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TW201402126A - 用於治療子宮內膜異位症之固醇硫酸酯酶抑制劑之組合 - Google Patents

用於治療子宮內膜異位症之固醇硫酸酯酶抑制劑之組合 Download PDF

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TW201402126A
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TW102112162A
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English (en)
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Ernest Loumaye
Jean-Pierre Gotteland
Oliver Pohl
Original Assignee
Preglem Sa
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Abstract

本發明關於用於預防或治療子宮內膜異位症之固醇硫酸酯酶抑制劑E2MATE或EMATE與炔諾酮(norethindrone)(NET)或醋酸炔諾酮(NETA)之組合。本發明進一步關於用於預防或治療子宮內膜異位症之方法。

Description

用於治療子宮內膜異位症之固醇硫酸酯酶抑制劑之組合
本發明關於用於預防或治療子宮內膜異位症之固醇硫酸酯酶抑制劑E2MATE或EMATE與醋酸炔諾酮(NETA)之組合。本發明進一步關於用於預防或治療子宮內膜異位症之方法。
子宮內膜異位症之特徵為子宮腔外出現子宮內膜樣組織(例如子宮內膜腺體和基質)，最常出現於腹腔中。子宮內膜異位症之發病率難以量化，因為罹患此病之婦女通常無症狀且成像技術對此病之診斷的敏感性低，因而子宮內膜異位症為一種高度盛行，但高度漏診的病況。估計美國有700萬名子宮內膜異位症患者，歐洲有1200-1400萬名子宮內膜異位症患者，而世界上其他地區估計有8000萬名患者。
診斷子宮內膜異位症之主要方法為藉由腹腔鏡目視檢查子宮內膜異位病灶並加上或不加上活組織切片檢查確 認。常用之疾病分期係根據子宮內膜異位症病灶形態，其將該疾病分成四期：第I期(最輕微)、第Ⅱ期(輕微)、Ⅲ期(中度)及第IV期(嚴重)(The Revised American Society for Reproductive Medicine.Classification of endometriosis.Fertil Steril.,1997；67：817-821)。臨床上，該疾病之嚴重程度不一定遵循所感受之症狀的嚴重程度，即：患有嚴重子宮內膜異位症(第IV期)之婦女的投訴可能很少，諸如骨盆腔疼痛、痛經(週期性疼痛月經)、性交期間疼痛、排尿或排便疼痛、性交痛、低生育力，而呈現最輕微疾病期(第I期)之患者可能具有顯著之疼痛及生育力低下，或此兩者。
月經頻率增加或流量大為發展出子宮內膜異位症明確的風險因子，且子宮內膜異位症之家族遺傳模式的證據已描述於Stefanson et al.,2002,Hum.Reprod.,17：555；Wheeler,1992,Infertil.Reprod.Med.Clin.North Am.,3：545-9中。
在該疾病過程之關鍵組分中，其雌激素依賴性特徵解釋此疾病幾乎只影響育齡婦女(通常為年齡在15至50之間的女性)，因為這些人具有週期依賴性高循環雌激素水準。該生物活性雌激素，雌二醇，加重與子宮內膜異位症相關之病理過程(例如發炎及生長)和症狀(例如疼痛)。子宮內膜異位症中雌激素的主要生物重要來源為卵巢和子宮內膜異位病灶本身。來自卵巢之雌激素的循環水準及子宮內膜異位病灶本身局部製造之雌激素為此病之重 要面向，但患者之間每一種雌激素來源的含義可能會有所不同。子宮內膜病灶對孕激素具抗性，但孕激素可以用來抗衡雌二醇之雌激素作用在子宮內膜造成初期蛻膜和隨後之子宮內膜萎縮的影響。
子宮內膜異位症之治療取決於婦女之特殊症狀、症狀之嚴重性及子宮內膜異位病灶之位置，但一般而言其主要目的為將疾病及相關症狀減至最輕程度。對患有輕度疼痛之婦女而言，通常的治療方法為非類固醇類抗炎藥(NSAID)，諸如選擇性環氧合酶-2抑制劑(COX-2抑制劑)、組合之口服避孕藥(COC)或孕激素(progestins)(其中組合之口服避孕藥(COC)或孕激素被認為是作為替代手術和術後輔助措施的第一線選項)。對患有中度至重度疼痛之婦女而言，腹腔鏡檢查為最常見之診斷和治療方法。
COX-2抑制劑已被報導可減少痛經及骨盆腔疼痛，但由於長期使用此類物質之相關的心血管疾病風險，其用量應為可能之最低劑量和最短時間(Jones,2005,25 Ann.Pharmacother,39,1249)。
當如環氧合酶2抑制劑之類的止痛藥無效，或由於某些患者之副作用而不可能使用他們的處方時，子宮內膜異位症之治療目標為減少或遏制月經及卵巢製造雌激素。此可藉由雄激素，如達那唑(danazol)、孕激素、組合之口服避孕藥或GnRH激動劑來達成。組合之口服避孕藥藉由抑制促性腺激素釋出、減少月經流量及脫膜植入物作用，造 成排卵被遏制並緩解與子宮內膜異位症相關的疼痛(Vercellini et al.1993,Fertil Steril.,60(1)：75-9)。孕激素受體配體激動劑(黃體激素)藉由拮抗雌激素對子宮內膜的作用而被廣泛用於治療各種婦科疾病，包括子宮內膜異位症。GnRH激動劑阻斷卵巢類固醇分泌並導致雌二醇血清水準低於30皮克/毫升(Barbieri et al.1992,Am.J.Obstet.Gynecol.,166；740-5)。
然而，那些治療有許多相關的副作用，例如GnRH激動劑之使用限制在6個月，因為觀察到對骨礦物質密度有不利影響，且由於達那唑之雄激素副作用，使用達那唑治療亦有限制。GnRH激動劑加上每日投服孕激素，醋酸炔諾酮(NETA)可能使用較長期，該醋酸炔諾酮(NETA)可防止由GnRH激動劑治療引起之骨質流失(Surrey,2002,Obstet.Gynecol.,99(5 Pt 1)：709-19)。
然而，據報導，對GnRH激動劑之治療有反應的患者中，大多數患者於停止治療5年內會症狀復發。長期使用孕激素有時與不能接受之副作用有關，諸如突破性出血、月經流之點狀變化、閉經、水腫、體重改變(減少、增 加)、子宮頸鱗柱狀上皮接合處中之變化及子宮頸分泌物、膽汁鬱積性黃疸、具有及不具有瘙癢之紅疹(過敏性)、黃褐斑或黃褐斑、臨床抑鬱症、痤瘡、乳房增大/壓痛、頭痛/偏頭痛、蕁麻疹、肝功能檢查(即，丙胺酸轉胺酶(ALT)、天門冬胺酸轉胺酶(AST)、膽紅素)異常、高密度脂蛋白膽固醇下降及LDL/HDL比例增加、情緒不穩、噁心、失眠、過敏性/類過敏性反應、血栓及血栓栓塞事件(例如深部靜脈血栓形成、肺栓塞、視網膜血管血栓形成、腦血管血栓形成及栓塞)、視神經炎(這可能會導致視力部分或完全喪失)。此外，COC治療可能導致靜脈血栓栓塞性疾病、心肌梗死、缺血性中風或良性肝臟腫瘤風險增加(Wiegratz et al.,2011,Dtsch.Arztebl.Int.,108(28-29)：495-506)。
目前可用之以非類固醇抗炎藥(NSAIDS)或激素治療(如達那唑，孕激素或GnRH激動劑)為基礎的子宮內膜異位症治療僅能緩解不到一半之患者的子宮內膜異位症症狀。
固醇硫酸酯酶(steroid sulfatase或steryl sulfatase)(STS)為催化芳基和烷基固醇硫酸酯水解的微粒體酶(Reed et al.,2005,Endocr.Rev.,26(2),171-202)，其在調節生物活性之固醇的形成中具有重要作用。透過活性雌激素和雄激素之全身循環的硫酸化先質(即硫酸雌酮(E1S)及硫酸脫氫表雄酮(DHEAS))之轉換來分別局部製造活性雌激素和雄激素尤其重要。雌酮和脫氫表雄酮二者均可 轉化成具雌激素性能之固醇(即，雌二醇和雄烯二醇)。據報導，與正常子宮內膜相比較，卵巢子宮內膜異位症中之STS mRNA表達高出五倍(Smuc et al.,2007,Gynecol.Endocrinol.,23：105-111)。此外，據報導，在位及異位內膜中均可檢測到STS活性且在子宮內膜異位植入物中之STS活性已被證明與疾病之嚴重程度有關(Purohit et al.,2008,Hum.Reprod.,23(2),290-7)。STS抑制劑COUMATE(或STX64或667)已被證明於在位和異位組織中均能有效阻斷STS活性(Purohit et al.,2008，見上文)。
雌二醇-3-鄰-胺基磺酸酯(E2MATE)可很容易地被運送入及吸附於腸道成為其氧化代謝物雌酮-3-鄰-胺基磺酸酯(EMATE)且此兩種化合物均顯示出為活性STS抑制劑(Numazawa et al.,2006,Steroids,71(5)：371-9)。
在小鼠子宮內膜異位症模型(其中誘導形成子宮內膜異位症樣病灶)中，E2MATE可被以0.5或1毫克/公斤之每日口服劑量使用21天。在子宮或誘導之病灶中，在最高劑量下，STS活性抑制百分比不高於36%，且在治療結束時，病灶重量和尺寸降低，但病灶數目沒有減少 (Colette et al.,2010,Hum.Reprod.,0(0),1-9)。
現已有文獻描述將STS抑制劑及治療上有效量之選自下列群組的化合物共同投予具有功能性卵巢之停經前婦女來抗衡固醇硫酸酯酶抑制劑之己報告的不良作用，諸如導致成年雌性非人類靈長類動物及停經前婦女之排卵延遲或無排卵，以及月經延遲或無月經的排卵和月經擾亂：孕激素激動劑(黃體激素(progestin))、口服之組合的雌激素及孕激素避孕劑和/或GnRH類似物(WO 2009/037539)。此案例中揭露使用低劑量之孕激素激動劑(黃體激素)來穩定紊亂之卵巢週期，而非用於治療子宮內膜異位症之症狀。
因此，目前可用之子宮內膜異位症治療法由於其副作用及無反應之患者群因而並非最理想。因此，對於用於治療子宮內膜異位症及其症狀之有效、安全及更佳之長期療法仍然存在明顯未被滿足之需求。
本發明係根據意外發現共同投服E2MATE與醋酸炔諾酮(NETA)來治療子宮內膜異位症之益處。尤其是，本發明係根據意外發現醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)與E2MATE之組合對在子宮內膜中抑制STS及對功能性STS依賴性標記E1S/E1和DHEAS/DHEA之比均有協同效果，因此可進一步加強STS抑制劑之活性，有效地減少子宮內膜異位症病灶中局部製造雌激素。值得注 意地，本發明關於有用於抑制和/或減輕子宮內膜異位症之症狀並防止該症狀發生(例如避免手術後復發)之固醇硫酸酯酶抑制劑E2MATE或EMATE之藥學製劑、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑與炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑的組合。尤其是，炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物與E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物的組合提供減少在子宮內膜異位症病灶局部製造雌激素(此為子宮內膜異位症惡化最主要的原因)的有效途徑。
這些結果尤其令人驚訝，因為本發明之申請人發現NETA可下調STS表現，從而當與E2MATE或EMATE組合投服時協同減少在子宮內膜異位症病灶中局部製造雌激素。
此處所描述之實施例提供如申請專利範圍中所定義之用於治療和預防子宮內膜異位症之E2MATE或EMATE與炔諾酮(NET)或NETA之組合。
本發明之其他實施例提供E2MATE或EMATE與NET或NETA之組合於製備用於治療和預防子宮內膜異位症之藥物製劑的用途，其中在子宮內膜中之STS活性被協同抑制。
於第一個觀點中，本發明提供用於治療或預防子宮內膜異位症之E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之 鹽或複合物或其藥學製劑，其中該E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑可與炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑組合投服。
本發明之第二個觀點提供一種醫藥組成物，其包含與NET或NETA、其任何藥學上可接受之鹽或複合物組合之E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物，以及彼等之藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明之第三個觀點關於E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物及NET或NETA、其任何藥學上可接受之鹽或複合物於製備用於治療或預防子宮內膜異位症之醫藥組成物的用途。
本發明之第四個觀點關於治療或預防子宮內膜異位症之方法，其包含投予有此需要之患者與NET或NETA、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑組合之E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑。
本發明之第五個觀點關於治療子宮內膜異位症病灶和/或子宮內膜異位症疼痛之方法，其包含投予有此需要之患者與NET或NETA、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑組合之E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑。
本發明之範圍亦包括藥物包或套組，該藥物包或套組包含一或多個充填E2MATE或EMATE、其任何藥學上可 接受之鹽或複合物或其藥學製劑之容器及一或多個充填NET或NETA、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑的容器。或者，該套組可能進一步包含其他為商業及使用者所需之材料。
本發明之其它特性和優點將可從下文中之詳細描述顯明。
第1圖顯示實施例1之研究計劃。
第2圖表示單獨投服NETA、單獨投服E2MATE及投服如實例2中所描述之根據本發明的組合後子宮內膜中之STS活性(A)及STS抑制情況(B)。
第3圖顯示E1-S/E1比(A)及DHEA-S對DHEA之比(B)隨著時間推移相對於基線之倍數變化。
以下各段提供構成根據本發明之化合物的各種化學部分之定義，除非另有明確提出之定義提供更廣泛的定義，這些定義欲一貫地適用於本專利說明書及申請專利範圍全文中。
術語“藥學上可接受之鹽或複合物”係指本發明之固醇硫酸酯酶抑制劑或孕激素之鹽或複合物。這類鹽之實例包括，但不限於經由將有機或無機鹼，諸如金屬陽離子(諸如那些選自鹼金屬(鈉、鉀或鋰)、鹼土金屬(如鈣或 鎂)者)之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽與有機一級、二級或三級烷基胺反應形成的鹼加成鹽。源自於甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、嗎啉、N-Me-D-葡糖胺、N,N'-雙(苯甲基)-1,2-乙二胺、胺丁三醇、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基嗎啉、普魯卡因、六氫呲啶、六氫吡等之胺鹽均被考慮包含在本發明之範圍內。
本發明之範圍亦包含從酸形成之酸加成鹽，該酸包含無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸，等)及有機酸(諸如醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、馬來酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、帕莫酸(palmoic acid)、藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、萘二磺酸和多聚半乳糖醛酸)。
本文所使用之“治療(treatment)”和“治療(treating)”，等通常係指取得所希望之藥理和生理效果。該效果可能為防止或部分防止疾病、疾病之症狀或病況的預防性效果和/或可能為部分或完全治愈疾病、病況、症狀或造成該疾病之不利影響的治療性效果。本文所使用之術語“治療”涵蓋哺乳動物，尤其是人之疾病的任何治療，包括：(a)預防可能易罹患疾病，但尚未被診斷出已患病之個體發生該疾病；(b)抑制該疾病，即，遏止其發展；或緩解該疾病，即，使疾病和/或其症狀或病況退回。尤其是，根據本發明之治療效果可以根據疾病病程中對根據本發明之用途或方法的反應變化來測量。例如，子宮內膜異位症或子宮內膜異位症疼痛之療效可藉由超聲波檢查成像、磁共 振成像、診斷性腹腔鏡檢查偵測及系列測量適當之標記(諸如，但不限於CA125或CA19)監測子宮內膜異位病灶之數量或大小來測得。有效的治療係由病灶數目或大小減少，及至少一種特定標記之水準降低或維持在基礎水準指示。成功的結果為，例如治療後(包括手術治療)疼痛減輕和/或症狀復發的風險降低。
根據本發明之“治療”包括長期治療且通常包含至少一個持續，例如至少約4週至約數個月的治療期，例如約4週至約36個月、或約24個月(諸如約2至約6個月，例如4至約16週)。
本文所使用之術語“伴隨”係指在投服E2MATE或EMATE後立即，或在短期間內(通常為幾分鐘至約1或2小時)投服NETA。
術語“復發”涉及子宮內膜異位症狀，諸如骨盆腔疼痛復發或子宮內膜異位病灶復發。尤其是，根據本發明之方法、用途、製劑和組成物於治療子宮內膜異位症和/或預防具早期子宮內膜異位症之患者的子宮內膜異位症病況進展成更惡化或嚴重的階段從而改善子宮內膜異位症之期別很有用。
本文所使用之術語“個體”係指罹患子宮內膜異位症或處於發展出子宮內膜異位症之風險、或子宮內膜異位症復發之風險下的哺乳動物患者，最佳地，係指人類患者。通常，處於發展出子宮內膜異位症之風險中的個體包括一等親出現子宮內膜異位症或子宮內曾暴露於二苯乙烯類或類 似之內分泌干擾化合物的育齡婦女。其他風險因子包含子宮阻塞性畸形、初潮早期發生、月經週期短或大量或疼痛的月經。
組合
根據一種實施例，本發明提供與炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑組合之E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑於治療或預防子宮內膜異位症之用途。該E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑及NET或NETA、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑可以伴隨或同時或依次投服。
與該炔諾酮(NET)或NETA、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑同時投服之E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑可在相同或不同的組成物中及藉由相同或不同途徑投服。
根據進一步之實施例，E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑可被與NET一起投服。
根據進一步之實施例，E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑可被與NETA一起投服。
根據進一步之實施例，E2MATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑可被與NETA一起投服。
根據進一步之實施例，E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑和NET或NETA、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑可經由口服。
根據另一實施例，E2MATE或EMATE可被以約1.75至約7毫克/週之劑量投服，通常為約1.75至約4毫克/週(例如約2至約4毫克/週)。
根據另一實施例，E2MATE或EMATE可被以約4毫克/週之劑量投服。
根據另一實施例，E2MATE或EMATE可被以約0.1至1毫克/天之劑量投服。
根據另一實施例，E2MATE或EMATE可被以約0.3至約0.6毫克/天之劑量投服。
根據另一實施例，E2MATE或EMATE可被以約0.5至約20毫克/天(例如約2毫克至約20毫克/天)之劑量投服。
根據另一實施例，炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)可被以約5至約10毫克/天之劑量投服。
根據另一實施例，炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)可被以約5毫克/天之劑量投服。
根據另一實施例，NET或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)可被以約10毫克/天之劑量投服。
根據進一步之實施例，E2MATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑可與醋酸炔諾酮(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑一起投服。
根據進一步之實施例，E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑及醋酸炔諾酮(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑可被投服一段約4週至約36個月之期間，諸如約24個月，通常為約12個月，例如約4至約16週。
再於另一實施例中，本發明提供用於治療或預防子宮內膜異位症之E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑，其中該E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑可與NETA、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑一起投服，該E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑可被以約4毫克/週之劑量投服至少一段持續約4週之期間，然後以約1至約3毫克/週(例如2毫克/週)之劑量投服持續約4週至約36個月之期間(諸如約24個月，通常為約12個月，例如約4至約16週)，其中在整個組合治療期間NETA之投服劑量為約5毫克至約10毫克/天(例如5毫克/天)。
組成物
E2MATE或EMATE及炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)可能以有用於預防或治療子宮內膜異位症之醫藥組成物的形式被投服。
E2MATE或EMATE及炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑可使用熟習本技藝之人士已知的方法和程序從可輕易取得之起始物質製備。使用典型或較佳之實驗條件(即，反應溫度、時間、試劑之莫耳數、溶劑，等)時將是可感知的，除非另有說明，亦可使用其他實驗條件。
本發明之醫藥組成物可能進一步包含一或多種藥學上可接受之額外成分，諸如明礬、穩定劑、抗微生物劑、緩衝劑、著色劑、調味劑、佐劑，等。本發明之化合物與常規使用之佐劑、載體、稀釋劑或賦形劑可能被一起置入醫藥組成物及其單位劑量之形式中且在此類形式中其可能以固體(諸如片劑或填充膠囊)或液體(諸如溶液、懸浮液、乳液、酏劑或充填彼等之膠囊)之形式(均為用於口服的)採用，或以用於腸胃道外途徑(包括皮下)之無菌注射液形式使用。這類醫藥組成物及其單位劑型可能包含為常規比例之成分，具有或不具有額外之活性化合物或主成分，且這類單位劑型可能含有與欲採用之每日/每週劑量範圍相稱的任何合適之有效量的活性成分。根據本發明之組成物較佳為口服製劑。
本發明之組成物亦可能為液態製劑，包括，但不限於水性或油性懸浮劑、溶液、乳劑、糖漿和酏劑。適合用於口服之液體形式可能包括合適之水性或非水性載劑與緩衝液、懸浮劑和分散劑、著色劑、調味劑，等。該組成物亦可能配製成在使用前以水或其它合適之載劑重構成的乾燥產品。這類液體製劑可能含有添加劑，包括，但不限於懸浮劑、乳化劑、非水性載劑和防腐劑。懸浮劑包括，但不限於山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠及氫化之食用脂肪。乳化劑包括，但不限於卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯及阿拉伯膠。非水性載劑包括，但不限於食用油、杏仁油、分餾之椰子油、油酯、丙二醇和乙醇。防腐劑包括，但不限於甲基或丙基對-羥基苯甲酸酯及山梨酸。其他材料及加工技術，等載列於Remington's Pharmaceutical Sciences,21 st Edition,2005,University of the Sciences in Philadelphia,Lippincott Williams & Wilkins之第5部分(其以引用方式併入本文)。本發明之固體組成物可能為以常規方式配製之片劑或錠劑形式。例如，用於口服之片劑和膠囊可能含有常規之賦形劑，包括，但不限於結合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑和潤濕劑。結合劑包括，但不限於糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、澱粉黏液及聚乙烯吡咯啶酮。充填劑包括，但不限於乳糖、糖、微晶型纖維素、玉米澱粉、磷酸鈣及山梨糖醇。潤滑劑包括，但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇 及二氧化矽。崩解劑包括，但不限於馬鈴薯澱粉及澱粉乙醇酸鈉。潤濕劑包括，但不限於月桂基硫酸鈉。
片劑可能根據本技藝中所熟知之方法塗覆。
注射性組成物通常係以可注射之無菌生理鹽水或磷酸鹽緩衝之生理鹽水或其它本技藝中已知之可注射的載體為基底。
本發明組成物亦可配製成栓劑，其可能含有栓劑底質，包括，但不限於可可脂或甘油酯類。本發明之組成物亦可能配製成供吸入用，其可能為(包括，但不限於)溶液、懸浮液或乳液之形式，這些溶液、懸浮液或乳液可能使用推進劑(諸如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)，以乾粉或以氣溶膠之形式投服。本發明組成物亦可能被配製成包含水性或非水性載劑之透皮製劑，包括，但不限於乳膏、軟膏、洗劑、糊劑、醫療用石膏、貼布或膜。
本發明組成物亦可能被配製成用於腸胃道外投服，包括，但不限於藉由注射或連續輸注投服。注射用製劑可能為在油性或水性載劑中之懸浮液、溶液或乳劑之形式，且可能包含配製劑，包括，但不限於懸浮劑、穩定劑和分散劑。該組成物亦可能以用於以合適之載體重構成之粉末形式提供，包括，但不限於無菌、無熱原水。
本發明之組成物亦可能被配製成長效製劑(depot preparation)，能其可經由植入或肌肉內注射投服。該組成物可能以合適之聚合性或疏水性材料(例如在可接受之油中的乳液形式)、離子交換樹脂配製或為微溶性衍生物 (例如微溶之鹽)。
本發明之組成物亦可能被配製成脂質體製劑。該脂質體製劑可包含能滲透所欲之細胞或角質層並與細胞膜融合，從而將脂質體之內容物運送入細胞內之脂質體。其它合適之製劑可以使用泡囊(niosomes)。泡囊為類似於脂質體之脂質囊泡，其具有主要由非離子性脂質組成之膜，其某些形式可有效地將化合物跨越角質層輸送。
本發明之化合物亦可以緩釋型式或從緩釋之藥物遞送系統投藥。代表性之持續釋出物質的描述亦可在Remington's Pharmaceutical Sciences中之納入的物質中找到。
根據本發明之另一實施例提供組合之藥物製劑，其包含E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物及炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物，及彼等之藥學上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。
根據本發明之另一實施例提供組合之藥物製劑，其包含濃度為約0.1至1毫克之E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物和濃度為約0.5至約20毫克(例如約1至約10毫克)之醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物，及彼等之藥學上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。
根據本發明之進一步的實施例提供組合之藥物製劑，其包含劑量為約0.15毫克至約0.5毫克之E2MATE或 EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物和劑量為約0.5至約20毫克(例如約1至約10毫克)之醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物，及彼等之藥學上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。
根據進一步之實施例，提供根據本發明之組合的藥物製劑於預防或治療子宮內膜異位症之用途。
再於另一實施例中，在根據本發明之藥物包或套組中之通知係與這類容器聯結。
再於另一實施例中，本發明亦關於根據本發明之藥物包或套組，其包含E2MATE或EMATE，且其中另外包含炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)。
根據本發明之藥物包或套組於根據本發明之治療中很有用。
投服模式
本發明之組成物可能以任何方式投服，包括，但不限於經由口、腸胃道外、舌下、透皮、陰道、子宮內、直腸、經黏膜(例如舌下或陰道內或子宮內)、局部途徑、經由吸入、經由頰或鼻內途徑投服，或彼等之組合。腸胃道外投服包括，但不限於靜脈內，動脈內，腹膜內，皮下(例如積存注射(depot injection))、肌肉內及關節內投服。本發明之組成物亦可能以能允許組成物緩慢釋出之植入物及經控制之靜脈內輸液形式投服。
於較佳之實施例中，根據本發明之E2MATE或EMATE或孕激素、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑係經口投服。
以單劑量或多劑量形式投予個人之劑量將根據多種因素而有所不同，這些因素包括藥物動力學性能、患者病況及特徵(性別、年齡、體重、健康、尺寸)、症狀程度、同時進行之治療、治療頻率及所期望的效果。
組合物
根據本發明，E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑與炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑之組合物可被單獨投服或與其他有用於預防或治療子宮內膜異位症之共同作用劑組合投服，例如選自下列群組之共同作用劑：GnRH拮抗劑、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)(諸如Cano et al.,2000,Human Reprod.Update,6(3),244-254中所描述者)、E2受體β激動劑、遏制固醇(例如Danocrine®)、芳香酶抑制劑和孕激素。
本發明包含在投服有用於子宮內膜異位症之其他治療方案或共同作用劑(例如多重藥物方案)之前、同時或依次將E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑與炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或 複合物或其藥學製劑以治療上有效量投予個人。與該共同作用劑同時投服之E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑與炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑可在相同或不同之組成物中投服，並藉由相同或不同的途徑投服。
患者
根據本發明之患者為罹患子宮內膜異位症之患者。
於進一步之實施例中，根據本發明之患者為罹患輕度子宮內膜異位疼痛之患者。
於另一進一步之實施例中，根據本發明之患者為罹患中度至重度子宮內膜異位疼痛之患者。
於另一進一步之實施例中，根據本發明之患者為已接受手術治療子宮內膜異位症之患者。
根據本發明之用途
於一實施例中，在根據本發明之治療子宮內膜異位病灶和/或子宮內膜異位疼痛之方法中，本發明提供組合使用E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑和炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑來治療或預防子宮內膜異位症。
於另一實施例中，本發明提供治療或預防子宮內膜異 位症之方法，其包含投予有此需要之患者E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑加上炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑。
於另一實施例中，本發明提供治療子宮內膜異位病灶和/或子宮內膜異位疼痛之方法，其包含投予有此需要之患者E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑加上NET或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑。
根據本發明之組合用藥已顯示出在抑制STS上之令人驚訝的協同效果。因此，本申請者驚訝地發現除了破壞卵巢雌激素製造外，根據本發明之組合使用將顯著降低子宮內膜異位之雌激素製造，從而移除子宮內膜異位症創造疼痛之刺激。
雖然不欲受限於任何理論，本申請藉相信根據本發明之組合使用可透過抑制STS來控制和減少生物活性之雌激素水準、減少子宮內膜異位病灶生長和/或子宮內膜異位症之症狀(即，骨盆疼痛)和/或子宮內膜異位病灶復發之風險來增加對目標器官/組織(子宮內膜/子宮內膜異位組織)之效果。
根據本發明之一種觀點，由組合使用所引出之協同效果有利地允許使用較使用單獨之STS抑制劑或NETA達到 相同效果時所需之劑量為低的各STS抑制劑及NETA劑量。
此處所引用之參考文獻以引用方式將其全部內容併入本文。本發明並不限於此處所描述之具體實施例的範圍，其僅欲作為本發明之個別觀點的單一解說，且功能上同等之方法和組分均在本發明之範圍內。事實上，除了此處所顯示和描述者外，熟習本技藝之人士從前面的描述和附圖將清楚知道本發明之各種修改。這類修改均欲包含在所附之申請專利範圍內。
下列縮寫分別指以下之定義：
RIA(放射免疫分析)、ALT(丙胺酸轉胺酶)、AST(天門冬胺酸胺基轉移酶)、D4A(雄烯二酮)、DHEAS(硫酸脫氫表雄酮)、E1S(硫酸雌酮)、E2(血清雌二醇)、EOS(研究結束)、FSH(卵泡刺激激素)、P4(黃體酮)、HDL(高密度脂蛋白)、LDL(低密度脂蛋白)、LH(黃體激素)、NET(炔諾酮)、PBMC(外周血單核細胞)、STS(固醇硫酸酯酶)、STS-I(固醇硫酸酯酶抑制劑)、T(睾酮)、TVUS(經陰道超音波)。
實例1：組合治療與以單獨之E2MATE或單獨之NETA進行之治療的比較
在健康之絕經前婦女中進行使用E2MATE與NETA 之組合的研究，以支持根據本發明之組合物的益處，值得注意的是STS活性抑制、循環雌二醇水準及卵巢週期參數方面。
研究設計
進行隨機、雙盲、安慰劑對照之第I期研究以評估健康之絕經前婦女(平均年齡為18至40歲，至少已經由陰道分娩一次之婦女)單獨投服E2MATE(4毫克，每週一次)及組合投服E2MATE與醋酸炔諾酮(每天10毫克)4週之安全性、耐受性、藥物動力學及藥動學。如第1圖中之描述，經過基線測量之初步篩選期及子宮內膜活組織檢查確認資格後，將24名受試者以1：1：1之比例隨機分配至三個治療組之一(各8名病患)：治療組A(E2MATE+NETA安慰劑)、治療組B(E2MATE安慰劑+NETA)、治療組C(E2MATE+NETA)。受試者以每週為基礎接受E2MATE(4毫克)或匹配之E2MATE安慰劑及每日接受NETA(10毫克)或NETA安慰劑，為期4週。E2MATE/安慰劑係在空腹狀態下投服；NETA/安慰劑則不需要特別的飲食條件。
從每個受試者採集血液樣本以確定藥動學參數(硫酸酯酶活性及荷爾蒙變化形廓)。在整個研究過程中進行卵巢及子宮內膜經陰道超音波並進行子宮內膜活組織檢查。
活組織檢查
活組織檢查係安排在治療後預期下次月經週期開始前5至8天之間及治療停止後1個月進行。
藥動學變量
將經標示之E1-S攙入標本中，並在標準化之培育條件下使用LC-MS/MS測量每克蛋白質中之E1-S轉化成E1的情形來測定STS活性。以經驗證之比色分析法(Bradford法)評估蛋白質濃度。藉由特定及經驗證之ELISA法分析血清樣本之荷爾蒙變化形廓。
結果
將多個單獨之4毫克E2MATE劑量與多個10毫克NETA劑量組合投予健康之絕經前女性受試者4週顯示出耐受性良好。實驗室參數、體檢、體重、BMI、血壓、脈搏速率及ECG參數並無臨床上相關之改變或重大發現。
三個治療組之安全性和耐受性的任何評估參數之間並未指明具有一致性差異。子宮內膜組織，預期之STS酶部位的組織學和免疫組織化學中並無異常。
藥動學 PBMCs中之STS活性
在基線時，三個治療組之間的平均STS活性相當。與NETA組之12%相比較，E2MATE和E2MATE+NETA組中之STS活性在第4天受抑制之平均百分比為90%和 89%。隨後幾天中，E2MATE和E2MATE+NETA組中該抑制百分比下降；第113天時，該抑制百分比分別為37%和63%。E2MATE和E2MATE+NETA組之平均最大抑制百分比類似(94.7%和94.3%)。在平均抑制百分比方面，E2MATE和E2MATE+NETA組再次取得類似結果(82.6%和83.6%)，而NETA組未觀察到抑制作用(4%)。
子宮內膜中之STS活性
單獨投服4毫克之E2MATE或投服E2MATE與NETA之組合可造成子宮內膜中之STS活性幾乎完全且長期受抑制。第25天至第29天之間達到幾乎完全抑制(E2MATE：91%且E2MATE+NETA：96%)，在臨床試驗期間，此百分比在活組織檢查第三天(即給藥後約50天)時僅略微減少至88%和93%。E2MATE和E2MATE+NETA之平均最大抑制百分比類似(91.0%和96.8%)。在平均抑制百分比方面，如表1中所示，E2MATE和E2MATE+NETA組得到類似之結果，表1顯示出子宮內膜中固醇硫酸酯酶之最大(Emax)及平均(AVG)抑制百分比。
那些結果支持血細胞與子宮內膜中之STS活性之間的相關性。第2A圖代表基線(第1天)、治療後(29天)及停止治療後一個月(第57天)時子宮內膜中之STS抑制百分比。以單獨之4毫克/週E2MATE或E2MATE與NETA之組合治療的受試者之子宮內膜中的STS活性充分受到抑制且在停止治療後1個月抑制百分比仍保持在高水準。STS抑制百分比在以E2MATE+NETA組合治療後(P<0.01)及治療結束後1個月(P<0.05)明顯較高。類似地，組合治療後觀察到之最大效果和隨著時間推移的平均效果顯著較高(P<0.01)，結果摘要於下列表2中，其顯示出E2MATE和E2MATE+NETA組中之子宮內膜樣本中的STS抑制百分比差異：
於治療結束後，在接受單獨之NETA的患者中所觀察到的變化被認為是由於NETA誘導之子宮內膜厚度減少，導致活組織檢查品質降低所造成之假象。
STS活性之功能性生物標記(E1-S對E1及DHEA-S對DHEA之比)
上述效果在STS活性之功能性生物標記上進行確認至少84天。如前述，STS轉化雌激素之硫酸先質。因此，抑制STS活性預期可降低雌酮和DHEA之血清水準並增加硫酸雌酮和硫酸DHEA。此效果係藉由E1-S對E1及DHEA-S對DHEA比隨著時間(研究天數)之基線校正倍數變化描述。
以E2MATE和E2MATE+NETA治療後觀察到E1及E1S均增加，最大效果在15天至29天之間(第3A圖)。在DHEA和DHEAS方面，在兩個治療組中以E2MATE治療後均可觀察到明確效果(減少或增加)且與基線相比較，在DHEAS/DHEA比方面所觀察到之最大增加類似(第3B圖)。至第113天效果仍然存在。
在E2MATE+NETA治療組中該效果再次更加明顯。在NETA治療期間(第8至29天之數值)，STS依賴性激素轉化顯示出E2MATE及E2MATE+NETA組中之E1S對E1比的基線相對平均值分別增加高達282%和638%，而DHEA-S對DHEA比分別增加高達265%和158%(下列表3顯示出E2MATE及E2MATE+NETA組中之E1S對E1比的差異，而表4顯示出E2MATE及E2MATE+NETA組中之DHEA-S對DHEA比的差異)。
這些結果為支持E2MATE和NETA對STS活性之功能性生物標記(其反射在子宮內膜中的效果)的協同效果之證據。
雌二醇及孕激素水準
投服E2MATE後可在E2和P4中觀察到正常的平均濃度-時間變化形廓。投服NETA和E2MATE+NETA後，在長達第29天的第一週期間，E2和P4之濃度被遏制，並在第43天觀察到正常增加。
睾酮及雄烯二酮
投服多個E2MATE、NETA或E2MATE+NETA劑量後，T及D4A之平均濃度-時間變化形廓中未觀察到相關差異。
治療對治療後月經週期之後續效果
經由評量週期的持續時間、卵巢大小、囊腫之存在/不存在、多囊卵巢之存在/不存(僅在篩選時)、囊腫>30毫米之數目及評量子宮內膜厚度(藉由卵巢和經陰道超音波測量)來評估以E2MATE和NETA治療對治療後月經週期的後續效果。月經週期之長短不受該治療影響。投服E2MATE、NETA或E2MATE+NETA對卵巢的大小並無明顯的效果。每一位受試者之右和左卵巢大小略有不同，但婦科醫生並未鑑定出臨床相關之改變。這些數據顯示出該治療對受試者之治療後月經週期無明顯之後續效果。
結論
總之，那些結果證實藉由根據本發明之組合物可在子宮內膜中達到幾乎完全抑制STS，這類抑制效果可維持整個研究期間而不會誘導出對卵巢週期參數及循環雌激素水準(在以單獨之E2MATE治療的組別中)的任何擾動。此外，令人驚訝地，那些結果顯示出投予健康育齡婦女E2MATE與NETA之組合可引出良好的藥效反應，證明 E2MATE和NETA對抑制STS活性之協同效果。該E2MATE和NETA對抑制靶的組織(子宮內膜)之STS的協同效果支持根據本發明之組合物對治療患有子宮內膜異位症之受試者有益。
實例2：比較在患者體內進行之組合治療與單獨之NETA治療
在具有至少3個月之非經期骨盆腔疼痛及提示子宮內膜異位症之痛經症狀病史的育齡婦女中進行E2MATE與NETA之組合治療，以支持根據本發明之攝生法於治療提示子宮內膜異位症之疼痛症狀方面的益處，值得注意的是在16週之期間內投服固醇硫酸酯酶抑制劑E2MATE，並伴隨、連續投服NETA時在疼痛症狀之緩解方面。
選定之患者在過去6個月內未曾接受任何激素之治療、未曾在任何時間採取任何激素治療(包括持續投服口服避孕藥(28天的療程)、植入物、孕激素、GnRH激動劑和拮抗劑或達那唑)來治療懷疑之子宮內膜異位症，或在篩選前之過去12個月內經外科手術治療子宮內膜異位症。此研究為多中心、隨機化、兩臂、平行組、雙盲、安慰劑對照，其中在研究第1天將合格之受試者以1：1的比例隨機分配在介於月經出血之第1天和第4天之間的治療組A或治療組B中。
患者每週一次接受4毫克之E2MATE(A組)或配合之安慰劑(B組)(1毫克的4片)，共4週，接著再接 受2毫克之E2MATE或配合之安慰劑(1毫克的2片)，共12週，且伴隨每日一次口服5毫克之NETA1片，共16週，再投服單獨之NETA(與先前相同之每日劑量)共28週。關於骨盆腔疼痛、痛經、性交疼痛及出血模式建立子宮內膜異位症變化形廓之基線，並在治療過程中追踪那些參數。在加載相期間之第7天，第21天和第4週，以及每月之維持相期間的第8週、第12週和第16週監控受試者。
調查組合物之藥動學(PD)，諸如在16週之治療期間外周血單核細胞(PBMC)中STS活性受抑制的程度及激素之變化形廓，以及在28週之追踪期間該組合物對PBMC中之STS酶活性的長期藥效作用。

Claims (15)

  1. 一種用於治療或預防子宮內膜異位症之E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑，其中該E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑可與炔諾酮(norethisterone)(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑組合投服。
  2. 如申請專利範圍第1項之E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑，其中該E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑和該炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑可經由口服。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑，其中該E2MATE或EMATE可被以約1.75至約7毫克/週之劑量投服。
  4. 如申請專利範圍第3項之E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑，其中該E2MATE或EMATE可被以約4毫克/週之劑量投服。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑，其中該E2MATE或EMATE可被以約0.1至1毫克/天之劑量投服。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑，其中該炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)之投服劑量為約0.5毫克至約20毫克/天。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑，其中E2MATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑係與炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑組合投服。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑，其中該E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑及該炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑，其可被投服一段約4週至約36個月之期間。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑，其中該E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑可被與炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑組合投服，該E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製 劑可被以約4毫克/週之劑量投服至少一段持續約4週之期間，然後以約1至約3毫克/週之劑量投服持續約4至16週之期間，其中在整個組合治療期間NETA之投服劑量為約5至約10毫克/天。
  10. 一種醫藥組成物，其包含與炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑組合之E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑，以及彼等之藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  11. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其係用於預防或治療子宮內膜異位症。
  12. 一種藥物包或套組，該藥物包或套組包含一或多個充填E2MATE或EMATE、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑之容器及一或多個充填炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)、其任何藥學上可接受之鹽或複合物或其藥學製劑的容器。
  13. 如申請專利範圍第12項之藥物包或套組，其中該一或多個容器中充填如申請專利範圍第10或11項之醫藥組成物。
  14. 如申請專利範圍第13項之藥物包或套組，其包含E2MATE或EMATE，且其中另外包含炔諾酮(NET)或醋酸炔諾酮(norethisterone)(NETA)。
  15. 如申請專利範圍第13或14項中任一項之藥物包或套組，其係用於治療子宮內膜異位症。
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