TW200922571A - Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators - Google Patents

Description

200922571 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種調節物彳J，皆& 门即鲆通道的新穎化合物。該等化合 物適用於治療及預防受& 又鉀離子通道活性影響的疾病與疾 患。其申一種疾病係癲癇發作疾病。 本申請案根據35 U.SX· § U9(e)規定，主張2〇〇7年… 日申請之美國臨時巾請案序號6_2,862的優先權，其揭 示内容已以引用方式併入本文中。 【先前技術】 已發現利格本（Retigabine)(N-[2-胺基-4-(4-氟苄胺基）苯 基]胺基曱酸乙酯）可有效治療兒童癲癇發作疾病。

Bialer，M.專人，Epilepsy Research 1999，34，1-41。並發 現利格本用於治療疼痛，包括神經病變性疼痛。 Blackburn-Munro 及 jensen，Eur. j pharmac〇1 2〇〇3, 46〇, 109-116 ; Wickenden，A.D.等人，Expert 0pin.Ther· Patents 2004 14(4)。 一種稱為”良性新生兒家族性抽搐"之癲癇症與KCNQ2/3 通道突變相關。則61^州，（^.以&1.,8(^1^6 1998，27,403- 06，Singh，N.A.等人 ’ Nat. Genet. 1998，18, 25-29 ;

Charlier, C. et al., Nat. Genet. 1998, 18, 53-55, Rogawski,

Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398。隨後的研究確 定利格本的主要作用位置係KCNQ2/3通道。Wickenden, A.D.等人.，Mol. Pharmacol. 2000, 58,591-600 ; Main, M.J. 等人，Mol. Pharmcol. 2000，58，253-62 ° 利格本已顯示可 133527.doc 200922571 提同靜止膜電位的通道之傳導性，並與KCNq 2/3通道的 舌化閘門、乡口合。Wuttke，T.V.等人，Mol. Pharmacol. 2005, 67，1009-1017。隨著此領域研究的進一步成熟利格本亦 顯不可提高神經元M電流，並提高&(：]^(^2/3通道的通道開 放機率。Delmas，P·與 Brown，D A Nat. Revs Neurosci·， v〇l. 6，2005，850-62 ; Tatulian，L.與 Brown，D.A” J. Physiol.，（2003) 549, 57-63。 公認為鉀通道調節劑之利格本已引起許多在各種具有與 利格本相同的結構特點的化合物中探討其他鉀通道調節劑 之研究。 【發明内容】 在一項實施例中’本發明提供一種式Ϊ化合物

其中W及Z獨立地為CH或N ; Y係CH2、Ο或NH ; 其中R!及R2獨立地為Η、鹵素、CH2F、CHF2、CF3、 CF2CF3、CVC6烷基、烷基、CI^CpCOCVC^燒 基、NH-CVQ烷基、NHCpC^Q-Q烷基、C(=0)N(CH3)2、 C(=0)N(Et)2、CpCONH-CrCe烷基、CpC^OCrCe烷基、 OCpCOCVCe烧基、OC^-C^烧基、SCVC6烧基、（：3-(：6環 烷基、（CH2)mC3-C6環烷基、C3-C6環稀基、（CH2)mC3-C6環 133527.doc 200922571 烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ari、（CH2)mAri、苯基、 "比咬基、吡咯基、（CH2)m_唑基、（(^&吡唑基、吱喃 基、噻吩基、（(^山噁唑基、（CH2)m異噁唑基、（CH2)m嗟 。坐基' (CH2)m異噻唑基、（CH^苯基、（CH2)mn比咯基、 (CH2)〆比啶基、或（CH2)m嘧啶基’其中環烷基及該環稀基 可視需要含有一或兩個獨立地選自〇、N及S的雜原子，其 中烧基、環烧基、環稀基、烯基、炔基、味嗤基、。比。坐 基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯基、吡咯 基、。比啶基或嘧啶基可視需要經一或兩個獨立地選自 〇H、_素、氰基、甲基、乙基或三氟曱基之基團取代， 其中m為〇、1或2 ’或&及R2，與其等所附接的環碳原子— 起形成5員或6員稠環，該環可為飽和、不飽和或芳環，其 可視需要含有一或二個獨立地選自〇、N&s的雜原子，且 其可視需要經鹵素、CF3或CrC3烷基取代；R·係η、齒 素、CF3或（：丨-(：3烷基；R3及尺4獨立地為η、NH2、（Ci-C3燒 基）NH、CN、鹵素、Cf3、〇CF3、〇Ci_C3 烷基或 Ci c3 燒 基，所有該等CrC3烷基及該等C|_C6烷基可視需要經一或 二個獨立地選自0H、鹵素、Ci_C3烷基、〇C|_C3烷基或三 氟曱基之基團取代；q=1或〇 ; R5係C]_C6烷基、（CHR6)wC3_ <：6環烷基、（CHR6)wCH2C3_C6環烷基、CH2(CHR6)wC3_C6環 烧基、CR6=CH-C3-C6環烷基、CH=CR6-C3-C6環烷基、 (CHR6)WC5-C6環烯基、CH2(CHR6)wC5_c6環烯基、C2_c6烯 基、c2-c6炔基、Ar|、（CHR6)wAr| ' CH2(CHR山Ar、或 133527.doc 200922571 (CHR6)wCH2Ari ’其中w=〇_3，Ari係苯基、吡啶基、呋喃 基、嘆吩基、吼咯基、噁唑基、噻唑基或咪唑基，其中該 Ci-C6烷基可視需要經羥基、甲氧基、甲硫基或鹵素取代， 其中該環烧基及環烯基可視需要經一或二個獨立選自 〇H、鹵素、氰基、曱基、乙基或三氟曱基之基團取代； R6係氫、甲基、鹵素或甲氧基；及其醫藥上可接受的鹽。 該等化合物係鉀通道調節劑。 在另-項實施例中，纟發明《&或計晝一種含有醫藥上 可接受載劑、賦形劑或稀釋劑及至少下列一者的組合物： 0醫藥上有效量的式！化合物；Η)其醫藥上可接受的鹽； ⑴)其醫藥上可接受的酯；㈨及其醫藥上可接受的溶劑合 物。 在另-項實施例中，本發明—種提供或計畫—種治療或 預防文增強之神經元_流影響的疾病或疾患的方法，其 包括對有此需要的串、去p I π及, ^ 扪思者技與下列一項或多項：i)醫藥上有 效量的式I化合物；⑴1 H鑪μ π & , ζ )具邊樂上可接受的鹽；iii)其醫藥上 可接受的自旨；iv)及盆盤越μ-- , )及具醫樂上可接受的溶劑合物。 ^ f Λ %例中，本發明提供—種治療或預防受電Μ 影響的疾病或疾患的方法，其包括對有此 一項或多項：〇醫藥上有效量的式I化 口物，丨1)其西藥上可接受的鹽；μ 一 酯丨及iv)其醫藥上可接Α 八柰上可接受的 、面辨上〗接受的溶劑合物。 在另一項實施例中，本發明提供或一 人類癲癇發作疾病的方法，1: I療或預防 、 對已罹患或可能罹患該 I33527.doc 200922571 疾病的患者投與下列一或多項：i)醫藥上有效量的式丨彳匕合 物；π)其醫藥上可接受的鹽；iH)其醫藥上可接受的酯； iv)及其醫藥上可接受的溶劑合物。 在另一項實施例中，本發明提供或計畫一種用於口服之 醫藥調配物，其含有治療有效劑量的式I化合物、適當的 壓錠劑或適當的小兒科用糖漿。 在另一項實施例中，本發明提供或計晝一種口服用錠

劑，其含有治療有效劑量的式J化合物及適當的壓鍵劑。 在另一項適當的實施例中，本發明提供或計晝一種小兒 科用糖漿’其含有式!化合物的溶液或分散液或懸浮液及 適當的糖聚。 :另-項實施例中，本發明計畫一種用於投與動物(包 (狗蝴及家畜）的㈣調配物，其包括治療有 劑置的式1化合物及獸醫學上可接受的載劑。 :另-項實施例中’本發明計畫一

間控鉀通道活化影響的疾病或 ：又電I X佚思的方法，其包括對有此 而要的動物投與下列一項或多 合物；“)其醫藥上可接受的睡.·甘、 1的式I化 酯；iv)及其醫筚上可接：’吨、醫樂上可接受的 开面樂上了接文的溶劑合物。 在另一實施例中，本發明計書一 發作疾病的方法，|包括對已福广療或預防動物瘤癇 物投與下列—項或多項 4可能罹㈣疾患的動 其醫筚上、 醫樂上有效量的式1化合物；ii) :::接焚的鹽，其醫藥上 酉樂上可接受的溶劑合物。 lv)及具 133527,doc 200922571 本發明包括式i化合物的所有互變異構物 構形式。本發明亦包括本發明化合物中一或多個原子= 放射性同位素置換之所有化合物。 在—項更具體實施例子群中，本發明提供一種式u化合 物。 口

IA 在另-項更具體的實施例子群中，本發明提供—種式ΐβ 化合物。

IB 在-項更具體的實施例子群中，本發明提供__種式认化 合物，其中w及Z皆為N。 在另-項更具體的實施例子群中，本發明提供—種式 化合物，其中W係N，Z係CH。 在另-項更具體的實施例子群中，本發明提供—種式 化合物，其中W係CH , Z係N。 在另一項更具體的實施例子群中，本發明提供一種式认 化合物，其中R1係Η、鹵素、CF3或甲基。 在另-項更具體的實施例子群中，本發明提供—種式^ 133527.doc 200922571 化合物，其中W及Z皆為N，RI係H、F或曱基。 在另一項更具體的實施例子群中，本發明提供一種式 化合物，其中W及Z皆為N。 在另-項更具體的實施例子群中，本發明提供一種式ΐβ 化合物，其中W係N，z係CH。 在另一項更具體的實施例子群中，本發明提供—種式ΐβ 化合物’其中W係C Η，z係N。 在另一項更具體的實施例子群中，本發明提供—種式IB 化合物’其中R’係Η、鹵素、cf3或甲基。 在另一項更具體的實施例子群中，本發明提供—種式 化合物，其中W及Z皆為n，R1係η、F或甲基。 在一項更具體的實施例子群中，本發明提供或計晝一種 式ΙΑ化合物，其中Rs係Ci_C0烷基、（CHR0)wC3_C6環烷 基、（chr6)wch2c3-c^烷基或CH2(CHR6)wC3_C6環烷基. 在一項更具體的實施例子群中，本發明提供或計畫一種 式IB化合物，其中尺5係Ci_C6烷基，（CHR6)wC3_c6環烷 基、（chr6)wch2c3-c6;_i 烧基或CH2(CHR6)wc3_C6環烷 基。 另一項更具體的實施例子群中，本發明提供或計畫一種 式IA化合物，其中R5係Ci_C6烷基，（CHR6)(Vcv^烷基、 (chr6)wch2c3-c6環烧基或Ch2(CHR6)wC3_C6環院基；R丨係 Η、CF3或鹵素。 在一項更具體的實施例子群中，本發明提供或計畫一種 式IA化合物，其中Rs係Ci_C6烷基，經甲氧基、甲硫基或 133527.doc •12- 200922571 鹵素取代；R'係甲基或Η ; R^H、CF3或鹵素。 在另一項實施例子群中，本發明提供或計晝一種式“匕 合物，其中 R5 係 CR6=CH-C3-C6 環烷基、CH=CR6-C3-C4 烧基、（CHR6)wc5-C6環烯基、CH2(CHR6)wc5_C4烯基、 C2-C6烯基或c2-c6炔基；R，係甲基或Η ; Rj、H、^3或_ 素。 在另一項更具體的實施例子群，本發明提供或計晝—種 式IA化合物，其中R，係曱基或Η ; R^H、cf3或鹵素；r3 及R4係曱基、胺曱基或氯基；115係Ari、（CHR6)wAri、或 CH^CHRdwArdCCHRdwCHsAr,。 在另一項更具體的實施例子群，本發明提供或計畫一種 式IA化合物’其中RW系甲基或Η ; 1係Η、CF3或鹵素；r3 及R4係曱基；R5係CVC6烷基、（CHR6)wC3-C6環烷基、 (CHR6)CH2C3-C6環烷基或 CH2(CHR6)C3-C6環烷基。 在另一項更具體的實施例子群，本發明提供或計晝一種 式IA或式IB化合物，其中R'係Η或F ; R'係Η或鹵素；113及 R4係曱基；R5係Ci-Q烷基、（CHR6)WC3-C6環烷基、 (CHR6)WCH2C3-C6環烷基或 CH2(CHR6)WC3-Cdf 烷基。 在另一項更具體的實施例子群中，本發明提供或計晝一 種式IA或式IB化合物，其中RS係CHZCHZ環戊基或下列基 團之一： 133527.doc -13- 200922571

x^xy〇 在另一項更具體的實施例子群中，本發明提供或計畫一 種式IA或IB化合物’其中系鹵素或鹵曱基；r^^、h或鹵 素；R5係上述基團之一。 在另一項更具體的實施例中，本發明提供或計畫一種式 IA或IB化合物，其中Rl係苯基、吡啶基、。比咯基、（CH2)m 咪嗤基、（CH2)m°比吐基、（CH2)m·^、。坐基、（cH2)m異噁0坐 基、（CH2)„^。坐基、（CH2)m異噻唑基、（CH2)m苯基、（Ch2) °比11各基、啶基或（CH2)^啶基，r^c5_c6烷基或 CH2-C3-Cy·^烧基。 提供以下實例以顯示（但不以任何方式限制）本發明可能 的實施例的多樣性。 133527.doc 14- 200922571

【實施方式】 在設計具有優於利格本之治療特性的化合物時，

利格本 4-四氫異喹啉基醯基苯胺及 本發明者已發現對-N-l，2,3 具有式I結構的胺基曱酸酯

由士下述敍〇流出量檢 對鉀通道具有令人驚奇的特殊活性 133527.doc 200922571 定法之測定即可證實其強效活性。 此處所用的術語"鉀通道調節子”指能夠提高鉀通道電流 的化合物°其亦指能夠增加KCNQ2/3開放機率的化合物。 為了初步測試化合物的鉀通道調節能力，本發明者使用下 述的铷流出量測試法。 正如本發明所計晝，式I化合物之設計係用於每天至多 經口或靜脈内投與約1200 mg的劑量。因此，本發明計畫 一種用於靜脈内投藥的式丨化合物之溶液及懸浮液。同樣 的’在許多其他實例中，亦計畫一種除了式j化合物外， 尚含有適於兒童口服的糖漿（如：山梨糖醇或丙二醇）的溶 液及懸浮液。此外，亦計畫一種含有式I化合物及醫藥上 可接受壓錠劑及其他醫藥上可接受載劑及賦形劑的可咀嚼 及不可且嘴鍵劑。此處所用術語"醫藥上可接受的載劑”包 括常用於藥物調配技術中的賦形劑、粘合劑、潤滑劑、壓 錠劑及崩解劑。該藥劑的實例包括但不限於微晶纖維素、 乳糖、殿粉及填酸二鈣及聚乙烯吡咯院酮（Provid〇ne)。此 外’在各例的許多其他實例中亦計畫使用崩解劑（如··殿 粉羥基乙酸鈉）、潤滑劑（如：硬脂酸及Si〇2)、溶解性增強 劑（如：環糊精）。該等物質及其使用方法為醫藥技術所熟 知。在 Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients London，Pharmaceutical Press，2000 中提供 了其他實例。 本發明亦計畫一種包括治療有效量的式I化合物及獸醫 學上可接受的載劑的醫藥調配物，包括疫苗調配物，用於 投與動物’包括寵物動物（狗及貓）及家畜，諸如牛、豬、 133527.doc -16- 200922571 f 羊及馬。然而，任何易罹患癲癇發作疾病之動物均包括在 本發明範圍内。典型給藥模式為經肌肉内、口服或皮下注 射’投與約0.05毫升至25毫升之間之疫苗調配物。然而， 如上所述，式I化合物係設計用於每天至多投藥約12〇〇 叫。疫苗接種法可接種一次或接種若干次來完成。本發明 方法中使用之所計畫的疫苗組合物可包括一或多種獸醫學 上可接受的載劑。”獸醫學上可接受的載劑"包括任何及所 有溶劑、分散介質、塗層佐藥、穩定劑；稀釋劑、賦形 劑：防腐劑、等滲壓劑。稀釋劑可包括水、生理食鹽水、 右疋，+乙醇、甘油，等等。等渗壓劑可包括例如：氣化 的佐_ t #路醇、山梨糖醇及乳糖。本發明計晝使用 ' ”匕括皂角苷、膽固醇、氯氧化鋁凝膠、弗氏完全及 不完全佐藥。本發明亦計書—種包括】/ a ^王及 佐筚/劑之.卜 ^種包括1叫/ml至約200〇 mg 呆剎之疫苗調配物。 合成化學 一般反應囷 之製備 第一節反應圖1中概述式v化合物 反應圖1 :

RsCOCI ch3cn

Pd(dba>2 t-BuOK PhMe

133527.doc -17-

IV 200922571 第二節反應圖2中概述式VII化合物之製備。 反應圖2 :

第三節反應圖3中概述式IX化合物之製備。 反應圖3 :

第四節反應圖4中概述式X化合物之製備。 反應圖4 :

第五節反應圖5中概述式XI化合物之製備。 反應圖5 :

133527.doc -18- 200922571 第八節反應圖6中概述式XIII化合物之製備。 反應圖6 :

特殊化合物之製法 N [2,6 一 甲基-4-(2-三氟i 曱基-7,8-二虱·5Η-[ 1，6]峰。定 _6 基）-苯基]-3,3-二甲基_丁醯胺（11)之合成

反應圖I

1-苯曱基_4-吡咯烷基_1，2,3,6_四氫吡啶（3) 取含在甲苯（60 mL)中的Ν-苯曱基哌啶酮1(5克，26.4 mmol)及吡咯烷 2(2.82 克，39.6 mmol)的溶液加熱至回流， 共沸移除水。然後將該反應混合物冷卻並減壓濃縮。所得 的油溶解於乙醚中，並在硫酸鎂上乾燥，並減壓濃縮。稀 胺粗產物3直接用在下一步驟中。 苯甲基_2-三氟甲基_5,6,7,8-四氫[I，6]喑啶（5) 133527.doc 19 200922571 將化合物4(0.3 mL ’ 2.1 mmol)加入含在二嗯院（5 mL)中 的烯胺粗產物3(500 mg ’ 2· 1 mmol)之溶液中，在室溫下將 該混合物攪拌整晚。然後加入乙酸銨（2〇 mg)，將該混合 物回k加熱18小時。然後將該反應混合物冷卻至室溫，用 10%鹽酸酸化’用二氯甲烷萃取並濃縮。經製備性薄層層 析法（DCM/曱醇5%)純化，提供化合物5。 2-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-丨1，6]嗉啶（7) 將化合物6，3-氯代丙醯氯（0.22 mL，2.1 mmol)加入含 在二氯甲烧（8 ml)中的5(500 mg，1.7 mmol)之溶液，在 40 C下授拌反應混合物18小時。然後將反應冷卻至室溫並 濃縮。所得的殘質溶解於甲醇（16 mL)並在40。(：下授拌3小 時。然後將反應冷卻至室溫並濃縮。 N-(4-溴-2,6-二甲基-苯基）·3,3-二曱基-丁醯胺（8) 將3,3-一曱基丁醢氯（3.37克，3_5 mL，25 mmol)及三乙 胺（2.53克，3.5 mL，25 mmol)加入含在乙猜（30 mL)中之4-溴-2-氯-6-(三氟甲基）苯胺（5 ·〇克，25 mmol)之溶液中。將 反應混合物在室溫下攪拌4小時。將水加入該混合物中， 收集所形成的沉澱物，產生標題化合物之粉末（7 46克， 100°/。產率）。 1^-[2,6-二甲基-4-(2-三氟甲基-7,8-二氫_511-[1，6]喑啶-6· 基）-苯基】-3,3-二甲基_丁醯胺（Π)之合成 將雙（一亞卞基丙_)把（15 mg，0.026 mmol)及（2'-二環 己基）鱗基-聯苯-2-基）-二曱胺（40 mg，0.1 mmol)加入無 水曱苯（5 mL ’用氬氣洗滌30分鐘），將該混合物在氬氣 133527.doc -20- 200922571 中，在室溫下再攪拌30分鐘。然後加入第三丁醇卸〇88 g 71 mmol)、化合物 7(191 mg ’ 0.8 mmol)、與化合物 8(2〇〇 mg，0.67 mmol)。將該反應混合物在80°C下攪拌整夜。然 後將該反應混合物冷卻至室溫，透過矽膠填料過漉，並藉 由製備性TLC(DCM/甲醇5%)純化，以提供化合物u。 N-[2,6-二曱基-4-(3-三氟甲基·7,8-二氫-5H+i.6]峰咬. 6(5Η)-基）-苯基】-3,3-二曱基·丁醯胺（11)之合成

將雙（二亞苄基丙酮）纪（4 mg，0.069mmol)及（2，-二環己 基磷基-聯苯-2-基）-二甲胺（7 mg，〇 〇15 mm〇i)加入無水曱 苯（1 mL ’用氬氣洗滌），並在氬氣保護下攪拌15分鐘。然 後加入弟二 丁醇卸（36 mg，0.32 mmol)、N-(4-漠-2,6-二曱 基本基）3,3 - 一曱基丁酿胺（52 mg，0.17 mmol)及3-(三氣 甲基）-5,6,7,8-四氫 _1，6_ 嗉啶（w〇/〇4〇69162)(4〇 mg，〇 15 mmol)，該反應混合物在8〇t下攪拌整夜。然後將該反應 混合物冷卻至室溫，濃縮並藉由bi〇tage(75%乙酸乙酯：己 烷）純化’提供所需化合物之固體。iH (DMS〇_d6, 400 MHz) δ 1.05 (s, 9H), 2.11 (s, 6H), 2.17 (s, 2H), 3.08 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.64 (t, J=5.9 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H) ° 其他經取代之四氫-l，6·喑啶之合成法 四氫-1，6-嗉啶在位置2及3的取代法可藉由卜苯甲基_4_哌 咬酮與相應的3-胺稀酮縮合之後，進行脫节基反應。（反 133527.doc 200922571 應圖II) 反應圖11

四氫·1，6-峰啶在5-或8-位置的烷基化法可藉由吡咬衍生 物之化學修飾反應實現。（參見反應圖m)

反應圖III

生物學結果 藉由在下列檢定法測量錄I離子釋放量，評估本發明調配 物之化合物作為鉀通道調節子。

方法：在37。(：及5% C〇2下’在補充10%馬血清、5%胎牛 血清、2 mM穀醯胺、1〇〇 U/毫升青黴素、1〇〇 u/ml鏈黴素 的DMEM/F 1 2培養基中培養PC — 12細胞。以40000個細胞/ 孔的岔度塗在塗覆聚-D-離胺酸的96孔細胞培養微分析板 上’並用100 ng/ml NGF-7s分化2-5天。進行該檢定時， 吸出培養基’將該等細胞用〇·2 mi的清洗緩衝液（25 mM

HEPES，pH 7·4，150 mM NaC卜 1 mM MgCl2、0.8 mM

NaH2P〇4、2 mM CaCl2)清洗一次。然後在細胞中添加〇 2 ml Rb承載緩衝液（清洗緩衝液加上5 4 mM RbCl2，5 mM) ’並在3 7 °C下培養2小時。用緩衝液（與Rb+緩衝液相 133527.doc -22- 200922571 同，但改含有5.4 mM KC1替代RbCl)快速清洗附著的細胞 三次’以移除細胞外的Rb+。清洗之後，立即將含有或不 含有化合物的〇.2 ml去極化緩衝液（清洗緩衝液加上15 mM KC1)加至該等細胞中，以活化鉀離子通道之流出物。在室 溫下培養1 〇分鐘後，小心地移除並收集上層清液。加入 0.2 ml溶胞緩衝液溶解細胞（去極化缓衝液加上〇·丨％氚χ_ 1 00)，亦將該等溶胞物收集起來。如果不立即利用原子吸 收光譜（參見下面）分析所收集樣品的Rb+含量，則將其儲 存在4°C下，對隨後的Rb+分析沒有負面影響。 使用ICR8000火焰原子吸收分光計（B.C，溫哥華Aurora Biomed公司），在該製造商所定義的條件下定量上清液中 Rb+的濃度（Rb+sup)及溶胞物中Rb+的濃度（Rb+Lys)。自微量 滴定板中自動吸取0.05毫升樣品，用等體積Rb+樣品分析 緩衝液稀釋，並注入空氣乙炔火焰中進行處理。使用空心 陰極燈作為光源，以採用PMT檢測器，由780 nm處的吸光 度測量樣品中Rb+之量。每一套分析板分別在樣品分析緩 衝液中製作0-5 mg/L Rb範圍的校準曲線。Rb +流出物（F)百 分比之定義為 F = [Rb+sup /(Rb+ sup+Rb+Lys)]><100 % 化合物之效力（E)之定義為E= [(Fc-Fb)/(FS-Fb)] χ 100%， 其中Fc為去極化緩衝劑中在化合物存在下的流出量，Fb為 基本緩衝液中的流出量，F s為去極化緩衝液中的流出量， F為去極化緩衝液中在化合物存在下的流出量。繪製效力 (E)與化合物農度關係圖’以計算eCm值，係達最大流 133527.doc •23- 200922571

出量的50°/。時的化合物濃度。說明：A: EC50=1 nM - 50 nM ; B: EC50=50 nM - 100 nM ; C: EC5〇=100 - 500 nM 表1 示例性化合物之活性

活性 F3C 工 A 利格本 C 133527.doc -24-

Claims (1)

1. 200922571 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物

   其中W及Z獨立地為CH或N ; Y係CH2、0或NH ; 其中心及R2獨立地為Η、鹵素、CH2F、CHF2、CF3、 CF2CF3 ' C,-C6^& ' C{^0)Cx-Ce^^ > CH2C(=0)C,-C6 烷基、NH-CVC6烷基、NHC(=0)Ci-C6烷基、C(=0)N(CH3)2、 C( = 0)N(Et)2、ChC^NH-CVCe 烷基、CPCOOCVQ 烷 基、0(:(=0)(^-(:6烷基、OCrCe烷基、SC,-C6烷基、C3-C6環烷基、（CH2)mC3-C6環烷基、C3-C6環烯基、 (CH2)mC3-C6環烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar,、 (CHdmAr!、苯基、吡啶基、吡咯基、（⑶山咪唑基、 (CH2)m吡唑基、呋喃基、噻吩基、（CH2)m噁唑基、 (CH2)m異噁唑基、（CH2)m噻唑基、（CH2)m異噻唑基、 (CH2)m苯基、（CH2)m^咯基、（CH2)m^啶基、或（CH2)m 嘧啶基’其中環烷基及該環烯基可視需要含有一或兩個 獨立地選自〇、N及S的雜原子，及其中烷基、環烷基、 環烯基、稀基、炔基、咪。坐基、吼嗤基、·>惡坐基、異。惡 哇基、噻唑基、異噻唑基、苯基、吡咯基、吡啶基或嘧 咬基可視需要經一或兩個獨立地選自〇Η、鹵素、氰基、 133527.doc 200922571 甲基、乙基或三氟甲基之基團取代，其中111為〇、1或2; 或R|及R2，與其等所附接的環碳原子一起形成5員或6員 稠環，該環可為飽和、不飽和或芳環，其可視需要含有 一或二個獨立地選自0、N&S的雜原子，且可視需要經 函素、CF3或CrC3烷基取代； R1係Η、鹵素、cf3或CrC3烷基； R3及R4獨立地為Η、NH2、（CrC3烷基）NH、CN、_素、 CF3、〇CF3、〇crC3烧基或CrC3烧基，所有該等烧 基及該等CrC6烷基可視需要經一或二個獨立地選自 〇H 鹵素、C1-C3烧基、OC1-C3烧基或三氟甲基之基團 取代； q=i 或〇 ; R5係 crc6烷基、（chr6)wc3-c6環烷基、（CHR6)wCH2C3- 匸6 環院基、（^2((^116)^3-(^6環烧基、匚116 = (1：11-€3-(1!6環 院基、CH=CR6-C3-C6環烷基、（chr6)wc5-c6環烯基、 CH2(CHR6)WC5-C6 環烯基、c2-c6 烯基、c2-c6 炔基、 An、（CHR6)wAr|、CH/CHRdwArdCCHDwCI^Ar,，其 中w=〇-3，Ar丨係苯基、。比咬基、咬嚼基、嗟吩基、π比略 基、噁唑基、噻唑基或咪唑基，其中該CrC6烷基可視需 要經羥基、甲氧基、曱硫基或鹵素取代，其中該環烷基 及環烯基可視需要經一或二個獨立選自OH、鹵素、氰 基、甲氧基、曱基、乙基或三氟曱基之基團取代；116係 氯、曱基、鹵素或曱氧基；及其醫藥上可接受的鹽。 133527.doc 200922571 2·如請求項1之化合物，其為式ΙΑ化合物

   ΙΑ 3 如請求項1之化合物，其為式ΙΒ化合物。

   丫 0 4·如凊求項2之化合物’其中评及2為(^及尺，為鹵素、匸 〇3烧基或氫。 5.如凊求項3之化合物，其中w&z為ch&r^ _素、 C3燒基或氫。 6·如請求項2之化合物， 匸3院基或氫。 7. 如請求項3之化合物， C3烧基或氫。 8. 如請求項2之化合物， C1 C3燒基或氫。 其中W及z皆為N&R，為_素、c 其中〜及2皆為，為鹵素' c 其中W*N’ Ζ為Ct^R’為南素 9·如吻永項3之化合物’其中w Γ p ^ 及R，為A Cl-C3烷基或氫。 气鹵素、 1 〇.如請求項4之化合物，其中 I與R4獨立地為曱 基、 133527.doc 200922571 基、胺甲基、甲氧基、三氟甲基或氯。 H·如請求項5之化合物’其令&與&獨立地為甲基、賤 基 '胺甲基、甲氧基、三氟甲基或氯。 12·如請求項1〇之化合物，其中&與&獨立地為氣三氟甲 ‘基、曱氧基或曱基，I為CVG烷基、（CHR6)wCH2C3_C6 環烷基或CH2(CHR6)wC3-C6環烷基，該C”C6烷基可視需 要經曱氧基或鹵素取代’該環烷基可視需要經一或兩個 f 選自OH、函素、氰基、曱氧基、曱基、乙基或三氟甲基 的基團取代。 13.如請求項丨丨之化合物，其中&及h獨立地為氣、三氟曱 基、甲氧基或甲基’ R5為Cs-C6烷基、（CHR6)WCH2C3-C：6 環烷基或CH2(CHR6)wC3-C6環院基，該Cs_C6院基可視需6 要經甲氧基或鹵素取代，該環烷基可視需要經一或兩個 獨立選自OH、鹵素、氰基、曱氧基、甲基、乙基或三氟 甲基的基團取代。 d 14.如清求項12之化合物，其中R3與R4獨立地為氣、三氟甲 基或曱基，R5為CVC6烷基、（CHR6)wCH2C3_Cyf烷基或 CH2(CHR6)WC3_C6環烷基，該C5_C6烷基可視需要經曱氧 基或齒素取代，該環烷基可視需要經一或兩個獨立選自 OH、卣素、氰基、甲氧基、甲基、乙基或三氣甲基的基 團取代。 15.如請求項13之化合物，其中R丨為H、_素、、 CHF2、CF3、CF2CF3、C丨-C6院基、CPCOCVQ垸基。 1 6.女e月求項14之化合物其中尺】為Η、鹵素、、 133527.doc 200922571 CHF2、CF3、CF2cf3、CVC6烷基、ChCOCVCG院基。 17. 如請求項15之化合物，其中R5為c5_c6烷基或 CH2(CHR6)WC3-C6環烧基，其中w=l，尺6為Η、甲基或曱 氧基。 18. 如請求項16之化合物，其中rs為c5-C6烷基或 CH2(CHR6)WC3-C6環烷基，其中w=l，及尺6為^1、曱基或 曱氧基。 19·如請求項17之化合物’其中&與I皆為甲基，及心為新 戊基或2-環己基乙基。 20.如請求項18之化合物，其中R3與I皆為曱基，為新戊 基或2-環己基乙基。 21·如請求項19之化合物，其中R^F或cf3，R^H或F。 22·如請求項19之化合物，其中R^F或CF3，R^H或F。 23. —種選自下列各物所組成群中之化合物：

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   ί 24. 一種組合物，其含有醫藥上可接受之載劑及下列至少一 者：0醫藥有效量的式I化合物；⑴式〗化合物的醫藥上可 接受的鹽；iii)式I化合物的醫藥上可接受的酯；“）式“匕 合物的醫藥上可接受的溶劑合物。 25_如請求項24之組合物，其中該醫藥上可接受之載劑為微 晶纖維素。 26. —種如請求項1之式〖化合物或其醫藥上可接受之鹽 '溶 ; 劑合物或酯於製造藥劑上之用途，供預防或治療受電壓 ^ 閘控鉀通道活化影響的患者的疾病或疾患。 27. 如請求項26之用途，其中該疾病或疾患為癲癇發作疾病。 28. 如請求項27之用途，其中該式〗化合物為式趴化合物。 29. 如凊求項26之用途，其中該式〗化合物為選自下列各物所 組成群中： F

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   30.如請求項27至29中任一項之用途，其中該藥劑對患者之 投藥方式為：每天提供約3〇〇 mg至約2〇〇〇mg的式I化合 物。 3 1 · —種式I化合物或其鹽、溶劑合物或酯於製造藥劑上之用 途，供增加哺乳動物KCNQ2/3通道之通道開放機率。 32·如請求項31之用途，其中式〗化合物為式认化合物。 3 3. —種式IA化合物或其鹽、溶劑合物或酯於製造藥劑上之 用途’供增加哺乳動物神經元Μ電流。 34. —種用於口服的錠劑，其含有醫藥上可接受之载劑及約 100至約700毫克式ΙΑ化合物或其鹽、溶劑合物或鴨。 35. 如請求項34之錠劑，其進/步·含有潤滑劑。 36. 如請求項34之錠劑，其進〆梦含有崩解劑。 3 7.如請求項34之錠劑，其中該錠劑可以咀嚼。 133527.doc 200922571 3 8. —種小兒科用的醫藥糖漿，其中每劑含有約100至約700 mg式IA化合物或其鹽、溶劑合物或酯。

   Ψ 133527.doc 200922571 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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