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DE10244681A1 - Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung - Google Patents

Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung Download PDF

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DE10244681A1
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DE
Germany
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telmisartan
tablet
weight
pharmaceutical composition
water
Prior art date
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Withdrawn
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DE10244681A
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English (en)
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Manabu Dr. Nakatani
Toshimitsu Dr. Ohki
Sawada Takeshi
Kenzo Dr. Toyoshima
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
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Publication date
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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf neue feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die den Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Telmisartan, ein basisches Mittel, ein Tensid oder einen Emulgator und ein wasserlösliches Verdünnungsmittel enthalten, z. B. in Form von Granulat oder in Form eines Pulvers, sowie gebrauchs-/einnahmefertige feste orale Formulierungen, z. B. Kapsel- und Tablettenformulierungen, die aus dieser pharmazeutischen Zusammensetzung hergestellt sind, und Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzungen und Formulierungen unter Anwendung eines Fließbett-Granulationsverfahrens oder eines Sprühtrockungsverfahrens.

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die den Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Telmisartan enthalten, z. B. in Form von Granulat oder in Form von Pulver, sowie auf gebrauchs/einnahmefertige feste orale Formulierungen, z. B. Kapsel- oder Tablettenformulierungen, die aus diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt sind. Die vorliegende Erfindung stellt außerdem Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen und Formulierungen bereit.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • INN Telmisartan ist ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist, der zur Behandlung von Bluthochdruck und anderen medizinischen Indikationen entwickelt wurde, wie in EP-A-502314 offenbart. Seine chemische Bezeichnung ist 4'-[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-ylmethyl]-biphenyl-2-carbonsäure mit der folgenden Struktur:
    Figure 00010001
  • Telmisartan wird im allgemeinen in Form der freien Säure hergestellt und vertrieben. Wie in WO 00/43370 offenbart, liegt kristallines Telmisartan in zwei polymorphen Formen vor, die unterschiedliche Schmelzpunkte haben. Unter Einfluss von Hitze und Feuchtigkeit wandelt sich die niedriger schmelzende polymorphe Form B irreversibel in die höher schmelzende polymorphe Form A um. Beide Formen zeichnen sich durch sehr schlechte Löslichkeit in wässrigen System im physiologischen pH-Bereich des Gastrointestinaltrakts zwischen pH 1 bis 7 aus.
  • Telmisartan ist auf dem Markt unter dem Handelsnamen Micardis® erhältlich. Ausgehend von der Form der freien Säure wird Telmisartan, wie es auf dem Markt eingeführt wurde, unter Verwendung eines teuren Sprühtrocknungsverfahrens hergestellt. Aufgrund der schlechten Löslichkeit der freien-Säure-Form ist die Herstellung von alternativen Telmisartan-Formulierungen schwierig.
  • KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es besteht eine klare Notwendigkeit, alternative feste orale Formulierungen von Telmisartan zur Verfügung zu stellen, die unter Verwendung von weniger komplizierten und teuren Verfahren hergestellt werden können und alle Voraussetzungen für eine pharmazeutische Verwendung erfüllen, z.B. Langzeitstabilität der Formulierung unter verschiedenen klimatischen Bedingungen und ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffes zur ausreichenden gastroinstestinalen Absorption im leicht sauren und neutralen pH-Bereich.
  • Es ist ein erstes Ziel der Erfindung, diese alternative festen, Telmisaratan enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, z.B. in Form von Granulat oder Pulver, in einer Form zur Verfügung zu stellen, die es erlaubt, dass die aktive Verbindung zur gastrointestinalen Absorption im leicht sauren und neutralen pH-Bereich aus diesen Zusammensetzungen und Formulierungen freigesetzt wird.
  • Vorzugsweise sollten die Formulierungen sofortige Freisetzungs-Charakteristika und eine Löslichkeit haben, die keine wesentliche pH-Abhängigkeit innerhalb des physiologisch relevanten pH-Intervals des Gastrointestinaltrakts zeigt.
  • Es ist ein zweites Ziel der Erfindung, weitere gebrauchs/einnahmefertige feste orale Formulierungen, z. B. Kapsel- und Tablettenformulierungen, zur Verfügung zu stellen, die aus den unter dem ersten Aspekt der Erfindung erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt wurden.
  • Ein drittes Ziel der Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung der vorstehend genannten Zusammensetzungen und Formulierungen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Erster Gegenstand der Erfindung (pharmazeutische Zusammensetzung) Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Löslichkeit von Telmisartan um einen Faktor von mehreren Hundert gesteigert werden kann durch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die 3 bis 50 Gew.-% Telmisartan dispergiert enthält in einer löslichen Matrix umfassend
    • (a) ein basisches Mittel in einem Molverhältnis des basischen Mittels Telmisartan = 1:1 bis 10:1,
    • (b) ein Tensid oder einen Emulgator in einer Menge von etwa 1 bis 20 Gew.-% der Endzusammensetzung,
    • (c) 25 bis 75 Gew.-% eines wasserlöslichen Verdünnungsmittels und
    • (d) gegebenenfalls 0 bis 20 Gew.-% weitere Excipienten und/oder Adjuvantien, wobei sich die Summe aller Komponenten zu 100% addiert,
  • Der Ausdruck „lösliche Tablettenmatrix" bezieht sich auf eine pharmazeutische Tablettengrundlagenformulierung mit sofortigen Freisetzungs-Charakteristika (schnelle Auflösung), die sich in physiologischen wässrigen Medien leicht auflöst.
  • Spezielle Beispiele für geeignete basische Mittel sind Alkalimetallhydroxide wie NaOH und KOH, weiterhin NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, Na2HP O4, K2HP O4; basische Aminosäuren wie Arginin; und Meglumin (N-Methyl-D-glucamin).
  • Das Tensid und der Emulgator können ionisch oder nicht-ionisch sein, letztere sind bevorzugt. Spezielle Beispiele von Tensiden und Emulgatoren sind solche wie Poloxamere oder Pluronics, Polyethylenglycole, Polyethylenglycolmonostearat, Polysorbate, Natriumlaurysulfat, polyethoxyliertes und hydriertes Rizinusöl etc.
  • In Hinblick auf Poloxamere oder Pluronics, die als nicht-ionische Tenside und Emulgatoren geeignet sind, wird auf die Definition in The Merck Index, 12. Ausgabe, 1996 verwiesen, die hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird. Geeignete Poloxamere können ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 2000 bis 12000 haben, vorzugsweise 4000 bis 10000, besonders bevorzugt 6000 bis 10000, ganz besonders bevorzugt 8000 bis 9000. Beispiele für spezielle Poloxamere sind Poloxamer 182LF, Poloxamer 331 und Poloxamer 188.
  • Spezielle Beispiele für geeignete wasserlösliche Verdünnungsmittel sind Kohlenhydrate wie zum Beispiel Monosaccharide wie Glucose, Oligosaccharide wie Saccharose und Zuckeralkohole wie Erythrit, Sorbit, Mannit, Dulcit, Ribit und Xylit. Mannit, Erythrit, Sorbit und Saccharose sind bevorzugte Verdünnungsmittel: Die anderen Excipienten und/oder Adjuvantien sind, zum Beispiel ausgewählt aus Bindemitteln, Trägern, Gleitmitteln, Fließreguliermitteln, Kristallisationsverzögerern, Lösungsvermittlern und Färbemitteln.
  • Die Bindemittel können in Abhängigkeit vom Herstellungsverfahren, das für die pharmazeutische Zusammensetzung gewählt wurde, aus der Gruppe der Trockenbindemittel und/oder der Gruppe der Nassgranulations-Bindemittel ausgewählt sein. Geeignete Trockenbindemittel sind z.B. Cellulosepulver, kristalline Cellulose, mikrokristalline Cellulose oder leichte wasserfreie Kieselsäure. Spezielle Beispiele von Nassgranulations-Bindemittel sind Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer (Copovidon) und Cellulosederivate wie Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.
  • Geeignete Sprengmittel sind z.B. Natriumstärkeglycolat, Crospovidon, Croscarmellose, Natriumcarboxymethylcellulose und getrocknete Maisstärke.
  • Die anderen Excipienten und Adjuventien, falls verwendet, sind bevorzugt ausgewählt aus Verdünnungsmitteln und Trägern wie zum Beispiel Cellulosepulver, kristalliner Cellulose oder mikrokristalliner Cellulose, Cellulosederivaten wie Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, dibasischem Calciumphosphat, Maisstärke, vorgelatinierter Stärke, Polyvinylpyrrolidon (Povidone) etc.; Gleitmitteln wie zum Beispiel Stearinsäure, Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Glycerintribehanat, etc., Fließreguliermitteln wie zum Beispiel kolloidalem Silica, leichter wasserfreier Kieselsäure, kristalliner Cellulose, Talkum, etc., Kristallisationsverzögerern wie zum Beispiel Povidon, etc., Färbemitteln einschließlich Farbstoffen und Pigmenten wie zum Beispiel Eisenoxidrot oder -gelb, Titandioxid, Talkum etc., und Mischungen von zwei oder mehreren dieser Excipienten und/oder Adjuvantien.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung stellen ein verbessertes Lösungsverhalten für das schlecht wasserlösliche Telmisartan bis zu einer Konzentration von mehr als 4,4 mg/1OO ml bereit und erleichtern dadurch die Auflösung des Arzneimittels in einem physiologischen pH-Level und sorgen auch für die unmittelbare Freisetzung aus der schnell zerfallenden Matrix.
  • Die Gegenwart der Komponente (b), eines Tensids oder Emulgators, ist unerlässlich, sowohl um eine wesentlich verbesserte Auflösung des Wirkstoffes zu erreichen als auch für die Anwendung eines vereinfachten Herstellungsverfahrens wie zum Beispiel Fließbett-Granulation anstelle von Sprühtrocknen zur Herstellung der festen pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung.
  • In einer bevorzugten Ausführung enthält die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung 10 bis 35 Gew.-% Telmisartan dispergiert in einer löslichen Matrix umfassend
    • (a) ein basisches Mittel in einem Molverhältnis basisches Mittel : Telmisartan = 1,5:1 bis 5:1,
    • (b) ein nicht-ionisches Tensid oder einen Emulgator in einer Menge von etwa 1 bis 10 Gew.-% der Endzusammensetzung,
    • (c) 35 bis 60 Gew.-% eines wasserlöslichen Verdünnungsmittels und
    • s(d) gegebenenfalls 0 bis 20 Gew.-% weitere Excipienten und/oder Adjuvantien, wobei sich die Summe aller Komponenten zu 1OO% addiert.
  • Alle vorstehend angegebenen Komponenten (a) bis (d) können in der bevorzugten Ausführungsform verwendet werden, wohingegen
    bevorzugte basische Mittel NaOH, KOH, Arginin und Meglumin sind,
    bevorzugte nicht-ionische Tenside oder Emulgatoren ausgewählt sind aus Poloxameren, Polyethylenglycolen, polyethoxyliertem und hydriertem Rizinusöl,
    bevorzugte wasserlösliche Verdünnungsmittel ausgewählt sind aus Saccharose, Erythrit, Sorbit, Mannit und Xylit und
    bevorzugte gegebenenfalls weitere Excipienten und/oder Adjuvantien ausgewählt sind aus kristalliner Cellulose, leichter wasserfreier Kieselsäure, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Magnesiumstearat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, kolloidalem Silica, Talkum, Povidon und Färbemitteln.
  • Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält 15 bis 25 Gew.-% Telmisartan dispergiert in einer löslichen Matrix umfassend
    • (a) ein basisches Mittel in einem Molverhältnis basisches Mittel : Telmisartan = 2:1 bis 3:1,
    • (b) ein nicht-ionisches Tensid oder einen Emulgator in einer Menge von etwa 2 bis 7 Gew.-% der Endzusammensetzung,
    • (c) 35 bis 60 Gew.-% eines wasserlöslichen Verdünnungsmittels und
    • (d) gegebenenfalls 0 bis 20 Gew.-% weitere Excipienten und/oder Adjuvantien, wobei sich die Summe aller Komponenten zu 100% addiert.
  • Alle vorstehend angegebenen Komponenten (a) bis (d) können in der besonders bevorzugten Ausführungsform verwendet werden, wohingegen das am
    meisten bevorzugte basische Mittel Meglumin ist,
    die am meisten bevorzugten nicht-ionischen Tenside aus den Poloxameren ausgewählt sind,
    die am meisten bevorzugten wasserlöslichen Verdünnungsmittel aus Mannit, Erythrit, Sorbit und Saccharose ausgewählt sind,
    die am meisten bevorzugten optionalen weiteren Excipienten und/oder Adjuvantien aus kristalliner Cellulose, leichter wasserfreier Kieselsäure und Magnesiumstearat ausgewählt sind.
  • In jeder Ausführungsform der Erfindung können ein oder mehrere der nicht-ionischen Tenside oder Emulgatoren, wasserlöslichen Verdünnungsmittel und Excipienten und/oder Adjuvantien zugegen sein.
  • Zweites Ziel der Erfindung (gebrauchs/einnahmefertige Formulierung)
  • Ein zweiter Gegenstand der Erfindung ist auf gebrauchs/einnahmefertige feste orale Formulierungen, z.B. Kapsel- und Tablettenformulierungen, gerichtet, die aus den zuvor erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden. Kapselformulierungen können durch einfaches Einfüllen der pulverförmigen oder granulierten, zuvor erwähnten pharmazeutischen Formulierungen in herkömmliche, z.B. Hartgelatine- oder Weichgelatinekapseln erhalten werden. Tablettenformulierungen können auch durch herkömmliche Techniken, zum Beispiel durch direktes Pressen der zuvor erwähnten pulverförmigen oder granulierten pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden.
  • Die auf diese Weise erhaltenen Tabletten können weiter unter Anwendung herkömmlicher Techniken verarbeitet werden, z.B. können sie mit einem den Fachkreisen bekannten geeigneten Überzug beschichtet werden, der sich nicht negativ auf die Auflösungseigenschaften der endgültigen Formulierung auswirkt. Zum Beispiel können die Tabletten mit einem Versiegelungsüberzug als Feuchtigkeitsschutz durch Aufschmelzen eines hochmolekularen Polyethylenglycols oder eines Polyethylenglycols, das bei Raumtemperatur (25°C) fest ist, auf den Tablettenkern bereitgestellt werden. Obwohl das Polymer wasserlöslich ist, ist seine Lösungsgesehwindigkeit langsam genug, um den Feuchtigkeitsschutz des Tablettenkerns zu gewährleisten. Andere Polymere, die ähnliche Wasserlöslichkeit und einen ähnlichen Grad an Feuchtigkeitsschutz bieten, können ebenfalls verwendet werden.
  • Zusätzlich können Agentien wie zum Beispiel Bienenwachs, Schellack, Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Zein, filmbildende Polymere wie zum Beispiel Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose und polymere Methacrylate in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst und auf die Tabletten aufgebracht werden, vorausgesetzt der Überzug hat keinen substantiellen Effekt auf den Zerfall/die Auflösung der Dosierungsform und die beschichtete Dosierungsform ist physiochemisch stabil.
  • Nachdem die Dosierungsform versiegelt ist, kann ein Zuckerüberzug auf die versiegelte pharmazeutische Dosierungsform aufgebracht werden. Der Zuckerüberzug kann aus Saccharose, Dextrose, Sorbit oder dergleichen oder Mischungen davon bestehen. Wenn gewünscht, können auch Färbemittel oder Opazifizierungsmittel der Zuckerlösung zugesetzt werden.
  • Die Zusammensetzung sowohl der Kapsel- als auch der (Kern)Tablettenformulierung ist vorzugsweise dieselbe, wie zuvor in Hinblick auf die pharmazeutischen Formulierungen erwähnt. Alternativ können zusätzliche Mengen der optionalen Excipienten und/oder Adjuvantien, die zuvor erwähnt wurden, zugesetzt werden, bevor die pulverförmigen oder granulierten pharmazeutischen Formulierungen in Kapseln eingefüllt oder in Tabletten gepresst wird, z.B. um die Konzentration des Wirkstoffes auf einen bestimmten Wert einzustellen (zum Beispiel durch Zugabe von mehr Füllstoff), um die Rieselfähigkeit der pulverförmigen Formulierung zu verbessern, um die Pressfähigkeit zu verbessern (zum Beispiel durch Zugabe von mehr Gleitmittel oder Bindemittel) oder für eine andere dem Fachmann geläufige Prozessoptimierung.
  • Die feste orale Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung enthält im allgemeinen 10 bis 160 mg, vorzugsweise 20 bis 80 mg Telmisartan. Gegenwärtig bevorzugte Formen enthalten jeweils 20, 40 bzw. 80 mg Telmisartan.
  • Zum Beispiel kann die Gesamtzusammensetzung der Kapsel- und Tablettenformulierungen gemäß der Erfindung innerhalb der folgenden Bereiche variieren, vorausgesetzt dass die oben in Hinblick auf die pharmazeutischen Grundzusammensetzungen angegebene proportionale Zusammensetzung gewahrt bleibt:
    10 bis 160 mg Telmisartan;
    10 bis 160 mg Meglumin oder Arginin oder
    2 bis 33 mg NaOH oder
    3 bis 46 mg KOH oder
    4 bis 80 mg NaHCO3, KHCO3, Na2CO3 K2CO3, NaHP2O4 oder KHP2O4,
    2 bis 40 mg nicht-ionische Tenside oder Emulgatoren,
    20 bis 200 mg wasserlösliches Verdünnungsmittel und
    0 bis 80 mg weitere Excipienten und/oder Adjuvantien
    vorzugsweise
    20 bis 80 mg Telmisartan,
    20 bis 80 mg Meglumin oder
    4 bis 16 mg NaOH oder
    6 bis 23 mg KOH;
    4 bis 20 mg nicht-ionisches Tensid oder Emulgator ausgewählt aus Poloxameren, Polyethylenglycolen, polyethoxyliertem und hydriertem Rizinusöl, wobei Poloxamere besonders bevorzugt sind;
    40 bis 100 mg wasserlösliches Verdünnungsmittel ausgewählt aus Glucose, Saccharose, Erythrit, Sorbit, Mannit und Xylit und
    0,2 bis 40 mg weitere Excipienten und/oder Adjuvantien ausgewählt aus kristalliner Cellulose, leichter wasserfreier Kieselsäure, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Magnesiumstearat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, kolloidalem Silica, Talkum, Povidon und -Färbemitteln;
    am meisten bevorzugt
    35 bis 45 mg Telmisartan;
    35 bis 45 mg Meglumin;
    6 bis 10 mg nicht-ionische Tenside oder Emulgatoren ausgewählt aus Poloxameren, wobei Poloxamer 188 besonders bevorzugt ist;
    70 bis 90 mg wasserlösliches Verdünnungsmittel ausgewählt aus Mannit, Erythrit, Sorbit und Saccharose; und
    0,2 bis 20 mg weitere Excipienten und/oder Adjuvantien ausgewählt aus kristalliner Cellulose, leichter wasserfreier Kieselsäure und Magnesiumsterat.
  • Es sollte verstanden werden, dass es für Kapselformulierungen von Vorteil sein kann, der pulverförmigen, pharmazeutischen Zusammensetzung ein Fließreguliermittel wie zum Beispiel kolloidales Silica, leichte wasserfreie Kieselsäure, kristalline Cellulose vor dem Befüllen der Kapseln in der Kapselfüllmaschine zuzusetzen, um die Rieseleigenschaften der Zusammensetzung zu verbessern. Deshalb sollte bei den Kapselformulierungen der Gehalt an weiteren Excipienten und/oder Adjuvantien vorzugsweise im oberen Bereich liegen, z.B. im Bereich von 10 bis 20 Gew.-% der Gesamtformulierung. Im Gegensatz dazu werden Fließreguliermittel bei der Herstellung von Tablettenformulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung nicht zugesetzt, da diese Mittel in Verbindung mit starken Kompressionskräften, die bei der Tablettenherstellung eingesetzt werden, die Auflösung oder den Zerfall der Tabletten verschlechtern. Deshalb wird bei Tablettenformulierungen der Gehalt an weiteren Excipienten und/oder Adjuvantien vorzugsweise im unteren Bereich, z.B. im Bereich von 0,1 bis 5 Gew.-% der Endformulierung liegen, da nur geringe Mengen an Gleitmitteln zugegen sein sollten.
  • Die Tablettenformulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch für die Herstellung von Festdosis-Kombinationsprodukten verwendet werden, zum Beispiel zusammen mit einem Diuretikum als zweitem Wirkstoff. Geeignete Diuretika sind Thiazid und Thiazid-analoge Diuretika wie Hydrochlorthiazid (HCTZ), Clopamid, Xipamid oder Chlortalidon und alle anderen Diuretika, die zur Behandlung von Bluthochdruck geeignet sind, z.B. Furosemid und Piretanid sowie Kombinationen davon mit Amilorid und Triamteren. HCTZ ist inkompatibel mit basischen Mitteln, die Bestandteil der Telmisartan-Tablettenformulierung gemäß der Erfindung sind. Dieses Problem kann mit Hilfe von zweischichtigen pharmazeutischen Tabletten überwunden werden, die aus einer ersten, Telmisartan enthaltenden Tablettenschicht, die aus einer zuvor unter dem ersten Aspekt der Erfindung erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzung hergestellt wird, und einer zweiten Tablettenschicht, die ein Diuretikum in einer zerfallenden Tablettenmatrix enthält, bestehen.
  • Die Zusammensetzung der zweiten Tablettenschicht enthält 1,5 bis 35 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 15 Gew.-% Wirkstoff; 25 bis 75 Gew.-%, vorzugsweise 35 bis 65 Gew.-% Füllstoff; 10 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 35 Gew.-% Trockenbindemittel, 0,5 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 4 Gew.-% Nassgranulationsbindemittel und 1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 8 Gew.-%, Sprengmittel. Die weiteren Excipienten und Adjuvantien werden generell in derselben Menge eingesetzt wie in der Zusammensetzung der ersten Tablettenschicht. Die Füllstoffe können aus wasserfreier Lactose, sprühgetrockneter Lactose und Lactosemonohydrat ausgewählt sein.
  • Tabletten der vorliegenden Erfindung haben eine Tendenz ganz geringfügig hygroskopisch zu sein und können unter Verwendung von PVC-Blisterverpackungen, PVDC-Blisterverpackungen oder einem feuchtigkeitsundurchlässigen Verpackungsmaterial wie Blisterverpackungen aus Aluminiumfolie, Polypropylenröhrchen, Glasflaschen und HDPE-Flaschen verpackt werden.
  • Dritter Gegenstand der Erfindung (Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Endformulierungen)
  • Ein dritter Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der zuvor erwähnten festen pharmazeutischen Zusammensetzungen. Die Telmisartan enthaltenden Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können durch jedes geeignete, den Fachkreisen bekannte Verfahren zubereitet werden, zum Beispiel durch Gefriertrocknen von wässrigen Lösungen, Beschichten von Trägerpartikeln in einem Fließbett und durch Lösungsbeschichtung von Zuckerpellets oder anderen Trägern. Jedoch werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen vorzugsweise unter Verwendung eines Granulationsverfahrens hergestellt, z.B. einem Fließbett-Granulationsverfahren (A) oder als Alternative dazu dem nachstehend beschriebenen Sprühtrocknungsverfahren (B). Das unkompliziertere und billigere Fließbett-Granulationsverfahren (A) ist bevorzugt.
  • Da während der anschließenden Verarbeitung Telmisartan normalerweise aufgelöst und in eine im wesentlichen amorphe Form umgewandelt wird, ist seine Ausgangskristallmorphologie und Teilchengröße von geringer Bedeutung für die physikalischen und biopharmazeutischen Eigenschaften der erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • In einer ersten Ausführungsform kann ein Fließbett-Granulationsverfahren (A) zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung verwendet werden, das durch die folgenden Schritte gekennzeichnet ist:
    • (i) Zubereitung einer Granulationsflüssigkeit als wässrige Lösung durch Auflösen von 3 bis 50 Gew.-% Telmisartan zusammen mit den folgenden Komponenten in Wasser oder einem Lösungsmittelgemisch von Ethanol und Wasser: (a) ein basisches Mittel in einem Molverhältnis basisches Mittel : Telmisartan = 1:1 bis1O:1, (b) ein nicht-ionisches Tensid oder ein Emulgator in einer Menge von etwa 1 bis 20 Gew.-%,
    • (ii) Einbringen von 25 bis 70 Gew.-% eines wasserlöslichen Verdünnungsmittels in einen Fließbett-Granulator, gegebenenfalls zusammen mit 10 bis 20 Gew.-% eines Trockenbindemittels, einschließlich eines Vormischschritts,
    • (iii) Durchführen der Fließbett-Granulation unter Verwendung der Granulationsflüssigkeit zum Aufsprühen auf die in den Granulator eingebrachten Komponenten,
    • (iv) nach Abschluss der Granulation Trocknung und gegebenenfalls Sieben des erhaltenen Granulats,
    • (v) gegebenenfalls Vermischen des Granulats mit weiteren Excipienten und/oder Adjuvantien, um die Endzusammensetzung herzustellen, und
    • (vi) gegebenenfalls Mahlen des so erhaltenen Granulats, um eine pulverförmige Zusammensetzung von definierter Teilchengrößenverteilung zu erhalten, worin sich alle angegebenen Prozentsatzmengen auf die herzustellende Endzusammensetzung beziehen.
  • Bevorzugte Ausführungen dieses Verfahrens entsprechen in Hinblick auf spezifische Komponenten und Mengenverhältnisse vollständig den zuvor in Hinblick auf den ersten Aspekt der Erfindung offenbarten.
  • In dem Vormischschritt von Schritt (ii) kann eine Einlasslufttemperatur von etwa 60 bis 120°C verwendet werden. In dem Granulationsschritt (iii) kann eine Einlasslufttemperatur von etwa 80 bis 100°C verwendet werden. Die Sprührate hängt weitgehend von der Größe des Ansatzes ab und kann vom Fachmann routinemäßig eingestellt werden. Nur als Beispiel kann eine Sprührate von 400 bis 1000 ml/min für einen 200 kg Granulatansatz geeignet sein. Niedrigere oder höhere Sprühraten können auch verwendet werden.
  • In dem Trocknungsschritt von Schritt (iv) kann eine Einlasstemperatur von etwa 60 bis 120°C und eine Trocknungsdauer von etwa 1 bis 30 Minuten angewandt werden. In dem Siebungsschritt kann ein Sieb mit einer Maschengröße von 0,5 bis 3 mm geeignet sein.
  • Der optionale Mahlschritt (vi) kann vom Fachmann herkömmlich durchgeführt werden.
  • In einer zweiten Ausführungsform kann ein Sprühtrocknungsverfahren (B) zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung verwendet werden, das durch die folgenden Schritte charakterisiert ist:
    • (i) Zubereitung einer wässrigen Sprühlösung durch Auflösen von 3 bis 50 Gew.-% Telmisartan in Wasser oder einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Wasser zusammen mit den folgenden Komponenten: (a) ein basisches Mittel in einem Molverhältnis von basischem Mittel Temisartan = 1:1 bis 10:1, (b) ein nicht ionisches Tensid oder ein Emulgator in einer Menge von etwa 1 bis 20 Gew.-%,
    • (ii) Sprühtrocknung der wässrigen Sprühlösung, um ein sprühgetrocknetes Granulat zu erhalten,
    • (iii) Mischen des sprühgetrockneten Granulats mit 25 bis 70 Gew.-% eines wasserlöslichen Verdünnungsmittels, um eine Vormischung zu erhalten,
    • (iv) gegebenenfalls Vermischen dieser Vormischung mit einem Gleitmittel
    • (v) gegebenenfalls Zugabe weiterer Excipienten und/oder Adjuvantien in jedem der Schritte (i) bis (iv), worin sich alle angegebenen Prozentsatzmengen auf die herzustellende Endzusammensetzung beziehen.
  • Falls es notwendig ist, eine besondere Teilchengrößenverteilung in der so erhaltenen pulverförmigen Zusammensetzung einzustellen, kann ein herkömmlicher Mahlschritt angewandt werden, vorzugsweise vor der optionalen Zugabe eines Gleitmittels gemäß Schritt (iv). Weiterhin kann die pulverförmige Zusammensetzung unter Anwendung herkömmlicher Granulationstechniken in eine granulierte Zusammensetzung umgewandelt werden.
  • Bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens in Hinblick auf spezifische Komponenten und Mengenverhältnisse entsprechen vollständig den zuvor in Hinblick auf den ersten Aspekt der Erfindung offenbarten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform von Verfahren (B) wird eine wässrige alkalische Lösung von Telmisartan durch Auflösen des Wirkstoffs in Wasser oder einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Wasser mit Hilfe eines oder mehrerer basischer Mittel wie Natriumhydroxid oder Meglumin zubereitet. Gegebenenfalls kann ein Rekristallisationsverzögerer zugesetzt werden. Der Trockensubstanzgehalt der wässrigen Ausgangslösung ist im allgemeinen 10 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 30 Gew.-%.
  • Die wässrige Lösung wird dann bei Raumtemperatur oder bevorzugt bei erhöhten Temperaturen, zum Beispiel zwischen 50 und 100°C in einem Gleich- oder Gegenstromsprühtrockner bei einem Sprühdruck von zum Beispiel 1 bis 4 bar sprühgetrocknet. Allgemein gesprochen werden die Sprühtrocknungsbedingungen vorzugsweise in solcher Weise gewählt, dass ein sprühgetrocknetes Granulat mit einer Restfeuchte von ≤ 5 Gew.-%, vorzugsweise ≤ 3,5 Gew.-%, im Separationszyklon erhalten wird. Zu diesem Zweck wird die Auslasslufttemperatur des Sprühtrockners vorzugsweise bei einem Wert zwischen etwa 80 und 90°G gehalten, während die anderen Verfahrensparameter wie zum Beispiel Sprühdruck, Sprührate, Einlasslufttemperatur etc. entsprechend eingestellt werden.
  • Das erhaltene sprühgetrocknete Granulat ist vorzugsweise ein feines Pulver, das die folgende Teilchengrößenverteilung hat:
    d10 : ≤ 20 μm, vorzugsweise ≤ 10 μm
    d50 : ≤ 80 μm, vorzugsweise 20 bis 55 μm
    d90 : ≤ 350 μm, vorzugsweise 50 bis 150 μm
  • Nach dem Sprühtrocknen liegen der Wirkstoff (Telmisartan) ebenso wie die im sprühgetrockneten Granulat enthaltenen Excipienten in einem im wesentlichen amorphen Zustand ohne nachweisbare Kristallisierbarkeit vor. Vom physikalischen Standpunkt aus ist das sprühgetrocknete Granulat eine verfestigte Lösung oder Glas, das eine Glasübergangstemperatur Tg von vorzugweise > 50°C, besonders bevorzugt von > 80°C, hat.
  • Das Gleitmittel wird im allgemeinen der Vormischung in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,3 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Endzusammensetzung, zugesetzt.
  • Das Mischen wird in zwei Stufen durchgeführt, d.h. in einem ersten Mischschritt werden das sprühgetrocknete Granulat und das Verdünnungsmittel unter Verwendung z.B. eines stark-scherenden Mischers oder eines Freifallmischers vermischt und in einem zweiten Mischschritt wird das Gleitmittel mit der Vormischung vermischt, vorzugsweise unter Bedingungen, bei denen große Scherkräfte auftreten. Das erfindungsgemäße Verfahren ist jedoch nicht auf diese Mischverfahren beschränkt und im allgemeinen können bei jedem Schritt, der ein Mischverfahren umfasst, alternative Mischverfahren angewandt werden, wie zum Beispiel Mischen in einem Behälter mit zwischenzeitlichem Sieben.
  • Chargen von Granulaten verschiedener Zusammensetzung, die aus Verfahren (A) und (B) erhalten wurden, können zur Einstellung der gewünschten Zusammensetzung zusammengemischt werden und können, wenn zur Anpassung einer Endzusammensetzung für die weitere Verarbeitung bis hin zu der endgültigen gebrauchs/einnahmefertigen Formulierung erforderlich, zusätzlich mit weiteren Excipienten und/oder Adjuvantien wie zum Beispiel Gleitmitteln gemischt werden, zum Beispiel zum Einfüllen in Kapseln unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine oder zum direkten Tablettenpressen unter Verwendung einer geeigneten Drehtablettiermaschine.
  • Zur direkten Pressung kann die Endzusammensetzung durch Trockenmischen der Bestandteilskomponenten, z.B. mit Hilfe eines Hochleistungsmischers oder eines Freifallmischers hergestellt werden. Alternativ kann die Endzusammensetzung unter Verwendung einer Nassgranulationstechnik hergestellt werden, wobei eine wässrige Lösung eines Nassgranulationsbindemittels zu der Vormischung gegeben wird und daran anschließend das erhaltene Nassgranulat getrocknet wird, z.B. in einem Fließbett-Trockner oder einer Trockenkammer. Die getrocknete Mischung wird gesiebt und dann ein Gleitmittel beigemischt, z.B. unter Verwendung einer Mischtrommel oder eines Freifallmischers, wonach die Zusammensetzung zur Pressung bereit ist.
  • Eine zweischichtige Tablette kann, wie unter dem zweiten Aspekt der Erfindung erwähnt, durch das folgende Verfahren hergestellt werden:
    • (i) Bereitstellen einer Zusammensetzung für die erste Telmisartan enthaltende Tablettenschicht unter Venniendung des Fließbett-Granulationsverfahrens (A) oder dem zuvor beschriebenen Sprühtrocknungsverfahren (B)
    • (ii) Bereitstellen einer Zusammensetzung für die zweite Tablettenschicht durch a) Mischen und/oder Granulieren eines Diuretikums mit den Bestandteilen einer zerfallenden Tablettenmatrix und gegebenenfalls weiteren Excipienten und/oder Adjuvantien, b) Zumischen eines Gleitmittels, um die Endmischung für die zweite Tablettenschicht zu erhalten,
    • (iii) Einbringen der Zusammensetzung für die erste oder zweite Tablettenschicht in die Tablettierpresse
    • (iv) Pressen dieser Tablettenschichtzusammensetzung, um eine Tablettenschicht zu bilden,
    • (v) Einbringen der anderen Tablettenschichtzusammensetzung in die Tablettierpresse und
    • (vi) Pressen beider Tablettenschichtzusammensetzungen, um eine zweischichtige Tablette zu bilden.
  • Zur Herstellung der zweischichtigen Tablette gemäß der vorliegenden Erfindung können die Zusammensetzungen für die erste und zweite Tablettenschicht in herkömmlicher Weise in einer Zweischicht-Tablettierpresse gepresst werden, d.h. in einer Hochgeschwindigkeitsdrehpresse im Zweischicht-Tablettiermodus. Es sollte jedoch darauf geachtet werden, bei der ersten Tablettenschicht keine zu große Kompressionskraft anzuwenden. Vorzugsweise sollte das Verhältnis der während des Pressens der ersten Tablettenschicht angewandten Kompressionskraft zu der beim Pressen beider, sowohl der ersten als auch der zweiten Tablettenschicht angewandten Kompressionskraft im Bereich von 1:10 bis 1:2 sein. Zum Beispiel kann die erste Tablettenschicht mit mäßiger Kraft von 4 bis 8 kN gepresst werden, wohingegen die Hauptpressung der ersten plus der zweiten Schicht bei einer Kraft von 10 bis 20 kN durchgeführt wird.
  • Während der Zweischicht-Tablettenpressung wird eine angemessene Bindungsausbildung zwischen den beiden Schichten durch Distanzanziehungskräfte (intermolekulare Kräfte) und mechanische Verzahnung der Teilchen erreicht.
  • Um jegliche Kreuzkontamination zwischen den ersten und zweiten Tablettenschichtzusammensetzungen zu vermeiden (die zu Zerfall von HCTZ führen könnten), müssen alle Granulatreste durch intensives Absaugen des Formtisches innerhalb der Tablettierkammer während der Tablettierung sorgfältig entfernt werden.
  • Wirkstoff-Freisetzungsstudie
  • Die feste orale Formulierung der vorliegenden Erfindung setzt den Wirkstoff Telmisartan schnell und mit geringer pH-Abhängigkeit frei. Normalerweise sind mindestens 70% und typischerweise mindestens 80% der Arzneimittelbeladung nach 30 min gelöst und die Freisetzung der Haupffraktion tritt innerhalb von weniger als 20 min ein.
  • Tabelle 1 zeigt eine typische Kapselformulierung, die eine als Formulierung A bezeichnete pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthält, die als nicht-ionisches Tensid oder Emulgator 8 mg Poloxamer 188 (Polyoxyethlen[160]polyoxypropylen[30]glycol) enthält und eine entsprechende, als Formulierung B bezeichnete Referenzformulierung, die anstelle der Poloxamer-Komponente zusätzlich 8 mg D-Mannit enthält. Die Auflösung dieser Kapselformulierung wurde in wässriger Lösung bei pH 1,2 und 4,0 gemäß der JP Paddel-Methode ausgewertet, 100 prm, 900 ml, 37°C, Auflösung pH 1,2 JP erstes Fluid, pH 4,0 Essigsäurepuffer, Messung: UV/296 nm.
  • Die erhaltenen Ergebnisse können aus 1 und 2 ersehen werden, die die Freisetzung des Wirkstoffes Telmisartan, angegeben als „Auflösung (%)", zeigen. Die Freisetzung von Telmisartan war wesentlich schneller in Gegenwart von Poloxamer 188.
  • Figure 00200001
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt das Freisetzungsprofil des Wirkstoffs Telmisartan aus Kapselformulierung A gemäß der Erfindung im Vergleich zu der entsprechenden Kapselformulierung B ohne die Poloxamer 188-Komponente in wässriger Testlösung (JP 1. Fluid) bei pH 1,2,
  • 2 zeigt das Freisetzungsprofil von Telmisartan aus Formulierung A im Vergleich zu Formulierung B in wässrigem Essigsäurepuffer bei pH 4,0.
  • Um die vorliegende Erfindung weiter zu illustrieren, werden die folgenden nicht beschränkenden Beispiele angegeben:
    Die folgende Tabelle zeigt feste, pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung. Formulierungen C, D, E, F und G sind granulierte Formulierungen, die in Kapseln gefüllt werden können, Formulierungen D, E, F und G können auch zur Bildung von Tabletten gepresst werden. Alle Formulierungen enthalten 40 mg Telmisartan, wohingegen alternative Kapsel- und Tablettenformulierungen, die 20 oder 80 mg Telmisartan enthalten, homologe Formulierungen sind. Tabelle 2:
    Figure 00210001
  • Herstellung:
  • 1. Granulationsflüssigkeit oder Sprühlösung
  • 90 kg gereinigtes Wasser werden in ein geeignetes Edelstahlgefäß bei einer Temperatur zwischen 20-40°C abgemessen. Der Reihe nach werden 8 kg Poloxamer 188 (Polyoxyethlen[160]polyoxypropylen[30]glycol), 40 mg Meglumin und 40 kg Telmisartan (Mischung von Polymorph A und B) in dem gereinigten Wasser unter intensiven Rühren aufgelöst, bis eine praktisch klare Lösung erhalten wird. Gesamtvolumen ist etwa 160 1.
  • 2. Granulation
  • Alternative (a) zur Herstellung von Formulierung C:
  • 81,5 kg D-Mannit und 30 kg kristalline Cellulose (z.B. Avicel PH1O1 oder 302) werden in einen Fließbett-Granulator eingebracht, kurz vorgemischt und mit 178 kg Granulationsflüssigkeit (die 88 kg Trockenmasse enthält) besprüht. Dann wird mit 2 1 gereinigtem Wasser nachgesprüht, gefolgt von einem Trocknungs- und einem Siebungsschritt.
  • Alternative (b) zur Herstellung von Formulierung D:
  • 80,6 kg D-Mannit werden in einen Fließbett-Granulator eingebracht und mit 178 kg Granuiationsflüssigkeit besprüht (die 88 kg Trockenmasse enthält). Dann wird mit 2 l gereinigtem Wasser nachgesprüht, gefolgt von, einem Trocknungsschritt und einem Siebungsschritt.
  • Alternative (c) zur Herstellung von Formulierung E:
  • 80,5 kg Erythrit und 0,1 kg leichte wasserfreier Kieselsäure werden in einen Fließbett-Granuaator eingebracht und mit 178 kg Granulationsflüssigkeit (die 88 kg Trockenmasse enthält) besprüht. Dann wird mit 2 1 gereinigtem Wasser nachgesprüht, gefolgt von einem Trocknungs- und einem Siebungsschritt.
  • Alternative (d) zur Herstellung von Formulierung F:
  • 70,6 kg Erythrit und 10 kg Sorbit werden in einen Fließbett-Granulator eingebracht und mit 178 kg Granulationsflüssigkeit (die 88 kg Trockenmasse enthält) besprüht. Dann wird mit 2 l gereinigtem Wasser nachgesprüht, gefolgt von einem Trocknungs- und einem Siebungsschritt.
  • Alternative (e) zur Herstellung von Formulierung G:
  • 80,6 kg Saccharose werden in einen Fließbett-Granulator eingebracht und mit 178 kg Gianulationsflüssigkeit (die 88 kg Trockenmasse enthält) besprüht. Dann wird mit 2 1 gereinigtem Wasser nachgesprüht, gefolgt von einem Trocknungs- und einem Siebungsschritt.
  • Verfahrensdaten Vormischen:
    Einlasslufttemperatur: 80 – 100°C
    Ende des Vormischens: Temperatur im Inneren etwa 55°C
  • Verfahrensdaten Granulation:
    Einlasslufttemperatur: 80 – 100°C
    Sprührate: 500-900 ml/min
  • Verfahrensdaten Trocknungsschritt:
    Einfasslufttemperatur: 80 – 100°C
    Trocknungsende: Temperatur im Inneren mehr als 70°C
    Trocknungsdauer: etwa 5 Minuten
  • Verfahrensdaten Siebungsschritt:
    Die Körnchen werden mit einer Maschenweite von 1,5 mm gesiebt, zum Beispiel unter Verwendung eines Oszillators oder einer Comil-Siebmaschine.
  • 3. Endmischung zur Herstellung der Kapselformulierung
  • Zwei 199,5 kg Ansätze von gesiebten Körnchen hergestellt gemäß Granulationsalternative (a) werden unter Verwendung eines geeigneten Mischers bei einer Umdrehung von 10 Upm für 10 bis 20 min gemischt, woraus ein 399 kg Mischansatz resultierte, der schließlich mit 1 kg Magnesiumstearat unter Verwendung eines geeigneten Mischers bei einer Umdrehung von 10 Upm für 15 min vermengt wurde, um so die endgültige Mischung zu ergeben.
  • 4. Endmischung zur Zubereitung der Tablettenformulierung
  • Zwei 199,5 kg Ansätze von gesiebten Körnchen, hergestellt gemäß Granulationsalternative (b), (c), (d) oder (e), werden unter Verwendung eines geeigneten Mischers bei einer Umdrehung von 10 Upm für 10 bis 20 min gemischt, woraus ein 399 kg Mischansatz resultierte, der schließlich mit 1 kg Magnesiumstearat unter Verwendung eines geeigneten Mischers bei einer Umdrehung von 10 Upm für 15 min vermengt wurde, um so die endgültige Mischung zu ergeben.
  • 5. Kapselfüllung
  • Die Endmischung für die Kapselformulierung wird unter Verwendung einer geeigneten Kapselfüllmaschine in Kapseln gefüllt (100, 200 oder 400 mg pro Kapsel).
  • 6. Tablettenpressung
  • Unter Verwendung einer geeigneten Drehtabiettierpresse-wird die Endmischung für die Tablettenpressung zu Tabletten gepresst. Zielgewicht ist 85, 170 oder 340 mg.
  • Verfahrensparameter zur Tablettierung:
    Figure 00240001
  • 8. Herstellung einer sprühgetrockneten Formulierung
  • Die Sprühlösung wird wie oben beschrieben in einen geeigneten Sprühtrockner gesprüht, z.B. ein Niro P 6.3 mit Schlick-Zerstäuberdüsen mit 1,0 mm Durchmesser, einer Durchflussheizspirale, die stromaufwärts mit dem Trockner verbunden ist, und getrocknet, um ein weißes bis eierschalenfarbenes, feines Granulat zu ergeben. Der Sprühmodus ist Gegenstrom bei einem Sprühdruck von etwa 3 bar, einer Einlasslufttemperatur von etwa 125°C und einer Sprührate ist etwa 11 kg/h, woraus sich eine Auslasslufttemperatur von etwa 85°C ergibt. Die Temperatur der Durchflussheizspirale ist auf eine Temperatur von etwa 80°C eingestellt.
  • 88 kg des sprühgetrockneten Granulats werden mit 80,6 kg pulverisiertem D-Mannit unter Verwendung eines geeigneten Mischers mit einer Umdrehung von 10 Upm für etwa 15 min gemischt und schließlich mit 1,4 kg Magnesiumstearat vermengt. Auf diese Weise wird die Endmischung erhalten, die in Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepresst werden kann.

Claims (14)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend 3 bis 50 Gew.-% Telmisartan in einer löslichen Matrix dispergiert, welche umfasst (a) ein basisches Mittel in einem Molverhältnis basisches Mittel : Telmisartan = 1:1 bis 10:1, (b) ein Tensid oder einen Emulgator in einer Menge von etwa 1 bis 20 Gew.-% der Endzusammensetzung, (c) 25 bis 70 Gew.-% eines wasserlöslichen Verdünnungsmittels und (d) gegebenenfalls 0 bis 20 Gew.-% weitere Excipienten und/oder Adjuvantien, wobei sich die Summe aller Komponenten zu 100% addiert.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das basische Mittel ein Metallhydroxid wie NaOH und KOH ist; oder aus NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, Na2HP O4, K2HPO4, aus basischen Aminosäuren wie Arginin; und aus Meglumin (N-Methyl-D-glucamin) ausgewählt ist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Tenside und Emulgatoren aus Poloxameren oder Pluronics, Polyethylenglycolen, Polyethylenglycolmonostearat, Polysorbaten, Natriumlaurylsulfat, polyethoxyliertem und hydriertem Rizinusöl ausgewählt sind.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Tenside und Emulgatoren aus Poloxameren mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 2000 bis 12000 ausgewählt sind.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das Poloxamer aus Poloxamer 182LF, Poloxamer 331 und Poloxamer 188 ausgewählt ist.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die wasserlöslichen Verdünnungsmittel aus Kohlenhydraten wie zum Beispiel Monosacchariden wie Glucose, Oligosacchariden wie Saccharose oder Zuckeralkoholen wie Erythrit, Sorbit, Mannit, Dulcit, Ribit und Xylit ausgewählt sind.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die anderen Excipienten und/oder Adjuvantien aus Bindemitteln, Trägern, Gleitmitteln, Fließreguliermitteln, Kristallisationsverzögerern, Lösungsvermittlern und Färbemitteln ausgewählt sind.
  8. Gebrauchs/einnahmefertige feste orale pharmazeutische Formulierung, hergestellt aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7.
  9. Formulierung nach Anspruch 8 in Form einer Kapsel oder Tablette.
  10. Formulierung nach Anspruch 8 oder 9, umfassend eine Dosiseinheit von 10 bis 160 mg Telmisartan.
  11. Pharmazeutische Zweischicht-Tablette umfassend eine erste Telmisartan enthaltende Schicht, hergestellt aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, und eine zweite Tablettenschicht, die ein Diuretikum in einer zerfallenden Tablettenmatrix enthält.
  12. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1 unter Verwendung eines Fließbett-Granulationsverfahrens (A), gekennzeichnet durch die folgenden Schritte: (i) Herstellen einer Granulationsflüssigkeit als wässrige Lösung durch Auflösen von 3 bis 50 Gew.-% Telmisartan zusammen mit den folgenden Komponenten in Wasser oder in einem Lösungsmittelgemisch von Ethanol und Wasser: (a) ein basisches Mittel in einem Molverhältnis basisches Mittel : Telmisartan = 1:1 bis 10:1, (b) ein nicht-ionisches Tensid oder ein Emulgator in einer Menge von etwa 1 bis 20 Gew.-%, (ii) Einbringen von 25 bis 70 Gew.-% eines wasserlöslichen Verdünnungsmittels in einen Fließbett-Granulator, gegebenenfalls zusammen mit 10 bis 20 Gew.-% eines Trockenbindemittels, einschließlich eines Vormischschrittes, (iii) Durchführung der Fließbett-Granulation unter Verwendung der Granulationsflüssigkeit zum Aufsprühen auf die in den Granulator eingebrachten Komponenten, (iv) nach Vervollständigung der Granulation Trocknen, und gegebenenfalls Sieben des erhaltenen Granulats. (v) gegebenenfalls Vermischen des Granulats mit weiteren Excipienten und/oder Adjuvantien, um die endgültige Mischung herzustellen, und (vi) gegebenenfalls Mahlen des so erhaltenen Granulats, um eine pulverförmige Zusammensetzung von definierter Teilchengrößenverteilung herzustellen; worin sich alle angegebenen Prozentsatzmengen auf die herzustellende End-Zusammensetzung beziehen.
  13. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1 unter Verwendung eines Sprühtrocknungsverfahrens, gekennzeichnet durch die folgenden Schritte: (i) Herstellung einer wässrigen Sprühlösung durch Auflösen von 3 bis 50 Gew.-% Telmisartan zusammen mit den folgenden Komponenten in Wasser oder einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Wasser: (a) ein basisches Mittel in einem Molverhältnis basisches Mittel : Telmisartan = 1:1 zu 10:1, (b) ein nicht-ionisches Tensid oder ein Emulgator in einer Menge von etwa 1 bis 20 Gew.-%, (ii) Sprühtrocknen der wässrigen Sprühlösung, um ein sprühgetrocknetes Granulat zu erhalten, (iii) Mischen des sprühgetrockneten Granulats mit 25 bis 70 Gew.-% eines wasserlöslichen Verdünnungsmittels, um eine Vormischung zu erhalten, (iv) gegebenenfalls Mischen der Vormischung mit eine,•n Gleitmittel, (v) gegebenenfalls Hinzufügen weiterer Excipienten und/oder Adjuvantien in irgendeinem der Schritte (i) bis (iv), worin sich alle angegebenen Prozentsatzmengen auf die herzustellende End-Zusammensetzung beziehen.
  14. Verfahren zur Herstellung der Zweischicht-Tablette nach Anspruch 11 unter Anwendung der folgenden Schritte: (i) Bereitstellen einer Zusammensetzung für die erste Tablettenschicht, die Telmisartan enthält, unter Verwendung des Verfahrens nach Anspruch 12 oder 13, (ii) Bereitstellen einer Zusammensetzung für die zweite Tablettenschicht durch a) Mischen und/oder Granulieren eines Diuretikums mit den Bestandteilen einer zerfallenden Tablettenmatrix und gegebenenfalls weiteren Excipienten und/oder Adjuvantien, b) Zumischen eines Gleitmittels, um eine Endmischung für die zweite Tablettenschicht zu erhalten, (iii) Einfüllen der ersten oder der zweiten Tablettenschicht-Zusammensetzung in eine Tablettierpresse, (iv) Pressen der Tablettenschicht-Zusammensetzung zur Bildung einer Tablettenschicht, (v) Einfüllen der anderen Tablettenschicht-Zusammensetzung in die Tablettierpresse und (vi) Pressen beider Tablettenschicht=Zusammensetzungen zur Bildung einer Zweischicht-Tablette.
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