MC2029A1

MC2029A1 - (n-heterocyclyl)-3 diamino-2,6 pyridines substituees et leurs n-oxydes,preparation de ces composes et leur application comme medicaments

Info

Publication number: MC2029A1
Application number: MC892049A
Authority: MC
Inventors: Juergen Engel Dr; Peter Emig Dr; Bernd Nickel Dr; Istvan Szelenyi Dr
Original assignee: Asta Pharma Ag
Priority date: 1988-05-16
Filing date: 1989-05-09
Publication date: 1990-04-25
Also published as: US4923858A; DK232689A; PT90563A; JPH0217186A; DK232689D0; EP0343429A1; AU3481989A; YU99889A

Description

%

Par les brevets belges 698 384 et 764 362 on connaît des composés répondant à la formule :

dans laquelle un ou plusieurs des symboles R ^ à R ^ représentent un ou des radicaux amino, éventuellement acylés 5 ou éventuellement alkylés par des radicaux à bas poids moléculaire, ceux des symboles à R^ qui ne représentent pas des radicaux amino représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un alkyle à bas poids moléculaire, un trifluorométhyle, un cyano, un thiocyanato, un mercapto, 10 inalkylthio à bas poids moléculaire, un acylthio, un hydroxy, un méthylène-dioxy, un alcoxy à bas poids moléculaire, un acyloxy, un nitro, un carboxy, un alcoxycarbonyle ou un carbamoyle, représente un atome d'hydrogène ou un acyle, Rg représente un atome d'hydrogène, un alkyle à bas poids 15 moléculaire ou un aralkyle, et X représente un atome d'azote ou un radical CH, les radicaux acyles dérivant de l'acide carbonique, de 1'hémimorpholide de l'acide carbonique, de mono-esters de l'acide carbonique, d'acides benzoïques ou pyridine-carboxyliques, de préférence substitués, ou d'acides

H

i

10

monocarboxyliques ou dicarboxyliques aliphatiques à bas poids moléculaire, saturés ou insaturés, éventuellement porteurs d'un radical morpholino.

Il est dit que ces composés ont une action anti-inflammatoire et une action analgésique, cette dernière étant une action analgésique spécifiquement centrale c'est-à-dire s 1 exerçant sur les cellules nerveuses de la moelle épinière et/ou les cellules nerveuses du cerveau.

L'invention a pour objet de nouvelles tri-amino-pyridines porteusesd'un radical hétérocyclique à la position 3, qui ont des propriétés améliorées.

Ces nouvelles triamino-pyridines sont des composés répondant à la formule généale I :

CCHR,) —NH i m

(I)

dans laquelle :

15 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un alkyle en C ^ — C 5 5

R ^ et , R ^ représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un alkyle en C^-C^, un hydroxy, un alcoxy en C^-Cg, un alcanoyloxy en C^-Cg, un halogène ou 20 un alcanoyle en C^-Cg,-

X représente l'oxygène, le soufre ou un radical )NR^ dans lequel R^ désigne l'hydrogène, un alkyle en C^-C^, un alcanoyle en ou un benzoyle,

m et n représentent chacun un nombre qui peut être 25 égal à 1, à 2 ou à 3,

et le radical phényle A est dépourvu de substituant ou porte un halogène, un nitro, un alkyle en C.-C,, un trifluo-

1 6

d

4

rométhyle, un cycloalkyle en C^-C^, un hydroxy, un alcoxy en C-^-Cg, un alcanoyloxy en C ^ — C ^, un amino, un alkylamino en C,-C,, un dialkylamino dont chacun des alkylés contient

1 O

de 1 à 6 atomes de carbone, un alcanoylamino en C^-C^, CN, 5 un carboxy, un alcoxycarbonyle à alcoxy en C^-Cg, un phényle, un alkylphényle à alkyle en ou un trif1uoromé-thyl-phényle ,

les oxydes à l'azote pyridinique de ces composés et leurs sels acceptables du point de vue physiologique .

10 Les composés conformes à l'invention sont doués d'activités pharmacologiques. Ils exercent une action anticonvulsivante et anti-épileptique prononcée.

Le grand intervalle thérapeutique est alors d'un avantage particulier ; en particulier les effets se-15 condaires (par exemple la sédation, l'ataxie et l'action de renforcement sur les effets de l'alcool) sont extrême-ments faibles aux doses manifestant une action anti-convul-sivante, une action anti-épileptique et une action analgésique périphérique.

20 Quelques-uns des composés ont en outre une action analgésique spécifiquement périphérique (action sur le système nerveux périphérique) ainsi qu'une action anti-inflammatoire .

Le problème technique auquel l'invention 25 apporte une solution était donc le suivant : mettre au point des composés doués de propriétés pharmacologiques favorables, qui soient utilisables par exemple comme médicaments ayant une action anticonvulsivante.

Les commentaires qui suivent apportent des 30 indications essentielles pour l'invention.

Les radicaux alkylés, alcoxy et alcanoyles qui se trouvent dans la formule I peuvent être linéaires ou ramifiés. Il en est de même pour les radicaux alkylés et alcoxy qui font partie de radicaux composés, par exemple 35 qui se trouvent dans des radicaux monoalkylamino, dialkyl-

h

s amino, alcanoylamino, alcanoyloxy, alcoxycarbonyles etc... Les atomes d1 halogènes sont des atomes de chlore, de brome ou de fluor, plus spécialement de chlore ou de fluor. Les radicaux alkylés et alcoxy, tels quels ou en tant que cons-5 tituants de radicaux composés, renferment plus particulièrement de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un ou deux. Les radicaux alcanoyles, alcanoyloxy et alcanoylamino contiennent en particulier de 2 à 4 atomes de carbone, de préférence 2 ou 3.

10 Le radical cycloalkyle en C^-C-y contient plus particulièrement 5 ou 6 atomes de carbone.

Le symbole X représente de préférence l'oxygène ou un radical ^NR^.

Les composés de formule I dans lesquels X 15 représente l'oxygène, R^, R^, R-j et R^ représentent chacun l'hydrogène, m est égal à 1, n est égal à 1 ou à 2, et le noyau phényle A porte de préférence un des substituants indiqués, un tel substituant étant de préférence un atome d'halogène (par exemple de fluor ou de chlore) ou le radical 20 trifluorométhyle, ont des propriétés particulièrement favorables. Lorsque le noyau phényle A porte un substituant celui-ci se trouve de préférence à la position 4, bien que les substitutions en 2 et/ou en 3 soient également possibles. Le noyau phényle A peut toutefois contenir aussi 2, 3, 4 25 ou 5 des substituants indiqués, ceux-ci pouvant être identiques ou différents.

Lorsque le radical phényle A est un radical trifluorométhyl-phényle, le substituant trifluorométhyle est plus particulièrement à la position 4. Il en est de 30 même dans le cas où le noyau 'phényle A porte un radical

(C^-C^-alkyl)-phényle. Le radical alkyle en est alors de préférence un radical méthyle ou éthyle.

Pour préparer les composés de formule I on cyclise, par enlèvement de HY, un composé répondant à la 35 formule II :

6

/ A ^>— cchr1 )m— NH

NH-CO-X-(CH^) ,, Y c n +1

NHR.

( II )

dans laquelle R ^ , R^, R-j, R ^ , X, m et n ont les significations indiquées ci-dessus et Y représente un radical hydroxy estérifié par un acide minéral ou organique fort,

le cas échéant on acyle des radicaux hydroxy et/ou amino libres et/ou on oxyde pour obtenir le N-oxyde de pyridine correspondant, et éventuellement on transforme les composés obtenus en leurs sels.

Le procédé de préparation de composés de 10 formule I à partir de composés de formule II est exécuté dans un solvant ou milieu de dispersion ou encore sans solvant, à des températures comprises entre 0 et 220°C. Lorsqu'on utilise un solvant ou un milieu de dispersion on opère de préférence dans un intervalle de température 15 allant de 0 à 100°C, plus particulièrement de 5 à 60°C ou encore de 10 à 50°C. Sans solvant la réaction est effectuée dans la masse fondue, par exemple à une température comprise entre 150 et 220°C, de préférence entre 160 et 190°C.

Lorsque n est égal à 2 le procédé est géné-20 ralement exécuté à des températures comprises entre 20 et 70°C, de préférence entre 40 et 50°C, et lorsque n est égal à 1 à des températures comprises entre 10 et 40°C, de préférence de 10 à 30°C, plus particulièrement entre 20 et 250C.

25 Le radical hydroxy estérifié (signification de Y) est un radical d'ester réactif. Un ester réactif est alors un ester dérivant d'un acide minéral ou organique fort, surtout d'un acide halogénhydrique, par exemple de l'acide

IV

7-

chlorhydrique, de l'acide bromhydrique ou de l'acide io-dhydrique, ou d'un acide sulfonique, tel qu'un acide arène-sulfonique ou un acide alcane-sulfonique en Par exemple d'un acide alky1-benzène-sulfonique inférieur 5 (acide p-toluène-sulfonique). Le symbole Y représente plus particulièrement un halogène (Cl, Br ou I).

Comme solvants ou milieux de dispersion on pourra envisager par exemple des alcools aliphatiques inférieurs, en particulier ceux qui contiennent de 1 à 6 atomes 10 de carbone, tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol ,

1'isopropanol et le butanol, des éthers aliphatiques inférieurs, tels que l'oxyde de diéthyle et l'oxyde de di-iso-propyle, des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène et les xylènes, des éthers cycliques, tels que 15 le dioxanne et le tétrahydrofuranne, des esters dérivant d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs et d'alcools aliphatiques inférieurs, des amides et N-alkyl-amides d'acides carboxyliques aliphatiques en C^-C^, tels que le dimé-thylformamide et le diméthylacétamide, des dialkylsulfones 20 dont les alkylés contiennent chacun de 1 à 6 atomes de carbone, telles que la diméthylsulfone et la tétraméthylène-sulfone, des dialkylsulfoxydes dont les alkylés contiennent chacun de 1 à 6 atomes de carbone, tels que le diméthylsul-foxyde, ainsi que d'autres solvants aprotiques, tels que 25 la N-méthyl-pyrrolidone, la tétraméthy1-urée, 1'hexaméthyl-phosphorotriamide et 1'acétonitrile .

Les divers radicaux alkylés des solvants mentionnés ci-dessus contiennent par exemple de 1 à 6 atomes de carbone, plus particulièrement de 1 à 4. 30 Le procédé est éventuellement exécuté en présence d'agents de condensation : ceux-ci pourront être notamment des agents de condensation minéraux, tels que l'ammoniac, des hydroxydes de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux (NaOH, KOH), des hydrures de métaux alca-35 lins, des amidures de métaux alcalins, des carbonates de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux, ou des bases

?

!

organiques, telles que la pyridine, des aminés tertiaires la pipéridine, des alcoolates de métaux alcalins, des acétates de métaux alcalins ou encore le phosphate de triéthyle Les métaux alcalins sont plus particulièrement le sodium 5 et le potassium. On peut également opérer dans des conditions de transfert de phase, c'est-à-dire en présence d'une ou de plusieurs aminés à longues chaînes, par exemple d'un halogénure de benzyl-tributyl-ammonium ou d'un halogénure de tétra-butyl-ammonium, ou de chlorure de benzyl-triphé-10 ny1-phosphonium.

On peut aussi utiliser un corps de départ de formule II qui, au lieu du radical R^, contient un radical protecteur d'amino usuel qui soit facile à éliminer, après la réaction, par solvolyse ou par hydrogénation. 15 Le corps de départ (II) est mis en jeu de préférence sous la forme d'un sel d'un acide minéral (par exemple sous la forme de son chlorhydrate).

Les corps de départ de formule II peuvent être préparés par exemple de la façon suivante : 20 Dans des composés de formule :

" A ^>—CCHR1 >- NH

(III)

lesquels sont connus ou peuvent être préparés comme le sont les composés connus correspondants (voir les brevets belges 698 384, 764 362 et 736 139, et le DE A 3 337 593), on réduit de manière connue le radical nitro qui se trouve 25 à la position 3 (par exemple comme indiqué dans les publications mentionnées ci-dessus pour la réduction du radical nitro en 3 d'un cycle pyridinique), et on fait réagir le composé (III) ainsi obtenu, qui porte un radical amino à la position 3, par exemple avec un composé de formule :

H

$

Hal1 - CO - X(CH0) - Hal2

l n

(IV)

ou à la formule :

Hal1 - CO - X(CH0 ) - OH (V) ,

l n formules dans lesquelles X et n ont les significations qui

1 2

5 leur ont été données ci-dessus et Hal et Hal représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, le chlore, le brome ou l'iode, cela d'une manière usuelle pour ce type de réaction.

Au lieu des composés (IV) et (V) on peut

10 utiliser des composés équivalents correspondants qui sont aptes à remplacer un atome d'hydrogène du radical amino -

le radical amino en 3 qui a été formé lors de la réduction -

par un radical acyle -C0-X-(CH„) -Y. Il est bon d'effectuer

/ n l'acylation du radical amino en 3 aussitôt après la réduc-15 tion du radical nitro, dans le mélange réactionnel provenant de ladite réduction. Cette réaction peut être effectuée par exemple à des températures comprises entre -10 et 100°C, de préférence entre 0 et 60°C.

Comme milieux de suspension ou solvants on 20 peut envisager par exemple, pour cette réaction : des éthers alicycliques et cycliques saturés, tels que le dioxanne et le tétrahydrofuranne, des oxydes de dialkyles inférieurs,

tels que l'oxyde de diéthyle et l'oxyde de di-isopropyle, des alcanols inférieurs, tels que l'éthanol, 1'isopropanol 25 et le butanol, des cétones aliphatiques inférieurs, telles que l'acétone et la méthyl-éthyl-cétone, des hydrocarbures et hydrocarbures halogénés aliphatiques inférieurs, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et le dichloro-1,2 éthane, des hydrocarbures aromatiques, tels que le ben-30 zène, le toluène et les xylènes, des dialkylamides inférieurs d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs saturés, tels que le diméthylformamide et le diméthylacétamide, la tétra-méthyl-urée, la N-méthyl-pyrrolidone, le diméthylsulfoxyde et des mélanges de ces composés.

10

En général les composantes réactionnelles sont mises en jeu en des quantités molaires. Il peut cependant arriver qu'il soit avantageux d'utiliser un léger excès de l'une des composantes réactionnelles. La réaction 5 peut éventuellement aussi être exécutée en présence de substances basiques ou d'accepteurs d'acides, tels que des carbonates de métaux alcalins (par exemple le carbonate de potassium et le carbonate de sodium), des hydrogénocarbona-tes de métaux alcalins, des acétates de métaux alcalins, 10 des hydroxydes de métaux alcalins, ou des aminés tertiaires (par exemple la triéthylamine), ou en présence d'échangeurs d'ions. On aura recours à cette possibilité surtout lorsqu'on utilise des dérivés d'esters halogénoformiques. Le procédé peut cependant aussi être exécuté sans agent de condensa-15 tion basique ni accepteur d'acides : c'est alors le composé (II) qui sert d'accepteur d'acides et il se forme ainsi le chlorhydrate du composé cherché.

ne sont pas connus on peut les préparer par exemple en fai-20 sant réagir des nitro-3 pyridines de formule :

avec ou sans solvant,à des températures comprises entre 0 et 200°C, éventuellement en présence d'un accepteur d'HCl supplémentaire, de la manière décrite dans les brevets 25 belges 698 384, 764 362 et 736 139, ou conformément au brevet DE 1 793 797. Les nitro-3 pyridines mentionnées ci-

Lorsque les corps de départ de formule III

avec des aminés de formule :

M

dessus peuvent être obtenuespar exemple à partir des dichlo-ro-2,6 pyridines correspondantes (portant les radicaux et R^) par nitration, effectuée de la manière habituelle, puis aminolyse avec des aminés R2-NH2 (remplacement de l'atome Cl en position 2).

Les dichloro-2,6 pyridines mises en jeu peuvent être obtenues par exemple par traitement de pyridines de formule :

R3

N

avec des agents de chloration (chlorure de thionyle, chlo-20 rure de sulfuryle, trichlorure de phosphore, oxytrichlorure de phosphore, pentachlorure de phosphore, HC1), de la manière habituelle. S'il y a des radicaux hydroxy libres on les protège éventuellement par des radicaux protecteurs usuels, qu'on élimine éventuellement après la chloration. 25 Les corps de départ de formule II dans les quels Y représente un radical hydroxy estérifié peuvent également être obtenus à partir de corps de départ de formule II dans lesquels Y représente un radical hydroxy, par réaction avec un halogénure de thionyle (chlorure, 20 bromure ou iodure) ou un agent équivalent, dans un hydrocarbure halogéné (chloroforme), ou dans un hydrocarbure aromatique (benzène) ou encore dans la pyridine, à des températures comprises entre 20 et 150°C (de préférence à la température d'ébullition du solvant utilisé). 25 Les corps de départ de formule II dans les quels Y représente un radical hydroxy qui est estérifié par un autre acide qu'un acide halogénhydrique (dans ce cas le symbole Y représente donc par exemple un radical alkylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy) peuvent être préparés 30 par exemple à partir des composés hydroxyliques correspondants (dans lequel Y représente -OH) par réaction avec des

N

chlorures d'acides alcane-sulfoniques en C,-C, ou avec des

1 0

chlorures d'acides arène-sulfoniques, dans des solvants inertes usuels pour ce type de réaction (benzène, toluène, xylènes, chloroforme, chlorure de méthylène, dioxanne), 5 à des températures comprises entre 20 et 150°C. Il convient alors d'opérer en présence d'un accepteur d'acides, par exemple d'une aminé tertiaire, telle que la triéthylamine.

Lorsque R2 représente l'hydrogène, le radical amino peut, être protégé par un radical protecteur f a c i -10 lement éliminable ; il en est de même pour d'éventuels radicaux amino supplémentaires et pour d'éventuels radicaux hydroxy.

Les produits de formule I fournis par le procédé qui contiennent des radicaux hydroxy ou amino 15 libres ou,dans lesquels X représente un radical ^NR<- dont le symbole R^ désigne l'hydrogène peuvent être acylés sur ces radicaux. Il s'agit alors d'introduire un radical alcanoyle en ^-Cg, un radical alcoxycarbonyle à alcoxy en Ci-C6 ou encore un radical benzoyle (lorsque X représente 20 Par exemple un radical !?NR^ et que R^ désigne un radical benzoyle). Cette acylation peut être effectuée dans des solvants ou milieux de suspension inertes, à des températures comprises entre 0 et 200°C, de préférence entre 20 et 15 0 0 C.

25 Comme solvants ou milieux de dispersion on pourra envisager notamment des hydrocarbures aromatiques,

tels que le benzène, le toluène et les xylènes, des cétones aliphatiques, telles que l'acétone et la méthyl-éthyl-cétone , des hydrocarbures halogénés, tels que le chloroforme, le 30 tétrachlorure de carbone, le chlorobenzène et le chlorure de méthylène, des éthers aliphatiques, tels que l'oxyde de dibutyle, des éthers cycliques, tels que le tétrahydrofu-ranne et le dioxanne, des sulfoxydes, tels que le diméthyl-sulfoxyde, des amides tertiaires, tels que le diméthylfor-35 mamide, le diméthylacétamide, la N-méthyl-pyrrolidone et 1'hexaméthylphosphorotriamide, des alcools aliphatiques,

(i

M

tels que le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol, le pentanol et le butanol tertiaire, des hydrocarbures cyc1oa1iphati-ques, tels que le cyclohexarie, etc... On peut également utiliser des mélanges aqueux des solvants cités.

5 On opère fréquemment à la température du reflux des solvants ou milieux de suspension utilisés.

Comme agents d'acylation on pourra envisager des cétènes ainsi que des halogénures d'acides (chlorures, bromures ou iodures), des anhydrides d'acides, des esters 10 d'acides carboxyliques aliphatiques en C^-C^ et aussi des halogénures (chlorures ou bromures) d'alcoxycarbonyles à alcoxy en C^-C^.

Comme solvants ou milieux de suspension on utilisera par exemple l'eau, des alcools aliphatiques infé-15 rieurs, des éthers cycliques, tels que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, des éthers aliphatiques, le diméthyl-formamide etc..., ainsi que des mélanges de ces substances.

On ajoute éventuellement des accepteurs d'acides, tels que des carbonates, hydroxydes ou alcoo-20 lates de métaux alcalins ou des aminés tertiaires, par exemple de la triéthylamine ou de la pyridine. La pyridine peut servir en même temps de solvant.

Les esters dont il a été question plus haut sont en particulier des esters dérivant des acides carbo-25 xyliques mentionnés ci-dessus et d'alcools aliphatiques inférieurs.

Pour effectuer l'acylation on peut également préparer d'abord un dérivé de métal alcalin du composé à faire réagir, cela en traitant ce dernier par un métal al-30 câlin, un hydrure de métal alcalin ou un amidure de métal alcalin (plus particulièrement le sodium ou un composé du sodium) dans un solvant inerte, tel que le dioxanne, le diméthylformamide, le benzène ou le toluène, à des températures comprises entre 0 et 150°C, puis ajouter l'agent 35 acylant.

I*

Au lieu des agents d'oxydation mentionnés on peut aussi utiliser d'autres agents chimiquement équivalents pris parmi ceux dont on se sert ordinairement en chimie (voir par exemple aussi L.F. und Mary Fieser "Rea-5 gents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, tome 1, pages 1303-4, et tome 2, page 471).

Ces radicaux acyles contenus dans les composés de formule I peuvent être à nouveau éliminés par solvolyse. Cette élimination solvolytique est effectuée 10 par exemple par saponification au moyen d'acides dilués ou au moyen de substances basiques (carbonate de potassium, carbonate de sodium, solution aqueuse ou alcoolique d'hy-droxydes de métaux alcalins, ou NH^), à des températures comprises entre 10 et 150°C, plus particulièrement entre 15 20 et 100°C.

Comme solvants ou milieux de suspension on peut alors envisager par exemple l'eau, des alcools aliphatiques inférieurs, des éthers cycliques, tels que le dioxanne et le tétrahydrofuranne, des éthers aliphatiques, 20 le diméthylformamide etc..., ainsi que des mélanges de ces substances.

La transformation de composés de formule I en les pyridine-N-oxydes peut être effectuée par exemple dans des solvants, tels que des alcools inférieurs (métha-25 nol, éthanol), le chloroforme ou d'autres hydroparbures chlorés, le benzène, le toluène, l'acétone, l'acide acétique dilué, l'acétate d'éthyle ou des anhydrides d'acides aliphatiques inférieurs (par exemple l'anhydride acétique), au moyen du peroxyde d'hydrogène, d'un peracide aliphatique 30 ou aromatique usuel (acide peracétique, acide perbenzoïque , acide m-chloro-perbenzoïque) ou d'autres produits de mono— substitution du peroxyde d'hydrogène, tels que des peroxydes de métaux alcalins ou des peroxydes d'alkyles (par exemple le peroxyde de tert-butyle ) , à des températures comprises 35 entre 0 et 150°C, de préférence entre 0 et 100°C.

IÀ

Les composés de formule générale I, obtenus

10

15

20

25

30

à l'état pur, sont sous la forme de bases et ils peuvent éventuellement être transformés, par réaction avec des acides, en sels utilisables en thérapeutique.

acides halogénhydriques, l'acide sulfurique, des acides phosphoriques, l'acide nitrique, l'acide perchlorique , des acides organiques mono-, di- ou tri-carboxyliques de la série aliphatique, alicyclique, aromatique ou hétéro-cyclique, ainsi que des acides sulfoniques. Voici des exemples de tels acides : l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide succinique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide hydroxymaléique, l'acide gluconique, l'acide pyruvique, l'acide phénylacétique, l'acide benzoï-que, l'acide p-amino-salicy1ique, l'acide embonique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide hydroxy-éthane-sulfonique, l'acide éthy1ène-su1fonique, les acides halogénobenzène-sulfoniques, toiuène-sulfoniques et naphtalène-sulfoniques, l'acide sulfanilique et aussi la chloro-8 théophylline.

Les composés conformes à l'invention font preuve d'une bonne activité anti-épileptique, p,ar exemple dans l'essai de crise maximale par électrochoc. C'est ainsi qu'on trouve, par cette méthode d'essai, qu'une dose de 56 mg par kilogramme de poids corporel provoque un effet anti-épileptique chez 50 % des animaux.

La plus faible dose encore efficace, dans l'essai sur animal mentionné ci-dessus, est par exemple :

action (essai sur animal mentionné ci-dessus) on peut envisager par exemple :

Les acides en question sont notamment des de 20 mg/kg par la voie orale et de 5 mg/kg par la voie intraveineuse.

Comme intervalle de dose général pour cette

té

- pour la voie orale, chez la souris, de 20 à 100 mg/kg, plus particulièrement de 40 à 80 mg/kg, et

- pour la voie intraveineuse, chez la souris, de 5 à 25 mg/kg, plus particulièrement de 10 à 20 mg/kg.

5 La direction d'action des composés confor mes à l'invention est comparable à celle de la phénytoïne ou à celle de la carbamazépine, qui sont des substances actives de médicaments connues. Toutefois les composés conformes à l'invention ont par exemple un plus grand 10 intervalle thérapeutique.

Les composés conformes à l'invention sont indiqués notamment pour le traitement de l'épilepsie.

Les compositions pharmaceutiques contiennent généralement de 20 à 200 mg d'une ou plusieurs composantes 15 actives conformes à l'invention, de préférence de 50 à 100 mg.

Pour l'administration les compositions sont présentées par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de pilules , de dragées, de suppositoires, de pomma-20 des, de gelées, de crèmes, de poudres, de poudres de poudrage ou d'aérosols, ou sous la forme de produits liquides. Comme formes de présentation liquides on pourra envisager par exemple des solutions huileuses, alcooliques ou aqueuses ainsi que des suspensions et des émulsions. Les formes de 25 présentation que l'on préfère sont les comprimas contenant de 50 à 100 mg de la substance active, et les solutions contenant de 1,5 à 5 % en poids de la substance active.

La dose unitaire des composantes actives conformes à l'invention peut par exemple :

30 a) être comprise entre 20 et 400 mg, de préférence être égale à 100 mg, pour les formes d'administration destinées à la voie orale,

b) être comprise entre 5 et 40 mg, de préférence être égale à 20 mg, pour les formes d'administration des-

fr tinées à la vole parentérale (par exemple par la voie intraveineuse ou intramusculaire), et c) être comprise entre 20 et 400 mg, de préférence être égale à 100 mg, pour les formes d'administration des-5 tinées à la voie rectale.

Ces doses concernent à chaque fois la base libre.

On pourra par exemple prescrire la prise, trois fois par jour, de 1 s 2 comprimés contenant de 50 à 10 100 mg de la substance active, ou l'injection intraveineuse, une ou deux fois par jour, d'une ampoule de 2 à 5 ml contenant de 10 à 20 mg de la substance. Pour la voie orale la dose journalière minimale est par exemple de 150 ; la dose journalière maximale, pour la voie orale, ne devrait pas 15 dépasser 600.

Pour le traitement de chiens et de chats la dose unitaire pour la voie orale est généralement comprise entre environ 10 et 20 mg par kilogramme de poids corporel, et la dose pour la voie parentérale entre environ 2 et 10 20 mg/kg.

La toxicité aiguë des composés conformes à l'invention sur la souris (toxicité exprimée par la DL^-g en mg/kg ; méthode de Miller et Tainter : Proc., Soc. Exper. Biol. a. Med. 51_ (1944) 261 ) est par exemple comprise entre 25 1 000 et 1 500 mg/kg (ou supérieure à 1 200 mg/kg) dans le cas de l'application par la voie orale.

Les médicaments peuvent être utilisés, en médecine humaine, en médecine vétérinaire ainsi qu'en économie agricole, seuls ou en mélange avec d'autres substances 30 douées d'une activité pharmacologique .

EXEMPLE 1

Amino-2 (oxo-2 oxazolidinyl-3)-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine .

n

A 250 ml d'une solution éthanolique d'ammoniac à 10 ?o on ajoute une suspension de 50 mg (0,12 mol) de chlorhydrate d'amino-2 /"(bromo-2 éthoxy)-carbonylamino_7~3 (fluoro-4 benzylamino )-6 pyridine dans 200 ml de méthanol, 5 et on agite le mélange à la température ambiante, sous argon, pendant une durée totale de 24 heures (à la fin de la douzième heure on ajoute encore une fois 100 ml d'ammoniaque éthanolique à 10 °o ) • On sépare par essorage le composé cristallisé qui s'est formé, on le lave avec de l'iso-10 propanol refroidi par de la glace et on le sèche à la température ambiante sous pression réduite. Il fond à 176°C. Quantité recueillie : 21,6 g.

Ce composé peut également être préparé de la façon suivante :

15 A une suspension de 50 g de chlorhydrate d'amino-2 /"(bromo-2 éthoxy)-carbonylamino_7-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine dans 200 ml de méthanol on ajoute une solution binormale d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que le pH soit égal à 10,5 et, au bout d'environ 30 minutes, 20 on ajuste à nouveau le pH à 10,5 en ajoutant encore de la solution binormale d'hydroxyde de sodium.

Pour former le chlorhydrate on dissout 21,6 g d'amino-2 (oxo-2 oxazolidinyl-3)-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine, sous argon, dans de l'acétone froide et on règle 25 le pH à 4 au moyen d'acide chlorhydrique isopropanolique 5,5 N. Au bout d'environ 15 minutes le chlorhydrate d'ami-

C?

h no-2 (oxo-2 oxazolidinyl-3 )-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine cristallisé précipite. On le sépare par essorage, on le lave avec de l'acétone refroidie par de la glace et on le sèche à la température ambiante sous pression réduite.

5 Son point de fusion est de 220°C. On en recueille 23,4 g, soit 97 % de la quantité théorique.

10 20 g d'amino-2 nitro-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine avec 15,6 g de nickel de Raney et 15,6 g de sulfate de magnésium (anhydre), et on hydrogène pendant 2 heures et demie à 60°C sous 5 bar. On refroidit à 25°C, on élimine par essorage le nickel de Raney et le sulfate de magnésium 15 et on ajoute 17,1 g de chloroformiate de bromo-2 éthyle.

Le chlorhydrate d'amino-2 /"(bromo-2 éthoxy )-carbonylamino_/-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine cristallisé, qui a précipité au bout d'environ 1 heure, est lavé avec un peu d ' isopropanol refroidi par de la glace et avec de l'éther, 20 et il est séché à la température ambiante sous pression réduite. Point de fusion du chlorhydrate : 216DC. Quantité recueillie : 25 g.

En opérant comme à l'exemple 1 on prépare, à partir des corps de départ (II) correspondants, les 25 composés de formule :

Le corps de départ utilisé est préparé par exemple de la façon suivante :

Dans 215 ml de dioxanne on met en suspension

CO

R - C H

2

NH

N

2

qui sont définis dans le tableau 1.

\

Tableau 1

Quantité d'ammoniaque éthanolique (au total) : à chaque fois 6U ml. Quantité de solvant (méthanol) : à chaque fois 3 5 ml.

N0 de 1'ex .

R

n

Rendement %

Point de fusion (chlorhydrate) °C

Corps de départ (II) à l'état de chlorhydrate nombre de mol. P;F.(°C)

2

ch3

»3c-m-

CH3

1

65,3

210

0,01 5

215- (décomp. '

3

1

63,3

186

0,037

219 (décomp. '

4

1

73,7

201

0,029

205 (décomp.'

5

f3c<j>-

1

77,3

221

0,017

206 (décomp.)

6

<□>-

2

64,2

237

0,021

220 (décomp.)

7

.

2

68,5

25 4

0,02

220 (décomp.)

n

Exemples de formulations qaléniques

Capsules à 100 mg de substance active

Dans un granulateur à pulvérisation et à couche tourbillonnaire on granule, de manière connue, 10 kg 5 du composé de l'exemple 1 (chlorhydrate) avec une solution de 0,25 kg de gélatine dans 2,25 kg d'eau. Après avoir ajouté 0,80 kg d'amidon de maïs, 0,1 kg de stéarate de magnésium et 0,05 kg de silice très dispersée on introduit le mélange dans des capsules de gélatine dures de la dimen-10 sion 3, à raison de 112 mg pour chacune des capsules.

Une capsule contient 100 mg de la substance active•

Suppositoires à 150 mg de substance active

On met 1,5 kg du composé de l'exemple 1 (chlorhydrate) en suspension dans 19 kg d'une graisse dure fondue (mélange de mono-, di- et tri-glycérides des acides gras saturés allant de Ci0^20°2 à ^28^36^2^" APrès avoir homogénéisé on verse la suspension, de la manière habituelle, dans des cellules creuses de 2,3 ml et on refroidit.

Un suppositoire de 2,05 g contient 150 mg de la substance active.

15

20

Claims

REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale

C A y—( C H

(l)

10

15

20

25

dans laquelle :

et R£ représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un alkyle en C^-C^,

R^ et R^ représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un alkyle en C^-C^, un hydroxy, un alcoxy en C^-Cg, un alcanoyloxy eh Cg-Cg, un halogène ou un alcanoyle en Cg-Cg,"

X représente l'oxygène, le soufre ou un radical /NR^

dans lequel R^ désigne l'hydrogène, un alkyle en C — C ^, un alcanoyle en 0U un benzoyle,

m et n représentent chacun un nombre qui peut être égal à 1, à 2 ou à 3 ,

et le radical phényle A est dépourvu de substituant ou porte un halogène, un nitro, un alkyle en C^-C^, un trifluo-rométhyle, un cycloalkyle en C^-Cy, un hydroxy, un alcoxy en C^-Cg, un alcanoyloxy en C^ — C^, un amino, un alkylamino en C^-Cg, un dialkylamino dont chacun des alkylés contient de 1 à 6 atomes de carbone, un alcanoylamino en C„-C,, CN,

L O

un carboxy, un alcoxycarbonyle à alcoxy en C,-C,, un phé-

1 O

nyle, un alkylphényle à alkyle en t^-Cg ou un trifluoromé-thy1-phényle,

les oxydes à l'azote pyridinique de ces composés et leurs sels acceptables du point de vue physiologique .

n
2. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale :

(CHR„ > —NH-1 m

-CO-

(CH,) -2 n

■NHR.

fiï

dans laquelle et damment l'un de l'autre

R^ représentent chacun indépen-l'hydrogène ou un alkyle en C. - C ; , R, et R,, représentent chacun, indépendam-16./ H

ment l'un de l'autre, l'hydrogène, un alkyle en un hydroxy, un alcoxy en C ^-C g, un alcanoyloxy en

C2"C6

un halogène ou un alcanoyle en C^-C^, X r e -

le soufre ou un radical ✓NR.

présente l'oxygene, j. e a u u i j. c uu uu raunai 10 dans lequel R^ désigne l'hydrogène, un alkyle en

Ci — C 6 » un alcanoyle en ou un benzoyle, m et n représentent chacun un nombre qui peut être égal à 1, à 2 ou à 3, et le radical phényle A est dépourvu de substituant ou porte un halogène, un nitro, un 15 alkyle en C^-C^, un trifluorométhyle, un cycloalkyle en Cj-Cj, un hydroxy, un alcoxy en un alca noyloxy en C £ - C ^ , un amino, un alkylami.no en C ^ - C ^ , un dialkylamino dont chacun des alkylés contient de 1 à 6 atomes de carbone, un alcanoylamino en 20 ^ 2 ~ ^ 6 ' ^ ' un carboxy) un alcoxycarbonyle à alcoxy en C^-Cg, un phényle, un alkylphényle.à alkyle en Ci-C6 ou un trifluorométhyl-phényle,

de leurs oxydes à l'azote pyridinique et de leurs sels acceptables du point de vue physiologiques, procédé 25 caractérisé en ce qu'on cyclise, avec enlèvement de HY, un composé répondant à la formule :

v!

llf

R

4

R

3

NH-CO-X-(CH., ) „Y 2 n + 1

(II )

(CHR, )—NH 1 m

N

NHR^

dans laquelle R^, R 2 > ^3» X et m ont les signi fications indiquées, et Y représente un radical hydroxy estérifié par un acide minéral ou organique f ort,

10

le cas échéant on acyle d'éventuels radicaux hydroxy libres et/ou d'éventuels radicaux amino libres, et/ou on oxyde pour obtenir le pyridine-N-oxyde correspondant, et on transforme éventuellement les composés obtenus en leurs sels.
3. Composés de formule I pour l'application comme substances actives thérapeutiques.
4. Médicament contenant un composé de formule générale I ainsi que des excipients et/ou des diluants ou des adjuvants usuels.
5. Procédé de fabrication d'un médicament, procédé caractérisé en ce qu'on travaille un composé de formule générale I avec des excipients et/ou des diluants ou d'autres adjuvants pharmaceutiques usuels de manière à le mettre sous la forme de compositions pharmaceutiques ou sous une forme utilisable en thérapeutique.
6. Application de composés de formule générale I à la fabrication de médicaments.

(N-hétérocycly1)-3 diamino-2,6 pyridines substituées et leurs N-oxydes, préparation de ces composés et leur application comme médicaments.

ABREGE DESCRIPTIF

Composés répondant à la formule générale

CCHR ) —NH

i m dans laquelle R^ et R^ représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un alkyle en ^-C^, et

R^ représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,

l'hydrogène, un alkyle en C^-C^, un hydroxy, un alcoxy en

C.-Cr, un alcanoyloxy en C0-C„,un halogène ou un alcanoyle J. o c b en C2~Cg, X représente l'oxygène, le soufre ou un radical ^NR^ dans lequel R^ désigne l'hydrogène, un alkyle en C^-C^, un alcanoyle en ^-Cg ou un benzoyle, m et n représentent chacun un nombre qui peut être égal à 1, à 2 ou à 3, et le radical phényle A est dépourvu de substituant ou porte un halogène, un nitro, un alkyle en C^-C^, un trifluorométhyle, un cycloalkyle en C^-Cy, un hydroxy, un alcoxy en C ^ - C ^ , un alcanoyloxy en C2~C^, un amino, un alkylamino en un dialkylamino dont chacun des alkylés contient de 1 à 6 atomes de carbone, un alcanoylamino en CN, un carboxy,

un alcoxycarbonyle à alcoxy en Cj'Cg, un phényle, un alkyl-

phényle à alkyle en C^-C^-ou un trifluorométhyl-phényle,

leurs pyridine-N-oxydes et leurs sels acceptables du point de vue physiologique, procédé pour les préparer, et médicaments contenant de tels composés à titre de substances actives.

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Pas de dessin.-