, 3H) , 3.78-3.69 (m, 1H) , 3.17-3.08 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H), 2.38-2.29 (m, 1H) , 2.18-1.93 (m, 5H) , 1.50-1.35 (m, 2H) .
Ejemplo 94 [8- (6-Fluoro-piridin-3-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín- 2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina a) 1- (6-Metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-ilamina Se neutralizó dihidrocloruro de 1- (6-metilpirimidín-4-il) piperidín-4 -amina (ver el Ejemplo 30b, 2 g, 7.54 mmoles) con solución 2 N de NaOH y CH2C12, las capas acuosas se extrajeron tres veces con CH2Cl2, las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporó el solvente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite marrón (1.31 g, 90%) .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.50 (m, 1H) , 6.39 (m, 1H) , 4.35-4.31 (m, 2H) , 3.02-2.93 (m, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 1.94-1.89 (m, 2H) , 1.37-1.29 (m, 4H) . b) [8- (6-Fluoro-piridín-3-il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4 - il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 66a-d y f. En la etapa f ) , se utilizó 1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4 - ilamina en lugar de 1- (3-metil-l, 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperidín-4-amina. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma marrón pálido.
MS ISP (m/e) : 405.5 (100) [ (M+H) +] .
RM XH (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 8.77-8.76 (m, 1H) , 8.54-8.47 (m, 2H) , 8.38-8.35 (m, 1H) , 7.55-7.52 (m, 1H) , 7.08-7.05 (ra, 1H) , 6.95-6.91 (m, 1H) , 6.41 (m, 1H) , 4.53-4.51 (m, 1H) , 4.37-4.33 (m, 2H) , 4.02-3.92 (m, 1H) , 3.23-3.14 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.27-2.22 (m, 2H) , 1.59-1.46 (m, 2H) .
Ejemplo 95 [8- (5-Cloro-tiofén-2-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2 -il] - [1- (6-metil-piriniidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 94. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
MS ISP (m/e) : 426.1/428.2 (90/36) [(M+H)+] .
RMN XH (CDCI3, 300 MHz) : d(??tt?) = 8.52 (m, 1H) , 8.26-8.23 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H) , 7.56-7.53 (m, 1H) , 6.97-6.96 (m, 1H) , 6.86-6.81 (m, 1H) , 6.42 (m, 1H) , 4.61-4.58 (m, 1H) , 4.37-4.33 (m, 2H) , 4.03-3.94 (m, 1H) , 3.24-3.15 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.29-2.23 (m, 2H) , 1.61-1.48 (m, 2H) .
Ejemplo 96 [8- (4-Fluoro-3-trifluorometil- fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 94. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 472.2 (100) [ (M+H) +] .
R XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.52 (m, 1H) , 8.37-8.30 (m, 2H) , 8.22-8.18 (m, 1H) , 7.55-7.52 (m, 1H) , 7.35-7.29 (m, 1H) , 6.95-6.90 (m, 1H) , 6.42 (m, 1H) , 4.53-4.50 (m, 1H) , 4.38-4.34 (m, 2H) , 4.02-3.92 (m, 1H) , 3.23-3.13 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.29-2.23 (m, 2H) , 1.60-1.47 (m, 2H) .
Ejemplo 97 [8- (6-Dimetilamino-piridín-3-il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 94. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 430.5 (100) [(M+H)+] .
RMN XH (CDCI3 , 300 MHz): d (ppm) = 8.74 (m, 1H) , 8.52 (m, 1H) , 8.26-8.17 (m, 2H) , 7.46-7.43 (m, 1H) , 6.88-6.84 (m, 1H) , 6.64-6.61 (ra, 1H) , 6.41 (m, 1H) , 4.46-4.43 (m, 1H) , 4.36-4.31 (m, 2H) , 4.03 -3.94 (m, 1H) , 3.24- 3.15 (m, 2H) , 3.15 (s, 6H) , 2.38 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H) , 1.59-1.46 (m, 2H) .
Ejemplo 98 [8- (2 -Cloro- tiofén-3-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2- il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 94. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
MS ISP (m/e) : 426.1/428.3 (100/44) [(M+H)+] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : 6(ppm) = 8.51 (m, 1H) , 8.35-8.32 (m, 1H) , 7.76-7.64 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H) , 7.23-7.21 (m, 1H) , 6.92-6.87 (ra, 1H) , 6.41 (m, 1H) „ 4.55-4.52 (ra, 1H) , 4.34-4.30 (m, 2H) , 4.00-3.90 (ra, 1H) , 3.23-3.14 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.26-2.20 (m, 2H) , 1.57-1.44 (m, 2H) .
Ejemplo 99 [8 - (4-Fluoro-4 - trifluorometil- fenil) -5,6,7, 8- tetrahidro- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -il] - [1- (6 -metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 93. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 476.3 (100) [( +H)+].
R N ? (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.49 (m, 1H) , 7.43-7.41 (m, 1H) , 7.35-7.32 (m, 1H) , 7.18-7.14 (m, 1H) , 6.38 (m, 1H) , 4.29-4.25 (m, 2H) , 4.17-4.09 (m, 3H) , 4.01-3.99 (m, 1H) , 3.77-3.69 (m, 1H) , 3.17-3.10 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.37-2.28 (m, 1H) , 2.18-1.89 (m, 5H) , 1.49-1.37 (m, 2H) .
Ejemplo 100 [8- (3,4-Difluoro-fenil) -6-trifluorometil- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il] -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 66a-d y f, utilizando 3-bromo-5- (trifluorometil) piridín-2 -amina en lugar de 3-bromopiridín-2 -amina en la etapa a) y 1- (6-metil-pirimidín-4-il ) -piperidín-4 - ilamina (ver el Ejemplo 94a) en lugar de 1- (3-metil-l, 2, 4 -tiadiazol-5 - il ) iperidín-4 -amina en la etapa f ) . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma marrón .
MS ISP (m/e) : 490.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDCI3 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.66 (m, 1H) , 8.52 (m, 1H) , 7.99-7.93 (m, 1H) , 7.74-7.70 (m, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.33-7.29 (m, 1H) , 6.42 (m, 1H) , 4.69-4.67 (m, 1H) , 4.37-4.34 (m, 2H) , 4.00-3.93 (m, 1H) , 3.22-3.15 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.26-2.22 (m, 2H) , 1.59-1.49 (m, 2H) .
Ejemplo 101 [8- (3, 4 -Difluoro- fenil) -6-trifluorometil- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 66, partiendo de 3-bromo-5- (trifluorometil) piridín-2-amina en lugar de 3-bromopiridín-2-amina en la etapa a) . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma marrón pálido.
MS ISP (m/e) : 496.3 (100) [(M+H)+] .
RMN ?? (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 8.65 (m, 1H) , 7.98-7.93 (m, 1H) , 7.73-7.69 (m, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.34-7.27 (m, 1H) , 4.69-4.67 (m, 1H) , 3.98-3.90 (m, 3H) , 3.40-3.33 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.29-2.24 (m, 2H) , 1.73-1.64 (m, 2H) .
Ejemplo 102 [1- (6-Metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il) - [8- (2,3,4-trifluoro- fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2 -il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 94. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
S ISP (m/e) : 440.3 (100) [ (M+H) +] .
RM XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.51 (m, 1H) , 8.38-8.36 (m, 1H) , 7.61-7.55 (m, 1H) , 7.50-7.48 (m, 1H) , 7.14-7.05 (m, 1H) , 6.93-6.86 (m, 1H) , 6.41 (m, 1H) , 4.51-4.49 (m, 1H) , 4.35-4.30 (m, 2H) , 3.99-3.89 (m, 1H) , 3.23-3.13 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.26-2.20 (m, 2H) , 1.57-1.45 (m, 2H) .
Ejemplo 103 [8- (2-Fluoro-piridín-3-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (6 -metil-pirimidín-4 -il) -piperidín-4 -il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 94. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido marrón.
MS ISP (m/e) : 405.3 (15) [(M+H)+] .
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.51-8.44 (m, 2H) , 8.39-8.36 (m, 1H) , 8.26-8.24 (m, 1H) , 7.66-7.63 (m, 1H) , 7.36-7.33 (m, 1H) , 6.95-6.90 (m, 1H) , 6.41 (m, 1H) , 4.57-4.54 (m, 1H) , 4.35-4.31 (m, 2H) , 4.00-3.90 (m, 1H) , 3.22-3.13 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.26-2.20 (m, 2H) , 1.58-1.45 (m, 2H) .
Ejemplo 104 [8- (2, 6-Dimetoxi-piridín-3-il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2 -il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 94. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
MS ISP (m/e) : 447.4 (100) [(M+H)+] .
RMN ¾ (CDCI3, 300 MHz) : 5(ppm) = 8.50 (m, 1H) , 8.28-8.26 (m, 1H) , 8.08-8.05 (m, 1H) , 7.62-7.59 (m, 1H) , 6.88-6.83 (m, 1H) , 6.46-6.43 (m, 1H) , 6.40 (m, 1H) , 4.51-4.48 (m, 1H) , 4.33-4.29 (m, 2H) , 3.98-3.91 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 3.22-3.13 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.25-2.19 (m, 2H) , 1.56-1.43 (m, 2H) .
Ejemplo 105 [8- (6-Metoxi-piridín-3-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 94. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
MS ISP (m/e) : 417.4 (35) [(M+H)+].
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : 5(ppm) = 8.73 (m, 1H) , 8.51 (m, 1H) , 8.32-8.30 (m, 1H) , 8.26-8.23 (m, 1H) , 7.49-7.46 (m, 1H) , 6.92-6.85 (m, 2H), 6.41 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H) , 4.36-4.31 (m, 2H) , 4.02-3.96 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.23-3.14 (ra, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.26-2.21 (m, 2H) , 1.58-1.45 (m, 2H) .
Ejemplo 106 [8- (3,4-Difluoro-fenil) -5 , 6 , 7 , 8 - tetrahidro- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 93. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
MS ISP (m/e) : 426.2 (100) [(M+H)+].
RMN ¾ (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) = 8.49 (m, 1H) , 7.15-7.07 (m, 1H) , 6.99-6.93 (m, 1H) , 6.91-6.87 (m, 1H) , 6.38 (m, 1H) , 4.29-4.24 (m, 2H) , 4.12-4.04 (m, 4H) , 3.78-3.68 (m, 1H) , 3.17-3.09 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.30-2.25 (m, 1H) , 2.17-1.88 (m, 5H) , 1.50-1.35 (m, 2H) .
Ejemplo 107 [8 - (6-Me oxi-piridín-3 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] - [1- (5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2 -il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 85. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 407.4 (100) [(M+H)+].
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d(??t?) = 8.73-8.72 (m, 1H) , 8.32-8.29 (m, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H) , 7.49-7.46 (m, 1H) , 6.92-6.85 (m, 2H) , 4.51-4.49 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 3.28-3.19 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H) , 1.68-1.55 (m, 2H) .
Ejemplo 108 [8- (6-Fluoro-piridín-3 -il) - [1,2,4] riazol [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 85. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido marrón.
MS ISP (m/e) : 395.2 (51) [(M+H)+].
RMN 2H (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.76-8.75 (ra, 1H) , 8.53-8.47 (m, 1H) , 8.37-8.35 (m, 1H) , 7.55-7.52 (ra, 1H) , 7.09-7.05 (ra, 1H) , 6.95-6.91 (m, 1H) , 4.58-4.55 (m, 1H) , 4.01-3.83 (m, 3H) , 3.28-3.19 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.26-2.21 (m, 2H) , 1.68-1.56 (m, 2H) .
Ejemplo 109 [8- (4-Fluoro-3- trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2-il] - [1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -piperidín-4 - il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 85.
Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma marrón pálido.
MS ISP (m/e) : 462.3 (100) [(M+H)+] .
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.36-8.34 (m, 1H) , 8.32-8.29 (m, 1H) , 8.21-8.16 (m, 1H) , 7.55-7.52 (m, 1H) , 7.35-7.29 (m, 1H) , 6.95-6.90 (m, 1H) , 4.57-4.54 (m, 1H) , 4.01-3.81 (m, 3H) , 3.28-3.19 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.28-2.22 (m, 2H) , 1.70-1.57 (m, 2H) .
Ejemplo 110 [8- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -6-fluoro- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2 -il] - [1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2 - 11] -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 66a-d y f, partiendo de 3-bromo-5-fluoropiridín-2 -amina en lugar de 3-bromopiridín-2-amina en la etapa a) y utilizando 1- (5-metil- [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol -2 - il ) -piperidín-4 - ilamina (ver el Ejemplo 40ab) en lugar de 1 - ( 3 -metil - 1 , 2 , 4 -1iadiazol - 5 - il ) piperidin-4 -amina en la etapa f) .
Se obtuvo el compuesto del título en forma de espuma marrón pálido.
MS ISP (m/e) : 446.1/448.1 (100/35) [(M+H)+] .
RMN JH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.30-8.28 (m, 1H) , 8.15-8.12 (m, 1H) , 7.90-7.85 (m, 1H) , 7.44-7.41 (m, 1H) , 7.30-4.53 (m, 1H) , 4.55-4.51 (m, 1H) , 3.99-3.81 (m, 3H) , 3.28-3.19 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.26-2.20 (m, 2H) , 1.69-1.56 (m, 2H) .
Ejemplo 111 [8- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -6-fluoro- [1,2,4] triazol [1,5-a] irid£n-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il] -piperidín-4-il] - amina Preparado análogamente al Ejemplo 66a-d y f, partiendo de 3-bromo-5-fluoropiridín-2-amina en lugar de 3-bromopiridín-2-amina en la etapa a) y utilizando 1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-ilamina (ver el Ejemplo 94a) en lugar de 1- (3-metil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il)piperidín-4-amina en la etapa f) . Se obtuvo el compuesto del título en forma de espuma amarillo pálido.
MS ISP (m/e) : 456.3/458.3 (100/34) [(M+H)+].
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.52 (m, 1H) , 8.31-8.29 (m, 1H) , 8.15-8.12 (m, 1H) , 7.90-7.85 (m, 1H) , 7.45-7.41 (m, 1H) , 7.30-7.24 (m, 1H), 6.41 (m, 1H) , 4.53-4.51 (m, 1H) , 4.37-4.33 (m, 2H) , 3.99-3.89 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.27-2.21 (m, 2H) , 1.59-1.46 (m, 2H) .
Ejemplo 112 [8- (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -5, 6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -il] - [1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo lh, utilizando l-(5- metil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4 -ona (ver el Ejemplo 25b) y 8- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -ilamina (preparado análogamente al Ejemplo ld-g) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido marrón.
MS ISP (m/e) : 466.3 (71) [ ( +H) +] .
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.43-7.41 (m, 1H) , 7.36-7.31 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H) , 4.17-4.02 (m, 4H) , -3.87-4.71 (m, 2H) , 3.70-3,58 (m, 1H) , 3.23-3.13 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.35-2.26 (m, 1H) , 2.16-1.90 (m, 5H) , 1.60-1.49 (m, 2H) .
Ejemplo 113 [8- (2-Metil-piridín-3-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (6 -metil-pirimidín-4 -il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 94. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
MS ISP (m/e): 401.4 (100) [ (M+H) +] .
RMN ¾ (CDCL,, 300 MHz): 5(ppm) = 8.73-8.60 (m, 1H) , 8.52 (m, 1H) , 8.39-8.37 (m, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 7.72-7.70 (m, 1H) , 7.63-7.61 (m, 1H) , 6.95-6.90 (m, 1H) , 6.41 (m, 1H) , 4.63-4.61 (m, 1H) , 4.36-4.61 (m, 1H) , 4.36-4.32 (m, 2H) , 4.02-3.93 (m, 1H) , 3.24-3.14 (m, 2H) , 2.65 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 2.27-2.22 (m, 2H) , 1.60-1.47 (m, 2H) .
Ejemplos 114 y 115 [8- (3,4-Difluoro-fenil) -5- trifluorometil-5, 6,7,8-tetrahidro- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2 -il] - [1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina a) 8- (3,4-Difluoro-fenil) -5-trifluorometil-[1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2 -ilamina Preparado análogamente al Ejemplo 66, etapas a-c, partiendo de 3-bromo-6- (trifluorometil) iridín-2 -amina (ver el Ejemplo 82a) en la etapa a. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
MS ISP (m/e) : 315.1 (100) [ ( +H) +] .
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.97-7.90 (m, 1H) , 7.76-7.70 (m, 1H) , 7.57-7.55 (m, 1H) , 7.36-7.30 (m, 2H) , 4.75 (bs, 2H) . b) 8- (3,4-Difluoro-fenil) -5-trifluorometil-5 , 6,7,8-tetrahidro- [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridín-2 - ilamina Preparado análogamente al Ejemplo 81a, utilizando 8-(3,4 -difluoro-fenil) -5-trifluorometil- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -ilamina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de mezcla de diastereómeros racémicos, en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 319.2 (100) [(M+H)+].
RMN XH (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.19-7.10 (ra, 1H) , 7.02-6.96 (m, 1H) , 6.93-6.89 (m, 1H) , 4.72-4.67 (m, 1H) , 4.18 (bs, 2H) , 4.12-4.07 (m, 1H) , 2.47-2.39 (m, 1H) , 2.29-2.12 (m, 3H) . c) 2-Bromo-8- (3, 4-difluoro-fenil) -5-trifluorometil-5,6,7, 8 -tetrahidro- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridina Preparado análogamente al Ejemplo 66d, utilizando 8-(3,4 -difluoro-fenil ) -5-trifluorometil -5 ,6,7, 8-tetrahidro-[1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] iridín-2 - ilamina . Se obtuvo el compuesto del título en forma de mezcla de diastereómeros racémicos, en forma de un aceite amarillo.
RMN JH (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) = 7.20-7.11 (m, 1H) , 7.01-6.94 (m, 1H) , 6.91-6.87 (m, 1H) , 4.92-4.86 (m, 1H) , 4.22-4.17 (m, 1H) , 2.53-2.46 (m, 1H) , 2.37-2.19 (m, 3H) . d) [8- (3,4 -Difluoro-fenil) -5-trifluorometil-5 , 6,7,8-tetrahidro- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 66f, utilizando 2-bromo- 8- (3, 4 -difluoro- fenil ) -5-trifluorometil-5 , 6,7,8-tetrahidro- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridina. Se separaron ambos diastereómeros mediante HPLC preparativa (sin asignar configuraciones a los diastereómeros) .
Ejemplo 114: Diastereómero A (rae). Tiempo de retención: 3.13 minutos (Gemini NX 3u 50x4.6 mm) . Sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 499.9 (100) [ (M+H) +] .
RM ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.18-7.09 (m, 1H) , 6.95-6.89 (m, 1H) , 6.86-6.82 (m, 1H) , 4.74-4.68 (m, 1H) , 4.20-4.15 (m, 2H) , 3.90-3.70 (m, 3H) , 3.35-3.25 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.47-2.13 (m, 5H) , 1.99-1.89 (ra, 1H) , 1.66-1.46 (m, 2H) .
Ejemplo 115: Diastereómero B (rae). Tiempo de retención: 3,57 minutos (Gemini NX 3u 50x4.6 mm) . Sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 500.0 (100) [ (M+H) +] .
RMN ? (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 7.18-7.09 (m, 1H) , 7.02-6.95 (m, 1H) , 6.93-6.88 (m, 1H) , 4.74-4.67 (m, 1H) , 4.22-4.14 (m, 1H) , 4.12-4.03 (m, 1H) , 3.88-3.67 (m, 3H) , 3.34-3.27 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.46-2.12 (m, 6H) , 1.66-1.48 (m, 2H) .
Ejemplos 116 y 117 [8- (3, 4-Difluoro-fenil) -6- trifl orometil-5, 6,7,8-tetrahidro- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -il] - [1- (3 -metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina a) 8- (3, 4-Difluoro-fenil) -6-trifluorometil- [l,2,4]triazol[l,5-a] piridín-2 - ilamina Preparado análogamente al Ejemplo 66a-c, partiendo de 3-bromo-5-trifluorometil-piridín-2 - ilamina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido gris pálido.
MS ISP (m/e) : 315.1 (84) [( +H)+].
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.63 (m, 1H) , 7.98-7.91 (m, 1H) , 7.75-7.70 (m, 1H) , 7.65-7.64 (m, 1H) , 7.36-7.30 (m, 1H) , 4.67 (bs, 2H) . b) 8- (3,4-Difluoro-fenil) -6-trifluorometil-5, 6,7,8-tetrahidro- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 - ilamina A una solución de 8- (3 , 4-difluorofenil) -6- (trifluorometil) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -amina (500 mg, 1.59 mmoles) y magnesio (309 mg, 12,7 mmoles) en metanol (80 mi) y THF (40 mi) se añadió yodo (2 mg, 7.88 µp?????) , se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, y después se sonicó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF y se secó sobre Na2S04, después se separó mediante filtración, se lavó completamente con THF y se evaporaron los solventes. El material crudo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 70 g, MeOH al 0-15%/NH4OH (9:1) en diclorometano) . Se obtuvo el compuesto del título en forma de mezcla de diastereómeros racémicos, en forma de un sólido blanco (324 mg, al 64%) .
RMN XH (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) = 7.21-7.12 (m, 1H) , 7.10-7.03 (m, 1H) , 7.01-6.96 (m, 1H) , 4.38-4.32 (m, 1H) , 4.15 (br, 2H) , 4.13-4.04 (m, 2H) , 3.06-2.93 (m, 1H) , 2.57-2.50 (m, 1H) , 2.04-1.91 (m, 1H) . c) [8- (3 , 4-Difluoro-fenil) -6-trifluorometil-5 , 6,7,8-tetrahidro- [1 , 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo lh, utilizando 8- (3,4-difluoro-fenil ) -6 -trifluorometil-5 , 6,7, 8-tetrahidro-tl , 2 , 4 ] triazol [1 , 5-a] piridín-2 - ilamina . Se separaron los isómeros cis y trans mediante HPLC preparativa.
Ejemplo 116: Racemato (6R, 8R) / (6S, 8S) . Tiempo de retención: 3.2 minutos (Gemini NX 3u 50x4,6 mm) . Espuma blanca.
MS ISP (m/e) : 500.0 (100) [ (M+H) +] .
RMN ¾ (CDCLs, 600 MHz) : d (ppm) = 7.18-7.15 (m, 1H) , 7.08-7.05 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H) , 4.40-4.37 (m, 1H) , 4.12-4.04 (m, 3H) , 3.85-3.82 (m, 2H) , 3.71-3.66 (m, 1H) , 3.32-3.27 (m, 2H) , 3.03-2.97 (m, 1H) , 2.55-2.52 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 2.18-2.15 (m, 2H) , 2.02-1.95 (m, 1H) , 1.61-1.52 (m, 2H) .
Ejemplo 117: Racemato (6R, 8S) / (6S, 8R) . Tiempo de retención: 3.4 minutos (Gemini NX 3u 50x4,6 mm) . Espuma blanca.
MS ISP (m/e): 500.0 (100) [ (M+H) +] .
RMN ¾ (CDCI3, 600 MHz): 5(ppm) = 7.19-7.13 (m, 1H) , 6.91-6.86 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 2H) , 4.19-4.04 (m, 2H) , 3.88-3.84 (m, 2H), 3.73 (m, 1H) , 3.34-3.27 (m, 2H) , 2.94 (m, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 2.32-2.18 (m, 4H) , 1.62-1.57 (m, 2H) .
Ejemplo 118 [1- (5-Metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4-il) - [8 , 4 - trifluoro- fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -il] amina preparó análogamente al Ejemplo 85. Se obtuvo compuesto del título en forma de una espuma blanca.
S ISP (m/e) : 430.0 (100) [ (M+H) +] .
RMN ? (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.38-8.35 (m, 1H) , 7.60-7.52 (m, 1H) , 7.50-7.47 (ra, 1H) , 7.13-7.05 (m, 1H) , 6.93-6.88 (m, 1H) , 4.57 (m, 1H) , 3.98-3.92 (m, 2H) , 3.87-3.83 (m, 1H) , 3.28-3.19 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.25-2.19 (m, 2H) , 1.64-1.55 (m, 2H) .
Ejemplo 119 [8- (3,4-Dicloro-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il] -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 94. Se obtuvo compuesto del título en forma de un aceite marrón pálido.
MS ISP (m/e) : 454.3/456.3 (100/78) [(M+H)+] .
RMN ?? (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.51 (ra, 1H) , 8.35-8.33 (m, 1H) , 8.15 (m,lH), 7.86-7.82 (m, 1H) , 7.56-7.51 (m, 2H) , 6.92-6.88 (m, 1H) , 6.41 (m, 1H) , 4.55-4.52 (m, 1H) , 4.37-4.32 (m, 2H) , 4.01-3.92 (m, 1H) , 3.23-3.14 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.27-2.22 (m, 2H) , 1.57-1.47 (m, 2H) .
Ejemplo 120 [1- (6- etil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il) - [8- (3,4,5-trifluoro-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 94. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca .
MS ISP (m/e) : 440.3 (75) [(M+H)+] .
RMN X E ( CDC13 , 300 MHz) : 6(ppm) = 8.52-8.51 (m, 1H) , 8.36-8.34 (m, 1H) , 7.76-7.71 (m, 2H) , 7.51-7.49 (m, 1H) , 6.93-6.88 (m, 1H) , 6.42 (m, 1H) , 4.57-4.54 (m, 1H) , 4.37-4.33 (m, 2H) , 4.02-3.92 (m, 1H) , 3.24-3.14 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.28-2.22 (m, 2H) , 1.60-1.47 (m, 2H) .
Ejemplo 121 [8- (2-Fluoro-piridín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridxn-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 94. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 405.4 (59) [ (M+H) +] .
RM XH (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.52 (m, 1H) , 8.42-8.40 (m, 1H) , 8.34-8.32 (m, 1H) , 7.84-7.82 (m, 1H) , 7.73 (m, 1H) , 7.69-7.66 (m( 1H) , 6.97-6.92 (m, 1H) , 6.42 (m, 1H) , 4.59-4.56 (m, 1H) , 4.37-4.33 (m, 2H) , 4.03-3.92 (m, 1H) , 3.23-3.15 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.28-2.22 (m, 2H) , 1.60-1.49 (m, 2H) .
Ejemplo 122 [8- (2-Fluoro-piridín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina a) 8-Fenoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-ilamina Una mezcla de 8-bromo- [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] iridín-2-amina (ver el Ejemplo 66b, 500 mg, 2.35 mmoles) , fenol (442 mg, 4.69 mmoles), yoduro de cobre (I) (44.7 mg, 235 pmoles) , ácido picolínico (57.8 mg, 469 µp?????) y fosfato potásico tribásico (1.49 g, 7.04 mmoles) en DMSO (10 mi) se calentó a 120 °C. Tras 12 horas, se añadieron cantidades adicionales de fenol (442 mg, 4.69 mmoles), yoduro de cobre (I) (44.7 mg, 235 moles) , ácido picolínico (57.8 mg, 469 umoles) y fosfato potásico tribásico (1.49 g, 7.04 mmoles), y se agitó a 120°C durante 18 horas adicionales. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporó el solvente. Se purificó el material crudo mediante HPLC prep . Se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (200 mg, 38%) .
MS ISP (m/e) : 227.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.10-8.07 (m, 1H) , 7.42-7.37 (m, 2H) , 7.22-7.17 (m, 1H) , 7.14-7.11 (2H) , 6.78-6.67 (m, 2H) , 4.53 (bs, 2H) . b) [8- (2-Fluoro-piridín-4-il) -[1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4 -il] -amina Una solución de 8-fenoxi- [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] iridín-2 -amina (80 mg, 354 umoles) , 1- (6-metilpirimidín-4-il) iperidín-4 -ona (ver el Ejemplo 93b, 101 mg, 530 umoles) e isopropóxido de titanio (IV) (302 mg, 314 µ?, 1.06 mmoles) en 1 , 2 -dicloroetano (5 mi) se calentó a 85°C durante 12 horas. Se añadió isopróxido de titanio (IV) adicional (302 mg, 314 µ?, 1.06 mmoles) y se agitó la mezcla a 85°C durante 8 horas adicionales. Se enfrió la mezcla de reacción a 50°C, se añadieron NaBH (53,5 mg, 1.41 mmoles) y etanol. (3 mi) y se agitó la mezcla de reacción a 50 °C durante una hora. Se evaporó el solvente, se extrajo el residuo con solución 2 N de Na2C03 y acetato de etilo. Se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 70 g, MeOH al 0-15%/NH40H (9:1) en diclorometano) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (27 mg, 19%) .
MS ISP (m/e) : 402.4 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH ( CDC13 , 300 MHz) : 6(ppm) = 8.51 (m, 1H) , 8.11-8.09 (m, 1H) , 7.42-7.37 (m, 2H) , 7.23-7.18 (m, 1H) , 7.15-7.12 (m, 2H) , 6.75-6.64 (m, 2H) , 6.41 (m, 1H) , 4.51-4.48 (m, 1H) , 4.35-4.31 (m, 2H) , 4.05-3.96 (m, 1H) , 3.21-3.13 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.26-2.22 (m, 2H) , 1.57-1.45 (m, 2H) .
Ejemplo 123 [8- (3-Cloro-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il] -piperidín-4-il] -amina preparó análogamente al Ejemplo 94. Se obtuvo compuesto del título en forma de una espuma naranja.
MS ISP (m/e) : 420.3/422.3 (100/38) [(M+H)+] .
RM ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.52 (m, 1H) , 8.35-8.32 (m, 1H) , 7.99 (m, 1H) , 7.87-7.84 (m, 1H) , 7.53-7.51 (m, 1H) , 7.45-7.36 (m, 2H) , 6.92-6.87 (m, 1H) , 6.41 (m, 1H) , 4.54-4.51 (m, 1H) , 4.36-4.31 (m, 2H) , 4.02-3.92 (m, 1H) , 3.23-3.14 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.27-2.22 (m, 2H) , 1.56-1.47 (m, 2H) .
Ejemplo 124 3 - {2 - [1- (6-Metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-ilamino] -[1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín- 8-il} -benzonitrilo Se preparó análogamente al Ejemplo 94.
Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma naranj a .
RMN 1K ( CDCI3 , 300 MHz) : 5(ppm) = 8.51 (m, 1H) , 8.37 -8.36 (m, 1H) , 8.22-8.19 (m, 2H) , 7.70-7.67 (m, 1H) , 7.59-7.53 (m, 2H) , 6.95-6.91 (m, 1H) , 6.41 (m, 1H) , 4.55-4.53 (m, 1H) , 4.37-4.32 (m, 2H) , 4.01-3.92 (m, 1H) , 3.23-3.15 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.27-2.23 (m, 2H) , 1.60-1.48 (m, 2H) .
Ejemplo 125 [8- (4-Terc-butil-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín- 2 -il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il] -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 94. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma naranja.
RMN 1U ( CDC13 , 300 MHz) : 6(ppm) = 8.51 (m, 1H) , 8.31-8.29 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H) , 7.53-7.49 (m, 3H) , 6.90-6.85 (m, 1H) , 6.40 (m, 1H) , 4.52-4.49 (m, 1H) , 4.34-4.29 (m, 2H) , 3.99-3.95 (m, 1H) , 3.23-3.15 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.26-2.21 (m, 2H) , 1.55-1.45 (m, 2H) , 135 (s, 9H) .
Ejemplo 126 [1- (3-Metil- [1,2,4] tiadiazol - 5 - il) -piperidín- -il) - (8-fenoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 122, utilizando 1- (3-metil- [1, 2, 4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -ona (ver el Ejemplo le) en la etapa b) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 408.3 (100) [(M+H)+] .
RM XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.10-8.08 (m, 1H) , 7.42-7.37 (m, 2H) , 7.23-7.18 (m, 1H) , 7.14-7.12 (m, 2H) , 6.75-6.65 (m, 2H) , 4.52-4.49 (m, 1H) , 4.04-3.95 (m, 1H) , 3.91-3.87 (m, 2H) , 3.39-3.30 (ra, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.28-2.23 (m, 2H) , 1.72-1.60 (m, 2H) .
Ejemplo 127 N- (1- (2-Cloropiridín-4-il)piperidín-4-il) -8- (5- fluoropiridín-2-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 66, utilizando dihidrocloruro de 1- (2-cloropiridín-4-il) iperidín-4 -amina (ver el Ejemplo 169b) en la etapa e) ) .
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido.
MS ISP (m/e): 424.2/426.3 (100/27) [(M+H)+] .
RMN XH (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 8 .93 -8 .87 (m, 1H) 8 .58 -8.57 (m, 1H) , 8.39 -8.35 (m, 2H) , 8 .05 -8. 02 (m, 1H) 7 .57 -7.50 (m, 1H) , 7.01 -6.95 (m, 1H) , 6 .70 -6. 69 (m, 1H) 6 .62 -6.59 (m, 1H) , 4.56 -4.53 (m, 1H) , 4 .02 -3. 92 (m, 1H) 3 .88 -3.83 (m, 2H) , 3.20 -3.11 (m, 2H) , 2 .30 -2. 26 (m, 2H) 1 .69 -1.57 (m, 2H) .
Ejemplo 128 8- (3 , 5 -Bis ( trifluorometil) fenil) -N- (1- (2 -cloropiridín-4 il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina preparó análogamente al Ejemplo 127. Se obtuvo compuesto del título en forma de un sólido naranja.
S ISP (m/e) : 541.3/543.3 (100/39) [(M+H)+] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.56 (m, 2H) , 8.41-8.38 (m, 1H) , 8.04-8.02 (m, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 7.66-7.64 (m, 1H) , 6.99-6.94 (m, 1H) , 6.69 (m, 1H) , 6.62-6.59 (m, 1H) , 4.59-4.56 (m, 1H) , 4.00-3.92 (tu, 1H) , 3.89-3.84 (m, 2H) , 3.17-3.08 (m, 2H) , 2.31-2.25 (m, TA), 1.65-1.60 (m, 2H) .
Ejemplo 129 4- (2- (1- (2-Cloropiridín-4-il) -piperidín-4-ilamino] -[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín- 8 -il) benzonitrilo preparó análogamente al Ejemplo 127. Se obtuvo compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
MS ISP (m/e) : 430.3/432.3 (100/35) [(M+H)+] .
RMN ¾ (CDCI3 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.39-8.36 (m, 1H) , 8.13-8.10 (m, 2H) , 8.03-8.01 (m, 1H) , 7.79-7.76 (m, 2H) , 7.59-7.56 (m, 1H) , 6.97-6.92 (m, 1H) , 6.68 (m, 1H) , 6.61-6.58 (m, 1H) , 4.57-4.55 (m, 1H) , 3.99-3.91 (m, 1H) , 3.86-3.81 (m, 2H) , 3.18-3.09 (m, 2H) , 2.28-2.22 (m, 2H) , 1.66-1.55 (m, 2H) .
Ejemplo 130 [8- (2, 3 -Dicloro- fenil) -[1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2-il] - [1- (5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-11) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 85.
Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla .
MS ISP (m/e) : 444.2/446.1 (100/49) [(M+H)+] .
RMN H (CDCI3 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.39-8.37 (m, 1H) , 7.55-7.52 (ra, 1H) , 7.41-7.36 (m, 2H) , 7.33-7.28 (m, 1H) , 6.92-6.88 (m, 1H) , 4.53-4.50 (m, 1H) , 3.97-3.90 (m, 2H) , 3.88-3.78 (m, 1H) , 3.27-3.18 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.24-2.19 (m, 2H) , 1.65-1.53 (m, 2H) .
Ejemplo 131 [8- (3-Cloro-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -il] (6-metil-pirimidín-4-il] -piperidín-4 -il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 94. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 438.2/440.3 (100/37) [(M+H)+] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.51 (m, 1H) , 8.37-8.34 (m, 1H) , 7.83-7.77 (m, 1H) , 7.51-7.49 (m, 1H) , 7.28-7.22 (m, 2H) , 6.92-6.87 (m, 1H) , 6.40 (m, 1H) , 4.51-4.49 (m, 1H) , 4.34-4.28 (m, 2H) , 3.99-3.88 (ra, 1H) , 3.22-3.13 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.26-2.20 (m, 2H) , 1.57-1.46 (m, 2H) .
Ejemplo 132 N- (1- (2-Cloropiridín-4-il)piperidín-4-il) -8- (3-metoxifenil) - [1,2,4] riazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 127. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e): 435.3/437.3 (100/31) [(M+H)+] .
RMN ¾ (CDCl3í 300 MHz): d (ppm) = 8.33-8.30 (m, 1H) , 8.03-8.01 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H) , 7.43-7.37 (m, 1H) , 6.97-6.93 (m, 1H) , 6.92-6.87 (m, 1H) , 6.68-6.67 (m, 1H) , 6.61-6.58 (m, 1H) , 4.54-4.52 (m, 1H) , 3.99-3.91 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.85-3.79 (m, 2H) , 3.18-3.09 (m, 2H) , 2.28-2.22 (m, 2H) , 1.65-1.53 (m, 2H) .
Ejemplo 133 8- (3 -Clorofenoxi) -N- (1- (2-cloropiridín-4-il)piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 122, utilizando 1- (2-cloropiridín-4-il)piperidín-4-ona (ver el Ejemplo 232b) en la etapa b) ) . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanca.
MS ISP (m/e) : 454.8 (100) [(M+H)+] .
RMN 2H (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 8.17-8.15 (m, 1H) , 8.03-8.01 (m, 1H) , 7.33-7.28 (m, 1H) , 7.18-7.15 (m, 1H) , 7.09-7.08 (m, 1H) , 7.02-6.98 (m, 1H) , 6.90-6.88 (m, 1H) , 6.77-6.72 (m, 1H) , 6.68-6.67 (m, 1H) , 6.61-6.58 (m, 1H) , 5.12-5.10 (m, 1H) , 3.98-3.89 (m, 1H) , 3.83-3.79 (m, 2H) , 3.19-3.10 (m, 2H) , 2.25-2.19 (m, 2H) , 1.67-1.55 (m, 2H) .
Ejemplo 134 (2 ' -Cloro-3,4,5, 6 - tetrahidro-2H- [1, 4 ' ] bipiridinil-4-il) - [8- (4- trifluorometoxi-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2- 11] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 127. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina.
MS ISP (m/e) : 489.2/491.2 (100/42) [(M+H)+] .
RMN ? (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.36-8.33 (m, 1H) , 8.04-8.02 (m, 1H) , 7.96-7.93 (m, 2H) , 7.52-7.50 (m, 1H) , 7.35-7.32 (m, 2H) , 6.95-6.91 (m, 1H) , 6.68 (m, 1H) , 6.62-6.59 (m, 1H) , 4.94-4.91 (m, 1H) , 3.98-3.90 (m, 1H) , 3.86-3.79 (m, 2H) , 3.21-3.12 (m, 2H) , 2.27-2.22 (m, 2H) , 1.68-1.55 (m, 2H) .
Ejemplo 135 3- (2- (1- [2-Cloropiridín-4-il)piperidín-4-ilamino] - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-8 -il) benzonitrilo Se preparó análogamente al Ejemplo 127. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
MS ISP (m/e) : 430.3/432.4 (100/31) [(M+H)+] .
RMN ¾ (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) = 8.38-8.36 (m, 2H) , 8.22-8.19 (m, 1H) , 8.03-8.01 (m, 1H) , 7.70-7.67 (m, 1H) , 7.62-7.54 (m, 2H) , 6.96-6.91 (m, 1H) , 6.69-6.68 (m, 1H) , 6.61-6.59 (m, 1H) , 4.59-4.56 (m, 1H) , 4.00-3.90 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 2H) , 3.19-3.10 (m, 2H) , 2.28-2.23 (m, 2H) , 1.64-1.55 (m, 2H) .
Ejemplo 136 [8- (4 -Cloro- fenoxi) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2 -il] -[1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 126. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 442.3/444.2 (100/44) [(M+H)+].
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 8.13-8.11 (m, 1H) , 7.36-7.33 (m, 2H) , 7.07-7.04 (m, 2H) , 6.80-6.77 (m, 1H) , 6.72-6.67 (m( 1H) , 4.54-4.51 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 3H) , 3.39-3.29 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.27-2.22 (m, 2H) , 1.71-1.62 (m, 2H) .
Ejemplo 137 4- (2- (1- (6-Metilpirimidín-4-il) -piperidín-4-ilamino) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-8-il) benzonitrilo preparó análogamente al Ejemplo 94. Se obtuvo compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 411.2 (100) [(M+H)+] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.51 (m, 1H) , 8.39-8.37 (m, 1H) , 8.13-8.11 (m, 2H) , 7.79-7.76 (m, 2H) , 7.59-7.50 (m, 1H) , 6.96-6.91 (m, 1H) , 6.41 (m, 1H) , 4.58-4.55 (m, 1H) , 4.36-4.32 (m, 2H) , 4.01-3.92 (m, 1H) , 3.23-3.14 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.27-2.21 (m, 2H) , 1.58-1.46 (m, 2H) .
Ejemplo 138 N- (1- (3-Metil-l, 2, 4- tiadiazol-5-il) piperidín-4-il) -8- (3-( trifluorometoxi) fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2 -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66.
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo .
MS ISP (m/e) : 476.2 (56) [ (M+H) +] .
RMN *? (CDCI3 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.35-8.33 (m, 1H) , 7.93-7.89 (m, 2H) , 7.57-7.51 (m, 2H) , 7.25 (m, 1H) , 6.94-6.90 (m, 1H) , 4.55-4.53 (m, 1H) , 4.01-3.89 (m, 3H) , 3.40-3.31 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.30-2.25 (m, 2H) , 1.74-1.62 (m, 2H) .
Ejemplo 139 8- (2,3-Diclorofenil) -N- (1- (3-metil- 1, 2 , 4 - tiadiazol-5-il) iperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
MS ISP (m/e) : 460.2/462.2/464.2 (100/71/13) [ (M+H) +] . MN ¾ (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 8.39-8.37 (m, 1H) , 7.56-7.52 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H) , 7.33-7.28 (m, 1H) , 6.93-6.88 (m, 1H) , 4.57-4.54 (m, 1H) , 3.95-3.84 (m, 3H) , 3.39-3.30 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.27-2.21 (m, 2H) , 1.70-1.61 (m, 2H) .
Ejemplo 140 8- (3,4-Diclorofenil) -N- (1- (3-metil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
MS ISP (m/e) : 460.3/462.2 (100/68) [(M+H)+] .
RMN XH (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 8.35-8.33 (m, 1H) , 8.15-8.14 (m, 1H) , 7.85-7.82 (m, 1H) , 7.56-7.51 (m, 2H) , 6.93-6.89 (m, 1H) , 4.58-4.55 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 3H) , 3.41-3.32 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.30-2.24 (m, 2H) , 1.74-1.64 (m, 2H) .
Ejemplo 141 8- (3-Clorofenil) -N- (1- (3-metil-l, 2, 4- tiadiazol-5-il) piperidxn-4 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
MS ISP (m/e) : 426.2/428.3 (100/42) [(M+H)+] .
RMN ¾ (CDCI3 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.34-8.32 (m, 1H) , 7.99 (m, 1H) , 7.87-7.84 (m, 1H) , 7.54-7.51 (m, 1H) , 7.45-7.36 (m, 2H) , 6.93-6.88 (m, 1H) , 4.56-4.53 (m, 1H) , 4.00-3.88 (m, 3H) , 3.41-3.32 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.30-2.24 (m, 2H) , 1.74-1.61 (m, 2H) .
Ejemplo 142 [8- (3-Cloro-fenil) -[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -il] - [1- (5-metil - [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4-il] -amina preparó análogamente al Ejemplo 85. Se obtuvo compuesto del título en forma de un aceite marrón pálido.
MS ISP (m/e) : 410.2/412.3 (100/33) [(M+H)+] .
RM ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.34-8.32 (m, 1H) , 7.99 (m,lH), 7.87-7.84 (m, 1H) , 7.54-7.51 (m, 1H) , 7.42-7.36 (m, 2H) , 6.92-6.88 (ra, 1H) , 4.55-4.53 (m, 1H) , 4.00-3.81 (m, 3H) , 3.29-3.20 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.27-2.22 (m, 2H) , 1.69-1.57 (m, 2H) .
Ejemplo 143 [8- (3, 4-Difluoro-fenil) -5,6,7, 8- tetrahidro-[1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2-il] - [1- (5-metil-[1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4-il] -amina a) 8- (3 , 4-Difluorofenil) -5, 6, 7 , 8-tetrahidro- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridín-2 -amina A una solución de 8- (3 , 4-difluorofenil) - [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -amina (preparada análogamente al Ejemplo 66a-c, 500 mg, 2.03 mmoles) en metanol (60 mi) y THF (30 mi) se añadieron magnesio (395 mg, 16.2 mmoles) y yodo (3 mg) . Tras 1.5 horas a temperatura ambiente, se añadió magnesio adicional (395 mg, 16.2 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción a 50 °C durante 1 hora. Se añadió nuevamente magnesio adicional (148 mg, 6.09 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó el solvente, se disolvió el residuo en THF y se secó sobre Na2S04. Se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, 100 g, MeOH al 0-15%/NH3 (9:1) en diclorometano, 45 minutos). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (226 mg, 45%) .
MS ISP (m/e) : 251.3 (100) [(M+H)+].
RMN JH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.16-7.07 (m, 1H) , 7.01-6.94 (m, 1H) , 6.91-6.87 (m, 1H) , 4.12-4.05 (m, 5H) , 2.33-2.24 (m, 1H) , 2.20-1.86 (m, 3H) . b) [8- (3 , 4-Difluoro-fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidro- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridín-2-il] - [1- (5-metil-[1,3,4] oxadiazol-2 - il ) -piperidín-4 -il] -amina Una solución de 1- (5-metil-l .3 , 4 -oxadiazol -2 -il) piperidín-4 -ona (79.6 mg, 440 umoles) y 8- (3,4-difluorofenil) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -amina (110 mg, 440 umoles) en tolueno (5 mi) y ácido acético (280 µ?) se calentó bajo reflujo en una trampa de Dean-Stark.
La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió etanol (3 mi) , seguido de borohidruro sódico (66.5 mg, 61,9 µ?, 1.76 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 horas. Se añadió borohidruro sódico adicional (66.5 mg, 61.9 µ?, 1.76 mmoles) y se agitó a 50°C durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre Na2S04f y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 100 g, MeOH al 0-15% en diclorometano, 40 minutos) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (32.8 mg, 18%) .
MS ISP (m/e) : 416.3 (69) [(M+H)+] .
RMN ? (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.16-7.07 (m, 1H) , 7.00-6.93 (m, 1H) , 6.91-6.87 (m, 1H) , 4.12-4.01 (ra, 4H) , -3.87-4.71 (m, 2H) , 3.72-3.60 (m, 1H) , 3.23-3.13 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.32-2.23 (m, 1H) , 2.18-1.88 (m, 5H) , 1.58-1.48 (m, 2H) .
Ejemplo 144 3- (2- (1- (3-Metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)piperidín-4-ilamino] - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-8-il) benzonitrilo Se preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 417.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.38-8.36 (m, 2H) , 8.22-8.19 (m, 1H) , 7.71-7.67 (m, 1H) , 7.62-7.54 (m, 2H) , 6.97-6.92 (m, 1H) , 4.56-4.54 (m, 1H) , 4.00-3.89 (m, 3H) , 3.41-3.32 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.30-2.25 (m, 2H) , 1.74-1.62 2H) .
Ejemplo 145 [8- (3,4-Dicloro-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 - - [1- (5 -metil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -piperidín-4 -il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 85. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
MS ISP (m/e) : 444.3/446.2 (100/54) [(M+H)+] .
R XK (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.35-8.32 (m, 1H) , 8.15 (m, 1H) , 7.85-7.82 (m, 1H) , 7.56-7.51 (m, 2H) , 6.92-6.88 (m, 1H) , 4.59-4.57 (m, 1H) , 3.99-3.83 (m, 3H) , 3.28-3.20 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.26-2.22 (m, 2H) , 1.69-1.57 (m, 2H) .
Ejemplo 146 [8- (5-Dimetilamino-2-nitro-fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a]piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. MS ISP (m/e) : 480.3 (80) [(M+H)+].
RMN ^ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.33-8.31 (m, 1H) , 8.18-8.14 (m, 1H) , 7.33-7.31 (m, 1H) , 6.90-6.85 (m, 1H) , 6.70-6.66 (m, 1H) , 6.54-6.53 (m, 1H) , 4.49-4.47 (m, 1H) , 3.87-3.84 (m, 3H) , 3.37-3.28 (m, 2H) , 3.10 (s, 6H) , 2.41 (s, 3H) , 2.23-2.18 (m, 2H) , 1.66-1.53 (m, 2H) .
Ejemplo 147 [8- (3, 5 -Bis- trifluorometil- fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 528.2 (100) [(M+H)+] .
RMN XH (CDCI3 , 300 Hz): d (ppm) = 8.56 (s, 2H) , 8.40-8.38 (m, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 7.66-7.64 (m, 1H) , 6.99-6.94 (m, 1H) , 4.58-4.55 (m, 1H) , 4.00-3.91 (m, 3H) , 3.40-3.31 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.32-2.27 (m, 2H) , 1.76-1.63 (m, 2H) .
Ejemplo 148 N- (1- (3-Metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)piperidín-4-il) -8- (4-( trifluorometoxi) fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 476.2 (100) [ (M+H) +] .
RM JH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.35-8.32 (m, 1H) , 8.01-7.98 (m, 2H) , 7.53-7.50 (m, 1H) , 7.35-7.32 (m, 2H) , 6.94-6.89 (m, 1H) , 4.54-4.51 (ra, 1H) , 4.00-3.88 (m, 3H) , 3.41-3.32 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.29-2.24 (m, 2H) , 1.73-1.60 (m, 2H) .
Ejemplo 149 3- (2- (1- (5-Metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)piperidín-4-ilamino] - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-8-il) benzonitrilo Se preparó análogamente al Ejemplo 85. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e): 401.3 (100) [(M+H)*] .
RMN ¾ (CDCI3, 300 MHz): 5(ppm) = 8.38-8.36 (m, 2H) , 8.23-8.19 (m, 1H) , 7.70-7.67 (m, 1H) , 7.62-7.52 (m, 2H) , 6.96-6.91 (m, 1H) , 4.55-4.52 (m, 1H), 4.01-3.83 (m, 3H) , 3.29-3.20 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.27-2.22 (m, 2H) , 1.70-1.61 (m, 2H) .
Ejemplo 150 N- (1- (5-Metil-1.3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-4-il) -8- (3-( trifluorometoxi) fenll) - [1,2,4] trlazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 85. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 460.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13( 300 MHz) : d (ppm) = 8.35-8.33 (m, 1H) , 7.93-7.90 (m, 2H) , 7.56-7.49 (m, 2H) , 7.24 (m, 1H) , 6.94-6.89 (m, 1H) , 4.53-4.50 (m, 1H) , 4.01-3.84 (m, 3H) , 3.28-3.19 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.28-2.22 (m, 2H) , 1.69-1.56 (m, 2H) .
Ejemplo 151 [8- (3-Metoxi-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a]piridín-2-il] -[1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 422.2 (100) [ (M+H) +] .
RM JH (CDC13/ 300 MHz) : d (ppm) = 8.32-8.30 (m, 1H) , 7.55-7.49 (m, 3H) , 7.43-7.37 (m, 1H) , 6.97-6.93 (m, 1H) , 6.92-6.87 (m, 1H) , 4.55-4.52 (m, 1H) , 4.00-3.86 (m, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.40-3.31 (ra, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.29-2.24 (m, 2H) , 1.73-1.60 (m, 2H) .
Ejemplo 152 [8- (3-Cloro-fenoxi) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -il] -[1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina a) 2-Bromo-8- (3 -clorofenoxi) - [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridina Se disolvieron bromuro de cobre (II) (365 mg, 1.63 mmoles) y nitrito de tere-butilo (168 mg, 195 µ? , 1.63 mmoles) en acetonitrilo (8.0 mi) y se calentó a 60°C. Se añadió 8- (3-clorofenoxi) - [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-amina (preparada análogamente al Ejemplo 122a, 387 mg, 1.48 mmoles) en partes pequeñas, se calentó a 75 °C y se agitó durante 2 horas.
Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la fase acuosa con cloruro de metileno. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2S04. Se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía flash (gel de sílice, 70 g, 0% a 100% de acetato de etilo en tolueno, 35 minutos) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido rojo pálido (142 mg, 30%) .
MS ISP (m/e) : 324.2/326.1 (77/100) [(M+H)+] .
RM ½ (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.34-8.32 (m, 1H) , 7.38-7.33 (m, 1H) , 7.25-7.21 (m, 1H) , 7.16-7.14 (m, 1H) , 7.07-7.03 (m, 1H) , 6.96-6.90 (m, 2H) . b) [8 - (3-Cloro-fenoxi) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 66f, utilizando 2-bromo-8- (3-clorofenoxi) - [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanca.
MS ISP (m/e) : 442.3/444.3 (100/40) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDCI3, 300 MHz) : 6(ppm) = 8.17-8.14 (m, 1H) , 7.33-7.27 (m, 1H) , 7.17-7.14 (m, 1H) , 7.09-7.08 (m, 1H) , 7.02-6.98 (m, 1H) , 6.88-6.85 (m, 1H) , 6.75-6.70 (m, 1H) , 4.62-4.60 (m, 1H) , 4.00-3.86 (m, 3H) , 3.38-3.29 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.27-2.22 (m, 2H) , 1.72-1.59 (m, 2H) .
Ejemplo 153 N- (1- (6-Metilpirimidín-4-il)piperidín-4-il) -8- (2,3,4-trifluorofenil) -5, 6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazol [1, 5- a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 143, utilizando 1- (6-metilpirimidín-4 -il) piperidín- -ona (ver el Ejemplo 93b) . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido.
MS ISP (m/e) : 444.3 (64) [ (M+H) +] .
RMN ?? (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.49 (m, 1H) , 6.96-6.87 (m, 1H) , 6.78-6.70 (m, 1H) , 6.38 (m, 1H) , 4.38-4.34 (m, 1H) , 4.30-4.24 (m, 2H) , 4.12-4.07 (m, 2H) , 4.01-3.98 (m, 1H) , 3.79-3.67 (m, 1H) , 3.17-3.08 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.32-2.25 (m, 1H) , 2.18-1.91 (m, 5H) , 1.50-1.35 (m, 2H) .
Ejemplo 154 [8- (3 -Cloro- fenoxi) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -il] - [1- (5 -metil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 66f, utilizando 2-bromo-8- (3-clorofenoxi) - [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] iridina (ver el Ejemplo 152a) y 1- (5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4-ilamina (ver el Ejemplo 40b) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo.
MS ISP (m/e) : 426.1 (59) [(M+H)+].
R N XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.16-8.14 (m, 1H) , 7.33-7.27 (m, 1H) , 7.17-7.14 (m, 1H) , 7.09-7.08 (m, 1H) , 7.02-6.98 (m, 1H) , 6.88-6.85 (m, 1H) , 6.75-6.70 (m, 1H) , 4.58-4.55 (m, 1H) , 3.98-3.85 (m, 3H) , 3.26-3.17 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.24-2.19 (m, 2H) , 1.67-1.54 (m, 2H) .
Ejemplo 155 [8- (3, 5 -Bis-trifluorometil -fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2-il] - [1- (5-metil- [l,3,4]oxadiazol-2-il) -piper dín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 85. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e): 512.4 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDCI3 , 300 MHz): d (ppm) = 8.57 (m, 2H) , 8.40-8.39 (m, 1H) , 7.91 (m, 1H) , 7.66-7.64 (m, 1H) , 6.99-6.94 (m, 1H) , 4.58-4.56 (m, 1H) , 4.03-3.85 (m, 3H) , 3.27-3.19 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.29-2.25 (m, 2H) , 1.71-1.64 (m, 2H) .
Ejemplo 156 [8- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) - [1,2,4] triazol [1,5- a] iridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 444.3/446.2 (100/27) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.37-8.34 (m, 1H) , 7.86-7.83 (m, 1H) , 7.54-7.50 (m, 1H) , 7.37-7.32 (m, 1H) , 7.18-7.12 (m, 1H) , 6.93-6.88 (m, 1H) , 4.55-4.52 (m, 1H) , 3.98-3.87 (m, 3H) , 3.40-3.31 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.29-2.24 (m, 2H) , 1.72-1.59 (m, 2H) .
Ejemplo 157 [8- (3-Dimetilamino-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il] -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo lh, utilizando 1- (6-metilpirimidín-4-il)piperidín-4-ona (ver el Ejemplo 93b) y 8- (3-dimetilamino-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-ilamina (preparado análogamente al Ejemplo 66a-c) . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanca.
MS ISP (m/e) : 429.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.51 (m, 1H) , 8.31-8.29 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H) , 7.37-7.32 (m, 2H) , 7.23-7.21 (m, 1H) , 6.90-6.85 (m, 1H) , 6.81-6.78 (m, 1H) , 6.41 (m, 1H) , 4.50-4.47 (m, 1H) , 4.35-4.31 (m, 2H) , 4.04-3.93 (m, 1H) , 3.77-3.73 (m, 2H) , 3.21-3.13 (m, 2H) , 3.01 (s, 6H) , 2.36 (s, 3H) , 2.27-2.22 (m, 2H) .
Ejemplo 158 N- (1- (3-Metil-l, 2 , 4- tiadiazol-5-il) piperidín-4-il) -8- (6-metilpiridín-3 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 407.4 (100) [ (M+H) +] .
RMN H (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 9 .01-¦9,00 (m, 1H) , 8 .34 -8.32 (m, 1H) , 8.28-8.24 (m, 1H) , 7. .55- 7.53 (m, 1H) , 7 .30 -7.26 (m, 1H) , 6.94-6.90 (m, 1H) , 4. , 52-4.49 (m, 1H) , 4 .01 -3.88 (m, 3H) , 3 .40-3.31 (m, 2H) , 2. 62 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.29-2.24 (m, 2H) , 1.73-1.61 (m, 2H) .
Ejemplo 159 7- etoxi-N- (1- (6-metilpirimidín-4-il) piperidín-4-il) -4-fenilbenzo [d] tlazol -2 -amina a) 2-Cloro-7-metoxi-4-fenilbenzo [d] tiazol Una solución de cloruro de cobre (II) (78.7 mg, 585 µp?????) y nitrito de tere-butilo (67.1 mg, 77.6 µ?, 585 Umoles) disuelto en acetonitrilo (5 mi) se calentó a 60°C. Se añadió 7-metoxi-4-fenilbenzo [d] tiazol-2 -amina (100 mg, 390 µG???eß) en partes pequeñas. Tras completar la adición, se calentó la mezcla de reacción a 60°C durante tres horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con éter dietílico. Se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron los solventes bajo presión reducida, rindiendo el compuesto del título en forma de un aceite marrón pálido (100 mg, al 93%) .
RM XH (DMSO-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 7.72 (d, 2H) , 7.65 (d, 1H) , 7.49 (t, 2H) , 7.39 (t, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 4.02 (s, 3H) . b) 7-Metoxi-N- (1- (6-metilpirimidín- - il ) iperidín- - il ) -4 - fenilbenzo [d] biazol -2 -amina Una solución de 2-cloro-7-metoxi-4-fenilbenzo [d] tiazol (100 mg, 363 moles) , dihidrocloruro de 1- (6-metilpirimidín-4-il)piperidín-4-amina (115 mg, 435 pmoles) y base de Hunig (187 mg, 253 µ? , 1.45 mmoles) en dioxano (2 mi) se calentó a 160 °C en un horno de microondas durante 30 minutos. Se añadió N-metil -2 -pirrolidinona (0.5 mi) y la reacción se calentó a 200 °C en un horno de microondas durante 2 horas. Se añadió agua y la reacción se extrajo dos veces con diclorometano . Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua y con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron.
Se evaporó el solvente al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol 9:1 (v/v) como eluyente, rindiendo el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (40 mg, 25%) .
MS ISP (m/e) : 432.4 (100) [ ( +H) +] .
RMN JH (CDCI3 , 300 Hz) : d (ppm) = 8.51 (s, 1H) , 7.77 (d, 2H) , 7.43 - 7.29 (m, 4H) , 6.72 (d, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 5.53 (br s, 1H) , 4.31 (br d, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.79 (m, 1H) , 3.10 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.20 (br d, 2H) , 1.50 (m, 2H) .
Ejemplo 160 N- (1- (6-Metilpirimidín-4-il)piperidín-4-il) - 8 -morfolino- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina a) 4- (2-Nitropiridín-3-il) morfolina A una solución de 3 -bromo-2 -nitropiridina (207 mg, 1 mmol) en DMSO (2 mi) se añadió a temperatura ambiente bajo agitación y bajo una atmósfera de nitrógeno, morfolina (95.8 mg, 95.8 µ? , 1.1 mmoles) , yoduro de tetrabul -amonio (18.5 mg, 50.0 umoles) y carbonato potásico (152 mg, 1.1 mmoles). Se agitó la reacción a 80°C durante la noche. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua y con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (57 mg, 27%) tras cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de heptano/acetato de etilo 4:1 a 1:1 (v/v) como eluyente.
RM XK (DMSO-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 8.45 (d, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.71 (dd, 1H) , 3.67 (t, 4H) , 3.00 (t, 4H) . b) 3 -Morfolinopiridín-2-amina A una solución de 4- (2-nitropiridín-3-il) morfolina (155 mg, 741 ymoles) en acetato de etilo se añadió Pd/C al 10% (15.5 mg, 146 µ?????ßß) y la reacción se hidrogenó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente. Se separó el catalizador mediante filtración, se lavó con acetato de etilo y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido violeta (128 mg, 96%) .
MS ISP (m/e) : 180.1 (100) [ (M+H) +] .
RM ¾ (DMS0-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 7.66 (d, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 6.54 (dd, 1H) , 5.59 (br s, 2H) , 3.75 (t, 4H) , 2.79 (t, 4H) . c) 8-Morfolín-4-il- [1,2,4] triazol [1, 5a-] piridin-2-ilamina Preparado análogamente al Ejemplo le-f) , partiendo de 3-morfolinopiridín-2 -amina . El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 85% en 2 etapas) .
MS ISP (m/e): 220.2 (100) [(M+H)+].
RMN ¾ (DMSO-D6, 300 MHz): d (ppm) = 8.10 (d, 1H) , 6.76 (t, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 5.92 (br s, 2H) , 3.77 (t, 4H) , 3.38 (t, 4H) . d) N- (1- (6-Metilpirimidín-4-il) piperidín-4-il) -8-morfolino- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Preparada análogamente al Ejemplo lh, partiendo de 8-morfolín-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] iridín-2-ilamina y l-(6-metilpirimidín-4-il) -piperidín-4-ona (ver el Ejemplo 93b). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (rendimiento: 34%) tras cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno a cloruro de metileno/metanol 19:1 (v/v) como eluyente.
MS ISP (m/e) : 395.2 (100) [ (M+H) +] .
RM XH (DMSO-Dg, 300 MHz) : d (ppm) = 8.36 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 6.77 - 6,71 (m, 3H) , 6.60 (d, 1H) , 4.27 (br d, 2H) , 3.77 (br s, 5H) , 3.39 (br s, 4H) , 3.10 (t, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.97 (br d, 2H) , 1.42 (br q, 2H) .
Ejemplo 161 4- (6-Metil-2- (1- (6-metilpirimidín-4-il)piperidín-4-ilamino) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-8-il) -5,6-dihidropiridín-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo a) 8-Bromo-6-metil- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2-ilamina Preparado análogamente al Ejemplo le-f, partiendo de 2-amino-3 -bromo-5-metilpiridina . El producto crudo se purificó mediante cristalización a partir de EtOAc caliente. La mayor parte del producto no era soluble y precipitó durante el tratamiento final. Este material se separó mediante filtración, se lavó con agua y CH2C12, se secó y se agrupó con el otro material. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (rendimiento: 73% en 2 etapas) .
MS ISP (m/e) : 227.1/229.2 (100/84) [(M+H)+].
MN XH (DMSO-D6( 300 MHz): d (ppm) = 8,43 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 6.13 (br s, 2H) , 2.27 (s, 3H) . b) 4- (2-Amino-6-metil- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-8-il) -5, 6 -dihidropiridín- 1 (2H) -carboxilato de tere-butilo Una mezcla de 8-bromo-6-metil- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 - ilamina (1.14 g, 5 mmoles) , 4- (4, 4,5,5-tetrametil-1.3 , 2 -dioxaborolán-2 - il ) -5, 6 -dihidropiridín- 1 (2H) -carboxilato de tere-butilo (2.39 g, 7.5 mmoles), compuesto dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] paladio (II)-diclorometano (204 mg, 250 µ?????ß) y una solución acuosa de Na2C03 (2 N, 12.5 mi, 25 mmoles) en dioxano (50 mi) se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc . Las fases orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se evaporó el solvente bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice utilizando EtOAc como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título tras agitar con éter dietílico, filtración y secado, en forma de un sólido cristalino amarillo pálido (1.54 g, 93%) .
MS ISP (m/e) : 330.1 (100) [(M+H)+], 274.1 (87), 230.3 (23) , 201.3 (20) . c) 4- (6-Metil-2- (1- (6-metilpirimidín-4-il)piperidín-4-ilamino) - [l,2,4]triazol[l,5-a] piridín-8 - il ) -5,6-dihidropiridín-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo Preparado análogamente al Ejemplo lh, partiendo de 4 - ( 2 -amino -6- me til - [l,2,4]triazol [l,5-a]piridín-8-i 1 ) - 5 , 6 - dihidropir idín- 1 ( 2H) - carboxi lat o de tercbutilo y 1 - ( 6 -me t i lpi r imidín - 4 - i 1 ) piper idín - 4 - ona (ver el Ejemplo 93b) .
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 32%) tras cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno a cloruro de me t i leno/me anol 19:1 (v/v) como eluyente .
MS ISP (m/e) : 505.3 (100) [(M+H)+] .
RMN XH (DMS0-D6, 300 MHz ) : d (ppm) = 8.37 (s, 2H) , 7.26 (br s, 2H) , 6.74 (s, 1H) , 6.60 (d, 1H) , 4.28 (br d, 2H) , 4.07 (br s, 2H) , 3.79 (br m, 1H) , 3,56 (t, 2H) , 3.11 (t, 2H) , 2.57 (br s, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 1.97 (br d, 2H) , 1.43 (br s, 11 H) .
Ejemplo 162 8-Ciclohexenil-S-metil-N- (1- (6-metilpirimidín-4- il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -amina a) 8-Ciclohexenil-6-metil- [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 160b, partiendo de 8-bromo-6-metil- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridín-2 - ilamina y 4-(4,4,5, 5-tetrametil-l .3 , 2 -dioxaborolán-2 - il) -5,6-dihidropiridín-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 63%) tras la cromatografía de columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente.
MS ISP (m/e) : 229.3 (100) [( +H)+]. b) 8-Ciclohexenil-6-metil-N- (1- (6-metilpirimidín-4-il) iperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridín-2 -amina Preparada análogamente al Ejemplo lh, partiendo de 8-ciclohexenil-6-metil- [1, 2, 4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -amina y 1- (6-metilpirimidín-4-il) -piperidín-4 -ona (ver el Ejemplo 93b) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido viscoso amarillo (rendimiento: 17%) tras cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno a cloruro de metileno/metanol 19:1 (v/v) como eluyente.
MS ISP (m/e) : 404.6 (100) [ (M+H) +] .
RMN ¾ (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.51 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.04 (t, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.43 - 4,29 (m, 2H) , 3.95 (m, 1H) , 3.21 (t, 2H) , 2.54 (br s, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.28 (m, 2H) , 1.83 (m, 2H) , 1.45 -1,78 (m, 6H) .
Ejemplo 163 3- (6-Metil-2- (1- (6-metilpirimidín-4-il)piperidín-4-ilamino) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-8 -il) bencilcarbamato de tere-butilo a) Terc-butil éster de ácido [3- (2-amino-6-metil-[1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridín- 8 -il) -bencil] -carbámico Preparado análogamente al Ejemplo 160b, partiendo de 8-bromo-6-metil- [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -amina y ácido 3-( (terc-butoxicarbonilamino) metil) fenilborónico. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 99%) tras la precipitación a partir de éter dietílico .
MS ISP (m/e): 354.4 (80) [ (M+H) +] , 298.4 (100), 237.2 b) 3- (2-Bromo-6-metil- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-8-il ) bencilcarbamato de terc-butilo Una solución de bromuro de cobre (II) (213 mg, 955 Umoles) y nitrito de terc-butilo (109 mg, 127 µ? , 955 µp?????) disuelto en acetonitrilo (3.2 mi) se calentó a 60°C. Se añadió 3 - (2 -amino-6 -metil- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín- 8 -il ) bencilcarbamato de terc-butilo (225 mg, 637 moles) en partes pequeñas. Tras completar la adición, se calentó la mezcla de reacción a 75 °C durante dos horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se agruparon las capas orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraorn y se evaporaron los solventes bajo presión reducida, rindiendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (114 mg, 43%) tras la cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de heptano hasta una mezcla de heptano/acetato de etilo 1:1 (v/v) como eluyente.
MS ISP (m/e) : 417.2/ 419.1 (75/87) [(M+H)+], 361.1/ 363.0 (94/100) . c) 3- (6-Metil-2- (1- (6 -metilpirimidín-4 - il ) piperidín-4 -ilamino) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-8-il)bencilcarbamato de terc-butilo Una solución de 1- (6-metilpirimidín-4-il) piperidín-4-amina (52.5 mg, 273 umoles) , 3- (2-bromo-6-metil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] iridín-8-il) bencilcarbamato de tere-butilo (114 mg, 273 pmoles) , 4.5 -bis (difenilfosfino) - 9 , 9 -dimetilxanteno (12.6 mg, 21.9 umoles) , compuesto tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) -cloroformo (11.3 mg, 10.9 µt????ße) y fenóxido sódico (50.1 mg, 410 mnoles) en dioxano (3 mi) se desgasificó tres veces y se hizo reaccionar a 140°C bajo una atmósfera de nitrógeno en un horno de microondas durante 1 hora. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (46 mg, 32%) tras la cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno hasta una mezcla de cloruro de metileno/metanol 19:1 (v/v) como eluyente.
S ISP (m/e) : 529.3 (100) [(M+H)+].
RM ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.51 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.42 (t, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 6.41 (s, 1H), 4.92 (br s, 1H) , 4.47 (d, 1H) , 4.40 - 4.25 (m, 4H) , 3.95 (m, 1H) , 3.19 (t, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 2.25 (br d, 2H) , 1.70 - 1,46 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) .
Ejemplo 164 3- (6-Metil-2- (1- (6-metilpirimidín-4-il)piperidín-4-ilamino) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-8 -il) bencilcarbamato de etilo a) Dihidrocloruro de 8- (3- (aminometil) fenil) -6-metil-N- (1- (6-metilpirimidín-4-il) iperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2 -amina A una solución de 3- (6-metil-2- (1- (6-metilpirimidín-4-il) iperidín-4-ilamino) - [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridín-8-il) bencilcarbamato de tere-butilo (46 mg, 87.0 umoles) en cloruro de metileno (1 mi) se añadió una solución 2 M de HCl en éter (500 µ?) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se decantó el solvente y se digirió el residuo con éter dietílico tres veces. Se secó el compuesto del título bajo presión reducida y se obtuvo en forma de un sólido amarillo (39 mg, 89%) .
MS ISP (m/e) : 429.3 (100) [ (M+H) +] , 412.4 (57) . b) 3- (6-Metil-2- (1- (6-metilpirimidín-4-il) piperidín-4-ilamino) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-8 - il ) bencilcarbamato de etilo A una suspensión de dihidrocloruro de 8- (3- (aminometil) fenil) -6-metil-N- (1- (6-metilpirimidín-4-il)piperidín-4-il) -[1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2 -amina (37 mg, 73.8 umoles) en diclorometano (0.75 mi) se añadió N,N-diisopropiletilamina (38.1 mg, 51.5 µ?, 295 umoles) . A la solución amarilla resultante se añadió cloroformato de etilo (8.99 mg, 7.89 µ?, 81,2 umoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (35 mg, 95%) tras la cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno hasta una mezcla de cloruro de metileno/metanol 19:1 (v/v) como eluyente.
MS ISP (m/e) : 501.2 (100) [ (M+H) +] .
RM ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppra) = 8.51 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.83 (br s, 2H) , 7.44 (t, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 6.41 (s, 1H), 5.08 (br m, 1H) , 4.53 (br d, 1H) , 4.44 (d, 2H) , 4.32 (br d, 2H) , 4.15 (q, 2H) , 3.96 (m, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 3.20 (t, 2H) , 3.10 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) , 2.22 (br d, 2H) , 1.25 (t, 3H) .
Ejemplo 165 4- (6-Metil-2- (1- (6-metilpirimidín-4-il)piperidín-4-ilamino) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-8-il) -5,6-dihidropiridín-1 (2H) -carboxilato de etilo a) 6-Metil-N- (1- (6-metilpirimidin-4-il) piperidín-4-il) -8- (1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 164a, partiendo de 4-(6-Metil-2- (1- (6-metilpirimidín-4-il) piperidín-4-ilamino) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-8-il) -5, 6 -dihidropiridín-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo. Debido a que el producto no precipitó de la reacción, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. La capa acuosa se basificó con solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y se extrajo 4 veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el solvente se evaporó, rindiendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (194 mg, 77%) .
S ISP (m/e) : 405.5 (53) t(M+H)+], 376.4 (100). b) 4- (6-Metil-2- (1- ( 6-metilpirimidín-4 -il) piperidin-4 -ilamino) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-8-il) -5,6-dihidropiridín-1 (2H) -carboxilato de etilo Preparado análogamente al Ejemplo 164b, partiendo de 6-Metil-N- (1- ( 6 -metilpirimidín-4 -il) piperidín-4 -il) -8-(l, 2,3,6-tetrahidropiridín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-amina y cloroformato de etilo. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 36%) tras la cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno a una mezcla de cloruro de metileno/metanol 19:1 (v/v) como eluyente.
MS ISP (m/e): 477.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.51 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.18 (br s, 1H) , 7.11(s, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.41 (br d, 1H) , 4.22 - 4.15 (m, 4H) , 3.96 (m, 1H) , 3.73 (t, 1H) , 3.17 (t, 2H) , 2.64 (br s, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.21 (br d, 2H) , 1.50 (m, 2H) , 1.31 - 1.25 (m, 5H) .
Ejemplo 166 4- (6- etil-2- (1- (6-metilpirimidín-4-il) piperidín-4 -ilamino) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín- 8-il) -5,6- dihidropiridín-1 (2H) -carboxilato de isoprop Preparado análogamente al Ejemplo 164b, partiendo de 6-metil-N- (1- ( 6 -met i lpirimidín- 4 - il ) piperidín- 4 - i 1 ) -8-(l,2,3,6-tetrahidropiridín-4-il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín- 2 - amina y cloroformato de isopropilo.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (rendimiento: 32%) tras la cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno a una mezcla de cloruro de metileno/metanol 19:1 (v/v) como eluyente .
MS ISP (m/e) : 491.3 (100) [(M+H)+] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz ) : d (ppm) = 8.51 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.16 (br s, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.97 (sept, 1H) , 4.39 (d, 1H) , 4.31 (br d, 2H) , 4.21(br s, 2H) , 3.96 (m, 1H) , 3.72 (t, 1H) , 3.18 (t, 2H) , 2.63 (br s, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.21 (br d, 2H) , 1.53 (m, 2H) , 1.26 (d, 6H) .
Ejemplo 167 N- (1- (6-Metilpirimidín-4-il) iperidín-4-il) -7- fenil- 6.7-dihidro-5H- [1,2,4] triazol [5 , 1-b] [1,3] oxazín-2 -amina a) ( 3 -Bromo-3 -fenilpropoxi) (terc-butil) dimetilsilano Una suspensión de terc-butildimetil (3 -fenilpropoxi) silano (2.22 g, 8.86 mmoles) , N-bromosuccinimida (1.58 g, 8.86 mmoles) y peróxido de benzoilo (66.4 mg, 266 µp?????) en tetracloruro de carbono (17.8 mi) se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Se filtró la reacción, se lavó el precipitado con tetracloruro de carbono y se evaporó el solvente. Se añadió agua y la reacción se extrajo dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida.
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (1.63 g, 55%) tras la cromatografía de columna en gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo 19:1 (v/v) como eluyente.
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.42 - 7.26 (m, 5H) , 5.42 (dd, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.68 (m, 1H) , 2.48 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 0.90 (s, 9H) , 0.06 (s, 3H) , 0.03 (s, 3H) . b) 5-Bromo-l- (3- (terc-butildimetilsililoxi ) -1-fenilpropil) -3-nitro-lH-l , 2 , 4 -triazol Una solución de (3-bromo-3-fenilpropoxi) (terc-butil) dimetilsilano (934 mg, 2.84 mmoles) en acetonitrilo (27 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno con yoduro sódico (425 mg, 2.84 mmoles) durante 15 minutos. Se añadió carbonato potásico (560 mg, 4.05 mmoles) y la reacción se calentó a 60 °C. A esta temperatura, se disolvió el 5-bromo-3-nitro-lH-l, 2 , 4-triazol (532 mg, 2.7 mmoles) en acetonitrilo (5.3 mi) durante 30 minutos. Se agitó la reacción durante 2 horas a 85 °C. Se añadió agua y se extrajo dos veces la fase acuosa con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro (510 mg, 42%) tras la cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de heptano a heptano/acetato de etilo 4:1 (v/v) como eluyente.
RMN lH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.42 - 7.36 (m, 5H) , 5.91 (dd, 1H) , 3,58 (m, 1H) , 3.48 (m, 1H) , 2.72 (m, 1H) , 2.39 (m, 1H) , 0.91 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H) . c) 2-Nitro-7-fenil-6, 7-dihidro-5H- [1,2,4] triazol [5,1-b] [1,3] oxazina A una solución de 5-bromo-l- (3- (terc-butildimetilsililoxi) -1-fenilpropil) -3-nitro-lH-l, 2, -triazol (510 mg, 1.16 mmoles) en tetrahidrofurano (11.6 mi) se añadió bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, una solución 1 de fluoruro de tetrabutil -amonio en tetrahidrofurano (3.47 mi, 3.47 mmoles). La suspensión amarilla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y solución hipersalina, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (174 mg, 61%) tras la cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de heptano/acetato de etilo 4:1 a 1:1 (v/v) como eluyente.
MS ISP (m/e) : 247.2 (100) [ (M+H) +] , 264.1 (36).
RMN ? (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.42 - 7.38 (m, 3H) , 7.09 (d, 2H) , 5.61 (t, 1H) , 4.56 (m, 2H) , 2.77 (m, 1H) , 2.42 (m, 1H) . d) 7-Fenil-6, 7-dihidro- 5H- [1,2,4] triazol [5,1-b] [1 , 3] oxazín-2-ilamina A una solución de 2-nitro-7-fenil-6.7-dihidro-5H- [1, 2 , 4] triazol [5 , 1-b] [1 , 3] oxazina (174 mg, 707 umoles) en acetato de etilo (7 mi) se añadió Pd al 10% sobre carbono (17.4 mg, 164 pmoles) . La reacción se hidrogenó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. El catalizador se separó mediante filtración y se lavó con acetato de etilo. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (143.3 mg, 94%) tras agitar con éter dietílico .
MS ISP (m/e) : 217.3 (100) [(M+H)+].
RMN XH (DMSO-Dg, 300 Hz) : d (ppm) = 7.39 - 7.29 (m, 3H) , 7.16 (d, 2H) , 5.22 (t, 1H) , 5.15 (br s, 2H) , 4.35 (m, 1H) , 4.21 (m, 1H) , 2.50 (m, 1H) , 2.15 (m, 1H) . e) N- (1- (6-Metilpirimidín-4-il) piperidín-4-il) -7- fenil-6 , 7-dihidro-5H- [1,2,4] triazol [5, 1-b] [1,3] oxazín-2-amina Preparada análogamente al Ejemplo lh, partiendo de 7-fenil-6.7-dihidro-5H- [1,2,4] triazol [5 , 1-b] [1,3] oxazín-2-amina y 1- (6-metilpirimidín-4-il) -piperidín-4 -ona (ver el Ejemplo 93b) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 17%) tras cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno a cloruro de metileno/metanol 19:1 (v/v) como eluyente.
MS ISP (m/e): 392.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 8.49 (s, 1H) , 7.38 - 7.31 (m, 3H) , 7.12 (d, 2H) , 6.37 (s, 1H) , 4.44 - 4.20 (m, 4H) , 3.97 (br d, 1H) , 4.25 (m, 1H) , 3.09 (m, 1H) , 2.65 (m, 1H) , 2.34 (S, 3H) , 2.25 - 2.10 (m, 3H) , 1.41 (m, 2H) .
Ejemplo 168 8- (3, 6-Dihidro-2H-pirán-4-il) -6-metil-N- (1- (6- metilpirimidín-4-il) iperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2-amina a) 8- (3 , 6-Dihidro-2H-pirán-4-il) -6-metil- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2-amina Preparada análogamente al Ejemplo 160b, partiendo de 8-bromo-6-metil- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] iridín-2-ilamina y 2- (3 , 6-dihidro-2H-pirán-4-il) -4.4,5, 5-tetrametil-l .3,2-dioxaborolano. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 55%) tras la cromatografía de columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente.
S ISP (m/e) : 231.2 (50) [(M+H)+], 201.2 (100) [ (M-CH2CO+H) +] . b) 8- (3, 6-Dihidro-2H-pirán-4-il) -6-metil-N- (1- (6-metilpirimidín-4-il) piperidín-4 - il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2-amina Preparada análogamente al Ejemplo lh, partiendo de 8- (3, 6-dihidro-2H-pirán-4-il) -6-metil- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-ilamina y 1- (6-metilpirimidín-4-il) -piperidín-4 -ona (ver el Ejemplo 93b) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 5%) tras cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno a cloruro de metileno/metanol 19:1 (v/v) como eluyente.
MS ISP (m/e) : 406.5 (100) [(M+H)+] .
R K (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.51 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.42 (br s, 2H) , 4.34 (br d, 2H) , 3,98 (t, 2H) , 3.96 (m, 1H) , 3.17 (t, 2H) , 2.61 (br s, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.21 (br d, 2H) , 1.52 (br d, 2H) .
Ejemplo 169 N- (1- (2-Cloropiridín-4-il) iperidín-4 -il) -8- (3,4-difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina a) 1- (2-Cloropiridín-4-il)piperidín-4-ilcarbamato de tere-butilo A una mezcla de 2-cloro-4-fluoropiridina (1.00 g, 7.60 mmoles) y Boc-4-aminopiperidina (1.98 g, 9.09 mmoles) en MMP (10 mi) se añadió DIPEA (1.86 mi, 10.6 mmoles) . Se burbujeó argón a través de la solución turbia durante 5 minutos antes de calentar la mezcla de reacción en el horno micrcondas durante 2 x 30 minutos a 150°C. A continuación, se vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 50 g, acetato de etilo al 0-50% en heptano) proporcionó el compuesto del título (1.47 g, 62%) en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 312.1 [(M+H)+]. b) Dihidrocloruro de 1- (2-Cloropiridín-4-il) iperidín-4-amina A una solución de 1- (2-cloropiridín-4-il)piperidín-4-ilcarbamato de tere-butilo (1.00 g, 3.21 mmoles) en diclorometano (16 mi) se añadió HC1 (2 M en éter dietílico, 8.02 mi, 16.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche durante 18 horas. A continuación, se separó la mezcla mediante filtración y el precipitado blanco se lavó con diclorometano y éter dietílico y se secó, proporcionando el compuesto del título (913 mg, 99%) en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e): 212.1/214.1 [(M+H)+]. c) N- (1- (2-Cloropiridín-4-il)piperidín-4-il) -8- (3,4-difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-amina Una suspensión de dihidrocloruro de 1- (2-cloropiridín-4-il)piperidín-4-amina (142 mg, 0.50 mmoles) en diclorometano se lavó con NaOH 2 N, la capa acuosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El residuo "base libre" se disolvió en dioxano (4ml) , se añadieron 2-brotno-8- (3,4-difluorofenil) - [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridina (preparada análogamente al Ejemplo 66a-d) (170 mg, 0.55 mmoles), 4.5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (23 mg, 8% molar), complejo tris (dibencilidenacetona) dipaladio-cloroformo (21 mg, 4% molar) y fenóxido sódico (87 mg, 0.75 mmoles) , se burbujeo Ar a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos y después se irradió a 130 °C en el horno microondas durante 1 hora. El material crudo se purificó mediante cromatografía flash (sílice-NH2, 20 g, acetato de etilo al 0-100% en heptano) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo (103 mg, 47%) .
MS ISP (m/e) : 232.1 [ (M+H) +] .
Ejemplo 170 8- (3 , 4 -Difluorofenil) -N- (1- (6-metoxipirimidín-4- il) iperid£n-4 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 169c, utilizando 1- (6- metoxipirimidín-4-il)piperidín-4-amina (122 mg, 0.43 mmoles) en lugar de 1- (2-cloropiridín-4-il)piperidín-4-amina.
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido (90 mg, 47%) .
MS ISP (m/e) : 438.3 [ (M+H) +] .
Ejemplo 171 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (6-metoxipirimid£n-4-il)piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a]piridín-2-amina Preparado análogamente al Ejemplo 170, utilizando 2-bromo-8- (2 -cloro-4 -fluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridina (180 mg, 0.55 mmoles) en lugar de 2-bromo-8- (3, 4-difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido (71 mg, 31%) .
MS ISP (m/e) : 454.2 [ (M+H) +] .
Ejemplo 172 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (6-etoxipirimidín-4-il)piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a]piridín-2-amina Preparado análogamente al Ejemplo 171, utilizando 1- (6-etoxipirimidín-4-il)piperidín-4-amina (100 mg, 0.34 mmoles) en lugar de 1- (6-metoxipirimidín-4-il) piperidín-4 -amina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido (78 mg, 49%) .
MS ISP (m/e) : 468.3/470.3 [(M+H)+].
Ejemplo 173 8- (3 , 4-Difluorofenil) -N- (1- (6 -etoxipirimidín-4 -il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 172, utilizando 2-bromo- 8 - (3 , 4 -difluorofenil ) - [l,2,4]triazol[l,5-a] iridina (116 mg, 0.37 mmoles) en lugar de 2 -bromo- 8 - ( 2 -cloro-4 -fluorofenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido (71 mg, 46%) .
MS ISP (m/e) : 452.2 [(M+H)+].
Ejemplo 174 8- (3,4-Difluorofenil) -N- (1- (6-trifluorometil) pirimidín-4 -il) iperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín- -amina a) 1- ( 6 -Trifluorometil) pirimidín-4 - il ) piperidín- -ilcarbamato de tere-butilo A una mezcla de 4-cloro-6- (trifluorometil) pirimidina (0.82 g, 4.49 mmoles) y Boc-4-aminopiperidina (1.17 g, 5.84 mmoles) en NMP (5.7 mi) se añadió DIPEA (1.10 mi, 6.29 mmoles) , y tras 30 minutos, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 70 g, acetato de etilo al 0-50% en heptano) proporcionó el compuesto del título (1.43 g, 92%) en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 347.2 [ (M+H) +] . b) Dihidrocloruro de 1- (6-trifluorometil ) pirimidín-4 -il) iperidín-4 -amina A una solución de 1- (6-trifluorometil) pirimidín-4-il ) piperidín-4 -ilcarbamato de tere-butilo (1.42 g, 4.1 mmoles) en diclorometano (20 mi) se añadió HC1 (2 M en éter dietílico, 10.2 mi, 20.5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se filtró la mezcla y el precipitado blanco se lavó con diclorometano y éter dietílico y se secó, proporcionando el compuesto del título (1.27 g, 97%) en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e): 247.2 [(M+H)+]. c) 8- (3, 4-Difluorofenil) -N- (1- (6- (trifluorometil) pirimidín-4 -il) piperidín-4 -il) - [l,2,4]triazol [1,5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 173, utilizando dihidrocloruro de 1- (6- (trifluorometil) pirimidín-4-il) piperidín-4 -amina (116 mg, 0.37 mmoles) en lugar de 1- (6-etoxipirimidín-4-il) piperidín-4-amina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una blanquecina (93 mg, 49%) .
MS ISP (m/e) : 476.2 [(M+H)+] .
Ejenplo 175 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -6-metil-N- (1- (6-(trifliiorcnietil)pirimidín-4-il)piperidiín-4-il) - [1,2,4] triazol [1,5 a] piridín-2-amina Preparado análogamente al Ejemplo 174c, utilizando 2-bromo-8- (2-cloro-4-fluorofenil) -6-metil- [1,2,4] triazol [1, 5-a]piridina (150 mg, 0.44 mmoles) en lugar de 2-bromo-8- (3,4-difluorofenil) - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a]piridina.
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanquecina (103 mg, 51%) .
MS ISP (m/e): 506.2/508.3 [(M+H)+]> Ejemplo 176 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (6-trifluorometil)pirimidín-4-il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 174c, utilizando 2-bromo-8- (2-cloro-4-fluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina (144 mg, 0.44 mmoles) en lugar de 2 -bromo-8- (3 , 4 -difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanquecina (88 mg, 45%) .
MS ISP (m/e) : m/e = 492.2/494.2 [M+H]+.
Ejemplo 177 8- (3,4-Difluorofenil) -6-metil-N- (1- (6-trifluorometil) irimidín-4 -il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 174c, utilizando 2-bromo-8- ( 3 , 4 - di f luorofeni 1 ) -6-metil- [ 1 , 2 , 4 ] t ri azol [ 1 , 5 - a] pi idina (143 mg , 0.44 mmoles) en lugar de 2 - bromo - 8 - ( 3 , 4 - di f luorof eni 1 ) - [l,2,4]triazol[l,5-a]piridina.
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido (89 mg, 46%) .
MS ISP (m/e) : m/e = 490.2 [ (M+H) +] .
Ejemplo 178 8- (3,4-Difluorofenil) -6 - f luoro-N- (1- (6 -tri f luoromet i l)pirimidín-4-il) iperidín-4-il) - [1, 2 , 4] riazol [1, 5-a] piridín-2- amina Preparado análogamente al Ejemplo 174c, utilizando 2-bromo-8- ( 3 , 4 -difluorofenil ) -6-fluoro- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridina (144 mg, 0.44 mmoles) en lugar de 2 -bromo-8- ( 3 , 4 -difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanquecina (50 mg, 25%) .
MS ISP (m/e) : m/e = 494.2 [ (M+H) +] .
Ejemplo 179 6-Cloro-8- (3,4-difluorofenil) -N- (1- (6-( trifluorometil) pirimidín-4 -il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 174c, utilizando 2-bromo-6-cloro-8- (3 , 4-difluorofenil) - [1,2, 4] triazol [1,5-a] piridina (152 mg, 0.44 mmoles) en lugar de 2 -bromo- 8 - ( 3 , 4 -difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanquecina (63 mg, 31%) .
MS ISP (m/e) : 510.3/512.3 [(M+H)+] .
Ejemplo 180 8- (3 , 4-Difluorofenil) -N- (1- (6-metilpiridazin il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 a) 1- (6 -Metilpiridazin-4 - il ) piperidin-4 - ilcarbamato de terc-butilo A una mezcla de 5 -cloro-3 -metilpiridazina (1.3 g, 10.1 mmoles) y Boc-4 -aminopiperidina (2.63 g, 13.1 mmoles) en NMP (13 mi) se añadió DIPEA (2.47 mi, 14.2 mmoles). Se burbujeó argón a través de la solución turbia durante 5 minutos antes de calentar la mezcla de reacción en el horno microondas durante 30 minutos a 150°C. A continuación, se vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron.
La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 50 g, acetato de etilo al 50-100% en heptano) proporcionó el compuesto del título (2.18 g, 74%) en forma de un sólido blanquecino .
MS ISP (m/e): 293.2 [ (M+H) +] . b) Dihidrocloruro de 1- (6-Metilpiridazín-4 -il) iperidín-4-amina A una solución de 1- (6-metilpiridazín-4-il)piperidín-4-ilcarbamato de tere-butilo (2.14 g, 7.32 mmoles) en diclorometano (36 mi) se añadió HCl (2 M en éter dietílico, 18.3 mi, 36.6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.
A continuación, se filtró la mezcla y el precipitado blanco se lavó con diclorometano y éter dietílico y se secó, proporcionando el compuesto del título (2.35g, 82%) en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 193.2 [ (M+H)+] . c) 8- (3,4-Difluorofenil) -N- (1- (6-metilpiridazín-4-il)piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a]piridín-2-amina Preparado análogamente al Ejemplo 173, utilizando dihidrocloruro de 1- (6-metilpiridazín-4-il)pirimidín-4-il)piperidín-4-amina (14 mg, 0.053 mmoles) en lugar de 1- (6-etoxipirimidín-4-il)piperidín-4-amina.
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarilla (10 mg, 45%) .
MS ISP (m/e): 422.3 [(M+H)+]> Ejemplo 181 8- (3,4-Difluorofenil) -N- (1- (2-metoxipiridín-4-il)piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2-amina Preparado análogamente al Ejemplo 173, utilizando dihidrocloruro de 1- (2-metoxipiridín-4-amina (101 mg, 0.36 mmoles) en lugar de 1- (6-etoxipirimidín-4-il) piperidín-4-amina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanquecina (66 mg, 42%) .
MS ISP (m/e) : 437.2 [ (M+H) +] .
Ejemplo 182 8- (2 -Cloro-4 - fluorofenil) -N- (1- (2-metoxipiridín-4-il) iperidín- -il) - [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 181, utilizando 2-bromo- 8 - (2-cloro-4 -fluorofenil) - [l,2,4]triazol [1,5-a] piridina (129 mg, 0.4 mmoles) en lugar de 2-bromo-8- (3 , 4-difluorofenil ) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanquecina (57 mg, 35%) .
MS ISP (m/e): 453.2/455.3 [(M+H)+].
Ejemplo 183 N- (1- (2-Cloropiridín-4-il)piperidín-4-il) -8- (3,4- difluorofenil) -6 -metil- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 169c, utilizando 2-bromo-8- (3 , 4 -difluorofenil) -6 -metil- [1,2,4] triazol [1,5-a]piridina (143 mg, 0.44 mmoles) en lugar de 2 -bromo- 8- (3 , 4-difluorofen l) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido (73 mg, 40%) .
MS ISP (m/e) : 455.3 [ ( +H) +] .
Ejemplo 184 N- (1- (2-Cloropiridín-4-il) piperidín-4-il) -8- (3,4-difluorofenil) -6- fluoro- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 169c, utilizando 2-bromo-8- ( 3 , 4 - di f luorof eni 1 ) -6-fluoro- [ 1 , 2 , 4 ] triazol [ 1 , 5 - a] piridina (145 mg , 0.44 mmoles) en lugar de 2 -bromo - 8 - ( 3 , - di f luorof eni 1 ) - [1,2,4] triazol [l,5-a]piridina.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (36 mg, 20%) .
MS ISP (m/e) : 459.2/461.2 [(M+H)+] .
Ejemplo 185 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-cloropiridín-4-il) piperidín-4 -il) -6-metil- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 169c, utilizando 2-bromo-8- ( 2 -cloro-4 -fluorofenil) -6-metil- [1,2,4] triazol [1,5-a]piridina (150 mg, 0.44 mmoles) en lugar de 2 -bromo-8 - ( 3 , 4 -difluorofenil ) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarilla (82 mg, 43%) .
MS ISP (m/e): 471.4/473.2 [ (M+H) +] .
Ejemplo 186 6-Cloro-N- (1- (2-cloropiridín-4-il) piperidín-4 - il) -8- (3,4 -difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 169c, utilizando 2- bromo-6 -cloro-8- (3 , 4-difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1,5- a]piridina (152 mg, 0.44 mmoles) en lugar de 2-bromo-8- (3 , 4- difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanquecina (25 mg, 13%) .
MS ISP (m/e) : 475.1/477.1 [(M+H)+].
Ejemplo 187 8- (3 , 4 -Difluorofenil) -N- (1- (pirimidín-4-il)piperidín-4- il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -amina a) 1- (Pirimidín-4-il) piperidín-4 -amina A una solución de terc-butil éster de ácido (1- pirimidín-4-il-piperidín-4-il) -carbámico (1.00 g, 3,59 mmoles) en diclorometano (16 mi) se añadió HCl (2 M en éter dietílico, 8.98 mi, 18.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, se diluyó la mezcla con NaOH (2 N) a 0°C y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos agrupados seguidamente se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron, proporcionando el compuesto del título (511 mg, 80%) en forma de un sólido amarillo pálido.
MS ISP (m/e): 179.2 [ (M+H) +] . b) 8- (3, 4-Difluorofenil) -N- (1- (pirimidín-4 - il ) piperidin-4-il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridín-2-amina Preparado análogamente al Ejemplo 169c, utilizando 1-(pirimidín-4-il) piperidín-4 -amina (71 mg, 0.4 mmoles) en lugar de dihidrocloruro de 1- (2-cloropiridín-4-il) piperidín-4 -amina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanca (63 mg, 39%) .
MS ISP (m/e) : 408.4 [(M+H)+].
Ejemplo 188 8- (3 , 4 -Difluorofenil) - 6 -metil -N- (1- (pirimidín-4-il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 187c, utilizando 2-bromo-8- (3 , 4 -difluorofenil ) -6-metil- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridina (130 mg, 0.44 mmoles) en lugar de 2-bromo-8- (3 , 4-difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanca (60 mg, 36%) .
MS ISP (m/e): 422.2 [(M+H)+].
Ejemplo 189 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -6-metil-N- (l-pirimidín-4- il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 187c, utilizando 2- bromo- 8- (2 -cloro-4 - fluoro enil ) -6-metil- [1,2,4] triazol [1,5- a]piridina (136 mg, 0.44 mmoles) en lugar de 2 -bromo- 8 - ( 3 , 4 - difluorofenil ) - [l,2,4]triazol [1,5-a] piridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanca (63 mg, 36%) .
MS ISP (m/e) : 438.2 [( +H)+].
Ejemplo 190 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-cloropirimidín-4- il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -amina a) Dihidrocloruro de 1- (2-cloropirimidín-4-il) piperidín- 4 -amina A una solución de terc-butil éster de ácido l-(2- cloro-pirimidín-4-il) -piperidín-4 -il) -carbámico (1.00 g, 3.20 mmoles) en dic lorome t ano (18 mi) se añadió HCl (2 M en éter dietílico, 8.0 mi, 16.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, se filtró la mezcla y el precipitado blanco se lavó con diclorometano y éter dietílico y se secó, proporcionando el compuesto del título (0.95 g, 99%) en forma de un sólido blanco .
MS ISP (m/e) : 213.1/215.4 [ (M+H) +] . b) 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-cloropirimidín-4-il)piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 171, utilizando dihidrocloruro de 1- (2 -cloropirimidín-4 -amina (286 mg, 1.0 mmol) en lugar de 1- (6-metoxipirimidín-4-il) piperidín-4-amina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanca (133 mg, 29%) .
MS ISP (m/e): 458,3/460.2 [(M+H)+] .
Ejemplo 191 N- (1- (2-Cloropiridín-4-il)piperidín-4-il) -6, 8 -bis (3,4-difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 169c, utilizando bromo-6.8-bis (3, 4 -difluorofenil ) - [1,2,4] triazol [1,5-a]piridina (186 mg, 0.44 inmoles) en lugar de 2 -bromo-8- (3 , 4 -difluorofenil ) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido (24 mg, 11%) .
MS ISP (m/e) : 553.3 [ (M+H) +] .
Ejemplo 192 8- (2-Cloro-4-etoxifenil) -N- (1- (2 -etoxipiridín-4 -il) iperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -amina A una solución de 8- (2 -cloro-4 -fluorofenil ) -N- (1- (2-cloropiridín-4-il) piperidín-4 - il ) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2-amina (Ejemplo 58) (46 mg, 0.10 mmoles) en EtOH (1 mi) se añadió solución de etóxido sódico (al 21% en etanol, 56 ? 1, 0.15 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó bajo argón en un tubo sellado a 60 °C durante 16 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se calentó en el horno microondas a 150°C durante 45 minutos y después se añadió solución de etóxido sódico (al 21% en etanol, 56 µ?, 0.15 mmoles) y la mezcla se calentó a 150°C durante 30 minutos adicionales en el horno microondas. A continuación, se evaporó la mezcla y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 20 g, acetato de etilo al 0-100% en heptano) proporcionó el compuesto del título (17 mg, 35%) en forma de una espuma blanca .
MS ISP (m/e) : 493.3/495.4 [ (M+H) +] .
Ejemplo 193 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-metoxipirimidín-4-il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -amina A una solución de 8- (2-cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-cloropirimidín-4-il) piperidín-4 - il ) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -amina (Ejemplo 190b) (71 mg, 0.155 mmoles) en MeOH (1.5 mi) se añadió solución de metóxido sódico (al 30% en MeOH, 35D 1, 0.186 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado bajo argón a 60 °C durante 18 horas y después se calentó en el horno microondas a 150 °C durante 30 minutos. A continuación, se evaporó la mezcla.
La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 20 g, acetato de etilo al 0-100% en diclorometano) proporcionó el compuesto del título (33 mg, 47%) en forma de una espuma amarillo pálido.
MS ISP (m/e) : 454.3/456.2 [ (M+H) +] .
Ejemplo 194 8- (2-Cloro-4-metoxifenil) -N- (1- (2-metoxipirimidín-4-il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2 -amina A una solución de 8- (2-cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-cloropirimidín-4 - il ) iperidín-4 - il ) - [l,2,4]triazol [1,5-a] piridín-2-amina (Ejemplo 190b) (71 mg, 0.155 mmoles) en MeOH (1.5 mi) se añadió solución de metóxido sódico (al 30% en MeOH, 35? 1, 0.186 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado bajo argón a 60 °C durante 18 horas y después se calentó en el horno microondas a 150°C durante 30 minutos. A continuación, se evaporó la mezcla.
La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 20 g, acetato de etilo al 0-100% en diclorometano) proporcionó el compuesto del título (5 mg, 7%) en forma de una espuma amarillo pálido.
MS ISP (m/e): 466.3/468.3 [(M+H)+] .
Ejemplo 195 N- (1- (2 -Cloropirimidín-4-il) iperidín-4 -il) -8- (3,4-difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 190b, utilizando bromo-8- (3 , 4 -difluorofenil) - [l,2,4]triazol [1,5-a] piridina (311 mg, 1.0 mmol) en lugar de 2-bromo-8- (2-cloro fluorofenil) - [1,2,4] riazol [1,5-a] iridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sól blanquecino (149 mg, 34%) .
MS ISP (m/e) : 442.2/444.3 [ (M+H) +] .
Ejemplo 196 8- (3 , 4-Difluorofenil) -N- (1- (2 -etoxipiridín-4 -il) iperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -amina A una solución de N- (1- (2-cloropiridín-4-il) piperidín-4-il) -8- (3 , 4-difluorofenil) - [1 , 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridín-2-amina (Ejemplo 169c) (88 mg, 0.20 mmoles) en EtOH (1 mi) se añadió solución de etóxido sódico (al 21% en etanol, 75 DI, 0.2 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó en el horno microondas a 150 °C durante 30 minutos. Nuevamente se añadió solución de etóxido sódico (al 21% en etanol, 75 DI, 0.2 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 150°C durante 30 minutos adicionales. A continuación, se evaporó la mezcla. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 20 g, metanol al 0-100% en diclorometano) proporcionó el compuesto del título (3 mg, 3%) en forma de una goma incolora.
MS ISP (m/e) : 451.3 [ (M+H) +] .
Ejemplo 197 8- (4-Etoxi-3-fluorofenil) -N- (1- (piridín-4-il) piperidín- 4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina A una solución de N- (1- (2-cloropiridín-4-il) piperidín-4-il) -8- (3,4-difluorofenil) - [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridín-2-amina (Ejemplo 169c) (88 mg, 0.20 mmoles) en EtOH (1 mi) se añadió solución de etóxido sódico (al 21% en etanol, 75 DI, 0.2 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó en el horno microondas a 150 °C durante 30 minutos y después se añadió solución de etóxido sódico (al 21% en etanol, 75 DI, 0.2 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 150°C durante 30 minutos adicionales. A continuación, se evaporó la mezcla.
La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 20 g, metanol al 0-100% en diclorometano) proporcionó el compuesto del título (7 mg, 8%) en forma de una espuma blanquecina .
MS ISP (m/e) : 433,5 [(M+H)+].
Ejemplo 198 8- (3 , 4-Difluorofenil) -N- (1- (2 -metoxipirimidín-4 -il) iperidín-4 - il) - [1,2,4] riazol [1 , 5 -a] iridín-2 -amina A una solución de N- ( 1- (2-cloropirimidín-4 -il ) piperidín-4-il) -8- (3 , 4 -difluorofenil) -[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-amina (Ejemplo 195) (88 mg, 0.155 mmoles) en MeOH (2.0 mi) se añadió solución de metóxido sódico (al 30% en MeOH, 41 µ? , 0.22 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó en el horno microondas a 120 °C durante 2 horas.
A continuación, se evaporó la mezcla. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 20 g, metanol al 0-100% en diclorometano) proporcionó el compuesto del título (71 mg, 81%) en forma de una espuma blanca.
MS ISP (m/e): 438.3 [ (M+H) +] .
Ejemplo 1992-{8- (3,4-Difluoro-fenil) -2- [1- (6-metil-pirimidín-4 -il) -piperid£n-4 -ilamino] - [1,2,4] triazol [1,5- a] iridín-5-il}-propan-2 -ol Se preparó análogamente al Ejemplo 49. Se obtuvo compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
MS ISP (m/e) : 498.0 [ (M+H) +] .
Ejemplo 200 8- (3, 4-Difluorofenil) -N- (1- (2-trifluorometil) iridín-4 il) iperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2 -amina a) 1- ( 2-Trifluorometil) iridín-4 -il) piperidín-4- ilcarbamato de tere-butilo A una mezcla de 4-yodo-2- (trifluorometil)piridina (356 mg, 1.3 mmoles) y Boc-4-aminopiperidina (340 mg, 1.7 mmoles) en NMP (2.6 mi) se añadió DIPEA (319 DI, 1.83 mmoles) . Se burbujeó argón a través de la solución turbia durante 5 minutos antes de calentar la mezcla de reacción en el homo micrcondas durante 3 x 30 minutos a 150°C. A continuación, se vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 50 g, acetato de etilo al 0-100% en heptano) proporcionó el compuesto del título (343 mg, 76%) en forma de un sólido blanco .
MS ISP (m/e) : 346.2 [(M+H)+] . b) 1- (2-Trif luorometil) piridín-4-il) piperidín-4 -amina A una .solución de 1- (2- ( trif luorometil )piridín-4-il) piperidín-4 -ilcarbamato de tere-butilo (314 mg, 0.91 mmoles) en diclorometano (4.5 mi) se añadió HCl (2 M en éter dietílico, 2.27 mi, 4.55 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
A continuación, se filtró la mezcla y se lavó el precipitado blanco con diclorometano y éter dietílico y se secó, proporcionando el compuesto del título (201 mg, 90% en forma de un sólido blanquecino.
MS ISP (m/e) : 246.2 [(M+H)+] . c) 8- (3, 4-Dif luorofenil) -N- (1- (2 -trif luorometil ) piridín-4 - il ) piperidín-4 -il ) - [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 169c, utilizando 1- (2- ( t r i f luorome t i 1 ) i r idí n - 4 -i 1 ) p iper idín- - amina (70 mg , 0.29 mmoles) en lugar de dihidrocloruro de 1 - ( 2 - c lorop i r idí n - 4 - i 1 ) iper idí n- 4 -amina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanca (72 mg, 53%) .
MS ISP (m/e) : 475.2 [ (M+H)+] .
Ejemplo 201 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-trifluorcnietil)piridín-4- il)piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [l,5-a]piridxn-2-amina Preparado análogamente al Ejemplo 200c, utilizando 2- bromo-8- ( 2 -cloro -4 -f luorof enil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridina (93 mg, 0.29 mmoles) en lugar de 2-bromo-8- (3 , 4- dif luorof enil ) - [l,2,4]triazol [1,5-a] piridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarilla (78 mg, 56%) .
MS ISP (m/e) : 491.2 [(M+H)+] .
Ejemplo 202 8- (3 , 4-Dif luorof enil) -6-fluor.o-N- (1- (6-metilpiridazín-4- il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 180c, utilizando 2-bromo-8- (3, 4 -dif luorof enil) -6-fluoro- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina (145 mg, 0.44 mmoles) en lugar de 2 -bromo- 8- (3,4-difluorofenil) - [ 1 , 2 , 4 ] triazol [ 1 , 5 -a] piridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarilla (87 mg, 45%) .
MS ISP (m/e) : 440.3 t(M+H)+] .
Ejemplo 203 8- (3 , 4 -Difluorofenil) -6-metil-N- (1- (6-metilpiridazín-4-il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 180c, utilizando 2-bromo-8- (3 , 4 -difluorofenil ) -6-metil- [l,2,4]triazol [1,5-a]piridina (143 mg, 0.44 mmoles) en lugar de 2 -bromo- 8 - (3 , 4 -difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarilla (96 mg, 50%) .
MS ISP (m/e) : 436.3 [(M+H)+] .
Ejemplo 204 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (6-metilpiridazín-4-il) iperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 180c, utilizando bromo- 8- ( 2 -cloro-4 -fluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridina (144 rag, 0.44 mmoles) en lugar de 2 -bromo- 8- (3 , 4- difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanquecina (73 mg, 38%) .
MS ISP (m/e) : 438.1 [ (M+H) +] .
E emplo 205 6-Cloro-8- (3 , 4 -difluorofenil) -N- (1- (6- (metilpiridazín-4 - il) iperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 180c, utilizando 2-bromo-6-cloro-8 - (3 , 4-difluorofenil) - [ 1 , 2 , 4 ] triazol [ 1 , 5 - a] piridina (152 mg , 0.44 mmoles) en lugar de 2 -bromo - 8 - ( 3 , 4 - di f luorof eni 1 ) - [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridina.
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido (100 mg , 50%) .
MS ISP (m/e) : 456.2 [ (M+H) +] .
Ejemplo 206 8- (2 -Cloro-4-f luorof enil) -6-metil-N- (1- (6- met i lpi ridaz í - 4 - i 1 ) iperidín- 4 - i 1 ) - [1,2,4] triazol [l,5-a]piridín-2- amina Preparado análogamente al Ejemplo 180c, utilizando 2-bromo- 6 -cloro- 8- ( 3 , 4 -difluorofenil ) - [1,2,4] riazol [1,5-ajpiridina (150 mg, 0.44 mmoles) en lugar de 2-bromo-8- (3 , 4-difluorofenil ) - [l,2,4]triazol [1,5-a] piridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido (96 mg, 48%) .
MS ISP (m/e) : 452.1 [ ( +H) +] .
Ejemplo 207 4- (3-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-cloropiridín-4-il) iperidín-4 -il) - 6-metilbenzo [d] tiazol-2 -amina a) 4 -Bromo-6-metilbenzo [d] tiazol-2-ilcarbamato de tere-butilo A una suspensión de 4-bromo-6-metilbenzo [d] tiazol-2-amina (1.0 g, 4.32 mmoles) en diclorometano (30 mi) se añadió dicarbonato de di -tere-butilo (1.0 g, 4.75 mmoles) seguido de 4 -dimetilaminopiridina (0.6 g, 4.75 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con ® diclorometano, se añadió Amberlite IR120, la mezcla se filtró a través de lana de vidrio y se concentró, proporcionando el compuesto del título en forma de unos polvos naranjas (1.3 g, 89%) .
MS ISP (m/e) : 343.2 [ (M+H) +] .
RMN XH (DMSO-Dg, 400 MHz) : d (ppm) = 12.01 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 2.39 (s, 3H) , 1.49 (s, 9H) . b) 4- (3-Cloro-4-fluorofenil) -6-metilbenzo [d] tiazol-2-amina A una mezcla de 4-bromo-6-metilbenzo [d] tiazol-2-ilcarbamato de tere-butilo (0.6 g, 1.75 mmoles) , ácido 3-cloro-4 -fluorofenilborónico (0.5 g, 2.62 mmoles) , acetato de paladio (II) (0.08 g, 0.35 mmoles), trifenilfosfina (0.3 g, 1.05 mmoles) se añadió dioxano desgasificado (10 mi) y carbonato sódico acuoso 1 M desgasificado (5.24 mi, 5.24 mmoles) . La mezcla se calentó a 100 °C durante 16 horas bajo argón y después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, solución hipersalina y se concentró. El residuo se redisolvió en ácido trifluoroacético (2 mi) y se agitó durante 15 minutos. Se evaporó el solvente, se redisolvió el residuo en diclorometano, se lavó con hidrogenocarbonato sódico saturado, se secó con sulfato sódico y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando n-heptano: acetato de etilo (v/v=9 : 1-4 : 1) como eluyente, rindiendo el compuesto del título en forma de sólido blanco (0.4 g, 80%) .
MS ISP (m/e) : 293.2 [ (M+H) +] .
R N XH (CDC13, 400 MHz) : d (ppm) = 7.82 (dd, 1H) , 7.64-7.59 (m, 1H) , 7.41 (brs, 1H) , 7.20 (t, 1H) , 7.15 (brs, 1H) , 5.24 (brs, 2H) , 2.44 (s, 3H) . c) 2-Bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenil) -6-metilbenzo [d] tiazol A una mezcla helada de bromuro de cobre (II) (0.18 g, 0.8 mmoles) y nitrito de tere-butilo (0.11 mi, 0.9 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) se añadió 4- (3-cloro-4-fluorofenil) -6-metilbenzo [d] tiazol -2 -amina sólida (0.2 g, 0.7 mmoles). A continuación, se retira del baño de hielo y se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano, se lavó con ácido hidroclórico 1 M, se secó con sulfato sódico y se concentra, rindiendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0.24 g, 99%) .
MS ISP (m/e): 356.0 [(M+H)+].
RMN XH (CDCI3, 400 Hz): d (ppm) = 7.81 (dd, 1H) , 7.70- 7.65 (m, 1H) , 7.59 (brs, 1H) , 7.30 (brs, 1H) , 7.24 (t, 1H) , 2.52 (s, 3H) . d) 4- (3-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-cloropiridín-4-il) piperidín-4 -il ) -6-metilbenzo [d] tiazol-2 -amina A una solución de 2-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenil) -6-metilbenzo [d] tiazol (0.06 g, 0.2 mmoles) en dimetilacetamida (1 mi) se añadió dihidrocloruro de 1- (2-cloropiridin-4-il) iperidín-4 -amina (0.05 g, 0.2 mmoles) seguido de trietilamina (70 DI, 0.5 mmoles) y la mezcla se calentó a 175 °C durante 1 hora en un horno microondas. A continuación, se diluyó la reacción con diclorometano, se lavó con agua, solución hipersalina, se secó con sulfato sódico y se concentró. El producto se purificó mediante HPLC preparativa, rindiendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0.02 g, 24%).
MS ISP (m/e) : 487.1 [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d (ppm) = 8.06-7.98 (m, 2H) , 7.65-7.61 (m, 1H) , 7.41 (brs, 1H) , 7.19 (apt, 2H) , 6.67 (brs, 1H) , 6.60 (d, 1H) , 5.21 (brs, 1H) , 3.93-3.82 (m, 3H) , 3.10 (t, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.02 (d, 2H) , 1.71-1.55 (m, 4H) .
Ejemplo 208 4- (3-Cloro-4-fluorofenil) -6-metil-N- (1- (6-metilpirimidín-4-il) piperidín-4 -il) benzo [d] tiazol -2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 207d, partiendo de 2-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenil) -6-metilbenzo [d] tiazol y dihidrocloruro de 1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-ilamina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 468.2 [(M+H)+].
RMN XH (CDCl3í 400 MHz) : d (ppm) = 7.90 (d, 1H) , 7.62-7.45 (m, 2H) , 7.40 (brt, 1H) , 7.34 (brs, 1H) , 7.14-7.08 (m, 2H) , 6.36 (brs, 1H) , 4.32 (d, 2H) , 3.88-3.78 (m, 1H) , 3.12 (t, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.20 (d, 2H) , 1.49 (q, 2H) .
Ejemplo 209 4- (3 , 4 -Difluorofenil) -6-metil-N- (1- (6-metilpirimidín-4-il) iperidín-4 -il) benzo [d] tiazol-2-amina Preparado análogamente al Ejemplo 207b-c y después 208, partiendo de 4 -bromo-6 -metilbenzo [d] tiazol-2-ilcarbamato de ter-butilo y ácido 3 , 4 -difluorofenilborónico .
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 452.1 [(M+H)+].
RMN aH (CDC13, 400 MHz): d (ppm) = 7.77-7.63 (m, 2H) , 7.50-7.43 (m, 2H) , 7.40 (s, 1H) , 7.23-7.15 (m, 2H) , 6.44 (brs, 1H) , 4.38 (d, 2H) , 3.96-3.87 (m, 1H) , 3.27 (t, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.27 (d, 2H) , 1.62 (q, 2H) .
Ejemplo 210 N- (1- (2-Cloropiridín-4-il) iperidín-4 -il) -4- (3,4-difluorofenil) -6 -metiIbenzo [d] tlazol-2-amina Preparado análogamente al Ejemplo 207b-d, partiendo de 4 -bromo-6 -metilbenzo [d] tiazol-2-ilcarbamato de tere-butilo y ácido 3 , 4 -difluorofenilborónico . Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 470.8 [(M+H)+].
R N XH (CDC13 , 400 MHz) : d ( pm) = 8.03 (d, 1H) , 7,79-7.72 (m, 2H) , 7.51-7.47 (m, 1H) , 7.41 (brs, 1H) , 7.24-7.16 (m, 2H) , 6.68 (brs, 1H) , 6.60 (d, 1H) , 5.23 (brs, 1H) , 3.91-3.81 (m, 3H) , 3.10 (t, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.27 (d, 2H) , 1.62 (q, 2H) .
Ejemplo 211 4- (2-Cloro-4-fluorofenil) -6-metil-N- (1- (6-metilpirimidín-4 -il) piperidín-4 -il) benzo [d] tiazol-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 207b-c y después 208, partiendo de 4 -bromo-6 -metilbenzo [d] tiazol-2-ilcarbamato de ter-butilo y ácido 2 -cloro-4 -fluorofenilborónico . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 468.2 [(M+H)+].
RMN XK (CDC13, 400 MHz) : d ( pm) = 8.51 (s, 1H) , 7.45 (brsflH), 7.39 (dd, 1H) , 7.23 (dd, 1H) , 7.09-7.02 (m, 2H) , 6.39 (brs, 1H) , 5.32 (brs, 1H) , 4.31 (d, 2H) , 3.76-3.68 (m, 1H) , 3.12 (t, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 2.20 (d, 2H) , 1.52 (q, 2H) .
Ejemplo 212 4- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2 -cloropiridín-4 -il) piperidín-4 -il) -6-metilbenzo [d] tiazol-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 207b-c, partiendo de 4 -bromo-6-metilbenzo [d] tiazol-2-ilcarbamato de ter-butilo y ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e): 487.1 [(M+H)+].
RMN XK (CDCI3 , 400 MHz): d (ppm) = 8.02 (d, 1H) , 7.45 (brs,lH), 7.39 (brt, 1H) , 7.23 (dd, 1H) , 7.07-7.01 (m, 2H) , 6.66 (brs, 1H) , 6.58 (dd, 1H) , 5.22 (brs, 1H) , 3.80 (d, 2H) , 3.76-3.68 (m, 1H) , 3.07 (t, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.22 (d, 2H) , 1.59 (q, 2H) .
Ejemplo 213 N- (1- (2-Cloropiridín-4-il)piperidín-4-il) -8- (4 fluoropiridín-l-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2- a) Trifluorometanosulfonato de 2-nitropiridín-3-ilo A una solución helada de 2-nitropiridín-3-ol (10.0 g, 71 mmoles) y trietilamina (14.9 mi, 107 mmoles) en cloruro de metileno (150 mi) se añadió gota a gota anhídrido tríflico (14.5 mi, 86 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se evaporó el solvente al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando n-heptano/acetato de etilo (v/v, 2:8 a 3:7) como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido marrón pálido (18.4 g, 95%) .
MS ISP (m/e) : 273.1 [ (M+H) +] .
RM XH (CDC13, 400 MHz) : d (ppm) = 8.65 (dd, 1H) , 8.00 (dd, 1H) , 7.80 (dd, 1H) . b) 3- (4-Fluoropiperidín-l-il) -2 -nitropiridina A una solución de hidrocloruro de 4 -fluoropiperidina (1.54 g, 11 mmoles) y trietilamina (4.5 mi, 33 mmoles) en dimetilacetamida (30 mi) se añadió trifluoro-metanosulfonato de 2-nitropiridín-3-ilo (3.00 g, 11 mmoles) y la mezcla se calentó a 110 °C durante 1 hora. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución hipersalina y se secó con sulfato sódico. Se evaporó el solvente al vacío y se utilizó el producto sin purificación adicional. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo (2.22 g, 89%) .
MS ISP (m/e) : 226.0 [(M+H)+] .
RMN 1H (CDC13, 400 MHz) : 5(ppm) = 8.10 ( dd , 1H), 7.55 (dd, 1H) , 7.47 (dd, 1H), 4.95-4.75 (m, 1H) , 3.25-3.17 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 4H) . c) 3 - ( 4 - Fluoropiperidín - 1 - i 1 ) p i ridín - 2 - amina A una solución de 3- (4-fluoropiperidín-l-il) -2-nitropi ridina (2.0 g, 8.9 mmoles) en metanol (25 mi) se añadió una cucharada generosa de níquel de Raney y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas.
A continuación, se filtró la reacción sobre Hyflo y se evaporó el solvente al vacío, proporcionando el producto utilizado sin necesidad de purificación adic ional .
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido marrón oscuro (1.7 g, 100%) .
MS ISP (m/e) : 196.2 [(M+H)+]. d) N- (3- (4-Fluoropiperidín-l-il) -piridín-2-il) -N ' -etoxicarbonil-tiourea Preparada análogamente al Ejemplo le, partiendo de 3-(4-fluoropiperidín-l-il) -piridín-2 -amina . Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando n-heptano/acetato de etilo (v/v, 1:1 a 3:7) como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (rendimiento: 73%).
MS ISP (m/e): 327.1 [ (M+H) +] .
RM *H (DMSO-D6, 400 MHz) : d (ppm) = 12.0 (brs, 1H) , 11.3 (bs, 1H) , 8.13 (dd, 1H) , 7.60 (dd, 1H) , 7.34 (dd, 1H) , 4.95-4.75 (m, 1H) , 4.22 (q, 2H) , 3.01 (t, 2H) , 2.87-2.80 (m, 2H) , 2.07-1.81 (m, 4H) , 1.26 (t, 3H) . e) 5- (4-Fluoro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-ilamina Preparado análogamente al Ejemplo lf, partiendo de N-(3- (4-fluoropiperidín-l-il) -piridín-2-il) - 1 -etoxicarbonil-tiourea, proporcionando el compuesto del título sin necesidad de purificación en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 100%) .
MS ISP (m/e): 236.2 [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13 , 400 MHz): d (ppm) = 7.95 (dd, 1H) , 6.74-6.75 (m, 2H) , 4.97-4.79 (m, 1H) , 4.40 (brs, 2H) , 3,54-3.43 (m, 4H) , 2.87-2.80 (m, 2H) , 2.21-2.02 (m, 4H) . f ) N- (1- (2-Cloropiridín-4-il)piperidín-4-il) -8- (4-fluoropiperidín-1-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-amina Preparado análogamente al Ejemplo lh, partiendo de 5- (4-fluoro-fenil) - [1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridín-2-ilamina y 1- (2-cloropiridín-4-il)piperidín-4-ona, proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora (rendimiento: 7%) .
MS ISP (m/e) : 430.2 [(M+H)+].
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : 5(ppm) = 8.02 (dd, 1H) , 7.98 (dd. 1H) , 6.75-6.66 (m, 3H) , 6.60 (dd, 1H) , 5.01-4.79 (m, 2H) , 3.95-3.86 (m, 1H) , 3.85-3.78 (m, 2H) , 3,52-3.37 (m, 4H) , 3.14 (t, 2H) , 2.27-2.00 (m, 6H) , 1.68-1.56 (m, 2H) .
Ejemplo 214 N- (1- (2-Cloropiridín-4-il)piperidín-4-il) -8- (4-trifluorometil) iperidín-l-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 213, partiendo de trifluorometanosulfonato de 2-nitropiridín-3-ilo (Ejemplo 213b) e hidrocloruro de 4-trifluorometilpiperidina. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora (rendimiento: 37%) .
MS ISP (m/e) : 430.2 [ (M+H) +] .
RMN ¾ (CDCI3, 400 MHz) : d (ppm) = 8.02 (dd, 1H) , 7.98 (dd. 1H) , 6.75-6.66 (m, 3H) , 6.60 (dd, 1H) , 5.01-4.79 (m, 2H) , 3.95-3.86 (m, 1H) , 3.85-3.78 (m, 2H) , 3,52-3.37 (m, 4H) , 3.14 (t, 2H) , 2.27-2.00 (m, 6H) , 1.68-1.56 (m, 2H) .
Ejemplo 215 (S) -6- (2- (1- (2-Cloropiridín-4-il)piperidín-4-ilamino] -[1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín- 8 -il) -6-azaspiro [2.5] octán-4-ol Preparado análogamente al Ejemplo 213, partiendo de trifluorometanosulfonato de 2-nitropiridín-3-ilo (Ejemplo 213b) e hidrocloruro de (S) -6-azaspiro [2.5] octán-4-ol (documento US n° 2009/23713A1) . El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora (rendimiento: 30%) .
MS ISP (m/e) : 454.2 [ (M+H) +] .
RMN ¾ (CDCI3, 400 MHz): d (ppm) = 8.01 (dd, 1H) , 7.95 (dd. 1H) , 6.75-6.70 (m, 2H) , 6.66 (d, 1H) , 6.58 (dd, 1H) , 5.05 (bs, 1H) , 4.03 (dd, 1H), 3.93-3.76 (m, 3H) , 3.60 (d, 1H) , 3.19-3.04 (m, 5H) , 2.44 (td, 1H), 2.22 (d, 2H), 1.60 (qd, 2H) , 0.98 (dt, 1H) , 0.73-0.66 (m, 1H) , 0.47-0.37 (m, 3H) .
Ejemplo 216 N- (1- (2-Cloropiridín-4-il)piperidín-4-il) -8- (4,4- difluoropiridín-1-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 213, partiendo de trifluorometanosulfonato de 2-nitropiridín-3-ilo (Ejemplo 213b) e hidrocloruro de 4 , 4 -difluoropiperidina . El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora (rendimiento: 37%) .
MS ISP (m/e) : 488.1 [(M+H)+] .
MN ?? (CDC13, 400 MHz) : d (ppm) = 8.05-8.0 (m, 2H) , 6.80-6.74 (m, 2H) , 6.68 (d, 1H) , 6.61 (dd, 1H) , 5.82 (brs, 1H) , 3.94-3.85 (m, 1H) , 3.80 (dt, 2H) , 3.42 (t, 4H) , 3.18 (dd, 2H) , 2.29-2.17 (m, 6H) , 1.71-1.60 (m, 2H) .
Ejemplo 217 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-cloropiridín-4-il) iperidín-4 -ilamino) -5,6,7, 8- tetrahidro- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín- 6-ol a) 2- (2-Cloro-4-fluorofenil)pent-4-enoato de metilo A una solución fría (-78°C) de hexametidisililazida de litio (27.1 mi, 1 M en THF, 27.1 mmoles) en THF (30 mi) se añadió 2- (2-cloro-4-fluorofenil) acetato de metilo (5 g, 24.7 mmoles) en THF (10 mi) . Tras agitar durante 0.5 horas, se añadió bromuro de alilo (2.4 mi, 27.1 mmoles) en una sola parte, se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente (0.5 horas) . Se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con agua, solución hipersalina, y se secó la fase orgánica con sulfato sódico y se evaporó el solvente al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando n-heptano/acetato de etilo (v/v, 1:0 a 9:1) como eluyente . El compuesto del título se obtuvo en forma de un líquido incoloro (6.0 g, 100%).
MS ISP (m/e) : 264,3 [(M+Na)+].
RMN ¾ (CDC13, 400 MHz) : d (ppm) = 7.36 (dd, 1H) , 7.13 (dd, 1H) , 6.97 (td, 1H) , 5.77-5.67 (m, 1H) , 5.05 (d, 1H) , 5.01 (d, 1H) , 4.20 (t, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 2.83-2.74 (m, 1H) , 2.54-2.46 (qn, 1H) . b) 2- (2-Cloro-4-fluorofenil) -3- (oxirán-2 -il ) propanoato de metilo A una solución helada de 2- (2-cloro-4-fluorofenil) -pent-4-enoato de metilo (6.0 g, 24.7 mmoles) en cloruro de metileno (50 mi) se añadió ácido meta-clorperbenzoico (6.7 g, pureza del 70%, 27.2 mmoles). Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la reacción durante 16 horas. Se filtró la reacción, el filtrado se lavó repetidamente con hidróxido sódico 1 N, se secó con sulfato sódico y se evaporó el solvente al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando n-heptano/acetato de etilo (v/v, 1:9 a 2:8) como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un líquido incoloro (5.1 g, 80%).
MS ISP (m/e) : 259.1 [(M+H)+].
RMN ? (CDC13, 400 MHz) : d (ppm) = 7.37-7.30 (m, 1H) , 7.17-7.13 (m, 1H) , 7.02-6.96 (m, 1H) , 4.34-4.28 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.01-2.96 (m, 0.5H), 2.86-2.80 (m, 0.5H) , 2.76 (t, 0.5H), 2.70 (t, 0.5H), 2.51 (dd, 0.5H) , 2.41 (dd, 0.5H), 2.37 (dt, 0.5H), 2.25 (dt, 0.5H), 2.06 (dt, 0.5H) , 1.85 (dt, 0.5H) . c) (3SR, 5SR) -3- ( 2 -cloro-4 - fluorofenil ) -5-hidroxi-2-oxopiperidín-l-ilcarbamato de tere-butilo A una solución de 2- (2-cloro-4-fluorofenil) -3- (oxirán-2-il) propanoato de metilo (4.56 g, 17.6 mmoles) en 2-propanol (20 mi) se añadió carbazato de tere-butilo (2.3 g, 17.6 mmoles) y la reacción se calentó bajo reflujo durante 16 horas. A continuación, la reacción se concentró a sequedad, se redisolvió en tolueno (20 mi) y se añadió 1,5,7-triazobiciclo (4.4.0) dec-5-eno (0.6 g, 4.4 mmoles) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas. A continuación, se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con HC1 1 N, se secó con sulfato sódico y se evaporó el solvente al vacío. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo caliente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (1.7 g, 26%) . El licor madre contenía el isómero trans .
MS ISP (m/e) : 359.1 [(M+H)+] .
RMN ¾ (CDC13 , 400 MHz) : d (ppm) = 7.23 (dd, 1H) , 7.12 (dd, 1H) , 6.98 (td, 1H) , 6.90 (br, 1H) , 4.39-4.35 (m, 2H) , 4.05 (dd, 1H) , 3.67 (d, 1H) , 2.32-2.27 (m, 1H) , 2.17-2.05 (m, 1H) , 1.48 (s, 9H) . d) (3SR, 5SR) -l-Amino-3- (2-cloro-4-fluorofenil) -5-hidroxipiperidín-2 -ona A (3SR, 5SR) -3- (2-cloro-4-fluorofenil) -5-hidroxi-2-oxopiperidín-l-ilcarbamato de tere-butilo (1.67 g, 4.7 mmoles) se añadió HC1 (10 mi, 4 N en dioxano) y la reacción se agitó durante 1 hora. A continuación, la reacción se concentró a sequedad, se redisolvió en diclorometano, se lavó con hidrogenocarbonato sódico, se secó con sulfato sódico y el solvente se evaporó al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino amarillo pálido (1.11 g, 92%) .
MS ISP (m/e) : 259.1 [ (M+H) +] .
RMN XH (CDCI3, 400 MHz) : d (ppm) = 7.19- 7.12 (m, 2H) , 6.99-6.94 (m, 1H) , 4.36-4.30 (m, 2H) , 3.89 (dd, 1H) , 3.62 (dd, 1H) , 2.23-2.17 (m, 2H) . e) 4- (3- (3SR, 5SR) -3- (2-cloro-4-fluorofenil) -5-hidroxi-2-oxopiperidín-1-il) tioureido) iperidín-l-carboxilato de tere-butilo A una solución de (3SR, 5SR) -l-amino-3- (2-cloro-4-fluorofenil) -5-hidroxipiperidín-2-ona (0.8 g, 2.9 mmoles) en dimetilacetamida (1 mi) se añadió terc-butil éster de ácido 4 -isotiocianatopiperidín-l-carboxílico (0.8 g, 3.2 mmoles, documento US n° 2006/14958A1) y la reacción se agitó durante 2 horas a 80°C. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, solución hipersalina, se secó con sulfato sódico y se evaporó el solvente al vacío. El producto se trituró a partir de diclorometano mediante la adición de heptano, proporcionando el compuesto del título en forma de unos polvos incoloros (1.2 g, 83%) .
MS ISP (m/e) : 501.2 [ (M+H) +] .
RMN XH (DMSO-D6, 400 MHz) : d (ppm) = 7.45-40 (m, 2H) , 7.20 (td, 1H) , 4.30-4.15 (m, 4H) , 3.92-3.79 (m, 3H) , 2.93-2.82 (m, 2H) , 2.16-2.00 (m, 2H) , 1.90-1.80 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) , 1.37-1.27 (m, 2H) . f ) 4- ( ( (3SR, 5SR) -3- ( 2 - cloro-4 - fluorofeni 1 ) -5-hidroxi-2-oxopiperidín-l-ilimino) (metiltio) meti lamino) piperidín-l-carboxilato de tere-butilo A una solución de 4- (3- ( (3SR, 5SR) -3- (2 -cloro-4 -fluorofenil) -5-hidroxi-2-oxopiperidín-l-il) tioureido) piperidín-l-carboxilato de tere-butilo (1.2 g, 2.4 mmoles) en DMF (5 mi) se añadió yodometano (0.2 mi, 3.6 mmoles) y la reacción se calentó a 90 °C durante 15 minutos. La racción se evaporó a sequedad, se redisolvió en acetato de etilo, se lavó con hidrogenocarbonato sódico saturado, agua, solución hipersalina, se secó con sulfato sódico y se evaporó el solvente al vacío. El compuesto del título, una mezcla de isómeros geométricos, se utilizó en forma cruda en la etapa siguiente (1.2 g, 99%) .
MS ISP (m/e) : 515.2 [ (M+H) +] . g) 4- (8- (2 -Cloro-4 -fluorofenil) -6-hidroxi-5 , 6,7,8-tetrahidro- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2-ilamino) piperidín-1-carboxilato de tere-butilo A una solución de 4- ( ( (3SR, 5SR) -3- (2 -cloro-4-fluorofenil) -5-hidroxi-2-oxopiperidín-l-ilimino) (metiltio) metilamino) piperidín-l-carboxilato de tere-butilo (1.1 g, 2.1 mmoles) en DMF (5.5 mi) se añadió azida sódica (0.2 g, 3.2 mmoles) y la reacción se calentó a 100°C durante 48 horas. A continuación, la reacción se concentró a sequedad, se redisolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, solución hipersalina, se secó con sulfato sódico y se evaporó el solvente. El residuo se redisolvió en THF, se añadió trimetilfosfina (2.1 mi, 1 M en tolueno, 2.1 mmoles) y la reacción se calentó a 160 °C en un horno microondas durante 12 horas. A continuación, la reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo/MeOH (v/v 1:0 a 9:1) como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarillo pálido (0.2 g, 20%) , una mezcla 1:1 inseparable de diastereomeros.
MS ISP (m/e) : 466.2 [ (M+H) +] .
RMN H (CDC13 400 MHz) : d (ppm) = 7.15- 7.06 (m, 2H) , 6.97-6.93 (m, 1H) , 4.77-3,53 (m, 8H) , 2.95-2.89 (m, 2H) , 2.55-2.36 (m, 1H) , 2.03-1.99 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.37-1.27 (m, 2H) . h) 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -2- (1- (2-cloropiridín-4-il) piperidín-4-ilamino) -5,6,7, 8 - tetrahidro- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-6-ol A 4- (8- (2-cloro-4-fluorofenil) -6-hidroxi-5 , 6,7,8-tetrahidro- [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridín-2-ilamino) piperidín-1-carboxilato de tere-butilo (0.05 g, 0.1 mmoles) se añadió HC1 (3 mi, 4 N en dioxano) y la reacción se agitó durante 0,5 horas. A continuación, la reacción se concentró a sequedad, se redisolvió el residuo en dimetilacetamida (0.5 mi), se añadió trietilamina hasta basificar la mezcla, seguido de la adición de 2-cloro-4-fluoropiridina (0.04 g, 0.3 mmoles) ' y la mezcla se calentó a 80 °C durante 1 hora. La racción se evaporó a sequedad, se redisolvió en acetato de etilo, se lavó con hidrogenocarbonato sódico saturado, agua, solución hipersalina, se secó con sulfato sódico y se evaporó el solvente al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo/MeOH (v/v, 1:0 a 95:5) como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una goma amarillo pálido (0.04 g, 76%), una mezcla 1:1 inseparable de diastereómeros .
S ISP (m/e) : 477.1 [(M+H)+].
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d (ppm) = 7.98 (d, 1H) , 7.15-7.06 (m, 2H) , 6.98-6.92 (m, 1H) , 6.64 (d, 1H) , 6.56 (dd, 1H) , 4.78-3.65 (m, 8H) , 3.12-3.03 (m, 2H) , 2.56-2.38 (m, 1H) , 2.20-2.12 (m, 2H) , 1.55-1.43 (m, 2H) .
Ejemplo 218 8- (3-Terc-butilfenil) -N- (1- (2 -cloropiridín-4 -il) iperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 1, etapa h) , partiendo de 1- (2 -cloropiridín-4 - il) piperidín-4-ona (ver el Ejemplo 232b) y 8- (3-terc-butilfenil) - [1 , 2 , ] triazol [1 , 5-a] piridín-2-amina. El último compuesto puede prepararse análogamente al Ejemplo 1, etapas d-f ) , partiendo de 2-amino-6-bromo-piridina y ácido 3 -terc-butilfenilborónico (documento EP n° 2.243.785 Al) . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora .
MS ISP (m/e): 461.2 [ (M+H) +] .
RMN ? (CDC13, 400 MHz) : d ( pm) = 8.30 (dd, 1H) , 8.02-7.99 (m, 2H) , 7.75 (dt, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.45-7.40 (m, 2H) , 6.90 (t, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 6.60 (dd, 1H) , 4.52 (d, 1H) , 4.01-3.91 (m, 1H) , 3.84 (dt, 2H) , 3.12 (td, 2H) , 2.30-2.22 (m, 2H) , 1.63-1.55 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) .
Ejemplo 219 [4- (3,4-Difluoro-fenil) -4, 5, 6 , 7 - tetrahidro-[1,2,4] triazol [1, 5-a] irimidín-2 -il] - [1- (6-metil-pirimidin-4-il) -piperidín-4-il] -amina a) N' -ciano-N- (3 , 4-difluorofenil) carbamimidato de (Z) -fenilo A una solución de 3 , 4-difluoroanilina (646 mg, 5 mmoles) en isopropanol (10 mi) se añadió cianocarbonimidato de difenilo (1.19 g, 5 mmoles) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se separó el precipitado mediante filtración, se lavó con isopropanol y se secó bajo presión reducida, rindiendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.18 g, 86%) .
MS ISP (m/e) : 274.1 (100) [(M+H)+j .
RMN XH (DMS0-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 10.92 (s, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.43 (m, 3H) , 7.29 (m, 4H) . b) ?' -ciano-N- (3 , 4-difluorofenil) -N- (3- (tetrahidro-2H-pirán-2-iloxi)propil) carbamimidato de (Z)-fenilo A una solución de N ' -ciano-N- (3 , 4-difluorofenil) carbamimidato de (Z) -fenilo (286 mg, 1.05 mmoles) y 2- (3-bromopropoxi) tetrahidro-2H-pirano (369 mg, 277 µ? , 1.57 mmoles) en DMF (10.5 mi) se añadió a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, carbonato potásico (289 mg, 2.09 mmoles). Se calentó la suspensión a 85°C durante la noche. Se añadieron 2- (3-bromopropoxi) tetrahidro-2H-pirano (140 µ?, 0.8 mmoles) y carbonato potásico (145 mg, 1.05 mmoles) adicionales y la reacción se calentó durante 5 horas a 85 °C. Se añadió agua y la reacción se extrajo dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua y con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido viscoso amarillo pálido (202 mg, 46%) tras la cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de heptano/acetato de etilo 4:1 a 1:1 (v/v) como eluyente.
MS ISP (m/e) : 332.1 (100) [ (M-THP+H) +] , 416.3 (5) [(M+H)+].
RMN t? (DMS0-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 7.38 (t, 2H) , 7.26 -7.16 (m, 3H) , 7.05 (m, 3H) , 4.52 (t, 1H) , 3.97 (t, 2H) , 3.85 (m, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 2.00 (pent, 2H) , 1.79 (m, 1H) , 1.68 (m, 1H) , 1.55 (m, 4H) ) . c) N3- (3, 4-Difluorofenil) -N3- (3- (tetrahidro-2H-pirán-2 -iloxi) propil) -4H-1, 2, 4-triazol-3 , 5-diamina A una solución de ' -ciano-N- (3 , 4 -difluorofenil ) -N- (3 -(tetrahidro-2H-pirán-2-iloxi)propil) carbamimidato de (Z) -fenilo (73 mg, 176 umoles) en metanol (0.5 mi) se añadió hidrato de hidrazina al 25% en agua (35.2 mg, 34.8 µ? , 176 µt?????) La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando cloruro de metileno/metanol 19:1 (v/v) como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite viscoso amarillo pálido (46 mg, 74%) .
MS ISP (m/e) : 354.2 (25) [(M+H)+], 270.3 (100) [ (M-THP+H) +] .
RMN ¾ (DMSO-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 7.56 (m, 1H) , 7.26 (q, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 5.96 (br s, 2H) , 4.49 (t, 1H) , 3,87 (m, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 1.84 (m, 2H) , 1.74 (m, 1H) , 1.62 (m, 2H) , 1.45 (m, 4H) . d) 3- ( (5-Amino-4H-l, 2, 4 -triazol-3 - il ) (3,4-difluorofenil) amino) propan-l-ol A una solución de N3 - (3 , 4 -difluorofenil ) -N3 - (3 -(tetrahidro-2H-pirán-2-iloxi)propil) -4H-1, 2 , 4 -triazol-3 , 5-diamina (43 mg, 122 umoles) en metanol (1 mi) se añadió solución acuosa 2 N de cloruro de hidrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y el residuo se introdujo en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida, rindiendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (34 mg, cuant . ) sin purificación adicional.
MS ISP (m/e) : 270.3 (100) [(M+H)+].
RMN XH (DMSO-Ds, 300 MHz) : d (ppm) = 7.56 (m, 1H) , 7.26 (q, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 6.00 (br s, 2H) , 4.67 (t, 1H) , 3.87 (t, 1H) , 3.42 (q, 2H) , 1.71 (t, 2H) . e) 4- (3 , 4-Difluoro-fenil) -4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] pirimidín-2 -ilamina A una solución de 3 - ( (5-amino-4H- 1 , 2 , 4 -triazol-3 -il) (3, 4-difluorofenil) amino) propan-l-ol (31 mg, 115 µp?????) en tetrahidrofurano (1.15 mi) se añadió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno trifenilfosfina (45.3 mg, 173 pmoles) . La reacción se agitó durante 15 minutos y después se añadió DEAD (31.0 mg, 28.2 µ?, 173 umoles) . La reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C y después a temperatura ambiente durante la noche. Se repitió el mismo procedimiento con trifenilfosfina adicional (45.3 mg, 173 µ??????ß) y DEAD (31.0 mg, 28.2 µ?, 173 uraoles) . Se añadió agua y la reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (14 mg, 48%) tras la cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno hasta cloruro de metileno/metanol 19:1 (v/v) como eluyente.
MS ISP (m/e) : 252.3 (100) [ (M+H) +] .
M XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.82 (m, 1H) , 7.41 -7.33 (m, 2H) , 4.00 (t, 2H) , 3.93 (b s, 2H) , 3.72 (t, 2H) , 2.30 (pent, 2H) . f) 4- (3 , 4-Difluorofenil) -N- (1- ( 6 -metilpirimidín-4 -il) piperidín-4-il) -4,5,6, 7-tetrahidro- [1,2,4] triazol [1,5-a] irimidín-2 -amina A una solución de 4 - (3 , 4-difluorofenil ) -4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] pirimidín-2-amina (41 mg, 163 µG???ß?) en tetrahidrofurano (1 mi) se añadió bajo una atmósfera de nitrógeno-hexacloroetano (61.0 mg, 245 moles) , trietilamina (49.5 mg, 68,2 µ?, 490 umoles) y una solución 1 M de trimetilfosfina en tolueno (245 µ? , 245 pmoles) . La suspensión se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 1- (6-metilpirimidín-4-il) piperidín-4 -ona (ver el Ejemplo 93b, 46.8 mg, 245 pmoles) disuelto en tetrahidrof rano (0.5 mi) y la suspensión amarilla se calentó a 150 "C durante 30 minutos. Se añadió una solución 1 M de complejo borano-tetrahidrofurano en cloruro de metileno (490 µ?, 490 umoles) y la reacción se calentó a 100 °C durante una hora. La reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo.
Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporó el solvente.
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (14 mg, 20%) tras la cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno a cloruro de metileno/metanol 19:1 (v/v) como eluyente y la posterior purificación mediante HPLC preparativa.
MS ISP (m/e) : 427.3 (100) [(M+H)+], 176.3 (81).
RM ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.50 (s, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.14 - 7.09 (m, 2H) , 6.38 (s, 1H) , 4.30 (br d, 2H) , 4.03 (t, 2H) , 3.91 (d, 1H) , 3.73 (t, 2H) , 3.71 (m, 1H) , 3.14 (mt, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.32 (m, 2H) , 2.15 (br d, 2H) , 1.41 (mq, 2H) .
Ejemplo 220 N- (1- (2-Metoxipiridín-4-il) iperidín-4-il) -8- (2,3, trifluorofenil) -5,6,7, 8- tetrahidro- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -amina a) 8- (2-Metoxipiridín-4-il) -1.4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decano Una solución de acetato de paladio (II) (62.5 mg, 279 Utnoles) y 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo (201 mg, 557 umoles) en dioxano (1.5 mi) se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se añadió a una solución de 4-cloro-2-metoxipiridina (500 mg, 3.48 mmoles) , 1.4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decano (499 mg, 446 µ? , 3.48 mmoles) y terc-butóxido sódico (502 mg, 5.22 mmoles) en dioxano (1.5 mi), se desgasificó y se burbujeó argón a través de la reacción durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó en el horno microondas a 130 °C durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se filtró a través de dicalite, se añadió agua al filtrado y se extrajo tres veces la fase acuosa con acetato de etilo. Se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre Na2S04, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 70g, acetato de etilo al 80-100% en heptano) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite marrón (700 mg, 80%) .
MS ISP (m/e) : 251.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN ¾ (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 7.88-7.86 (m, 1H) , 6.41-6.39 (m, 1H) , 6.07-6.06 (m, 1H) , 3.99 (s, 4H) , 3.89 (s, 3H) , 3.47-3.43 (m, 4H) , 1.77-1.74 (m, 4H) . b) N- (1- (2-Metoxipiridin-4-il) piperidín-4-il) -8- (2 , 3, 4-trifluorofenil) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 93b-c, utilizando 8-(2 -metoxipiridín-4 -il) -1.4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decano . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido.
MS ISP (m/e) : 459.4 (83) [(M+H)+].
RMN H (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 7.88-7.86 (m, 1H) , 6.96-6.87 (m, 1H) , 6.77-6.70 (m, 1H) , 6.40-6.37 (m, 1H) , 6.06-6.05 (m, 1H) , 4.38-4.34 (m, 1H) , 4.11-4.07 (m, 2H) , 4.01-3.98 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.77-3.62 (m, 3H) , 3.07-2.98 (m, 2H) , 2.33-2.24 (m, 1H) , 2.16-1.90 (m, 5H) , 1.56-1.42 (m, 2H) .
Ejemplo 221 [8- (2 -Cloro- fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 426.1/428.2 (100/47) [(M+H)+] .
RM 2H (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.38-8.35 (m, 1H) , 7.54-7.49 (ra, 2H) , 7.42-7.35 (m, 3H) , 6.93-6.88 (m, 1H) , 4.63-4.60 (m, 1H) , 3.94-3.85 (m, 3H) , 3.39-3.30 (ra, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.27-2.22 (m, 2H) , 1.70-1.61 (m, 2H) .
Ejemplo 222 [8- (3 -Dimetilamino-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] iádiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo lh, utilizando l-(3-metil- [1, 2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -ona (Ejemplo le) y 8- (3-dimetilamino-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -ilamina (preparado análogamente al Ejemplo 66a-c) . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido.
MS ISP (m/e) : 435.3 (100) [(M+H)+] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.30-8.28 (m, 1H) , 7.55-7.52 (m, 1H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.22 (m, 1H) , 6.91-6.86 (m, 1H) , 6.80-6.78 (m, 1H) , 4.57-4.54 (m, 1H) , 4.00-3.87 (m, 3H) , 3.38-3.30 (m, 2?) , 3.01 (s, 6?) , 2.42 (s, 3?) , 2.29-2.23 (m, 2?) , 1.72-1.62 (m, 2?) .
Ejemplo 223 [8- (2-Fluoro-piridín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma marrón pálido.
MS ISP (m/e) : 411.2 (100) [(M+H)+] .
KMN 1H (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.43-8.40 (m, 1H) , 8.34-8.32 (m, 1H) , 7.84-7.81 (m, 1H) , 7.73 (m, 1H) , 7.70-7.67 (m, 1H) , 6.98-6.94 (m, 1H), 4.62-4.60 (m, 1H) , 4.01-3.90 (m, 3H) , 3.42-3.32 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.31-2.25 (m, 2H) , 1.75-1.66 (m, 2H) .
Ejemplo 224 [8- (3, 5-Bis-tri£luorometil-fenil) -5,6,7, 8- tetrahidro- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-il] -amina preparó análogamente al Ejemplo 93. Se obtuvo compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e) : 526.4 (100) [(M+H)+] .
RMN ¾ (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.49 (m, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.65 (s, 2H) , 6.38 (ra, 1H) , 4.28-4.23 (m, 3H) , 4.16-4.00 (m, 3H) , 3.79-3.68 (m, 1H) , 3.17-3.07 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.41-2.32 (m, 1H) , 2.17-1.92 (m, 5H) , 1.51-1.34 (m, 2H) .
Ejemplo 225 [8-Benzo [1, 3] dioxol-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 66. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e): 436.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN ?? (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.29-8.27 (m, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7.46-7.41 (m, 2H) , 6.94-6.91 (m, 1H) , 6.89-6.85 (m, 1H) , 6.02 (s, 2H) , 4.51-4.49 (m, 1H) , 4.00-3.88 (m, 3H) , 3.41-3.32 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.29-2.24 (m, 2H) , 1.72-1.59 (m, 2H) .
Ejemplo 226 [8- (2 -Cloro- 5- trifluorometil- fenil) -[1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina a) [8 -Bromo- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2 - il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina A una suspensión de 8-bromo- [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5 -a] piridín-2 -amina (ver el Ejemplo 66b, 80 mg, 376 µ?????ß) y hexacloroetano (133 mg, 563 umoles) bajo argón en THF seco (3 mi) se añadió trietilamina (114 mg, 157 µ? , 1.13 mmoles) seguido de trimetilfosfina (1 M en THF, .563 µ?, 563 moles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, después se añadió 1- (3-metil-l, 2 , 4 -1iadiazol -5 -il) iperidín-4 -ona (88.9 mg, 451 ymoles) y la mezcla se calentó en el horno microondas a 150°C durante 30 minutos. Además, se añadió 1- (3-metil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperidín-4-ona (40 mg, 188 umoles) y se calentó a 150°C durante 30 minutos adicionales. A la mezcla de reacción se añadió NaBH4 (56.8 mg, 1.5 mmoles) y EtOH (2.0 mi) y se calentó a 65°C durante 1 hora. Se añadió NaBH4 adicional (56.8 mg, 1.5 mmoles) y se agitó a 65 °C durante una hora adicional. Se añadió NaBH adicional (56.8 mg, 1.5 mmoles) y la reacción se agitó a 65 °C durante una hora. La mezcla de reacción se extrajo con CH2C12 y agua, las capas orgánicas se agruparon, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron los solventes .
El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 50 g, MeOH al 0-15%/NH4OH (9:1) en diclorometano) . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanca (140 mg, 95%) .
MS ISP (m/e) : 394.1/395.9 (100/98) [ (M+H) +] .
RM ¾ (CDCLj, 300 MHz) : 5(ppm) = 8.30-8.27 (m, 1H) , 7.62-7.59 (ra, 1H) , 6.73-6.69 (m, 1H) , 4.61-4.59 (m, 1H) , 3.98-3.87 (m, 3H) , 3.40-3.31 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.27-2.22 (m, 2H) , 1.73-1.59 (m, 2H) . b) [8- (2-Cloro-5-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1, 2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 66c, utilizando (8-bromo- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il) - [1- (3-metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5- il) -piperidín-4 - il] -amina y ácido 2-cloro-5- (trifluorometil) -fenilborónico .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido.
MS ISP (m/e): 494.3/496.2 (100/41) [(M+H)+].
RMN XH (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 8.41-8.38 (m, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 7.67-7.60 (m, 2H) , 7.44-7.41 (m, 1H) , 6.95-6.90 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H) , 3.92-3.85 (m, 3H) , 3.39-3.29 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.28-2.22 (m, 2H) , 1.72-1.59 (m, 2H) .
Ejemplo 227 [1- (3-Metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il) fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-a] pirid£n-2-il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 66, partiendo de 5-bromopiridín-2 -amina en la etapa a) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido naranja.
MS ISP (m/e) : 392.2 (40) [(M+H)+].
RMN XH (CDC13, 300 Hz) : d (ppm) = 8.53 (m, 1H) , 7.67-7.63 (m, 1H) , 7.57-7.40 (m, 6H) , 4.50-4.47 (m, 1H) , 4.03-3.89 (m, 3H) , 3.41-3.32 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.31-2.25 (m, 2H) , 1.74-1.61 (m, 2H) .
Ejemplo 228 [8 - (3 , 5 -Bis- trifluorometil- fenil) -5,6,7, 8- tetrahidro- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il] - [2 ' -metoxi-3 , 4, 5,6-tetrahidro-2H- [1,4'] bipiridinil-4-il) -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 220. Se obtuvo compuesto del título en forma de una espuma amarilla.
MS ISP (m/e): 541.3 (100) [ (?+?? .
RMN XH (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 7.90-7.88 (m, 1H) , 7 (s, 1H) , 7.63 (s, 2H) , 6.42-6.39 (m, 1H) , 6.05-6.04 (m, I 4.27-4.22 (m, 1H) , 4.16-4.12 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.78-3 (m, 3H) , 3.12-3.02 (m, 2H) , 2.40-2.33 (m, 1H) , 2.21-1.92 5H) , 1.61-1.46 (m, 2H) .
E emplo 229 [8- (3 , 5 -Bis- trifluorometil-fenil) -5,6,7, 8- tetrahidro-[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -il] - [1- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] -amina preparó análogamente al Ejemplo 1. Se obtuvo compuesto del título en forma de una espuma blanca.
MS ISP (m/e) : 532.0 (57) [(M+H)+].
RMN ?? (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 7.80 (m, 1H) , 7.64 (m, 2H) , 4.32 (br, 1H) , 4.27-4.23 (m, 1H) , 4.16-4.12 (m, 2H) , 3.87-3.81 (m, 2H) , 3.76-3.67 (m, 1H) , 3.35-3.25 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.38-2.33 (m, 1H) , 2.19-1.91 (m, 5H) , 1.67-1.52 (m, 2H) .
Ejemplo 230 [8- (4-Dimetilamino- fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo lh, utilizando l-(3-metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -ona (Ejemplo le) y 8- (4 -dimetilamino- fenil ) -[l,2,4]triazol[l,5-a] piridín-2 -ilamina (preparado análogamente al Ejemplo 66a-c) . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanca.
MS ISP (m/e) : 435.3 (100) [ (M+H) +] .
RMN aH (CDCl3í 300 MHz) : d (ppm) = 8.23-8.21 (m, 1H) , 7.91-7.88 (m, 2H) , 7.48-7.45 (m, 1H) , 6.88-6.81 (m, 3H) , 4.52-4.49 (m, 1H) , 3.98-3.87 (m, 3H) , 3.41-3.32 (m, 2H) , 3.01 (s, 6H) , 2.42 (s, 3H) , 2.30-2.24 (m, 2H) , 1.73-1.60 (m, 2H) .
Ejemplo 231 4- (8- (3 , 4-Difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -ilamino) -1- (6-metilpirimidín-4-il) iperidín-4 -carbonitrilo una solución de 1- (6-metilpirimidín-4-il) piperidín- ona (ver el Ejemplo 93b, 100 mg, 0.523 mmoles) y 8- (3,4-difluorofenil) - [1, 2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2 -amina (129 mg, 0.523 mmoles) en AcOH se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (196 µ?, 1.57 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 88 horas. A continuación, la mezcla se vertió sobre NaOH (6 M, 6 mi) y se agitó durante 10 minutos. Seguidamente, el precipitado se separó mediante filtración y se secó. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 20 g, acetato de etilo al 30-100% en heptano) proporcionó el compuesto del título (20 mg, 9%) en forma de un sólido amarillo.
MS ISP (m/e) : 447.4 [ (M+H) +] .
Ejemplo 232 1- (2-Cloropiridín-4-il) -4- (8- (3 , 4-difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] pirid£n-2 -ilamino) piperid n-4 -carbonitrilo a) 8- (2-Cloropiridín-4-il) -1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decano A una solución de 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decano (895 µ?, 6.98 mmoles) y 2-cloro-4-fluoropiridina (1.01 g, 7.68 mmoles) en dioxano (15 mi) se añadió N, -diisopropiletilamina (1.83 mi, 10.5 mmoles) . Se burbujeó argón a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos antes de calentarla a 120 °C en un horno microondas durante 3 horas. Tras la evaporación, la purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 20 g, acetato de etilo al 30-100% en heptano) proporcionó el compuesto del título (1.3 g, 73%) en forma de un sólido amarillo.
MS ISP (m/e) : 255.3 [(M+H)+]. b) 1- (2-Cloropiridín-4-il) iperidín-4 -ona A una solución de 8- (2-cloropiridín-4-il) -1. -dioxa-8-azaspiro- [4.5] decano (1.26 g, 4.95 mmoles) en acetona (11 mi) se añadió HC1 (2N, 39.6 mi, 79.1 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 2 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se fijó el pH en ~8 mediante la adición de hidrogenocarbonato sódico sólido y después se extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron, proporcionando el producto del título (1.03 g, 99%) en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e): 211.1 [(M+H)+]. c) 1- (2-Cloropiridín-4-il) -4- (8- ( 3 , 4 -difluorofenil ) - [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 - ilamino) iperidín-4-carbonitrilo Preparado análogamente al Ejemplo 231, utilizando 1- (2- cloropiridín-4 -il ) iperidín-4 -ona (150 mg, 0.44 mmoles) en lugar de 1- (6-metilpirimidín-4-il)piperidín-4-ona.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (31 mg, 14%) .
MS ISP (m/e) : 466.3 [(M+H)+].
Ejemplo 233 8- (3,4-Difluorofenil) -N- ( (3S,4R) -3 -metoxi-l- (6-metilpirimidín-4-il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -amina a) 4- (8- (3,4-difluorofenil) - [1 , 2 , 4] triazol [1,5-a] piridín-2 - ilamino) -3 -metoxipiperidín- 1-carboxilato de (3S, 4R) -tere-butilo Preparado análogamente al Ejemplo 169c, utilizando (3S, 4R) -4-amino-l-Boc-3-metoxi-piridina (100 mg, 0.43 mmoles) en lugar de 1- (2-cloropiridín-4-il) piperidín-4 -amina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una goma amarilla (40 mg, 20%) .
MS ISP (m/e): 460.3 [(M+H)+]. b) Dihidrocloruro de 8- (3, 4-difluorofenil) -N- ( (3S, 4R) -3-metoxipiperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2 -amina solución de 4- (8- (3,4-difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1,5 a]piridín-2-ilamino) -3-metoxipiperidín-l-carboxilato de (3S,4R) -tere-butilo (37 mg, 80.5 Dmoles) en diclorometano (1 mi) se añadió HCl (2 M en éter dietílico, 201D 1, 403D moles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, se filtró la mezcla y el precipitado blanco se lavó con diclorometano y éter dietílico y se secó, proporcionando el compuesto del título (32 mg, 92%) en forma de un sólido blanquecino.
MS ISP (m/e) : 360.2 [(M+H)+] . c) 8- (3,4-Dif luorofenil) -N- ( (3S,4R) -3-metoxi-l- (6-metilpirimidín-4 - il ) piperidín-4 - il ) - [l,2,4]triazol[l,5-a] piridín-2 -amina Se extrajo dihidrocloruro de 8- (3, 4 -dif luorofenil) -N- ( (3S,4R) -3-metoxipiperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a]piridín-2-amina (28 mg, 64.8 umoles) con diclorometano/NaOH 2 M. Las fases orgánicas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El residuo se disolvió en dioxano (0.5 mi) y a esta solución se añadió 4 -cloro-6-metilpirimidina (9.2 mg, 71.2 umoles) y DI PEA (17.0 µ?, 97.2 umoles) . Se burbujeó argón a través de la solución durante 5 minutos, y después se calentó en el horno microondas a 130 °C durante 2 x 30 minutos. Tras la evaporación, la purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, metanol al 0-100% en diclorometano) proporcionó el compuesto del título (18 mg, 62%) en forma de una espuma blanquecina.
MS ISP (m/e) : 452.3 [ (M+H) +] .
Ejemplo 234 8- (3 , 4-Difluorofenil) -N- (4-metil-l- (6 -metilpirimidín il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2-amina A una solución de 4- (8- (3 , -difluorofenil) -[l,2,4]triazol[l,5-a] piridín-2-ilamino) -1- ( 6 -metilpirimidín-4-il) piperidín-4-carbonitrilo (Ejemplo 231) (50 mg, 112 moles) en THF (2 mi) se añadió bromuro de metilmagnesio (1.4 M en tolueno: THF, 240 µ?, 336 moles) gota a gota a 0°C, y la mezcla resultante se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas . A continuación, se refrescó la mezcla con solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 10 g, acetato de etilo al 0-100% en diclorometano) proporcionó el compuesto del título (9 mg, 19%) en forma de una sólido amarillo pálido.
MS ISP (m/e) : 436.3 [ (M+H) +] .
Ejemplo 235 8- (3,4-Difluorofenil) -N- (4-metil-l- (6 -metilpirimidín-4-il) iperidín-4-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2-amina a) 4-Carbamoil-4-metilpiperidín-l-carboxilato de tere-butilo A una solución de ácido 1- (terc-butoxicarbonil) -4-metilpiperidín-4 -carboxílico (2.86 g, 11.7 mmoles) en DMF (57 mi) se añadió CDI (2.28 g, 14.1 mmoles) . La mezcla se agitó a 60 °C durante 30 minutos, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente . Se añadió cuidadosamente hidróxido amónico (18.2 mi, 117 mmoles) y se continuó la agitación durante 1 hora. A continuación, se evaporó la mezcla, proporcionando un aceite incoloro. Se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con HC1 (1 M) , con agua, solución de hidrogenocarbonato sódico, solución hipersalina, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. Se introdujo el residuo en tolueno, después se añadió hexano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El precipitado se filtró, se lavó con hexano y se secó, proporcionando el compuesto del título (2.55 g, 90%) en forma de un sólido blanco.
MS ISP (m/e) : 243.3 [ (M+H) +] . b) 4-Amino-4-metilpiperidín-l-carboxilato de terc-butilo A una suspensión de 4-carbamoil-4-metilpiperidín-l-carboxilato de terc-butilo (2.52 g, 10.4 mmoles) en acetonitrilo (7.6 mi) y agua (23.4 mi) se añadió KOH (2.63 g, 46.8 mmoles) a 0°C. A continuación, se añadió 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (1.64 g, 5.72 mmoles) en una porción a 0°C y tras agitar a 0°C durante 30 minutos, se dejó que la solución se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió sulfito sódico (131 mg, 1.04 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, después se añadió acetato de etilo y la reacción se enfrió a 10 °C. Se añadió K3P04 (2.34 g, 11.0 mmoles) y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron, proporcionando el producto del título (2.1 g, 94%) en forma de un aceite incoloro .
MS ISP (m/e) : 215.3 [ (M+H) +] . c) bis (4 -metilbencenosulfonato) de 4-metilpiperidín-4-amina Se añadió una solución de 4-amino-4-metilpiperidín-l-carboxilato de terc-butilo (1.96 g, 9.15 mmoles) en MeOH (15.2 mmoles) gota a gota durante 30 minutos a una solución de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (4.00 g, 21.0 mmoles) en 2-propanol (7.9 mi) a 60°C. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 16 horas. Tras enfriar hasta 0°C, se separó el precipitado mediante filtración y se lavó con 2-propanol y se secó, proporcionando el compuesto del título (3.91 g, 93%) en forma de un sólido blanco .
MS ISP (m/e) : 115.1 [ (M+H) +] . d) 4-Metil-l- (6-metilpirimidín-4-il)piperidín-4-amina A una mezcla de bis (4-metilbencenosulfonato) de 4-metilpiperidín-4 -amina (3.91 g, 8.53 mmoles) y 4-cloro-6-metilpirimidina (1.10 g, 8.53 mmoles) en NMP (35 mi) se añadió K3P04 (3.12 g, 17.9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 18 horas.
Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió K3PO4 acuoso 0.5 M y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano . Las capas orgánicas agrupadas se extrajeron dos veces con HC1 (1 N) . Las capas acuosas agrupadas se basificaron con NaOH (6 N) , se extrajeron dos veces con diclorometano y se lavaron las capas orgánicas con solución hipersalina, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 70 g, acetato de etilo al 0-100% en heptano, después metanol al 0-50% en acetato de etilo, que contenía trietilamina al 10%) proporcionó el compuesto del título (1.09 g, 62%) en forma de un semisólido amarillo pálido.
MS ISP (m/e) : 207.2 [ (M+H) +] . e) 4- (4-Isotiocianato-4-mebilpiperidin-l-il) -6-metilpirimidina A una solución de 4-metil-l- (6-metilpirimidín-4-il ) piperidín-4 -amina (1.09 g, 5.28 mmoles) en diclorometano (17.2 mi) se añadió 1 , 1 ' -tiocarbonildipiridín-2 (1H) -ona (1.84 g, 7.92 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se evaporó. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 3 x 70 g, acetato de etilo al 50-100% en heptano) proporcionó el compuesto del título (1.2 g, 91%) en forma de un sólido amarillo pálido.
MS ISP (m/e): 249.1 [(M+H)+]. f) 1-4-Metil-l- (6-metilpirimidín-4 -il) piperidín-4 -il) tiourea Una solución de 4- (4-isotiocianato-4-metilpiperidín-l-il) -6-metilpirimidina (1.18 g, 0.53 mmoles) en amonio (7 M en MeOH, 13.6 mi, 95.0 mmoles) se agitó en un tubo sellado a temperatura ambiente durante 3 horas y después se calentó a 50 °C durante 18 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se evaporó. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 50 g, metanol al 0-20% en diclorometano) proporcionó el compuesto del título (1.2 g, 100%) en forma de una espuma blanca.
MS ISP (m/e): 266.2 [ (M+H) +] . gi) Hidroyoduro de 4-metil-l- (6-metilpirimidín-4-il) iperidín-4-ilcarbamimidotioato de metilo A una solución de 1- (4-metil-l- (6-metilpirimidín-4-il) piperidín-4-il) tiourea (1.28 g, 4.82 mmoles) en EtOH (11,7 mi) se añadió Mel (332 ? 1, 5.31 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó bajo argón a 75 °C durante 3 horas. A continuación, se evaporó la mezcla de reacción y el residuo (espuma blanca) se agitó con éter dietílico (15 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente, se lavó el sólido con éter dietílico y se secó, proporcionando el compuesto del título (1.89 g, 96%) en forma de un sólido blanco .
MS ISP (m/e) : 190.3 [(M+H)+]. gii) Ácido 5-cloro-2- (3 , 4-difluorofenil) pentanoico A una solución de ácido 3 , 4 -difluorofenilacético (5.00 g, 29.0 mmoles) en THF (58 mi) se añadió NaHMDS (1 M en THF, 58.1 mi, 58.1 mmoles) gota a gota a 0°C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos, después se añadió l-cloro-3 -yodopropano (3.12 mi, 29.0 mmoles) gota a gota a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, la mezcla se refrescó bajo enfriamiento en un baño de hielo con agua (3 mi) y se evaporó. Al residuo se añadió NaOH (1 N, 150 mi) y la solución resultante se extrajo con éter dietílico (2 x 100 mi) . La capa acuosa se acidificó con HCl (1 N, 200 mi) y se extrajo con éter dietílico (2 x 100 mi) . Las fases orgánicas agrupadas seguidamente se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 2 x 50 g, acetato de etilo al 0-50% en heptano) proporcionó el compuesto del título (2.02 g, 28%) en forma de un aceite amarillo pálido.
MS ISP (m/e) : 247.0/249.1 [ (M-H) ? . h) 8- (3 , 4-Dif luorof enil) -N- (4-metil-l- (6-metilpirimidín-4-il) piperidín-4-il) -5,6,7, 8 -tetrahidro- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2 -amina A una solución de hidroyoduro de 4-metil-l- (6-metilpirimidín-4-il)piperidín-4-ilcarbamimidotioato de metilo (1.85 mi, 4.54 mmoles) que contenía ácido 5-cloro-2- (3, 4-dif luorof enil) pentanoico (1.24, 5.00 mmoles), EDC (0.87, 4.54 mmoles) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1.39 g, 9.08 mmoles) en DMF (22,3 mi) se añadió DIPEA (1.98 mi, 11.4 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, se añadió monohidrato de hidrazina (0.57 mi, 18.2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo dos veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 2 x 50 g, metanol al 0-20% en diclorometano) proporcionó el compuesto del título (14 mg, 1%) en forma de una espuma rojo pálido.
MS ISP (m/e) : 440.3 [ (M+H) "] .
Ejemplo 236 N- (1- (2 -Cloropiridín-4 -il) -4-metilpiperidín-4-il) -8- (3 , 4-difluorofenil) -[1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 234, utilizando l-(2-cloropiridín-4 -il) -4- (8- (3 , 4-difluorofenil) -[1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridín-2 - ilamino) piperidín-4 -carbonitrilo (18 mg, 36 Orioles) en lugar de 4- (8- (3,4-difluorofenil ) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridín-2 - ilamino) - 1- ( 6 -metilpirimidín-4 - il ) piperidín-4 -carbonitrilo .
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (2.5 mg, 14%).
MS ISP (m/e) : 455.2 [(M+H)+].
Ejemplo 237 8- (3 , 4-Difluorofenil) -N- (2-metil-l- (6-metilpirimidín-4-il) iperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 57c) , utilizando cloro-6-metilpirimidina en lugar de 4-bromo-2-metilpiridina y 8- (3 , 4-difluorofenil) -N- (2-metilpiperidín-4-il) -[1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-amina en lugar de 8-(2-cloro-4-fluorofenil) -N- (piperidín-4 - il ) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -amina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma marrón pálido.
MS ISP (m/e) : 436.3 [(M+H)+].
RM XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.50 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.95 (m, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 6.89 (dd, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 4.70 (d, 1H) , 4.50 (m, 1H) , 4.30 (m, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.35-3.25 (m, 2H) , 2.60 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 2.10-2.00 (m, 2H) , 1.34 (d, 3H) .
Ejemplo 238 (cis, rae) -N- (3 -Fluoro- 1- (3 -metil- 1, 2,4- tiadiazol- 5 -il) piperidín-4 -il) -8- (2, 3, 4- trifluorofenil) -[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina a) Terc-butil áster de ácido 4-trimetilsililoxi-3.6-dihidro-2H-piridín-l-carboxílico Se disolvió 4 -oxopiperidín-l-carboxilato de tere-butilo (10 g, 48.7 mmoles) en DMF seco (12.0 mi). Se añadieron cloruro de trimetilsililo (6,35 g, 7.39 ral, 58.4 mmoles) y trietilamina (11.8 g, 16.2 mi, 117 mmoles) bajo argón y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió solución saturada de NaHC03 y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre Na2S04, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (se añadió 1 gota de Et3N durante el condicionamiento de la columna) (gel de sílice, 100 g, pentano al 0-100% en Et20, 45 minutos) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un líquido incoloro (13.2 g, 99%).
MS ISP (m/e) : 272.2/216.3 (41/100) [ (M+H)+/ (M-tBu)+] .
RMN XH (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 4.80 (m, 1H) , 3.88-3.87 (m, 2H) , 3,55-3,51 (m, 2H) , 2.11 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) , 0.20 (s, 9H) . b) 3 -Fluoro-4 -oxopiperidín- 1-carboxilato de tere-butilo Se disolvió terc-butil éster de ácido 4-trimetilsililoxi-3.6-dihidro-2H-piridín-l-carboxílico (13.2 g, 48.6 mmoles) en acetonitrilo (250 mi). Se añadió bis (tetrafluoroborato) de 1-clororaetil-4 -fluoro-1.4 -diazoniabiciclo [2.2.2 ] octano (19.0 g, 53,5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió solución hipersalina a la mezcla de reacción y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre Na2S04, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 100 g, EtOAc al 0-100% en heptano) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (5.66 g, 53%) .
MS ISP (m/e) : 161.2/100 [(M-tBu)+].
RM ? (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 4.94-4.73 (m, 1H) , 4.47 (m, 1H) , 4.22-4.16 (m, 1H) , 3.29-3.20 (m, 2H) , 2.64-2.52 (m, 2H) , 1.50 (s, 9H) . c) 4- (Bencilamino) -3-fluoropiperidín-l-carboxilato de (cis, rae) -tere-butilo Una mezcla de 3 -fluoro-4 -oxopiperidín- l-carboxilato de tere-butilo (1.255 g, 5.78 mmoles) , triacetoxiborohidruro sódico (1.89 g, 8.67 mmoles) y bencilamina (681 mg, 695 µ??, 6.35 mmoles) en 1 , 2 -dicloroetano (15 mi) se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa de carbonato sódico (2 M) a la mezcla de reacción y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre Na2S04, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 100 g, EtOAc al 0-100% en heptano) . Se obtuvo el compuesto del título en forma de aceite amarillo (982 mg, 55%) , además de ser isómero trans (aceite amarillo, 200 mg, 11%) .
MS ISP (m/e) : 309.3/253.2 (50/100) [ (M+H) +/ (M-tBu) +] .
RMN ¾ (CDC13/ 300 MHz) : d (ppm) = 7.35-7.27 (m, 5H) , 4.85-4.67 (br, 1H) , 4.33 br, 1H) , 4.11 (br, 1H) , 3.87 (s, 2H) , 3.04-2.88 (m, 1H) , 2.78-2.64 (m, 2H) , 1.77-1.50 (m, 3H) , 1.46 (s, 9H) . d) Terc-butil éster de ácido {cis, rae) -4-amino-3 -fluoro-piperidín-l-carboxílico Una suspensión de 4- (bencilamino) -3-fluoropiperidín- 1-carboxilato de (cis) -tere-butilo, Pd/C (102 mg, 95.5 µt???ß?) en MeOH (20 mi) se deshidrogenó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se separó mediante filtración el catalizador, se lavó por completo con MeOH y se evaporaron los solventes. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido (690 mg, 99%) .
MS ISP (m/e) : 219.2/163.3 (3/100) [ (M+H) (M-tBu) +] .
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 4.63-4.47 (br, 1H) , 4.31 (br, 1H) , 4.07 (br, 1H) , 3.08-2.79 (m, 3H) , 1.77-1.63 (m, 2H) , 1.49 (bs, 2H) , 1.46 (s, 9H) . e) 3-Fluoro-4- (8- (2 , 3 , 4 -trifluorofenil ) - [1, 2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 - ilamino) piperidín-1-carboxilato de (cis, rae) -tere-butilo A través de una suspensión de 4-amino-3-fluoropiperidín-1-carboxilato de cis-tere-butilo (350 mg, 1.6 mmoles) , 2-broo-8- (2,3, 4 -trifluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina (preparada análogamente al Ejemplo 66a-d, 579 mg, 1.76 mmoles), compuesto tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) -cloroformo (66.4 mg, 64.1 moles) , fenóxido sódico (279 mg, 2.41 mmoles) y 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno (74.2 mg, 128 umoles) en dioxano seco (12 mi) se burbujeó argón durante 5 minutos, después se calentó a 150 °C durante 60 minutos. El material crudo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 100 g, EtOAc al 0-100% en heptano) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido (231 mg, 31%) .
MS ISP (m/e) : 466.3/410.3 (58/100) [ (M+H) +/ (M-tBu) +] .
RMN :H (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.35-8.33 (m, 1H) , 7.62-7.54 (m, 1H) , 7.51-7.49 (m, 1H) , 7.14-7.05 (m, 1H) , 6.94-6.89 (m, 1H) , 4.93-4.76 (br, 1H) , 4.86-4.83 (m, 1H) , 4.45 (br, 1H) , 4.26 (br, 1H) , 4.02-3.83 (m, 1H) , 3.15-2.79 (m, 2H) , 1.97-1.91 (m, 1H) , 1.88-1.74 (m, 1H) , 1.47 (s, 9H) . f ) (cis, rae) -N- (3-fluoropiperidín-4-il) -8- (2,3,4-trifluorofenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -amina A una solución de 3-fluoro-4 - ( 8- (2 , 3 , 4 -trifluorofenil ) - [1, 2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 - ilamino) piperidín-1-carboxilato de (cis) -tere-butilo (462 mg, 993 umoles) en CH2C12 (10 mi) a 0°C se añadió TFA (792 mg, 535 µ? , 6,95 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se extrajo con solución saturada de NaHC03 y acetato de etilo, las capas orgánicas se agruparon, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron los solventes. El producto se coevaporó dos veces con tolueno. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido (363 mg, 100%) . El producto crudo se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
MS ISP (m/e) : 366.2/346.1 (58/100) [ (M+H)V (M-HF) +] .
RMN ¾ (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.35-8.33 (m, 1H) , 7.63-7.56 (m, 1H) , 7.50-7.48 (m, 1H) , 7.14-7.05 (m, 1H) , 6.93-6.88 (m, 1H) , 4.88 (bs, 1H) , 4.85-4.72 (br, 1H) , 4.01-3.81 (m, 1H) , 3.41-3.33 (m, 1H) , 3.19-3.13 (m, 1H) , 2.95-2.70 (ra, 2H) , 1.99-1.94 (ra, 1H) , 1.74-1.65 (m, 1H) , 1.60 (s, 1H) . g) (cis, rae) -N- (3-Fluoro-l- (3-metil-l, 2 , 4-tiadiazol-5-il) piperidín-4-il) -8- (2,3, 4 -trifluorofenil ) - [l,2,4]triazol [1,5-a] iridín-2 -amina Una solución desgasificada de 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo (9.21 mg, 26.3 moles) y acetato de paladio (II) (2.95 mg, 13.1 µ?????ee) en dioxano (2 mi) se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, después se añadió a una solución de (cis) -N- (3-fluoropiperidín-4-il) -8- (2,3, 4 -trifluorofenil ) - [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-amina (60 mg, 164 umoles) , 5-cloro-3-metil-l, 2 , 4-tiadiazol (24.3 mg, 181 µG???e?) y terc-butilato sódico (23.7 mg, 246 µp?????) en dioxano (2 mi). A través de la solución se burbujeó argón durante 5 minutos, después se calentó a 140 °C en un horno microondas durante 30 minutos. Nuevamente una solución desgasificada de 2-(diciclohexilfosfino) bifenilo (9.21 mg, 26.3 umoles) y se añadió acetato de paladio (II) (2.95 mg, 13.1 meóles) en dioxano (2 mi), seguido de 5-cloro-3-metil-l, 2 , 4-tiadiazol (24.3 mg, 181 umoles) y se calentó a 140°C durante 30 minutos adicionales y después a 150°C durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía flash (gel de sílice, 70 g, MeOH al 0-15%/NHOH (9:1) en diclorometano) . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido (19.7 mg, 26%) .
MS ISP (m/e) : 464.2 (100) [ (M+H) +] .
R N JH (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 8.36-8.34 (m, 1H) , 7.60-7.55 (m, 1H) , 7.52-7.50 (m, 1H) , 7.15-7.05 (m, 1H) , 6.96-6.91 (m, 1H) , 5.08-4.92 (m, 1H) , 4.88-4.85 (m, 1H) , 4.40-4.32 (m; 1H) , 4.17-3.93 (m, 2H) , 3,53-3.29 (m, 1H) , 3.19-3.13 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 2.10-2.00 (m, 2H) .
Ejemplos 239 y 240 (3S,4R)- y (3R,4S) -N- (3-Fluoro-l- (3 -metil-1, 2 , 4 -tiadiazol-5-il)piperidín-4-il) -8- (2 , 3 , 4 - trifluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Separación de (cis) -N- (3-fluoro-1- (3-metil-l , 2 , 4-tiadiazol-5- il ) piperidín-4 - il) -8- (2 , 3 , 4 -trifluorofenil ) - [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina racémica (Ejemplo 238, 52 mg) mediante HPLC quiral (Chiralpak AD) utilizando isopropanol/n-heptano 2:3 como eluyente proporcionó ambos enantiómeros (sin asignar configuraciones absolutas a los enantiómeros) .
Ejemplo 239: Enantiómero l(-), tiempo de retención: 15,76 minutos (19 mg) Ejemplo 240: Enantiómero 2(+), tiempo de retención: 26,72 minutos (16 mg) Ejemplo 241 (cis, rae) - [3 -Fluoro-1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il) - [8 - (4 - fluoro- fenil- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 238. Se obtuvo compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
MS ISP (m/e) : 428.0 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.31· -8 .29 (m, 1H) , 7 .97 -7.92 (m, 2H) , 7.52-7.49 (m, 1H) , 7.21-¦7. 15 (m, 2H) , 6 .94 -6.90 (m, 1H) , 5.11-4.94 (m, 1H) , 4.91-¦4. 88 (m, 1H) , 4 .41 -4.32 (m, 1H) , .21-3.95 (ra, 2H) , 3,5 -3 .31 (m, 2H) , 2 .42 (s, 3H) , 2.11-2. .02 (m, 2H) Ejemplo 242 (cis, rae) - [8- (3 , 4-Difluoro-fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2 -il] - [3-fluoro-l- (6-metil-pirimid£n-4-il] -piperidín-4 -il] -amina Una solución de 8- (3, 4-difluorofenil) -N- (cis-3-fluoropiperidín-4-il) - [1, 2 , 4] triazol [1, 5 -a] iridín-2 -amina (preparada análogamente al Ejemplo 238a-f, 60.0 mg, 173 pmoles) , 4-cloro-6-metilpirimidina (24.4 mg, 190 µt????ß) y N,N-diisopropilamina (33,5 mg, 44.1 µ?, 259 umoles) en dioxano (4 mi) se calentó a 150°C en un horno microondas durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía flash (gel de sílice, 70 g, MeOH al 0-15%/NH4OH (9:1) en diclorometano) . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma naranja (52 mg, 69%) .
MS ISP (m/e) : 440.4 (100) [(M+H)+] .
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz ) : d (ppm) = 8.53 (m, 1H) , 8.33-8.31 (m, 1H) , 7.96-7.89 (m, 1H) , 7.74-7.68 (m, 1H) , 7.53-7.50 (m, 1H) , 7.32-7.23 (m, 1H) , 6.95-6.90 (m, 1H) , 6.46 (m, 1H) , 5.11-4.94 (m, 1H) , 4.89-4.86 (m, 2H) , 4.60-4.55 (m, 1H) , 4.21-4.02 (m, 1H) , 3.29-3.02 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.13-2.08 (m, 1H) , 1.97-1.83 (m, 1H) .
Ejemplo 243 (cis, rae) - [3 , 4-Difluoro-1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperid£n-4-il) - [8- (4-fluoro-fenil- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2-il] -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 238. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
MS ISP (m/e) : 446.1 (100) [(M+H)+] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz ) : d (ppm) = 8.33-8.30 (m, 1H) , 7.95-7.88 (m, 1H) , 7.72-7.68 (m, 1H) , 7.53-7.50 (m, 1H) , 7.32-7.23 (m, 1H) , 6.95-6.91 (m, 1H) , 5.11-4.95 (m, 1H) , 4.92-4.89 (m, 1H) , 4.41-4.33 (m, 1H) , 4.21-3.95 (m, 2H) , 3,55-3.31 (m( 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.12-2.03 (m, 2H) .
Ejemplo 244 (cis, rae) -N- (1- (2-Cloropiridín-4-il) -3 - fluoropiperidín-4-il) -8- (3,4-difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-amina A una mezcla de 8- (3,4-difluorofenil) -N- (cis-3-fluoropiperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2-amina (preparada análogamente al Ejemplo 283a-f, 60 mg, 173 pmoles) y 2-cloro-4-fluoropiridina (22.7 mg, 173 pmoles) en NMP (3 mi) se añadió DIPEA (31.3 mg, 42.2 µ?, 242 pmoles) . Se burbujeó argón a través de la solución turbia durante 5 minutos antes de calentarla a 150 °C en un horno microondas durante 60 minutos. Además, se añadieron 2 -cloro-4-fluoropiridina (22.7 mg, 173 pmoles) y DIPEA (31.3 mg, 42.2 µ?, 242 pmoles) y se calentó a 150°C durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se vertió en H20, la fase acuosa se extrajo con EtOAc, las fases orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2S04 y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 70 g, MeOH al 0-15%/NH4OH (9:1) en diclorometano) . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanca (26 mg, 33%) .
MS ISP (m/e) : 459.4 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.33-8.30 (m, 1H) , 8 05 -8 03 (m , 1H) , 7.95-7.89 (m, 1H) , 7.73-7.68 (m, 1H) , 7 53 -7 51 (m , 1H) , 7.32-7.23 (m, 1H) , 6.95-6.90 (m, 1H) , 6 72 -6 71 (m , 1H) , 6.64-6.61 (m, 1H) , 5.11-4.95 (m, 1H) , 4 90 -4 86 (m , 1H) , 4.29-3.95 (m, 3H) , 3.3'2-3.06 (m, 2H) , 2 14 -1 94 (m, 2H) .
Ejemplo 245 (cis r rae) -N- (3 -Fluoro-1- ( 6 -metilpirimidín-4 -il) iperidín-4-il) -8- (2,3,4-trifluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -amina Se preparó análogamente al Ejemplo 242. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma naranja.
MS ISP (m/e) : 458.4 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.52 (m, 1H) , 8.37-8.34 (m, 1H) , 7.62-7.54 (m, 1H) , 7.52-7.49 (ra, 1H) , 7.15-7.05 (m, 1H) , 6.95-6.91 (m, 1H) , 6.45 (m, 1H) , 5.08-4.92 (m, 1H) , 4.89-4.84 (m, 2H) , 4.58-4.53 (m, 1H) , 4.18-4.00 (m, 1H) , 3.27-3.00 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.11-2.06 (m, 1H) , 1.94-1.80 (m, 1H) .
Ejemplo 246 (cis, rae) -N- (3-Fluoro-l- (2 -metoxipiridín-4 -il) iperidín-4-il) -8- (2,3,4-trifluorofenil) -[1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2 -amina Una solución desgasificada de 2-(diciclohexilfosfino) bifenilo (9.21 mg, 26.3 moles) y acetato de paladio (II) (2.95 mg, 13.1 umoles) en dioxano (2 mi) se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, después se añadió a una solución de (cis, rac)-N-(3-fluoropiperidín-4-il) -8- (2, 3 , 4 -trifluorofenil ) -[1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -amina (60 mg, 164 µ??????) , 4-cloro-2 -metoxipiridina (ver el Ejemplo 238f, 25.9 mg, 181 umoles) y terc-butóxido sódico (23.7 mg, 246 umoles) en dioxano (2 mi) . A través de la solución se burbujeó argón durante 5 minutos, después se calentó a 140 °C en un horno microondas durante 30 minutos. Nuevamente se añadió una solución desgasificada de 2 - (diciclohexilfosfino) bifenilo (9.21 mg, 26.3 pmoles) y acetato de paladio (II) (2.95 mg, 13.1 µ???????) en dioxano (2 mi), seguido de 4-cloro-2-metoxipiridina (25.9 mg, 181 moles) y se calentó a 140°C en el horno microondas durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía flash (gel de sílice, 70 g, MeOH al 0-15%/NH4OH (9:1) en diclorometano) y después mediante HPLC preparativa. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanquecina (25 mg, 32%) .
MS ISP (m/e) : 473.6 (100) [ (M+H) +] .
RM H (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.38-8.36 (m, 1H) , 7.93-7.91 (m, 1H) , 7.51-7.44 (m, 2H) , 7.14-7.05 (m, 1H) , 6.98-6.93 (m, 1H) , 6.46-6.43 (m, 1H) , 6.10-6.09 (m, 1H) , 5.60-5.57 (m, 1H) , 5.08-4.92 (m, 1H) , 4.25-3.95 (m, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.29-3.02 (m, 2H) , 2.10-1.92 (m, 2H) .
Ejemplo 247 N- (3,3-Difluoro-l- (3-metil-l, 2 , 4-tiadiazol-il) piperidín-4 -il) -8- (2,3,4-trifluorofenil) -[1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -amina a) Etil-éster de ácido 3- (benzotriazol-l-ilmetil-bencil-amino) -propiónico A una solución de ??-benzo [d] [1 , 2 , 3] triazol (5.46 g, 45.8 mmoles) en MeOH (32 mi) a 0°C se añadió 3- (bencilamino) propanoato de etilo (10 g, 45.8 mmoles) y una solución acuosa de formaldehído (36%, 4.56 mi, 59.6 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre un paquete flash de 330 g utilizando el gradiente de EtOAc/heptano de 5 a 50% durante 40 minutos. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (12.62 g, 81%) . b) 3- (Bencil (3-etoxi-3-oxopropil) amino) -2,2-difluoropropanoato de etilo A una suspensión de polvo de zinc activado (4.13 g, 63.2 mmoles) en THF seco (100 mi) bajo argón se añadió TMS-Cl (3.60 g, 4.24 mi, 33.2 mmoles) . Tras 10 minutos, se añadió lentamente bromodifluoroacetato de etilo (7.05 g, 4.49 mi, 34.7 mmoles), de manera que se mantuviese la temperatura en valores inferiores a 30 °C (enfriamiento con un baño de agua) . A continuación, se añadió una solución de etil-éster de ácido 3- (benzotriazol-l-ilmetil-bencil-amino) -propiónico (10.69 g, 31.6 mmoles) en THF seco (100 mi) . La reacción exotérmica se mantuvo entre 20 °C y 25 °C con un baño de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa al 5% de NaHC03 y se filtró sobre dicalite. El filtrado se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y HC1 1 N, después se secaron sobre Na2S04, se filtraorn y los solventes se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 100 g, EtOAc al 0-50% en heptano) , proporcionando el compuesto del título en forma de líquido incoloro (10.78 g, 99%) .
MS ISP (m/e) : 344.1 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.34-7.22 (m, 5H) , 4.32-4.25 (q, 2H) , 4.12-4.05 (q, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 3.21-3.13 (t, 2H) , 2.93-2.88 (t, 2H) , 2.45-2.40 (t, 2H) , 1.34-1.29 (t, 3H) , 1.24-1.20 (t, 3H) . c) l-Bencil-5, 5-difluoro-4-oxopiperidín-3-carboxilato de etilo A una solución de 3- (bencil (3-etoxi-3-oxopropil) amino) -2.2-difluoropropanoato de etilo (10.78 g, 31.4 mmoles) en NMP (100 mi) a 0°C se añadió terc-butóxido potásico (5.64 g, 50.2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió solución acuosa de NH4C1. La fase acuosa se extrajo con EtOAc . Se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre Na2S04, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash utilizando un gradiente EtOAc/heptano 0 a 70% durante 40 minutos, proporcionando el compuesto del título en forma de sólido blanco (5.56 g, 60%) .
MS ISP (m/e) : 298.4/316.2 (19/100) [ (M+H) +/ (M+H20) +] .
RM XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 11.59 (s, 1H) , 7.38-7.27 (m, 5H) , 4.30-4.23 (q, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 3.32-3.29 (m, 2H) , 2.98-2.90 (m, 2H) , 1.33-1.28 (t, 3H) . d) l-Bencil-3 , 3-difluoropiperidín-4 , 4-diol Una solución de l-bencil-5, 5-difluoro-4-oxopiperidín-3-carboxilato de etilo (4.272 g, 14.4 mmoles) disuelta en HCl 3 N (175 mi) se calentó bajo reflujo durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, después se añadió NaHC03 sólido hasta pH 8 y se extrajo tres veces con acetato de etilo, las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron los solventes . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (3,5 g, 100%) .
MS ISP (m/e): 244.3 (100) [(M+H)+].
R N XH (CDCI3, 300 Hz) : d ( pm) = 7.33-7.30 (m, 5H) , 3.62 (s, 2H) , 2.85-2.77 (m, 4H) , 2.62-2.58 (m, 2H) , 1.99-1.96 (m, 2H) . e) 3, 3-Difluoro- . -dihidroxipiperidín- 1-carboxilato de terc-butilo Una suspensión de l-bencil-3.3-difluoropiperidín-4.4-diol (3,5 g, 14.4 mmoles) , dicarbonato de di -terc-butilo (3.45 g, 3.64 mi , 15.8 mmoles) y paladio sobre carbono (al 10%) (459 mg, 432 pmoles) en etanol (75 mi) se hidrogenó a temperatura ambiente durante la noche. Se separó el catalizador mediante filtración, se lavó por completo con MeOH y los solventes se evaporaron, rindiendo el compuesto del título en forma de aceite amarillo (4.3 g, 100%, pureza: 85%) .
MS ISN (m/e) : 294.3/ 312.2 (46/ 100) [ ( -H20+AcO) "/ (M+AcO) "] . f ) Terc-butil áster de ácido 4-bencilamino-3 , 3-difluoro-piperidín-l-carboxílico Se calentó bajo reflujo con un aparato de Dean-Stark durante 12 horas una mezcla de 3 , 3 -difluoro-4.4 -dihidroxipiperidín- 1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 3.36 mmoles) y bencilamina (539 mg, 550 µ? , 5.03 mmoles) en tolueno seco (70 mi) . Se añadió bencilamina adicional (20 µ? , 185 umoles) y se calentó bajo reflujo con un aparato de Dean-Stark durante 12 horas adicionales. Se separaron mediante destilación aproximadamente 50 mi de tolueno, se enfrió el residuo a 55 °C, se añadieron etanol (35 mi) y NaBH4 (508 mg, 13.4 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 2 horas. Se añadió NaBH4 adicional (508 mg, 13.4 mmoles) y se agitó durante una hora adicional. Se añadió NaBH4 adicional (508 mg, 13.4 mmoles) . Tras 2 horas, la mezcla de reacción se concentró, después se añadió solución 2 N de Na2C03 y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2S04, y se evaporaron los solventes. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (70 g, EtOAc al 0-100% en hexanos) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (875 mg, 80%) .
MS ISP (m/e) : 327.3/271.3 (18/100) [ (M+H) +/ (M-tBu) +] .
RM XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.34-7.24 (m, 5H) , 4.03 (b, 1H) , 3.92 (s, 2H) , 3.77 (b, 1H) , 3.39-3.25 (m, 1H) , 3.15-3.07 (m, 1H) , 3.03-2.91 (m, 1H) , 1.92-1.86 (m, 1H) , 1.67-1.60 (m, 1H) , 1.55 (b, 1H) , 1.46 (s, 9H) . g) Terc-butil áster de ácido 4 -amino-3 , 3 -difluoro-piperidín-l-carboxílico Se hidrogenó una suspensión de terc-butil éster de ácido 4-bencilamino-3.3-difluoro-piperidín-l-carboxílico (830 mg, 2.54 mmoles), Pd/C (81.2 mg, 76.3 umoles) en MeOH (30 mi) a temperatura ambiente durante 14 horas. Se separó el catalizador mediante filtración, se lavó por completo con MeOH y se evaporaron los solventes. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (601 mg, 100%) .
MS ISP (m/e) : 181.1/61 [(M-tBu)+]. h) Terc-butil áster de ácido 3 , 3-Difluoro-4- [8- (2 , 3 , 4-trifluoro-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2-ilamino) piperidín-l-carboxílico de tere-butilo A través de una suspensión de terc-butil éster de ácido 4-amino-3.3-difluoropiperidín-l-carboxílico (90 mg, 381 Umoles) , 2 -bromo- 8- (2,3, 4-trifluorofenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a]piridina (preparada análogamente al Ejemplo 66a-d, 162 mg, 495 mmoles) , compuesto tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) -cloroformo (15.8 mg, 15.2 umoles) , fenóxido sódico (65.2 mg, 533 umoles) y 4 , 5 -bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno (17.6 mg, 30.5 umoles) en dioxano seco (5,0 mi) se burbujeó argón durante 5 minutos, después se calentó a 160 °C en el horno microondas durante 60 minutos. Se separó el catalizador mediante filtración, se lavó con CH2C12 y se evaporaron los solventes. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 70 g, EtOAc al 0-100% en heptano) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido naranja (27 mg, 15%) .
MS ISP (m/e): 484.2/428.2 (45/100) [ (M+H) +/ (M-tBu) +] .
R ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.36-8.33 (m, 1H) , 7.64-7.55 (m, 1H) , 7.52-7.49 (m, 1H) , 7.15-7.05 (m, 1H) , 6.94-6.90 (m, 1H) , 4.82-4.78 (d, 1H) , 4.48-4.11 (m, 3H) , 3.23-2.91 (m, 2H) , 2.17-2.12 (m, 1H) , 1.80-1.60 (m, 1H) , 1.48 (s, 9H) . i) N- (3 , 3-Difluoropiperidín-4-il) -8- (2,3,4-trifluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina A una solución de terc-butil éster de ácido 3,3-difluoro-4- (8- (2 , 3 , 4-trifluorofenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2 - ilamino) piperidín- 1-carboxílico (110 mg, 228 moles) en CH2C12 (4 mi) a 0°C se añadió TFA (182 mg, 123 µ?, 1.59 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió TFA adicional (182 mg, 123 µ? , 1.59 mmoles) y se agitó a 50 °C durante 6 horas.
La mezcla de reacción se extrajo con solución saturada de NaHC03 y acetato de etilo, las capas orgánicas se agruparon, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se evaporaron los solventes.
El producto se coevaporó cuatro veces con tolueno.
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido (87 mg, 100%) .
MS ISP (m/e) : 384.2 (100) [ (M+H) +] .
RM XH (CDC13, 300 MHz ) : d (ppm) = 8.36-8.34 (m, 1H) , 7.64-7.56 (m, 1H) , 7.51-7.49 (m, 1H) , 7.15-7.06 (m, 1H) , 6.94-6.90 (m, 1H) , 4.87-4.84 (d, 1H) , 4.33-4.16 (m, 1H) , 3.35-3.25 (m, 1H) , 3.14-3.09 (m, 1H) , 2.99-2.72 (m, 2H) , 2.25-2.18 (m, 1H) , 1.66-1.61 (m, 2H) . j ) N- (3 , 3-Difluoro-l- (3-metil-l, 2 , 4 -tiadiazol-5-il) piperidín-4-il) -8- (2,3, 4 -trifluorofenil ) - [l,2,4]triazol[l,5-a] iridín-2 -amina Una solución desgasificada de 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo (12.7 mg, 36.3 moles) y acetato de paladio (II) (4.08 mg, 18.2 moles) en dioxano (2 mi) se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, después se añadió a una solución de N- (3 , 3 -difluoropiperidín-4-il) -8- (2, 3, 4 -trifluorofenil) - [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] iridín-2-amina (87 mg, 227 moles) , 5-cloro-3-metil-l, 2 , 4-tiadiazol (30.5 mg, 227 pmoles) y terc-butóxido sódico (32.7 mg, 340 pmoles) en dioxano (2 mi) . A través de la solución se burbujeó argón durante 5 minutos, después se calentó a 150 °C en un horno microondas durante 60 minutos. Nuevamente se añadió una solución desgasificada de 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo (12.7 mg, 36.3 unióles) y acetato de paladio (II) (4.08 mg, 18.2 pinoles) en dioxano (2 mi), seguido de 5-cloro-3-metil- 1 , 2 , 4-tiadiazol (30.5 mg, 227 pmoles) y se calentó a 150 °C en el horno microondas durante 60 minutos adicionales. Nuevamente se añadió una solución desgasificada de 2 - (diciclohexilfosfino) ifenilo (12.7 mg, 36.3 inoles) y acetato de paladio (II) (4.08 mg, 18.2 pmoles) en dioxano (2 mi), seguido de 5-cloro-3-metil-l, 2 , 4-tiadiazol (30.5 mg, 227 pmoles) y se calentó a 150°C en el horno microondas durante 60 minutos adicionales. El material crudo se purificó mediante cromatografía flash, (gel de sílice, 70 g, MeOH al 0-15%/NH4OH (9:1) en diclorometano) y después mediante HPLC preparativa. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanca (42 mg, 38%) .
MS ISP (m/e) : 482.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.37-8.35 (m, 1H) , 7.62-7.55 (m, 1H) , 7.53-7.51 (m, 1H) , 7.15-7.06 (m, 1H) , 6.97-6.92 (m, 1H) , 4.87-4.84 (d, 1H) , 4.46-4.32 (m, 2H) , 3.90-3.85 (m, 1H) , 3.60-3.37 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.34-2.27 (m, 1H) , 2.04-1.90 (m, 1H) .
Ejemplo 248 N- (1- (2-Cloropiridín-4-il) -4-fenilpiperidín-4-il) -8-(3 , 4 -difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] pirid£n-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 236, utilizando bromuro de fenilmagnesio (1 M en THF, 0.625 mi, 0.625 mmoles) en lugar de bromuro de metilmagnesio.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (21 mg, 20%) tras la purificación mediante HPLC.
MS ISP (m/e): 517.2 [(M+H)+] .
Ejemplo 249 8- (3 , 4-Difluorofenil) -N- (1- (6-metilpirimidín-4-il) -4-fenilpiperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 234, utilizando bromuro de fenilmagnesio (1 M en THF, 0.625 mi, 0.625 mmoles) en lugar de bromuro de metilmagnesio .
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (27 mg, 27%) tras la purificación mediante HPLC .
MS ISP (m/e) : 498.3 [ (M+H) +] .
Ejemplo 250 2-{8- (4-Fluoro-fenil) -2- [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-ilamino] - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-5-il} -propan-2-ol Se preparó análogamente al Ejemplo 49. Se obtuvo e compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
MS ISP (m/e): 462.0 [ (M+H) +] .
RM ¾ (DMSO, 400 MHz) : D(ppm) = 8.36 (s, 1H) , 8.15-8.11 (m, 2H) 7.75 (d, J = 7.84 Hz, 1H) , 7.32 (t, J = 8.88 Hz, 2H) , 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.36 Hz, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 5.81 (s, 1H) , 4.28 (d, J = 12.52 Hz, 2H) , 3.16 (t, J = 11.28 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.01 (d, J= 2.49 HZ, 2H) , 1.72 (s, 6H) , 1.54-1.46 (m, 2H) .
E emplo 251 2-{8- (3,4-Difluoro-fenil) -2- [1- (6-metil-pirimidin-4-il) - piperidín-4-ilamino] - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-5 -il}- propan-2 -ol Se preparó análogamente al Ejemplo 49. Se obtuvo compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
MS ISP (m/e) : 480.0 [(M+H)+].
Ejemplo 252 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -6-metil-N- (1- (2- trifluorometil) piridín-4- il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 200c, utilizando 2- bromo-8- ( 2 -cloro-4-fluorofenil) -6-metil- [1,2,4] triazol [1,5- a]piridina (102 mg, 0.3 mmoles) en lugar de 2-bromo-8- (3 , 4- fluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma arillo pálido (88 mg, 58%) .
MS ISP (m/e) : 505.3/507.2 [ (M+H) +] .
Ejemplo 253 N- (1- (2 -Trifluorometil) iridín-4 -il) iperidín-4 -il) -8- (2,3 ,4- trifluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-amina Preparado análogamente al Ejemplo 200c, utilizando 2-bromo-8-(2, 3, -trifluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a]piridina (98 mg, 0.3 mmoles) en lugar de 2-bromo-8- (3,4-difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridina.
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarilla (72 mg, 49%) .
MS ISP (m/e): 499.3 [(M+H)+].
Ejemplo 254 8- (2, 4 -Difluorofenil) -N- (1- (2 - trifluorometil) piridín-4 -il)piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 200c, utilizando 2-bromo-8- (2 , -difluorofenil ) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina (93 mg, 0.3 mmoles) en lugar de 2-bromo-8- (3 , 4-difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarilla (81 mg, 57%) .
MS ISP (m/e) : 475.3 [ (M+H) +] .
Ejemplo 255 6-Cloro-8- (2-cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-trifluorometil) piridín-4-il)piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 200c, utilizando 2 - bromo - 6 - c loro - 8 - ( 2 - c loro- 4 - f luorofeni 1 ) - [ 1 , 2 , 4 ] triazol [ 1 , 5 - a] piridina (108 mg , 0.3 mmoles) en lugar de 2 -bromo- 8 - ( 3 , 4 - di f luorofeni 1 ) - [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridina.
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarilla (50 mg, 32%) .
MS ISP (m/e) : 525.2/527.1 [(M+H)+] .
Ejemplo 256 8- (3, 5-Bis (trifluorometil) fenil) -N- (1- (2 trifluorometil) piridín-4 -il) piperidín-4 -il) -[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 200c, útil i zando 8- (3,5-bis ( t ri f luoromet i 1) fenil) -2 -bromo - [ 1 , 2 , 4 ] t i azol [ 1 , 5 - a] i ridina (123 mg , 0.3 mmoles) en lugar de 2 -bromo - 8 - ( 3 , - di f luorofeni 1 ) - [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridina.
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarilla (94 mg, 54%) .
MS ISP (m/e) : 575.2 [(M+H)+].
Ejemplo 257 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -6-fluoro-N- (1- (2-trifluorometil) iridín-4-il) iperidín-4-il) -[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 200c, utilizando 2-bromo-8- ( 2 - c loro - 4 - f luoro f eni 1 ) -6-metil-[ 1 , 2 , 4 ] t r iazol [ 1 , 5 - a] p i r idina (103 mg , 0.3 mmoles) en lugar de 2 -bromo- 8 - ( 3 , 4 - di f luorof eni 1 ) -[ 1 , 2 , 4 ] triazol [ 1 , 5 -a] pir idina .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanquecina (61 mg, 40%) .
MS ISP (m/e) : 509.2/511.2 [(M+H)+] .
Ejemplo 258 4-Cloro-3- (2- (1- (3 -Metil- 1, 2 , 4 -tiadiazol-5-il) iperidín- 4-ilamino] - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-8-il) benzonitrilo Se preparó análogamente al Ejemplo 226. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca .
MS ISP (m/e) : 451.2/453.2 (100/35) [(M+H)+] .
RMN 1R ( CDCl 3 , 300 MHz) : 5(ppm) = 8.42-8.39 (m, 1H) , 7.86 (m, 1H) , . 7.65 (m, 2H) , 7.44-7.41 (m, 1H) , 6.96-6.91 (m, 1H) , 4.64-4.61 (m, 1H) , 3.92-3.85 (m, 3H) , 3.40-3.31 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.27-2.22 (m, 2H) , 1.72-1.59 (m, 2?) .
Ejemplo 259 (3,4-Difluorofenil) -N- ( (3RS,4SR) -3-fluoro-l- (2-trifluorometil) piridín-4-il)piridín-4-il) -piperidín-4-il) -[1,2,4] rlazol [1, 5-a] iridín-2 -amina Se hizo reaccionar (cis, rae) - 8 - (3 , 4 -difluorofenil ) -N- (3-fluoropiperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -amina (preparada análogamente al Ejemplo 238a-f) con 4-yodo-2-(trifluorometil) piridina análogamente al Ejemplo 242, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma marrón pálido (rendimiento: 35%) .
MS ISP (m/e) : 493.2 [(M+H)+].
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d (ppm) = 8.36 (d, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 7.96-7.90 (m, 1H) , 7.73-7.68 (m, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.32-7.23 (m, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 6.93 (t, 1H) , 6.81 (dd, 1H) , 5.06 (d, 1H) , 4.88 (d, 1H) , 4.33 (tt, 1H) , 4.21-4.02 (m, 2H) , 3.29 (dd, 1H) , 3.16 (td, 1H) , 2.18-2.11 (m, 1H) , 1.98 (qd, 1H) .
Ejemplo 260 [1- (3-Metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il) fenoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -il] -amina A una mezcla de (6-bromo- [1, 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridín-2-il) - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5- il ) -piperidín-4 - il] -amina (preparada análogamente al Ejemplo 226a, utilizando 6-bromo-[1, 2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2-ilamina, que se preparó análogamente al Ejemplo 66a-b) (78 mg, 198 umoles) , fenol (37.2 mg, 34.8 µ?, 396 umoles) , yoduro de cobre (I) (1.77 mg, 19.8 umoles) , ácido picolínico (4.87 mg, 39.6 moles) y fosfato potásico tribásico (126 mg, 593 µt???ee) se añadió DMSO (1 mi) y se calentó a 120 °C durante 12 horas. Se añadieron cantidades adicionales de fenol (37.2 mg, 34.8 µ? , 396 µp?????) , yoduro de cobre (I) (1.77 mg, 19.8 µt?????) y fosfato potásico tribásico (126 mg, 593 µp????e) en DMSO (1 mi) y se agitó a 120°C durante 16 horas adicionales. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2S04, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 50 g, MeOH al 0-15%/NH4OH (9:1) en diclorometano, 45 minutos) y después mediante HPLC preparativa. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanquecina (15 mg, 18%) .
MS ISP (m/e) : 408.3 (100) [(M+H)+].
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d(??p?) = 8.12-8.11 (m, 1H) , 7.39-7.34 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H) , 7.17-7.12 (m, 1H) , 7.02-7.00 (m, 2H) , 4.41-4.39 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 3H) , 3.38-3.29 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.28-2.23 (m, 2H) , 1.72-1.58 (m, 2H) .
Ejemplo 261 N- (1- (3-Metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)piperidin-4-il) -7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -amina a) [7 -Bromo- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina A una suspensión de 7-bromo- [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5 -a] piridín-2 -amina (preparada análogamente al Ejemplo 66a-b, partiendo de 4-bromo-piridín-2-ilamina) (250 mg, 1.17 mmoles) y hexacloroetano (333 mg, 1.41 mmoles) bajo argón en THF seco (12.5 mi) se añadió trietilamina (356 mg, 491 µ? , 3,52 mmoles) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 10 minutos. Se añadió trimetilfosfina (1 M en THF, 1.41 mi, 1.41 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, después se añadió 1- (3-metil-l, 2 , 4 -tiadiazol-5- il ) piperidín-4 -ona (278 mg, 1.41 mmoles) y la mezcla se calentó en el horno microondas a 150 °C durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una solución de decaborano (143 mg, 153 µ? , 1.17 mmoles) en metanol seco (3 mi) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió decaborano adicional (34.4 mg, 36.6 µ?, 282 umoles) en metanol seco (1.00 mi). Se calentó la mezcla de reacción a 60 °C durante 12 horas. Se añadió decaborano adicional (17 mg) disuelto en metanol (1 mi) y se calentó a 70°C durante 3 horas. Se añadió solución acuosa de NaHC03 y la fase acuosa se extrajo con CH2C12, se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron los solventes. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 70 g, MeOH al 0-15%/NH4OH (9:1) en diclorometano) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (300 mg, 65%) .
MS ISP (m/e) : 394.0/396.0 (96/100) [(M+H)+].
RMN ¾ (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 8.16-8.14 (m, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 6.94-6.91 (m, 1H) , 4.49-4.46 (m, 1H) , 3.93-3.87 (m, 3H) , 3.39-3.30 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.27-2.22 (m, 2H) , 1.72-1.60 (m, 2H) . b) N- (1- (3-Metil-l, 2, 4-tiadiazol-5- il) piperidín-4-il) -7-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-amina Preparado análogamente al Ejemplo 66c, a partir de (7-bromo- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il) - [1- (3-metil- [1, 2 , 4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina y ácido fenilborónico . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanquecina.
MS ISP (m/e) : 392.2 (100) [ (M+H) +] .
RMN H (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.35-8.33 (m, 1H) , 7.56-7.60 (m, 3H) , 7.52-7.44 (m, 3H) , 7.10-7.07 (m, 1H) , 4.55-4.52 (m, 1H) , 3.99-3.90 (m, 3H) , 3.41-3.32 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.31-2.25 (m, 2H) , 1.74-1.60 (m, 2H) .
Ejemplos 262 y 263 (4-Fluorofenil) (2- (1- (3-metil-l, 2, 4-tiadiazol-5- il) iperidín-4-ilamino) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-8- il)metanol y {8- [ (4-fluoro-fenil) -metoxi-metil- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2-il}- [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina a) N-{3- [ (4-Fluoro-fenil) -hidroxi-metil] -piridín-2- il }pivalamida A una soución de N- (piridín-2-il) pivalamida (1.84 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mi) se añadió a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, butil-litio 1.6 M en hexano (13.1 mi, 21 mmoles) . La reacción es ligeramente exotérmica y aparece un color amarillo. La reacción se calentó a 0°C durante 15 minutos y se agitó a 0°C durante 2 horas. Se formó una suspensión blanca. La reacción se enfrió a -78°C y se añadió 4-fluorobenzaldehído (1.52 g, 1.29 mi, 12.0 mmoles) en tetrahidrofurano (6.55 mi) . La reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche, rindiendo una suspensión naranja. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro amónico y la reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo y una vez con cloruro de metileno. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite viscoso amarillo (1.058 g, 35%) tras la purificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de CH2C12 a CH2Cl2/MeOH 19:1 (v/v) como eluyente.
MS ISP (m/e) : 303.1 (100) [(M+H)+]. b) (2-Amino-piridín-3-il) - (4-fluoro-fenil) -metanol A una solución de N- {3- [ (4-fluoro-fenil) -hidroxi-metil] -piridín-2-il}pivalamida (890 mg, 2.94 mmoles) en etanol (44 mi) se añadió solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (7.36 mi, 14.7 mmoles) . Se calentó la reacción a 100°C durante 5 horas. Se añadió agua y la reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida, rindiendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (548 mg, 85%) sin purificación adicional.
MS ISP (m/e) : 219.2 (61) [(M+H)+], 201.2 (100) [ (M- H20+H) +] . c) (2-Amino- [1,2,4] triazo [1 , 5-a] iridín-8 - il ) - (4-fluoro-fenil) -metanol Preparado análogamente al Ejemplo le-f) , partiendo de (2-amino-piridín-3-il) - (4-fluoro-fenil) -metanol . Se obtuvo el compuesto del título tras el vertido de la reacción en agua, el lavado y el secado, en forma de un sólido blanco (rendimiento: 63% en 2 etapas).
MS ISP (m/e): 259.1 (19) [(M+H)+], 241.2 (100).
RMN XH (DMSO-D6, 300 ???):d(??t?) = 8.42 (d, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.46 (dd, 2H) , 6.89 (t, 2H) , 6.08 (m, 2H) , 6.02 (br s, 2H) . d) (4-Fluorofenil) (2- (1- (3 -metil- 1 , 2 , -tiadiazol-5-il) piperidín-4-ilamino) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridín-8-il ) metanol y_ {8- [ (4-fluoro-fenil) -metoxi-metil- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il} - [1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol - 5 - il ) -pipe idín-4 - il] -amina Preparado análogamente al Ejemplo 219f) , partiendo de (2-amino- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-8-il) (4-fluorofenil ) metanol y 1- (3 -metil - 1 , 2 , 4 -tiadiazol -5 -il)piperidín-4-ona. Como agente reductor se utilizó decaborano 1 eq. en metanol a 50 °C durante la noche. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de CH2C12 a CH2Cl2/MeOH 19:1 (v/v) como eluyente, rindiendo en la elución en primer lugar { 8- [ (4-fluoro-fenil) -metoxi-metil] - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridín-2 - il } - [1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina (rendimiento: 4%) en forma de aceite incoloro.
MS ISP (m/e) : 454.3 (100) [ (M+H) +] , 422.2 (98), 241.2 (98) .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d ( pm) = 8.22 (d, 1H) , 7.48 (m, 3H) , 7.00 (t, 2H) , 6.83 (t, 1H) , 5.76 (br s, 1H) , 4.52 (m, 1H) , 3.89 (m, 3H) , 3.43 (s, 3H) , 3.35 (br t, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.23 (br d, 2H) , 1.64 (m, 2H) . (4-Fluorofenil) (2- (1- (3-metil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il) piperidín-4 -ilamino] - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-8-il) metanol eluido en segundo lugar y que se purificó mediante HPLC preparativa. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (rendimiento: 42%).
MS ISP (m/e): 440.2 (100) [ (M+H) +] , 422.1 (69).
RMN *H (CDCI3 , 300 MHz): d (ppm) = 8.50 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.46 (dd, 2H) , 7.11 (t, 2H) , 6.91 (t, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 6.10 (br s, 1H) , 6.07 (br s, 1H) , 3.77 (m, 3H) , 3.32 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.00 (br d, 2H) , 1.57 (m, 2H) .
Ejemplo 264 N- (1- (3-Metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)piperidín-4-il) -8-fenil-6 , 8-dihidro-5H- [1,2,4] triazol [5,1-c] [1,4] oxaz£n-2 -amina a) Metil áster de ácido (2-oxo-etoxi) -fenil-acético Se disolvió metil éster de ácido aliloxi-fenil-acético (descrito en EJOC 2000, 3145-3163; e g, 14.5 mmoles) en diclorometano (300 mi) y se enfrió a -75°C. Se burbujeó 03 a través de la solución durante 6 horas hasta que la solución adquirió un color azul. Se burbujeó argón a través de la solución durante 1 hora, después se añadió sulfuro de dimetilo (9.04 g, 10.8 mi, 145 mmoles) a la mezcla de reacción y se mantuvo a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre 50 g de paquete flash de Si02 utilizando el gradiente de EtOAc al 10-100% en heptano durante 60 minutos, proporcionando el compuesto del título en forma de aceite amarillo pálido (2.72,g, 90%).
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 9.75 (s, 1H) , 7.47-7.36 (m, 5H) , 5.03 (s, 1H) , 4.13 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) . b) 2- (2- (2-Metoxi-2-oxo-l-feniletoxi) etiliden) hidrazincarboxilato de terc-butilo Se disolvieron metil éster de ácido (2-oxo-etoxi) -fenil-acético (2.7 g, 13.0 mmoles) y carbazato de terc-butilo (1.75 g, 13.0 mmoles) en tolueno (290 mi) y se calentaron a 65 °C durante la noche.
La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 100 g, EtOAc al 0-100% en heptano durante 60 minutos) , proporcionando el compuesto del título en forma de aceite viscoso amarillo (2.81 g, 67%) .
MS ISP (m/e) : 323.3 (42) [(M+H)+], 267.1 (100) [M-tBu)+]. RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.85 (bs, 1H) , 7.44-7.34 (m, 5H) , 4.94 (s, 1H) , 4.23-4.21 (m, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 1.50 (s, 9H) . c) 2- (2- (2-Metoxi-2-oxo-l-feniletoxi) etil) hidrazincarboxilato de terc-butilo Se hidrogenó 2- (2- (2-metoxi-2-oxo-l-feniletoxi) etilidén) hidrazincarboxilato de terc-butilo (4.7 g, 14.6 mmoles) en MeOH (175 mi) a 3,5 bar y 30°C durante 20 horas en una botella Parr en presencia de níquel de Raney (4.69 g, 37.2 mmoles). La mezcla de reacción se filtró y se lavó con MeOH. Se evaporó el solvente, proporcionando el compuesto del título en forma de aceite marrón (4.5 g, 95%) que se utilizó en forma cruda para la reacción siguiente.
RMN XK (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 7.47-7.33 (ra, 5H) , 6.30 (bs, 1H) , 4.93 (S, 1H) , 4.20 (bs, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.70-3,57 (m, 2H) , 3.12-3.07 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) . d) 4 -Amino-2 -fenilmorfolín-3 -ona Se calentó 2- (2- (2-metoxi-2-oxo-l-feniletoxi) etil) hidrazincarboxilato de tere-butilo (390 mg, 1.2 mmoles) en agua (85 mi) a 95 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se extrajo con dielorómetaño, se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre Na2S04 y se evaporó el solvente, proporcionando el compuesto del título en forma de aceite amarillo pálido (183 mg, 79%) .
MS ISP (m/e) : 193.2 (100) [ (M+H) ? .
RMN XH (CDCI3, 300 MHz): d (ppm) = 7.45-7.33 (m, 5H) , 5.24 (s, 1H) , 4.54 (bs, 2H) , 4.12-4.05 (m, 1H) , 3.99-3.91 (m, 1H) , 3.83-3.75 (m, 1H) , 3.65-3,58 (m, 1H) . e) 8-Fenil-6, 8-dihidro-5H- [1,2,4] triazol [5,1-c] [1,4] oxazín-2-amina Se disolvieron 4-amino-2-fenilmorfolín-3 -ona (175 mg, 910 raoles) y cianamida (230 mg, 179 µ?, 5.46 mmoles) en etanol (4 mi) . Se añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (260 mg, 209 µ? , 1.37 mmoles) y la mezcla se calentó bajo reflujo a 80 °C durante 24 horas.
• Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió trietilamina (461 mg, 634 µ?, 4.55 mmoles) y la mezcla se calentó bajo reflujo a 80°C durante 3 días.
La mezcla de reacción se extrajo con solución saturada de bicarbonato sódico y EtOAc . Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2S04/ y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre 10 g de paquete flash de NH2 utilizando un gradiente de MeOH al 0-15%/NH3 (9:1) en diclorometano, proporcionando el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (41 mg, 21%) .
MS ISP (m/e) : 217.3 (100) [(M+H)+] .
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 6(ppm) = 7.40-7.37 (m, 5H) , 5.75 (s, 1H) , 4.31-4.16 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 4H) . f) N- (1- (3-Metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)piperidín-4-il)-8-fenil-6, 8 - dihidro- 5H- [1, 2, 4] triazol [5, 1-c] [ 1 , 4 ] oxa z ín- 2 - amina Preparada análogamente al Ejemplo 261a, útil i zando 8-fenil-6, 8-dihidro-5H- [1,2,4] triazol [5, 1 -b] [ 1 , 4 ] oxazín- 2 - amina y 1- ( 3 -met i 1 - 1 , 2 , 4 - t iadiazol - 5 -i 1 ) - iperidín- 4 - ona (ver el Ejemplo Id) . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanca.
MS ISP (m/e) : 398.2 (100) [(M+H)+] .
RMN XH ( CDCl 3 , 300 MHz) : 5(ppm) = 7.42-7.37 (m, 5H) , 5.76 (s, 1H) , 4.30-4.08 (m, 5H), 3.87-3.83 (m, 2H) , 3.78-3.67 (m, 1H) , 3.35-3.26 (m, 2H), 2.40 (s, 3H) , 2.22-2.16 (m, 2?) , 1.64 -1.53 (m, 2H) .
Ejemplo 265 N- (1- (6-Metilpirimidín-4-il)piperidín-4-il) -8-fenil-6, 8-dihidro-5H- [1,2,4] triazol [5, 1-b] [1, 4] oxazín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 264, utilizando l-(6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4-ona (ver el Ejemplo 93b) en la etapa f ) . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido.
MS ISP (m/e) : 392.2 (100) [(M+H)+] .
PJVL ½ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.43 (s, 1H) , 7.41-7.36 (m, 5H) , 6.41 (s, 1H) , 5.75 (s, 1H) , 4.33-4.19 (m, 4H) , 4.14-4.07 (m, 3H) , 3.82-3.71 (m, 1H) , 3.23-3.15 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.21-2.16 (m, 2H) , 1.54-1.47 (m, 2H) .
Ejemplo 266 y 267 N- ( (3R,4S, 5S) -3, 5-Dimetil-l- (3 -metil- 1, 2 , 4 - tiadiazol- 5 -il) piperidín-4-il) -8- (2 , 3 , 4 -trifluorofenil) -[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina y N- ( (3S,5S) -3, 5-Dimetil-l- (3 -metil-1, 2 , 4 - tiadiazol-5-il) piperidín-4-il) - 8 - (2,3, 4 -trifluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -amina a) Terc-butil áster de ácido (3S , 5R) -3 , 5-dimetil-4 -oxo- piperidín-l-carboxílico Una suspensión de (3R, 5S) -l-bencil-3 , 5-dimetilpiperidín- 4-ona (preparada según A. A. Calabrese et al., patente US n° 2005/0176772, preparación 12-14) (2.08 g, 9.57 mmoles) , dicarbonato de di-terc-butilo (2.3 g, 2.42 mi, 10.5 mmoles) y paladio sobre carbono (al 10%) (306 mg, 287 mnoles) en etanol (47.5 mi) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se eliminó el catalizador mediante filtración, se lavó por completo con MeOH y se evaporaron los solventes, rindiendo el compuesto del título en forma de sólido blanco (2,38 g) .
MS ISP (m/e) : 172.2/100 [ (M-tBu) +] .
RMN ? (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 4.36 (bs, 2H) , 2.70- 2.51 (m, 4H) , 1.50 (s, 9H) , 1.03-1.01 (d, 6H) . b) Terc-butil áster de ácido 3 , 5-dimetil-4- [8- (2,3,4- trifluoro-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 - ilamino) piperidín-l-carboxílico de tere-butilo A una solución de 8- (2, 3 , 4-trifluorofenil) - [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina (preparada análogamente al Ejemplo 66a-c) (300 mg, 1.14 mmoles) y hexacloroetano (296 mg, 1.25 mmoles) en THF seco (8 mi) se añadió trietilamina (287 mg, 396 µ? , 2.84 mmoles) bajo una atmósfera de argón seguido de trimetilfosfina (1 M en THF, 1.25 mi, 1.25 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, después se añadió (3R, 5S) -terc-butil-3 , 5-dimetil-4-oxopiperidín-l-carboxilato (315 mg, 1.25 mmoles) y la mezcla se calentó a 150°C en un horno microondas durante 3 horas. Se añadió una solución de decaborano (139 mg, 148 µ? , 1.14 mmoles) en MeOH (3 mi) a la mezcla de reacción y se agitó a 50°C durante 2 horas. Se añadió decaborano adicional (139 mg, 148 µ?, 1.14 mmoles) en MeOH (3 mi) y se agitó a 50°C durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano . Se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre 70 g de paquete flash de Si02 utilizando un gradiente de EtOAc de 0 a 100% en heptano durante 35 minutos, proporcionando el compuesto del título en forma de espuma blanquecina (208 mg, 39%) , en forma de una mezcla de isómeros cis y trans.
MS ISP (m/e) : 476.2/420.2/376.3 (13/40/62) [ (M+H) +/ (M-tBu)+/ (M-Boc)+] . c) 3 , 5-Dimetil-piperidín-4 -il) - [8- (2,3 , 4 -trifluoro-fenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridín-2 -il] -amina A una solución de 3 , 5-dimetil-4- ( 8 - (2 , 3 , 4 -trifluorofenil) - [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridín-2-ilamino) piperidín-l-carboxilato de tere-butilo (200 mg, 421 µ?????e) en CH2C12 (5 mi) se añadió ácido trifluoroacético (336 mg, 227 µ? , 2.94 mmoles) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió ácido trifluoroacético adicional a 0°C (336 mg, 227 µ?, 2.94 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales . Se añadió solución saturada de NaHC03 a la mezcla de reacción y se extrajo la fase acuosa con EtOAc . Se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron los solventes . El producto se coevaporó con tolueno. Se aisló el compuesto del título en forma de sólido blanco (106 mg, 67%) , en forma de una mezcla de isómeros cis y trans .
MS ISP (m/e) : 376,5 (100) [ (M+H) +] . d) N- ( (3R,4S,5S) -3, 5-Dimetil-l- (3 -metil- 1 , 2 , 4 -tiadiazol -5-il)piperidín-4-il) -8- (2, 3 , 4 -trifluorofenil) - [l,2,4]triazol [1,5-a] piridín-2 -amina y N- ( (3S,5S) -3, 5-Dimetil-l- ( 3 -metil- 1 , 2 , 4 -tiadiazol -5-il) iperidín-4-il) -8- (2,3, 4 -trifluorofenil ) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -amina Una solución desgasificada de 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo (14.9 mg, 42.6 µ????ße) y acetato de paladio (II) (4.78 mg, 21.3 umoles) en dioxano (2 mi) se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, después se añadió a una solución de N- (3 , 5-dimetilpiperidín-4-il)-8-(2,3 , 4-trifluorofenil) -[1,2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridín-2-amina (100 mg, 266 µt???ee) , 5 -cloro-3 -metil- 1 , 2 , 4 -tiadiazol (39.4 mg, 293 µp?????) y terc-butóxido sódico (38.4 mg, 400 pmoles) en dioxano (2 mi) . A través de la solución se burbujeó argón durante 5 minutos, después se calentó a 150 °C en un horno microondas durante 30 minutos. El material crudo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 70 g, MeOH al 0-15%/NH4OH (9:1) en diclorometano) y nuevamente se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 20 g, EtOAc al 0-100% en heptano) , rindiendo: Ejemplo 266: N- ( (3R,4S, 5S) -3, 5-Dimetil-l- (3 -metil- 1, 2,4-tiadiazol -5 -il ) piperidín-4 - il ) -8- (2, 3 , 4-trifluorofenil) - [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] iridín-2 -amina en forma de sólido blanquecino (45 mg, 36%) .
MS ISP (m/e) : 474.1 (100) [(M+H)+].
RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.34-8.31 (m, 1H) , 7.62-7.55 (m, 1H) , 7.49-7.47 (m, 1H) , 7.15-7.06 (m, 1H) , 6.92-6.88 (m, 1H) , 4.59-4.56 (d, 1H) , 4.24-4.19 (dt, 1H) , 3.67-3.61 (m, 2H) , 2.95-2.86 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.20-2.11 (m, 2H) , 1.03-1.00 (d, 6H) y Ejemplo 267: N- ( (3S, 5S) -3 , 5-Dimetil-l- (3 -metil-1 , 2 , 4-tiadiazol-5 - il ) piperidín-4 - il ) - 8 - (2 , 3 , 4 -trifluorofenil) - [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina en forma de sólido blanquecino (23 mg, 18%) .
MS ISP (m/e) : 474.2 (100) [(M+H)+] .
RMN 2H (CDCl3í 300 MHz) : d (ppm) = 8.36-8.34 (m, 1H) , 7.61-7.53 (m, 1H) , 7.50-7.47 (m, 1H) , 7.15-7.05 (m, 1H) , 6.93-6.88 (m, 1H) , 4.57-4.54 (d, 1H) , 3.97-3.91 (m, 1H) , 3.76-3.68 (m, 1H) , 3,56-3,55 (m, 2H) , 3.01-2.93 (m, 1H) , 2.54-2.48 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 2.09-1.99 (m, 1H) , 1.09-1.07 (d, 3H) , 1.02-1.00 (d, 3H) .
Ejemplo 268 N- (1- (3-Metil-l, 2, 4- tiadiazol-5-il) piperidín-4-il) -7-fenoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 260, utilizando (7-bromo- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridín-2 - il ) - [1- (3-metil- [1, 2 , 4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] -amina (ver el Ejemplo 261a) en lugar de (6-bromo- [1 , 2 , 4 ] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -il) - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanquecina .
MS ISP (m/e) : 408.4 (100) [ (M+H) +] .
RMN XH (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 8.21-8.18 (m, 1H) , 7.45-7.40 (m, 2H) , 7.28-7.23 (m, 1H) , 7.13-7.10 (m, 2H) , 6.69-6.68 (m, 1H) , 6.63-6.60 (m, 1H) , 4.59-4.56 (m, 1H) , 3.91-3.87 (m, 3H) , 3.38-3.28 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.26-2.20 (m, 2H) , 1.71-1.58 (m, 2H) .
Ejemplos 269 y 270 y 271 (3SR,4SR), (3R,4S) y (3S , 4R) - [8 - (3 , 5-Bis - trifluorometil- fenil) - [1,2,4] riazol [1 , 5 -a] iridín-2 -il] - [3-fluoro-l- (3- metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] -amina a) Terc-butil éster de ácido 4- [8- (3 , 5-bis- trifluorometil -fenil) - [l,2,4]triazol[l,5-a] piridín-2 - ilamino) -3-fluoro-piperidín-l-carboxílico de tere-butilo A una suspensión de 8- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenil) - [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] iridín-2 -amina (preparada análogamente al Ejemplo 66a-c) (80 mg, 231 µG???e?) y hexacloroetano (65.6 mg, 277 moles) bajo argón en THF seco (4 mi) se añadió trietilamina (70.1 mg, 96.6 µ? , 693 umoles) seguido de trimetilfosfina (1 en THF, 277 µ? , 277 µp???ßß) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas, después se añadió 3-fluoro-4-oxopiperidín-l-carboxilato de tere-butilo (Ejemplo 238b, 60.2 mg, 277 µ??????) y la mezcla se calentó a 150°C durante 30 minutos en un horno microondas . Se añadió una solución de decaborano (28.2 mg, 30.0 µ? , 231 umoles) en metanol seco (1 mi) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió solución acuosa de NaHC03 a la mezcla de reacción, se extrajo la fase acuosa con CH2C12, se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron los solventes. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 50 g, MeOH al 0-15%/NH4OH (9:1) en diclorometano) . Se aisló el compuesto del título en forma de espuma blanquecina (107 mg, 85%) , en forma de una mezcla de isómeros cis y trans.
MS ISP (m/e) : 548.3/492.2 (33/100) [ ( +H) "7 (M-tBu) +] . b) [8- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2-il] - (3-fluoro-piperidín-4-il] -amina A una solución de terc-butil éster de ácido 4- [8- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-ilamino] -3-fluoro-piperidín-l-carboxílico (180 mg, 329 moles) en CH2C12 (3 mi) a 0°C se añadió ácido trifluoroacético (262 mg, 177 µ?, 2.3 mmoles) y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió ácido trifluoroacético adicional (262 mg, 177 µ?, 2.3 mmoles) y se agitó a 40 °C durante 6 horas. Se añadió solución acuosa saturada de NaHC03 a la mezcla de reacción, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron los solventes. El producto se coevaporó dos veces con tolueno. Se aisló el compuesto del título en forma de espuma amarillo pálido (142 mg, 96%), en forma de una mezcla de isómeros cis y trans.
MS ISP (m/e) : 448.2/428.2 (32/100) [ (M+H) +/ (M-tBu) +] . c) [8- (3, 5 -Bis-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -il] - [3-fluoro-l- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Una solución desgasificada de acetato de paladio (II) (2.73 mg, 12.2 umoles) y 2 - (diciclohexilfosfino) bifenilo (8.52 mg, 24.3 pinoles) en dioxano (1 mi) se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, después se añadió a una solución de 8- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenil) -N- (3 -fluoropiperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina (68 mg, 152 moles) , 5-cloro-3-metil-l, 2 , 4-tiadiazol (24.5 mg, 182 pmoles) y terc-butóxido sódico (21.9 mg, 228 pmoles) en dioxano (2 mi) . A través de la solución se burbujeó argón durante 5 minutos, después se calentó a 150 °C en un horno microondas durante 45 minutos. Nuevamente se añadió una solución desgasificada de acetato de paladio (II) (3.1 mg, 13.8 pmoles) y 2 - (diciclohexilfosfino) bifenilo (9.69 mg, 27.6 µ??????) en dioxano (1 mi), seguido de 5-cloro-3 -metil- 1 , 2 , 4 -tiadiazol (24.5 mg, 182 pmoles) y se calentó durante 45 minutos adicionales a 150 °C. El material crudo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 70 g, MeOH al 0-15%/NH4OH (9:1) en diclorometano) . Se aisló el compuesto del título en forma de aceite incoloro (30 mg, 36%) , en forma de una mezcla de isómeros cis y trans .
MS ISP (m/e) : 546.7 (100) [ (M+H) +] . d) (3SR,4SR), (3R,4S) y (3S, 4R) - [8- (3 , 5-BÍS-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il] - [3-fluoro-1- (3-metil- [1, 2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina Se separó la mezcla de isómeros cis y trans mediante cromatografía fluida supercrítica (SFC) sobre una columna Chiralpak AD-H utilizando etanol y C02 como eluyente para proporcionar el isómero trans en forma de racemato (Ejemplo 269) y los dos enantiómeros cis (Ejemplos 270 y 271) sin asignación de la configuración absoluta a los enantiómeros.
Ejemplo 269: (3SR, 4SR) - [8- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il] - [3-fluoro-l- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - i1] -amina Tiempo de retención: 4.00/4.33 minutos.
RMN XH (CDC13( 300 MHz) : d (ppm) = 8.55 (s, 2H) , 8.42-8.39 (m, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.68-7.66 (m, 1H) , 7.02-6.97 (m, 1H) , 4.88-4.66 (m, 1H) , 4.79-4.77 (m, 1H) , 4.23-4.02 (m, 2H) , 3.78-3.68 (m, 1H), 3,59-3.44 (m, 2H) , 2.60-1.80 (m, 2H) , 2.43 (s , 3H) .
Ejemplo 270: ( 3 R , 4 S ) - [8- (3, 5-Bis-trif luororne t i 1 -fenil) - [l,2,4]triazol [l,5-a]piridin-2-il] - [3-fluoro-1- (3-metil - [1, 2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina o enantiómero Tiempo de retención: 5,06 minutos.
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : 6(ppm) = 8.55 (s, 2H) , 8.40-8.38 (m, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.69-7.66 (m, 1H) , 7.02 -6.97 (m, 1H) , 5.11-4.98 (m, 1H) , 4.93-4.90 (m, 1H) , 4.44-3.96 (m, 3H) , 3,53-3.30 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.15-2.06 (m, 2H) .
Ejemplo 271: (3S,4R) - [8- (3,5-Bis-tri f luororne t i 1 -fenil) - [1,2,4] triazol [l,5-a]piridín-2-il] - [3-fluoro-1- (3-metil - [1, 2, 4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina o enantiómero Tiempo de retención: 6,33 minutos.
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : 5(ppm) = 8.55 (s, 2H) , 8.40-8.37 (m, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.68-7.66 (m, 1H) , 7.02-6.97 (m, 1H) , 5.14-4.98 (m, 1H) , 4.93-4.90 (m, 1H) , 4.44 -3.97 (m, 3H) , 3,53-3.30 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.15-2.06 (m, 2H) .
Ejemplos 272 y 273 y 274 (3SR,4SR), (3R,4S) y (3S, 4R) - [8- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -il] - [3-fluoro-l- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4-il] -amina a) [8- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2-il] - [3-fluoro-l- (5 -metil- [1,3,4] oxadiazol -2 -il) -piperidín-4-il] -amina Una solución de 8- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenil) -N- (3-fluoropiperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-amina (Ejemplo 269b, 68 mg, 152 µ????ße) , 2-bromo-5 -metil-1.3 , 4 -oxadiazol (32.2 mg, 198 µt???ee) y diisopropiletilamina (39.3 mg, 53.1 µ?, 304 umoles) disuelta en dioxano seco (2 mi) se agitó a 70 °C durante 12 horas y después a 110 °C durante 1 hora. Se añadieron cantidades adicionales de diisopropiletilamina (39.3 mg, 53.1 µ?, 304 µ??????ß) y 2-bromo-5-metil-l, 3 , 4 -oxadiazol (32.2 mg, 198 µp?????) y se calentaron a 110 °C durante una hora adicional. El solvente se evaporó y el residuo se purificó directamente mediante cromatografía flash (gel de sílice, 70 g, MeOH al 0-15%/NH4OH (9:1) en diclorometano) . Se aisló el compuesto del título en forma de aceite incoloro (46 mg, 57%) , en forma de una mezcla de isómeros cis y trans .
MS ISP (m/e) : 530.1/510.3 (100/27) [ (M+H) +/ (M-tBu) +] . b) (3SR,4SR), (3R,4S) y ( 3S , 4R) - [8- (3 , 5 -Bis-trifluorometil-fenil) - [1, 2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -il] - [3-fluoro-1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4-il] -amina Se separó la mezcla de isómeros cis y trans mediante cromatografía fluida supercrítica (SFC) sobre una columna Chiralpak AD-H utilizando etanol y C02 como eluyente para proporcionar el isómero trans en forma de racemato (Ejemplo 272) y los dos enantiómeros cis (Ejemplos 273 y 274) sin asignación de la configuración absoluta a los enantiómeros.
Ejemplo 272: (3SR, 4SR) - [8- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -i1] - [3 -fluoro-1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4 - i1] -amina Tiempo de retención: 4.11/4.37 minutos.
R XH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.55 (s, 2H) , 8.42-8.38 (m, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.68-7.65 (m, 1H) , 7.01-6.96 (m, 1H) , 5.11-4.64 (m, 2H) , 4.40-4.01 (m, 2H) , 3.86-3.71 (m, 1H) , 3.49-3.15 (m, 2H) , 2.57-1.77 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) .
Ejemplo 273: (3R, 4S) - [8- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -il] - [3 -fluoro-1- (5-metil-[1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4 -il] -amina Tiempo de retención: 5.72 minutos.
M XH (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 8.55 (s, 2H) , 8.40-8.37 (m, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.68-7.65 (m, 1H) , 7.01-6.96 (m, 1H) , 5.11-4.94 (m, 1H) , 4.93-4.90 (m, 1H) , 4.40-3.98 (m, 3H) , 3.41-3.14 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.11-2.04 (m, 2H) .
Ejemplo 274: (3S , 4R) - [8 - ( 3 , 5 -Bis-trifluorometil - fenil ) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -il] - [3-fluoro-l- (5-metil-[1,3,4] oxadiazol-2 - il ) -piperidín-4 - il] -amina Tiempo de retención: 8.18 minutos.
RMN XH (CDCI3, 300 MHz) : d (ppm) = 8.55 (s, 2H) , 8.40-8.37 (m, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.68-7.65 (m, 1H) , 7.01-6.96 (m, 1H) , 5.11-4.94 (m, 1H) , 4.92-4.89 (m, 1H) , 4.40-3.98 (m, 3H) , 3.41-3.14 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.11-2.04 (m, 2H) .
Ejemplo 275 N- (3, 3 -Difluoro-1- (6-metilpirimidín-4-il)piperidín-4-il) -8- (2, 3, 4-trifluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -amina a) Terc-butil éster de ácido 3 , 3 -difluoro-4- [8- (2,3,4-trifluoro-fenil) - [l,2,4]triazol [1,5-a] piridín-2 -ilamino)piperidín-l-carboxílico de tere-butilo A una suspensión de 8- (2, 3,4-trifluorofenil) - [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridín-2-amina (preparada análogamente al Ejemplo 66a-c, 200 mg, 757 µp?????) y hexacloroetano (215 mg, 908 umoles) bajo argón en THF seco (10 mi) se añadió trietilamina (230 mg, 317 µ? , 2.27 mmoles) seguido de trimetilfosfina (1 M en THF, 908 µ?, 908 moles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, después se añadió 3 , 3-difluoro-4.4-dihidropiperidín-l-carboxilato de tere-butilo (Ejemplo 247e, 230 mg, 908 pmoles) y la mezcla se calentó a 150 °C en un horno microondas durante 30 minutos. Se añadió una solución de decaborano (92.5 mg, 98.4 µ? , 757 µ??????e) en MeOH (1 mi) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas . Nuevamente se añadió una solución de decaborano (92.5 mg, 98.4 µ?, 757 µ??????ß) en MeOH (5 mi) y se calentó a 70°C durante 18 horas. Se añadió solución acuosa de NaHC03 a la mezcla de reacción, se extrajo la fase acuosa con CH2C12, se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron los solventes. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 50 g, MeOH al 0-15%/NH4OH (9:1) en diclorometano) , en la que se aislaron 85 mg de intermediario imina, terc-butil éster de ácido 3 , 3 -difluoro-4 - [(E) -8- (2,3,4-trifluoro-fenil) - [1 , 2 , 4] triazol [1,5-a] piridín-2-ilimino] -piperidín-l-carboxílico, que nuevamente se disolvió en MeOH seco (3 mi). Se añadió decaborano (21.6 mg, 23,0 µ?, 177 µ??????) y se calentó a 70°C durante 30 minutos. Se añadió solución acuosa de NaHC03 a la mezcla de reacción, se extrajo la fase acuosa con CH2C12, se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron los solventes. El residuo se purificó (conjuntamente con fracciones de producto impuro de la primera cromatografía) mediante cromatografía flash (gel de sílice, 50 g, MeOH al 0-15%/NH4OH (9:1) en diclorometano) , rindiendo el compuesto del título en forma de espuma blanca (300 mg, 82%) .
MS ISP (m/e) : 484.3/ 428.1/ 384.2 (13/ 100/ 41) [(M+H)+/ (M-tBu)V (M-Boc)+] . b) N- (3 , 3-Difluoropiperidín-4-il) -8 - (2 , 3 , 4-trifluorofenil ) - [l,2,4]triazol [1,5-a] piridín-2 -amina A una solución de terc-butil éster de ácido 3,3-difluoro-4- (8- (2, 3 , 4-trifluorofenil) -[1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2-ilamino) piperidín-l-carboxílico (110 mg, 228 umoles) en CH2C12 (4 mi) a 0°C se añadió TFA (182 mg, 123 µ? , 1.59 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió TFA adicional (182 mg, 123 µ?, 1.59 mmoles) y se agitó a 50 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se extrajo con solución saturada de NaHC03 y acetato de etilo, las capas orgánicas se agruparon, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron los solventes. El producto se coevaporó cuatro veces con tolueno. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido (87 mg, 100%) .
MS ISP (m/e) : 384.2 (100) [(M+H)+] .
RMN JH (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8 .36 -8. .34 (m, 1H) , 7. .64 -7.56 (m, 1H) , 7.51 -7.49 (m, 1H) , 7. , 15 -7. 06 (m, 1H) , 6. .94 -6.90 (m, 1H) , 4.87 -4.84 (d, 1H) , 4. ,33 -4. 16 (m, 1H) , 3 , .35 -3.25 (m, 1H) , 3.14 -3.09 (m, 1H) , 2. .99 -2. 72 (m, 2H) , 2.25-2.18 (m, 1H) , 1.66-1.61 (m, 2H) . c) N- (3 , 3-Difluoro-'l- ( 6 -metilpirimidin-4 - il ) piperidin-4 -il) -8- (2 , 3 , 4-trifluorofenil) -[1,2 , 4] triazol [1, 5 -a] piridín-2-amina Una solución de N- (3 , 3 -difluoropiperidín-4 -il ) -8- (2 , 3 , 4 -trifluorofenil) - [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -amina (75 mg, 196 pmoles) , 4-cloro-6-metilpirimidina (27.7 mg, 215 µ????ß?) y N, N-diisopropiletilamina (37.9 mg, 49.9 µ? , 293 µp???ß?) en dioxano (4 mi) se calentó a 150 °C en un horno microondas durante 1 hora. Se añadieron cantidades adicionales de 4-cloro-6 -metilpirimidina (27.7 mg, 215 moles) y N,N-diisopropiletilamina (37.9 mg, 49.9 µ?, 293 µt???ß?) y se calentaron a 150 °C en un horno microondas durante una hora adicional. Además, se añadieron cantidades adicionales de 4-cloro-6-metilpirimidina (27.7 mg, 215 µ???1?3) y N,N-diisopropiletilamina (37.9 mg, 49.9 µ?, 293 µp?????) y se calentaron a 110 °C durante 12 horas. El material crudo se purificó directamente mediante cromatografía flash (gel de sílice, 70 g, eOH al 0-15%/NH4OH (9:1) en diclorometano) . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido (25 mg, 22%) .
S ISP (m/e) : 476.1 (100) [ (M+H) +] .
RM 2H (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.55 (s, 1H) , 8.37-8.35 (m, 1H) , 7.62-7.55 (m, 1H) , 7.53-7.50 (m, 1H) , 7.15-7.06 (m, 1H) , 6.96-6.91 (m, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 4.94-4.91 (d, 1H) , 4.85-4.75 (m, 1H) , 4.48-4.32 (m, 2H) , 3.39-3.11 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.30-2.25 (m, 1H) , 1.84-1.76 (m, 1H) .
Ejemplo 276 N- (3, 3 -Difluoro-1- (5-metil-l, 3 , 4-oxadiazol-2-il)piperidín-4-il) -8- (2 , 3 , 4-trifluorofenil) -[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Una solución de N- (3 , 3 -difluoropiperidín-4 - il ) -8- (2 , 3 , 4-trifluorofenil) - [1, 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridín-2-amina (ver el Ejemplo 275b, 75 mg, 196 pmoles) , 2 -bromo- 5-metil-l .3 , 4-oxadiazol (41.5 mg, 254 umoles) y diisopropiletilamina (50.6 mg, 68.3 µ? , 391 umoles) disueltos en dioxano seco (4 mi) se agitó a 110 °C durante 3 horas. Se añadieron cantidades adicionales de diisopropiletilamina (50.6 mg, 68.3 µ?, 391 umoles) y 2-bromo-5-metil-l .3 , -oxadiazol (41.5 mg, 254 µp???ß?) y se calentaron a 110 °C durante 12 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó directamente mediante cromatografía flash (gel de sílice, 70 g, MeOH al 0-15%/NH4OH (9:1) en diclorometano) . El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanca (36 mg, 40%) .
MS ISP (m/e) : 466.0 (100) [ (M+H) +] .
RM 1H (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.37-8.34 (m, 1H) , 7.63-7.55 (m, 1H) , 7.53-7.50 (m, 1H) , 7.15-7.06 (m, 1H) , 6.96-6.91 (m, 1H) , 4.83-4.80 (m, 1H) , 4.43-4.17 (m, 2H) , 4.14-4.07 (m, 1H) , 3.48-3.23 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.31-2.24 (m, 1H) , 2.03-1.89 (m, 1H) .
Ejemplo 277 4- (8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -[1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -ilamino) -1- (2- (trifluorometil) piridín-4-il) piperidín-4 -carbonitrilo A una suspensión de la 8 -( 2 -cloro-4 - fluorofenil ) - [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -amina (50 mg, 0.19 mmoles) y hexacloroetano (54 mg, 0.226 mmoles) en THF (1.5 mi) se añadió trietilamina (79 µ?, 0.57 mmoles) seguido de trimetilfosfina (1 M en THF, 0.226 mi, 0.23 mmoles) y la mezcla resultante se agitó bajo argón durante 30 minutos. A continuación, se añadió la cetona l-(2- (trifluorometil) piridín-4-il) iperidín- -ona (46 mg, 0.19 mmoles) y la mezcla resultante se calentó en un horno microondas a 120°C durante 30 minutos. A continuación, se añadió cianuro de trimetilsililo (48 ul, 0.38 mmoles), seguido de MeOH (1.5 mi), seguido de ácido acético (44 µ?, 0.75 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 70°C durante 24 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se evaporó y el residuo se extrajo con diclorometano y se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Las capas orgánicas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 50 g, acetato de etilo al 0-20% en heptano) proporcionó el compuesto del título (20 mg, 21%) en forma de una espuma blanca.
MS ISP (m/e) : 516.2 [(M+H)+].
E emplo 278 N- ( (3RS,4SR) -3-Fluoro-l- (2- (trifluorometil) piridín-4 -il) iperidín-4-il) -8- (2 , 3 , 4 - trifluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2 -amina Se hizo reaccionar (cis, rae) -N- (3-fluoropiperidín-4-il) -8- (2,3,4-trifluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a]piridín-2-amina (Ejemplo 238f ) con 4-ycdo-2- (trif luorometil)piridina análogamente al Ejemplo 242, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina (rendimiento: 33%) .
MS ISP (m/e) : 511.1 [ (M+H) +] .
RM ¾ (CDC13, 400 MHz) : d (ppm) = 8.36 (d, 2H) , 7.60-7.51 (m, 2H) , 7.14-7.05 (m, 2H) , 6.94 (t, 1H) , 6.80 (dd, 1H) , 5.04 (d, 1H) , 4.88 (d, 1H), 4.31 (tt, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H) , 3.27 (dd, 1H) , 3.14 (td, 1H) , 2.16-2.09 (m, 1H) , 1.96 (qd, 1H) .
Ejemplo 279 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (4-metil-l- (2-trifluorametil)piridín- 4-il)piperidín-4-il) - [1,2,4] trlazol [1, 5-a] piridín-2 -amina Preparado análogamente al Ejemplo 234, utilizando 4- (8-(2-cloro-4-f luorof enil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-ilamino) -1- (2- ( trif luorometil ) iridín-4 - il ) piperidín-4 -carbonitrilo (100 mg, 0.19 mmoles) en lugar de 4- (8- (3,4-dif luorof enil) -[1,2,4] triazolo- [1,5 El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanca (25 mg, 26%) .
MS ISP (m/e) : 505.2 [(M+H)+] .
Ejemplo 280 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (4-fenil-l- (2-trifluorcmetil)piridín- 4-il)piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [l,5-a]piridín-2-amina Preparado análogamente al Ejemplo 279, utilizando bromuro de fenilmagnesio (1 M en THF, 0.582 mi, 0.582 mmoles) en lugar de bromuro de metilmagnesio .
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma blanca (19 mg, 17%) .
MS ISP (m/e) : 567.2 [ (M+H) +] .
Ejemplo 281 N- (1- (3-Metil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il)piperidín-4-il) -8- (4- (trifluorometil) ciclohex-1-enil) - [1,2,4] triazol [1,5- a] piridín-2 -amina a) 1- (2-.^nopiridín-3-il) -4- (trifluorometil) ciclohexanol y 3- (4- trifluorometil-ciclohex-1-enil) -piridín-2-ilamina. Preparada análogamente al Ejemplo 262, etapa a-b) , partiendo de N- (piridín-2-il) pivalamida y 4- (trifluorometil) ciclohexanona. Se obtuvo 3- (4-trifluorometil-ciclohex- 1-enil) -piridín-2- ilamina tras la cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de CH2C12 a CH2Cl2/ eOH 19:1 (v/v) como eluyente en forma de un sólido blanco (rendimiento: 26% en 2 etapas) .
MS ISP (m/e) : 243.3 (100) [( +H)+], 226.3 (14). 1- (2-Aminopiridín-3-il) -4- (trifluorometil) ciclohexanol eluido en segundo lugar en forma de un sólido blanco (rendimiento: 15% en 2 etapas).
MS ISP (m/e): 261.1 (100) [(M+H)+], 243.3 (52). b) 8- (4-Trifluorometil) ciclohex-l-enil) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridín-2 -amina Preparada análogamente al Ejemplo le-f, partiendo de 3- (4-trifluorometil-ciclohex-1-enil) -piridín-2 - ilamina . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (rendimiento: 84% en 2 etapas) tras la cromatografía de columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente .
MS ISP (m/e): 283.1 (100) [(M+H)+]. c) N- (1- (3-Metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)piperidín-4-il) -8- (4- (trifluorometil) ciclohex-l-enil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -amina Preparada análogamente al Ejemplo 219f, partiendo de 8- (4 -trifluorometil) ciclohex-l-enil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2-amina y 1- (3-metil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5- il) -piperidín-4-ona. Como agente reductor se utilizaron 4 equivalentes de borohidruro sódico en etanol a 70 °C durante la noche. Se obtuvo el compuesto del título tras la cromatografía de columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 44%) .
MS ISP (m/e) : 464.2 (100) [ (M+H) +] , 243.2 (26) .
RM ?? (DMS0-D6í 300 MHz) : d (ppm) = 8.51 (d, 1H) , 7.38 (d, 2H) , 7.29 (br s, 1H) , 6.88 (t, 1H) , 6.79 (d, 1H) , 3.78 (m, 3H) , 3.33 (m, 2H) , 2.79 - 2.45 (m, 4H) , 2.31 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.20 - 1.99 (m, 3H) , 1.59 (m, 3H) .
Ejemplo 282 1- (2- (1- (3-Metil-l, 2, 4 - tiadiazol -5 - il) piperidín-4 -ilamino] - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-8-il) -4-( rifluorometil) ciclohexanol a) 1- (2-Amino- [1,2,4] triazo [1 , 5-a] piridín-8-il) - (4-trifluorometil) ciclohexanol Preparada análogamente al Ejemplo le-f) , partiendo de 1- (2-aminopiridín-3-il) -4- (trifluorometil ) ciclohexanol . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (rendimiento: 81% en 2 etapas) tras la cromatografía de columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo como e luyent e .
MS ISP (m/e) : 301.2 (40) [ (M+H)+] , 283.1 (100) . b) 1- (2- (1- (3-Metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)piperidín-4- i lamino] - [1,2,4] triazol [l,5-a]piridín-8-il) -4- (tri f luoromet i 1) ciclohexanol Preparada análogamente al Ejemplo 219f ) , partiendo de 1- (2-amino- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridín-8 - il ) - 4 - ( t ri f luoromet i 1 ) ci clohexanol y 1- (3-metil- [ 1 , 2 , 4 ] t iadiazol - 5 - il ) -piper idí n- 4 - ona . Como agente reductor se utilizaron 4 equivalentes de borohidruro sódico en etanol a 70°C durante la noche. Se obtuvo el compuesto del título tras la cromatografía de columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente en forma de un sólido blanco (rendimiento: 46%) .
MS .ISP (m/e) : 482.3 (100) [(M+H)+] , 464.2 (29) , 243.2 (37) .
RMN 1U (DMSO-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 8.51 (d, 1H) , 7.56 (d, 2H) , 6.91 (t, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 5.28 (s, 1H) , 3.77 (m, 3H) , 3.33 (m, 2H) , 2.68 - 2.42 (m, 4H) , 2.28 (s, 3H) , 2.05 (m, 2H) , 1.75 (m, 4H) , 1.61 (m, 3H) .
Ejemplo 283 8 - (Fluoro ( 4 - fluorofenil ) me til) -N- (1- ( 3 -me til -l,2,4-tiadiazol-5-il)piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [l,5-a]piridín-2 -amina A una solución de (4-fluorofenil) (2 - (1- (3-metil-l , 2 , 4 -tiadiazol-5-il) iperidín-4 - ilamino) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-8-il) metanol (72 mg, 164 umoles) en diclorometano (0.82 mi) se añadió bajo una atmósfera de nitrógeno trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) (58.7 mg, 48.1 µ? , 328 umoles) . La mezcla de reacción adquirió un color amarillo y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua y la reacción se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (20.1 mg, 27%) tras la purificación mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente.
MS ISP (m/e) : 442.4 (44) [(M+H)+], 422.1 (100).
R N XH (DMS0-D6, 300 MHz) : d ( pm) = 8.29 (d, 1H) , 7.49 -7.43 (m, 3H) , 7.06 (t, 2H) , 6.90 (d, J = 44,7 Hz, 1H) , 6.85 (t, 1H) , 4.49 (d, 1H) , 3.89 (m, 3H) , 3.35 (br t, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.22 (br d, 2H) , 1.65 (m, 2H) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto de fórmula I : caracterizado porque: hetarilo I es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N y que es seleccionado del grupo que consiste de hetarilo II es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos como se definió en el hetarilo I anterior. o es un sistema de anillo biciclico que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre S, O o N, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, y el cual es seleccionado del grupo que consiste de R1 es alquilo-Ci-v, alcoxi-Ci-7, alquilo-Ci-7 sustituido con halógeno, o halógeno, R2 es halógeno, alquilo-Ci-7 , alcoxi-Ci-7, hidroxi, alquilo-C1-7 sustituido con halógeno, alquilo-Ci-7 sustituido con hidroxi o benzo [1 , 3] dioxolilo, o es - (CHR) p- fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo-Ci-7 , alcoxi-Ci-7, S (0) 2-alquilo-Ci-7, ciano, nitro, alcoxi-Ci-7 sustituido con halógeno, dimetilamino, - (CH2) P-NHC (O) 0-alquilo-Ci_7, o alquilo-Ci-7 sustituido con halógeno, y R es hidrógeno, halógeno, hidroxi o alcoxi-Ci-7, o es cicloalquenilo o cicloalquilo, opcionalmente sustituido con hidroxi o alquilo-C1-7 sustituido con halógeno, o es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre 0, S o N, que se sustituye opcionalmente con halógeno, alquilo-C1-7 , alcoxi-Ci-7 o dimetilamino, o es 0-fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, o es heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo-Ci-7 sustitutido con halógeno o C (0) O-alquilo-Ci-7, R3 es hidrógeno, alquilo-Ci-7( ciano o fenilo, R4 es alcoxi-C1-7, alquilo-Ci-7 o halógeno, p: es 0 ó 1, n es 0 , 1 ó 2 ; en el caso de que n sea 2 , R4 puede ser igual o diferente, m es 0, 1 ó 2; en el caso de que m sea 2, R1 puede ser igual o diferente, o es 0 , 1 , 2 ó 3 ; en el caso de que o sea 2 ó 3, R2 puede ser igual o diferente, o a sales de adición de ácido farmacéuticamente activas de los mismos, con excepción de piridin-4-il (3,4,5, 6 -tetrahidro-2H [1, 4'] bipiridinil-4-il) amina y (5-cloro-6-etil-pirimidin-4-il) - (l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il) -amina 4-pirimidinamina, 6 -cloro-N- [5 - ( 1-metiletil) -2-pirimidinil] -4 -piperidinil] -
2. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque hetarilo I es y hetarilo II es un sistema de anillo biciclico que contiene 1 a 4 heteroátomos como se definió en la reivindicación 1.
3. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque los compuestos son: [8- (4-fluoro-fenil) -5,6,7, 8-tetrahidro-[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridín-2-il] - [1- (3 -metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina [8- (4-fluoro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-il] -[1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina [5- (4-fluoro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-il] -[1- (3-me il - [1,2,4] tiadiazol-5 - il) - iperidín-4 - il] -amina [1- ( 3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5- il) -piperidín-4 - il] - (4 -fenil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -amina [8- (2-cloro-4-fluoro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2 - il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5- il ) -piperidín-4 - il] -amina [8- (2, 4-difluoro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5 - il ) -piperidín-4 -il] -amina [8- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5 - il) -piperidín-4 - il] -amina [8- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -6-metil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol -5 -il) -piperidín-4-il] -amina [8- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6 -metil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2 - il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5 - il ) -piperidín-4 - il] -amina [8- (3, 4 -difluoro-fenil) -6 -metil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 - il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -piperidín-4 - il] -amina [8- (3,4-difluoro-fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidro-[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -il] - [1- (3 -metil -[1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina [8- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1,5- ] piridín-2 -il] - [1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina [8- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridín-2 -il] - [1- (3 -metil -[1,2,4] tiadiazol - 5- il ) -piperidín-4 - il] -amina [8- (2 , 4-difluoro-fenil) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridín-2 - il] - [1- (3 -metil-[1,2,4] tiadiazol - 5- il ) -piperidín-4 - il] -amina [8 - (4 -fluoro-3 -trifluorometil-fenil ) -5,6,7, 8-tetrahidro-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (3 -metil-[1,2,4] tiadiazol -5- il ) -piperidín-4 - il] -amina [8- (2-fluoro-4 -metanosulfonil-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- ( -metil-[1,2,4] tiadiazol - 5- il ) -piperidín-4 - il] -amina [8- (3 , 4-difluoro-fenil) -6-fluoro- [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2 -il] - [1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina [8- (2 , 4 -dicloro- fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2-il] - [1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina [8- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidro-[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridín-2-il] - [1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol -5-il ) -piperidín-4 - il] -amina [1- (3-metil- [1,2,4] iadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] - [8-(2,3 , 4-trifluoro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-il] -amina [8- (3, 4-difluoro-fenil) -6-fluoro-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina [8- (3, 4-difluoro-fenil) -5-trifluorometil-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 - il] - [1- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol -5 - il ) -piperidín-4 - il] -amina [8- (6-metoxi-piridín-3-il) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2 - il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol- 5- il ) -piperidín-4 - il] -amina [8- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -6-fluoro-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol -5-il) -piperidín-4 - il] -amina [8- (6-fluoro-piridín-3-il) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol -5-il) -piperidín-4-il] -amina [8- (2-fluoro-piridín-3-il) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] - [8-(3,4, 5-trifluoro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 - il] -amina [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] - [8-(2,3 , 4-trifluoro-fenil) -5,6,7, 8-tetrahidro-[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -il] -amina [8- (3, 4-difluoro-fenil) -6-trifluorometil-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridín-2 -il] - [1- ( 3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina [8- (3 , 4-difluoro-fenil) -5-trifluorometil-5 , 6,7,8-tetrahidro- [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil-[1, 2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina [8- (3 , 4-difluoro-fenil) -6-trifluorometil-5, 6,7,8-tetrahidro- [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 -il] - [1- (3-metil-[1,2,4] tiadiazol-5- il ) -piperidín-4 - il] -amina [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] - (8-fenoxi- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridín-2-il) -amina 3- (2- (1- (2-cloropiridín-4 - il) iperidín-4 - ilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-8-il) benzonitrilo N- (1- (3-metil-l, 2 , 4-tiadiazol-5-il ) iperidín-4 - il ) -8- (3-(trifluorometoxi) fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina 8- (2 , 3-diclorofenil) -N- (1- (3-metil-l, 2, 4 -tiadiazol-5-il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina 8- (3 , 4-diclorofenil) -N- (1- (3-metil-l, 2, 4 -tiadiazol-5 -il ) iperidín-4 -il ) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina 8- (3-clorofenil) -N- (1- (3 -metil- 1 , 2 , 4 -tiadiazol -5-il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2 -amina [8- ( 5-dimetilamino-2 -nitro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridín-2-il] - [1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina [8- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2-il] - [1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol - 5 - il ) -piperidín-4-il] -amina N- (1- (3 -metil -1, 2 , 4 -tiadiazol-5- il ) iperidín-4 - il) -8- (4-(trifluorometoxi ) fenil ) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridín-2 -amina [8- (3-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 - il] -amina [8- (3 -cloro- fenoxi) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol -5-il) -piperidín-4 -il] -amina [8- (5-cloro-2 -fluoro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5- il ) -piperidín-4-il] -amina [8- (2-cloro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridín-2 - il] - [1- (3-metil - [1,2,4] tiadiazol - 5-il ) -piperidín-4 - il] -amina [8- (3-dimetilamino-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina [8- (2-fluoro-piridín-4-il) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2 -il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5- il) -piperidín-4-il] -amina (8-benzo [1,3] dioxol-5-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-il) - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5 -il) -piperidín-4 -il] -amina [8- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] riazolo [1,5-a] piridín-2-il] - [1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-il] -amina [8- (3 , 5 -bis-trifluorometil-fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidro-[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridín-2-il] - [1- (3 -metil -[1,2,4] tiadiazol -5 -il) -piperidín-4-il] -amina [8- (4 -dime ilamino-fenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridín-2-il] - [1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol -5 -il) -piperidín-4 -il] -amina (cis, rae) -N- ( 3 -fluoro- 1 - ( 3 -metil - 1,2, 4 -tiadiazol - 5 -il) piperidín-4-il) -8- (2 , 3 , 4 -trifluorofenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] iridín-2 -amina (3S,4R)- y (3R, 4S) -N- (3 -fluoro- 1- (3 -metil- 1 , 2 , 4 -tiadiazol -5 - il ) piperidín-4 - il ) -8- (2,3 , 4 -trifluorofenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] iridín-2 -amina (cis, rae) - [3-fluoro- 1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol - 5 - il ) -piperidín-4 -il] - [8- (4-fluoro- fenil) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridín-2-il] -amina (cis, rae) - [3 , 4 -difluoro- 1- (3 -metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4 -il] - [8- (4-fluoro-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridín-2-il] -amina N- (3 , 3 -difluoro- 1- ( 3 -metil - 1 , 2 , 4 -1iadiazol - 5 -il) piperidín-4 -il) -8- (2 , 3 , 4 -trifluorofenil ) -[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridín-2 -amina 4 -cloro- 3- (2- (1- (3-metil-l , 2 , 4 -tiadiazol -5 -il ) piperidín-4 -ilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridín-8-il) benzonitrilo (4-fluorofenil) (2- (1- ( 3-metil - 1 , 2 , 4 -tiadiazol-5-il) iperidín-4-ilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-8-il)metanol o N- ( (3S,5S) -3, 5-dimetil-l- ( 3 -metil-1 , 2 , 4 -tiadiazol - 5-il ) piperidín- - il ) -8- (2,3, 4 -trifluorofenil ) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridín- 2 -amina .
4. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque hetarilo I es y hetarilo II es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre 0, S o N,
5. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque los compuestos son: [1- (3, 5-Dicloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-il] - [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5- il ) - iperidín-4 - il] -amina [1- (3-Cloro-bencil) -1H- [1,2,4] triazol-3-il] - [1- ( 3-metil - [1,2,4] tiadiazol-5-il ) -piperidín-4 -il] -amina 2- [2- [1- (3-Metil- [1,2,4] tiadiazol - 5 - il ) -piperidín-4 -ilamino] -6- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidín-4 - il] -propán-2-ol 2- {6- (4 -Cloro- fenil) -2- [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol- 5-il) -piperidín-4-ilamino] -pirimidín-4-il} -propán-2-ol o 2- {6- (4-Cloro-bencil) -2- [1- (3-metil- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -piperidín-4-ilamino] -pirimidín-4 - il } -propán-2-ol .
6. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque hetarilo I es N-N y hetarilo II es un sistema de anillo biciclico que contiene 1 a 4 heteroátomos como se definió en la reivindicación 1.
7. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque los compuestos son: [1- (5-Metil- [1,3 , 4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4-il] - (4-fenil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -amina [8- (2-Cloro-4-fluoro-fenil) -[1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2-il] - [1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2 - il) -piperidín-4 -il] -amina [8- (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2-il] - [1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -piperidín-4-il] -amina [8- (4-Fluoro-3 -t ifluorometil-fenil) -5,6,7, 8 -tetrahldro-[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 - il] - [1- ( 5-metil-[1,3,4] oxadiazol-2 -il) -piperidín-4 - il] -amina [1- (5-Metil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2 - il) -piperidín-4 -il] - [8- (2,3 , 4-trifluoro-fenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 - il] -amina [8- (2, 3 -Dicloro- fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 -il] - [1- (5-metil- [1 , 3 , 4] oxadiazol -2 - il) -piperidín-4 - il] -amina [8- (3 -Cloro-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2 -il] - [1- ( 5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2 - il) -piperidín-4 - il] -amina 3- (2- (1- (3-Metil-l,2,4-thiadiazol-5-il)piperidín-4-ilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin- 8 -il) benzonitrilo [8- (3, 4 -Dicloro- fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridín-2-il] - [1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il ) -piperidín-4 - il] -amina 3- (2- (1- (5-Metil-l, 3, 4 -oxadiazol-2 -il) piperidín-4 -ilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridín- 8 -il) benzoni ilo N- (1- (5-Metil-l, 3 , 4 -oxadiazol -2- il) iperidín-4 -il) -8- (3-(trifluorometoxi) fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridín-2 -amina o [8- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) - [1, 2,4] triazolo [1, 5-a]piridín-2-il] - [1- (5-metil- [1, 3,4] oxadiazol-2-il) -piperidín-4-il] -amina.
8. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque hetarilo I es y hetarilo II es un sistema de anillo biciclico que contiene 1 a 4 heteroátomos como se definió en la reivindicación 1.
9. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque los compuestos son: 2- { 8- (4 -Cloro- fenil) -2- [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4 -ilamino] - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-5-il } -propán-2-ol 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (6-metilpirimidín-4-il ) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridín-2 -amina 8- (3 , 4-Difluorofenil) -N- (1- (6-metilpirimidin-4-il) iperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -amina 8- (3 , 4-Difluorofenil) -6-metil-N- (1- (6-metilpirimidin-4-il ) piperidín-4 -il ) - [l,2,4]triazol[l,5-a] iridín-2 -amina 8- (3 , 4-Difluorofenil) -6-fluoro-N- (1- (6-metilpirimidín-4-il) iperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridín-2 -amina 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (pirimidín-4-il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-metilpirimidín-4 -il) piperidín-4 -il ) - [l,2,4]triazol [1,5-a] piridín-2 -amina 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -6-metil-N- (1- (6-metilpirimidín-4 - il) piperidín-4 - il ) - [l,2,4]triazol [1,5-a] iridín-2 -amina [8- (2-Fluoro-4 -trifluorometil-fenil) -5,6,7, 8-tetrahydro- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 - il] - [1- (6 -metil-pirimidín-4 -il) -piperidin-4-il] -amina [8- (6-Fluoro-piridín-3-il) -[1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidin-4 - il] -amina [8- (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2-il] - [1- (6 -metil-pirimidín-4- il ) -piperidin-4 - il] -amina [8- (2-Cloro-tiofen-3-il) -[1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidin-4 - il] -amina [1- (6-Metil -pirimidín-4 -il) -piperidin-4 -il] - [8- (2,3,4-trifluoro-fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -il] -amina [8- (6-Metoxi-piridín-3 -il) - [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridín-2-il] - [1- (6-metil-piriraidín-4-il) -piperidin-4 - il] -amina [8- (3 , 4-Difluoro-fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidro-[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidin-4-il] -amina [8- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -6-fluoro- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 - il] - [1- (S-metil-pirimidín-4-il) -piperidin-4 - il] -amina [8- (3 , 4 -Dicloro-fenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridín-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidin-4 - il] -amina [1- (6-Metil-pirimidín-4-il) -piperidin-4 - l] - [8- (3,4,5-trifluoro-fenil) - [l,2,4]triazol [1,5-a] piridín-2-il] -amina [8- (3 -Cloro-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -il] -[1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidin-4 - il] -amina 3-{2- [1- (6-Metil-pirimidín-4-il) -piperidin-4 - ilamino] - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-8-il} -benzonitrilo [8- (4-Tert-butil-fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidin-4-il] -amina [8- (3-Cloro- fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2-il] - [1- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidin-4-il] -amina [8- (3-Dimetilamino-fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2-il] - [1- (6 -metil -pirimidín-4 - il ) -piperidin-4 - il] -amina 4- (6-Metil-2- (1- (6-metilpirimidín-4 - il) piperidín-4-ilamino) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-8-il) -5,6-dihidropiridín- 1 (2H) -carboxilato de tere-butilo 8- (3 , 4-Difluorofenil) -N- (1- (6-metoxipirimidin-4-il) iperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridín-2 -amina 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (6-etoxipirimidin-4 -il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridín-2 -amina 8- (3 , 4-Difluorofenil) -N- (1- (6-metilpiridazin-4 -il) piperidín-4-il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -amina 8- (3 , 4-Difluorofenil) -N- (1- (pirimidín-4 - il) iperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina 8- (3,4-Difluorofenil) -6-metil-N- (1- (pirimidín-4 -il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridín-2 -amina 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -6-metil-N- (1- (pirimidín-4 -il) piperidín-4-il) - [1, 2,4] triazol [1, 5 -a] piridín-2 -amina 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-cloropirimidín-4 -il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -amina 2- {8- (3 , 4-Difluoro-fenil) -2- [1- ( 6 -metil -pirimidín- -il) -piperidín-4 -ilamino] - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-5-il } -propán-2 -ol 4- (3-Cloro-4-fluorofenil) -6-metil-N- (1- (6-metilpirimidín-4-il) piperidín-4 -il) benzo [d] tiazol -2 -amina [4- (3,4-Difluoro-fenil) - , 5 , 6 , 7-tetrahidro- [1,2,4] triazol [1, 5-a] pirimidín-2-il] - [1- (6 -metil -pirimidín-4 -il) -piperidín-4-il] -amina (cis, rae) - [8- (3 , 4-Difluoro-fenil) -[1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2-il] - [3-fluoro-l- (6-metil-pirimidín-4-il) -piperidín-4 - il] -amina (cis, rae) -N- (3-Fluoro-l- (6-metilpirimidín-4-il) iperidín-4-il) -8- (2,3, 4 -trifluorofenil ) -[1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2-amina 2-{8- (4 -Fluoro-fenil) -2- [1- (6-metil-pirimidin-4-il) -piperidín-4 - ilamino] - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-5 -il } -propán-2 -ol 2- {8- (3 , 4-Difluoro-fenil) -2- [1- (6-metil-pirimid n-4 - il) -piperidín-4 - ilamino] - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-5 - il } -propán-2 -ol o N- (3 , 3-Difluoro-1- ( 6 -metilpirimidín-4 - il ) iperidín-4 - il ) - 8 - (2 , 3 , 4 -trifluorofenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -amma .
10. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque hetarilo I es y hetarilo II es un sistema de anillo biciclico que contiene 1 a 4 heteroátomos como se definió en la reivindicación 1.
11. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque los compuestos son: 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-cloropiridín-4-il) piperidín-4-il) - [1 , 2 , 4] triazol [1,5-a] iridín-2 -amina 8- (3 , 5 -bis (trifluorometil) fenil) -N- (1- (2 -cloropiridín-4 -il ) piperidín-4 -il ) - [l,2,4]triazol[l,5-a] piridín-2 -amina N- (1- (2-Cloropiridín-4-il) piperidín-4-il) -8- (3-metoxifenil) - [l,2,4]triazol[l,5-a] piridín-2 -amina 8- (3-Clorofenoxi) -N- (1- (2 -cloropiridin-4 - il) iperidin-4 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2 -amina (21 -cloro-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,4 ' ] bipiridínil-4-il) -[8- (4-trifluorometoxi-fenil) - [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-il] -amina 3- (2- (1- (2-Cloropiridín-4-il) piperidín-4 - ilamino) -[1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridín- 8-il) benzonitrilo N- (1- (2 -Cloropiridín-4-il) piperidín-4 -il) -8- (3 , 4-difluorofenil ) - [l,2,4]triazol [1,5-a] iridín-2 -amina 8- (3 , 4 -Difluorofenil ) -N- (1- (2 -metoxipiridín-4 -il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -amina 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-metoxipiridín-4-il) iperidín-4 -il ) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -amina N- (1- (2 -Cloropiridín-4-il) piperidín-4 -il) -8- (3 , 4-difluorofenil) -6-metil- [1, 2 , 4] triazol [1,5-a] iridín-2-amina N- (1- (2 -Cloropiridín-4 -il) piperidín-4 -il) -8- (3 , 4-difluorofenil ) -6 -fluoro- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -amina 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-cloropiridín-4-il) piperidín-4 -il) -6-metil- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2-amina 6-Cloro-N- (1- (2-cloropiridín-4-il) piperidín-4-il) -8- (3,4 -difluorofenil) -[l,2,4]triazol[l,5-a] piridín-2-amina N- (1- (2 -Cloropiridín-4-il) piperidín-4 -il) -6, 8-bis (3,4-difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridín-2 -amina 8- (2-Cloro-4-etoxifenil) -N- (1- (2-etoxipiridín-4- il) iperidín- -il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -amina 8- (3 , 4-Difluorofenil) -N- (1- (2 -etoxipiridín-4 -il ) piperidín- -il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -amina 8- (3 , 4-Difluorofenil) -N- (1- (2- (trifluorometil ) piridín-4 -il ) piperidín-4 -il ) - [l,2,4]triazol[l,5-a] piridín-2 -amina 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-(trifluorometil) piridín-4 -il) piperidín-4 -il) -[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -amina 4- (3-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-cloropiridín-4-il) piperidín-4-il) -6-metilbenzo [d] tiazol-2-amina N- (1- (2-Cloropiridín-4-il)piperidín-4-il) -4- (3,4-difluorofenil ) -6-metilbenzo [d] tiazol-2-amina 4- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (2-cloropiridín-4-il) piperidín-4 -il ) -6-metilbenzo [d] tiazol-2-amina N- (1- (2-Cloropiridín-4-il) piperidín-4 -il ) -8- (4-fluoropiperidín- 1- il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -amina N- (1- (2 -Cloropiridín-4-il) piperidín-4 -il) -8- (4,4-difluoropiperidín-1-il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridín-2-amina 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -2- (1- (2-cloropiridín-4-il ) piperidín-4 -alamino) -5,6,7, 8-tetrahidro-[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-6-ol N- (1- (2-Metoxipiridín-4-il) piperidín-4- il ) -8- (2,3,4-trifluorofenil) -5,6,7, 8 -tetrahidro- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridín-2 -amina [8- (3, 5 -Bis-trifluorometil-fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidro- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2-il] - (2 ' -metoxi-3 , 4,5,6-tetrahidro-2H- [1,4'] bipiridínil-4-il) -amina 1- (2-Cloropiridín-4-il) -4- (8- (3 , 4-difluorofenil) -[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2-ilamino) piperidína-4-carbonitrilo (cis, rae) -N- (1- (2-cloropiridín-4-il) -3-fluoropiperidín-4-il) -8- (3 , 4-difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridín-2-amina (cis, rae) -N- (3-Fluoro-l- (2-metoxipiridín-4-il) iperid£n-4-il) -8- (2,3, 4 -trifluorofenil ) -[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2-amina N- (1- (2-Cloropiridín-4-il) -4-fenilpiperidín-4-il) -8-(3,4 -difluorofenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -amina 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -6-metil-N- (1- (2-(trifluorometil) piridín-4-il) piperidín-4 - il ) - [l,2,4]triazol[l,5-a] piridín-2 -amina N- (1- (2- (Trifluorometil) piridín-4-il) piperidín-4-il) -8-(2,3, 4 -trifluorofenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -amina 8- (2 , 4-Difluorofenil) -N- (1- (2- (trifluorometil ) piridín-4 -il) piperidín-4-il) - [1, 2,4] triazol [1, 5-a] iridín-2 -amina 8- (3, 5-Bis (trifluorometil) fenil) -N- (1- (2-(trifluorometil) piridín-4 -il) piperidín-4 -il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridín-2 -amina, o 4- (8- (2-Cloro-4-fluorofenil) - [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5 -a] piridín-2 -ilamino) -1- (2- (trifluorometil) piridín-4- 1 ) piperidín-4 -carbonitrilo .
12. Compuesto de fórmula I de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque hetarilo I es hetarilo II es un sistema de anillo biciclico que contiene 1 a 4 heteroátomos como se definió en la reivindicación 1.
13. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque los compuestos son : 8- (3 ,4-Difluorofenil) -6-fluoro-N- (1- (6-metilpiridazín-4-il) piperidín- - il ) - [l,2,4]triazol [1,5-a]piridín-2- amina 8- (3 , 4-Difluorofenil) -6-metil-N- (1- f e métilpiridazín-4-il)piperidín-4-il) - [l,2,4]triazol [1,5-a] piridín- 2 -amina 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -N- (1- (6-metilpiridazín-4-il) iperidín-4 -il) -[l,2,4]triazol[l,5-a] i idín- 2 - amina 6 -Cloro- 8- (3, 4-difluorofenil) -N- (1- (6-metilpiridazín-4-il)piperidín-4-il) - [l,2,4]triazol [1,5-a] piridín- 2 - amina o 8- (2-Cloro-4-fluorofenil) -6-metil-N- (1- (6-metilpiridazín-4-il) iperidín- - il ) - [l,2,4]triazol [1,5-a] piridín- 2 -amina .
14. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula formando un compuesto de fórmula : en la que X es halógeno y los grupos adicionales • presentan el significado descrito en la reivindicación 1 y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula: con un compuesto de fórmula: (R'l, ( hetarilo l - — X formando un compuesto de fórmula: en la que X es halógeno y los grupos adicionales presentan los significados como se describe en la reivindicación 1, o c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula: con un compuesto de fórmula: formando un compuesto de fórmula: en la que los grupos presentan los significados indicados anteriormente y R3 es hidrógeno, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables,
15. Medicamento carcaterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y excipientes farmacéuticamente aceptables .
16. Medicamento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque es para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatía amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, la demencia multiinfarto de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia pugilística o el síndrome de Down.
17. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatía amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, la demencia multiinfarto de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia pugilística o el síndrome de Down.
18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para usarse como sustancia terapéuticamente activa.
19. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatía amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, la demencia multiinfarto de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia pugilística o el síndrome de Down.
20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para usarse en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatía amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, la demencia multiinfarto de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia pugilística o el síndrome de Down.
21. Método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatía amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, la demencia multiinfarto de tipo Dutch (HCHWA-D) , la demencia pugilística o el síndrome de Down, carcaterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de fórmula: hetarilo I es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre 0, S o N, hetarilo II es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, o es un sistema anular de dos miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre S, 0 o N, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, R1 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, o halógeno, R2 es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con hidroxi o benzo [1 , 3] dioxolilo, o es - (CHR) p-fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, S (0) 2-alquilo inferior, ciano, nitro, alcoxi inferior sustituido con halógeno, dimetilamino, - (CH2) p-NHC (0) 0-alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido con halógeno, y R es hidrógeno, halógeno, hidroxi o alcoxi inferior, o es cicloalquenilo o cicloalquilo, opcionalmente sustituido con hidroxi o alquilo inferior sustituido con halógeno, o es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre 0, S o N, que se sustituye opcionalmente con halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o dimetilamino, o es 0-fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, o es heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo inferior sustitutido con halógeno o C (0) 0-alquilo inferior, R3 es hidrógeno, alquilo inferior, ciano o fenilo, R4 es alcoxi inferior, alquilo inferior o halógeno, p: es 0 ó 1, n es 0, 1 ó 2; en el caso de que n sea 2, R4 puede ser igual o diferente, m es 0, 1 ó 2; en el caso de que m sea 2, R1 puede ser igual o diferente, o es 0, 1, 2 ó 3 ,- en el caso de que o sea 2 ó 3, R2 puede ser igual o diferente, o a sales de adición de ácido farmacéuticamente activas de los mismos. Los compuestos de fórmula I son moduladores del amiloide beta y, de esta manera, pueden resultar útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada a la deposición del ß-amiloide en el cerebro, en particular la enfermedad de Alzheimer, y otras enfermedades, tales como la angiopatía amiloide cerebral, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, tipo Dutch (HCH A-D) , la demencia multiinfarto, la demencia pugilística y el síndrome de Down.
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