TW200900080A - Mineralcorticoid receptor antagonists for the treatment of endometriosis - Google Patents
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Description
200900080 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於礦質類皮質激素受體拮抗劑用於治療子宮 内膜異位症之用途。詳言之，本發明係關於用於治療子宮 内臈異位症之改良治療性組合物，其具有比現行治療方法 更好的活性及副作用概況。 【先前技術】 子宮内膜異位症之臨床表現為子宮内膜組織轉移至子宮
腔外。此等所謂子宮内膜異位病灶植（innidiate)於腹膜間 隙之不同位置處，例如腸壁、卵巢或直腸陰道，保持其原 始組織特性。子宮内膜異位症具有炎性本質特徵且影響 10-20%之生殖年齡女性。子宮内膜異位症之主要症狀為慢 性腹痛、痛經、性交困難、排尿困難、月經紊亂及不育 症。在大多數情況下，肖等症狀組合存在。假定病灶經由 所s胃的經血逆流經由輸卵管轉移至腹膜間隙，種植於該腹 膜間隙中。 目前治療確診子宮内膜異位症之治療性方法極為有限。 其包括使用GnRH促效劑、雄激素或助孕素。
GnRH促效劑藉由干擾下視丘/垂體/卵巢軸來抑制雌激素 之内源性產生。因& ’將雌激素濃度降至停經後水準，伴 隨子宮内膜異位症相關症狀減少。雄激素以類似方式起作 用^且另外假定在印巢處之直接作用。此兩種治療性方法 其副作用概況而僅適用於短期應用，固月）。
GnRH促效劑誘發停經後症狀，諸如熱潮紅及骨質減 129370.doc 200900080 少。在雄激素之情況下，另外觀察到痤瘡、體重增加及不 可逆情緒波動。 目前，儲槽式-ΜΡΑ(乙酸甲羥助孕酮）為唯一批准用於治 療子宮内膜異位症之助孕素。即使在僅應用6個月之後， 骨質仍會減少。因此，其決不能使用超過2年之時段 (Physician Information for depo-subQ provera 104; Subcutaneous depot medroxyprogesterone acetate versus leuprolide acetate in the treatment of endometriosis- Π .f \ associated pain; P.G.Crosignani等人，Human Reproduction 第 21 卷，第 1期，第 248-256 頁，2006)。 EP 1 257 280 B1指出微米尺寸化屈螺酮（dr〇spiren〇ne)可 適用於治療子宮内膜異位症：在此公開案之[〇〇45]中，描 述具有低含量雌激素或無任何雌激素之屈螺酮組合物可能 尤其適用於治療子宮内膜異位症。在此揭示案之上下文 中’此係歸因於屈螺_之助孕特性。因此，已將屈螺嗣描 述為因其助孕活性而適用於治療子宮内膜異位症。卯1 257 280 B1描述〇_5 mg至1〇 mg量之屈螺酮為有效的。砂丄 257 280 B1未涉及用 間。 屈螺蜩治療子宮内膜異位症之持續時 —子宮内膜異位症可另外藉由在腹腔鏡手術中手術移 呂内膜異位病灶來治療。缺 、 ^ 縻然而，在此介入後之復發率極高 (25-30%)。在此尤其困難 難之障况下，子宮切除（亦即完全敕 除子宮）為最終治療選擇。 移 因此，目前不存在副作用 J作用、治療功效及復發率良好均衡 129370.doc 200900080 之用於子宮内膜異位症適應症的可用長期療法。 【發明内容】 本發明之目標在於提供治療子宮内膜異位症之新賴治療 方法m療方法具有比現行治療方法更好的活 作用概況。詳言之，本發明之治療方法應允許子宮内膜显 位症之永久或長期治療。 …、 此目標係由本發明以用於永久治療子宮内臈異位症 穎治療方法來達成。
\ 根據本發明，礦質類皮質激素受體拮抗劑係用於製備仏 療子宮内膜異位症之藥物β /α 在本文中’用«類皮質激素受體拮抗劑治療之持續時 間可延續至少6個Θ ’較佳甚至超過24個月之時段。 若治療意欲進行少於6個月之時段’則排除屈螺酮 礦質類皮質激素受體拮抗劑。 ‘ 為此，礦質類皮質激素受體拮抗劑可獨立或與 組合使用。 在此組合應用中，較佳連同使用至少_種來自以下各物 之群的化合物： •助孕素、 •所謂SERM(選擇性雌激素受體調節劑）、 • SPRM(選擇性孕酮受體調節劑）、 •助孕素與雌激素之組合、 *孕酮受體拮抗劑、 •雌激素受體拮抗劑、 129370.doc 200900080 •糖皮質激素、 •雌激素受體同型特異性配位體（ER_P配位體）、 •雄激素、. •抗雄激素及 • SARM(選擇性雄激素受體調節劑）。 本發明亦係關於組合抗礦質類皮質激素作用與對其他受 體之作用的化合物於製備治療子宮内膜異位症之藥物的用 途。
在本文中，較佳為抗礦質類皮質激素且在孕酮受體、在 雌激素文體、在雌激素受體β、在糖皮質激素受體及，或在 雄激素受體處展示活性之物質，丨中此在最後提及之受體 處的作用可作為促效劑、部分促效劑或作為拮抗劑。 礦質類皮質激素受體拮抗劑為對礦f類皮f激素受體具 有：合親和性且抑制天然礦質類皮質激素醛固酮之作用的 物貝本文可提及之實例為螺内酯、依普利酮 (epler_ne)及屈螺酮化合物。根據本發明所使用之鑛質 類皮質激素受體拮抗劑應對礦質類皮質激素受體具有結合 親和性，该結合親和性大致相當於經固酮之結合親和性或 優於搭固_之結合親和性。在本文中，僅對彼 阻斷醛固酮，彻土心w 姐处 仁未抑制内源性產生醛固_之物質稱為礦質 類皮質激素受體拮抗劑。 、 就本發明而言， 咸了解，助孕素意謂天然孕酮本身或盆 體2生物，該等合成衍生物類似孕_本身，會與孕 ° 5且在高於抑制排㈣量之劑量下抑制”。可提及 129370.doc 200900080 5成何生物之實例為屈螺明、孕二烯剩'左块 (leV〇n°rgeStrei)、乙酸環丙孕鲷（咖咖_ a吻e)、去 乳孕婦及3-酮去氧孕婦、块諾綱、乙酸块諾嗣及地諾 (dienogest) ° ,、 根據本發明，黯Μ(選擇性雌激素受體調節劑）為選擇 組織之具有抗雌激素作用或雌激素作用且（例如）在子 抑制雌激素作用，但在骨路處具有中性作用或類似雖激素 作用之化合物。可提及之實例為他莫昔芬（㈣⑹㈣雷 洛昔芬（raloxifen)及巴多昔芬（basid〇xifen)。 V. 在本發明之上下文中，SPRM(選擇性孕綱受體調節劑. 有時亦稱為中助孕素（mesopr。㈣in))應理解為活體内在孕 酮受體處具有促效活性或拮抗活性之化合物。類似於助孕 素及孕_受體拮抗劑，SPRM對孕納受體具有高結合親和 性。然而’與助孕素及孕酮受體拮抗劑相比’ spRM具有 不同藥效學特性。活體内使用常用生物測試（例如⑽㈣ 測試，Selye，H.)測定之SPRM之孕酮促效活性為此等化合 物之基本㈣U，此活性小於孕酮之活性。不能用 SPRM達成卵巢切除之懷孕齧齒動物（諸如小鼠或大^之 懷孕維持。另一方面，SPRM拮抗孕_之作用。然而在本 文十’最大拮抗活性小於可由肋486或其他純孕酮抬抗劑 誘發之活性。有關進一步之細節，請參考（例如）W() 01/15679。可提及之該類化合物的典型代表為4_[ι邛-甲氧 基-17M曱氧基甲基）-3-側氧基雌_4,9_二稀_n卜基]苯甲搭 (ΙΕ)，、4-[17β-甲氧基_17α·(甲氧基甲基）_3側氧基雕- 129370.doc •10- 200900080 4,9-二烯-11β-基]苯甲醛（1EH〇_(乙胺基）羰基]肟及4_[17β_ 甲氧基-17α_(甲氧基甲基）-3-側氧基雌-4,9-二烯-ΐΐβ-基]苯 甲醛（1Ε)-[0-(乙硫基頂基]厢。 SARM(選擇性雄激素受體調節劑）為組織選擇性地充當 雄激素或抗雄激素，例如充當皮膚中之抗雄激素，但對性 慾不具有正面效果之物質。 助孕素與雌激素之組合為活性化合物組合，其見於本身 已知之口服避孕藥中，例如Yasmin、Fem〇van、
Triquilar、Marvelon、YAZ等。 孕酮受體拮抗劑為在其受體處抑制孕酮作用之化合物。 可提及之實例為RU 486、奥那司酮（〇naprist〇n)及11(3_(4_ 乙酿基苯基）-17β-經基-五氟乙基）雌·4,9_二 稀-3-酮（WO 98/34947)。 雌激素受體拮抗劑為在其受體（雌激素受體α及雌激素受 體β)處阻斷雌激素仙之化合物。可提及之阻斷雌激素受 體α之化合物為（例如）7α_[9_(4,4,5,5,5•五氟戊基亞續酿基]_ 正壬基]雌-丨，^1。）-三烯-3，17β-二醇。 糖皮貝激f為在糖皮質激素受體處誘發促效作用之化合 物’因此充當免疫抑制劑。可提及之實例為地塞米松 (dexamethasone) 〇 根據本心明’以下列劑量使用礦質類皮質激素受體拮抗 劑： 一次性或分2次半劑量投 螺内酯10至500毫克/天/人 與’較佳25至250 ; 129370.doc 11 200900080 依普利酮Η)至500毫克/天/人，—次性㈣Μ 與’較佳25至250 ; ^ 屈螺酮1 mg至5 mg，較佳2 mg至4 mg。 以均等活性之劑量’亦即在治療子宮内膜異位症中產生 之結果可與上述量化合物之結果相當的劑量使用其他礦質 類皮質激素受體拮抗劑。 若礦質類皮質激素受體拮抗劑與另—化合物（參見上文） 一起使用’則以已對此等其他化合物所述之劑量範圍使用 此等化合物。 以本身為熟f此項技術者已知之方式調配礦質類皮質激 素受體拮抗劑及（若適當）待用之其他化合物。 搭固酮作為腎素/血管收縮素/酸固酮系統之效應物的典 型生理功能為調節細胞外體積及穩定鉀新陳代謝。然而， 在表現礦質類皮質激素受體之各種組織中， 素受體之活化可產生病理症狀。在本文中可提及之= 回血壓、血管病症、腎功能障礙、偏頭痛、神經病、視網 膜病、I力感受功能p章礙、肝病及水腫。假定酿固嗣之 此等不良效應係由例如血管之非典型靶器官中之礦質類皮 貝激素受體引起（Rudolph等人，2004)。 ‘利尿劑螺内酿及依普利酮之作用係由在靶器官腎臟處之 駿固嗣的作用所引起：在搭固酮存在下，其增大腎之納排 也且降低_排泄。結果為排水增加。因此將其用於治療高 壓（Weinberger 專人，2002; Weinberger 等人，2005)。然 而，藉助於諸如依普利酮之物質來抑制醛固酮亦對各種靶 129370.doc -12- 200900080 器官具有保護作用，而無任何伴隨之明顯血壓降低，或無 任何利尿作用（Rudolph等人，2004)。在動物模型中，可證 實（例如）依普利酮在心肌梗塞模型中抑制醛固酮介導之金 管初始發炎性知害及心肌纖維化（R〇cha等人，2〇〇2a. Rocha等人，2002b)。最近，活體外研究已展示螺内酯可 對免疫系統細胞中之某些細胞激素的生物合成具有影響 (Mikkelsen等人，2006)。 迄今尚未描述醛固酮或礦質類皮質激素受體在子宮内膜 異位症之發作及進展中之生理學或病理生理學功能。 根據本發明，現已令人驚訝地發現在子宮内膜異位症中 礦貝類皮質激素受體具有經改變之表現概況。此可例如藉
由定量RT-PCR來測定，其中與參考基因相比來量測mRNA 含量。在病理學組織子宮内膜異位病灶中，礦質類皮質激 素受體展示與健康組織子宮内膜相比高2至3倍之mRNA含 量（參見圖1)。當比較月經週期不同階段之子宮内膜中的礦 質類皮質激素受體表現時，表現水準（mRNA含量）之變化 並不明顯（圖1)。此表明在子宮内膜之正常生理學中，亦即 在健康子宮内膜中，醛固酮及礦質類皮質激素受體不具 調節功能。 、 ，據本發明另外可能展示齧齒動物(在此情況下為大鼠) 子宮内膜異位症模型中子宮内膜異位病灶中之礦質類皮質 激素受體表現亦同樣增大，此處亦與子宮内膜相比(叫 因此’礦質類皮質激素受體在子宮内膜異位症中之作 於不同物種而言似乎為一致的。 129370.doc -13· 200900080 另外’根據本發明’已發現在礦質類皮質激素受體處抑 制醛固酮作用之物質在靈長類動物模型中對子宮内膜異位 症具有影響’其表示對治療人類子宮内膜異位症具有正面 效果（圖3)。在此測試中，使用礦質類皮質激素受體拮抗劑 螺内酯，其係此類活性化合物之標準化合物。 依據只例1至3中更詳細描述之此等觀察結果，因為靈長 類動物模型之治療使得子宮内膜異位病灶之尺寸減小且此 等病灶之增殖焚到抑制，所以必須推定以礦質類皮質激素 焚體拮抗劑治療患有子宮内膜異位症之女性患者將可以減 輕症狀。 本發明之一實施例提供礦質類皮質激素受體拮抗劑與至 少一種來自以下各物之群的化合物之組合的用途：助孕 素、孕酮受體拮抗劑、糖皮質激素、助孕素與雌激素之組 合、SERM、SPRM及雌激素受體同型特異性配位體（選擇 性ER β促效劑）。 已知此等活性化合物類別之化合物於治療子宮内膜異位 症之用途。文獻中提出iXSPRM及孕酮受體#抗劑治療子 宮内膜異位症(Kettel等人’ 1996) ’且亦已描述助孕素及 助孕素與雌激素之組合於相同目的之用途（RQdg⑽及 Falcone, 2008)。另外’臨床前動物模型顯示雌激素受體同 型特異性配位體在子宮内膜異位症中可能具有正面效果 (Harris等人’ 2005)1外，已知糖皮質激素可作為免疫 抑制劑，因此對子宮内骐異位症進展具有正面效果。然 而’上述任-種方法均未插述或揭*對女性之長期使用安 I29370.doc 200900080 全性。礦質類皮質激素受體拮抗劑與先前技術之此等有效 成伤之一的組合首先應具有作用之加成效應’其次亦應容 許長期使用。在組合療法中’除了礦質類皮質激素受體拮 抗劑以外再另外投予之物質之使用量應為已述之藥理學有 效劑量，（例如）SPRM及孕酮受體拮抗劑在每位女性每天i mg至100 mg之劑量範圍内，且糖皮質激素在每公斤每天 0.01-2 mg之劑量範圍内。 在此情況下尤其適合使用同時顯示助孕活性或具有孕酿I 受體括抗活性或糖皮質激素活性或雌激素受體同型特異性 活性之礦質類皮質激素受體拮抗劑。 在所有情況下’可連續或間斷地投予礦質類皮質激素受 體拮抗劑。 較佳為每日投予礦質類皮質激素受體拮抗劑之治療方 案。 尤其較佳為以口服形式每日投與礦質類皮質激素受體拮 抗劑之治療方案。 可同樣連續或間斷地投予礦質類皮質激素受體拮抗劑與 以下各物之組合：助孕素、孕酮受體拮抗劑、雌激素與助 孕素之組合、雌激素受體同型特異性配位體、SERM、 SPRM及糖皮質激素。 本文中尤其較佳為礦質類皮質激素受體拮抗劑與助孕素 之組合、礦質類皮質激素受體拮抗劑與孕酮受體拮抗劑之 組合’及礦質類皮質激素受體拮抗劑與雌激素與助孕素之 組合之組合。 129370.doc •15- 200900080 對於礦質類皮質激素受體拮抗劑與助孕素之組合而言， 較佳為以曰劑量連續投予助孕素之治療方案。 在礦質類皮質激素受體拮抗劑與雌激素與助孕素之組合 之組合的情況下，此等物質可連續或間斷地投予。在間斷 投與之情況了，尤其較佳為21/7或24/4循環（投予該組合21 天接著停止7天，投予安慰劑或中斷治療；對於24/4,情 況相應）。 較佳助孕素為化合物乙酸曱羥助孕酮、乙酸環丙孕酮、 左炔諾孕_、諾孕醋、去氧孕烯、孕二_、地諾孕素。 在此等組合中，較佳雌激素為化合物乙絲雌二醇。 ▲在另外在其他受體處顯示活性之礦f類皮質激素受體拮 抗齊J之If況下，尤其較佳為另外在孕嗣受體處具有活性， 或另外在雄激素受體處具有拮抗劑活性之化合物。 ,本文中尤其較佳為同時顯示助孕活性之礦質類皮質激素 受體括抗劑。 此等物質可連續或間斷地投與。 =文中尤其較佳為包含每日經口投藥之治療方案。同時 八有助孕活性之礦質麵由 > 〃員皮質激素受體拮抗劑亦可與雌激素 組合投予。 尤其較佳雌激素為乙炔基雌二醇。 此等組合可連續（每日）或以間斷治療方案投予。 作為此等間斷治痦 ’、案，尤其較佳為提供24天之投藥接 者中斷4天之治療方案 療方案。此等治療方查 天之治療接著中斷7天之治 〜、案之中斷可藉由投與安慰劑或藉由簡 I29370.doc -16 - 200900080 單地中斷治療來達成。 【實施方式】 由以下實例1至3及隨附圖式1至3更詳細地說明本發明； 然而，本發明並不限於此等實例。 實例1 : 將人類子宮内膜異位病灶中之礦質類皮質激素受體表現 與正常人子宮内膜中之礦質類皮質激素受體表現相比。為
此，藉由苯酚/氣仿萃取自適當組織活組織樣本分離礦質 類皮質激素受體NA，經由反轉錄將其轉錄為cDNA且根據 標準方案藉由TaqMan-RT-PCR分析來考查礦質類皮質激素 受體/礦質類皮質激素受體NA之相對含量。對於礦質類皮 質激素受體及對照基因親環蛋白A(cycl〇phiUn a)，所用
TaqMan探針為來自BD Bi〇sciences之市售引物/探針組合。 圓1 : 藉由定量RT-PCR測定 之礦質類皮質激素受體表現 與健康子宮内膜相比，子宮内膜異位病灶展示相當高之 (一較4樣1-8與1 *-8* ’ 1-8對應於八位不同女性患 呂㈣異位病灶係以星號標示）。月經週期之階段 體内：中之表現水準不具有影響(比較卵泡階段與黃 :)。另:卜’在健康受檢者與子宮内膜異位症患者之 :(比:1:呂Λ膜中礦質類皮質激素受體的表現不存在差 ”均二声階段舆黃體階段子宮内膜異位症)。所有觀察 果均表明礦質類皮質激素受體在子宮内膜異位症病理學 129370.doc 200900080 中之作用。 與正常子宮内膜（1-8，左邊，自左邊起第一組，白色）相 比，子宮内膜異位病灶中之Mr顯示提高2_3倍之〇11〇^八表 現（1 - 8 ，自左邊起第一組，黑色）。當比較月經週期之不 同階段之健康子宮内膜時，表現水準之差異並不明顯（印 泡階段與黃體階段相比；自右邊起第三組，白色，與自右 邊起第二組，淺灰色相比）。子宮内膜異位症患者之子宮 内膜中之MR表現並非不同於健康女性患者之子宮内膜中 之MR表現（黃體階段子宮内膜異位症與黃體階段相比，自 右邊起第一組，灰色，與自右邊起第二組，淺灰色相 比）。 實例2 : 使用子宮内膜異位症之齧齒動物模型將子宮内獏異位病 灶中之礦貝類皮質激素受體表現與正常子宮内膜中之礦質 類皮質激素受體表現相比（Matsuzaki等人，2〇〇4)。為此， 自發情期成年雌性大鼠移除子宮内膜異位症組織且以自體 移植I式移植於«巾之兩個位置巾，第—處為結腸 壁且第二處為腹膜。在此實驗方法中，將經再接合或封閉 之子宮（在移除子宮内膜之後）用當對照組織。病灶置放四 週之後，移除病灶及對照組織，且藉由苯…氯仿萃取自 此等組織活組織樣本中分離礦質類皮質激素受體NA，經 由反轉錄將其轉錄為cDNA且最終根據標準方案以_· RT-PCR分析來考查礦f類皮質激素受體㈣質類皮質激素 受體NA之相對含量Q病灶展示與正常子宮相比明顯增大 129370.doc -18· 200900080 之礦質類皮質激素受體表現（參見圖2)。因此，即使在此模 型申礦質類皮質激素受體增大之表現仍為保守的，其強調 在此適應症中礦質類皮質激素受體之病理學功能。 囷2 : 藉由疋里RT-PCR測定之大鼠子宮内膜異位症模型中子宫 内膜及子宮内膜異位病灶中之礦質類皮質激素受體表現。 病灶展示與對照組織相比明顯增大之礦質類皮質激素受 體表現（在各情況下比較子宮對照物、腹膜病灶及腸病灶 之表現）；總計將4隻動物用於此實驗（編號Μ、2〇、26及 32) ° 在所考查之所有四個動物（動物編號14、2〇、26、32) 中，病灶（淺灰色，腹膜病灶，及灰色，腸病灶）均展示與 子呂對照物（黑色）相比增大之MR表現。 實例3 : 在非人類靈長類動物之子宮内m異位症模㉟中測試礦質 類皮質激素受體拮抗劑螺内g旨之活性。非人類靈長類動物 為除人類以外子宮内膜異位症自發地在自然條件下發生之 唯一物種。因此其為用於考查此病症之最相關模型。在此 模型中，出於在卵巢切除術之後再現性之原因，以自體移 植方式將子宮内膜組織經皮下及腹膜内移植於恆河猴體 内，且在人工誘發月經週期之後，以生理學濃度之雌二醇 (對照物）或以雌二醇與螺内酯之組合（3〇毫克/公斤/天）治療 60天。在此程序中，給予動物雌二醇取代之儲槽，其保持 血清含量在8G Pg/mi至1GG pg/ml。以此方式，確保子宫内 129370.doc •19· 200900080 膜異位病灶暴露於生理學濃度之雌二醇。藉助於儲槽，可 排除激素濃度之個體間差異及其對結果之影響。治療之 後’測定子宮内膜病灶之尺寸，且藉由組織分析來侦測此 4病灶之乓殖。與對照動物相比，經螺内酯治療之動物展 示子宮内膜異位病灶之顯著減小（表丨）。有絲分裂抗原Ki67 染色及以溴脫氧尿苷（BrDU)之相應處理均展示腹部病灶增 殖減少（參見圖3)。因此，礦質類皮質激素受體拮抗劑螺内 醋對子宮内膜異位症發生具有正面效果。 e2 E2+螺内S旨 (n=4) (30 mg/kg/d) (n=4) 子宮重量(g) 3.75+0.496 5.01+0.99 皮下病灶重量(g) U.U39+0.008 0.02+0.004 腹内病灶重量(g) 0.068+0.11 0.049+0.009 表1 : 恆河猴模型中治療60天之後的子宮重量及子宮内膜病灶重 量。 以自體移植方式將來自子宮内膜組織之複數個病灶以皮 下及腹膜内/腹部之方式植入恆河猴體内。在人工誘發月 經週期之後，以雌二醇（對照物）或以雌二醇及螺内酯將動 物治療60天。在以螺内酯治療之後，兩種類型之病灶均展 示重量減少。因此’螺内酯治療對子宮不具有顯著作用。 囷3 : 在以螺内酯治療之後’考查恆河猴之子宮内膜異位症模型 中子宮内膜病灶之增殖速率。 以Ki67(有絲分裂之標記）免疫組織染色及以溴脫氧尿苦 129370.doc -20- 200900080 (BrDU)之相應處理均展示此等病灶之分泌細胞增殖因子宮 内膜移植之治療而大大減少。 藉由Ki67(上列）及藉由BrDU併入（下列）來偵測子宮内膜 異位病灶中之細胞分裂均展示以螺内酯治療之動物值減小 (對照物’左邊，與螺内酯，右邊相比）。 參考文獻
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Physician Information for depo-subQ provera 104. 【圖式簡單說明】 圖1 :藉由定量RT-PCR測定之子宮内膜及子宮内膜異位 病灶中之礦質類皮質激素受體表現。 圖2:藉由定量RT_PCR測定之大鼠子宮内膜異位症模型 中子宮内膜及子宮内膜異位病灶中之礦質類皮質激素受體 表現。 圖3/在以螺内醋治療之後，考查恆河猴之子宮内膜異 位症模型中子宮内臈病灶之增殖速率。 、、 129370.doc •23 ·
Claims (1)
- 200900080 十、申請專利範圍： 1. 種礦物類皮質激素受體拮抗劑之用途，其係用於製備 歷絰至少6個月之時段永久治療子宮内膜異位症的藥 物。 2. 如請求項1之礦質類皮質激素受體拮抗劑之用途，其歷經 至少24個月之時段。 3. —種除了屈螺酮（drospirenone)以外之礦質類皮質激素受 體拮抗劑之用途，其係用於製備治療子宮内膜異位症之 藥物。 4. 如請求項1、2或3之礦質類皮質激素受體拮抗劑之用途， 其中該礦質類皮質激素受體拮抗劑為螺内酯。 5. 如吻求項1、2或3之礦質類皮質激素受體拮抗劑之用途， 其中該礦質類皮質激素受體拮抗劑為依普利酮 (eplerenone)。 6. 如請求項1或2之礦質類皮質激素受體拮抗劑之用途，其 中δ亥礦質類皮質激素受體拮抗劑為屈螺酮。 7. 如請求項1之礦質類皮質激素受體拮抗劑之用途，其中該 礦質類皮質激素受體拮抗劑組合了其抗礦物類皮質激素 作用與在其他受體處之作用。 8. 如請求項丨、2或3之礦質類皮質激素受體拮抗劑之用途’ 其中該藥物另外包含至少一種來自以下各物之群的化合 物或係連同至少一種來自以下各物之群的化合物—起使 用：助孕素、SERM(選擇性雌激素受體調節劑）、 SPRM(選擇性孕酮受體調節劑）、助孕素與雌激素之組 129370.doc 200900080 合、孕酮受體拮抗劑、雌激素受體拮抗劑、糖皮質激 素、雌激素受體同型特異性配位體配位體）、雄激 素、抗雄激素及SARM(選擇性雄激素受體調節劑）。 9.如請求項8之礦質類皮質激素受體拮抗劑之用途，其中該 藥物另外包含糖皮質激素或係與糖皮質激素一起使用。 1 〇.如印求項8之礦質類皮質激素受體拮抗劑之用途，其中該 蕖物另外包含孕酮受體拮抗劑或係與孕_受體拮抗劑一 起使用。 1 1 ·如叫求項8之礦質類皮質激素受體拮抗劑之用途，其中該 荔物另外包含雌激素受體拮抗劑或係與雌激素受體拮抗 劑—起使用。 12.如請求項8之礦質類皮質激素受體拮抗劑之用途，其中該 藥物、另外包含雌激素受體同型特異性配位體（ΕΙΙβ配位 體）或係與雌激素受體同型特異性配位體（ER(3配位體）一 起使用。 請求項8之礦質類皮質激素受體拮抗劑之用途，其中該 樂物另外包含助孕素及雌激素或係與助孕素及雌激素一 起使用。 14.如請求項13之礦質類皮質激素受體拮抗劑之用途，其中 該雕激素為乙炔基雌二醇。 盆月长項1、2或3之礦質類皮質激素受體拮抗劑之用途， 其特徵在於該藥物係連續（每日）使用。 16·如μ求項1、2或3之礦質類皮質激素受體拮抗劑之用途， 其特徵在於該藥物係間斷使用。 129370.doc 200900080 ，其特 1 7.如請求項1 5之礦質類皮質激素受體拮抗劑之用途 徵在於該藥物係用於每日經口投予。 / ' 129370.doc
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