DE69923681T2

DE69923681T2 - Kohlenstoff substituierte aminothiazole als inhibitoren von cyclin-abhängigen kinasen

Info

Publication number: DE69923681T2
Application number: DE69923681T
Authority: DE
Inventors: B. David RAWLINS; David S. Kimball; N. Raj MISRA; S. Kyoung KIM; R. Kevin WEBSTER
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1998-06-18
Filing date: 1999-06-11
Publication date: 2006-01-12
Anticipated expiration: 2019-06-12
Also published as: DE69923681D1; AR018892A1; EP1087951B9; ES2237919T3; EP1087951A4; CA2332325A1; AU768751B2; EP1087951B1; JP2002518380A; AU4431199A; EP1087951A1; ES2237919T4; ATE288904T1; WO1999065884A1

Description

Kurze Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf Arzneimittel gerichtet, die Verbindungen der Formel
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon umfassen. Wie in Formel I, und in der ganzen Beschreibung, verwendet, haben die Symbole die folgenden Bedeutungen:
R¹ = R², COR³, CONH₂, CONR²R³, COOR² oder SO₂R²;
R² = Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl;
R³ = H, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl;
, wobei n = 0, 1, 2; m = 1, 2, jedoch können n und m nicht beide 2 sein, oder
, wobei i, j = 0 oder 1, jedoch nicht beide 1 sein können und
Y = gegebenenfalls substituiertes Alken oder Alkin oder 2 beliebige benachbarte Kohlenstoffatome eines Cycloalkyl- oder Cycloheteroalkylrings mit 3-7 Atomen;
R⁴ = Alkyl mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, oder R⁹, mit der Maßgabe, dass, wenn R¹ Acetyl oder Propionyl ist und Y = Alken, dann kann R⁴ nicht Nitrofuryl oder 2-Chinolinyl sein;
R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ = unabhängig H, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Halo oder
Hydroxy, Alkoxy, Amino, NR¹²R¹³, Thio oder Alkylthio, mit der Maßgabe, dass nur ein solcher Heteroatomrest an eines der Kohlenstoffatome gebunden ist;
wobei Z = O, NR¹⁴, S;
R¹⁰, R¹¹ = unabhängig H, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylcarbonyloxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Amino, NR¹⁵R¹⁶, Carbamoyl, Ureido, Thio oder Alkylthio;
R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ = unabhängig H, Allkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, 1 Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl, mit Ausnahme der Verbindungen der Formeln
und
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel (I)
wobei A
darstellt, wobei i, j = 0 oder 1, jedoch nicht beide 1 sein können und
Y = gegebenenfalls substituiertes Alken oder Alkin,
und alle verbleibenden Substituenten die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Ausnahme der Verbindungen der Formeln
Die Verbindungen der Formel I und I' sind Proteinkinase-Inhibitoren und sind bei der Behandlung von proliferativen Erkrankungen, beispielsweise Krebs, Entzündung und Arthritis, nützlich. Sie können auch bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit und Herz-Kreislauf-Erkrankung nützlich sein.
WO 98/045 36 offenbart Thiazolderivate als Proteinkinase C-Inhibitoren.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt für Verbindungen der Formel I, Arzneimittel, die Verbindungen der Formel I', und Methoden zur Verwendung solcher Verbindungen bereit.
Nachstehend aufgelistet sind Definitionen von verschiedenen Begriffen, die verwendet werden, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu beschreiben. Diese Definitionen gelten für die Begriffe, wie sie in der ganzen Beschreibung verwendet werden (sofern sie nicht anderweitig in konkreten Fällen eingeschränkt werden), entweder einzeln oder als Teil eines größeren Rests.
Es sollte beachtet werden, dass von jedem Heteroatom mit nicht abgesättigten Valenzen angenommen wird, dass es ein Wasserstoffatom aufweist, um die Valenzen abzusättigen.
Carboxylatanion bezeichnet eine negativ geladene -COO^–-Gruppe.
Der Begriff „Alkyl" oder „Alk" bezeichnet einen von einem Alkan (Kohlenwasserstoff) abgeleiteten, monovalenten Rest, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, sofern nicht anders definiert.
Der Begriff „Alkenyl" bezeichnet einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der 2 bis 12 Kohlenstoffatome und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält.
Der Begriff „Alkinyl" bezeichnet einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der 2 bis 12 Kohlenstoffatome und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält.
Cycloalkyl ist eine Alkylart, die 3 bis 15 Kohlenstoffatome, ohne alternierende oder mesomeriefähige Doppelbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen, enthält. Es kann 1 bis 4 Ringe enthalten. Beispielhafte unsubstituierte derartige Reste schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, etc. ein.
Die Begriffe „Alkoxy" oder „Alkylthio", wie hier verwendet, bezeichnen einen Alkylrest, wie vorstehend beschrieben, der durch ein Sauerstoffzwischenglied (-O-) oder beziehungsweise ein Schwefelzwischenglied (-S-) gebunden ist.
Sulfoxid und Sulfon bezeichnen Reste, die über -SO- oder beziehungsweise -SO₂- Zwischenglieder gebunden sind.
Der Begriff „Alkyloxycarbonyl", wie hier verwendet, bezeichnet einen Alkoxyrest, der durch eine Carbonylgruppe gebunden ist. Ein Alkoxycarbonylrest wird durch die Formel: -C(O)OR dargestellt, wobei der Rest R ein geradkettiger oder verzweigter C_1-6-Alkylrest ist.
Der Begriff „Alkylcarbonyl" bezeichnet einen Alkylrest, der durch eine Carbonylgruppe gebunden ist.
Der Begriff „Alkylcarbonyloxy", wie hier verwendet, bezeichnet einen Alkylcarbonylrest, welcher durch ein Sauerstoffzwischenglied gebunden ist.
Der Begriff „Arylalkyl", wie hier verwendet, bezeichnet einen aromatischen Ring, der an einen Alkylrest, wie vorstehend beschrieben, gebunden ist.
Der Begriff „Aryl" bezeichnet monocyclische oder bicyclische aromatische Ringe, z.B. Phenyl, sowie Reste, welche kondensiert sind, z.B. Naphthyl, Phenanthrenyl und dergleichen. Ein Arylrest enthält folglich mindestens einen Ring mit mindestens 6 Atomen, wobei bis zu fünf solcher Ringe vorhanden sind, die darin bis zu 22 Atome enthalten, mit alternierenden (mesomeriefähigen) Doppelbindungen zwischen benachbarten Kohlenstoffatomen.
Der Begriff „Heteroaryl" bezeichnet einen monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 oder 6 Ringatomen, oder einen bicyclischen aromatischen Rest mit 8 bis 10 Atomen, der mindestens ein Heteroatom, O, S, oder N, enthält, in welchem ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom die Anbindungsstelle ist und in welchem ein oder zwei zusätzliche Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus O oder S, ersetzt sind und in welchem 1 bis 3 zusätzliche Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Stickstoffheteroatome ersetzt sind, wobei der Heteroarylrest gegebenenfalls wie hier beschrieben substituiert ist. Beispielhafte Heteroarylreste schließen die folgenden ein: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinal, Triazinylazepinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzofurazanyl und Tetrahydropyranyl. Beispielhafte Substituenten schließen einen oder mehr der folgenden ein: Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, Alkyloxycarbonyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Nitro, Cyano, Amino, AlkylS(O)_m (m = 0, 1, 2) oder Thiol.
Der Begriff „Heteroarylium" bezeichnet Heteroarylreste, die ein quartäres Stickstoffatom und folglich eine positive Ladung tragen.
Der Begriff „Heterocycloalkyl" bezeichnet einen Cycloalkylrest (nicht-aromatisch), in welchem einer der Kohlenstoffatome in dem Ring durch ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder N, ersetzt ist und in welchem bis zu drei zusätzliche Kohlenstoffatome durch die Heteroatome ersetzt sein können.
Der Begriff „quartärer Stickstoff" bezeichnet ein tetravalentes, positiv geladenes Stickstoffatom, einschließlich z.B. des positiv geladenen Stickstoffs in einem Tetraalkylammoniumrest (z.B. Tetramethylammonium, N-Methylpyridinium), des positiv geladenen Stickstoffs in protonierten Ammoniumarten (z.B. Trimethylhydroammonium, N-Hydropyridinium), des positiv geladenen Stickstoffs in Amin-N-oxiden (z.B. N-Methyl-morpholin-N-oxid, Pyridin-N-oxid) und des positiv geladenen Stickstoffs in einem N-Amino-ammoniumrest (z.B. N-Aminopyridinium).
Der Begriff „Heteroatom" bedeutet O, S oder N, ausgewählt auf unabhängiger Basis.
Der Begriff „Halogen" oder „Halo" bezeichnet ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodatom.
Wenn eine funktionelle Gruppe als „geschützt" bezeichnet wird, bedeutet dies, dass der Rest in abgewandelter Form vorliegt, um unerwünschte Nebenreaktionen an der geschützten Stelle auszuschließen. Geeignete Schutzgruppen für die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus der vorliegenden Anmeldung, unter Berücksichtigung des fachlichen Niveaus und mit Bezug auf Standard-Lehrbücher wie Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y. (1991), erkannt werden.
Geeignete Beispiele für Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sind Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat. Salze, die für pharmazeutische Verwendungen ungeeignet sind, die aber beispielsweise zur Isolierung oder Reinigung der freien Verbindungen I oder von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen eingesetzt werden können, sind auch eingeschlossen.
Alle Stereoisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen werden betrachtet, entweder als Mischung oder in reiner oder im Wesentlichen reiner Form. Die Definition der erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst alle möglichen Stereoisomere und deren Gemische. Sie umfasst ganz besonders die razemischen Formen und die isolierten Enantiomere mit der spezifizierten Aktivität. Die razemischen Formen können mit physikalischen Methoden, wie beispielsweise fraktionierter Kristallisation, Auftrennung oder Kristallisation von diastereomeren Derivaten oder Auftrennung mit chiraler Säulenchromatographie, aufgespaltet werden. Die einzelnen Enantiomere können aus den Razematen mit herkömmlichen Verfahren, wie beispielsweise Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, gefolgt von Kristallisation, erhalten werden.
Alle Konfigurationsisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen werden betrachtet, entweder als Mischung oder in reiner oder im Wesentlichen reiner Form. Die Definition der erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst ganz besonders sowohl cis (Z)- als auch trans (E)-Alkenisomere, sowie cis- und trans-Isomere von Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylringen.
Es sollte selbstverständlich sein, dass sich Solvate (z.B. Hydrate) der Verbindungen der Formel I auch innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung befinden. Solvatisierungsverfahren sind auf dem Fachgebiet allgemein bekannt. Demgemäß können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der freien oder Hydratform vorliegen und können durch Verfahren, veranschaulicht durch die folgenden Schemata, erhalten werden.
Die Synthese der Verbindungen der Formel I kann mit dem bekannten Aldehyd der Formel II (Schema 1) beginnen, welcher gemäß den in Il Farmaco 44, 1011, (1989), und den Literaturstellen darin, dargelegten Verfahren hergestellt wurde. Behandlung von II mit entweder (R²CO)₂O oder R¹-L, wobei L eine Abgangsgruppe wie ein Halogen oder ein Sulfonat-Ester ist, ergibt Verbindungen der Formel III. Kondensation der Formel III mit Phosphor-stabilisierten Anionen wie dem Phosphonat der Formel IV oder einem Wittig-Reagenz in Gegenwart einer Base ergibt Verbindungen der Formel V (das heißt, Verbindungen der Formel I, wobei A ein Alken enthält, das entweder als das cis- oder das trans-Isomer vorliegt). Wahlweise können Verbindungen der Formel V durch erst Umsetzen von Formel II mit dem Phosphonat der Formel N oder einem Wittig-Reagenz in Gegenwart einer Base und danach Behandeln des so erhaltenen Produkts mit (R²CO)₂O oder R¹-L hergestellt werden.
Schema 1
Verbindungen der Formel V können in andere Verbindungen der Formel I' umgewandelt werden, wie in Schema 2 gezeigt. Beispielsweise ergibt Behandlung von Verbindungen der Formel V mit Mitteln wie H₂ an Pd/C die gesättigten Verbindungen der Formel VI (welches eine Verbindung der Formel I' ist). Wahlweise können Verbindungen der Formel V mit Mitteln wie Dimethyldioxiran oder m-Chlorperbenzoesäure epoxidiert werden, um Epoxide der Formel VII (welche Verbindungen der Formel I sind, wobei Y = die Kohlenstoffatome des Oxirans) zu ergeben. Cyclopropanierung des Olefins mit Mitteln wie ZnCuCH₂ oder Diazomethan können Cyclopropane der Formel VIII (welche Verbindungen der Formel I sind, wobei Y = Cyclopropan) ergeben.
Schema 2
Aldehyde der Formel III können auch in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, welche Reste R⁷ oder R⁸ aufweisen, die Sauerstoff enthalten (Schema 3). Beispielsweise würde Zugabe von organometallischen Reagenzien der Formel R*-M, wobei R* = R⁴(R⁵R⁶C)_i- oder R⁴(R⁵R⁶C)_i-Y- und M = ein Metall, Verbindungen der Formel IX (das heißt, Verbindungen der Formel I, wobei R⁷ = Hydroxy und R⁸ = H) ergeben. Alkylierung der Hydroxylgruppe in Verbindungen der Formel IX unter Verwendung von W-L, wobei W = Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl und L eine Abgangsgruppe wie ein Halogen oder ein Sulfonat-Ester ist, würde Ether der Formel X (das heißt, Verbindungen der Formel I mit R⁷ = Alkoxy) ergeben.
Schema 3
Schema 4 umreißt ein Verfahren, das für die Festphasensynthese von Verbindungen der Formel I verwendet werden kann. Ein Benzylchloridharz, wie das durch Formel XI dargestellte, kann mit einem Aminothiazol der Formel III (wobei R¹ = CF₃CO) alkyliert werden, um eine Verbindung der Formel XII zu geben. Kuppeln mit Phosphor-stabilisierten Anionen, wie Verbindungen der Formel IV, wird Alkene der Formel XIII ergeben, welche mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid oder einer Base wie Natriumhydroxid, entschützt werden können, um Amine der Formel XIV zu geben. Die Amine der Formel XIV können mit R¹-L oder (R²CO)₂O reagieren, um Verbindungen der Formel XV zu geben, welche mit Trifluoressigsäure von dem Harz abgespalten werden können, um Verbindungen der Formel V (welche Verbindungen der Formel I sind, wobei Y ein Alken ist) zu geben. Verbindungen der Formel IX oder X können auch an fester Phase mit analoger Chemie zu der in Schema 3 gezeigten, ausgehend vom Aldehyd XII, synthetisiert werden.
Schema 4
Verbindungen der Formel I', wobei R⁴ = R⁹, können aus Aldehyden der Formel III synthetisiert werden (Schema 5). Diese Aldehyde können mit Mitteln wie Natriumborhydrid reduziert werden, um Alkohole der Formel XVI zu geben, welche durch Behandlung mit Mitteln, wie p-Toluolsulfonylchlorid und Base oder Thionylchlorid, in eine Verbindung der Formel XVII, wobei L eine Abgangsgruppe wie ein Halogen oder ein Sulfonat-Ester ist, umgewandelt werden können. Das Anion des Dialkylmalonatesters der Formel XVIII kann mit Verbindungen der Formel XVII alkyliert werden, um Diester der Formel XIX zu bilden, wobei W = Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl. Diese Diester können verseift und decarboxyliert werden, um Säuren der Formel XX zu bilden, welche mit Aminen der Formel XXI gekoppelt werden können, um Amide der Formel XXII zu geben. Diese Amide können mit dehydratisierenden Mitteln wie POCl₃ cyclisiert werden, um Verbindungen der Formel VI zu bilden, welche Verbindungen der Formel I' sind, wobei Z = O.
Schema 5
Verbindungen der Formel I, wobei R4 = R9 und Y = Alkinyl oder Z-Alkenyl, können aus Halogenmethyloxazolen wie XXIII hergestellt werden (Schema 6). Verdrängung des Chloratoms, um das Acetat XXIV zu geben, gefolgt von basischer Hydrolyse und Oxidation, liefert einen 2-Oxazolylaldehyd XXVI. Der Aldehyd kann mit einem Reagenz wie Tetrabromkohlenstoff und Triphenylphosphin behandelt werden, um ein Dibromolefin XXVII zu geben. Eliminierung von HBr durch eine starke Base, gefolgt von Verbinden mit Lithium und Abschrecken des Acetylenanions mit Tributylzinnchlorid, gibt ein Acetylenstannan XXVIII, welches mit einem 2-Iodaminothiazol XXIX gekoppelt werden kann, um XXX zu geben, welches eine Verbindung der Formel I ist, wobei R⁴ = R⁹ und Y Akinyl ist. Die Acetylenverbindungen der Formel XXX können hydriert werden, um die cis-Olefine XXXI und XXXIII zu liefern, welche Verbindungen der Formel I sind, wobei R⁴ = R⁹ und Y Z-Alkenyl ist.
Schema 6
Verbindungen der Formel I, wobei R1 = R2, können mit den in Schema 7 gezeigten Verfahren hergestellt werden. 5-Formyl-2-aminothiazol II wird mit einem nitrosierenden Mittel wie tBuONO und CuBr2 umgesetzt, um das 2-Bromderivat XXXIV zu bilden. Den Verfahren folgend, wie in Schema I beschrieben, wird der Aldehyd mit einem Phosphonat der Formel IV oder einem Wittig-Reagenz in Gegenwart einer Base umgesetzt, um ein Olefin der Formel XXXV zu liefern. Umsetzung des 2-Bromolefins der Formel XXXV mit einer Verbindung der Formel R2NH2 in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid gibt Verbindungen der Formel, welche eine Verbindung der Formel I ist, wobei R1 = R2 und Y Alkenyl ist.
Schema 7
Wahlweise können Verbindungen der Formel XXXVI, wobei R¹ = R² und Y Alkenyl ist, gemäß Schema 8 hergestellt werden. Die Aminogruppe von Verbindung II kann mit einem Reagenz wie Di-t-butyldicarbonat geschützt werden, um XXXVII zu geben, gefolgt von Umsetzung mit einem Phosphonat der Formel IV oder einem Wittig-Reagenz in Gegenwart einer Base wie einem Alkoxid oder Natriumhydrid, um eine Verbindung der Formel XXXVIII zu geben. Behandlung von XXXVIII mit R²L, wobei L eine Abgangsgruppe wie Halogen oder Sulfonat ist, in Gegenwart einer Base, gefolgt von Entfernung der Schutzgruppe, gibt eine Verbindung der Formel XXXVI, welche eine Verbindung der Formel I ist, wobei R¹ = R² und Y Alkenyl ist.
Schema 8
Verbindungen der Formel R⁴CH₂P(O)(OEt)₂ können aus Verbindungen der Formel R⁴CH₂L, wobei L eine Abgangsgruppe wie Halogen oder ein Sulfonat-Ester ist, durch Erhitzen mit Triethylphosphit hergestellt werden. Verbindungen der Formel R⁹-L, wobei Z = O, können aus LCH₂CN und R¹¹C(N₂)COR¹⁰ gemäß Teil E von Beispiel 2 hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Schemata 1-7 sind im Handel erhältlich oder können mit Verfahren, die jemandem mit gewöhnlichen Fertigkeiten auf dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden.
Alle Verbindungen der Formel I können durch Abwandlung der beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I' sind diejenigen, wobei:
R¹ = R², COR³ oder CONR²R³;
R² = Alkyl, Aryl oder Heteroaryl;
R³ = H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl;
, wobei n = 0, 1, 2; m = 1, 2; oder
, wobei i, j = 0 oder 1, jedoch nicht beide 1 sein können und
Y = gegebenenfalls substituiertes Alken oder Alkin oder zwei beliebige benachbarte Kohlenstoffatome eines Cycloalkylrings;
R⁴ = Alkyl mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen, Aryl, Heteroaryl oder R⁹;
R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ = unabhängig H oder Alkyl;
, wobei Z = O;
R¹⁰, R¹¹ = unabhängig H oder Alkyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen pharmakologische Eigenschaften auf; insbesondere sind die Verbindungen der Formel I Inhibitoren von Proteinkinasen wie den Cyclin-abhängigen Kinasen (cdks), beispielsweise cdc2 (cdk1), cdk2 und cdk4. Von den neuen Verbindungen der Formel I wird erwartet, dass sie bei der Therapie von proliferativen Erkrankungen wie Krebs, Entzündung, Arthritis, Alzheimer-Krankheit und Herz-Kreislauf-Erkrankung nützlich sind. Diese Verbindungen können auch bei der Behandlung von topischen und systemischen Pilzinfektionen nützlich sein.
Genauer ausgedrückt sind die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von vielen verschiedenen Krebsarten nützlich, einschließlich (aber nicht darauf beschränkt) der folgenden:

– Karzinom, einschließlich das der Blase, der Brust, des Dickdarms, der Niere, der Leber, der Lunge, der Eierstöcke, der Bauchspeicheldrüse, des Magens, der Zervix, der Schilddrüse, der Prostata und der Haut;
– hämopoetische Tumore der lymphatischen Linie, einschließlich akuter lymphozytischer Leukämie, B-Zellymphom und Burkett-Lymphom;
– hämopoetische Tumore der myeloischen Linie, einschließlich akuter und chronisch myeloischer Leukämie und Promyelozytenleukämie;
– Tumore mesenchymaler Herkunft, einschließlich Fibrosarkom und Rhabdomyosarkom; und
– andere Tumore, einschließlich Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Osteosarkom, Neuroblastom und Gliom.

Auf Grund der Schlüsselrolle der cdks bei der Regulation der Zellproliferation im Allgemeinen, könnten Inhibitoren als reversible Zytostatika dienen, welche bei der Behandlung eines Krankheitsprozesses, welcher anormale Zellproliferation als Hauptmerkmal aufweist, z.B. Neurofibromatose, Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritis, Psoriasis, Glomerulonephritis, Restenose nach Angioplastik oder Gefäßchirurgie, hypertrophische Narbenbildung, entzündliche Darmerkrankung, Transplantabstossung, Angiogenese und endotoxischer Schock, nützlich sein können.
Verbindungen der Formel I können auch bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit nützlich sein, wie durch die jüngste Entdeckung, dass cdk5 an der Phosphorylierung des tau-Proteins beteiligt ist (J. Biochem, 117, 741-749 (1995)) nahe gelegt wird.
Verbindungen der Formel I können auch als Inhibitoren von anderen Proteinkinasen, z.B. Proteinkinase C, her2, raf1, MEK1, MAP-Kinase, EGF-Rezeptor, PDGF-Rezeptor, IGF-Rezeptor, PI3-Kinase, Weel-Kinase, Src, Abl, dienen und folglich bei der Behandlung von Krankheiten im Zusammenhang mit anderen Proteinkinasen wirksam sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch nützlich sein in Kombination mit bekannten anti-Krebs-Behandlungen wie Bestrahlung oder mit cytostatischen und cytotoxischen Mitteln, wie beispielsweise, aber nicht darauf beschränkt, DNA-interagierenden Mitteln wie Cisplatin oder Doxorubicin; Inhibitoren der Farnesylproteintransferase wie die in U.S. 6,011,029 beschriebenen; Topoisomerase II-Inhibitoren wie Etoposid; Topoisomerase I-Inhibitoren wie CPT-11 oder Topotecan; Tubulin-stabilisierenden Mitteln wie Paclitaxel, Docetaxel oder die Epothilone; hormonellen Mitteln wie Tamoxifen; Thymidilatsynthase-Inhibitoren wie 5-Fluorouracil; und. Antimetabolite wie Methotrexat; Antiangiogenese-Mitteln wie Angiostatin; und Kinase-Inhibitoren wie her2-spezifischen Antikörpern.
Falls sie mit fester Dosis formuliert sind, setzen solche Kombinationsprodukte die erfindungsgemäßen Verbindungen innerhalb des nachstehend beschriebenen Dosierungsbereichs ein und das andere pharmazeutisch wirksame Mittel innerhalb seines zugelassenen Dosierungsbereichs. Beispielsweise wurde von dem cdc2-Hemmstoff Olomucin festgestellt, dass er beim Induzieren von Apoptose mit bekannten cytotoxischen Mitteln synergistisch wirkt (J. Cell Sci., 108, 2897 (1995)). Verbindungen der Formel I können aufeinander folgend mit bekannten anti-Krebs- oder cytotoxischen Mitteln verwendet werden, wenn eine Kombinationsformulierung ungeeignet ist.
cdc2/Cyclin-B1-Kinase-Assay
Die cdc2/Cyclin-B1-Kinase-Aktivität wurde durch Kontrolle des Einbaus von ³²P in Histon HI bestimmt. Der Reaktionsansatz bestand aus 50 ng Baculovirus-exprimierter GST-cdc2, 75 ng Baculovirus-exprimiertem GST-Cyclin B1, 1 μg Histon HI (Boehringer Mannheim), 0,2 μCi ³²P-γ-ATP und25 μM ATP in Kinasepuffer (50 mM Tris, pH-Wert 8,0, 10mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 0,5 mM DTT). Der Reaktionsansatz wurde bei 30 °C für 30 Minuten inkubiert und danach durch die Zugabe von kalter Trichloressigsäure (TCA) auf eine Endkonzentration von 15% gestoppt und für 20 Minuten auf Eis inkubiert. Der Reaktionsansatz wurde mit einem Packard Filtermate Universal Harvester auf GF/C-Unifilterplatten (Packard) geerntet und die Filter wurden mit einem Packard TopCount Flüssigszintillationszähler für 96 Vertiefungen gemessen (Marshak, D.R., Vanderberg, M.T., Bae, Y.S., Yu, I.J., J. of Cellular Biochemistry, 45, 391-400 (1991).
cdk2/Cyclin-E-Kinase-Assay
Die cdk2/Cyclin-E-Kinase-Aktivität wurde durch Kontrolle des Einbaus von ³²P in das Retinoblastom-Protein bestimmt. Der Reaktionsansatz bestand aus 2,5 ng Baculovirus-exprimiertem GST-cdk2/Cyclin E, 500 ng bakteriell produziertem GST-Retinoblastom-Protein (AS 776-928), 0,2 μCi ³²P-γ-ATP und 25 μM ATP in Kinasepuffer (50 mM Hepes, pH-Wert 8,0, 10 mM MgCl₂, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Der Reaktionsansatz wurde bei 30 °C für 30 Minuten inkubiert und danach durch die Zugabe von kalter Trichloressigsäure (TCA) auf eine Endkonzentration von 15% gestoppt und für 20 Minuten auf Eis inkubiert. Der Reaktionsansatz wurde mit einem Packard Filtermate Universal Harvester auf GF/C-Unifilterplatten (Packard) geerntet und die Filter wurden mit einem Packard TopCount Flüssigszintillationszähler für 96 Vertiefungen gemessen.
cdk 4/Cyclin-D1-Kinase-Aktivität
Die cdk4/Cyclin-D1-Kinase-Aktivität wurde durch Kontrolle des Einbaus von ³²P in das Retinoblastom-Protein bestimmt. Der Reaktionsansatz bestand aus 165 ng Baculovirus, exprimiert als GST-cdk4, 282 ng bakteriell exprimiert als „S-tag" Cyclin D1, 500 ng bakteriell produziertem GST-Retinoblastom-Protein (AS 778-928), 0,2 μCi ³²P-γ-ATP und 25 μM ATP in Kinasepuffer (50 mM Hepes, pH-Wert 8,0, 10 mM MgCl₂, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Der Reaktionsansatz wurde bei 30°C für 1 Stunde inkubiert und danach durch die Zugabe von kalter Trichloressigsäure (TCA) auf eine Endkonzentration von 15% gestoppt und für 20 Minuten auf Eis inkubiert. Der Reaktionsansatz wurde mit einem Packard Filtermate Universal Harvester auf GF/C-Unifilterplatten (Packard) geerntet und die Filter wurden mit einem Packard TopCount Flüssigszintillationszähler für 96 Vertiefungen gemessen (Coleman, K.G., Wautlet, B.S., Morissey, D, Mulheron, J.G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., Wedster, K.R. (1997) Identification of CDK4 Sequences involved in cyclin D, and p16 binding. J. Biol. Chem. 272, 30:18869-18874).
Referenz-Beispiel 1 Ethyl-3-((E)-2-acetamidothiazol-5-yl)acrylat
A. Herstellung von 2-Acetamido-5-bromthiazol
Zu einer Lösung von 2-Amino-5-bromthiazol (22,3 g, 85,9 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) und Pyridin (60 ml) wurde Essigsäureanhydrid (11 ml) langsam unter Rühren zugegeben. Man ließ das Gemisch für 2,5 Stunden rühren, erwärmte auf Raumtemperatur und rührte für zusätzliche 4 Stunden. Das meiste des Lösungsmittels wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat und wässriger HCl gewaschen. Die organische Lösung wurde danach mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, was einen rohen Feststoff gab. Dieser Feststoff wurde mit Et₂O verrieben, filtriert, mit Et₂O gewaschen und getrocknet, was 2-Acetamido-5-bromthiazol als einen Feststoff gab (15,1 g, 80%, C₅H₅BrN₂OS, MS m/e 222 (M+H)⁺).
B. Herstellung von Ethyl-3-((E)-2-acetamidothiazol-5-yl)-acrylat
Ein Gemisch aus Acetamido-5-bromthiazol (440 mg, 2,0 mmol), Ethylacrylat (400 mg, 4 mmol) und Triethylamin (3 ml) in DMF (3 ml) wurde bei 90 °C unter Argon in Gegenwart von Pd(tol₃P)₂Cl₂ (150,0 mg) für 24 h gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst, mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH/100:5) gereinigt, was Ethyl-3-((E)-2-acetamido-thiazol-5-yl)-acrylat (100 mg, 21%) als einen Feststoff einbrachte (Schmp. 239-240 °C, C₁₀H₁₂N₂O₃S, MS m/e 240,9 (M+H)⁺).
Beispiel 2 N-[(E)-5-(2-(5-t-Butylogazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid
A. Herstellung von 2-Aminothiazol-5-ylcarbogaldehyd
2-Aminothiazol-5-ylcarboxaldehyd wurde gemäß dem in Il Farmaco 44, 1011, (1989), und den Literaturstellen darin, dargelegten Verfahren synthetisiert.
B. Herstellung von 2-Acetamidothiazol-5-ylcarbozaldehyd
Zu einer Suspension von 2-Aminothiazol-5-ylcarboxaldehyd (5,0 g, 39 mmol) in Toluol (500 ml) wurde Essigsäureanhydrid (11,0 ml, 117 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 5 Stunden auf 110 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur hin, fiel ein Feststoff aus der Lösung aus. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert, was 2-Acetamido-thiazol-5-ylcarboxaldehyd als einen hellbraun gefärbten Feststoff gab (6,5 g, 98%, C₆H₆N₂O₂S, MS m/e 171 (M+H)⁺).
C. Herstellung von Diazomethan
Achtung: Diazomethan ist potentiell explosiv. Es sollt darauf geachtet werden, Plastikbehälter oder Glasware ohne Kratzer zu verwenden. Festes KOH (60 g) wurde in Wasser gelöst, um 150 ml einer 40%igen KOH-Lösung herzustellen. Diese Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt und Ether (500 ml) wurde zugegeben. Zu diesem gekühlten Gemisch wurde über 45 Minuten 1-Methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidin (50 g, 0,34 mol) anteilsweise zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Etherschicht abdekantiert und was eine Lösung von Diazomethan gab, welche direkt verwendet wurde.
D. Herstellung von 1-Diazo-3,3-dimethyl-2-butanon
Zu der Diazomethan-Lösung wurde eine Lösung von Trimethylacetylchlorid (15 ml, 0,12 mol) in Ether (100 ml) über 40 Minuten zugetropft. Nachdem die Zugabe beendet war, ließ man die Lösung über Nacht langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Die Lösung wurde mit einem Stickstoffgasstrom gespült, um alles überschüssige Diazomethan zu entfernen und die so erhaltene Lösung wurde konzentriert, was 1-Diazo-3,3-dimethyl-2-butanon als ein gelbes Öl gab, welches direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
E. Herstellung von 2-(Chlormethyl)-5-t-butylozazol
Zu einer gerührten Lösung von Chloracetonitril (40 ml) und Bortrifluorid-Etherat (20 ml, 0,16 mmol) bei 0 °C wurde 1-Diazo-3,3-dimethyl-2-butanon in Chloracetonitril (40 ml) über einen Zeitraum von 20 Minuten zugetropft. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch bei 0 °C für eine Stunde gerührt und danach zwischen gesättigter NaHCO₃-Lösung (700 ml) und CH₂Cl₂ (500 ml) aufgeteilt. Die wässrige Lösung wurde mit CH₂Cl₂ (500 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (400 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Filtration wurde die Lösung konzentriert und danach unter Vakuum unter Verwendung einer Ölbadtemperatur von 40 °C destilliert. Das 2-(Chlormethyl)-5-t-butyloxazol (9,2 g, 44% insgesamt von dem Säurechlorid, C₈H₁₂ClNO, MS m/e 174 (M+H)⁺) wurde als ein hellgelbes Öl erhalten.
F. Herstellung von (5-t-Butyloxazol-2-ylmethyl)-phosphonsäurediethylester
Eine Lösung von 2-(Chlormethyl)-5-t-butyloxazol (8,00 g, 46,1 mmol) in Triethylphosphit (15,3 g, 92,0 mmol) wurde bei 120 °C für 18 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen des Gemischs auf Raumtemperatur wurde Toluol (30 ml) zugegeben und die Lösung wurde in vacuo mit einer Badtemperatur von 70 °C konzentriert. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt und das so erhaltene braune Öl wurde in vacuo bei 90 °C für 30 Minuten getrocknet, was (5-t-Butyl-oxazol-2-ylmethyl)-phosphonsäurediethylester (12,4 g, 98%, C₁₂H₂₂NO₄P, MS m/e 276 (M+H)⁺) als eine rot-orange Flüssigkeit gab.
G. Herstellung von N-[(E)-5-(2-(5-t-Butylogazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid
Zu einer Lösung von (5-t-Butyloxazol-2-ylmethyl)-phosphonsäurediethylester (195 mg, 0,708 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Kalium-t-butoxid (2,2 ml, 1 M in THF) über eine Spritze zugegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 2-Acetamidothiazo-5-ylcarboxaldehyd (100 mg, 0,587 mmol) in THF (6 ml) über eine Spritze zugegeben. Über den Verlauf einer halben Stunde bildete sich in der Lösung ein Niederschlag. Methanol (1,5 ml) wurde zugegeben, um den Niederschlag zu lösen, und nach einer zusätzlichen halben Stunde wurde der Reaktionsansatz unter vermindertem Druck konzentriert, was eine Aufschlämmung bildete. Diese wurde mit CHCl₃ (50 ml) verdünnt und mit Wasser (25 ml) abgeschreckt. Die Lösung wurde mit CHCl₃ (3 × 50 ml) und Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, bis der ganze gebildete Feststoff in Lösung war. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen und über Salzlösung, gefolgt von MgSO₄, getrocknet und danach konzentriert, was einen gelben Feststoff gab. Der rohe Feststoff wurde durch Chromatographie (SiO₂, 5% MeOH/CHCl₃) gereinigt, was N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid (118 mg, 69%, Schmp. 275 °C, C₁₄H₁₇N₃O₂S, MS m/e 292 (M+H)⁺) als einen hellgelben Feststoff einbrachte. HPLC-HI 100% bei 3,95 min (YMC S5 ODS Säule, 4,6 × 50 mm, 10-90% wässriger Methanol über 4 Minuten, enthaltend 0,2% Phosphorsäure, 4 ml/min, Kontrolle bei 220 nm).
Referenz-Beispiel 3 N-[5-(2-(5-t-Butylogazol-2-yl)-ethyl)-thiazol-2-yl]-acetamid
A. Herstellung von N-[5-(2-(5-t-Butylozazol-2-yl)-ethyl)-thiazol-2-yl]-acetamid
Eine Lösung von N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid (67 mg, 0,23 mmol) in Ethylacetat (10 ml) wurde zu einer Suspension von vor-reduziertem Pd/C (10%) in Ethylacetat (5 ml) zugegeben. Der Reaktionskolben wurde mit einem Wasserstoffballon ausgestattet und für 24 Stunden gerührt. Der Reaktionsansatz wurde filtriert und das Gemisch wurde wieder einer Hydrierung unterzogen, mit den gleichen Bedingungen wie vorstehend. Nach zusätzlichen 24 Stunden wurde der Reaktionsansatz durch einen Celite-Stopfen filtriert, konzentriert und durch Chromatographie (SiO₂, 5% MeOH/CHCl₃) gereinigt, was N-[5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-ethyl)-thiazol-2-yl]-acetamid als einen weißen Feststoff gab (3,5 mg, 5%, C₁₄H₁₉N₃O₂S, MS m/e 294 (M+H)⁺). HPLC-HI 91% bei 6,75 min (Zorbax SB C18-Säule, 4,6 × 75mm, 10-90% wässriger Methanol über 8 Minuten, enthaltend 0,1 % TFA, 2,5 ml/min, Kontrolle bei 220 nm).
Beispiel 4 N-[(E)-5-(2-(5-t-Butylogazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-phenylacetamid
A. Herstellung von [(E)-5-(2-(5-t-Butylozazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-carbaminsäure-t-butylester
Eine Probe des [(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-carbaminsäure-t-butylesters konnte gemäß den in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
B. Herstellung von 2-Anuno-5-[(E)-2-(5-t-butylozazol-2-yl)-vinyl]-thiazol
Zu einer Suspension von [5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazo-2-yl]-carbaminsäure-t-butylester (1,5 g, 4,3 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) und Wasser (3 ml) wurde konzentrierte HCl (3 ml) zugetropft. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch bei 60 °C über Nacht erhitzt. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert, was eine Aufschlämmung gab, welche mit gesättigter, wässriger NaHCO₃-Lösung neutralisiert wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet, was die freie Base gab (732 mg, 68%, C₁₂H₁₅N₃OS, MS m/e 250 (M+H)⁺).
C. Herstellung von N-[5-(2-(5-t-Butylogazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-phenylacetamid
Zu einer Lösung von 2-Amino-5-[(E)-2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl]-thiazol (20 mg, 0,08 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (1 ml) wurde trockenes DMF (0,1 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (28 μL, 0,16 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt und Phenylacetylchlorid (21 μL, 0,16 mmol) wurde über eine Spritze zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch über zwei Stunden auf Raumtemperatur erwärmen und konzentrierte danach. Chromatographie (SiO₂, 5% MeOH/CH₂Cl₂) lieferte N-[5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-phenylacetamid als ein Gemisch von Z- und E-Isomeren, welche durch Umkehrphasen-HPLC getrennt wurden, was das Z-Isomer (3 mg, 10%, MS m/e 368 (M+H)⁺) als einen hellgelben Feststoff und das E-Isomer (3 mg, 10%, C₂₀H₂₁N₃O₂S, MS m/e 368 (M+H)⁺) als einen gelben Feststoff gab. (Z)-Isomer: HPLC-HI 86% bei 4,05 min (YMC S5 ODS Säule, 4,6 × 50 mm, 10-90% wässriger Methanol über 4 Minuten, enthaltend 0,1% TFA, 4 ml/min, Kontrolle bei 254 nm). (E)-Isomer: HPLC-HI 84% bei 4,18 min (YMC S5 ODS Säule, 4,6 × 50 mm, 10-90% wässriger Methanol über 4 Minuten, enthaltend 0,1 % TFA, 4 ml/min, Kontrolle bei 254 nm).
Beispiel 5 N-[5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-ethinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid
A. Herstellung von 2-Hydroxymethyl-5-t-butylogazol
Zu einem Gemisch von 2-Chlormethyl-5-t-butyloxazol (13,0 g, 75,1 mmol), Cs₂CO₃ (36,0 g, 110,5 mmol) und Essigsäure (10,5 ml, 192,6 mmol) in Acetonitril (120 ml) wurde bei 65 °C über Nacht erhitzt. Das ganze Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde zwischen Wasser (60 ml) und EtOAc (100 ml) aufgeteilt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigte EtOAc-Lösung wurde über MgSO₄ getrocknet und zu einem Öl konzentriert.
Das Öl wurde in Methanol (30 ml) gelöst und mit einer Lösung von NaOH (6,50 g, 163 mmol) in 30 ml Wasser zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. MeOH wurde unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 80ml) extrahiert. Die vereinigte EtOAc-Lösung wurde über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, was 2-Hydroxymethyl-5-t-butyloxazol als Öl gab (11,76 g, 100%).
B. Herstellung von 1,1-Dibrom-2-(5'-t-butyloxazol-2-yl)-ethylen
Zu einer gerührten Lösung von Oxalylchlorid (45 ml, 90 mmol) bei –78 °C unter Argon wurde Dimethylsulfoxid (8,80 ml, 124 mmol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78 °C für 10 min. gerührt und wurde mit einer Lösung von 2-Hydroxymethyl-5-t-butyloxazol (11,7 g, 75,1 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (30 ml) über 20 min. behandelt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur für 1 Stunde gerührt, danach wurde Triethylamin langsam zugegeben (31,0 ml, 222 mmol), während der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch zu einer gelblichen Aufschlämmung. Nach Rühren bei –78 °C für 20 min wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt, mit Methylenchlorid (100 ml) zugegeben und für 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde mit 5%iger, wässriger Zitronensäure (100 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet. Konzentration und Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/Hexan 1:4) brachte 2-Formyl-5-t-butyloxazol als ein hellgelbes Öl ein (10,1 g).
Zu einer gerührten Lösung von Tetrabromkohlenstoff (24,0 g, 72,4 mmol) in Methylenchlorid (200 ml) bei 5-10 °C unter Argonatmosphäre wurde Triphenylphosphin (37,0 g, 141 mmol) portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 min gerührt und mit einer Lösung von 2-Formyl-5-t-butyloxazol in Methylenchlorid (60 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, wobei ein weißer Feststoff aus der Lösung ausfiel. Der Feststoff wurde abfiltriert, das Filtrat konzentriert und gereinigt (Kieselgel, EtOAc/Hexan 1:4), was 1,1-Dibrom-2-(5-t-butyloxazol-2-yl)ethylen als einen blassen Feststoff (9,13 g, 39 %) gab.
C. Herstellung von N-(5-(2-(5-t-Butylozazol-2-yl)-acetylenyl)-thiazol-2-yl)-acetamid
Zu einer gerührten Lösung von 1,1-Dibrom-2-(5-t-butyloxazol-2-yl)ethylen (6,0 g, 19 mmol) in wasserfreiem THF (80 ml) bei –78 °C unter Argonatmosphäre. wurde mit 1,6 M n-Butyllithium (32 ml, 51 mmol) in Hexan über 20 min. zugetropft, das Reaktionsgemisch, bei –78 °C für 30 min gerührt und mit Tributylzinnchlorid (5,5 ml, 20 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min gerührt, auf 0 °C erwärmt, bei 0 °C für 30 min gerührt und danach bei Raumtemperatur für 45 min. Das Gemisch wurde durch eine kurze Kieselgelsäule (deaktiviert mit 2% Triethylamin in Hexan) gegeben und mit 10% EtOAc in Dichlormethan eluiert, um das Rohprodukt von 1-Tributylstannyl-2-(5-t-butyloxazol-2-yl)acetylen als ein braunes Öl (9,10 g) zu erhalten.
Zu einer gerührten Lösung des vorstehenden Rohprodukts der Zinnverbindung unter Argon und 2-N-Acetylamino-5-iodthiazol (4,65 g, 17,3 mmol) in wasserfreiem THF (100 ml) bei Raumtemperatur wurde festes Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (1,40 g. 1,53 mmol), gefolgt von Trifurylphosphin (2,0 g, 8,6 mmol), zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 min. gerührt, danach bei 65 °C für 2,5 Stunden erhitzt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat konzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 1:2 bis 2:1) gereinigt, was N-[5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-ethinyl)-thiazol-2-yl)-acetamid als einen hellbraunen Feststoff (2,60 g, 46%) gab. C14H15N3O2S, MS m/e 290 (M+H)+. HPLC-HI 100% bei 4,02 min (YMC S5 ODS Säule, 4,6 × 50 mm, 10-90% wässriger Methanol über 4 Minuten, enthaltend 0,2% Phosphorsäure, 4 ml/min, Kontrolle bei 220 nm).
Beispiel 6 N-[(E)-5-(2-(5-t-Butylozazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2yl]-2-aminopyridin
Herstellung von N-[(E)-5-(2-(5-t-Butylogazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-aminopyridin
Zu einer Lösung von 2-Aminopyridin (238 mg, 2,56 mmol) in THF (8 ml) unter Argon wurde Natriumhydrid (100 mg einer 60%igen Öldispersion, 2,5 mmol) zugegeben und der Reaktionsansatz für bei 60 °C 15 Minuten gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und 2-Brom-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol] (200 mg, 0,64 mmol) wurde in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 Minuten gerührt, mit Salzsäure abgeschreckt, mit Wasser gewaschen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrennt und konzentriert, was ein Rohprodukt gab, welches mit Ethylacetat:Hexan (1:1) erhitzt, abgekühlt, filtriert und unter Vakuum getrocknet wurde, was das gewünschte Produkt gab. C₁₇H₁₈N₄OS, MS m/e 327 (M+H)⁺. HPLC-HI 100% bei 4,24 min (YMC S5 ODS Säule, 4,6 × 50 mm, 10-90% wässriger Methanol über 4 Minuten, enthaltend 0,2% Phosphorsäure, 4 ml/min, Kontrolle bei 220 nm).
Unter Verwendung der beschriebenen Verfahren oder durch Abwandlung der beschriebenen Verfahren, wie sie jemandem mit gewöhnlichen Fertigkeiten auf dem Fachgebiet bekannt sind, sind die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt worden:
Tabelle 1

Claims

Verbindung der Formel:
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei: R¹ = R², COR³, CONH₂, CONR²R³, COOR² oder SO₂R²; R² = Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl; R³ = H, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl;
wobei i, j = 0 oder 1, jedoch nicht beide 1 sein können und Y = gegebenenfalls substituiertes Alken oder Alkin R⁴ = Alkyl mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, oder R⁹, mit der Maßgabe, dass, wenn R¹ Acetyl oder Propionyl ist und Y = Alken, dann kann R⁴ nicht Nitrofuryl oder 2-Chinolinyl sein; R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ = unabhängig H, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Halo oder Hydroxy, Alkoxy, Amino, NR¹²R¹³, Thio oder Alkylthio, mit der Maßgabe, dass nur eine solche Heteroatomgruppe an eines der Kohlenstoffatome gebunden ist;
wobei Z = O, NR¹⁴, S; R¹⁰, R¹¹ = unabhängig H, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Halo, Hydroxy, Alkoxy, Alkylcarbonyloxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Amino, NR¹⁵R¹⁶, Carbamoyl, Ureido, Thio oder Alkylthio; R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ = unabhängig H, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl, wobei Verbindungen mit den Formeln
ausgeschlossen sind.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ = R², COR³ oder CONR²R³; R² = Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl; R³ = H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl;
wobei i, j = 0 oder 1, jedoch nicht beide 1 sein können und Y = gegebenenfalls substituiertes Alken oder Alkin; R⁴ = Alkyl mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen, Aryl, Heteroaryl, oder R⁹, mit der Maßgabe, dass wenn R¹ Acetyl oder Propionyl ist und Y = Alken, dann kann R⁴ nicht Nitrofuryl oder 2-Chinolinyl sein; R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ = unabhängig H oder Alkyl;
wobei Z = O; R¹⁰, R¹¹ = unabhängig H, Alkyl oder Cycloalkyl.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei: R¹ = COR³; R³ = H, Alkyl, Heteroaryl, Arylalkyl, oder Heteroarylalkyl;
wobei i, j = 0 oder 1, jedoch nicht beide 1 sein können und Y = ein gegebenenfalls substituiertes Alken; R⁴ = R⁹; R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ = unabhängig H oder Alkyl;
wobei Z = O; und R¹⁰, R¹¹ = unabhängig H, Alkyl oder Cycloalkyl.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei: R¹ = COR³ R³ = Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl; A = wie in Anspruch 1 definiert; R⁴= R⁹; R⁵, R⁶; R⁷, R⁸ = unabhängig H oder Alkyl;
wobei Z = O; R¹⁰ = Alkyl oder Cycloalkyl; und R¹¹ = H.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R¹ = COR³; R³ = Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl;
wobei i, j = 0 oder 1, jedoch nicht beide 1 sein können und Y = ein gegebenenfalls substituiertes Alken; R⁴ = Alkyl mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl, mit der Maßgabe, dass, wenn R¹ Acetyl oder Propionyl ist und Y = Alken, dann kann R⁴ nicht Nitrofuryl oder 2-Chinolinyl sein; R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ = unabhängig H oder Alkyl.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R¹ = R²; R² = Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl;
wobei i, j = 0 oder 1, jedoch nicht beide 1 sein können und Y = ein gegebenenfalls substituiertes Alken; R⁴ = R⁹; R⁵, R⁶; R⁷; R⁸ = unabhängig H oder Alkyl;
wobei Z = O; und R¹⁰, R¹¹ = unabhängig H, Alkyl oder Cycloalkyl.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R¹ = R²; R² = Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl; A = wie in Anspruch 1 definiert; R⁴ = R⁹; R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ = unabhängig H oder Alkyl;
Wobei Z = O; R¹⁰ = Alkyl oder Cycloalkyl; und R¹¹ = H.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R¹ = R²; R² = Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl; A = wie in Anspruch 1 definiert; R⁴ = Alkyl mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl; R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ = unabhängig H oder Alkyl.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R¹ = CONR²R³; R² = Alkyl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl; R³ = H, Alkyl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl; A = wie in Anspruch 1 definiert; R⁴ = R⁹; R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ = unabhängig H oder Alkyl;
wobei Z = O; und R¹⁰, R¹¹ = unabhängig H, Alkyl oder Cycloalkyl.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R¹ = CONR²R³; R² = Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl; R³ = H, Alkyl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl; A = wie in Anspruch 1 definiert; R⁴= R⁹; R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ = unabhängig H oder Alkyl;
wobei Z = O; R¹⁰ = Alkyl oder Cycloalkyl; und R¹¹ = H.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R¹ = CONR²R³; R² = Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl; R³ = H, Alkyl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl; und A = wie in Anspruch 1 definiert; R⁴ = Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl; R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ = unabhängig H oder Alkyl.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-phenylacetamid; N-[5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-ethynyl)-thiazol-2-yl]-acetamid; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-aminopyridin; N-[(Z)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid; [(E)-5-(2-(5-Isopropyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-carbaminsäure-t-butylester; N-[(E)-5-(2-(5-Isopropyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-pyridin-3-yl-acetamid; N-[(E)-5-(2-(5-Isopropyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid; 1-(2,6-Difluorphenyl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 1-(2,6-Difluorphenyl)-3-[(Z)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; N-[(Z)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-pyridin-3-yl-acetamid; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-pyridin-3-yl-acetamid; N-[(Z)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-naphthalen-2-yl-acetamid; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-naphthalen-2-yl-acetamid; N-[(Z)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-phenylacetamid; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-phenylacetamid; N-[(E)-5-(2-(3-Methylphenyl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid; N-[(E)-5-(2-Phenyl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid; N-[(E)-5-(2-(4-t-Butylphenyl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid; N-[(E)-5-(2-(3-Chlorphenyl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid; N-[(E)-5-(2-Brom-2-(5-isopropyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid; N-[5-(2-(5-Isopropyloxazol-2-yl)-ethynyl)-thiazol-2-yl]-acetamid; N-[(E)-5-(2-(3-Isopropylphenyl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid; N-[(E)-5-(2-(3-Pyridinyl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid; N-[(Z)-5-(2-Phenyl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid; N-[(Z)-5-(2-(3-Pyridinyl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid; 1-(2,6-Difluorphenyl)-3-[(E)-5-(2-(5-isobutyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-isobutyramid; N-[(E)-5-(2-(4-Pyridinyl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid; N-[(E)-5-(2-(2-Pyridinyl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid; N-[(Z)-5-(2-(4-Pyridinyl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid; N-[(Z)-5-(2-(2-Pyridinyl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid; 4-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-ylcarbamoylmethyl]-piperazin-1-carbonsäure-t-butylester; 1-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl-carbamoylmethyl]-4-methylpiperazin; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-morpholin-4-yl-acetamid; N-[(Z)-5-(2-Fluor-2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-(3H-imidazol-4-yl)acetamid; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-piperazin-1-yl-acetamid; Methyl-4-N-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]carbamoylmethoxybenzoat N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-acetamid; N-[(E)-5-(2-(5-Phenyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid; Isobutyl-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-amin; [(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-phenethylamin; 1-Cyclohexyl-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 1-(4-Carbamoylphenyl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 1-(4-Piperidinylphenyl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 1-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxoazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 1-(2-Hydroxyphenyl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 1-(2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 1-(2-Pyridinyl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 1-(3-Hydroxyphenyl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 1-(3-Carbamoylphenyl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 1-(4-Hydroxyphenyl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 1-(3-Carbamoyl-4-methylphenyl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 2-Dimethylaminoethyl-4-{3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]ureido}-benzoat; 1-[4-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-phenyl]-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 1-(2-Morpholinylpyridin-5-yl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; Methyl-5-{3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-ureido}-2-N-morpholinbenzoat; 1-(3-Pyridinyl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 1-(2-Methylcyclohexyl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-amid; 2-(2-Hydroxyethyl)-piperidin-1-carbonsäure-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-amid; 2-Methyl-piperidin-1-carbonsäure-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-amid; 1-Cyclohexyl-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-1-methyl-Harnstoff; 3-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-1-methyl-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-Harnstoff; 3-Hydroxypyrrolidin-1-carbonsäure-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-amid; 4-Methylpiperazin-1-carbonsäure-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-amid; 4-Hydroxymethyl-piperidin-1-carbonsäure-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-amid; 4-(2-Hydroxyethyl)-piperidin-1-carbonsäure-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-amid; 1-[4-Carboxyphenyl]-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; Piperidin-1,4-dicarbonsäure-4-amid-1-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-amid; 1-(4-Pyridinyl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 4-N-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-carbamoylmethoxy-benzoesäure; 6-{3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-ureido}-1,1-dioxo-1,2,3a,7a-tetrahydro-1λ⁶-benzo[d]isothiazol-3-on; 3-Hydroxymethyl-piperidin-1-carbonsäure-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-amid; 1-(2-Chlor-4-hydroxyphenyl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 1-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl]-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 3-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-1-methyl-1-phenyl-Harnstoff; 1-(2,6-Dihydroxy-pyrimidin-4-yl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 1-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-3-(2,3-dihydro-phthalazin-1,4-dion-6-yl)-Harnstoff; 1-[(1S,2S)-2-Hydroxycyclohexyl]-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; (1R,2S)-2-{3-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-ureido}-cyclohexancarbonsäureethylester; (1R,2S)-2-{3-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-ureido}-cyclohexancarbonsäure; 1-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-2-fluorvinyl)-thiazol-2-yl]carbamoyl-piperidin-4-carbonsäure; 1-(2,6-Difluorphenyl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-2-fluorvinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 2-Piperidin-4-yl-N-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-acetamid; 1-(4-Cyanophenyl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 1-(2-Chlorpyridin-5-yl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; [(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-pyridin-3-ylmethylamin; 1-(5-Carboxypyridin-2-yl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 1-(5-Carbamoylpyridin-2-yl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-(3-hydroxy)-propionamid; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-(N-methylpiperidin-4-yl)-acetamid; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-((4-(2-diethylamino)-ethoxy)-phenyl)-acetamid; N-[(E)-5-(2-(5-Isopropyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-phenyl-acetamid; 1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 1-(2,6-Difluorphenyl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-ethinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; [(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-ylamino]-Essigsäure; 2-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-ylamino]-acetamid; 3-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-ylamino]-propan-1-ol; (E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl-(2,2,2-trifluorethyl)-amin; N-[(E)-5-(3-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-formamid; (3R,4R)-3,4-Dihydroxy-pyrrolidin-1-carbonsäure-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-amid; 1-(4-Methylpiperizin-1-yl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; 1-(2,6-Dimethylpiperidin-1-yl)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-Harnstoff; [(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-ylamino]-essigsäure-t-butylester; [(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-ylamino]-essigsäure-methylester; (E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl-(cyanomethyl)-amin; N-[(E)-5-(3-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-(imidazol-1-yl)-acetamid; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-anilin; N-[(E)-5-(3-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-(1-methyl-imidazol-4-yl)-acetamid; N-[(E)-5-(3-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-3[(imidazol-4-yl)]-2-(N-acetylamino)-propionamid; N-[(E)-5-(3-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-[3-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)]-propionamid; (S)-N-[(E)-5-(3-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-3-[(1-methyl-imidazol-4-yl)]-2-(N-t-butoxyacetylamino)-propionamid; (S)-N-[(E)-5-(3-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-3-[(1-methyl-imidazol-4-yl)]-2-(N-t-butoxyacetylamino)-propionamid; (S)-N-[(E)-5-(3-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-3-(imidazol-4-yl)-2-amino-propionamid; (S)-N-[(E)-5-(3-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-3-(1-methyl-imidazol-5-yl)-2-amino-propionamid; (S)-N-[(E)-5-(3-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-3-(1-methyl-imidazol-4-yl)-2-amino-propionamid; 2-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-ylamino]-ethanol; (E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl-(4-hydroxybutyl)-amin; (E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-(3-methoxypropyl)-amin; (E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-amin; (Z)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl-(3-hydroxy-propyl)-amin; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-N,N-dimethylpentan-1,5-diamin; 6-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-ylamino]-4-propoxy-[1,3,5]-triazin-2-ol; [(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-carbaminsäure-t-butylester; (E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl-(2,6-dimethylphenyl)-amin; (E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl-(2-methylphenyl)-amin; (E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl-(4-chlorphenyl)-amin; (E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl-(4-methoxyphenyl)-amin; (E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl-(pyridyl-3-yl)-amin; 3-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-Harnstoff; (E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl-(pyrazin-2-yl)-amin; (E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl-(pyridyl-4-yl)-amin; (E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl-(3-chlorphenyl)-amin; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-(2-methylpyridin-3-yl)-acetamid; N-[(Z)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-(imidazol-1-yl)-acetamid; N-[(Z)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-phenylacetamid; N-((Z)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-isobutyramid; (E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl-(pyrimidin-2-yl)-amin; 1-[(Z)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-3-(2,6-difluorphenyl)-Harnstoff; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-(1-oxypyridin-3-yl)-acetamid; (E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl-(2-methoxyphenyl)-amin; (E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl-(3-methoxyphenyl)-amin; (E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl-(isochinolin-3-yl)-amin; (E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl-(pyrimidin-4-yl)-amin; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amin; [(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-(1-oxypyridin-2-yl)-amin; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-benzol-1,3-diamin; [(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-(1-oxypyridin-4-yl)-amin; 3-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-1-(4-(N-pyrrolidin-1-ylethylcarbamoyl)-phenyl)-Harnstoff; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-(pyridin-3-yl)-propionamid; 3-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-1-[4-(pyrrolidin-1-ylethoxy)-phenyl]-Harnstoff; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-[4-(pyrrolidin-1-ylethoxy)-phenyl]-acetamid; [(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-pyridazin-3-yl-amin; N-((E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-(2-methyl-pyridin-3-yl)-propionamid; N-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-pyridin-2,6-diamin; Cyclopropyl-[(E)-5-(2-(5-t-butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-amin; 3-(N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-carbamoyl-methyl)-1-methyl-pyridiniumiodid; N-[5-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-ethinyl)-thiazol-2-yl]-isobutyramid; [5-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-ethinyl)-thiazol-2-yl]-2-phenylacetamid; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-imidazol-1-yl-acetamid; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-pyrazol-1-yl-acetamid; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-(4,5-dichlorimidazol-1-yl)-acetamid; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-(4,5-dicyano-imidazol-1-yl)-acetamid; N-[(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-2-(2-methyl-imidazol-1-yl)-acetamid; [5-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-ethinyl)-thiazol-2-yl]-(pyridin-2-yl)-amin; [(Z)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-(pyridin-2-yl)-amin; (5-Benyzlthiazol-2-yl)pyridin-2-yl-amin; [(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-(6-methoxy-pyrimidin-4-yl)-amin; [(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-(3-hydroxymethyl-phenyl)-amin; [(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-(4-methylpyridin-2-yl)-amin; [(E)-5-(2-(5-t-Butyloxazol-2-yl)-vinyl)-thiazol-2-yl]-(6-methylpyridin-2-yl)-amin.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I')
wobei A bedeutet
wobei n = 0, 1, 2; m = 1, 2, jedoch können n und m nicht beide 2 sein; oder
wobei i, j = 0 oder 1, jedoch können nicht beide 1 sein, und Y = gegebenenfalls substituiertes Alken, Alkin oder 2 beliebige benachbarte Kohlenstoffatome eines Cycloalkyl- oder Cycloheteroalkylrings mit 3 bis 7 Atomen; und alle verbleibenden Substituenten einschließlich der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 11 definiert sind, ausschließlich von Verbindungen der Formeln
und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I'), wie in Anspruch 13 definiert, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und einem Antikrebsmittel, das als feste Dosierung formuliert ist.
Verwendung einer wirksamen Proteinkinase-hemmenden Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I'), wie in Anspruch 13 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von Proteinkinasen.
Verwendung einer wirksamen Cyclin-abhängigen, Kinase-hemmenden Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I'), wie in Anspruch 13 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von Cyclin-abhängigen Kinasen.
Verwendung einer wirksamen cdc2-hemmenden Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I'), wie in Anspruch 13 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von cdc2 (cdk1).
Verwendung einer wirksamen cdk2-hemmenden Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I'), wie in Anspruch 13 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von cdk2.
Verwendung einer wirksamen cdk3-hemmenden Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I'), wie in Anspruch 13 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von cdk3.
Verwendung einer wirksamen cdk4-hemmenden Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I'), wie in Anspruch 13 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von cdk4.
Verwendung einer wirksamen cdk5-hemmenden Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I'), wie in Anspruch 13 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von cdk5.
Verwendung einer wirksamen cdk6-hemmenden Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I'), wie in Anspruch 13 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von cdk6.
Verwendung einer wirksamen cdk7-hemmenden Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I'), wie in Anspruch 13 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von cdk7.
Verwendung einer wirksamen cdk8-hemmenden Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I'), wie in Anspruch 13 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von cdk8.
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I'), wie in Anspruch 13 definiert, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und einem Antikrebsmittel in einer festen Dosierung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von proliferativen Erkrankungen, Krebs, Entzündung, entzündlicher Darmerkrankung, Transplantatabstoßung oder Arthritis.
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I'), wie in Anspruch 13 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von proliferativen Erkrankungen, Krebs, Entzündung, entzündlicher Darmerkrankung, Transplantatabstoßung oder Arthritis.