TW201000476A

TW201000476A - Dual pharmacophores-PDE4-muscarinic antagonistics

Info

Publication number: TW201000476A
Application number: TW098103478A
Authority: TW
Inventors: James Francis Callahan; Guo-Liang Lin; Ze-Hong Wan; hong-xing Yan
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2008-02-06
Filing date: 2009-02-04
Publication date: 2010-01-01
Also published as: CL2009000250A1; EA201070916A1; US20090203657A1; CN101990401A; AU2009212408A1; UY31637A1; CR11665A; EP2259681A1; JP2011511082A; DOP2010000235A; WO2009100166A1; MX2010008690A; AR070562A1; IL207352A0; PE20091552A1; EP2259681A4; CA2714352A1; US8084449B2; KR20100113155A; BRPI0908008A2

Description

201000476 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】發明領域本發明係關於新穎式(I)之化合物或其鹽、其製備方 5 法、可用於此等方法之中間物、及包含該等化合物或鹽類之醫藥組成物。本發明也關於這些化合物或其鹽在: 療上之用途，例如作為磷酸二酯酶型IV (pDE4)之抑制劑及作為簟毒鹼乙醯膽鹼受體之拮抗劑(mAChRs)，且可用於呼吸道疾病包括抗發炎和過敏性病例如慢性阻 10 基性肺臟疾病（C0PD)、氣喘、鼻炎（例如過敏性鼻炎）、異位性皮膚炎或牛皮癖之治療及/或預防。【先前技術】發明背景 15 在末梢及中樞神經系統中從膽鹼能神經元釋出的乙醯膽鹼經由與主要兩種乙醯膽鹼受體-菸鹼及簟毒鹼乙醯膽驗受體作用而影響許多不同的生物過程。蕈毒驗乙醯膽鹼受體(mAChRs)屬於〇_蛋白質偶合受體的超級家族，其具有七個跨膜區。mAChRs有稱為 M1-M5 20 之五種亞型且各為獨特基因之產物，這五個亞型各顯示獨特的藥理性質。蕈毒鹼乙醯膽鹼受體廣泛分布在脊椎動物器官中且這些受體可調節抑制及激發作用二者。例如在發現於氣道之平滑肌中，M3 mAChRs調節收縮反應。評論文獻請參考 Caulfield (1993 Pharmac.Ther. 58 : 319-79)。 4 25 201000476 在肺中，mAChRs是位在氣管及支氣管内之平滑肌、黏膜下腺及副交感神經神經結中。蕈毒鹼受體密度在副交感神經神經結中最大且然後密度從黏膜下腺下降至氣管及然後支氣管平滑肌。蕈毒鹼受體在肺泡中幾 5 乎不存在。對於mAChR在肺中的表現及作用之評論，請參見 Fryer and Jacoby (1998 Am J Respir Crit Care Med 158(5, pt 3)S 154-60)。三種亞型的mAChRs已被鑑別為在肺部是重要的 ’ Ml、M2 及 M3 mAChRs。M3 mAChRs 位在氣道平 ίο 滑肌，調節肌肉收縮。M3 mAChRs的刺激經由刺激性 G蛋白質Gq/ll(Gs)的結合活化酵素鱗酸酶c，導致釋出磷脂醯基肌醇_4,5_雙磷酸酯，造成收縮性蛋白質的填酸化。M3 mAChRs也被發現在肺部黏膜下腺。此M3 mAChRs群體的刺激造成黏液分泌。 15 M2mAChRs組成約50-80%的氣道平滑肌上之乙酿膽驗受體群體。雖然精確的功能仍未知，但其經由抑制 cAMP產生來抑制氣道平滑肌的兒茶酚胺性放鬆。神經元M2 mAChRs位於後神經節的副交感神經。在正_常生理條件下，神經元M2 mAChRs提供乙醯膽鹼從副交感 20 神經釋出的嚴格控制。抑制性M2 mAChRs也被證實在某些物種之肺部的交感神經上。這些受體抑制腎上腺素的釋出，因此減少對肺的交感神經輸入。 ”

Ml mAChRs被發現於肺部副交感神經腺體，立中它們的功能為增進神經傳導。這些受體也定位於末梢肺 25 部薄壁組織，然而其在薄壁組織中的功能為未知。在各種不同病理生理狀況中已注意到毒蕈鹼乙醯 201000476 膽鹼受體在肺部的功能障礙。特別地，在氣喘及慢性阻塞性肺臟疾病（COPD)中’發炎狀況導致在供應肺部平滑肌之副交感神經上的抑制性M2毒蕈鹼乙醯膽鹼自動受體功能的喪失’造成迷走神經刺激後增加乙醯膽鹼釋 5 放（Fryer 等人，1999 Life Sci 64(6-7)449-55 )。此 mAChR 功能障礙造成由M3 mAChRs之增加刺激所調節的氣道過度敏感及過度反應。最近的文獻已集中於在肺中之非神經元型膽驗能系統，其中有領先文獻支持蕈毒驗受體在呼吸道疾病 10 例如氣喘和COPD中調節免疫調節和發炎功能之角色。許多膽鹼能訊息傳遞之成份已被報告為包含在肺之發炎和駐留（resident)細胞中，包括在淋巴細胞、肺泡巨噬細胞、肥胖細胞和上皮細胞上之蕈毒鹼受體表現。乙醯膽鹼單獨地為副交感神經系統之神經傳導物的觀點 15 現在被質疑，增加中之證據提議其在宿主防禦和呼吸道發炎中具有不可缺少的作用。對於全部評論參見Gwilt 等人，2007 (Gwilt CR.等人，The non-neuronal cholinergic system in the airways: An unappreciated regulatory role in pulmonary inflammation? Pharmacol. 20 Ther. 2007; 115: 208-222)和 Kummer & Lips 2006 (Kummer W 和 Lips KS. KS. Non-neuronal acetylcholine release and its contribution to COPD pathology. Drug Discovery Today : Disease Mechanisms 2006 ; 3 : 47-52)。此領先科學之結果暗示抗膽鹼能拮抗劑可具有很廣泛 25 的用於具有抗發炎之呼吸道疾病和改良疾病的活性之治療可能性以及已為大家接受的利用性如支氣管擴張 6 201000476 劑0 COPD是一種不精確的用語，其包含各種漸進性的健康問題’包括慢性支氣管炎、慢性細支氣管炎及肺氣腫’並且其為世界之死亡率及發病率的主要原因。抽煙 5 為C0PDa展的主要危險因素；單在美國近5千萬人抽煙，且估計每天有3,〇〇〇人從事該嗜好。結果，預期 COPD在2020時為排名前五名的全球健康負擔。吸入抗膽鹼能醫療目前被視為COPD第一線醫療之“黃金標準（Pauwels 等人 ’ Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163 : ίο 1256-1276)。雖然有許多證據支持抗膽鹼能治療使用於治療氣道高反應性疾病，但相當少的抗膽鹼能化合物可在臨床上使用於肺適應症。異丙托溴銨（Ipratr〇pium Bromide)(Atrovent© ;及 Combivent©，與沙丁胺醇 15 (albutero1)組合)是少數幾個市售治療氣道高反應性疾病之吸入性抗膽驗能劑之一。同時此化合物為有效力的抗毒蕈鹼試劑，其作用短暫，且因此必須投藥每日多到四次以便提供COPD病人之舒解。在許多國家中，最近校准長效性抗膽鹼能噻托溴銨（Ti〇tr〇pium 2〇 Bromide)(Spiriva©) 〇因為mAChRs廣泛分佈於身體中，區域性及/或乃部性對呼吸道投用抗乙醯膽鹼能劑是特別有利的，因為其可降低欲利用藥劑之劑量。而且，設計具有長期作用且特別是維持在受體或肺的局部活性藥劑之能力，將可 25 避免見於全身性抗膽鹼能使用之不要的副作用。 WO 2004/091482揭述一種具有抗_蕈毒驗受體活性 7 201000476 之一聚合雙環胺衍生物：

”中’尤其，X表示式(d)或⑷之基： -Υ-ΑΓ-Υ-- -Y_L_Y__ ⑼ ⑼ y係選自由一鍵、〇r2、sr2、nr2r3和烷基；及L表示一鍵、Ci_4燒基或c3_8環烷基所組成之群組。 WO 2005/095407也揭示一種具有抗_蕈毒鹼受體活性之與上述相似的二聚合雙環胺衍生物，其中尤其，χ 為式(d)、（e)和(f)之基：

一Y—Ar-Y— —Y—L—γ— Y—Ar1—Z—Ar2—Y 10 15 (d) (e) (f) Y係獨立地選自由一鍵、0、S、NR2、-NR2Ci_4 炫基-、及Ci_4烷基所組成之群組；各烷基可包含選自〇、NR2或S之雜原子；及 Z表示一鍵、0、NR2、S、Ci_4亞烷基或Ci_4烷基。其他mAChR拮抗劑，結構上非二聚合，可發現於 WO 2004/012684 ； WO 2005/009439 ； WO 2005/09362 ； WO 2005/09440 ； WO 2005/037280 ； WO 2005/037224 ； WO 2005/046586 ； WO 2005/055940 ； WO 2005/055941 ； WO 2005/067537 ； WO 2005/087236 ； WO 2005/086873 ； WO 2005/094835 ； WO 2005/094834 ； WO 2005/094251 ； 8 20 201000476 WO 2005/099706 ； WO 2005/104745 ； WO 2005/112644 ； WO 2005/118594 ； WO 2006/005057 ； WO 2006/017767 ； WO 2006/017768 ； WO 2006/050239 ； WO 2006/055503 ； WO 2006/055553 ； WO 2006/062931 ； WO 2006/062883 ； WO 2006/065788 ； WO 2006/065755 ； WO 2007/018514 ； WO 2007/018508 ； WO 2007/016639 ； WO 2007/016650 ；及 WO 2007/022351。 10 NVA237 (甘羅溴銨(glycopyrrolate))甘羅溴銨或格隆漠銨(glycopyrronium bromide)，具有抗膽驗能和抗蕈毒驗性質之四級敍衍生物。其已被Novartis發展用於 COPD之每天一次治療。

LAS-34273 ，也稱為阿地漠銨（aclidinium 15

bromide)，為由Almirall發明且咸信發展用於治療COPD 之3期的四級銨抗膽鹼能蕈毒鹼M3拮抗劑。

LAS-34273 有關於 PDE4 部分：US 3,979,399、US 3,840,546 和 US 3,966,746 (E.R.Squibb & Sons)揭示吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-曱醯胺類之4-胺基衍生物，其中4-胺基NR3R4 9 201000476 可為非環胺基’其中r3和r4可各自為氫、低級烧基(例如丁基）、苯基、等等；NR3R4或者可為3_6_員雜環基例如吡咯啶基、哌啶基和哌畊基。該等化合物被揭示為可用作精神女疋劑、止痛劑和降血壓劑之中樞神經系統 5 抗憂鬱劑。 US 3,925,388、us 3,856,799、us 3,833,594 和 US 3,755,340 (E.R.Squibb & Sons)揭示 π比唾并[3,4_b]n比η定 -5-曱酸類和酯類之4-胺基衍生物。該等化合物被提及為可用作鎮靜劑或寧神劑之中樞神經系統憂鬱劑，同樣 10 地具有抗發炎和鎮痛性質。該等化合物被提及為增加腺苷-3’，5’-環單磷酸之細胞内濃度和用於減輕氣喘之症狀。 H. Hoehn 等人，J. Heterocycl. CHem，1972，9(2)， 235-253揭示一系列的具有4-羥基、4-氯、4-烷氧基、 15 4-拼基、及4-胺基取代基之1H-B比唾并[3,4-b]n比咬-5-甲酸衍生物。在此揭示4-(正-丁基胺基)-1-乙基-111-。比唾并[3,4-b]-吡啶-5-甲酸乙酯；此化合物為卡他唑酯 (Cartazolate) ° 化合物曲卡π坐酷（tracazolate)，4-(正-丁基胺基）-1_ 20 乙基-6-曱基-1H_°比。坐并[3,4-1)]-0比〇定-5-曱酸乙S旨，以抗焦慮劑而知名（例如參見J.B. Patel等人，Eur. J. Pharmacol.，1982，78，323)。其他 1-取代之 4-(NH2 或]^11-烧基）-111-°比峻并[3,4-1)]-°比咬-5-曱酸醋類和醒胺類在 T.M. Bare 等人，J. Med. CHem.，1989，32， 25 2561-2573中被揭示為可能的抗焦慮劑。 CA 1003419、CH 553 799 和 T.Denze卜 Archiv der ίο 201000476

Pharmazie，1974，307(3)，177-186 揭示在 1-位置未妙取代之4,5-二經取代之111-°比嗤并[3,4-15]11比唆。公開於2002年1月23日之日本公開專利申請案 JP-2002-20386-A (Ono Yakuhin Kogyo KK)揭示尤发是下式之吼11坐并π比咬化合物：

νη2

JP-2002-20386-A (Ono) JP-2002-20386-A之化合物被陳述為具有pde4抑制活性且有效預防及/或治療發炎性疾病和許多其他疾病。 10 具有5-C(0)NH2取代基之1,3-二甲基冬(芳胺基)_ 吡唑并[3,4-b]吡啶（與該等在JP-2002-20386-A中相似或相同）在下列文獻中被小野藥品工業公司（〇n〇

Pharmaceutical Co·)之作者揭示為口服活性PDE4抑制劑：H. Ochiai 等人，JBioorg. Med. CHem. Lett.，2004， 15 v〇l. 14(1)，ρρ. 29-32。這些和相似化合物作為口服活性 PDE4抑制劑之全部論文為·· Η· Ochiai等人，Bioorg. Med. CHem.，2004，12(15)，4089-4100，和 H. Ochiai 等人， Chem. Pharm. Bull.，2004，52(9)，1098-1104。 EP 0 076 035 A1(美國ICI)揭示作為可用作減輕焦 20 慮和緊張狀態的寧神劑或鎮靜劑之中樞神經系統抗憂鬱劑的σ比嗤并[3，4-b] °比咬衍生物。 J.W. Daly 等人，Med. CHem. Res.，1994，4，293-306 11 201000476 和 D. Shi 等人，Drug Development Research，1997，42， 41-56揭示一系列之4-(胺基)取代之1H-吡唑并[3,4-b] °比。定-5-甲酸衍生物，包括4-環戊基胺基-1-曱基-1Η-α比唑并[3,4-b]°比啶-5-甲酸乙酯，及其於Αι-和A2A-腺苷 5 受體之親和性和拮抗劑活性，且後一論文揭示它們在 GABAa-受體通道之各種結合位置的親和性。S. Schenone 等人，Bioorg. Med. CHem. Lett.，2001 ’ 11， 2529-2531 ’ 和 F· Bondavalli 等人 ’ J. Med. CHem.，2002， 45(22)，pp. 4875-4887揭示一系列之作為Ai-腺苷受 i〇體配位體之4-胺基-1-(2-氯-2-苯基乙基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-曱酸乙酯類。 WO 02/060900 A2明顯揭示，作為治療過敏性、發炎性或自體免疫失調或疾病之MCP-1拮抗劑，一系列具有-C(0)-NR4-C(0)-NR5r6取代基之雙環雜環化合 15 物，包括具有-C(0)-NR4-C(0)-NR5r6基作為5-取代基且在1-、3-、4-、及/或6-位置視需要經取代之°惡π坐并 [5，4-b]0比咬類和1H-0比唾并[3，4-b] °比咬類（名為。比唾并 [5,4-b]吼咬類）。具有-C(0)NH2取代基替代 -C(0)-NR4-C(0)-NR5r6取代基之雙環雜環化合物在 20 WO 02/060900 中據說是作為在-C(0)-NR4_C(0)-NR5r6 取代之化合物的合成中的中間物。參見WO 02/081463 A1的相似MCP-1拮抗劑。 WO 00/15222 (Bristol-Myers Squibb)特別揭示尤其是在環系統之5-位置具有C(0)-Xi基和在4-位置之 25 Ει基的吡唑并[3,4-b]吡啶。尤其，Xi可例如為-〇r9、 -N(R9)(Ri〇)或-N(R5)(-A2-R2)，和 Ει 可例如為-ΝΗ-Αι- 12 201000476 環烷基、-ΝΗ·Α卜取代之環烷基或-NH-A卜雜環；其中 A1為1至10個碳的伸烷基或經取代之伸烷基橋聨和 A2可例如為直接鍵或1至10個碳的伸烷基或經取代之伸烧，橋聨。該等化合物被揭示為可用作cGMP磷酸 5 二§|酶(特別是roE型V)之抑制劑，且用於治療各種 cGMP-有關之疾病例如勃起障礙。 H. de Mello ’ A· Echevarria，等人，J. Med. CHem.， 2004 ’ 47(22) ’ 5427-5432，揭示 4-苯胺基_ih-吡唑并 [3,4_b]吡啶5-羧酸3-甲酯或3-苯酯類作為可能的抗利 ίο 什曼原蟲(Leishmania )藥。 WO 2004/056823 A1 (PCT/EP2003/014867，申請於 2003年12月19日，公開於2004年7月8日，葛蘭素集團公司），且其以全文以引用方式合於本文中，揭示和主張具有4-NR3R3a基(R3a較佳地為H)且在吡唑并 15 [M-b]吡啶之5-位置具有Het基的吡唑并[3,4-b]吡咬化合物或其鹽’其中Het通常為5-員視需要經取代之雜芳基。 WO 2004/056823 A1也揭示這些化合物作為pj)E4 抑制劑和用於治療及/或預防尤其是COPD、氣喘或過敏 20 性鼻炎之用途。 WO 2004/024728 A2 (PCT/EP2003/011814，申請於 2003年9月12曰，公開於2004年3月25曰，葛蘭素集團公司）’揭示具有下列通式之°比°坐并[3,4-b]11比啶。 13 201000476

在WO 2004/024728 A2中，吡唑并[3,4-b]吡啶化合物被揭示為PDE4之抑制劑。WO 2004/024728和WO 5 2004/056823 被記錄在 Expert Opin. Ther. Patents，2005 (January edition)，15(1)，111-114 中。 WO 2005/058892 A1 (PCT/EP2004/014490，申請於 2004年12月17曰，公開於2005年6月30日，葛蘭素集團公司）揭示用作治療發炎或過敏性病例如 ίο COPD、氣喘、風濕性關節炎、過敏性鼻炎或異位性皮膚炎之PDE4抑制劑的吡唑并[3,4-b]吡啶化合物。另外的η比唑并[3,4-b]吡啶化合物及其作為PDE4抑制劑之用途係揭示於專利申請案WO 2005/090353 A1 (PCT/GB2005/000976) 、 WO 2005/090348 A1 15 (PCT/GB2005/000983) 、 WO 2005/090354 A1 (PCT/GB2005/000987)、及 w〇 2005/090352 A1 (PCT/EP2〇〇5/0〇3〇38)(全部葛蘭素集團公司）中。 PCT/EP2005/003038 、 PCT/GB2005/000987 和 PCT/GB2005/000983 全部申請於 2005 年 3 月 15 日。 20 W0 03/087064係有關具有M3蕈毒鹼受體之拮抗作用和PDE4之抑制作用的化合物，其具有下式： 14 201000476 Υ JL /R3 R1 人 Ν人 N、"-K5 R6

Ra 其中，尤其，Y為-NH-R2或 V Rb。二篇後來的論文描述引導化合物鼻内劑量之後的活體外輪廓和活體内活性。Provins, L.，等人，Bioogranic & Medicinal

Chemistry Letters，16 : 1834-1839 (2006)，和 Provins，L. 等人 ’ Bioogranic & Medicinal Chemistry Letters，17 : 3007-3080 (2007)。雖然預示資料註明化合物不顯示遞送由各分子目標最佳化的化合物所顯示之活體内輪廓的活體外輪廓。 W品要用治療及/或預防呼吸道疾病（例如慢性阻塞性肺臟疾病（C〇PD)、氣喘或發炎或過敏性病例如鼻炎（例如過敏性鼻炎）、異位性皮膚炎或牛皮癖)之 u 3 PDE4之抑制活性和蕈毒鹼拮抗劑活性之組合的強 15 ⑴ -Ν

囚此度和=益之化合物。本發明係關於提供具有二種活性之雙重藥效團的新穎概念。【發明内容】和醫::::供式(1)之新穎化合物’及包含式⑴化合物了接党的載劑或稀釋劑之醫藥組成物。式⑴之化合物係以下列結構表示： 15 20 201000476

Γ、LINK’ 1、

N I R Λαγ；ΑΓ： (‘R6 其中 LINK ((CReRe)s3-(CRf=CRf)vl-(CRgRg))s4-X3-((CReRe)t2-( CRf=CRf)v2-(CRgRg))t3 ；

Xi為氧或N(R4a); X3為視需要經取代之雜芳基環； R4a為氫、曱基或乙基； R5a為氮、曱基或乙基； 10 Z 係選自由 C(O)、s(0)q、C(0)NH、及 C(0)0 所組成之群組； Z1 係選自由 C(O)、s(0)q、HNC(O)、及 OC(O)所組成之群組； η為具有1、2或3之值的整數； 15 m為0或具有1或2之值的整數； q為0或具有1或2之值的整數； v為具有1至5之值的整數； vl為0或1至5之整數； v2為0或1至5之整數； 20 S3為0或整數1至5 ; s4為0或1至5之整數； t2為0或1至5之整數； 16 201000476 t3為0或1至5之整數；

Re、Rf和Rg在每次出現時係獨立選自氫或Cl_4烷基； Rl係選自由CU3烷基、_CH2_Cl_2氣烷基、及 -CH2CH2OH所組成之群組； R2係選自由氫原子、Cl_4烷基、Cl_2氟烷基、環丙基、環丁基、及(環丙基）甲基-所組成之群組； 10 R3係選自由視需要經取代之C4_7環烷基、視需要經取代之單-不有飽和-C5_7環烯基、視需要經取代之亞式 (aa)、（bb)或(cc)之雜環基、及亞式(仙）、及(ee)之雙環基所組成之群組，

(aa) (bb) (cc) (dd) 或（ee) nl為具有1或2之值的整數； n2為具有1或2之值的整數； Y 為 Ο、S、S〇2 或 NRlOa ; 15

Rl〇a為氫原子（Η)、甲基、c(0)NH2、C(O)-曱基或 C(0)-Ci氟烷基； Y1、Y2和Y3獨立地為ch2或氧，其限制條件為不超過一個Y1、Y2和Y3為氧；及其中當R3為C4_7環烷基時，其在環碳上視需要經一或二個獨立地選自側氧(=0) ; OH ;曱氧基；Cl氟烷氧基；NH2;Ci-2 烷基；Cl 氟烧基；-CH2〇H;-CH(Me)OH; -CH2CH2OH ; -CH2NH2 ; -C(0)0H ; -C(0)NHR24，其中R24為Η或甲基；-C(O)甲基；氟；羥亞胺基(=N-〇H); 20 201000476 或(Cl-2烧氧基）亞胺基(=N-OR26 ’其中r26為Ci_2烧基）之取代基取代；及其中任何OH、甲氧基、氟烷氧基或Nh2取代基不鍵結至其鍵結至式⑴之_NH_基的R3環碳；和C4_7環烷 5 基之環碳上的任何〇H、曱氧基、氟烷氧基

-CH2〇H-CH(Me)〇H-CH2CH2〇H-CH2NH2 或-C(0)0H 取代基係在R3環丁基環之3_位置；或在r3環戊基環之3-或4-位置；或在r3環己基環之3_、4_或5_位置；或在R3環庚基環之3_、4_、5_或6_位置； ίο 及如果C4-7環烧基在環碳上經_c(〇)NHR24或_c(〇)曱基取代基取代，則其係在R3環丁基環之3-位置；或在 R3裱戊基環之3_或4_位置；或在r3環己基環之位置，或在R3環庚基環之3-、4-、5-或6-位置（其中，就此而言，R3環烷基環之卜位置被認是至式（ι)中'_nh_ 15 之連接點，也就是連接至式⑴中之-NH-的環原子）；及其=’當R3為視需要經取代之亞式㈣、⑽)或㈣之雜環基時，則R3為在環碳上視需要經一個或二個側氧（〇)取代基取代之亞式(aa)、（bb)或(ee)之雜環基；及其中，當R3為視需要經取代之單-不飽和_c5_7環稀 20 基時’則壤稀基在環碳上視需要經-個為氟或曱基之取代基取代，和結至式⑴t_NH_基的r3環碳鍵不參與烯基雙鍵中； Μ 1 ΑΓι和Ar2係獨立地選自由視需要經取代之笨基和要經取代之單環雜芳基所組成之群組；而 25 R6 為 NR7R8 ’ 或為亞式(ff)、（gg)、（hh)、（ii)、(jj)、（kk)、 (11)、加111)或(如)之雜環基：） 18 201000476

V

Raf^bRb N /s N-Rc

N-Rga

RaRaRbRb (ff) . Rai R3lRbKD Rb (hh)

或 5 R6為視需要經取代之包含一或二個氮的C5-C7員環或對應包含一或二個氮的雙環； R9係選自由氫、視需要經取代之Ci-6烧基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Ci-2烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基C卜2烷基、 10 視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Ci-2烧基、及C(0)Ci-2烷基所組成之群組； R9a係選自由氫、視需要經取代之Cl-6烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Ci-2烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基Ci-2烷 15 基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Cl-2 烧基、及C(0)Ci-2烧基所組成之群組； 19 201000476

Rd在每次出現時係獨立選自由氫、經基、視需要經取代之C卜6烷基、胺基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Cl_2烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Cl_2烷基、視需要經取代之雜芳基而 5 視需要經取代之雜芳基Ci-2烷基、=〇、C(〇)c卜2燒某、 OC(〇)Rn、及 C(0)N(Rl〇)2所組成之群組； 1^5和R】6在每次出現時係獨立選自氫或Cl_4烷基；

Rn在每次出現時係獨立選自由視需要經取代之Cl 4烷基、視需要經取代之C3-7環烷基、視需要經取代之7 10 環烷基Cl-4烷基、視需要經取代之芳基、視需要經= 代之芳基C卜4烷基、雜環、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Cl-4烷基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基Ci-4烷基所組成之群組； Ra在每次出現時係獨立選自由氫、視需要經取代之 15 C卜4烷基、視需要經取代之CP環烷基、視需要經取代之C3-7環烷基-Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、NR15r16Ci_4 烷基、S(0)qCl_4 烷基、=0、-CH(O)、C(0)2Ci_4 燒基、 C(0)N(Rl〇)2、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Cl_4烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代 2〇之雜環Cl-4烷基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基Cl-4烷基所組成之群組；

Ral在每次出現時係獨立選自由氫、鹵素、視需要經取代之Cl-4烷基、視需要經取代之CP環烷基、視需要經取代之CP環烷基Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、NR R 、 25 NR15R16Cl-4 烷基、S(0)qCi_4 烷基、羥基、=〇、_CH(〇)、 C(0)2Cl-4 烷基、〇C(0)R]7、C(0)N(Ri〇)2、視需要經取 20 201000476 代之芳基、視需要經取代之芳基Cl_4烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Cl_4烷基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基Cl_4烷基所組成之群組； 5 在每次出現時係獨立選自由氫、視需要經取代之 C1-4烷基、視需要經取代之c3 7環烷基、視需要經取代之（：3·7環烷基ci_4烷基、Cl-4烷氧基、NR15R16Cl-4 烧基、S(0)qCi_4 烧基、=〇、-CH(〇)、C(0)2Cl-4 烷基、 C(〇)N(R10)2、視需要經取代之芳基、視需要經取代之 10 芳基Cl-4烧基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Ci_4烷基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基Cl-4燒基所組成之群組；

Rbl在每次出現時係獨立選自由氫、鹵素、視需要經取代之Cl-4烷基、視需要經取代之C3 7環烷基、視需要 15 經取代之C3-7環烷基Cl-4烷基、Ci-4烷氧基、NR15Ri6、 NR15R16Ci_4 烧基、S(0)qCi_4 烧基、羥基、=〇、_CH(0)、 C(0)2Ci-4 烧基、0C(0)R17、C(0)N(Ri〇)2、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Ci-4烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Cl_4烷基、視需要 20 經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基Cl-4烷基所組成之群組；

Rc在每次出現時係獨立選自氫或Cl_4烷基；

Rl0在每次出現時係獨立選自氫或C1 -4烧基；

Rl3a係選自氫或Ci-2烷基； 25 R13係獨立地選自由氳、C卜2烧基、-CH2〇H、 -CH(CH3)〇H、-CH2CH2OH、OH、及=〇所組成之群組； 21 201000476 x 為(C(R13))P 或(CReRe)sl-X2-(CRfRf)s2 ; X2 為 NRi3a、〇、S(0)m 或 C(O); 8為〇或為具有1或2之值的整數； si為0或具有1至2之值的整數； s2為0或具有1至2之值的整數，其限制條件為當％為下列亞式（ff)、⑻、（jj)和（11)之雜環基，和^為 NRl3a、〇或S(0)m和m為0或1時，則S2為！气2 或 X 為(CH(R13))P ; P為具有1或2之值的整數； t為具有1至4之值的整數； tl為0或具有1至4之值的整數；

Rll和R12係獨立地選自氫或Cl-4烷基； R4和R5係各自獨立地選自由氫、視需要經取代之c 1 4 烷基、視需要經取代之C3-C7環烷基、視需要經取代之 C3-C7環烷基Cl_4烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Cl-4烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Ci_4烧基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基Cl_4 烷基所組成之群組；汉7係選自氳或視需要經取代之Cl-4烷基； R8 為(CRdlRdl)t - NR11R12 或(CRdlRdl)u - R14 ;

Rdi在每次出現時係獨立選自由氫、視需要經取代之 C卜4烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜環所組成之群組；及 Ri4係選自由Cl-4烷基、C3-C6環烷基、視需要經取代之雜環、及視需要經取代之雜芳基部分所組成之群組； 22 201000476 或其醫藥上可接受的鹽。

…本U提供-種治療蕈毒驗乙醯膽鹼受體㈣哪) 凋即之疾病(其中乙醯膽鹼結合 m A 醋酶型IV(PDE4)調節之疾病（因此化合物也結合至 =同型之方法，其包含將有效量之式⑴化合物或其:樂上可接受的鹽投藥至需要其之哺乳動物。，⑴之化s物或其醫藥上可一於治療及/或肋魏動物之發炎及/或過雜病 10 15 ，本發明化合物範圍内之一或更多特定化合物經又樂之吸入路役可適合於用作雙重pDE4/mAc收抑制劑。、本發明之化合物提供單—化合物，其具有各藥效團以平衡方絲佳化各分子目標之屬性。賴得活體内輪廓允許在上述劑量範圍内於二目標之作用（例如 PDE-IV之抑制作用和mAChR之拮抗作用）的效能和期間現也了月b製備一種可開發用於治療至少二個複雜疾病病因之觀點（例如發現於疾病例如c〇pD和氣氣管收縮和發炎）的化合物。而支本發明係有關—種在一個分子中保有橫跨兩種藥理基團的效力之具有雙重藥效ffi之新穎概念。本發明之另一觀點為除了保有雙重藥理活性之外，化合物商業活性。在本叙明之一具體實例中化合物可投藥至需要其之哺礼動物，適當地每日一到四次，和較佳地每日治療一次或二次、適當地，化合物被局部或藉由吸收C經由鼻子或嘴）投藥以用於治療及/或預防一種先前已有用 23 25 201000476 任·一樂效團相關治療之疾病。為了在本文中之目的局部投藥包括皮膚和肺組織二者。在此特別的例子中，PDE4 或M3調節疾病。通常此將為發炎及/或過敏性病，例如 COPD、氣喘、成人呼吸窘迫徵候群、鼻炎、過敏性鼻 5 炎、異位性皮膚炎、蓴麻疹、過敏性結膜炎、牛皮癬、潰瘍性結腸炎或克隆氏病之治療。一或多個在本發明化合物範圍内之特定化合物可適合於用作經由吸入投藥路徑的雙重PDE4/mAChR抑制劑。 ίο 一或多個在本發明化合物範圍内之特定化合物可適合於用作經由鼻内投藥路徑的雙重PDE4/mAChR抑制劑。一或多個在本發明化合物範圍内之特定化合物可適合於用作經由局部投藥路徑的雙重PDE4/mAChR抑 15 制劑。在式(I)之化合物中，R1係適當地選自Ci_3烷基、 -CH2-Ci_2氟烷基或-CH2CH2OH。在本發明之一具體實例中Rl係適當地選自Ci_3烷基，例如曱基、乙基、正-丙基或異丙基。在另一具體實例中R1為乙基。 2〇適當地，R2為氫、Ci_4烷基，例如曱基、乙基、正-丙基、異丙基或正-丁基、Ci_2氟烷基、環丙基、環丁基或（環丙基）曱基-。在本發明之一具體實例中，R2 為曱基、乙基、正-丙基、異丙基或正-丁基。在本發明之另一具體實例中，R2為乙基。 25 適當地，R3為視需要經取代之C4-7環烧基或視需要經取代之單-不飽和-C5-7環稀基或視需要經取代之 24 201000476 亞式（aa)、（bb)或（cc)之雜環基或亞式（dd)或（ee)之雙環

5 適當地，nl和n2係獨立地選自具有1或2之值的整數。適當地，Y為Ο、S、S〇2或NRl〇a。在本發明之一具體實例中Y為Ο。適當地，Rl〇a為氫原子(η)、甲基、C(0)NH2、C(O)-ιο 甲基或C(0)-Ci氟烷基。適當地’Y'Y2和Y3係各自獨立地選自CH2或氧，其限制條件為只有一個Υ1、Υ2和Υ3為氧。當R3為視需要經取代之C4-7環烷基時，則C4-7 環烷基環在環碳上視需要經一或二個獨立地選自側氧 15 (=〇) ; OH ;甲氧基；Cl氟烷氧基；NH2 ; Ci_2烷基；

Cl 氟烷基；-CH2〇H ; -CH(Me)OH ; -CH2CH2OH ; -CH2NH2 ; -C(0)0H ; -C(0)NHR24，其中 R24 為 Η 或曱基；_C(0)甲基；氟；羥基亞胺基(=Ν-ΟΗ);或(Ci_2 烷氧基）亞胺基(=N-OR26，其中r26為Ci_2烷基)之取 2〇代基取代；且其中任何OH、曱氧基、氟烷氧基或NH2 25 201000476 取代基不鍵結至其鍵結至切)之视基的r3環石炭。 5 10 15 20 ^ R3為，需要經取代之亞式㈣、⑽)或㈣之雜 %土時’則R 4在環碳上視需要經__或二個側氧〇取代^取代之亞式(aa)、（bb)或㈣之雜環基。）虽R3為視需要經取代之單_不飽和_C5_7 時’則環稀基在環碳上視需要經—為氟或甲基之取代二取代’且鍵結至灿之·NH_基的Μ環碳*參與環稀美雙鍵。土在本發明之一具體實例中當r3為亞式(脱)及γ ，10之雜環基時’則Rl0不為c(〇)_甲基或c叫A 氣炫基；及當R3為亞式(bb)之雜環基及γ為nr1〇時，則Rl〇不為甲基；及當r3為亞式㈣之雜環基時，則 Y為f、S、S02或NRl〇,其中Rl0為H或曱基。、 ^當R3為視需要經取代之C4-7環烷基時，則任何在環碳上之-C(〇)NHR24或_C(0)R25取代基為：在r3環丁基％之3-位置；或在R3環戊基環之3_或4_位置；或在R3裱己基環之4-位置；或在R3環庚基環之3_、4_、 5-或6-位置（其中，就此而言，r3環烷基環之位置被認是至式（I)中-NH-之連接點，也就是連接至式⑴中之 -NH-的環原子)）。當為視需要經取代之C‘7環烷基時，則任何在環石厌上之OH、甲氧基、氟烧氧基、_CH2〇h、 -CH(Me)〇H、-Ch2CH2OH、-CH2NH2 或-C(〇)〇H 取代基為：在R3環丁基環之3_位置；或在r3環戊基環之 3-或4-位置；或在r3環己基環之3·、4•或孓位置；或在R3環庚基環之3-、4-、5-或6-位置。 26 25 201000476 在本發明之一具體實例中R3為亞式(bb)和(cc)。在本發明之另一具體實例中R3為亞式(bb)和(cc)，且nl 和n2獨立地為1或2。在另一具體實例中，γ為〇，且 nl和n2為1。 5 在本發明之一具體實例中R3為亞式(bb)。在另一具體實例中R3為亞式(bb)，和Y為〇。在另一具體實例中R3為亞式(bb)，Y為Ο，和nl為1。適當地，Χι為氧或N(R4a)。在本發明之一具體實例中 X 為 N(R4a)。 10 適當地，R4a為氫、曱基或乙基。在本發明之一具體實例中R4a為氫或曱基。在本發明之另一具體實例中 R4a為氮。適當地， LINK 為 ((CReRe)s3-(CRf=CRf)vl-(CRgRg))s4-X3-((CReRe)t2-( 15 CRf=CRf)v2-(CRgRg))t3。適當地’ X3為視需要經取代之雜芳基環。該雜芳基環係適當地選自視需要經取代之C5-C7單雜芳基環或視需要經取代之C8-C12稠合雙環雜芳基環。應了解只有一個稠環可為芳族，且其他部分飽和或飽和並包含一 20 個或更多額外雜原子，適當地一或二個雜原子選自氧、氮或硫。也應了解在非芳族系統中環氮可視需要經C1_6 烷基或C(0)R18部分取代’其中ri8為氫、C1_6烷基、 C3-7環烷基、環烷基cl_4烷基、芳基或芳基C1_4烷基。非芳族環系統中之環硫原子也可氧化成亞磺醯基或 25 確酿基衍生物。出現在本文中之術語“雜芳基環，，、“雜芳基部分，，， 27 201000476 和“雜芳基，，可交換地使用。LINK雜芳基環之適當例子包括(但不限制於)呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、 °惡哇基、η塞唾基、異鳴嗅基、異σ塞唾基、咪唾基、Π比唾基、嗓二吐基、喔售二唆基、三峻基、四唾基、售二唾 5 基、吡啶基、嗒警基、嘧啶基、吡警基、三警基、及尿嘴α定。 10 15 20 LINK雙環稠合芳族環之適當例子包括（但不限制於)叫卜朵基、異吲哚基、吲唑基、吲警基、氮雜吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉^、僚啶基、唓啉基、嘌呤基、及呔警基。包含非芳族環之LIN K雙軸⑽統的適當例子包括（但不限制於朵啉、二氫節基、丨，4_二嗔英並 _*。)[2,3青比m喔英並[2,3_物南或i，4-二 °惡英並[2,3-c]嗟吩。在本贫明千link雜芳基係選自吡啶 (例如2-t定基、3-喊基或4“比咬基）、錢、咬〇南、嘆吩基、。叫、^二錢郎〜]料或苯并味吐。 unk雜絲環可視f要經部*(γ4)η3取代，其中Υ4在母次出現時係獨立選自氯、齒素、經基、C1_4 烧基或Cl_4燒氧基。應該指出的是Y4部分可在稠合雙環系統之任一環上經取代。 _’n3為具有】至4之值的整數。適田地Re、Rf和Rg在每次出現時侧立選自氫或Cl·4炫基。在本發明之〜具體實例中Re、Rf和Rg 全部為氫。 28 25 201000476 適當地，vl為0或1至5之整數。在本發明之一具體實例中，vl為0。適當地，v2為0或1至5之整數。在本發明之一具體實例中，v2為0。 5 適當地，S3為0或整數1至5。在本發明之一具體實例中，S3為0。適當地，s4為0或1至5之整數。在本發明之一具體實例中，s4為0。適當地，t2為0或1至5之整數。在本發明之一具 ίο 體實例中，t2為0。適當地，t3為0或1至5之整數。在本發明之一具體實例中，t3為0。在本發明之一具體實例中，vl、v2、s3、s4、t2和 t3全部為零。 15 適當地，Z 係選自 C(O)、S(0)q、C(0)NH 或 C(0)0。適當地，Z1 係選自 C(0)、S(0)q、HNC(0)或 OC(O)。在本發明之一具體實例中，Z和Z1皆為C(O)。在本發明之另一具體實例中Z為C(O)和Z1為S(0)q。在本發明之另一具體實例中Z為C(O)和Z1為HNC(O)。 2〇在本發明之另一具體實例中Z為C(O)和Z1為OC(O)。

在本發明之一具體實例中，Z和Z1皆為S(0)q。在本發明之另一具體實例中Z為S(0)q，和Z1為C(O)。在另一具體實例中Z為S(0)q，和Z1為HNC(O)。在另一具體實例中Z為S(0)q，和Z1為OC(O)。在另一具體實 25 例中Z為C(0)NH和Z1為C(O)。在另一具體實例中Z 為C(0)NH和Z1為S(0)q。在另一具體實例中Z為 29 201000476 C(0)NH和Z1為S(0)q。在另一具體實例中Z為C(0)NH 和Z1為OC(O)。在另一具體實例中Z為C(0)0和Z1 為HNC(O)。在另一具體實例中Z為C(0)0和Z1為 C(0)。在另一具體實例中乙為C(0)0和Z1為S(0)q。 5 在另一具體實例中Z為C(0)0和Z1為HNC(O)。在另一具體實例中Z為C(0)0和Z1為OC(O)。適當地，當 Z或Z1為S(0)q時，q為2。適當地，q在每次出現時係獨立選自〇或具有1或2之值的整數。在本發明之一具體實例中當Z為S(0)q時，q為2。在本發明之另一 10 具體實例中當Z1為S(0)q時，q為2。在本發明之另一具體實例中當時Z和Z1皆為S(0)q，q為2。適當地，R5a為氫、曱基或乙基。在本發明之一具體實例中R5a為氫。適當地，v為具有1至5之值的整數。在本發明之 15 一具體實例中v為1。適當地，An和Ar2係獨立地選自由視需要經取代之苯基和視需要經取代之單環雜芳基所組成之群組。在一具體實例中，Ar!和Ar2係獨立地選自視需要經取代之芳基。在另一具體實例中八1^和Ar2皆獨立地選自視 20 需要經取代之苯基。

Ar!和Ar2在每次出現時係獨立地經下列取代一或多次，適當地1至4次：鹵素，例如氟、氣、溴或碘；氰基；經基；經經基取代之C1-4烧基；Cl-4烧氧基，例如曱氧基或乙氧基；S(0)m’Cl-l〇烷基，其中m’為0、 25 1或2,例如曱硫基、曱基亞醯基或曱基磺醯基；胺基、單或二-經取代之C1 -2烧胺基；C1 -4烧基，例如曱基、 30 201000476 乙基、丙基、異丙基或三級-丁基；C2-4烷基烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基或2-曱基-1-丙烯基；或鹵取代之C1-4烷基，如CH2F、CH2CH2F或CF3。在本發明之一具體實例中視需要之取代基係獨立地選自鹵 5 素、烷基、烷氧基或氰基。在另一具體實例中視需要之取代基係獨立地選自氟、氯、曱基、曱氧基或氰基。

Ar!和Ar2之適當雜芳基環的例子包括（但不限制於) 吱喃基、°比喃基、嗟吩基、吼13各基、噁唾基、嗟σ坐基、異°惡°坐基、異σ塞°坐基、13米α坐基、13比β坐基、σ惡二唾基、。惡 ίο 嗟二σ坐基、三唾基、四。坐基、。塞二σ坐基、d比咬基、塔口井基、嘧啶基、吡畊基，和三畊基。在本發明之一具體實例中雜芳基環為σ比咬。在本發明之一具體實例中，Ar]和Ar2皆獨立地選自視需要經取代之芳基，較佳地視需要經取代之苯基。 15 在本發明之一具體實例中八^和Ar2皆獨立地選自視需要經取代之苯基。在本發明之一具體實例中，Ar2環為苯基。在本發明之一具體實例中，Arl環為雜芳基環。在另一具體實例中Arl環為吼啶環。 20 在本發明之另一具體實例中，Arl環為視需要獨立地經i)素、烷基、烷氧基或氰基取代一或多次之苯基。在另一具體實例中Arl環為視需要獨立地經氟、氯、曱基、曱氧基或氰基取代一或多次之苯基。在本發明之另一具體實例中，Ar2環為苯基，和 25 Arl環為視需要獨立地經鹵素、烷基、烷氧基或氰基取代一或多次之苯基。 31 201000476 為了本文之目的，當Aq為苯基環時，在Ar〗部分上編號之環位置如下所示： R5

5 在一具體實例中Ar!環在5-或在6-位置經單取代。在另一具體實例中如果Ari環為二-取代，則其在5和 6-位置經取。 10 在一具體實例中，Ar!l環為視需要經取代之苯基環。在另一具體實例中苯基環係經下列取代一或多次，適當地1至2次：鹵素、氰基或Cl-4烧氧基。在另一具體實例中，ΑΓι環為苯基或在6-位置視需要經例如氟或曱氧基取代之苯基。適當地，R6為NR7R8或為亞式(ff)、（gg)、（hh)、 (ii)、（jj)、（kk)、（11)、（mm)或(nn)之雜環基： 15

V

Do Ra RbphRa^sRb N-Rr

N

Ra^b1 N-R9a

RaRaRbRb ⑻

32 201000476

或

R6為視需要經取代之包含一或二個氮的C5-C7員環或對應包含一或二個氮的雙環。 10 適當地，當R6為視需要經取代之包含一或二個氮的C5-C7員環或對應包含一或二個氮的雙環時，該環包括環氮位置從亞式（ff)至(nn)之變化。例如，在式（ff)中，氮在1-4位置，其他選項包括1-3或1-2氮具有同樣地經取代之Ra、Rb、Rbl、R9、等等取代基。一些這些例示環系統顯示於下：

Ra、ibRb

V

N ,S/Rd

Ratt "

R9 Ra Ra

、等等。適當地s為0或為具有1或2之值的整數。在本發明之一具體實例中s為1或2。在本發明之另一具體實 15 例中S為1。在本發明之一具體實例中，R6為亞式（ff)之雜環 33 201000476 基，和s為1或2。在另一具體實例中，R6為亞式(ff) 之雜環基，s為1或2，和Rb獨立地選自氫或曱基。在另一具體實例中，R6為亞式〇j)之雜環基。適當地，R7係選自氫或視需要經取代之Ci-4烷 5 基。在本發明之一具體實例中R7為氫或曱基。適當地，R8 為（CRdlRdl)t - NR11R12 或 (CRdlRdl)ti - Ri4。適當地，tl為0或具有1至4之值的整數。適當地，Rdl在每次出現時係獨立選自由氫、視需 ίο 要經取代之C卜4烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜環所組成之群組。適當地，R14係選自Cl-4烷基、C3-C6環烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜環或視需要經取代之雜芳基部分。當R14為亞式(ff)、（ii)、〇j)、（11)、 15 (mm)和(nn)之雜環基時，則tl不是0。適當地，當Ri4為雜芳基時，其為包含至少一個雜選自氧、氮和硫之原子的單環五-至七-員不有飽和烴環；或包含至少一個選自氧、氮和硫之雜原子的稠合 C8-C12芳族環。 20 雜芳基環的例子包括（但不限制於）咬喃基、α比°南基、。塞吩基、α比Ρ各基、嗔α坐基、嗟。坐基、異嗯嗤基、異嗟σ坐基、11 米σ坐基、°比嗤基、°惡二σ坐基、嗔σ塞二σ坐基、三 σ坐基、四嗤基、α塞二α坐基、°比σ定基、°荅σ井基、°密σ定基、 °比0井基、三σ井基、尿°密α定、叫丨D朵基、異°引13朵基、°引σ坐基、 25 0引σ井基、氮雜弓丨11朵基、苯并嗔σ坐基、苯并味σ坐基、苯并 11塞唑基、苯并呋喃基、苯并嗟吩基、喹琳基、異喹琳基、 34 201000476 啥嗤琳基、啥嗔淋基、σ奈π定基、唓琳基、嘌吟基，和吹畊基。在一具體實例中當R14為視需要經取代之雜芳基時，其係選自視需要經取代之噻吩基、視需要經取代之 °比啶基或視需要經取代之嘧咬基。 5 適當地，當Rh為雜環時，其為包含至少一個選自氮、氧、疏或氧化硫部分(例如S(0)m，和m為0或具有1或2之值的整數)之雜原子的C3-C7單環非-芳族烴環或該雜環為稠合C8-C12飽和或部分飽和環系統，其中一個環可為芳族或雜芳族。各稠環可具有從四至七個 10 環原子。適當雜環基的例子包括（但不限制於）如上述所定義之雜芳基部分的飽和或部分飽和變型，例如四氫吼咯、四氫吡喃、四氫呋喃、四氫噻吩（包括硫部分之氧化變型）、氮呼、二氮呼、氮丙σ定基、D比嘻σ林基、π比略 σ定基、2-侧氧-1-σ比13各σ定基、3-側氧-1-α比洛11 定基、1,3-苯 15 并二σ惡茂〇^112(^0\〇1)-5-基、σ米嗤琳基、ρ米唆淀基、口引口朵琳基、σ比嗤琳基、吼。坐17定基、娘13定基、旅11井基、嗎福啉基和硫嗎福啉基（包括硫部分之氧化變型）。在一具體實例中當R14為視需要經取代之雜環時，該環為視需要經取代之旅σ定基、旅σ井基、視需要經取代之側氧六氫 2〇 -1沁氮呼或視需要經取代之3’-[(1-氮雜雙環-[2.2.2]辛 -3-基。在一具體實例中當R14為C3-C6環烷基時，其適當地選自環丙基、環戊基或環己基。在另一具體實例中當 R14為Cl-4烷基時，其為乙基、異丙基、正-丙基、正-25 丁基、二級-丁基或三級-丁基。適當地，t為具有1至4之值的整數。在一具體實 35 201000476 例中’ t為1或2。體實2地’U為^或具有U4之值的整數。在一具 ’ ti為〇或1。在另一具體實例中，ti為〇。、裔二地，Rl1和Rl2係獨立地選自氫或Cl-4烷基。、富地，Rd在每次出現時係獨立選自由靖、 10 15 20

St Cl-4炫基、視需要經取代之芳基:視需要雜芳基’和視需要經取代之雜環部分所組成之、為視需要輕取代之部分時，排除氫，該部分可獨立地經下列取代一或多次，適當地1至4次：鹵素，例如氟或氣或〇卜2烷基。在本發明之—具體每= 中Rd獨立地為氫或曱基。、只1 適當地，R9為氫、视需要經取代之Cl-6燒基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基C卜2燒基^ 視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基c 1 烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜壞C 2 烧基或C(0)Ci-2烧基。當R9為視需要經取代之q 2 烷基時，烷基係獨立地經下列取代一或多次，適當地'6 至2次：鹵素、經基、NR15R16、Cl-4烧氧基、S(〇)qd 烷基。在本發明之一具體實例中，R9為氫或甲基。4 適當地，R9a為氫、視需要經取代之Cl_6燒基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Cp2 _ 基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳& C1 -2统基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Cl-2烷基、^0)(^-2烷基。在本發明之一具體實例中，R9a為氫或視需要經取代之Cl-3烷基。適當地’ Ra在每次出現時係獨立選自氫、d4户 36 25 201000476 基、C3-7%烧基、C3.7環烧基Cl-4燒基、Cl-4烧氧基、 NR15R16Cl，4 烷基、S(0)qCl-4 烷基、=〇、_CH(0)、 C(0)2Cl-4 烷基、〇C(0)Cl-4 烷基、C(〇)N(Rl〇)2、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Cl_4烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Cl_4烷基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基C1_4 烧基。在一具體實例中，Ra獨立地為氫或甲基。適當地’ Ral在每次出現時係獨立選自氫、鹵素、視茜要經取代之C1 -4炫》基、視需要經取代之c3 7環烧基、視需要經取代之Cy環烷基Ci-4烷基、Cl_4烧氧基、NR15R16、NR15R16Cl-4 烷基、SCO'dy 烷基、羥基、=0、-CH(0)、C(〇)2Cl_4 烷基、〇c(〇)R】7、 C(〇)N(Ri〇)2、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Ci-4烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環C1-4烷基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基C1-4烷基。在一具體實例中，Ra獨立地為氫或曱基。適當地，Rb在每次出現時係獨立選自氫、視需要經取代之Cl-4烷基、視需要經取代之c37#、pi、視需要經取代之h環炫基Cl_4院基、^ =基視 NR!5R16Cl-4 烧基、S(〇)qCi_4 烧基、=〇、_ch(〇).、 C(0)2Ci_4烷基、C(O)N(R10)2、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基CU4烷基、視需要經取代^雜環、視需要經取代之雜環Ci_4烷基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基Cl•伐基。在本發明之一具體實例中，Rb係獨立選自氫或甲基。 37 201000476 適當地，Rbl在每次出現時係獨立選自氫、鹵素、視需要經取代之C1-4烷基、視需要經取代之c3 7環烷基、視需要經取代之Cw環烧基Cl_4烷基、Cl_4烷氧基、NR15R16、NR15R16Cl-4 烷基、s(〇)qd_4 烷基、羥 5 基、_〇、-CH(0)、C(0)2Cl-4 烷基、〇c(0)R]7、 C(0)N(Rl〇)2、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Cl-4烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Ci-4烷基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基C1 ·4烧基。在本發明之一具體實例 1〇中’ Rbl係獨立選自氫或曱基。適當地，Rd在每次出現時係獨立選自氫、羥基、視需要經取代之Cl-6烷基 '胺基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Ci-2烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環C卜2燒基、視需要經取代 15 之雜芳基、視需要經取代之雜芳基C卜2烧基、=〇、 C(〇)Ci-2 统基、〇C(0)R]7 或 C(〇)N(Ri〇)2。當 Rd 為視茜要經取代之Cl-6烧基時，烧基係獨立地經下列取代一或多次’適當地1至2次：鹵素、經基、nri5R16、 Cl-4烧氧基、S(0)qCl-4烧基。在本發明之一具體實例 2〇中，Rd為氫或曱基。適當地’ Rc在每次出現時係獨立選自氫或Cl_4烷基。適當地，Rl〇係獨立選自氫或Ci_4烷基。適當地’ R〗5和R]6係獨立地選自氫或Cl_4烷基。 25 在本發明之一具體實例中Rl5和R16為氫或甲基。適當地’ Rn係選自視需要經取代之Ci_4烧基、視 38 201000476 需要經取代之C3-7環烷基、視需要經取代之C3_7環燒基Cl-4烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基C卜4烷基、雜環、視需要經取代之雜環、视需要經取代之雜環Ci-4烷基、視需要經取代之雜芳基、及 5 視需要經取代之雜芳基Ci-4烷基。適當地，X 為(C(Rl3))P 或(CReRe)sl- X2-(CRfRf)s2 適當地，X2 為 NRi3a、〇、S(0)m 或 C(O)。適當地，R13係選自氫、C卜2烷基、-CH2〇H、 -CH(CH3)OH、-CH2CH2OH、OH 或=0。在本發明之一 1〇具體實例中R13為氫。適當地，Rl3a係選自氫、C卜2烷基。在本發明之一具體實例中R13為氫。適當地，si為0或具有1至2之值的整數。在本發明之一具體實例中si為〇。 15 適當地，s2為0或具有1至2之值的整數。然而，當R6為亞式(ff)、（ii)、（jj)和（11)之雜環基，和X2為 NRl3a、〇或S(0)m(及m為0或1)時，貝，j S2為1或2 I 或 X 為（CH(R13))P 基。適當地，ρ為具有1或2之值的整數。 2〇適當地，q為〇或具有1或2之值的整數。適當地，η為具有1、2或3之值的整數。適當地，叱為具有1至3之值的整數。適當地’ m為0或具有1或2之值的整數。適當地’ Y4在每次出現時係獨立選自氫、鹵素或 25 cl-4烷基、C3-C7環烷基或C3-C7環烷基Ci-4烷基。在本發明之一具體實例中Y4為氫，及巧為i。 39 201000476 適當地，R4和R5係獨立地選自由氫、視需要經取代之…烧基、視需要經取代之C3_C7環烧基、視需要經取代之私7環絲燒基、贼要經取代之雜環、視需要經取代之雜環C] 4拎盆 _ Λ , 丄-4坑基、視需要經取代之C2-4烯基、視需要經取代之关糞、& 方基、視需要經取代之芳基Ci-4烷基、視需要經取代之雜〈4方基、及視需要經取代之雜芳基Ci-4烷基所組成之群組。在一具體實例中R5為氫，及n盔，如曰a 例中R4為氫或Cl-4烷基。在另— R5皆為氫，及η為1 夂n為1。在一具體實 10 15 20 具體實例中，R4和在本發明之-具體實例中，R3為嗎福琳基，χι為 N(R4a) ’ Z 為 C(O)，Z1 為 C(〇) ’ n 為 1，v 為】，為氫、Arl和Ar2為視需要經取代之苯基環，χ為 (C(R13))p，R13 為氫，m 為 i，s3、讨、s4、t2、ν2 和 t3全部為零。一在另一具體實例中，Rl為Cl_4烷基，r2為Cl_4 烷基，R3為嗎福啉基，χι為N(R4a)，z為c(〇)，ζι 為C(〇) ’η為Ι,ν為1，R5為氫、Ari和Ar2為視需要經取代之苯基環、（C(R13))p，R13為氫，m為1，s3、 vl、s4、t2、V2和t3全部為零。在另一具體實例中，R1為Cl_4烷基，R2為Cl_4 烧基’ R3為嗎福啉基，XI為N(R4a)，Z為C(O)，Z1 為C(〇) ’ η為1，v為1，R5為氫，Arl和Ar2為視需要經取代之苯基環、（c(R13))p，R13為氫，m為卜s3、 vl、s4、t2、V2 和 t3 全部為零，和 R6 為 NR7R8。在另一具體實例中，Rl為CM烷基，R2為Ci_4 25 201000476 烷基，R3為嗎福啉基，XI為N(R4a)，Z為C(O)，Zl 為C(O)，η為1，v為1，R5為氫、Arl和Ar2為視需要經取代之苯基環、（C(R13))p，R13為氫，m為1，s3、 vl、s4、t2、v2和t3全部為零，和R6為視需要經取代 5 之包含一或二個氮的C5-C7員環或對應包含一或二個氮的雙環或為亞式(ff)、（gg)、（hh)、（ii)、（jj)、（kk)、（11)、 (mm)或(nn)之雜環基。在另一具體實例中，Rl為d_4烷基，R2為Ci_4 烷基，R3為嗎福啉基，1為N(R4a)，z為C(O)，Z1為 ίο C(O) ’ η為1，v為1，r5為氫，Arl和Ar2為視需要經取代之笨基環，（C(R13))p，R13為氫，m為1，S3、 vl、s4't2、v2和t3全部為零，和LINK為視需要經取代之VI比咬。本發明之另一具體實例為式(la)、（lb)和（Ic)之化合 15 物’上示式⑴之化合物之子集：

(lb) 41 201000476

其中，

Rl為Ci_4烷基； R2為Ci_4烷基； 5 R4a係選自氫、曱基或乙基； R5a係選自氫、曱基或乙基； Z2和Z3在每次出現時係獨立選自由氫、鹵素、氰基和 Ci_4烷氧基； n3為具有1至4之值的整數所組成之群組； ίο n4在每次出現時係獨立選自0或具有1或2之值的整數； Y4在每次出現時係獨立選自由氫、_素、Cl-4烷基和 Cl-4烷氧基；及二個Y4部分與它們所連接之碳一起形成5-6員飽和、部分飽和或完全不飽和C5-C6環所組成之群組； 15 R6 為 NR7R8 或為亞式(ff)、（gg)、（hh)、（ii)、（jj)、（kk)、 (11)、（mm)或(nn)之雜環基：

1 (hh)、 42 201000476

、和 (kk) ^

(nn);或 R6為視需要經取代之包含一或二個氮的C5-C7員環或 5 對應包含一或二個氮的雙環； R9係選自由氫、視需要經取代之Ci-6烷基、視需要經取代之芳基，視需要經取代之芳基Ci-2烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基Ci-2烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Ci-2烷 ίο 基，和C(0)Ci-2烧基所組成之群組； R9a係選自由氫、視需要經取代之Cl-6烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Ci-2烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基Ci-2烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Ci-2 15 烧基，和C(0)Ci_2烧基所組成之群組；

Rd在每次出現時係獨立選自由氫、羥基、視需要經取代之Cl-6烷基、胺基、視需要經取代之芳基、視需要 43 201000476 經取代之芳基Cl-2烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Ci-2烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基C卜2烷基、=0、C(0)C卜2烷基、 oc(o)r17、和（：(0仍氓1〇)2所組成之群組； 5 心5和Rl6在每次出現時係獨立選自氫或Ci_4烷基；

Rn在每次出現時係獨立選自由視需要經取代之Cl_4烧基、視需要經取代之C3-7環烷基、視需要經取代之c3_7 環烷基Cl_4烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基C卜4烧基、雜環、視需要經取代之雜環、視 ίο 需要經取代之雜環C卜4烷基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基C1 -4烧基所組成之群組； Ra在每次出現時係獨立選自由氳、視需要經取代之 Cl-4烷基、視需要經取代之CP環烷基、視需要經取代之C3-7環烷基-ci_4烷基、Cl-4烷氧基、NR15R16Ci、4 15 烷基、s(〇)qCl_4 烷基、=〇、，CH(0)、C(0)2Cl-4 烷基、 C(0)N(Ri〇)2、視需要經取代之芳基、視需要經取代支芳基Cl_4烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Cl_4烷基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基C1-4烷基所組成之群組； 20 Ral在每次出現時係獨立選自由氫、鹵素、視需要缝故代之Ci_4烷基、視需要經取代之CM環烷基、視需要經取代之C3.7環烷基C1-4烷基、Ci_4烷氧基、NR15Rl6、 NR15R16Ci_4 烷基、S(〇)qCl-4 烷基、羥基、=〇、-CH(〇)、 C(〇)2Ci_4 烷基、〇c(0)Rn、C(〇)N(Rl〇)2、視需要趣敗 25 代之芳基、視需要經取代之芳基Ci_4烷基、視需要趣取代之雜環、視需要經取代之雜環Ci_4烷基、視t要 44 201000476 經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基Ci_4烷基所組成之群組；在每次出現時係獨立選自氫、視需要經取代之Cl_4 烷基、視需要經取代之CM環烷基、視需要經取代之 5 C3·7環烷基Cl-4烷基、Cl_4烷氧基、NR15R16Cl-4烷基、 S(〇)qCi-4 垸基、=0、_CH(0)、C(0)2Cl_4 烷基、 C(0)N(Ri〇)2、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Ci-4统基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Cl-4烷基、視需要經取代之雜芳基、及視需要 10 經取代之雜芳基Cl-4烷基；

Rbl在每次出現時係獨立選自氫、齒素、視需要經取代之Ci-4烷基、視需要經取代之C3_7環烷基、視需要經取代之C3_7環烷基Ci-4烷基、Ci_4烷氧基、NR15Ri6、 NR15R16Ci_4 烷基、S(0)qCl-4 烷基、羥基、=0、-CH(0)、 15 C(0)2Cl-4 烷基、0C(0)R17、C(0)N(Ri〇)2、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Ci_4烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Cl-4烷基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基C1-4烷基； Rc在每次出現時係獨立選自氫或Cl-4烷基； 2〇 R10在每次出現時係獨立選自氫或Cl-4烷基；

Rl3a係選自氫、Ci-2烷基； R13係獨立地選自由氫、Ci-2烷基、-CH2〇H、 -CH(CH3)〇H、-CH2CH2OH、OH、和=〇所組成之群組； X 為(C(R13))P 或0^凡)^ X2-(CRfRf)s2 ; 25 X2 為 NRl3a、〇、S(0)m 或 C(O);

Re，和Rf在每次出現時係獨立選自氫或Ci_4烷基； 45 201000476 S為〇或為具有1或2之值的整數； si為0或具有1至2之值的整數； s2為0或具有1至2之值的整數，其限制條件為當R6 為亞式(ff)、⑼、㈤和（11)之雜環基’和父2為NRl3a、 5 Ο或S(〇)m和m為0或1時’則S2為1或2或χ為 (CH(R13))P ; p為具有1或2之值的整數； q為0或具有1或2之值的整數； R4係選自由氫、視需要經取代之Cl-4烷基、視需要經 ίο 取代之C3-C7環烷基、視需要經取代之C3-C7環炫基 C1-4烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環C1-4烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Ci_4烧基、視需要經取代之雜方基、及視萬要經取代之雜芳基C1 -4烧基所組成 15 之群組； R7係選自氫或視需要經取代之Ci_4烧基； R8 為（CRdlRdl)t - NRliRn 或(CRdlRdl)ti - Ru ;

Rdl在每次出現時係獨立選自由氫、視需要經取代之 Ci-4烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜 20 芳基、及視需要經取代之雜環所組成之群組； RM係選自由Ci_4烷基、c3_C6環烷基、視需要經取代之雜環、及視需要經取代之雜芳基部分所組成之群組； t為具有1至4之值的整數； ’ tl為0或具有1至4之值的整數； 25 Rl1和Rl2係獨立地選自氫或Ci_4烷基；及星號指示連接至η比啶環的點； 46 201000476 或其醫藥上可接受的鹽。化學式中之星號指示Z術語之連接點或上式中加 5主於雜芳基環之羰基部分。在上式中此被描寫為°比啶 ί衣’且可連接於吡啶環之1_3、1_4或丨，_5位置[從分子的左手側的視點顯示]。為了本文中之目的’式(Ia)、(Ib)和（lc)之所有取代基與如上述式⑴之定義，除非本文另明確地指示。將瞭解的是，本發明涵蓋上述的特定及較佳基團之 10 20 所f組合。也可瞭解的是本發明包含式(I)化合物，其中特^基團或參數例如例如s(0)m等可出現超過一次。在 j頒化合物中，將可理解的是，各基團或參數係獨立地 t自所列之值。當任何變數於化學式中出現超過一次曰卞，其在每次出現時之定義係與其在每一次其他出現之定義無關。根據本發明之特定化合物包括那些於實施例中提及者及其等醫藥上可接受的衍生物。在本文巾’術語“醫藥上可接受，，表示適合於 :獸醫使用之化合物。適合使用於醫學之本發明化 :丨二鹽類及溶劑合物為那些其中相對離子或關聯溶上可接受者。然而，具有非醫藥上可接受的相 r円/關聯溶劑之鹽類及溶劑合物係在於本發明之例如’用作製備本發明其他化合物及其等醫藥上可^的鹽類及溶劑合物之辛間物。示太^=本文中’術語“S藥上可接受的衍生物，，表前藥;如“物醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或、一在投樂至接受者時能夠提供（直接或 47 25 201000476 間接）本發明之化合物或其活性代謝物或殘基。該類衍生物可為热習該項技術者無須過度實驗而可認知。然而參 ‘、?、Burger s Medicinal Chemistry and Drug

DiSC〇Very ’ 第 5 版’第 1 冊：Principles and Practice 之 5 10 15 20 教不，其以教示該類衍生物之範圍併於本文中以供參考。在一具體實例中醫藥上可接受的衍生物為鹽類、溶劑合物、酯類、胺曱酸酯類和磷酸酯類。在另一具體實例中w藥上了接受的衍生物為鹽類、溶劑合物和酿類。在本發明另-具體實财s藥上可接受的衍生物為鹽類和酯類，特別是鹽類。 π 本+發明之化合物可呈醫藥上可接受的鹽之形式/或以醫藥上可接受的鹽投藥。對適當鹽類之評論參見 Berge 等人，j. Pharm Sci，1977，66，119。典型地’醫藥上可接受的鹽如適#的話可使用的酸或，容易地製備。該鹽可從溶液中織且藉由收集或藉由蒸發溶劑而回收。 °心本發明化合物之鹽類可（例如）包含酸與式物中存在的氮原子反應而得之酸加成鹽。_ 二 “醫藥上可接受之鹽’’範圍内之鹽類係指本發;J化= 之非毒性鹽類。適當加成鹽係由形成非毒性鹽類之酉 σ 所形成，且例子為乙酸鹽、苯續酸鹽、苯甲酸鹽、= 氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴鹽、依約、右旋樟腦磺酸(CamSylate)、碳酸鹽、氣鹽、 1 酸鹽（cl請lanate)、檸檬酸鹽、二鹽孤酸鹽、Γ依地= (edetate)、乙一磺酸(edisylate)、依托酸鹽（est咖te) 席酸鹽（esylate)、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸蹿： 48 25 201000476 葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡糖酸鹽、穀胺酸鹽、乙醇醯基亞珅酸鹽（glycollylarsanilate)、己基間苯二紛鹽 (hexylresorcinate)、海巴胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、罐酸氫鹽、氫礙酸鹽、羥基萘酸鹽、碘鹽、羥 5 乙基續酸鹽（isethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸酸鹽、扁桃酸鹽、甲確酸鹽、甲基溴化物、曱基硝酸鹽、曱基硫酸鹽、馬來酸單鉀、黏液酸鹽(mucate)、萘確酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺、草酸鹽、草乙酸鹽、雙羥萘酸鹽（恩波酸鹽 ίο (embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、丙酮酸鹽、聚半乳糖酸酸鹽(P〇lygalactur〇nate)、蔗糖酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teociate)、曱苯；ζ黃酸鹽、三乙碘化物(triethiodide)、三氟乙酸鹽、及戊酸鹽。 15 醫藥上可接受之驗鹽類包括銨鹽類例如三曱錢鹽、鹼金屬鹽類例如該等之鈉及鉀鹽、鹼土金屬鹽類例如該等之鈣及鎂鹽、及與有機鹼之鹽類，包括一級、二級和二級胺類，例如異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺及N-曱基-D-葡糖胺之鹽類。 20 那些熟習有機化學技術者將瞭解許多有機化合物可與溶劑形成複合物，其中彼等係反應或彼等由此沉澱或結晶。這些複合物稱為“溶劑合物，，。如使用在本文中，術語“溶劑合物，，係指由溶質（在本發明中為式⑴化合物或其鹽）和溶劑所形成之可變化學計量之複合物。 β 為了本發明目的這類溶劑合物可不干擾溶質之生物活性。適當溶劑的例子包括水、甲醇、乙醇及乙酸。較佳 49 201000476 地’所使用之溶劑為水。與水之複合物稱為“水合物”。本發明化合物之溶劑合物係在本發明範圍内。如使用在本文中，術語“前藥”表示在體内例如藉由血液中水解作用而轉化成為具有醫藥效果的活性形式 5 之化合物。醫藥上可接受的前藥係敘述於T.Higuchi and V.Stella，作為新顆傳送系統之前藥（Prodrugs as Novel Delivery Systems) ’ A.C.S.Symposium Series 之第.14 冊；EdwardB.Roche，編輯，藥物設計上生物可逆轉的載劑（Bioreversible Carriers in Drug Design)，American i〇 Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 ;及於 D.Fleisher, S.Ramon and H.Barbra “改良經口藥物傳送··使用前藥克服溶解度限制（Improved oral drug delivery '· solubility limitations overcome by the use of prodrugs)’’ ’ Advanced Drug Delivery Reviews 15 (1996)19(2)115-130中，其各併於本文中以供參考。前藥為任何共價鍵結合之載劑，當這類前藥投與至患者時其會於體内釋放式(I)化合物。前藥通常以經由例行操作或在體内裂解修飾而產生母化合物之方式而藉由修飾官能基而製備。前藥包括(例如）其中羥基或胺基 20 鍵結至任何基團之本發明化合物，當投藥至患者時，裂解而形成羥基或胺基。因此，前藥之代表性例子包括（但不限制於）式（I)化合物的醇及胺官能基之乙酸酯、甲酸酉旨及苯曱酸酯衍生物。此外，在羧酸(_C〇〇H)之情況下，可使用酯類’例如曱酯、乙酯及類似者。酯類本身 25 可具有活性及/或在人體活體内條件下可水解。適當之醫藥上可接受的活體内可水解之酯基包括那些在人體 50 201000476 内容易被分解而留下母酸或其鹽者。如使用在本文中，“視需要經取代，，除非特別定義否則應表示該類基團為鹵素，例如氟、氯、漠或峨；經基· 羥基取代之Cl-ΙΟ烷基；Cl-ίο烷氧基，例如甲氧基戋 5 乙氧基·’鹵取代之Ci-10烷氧基；s(0)m烷基，例如甲硫基、甲基亞磺醯基或甲基磺醯基；酮（_c(〇))或醛 (_C(〇)R6，），例如烷基或c(〇)芳基，其中 R6’為氫、CM0烷基、C3_7環烷基、雜環基、雜環基 CM0烷基、芳基、芳基Cl_1〇烷基、雜芳基或雜芳基 10 C1-10烷基(及其中r6，部分，排除氫，本身可視需要獨立地經下列取代1至2次：鹵素；羥基；羥基取代之烷基；Ci-4烧氧基；S(〇)mCi-4烷基；胺基、單&二_取代之Ci_4烷胺基；d_4烷基或CF3) ; C(0)0R6,; NR4’Rl4’，其中尺4，和R14,獨立地為氫或Ci_4烷基， 15 例如胺基或經單或-二取代之Cl_4烷基或其中r4，r14, 可與與它們所連接之氮一起環化而形成視需要地包含選自0/N/S之額外雜原子的5至7員環；Cl-ίο烷基、 C3-7環烷基或C3-7環烷基CM0烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、三級-丁基、等等或環丙基曱基； 20 鹵取代之Cl-ίο烷基，如CF2CF2H或CF3 ;視需要經取代之芳基，例如苯基或視需要經取代之芳烷基，例如苯甲基或苯乙基，其中這些包含芳基之部分也可經鹵素；羥基；羥基取代之烷基；Cl-4烷氧基；S(0)mCl-4 烧基；胺基、單&二-取代之Ci-4烧胺基；Ci_4院基或 25 CF3取代一至二次。術語“鹵”或‘‘鹵素”被使用本文中係表示鹵素、氯、 51 201000476 氟、漠和蛾。如使用在本文中，術語“Ci_1〇烷基，，或‘‘烧基，，或‘‘烷基1-10被使用本文中係表示包含指定碳原子數之直鏈或支鏈經鏈’例如CU-10烧基表示至少—個且至多 5 個碳原子之直鏈或分支烷基鏈，除非本文中另外限定鏈長。如使用在本文中“烷基”的例子包括（但不限制於）甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、正-戊基、異丁基、異丙基、二級-丁基、三級··丁基或三級-丁基和己基及類似者。如使用在本文中，術語“婦基’’係指包含指定竣原子 10 數且包含至少一個雙鍵之直鏈或支鏈烴鏈。例如，C2-6 烯基表示包含至少2個且至多6個碳原子並包含至少一個雙鍵之直鏈或支鏈烯基。如使用在本文中“稀基，，的例子包括（但不限制於）乙烯基、2-丙烯基、3_丁稀基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基丁稀基、3-甲 15 基丁_2_烯基、3_己烯基、匕^二甲基丁-2-烯基，及類似者。如使用在本文中，術語“烷氧基，，係指包含指定碳原子數之直鏈或支鏈烷氧基。例如，Cl_6烷氧基表示至少一個且至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。如使用 20 在本文中烷氧基”的例子包括（但不限制於）曱氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁 _2_氧基、2_曱基丙-1-氧基、2-曱基丙_2_氧基、戊氧基與己氧基。如使用在本文中，術語“環烷基，，係指環基，例如包含指定碳原子數之非芳族烴環。例如，C3_7環烷基表 25 不至少二個且至多七個環碳原子之非芳族環。如使用在本文t環烷基’’的代表例包括（但不限制於)環丙基、環 52 201000476 丁基、％戊基、環己基和環庚基及類似者。指定本文中係表示環基，例如包含有至少-個鍵，至7個碳之非芳族烴環，其具 5 類似者。 ^不限於環戊烯基、環己烯基，及術語“烯基，，被 2-10個碳原子之吉文中在母次出現時係表示長，其包括(但不限制，除非本文中另限定鏈 2-甲基-1-丙烯基、】乂乙烯基、丨-丙烯基、2-丙烯基、 1〇術語“芳基，，被使St二:烯基’等等。術語“雜芳基環” ί — 苯基、萘基和茚。本文中係表示包&含1 : ^芳基部分，，和“雜芳基，，被使用單環五•至七_員不右 >、個‘自氧、氮和硫的雜原子之不限制於)呋喃基、Dtf和烴環。雜芳基環的例子包括(但 15 噻唑基、異噁唑義、^南基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、唾基n二^、異嗔唾基、味絲吻坐基、嚼二基、嗒畊基、嘧二基，，基、四唑基、噻二唑基、吡啶語‘‘雜芳基環，，、“雜1^比畊基、三畊基，和尿嘧啶。術文中係指包含至少和“雜芳基”也被使用在本 20 芳族環。各稠人枣可:坻自氧、氮和硫的雜原子之稠合的例子包括(但含五或六個環原子。稠合芳族環吲命基、氮㈣呼展朵基、異十朵基、π弓卜坐基、噻唑基、苯并呋喃=、+=开噁唑基、苯并咪唑基、苯并喹唑啉基、喹噁啉1、、笨并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、 25 畊基。土、嘹啶基、唓啉基、嘌呤基，和呔術語“雜環，，、“仏雒環部分，，和“雜環基，，被使用本文 53 201000476 中係表示包含至少一個選自氧、氮、硫或氧化硫部分例如S(0)m(其中m為0或1或2之整數）的雜原子之單環三至七員飽和或非芳族不飽和烴環。術語“雜環”、“雜環部分”和“雜環基”亦指稠環、飽和或部分飽和，且其 5 中一個環可為芳族或雜芳族。各稠合環可具有從四至七個環原子。雜環基之例子包括（但不限制於)如上述所定義之雜芳基部分的飽和或部分飽和變型，例如四氫D比口各、四氫σ比喃、四氫吱喃、四氫°塞吩（包括琉部分之氧化變型）、氮呼、二氮呼、氮丙α定基、α比°各σ林基、°比°各 ίο 啶基、2-側氧-1-吡咯啶基、3-側氧-1-吡咯啶基、1,3-苯并二σ惡茂（benzdioxol)-5-基、坐琳基、σ米α坐咬基、叫丨 0朵σ林基、°比σ坐琳基、°比°坐σ定基、°底σ定基、派σ井基、嗎福啉基和硫嗎福啉基（包括硫部分之氧化變型）。術語“芳烷基”或“雜芳烷基”或“雜環烷基”被使用本 15 文中係表示連接芳基、雜芳基或雜環部分（也如上述定義）之Ci-4烷基(如上述定義），除非本文另有指明。術語“亞磺醯基”被使用本文中係表示對應硫化物之氧化物S(O)，術語“硫基”係指硫化物，和術語“磺醯基”係指完全氧化之S(0)2部分。 2〇術語“芳醯基’’被使用本文中係表示C(0)Ar，其中

Ar為苯基、萘基或芳烷基衍生物，例如上述定義者，這類基包括(但不限制於）苯甲基與苯乙基。術語“烷醯基”被使用本文中係表示C(0)Cl-l〇烷基，其中烧基係如上述定義。 25 如使用在本文中，術語“視需要地”表示隨後敘述之事件可能發生或可能不發生，且包括發生之事件及不 54 201000476 發生之事件二者。如使用在本文中，術語“經取代”係指經指定之一個或多個取代基取代，容許出現多重取代，除非本文中另有說明。 5 關於立體異構物，本文所示化學式之化合物可具有一個或多個不對稱碳原子，且可能出現消旋物、消旋混合物及個別鏡像異構物或非鏡像異構物。所有該等異構型均包括在本發明内，包括其混合物。順式(E)與反式(Z)異構性亦可發生。本發明包括本 1〇發明化合物之個別立體異構物，且若適當時，包括其個別互變異構型與其混合物。非鏡像異構物或順式與反式異構物之分離可藉由習知技術達成，例如採用分段結晶法、層析法或 H.RL.C.。試劑之立體異構性混合物亦可藉由從對應純 15 光學中間物或藉由使用適當對掌性支持物解析（例如 H.P.L.C.)對應消旋物或由對應消旋物與適當光學活性酸或鹼之反應所形成的非鏡像異構性鹽之分段結晶而製得，如適當的話。此外，本文所示化學式之化合物的一些結晶型可呈 20 多晶型，其係包括於本發明中。本發明化合物之實例化合物包括本文中實施例之化合物的消旋物或光學活性形式，及其醫藥上可接受的鹽〇 25 治療方法為了使用式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽於治 55 201000476 療上，通常根據標準醫藥實務將其調配成醫藥組成物。因此，本發明亦有關一種醫藥組成物，其包含有效量之式(I)化合物和醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。 10 15 20 式σ)化合物、其醫藥上可接受之鹽與含其之醫藥会成物可以用於投藥之習用任何途徑，例如’口服、局^、、| 非經腸胃或藉由吸人方便地投藥。式(1)化合物可° 用步驟組合式⑴化合物與標準醫藥载劑所製梠乂办習劑型投藥。式⑴化合物亦可以與已知之第二種:之習用化合物組合之習知劑型投藥。這些步驟如適者=療活性括混合、製粒與壓製或溶解成份形成 =的話可包解，醫藥上可接受之特性或稀釋劑之形二。將可瞭組合之活性成份的量、投藥路徑及二^、、性由與其定。載劑從與調配物中之其他活性成份相办 <、史數決者無害的意義上而言必需是“可接受,，。奋且對其接受所使用之醫藥載劑可為例如固體之典型為乳糖、白土、蔗糖、滑石、明膠、^固體栽劑阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸及類似者。纩/果膠、型為糖漿、花生油、橄欖油、水及麵似者栽劑之典劑或稀釋劑可包括此技藝已知之時延物質，類似地，载酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯’單獨或與二、、/1如單硬脂可使用種種醫藥形式。因此，若使泫i劑可被製錠，以粉末或小粒形—载蜊時， :於糖衣錠或口含片形式。固體栽劑之量::：囊大，但較佳將為約25毫克至約丨公克。者里將&化拫劑時，該製劑可於糖漿、乳液、軟明膠囊:^用+液體載例如安瓿或非水性液體懸浮液形式。"展、“、、菌注射液 56 25 201000476 式(i)化合物可局部投藥，亦即非全身性投藥。此包括於將式（I)化合物外部塗覆至表皮或頰腔上及將該類化合物滴至耳内、眼内和鼻内，以使該化合物不會顯著進入血流申。相反地，全身性投藥法係指口服、靜脈内、 5 腹膜内與肌内投藥。適合局部投藥之調配物包括適合用於滲透皮膚進入發炎位置之液體或半液體製劑，例如擦劑、洗液、乳霜、油膏或糊劑，及適合投藥至耳、眼或鼻之滴劑。對於局部投藥，活性成份可包含以調配物重量計之從 10 0.001%至10%重量/重量，例如從1%至2%。然而，其可包含調配物之高達10%重量/重量，但較佳低於5%重量/重量，更佳為從0.1%至1%重量/重量。根據本發明之洗液包括那些適合於塗覆至皮膚或眼睛者。眼用洗液可包含無菌水溶液，可視需要地含有 15 殺菌劑且可以類似滴劑之製法製備。用於塗覆在皮膚上之洗液或擦劑亦可包括加速乾燥並冷卻皮膚之試劑，例如酒精或丙酮、及/或保濕劑，例如甘油或油類如蓖麻油或花生油。根據本發明之乳霜、油膏或糊劑為外部施用之活性 20 成份的半固體調配物。其可藉由混合細碎或粉狀形式之活性成份、單獨使用或在水性或非水性液體中之溶液或懸浮液使用，借助適當機器，使用油脂性或非油脂性基質而製成。該基質包括烴類，例如硬性、軟性或液態石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂；膠漿；天然來源之油類例如 25 杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄欖油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸例如硬脂酸或油酸，與醇例如丙二醇 57 201000476 或聚乙二醇一起。該調配物可包含任何適當界面活性劑，例如陰離子性、陽離子性或非離子性界面活性劑，如山梨糖醇酐g旨或其聚氧乙烯衍生物。亦可包括懸浮劑例如天然膠、纖維素衍生物或無機物質如含碎石夕石，及 5 其他成份例如羊毛脂。根據本發明之滴劑可包括無菌水性或油性溶液或懸浮液，且其可藉由將活性成份溶解於適當殺細菌劑與 /或殺真菌劑與/或任何其他適當防腐劑之水溶液中，且車父佳包含界面活性劑而製得。所得溶液接著再經過濾澄 10 清，移至適當容器中，其接著密封且利用高壓滅菌或保持98-l〇〇°C下殺菌半小時。或者，溶液可藉由過濾而滅菌，並利用無菌技術移至容器中。適合用於加入滴劑中之权細ii劑與殺真菌劑之實例為苯基汞石肖酸鹽或乙酸鹽(0.002%)、氯节烷胺(0.01%)與雙氯苯雙胍己烷乙酸鹽 15 (0·01%)。用於製備油性溶液之適當溶劑包括甘油、稀釋酒精與丙二醇。式（I)化合物可非經腸道投藥，其係經靜脈内、肌内、皮下、鼻内、直腸内、陰道内或腹膜内投藥。非經腸道投藥之皮下及肌内形式通常為較佳。該類投藥之適 2〇當劑型可藉由習知技術製備。式⑴化合物亦可經由吸入投藥，亦即經鼻與口吸入投藥。該類投藥之適當劑型例如氣霧劑調配物或定量劑量吸入器可藉由習知技術製備。在本發明之一具體實例中，本發明藥劑係經由口吸 25 入或經鼻内投藥輸送。該類投藥之適當劑型，例如氣霧劑調配物或定量劑量吸入器可藉由習知技術製備。 58 201000476 對於藉由吸入投藥，化合物可以氣霧劑喷霧呈現從加壓包裝或喷霧器並用適當推進劑，例如二氯二氣$ 烧、二亂氟曱烧、二乳四氟乙烧、氫氟燒如四氟乙垸戈七氟丙烷、二氧化碳或其他適當氣體輸送。在加壓氣^ 劑之情況中，該劑量單位可由提供輸送定量數量之定。用於吸入器或吹入器之例如明膠的膠囊與筒 (catridge)可調配成包含本發明化合物與適當粉末基質 (例如乳糖或澱粉）之粉末混合物。土貝經由吸入用於局部輸送至肺之乾粉組成物可例如存在於例如明膠之膠囊或筒内或例如層狀鋁箔之泡嘹内，供用於吸入器或吹入器中。粉末混合調配物通常= 含本發明化合物與適當粉末基質（載劑/稀釋劑/賦形= 物質），例如單醣、雙醣或多醣（例如乳糖或澱粉)之吸入用粉末混合物。以乳糠較適用。各膠囊或筒通常含20微克_i〇毫克之間的式⑴化合物，可視需要與另一種醫療活性成份組合。或者，本發明化合物可在沒有賦形劑下存在。適當地’包裝/藥物分配器具有選自包括貯器乾粉吸入器（RDPI)、多劑量乾粉吸入器（MDPI)及定量吸入器 (MDI)所組成之群組的類型。貯器乾粉吸入器（RDPI)意指一種具有適合於包含多重（未定量）乾粉形式醫藥之貯器形式包裝且包括從貯器計量醫藥給藥量至輸送位置的裝置之吸入器。計量裝置可例如包括一個量杯，其可從量杯從貯器裝滿醫藥之第一個位置移至計量的醫藥給藥量可供病人吸入的第二個位置。 59 201000476 多劑量乾粉吸入器（MDPI)意指一種適合於供分配呈乾粉狀醫藥之吸入器，其中醫藥係包含在多劑量包裝内’該包裝包含（或帶有）多重、限定劑量（或其部分）的醫藥。在一較佳觀點中，此載劑具有泡殼包裝形式，但也可以（例如）-包含一以膠囊為主的包裝型式或其上已以任何適當方法(例如印刷、塗上或真空閉合)施加醫醫藥之载劑。在多劑量輸送之情況中，調配物可預先計量（例如於 Diskus，參見 GB 2242134、美國專利號 6,632,666、 5,860,419、5,873,360 與 5,590,645 或 Diskhaler，參見 GB 2178965、2129691 與 2169265、美國專利號 4,778,054、4,811,73卜5,035,237，其揭示特此以引用方式併入）或使用時計量（例如於Turbuhaler，參見EP 69715或美國專利號6,321，747中敘述之裝置，其揭示特此以引用方式併入）。一種單位劑量裝置之例子為

Rotahaler(參見 GB 2064336 與美國專利號 4,353.656,其揭示特此以引用方式併入）。

Diskus吸入裝置包括一由基底片形成之長條，具有延著其長度隔開之複數個凹孔與一個密封但可撕開地密封於其上之蓋薄片，以界定為複數個容器，各容器中具有可吸入之調配物，其包含式(I)或(la)化合物，較佳與乳糖組合。較佳地，該長條具有可被彎曲成捲之充份可撓性。盍薄片與基底片較佳具有一個沒有彼此密封之前端部份，且該前端部份至少一個被建構至附接在捲繞裝置上。且，較佳地基底與蓋薄片之間之密封片延伸於其整 201000476 個寬度。蓋片較佳依縱向從該基底片第一端自基底片撕開。一方面，多劑量包裝為泡殼包裝，其中包含多個用於包含乾粉末形式的醫藥之泡殼。泡殼典型係以規則方 5 式排列，以便容易從其中釋出醫藥。一方面，多劑量泡殼包裝包含一般依圓形方式排列在盤狀形式泡殼包裝上之複數個泡殼。另一方面，該多劑量泡殼包裝呈長形，例如包含長條或貼布。一方面，多劑量泡殼包裝係界定在兩個可撕開之密 1〇封組件之間。美國專利號5,860,419 ; 5,873,360及 5,590,645敘述此一般類型之醫藥包裝。在此方面，裝置通常提供一開放平台，其包含用於撕開組件以取得醫藥劑量之撕開裝置。適當地，裝置可適用於其中可撕開之組件為長條片，其界定延著其長度隔開之複數個醫藥 15 容器，該裝置提供一依序指示各容器之索引裝置。更佳地，裝置適用於其中一個密封片為具有許多口袋之基底片，且另一片則為蓋薄片，各口袋與相鄰蓋片之部份界定個別之容器，該裝置於平台包含一用於拉開之蓋薄片與基底片的驅動裝置。 2〇定量吸入器（MDI)意指適合於以氣霧形式配送醫藥之醫藥配送器，其中該醫藥包含在適合包含以推進劑為主之氣霧劑醫藥調配物的氣霧劑容器内。該氣霧劑容器典型地提供一定量閥，例如滑蓋閥，用於釋放氣霧劑形式醫藥調配物至患者。該氣霧劑容器通常設計成每次以 25 閥啟動時，即輸送預定劑量之醫藥，其可在容器固定時壓下閥，或在閥固定時壓縮容器。 61 201000476 在醫藥容器為氣霧劑容器之情形，該閥典型地包含一具有入口之閥主體（醫藥氣霧劑調配物通過該入口進入該閥主體）、一氣霧劑通過其離開該閥主體之出口、以及一流出該出口之物流可藉其控制之開/關機構。 5 該閥可為滑蓋式閥，其中開/關機構包括一密封環與被該密封環接收之具有配送通道之閥桿，該閥桿可在環内適當地自閥關閉位置滑移至閥開放位置，其中閥主活體内部係經由該配送通道與閥主體的外部相通。典型地，該閥為定量閥。該定量體積典型從10至 1〇 100微升，例如25微升、50微升或63微升。適當地，該閥主體界定一用於定量醫藥調配物之定量室，以及一開/關機構，經由其可控制通過入口進入定量室之流。較佳地，閥主體具有一取樣室，其經由第二個入口與定量室相通，該入口可利用開/關機構控制，藉此調節進 15 入定量室之醫藥調配物流。該閥亦可包含“自由流動氣霧劑閥”，其具有一個室與延伸至室中之閥桿且可相對於該槽在配送位置與非配送位置之間移動。該閥桿具有一組態且該室具有一内部組態，其致使定量體積被限定在其間且在非配送位 20 置與配送位置之間移動期間，該閥桿依序：⑴使氣霧劑調配物自由流動至室中，（ii)將該封閉定量體積之加壓氣霧劑調配物僅限定在閥桿外表面與室之内表面之間，及(iii)使該封閉定量之體積在室内移動而不會減少該封閉定量體積，直到該定量體積與出口通道相通為 25 止，藉此允許配送定量之加壓氣霧劑調配物。此類型之閥係敘述於美國專利號5,772,085中。此外，本發明化 62 201000476 合物之鼻内輸送為有效的。為了調配有效之鼻用醫藥組成物時，該醫藥必需容易輸送至鼻腔内所有部份（目標組織），在其中進行其藥理作用。此外，該醫藥應保持與目標組織接觸相當長時間。醫藥保持與目標組織接觸時間越長時，該醫藥=需可對抗鼻通道中為了自鼻内除去粒子之作用力。該類= 係指“黏膜纖毛清除力’’，被認為其以快速之方式，例如在粒子進入鼻内10至30分鐘内，可極為有效自g 去粒子。 ""于、鼻用組成物之其他所要特性為其必須不含會引起使用者不適之成份，其具有令人滿意之安定性與保存莫性質’且其不包含對環境有害之成份，例如臭氧耗竭^ 當投藥至鼻内時，本發明調配物之適當劑量療^係在患者鼻腔清潔之後深呼吸吸入。在吸入期間調配物被施用於一個鼻孔，而另一個鼻孔則用手壓住。然後對^ 一個鼻孔重覆此過程。 ' 在一具體實例中，用於施用本發明調配物至鼻通道之方式為使用預壓縮幫浦。最佳地，該預壓縮幫浦將= Valois SA公司製造之VP7型。這類幫浦之優點在於其可確保調配物在施用足夠力量之前不會釋出，否則可^ 施用較小劑量。預壓縮幫浦之另一項優點為可確保噴= 之氣霧化直到已達有效氣霧化喷液之壓力閥值為止不會釋出調配物。典型地，VP7型可配合使用保留1〇至 50毫升調配物之瓶子。每次噴液典型地輸送5〇至微升之該類調配物；因此，VP7型能夠提供至少1〇〇份定量劑量。 77 63 201000476 用於藉由吸入局部輸送至肺部之喷霧組成物例如可調配成水溶液或懸浮液或以使用適當液化推進劑從加壓包裝（例如定量吸入器）輸送之氣霧劑。適合用於吸入之氣霧劑組成物可為懸浮液或溶液，且通常含有式⑴ 5 化合物，可視需要組合另一種治療活性成份與適當推進劑，例如氟碳或含氫之氯氟碳或其混合物，特別是氫氟烷類，例如二氯二氟曱烷、三氣氟曱烷、二氯四氟乙烷，尤其是1,1,1,2-四氣乙烧、1，1,1,2,3,3,3-七鼠-正-丙烧或其混合物。也可使用二氧化碳或其他適當氣體作為推進 ίο 劑。該氣霧劑組成物可不含賦形劑或可視需要包含此技藝已知之額外調配賦形劑，例如界面活性劑，如油酸或卵磷脂及共溶劑，例如乙醇。加壓調配物通常將保留在容器内（例如鋁罐），其以閥（例如定量閥）關閉，且安裝於附有接嘴器之啟動器中。 15 用於吸入投藥之醫藥較佳具有控制之粒子大小。用於吸入至支氣管系統内之最適當粒子大小通常為1-10 微米，較佳為2-5微米。當吸入到達小呼吸道時，具有超過20微米大小之粒子一般太大。為達到這些粒子大小，可利用習知方式（例如微粒化）減少所產生之活性成 20 份粒子。利用吹風分類或過篩法分離所需部份。適當地，粒子呈結晶形式。當使用例如乳糖之賦形劑時，通常，賦形劑之粒子大小遠大於本發明中的吸入用醫藥。當賦形劑為乳糖時，其典型將以研磨乳糖存在，其中不超過85%之乳糖粒子具有為60-90微米之MMD，且不 25 少於15%具有小於15微米之MMD。鼻内喷霧可以水性或非水性媒液調配，且添加試劑 64 201000476 例如增稠劑、調整PH之緩衝鹽或酸或鹼類、等張性整劑或抗氧化劑。用於藉由霧化吸入之溶液可用水性媒液，且添加絮劑例如酸或鹼、緩衝鹽類、等張性調整劑或抗微生物劑 5 調配。它們可藉由過濾或於高壓滅菌釜中加熱而於并或呈非無菌產物。 < ， —對於本文所揭示之使用式（I)化合物的所有方法，每曰局部劑量療程較佳從0.01毫克至1000亳克，每天投藥一至四次。每日吸入劑量療程較佳為每天從約0 10 笔克/公斤至約1毫克/公斤，更佳地從約0.2毫克/公斤 i:!0毫克/公斤’每天投藥-次或以上。每曰鼻二劑里療权較佳為每天從約〇〇5毫克/公斤至約 15 二三更佳地從約〇.2毫克/公斤至約2()毫克/公斤，每二才又茱人或以上。热習該項技術者也應瞭解式 ;或其醫藥上可接受的鹽之最佳量與個別劑量間隔；由欲治療病症之性質與程度、投藥之形式、；= 置及欲要治療之转定电水十，& 延k及位可 20 Ϊ =程即每天給與式(1)化合物或其醫藥上;ί ^丨里數所維持之指定天數可由熟習該項技術者使用習知治療測定試驗過程確定。化合物也可用於與需要蕈毒鹼受體或 …疼用#人類以外之哺乳動物有關的二h 、疋S之，動物治療性或預防性治療包括例 ° “ f本文巾在治療方法段巾所指出的疾病狀態。 :’、、了使用於本文中’治療可包括預防性。其亦包括 65 25 201000476 症狀'緩和症狀、減少嚴重性、減 ^衫何其他變化，以改善治療結果。 -了解除了上述特別提及的成份之外，本發明之古周 3二=:如在^：關於所討論·_ 劑或包括調味子内雙重藥效團蕈毒鹼受體之拮抗劑和 PDE4酵素之抑咖的職治療活㈣在_作為支氣 =擴張劑（由簟毒驗受體拮抗劑活性和PDE4抑制作用 1〇提供)和作為抗發炎(藉由透過PDE4酵素之抑制作用提尚3’’5’-環腺苷單磷酸(cAMp)的細胞内含量和藉由透過阻斷在免疫和駐留（resident)細胞上的蕈毒鹼受體調節之其他前-發炎機制）。透過經由調節在相同細胞内之二個目標的下游信號途徑之同時交互作用也有可能進一 15 步協力地正向作為抗發炎劑。蕈毒鹼受體係結合至G-蛋白質（MrMs&Ms經由 Gq/U和Μ〗& Μ*經由Gi/0)，其會導致許多的細胞内目標和信號級聯之活化。例如’ M2和M4受體經由Gi/0 可減少細胞腺苷酸環化酶含量和增加MAP激酶活化， 2〇然而Μ〗、M3 & M5受體經由Gq/1可提高磷脂酶 Οβ(ΡΙΧβ)和增加 MAP 激酶活化（Nathanson NM. A multiplicity of muscarinic mechanisms: enough signaling pathways to take your breathe away. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97:6245-6247. Lanzafame AA. Cellular 25 signaling mechanisms for muscarinic acetylcholine receptors. Recept· Chann. 2003; 9:241-260) 0 66 201000476 因此透過PDE4酵素之抑制作用有可能提高cAMp 之細胞内含量，反應CAMP分解成5，_AMp之酵素和藉由增加斜酸環化酶活性P之酵素，反應Ατρ轉化^ cA_之酵素，㈣阻斷免疫細胞上的m2受體，因此 5 抑制乙醯膽鹼信號通過Gw和因此抑制腺苷酸環化酶活性之減少。M2受體阻斷和PDE4抑制作用在相同細胞之同時活性因此藉由二種增加細胞内cAMP之總濃度的獨立機制會導致提高細胞内cAMp。提高之環含里已顯示在包括T-細胞、巨嗟細胞和嗜中性球以及狂 10 留肺細胞例如上皮和呼吸道平滑肌細胞的免疫細胞之摩色圍具有抗發炎活性。南之c AMP也會引起呼吸道平滑肌鬆弛且可提供與M3受體阻斷而引發支氣管擴張無關之進一步機制。對於PDE4抑制劑於呼吸道疾病之可能性治療活性的全部評參見：Kroegel C & Foerster M. 15 Ph〇phodiesterase-4 inhibitors as a novel approach for the treatment of respiratory disease: cilomilast. Expert Opin. Investig. Drugs 2007; 16:109-124. Dastidar SG.等人.， Therapeutic benefit of PDE4 inhibitors in inflammatory diseases. Curr. Opin. Investig. Drugs 2007; 8:364-372. 2〇 Krymskaya VP & Panettieri RA. Phosphodiesterases regulate airway smooth muscle function in health and disease Curr. Top. Dev. Biol. 2007; 79:61-74. Spina D. The potential of PDE4 inhibitors in respiratory disease. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 2004; 3:231-236。 25 於相同細胞之作用於蕈毒鹼受體和作為PDE4抑制劑二者之單一藥物的肺内配置透過這些獨立目標的調 67 201000476 5 節抗么乂或支氣管擴張劑活性合作的最大機會。此方法提供將這二種獨立機制最大化之較大可能性，當透過第=方式不能夠被保証共配置於肺細胞時。新穎單一又重藥效團方法概略說明於此，因此與二種分開藥效團直接技市至各目標比較’提供顯著較大能性之共配置至肺、、’田胞。根據這個結果，該類藥效團也將更經得起與已存在的或其他新穎的用於呼吸道疾病之吸入治療組合。 15 20 因此，根據本發明之化合物及醫藥調配物可與或包括:或多種其他治療劑，例如選自抗發炎劑、其他選擇 f·生抗膽驗背lj(特別疋受體拮抗劑）、腎上腺素受體促效劑、抗感染劑(例如，抗生素、抗病毒劑）或抗組織胺類組合使用。另—方面，本發明因此提供一種 b各式(1)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或生里力月b衍生物與一或多種治療劑，例如選自抗發炎劑 (:如皮質類固醇或NSAID)、抗膽驗劑、β2_腎上腺素受體促效劑、抗感染劑(例如抗生素或抗病毒劑）或抗組織 =組合物。本發明之—觀點為—種式⑴之化合物或其 i樂上可接雙的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物盘皮質類固醇、及/或抗膽驗劑、及/或PDE_4抑制劑之組合物、。較佳組合物該等包含一或二種其他治療劑者。熟習本項技術者應了解，若適當^他治療成份可以鹽類之形式（例如鹼金屬或胺鹽類或以酸加成鹽類），或前藥或以酯類例如（低碳烷酯），或以溶劑合物(了列如水 δ物)使用’以使治療成份之活性及/或穩定性及/或物理特性(例如溶解度）最適化。也應了解，若適當，可使用純光學形式之治療成份。 68 25 201000476 本發明之一適當組合物包含本發明之化合物與β2_ 腎上腺素受體促效劑。（32-腎上腺素受體促效劑的例子包括沙美特羅(salmeterol)(其可為外消旋物或單一鏡像異構物例如R-鏡像異構物）、沙丁胺醇(salbutamol)、福 5 莫特羅(formoterol)、沙曱胺醇(salmefamol)、非諾特羅 (fenoterol)或特布他林(terbutaline)及其鹽類，例如沙美特羅之經萘甲酸鹽(xinafoate)、沙丁胺醇之硫酸鹽或游離鹼或福莫特羅之延胡索酸鹽。長效β2_腎上腺素受體促效劑為較佳，特別是該等具有經24小時周期之療效 10 者，例如沙美特羅或福莫特羅。適當長效β2-腎上腺素受體促效劑包括該等 WO02/66422A、WO02/270490、WO02/076933、 WO03/024439、WO03/072539、WO 03/091204、 W004/016578 、WO04/022547 、 W004/037807 、 15 WO04/037773 、WO04/037768 、WO04/039762 、 WO04/039766、WO01/42193 和 W〇03/042160(其揭示以引用方式合併於本文中）中所描述者。較佳長效β2·腎上腺素受體促效劑為： 3-(4-{[6-({(2R)-2-經基-2-[4-羥基-3-(羥甲基）苯基] 2〇乙基}胺基）己基]氧基} 丁基）苯磺醯胺； 3- (3_{[7-({(2R>2-經基_2_[4_經基各羥曱基）苯基] 乙基}-胺基)庚基]氧基}丙基）笨續酿胺； 4- {(lR)-2_[(6-{2-[(2,6-二氯苯曱基）氧基]乙氧基} 己基)胺基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基）酚； 25 4-{(1κ)-2-[(6-{4-[3-(環戊磺醯基）苯基]丁氧基}己基)胺基]-1-經乙基}-2-(經甲基)盼； 69 201000476 N-[2-羥基-5-[(lR)-i _羥基 _2-[[2-4-[[(2R)-2-羥基-2- 本基乙基]私基]本基]乙基]胺基]乙基]苯基]曱酿胺，及 Ν-2{2·[4-(3~苯基_4_曱氧基苯基）胺基苯基]乙基}-2·經基-2-(8-經基qiH)-1#琳_-5-基）乙胺。 5 適當抗發炎劑包括皮質類固醇類。可與本發明化合物組合使用之適當皮質類固醇類為該等口服及吸入之皮質類固醇類及其具有抗發炎活性之前藥。例子包括曱基去氫皮質醇、去氫皮質醇、地塞米松 (dexamethasone)、氟替卡松丙酸鹽（fluticas〇ne ίο ProPionate)、6α，9α·二氟-17α_[(2-呋喃羰基）氧基]_11β_ 羥基-16α-曱基-3-側氧-雄留炫-l，4-二烯_ΐ7β-硫代羧酸 S-氟甲酯、6oc，9a-二氟-11β-羥基-Ι6α-甲基_3_側氧-I7ct-丙醯氧基雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S_(2_侧氧_四氫-呋喃-3S-基）酯、6a，9a-二氟-1ΐβ_羥基曱基 15 曱基環丙基幾基）氧基-3-側氧-雄错垸_ι,4_二浠 -170-硫代叛酸8-氟甲酯、6〇1,9〇1-二氟-110_羥基_16〇1-曱基-3-側氧-17〇6-(2,2,3,3-四曱基環丙基羰基）氧基_雄甾炫-1，4-二烯-17β-曱酸氰基曱酯、倍氯米松 (beclomethasone)酯類（例如17-丙酸酯或丨7,21-二丙酸 2〇酯）、布地奈德(budesonide)、氟尼縮鬆(f|unis〇lide)、莫美他松(mometasone)酯（例如莫美他松糠酸酯）、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、羅氟奈德（r〇f]eponide)、環索奈德(ciclesonide)、（16a，17-[[(R)-環己基亞甲基]雙（氧基)]-11β，21-二經基-孕-1，4-二稀-3,20-二酮）、布替可特 25 丙酸醋、RPR-106541，和ST-126。較佳皮質類固醇類包括氟地卡松丙酸鹽、6〇1,9〇1-二氟-110_經基_16〇1_曱基 201000476 -17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基）氧基]-3-側氧-雄甾烷 -1，4-二烯-170-硫代羧酸1氟甲酯和6〇〇,9〇1-二氟 -17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β_羥基-16α-甲基-3-侧氧-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯，更佳地6α,9α-5 二氟-17α-[(2-呋喃羰基）氧基]-11β-羥基-16α-曱基-3-側氧-雄甾烧-1，4-二稀-17β-硫代缓酸S-氟甲S旨。對交替活化之轉錄抑制可具有選擇性且其可用於組合治療之具有糖皮質激素促進作用之非類固醇化合物包括該等下列專利所涵蓋者：WO03/082827、 10 W001/10143 、 W098/54159 、 W004/005229 、 W004/009016 、W004/009017 、W004/018429 、 W003/104195 、WO03/082787 、W003/082280 、 WO03/059899 、W003/101932 、W002/02565 、 WOOl/16128 、 WO00/66590 、 WO03/086294 15 WO04/026248、W003/061651、"W"〇〇3/〇8277。適當抗發炎劑包括包括非類固醇抗發炎藥 (NSAID)。適當NSAID包括色甘酸鈉（s〇dium cromoglycate)、尼多考米鈉（nedocr〇mil⑽出證）、白三烯(leukotriene)拮抗劑、白三烯合成之抑制劑（例如孟魯 20 司特(montelukast))、iN〇s抑制劑、胰蛋白酶及彈力蛋白酶抑制劑、-2整合素拮抗劑和腺脊受抗劑(例如，腺普2a促劑進）、細胞激素^齊趨化激素括抗劑，例如CCR3拮抗劑）或細胞激素合成之抑制劑、5-脂氧化酶抑制劑、p38抑制劑，和ικκ2 25 抑㈣。適#其他卜腎上腺素受體促效劑包括沙美特羅（例如，如經萘曱酸鹽(xinaf〇ate))、沙丁胺醇(例如， 201000476 如石;酸鹽或游離鹼）、福莫特羅（例如，如延胡索酸鹽）、非諾特羅或特布他林及其鹽。iNOS(誘生性一氧化氮人成酶抑制劑)較佳地用於口服投藥。適當iN〇s抑制劑包括該等 WO93/13055、WO98/30537、W〇〇2/5〇(^l、 5 W095/34534 和 W099/62875 中所揭示者。適當 CCR3 抑制劑包該等WO02/26722中所揭示者。適當抗組織胺（亦指Hr受體拮抗劑）包括已知其抑制Hr受體且對人類使用安全之多種拮抗劑中任一種或多種。所有均為組織胺與Hr受體的相互作用之可逆 ίο 性、競爭性抑制劑。多數的這些抑制劑，大部份第一代拮抗劑，通常以三類型抗組織胺表示：乙醇胺類、乙二胺類與烷胺類。此外，其他第一代抗組織胺包括該等以基於哌畊與酚噻畊為特徵者。第二代拮抗劑，其為非鎮定劑類，具有類似之結構-活性關係，在於其保留核心 15 乙浠基(烷基胺）或模擬哌畊或11 辰啶之三級胺基。典型的拮抗劑如下：乙醇胺類：卡比沙明（carbinoxamine)馬來酸鹽、氯馬斯》丁 (clemastine)富馬酸鹽、二苯基經胺鹽酸鹽與笨海拉明（dimenhydrinate)。 2〇乙二胺類：11比拉明（pyrilamine)馬來酸鹽、曲π比那敏(tripelennamine)HCl與曲。比那敏檸檬酸鹽。口底0井類：經嗓(hydroxyzine)HCl、經雙經萘酸鹽、賽克利（cyclizine)HCl、賽克利乳酸鹽、美克洛嗪 (meclizine)HCl 與西替立嗪(cetirizine)HCl。 25 哌啶類：阿司咪唾（Astemizole)、左卡巴汀 (levocabastine)HC卜氯雷他定（loratadine)或其去乙酯基 72 201000476 (desccarboethoxy)類似物與特非那定（terfenadine)與弈索非那定（fexofenadine)鹽酸鹽或其他醫藥上可接受的〇如上述所指之組合物可方便地以呈醫藥調配物之 5 形式使用呈現，且因此包含如上述定義之組合物與生理上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥調配物係代表本發之另一觀點。 x 該類組合物之個別化合物可依序或同時以分開以組合醫藥調配物投藥。已知治療劑之適當劑量將 1〇習該項技術者所容易理解者。【實施方式】本發明現將藉由參考下列生物實例而說明，其說明性且並未不被解釋為限制本發明之範圍。八曷 15 73 201000476 生物例因式(I)之化合物具有雙重藥效團，將二活性最大化疋展ί»式方法之部分。期望蕈毒驗m3受體之拮抗作用與 PDE4酵素之抑制作用平衡。雖然m3拮抗作用測量於表現於如本文中所述之哺乳動物細胞株的人類受體，但 PDE4通常在分離人類酵素上測量，因此第二細胞分析為監測細胞内PDE4抑制作用之反映。該類細胞分析之例子為如下所示之PBMC分析。因此希望最佳化細胞中的PDE4抑制作用（使肖pBMC讀測量） 10 15 20 效、團效力而沒有或部分M1激動作用(―㈣之所要私子屬性通常輯算H指示。另 :下酵降素：在。BMC分析中所反映的抑制= 間的下降。因為二種藥效團在單—分子中南在刪C分析中所反映的PDE4之細胞内抑制作用而保持抵抗跨膜M3受體之顯著活性。除此之外，活和作用期間不總是由活性的活體外測量反映。因此其他分子之物理化學性質對於二種目標之平能很重要。a此，本發明之—具體實例為;2可藥理學且具有所要之物理化學性質（例如溶衡率、渗透性、、结晶性、微粉化性、和碑形劑 = 化合物。如果化合物以吸入投藥，則低水溶解」適合於霧化/溶液調配物。 X通韦不 3雙體之足夠拮抗以及具有PIC心〇之細胞活性（如本發明之一具體實例為顯示於Μ 作用，其中 pIC5〇 $ 8.0 和 ρΑ2 2 8.0， 8.0之TOE4酵素和具有pIC5Q2 7. 74 25 201000476 F*BMC分析所反在本發明之抑制作用。性抵抗各種蕈主具、f實例中式⑴之化合物通常選擇 (agonism)或部份""又體(Ml、M2、M3)之激動作用腦。-教動作用和 PDE4 > 100-倍對其他本發明之仆& & PDE4酵素的永生〇於mAChR(muscarmic)受體和能分析測定。果係藉由下列活體外和活體内功 10 m4.ghR(|蛊致这活體外分析結合分妍測疋於克隆人類受體之交互作用的放射性配體結合研究 15 將人類Ml - M3受體克隆和穩定表現於中國倉鼠卵巢(CHO)細胞株中。％ ACh受體係與嵌合G蛋白質 (Gqi5)共表現於CHO細胞中。[3Η]-Ν-甲基莨菪驗(〇5 ηΜ)結合之競爭係使用粗製CHO細胞膜使用閃襟接近分析（Scintillation Proximity Assay)(SPA)進行。在各分析 20 中試驗阿托品(Atropine)作為對照組。在SPA分析中將膜用小麥胚芽凝集素珠(GE)在50 mMHEPES 缓衝液(Sigma, St.LouisMO)(pH7.4)中於 4 °(：下預培養30分鐘’及然後用〇·5 nM [3H]-N-甲基莨菪驗(PerkinElmer)在 96-孔 Optiplate (Perkin Elmer)中在 25 媒液（1%〇]^80)或化合物（〇.〇1-1〇〇〇11]\4)存在下於〇.2 毫升最後體積、在室溫下培養2小時。在培養結束時， 75 201000476 以2000 RPM將該盤離心（Beckman CS-6R)5分鐘，且在 Top Count 閃爍計數器（型號 a99 12 Packard，Meriden CT) 中計算。在3個獨立實驗中各化合物之濃度-反應曲線係使用重複樣品操作。特異性結合係藉由從總數結合減 5 去非特異性結合(在0.3 μΜ阿托品(Atropine)存在下界定）而測定。IC5〇值係使用cheng和Prusoff方程式從濃度-反應曲線估計且用以測定各抑制劑之抑制常數(Ki) [用於競爭拮抗劑：利用於計算Ml、M2和M3之Kd 分別地為· 0.17、0.28 和〇. 16nM。 10 IC5〇

Ki = 4 [L]/Kd + 膜製備細胞係藉由在4°C下以1000 xg離心10分鐘收穫。細胞團塊為用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌並以液態氮冷快速凍結。在進行膜製備之前將團塊儲存在-80。(： 15 下。將冷凍團塊解凍且再懸浮於冷低滲壓膜緩衝液 (40 mM Tris，pH 7.5，1 mM MgS04，0.5 mM EDTA，1 mM苯基曱磺醯氟，2.5毫克/升亮抑蛋白酶肽 (leupeptin) ’ 0.1毫克/毫升抑肽酶(apr〇tinin))且在冰上培養5分鐘。將細胞懸浮液在40毫升Dounce均質機中 20 均質化且在4°C下以2000 rpm離心6分鐘而除去核和細胞碎屑。將2000 rpm團塊再懸浮於均質化缓衝液中且再次以2000 rpm旋轉6分鐘。此程序重複二次以上。 76 201000476 收集合併之上澄液且將細胞膜在4°C下以100000 xg成團1小時。將膜圑塊再懸浮於膜緩衝液中及將等分試樣儲存於-80°C下。使用Bio-Rad蛋白質分析試劑將蛋白質濃度定量。鈣流動研究（FLIPR) 研究以測定拮抗劑在克隆人類受體之促效劑（A c h) 治療之後引起細胞内部離子通道(calcium fluxes)的阻斷之有效度。此系統係使用四種不同變化的FLIPR方法而用於括抗劑-受體交互作用之示性：（a)效力：ic50測定、（b)效力：pA2測定、（c)拮抗劑-受體交互作用之可逆性或(d)沒有功能促效活性的證實。 |gj包來源：人類M1-M3受體係克隆和穩定表現於中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中。M2受體係與嵌合G蛋白質 (Gqi5)共表現。細胞株:Ml 穩定：Biocat#1044 ; M2 + Gqi5 穩定： Biocat#95663 ; M3 穩定：Biocat# 1049 疫養方法：於37°C下在具有5%C02/95%空氣之增濕培養箱中培養CHO-M1、CHO-Gqi5-M2和CHO-M3細胞以群集（confluence)。在具有核苷和L-麵醯胺酸和10% 胎牛血清之Alpha MEM中培養CHO-M1和CHO-M3。表現M2受體之細胞係在補充200毫克/升G418 (慶大黴素(geneticin))和10%胎牛血清之DMEM/F12培養基中培養。金析示值讀數：鈣移動，以細胞内鈣濃度之改變監測，係測量細胞内（cytosolic)荷載Fluo-4(綠色螢光妈指示 77 201000476 劑，其顯示對結合至鈣之大(；>100_倍）螢光強度增加，因此’強度改變與細胞内鈣含量成正比)之在516奈米發射螢光強度的改變。使用冷卻型CCD攝影機同時地測量來自全部96孔之發射螢光。每秒收集數據點。然後 5 將在促效劑或化合物同時加至96孔各孔之後來自各孔的發射最大改變輸出到excel試算表。然後將此數據轉移到用於反應對各處理條件作圖的GraphPad Prism Version 4·03 〇 10 實驗方案：細胞平板培養：以釣移動FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale CA, [Schroeder KS,Neagle, BD. FLIPR: a new instrument for accurate, high throughput optical screening. J. Biomol. is Screen. 1996;1:75.])分析為主之微量滴定盤係用以化合物抵抗穩定表現於CHO細胞之Ml、M2 (w/Gqi5)和 M3 ACh受體的功能示性。在分析前一天’將細胞以每孔40000細胞之濃度平板培養於％孔黑壁透明底盤 (Packard View)且在具有5%C〇2/95%空狀之增濕培養箱 2〇中於37°C下培養18至24小時。 a)拮抗劑之IC5〇測定：受體拮抗劑示性(Ic5〇測定）’測試化合物的抑制 ACh誘導的蕈毒驗受體活化之效力·為了 5平估化合物抵 25 抗Ml、M2和M3受體的拮抗效力’將細胞培養基抽吸且用100微升的染料荷載培養基[具有伊格爾氏鹽類和 78 201000476 L-楚酸胺酸、0.1%BSA (Seriologicals 公司）、4 μΜ -4-乙醯氧基曱酯螢光指示劑染料(Fluo-4 AM，Molecular Probes, Eugene，OR)和2.5 mM丙石黃舒之伊格爾氏最低限度必需介質培養基(Eagles Minimal Essential Medium 5 (EMEM))替換。然後在37°C下培養細胞1小時。然後將染料荷載培養基抽吸掉細胞且用沒有Fluo-4 AM和有0.1%明膠(BSA除去)及2.5 mM丙磺舒之相同培養基替換。細胞在37°C下培養10分鐘和然後用KRH分析缓衝液[具有0.1%明膠和2.5 mM丙石黃舒之Krebs Ringer ίο Henseleit(120 mM NaCl，4.6 mM KC1，1.03 mM KH2P04，25 mM NaHC03，1.0 Mm CaCl2，1.1 mM MgCl2，11 mM 葡萄糖，20 mM HEPES (pH 7.4))]洗滌 3 次。將100微升具有0.1%明膠和2.5 mM丙磺舒之KRH 分析緩衝液加至染料荷載之孔和洗滌細胞接著5〇微升 15 之3X化合物(在分析中最終1χ1(Γ8-3.3χ10-5Μ)且在放置於其中染料荷載的FLIPR之前將盤加熱至37〇C經10 分鐘，將化合物預處理之細胞曝露於來自6瓦特氬雷射之激勵光(488奈米）。測量基本螢光發射，然後在FLIpR 中監測細胞對製備於具有〇.l%BSA(沒有明膠)之KRH 20 分析緩衝液中的ACh之EQ〇濃度(3.3 nM抵抗Μι、1〇 nM抵抗Ms和1 ·〇ηΜ抵抗Ms)的反應90秒和然後加入 50微升之100 μΜ Ατρ(2〇μΜ之分析濃度）以檢測細胞生存力（Η. M. Sarau 等人，1999. Mol· Pharmacol. 56， 657 663)然後在ACh同時加到媒液或化合物預處理的 25 各、％孔之後測定來自每孔之發射的最大改變。IC50被定義為化合物預處理濃度，其抑制50%之ACh誘導的 79 201000476 反應。在此分析中咸信具有活性之化合物為該等具有約 33 uM至約1〇ηΜ或更小的IC5G者。 IC5G被定義為化合物預處理濃度，其抑制50%之 ACh誘導的反應。在此分析中咸信化合物具有活性， 5 如果其介於33 uM和10 ιιΜ之間或更小的IC5〇。已在此分析中測試且發現為最有活性的典型式（I)化合物可發現於實施例 126-138、140-144、146-155、157、159-160、 162-192、194-197、199-201 和 203-217。 10 b)拮抗劑之pA2測定：測试化合物抑制ACh誘導的蕈毒驗受體活化之效力的單一濃度動力學特性：PA2 :顯示< 1.0 μΜ之IC50 的化合物可以單一化合物濃度動力學分析進一步示性。為了確定更有效的化合物抵抗]yQ、M2和M3受體 15 的拮抗效力，將染料荷載(抽吸培養基，用100微升之染料荷載培養基替換且在37°C下培養1小時)和洗滌之細胞（用100微升KRH分析緩衝液洗滌三次）用150微升之包含具有0.1%明膠和2.5 mM丙磺舒之媒液 (0.01°/〇DMSO)的KRH分析緩衝液，用於對照組反應， 20 或適當濃度之拮抗劑（單一濃度用於12孔之各管柱，從 IQo值測定之濃度）處理且在37。〇下培養2〇分鐘。抽吸掉緩衝液和加入具有包含明膠和2 5 mM丙磺舒之媒液(0.01%DMS〇)或適當濃度之化合物的15〇微升之新鮮KRH分析緩衝液且在37〇c下培養1〇分鐘。然後 25 將盤放進用於螢光測定之FLIPR。測量基本螢光發射之後’將濃度範圍之ACh⑴〇33_1〇〇〇〇〇 nM用於M1/M3 201000476 和0.33-l，000,000 nM用於M2)加至媒液或化合物處理 (12孔之管柱)之細胞以測定反應Ach在化合物存在下之党體效力的偏移。於受體之化合物效力係使用下式決定：pA2=log(DR-l) - l〇g[B]，其中DR為被定義成促效 5 劑在有或沒有拮抗劑存在下之定量濃度(EC5〇)的劑量比及[B]為拮抗劑之濃度。 c)拮抗劑可逆性之測定拮抗劑沖洗（可逆性）之後使用FLIPR方法評估拮抗 10 劑-受體佔有：抽吸掉生長培養基之後，將細胞用1〇〇微升包含0.1%明膠之KRH分析緩衝液洗滌3次。將各管柱 (12孔）用150微升的包含〇.1〇/0明膠與媒液(0.01%DMS〇) 或在適當濃度的拮抗劑之EMEM處理：1.0 nM、10 nM、 100 nM或1000 nM，（清洗管柱）或不處理（沒有清洗管柱) 15 且在37°C下培養60分鐘。抽吸EMEM且將包含0.1%明膠與媒液(0·01 %DMSO)或拮抗劑之KRH分析缓衝液加至清洗管柱且在37°C下培養20分鐘。抽吸掉具有媒液或化合物之緩衝液和將細胞再處理且在3 7 °C下培養另外10 分鐘。然後抽吸具有媒液或化合物之缓衝液且將細胞用 20 包含0.1%BSA之KRH分析缓衝液洗滌3次。然後加入包含0.1%BSA之KRH緩衝液（1〇〇微升）並將細胞在37°C下培養30分鐘並洗滌3次。將細胞培養另30分鐘並洗滌3 次’接著另30分鐘培養。此90分鐘清洗之後，將所有細胞用包含0.1%明膠之KRH洗滌3次。使用150微升用於清 25 洗管柱的具有0.1%明膠和2.5 mM丙磺舒之染料荷載培養基或用於清洗管柱之具有〇.1〇/0明膠和2.5 mM丙磺舒 201000476 與媒液(0.01%DMS〇)或適當濃度的化合物（i.o nM、10 nM、100 nM或1000 nM)之相同染料荷載培養基將細胞用染料荷載且在37°C下培養60分鐘。抽吸染料荷載培養基且將細胞以用於清洗管柱的15〇微升之包含〇. 1 %明膠和2.5 m Μ丙磺舒之κ RH分析緩衝液或用於沒有清洗管柱的包含0.1%明膠和2.5 mM丙磺舒和媒液或適當濃度之化合物的KRH分析緩衝液再處理。細胞在37〇c下培養 20分鐘。抽吸預處理緩衝液且然後將15〇微升的具有〇. 1 °/〇明膠和2.5 mM丙磺舒之新鮮KRH分析缓衝液加至清洗管柱並將包含媒液(〇.01%DMSO)或適當濃度的拮抗劑之相同緩衝液加至沒有清洗管柱。將該等盤在37。〇下培養10分鐘且將該等盤放進FLIPR，其中螢光被檢測。記錄基線測量和將乙醯膽鹼濃度反應曲線加至各管杈同持繼續檢測螢光。ACh濃度反應曲線之比較係在媒液-處理和拮抗劑-處理[丨.0 nM、10 ηΜ、ΙΟΟηΜ或1〇〇〇 nM]的細胞之間進行以測定如果在清洗後£(：5〇值保持變化。使用下式測定移位摺疊（f〇ld_shi概fs)值：fs = DC]/[V];其中X為拮抗劑處理和清洗之後引起50〇/〇最大辦移動反應所需要之乙醯膽驗的濃度；v為在媒液處理和清洗之後引起5 0 %最大鈣移動反應所需要之乙醯膽岭的濃度。 d)沒有促效劑活性之證明 ^受體促效劑示性(EC%測定）：測試化合物以證明於蕈毒鹼受體之促效劑可能性：為了評估化合物之促效劑可能性和對於Μ〗、M2和M3受體之ACh效力，抽吸 82 201000476 培養基並用100微升之染料荷載培養基替換。然後細胞在37°C下培養1小時。然後將染料荷载培養基抽吸掉細胞並用沒有Fluo-4 AM且有0.1%明勝（BSA除去) 和2.5 mM丙磺舒之相同培養基替換。細胞在37。〇下培 5 養10分鐘和然後用微升KRH分析緩衝液洗滌3 次。將100微升具有0.1%明膠和2.5 mM丙續舒之KRH 分析緩衝液加至染料荷載和洗猶:細胞之孔且在放置於其中染料荷載的細胞曝露於來自6瓦特氬雷射之激勵光(488奈米）的FLIPR之前將盤加熱至37。(：經10分鐘。 10 測量基本螢光發射，然後在FLIPR中監測細胞對ACh 或化合物(50微升之3X在分析缓衝液中）之濃度範圍的反應90秒及然後加入50微升之ΙΟΟμΜ ΑΤΡ (25μΜ 之分析濃度）以檢測細胞生存力。EC5〇為獲得50%最大反應所需要之ACh或化合物濃度。 15 灌流實驗方案所有的步驟係根據Universal Precautions for Handling Human Blood, Body Fluids, and Tissue (BAR# 88-06-22-060)和包括 Guide for the Guide for the Care 20 and Use of Laboratory Animals 之學會指導方針（DHSS #NIH 85-23)和核准實驗方案 #86-077 (Animal Care and Use Committee, GlaxoSmithKline)在鑑定合格的設備中進行。來自器官捐贈者之人肺係從National Disease Research Interchange (NDRI, Philadelphia, PA, 25 www.ndriresource.org)獲得。從肺移除支氣管的部分且 83 201000476 清理附著的連接、實質和脂肪組織。製備大約3-4毫米見度之支氣管片且放置在改良Krebs-Henseleit溶液中。溶液之組成為（mM): NaCl (113.0)、KC1 (4.8)、CaCl2 (2.5)、ΚΗ2Ρ04 (1.2)、MgS04 (1.2)、NaHC03 (25.0)和葡 5 萄糖（11.0)且用95%02 : 5%C02平衡並維持在370C 下，加入曱氯芬那酸(meclofenamic acid)(l μΜ)以阻斷内源性環氧酶活性。或者，從雄性Hartely天竺鼠 (Charles River，Portage, MI ;重量範圍 450-650 克)移出氣管。除去氣管之上皮且切成片，大約2個軟骨環寬 10 度。經由絲縫線將個別組織懸掛在灌流室（Coleman, 1989 ； Harvard Apparatus, Inc., Holliston, MA, www.harvardapparatus.com)中且連接到 BIOPAC TSD125C轉換器。然後實驗期間將組織用 Krebs-Henseleit溶液以2毫升/分鐘不斷地灌流。經由插 15 入灌流管内之22-規針注入(0.02毫升/分鐘)促效劑和拮抗劑之儲備溶液。使用界面聯接電腦的商業上可得之數據獲得系統（MP100WS/Acknowledge ; BIOPAC Systems, Goleta, CA, www.biopac.com)同等地記錄機械反應。 20 碳醯膽鹼反應之PDE4M化合物-誘導的抑制作用之期間以二種方式研究。所述第一種實驗方案用以評估化合物-誘導的抑制作用之開始和補償(offset)。第二種實驗方案係用以評估碳醯膽鹼反應在注入化合物存在下之抑制作用，與過夜清洗之後的殘留抑制活性比較。 25 實驗方案A :將組織懸掛在1.5克之最適靜息張力下。到達60分鐘平衡期後，在實驗期間用碳醯膽鹼（1 84 201000476 10 15 20 μΜ)收縮組織。一旦達成保持收縮時，投予異丙基腎上腺素（10 μΜ)以最大地放組織，且此變化作為參考。停止異丙基腎上腺素曝露和使；5炭醯膽鹼-誘導的張力恢復。將化合物和媒液以單一濃度注入每個組織直到達到持續程序之抑制作用。化合物注入六小時且此時停止化合物和媒液之注入。然後使在組織中碳醯膽鹼_誘導的張力恢復小時。此恢復期之後，從灌注液除去碳醯膽驗且使組織回至基線張力，然後產生碳醯膽鹼濃度_ 反應曲線，全對數增量從1〇ηΜ至100 μΜ，接著1 mM 組織胺-誘導的收縮用於參照。測定下列各濃度拮抗劑之參數，和表示成n個個別組織之平均士 SEM (η =數目）。碳醯膽鹼-誘導的收縮之抑制作用係以異丙基腎上腺素參考反應之百分比表示。測疋張力的最大抑制之開始一半時間（〇Ν 。藉由測量張力回到用以測量個別開始一半時間之程产所需要之時間測定張力恢復補償(〇ffset)一半時間（〇5 tw) ’接著從澆注液(superfusate)除去化合物。張力恢復對時間作圖為最大抑制作用的％恢復之百分比。後-恢復濃度-反應曲線係用數據作圖為丨mM後·組織胺參考收縮之百分比。計算測試各化合物之％。和移位摺疊 (fold-shift)對對照組值。

貫驗方案B 村、也螂懸掛在1.5克之最適靜息張力下。到趣定基本張力之培養期彳4，注人組_ 以評估定組織收縮反應。張力到達平線區之後，停止电織胺注入且使組織張力回至基線。然後將化合物和媒液 85 25 201000476 注入至組織上經6小時。產4 在注入化合物或舰存在T，n邊濃度·反應曲線， OOnM至⑽μΜ)將碳酿膽驗注错由;^累積半對數增量組織胺-誘導的收縮用於參照、、且織上’接著1 μΜ 止化合物注入灌注液且使組織張力==完::將: 織用灌注賴触洗滌過夜 m然後將、、且胺（10 μΜ)以接觸組織且評估 ^ ’再次注入組織區之後，停止_胺注人錢張力到達平線玄-Λ 之、、且織張力回至基線。產生另-g膽I度·反應曲線，此時 10 15 20 殘留者沒有注入化合物。 t組織促效劑·誘導的反應係以於曲線的結束所得之參考組織胺(1〇料誘導的收縮之百分比表示。幾何平均ECM)值係從數據之非線性回歸分析(咖物, 2003)計异。計算各化合物測試< EC5G和移位指疊 (foki-shift)對對照組值。對於其中碳酿魏濃度-反應曲線在注入測試化合物存在下產生之組織，計算拮抗劑效力且表示為PKB和p&，其中適當的話(細讀口心⑽& Schild，1958) : pKB = -log [拮抗劑]/χ_卜其中χ為在拮抗劑存在下引起50°/。最大收縮所需要之促效劑濃度盥在拮抗劑不存在下引起50%最大收縮所需要之促效劑濃度的比較之比例。 86 201000476 活體内分析：在有膽竣氣管收縮之抑 a. 方法 5 濕懸浮液氣管内劑量之步驟。在劑量之前至少一天製造5%重量/體積之Tween 〇的储^合液。该溶液係藉由们克之咖80溶解在20毫升總體積無菌生理鹽水中。劑量當天將 5%Tween儲備料_ ! : 10在錢生理鹽水甲或 10 〇_5/°TWeen之最終濃度。將此溶液經過0.22微米針頭過遽器過私產生最後的祕液。將動物秤重且平均重量用於劑量計算： ((動物重[公斤])X (劑量[毫克/公斤]))/(劑量體積[毫D =劑量濃度[毫克/毫升] 15 將樂物秤重且與適當量之媒液一起放進玻璃均質機，也就是如果枰重15 €克，則加人1毫升媒液。然後用手將混合物均質化直到其出現均勻。對於低於1〇耄克/公斤之劑量，均質化之後立刻適當稀釋懸浮液。以200微升之劑量溶液充入以22規2·5吋大鼠規 ° 針蓋住的一毫升注射器。動物用異氟烷(isoflomne)麻醉之後，將它們向上平臥放置且劑量針經由嘴引進氣管。藥物溶液注入氣管之後將動物放回恢復籠。注意到在5 分鐘内從麻醉恢復。 25 在有意識天竺鼠中Penh之全身體積描計器測定：四和24小時（用於劑量-反應實驗)和4、24、48和 87 201000476 72小時（用於作用實驗期間）氣管内藥物或媒液投藥之後’將雄性 Dunkin-Hartley 天竺鼠（650-750 克)(Charles River Labs, St Constance Canada)放進全身體積描計器盒（約7升之内部容積）。將2升/分鐘之偏移（bias)氣流施加至該盒和使用BuxcoxA數據獲得和呼吸器官分析系統（Buxco Electronics, Wilmington,NC)測量盒子中之流速變化且記錄。在記錄氣流數據之前使動物適應體積描計器盒3分鐘。記錄收集5分鐘以測定基本呼吸道參數。將動物曝露於由產生喷霧氣進入混合室然後直接進入體積描计為盒氣流之超音波嗔霧器（Deivibiss ?111111〇3〇1^ 5000〇)產生之乙酸膽驗(八(^11)之喷霧氣（3.5 毫克/氅升，以0.6毫升/分鐘之涓滴流(trickle fl〇w)推動 36秒接著2分鐘乾燥時間）中。在ACh曝露之後收集測量10分鐘。保留收集之值和計算Penh(提高的暫停）。 Penh先前已顯示為呼吸道阻塞之指數且與增加的胸膜内壓有關（Hamelmann E.等人 ’ N〇ninvasive measurement of aimay responsiveness in allergic mice using barometric plethysmography. Am. J. Crit Care Med. 156:766-75)。Penh §十异之算法如下：penh =[(吸氣時間 /鬆弛時間）-1] x(最大呼氣流速/最大吸氣流速），其中鬆弛時間為70%之呼氣潮氣容積所需的時間量。動物回到籠内直到下一記錄的曝露時間點。當測定ACh氣霧曝露(aerosol exposure)之效果時，各動物的基線呼吸道參數係用作其本身對照組。 88 25 201000476 PDE4分妍活體外分析磷酸二酯_ IVB醉音活性之抑制作用人類重組PDE4B，特別是其2B拼接變異體 5 (HSPDE4B2B)，係揭示於WO 94/20079中也揭示於M.M.

McLaughlin 等人，“A low Km, rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical ， characterization of recombinant protein, and tissue ίο distribution of mRNA”，J. Biol.Chem.，1993，268， 6470-6476中。例如，在WO 94/20079之實例1中，人類重組PDE4B被描述為表現於PDE-缺陷啤酒釀母菌菌株GL62〇PDE4B表現係藉由加入150 pMCuS〇4誘導。為了以亮度-結合分析為主之篩選，酵母細胞溶解 15 產物之上澄液部分進行辛巴藍（Cibacron blue )親和性層析、透析和脫鹽，以濃化PDE4B及除去能干擾分析之 1 成份’例如ATP。人類重組PDE4D(HSPDE4D3A)係揭

示於 P. A. Baecker 專人，“Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phosphodiesterase 20 (PDE ivd)’’ ’ Gene，1994 ’ 138 ’ 253-256 中。人類 PDE4D 在酵母中之表現，和後來用於分析的重組蛋白之製備如 PDE4B之描述。 PDE活性之抑制作用：螢光素酶-結合pDE分析 25 PDE4B和PDE4D之抑制作用係使用由Cambrex開 89 201000476 發之螢光素酶-結合分析系統測定。此分析系統將amp 之升>成（得自PDE4-催化cAMP之水解）結合至ATP之形成。ATP則用作螢光素酶之受酶質且產生光作為信號輸出。當PDE被抑制或為不活性時，沒有產生amp，螢 5 光素酶為不活性，且沒有光信號產生。此分析係用於抑止（quenched)分析格式，其中PDE4酵素（2.5微升；

〜120pM 酵素在 40mM Tris-HCl 中，10mM MgCl2，ImM (211八？8，0.01°/〇68八，卩117.5.)和〇八]\^>受酶質（2.5微升；2 μΜ cAMP 在 40mM Tris-HCl 中，10mM MgCl2， 10 1爪]^〇1八？8,0.01%38八，？117.5.)順序地加到預先標記於所要濃度之12.5-50奈升化合物的384孔分析盤 (Greiner 784075)。反應在室溫下培養1小時，然後藉由加入酵素停止溶液（1.5微升；如代理商所述製備，目錄 #1127-253)抑止且然後藉由加入檢測劑（2.5微升，如代 15 理商所述製備，目錄#LT27-250)產生光信號。然後在使用613/55奈米或618/40奈米之發射光濾光片和5秒曝光之Viewlux成像器（Perkin Elmer)上測量亮度。製備於 1 〇 mM的濃度的在DMSO中之化合物。對於抑制曲線，使用三倍連續稀釋稀釋化合物且於11個濃度測試(例如 20 50 μΜ，〇.8 nM 或 25 μΜ-0.42ΝΜ 或 2.5 μΜ 至 42 pM) ° 使用ActivityBase and XL擬合分析曲線，且結果以PIC50 值表不。在此分析中咸信具有約5或更大的plC5〇之化合物具有活性，且解析之上限為約pIC50= 10.2。 25 使用ActivityBaseandXL擬合分析曲線，且結果以 pIC5G值表示。在此分析中咸信化合物具有活性’如果 201000476 其具有抗PDE4B的約6至10·4或更大之ρΙ(：5〇。已在 PDE4B分析中測试且發現為最有活性之式⑴化合發現於實施例 126-138、140-155、157_189、m_21〇和 212-217 。其他活體外分析：在人類PBMC(末梢血液單核細胞）分析中 TNF-a(TNF-阿伐）產生之抑制作用 96-孔平底聚苯乙烯組織培養盤（製造碼167〇〇8 10 Thermo Fisher Scientific, Kamstrupvej 90, Kamstrup,

Roskilde DK-4000 Denmark )係藉由最初將約 10m]v^ 洛解在DMSO中的測試化合物加到管柱1而準備，其在孔中以DMSO稀釋約7.94倍而產生1·26 mM溶液。對於更有效的化合物’可使用更稀之在DMSO中的溶液。使 15 用Biomek® 2〇00實驗室自動化工作台（Beckman

Coulter, Inc., 4300 N. Harbor Boulevard, P.O. Box 3100, Fullerton，CA 92834-3100 USA)以8次連續3-倍稀釋將化合物進一步用DMSO稀釋作為管柱2至9。管柱10用作 DMSO陰性對照組（高信號，〇%反應），而管柱11，其包 20 含1.26 mM之PDE4抑制劑羅氟司特(roflumilast)，用作陽性對照組(低信號，100%反應）。使用Biomek® FX實驗室自動化工作台將約1微升（約lul)之化合物轉移至化合物盤。 MMC細胞（末梢血液單核細胞）基本上係使用 25 Accuspin™ System-Histopaque®-1077 (Sigma-Aldrich 股份有限公司，The Old Brickyard New Rd, Gillingham 91 201000476

Dorset SP8 4XT)從得自正常志願者之肝素化人企（使用 1%ν/ν肝素納 1000IU/毫升無内毒素，Leo Laboratories Ltd., Cashel Road，Dublin 12, Ireland，目錄號：PL0043/0149)製備。將約20毫升的血液覆加在 5 Accuspin™管内之15毫升Histopaque®。然後將該管以約 800g離心約20分鐘。從細胞層收集細胞，以離心（約 1300g，約10分鐘）洗滌和再懸浮於包含10%胎牛血清、 1%L-麵酿胺酸(Invitrogen公司，目錄號：25030)和1%青黴素/鏈黴素（Invitrogen公司，目錄號：15140)之 10 RPMI1640培養基（低内毒素RPMI1640培養基，目錄號：31870，Invitrogen Corporation Invitrogen Ltd, 3 Fountain Drive, Inchinnan Business Park, Paisley PA4 9RF，UK)中。以台盼藍染色且稀釋至lxl〇6活細胞/毫升計算活細胞。將約50微升（約50ul)之稀釋細胞和約75微 15 升（約75ul)之LPS(約1奈克/毫升最終；Sigma目錄號： L-6386)加至化合物盤，其然後在37°C下、5%C〇2培養約20小時。將上澄液移除且以測定TNF-α之濃度電化學發光 (electrochemiluminescence)分析使用中尺度發現(MSD) 20 技術(Meso Scale Discovery，9238 Gaither Road，蓋士堡，馬里蘭州20877，USA)。參見下述典型細節的 “TNF-a(TNF-阿伐)MSD分析”。結果可被表示成抑制 PBMC中TNF-ot(TNF-阿伐)產生的pIC50值，且應了解這些結果容易遭受變異性或錯誤。 TNF-a(TNF-阿伐)MSD分折： 92 25 201000476 將MSD人類血清細胞介素分析稀釋劑，（25微升， Meso Scale Discovery，9238 Gaither Road，蓋士堡，馬里蘭州20877)加至預塗布抗-hTNFa捕獲抗體（capture antibody)(MA6000)之96-孔高結合MSD板且然後在4°C 5 下培養約24小時以防止非特異性結合。然後使用Biomek FX將約20微升(ul)之得自PBMC盤的上澄液從管柱卜11 轉移至MSD盤之管柱1 -11。將約20微升(ul)之TNF-α標準品（目錄號210-TA ; R&D Systems Inc., 614 McKinley Place NE，Minneapolis, MN 55413, USA)加至MSD盤之 10 管柱12以產生標準校正曲線（約〇至30000皮克/毫升最終）。將約20微升(ul)之稀釋磺酸基—TAG抗體（約1微克/ 毫升操作濃度）加至各孔，且將盤/孔在室溫下搖動約2 小時。最後，加入約90微升(ul)之MSD Read Buffer P(用蒸餾水稀釋至2.5倍）且將該盤在MSD Sector 6000上讀 15 數。數櫨分析：數據分析係用活性Base/XC50模組(ID Business Solution Ltd., 2 Occam Court, Surrey Research Park, Guildford，Surrey, GU2 7QB UK)或用生物分析 (Cambridgesoft 1 Signet Court Swann's Road, Cambridge, CB5 8LA，UK)進行。使用式子，將數據正規化且表示為％抑制作用，其中U為未知值， ci為南信號(〇%)對照組孔（管柱1〇)的平均，和C2為低信號（100%)對照組孔（管柱u)的平均。曲線擬合用下列方程式貫施：ycA+iXB-AVU+OOAxnoAc)/^)))，其中 a 93 201000476 為最小反應’ B為最大反應，c為l〇gl〇(IC50)，和D 為Hill斜率。XC50模組自動強制a、B或A和B，如果可接受的未強制擬合不能夠被達成。應用QC標準和拒絕擬合’其中A<-4〇或>30，B <80或>140或上和下可信限度在C>10。各化合物之結果被記錄為PIC50值 (在上述方程式中之-C)。在此分析中如果化合物証明大於5之pIC50最多至10 或更大之pIC5〇且於最多至1〇 UM的濃度下篩選，則該化合物被認為是活性的。實施例126-138、140、142-144、 146-153、157-160、162-168、173-182、184、187-189、 192-197、199-201、203、206-215、和217中所述之代表性式（I)化合物係在上述分析中測試且發現為最有活性的。 15 活體内生物分析此處所描述之活體外酵素PDE4B抑制作用分析或通常相似或通常類似分析應被視為生物活性的基本測試。然而，另外不是活性、效力或副作用但可用於另進一步地示性之基本測量的活體内生物測試係描述於 20 下°

LpS誘眚_的^_氣肺嗜中性破增多症：i.t.投藥之PDE4扣卩制劑的效果肺嗜中性球流入被認為是對肺病家族如慢性阻塞性肺臟疾病（COPD)(其可包括慢性支氣管炎及/或肺氣 25 腫）的重要成份（G.F. Filley, Chest· 2000 ; 117(5); 251 s-260s)。此嗜中性球增多症模型之目的是為了研究 94 201000476 口服投藥PDE4抑制劑於藉由吸入氣霧化模倣COPD之嗜中性球發炎成份的脂多醣（LPS)誘導的嗜中性球增多症之活體内可能地抗發炎效果。參見下述文獻部分的科學背景。 5 為了初篩選，重約280-400克之雄性Lewis大鼠 (Charles River, Raleigh，NC，USA)只用懸浮於在磷酸鹽緩衝鹽或媒液中之 0.5%Tween 80 (Sigma-Aldrich，St Louis，MO, USA)的300微克/公斤或30微克/公斤之測試化合物單一氣管内劑量(200微升)預處理。其次，劑 1〇量反應曲線可使用300、30和10微克/公斤之氣管内劑量產生，再次投藥在磷酸鹽緩衝鹽之〇.5%Tween 80(81邑11^-八1(^(：11，8{1^〇1^，]^〇，1；8人)(每隻大鼠 200 微升’在LPS曝露之前30分鐘。預測定預處理時間之後，將大鼠曝露於從包含100微克/毫升LPS溶液之嘴霧器 15 產生的氣霧化LPS(Serotype E. Coli 026 : B6以三氯乙酸萃取製備 ’ Sigma-Aldrich, StLouis, MO, USA)。將大鼠以約4升/分鐘之速率的LPS噴霧劑曝露2〇分鐘。lps 曝露係在約略45公分長X 24公分寬X 20公分小高之内部尺寸的劑量室中進行。噴霧器和曝露室係包含在檢 20 定通風櫥中。在約4小時-後LPS曝露時，藉由腹膜内才又樂過劑1之戊巴比妥以90党克/公斤使大氣安樂死。支氣管肺泡灌洗法(BAL)係通過14規鈍針至暴露的氣管進行。進行五次5毫升洗滌以收集總計2 5微升的B A L 液體。總細胞計數和白細胞分類係在BAL液體上進行 25 以便計算嗜中性球流入肺。對於單一劑量實驗，可計算嗜中性球數之百分比抑制作用、嗜中性球百分比或二者 95 201000476 且報口特&劑量H欠劑量反應研究，在各劑量（參照媒液）的嗜中性球數或嗜中性球百分比之百分比嗜中性=抑制作用可用以計算通常使用Prism Graph-Pad之 f量:反應曲線(可變斜率)。劑量-反應曲線也可用以計 5 #測11式化合物抑制LPS-誘導的嗜中性球增多症之ED50 值(每公斤體重之亳）。各種參考文獻包括但不限制於：

Filley G.F. Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asthma. Chest. i〇 2000; 117(5) 251s-260s.

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Mol Physiol. 2000； 279: L895-L902. 96 201000476 5 10 15 當在LPS氣霧曝露之前30分鐘劑量於3〇〇或3〇微克/公斤時’如果測試化合物証明是嗜中性球數/、嗜中性球百分比或二者之顯著(p<0.05，使用以Micr〇's〇^ Excel進行雙尾分布和兩組樣品變異數均等τ 測試)抑制作用，實施例被列為產生“顯著，，抑^乍=tS。為了本文的目的： pIC5〇 IC5〇 (nM) IC50 (uM) 4.00 100,000.0 100 5.00 100,000.0 10 6.00 1,000.0 1 7.00 100.0 0.1 8.00 10.0 0.01 9.00 1.0 0.001 10·00 0.1 0.0001 製造方法本發明之化合物可藉由各種方法製備，包括標準化學。任何先前定義之變數將繼續具有先前定義之意義， 20 除非另有指示。說明的一般合成方法描述於下且本發明之特定化合物則在實施例中製備。為了本文中之目的，流程中之化合物用化學式術語屬類地顯示，和link表示烷基連接子(linker)。其中適當的話另外的取代基如流程中所義’例如L為離去基，p表示保護基，等等。下示式(IX)之化合物（其中Rl、r2和r3如本文中 97 25 201000476 所定義和R4表示&可藉由式⑽之疊氮化物化合物 (其中Rl、R2和R3如本文中所域)於存在下適當觸媒 (例如妃觸媒’例如把碳）、在適當溶劑例如乙醇中、例如於適當溫度例如室溫下的氫化作用而製得：

式(XI)之化合物（其中R1、R2和R3如本文中所定義）可從式(XII)之化合物（其中R1、r2和R3如本文中 10 所定義和其中χ6為離去基例如鹵素原子、甲磺酸酯（曱烧石黃酸醋）、曱苯確酸醋（對-甲笨磺酸酯）或三氟曱磺酸酯（三氟曱磺酸酯）(適當地鹵素原子例如氯原子))製備。例如式(XII)之化合物（例如其中χ6為C1)可與疊氮化物鹽例如疊氮化鈉、鋰或鉀、在適當溶劑例如二甲亞 is 礙例如無水DMSO中’例如於適當溫度例如室溫下反應，而產生式(XI)之化合物。

98 201000476 式(XII)之化合物（其中Rl、r2和R3和χ6如本文令所定義）可藉由式(細)之化合物（其中Rl、R2和 $如本文中所定義）與適當試劑(例如亞硫醯氯（用於當 X冬為C1時）、草醯氣(用於當χ6為C1時）、甲石黃酿氯(; 於當χ6為甲炫石黃酸醋時)或對-甲苯石黃酿氣(用於當X6 為甲苯續酸g旨時）’較佳地亞硫醯氯)的反應製備。適當條件’用於當χ6為C1時，包括與亞硫醯氯在適當非水 f生(例如無水)非質子有機溶劑例如甲苯，例如並加熱至 10 、’'勺60-90 C例如約85°C下反應。替代條件包括使式(χπι) 之化合物與亞硫醯氯和甲磺酸在適當非水性(例如無水）非質子有機溶劑例如二氯甲烷中，例如在適當溫度例如室溫下反應。

或者，式(XI)之化合物（其中Rl、R2和r3如本文中所定義）可直接從式(XIII)之化合物（其中r1、r2和 R3如本文中所定義）製備。例如，式(XI)之化合物可藉由在適當條下，例如N，N-二曱基曱醯胺，例如在適當溫度例如介於〇〇C和室溫之間下使式(XIII)之化合物與疊氮化鹽（例如疊氮化鈉)在鹵化劑例如四溴化碳和膦例如二笨基膦存在下反應而製備（參見例如Toyota等人 Journal 〇f Organic Chemistry (2000)，65(21， 99 201000476 7110-7113)。

HN〆 N

OH - (XIII)

N 此路徑’（XIII)直接至(XI)，可適合於其中r3為包含脲之基[例如亞式(bb)或（aa)中之N-胺羰基-略ϋ定基或 Ν-胺羰基-η比咯α定基，因為應注意這些r3包含腺之基不可為可使用於將(XIII)轉化至(ΧΗχ其中χ6為C1)和向前到（XI)亞硫醯氯容許的。在另一特別感興趣的替代性具體實例中’式(ΪΧ)之胺化合物或其鹽（例如其HC1鹽)(其中Rl、r2和r3如本文中所定義和r4如本文所定義（特別是其中R4為氫原子))可直接從式(XII)之化合物或其鹽（其中R1、R2和 R3和χό如本文中所定義）製備而沒有先轉化成式pa) 之疊氮化物化合物。例如，在化合物(XII)中’ χ6可特別為氯原子。當χ6為氯原子時’可例如使用式(χπ)之化合物的苯項酸鹽，特別是當r1和r2為乙基時和當 R3為（例如）四氫-2Η·^。南-4-基時。 100 201000476

(XII), or salt thereof (in particular X6 can be Cl)

NH l4 R4 (IX), or salt thereof (in particular R4 can be H) 化合物（XII)或其鹽至胺化合物（IX)或其鹽之反應可視需要地在適當條件下進行，例如藉由式(XII)之化合物或其鹽與胺化劑的反應。當R4表示氫原子時，和視需要地例如當X6為氯原子時，可使用適當胺化劑，例如驗金屬六甲基二石夕疊氮化物例如六曱基二石夕疊氮化鏗、六甲基二矽疊氮化鈉或六甲基二矽疊氮化鉀（特別是六曱基二石夕疊氮化鐘，例如且慢慢混合/加入），在適當非水非醇（非質子）有機溶劑（例如無水溶劑）例如四氫吱喃中，例如在適當溫度例如約25至約50。(：，例如約 30-45°C或約30-40°C下。與適當胺化劑（例如與鹼金屬六甲基二矽疊氮化物）之反應係適當地接著用酸水溶液例如鹽酸水溶液(例如2-10M，例如約5M)，例如在適當溫度例如從〇°C至室溫下，例如在5-15。(：或約l(Tc 下處理。可選擇地’（IX)或其鹽之有機溶液用鹼水溶液例如濃(例如32%重量/重量)NaOH溶液的萃取可用以形成呈‘游離驗”之胺化合物(IX)。視視要地，胺(ιχ)之單_ 酸-加成鹽，例如單鹽酸鹽，可藉由用約1當量（例如1〇3 备i)之適當酸例如HC1(例如鹽酸水溶液例如約3 6¾重 101 201000476 量/重量HC1水溶液）轉化‘‘游離鹼”胺化合物(IX)而形成。在一從化合物(ΧΠ)或其鹽至胺化合物(IX)或其鹽之方法的簡化具體實例中，在式(XII)之化合物中當X6 5 為氯原子時和在式(IX)之化合物中當R4為氮原子時，式(XIII)之前驅物醇化合物或其鹽被轉化成式（IX)之胺或其鹽，經由式(XII)之化合物或其鹽，沒有實質上純化及/或沒有實質上分離式(XII)之化合物或其鹽（其中χ6 為氯原子）。在此具體實例中，式(XII)之化合物或其鹽 10 (其中χ6為氯原子）可例如於苯磺酸鹽之形式，特別是當Rl和R2為乙基時和當R_3為例如四鼠-2H-atbρ南·4~ 基時：

wherein X6 is Cl in which R4 is Η (substantially not purified and/or substantially not isolated) 下式(XIII)之化合物（其中Rl、r2和r3如本文中所定義）可藉由式(XIV)之化合物（其中Rl、r2和r3如本文中所定義’和其中X7為烷基例如Cl_6或Cl_4烷基（例如直鏈烷基）例如特別是乙基）與一種適當還原劑在適當溶劑中、例如於適當溫度下的反應而製得。適當還原劑為硼氫化鋰，在該情形中：適當溶劑可為四氫呋 102 201000476 喊（例如無水)和曱醇（例如無水）視需要地也與曱苯(例如無水）或THF或甲醇的混合物，及/或適當反應溫度可從室溫至回流溫度，例如約50至約75°C ’例如約60 至約70°C，例如63-69°C或64-68°C。另一還原劑為氫 5 化二-異-丁基鋁（例如在甲苯中之溶液）’在該情形中：適當溶劑為二氣甲烷及/或甲笨，及/或適當反應溫度可為約〇°c。

10 式(XIV)之化合物（其中Rl、r2和R3和X7如本文中所定義）例如通常根據Yu等人在j. Med CHem.， 2〇〇1 ’ 44 ’ 1〇25-1〇27中所描述的方法，可藉由式(χν) 之化合物與式R3NH2切的反應製備。反應較佳地在驗例如二乙胺或N，N-二異丙基乙胺存在下、及/或在有機溶劑例如乙m 1W轉咬酮(NMP)或乙腈中進行。反應可此f要加熱例如至約6q_18()()c，例如在115。0：下： CI 0

R3nim

OX7 103 (XIV) (XV) 201000476 當r3為N-胺幾基辰σ定基或N-胺幾基-σ比17各咬基時，式(XIV)之化合物可藉由使下式(XIVa)之化合物（其中Rl、R2和χ7如本文中所定義和一^^或丨）或其鹽⑽ 如其鹽酸鹽）與能夠將式(XlVa)之化合物中的（4-哌啶基) 胺基或（3-吡咯啶基）胺基分別地轉化成如式（XIV)中之 [(1-胺基羰基)-4-哌啶基]胺基或[(1-胺基羰基)-3-吡咯啶基]胺基的脲形成劑反應而製得：

脲形成劑可為異氰酸苯甲酯（稍後接著被去笨甲化例如還原去苯曱化），或較佳地該脲形成劑為異氰酸三 (Cl-4炫基)石夕酯例如異氰酸三(Cl-2烧基)石夕S旨、較佳地異氰酸三曱矽酯。化合物(XlVa)或其鹽轉化至化合物 (xiv)可在適當鹼例如N，N_二異丙基乙胺存在下、於適當溶劑例如二氣曱烷或氯仿中、在適當溫度例如在室溫下或在溶劑之回流溫度下進行。化合物(XlVa)(其中Rl、R2、X7和n4如本文中所定義）或其鹽可藉由除去氮保護基而從下述化合物 (XlVb)(其中Rl、R2、x7和n4如本文中所定義和Pr〇t 104 201000476 基糾(三級·了氧基軸製備。例如， Μ在^:t)f基讀去可在騎魏條件下產生，例、田⑽例如M.二魏中之氣化氫(例如4M):

Prot

10 15 =合物（XlVb)(其中R1、R2、和n4如本文中所定 *乙基* Μ為(三級丁氧基)縣)可藉由式 )=化合物（其中R1和r2如本文中所定義和χ7 = 乙基U胺基如辰咬甲酉变U-二曱基乙醋(例如商業上可得自Aldrich，費城，USA)或3-胺基·卜比洛咬甲酸i，l_ 二甲基乙醋(例如商業上可得自AldHeh)的反應製備。該反應視需要地錢例如三乙胺或即_二異丙基6胺存在下’視需要地在適當有機溶_如乙腈中，於適當溫度例如6〇-l〇〇°C (例如8〇-9〇。〇下進行。

105 201000476 式(XV)之化合物（其中Rl、r2，和χ7如本文中所定義）可藉由式(XVI)之化合物（其中r1如本文中所定義) 與U-氯亞烷基）丙二酸二烷酯’例如式(XVII)之（1_氣亞烧基)-丙二酸二乙醋（其中R2和χ7如本文中所定義）的反應’接著與氧氣化鱗反應而製得。式(XVI)之化合物與式(XVII)之（1-氯亞烷基）丙二酸二烷酯的反應之適當條件包括在適當溶劑例如曱苯中加熱、在適當驗例如三乙胺存在下、於適當溫度例如溶劑之回流溫度下。中間物與氧氣化填之反應的適當條件包括在氧氣化璘之回流溫度下加熱。

式(XVII)之化合物（其中R2和χ7如本文中所定義）可藉由式(XVIII)之化合物（其中r2和χ7如本文中所定義）與氧氯化磷在適當驗例如三丁胺存在下、在適當溫度例如80-130°C下，例如約1〇〇_12〇。(：之反應製得。 106 201000476 Χ7\ o-co .co2x χ7\ ρ〇α O-CO Χ0οΧ7

XI (XVII) r2入ο (XVIII) 式(XVIII)之化合物（其中R2和χ7如本文中所定義）可藉由式(XIX)之丙二酸二烷酯（其中χ7如本文中所定義）與氯化鎂和適當驗例如三乙胺、在適當溶劑例如乙腈中、在適當溫度例如5_10°c下的反應，接著加入式 (XX)之醯氯’例如丙醯氣、在適當溫度例如介於和室溫之間而製得。 10 X；o-co.co2x 1)Mg 2) (XIX)

(XX) x7\o-coxo,x r R2入Ο (XVIII) 式(XIX)和(XX)之化合物為已知化合物或可藉由習知方法製備。例如式(XIX)和(XX)之化合物（其中X7和 R2分別地表示乙基)係可得自Aldrich。 15 式(XV)之化合物（其中Rl、R2和χ7如本文中所定義）可替代地藉由式（XVI)之化合物（其中Rl如本文中所定義）與式(XXI)之化合物（其中r2和χ7如本文中所定義）的反應’且加熱’接著與氡氯化填反應，再次加熱而製 107 201000476 得（參見 Yu等人在 J. Med CHem.，2001，44，1025-1027)。式（χχΙ)之化合物可例如為[(乙氧基）亞曱基]丙二酸二乙酯（其中R2為η和χ7為Et，可得自Aldrich)或[1-(乙氧基）亞乙基]丙二酸二乙酯（其中R2為Me和X7為Et，參見 5 Eur. Pat. Appl. (1991)，EP 413918 A2)。 υ

(XVI)

在所要之式(XVI)之胺基吡唑不是商業上可得的情 ίο 形中，製備可使用由Dorgan等人描述於J. CHem. Soc.,

Perkin Trans· 1，（4)，938-42 ; 1980 中之方法，藉由 3-肼基丙腈（可得自Lancaster Synthesis)與式R4〇CHO之適當醛在適當溶劑例如乙醇中的反應，且加熱，接著與(例如）鈉在適當溶劑例如三級-丁醇中的反應達成。應選擇 15 R4〇以使包含比Rl少一個碳原子，例如R4〇 =曱基將產生R1 =乙基。 108 201000476

1) R40CH〇 EtOH 2) Na / t-Bu〇H 在^法A之替代性具體實例中，在式(xv)化合物中之4·氯取代基可用其他_素原子(例如麟子)取代或以另一被式r3NH2的胺置換的適當離去基取代。離去基可（例如）為烷氧基_〇R35例如_〇c^烷基（特別是 -OEt)或基-〇_s(0)2-R37，其中r37為甲基、CF3或苯基或4-甲基-苯基。反應可有或沒有溶劑進行且可能需要加熱。式(XI)之化合物（其中r1和r2如本文中所定義和 R表示亞式(bb)或(aa)之N-胺羰基-哌啶基或N·胺幾基_ °比咯啶基)可替代地從式χχχνιΙΙ之化合物（其中Rl和 R2如本文中所定義，。為❹或i，和Pr〇c表示適當保 β蒦基例如二級-丁氧幾基)製備。適當條件包括處理適去酸性條件例如氣化氫在適當溶劑例如丨，4 _二σ惡燒中= 適當溫度例如室溫下。

109 201000476 式XXXVIII之化合物（其中Rl和R2、n4和Pr〇c 如本文中所定義）可從式XXXIX之化合物（其中Rl和 R2、n3和proc如本文中所定義）製備。適當條件包括 of式XXXIX之化合物與疊氮化物例如疊氛化鈉和鹵化劑例如四漠化碳、在適當膦例如三苯基膦存在下，於適當溶劑例如Ν,Ν，-二甲基曱醯胺中、於適當溫度下例如在介於0°C和室溫之間的反應。

10 式(XXXIX)之化合物（其中Rl和r2、n4和proc如本文中所定義）可藉由與適當還原劑例如硼氫化鋰、在適當溶劑例如四氫呋喃和曱醇的混合物中、於適當溫度例如在溶劑之回流溫度下反應而從式(X L)之化合物（其中R1和R2、n4、proc和X7如本文中所定義）製備。 110 201000476

(XL)

R (XXXIX) 式(XL)之化合物（其中Rl和R2、n4、Proc和χ7 如本文中所定義）可藉由式（XV)之化合物與式（XLI)之胺（其中Proc和n4如本文中所定義）的反應而從式(χν) 之化合物（其中Rl、R2，和X7如本文中所定義）製備。反應較佳地在鹼例如三乙胺或Ν,Ν-二異丙基乙胺存在下，及/或在有機溶劑例如乙醇、二噁烷、1-曱基-2-吼咯啶酮(ΝΜΡ)或乙腈中進行。反應可能需要加熱例如至約60-180°C，例如在120°C下： 10

式(XIV)之化合物（其中R2表示氟烷基(例如三氟曱基))可根據下列流程A和接著後來的步驟例如本文其他 15 流程中所述者製備： 111

201000476流程A

R3NH2/Cs2C03/ BINAP/ Pd(OAc)2

Dioxane, 90° cf3so2、

(cf3so2)2o/

EtaN/ CH2CI2 0°

CH2(C02B)2/ NaH^HF resin bound PPh3/ (CFXOUO/

R1 (XVI) 式(IX)之化合物（其中R4表示甲基或乙基）可根據下列流程製備，其中當R4為曱基時，Rn表示Η和當R4 為乙基時，Rn表示曱基：

RnCHO

NaBH(OAc)3/ methanol/ room temperature (IX) R4 = methyl or ethyl 10 下列流程係有關製備如本文中所定義之式（I)化合物的 112 201000476 製備。流程1。類似物之一般合成

上述流程1揭述式1 -4之化合物的一般合成。將化合物1-1偶合至經適當保護之雙-羧酸(Z = c〇2H ; Zi = C02H)、雙-磺酸(z = S02H ; Zi = so2h)或羧酸、磺酸(z =co2h ; z】=so2h 或 z = so2h ; z】=co2h)而產生 10 。當Z - C〇2H時’將經適當保護之連接子(linker) 用偶合劑例如DCC、EDC、HATU、HBTU，有或沒有加入HOBt、在三級胺例如三乙胺或二異丙基乙胺存在下、在溶劑例如二氯曱烷或DMF中處理。當Z = S02H 時，先用試劑例如亞硫醯氯或P〇Cl3將磺酸轉化成對應 15 磺醯氯。然後將所得磺醯氯(Z = S02C1)在三級胺例如三乙胺或二異丙基乙胺存在下、在溶劑例如二氣甲烷中加至1-1而產生1-2。然後使用視保護基之性質而定的方法將中間物1-2去保護。例如，當ι_2被保護成曱基或乙酯（Z〗=C02Me或Z〗=C〇2Et)時’ 1-2用水性鹼(例 20 如NaOH、LiOH)在有機溶劑例如曱醇、乙醇或二噁烷 113 201000476 中之溶液處理。所得曱酸(Zl == C02H)和適當保護之(若需要時)ArrAr2胺1-3用偶合劑例如DCC、EDC、 HATU、HBTU，有或沒有加入H〇Bt、在三級胺例如三乙胺或二異丙基乙胺存在下在溶劑例如二氣曱烧或 DMF中處理。例如，當&包含一級或二級胺時需要適當保護基。然後使用視所使用之保護基的性質界定之方法將中間物1-4去保護。在酸不穩定胺保護基像B〇c 之情形中，去保護可藉由使用在溶劑例如二氯曱烧中之強酸例如TFA達成而產生1_5。流程2。類似物之一般合成

Coupling Agent Z、LINK〆1

R5

Deprotection

LINK R5

R6 15 上述流程2揭述一種其中Z和Z1 =°(3〇2Η之化合物的合成。此步驟特別適應大批(array)格式。將化合物 2-1，雙-羧酸 2-2 (Z = C02H ; Z! = C02H)、和適當保護 (如需要）之ArrAr2胺2_3的混合物用偶合劑例如 DCC、EDC、HATU、HBTU、有或沒有力口入 HOBt、在 20 三級胺例如三乙胺或二異丙基乙胺存在下、在溶劑例如 114 201000476 二氯甲烷或DMF中處理。例如，當R6包含一級或二級胺時’需要適當保護基。然後在以所使用之保護基的性質界定之方法中將所得中間物2-4去保護。在酸不穩定月女保遵基像Boc之情形中’去保護可藉由使用在溶劑例如二氯曱烷中之強酸例如TFA達成而產生2-5。流程3。類似物之一般合成

R = boronic acid, boronic ester, trialkyl tin P = Portecting group

Ar!經溴或碘取代之αΓι胺3-2(XL =如例如 DCC、EDC、HATU、HBTU 處理，上述流程3揭述一種化合物3_5中之式的化合物（其中R6上之P指定保護官能性)之替代合成。使用視保護基之性i而疋的方法將中間物3-1去保護。例如，當被保5蒦成曱基或乙醋(Z] - CC^Me或z〗=c〇2Et)時，3 1 係用例如NaOH、LiOH在有機溶劑例如甲醇、乙醇或二噁烷中之水溶液處理。所得羧酸(Zi = c〇2H)和具有如、I)係用偶合劑 ®，有或沒有加入 115 201000476 HOBt。在三級胺例如三乙胺或二異丙基乙胺存在下於溶劑例如二氯曱烧或DMF中而產生中間物3-3。3-3與適當保護之硼酸或硼酸酯3-4 (R =蝴酸、硼酸g旨）在纪觸媒(例如 Pd(PPh3)4 或 Pd(OAc)2/PPh3)存在下之 Suzuki 偶合產生中間物3-5。或者’ 3-3與適當保護之三院基錫 3-4 (R=三烧基錫）在把觸媒（例如pd(pph3)4或 Pd(〇Ac)2/PPh3)存在下之Stille偶合產生中間物3_5。然後在以所使用之保護基的性質界定之方法中將所得中間物3-5去保護。在酸不穩定胺保護基像boc之情形中’去保護可藉由使用在溶劑例如二氯甲烧中之強酸例如TFA達成而產生3-6。流程4。類似物之一般合成 15

XL = Br, I 人丄，S' :boronic acid, boronic ester, trialkyl tin 1 Portecting group R3、 CHO Pd catalyst

•LINK〆 Reductive Amination R5

Ar1 2'CHO P—Re'H R6 = NR7Rs, (ff), (ii), (jj), (II), (mm), (nn) P * protecting group

上述流程4揭述一種化合物4-5中顯示之通式的化合物（其中R6上之P指定保護官能性)之替代合成。中間物4-1與硼酸或硼酸酯醛4-2 (R=硼酸、硼酸酯）在鈀觸媒（例如Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2/PPh3)存在下之 Suzuki偶5產生中間物4_3。或者，4_2與三烧基锡搭 116 201000476 三烷基錫）在鈀觸媒（例如Pd(PPh3)4或pd(〇Ac)2/pph3) 存在下之Stille偶合產生中間物4-3。所得中間物4-3 與適當保護之R_6-H使用還原劑例如在甲醇中之 NaBH/N或在二氯乙烷或DMF中之NaBH(0Ac)3的還 5 原胺化作用產生中間物4-4。然後在以所使用之保護基的性貝界疋之方法中將中間物4-4去保護。在酸不穩定胺保護基像Boc之情形中，去保護可藉由使用在溶劑例如二氯甲烷中之強酸例如TFA達成而產生4-5。 10 實驗部分本發明將參考下列實例說明，該等實例僅為說明性且不應被解釋為本發明範圍之限制。一般步驟所有溫度均以攝氏溫度表示，所有溶劑均為可取得 15 之隶尚純度’且所有反應若必要時，係於無水條件下在氬氛圍下操作。使用 Analtech SiliCa Gel GF 及 E.Merck 石夕膠 60 F-254薄層板進行薄層層析法。急驟層析法與重力層析法均在E. Merck Kieselgel 60(230-400篩目）石夕膠上進 20 行。在此申請案中用於純化之CombiFlash系統係購自

Isco公司。CombiFlash系統純化係使用預充填之矽凝膠管枉、具254nm之UV波長的檢測器及各種溶劑或溶劑混合物進行。製備性HPLC係使用具有可變波長uv檢測之Gilson製備系統或具有質量和可變波長檢測二 25 者之Agilent質量引導自動化製備級(MDAP)系統實施。於純化中使用各種逆相管柱，例如Luna 5μ 117 201000476 C18(2)100A ’ SunFire™ 18，xBridgeTMCi8 且視純化作用中所使用之條件選擇之管柱載體。使用乙腈和水之梯度溶析化合物。中性條件使用乙腈和水梯度而沒有額外的改質劑，酸性條件使用酸改質劑，通常為〇1%TFA (加 5 至乙猜和水二者）和驗性條件使用驗改質劑，通常為 Ο·10/〇ΝΗ4ΟΗ(力口至水）。分析性HPLC係使用具有可變波長UV檢測之Agilent系統使用逆相層析法以乙腈和水梯度與0.05或0.1%TFA改質劑（加至各溶劑）操作。

LC-MS 係使用 PE Sciex Single Quadrupole LC/MS ίο API-150或Waters測定。化合物係使用逆相管柱(例如

Thermo Aquasil/Aquasil C18, Acquity UPLC Cl8 ' Thermo Hypersil Gold)使用乙腈和水梯度與低百分比之酸改質劑例如0.02%TFA或0.1%曱酸溶析之分析。核磁共振光譜係於400 MHz下、使用Bruker AC 15 400分光光度計記錄。CDC13為氘氯仿，DMSO-D6為六氘二甲亞砜，及CD3OD為四氘甲醇。化學位移係以離内標準四曱基石夕烧(TMS)下磁場或校準在NMR溶劑 (例如在CDCI3中之CHC13)的剩餘質子之百萬分之一（δ) 表示。NMR數據之縮寫如下：s=單峰，雙峰，參 20 峰，q=肆峰，m=多峰，dd=雙重雙峰，dt=雙重參峰， app=表觀，br=寬峰。J表示以赫茲(Hertz)測量之NMR 偶合常數。熔點係使用電熱9100儀器（Electrothermal Engineering Ltd.)涓丨J 定。以微波照射加熱反應混合物係在Smith C reator(購 25 自 Personal Chemistry，Forboro/MA，現由 Biotage 擁有）、 Emrys Optimizer^ 講自 Personal Chemistry)或 118 201000476

Explorer(由 CEM Discover，Matthews/NC 提供）微波爐上進行。包含聚合物基官能基之藥筒或管柱(酸、鹼、金屬螯合劑等）可用作化合物處理之部分。“胺”管柱或藥筒可用 5 以中和或驗化酸性反應混合物或產物。這些包括可得自

Applied Separations 之 NH2 胺丙基 SPE-ed SPE 藥筒和可得自 United Chemical Technologies, Inc 之二乙胺基 SPE藥筒。縮寫列於下表中。所有其他縮寫係如ACS縮寫指 ίο 南(ACS Style Guide)(美國化學學會，Washington，DC， 1986)中所述。縮寫列表 DMAP : 4-(二甲胺基)吡啶 SPE :固相萃取 DCM :二氯曱烷 m-CPBA:3-氯苯-曱過氧酸 DMF : N，N-二曱基甲醯胺 MDAP:質量導向式自動製備 dppf: 1,1’雙(二苯膦基)-二茂鐵 NIS : N-蛾琥珀醯亞胺 DMSO :二曱亞砜 HATU :0-(7-氮雜笨并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲鏽六氟磷酸鹽 DIPEA: N，N-二異丙基乙胺 HBTU :鄰-苯并三唑-1-基-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四甲基脲 119 201000476 鏽六氟磷酸鹽 DSC :差示掃瞄比熱計 H0BT ·· 1-羥苯并三唑水合物 EtOAc :乙酸乙酯 IPA :異丙醇 EDC : 1-(3-二甲胺基丙基）-3 -乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽 THF :四氫σ夫喃 TFA :三氟乙酸酐 mol :莫耳 Μ :莫耳的 mmol :毫莫耳 L :升 satd :飽和 mL :毫升 eq :當量 g :克 min :分鐘 mg :毫克 mp :炫點 h :小時 rt :室溫 NMP : 1-曱基-2-吡咯啶酮 Aq或aq :水溶液 TEA :三乙胺實施例-中間化合物中間物A N-[(3-溴苯基）曱基]-N’-{[1,6-二乙基-4-(四氫-2H-。比喃-4-基胺基）-1H-。比唑并[3,4-b]啦啶-5-基]甲基}-2,6-吡啶二曱醯胺

將6-[({[1,6-二乙基-4-(四鼠·2Η· °比喃-4-基胺 120 201000476 基）-1Η-吼唑并[3,4-b]°比啶_5·基]曱基}胺基）羰基]_2-n比啶甲酸(600毫克，1.326毫莫耳）、1-(3-溴苯基）曱胺(247 毫克，1.326毫莫耳）、HBTU(鄰-苯并三唑小基 -N，N,N’，N’-四曱基脲鑌六氟磷酸鹽）(603毫克，1.591毫莫耳)和Et3N(0.924毫升，6.63毫莫耳)在DCM中的混合物於室溫下攪拌過週末。將反應用飽和NaHC03停止並用DCM萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌和然後在真空下濃縮而產生殘餘物。然後將其以急驟層析用 0至100%乙酸乙酯在己烷中溶析純化（產物於在己烷中之100%乙酸乙酯出現）。將產物部分合併而產生 N-[(3-溴苯基）甲基]_n’-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃 -4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吼啶-5-基]曱基}-2,6-吡啶二曱醯胺(632 毫克，49.9%)。LC-MS m/z 620 (M+H)+， 0.89分鐘（滯留時間）。中間物B N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃_4-基胺基）-1H-吼唑并[3,4-b]吼啶-5-基]曱基}-N，-[(3，-曱醯基 -3-聯苯基）甲基]_2,6-n比啶二曱醯胺

將N-[(3-溴苯基）甲基]-N，-{[1,6-二乙基-4-(四氫 -2H-吡喃-4-基胺基）_1H_吡唑并[3,4_b]吡啶-5·基]曱基}-2,6-吼啶二曱醯胺(6〇〇毫克，0.967毫莫耳）、（3-甲醯基笨基)硼酸（188毫克，1.257毫莫耳）、Na2C03 (307 毫克，2.90 毫莫耳)和 PdCl2(dppf)(70_7 毫克，0.097 毫 121 201000476 莫耳）的混合物稀釋於在20毫升Biotage微波反應管内之1，4-二噁烷(9毫升)和水(3亳升）的混合物中。以氩氣通過混合物而將其除氣5分鐘且然後於100°C下在 Biotage微波爐中於標準吸收將其加熱30分鐘。將袓混 5 合物經過PL-Thiol MP SPE+過濾直然後用乙酸乙酯及飽和NaHC03洗滌。將有機層在真空下濃縮而獲得粗殘餘物。將其以Gilson HPLC(用在溶劑中之O.WTFA)用 15至80%CH3CN在水中於20毫升/分鐘之速率溶析而純化。將產物部分在EZ2 Genevac下乾燥及然後合併而 ίο 產生呈固體的N-{[1,6-二乙基-4-(四氫_2H_吡喃-4-基胺基）_1H-吼唑并[3,4-b]»比啶-5-基]曱基}-N’-[(3，-曱醯基聯苯基）曱基]比咬二曱酿胺(278毫克，44.5%)。 LC-MS m/z 646.1 (M+H)+，0.91 分鐘(滯留時間）。中間物C N-[(3-溴-4-氟苯基）曱基]-N，-{[1，6-二乙基 -4-(四氫·2Η-»比喃-4-基胺基>iη-吡唑并[3，4-b]吡啶-5- 基]曱基}-2,6-吡啶二甲醯胺

基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶_5_基]甲基}胺基）羰基]_2_吡毫克’ h989毫莫耳）、Hm4_氟苯基）甲月 =(406 毫克，1.989 亳莫耳）、HBTU(9〇5 毫克，2 387 毫莫耳)和Et3N(1.386毫升，9.94毫莫耳)在DCM中的混合物在室溫下攪拌過夜。反應過夜沒有至完全。加入 122 201000476 10 另外當量的各試紅將反應攪拌過周末。反應混合物用飽和NaHC〇3停止反應且用DCM萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌和然後在真空下濃縮而產生粗殘餘物。然後將其使用急驟層析用在己燒中之〇至1〇〇〇/0乙酸乙醋溶析而純化（產物於在己烧中之1 〇〇%乙酸乙酉旨出現）。然而，此批產物不純。將其以Gilson HPLC純化。將產物從HPLC溶液碎出。將固體過濾而獲得呈固體的N-[(3_演氟苯基）曱基]_>^’-{[1，6-二乙基-4-(四氫 -2H- °比鳴-4-基胺基）-1Η- η比嗤并[3,4-b]〇比唆-5 -基]曱基}-2,6-吼啶二甲醯胺（120毫克）。母液用Gilson HPLC 純化而獲得另一批N-[(3-溴-4-氟苯基）甲基]_n，-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基吡唑并[3,4-b]吡咬-5-基]曱基卜2,6-吼啶二甲醯胺（16〇毫克）(3ΐχ_Μδ m/z 638.4 (M+H)+ ’ 0.89 分鐘（滯留時間）。 15 中間物D N-{[1，6-二乙基冬（四氫_211_吡喃_4_基胺基)-1Η-°比《坐并[3,4-bp比π定_5_基]甲基卜^_[(6_氟_3，_甲酸基-3-聯苯基）甲基]·2,6-«比α定二曱酿胺

20 將Ν-[(3-溴-4-氟苯基）甲基]_Ν\{[1，6_二乙基_4_(四氫-2Η-吡喃-4-基胺基）_ 1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}_2,6-0比0定一甲酿胺（187毫克，0.293毫莫耳）、（3-曱醯基苯基)硼酸(43.9毫克，0.293毫莫耳）、Na2C〇3 (93 123 201000476 毫克 ’ 0.879 毫莫耳)和 Pdcl2(dppf)(21.43 毫克 ’ 0.029 宅莫耳）的混合物稀釋於在2〇毫升Biotage微波反應管内之1,4_二噁烷(9毫升)和水(3毫升）的混合物中。以氬氣通過混合物而將其除氣5分鐘且然後於l〇〇°C下在 5 Biotage微波爐中於標準吸收將其加熱10分鐘。將粗混合物經過PL-Thiol MP SPE+過濾且然後用乙酸乙酯洗滌。將合併之有機層用水和鹽水洗滌。將有機層在真空下濃縮而產生殘餘物。然後將其以急驟層析用在二氯曱烷中之0至100%乙酸乙酯溶析純化(產物於在DCM中 1〇之70%乙酸乙酯出現）。將產物部分合併且在真空下將混合物濃縮而產生呈微黃色油的N- {[ 1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]曱基}-比-[(6-氟-3’-曱醯基-3-聯苯基）曱基]-2,6-吼啶二曱醯胺。LC-MS m/z 664.5 (M+H)+ ’ 0.89 分鐘（滯留時間）。 15 中間物E N-{[1，6-二乙基-4·(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-»比唑并[3,4-b]n比啶-5-基]曱基}_n，-{[3，-甲醯基 -6-(曱氧基)-3-聯苯基]曱基}-2,6-π比啶二甲醯胺

20 將Ν-{[3-溴-4-(曱氧基）苯基]甲基卜ν，-{[1，6-二乙基-4-(四風-2Η-β比喃-4-基胺基）-1。坐并[3,4-b] nttiα定 -5-基]甲基}·_2,6-πΛ0定·一甲酿胺(9〇〇毫克，1.383毫莫耳）、（3-曱醯基苯基)硼酸(207毫克，1383毫莫耳）、 Na2C03 (小40 毫克，4.15 毫莫耳)和 Pda2(dppf)(1(M 毫 124 201000476 克，0.138毫莫耳）的混合物稀釋於在2〇毫升Bi〇tage微波反應管内之1,4-二噁烷(9亳升)和水(3毫升）的混合物中。以將氬氣通過混合物而將其除氣5分鐘且然後於 100°C下在Biotage微波爐中於標準吸收將其加熱10分 5 鐘。將粗混合物經過PL-Thiol MP SPE+過濾且然後用乙酸乙酯洗滌。將合併之有機層用鹽水洗滌。將有機層在真空下濃縮而產生殘餘物。然後將其以急驟層析用0至 100%乙酸乙酯在二氯曱烷中（產物於在DCM中之85% 乙酸乙酯出現）溶析而純化。將產物部分合併且在真空 10 下將混合物濃縮而產生呈微黃色油的N-{[1,6-二乙基 -4-(四風-211-11比喃-4-基胺基）-11'1-11比唾并[3,4-1)]'7比'1定-5-基]曱基}-N’-{[3’-甲醯基-6-(甲氧基）-3-聯苯基]甲基}-2,6-吡啶二曱醯胺（458 毫克，49%)。LC-MS m/z 676.5 (M+H)+，0.91 分鐘(滯留時間）。 15 中間物F N-[(3-溴-4-氣苯基）甲基]_n，-{[1,6-二乙基 -4-(四敷喃-4-基胺基）-111-°比σ坐并[3,4-b]D比 σ定-5-基]曱基}-2,6_°比啶二曱醯胺

20 將6-[({[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-π比σ南-4-基胺基）-1Η-咐唑并[3,4-b]吼啶-5-基]甲基}胺基）羰基]_2_吼啶甲酸(1,000毫克，2.210毫莫耳）、1_(3_演_4_氯苯基) 甲胺(487毫克，2.210毫莫耳）、HBTU(1,006毫克，2.65 毫莫耳)和Et3N(1.540毫升，11.05毫莫耳)在DCM中的 125 201000476 混合物於室溫下攪拌過週末。將反應用飽和N a η C 〇 3停止並用DCM萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌和然後在真空下濃縮而產生粗殘餘物。然後將其以急驟層析用在己烧中之0至100%乙酸乙酯溶析而純化(產物於 5 在己烧中之100〇/〇乙酸乙酯出現）。將產物部分合併而產生Ν-[(3·漠-4-氯笨基）曱基]·N，_{[1，6_二乙基_4_(四氫 _2H_ °比°南冰基胺基）-1Η·。比唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基卜2,6-°比咬二甲醯胺（1，1〇〇毫克，41%)。LC-MS m/z 654.4 (M+H)+ ’ 0.93 分鐘（滯留時間）。中間物G N-[(6_氣_3，_曱醯基_3_聯苯基）甲基]'N -{[1，6-—乙基冰（四氫_2Η_Π比喃_4_基胺基)_爪_〇比唑并[3,4-b]吡啶_5_基]曱基卜2,6_吡啶二曱醯胺

15 卜將N-[(3-溴_4一氣苯基）曱基]_N，_{[1，6_二乙基_4_(四虱2H比南_4-基胺基）_ιη_π比吐并[3,4-b]。比〇定_5-基]甲基}-2,6-吼啶二曱醯胺（u〇〇毫克，1 679毫莫耳）、 :酿基苯基)硼酸(252毫克，1.679毫莫耳）、Na2c〇3 (534 毫克’ 5.04亳莫耳)和pdC12(dppf)(123亳克，〇 i68毫莫耳）的混合物稀釋於在2〇毫升Biotage微波反應管内之 1,4-二噁烷(9毫升)和水(3毫升）的混合物中。以氬氣通過混合物而將其除氣5分鐘且然後於1〇〇。匚下在 126 201000476

Biotage微波爐中於標準吸收將其加熱1〇分鐘。將粗混合物經過PL-Thiol MP SPE+過濾且然後用乙酸乙酯洗滌。將合併之有機層用鹽水洗滌。將有機層在真空下濃縮而產生粗殘餘物。然後將其以急驟層析用在二氯曱烷中之0至100%乙酸乙醋溶析而純化（產物於在Dcm中之85%乙酸乙酯出現）。將產物部分合併且在真空下將混合物濃縮而產生呈微黃色油的產物。然而，其僅為 5f%純度。然後將其以HPLC純化且將產物部分合併並辰縮以產生呈微黃色油的N_[(：6_氯_3，_甲醯基_3_聯苯基) 甲基]-Ν’-{[ΐ，6_二乙基_4_(四氫_2H_吡喃冰基胺基）_1H_ ，唑并[3,4-b]吡啶·5_基]甲基}_2,6_吡啶二甲醯胺（447 毫克，39.1%)。LC-MS m/z 680.4 (Μ+Η)+，0.93 分鐘(滯留時間）。實例1丙醯基丙二酸二乙酯

將無水乙腈(5毫升)加至氯化鎂(2.96克，31·2毫莫 2)和然後將混合物在冰浴中冷卻且用丙二酸二乙酯0 龙，31.2毫莫耳）處理。一旦混合物冷卻，加入三乙胺（8 6 ^升62.5毫莫耳）並將所得懸浮液攪拌15分鐘。逐滴下入丙醯氯(2.71亳升，31.2毫莫耳)且將混合物在〇。〇、授掉1.5小時和在周圍溫度下經$小時。將混合物在水'合中冷部且用鹽酸水溶液(2Μ, 10毫升）處理及將產勿用乙越萃取。將有機相用水然後鹽水洗滌，乾燥和蒸 127 201000476 發而提供6.31克的黃色油。酸水溶液(2M)然後鹽水洗條克的標題化合物。將此溶解在乙醚申和用鹽乾燥和蒸發而提供5 93 貫例2 (1-氯亞丙基）丙二酸 η η

乙齡

Ό〜將氧氣化磷(38毫升)和三丁胺(6 5毫升，^ 耳)加至丙醯基丙二酸二乙郎.93克，27.4㈣ f 15 混t物加熱至115 C經6小賴後在周圍溫度下難16 小叶。將混合物蒸發至乾和㈣餘物小㈣加至鹽酸水洛液(H 80毫升)並用⑽萃取二次。將合併之有機層用水♦液鹽g|t(lM)、水、氫氧化納水溶液(1M)然後鹽水洗條，乾燥和蒸發至乾而提供6 81克的褐色油。將產物以心驟層析在⑦石（25G毫升)上，用乙酸乙醋/環己炫@ 1 . 1G洛析而純化以提供3 21克的標題化合物。 LC-MS m/z 235，237 (M+H)+，3.3〇分鐘（滞留時間）。只例3 4氯-l，6-二乙基_1H_n比唑并[3,44]〇比啶_5_曱酸乙酉旨

將（1-氣亞丙基）丙二酸二乙酯（3 21克，13 7毫莫耳) ，甲苯(4G毫升）中的溶液接著三乙胺(3.78 4:升，27.3 宅莫耳）加至1-乙基-出-吡唑·52克，13 7 128 201000476 名莫耳）且然後在回流下加熱6 蒸發至乾且將所得福_二、。將冷卻之混合物 Λ ^ 斤仔褐色殘餘物用氧賓介访4 0-274 I I ? 混合物蒸發至乾並將絲物加·’、日^^々部之乙酸乙醋萃取。將水相中（小心，放熱)和用成阳9和用另外的乙酸水，M)處理以達酸氫鈉水溶液、。合併之有機物用碳 3.6克的_“'。^^乾燥和蒸發至乾而提供 ,« 、產物以心驟層析在矽石（150毫升）上用乙酸乙S旨/環己炫放1 τ λ 10 提供1.8克的標題化合物qLc•至1 =溶析而純化以分鐘(滯留時間)。 -叫福)，3.46 實例4 1，6-二乙基_4_(四氫嗤并[3,4-b>比啶_5_曱酸乙酯

-2H-吡喃-4-基胺基）-1H-吡匕將4-氯_1，6_二乙基·1Η-吡唑并[3,4七]吡啶_5_甲酸 ^酉曰(380克)在1_甲基°比0各咬(3166毫升）中的溶液加至 :異丙基θ乙胺(469·8毫升)和四氫-2H·吡喃-4-基胺⑽ )及將混合物在回流下加熱16小時。將冷卻之混合物二水（12升)處理和用乙酸乙酯萃取(6 X 1250毫升）。將 =併之有機物用鹽水洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾和蒸發至乾而提供52〇克的深褐色油。將產物以急驟層析在矽石上使用乙酸乙酯/環己烷@1 : 4 - 1 : 2作為溶析液純化而提供336克的標題化合物。LC_MS m/z 347 129 201000476 (M+H)+，3.02分鐘(滯留時間）。貫例5 [1，6-二乙基-4-(四氣-2Η-σ比0南-4-基胺基）-1Η-α比 0圭并[3,4-b]°比咬-5-基]曱醇

將無水曱醇(28.3毫升)加至在無水THF(300 毫升）中之1,6-二乙基-4-(四氮-2H- °比喃-4-基胺基）-1H- °比唾弁 [3,4-b]吡啶-5-曱酸乙酯（60.43克，174毫莫耳），接著經 30分鐘加入硼氫化鋰(在THF中之2M，262毫升，523 ίο 毫莫耳）。將混合物加熱至回流。1小時之後加入另外甲醇（14.1毫升）。另30分鐘之後加入另外曱醇（14.1毫升）。另30分鐘之後在冰浴中將混合物冷卻且用曱醇（100毫升) 接著（小心地）用水（1，〇〇〇毫升）處理。將混合物攪拌1小時及然後用二氯曱烷(總計1,500毫升）萃取。將合併之有 15 機物用水然後鹽水洗滌，乾燥和蒸發至乾而提供49.84克之標題化合物。LC-MS m/z 305 (M+H)+，1.79分鐘（滯留時間）。貫例6 5-(豐氣基甲基）-1,6-二乙基-N-(四鼠-2H-σ比°南 2〇 -4-基)-1Η-π比嗤并[3,4-13]0比11定-4-胺

130 201000476 將亞碌醯氯(9〇毫升，】.23毫莫耳)加至^卜二 -4-(四氫领4喃_4_基胺基>1H_ ^ 土基】甲醇(24.9克，82毫莫耳)且 ^，4 5]比咬-5- 埶卜阶ο丨* 將此合物在氮氛圍下加盘^苯^ ^讀舰合物冷卻，蒸發謂殘餘物券H 然後將殘餘物溶解在疊氮化納⑽ 祕姓〗Γ、耳)在DMSO(120毫升）中的溶液。將混合，勝16小時。賴錢上述步驟合併處理。將合併之DMSq混合物分溶在乙酸乙^ 石反酸氫納水m。用乙酸以旨徹底萃取水相且將合併之有機物用水、然後鹽水洗條，乾燥和蒸發而提供 58.9克的褐色固體。將產物以急驟層析在〗$公斤之矽石上使用從3 : 1 i 2 : i環己烧/乙酸乙醋之逐段梯度純化而提供39.94克的標題化合物。LC-MS m/z 330 (M+H)+，2.21分鐘(滯留時間）。 15 貫例7 5·(胺甲基Μ，二乙基_义（四氫·2Η_吡喃_4_ 基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

將把炭（10%，50%重量/重量水，8克）用乙醇(2〇〇毫升)接著5-(疊氮基曱基)_ι，6-二乙基_n_(四氫-2H·吼喃 -4-基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺(39.94克，121毫莫耳）在乙醇（1，200毫升）中的溶液處理。在氳氛圍下攪拌混合物16小時。藉由過濾除去觸媒且在真空下將濾液除去 131 20 201000476 而顯路41.24克的黑色油。將產物以急驟層析在i t斤之矽石上使用在二氯甲烷中之從5-20〇/〇甲醇逐段梯度，，、屯化而提供32.66克的標題化合物。^燃m/z 3〇4 _H)+，l.n分鐘(滯留時間）。實例8 [5’_(胺甲基)-2、氟_3_聯苯基]曱醇

將[(3-溴-4_氟苯基）曱基]胺鹽酸鹽(318克，13 2毫莫耳）、碳酸鉀(9.1克，66毫莫耳)和肆(三苯基膦)把 (0)(456 ^克’ 〇.4爱莫耳)加至[3_(經曱基)苯基]石朋酸(2 克’ 13.2宅莫耳)在Μ·)惡烧(4〇毫升）中的溶液。將混合物分在4 Χ 20冑升容量微波瓶中且各以水(3毫升)處理。混合物各在15(rc下加熱2G分鐘。將總反應混合物之六分之一用水（100毫升）處理和用乙酸乙酯（2 X 80 毫升）萃取。將合併之有機相乾燥(硫酸鎂）和蒸發至乾且將產物以急驟層析在矽石上使用〇_5〇%乙酸乙酯/環己烷接著二氣曱烷/氨溶液/曱醇@8:1: i作溶析液純化。將含產物部分合併且蒸發至乾而提供402毫克的標題化合物。LC-MS m/z 463 (M+H)+，0.65分鐘（滯留時間）。反應混合物之其餘六分之五以相同方式處理且以急驟層析使用乙酸乙醋/環己燒@ 1 : 1接著二氣甲烧/氨溶液 /曱醇@ 8 : 1 : 1作溶析液純化。此產生丨97克的標題化合物。LC-MS m/z 463 (M+H)+ ’ 0.65分鐘（滞留時間）。 132 201000476 實例9 2|4·甲基笨甲隨胺

=亞硫酿氣⑽毫升)和聊_毫升）加至2_漠，本曱酸(Η.Ο克’ 69 8毫莫耳)在甲苯中㈣毫升) 的懸：液，並在50〇C下授拌3小時。冷卻至室溫之後，二下除去過i亞硫酿氯。將殘餘物溶解在甲苯(5〇宅升）中，且將混合物加至氨之溶液(25%，6〇毫升）。將白色沉澱物經過矽藻土（ c e丨i t e)過濾並在真空中乾燥而提供2-溴-4-曱基笨甲醯胺（14.8克，99%)。實例10 2-溴-4-甲基苯甲腈

將五氧化一罐(24.5克，172.8毫莫耳)力^至2_漠_4_曱基苯曱醯胺（14.8克，69.1毫莫耳)在CHC13中的懸浮液並將混合物保持回流12小時。使反應冷卻至室溫，且在攪拌情況下放進冰水中。將有機層分離且水層用 CHC13(150毫升χ2)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，並經過NaJO4乾燥。溶劑之蒸發提供標題化合物，2_ 溴-4-曱基本甲腈（13.3 克 ’ 98%)。NMR(400 MHz, CDC13) δ 2.41 (s, 3 Η), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.51-7.54 (m, 2 H)。實例Π 2-溴-4_(溴甲基)苯甲腈 133 201000476

將2-溴-4-甲基笨曱腈（13.3克，81.4毫莫耳）、NBS (14.4克，84.4毫莫耳)和BPO(0.20克)在CC14(150毫升）中的混合物在回流下加熱4小時。將反應混合物冷卻至室 5 溫和過濾。然後將固體用CC14 (20毫升X 2)洗滌並用飽和碳酸氫鈉（50毫升）、水(2 X 100毫升)和硫代硫酸鈉（50毫升)連續地洗滌合併之濾液。將有機相經過NaS04乾燥且在真空下濃縮而提供化合物，2-漠-4-(漠曱基）苯曱腈 (18.7克，100%)。〇實例12 2-溴-4-[(l，3-二側氧-1,3-二氫-2H-異吲哚-2- 基）曱基]苯曱腈〇

將酜酿亞胺卸(potassium phthalide)(l8.2 克，98.2 毫莫耳)加至2-溴-4-(溴曱基）苯曱腈（18.0克，65.5毫莫耳) 在DMF中（60毫升）的溶液，和然後將混合物在回流下攪拌4小時。使反應冷卻至室溫。在減壓下除去dmf之後，將殘餘物溶解在CH2C12(200毫升）中，和用水(50毫升χ 2) 洗滌。將有機層經過無水硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑之後，將殘餘物從曱笨和EtOH再結晶而產生產物，2-漠 4-[(1,3-一側氧-1,3-二鼠-2H-異叫丨σ朵-2-基）曱基]苯曱腈 (13.5 克，61%)。 134 201000476 實例13 4-(胺曱基)_2_溴笨甲腈

肼水合物（85% ’2.76克)加至2-溴_4_[(1,3-二側氧 -1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基）曱基]笨甲腈（8〇克，23.5 5 毫莫耳)在Et〇H(150毫升）中的懸浮液。將混合物回流3 小時。在室溫下加入2N HC1(60毫升)(pH=3) ’且將混合物過濾和用水(50毫升X 4)清洗。將濾液蒸發至約15〇毫升和再次過濾。加入NaHC〇3調整pH=9之後，用 CH2C12 _毫升X 3)萃取舰。將合併之萃取物用鹽 10 水洗滌並經過無水硫酸鈉乾燥。在除去溶劑之後，加入在Me〇H中之m HC1(50㈣)且將溶劑蒸發而提供呈白色固體之粗物質。從MeOH-EhO再結晶產生4_3克的產物’ 4-(胺曱基）_2_漠苯甲腈（產率：75 8%)。1h NMR(400 MHz, D2〇) δ 4.21 (s, 2 H), 7.43 (dd, J=8.0 Hz, 15 J=1·2 Hz，1 H)，7·71 (d，J=8.0 Hz，2 H) ; 13C NMR(100 MHz, D20) . δ42.3, 115 5，118 〇，125 6，128 4, 133 4, 135.5, 139.9，HPLC:滯留時間：4 7〇9 分鐘；純度：99 7〇/〇。實例14 3-溴-5-氟笨甲腈

在氮氣下將裝有磁攪拌子之25〇_毫升圓底燒瓶進料1，3-二溴-5-氟笨（7.7〇克，30.3毫莫耳）、DMF(45毫 135 201000476 升）、吼啶(4.9毫升)和氰化亞銅⑴(2.72克，30.3毫莫耳）。將回流冷凝器連接至燒瓶。將綠色混濁混合物在回流下攪拌3小時。一旦觀察到較低Rf雜質，使反應冷卻至室溫。反應用3〇毫升之乙醚停止，和沈澱物在黑溶液中形 5 成。將沉澱物以矽藻土（Celite)重力-過濾。濾液用乙醚 (100毫升/50克溴化物）清洗三次。將分離之溶液加至分液漏斗。將有機層用水和濃氣氧化銨之2 : 1混合物 (30毫升）’接著飽和氯化銨溶液(2 X 30毫升)及飽和碳酸氫納(30毫升）洗膝。用乙輕(3 X 40毫升）萃取水層。將 1〇有機層合併並經過無水硫酸鈉乾燥。將產物以急驟管柱層析純化而產生3-溴-5-氟苯甲腈（2.10克，35%)。4 NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.62 (s, 1 Η), 7.54-7.50 (m, ι H)，7.35-7.32 (m，1 H)。 15 實例I5 [(3_溴-5-氟苯基）曱基]胺曱酸1,1-二曱基乙醋

在〇°C下將NaBH4(1.99克，52.5毫莫耳）小心地加至

NiCl2(1.36克，10.5毫莫耳）、B〇c20(4.58克，21.0毫莫耳) 和3-溴-5_氟苯甲腈(2.10克’ 10·5毫莫耳)在絕對乙醇(3〇毫升）中的溶液（激烈反應且形成黑色沉澱物）。一旦反應已消退將混合物留置在室溫下攪拌3 〇分鐘。在減壓下除去乙醇和將沉澱物溶解在Et0Ac中，過濾和用设〇八(：重複地洗滌。將合併之有機相用飽和NaHC03洗滌，和乾無(NaJO4)。在除去溶劑之後，產物，以急驟管柱層析 136 201000476 純化而產生[(3-溴-5-氟苯基）甲基]胺曱酸1，1-二甲基乙酯（2.20克，69%)。WNMRGOO MHz, CDC13) δ 1.46 (S，9 Η), 4.28-4.32 (m，2 Η), 4.87 (br, 1 Η)，6.93-7.29 (m，3 Η) ; 13C NMR(100 ΜΗζ，CDC13) δ 20.3, 43.6, 44.1, 79·7, 80.0, 113.0, 114.0, 117.7, 122.5, 126.0, 123.0, 141.7, 155.9, 161.5, 164.0。實例16 3 - >臭-2-氟苯曱酸

在-l〇°C下將丁基鋰（0.22莫耳）在己烷（146.7毫升）中的溶液逐滴加至2,2,6,6-四甲基哌啶(3μ克，0.22莫耳) 在THF(200毫升）中之攪拌溶液。將混合物在_1〇〇c下攪拌1.5小時且在-75°C下將氟芳烴（丨_溴_2_氟苯)在THF中 (i〇〇t升）連續地加至溶液。在被注入過量c〇2氣體之刖，將混合物在-75°C下攪拌2小時。然後將反應混合物加溫至室溫並攪拌過夜。在蒸魏劑之後，將殘餘物溶解在水(150毫升）中，用乙峻(2 χ %毫升)洗滌，酸化 (至pH 1)和過渡固體且在真空下乾燥而產生24 3克的呈白色固體之標題化合物(產率·· 55%)。實例17 3-演氟笨曱醯胺

137 201000476 f酸(24.3克，ln毫莫耳)在CH2a2〇〇〇毫升）中之授掉溶=。混合物在回流下攪拌6小時直到溶液為無色。在真二下除去CHWl2。然後將殘餘物溶解在乙酸乙g旨（2〇〇耄升）中且然後逐滴加至NH3H2〇(80毫升）。將有機層用 H2〇(5〇鼋升X2)、鹽水洗蘇並經過Na2s〇4乾燥，過濾和濃縮以產生23.8克的呈白色固體之標題化合物（98% 產率）。實例18 [(3-溴-2-氟苯基）甲基]胺

將BH3.Me2S(l_57毫升’ 20.0毫莫耳)加至3-溴-2- 氟苯甲醯胺(3.0克，13.76毫莫耳)在THF(50毫升）中的 /谷液並將混合物在50°C下攪拌2小時（以TLC監測）。反應以加入HC1(20毫升，3N)停止，其後將所得混合物攪拌2小時且然後在真空下除去thf。用AcOEt(30毫升）萃取水層，和然後用NaOH(lN)調整至pH = 9.0。然後用AcOEt(50毫升X 2)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗蘇’經過乾燥Na2S04，過濾和濃縮以產生1.30 克的無色油之標題化合物（產率：46%)。b NMR(400 MHz, D20) δ 4.30 (S, 2 Η), 7.19-7.22 (m, 1 Η), 7.47 (t, j==8.8 Ηζ,Ι H),7.73-7.77 (m, 1 H) ； 13C NMR(100 MHz, °2〇) δ 37.4, 108.9, 121.2, 126.2, 130.7, 135.1, 156.2, 158·6 〇 138 201000476 實例19 1-演_3_(溴甲基)_5_甲基苯

，1，3-二演_5,5_二甲基咪唑啶_2,4_二酮（145克， 54.〇笔莫耳）和過氧化二笨曱醯（ΒΡΟ)(0.2克）加至1-溴 _3,5-—曱基苯(25.0克，135〇毫莫耳)在cCl4(150毫升）中的洛液且將混合物回流7小時。反應混合物冷卻至室溫 ^後’使用矽藻土(Celite)過濾沈澱物，且然後用戊烷(5〇笔升）清洗固體二次。將合併之濾液用水(5〇毫升）、接著飽和碳酸氫鈉(50毫升)和硫代硫酸鈉（5〇毫升χ 2)洗滌。將有機層經過無水硫酸鈉乾燥。溶劑之蒸發提供化合物 1->臭-3-(溴甲基)_5_曱基苯(35.6克，99%)。實例20 2-[(3-溴-5-甲基苯基）曱基]-1H-異吲哚 -1,3(2H)-二酮

15 將酜醯亞胺鉀(potassium phthalide)(28.9克，154.6 毫莫耳)加至1-溴-3-(溴曱基)-5-甲基苯(34.0克，128.8毫莫耳)在DMF中（200毫升）的溶液，且將混合物在回流下攪拌2小時。使反應冷卻至室溫。在減壓下除去溶劑之後，將殘餘物溶解在CH2C12(300毫升）中，並用水洗滌(50 毫升X 3)。將有機層經過無水硫酸鈉乾燥。溶劑之蒸發產生白色固體。從曱苯和EtOH再結晶固體而產生產 139 20 201000476 物，2-[(3-溴-5-甲基苯基）甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 (28.5克，67%)。NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.87-7.72 (m, 4 Η), 7.36 (s, 1 Η), 7.23 (s, 1 Η), 7.15 (s, 1 Η), 4.77 (s, 2 H)，2.30 (s，3 H)。 5 實例21 [(3-溴-5-曱基苯基）曱基]胺

將肼水合物（85%，2.3克)加至2-[(3-溴-5-甲基苯基）曱基]-1Η-異吲哚-1,3(2H)-二酮(6.5克，19.7毫莫耳)在 1〇 EtOH(120毫升）中的懸浮液。將混合物回流3小時。冷卻至室溫之後，加入2NHC1(60毫升）而獲得pH=3，且將混合物過濾並用水(50毫升X 4)清洗。將濾液蒸發至約150 毫升和再次過渡。加入2NNaOH(60毫升)(pH=9)之後’ 用CH2C12(50毫升x4)萃取濾液。將合併之萃取物用鹽水 15 洗滌，經過無水硫酸鈉乾燥，和濃縮以產生2.9克的殘餘物。加入MeOH(20毫升）和濃HC1(5毫升）並蒸發而提供呈白色固體之粗物質。從Me0H-Et20再結晶產生呈無色細針之產物[(3-溴-5-甲基苯基）甲基]胺(3_1克，73%)。 NMR(400 MHz, D20) δ 7.36 (s, 1 Η), 7.29 (s, 1 Η), 2〇 7.10 (s，1 Η), 3.98 (s, 2 H)，2.20 (s，3 Η) ; 13C NMR(400 MHz, D2〇) δ 141.9, 134.6, 132.7, 128.7, 128.5, 122.2, 42.6, 20.4。實例22 5->臭-2-曱基本曱猜 140 201000476

將水（13.5毫升）、HBr (74%，14.4亳升)和溶解在水 (24毫升）中之5-胺基-2-曱基苯曱腈(2.0克，151毫莫耳）加至燒瓶且加熱至50°C經20分鐘。然後將混合物冷卻 5 至0〜5°C，和加入NaN02(1.2克，17.4亳莫耳)在水中的溶液。將反應混合物在〇〜5°C下授拌1 〇分鐘，然後加熱至4(TC。將CuBr(6.5克’ 45.1毫莫耳)在水(36毫升）和HBr (7.2毫升）中的溶液加至混合物，並回流2小時。用AcOEt萃混合物取，及將有機層用飽和NaHC03溶 10 液和鹽水洗蘇，並經過Na〗S 〇4乾综。以燒瓶層析(PE . EA=50 : 1)純化粗產物，獲得2.3克之呈白色固體之溴 _2-甲基苯甲腈(產率：77%)。4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.72 (s，1 Η), 7.59 (d, J=8.0 Hz，1 H)，7.19 (d，J=8.0 Hz， 1 H)，2.51 (s，3 H) 〇 15 實例23 [(5-溴-2-曱基苯基）曱基]胺曱酸U-二曱基乙酯

在0.5小時内在0°C下將NaBH4 (2.4克，64.3毫莫 2〇耳）小心地加NiCl2(2.8克，21.6毫莫耳）、Boc20(9.6克’ 44.0毫莫耳)和5-溴-2-甲基苯甲腈(4.2克，21.4毫莫耳) 在EtOH(150毫升）中的溶液，然後攪拌40分鐘。反應 141 201000476 消退之後，使混合物在室溫下留置0.5小時。然後除去溶劑且將殘餘物溶解在AcOEt和NaHC03之飽和溶液中，然後過濾和用AcOEt洗滌。將合併之有機層用鹽水洗滌並經過Na2S04乾燥。將粗產物以燒瓶層析(PE : 5 EA=30 : 1)純化’獲得2.7克的產物，[(5-溴-2-曱基苯基）曱基]胺曱酸1，1·二曱基乙酯，呈白色固體（產率： 42%)。咕 NMR(400 MHz，CDC13) δ7.36 (s，1 H), 7.28-7.30 (m, 1 Η), 7.01 (d, J=16.8 Hz, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.26-4.30 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.46 (s, 9 H) ； ,3C ίο NMR(100 MHz, CDC13) δ 155.9, 139.1, 132.2, 130.6, 127.7, 126.3, 119.9, 42.4, 20.6, 18.7 ; HPLC :滯留時間： 4.671 分鐘；純度：97.2%。實例24 1，3-二溴-2-曱基_5_硝基苯

將鐵粉(3.6克，64.5毫莫耳)加至曱基_4_硝基苯 (30.0克，218.8毫莫耳)之CHC13溶液(120毫升），並機械地擾拌。然後慢慢地加溴（124.8克，40毫升，780.9 笔莫耳）同時將溫度升高至40。(：。溴加入之後，將混合物加熱至回流經48小時。冷卻之後，將溶液用飽和 NajO3溶液、飽和Na2C03溶液、鹽水洗滌，並經過無水NajO4乾燥。在除去溶劑之後，從Me〇H再結晶殘餘物’產生26.5克的呈黃色結晶之標題化合物。另外 12.3克的標題化合物以矽石管柱層析獲得。總產率： 142 201000476 60%。4 NMR(400 MHz，CDC13) δ 2.67 (s, 3 H)，8.38 (s, 2 H)。實例25 (3,5-二溴-4-甲基苯基)胺

將1，3-二溴-2-曱基-5-硝基苯（11.3克，38.3毫莫耳) 溶解在THF/EtOH(100毫升/100毫升）中，然後加入 SnCl2.2H20(43.2克，191.6毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌3小時。在除去溶劑之後，加入NaOH溶液(25克 ίο /200毫升），和將混合物攪拌1.5小時。將溶液用

EtOAc(200毫升X 2)萃取並經過無水Na2S04乾燥。除去EtOAc之後，加入CH2C12，和然後加入濃HC1(7毫升）以形成鹽酸鹽，其以過濾收集。將固體使用於隨後的反應而沒有進一歩純化。巾NMR(400 MHz，D2〇) δ 15 2.43 (s, 3 Η)，3·61 (br，2 Η)，6.86 (s，2 Η)。實例26 1，3·二溴-2-曱基笨

νη2 將(3,5-二溴-4-曱基笨基)胺溶解在水(80毫升)和濃 2〇縮HC1(7.5毫升）中的溶液攪拌20分鐘，然後將混合物冷卻至0〜5°C，並加入NaN02)的溶液(3.4克/40毫升 H2〇。將反應混合物在0〜5 °c下攪拌2小時，然後將轉 143 201000476 浮液加至次磷酸之溶液(5〇%，27 9克），並將混合物冷卻至〇°C。將混合物在室溫下攪拌過夜。然後其用 CH/l2 (100毫升x 2)萃取。將有機層用鹽水(3〇毫升) 洗滌並經過NaJO4乾燥。矽石管柱層析之後，（用石油醚溶析），獲得3.57克產物，呈無色液體。1HNMR(400 MHz, CDC13) δ 2.57 (s, 3 Η), 6.89 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 2 H)。實例27 3-溴-2-曱基苯曱酸

在_8〇°C下將t-BuLi溶液（1,5 Μ在戊烷中，17毫升）逐滴加至1，3-二溴_2_曱基苯(6 57克)在無水thF(100毫升）的溶液中。然後將反應混合物在_76〜-78°C之間攪拌 2小時。然後將混合物冷卻至-80°C以下且加入乾冰之後將混合物自然地加然至室溫。除去溶劑，加入5%Na〇H 溶液(40毫升)和用Ch2C12(1〇毫升x2)洗滌水溶液。然後將水層用濃HC1酸化至pH=l且用EtOAc(100毫升X 2)萃取。將合併之有機萃取物經過無水Na2S〇4乾燥。在除去溶劑之後’將殘餘物以矽石管柱層析純化，（用石油醚：EtOAc=8 : 1至1 : 1溶析），而獲得3 58克的產物。產率：63.4%。NMR(400 MHz, CDC13) δ 2.73 (s， 3 Η), 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.0 Hz, J=1.2 Hz, 1 H)，7.94 (dd, J=8.0 Hz，J=1.2 Hz, 1 H)。 144 201000476 實例28 3-填I甲基苯子醯胺

Br.

COOH

CONH 15 曱基苯甲酸(37克）懸浮毫赠，加人亞硫醯氣(3·8毫升），及然後、將熱至回流經2小時。冷卻至室溫之後，在力: 劑。將，物溶解在無水丁卿〇毫升)和甲苯(】〇毫升合) 中，加至濃氨溶液(20亳升），並擾拌1小時。將混人物過濾且將所得白色固體用石油醚洗滌和在真空下ς燥而產生1·2克的產物。將混合物濃縮至—半體積且缺後用Et〇Ac萃取’將其經過無水咖〇4乾燥。除去㈣之後’將白色固體與2G毫升石油醚：2毫升乙酸乙醋 -起授拌，過濾’和獲得另外L5克產物。將產物使用於下-步驟而沒有進—步純化。產率:84%〇1hnmr(働 MHz, CDCI3) δ 2.52 (s, 3 Η), 5.75 (br, 1 Η), 5.94 (br, 1 Η), 7.08 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=7.4 Hz, J=l.〇 Hz, 1 H)] 7.62 (dd, J=8.2 Hz, J=i 4 hz, 1 h)。實例29 [(3-溴-2-曱基苯基）曱基]胺

Br

CONH

在說氣下將3-溴甲基苯甲醯胺（1.4克）溶解在無水THF(15宅升）中’然後慢慢地加人Me2S.BH3(94%， 1.34毫升）。在室溫下攪拌1小時之後，將混合物加熱至50 C過夜。當3-溴甲基苯甲醯胺消失時，逐滴加 145 201000476 入曱醇直到氣泡不再形成。然後10分鐘後，逐滴加入 ιο%Ηα’將混合物攪拌1小時，且然後除去溶劑。將白色殘餘物用iPrOH再結晶而獲得ι·ι克的產物。產率： 35% ° ]H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (s, 3 Η), 4.09 (s, 2 Η), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, J]=8.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J!=7.6 Hz, 1 H), 8.49 (br, 3 H) ； 13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 18.8, 19.0, 46.1, 125.2, 127.4, 127.5, 129.0, 129.1, 132.1，132.5, 134.7, 135.9, 136.1，136.5 ; HPLC :滯留時間：4.696分鐘；純度：96.〇〇/0。實例30 2-胺基-5·溴-3-(曱氧基)苯甲酸

在_5°C下將NBS(16.8克，94.2毫莫耳)加至2-胺基 -3-(甲氧基）苯曱酸（15.0克，89.7毫莫耳)在MeOH(100 耄升）中的溶液。將反應保持在下攪拌過夜，然後在攪拌情況下放在冰水中。沈澱物形成且使用矽土（Celite) 過濾，和在真空中乾燥而提供2-胺基_5-溴-3-(曱氧基) 苯曱酸(22.0 克，99%)。]H NMR(働 MHz, CDC13) δ 7.65 (s，1 Η)，6.93 (s，1 Η), 3.87 (s, 3 Η)。實例31 3-溴-5-(甲氧基)苯甲酸

201000476 在0°C下將濃HC1(30毫升)和THF(5毫升)加至2-胺基-5-漠.-3-(曱氧基）苯曱酸(16.40克，66.65毫莫耳)在 H2〇(80毫升）中的溶液。將反應混合物攪拌3〇分鐘，和然後將NaN02(14.〇〇克’ 202.91毫莫耳）小心加至溶液。將此溶液攪拌2小時，和然後將η3Ρ02 (22.00克，333.35 毫莫耳）小心加至溶液。將溶液保持在室溫下攪拌過夜 (以TLC監測）’然後過滤並用水(5〇毫升X 2)清洗。將所得固體乾燥而提供3-溴-5-(曱氧基）苯曱酸(9.60克， 62%)。七 NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.46 (t，J=1.6 Hz, 1 H), 7.31 (q, J=16.8 Hz, 1 H), 7.21 (t, J=16.8 Hz, 1 H), 3.84 (s，1 H)。 3-溴-5-(曱氧基）苯甲醯胺

實例32 15 20 將亞硫醯氣(9.89克，83.1毫莫耳)和DMF(〇.1〇毫升)加至3-溴-5-(曱氧基)笨曱酸(9.6克，41.6毫莫耳)在曱苯(60毫升）中的懸浮液且將混合物在5〇〇c下攪拌4 小時。使混合物冷卻至室溫，和然後在真空中除去過量亞硫醯氯。將殘餘物溶解在曱苯(5〇毫升）♦，並將混合物加至氨的溶液(25%，50亳升）。沈殿物形成且使用石夕土(Celite)過濾’及乾燥而提供3-溴-5-(曱氧基）苯甲醯胺 (8.70 克，90%)。實例33 {[3-溴-5-(曱氧基)苯基;j甲基}胺 147 201000476

Br CONH.

5 10 在〇〇C下將BHeMhS (2.64克，34·8莫耳)加至3_ 溴-5-(曱氧基）苯曱醯胺(4.00克，17.4毫莫耳)在thf(6〇毫升）中的溶液。加入結束之後，將混合物保持在回流下過夜(TLC追縱）。然後將其冷卻至室溫和將小心地加至反應混合物。當氣泡不再出現時，將混合物用 IN HC1酸化pH=2。然後將混合物在5〇〇c下授拌過夜及過遽反應混合物且用水(20宅升X 2)清洗固體。°用 EtOAc(50毫升X 3)洗滌合併之濾液。加入2N NaOH(pH=10)之後，用EtOAc萃取水層（100毫升χ3)。將合併之萃取物用鹽水洗滌’經過無水硫酸鈉乾燥，和濃縮以產生2.7克(72%)產物。加入MeOH(10毫升)和濃HC1(10宅升）並蒸發而提供呈白色固體之粗物質。從

Me0H-Et20再結晶產生產物（3.10克，71%)，{[3_漠 -5-(曱氧基）苯基]甲基}胺，呈無色細針。1η MHz, D20) δ 7.12-7.09 (m, 2 Η), 6.86 (s, 1 Η), 3.98 (s, 2 H)，3.69 (s, 3 Η); 13C NMR(100 MHz, D2〇) δ160.2, 135.8 124.2, 123_0, 117.8, 114.0, 55.8, 42.5; HPLC:滯留時間： 5 · 4 5 2分在童。 20 實例34 5-溴-2-(甲氧基)苯曱腈

將在CHCI3 (20毫升）中之Βι*2(13·7克，86.0亳莫耳) 148 201000476 加至2-(甲氧基)苯甲腈(10.9克，8!.9亳莫耳)SCHCl3(5〇毫升）中的溶液。將混合物回流29小時。使反應冷卻至室溫，和用飽和亞硫酸氫鈉（50毫升)和鹽水(5〇毫升）洗滌。將有機層經過無水硫酸鈉乾燥。溶劑之蒸發提供5_ 溴-2-(甲氧基)苯甲腈（12.4克，71%)。 ...... 貫例35 {[5-/臭-2-(甲氧基）苯基]甲基}胺甲酸I,〗 —二甲基乙酯 ^

10 在0艺下將NaBH4(2.9克，75.5毫莫耳）以幾部分小心地加至NiCl2(2.6克，19.8亳莫耳）、B〇C2〇(8 2克，37 7 毫莫耳)和5-溴-2-(曱氧基）苯甲腈(4〇克，189毫莫耳)在無水EtOH(70毫升）中的溶液。—旦反應消退’將混合物留置在室溫下攪拌3小時。在減壓下除去乙醇且將殘餘 15 物溶解在玢〇入()及1^&11(^〇3之飽和溶液中，然後過濾| 將水層用EtOAc重複洗滌。將合併之有機相乾熾 NajO4。將粗產物以急驟管柱層析法純化而產生標題虞物（1.5克產率：25%)。NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.36-7.33 (m，2 H)，6.74 (d，J=8.8 Hz，l H)，4.97 (br, 1 Η),

20 4.27(d, J=4.8 Ηζ,Ι H), 3.82 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H) ； l3C NMR(400 MHz, CDC13) δ 156.5, 155.8, 131.7, 131. 129.3, 111.8, 79.5, 55.5, 39.9, 26.4。HPLC :滞留時間。 149 201000476 實例36 2-溴-6-甲基酚

經 7 小時將 NBS(32.9 克，0.19 莫耳)在 CH2Cl2(5〇〇毫升）中的溶液逐滴加至鄰-曱酚(20.〇克，〇.19莫耳)和 Π^ΝΗ(2.63毫升，I8.5毫莫耳)在CH2Cl2(5〇〇毫升）中的溶液且將混合物在室溫下攪拌過夜。用濃硫酸和水 (400毫升)將反應混合物酸化至pH =1。將有機層分離，用NajO4乾燥’和在減壓下濃縮。獲得34 6克的粗產物（產率：97°/〇)。NMR(400 MHz, CDC13) δ 2.30 (s, 3 H) 5.54 (s, 2 Η), 6.71 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.0 Hz，1 H)。實例37 1-溴-3-曱基-2-(曱氧基）苯

15 將NaH(9.6克，0.24莫耳，60%)以幾部分加至2- 臭-6-曱基驗（34.6克，0.18莫耳)在THF(300毫升）中的溶液。將混合物攪拌1小時之後’逐滴加入Me2SO4(28.0 克’ 0.22莫耳）。然後將混合物攪拌過夜。加水(5〇毫升），並在減壓下除去溶劑。然後將殘餘物溶解在Et2〇(250 20 耄升）中且將有機層用NaOH(5%，1〇〇毫升）、鹽水（1〇〇毫升)洗滌’和用NajO4乾燥。在除去溶劑之後，獲得 35.3 克的粗產物（產率：95%)。NMR(400 MHz, CDC13) δ 2.33 (s, 3 Η), 3.81 (s, 3 Η), 6.88 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.10 150 201000476 (d，J=8.0 Hz，1 Η), 7.30 (d, J=7.6 Hz，1 Η)。實例38卜溴-3-(溴曱基)-2-(甲氧基)苯

5 將1-溴-3-曱基-2-(曱氧基）苯(30.3克，0.15莫耳）、 NBS(28.2 克，0.16 莫耳）、和 BPO(1.83 克，7.55 毫莫耳) 懸浮在300毫升之CC14中，和將混合物加熱至80°C過夜。冷卻至室溫之後，將溶液濾液且將固體用CC14(30 毫升X 2)洗滌。將濾液用NaHS03(水溶液，250毫升X 1〇 2)、Na2C03(水溶液，100毫升X 2)、鹽水（100毫升）洗滌並經過Na2S04乾燥。在除去溶劑之後，獲得41.4克的粗產物(產率：97.9%)。實例39 2-{[3-溴-2-(曱氧基）苯基]曱基}-1Η-異吲哚 15 -1,3(2H)-二酮 / /

將PhtK (28.8克，0.16莫耳）加至1-溴-3-(溴曱基)-2-(甲氧基)苯(41.4克，0.15莫耳)在DMF(350毫升) 中的溶液。將混合物加熱至90°C過夜。然後在減壓下除 2〇去溶劑。將殘餘物溶解在CHC13(300毫升）中，和過濾。將濾液用H20(100毫升X 2)、鹽水（100毫升）洗滌，並經過Na2S04乾燥。在除去溶劑之後，將殘餘物從 151 201000476

EtOH(200毫升)再結晶，產生26.7克的呈白色固體之產物。（產率：52.1〇/〇)。NMR(400 MHz, CDC13) δ 3.98 (s, 3 Η), 4.95 (s, 2Η), 6.93 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.20 (d, J^·8 Hz, 1 H)，7.45 (d，J=8.0 Hz，1 H)，7.72-7.87 (m，4 H)。實例40 {[3-溴-2-(曱氧基)苯基]曱基}胺

將肼水合物（7.8克，154毫莫耳)加至2-{[3-溴-2-(甲氧基)苯基]甲基}·1Η-異吲哚-1,3(2H)-二酮(26.7克，77.2 ίο 毫莫耳)在EtOH(300毫升）中的懸浮液且將反應混合物加熱至90。(：經4小時。冷卻至室溫之後，將混合物過濾且將固體用EtOAc(300毫升X2)洗滌。將濾液蒸發至約 5〇毫升和再次過濾。在除去溶劑之後，將殘餘物溶解在20毫升之MeOH中，和然後加入IN HC1而獲得白 15 色固體。然後從MeOH-Et20結晶白色固體而獲得9.0 克的產物(產率：46.3%)。^NMR^OOMH^DsO) δ 3.79 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H) ； 13C NMR(l〇〇 MHz, D2〇) δ 37.7, 60.2, 115.6, 125.3, 126.6, 128.8, 133.8, 2〇 153.7 ; MS : m/z 254.1 (M+) ; HPLC ··滯留時間：7_618 分鐘；純度：98.8%。實例41 1-溴-3-(溴曱基)·5-曱基苯 152 201000476

將1-溴-3,5-二甲基苯(25.〇克，135毫莫耳）、NBS (24.0克’ 135毫莫耳)和BP〇(1 3〇克)在CCi4(25〇毫升）中的混合物回流6小時。冷卻至室溫之後，將混合物過濾、，且濾液用飽和碳酸氫納（1〇〇毫升）、水(2 X 50毫升)和鹽水（2 X 50毫升）連續地洗滌。將合併之有機相乾燥 (NaAO4)及在真空中濃縮而產生4〇.〇克的粗產物1-溴 -3-(溴甲基)-5-甲基笨。實例42 (3-溴-5-曱基苯基）曱醇

將1-溴-3-(溴甲基)_5-曱基苯(40.0克，151毫莫耳）、 1,4-二噁烷（150毫升）、水（丨50毫升)和碳酸鈣(37.9克，379 毫莫耳）的混合物在回流下加熱16小時。將混合物過濾且將濾液在真空濃縮中，然後用CH2C12(150毫升）稀釋。將有機層用HC1(2N，50毫升)及飽和碳酸氫鈉的溶液(5〇毫升）洗滌’經過乾燥(Na2S04)和在真空濃縮中而產生 25.0克的粗產物(3_溴_5_甲基苯基）曱醇。實例43 3-溴-5-甲基苯甲酸

153 201000476 將ΚΜη〇4(39.3克，249毫莫耳）在(600毫升）水中的溶液慢慢地加至（3-溴-5-曱基苯基）曱醇(25.0克，124毫莫耳)在丙酮（500毫升）中的溶液。將混合物在回流下保持60分鐘。冷卻至室溫之後，將混合物用HC1(2N , 100 毫升）酸化。褐色沈殿物形成且以加入飽和碳酸氫納（100 毫升）的溶液溶解；然後在真空中蒸發丙酮。加入氨（150 毫升）。將混合物經過矽土 (Celite)過濾和用濃HC1酸化濾液。用乙醚(3 X 150毫升）萃取產物。將合併之有機相乾燥(NajO4)和在真空中濃縮以獲得16.0克的酸，3-溴-5-曱基苯曱酸，白色結晶（產率：60%)。4 NMR(400 MHz, CDC13) δ 8.05 (s, 1 Η), 7.85-7.84 (m, 1 Η), 7.58 (s, 1 Η), 2.40 (s，3 H)。實例44 3-漠-5-甲基苯甲酿胺

15 將CDI(42.2克’ 260.4亳莫耳）小心地加至3_溴_5_曱基苯甲酸（16.0克，74.4毫莫耳）在£八(3〇〇毫升）中的溶液，和然後將混合物在回流下保持3小時。冷卻至室溫之後’將NH3(g)通過混合物經丨㈣。將其過濾和將有機層用HC1(1()%’ 1GG科)和水(⑽毫升)絲。將有機相經過N a2 S Q 4乾燥和在真空巾濃縮讀得丨5. G克的呈白色結曰曰之3-溴-5-曱基笨甲醯胺（產率：94%)。1h NMR(400 MHz, CDCl3U 7 73_7 72 ㈣} h), 7 56 7 55 (m, 1 Η), 7.50-7.49 (m 1 H), 2.39 (s, 3 H) 〇 154 201000476 ->臭-5-甲基苯甲腈

二碌（29.8克，210.2毫莫耳)加至3-溴-5-〔15.〇克’ 70_1毫莫耳)在CHCl3中的懸浮液將五氣化二碌（甲基苯甲醯胺（15〇克且將混合物保持回流2天（以TLC監測）。使反應冷卻至室孤’和f攪拌情況下放進冰水中。將有機層分離且將水層用一氯甲院(15q亳升X 2)萃取。合併之萃取物用鹽水洗心^過NaS〇4乾燥。將產物，3-漠-5-甲基苯曱腈(7.20 克’ 52/°)，以急驟管柱層析純化。1H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.60-7.56 (m, 2 Η), 7.40-7.39 (m, 1 Η), 2.39 (s, 3 Η)。實例46 3-漠溴甲基)苯曱腈

Br 將3_臭巧'甲基苯曱腈（9.80克，45.0毫莫耳）、 NBS(8.9〇克’ 45.〇毫莫耳）和即〇(〇 4〇克)在cc以mo毫升）中的混合物在回流下加熱1〇小時。將反應混合物冷卻至室溫和過且將有機相用飽和碳酸氫鈉（1〇〇毫升）、水(2 X 50毫升)和鹽水(2 X %毫升)連續地洗滌。將合併之有域相經過Na2S〇4乾燥並在真空中濃縮而產生 12.5克的粗孓溴-5十;臭甲基）苯曱腈。 155 201000476 實例47 3冬5-[(U-二側氧-1，3-二氫-2H-異口弓卜朵-2- 基）曱基]苯曱腈

將3_邊漠甲基）苯曱腈（12.5克，45.5毫莫耳）、酞酸鉀(7.16克’38.6亳莫耳）、且在]：)]^1^1〇〇毫升）中之懸浮液在回流下授拌4小時。冷卻至室溫之後，在減壓下除去溶劑且將殘餘物溶解在CHC13(200毫升）中。將有機層用水(50毫升χ2)洗滌，經過Na2S〇4乾燥，及在真空中濃縮以獲得15.2克的粗產物。將產物，3_溴_5_[(1,3_二側氧-1,3-二氫-2H-異吲哚_2·基）甲基]苯甲腈(3 5〇克，23%) 以急驟管柱層析純化。NMR(400 MHz, CDCI3) δ 7.90-7.87 (m, 2 Η), 7.81-7.80 (m, 1 Η), 7.77-7.75 (m, 2 Η), 7.71-7.70 (m, 1 Η), 7.66-7.65 (m, 1 Η), 4.83 (s, 2 Η) ° 實例48 3-(胺甲基)_5_漠苯甲腈

將肼水合物（85%，1.31克）加至3-溴_5_[(ι,3-二側氧 -I，3·二氫_2Η-異吲哚基）甲基]笨甲腈(35〇克，1〇.3 毫莫耳)在EtOH(60毫升）中的懸浮液。將混合物回流3 156 20 201000476 小時。然後，在室溫下，加入2NHCI (20毫升)(pH=3)，及將混合物過濾且用水(20毫升X 2)清洗固體。將濾液蒸發至約50毫升且再次過濾。加入NaHC03之後 (pH=9)，用CH2C12(50毫升X 3)萃取濾液。將合併之萃 5 取物用鹽水洗滌，經過無水硫酸鈉乾燥，和濃縮以產生粗產物。將其從Me0H-Et20再結晶，產生呈無色細針之產物（1.40 克，55%)。^ΝΜβ^ΟΟΜΗζ,ϋβ): δ7.92 (m, 1 Η), 7.84 (m, 1 Η), 7.69 (m, 1 Η), 4.11 (s, 2 Η) ； 13C NMR(400 MHz, D20): δ 137·1, 135.9, 135.8, 131.7, 123.0, 10 117.7, 113.8, 42.0 ； MS ： m/z 209.0 (M+-HC1) ； HPLC ：滯留時間：9.313分鐘；純度：98.4%。實例49 (3-溴苯基）甲醇

15 20 在25 C下將硼氫化鈉（7·1克，186.1毫莫耳）以幾部 =加至3-溴笨甲醛（114 8克，62〇 4毫莫耳)在Et〇H(65〇毫升）中的*液。然後將混合物在室溫下授拌丨小時。 =(2二t升)將反應停止。除去Et〇H之後，將殘餘 =解在Ae⑽⑽毫升）中，並過濾。將濾液用水⑽ ^ 直水（150笔升）洗滌，並經過Na2S04乾燥。在 99^劑之後，獲得Μ.8克的標題化合物（產率： 157 201000476 基矽烷實例50 {[(3-溴苯基）甲基]氧基}(U•二甲基乙基)二甲

將 TBSC1(18.7 克 ’ 124.3 毫莫耳）、Et3N(14 〇8 克， 139.2耄莫耳)和DMAP (194.3毫克，8.9毫莫耳)溶解在 ch2ci2(i2〇亳升）中且將溶液冷卻至0_5°c。將(3n 基）曱醇（18.5克’ 99.4毫莫耳）逐滴加至溶液。加入(3· 溴笨基）曱醇之後，將混合物加溫戊至室溫並攪拌2小時。將5%HC1加至反應混合物以調整ρΗ=4-5。然後將有機相分離且將水層用CHbCUGO毫升χ2)萃取。將合併之有機相用水洗滌並經過NajO4乾燥。在除去溶劑之後，獲得28.5克的{[(3-溴苯基）甲基]氧基}(u_二^ 基乙基)二曱基矽烷(產率：95.1%)。芦例51 [3-({[(1，1-二曱基乙基)(二曱基)石夕基]氧基》甲基0笨基]删（boronic)

將{[(3-漠苯基）甲基]氧基}(二甲基）石夕烧_2,2_二甲基丙烷(1 : 1)(100.0克’ 331.9毫莫耳)在THF(500毫升) 中的溶液冷卻至-78°C ’和然後逐滴加入正-BuLi (132.7 毫升’ 331_9毫莫耳）。將混合物於-78°C下擾拌1小時。然後以整部分加入B(OBu)3 (107.5毫升，398.2毫莫 158 201000476 耳）。將反應混合物加溫至室溫，並攪拌過夜。冷卻至〇。〇之後’加入5%H3P〇4至pH=4-5及將混合物攪拌〇 5小時且然後過濾。除去THF之後，將殘餘物用EtWpao 毫升X 2)萃取’且將有機層經過NaJO4乾燥。在除去 5 溶劑之後’將殘餘物加至水中，和白色固體沈殿，其在真下乾燥而產生65.7克的[3-({[(1,1-二甲基乙基)_(二甲基）石夕基]氧基}甲基）苯基]硼酸（產率：74.5%)。ιΗ NMR(400 MHz, CDC13) δ 0.14 (s，6 H)，0.98 (s 9 Η), 4 88 (s，2 Η)，7.49-7.59 (m，2 Η)，8.14 (d，J=7.6 Hz, 1 η), 8.19 ίο (s，1 H)。 ’ 實例52 [〇演氰基苯基）曱基]胺甲酸込^二曱基乙酉旨

15 將 Boc^2.1 克，9.8 毫莫耳)在 CH2C12 (10 毫升;) 中的溶液逐滴加至4-(胺曱基)-2-溴苯甲腈(2·2克，89 毫莫耳)和Na2C〇3(2 4克，214毫莫耳)在CH2Cl2(5〇毫升）中的懸浮液。然後將反應混合物在室溫下授掉過夜。過濾之後。用CH2C!2(20毫升x2)洗滌固體，和然 20 後用水(2〇宅升x2)、鹽水(2〇毫升χ2)洗滌濾液並經過

NaJO4乾燥。在除去溶劑之後，獲得2·6克的⑹_漠_4_ 氰基苯基）甲基]胺甲酸u-二甲基乙酯（產率：94〇/〇)。 159 201000476 實例53 {[3’_({[(l，i_二甲基乙基)_(甲基)石夕基]氧基}甲基)-6_曱基-3-聯苯基]甲基}胺曱酸u_二甲基乙酯

一將 Pd(OAc)2(56.3 毫克，0.25 亳莫耳）、pph3(263 〇 5 耄克，i.0毫莫耳）、K2C〇3(1.7克，12.5毫莫耳)和[(3_ 溴-4-氰基苯基）曱基]胺曱酸1,1 _二曱基乙酯（2 6 克，8.4毫莫耳）懸浮在ι，4_二嗯燒(3〇毫升）中。將混合物加熱至80。(：經15分鐘之後，加入[3_(羥甲基) 本基]棚酸-(1，1-一曱基乙基)(三曱基）石夕烧(2.7克， 10 10.0毫莫耳）。然後將反應混合物在loot：下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，在減壓下除去溶劑。將殘餘物溶解在CH2C12(50毫升）中，用水(20毫升）、鹽水 (20毫升)洗滌’並經過νμ〇4乾燥。在除去溶劑之後’將粗產物在Al2〇3管柱上層析，用ch2C12溶析 15 而純化以產生標題產物（2.6克，產率：60%)。】H NMR(400 MHz, CDC13) δ 0.12 (s, 6 Η), 0.95 (s 9 Η), 1.46 (s，9 Η), 4.41-4.42 (m，2 H)，4.81 (s，2 H)， 7.37-7.47 (m，6 H)，7.71 (d，J=8.0 Hz, 1 H) ; 13C NMR(100 MHz, CDC13) δ -5.3, 18.4, 25.9, 28.3, 44.2, 20 64.7, 80.0, 109.9, 118.6, 126.1, 126.2, 126.4, 127.3, 128.6, 134.0, 137.9, 142.0, 144.5, 145.8, 155.8 ； HPLC :滯留時間：9.500 分鐘；純度：95 2〇/〇(HPLC)。 160 201000476 基)(二甲基)_基}

HCT、〇H 將苯曱腈（5 〇〇克，25 〇亳莫耳卜 10 15

==1(0.15 克)、PPh3_ 克)和 K2C〇3(5.18 克，37.5 笔莫耳)轉在二雜(6〇亳升）中。將混合物在賊下加熱30分鐘。然後加入[H{[(U-二曱基乙基)(二曱基）矽基]氧基}甲基)苯基]職(7."克，3〇.〇毫莫耳）。將混合物反職在喊下拌過夜。在減壓下除去溶劑，然後用CH2C12(100毫升)稀釋。用水(5〇毫升)和鹽水(5〇窀升)洗滌有機層。且將有機層經過Na2so4乾燥。將產物3’-({[(1，1-二曱基乙基)(二甲基)矽基]氧基}曱基)_5_ 氣-3-聯笨曱腈(5.10克，60%)以急驟管柱層析純化。ijj NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.67 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 7.54-7.32 (m, 5 H), 4.81 (s, 2 H), 0.94 (s, 9 H), 0.13 (s, 6 H)。實例55 {[3’-({[(1,1-二曱基乙基)(二甲基)石夕基]氧基曱基}-5-氟-3-聯苯基}曱基}胺甲酸1，卜二甲基乙酯

於〇°C下將NaBH4(3.57克，94.3毫莫耳）小心地加到 NiCl2(1.83克 ’ 14.1 毫莫耳）、Boc2O(6.03克 ’ 27.6毫莫耳) 161 20 201000476 和3’-({[(U-二曱基乙基)-(二甲基)矽基]氧基}曱基)-5-1-3-聯苯甲腈(4.60克，13.5毫莫耳)在絕對乙醇(70毫升）中的溶液(激烈反應並形成黑色的沈澱物）。一旦反應已消退’將混合物於室溫下留置3〇分鐘。在減壓下除去乙醇且將沈澱物溶解在EtOAc和NaHC03中，過濾和用 Et0Ac重複洗滌。將合併之有機相乾燥(Na2S04)。將產物以急驟管柱層析純化而產生{[3，-({[(l,l-二曱基乙基)-(二曱基）矽基]氧基}曱基)-5-氟-3-聯苯基]曱基}胺甲酸 1,1-二甲基乙酯（1.90克，32%)。^NMRGOOMHz, CDC13) δ 7.51-7.16 (m, 6 Η), 6.97 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 4.38-4.37 (m, 2 H), 1.53 (s, 9 H), 0.96 (s, 9 H), 0.12 (s, 6 H) ； 13C NMR(400 MHz, CDC13) δ 156.0, 143.9, 142.3, 139.8, 129.0, 125.8, 124.9, 121.8, 113.1, 79.9, 65.0, 44.4, 28.5, 26.1, 18.6, -5.1 ; HPLC :滯留時間：4.709分鐘；純度：97.9%〇^1^)。實例56 3’-({[(1,1-二甲基乙基)(二曱基)矽基]氧基}曱基)-2-氟-3-聯苯曱醯胺

將 Pd(OAc)2(123.6 毫克，〇·55 毫莫耳）、PPh3(557.5 毫克，2.2毫莫耳）、K2C03(3.8克，27.5毫莫耳)和3-溴-2-氟苯曱醯胺(4.0克，18.4毫莫耳)懸浮在丨,4_二噁燒(30毫升）中。混合物加熱至80 C經15分鐘之後，加 20 162 201000476 入[3·({[(ι，ι-二曱基乙基)(二甲基)石夕基]氧基}甲基)苯基] 爛酸(5.9克’ 22.0毫莫耳）。然後將反應混合物在1〇〇。匸下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，在減壓下除去溶劑。將殘餘物溶解在CH2C12(50毫升）中，然後用水(2〇毫升），鹽水(20毫升)洗滌，並經過Na2S04乾燥。在除去溶劑之後’將粗產物以Al2〇3管柱層析方式，用 CH2C12/CH3OH(300 : 1)溶析而純化。獲得 3，-({[(ι,ι_二甲基乙基)(二甲基)石夕基]氧基}曱基)-2-氟-3-聯苯甲醯胺 (4· 1 克’產率：63%)。NMR(400 MHz, CDC13) δ 0.12 (s，6 H)，0.95 (s，9 H), 4_81 (s，2 Η), 7.25-8.12 (m, 7 H)。實例57 [3’-(胺曱基)-2，-氟-3-聯苯基]曱醇

將3’-({[(1，1-二曱基乙基)(二曱基）矽基]氧基}甲基)-2-敦-3-聯苯曱醢胺(3.8克，10.6毫莫耳)在THF(40 毫升）中的溶液，其冷卻至0°C，逐滴加入BH3Me2S (14.0 耄升’ 21.2毫莫耳）。然後將反應在5〇°c下搜拌過夜。以加入HC1(10毫升，3N)將反應混合物停止反應且真空下除去THF之前將所得混合物攪拌2小時。將水層用 AcOEt(30宅升）萃取然後以加入Na2C03將pH調整至約 9.0。將水層用AcOEt(50毫升X 2)萃取，並經過Na2S04 乾燥。在除去溶劑之後，將粗產物以Al2〇3管柱層析方式’用H2C12/EA(10:1)溶析而純化。獲得[3，_(胺曱基)_2，_ 163 201000476 氟-3-聯苯基]曱醇(0.83克，產率：33%)。4 NMR(4〇〇 MHz, DMSO) δ 3.80 (s, 2 Η), 4.56 (s, 2 Η), 7.23-7.51 (m 7 Η) ; 13C NMR(400 ΜΗζ，DMSO) δ 62.8, 124.3, 125 / 126.9, 127.2, 128.0, 128.1，128.3, 128.4, 128.6, 1316’ 5 131.8，135.6，142.9，155.6，158.1 ; HPLC :滯留時間. 4.053 分鐘；純度：98.6%(HPLC)。實例58 [(3-溴-2-氟苯基）曱基]胺甲酸乙酯

將 Boc20(4.5 克，20.6 毫莫耳)在 CH2C12(10 毫升) 中的溶液逐滴加至[(3-、;臭-2-氟苯基）曱基]胺(5_〇克，2〇 3 耄莫耳)和Na2C03(5.5克’ 51.9毫莫耳)在CHfldioo 毫升)中的懸浮液。然後將反應混合物在室溫下授掉過夜。過濾之後，將固體用CH2C12(50毫升χ2)洗滌，和然後將濾液用水(70毫升X 2)、鹽水(70毫升X 2)洗務並經過乾燥。在除去溶劑之後，獲得5.6克的[(3_ 演-2-氟苯基）曱基]胺曱酸二曱基乙酯（產率：94〇/〇)。實例59{[3，-({[(1,1-二曱基乙基)(二甲基)矽基]氧基} 曱基)-2-氟-3-聯苯基]甲基}胺曱酸1,1-二曱基乙酯

將 Pd(OAc)2(88.9 毫克，0.39 毫莫耳）、PPh3(415.0 164 201000476 宅克，I.6毫莫耳）、K2C〇3(2 7克，B 8毫莫耳漠-2-氟苯基）曱基]胺曱酸Μ.二甲基乙醋(4〇克、宅莫耳)财在1,4·二魏(5G毫升）中。將混合物加载= 80°C經15分鐘之後，加入[3_({[(u二曱基乙基心基)矽基]氧基}曱基)苯基]硼酸(4 2克，15 8毫莫耳然後將反應混合物在l〇(TC下攪拌過夜。冷卻至室溫= 後，在減壓下除去溶劑。將殘餘物溶解在CH2Cl2 (8〇毫升）中’然後用水(30毫升）、鹽水(3〇毫升)洗蘇，並 10 15

經過NaJO4乾燥。在除去溶劑之後，將粗產物以八丨办管柱層析方式，用PE/EA(20 : 1)溶析而純化。獲得 {[3’-({[(1，1-二曱基乙基)(二甲基)矽基]氧基}曱基)_2_氣 -3-聯苯基]曱基}胺曱酸1，1_二曱基乙酯，（1.98克，產率：340/〇)。NMR(400 MHz, CDC13) δ 0.12 (s, 6 H)，0.95 (s, 9 Η), 4.42-4.43 (m, 2 Η), 4.80 (s, 2 Η), 4.96 (s, 1 Η), 7.17-7.48 (m, 7 Η) ； 13C NMR(400 MHz, CDC13) δ -5.3, 18.4, 25.9, 28.3, 38.9, 64.8, 124.2, 125.4, 126.7, 127.6, 128.3, 128.7, 129.7, 129.2, 129.7, 135.4, 141.6, 155.8 ； HPLC :滯留時間：4.630 分鐘；純度：99.4%(HPLC)。 20 實例60 2-{[3’-({[(l，l-二曱基乙基)(二曱基）矽基]氧基}甲基)-5-曱基-3-聯苯基]曱基}-1Η-異吲哚-1，3(2H)- 二西同

在氮氣下將Pd(OAc)2(102.0亳克，0.45毫莫耳，0.03 165 201000476 當量）、PPh3(476.4毫克，1.82毫莫耳，0.12當量）、 K2C03(3.14 克，22.7 毫莫耳，1.50 當量)和 2-[(3U_ 曱基苯基）曱基]-1H-異吲哚-1，3(2印-二酮(5.00克，13」毫莫耳，1.00當量）懸浮在無水1，4-二噁烷(30毫升）中。 5 將混合物加熱至60°C經10分鐘之後，加入[3-({[(ι,ι_ 二甲基乙基)(二曱基）矽基]氧基}甲基）苯基]硼酸(4.84 克，18.2毫莫耳，1.20當量）。然後將反應混合物在i〇(rc 下攪拌過夜。將其冷卻至室溫之後，在減壓下除去溶劑。然後加水(25毫升），用CH2Cl2(7〇毫升，50毫升） 10 萃取二次。將有機層用鹽水(20毫升X 2)洗滌，經過無

水NaAO4乾燥。在除去溶劑之後，將粗產物以；δ夕石管柱層析方式’用ΡΕ/ΕΑ (20 : 1至1〇 : 1)溶析而純化，產生4.2克的產物’ 2-{[3’-({[(1，1-二曱基乙基)(二曱基) 矽基]氧基}曱基)-5-曱基-3_聯苯基]曱基}-ΐΗ-異吲哚 15 -1，3(2Η)-二酮，呈無色液體(產率：59%)。hNMRGOO MHz, CDCI3) δ 0.11 (s, 6 Η), 0.95 (s, 9 Η), 2.38 (s, 3 Η), 4.79 (s, 2 Η), 4.87 (s, 2 Η), 7.23 (s, 1 Η), 7.31-7.49 (m, 6 Η), 7.70-7.72 (m, 2 H)，7.84-7.86 (m, 2 H)。 2〇實例61 {[3’-({[(1，1·二甲基乙基)(二曱基）石夕基]氧基} 甲基)-5 -甲基-3-聯苯基]甲基}胺曱酸1,1-二甲基乙酉旨

將2-{[3’-({[(1，1-二甲基乙基)(二曱基)石夕基]氧基} 甲基)-5-甲基-3-聯苯基]甲基}_1H-異吲哚-1,3(2H)-二 166 201000476 克，8·8毫莫耳，h〇當量)溶解在乙醇(84亳二。然後加入肼水合物(85%，u &，2 〇 :=至回流經5.5小時。將其過濾以除去2,3-二； 15 20 THFrw"^8且將m縮。然後將殘餘物溶解在 7笑升）中和過濾。在除去溶劑之後，獲得2·5克 I色^將油溶解在CH2Cl2(5〇毫升)和THF(5毫升）中，接著加入無水Na2C〇3(14克，13 2毫莫耳）。攪拌 15为釦之後逐滴加入BoC2〇(2.1克，9.6毫莫耳）之 CH2Cl2溶液(20毫升）。將該混合物攪拌30分鐘，過濾，和然後除去溶劑。將殘餘物以層析（石油醚：乙酸乙酯 ~30.1)在鹼性氧化鋁上純化而產生17克的上述命名之產物(彳于自一步驟之總產率為43.2%)。NMR(400 MHz, CDC13) δ 0.12 (s, 6 Η), 0.96 (s, 9 Η), 1.47 (s, 9 Η), 2.40 (s, 3 Η), 4.35 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 4.80 (s, 1 H), 4.84 (br, 1 H), 7 09 (s, 1 H), 7.29-7.52 (m, 6 H) ； 13C NMR(100 MHz, CdC13) δ -5.2, 18.4, 21.4, 25.9, 28.4, 64.9, 79.4, 123.4, 124.8, 125.0, 125.7, 127.0, 127.2, 128.6, 138.7, 139.2， 140.9, 141.6, 141.9, 155.9 ; HPLC :滯留時間：5.296 分鐘；純度：99.1°/〇(HPLC)。貫例62 二曱基乙基)(二曱基)石夕基]氧基}曱基甲基-3_聯苯基]甲基}胺甲酸U-二曱基乙酯 I / )—甲丨~<

HCT、〇H 醋將[(5-溴-2-曱基苯基）甲基]胺曱酸丨，卜二曱基乙 167 201000476 (2.7 克 ’ 9.0 毫莫耳）、Pd(OAc)2(8i 毫克，〇 3 二環己基[2，-(曱氧基…，-聯蔡 (一Ph〇Sphane)(216 毫克，〇,45 毫莫耳)和 Κ3ρ〇4(2 5 克，^ 7 毫莫耳)溶解在二。惡烧(5〇冑升）中。將混合物在8叱下加熱30分鐘，和然後加入[3_({[〇山二甲基乙基基)石夕基]氧基}甲基)笨基]鑛αι克，u.7毫莫耳）。將混合物反應在回流下_二天。將溶㈣減壓然後用CH2Cl2_毫升）稀釋。將有機層用％升）、鹽水⑽毫升)洗膝，並經過Na2S〇4乾燥。在除去 ^劑之後，獲得3·6克的粗產物U3，-({[(U_二甲基乙基)仁曱基㈣基]氧基}甲基)冰曱基_3_聯笨月女甲酸1,1-二甲基乙酯(產率：9〇%)。 15 實例63 {[3，·(羥甲基)_心曱基_3_聯 i，1-二曱基乙酯笨基]曱基}胺曱酸

Φ ,, ^ , 克9·0鼋莫耳）在THF(20毫升） 20 氧臭Γ曱1'ϋ({[(1，“：τ基乙基)(二曱基)石夕基]· 乙:心克:基]甲基}胺甲酸u-二甲基將此混合物在室溫下‘二™^0毫升）中的溶液。 =物請A⑼毫升)稀釋，用水(15毫升x2)、 \升X 2)洗條，並經過Na2S〇4乾燥。將產物 U仏甲基曱基，笨基]曱基}胺曱酸二甲基 168 201000476 乙酯（1.5克）以急驟管柱層析(PE : EA二4 : 1)純化(產率： 53%) ° ]H NMR(400 MHz, CDC13) δ 1.47 (s, 9 Η), 2.37 (s, 3 Η), 4.37 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 4.76 (m, 3 H), 7.23-7.58 (m, 7 H)； 13C NMR(100 MHz, CDC13) δ 18.6, 28.4, 42.9, 65.3, 5 79.5, 125.6, 125.7, 126.2, 126.8, 129.0, 130.9, 135.5, 138.9，141.2，141.4, 155.8 ; HPLC :滯留時間：14.965 分鐘；純度：95.4% ; MS m/z 327 (M+)。實例64 [(3-溴-2-曱基苯基）甲基]胺甲酸1，1-二甲基乙 10 酯

將[(3-溴-2-曱基苯基）甲基]胺(4.0克，17.0毫莫耳) 懸浮在0：112(：12(50毫升）中，然後加入碳酸鈉(4.8克，45.3 毫莫耳）。攪拌15分鐘之後，加入Boc2O(4.0克，18.3 15 毫莫耳)在CH2Cl2(20毫升）中之溶液，和然後將混合物攪拌過夜。在除去溶劑之後，將殘餘物溶解在CH2C12(40 毫升）中。將溶液用水（15毫升）、鹽水（15毫升)洗滌並經過無水Na2S04乾燥。矽石管柱層析之後，（用溶析石油醚：EtOAc=20 : 1至5 : 1)，獲得1.3克的產物，[(3-20 溴-2-曱基苯基）曱基]胺曱酸1,1-二曱基乙酯，（產率： 35%) ° ]H NMR(400 MHz, CDC13) ： δ 1.45 (s, 9 Η), 2.40 (s, 3 Η), 4.34 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 4.71 (br, 1 H), 7.02 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.19 (d, J-7.6 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=7.8 Hz, J=0_6 Hz, 1 H)。 169 201000476

5 在氮氣下將Pd(〇Ac)2(25.8毫克，0·115毫莫 PPh3 (12〇.6 亳克，0.46 毫莫耳）、K2C03(794.〇亳克，5 乃毫莫耳)和[(3-溴_2_甲基苯基）甲基]胺甲酸u_二曱基乙酯（1.15克’3.85毫莫耳）懸浮在無水L4—二噁烷(2〇毫升）中。將混合物加熱至6〇。〇經3〇分鐘之後，加入[3_(丨&卜 10 二甲基乙基)(二曱基）矽基]氧基}甲基）苯基]硼酸(2.’04 克，4.62毫莫耳）。然後將混合物在1〇(rc下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，在減壓下除去溶劑。將殘餘物溶解在 EtOAc(20毫升）中，和然後將溶液用水(7毫升）、鹽水毫升）洗滌’並經過無水NajO4乾燥。石夕石管柱層析之 15 後’用PE : EA =30 : 1溶析，獲得1.1克的產物，呈無色液體(產率·· 65%)。NMR(400 MHz, CDC13) δ 0.10 (s, 6 Η), 0.94 (s, 9 Η), 1.47 (s, 9 Η), 2.19 (s, 3 Η), 4.38 (d, J=5.2 Hz, 2 H), 4.76 (br, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 7.14-7.39 (m, 7 H)。13C NMR(100 MHz，CDC13) δ -5.2, 16.1，18.4, 25.9, 20 28.4, 43.4, 64.9, 79.4, 124.6, 125.6, 127.0, 127.9, 129.3, 133_7, 136.9, 141.2, 141.9, 143.0, 155.7 ; HPLC :滯留時間：4.987 分鐘；純度：98.9%(HPLC)。 170 201000476 實例66 {[3-溴_5-(甲氧基）苯基]甲基}胺甲酸1,1-二甲基乙醋

Br 將Na〇H(264.7亳克，6_6毫莫耳)在h20(6毫升）中 5的溶液加至{[3_漠_5_(甲A基）苯基]甲基}胺（1.3克，6.0 先莫耳）在CHsCl2 (15毫升）中的溶液，接著加入 B〇C2〇(1.44克’ 6.6亳莫耳)在CH2C12(20毫升）中的溶液。將反應广合物授拌過夜。將水層帛cH2Cl2 (1〇毫升）萃取’然$將合併之有機萃取物用鹽水(10毫升X 2)洗滌並 ίο &過乾燥Na2S〇4。將產物{[3·溴_5_(甲氧基）苯基]曱基} 胺曱酸1，1'二甲其士、 T基乙酯（1.4克）以急驟管柱層析（pE: ΕΑ=1〇: 1)純化（產率：74〇/〇)。只例67 ^’谓1，1-二甲基乙基)(二甲基)石夕基]氧基}曱基）5 (甲氧基)-3_聯苯基]曱基}胺曱酸1，1·二曱基乙酯

15 匕將{[3·、/臭-5-(甲氧基）苯基]曱基}胺曱酸1,1-二甲基 f M1·4 克 ’ 4.43 毫莫耳）、Pd(OAc)2(7〇〇毫克，〇 14 ，莫耳）、二環己基[2，·(曱氧基)-1，1，_聯萘-2-基]膦(84.〇宅克逆0:175毫莫耳)和K3P〇4(1·2克’ 5.31毫莫耳)溶解在心元(3〇耄升）中。將混合物在80°C下加熱30分鐘， 171 20 201000476 和然後加入[3-({[(l，l-二甲基乙基)(二曱基)矽基]氧基} 甲基）苯基]硼酸(1.5克，5.76毫莫耳）。將混合物反應在回流下攪拌二天。在減壓下除去溶劑，然後用 CH2C12(100宅升)稀釋殘餘物。將有機層用水(20毫升）、鹽水（20毫升）洗滌’並經過Na2S04乾燥。將產物 [3’-({[(1，1-二曱基乙基)(二曱基)石夕基]氧基}甲基)_5_(甲氧基)-3-聯苯基]曱基}胺曱酸ι，ι_二甲基乙酯（15克）以急驟管柱層析(PE . EA=15 : 1)純化(產率：74%)。實例68 {[3’-(羥甲基)-5-(甲氧基；)_3_聯苯基]曱基}胺曱酸1,1-二曱基乙酯

將nBu4NF(0.94克，3.61毫莫耳)在THF(1〇毫升) 中的溶液加至二曱基乙基)(二甲基)石夕基]氧基}甲基)-5-(甲氧基)-3-聯苯基]甲基}胺曱酸匕卜二甲基乙西曰（1.5克，3_28毫莫耳)在thf(20毫升）中的溶液。將此混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑之，，將殘餘物用EtOAc(30毫升)稀釋。將有機層用水（1〇笔升x2)、鹽水（10毫升χ 2)洗滌，並經過Na2S〇4乾燥。 1產物’ {[3，-(羥曱基)_5_(曱氧基)_3_聯苯基]_甲基}胺曱酸丨，1·二甲基乙酯’（0.9克）以急驟管柱層析(pe:ea=3: 1)純化。（產率：80〇/〇)。ih nmr(4〇〇 MHz，cdc13) δ 1.47 (s，9 H)，3.86 (s，3 H)，4.35 (d，J=7.6 Hz，2 H)，4.76 (s，2 172 201000476 H)，4.89 (s, 1 Η), 6.83 (s，1 Η), 7.02 (s, 1 H)，7.09 (s，1 Η), 7.34-7.58 (m, 4 H) ； 13C NMR(100 MHz, CDC13) δ 28.4, 44.7, 55.4, 65.2, 79.6, 111.9, 118.7, 125.8, 126.1, 126.4, 129.0, 140.9, 141.2, 141.5, 142.8, 156.0, 160.3. HPLC ： 5 滯留時間：11.558 分鐘；純度：98.7% ; MS : m/z 343 (M+)。實例69 {[3-溴-2-(甲氧基）苯基]甲基}胺曱酸1，1-二甲基乙酯

將 Boc20(4.8 克，21.8 毫莫耳)在 CH2C12 (10 毫升) 中的溶液逐滴加至{[3-溴-2-(甲氧基）笨基]曱基}胺（5.〇克’ 19·8毫莫耳）和Na2C03(5.3克，49.5毫莫耳）在 ^Η2α2(ι〇0毫升）中的懸浮液。然後將反應混合物在室咖下搜拌過夜。過濾之後，將固體用CH2Cl2(5〇毫升χ2) 洗和然後將濾液用水(70毫升X 2)、鹽水(70毫升χ )洗I且經過Na2S〇4乾燥。在除去溶劑之後，獲得5.5 的几3·〉臭~2-(曱氧基）苯基]甲基}胺曱酸1，卜二曱基乙酉旨（產率：87.8%)。 20 70 {[3’-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)石夕基]氧基} 土）2-(甲氧基)_3_聯苯基]甲基}胺甲酸二甲基乙酉旨 173 201000476

將{[3-漠-2-(曱氧基)苯基]曱基}胺甲酸u-二甲義土酯(5·2 克，16.4 毫莫耳)、pd(〇Ac)2(ii〇4 毫克，‘ 笔莫耳）、二環己基[2，_(曱氧基）_"，_聯萘_2_基] (P—e)(317.2 毫克 ’ 〇 66 毫莫耳)和 κ3ρ〇4(4 2 克， 19.7毫莫耳)溶解在二。惡燒⑽毫升）中。將混合物在啊 10 15 下加熱30分鐘，和然後加入[3-({[(1，1-二曱基乙基)(二曱基)矽基]氧基}曱基)苯基]硼酸(5 2克，19 7毫莫耳）。將混合物反應在回流下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，然後將殘餘物用CHfbdOO毫升)稀釋。將有機層用水 (30毫升）、鹽水(3〇毫升）洗滌，並經過Na2S〇4乾燥。將產物{[3’-({[(1，1-二曱基乙基二曱基）矽基]氧基}甲基)-2-(曱氣基)-3-聯苯基]-甲基}胺曱酸1，1_二甲基乙酯（5.0克）以急驟管柱層析(pe : ea=15 : 1)純化(產率： 72%) 〇 !H NMR(400 MHz, CDC13) δ 0.11 (s, 6 Η), 0.94 (s, 9 Η), 1.46 (s, 9 Η), 3.37 (s, 3 Η), 4.40 (d, J=6 Hz, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 5.04 (s, 1 H), 7.12-7.51 (m, 7 H) ； 13C NMR(100 MHz, CDC13) δ -5.2, 18.4, 25.9, 28.4, 40.3, 60.4, 65.0, 124.2, 125.0, 126.6, 127.5, 128.3, 128.4, 130.6, 132.3，134.8，138.2，141.5，155.8 ; HPLC :滯留時間： 4.348 分鐘；純度：99.9°/。； MS m/z 453 (M+), 344 (M+-TBS)。 174 20 201000476 實例Ή [(3_漠_5_氰基苯基）曱基]胺甲酸1，1_二甲基乙醋

°r Xu 將Boc20(1.6克’ 7_1毫莫耳)在CH2Cl2(l〇毫升）中的溶液逐滴加至3-(胺曱基)·5-溴苯甲腈（1.6克，6.5毫莫耳)和Na2C03(1.7克，16.2毫莫耳)在CH2C12(25毫升) 中的懸浮液。然後將反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，將固體用CH2C12(10毫升X2)洗滌，和然後將濾液用水(20毫升X 2)、鹽水(20毫升X 2)洗滌並經過 NajO4乾燥。在除去溶劑之後，獲得19克的[(3_漠·5_ 氰基苯基）曱基]胺曱酸1，1-二甲基乙酯（產率：94.5%)。實例72 {[5-氰基-3，-({[二曱基（1_甲基乙基矽基]氧基}甲基)-3-聯苯基]甲基}胺甲酸ι,ι_二甲基乙酯-乙烷 15 (1:1)

將[(3-溴-5-氰基笨基）曱基]胺甲酸u_二曱基乙酯 (1.90 克，6·11 毫莫耳）、pd(〇Ac)2(76 毫克）、pph3(228 毫克)和K2C03(1.27克，9.16毫莫耳)溶解在二噁烷(5〇毫升）中。將混合物在70。(：下加熱30分鐘，和然後加入 [3-({[(1，1_二曱基乙基)(二甲基）矽基]氧基}甲基）苯基] 硼酸(2.11克，7.94毫莫耳）。將混合物反應在回流下攪 175 20 201000476 拌過夜。在減壓下除去溶劑，然後將殘餘物用 CHAbClOO毫升)稀釋。將有機層用水(30毫升)和鹽水 (30毫升)洗務，並經過Na2S〇4乾燥。將產物，{[5_氰基 -3’-({[二曱基（1-曱基乙基)石夕基]氧基}曱基)-3-聯苯基] 曱基}胺曱酸U-二曱基乙酯-乙烷以急驟管柱層析純化 (2.0 克，產率：72%)。巾 NMR(400 MHz, CDC13) δ 0.12 10 15 (s, 6 Η), 0.96 (s, 9 Η), 1.47 (s, 9 Η), 4.41 (d, J=6 Hz, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 7.38-7.44 (m, 3 H), 7.50 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.75 (s, 1H) ； 13C NMR(100 MHz, CDC13) δ -5.2, 18.4, 25.9, 28.3, 43.4, 64.7, 80.1， 113.1， 118.7, 124.7, 125.6, 126.1，129.0, 129.2” 129.6, 130.4, 133.4, 134.8, 138.6, 141.2, 142.5, 142.9, 155.9 ; HPLC :滯留時間：4.670 分鐘；純度：94.4%; MS m/z 453 (M+，32)，339 (M+ - TBS, 100)。實例73 [5’-(胺曱基)-2’-氟-3-聯苯基]甲醇

水相2X 將[(3-溴-4-氟苯基）曱基]胺鹽酸鹽（0.795克，3.29 毫莫耳）、[3-(羥甲基）苯基]颂酸(〇 5克，3.29毫莫耳）、酸鉀（2.275克，16.5毫莫耳）、和肆（三苯基膦）鈀 (2)(0.114克，〇.1毫莫耳)合併於二噁烷〇〇毫升)和水(3 笔升）中。將混合物在150。(：下微波30分鐘。將溶劑蒸 &且將殘餘物溶解在EtOAc和H20中。用EtOAc萃取將合併之有機相經過無水Na2S04乾燥，過據 176 201000476 和蒸叙。將殘餘物以C〇mbiF丨ash在石夕凝膠管柱上用 0-100%CH2Cl2/CH2Cl2 : 20%MeOH : 1〇/〇NH4OH 溶析而純化以提供呈黏祠油的標題化合物。LC_MS m/z 231.8 (M+H)+，1.03分鐘(滞留時間）。實例74 3-溴-j-甲基苯甲醯胺

將3-漠-4-甲基笨甲酸(5克，23 25毫莫耳)懸浮於 ^H2C12(1(K) *升)中且在氬氣下於室溫獅。加入草釀氣(5.9克，46.5毫莫耳)接著dmf(20微升）。開始放出氣體，及將混合物攪拌2天，期間完全溶液發生。泵抽掉溶劑和加人甲笨並汽提以除去過量草醯氯。將殘餘物溶解在EtOAe中且加至濃氳氧化銨(2G冑升）。將此授掉二十分鐘。將該等相分離且將有機相用鹽水洗滌ιχ , 經過無水Na2S04乾燥’過濾’和蒸發。將殘餘物從 EtOAc/己烷結晶和在真空下乾燥而提供白色結晶固體的標題化合物。LC-MS m/z 213.8 (M+H)+，1.41分鐘（滯留時間）。 ^ 實例75 [(3-溴_4_曱基苯基）甲基]胺 Ο

在o°c下將硼烷二甲亞砜錯合物(2毫升，20毫莫耳) 加至3-溴-4-甲基苯曱醯胺(2·14克，1〇毫莫耳)在THF(i〇毫升）中。然後將混合物加熱至知^經16小時。加入另 177 201000476 外石朋烧一甲亞硬錯合物（1毫升’ 10毫莫耳)和繼續在6〇 t下加熱另外5天。將反應混合物冷卻至室溫且小心地加入乙醇。當起泡停止時’加入1NHC1直到pH為〜2。將此混合物在50〇C下攪拌4小時。將混合物分溶在

EtOAc和水之間。將水溶液用Et〇Ac洗滌3χ 〇然後用 2NNaOH將水溶液調整至pH 10和用EtOAc萃取3χ。將合併之有機相經過無水Ν々8〇4乾燥，過濾，和蒸發而提供標題化合物。LC-MS m/z 199.8 (Μ+Η)+，1 01分鐘（滯留時間）。刀 10 實例76 {[3-溴_4-(甲氧基)苯基]甲基}胺

15 20 將3-溴_4-(甲氧基）苯甲腈(212克，1〇毫莫耳）、 THF(30耄升）、和1.5 Μ硼烷在THF中（3〇毫升，45 笔莫耳併和在氬氣下於回流攪拌。然後加入另在 (I升，45耄莫耳）中的1.5M侧垸和繼續回流。再加入=(30毫升）’和在中的1.5M爛烧(30毫升，45鼋莫耳）且將混合物回流總共十天以完成。反應以小心加入乙醇接著1NHC1直到pH;2 處理。然後將混合物加熱至赃經4 劑將殘餘物分溶在键。和水之間。用丄= X。將合併之有機相經過無水]Sia2S04 乾餘，過®和蒸發而產生標題化合物。 178 201000476 貫例77 3-溴-4-氣笨甲醯胺

將3_演-4-氯苯曱酸(2.35克，10毫莫耳）懸浮在 CH2Cl2(50毫升）中且在氬氣下於室溫攪拌。加入草醯氣 (2.53克，20亳莫耳)接著DMF(1〇微升）。開始放出氣體’和將混合物攪拌直到氣體放出停止。泵抽掉溶劑且加入甲笨及汽提以除去過量草醯氣。將殘餘物溶解在 Ej〇Ac中並加至濃氫氧化銨（10毫升）。將此攪拌30分知。將該等相分離和有機相用鹽水洗滌IX。經過無水 Na2S〇4乾燥，過濾’和蒸發。將殘餘物從EtOAc/己烷、、、曰曰而產生白色結晶固體的標題化合物。LC-MS m/z 233.7 (M+H)+，1.54 分鐘(滯留時間）；mp 146-147。(：；刀析HPLC顯示1〇〇〇/0純度，（滯留時間：u 835分鐘）。貫例78 [(3-溴_4_氣苯基）曱基]胺 0

在至溫下將蝴燒二曱亞;ε風錯合物（1.36毫升，136 宅莫耳）加至在THF(l〇毫升）中之3_溴_4_氣苯曱醯胺 (1.6克，6·8毫莫耳）。然後將混合物加熱至⑹艺經8天。 ^抽掉洛劑和將反應小心地以乙醇停止。當起泡停止時，加入IN HC1直到pH為〜2。將混合物在5(rc下攪掉4小時。將混合物分溶在EtOAc和水之間。將水相 179 201000476 用EtOAc洗滌3X。然後將水相用2NNa〇H調整至pH 1〇且用EtOAc萃取3X。合將併之有相用鹽水洗滌，經過無水NajO4乾燥，過濾，和蒸發而提供呈透明油的標題化合物。LC-MS m/z 219.6 (M+H)+，1.41分鐘（滯留時 5 間）。、貫例79 3-溴-5-氣笨甲醯胺

Ο

將3-溴-5-氯笨曱酸(2.35克，1〇毫莫耳）懸浮在 CH2C12(50毫升）中且在氬氣下於室溫授摔。加人草酿氣 0.53克，20毫莫耳)接著DMF(1〇微升），並將混合物攪拌過夜。泵抽掉溶劑。將殘餘物溶解在Et〇Ac中並加至濃氫氧化銨（10毫升）。將此攪拌三十分鐘。將該等相分離且將有機相用鹽水洗滌1χ，經過無水Na2S〇4乾嫖，過濾，和蒸發。從Et0Ac/己烷再結晶殘餘物生白色結晶固體的標題化合物。LC-MS m/z 233 7 (μ+Η) ’ 1.57分鐘（滯留時間）；分析HPLC顯示96 5〇/。多屯度’（滯留時間：12.131分鐘）。實例80 [〇溴_5_氣苯基）曱基]胺

在室溫下將硼烷二甲亞颯錯合物（136毫升，13.6 橐莫耳）加至在THF(l〇毫升）中之3_溴_5_氣笨曱醯胺 180 201000476 (1.6克，6.8毫莫耳）。然後將混合物加熱至60t經7天。泵抽掉溶㈣紅應小錢醇停止。料 =力=mHcl直到ρΗ為〜2。將混合物在％。口授择4小時。將混合物分溶在Et〇Ac和水之間。用咖μ 5 洗蘇水層奴。然後用2N Na〇H將水相調整至pH (〇並用EtOAc萃取3X。將合併之有機相經過無水犯观乾餘，過濾，和蒸發而產生呈透明油的標題化合物。 LC-MS m/z 219.7 (M+H)+，142 分鐘（滯留時間卜 1〇實例81 Μ—二乙基-5-[(甲胺基）曱基]-Ν-(四氫-2Η·吡喃-4-基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

將Boc2〇(〇.229克，1_〇5毫莫耳）加至5_(胺曱基)-1，6-二乙基_Κί-(四氫-2H』比喃_4_基)_ η-。比唑并[3,4-b] 吡。疋-4-胺(0.303克，i.o毫莫耳)在THF(1毫升）中的溶液。將此混合物在室溫下攪拌3〇分鐘和然後加入 ^ΑΗ(5.0亳升，在THF中的1〇M)，和將混合物用微波益在l〇0°C下加熱30分鐘。然後用Na2S04(飽和水溶液）忮忮停止反應，過濾，經過乾燥]Sia2S04，過濾，和濃备百而提供0.252克（79%)之標題化合物。LC-MS m/z 318 (M+H)+。貫例82 {3-[(4-{[(ΐ,ι_二曱基乙基）氧基]羰基}小哌畊基）甲基]本基}棚酸 181 201000476

OH H〇iX7CH0 h〇nboc 5 將1-哌畊曱酸1,1-二曱基乙酯（3.91克，21.0毫莫耳）和NaBH(OAc)3(6.36克，30.0毫莫耳)加至(3-曱醯基苯基)硼酸(3.0克，20.0毫莫耳)在DCM(100毫升）中的溶液，且將混合物在室溫下攪拌17小時。將有機層用 EtOAc稀釋（100毫升），用H2O(30毫升）洗滌，經過乾燥Na2S04，過濾和濃縮而提供7.72克（定量）之標題化合物。LC-MS m/z 321 (M+H)+。 ίο 實例83 4-{[5’-(胺曱基)-2’-氟-3-聯苯基]曱基}- 1-哌畊曱酸1,1-二曱基乙酯

將二個各包含[(3-溴-4-氟苯基）甲基]胺鹽酸鹽 (0.601克，2.5毫莫耳)在對-二噁烷/H20(15/5毫升）中的 15 溶液之小瓶各加入{3-[(4-{[(1,1-二曱基乙基）氧基]羰基}-1-哌畊基）曱基]苯基}硼酸（1.2克，3.75毫莫耳）、 Pd(PPh3)4(145 毫克，0.125 毫莫耳）、和 K2C03 (1.38 克， 10毫莫耳）。將所得混合物在微波器中於約150°c加熱約15分鐘。將二小瓶之有機層濃縮，合併，濃縮並以 20 CombiFlash層析純化而提供1.98克（99%)之標題化合物。LC-MS m/z 400 (M+H)+。實例84 [(3-溴-4-氟苯基）曱基]胺曱酸1,卜二曱基乙酯 182 201000476

NHBoc 5 將NaOH(2宅升，L〇M，2·〇毫莫耳)加柳_漠_心氟苯基）甲基]胺鹽酸鹽(0.64克，2.〇亳莫耳)在thf(i〇毫升）中的溶液。將此混合物攪拌1〇分鐘之後加入 Boc2O(0.523克’ 2·4⑧莫耳）。然後將混合物授摔另2 小時。然後將有機層分離，乾燥，過濾，濃縮並以 CombiFlash層析純化而提供〇66克（定量）之摔題化人物。LC-MS m/z 609 (2M+H)+。 ίο 實例85 [(3-溴-4-氟苯基）甲基]甲基胺

將 BH3*THF(12.5 毫升，i.〇M 在中 THF)加至[(3_ 溴_4_氟苯基）甲基]胺曱酸Μ-二曱基乙酯（0.755克，2 48 毫莫耳)在THF(1毫升）中的溶液。將混合物在微波器中 15 於約80°C加熱約30分鐘二次。然後用HCl(l〇毫升， 1N)慢慢地停止反應，在室溫下攪拌2小時，用NaHC〇3 驗化至pH〜9，及用Et〇Ac(50 + 20毫升）萃取。將有機層用鹽水洗滌，經過Na2S04乾燥，過濾，濃縮而提供〇·52 克（96〇/。)之標題化合物。LC-MS m/z 218 (M+H)+。 20 實例86 4_({2，-氟-5，-[(甲胺基）甲基]-3-聯笨基}甲基辰畊甲酸丨山二甲基乙酯

183 201000476 將{H(4-{[(U-二甲基乙基）氧基]羰基}小哌畊基）甲基]笨基}彌酸(1.15克，3.60毫莫耳）、pd(pph3)4(139 毫克，0.12毫莫耳）、和K2C〇3(1.33克，9·6亳莫耳)加至[(3->臭-4-氟苯基）甲基]甲基胺(〇·52克，2 39毫莫耳）在對-二噁烷/Η2〇(15/5毫升）中的溶液。將所得混合物在微波器中在150°C下加熱15分鐘。將有機層分離和濃縮。將殘餘物再溶解於在EtOAc(〜70毫升）中，用h2〇(2〇毫升）、鹽水(20毫升)洗滌，經過NajCU乾燥，過濾， '濃縮且以CombiFlash層析純化而提供0.65克(66%)之標題化合物。LC-MS m/z 414 (M+H)+。只例87 5-(氣曱基）-1,6-二乙基-N-(四氫-2H-口比喃-4- 基)· 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

將[1，6-一乙基_4-(四氫-2H-11比喃-4-基胺基）_ih-口比生并[3,4-b]°比咬-5-基]曱醇(0.609克’2.0毫莫耳)慢慢地加至亞硫醯氣（1.46毫升，20.0毫莫耳）的溶液。在混合物旋轉於蒸發器上在真空下濃縮之前將其在室溫下攪，約分鐘。將DCM(5毫升)加至殘餘物中且在旋轉瘵發器上濃縮二次而提供0.386克(6〇%)之標題化合物。貫例88 [(5-氟_3，_曱醯基-3-聯苯基）曱基]胺曱酸u_ 二曱基乙酯 184 201000476

將[(3-溴-5-氟苯基）曱基]胺甲酸1,1-二曱基乙酯 (300毫克，0.99毫莫耳）、3-曱醯基苯基硼酸（194毫克， 1.30毫莫耳）、Na2C03(316毫克，2.98毫莫耳）、 5 Pd(PPh3)4(58毫克，0.05毫莫耳）、和水(2毫升)在二噁烷(6毫升）中的混合物除氣5分鐘，且然後在微波爐中於約150°C下加熱約30分鐘。將其用水停止反應及然後用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層用水和鹽水洗滌。將有機層用針頭過濾器過濾以除去Pd和然後濃縮 1〇以產生粗殘餘物。然後以用在己烷中的40%乙酸乙酯溶析之Combi Flash companion將其純化。將產物部分合併且在真空下將混合物濃縮而產生呈油之[(5-氟-3’-曱醯基-3-聯苯基）曱基]胺曱酸1,1-二曱基乙酯。LC-MS m/z 330 (M+H)+。 15 貫例89 1,6-二乙基-4-(四氮-211-°比喃-4-基胺基）-1Η-α比 α坐并[3,4-1)]°比°定-5-曱酸

將1，6-·一乙基-4-(四鼠-2Η -°比σ南-4-基胺基）-1 Η-π比α坐 20 并[3,4-b]口比啶-5-甲酸乙酯（2克，4.30毫莫耳）、LiOH(901 毫克，21.48毫莫耳）、水(4毫升)和曱醇(8毫升）的混合物在微波爐中於約80°C下加熱約20分鐘。將反應混合物用水稀釋且然後用乙酸乙酯洗滌以除去起始原料。然 185 201000476 後用2N HC1酸化水層，用鹽水飽和並然後用DCM和 IPA的混合物(3 : 1比）萃取二次。將合併之有機層在真空下乾综以產生粗產物。然後將其與乙醚一起研磨而產生呈黃色固體之純產物1,6-二乙基-4-(四氫比喃-4-基胺基)-1Η-。比唑并[3,4-b]n比啶-5-曱酸(2.78克，95%)。 LC_MS m/z 319 (M+H)+。實例9〇 4_{[3’-(胺甲基)_3_聯苯基]甲基卜卜哌畊甲酸 1，1-二甲基乙醋

將{3-[(4_{[(1，1-二甲基乙基氧基]羰基}小旅4基) 甲基]苯基}硼酸(1.〇41 克，3.25 毫莫耳）、pd(ppH3)4(〇.；[44 克’ 0.125毫莫耳）、和k2C〇3(1.382克，1〇毫莫耳)加至[(3->臭本基）曱基]胺鹽酸鹽(0.556克，2.5毫莫耳)在 Μ-二噁烷（15毫升）和H2〇(5毫升）中的溶液。將此混合物在微波爐中於約15(TC下加熱約15分鐘。使用 Glas-Col蒸發器（Sigma-Aldrich)將有機層分離，乾燥，且然後以CombiFlash層析純化而提供標題化合物〇 798 克(84%)。LC_MS m/z 382 (M+H)+。實例4-{[3_(4,4,5,5_四甲基],3,2_二雜氧戊石朋烷-2_ 基）苯基]甲基卜1_〇辰啶曱酸1，1_二甲基乙酉旨 186 201000476

將 PdCl2(dppf)(15.78 亳克，0.022 毫莫耳）、雙(頻納醇基(pinacolato))二硼（144毫克，0.566毫莫耳)和乙酸鉀（106毫克，1.078毫莫耳)加至4-[(3-溴苯基）曱基]-1-派σ定甲酸U-二甲基乙酯（191毫克，0.539毫莫耳)在 DMF(1毫升）中的溶液。將此混合物放置於微波爐中且在約100°C下加熱約1小時。將反應混合物用EtOAc(10 毫升)稀釋’用H20(3x3毫升）、鹽水(3毫升）洗滌並經過NajO4乾燥。將混合物過濾，濃縮和以CombiFlash 層析純化而提供標題化合物〇.162克(74%) 〇LC-MS m/z 402 (M+H)+ 〇實例92 4-[(3-溴苯基）甲基]小哌啶曱酸1，1-二甲基乙酉旨

將4-[(3-漠苯基）亞甲基]小派啶-曱酸1，1-二曱基乙酯（201毫克，0.571毫莫耳)在THF(1毫升）中的溶液以 1毫升/分鐘之流速和1大氣壓H2施用在H-Cube氫化裝置(H-Cube，LLC，達拉斯，德克薩斯，USA ; http : 2〇 //www.h-cubeinc.com/)10°/DPD/C 上。將混合物濃縮而產生標題化合物 0.1909 克（94%)。LC-MS m/z 354 (M+H)+。 187 201000476 貝例93 4-[(3->臭苯基）亞甲基]_卜辰咬甲酸二甲基乙酯

10 將NaH(52.8毫克，2.2毫莫耳)加至在DMF(4毫升) 中之漠化[(3-溴苯基）甲基](三苯基)鱗〇13毫克，22毫莫耳）。將此混合物在RT下授摔5分鐘，然後加入4_ 側氧-1-派咬曱酸1，1_二曱基乙醋(4〇〇毫克，2 〇毫莫耳）且在RT下盆(P〇t)· i小時。將所得混合物用段2〇(25 毫升)稀釋，用H2〇(12 + 2x8毫升）、鹽水(8毫升)洗滌，經過NaS〇4乾燥，和過濾。將混合物濃縮且用 CombiFlash層析純化而提供標題化合物（〇2〇14克， 28%)。LC，MS m/z 352 (M+H)+。實例94溴化[(3_溴苯基）甲基](三苯基)鱗

將三苯基膦(ph〇Sphane)(2.62克，10 0毫莫耳)加至 1-溴-3-(溴甲基)笨(2.5克，10.0毫莫耳)在曱苯中（15毫升）且混合物在微波爐中於1〇〇ΐ下加熱約丨小時。將混合物過濾而提供標題化合物(4.55克’ 89%)。lC_ms m/z 43l (陽離子部份)+。 201000476 實例95 1-(3-溴苯基)-N-曱基甲胺

毫升）中之溴苯曱胺（0.890克，4臺 I莫耳）及當加入 5 B〇C2〇(0.975毫升，4.20毫莫耳）時，將溶液在室溫下攪拌5分鐘。此將混合物攪拌另30分鐘。用Et〇Ac(2〇毫升)稀釋反應混合物。將有機層分離，用鹽水(5毫升) 洗滌、經過乾燥N S Ο4，過濾和濃縮。將氫化經銘（丨2. 〇〇毫升’ 12.00毫莫耳)加至上述粗產物中並在微波爐中於 ίο l〇〇°C下加熱約1小時。將反應混合物用Et2〇(〜5〇毫升) 稀釋且用NajO4(飽和）慢慢地停止反應。將有機層分離，經過乾燥，過遽’和濃縮而提供標題化合物（0.472 克，59%)。LC-MS m/z 200 (M+H)+。 15 實例96 3-[(4-羥基-1-哌啶基)羰基]苯曱酸曱酯

將 TEA(0.697 毫升，5.00 毫莫耳）、EtOCOCl(0.480 毫升，5.0毫莫耳)加至在DCM(25毫升）中之3-[(曱氧基) 羰基]苯曱酸(0.901克，5毫莫耳）。將此混合物在0°C下攪拌10分鐘和然後加入4-哌啶醇(0_506克，5.00毫莫耳），在室溫下繼續攪拌16小時。將反應混合物用 DCM(35 毫升)稀釋，用 HOAc(20 毫升，10%)、NaHCO: (20毫升，10%)、水(20毫升）洗務，經過Na2S04乾燥， 201000476 過濾和濃縮並以CombiFlash層析純化而提供標題化合物（0.696 克，53%)。LC-MS m/z 264 (M+H)+。霄例97 4-{[3’-(胺甲基）聯苯基-3-基]甲基}旅α定_ι_甲酸三級-丁酯

將在曱醇（138毫升）中之4-[(3’-氰基-3-聯苯基）亞甲基]-1-哌啶曱酸1,1-二曱基乙酯（0.517克，1.381毫莫耳)施用至H-Cube氫化裝置。此所得混合物用Pd(〇H)2 筒以1毫升/分鐘，用1大氣壓在20°C下進行操作。然後加入HC1(1.38毫升，1N)。一部分用Pd(OH)2筒以1 毫升/分鐘，1大氣壓在20°C下進行操作一次。另一部用Pd(0H)2筒以1毫升/分鐘用50大氣壓和20°C進行操作一次。二部分合併用Pd(OH)2筒，1毫升/分鐘與1大氣壓在20°C下進行一次操作。將反應混合物濃縮而提供標題化合物（0.501 克，87%)。LC-MS m/z 381 (M+H)+。 20 實例98 4-[(3’-氰基-3-聯苯基)亞曱基>1-哌啶曱酸1，1-二曱基乙酯

將間-NC(C6H4)B(OH)2(1.056 克，7.19 毫莫耳）、 Pd(Ph3P)40.277 克，0.240 毫莫耳）、K2C03(2.483 克’ 190 201000476 17.97毫莫耳)加至在噁焼(3〇毫升)和水⑽〇〇毫升）中之漠苯基)亞甲基]小0辰啶甲酸j，卜二甲基乙酉曰（2.11克，5.99宅莫耳）。將所得混合物分成二等份並將每份在微波爐中於13〇t：下加熱約15分鐘。使用 Glas-Col瘵發器將反應混合物蒸發和用層析純化而提供標題化合物（1.93克，86%)<>;lc_ms m/z 749 (2M+H)+。戶、例99 [1，6-二乙基-4-(四氫-211-吼喃-4-基胺基）-1Η· π比唑并[3，4-b]吡啶-5-基]乙酸 α α

將Κ〇Η40%(1〇毫升，2.128毫莫耳）加至pj-二乙基_4-(四氫-2Η-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶 -5-基]乙腈（0.667克，2128毫莫耳）在乙醇（1〇毫升) 中。將此混合物在微波爐中於100。(：下加熱1小時，然後再次在微波爐中於100。〇下加熱10小時。第三次將混合物在微波爐中於約12〇。〇下加熱1小時和第四次在微波爐中於12〇°C下約5小時。然後在真空下除去EtOH 並酸化至pH〜5，用DCM/i-PrOH(3/l ’ 2 X 30毫升）萃取’濃縮，和使用Gilson HPLC(用TFA)純化而提供標題化合物(0.317克，45%)。1^>1^111/2 333 (]^+11)+。 191 201000476 貫例100 6-[({[l，6-二乙基_4_(四氫_21^_吼喃-4-基胺基)-1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶_5_基]曱基}胺基）羰基]_2_吼啶曱酸

將4-{[3’-(胺曱基)-3-聯苯基]曱基卜底咬曱酸}，卜二甲基乙酯鹽酸鹽(300毫克，0.88毫莫耳）、2,6_吡啶二 10 15 曱酸（177毫克，1.06毫莫耳）、HBTU(402毫克，1.06 毫莫耳)和Et3N(0.62毫升，4_41毫莫耳)在DCM(8毫升）中的混合物在室溫下擾拌30分鐘。反應溶液用飽和 NaHC〇3停止並用DCM萃取二次。將合併之有機廣用水洗滌接著鹽水洗滌。將有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾’濃縮和使用以10至70%CH3CN在水中於20毫升/ 分鐘速溶析之Gilson HPLC(用0.1%TFA條件）純化。用 EZ GeneVac乾燥適當部分而產生呈固體的二乙基-4-(四氫比喃-4-基胺基)-1Η-β比唾并[3,4-b]咐^定 -5-基]甲基}胺基）羰基]-2·η比啶甲酸（167毫克，42%)。 LC-MS m/z 453 (Μ+Η)+。實例101 4-[({[1，6-二乙基-4-(四鼠-2Η-D比喃-4-基胺 2〇基比唑并[3,4-b]吼啶-5-基]曱基}胺基）羰基]-2-吼啶甲酸和2-[({[1，6-二乙基-4-(四氳-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-η比唑并[3,4-b]扯啶-5-基]甲基}胺基）羰基]-4-吡啶甲酸 192 201000476

10 將Et3_.820毫升，5.88毫莫耳）、5_(胺甲基)从二乙基-N-(四氫_2Η·吼喃-4-基Μ H_ %唾并[3，4_b]吼咬 -4-胺鹽酸鹽(40()毫克，丨.177毫莫耳)接著hbtu(鄰-苯并三嗤-1-基-Ν，Ν，Ν，，Ν’-四甲基脲鑌六氟磷酸鹽)(536毫克，1.412毫莫耳)加至5_(胺甲基)十6_二乙基*(四氫 -2Η·吡喃-4-基）·1Η-吡唑并[3,4-b]咣啶_4_胺鹽酸鹽（197 毫克，1.177毫莫耳)在DCM(5毫升）中的溶液。ς反應 /tt*合物在至溫下撥拌3〇分鐘。然後將其用in HC1至 PH < 1停止反應，然後將其以1 : 3比例之IPA : DCM 萃取二次。將合併之有機層經過硫酸納乾燥，過遽和然後在真空下濃縮以產生粗產物。然後使用Gilson HPLC(用在溶劑中之0 1%TFA)，用在水中之1〇至 70%CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析將其純化。在

Gene Vac (Ipswich，英國，http : //www.genevac.org/)下乾燥產物部分而獲得4-[({[l，6-二乙基-4-(四氫-2H-吼喃 -4-基胺基）-11^比唑并[3,4-b]吼啶-5·基]甲基}胺基）羰基]-2-。比啶曱酸[1〇9 毫克，20.5%，LC-MS m/z 453 (M+H)+，0.59分鐘（滯留時間）]和2_[({[1，6_二乙基·4-(四氫-2Η-吼喃-4-基胺基)_1Η_吡唑并[3,4_b]吼啶-5-基]曱基} 胺基)羰基]-4-吡啶甲酸[207亳克，38.9%，LC-MS m/z 453 (M+H)+，〇.64分鐘(滯留時間)]。實例102 5-[({[1,6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺 193 20 201000476 基)-1Η-吼唑并[3,4_b]。比啶_5_基]曱基}胺基）羰基]_3_0比啶曱酸

將Et3N(0.615毫升，4.41毫莫耳）、5_(胺曱基)_16_ 5 二乙基-N-(四氫-2H-°比喃-4-基）-1Η-η比峻并[3,4-b]吼咬 -4-胺鹽酸鹽(300毫克’ 0.883毫莫耳)接著HBTU(鄰-笨并三唆-1-基-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基脲鑌六氟磷酸鹽）(4〇2毫克’ 1.059毫莫耳)加至5-(胺曱基)，1,6·二乙基_N_(四氫 -2H-D比喃-4-基）-1Η-πΙ：唾并[3,4-b]e比咬-4-胺鹽酸鹽（148 ίο 毫克，0.883毫莫耳)在DCM(5毫升）中的溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後將其用1NHC1至pH< 1 停止反應且然後用1 : 3比例之IPA : DCM萃取三次。將合併之有機層在真空下濃縮以產生粗產物。然後將其以Gilson HPLC(用在溶劑中之〇.i%TFA)，用在水中之 15 10至70%CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。使用EZ2 GeneVac蒸發器將產物部分乾燥且然後合併而產生呈固體的5-[({[i,6-二乙基-4-(四氫-2H-°比喃-4-基胺基）-1Η- °比β坐并[3,4-b]σ比咬-5-基]甲基}胺基）幾· 基]-3_吡咬甲酸(206，51.6%)。LC-MS m/z 453 (Μ+Η)+， 20 0.57分鐘（滯留時間）。實例103 6-[(曱氧基)幾基]_2-吼啶甲酸

194 201000476 10 將2,6-吡啶二曱酸二甲酯（11.7克，59.9毫莫耳）溶解在甲醇(300毫升）中。在氬氣下攪拌期間在冰浴中冷卻溶液，一些起始原料從溶液沈澱出來。加入氫氧化鉀 (3.52克，62.7毫莫耳)粒且將混合物在冰浴中攪拌2小時。然後使混合物逐漸地加到室溫並攪拌20小時。在減壓下除去溶劑，並淡粉紅色殘餘物懸浮在乙酸乙酯 (250毫升）中。將混合物攪拌15分鐘及然後以過濾收集鉀鹽且用2x25毫升之乙酸乙酯洗滌。將固體溶解在水 (200毫升）中。用濃鹽酸將溶液酸化至pH-3並用氯仿(4 X 80毫升）萃取。將合併之有機層經過無水Na2S04乾燥，過濾，蒸發，和乾燥在真空下而產生呈白色固體之 6-[(曱氧基）羰基]-2-吼啶曱酸(6.71克，36.2毫莫耳， 60.4%產率）。LC-MS m/z 182 (M+H)+，0.75 分鐘（滯留時間）。 15

貫例104 6-[({[ 1，6-二乙基-4-(四鼠-2H-11比喃-4-基胺基）-1Η-吼唑并[3,4-b]吼啶-5-基]曱基}胺基）羰基]-2-π比啶甲酸甲酯

將6-[(曱氧基）羰基]-2-吡啶曱酸(272毫克，1.500 毫莫耳）溶解在二氯甲烷(50毫升）中且在氬氣下於室溫攪拌。然後加入HBTU(569毫克，1.500毫莫耳)接著 5-(胺曱基)-1，6-二乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1Η-吡唑 195 20 201000476 并[3,4-b]吡啶-4-胺鹽酸鹽(510毫克，15毫莫毫升，3_0。毫莫耳)。將混合物在^ 拌過夜。蒸發溶劑，且分溶在Et〇Ac(75毫升)和水(25 毫升)之間。將有機相用水(3 χ25毫升）、鹽水洗滌，經過無水硫酸鈉乾燥，過濾和蒸發而產生粗殘餘物。將其以CombiFlash在12克矽石管柱上用在己烷中之 60-100%EtOAc溶析而純化。將呈白色固體之產物部分合併和/辰縮以產生6-[({[1,6-二乙基_4-(四氫_2{^比0南 -4-基胺基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶_5·基]曱基}胺基）幾基]-2-吼啶甲酸甲酯（609毫克，1.305毫莫耳，87〇/〇產率）。LC-MS m/z 467 (M+H)+，0.74 分鐘(滞留時間）。貫例105 6-[({[1，6-二乙基-4_(四氫_2H-u比喃_4-基月安基坐并[3,4七]«比啶_5_基]曱基}胺基）幾基]_2_。比

基)-1Η-«并[3,4钟比咬j基]甲基}胺基）麟]_

過慮且用水（5毫升）洗膝 r 8。用1NHC1將pH逐渐 196 201000476 降低至4。在此點沒有另外出現的固體形成。將固體過濾且用水(5毫升）洗滌2X。將合併之固體於50〇C下在真空烤箱中乾燥6小時而產生呈白色固體之6-[(丨|；1,6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶 _5_基]甲基}胺基)羰基]-2-吡啶甲酸(533毫克，U78毫莫耳 ’ 95%產率）。LC-MS m/z 453 (Μ+Η)+，0.71 分鐘(滯留時間）。實例106 Ν-[(3-溴-4-曱基苯基）甲基]·Ν，-{[1，6-二乙基 -4-(四氫-2Η-吡喃-4-基胺基1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]曱基}-2,6-吡啶二曱醯胺

將6_[({[1，6_二乙基-4-(四氫-2H- °比α南-4-基胺基)-1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶基]曱基}胺基懷基]_2•吼咬甲酸(2克，4.42宅莫耳)部分溶解於在二氣甲烧(1〇〇宅升）中，且加入HBTU(1.676克，4.42毫莫耳)隨後接著[(3-溴-4-曱基苯基）甲基]胺(0.884克，4.42毫莫耳)和 ΤΕΑ(1·232毫升’ 8.84毫莫耳）。使混合物在氬氣下於室温授拌過夜。反應仍未完全所以加入HBTU(0.167克， 0.44毫莫耳)和[(3-漠-4-曱基笨基）曱基]胺(〇〇88克，〇 44 毫莫耳）並再次將混合物擾拌過夜。反應仍未完全所以再次加入額外HBTU(0.167克，0.44毫莫耳)和[(3-漠-4-曱基苯基）曱基]胺(0.088克，〇·44毫莫耳)且將混合物攪拌過夜。將反應混合物溶解在EtOAc(100毫升）中和用 197 201000476 水(50毫升）洗蘇3X。回收固體和用水和乙酸乙g旨洗務。在真空下乾燥固體產生N-[(3-溴-4-曱基苯基）甲基]-1\[’-{[1，6-二乙基-4-(四氫-21^11比喃-4-基胺基)-1仏吨唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基卜2,6-吡啶二曱醯胺（1 97 5 克，2.95毫莫耳，66_7%產率）。將乙酸乙酯層用鹽水、先滌，經過無水NajO4乾燥，過濾和蒸發而產生另〜抵次產物。將此批次產物溶解在二氣曱烧中且吸彳欠在 Isolute® Sorbent(Biotage，Uppsala，瑞典；http . //www.biotage.com/)上並以 CombiFlash 在 80 克石夕石总 ίο 柱上用〇_l〇%DCM/MeOH溶析純化。將產物部分合併並蒸發而產生呈白色固體之N-[(3-溴-4-曱基苯基）甲基]-N’-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)_ιη-π比 β坐并[3,4-b]0比咬-5-基]曱基咬二曱酿胺（7〇4毫克’0.987 宅莫耳’22.34%產率）。]^-]\^8 111/2 435 15 (M+H)+，0·94分鐘（滯留時間）。貝例107 Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-〇比喃-4-基胺基）_1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5·基]曱基}_N，-[(3，_曱醯基 -6-曱基-3-聯笨基）曱基]_2,6-n比π定二曱酿胺

在二個10 _ 20毫升Biotage微波瓶中將n_[(3_溴-4- 甲基苯基）甲基]-N，-{[1,6-二乙基-4-(四氫-2H_吡喃_4_基胺基）-1Η-吡唑并[3,4七]»比啶-；5-基]曱基卜2,卜吡啶二曱醯胺（1.86克，2.93毫莫耳）、（3_甲醯基苯基)硼酸(〇 439 198 201000476 克’ 2·93毫莫耳）、碳酸鉀（1.215克，8.79毫莫耳）、和 Pd(Ph3P)4 (〇.169 克，〇· 147 毫莫耳）合併於 1,4-二噁烷(27 宅升)和水(9毫升）中。將該等瓶加蓋且將混合物在微波爐中在正常電力下於10(TC加熱15分鐘。將粗產物分 5 溶在EtOAc(20〇毫升)和水(70毫升)之間。將該等相分離’且將有機相用水(2x50毫升）、鹽水(50毫升）洗滌、 t過無水Na2S04乾燥，過濾和蒸發而產生粗殘餘物。將其溶解在DCM中並吸收在is〇iute® Sorbent上且以

CombiFlash 在 120 克矽石管柱上用〇-l〇%MeOH/DCM 10 溶析而純化。將產物部分合併且在真空下濃縮而產生呈白色固體之(N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基卜Ν，·[(3，_曱醯基 -6-甲基-3-聯苯基）甲基]比咬二曱蕴胺（1.85克，2.72 毫莫耳，93%產率)）。LC-MS m/z 660 (M+H)+，0.94 分 15 鐘（滯留時間）。實例 108 4-[(5，-{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-。比喃 -4-基胺基）-1Η-。比唑并[3,4-b]吼啶-5-基]曱基}胺基）羰基]-2-°比啶基}羰基）胺基曱基卜2，_曱基_3_聯苯基）曱 20 基]-1-°底畊曱酸1,1-二甲基乙酯

將N~{[1，6-一乙基-4-(四鼠-2Η-σ比β南-4-基胺基)-1Η-°比唑并[3,4-b]吼啶-5-基]甲基}-N，-[(3，-甲醯基-6-甲基 -3-聯苯基）甲基]-2,6-吡啶二曱醯胺（ι·85克，2·80亳莫 199 201000476 =)和卜辰啊酸U_二甲基乙醋⑽5克，561毫 =解在1，2、二氣乙烧(30毫升）中且加入乙酸(〇177、古) 升，3.08亳莫耳)。將混合物攪拌3〇分鐘： 10 MP-三乙酿氧基獨氫化物(3.61克，8·41亳莫仆^ 混合物過夜。然後將其用玻璃纖維濾紙過濾且用2〇見毫升之DCE絲2Χ。將溶劑蒸發且將殘餘物溶解在二= 甲烧中並吸收在Isolute® Sorbent上及在c〇mbiflash於 80克矽石管柱上用0_i〇%Me〇H/CH2Cl2溶析而純化。將產物部分合併且在真空下濃縮而產生呈白色固體之 44(5’-{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-1Η·»比唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}胺基）羰基]_2-°比啶基}羰基）胺基]曱基卜2’-曱基-3-聯苯基）甲基]-1-.4 曱酸1，1-二曱基乙酯（1.8g，2.140毫莫耳，76%產率）。 LC-MS m/z 830 (M+H)+，0.86 分鐘（滯留時間）。 15 實例109 (2S)-4-{[3-(4-氰基-2-°比啶基）苯基]曱基}-2- 甲基-1-哌畊甲酸1,1-二甲基乙酯

0 I 广N人。冬將（2S)-2-甲基-4-{[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊石朋烧-2-基）苯基]曱基井甲酸1，丨_二甲基乙酯 (1.499克，3.60毫莫耳)接著在込‘二。惡烧(15.〇〇毫升) 和水(5.00毫升）中之K2C03(1.244克，9.00毫莫耳)和 Pd(Ph3P)4(0.139克，0.120毫莫耳)加至2-氣-4-0比咬甲腈 (0.416克’ 3毫莫耳）。將混合物在微波爐中於M(rc下 200 20 201000476 加熱30分鐘。收集有機層和用EtOAc(3毫升）萃取水層一次。過濾有機層，在Glas-Coll上蒸發，再溶解於己烷/DCM 4毫升(3/1)中，載裝在Redisep凝膠管柱（12 克)(Teledyne Isco Co. Lincoln，Nebraska，USA ; http : //www.isco.com/combiflash/)上並用 Combiflash 層析純化。收集部分和在減壓下除去溶劑而提供l.io克(94%) 的標題化合物。LC-MS m/z 393 (M+H)+。實例110 (2S)-4-({3-[4-(胺甲基）-2-吼啶基]笨基}甲基)-厶曱基-1-哌畊曱酸1，1-二曱基乙酯

广fji义〇冬將甲醇(306毫升）加至(2S)-4-{[3-(4-氰基-2-n比啶基) 苯基]甲基}-2-甲基-卜哌畊曱酸1,1-二甲基乙酯（1.20 克’ 3.06毫莫耳）而產生0·01莫耳黃色溶液。然後將溶液施用至H-Cube氫化裝置：第一個操作：10%Pd/C筒， Hz(l大氣壓），！毫升/分鐘，20°C(反應不完全）；第二個操作：10%Pd/C筒，H2(l大氣壓），1毫升/分鐘，20〇C(反應不完全）；第三個操作：10%Pd/C筒，H2(l大氣壓），1 亳升/分鐘，20°C(反應完全）。將混合物濃縮，再溶解於在己烷中之/DCM(3 : 1，5毫升），裝載在Redisep矽凝膠管柱（40克）上且用combiflash層析純化而提供937毫克 (77%)之標題化合物。LC-MS m/z 397 (M+H)+。實例111 4-{[3-(4-氰基-2-吡啶基）苯基]甲基}-l-哌啶 201 201000476 曱酸ι，ΐ-二曱基乙酯

OH

將{3-[(1-{[(1，1-二曱基乙基）氧基]魏基}_4-α底α定基）甲基]笨基}蝴酸(958毫克，3.00毫莫耳)接著在1，4-二噁烧（15毫升)和水(5毫升）中之K2C03(1，244毫克，9.00 毫莫耳)和Pd(Ph；3P)4(139毫克，0.120毫莫耳）加至2-氣 _4_吼咬曱腈(416毫克，3毫莫耳）。將混合物在微波爐中於140°C下加熱30分鐘。收集有機層且將水層用 EtOAc(3毫升)萃取。過濾合併之有機層，在Glas-Coll 上蒸發，再溶解於在己烷中之/DCM 4毫升(3/1)，載裝在Redisep凝膠管柱(40克）上並用Combiflash層析純化而提供640毫克（57%)之標題化合物。LC-MS m/z 378 (M+H)+。 15 實例112 4-({3-[4-(胺甲基）-2-吼啶基]苯基}甲基 ΐ啶曱酸 1，1-二甲基乙酯

將曱醇（1，695微升）加至4-{[3-(4-氰基-2』比啶基）苯基]曱基}-卜哌啶曱酸U-二甲基乙酯（640毫克，1.695 2〇毫莫耳）而產生0.01莫耳的溶液。然後將溶液施用至 H-Cube氫化裝置：第一個操作：20%Pd(OH)筒，H2(l 大氣壓），1毫升/分鐘，2〇°C(反應不完全）；第二個操作： 202 201000476 20%Pd(OH)筒，H/l大氣壓），1毫升/分鐘，2〇〇C(反應不完全）；第三個操作，20%Pd(〇H)筒，H2(l大氣壓）， 1毫升/分鐘，20°C(反應不完全）；第四個操作：20%Pd(〇H) 筒，氏(1大氣壓），1毫升/分鐘，2(rc(反應不完全）；第五個操作：20%Pd(OH)筒，h2(1大氣壓），1毫升/分鐘， 20°C(反應不完全）；第六個操作：2〇〇/〇Pd(OH)筒，H2(l 大氣壓）’1毫升/分鐘，2〇°C(反應不完全）；第七個操作： 20%Pd(OH)筒，Ηχΐ大氣壓），！毫升/分鐘，2〇°C (反應完全）。將混合物濃縮，再溶解於在己烷中之/DCM 5毫升（3/1) ’載裝在Redisep gel管柱（40克）上並用 Combiflash層析純化而提供413毫克(64%)之標題化合物。LC-MS m/z 382 (M+H)+。實例113 [(3-溴苯基）曱基]膦酸二乙酯

將亞磷酸三乙酯（69_6毫升，4〇〇毫莫耳)加至在500 毫升圓底燒瓶中在氮氣下之丨—溴^—(溴甲基）苯（1〇〇克，400毫莫耳）且將溶液加熱至13(rc。安裝用於蒸餾之裒置備。當加熱區段到達13〇。〇,混合物開始回流且蒸餾掉大量無色液體在40分鐘之後反應之Lab HPLC 顯示一些起始原料所以加入另0.5當量之亞碟酸酯，且加熱與蒸餾繼續。然後在真空下加熱反應並在真空下蒸餾過量亞磷酸酯（13〇。(：加熱器和15毫巴，逐漸地降至 0.5毫巴）。此產生120.8克(98%)之無色油，iab HPLC 顯示為97%純度具有2.20分鐘滯留時間。LC_MS m/z 203 201000476 307，309 (M+H) ’ 1.01 分鐘（滯留時間）。實例114 4-[(3-溴苯基）亞曱基]_；!_哌啶曱酸^-二甲基乙酯 ’

將四氫呋喃（THF)(700毫升）接著4_侧氧_丨_哌啶甲酸1，1-二曱基乙酯（71.4克’ 358毫莫耳）和三級·丁醇卸 (38.4克，342毫莫耳）逐部分加至在具有機械攪拌器之2 升3-頸燒瓶中之[(3-演苯基）曱基]膦酸二乙g旨克， ίο 326毫莫耳）’用冰浴冷卻以保持溫度在2(TC*25ec之間。混合物變更橘且然後在氮氣下於室溫攪拌。—些物質出現呈懸浮液且其猶微地更黏。加入另3.8克(〇. 1當量) 之三級-丁醇鉀。1.25小時之後混合物實際上已膠化並加入額外150毫升之THF。 15 將混合物分溶在水和乙酸乙酯之間且水層用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU)，過濾和蒸發而產生120.73的淡黃色油。將粗產物在750克Companion XL石夕石筒上，用在環己炫中之 0-25%乙酸乙酯溶析通過8個管柱體積純化。此產生無色 2〇油，其變成白色固體，94.68克(83%)，ab HPLC顯示為 99.5%純度具有2.97分鐘滯留時間。LC-MS m/z 352, 354 (M+H)+，3.96分鐘(滯留時間）。實例115 4-{[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊删烧 204 201000476 基）苯基]亞甲基}-1-π辰啶曱酸^-二甲基乙奶

.將乙酸卸(52.8克，538毫莫耳)和雙(頻哪醇 (bis(pinacolato)diboron)(82 克，323 袁 I 甘、土一毛吴斗）加至4_「Π- 溴笨基)亞甲基]-1-哌啶甲酸二曱基乙酯（94邰 269毫莫耳)在氮氣吹洗之DMF(7〇〇毫升）中的溶液。所仔反應混合物用氮氣清除和然後放在真空下交娃地次。然後加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(1〇 = 10 15 毫莫耳)及將反應混合物加熱至丨00它經2小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並經過矽藻土過濾，用充份洗滌該墊。然後在真空下濃縮濾液且將所得殘餘物溶解在水和乙酸乙酯中。將有機層分離，經過石夕藻土過濾’然後用鹽水洗滌，經過矽藻土再過濾，經過硫酸鎮乾燥，過濾’然後在真空下濃縮。將所得殘餘物溶解在 100毫升之DCM中，載裝在1,500克ISC0TN^,石管柱上且以在壤己烧中之〇-25%EtOAc梯度純化，但由於使用DCM該化合物在操作開始時就溶析。將適當部分八併和漢縮以產生黏稠油，其然後溶解在環己燒（1〇〇毫升) 中並載裝在1,500克ISCOTM矽石管柱上並以 0-25%EtOAc在環己炫中之梯度純化。此產生92.48克 (86%)之淡綠色固體。HPLC顯示14.74%之具有2.33分鐘的滞留時間之硼酸(硼酸酯在HPLC管柱上部分水解) 和82.71%的具有3.12分鐘之滯留時間的硼酸賴。 LC-MS m/z 343.95 (M+H)+，1.59 分鐘(滯留時間η減去 205 20 201000476 tBu基的上述標題之產物]。實施例116 4-{[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氣戊蝴炫基）苯基]曱基卜卜旅咬曱酸I，〗·二曱基乙酯

將4-{[3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二雜氧戊棚炫-2-基）苯基]亞曱基}-1-旅啶曱酸1，1·二曱基乙酯(92.48克，232 裳莫耳）溶解在乙醇（1，5 00毫升）中且加至在5升氮化燒瓶中的N2吹洗之10%鈀碳(9克，4.25毫莫耳）。然後藉由交互地將N2和真空施用至容器而將所得混合物去氧化。然後將燒瓶放置在氫氛圍下並攪拌。1小時之後反應已吸收理論體積之氫和藉由交互真空和氮補給將在容器中之氫以氮取代。然後將混合物經過矽藻土過濾和用乙醇充份洗滌該墊。然後將濾液濃縮而產生87.6克 (94%)之稻草色的膠。HPLC顯示14.74%之具有2.33分鐘的滞留時間之硼酸和82.71 %的具有3.12分鐘之滯留時間的硼酸酯。HPLC顯示16.66%之具有2.33分鐘的滯留時間之硼酸(棚酸醋在HPLC管柱上部分水解）和87 76% 的具·有3.11分鐘之滯留時間的棚酸醋。LC-MS m/z 346 (M+H)+，1·58分鐘（滯留時間）[減去tBu基的上述標題之產物]° 206 201000476 實例117 6-[(甲氧基)羰基]-2-吡啶曱酸鉀鹽

10 15 在2升圓底燒瓶中在氮氣下將氫氧化鉀粉(27.4 克，488毫莫耳)加至2,6-吡啶二甲酸二曱酯（95.22克， 488毫莫耳）在曱醇（1，200毫升〜12.5體積）中的懸浮液。攪拌混合物和3分鐘之後幾乎全部溶成溶液。20 分鐘之後lab HPLC顯示33 : 62比例之起始原料對產物。蒸發溶劑和所得固體與1000毫升乙酸乙酯一起充份攪拌，然後在真空下過濾，然後在高真空下於40°C 乾燥而產生84.5克（79%)之白色固體，lab HPLC顯示為 98.2%純度（滯留時間1.41分鐘）。LC-MS m/z 182 (M+H)+，0.57分鐘(滯留時間）。實例118 6-[({[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吼唑并[3,4-b]吼啶-5-基]曱基}胺基）羰基]-2-吼 σ定曱酸曱酉旨

在500毫升3-頸燒瓶中將N，N-二曱基曱醯胺 (DMF)(1，700毫升)接著TBTU(60.4克，188毫莫耳)加至6-[(曱氧基)羰基]-2-吼啶甲酸鉀鹽（39.5克，180毫莫耳）的懸浮液[仍為懸浮液]。2分鐘之後加入呈固體的 5-(胺曱基）-1，6-二乙基-N-(四氮-2H-d比喃-4-基Η-0比〇坐 207 201000476 ，P’4'b]Dti^-4-胺(55.6克，164毫莫耳)和15分鐘之後歲乎所有物質成為溶液。2.5小時之後使用高真空蒸發微濁此合物以除去盡可很多的DMF且此產生米色油狀固體將其分溶在飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯之間。固體 5 開始攸有機物出現於溶液’所以將其過濾，在高真空下乾燥。此產生29.56克(39%)之呈白色固體之上述標題之化合物。此物質之Lab HPLC顯示95.8%之所要產物 (滯留時間U7分鐘），其被3.4%之HOBt污染。（滯留時間 1.16 分鐘）。LC_ms m/z467 (M+H)+，0.78 分鐘（滯 10 留時間）。將得自上述之濾液有機物用水、氫化鋰水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgS04)。過濾和蒸發。此產生48.3克(64%) 之乳狀固體，其與乙醚一起研磨，然後過濾而產生39.73 克（52%)之乳狀固體。Lab HPLC顯示二個具1.87分鐘 15 (84%)和1.91分鐘（15%)之滯留時間的峰。LC-MS m/z 467 (M+H)+，1.88分鐘（滯留時間）[90%上述標題之化合物]和m/z 467，738 (M+H)+，2.06分鐘(滯留時間）[10% 可能的二聚物醯胺]。 20 實例119 6-[({[1,6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）比唑并[3,4-b]吼啶-5-基]曱基}胺基）羰基]-2-°比啶曱酸

208 201000476 將水（150毫升）、然後氫氧化鋰(2.464克，103毫莫耳）加至在1升圓底燒瓶中於氮氣下之在四氫呋喃 (THF)(600毫升）中的6-[({[1，6-二乙基斗（四氫-2H-吡喃 -4-基胺基）-1Η·-比唑并[3,4_b]吡啶_5_基]甲基丨胺基）羰基]-2-吼啶曱酸甲酯(32克，68 6毫莫耳22分鐘之後過濾些微混濁之混合物且蒸發掉THF*產生微懸浮液，使混合物水溶液在冰浴中冷卻且使用2M鹽酸至pH 6，在冰浴中將此混合物攪拌1〇分鐘，再檢查pH但沒有很多的物質從溶液出現。所以將pH進一步減至pH 5及此似乎使更多物質從溶液出現。藉由真空過濾集固體，用水洗滌然後在高真空下於4CTC乾燥而產生19.2克（62%)之白色固體’ Lab HPLC顯示為98.7%純度與1.76分鐘之滞留時間。LC-MS m/z 453 (M+H)+，〇·72分鐘（滞留時間）[裂峰]。 15 實例120 N-{[3-溴-4-(甲氧基）苯基]甲基卜n，-{[1,6-二乙基-4-(四氫-2Η-Π比D南-4-基胺基)_ΐΗ-α比唾并[3,4-b]1^定 -5-基]甲基}-2,6-吡啶二甲醯胺

20 將三乙胺(46.2毫升，331毫莫耳)加至在1升圓底燒瓶内之6 -[({[1，6-二乙基-4-(四氫-2H- σ比0南-4-基胺基ΗΗ-吡唑并[3,4_b]吡啶基]曱基}胺基）幾基]_2_吡啶曱酸(30克’ 66.3毫莫耳)在二氣曱烷中（DCM)(300毫升) 的懸浮液而產生一種溶液，其中加入TBTU(31.9克，99 209 201000476 毫莫耳）。當加入l-[3-溴-4-(甲氧基）苯基]甲胺鹽酸鹽 (18.42克，72.9毫莫耳）時混合物變濁且然後在氮氣下於室溫攪拌5分鐘。1.5小時之後將反應進行最後處理。將混合物分溶在二氯曱烷和水之間且水層用二氣曱烷萃 5 取。將合併之有機物用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌、乾燥 (MgS04)，過濾和蒸發而產生52.41克（121%)的金色泡沫。將粗產杨在750克Companion XL石夕石筒上，用在二氯曱烷中的20-100%之{在£沿八(：中的l%MeOH}通過12 管柱體積溶析而純化。以HPLC檢查該等部分且將產物 ίο 部分合併和溶劑蒸發而產生30.15克（〜65%)之乳狀泡沫，lab HPLC顯示為97.2%純度（滯留時間2.11分鐘）。 LC-MS m/z 650, 652 (M+H)+，1.03分鐘（滯留時間）。實例 121 4-{[5，-{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-口比喃-4-基胺基)-1Η-«比唑并[3,4-b]吼啶-5-基]甲基}胺基）羰基]-2/比啶基}羰基）胺基]曱基}-2’-(曱氧基)-3-聯苯基] 甲基}-1-哌啶曱酸1,1-二曱基乙酯

15 20 將4-{[3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二雜氧戊硼烧-2-基) 苯基]甲基}-1_哌啶甲酸1，卜二曱基乙酯（24.96克’ 62.2 毫莫耳）和1，4-二噁烷（700毫升）加至在2升3-頸瓶中之 N-{[3-溴-4-(曱氧基）苯基]曱基}-Ν’-{[1,6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1 Η- η比唑并[3，4-b；h比啶-5-基]曱基}-2,6-吡啶二曱醯胺(40.46克，62.2毫莫耳）。加入碳酸 210 201000476 舒(25.8克，187¾莫耳)和水(233毫升)接著肆(三苯基膦) 鈀(0)(3.59克，3.11亳莫耳）且然後將混合物在氮氣與習知加熱下於10 0 °C攪拌。2小時之後將反應冷卻且將混合物分溶在乙酸乙酯和水之間及將水層用乙酸乙酯萃取。將合併之有機物用水、鹽水洗滌，乾燥(MgS〇4)，過濾和蒸發而產生59.49克（113%)之褐色泡沫。將粗產物在750克Companion XL石夕石筒上，用在二氯曱烧中的 0-100%之{在乙酸乙酯中的l〇/〇Me〇H}經過14個管柱體積溶析而純化。此產生25.38克(48%)之淺米色泡沫，iab HPLC顯示為97.23%純度與2.60分鐘的滯留時間。 !^-1^111/2 845 (1^+«〇+，3.02分鐘(滯留時間）。貫例122 1-(3-溴-4-曱基苯基）曱胺鹽酸鹽

^Br 15 將濃H2S〇4(10.94毫升，219毫莫耳）逐滴加至在2升 3-頸燒瓶中並在氮氣下於_5°c下機械攪拌之LiA1H4(1M 在乙醚中）(400毫升，400毫莫耳）。觀察到氣體放出和溶液麦蜀且泡沫混合物不易攪拌。溫度高至3。〇 0加入祀28分鐘。將此混合物攪拌6〇分鐘和然後經“分鐘加入 2〇 jTHF中（850宅升）之3_漠·4-曱基苯曱腈(37.3克’ 190毫莫耳)(最大溫度=10。〇。將微粉紅色的混合物在冰浴中攪拌。30分鐘之後小心地加水(9〇毫升）而產纟白色混合物接著加入2M氫氧化鈉。加入1〇〇毫升之後，顯現可進仃過濾之固體已形成。將此攪拌3〇分鐘。過濾微虫鼠狀 25 固體並將單減㈣鹽水洗務，乾燥和紐。此產生微 211 201000476 濁淡黃色油，39.64克(>100%)，將其再解於乙醚(350亳升）中’過濾以除去一些固體，和將在乙醚中之1M鹽酸 (1當量根據起始腈，190毫莫耳，190毫升)慢慢地加至該油且在氮氣下攪拌’此產生固體，其以真空過濾收集和抽乾’然後在高真空下乾燥而產生4丨克(92%)之白色固體，lab HPLC顯示為98.8%純度與1.56分鐘之滯留時間。1^-]'^111々 200,202 (]^+11)+，1.05分鐘（滯留時間）。貫例123 4-{[3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二雜氧戊硼燒 -2-基）笨基]曱基卜1_略0井曱酸ι，ι_二曱基乙酯

10 15 在2000毫升3-頸瓶中在氮氣下將苯曱醛-3-頻納醇石朋酸酯（Fluorochem)(32克，138毫莫耳).在300毫升之無水DCM中攪拌。經6分鐘逐滴加入Boc-旅咬(38.5克，2〇7 笔莫耳）在350毫升之無水DCM中的溶液（可以忽略的放熱）。然後經6分鐘逐滴加入乙酸(8.82毫升，154毫莫耳）和用多一點無水DCM洗滌。在周圍溫度下將混合物攪拌約2.5小時。然後經1〇分鐘逐部分加入三乙醯氧基硼氫化納（58.7克’ 277毫莫耳)並在冰水浴中冷卻以將反應溫度保持於10-15。(：。全部都已加入之後，將混合物在氮下於周圍溫度攪拌過夜。總計21小時之後將反應混合物慢慢地倒進800毫升水中並攪拌。觀察到氣體放出。在室溫下攪拌混合物直到氣體放出消失。將混合物分溶在二氯曱烷和水之間且水層用二氣曱烷萃取。將合併之有 212 20 201000476 機物用水、鹽水洗滌，乾燥(MgS〇4)，過濾和然後放在高真空下蒸發而產生57 8克（104%)之黏白色泡沫。Lab HPLC顯示二個主要峰：滯留時間丨.^分鐘(55%)和滯留時間2.15分鐘(39°/。）。乙(：-]^111/2 403 (]\1+11)+，〇.94-1.04 分鐘（滯留時間-寬峰）[84%上述標題之產物]和m/z Wo (Μ+Η)+ ’ 0·65分鐘（滯留時間）[12%硼酸產物]。實例124 Ν-[(3-溴-4-甲基苯基）甲基]_Ν，-{[1，6-二乙基 -4-(四氫-2Η-吼喃-4-基胺基）_ 1 η-吡唑并[3,4-b]吼啶-5- 基]甲基}-2,6_吡啶二曱醯胺

將二氣曱烷(DCM)(600毫升）接著DIPEA(98毫升， 561毫莫耳）加至在2升3-頸燒瓶中之6-[({[ι，6-二乙臭 -4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）_ 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶^ 基]甲基}胺基)幾基]比咬甲酸(5〇.8克，η2毫莫耳）的懸浮液，產生溶液。將TBTU(39.7克，123毫莫耳）加至其中且然後將混合物在室溫下攪拌2分鐘，在其上加入 1-(3-溴-4-甲基苯基）甲胺鹽酸鹽(29.2克，j23毫莫耳）。在氮氣下於室溫攪拌混合物。2.5小時之後將混合物分溶在二氯曱烧和水之間且水層用二氣甲烧萃取。將合併之有機物用水、飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU) ’過濾和蒸發而產生95.5克的淡金色泡沫，其在75〇克(：011^^11丨〇11乂]^矽石筒上，用〇_1〇〇〇/〇乙酸乙酯在一氯甲烧中溶析超過8管柱體積純化。然而，經過裴栽 213 201000476 一半’物質開始在管柱上結晶，阻斷載入所以如上溶析已在管柱上之此物質而產生30.01克，（26%)之白色固體 (二製備的合併理論產率為116,6克）。lab HPLC顯示 99.4%純度（滯留時間 2·22分鐘pLC_MS m/z 634, 636 (M+H)+’ 1.06分鐘(滯留時間）。回收仍然不裝載在管柱上物質且加至仍在燒瓶中也已開始結晶者。將溶液蒸發至〜150毫升，冷卻和加入〜5〇毫升之乙醚。物質開始結晶出來。藉由真空過濾收集固體和用1 : 1乙醚：DCM洗滌並抽乾而產生35.65克 (31%)之白色固體。lab HPLC顯示98.9%純度（滯留時間 2·21 分鐘）。LC-MS m/z 634, 636 (M+H)+，1.07分鐘（滯留時間）。從此固體蒸發爐、液而產生〜36克的金色油，其在330 克C〇mpani〇n xl矽石筒上，用在二氯甲烧中之〇·ι〇〇〇/0 己酸乙酯溶析超過8管柱體積再層析。此產生13.34克 (19%)之白色固體。lab HPLC顯示98%純度（滯留時間分鐘）。實例 125 4-[(5，-{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η_ 吡喃 +基胺基）-1Η-吼唑并[3,4-b]吼啶-5-基]曱基}胺基）羰基]、2-咐啶基}羰基）胺基]曱基}_2，_曱基-3-聯苯基）曱基M-旅α井曱酸1，1_二曱基乙酯

將4-{[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基) 214 201000476 苯基]甲基}-卜哌畊曱酸1，1-二曱基乙酯(30.5克，76毫莫耳）和1,4-二11 惡烧（900宅升）加至在2升3-頸燒瓶中之 N-[(3-溴_4_曱基苯基）甲基]_Ν’_{[1，6_二乙基_4_(四氫 -2Η- °比喃-4-基胺基）-lH- °比D至并[3,4-b]π比ί定_5·基]曱基}-2,6-吡啶二甲醯胺(48.03克，76毫莫耳）。然後將碳酸鉀(31.4克，227毫莫耳）和水(300毫升)接著肆（三笨基膦)鈀(0)(4.37克’ 3.78毫莫耳)加至此白色懸浮液且然後將混合物在氮氣與習知加熱下於l〇〇°c攪拌。混合物變成黃色溶液和2.5小時之後將反應冷卻並將混合物分溶在乙酸乙酯和水之間且水層用乙酸乙酯萃取。將合併之有機物用水洗滌，乾燥(MgS04) ’和蒸發黃色溶液而產生80克（127%)之黃色泡沫。一些來自相似反應的粗物質與此黃色泡沫合併且產生一些固體：甚至用在DCM中之〜5%EtOAc且加熱，仍有一些固體，因此將其過濾和丟棄。包含產物之粗濾液在750克Companion XL矽石筒上，用10-100%之在二氯曱烷中的{3%MeOH在中EtOAc} 溶析超過10管柱體積純化。二主要峰巔溶析而產生 35.91克(35%根據二個反應）之淡乳色泡沫。Lab HPLC 顯示99.77°/〇純度（滯留時間2.06分鐘）。1^-]^8 111々830 (M+H)+，2.09分鐘(滯留時間）92.6% ; m/z 830 (M+H)+， 2.16分鐘（滯留時間）7.4%。在750克Companion XL石夕石筒上，用0-100%之在二氣曱烷中的{l%MeOH在中EtOAc}溶析超過12管柱體積再層析較不純的部分而產生42.34克(41 %根據2個反應）淡乳色泡沫。lab HPLC顯示99.18%純度（滯留時間 2,07分鐘）。LC-MS m/z 830 (M+H)+，2.25分鐘（滯留時 215 201000476 間）〇式⑴之化合色二1^6 N-{[1’6-二乙基_4_(四氫_2H_吡喃_4_基胺 °坐并Μ♦比咬_5_基]甲基卜N，-[(6-氟 )_3_曱基小味口井基]曱基卜3-聯苯基）甲基]-2,6-吡°疋二甲醯胺

10 15 20 逢1Δ1將^-[({⑴卜二乙基_4·(四氫_2H_吼喃_4_ 二:女基):1Η- η比唾t [3’4_b] D比咬_5_基]曱基}胺基)幾 ^其、比^甲宅克’㈣毫莫耳）、（2S)_4_{[5，_(胺土）-2’-氟-3-聯苯基]曱基卜2_曱基-卜辰啡甲酸μ-二古，乙S日（76¾克’ 〇.18毫莫耳）、hbtu(8〇毫克，〇 21 ^耳)和Et3N(0.12亳升，〇 88毫莫耳)在DCM(3毫升） :的混合物在室溫下_過夜。將反應祕和NaHC〇3 、/止’亚用DCM萃取二次。然後將合併之有機層用水 ^滌接著用鹽水洗滌。然後在真空下濃縮有機層而產生歹成餘物· LC-MS m/z 848 (M+H)+。將粗殘餘物溶解於在 DCM中之25%TFA(2毫升）且在rt下攪拌2小時。將其以GilsonHPLC(使用0_1%TFA條件），用在水中之10 至7〇%CH3CN以20毫升/分鐘之流速溶析而純化。將部分合併及然後用飽和NaHC03轉化成游離鹼。回收有機層並經過硫酸鈉乾燥，過濾、和然後濃縮以產生呈固體的队{[1,6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吼嗤并 216 201000476 [3,4-b]口比啶-5-基]曱基}-N’-[(6-氟-3’-{[(3S)-3-曱基-1-哌畊基]曱基}-3-聯苯基）曱基]-2,6-吼啶二曱醯胺（51毫克，39%)。LC-MS m/z 748 (M+H)+。方法(B)在製備上述標題化合物之替代方法中，將 5 N- {[ 1,6 -二乙基- 4-(四鼠°南-4-基胺基）-1Η-σ比α坐并 [3,4-1?]°比啶-5-基]甲基}->1’-[(6-氟-3’-曱醯基-3-聯苯基) 甲基]-2,6-吼啶二甲醯胺(50.0毫克，0.075毫莫耳)稀釋於DMSO(1.5毫升）中且分配於安裝磁攪拌子、包含 (2S)-2-甲基-1-哌畊曱酸1,1-二甲基乙酯（0.226毫莫耳) ίο 和乙酸(4·52毫克，0.075毫莫耳）之1打蘭瓶中。將所得溶液在室溫下攪拌4小時。然後加入 MP-B(OAc)3H(0.753毫莫耳，176毫克)並將溶液攪拌另 12小時。過濾聚合物試劑且將MeOH與1滴濃HC1 — 起加至濾液。將溶液在60°C下攪拌12小時。經由Gilson 15 HPLC(鹼性條件）完成純化而提供12.1毫克(27.1%)之標題化合物。LC-MSm/z 749 (M+H)+，1.309分鐘（滯留時間）。貫例127 N- {[ 1,6-二乙基-4-(四氮-2H- °比0南-4-基胺 20 基）-1Η- 口比唑并[3,4-b] 口比啶-5-基]甲基}-N，-[(6-氟 -3’-{[(3S)-3-甲基-1-哌畊基]甲基}-3-聯苯基）曱基]-2,6-吼咬二甲臨胺 217 201000476

在衣備上述標題之化合物的第二種替代方法中，將 Η胺曱基H，6-二乙基-N-(四氫_2Η_Π比喃_4d_1h “比嗅并[3,4-b]吡啶_4_胺((U毫莫耳)和2,6_吡啶二曱酸(〇】亳莫耳)溶解在DCM(3毫升）中，及加入H〇m(1〇當量， M.O笔克)與EDC(1.0當量，19 〇毫克）一起。將所得溶液攪拌過夜。將溶液以製備型HPLC(Gilson)純化而產生 H({[1，6-二乙基-4_(四氫_肌吼喃_4_基胺基)_1Η_π比唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}胺基）羰基]_2_吡啶曱酸。將此化合物與(2S)-4-{[5’-(胺曱基)_2，_氟_3_聯苯基]曱基卜2_ 甲基-1-哌畊曱酸1,1-二甲基乙酯(41·3毫克，01毫莫耳) 溶解在3毫升之DCM中，接著加入H〇Bt(1.0當量，14.0 毫克)和EDC(1.0當量，19.0毫克）。將所得溶液攪拌過夜且將產物以製備型HPLC(Gilson)純化而產生 (2S)-4-[(5’-{[({6-[({[l，6-二乙基_4_(四氫·2Η-°比喃-4-基胺基)-1Η-吡唑并[3,4-b]。比啶_5_基]甲基丨胺基）羰基]_2_ 吡啶基}羰基）胺基]曱基}-2，-氟-3-聯苯基）甲基]-2-曱基 -1-派°井甲酸1，1-二曱基乙酯。然後將此化合物溶解在2 毫升之二噁烷：Me0H(3 : 1)中。將三滴之HC1(濃)加至所得溶液且將其於60°C下加熱1小時。將溶液施用至胺管柱’用10毫升之二噁烷：MeOH(3 : 1)沖洗而提供 2.2毫克（2.9%)的上述標題之產物。匕(：-]\18 111^749 218 201000476 (M+H)+ ’ I.32分鐘(滞留時間）。實例 128 N-{[1，6-二乙基 _4_(四氫 _2h 基）W坐并[3,4_b]m基]曱基}_n,|氣 -3 -{[(=>3-甲基如辰。井基]曱基卜3_聯苯基）曱基雙（甲氧基)-2,5-«^n南二甲酸胺

έ

標題化合物係、依照實例127之—般步驟藉由以3,4_ 雙（甲氧基)·2,5-吱喃二甲i毫莫耳)取代¥·定二曱酸製備而提供13.0毫克的標題化合物〇63%)。 LC-MS m/z 798 (M+H)+ ’ 1.4 分鐘(滞留時間）。 15 實例129 N-{[1，6-二乙基-4-(四氫_2Η_π比喃基胺基）_1Η_°比嗤并[3,4-bP比咬心基]甲基}-Ν，-[(6-氟 -3，-{[(3S)-3-甲基-1-派4基]曱基}_3_聯笨基）甲基]_2,3_ 二氫-6H-[1，4]一。惡英並[2,3-φ比咯_5,7_二曱醯胺 r?

NH2

Λ

219 201000476 >標題化合物係依照實例127之—般步驟藉由以2,3_ 一氫_6H-[1，4]二噁英並[2,3-c]吡咯_5,7_二甲酸(〇1毫莫耳)取代2,6-吡啶二甲酸製備而提供23 2毫克的標題化合物(29.2%)。LC-MS m/z 795 (M+H)+，1.31 分鐘（滯留 5 時間）。貫例130 N-{[1，6-二乙基_4-(四氫-2H-°比喃-4-基胺基）-1Η- 口比唑并[3,4-b]。比啶_5_基]曱基}_Ν，·[(6_氟 -3’-{[(3S)-3-曱基-1-哌畊基]曱基卜3_聯苯基）曱基]_2,5_ 噻吩二曱醯胺

10 標題化合物係依照實例127之一般步驟藉由以2,5_ 噻吩二曱酸(0.1毫莫耳）取代2,6-吡啶二甲酸製備而提供29·0毫克的標題化合物（38.5%)。LC-MS m/z 754 15 (M+H)+ ’ 1.33分鐘（滯留時間）。實例131 N-{[1,6- 一乙基-4-(四氫-2H-0比喃-4-基胺基）-1Η- °比唑并[3,4-b] η比啶_5_基]曱基卜氣 -3’-{[(3S)-3-曱基-1-哌啡基]曱基卜3_聯苯基）曱基]_3,5_ 20 η比σ定二曱總胺 220 201000476

標題化合物係依照貫例127之一般步驟藉由以3 $ 吡啶二曱酸(0.1毫莫耳)取代2,6-吡啶二甲酸製備而提供24.2毫克的標題化合物（32.4%hU：-MS m/z 749 (M+H)+ ’ 1_24分鐘(滯留時間）。 λ例132 Ν-{[1，6- 一乙基-4-(四氫-2Η- η比喃_4_基胺基）-1Η-吼唑并[3,4-b]吡啶_5_基]曱基}·Ν,_[(6_氣 10 -3’-{[(3S)-3-甲基-1-哌畊基]甲基卜3_聯苯基）曱基>3,5_ 吡啶二甲醯胺 ’

作為製備實例131之化合物的替代方法，將 5-[({[ 1，6·二乙基_4-(四氳-2H-吡喃-4-基胺基）」H_吡唑并[3,4 疋-5-基]甲基}胺基）幾基]_3_0比^定甲酸(5〇毫 15 克’ 0.110毫莫耳）、（2S)-4][5，-(胺甲基)_2，_氟_3_聯苯基]甲基}-2-甲基_1_11辰畊甲酸1,1_二甲基乙酯（45.7毫克’o.iio毫莫耳）、HBTU(鄰_苯并三唑_丨_基-n，n,n，，n，_ 四甲基脲鑌六敦石粦酸鹽)(50.3 ί；克，0.133毫莫耳)和军升’ 〇331毫莫耳沐DCM中的混合物於室溫下攪拌過週末。將反應用飽和NaHC03停止，並用 221 20 201000476 DCM萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌和然後在真空下濃縮而產生粗殘餘物。然後將其以Gilson HPLC(用在溶劑中之0.1%TFA)，用在水中之10至 70%CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。在 5 GeneVac下乾燥產物部分及然後合併而產生中間物 (2S)，4-[(5’-{[({5-[({[l,6 -二乙基-4-(四鼠-2H，°比喃-4-基胺基)-1Η-吼唑并[3,4-b]。比啶-5-基]甲基}胺基）羰基]-3-吼啶基}羰基）胺基]甲基}-2’-氟-3-聯苯基）曱基]-2-曱基 -1-哌畊曱酸1,1-二曱基乙酯。然後將此中間物溶解在2 ίο 毫升之在DCM中的25%TFA和在室溫下攪拌3小時。將粗產物以Gilson HPLC(用在溶劑中之0.1%TFA) ’用在水中之10至70%CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。將產物部分合併和以加入IN NaOH獲得游離鹼，且將水層用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層用 15 鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾和在真空下濃縮至呈固體的N-{[1，6 -二乙基-4-(四鼠-2Η-Π比喃-4-基胺基）-1H-吼唑并[3,4-13]°比啶-5-基]曱基}-：^’-[(6-氟-3’-{[(38)-3-曱基-1-哌畊基]甲基}-3-聯苯基）甲基]-3,5-°比啶二甲醯胺 (10 毫克，12.1%)〇LC-MS m/z 748 (Μ+Η)+，0.70 分鐘（滯 20 留時間）。實例133 Ν-{[ 1,6-二乙基-4-(四氮-2Η- ^比σ南-4-基胺基）-1Η-«比唑并[3,4-b]。比啶-5-基]甲基}-Ν’-{[3’-(4-哌啶基甲基)-3-聯苯基]曱基卜2,6-吡啶二曱醯胺 222 201000476

將6-[({[l，6- 一乙基-4-(四氫-2H-π比喃_4-基胺基ΗΗ-吡唑并[3,4_b]«比啶基]曱基}胺基）羰基]_2_吼啶甲酸(80毫克，0.177毫莫耳）、4-{[3，-(胺曱基)_3_聯 5 苯基]甲基}-1_哌啶曱酸1，1-二曱基乙酯（74毫克，0.177 毫莫耳）、HBTU(鄰_苯并三唑-1-基-n,N,N，，N，-四甲基脲鑌六氟磷酸鹽)(80毫克，0.212毫莫耳)和Et3N(〇12毫升，0_884宅莫耳)在DCM中的混合物在室溫下擾拌過仗。反應混合物用飽和NaHC〇3停止反應並用DCM萃 1〇取二次。將合併之有機層用鹽水洗蘇和然後在真空下濃縮而產生殘餘物。將其再溶解於在DCM中之25%TFA(2 毫升)並攪拌2小時。在氮流下蒸發溶劑且然後將殘餘物以Gilson HPLC(在溶劑中之用1%TFA)，用在水中之 10至70%CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。 15 將產物部分合併，將產物用飽和NaHC03轉化成游離鹼並用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾和然後在真空下濃縮而產生呈固體的N-{[1,6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)_1H_D比唑并[3,4-b]。比啶-5-基]甲基}-N，-{[3，-(4-哌啶基甲基)_3_ 2〇聯苯基]曱基}-2,6-吡啶二曱醯胺（14毫克，η·1%) ° LC-MS m/z 716 (Μ+Η)+，1.58 分鐘(滯留時間）。實例134 Ν-{[1,6-二乙基-4-(四氫-2Η-吡喃基胺基）-lH-Ditσ坐并[3,4-b]0比咬-5-基]甲基]•-Ν’ -{[6-氟-(4- 223 201000476 旅°疋基曱基)-3-聯苯基]曱基}_2,6-°比。定二曱酸胺

將N-[(3->臭-4-氟苯基）甲基]_n，-{[i，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4_基胺基）_ 1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲 5 基卜2,6·吡啶二曱醯胺（370毫克，〇.579毫莫耳）、 4-{[3-(4,4,5,5-四甲基-H2-二雜氧戊硼烷_2_基）苯基]甲基}-1-哌啶曱酸1，1_二曱基乙酯（233毫克，〇 579毫莫耳）、Na2C03(184 毫克’1.738 毫莫耳)和 pdcl2(dppf)(42.4 毫克’0.058毫莫耳）的混合物稀釋於在2_5毫升Biotage ίο 微波反應管内之1,4-二噁烷(3毫升)和水（1毫升）的混合物中。以氬氣通過混合物而將其除氣5分鐘且然後於 100°C下在Biotage微波爐中於標準吸收將其加熱1〇分鐘。將粗混合物經過PL-Thiol MP SPE+過濾且然後用乙酸乙酯和水洗滌。將有機層在真空下濃縮而獲得粗殘餘 15 物。將其以Gilson HPLC(用在溶劑中之〇 i〇/〇tfa)，用在水中之15至80%CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。使用EZ2 GeneVac蒸發器將產物部分乾燥且然後合併而產生呈固體的4-[(5，-{[({6-[({[1,6-二乙基 -4-(四氫-2H-°比喃-4-基胺基比β坐并[3,4-b]n比。定·5_ 20 基]曱基}胺基）幾基]-24°定基}幾基）胺基]曱基卜2，-氟 -3-聯苯基）曱基]-1-哌啶曱酸1，1_二曱基乙酯。將其再溶解於在DCM中之25%TFA(2毫升)和在室溫下攪拌2小時。在氮流下蒸發溶劑且然後將殘餘物以Gilscm HPLC(用在溶劑中之0.1%TFA)，用在水中之1〇至 224 201000476 60%CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。將產物部分合併和用IN NaOH轉化成游離鹼和用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥’過濾和然後在真空下濃縮而產生呈固體的N-{[1，6-5 二乙基_4-(四氫·2Η-吡喃-4-基胺基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡唆-5-基]甲基}-N’-{[6-氟-3’-(4-哌啶基甲基)-3-聯苯基] 甲基卜2,6-«比啶二甲醯胺(92毫克，21.7%)。LC-MS m/z 733 (M+H)+，0.87 分鐘(滯留時間”〗H NMR(400 MHz， DMSO-d6) δ 0.99 - 1.05 (m, 2 Η) 1.20 (t, J=7.40 Hz, 3 H) i〇 1.32 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.42 - 1.61 (m, 5 H) 1.83 - 1.96 (m, 2 H) 2.32 - 2.36 (m, 2 H) 2.45 - 2.50 (m, 2 H) 2.82 -2.89 (m, 2 H) 2.97 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 3.50 - 3.58 (m, 2 H) 3.81 - 3.88 (m, 2 H) 4.06 - 4.17 (m, 1 H) 4.31 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 4.59 - 4.65 (m, 4 H) 6.92 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 15 7.17 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.20 - 7.39 (m, 5 H) 7.42 - 7.46 (m, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.15 - 8.33 (m, 3 H) 9.50 (t, J=6.27

Hz，1 H) 9.74 (t, J=6.27 Hz，1 H)。實例135 N-{[6-氣-3’-(4-哌啶基甲基）-3_聯笨基]甲 2〇基}-Ν’-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-。比喃-4-基胺基）-1Η-0比 σ坐并[3,4-b]n比咬_5·基]甲基比唆二曱醯胺

將N-[(3-漠-4-氯苯基）曱基]二乙基冰(四氫-2H-11比喃_4_基胺基）-1Η-π比唾并[3,4-b]π比σ定-5-基]甲 225 201000476 基}-2,6-吡啶二甲醯胺（5〇毫克，0.076毫莫耳）、 4-{[3-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二雜氧戊硼烷_2-基）苯基]曱基}-1-娘定甲酸1，卜二曱基乙酯(24.07毫克，0.076毫莫耳）、Na2C03(24.27宅克’ 0.229毫莫耳）和 5 PdCl2(dppf)(5.59毫克，7.63微莫耳）的混合物稀釋於在 2-5毫升Biotage微波反應管内之1,4-二噁烷(3毫升）和水（1毫升）的混合物中。以氬氣通過混合物而將其除氣5 分鐘且然後在Biotage微波爐中於標準吸收下在1〇〇。〇加熱10分鐘。將粗混合物經過PL-Thiol MP SPE+過慮 ίο 且然後用乙酸乙酯和水洗蘇。將有機層在真空下濃縮而獲得粗殘餘物。將其以Gilson HPLC(用在溶劑中之 0.1%TFA)，用在水中之10至70%CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。使用EZ2 Gene Vac蒸發器將產物部分乾燥且然後合併而產生4-[(2、氯[(丨[1，6-15 二乙基-4-(四氯-2Η-β比喃-4-基胺基）-1Η-σ比唾并[3,4-b]a比啶-5-基]甲基}胺基）羰基]-2_°比啶基}羰基）胺基]曱基}-3-聯苯基）曱基]-1-旅咬甲酸1,1-二曱基乙酯。將其再溶解於在DCM中之25%TFA(2毫升)和在室溫下擾拌 2小時。在氮流下蒸發溶劑且然後將殘餘物以Gilson 2〇 HPLC(用在溶劑中之〇.1〇/〇TFA) ’用在水中之10至 60°/〇CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。將產物部分合併和用飽和IN NaOH轉化成游離驗且將驗化之溶液用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌’經過硫酸鈉乾燥，過濾和然後在真空下濃縮而產生 25 呈固體的N-{[6-氯-3’-(4-派咬基曱基）-3-聯苯基]曱基}->?’-{[1，6-二乙基-4-(四氫-211-0比喃-4-基胺基）-出-0比 226 201000476 唾并[3,4-b] t定·5_基]甲基}-2,6_n比啶二甲醯胺⑴毫克，22.7%)。LC-MS m/z 749 M+，〇.8〇分鐘（滞留時間）。貫例136 N-{[1，6-二乙基-4-(四氫_2H_吡喃_4-基胺基）·1Η-咣唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}·Ν，_{[6_ $基 -3’-(4-哌啶基曱基)-3-聯苯基]甲基卜2,6_吡啶二甲醯脸

將N-[(3-溴_4_曱基苯基）甲基]_Ν，·{[1，卜二乙基 -4-(四氫-2Η-吡喃-4-基胺基）· 1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5_ 10 基]甲基卜比唆二曱醯胺(5〇亳克，0.079毫莫耳）、 4-{[3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-一雜氧戊删烧_2-基）苯基]甲基}-1-哌啶曱酸1，1-二曱基乙酯（24.8毫克，〇·〇79毫莫耳）、Na2CO3(25.05毫克，0.236毫莫耳）和 PdCl2(dppf)(5.77毫克，7.88微莫耳）的混合物稀釋於在 15 2·5毫升Bi〇tage微波反應管内之ι，4-二噁烷(3亳升)和水（1毫升）中的混合物。以氬氣通過混合物而將其除氣5 分鐘且然後在Biotage微波爐中於標準吸收下在1〇〇〇c 加熱10分鐘。將粗混合物經過PL-Thiol MP SPE+過漁且然後用乙酸乙酯和水洗滌。將有機層在真空下濃縮而 20 獲得粗殘餘物。將其以Gilson HPLC(用在溶劑中之 0.1%TFA)，用在水中之10至70%CH3CN以20毫升/分鐘的流迷溶析而純化。使用EZ2 Gene Vac蒸發器將產物部分乾燁且然後合併而產生4-[(5，-{[({6-[({[1,6-二乙基 _4-(四氬吡喃_4_基胺基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5- 227 201000476 基]甲基}胺基）幾基]-2-n比啶基}羰基)胺基]甲基卜2，_甲基-3-聯苯基）甲基]哌啶曱酸u_二甲基乙酯。將其再溶解於在DCM中之25%TFA(2毫升)並室溫下攪拌^小日T 在氮流下蒸發溶劑且然後將殘餘物以Giis〇n HPLC(用在溶劑中之0.1%TFA)，用在水中之1()至 60%CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。將產物部分合併和用IN NaOH轉化成游離鹼，且將鹼化之溶液用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾和然後在真空下濃縮而產生呈固體的N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-之^啦喃冰基胺基比峻并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-N，-{[6-甲基-3，-(4-哌咬基曱基）-3-聯苯基]甲基}-2,6-β比咬二甲酿胺（1〇毫克， 17.4%)。LC-MS m/z 729 (Μ+Η)+ ’ 0.79 分鐘（滞留時間）。實例137 Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-吡喃-4-基胺基）-1Η-。比唑并[3,4-b] «比啶-5-基]曱基}-N，-{[6-(甲氧基)-3’-(4-哌啶基甲基)-3-聯苯基]甲基}-2,6-吼啶二甲醯胺

方法·（A).將N-{[3- >臭-4-(甲氧基）苯基]甲基卜N -{[1，6->一乙基-4-(四氮-2Η-α比喃-4-基胺基)-1 Η-。比唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-2,6-吡啶二甲醯胺（5〇毫克，0.077 毫莫耳）、4-{[3-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基）苯基]曱基}-1_哌啶f酸1，1_二甲基乙酉旨 228 201000476 (24·23 毫克，0.077 毫莫耳）、Na2C03(24.44 毫克，0.236 毫莫耳)和PdCl2(dppf)(5.62毫克，7.69微莫耳）的混合物稀釋於在2-5毫升Biotage微波反應管内之1,4-二噁烧(3亳升)和水（1毫升）的混合物中。以氬氣通過混合物 5 而將其除氣5分鐘且然後在Biotage微波爐中於標準吸收下在100°C加熱10分鐘。將粗混合物經過PL-Thiol MP SPE+過遽且然後用乙酸乙g旨和水洗蘇。將有機層在真空下農縮而獲得粗殘餘物。將其以Gilson HPLC(用在溶劑中之0.1%TFA)，用在水中之1〇至70〇/〇CH3CN以 ίο 20毫升/分鐘的流速溶析而純化。使用EZ2 GeneVac蒸發器將產物部分乾燥及然後合併而產生 4_{[5’-{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-〇比喃-4-基胺基)-1Η-η比唑并[3,4_b]吡啶_5_基]甲基}胺基）羰基]_2』比啶基}羰基）胺基]甲基甲氧基)-3-聯苯基]甲基卜 15 哌啶甲酸丨，1-二甲基乙酯。將其再溶解於在DCM中之 25%TFA(2毫升)且在室溫下攪拌2小時。在氮流下蒸發溶劑且然後將殘餘物以Gilson HPLC(用在溶劑中之 0.1%TFA)，用在水中之10至60%CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。將產物部分合併並用IN NaOH 2〇轉化成游離鹼’和鹼化之溶液用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌’經過硫酸鈉乾燥，過濾和然後在真空下濃縮而產生呈固體的Ν-{[1，6·二乙基-4-(四氫-2Η-σ比'^ -4-基胺基）-ΐΗ-πϋβ坐并[3,4-b]n比咬-5-基]曱基}-N’-{[6-(曱氧基）-3’-(4-派咬基曱基）_3·聯苯基]曱 25 基卜2,6_17比°定二曱酿胺（13 毫克，22.7%)。LC-MS m/z 745 (Μ+Η)+ ’ 〇·76 分鐘（滯留時間）；]h NMR(400 MHz， 229 201000476 DMS〇-d6) δ 1.06 - 1.26 (m, 7 Η) 1.32 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.54 - 1.60 (m, 5 H) 1.87 - I.94 2 H) 2.52 - 2 57 (m 2 H) 2.94 - 3.02 (m,4H) 3.50 . 3.58 (m,2H) 3 72 (s 3r 3.82-3.88 (m,2H) 4.07 - 4.15 (m, 1 H) 4.32 (q, J~7.28

Hz, 2 H) 4.55 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 4.62 (d, J=6.27 Hz, 2 H) 6.91 (d, 1=7.78 Hz, 1 H) 7.〇i . 7>13 (m? 2 H) 7 17 - 7 34 (m,5H)8.01(s,lH)8.15.8.31(m,3H)9.50(t,J=6 27

Hz，1 H) 9.68 (t，J=6.27 Hz，1 H)。 10 15 20 在製備標題化合物之替代方法中，在【升圓底燒瓶中於氮氣下將TFA(25.4亳升，329毫莫耳加至 4_{[5，-{[({6-[({[1,6-二乙基_4_(四氫|吼喃_4_基胺基)-1Η-吼唾并[Hb]吧唆j基]?基}胺基條基]^ 吼啶基m基）胺基]甲基}_2，-(甲氧基）_3·聯苯基]甲基}小旅咬曱酸1，1-二曱基乙則3·92克，16 47毫莫在二氯甲烧(DCM)⑽亳升）中，和在室溫下擾掉溶液。9〇分鐘之後’蒸發揮發性溶劑且將剩餘的混合物分溶在二氣曱烷和1M氫氧化鈉之間。在進行分離該等層之前檢查pH (ΡΗ=1〇)且用二氯曱烷萃取水層。合併之有機物用1M氫氧化鈉洗滌數次然後用鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU)，過濾和蒸發而產生12 67克（1〇4%)之米色泡本。將粗產物在330克Companion XL石夕石筒上，用 0-100〇/〇之(3〇/〇Et3N在甲醇中）在二氣甲烷中溶析超過12 官柱體積純化。分離之產物包含三乙胺，其需要除去。將產物溶解在DCM中和用〇·5Μ氫氧化鈉、水、鹽水洗鲦’乾燥(MgS〇4)和蒸發而產生7 64克(62%)之白色泡沫°並非嘗試除去所有的DCM，將泡沫破碎且在乙 230 25 201000476 醚(50毫升）中攪拌和然後過濾，用更多乙醚洗滌，抽乾然後放在高真空下於40°C。此產生6.91克(56%)之白色粉狀固體’ lab HPLC顯示為99.06%純度（滯留時間1.94 分鐘）。LC-MS m/z 745 (M+H)+，2.07 分鐘（滯留時間）。 5 實例138 N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吼唑并[3,4-b]吼啶-5-基]甲基}-N，-{[6-曱基 -3’-(l-哌畊基曱基)-3-聯苯基]曱基}-2,6-吼啶二甲醯胺

10 方法(A)將 4-[(5，-{[({6-[({[1,6-二乙基-4-(四氫 -2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基} 胺基）羰基]-2-啦啶基}羰基)胺基]曱基卜2’-曱基-3-聯苯基）甲基]-1-哌啡曱酸U-二曱基乙酯（1.8克，2.169毫莫耳）用在二氯甲烷(27毫升）中之三氟乙酸(3毫升，38.9 15 毫莫耳）處理且將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑而產生呈TFA鹽之粗產物。將其再溶解於DCM中和然後用飽和NaHC03洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥’過濾和然後在真空下濃縮而產生白色固體的 N-{[1,6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）_ih-吡唑并 20 [3,4-b] °比咬-5-基]曱基]曱基旅〇井基曱基)-3-聯苯基]曱基}-2,6·。比啶二曱醯胺（1.6克，66.1%)。 LC-MS m/z 730 (M+H)+，0.78 分鐘（滯留時間）；ιΗ NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.32 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.46 - 1.62 (m, 2 H) 1.83 - 1.94 231 201000476 (m5 2 Η) 2.18 (s, 3 Η) 2.21 - 2.33 (m, 4 Η) 2.62 (t, J=4.64 Hz, 4 H) 2.97 (q, 1=1.36 Hz, 2 H) 3.43 (s, 2 H) 3.53 (td, J=11.36, 1.88 Hz, 2 H) 3.81 - 3.88 (m, 2 H) 4.06 - 4.17 (m, 1 H) 4.32 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 4.60 (dd, 1=17.57, 6.27 Hz, 4 H) 6.91 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.11 - 7.29 (m, 6 H) 7.35 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.14 - 8.33 (m, 3 H) 9.50 (t, J=6.27 Hz, 1 H) 9.70 (t, J=6.27 Hz，1 H)。 10 20 方法⑻在製備標題化合物之替代方法中，將 TFA(15.09毫升’ 196毫莫耳)力σ至在2升圓底燒瓶中於氮氣下在二氯曱烷（DCM)(100 毫升）中的 4_[(5 -{[({6-[({[1，6-二乙基-4-(四氫-2H- °比喃-4-基胺基比唑并[3,4_b]咕啶_5_基]曱基}胺基）裁基]_2_0比咬基m基）胺基]甲基}·2，-甲基_3_聯苯基）甲基]小派口井曱酸1,1-二曱基乙酯（8.13克，9.79毫莫耳)且在室溫下擾拌洛液。1.75小時之後蒸發揮發性溶劑並將所得混合物为洛在一氣甲烧和2M氫氧化納之間。在進行分離該等層之前檢查pH (PH=10)且用二氣曱烷萃取水層。將合併之有機物用〇.5M Na0H然後水、鹽水洗滌，乾^ (MgS〇4)，過遽和蒸發。此產生〜9克的白色泡珠。此粗產。物在330克companion XL石夕石筒上，肖㈣· (3%Et3N在甲醇中）在m中超過8 f柱體積溶析而純化。部分以肌C分析和將適當部分蒸發至10.85 克的白色輯。將此物f再溶解於DCM中和用。 =匕：:水、鹽水洗滌，乾燥(MgS〇4)並蒸發而產生 =6= 白色泡珠。將此1〇.35克的產物溶解在毛升）中和用水(2 X 300毫升）、鹽水(2 X)洗 232 25 201000476 滌，乾燥（MgSCXO並蒸發溶劑。此產生白色泡沫，將其放在咼真空下。隔天早上將泡沫打碎及壓碎且放在旋轉蒸發器上於42°C和在高真空下滾轉〜8小時，然後放在高真空下過夜。此產生白色粉狀固體。進行 5 NMR(DMSO-D6)以檢測和DCM含量：顯示沒有 EhN但仍有一些DCM ’計算為151%重量/重量。再次將該物質壓碎且放在旋轉蒸發器上於42。〇並再次在高真空下滾轉〜5小時。進行其他NMR(DMS〇)以看見任何進展：事實上顯示沒有變化。將此物質在乙醚(4〇〇 ίο 毫升中）攪拌3.5小時’然後過濾，用乙醚洗滌且抽乾並放在蒸發器上於高真空下在4(rc經3小時，然後在真空萃取裝置上於室溫下過夜。此產生62 27克（82〇/〇) 之白色粉狀固體。lab HPLC顯示1〇〇%之純度與1.82 分鐘之滯留時間。LC-MS m/z 730 (M+H)+，1.91分鐘（滯 15 留時間）。實例139 N-{[1,6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η- π比唑并[3,4-b] «比啶-5-基]曱基}_n，-{[6-甲基 -3’-(l-哌畊基曱基)_3_聯苯基]曱基卜2,6-啦啶二曱醯胺 20 鹽酸鹽

將 IN HC1(0.735 毫升，0.735 毫莫耳）加至 N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡淀-5-基]甲基}_N’-{[6_曱基-3’-(l-哌畔基曱基)各聯苯基] 233 201000476 T基}-2,6-吡啶二甲醯胺(565亳克，〇·774毫莫耳)在乙毫升)中的溶液。在RT下解混合物2小時。在真工下將其濃縮。將殘餘物再溶解於乙醇令並汽提 (stripped d0Wn)(將此重複三次）。然後加入dcm :己烷之1 · 1混合物(5毫升)和濃縮(將此重複二次）。最後，將所形成之白色固體在高真空下乾燥二天而產生呈固體的N-{[1，6-二乙基_4-(四氫_2H-n比喃_4_基胺基)-iH-吡唑并[3,4-b]吼咬-5·基]甲基卜n，-{[6-甲基-3，·(1-痕畊基甲基)_3_聯苯基]曱基卜2,6__:曱醯胺鹽酸鹽⑽毫克 ’ 89%)。LC-MS m/z 730 (Μ+Η)+，0.79 分鐘(滞留時間）。只例140叫{3’-[(18,48)-2,5-二氮雜雙環|；2.2.1]庚-2- 基曱基]-6-曱基-3-聯苯基}曱基)二乙基_4_(四氫-2H-。比喃-4-基胺基）-1H-。比唑并[3,4-b]吼啶-5-基]甲基}-2,6-吡啶二曱醯胺

將Ν·{[1,6-二乙基-4-(四氫-2H-。比喃-4-基胺基)-1Η-°比唆并[3,4_b]吡啶-:5-基]曱基}_N，-[(3，_曱醯基各曱基 -3-聯苯基）甲基]_2,6_。比啶二甲醯胺(61〇毫克，〇 925毫莫耳）、（1尺,4尺)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-曱酸1,1-二甲基乙酯（183毫克，0.925毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（392毫克，1.849毫莫耳)和乙酸(0 〇64毫升，U09 氅莫耳）在DCM(10毫升）中的混合物在室溫下授拌過 234 201000476 夜。反應混合物用飽和NaHC〇3停止反應並用DCM萃取二次。將合併之有機層在真空下濃縮而產粗殘餘物。其以Companion純化，用在己烷中之0至100%乙酸乙酯溶析以除去雜質和然後10%甲醇在DCM中以溶析產 5 物。將產物部分合併且在真空下將混合物濃縮而產生呈固體的（18,48)-5-[(5，-{[({6-[({[1,6-二乙基_4-(四氫_2乐吼喃-4-基胺基）-m-a比唑并[3,4-b]n比啶-5-基]甲基}胺基)羰基]-2-吡啶基}羰基)胺基]甲基}-2’-曱基-3-聯苯基) 甲基]-2,5-二氮雜雙環[2·2·1]庚烷-2-甲酸U-二曱基乙 1〇酯。將其再溶解於在DCM中之25%TFA(2毫升)和在室溫下攪拌2小時。在氮流下蒸發溶劑且然後將殘餘物以 Gilson HPLC(用在溶劑中之0.1 %TFA) ’用在水中之至70%CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。將產物部分合併和用IN NaOH轉化成游離鹼’且將鹼化之 15 溶液用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾和然後在真空下濃縮而產生呈固體的]^-({3，-[(18,48)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-曱基-3-聯苯基}曱基)-Ν’-{[1，6-二乙基-4-(四氫 -2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4七]吡啶-5-基]甲 2〇基}-2,6-吡啶二曱醯胺(431 毫克 ’ 62.8%)。LC_MS m/z 743 (M+H)+，1.18分鐘(滯留時間）。實例141 N-{[1,6_二乙基-4-(四氫-況-吼喃-4-基胺基）-1Η-σ比嗤并[3,4-b] °比咬-5-基]曱基卜N _[(6-曱基 25 -3，-{[(3S)-3-曱基-1-哌畊基]甲基}-3_聯苯基）曱基]-2,6- 吼咬二甲酸胺 235 201000476

將N-[(3-溴-4-曱基苯基）曱基]二乙基 -4-(四氫-2Η-β比e南-4-基胺基）-lH~ntb α坐并[3,4-b] °比咬-5-基]曱基}-2,6-°比α定二曱酿胺（1〇〇毫克，ο ι%毫莫耳）、 (2S)-2-曱基-4-{[3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二雜氧戊硼烷 -2-基）苯基]曱基}-1-。底畊曱酸1，1_二曱基乙酯（65.6毫克’ 0.158毫莫耳）、Na2C03(50.1毫克，0 473毫莫耳）和PdCl2(dppf)(11.53毫克，〇.〇16毫莫耳）的混合物稀釋於在2-5毫升Biotage微波反應管内之i，4_二噁烷(3毫升）和水（1毫升）的混合物中。以氬氣通過混合物而將其除氣5为4里且然後於10〇。(2；下在Biotage微波爐中於標準吸收將其加熱10分鐘。將粗混合物經過pL_Thi〇1 MP SPE+過濾且然後用乙酸乙酯和水洗滌。將有機層在真空下濃縮而獲得粗殘餘物。將其以Gils〇n ΗΡΐχ(用在溶劑中之0.1%TFA) ’用在水中之1〇至7〇%CH3cN以2〇毫升/分鐘的流速溶析而純化。使用EZ2 GeneVac蒸發器將產物部分乾燥且然後合併而產生 (2S)-4-[(5’-{[({6-[({[l，6-二乙基 _4_(四氫_2H“比喃冬基胺基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶_5_基]曱基丨胺基）羰基]_2_ 吧啶基}羰基）胺基]曱基}-2，-甲基_3_聯苯基）甲基]-2-甲基-1-哌畊曱酸u-二甲基乙酯。將其再溶解於在DCM 中之25%TFA(2毫升）且在室溫下攪拌2小時。在氮流下蒸發溶劑且然後將殘餘物以Gils〇n HPLC(用在溶劑中之0.1%TFA)，用在水中之1〇至6〇0/〇CH3CN以2〇毫 236 201000476 升/分鐘的流速溶析而純化。將產物部分合併和用 NaOH轉化成游離驗，且將驗化之溶液用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾和然後在真空下濃縮而產生呈固體的N- {[ 1,6-二乙 5 基-4-(四氫_2H-吡喃-4-基胺基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基]甲基}-N’-[(6-甲基-3，-{[(3S)-3-甲基-1-哌畊基]甲基}-3-聯苯基）曱基]_2,6_吼啶二甲醯胺（1〇毫克， 8.53%)〇LC-MS m/z 744 (M+H)+，1.33 分鐘（滯留時間）； 'H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (d, J=6.27 Hz, 3 H) i〇 1.21 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.33 (t, J-7.15 Hz, 3 H) 1.47 - 1.64 (m, 3 H) 1.87 - 1.94 (m, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.64 - 2.68 (m, 6 H) 2.94 - 3.00 (m, 2 H) 3.46 (s, 2 H) 3.49 - 3.62 (m, 2 H) 3.82 - 3.87 (m, 2 H) 4.08 - 4.14 (m, 1 H) 4.29 - 4.35 (m, 2 H) 4.56 - 4.59 (m, 4 H) 6.90 (d, J=8.53 15 Hz, 1 H) 7.09 - 7.29 (m, 6 H) 7.35 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.13 - 8.33 (m, 3 H) 9.50 (t, J=6.27 Hz, 1 H) 9.70 (t，J=6.27 Hz, 1 H)。實例142 N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-0比喃-4_基胺 20 基）-1Η-0比唑并[3,4-b]。比啶_5-基]曱基}_n，-[(6-(甲氧基）-3’-{[(3S)-3_曱基-1-哌畊基]曱基卜3_聯苯基）甲基]-2,6-吡啶二曱醯胺

將Ν·{[3-溴-4-(曱氧基）苯基]曱基卜n，-{[1，6-二乙 237 201000476 基-4-(四鼠-2H- °比α南-4-基胺基）-1Η- °比a坐并[3,4-b]σ比σ定 -5-基]甲基}-2,6-吡啶二甲醯胺(260毫克，0.400毫莫耳）、（2S)-2-甲基_4-{[3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二雜氧戊石朋炫-2-基）苯基]甲基}-1-派α井甲酸二甲基乙醋〇 % 毫克，0.400毫莫耳）、Na2C03 (127毫克，1.199毫莫耳）和PdCl2(dppf)(29.2毫克，0.040毫莫耳）的混合物稀釋於在2-5毫升Biotage微波反應管内之l，4-二噁垸(3毫升)和水(1毫升）的混合物中。以氬氣通過混合物而將其除氣5分鐘且然後於l〇〇°C下在Biotage微波爐中於標準吸收將其加熱10分鐘。將粗混合物經過PL-Thiol MP SPE+過濾且然後用乙酸乙酯和水洗務。將有機層在真空下濃縮而獲得粗殘餘物。將其以Gilson HPLC(用在溶劑中之0.1%TFA)，用在水中之1〇至70〇/〇CH3cn以2〇毫升/分鐘的流速溶析而純化。使用EZ2 GeneVac蒸發器將產物部分乾燥且然後合併而產生 (2S)-4-{[5’-{[({6-[({[l，6-二乙基_4-(四氫-211-°比喃-4-基胺基坐并[3,4-b]。比π定_5_基]曱基}胺基）罗炭基]_2_ °比啶基}羰基）胺基]甲基}-2’-(曱氧基）_3_聯苯基]曱基卜2-甲基-1-哌畊甲酸1,1_二甲基乙酯。將其再溶解於在DCM中之25%TFA(2毫升）且在室溫下攪拌2小時。在氮流下蒸發溶劑且然後將殘餘物以Gils〇n HPLC(用在溶劑中之0.1%TFA)’用在水中之1〇至6〇0/〇Ch3Cn 以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。將產物部分合併和用IN NaOH轉化成游離驗，且將驗化之溶液用乙酸乙酉曰萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥’過濾和然後在真空下濃縮而產生呈固體的 238 201000476 N {[1,6 —乙基-4-(四氫-2Η-ϋ比喃-4-基胺基）_1H-吼唾并 [3,4帅比。定_5-基]甲基}-N，-[(6-(曱氧基)-3，-{[(3S)-3-甲基_1_派0井基]甲基}-3-聯笨基）甲基]-2,6 -Π比π定二曱酿胺 (48 宅克 ’ 15.8%)c>LC_MSm/z76〇(M+H)+，〇 8〇分鐘⑽ 5 留時間）。貫例143 N'([U-二乙基-4_(四氫-Μ-吡喃基胺基)_1Η-°比唾并[3,4帅比啶-5_基]甲基}-Ν，-{[3，-(1-旅畊基曱基)-3-聯笨基]曱基}—2,6_吡啶二曱醯胺

將N-{[1，6-二乙基_4_(四氫_2H_吡喃_4_基胺基)_1H_ 11 °比唾开[3’4外比。定-5-基]曱基}-N，-[(3，-曱雜_3_聯苯基) 甲基]-2,6-咣啶二曱醯胺(4〇毫克，〇〇62毫莫耳）、^哌 0丼甲酸1 1.- 二，一甲基乙酯（115.37毫克，0.619毫莫耳，10 15 當置)和乙酸_(3.55微升，0.062毫莫耳，1當量）溶解在腿、^1·5愛升）中。將混合物在VX-2500多管渦流器中於至’凰下攪拌過夜。然後加入MP-三乙醯氧基硼氳化物（195毫克，〇.482毫莫耳，τα當量)和再次將混合物在VX-2500多管渦流器中於室溫下攪拌過夜。將反應 20 合物通過在 Bohdan Miniblock(Artisian Scientific，

Champaign ，伊利諾州，USA ， http : //www.artisan-scientific.com/51413.htm)上於反應管内之聚丙烯筒（10毫升管）過濾且在Glas-Col蒸發器中濃縮。然後加入曱醇(2毫升)和鹽酸(5微升)且關閉該包含 239 201000476 反應混合物之瓶及在Glas-Col蒸發器中於60°C下攪拌 1 至過周末。然後反將應混合物以Gilson HPLC用具有 0·1%ΊΤΑ緩衝液之水_乙腈純化。將所要產物部分合併，通過在Bohdan Miniblock上之胺藥包（500毫克）過 5 濾且在Glas-Col蒸發器中濃縮，產生16.4毫克(41·1%) 之標題化合物。LC-MS m/z 716 (Μ+Η)+，1.25分鐘（滯留時間）。貫例144 Ν- {[1,6-.一乙基-4·(四氮-2Η-ϋ比喃-4-基月女 ίο 基）-1Η-吼唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}-N，-[(3，-{[(3R)-3- 甲基-丨-略11井基]甲基}-3 -聯苯基）曱基]—甲酉ί& 胺

使用實例143中所述之步驟，但用（2R)-2-甲基-1-15 哌畊甲酸1，1-二甲基乙酯取代1-哌畊甲酸1,1-二甲基乙醋，產生上述標題化合物。LC-MSm/z730(M+H)+，1.29 分鐘（滯留時間）。實例 145 义({3’-[(18,48)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2- 20 基曱基]-3-聯苯基}曱基）-Ν’-{[1,6-二乙基-4-(四氫-2H- 吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}-2,6-°比咬二甲酸胺

240 201000476 使用實例143中所述之步驟，但用l，l-(lR，4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烧_2_甲酸二曱基乙醋取代底啡甲酸1,1-二甲基乙酯，產生上述標題化合物。LC-MS m/z 728 (Μ+Η)+ ’ 分鐘(滞留時間）。 5 實例146 Ν-{Π，6-二乙基-4-(四氫-2Η-σ比喃-4-基胺基）_1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶-5-基]曱基}_^[，-[(3，-{[(311，58)-3,5-二曱基-1-哌畊基]曱基}-3-聯苯基）甲基;|-2,6-吡啶二甲醯胺

將N-{[1,6-二乙基-4-(四氫-2H_吡喃-4-基胺基)-iH-°比唑并[3,4-1^比°定基]曱基}-N’-[(3，-甲醯基-3-聯苯基) 曱基]-2,6-σ比咬二甲醯胺（40毫克’ 0.062毫莫耳）、 (211，63)-2,6-二甲基哌0井(70.73毫克’〇.619毫莫耳，1〇 15 當量）和乙酸(3.55微升’ 0.062毫莫耳，1當量）溶解在 DMSO(1.5毫升）中。將混合物在νχ_250〇多管渦流器中於室溫下授伴過夜。然後加入ΜΡ-三乙酿氧基删氫化物 (195毫克，0.482毫莫耳，7.78當量）和再次將混合物在 VX-2500多管渦流器中於室溫下攪拌過夜。將反應混合 2〇物通過在Bohdan Miniblock上於反應管内之聚丙稀筒 (10毫升管）過濾且在Glas-Col蒸發器中濃縮。然後反將應混合物以Gilson HPLC用具有0.1 %TFA緩衝液之水-乙腈純化。將所要產物部分合併，通過在Bohdan Miniblock 上之胺藥包（500毫克）過濾且在Glas-Col蒸發器中濃 241 201000476 細，產生11.3¾克(27.2%)之標題化合物。LC-MS m/z 744 (M+H)+ ’ 1.41分鐘(滯留時間）。貫例147 N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-σ比喃-4-基胺基)_1Η-η比唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}_n，-[(3，-{[(3S)-3- 曱基-1-。辰畊基]曱基}_3·聯苯基）曱基]_2,6_吡啶二曱醯胺

使用實例143中所述之步驟，但用（2S)-2-曱基-1-°辰畊曱酸U-二甲基乙酯取代1-哌畊曱酸1，1-二甲基乙醋’產生上述標題化合物。LC-MS m/z 730 (M+H)+，1.30 分鐘(滯留時間）。實例148 N2-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η- ϋ比唑并[3,4-b]吼啶-5-基]甲基}-N4-[(6-氟 -3’-{[(3S)-3-甲基-1_哌畊基]曱基》_3_聯苯基）曱基]_2,4_ 吡啶二甲醯胺

將4-[({[1，6_二乙基_4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-1Η-吼。坐并[3,4_b]吡啶_5_基]曱基}胺基憤基比啶曱酸(50·〇毫克，0.110毫莫耳）、（2S)-4-{[5，-(胺曱基)_2 ·氟-3-聯笨基]曱基甲基底σ井曱酸1，1_二曱 242 201000476 基乙酯（45.7毫克’ 0.110毫莫耳）、HBTU(鄰·苯并三唾 -1-基-N，N，N’,N’-四曱基脲鏽六氟磷酸鹽）(50.3毫克， 0.133毫莫耳）和Et3N(0.046毫升，0.331毫莫耳）在 DCM(3毫升）中的混合物於室溫下授拌過夜過夜.。將反 5 應用飽和NaHC〇3停止並用DCM萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌和然後在真空下濃縮而產生粗殘餘物。然後將其以Gilson HPLC(用在溶劑中之 0.1%TFA)，用在水中之10至70°/〇CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。使用GeneVac將產物部分乾燥而 1〇產生（2S)-4-[(5 _{[({2-[({[1，6-一乙基-4-(四氮-2H-吼〇南 -4-基胺基）-1H-°比唑并[3,4-b]吼啶-5-基]甲基}胺基）羰基]-4-π比咬基}幾基）胺基]甲基}-2’-氟-3-聯苯基）曱基]-2-曱基-1-哌畊曱酸1,1-二甲基乙酯。將其再溶解於在DCM(2毫升)之25%TFA中並在室溫下攪拌2小時。 15 在氮流下蒸發溶劑且然後將殘餘物以Gilson HPLC(用在溶劑中之0.1%TFA) ’用在水中之10至70%CH3CN 以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。將產物部分合併且、: 用IN NaOH轉化成游離鹼’及將鹼化之溶液用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗蘇’經過硫酸納 20 乾燥，過濾和然後在真空下濃縮而產生呈固體的 N2-{[1,6-二乙基-心（四氫°南-4-基胺基）-ΐΗ-σ比峻并[3,4-b]DH5-基]曱基}-Ν4-[(6-氟-3’-{[(3S)-3 -甲基-1-哌畊基]甲基聯苯基）甲基]_2,4-"比°定二甲醯胺(30毫克，36.3%)。L〇MS m/z 748 (M+H)+ ’ 0.76 分鐘（滯留 25 時間）。 243 201000476 實例149 N-({6-氯-3’-[(4-曱基-1-哌畊基）曱基]-3-聯笨基}甲基）-!^’-{[1,6-二乙基-4-(四氫-211-吼喃-4-基胺基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}-2,6-吡啶二曱醯胺

將N-[(6-氣-3’-曱醯基·3_聯苯基）甲基]-N，-{[1,6-二乙基-4-(四氳-211-°比喃-4-基胺基）-iH-吼唑并[3,4-b]吼啶 -5-基]甲基}-2,6-吡啶二曱醯胺（50毫克，0.074毫莫耳）、 1-曱基哌畊（7.36毫克，0.074毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉(31.2毫克，0.147毫莫耳)和乙酸(5.05微升，0.088 毫莫耳)在DCM(1毫升）中的混合物於室溫下攪拌過週末。將反應混合物用飽和NaHC03停止反應，且用DCM 萃取二次。將合併之有機層在真空下濃縮而產生粗殘餘物。將其以Gilson HPLC(用在溶劑中之0.1%TFA)，用在水中之10至70%CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。將產物部分合併，用飽和NaHC03轉化成游離驗且將驗化之溶液用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾和然後在真空下濃縮而產生呈固體的N-({6-氣-3，-[(4-曱基-1-哌畊基）曱基]-3-聯苯基}曱基）_n，_{[i，6-二乙基-4-(四氫-2H-。比喃 -4-基胺基）_ιΗ_吡唑并比啶_5_基]曱基卜2,6_吡啶二曱醯胺(19 毫克，33.8%)。LC-MS m/z 765 (M+H)+， 1.44分鐘（滯留時間）。 244 201000476 貝例150 N-{[1，6-一乙基四氫_2H_n比喃_

基W坐并[3,4帅㈣_5•基]甲基}_n，-({3，_[(4_= 小派口井基）曱基]_3_聯苯基}甲基以“卜定二甲酿胺土

5 10 使用貫例146中所述之步驟但使用i-甲基^井取代 (2R，6S)-2,6-二甲基.井產生上述標題化合物。^ m/Z 730 (M+H)+，1.38 分鐘(滯留時間）。 κ例151 N -{[1，6-二乙基_4_(四氫_2H_吡喃-‘基胺基）-1Η-吼唑并[3,4_b] π比啶_5_基]曱基}_n2_ -3’-{[(3S)-3-曱基-丨-哌畊基]甲基}_3_聯苯基）曱基]_2 4_ 吡啶二甲醯胺 ’

15 將2-[({[1，6-二乙基_4_(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶_5_基]曱基}胺基）羰基]_4_咣 π疋甲酸(5〇毫克’ 0.110毫莫耳）、（2S)_4_{[5，_(胺曱基)_2，_ 氟-3-聯苯基]曱基卜2-甲基哌畊甲酸u_二甲基乙酯 (45.7毫克，0.110毫莫耳）、HBTU(鄰-苯并三唑_丨_基七，N，N’，N’-四曱基脲鐫六氟磷酸鹽）(50.3毫克，0.133 鼋莫耳)和Et3N(0.046亳升，0.331毫莫耳)在DCM(3毫升）中的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用飽和NaHC〇3停止反應’且用dcm萃取二次。將合併之 245 20 201000476 有機層用鹽水洗滌和然後在真空下濃縮而產生粗殘餘物。然後將其以Gilson HPLC(用在溶劑中之 0.1%TFA)，用在水中之10至70%CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。在Gene Vac下乾燥產物部分而產 5 生（2S)-4-[(5’-{[({4-[({[l，6 -二乙基-4-(四鼠- 2H-°比喃·4_ 基胺基）-1Η-吼唑并[3,4-bp比啶-5-基]曱基}胺基）羰基]-2-°比啶基}羰基）胺基]曱基}-2’-氟-3-聯苯基）甲基]-2-曱基-1-哌畊曱酸1,1-二曱基乙酯。將其再溶解於在DCM中之25%TFA(2毫升）中且在室溫下攪拌2小 ίο 時。在氮流下蒸發溶劑且然後將殘餘物以Gilson HPLC(用在溶劑中之0.1%TFA)，用在水中之10至 70%CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。將產物部分合併和用IN NaOH轉化成游離鹼，且將鹼化之溶液用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌， 15 經過硫酸鈉乾燥，過濾和然後在真空下濃縮而產生呈固體的N -{[1,6 -二乙基-4-(四鼠- 2H-。比喃-4 -基胺基）-1H-吼唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}-N2-[(6-氟-3’-{[(3S)-3-曱基-1 -哌畊基]曱基} - 3 -聯苯基）曱基]-2,4 -吼啶二曱醯胺 (17 毫克，20·1%)。LC-MS m/z 748 (M+H)+，0.77 分鐘（滯 20 留時間）。實例152 N-{[1,6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-1Η-吼唑并[3,4-b]吼啶-5-基]曱基}-N’-({6-氟-3’-[(l-曱基-4-哌啶基）曱基]-3-聯苯基}曱基)-2,6-吼啶二曱醯 25 胺 246 201000476

广將Ν-[(3-溴-4-氟苯基）曱基]_Ν，·{[1，6-二乙基-4-(四氫2H比南-4-基胺基比π坐并[3,4-b] «比咬-5-基]甲基卜2,6·°比啶二曱醯胺(50毫克，0.078毫莫耳）、1-甲基 5 _4-{[3_(4,4,5,5-四甲基-U,2-二雜氡戊硼烷基）苯基] 甲基}哌啶(31.4毫克，0.078毫莫耳）、Na2C〇3 (24 9〇毫克 ’ 〇.235 宅莫耳)和 PdCl2(dppf)(5.73 毫克，7.83 微莫耳）的混合物稀釋於在2-5毫升Biotage微波反應管内之1，4-二噁烷(3毫升)和水（1毫升）的混合物中。以氬氣 1〇通過混合物而將其除氣5分鐘且然後在Biotage微波爐中於標準吸收下在1〇〇〇c加熱1〇分鐘。將粗混合物經過PL-Thiol MP SPE+過濾且然後用乙酸乙酯和水洗蘇。將有機層在真空下濃縮而獲得粗殘餘物。將其以 Gilson HPLC(用在溶劑中之〇.i〇/〇tfa)，用在水中之1〇 15 至7〇%CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。將產物部分合併並用飽和IN NaOH轉化成游離鹼，且將鹼化之溶液用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌’經過硫酸鈉乾燥，過濾和然後在真空下濃縮而產生呈固體的二乙基-4-(四氮-2H-0比喃-4-基胺 2〇基）-1Η-°比唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-N，-({6-氟-3，-[(l- 甲基-4-哌啶基）甲基]-3-聯苯基}甲基）-2,6-吡啶二曱醯胺(9 毫克，15.4%)。LC-MS m/z 747 (M+H)+，0.79 分鐘 (滯留時間）。 247 201000476 實例153 N-({6-氯-3’-[(l-曱基-4-哌啶基）曱基]-3-聯苯基}曱基）-：^’-{[1,6-二乙基-4-(四氫-211-吡喃-4-基胺基HH-吡唑并[3,4-b]°比啶-5-基]甲基比啶二甲醯胺

將N-[(3-演-4-氯苯基）曱基]-N’-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-πΛσ南-4-基胺基）-1Η-α比吐并[3,4-b]°比咬-5-基]曱基}-2,6-吡啶二曱醯胺(50毫克，0.076毫莫耳）、1-曱基 -4-{[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基）苯基] 10 甲基}哌啶(30.6毫克，0.076毫莫耳）、Na2C03 (24.27毫克，0.229 毫莫耳)和 PdCl2(dppf)(5.59 毫克，7.63 微莫耳）的混合物稀釋於在2-5毫升Biotage微波反應管内之1，4·二噁烷(3毫升)和水（1毫升）的混合物中。以氬氣通過混合物而將其除氣5分鐘且然後在Biotage微波爐 15 中於標準吸收下在100〇C加熱分鐘。將粗混合物經過PL-Thiol MP SPE+過濾且然後用乙酸乙酯和水洗滌。將有機層在真空下濃縮而獲得粗殘餘物。將其以 Gilson HPLC(用在溶劑中之〇_ 1 %TFA) ’用在水中之1 〇至70%CH3CN以20毫升/分鐘的流速;谷析而純化。將產 20 物部分合併和用飽和IN NaOH轉化成游離鹼，且將驗化之溶液用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌’經過硫酸鈉乾燥，過濾和然後在真空下濃縮而產生呈固體的N-({6-氣-3，-[(l-甲基-4-哌啶基）甲基]_3_聯苯基}曱基）-Ν，-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃基胺 248 201000476 基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}·2,6-吡啶二曱醯胺（1〇毫克，17.2%)。LC-MS m/z 763 Μ+，0.81 分鐘(滯留時間）。 5 實例154 N-{[1,6-二乙基_4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-N，-({6-曱基 _3’-[(1-曱基-4-派啶基）曱基]_3_聯苯基}甲基）-2,6-吡啶二曱醯胺

將N-[(3-溴-4-甲基苯基）甲基]况-⑴/·二乙基 -4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）_吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-2,6-«比啶二曱醯胺00毫克，〇〇79毫莫耳）、 1-甲基_4_{[3-(4,4,5,5-四甲基4,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基) 苯基]曱基}哌啶(31.6毫克，〇.〇79毫莫耳）、灿2(：03 (25.〇5 毫克，0.236 毫莫耳)和 pdcl2(dppf)(5 77 毫克， 7.88微莫耳）的混合物稀釋於在2_5毫升Bi〇tage微波反應官内之1，4-二噁烷(3毫升)和水（1毫升）的混合物中。以氬氣通過混合物而將其除氣5分鐘且然後於丨〇〇。c下在Biotage微波爐中於標準吸收將其加熱丨〇分鐘。將粗混合物經過PL-Thiol MP SPE+過濾且然後用乙酸乙酯和水洗滌。將有機層在真空下濃縮而獲得粗殘餘物。將其以Gilson HPLC(用在溶劑中之〇 1%TFA)，用在水中之10至70%CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。將產物部分合併和用1N Na0H轉化成游離鹼，且 249 201000476 將鹼化之溶液用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌’經過硫酸鈉乾燥，過濾和然後在真空下濃縮而產生呈固體的N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吼啶-5-基]曱基}-N，-({6-曱基 5 -3’-[(卜甲基-4-哌啶基）曱基]-3-聯苯基}甲基)-2,6-吼啶二甲醯胺(5 毫克，8.54%)。LC-MS m/z 743 (M+H)+，0.87 分鐘(滞留時間）；1HNMR(400 MHz,。CD3OD)δl.24_ 1.30 (m, 5 Η) 1.37 - 1.43 (m, 3 Η) 1.54 - 1.78 (m, 5 Η) 1.86 - 1.93 (m, 2 Η) 1.98 - 2.08 (m, 2 Η) 2.15 - 2.24 (m, 6 ίο Η) 2.53 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.76 - 2.82 (m, 2 H) 2.97 - 3.04 (m, 2 H) 3.58 - 3.65 (m, 2 H) 3.98 (d, J=11.54 Hz, 2 H) 4.09 - 4.14 (m, 1 H) 4.41 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 4.75 (s, 2 H) 6.96 - 7.34 (m, 7 H) 7.99 (s, 1 H) 8.15 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 8.25 - 8.31 (m, 1 H) 8.36 (dd, J=7.78, 15 1.00 Hz, 1H)。貝例155 N-{[1,6- 一乙基-4-(四氮-2H-吼〇南-4-基胺基）-1Η-η比唑并[3,4-bp比啶-5-基]曱基}_n，-({6-(曱氧基)-3’-[(1-曱基-4-哌啶基）曱基]_3_聯苯基}曱基)_2,6_π比 20 σ定二曱醯胺

將Ν·{[3·漠_4_(曱氧基）苯基]曱基}^-{[1,6-二乙基-4-(四氫-2Η-11比喃-4-基胺基）_ 1 Η- π比唾并[3,4_b]吼咬 -5-基]曱基比啶二甲醯胺(5〇毫克，〇〇77毫莫耳）、 250 201000476 1-甲基-4-{[3-(4,4,5,5-四甲基4,3,1二雜氧戊硼烷基) 苯基]甲基}旅°定(3〇·8亳克，〇〇77毫莫耳）、Na2C〇3 (24.44 毫克，0.231 毫莫耳)和 Pdcl2(dppjQ(5.62 毫克， 7.69微莫耳）的混合物稀釋於在2_5毫升Biotage微波反應管内之1，4-二11 惡烧(3毫升)和水(1毫升）的混合物中。以氩氣通過混合物而將其除氣5分鐘且然後於100。(1；下在Biotage微波爐甲於標準吸收將其加熱10分鐘。將粗混合物經過PL-Thiol MP SPE+過濾且然後用乙酸乙酉旨和水洗滌。將有機層在真空下濃縮而獲得粗殘餘物。將其以Gilson HPLC(用在溶劑中之〇.i%TFA) ’用在水中之至以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。將產物部分合併和用IN NaOH轉化成游離鹼，且將鹼化之溶液用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾和然後在真空下濃縮而產生呈固體的N-{[1，6_二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-1Η-吼唑并[3,4-bp比啶-5·基]曱基卜N，-({6-(曱氧基)-3’-[(1-甲基哌啶基）甲基]-3-聯笨基}曱基)-2,6-吼啶二甲醯胺(7.5毫克，12.9%)。1^：-]^111/2 759 (河+11)+， 0.77 分鐘(滯留時間）；iHnMR(4〇〇 MHz，°CD3OD) δ 1.22 -1.29 (m，5 Η) 1.39 (t，J=7.15 Ηζ，3 Η) 1.49 - 1.76 (m, 5 Η) 1.90 - 1.97 (m, 2 Η) 1.99 - 2.05 (m, 2 Η) 2.23 (s, 3 Η) 2.51 (d, J=7.〇3 Hz, 2 H) 2.78 - 2.84 (m, 2 H) 2.99 (q, J=7.53 Hz, 2 H) 3.61 (td，J=11.42, 2.51 Hz, 2 H) 3.74 (s，3 H) 3.90 - 4.02 (m, 2 H) 4.12 - 4.19 (m, 1 H) 4.40 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 4.58 (s, 2 H) 4.74 (s, 2 H) 6.97 (d, 1=8.53 Hz，1 H) 7.01 _ 7.08 (m，i H) 7·ΐ6 _ 7.32 (m, 5 H) 7.98 (s， 251 201000476 1 Η) 8.15 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=7.91, 1.13 Hz, 1 H) 8.36 (dd, J-7.78, 1.25 Hz, 1 H)= 實例 156 队({3’-[(18,48)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-甲基-3-聯苯基}甲基)-N，_{[1，6•二乙基_4•(四氩-4-基胺基）-im嗤并[3,4-b]n比咬-5-基]曱基}-2,6-吡啶二曱醯胺鹽酸鹽

將 1^({3’-[(18,48)-2,5-二氮雜雙環[221]庚„2_基甲 1〇基]_6_曱基聯苯基}曱基）-Ν，-{[1,6-二乙基_4_(四氫 -2H-π比喃-4-基胺基）-lH-吼唾并[3,4-b] °比咬-5 -基]甲基}-2,6-«比啶二曱醯胺(39〇毫克，〇_526毫莫耳)在乙醇 (95毫升）中的溶液加至1NHC1(〇 526毫升，〇.526毫莫耳）。將混合物在RT下攪拌2小時。在真空下將其濃縮， 15 將殘餘物再溶解於乙醇中並將其蒸發(將此重複三次）。然後加入DCM :己烷的1 : 1混合物（5毫升）並濃縮（將此重複二次）。最後，將固體（白色物質）在高真空下乾燥二天而產生呈固體的义（{3，-[(18,48)-2,5-二氮雜雙環 [2.2.1]庚-2-基甲基]-6-甲基-3-聯苯基}甲基)6_二 20 乙基_4_(四氫·2Η_吡喃基胺基）-1Η-吡唑并[3,4_b]吼咬 -5-基]曱基}-2,6-吡啶二甲醯胺鹽酸鹽(4〇4毫克，99%)。 LC-MS m/z 742 (M+H) ’ 0.79 分鐘(滯留時間）。實例157 N-{[1，6- 一乙基-4-(四氫-2H- η比喃_4_基胺 252 201000476 基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}-N，-[(6-(甲氧基）-3’-{[(3S)-3-甲基-1-哌畊基]甲基}_3_聯笨基）y 基]-2,6-吡啶二甲醯胺

將N-{[3-溴-4-(曱氧基）苯基]曱基二乙基_4_(四氫-2H-吼喃-4-基胺基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶 -5-基]甲基}-2,6-吡啶二甲醯胺（200毫克，0.307毫莫耳）、（2S)-2_ 甲基-4-{[3-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二雜氧戊删烧-2-基）苯基]曱基底畊甲酸ι,ι_二甲基乙酯（128 宅克’ 0.307毫莫耳）、Na2C〇3 (98毫克，0.922毫莫耳) 和PdCl2(dppf)(22.49毫克’ 0.031毫莫耳）的混合物稀釋於在2-5毫升Biotage微波反應管内之1,4-二噁烷(3毫升)和水（1毫升）的混合物中。以氬氣通過混合物而將其除氣5分鐘且然後在Biotage微波爐中於標準吸收下在 100°C加熱30分鐘。將粗混合物經過PL-Thiol MP SPE+ 過濾且然後用乙酸乙酯和水洗滌。將有機層在真空下濃縮而獲得粗殘餘物。將其以Gilson HPLC(用在溶劑中之〇.l%TFA) ’用在水中之1〇至70%cH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。使用EZ2 GeneVac蒸發器將產物部分乾燥且然後合併而產生（2S)-4-{[5，-{[({6-[({[l,6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-lH-吡唑并[3,4-b]吡咬基]曱基}胺基）羰基]-2-吼啶基}羰基）胺基]曱基}-2’-(甲氧基)_3_聯苯基]曱基卜2_曱基_丨_哌畊曱酸二曱基乙酯。將其再溶解於在DCM中之25%TFA(2 253 201000476 耄升)並在室溫下攪拌2小時。在氮流下蒸發溶劑且然後將殘餘物以Gilson HPLC(用在溶劑中之〇.i〇/oTFA)，用在水中之10至60%CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。將產物部分合併和用IN NaOH轉化成游離驗，且將驗化之溶液用乙酸乙醋萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾和然後在真空下濃縮而產生呈固體的N_{[1,6_二乙基_4_(四氫_211_吡喃-4-基胺基）_ιη- η比峻并[3,4_b] u比咬_5_基]曱基}·Ν，-[(6·(曱氧基）_3，_{[(38)_3~曱基小哌畊基]甲基}-3-聯苯基）曱基]_2,6_ η比啶二曱醯胺（75毫克， 32.1%)。LC-MS m/z 760 (Μ+Η)+’ 〇.80 分鐘(滞留時間）。實例158 Ν-{[1,6-二乙基-4-(四氫-2Η-吡喃_4_基胺基HH-吡唑并[3,4-b]吼啶-5-基]甲基卜N，_{[3，_(4_派啶基甲基)-3-聯苯基]甲基}-3,5-0比α定二曱臨胺

將5-[({[1，6-二乙基-4-(四氫_2Η-吡喃-4-基胺基）-1Η-吼唑并[3,4-b]°比啶-5-基]曱基}胺基）羰基]_3_。比 σ疋曱酸(50毫克，0.110毫莫耳）、4-{[3，_(胺曱基)_3_聯笨基]曱基}-卜派0疋曱酸1,1-二曱基乙g旨(42.0毫克，oho 亳莫耳）、HBTU(鄰_苯并三唑-1-基_ν，ν,Ν，，Ν，-四曱基脲鑌六氟磷酸鹽）(50.3毫克’ 0.133毫莫耳)和Et3N(〇〇46 毛升，0.331宅莫耳）在DCM中的混合物於室溫下擾掉過週末。將反應用飽和NaHC〇3停止，並用DCM萃取 254 201000476 二次。將合併之有機層用鹽水洗滌和然後在真空下濃縮而產生殘餘物。然後將其以Gilson HPLC(用在溶劑中之 0.1%TFA)，用在水中之1〇至70%CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。使用Gene Vac將產物部分乾燥且然後合併而產生4-[(3，-{[({5-[({[1,6·二乙基-4-(四氫 -2H-吡喃-4-基胺基）·1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基} 胺基）羰基]-3-°比啶基}羰基）胺基]曱基}_3_聯笨基）曱基]-1-哌啶曱酸1,1-二曱基乙酯。然後將其溶解在2毫升之在DCM中的25%TFA中並在室溫下攪拌3小時。將粗產物以Gilson HPLC(用在溶劑中之〇.1%tfa)，用在水中之10至70%CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。將產物部分合併和用IN NaOH轉化成游離鹼，且將鹼化之溶液用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾和在真空下濃知百至王固體的Kf-{[1，6-二乙基-4-(四氫-4-基胺基）-1Η-吼吐并[3,4-b；h比啶-5-基]曱基卜N，-{[3，-(4-哌咬基曱基)-3-聯苯基]曱基比咬二曱酿胺(3.5毫克， 4.4%)。LC-MS m/z 715 (M+H)+，0.77 分鐘(滞留時間）。只例159 N-{[1,6- 一乙基-4-(印氮-2H- 口比口南_4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}-N，-({3，-[(i_甲基 H咬基）曱基]-3-聯苯基}曱基)_2,6-β比唆二曱酿胺

复ΑΙΔ1將H({[1，6-二乙基-4-(四氫_2Η·吡喃-4- 255 201000476 基胺基）-1Η-。比唑并[3,4-b]吡啶_5_基]曱基j胺基）羰基]-2-吼咬曱酸(S4毫克，〇186毫莫耳）、4_{[3，_(胺甲基)-3-聯苯基]曱基}小旅唆甲酸u_二甲基乙醋（54 7毫克’ 0.186耄莫耳）、HBTU(鄰-笨并三唑— 5 四甲基脲鏽六氟磷酸鹽）(84毫克，0.223毫莫耳）和

Et3N(0.129毫升，0.928毫莫耳)在DCM中（3毫升）的混合物在至溫下攪拌過夜。將粗混合物用飽和NaHC〇3停止反應，且用DCM萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌和然後在真空下濃縮而產生粗殘餘物。將粗產物以 ίο Gilson HPLC(用在溶劑中之〇.1%TFA)，用在水中之1〇至70%CH3CN以20毫升/分鐘的流速溶析而純化。將產物部分合併’用飽和NaHC〇3轉化成游離驗且將驗化之洛液用乙酸乙g旨萃取二次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾和然後在真空下濃縮而產生 15 呈白色固體的N-{[1,6-二乙基-4-(四氫-2H-°比喃-4-基胺基)-1Η-吼唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}-Ν，-({3’-[(1-曱基 -4-°底咬基）甲基]-3-聯苯基}甲基定二曱驢胺（3〇毫克 ’ 22.2%)。LC-MS m/z 729 (M+H)+，0.80 分鐘（滯留時間）。 20 在標題化合物的替代製備中，將 1-{3’-[(1-曱基-4-派咬基）曱基]-3-聯苯基}曱胺（28毫克，0.095亳莫耳）、ΗΒτυ(42毫克，0.11毫莫耳）和 Et3N(0.021亳升，〇.15毫莫耳）在DCM中（3毫升）加至 6_[({[1，6--一乙基-4-(四氮-2H-11比喃-4-基胺基）-1 Η-π比口坐 25 并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}胺基）羰基]-2-吡啶曱酸(45毫克，0.1毫莫耳)在DMSO(l毫升）中的溶液。所得混合物 256 201000476 在室溫下攪拌18小時。將反應用H2〇(2滴）停止’以Gilson HPLC(用O.p/oTFA)純化，濃縮，再溶解於EtOAc中’用 NaOH(lN)洗滌，經過Na2S04乾燥，過濾，濃縮和用高真空油泵乾燥而提供呈白色固體之標題化合物38.5毫 5 克(53%)。LC-MS m/z 729 (M+H)+。實例160 N-{[1,6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η- η比σ坐并[3,4_b] 0比°定-5-基]曱 S}-N’-{[2-(3-{[(3S)-3-曱基-1-哌畊基]曱基}苯基比 10 σ定基]曱基比α定二曱驢胺

將（2S)-4-({3-[4_(胺甲基)-2-吼啶基]苯基}曱基)-2-曱基-1-哌畊曱酸1,1-二曱基乙酯（26.3毫克，0.066毫莫耳）、接著在二氣曱烷(DCM)中（663微升）之HBTU(30.2 15 毫克，0.080毫莫耳)和TEA(18.48微升，0.133毫莫耳) 加至6-[({[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-1Η-σ比唑并[3，4-b]吼啶-5-基]甲基}胺基）羰基]-2-"比啶曱酸 (30毫克，0.066毫莫耳）而產生反應混合物，其在室溫下攪拌過夜。然後反應用Η20(1滴）停止且使用 2〇 Glas-Col 除去溶劑。將粗產物再溶解於

MeOH/DMSO(l/l)中並以 Gilson HPLC(酸性條件）純化。產物部分以Gene Vac EZ-2蒸發器蒸發。將在二氣甲烷(0.2毫升）中之TFA(0.102毫升，1.33毫莫耳)加至此物質並將其放置在Glas-Col蒸發器過夜。將其再溶解 257 201000476 於MeOH/DMSO中且使用Gilson HPLC(酸性條件）純化。將產物部分以GeneVac EZ-2蒸發器蒸發，以胺筒鹼化而提供19.1毫克(37%)之標題化合物。LC-MS m/z 731 (M+H)+。 5 只例161 N- {[ 1,6- 一乙基-4-(四鼠-2H-σ比喃-4-基胺基)-1Η·吡唑并[3,4-b]吡啶_5·基]曱基}·ν，-({3，-[(4·曱基六氫-111-1,4-二氮呼-1-基）曱基]_3_聯苯基}甲基)_2,6_吡啶二甲醯胺

使用實例146中所述之步驟，但用^曱基六氮 -1Η-1，4-二氮呼取代（2R，6S)-2,6-二曱基派π井，產生上述標題化合物。LC-MS m/z 744 (M+H)+ ’ 1.28分鐘（滞留時間）。 15 貫例162 N-{[1，6-二乙基-4-(四氮-2H-n比喃-4-基胺基比〇坐并[3,4-b]0比咬-5-基]甲基}-N’-({2-[3-(4-派啶基甲基）苯基]-4-吡啶基}曱基)-2,6-吡啶二甲醯胺

20 將4-({3-[4-(胺曱基)-2-«比啶基]苯基}甲基)小0底咬曱酸1，1-二曱基乙酯(42.2毫克，0.110毫莫耳)接著在二氯曱烷(DCM)(1105微升）中之HBTU(50.3毫克，〇.133 毫莫耳)和TEA(30.8微升，0.221毫莫耳)加至 258 201000476 二乙基-4-(四氫，2H_吡备‘基胺基)_1H_吡唑并[3,4_叶比 °定·5-基]甲基>胺基)幾基]-2“比啶曱酸(5〇毫克，0.110毫莫耳）而產生反應混合物。此混合物在室溫下授拌過仪。然後反應用H2〇(l滴）停止和以Glas-Col除去溶劑。 5 將粗產物再溶解於MeOH/DMSO(l/l)中且使用Gilson HPLC(，性條件)純化。將含產物部分合併且以GeneVac EZ-2瘵發器蒸發。將在二氯甲烷（〇 2亳升）中之 TFA(0.170耄升’ 2.21毫莫耳)加至此殘餘物並將混合物放置在Glas-Col蒸發器中過夜。然後將其再溶解於 1〇 MeOH/DMSO中且使用Gils〇n HpLC(酸性條件）純化。將含產物部分合併且以GeneVae EZ_2蒸發器蒸發，以胺筒鹼化而提供25.4毫克（31%)的標題化合物r；Jc_MS m/z 716 (M+H)+。 15 實例 163 义({3’-[(18,48)_2,5_二氮雜雙環[2.21]庚_2_ 基甲基]-6-#，3-聯笨基}甲基)_N，_{[1，6二乙基冰(四氯 -2H-吡喃-4-基胺基）_1H_吡唑并[3,4_b] D比啶基基}-2,6-0比°定二曱酿胺

將則[1，6_二乙基_4_(四氫_況吡喃基胺基吡唑并[3,4-b]吡啶I基]曱基}_N，_[(6_氟七甲醯基冬聯苯基）甲基]-2,6-吡啶二甲醯胺(5〇〇毫克，〇〇75毫莫耳）稀釋於DMS〇(l.5毫升）中並分配於包含 (lS，4S)-2,5-二氮雜雙環[221]庚烷_2_甲酸^•二曱基 259 201000476 乙酯（0.226毫莫耳)和乙酸(4,52毫克，0·075毫莫耳）且安裝磁攪拌子之1打蘭瓶中。將所得溶液在室溫下攪拌 4 小時。加入 MP-B(OAc)3h(0.753 毫莫耳，176 毫\) 且將溶液攪拌另12小時。過濾掉聚合物試劑且將 5 MeOH(2.0毫升）和1滴滚HC1加至濾、液。此溶液在6〇c。下加熱12小時。經由Gilson HPLC(驗性條件）完成純化而提供10.26毫克（18.4%)之標題化合物。LC-MS m/z 746 (Μ+Η)+，0·69分鐘（滯留時間）。 1〇實施例 164-171。

使用大批（array)化學’依照如上述在 ]^-({3，-[(18,48)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基曱基]-6-氟-3-聯苯基}曱基）-Ν，-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃 -4-基胺基）-1Η·吼唑并[3,4-b]e比咬基]曱基}-2,6-吼啶二曱醯胺(實例163)製備中的步驟，使一種適當醛與一種適當胺反應而產生列於表1中之實施例164_171。 260 201000476 表1.實施例164-Π1。實施例 R1 R2 名稱 LC-MS m/z (Μ +Η) + RT (分鐘） 164 OMe N-{[3，-[(lR,4R )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基曱基]-6-(甲氧基）-3-聯苯基 ] 曱基}-Ν，-{[1，6-二乙基-4-(四鼠 -2Η-α比喃-4-基胺基）-1Η-σΛ嗤并[3,4-b] σ比0定 -5-基]曱基]· - 2,6 - σ定二曱酸胺 758 1.34 261 201000476 N-{[1,6-二乙基 -4-(四氫-2H-口比喃 _4-基胺基）-lH-4b唑并 [3,4-b] °比 σ定-5-基 ] 甲 165 OMe

基}-N，-[(6-(曱氧基）-3’-{[(2S)-2 -曱基-1 -派《井基]曱基}-3-聯苯基）曱基]-2，6 -σ比σ定二曱醯胺 760 1.36 262 201000476 166

基]· -2，6 - ntb π定二曱醯胺 N-({3’-[(lR，4R )-2,5-二氮雜雙環[2_2.1]庚-2-基曱基]-6-曱基 -3-聯苯基}甲基）-Ν’-{[1，6-二乙基-4-(四鼠 -2H-ϋ比喃-4-基胺基）-m-吡唑并[3,4-b] °比σ定

基] 曱 742 1.37 263 201000476 N-{[1，6-二乙基 -4-(四氫-2H-口比喃 -4-基胺基）-1H-。比唑并 [3,4-b] σ比 σ定-5-基 ] 曱 167

基}-Ν’-{[6-氟 -3?-( 六鼠 -1Η-1,4-二氮呼 -1-基曱基）-3-聯苯基]曱基] - 2，6 - °比σ定— 曱醯胺 748 0.7 264 201000476 168 OMe N-{[1,6-二乙基 -4-(四鼠_2H_0比喃-4-基胺基）-1Η-η比唑并 [3,4-b] «比唆-5- 基 ] 甲基}_n，-{[3，-( 760 1.32 六鼠-1H-1，4-二氮呼-1-基曱基）-6-(甲氧基）-3-聯苯基] 曱基}-2,6-。比啶二曱醯胺 265 201000476 169 N-{[1,6-二乙基 -4-(四氳-2Η-σ比喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-b] °比咬-5-基 ] 曱 Me >nO 基}-N，-{[3，-( 六氫-m-i，4-二氮呼-1-基曱基）-6-甲基-3-聯苯基]甲基} - 2,6_ ntbσ定二甲酸胺 744 1.36 266 201000476 N-{[3’-{[(3S)-3 _胺基_ 1_ °比洛〇定基]甲基}-6-(甲氧基）-3-聯苯基 ] 甲 170 OMe

基}-Ν’-{[1,6-二乙基-4-(四氫 -2H-σ比α南-4-基胺基〇坐并[3,4-b]吼啶 5 基甲基} -2，6 - °比11 定— 甲醯胺 746

3 267 201000476

171

Me

N-[(3，-{[(3S)-3 -胺基_ 1 _ ntt嘻Π定基]甲基}-6-甲基-3-聯苯基）曱基]-n’-{[i，6_ —乙基-4-(四氫 -2H-。比喃-4-基 1.35 胺基）-1 Η-α比唾并[3,4-b]吼啶 -5- 基]甲基}-2,6-°比咬二曱醯胺

實例m N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶 _5_ 基]曱基}_Ν，_{[6·( = 基)-3’-(1-哌畊基甲基)_3_聯苯基]甲基}_2,6_吡啶二甲^

將Ν-{[1,6-一乙基冰（四氫-211-°比喃-4-基胺基)_出吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-Ν，-{[3，-甲醯基(甲氧基聯苯基]甲基}-2,6-吡啶二甲醯胺(4〇.〇毫克，0.059 宅莫耳）稀釋於DMSO(l_5毫升）且分配於包含a底 268 201000476 =(0.178毫莫耳)和乙酸(0.059毫莫耳，3 55毫克)並安裝磁攪拌子之1打蘭瓶中。將所得溶液在室溫下攪拌4 小時。加入MP-B(OAc)3H(0.592毫莫耳，138毫克)且將溶液攪拌另12小時。過濾掉聚合物試劑和經由Gils〇n HPLC(驗性條件）完成純化而提供8.32毫克的標題化合物（18.9%)。LC-MS m/z 746 (M+H)+，1.27 分鐘（滯留時間）。實施例173-188。

使用大批（array)化學，依照如上述用於製備 N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H_n比鳴-4-基胺基比嗅并 [3,4-1)]°比啶-5-基]甲基}-：^’-{[6-(曱氧基)_3，-(1-哌畊基曱基)-3-聯苯基]曱基}-2,6-吼咬二甲驢胺（實例172)的步 15 驟，使一種適當醛與一種適當胺反應而產生列於表2中之實施例173-188。表2.實施例173-188 ° LC-MS 實施例 R1 R2 名稱 m/z RT (M+ (分 H)+ 鐘） 269 201000476 173 Me rr 、/N J N-{[ 1，6-二乙基 -4-(四氫-2H-D比。南-4-基胺基）-1Η-°比唑并 [3,4-b] 0比咬-5-基 ] 曱 730 1.29 基}-N，-{[6-甲基_3’_(1_哌畊基曱基)-3-聯苯基]曱基}-2,6-Π比咬二甲醯胺 270 201000476 174 OMe ‘ r< -^N NH N-{[1,6-二乙基 -4-(四氫-2H-0比喃-4-基胺基）-1Η-吼唑并 [3,4-b] 0比咬-5- 基 ] 曱基}小，-{[3，-{[( 774 1.34 3R,5S)-3,5-二甲基-1-旅。井基] 甲基}-6-(甲氧基）-3 -聯苯基] 曱基}-2,6-吡啶二甲醯胺 271 201000476 175 A N-{[1,6-二乙基 -4-(四氫-2H-0比喃-4-基胺基）-1Η-α比唑并 [3,4-b] °比〇定-5-基 ] 甲 Me —N NH K 基}-N’-[(3’-{[( 3R,5S)-3,5-二曱基-1-哌啼基] 曱基}-6-曱基 -3_聯苯基）曱基]-2,6 - °比σ定二甲醯胺 758 1.36 272 201000476

0.74 273 201000476 111 /-\ N-{[1,6-二乙基 -4-(四氫-2H-口比 α南-4-基胺基）-111-0比唑并 [3,4-b]吼啶-5-基 ] 甲 OMe —N N一基}-：^-({6-(曱氧基)-3’-[(4-甲基-1-旅α井基）甲基]-3-聯苯基} 曱基）-2,6-°比啶二甲醯胺 760 1.30 274 201000476 N-{[1，6-二乙基 -4-(四氫-2Η-ΠΛ 喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-b] 0比咬-5- 178

Me

N— 基 ] 曱基}-N，-({6-曱基-3’-[(4-曱基 -1 -略σ井基）曱基]-3 -聯苯基} 曱基）_2,6_吼啶二曱醯胺 744 1.41 275 201000476

179 F

N-({3,-[(4-乙醯基-1-哌畊基) 曱基]-6-氟-3-聯苯基}甲基）-N，-{[1,6-二乙基-4-(四鼠 -2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]。比啶 -5-基]曱基]· - 2，6 - ntb °定— 曱醯胺 0.73 276 201000476

762 0.73 277 201000476 181 F N-{[1,6-二乙基 -4-(四氫-2Η-σ比喃-4-基胺基）-1Η-吼唑并 [3,4-b] 口比啶-5- 基 ] 曱基}-N’-[(3’-{[[ 750 0.7 2-(二曱胺基）乙基](曱基）胺基] 曱基}-6-氟-3- 聯苯基）曱基]-2,6 - ^比 °定-— 甲醯胺 < 278 201000476

0.76 279 201000476 N- {[ 1,6 -二乙基 -4-(四氫-2Η-σ比喃-4-基胺基）-1Η-吼唑并 [3,4-b]吡啶-5-基 ] 曱 183 OMe

*}_N，-{[3，-[(4 774 _曱基六氮 -1H-1,4-二氮坪 -1-基）曱基]-6-(曱氧基）-3 -聯苯基] 甲基}-2,6-吡啶二曱醯胺 1.27 280 201000476

基}-Ν’-{[1，6-二乙基-4-(四鼠 -2H-π比喃-4-基胺基）-1Η-σΛ °坐并[3,4-b] 比咬基]· -2，6 - atbσ定.一 N-{[3’-[(4-乙酸基-1-σ底ϋ井基) 曱基]-6-(曱氧基）-3 -聯苯基] 曱

基曱 788 1.32 曱醯胺 281 201000476

1.31 282 201000476 186 OMe 1 1 N-{[1，6-二乙基 -4-(四虱-2H-0比喃 -4-基胺基）-1Η-吼唑并 [3,4-b]吡啶-5- 基 ] 曱基}界{[3，-{[[ 762 1.24 2-(二曱胺基）乙基](曱基）胺基] 甲基}-6-(甲氧基）-3 -聯苯基] 曱基}-2,6-吡啶二曱醯胺 283 201000476

1.46 284 201000476 188

Me

N-({3，-[(4_ 乙基-1 -α底π井基) 曱基]-6-曱基 -3-聯苯基}曱基）-Ν’-{[1,6-—乙基-4-(四貞1 -2H-«比喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b] 11 比〇定 -5-基]曱基}_2,6-°比口定二曱醯胺 772 1.41 實例189 Ν-{[1,6-二乙基_4-(四氫-2Η-吡喃-4-基胺基:)_1Η-吼唑并[3,4-b]。比啶-5-基]曱基}-Ν，-[(6-甲基 -3’-{[(2S)-2-曱基_1_哌畊基；j曱基}_3_聯笨基）曱基]_2,6_ 吡啶二甲醯胺

將N-{[1，6-二乙基-4-(四氫_2H-吼喃-4-基胺基)-m-。比唑并[3,4-b]«比啶-5-基]甲基}_N，_[(3，_甲醯基_6_曱基 -3-聯苯基）曱基]-2,6-吡啶二甲醯胺(39〇毫克，〇()59奎㈣稀釋於漏0(1.5毫粉且 285 201000476 基小派4曱酸u•二甲基乙_.177亳莫耳，告和乙酸(3·55 *克’ G.G59亳莫耳)並安裝磁·子田之^ 打蘭瓶中。將所得溶液在室溫下授拌4小時。加入 mP-B(OAc)3_.59u莫耳，m毫克，则當量)和將溶液攪拌另丨2小時。過濾掉聚合物_且將Me〇H(2 〇宅升）和1滴濃HC1加至該溶液。將溶液在6(rc下加熱 12小時。經由GilS0n HPLC(酸性條件）完成純化。將產物溶解在3毫升之MeOH中並通過0 5克胺管柱（用8 毫升MeOH洗滌）而提供14.5毫克（33·〇3%)之標題化合物。LC-MS m/z 744 (Μ+Η)，1.43 分鐘（滯留時間）。實施例190-210。

使用大批（array)化學，依照如上述在N-{[1，6-二乙 15 基-4-(四氮-2H-σ比喃-4-基胺基）-1H-°比11 坐并[3,4-b]π比〇定 -5-基]甲基}-Ν’-[(6-曱基-3’-{[(2S)-2-曱基-1-哌畊基]甲基}-3_聯苯基）甲基]-2,6-吡啶二曱醯胺(實例189)的製備中之步驟，使一種適當醛與一種適當胺反應而產生列於表3中之實施例190-210。 20 286 201000476 表3.實施例190-210。實施例 R1 R2 名稱 LC-MS m/z (M+ H)+ RT (分鐘） 190 Me Γ~\ -4--Ν ΝΗ :w N-{[1,6-二乙基 -4-(四氫-2H- 口比喃 -4- 基胺基）-1Η-吼唑并 [3,4-b] °比 σ定-5-基 ] 曱 S}-N’-[(6-甲基 -3，-{[(3R)-3-曱基-1-哌畊基]曱基}-3 -聯苯基）甲基]-2,6-π比π定二曱醯胺 745 0.82 287 201000476 191 r~\ N-{[1,6-二乙基 -4-(四氫-2H- 口比喃 -4- 基胺基）-1Η-吼唑并 [3,4-b]。比 σ定-5-基 ] 曱 Me -^-N NH ：H 基卜Ν’_[(6_曱基 -3’-{[(3S)-3_ 甲基-1-哌畊基]曱基}-3-聯苯基）曱基]-2,6- °比σ定二曱醯胺 0.83 288 201000476

192 F Γ~\ N-{[1,6-二乙基 -4-(四氫-2H- 口比喃 -4- 基胺基）-1Η-吼唑并 [3,4-b] π比 π定-5-基 ] 曱 -^-N NH ;W 基}-Ν’-[(6-氟 -3’-{[(3R)-3-曱基-1-α^σ井基]曱基}-3-聯苯基）曱基]-2,6-σ比咬二曱醯胺 749 1.32 289 201000476 N-{[1，6-二乙基 -4-(四氮-2H- 口比。南-4- 基胺基）-1H- °比唑并 [3,4-b] °比 σ定 -5- 193 F ί~\ —N NH 1 W 基 ] 曱 749 基}_Ν’-[(6- 氟 -3，-{[(2S)-2- 甲基-1-哌畊基]曱基}-3-聯苯基）曱基]-2,6- °比σ定二曱醯胺 1.25 290 201000476 194 N-{[1,6-二乙基 -4-(四鼠-2H_ 0比 D南-4- 基胺基）-1Η-吼唑并 [3,4-b]吡啶-5-基 ] 甲 OMe -^•N NH ! W 基}-N’-[(6-(甲氧基）-3’-{[(3R)-3-甲基-1-哌畊基] 曱基}-3-聯苯基）曱基]-2,6-吼啶二曱醯胺 761 1.22 291 201000476 195 /~\ N-{[1，6-二乙基 -4-(四氫-2H-0比喃 -4- 基胺基）-1Η-吼唑并 [3,4-b]吡啶-5-基 ] 曱 OMe NH 基}-N’-[(6-(甲氧基）-3’-{[(3S)-3-曱基-1-哌畊基] 曱基]·_3-聯苯基）甲基]-2,6-吼啶二曱醯胺 761 1.37 292 201000476 196 /~\ N-[(6- 氯 -3’-{[(3R)-3-甲基-1-哌畊基]曱基]-3-聯苯基）甲基]-N，-{[1，6-二 Cl NH :w 乙基-4-(四氫 -2H- D比σ南-4-基胺基）-lH-D比唾并[3,4-1)]πΛσ定-5-基]曱基}-2,6-。比咬二甲醯胺 764 1.31 293 201000476 197 Ν-({6- 氯 -3’-[(lR，4S)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1]庚-2-基甲基]-3-聯苯基}曱基）-N’-{[1，6-二 Cl Η Η 乙基-4-(四鼠 -2H- π比喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-1?]°比°定-5-基]曱基比啶二甲醯胺 762 1.22 294 201000476 198 Cl Γ^\ -^-N NH ；W N-[(6- 氯 -3’-{[(2S)-2-甲基-1 -旅喷基]甲基}-3 -聯苯基）曱基]-N’-{[1，6-二乙基-4-(四氫 764 1.31 -2H- °比喃-4-基胺基）-1Η-啦唑弁[3,4-b]σ比π定-5_ 基]曱基}-2,6-口比啶二甲醯胺 295 201000476 199 N-[(6- 氯 -3，-{[(3S)-3-曱基-1-哌畊基]甲基}-3-聯苯基）曱基]-N’-{[1，6-二 Cl -^-N NH ：H 乙基-4-(四鼠 -2H- σ比喃-4-基胺基）-1Η- °比唑并[3,4-)3]σΛσ定-5-基]甲基} _2,6-σ比咬二甲醯胺 764 1.31 296 201000476 N-[(3，-{[(3S)-3-胺基-1-吡咯啶 200

F

基]曱基}-6-氟 -3-聯苯基）曱基]·Ν，-{[1,6-二乙基-4-(四氮 -2H- π比喃-4-基胺基）-1Η-吼峻并[3,4-b]吼啶-5-基]甲基}-2,6-吼啶二甲醯胺 735 1.26 297 201000476 201

Cl Η /~N r〉 N-{[6-氯-3’-(六氫-ΙΗ-1,4-二氮呼-1-基曱基)-3-聯苯基]甲基}-Ν’-{[1，6-二乙基-4-(四氣 764 1.25 -2H- 0比喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]。比啶-5-基]曱基}-2,6-吼啶二甲醯胺 298 201000476 202 ci 乂〇. N-[(3’-{[(3S)-3-胺基-1-吼咯啶基]曱基}-6-氯 -3-聯苯基）曱基]-N’-{[1,6-二乙基-4-(四氮 -2H- π比喃-4-基胺基）-1Η-σ比咬并[3,4-b]吼啶-5-基]曱基}-2,6-吼咬二甲酿胺 750 1.37 299 201000476 N-{[1，6-二乙基 -4_(四氫-2H- 口比喃 -4- 基胺基）-1Η-吼唑并 [3,4-b] °比 °定-5- 基 ] 甲

203 F

基}-N’-({6-氟 -3’-[(4-甲基六氫-ΙΗ-1,4-二氮呼-1-基）曱基]-3-聯苯基}甲基）-2,6- °比σ定二曱醯胺 763 1.22 300 201000476 204

N-{[1,6-二乙基 -4-(四氮-2H- 〇比喃 -4- 基胺基）-1Η-吼唾并 [3,4-b]。比咬-5-基 ] 曱基卜曱基 -3’-[(4-曱基六氫-ΙΗ-1,4-二氮呼-1-基）甲基]-3-聯苯基}曱基）-2,6- °比σ定二曱醯胺 759 1.25 301 201000476 N-{[1，6-二乙基 -4-(四氫-2H- σ比 σ南-4- 基胺基）-1Η-。比唑并 [3,4-b]吼 π定-5- 205

曱

Me 759 1.38 基}-Ν’-({3’-[(4-乙基-1-哌畊基）曱基]-6-曱基-3-聯苯基}曱基）-2,6- °比σ定二曱醯胺 302 201000476 206 / o N-({6-氯-3’-[(4-曱基六氫 -1H-1,4-二氮呼 -1-基）曱基]-3-聯苯基}曱基）-N，-{[1，6-二 Cl 乙基-4-(四氮 -2H- °比π南-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-2,6-吡咬二甲酿胺 778 1.32 303 201000476 207 Cl “「Λ j N-({3’-[(4-乙醯基-1-哌畊基）曱基]-6-氣-3-聯苯基 } 曱基）-N，-{[1,6-二乙基-4-(四氫 -2H- 0比喃-4-基胺基）-lH- D比°坐并[3,4-b]11 比〇定-5-基]甲基}-2,6-口比咬二甲醯胺 792 1.41 208 Cl 、r~\ 1 W ^ N-({6-氯-3，-[(4-乙基-1 -娘0井基）曱基]-3-聯苯基}· 甲基）-Ν’-{[1，6-二乙基-4-(四氮 -2H-吡喃-4-基胺基）-1Η- °比唑并[3 基]曱基}-2,6-吼咬二甲醯胺 778 1.36 304 201000476 209

唆二甲酸胺 N-[(6- 氯 -3’-{[[2-(二甲胺基）乙基](曱基) 胺基]甲基}_3-聯苯基）曱基]-N’-{[1,6-二乙基-4-(四氮 -2H- 11比喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]。比啶-5-基]甲基}-2,6-口比 766 1.27 305 201000476 210

Cl

N-{[6-氯-3，-(1· °底n定基曱基）-3-聯苯基]曱基卜N，-{[1，6-二乙基-4-(四氫 -2H- atb 喃-4-基 749 1.48 胺基）-1Η-吡唑并[3,4七]°比啶-5-基]曱基}-2,6-吼啶二甲醢胺貫例211 N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H- °比喃_4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}，’-[(3’-{[(3艮58)-3,5-二甲基-1-哌畊基]曱基}_6_氣 5 -3-聯苯基）甲基]-2,6-吼咬二甲醒胺

將N-{[1,6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基吼唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基} -N，-[(6-氟-3，-甲醯基_3、 ίο 聯笨基）甲基]-2,6-吡啶二曱醯胺(0.059毫莫耳）稀釋於 DMSO(1.5毫升）中且分配於包含(2R,6S)-2,6-二甲基派畊(0.177毫莫耳，3.〇當量）和乙酸(3.55毫克，0.059毫 306 201000476 旲耳)並安裝磁攪拌子之1打蘭瓶中。將所得溶液在室溫下攪拌4小時。加入MP-B(OAc)3H(0.591毫莫耳，138 宅克，10.0當量)和將溶液攪拌另12小時。過濾聚合物 5 =劑。經纟㈤scm HPLC(酸性條件）完成純化^^物溶解在3毫升之Me0H中並通過〇 5克胺管柱（用8毫升之Me〇H洗滌）而提供29.9亳克的標題化合物 (66.5%)。LC_MS m/z 763 (M+H)+，i 3 i 分鐘(滞留時間）。實施例212-217

10

使用大批(array)化學’依照如上用於製備⑴,6_ 二乙基-4-(四氫-2Η-σ比11 南-4-基胺基)_ΐΗ-α比α坐并[3,4-b]0比咬-5-基]曱基}-^-[(3’-{[(311，58)-3,5-二甲基_1_旅0井基] 曱基卜6-氟-3-聯苯基）曱基]-2,6-σ比。定二甲酸胺(實例211) 的步驟，使一種適當醛與一種適當胺反應而產生列於表 4中之實施例212-217。表4.實施例21^-217。 LC-MS 實施例 R1 R2 名稱 m/z (M+H )+ RT (分鐘） 307 201000476 212 F 广NH >nO N-{[1，6-二乙基 -4-(四氮-2H-0比喃 -4-基胺基)-1H-d比 0坐并[3,4-b]。比〇定 -5- 基]曱基}-N’-{[6-氟 -3’-(l-哌畊基曱基）-3 -聯苯基]曱基}-2,6-吡啶二曱酿胺 735 1.26 213 Cl N-{[6-氯-3’-(l-哌 σ井基曱基)-3-聯苯基 ] 曱基}-Ν’-{[1,6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-。比唑并 [3,4-b]B 比α定-5-基] 曱基}-2,6-吡啶二曱醯胺 751 1.28 308 201000476 214 Cl 'A —N NH N-[(6- 氯 -3，-{[(3R,5S)-3,5-二甲基-1-哌畊基] 曱基}-3-聯苯基）曱基]-N’-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-0比.α南-4-基胺基）-1Η-。比唑并曱基}-2,6-吡啶二甲醯胺 778 1.35 215 Cl .\_y N-({6-氯-3’-[(4-曱基-1-娘畊基）曱基]-3-聯苯基}甲基)-N’-{[1,6-二乙基-4-(四氫-2H-0比喃-4-基胺基)-1Η_ °比嗤并[3,4-b] °比啶-5-基]甲基}-2,6-吡啶二甲醯胺 764 1.38 309 201000476 216 Me N-{[1,6-二乙基 -4-(四氫-2Η-σ比喃 -4-基胺基)-1Η-吼 σ坐并[3,4-b] σ比咬 -5- 基]曱基}以’-[(3’-{[[2-( 二曱胺基）乙基](甲基）胺基]曱基}-6-曱基-3-聯苯基）甲基]-2,6-吼咬二甲醯胺 749 1.30 217 Me Ν-{[1,6-二乙基 -4-(四氫-211-°比喃 -4-基胺基）-1 Η-σ比 °坐并[3,4-b] υ比咬 -5- 基]曱基}-Ν’-{[6-甲基哌啶基曱基）-3 -聯苯基]甲基}-2,6-吡啶二曱醯胺 729 1.50 310 201000476 全部出版品，包括但不限於此專利說明書中所引用的專利及專利申請案，以引方式合併於本文中，如同各獨立的出版品是明確地且獨立地指出而以完整說明引方式合併於本文中。 5 上列說明完全揭示本發明包括其較佳具體實例，本文中明確揭示的具體實例之修正及改良在下列申請專利範圍内。無須進一步費心，咸信熟諳此藝者使用上述說明可利用本發明至其最完整的程度。因此，本文中的實施例僅是用於說明且不能以任何方式限制本發明之 10 範圍。本發明之其中主張獨特性質或優點的具體實例係定義如下。【圖式簡單說明】無 15 【主要元件符號說明】無 311

Claims

201000476 七、申請專利範圍·· 1. 一種下式之化合物，

其中 5 LINK 為 ((CReRe)s3-(CRf=CRf)vl-(CRgRg))s4-X3-((CReRe)t2-( CRf=CRf)v2-(CRgRg))t3 ； Xi為氧或N(R4a); X3為視需要經取代之雜芳基環； 10 為氮、曱基或乙基； R5a為氫、曱基或乙基； z係選自由C(O)、S(0)q、C(0)NH、及C(0)0所組成之群組； Z1 係選自由 C(O)、S(0)q、HNC(O)、及 OC(O)所組成 15 之群組； η為具有1、2或3之值的整數； m為0或具有1或2之值的整數； q為〇或具有1或2之值的整數； v為具有1至5之值的整數； 2〇 vl為0或1至5之整數； v2為0或1至5之整數； S3為0或整數1至5 ; s4為0或1至5之整數； 312 201000476 t2為0或1至5之整數； t3為0或1至5之整數； Re、 Rf、和Rg在每次出現時係基；獨立選自氫或Ci_4烷 RrV=由Cl_3烧基、-CH2-Cl_2氣烧基、及 -CH2CH2OH所組成之群組； R係遠自由氫原子、Cl_4燒基、CU氟烧基、環丙基、環丁基、及(環丙基）曱基-所組成之群組； R、3係選自由視需要經取代之C4-7環燒基、視需要經取代之單不飽和-C5-7裱烯基、視需要經取代之亞式 (aa)、（bb)或(CC)之雜環基，和亞式(dd)、和（ee)之雙環基所組成之群組；

(aa) (bb) (cc)

nl為具有1或2之值的整數； η2為具有1或2之值的整數； Υ 為 Ο、S、S〇2 或 NRl〇a ; Rl〇a為氫原子（Η)、曱基、c(〇)NH2、c(0)-甲基或 C(0)-Ci氟烷基； Y、Y和Y獨立地為CH；2或氧，其限制條件為不超過一個Y1、Y2和Y3為氧；及其中當R3為C‘7環烷基時，其在環碳上視需要經一或二個獨立地選自側氧(=〇) ; 〇H ;曱氧基；Cl氟烧氧基；烷基；C!氟烷基；-CH2〇H;-CH(Me)OH; 313 20 201000476 -CH2CH2OH ; -CH2NH2 ; -C(0)0H ; -C(0)NHR24，，其中R24為H或曱基；-C(O)曱基；氟；羥亞胺基 (=N-OH);或(Ci_2烷氧基)亞胺基(=N-OR26，其中R26 為C1-2烷基)之取代基取代； 5 及其中任何0Η、曱氧基、氟烷氧基或NH2取代基不鍵結至該鍵結至式（I)之_ΝΗ_基的Κ3環碳；和c‘7環烷基之環碳上的任何OH、曱氧基、氟烷氧基 -CH2〇H-CH(Me)〇H、-CH2CH2OH、-CH2NH2 或 -C(0)0H取代基係在R3環丁基環之3_位置；或在R3 10 環戊基環之3-或4_位置；或在R3環己基環之3-、4-或 5-位置；或在R3環庚基環之3_、4_、5_或6_位置；及如果C4-7環烷基在環碳上經_C(;0)NHR24 4_C(〇)甲基取代基取代，則其係在R3環丁基環之3_位置；或在 R3 ί哀戊基裱之3-或4-位置；或在R3環己基環之4_位 15 置，或在R3環庚基環之3-、4-、5-或6-位置（其中，就此而言，R3環烷基環之卜位置被認是至式（I)中-NH-之連接點，也就是連接至式(I)中之-NH-的環原子” 及其中’當R3為視需要經取代之亞式(aa)、⑽)或㈣，雜環基時’則R3為在環碳上視需要經—個或二個侧 2〇 t(=C))取代基取代之亞式(aa)、⑽)或(ee)之雜環基；及其中，當R3為視需要經取代之單_不飽和_ 基時’則環稀基在環碳上視需要經—個為氟或甲基^取代基取代，和鍵結至式(1)之_贿_糾r3 烯基雙鍵中； a >/ 〃 I 25 ^]和如係獨立地選自由視需要經取代之苯基和視需要經取代之單環雜芳基所組成之群組；％ 314 201000476 R6 為 NR7R8，或為亞式(ff)、（gg)、（hh)、（ii)、〇j)、（kk) (11)、（mm)或(nn)之雜環基： Ra,Rb Ra. ^Rb V N \JS N-R 9

Rb, (ϋ) R3. Ra Ra RbRb ⑼

(kk) Rb (hh) 和 Ra RaRb^bi

R6為視需要經取代之包含一或二個氮的C5-C7員環或對應包含一或二個氮的雙環； R9係選自由氫、視需要經取代之Cl-6烧基、視需要經 ίο 取代之芳基、視需要經取代之芳基Ci-2烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基C卜2烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環C1 -2烧基、及C(0)Ci-2烧基所組成之群組； R9a係選自由氫、視需要經取代之Cl-6烷基、視需要 315 201000476 經取代之芳基、視需要經取代之芳基Μ燒基要經取代之㈣基、視需要經取代之雜芳基二基、視需要經取代之雜環、视需要經取代之雜學心烷基、及C(〇)Ci-2烷基所組成之群組. 、1 2 10 15 20 Rd在每次出現_獨立選自心、祕、視需要經取代之C1-6絲、胺基、視需要經取代之芳基、視經取代之芳基Ci-2絲、視需要經取代之雜環、^ 要經取代之雜環Cl_2烧基、視f要經取代之雜芳某而視需要經取代之雜芳基Cl-2烷基、=〇、c(〇)Ci_2/^、 0C(0)Rn、及 C(〇)N(R10)2 所組成之群組； '土心5和R】6在每次出現時係獨立選自氫或Cl_4烷基； Rn在每次出現時係獨立選自由視需要經取代之烷基、視需要經取代之C3-7環烷基、視需要經取代之環烷基Cl_4烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Ci-4烷基、雜環、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Ci-4烷基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基Cl_4烷基所組成之群組； Ra在母次出現時係獨立選自由氫、視需要經取代之 Cl-4烷基、視需要經取代之CM環烷基、視需要經取代之C3_7環烷基-Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、NRi5R]6Ci_4 烷基、S(0)qCi_4 烧基、=〇、_CH(〇)、C(0)2Ci_4 烷基、 C(0)N(Rl〇)2、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Cl-4烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Cl-4炫基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜务基C1 -4烧基所組成之群組； Ral在每次出現時係獨立選自由氫、函素、視需要經取 316 25 201000476 代之Cl-4烷基、視需要經取代之c3 7環烷基、視需要經取代之（：3_7環烧基Ci_4烷基、Ci_4烷氧基、NR15R16、 NR15Ri6Cm 烷基、S(0)qCi_4 燒基、羥基、=〇、_CH(0)、 C(0)2Cl-4 烧基、0C(0)R17、C(〇)N(Rl〇)2、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Cl_4烧基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Cl_4烷基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基Cl_4烷基所組成之群組； 10 15 20 Rb在每次出現時係獨立選自由氫、視需要經取代之 C1-4烧基、視f要經取代之環絲、視需要經取代之Cn環烷基Cl-4烷基、Cl_4烷氧基、NR^Ri6Cl_4 烷基、S(〇)qCi_4 烷基、=〇、_CH(〇)、c(〇)2Ci_4 烷基、 ^C〇)N(RiG)2、視需要峰代之芳基、視需要經取代之方基=1_4垸基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之4¼ Ci_4絲、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜絲Cl_4絲所組成之群組；版在每次出現時係獨立選自由氫、較、視需要經取代之⑴燒基、視需要經取代之CM環烧基、視需要經取代之環錄伐基、Cl_4綠基、NRl5Rl6、 nRi5r16Ci_4 烷基、s(0)qCU4 烷基、經基、♦ _ch(〇)、 C⑼燒基、OC(0)Rl7、c(〇)N(R⑼2、視需要經取 ^ 視需要經取代之芳基Cl·4縣、視需要經視需要經取代之雜環以烧基、視需要 #之雜方基、及視需要經取代之雜絲C1-4烧基所組成之群組； Rc在每^_侧立選自1UC1_4烧基； 317 25 201000476 R10在每次出現時係獨立選自氫或Cl-4烷基； Rl3a係選自氫或C卜2烷基； R13係獨立地選自由氫、Ci-2烷基、-CH20H、 -CH(CH3)〇H、-CH2CH2OH、OH、及=0 組成之群組. 5 乂為(匚(尺13))15或(^^)5142_(〇1而)52; X2 為 NRi3a、〇、S(0)m 或 C(O); s為0或為具有1或2之值的整數； si為0或具有1至2之值的整數； s2為0或具有1至2之值的整數，其限制條件為當R6 10 為亞式(ff)、（i〇、（jj)和（11)之雜環基、及X2為NRl3a、〇或S(0)m和m為0或1時，則S2為1或2或X為 (CH(Ri3))p ； ‘、、 P為具有1或2之值的整數； t為具有1至4之值的整數； 15 tl為0或具有1至4之值的整數； R11和R12係獨立地選自氫或Ci_4烷基； R4和R5係各自獨立地選自由氫、視需要經取代之4 烷基、視需要經取代之C3-C7環烷基、視需要經取代之 C3-C7環烷基Ci_4烧基、視需要經取代之雜環、視需 20 要經取代之雜環C1-4烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基烷基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基Ci_4 烷基所組成之群組； R7係選自氫或視需要經取代之Cl_4烧基； 25 R8 為（CRdlRdl)t-NRiiRl2 或(CRdlRdl)tl -R14 ; Rdl在母次出現時係獨立選自由氫、視需要經取代之 338 201000476 Ci-4烧基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜環所組成之群組；及 R14係選自由Cl-4烷基、C3-C6環烷基、視需要經取代之雜環、及視需要經取代之雜芳基部分所組成之群組； 5 或其醫藥上可接受的鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R6為 NR7R8,和 R8 為（CRdRd)t-NRllRl2 或(CRdRd)ti -Rh。 10 3.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R14 為乙基、環丙基、環戊基、環己基、視需要經取代之哌 α定基、視需要經取代之側氧六氫-1H-氮呼、視需要經取代之3’-[(1-氮雜雙環-[2.2.2]辛-3-基、視需要經取代之吡啶基或視需要經取代之嘧啶基。 15 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R6為亞式(ff)、（gg)、（hh)、（ii)、（jj)、（kk)、（11)、（mm)或(ηη) 之雜環基。 20 5.根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R6為視需要經取代之包含一或二個氮的C5-C7員環或包含一或二個氮的對應雙環。 6.根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R6為 25 亞式 319 201000476 Ra Ra RbDU 、一 VT s為1或2， RaRaRbRb之雜環基，及Ra為氫 Rb為鼠或曱基和R9為氮或曱基。為亞式根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R6 Ra1 I di

Ra,Rb Rai RafbRb 之雜環基；Ral為氫，s為1，Rb為氫，及R9a為氫或曱基。 8·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R6 為亞式

之雜環基；Ra為氫 Rc為氫，及R9為氫或甲基。 s為1 ’ Rb為氣 9.根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R1為Ci_3烷基。 10.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中Rl 320 15 201000476 為乙基。 11. 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，复中r2為Ci_4燒基。〃 12. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中為乙基。 13. 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，复中R3為視需要經取代之亞式(aa)、_或(cc)之雜^ 或亞式(dd)或(ee)之雙環基。 & 土 14. 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R3為嗎福啉基。〃 15. 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物’其中Arl和Ar2獨立地為視需要經取代之苯基。 16. 根據申凊專利範圍第丨5項之化合物，其中Ar2 為苯基和Arl為苯基或經鹵素、烷基、烷氧基或氰基取代之苯基。 17. 根據述申凊專利範圍中任一項之化合物，其中Z和Z1皆為C(O)。 18. 根據泊述申睛專利範圍中任一項之化合物，其 321 201000476 中&為選自由吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩基、吡咯、丨,4_ 二噁英並(di〇Xino)[2,3_c：)lI比咯、及苯并咪唑所組成之群組的視需要經取代之雜芳基。 5 、Η.根據申請專利範圍第18項之化合物，其中χ3 為視而要經取代之2_吡啶基、3_吡啶基或4_吡啶基。、、20.根據申請專利範圍第18項之化合物，其中χ3 ίο 為視j要經取代之呋喃、噻吩基、嘧啶、吡咯環、ι，4- 一噁英並[2,3-c]吡咯或苯并咪唑。 21.根據申請專利範圍第18至20項之化合物，其 ^ Vl、s4、t2、V2和t3全部為零。 15 5·根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其 Τ Χι 為 N(R4a)。為氣Ϊ.甲=申請專利範圍第22項之化合物’其中⑽ 中二根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其 25·板據申請專利範圍第1項之化合物，其為： 322 201000476 N-{[1，6-二乙基-4_(四氫-2H-吡喃_4-基胺基)-1Η-吡哇并[3,4-b]«比啶_5-基]曱基}-N，-[(6-氟-3，-{[(3S)-3-甲基 -1·哌畊基]曱基}-3-聯苯基）曱基]-2,6-吡啶二曱醯胺； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-η比喃-4-基胺基）-1Η-口比唾并[3,4-bp比啶_5_基]曱基}_n，-[(6-氟-3，-{[(3S)-3-曱基 -1-派畊基]甲基}_3_聯苯基）曱基]-2,6-吡啶二曱醯胺； N-{[1，6-一乙基-4-(四氮-2H-。比喃-4-基胺基）-1Η-π比唾并[3,4-b]n比啶_5_基]曱基卜比_[(6_氟_3，_{[(35；)_3_甲基 -卜辰畊基]曱基卜3_聯苯基）曱基]_3,4_雙（曱氧基)_2,5_呋喃二甲醯胺； N-{[1，6-一乙基-4-(四氮-2H-Dth<喃-4-基胺基）-1Η-σ比嗤并[3,4_bh比啶-5-基]曱基}-Ν，-[(6-氟-3，-{[(3S)-3-曱基小旅畊基]曱基卜3-聯苯基）曱基]-2,3-二氫-6H-[1，4]二噁英並[2,3-c]吡咯_5,7-二曱醯胺； N-{[1，6-二乙基_4_(四氫-2H-«比喃_4_基胺基）-1Η-口比唾并[3,4七]°比啶-5-基]曱基}-N，-[(6-氟-3’-{[(3S)-3-曱基 _1-旅_基]甲基}_3·聯苯基）曱基]_2,5_噻吩二曱醯胺； N-{[1，6-二乙基_4-(四氫-2H_吡喃-4-基胺基）-1Η·-比唾并[3,4-bl·比啶-5-基]曱基}-Ν，-[(6-氟-3，-{[(3S)_3-曱基井基]曱基}_3_聯苯基）曱基]-3,5-吡啶二曱醯胺； Ν {[ 1,6-—乙基-4-(四鼠°南-4-基胺基）-1Η-0比 °坐并[3,4七]0比啶_5-基]甲基}-N，-[(6-氟-3，-{[(3S)-3-曱基小〇底〇井基]曱基}-3-聯苯基）曱基]-3,5-吡啶二曱醯胺； >H[1，6-二乙基_4_(四氫-2H-。比喃-4·基胺基）-1Η·η比 α坐并[3,4七]°比啶-5-基]曱基}-Ν，-{[3，-(4-哌啶基曱基)-3-耳汁本基]曱基}_2,6-n比α定二曱醯胺； 323 201000476 N-{[1，6-一乙基-4-(四氫-211-0比°南-4-基胺基)-1Η-πΛ 。坐并[3,4-b]°比啶-5_基]曱基}·Ν，-{[6-氟-3，-(4-哌啶基曱基)_3_聯苯基]曱基}-2,6-0比0定二曱酿胺； Ν-{[6-氣-3’-(4-哌啶基甲基）_3_聯苯基]甲基}-N -{[1，6-一乙基-4-(四氫-二^^比喃_4_基胺基)·ΐΗ-σ比唾并[3,4_b]吡啶_5_基]曱基}_2,6_吡啶二甲醯胺； N-{[1，6-一乙基-4-(四氫-4-基胺基）-1Η-0比 0垒并[3,4-b]n比咬-5-基]曱基}·Ν’-{[6-曱基-3’-(4-〇辰咬基甲基)-3-聯苯基]甲基卜2,6-°比《定二甲醯胺； >^-({3’-[(18,48)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基曱基]-6-曱基-3-聯苯基}甲基）_N，_{[1,6_二乙基_4_(四氫 -2H- °比喃-4-基胺基）_1Η- η比。坐并[3,4-b]。比咬-5 -基]甲基}-2,6-°比咬二曱醯胺； N-{[1，6-一乙基-4-(四氫-2Η_σ比喃-4-基胺基）-1H-b比 0坐并[3,4七]°比咬-5-基]曱基}-Ν’-[(6-曱基-3，-{[(3S)·3-曱基-1-派σ井基]甲基卜3-聯苯基）曱基]_2,6_α比咬二曱酿胺； Ν-{[1，6-一乙基-4-(四氫-211-〇比喃-4-基胺基）-1Η~〇比 °坐并[3,4-b]吼咬-5-基]甲基卜ν’-[(6-(甲氧基）-3’-{[(3S)-3-曱基-1-哌畊基]曱基}_3_聯苯基）甲基]-2,6-°比咬二曱酿胺； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4·基胺基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡咬-5-基]曱基卜Ν’-{[3，-(1-哌畊基甲基)_3_ 聯苯基]甲基}-2,6-σ比《定二甲醢胺； Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氫_211-«比喃-4-基胺基）-1Η-π比唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}_N，_[(3，_{[(3R>>3_甲基·^哌 σ井基]曱基}-3-聯苯基）曱基]_2,6-σ比咬二甲酿胺； 324 201000476 &({3’-[(18,48)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基曱基]聯苯基}甲基)-N，-{[l,6-二乙基-4-(四氫-2H-吼喃 -4-基胺基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-2,6-吡啶二甲醯胺； Ν-{[1，6·二乙基_4_(四氫-2H-吡喃_4_基胺基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-N，-[(3，-{[(3R，5S)-3,5-:T 基-1-派σ井基]曱基卜聯苯基）甲基]比。定二曱醯胺； Ν-{[1，6-二乙基_4-(四氫-2Η-吡喃-4-基胺基)-1Η-吡唾并[3,4-b]n比啶_5_基]甲基}_N，_[(3，_{[(3S)_3_甲基小哌 π井基]甲基}-3_聯苯基）甲基]_2,6_〇比„定二曱酸胺； Ν - {[ 1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-η比喃-4-基胺基）-1Η-0比唾并[3,4-b]口比啶-5-基]甲基卜Ν4-[(6-氟-3，-{[(3S)-3-曱基-1-派畊基]甲基}-3-聯苯基）甲基]_2,4_吡啶二曱醯胺； N-({6-氯·3’-[(4-曱基-1-哌畊基）曱基]_3·聯苯基）甲基）-Ν’-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-吡喃-4-基胺基)-lH-吡 σ坐并[3,4-b]0比咬_5_基]甲基}_2χπ定二甲酿胺； Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氫-213-吡喃-4-基胺基)_1Η-吡唑并[3,4-b]吼啶-5-基]曱基卜Ν，_({3，-[(4_曱基哌畊基）曱基]-3-聯苯基}甲基)-2,6-。比咬二曱醯胺； 1^4-{[1，6-二乙基-4-(四氫_21^-吡喃-4-基胺基）_1^ 吼唾并[3,4-13]。比0定-5-基]甲基}_ν2-[(6-氟-3，-{[(3S)-3-甲基-1-哌畊基]曱基}-3-聯苯基）曱基]·2,4-吡啶二曱醯胺； 1^-{[1，6-二乙基-4-(四氫_21^吡喃-4-基胺基)_1&比 α坐并[3,4-b]c比咬-5-基]甲基}-Ν’-({6_氟-3’·[(1-曱基_4_π底 π定基）曱基]-3-聯苯基}曱基)_2,6-°比咬二甲酿胺； Ν-({6-氯-3’-[(1-曱基-4-哌啶基）甲基]_3_聯苯基}曱 325 201000476 基）-N’-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-°比喃-4-基胺基)-1Η-0比 °坐并[3,4_1)]0比咬-5-基]曱基}-2,6-11比咬二曱酿胺； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-1Η-吡唾并[3,4-b]0比咬-5-基]曱基}-N’_({6-甲基-3，-[(l-曱基-4-5 派11 定基）曱基l·3-聯苯基}甲基)-2,6-n比咬二甲酸胺； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-η比唾并[3,4-b]°比咬-5-基]曱基}-N’-({6-(曱氧基)-3，-[(1-甲基-4-旅咬基）曱基]-3-聯苯基}曱基)_2,6-°比咬二曱醯胺； 1({3’-[(18,48)_2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲 1〇基]-6-曱基-3-聯苯基}甲基）-Ν，-{[1，6-二乙基-4-(四氫 -2H-吡喃-4-基胺基）-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}-2,6-吡啶二曱醯胺鹽酸鹽； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-1Η-吡唾并[3,4_b]吼啶-5-基]甲基}-N，-[(6-(甲氧 15 基）-3’-{[(3S)-3-曱基-1—哌畊基]甲基}_3-聯苯基）曱基]-2,6-°比咬二曱醯胺； N-{[1,6-二乙基-4-(四氫-2H-吼喃-4-基胺基)-1Η-口比唑并[3,4-b]。比啶-5-基]甲基}-N’-{[3’-(4-哌啶基曱基）-3-聯苯基]曱基}-3,5-吼咬二甲酸胺； 2〇 N_{[1,6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]。比啶_5·基]曱基}-Ν，-({3，-[(1-曱基-4-哌啶基）甲基]-3-聯苯基}甲基)-2,6-°比咬二甲醯胺； N-{[1,6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-1Η-口比唑并[3,4-b]«比啶-5-基]曱基}-N，-{[2-(3-{[(3S)-3-甲基-1-25 哌畊基]曱基}苯基）-4-吡啶基]曱基}-2,6-°比啶二曱醯胺； 326 201000476 N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-211-°比喃-4-基胺基）-1Η-πΛ 唑并[3,4-b]σ比啶-5-基]甲基卜Ν，-({3，_[(4_曱基六氫 -1Η-1，4-二氮呼-1-基）曱基]-3-聯苯基}甲基)_2,6_。比唆二甲醯胺； 5 Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-d比喃-4-基胺基)-1Η·β比唑并[3,4-b]口比啶_5_基]曱基}-Ν，-({2-〇(4-哌啶基曱基) 苯基]_4-α比t»定基}曱基）-2,6-。比咬二曱酿胺； 1({3’_[(13,48)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-氟-3-聯笨基}甲基)-N’-{[l，6-二乙基-4-(四氫-2H-lO °比。南-4-基胺基）-lH-nite坐并[3,4-b]Dit^-5-基]曱基}-2,6_ 吡啶二甲醯胺； 1^-{[3’-[(111，411)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-(曱氧基)-3-聯苯基]曱基}-Ν，-{[1,6-二乙基-4-(四氫-2Η-σ比喃-4-基胺基）-1Η-σ比唾并定-5-基]曱 15 基}-2,6-吡啶二甲醯胺； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吼喃-4-基胺基）-lH-n比唑并[3,4-b]吼啶-5-基]甲基}_ν，-[(6-(曱氧基）-3’-{[(2S)-2-甲基-1-哌π井基]甲基}_3_聯苯基）甲基]-2,6-吡啶二甲醯胺； 20 1^-({3’-[(1艮41^)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基曱基]-6-甲基-3-聯苯基}甲基）_N，-{[1,6-二乙基-4-(四氫 -2H- °比喃-4-基胺基）-iH-吼。坐并[3,4-b]π比咬-5 -基]甲 *}-2,6-σΛ咬二甲醯胺； Ν-{[1，6-一乙基-4-(四氫_2Η_°比喃-4-基胺基）-1Η-0比 ί5 唑并[3,4-b]°比啶基]甲基}-Ν，-{[6-(曱氧基)-3，-(1-哌畊基甲基)-3-聯苯基]甲基}_2,6_„比啶二甲醯胺； 327 201000476 N-{[1,6-一乙基-4-(四氫-2H-0比喃-4-基胺基）-1H-〇比唾并[3,4-b]吡啶_5_基]甲基卜Ν，_{[6_曱基_3，_(1_哌畊基甲基)-3-聯苯基]甲基}_2,6-0比。定二曱醯胺； N-{[1,6-一乙基-4-(四氫-2Η-σΛ喃-4-基胺基比唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-N，-{[3，-{[(3R,5S)-3,5-二甲基-1-哌畊基]甲基}_6·(甲氧基)_3·聯苯基]甲基}_2,6-。比啶二甲醯胺； Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η_η比喃_4_基胺基）_ΐΗ-口比唾并[3,4-b]吡啶基]曱基卜N，_[(3，_{[(3R，5S)_3,5^t 基-1-哌畊基]曱基}-6-甲基-3-聯苯基）曱基]-2,6-0比啶二甲醯胺； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-n比喃_4_基胺基）-1Η-0比唾并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-N，-({6-氟-3，-[(4-甲基-1-哌 σ井基）曱基]-3-聯苯基}甲基)-2,6-。比咬二甲醯胺； Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氫-211-。比喃_4_基胺基ΗΗ』比唑并[3,4-b]«比啶-5-基]甲基}-Ν，-({6-(甲氧基）_3，_[(4_甲基-1-哌畊基）曱基]-3-聯苯基}曱基)_2,6_吡啶二甲醯胺； Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-。比喃-4-基胺基）-1Η-口比唾并[3,4_b]吡啶_5_基]甲基}-Ν，-({6-曱基-3，_[(4-曱基-1- 口辰口井基）曱基]_3_聯苯基}甲基)_2,6』比0定二曱酸胺； Ν-({3’-[(4-乙醯基-1-哌畊基）子基]_6_氟_3_聯苯基} 甲基)-Ν’-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-η比喃基胺基)_1Η-0比唑并[3,4-b]。比啶_5·基]f基}_2,6_吡啶二甲醯胺； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-211-°比喃-4-基胺基）-1Η-σ比唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基卜Ν，·({3，-[(4-乙基哌畊基）甲基]-6-氟-3-聯苯基}曱基)-2,6-°比。定二甲酿胺； 328 201000476 N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]«比啶-5-基]甲基}-N，-[(3，-{[[2-(二甲胺基）乙基](甲基）胺基]曱基}-6-氟-3-聯苯基）曱基]-2,6-。比啶二甲醯胺； 5 Ν-{Π，6-二乙基_4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-111_吡唑并[3,4_b]吡啶_5_基]曱基}_N，-{[6-氟-3，-(1·哌啶基甲基)-3-聯苯基]甲基}_2,6-吼啶二甲醯胺； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唾并[3,4-b]吼啶-5-基]曱基}-N，-{[3，-[(4-曱基六氫 1〇二氮呼-1·基）曱基]-6-(甲氧基）-3-聯苯基]曱基}-2,6-吡啶二曱醯胺； N-{[3’-[(4_乙醯基-1_哌畊基）甲基]各（甲氧基)_3_聯笨基]曱基}-Ν’-{[1，6-二乙基_4_(四氫_犯·。比喃_4_基胺基）-1Η-"比唑并[3,4-b]吡啶基]甲基卜2,6_吡啶二甲醯 15 胺； Ν·{[1，6-二乙基-4-(四氫-2^1-吡喃-4-基胺基）-lH-吡唑并[3,4_bh比啶_5·基]甲基卜N，气各乙基哌畊基）曱基]-6-(曱氧基)-3_聯苯基]曱基}_2,6_吡啶二甲醯胺； N-{[1，6-二乙基_4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-lH-吡 20 唑并[3,4_b]吡啶-5-基]甲基}-Ν，-{[3，_{[[2-(二曱胺基）乙基](曱基）胺基]曱基}-6-(曱氧基)_3_聯苯基]曱基卜2,6-吡啶二甲醯胺；队{[1，6-二乙基_4-(四氫-211-°比喃-4-基胺基）-11^-。比唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}-Ν，-{[6-(甲氧基)_3，-(1_哌啶 '5 基甲基)-3_聯苯基]甲基}-2,6-吡啶二曱醯胺； Ν-({3’-[(4-乙醯基_ι·哌啡基）曱基]_6_曱基_3_聯苯 329 201000476 基}曱基）-Ν’-{[1,6-二乙基_4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基：MH-吼唾并[3,4-]^比啶_5_基]曱基卜2,6_吡啶二曱醯胺； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃_4_基胺基)_m< 5 唾并[3,4_b]°比σ定_5·基]曱基}-N’-[(6_ 曱基_3，-{[(2S)-2-甲基-1-派4基]曱基}-3-聯苯基）甲基]_2,6_吡啶二甲醯胺； N-{[1，6-二乙基冬（四氫_211-'1比喃-4-基胺基比唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}-N，-[(6-甲基-3，-{[(3R)-3-甲基-1-旅4基]曱基}-3-聯苯基）曱基]_2,6_吡啶二曱醯胺； N-{[1，6-一乙基-4-(四氫-2Η-πΛ〇南-4-基胺基）-1Η-口比唑并[3,4-b]口比啶_5_基]曱基卜n，-[(6-甲基_3，-{[(3S)-3-甲基-1-旅畊基]曱基}_3_聯苯基）曱基]_2,6_吡啶二曱醯胺； N-{[1，6-二乙基_4-(四氫-2H-。比喃-4-基胺基）-1Η-口比唾并[3,4-b]。比啶-5-基]曱基}-N，-[(6-氟-3，-{[(3R)-3-甲基 1底0井基]甲基}_3_聯苯基）甲基]_2,6-«比π定二甲醯胺； N-{[1，6-二乙基_4_(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唾并[3,4-b]a比啶基]曱基}-N，-[(6-氟-3，-{[(2S)-2-甲基辰畊基]甲基卜3_聯苯基）曱基]_2,6_D比啶二曱醯胺； N-{[1，6-二乙基_4-(四氫-211-。比喃-4-基胺基)-1Η-σ比 2〇 °坐并[3,4-b]吼啶-5-基]曱基卜ν，-[(6-(曱氧基）-3’-{[(3R)-3-曱基-1-哌畊基]甲基卜3_聯苯基）甲基]-2,6-吡啶二曱醯胺； N_{[1，6-二乙基_4·(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-口比 °坐并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基卜n，-[(6-(曱氧 25 基>3’-·ί[(3δ)·3-甲基-1-哌畊基]曱基}_3·聯苯基）甲基]-2,6-吡啶二甲醯胺； 330 201000476 N_[(6-氣-3’-{[(3R)-3-甲基-1-哌畊基]甲基卜3_聯苯基）曱基]->1’-{[1,6_二乙基-4-(四氫-211-°比喃-4-基胺基)-1Η-α比唑并[3,4-b]吡咬-5-基]甲基}·2,6-°比啶二甲醯胺； 5 N-G6_ 氣-3’_[(1]^，48)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-3-聯苯基}甲基)_n，-{[1，6-二乙基_4-(四氫-2H-吡 σ南-4-基胺基)_ιη-π比。坐并[3,4-b]D比咬-5-基]曱基}-2,6-0比啶二甲醯胺； N-[(6-氯-3’-{[(2S)_2-曱基-1_旅啡基]甲基卜3-聯苯 10 基）甲基]-Ν’_{Π,6-二乙基-4-(四氫-2H-。比喃-4-基胺基）-1Η-吼唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}_2,6_吡啶二甲醯胺； N_[(6_氯_3’_{[(3S)-3-曱基-1-哌畊基]曱基}_3_聯苯基）甲基]~^’-{[1,6-二乙基-4-(四氫-211-吼喃-4-基胺 15 基）_ 1 Η·°比唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}_2,6-吡啶二曱醯胺； N_[(3’-{[(3S)-3-胺基-1_。比咯啶基]甲基}_6_氟_3_聯苯基）甲基]-N’-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-1Η-η比唑并[3,4_b]吡啶_5_基]曱基}_2,6_吡啶二曱醯 20 胺； N-{[6-氣-3’-(六氫-1H-1,4-二氮呼-1-基甲基）-3-聯苯基]曱基}-Ν，-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-n比喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}_2,6_吡啶二曱醯胺； 25 N_[(3’-{[(3S)_3-胺基-1-吡咯啶基]曱基}_6_氯-3-聯苯基）曱基]-N’-{[1,6_二乙基冬（四氫-2H-吡喃-4-基胺 331 201000476 基）-1Η-α比唑并[3,4-b]。比啶-5-基]曱基}-2,6-吼啶二曱醯胺； N-{[1，6-二乙基_4-(四氫_2H-。比喃-4-基胺基)-1Η-吡唾并[3,4-b]吡啶_5_基]曱基曱基六氫 5 -11^1，4-二氮呼小基）曱基]-3-聯苯基}曱基)-2,6·-比啶二甲醮胺； Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-吡喃-4-基胺基)-1Η-吡唾并[3,4_b]吡啶_5_基]曱基曱基甲基六虱-1Η-1，4-一氮呼-1-基）曱基]_3·聯苯基}曱基)_2,6_〇比0定 10 二曱醯胺； >1-{[1，6-二乙基_4-(四氫-211-吡喃-4-基胺基)-111-吡唑并[3,4-b]吼啶-5-基]曱基}_ν，_({3，_[(4_乙基]-哌畊基）曱基]_6_曱基！聯苯基}甲基)_2,6_吡啶二甲醯胺； Ν-({6-氣-3’·[(4-曱基六氫-1Η-1,4-二氣呼"-1-基）曱 15 基]_3_聯苯基}曱基)-N，-{[l，6-二乙基_4-(四氫-2H-«比喃 _4_基胺基)-1Η-吡唑并[Kb]吼啶_5_基]曱基卜2,6_吡啶二曱醯胺； N-({3’-[(4-乙醯基_1_哌畊基）曱基]_6_氣_3_聯苯基} 曱基)-N -{[1,6-一乙基-4-(四氫-之^^吼喃-4·基胺基)_1H_ 比。坐并[3,4_b]。比咬冬基]曱基}_2,6_^π定二曱酿胺； Ν-({3’-[(4-乙醯基_1_哌畊基）曱基]_6_氯_3_聯笨基} 甲基)-Ν _{[1，6_二乙基_4-(四氫-2Η-。比喃-4·基胺基)_ιη_ 。比°坐并[3,4-b；hb^-5-基]曱基}-2,6-°比咬二曱酿胺； N-({6-氣-3’-[(4-乙基-1-哌畊基;)曱基卜3_聯苯基}曱基)-N，-{[1，6-二乙基-4-(四氫如-吡喃-4-基胺基)_出_。比 °坐并[3,4-1)]0比0定-5-基]曱基}_2,6-σ比咬二曱醯胺； 332 201000476 N-[(6-氣-3’-{[[2-(二甲胺基）乙基κ曱基）胺基]曱基}-3-聯苯基）甲基]_Ν，_{[1，6_二乙基_4_(四氫_2Η_π比喃 -4-基胺基)-1Η-吼唑并[3,4_b]吡啶_5_基]曱基}_2,6_吡啶二甲醯胺； N-{[6-氯-3’-(l-哌啶基曱基）-3_聯苯基]甲基}->1’-{[1，6-二乙基_4-(四氫-2化吼喃-4-基胺基)_1仏吡唾并[3,4_b]0比咬_5_基]甲基}_2,6_吼咬二甲酿胺； N-{[1，6-二乙基_4_(四氳_211-。比喃-4-基胺基)_ih-吡唑并[3,4_b]吡啶-5-基]曱基}_n，-[(3，-{[(3R，5S)-3,5_二曱基-1_哌畊基]曱基}·6-氟-3-聯苯基）曱基]_2,6-吡啶二甲醯胺； Ν-{[1，6-一乙基-4-(四氫-2Η-。比喃-4-基胺基）_ΐΗ-π比唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-Ν，-{[6-氟-3，-(1-哌畊基曱基)-3-聯苯基]甲基}-2,6-Dit咬二甲醮胺； N-{[6-氯-3’-(l-哌畊基甲基）_3_聯苯基]曱基}·]^ -{[1,6-一乙基-4-(四氫。南-4-基胺基)_ΐΗ-α比唾并[3,4_b]吡啶-5-基]曱基}_2,6·吡啶二甲醯胺； N-[(6-氯-3’-{[(3R，5S)-3,5-二甲基 _ι_ 哌畊基]曱基}-3-聯苯基）甲基]_N’-{[1,6-二乙基_4-(四氫-2H-吡喃 _4_基胺基HH-吡唑并[3,4_bp比啶_5_基]曱基卜2,卜吡唆二曱醯胺； N-({6-氯-3’-[(4-曱基-1-哌畊基）甲基]_3_聯苯基}甲基KN，-{[1，6-二乙基-4-(四氫_2沁吡喃_4_基胺基)_1Η4 唑并[3,4-b]吡啶-5-基]曱基}-2,6-吡啶二甲醯胺； Ν-{[1，6-一乙基-4-(四氫-21^-。比喃-4-基胺基）·ΐΗ-〇比哇并[3,4-b]吼啶士基]曱基}-N，-[(3，_{[[2•(二曱胺基）乙 333 201000476 基](甲基）胺基]曱基}_6·甲基-3-聯苯基）甲基]_2,6-吼啶二甲醯胺； N-{[1，6-二乙基_4_(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-1Η-吡口垒并[3,4-bp比啶_5_基]曱基卜N，_{[6_曱基_3，_(1_哌啶基 5 甲基聯苯基]曱基}-2,6-°比咬二甲醯胺；或其醫藥上可接受的鹽。 26. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為 N-{[1，6-二乙基_4_(四氫-2H_吡喃_4_基胺基)_1H_吡唑并 1〇 [3,4_b] H5-基]曱基}-Ν，_{[6-曱基-3，-(1·娘 4 基甲基)-3-聯苯基]甲基卜2,6_吡啶二曱醯胺，或其鹽。 27. 根據申請專利範圍第26項之化合物，其為 1 二乙基_4_(四氫_2H_吡喃_4_基胺基)_1]9[_吡唑并 [’4 1)]比疋-5-基]甲基卜;^’-{[6-甲基-3，-(1-派口井基甲基)-3-聯笨基]曱基}-2,6-σ比咬二甲縫胺。根據申請專利範圍第26項之化合物，其為 2〇 Ν⑴，6-—乙基-4-(四氫-211_吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 2〇 [3,4_b]D比11 定I基]曱基卜Ν，-{[6-曱基-3，-(1-哌啡基甲基)-3-聯苯基]甲基}_2,6_π比口定二曱酿胺或其冑藥上可接雙的鹽。 25 Ν 29.根據申請專利範圍第26項之化合物，其為 Ν {[1，6·—乙基_4_(四氫_2Η_吡喃_4-基胺基）_ιη_吡唑并 [3’4-b]吼〇疋_5_基]甲基曱基_3，_(卜辰畊基甲 334 201000476 基)-3-聯笨基]曱基}_2,6_吡啶二甲醯胺鹽酸鹽。 30.根據申請專利範圍第1項之化合物，其為 Ν-{[1，6·二乙基_4兴四氫_2H_吡喃_心基胺基>1H_吡唑并 [3,4钟比咬'5·基]曱基卜N，-{[6-(甲氧基)-3，-(4-旅啶基甲基)-3•聯笨基]甲基卜2,6-。比啶二甲醯胺或其鹽。 31.根據申請專利範圍第30項之化合物，其為 N-{[1，6_—乙基斗(四氫_2Η_π比喃_4_基胺基比唑并 [3,4帅比欠_5_基]f基卜n’_{[6_(甲氧基)_3，_(心派啶基)-3-璐笨基]甲基卜2,6_吡啶二甲醯胺。 15 根據申請專利範圍第3〇項之化合物，1 广{Π，6-二乙基_4_(四氫_2H_ntt喃_4_基胺基二并 -基]甲基阿，(甲氧基)_ = J =基]甲一定二甲酿胺或其醫藥上;： 20 25 人物之用：T申請專利範圍第M2項中任-項之化口物用延’其用於製造供二疾病之_。的呼吸道 335 201000476 道二根據/請專利範圍第34項之用途，其中呼吸、展扃為軋喘、慢性阻塞性肺病或鼻炎。 3、6.根據申請專利範圍第34項之用途，其中化合糸以嘴或鼻子經由吸入投藥至病患。 37.根據申睛專利範圍第34項之用途，其中第二種治療劑係投藥至病患且為皮質類固醇或長效沒促效劑0 38_ —種式(la)之化合物，

(la)

(lb) 336 201000476

其中， Rl為C]__4烧基； R2為Ci_4烧基； 5 R4a係選自氫、曱基或乙基； R5a係選自氫、甲基或乙基； Z2和Z3在每次出現時係獨立地選自由氫、齒素、氰基和C1 _4烧氧基所組成之群組， n3為具有1至4之值的整數； ίο n4在每次出現時係獨立選自0或具有1或2之值的整數； Y4在每次出現時係獨立選自由氫、鹵素、C1-4烷基和 Cl-4烷氧基所組成之群組；及二個之Y4部分與它們所連接之碳一起形成5-6員飽和、部分儉和或完全不飽和 C5-C6 環； 15 R6 為 NR7R8 或為亞式(ff)、（gg)、（hh)、（ii)、（jj)、（kk)、 (11)、（mm)或(nn)之雜環基： Ra、?bRb V N Ra Ra RbRb \/s N-Rr

(hh)

(ϋ) 337 201000476

R6為視需要經取代之包含一或二個氮的C5-C7員環或對應包含一或二個氮的雙環； 5 R9係選自由氫、視需要經取代之Cl-6烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Ci-2炫基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基Ci-2烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Ci-2烷基、及C(0)Ci-2烷基所組成之群組； ίο R9a係選自由氫、視需要經取代之Cl-6炫基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Ci-2烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基C卜2烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Ci-2 烷基、及C(0)Ci-2烷基所組成之群組； is Rd在每次出現時係獨立選自由氫、羥基、視需要經取代之Cl-6烷基、胺基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Ci-2烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環C卜2烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基C卜2烷基、=〇、C(0)C卜2烷基、 338 201000476 0C(0)Rn、及 C(0)N(Ri〇)j；f組成之群組； R1S和Ri6在每次出現時係獨立選自氫或Cl-4烷基； Rn在每次出現時係獨立選自由視需要經取代之匚1_4院基、視需要經取代之C3-7環烷基、視需要經取代之c3_7 5 環烷基Ci_4烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基C卜4炫基、雜環、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環（：卜4烷基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基Ci_4烧基所組成之群組； Ra在每次出現時係獨立選自由氫、視需要經取代之 ίο Ci-4烷基、視需要經取代之CV7環烷基、視需要經取代之C3_7環烷基-C1-4烷基、Cl-4烷氧基、NR15R16Cl-4 烷基、S(0)qCi_4 烷基、=0、-CH(O)、C(0)2Cl-4 烷基、 C(0)N(Ri〇)2、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基C1-4烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代 15 之雜環cl-4烧基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基C1-4烷基所組成之群組； Ra 1在母.次出現時係獨立選自由氮、鹵素、視需要經取 ' 代之Cl_4烷基、視需要經取代之CP環烷基、視需要經取代之CP環烷基Cl-4烷基、Cl_4烷氧基、NR15R16、 2〇 NRi5Ri6C1-4 烧基、S(0)qCl-4 垸基、經基、=〇、_CH(〇)、 C(〇)2Ci_4 烷基、〇C(0)Ri7、C(〇)n(Ri〇)2、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Cl-4烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Cl_4烷基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基Cl_4烷基 25 所組成之群組； Rb在每次出現時係獨立選自氫、視需要經取代之Cl_4 339 201000476 烷基、視需要經取代之Cp環烷基、視需要經取代之 C3_7環烷基Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、NR15R16Cl-4烷基、 S(0)qCl-4 烷基、=0、-CH(O)、C(〇)2Cl-4 烷基、 C(0)N(Ri〇)2、視需要經取代之芳基、視需要經取代之 5 芳基Cl-4烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Ci-4烷基、視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基Cl-4烷基； Rbl在每次出現時係獨立選自氫、i素、視需要經取代之Cl-4烷基、視需要經取代之C3_7環烷基、視需要經 1〇取代之C3_7環烷基C1-4烷基、Ci_4烷氧基、NR15R16、 NR】5Ri6Cl_4 烧基、S(0)qCl-4 烧基、經基、=0、-CH(O)、 C(0)2Ci-4 烷基、0C(0)R17、C(0)N(Ri〇)2、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Ci_4烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Cl-4烷基、視需要 15 經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基Cl-4烷基； Rc在每次出現時係獨立選自氫或Cl-4烷基； R10在每次出現時係獨立選自氫或Cl-4烷基； Rl3a係選自氫、Ci-2烷基； R13係獨立地選自由氫、Ci-2烷基、-CH2〇H、 2〇 -CH(CH3)〇H、-CH2CH2OH、ΌΗ、及=0 ; X 為（C(Ri3))p 或(CReRe)si_ X2-(CRfRf)s2 所組成之群組； X2 為 NRi3a、〇、S(0)m 或 C(O); Re，和Rf在每次出現時係獨立選自氫或Ci-4烧基； s為〇或為具有1或2之值的整數； 25 si為〇或具有1至2之值的整數； s2為0或具有1至2之值的整數，其限制條件為當R6 340 201000476 為亞式(ffl、⑼、㈤和（11)之雜環基，和乂2為NRl3a、 Ο或S(〇)m和m為0或1時，則s2為1或2或X為 (CH(R13))P ; P為具有1或2之值的整數； 5 q為0或具有1或2之值的整數； R4係選自由氫、視需要經取代之Ci_4炫•基、視需要經取代之C3-C7環烧基、視需要經取代之C3-C7環烧基 Cl-4烷基、視需要經取代之雜環、視需要經取代之雜環Cl-4烧基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之 ίο 芳基、視需要經取代之芳基Ci_4燒基視需要經取代之雜芳基、及視需要經取代之雜芳基Cl_4烷基所組成之群組； R7係選自氫或視需要經取代之Cl_4烧基； R8 為（CRdlRdl)t-NRliR_i2 或(CRdlRdl)ti -Rh ; 15 Rdi在每次出現時係獨立選自由氫、視需要經取代之 Cl-4烧基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜 ^'基、及視需要經取代之雜環所組成之群組；心4係選自由Ci_4烷基、c3_C6環烷基、視需要經取代之雜環、及視需要經取代之雜芳基部分所組成之群組； 20 t為具有1至4之值的整數； tl為〇或具有1至4之值的整數； R11和Rl2係獨立地選自氫或c 1 _4烧基；及星號表示至吡啶環之連接點；或其醫藥上可接受的鹽。 341 201000476 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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