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TWI415634B - 固態醫藥組成物 - Google Patents

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TWI415634B
TWI415634B TW097110689A TW97110689A TWI415634B TW I415634 B TWI415634 B TW I415634B TW 097110689 A TW097110689 A TW 097110689A TW 97110689 A TW97110689 A TW 97110689A TW I415634 B TWI415634 B TW I415634B
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TW
Taiwan
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compound
methyl
salt
pharmaceutical composition
controlling agent
Prior art date
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TW097110689A
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English (en)
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TW200902089A (en
Inventor
Shuji Yoneyama
Yutaka Tanoue
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39590787&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI415634(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of TW200902089A publication Critical patent/TW200902089A/zh
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Description

固態醫藥組成物
本發明係關於固態醫藥組成物，包含下述化合物(I)及對化合物(I)之穩定性及溶解特性皆優異之pH控制劑。此外，本發明亦關於穩定化合物(I)之方法及改善化合物(I)溶解之方法。
醫藥產品之有效與安全至為重要。即使醫藥產品在生產當時為有效及安全，但倘若於發配期間藥物容易分解或變性，則對於醫藥產品而言並非有效而安全。因此，藥物的穩定性對於醫藥產品而言極端重要。
另外，為了維持醫藥產品的有效性及安全性，極端重要的不只是活性成分的有效性及安全性，更包括醫藥製劑的性質，例如在人體中的藥物溶解特性等。例如，當來自醫藥製劑的藥物溶解速率太慢時，藥物的血中濃度未達有效量，則預期的效用無法充分展現。另一方面，當來自醫藥製劑的藥物溶解速率太快時，藥物的血中濃度迅速增加，則提升副作用的風險。
另外，在有效性及安全性之外，醫藥產品被要求確認藥物的穩定性及恆定的溶解作用。
然而，已知藥物之溶解特性與藥物的溶解度相關。亦即，一般而言，已知較低的藥物溶解度與較慢的藥物溶解特性有關。
附帶一提，苯并咪唑衍生物(I)具有強效血管收縮素 (angiotensin)II受體拮抗作用 其中，R1 係具有可被去質子化的氫原子之單環含氮雜環基，R2 為經酯化的羧基基團，R3 為視需要經取代的低級烷基或其鹽類(以下有時亦稱化合物(I))，特別是(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧環戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯之鹽類(WO2005/080384)係有希望的高血壓等的治療藥物。
然而，必須調整醫藥製劑的特性以穩定化合物(I)，因為化合物(I)在中性pH範圍中為不穩定，而醫藥製劑一般生產於此pH範圍。然而，在化合物(I)穩定之pH範圍，化合物(I)的溶解度低。
因此，同時兼顧化合物(I)的穩定度及溶解度極為困難，而同時達成兩者係為所欲。
本發明之目的係提供一種固態醫藥組成物，該組成物對於化合物(I)之穩定性及溶解特性均優異。
本發明之另一目的係提供一種穩定化合物(I)之方法以及一種改善化合物(I)溶解之方法。
本案發明人進行深入研究，意圖同時達成製劑中化合 物(I)的穩定度及其溶解特性，結果意外發現本發明之目的可藉由pH控制劑與化合物(I)共存而達成，又進一步發現藉由pH控制劑調整固體製劑的pH至使化合物(I)的溶解度變成低的範圍，終於完成本發明。
據此，本發明提供：
(1)一種固態醫藥組成物，係包含式(I)所示之化合物或其鹽類，以及pH控制劑。 其中，R1 為具有可被去質子化的氫原子之單環含氮雜環基，R2 為經酯化的羧基基團，R3 為視需要經取代的低級烷基。
(2)如上述(1)之醫藥組成物，其中，該式(I)所示之化合物之鹽類為(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧環戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯鉀鹽(以下有時亦稱化合物A)。
(3)如上述(1)或(2)之醫藥組成物，其中，該pH控制劑呈現pH2至5。
(4)如上述(3)之醫藥組成物，其中，該pH控制劑為反丁烯二酸一鈉或反丁烯二酸與氫氧化鈉之組合。
(5)一種穩定固態醫藥組成物中的式(I)所示化合物或其 鹽類之方法，包括添加pH控制劑至包含式(I)所示化合物或其鹽類之該固態醫藥組成物。
(6)一種改善式(I)所示化合物或其鹽類自固態醫藥組成物中溶解的方法，包括添加pH控制劑至包含式(I)所示化合物或其鹽類之固態醫藥組成物。
(7)一種pH控制劑之用途，係使包含式(I)所示化合物或其鹽類之固態醫藥組成物中的式(I)所示化合物或其鹽類穩定化者。
(8)一種pH控制劑之用途，係使包含式(I)所示化合物或其鹽類之固態醫藥組成物中的式(I)所示化合物或其鹽類的溶解特性改善者。
本發明之固態醫藥組成物對於其所包含的化合物(I)之穩定性及溶解特性均優異。
根據本發明之穩定化合物(I)之方法，固態醫藥組成物中的化合物(I)係明顯被穩定化。又，根據本發明之改善化合物(I)溶解之方法，固態醫藥組成物中的化合物(I)的溶解特性明顯被改善。
於前述式(I)中，R1 係具有可被去質子化的氫原子之單環含氮雜環基，例如四唑基或如下式所示基團 其中，i為-O-或-S-，j為>C=O、>C=S或>S(O)m，其中，m為0、1或2(例如4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-二唑-3-基等)等較佳。
4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-二唑-3-基基團包含三個互變體(tautomer)(a'、b'、及c')，如下式所示： 且4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-二唑-3-基基團包含所有上述a'、b'、及c'。
於前述式(I)中，R2 為經酯化的羧基基團，例如較佳為經由低級(C1 -4 )烷基酯化的羧基基團，該低級烷基為視需要經選自羥基、胺基、鹵原子、低級(C2 -6 )烷醯氧基(alkanoyloxy)(如乙醯氧基、新戊醯氧基等)、低級(C4 -7 )環烷醯氧基、(低級(C1 -6 )烷氧基)羰基氧基(如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基等)、(低級(C3 -7 )環烷氧基)羰基氧基(如環己氧基羰基氧基等)、低級(C1 -4 )烷氧基及5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基(如(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基基團、1-(環己基氧基羰基氧基)乙氧基羰基基團)等之取代基所取代。
於前述式(I)中，R3 為視需要經取代的低級烷基，較佳為視需要經選自羥基、胺基、鹵原子、低級(C1 -4 )烷氧基(較佳為低級(C2 -3 )烷基，特佳為乙基)之取代基所取代的低級(C1 -5 )烷基。
針對如式(I)所示化合物之鹽，可提及醫藥上可接受之鹽類，以及例如式(I)所示化合物與無機鹼之鹽、式(I)所示化合物與有機鹼之鹽等。與無機鹼之鹽類的較佳實例包 含鹼金屬鹽類諸如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽類諸如鈣鹽、鎂鹽等；鋁鹽、銨鹽等。與有機鹼之鹽類的較佳實例包含與三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、N,N'-二芐基乙二胺等鹽類。
針對如式(I)所示化合物之鹽，以式(I)所示化合物之鹼金屬鹽為較佳。特別是式(I)所示化合物之鉀鹽為較佳。
針對如式(I)所示化合物或其鹽類，以2-乙氧基-1-{[2'-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧環戊烯-4-基)甲酯之鹽類為較佳，以2-乙氧基-1-{[2'-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧環戊烯-4-基)甲酯之鉀鹽為特佳。
式(I)所示化合物之鹽可為水合物或非水合物。
針對用於本發明之pH控制劑，只要可同時達成在藥物產品中的化合物(I)的穩定性及其溶解特性並可應用於醫藥產品者，可使用任何pH控制劑。可以組合使用多種pH控制劑。針對用於本發明之pH控制劑，較佳係使用顯示pH為約2至約5的pH控制劑、較佳為約3至約5、更佳為約3至約4。可使用例如酒石酸、檸檬酸、乳酸、反丁烯二酸、馬來酸、抗壞血酸、乙酸、酸性胺基酸(如麩胺酸、天門冬胺酸)等酸性物質，該等酸性物質之無機鹽類(如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽等)，該等酸性物質與有機鹼之鹽類(如鹼性胺基酸如離胺酸、精胺酸等、葡甲胺 (meglumine)等)，及其水合物、其溶劑化物等。
此處，pH控制劑之pH係於下列條件中測量。為求精確，其為在25℃藉由將pH控制劑溶解或懸浮於水中使濃度為1% w/v所獲得溶液或懸浮液的pH。
針對用於本發明之pH控制劑，係結合酸性物質及鹼性物質而成，當該結合的pH控制劑於25℃溶解或懸浮於水中、濃度為1% w/v時，所得pH控制劑以使其溶液或懸浮液可被調整為pH約2至約5為宜、較佳為約3至約5、更佳為約3至約4。除了上述具有pH約2至約5的酸性物質及其鹽類之外，用於組合之酸性物質實例包含強酸如鹽酸、硫酸、磷酸等。用於組合之鹼性物質實例包含無機鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鎂、碳酸鈣、氧化鎂、氨、合成的鋁碳酸鎂(hydrotalcite))、有機鹼(例如鹼性胺基酸如離胺酸、精胺酸等、葡甲胺等)等。
又，用於本發明之pH控制劑之較佳實例包含其溶液在該pH具有緩衝能力者，如磷酸二氫鈉、反丁烯二酸一鈉等。
針對用於本發明之pH控制劑，以反丁烯二酸一鈉為特佳，且反丁烯二酸及氫氧化鈉可以組合使用。
本發明之固態醫藥組成物以包含0.01至20wt%之pH控制劑為宜，較佳為0.05至10wt%，更佳為0.1至5wt%。又，固態醫藥組成物中所包含的該活性成分，即化合物(I)係以0.1至60wt%為宜，較佳為1至40wt%，更佳為10至30wt%。
本發明之固態醫藥組成物可以適合口服投藥的固態藥物產品之形式被使用，例如錠劑、粒劑、細粒劑、膠囊、片 劑(pill)等。
該固態劑型可依據已知方法製備(例如描述於日本藥典第14版之製劑一般通則(General Rules of Preparation, The Japanese Pharmacopoeia 14th Edition)之方法)。例如，當錠劑被製備時，係結合化合物(I)、pH控制劑、賦形劑(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、澱粉、玉米澱粉、精製蔗糖、微晶纖維素、甘草粉、甘露醇、山梨醇、碳酸氫鈉、磷酸鈣、硫酸鈣、矽酸鈣等)、崩解劑(例如胺基酸、澱粉、玉米澱粉、碳酸鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、不溶性交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、羧甲基鈉澱粉等)等；添加黏結劑(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、澱粉、阿拉伯膠、黃芪膠、羧甲基纖維素、藻酸鈉、普魯蘭多醣(pullulan)、甘油等)以便造粒；添加潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、精製滑石等)等；並將該混合物壓模以製成錠劑。又，粒劑及細粒劑係以與錠劑相同的方法造粒而製備，或當噴水或黏結劑如蔗糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(濃度：約0.5至70%(W/V))等之溶液時，塗佈Nonpareil(商品名，包含75%(W/W)澱粉及25%(W/W)玉米澱粉之圓球顆粒)至包含化合物(I)、pH控制劑及添加劑(如蔗糖、玉米澱粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等)的塵化粉末。膠囊係以上述細粒劑之顆粒充填於由明膠、羥丙基甲基纖維素等所製成的膠囊而製備，或以活性成分 及賦形劑(如乳糖、蔗糖、葡萄糖、澱粉、精製蔗糖、微晶纖維素、甘草粉、甘露醇、碳酸氫鈉、磷酸鈣、硫酸鈣等)充填於由明膠、羥丙基甲基纖維素等所製成的膠囊而製備。
該固體製劑可被掩飾味道之塗佈劑、腸衣或緩釋劑等包覆。塗佈劑之實例包含羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、吐恩80(Tween 80)、普流尼克F68(pluronic F68)、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、Eudragit(甲基丙烯酸‧丙烯酸共聚物，由Rohm製造，西德)等，且若需要，亦可使用光屏蔽劑(light shielding agent)如氧化鈦、紅色氧化鐵等。
本發明之固態醫藥組成物可安全的作為哺乳類動物(如人、狗、兔、大鼠、小鼠等)之藥劑。
化合物(I)投予病人的劑量係依據年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、清除時間、藥物組合、以及欲治療病患的疾病嚴重度等考量而決定，每日劑量為約0.05至500mg，較佳為0.1至100mg。
下列實例係用以詳述本發明，並非用以限制本發明。
在實例及比較例中，對於乳糖、甘露醇、羥丙基纖維素、微晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、精製蔗糖、玉米澱粉及硬脂酸鎂，係使用符合日本藥典第14版(Japanese Pharmacopoeia 14th Edition)記載之產品；及對於交聯羧甲基纖維素鈉、蔗糖‧澱粉圓球 顆粒及矽酸鈣，係使用符合日本醫藥賦形劑2003(Japanese Pharmaceutical Excipients 2003)記載之產品。
實例1
將化合物A(1200 g)及甘露醇(2673 g)於流體床造粒機(FD-5S，POWREX COPRORATION)中均勻混合，當噴灑羥丙基纖維素(151.2 g)、反丁烯二酸(56.00 g)及氫氧化鈉(19.32 g)之水溶液時將該混合物造粒，並於流體床造粒機中乾燥。將所得顆粒以動力研磨機(P-3，Showa Chemical Machinery)及1.5 mmψ沖孔篩(punching screen)磨碎。在所得研磨顆粒(3660 g)中添加交聯羧甲基纖維素鈉(345.0 g)、微晶纖維素(450.0 g)及硬脂酸鎂(45.00 g)，於滾筒混合機(TM-15，Showa Chemical Machinery)中混合。所得混合物藉由旋轉打錠機(AQUARIUS，Kikusui Seisakusho, Ltd.)使用9.5 mmψ沖孔(打錠壓力：6.5 KN/擊，每錠重量：360 mg)製錠以使該純錠劑具有下列組成。接著，將該純錠劑於40℃減壓乾燥16小時。
製劑之組成(每360 mg)
實例2
將化合物A(42.68 g)、乳糖(217.32 g)、微晶纖維素(32 g)及反丁烯二酸一鈉(10 g)於流體床造粒機(Lab-1，POWREX COPRORATION)中均勻混合，當噴灑羥丙基纖維素(12 g)及反丁烯二酸一鈉(10 g)之水溶液時將該混合物造粒，並於流體床造粒機中乾燥。
製劑之組成(每162 mg)
實例3
將化合物A(42.68 g)、乳糖(217.32 g)、微晶纖維素(32 g)及反丁烯二酸一鈉(10 g)於流體床造粒機(Lab-1，POWREX COPRORATION)中均勻混合，當噴灑羥丙基纖維素(12 g)及反丁烯二酸一鈉(10 g)之水溶液時將該混合物造粒，並於流體床造粒機中乾燥。將所得顆粒通過16目(mesh)篩(篩孔徑1.0 mm)而獲得過篩顆粒。在所得過篩顆粒(16.2 g)中添加低取代的羥丙基纖維素(0.8 g)，於玻璃瓶中 混合。所得混合物藉由Autograph(AG-5000B，Shimadzu Corporation製造)使用9.5 mmψ沖孔(打錠壓力：7.5 KN/擊，每錠重量：398.3 mg)製錠以使該純錠劑具有下列組成。接著，將該純錠劑於40℃減壓乾燥16小時。
粒劑之組成(每398.3 mg)
實例4
將化合物A(71.13 g)、玉米澱粉(18 g)、精製蔗糖(68.87 g)、低取代的羥丙基纖維素(40 g)及反丁烯二酸一鈉(28.33 g)均勻混合以得塵化粉末做為含藥層。將蔗糖·澱粉圓球顆粒(100 g)注入離心的滾筒造粒機(CF-mini，Freund Corporation)，當噴灑羥丙基纖維素(2 g)及反丁烯二酸一鈉(5 g)之水溶液時，該做為含藥層的塵化粉末被噴灑以獲得圓球顆粒。將所得圓球顆粒於40℃減壓乾燥16小時，並過篩以得710至1180 μm粒劑。
製劑之組成(每100 mg)
實例5
將化合物A(42.68 g)、甘露醇(217.32 g)、微晶纖維素(32 g)及反丁烯二酸一鈉(10 g)於流體床造粒機(Lab-1，POWREX COPRORATION)中均勻混合，當噴灑羥丙基纖維素(12 g)及反丁烯二酸一鈉(10 g)之水溶液時將該混合物造粒，並於流體床造粒機中乾燥。將所得顆粒通過16目篩(篩孔徑1.0 mm)而獲得過篩顆粒。在所得過篩顆粒(16.2 g)中添加低取代的羥丙基纖維素(0.8 g)，於玻璃瓶中混合。所得混合物藉由Autograph(AG-5000B，Shimadzu Corporation製造)使用6 mmψ沖孔(打錠壓力：3 KN/擊，每錠重量：170 mg)製錠以使該純錠劑具有下列組成。接著，將該純錠劑於40℃減壓乾燥16小時。
製劑之組成(每170 mg)
實例6
將化合物A(85.36 g)、甘露醇(155.64 g)及微晶纖維素(30 g)於流體床造粒機(Lab-l，POWREX COPRORATION)中均勻混合，當噴灑羥丙基纖維素(9 g)及磷酸二氫鈉(20 g)之水溶液時將該混合物造粒，並於流體床造粒機中乾燥。將所得顆粒通過16目篩(篩孔徑1.0 mm)而獲得過篩顆粒。在所得過篩顆粒(250 g)中添加交聯羧甲基纖維素鈉(12.5 g)及硬脂酸鎂(2.5 g)，於塑膠袋中混合。所得混合物藉由旋轉打錠機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho, Ltd.)使用9.5 mmψ沖孔(打錠壓力：7.5 KN/擊，每錠重量：318 mg)製錠以使該純錠劑具有下列組成。接著，將該純錠劑於40℃減壓乾燥16小時。
製劑之組成(每318 mg)
實例7
將化合物A(85.36 g)、甘露醇(155.64 g)、微晶纖維素(30 g)及反丁烯二酸一鈉(20 g)於流體床造粒機(Lab-1，POWREX COPRORATION)中均勻混合，當噴灑羥丙基纖維素(9 g)之水溶液時將該混合物造粒，並於流體床造粒機中乾燥。將所得顆粒通過16目篩(篩孔徑1.0 mm)而獲得過篩顆粒。在所得過篩顆粒(250 g)中添加交聯羧甲基纖維素鈉(12.5 g)及硬脂酸鎂(2.5 g)，於塑膠袋中混合。所得混合物藉由旋轉打錠機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho, Ltd.)使用9.5 mmψ沖孔(打錠壓力：7.5 KN/擊，每錠重量：318 mg)製錠以使該純錠劑具有下列組成。接著，將該純錠劑於40℃減壓乾燥16小時。
製劑之組成(每318 mg)
實例8
將化合物A(85.36 g)、甘露醇(155.64 g)及微晶纖維素(30 g)於流體床造粒機(Lab-1，POWREX COPRORATION)中均勻混合，當噴灑羥丙基纖維素(9 g)及反丁烯二酸一鈉(20 g) 之水溶液時·將該混合物造粒，並於流體床造粒機中乾燥。將所得顆粒通過16目篩(篩孔徑1.0 mm)而獲得過篩顆粒。在所得過篩顆粒(250 g)中添加交聯羧甲基纖維素鈉(12.5 g)及硬脂酸鎂(2.5 g)，於塑膠袋中混合。所得混合物藉由旋轉打錠機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho, Ltd.)使用9.5 mmψ沖孔(打錠壓力：7.5 KN/擊，每錠重量：318 mg)製錠以使該純錠劑具有下列組成。接著，將該純錠劑於40℃減壓乾燥16小時。
製劑之組成(每318 mg)
實例9
將化合物A(85.36 g)、甘露醇(166.64 g)、微晶纖維素(30 g)及反丁烯二酸一鈉(15 g)於流體床造粒機(Lab-1，POWREX COPRORATION)中均勻混合，當噴灑羥丙基纖維素(9 g)及反丁烯二酸一鈉(5 g)之水溶液時將該混合物造粒，並於流體床造粒機中乾燥。將所得顆粒通過16目篩(篩孔徑1.0 mm)而獲得過篩顆粒。在所得過篩顆粒(155.5 g)中添 加微晶纖維素(18.3 g)、交聯羧甲基纖維素鈉(9.15 g)及硬脂酸鎂(1.65 g)，於塑膠袋中混合。所得混合物藉由旋轉打錠機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho, Ltd.)使用9.5 mmψ沖孔(打錠壓力：7.5 KN/擊，每錠重量：369.2 mg)製錠以使該純錠劑具有下列組成。接著，將該純錠劑於40℃減壓乾燥16小時。
製劑之組成(每369.2 mg)
實例10
將化合物A(85.36 g)、甘露醇(166.64 g)、微晶纖維素(30 g)及反丁烯二酸一鈉(15 g)於流體床造粒機(Lab-1，POWREX COPRORATION)中均勻混合，當噴灑羥丙基纖維素(9 g)及反丁烯二酸一鈉(5 g)之水溶液時將該混合物造粒，並於流體床造粒機中乾燥。將所得顆粒通過16目篩(篩孔徑1.0 mm)而獲得過篩顆粒。在所得過篩顆粒(155.5 g)中添加矽酸鈣(18.3 g)、交聯羧甲基纖維素鈉(9.15 g)及硬脂酸 鎂(1.65 g)，於塑膠袋中混合。所得混合物藉由旋轉打錠機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho, Ltd.)使用9.5 mmψ沖孔(打錠壓力：7.5 KN/擊，每錠重量：369.2 mg)製錠以使該純錠劑具有下列組成。接著，將該純錠劑於40℃減壓乾燥16小時。
製劑之組成(每369.2 mg)
實例11
將化合物A(85.36 g)、甘露醇(161.64 g)及微晶纖維素(30 g)於流體床造粒機(Lab-1，POWREX COPRORATION)中均勻混合，當噴灑聚乙烯吡咯烷酮(18 g)及反丁烯二酸一鈉(5 g)之水溶液時將該混合物造粒，並於流體床造粒機中乾燥。將所得顆粒通過16目篩(篩孔徑1.0 mm)而獲得過篩顆粒。在所得過篩顆粒(250 g)中添加交聯羧甲基纖維素鈉(12.5 g)及硬脂酸鎂(2.5 g)，於塑膠袋中混合。所得混合物 藉由旋轉打錠機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho, Ltd.)使用9.5 mmψ沖孔(打錠壓力：7.5 KN/擊，每錠重量：318 mg)製錠以使該純錠劑具有下列組成。接著，將該純錠劑於40℃減壓乾燥16小時。
製劑之組成(每318 mg)
實例12
將化合物A(85.36 g)及甘露醇(199.99 g)於流體床造粒機(Lab-1，POWREX COPRORATION)中均勻混合，當噴灑羥丙基纖維素(9 g)、反丁烯二酸(4.2 g)及氫氧化鈉(1.45 g)之水溶液時將該混合物造粒，並於流體床造粒機中乾燥。將所得顆粒通過16目篩(篩孔徑1.0 mm)而獲得過篩顆粒。在所得過篩顆粒(250 g)中添加微晶纖維素(25 g)、交聯羧甲基纖維素鈉(12.5 g)及硬脂酸鎂(2.9 g)，於塑膠袋中混合。所得混合物藉由旋轉打錠機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho, Ltd.)使用9.5 mmψ沖孔(打錠壓力：7.5 KN/擊，每錠重量：348.5 mg)製錠以使該純錠劑具有下列組成。 接著，將該純錠劑於40℃減壓乾燥16小時。
製劑之組成(每348.5 mg)
實例13
將化合物A(85.36 g)及甘露醇(199.99 g)於流體床造粒機(Lab-1，POWREX COPRORATION)中均勻混合，當噴灑羥丙基纖維素(9 g)、反丁烯二酸(4.2 g)及氫氧化鈉(2.04 g)之水溶液時將該混合物造粒，並於流體床造粒機中乾燥。將所得顆粒通過16目篩(篩孔徑1.0 mm)而獲得過篩顆粒。在所得過篩顆粒(250.3 g)中添加微晶纖維素(25 g)、交聯羧甲基纖維素鈉(12.5 g)及硬脂酸鎂(2.9 g)，於塑膠袋中混合。所得混合物藉由旋轉打錠機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho, Ltd.)使用9.5 mmψ沖孔(打錠壓力：7.5 KN/擊，每錠重量：349.1 mg)製錠以使該純錠劑具有下列組成。接著，將該純錠劑於40℃減壓乾燥16小時。
製劑之組成(每349.1 mg)
實例14
將化合物A(85.36 g)及甘露醇(199.99 g)於流體床造粒機(Lab-1，POWREX COPRORATION)中均勻混合，當噴灑羥丙基纖維素(9 g)、反丁烯二酸(4.2 g)及氫氧化鈉(2.55 g)之水溶液時將該混合物造粒，並於流體床造粒機中乾燥。將所得顆粒通過16目篩(篩孔徑1.0 mm)而獲得過篩顆粒。在所得過篩顆粒(250.9 g)中添加微晶纖維素(25 g)、交聯羧甲基纖維素鈉(12.5 g)及硬脂酸鎂(2.9 g)，於塑膠袋中混合。所得混合物藉由旋轉打錠機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho, Ltd.)使用9.5 mmψ沖孔(打錠壓力：7.5 KN/擊，每錠重量：349.6 mg)製錠以使該純錠劑具有下列組成。接著，將該純錠劑於40℃減壓乾燥16小時。
製劑之組成(每349.6 mg)
實例15
將甘露醇(190.99 g)於流體床造粒機(Lab-1，POWREX COPRORATION)中均勻混合，並噴灑入反丁烯二酸(4.2 g)及氫氧化鈉(1.45 g)之水溶液。添加入化合物A(85.36 g)，於噴灑聚乙烯吡咯烷酮(18 g)時將該混合物造粒，並於流體床造粒機中乾燥。將所得顆粒通過16目篩(篩孔徑1.0 mm)而獲得過篩顆粒。在所得過篩顆粒(250 g)中添加微晶纖維素(25 g)、交聯羧甲基纖維素鈉(12.5 g)及硬脂酸鎂(2.9 g)，於塑膠袋中混合。所得混合物藉由旋轉打錠機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho, Ltd.)使用9.5 mmψ沖孔(打錠壓力：7.5 KN/擊，每錠重量：348.5 mg)製錠以使該純錠劑具有下列組成。接著，將該純錠劑於40℃減壓乾燥16小時。
製劑之組成(每348.5 mg)
實例16
將化合物A(106.7 g)及甘露醇(242.4 g)於流體床造粒機(Lab-1，POWREX COPRORATION)中均勻混合，當噴灑羥丙基纖維素(13.5 g)、反丁烯二酸(2.5 g)及氫氧化鈉(0.863 g)之水溶液時，將該混合物造粒，並於流體床造粒機中乾燥。將所得顆粒通過16目篩(篩孔徑1.0 mm)而獲得過篩顆粒。在所得過篩顆粒(183 g)中添加微晶纖維素(22.5 g)、交聯羧甲基纖維素鈉(17.25 g)及硬脂酸鎂(2.25 g)，於塑膠袋中混合。所得混合物藉由旋轉打錠機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho, Ltd.)使用6.0 mmψ沖孔(打錠壓力：2.5 KN/擊，每錠重量：90.0 mg)製錠以使該純錠劑具有下列組成。接著，將該純錠劑於40℃減壓乾燥16小時。
製劑之組成(每90.0 mg)
實例17
將甘露醇(349.1 g)於流體床造粒機(Lab-1，POWREX COPRORATION)中均勻混合，當噴灑羥丙基纖維素(13.5 g)、反丁烯二酸(2.5 g)及氫氧化鈉(0.863 g)之水溶液將該混合物造粒，並於流體床造粒機中乾燥。將所得顆粒通過16目篩(篩孔徑1.0 mm)而獲得過篩顆粒。在所得過篩顆粒(91.5 g)及由實例16所得的過篩顆粒(91.5 g)中添加微晶纖維素(22.5 g)、交聯羧甲基纖維素鈉(17.25 g)及硬脂酸鎂(2.25 g)，於塑膠袋中混合。所得混合物藉由旋轉打錠機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho, Ltd.)使用6.0 mmψ沖孔(打錠壓力：2.5 KN/擊，每錠重量：90.0 mg)製錠以使該純錠劑具有下列組成。接著，將該純錠劑於40℃減壓乾燥16小時。
製劑之組成(每90.0 mg)
實例18
將化合物A(5999 g)及甘露醇(13360 g)於流體床造粒機(FD-S2，POWREX COPRORATION)中均勻混合，當噴灑羥丙基纖維素(756.0 g)、反丁烯二酸(280.0 g)及氫氧化鈉(96.60 g)之水溶液時將該混合物造粒，並於流體床造粒機中乾燥。將所得顆粒以動力研磨機(P-3，Showa Chemical Machinery)及1.5 mmψ沖孔篩磨碎。在所得研磨顆粒(36980 g)中添加交聯羧甲基纖維素鈉(3478 g)、微晶纖維素(4536 g)及硬脂酸鎂(453.6 g)，於滾筒混合機(TM20-0-0型，Suehiro Kakouki)中混合。所得混合物藉由旋轉打錠機(AQUARIUS 36K，Kikusui Seisakusho, Ltd.)使用9.5 mmψ沖孔(打錠壓力：6.8 KN/擊，每錠重量：360 mg)製錠以使該純錠劑具有下列組成。接著，將該純錠劑於40℃減壓乾燥16小時。
製劑之組成(每360 mg)
比較例1
將化合物A(71.1 g)及甘露醇(163.9 g)於流體床造粒機(Lab-1，POWREX COPRORATION)中均勻混合，當噴灑羥丙基纖維素(9.0 g)之水溶液時將該混合物造粒，並於流體床造粒機中乾燥。將所得顆粒通過16目篩(篩孔徑1.0 mm)而獲得過篩顆粒。在所得過篩顆粒(230.0 g)中添加交聯羧甲基纖維素鈉(17.6 g)、微晶纖維素(23.0 g)及硬脂酸鎂(2.3 g)，於塑膠袋中混合。所得混合物藉由旋轉打錠機(Mini Rotary tableting machine，Kikusui Seisakusho, Ltd.)使用9.5 mmφ沖孔(打錠壓力：6.5 KN/擊，每錠重量：360 mg)製錠以使該純錠劑具有下列組成。接著，將該純錠劑於40℃減壓乾燥16小時。
製劑之組成(每360 mg)
比較例2
將化合物A(42.68 g)、乳糖(217.32 g)及微晶纖維素(32 g)於流體床造粒機(Lab-1，POWREX COPRORATION)中均勻混合，當噴灑羥丙基纖維素(12 g)之水溶液時將該混合物造粒，並於流體床造粒機中乾燥以得粒劑。
粒劑之組成(每152 mg)
比較例3
將化合物A(42.68 g)、乳糖(217.32 g)及微晶纖維素(32 g)於流體床造粒機(Lab-1，POWREX COPRORATION)中均勻混合，當噴灑羥丙基纖維素(12 g)之水溶液時將該混合物造粒，並於流體床造粒機中乾燥。將所得顆粒通過16目篩(篩孔徑1.0 mm)而獲得過篩顆粒。在所得過篩顆粒(15.2 g)中添加低取代的羥丙基纖維素(0.8 g)，於玻璃瓶中混合。所得混合物藉由Autograph(AG-5000B，Shimadzu Corporation製造)使用9.5 mmψ沖孔(打錠壓力：7.5 KN/擊，每錠重量：374.9 mg)製錠以使該純錠劑具有下列組成。接著，將該純錠劑於40℃減壓乾燥16小時。
製劑之組成(每374.9 mg)
比較例4
將化合物A(42.68 g)、甘露醇(217.32 g)及微晶纖維素(32 g)於流體床造粒機(Lab-1，POWREX COPRORATION)中均勻混合，當噴灑羥丙基纖維素(12 g)之水溶液時將該混合物造粒，並於流體床造粒機中乾燥。將所得顆粒通過16目篩(篩孔徑1.0 mm)而獲得過篩顆粒。在所得過篩顆粒(15.2 g)中添加低取代的羥丙基纖維素(0.8 g)，於玻璃瓶中混合。所得混合物藉由Autograph(AG-5000B，Shimadzu Corporation製造)使用6 mmψ沖孔(打錠壓力：3 KN/擊，每錠重量：160 mg)製錠以使該純錠劑具有下列組成。接著，將該純錠劑於40℃減壓乾燥16小時。
製劑之組成(每160 mg)
實驗例1
自實例1及比較例1所得乾燥純錠劑的藥物溶解特 性，藉由溶解試驗(2.0w/w%含有十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩衝液(pH 6.8)，900 mL，漿式法(Paddle Method)，50 rpm，37℃)加以評估。溶解試驗係依據日本藥典第14版溶解測試方法2(漿式法)進行。溶解速率測定係於各時間點將待測溶液放至UV測量儀器(Agilent8453，Agilent)，使用該儀器的複成分分析(Multi Component Analysis)功能測量化合物A及主要分解產物，並由其總量計算溶解速率。結果如第1圖所示，其中，-●-顯示實例1乾燥純錠劑的結果，-○-顯示比較例1乾燥純錠劑的結果。
如第1圖所示，證明添加pH控制.劑可改善溶解特性。
實驗例2
自實例1及比較例1所得的乾燥純錠劑分別置入放有乾燥劑的玻璃瓶，並保存於40℃達1個月。分解產物量的增加係藉由下列方法測量。
將化合物A以約1 μg/mL溶解於萃出物，將該溶液以非水性濾器(0.45 μm)過濾，以高效能液態管柱色層分析儀(HPLC)在下列條件下定量。
HPLC條件
檢測器：紫外光吸收光度計， 測量波長：240 nm
管柱：YMC-Pack ProC18，5 μm，內徑：4.6 mm，長度：150mm
管柱溫度：25℃
移動相(A)：0.05 mol/L磷酸鹽緩衝液(pH 3.0)/乙腈 混合溶液(9：1)
移動相(B)：0.05 mol/L磷酸鹽緩衝液(pH 3.0)/乙腈混合溶液(3：7)
流速：1 mL/min
結果如表1所示。如表1所示，證明添加pH控制劑可抑制化合物A之分解。
實驗例3
自實例2及比較例2所得的乾燥純錠劑分別置入放有乾燥劑的玻璃瓶，並保存於40℃達1個月。分解產物量的增加係依實驗例2之方法測量。
結果如表2所示。如表2所示，證明添加pH控制劑可抑制化合物A之分解。
實驗例4
自實例3及比較例3所得的乾燥純錠劑的藥物溶解特性可藉由溶解試驗(含有0.5w/w%十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩衝液(pH 6.8)，900 mL，漿式法，50 rpm，37℃)加以評估。溶解試驗係依據日本藥典第14版溶解測試方法2(漿式法)進行。溶解藥物的量係於各時間點將待測溶液以膜濾器(孔徑0.45 μm)過濾，再以高效能液態管柱色層分析儀(HPLC)在下列條件下定量而獲知。以化合物A的總量(停留時間約10分鐘)及主要分解產物(停留時間約4分鐘)計算溶解速率。
HPLC條件
檢測器：紫外光吸收光度計， 測量波長：260 nm
管柱：YMC-Pack ProC 18，5 μm，內徑：4.6 mm，長度：150mm
管柱溫度：25℃
移動相：0.05 mol/L磷酸鹽緩衝液(pH 3.0)/乙腈混合溶液(1：1)
流速：約1 mL/min
結果如第2圖所示，其中，-●-顯示實例3乾燥純錠劑的結果，-○-顯示比較例3乾燥純錠劑的結果。
如第2圖所示，證明添加pH控制劑可改善溶解特性。
實驗例5
自實例3及比較例3所得的乾燥純錠劑分別置入放有乾燥劑的玻璃瓶，並保存於40℃達1個月。分解產物量的增加係依實驗例2之方法測量。
結果如表3所示。如表3所示，證明添加pH控制劑可抑制化合物A之分解。
實驗例6
自實例5及比較例4所得的乾燥純錠劑的藥物溶解特性係依據實驗例3進行。結果如第3圖所示，其中，-●-顯示實例5乾燥純錠劑的結果，-○-顯示比較例4乾燥純錠劑的結果。
如第3圖所示，證明添加pH控制劑可改善溶解特性。
實驗例7
自實例6及比較例1所得的乾燥純錠劑分別置入放有乾燥劑的玻璃瓶，並保存於40℃達1個月。分解產物量的增加係依實驗例2之方法測量。
結果如表4所示。如表4所示，證明pH控制劑之添加維持適當的pH值可抑制化合物A之分解。
實驗例8
自實例12、13及14所得的乾燥純錠劑分別置入放有乾燥劑的玻璃瓶，並保存於40℃達2週。分解產物量的增加係依實驗例2之方法測量。結果如表5所示。如表5所示，證明添加pH控制劑可抑制化合物A之分解，調整至適當的pH值可增加化合物A的穩定性。
實驗例9
自實例16及17、及比較例1所得的乾燥純錠劑分別置入放有乾燥劑的玻璃瓶，並保存於40℃達1個月。分解產物量的增加係依實驗例2之方法測量。
結果如表6所示。如表6所示，實例16及17之錠劑顯示穩定效果。
實驗例10
在25℃，pH控制劑以1%w/v的濃度溶解或懸浮於水中，測量所得溶液或懸浮液的pH。結果顯示如表7。
實驗例11
將水(1080 mL)加入比較例1的三個錠劑中，攪拌混合物直至錠劑完全崩解。於25℃測量所得懸浮液的pH。結果pH為8.02。
實驗例12
測量化合物A在不同pH的水溶液中的溶解度，結果如下所示。
過量的化合物A及水溶液置於試管中，於25℃每隔5 分鐘將混合物震盪30秒。30分鐘後，將該溶液以0.45μm膜濾器過濾以獲得樣本。在下列HPLC條件下，測定此樣本中化合物A的濃度。
HPLC條件
檢測器：紫外光吸收光度計，
測量波長：260nm
管柱：YMC-Pack ProC18，3μm，內徑：6mm，長度：5cm
管柱溫度：25℃
移動相：0.05mol/L磷酸鹽緩衝液(pH 3.0)/乙腈混合溶液(1：1)
流速：約1mL/min
產業利用性
本發明之固態醫藥組成物顯示化合物(I)在製劑中優異 的穩定性，以及自該製劑的活性成分之優異溶解特性。係極有用於醫藥產品的製備技術。
本發明的一些實施例如上所詳述，熟諳本領域技藝之人士可在實質上不悖離本發明之新穎教示及優點下，對特定實施例進行不同的修飾及改變。該等修飾及改變亦涵蓋於如後述之申請專利範圍所載本發明之精神及範疇內。
本申請案係基於美國臨時申請案第60/908.515號，其內容係以參考方式併入本案。
第1圖顯示自實例1及比較例1所得乾燥純錠劑的藥物溶解特性。
第2圖顯示自實例3及比較例3所得乾燥純錠劑的藥物溶解特性。
第3圖顯示自實例5及比較例4所得乾燥純錠劑的藥物溶解特性。
由於本案的圖為試驗化合物的結果數據，並非本案·的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (4)

  1. 一種固態醫藥組成物，其包含化合物或其鹽類，該化合物為2-乙氧基-1-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧環戊烯-4-基)甲酯，以及呈現pH 2至5之pH控制劑，其選自由反丁烯二酸一鈉、反丁烯二酸與氫氧化鈉之組合、及磷酸二氫鈉所成群組。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，該化合物或其鹽類為2-乙氧基-1-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧環戊烯-4-基)甲酯鉀鹽。
  3. 一種穩定固態醫藥組成物中化合物或其鹽類之方法，該化合物為2-乙氧基-1-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧環戊烯-4-基)甲酯，該方法包括添加pH控制劑至包含該化合物或其鹽類之該固態醫藥組成物，該pH控制劑呈現pH 2至5，且其選自由反丁烯二酸一鈉、反丁烯二酸與氫氧化鈉之組合、及磷酸二氫鈉所成群組。
  4. 一種自固態醫藥組成物中改善化合物或其鹽類的溶解性的方法，該化合物為2-乙氧基-1-{[2’-(5-側氧基- 4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧環戊烯-4-基)甲酯，包括添加pH控制劑至包含該化合物或其鹽類之固態醫藥組成物，該pH控制劑呈現pH 2至5，且其選自由反丁烯二酸一鈉、反丁烯二酸與氫氧化鈉之組合、及磷酸二氫鈉所成群組。
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