MX2011001150A

MX2011001150A - Composicion farmaceutica solida.

Info

Publication number: MX2011001150A
Application number: MX2011001150A
Authority: MX
Inventors: Yutaka Tanoue; Junya Nomura
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2008-07-31
Filing date: 2009-07-29
Publication date: 2011-03-29
Also published as: EP2310385A2; CR20110111A; IL210819A0; US20110123615A1; AR072883A1; NZ590948A; KR20110038145A; UY32017A; PE20110551A1; US9169238B2; ECSP11010856A; DOP2011000032A; ZA201100871B; CO6341633A2; EP2310385B1; CL2011000187A1; EA201170273A1; JP5635491B2; CA2732018C; MA32553B1

Abstract

La presente invención se refiere a una preparación sólida que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) donde cada símbolo es como se define en la especificación, o una sal del mismo, un agente de control del pH y un diurético, el cual es superior en la propiedad de estabilidad y disolución del compuesto representado por la fórmula (I) y el diurético. (ver fórmula I).

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA SÓLIDA Campo técn ico de la invención La presente invenci ón se refiere a una preparación sólida que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) que se muestra a continuación , un agente de control del pH y un diurético, el cual es superior en la propiedad de estabilidad y disol ución del compuesto (I) y el diurético .

Antecedentes de la i nvención Es importante que los productos farmacéuticos sean eficaces y seguros. I ncluso cuando un producto farmacéutico es eficaz y seguro inmediatamente después de la producción , si la droga se descompone fáci lmente o se desnaturaliza durante el almacenamiento y la distribución del producto farmacéutico , no se considera eficaz y seguro como producto farmacéutico. Por lo tanto, la estabilidad de la droga es extremadamente importante para los productos farmacéuticos.

Para asegurar la eficacia y segu ridad de un producto farmacéutico, no sólo la efectividad y seguridad del principio activo en sí mismo son importante sino además las propiedades de la preparación farmacéutica tales como la propiedad de disolución de la droga y similares en el cuerpo son extremadamente importantes. Por ejemplo, cuando la disolución de la droga de la preparación farmacéutica es demasiado tarde, la concentración sanguínea de la droga no alcanza un nivel eficaz, y la eficacia esperada no puede ser exhibida lo suficiente.

Por otro lado, cuando la disolución de la droga de la preparación es demasiado rápida, la concentración sanguínea de la droga aumenta bruscamente, originando un alto riesgo de efectos laterales.

En otras palabras, los productos farmacéuticos deben asegurar, además de efectividad y seguridad, la estabilidad de la droga y un cierto nivel de la propiedad de disolución de la droga.

Se sabe que la propiedad de disolución de una droga se correlaciona con la solubilidad de la misma. En general, se sabe que la baja solubilidad de una droga origina una propiedad de disolución más lenta de la droga.

Un derivado de bencimidazol que tiene una fuerte actividad antagonista del receptor de angiotensina I I, el cual está representado por la fórmula (I) donde R1 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico que tiene un átomo de hidrógeno desprotonizable, R2 es un grupo carboxilo esterificado y R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una sal del mismo (en adelante algunas veces se hace referencia como compuesto (I)), en particular sal de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metil 2-etoxi-1 -{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1 H-bencimidazol-7-carboxilato (documento de patente 1 ) , se considera una droga terapéutica prometedora para la hipertensión y similar. Sin embargo, las propiedades de una preparación farmacéutica que contiene el compuesto (I) deben ser controladas para estabilizar el compuesto (I) porque el compuesto (I) es inestable en el rango de pH neutro, en el cual, en general , se produce la preparación farmacéutica. No obstante, la solubilidad del compuesto (I ) es baja en el rango de pH donde el compuesto (I) es estable. Además, un fármaco combi nado compuesto por el compuesto (I) y otro principio activo tal como un diurético y similar no se puede formular fácilmente en una preparación superior en cuanto a la propiedad de estabilidad y disolución dado q ue las propiedades qu í micas son diferentes.

Como un producto de fármaco de combinación, se conocen una combi nación de un compuesto q ue tiene una actividad antagonista de angiotensina I I y un compuesto que tiene una acción diurética (documento de patente 2), y una preparación sólida interna que contiene gránulos de acetaminofeno obtenida mediante un método de granulación por separación para suprimir el sabor desagradable y prevenir la decoloración del acetaminofeno (documento de patente 3) . Sin embargo, no ha conocido un fármaco combi nado del compuesto (I) y un diurético, el cual simultáneamente aporta estabilidad y solubilidad a la droga, es decir, propiedad de disolución .

Documento de patente 1 : WO2005/080384 Documento de patente 2: US-B-5721 263 Documento de patente 3: J P-A-2001 -294524 Breve descripción de la i nvención Problemas a ser resueltos por la invención Una preparación que contiene el compuesto (I) y un diurético es eficaz para la profilaxis o tratamiento de enfermedades del aparato circulatorio tales como hipertensión, ataque cardíaco, nefropatía diabética, arteriesclerosis y similares, y tiene una utilidad cl ínica extremadamente alta.

El problema de la presente invención es suministrar una preparación sólida superior en la estabilidad del compuesto (I) y un diurético como así también la propiedad de disolución del mismo.

Medios para resolver el problema Los actuales inventores han realizado estudios intensivos en un intento de obtener en forma simultánea la estabilidad del compuesto (I) en una preparación y la propiedad de disolución del mismo desde la preparación, y hallaron que pueden lograr el objetivo en forma inesperada por la co-presencia de un agente de control del pH y el compuesto (I) , y además, ajusfando, con un agente de control del pH, el rango del pH de una preparación sólida del mismo hasta un rango de pH en el cual la solubilidad del compuesto (I) se torna baja. Además, han hallado que un diurético y el compuesto (I) que contiene un agente de control del pH se pueden estabilizar además granulándolos por separado, por lo que se puede obtener una preparación superior en la propiedad de disolución del compuesto (I) en comparación con las preparaciones de granulación generales, lo cual da por resultado la terminación de la presente invención.

En consecuencia, la presente invención se refiere a: [1 ] una preparación sólida que comprende un compuesto representado por la fórmula (I): donde R1 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico que tiene un átomo de hidrógeno desprotonizable, R2 es un grupo carboxilo esterificado y R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, un agente de control del pH y un diurético, [2] la preparación sólida de [1 ], donde el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo es sal (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metil 2-etoxi-1 -{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1 , 2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de potasio, [3] la preparación sólida de [1 ] o [2] , donde el diurético es clortalidona o hidroclorotiazida, [4] la preparación sólida de [1 ], donde la sal del compuesto representado por la fórmula (I) es sal de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-¡l)metil 2-etoxi-1 -{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de potasio, y el diurético es clortalidona, [5] la preparación sólida de [1 ], donde el agente de control del pH tiene pH 2 a 5, [6] la preparación sólida de [1 ] , donde el agente de control del pH es una sustancia ácida que se selecciona del grupo integrado por ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido fosfórico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido acético y aminoácido ácido, o una sal del mismo, o un solvato del mismo, [7] la preparación sólida de [1 ] , donde el agente de control del pH es fumarato monosódico, o una combinación de ácido fumárico y donante iónico de sodio, [8] una preparación sólida que comprende una primera parte que comprende un compuesto representado por la fórmula (I): donde R1 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico que tiene un átomo de hidrógeno desprotonizable, R2 es un grupo carboxilo esterificado y R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una sal del mismo y un agente de control del pH, y una segunda parte que comprende un diurético, la cual se obtiene por granulación separado de la primera parte, [9] la preparación sólida de [1 ], donde el compuesto representado por la fórmula (I), o una sal del mismo y el agente de control del pH están contenidos en una primera parte y el diurético está contenido en una segunda parte, el cual es un comprimido de múltiples capas que comprende una primera capa compuesta de la primera parte y una segunda capa compuesta de la segunda parte, [10] la preparación sólida de [1 ], donde el agente de control del pH está en una proporción de 0,01 -20 % en peso de la preparación, [1 1 ] un método para estabilizar un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo y un diurético en una preparación sólida, la cual comprende agregar un agente de control del pH a la preparación sólida, [12] un método para mejorar propiedad de disolución de un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo a partir de una preparación sólida que comprende el compuesto o la sal del mismo y un diurético, el cual comprende agregar un agente de control del pH a la preparación sólida; y similares.

Efecto de la invención La preparación sólida de la presente invención que comprende compuesto (I), un agente de control del pH y un diurético puede proveer una preparación superior en la propiedad de estabilidad y disolución del compuesto (I) y el diurético.

Breve descri pción de los d ibujos La Fig. 1 muestra perfiles de disolución de los comprimidos que se obtuvieron en el Ejemplo 14 y el Ejemplo de referencia 3.

Fig. 2 muestra perfiles de disolución de los comprimidos que se obtuvieron en el Ejemplo 1 5 y el Ejemplo de referencia 4.

Descri pción de las modal idades La preparación sólida de la presente invención se explica en detalle a continuación.

La preparación sól ida de la presente invención contiene el compuesto (I), un agente de control del pH y un diurético (además denominada la preparación sólida de la presente invención). La preparación sólida de la presente invención es superior en la estabilidad del compuesto (I) , y además superior en la propiedad de disolución del compuesto (I). Además es superior en la estabilidad del diurético.

En la fórmula (I) antes mencionada, R1 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonizado, tal como un grupo tetrazolilo o un grupo representado por la fórmula donde i es -O- o -S-, j es >C=0, >C=S o >S(0)m donde m es 0, 1 o 2 (por ej. , se prefiere el grupo 4,5-dihidro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, etc.) y similares.

Un grupo 4,5-dihidro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo incluye tres tautómeros (a' , b' y c') representado por las fórmulas: a Y el grupo 4,5-dihidro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo incluye todos los a', b' y c' antes mencionados.

En la fórmula (I) antes mencionada, R2 es un grupo carboxilo esterificado y, por ejemplo, con preferencia un grupo carboxilo esterificado por alquilo (01 -4) inferior opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo de halógeno, alcanoíloxi (C2 -6) inferior (por ej. , acetiloxi, pivaloiloxi, etc.), cicloalcanoiloxi ( C 4-7 ) inferior, (alcoxi(d. 6)inferior)carboniloxi (por ej. , metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, etc.), (cicloalcoxi(C3-7)inferior)carboniloxi (por ej. , ciclohexiloxicarboniloxi, etc.), alcoxi (C1 - ) inferior y 5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilo (por ej. , grupo (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilo, grupo 1 -(ciclohexiloxicarboniloxi)etoxicarbonilo y similares).

En la fórmula (I) antes mencionada, R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, y con preferencia a inferior (Ci-5)alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi(C1 - ) inferior (con preferencia alquilo (C2-3 ) inferior; en particular con preferencia etilo).

La sal de un compuesto representado por la fórmula (I) es, por ejemplo, una sal aceptable para uso farmacéutico. Ejemplos de la sal de un compuesto representado por la fórmula (I) incluyen una sal con una base inorgánica, una sal con una base orgánica, una sal con un ácido inorgánico, una sal con un ácido orgánico, una sal con un aminoácido ácido o básico y similares. Ejemplos preferidos de la sal con una base inorgánica incluyen sal de metal alcalino tales como sal de sodio, sal de potasio y similares; sal de metal alcalinotérreo tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sal de aluminio, sal de amonio y similares. Ejemplos preferidos de la sal con una base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina y similares. Ejemplos preferidos de la sal con un ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares. Ejemplos preferidos de la sal con un ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Ejemplos preferidos de la sal con un aminoácido básico incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares, y ejemplos preferidos de sales con aminoácido ácido incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares.

En la forma de un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, se prefiere una sal de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metil 2-etoxi-1 -{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)b¡fenil-4-il]met¡l}-1 H-bencimidazol-7-carboxilato, y la sal de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4- il)metil 2-etoxi-1 -{[2'-(5-oxo-4, 5-dihid ro-1 , 2 ,4-oxadiazol-3-i l)bifeni l-4-¡l]metil}-1 H-bencim idazol-7-carboxilato de potasio es en particular la preferida .

La sal de un compuesto representado por la fórmula (I) puede ser hidrato o no-hidrato.

El compuesto (I) may be un solvato que i ncluye hidrato o un no-solvato.

El compuesto (I) está con preferencia en la forma de un cristal, y con preferencia tiene un punto de fusión de 1 00 - 250°C , en particular 1 20 - 200°C , especial mente 1 30 - 180°C.

El compuesto (I) está conten ido en la preparación sólida de la presente invención en una proporción de 0 , 1 - 60 % en peso, con preferencia 1 - 40 % en peso, con mayor preferencia 5 - 30 % en peso.

El agente de control del pH a ser utilizado en la presente invención puede ser cualqu iera en la medida que obtenga en forma simultánea la estabilidad de la preparación del compuesto (I) y la propiedad de disolución del compuesto (I) a partir de la prepa ración y es aplicable a un producto farmacéutico. Además, agentes del control de pH plurales se pueden utilizar en com binación . El agente de control del pH a ser utilizado en la presente invención con preferencia tiene un pH de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 5, con preferencia aproximadamente 3 hasta aproximadamente 5, con mayor preferencia aproximadamente 3 hasta aproximadamente 4. Por ejemplo, se utilizan una sustancia ácida tales como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido fosfórico, ácido mélico, ácido succínico, ácido ascórbico , ácido acético, aminoácido ácido (por ej . , ácido glutámico, ácido aspártico) y similares , una sal inorgánica (por ej . , sal de metal alcalino, sal de metal alcalinotérreo, sal de amonio y similares) de estas sustancias ácidas, una sal de esta sustancia ácida con una base orgánica (por ej . , am inoácido básico tales como lisina , arginina y similares, meglumina y si milares) , un solvato (por ej . , hidrato) de los mismos y similares. El agente de control del pH obtiene en forma simultánea la estabilidad de un di urético y la propiedad de disolución del diurético a partir de la preparación.

Aquí , el pH del agente de control del pH se mide en las siguientes condiciones. Para ser específicos, es el pH de una solución o suspensión que se obtuvo disolviendo o suspendiendo un agente de control del pH en agua a 25°C a una concentración de 1 % p/v.

Como el agente de control del pH a ser utilizado en la presente invención , u na sustancia ácida y u na sustancia básica se combinan , y el agente de control del pH que se obtiene puede ajustarse de modo que el pH de la solución o suspensión es aproxi madamente 2 hasta aproximadamente 5, con preferencia aproxi madamente 3 hasta aproximadamente 5, con mayor preferencia aproximadamente 3 hasta aproximadamente 4, cuando el agente de control del pH combinado se disuelve o se suspende en agua a 25°C a una concentración de 1 % p/v. Ejemplos de la sustancia ácida a ser util izada en combi nación incluyen , además de las sustancias ácidas que tienen un pH de aproximadamente 2 hasta aproxi madamente 5 mencionado anteriormente y sales de las mismas, ácidos fuertes tales como ácido clorh ídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares. Ejemplos de la sustancia básica a ser utilizada en combinación incluyen bases inorgánicas (por ej. , hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de hidrógeno sodio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, óxido de magnesio, amoníaco, hidrotalcita sintética) , bases orgánicas (por ej. , aminoácido básico tales como lisina, arginina, etc. , meglumina, y similares) y similares.

El agente de control del pH a ser utilizado en la presente invención con preferencia da una solución que tiene una capacidad de buffer a pH 2 a 5, tales como fosfato dihidrógeno sódico, fumarato monosódico, una combinación de ácido fumárico y donante iónico de sodio y similares.

El agente de control del pH a ser utilizado en la presente invención es con preferencia fumarato monosódico o una combinación de ácido fumárico y donante iónico de sodio. Además, el ácido fumárico y el hidróxido de sodio se pueden utilizar en combinación.

En la preparación sólida de la presente invención, el agente de control del pH está contenido en una proporción de 0,01 - 20 % en peso, con preferencia 0,05 - 10 % en peso, con mayor preferencia 0, 1 - 5 % en peso, de la preparación sólida.

Ejemplos del diurético en la presente invención incluyen derivados de xantino (por ej. , salicilato de sodio teobromina, salicilato de calcio teobromina etc.), preparaciones de tiazida (por ej. , etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida etc.) , preparaciones de antialdosterona (por ej. , espironolactona, triamtereno etc.), inhibidores de anhidrasa carbónica (por ej . , acetazolamida etc.), agentes de clorobencenosulfonamida (por ej. , clortalidona, mefruside, indapamida etc.), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida y similares. El diurético en la presente invención además incluye sales de los compuestos mencionados como el diurético mencionado anteriormente.

Como el diurético en la presente invención, un agente de clorobencenosulfonamida, una preparación de tiazida y similares son preferidos, y clortalidona, hidroclorotiazida y similares son más preferidos. Especialmente, se prefiere clortalidona.

En la presente invención, la preparación sólida contiene el diurético en una proporción , en general , de 0, 1 - 60 % en peso (ajustada en forma apropiada de modo que el total del compuesto (I) y agente de control de pH no excederá 1 00%) , con preferencia 0,5 - 40 % en peso, con mayor preferencia 1 - 30 % en peso. Específicamente, contiene clortalidona (convertida en una forma libre) en una proporción en general de 0, 1 - 60 % en peso, con preferencia 0,5 - 40 % en peso, con mayor preferencia 1 - 30 % en peso. Contiene hidroclorotiazida (convertida en una forma libre) en una proporción en general de 0, 1 -60 % en peso, con preferencia 0,5 - 40 % en peso, con mayor preferencia 1 - 30 % en peso.

Una forma preferida de la preparación sólida de la presente invención es una preparación donde el compuesto (I) es sal de (5-metil-2-???-1 ,3-dioxol-4-il)metil 2-etoxi-1 -{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro- ,2,4- oxadiazol-3-il)bifeni l-4-il]metil}-1 H-benci midazol-7-carboxilato de potasio y el diurético es clortalidona .

Ejemplos de la preparación sólida de la presente invención i ncluyen una preparación sólida adecuada para administración oral tales como comprim idos , grán ulos, gránulos finos, cápsulas, pildoras y simi lares.

Por lo tanto, las modalidades de la preparación sólida de la presente invención incl uyen las siguientes preparaciones. ( 1 ) Una preparación sólida que se obtuvo mezclando y gra nulando el compuesto (I) , u n agente de control del pH y un diurético (preparación de gran ulación si mple) . (2) U na preparación sól ida que contiene una primera parte que contiene el compuesto (I) y u n agente de control del pH , y una segunda parte que contiene un diurético, la cual se obtiene gra nulando por separado la pri mera parte y la segunda parte (separa ndo la preparación de granulación - un comprimido de capa sim ple). (3) Una preparación sólida que se obtiene por moldeado por compresión de una primera parte que contiene compuesto (I) y un agente de control del pH , y una segunda parte que contiene un diurético en forma independiente, los cuales se granulan por separado (separando la preparación de g ranulación - un comprimido de múltiples capas) , o recubriendo u na parte con la otra parte, las cuales se granulan por separado (separando la preparación de granulación - comprimido recubierto) .

La preparación sólida de la (1 ) antes mencionada obtiene en forma simultánea la propiedad de disolución y estabilidad del compuesto (I) y un diurético respectivamente en y desde la preparación de la misma mediante la adición de un agente de control del pH . En las (2) y (3) antes mencionadas, la propiedad de disolución y estabilidad del compuesto (I) y el diurético también se mejoran respectivamente.

La preparación sólida de la anterior (1 ) se puede producir mediante un método conocido per se (por ej . , el método que se describe en la Pharmacopoeia Japonesa 14° Edición, Normas Generales para Preparaciones).

Por ejemplo, el compuesto (I), un agente de control del pH, un diurético, aditivos y similares se mezclan, un aglutinante se agrega a la mezcla para dar los gránulos, un lubricante y similares se agregan a los gránulos y la mezcla se comprime en un comprimido. Los gránulos y gránulos finos además se pueden producir mediante un método similar al del comprimido.

En el caso de una cápsula, los gránulos y gránulos finos antes mencionados se rellenan en una cápsula que contiene gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa y similares. En forma alternativa, un principio activo y un relleno se rellenan en una cápsula que contiene gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa y similares.

La preparación sólida puede contener aditivos en forma convencional utilizada en el campo farmacéutico. Ejemplos del aditivo incluyen relleno, desintegrante, aglutinante, lubricante, colorante, agente de control de pH , tensioactivo, estabilizante, acidulante, saborizante, deslizante y similares. Estos aditivos se utilizan en una proporción que se emplea en forma convencional en el campo farmacéutico.

Ejemplos del relleno incluyen almidones tales como almidón de maíz, almidón de papa , almidón de trigo, almidón de arroz, almidón parcialmente pregelatinizado, almidón pregelatinizado, almidón poroso y similares; azúcar y alcoholes de azúcar tales como lactosa, fructosa, glucosa, manitol (por ej . , D-manitol), sorbitol (por ej . , D-sorbitol) , ertritol (por ej. , D-ertritol) , sacarosa y similares; fosfato de calcio anhidro, celulosa cristalina, celulosa microcristalina, glycyrrhiza uralensis, carbonato de hidrógeno sodio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio, carbonato de calcio precipitado, silicato de calcio y similares.

Ejemplos de desintegrantes incluyen aminoácido, almidón, almidón de maíz, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, almidón carboximetil sódico, carmelosa sódica, carmelosa calcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropil almidón, almidón carboximetil sódico y similares.

Ejemplos de aglutinantes incluyen celulosa cristalina (por ej. , celulosa microcristalina), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona , gelatina, almidón, polvo de goma arábica, tragacanto, carboximetilcelulosa, alginato de sodio, pullulan, glicerol y similares.

Ejemplos preferidos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio, talco (talco purificado), ésteres de sacarosa de ácidos grasos, estearilo fumarato monosal de sodio y similares.

Ejemplos de colorantes incluyen colorantes alimentarios tales como colorante alimentario amarillo No. 5, colorante alimentario rojo No. 2, colorante alimentario azul No. 2 y similares, colorantes alimentarios laca, trióxido de dihierro y similares.

Ejemplos de tensioactivos incluyen lauril sulfato de sodio, polisorbato 80, polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol y similares.

Ejemplos de estabilizantes incluyen tocoferol, edetato tetrasódico, ácido nicotínico amida, ciclodextrinas y similares.

Ejemplos de acidulantes incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, y similares.

Ejemplos de saborizantes incluyen mentol , menta oil, aceite de limón, vainillina y similares.

Ejemplos de deslizantes incluyen ácido silícico anhidro liviano, dióxido de silicio hidratado, y similares.

Los aditivos antes mencionados pueden ser una mezcla de dos o más clases a una relación apropiada.

La preparación sólida de (2) antes mencionada contiene una primera parte y una segunda parte, las cuales se granulan por separado, y se pueden producir mediante un método conocido per se.

En la preparación sólida de la (2) antes mencionada, la primera parte en la presente invención es una parte (composición) que contiene el compuesto (I) y un agente de control del pH .

La proporción del agente de control del pH a ser utilizado en la presente invención es con preferencia 0, 01 - 20 partes en peso, con preferencia 0 ,05 - 1 0 partes en peso, con mayor preferencia 0, 1 - 5 partes en peso, por 1 00 partes en peso de la primera parte antes mencionada .

La relación de peso del compuesto (I) a un agente de control del pH (compuesto (I) : agente de control de pH) es con preferencia 1 - 30: 1 , con mayor preferencia 5 - 25: 1 , con mayor preferencia 1 0 - 20: 1 .

La primera parte antes mencionada no está limitada en la medida que tenga una forma y un tamaño que aporte una preparación sólida junto con la segunda parte antes mencionada .

La primera parte antes mencionada además puede contener aditivos en forma convencional utilizada en el campo farmacéutico. Como aditivos, se pueden utilizar aquél los simi lares a los aditivos antes mencionados.

La primera parte antes mencionada se puede producir mezclando el compuesto (I ) , un agente de control del pH y, siempre que sea necesario, los aditivos antes mencionados y granulando la mezcla de acuerdo con un método conocido per se.

La primera parte antes mencionada con preferencia contiene el compuesto (I) (con preferencia sal(5-meti l-2-oxo-1 , 3-d¡oxol-4-il)metil 2-etoxi-1 -{[2'-(5-oxo-4, 5-dihidro-1 ,2 ,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1 H-bencimidazol-7-carboxi lato de potasio); un agente de control del pH (con preferencia ácido fumárico e hidróxido de sodio) ; un relleno (con preferencia manitol y celulosa crista lina) ; y un aglutinante (con preferencia hidroxipropilcelulosa) .

La segu nda parte en la presente invención es una parte (composición) que contiene un diurético.

La segunda parte antes mencionada no está limitada en la medida que tenga una forma y un tamaño que aporte una preparación sólida junto con la primera parte antes mencionada .

La seg unda parte antes mencionada puede contener además aditivos q ue se util izan en forma convencional en el campo farmacéutico. Como aditivos, se pueden utilizar aquéllos si milares a los aditivos antes mencionados.

Específicamente, contiene un diurético (con preferencia clortalidona) ; un relleno (con preferencia man itol y celulosa cristalina); y un aglutinante (con preferencia hidroxipropilcelulosa) .

La segunda parte antes mencionada se puede producir mezclando un diurético y, siempre que sea necesario, los aditivos antes mencionados y g ranulando la mezcla de acuerdo con un método conocido per se.

La proporción del di urético es con preferencia 0, 1 - 60 partes en peso, con mayor preferencia 0,5 - 40 partes en peso, con mayor preferencia 1 - 30 partes en peso, por 1 00 partes en peso de la segunda parte antes mencionada.

La relación de peso de la segunda parte a la primera parte en la preparación sólida de la presente invención (segunda parte: primera parte) es con preferencia 0, 1 - 1 0: 1 , con mayor preferencia 0, 3 - 5: 1 , con mayor preferencia, 0,5 - 3: 1 .

Un comprimido de una sola capa que se produce mezclando una primera parte y una segunda parte, las cuales se g ran ulan por separado, y además, aditivos que se utilizan en forma convencional en el campo farmacéutico, y a continuación comprimiendo la mezcla , también está comprendido en la preparaci ón sólida de la presente invención . Una cápsula que se produce rellenando el comprimido de una sola capa antes mencionada en una cápsula (por ej . , cápsula de hidroxipropilmeti lcelulosa) también está comprendida en la preparación sólida de la presente invención .

Una cápsula q ue se produce rellenando directamente la primera parte y la segunda parte, las cuales se granulan por separado, o juntas sobre los aditivos antes mencionados, en una cápsu la (por ej . , cápsula de hidroxipropi lmetilcel ulosa) también está comprendida en la preparación sólida de la presente invención .

En la preparación sólida de la (3) antes mencionada, la primera parte y la segunda parte se granulan por separado, y la preparación se puede producir comprimiendo en forma independiente estas partes, o recubriendo una parte con la otra parte.

Ejemplos específicos de la preparación sól ida de la (3) antes mencionada incluyen [1 ] comprimido recubierto (A) que contiene un núcleo i nterno de la primera parte y u na capa externa de la segunda parte; [2] comprimido recubierto (B) que contiene un núcleo interno de la segunda parte y una capa externa de la primera parte; [3] un comprimido de múltiples capas que contiene una primera capa de la primera parte y una segunda capa de la segunda parte.

El núcleo interno de la primera parte se puede producir, por ejemplo, granulando el compuesto (I) , un agente de control del pH y, siempre que sea necesario, aditivos. Después de la g ranulación , siempre que sea necesario , se puede aplicar una operación de secado, tamizado, com presión y similares.

La capa externa de la segunda parte se puede producir, por ejemplo, granulando un diurético (por ej . , clortalidona o una sal del mismo) con aditivos, según sea necesario.

El recubrimiento se puede realizar, por ejemplo, por compresión , recubrimiento y similares. El aditivo es con preferencia un aglutinante y similares.

Para la producción del comprimido recubierto (A), se puede insertar una capa i ntermedia inactiva entre un núcleo interno y una capa externa para evitar el contacto directo. La capa i ntermedia contiene, por ejemplo, la siguiente base de recubrimiento y aditivos para recubri m iento. La capa intermedia con preferencia contiene una pel ícula hidrosoluble que recubre la base y un deslizante.

El comprimido recubierto (B) antes mencionado se puede producir de la misma manera que el comprimido recubierto (A) salvo que la segunda parte se utiliza como núcleo interno y la primea parte se utiliza como una capa externa .

El comprimido de múltiples capas de la presente invención comprende una primera parte que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo y un agente de control del pH y una segunda parte que contiene un diurético, donde una primera capa está compuesta de la primera parte y una segu nda ca pa está compuesta de la segunda parte.

El comprimido de múltiples capas de la presente invención no está limitado en particular en la medida que sea una preparación donde al menos la primera capa compuesta de la primera parte y la segunda capa compuesta de la segunda parte están íntegramente formadas.

Además, el comprimido de múltiples capas en la presente invención puede tener una capa intermedia inactiva entre la primera capa y la segunda capa.

Cuando el comprimido de múltiples capas en la presente invención tiene este tipo de capa intermedia, las influencias adversas (estabilidad de la preservación disminuida tal como la descomposición en el tiempo de los principios activos, efectividad disminuida y similares, estabilidad de la disolución disminuida tal como cambios en el transcurso del tiempo en el patrón de disolución de los principios activos y similares, etc.) que se producen por la interacción entre los principios activos se pueden suprimir en forma eficaz.

El comprimido de múltiples capas se puede producir, por ejemplo, mediante los siguientes pasos de producción.

El compuesto (I) y un agente de control del pH se mezclan con aditivos según sea necesario, y la mezcla obtenida se granula para dar la primera parte. Después de la granulación, las operaciones tales como secado, tamizado y similares se pueden realizar siempre que sea necesario. A partir de entonces, los aditivos se mezclan siempre que sea necesario para dar la primera capa.

A continuación, un diurético se granula con aditivos según sea necesario, y la segunda parte obtenida se mezcla con aditivos según sea necesario para dar la segu nda capa , la cua l se pone sobre la primera capa antes mencionada en capas y se comprime (con preferencia comprimido) .

Para evitar u n contacto directo de capas respectivas, una capa intermedia i nactiva se puede insertar entre las capas respectivas. La capa intermedia contiene, por ejemplo , el relleno antes mencionado, desintegra nte, agluti nante, lubricante, colorante y similares.

U na cápsula que se produce rellenando el comprimido recubierto antes mencionado (A) o (B) o comprimido de m últi ples capas en una cápsula (por ej. , cápsula de hidroxipropi l metilcelulosa) se encuentra además comprendida en la preparación sól ida de la presente invención.

Además, una preparación recubierta por una pel ícula se produce recubriendo la preparación sól ida antes mencionada (1 ) - (3) con una película de la sig uiente base de recubrimiento y aditivos para el recubrimiento, también se encuentra dentro de la preparación sólida de la presente invención .

Ejemplos preferidos de la base de recubrim iento incluyen una base recubierta con azúcar, una base recubierta con una pel ícula hidrosoluble, u na base recubierta con una pel ícula entérica , una base recubierta con una película de liberación sostenida, y simi lares.

Como la base con recubrimiento de azúcar, se utiliza sacarosa. Además, se puede utilizar en forma concurrente una o más clases seleccionadas de talco, carbonato de calcio precipitado, gelatina, goma arábica , pullulan , cera carnauba y similares.

Ejemplos de la base con recubrimiento de película hidrosoluble incluyen polímeros de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa [por ej. , grado: L, SL, SL-T, SSL (nombre comercial); Nippon Soda Co. , Ltd.], hidroxipropilmetilcelulosa [por ej. , TC-5 (grado: MW, E, EW, R, RW) (nombre comercial) ; Shin-Etsu Chemical Co. , Ltd.], hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa y similares; polímeros sintéticos tales como polivinil acetaldietilaminoacetato, aminoalquilmetacrilato copolímero E [Eudragit E (nombre comercial)], polivinilpirrolidona y similares; polisacáridos tales como pullulan y similares, etc.

Ejemplos de bases con recubrimiento de pel ícula entérica incluyen polímeros de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa acetatosuccínato, carboximetiletilcelulosa, acetato ftalato de celulosa y similares; polímeros de ácido acrílico tales como copolímero L de ácido metacrílico [Eudragit L (nombre comercial)] , copolímero LD de ácido metacrílico [Eudragit L-30D55 (nombre comercial)], copolímero S de ácido metacrílico [Eudragit S (nombre comercial)] y similares; sustancias que se producen en forma natural tales como goma laca y similares, etc..

Ejemplos de bases con recubrimiento de pel ícula de liberación sostenida incluyen polímeros de celulosa tales como etilcelulosa y similares; polímeros de ácido acrílico tales como copolímero RS de aminoalquilmetacrilato [Eudragit RS (nombre comercial)], suspensión de copolímero de etil acrilato-metil metacrilato [Eudragit NE (nombre comercial)] y similares, etc.

Ejemplos preferidos de aditivos de recubrimiento incluyen agentes de protección liviana tales como óxido de titanio y similares, deslizantes tales como talco y similares, colorantes tales como óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo y similares; plastificantes tales como polietilen glicol [por ej. , macrogol 6000 (nombre comercial)], trietil citrato, aceite de ricino, polisorbato y similares; ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido ascórbico y similares; etc..

Además, la preparación sólida de la presente invención puede tener un estampado que puede distinguirse o letras impresas, o una línea punteada para división.

La preparación sólida de la presente invención está con preferencia recubierta por una película a partir de los aspectos de fácil administración, resistencia mecánica, y similares.

En los pasos de producción antes mencionados, las operaciones tales como mezclado, compresión, recubrimiento, y similares se realizan de acuerdo sobre los métodos que se utilizan en forma convencional en el campo de la técnica farmacéutica.

El mezclado se realiza, por ejemplo, utilizando una máquina mezcladora tal como una mezcladora de tipo V, una mezcladora centrífuga y similares; y un granulador tales como un granulador mezcladora de alta velocidad, un granulador de lecho fluido, un granulador por extrusión, un compactador a rodillo y similares.

La compresión se realiza, por ejemplo, utilizando una máquina de compresión de simple efecto, una máquina tableteadora rotatoria, Cuando se realiza la compresión utilizando una máquina tableteadora de golpe simple, una máquina tableteadora rotatoria, y similares, se emplea con preferencia una presión de compresión en general de 1 - 20 kN/cm2 (con preferencia 5 - 15 kN/cm2). Además, se utiliza con preferencia un cortador taladro para evitar el apelmazamiento.

El recubrimiento se realiza, por ejemplo, utilizando un aparato de recubrimiento de película y similares.

La preparación sólida de la presente invención se puede utilizar en forma segura como medicamento para mamíferos (por ej., humanos, perro, conejo, rata, ratón y similares).

Mientras la dosis del compuesto (I) a los pacientes se determina tomando en cuenta la edad, el peso corporal, la condición general de la salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de eliminación, la combinación de drogas y similares, como así también la severidad de la enfermedad por la cual el paciente se está sometiendo a tratamientos, la dosis diaria es aproximadamente 0,05 - 500 mg, con preferencia 0,1 - 100 mg.

Mientras la dosificación de un diurético a los pacientes se determina tomando en cuenta la edad, el peso corporal, la condición general de la salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de aclaramiento, la combinación de drogas y similares, como así también la severidad de la enfermedad por la cual el paciente se está sometiendo a tratamientos, la dosis diaria es, por ejemplo, aproximadamente 12,5 - 100 mg, con preferencia 15 - 50 mg, de clortalidona (convertido en forma libre). En el caso de hidroclorotiazida (convertido en forma libre), la dosis diaria es aproximadamente 12.5 - 1 00 mg , con preferencia 1 5 - 50 mg .

Dado que el compuesto (I) tiene una fuerte actividad antagonista de angiotensina I I , la com posición farmacéutica de la presente invención es útil como droga profiláctica o terapéutica para las enfermedades desarrolladas por (o enfermedades cuyo inicio está promovido por) la contracción o desarrollo de vasos sangu íneos o un trastorno orgánico expresado mediante el receptor de angiotensina I I , debido a la presencia de angiotensina I I , o un factor inducido por la presencia de angiotensina I I , en mam íferos (por ej . , humano, mono, gato, porci no, equino, bovino, ratón , rata , cerdo de guinea, perro, conejo, y similares) .

Mediante la combinación del compuesto (I) y un diurético, la preparación sólida de la presente invención es útil como droga profiláctica o terapéutica para las enfermedades antes mencionadas, puede reducir las dosis del compuesto (I) y un diurético en comparación al uso independiente del mismo y puede supri mir la expresión de efectos laterales.

La presente invención provee un método para estabilizar un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo y un diurético en una preparación sólida que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, y un di urético, el cual incluye agregar un agente de control del pH . De acuerdo con el método de estabilización de la presente i nvención , el compuesto (I) y un diurético en una preparación sólida se estabi liza significativamente. Además, la presente i nvención provee un método para mejorar la disolución de un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo a partir de una preparación sólida que contiene el compuesto o una sal del mismo, y un diurético, el cual incluye agregar un agente de control del pH. De acuerdo con el método de mejora de la propiedad de disolución en la presente invención, la propiedad de disolución del compuesto (I) y un diurético a partir de una preparación sólida se mejora significativamente.

La presente invención se explica en detalle a continuación haciendo referencia a los Ejemplos y Ejemplos experimentales, los cuales no deben considerarse limitantes.

En las formulaciones que se describen en los Ejemplos, los componentes (aditivos) que no sean el principio activo pueden ser aquéllos mencionados en la Farmacopoeia Japonesa, el Código Farmacéutico Japonés de Farmacopoeia Japonesa o los Excipientes Farmacéuticos Japoneses y similares.

Ejemplo 1 (1 ) En un granulador de lecho fluido (FD-5S, POWREX CORPORATION), sal de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metil 2-etoxi-1 -{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de potasio (en adelante se hace referencia como compuesto A) (1 067 g) y manitol (1968 g) se mezclaron en forma uniforme, se granularon pulverizando una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (1 12,5 g) , ácido fumárico (46,5 g) e hidróxido de sodio (1 6 g), y se secaron en el mismo para dar los gránulos. Los gránulos obtenidos se pasaron a través de un tamiz de malla 16 (apertura 1,0 mm) para dar los gránulos tamizados A. (2) En un granulador de lecho fluido (Lab-1, POWREX CORPORATION), clortalidona (300 g), y manitol (402 g) se mezclaron en forma uniforme, se granularon pulverizando una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (27 g), y se secaron en el mismo para dar los gránulos. Los gránulos obtenidos se pasaron a través de un tamiz de malla 16 (apertura 1,0 mm) para dar los gránulos tamizados B. (3) Croscarmelosa sódica (24,68 g), celulosa cristalina (30,86 g), estearato de magnesio (3,08 g), los gránulos tamizados A (128,4 g) y los gránulos tamizados B (121,5 g) se mezclaron en una bolsa para dar una mezcla de gránulos. (4) La mezcla de gránulos se comprimió mediante una máquina compresora (AQUARIUS, Kikusui Seisakusho, Ltd.) utilizando un punzón de 7 mm<|> (presión de compresión: 4 KN/punzón, peso por comprimido: 154,26 mg) para dar comprimidos de núcleo que tienen la siguiente composición. A continuación, los comprimidos de núcleo se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante 16 horas.

Composición de preparación (154,26 mg) compuesto A 21,34 mg manitol 39,36 mg hidroxipropilcelulosa 2,25 mg ácido fumárico 0,93 mg hidróxido de sodio 0,32 mg clortalidona 25 mg manitol 33,5 mg hidroxipropilcelulosa 2,25 mg croscarmelosa sódica 12,34 mg celulosa cristalina 15,43 mg estearato de magnesio 1,54 mg total 154,26 mg Ejemplo 2 (1) En un granulador de lecho fluido (Lab-1, POWREX CORPORATION), compuesto A (256,1 g) y manitol (429,8 g) se mezclaron en forma uniforme, se granularon pulverizando una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (27 g), ácido fumárico (12 g) e hidróxido de sodio (4,14 g), y se secaron en el mismo para dar los gránulos. Los gránulos obtenidos se pasaron a través de un tamiz de malla 16 (apertura 1,0 mm) para dar los gránulos tamizados A. Croscarmelosa sódica (24 g), celulosa cristalina (30 g) y estearato de magnesio (3 g) y los gránulos tamizados A (85,36 g) se mezclaron en una bolsa para dar una mezcla de gránulos A. (2) Se alimentó celulosa cristalina (gránulos) en un granulador de lecho fluido rotativo (SPIR-A-FLOW, Freund Corporation), y una dispersión de clortalidona (105 g), celulosa cristalina (6,3 g), hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (16,8 mg) hidroxipropilmetilcelulosa (16,8 g) se pulverizó y se colocó en capas sobre los gránulos de celulosa cristalina, y se secaron en el mismo para dar los gránulos. Los gránulos obtenidos se pasaron a través de un tamiz para dar los gránulos tamizados B (150 - 500 µ?t?). (3) La mezcla de gránulos A (3 g) y los gránulos tamizados B (0,525 g) se mezclaron en una botella de vidrio para dar una mezcla de gránulos. La mezcla de gránulos obtenida se comprimió por Autograph (SHIMADZU Corporation, AG-5000B) utilizando un punto de 9,5 mm<|> (presión de compresión: 7 KN/punzón, peso por comprimido: 352,5 mg) para dar comprimidos de núcleo que tienen la siguiente composición. A continuación, los comprimidos de núcleo se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante 16 horas.

Composición de preparación (352,5 mg) compuesto A 85,36 mg manitol 143,26 mg hidroxipropilcelulosa 9 mg ácido fumárico 4 mg hidróxido de sodio 1,38 mg clortalidona 25 mg celulosa cristalina (gránulos) 18 mg celulosa cristalina 1,5 mg hidroxipropilcelulosa de baja sustitución 4 mg h id roxipropil metí Icelu losa 4 mg croscarmelosa sódica 24 mg celulosa cristalina 30 mg estearato de magnesio 3 mg total 352,5 mg Ejemplo 3 (1) Hidroxipropilcelulosa (2800 g) se disolvió en agua purificada (44070 g) para dar líquido I. En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), clortalidona (5375 g), manitol (53450 g) y celulosa cristalina (3870 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando líquido I (38870 g), y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1,5 mm<j) para dar los gránulos molidos A. (2) Se disolvieron hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1176 g) en agua purificada (38230 g) para dar una solución amortiguadora. Se disolvió hidroxipropilcelulosa (3019 g) en agua purificada (47240 g) para dar líquido II. En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), el compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa cristalina (4230 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando la solución amortiguadora (31810 g) y además líquido II (42260 g), y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1,5 mm<|> para dar los gránulos molidos B. (3) Se mezclaron celulosa cristalina (9720 g), crospovidona (5670 g), estearato de magnesio (972 g), los gránulos molidos A (54430 g) y los gránulos molidos B (26410 g) en una mezcladora centrífuga (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para dar una mezcla de gránulos. (4) La mezcla de gránulos se comprimió mediante una máquina compresora (AQUARI US36K, Kikusui Seisakusho, Ltd.) utilizando un punzón de 8,5 mm<|) (presión de compresión: 8 kN, peso por comprimido: 270 mg) para dar comprimidos de núcleo. (5) Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (4095 g) y talco (630 g) y se dispersaron en agua purificada (37800 g) para dar dispersión de l íquido I . Se dispersaron óxido de titanio (493,5 g) y óxido de hierro (31 ,5 g) en agua purificada (9450 g) para dar dispersión de líquido II . La dispersión de líquido I I se agregó a la dispersión de líquido I, y la mezcla se agitó para dar una dispersión para recubrimiento. Utilizando una máquina de recubrimiento con cubeta (DRC-1200, POWREX CORPORATION), la dispersión para recubrimiento se pulverizó sobre los comprimidos de núcleo que se obtuvieron en (4) hasta que el peso del núcleo del comprimido aumentó hasta 1 0 mg por comprimido para dar comprimidos recubiertos por películas que tienen la siguiente composición. A continuación, los comprimidos recubiertos por películas se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante 1 5 horas.

Composición de preparación (280 mg) clortalidona 12,5 mg manitol 1 24,3 mg celulosa cristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5.4 mg compuesto A 21 ,34 mg manitol 43,465 mg celulosa cristalina 4.5 mg hidróxido de sodio 0,345 mg ácido fumárico 1 mg hidroxipropilcelulosa 2,7 mg celulosa cristalina 27 mg crospovidona 1 5,75 mg estearato de magnesio 2,7 mg hidroxipropilmetilcelulosa 7,8 mg talco 1 ,2 mg óxido de titanio 0,94 mg óxido de hierro 0,06 mg total 280 mg Ejemplo 4 (1 ) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (2800 g) en agua purificada (44070 g) para dar líquido I . En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), clortalidona (10750 g), manitol (48070 g) y celulosa cristalina (3870 g) se mezclaron en forma uniforme, se granularon pulverizando l íquido I (38870 g) , y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1 ,5 mm<|) para dar los gránulos molidos A. (2) Se disolvieron hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1 176 g) en agua purificada (38230 g) para dar una solución amortiguadora. Se disolvió hidroxipropilcelulosa (3019 g) en agua purificada (47240 g) para dar líquido I I. En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa cristalina (4230 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando la solución amortiguadora (31810 g) y además líquido II (42260 g), y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1,5 ?t???f para dar los gránulos molidos B. (3) Se mezclaron celulosa cristalina (9720 g), crospovidona (5670 g), estearato de magnesio (972 g), gránulos molidos A (54430 g) y los gránulos molidos B (26410 g) en una mezcladora centrífuga (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para dar una mezcla de gránulos. (4) La mezcla de gránulos se comprimió mediante una máquina compresora (AQUARIUS36K, Kikusui Seisakusho, Ltd.) utilizando un punzón de 8,5 ?t??f (presión de compresión: 8 kN, peso por comprimido: 270 mg) para dar comprimidos de núcleo. (5) Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (4095 g) y talco (630 g) y se dispersaron en agua purificada (37800 g) para dar la dispersión de líquido I. Se dispersaron óxido de titanio (493,5 g) y óxido de hierro (31,5 g) en agua purificada (9450 g) para dar dispersión de líquido II. La dispersión de líquido II se agregó a dispersión de líquido I, y la mezcla se agitó para dar una dispersión para recubrimiento. Utilizando una máquina de recubrimiento con cubeta (DRC-1200, POWREX CORPORATION), la dispersión para recubrimiento se pulverizó sobre los comprimidos de núcleo que se obtuvieron en (4) hasta que el peso del núcleo del comprimido aumentó hasta 10 mg por comprimido para dar comprimidos recubiertos por películas que tienen la siguiente composición. A continuación, los comprimidos recubiertos por películas se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante 15 horas.

Composición de preparación (280 mg) clortalidona 25 mg manitol 1 1 1 ,8 mg celulosa cristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg compuesto A 21 ,34 mg manitol 43,465 mg celulosa cristalina 4,5 mg hidróxido de sodio 0,345 mg ácido fumárico 1 mg hidroxipropilcelulosa 2,7 mg celulosa cristalina 27 mg crospovidona 1 5,75 mg estearato de magnesio 2,7 mg hidroxipropilmetilcelulosa 7,8 mg talco 1 ,2 mg óxido de titanio 0,94 mg óxido de hierro 0,06 mg total 280 mg Ejemplo 5 (1) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (2800 g) en agua purificada (44070 g) para dar líquido I. En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), clortalidona (5375 g), manitol (53450 g) y celulosa cristalina (3870 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando líquido I (38870 g), y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1,5 mm<j) para dar los gránulos molidos A. (2) Se disolvieron hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1176 g) en agua purificada (38230 g) para dar una solución amortiguadora. Se disolvió hidroxipropilcelulosa (3019 g) en agua purificada (47240 g) para dar líquido II. En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa cristalina (4230 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando la solución amortiguadora (31810 g) y además líquido II (42260 g), y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1,5 mm<t> para dar los gránulos molidos B. (3) Se mezclaron celulosa cristalina (9720 g), crospovidona (6075 g), estearato de magnesio (972 g), los gránulos molidos A (40820 g) y los gránulos molidos B (39610 g) en una mezcladora centrífuga (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para dar una mezcla de gránulos. (4) La mezcla de gránulos se comprimió mediante una máquina compresora (AQUARIUS36K, Kikusui Seisakusho, Ltd.) utilizando un punzón de 9,5 G? ?t?f (presión de compresión: 9 kN , peso por comprimido: 360 mg) para dar comprimidos de núcleo. (5) Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (3471 g) y talco (534 g) y se dispersaron en agua purificada (32040 g) para dar dispersión de l íquido I . Se dispersaron óxido de titanio (418,3 g) y óxido de hierro (26,7 g) en agua purificada (801 0 g) para dar dispersión de líquido I I . La dispersión de líquido I I se agregó a la dispersión de líquido I , y la mezcla se agitó para dar una dispersión para recubrimiento. Utilizando una máquina de recubrimiento con cubeta (DRC-1200, POWREX CORPORATION), la dispersión para recubrimiento se pulverizó sobre los comprimidos de núcleo que se obtuvieron en (4) hasta que el peso del núcleo del comprimido aumentó hasta 1 0 mg por comprimido para dar comprimidos recubiertos por películas que tienen la siguiente composición. A continuación, los comprimidos recubiertos por películas se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante 15 horas.

Composición de preparación (370 mg) clortalidona 1 2,5 mg manitol 1 24,3 mg celulosa cristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg compuesto A 42,68 mg manitol 86,93 mg celulosa cristalina 9 mg hidróxido de sodio 0,69 mg ácido fumárico 2 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg celulosa cristalina 36 mg crospovidona 22,5 mg estearato de magnesio 3,6 mg hidroxipropilmetilcelulosa 7,8 mg talco 1 ,2 mg óxido de titanio 0,94 mg óxido de hierro 0,06 mg total 370 mg Ejemplo 6 (1 ) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (2800 g) en agua purificada (44070 g) para dar líquido I . En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), clortalidona (5375 g), manitol (53450 g) y celulosa cristalina (3870 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando l íquido I (38870 g) , y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1 ,5 mm<j) para dar los gránulos molidos A. (2) Se disolvieron hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1 176 g) en agua purificada (38230 g) para dar una solución amortiguadora. Se disolvió hidroxipropilcelulosa (301 9 g) en agua purificada (47240 g) para dar líquido I I. En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa cristalina (4230 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando la solución amortiguadora (31 81 0 g) y además líquido II (42260 g), y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1 ,5 mm| para dar los gránulos molidos B. (3) Se mezclaron celulosa cristalina (9720 g), crospovidona (6075 g), estearato de magnesio (972 g), los gránulos molidos A (40820 g) y los gránulos molidos B (39610 g) en una mezcladora centrífuga (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para dar una mezcla de gránulos. (4) La mezcla de gránulos se comprimió mediante una máquina compresora (AQUARI US36K, Kikusui Seisakusho, Ltd.) utilizando un punzón de 9,5 mm<)> (presión de compresión: 9 kN , peso por comprimido: 360 mg) para dar comprimidos de núcleo. (5) Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (3471 g) y talco (534 g) y se dispersaron en agua purificada (32040 g) para dar dispersión de líquido I . Se dispersaron óxido de titanio (41 8,3 g) y óxido de hierro (26,7 g) en agua purificada (8010 g) para dar dispersión de líquido I I. La dispersión de líquido I I se agregó a dispersión de líquido I , y la mezcla se agitó para dar una dispersión para recubrimiento. Utilizando una máquina de recubrimiento con cubeta (DRC-1 200, POWREX CORPORATION) , la dispersión para recubrimiento se pulverizó sobre los comprimidos de núcleo que se obtuvieron en (4) hasta que el peso del núcleo del comprimido aumentó hasta 1 0 mg por comprimido para dar comprimidos recubiertos por películas que tienen la siguiente composición. A continuación, los comprimidos recubiertos por películas se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante 1 5 horas.

Composición de preparación (370 clortalidona 25 mg manitol 1 1 1 ,8 mg celulosa cristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg compuesto A 42,68 mg manitol 86,93 mg celulosa cristalina 9 mg hidróxido de sodio 0,69 mg ácido fumárico 2 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg celulosa cristalina 36 mg crospovidona 22,5 mg estearato de magnesio 3,6 mg h id roxi propi 1 m et i 1 celulosa 7,8 mg talco 1 .2 mg óxido de titanio 0,94 mg óxido de hierro 0,06 mg total 370 mg Ejem plo 7 (1 ) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (2800 g) en agua purificada (44070 g) para dar líquido I. En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), clortalidona (5375 g), manitol (53450 g) y celulosa cristalina (3870 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando líquido I (38870 g), y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1,5 mm<|> para dar los gránulos molidos A. (2) Se disolvieron hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1176 g) en agua purificada (38230 g) para dar una solución amortiguadora. Se disolvió hidroxipropilcelulosa (3019 g) en agua purificada (47240 g) para dar líquido II. En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa cristalina (4230 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando la solución amortiguadora (31810 g) y además líquido II (42260 g), y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1,5 mm<|> para dar los gránulos molidos B. (3) Se mezclaron celulosa cristalina (9720 g), crospovidona (6480 g), estearato de magnesio (972 g), los gránulos molidos A (27220 g) y los gránulos molidos B (52810 g) en una mezcladora centrífuga (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para dar una mezcla de gránulos. (4) La mezcla de gránulos se comprimió mediante una máquina compresora (AQUARIUS36K, Kikusui Seisakusho, Ltd.) utilizando un punzón (diámetro mayor 14 mm, diámetro menor 8 mm) (presión de compresión: 10 kN, peso por comprimido: 540 mg) para dar comprimidos de núcleo. (5) Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (4056 g) y talco (624 g) y se dispersaron en agua purificada (37440 g) para dar dispersión de líquido I. Se dispersaron óxido de titanio (488,8 g) y óxido de hierro (31 ,2 g) en agua purificada (9360 g) para dar dispersión de líquido I I . La dispersión de líquido I I se agregó a dispersión de l íquido I, y la mezcla se agitó para dar una dispersión para recubrimiento. Utilizando una máquina de recubrimiento con cubeta (DRC-1 200, POWREX CORPORATION), la dispersión para recubrimiento se pulverizó sobre los comprimidos de núcleo que se obtuvieron en (4) hasta que el peso del núcleo del comprimido aumentó hasta 20 mg por comprimido para dar comprimidos recubiertos por películas que tienen la siguiente composición. A continuación, los comprimidos recubiertos por películas se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante 1 5 horas.

Composición de preparación (560 mg) clortalidona 12,5 mg manitol 124,3 mg celulosa cristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg compuesto A 85,36 mg manitol 173,86 mg celulosa cristalina 1 8 mg hidróxido de sodio 1 ,38 mg ácido fumárico 4 mg hidroxipropilcelulosa 1 0,8 mg celulosa cristalina 54 mg crospovidona 36 mg estearato de magnesio 5,4 mg hidroxipropilmetilcelulosa 1 5,6 mg talco 2,4 mg óxido de titanio 1 ,88 mg óxido de hierro 0, 12 mg total 560 mg Ejemplo 8 (1 ) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (2800 g) en agua purificada (44070 g) para dar líquido I . En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), clortalidona (1 0750 g), manitol (48070 g) y celulosa cristalina (3870 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando líquido I (38870 g), y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1 ,5 mm<|> para dar los gránulos molidos A. (2) Se disolvieron hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1 176 g) en agua purificada (38230 g) para dar una solución amortiguadora. Se disolvió hidroxipropilcelulosa (3019 g) en agua purificada (47240 g) para dar líquido I I. En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION) , compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa cristalina (4230 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando la solución amortiguadora (31 810 g) y además líquido II (42260 g), y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1 ,5 mm<|> para dar los gránulos molidos B. (3) Se mezclaron celulosa cristalina (9720 g) , crospovidona (6480 g), estearato de magnesio (972 g), los gránulos molidos A (27220 g) y los gránulos molidos B (52810 g) en una mezcladora centrífuga (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para dar una mezcla de gránulos. (4) La mezcla de gránulos se comprimió mediante una máquina compresora (AQUARIUS36K, Kikusui Seisakusho, Ltd .) utilizando un punzón (diámetro mayor 14 mm, diámetro menor 8 mm) (presión de compresión: 10 kN, peso por comprimido: 540 mg) para dar comprimidos de núcleo. (5) Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (4056 g) y talco (624 g) y se dispersaron en agua purificada (37440 g) para dar dispersión de líquido I . Se dispersaron óxido de titanio (488,8 g) y óxido de hierro (31 ,2 g) en agua purificada (9360 g) para dar dispersión de líquido II. La dispersión de líquido I I se agregó a la dispersión de líquido I , y la mezcla se agitó para dar una dispersión para recubrimiento. Utilizando una máquina de recubrimiento con cubeta (DRC-1 200, POWREX CORPORATION), la dispersión para recubrimiento se pulverizó sobre los comprimidos de núcleo que se obtuvieron en (4) hasta que el peso del núcleo del comprimido aumentó hasta 20 mg por comprimido para dar comprimidos recubiertos por películas que tienen la siguiente composición. A continuación, los comprimidos recubiertos por películas se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante 15 horas.

Composición de preparación (560 mg) clortalidona 25 mg manitol 1 1 1 ,8 mg celulosa cristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg compuesto A 85,36 mg manitol 1 73,86 mg celulosa cristalina 1 8 mg hidróxido de sodio 1 ,38 mg ácido fumárico 4 mg hidroxipropilcelulosa 1 0,8 mg celulosa cristalina 54 mg crospovidona 36 mg estearato de magnesio 5,4 mg hidroxipropilmetilcelulosa 15,6 mg talco 2,4 mg óxido de titanio 1 ,88 mg óxido de hierro 0, 12 mg total 560 mg Ejemplo 9 (1 ) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (2800 g) en agua purificada (44070 g) para dar líquido I . En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), clortalidona (10750 g), manitol (48070 g) y celulosa cristalina (3870 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando líquido I (38870 g), y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1,5 ?t???f para dar los gránulos molidos. Se mezclaron celulosa cristalina (7200 g), crospovidona (3600 g), estearato de magnesio (720 g) y los gránulos molidos (60480 g) en una mezcladora centrífuga (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para dar una mezcla de gránulos A. (2) Se disolvieron hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1176 g) en agua purificada (38230 g) para dar una solución amortiguadora. Se disolvió hidroxipropilcelulosa (3019 g) en agua purificada (47240 g) para dar líquido II. En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa cristalina (4230 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando la solución amortiguadora (31810 g) y además líquido II (42260 g), y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1,5 mm<|> para dar los gránulos molidos. Celulosa cristalina (7200 g), crospovidona (5400 g), estearato de magnesio (720 g) y los gránulos molidos (58680 g) se mezclaron en una mezcladora centrífuga (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para dar una mezcla de gránulos B. (3) La mezcla de gránulos A (180 mg) y la mezcla de gránulos B (90 mg) se comprimió en la forma de una bicapa mediante una máquina compresora (AQUA08242L2JI , ikusui Seisakusho, Ltd.) utilizando un punzón de 8,5 mrrnj (presión de compresión: 7 kN, peso por comprimido: 270 mg) para dar comprimidos de núcleo. (4) Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (780 g) y talco (120 g) y se dispersaron en agua purificada (7750 g) para dar dispersión de líquido I . Se dispersaron óxido de titanio (94 g) y óxido de hierro (6 g) en agua purificada (1000 g) para dar dispersión de líquido II. La dispersión de líquido I I y agua purificada (250 g) se agregaron a la dispersión de líquido I, y la mezcla se agitó para dar una dispersión para recubrimiento. Utilizando una máquina de recubrimiento con cubeta (DRC-650, POWREX CORPORATION), la dispersión para recubrimiento se pulverizó sobre los comprimidos de núcleo que se obtuvieron en (3) hasta que el peso del núcleo del comprimido aumentó hasta 1 0 mg por comprimido para dar comprimidos recubiertos por películas que tienen la siguiente composición. A continuación, los comprimidos recubiertos por películas se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante 15 horas.

Composición de preparación (280 mg) clortalidona 1 2,5 mg manitol 1 24,3 mg celulosa cristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg celulosa cristalina 18 mg crospovidona 9 mg estearato de magnesio 1 ,8 mg compuesto A 21 ,34 mg manitol 43,465 mg celulosa cristalina 4,5 mg hidróxido de sodio 0,345 mg ácido fumárico 1 mg hidroxipropilcelulosa 2,7 mg celulosa cristalina 9 mg crospovidona 6,75 mg estearato de magnesio 0,9 mg h id roxipropil metí Icelu losa 7,8 mg talco 1 ,2 mg óxido de titanio 0,94 mg óxido de hierro 0,06 mg total 280 mg Ejem plo 1 0 (1 ) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (51 22 g) en agua purificada (80620 g) para dar líquido I . En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), clortalidona (10740 g), manitol (48080 g) y celulosa cristalina (3870 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando líquido I (38870 g), y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Sho a Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1 ,5 ?? Gt? f para dar los gránulos molidos. Se mezclaron celulosa cristalina (7200 g), crospovidona (3600 g), estearato de magnesio (720 g) y los gránulos molidos (60480 g) en una mezcladora centrífuga (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para dar una mezcla de gránulos A. (2) Se disolvieron hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1176 g) en agua purificada (38230 g) para dar una solución amortiguadora. Se disolvió hidroxipropilcelulosa (3019 g) en agua purificada (47240 g) para dar liquido II. En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa cristalina (4230 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando la solución amortiguadora (31810 g) y además líquido II (42260 g), y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1.5 minó para dar los gránulos molidos. Se mezclaron celulosa cristalina (7200 g), crospovidona (5400 g), estearato de magnesio (720 g) y los gránulos molidos (58680 g) en una mezcladora centrífuga (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para dar una mezcla de gránulos B. (3) La mezcla de gránulos A (180 mg) y la mezcla de gránulos B (90 mg) se comprimió en la forma de una bicapa mediante una máquina compresora (AQUA08242L2JI, Kikusui Seisakusho, Ltd.) utilizando un punzón de 8,5 mm<|> (presión de compresión: 7 kN, peso por comprimido: 270 mg) para dar comprimidos de núcleo. (4) Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (780 g) y talco (120 g) y se dispersaron en agua purificada (7750 g) para dar dispersión de l íquido I . Se dispersaron óxido de titanio (94 g) y óxido de hierro (6 g) en agua purificada (1000 g) para dar dispersión de líquido II . La dispersión de líquido I I y agua purificada (250 g) se agregaron a la dispersión de líquido I, y la mezcla se agitó para dar una dispersión para recubrimiento. Utilizando una máquina de recubrimiento con cubeta (DRC-650, POWREX CORPORATION), la dispersión para recubrimiento se pulverizó sobre los comprimidos de núcleo que se obtuvieron en (3) hasta que el peso del núcleo del comprimido aumentó hasta 10 mg por comprimido para dar comprimidos recubiertos por películas que tienen la siguiente composición. A continuación, los comprimidos recubiertos por películas se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante 15 horas.

Composición de preparación (280 clortalidona 25 mg manitol 1 1 1 ,8 mg celulosa cristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg celulosa cristalina 18 mg crospovidona 9 mg estearato de magnesio 1 ,8 mg compuesto A 21 ,34 mg manitol 43,465 mg celulosa cristalina 4,5 mg hidróxido de sodio 0,345 mg ácido fumárico 1 mg hidroxipropilcelulosa 2,7 mg celulosa cristalina 9 mg crospovidona 6,75 mg estearato de magnesio 0,9 mg h id roxipropil metí Icelu losa 7,8 mg talco 1 ,2 mg óxido de titanio 0,94 mg óxido de hierro 0,06 mg total 280 mg Ejem plo 1 1 (1 ) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (2800 g) en agua purificada (44070 g) para dar líquido I . En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), clortalidona (5375 g) , manitol (53450 g) y celulosa cristalina (3870 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando líquido I (38870 g) , y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1 ,5 mm<|) para dar los gránulos molidos. Se mezclaron celulosa cristalina (7200 g), crospovidona (3600 g), estearato de magnesio (720 g) y los gránulos molidos (60480 g) en una mezcladora centrífuga (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para dar una mezcla de gránulos A. (2) Se disolvieron hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1 176 g) en agua purificada (38230 g) para dar una solución amortiguadora. se disolvió hidroxipropilcelulosa (3019 g) en agua purificada (47240 g) para dar líquido II. En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa cristalina (4230 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando la solución amortiguadora (31810 g) y además líquido II (42260 g), y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1,5 mmij) para dar los gránulos molidos. Se mezclaron celulosa cristalina (7200 g), crospovidona (5400 g), estearato de magnesio (720 g) y los gránulos molidos (58680 g) en una mezcladora centrífuga (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para dar una mezcla de gránulos B. (3) La mezcla de gránulos A (180 mg) y la mezcla de gránulos B (360 mg) se comprimió en la forma de una bicapa mediante una máquina compresora (AQUA08242L2JI, Kikusui Seisakusho, Ltd.) utilizando un punzón (diámetro mayor 14 mm, diámetro menor 8 mm) (presión de compresión: 10 kN, peso por comprimido: 540 mg) para dar comprimidos de núcleo. (4) Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (780 g) y talco (120 g) y se dispersaron en agua purificada (7750 g) para dar dispersión de líquido I. Se dispersaron óxido de titanio (94 g) y óxido de hierro (6 g) en agua purificada (1000 g) para dar dispersión de líquido II. La dispersión de líquido II y agua purificada (250 g) se agregaron a la dispersión de líquido I, y la mezcla se agitó para dar una dispersión para recubrimiento. Utilizando una máquina de recubrimiento con cubeta (DRC-650, POWREX CORPORATION), la dispersión para recubrimiento se pulverizó sobre los comprimidos de núcleo que se obtuvieron en (3) hasta que el peso del núcleo del comprimido aumentó hasta 20 mg por comprimido para dar comprimidos recubiertos por películas que tienen la siguiente composición. A continuación, los comprimidos recubiertos por películas se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante 1 5 horas.

Composición de preparación (560 clortalidona 1 2,5 mg manitol 124,3 mg celulosa cristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg celulosa cristalina 1 8 mg crospovidona 9 mg estearato de magnesio 1 ,8 mg compuesto A 85,36 mg manitol 1 73,86 mg celulosa cristalina 1 8 mg hidróxido de sodio 1 ,38 mg ácido fumárico 4 mg hidroxipropilcelulosa 1 0,8 mg celulosa cristalina 36 mg crospovidona 27 mg estearato de magnesio 3,6 mg hidroxipropilmetilcelulosa 15,6 mg talco 2,4 mg óxido de titanio 1 ,88 mg óxido de hierro 0,12 mg total 560 mg Ejemplo 12 (1) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (5122 g) en agua purificada (80620 g) para dar líquido I. En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), clortalidona (10740 g), manitol (48080 g) y celulosa cristalina (3870 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando líquido I (38870 g), y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1,5 mm(|> para dar los gránulos molidos. Se mezclaron celulosa cristalina (7200 g), crospovidona (3600 g), estearato de magnesio (720 g) y los gránulos molidos (60480 g) en una mezcladora centrífuga (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para dar una mezcla de gránulos A. (2) Se disolvieron hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1176 g) en agua purificada (38230 g) para dar una solución amortiguadora. Se disolvió hidroxipropilcelulosa (3019 g) en agua purificada (47240 g) para dar líquido II. En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa cristalina (4230 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando la solución amortiguadora (31810 g) y además líquido II (42260 g) , y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1 ,5 mm† para dar los gránulos molidos. Se mezclaron celulosa cristalina (7200 g), crospovidona (5400 g), estearato de magnesio (720 g) y los gránulos molidos (58680 g) en una mezcladora centrífuga (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para dar una mezcla de gránulos B. (3) La mezcla de gránulos A (1 80 mg) y la mezcla de gránulos B (360 mg) se comprimió en la forma de una bicapa mediante una máquina compresora (AQUA08242L2JI , Kikusui Seisakusho, Ltd.) utilizando un punzón (diámetro mayor 14 mm, diámetro menor 8 mm) (presión de compresión: 1 0 kN, peso por comprimido: 540 mg) para dar comprimidos de núcleo. (4) Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (3900 g) y talco (600 g) y se dispersaron en agua purificada (35000 g) para dar dispersión de líquido I . Se dispersaron óxido de titanio (470 g) y óxido de hierro (30 g) en agua purificada (10000 g) para dar dispersión de líquido II . La dispersión de líquido I I se agregó a la dispersión de líquido I , y la mezcla se agitó para dar una dispersión para recubrimiento. Utilizando una máquina de recubrimiento con cubeta (DRC-1 200, POWREX CORPORATION), la dispersión para recubrimiento se pulverizó sobre los comprimidos de núcleo que se obtuvieron en (3) hasta que el peso del núcleo del comprimido aumentó hasta 20 mg por comprimido para dar comprimidos recubiertos por películas que tienen la siguiente composición. A continuación, los comprimidos recubiertos por películas se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante 15 horas.

Composición de preparación (560 clortalidona 25 mg manitol 1 1 1 ,8 mg celulosa cristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg celulosa cristalina 1 8 mg crospovidona 9 mg estearato de magnesio 1 ,8 mg compuesto A 85,36 mg manitol 173,86 mg celulosa cristalina 1 8 mg hidróxido de sodio 1 ,38 mg ácido fumárico 4 mg hidroxipropilcelulosa 1 0,8 mg celulosa cristalina 36 mg crospovidona 27 mg estearato de magnesio 3,6 mg h id roxipropil metí Icelu losa 1 5,6 mg talco 2,4 mg óxido de titanio 1 ,88 mg óxido de hierro 0, 12 mg total 560 mg Ejemplo 13 (1) En un granulador de lecho fluido (Lab-1, POWREX CORPORATION), compuesto A (85,36 g), clortalidona (100 g), y manitol (91,26 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (10,8 g), ácido fumárico (4 g) e hidróxido de sodio (1,38 g), y se secaron en el mismo. Los gránulos obtenidos se pasaron a través de un tamiz de malla 16 (apertura 1,0 mm) para dar los gránulos tamizados. Se mezclaron croscarmelosa sódica (23,46 g), celulosa cristalina (30,6 g), estearato de magnesio (3,06 g) y los gránulos tamizados (248,88 g) en una bolsa para dar una mezcla de gránulos. (2) La mezcla de gránulos se comprimió mediante una máquina compresora (AQUARIUS, Kikusui Seisakusho, Ltd.) utilizando un punzón de 6 mm<|) (presión de compresión: 3 KN/punzón, peso por comprimido: 90 mg) para dar comprimidos de núcleo que tienen la siguiente composición. A continuación, los comprimidos de núcleo se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante 16 horas.

Composición de preparación (90 mg) compuesto A 21,34 mg clortalidona 25 mg manitol 22,815 mg hidroxipropilcelulosa 2,7 mg ácido fumárico 1 mg hidróxido de sodio 0,345 mg croscarmelosa sódica 6,9 mg celulosa cristalina 9 mg estearato de magnesio 0,9 mg total 90 mg Ejemplo 14 En un granulador de lecho fluido (FD-5S, POWREX CORPORATION), compuesto A (597,5 g), clortalidona (175 g), manitol (2000 g) y celulosa cristalina (189 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (113,4 g), ácido fumárico (28 g) e hidróxido de sodio (9,66 g), y se secaron en el mismo. Los gránulos obtenidos se pasaron a través de un tamiz de malla 16 (apertura 1,0 mm) para dar los gránulos tamizados. Se mezclaron celulosa cristalina (324 g), crospovidona (216 g), estearato de magnesio (32,4 g) y los gránulos tamizados (2668 g) en una mezcladora centrífuga (TM-15, Showa Chemical Machinery) para dar una mezcla de gránulos. La mezcla de gránulos se comprimió mediante una máquina compresora (VEL50306SS2MZ, Kikusui Seisakusho, Ltd.) utilizando un punzón (diámetro mayor 14,8 mm, diámetro menor 8 mm) (presión de compresión: 8 KN/punzón, peso por comprimido: 540 mg) para dar comprimidos de núcleo que tienen la siguiente composición. A continuación, los comprimidos de núcleo se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante 15 horas.

Composición de preparación (540 mg) clortalidona 25 mg compuesto A 85,36 mg manitol 285,66 mg celulosa cristalina 27 mg hidroxipropilcelulosa 1 6,2 mg ácido fumárico 4 mg hidróxido de sodio 1 ,38 mg celulosa cristalina 54 mg crospovidona 36 mg estearato de magnesio 5,4 mg total 540 mg Ejemplo 15 (1 ) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (2800 g) en agua purificada (44070 g) para dar líquido I . En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), clortalidona (10750 g), manitol (48070 g) y celulosa cristalina (3870 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando l íquido I (38870 g), y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1 ,5 mm<|> para dar los gránulos molidos A. (2) Se mezclaron el compuesto A (1024 g), manitol (2086 g) y celulosa cristalina (216 g) en forma uniforme en un granulador de lecho fluido (FD-5S, POWREX CORPORATION) y se granularon pulverizando una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (129,6 g), ácido fumárico (48 g) e hidróxido de sodio (16,56 g), y se secaron en el mismo para dar los gránulos. Los gránulos obtenidos se pasaron a través de un tamiz de malla 16 (apertura 1,0 mm) para dar los gránulos tamizados B. (3) Se mezclaron celulosa cristalina (324 g), crospovidona (216 g), estearato de magnesio (32,4 g), los gránulos molidos A (907,2 g) y los gránulos tamizados B (1760 g) en una mezcladora centrífuga (TM-15, Showa Chemical Machinery) para dar una mezcla de gránulos. La mezcla de gránulos se comprimió mediante una máquina compresora (VEL50306SS2MZ, Kikusui Seisakusho, Ltd.) utilizando un punzón (diámetro mayor 14,8 mm, diámetro menor 8 mm) (presión de compresión: 8 KN/punzón, peso por comprimido: 540 mg) para dar comprimidos de núcleo que tienen la siguiente composición. A continuación, los comprimidos de núcleo se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante 15 horas.

Composición de preparación (540 mg) clortalidona 25 mg manitol 11 ,8 mg celulosa cristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg compuesto A 85,36 mg manitol 173,86 mg celulosa cristalina 18 mg hidroxipropilcelulosa 10,8 mg ácido fumárico 4 mg hidróxido de sodio 1 ,38 mg celulosa cristalina 54 mg crospovidona 36 mg estearato de magnesio 5,4 mg total 540 mg Ejemplo 16 (1 ) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (2800 g) en agua purificada (44070 g) para dar líquido I . En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), clortalidona (2688 g), manitol (56140 g) y celulosa cristalina (3870 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando líquido I (38870 g), y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1 ,5 mm<|> para dar los gránulos molidos A. (2) Se disolvieron hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1 176 g) en agua purificada (38230 g) para dar una solución amortiguadora. Se disolvió hidroxipropilcelulosa (3019 g) en agua purificada (47240 g) para dar líquido I I . En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa cristalina (4230 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando la solución amortiguadora (31810 g) y además líquido II (42260 g), y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando a 1 ,5 mmó pantalla punzonadora para dar los gránulos molidos B. (3) Se mezclaron celulosa cristalina (1 512 g), crospovidona (882 g), estearato de magnesio (1 51 ,2 g), los gránulos molidos A (8467 g) y los gránulos molidos B (4108 g) en una mezcladora centrífuga (TM-60S, Showa Chemical Machinery) para dar una mezcla de gránulos. La mezcla de gránulos se comprimió mediante una máquina compresora (COLLECT 12K, Kikusui Seisakusho, Ltd.) utilizando a 8, 5 mm<|> punzón (presión de compresión: 6 KN/punzón, peso por comprimido: 270 mg) para dar comprimidos de núcleo. (4) Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (390 g) y talco (60 g) y se dispersaron en agua purificada (3850 g) para dar dispersión de líquido I . Se dispersaron óxido de titanio (47 g) y óxido de hierro (3 g) en agua purificada (500 g) para dar dispersión de líquido II . La dispersión de líquido I I y agua purificada (1 50 g) se agregaron a la dispersión de líquido I , y la mezcla se agitó para dar una dispersión para recubrimiento. Utilizando una máquina de recubrimiento con cubeta (DRC-650, POWREX CORPORATION), la dispersión para recubrimiento se pulverizó sobre los comprimidos de núcleo que se obtuvieron en (3) hasta que el peso del núcleo del comprimido aumentó hasta 10 mg por comprimido para dar comprimidos recubiertos por películas que tienen la siguiente composición. A continuación, los comprimidos recubiertos por películas se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante 1 5 horas.

Composición de preparación (280 mg) clortalidona 6,25 mg manitol 1 30,55 mg celulosa cristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg compuesto A 21 ,34 mg manitol 43,465 mg celulosa cristalina 4,5 mg hidroxipropilcelulosa 2,7 mg ácido fumárico 1 mg hidróxido de sodio 0,345 mg celulosa cristalina 27 mg crospovidona 1 5,75 mg estearato de magnesio 2,7 mg h id roxipropil metí Icelu losa 7,8 mg talco 1 ,2 mg óxido de titanio 0,94 mg óxido de hierro 0,06 mg total 280 mg Ejem plo 1 7 (1 ) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (2800 g) en agua purificada (44070 g) para dar líquido I . En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), clortalidona (2688 g), manitol (56140g) y celulosa cristalina (3870 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando l íquido I (38870 g), y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1 ,5 mm† para dar los gránulos molidos A. (2) Se disolvieron hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1 176 g) en agua purificada (38230 g) para dar una solución amortiguadora. Hidroxipropilcelulosa (3019 g) se disolvió en agua purificada (47240 g) para dar líquido I I. En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa cristalina (4230 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando la solución amortiguadora (31 81 0 g) y además líquido II (42260 g) , y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1 ,5 mm| para dar los gránulos molidos B. (3) Se mezclaron celulosa cristalina (1512 g), crospovidona (1008 g), estearato de magnesio (1 51 ,2 g), los gránulos molidos A (4234 g) y los gránulos molidos B (8215 g) en una mezcladora centrífuga (TM-60S, Showa Chemical Machinery) para dar una mezcla de gránulos. La mezcla de gránulos se comprimió mediante una máquina compresora (COLLECT 12 , Kikusui Seisakusho, Ltd. ) utilizando un punzón (diámetro mayor 14 mm, diámetro menor 8 mm) (presión de compresión: 10,5 KN/punzón, peso por comprimido: 540 mg) para dar comprimidos de núcleo que tienen la siguiente composición. (4) Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (390 g) y talco (60 g) y se dispersaron en agua purificada (3850 g) para dar dispersión de líquido I. Se dispersaron óxido de titanio (47 g) y óxido de hierro (3 g) en agua purificada (500 g) para dar dispersión de líquido II. La dispersión de líquido II y agua purificada (150 g) se agregaron a dispersión de líquido I, y la mezcla se agitó para dar una dispersión para recubrimiento. Utilizando una máquina de recubrimiento con cubeta (DRC-650, POWREX CORPORATION), la dispersión para recubrimiento se pulverizó sobre los comprimidos de núcleo que se obtuvieron en (3) hasta que el peso del núcleo del comprimido aumentó hasta 20 mg por comprimido para dar comprimidos recubiertos por películas que tienen la siguiente composición. A continuación, los comprimidos recubiertos por películas se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante 15 horas.

Composición de preparación (560 clortalidona 6,25 mg manitol 130,55 mg celulosa cristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg compuesto A 85,36 mg manitol 173,86 mg celulosa cristalina 18 mg hidróxido de sodio 1,38 mg ácido fumárico 4 mg hidroxipropilcelulosa 10,8 mg celulosa cristalina 54 mg crospovidona 36 mg estearato de magnesio 5,4 mg hidroxipropilmetilcelulosa 15,6 mg talco 2,4 mg óxido de titanio 1 ,88 mg óxido de hierro 0,12 mg total 560 mg Ejemplo de referencia 1 En un granulador de lecho fluido (Lab-1, POWREX CORPORATION), compuesto A (42,68 g), lactosa (217,32 g), celulosa cristalina (32 g) y fumarato monosódico (10 g) se mezclaron en forma uniforme, se granularon pulverizando una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (12 g) y fumarato monosódico (10 g), y se secaron en el mismo para dar los gránulos. Los gránulos obtenidos se pasaron a través de un tamiz de malla 16 (apertura 1,0 mm) para dar los gránulos tamizados. Los gránulos tamizados (16,2 g) e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (0,8 g) se mezclaron en una botella de vidrio para dar una mezcla de gránulos. La mezcla de gránulos se comprimió por Autograph (producido por Shimadzu Corporation, AG-5000B) utilizando un punzón de 9,5 ????f (presión de compresión: 7,5 KN/punzón, peso por comprimido: 398,3 mg) para dar comprimidos de núcleo que tienen la siguiente composición. A continuación, los comprimidos de núcleo se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante 16 horas.

Composición de preparación (398,3 compuesto A 50 mg lactosa 254,6 mg celulosa cristalina 37,5 mg hidroxipropilcelulosa 14,1 mg fumarato monosódico 23,4 mg hidroxipropilcelulosa de baja sustitución 18,7 mg total 398,3 mg Ejemplo de referencia 2 En un granulador de lecho fluido (Lab-1, POWREX CORPORATION), compuesto A (42,68 g), lactosa (217,32 g) y celulosa cristalina (32 g) se mezclaron en forma uniforme, se granularon pulverizando una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (12 g), y se secaron en el mismo para dar los gránulos. Los gránulos obtenidos se pasaron a través de un tamiz de malla 16 (apertura 1,0 mm) para dar los gránulos tamizados. Los gránulos tamizados (15,2 g) e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (0,8 g) se mezclaron en una botella de vidrio para dar una mezcla de gránulos. La mezcla de gránulos se comprimió por Autograph (producido por Shimadzu Corporation, AG-5000B) utilizando un punzón de 9,5 ?t?ppf (presión de compresión: 7,5 KN/punzón, peso por comprimido: 374,9 mg) para dar comprimidos de núcleo que tienen la siguiente composición. A continuación, los comprimidos de núcleo se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante 16 horas.

Composición de preparación (374,9 mg) compuesto A 50 mg lactosa 254,6 mg celulosa cristalina 37,5 mg hidroxipropilcelulosa 14, 1 mg hidroxipropilcelulosa de baja 18,7 mg sustitución total 374,9 mg Ejemplo de referencia 3 En un granulador de lecho fluido (FD-5S, POWREX CORPORATION) , compuesto A (597,5 g), clortalidona (175 g), manitol (2037 g) y celulosa cristalina (189 g) se mezclaron en forma uniforme, se granularon pulverizando una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (1 13,4 g), y se secaron en el mismo para dar los gránulos. Los gránulos obtenidos se pasaron a través de un tamiz de malla 16 (apertura 1 ,0 mm) para dar los gránulos tamizados. Se mezclaron celulosa cristalina (324 g), crospovidona (216 g), estearato de magnesio (32,4 g) y los gránulos tamizados (2668 g) en una mezcladora centrífuga (TM-1 5, Showa Chemical Machinery) para dar una mezcla de gránulos. La mezcla de gránulos se comprimió mediante una máquina compresora (VEL50306SS2MZ, Kikusui Seisakusho, Ltd.) utilizando un punzón (diámetro mayor 14,8 mm, diámetro menor 8 mm) (presión de compresión: 8 KN/punzón, peso por comprimido: 540 mg) para dar comprimidos de núcleo que tienen la siguiente composición. A continuación, los comprimidos de núcleo se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante 15 horas.

Composición de preparación (540 mg) clortalidona 25 mg compuesto A 85,36 mg manitol 291 ,04 mg celulosa cristalina 27 mg hidroxipropilcelulosa 16,2 mg celulosa cristalina 54 mg crospovidona 36 mg estearato de magnesio 5,4 mg total 540 mg Ejemplo de referencia 4 (1) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (2800 g) en agua purificada (44070 g) para dar líquido I. En un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), clortalidona (10750 g), manitol (48070 g) y celulosa cristalina (3870 g) se mezclaron en forma uniforme y se granularon pulverizando líquido I (38870 g), y se secaron para dar los gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en una moledora powermill (P-7S, Showa Chemical Machinery) utilizando una pantalla punzonadora de 1,5 ???pf para dar los gránulos molidos A. (2) En un granulador de lecho fluido (FD-5S, POWREX CORPORATION), compuesto A (1024 g), manitol (2151 g) y celulosa cristalina (216 g) se mezclaron en forma uniforme, se granularon pulverizando una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (1 29,6 g), y se secaron en el mismo para dar los gránulos. Los gránulos obtenidos se pasaron a través de un tamiz de malla 16 (apertura 1 ,0 mm) para dar los gránulos tamizados B. (3) Se mezclaron celulosa cristalina (324 g), crospovidona (216 g), estearato de magnesio (32,4 g), los gránulos molidos A (907,2 g) y los gránulos tamizados B (1760 g) en una mezcladora centrífuga (TM-1 5, Showa Chemical Machinery) para dar una mezcla de gránulos. La mezcla de gránulos se comprimió mediante una máquina compresora (VEL50306SS2MZ, Kikusui Seisakusho, Ltd.) utilizando un punzón (diámetro mayor 14,8 mm, diámetro menor 8 mm) (presión de compresión: 8 KN/punzón, peso por comprimido: 540 mg) para dar comprimidos de núcleo que tienen la siguiente composición. A continuación, los comprimidos de núcleo se secaron bajo la presión reducida a 40°C durante 15 horas.

Composición de preparación (540 mg) clortalidona 25 mg manitol 1 1 1 ,8 mg celulosa cristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg compuesto A 85,36 mg manitol 179,24 mg celulosa cristalina 18 mg hidroxipropilcelulosa 10,8 mg celulosa cristalina 54 mg crospovidona 36 mg estearato de magnesio 5,4 mg total 540 mg Ejemplo experimental 1 Los comprimidos de núcleo seco que se obtuvieron en el Ejemplo 1 y el Ejemplo 13 se almacenaron en una botella de vidrio cerrada con un desecador a 60°C durante 2 semanas. Un aumento en la proporción de productos descompuestos se midió mediante le siguiente método.

El compuesto A se disolvió en un extracto a aproximadamente 1 g/mL, y la solución se filtró utilizando un filtro no acuoso (0,45 µ??) y se cuantificó por cromatografía de columna líquida de alta resolución (HPLC) en las siguientes condiciones.

Condiciones de HPLC detector: fotómetro de absorción ultravioleta, medición de longitud de onda: 240 nm columna: YMC-Pack ProC18, 5 µ?t?, diámetro interno: 4,6 mm, longitud: 150 mm temperatura de columna: 25°C fase móvil (A): 0,05 mol/L de mezcla de solución de buffer de fosfato (pH 3,0)/acetonitrilo (9:1) fase móvil (B): 0,05 mol/L de mezcla de solución de buffer de fosfato (pH 3,0)/acetonitrilo (3:7) caudal: 1 mL/min programa gradiente (lineal) tiempo (min) fase móvil (A)(%) fase móvil (B)(%) 0 (inyección) 100 0 10 70 30 90 0 100 91 100 0 110 (inyección) 100 0 Los resultados se muestran en la Tabla 1. Como se muestra en la Tabla 1, granulando por separado cada compuesto, la descomposición del compuesto A se suprimió.

Tabla 1 Preparación Aumento (%) en cantidad de productos descompuestos comprimido del 2,53 Ejemplo 1 comprimido del 6,52 Ejemplo 13 Ejemplo experimental 2 La propiedad de disolución de la droga de los comprimidos de núcleo seco que se obtuvieron en el Ejemplo 1 4 y el Ejemplo de referencia 3 se eval uó por un ensayo de disolución (0, 5 % p/p de buffer de fosfato que contiene dodecil sodio sulfato (pH 6 , 8, 900 mL), Método Paddle, 50 rpm , 37°C). Los resultados se muestran en la Fig. 1 , donde -·- muestra los resultados de los com primidos de núcleo seco del Ejemplo 14 y -O- muestra los resultados de los comprimidos de núcleo seco del Ejemplo de referencia 3.

Como se muestra en la Fig . 1 , el agregado de un agente de control del pH mejoró la propiedad de disolución .

Ejemplo experimental 3 Los comprimidos de núcleo seco que se obtuvieron en el Ejemplo 14 y el Ejemplo de referencia 3 se almacenaron en u na botella de vidrio cerrada con un desecador a 40°C durante 1 mes. Un aumento en la proporción de los productos descompuestos se midió mediante el siguiente método.

El compuesto A se disolvió en un extracto a aproximadamente 1 µg/mL, y la solución se filtró utilizando un filtro no acuoso (0,45 µ?t?) y se cuantificó por cromatografía l íquida de alta resolución (HPLC) en las siguientes condiciones.

Condiciones H PLC detector: espectrofotómetro de absorción ultravioleta, medición de longitud de onda : 240 nm columna : YMC-Pack ProC1 8, 5 µ?? , diámetro interno: 4,6 mm , longitud: 150 mm temperatura de la columna: 25°C fase móvil (A): 0,05 mol/L de mezcla de solución de buffer de fosfato (pH 4,0)/acetonitrilo/tetrahidrofurano (40:7:3) fase móvil (B): mezcla de solución de acetonitrilo/0,05 mol/L buffer de fosfato (pH 4,0)/tetrahidrofurano (49:30:21) caudal: 1 mL/min programa de gradiente (lineal) Tiempo (min) fase móvil (A) (%) fase móvil (B) (%) 0 100 0 (inyección) 100 0 100 101 100 0 110 100 0 (inyección) Los resultados se muestran en la Tabla 2. Como se muestra en la Tabla 2, el agregado de un agente de control del pH suprimió la descomposición del compuesto A.

Tabla 2 Preparación Aumento (%) en la proporción de los productos descompuestos comprimido del 0,51 Ejemplo 14 comprimido del 1 ,80 Ejemplo de referencia 3 Ejemplo experi mental 4 La propiedad de disolución de la droga de los comprimidos de núcleo seco que se obtuvieron en el Ejemplo 1 5 y el Ejemplo de referencia 4 se evaluó de la misma forma que en el Ejemplo experimental 2. Los resultados se muestran en la Fig. 2, donde -·-muestra los resultados de los comprimidos de núcleo seco del Ejemplo 1 5 y -O- muestra los resultados de los comprimidos de núcleo seco del Ejemplo de referencia 4.

Como se muestra en la Fig. 2, el agregado de un agente de control del pH mejoró la propiedad de disolución.

Ejem plo experimental 5 Los comprimidos de núcleo seco que se obtuvieron en el Ejemplo 14 y el Ejemplo 1 5 se almacenaron en una botella de vidrio cerrada con un desecador a 40°C durante 1 mes. Un aumento en la proporción de los productos descompuestos se midió del mismo modo que en el Ejemplo experimental 3.

Los resultados se muestran en la Tabla 3. Como se muestra en la Tabla 3, granulando por separado cada compuesto, la descomposición del compuesto A se suprimió.

Tabla 3 Preparación Aumento (%) en la proporción de productos descompuestos comprimido del 0,51 Ejemplo 14 comprimido del 0,31 Ejemplo 15 Apl icabil idad i ndustrial La preparación sólida de la presente invención es útil para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades del aparato circulatorio tales como hipertensión, ataque cardíaco, nefropatía diabética, arteriosclerosis y similares. La preparación sólida de la presente invención que comprende el compuesto antes mencionado representado por la fórmula (I), un agente de control del pH y un diurético muestra superior seguridad y superior propiedad de disolución del compuesto representado por la fórmula (I) y el diurético.

Mientras que algunas de las modalidades de la presente invención se han descripto en detalle anteriormente, los expertos en la técnica pueden ingresar modificaciones y cambios a las modalidades particulares que se muestran sin apartarse sustancialmente de las nuevas enseñanzas y ventajas de la presente invención. Estas modificaciones y cambios están comprendidos en el espíritu y alcance de la presente i nvención como se establece en las reivi ndicaciones adjuntas.

La presente solicitud se basa en las solicitudes provisionales estadounidenses Nos. 61 /085.201 y 61 /085.627, el contenido de las cuales se incorpora a la presente como referencia .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una preparación sólida caracterizado porque comprende un compuesto representado por la fórmula (I): donde R1 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico que tiene un átomo de hidrógeno desprotonizable, R2 es un grupo carboxilo esterificado y R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, un agente de control del pH y un diurético.

2. La preparación sólida de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo es sal de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metil 2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de potasio.

3. La preparación sólida de la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el diurético es clortalidona o hidroclorotiazida.

4. La preparación sólida de la reivindicación 1, caracterizado porque la sal del compuesto representado por la fórmula (I) es sal de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metil 2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de potasio, y el diurético es clortalidona.

5. La preparación sólida de la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente de control del pH tiene pH 2 a 5.

6. La preparación sólida de la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente de control del pH es una sustancia ácida que se selecciona del grupo integrado por ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido fosfórico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido acético y aminoácido ácido, o una sal del mismo, o un solvato del mismo.

7. La preparación sólida de la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente de control del pH es fumarato monosódico, o una combinación de ácido fumárico y donante iónico de sodio.

8. Una preparación sólida caracterizada porque comprende una primera parte que comprende un compuesto representado por la fórmula (I): donde R1 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico que tiene un átomo de hidrógeno desprotonizable, R2 es un grupo carboxilo esterificado y R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una sal del mismo y un agente de control del pH , y una segunda parte que comprende un diurético, la cual se obtiene por granulación separado de la primera parte.

9. La preparación sólida de la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula (I) , o una sal del mismo y el agente de control del pH están conten idos en una pri mera parte y el diurético está contenido en una segunda parte, la cual es un comprimido de múlti ples capas que comprende u na primera capa compuesta de la primera parte y una segu nda capa compuesta de la segunda parte. 1 0. La preparación sólida de la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente de control del pH está en una proporción de 0, 01 -20 % en peso de la preparación . 1 1 . Un método para estabilizar un com puesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo y u n diurético en una preparación sólida, caracterizado porque comprende agregar un agente de control del pH a la preparación sólida . 1 2. Un método para mejorar la propiedad de disolución de un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo a partir de una preparación sólida caracterizado porque comprende el compuesto o la sal del mismo y un diurético, el cual comprende agregar un agente de control del pH a la preparación sólida. RESU MEN La presente invención se refiere a una preparación sólida que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) donde cada símbolo es como se define en la especificación, o una sal del mismo, un agente de control del pH y un diurético, el cual es superior en la propiedad de estabilidad y disolución del compuesto representado por la fórmula (I) y el diurético.