TW201008915A

TW201008915A - Solid pharmaceutical composition

Info

Publication number: TW201008915A
Application number: TW098125491A
Authority: TW
Inventors: Yutaka Tanoue; Junya Nomura
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2008-07-31
Filing date: 2009-07-29
Publication date: 2010-03-01
Also published as: EP2310385A2; CR20110111A; IL210819A0; US20110123615A1; AR072883A1; NZ590948A; KR20110038145A; UY32017A; PE20110551A1; US9169238B2; ECSP11010856A; MX2011001150A; DOP2011000032A; ZA201100871B; CO6341633A2; EP2310385B1; CL2011000187A1; EA201170273A1; JP5635491B2; CA2732018C

Description

201008915 - 六、發明說明： , 【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種固體製劑，其包括下式（I)所示之化合物、pH值控制劑及利尿劑，該製劑在該化合物（I)及該利尿劑之安定性與溶離性方面表現優異。【先前技術】醫藥產品的有效和安全是重要的。即使當醫藥產品在生產之後係立即有效和安全的，若藥物在該醫藥1品貯藏 ❹和分配期間容易分解或變性，則該藥物不被視為有效及安全的醫藥產品。因此，藥物的安定性對於醫藥產品極其重要。為確保醫藥產品的有效性及安全性，不僅活性成分本身的有效性及安全性是重要的，該醫藥製劑的性質（例如在體内的藥物溶離性等）亦極其重要。舉例而言，當藥物太晚從醫藥製劑溶離時，該藥物的血中濃度不會達到有效程度，而可能無法充分顯現出預期的效力。另一方面，當藥 ◎ 物太快從該製劑溶離時，該藥物的血中濃度會急劇地增加，而引起致副作用的高風險。換言之，除了有效性和安全性外，醫藥產品亦須確保藥物的安定性以及一定程度的藥物溶離性。已知藥物的溶離性與其溶解度有關。一般而言，已知較低的藥物溶解度使該藥物具有較慢的溶離性。下式（I)所示之具有強血管收縮素II (angiotensin II) 受體拮抗活性的苯并味唑衍生物或其鹽（後文中有時稱為 3 321354 201008915 化合物（I)): R1

[式中，R係具有可去質子化氫原子 hydrogen atom)之單環含氮雜環基，R2係經酯化之羧基及 R係視需要經取代之低級烧基]，特別是2-乙氧基_ 1 _{[ 2, 一 (5-側氧基-4, 5-二氫-1，2, 4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲 ❹ 基丨-ΙΗ-苯并咪唑-7-羧酸（5-甲基-2-侧氧基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲酯鹽（專利文獻丨）被認為是備受期望的高血壓等治療藥物。然而，由於一般在製造該醫藥製劑時，化合物（I)在中性pH值範圍係不安定的，故需要控制含有化合物（I)之醫藥製劑的性質以安定化合物（〗）。不過，在化合物（I)安定之pH值範圍，化合物（I)的溶解度卻很低。此外，由於化學性質不同，化合物（丨）和其他活性成分（例如利尿劑等）所構成的組合藥物產品不易調配成在安定性〇及溶離性方面皆佳的製劑。至於組合藥物產品’已知有具有血管收縮素π拮抗活性之化合物與具有利尿作用之化合物的組合（專利文獻 2)、以及為壓制住難聞的味道和防止乙醯胺酚變色而經由刀開獨立製粒法（separating granulation method)製得之含有乙醯胺酚顆粒的内部固體製劑（專利文獻3)。然而，同時提供藥物安定性及溶解度（即溶離性）之化合物（1)及 4 321354 201008915 利尿劑之組合藥物產品仍係未知。專利文獻 1 : W02005/080384 專利文獻 2 : US-B-5721263 專利文獻 3 : JP-A-2001-294524 【發明内容】 [本發明欲解決之問題] ❹ =發明提供-種含有化合物⑴及利尿劑之製劑，立係有效於預防或治療循環疾病，例如高血壓、、、 ^ 病腎病變、動脈硬化等，並具有極高的臨床用途。 —本發明之問題係欲提供—種在化合物⑴及利尿劑之文疋性以及其溶離性方面皆佳的固體製劑。 [解決問題之手段] —本案發明人致力研究欲同時達到製劑中之化合物（ί) 的安疋性以及其從該製劑溶離之溶離性，並發現該目的可在pH值控制劑與化合物（！）同時存在時而意外地完成，進 ❹一步而言，係藉由以pH值控制劑調整其固體製劑的pH值範圍至化合物（1)之溶解度變低之pH值範圍而完成。此外，發明人亦發現利尿劑及含有值控制劑之化合物（I) 可進一步經由將其分開獨立製粒來安定之，藉此可獲得在化σ物（I)之溶離性方面較一般顆粒化製劑更優異的製劑’因此完成本發明。因此，本發明係關於： Π]—種固體製劑，包括下式（1)所示之化合物或其鹽、pH 值控制劑及利尿劑： 321354 5 201008915 R1

[式中’ R係具有可去質子化氫原子之單環含氮雜環基，R2 係經酯化之羧基，以及R3係視需要經取代之低級烷基]; [2] 上述第[1]項之固體製劑，其中，該式（丨）所示之化合物或其鹽係2-乙氧基-1-{[2，-(5_側氧基_4,5_二氫_12,4 -噚二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基卜1H一苯并咪唑一7_羧酸（5_ 〇曱基-2-側氧基-1，3-二氧雜環戊晞一4一基）甲醋卸鹽； [3] 上述第[1]或[2]項之固體製劑，其中，該利尿劑係氯噻酮（chlorthalidone)或氫氣噻d井（hydrochl〇r〇thiazide); [4] 上述第[1]項之固體製劑，其中，該式（1)所示之化合物之鹽係2-乙氧基-1_{[2, -(5-側氧基_4, 5-二氫-1，2, 4-噚一唑-3-基）聯苯-4-基]曱基卜π—苯并咪唑_7_羧酸（5—甲基-2-側氧基-1，3-二氧雜環戊烯_4_基）甲酯鉀鹽，且該利尿劑係氯噻酮；〇 [5] 上述第[1]項之固體製劑，其中，該pH值控制劑之值為2至5; [6] 上述第[1]項之固體製劑，其中，該邱值控制劑係選自 /酉石酸、檸檬酸、乳酸、反丁烯二酸、琥珀酸、磷酸、蘋果酸、抗壞血酸、乙酸及酸性胺基酸所組成群組之酸性物質、或其鹽、或其溶劑合物； [7] 上述第[1]項之固體製劑，其中，該pH值控制劑係反丁 321354 6 201008915 ^烯二酸一鈉、或反丁烯二酸與鈉離子供體（donor)之纟且入. ，W-咖難劑，包括.1—部分，其包括下式⑴所口示之化合物或其鹽、及pH值控制劑·· R1

[式中’ R1係具有可去f子化氫原子之單環含氮雜環基，r2 係經酯化之羧基，以及R3係視需要經取代之低級烷基以及第一部分，其包括利尿劑，該第二部分係藉由與該第一部分分開獨立製粒而得； [9]上述第[1]項之固體製劑，其中，該式（1)所示之化合物或其鹽以及該pH值控制劑係包含在第一部分，且該利尿劑係包含在第二部分，該製劑係多層錠劑，其包括由該第一部分構成之第一層以及由該第二部分構成之第二層； ❹[1〇]上述第[1]項之固體製劑，其中，該pH值控制劑的比例係該製劑之0_ 01至20重量％ ; [11] —種安定固體製劑中式（1)所示之化合物或其鹽以及利尿劑之方法，該方法包括添加PJJ值控制劑至該固體製劑； Π2]—種改善式（I)所示之化合物或其鹽從固體製劑溶離之办離性之方法，該製劑包括該化合物或其鹽以及利尿劑，該方法包括添加pH值控制劑至該固體製劑；等。 [本發明之功效] 7 321354 201008915 本發明之固體製劑，其包括化合物（ί)、pH值控制劑及利尿劑，可提供化合物（I)及利尿劑之安定性與溶離性優異的製劑。【實施方式】本發明之固體製劑係詳細說明於下文。本發明之固體製劑含有化合物（I)、值控制劑及利尿劑（亦稱為本發明之固體製劑）。本發明之固體製劑的化 &物（I)之女疋性優異，且該化合物（I)之溶離性亦優異。利尿劑之安定性亦優異。上述式（I)中，R係具有可去質子化氫原子之單環含氮雜基’較佳者係例如四唑基或下式所示之基團：式中’ 1係-0-或-s-，j係〉c=0、>c=s或>3⑼m，其中， :為〇、1或2 (例如4, 5_二氫_5一側氧基—唑基等）等。 ^ ◎ 一 5~二氫-5-側氧基4,2,4-噚二唑_3_基包含下不種互變異構物（tautomer)(a，、b，及c，）：

N - 〇 >-0H N HN-〇

N Η a， b c' a，、b，及c^。5〜侧乳基-1’2,4-曙二嗤基包含所有上述上述式（I)中，R2係經醋化之絲，且較佳係例如經低 321354 8 201008915 級（Cl-4)烷基酯化之羧基，該低級（CH)烷基視需要經選自下列者之取代基取代：羥基、胺基、氫原子、低級（C2-6)烷醯基氧基（例如乙醯基氧基、三曱基乙醯基氧基等）、低級（C4-7) 環烷醯基氧基、（低級（Ci-6)烷氧基）羰基氧基（例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基等）、（低級（C3-7)環烷氧基）羰基氧基（例如環己氧基羰基氧基等）、低級（G-4)烷氧基及5-甲基-2-側氧基-1，3-二氧雜環戍稀-4-基（例如（5 -甲基-2-側氧基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲氧基羰基、1-(環己氧 ®基羰基氧基）乙氧基羰基等）。上述式（I)中，R3係視需要經取代之低級烷基，且較佳係視需要經選自下列者之取代基取代之低級（Ci-5)烧基：羥基、胺基、氫原子及低級（Ci-4)烷氧基（較佳係低級（C2-3)烷基；特佳係乙基）。式（I)所示之化合物之鹽係例如醫藥上可接受之鹽。式 (I)所示之化合物之鹽之實例包含與無機驗所形成之鹽、與 Q有機鹼所形成之鹽、與無機酸所形成之鹽、與有機酸所形成之鹽、與鹼性或酸性胺基酸所形成之鹽等。與無機鹼所形成之鹽之較佳實例包含鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽、鎂鹽等；鋁鹽；銨鹽等。與有機鹼所形成之鹽之較佳實例包含與三曱基胺、三乙基胺、吡啶、曱基吡啶（picoline)、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、Ν，Ν’ -二苄基伸乙基二胺等所形成之鹽。與無機酸所形成之鹽之較佳實例包含與鹽酸、氫溴酸、砩酸、硫酸、磷酸等所形成之鹽。與有機酸所形成之鹽之較佳實例 9 321354 201008915 « 包含與曱酸、乙酸、三說乙酸、反丁婦二酸、草酸、酒石酸、順丁烤二酸、檸檬酸'丁二酸、類果酸、甲確酸磺酸、對曱苯續酸等所形成之鹽。與驗性胺基酸所形成之鹽之較佳實例包含與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等所形成之鹽；以及與酸性胺基酸所形成之鹽之較佳實例包含與天夂胺酸、麩胺酸等所形成之鹽。、至於式⑴所示之化合物或其鹽，較佳係2_乙氧基—卜 U2’ -(5-侧氧基-4, 5_二氫+ 2, 4肩二嗤_3_基）聯苯一4— 基]甲基卜1H-苯并味唾竣酸（5_甲基—2_側氧基—二氧雜環戊稀-4-基）甲g旨之鹽’且特佳係2_乙氧基_卜{[2，— (5-側氧基-4’5-二氫-n噚二唑基)聯笨+基]甲咪唾+細—甲基-2—側氧基-U-二氧雜戍烯-4-基）甲酯鉀鹽。式⑴所示之化合物之鹽可為水合物或非水合物。化合物（I)可為包含水合物之溶劑合物或非溶劑合物。。化合物⑴較佳係呈結晶形式，且較佳具有削至25〇 C，特別是120至，尤其是130至18(rc之溶點。化合物（！）係以0.1至60重量％，較佳係1至40重量 %，更佳係5至30重量％的比例包含在本發明之固體製劑。只要能同時達到含化合物⑴之製劑的安定性及化合物⑴從該製劑溶離之溶離性且適用於醫藥產品，欲用於^ 發明之PH值控制劑可為任意者。另外，可組合使用複數種 PH值控制劑。欲用於本發明之pH值控制劑較佳具有約2 至約5，較佳係約3至約5，更佳係約3至約*的pH值。 321354 10 201008915 ' 舉例而言，使用酸性物質，例如酒石酸、檸檬酸、乳酸、 .反丁烯二酸、磷酸、蘋果酸、琥珀酸、抗壞血酸、乙酸、酸性胺基酸（例如麩胺酸、天冬胺酸）等；此等酸性物質之 . 無機鹽（例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、金屬鹽、銨鹽等; . 與有機鹼（例如鹼性胺基酸（諸如離胺酸、精胺酸等）、葡曱 • 胺（meglumine)等）所形成之該酸性物質之鹽；其溶劑合物 .-(例如水合物）等。pH值控制劑同時達到利尿劑之安定性及利尿劑從該製劑溶離之溶離性。 ❹ A處，pH值控制劑之pH值係在下列條件下測量。具體言之’其為在25tmw/v%之濃度#pH值控制劑溶解或懸浮於水中所得之溶液或懸浮液的pfi值。至於欲用於本發明之邱值控制劑，係組合酸性物質及鹼性物質，且當該組合之pH值控制劑係在25艺以！ w/v %之濃度溶解或懸浮於水中時’所得pH值控制劑可將該溶液或«浮液之pH值調整為約2至約5，較佳係約3至約5, ❹更佳係，約3至約4。除了前述具有約2至約5的邱值之酸性物質及其鹽外，欲組合使用之酸性物質之實例包含強，，例如鹽酸、硫酸、磷酸等。欲組合使用之鹼性物質之 =例包含無機鹼(例如氫氧化鈉、氯氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鋼' 碳酸鎂、碳酸鮮、氧化鐵、氨、合成水滑石）、有機鹼（例如鹼性胺基酸，諸如離胺酸、〃精胺酸等、葡甲胺等）等。欲用於本發明之PH值控制劑較佳係提供於pH值2至 5具有緩衝能力之溶液，例如鱗酸二油、反丁烯二酸一 321354 11 201008915 鈉、反丁烯二酸及鈉離子供體之組合等。欲用於本發明之pH值控制劑較佳係反丁烯二酸一鈉、或反丁烯二酸及鈉離子供體之組合。另外，可組合使用反丁烯二酸及氫氧化鈉。本發明之固體製劑中，pH值控制劑係以〇. 01至20重量％，較佳係0.05至1〇重量％，更佳係〇.1至5重量％的比例包含於該固體製劑。本發明之利尿劑之實例包含黃嘌呤衍生物（例如可可鹼水楊酸鈉、可可鹼水楊酸鈣等）、噻畊（thiazide)製劑（例 © 如乙°塞卩井（ethiazide)、環戊氣嗟哄（cyclopenthiazide)、三氣11塞畊（trichloromethyazide)、氫氣嗟畊 (hydrochlorothiazide)、氫氟噻哄 (hydroflumethiazide)、苄基氫氣°塞哄 (benzylhydrochlorothiazide)、戊氟嘆哄 (penflutizide)、泊利嗔畊（polythiazide)、曱氣嗟哄 (methyclothiazide)等）、抗搭固酮製劑（例如螺内酯典 (spironolactone)、三教蝶变（triamterene)等）、碳酸酐酶抑制劑（例如乙酿偶氮胺（acetazolamide)等）、氯苯確醯胺試劑（例如氣嗟酮（chlorthalidone)、美吱西特 (mefruside)、0引達帕胺（indapamide)等）、阿佐寒米 (azosemide)、異山梨醇（isosorbide)、依他尼酸 (ethacrynic acid)、°比σ各他尼（piretanide)、布美他尼 (bumetanide)、α夫塞米（furosemide)等。本發明之利尿劑亦包含上述利尿劑所列舉化合物之鹽。 12 321354 201008915 ' i於本發明之利尿劑，較佳係氯笨績醯胺試劑、㈣ •製劑等，且更佳係氣嗟酮、氫氯嗔啡等。特別是，氯嗟綱係較佳者。 • 本發明中，利尿劑一般係以0.1至60重量％ (適當調 •整以使化合物（I)與pH值控制劑總量不超過100% )，較佳 .係0.5至40重量％ ’更佳们至別重量％之比例包含於 ·'固體製劑。具體而言，氯噻酮（轉換成游離形式）一般係以〇.1至60重量％，較佳係〇.5至4〇重量％，更佳係1至 0 30重量％之比例包含於固體製劑。氫氯㈣（轉換成游離形式）一般係以0.1至60重量％，較佳係〇 5至4〇重量％，更佳係1至30重量％之比例包含於固體製劑。本發明之固體製劑之較佳形式係其中化合物（丨）為2_ 乙氧基-1-{ [2’ -(5-側氧基-4, 5-二氫-1，2, 4-噚二唑-3-基) 聯本-4-基]甲基}-iH-苯并喷哇-7-致酸（5-甲基_2_側氧基 _1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲酯鉀鹽及利尿劑為氯噻酮之 ❹製劑。本發明之固體製劑之貫例包含適合於口服投藥之固體製劑，例如錠劑、粒劑、細粒劑、膠囊劑、丸劑等。因此，本發明之固體製劑之具體實施例包含下列製劑。 (1) 藉由將化合物（I)、pH值控制劑及利尿劑混合及製粒而獲得之固體製劑（單一製粒型製劑）^ (2) 含有第一部分（其含有化合物（I)及pjj值控制劑）及第二部分（其含有利尿劑）之固體製劑，該製劑係藉由將該第一部分及第二部分分開獨立製粒而獲得（分開獨立製粒型 13 321354 201008915 製劑-單一層錠劑）。 (3)藉由獨立地屋縮模製經分開獨立製粒的第一部分（其含有化合物（I)及pH值控制劑）以及第二部分（其含有利尿劑）而得之的固體製劑（分開獨立製粒型製劑—複數層錠劑），或藉由將經分開獨立製粒的一部分以其他部分包覆所得之固體製劑（分開獨立製粒型製劑_包衣錠劑）。上述（1)之固體製劑係藉由添加pH值控制劑來同時達到在該製劑中之化合物（1)及利尿劑個別的安定性及其從該製劑溶離之溶離性。上述⑵及⑶中，化合物⑴及利尿劑之溶離性與安定性係個別進一步獲得改善。上述（1)之固體製劑可根據本身已知方法製造（例如曰 14 ^(Japanese Pharmacopoeia 14th Edition)，製藥用之一般規則所述之方法）。 f例而έ，將化合物（丨）、pH值控制劑、利尿劑、添加劑等混合，將黏結劑加W合物以獲得雜，將潤滑等加至該齡’且該混合物係經壓錠而成錠劑。亦可經由類似於該錠劑之製造方法製造_及細粒劑。、、主於膠囊劑〜 i孤削及細粒劑填入含有明膠. 基纖維素等之膠囊。或者，係將活性成分及填球填入含有明膠、經丙基甲基纖維素等之膠囊。加劑It包含習知用於醫藥領域中之添加劑。制 =劑、界面活性劑、安定劑、酸化劑、調味二 g Idant)等。這些添加劑係以習知醫藥領域中所用$ 321354 34 201008915 ' 用量來使用。 - 填料之實例包含澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、部分預糊化澱粉、預糊化澱粉、多孔澱粉等；糖及糖醇，例如乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇（例如D-甘露醇）、山梨醇（例如D_山梨醇）、赤藻糖醇（例如 • D-赤藻糖醇）、蔗糖等；無水磷酸氫鈣、結晶纖維素、微晶 - 纖維素、甘草（glycyrrhiza uralensis)、碳酸氫納、碌酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、沉澱碳酸鈣、矽酸鈣等。 ® 崩解劑之實例包含胺基酸、澱粉、玉米澱粉、羧曱基纖維素、羧曱基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素納（carmel lose sodium)、羧_ 甲基纖維素妈（carmel lose calcium)、交聯緩甲基纖維素納、交聯聚維酮 (crospovidone)、低取代之經丙基纖維素、經丙基殿粉、羧甲基澱粉鈉等。黏結劑之實例包含結晶纖維素（例如微晶纖維素）、羥 q丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、澱粉、阿拉伯膠粉末、黃蓍膠、羧曱基纖維素、海藻酸鈉、聚三葡萄糖（pullulan)、甘油等。潤滑劑之較佳實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、滑石（純化滑石）、脂肪酸之蔗糖酯、硬脂醯延胡索酸一鈉 (stearyl fumarate monosodium)鹽等。著色劑之實例包含食用色素，例如食用色素黃色5 號、食用色素紅色2號、食用色素藍色2號等；食用色澱色素（food lake color);三氧化二鐵等。 15 321354 201008915 界面活性劑之實例包含月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯80 (Polysorbate 80)、聚氧伸乙基（160)聚氧伸丙基（30)二醇等。安定劑之實例包含生育酚、乙二胺四乙酸四鈉 (tetrasodium edetate)、於驗醢胺、環糊精等。酸化劑之實例包含抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等。調味劑之實例包含薄荷醇、薄荷油、檸檬油、香草醒· 等。 © 助流劑之實例包含輕質無水矽酸、水合二氧化矽等。上述添加劑可為兩種或更多種適當比例之混合物。上述（2)之固體製劑包含經分開獨立製粒之第一部分及第二部分，且可經本身已知的方法製造。上述（2)之固體製劑中，本發明之第一部分係含有化合物（I)及pH值控制劑之部分（組成物）。相對於每100重量份上述第一部分，欲用於本發明之 _ ❹ pH _值控制劑之用量較佳係0.01至20重量份，較佳係0.05 至10重量份，更佳係0. 1至5重量份。化合物（I)對pH值控制劑（化合物（I) : pH值控制劑）之重量比較佳係1至30 : 1，更佳係5至25 : 1，又更佳係 10 至 20 : 1 。上述第一部分之形狀及尺寸不受限制，只要其能與下述第二部分一起形成固體製劑即可。上述第一部分可進一步包含習知用於醫藥領域之添加 16 321354 201008915 ' 劑。至於該添加劑，可使用彼等類似於前述添加劑者。 * 根據本身已知的方法，上述第一部分可藉由將化合物 (I)、pH值控制劑以及視需要之上述添加劑混合，並將該混合物製粒而予以製造。 . 上述第一部分較佳包含化合物（I)(較佳係2-乙氧基 , -1-{ [2’ -(5-侧氧基-4, 5-二氫-1，2, 4-曙二唑-3-基）聯苯 .. -4-基]甲基卜1H-苯并咪唑-7-羧酸（5-甲基-2-側氧基-1，3 -二氧雜環戊烯-4-基）曱酯鉀鹽）；pH值控制劑（較佳係反〇丁烯二酸及氫氧化鈉）；填料（較佳係甘露醇及結晶纖維素）；及黏結劑（較佳係羥丙基纖維素）。本發明之第二部分係含有利尿劑之部分（組成物）。上述第二部分之形狀及尺寸不受限制，只要其能與下述第一部分一起形成固體製劑即可。上述第二部分可進一步包含習知用於醫藥領域之添加劑。至於該添加劑，可使用彼等類似於前述添加劑者。 Q 具體而言，該第二部分包含利尿劑（較佳係氣噻酮）；填料（較佳係甘露醇及結晶纖維素）；及黏結劑（較佳係羥丙基纖維素）。根據本身已知的方法，上述第二部分可藉由將利尿劑、以及視需要之上述添加劑混合，並將該混合物製粒而予以製造。相對於每100重量份上述第二部分，該利尿劑之用量較佳係0. 1至60重量份，更佳係0. 5至40重量份，又更佳係1至3 0重量份。 17 321354 201008915 本發明之固體製劑中之第二部分對第一部分（第二部分：第一部分）之重量比較佳係〇丨至1〇 :丨，更佳係〇 3 至5 : 1 ’又更佳係〇. 5至3 : 1。本發明之固體製劑亦涵括單層錠劑，該單層錠劑係藉由將經分開獨立製粒之第一部分及第二部分混合，以及進一步混合習知用於醫藥領域之添加劑，然後壓製該混合物而製造。本發明之固體製劑亦涵括藉由將上述單層錠劑填入膠囊（例如羥丙基甲基纖維素膠囊）而製造之膠囊劑。本發明之固體製劑亦涵括藉由直接將經分開獨立製粒之第邻分及第一部分、或連同上述添加劑一起填入膠囊 (例如羥丙基甲基纖維素膠囊）而製造之膠囊劑。上述（3)之固體製劑中，第一部分及第二部係經分開獨立製粒，且該製劑可藉由獨立壓製這些部分，或以其他部分包覆另一部分而製造。上述（3)之固體製劑之具體實例包含：[丨]含有第一部分之内核芯及第二部分之外層的包衣錠劑（A) ; [2]含有第一。P刀之内核芯及第一部分之外層的包衣錠劑（B);[3]含有第:部分之第-層及第二部分之第二層的多層旋劑。第一部分之内核芯可例如藉由將化合物（I)、pH值控制劑及視需要之添加劑製粒而製造。製粒後，若有需要，可進行乾燥、篩選、壓製等操作。邛刀之外層可例如藉由將利尿劑（例如氯嗟酮或其鹽），若有需要與添加劑一起製粒而製造。可藉由例如壓製、包覆等來進行包衣。添加劑較佳係 321354 18 201008915 黏結劑等。對於包衣錠劑（A)之製造，可在内核芯及外層之間插入不活化中間層以防止直接接觸。該中間層包含例如下述包衣基劑（coat ing base)及包衣用添加劑。該中間層較佳包含水溶性薄膜包衣基劑及助流劑。除了第二部分係用作為内核芯及第一部分係用作為外層外，上述包衣鍵劑（B)可以如包衣鍵:劑（A)之相同方法予以製造。本發明之多層錠劑包括：含有式（I)所示之化合物或其鹽以及pH值控制劑的第一部分，以及含有利尿劑的第二部分，其中，該第一部分係組成第一層及該第二部分係組成第二層。本發明之多層錠劑沒有特別限制，只要其為其中至少由該第一部分組成的第一層及由該第二部分組成的第二層係整體形成的製劑即可。另外，本發明之多層旋劑在第一層及第二層之間可具有不活化中間層。當本發明之多層錠劑具有中間層時，將更有效地壓制由活性成分之間的交互作用所產生的不利影響（保存安定性降低，例如活性成分隨時間的分解、效力降低等；溶離安定性降低，例如活性成分之溶離曲線隨時間的變化等，等等）。多層錠劑可例如經由下列製備步驟而製造。將化合物（I)及pH值控制劑與視需要之添加劑混合， 19 321354 201008915 且將所得之混合物製粒以獲得第一部分。製粒後，若有需要，可進行乾燥、篩選等操作。之後，若有需要，混合添加劑以獲得第一層。接著，將利尿劑與視需要之添加劑一起製粒，且將所得之第二部分與視需要之添加劑混合以獲得第二層，其係層層設置於上述第一層上並經壓製（較佳係經壓錠）。為防止各層之直接接觸，可在該各層之間插入不活化中間層。該中間層包含例如上述填料、崩解劑、黏結劑、潤滑劑、著色劑等。 © 本發明之固體製劑亦涵括藉由將上述包衣錠劑（A )或 (B)或多層錠劑填入膠囊（例如羥丙基甲基纖維素膠囊）而製造之勝囊劑。此外，本發明之固體製劑亦涵括藉由以下述包衣基劑薄膜及包衣用添加劑包覆上述固體製劑（1)至（3)而製造的膜衣製劑。包衣基劑之較佳實例包含糖衣基劑、水溶性膜衣基 _ 劑、腸膜包衣基劑、持續釋放型膜衣基劑等。至於糖衣基劑，係使用蔗糖。此外，亦可同時使用選自滑石、沉澱之碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚三葡萄糖、棕櫚蠟等之一者或多者。水溶性膜衣基劑之實例包含纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素[例如等級（grade) : L、SL、SL-T、SSL (商品名稱）；Nippon Soda有限公司]、經丙基甲基纖維素[例如TC-5 (等級：MW、E、EW、R、RW (商品名稱）；Shin-Etsu 化學 20 321354 201008915 有限公司）、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等；合成聚合物，例如聚乙烯乙縮链胺基乙酸醋（polyvinyl acetaldiethylaminoacetate)、胺基烧基曱基丙烯酸醋共聚物E [Eudragit E (商品名稱）]、聚乙烯n比σ各咬酮等；多糖，例如聚三葡萄糖等；等等。腸膜包衣基劑之實例包含纖維素聚合物，例如鄰苯二甲酸羥丙基曱基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧曱基乙基纖維素、乙酸鄰苯二曱酸纖維素等；丙烯酸聚 ®合物，例如甲基丙稀酸共聚物L [Eudragit L (商品名稱）]、甲基丙稀酸共聚物LD [Eudragit L-30D55 (商品名稱）]、曱基丙稀酸共聚物S [Eudragit S (商品名稱）]等；自然存在物質，例如蟲膠等；等等。持續釋放型膜衣基劑之實例包含纖維素聚合物，例如乙基纖維素等；丙烯酸聚合物，例如胺基烷基曱基丙烯酸酯共聚物RS [Eudragit RS (商品名稱）]、丙烯酸乙醋-曱 ❹基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[Eudragi t NE (商品名稱）] 等；等等。包衣添加劑之較佳實例包含輕質保護劑，例如氧化鈦等；助流劑，例如滑石等；著色劑，例如紅色氧化鐵、黃色氧化鐵等；塑化劑，例如聚乙二醇[例如聚乙二醇6000 (macrogol 6000)(商品名稱）]、檸檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨醇酯等；有機酸，例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸等；等等。此外，本發明之固體製劑具有可辨識的壓紋或印刷字 21 321354 201008915 體、或分割用刻線。從易於投予、機械強度等方面而言，本發明之固體製劑較佳係膜衣形式。前述製備步驟中，係根據習知用於醫藥技術領域中之方法，進行例如混合、壓製、包衣等操作。舉例而言，使用例如v型混合機、轉鼓混合機等之混合機器；及例如高速混合製粒機、流體化床製粒機、擠壓製粒機、轉筒壓實機等之製粒機來進行混合。舉例而言，使用單衝製錠機、旋轉製錠機等來進行壓 © 製。當使用單衝製錠機、旋轉製錠機等進行壓製時，一般較佳係利用1至20 kN/cm2 (更佳係5至15 Kn /cm2)的製鍵壓力。另外，為防止頂裂（capping)，較佳係使用錐度切割模（taper cutting die) 〇舉例而言，包衣係使用膜衣裝置等來進行。本發明之固體製劑可安全地作為哺乳動物（例如人 ^ 類、犬、兔、大鼠、小鼠等）用藥來使用。考慮年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、清除率、藥物組合等、以及進行治療之病患之疾病的嚴重度而決定病患之化合物（I)的劑量時，每日劑量係約 0. 05至500毫克（mg)，較佳係0. 1至100毫克。考慮年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、清除率、組藥物合等、以及進行治療之病患之疾病的嚴重度而決定病患之利尿劑的劑量，每曰劑量係例如約 22 321354 201008915 12.5至100毫克，較佳係15至5〇毫克之氯嗟，游離形式）。至於氳氯㈣（轉換成游離每、成約至刚毫克，較佳係15至50毫克。母日劑量係由於化口物⑴具有強血管收縮素II拮抗活性明之醫藥組成物係適用於作為哺乳動物(例如猴發猶、豬、馬、牛、小鼠、大鼠、天竺鼠、犬、兔等二子、血管收縮素11之存在或由於血管收縮素π之存在=於的因子透過血管收縮素„受體表現之血管收縮^起〇者器官功能異常所發展成的疾病（或因其促進而或病）之預防或治療藥物。々疾藉由組合化合物⑴及利尿劑，本發明之固體製♦丨用於作為上述疾病之預防或治療藥物，相較於單獨2田、合物（I)或利尿劑，本發明之固體製劑可減少化合物用化利尿劑之劑量且可抑制副作用的表現。）及本發明提供-種在含有式⑴所示之化合物或其魄 ❹及利尿劑之固體製劑中安定該式⑴所示之化合物=从以及利尿劑之方法，該方法包含添加PH值控_。根播^ 發明之安定方法，固體製劑中之化合物⑴及利尿劑 t 地安定化。另外，本發明提供一種改善式⑴所示之化= 或其鹽從含有該化合物或其鹽以及利尿劑之固體製劑ς 之各離性之方法，該方法包含添加ΡΗ值控·。根據月之浴離性改善方法，化合物⑴及利尿劑從㈣製劑溶之溶離性係顯著地改善。後文中將參照實施例及試驗例更詳細地說明本發明， 321354 23 201008915 但這些實施例並不會對本發明構成限制。在實施例中所述之配方中，除了活性成分外之組份（添加劑）可為彼等引述於曰本藥典（Japanese Pharmacopoeia)、日本藥典日本醫藥品集（japanese

Pharmacopoeia Japanese Pharmaceutical Codex)或日本醫藥賦形劑（Japanese Pharmaceutical Excipients)等者。實施例1 (1)於流體化床製粒機（FD-5S，POWREX CORPORATION)中，將2-乙氧基-l-{ [2’-(5-側氧基-4, 5-二氫-1，2, 4-曙二唾❿ -3-基）聯苯-4-基]甲基卜1H_苯并咪唑—7一羧酸（5_曱基〜2-側氧基-1，3-二氧雜環戊烯_4_基）甲酯鉀鹽（後文稱為化合物A)( 1067克（g))及甘露醇（logs g)均勻地混合，經由噴佈經丙基纖維素⑴2. 5 g)、反丁烯二酸（46. 5 g)及氫氧化納（16 g)水溶液而製粒’將其乾燥以獲得粒劑。使所得粒片1通過16孔篩（孔l 〇毫米（職））以製得過筛粒劑a。 ⑵於流體化床製粒機（㈣]，p猶Εχ c刪顧⑽中，將氣仙（3GG g)及謂醇（ g)均勻地混合，經由噴佈〇經丙基纖維素（27 g)水溶液而製粒，並將其乾燥以獲得粒劑。使所付粒劑通過16孔筛（孔徑U咖）以製得過筛粒 ⑶將又甲基纖維素納（24· 68运）、結晶纖維素⑽·郎 g)、硬脂酸鎂（3 〇 r 、 >Ar 劑B⑽.5g)^f、過師粒劑AU28.4g)及過篩粒、袋中混合以製得混合粒劑。 (4)將該混合粒齊叙 J'、、工由鉍轉製錠機（AqMRIUS,以匕卽丄 321354 24 201008915

Seisakusho, Ltd.)使用7咖々衝孔（punch)壓錠（製錠壓 '力：4 KN/衝孔’每錠重：154 26毫克（mg))以製得具有下列組成之核怒錠劑。然後，將該核芯鍵劑在減壓下於軟乾燥16小時。 (154. 26 mg) 21. 34 mg 39. 36 mg 2. 25 mg 0. 93 mg 0. 32 rag 25 mg 33. 5 mg 2. 25 mg 12. 34 mg 15. 43 mg 1. 54 mg 154. 26 mg ；製劑之組成

* 化合物A .. 甘露醇羥丙基纖維素 ❺反丁烯二酸氫氧化納氯噻酮甘露醇羥丙基纖維素交聯羧甲基纖維素鈉結晶纖維素 U硬脂酸鎂總重實施例2 (1)於机體化床製粒機，酬腿⑶卿簡0N)中，二二物A咖.1 g)及甘露醇(429.8 g)均勻地混合，經丙基纖維素（2? g)、反丁烯二酸（12 g)及氫氧化 •、幻水溶液而製粒，將其乾燥以獲得粒劑。使所得粒▲過16孔篩(孔徑1〇丽)以製得過篩粒劑A。將交聯竣甲基纖維素鈉（24S)、結晶纖維素（3Gg)及硬脂酸鎮（3g) 321354 25 201008915 以及該過篩粒劑A (85.36 g)於袋中混合以製得混合粒劑 A 0 (2) 將結晶纖維素（顆粒）饋入旋轉流體化床製粒機（3?1尺-A-FLOW，Freund Corporation)，並將氣嗟酮（！〇5 g)、結晶纖維素（6. 3 g)、低取代之羥丙基纖維素（16. 8 mg)及羥丙基甲基纖維素（16. 8 g)之分散液喷佈及鋪設於該結晶纖維素顆粒上，並將其乾燥以獲得粒劑。使所得粒劑通過孔篩以製得過篩粒劑B (150至500微米（ym))。 (3) 將混合粒劑A (3 g)及過篩粒劑B (0. 525 g)於玻璃瓶❹ 中混合以獲得混合粒劑。將所得粒劑經由Aut〇graph (SHIMADZU Corporation，AG-5000B)使用 9.5 mm φ 衝孔壓錠（製錠壓力：7 KN/衝孔，每錠重：352. 5 mg)以製得具有下列組成之核芯錠劑。然後，將該核芯錠劑在減壓下於4〇 °C乾燥16小時。 (352. 5 mg) 85. 36 mg 143. 26 rag 9 mg 4 mg 1. 38 mg 25 mg 18 mg 1. 5 mg 4 mg ❹ 製劑之組成化合物A 甘露醇羥丙基纖維素反丁烯二酸氫氧化鈉氣噻酮結晶纖維素（顆粒）結晶纖維素低取代之羥丙基纖維素 26 321354 201008915 4 mg 24 mg 30 mg 3 mg 352. 5 mg • 經丙基甲基纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉結晶纖維素硬脂酸鎂 ^ 總重 : 實施例3 • (1)將叛丙基纖維素（2800 g)溶於純水（44070 g)以獲得液體 I。於流體化床製粒機（WSG-60，POWREX CORPORATION) 〇中將氯嗟酮（5375 g)、甘露醇（53450 g)及結晶纖維素（3870 g)均勻地混合並藉由噴佈液體丨（3887〇 g)而製粒，並經乾燥以獲得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機 (powermill grinder)(P-7S, Showa Chemical Machinery) 中使用1.5丽φ衝孔篩板研磨以製得研磨粒劑a。 (2) 將氫氧化鈉（405·8 g)及反丁烯二酸（1176 g)溶於純水 (38230 g)以獲得緩衝溶液❶將經丙基纖維素（3〇19 g)溶於 ❹純水（47240 g)以獲得液體π。於流體化床製粒機（WSG-60, POWREX CORPORATION)中，將化合物 A (20060 g)、甘露醇 (40860 g)及結晶纖維素（4230 g)均勻地混合並藉由喷佈該緩衝溶液（31810 g)以及液體Π (42260 g)而製粒，並經乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（p_7S，

Showa Chemical Machinery)使用 1·5 mm Φ 衝孔篩板研磨以製得研磨粒劑B。 (3) 將結晶纖維素（9720 g)、交聯聚維酮（5670 g)、硬脂酸鎂（972 g)、研磨粒劑A (54430 g)及研磨粒劑B (26410 g) 27 321354 201008915 於轉鼓混合機（tumbler mixei*；)(TM-400S，Showa Chemical Machinery)中混合以獲得混合粒劑。 (4) 將該混合粒劑於旋轉製錠機（AqUARIUS36K，nkusui Seisakusho，Ltd.)中使用8.5 ππηφ衝孔壓旋（製錠壓力： 8 kN ’每錠重：270 mg)以製得核芯鍵劑。 (5) 將羥丙基甲基纖維素（4095 g)及滑石（630 g)溶解並分散於純水（37800 g)中以獲得分散液體I。將氧化鈦（493 5 g)及氧化鐵（31.5 g)分散於純水（9450 g)中以獲得分散液體Π °將分散液體π加至分散液體I，並攪拌混合物以獲得包覆分散液。使用盤式包衣機（pan coating machine) (DRC-1200，p〇WREX CORPORATION)將該包覆分散液噴佈在步驟（4)所得之核芯錠劑上直至該核芯錠劑之重量增加到每錠10 mg，以製得具有下列組成之膜衣錠劑。然後，將該膜衣錠劑在減壓下於40°C乾燥15 小時製劑之組成 (280 mg) 氣噻酮 12. 5 mg 甘露醇 124. 3 mg 結晶纖維素 9 mg 羥丙基纖維素 5.4 mg 化合物A 21. 34 mg 甘露醇 43.465 mg 結晶纖維素 4. 5 mg 氫氧化納 0. 345 mg 反丁稀二酸 1 mg 321354 201008915 羥丙基纖維素 2. 7 mg 結晶纖維素 27 mg 交聯聚維酮 15. 75 mg 硬脂酸鎂 2.7 mg 羥丙基甲基纖維素 7. 8 mg 滑石 1.2 mg 氧化鈦 0. 94 mg 氧化鐵 0. 06 mg 總重 280 mg 實施例4 (1) 將經丙基纖維素（2800 g)溶於純水（44070 g)以獲得液體 1° 於流體化床製粒機（WSG-60，POWREX CORPORATION) 中’將氯嗟酮（10750 g)、甘露醇（48070 g)及結晶纖維素 (3870 g)均勻地混合，藉由喷佈液體I (38870 g)而製粒’ 並經乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（p_7s， ❹ Showa Chemical Machinery)中使用 1.5 mm Φ 衝孔研磨篩板以製得研磨粒劑A。 (2) 將氫氧化鈉（405.8 g)及反丁烯二酸（1176 g)溶於純水 (38230 g)以獲得緩衝溶液。將羥丙基纖維素（3〇19 g)溶於純水（47240 g)以獲得液體π。於流體化床製粒機（wsg_6〇 POWREX CORPORATION)中，將化合物 A (20060 g)、甘露醇 (40860 g)及結晶纖維素（4230 g)均勻地混合，藉由喷佈該緩衝溶液（31810 g)以及液體II (42260 g)而製粒，並經乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（p_7S， 29 321354 201008915

Showa Chemical Machinery)中使用 1.5 mm φ 衝孔 _板研磨以製得研磨粒劑B。 (3) 將結晶纖維素（9720 g)、交聯聚維酮（5670 g)、硬脂酸鎂（972 g)、研磨粒劑A (54430 g)及研磨粒劑B (26410 g) 於轉鼓混合機（tumbler mixer)(TM-400S，Showa Chemical

Mach inery)中混合以獲得混合粒劑。 (4) 將該混合粒劑藉由旋轉製錠機（AQUARIUS36K，Kikusui Seisakusho，Ltd.)使用8.5πιιηΦ衝孔壓錠（製錠壓力：8 kN ’每錠重：270 mg)以製得核芯録:劑。 ❹ (5) 將羥丙基曱基纖維素（4095 g)及滑石（630 g)溶解並分散於純水（37800 g)中以獲得分散液體I。將氧化鈦（493. 5 g)及氧化鐵（31.5 g)分散於純水（9450 g)中以獲得分散液體Π。將分散液體II加至分散液體I ’並攪拌混合物以獲得包覆分散液。使用盤式包衣機（DRC-1200，P0WREX CORPORATION)將該包覆分散液喷佈在步驟（4)所得之核芯錠劑上直至該核芯錠劑之重量增加到每錠1〇 mg，以製得具有下列組成之膜衣錠劑。然後，將該膜衣錠劑在減壓下於40°C乾燥15小時。製劑之組成 (280 mg) 氯噻酮 25 mg 甘露酵 111.8 mg 結晶纖維素 9 mg 羥丙基纖維素 5.4 mg 化合物A 21. 34 mg 30 321354 201008915 甘露醇 43. 465 Α τ- 結晶纖維素 mg 氛氧化納 4. 5 mg 反丁烯二酸 0. 345 mg 羥丙基纖維素 1 9 1 mg mg 結晶纖維素 27 mg 交聯聚維_ 硬脂酸鎂 15. 75 mg 2. 7 mg 羥丙基甲基纖維素滑石 7.8 mg 氧化鈦 1.2 mg 氧化鐵 0. 94 mg 〇. 06 mg 總重實施例.5 280 mg ⑴將經丙基纖維素（2_ g)溶於純水（44G7G g)以獲得液 ❹體I。於流體化床製粒機（wsg_6〇，p〇wrexc〇rp〇rati〇n) 中，將氯噻酮（5375 g)、甘露醇（53450 g)及結晶纖維素 (3870 g)均勻地混合，藉由喷佈液體I (38870 g)而製粒，並經乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（P-7S,

Showa Chemical Machinery)中使用 1. 5 mm Φ 衝孔篩板研磨以製得研磨粒劑A。 (2)將氫氧化鈉（405. 8 g)及反丁烯二酸（1176 g)溶於純水 (38230 g)以獲得缓衝溶液。將羥丙基纖維素（3〇19 g)溶於純水（47240 S)以獲得液體Π。於流體化床製粒機（WSG-60， 321354 31 201008915 POWREX CORPORATION)中’將化合物 a (20060 g)、甘露醇 (40860 g)及結晶纖維素（4230 g)均勻地混合並藉由噴佈該緩衝溶液（31810 g)以及液體II (4226〇 g)而製粒，並經乾餘以製仔粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（p_7s， Showa Chemical Machinery)中使用15匪0衝孔篩板研磨以製得研磨粒劑B。 (3)將結晶纖維素（9720 g)、交聯聚維酮（6〇75 g)、硬脂酸鎂（972 g)、研磨粒劑A (40820 g)及研磨粒劑β (39610 g) 於轉鼓混合機（TM-400S，Showa Chemical Machinery)中混合以獲得混合粒劑。 (4) 將該混合粒劑於旋轉製錠機（AQUAR〖us36K，κ丨匕抓$

Seisakush〇, Ltd.)中使用9·5 ιηπιφ衝孔壓錠（製錠壓力： 9 kN，每錠重：360 mg)以製得核芯錠劑。 (5) 將經丙基甲基纖維素（3471 g)及滑石（534 溶解並分散於純水（32040 g)中以獲得分散液體1。將氧化欽⑷83 g)及氧化鐵⑽· 7 g)分散於純水（刪g)巾以獲得分散液體II。將分散液體II加至分散液體j，並攪拌混合物以獲得包覆分餘。使用盤式包韻⑽」携，p〇WREx CORPORATION)將該包覆分散液喷佈在步驟⑷所得之核芯錠劑上直至該核芯錠劑之重量增加到每錠1Q Μ，以製得具有下肋成之膜衣錠劍。然後，將制衣錠劑在於40°C乾燥15小時。製劑之組成氯噻酮 (370 mg) 12. 5 mg 321354 32 201008915 124. 3 mg 9 mg 5.4 mg 42.68 mg 86.93 mg 9 mg 0. 69 mg 2 mg 5.4 mg 36 mg 22. 5 mg 3. 6 mg 7. 8 mg 1.2 mg 0. 94 mg 0. 06 mg 370 mg 甘露醇 ' 結晶纖維素經丙基纖維素化合物A 甘露醇結晶纖維素氫氧化納反丁烯二酸〇經丙基纖維素結晶纖維素交聯聚維酮硬脂酸鎂羥丙基甲基纖維素滑石氧化鈦 Q氧化鐵總重實施例6 (1)將羥丙基纖維素（2800 g)溶於純水（44070 g)以獲得液體 I。於流體化床製粒機（WSG-60，POWREX CORPORATION) 中，將氯°塞酮（5375 g)、甘露醇（53450 g)及結晶纖維素 (3870 g)均勻地混合，藉由喷佈液體I (38870 g)而製粒，並經乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（P-7S， Showa Chemical Machinery)中使用 1.5 mm Φ 衝孔篩板研 33 321354 201008915 磨以製得研磨粒劑A。 ⑵將氫氧化鈉（405.8 g)及反丁埽二酸⑴76g)溶於 (38230 g)以獲得緩衝溶液。將㈣基纖維素（謝9 ^ 純水⑽40 g)以獲得液體Π。㈣體化床製粒機⑽, 臓EX C刪RAT_中，將化合物A⑽議g)、甘露酸 (40860 g)及結晶纖維素（423〇 g)均勻地混合並藉由喷佈談緩衝溶液⑽10 g)a及液體Π (4226() g)而製粒，心乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（p—7s Showa Chemical Machinery)中使用丨5 mm0衝孔篩板研磨以製得研磨粒劑B。 (3) 將結晶纖維素（9720 g)、交聯聚維酮（6〇75 g)、硬脂酸鎂（972 g)、研磨粒劑A (40820 g)及研磨粒劑B (3961〇 g) 於轉鼓混合機（tumbler mixer)(TM-400S，Showa Chemical

Machinery)中混合以獲得混合粒劑。 (4) 將該混合粒劑於旋轉製錠機（AqMRIUS36K, Kikusui Seisakusho, Ltd.)中使用9. 5 ππηφ衝孔壓錠（製錠壓力： 9 kN，每錠重：360 mg)以製得核芯旋劑。 (5) 將羥丙基甲基纖維素（3471 g)及滑石（534 g)溶解並分散於純水（32040 g)中以獲得分散液體I。將氧化鈦（418. 3 g)及氧化鐵（26.7 g)分散於純水（8010 g)中以獲得分散液體II。將分散液體II加至分散液體I，並攪拌混合物以獲得包覆分散液。使用盤式包衣機（DRC-1200，P0WREX CORPORATION)將該包覆分散液喷佈在步驟（4)所得之核芯鍵劑上直至該核怒錠劑之重量增加到每鍵1 〇 mg，以製得 34 321354 201008915 具有下列組成之膜衣錠劑。然後，將該膜衣錠劑在減壓下於40°C乾燥15小時。製劑之組成氣β塞酮甘露醇結晶纖維素羥丙基纖維素化合物A ❹甘露醇結晶纖維素氫氧化納反丁烯二酸羥丙基纖維素結晶纖維素交聯聚維酮硬脂酸鎂羥丙基甲基纖維素滑石氧化鈦氧化鐵總重 (370 mg) 25 rag 111.8 mg 9 mg 5.4 mg 42. 68 mg 86. 93 mg 9 mg 0. 69 mg 2 mg 5.4 mg 36 mg 22.5 mg ◎ 3.6 mg 7.8 mg 1.2 mg 0. 94 mg 0. 06 mg 370 mg 實施例7 (1)將羥丙基纖維素（2800 g)溶於純水（44070 g)以獲得液體 I。於流體化床製粒機（WSG-60, POWREX CORPORATION) 35 321354 201008915 中，將氯噻酮（5375 g)、甘露醇（53450 g)及結晶纖維紊 (3870 g)均勻地混合，藉由喷佈液體、（3887〇 g)而製粒並經乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機 Showa Chemical Machinery)中使用 h5 衝孔篩板，磨以製得研磨粒劑Α。 (2) 將氫氧化鈉（405.8 g)及反丁烯二酸（1176 g)溶於純呔 (38230 g)以獲得緩衝溶液。將羥丙基纖維素（3〇19幻溶於純水（47240 g)以獲得液體Π。於流體化床製粒機 POWREX CORPORATION)中，將化合物 A (20〇6〇 g)、甘露醇 (40860 g)及結晶纖維素（4230 g)均勻地混合並藉由噴佈鸪® 緩衝溶液（31810 g)以及液體II (42260 g)而製粒，並綾乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（p—7s"

Showa Chemical Machinery)中使用ι· 5匪φ衝孔篩板研磨以製得研磨粒劑B。 (3) 將結晶纖維素（9720 g)、交聯聚維酮（6480 g)、硬脂峻鎂（972 g)、研磨粒劑a (27220 g)及研磨粒劑β (52810 g) 於轉鼓混合機（tumbler mixer)(TM-400S，Showa Chemical ®

Machinery)中混合以獲得混合粒劑。 (4) 將該混合粒劑於旋轉製錠機（AQUARIUS36K，Kikusui Seisakusho，Ltd·)中使用衝孔（主要直徑η mm，次要直徑8 mm)壓錠（製錠壓力：1〇 kN，每錠重：54〇呢）以製得核芯劑。 (5) 將羥丙基甲基纖維素（4〇56 g)及滑石（624 g)溶解並分散於純水（37440 g)中以獲得分散液體I。將氧化鈦（488 8 36 321354 201008915 g)及氧化鐵（31.2 g)分#从 ^ TT ^ V4iy ^ 取於純水（9360 g)_以獲得分散液體Π。將分散液體II加$八i _ ^ 力至分散液體I，並檀拌混合物以獲

知包覆分散液。使用盤式包衣機（DRC_12〇〇，p〇WREX CORPORATION)將該包覆分散液喷佈在步驟（4)所得之核芯錠劑上直至該核芯錠劑之重量增加到每錠2〇毫克，以製得具有下列組成之膜衣錠劑。然後，將該膜衣錠劑在減壓於40°C乾燥15小時。

❹ 製劑之組成 (560 mg) 氯噻酮 12. 5 mg 甘露醇 124. 3 mg 結晶纖維素 9 mg 羥丙基纖維素 5.4 mg 化合物A 85. 36 mg 甘露醇 173. 86 mg 結晶纖維素 18 mg 氫氧化納 1. 38 mg 反丁埽二酸 4 mg 羥丙基纖維素 10. 8 mg 結晶纖雒素 54 mg 交聯聚維_ 36 mg 硬脂酸鎂 5.4 mg 羥丙基甲基纖維素 15. 6 mg 滑石 2.4 mg 氧化鈦 1.88 mg 321354 37 201008915 氧化鐵 0. 12 mg 總重 560 mg 實施例8 (1) 將羥丙基纖維素（2800 g)溶於純水（44〇7〇 g)以獲得液體 I。於流體化床製粒機（WSG-60，POWREX CORPORATION) 中，將氯噻酮（10750 g)、甘露醇（48070 g)及結晶纖維素 (3870 g)均勻地混合，藉由噴佈液體丨（3887〇 §)而製粒，並經乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（p__7s Showa Chemical Machinery)中使甩 L 5 mm(i)衝孔篩板研❿ 磨以製得研磨粒劑A。 (2) 將氫氧化鈉（405.8 g)及反丁烯二酸（UK g)溶於純水 (38230 g)以獲得緩衝溶液。將羥丙基纖維素（3〇19 g)溶於純水（47240 g)以獲得液體II。於流體化床製粒機 POWREX CORPORATION)中，將化合物 a (20060 g)、甘露醇 (40860 g)及結晶纖維素（4230 g)均勻地混合並藉由噴佈該缓衝溶液（31810 g)以及液體π (4226〇 g)而製粒，並經乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機Q Showa Chemical Machinery)中使用 ι·5 _φ 衝孔篩板研磨以製付研磨粒劑Β。 (3) 將結晶纖維素（9720 g)、交聯聚維酮（6480 g)、硬脂峻鎂（972 g)、研磨粒劑A (27220 g)及研磨粒劑B (5281〇。於轉鼓混合機（TM-400S，Showa Chemical Machinery)中混合以獲得混合粒劑。 (4) 將該混合粒劑於旋轉製錠機（AQUAR丨US36K，κ丨丨 321354 38 201008915

Seisakusho，Ltd.)中使用衝孔（主要直徑14 mm，次要直徑8 mm)壓錠（製錠壓力：10 kN，每錠重：54〇 mg)以製得核芯旋劑。 ⑸將羥丙基甲基纖維素（概6 g)及滑石（624 2)溶解並分散於，水（麗D g)h獲得分驗體丨。將氧化鈦（伽.8 g)及氧化鐵（31.2 g)分散於純水⑽G g) +轉得分散液 ❹ /體=將分餘體11加至讀㈣I，域拌混合物以獲传包覆分散液。使用盤式包衣機⑽务獲

CORPORATION)將該包覆分埒、、六丄 KU 錠劑上直至該核芯錠密〜.在步驟⑷所得之核芯。然後，將言 (560 mg) 25 mg 111. 8 mg 9 mg 5.4 mg 85. 36 mg 173. 86 mg 18 mg 1.38 mg 4 mg 10.8 mg 54 mg 〇於40°C乾燥15小時製劑之組成氯噻酮甘露醇結晶纖維素羥丙基纖維素化合物A 甘露醇結晶纖維素氫氧化納反丁烯二酸羥丙基纖維素結晶纖維素 321354 39 201008915 交聯聚維蜩 36 mg 硬脂酸鎂 5.4 mg 羥丙基甲基纖維素 15. 6 mg 滑石 2.4 mg 氧化鈦 1. 88 mg 氧化鐵 0. 12 mg 總重 560 mg 實施例9 (1) 將經丙基纖維素（28〇〇 g)溶於純水（44〇7〇以獲得液體 I ° 於流體化床製粒機（WSG-60, POWREX CORPORATION) 中，將氯嗔酮（10750 g)、甘露醇（48070 g)及結晶纖維素 (387〇 g)均勻地混合，藉由喷佈液體I (38870 g)而製粒，並經乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（P-7S，

Showa Chemical Machinery)中使用 1.5 ιηιηφ 衝孔筛板研磨以製得研磨粒劑。將結晶纖維素（72〇〇 g)、交聯聚維酮 (3600 g)、硬脂酸鎂（720 g)及該研磨粒劑（6〇48〇 g)於轉鼓混合機（TM-400S，Showa Chemical Machinery)混合以製得混合粒劑A。 (2) 將氫氧化鈉（405.8 g)及反丁烯二酸（1176 g)溶於純水 (38230 g)以獲得緩衝溶液。將羥丙基纖維素（3〇19 溶於純水（47240 g)以獲得液體II。於流體化床製粒機（WSG—6〇 POWREX CORPORATION)中，將化合物 a (2〇〇6〇 g)、甘露醇 (40860 g)及結晶纖維素（4230 g)均勻地混合並藉由噴佈該緩衝溶液（31810 g)以及液體II (4226〇 g)而製粒，' = 321354 40 201008915 _ 乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（P〜 ' Showa Chemical Machinery)中使用 1. 5 mm Φ 衝孔筛板研磨以製得研磨粒劑。將結晶纖維素（7200 g)、交聯聚維蜗 4 (54〇〇 g)、硬脂酸鎂（720 g)及該研磨粒劑（58680 g)於轉 - 5支混合機（TM-400S，Showa Chemical Machinery)混合以製 - 得混合粒劑B。 --(3)將該混合粒劑A (180 mg)及混合粒劑b (90 mg)藉由旋轉製鍵機（AQUA08242L2JI，Kikusui Seisakusho，Ltd ) ©使用8. 5 mm Φ衝孔以雙層形式壓錠（製錠壓力：7 kN，每錠重·· 270 mg)以製得核芯錠劑。 (4)將羥丙基甲基纖維素（780 g)及滑石（12〇 g)溶解並分散於純水（7750 g)中以獲得分散液體I。將氧化鈦（94 g)及氧化鐵（6 g)分散於純水（1〇00 g)中以獲得分散液體π。將分散液體II及純水（250 g)加至分散液體丨，並攪拌混合物以獲得包覆分散液。使用盤式包衣機（drc_65〇， POWREX C0RP0RATI0N)將該包覆分散液喷佈在步驟（幻所之核芯錠劑上直至該核芯錠劑之重量增加到每錠i〇以製得具有下列组赤夕胺力处為丨_址、从〇減壓下於4(TC乾燥15 小時。製劑之組成 (280 mg) 氯°塞酮 12. 5 mg 甘露醇 124. 3 mg 結晶纖維素 9 mg 羥丙基纖維素 5.4 mg 321354 41 201008915 結晶纖維素交聯聚維_ 硬脂酸鎂化合物A 甘露醇結晶纖維素氫氧化鈉反丁烯二酸羥丙基纖維素結晶纖維素交聯聚維酮硬脂酸鎂羥丙基甲基纖維素滑石氧化鈦氧化鐵總重實施例10 18 mg 9 mg 1.8 mg 21. 34 mg 43.465 mg

0. 94 0. 06 280 mg mg mg mg mg rag mg rag mg mg mg mg ⑴將經㈣纖維素（5122 g)溶於純水⑽20 g)以獲得液體1於流體化床製粒機（WSG-6G，PGWREX GO訓RATION) 中，將氯噻酮（10740 S)、甘露醇（48080 g)及結晶纖維素 (3870 g)均勻地混合，藉由喷佈液體丨（3887〇幻而製粒，並經乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（p〜7 s

Showa Chemical Machinery)中使用 1.5 mm φ 衝孔篩板研 321354 42 201008915 '磨以製得研磨粒劑。將結晶纖維素（7200 g)、交聯聚維酮 • (3600 g)、硬脂酸鎂（720 S)及該研磨粒劑（60480 g)於轉鼓混合機（TM-400S，Sh〇waChemical Machinery)混合以製得混合粒劑A。

I ‘ (2)將氫氧化鈉（405.8 Θ及反丁烯二酸（1176 g)溶於純水 -(38230 g)以獲得緩衝溶液。將羥丙基纖維素（3〇19 g)溶於 -純水（47240 g)以獲得液體Π。於流體化床製粒機（WSG-60 ΡΟ贶EX CORPORATION)中，將化合物a (2〇〇6〇 g)、甘露醇 ❹（40860 g)及結晶緘維素（4230 g)均勻地混合並藉由喷佈該緩衝溶液（31810 g)以及液體h (4226〇 g)而製粒，並經乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（P 一 Showa Chemical Machinery)中使用 h 5 mm0 衝孔篩板研磨以製得研磨粒劑。將結晶纖維素（72〇〇 g)、交聯聚維_ (5400 g)、硬脂酸鎂（720 g)及該研磨粒劑（5868〇 g)於轉鼓混合機（TM-400S，Showa Chemical Machinery)混合以製 ❹得混合粒劑B。 (3) 將該混合粒劑A (180 mg)及混合粒劑B (90 mg)藉由旋轉製叙機（AQUA08242L2JI，Kikusui Seisakusho，Ltd.) 使用8.5随Φ衝孔以雙層形式麼錠（製錠壓力：7㈣，每錠重：270 mg)以製得核芯錠劑。 (4) 將羥丙基甲基纖維素（780 g)及滑石（12〇g)溶解並分散於純水（7750 g)中以獲得分散液體〗。將氧化鈦（94 g)及氧化鐵（6 g)分散於純水（1000 g)中以獲得分散液體π。將分散液體II及純水（25〇 g)加至分散液體丨，並攪拌混 321354 43 201008915 合物以獲得包覆分散液。使用盤式包衣機（DRC-650， POWREX CORPORATION)將該包覆分散液喷佈在步驟（3)所得之核芯鍵劑上直至該核芯錠劑之重量增加到每錠10 mg，以製得具有下列組成之膜衣錠劑。然後，將該膜衣錠劑在減壓下於40°C乾燥15小時。製劑之組成 (280 mg) 氯°塞酮 25 mg 甘露醇 111. 8 mg 結晶纖維素 9 mg 羥丙基纖維素 5.4 mg 結晶纖維素 18 mg 交聯聚維酮 9 mg 硬脂酸鎂 1. 8 mg 化合物A 21. 34 mg 甘露醇 43. 465 mg 結晶纖維素 4. 5 mg 氫氧化納 0. 345 mg 反丁烯二酸 1 mg 羥丙基纖維素 2. 7 mg 結晶纖維素 9 mg 交聯聚維酮 6. 75 mg 硬脂酸鎂 0. 9 mg 羥丙基甲基纖維素 7. 8 mg 滑石 1.2 mg 44 321354 201008915 0. 94 mg 0. 06 mg 280 mg 氧化鈦 • 氧化鐵總重. 實施例11 • (1)將羥丙基纖維素（2800 g)溶於純水（44070 g)以獲得液 '體 1。於流體化床製粒機（WSG-60，POWREX CORPORATION) 中，將氯噻酮（5375 S)、甘露醇（53450 2)及結晶纖維素 (3870 g)均勻地混合，藉由噴佈液體i (3887〇幻而製粒，並經乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（p_7S，

Showa Chemical Machinery)中使用 L 5 mm(i)衝孔篩板研磨以製得研磨粒劑。將結晶纖維素（72〇〇 g)、交聯聚維酮 (3600 g)、硬脂酸鎂（720 g)及該研磨粒劑（6〇48〇 g)於轉鼓混合機（TM-400S，Showa Chemical Machinery)混合以製得混合粒劑A。 (2)將氫氧化鈉（405.8 g)及反丁烯二酸（1176 g)溶於純水 ❹（38230 g)以獲得緩衝溶液。將羥丙基纖維素（3〇19 g)溶於純水（47240 g)以獲得液體II。於流體化床製粒機（WSG一 POWREX CORPORATION)中，將化合物 A (2〇〇6〇 g)、甘露醇 (40860 g)及結晶纖維素（4230 g)均勻地混合並藉由噴佈該緩衝溶液（31810 g)以及液體U (4226〇 g)而製粒，、並= 乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（p_7s， Showa Chemical Machinery)中使用ι_5则^衝孔篩板研磨以製得研磨粒劑。將結晶纖維素（72〇〇 g)、交聯聚維酮 (5400 g)、硬脂酸鎂（720 g)及該研磨粒劑（5868〇 g)於轉 321354 45 201008915 鼓混合機（TM-400S，Showa Chemical Machinery)混合以製得混合粒劑B。 (3) 將該混合粒劑A (180 mg)及混合粒劑B (360 mg)藉由旋轉製錠機（AQUA08242L2JI, Kikusui Seisakusho，Ltd.) 使用衝孔（主要直徑14 mm，次要直徑8 mm)以雙層形式壓錠（製錠壓力：10 kN，每錠重：540 mg)以製得核芯鍵劑。 (4) 將羥丙基曱基纖維素（780 g)及滑石（120 g)溶解並分散於純水（7750 g)中以獲得分散液體I。將氧化鈦（94 g)及氧化鐵（6 g)分散於純水（1000 g)中以獲得分散液體II。將分散液體II及純水（250 g)加至分散液體I，並攪拌混合物以獲得包覆分散液。使用盤式包衣機（DRC-650， POWREX CORPORATION)將該包覆分散液噴佈在步驟（3)所得之核芯錠劑上直至該核芯錠劑之重量增加到每錠20毫克’以製得具有下列組成之膜衣錠劑。然後，將該膜衣錠劑在減壓下於4〇°c乾燥15小時。製劑之組成（560 mg) 氣噻酮 12. 5 mg 甘露醇 124. 3 rag 結晶纖維素 9 mg 羥丙基纖維素 5.4 mg 結晶纖維素 18 mg 交聯聚維_ 9 mg 硬脂酸鎂 1. 8 mg 化合物A 85. 36 mg 46 321354 201008915 甘露醇 173.86 mg 結晶纖維素 18 mg 氫氧化麵 1. 38 mg 反丁烯二酸 4 mg 羥丙基纖維素 10.8 mg 結晶纖維素 36 mg 交聯聚維_ 27 mg 硬脂酸鎂 3. 6 mg 羥丙基曱基纖維素 15. 6 mg 滑石 2.4 mg 氧化鈦 1.88 mg 氧化鐵 0. 12 mg 總重 560 mg 實施例12 (1)將羥丙基纖維素（5122 g)溶於純水（80620 g)以獲得液 ❹體I。於流體化床製粒機（WSG-60，POWREX CORPORATION) 中’將氯噻酮（10740 g)、甘露醇（48080 g)及結晶纖維素 (3870 g)均勻地混合，藉由喷佈液體j (3887〇 g)而製粒，並經乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（p_7s，

Showa Chemical Machinery)中使用 1.5 mm φ 衝孔篩板研磨以製得研磨粒劑。將結晶纖維素（7200 g)、交聯聚維酮 (3600 g)、硬脂酸鎂（720 g)及該研磨粒劑（60480 g)於轉妓》昆合機（TM-400S，Showa Chemical Machinery)混合以製得混合粒劑A。 321354 47 201008915 (2) 將氫氧化鈉（405.8 g)及反丁烯二酸（1176 g)溶於純水 (38230 g)以獲得緩衝溶液。將羥丙基纖維素（3〇19 g)溶於純水（47240 g)以獲得液體II。於流體化床製粒機（WSG_6〇, POWREX CORPORATION)中，將化合物 A (2〇〇6〇 g)、甘露醇 (40860 g)及結晶纖維素（4230 g)均勻地混合並藉由噴佈該缓衝溶液（31810 g)以及液體π (4226〇 g)而製粒，並經乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（p_?s，

Showa Chemical Machinery)中使用 15 mm(/)衝孔篩板研磨以製得研磨粒劑。將結晶纖維素（72〇〇 g)、交聯聚維酮❿ (5400 g)、硬脂酸鎂（720 g)及該研磨粒劑（5868〇 g)於轉放混合機（TM-400S，Showa Chemical Machinery)混合以製得混合粒劑B。 (3) 將該混合粒劑A (180 mg)及混合粒劑b (360 mg)藉由旋轉製錠機（AQUA08242L2JI，Kikusui Seisakusho, Ltd.) 使用衝孔（主要直徑14 mm，次要直徑8 mm)以雙層形式壓錠（製錠壓力：10 kN，每錠重：540 mg)以製得核芯錠劑。 (4) 將羥丙基曱基纖維素（3900 g)及滑石（600 g)溶解並分散於純水（35000 g)中以獲得分散液體I。將氧化鈦（47〇 g) 及氧化鐵（30 g)分散於純水（10000 g)中以獲得分散液體 II。將分散液體II加至分散液體I ’並攪拌混合物以獲得包覆分散液。使用盤式包衣機（DRC-650，P0WREX CORPORATION)將該包覆分散液喷佈在步驟（3)所得之核芯錠劑上直至該核芯鍵劑之重量增加到每錠2〇毫克，以製得具有下列組成之膜衣鍵劑。然後’將該膜衣旋劑在減壓下 321354 48 201008915 ' 於40°C乾燥15小時。 ' 製劑之組成（560 mg) 氯嗟酮 25 mg 甘露醇 111. 8 mg 結晶纖維素 9 mg 羥丙基纖維素 5.4 mg 結晶纖維素 18 mg 交聯聚維酮 9 mg 硬脂酸鎂 1. 8 mg 化合物A 85. 36 mg 甘露醇 173. 86 mg 結晶纖維素 18 mg 氫氧化納 1. 38 mg 反丁烯二酸 4 mg 羥丙基纖維素 10. 8 mg 結晶纖維素 36 mg 交聯聚維酮 27 mg 硬脂酸鎂 3. 6 mg 羥丙基曱基纖維素 15. 6 mg 滑石 2.4 mg 氧化欽 1. 88 mg 氧化鐵 0. 12 mg 總重 560 mg 實施例13 49 321354 201008915 (1) 於流體化床製粒機（Lab-1, POWREX CORPORATION)中，將化合物A (85. 36 g)、氯隹酮（100 g)及甘露醇（91. 26 g) 均勻地混合，經由喷佈羥丙基纖維素（10. 8 g)、反丁烯二酸（4 g)及氫氧化鈉（1.38 g)水溶液而製粒，並將其乾燥。使所得粒劑通過16孔篩（孔徑1.0 mm)以製得過篩粒劑。將交聯羧曱基纖維素鈉（23.46 g)、結晶纖維素（30.6 g)、硬脂酸鎂（3.06 g)及該過篩粒劑（248. 88 g)於袋中混合以獲得混合粒劑。 (2) 將該混合粒劑經由旋轉製疑機（AQUARIUS，Kikusui Seisakusho，Ltd.)使用6ππηΦ衝孔壓旋（製鍵壓力：3KN/ 衝孔，每錠重：90 mg)以製得具有下列組成之核芯錠劑。然後，將該核芯錠劑在減壓下於40°C乾燥16小時。製劑之組成 (90 mg) 化合物A 21. 34 mg 氣°塞酮 25 mg 甘露醇 22. 815 mg 羥丙基纖維素 2. 7 mg 反丁烯二酸 1 mg 氫氧化納 0. 345 mg 交聯羧甲基纖維素鈉 6. 9 mg 結晶纖維素 9 mg 硬脂酸鎂 0. 9 mg 總重 90 rag 實施例14 50 321354 201008915 ' 於流體化床製粒機（FD-5S，POWREX CORPORATION)中，將化 * 合物A (597. 5 g)、氯噻酮（175 g)、甘露醇（2〇〇〇 g)及社晶纖維素（189 g)均勻地混合，經由喷佈羥丙基纖維素 (113.4 g)、反丁烯二酸（28 g)及氫氧化鈉（9.66 g)水溶液 _ 而製粒’並將其乾燥。使所得粒劑通過16孔篩（孔徑丨.〇 m m > j 以製得過篩粒劑。將結晶纖維素（324 g)、交聯聚維目同（216 , g)、硬脂酸鎂（32.4 g)及該過篩粒劑（2668 g)於轉鼓混合機（TM-15, Showa Chemical Machinery)中混合以製得品合 ❹粒劑。將該混合粒劑藉由旋轉製錠機（VEL50306SS2MZ， 1^1〇151^8615&1〇1311〇，1^(1.)使用衝孔（主要直徑14.8 111111，次要直徑8腿）壓錠（製錠壓力：8 KN/衝孔，每錠重：540 mg)以製得具有下列組成之核芯錠劑。然後，將該核芯錠劑在減壓下於401乾燥15小時。製劑之組成 (540 mg) 氯噻酮 25 mg q化合物A 85. 36 mg 甘露醇 285.66 mg 結晶纖維素 27 mg 羥丙基纖維素 16.2 mg 反丁稀二酸 4 mg 氫氧化鈉 1. 38 mg 結晶纖維素 54 rag 交聯聚維酉同 36 mg 硬脂酸鎂 5. 4 mg 51 201008915 總重 mg 540 實施例15 (1) 將經丙基纖維素（2800 g)溶於純水（44〇7〇 g)以獲得液體 I。於流體化床製粒機（WSG-60，p〇WREX CORPORATION) 中，將氣噻酮（10740 g)、甘露醇（48〇7〇 g)及結晶纖維素 (3870 g)均勻地混合，藉由噴佈液體丨（3887〇幻而製粒，並經乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（p_7s，

Showa Chemical Machinery)中使用丨.5 mm $ 衝孔篩板研磨以製得研磨粒劑A。 (2) 將化合物a (1024 g)、甘露醇（2〇86 g)及結晶纖維素 (216 g)於流體化床製粒機（fd_5s，p〇WREX c〇Rp〇RATi〇N) 中均勻地混合，經由噴佈羥丙基纖維素（129. 6g)、反丁烯一酸（48 g)及氫氧化鈉（丨6. 56 g)水溶液而製粒，並將其乾燥以製得粒劑。使所得粒劑通過16孔篩（孔徑1〇 mm)以獲得過篩粒劑B。 (3) 將結晶纖維素（324 g)、交聯聚維酮（216 g)、硬脂酸鎂 (32· 4 g)、該過篩粒劑A (9〇7. 2 g)及該過篩粒劑B (176〇 g)於轉鼓混合機（TM-15，Showa Chemical Machinery)中混合以製得混合粒劑。將該混合粒劑藉由旋轉製錠機 (VEL50306SS2MZ, Kikusui Seisakusho，Ltd·)使用衝孔 (主要直徑14. 8 mm，次要直徑8 mm)壓錠（製錄:壓力：8 KN/ 衝孔，每錠重：540 mg)以製得具有下列組成之核芯錠劑。然後’將該核芯錠劑在減壓下於4〇。(：乾燥15小時。 I劑之組成（540 mg) 321354 52 201008915 ' 氯噻酮 25 mg ' 甘露醇 111.8 mg 結晶纖維素 9 mg 羥丙基纖維素 i 5,4 mg . 化合物A 85. 36 mg 」甘露醇 173. 86 mg .· 結晶纖維素 18 mg 羥丙基纖維素 10. 8 mg W反丁烯二酸 4 mg 氫氧化鈉 1.38 mg 結晶纖維素 54 mg 交聯聚維酮 36 mg 硬脂酸鎂 5.4 mg 總重 540 mg 實施例16 ❹（1)將經丙基纖維素（2800 g)溶於純水(44070 g)以獲得液體 I。於流體化床製粒機（WSG-60，POWREX CORPORATION) 中，將氯噻酮（2688 g)、甘露醇（56140 g)及結晶纖維素 (3870 g)均勻地混合，藉由噴佈液體丨（3887〇 g)而製粒，並經乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（p_7s， Showa Chemical Machinery)中使用 1.5 mm φ 衝孔筛板研磨以製得研磨粒劑A。 (2)將氫氧化鈉（405.8 g)及反丁烯二酸（1176 g)溶於純水 (38230 g)以獲得缓衝溶液。將羥丙基纖維素（3019 g)溶於 321354 53 201008915 純水（4 7 2 4 0 g)以獲得液體11。於济雜儿—在，丨〜體化床製粒機（WSG-60， P0臓X⑽腦謂）中，將化合物A (2〇〇6〇 g)、甘露醇 ⑽60 及結晶纖維素（4230 g)均勻地混合並藉由嗔佈該緩衝溶液⑽1〇 g)以及液體Η (4226〇 g)而製粒，並經乾燥以製得粒劑。將部分所得一於電動研磨機（p_7S，

Showa Chemical Machinery)中使用 ι.5 _ 衝孔筛板研磨以製得研磨粒劑B。 (3) 將結晶纖維素（1512 g)、交聯聚維酮（882 g)、硬脂酸鎮（151. 2 g)、該研磨粒劑A (8467 g)及該研磨粒劑b (4108 ❹ g)於轉鼓混合機（TM-400S，Showa Chemical Machinery) 混合以製得混合粒劑。將該混合粒劑藉由旋轉製錠機 (COLLECT 12K，Kikusui Seisakusho，Ltd.)使用 8. 5 mm Φ衝孔壓錠（製錠壓力：6 KN/衝孔，每錠重：270 mg)以製得核芯鍵劑。 (4) 將羥丙基甲基纖維素（39〇及滑石（60 g)溶解並分散於純水（3850 g)中以獲得分散液體I。將氧化鈦（47 g)及 ^

Q 氧化鐵（3 g)分散於純水（5〇〇 g)中以獲得分散液體II。將分散液體II及純水（150 g)加至分散液體I，並攪拌混合物以獲得包覆分散液。使用盤式包衣機（DRC-650，P0WREX CORPORATION)將該包覆分散液喷佈在步驟（3)所得之核芯錠劑上直至該核芯錠劑之重量增加到每疑10 mg ’以製得具有下列組成之膜衣錠劑。然後，將該膜衣旋劑在減壓下於40°C乾燥15小時。製劑之組成（280 mg) 54 321354 201008915 - 氯嗟酮 6. 25 mg 甘露醇 130.55 mg 結晶纖維素 9 mg 經丙基纖維素 5.4 mg • 化合物A 21. 34 mg if 甘露醇 43.465 mg 結晶纖維素 4. 5 mg 羥丙基纖維素 2. 7 mg 〇反丁烯二酸 1 mg 氫氧化納 0. 345 mg 結晶纖維素 27 mg 交聯聚維酮 15. 75 mg 硬脂酸鎂 2. 7 mg 羥丙基甲基纖維素 7. 8 mg 滑石 1. 2 mg ◎ 氧化鈦 0. 94 mg 氧化鐵 0. 06 mg 總重 280 mg 實施例17 (1)將羥丙基纖維素（2800 g)溶於純水（44070 g)以獲得液體 I。於流體化床製粒機（WSG-60，POWREX CORPORATION) 中，將氯噻酮（2688 g)、甘露醇（56140 g)及結晶纖維素 (3870 g)均勻地混合，藉由喷佈液體I (38870 g)而製粒，並經乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（P - 7 S， 55 321354 201008915

Showa Chemical Machinery)中使用 h 5 mm0 衝孔篩板研磨以製得研磨粒劑A。 (2) 將氫氧化鈉（405.8 g)及反丁烯二酸（1176 g)溶於純水 (38230 g)以獲得緩衝溶液。將羥丙基纖維素（3〇19 g)溶於純水（47240 g)以獲得液體II。於流體化床製粒機（wsg_6〇， POWREX CORPORATION)中，將化合物 A (2〇〇6〇 g)、甘露醇 (40860 g)及結晶纖維素（4230 g)均勻地混合並藉由喷佈該緩衝溶液（31810 g)以及液體II (4226〇 g)而製粒，並經乾燥以製彳于粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（p_7s 0

Showa Chemical Machinery)中使用 ι· 5 mm φ 衝孔筛板研磨以製得研磨粒劑B。 (3) 將結晶纖維素（1512 g)、交聯聚維酮（i〇08 g)、硬脂酸鎮（151. 2 g)、該研磨粒劑A (4234 g)及該研磨粒劑b (8215 g)於轉鼓混合機（TM-60S，Showa Chemical Machinery)混合以製得混合粒劑。將該混合粒劑藉由旋轉製錠機 (COLLECT 12K’ Kikusui Seisakusho，Ltd·)使用衝孔（主要直徑14mm，次要直徑8丽）壓錠（製錠壓力：1〇. 5 KN/衝❹ 孔，每錠重：540 mg)以製得具有下列組成之核芯錠劑。 (4) 將羥丙基甲基纖維素（390 g)及滑石（6〇 g)溶解並分散於純水（3850 g)中以獲得分散液體I。將氧化鈦（47 g)及氧化鐵（3 g)分散於純水（500 g)中以獲得分散液體n。將分散液體Π及純水（150 g)加至分散液體I，並授摔混合物以獲得包覆分散液。使用盤式包衣機（DRC-650，P0WREX CORPORATION)將該包覆分散液喷佈在步驟（3)所得之核芯 321354 56 201008915 ' 錠劑上直至該核芯錠劑之重量增加到每錠20毫克，以製得具有下列組成之膜衣錠劑。然後，將該膜衣錠劑在減壓下於40°C乾燥15小時。製劑之組成 (560 mg) 氯嗟酮 6. 25 mg 甘露醇 130. 55 mg 結晶纖維素 9 mg 羥丙基纖維素 5.4 mg 化合物A 85. 36 mg 甘露醇 173. 86 mg 結晶纖維素 18 mg 氫氧化鈉 1. 38 mg 反丁烯二酸 4 mg 羥丙基纖維素 10. 8 mg 結晶纖維素 54 mg 交聯聚維酮 36 mg 硬脂酸鎮 5.4 mg 羥丙基曱基纖維素 15. 6 mg 滑石 2. 4 mg 氧化鈦 1. 88 mg 氧化鐵 0. 12 mg 總重 560 mg 參考例1 於流體化床製粒機（Lab-1, POWREX CORPORATION)中， 57 321354 201008915 將化合物A (42. 68 g)、乳糖（217. 32 g)、結晶纖維素（32 g)及反丁烯二酸一鈉（10 g)均勻地混合，藉由喷佈羥丙基纖維素（12 g)及反丁婦二酸一納（10 g)水溶液而製粒，並將其乾燥以製得粒劑。使所得粒劑通過16孔篩（孔徑1. 0 mm) 以製得過篩粒劑。將該過篩粒劑（16. 2 g)及低取代之羥丙基纖維素（0. 8 g)於玻璃瓶中混合以獲得混合粒劑。將該混合粒劑經由 Autograph (SHIMDZU Corporation, AG-5000B) 使用9. 5 mm φ衝孔壓錠（製錠壓力：7. 5 KN/衝孔，每錠重： 398.3 mg)以製得具有下列組成之核芯錠劑。然後，將該核 ❿ 芯錠劑在減壓下於40°C乾燥16小時。製劑之組成（398.3 mg) 化合物A 50 mg 乳糖 254· 6 mg 結晶纖維素 37. 5 mg 羥丙基纖維素 14. 1 mg 反丁烯二酸一鈉 23. 4 mg 低取代之羥丙基纖維素 18. 7 mg 總重 398. 3 mg 參考例2 於流體化床製粒機（Lab-1，POWREX CORPORATION)中，將化合物A (42. 68 g)、乳糖（217. 32 g)及結晶纖維素（32 g)均勻地混合，藉由喷佈經丙基纖維素（12 g)水溶液而製粒，並將其乾燥以製得粒劑。使所得粒劑通過16孔篩（孔徑1. 0 mm)以製得過篩粒劑。將該過篩粒劑（15. 2 g)及低 58 321354 201008915 取代之羥丙基纖維素（0. 8 g)於玻璃瓶中混合以獲得混合粒劑。將該混合粒劑藉由Autograph (Shimadzu Corporation 製造，AG-5000B)使用 9.5 πιιηφ 衝孔壓錠（製錠壓力：7. 5 ΚΝ/衝孔，每錠重：374. 9 mg)以製得具有下列組成之核芯錠劑。然後，將該核芯錠劑在減壓下於40°C 乾燥16小時。製劑之組成 (374. 9 mg) 化合物A 50 mg 乳糖 254. 6 mg 結晶纖維素 37.5 mg 羥丙基纖維素 14. 1 mg 低取代之羥丙基纖維素 18. 7 mg 總重 374. 9 mg 參考例3 於流體化床製粒機（FD-5S，POWREX CORPORATION)中，〇將化合物A (597. 5 g)、氯噻酮（175 g)、甘露醇（2037 g) 及結晶纖維素（189 g)均勻地混合，藉由喷佈羥丙基纖維素 (Ullg)水溶液而製粒，並將其乾燥以製得粒劑。使所得粒劑通過16孔篩（孔徑1. 0丽）以製得過篩粒劑。將結晶纖維素（324 g)、交聯聚維酮（216 g)、硬脂酸鎂（32.4 g) 及該過篩粒劑（2668 g)於轉鼓混合機（TM-15, Showa Chemical Machinery)混合以製得混合粒劑。將該混合粒劑藉由旋轉製錠機（VEL50306SS2MZ, Kikusui Seisakusho, Ltd.)使用衝孔（主要直徑ι4. 8丽，次要直徑8 mm)壓錠（製 59 321354 201008915 錠壓力：8 KN/衝孔，每錠重：540 mg)以製得具有下列組成之核芯旋劑。然後，將該核忠鍵劑在減壓下於4 〇。(^乾燥 15小時。製劑之組成 (540 mg) 氣嗔酮 25 mg 化合物A 85. 36 mg 甘露醇 291.04 mg 結晶纖維素 27 mg 羥丙基纖維素 16. 2 mg 結晶纖維素 54 mg 父聯聚維綱 36 rag 硬脂酸鎂 5.4 mg 總重 540 mg 參考例4 (1) 將羥丙基纖維素（2800 g)溶於純水（44070 g)以獲得液體 1° 於流體化床製粒機（WSG-60，POWREX CORPORATION) 中，將氯噻酮（10750 g)、甘露醇（48〇7〇 g)及結晶纖維素 (387〇 g)均勻地混合，藉由喷佈液體I (38870 g)而製粒，並經乾燥以製得粒劑。將部分所得粒劑於電動研磨機（P_7S，

Showa Chemical Machinery)中使用 1_ 5 mm φ 衝孔筛板研磨以製得研磨粒劑A。 (2) 於流體化床製粒機（FD-5S，POWREX CORPORATION)中，將化合物A (1024 g)、甘露醇（2151 g)及結晶纖維素（216 g)均勻地混合，藉由噴佈羥丙基纖維素（129. 6 g)水溶液而 321354 60 201008915 製粒，並將其乾燥以製得粒劑。使所得粒劑通過16孔篩（孔徑1. 0 mm)以製得過篩粒劑B。 (3 )將結晶纖維素（3 2 4 g )、交聯聚維綱（216 g)、硬脂酸鎮 (32. 4 g)、該研磨粒劑A (907. 2 g)及該研磨粒劑b (176〇 g)於轉鼓混合機（TM-15，Showa Chemical Machinery)混合以製得混合粒劑。將該混合粒劑藉由旋轉製錠機 (VEL50306SS2MZ, Kikusui Seisakusho，Ltd.)使用衝孔 (主要直徑14. 8 mm，次要直徑8 mm)壓鍵：（製錠壓力：8 KN/ 〇衝孔，每錠重：540 mg)以製得具有下列組成之核芯蘇劑。然後’將該核芯錠劑在減壓下於4〇t：乾燥15小時。製劑之組成（540 mg) 氣嗟酮 25 mg 甘露醇 111. 8 mg 結晶纖維素 9 mg 羥丙基纖維素 5.4 mg 化合物A 85. 36 mg 甘露醇 179.24 mg 結晶纖維素 18 mg 羥丙基纖維素 10. 8 mg 結晶纖維素 54 mg 交聯聚維酉同 36 mg 硬脂酸鎂 5.4 mg 總重 540 mg 試驗例1 321354 61 201008915 將實施例1及實施例13所得之乾燥核芯錠劑與乾燥劑在60°C於密封玻璃瓶中存放2週。經由下列方法測量分解產物增加的量。將化合物A以約1微克/毫升（# g/mL)溶於萃取液中，使用非水性過濾器（non-aqueous f i lter)(0. 45 // m)過濾該溶液並在下列條件下以高效液相管柱層析術（high performance liquid column chromatography, HPLC)定量。 HPLC條件偵檢器：紫外光吸收光度計（ultraviolet absorption photometer) 測量波長：240 nm 管柱：YMC-Pack ProCl8, 5 μ m，内徑：4. 6 mm，長度： 150 mm 管柱溫度：251：

移動相（A) : 〇5莫耳/公升（mol/L)磷酸鹽緩衝液（pH 3.0) /乙腈混合溶液（9 : 1) 移動相（B) : 〇.〇5 mol/L磷酸鹽緩衝液（pH 3.0)/乙腈混合溶液（3 : 7) 流速：1 mL/分鐘 62 321354 201008915 ' 梯度程序（線性）時間（分鐘）移動相（A)(°/〇) 移動相（B)(%) 0 (注入) 100 0 10 70 30 90 0 100 91 100 0 110 (注入） 100 0 Ο 結果係顯示於表1。如表1所示，藉由將各化合物分開獨立製粒，化合物A的分解受到抑制。表1 製劑分解產物增加的量（％) 實施例1之錠劑 2. 53 實施例13之鍵劑 6. 52 試驗例2 藉由溶離測試（0. 5 w/w%含十二烷基硫酸鈉之磷酸鹽缓衝液（pH 6.8，900 mL)，漿式法（Paddle Method)，50 rpm，37°C)評估實施例14及參考例3所得之乾燥核芯錠劑的藥物溶離性。結果係顯示於第1圖，其中，-·-表示實施例14之乾燥核芯旋劑的結果，而-〇-表示參考例3之乾燥核芯錠劑的結果。如第1圖所示，添加pH值控制劑改善溶離性。 63 321354 201008915 試驗例3 將實施例14及參考例3所得之乾燥核芯錠劑與乾燥劑在40°C於密封玻璃瓶中存放1個月。經由下列方法測量分解產物增加的量。將化合物A以約1 // g/mL溶於萃取液中，使用非水性過濾器（0. 4 5 // m)過濾該溶液並在下列條件下以高效液相管柱層析術（HPLC)定量。 HPLC條件 . 偵檢器：紫外光吸收光度計測量波長：240 mn 管柱：YMC-Pack ProCl 8, 5 // m，内徑：4. 6 mm，長度： 150 mm

管柱溫度：25°C 移動相（A) : 0.05 mol/L磷酸鹽緩衝液（pH 4.0)/乙腈 /四氫呋喃混合溶液（40 : 7 : 3) 移動相（B):乙腈/0. 05 m〇l/L磷酸鹽缓衝液（pH 4. 0)/ 四氫呋喃混合溶液（49 : 30 ·· 21) 流速：1 mL/分鐘梯度程序（線性）時間（分鐘）移動相（A)(°/〇) 移動相（B)(w 0(注入） 100 0 100 0 100 101 100 0 110(注入） 100 0 64 321354 201008915 結果係顯示於表2。如表2所示，添加pH值控制劑抑制化合物A的分解。表2 製劑分解產物增加的量（％) 實施例14之錠劑 0. 51 參考例3之錠劑 1. 80 試驗例4 〇以與試驗例2相同之方式評估實施例15及參考例4所得之乾燥核芯錠劑的藥物溶離性。結果係顯示於第2圖，其中，表示實施例15之乾燥核芯錠劑的結果，而-〇-表示參考例4之乾燥核芯錠劑的結果。如第2圖所示，添加pH值控制劑改善溶離性。試驗例5 將實施例14及實施例15所得之乾燥核芯錠劑與乾燥 q劑在40°C於密封玻璃瓶中存放1個月。以與試驗例3相同之方式測量分解產物增加的量。結果係顯示於表3。如表3所示，藉由將各化合物分開獨立製粒，化合物A的分解受到抑制。表3 製劑分解產物增加的量（％) 實施例14之鍵劑 0. 51 實施例15之鍵劑 0. 31 65 321354 201008915 產業利用性本發明之固體製劑適用於預防或治療循環疾病，例如高血麗、心衰竭、糖床病腎病變、動脈硬化等。本發明之固體製劑，其包括前述式（I)所示之化合物、pH值控制劑及利尿劑，顯現出該式（I)所示之化合物及該利尿劑優異之安全性及溶離性。本發明之一些具體實施例已詳細說明於上文，任何熟習此項技藝之人士均可在實質上不違背本發明新穎的教示及優點下，對上述特定實施例進行修飾與改變。該修飾與 © 改變係涵括在如後附之申請專利範圍中所述之本發明的精神及範疇中。本申請案係基於美國臨時申請案第61/085,201號及第61/085, 627號，其所有内容係併入本文作為參考。【圖式簡單說明】第1圖顯示實施例14及參考例3所得錠劑之溶離曲線。 ❹ 第2圖顯示實施例15及參考例4所得錠劑之溶離曲線。【主要元件符號說明】無。 66 321354

Claims

201008915 ' 七、申請專利範圍： 1. 一種固體製劑，包括下式（I)所示之化合物或其鹽、pH 值控制劑及利尿劑： R1

(I) [式中，R1係具有可去質子化氫原子之單環含氮雜環 ° 基，R2係經酯化之羧基，以及R3係視需要經取代之低級烷基;i 〇 2.如申請專利範圍第1項之固體製劑，其中，該式（1)所示之化合物或其鹽係2-乙氧基側氧基 -4’ 5-二氳-1，2, 4-噚二唑-3-基）聯苯—4-基]甲基}-ih- 苯并咪唑-7-羧酸（5-甲基-2-側氧基-丨，3_二氧雜環戊烯-4-基）曱酯鉀鹽。 ❹3.如申請專利範圍第}或2項之固體製劑，其中，該利尿劑係氯售_ (ch 1 orthal idone)或氫氯嗟a井 (hydrochlorothiazide)。 1如申請專利範圍第1項之固體製劑，其中，該式（1)所示，化合物之鹽係2-乙氧基-丨-丨^^一侧氧基_4,5_ 二氫-1，2, 4-噚二唑-3-基）聯苯_4一基]甲基卜丨肜苯并咪唾+ 基）曱酯鹽，且該利尿劑係氯π塞酮。 5.如申請專利範圍第i項之固艘製劑，其中，該ρΗ值控 321354 67 201008915 制劑之pH值為2至5。 6·如申請專利範圍第1項之固體製劑，其中，該pH值控制劑係選自酒石酸、檸檬酸、乳酸、反丁烯二酸、琥珀酸、磷酸、蘋果酸、抗壞血酸、乙酸及酸性胺基酸所組成群組之酸性物質，或其鹽、或其溶劑合物。 7.如申請專利範圍第！項之固體製劑，其中，該邱值控制劑係反丁烯二酸一鈉、或反丁烯二酸與鈉離子供體2 組合。 R1

8. -種固體製劑，包括：第—部分，其包括下式⑴所示之化合物或其鹽、及pH值控制劑：，中2 ^係具有可去質子化氫原子之單環含氮雜塌土，R係經醋化之敌基，以及視需要經取代之低級，基]’以及第二部分，其包括利尿劑，該第二部分係藉由與該第一部分分開獨立製粒而得。 9.如争請專利範圍们項之固體製劑，其令，該式⑴所不之化合物或其鹽以及該pH值控制劑係包含在第 Π該^劑係包含在第二部分者，該製劑係多層鍵八構成該第一部分構成之第一層以及由該第二部为構成之第二層。後如尹請專利範圍第】項之固體製劑，其令，該ρΗ值控 321354 68 201008915 ' 制劑的比例係該製劑之0. 01至20重量％。 " 11. 一種安定固體製劑中式（I)所示之化合物或其鹽以及利尿劑之方法，該方法包括添加pH值控制劑至該固體製劑。 t - * 12. —種改善式（I)所示之化合物或其鹽從固體製劑溶離之 f 溶離性之方法，該固體製劑包括該化合物或其鹽以及利 - 尿劑，該方法包括添加pH值控制劑至該固體製劑。〇 69 321354