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TW200825063A - Chemical compounds - Google Patents

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TW200825063A
TW200825063A TW096139393A TW96139393A TW200825063A TW 200825063 A TW200825063 A TW 200825063A TW 096139393 A TW096139393 A TW 096139393A TW 96139393 A TW96139393 A TW 96139393A TW 200825063 A TW200825063 A TW 200825063A
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TW
Taiwan
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alkyl
oxy
group
methyl
ring
Prior art date
Application number
TW096139393A
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English (en)
Inventor
Leonie Campbell
Kurt Gordon Pike
Abid Suleman
Michael James Waring
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Description

200825063 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可適用於治療或預防由葡萄糖激酶（glk 或GK)介導之疾病或醫學病狀以使得對於胰島素分泌之葡 萄糖臨限降低的苯甲醯胺基雜環基化合物之群。此外，預 期該等化合物藉由增加肝臟葡萄糖吸收來降低血糖。該等 化5物可具有冶療2型糖尿病及肥胖症之效用。本發明亦 係關於包含該等化合物之醫藥組合物且係關於使用該等化 合物來治療由GLK介導之疾病之方法。 【先前技術】 在胰腺β細胞及肝臟實質性細胞中，主要質膜葡萄糖轉 運體為GLUT2。在生理葡萄糖濃度下，GLUT2轉運葡萄糖 跨過膜之速率對於此等細胞中葡萄糖吸收之總速率並非速 率限制性的。葡萄糖吸收之速率係由葡萄糖激酶（GLK)催 化fe萄糖石粦酸化為葡萄糖_ 6 -鱗酸（G - 6 - P)之速率限制[1 ]。 GLK對葡萄糖具有高（6-1〇 mM)Km且不受G-6-P之生理濃度 抑制[1 ]。GLK表現限於數種組織及細胞類型，最顯著為騰 腺β細胞及肝臟細胞（肝細胞）[1 ]。在此等細胞中，GLK活 性對於葡萄糖利用為速率限制性的且因此調控葡萄糖誘導 之胰島素分泌及肝糖原合成之程度。此等過程在維持全身 葡萄糖體内平衡中為關鍵的且在糖尿病中兩者皆功能不良 [2]。 在糖尿病之一種亞型青少年之成人型2型糖尿病（m〇dY_ 2)中’糖尿病係由功能突變之GLK損失引起[3，4]。 125562.doc 200825063 MODY-2患者之高血糖症係由胰腺及肝臟中之葡萄糖利用 缺陷產生[5]。MODY-2患者胰腺中葡萄糖利用缺陷導致葡 萄糖刺激胰島素分泌之臨限升高。相反而言，GLK之極少 活化突變降低此臨限從而導致家族性高胰島素症[6 ^ 7]。在MODY-2糖尿病中除觀測到GLK活性降低以外，2型 糖尿病中之肝葡萄糖激酶活性亦減低[8]。重要的是，全身 或肝選擇性GLK過度表現防止或逆轉該疾病之膳食與遺傳 模型中糖尿病表型之發展[9-12]。此外，以果糖急性治療2 型糖尿病經由刺激肝葡萄糖利用來提高葡萄糖耐受性 [13]咸仏此效應係經由果糖藉由下述機制誘導肝細胞中 之胞内GLK活性增加而介導[13]。 經由與GLK調控蛋白（GLKRP)關聯來抑制肝GLK活性。 GLK/GLKRP複合物係由結合至GLKRp之果糖_6磷酸（F6p) %、疋化且藉由以果糖· 磷酸（F丨p)置換此糖磷酸酯而去穩 定化。F1P係藉由果糖激酶介導之膳食果糖磷酸化作用而 產生。因此’由於F6p在吸收後佔優勢而Flp在餐後佔優 勢’故以營養依賴性方式調控GLk/glKRP複合物完整性 及肝GLK活性。相對於肝細胞，胰腺p細胞在不存在 GLKRP之情況下表現（}]^£。因此，p細胞GLK活性係受到 其受質葡萄糖之可用性之廣泛調控。小分子可直接或經由 使GLK/GLKRP複合物去穩定化來活化GLk。預期前者類 別之化合物刺激肝臟及胰腺中之葡萄糖利用而預期後者選 擇性地作用於肝臟。然而，預期具有任一概況之化合物皆 具有治療2型糖尿病之治療益處，此係因為此疾病係以兩 125562.doc 200825063 種組織中之葡萄糖利用缺陷為特徵。 GLK、GLKRP及κΑΤΡ通道係於下丘腦（於調控能量平衡 及控制食物攝取中重要的大腦區域）神經元中表現[ΐ4-18]。已展不此等神經元表現增進食慾及減退食慾之神經 肽[15, 19, 20]且假定此等神經元為由周圍葡萄糖濃度之變 化抑制或激發之下丘腦内的葡萄糖感應神經元[17, 19, 21， 22]。在多種遺傳及實驗誘導之肥胖症模型中，此等神經 70感應葡萄糖含量變化之能力缺陷[23_28]。葡萄糖類似物 (其為葡萄糖激酶之競爭性抑制劑）之腦室内（icv)輸液刺激 瘦大鼠之食物攝取[29，30]。相比而言，葡萄糖icv輸液抑 制攝食[3 1]。因此，GLK之小分子活化劑可經由對glk中 樞效應降低食物攝取及體重增加。因此，GLk活化劑可具 有治療除糖尿病以外之飲食病症（包括肥胖症）之治療用 途。下丘腦效應將與用於治療2型糖尿病之作用於肝臟及/ 或胰腺使葡萄糖體内平衡正規化之相同化合物的效應相加 和或協同。因此，可將GLK/GLKRP系統描述為可能之，，糖 尿病肥胖症”目標（於糖尿病及肥胖症中皆具有效益）。 GLK亦於特定腸内分泌細胞中表現，咸信其在該等細胞 中分別控制腸促胰島素肽GIP(葡萄糖依賴型促胰島素多 肽）及GLP-1 (胰高血糖素樣肽-1)自腸κ細胞及l細胞之葡萄 糖感應性分泌（32, 33, 34)。因此，由於刺激自此等腸内分 泌細胞分泌GIP及GLP-1，故GLK之小分子活化劑可具有對 胰島素分泌、b細胞功能及存活及體重之額外有益效應。 在 WO 00/58293 及 WO 01/44216(Roche)中，描述作為葡 125562.doc 200825063 萄糖激酶活化劑之一系列苄基胺甲醢基化合物。該等化合 物活化GLK之機制係藉由量測該等化合物於使GLK活性與 NADH產生（其轉而由目視量測）相關之檢定中之直接效應 來評估-參見下文中所述之活體外檢定之細節。本發明化 合物可直接活化GLK或可藉由抑制GLKRP與GLK之相互作 用來活化GLK。 其他GLK活化劑已描述於WO 03/095438(經取代苯基乙 醯胺，Roche)、WO 03/055482(羧醯胺及磺醯胺衍生物， Novo Nordisk)、WO 2004/002481(芳基羰基衍生物，Novo Nordisk)及WO 03/080585(胺基取代之苯甲醯基胺基雜環， Banyu) 0 吾人之國際申請案第WO 03/000267號描述作為葡萄糖激 酶（GLK)活化劑之苯甲醯基胺基吼啶基羧酸之群。 吾人之國際申請案第WO 03/015774號描述式（A)化合 物：
(A) 其中R3為苯基或除經羧酸取代之吡啶基以外之經取代雜 環。 國際申請案WO 2004/076420(Banyu)描述一般為彼等描 述於WO 03/015774中之化合物之子集的化合物，其中（例 如）R1為（經取代）烷基醚且R2為（經取代）苯氧基。 125562.doc -10- 200825063 吾人已令人驚訝地發現一小群化合物，一般而古 描述於WO 03/015774中之化合物之所選子群，其通常且有 對GLK酶之優良效力及更有利之物理特性，包括（例如、)較 高水溶性、較高滲透率及/或較低血漿蛋白質結合。因 此，期錢口給藥後具有&等特性以夕卜其餘之該等化合物 展現如（例如）由經口葡萄糖耐受性測試（〇GTT)中之活性 及/或葡萄糖概況所測定之較高血漿游離藥物含量及優良 活體内功效。因此，期望此化合物群以較低劑量提供優良 經口暴露且由此特別適用於治療或預防經由GLK介導之疾 病或醫學病狀。此外，本發明化合物可具有有利代謝概況 及/或毒性概況。本發明化合物與此項技術中已知之其他 GLK活化劑以及彼等描述於w〇 〇3/〇15774中之活化劑相比 亦可具有優良效力及/或有利物理特性（如上所述）及/或有 利毒性概況及/或有利代謝概況。 【發明内容】 因此，根據本發明之第一態樣，提供式⑴化合物：
(I) 其中：
Rl係選自（1-4C)烷基及（3-6C)環烷基； 125562.doc 200825063 環’其於相對於該環所 且視情況含有1或2個獨 ;該環視情況於任何氮 限制條件為該氮原子未 碳原子上經獨立地選自 ΗΕΤ-l為5或6員經C連接之雜芳基 連接之酸胺氮之2位處含有氮原子 立地選自Ο、N及S之其他環雜原子 原子上經選自R7之取代基取代（其 因此而季銨化）及/或於1或2個可用 R6之取代基取代；
環A係選自苯基、祕2及贿_3;其中當環A為苯基時， 其經R2取代且視情況經選自R3之基團進一步取代； R2係選自-C(0)NR4R5、SOpR4及-S02NR4R5 ; R3係選自鹵基、甲基及三氟甲基； R係選自氫、（1-4C)烷基[視情況經丨或2個獨立地選自HET_ 5、-OR、-S02R5、（3-6C)環烷基（視情況經i個選自R15之 基團取代）及-c(o)nr5r5之取代基取代]、（3-6C)環烷基（視 情況經1個選自R15之基團取代）及HET-5 ; HET-5為4、5或6員經C或N連接之雜環基環，其含有工、 2、3或4個獨立地選自0、N&s之雜原子，其中_CH2•基團 可視情況經-C(O)-置換，且其中該雜環中之硫原子可視情 況氧化為S(O)或S(O)2基團；該環視情況於可用碳原子或 氮原子上經1或2個（1-4C)烷基取代基取代； R5為氫或（1-4C)烷基； 或 R4及R5連同其所連接之氮原子一起形成4至7員飽和或部分 不飽和雜環基環，該雜環基環視情況含有1或2個獨立地選 自Ο、N及S之其他雜原子（除該連接n原子以外），其中-CH2- 125562.doc •12- 200825063 基團可視情況經-c(0)_置換且其中該環中之硫原子可視情 況氧化為S(O)或S(0)2基團；該環視情況於可用碳原子上 經1或2個獨立地選自…之取代基取代及/或於可用氮原子 上經選自R9之取代基取代；或 R及R5連同其所連接之氮原子一起形成6_1〇員雙環飽和或 部分不飽和雜環基環，該雜環基環視情況含有丨個其他氮 原子（除該連接N原子以外），其中_ch2-基團可視情況經 -C(O)-置換；該環視情況於可用碳上經丨個選自羥基、甲 基及i基之取代基取代，或於可用氮原子上經甲基取代； R6係獨立地選自（1-4C)烷基、鹵基、羥基（1-4C)烧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、胺基 (1-4C)烷基、（1-4C)烷基胺基（1-4C)烷基及二（1-4C)烷基胺 基（1-4C)烷基； R7係獨立地選自（1-4C)烷基、羥基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧 基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基 S(0)p(l-4C)烷基、胺基（1-4C) 烷基、（1-4C)烷基胺基（1-4C)烷基及二（1-4C)烷基胺基（Ια) 烷基； R8係選自羥基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷基、胺基羰基、 (1-4C)烷基胺基羰基、二（1-4C)烷基胺基羰基、（1-4C)烷基 胺基、二（1-4C)烷基胺基、（1-4C)烷氧基（1-4C)炫基、經基 (1-4C)烷基及-S(0)p(l-4C)烷基； R9係選自（1-4C)烷基、-C(0)(1-4C)烷基、胺基羰基、（1-4C)烷基胺基羰基、二（i_4C)烷基胺基羰基、（1-4C)烷氧基 (1-4C)烷基、羥基（1-4C)烷基及-S(〇)p(l-4C)烷基， 125562.doc -13 - 200825063 為或6貝雜芳基環，其含有1、2或3個獨立地選自 0认此^雜原子；該環於可用碳原子上經選自R2之取 代3基取代’且視情況於如個可用碳原子上經獨立地選自 R之取代基進—步取代及/或於可用氮原子上經選自Ri。之 取代基取代（其限制條件為該氮原子未因此而季銨化）； R係込自（1-4C)貌基、（3_6C)環烷基、羥基（H)烧基、 (1 4C)烧氧基⑴40)烧基、-C(〇)(l-4C)烧基、节基及（1 4C)烷基磺醯基；
HET-3為式-B-c之f周合雙環系； 其中B為直接連接與連接氧原子連接之環且環b為苯基或 含有1、2或3個獨立地選自〇、N&s之雜原子之5或6員雜 芳基壞（其限制條件為該環中無〇_〇、S-S或〇-8鍵）； 其中環B視情況於任何氮原子上經選自r 1 1之取代基取代 及/或於任何可用碳原子上經1或2個獨立地選自R12之取代 基取代； R11係獨立地選自（1_4〇烷基、羥基（1-4C)烷基、（1-4C)烷 氧基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、胺基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基胺基（1-4C)烷基、二（1-4C)烷基胺基 (1-4C)烷基及 HET-4 ; R12係獨立地選自（1-4C)烷基、鹵基、羥基（1-4C)烷基、（Ι-βΟ：) 烷氧基 （1-4C) 烷基、 （1-4C) 烷基 S(0)p(l-4C) 烷基 、胺基 (1-4C)烷基、（1-4C)烷基胺基（1-4C)烷基、二（1-4C)烷基胺 基（1-4C)烷基及HET-4 ; HET-4為含有1、2或3個獨立地選自Ο、N及S之雜原子之5 125562.doc -14- 200825063 或6貝經C或之未經取代雜芳基
其t任何環碳原子或硫原子
代基取代； R13係選自（1-4C)烷基、 地選自Ο、S及N之環雜原 S-0或S-S鍵），其中钰钿 1、2或3個獨立 言亥環内無〇_〇、 子或硫原子可視情況經氧 子上經選自R13之取代基取 1或2個獨立地選自R14之取 (3-6C)環烷基、苄基、（1_4C)烷基 ^基（l_4c)烧基續醯基、羥基（K)烧基及（H)烧氧基 (1-4C)烷基； R係選自（1-4C)烷基、（3-6C)環烷基、（1-4C)烷氧基、羥 基、氟及氯；
Rl5係獨立地選自（1-4C)烷基、羥基（1_4C)烷基及羥基； η為0或1 ; ρ(在每次出現時獨立地）為0、1或2; 或其鹽。 在本發明之另一態樣中，提供式（II)化合物·· 其中： 125562.doc
-15 - 200825063 R1係選自（1-4C)烧基及（3-6C)環燒基； 11£丁-1為5或6員經c連接之雜芳基環，其於相對於該環所 連接之醯胺氮之2位處含有氮原子且視情況含有丨或2個獨 立地選自Ο、N及S之其他環雜原子；該環視情況於任何氮 原子上經選自R7之取代基取代（其限制條件為該氮原子未 口此而季銨化）及/或於丨或2個可用碳原子上經獨立地選自 R6之取代基取代； 環A為經R2取代且視情況經選自R3之基團進一步取代之苯 基； R2係選自-C(0)NR4R5、S0PR4及-S〇2Nr4r5 ; R係選自_基、甲基及三氟甲基； R係選自虱、（1-4C)烷基[視情況經丨或2個獨立地選自ΗΕτ_ 5 〇R -S〇2R、（3-6C)環烷基（視情況經1個選自R15之 基團取代）及_c⑼舰^取代基取代]、（3_6C)環院基（視 情況經1個選自R15之基團取代）及HET-5 ; HET-5為4、5或6員經C4N連接之雜環基環，其含有1、 2、3或4個獨立地選自〇、N&s之雜原子，其中_cH2_基團 可視情況經_C⑼·置換，且其中該雜環中之硫原子可視情 況氧化為S(0)或S(0)2基團；該環視情況於可用碳原子或 氮原子上經1或2個（1-4C)烷基取代基取代； R5為氫或（1-4C)烷基； 或 R4及R5連同其所連接之氮原子—起形成⑴員飽和或部分 不飽和雜環基環，該雜環基環視情況含有_個獨立地選 125562.doc -16 - 200825063
原子上經選自R9之取代基取代；或 R4及R5連同其所連接之氮原子一起形成 運接N原子以外），其中 且其中該環中之硫原子可 :該環視情況於可用碳原 -代基取代及/或於可用氮 一起形成6-10員雙環飽和或
-C(O)·置換，該環視情況於可用碳上經i個選自羥基、甲 基及_基之取代基取代，或於可用氮原子上經甲基取代； R6係獨立地選自（1-4C)烷基、鹵基、羥基（i_4C)烷基、（1-4C)烧氧基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、胺基 (1-4C)烷基、（1-4C)烷基胺基（1-4C)烷基及二（1-4C)烷基胺 基（1-4C)烷基； R7係獨立地選自（1-4C)烷基、羥基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧 基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基 S(0)p(l-4C)烷基、胺基（1-4C) 烷基、（1-4C)烷基胺基（1-4C)烷基及二（1-4C)烷基胺基（Ια) 烷基； R8係選自羥基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷基、胺基魏基、 (1-4C)烷基胺基羰基、二（1_4C)烷基胺基羰基、（1-4C)烧基 胺基、二（1-4C)烷基胺基、U-4C)烷氧基（1-4C)烧基、經基 (1-4C)烷基及-S(0)p(l-4C)烷基； R9係選自（1-4C)烧基、_C(0)(1-4C)烧基、胺基.基、（1_ 4C)烧基胺基Μ基、二Π·4^基胺基M基、（H)烧氧基 125562.doc 200825063 烷基、羥基（i-4C)烷基及-S(0)p(l-4C)烷基； R係獨立地選自（1_4C)烧基、經基（卜4C)烧基及經基； η為0或1 ; Ρ(在每次出現時獨立地）為0、1或2 ; 或其鹽。 在本發明之另一態樣中，提供式（III)化合物··
R1係選自（1-4C)燒基及（3_6C)環燒基； HET 1為5或6員經c連接之雜芳基環，其於相對於該環所 連接之醯氮之2位處含有氮原子且視情況含有i或2個獨 立地選自0、取s之其他環雜原子；該環視情況於任何氮 原子上經選自R7之取代基取代（其限制條件為該氮原子未 因此而季紹匕）及/或於個可用碳原子上經獨立地選自 R6之取代基取代； 環 A為 HET-2 ; HET-2為5或6員雜芳基環，其含u…個獨立地選自 〇、S及N之環雜原子；該環於可用碳原子上經選自r2之取 代基取代’且視情況於_個可用碳原子上經獨立地選自 125562.doc -18- 200825063 R3之取代基進一步取代及/或於可用氮原子上經選自R10之 取代基取代（其限制條件為該氮原子未因此而季銨化）； R2係選自-c(o)nr4r5、SOpR4及-S02NR4R5 ; R3係選自鹵基、甲基及三氟甲基； R係選自氫、（1-4C)烧基[視情況經1或2個獨立地選自HET-5、-OR5、-S02R5、（3-6C)環烷基（視情況經1個選自r15之 基團取代）及-C(0)NR5R5之取代基取代]、（3-6C)環烷基（視 情況經1個選自R15之基團取代）及HET-5 ; HET-5為4、5或6員經C或N連接之雜環基環，其含有1、 2、3或4個獨立地選自0、1^及8之雜原子，其中_(：1^-基團 可視情況經-C(O)-置換，且其中該雜環中之硫原子可視情 況氧化為S(O)或S(O)2基團；該環視情況於可用碳原子或 氮原子上經1或2個（1-4C)烷基取代基取代； R5為氫或（1-4C)烷基； 或 R4及R5連同其所連接之氮原子一 一起形成4至7員飽和或部分
125562.doc 你于一起形成6-10員雙環狀飽和 該雜環視情況含有丨個其他氮原 -19- 200825063 子（除該連接N原子以外），其中-CH2-基團可視情況經 -C(O)-置換；該環視情況於可用碳上經1個選自羥基、甲 基及ifi基之取代基取代，或於可用氮原子上經甲基取代； R6係獨立地選自（1-4C)烷基、鹵基、羥基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、胺基 (1-4C)烷基、（1-4C)烷基胺基（1-4C)烷基及二（1-4C)烷基胺 基（1-4C)烷基； R7係獨立地選自（1-4C)烷基、羥基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧 基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基 S(0)p(l-4C)烷基、胺基（1-4C) 烷基、（1-4C)烷基胺基（1-4C)烷基及二（1-4C)烷基胺基（1-4C)烷基； R8係選自經基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷基、胺基羰基、 (1-4C)烷基胺基羰基、二（1-4C)烷基胺基羰基、（1-4C)烷基 胺基、二（1-4C)烷基胺基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、羥基 (1-4C)烷基及-S(0)p(l-4C)烷基； R9係選自（1-4C)烷基、-C(0)(1-4C)烷基、胺基羰基、（1-4C)烷基胺基羰基、二（1-4C)烷基胺基羰基、（1-4C)烷氧基 (1-4C)烷基、羥基（1-4C)烷基及-S(0)p(l-4C)烷基； R1G係選自（1-4C)烷基、（3-6C)環烷基、羥基（1-4C)烷基、 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、-C(0)(1-4C)烷基、苄基及（1-4C)烷基磺醯基； R15係獨立地選自（1-4C)烷基、羥基（1-4C)烷基及羥基； η為0或1 ; ρ(在每次出現時獨立地）為〇、1或2 ; 125562.doc -20- 200825063 或其鹽。 在本發明之另一態樣中 提供式（IV)化合物
(IV) 其中： R1係選自（1-4C)烷基及（3-6c)環烷基； 而心為⑷員經Cit接之雜芳基環，其於相對於該環所 連接之酿胺氮之2位處含有氮原子且視情況含有_個獨 立地選自0、N及S之其他環雜原子；該環視情況於任何氮 原子上經選自R7之取代基取代（其限制條件為該氮原子未 因此而季銨化）及/或於1或2個可用碳原子上經獨立地選自 R6之取代基取代； ( R6係獨立地選自（1-4C)烷基、鹵基、羥基（1-4C)烷基、（Ια) 烷氧基 （1-4C) 烷基、 （1-4C) 烷基 S(0)p(l-4C) 烷基 、胺基 (1-4C)烷基、（1-4C)烷基胺基（1-4C)烷基及二（1-4C)烷基胺 基（1-4C)烷基； R7係獨立地選自（1-4C)烷基、羥基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧 基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基 S(0)p(l-4C)烧基、胺基（1-4C) 烷基、（1-4C)烷基胺基（1-4C)烷基及二（1-4C)烷基胺基（1-4C)烷基； 125562.doc -21 - 200825063 環 A為 ΗΕΤ-3 ; ΗΕΤ-3為式-B-C之稠合雙環系； 其中B為直接與連接氧原子連接之環且環b為苯基或含有 1、2或3個獨立地選自〇、n及S之雜原子之5或6員雜芳基 環（其限制條件為該環中無〇_〇、S-S或Ο-S鍵）； 其中環B視情況於任何氮原子上經選自Rii之取代基取代 及/或於任何可用碳原子上經1或2個獨立地選自Ri2之取代 基取代； R係獨立地選自（1-4C)烧基、羥基（1-4C)烧基、（1-4C)烧 氧基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、胺基（ία) 烷基、 （1-4C) 烷基胺基 （1-4C) 烷基 、二 （1-4C) 烷基胺基 (1-4C)烷基及 ΗΕΤ-4 ; R係獨立地選自（1-4C)烷基、鹵基、羥基（1_4〇烷基、（1-4C)烧氧基（1-4C)燒基、（i_4C)烧基S(0)p(l-4C)烧基、胺基 (1_4C)烷基、（1-4C)烷基胺基（idC)烷基、二（1-4C)烷基胺 基（1-4C)烷基及HET-4 ; HET_4為含有1、2或3個獨立地選自〇、s之雜原子之5 或6員經C或N連接之未經取代雜芳基環； 為與環B稠合之5-7員雜環，該雜環含有丨、2或3個獨立 地選自Ο、S及N之環雜原子（其限制條件為該環内無〇_〇、 S-0或S-S鍵）’其中任何環碳原子或硫原子可視情況經氧 化且其中視情況於任何氮原子上經選自Rl3之取代基取 代及/或於任何可用碳原子上經丨或2個獨立地選自rM之取 代基取代； 125562.doc -22- 200825063 R13係選自（1-4C)烷基、（3-6C)環烷基、苄基、（1-4C)烷基 羰基、（1_4C)烷基磺醯基、羥基（K4C)烷基及（1-4C)烷氧基 (1-4C)烷基； R係選自（1-4C)烷基、（3-6C)環烷基、（1-4C)烷氧基、羥 基、氟及氯； η為0或1 ; ρ(在每次出現時獨立地）為0、1或2 ; 或其鹽。 即使未明確敍述，但應瞭解下文中對式⑴化合物之提及 等同地應用於式（II)、（III)或（IV)之化合物。 應瞭解，當雜環基ΗΕΤ-1之定義涵蓋可於氮上經取代之 雜芳基％時，該取代可不產生帶電四級氮原子，不導致環 芳香II之移除或不產生不穩定結構。應瞭解1之定義 不W欲包括任何〇_〇、0-S或s_s鍵。應瞭解之定義 不意欲包括不穩定結構。 應瞭解ΗΕΤ_ 1中任何單個碳原子僅可經一個基團R0取代 以維持環之料性。HET」環巾^兩㈣同碳原子可經 各自可為相同或不同之以基團取代，彡限制條件為由此形 成之結構為穩定的且具有芳香性。 應瞭解’ R8可存在於以nr4r5形成之雜環中之任何或所 有8可用碳原子上。各碳原子可經即個可為相同或不同之 R基團取代，其限制條件為由此形成之結構為穩定的(因 此例如其不意欲涵蓋孿二經基取代）。 應瞭解，t式⑴化合物含有一個以上基團尺5時，其可為 125562.doc -23- 200825063 相同或不同的。 應瞭解，當式⑴化合物含有一個以上基團R3時，其可為 相同或不同的。 類似約定應用於如上文所定義之式（I)化合物上之所有其 他基團及取代基。 式（I)化合物可形成處於本發明範圍内之鹽。儘管其他鹽 亦可適用於（例如）分離或純化化合物，但醫藥學上可接受 之鹽較佳。 在另一態樣中’本發明係關於如上文所定義之式⑴化合 物或關於醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於如上文所定義之式⑴化合 物或關於其前藥。式（I)化合物之前藥之合適實例為式⑴化 合物之活體内可水解酯。因此，在另一態樣中，本發明係 關於如上文所疋義之式⑴化合物或關於其活體内可水解 酉I 〇 在本說明書中，通用術語，，烧基”包括直鏈及支鏈烷基。 然而，對諸如”丙基”之個別烷基之提及僅特指直鏈形式， 且對諸如第三丁基之個別支鏈烷基之提及僅特指支鏈形 式。舉例而言，”（1_4C)烷基，，包括甲基、乙基、丙基、異 丙基及第三丁基。類似約定適用於其他通用術語。 一為避免疑問，提及於2位含有氮之基團HET—丨意指相對於 該基團所連接之酸胺氮原子之2位。舉例而言，HET-1涵蓋 (但不限於）以下結構中所示之雜環： 125562.doc -24- 200825063
如上文所定義呈5或6員經C連接之雜芳基環形式之HET-1的合適實例包括噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶 基、σ比嗪基、噠嗪基、吨唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑 基、異°惡唑基、噁二唑基及三唑基。 ΗΕΤ-2之合適實例包括噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻
坐基塞一嗤基、°比咬基、ϋ比嗪基、建唤基、。比。坐基、咪 唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基及三唑基。 ΗΕΤ-2之其他合適實例包括環氮原子或硫原子已經氧化但 芳香丨生得以保留之芳族雜環，例如吡啶氧化物。 之其他合適實例包括嗟σ坐基、κ基、<。秦基、噠嘻基及 嘧啶基。 如上文所&義，由R4及&5連同其所連接之氮共同形成之 ‘7員環之合適實例包括N_嗎啉基、硫代冰嗎啉基（及其硫 經氧化為SO或S(0)2基團之形式）"辰咬基、旅唤基"比口各 咬基、竹m派嗪基、高N_嗎琳基、高硫代义嗎琳 基（及其硫經氧化為so或s(0)2基團之形式）及高派咬基。 如上文所定義，由R4及—同其所連接之氮共同形成之 員雙環狀雜環之合適實例為雙環狀飽和或部分不飽和 雜環，諸如由以下所示之結構說明之彼等雜環（其中虛線 ，不與分子其餘部分之連接點且其中R表示上文所定義之 碳或氮上之可選取代基）： 125562.doc -25· 200825063
[2,1,1] [3,1,0] [1,1,1] 詳言之，該環系為[2,2，1]系，諸如
C
N V (7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基）。 在另一實施例中，該環系為[2.1.1]系，諸如
(2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基）。 125562.doc -26- 200825063 由與環C稠合之環b所开彡 斤九成之雙環系HET-3的合適值包括 環C為下列基團之彼等值： ^ 比咬基、吼嗪基、。密σ定基、口辰 咬基辰嗓基、高娘嗪基、嗎琳基、高嗎琳基、硫代嗎琳 基间爪代馬琳基、氧硫雜環己院基、高氧硫雜環己烧基 基、σ夫喃基、σ塞吩基、咐口义甘 ^ 匕各基、吡咯啶基、1，3_二氧戊環 基、噁唑基、噻唑基、咪咄糞 .? ^ ^ t主基、咪嗤咬基、σ比嗤基、異鳴 唑基、異噻唑基、哌喃基、Μ_二氧戊環基、二氫噻吩 基、二氫吱喃基及氧雜錢呼基。其他合適之值包括環。 為氧雜塞氮平基、一氫噻吩基、二氫呋喃基及哌啶基之彼 等值。 f 其他合適值包括該等環系，其中環C中之一或多個碳原 子已經氧化為ϋ基及/或其中中之_或多個硫原子已經 氧化為s(o)或s(o)2基團。 呈5或6員雜環基環形式之環B之合適值為呋喃基、噻吩 基、咄咯基、吡咯啶基、噁唑基、噻唑基、味唑基、吼唑 基…μ圭基異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及噠 嗪基。環Β之其他合適值為噻唑基、％啶基、吡嗪基、嘧 啶基及噠唪基。環Β之其他合適值為噻唑基及。比啶基。在 另一態樣中，環Β為苯基。 舉例而言，ΗΕΤ-3可適當選自以下結構（其可如上文所定 義視情況經取代）：
125562.doc -27- 200825063 /
κ·
；s、 〇 〇
η
〇\〇
Ν 〇\〇
ίΓ π
ν^ν
〇 〇
〇久/Ν、〆 在另一態樣中，ΗΕΤ-3之合適值為環C為7員環之環系， 例如：
V
Ν 〇、/Ν、
〇 -〇、/Ν
Ν
0、/Ν、
125562.doc -28- 200825063 HET-3之其他合適值包 值已枯下式A至ρ，盆中夂丨2 為氫或為如上文所定差/、中各R獨立地 X工乂尸坏疋義之R!2， 々辦中# η 谷11獨立地為氫或為如上 文所疋義之R13，！R14a鉬；工 R14 ： 蜀地為氫或為如上文所定義之
HET-3之其他合適值包括如下之式〇至p ··
應瞭解，即使以上未展示，但以上所示之雙環系說明環 C之定義且可應用於環b之任何可能值。 125562.doc -29- 200825063 應瞭解本文中以1，3-間二氧雜環戊烯基提及環c意指諸 如以下之結構（以環B為苯基說明）：
應瞭解本文中以M-二氧戊環基提及環c意指諸如以下 之結構（以環B為苯基說明）：
R14
舉例而a ’由與為苯基之擇 衣Β稠合之環c形成的雙環系 之合適值包括以下值（其中各尸 14尸 為虱或選自如上文所定義 之R13，R14a為氫或選自如上令 12 文所定義之R14且各R12a為氫或 為如上文所定義之R12):
125562.doc • 30 - 200825063
環系係選自式AA至MM(其中R、氫心自：:：：：雙 之R12 ’ R13a為氫或選自如上文所定義之rU且各=義 為如上文所定義之R14) : ·、、、氣或
在一悲樣中，由與為苯基之環B稠合之環C形成的雙環 系係選自：
125562.doc -31- 200825063 特疋吕之’其中R13a為氫或為甲基且Rl2a為氫或為如上文 所定義之R12’例如氫或氟，或例如广為氫。 在另-態樣中，由與為笨基之環B稍合之環⑽成的雙 環系係選自：
R13a—N R13a、N'
GG HH 特定言之，其中兩個R"a皆為氫，Rl3a為氫或為甲基且广 如上文所定義之〜如R1、氯或氣… 人之二：在此態樣之一實施例巾’由與為苯基之環B稠 :之形成的雙環系為式EE。在此態樣之另一 :二與為苯基之環B稍合之環,形成的雙環系為式抒。 =樣之另一實施例巾，由與為苯基之環B稍
形成的雙環系為式GG。在此觫 衣L 為笨美m人 在此態樣之另-實施例中，由與 為本基之㈣稠合之環c形成的雙環系為式hh。 在另一態樣中，由與為苯基 環系為式（Z): ▲之之環C形成的雙
其中RZ為氫或氟，Z1為CH2或NR13a Z2為 C(=0)或 S02。
Rl3a為氫或甲基 且 在另一態樣中 裱C為與苯環稠合之視情況經 取代之 125562.doc -32- 200825063 貝雜％ ’該雜環含有1、2或3個獨立地選自〇、SAN之p 雜原子(其限制條件為環内不存在〇_〇、Μ或Μ鍵)，其 中任^環碳原子或硫原子可視情況經氧化，其限制條件為 7衣C 3有兩個不皆為氧之環雜原子（以使得例如環c不 為間二氧雜環戊烯基或二氧戊環基）。 HET-4之合適實例包括噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、
吼咬基、吹’基、噠嗪基、吼峻基"米唾基、哺。定基、噁 唾基、異噁唑基、噁二唑基及三唑基。 應瞭解HET-5可為飽和或部分或完全不飽和環。 HET-5之合適實例包括吖丁啶基、呋喃基、噻吩基、噻 唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、 吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑 基、N-嗎啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代 嗎啉基、吡咯基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、2,5_二側氧基 吼咯啶基、1，1 -二側氧基四氫噻吩基、2-側氧基味唑啶 基、2,4-二側氧基咪唑啶基、2-側氧基·ΐ，3,4-(4-三唑啉 基）、2-噁唑啶酮基、2-側氧基四氫呋喃基、四氫呋喃基、 四氫哌喃基、1，1-二側氧基硫代Ν-嗎啉基、ι，3-二氧戊環 基、1，2，4 ·三峻基、1，2，3 -三嗤基、旅喃基及4 -吼π定酮。 應瞭解ΗΕΤ-5可經任何適當可用C或Ν原子連接，因此例 如為”咪唑基”2ΗΕΤ-5包括1-、2-、4-及5-咪唑基。 (1-4C)烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基及第三丁基；（3-6C)環烷基之實例包括環丙基、環丁 基、環戊基及環己基；齒基之實例包括氟、氣、溴及碘； 125562.doc -33- 200825063 羥基（1-4C)烷基之實例包括羥基甲基、^羥基乙基、2_羥 基乙基、2-經基丙基、3_羥基丙基、丨―羥基異丙基及4•羥 基丁基；（1-4C)烧氧基（1_4C)烷基之實例包括甲氧基曱 基、乙氧基甲基、第三丁氧基甲基、2_甲氧基乙基、2-乙 氧基乙基、甲氧基丙基、2·甲氧基丙基及甲氧基丁基；（1-4C)烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、丁氧基及第三丁氧基；（1·4〇烷基S(0)p(l-4C)烷基 (其中P為〇、1或2)之實例包括甲基亞磺醯基甲基、乙基亞 磺醯基甲基、乙基亞磺醯基乙基、甲基亞磺醯基丙基、甲 基亞磺醯基丁基、甲基磺醯基甲基、乙基磺醯基甲基、乙 基磺醯基乙基、曱基磺醯基丙基、曱基磺醯基丁基、甲基 硫基甲基、乙基硫基甲基、乙基硫基乙基、甲基硫基丙基 及甲基硫基丁基；（1_4C)烷基磺醯基之實例包括甲基磺醯 基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基及第三丁基 石頁醯基，-S(0)p(l-4C)烧基之實例包括（1-4C)烧基磺醯 基、曱基亞石黃酿基、乙基亞績酿基、丙基亞績酿基、異丙 基亞石買S篮基、第二丁基亞石黃酿基、甲硫基、乙硫基、丙硫 基、異丙硫基及第三丁硫基；胺基（1_4C)烷基之實例包括 胺基甲基、胺基乙基、2-胺基丙基、3-胺基丙基、1-胺基 異丙基及4-胺基丁基；（1-4C)烷基胺基（1-4C)烷基之實例 包括（N-甲基）胺基甲基、（N-乙基）胺基甲基、l-((N-甲基） 胺基）乙基、2-((N-甲基）胺基）乙基、（N-乙基）胺基乙基、 (N-甲基）胺基丙基及4-((N-甲基）胺基）丁基；二（1-4C)烷基 胺基（1-4C)烷基之實例包括二曱基胺基曱基、甲基（乙基） 125562.doc -34- 200825063 胺基甲基、甲基（乙基）胺基乙基、（N，N-二乙基）胺基乙 基、（N，N-二甲基）胺基丙基及（N，N-二甲基）胺基丁基； -C(0)(1-4C)烷基及（1-4C)烷基羰基之實例包括甲基羰基、 乙基羰基、丙基羰基及第三丁基羰基；（1-4C)烷基胺基之 實例包括甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、 丁基胺基及第三丁基胺基；二（1-4C)烷基胺基之實例包括 二甲基胺基、二乙基胺基、N-甲基-N-乙基胺基、二丙基 胺基、N-異丙基-N-甲基胺基及二丁基胺基；（1-4C)烷基胺 基羰基之實例包括甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、丙基胺 基羰基、異丙基胺基羰基、丁基胺基羰基及第三丁基胺基 幾基；二（1-4 C)燒基胺基擬基之實例包括二甲基胺基幾 基、二乙基胺基羰基、N-甲基乙基胺基羰基、二丙基 月女基Ik基、N-異丙基甲基胺基魏基及二丁基胺基羧 基。 應瞭解，就某些以上所定義之式⑴化合物而言可藉助於 一或多個不對稱碳原子而以光學活性或外消旋形式存在， 本發明於其定義中包括具有直接刺激glr或抑制 GLK/GLKRP相互作用之特性之任何該光學活性或外消旋 形式。可藉由於此項技術中熟知之標準有機化學技術，例 如藉由由光學活性起始物質合成或藉由拆分外消旋形式來 進行光學活性形式之合成。亦應瞭解，某些化合物可以互 變異構形式存在且本發明亦係關於活化GLK之本發明化人 物之任何及所有互變異構形式。 在一悲樣中，式（I)化合物於吡咯啶酮環中具有（s)構型 125562.doc -35- 200825063 且由此為式（ΙΑ)化合物：
(ΙΑ) 在另一態樣中，式⑴化合物於吼咯啶酮環中具有（R)構 型且由此為式（IB)化合物：
(IB) 以上約定等同地應用於式（II)、（III)及（IV)之化合物，以 便（例如）當式（II)化合物具有呈S構型之吡咯啶時，可將其 描述為式（IIA)化合物且當式（II)化合物具有呈（R)構型之咕 咯啶酮取代基時，可將其描述為式（IIB)化合物。 因此，應瞭解本文中提及式（I)化合物等同於提及式（I)、 (IA)、（IB)、（II)、（IIA)、（IIB)、（III)、（ΠΙΑ)、（IIIB)、 (IV)、（IVA)及（IVB)。 亦應瞭解，某些式（I)化合物及其鹽可以溶劑合以及非溶 劑合形式（諸如水合形式）存在。應瞭解本發明涵蓋活化 GLK之所有該等溶劑合形式。 在本發明之一實施例中，提供式（I)化合物，在一替代實 125562.doc -36- 200825063 施例中提供式（i)化合物之醫藥學上可接受之鹽，在另_替 代實施例中提供式（I)化合物之活體内可水解醋，且在另一 替代實施例中提供式（I)化合物之活體内可水解酯之醫藥學 上可接受之鹽。 各可變基團之較佳值如下。適當時可將該等值用於上文 或下文中所定義之值、定義、巾請專利範圍、態樣或實施 例中之任一者。詳言之，適當時其各自可用作對式⑴、 (Π)、（III)及/或（IV)最廣泛定義之個別限制。此外，適當 時以下值各自可與一或多種以下其他值組合使用以限制： (I)、（II)、（III)及/或（IV)之最廣泛定義。 x (I) R1 為（1-4C)烷基 (2^1為甲基或乙基 (3) 111為（3-6C)環烧基，諸如環丁基 (4) 111為曱基、乙基或環丁基 (5) HET-1為5員雜芳基環 (6) HET-1為6員雜芳基環 (7) HET-1係經1或2個獨立地選自R6之取代基取代 (8) HET-1係經1個選自R6之取代基取代 (9) HET-1係經1個選自R7之取代基取代 (ΙΟ)ΗΕΤ-Ι係未經取代 、吡啶 、°惡唾 、σ比嗅 (II) HET-l係選自嗟吐基、異噻唑基、嗟二峻基 基、紙嗪基、噠嗪基、吧唑基、咪唑基、嘧啶基 基、異噁唆基、噁二唑基及三嗤基 係選自嗟嗤基、異噻唑基、嚷二唑基 125562.doc •37- 200825063 基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基及噁二唑基 (13) ΗΕΤ-1為視情況於可用碳上經甲基取代之吡唑基 (14) ΗΕΤ-1為視情況於可用碳原子上經甲基取代之u比嘻基 (15) HET-1為視情況於可用碳原子上經甲基取代之噻唑基 (16) HET-1為視情況於可用碳原子上經甲基取代之吡嗪 基、吡唑基或噻唑基 (17) R6係選自（1-4C)烧基、鹵基、經基（i_4C)烧基及二（1-4C)烷基胺基（1-4C)烷基 (18) R6係選自甲基、乙基、溴、氣、氟、羥基甲基、甲氧 基曱基、胺基甲基、N-甲基胺基甲基、二甲基胺基甲基 (19) R6係選自（1-4C)烷基、鹵基、羥基（1-4C)烷基、（1-4C) 烷氧基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、胺基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基胺基（1-4C)烷基及二（1-4C)烷基胺基 (1_4C)烷基 (20) R6係選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥基甲基及甲氧 基甲基 (21) R6係選自甲基、乙基、氯及氟 (22) R6為甲基 (23) R7係選自（1-4C)烷基、羥基（1-4C)烷基及二（1_4C)烷基 胺基（1-4C)烷基 (24) R7係選自甲基、乙基 '羥基甲基、甲氧基甲基、胺基 甲基、N-甲基胺基甲基、二甲基胺基甲基 (25) R7係選自（1-4C)烷基、羥基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基 (1-4C)烷基、（1-4C)烷基 S(0)p(l-4C)烷基、胺基（1-4C)烷 125562.doc -38 - 200825063 基、（1-4C)烷基胺基（1-4C)烷基及二（1-4C)烷基胺基（1-4C) 烷基 (26) R7係選自甲基、乙基、胺基甲基、N-甲基胺基甲基及 二甲基胺基甲基 (27) R7係選自甲基、乙基、羥基甲基及甲氧基甲基 (28) R7係選自甲基及乙基 (29) R7為甲基 (30) 環A為苯基 ί (31)環 A為 HET-2 (32) 環 A為 HET-3 (33) R3為氣或氟 (34) R3為氣 (35) R3為氟 (36) R2為-C(0)NR4R5 (37) R2為-S02NR4R5 (38) R2為 SOpR4 、 (39)R2為-C(0)NR4R5 或 SOpR4 (40) R4係選自氫、視情況經取代之（1-4C)烷基及視情況經 取代之（3_6C)環烷基 (41) R4為（1-4C)烷基，諸如甲基 (42) R5為（1-4C)烷基，諸如甲基 (43) R5為氫 (44) R4及R5連同其所連接之氮原子共同形成4員環 (45) R4及R5連同其所連接之氮原子共同形成5員環 125562.doc -39- 200825063 (46) 1^11¼同其所連接之氮原子共同形以員環 (47) R4及R5連同其所連接之氮原子共同形成7員= (48) RlR^同其所連接之氮原子共同形成完=和環 (49) R4及R5連同其所連接之氮原子共同形成選自N_嗎琳 基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基及吖丁啶基之環 (50) R4及R5連同其所連接之氮原子共同形成吖丁啶基環 (51) R4及R5連同其所連接之氮原子共同形成未經取代之環 ,(52)R4及R5連同其所連接之氮原子共同形成經取代基尺8或 I 經取代基R9單取代之環 (53) R及R5連同其所連接之氮原子共同形成6_1〇員雙環狀 飽和或部分不飽和環 (54) R8係選自羥基、（1-4C)烷氧基、（i_4c)烧基 (55) R8係選自羥基' 甲氧基及甲基 (56) R9係選自（1-4C)烷基及-C(0)(1-4C)烷基 (57) R2為吖丁啶基羰基 (58) HET-2為5員雜芳基環
I 、 (59)HET-2為6員雜芳基環 (60) HET-2係選自吡嗪基及吡啶基 (61) ΗΕΤ·2係經選自R3之取代基取代 (62) ΗΕΤ-2具有一個選自r1g之氮取代基 (63) R1G為（1-4C)烷基 (64) R1G為（3-6C)環烷基 (65) R1G為羥基（i_4C)烷基或（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基 (66) R1G 為-C(0)(1-4C)烷基 125562.doc -40- 200825063 (67) R1G為苄基 (68) Rl°為（K)烧基續隨基 (69) R。為(1_4C)烷基或苄基 (70) n=0 (71) n=l (72) 環B為苯基 (73) J^B為5或6員雜芳基環 (74) 環B為笨基或6員雜芳基環 (75) 環B為5員雜芳基環 (76) 環B為6員雜芳基環 (77) 環C為5員環 (78) 環C為6員環 (79) 環C為7員環 (8〇)環C係未經取代 (81) 環C於可用氮原子上經Rl3取代 (82) 環C於各可用氮原子上經取代基R13取代，其中各R13係 獨立地選自（1-4C)烷基及苄基 (83) 環C於可用碳原子上經取代 (84) 環C係於一個以上可用碳原子上經獨立地選自 代基取代 之取 (85) 環C係於一或多個可用碳原子上經甲基取代及“、 個碳原子上經甲基取代兩次 或於〜 (86) 環B為雜芳基且環c為苯基 (87) 環B為雜芳基且環c為雜環基 125562.doc -41 · 200825063 (8 8) Η E Τ- 3為5,6祠合雙劈夺 (89) HET-3為5,5稠合雙環系 (90) HET-3為6,6稠合雙環系 (9 1 )HET-3為5,7稠合雙環系 (92) HET-3為6,7稠合雙環系 特定言之其 (93) 祕3係選自如上文所定義之結構Ay 甲基且Rl2為氯或氣
(94) HET-3係選自如上文所定義之結構 (95) 環C經兩個R!4取代且兩個r14為甲基或氣 (96) 環⑽孿雙取代且兩者皆為甲基或氟 (97) R12 為氫 (98) R12 為氟 (99) R12 為氣 (1 00)R為氫或氟 (1〇1)ΗΕΤ-3係選自如上文所定義之結構—至麗 (1〇2)ΗΕΤ_3係選自結構EE、FF、GG及ΗΗ (1〇3)ΗΕΤ-3係選自結構EE、FF 及 。 根據本發明之另-特徵，提供本發明化合物之以下較佳 在一態樣中，提供式⑴化合物或其鹽，其中·· R1係選自（1-4C)烷基及（3_6C)環烷基； HET-1為5或6員經c連接之雜芳基環，其於相對於該環所 連接之醯胺氮之2位處含有氮原子且視情況含有1或2個獨 立地選自〇、；^及s之其他環雜原子；該環視情況於任何氮 125562.doc -42- 200825063 原子上經選自R7之取代基取代（其限制條件為該氮原子未 因此而季銨化）及/或於1或2個可用碳原子上經獨立地選自 R6之取代基取代； 環A係選自苯基、HET-2及HET-3 ;其中當環A為苯基時， 其經R2取代且視情況經選自R3之基團進一步取代； R2係選自-C(〇)NR4R5、SOpR4及-S02NR4R5 ; R3係選自鹵基、曱基及三氟甲基；
R4係選自氫及（1-4C)烷基[視情況經選自_ORj_c(〇)NR5R5 之取代基取代]; R5為氫或（1-4C)烷基； 或 R4及R5連同其所連接之氮原子一起形成4至7員飽和或部分 不飽和雜環基環，該雜環基環視情況含有丨或2個獨立地選 自〇、N及S之其他雜原子（除該連接^^原子以外），其中 -CHy基團可視情況經·(：（〇)_置換且其中該環中之硫原子可 視情況氧化為S(0)或S(0)2基團； R6為（1-4C)烷基； R7為（1-4C)烷基； 酣-2為5或6員雜芳基環，其含有卜2或3個獨立地選自 〇、s及N之ί哀雜原子；該環於可用碳原子上經選自r2之取 代3基取代’且視情況於1或2個可用碳原子上經獨立地選自 R之取代基進-步取代及/或於可用氮原子經選自Ri〇之取 二基取代(其限制條件為該氮原子未因此而季； R為（1-4C)烷基； HET-3為式-B-C之稠合雙環系； 125562.doc •43- 200825063 其中B為直接與連接氧原子連接之環且環μ苯基或 1四、2或3個獨立地選自〇、NAS之雜原子之5或6員雜: 環（其限制條件為該環中無〇_〇、S_S或〇_8鍵）； 土 其中壞8視情況於任何氮原子上經選自Rll a ,,, 〜取代基取代 及/或於任何可用碳原子上經1或2個獨立地選自RU之取厂 /wt Hv 、 R"為（1-4C)炫基；
R12係獨立地選自（1_4C)烷基及鹵基； 環C為與環B稠合之5-7員雜環，該雜環含有卜2或3_立 地選自0、S及N之環雜原子（其限制條件為該環内益〇 〇 s-ο或S-S鍵），其中㈣環碳原子或硫原子可視情況經氧 化且其中環c視情況於任何氮原子上經選自y3之取代基取 代及/或於任何可用碳原子上經⑷個獨立地選自R 代基取代； 取 R為（1-4C)院基；
Rl4係選自（1-4C)烷基、氟及氣； η為〇或1 ; Ρ(在母次出現時獨立地）為0、1或2。 在本發明之另-態樣中’提供式（π)化合物或其鹽，豆 中： 〆、 R1係選自（1_4C)烷基及（3_6C)環烷基； HET_1為5或6員經c連接之雜关其 雊方基缞，其於相對於該環所 連接之酿胺氮之2位處含有氮屌早 ^ ^ 1 ^ 、 α乳原千且視情況含有1或2個獨 立地選自〇、Ν及S之其他環雜；§工·# 衣雜原子，該環視情況於任何氮 125562.doc -44- 200825063 原子上經選自R7之取代基取代（其限制條件為該氮原子未 因此而季銨化）及/或於1或2個可用碳原子上經獨立地選自 R6之取代基取代； 環A為經R2取代且視情況經選自R3之基團進一步取代之苯 基； r2係選自-c(o)nr4r5、SOpR4及-S02NR4R5 ; R3為鹵基；
R係選自氳及（1_4C)烧基[視情況經選自_0R5及_c(〇)NR5R5 之取代基取代]; R5為氫或（1-4C)烷基； 或 R4及R5連同其所連接之氮原子一起形成4至7員飽和或部分 不飽和雜環基環，該雜環基環視情況含有丨或2個獨立地選 自〇、N及S之其他雜原子（除該連接N原子以外），其中 -CHy基團可視情況經<(〇)-置換且其中該環中之硫原子可 視情況氧化為s(o)或s(0)2基團； R6為（1-4C)烷基； R7為（1-4C)烷基； η為0或1 ; Ρ (在母次出現時獨立地）為0、1或2。 在本發明之另-態樣中，提供式（IV)化合物或其鹽，其 R1係選自（1-4C)烷基及（3-6C)環燒基； ΗΕΤ-1為5或6員經C連接之雜芳基環 其於相對於 該環所 125562.doc -45- 200825063 連接之醯胺氮之2位處含有氮原子且視情況含有丨或2個獨 立地選自Ο、N及S之其他環雜原子；該環視情況於任何氮 原子上經選自R7之取代基取代（其限制條件為該氮原子未 因此而季鉍化）及/或於丨或2個可用碳原子上經獨立地選自 R6之取代基取代； 環 A為 HET-3 ; HET 3為選自如上文所定義之式a至卩之稠合雙環系； R12係獨立地選自（1-4C)烷基及鹵基； R13為（1-4C)烷基； R14係選自（1-4C)烷基、氟及氯； r6為（1-4C)烷基； R7為（1-4C)烷基； η為0或1 ; Ρ(在每次出現時獨立地）為〇、1或2。 在本發明之另一態樣中，提供式（IV)化合物或其鹽，其
立地選自Ο、Ν及S之其他環雜原子； 子見It況含有1或2個獨 該環視情況於任何氮 原子上經選自R7之取代基取代（其限制條件為該氮原子未 因此而季銨化）及/或於1·或2個可用碳原子 r6之取代基取代； 環 A為 HET-3 ; 上經獨立地選自 125562.doc -46- 200825063 ΗΕΤ-3為選自如上文所定義之式αα至ΜΜ之稠合雙環系； R12係獨立地選自（1_4C)烷基及鹵基； R13為（1-4C)烷基； R14係選自（1_4C)烷基、氟及氣； R6為（1-4C)烷基； R為（1-4C)燒基； η為0或1 ; ξ Ρ(在每次出現時獨立地）為〇、1或2。 在本發明之另一態樣中，提供式（IV)化合物或其鹽，其 中： ’、 R1係選自（1-4C)烷基及（3-6C)環烷基； ΗΕΤ]為5或6員紅連接之雜芳基環，其於相對於該環所 連接之醯胺氮之2位處含有氮原子且視情況含有_個獨 立地選自〇、NAS之其他環雜原子；該環視情況於任何氮 原子上經選自R7之取代基取代（其限制條件為該氮原子未 ^此而季鍵化）及/歧_個可用碳原子上經獨立地選自 R之取代基取代； 環 A為 ΗΕΤ_3 ; FF、GG及ΗΗ之稠合 ΗΕΤ-3為選自如上文所定義之式εε、 雙環系； R12係獨立地選自（i_4C)烷基及鹵基； R13為（1-4C)烷基； R係選自（1-4C)烷基、氟及氣； R6為（1-4C)烷基； 125562.doc •47· 200825063 R7為（1-4C)烷基； η為0或1 ; Ρ(在每次出現時獨立地）為〇、丨或2。 根據本發明之另一特徵，提供以下化合物或其鹽中之任 一種、兩種或多種： 3-[6-(吖丁啶-1-羰基）ϊΙ比啶_3_基]氧基甲基-側 氧基-吡咯啶-3-基]氧基·N_(5-甲基吼嗪_2_基）苯甲醯胺； 3-[6-(吖丁啶-1-羰基）吡啶_3•基]氧基-5_[(3R)_卜甲基側 氧基^比咯啶-3-基]氧基_N_(5_甲基σ比嗪_2_基）苯甲醯胺； 3-[5-(吖丁啶-1_羰基）吡嗪_2_基]氧基_5吋(3§)_1_曱基-2-側 氧基_α比略17定基]氧基-Ν-(4_曱基-1，3·噻唑-2-基）苯曱醯 胺； 3-[5_(π丫丁咬小羰基）吡嗪_2_基]氧基_5·[(3Κ)_卜甲基側 氧基-°比洛啶-3-基]氧基_Ν_(4_甲基-L3-噻唑_2_基）苯曱醯 胺； 3-[4-(吖丁啶-ΐ_羰基）苯氧基]_5_[(3S)小甲基側氧基 哈啶_3-基]氧基吡峻-3-基）苯曱醯胺； 3-[5-(吖丁啶-1·羰基>3_氣-吼啶基]氧基甲基_ 2- 側氧基-吡咯啶·3·基]氧基-Ν-(5·甲基吡嗪-2-基）苯甲醯 胺； 3- [(3S)-l-甲基I側氧基-吡咯啶-3-基]氧基-Ν-(5-甲基吡 嗪-2-基）-5-(4-甲基磺醯基苯氧基）苯甲醯胺； 3-[4-(吖丁啶-1-羰基）苯氧基]-5_[(38)-1-甲基-2-側氧基比 洛啶-3-基]氧基-Ν_(5_甲基批嗪-2-基）苯甲醯胺； 125562.doc -48 - 200825063 3_[(2,2·二側氧基-6-氧雜-2-λ6-硫雜雙環[5·4·0]十一碳_ 7,9，11-三烯-9-基）氧基]-5_[(3S)-1_甲基-2-側氧基-吡咯啶-基]氧基-N-(5_甲基吡嗪-2-基）苯甲醯胺； 3_[6-(吖丁啶-1-羰基）吼啶-3-基]氧基-5-(1-乙基-2-側氧基-°比略咬基）氧基甲基吡嗪-2-基）苯甲醯胺； [( 甲基-6,6 - 一侧氧基-2-氧雜-6-λ6 -硫雜-5-氮雜雙環 [5·4·〇]十一碳-8，10，12-三烯-10·基）氧基]-5_(1-甲基-2_側氧 基比咯啶-3-基）氧基-Ν-(5-甲基处嗪-2-基）苯甲醯胺； 3<6_(吖丁啶_1_羰基）吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-l-甲基-2-侧 氧基-吡咯啶-3-基]氧基-N-吨嗪-2-基-苯甲醯胺； 3_[6-(吖丁啶_丨_羰基比啶_3-基]氧基_5_[(38)-；μ曱基-2_側 氧基-吡咯啶-3-基]氧基_Ν-吡啶-2·基-苯甲醯胺； 3 一[(11-氣-5-甲基-6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜雙環[5.4.0]十一 碳-8，l〇，i2-三烯_1〇_基）氧基]-5-[(3S)-l -甲基-2-側氧基-吼 略啶-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基）苯甲醯胺； 3_[(‘甲基-5-側氧基-2-氧雜·4_氮雜雙環[4.4.0]癸-6,8，10-三烯、9-基）氧基]-5_(1-甲基-2-側氧基-吼咯啶-3-基）氧基-N-(5_甲基吡嗪-2-基）苯甲醯胺； 3-[(5-甲基-6 -側氧基-2 -氧雜-5 -氮雜雙環[5·4·0]十一碳-8，1〇，12-三烯-10-基）氧基]-5-[(3 8)-1-甲基-2-側氧基-口比咯 "定-3-基]氧基-Ν-(5-甲基吡嗪-2-基）苯甲醯胺； 3_[6-(吖丁啶-1-羰基”比啶_3_基]氧基_5-(1_環丁基-2-側氧 基比咯啶-3-基）氧基-Ν-(5-甲基吼嗪-2-基）苯甲醯胺； 3~[6-(吖丁啶-1·羰基）吼啶_3_基]氧基-5-[(3R)-l-環丙基-2· 125562.doc -49- 200825063 側氧基-吼咯啶-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基）苯甲醯胺； 3-[6-(吖丁啶-1-羰基）吼啶-3-基]氧基-5-[(3S)-l_環丙基-2- 側氧基-吼咯啶-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基）苯甲醯胺； 3-[6-(吖丁啶-1-羰基）。比啶-3-基]氧基-5_[(3尺)-1-環丁基-2- 側氧基-吼咯啶-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基）苯曱醯胺； 3-[6-(吖丁啶-1-羰基）u比啶-3-基]氧基-5-[(3S)-l-環丁基-2- 側氧基-吼117各咬-3 -基]氧基-N-(5 -甲基u比嗓·2-基）苯甲醯胺； 3-[6-(吖丁啶-1-羰基）吼啶基]氧基乙基_2_側 氧基^比咯啶-3-基]氧基-N-(5-甲基呢嗪-2-基）笨甲醯胺； 3-[6-(吖丁啶-1-羰基）π比啶_3_基]氧基-乙基_2•側 氧基-吼略咬-3-基]氧基-N-(5-甲基。比嗅-2-基）笨甲醯胺； N，N_二甲基-5_I>[(3S)-1_甲基_2-側氧基吡咯啶—3·基]氧 基-5-[(5_甲基吼嗪-2-基）胺甲醯基]苯氧基]σ比嗪_2_甲醯 胺； 3-[(2,2_二側氧基_6_氧雜-2-λ6-硫雜雙環[5·4 〇]十一碳_ 7,9，11-三烯_9-基）氧基]_5-[(38)-1-曱基-2-側氧基_吡咯啶_ 3-基]氧基-Ν-(1Η-吼嗤-3-基）苯甲醢胺； 3_[2-氯-4-(二甲基胺曱醯基）苯氧基-甲基_2•側 氧基^比咯啶-3-基]氧基-Ν-(5-甲基啦嗪-2-基）苯甲醯胺； 3-[(6,6·二側氧基-2-氧雜-6-λ6-硫雜-5-氮雜雙環[5,4〇]十_ 碳-8，10，12-三烯_1〇·基）氧基]·5_[(38)小甲基么側氧基“比 咯啶-3-基]氧基-Ν-(5-甲基吡嗪基）苯甲醯胺； -甲基-2·側氧基_吡咯啶_3_基]氧基,_(5_甲基吡 嗪-2-基）-5-(6-曱基磺醯基，比啶_3_基）氧基-苯甲醯胺； 125562.doc -50- 200825063 N，N-二甲基甲基_2_側氧基_吡咯啶基]氧 基-5-[(5-曱基吡嗪_2_基）胺甲醯基]苯氧基]吡啶_2_甲醯 胺； 3-[(9-甲基-10-側氧基-7_氧雜_9_氮雜雙環[4.4 〇]癸_2,m_ 三烯_4-基）氧基]-5-[(3S)小甲基_2_侧氧基“比咯啶|基]氧 基->^-(111-°比唾-3-基）苯甲醯胺； N，N-二甲基-5-[3-[(3S)-l_甲基-2-側氧基-吡咯啶-3·基]氧 f 基_5-[(3-甲基-1，2,4·噻二唑_5_基）胺甲醯基]苯氧基]吼嗪-2- 1 甲醯胺；及 Ν，Ν-二甲基_5-[3-[(3S)_l -甲基-2-側氧基·吡咯啶_3_基]氧 基·5·[(4-曱基-1，3-噻唑-2-基）胺甲醯基]苯氧基]σ比嗪_2•甲 醯胺。 可投與前藥形式之本發明化合物。前藥為可於體内降解 產生本發明化合物之生物前驅物或醫藥學上可接受之化合 物（諸如本發明化合物之酯或醯胺，尤其為活體内可水解 酯）。各種形式之前藥為此項技術中所已知。關於該等前 I: 藥衍生物之實例，請參見： a) Design of Prodrugs，H· Bundgaard編，（Elsevier，1985)及 Methods in Enzymology，第 42 卷，第 309-396 頁，Κ· Widder 等人編（Academic Press，1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen編； c) H. Bundgaard，第 5章’’Design and Application of Prodrugs’·， H. Bundgaard第 113-191 頁（1991); 125562.doc -51 - 200825063 d) Η· Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1_38 (1992)； e) H. Bundgaard荨人 ’ Journal of Pharmaceutical Sciences， 77, 285 (1988);及 f) N. Kakeya等人，Chem Pharm Bull，32.5 692 (1984)。 以上所引用之文件之内容係以引用的方式併入本文中。 前藥之實例如下。含有羧基或羥基之本發明化合物之活 體内可水解g旨為（例如）於人類或動物體内水解以產生母酸 或母醇之醫藥學上可接受之酯。羧基之合適醫藥學上可接 受之醋包括CiSC6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基；Cis C6烧醯氧基甲基酯，例如特戊醯氧基甲基、酞基酯；C3至 C8^烧氧基幾氧基（^至（：6烷基酯，例如環己基羰氧基乙 基，1，3-間二氧雜環戊烯·2_酮基甲基酯，例如甲基_丨，3_ 間二氧雜環戊烯_2_酮基甲基；及6烷氧基羰氧基乙基 酯。 含有基之本發明化合物之活體内可水解酯包括由於酯 之活體内水解而分解得到母羥基之無機酯（諸如磷酸酯（包 括磷醯胺酸環酯））及α_醯氧基烷基醚及相關化合物。心醯 氧基烷基醚之實例包括乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯 氧基-曱氧基。對於羥基而言所選擇之活體内可水解酯形 成基團包括烷醯基、苯曱醯基、苯乙醯基及經取代之苯甲 醯基及苯乙醯基、烷氧基羰基（得到烷基碳酸酯）、二烷基 胺曱醯基及过-(二烷基胺基乙基）_士烷基胺甲醯基（得到胺 基甲酸酯）、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。 125562.doc -52- 200825063 在某些條件下，式（i)化合物可形成醫藥學上可接受之 鹽。本發明化合物之合適醫藥學上可接受之鹽為（例如"·)具 有足夠鹼性之本發明化合物之酸加成鹽，例如與（例如）無 機或有機酸形成之酸加成鹽，該等酸例如鹽酸、氫溴酸了 硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或順丁稀二酸。此^广具 有足夠酸性之本發明化合物之合適醫藥學上可接受之鹽為 驗金屬鹽，例如㈣或鉀鹽；驗土金屬鹽，例如妈鹽:鎮 鹽；錢鹽或與提供生理上可接受之陽離子之有機驗形成的 鹽，例如與甲基胺、二甲基胺、三甲基胺…定、嗎琳或 蒼（2-羥基乙基）胺形成之鹽。 ^發明之另一特徵為包含如上所定義之式⑴化合物或其 上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑 的醫樂組合物。 、根據本發明之另一態樣’提供用作藥物的如上所定義之 式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 <康本卷月之另一怨樣，提供用作供治療經由介導 之疾病(尤其為2型糖尿病)用之藥物的如上所定義之式(1) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 義之式⑴ 另外，根據本發明，提供式⑴化合物或 受之鹽在製備供、、Λ也/丄 * 卞子工」接 病心- LK介導之疾病（尤其為2型糖尿 病）用之樂物中的用途。 :::合物合適地調配為以此方式使用之醫藥組合物。 動物於：：明：另一態樣，提供藉由向需要該治療之哺乳 又-效量的式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽來 125562.doc -53- 200825063 /口療GLK介導之疾病（尤其為糖尿病）的方法。 根據本發明之另一態樣，提供式⑴化合物或其醫藥學上 可接受之鹽用於治療經由GLK介導之疾病的用途。 根據本發明之另一態樣，提供式⑴化合物或其醫藥學上 可接文之鹽用於治療2型糖尿病的用途。 “可以本發明之化合物或組合物治療之特定疾病包括：不 伴有嚴重低血糖危險之2型糖尿病中的血糖降低（且可能治
療1型）、血脂異常、肥胖症、胰島素抵抗、X代謝症= 群、葡萄糖耐受性異常。 ”如上所論述，因此可將GLK/GLKRP系統描述為可能之 糖尿病肥胖症”目標（於糖尿病及肥胖症中皆具有效益）。 口此根據本發明之另一態樣，提供式⑴化合物或其醫藥 干上可接文之鹽在製備供組合治療或預防（尤其為治療）糖 尿病及肥胖症用之藥物中的用途。 根據本發明之另_態樣，提供式⑴化合物或其醫藥學上 可接又之鹽在製備供治療或預防肥胖症用之藥物中的用 途。 «本發明之另_態樣’提供藉由向需要該治療之哺乳 動物技與有政里的式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽來 組合治療肥胖症及搪尿病的方法。 很艨本發明之另 . 心m 扠供用作供治療或預防（尤其 為〉口療）肥胖症用之藥你Μ 較— 之糸物的如上所定義之式（I)化合物或其 西樂學上可接受之鹽。 根據本發明之g @ 4樣’提供藉由向需要該治療之哺乳 125562.doc -54- 200825063 動物投與有效量的式⑴化合物或其醫藥學上可接受之 治療肥胖症的方法。 本發明化合物由於其有利物理及/或藥物動力學特性及/ 或有利毒性概況可尤其適用作醫藥品。 本發明組合物可呈適用於經口使用之形式(例如為錠 劑、含片、硬膠囊或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、 可分散粉末或顆粒、糖漿或酿劑）、適用於局部使用之來 式(例如為乳膏、軟膏、凝膠或水性或油性溶液辑 液）、適用於吸入投藥之形式（例如為細粉狀粉末或液態氣 霧劑）、適用於吹入投藥之形式（例如為細粉狀粉末）或適用 於非經腸投藥之形式（例如為用於靜脈内、皮下或肌肉内 給樂之無菌水性或油性溶液或為用於直腸投藥之栓劑)。 適用於經口使用之劑型較佳。 Ο 可使用於此項技術中熟知之習知醫藥賦形劑，以習知程 =來獲得本發明組合物。因此，意欲經口使用之組合物可 ;有（例如）一或多種著色劑、甜味劑、芳香劑及/或防腐 用二鍵劑調配物之合適醫藥學上可接受之賦形劑包括 (例如）惰性稀釋劑，諸如詞嫉、 礼糖妷酸鈉、磷酸鈣或碳酸 成粒劑或崩解劑’諸如玉米殿粉或褐藻酸；結合劑， =如殿粉；潤滑劑’諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐 ^諸如對經基苯甲酸乙醋或對經基苯甲酸丙醋；及抗氧 :’诸如抗環血酸。錠劑調配物可未經包衣或經包衣以 史其於胃腸道内之崩解及隨後活性成分之吸收或改良且 125562.doc -55· 200825063 穩定性及/或外觀’在任一情況 知之習知包衣劑及程序。 冑用於此項技術中熟 經口使用之組合物可呈硬明膠膠囊之形式，其中將活性 成分與例如碳酸鹤、侧或高嶺土之惰性固體稀釋劑混 合，或，軟明膠膠囊，其中將活性成分與水或諸如花生 油、液恶石蠟或撖欖油之油混合。 水性懸浮液—般含有呈精細粉末狀形式之活性成分以及 -或多種懸浮劑’諸如叛甲基纖維素納、甲基纖維素、經 丙基甲基纖維素、海藻酸納、聚乙烯-料咬綱、黃笑膠 及阿拉伯分散劑或濕潤劑，諸如㈣脂或氧化稀盘脂 肪酸之縮合產物(例如硬脂酸聚氧乙稀醋)，或氧化乙稀盘 長鏈脂肪醇之縮合產物（例如十七伸乙基氧基十六醇卜或 氧化乙稀與衍生自脂肪酸及己_之偏s旨之縮合產物（諸 如聚氧乙烯山梨糖料油酸6旨），或氧化乙烯與長鍵脂肪 醇之縮合產物(例如十七伸乙基氧基十六醇)，或氧化乙稀 與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯之縮合產物(諸如聚氧乙 烯山> 梨糖料油酸3旨），或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己 聽醇酐之偏S旨之縮合產物（例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油 酸醋）。水性懸浮液亦可含有_或多種防腐劑（諸如對經基 苯甲酸乙酯或對經基苯甲酸丙醋)、抗氧化劑(諸如抗壞： 酸）、著色劑、調味劑及/或甜味劑（諸如蔗糖、糖精或 巴甜糖）。 可藉由將活性成分懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖 油、芝麻油或椰子油）或確物油（諸如液態石㈤中來_1= 125562.doc -56- 200825063 性懸浮液。油性懸浮液亦可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石 蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑（諸如以上所列出之彼等甜味 劑）及芳香劑來提供可口的經口製劑。可藉由添加諸如抗 壞血酸之抗氧化劑來保存此等組合物。 適於藉由添加水來製備水性懸$液之可分散粉末及顆粒 一般含有活性成分以及分散劑或濕潤劑、懸浮劑及—或多 種防腐劑。合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑係以已於以上： 及之彼等試劑例示。亦可存在其他賦形劑，諸如甜味劑、 芳香劑及著色劑。 本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液之形式。油性相 可為植物油，諸如撖禮油或花生油；或鑛物油，諸如液能 石蠘或任何此等物質之混合物。合適乳化劑可為（例如）: 然產生之勝狀物，諸如阿拉伯膠或黃民膠；天然產生之石来 脂，諸如大豆、卵磷脂；衍生自脂肪酸及己醋醇酐之醋： 偏醋（例如脫水山梨糖醇單油酸sl);及料偏醋與氧化乙 稀之縮合產物，諸如聚氧化乙稀脫水山梨糖醇單油酸醋。 礼液亦可含有甜味劑、芳香劑及防腐劑。 ,漿及醜劑可以甜味劑(諸如甘油、丙二醇、山梨糖 醇、阿斯巴甜糖或嚴糖）來調配’且亦可含有緩和劑、防 腐劑、芳香劑及/或著色劑。 醫，物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液之形 告 使 或夕種已於以上提及之適 =划或濕濁劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可 為於無毒性非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶 125562.doc -57- 200825063 液或懸浮液，例如於^·丁二醇中之溶液。 用於吸入投藥之組合物可呈經配置以含有細粉狀固體或 液滴之氣霧劑來分配活性成分之f知加壓氣霧劑形式。可 使用習知氣霧劑推進劑，諸如揮發性氟化烴及烴，且氣霧 劑裝置係經適當配置來分配計量之量的活性成分。 關於η周配物之其他資訊’閱讀者請參閱Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editcmal Board)第 5卷，第 25·2章，Pergam〇n press 199〇。 與一或多種賦形劑組合以產生單一劑型之活性成分之量 必然將視所治療之主體及特定投藥途徑而變化。舉例而 a，思欲向人類經口投與之調配物一般將含有（例如）與可 以總組合物之重量計自約5%至約98%變化之適當及便利量 之賦形劑混配的0.5 mg至2 g之活性劑。劑量單位形式一般 將含有約1 mg至約500 mg活性成分。關於投藥途徑及給藥 方案之其他資訊，閱讀者請參閱Comprehensive Medieinal
Chemistry 第 5 卷，第 25.3 章（Corwin Hansch; Chairman of
Editorial Board)，Pergamon Press 1990。 根據熟知醫藥原則，為治療或預防目的之式⑴化合物之 劑量大小自然將根據病狀性質及嚴重度、動物或患者之年 齡及性別及投藥途徑而變化。 在為治療或預防目的使用式（I)化合物時，假設若需要分 次給藥，則其一般係以使得接收（例如）每公斤體重〇.5 mg 至75 mg範圍内之每日劑量來投與。一般而言，當採用非 經腸途徑時，將投與較低劑量。因此，例如對於靜脈内投 125562.doc -58 - 200825063 藥而言，一般將使用（例如）每公斤體重〇 5 11^至3〇 mg範圍 内之劑罝。類似地，對於吸入投藥而言，一般將使用（例 如）每公斤體重0.5 mg至25 mg範圍内之劑量。然而經口投 藥較佳。 本文所述之提尚GLK活性可以單一療法應用或與 用於所 治療適應症之一或多種其他物質及/或治療組合應用。該 結合治療可以同時、相繼或單獨投與個別治療組分之方式 達成。同時治療可為單一錠劑或分離錠劑。舉例而言，在 ^ 糖尿病之治療中，化學療法可包括以下主要治療種類： 1) 胰島素及胰島素類似物； 2) 促胰島素分泌物，包括磺醯基脲（例如優降糖 (gHbenClamide)、格列甲嗪（glipizide))、膳食葡萄糖調節 劑（例如諾和隆（repaglinide)、那格列奈（nateglinide)); 3) 改良内分泌作用之藥劑（例如二肽基肽酶IV抑制劑及 GLP-1促效劑）； (4)胰島素致敏劑，包括PPARy促效劑（例如吡格列酮 % (pi〇glitaZ〇ne)及梵帝雅（rosiglitazone))及具有組合之 PPARa及γ活性之藥劑； 5) 調即肝臟葡萄糖平衡之藥劑（例如二甲雙胍、 果糖1，6雙磷酸酯酶抑制劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、肝糖 合成酶激酶抑制劑）； 6) 經設計以降低葡萄糖自腸吸收之藥劑（例如醣祿 (acarbose))； 7) 防止腎再吸收葡萄糖之藥劑（SGLT抑制劑）； 125562.doc -59- 200825063 8) 經設計以治療長期高血糖症之併發症之藥劑（例如醛糖還 原酶抑制劑）； 9) 抗肥胖劑（例如諾美婷（sibutramine)及羅氏鮮（〇rHstat)); 10) 抗血脂異常劑，諸如HMG_c〇A還原酶抑制劑（例如斯達 >丁（statins))，PPARa促效劑（纖維酸_，例如吉非羅齊 (gemfibrozil));膽汁酸錯隔劑（消膽胺（ch〇lestyramine)); 膽固醇吸收抑制劑（植物固醇，合成抑制劑）；膽汁酸吸收 抑制劑（ΙΒΑΤι)及菸鹼酸及類似物（菸鹼及緩釋調配物
f J 1 11)抗兩血壓劑’諸如β阻斷劑（例如阿替洛爾（atenolol)、 〜得女（inderal)) ; ACE抑制劑（例如賴諾普利 (llSin〇pnl));鈣拮抗劑（例如硝苯地平（nifedipine));血管 收縮素文體拮抗劑（例如坎地沙坦（candesartan))、α拮抗劑 及利尿劑（例如呋喃苯胺酸（fur〇semide)、节噻嗪 (benzthiazide))； 12) 止血調節劑，諸如抗血栓藥、纖維蛋白溶解活化劑及 & 抗血'小板劑；凝血酶拮抗劑；因子Xa抑制劑；因子Vila抑 制劑；抗血小板劑（例如阿司匹靈（aspirin)、氯吡格雷 (clopidogrel));抗凝劑（肝素及低分子量類似物，水蛭素 (hirudin))及華法令（warfarin); 13) 拮抗升糖素作用之藥劑；及 14) 消炎劑，諸如非類固醇消炎藥（例如阿司匹靈）及類固醇 消炎劑（例如皮質酮（cortisone)) 0 根據本發明之另一態樣，提供於以下所列實例中作為終 產物產生之個別化合物及其鹽。 125562.doc -60- 200825063 本發明化合物或其鹽可襄ώ 人… 適用於製備該等化合物 或…構相關化合物之任何方法 官能基且使其去保護。關… “方法保護 旬於啫如胺基及羧酸保護基之保護 基（以及形成及最後去保護 曼之方式）之實例，請參見τ· w· 及 P.G.M. Wuts，”Pr〇tective —PS & 恤心
Synthesis”，第二版，J〇hn Wiley & s〇ns，^ 1991 〇
提供合成式（I)化合物之方法作為本發明之另一特徵。因 此，根據本發明之另一態樣，提供製備式⑴化合物之方 法’其包含製程a)至g)(其中除非另有所指，否則變數係如 上文關於式（I)化合物所定義）： (a)使式（V)之酸或其活化衍生物與式化合物反應； 或
(V) (VI)； (b)使式（VII)化合物與式（νΙΠ)化合物反應，
(VII) (VIII) 125562.doc -61 * 200825063 其中X1為脫離基且X2為羥基或X1為羥基且χ2為脫離基，· 製程(b)亦可藉由描述於其他處且為熟習此項技術者所孰知 之程序，使用式（IX)中間醋（其中pl為下文所述之保護基） 進行，隨後進行酯水解及醯胺形成來完成；
(0使式（X)化合物與式（χι)化合物反應··
i 其4中X為脫離基或有機金屬試劑χχ4為减或經基且 Χ為脫離基或有機金屬試劑； 製程⑷亦可藉由描述於其他處且為熟習此項技術者所熟知 序使用式（XII)中間g旨進行，隨後進行醋水解及酿 成來完成； 125562.doc -62· 200825063
(XIII) (XIV); 其中X5為脫離基；或 e)當A為苯基或HET-2時，藉由使式（XV)化合物
(XV) 其中R2aS R2之前驅物，諸如羧酸、酯或酐（R2 =-CONR4R5) 或磺酸等效物（R2為-S02NR4R5);與式-NR4R5之胺反應； f)當A為HET-3時，藉由使式（XVI)化合物環化為式（I)化合 物， 125562.doc -63- 200825063
其中Y及Y2為具有〇·4個原子之連接基，4中各連接基原 子係獨立地選自C、N、S或0(其中任何可視情況經氧 化且任何原子可視情況經取代，其限制條件為其未季錢化 且不存在S.S或〇〇鍵），χ6可為任何親核性物f α為脫 離基’或X可為脫離基且X7為任何親核性物質； 製程（f)亦可藉由描述於其他處且為熟習此項技術者所熟知 之程序使用式（XVII)中間酯進行，隨後進行酯水解及醯胺 形成來完成；
(XVII) (g)使式（XX)化合物與合適金屬碘化物（諸如碘化鈉）及（1-4C)烷基胺或（3-6C)環烷基胺於合適溶劑（例如乙腈）中且在 125562.doc -64- 200825063 微波加熱下 > 人、&、& 卜之。適k度（例如100至130它，更合適地115至 125°〇下反應；
0將式（I)化合物轉化為另一式⑴化合物； Π)移除任何保護基；及/或 iii)形成其鹽。 製程b)至d)之合適脫離基χι至X5為於關於此等類型反應 之技術中已知之任何脫離基，例如鹵基、烷氧基、三氟甲 烷磺醯基氧基、甲烷磺醯基氧基或對甲苯磺醯基氧基；或 可就地轉化為脫離基（諸如氧基三苯基鱗基）之基團（諸如羥 基）。 含有經保護羥基之R1之合適值為於此項技術中已知之任 何合適經保護羥基，例如簡單醚，諸如甲基醚，第三丁基 醚或矽烷基醚，諸如-0Si[(1-4C)烷基]3(其中各（1_4〇烷基 係獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基及第三丁基）。 該等三烷基矽烷基之實例為三甲基矽烷基、三乙基石夕烧 基、三異丙基矽烷基及第三丁基二甲基矽烷基。其他合適 矽烷基醚為彼等含有苯基及經取代苯基之矽烷基驗，諸 如-Si(PhMe2)及_Si(TolMe2)(其中Tol=甲基苯）。羥基保護基 之其他合適值係於下文中給出。 125562.doc -65 - 200825063 式（V)至（XIV)之化合物可購得或於此項技術中已知，或 可藉由於此項技術中已知之方法（例如隨附實例中所示或 以下所述之方法）製成。關於製備該等化合物之方法之其 他資訊，請參考吾人之PCT公開案WO 03/000267、WO 03/015774及WO 03/000262及其中之參考文獻。一般而 言，應瞭解，任何芳基-0或烷基-0鍵可藉由親核性取代或 金屬催化法，視情況在合適鹼存在下形成。 式（XV)化合物可藉由諸如展示於製程a)至d)中之彼等方 法及/或以上關於式（V)至（XIV)化合物所述之彼等方法製 成。 式（V)、（XI)、（XII)、（XIII)、（XV)及（XVI)化合物中之 吡咯啶酮基可藉由使合適前驅物與式（VII)化合物或其衍生 物反應，例如藉由親核性置換式（VII)化合物中之脫離基X1 而製成。式（VII)化合物一般可購得或可藉由自市售化合物 之簡單官能基相互轉換或藉由文獻方法來製成。將產生吡 咯啶酮基之方法之實例概述於以下流程1及2中且於隨附實 例中進一步說明。
125562.doc -66- 200825063
其中： 環A、ΗΕΤ-l及R1係如上所述，且X2表示羥基。 流程1之步驟（i)至（v)之合適反應條件如下： 根據如於文獻中所熟知之Mitsunobu反應進行步驟（丨）， 更特定言之，步驟⑴包括在三苯基膦及DIAD存在了在合 適溶劑（例如無水THF)中且在合適溫度（例如〇至25。〇，更
合適地20至251)下使式（VIII)化合物與3_羥基氧雜環戊_2_ 酮反應； 步驟（U)包括使式（xvm)化合物與合適醇（例如乙醇）在 合適鹼（例如碳酸鉀）存在下且在合適溫度（例如〇至25乞， 更合適地20至25°C)下反應； 步驟（iii)包括在合適鹼（例如三乙脸、左 敗）存在下在合適溶劑 (例如DCM)中且在合適溫度（例如〇 $ 9。 C，更合適地2〇至 25°C)下使式（XIX)化合物與甲烷磺醯基氣反應；且 步驟（iv)及（v)包括於合適溶劑（例如 乙腈）中且在微波加 125562.doc -67- 200825063 熱下之合適溫度（例如100至130°C，更合適地115至125°C) 下使式（XX)化合物與合適金屬碘化物（諸如碘化鈉）及（1-4C)烷基胺或（3-6C)環烷基胺反應。
。1入〇 (i) r、n 人一 Η (ϋ) (xxiii) (xxiv) 流程2 其中： R1係選自（1-4C)烷基及（3_6C)環烷基。 流程2之步驟（i)及（ii)之合適反應條件如下： 步驟（i)包括於合適溶劑（諸如水及DCM)中且在合適溫度 (例如0至50°C，更合適地10至30°C)下使2,4-二溴丁醯基氯 與（1-4C)烷基胺或（3-6C)環烷基胺反應；且 步驟（ii)包括在合適溶劑（例如THF)中且在合適溫度（例 如0至30°C，更合適地10至15°C)下使式（XXIII)化合物與合 適鹼（例如氫化鈉）反應。 熟習此項技術者所熟知之將式（I)化合物轉化為另一種式 (I)化合物之實例包括官能基相互轉化，諸如水解、氫化、 氫解、氧化或還原及/或藉由標準反應進一步官能化，諸 如醯胺或金屬催化之偶合或親核性置換反應。 應瞭解’取代基R、R6及/或R7可於合成次序之任何便 利點引入至分子中或可存在於起始物質中。在以上製程步 驟a)至e)期間產生此等取代基中之一者之前驅物可存在於 125562.doc •68- 200825063 刀子中I接著可在最後步驟轉化為所需取代基以形成式 (I)化合物；若需要，則隨後 1)將式⑴化合物轉化為另一式⑴化合物； ii) 移除任何保護基；及/或 iii) 形成其鹽。 以上反應之特定反應條件如下，其中當〆為保護基時， P1較佳為（1-4C)烷基，例如甲基或乙基： 製程a)-胺基與_偶合形㈣胺之偶合反應為此項技術中 所熟知。舉例而言， ⑴使用適§偶合反應，諸如在室溫下於合適溶劑（諸如二 氯甲烷（DCM)、氯仿或二曱基曱醯胺（DMF))中，在二曱基 胺基吼啶（DMAP)存在下與EDAC(1-(3_二甲基胺基丙基）_3_ 乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽）進行之碳化二醯亞胺偶合反 應；或 (ii)在諸如DCM之合適溶劑存在下，藉由與已知用於該等 反應之試劑（諸如1-氣-N，N，2-三甲基-丙_1_稀·ι_胺）反應將 羧酸基團活化為酸氯化物之反應。接著可在〇 t與8〇。〇之 間之溫度下，於諸如氣仿或DCM之合適溶劑中在諸如三乙 胺或吡啶之鹼存在下使該酸氣化物與式（VI)化合物反應。 製程b)-可在〇至200°C範圍内之溫度下，視情況使用微波加 熱或金屬催化（諸如乙酸鈀（II)、碳上鈀、乙酸銅（π)或破 化銅（I))使式（VII)及（VIII)化合物於具有鹼（諸如氫化鈉或 第三丁醇鉀）之諸如DMF或四氫呋喃（THF)之合適溶劑中一 起反應；或者，可使式（VII)及（VIII)化合物於合適溶劑（諸 125562.doc -69- 200825063 如THF或DCM)中血合褕邮一 、k膦（诸如三苯膦）及偶氮二羧酸酯 (诸如偶虱二甲酸二乙酯)一起反應；製程b)亦可使用式 ()=s日的則驅物（諸如芳基·腈或三氣甲基^生物），隨後 如先前所述轉化為_且形成醯胺來進行； 製㈣-可在0至2GG°C範圍内之溫度下，視情況使用微波加 熱或金屬催化（諸如乙酸峰）、H乙酸銅⑻、參 (三苯基膦）演化銅或硬化銅⑴)使式（X)及（XI)化合物於具 T驗(諸如碳酸绝、氫化納或第三丁醇鉀)之諸如DMF或四 氫夫南（THF)之合適溶劑中—起反應；製程e)亦可使用式 (ΧΠ)^的前驅物（諸如芳基-腈或三氣甲基衍生物），隨後 如先别所述轉化為羧酸且形成醯胺來進行； 式（X)化合物可購得或可藉由熟習此項技術者所熟知之方 法由市售物質製備，該等方法例如官能基相互轉化(諸如 尺解A化氫解、氧化或還原）及/或藉由標準反應進一 步S能化及/或環化（諸如醯胺或磺醯胺或金屬催化之偶 合’或親核性置換或親電子取代反應）； 舉例而s，如下所示，藉由向羥基苯甲醯胺化合物中添加 甲醯基：
h2cho, hco2h 回流，1 h 或如下所示，藉由親核性置換反應： H〇八n^n、
NaH, DMF RT, 48 h
F 125562.doc -70- 200825063 製程d)-可在0與200°C之間之溫度下，視情況使用微波加熱 或金屬催化（諸如乙酸把（II)、碳上把、乙酸銅（II)或硬化 銅（I))，在具有強驗（諸如氫化納或第三丁醇鉀）之諸如DMF 之極性溶劑或諸如THF之非極性溶劑中進行式（Xu〗）化合 物與式（XIV)化合物之反應； 製程e)-用以形成醯胺之胺基與魏酸或續酸或酸衍生物之偶 合反應為此項技術中所熟知且於以上關於製程a)描述。 製程f)-使式（XVI)化合物環化為式（I)化合物為此項技術中 所熟知；舉例而言， i) 使用偶合試劑或酸氯化物（參見製程a))進行胺基與叛酸之 偶合反應以形成醯胺鍵； ii) 在0°C與80°C之間之溫度下，在諸如DCM、甲笨或吼咬 之合適溶劑中，在諸如吡啶或三乙胺之合適鹼存在下進行 胺基與績醯基氣化物之偶合反應以形成續醯胺基團； iii) 在0至200°C範圍内之溫度下，視情況使用微波加熱或 金屬催化（諸如乙酸鈀（II)、碳上鈀、乙酸銅（11)或埃化銅 (I))以諸如DMF或四氫呋喃（THF)之合適溶劑以及諸如氯化 鈉或第三丁醇鉀之鹼反應；或者，在諸如THF或DCM之合 適溶劑中，與諸如三苯膦之合適膦及諸如偶氮二甲酸二乙 酯之偶氮二羧酸酯反應； iv) 親電子取代反應（諸如Friedel Crafts反應，對於式（χνι) 化合物，其中任一 Υ1為一直接鍵且χ6=Η或Υ2為—直接鍵 且X7為Η); 式（XVI)化合物可藉由熟習此項技術者所熟知之方法由式 125562.doc -71 - 200825063 (XVII)化合物（其中各R基團獨立地為簡單取代基（諸如鹵基 或氰基）或氫）製成，該等方法諸如官能基相互轉化（諸如水 解、氫化、氫解、氧化或還原）及/或藉由標準反應進一步 官能化（諸如醯胺或磺醯胺或金屬催化之偶合，或親核性 置換或親電子取代反應）；式（χνπ)化合物可藉由諸如本文 於製程a)至e)中所述之彼等方法由市售物質製成。
(XVII) 應瞭解，可能由前驅物形成環C且以一鍋式反應形成苯 氧基連接，從而製程C)亦或製程幻為實際之最終步驟尚不 清除。其係於以下流程（環B=笨基）中說明，該流程說明可 於同一反應鍋中發生SNAr反應、去保護及環化以形成環 C。
在t h形下亦可發生環C之重排，例如其可發生於以 下情形中： 125562.doc -72- 200825063
咸信式（V)、（VII)、（χ〇、（χπ)、（χπι)、（χν)、（χνι) 及/或（XVII)之某些中間物（其中…係如本文關於式⑴化合 物所定義）為新穎的且構成本發明之獨立態樣。
在製備過程中，對分子内之官能基使用保護基可為有利 的。可藉由於文獻中描述或熟習之化學工作者已知適用於 移除所論及保護基之任何便利方法來移除保護基，選擇該 等方法以在對分子中其他處之基團干擾最小之情況下實現 保護基之移除。 為方便起見’以下給出保護基之特定實例，其中”低碳， 表示所應用於之基團較佳具有"個碳原子。應瞭解此等 實例並非為詳盡的。當於以下給出用於移除㈣基之方法 ，特定實例時’類似地其亦不為詳盡的。未特別提及之保 護基及去保護方法之用途當然在本發明之範嘴内。 羧基保護基可為形成酯之脂族或芳脂族醇或形成酯之矽 烧醇（該醇或我醇較佳含有㈣個碳原子）之殘基。㈣ ，護基之實例包括直鏈或支鏈（H2C)院基（例如異丙基、 第丁基）’低奴烷氧基低碳烷基（例如甲氧基甲基、乙氧 基Τ基、異丁氧基甲基）；低碳脂族醯氧基低碳烧基（例如 乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲I、丁醯氧基甲基、特戍酿氧 基甲基）；低碳烷氧基羰氧基低碳烷基（例如1-甲氧基羰氧 基乙基、1-乙氧基幾氧基乙基）；芳基低碳院基（例如對甲 125562.doc -73- 200825063 氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、二苯曱基及醜 基）；三（低碳烷基）矽烷基（例如三甲基矽烷基及第三丁基 二甲基矽烷基）；三（低碳烷基）矽烷基低碳烷基（例如三甲 基石夕烧基乙基）；及（2-6C)烯基（例如烯丙基及乙烯基乙 基）。 特別適用於移除羧基保護基之方法包括（例如）酸、金屬 或酶催化之水解。亦可使用氫化。 經基保護基之實例包括甲基、第三丁基、低碳烯基（例 如晞丙基）；低碳烷醯基（例如乙醯基）；低碳烷氧基羰基 (例如第三丁氧基羰基）；低碳烯氧基羰基（例如烯丙氧基羰 基）’芳基低碳烷氧基羰基（例如苄醯氧基羰基、對甲氧基 节氧基羰基、鄰硝基苄氧基羰基、對硝基苄氧基羰基）； 二低碳烷基/芳基矽烷基（例如三甲基矽烷基、第三丁基二 甲基石夕烧基、第二丁基二苯基石夕烧基）；四氫略喃_2_基； 芳基低碳烷基（例如苄基）；及三芳基低碳烷基（例如三苯基 甲基）。基保遵基之實例包括甲醯基、芳烧基（例如苄基 及經取代之苄基，例如對甲氧基苄基、硝基苄基及2,4_二 甲氧基苄基；及三苯基甲基）；二對甲氧苯基甲基及呋喃 基甲基；低碳烷氧基羰基（例如第三丁氧基羰基）；低碳烯 氧基羰基（例如烯丙氧基羰基）；芳基低碳烷氧基羰基（例如 苄氧基羰基、對甲氧基节氧基羰基、鄰硝基节氧基羰基、 對硝基苄氧基羰基）；三烷基矽烷基（例如三甲基矽烷基及 第二丁基二甲基矽烷基）；亞烷基（例如次甲基）；亞苄基及 經取代之亞节基。 125562.doc -74- 200825063 適用於移除羥基及胺基保護基之方法包括（例如）對諸如 鄰硝基节氧基羰基之基團進行氫化、親核性置換、酸、 鹼、金屬或酶催化之水解、催化氫解或光解，或對於矽俨 基利用氟離子。舉例而言，可以三甲基矽烷基碘移除羥基 之甲基醚保護基。可藉由水解，例如藉由使用於甲醇 鹽酸來移除羥基之第三丁基醚保護基。 醯胺基保護基之實例包括芳烷氧基甲基（例如节氧基甲 基及經取代之苄氧基甲基）；烷氧基甲基（例如甲氧基甲基 及二曱基矽烷基乙氧基曱基）；三烷基/芳基矽烷基（例如三 甲基矽烷基、第三丁基二曱基矽烷基、第三丁基二笨基矽 烧基），二烧基/芳基石夕燒氧基甲基（例如第三丁基二甲基石夕 烧氧基甲基、苐二丁基一本基碎烧氧基甲基）；4-院氧基苯 基（例如4 -甲氧基本基）；2,4-二（烧氧基）苯基（例如2,4_二甲 氧基苯基）；4-院氧基苄基（例如4-甲氧基苄基）；2,4-二（烧 氧基）苄基（例如2,4-二（甲氧基）苄基）；及丨-烯基（例如烯丙 基、丁 -1-烯基及經取代之乙烯基，例如2-苯基乙烯基）。 芳烧氧基甲基可藉由使醯胺基與適當芳烧氧基甲基氯化 物反應而引入至醯胺基中且可藉由催化氫化移除。烷氧基 甲基、三烷基/芳基矽烷基及三烷基/矽烷氧基甲基可藉由 使醯胺與適當氯化物反應而引入且用酸移除；或在含有矽 烧基之基團之情況下，以氟離子移除。烷氧基苯基及烷氧 基苄基係藉由以適當_化物芳化或烷化而便利地引入且藉 由以硝酸鈽銨氧化來移除。最後，1-烯基可藉由使醯胺與 適當醛反應而引入且以酸移除。 125562.doc -75- 200825063 在以上其他醫藥組合物、势 表％、方法、用途及藥物製造 特徵中’亦應用本文所械夕士& 所述之本發明化合物之替代及較佳態 樣及實施例。 【實施方式】 以下實例係為洗明目的且不音於κ曰生| j . J且不思欲限制本申請案之範疇。 各例示性化合物表示本發明夕姓 + ¾月之特定及獨立態樣。除非另有 所述’否則在以下非限制性實例中·· ⑴在減壓下藉由旋轉茱於推4兮 …、七進仃瘵發且在移除殘餘固體 (諸如藉由過濾移除乾燥劑）後進行處理程序； (H)^ t 18-25^ 性氣體氣氛下進行操作； (in)產率僅為說明之目的給出且不一定為可達到之最大 值； (iv) 以核（一般為質子）磁共振（NMR)及質譜技術確認式 ⑴終產物之結構，質子磁共振化學位移值係以δ量度量測 且如下展示峰值多樣性·· s，單峰；d，雙重峰；t，三重 峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰；quin，五重峰； (v) —般不充分表徵中間物且藉由薄層層析（TLC)、高效 液相層析（HPLC)、紅外光（IR)或NMR分析來評估純度； (vi) 除非另有所述，否則急驟層析係在二氧化矽上進 行。 縮寫 DCM 二氯甲烷； dead 偶氮二甲酸二乙酯； 125562.doc •76- 200825063 DMA 二甲基乙醯胺； DIAD 偶氮二甲酸二異丙基酯； DMSO 二甲亞砜； DMF 二甲基甲醯胺； EDAC 1-(3-二甲基胺基丙基）-3 -乙基碳化二醯亞 胺鹽酸鹽； HPLC 高壓液相層析； HPMC 羥丙基甲基纖維素；
LCMS 液相層析/質譜分析； NMR 核磁共振質譜分析； RT 室溫；及 THF 四氮咬π南。 實例1 : 3-[6-(吖丁啶-1-羰基）吡啶-3-基】氧基_5-[(3S)-l-甲 基-2-側氧基-啦咯啶-3-基】氧基-N-(5-甲基《比嗪-2-基）苯甲 醯胺
將3-[6-(吖丁咬-1-魏基）u比咬_3_基]氧基-5-經基-N-(5-曱 基°比嗓-2-基）苯曱酸胺（442 11^，1.1111111〇1)(中間物1)及3-溴-1-甲基-11比嘻唆-2-酮（中間物4)(385 mg，2.2 mmol)溶解 於DMF中且以碳酸卸（377 mg，2.7 mmol)處理且在室溫下 攪拌21小時。蒸發DMF，將殘餘物於乙酸乙酯（9〇 mL)與 125562.doc -77- 200825063 水（20 mL)之間分溶。將有機層分離，以鹽水洗務，乾燥 (MgSCU)且蒸發得到油狀物，將油狀物藉由二氧化矽層析 (以於DCM中之0-6%曱醇溶離）純化得到外消旋產物（42〇 mg)。使用 Merck 50 mm 20 μιη Chiralcel 〇j No. CE001 管 柱，以甲醇以50 mL/min流速溶離，藉由對掌性HPLC將3-[6-(吖丁淀-1-幾基）吼淀-3-基]氧基- 5-[(3S)-l -甲基-2-侧氧 基比洛咬-3-基]氧基·Ν-(5 -甲基α比嗓-2-基）苯甲醯胺與其對 映異構體分離。將420 mg外消旋物質分離為15 mL每毫升 1:1:1乙腈/乙醇/甲醇中11 mg之3次注射以提供於其對映異 構體後溶離出之產物（179 mg，32%)。4 NMR δ (400 MHz，CDC13): 2.08-2.18 (m，1Η)，2.28 (五重峰，211)，2.47-2.57 (m，1H)，2·48 (s，3H)，2.86 (s，3H)，3.29-3.37 (m，1H)， 3.42-3.48 (m，1H)，4.18 (t，2H)，4.64 (t，2H)，4.86 (t，1H)， 6·91 (s，1H)，7·14 (s，1H)，7.32 (d，1H)，7.39 (s，1H)，8.05 (d，1H)，8.07 (s，1H)，8·26 (s，1H)，8.37 (s，ih)，9.45 (s， 1H); m/z 503 (M+H)+ ° 實例2 : 3_[6-(吖丁啶_1-羰基）吡啶基]氧基·5_[(3Κ)-1_甲 基-2-側氧基-啦哈咬-3-基]氧基曱基η比嗓_2_基）苯曱 醯胺
125562.doc -78- 200825063 將3-[6-(吖丁啶-1-羰基）吡啶-3-基]氧基-5-羥基-N-(5-甲 基吼σ秦-2-基）苯甲醯胺（442 mg，1.1 mmol)(中間物1)及3-漠-1-甲基-吼洛。定-2-酮（385 mg，2_2 mmol)(中間物4)溶解 於DMF中且以碳酸卸（377 mg，2.7 mmol)處理且在室溫下 攪拌21小時。蒸發DMF，將殘餘物於乙酸乙酯（90 mL)與 水（20 mL)之間分溶。將有機層分離，以鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU)且蒸發得到油狀物，將油狀物藉由二氧化石夕層析 (以於DCM中之0-6%甲醇溶離）純化得到外消旋產物（420 mg)。使用 Merck 50 mm 20 μηι Chiralcel OJ No. CE001 管 柱，以甲醇以5〇 mL/min流速溶離，藉由對掌性HPLC將3-[6-(吖丁啶-1-羰基）吼啶_3-基]氧基-5-[(3R)-l-甲基-2-侧氧 基-吼咯啶_3_基]氧基_Ν·(5_甲基。比嗪_2_基）苯甲醯胺與其對 映異構體分離。將420 mg外消旋物質分離為15 mL每毫升 1:1:1乙腈/乙醇/甲醇中11 mg之3次注射以提供於其對映異 構體前溶離出之產物（187 mg，33%)。4 NMR δ (400 MHz，CDC13): 2.08-2.18 (m，1Η)，2.28 (五重峰，2印，2.47-2.57 (m，1H)，2.48 (s，3H)，2·86 (s，3H)，3.29-3.37 (m，1H)， 3.42-3.48 (m，1H)，4.18 (t，2H)，4.64 (t，2H)，4.86 (t，1H)， 6.91 (s5 1H)，7.14 (s，1H)，7.32 (d，1H)，7.39 (s，1H)，8.05 (d，1H)，8.07 (s，1H)，8.26 (s，1H)，8.37 (s，1H)，9.45 (s， 1H); m/z 503 (M+H)+。 實例3 : 3_[5_(吖丁啶-1-羰基）吡嗪-2-基】氧基-5_[(3S)-1-甲 基-2-侧氧基-吡咯啶基]氧基甲基1，3-噻唑-2-基）苯 甲醯胺 125562.doc -79- 200825063
將1_氯-N，N，2-三甲基丙-1-稀小胺（〇.1〇灿，〇·75 mmol)添加至3·[5-(吖丁啶-1-羰基）吡嗪·2-基]氧基_5_[(3s)_ 1-甲基-2-側氧基-吡咯啶_3_基]氧基-苯甲酸（中間物6)(265 mg，0.62 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中且在周圍溫度下 f% 攪拌30分鐘，添加另一等分試樣之1-氯-N，N，2-三甲基_丙_ 1-烯-1-胺（0.10 mL)且再持續攪拌30分鐘。添加心甲基」3-噻唑-2-胺（142 mg，1.2 mmol)及吡啶（0.1〇 mL，i 2 mm〇1) 且攪拌反應物16小時。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解 於乙酸乙酯（15mL)及DCM(15mL)中，以水（2xl〇mL)及鹽 水（10 mL)洗；:條，乾燥（MgS〇4)，過濾且在減壓下蒸發得到 粗產物’將粗產物藉由二氧化石夕急驟層析純化（以於Dcm 中之0-5%甲醇梯度溶離）以提供產物（Μι mg，58%)。1h 〇 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.10-2.26 (m，4Η)，2·38 (五重 峰 ’ 2Η)，2·50-2·63 (m，1Η)，2·93 (s，3Η)，3.33-3.56 (m， 2H)，4.26 (t，2H)，4.69 (t，2H)，4.84 (t，1H)，6_54 (s5 1H)， 7.15 (s，1H)，7·36 (s，1H)，7.53 (s，1H)，8.32 (s，1H)，8.82 (s，1H)，10.43 (s，1H); m/z 509 (M+H)+。 實例4 : 3_[5_(吖丁啶_1-羰基）吡嗪j·基]氧基 基-2-侧氧基比咯啶_3_基]氧基_n_(4-甲基ι，3-噻唑_2_基）苯 甲醯胺 125562.doc -80- 200825063
將1-氣-N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺（0.16 mL， 1.2 mmol) 添加至3·[5-(吖丁啶-1-羰基）吡嗪-2-基]氧基-5-(l_甲基-2· 側氧基-°比咯啶-3-基）氧基-苯甲酸（中間物10)(288 mg， 0.68 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中且在周圍溫度下攪拌 ζ ' 30分鐘。添加 4-甲基-1，3-嗟嗤-2-胺（156 mg，1.36 mmol)及 吡啶（0.11 mL，1.4 mmol)且攪拌反應物16小時。在減壓下 蒸發溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（30 mL)中，以水 (2x10 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且在 減壓下蒸發。以二氧化矽急驟層析（以於DCM中之0-5%曱 醇梯度溶離）純化殘餘物以提供產物（117 mg，34%)。iH NMR δ (300 MHz，CDC13) 2·10-2·26 (m，4H)，2.38 (五重 峰，2H)，2.50-2.63 (m，1H)，2·93 (s，3H)，3.33-3.56 (m， ί 2H)，4.26 (t，2H)，4.69 (t，2H)，4·84 (t，1H)，6.54 (s，1H)， 7.15 (s，1H)，7.36 (s5 1H)，7.53 (s，1H)，8.32 (s，1H)，8.82 (s，1H)，10.43 (s，1H); m/z 509 (M+H)+。 實例5 : 3-[4-(吖丁啶·ι_羰基）苯氧基卜5-[(3S)-i-甲基_2_側 氧基-吡咯啶_3_基]氧基_N_(1H-吡唑-3-基）苯甲醯胺
Ο 125562.doc -81- 200825063 將3-[[3-[4-(吖丁啶-1-羰基）苯氧基]-5-[(3S)-l -甲基-2·側 氧基-吼咯啶-3-基]氧基-苯甲醯基]胺基]吼唑-1-甲酸第三 丁酯（中間物14)(388 mg，0.67 mmol)溶解於乙腈（5 mL)中 且在150°C下於微波中加熱12分鐘，將溶液在減壓下濃縮 以提供產物（261 mg，82%)。4 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.06-2.21 (m，1H)，2·34 (五重峰，2H)，2.49-2.63 (m，1H)， 2.92 (s，3H)，3.31-3.52 (m，2H)，4.15-4.38 (m，4H)，4·87 (t， 1H)，6.77 (s，1H)，6.80 (s，1H)，6.98 (d，2H)，7.17 (s，1H)， 7·38 (s，1H)，7.48 (s，1H)，7.61 (d，2H)，10.29 (s，1H); m/z 476 (M+H)、 實例6 : 3-[5·(吖丁啶-1-羰基）-3-氣-吡啶-2-基】氧基-5-[(3S)-1_甲基-2-側氧基·吡咯啶-3-基】氧基-Ν-(5·甲基吡嗪-2-基）苯甲醯胺
將3-羥基-5-[(3S)-l-甲基-2-側氧基比咯啶-3-基]氧基-Ν-(5-甲基吡嗪-2-基）苯曱醯胺（中間物18)(136 mg，〇·4 mmol)、吖丁啶-1·基-(5,6·二氯吡啶-3-基）甲酮（中間物 21)(103 mg，0.44 mmol)及碳酸卸（111 mg，0.8 mmol)於 DMA(5 mL)中之混合物在i2〇°c下攪拌2小時。將溶液在減 壓下蒸發，將殘餘物溶解於乙酸乙酯（40 mL)中，以水 125562.doc -82· 200825063 (2x20 mL)、鹽水（20 mL)洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且在 減壓下移除溶劑。藉由二氧化矽急驟層析（以於DCM中之 0-4%甲醇梯度溶離）純化殘餘物以提供產物（188 mg， 87%)。咕 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.16-2.29 (m，1H)， 2.40 (五重峰，211)，2.50-2.72 (111，411)，2.95(8，311)，3.36-3.58 (m，2H)，4.18-4.42 (m，4H)，4.95 (t，1H)，7.15 (s，1H)， 7.37 (s，1H)，7.55 (s，1H)，8.15 (s，2H)，8.25 (s，1H)，8.55 (s，1H)，9.54 (s，1H); m/z 537 (M+H)+。 實例7 : 3_[(3S)-1-甲基侧氧基吡哈咬基】氧基_n-(5-甲基σ比嗪_2_基）-5-(4-甲基磺醯基苯氧基）苯甲醯胺
將3·羥基- 5-[(3S)-1-甲基-2-側氧基- π比洛咬_3_基]氧基-N-(5-曱基°比唤-2_基）本甲酿胺（中間物18)(136 mg，0.4 mmol)、1_氟-4-甲基磺醯基-苯（1〇5 mg，〇·6 mm〇1)及碳酸 鉀（111 mg，0.8 mmol)於 DMA(5 mL)中之混合物在 i2〇°c 下 攪拌2小時。將溶液在減壓下蒸發，將殘餘物溶解於乙酸 乙酉旨（40 mL)中’以水（2x20 mL)、鹽水（20 mL)洗滌，乾燥 (MgSCU) ’過濾且在減壓下移除溶劑。藉由二氧化石夕急驟 層析（以於DCM中之0-4%甲醇梯度溶離）純化殘餘物以提供 產物（135 mg，68%)。4 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.15- 125562.doc -83- 200825063 2.30 (m，1H)，2.53-2.69 (m，4H)，2·94 (s，3H)，3.08 (s，3H)， 3.36-3.58 (m，2H)，4.96 (t，1H)，7.02 (s，1H)，7.15 (d，2H)， 7.25 (s，1H)，7.50 (s，1H)，7.93 (d，2H)，8.15 (s，1H)，8.55 (s，1H)，9·53 (s，1H); m/z 497 (M+H)+ 〇 實例8 : 3-[4_(吖丁啶-1-羰基）苯氧基】-5-[(3S)-l-甲基-2-側 氧基-。比咯啶-3-基1氧基-Ν-(5·甲基”比嗪-2-基）苯甲醯胺
在氫氣氛下攪拌3-[4-(吖丁啶-1-羰基）-2-氣-苯氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-側氧基-σ比洛唆-3-基]氧基-]^-(5-曱基°比嗪_ 2-基）苯甲醯胺（中間物22)(120 mg，0.22 mmol)及10%碳上 鈀（20 mg，催化）於THF(5 mL)及乙醇（5 mL)中之溶液16小 時。藉由過濾移除碳上鈀且在減壓下蒸發濾液。將殘餘物 溶解於乙酸乙酯（30 mL)中，以水（10 mL)、鹽水（1〇 mL)洗 滌，乾燥（MgS04)，過濾且在減壓下蒸發得到產物（98 mg，89%) 〇 巾 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.12_2·26 (m， 1H)，2_36 (五重峰，2H)，2.52-2.67 (m，4H)，2.94 (s，3H)， 3.35-3.57 (m，2H)，4.19-4.42 (m，4H)，4.93 (t，1H)，6.93 (s， 1H)，7.03 (d，2H)，7·20 (s，1H)，7.42 (s，1H)，7.66 (d，2H)， (s，1H)，8.54 (s，1H)，9.52 (s，1H); m/z 502 (M+H)+。 實例9 : 3-[(2,2-二側氧基-6-氧雜-2-λ6-硫雜雙環[5·4·〇】十 一碳_7,9，11_三烯-9-基）氧基】-5_[(3S)-1_甲基_2_側氧基-吡 125562.doc -84- 200825063 咯啶-3-基】氧基-Ν·(5·甲基吡嗪-2-基）苯甲醯胺
在160°C之微波中加熱於乙腈（5 mL)中之3-羥基- 5-[(3S)- 1- 甲基-2-側氧基-吼咯啶-3-基]氧基-N-(5-甲基吼嗪-2·基） 苯甲醯胺（中間物18)(171 mg，0·5 mmol)、9-氟-6-氧雜-2-λ6-硫雜雙環[5·4·0]十一碳-7,9，11-三烯2,2-二氧化物（中間 物 23)(130 mg，0.6 mmol)及碳酸鉀（139 mg，1 mmol)歷時 5小時。將沈澱過濾且藉由二氧化矽管柱層析（以0-4%甲 醇/DCM溶離）純化得到產物（204 mg，76%)。4 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.13-2.28 (m，1Η)，2.37-2.48 (m，2Η)， 2.53-2.68 (m，4H)，2.94 (s，3H)，3.31-3.57 (m，4H)，4.26 (t， 2H)，4.94 (t，1H)，6.76 (s，1H)，6.87 (d，1H)，6.99 (s，1H)， 7.24 (s，1H)，7.50 (s，1H)，7.93 (d，1H)，8.13 (s，1H)，8_55 (s，1H)，9.52 (s，1H); m/z 539 (M+H)+ 〇 實例10 ·· 3-[6-(吖丁啶-1_羰基）吡啶基】氧基_5_(1-乙基_ 2- 側氧基比洛咬-3·基）氧基-Ν-(5·甲基《比唤·2_基）苯甲醜胺
在120°C之微波中加熱於乙腈（2 mL)中之2-[3-[6-(吖丁 125562.doc -85- 200825063 啶-1-羰基）吼啶-3-基]氧基-5-[(5-曱基吼嗪-2-基）胺甲醯基] 本氧基]-4-甲基績酿氧基-丁酸乙酉旨（中間物27)(27 mg， 0.04 mmol)、峨化鈉（7 mg，0.04 mmol)及乙胺（於 THF 中 2 Μ ; 45 ，0.09 mmol)歷時90分鐘。在減壓下蒸發溶劑且 以乙酸乙酯（20 mL)及鹽水（20 mL)稀釋殘餘物。分離有機 物且以乙酸乙酯（20 mL)再萃取含水層。將合併之有機物 乾燥（MgS〇4)且濃縮，並且藉由在Phenomenex Luna l〇u C18(2) 100A管柱上進行的製備型HPLC(以含有〇·2%三氟乙
酸之於水中5至95%乙腈之梯度溶離）純化殘餘物。1H NMR 5(300 MHz，CDCl3)1.19(3H，t)，2.17-2.26(lH，m)，2.34-2·44 (2H，m)，2.62 - 2.74 (4H，m)，3.39-3.59 (4H，m)，4·30 (2H，s)，4·76 (2H，s)，5·11 (1H，t)，6.95 (1H，t)，7.29 (1H， t)，7.39-7.42 (1H，m)，7.52 (1H，d)，8.10 (1H，d)，8·19 (1H， s)，8·36 (1H，d)，9·65 (1H，d); m/z 517 (M+H)+ 〇 實例11 : 3·[(5-甲基-6,6-二側氧基-2-氧雜-6-λ6-硫雜-5_氮 雜雙環[5·4·0]十一碳_8，10，12_三烯_10_基）氧基]-5-(1-甲基-2-侧氧基-吡咯啶-3·基）氧基_N_(5-甲基吡嗪-2-基）苯甲醯胺
將3 -經基- 5- (1-甲基-2-側氧基-0比洛17定-3-基）乳基-N-(5 -甲 基吼嗓-2-基）苯甲醯胺（中間物18)(0.279 g，0.82 mmol)、 125562.doc -86 - 200825063 10 -氟-5-甲基-2 -氧雜- 6-λ6-硫雜-5-氮雜雙環[5·4·〇]十一碳_ 8,10,12-三烯 6,6-二氧化物（中間物35)(0.227 g，0.98 mmol) 及碳酸鉀（0.226 g，1.63 mmol)溶解於乙腈（5 mL)中且在 160°C之微波中加熱1 〇小時。在減壓下移除溶劑且添加水 (20 mL)及乙酸乙酯（50 mL)。將乙酸乙酯層分離，以鹽水 (50 mL)洗務，乾燥（MgS〇4)且在減壓下濃縮。將殘餘物藉 由二氧化矽層析（以0-4%甲醇/DCM溶離）純化得到產物（25 3 mg，56%)。4 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.14-2.29 (m， lH)，2.54-2.67 (m，4H)，2.82(s，3H)，2.93(s，3H)，3.35-3.58 (m，2H)，3.74 (t，2H)，4.21 (t，2H)，4.94 (t，1H)，6·76 (s，1H)，6.84 (d，1H)，6·99 (s，1H)，7.25 (s5 1H)，7.49 (s， 1H)，7.79 (d，1H)，8·14 (s，1H)，8.53 (s，1H)，9.53 (s，1H); m/z 554 (M+H)+。 實例12:3-[6-(吖丁咬_1-羰基）。比咬-3-基]氧基_5_[(3§)-1-曱基-2-侧氧基-吡咯啶·3-基]氧基-N-吡嗪-2-基-苯甲醯胺
將 1 氣-N，N，2-二曱基-丙-1 -稀-1-胺（〇 〇8〇 mL，0.60 mmol)添加至3-[6-(吖丁啶-1-羰基）吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-側氧基-u比咯啶-3·基]氧基-苯甲酸（中間物3〇)(2〇2 mg，0.49 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中且在周圍溫度下 攪拌50分鐘。添加2_胺基-吡嗪（CAS第5049-61-6號）（94 125562.doc -87- 200825063 mg ’ 〇·98 mmol)及吡啶（0.80 mL，0·98 mmol)且攪拌反應 物16小時。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酉旨 (40 mL)中，以飽和碳酸氫鈉（2〇 mL)、水（10 mL)及鹽水 mL)洗滌，乾燥（MgS04)且在減壓下蒸發得到粗產物。 藉由一氧化石夕層析（以於DCM中之0-4%甲醇梯度溶離）純化 殘餘物得到產物（53 mg，22%)。4 NMR δ (300 MHz， CDC13) 2.13-2.27 (m5 1H)，2·35 (五重峰，2H)，2·52-2.67 (m，1Η)，2.93 (s，3Η)，3·34·3·59 (m，2Η)，4.24 (t，2Η)，4·70 (t，2H)，4.94 (t，1H)，6·98 (s，1H)，7.23 (s，1H)，7·39 (d， 1H)，7.48 (s，1H)，8.12 (d，1H)，8.27 (q，1H)，8.33 (d，1H)， 8.39 (d，1H)，8.66 (s，1H)，9.66 (s，1H); m/z 489 (M+H)+。 實例13 : 3-[6_(吖丁啶-1-羰基）吡啶-3_基]氧基 甲基-2_侧氧基-吡咯啶_3_基】氧基-N-吡啶-2_基-苯甲酿胺
將 I -氣-N，N，2_二曱基-丙-1·稀-1-胺（0.077 mL，0.58 mmol)添加至3-[6-(吖丁啶-1-羰基）吡啶-3-基]氧基_5_[(3S)_ 1-甲基-侧氧基比洛π定-3-基]氧基-苯曱酸（中間物30)(200 mg，0.49 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中且在周圍溫度下 攪拌50分鐘。添加2-胺基-吡啶（93 mg，〇·98 mm〇i)及吡啶 (0.080 mL，0·98 mmol)且授拌反應物16小時。在減壓下移 125562.doc ，88 - 200825063 除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯（40 mL)中，以水（1 〇 mL)及鹽水（10 mL)洗滌，乾燥（MgS04)且在減壓下蒸發。 藉由急驟層析（以於DCM中之0-100%甲醇梯度溶離）純化殘 餘物以提供產物（112 mg，47%)。4 NMR δ (300 MHz， CDC13) 2.12-2.26 (m，1H)，2·35 (五重峰，2H)，2.53-2.66 (m，1H)，2.93 (s，3H)，3.34-3.57 (m，2H)，4.25 (t，2H)，4.70 (t，2H)，4.93 (t，1H)，6.97 (s，1H)，7.08 (t，1H)，7.22 (s， 1H)，7·38 (d，1H)，7.45 (s，1H)，7·75 (t，1H)，8.11 (d，1H)， 8.29 (d，1H)，8.33 (q，2H)，8.68 (s，1H); m/z 488 (M+H)+ 〇 實例14 : 3-[(ll-氣-5_甲基_6_側氧基_2-氧雜-5-氮雜雙環 [5.4.0】十一碳·8，10，12_三烯-10-基）氧基卜5-[(3S)_l_ 甲基-2-側氧基-响咯啶-3-基】氧基-N-(5-甲基吡嗪·2_基）苯甲醯胺
將3-羥基-5-[(3S)-l-甲基-2-側氧基-吼咯啶-3_基]氧基-Ν-(5-甲基吡嗪-2-基）苯曱醯胺（中間物18)(137 mg，0.4 mmol)、3-氯-2,4-二氟-N-(2-羥基乙基）·Ν·甲基-苯甲醯胺 (中間物 37)(151 g，0.6 mmol)及碳酸 _ (111 mg，0.8 mmol) 於乙腈（5 mL)中之混合物在160°C下攪拌6小時。將溶液在 減壓下蒸發，將殘餘物溶解於乙酸乙酯（40 mL)中，以水 (2x20 mL)、鹽水（10 mL)洗滌，乾燥（MgS04)且在減壓下 移除溶劑。藉由二氧化矽層析（以甲醇/DCM溶離）純 125562.doc -89- 200825063 化殘餘物以提供粗產物，將粗產物溶解於乙酸乙酯中且以 0.5 N鹽酸洗滌，乾燥（MgS04)且在減壓下濃縮以提供產物 (50 mg，23%)。4 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.12-2.25 (m， lH)，2.52_2.66(m，4H)，2.93(s，3H),3.24(s，3H)，3.35-3.55 (m，2H)，3.59 (t，2H)，4.54 (t，2H)，4.92 (t，1H)，6.83 (d，1H)，6.90 (s，1H)，7·17 (s，1H)，7.41 (s，1H)，7.71 (d， 1H)5 8.13 (s5 1H)5 8.52 (s? 1H), 9.52 (s? 1H)； m/z 552 (M+H)+。 實例15 : 3_[(4·甲基-5-側氧基-2_氧雜-4-氮雜雙環[4.4.0】 癸-6,8,10-三稀_9_基）氧基]-5-(1•甲基-2-側氧基-比洛唆 基）氧基-Ν-(5·甲基α比嗪-2-基）苯甲醯胺
在160°C之微波中加熱3-羥基_5-[(3S)-l_甲基-2-側氧基_ 比洛17定-3-基]氧基-N-(5 -甲基吼嗓_2_基）苯甲醯胺（中間物 18)(279 mg，0·82 mmol)、9-氟_4-曱基-2-氧雜-4-氮雜雙環 [4.4.0]癸-7,9，11-三稀-5-_(中間物 38)(163 mg，0.9 mmol) 及碳酸鉀（226 mg，1·63 mmol)於乙腈（1〇 mL)中之混合物 歷時12小時。在減壓下蒸發溶劑，添加乙酸乙酯（5〇 mL) 且將所得混合物以水（2x20 mL)、0.5 N鹽酸（5 mL)、水（1〇 mL)及鹽水（20 mL)洗滌，乾燥（MgS04)且在減壓下蒸發。 125562.doc -90- 200825063 將殘餘物藉由二氧化矽層析（以於DCM中之0-4%甲醇溶離） 純化得到產物（138 mg，33%)。4 NMR δ (300 MHz, CDC13) 2.13-2.28 (m，1H)，2·53_2·68 (m，4H)，2.93 (S，3H)， 3.10 (s，3H)，3.35-3.57 (m，2H)，4.93 (t，1H)，5.17 (s，2H)， 6.54 (s，1H)，6.75 (d，1H)，6.97 (s，1H)，7.21 (s，1H)，7.46 (s，1H)，7.94 (d，1H)，8.14 (s，1H)，8.50 (s，1H)，9.52 (s， 1H); m/z 504 (M+H)+。 實例16 · 3-[(5-甲基-6-側氧基氧雜_5 -氣雜雙環[5.4.0]十 一碳_8，10，12-三烯-10_基）氧基]-5-[(3S)-l·甲基_2_側氧基-吡咯啶-3-基】氧基-Ν-(5·甲基吡嗪-2-基）苯甲醯胺
向3-[(11-氣-5-甲基-6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜雙環[5.4.0] 十一碳·8，10，12 -三稀-10-基）氧基]-5-[(3S)-l -甲基-2 -侧氧 V 基-吡咯啶-3-基]氧基-N-(5-曱基吼嗪-2·基）苯甲醯胺（實例 14，50 mg，0.09 mmol)於乙醇（5 mL)中之溶液中添加甲酸 銨（57 mg，0·90 mmol)，隨後添加10%碳上把（10 mg，催 化）。將混合物在微波中加熱至140°C歷時60分鐘。過濾出 催化劑且在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯 (3 0 mL)中，以水（10 mL)、0.5 N鹽酸（5 mL)、飽和碳酸氫 鈉（5 mL)及鹽水（10 mL)洗滌，乾燥（MgS04)且在減壓下蒸 發。將殘餘物藉由二氧化矽急驟層析（以於DCM中之4%甲 125562.doc -91 - 200825063 醇溶離）純化以提供產物（18 mg，39%)。NMR δ (300 ΜΗζ，CDC13) 2.11-2.26 (m，1Η)，2.53-2.67 (m，4Η)，2·94 (s， 3H)，3.21 (s，3H)，3.35-3.55 (m，2H)，3.58 (t，2H)，4.41 (t， 2H)，4.94 (t，1H)，6·59 (s，1H)，6.78 (d，1H)，6.95 (s，1H)， 7·23 (s，1H)，7·44 (s，1H)，7.88 (d，1H)，8.13 (s，1H)，8.66 (s，1H)，9·53 (s，1H); m/z 518 (M+H)+。 實例17 ·· 3-[6-(吖丁啶-i-羰基）吡啶-3_基]氧基-5-(1_環丁 基-2-側氧基比咯啶_3_基）氧基-N-(5-甲基吼嗪-2-基）苯甲 醯胺
向2-[3-[6_(吖丁啶-1-羰基）吼啶-3-基]氧基-5-[(5-甲基。比 嗪-2-基）胺曱醯基]苯氧基]-4-曱基磺醯氧基-丁酸乙酯（中 間物27)(2 50 mg，0.4 1 mmol)於乙腈（5 mL)中之溶液中添 加蛾化納（62 mg，0.41 mmol)及環 丁基胺（70 ，0.81 mmol)。將所得混合物在120°C下在微波中加熱60分鐘。在 減壓下蒸發溶劑且藉由急驟層析（以於DCM中之0-40%甲醇 溶離）純化殘餘物以提供產物（95 mg，43%)。NMR δ (300 MHz，CDC13) 1·69-1·78 (2Η，m)，2·13-2·23 (5Η，m)， 2.30-2.40 (2H，m)，2·55-2·64 (4H，m)，3.39-3.47 (1H，m)， 3.57-3.64 (1H，m)，4.24 (2H，t)，4.62-4.72 (3H，m)，4.91- 125562.doc -92- 200825063 4·96 (1H，m)，6.96 (1H，t)，7·22 (1H，t)，7.36-7.40 (1H，m)， 7.45 (1H，t)5 8.09-8.13 (2H，m)，8.32 (1H，d)，8.61 (1H，s)， 9.51 (1H，d); m/z 543 (M+H)+。 實例 18 ·· 3-[6-(n丫丁咬-1-幾基比咬-3-基]氧基- 5-[(3R)-l-環丙基-2_侧氧基-π比洛咬_3_基]氧基-N-(5 -甲基11比唤-2-基） 苯甲醯胺
向2-[3-[6-(吖丁啶-1-羰基”比啶-3-基]氧基-5-[(5-甲基。比 嗪-2-基）胺甲醯基]苯氧基]_4_甲基磺醯氧基-丁酸乙酯（中 間物27)(250 mg，0.4 1 mmol)於乙腈（5 mL)中之溶液中添 加 Nal(62 mg，〇·41 mmol)及環丙基胺（56 pL，0.81 mmo 1)。將所得混合物在12〇°C下在微波中加熱60分鐘。在 ( 減壓下蒸發溶劑且藉由急驟層析（以於DCM中之0-40%甲醇 >谷離）純化殘餘物以提供外消旋產物（91 m g，4 2 %)。使用
Merck 50 mm 20 μηι Chiralcel OJ No. CE001管柱，以甲醇 以60 mL/min流速溶離’藉由對掌性hplc將3-[6-(吖丁咬-卜羰基）吼啶-3-基]氧基-5-[(3R)_l-環丙基_2_側氧基-π比咯 啶-3-基]氧基-N-(5-甲基吼嗪-2-基）苯甲醯胺與其對映異構 體分離。將9 1 mg外消旋物質分離為5 mL每毫升曱醇中1 8 mg之1次注射以提供於其對映異構體前溶離出之產物（27 125562.doc -93 · 200825063 mg，12%)。4 NMR δ (300 MHz，CDC13) 0·66_0·91 (m， 4H)，2.14 (六重峰，1H)，2.35 (五重峰，2H)，2.48-2.62 (m， 4H)，2.66-2.78 (m，1H)，3·27-3·49 (m，2H)，4·25 (t，2H)， 4·70 (t，2H)，4.92 (t，1H)，6.96 (s，1H)，7.22 (s，1H)，7.38 (d，1H)，7.45 (s，1H)，8.11 (d，1H)，8.13 (s，1H)，8·33 (s， 1H)，8.57 (s，1H)，9.51 (s，1H); m/z 529 (M+H)+。 實例19 : 3-[6-(吖丁啶-1-羰基）吡啶-3_基]氧基-5-[(3S)-l-環丙基-2_側氧基-吡咯啶-3_基]氧基-Ν·(5-曱基吡嗪-2-基） 苯甲醯胺
向2-[3-[6·(吖丁啶-1-羰基）α比啶-3-基]氧基-5-[(5-甲基π比 嗪-2-基）胺甲醯基]苯氧基]_4_甲基磺醯氧基-丁酸乙酯（中 間物27)(25 0 mg，0.41 mmol)於乙腈（5 mL)中之溶液中添 加 Nal(62 mg，〇·41 mmol)及環丙基胺（56 μΐ：，〇·81 mmol)。將所得混合物在i2〇°c下在微波中加熱60分鐘。在 減壓下蒸發溶劑且藉由急驟層析（以於DCM中之0-40%甲醇 溶離）純化殘餘物以提供外消旋產物（9 1 mg，42%)。使用
Merck 50 mm 20 μιη Chiralcel OJ 管柱，以甲醇以 60 mL/min流速溶離，藉由對掌性hplC將3-[6-(吖丁啶-1-羰 基）°比啶基]氧基·5-[(38)-1-環丙基-2-側氧基-吡咯啶-3- 125562.doc •94- 200825063 基]氧基-N-(5-曱基处嗪_2_基）苯曱醯胺與其對映異構體分 離。將91 mg外消旋物質分離為5 mL每毫升甲醇中i8 之 1次注射以提供於其對映異構體後溶離出之產物（29 mg， 13%)。4 NMR δ (300 MHz，CDC13) 〇·66-〇 9ι (m, 4H)， 2.14 (六重峰，：IH)，2.35 (五重峰，2H)，2.48-2.62 (m，4H)， 2.66-2.78 (m，1H)，3.27-3.49 (m，2H)，4.25 (t，2H)，4.70 (t, 2H)，4.92 (t，1H)，6.96 (s，1H)，7.22 (s，1H)，7.38 (d, 1H)， 7.45 (s，1H)，8.11 (d，1H)，8.13 (s，1H)，8.33 (s，1H)，8·57 (s，1H)，9.51 (s，1H); m/z 529 (M+H)+ 〇 實例20 : 3_[6个丫 丁啶-1-擬基）吡啶-3_基]氧基+ 環丁基-2-側氧基-啦哈咬-3-基]氧基- Ν-(5·甲基。比嗓_2_基） 苯甲醯胺
使用 Merck 50 mm 20 (im Chiralcel OJ 管柱以對掌性 HPLC(以甲醇以60 mL/min之流速溶離），自外消旋3-[6-(口丫 丁啶-1-羰基）吡啶-3-基]氧基-5-(1-環丁基-2-側氧基_吡洛 啶-3-基）氧基-Ν·(5-甲基吼嗪-2-基）苯甲醯胺（實例17)將3_ [6-(吖丁淀-1-羰基）σ比唆-3-基]氧基- 5-[(3R)-l-環丁基_2-側 氧基-π比17各σ定-3 -基]氧基-N-(5 -甲基°比嗪-2-基）苯甲醯胺與其 對映異構體分離。將97 mg外消旋物質分離為5 rnL每毫升 125562.doc -95- 200825063 甲醇中20叫之丨次注射以提供產物，將產物於其對映異構 體之W溶離出以提供產物（50 mg，47%)。lH nmr δ p㈧ MHz，CDC13) 1.69-1.78 (2Η，m)，2.13-2.23 (5Η，m)，2.30-2.40(2H，m)52.55-2.64 (4H，m)，3.39-3.47 (lH，m)，3.57· 3·64 (1H，m)，4·24 (2H t)，4·62-4·72 (3H，m)，4.91-4.96 (1H，m)，6.96 (1H，t)，7.22 (1H t)，7.36-7.40 (1H，m)，7.45 (1H，t)，8.09-8.13 (2H，m)5 8·32 (1H，d)，8·61 (1H，s)，9.51 (1H，d); m/z 543 (M+H)+ 〇 實例21 : 3-[6-(吖丁啶-1-羰基）吡啶_3_基]氧基 環丁基-2-側氧基·吼洛咬-3_基]氧基_N-(5-甲基η比嗓基） 苯甲醯胺
(使用 Merck 50 mm 20 μηι Chiralcel OJ 管柱以對掌性 HPLC(以曱醇以60 mL/min之流速溶離），自外消旋3·[6-(口丫 丁 σ定-1 -魏基）0比ϋ定-3 ·基]氧基-5 - (1 -環丁基-2 -側氧基-υ比略 σ定-3-基）氧基-Ν-(5 -甲基°比°秦-2-基）苯甲醢胺（實例17)將3-[6-(°丫丁咬-l -羰基）0比咬-3-基]氧基- 5- [(3S)-l-環丁基侧 氧基-^比洛淀-3-基]氧基-N-(5 -甲基ϋ比唤-2-基）笨曱酿胺與其 對映異構體分離。將97 mg外消旋物質分離為5 mL每毫升 甲醇中20 mg之1次注射以提供產物，將產物於其對映異構 125562.doc -96- 200825063 體之後溶離出以提供產物（47 mg，44%)。NMR δ (300 MHz, CDC13) 1.69-1.78 (2H? m)5 2.13-2.23 (5H, m), 2.30-2.40(2H，m)，2.55-2.64 (4H，m)，3.39-3.47 (lH，m)，3.57-3·64 (1H，m)，4.24 (2H t)，4.62-4.72 (3H，m)，4.91-4.96 (1H，m)，6.96 (1H，t)5 7.22 (1H t)，7.36-7.40 (1H，m)，7.45 (1H，t)，8.09-8.13 (2H，m)，8·32 (1H，d)，8.61 (1H，s)，9.51 (1H，d); m/z 543 (M+H)+ 〇 實例22 : -[6-(吖丁啶-1-羰基）吡啶-3-基]氧基-5-[(3R)-l-乙 基-2-側氣基比洛咬-3_基]氧基- N-(5-甲基口比唤-2·基）苯甲 醯胺
使用 Merck 50 mm 20 μπι Chiralcel OJ 管柱以對掌性 HPLC(以甲醇以60 mL/min之流速溶離），自外消旋3-[6-(口丫 丁咬-1-幾基）°比淀-3-基]氧基- 5-(1-乙基-2-側氧基比嘻唆_ 3-基）氧基-Ν-(5-甲基吨嗪-2-基）苯甲醯胺（197 mg，0.38 mmol)(實例10)將3-[6-(吖丁啶-1-羰基）ϋ比啶-3_基]氧基-5-[(3尺)-1-乙基-2-側氧基-°比咯啶-3_基]氧基->^(5-曱基吼嗪-2-基）苯曱醯胺與其對映異構體分離。將197 mg外消旋物 質分離為5 mL每毫升甲醇中4〇 mg之1次注射以提供產物， 將產物於其對映異構體之前溶離出以提供產物（55 mg， 125562.doc -97- 200825063 28%) 〇 4 NMR δ (300 MHz，CDC13) 1·18 (t，3H)，2.13-2.26 (m，1H)，2.36 (五重峰，2H)，2.52-2.69 (m，4H)，3.36-3.58 (m，4H)，4.25 (t，2H)，4.71 (t，2H)，4.95 (t，1H)，6.98 (s， 1H)，7.22 (s，1H)，7·39 (d，1H)，7.47 (s，1H)，8.12 (d，1H)， 8.14 (s，1H)，8.33 (s，1H)，8.56 (s，1H)，9.53 (s，1H); m/z 517 (M+H)+。 實例23 : 3-[6-(吖丁啶-1-羰基）吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-l-乙基-2-側氧基比咯啶-3-基】氧基-N-(5-甲基吼嗪-2-基）苯 甲醯胺
使用 Merck 50 mm 20 μπι Chiralcel OJ 管柱以對掌性 HPLC(以甲醇以60 mL/min之流速溶離），自外消旋3-[6-(口丫 丁 σ定幾基比σ定-3-基]氧基- 5- (1-乙基-2-側氧基-σ比洛咬-3_基）氧基-Ν-(5-甲基吨嗪-2-基）苯甲醯胺（197 mg，0.38 mmol)(實例1〇)將3-[6-(吖丁啶-1-羰基）吡啶-3-基]氧基-5-[(3R)-1-乙基-2-側氧基-啦咯啶-3-基]氧基-N-(5-甲基u比嗪_ 2-基）苯曱醯胺與其對映異構體分離。將197 mg外消旋物 質分離為5 mL每毫升甲醇中40 mg之1次注射以提供產物， 將產物於其對映異構體之後溶離出以提供產物（5 1 mg， 26%)。NMR δ (300 MHz，CDC13) 1·18 (t，3H)，2.13-2.26 125562.doc -98- 200825063 (m，1H)，2.36 (五重峰，2H)，2.52-2.69 (m，4H)，3.36-3.58 (m，4H)，4.25 (t，2H)，4.71 (t，2H)，4·95 (t，1H)，6·98 (s， 1H)，7.22 (s，1H)，7.39 (d，1H)，7.47 (s，1H)，8.12 (d，1H)， 8.14 (s，1H)，8.33 (s，1H)，8.56 (s，1H)，9.53 (s，1H);所/z 517 (M+H)+。 實例24 : N，N-二曱基-5_[3_[(3S)-1-甲基-2_側氧基-吡咯啶 3-基]氧基-5·[(5-甲基®比唤-2-基）胺甲酿基]苯氧基】n比嗓-2-甲醯胺
將3-經基- 5-[(3S)-l·甲基-2-側氧基-ϋ比洛唆_3_基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2·基）苯甲醯胺（中間物18)(188 mg，0.55 mmol)、5-(吖丁啶-1-基羰基）-2_ 氯吡嗪（CAS 第 915949-00-7 號）（712 mg，3·6 mmol)及碳酸鉀（152 mg，0.55 mmol)於乙 腈（5 mL)中之混合物在12〇t：下攪拌2小時。將溶液蒸發至 乾燥，接著以乙酸乙酯（30 mL)稀釋，以水（2χ 1〇 mL)及鹽 水（20 mL)洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾且在減壓下移除溶 劑。藉由二氧化矽急驟層析（以於異己烷中之50_丨〇〇%乙酸 乙酯溶離）純化殘餘物以提供產物（21〇 mg，78%)。4 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.15-2.31 (m，1H)，2.52-2,68 (m， 1H)，2·56 (s，3H)，2.95 (s，3H)，3.17 (d，6H)，3.35-3.59 (m， 125562.doc -99- 200825063 2H)，4.95 (t，1Η)，7·15 (s，1H)，7.37 (s，1H)，7.56 (s，1H)， 8.14 (s，1H)，8.39 (s，1H)，8.52 (s，2H)，9.54 (s，1H); m/z 492 (M+H)+ ° 實例25 ·· 3-[(2,2-二側氧基_6_氧雜-2_λ6_硫雜雙環[5.4 〇】十 一碳_7,9，11_三烯-9_基）氧基]_5_[(3S)-1_甲基_2-侧氧基吡 洛咬_3_基】氧基-Ν_(1Η_ϋ比唾_3_基）苯甲醯胺
將3-[[3-[(2,2-二側氧基-6-氧雜_2众6-硫雜雙環[5.4.0]十 一碳-7,9，11-三烯-9-基）氧基]•甲基-2-側氧基_口比 洛σ疋-3-基]乳基-本曱酿基]胺基]σ比唾-1_甲酸第三丁 g旨（412 mg，0.67 mmol)(中間物40)溶解於乙腈（5 mL)中且在150°C 下於微波中加熱12分鐘。將溶劑在減壓下移除以提供產物 (348 mg，100%)。NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.10-2.24 (m，1H)，2.35-2.45 (m，2H)5 2.48-2.66 (m，1H)，2.92 (s， 3H)，3.29-3.53 (m，4H)，4·22 (t，2H)，4.89 (t，1H)，6.71 (s， 1H)，6.77 (s，1H)，6.80-6.86 (m，2H)，7.19 (s，1H)，7.44 (s， 1H)，7.47 (s, 1H)，7.89 (d，1H)，10.24 (s，1H); m/z 513 (M+H+) 實例26 : 3-[2·氣-4-(二甲基胺曱醯基）苯氧基]_5-[(3S)-l_曱 基-2-側氧基-11比哈咬·3·基】氧基-N-(5-曱基°比唤_2_基）苯曱 125562.doc -100- 200825063 醯胺
將3-經基- 5- [(3S)_l -甲基-2-側氧基- η比口各。定-3-基]氧基·Ν-(5-甲基吼嗪·2-基）苯甲醯胺（中間物18)(2〇6 mg，〇·6 mmol)、3 -氣-4-氟-N，N-二甲基 _苯甲醯胺（CAS 第 871657-07-7 號）（192 mg，0.9 mmol)及碳酸鉀（166 mg，1.2 mmol) 於N，N-二甲基乙醯胺（5 mL)中之混合物在i6〇°c下擾拌6小 時。將浴液在減壓下蒸發’將殘餘物溶解於乙酸乙g旨（4〇 mL)中，以水（2x20 mL)及鹽水（10 mL)洗滌，乾燥 (MgSOO，過濾且在減壓下移除溶劑。將殘餘物藉由二氧 化石夕急驟層析（以於DCM中之0-4%曱醇溶離）純化以提供產 物（98 mg，31〇/〇)。4 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2·1〇·2 27 (m，1Η)，2.54-2.67 (m，1Η)，2·55 (s，3Η)，2·93 (s，3Η) 2.98-3.19 (m，6H)，3·34_3·57 (m，2H)，4·92 (t，1H)，6·86 (s’ 1H)，7,06 (d，1H)，7·16 (s，1H)，7.33 (d，1H)，7·40 (s，^)’ 7.57 (s，1H)，8.13 (s，1H)，8.53 (s，1H)，9.51 (s，1H)· m/z 524 (M+H+)。 ’ 實例27:3-[(6,6·二側氧基_2_氧雜_6_m_硫雜_s氮雜雙環 [5·4·〇1 十一碳 _8，l〇，12-三烯-l〇_ 基）氧基卜5_[(38)1 甲基 側氧基-吡咯啶-3-基】氧基·Ν·(5_甲基吡嗪基）苯甲釀胺 125562.doc -101 - 200825063
將3-經基-5_[(3 S) -1 -甲基-2-側氧基-吼洛唆-3_基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基）苯甲醯胺（中間物18)(206 mg，0.6 mmol)、2,4-二氟-Ν·(2-羥基乙基）苯石黃醯胺（CAS第91 5771-62-9213 號）（213 mg，〇.9 mmol)及碳酸鉀（166 mg，1·2 mmol)於Ν，Ν-二甲基乙酿胺（5 mL)中之混合物在160°C下攪; 拌6小時。在減壓下蒸發溶液。將殘餘物溶解於乙酸乙酯 (32 mL)及 DCM(8 mL)中，以水（2x20 mL)、鹽水（10 mL)洗 滌，乾燥（MgS〇4)且在減壓下移除溶劑。將殘餘物藉由二 氧化矽急驟層析（以於DCM中之0-4%甲醇溶離）純化得到產 物（19 mg，6%)。4 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2·12-2·26 (m，1Η)，2·54·2·68 (m，1Η)，2·55 (s，3Η)，2·93 (s，3Η)， 3.35-3.57 (m，3H)，3.61-3.70 (m，2H)，4·23 (t，2H)，4.94 (t 1H)，5.04 (t，1H)，6.74 (s，1H)，6.79 (d，1H)，6.95 (s，1H)， 7.22 (s，1H)，7.46 (s，1H)，7.77 (d，1H)，8.72 (s，1H)，9·48 (s，1H); m/z 540 (M+H+)。 實例28 : 3_[(3S)_1-甲基·2_側氧基-吡咯啶-3_基】氧基_n_(5_ 甲基0比嗓-2·基）-5-(6-甲基續醯基吼咬-3-基）氧基-苯甲醯胺 125562.doc -102- 200825063
將3-經基- 5-[(3S)_l -甲基-2-側氧基-σ比略咬_3_基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2_基）苯甲醯胺（中間物18)(305 mg，0.6 mmol)、5-溴-2_甲基磺醯基-吡啶（CAS第98626-95-0 號）（142 mg ’ 0.6 mmol)、碳酸鉋（390 mg，1.2 mmol)及演 化三（三苯膦）銅（CAS 第 15709-74-7 號）（112 mg，0.12 mmol) 於N，N-二甲基乙醯胺（5 mL)中之混合物在16〇。〇下於微波 中攪拌6小時。在減壓下藉由蒸發移除N，N-二甲基乙醯 胺。將殘餘物於乙酸乙酯（30 mL)與水（50 mL)之間分溶。 分離有機相且將含水層以鹽酸（1 N，5 mL)酸化且以乙酸 乙酯（2 X 5 0 mL)萃取。將合併之有機萃取物以鹽水洗務， 乾燥（MgSCU)且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽急 驟層析（以於DCM中之0-5%甲醇溶離）純化以提供產物（丨2〇 mg，40%)。4 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.14-2.32 (m， 1H)，2.52-2.69 (m，1H)，2.55 (s，3H)，2.94 (s5 3H)，3.23 (s， 3H)，3.35-3.59 (m，2H)，4.96 (t，1H)，7·05 (s，1H)，7.27 (s， 1H)，7.48 (d，1H)，7.54 (s，1H)，8.07 (d，1H)，8.14 (s，1H)， 8.49 (s，1H)，8.55 (s，1H)，9.51 (s，1H); m/z 498 (M+H+)。 實例29 : N，N-二甲基-5-[3_[(3S)-l_甲基-2_侧氧基“比咯咬-3-基】氧基-5-[(5-甲基η比嗪_2_基）胺甲醯基]苯氧基】吡啶-2-甲醯胺 125562.doc -103 - 200825063
將3-經基-5-[(3S)-l -甲基-2-側氧基- η比洛咬-3-基]氧基·Ν-(5-甲基吼嗓-2-基）苯甲醯胺（中間物18)(206 mg，0.6 mmol)、5-溴-N，N-二甲基-吡啶-2-曱醯胺（CAS 第 845305-86-4 號）（165 mg，〇·72 mmol)、碳酸鉋（587 mg，1.8 mmol) 及溴化三（三苯膦）銅（CAS第15709-74-7號）（112 mg，0.12 mmol)於N，N-二甲基乙醯胺（5 mL)中之混合物在i6〇°C下攪 拌6小時。將N，N-二甲基乙醯胺在減壓下蒸發且將殘餘物 溶解於水（20 mL)，以乙酸乙酯（3x20 mL)萃取。乾燥 (MgS04)及蒸發合併之有機萃取物。將殘餘物藉由二氧化 石夕急驟層析（以於DCM中之0-5%甲醇溶離）純化。將所得化 合物溶解於乙酸乙酯（10 mL)中，以檸檬酸（1 N，10 mL)、 水（10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌，乾燥（MgS04)且蒸發溶劑 以提供產物（67 mg，23%)。4 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.14-2.26 (m，1H)，2.52-2.67 (m，1H)，2.55 (s，3H)，2·94 (s， 3H)，3.15 (s，6H)，3.34-3.57 (m，2H)，4.94 (t，1H)，6.97 (s， 1H)，7.23 (s，1H)，7.40 (d，1H)，7.46 (s，1H)，7.72 (s，1H)， 8.14 (s? 1H)5 8.3 8 (s? 1H)5 8.58 (s5 1H)? 9.52 (s5 1H); m/z 491 (M+H+)。 實例30 : 3-[(9_甲基-10-侧氧基-7_氧雜-9_氮雜雙環[4.4.0】 癸_2,4，11_二稀·4 -基）氧基】- 5- [(3S)-l -甲基·2 -側氧基比哈 125562.doc -104- 200825063 啶-3·基]氧基_N-(1H-吡唑-3·基）苯曱醯胺
將 1-氯-Ν，Ν，2-三甲基·丙-1-烯-1-胺（0.88 mL，0.66 mmol)添加至3-[(9-甲基-10-側氧基-7-氧雜-9-氮雜雙環 [4.4.0]癸-2,4，11-三烯-4-基）氧基]-5-[(3S)-l -曱基-2-侧氧 f 基-吡咯啶-3-基]氧基-苯甲酸（中間物43)(209 mg， 0.66 mmol)於DCM( 10 mL)中之溶液中且在周圍溫度下攪拌 30分鐘。添加3-胺基吡唑-1-曱酸第三丁酯（cAS第863504- 94-1 號）（187 mg，1.02 mmol)及吡啶（0.084 mL，1.0 mmol) 且攪拌反應物隔夜。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於 乙酸乙酯（30 mL)中，以水（2x10 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液 (10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌，乾燥（MgS〇4)且在減壓下蒸 發。藉由二氧化矽急驟層析（以於異己烷中之〇至1〇〇%乙酸 ( 乙酯梯度，隨後以於DCM中之5%甲醇溶離）純化殘餘物。 將殘餘物溶解於乙腈（5 mL)中且在15(rc下於微波中加熱12 min。將所得混合物蒸發至乾燥且藉由二氧化矽急驟層析 (以於DCM中之0-5%甲醇溶離）純化殘餘物以提供產物（5〇 mg ’ 16%)。巾 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.05-2.21 (m 1H)，2·44-2·63 (m, 1H)，2.68-2.85 (m，1H)，2.89 (s，3h) 3.08 (s，3H)，3.31-3.51 (m，2H)，4.82-4.96 (m，1H)，5·15 (s 2H)，6.51 (s，1H)，6.70 (d，1H)，6.78 (s，1H)，6·81 (s，1H) 125562.doc -105- 200825063 7.22 (s，1Η)，7·41 (s，1H)，7.43 (s，1H)，7.90 (d，1Η)，10·29 (s，1H); m/z 478 (M+H+)。 實例31 : N，N_二甲基-5-[3-[(3S)_l-甲基-2-側氧基-吡咯啶· 3-基]氧基-5-[(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基）胺甲醯基]苯氧基】 °比°桊-2 -甲酿胺
將 1-氯-N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺（0.142 mL，1·07 mmol)添加至3-[5-(二甲基胺甲醯基）吡嗪-2-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-側氧基-u比咯啶-3-基]氧基-苯甲酸（中間物 45)(358 mg，0.9 mmol)於DCM(7 mL)中之溶液中且在周圍 溫度下攪拌30分鐘。添加3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-胺（CAS第 17467-35-5號）（206 mg，1.8 mmol)&° 比唆（〇·147 mL，1.8 mmol)且授拌反應物20小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘 物溶解於乙酸乙酯（1 5 mL)及DCM( 1 5 mL)中，以水（1 〇 mL) 洗滌且過濾得到固體，將固體以水洗滌且乾燥。將濾、液以 擰檬酸（1 N，10 mL)、水（10 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液（1〇 mL)、鹽水（10 mL)洗滌，乾燥（MgS04)且蒸發。將殘餘物 與由過濾分離之固體合併且藉由二氧化矽急驟層析（以於 DCM中之0-3%曱醇梯度溶離）純化以提供產物（322 mg， 72%)。4 NMR δ (300 MHz，CDC13) 1.93-2.06 (m，1H)， 2.45 (s，3H)，2.55-2.66 (m，1H)，2.80 (s，3H)，3.03 (s，6H)， 3·19_3·53 (m，2H)，5.14 (t，1H)，7.30 (s5 1H)，7.63 (s，1H)， 125562.doc -106- 200825063 7.72 (s，1H)，8.43 (s，1H)，8.58 (s，1H)，11.9-12.8 (br s， 1H); m/z 498 (M+H+) 〇 實例32 : N，N_二甲基-5-[3-[(3S)-l-甲基_2_側氧基-吡咯啶-基】氧基-5-[(4-甲基-1，3-噻唑_2-基）胺甲醯基]苯氧基P比 嗪-2-甲醯胺
將 1-氣 _N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺（0.14 mL，1.1 mmol) 添加至3-[5-(二甲基胺甲醯基）吡嗪-2-基]氧基-5-[(3S)-l-甲 基-2-側氧基咯啶-3-基]氧基-苯甲酸（中間物45)(358 mg，0.9 mmol)於DCM(7 mL)中之溶液中且在周圍溫度下 攪拌30分鐘。添加4-甲基-1，3-噻唑-2·胺（CAS第1603-91_4 號）（206 mg，1.8 mmol)及吼咬（0.15 mL，1.8 mmol)且攪拌 反應物2 0小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸 乙酯（3 0 mL)中，以水（2x10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌，乾燥 (MgS〇4)且蒸發。藉由二氧化矽急驟層析（以於DCM中之〇 至5%甲醇梯度溶離）純化殘餘物以提供產物（200 mg， 45%)。4 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.09-2.22 (m5 1H)， 2.25 (s，3H)，2.50-2.65 (m5 1H)，2.93 (s，3H)，3.18 (d，6H)， 3.34-3.55 (m，2H)，4.86 (t，1H)，6.56 (s，1H)，7.16 (s，1H)， 7.37(S，1H)，7.54(S，1H)，8.37(s，1H)，8.51(s，1H)，1〇.〇· 11·〇 (br s，1H); m/z 497 (M+H+) 〇 中間物1 : 3-[6-(吖丁啶-1_羰基）吡啶基]氧基_5_羥基-N_ 125562.doc -107- 200825063 (5-甲基啦嗪-2-基）苯甲醯胺
On、J 將3-[6-(吖丁啶-1-羰基）σ比啶-3-基]氧基-N-(5-甲基°比嗪_ 2·基）-5·苯基甲氧基-苯甲醯胺（中間物2)(3.9 g，7.9 mmol) 溶解於乙酸乙酯（200 mL)及乙醇（200 mL)中。添加10%碳 上鈀（3 90 mg，催化劑）且在氫氣氛下攪拌混合物16小時。 添加甲醇（150 mL)且過濾懸浮液。在減壓下蒸發濾液。將 殘餘物首先以甲醇（150 mL)、乙酸乙酯（150 mL)及DMA(10 mL)洗滌且其次以dmF(50 mL)洗滌。在減壓下蒸發合併之 渡液以提供產物（3.17 g，99%)。4 NMR δ (400 MHz, DMS〇) 11.02 (s，1H)，10.35 (s，1H)，9·26 (s，1H)，8.47 (s5 1H)，8·40 (s，1H)，8.05 (d，1H)，7.62 (d，1H)，7.34 (s，1H)， 7·31 (s，1H)，6.81 (s，1H)，4.64 (t，2H)，4.13 (t，2H)，2.53 (s，3H)，2.33 (五重峰，2H); m/z 406 (M+H)+。 ，物2 · 3_[6-(u丫丁咬-i-擬基）u比咬-3_基]氧基-甲基 "比11 桊基）_5_苯基甲氧基-苯甲醯胺
將 ^氣-N，N，2-三曱基-丙-1-烯-1_胺（2.4 mL，18 mmol)添 125562.doc 200825063 加至3_[6-(吖丁啶-1-羰基）π比啶_3_基]氧基_5_苯基甲氧基-苯甲酸（中間物3)(6.19 g，15 mmol)於DCM( 100 mL)中之溶 液中且在周圍溫度下攪拌30分鐘。再添加卜氯-N，N，2-三曱 基-丙-1_烯_1-胺（0.24 mL，1.8 mmol)且繼續攪拌20分鐘。 添加 5-甲基吡嗪-2-胺（CAS 第 5521-58-4 號）（3.34 g，31 mmol)及吡啶（2.5 mL，31 mmol)且再攪拌反應物16小時。 在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（350 mL) 中，以水（2x100 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌，乾燥（MgS04)， 且在減壓下蒸發。藉由急驟層析（以於異己烷中之50-75% 乙酸乙酯梯度溶離）純化殘餘物以提供產物（4.0 1 g， 53%)。4 NMR δ (400 MHz，CDC13) 2.28 (五重峰，2H)， 2.49 (s，3H)，4.18 (t，2H)，4.63 (t，2H)，5.05 (s，2H)，6·78 (s，1Η)，7.10 (s，1Η)，7.25-7.37 (m，7Η)，8·04 (d，1Η)，8.07 (s，1H)，8.25 (s，2H)，9.46 (s，1H); m/z 496 (M+H)+。 中間物3 : 3_[6-(吖丁啶-1-羰基）吡啶_3_基]氧基-5-苯基甲 氧基-苯曱酸
在160°C下攪拌3-羥基-5-苯基甲氧基-苯甲酸甲酯（CAS第 54915-31-0號）（5.16 g，20 mmol)、吖丁咬-1·基-(5-溴 σ比口定-2-基）曱酮（CAS 第 845306-16_3 號，中間物 34)(5.3 g，22 mmol)、碳酸铯（19.6 g，60 mmol)及溴化參（三苯膦）銅 125562.doc -109- 200825063 (CAS 第 15709-74-7 號）(3.73 g，4 mmol)於 DMA(100 mL)中 之混合物6小時。在減壓下蒸發DMA且將殘餘物溶解於水 (200 mL)中，以乙酸乙酯（3x50 mL)洗滌，以2 N鹽酸酸化 且以乙酸乙酯（3x 100 mL)萃取。將有機層以水（2x20 mL) 及鹽水（20 mL)洗滌，乾燥（MgSCU)且在減壓下移除溶劑以 提供產物（6.18 g，76%)。4 NMR δ (400 MHz，CDC13) 2.29 (s，2H)，4.20 (s，2H)，4.64 (s，2H)，5·04 (s，2H)，6·83 (s，1H)，7.22-7.44 (m，7H)，7.49 (s，1H)，7.79-8.63 (m，2H); m/z 405 (M+H)+ 〇 中間物4 : 3·溴-1_甲基-吡咯啶-2-酮
在10_15C下在鼠下將鼠化鈉（60%，1.2 g，mmol)逐滴添 加至2,4-二溴-N-甲基-丁醯胺（7.8 g，30 mmol)(中間物5， CAS第33693-57-1號）於THF(25 mL)中之溶液中。將混合物 缓慢添加至冰水混合物中且以DCM萃取。分離有機層且以 DCM(2xlO mL)再萃取含水層。將合併之有機層以鹽水（2〇 mL)洗條，乾燥（MgSCU)且蒸發得到棕色油狀物，將油狀 物與己烷濕磨且藉由二氧化矽管柱層析（以於Dcm中之〇-20%乙酸乙酯溶離）純化以提供產物（4.3 g，81〇/〇)。nmr δ (400 MHz，CDC13) 2.22-2.30 (m，1Η)，2·54 (六重峰，1H)， 2.84 (s，3H)，3.22-3.29 (dt，1H)，3·46_3·54 (dt，1H)，4·34 (d，1H); m/z 178 (M+H)+。 中間物5 · 2,4 -二漢-N-甲基-丁釀胺 125562.doc •110- 200825063
Br\^^Br
在10-15°C下，將於DCM(20 mL)中之2,4-二溴丁醯基氯 (CAS 第 82820-87-9 號）（16.9 g，64 mmol)逐滴添加至甲胺 (20 mL)於水（3 0 mL)及DCM(3 0 mL)中之溶液中，接著溫至 30°C且攪拌30分鐘。分離有機層且將含水層以DCM(2xl〇 mL)再萃取，將合併之有機層以鹽水（20 mL)洗滌，乾燥 (MgS04)且蒸發以提供產物（16.3 g，98%)。4 NMR δ (400 MHz，CDC13) 2.35-2.45 (m，1Η)，2.57-2.67 (m，1Η)，2.81 (d，3H)，3.44-3.54 (m，2H)，4.46 (q，1H)，6.34 (s，1H)。 中間物6 : 3_[5-(吖丁啶-1-羰基）吡嗪-2-基]氧基-5_[(3S)-1-甲基·2·側氧基·吡咯啶-3-基]氧基-苯甲酸
將3-[5_(吖丁啶-；μ羰基）吼嗪_2_基]氧基_5_[(38)_^甲基_ 2-側氧基-吼咯啶_3-基]氧基-苯甲酸甲酯（中間物 7)(304 mg，〇·7ΐ mm〇i)溶解於 THF(6 mL)及曱醇（2 mL) 中’添加1 N氫氧化鋰溶液（0.85 mL)隨後添加水（8 mL)， 且將所得溶液在室溫下攪拌1小時。藉由蒸餾移除大部分 有機’合劑’將剩餘水溶液過濾且以2 N鹽酸酸化且以1:1乙 酉文乙· DCM(2x4〇 mL)萃取。將合併之有機萃取物以水 125562.doc -111 - 200825063 (10 mL)及鹽水（20 mL)洗滌且乾燥（MgS04)以提供產物（265 mg，96%)。NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.12-2.27 (m， 1H)，2.38 (五重峰，2H)，2.52-2.67 (m，1H)，2.95 (s，3H)， 3.36-3.57 (m，2H)，4.27 (t，2H)，4.68 (t，2H)，4.97 (t，1H)， 7.10 (s，1H)，7.45 (s，1H)，7·62 (s，1H)，8.31 (s，1H)，8.84 (s，1H); m/z 413 (M+H)+ 〇 中間物7 : 3-[5_(吖丁啶-1_羰基）吡嗪_2_基]氧基-5_[(3S)_1_ 甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]氧基-苯甲酸甲酯
將3-羥基-5-[(3S)-l-曱基-2-側氧基-吼咯啶-3-基]氧基-苯 甲酸甲醋（中間物 8)(265 mg，1.0 mmol)、σ丫丁唆-1-基 _(5-氯吡嗪_2_基）甲酮（中間物32)(198 mg，1.0 mmol)及聚合物 支撐之碳酸酯（690 mg，2.0 mmol)於DMA(5 mL)中之混合 物在100 °c下攪拌1小時。過濾混合物且在減壓下移除 DMA。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（5〇 mL)中，以飽和碳酸 氫鈉（10 mL)、水（20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌，乾燥 (MgSCU)，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由二氧化矽層析 (以於異己烷中之20-100%乙酸乙酯，接著以於DCM中之 10%甲醇溶離）純化殘餘物以提供產物（3〇4 mg，71%)。 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.13-2.27 (m，1H)，2.31-2.44 (m， 125562.doc -112- 200825063 2H)，2.53-2.66 (m，1H)，2.94 (s，3H)，3.35-3.58 (m，2H)， 3.90 (s，3H)，4.26 (t，2H)，4.68 (t，2H)，4.93 (t，1H)，7.14 (s，1H)，7.46 (s，1H)，7.60 (s，1H)，8.31 (s，1H)，8.84 (s， 1H); m/z 427 (M+H)+ 〇 中間物8 : 3-觀基-5-[(3S)-l-甲基-2_側氧基比洛咬基】氧 基-苯甲酸甲酯
將3-[(3S)-l-甲基-2-側氧基-π比咯啶基]氧基苯基曱 氧基-苯曱酸曱酯（中間物9)(1.42 g，4.0 mmol)之溶液添加 至10%碳上鈀（140 mg，催化）於thF(40 mL)及甲醇（40 mL) 中之懸浮液中。在氫氣氛下攪拌混合物16小時。將混合物 過濾且在減壓下蒸發濾液得到產物（1〇6 g，1〇〇%)。ιΗ NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.06-2.20 (m，1H)，2.56-2.68 (m， 1H)，2.97 (s，3H)，3.37-3.55 (m，2H)，3.86 (s，3H)，4.93 (t， 1H)，6.81 (s，1H)，7.04 (s，1H)，7.12 (s，1H)，7.66 (s，1H); m/z 266 (M+H)+。 中間物9 : 3-[(3S)-l-甲基-2-侧氧基-吡咯啶-3-基]氧基-5·苯 基甲氧基-苯曱酸甲酯
125562.doc -113 200825063 將3-羥基-5-苯基甲氧基-苯甲酸甲酯（CAS第54915-31-0 號）（10.3 g，40 mmol)及3-溴-1-曱基-吡咯啶-2-酮（中間物 4)(8.54 g，48 mmol)溶解於 DMF 中，以碳酸鉀（12.1 g，88 mmol)處理且在室溫下攪拌16小時且接著在50°C下攪拌3小 時。在減壓下蒸發DMF且將殘餘物於乙酸乙酯（1〇〇 mL)與 水（3 0 mL)之間分溶。將有機層分離，以鹽水（3〇 mL)洗 滌，乾燥（MgS〇4)且在減壓下蒸發。藉由二氧化矽急驟層 析（以於己烷中之0-100%乙酸乙酯溶離）純化殘餘物得到外 消旋產物（8.7 g)。連續使用 Merck 50 mm 20 μιη Chiralpak AS_No ASVOOSC JG001 及 ASV000SC BD004 管柱，以對掌 性HPLC(以60 mL/min之流速，以於異己烷中之3〇%乙酸乙 酉曰〉谷離’使用9次70 mL 14 mg/m 1之外消旋物於乙醇（32 mL)及異己烷（38 mL)中之溶液的分離注射）將所需產物與 其對映異構體分離以提供於其對映異構體之前溶離出之產 物（3.6 g，41%)。4 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.06-2.20 (m，1H)，2.51-2.63 (m，1H)，2.94 (s，3H)，3.31-3.54 (m， 2H)，3·89 (s，3H)，4.87 (t，1H)，5·08 (s，2H)，6.90 (t，1H)， 7.27-7.46 (m3 7H) 〇 中間物10 : 3-[5_(吖丁啶-1·羰基）吡嗪l基]氧基i丨(3R)_ 1-曱基-2-侧氧基-吼洛咬-3-基】氧基·苯甲酸
125562.doc •114· 200825063 將3-[5·(吖丁啶-1-羰基）呢嗪-2-基]氧基-5-[(3R)-l-甲基-2-側氧基-吼咯啶-3·基]氧基-苯甲酸甲酯（中間物n )(292 mg，0.6 8 mmol)溶解於THF(6 mL)及甲醇（2 mL)中且添加1 N氫氧化鋰（0.85 mL)，隨後添加水（8 mL).。在室温下攪拌 所得溶液1小時。藉由蒸餾移除大部分有機溶劑，將剩餘 水溶液過濾且以2 N鹽酸酸化且以1:1乙酸乙酯： DCM(2x40 mL)萃取，將有機物以水（1〇 mL)及鹽水（20 mL) 洗滌且乾燥（MgS04)以提供產物（280 mg，100%)。4 NMR δ (3 00 MHz，CDC13) 2.12-2.27 (m，1H)，2.3 8 (五重峰，2H)， 2.52-2.67 (m，1H)，2.95 (s，3H)，3.36-3.57 (m，2H)，4.27 (t5 2H)，4·68 (t，2H)，4.97 (t，1H)，7.10 (s，1H)，7.45 (s，1H)， 7.62 (s，1H)，8.31 (s，1H)，8.84 (s，1H); m/z 413 (M+H)+。 中間物11 : 3_[5_(吖丁啶-1_羰基）吡嗪-2-基]氧基-5_[(3R)-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]氧基-苯曱酸甲酯
將3-羥基-5-[(3R)-1-曱基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]氧基-苯 甲酸甲酉旨（中間物12)(265 mg，1 mmol)、口丫丁咬-1-基- (5-氣°比嗓-2·基）甲酮（中間物32)(298 mg’ 1.5 mmol)及聚合物 支撐之碳酸酯（860 mg，2.5 mmol)於DMA(5 mL)中之混合 物在100 °C下攪拌2小時。過濾混合物且在減壓下移除 DMA。藉由二氧化矽急驟層析（以於異己烷中之204〇〇%乙 125562.doc -115- 200825063 酸乙酯，接著以於DCM中之10%甲醇溶離）純化殘餘物以 提供產物（292 mg，68%)。4 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.13-2.27 (m，1H)，2·31_2·44 (m，2H)，2.53-2.66 (m，1H)， 2.94 (s，3H)，3.35-3.58 (m，2H)，3.90 (s，3H)，4.26 (t，2H)， 4.68 (t，2H)，4·93 (t，1H)，7.14 (s，1H)，7.46 (s，1H)，7.60 (s，1H)，8·31 (s，1H)，8.84 (s，1H); m/z 427 (M+H)+。 中間物12 : 3-羥基-5-[(3R)-l-甲基-2_側氧基-吡咯啶-3·基] 氧基-苯甲酸甲酯
將3-[(3R)-l-甲基-2-側氧基-吼咯啶-3-基]氧基-5-苯基甲 氧基-苯甲酸甲g旨（中間物13)(1.42 g，4.0 mmol)之溶液添 加至10%碳上鈀（140 mg，催化）於THF(40 mL)及曱醇（40 mL)中之懸浮液中。在氫氣氛下攪拌混合物16小時。將混 合物過濾且在減壓下蒸發濾液得到產物（1.〇4 g，98%)。ιΗ NMR δ (300 MHz, CDC13) 2.06-2.20 (m5 1H), 2.56-2.68 (m, 1H)，2.97 (s，3H)，3.37-3.55 (m，2H)，3.86 (s，3H)，4.93 (t， 1H)，6.81 (s，1H)，7·04 (s，1H)，7.12 (s，1H)，7.66 (s，1H); m/z 266 (M+H)+。 中間物13 : 3_[(3R)-1_甲基側氧基_吡咯啶_3_基】氧基 苯基甲氧基_苯甲酸甲酯 125562.doc 116- 200825063
將3-羥基-5-苯基甲氧基-苯甲酸甲酯（CAS第54915-3 1-0 號）（10.3 g，40 mmol)及3-溴-1-甲基-口比嘻咬-2-酮（中間物 4)(8.54 g，48 mmol)溶解於 DMF 中且以碳酸钾（12_ 1 g，88 mmol)處理且在室溫下攪拌16小時且接著在50°C下攪拌3小 時。在減壓下蒸發DMF且將殘餘物於乙酸乙g旨（1 〇〇 mL)與 水（3 0 mL)之間分溶。將有機層分離，以鹽水（30 mL)洗 滌，乾燥（MgS〇4)且在減壓下蒸發。藉由二氧化矽急驟層 析（以於己烷中之0-1 00%乙酸乙酯溶離）純化殘餘物得到外 消旋產物（8.7 g)。連續使用 Merck 50 mm 20 μιη Chiralpak AS-No ASVOOSC JG001 及 ASV000SC BD004管柱，以對掌 性HPLC(以60 mL/min之流速，以於異己烧中之30%乙酸乙 酯溶離，使用9次70 mL 14 mg/ml之外消旋物於乙醇（32 mL)及異己烧（38 mL)中之溶液的分離注射）將所需產物與 其對映異構體分離以提供於其對映異構體之後溶離出之產 物（3.6 g，41%)。4 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.06-2.20 (m，1H)，2.5 卜2·63 (m，1H)，2.94 (s，3H)，3.31-3.54 (m， 2H)，3.89 (s，3H)，4.87 (t，1H)，5·08 (s，2H)，6.90 (t，1H)， 7.27-7.46 (m，7H)。 中間物14 : 3-[【3-[4-(吖丁啶-1-羰基）苯氧基]-5-[(3S)-l-甲 基-2-側氧基-吡咯啶·3·基]氧基-苯甲醯基]胺基】吡唑- 125562.doc -117- 200825063 酸第三丁酯
將 1_ 氯 _N，N，2-三甲基-丙 _1_烯-1_胺（〇12 mL，0.87 mmol)添加至3-[4-(吖丁啶_1·羰基）笨氧基]_5-[(3S)+甲基_ 2-側氧基-吼略啶_3_基]氧基-苯曱酸（中間物15)(298 mg， 〇·73 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中且在周圍溫度下攪拌 30分鐘。添加3-胺基吡唑-1-甲酸第三丁酯（Cas第863504- 94_1 號）（268 mg，1.46 mmol)及吡啶（0.119 mL，1.46 mmol)且攪拌反應物16小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘 物溶解於乙酸乙酯（30 mL)中，以水（2x10 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且在減壓下蒸發。藉由二 氧化矽急驟層析（以於異己烷中之〇· 1 〇〇〇/〇乙酸乙酯梯度， 接著以於DCM中之5〇/〇甲醇溶離）純化殘餘物以提供產物 (388 mg，93%)。m/z 574 (M-Η)·。 中間物15 : 3-[4-(吖丁啶-1-羰基）苯氧基]-5-[(3S)-l_甲基-2·側氧基-吡咯啶-3-基]氧基-苯曱酸
將3_[4-(。丫丁咬-1-幾基）苯氧基]-5-[(3S)-l_甲基-2·側氧 125562.doc -118- 200825063 基-吼咯啶-3-基]氧基-苯曱酸曱酯（中間物i6)(3〇9 mg， 〇·73 mmol)溶解於THF(6 mL)及曱醇（2 mL)中且添加i ^^氫 氧化鋰（〇·88 mL)，隨後添加水（8 mL)。在室溫下攪拌所得 溶液1小時。在減壓下藉由蒸餾移除大部分有機溶劑。將 剩餘水溶液過濾、且以2 N鹽酸酸化且以乙酸乙自旨（2X4〇 萃取’將合併之有機物以水（10 mL)及鹽水（20 mL)洗務且 乾燥（MgS04)以提供產物（298 mg，1〇〇%)。w/z 411 (M+H)+ 〇 中間物16 : 3-[4-(吖丁啶_1_羰基）苯氧基]冬[(38)+甲基_ 2 -侧氧基-。比洛咬-3-基]氧基-苯甲酸甲醋
將3-[4-(吖丁啶-1-羰基）-2_氯-苯氧基]_5-[(3S)-l -甲基-2-側氧基-ϋ比洛咬-3-基]氧基-苯甲酸曱酯（中間物17)(372 mg，0.81 mmol)添加至 10%碳上鈀（37 mg，催化）kTHF(1〇 mL)及乙醇（10 mL)中之懸浮液中且在氫氣氛下攪拌所得混 合物16小時。過濾懸浮液且在減壓下蒸發濾液。將殘餘物 溶解於乙酸乙酯（30 mL)中，以水（10 mL)及鹽水（1〇 mL)洗 滌’乾燥（MgSCU)且在減壓下蒸發以提供產物（3〇9 mg， 90%)。bNMR δ (300 MHz，CDC13) 2.10-2.23 (m，1H)， 2.36 (五重峰，211)，2.52-2.65 (111，111)，2.94(8,311)，3.32-3.54 (m，2H)，3.89 (s，3H)，4.18-4.39 (m，4H)，4.90 (t，1H)， 125562.doc -119- 200825063 6·94 (s，1H)，7.01 (d，2H)，7·32 (s，1H)，7·48 (s，1H)，7.64 (d，2H); m/z 425 (M+H)+。 中間物l7 : 3-[4_(吖丁啶-1_羰基）-2-氣-苯氧基卜5-[(3S)-l-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]氧基-苯甲酸甲酯
將3-羥基-5-[(3S)-l-甲基-2·側氧基-吼咯啶-3-基]氧基-苯 甲酸甲酉旨（中間物8)(265 mg，1 mmol)、口丫丁咬-1-基- (3-氣-4-氟-苯基）甲酮（CAS第 863454-79-9 號）（320 mg，1.5 mmol)及碳酸卸（276 mg，2.0 mmol)於 DMA(10 mL)中之混 合物在120°C下攪拌16小時。在減壓下蒸發溶液。將殘餘 物溶解於乙酸乙酯（50 mL)中，以水（3x20 mL)洗滌，乾燥 (MgSCU)，過濾且在減壓下移除溶劑。將合併之含水萃取 物以2 N鹽酸酸化，以乙酸乙酯與DCM(1:1，3x20 mL)之 混合物萃取，以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾且在減壓 下移除溶劑。將來自於此之殘餘物溶解於THF(2 mL)及甲 醇（1 mL)中且以2 Μ (三甲基矽烷基）重氮甲烷（〇·24〇 mL， 〇·48 mmol)處理且攪拌3〇分鐘。將溶液以乙酸（丨滴）處理， 在減>1下蒸發。將此殘餘物與來自初始乙酸乙酯萃取之殘 餘物合併且藉由二氧化矽急驟層析（以於異己烷中之2〇-loo%乙酸乙酯溶離）純化以提供產物（38〇 mg，83%)。術^ 459 (M+H)+ 〇 125562.doc •120- 200825063 中間物l8 : 3-羥基-5_[(3S)_1-甲基-2-側氧基-吡咯啶基] 氧基-Ν-(5 -甲基σ比唤-2-基）苯甲酿胺
在氫氣氛下攪拌3-[(3S)-l-甲基-2-侧氧基-处咯啶-3-基] 氧基-N-(5-甲基吼嗪_2_基）-5-苯基甲氧基-苯甲醯胺（中間物 19)(449 mg，1.04 mmol)於含有 10% 碳上鈀（催化）之 THF(l〇 mL)及甲醇（10 mL)中之溶液16小時。藉由過濾移除碳上鈀 且將濾液在減壓下蒸發以提供產物（390 mg，100%)。咕 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.07-2.22 (m，1H)，2.54 (s，3H)， 2.57-2.70 (m，1H)，2·97 (s，3H)，3.38-3.58 (m，3H)，4.99 (t， 1H)，6.71 (s，1H)，6.87 (s，1H)，6.97 (s，1H)，8.15 (s，1H)， 8.66 (s，1H)，9.49 (s，1H); m/z 343 (M+H)+。 中間物19 : 3-[(3S)-l-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基】氧基·N_ (5 -甲基吼唤-2-基）-5 -苯基甲氧基-苯甲酿胺
將 1-氯·Ν，Ν，2-三甲基-丙-1·稀-1-胺（0.979 mL，7 4 mmol)添加至3-[(3S)-l·甲基-2-侧氧基-吡咯啶基]氧美 5-苯基甲氧基-苯甲酸（中間物20)(2.1 g，6·2 mm〇1)於 DCM(5 0 mL)中之溶液中且在周圍溫度下攪拌5〇分鐘。添 125562.doc -121 - 200825063
加 5-甲基 π比嗪 _2_ 胺（CAs 第 5521_58_4 號 χ135 g，12·4 mmol)及呢咬（ι·〇 mL，12 mm〇1)且再攪拌反應物3小時。 在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯（5〇 mL) 中，以水（2χΐ〇 mL)、鹽水（1〇 mL)洗滌，乾燥（MgS〇4)a 過濾。在減壓下蒸發得到粗產物，將粗產物藉由二氧化矽 急驟層析（以於異己烷中之0-100%梯度乙酸乙酯溶離）純 化。使其結晶以提供產物（449 mg，17%)。向濾液中添加 飽和碳酸氫鈉（20 mL)且以2:1乙酸乙酯：DCM(3x45 mL)萃 取混合物，將有機物以鹽水（1〇 mL)洗滌，乾燥（MgS〇4)， 過濾且在減壓下蒸發再得到產物（937 mg，35%)。NMR δ (300 MHz，CDC13) 2·09-2·24 (m，1H)，2.53-2.66 (m，4H)， 2.94 (s，3H)，3.33-3.57 (m，2H)，4.89 (t，1H)，5.10 (s，2H)， 6.91 (s，1H)，7.15-7.20 (m，2H)，7·30·7·48 (m，5H)，8.13 (s， 1H)，8.40 (s，1H)，9.54 (s，1H); m/z 433 (M+H)+ 〇 中間物20 : 3_[(3S)-1_甲基_2-侧氧基吡咯啶-3-基】氧基冬 苯基甲氧基-苯甲酸
將3-[(3S)-l -甲基-2·側氧基-吼略。定_3_基]氧基-5-苯基甲 氧基-苯甲酸甲酯（中間物9)(2.4 g，6.8 mmol)溶解於 THF(45 mL)、甲醇（15 mL)及1 N氫氧化鋰（81 mL)中。逐 125562.doc -122- 200825063 滴添加水（60 mL)直至溶液變混濁且在室溫下攪拌所得溶 液3小時。在減壓下藉由蒸發移除有機物，將水溶液過 濾，以2 N鹽酸酸化，以乙酸乙酯（3x20 mL)萃取，以水 mL)、鹽水（10 mL)洗滌且在減壓下蒸發至乾燥得到產物 (2.106 g，92%)。！H NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.07-2.21 (m，1H)，2.51-2.65 (m，1H)，2.96 (s，3H)，3·32-3·55 (m， 2H)，4.92 (t，1H)，5.06 (s，2H)，6.88 (s，1H)，7.28-7.46 (m 7H); m/z 340 (M-H)、 中間物21 : 口丫丁咬-1-基-(5,6-二氣吼咬基）甲酮
將 5,6-二氯吡啶-3-甲酸（CAS 第 41667-95-2號）(32 g，0.17 mol)懸浮於DCM(500 mL)中且添加於乙醚中之1 μ HC1(0.17 L，0.17 mol)。添加乙二醯氣（17 mL，〇 2〇 m〇1) 且接著添加DMF(2滴）且在室溫下攪拌16小時。將反應混 合物在減壓下濃縮，與甲苯共沸且再溶解於DCM(250 mL) 中。添加吖丁啶鹽酸鹽（17.5 g，0.18 m〇l)，隨後添加三乙 胺（51 mL，0.37 mol)且在室溫下攪拌反應物2小時。在減 壓下濃縮反應混合物接著添加水（5〇〇 mL)及乙酸乙酯（500 mL)。分離有機層且以乙酸乙酯（5xl5〇 mL)再萃取含水 相。將合併之有機物以檸檬酸（25 0 mL)、飽和碳酸氫鈉溶 液（250 mL)、鹽水（250 mL)洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且 在減壓下蒸發得到固體，將固體於乙酸乙酯中再結晶且在 125562.doc -123- 200825063 減壓下乾燥得到產物（18.2 g，47%)。4 NMR δ (400 MHz， CDC13) 2.34 (五重峰，2H)，4.20 (s，2H)，4·27 (s，2H)，8·02 (d，1H)，8.44 (d，1H); m/z 231 (M+H)+ 〇 中間物22 · 3-[4-(°丫丁咬-1-幾基）-2 -氣-苯氣基]_5-[(3S)-l- 甲基-2_側氧基-吼咯啶-3-基】氧基-N-(5_甲基α比嗪-2-基）苯 甲醯胺
將3-經基- 5-[(3S)-l -甲基-2-側氧基比洛σ定-3-基]氧基 (5-曱基吡嗪-2-基）苯甲醯胺（中間物18)(136 mg，0.4 mmol)、口丫 丁口定-1-基- (3-氯-4 -氟-苯基）甲 _(CAS 第 863454-79-9 號）（128 mg，0.6 mmol)及碳酸鉀（in mg，0.8 mmol) 於DMA(5 mL)中之混合物在120°C下攪拌16小時。將溶液 在減壓下蒸發，接著將殘餘物溶解於乙酸乙醋（4〇 mL) 中，以水（2x20 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌，接著乾燥 (MgSCU)，過濾且在減壓下移除溶劑。將殘餘物藉由二氧 化矽層析（以0-4%甲醇/DCM溶離）純化以提供產物（12〇 mg，56%)。所/z 536 (M+H)+ 〇 中間物23 ·· 9-氟-6-氧雜·2λ6-硫雜雙環丨5·4 〇】十一碳 8，10，12-三烯2,2-二氧化物 125562.doc -124- 200825063
將間氯過苯甲酸（77%，17·0 g，69 mmol)添加至9-氟-6-氧雜-2-硫雜雙環[5·4·0]十一碳-8,10,12-三稀（中間物 24)(5.1 g，28 mmol)與MgS〇4(過量）於DCM中之混合物中 且在周圍溫度下攪拌24小時。添加水（300 mL)且以二氯甲 烧（2x300 mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物以2 N氫 氧化鈉溶液（200 mL)及鹽水（200 mL)洗滌，乾燥（MgS04) 且在減壓下蒸發。藉由急驟層析（以於異己烷中之0-80%乙 酸乙酯溶離）純化殘餘物以提供產物（5e3 g，88%)。ιΗ NMR δ (400 MHz, CDC13)： 2.41-2.46 (m5 2H)? 3.34-3.37 (ni，2H)，4.26-4.29 (m，2H)，6.88-6.91 (m，1H)，6.95-7.00 (m，1H)，7.96-8.00 (m，1H)。 中間物24 : 9_氟_6-氧雜·2_硫雜雙環[5.4.0】十一碳-8,10,12- 三烯
將氫化鈉（60%，3.4，85 mmol)添加至3·(2,4·二氟苯基） 硫基丙-1-@同（中間物25)(7.9 g，37 mmol)於 THF(400 mL)中 之溶液中且將混合物在周圍溫度下攪拌24小時且在減壓下 移除溶劑。添加冰/水（2〇〇 mL)且將其萃取至乙酸乙酯 (2x500 mL)中，將合併之有機物以鹽水（4〇 mL)洗滌，乾燥 (MgSCU) ’過濾且在減壓下移除溶劑。藉由二氧化矽急驟 125562.doc -125- 200825063 層析（以於異己烷中之0-10%乙酸乙酯溶離）純化殘餘物以 提供產物（5.1 g，75%)。4 NMR δ (400 MHZ，CDC13): 2·22-2·29 (m，2H)，2.86-2.91 (m，2H)，4.20-4.23 (m，2H)， 6.64-6.77 (m? 2H)5 7.30-7.36 (m, 1H); m/z 185 (M+H)+ 〇 中間物25 : 3-(2,4_二氟苯基）硫基丙-1-醇
將1 Μ鹽酸（170 mL)添加至2-[3-(2,4-二氟苯基）硫基丙氧 基]°惡烧（中間物26)( 10·8 g，37 mmol)於甲醇（170 mL)中之 溶液中且在周圍溫度下攪拌40分鐘。在減壓下移除甲醇且 使剩餘之含水相之pH值為6。將溶液以乙酸乙酯（3 X 50 mL) 萃取且將合併之有機物以鹽水（50 mL)洗滌，乾燥（MgS04) 且在減壓下移除溶劑以提供產物（7.5 g，99%)。4 NMR δ (400 MHz，CDC13): 1.38 (t，1Η)，1.83 (五重峰，2Η)，2·97 (t，2Η)，3·77 (q，2Η)，6.81-6.87 (m，2Η)，7.38-7.45 (m，1Η)。 中間物26 ·· 2-[3-(2,4-二氟苯基）硫基丙氧基】噁烷
在0°C下在氬下將氫化納（60 % )(1.72 g，44.8 mmol)添加 至 2，4-二氟苯硫齡（CAS 第 1996-44-7 號）（4.6 mL，40 mmol) 於THF(150 mL)中之溶液中。使混合物溫至室溫且添加2-(3-溴丙氧基）噁烷（CAS 第 33821-94-2 號）（7.6 mL，45 mmol)。將反應物在周圍溫度下擾拌16小時。將混合物傾 125562.doc •126- 200825063 入冰/水（250 mL)中且以乙酸乙酯（250 mL)萃取。將有機萃 取物以鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且在減壓下移除溶劑。藉 由急驟層析（以於異己烷中之(M0%乙酸乙酯溶離）純化殘 餘物以提供產物（10.8 g，84%)。4 NMR δ (400 MHz， CDC13): 1.49-1.61 (m，4H)，1.65-1.73 (m，lH)，1.75-1.90 (m，3H)，2.96 (t，2H)，3.46-3.52 (m，2H)，3.79-3.87 (m，2H)， 4.55-4.56 (m，1H)，6.80-6.86 (m，2H)，7.38-7.44 (m，1H)。 中間物27 : 2-[3-[6-(吖丁啶-1-羰基）吡啶-3-基]氧基-5-[(5- 甲基响嗪-2-基）胺甲醯基】苯氧基卜4-甲基磺醯氧基-丁酸 乙酯
在〇°C下在氮下將甲烷磺醯基氣（π μΐ^，0.16 mmol)及三 乙胺（34 μΕ，〇·24 mmol)添加至2-[3-[6-(吖丁啶-1-羰基）吡 咬基]氧基-5-[(5-甲基吨嗪-2-基）胺甲醯基]苯氧基]-4-羥 基-丁酸乙酉旨（中間物 28)(65 mg，0.12 mmol)於 DCM(5 mL) 中之溶液中。使反應物溫至RT且將其攪拌2小時。在減壓 下蒸發溶劑且將殘餘物於乙酸乙酯（10 mL)與鹽水（10 mL) 之間分溶。分離有機層且以乙酸乙酯〇〇 mL)再萃取含水 層。將合併之有機物乾燥（MgS04)、在減壓下濃縮且藉由 二氧化石夕管柱層析（以04 〇%甲醇/DCm溶離）純化殘餘物得 125562.doc -127- 200825063 到產物（29mg，42%)。1HNMRδ(300 MHz，CDCl3)l·23-1·30 (3H，m)，2.33-2.46 (4H，m)，2.56 (3H，s)，3.03 (3H，s)， 4.22-4.29 (4H, m), 4.44-4.49 (2H, m)? 4.71 (2H, t)5 4.87-4.91 (1H，m)，6·81 (1H，t)，7.21 (1H，t)，7.29 (1H，t)，7.38-7·41 (1H，m)，8.13 (2H，d)，8.34 (1H，d)，8.42 (1H，s)，9.51 (1H，s); m/z 615 (M+H)+ 〇 中間物28 : 2-[3_[6-(吖丁啶-1-羰基）吡啶_3-基】氧基_5-[(5-甲基吡嗪-2-基）胺甲醯基]苯氧基卜4-羥基-丁酸乙酯
在〇C下在氮下將碳酸卸（113 mg，0.82 mmol)添加至3-[6-(吖丁啶-1-羰基）π比啶_3·基]氧基甲基吡嗪-2-基）- 5-(2_側氧基氧雜環戊基）氧基-苯甲醯胺（中間物29)(8〇〇 mg，1·6 mmol)於乙醇（80 mL)中之溶液中。使反應物溫至 RT且將其攪拌4小時。將反應混合物經由二氧化矽過遽， 以乙酸乙酯充分洗滌且濃縮以提供粗產物，其在未經進一 步純化下直接用於下一步驟中。 中間物29 : 3_[6-(吖丁啶-1-羰基）吡啶-3-基】氧基喟_(5_甲 基啦嗪-2-基）_5-(2_侧氧基氧雜環戊-3-基）氧基-苯曱醯胺 125562.doc -128- 200825063
a、j 在〇C下在氬下以DIAD(0.20 mL，1 mmol)逐滴處理於無 水THF(10 mL)中之3-[6-(吖丁啶-1·羰基）吡啶-3-基]氧基-5-羥基-Ν-(5-甲基吡嗪_2_基）苯曱醯胺（中間物1)(2〇3 mg，0.5 mmol)、3-羥基氧雜環戊-2-酮（CAS 第 19444-84-9 號）(0.078 mL，1 mmol)及三苯基膦（262 mg，1 mmol)。使混合物溫 至室温且將其攪拌16小時。在減壓下藉由蒸發移除溶劑且 藉由二氧化矽層析（以0-4%甲醇：DCM溶離）純化殘餘物得 到產物（212 mg，86%)。4 NMR δ (400 MHz，CDC13) 2.29 (五重峰，2H)，2.40-2.48 (m，1H)，2.50 (s，3H)，2.69-2.78 (m，1Η)，4.18 (t，2Η)，4.33 (q，1Η)，4.49 (t，1Η)，4.64 (t， 2H)，4.99 (t，1H)，6.89 (s，1H)，7.18 (s，1H)，7·33 (d，1H)， 7·36 (s，1H)，8·〇6 (d，1H)，8.08 (s，1H)，8.28 (s，1H)，8.41 (s，1H)，9.46 (s，1H); m/z 490 (M+H)+。 中間物30 : 3-[6·(吖丁啶-1-羰基）吡啶-3·基】氧基-5_[(3S)-1-甲基側氧基比洛咬-3-基]氧基"苯甲酸
將3-[6-( 口丫丁 σ定-1-黢基）σ比σ定-3-基]氧基-5-[(3S)-l -甲基- 125562.doc -129- 200825063 2側氧基-吼哈咬-3-基]氧基·苯甲酸曱酯（中間物3^)(439 mg，1.0 mm〇l)溶解於THF(6 mL)及甲醇（2 mL)中且添加1 N氲氧化鐘（1.24 mL)。接著逐滴添加水（8 mL)且在室溫下 攪拌所得溶液1小時。在減壓下藉由蒸餾移除大部分有機 溶劑。將含水殘餘物以2 N鹽酸酸化且以乙酸乙酯（2x40 mL)萃取。將合併之有機萃取物以水（1〇 mL)及鹽水（20 mL)洗條’乾燥（MgS〇4)且在減壓下蒸發以提供產物（406 mg，96%)。b NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.10-2.26 (m， 2H)，2·29-2·43 (m，2H)，2.55-2.69 (m，1H)，2.96 (s，3H)， 3·36_3·59 (m, 4H)，4.26 (t，2H)，4.71 (t，2H)，4.98 (t，1H)， 6.95 (s，1H)，7·29 (s，3H)，7.34 (d，2H)，7.55 (s，1H)，8.09 (d，1H)，8.30 (s，1H); m/z 411 (M+H)+ 〇 中間物M : 3-[6-(吖丁啶-1_羰基）吡啶_3_基]氧基-5_丨(3S)_ 1-甲基-2-側氧基·吡咯啶·3·基]氧基-苯甲酸甲酯
在160 C下稅抖* 3-控基- 5- [(3S)-l -甲基-2-側氧基-^比洛σ定-3-基]氧基-苯曱酸甲醋（中間物8)(530 mg，2 mmol)、。丫丁 啶-1_ 基 _(5-溴吡啶-2-基）甲酮（CAS第 845306-16-3 號）（531 mg，2.2 mmol)、碳酸絶（1.956 g，6 mmol)及漠、化參（三苯 膦）銅（CAS 第 15709-74-7號）（373 mg，0.4 mmol)於 DMA(5 125562.doc •130- 200825063 mL)中之混合物6小時。在減壓下蒸發DMA且將殘餘物溶 解於水（520 mL)中，以乙酸乙酯（3x20 mL)洗滌。將含水溶 離份以2 N鹽酸酸化且以乙酸乙酯（3χ1〇〇 mL)萃取，將合 併之有機層以水（2x20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌，乾燥 (MgSCU)且在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於tHF(6 mL)及甲醇（3 mL)中且以於己烷（ι·ι mL)中2 Μ (三甲基矽 烷基）重氮甲烷逐滴處理。將反應物攪拌30 min，接著以1 滴乙酸處理，再攪拌1 5分鐘且在減壓下蒸發至乾燥。將殘 餘物藉由層析（以0-1 00%乙酸乙酯/己烷溶離）純化得到產物 (439 mg，52%)。4 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.10-2.24 (m，1H)，2·35 (五重峰，2H)，2.52-2.67 (m，1H)，2.93 (s， 3H)，3.34-3.56 (m，2H)，3.89 (s，3H)，4.25 (t，2H)，4·70 (t， 2H)，4.91 (t，1H)，6·99 (s，1H)，7.32 (s，1H)，7·35 (d，1H)， 7.53 (s，1H)，8.10 (d，1H)，8.31 (s，1H); m/“26 (M+H)+。 中間物32:吖丁啶-1-基-(5-氣吼嗪·2·基）甲酮
將乙二酿氣（1.55 mL，17.5 mmol)，隨後將DMF(2滴）添 加至5-氯吡嗪-2-甲酸（CAS第36070-80-1號，中間物 33)(2.31 g，14.6 mmol)於 DCM(40 mL)中之混合物中。將 反應物在RT下攪拌2小時，其後在減壓下移除揮發物。將 殘餘物溶解於DCM(40 mL)中且添加σ丫丁。定（1 〇8瓜乙， ^.03 mmol)及三乙胺（4.46 mL，32.06 mmol)。將混合物在 125562.do< -131 - 200825063 RT下攪拌72小時。在減壓下移除揮發物且向殘餘物中添加 乙酸乙酯（100 mL)。將有機物以水（100 mL)、檸檬酸（5〇 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液（5〇 mL)及鹽水（5〇 mL)洗滌，乾 燥（MgS〇4) ’過渡且在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析（以 於異己烧中之50-100%乙酸乙酯梯度溶離）純化殘餘物以提 供產物（2·38g，82%)。1HNMRδ(400 MHZ，CDCl3)··2·35- 2.42 (2H，m)，4.26 (2H，t)，4·67 (2H，t)，8·52 (1H，d)，9.09 (1Η，d); m/z 198 (Μ+Η)+。 中間物33 : 5·氣吡嗪_2-甲酸
向5_氣吡嗪_2-曱酸甲酯（120 mg，0·70 mmol)於乙腈（2 mL)與DMF(1 mL)之混合物中之溶液中添加氯化鋰（295 mg，6.95 mmol)。在微波中將懸浮液加熱至160°C歷時5分 鐘’其後以水（10 mL)稀釋反應物。添加飽和碳酸氫納溶 液（20 mL)且以乙酸乙酯（2x30 mL)萃取含水層。棄去有機 萃取物且以1 N鹽酸將含水層之pH值調節為4。以乙酸乙酯 (20 mL)萃取含水相兩次且將合併之有機物以水（2x20 mL) 及鹽水（10 mL)洗滌且乾燥（MgS04)。在減壓下移除揮發物 以提供產物（68 mg)。4 NMR δ (400 MHZ，CDC13): 7.20 OH，br s)，8·72 (1H，s)，9.21-9.21 (1H，m); m/z 157 (Μ· H)+ 〇 中間物34 ·· 口丫丁咬-1-基_(5_^p比咬·2-基）甲嗣 125562.doc -132- 200825063
Br
將乙二醯氯（11·5 mL，130 mmol)，接著將DMF(2滴）添 加至 5_ 溴吡啶-2-甲酸（CAS 第 30766-11-1)(12.6 g，62.4 mmol)於二噁烧（15.6 mL，74.9 mmol)及 DCM(300 mL)中之 4 M HC1中的混合物中。將混合物在周圍溫度下攪拌丨8小 時。將揮發物在減壓下移除且與甲苯共沸。將殘餘物溶解 於DCM(300 mL)中。添加吖丁啶鹽酸鹽（614 g，65.5 mmol)，接著添加三乙胺（24 mL，187 mmol)且在周圍溫度 下攪拌混合物20小時。在減壓下濃縮混合物且向殘餘物中 添加乙酸乙酯（400 mL)。將所得混合物以水（1〇〇 mL)洗 “過濾以1 Μ袴杈酸溶液（5 0 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液 mL)及鹽水（5〇 mL)洗條，乾燥（MgS〇4)，過遽且在減 壓下移除〉谷劑。藉由急驟層析(以於異己烷中之。乙酸 乙酉曰梯度，合離）純化殘餘物以提供產物（8_8㊁，65%)。W
242 (M+H)+。 中間物3S . 1〇·氟·5_甲基·2_氧雜·—硫雜氮雜雙環 [5·4·0]十一碳·8’1〇，12_三缔Μ-二氧化物
將氫化鈉（於礦物 mmol)添加至2,4_二氟 油中之60%分散液）（7〇〇 mg，17.5 羥基乙基）_N_甲基-苯磺醯胺 125562.doc -133 - 200825063 (中間物 36)(2.0 g，8·0 mmol)於 DMF(200 mL)中之溶液中 且攪拌混合物4 8小時。在減壓下移除溶劑，添加冰水（2 〇〇 mL)且將混合物萃取至乙酸乙酯（2x300 mL)中。將合併之 有機萃取物以鹽水（40 mL)洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且在 減壓下蒸發。藉由急驟層析（以於異己烷中之20-50%乙酸 乙酯溶離）純化殘餘物以提供產物（1.08 g，58%)。4 NMR δ (400 MHz5 CDCls)： 2.79 (s5 3H)5 3.75 (t5 2H)? 4.23 (t? 2H)，6.88-6.97 (m，2H)，7.82-7.86 (m，1H); w/z 230 (M-H)_。 中間物36 : 2,4-二氟-Ν·(2·羥基乙基）-N-甲基-苯磺醯胺
在〇°C下，將於DCM(10 mL)中之2,4-二氟苯磺醯基氣 (CAS 第 13918-92-8 號）（4.0 g，19 mmol)緩慢添加至 2-(甲胺 基）乙醇（1.66 mL，20.7 mmol)於 DCM(200 mL)及 10% 氫氡 化鈉溶液（200 mL)中之溶液中。使反應物溫至室溫且將其 攪拌20小時。分離DCM層且將含水物再萃取至DCM(2x5〇 mL)中。將合併之有機萃取物以鹽水（200 mL)洗滌，乾燥 (MgS04)，過濾且在減壓下蒸發以提供產物（4.7 g，98%)。 NMR δ (400 MHz5 CDC13)： 1.98 (t, 1H)? 2.94 (s5 3H)5 3.32 (t，2H)，3.79 (q，2H)，6.94-7.03 (m，2H)，7.89-7.95 (m， 1H)。 中間物37 : 3-氣_2,4_二氟·Ν_(2·經基乙基）_N-甲基-苯甲 醯胺 125562.doc •134- 200825063
在〇°C下，將於DCM(1 mL)中之3-氣-2,4-二氟苯甲醯基 氣（CAS 弟 157373-00-7 號）（211 mg，1 mmol)添加至 2-(曱胺 基）乙醇（83 mg，1·1 mmol)於DCM(1 mL)與10%氫氧化鈉溶 液（1 mL)之;^合物中之擾摔溶液中。使混合物溫至室溫且 將其攪拌大約4小時。將兩層分離且以dcm(3x30 mL)萃取 含水層。將有機層合併，乾燥（MgS〇4)，過濾且蒸發以提 供產物（180 mg，61%)。1h NMR δ (400 MHz，CDC13): 3.01 (s，3H)，3.37 (t，1H)，3.74 (t，2H)，3.92 (t，2H)，7.06 (td， 1H)，7·28·7·37 (m，1H) 〇 中間物38 : 9-氟-4-甲基-2_氧雜-4_氮雜雙環[4.4.0】癸-7,9,11-二稀-5-網 〇 使4-氟-2-羥基-N-甲基-苯甲醯胺（中間物39)(〇3〇 g，18 mm〇1)於甲醛（37%水溶液，2灿）及甲酸（2 ‘）中之混合物 回机1小日寺’接著傾至冰上。將混合物以碳酸鈉中和且以 氯仿（3 3 0 mL)萃取。將合併之有機物乾燥（MgS〇4)且在減 壓下蒸發。藉由急驟層析(以於異己烷中之1〇_5〇%乙酸乙 酉旨溶離）純化殘餘物以提供產物（〇·24 g，74%)。1h ^ (400 MHz，CDC13): 3.12 (s，3H)，5·21 (s，2H)，6.69 (dd， 125562.doc -135 - 200825063 1H)，6.84 (td，1H)，7.98 (dd，1H)。 中間物39 : 4-氟_2_羥基-N-甲基-苯甲醯胺 〇
I / H f^^oh 向4-氟-2·羥基-苯甲酸（2.0 g，13 mmol)與乙二醯氣（2.85 mL，32.0 mmol)於THF(15 mL)中之混合物中添加DMF(2 滴）。將反應物攪拌2小時，接著在減壓下蒸發。在〇。〇 下，將殘餘物溶解於THF(10 mL)中且逐滴添加至於 THF(32 mL)中之2 Μ甲胺中。將反應物在RT下攪拌72小時 且在減壓下移除THF。將殘餘物於乙酸乙g旨（8〇 mL)與水 (80 mL)之間分溶。將含水層進一步萃取至乙酸乙酯（8〇 mL)中且將合併之有機萃取物以鹽水（5〇 mL)洗滌，乾燥 (MgSCU)且在減壓下蒸發。藉由急驟層析（以以異己烷中之 5-40%乙酸乙酯溶離）純化殘餘物以提供產物（143 g， 65%)。4 NMR δ (CDC13): 3.04 (d，3H)，6·25 (s，1H)，6·58 (td，1Η)，6·70 (dd，1Η)，7.34 (dd，1Η)，12.72 (s，1H); m/z 170 (M+H)+。 中間物40 : 3-[[3-[(2,2-二侧氧基_6氧雜-2 λ6硫雜雙環 [5·4·0]十一碳-7,9，11-三烯-9-基）氧基卜甲基_2側 氧基_°比洛咬-3-基]氧基-苯甲醯基]胺基】〇比咬-甲酸第三 丁酯 125562.doc -136- 200825063
將 I -氯-N，N，2-二甲基-丙-1-稀-1·胺（0.142 mL ’ 1·〇7 mmol)添加至3_[(2,2-二側氧基-6·氧雜-2-λ6-硫雜雙環 [5.4.0]癸-7,9，11-三稀-9·基）氧基]-5-[(3S)-l -甲基-2 -側氧 基-吡咯啶-3-基]氧基-苯甲酸（中間物41)(355 mg，0.8 mmol)於二氯甲烷（1〇 mL)中之溶液中且在周圍溫度下攪拌 30分鐘。添加3-胺基吡唑-1-曱酸第三丁酯（CAS第863504-94-1 號）（293 mg，1.6 mmol)及吼 17定（0.13 mL，1.6 mmol)且 攪拌反應物20小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於 乙酸乙酯（30 mL)中，以水（2χ 10 mL)、擰檬酸（1 n，10 mL)、飽和碳酸氫納溶液（1〇 mL)及鹽水（10 mL)洗務，乾 燥（MgSCU)且在減壓下蒸發。藉由二氧化矽急驟層析（以於 異己烷中之0-100%乙酸乙酯梯度溶離）純化殘餘物以提供 產物（412 mg，84%)。m/z 613 (M+H+) 〇 中間物41 · 3-[(2,2-« —側氧基-6-氧雜-2 - λ6 -硫雜雙環丨5 4.0] 十一碳-7,9，11-三烯_9_基）氧基]_5_[(3S)_1_甲基_2_側氧基_ 吡咯啶-3_基】氧基·苯甲酸
125562.doc -137- 200825063 將3-[(2,2-二側氧基-6-氧雜-2-λ、硫雜雙環[5·4〇]十一碳· 7,9，11-三烯-9-基）氧基]-5-[(3SM-甲基_2_側氧基_吡咯啶_ 3-基]氧基-苯甲酸甲酉旨（中間物42)(876 mg，i 9 mm〇1)溶解 於THF(18 mL)及甲醇（6 mL)中且添加u〇H〇 N，2 3 niL)，卩过後添加水（20 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1 6 小時。藉由蒸餾移除大部分有機溶劑，將剩餘水溶液過 濾、’接者以2 N HC1酸化且以乙酸乙g旨（2X3〇 mL)萃取。將 合併之有機萃取物以水（2x20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌，乾 燥（MgSCU)且在減壓下移除溶劑以提供產物（823 mg， 95%)。4 NMR δ (300,072 MHz，CDC13) 2.13-2.26 (m， 1H)，2.34-2.45 (m，2H)，2.55-2.69 (m，1H)，2.97 (s，3H)， 3.29-3.62 (m，4H)，4.22 (t，2H)，5.00 (t，1H)，6.72 (s，1H)， ό·79 (d，1H)，6·87 (s，1H)，7.28 (s，1H)，7.58 (s，1H)，7·86 (d，1H); m/z 448 (M+H+) 〇 中間物42 : 3_[(2,2-二側氧基冬氧雜_2_λ6-硫雜雙環[5.4.0] 十一碳-7,9，11_三烯-9-基）氧基】-5-[(3S)-l_曱基-2-側氧基-π比洛咬-3·基】氧基-苯甲酸甲醋
在16〇°C之微波中攪拌3-羥基-5-[(3S)-l-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3 -基]氧基_苯甲酸甲酯（中間物8)(795 mg，3 mmol)、9-氟-6·氧雜 _2_λ6_硫雜雙環[5·4 〇]十一碳_8，1〇，12_ 125562.doc -138- 200825063 三烯2,2_二氧化物（中間物23)(779 mg，3·6 mmol)及碳酸鉀 (828 mg，6 mmol)於乙腈（3〇 mL)中之混合物5小時。將溶 液在減壓下蒸發’將殘餘物溶解於乙酸乙酯（4〇 mL)中， 以水（2x20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌，乾燥（MgS〇4)，且在 減壓下移除溶劑。將含水相以2 N HC1酸化，以乙酸乙酯 (2x30 mL)萃取，以水（2x20 mL)及鹽水（2〇 mL)洗滌，乾燥 (MgSCU)且在減壓下蒸發。將來自第二次萃取之殘餘物溶 解於THF(2 mL)及甲醇（1 mL)中且以2 μ TMS重氮甲燒 (0.22 mL)處理，攪拌30分鐘，接著蒸發。將所得殘餘物與 來自初始萃取之殘餘物合併且藉由二氧化矽急驟層析（以 於DCM中之0-4%甲醇溶離）純化且藉由二氧化矽急驟層析 (以於異己烧中之5 0- 1 〇〇%乙酸乙酯溶離）進一步純 、、Q从提 供產物（876 mg，63%)。4 NMR δ (300 MHz，CDC1 h 3 J 2 · 1 1 · 2.27 (m, 1H), 2·38-2·48 (m，2H)，2.52-2.67 (m，1H) 2 94 (s，3H)，3·30_3·56 (m，4H)，3.90 (s，3H)，4.24 (t，2H) 4 9l (t，1H)，6.73 (s，1H)，6.85 (d，1H)，7.00 (s，ih)，7 35 ( 1H)，7.56 (s，1H)，7.91 (d，1H); m/z 462 (M+H+) 〇 中間物43 ·· 3-[(9-甲基-l〇-側氧基-7-氧雜-9_氮雜雙環 [4·4·0]癸-2,4，11·三烯-4_基）氧基】_5-[(3S)-l-甲基_2_侧氧 基· β比洛咬-3-基]氧基-苯甲酸
125562.doc -139 200825063 將3-[(4-甲基-5-側氧基-2-氧雜-4-氮雜雙環[4·4·0]癸一 6,8，10_三烯-9-基）氧基]-5-[(38)_1-甲基-2-側氧基-。比洛咬_ 3-基]氧基-苯甲酸甲酯（中間物44)(232 mg，0.54 mmol)溶 解於THF(6 mL)及甲醇（2 mL)中且添加氫氧化鋰（1 N，0.65 mL)，隨後添加水（10 mL)，將所得混合物在室溫下攪拌i 6 小時。在減壓下藉由蒸發移除大部分有機溶劑。將剩餘物 過濾，以2 N鹽酸酸化至pH值為1。將混合物以乙酸乙酉旨 (2x30 mL)萃取。將合併之有機萃取物以水（2x2〇 mL)、鹽 水（20 mL)洗滌，乾燥（MgS04)且蒸發以提供產物（209 mg，95%)。4 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.12-2.24 (m， lH)，2.54-2.68 (m，lH)，2.96(S，3H)，3.08(s，3H)，3.35-3·58 (m，2H)，4·98 (t，1H)，5.13 (s，2H)，6.47 (s，1H)，6·69 (d，1H)，6.89 (s，1H)，7.30 (s，1H)，7.54 (s，1H)，7.88 (d， 1H); m/z 413 (M+H+) 〇 中間物44 : 3-[(4_甲基-5-側氧基_2_氧雜_4-氮雜雙環[4.4.0] 癸_6,8，10_三烯_9_基）氧基】_5_[(3S)小曱基_2_側氧基“比咯 咬-3-基】氧基-苯甲酸甲g旨
在160 °C之微波中加熱3·羥基甲基側氧基_ °比咯啶-3-基]氧基-苯甲酸甲酯（中間物8)(〇.27 g，；[ mmol)、9-氟-4-甲基-2-氧雜-4-氮雜雙環[4.4.0]癸-6,8，l〇-125562.doc -140- 200825063 三烯-5-酮（CAS 第 915771-24-3 號）（200 mg，11 mmol)及碳 酸鉀（276 g，2 mmol)於乙腈（20 mL)中之混·合物歷時12小 時。蒸發混合物且將殘餘物於乙酸乙酯（40 mL)與水（40 mL)之間分溶。將有機相分離，以水（10 mL)及鹽水（20 mL)洗滌’乾燥（MgS04)且蒸發。將含水相以2 N鹽酸酸化 至pH值為1 ’以乙酸乙g旨（2><3〇 mL)萃取。將合併之有機萃 取物以水（2x20 mL)、鹽水（20 mL)洗滌，乾燥（MgS04)且 蒸發。將殘餘物溶解於THF(2 mL)及甲醇（1 mL)中且以2 Μ TMS重氮曱烷（〇」4 mL)處理，攪拌30分鐘。蒸發混合物且 將殘餘物與來自初始萃取之殘餘物合併且藉由二氧化矽急 驟層析（以於異己烷中之〇至100%乙酸乙酯溶離）純化以提 供產物（232 mg，54%)。1HNMRδ(300 MHz，CDCl3)2.10 2.25 (m，1H)，2.53-2.66 (m，1H)，2.93 (s，3H)，3.09 (s，3H)， 3.32-3.58 (m，2H)，3·89 (s，3H)，4.91 (t，1H)，5.17 (s，2H)， 6.51 (s，1H)，6.72 (d，1H)，6.97 (s，1H)，7.34 (s，1H)，7·52 (s，1H)，7·93 (d，1H); 427 (M+H+)。 中間物45 : 3_[5-(二甲基胺甲醯基）吼嗪基]氧基_5_[(38卜 1_甲基侧氧基-吡咯啶-3-基】氧基-苯甲酸
OH \ 將3-[5-(二甲基胺曱醯基）吡嗪基]氧基曱 -2-側氧基-吡咯啶-3-基]氧基_笨甲酸甲酯（中間物46)(772 125562.doc -141 - 200825063 mg，1.86 mmol)溶解於THF(9 mL)及甲醇（3 mL)中且添加 氫氧化鋰溶液（1 N，2.2 mL)，隨後添加水（25 mL)。將所 得混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下藉由蒸餾移除大 部分有機溶劑。將剩餘水溶液以乙酸乙酯（1 〇 mL)萃取， 接著以2 N檸檬酸酸化且以乙酸乙酯（5x25 mL)再萃取，將 合併之有機萃取物以水（10 mL)及鹽水（20 mL)洗滌，乾燥 (MgS04)且蒸發以提供產物（716 mg，96%)。4 NMR δ (300 MHz，CDC13) 2.13-2.27 (m，1Η)，2·55-2·69 (m，1Η)， 2.96 (s，3H)，3.17 (d，6H)，3.35-3.58 (m，2H), 4.98 (t，1H)， 7.10 (s，1H)，7.45 (s，1H)，7.63 (s，1H)，8.36 (s，1H)，8.53 (s? 1H); mlz 401 (M+H+) 〇 中間物46 : 3-[5-(二甲基胺甲醯基）啦嗪-2-基】氧基·5-[(38> 1-甲基-2-侧氧基-吡咯啶_3_基]氧基-苯甲酸甲酯
將3-羥基-5-[(3S)-l·甲基-2-側氧基-吼咯啶-3-基]氧基-苯 甲酸甲酯（中間物8)(530 mg，2 mmol)、5-氣-Ν，Ν·二甲基-吡嗪-2-甲醯胺（CAS 第 915949-00-7 號）(446 mg，2.4 mmol) 及碳酸鉀（552 mg，4 mmol)於乙腈（15 mL)中之混合物在 120°C下攪拌2小時。將混合物蒸發且將殘餘物溶解於乙酸 乙酯（3 0 mL)中，以水（2χ 10 mL)及鹽水（20 mL)洗滌，乾燥 125562.doc -142- 200825063 (MgS04)，且蒸發。藉由二氧化矽急驟層析（以於異己烷中 之50至100%乙酸乙酯溶離）純化殘餘物以提供產物（772 mg，93%)。m/z 415 (M+H+)。 生物學 測試： 可以以下方式測試式（I)化合物之生物學效應： (1)酶活性 可藉由培育GLK、ATP及葡萄糖來量測重組人類胰腺 GLK之酶活性。可藉由將檢定偶合至G-6-P脫氫酶、 NADP/NADPH系統且於340 nm下量測光學密度隨時間之線 性增加來測定產物之形成速率（Brocklehurst等人（Diabetes 2004，53，535-541)。如 Brocklehurst 等人（Diabetes 2004, 53，535-541)所述，可在存在或不存在GLKRP之情況下使 用此檢定來評估化合物對GLK之活化。 使用此檢定之兩個變體（GKH1及GKH4)中之一個或兩個 來測試本發明化合物。GKH1檢定為使用60 nmol/1重組人 類胰腺GLK之手動、實驗台速率檢定。使用Multiskan Ascent光譜光度計經5分鐘窗口來量測GLK活性速率。 GKH4檢定為使用10 nmol/1重組人類胰腺GLK之自動端點 檢定。在Perkin Elmer Envision光譜光度計上於檢定起始 後10分鐘量測GLK活性。GKH1及GKH4不含有GLKRP。 本發明化合物對於葡萄糖激酶一般具有EC5〇小於約20 μΜ，諸如小於約5 μΜ，諸如小於約1 μΜ，諸如小於500 ηΜ，諸如小於約100 ηΜ之活化活性。實例1至3 2在檢定之 125562.doc -143 - 200825063 GKH1及/或GHK4變體中以如下所示之EC5〇值活化葡萄糖 激酶。
表A 實例編號 GKH1 EC50 值(μΜ) GKH4 EC50值(μΜ) 1 0.09 0.30 2 3.93 3 0.29 4 18.31 5 0.15 6 0.19 7 0.57 8 0.19 9 0.12 10 0.26 11 0.14 0.31 12 0.30 0.43 13 0.43 0.17 14 0.08 15 0.10 0.35 16 0.31 17 0.60 1—8 3.34 7.23 19 0.59 20 0.42 0.90 21 0.21 1.11 22 2.37 6.61 23 0.05 0.22 24 0.15 0.57 25 0.03 0.04 26 0.39 27 0.66 28 0.57 29 0.10 30 0·06 31 1.08 32 0.06 重組GLK及GLKRP之產生： 人類 GLK及 GLKRP cDNA係使用 Sambrook J，Fritsch EF & Maniatis T，1989中所述已建立之技術，藉由PCR分別自 人類胰腺及肝臟mRNA獲得。根據Tanizawa等人，Proc 125562.doc -144- 200825063
Natl Acad Sci 1991 Aug 15; 88(16):7294-7 1991 及 Bonthron， D.T·等人 1994(稍後於 Warner，J.P.等人，Mamm Genome. 1995 Aug; 6(8):532-61995中經修正）中所示之GLK及 GLKRP cDNA序列設計PCR引子。 於Bluescript II載體中選殖 使用pBluescript II於大腸桿菌（E· coli)中選殖GLK及 GLKRP cDNA 〇 轉化 大腸桿菌轉化一般係藉由電穿孔法進行。使400 mL菌株 DH5a或BL21(DE3)之培養物於L-液體培養基中生長至OD 600達0.5，且藉由在2,000 g下離心收集。將細胞以冰冷去 離子水洗滌兩次，再懸浮於1 mL 1 0%甘油中且以等分試樣 在_70°(：下儲存。使用 Millipore V series™ 膜（0.0025 mm 微 孔尺寸）使連接反應混合物去鹽。將40 mL細胞於0.2 cm電 穿孔試管中與1 mL連接反應混合物或質體DNA—起於冰上 培育10分鐘，且接著使用Gene Pulser™裝置（BioRad)以0.5 kVcm·1，250 mF脈衝處理。於補充有10 mg/ml四環素 〇€1^&〇7111^)及10〇11^/1111^安比西林（&111卩1(^11111)之1^-璦脂上 選擇轉化體。 表現 於大腸桿菌BL21細胞中自載體pTB375NBSE表現GLK， 產生含有直接與N末端甲硫胺酸鄰接之6-His標記之重組蛋 白。或者，另一種合適之載體為pET21(+)DNA(Novagen， 目錄號697703)。使用6-His標記以便於購自Qiagen之填充 125562.doc -145- 200825063 有鎳-氮基三乙酸瓊脂糖之管柱（目錄號30250)上純化重組 蛋白。 於大腸桿菌BL21細胞中自載體pFLAG CTC(IBI Kodak) 表現GLKRP，產生含有C末端FLAG標記之重組蛋白。將 蛋白質先藉由DEAE瓊脂糖離子交換純化，隨後利用FLAG 標記以於購自Sigma-Aldrich之M2抗FLAG免疫親和力管柱 (目錄號A1205)上進行最後純化。 (2)經口葡萄糖耐受性測試（〇GTT) 可對在實驗前餵食高脂肪飲食（45% kcal脂肪）至少兩週 之有知覺冗1^1^1*肥胖£&/^&大鼠（12-13週齡或更大）進行經口 葡萄糖耐受性測試（GJ coope等人，British Journal 〇f Phamacol〇gy，（2006) 149, 328-33 5)。在用於實驗前使動物 禁食2小時。經口投與葡萄糖溶液前120分鐘以每公斤體重 2公克之劑量經口給予測試化合物或媒劑。使用Accucheck 血糖計’由在投與葡萄糖之前及之後的不同時間點（6〇分 鐘之時程）獲取之尾部放血樣本量測血糖含量。產生血糖 含量時間曲線且計算120分鐘之曲線下面積（Auc)(葡萄糖 投藥時間為時間0)。於媒劑對照組中使用AUC將葡萄糖偏 移之降低百分比測定為〇降低百分比。 3)自由取食之雄性肥胖Zucker脂肪大鼠中之葡萄糖激酶活 化劑功效 藉由如下塁測雄性肥胖Zucker脂肪大鼠中之自由取食血 糖含里來評估葡萄糖激酶之葡萄糖降低功效。在9週齡時 自AstraZeneca育種單位接收大鼠且使其適應逆向光循環 125562.doc -146- 200825063 (0900-2100黑暗期）歷時3週。研究當天將動物分為兩組： 媒劑組含有1 〇隻動物且單一測試組含有8隻動物；對於各 其他測試組，使對照組大小增加2隻動物。於0800(亦即進 入黑暗期前1 h)以5 ml/kg體積對動物經口給與媒劑（1% w/v Pluronic F127)或以3 mg/kg經口給予測試化合物（於1% Pluronic F127中調配）。血糖係由10 μΐ來自尾部靜脈之針 刺樣本量測且使用Roche Accu-chek監測儀測定。其後於 〇(亦即給藥前即刻）、0.5 h、1 h、2h、3 h、4 h、6 h、8 h、12 h及24 h之時間獲取量值。若於8小時時間點已觀測 到足夠功效，則僅採用12 h及24 h時間點之樣本。 參考文獻 1 Printz，R. L·，Magnuson，Μ· A.及 Granner，D. K. (1993) Annual Review of Nutrition 13，463-96 2 DeFronzo，R· A. (1988) Diabetes 37，667-87 3 Froguel， P·， Zouali， H·， Vionnet，N·， Velho， G·， Vaxillaire，M·，Sun, F·，Lesage，S·，Stoffel，M.，Takeda， J.及 Passa，P. (1993) New England Journal of Medicine 328, 697-702 4 Bell，G. I·，Pilkis, S. J·，Weber，I· T.及 Polonsky，K. S. (1996) Annual Review of Physiology 58, 171-86 5 Velho，G·，Petersen，K. F·，Perseghin，G·，Hwang，J. H·， Rothman，D. L.，Pueyo，Μ. E·，Cline，G. W·，Froguel， P.及 Shulman，G. I. (1996) Journal of Clinical Investigation 98，1755-61 125562.doc -147- 200825063 6 Christesen，Η· B·，Jacobsen，Β· B·，Odili，S_，Buettger， C·，Cuesta-Munoz，A·，Hansen，T·，Brusgaard，K.， Massa，0·，Magnuson，Μ. A.，Shiota，C·，Matschinsky， F. M.及 Barbetti，F. (2002) Diabetes 51，1240-6 6a Gloyn，A.L·，Noordam，K·，Willemsen，M.A.A.P·， Ellard，S·，Lam，W.W.K·，Campbell，I· W·，Midgley，P·， Shiota，C·，Buettger，C·，Magnuson，M.A·，Matschinsky， F.M·，及 Hattersley，A.T·; Diabetes 52: 2433-2440 7 Glaser， B·，Kesavan，P·，Heyman，M·，Davis，E·， Cuesta，A.，Buchs，A.，Stanley，C. A·，Thornton，P. S·， Permutt，M_ A·，Matschinsky，F. M. &Herold，K.C· (1998) New England Journal of Medicine 338, 226-30 8 Caro，J. F·，Triester，S·，Patel，V· K·，Tapscott，E. B·， Frazier, N. L.及 Dohm，G. L. (1995) Hormone & Metabolic Research 27, 19-22 9 Desai，U. J.，Slosberg，E. D·，Boettcher，B· R·，Caplan， S. L·，Fanelli，B·，Stephan，Z·，Gunther，V. J.，Kaleko, M.及 Connelly，S· (2001) Diabetes 50, 2287-95 10 Shiota，M·，Postic，C·，Fujimoto，Y·，Jetton，T. L·， Dixon，K·，Pan，D·，Grimsby，J.，Grippo，J. F·，Magnuson， M. A·及 Cherrington，A. D. (2001) Diabetes 50, 622-9 11 Ferre，T·，Pujol，A.，Riu，E·，Bosch，F·及 Valera，A. (1996) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93? 7225-30 125562.doc -148- 200825063 12 Seoane，J·，Barbera，A·，Telemaque-Potts，S” Newgard， C. B.及 Guinovart，J. L (1999) Journal of Biological
Chemistry 274, 3 1833-8 13 Moore，M. C·，Davis, S. N·，Mann，S. L.及 Cherrington， A. D. (2001) Diabetes Care 24, 1882-7 14 Alvarez，E.，Roncero，I·，Chowen，J. A.，Vazquez，P.及 Blazquez，E. (2002) Journal of Neurochemistry 80，45-53 15 Lynch，R. M·，Tompkins，L. S·，Brooks, H. L_，Dunn-Meynell，A. A_及 Levin，B. E. (2000) Diabetes 49，693- 700 16 Roncero，I·，Alvarez, E·，Vazquez, P.及 Blazquez，E. (2000) Journal of Neurochemistry 74? 1848-57 17 Yang，X. J·，Kow，L. M·，Funabashi，T.及 Mobbs，C. V. (1999) Diabetes 48, 1763-1772 18 Schuit，F. C·，Huypens，P·，Heimberg，H.及 Pipeleers， D· G· (2001) Diabetes 50，1-11 19 Levin, B. E. (2001) International Journal of Obesity 25，增刊 5, S68-S72. 20 Alvarez，E·，Roncero，I·，Chowen，J. A·，Thorens，B.及 Blazquez，E. (1996) Journal of Neurochemistry 66, 920-7 21 Mobbs，C. V·，Kow，L. M·及 Yang，X. J. (2001) American Journal of Physiology-Endocrinology & 125562.doc -149- 200825063
Metabolism 281，E649-54 22 Levin，Β· E·，Dunn-Meynell，A. A· &Routh，V.H. (1999) American Journal of Physiology 276, R1223-31 23 Spanswick，D·，Smith，Μ. A·，Groppi，V. E.，Logan，S. D.及 Ashford，M. L. (1997) Nature 390, 521-5 24 Spanswick，D·，Smith，Μ. A·，Mirshamsi，S·，Routh，V. H·及 Ashford，M. L· (2000) Nature Neuroscience 3, 757-8 ( 25 Levin，B. E.及 Dunn-Meynell，A. A. (1997) Brain
Research 776, 146-53 26 Levin，B. E·，Govek，E. K·及 Dunn-Meynell，A. A. (1998) Brain Research 808, 317-9 27 Levin，B· E·，Brown，K. L.及 Dunn-Meynell，A. A. (1996) Brain Research 739, 293-300 28 Rowe，I· C·，Boden，P. R·及 Ashford，M. L. (1996)
Journal of Physiology 497，365-77 29 Fujimoto，K·，Sakata，T·，Arase，K.，Kurata，K·，Okabe， Y·及 Shiraishi，T. (1985) Life Sciences 37, 2475-82 3 0 Kurata， K·， Fujimoto， K.及 Sakata， T. (1989)
Metabolism: Clinical & Experimental 38, 46-51 31 Kurata，K·，Fujimoto，K·，Sakata，T·，Etou，H.及
Fukagawa, K. (1986) Physiology & Behavior 37, 615-20 32 Jetton T.L., Liang Y.5 Pettepher C.C., Zimmerman E.C., 125562.doc -150- 200825063
Cox F.G·，Horvath K·，Matschinsky F.M·，及 Magnuson M.A., J. Biol. Chem., (Feb 1994) 269: 3641-3654. 33 Reimann F·及 Gribble F. M.，Diabetes 2002 51: 2757- 2763 34 Cheung A. T·，Dayanandan B·，Lewis J. T·，Korbutt G. S·，Rajotte R. V_，Bryer，Ash M.，Boylan M. 0·，Wolfe Μ. M·，Kieffer T. J·，Science，290，Issue 5498，1959-1962 (2000年 12月 8 曰）。 125562.doc -151 -

Claims (1)

  1. 200825063 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物（）：
    其中： R1係選自（1-4C)烧基及（3-6C)環燒基· HET-1為5或6員經C連接之雜芳基環，其於相 連接之醯胺氮之2位處含有氮原子且視情況含有:亥：所 獨立地選自〇、謝之其他環雜原子；該環視情況 = 何氮原子上經選自以取代基取代（其限制條件為該氮 子未因此而季錢化)及/或於13戈2個可用碳原子上經獨原 地選自R6之取代基取代； 立 環A係選自苯基、HET-2及HET-3 ;其中當環八為笨美 時，其經R2取代且視情況經選自R3之基團進一步取代/ R2係選自-c(o)nr4r5、SOpR4及 _s〇2Nr4r5 ; ， R3係選自鹵基、曱基及三氟甲基； R4係選自氫、（1-4C)烷基[視情況經1或2個獨立地選自 HET_5、_〇R5、-S〇2r5、（3-6C)環烷基（視情況經i個選自 R15之基團取代）及_C(0)NR5R5之取代基取代]、（3_6c)環 烧基（視情況經1個選自之基團取代）及HET-5 ; 125562.doc 200825063 ΗΕΤ-5為4、5或6員經連接之雜環基環，其含有1、 2、3或4個獨立地選自〇、N&s之雜原子，其中.〔Η 團可視情況經-C(0)·置換，且其中該雜環中之硫原5 視情況氧化為S⑼或S(〇)2基團；該環視情況於可用碳原 子或氮原子上經1或2個（1_4(：：)烷基取代基取代，· K ,、 R5為氫或（1-4C)烷基； 或
    R及R5連同其所連接之氮原子一起形成4至7員飽和或部 分不飽和雜環基環，該雜環基環視情況含有丨或2個獨立 地選自Ο、Ν及S之其他雜原子（除該連接Ν原子以外），其 中-CH2·基團可視情況經_c(〇)·置換且其中該環中之硫原 子可視情況氧化為S(O)或S(O)2基團；該環視情況於可用 碳原子上經1或2個獨立地選自R8之取代基取代及/或於可 用氮原子上經選自R9之取代基取代；或 R及R連同其所連接之氮原子一起形成6_1〇員雙環狀飽 和或部分不飽和雜環基環，該雜環基環視情況含有丨個 其他氮原子（除該連接N原子以外），其中_CH2-基團可視 情況經-c(o)_置換；該環視情況於可用碳上經選自羥 基、甲基及鹵基之取代基取代，或於可用氮原子上經甲 基取代； R係獨立地選自（1_4C)烷基、鹵基、羥基（le4C)烷基、 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基 S(0)p(l-4C)烷基、 胺基（1_4C)烷基、（1-4C)烷基胺基（i-4C)烷基及二（1-4C) 烷基胺基（1-4C)烷基； 125562.doc 200825063 R7係獨立地選自（i-4C)烷基、羥基（MC)烧基、（MC)院 氧基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基S(0)p(l-4C)烧基、胺基（Ια) 烷基、 （1-4C) 烷基胺基 （1-4C) 烷基及二 （1-4C) 烧基胺 基（1-4C)烷基； R8係選自羥基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷基、胺基羰 基、（1-4C)烷基胺基羰基、二（1-4C)烷基胺基羰基、（1-4C)烷基胺基、二（1-4C)烷基胺基、（1-4C)烷氧基（1-4C) 烷基、羥基（1-4C)烷基及-S(0)p(l-4C)烷基； R9係選自（1-4C)烷基、-C(0)(1-4C)烷基、胺基羰基、（Ια) 烷基胺基羰基 、二 （1-4C) 烷基胺基羰基、 （1-4C) 烷氧 基（1-4C)烷基、羥基（1-4C)烷基及-S(0)p(l-4C)烷基； HET-2為5或6員雜芳基環，其含有1、2或3個獨立地選自 〇、S及N之環雜原子；該環於可用碳原子上經選自以之 取代基取代，且視情況於1或2個可用碳原子上經獨立地 選自R3之取代基進一步取代及/或於可用氮原子上經選自 RlG之取代基取代（其限制條件為該氮原子未因此而季銨 化）； R10係選自（1-4C)烷基、（3_6C)環烷基、羥基（1_4C)烷 基、（K4C)烧氧基（1-4C)烷基、-C(0)(1-4C)烷基、苄基 及（1-4C)燒基續酿基； HET-3為式-B-C之稠合雙環系； 其中B為直接與連接氧原子連接之環且環b為苯基或含有 1、2或3個獨立地選自〇、N及S之雜原子之5或6員雜芳基 &(其限制條件為該環中無〇·〇、S_S或Ο-S鍵）； 125562.doc 200825063 其中環B視情況於任何氮原子上經選自Rii之取代基取代 及/或於任何可用碳原子上經1或2個獨立地選自Ri2之取 代基取代； R11係獨立地選自（1-4C)烷基、羥基（1-4C)烷基、（1_4C) 烧氧基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、胺基 (i-4C)院基、（1_4C)烷基胺基（1_4C)烷基、二（1-4C)烷基 胺基（1-4C)烷基及HET-4 ; R12係獨立地選自（1-4C)烷基、函基、羥基（1_4C)烷基、 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基 S(0)p(l-4C)烷基、 胺基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基胺基（丨_4〇烷基、二（1-4C) 烷基胺基（1-4C)烷基及HET-4 ; HET-4為含有1、2或3個獨立地選自〇、N&s之雜原子之 5或6員經C或N連接之未經取代雜芳基環； %C為與環B稠合之5-7員雜環，該雜環含有丨、2或3個獨 立地選自Ο、S及N之環雜原子（其限制條件為該環内無〇_ 〇、S-0或S-S鍵），其中任何環碳原子或硫原子可視情況 經氧化且其中環C視情況於任何氮原子上經選自Rl 3之取 代基取代及/或於任何可用碳原子上經丨或2個獨立地選自 R14之取代基取代； R 3係選自（1-4C)烷基、（3-6C)環烷基、苄基、烷 基羰基、（1-4C)烷基磺醯基、羥基（1-4C)烷基及（1-4C)烷 氧基（1-4C)烷基； R係選自（1-4C)烷基、（3-6C)環烷基、（1-4C)烷氧基、 羥基、氟及氯； 125562.doc 200825063 R15係獨立地選自（1-4C)烷基、羥基（1_4C)烷基及羥基； η為0或1 ; Ρ(在每次出現時獨立地）為〇、1或2 ; 或其鹽。 2.如請求項1之式（I)化合物，或其鹽，其中環Α為苯基。 3·如清求項1之式（I)化合物，或其鹽，其中環a為HET_2。 4·如請求項1之式（I)化合物，或其鹽，其中環八為11£丁_3。 f ' 5·如請求項1至4中任一項之式⑴化合物，或其鹽，其中該 ' 式⑴化合物於吡咯啶酮環處具有（S)構型且由此為式（IA) 化合物：
    6·如請求項1之式（I)化合物，其為以下化合物中之任一者 或其鹽： 3-[6-(吖丁啶_丨·羰基）吡啶-3_基]氧基_5-[(3§)_卜甲基_2_ 側氧基- π比咯啶基]氧基-N_(5-甲基吼嗪_2_基）苯曱醯 胺； 3-[6·(吖丁啶_丨_羰基）吡啶_3·基]氧基··甲基_2_ 側氧基-π比咯啶基]氧基_义（5_甲基〇比嗪_2_基）苯甲醯 胺； 3-[5-(吖丁啶_1_羰基）吼嗪_2_基]氧基-5_[(3§)_1_甲基_2- 125562.doc 200825063 側氧基-n比洛咬-3-基]氧基甲基-1，3-噻唑-2-基）苯甲 醯胺； 3·[5·(吖丁咬-1-羰基）吼嗪-2-基]氧基·54(3Γ^_；μ曱基·2· 側氧基-吼咯啶-3_基]氧基-Ν_(4_甲基4,3-噻峻_2_基）苯甲 醯胺； 3_[4十丫 丁啶-；[_羰基）苯氧基]·甲基-2_側氧基 °比略啶_3_基]氧基_N_(1H_吡唑_3_基）苯甲醯胺； 3-[5-(π丫丁啶小羰基）_3_氣-^比啶_2_基]氧基-甲 基側氧基」比咯啶-3·基]氧基_Ν·(5_甲基吡嗪冬基）苯甲 醯胺； 3_[(3S)-1-甲基_2_側氧基_吡咯啶_3_基]氧基·Ν-(5_甲基吡 °秦-2-基）-5_(4_甲基磺醯基苯氧基）苯甲醯胺； 3_[4十丫丁啶羰基）苯氧基]-5-[(3S)-l-曱基-2-側氧基-"比略咬基]氧基-N-(5-曱基吡嗪-2·基）苯甲醯胺； %[(2,2-二側氧基-6-氧雜-2-λ6-硫雜雙環[5.4.0]十一碳-7’9’11-二晞-9-基）氧基]-5-[(3S)-l -甲基-2·側氧基-σ比咯 σ定-3-基]氧基七_(5_甲基吡嗪_2_基）苯甲醯胺； 丫丁啶-1-羰基）吼啶-3-基]氧基-5-(1·乙基-2-側氧 基_〇比"各咬基）氧基-Ν-(5-曱基吼嗪-2-基）苯甲醯胺； 3_[(5·曱基-6,6-二側氧基-2-氧雜-6-λ6-硫雜-5-氮雜雙環 [5.4·〇]十—碳·8，10，12-三烯-10-基）氧基]-5-(1-甲基-2-側 氧基比各啶-3-基）氧基·Ν·(5-甲基吼嗪-2-基）苯曱醯胺； 3-[6·(吖丁啶-1-羰基）吼啶-3-基]氧基-5-[(3S)-；l -甲基-2-側氧基1咯啶_3_基]氧基-N-u比嗪-2-基·苯甲醯胺； 125562.doc 200825063 3-[6_(吖丁啶+羰基）ϋ比啶_3_基]氧基-5-[(3S)-l_甲基 側氧基-吡咯啶基]氧基·Ν-吡啶-2-基-苯曱醯胺； 3-[(11_氯-5_甲基_6-側氧基氧雜_5•氮雜雙環[5·4〇]十 一碳-8，1〇，12_三烯-10-基）氧基甲基·2_側氧 基-吡咯啶-3-基]氧基_Ν-(5_曱基吡嗪_2_基）苯甲醯胺； 3-[(4-甲基-5-側氧基-2-氧雜-4-氮雜雙環[4.4.0]癸-6,8，1〇- 三烯-9-基）氧基]_5_(1-甲基·2_側氧基比咯啶_3_基）氧基_ Ν-(5-甲基吡嗪_2-基）苯甲醯胺； 3-[(5·甲基-6-側氧基-2-氧雜-5-氮雜雙環[5.4.0]十一碳-8,10,12-二稀_1〇_基）氧基]_5-[(38)-1-甲基-2-側氧基-〇比略 啶-3-基]氧基-Ν-(5-甲基吡嗪-2-基）苯甲醯胺； 3-[6-(吖丁啶-ΐ_羰基户比啶_3_基]氧基-5-(1-環丁基-2-側氧 基-吡咯啶-3-基）氧基-N-(5-甲基吼嗪-2-基）苯甲醯胺； 3-[6-(吖丁啶-1-羰基”比啶-3_基]氧基-5-[(3R)-l-環丙基- 2- 側氧基-吼咯啶-3-基]氧基-N_(5_曱基吡嗪-2-基）苯甲醯 胺； 3- [6-(°丫 丁 σ定-1-幾基）σ比咬-3-基]氧基- 5- [(3S)-l-環丙基_ 2- 側氧基-π比咯啶-3-基]氧基-N-(5-曱基咐嗪-2-基）苯甲醯 胺； 3- [6-(σ丫丁咬-1-幾基）ϋ比淀_3_基]氧基- 5- [(3R)_l-% 丁基-2 -側氧基比洛咬-3-基]氧基-N-(5 -甲基17比σ秦-2-基）苯甲醢 胺； 3-[6_(u丫丁唆-1-魏基）^比唆-3·基]氧基- 5-[(3S)-l·環丁基-2-側氧基-σ比嘻咬-3-基]氧基-N-(5 -甲基ϋ比唤-2-基）苯甲醯 125562.doc 200825063 胺； 3-[6-(°丫丁啶-1-羰基）叱啶-3-基]氧基-5-[(3幻-1-乙基-2- 側氧基^比咯啶_3•基]氧基頃_(5_甲基。比嗪-2_基）苯甲醯 胺； [6 ( 丫丁咬-1-幾基）σ比淀-3-基]氧基- 5_[(3S)-1_乙基-2_ 側氧基_吨咯啶-3-基]氧基-N-(5-甲基咕嗪-2-基）苯曱醯 胺； N，N_二甲基·5_[3-[(38)-1_曱基-2-側氧基-口比咯啶-3-基]氧 基_5·[(5-甲基吼嗪_2_基）胺甲醯基]苯氧基ρ比嗪_2_甲醯 胺； 3·[(2,2-二側氧基-6-氧雜·2-λ6-硫雜雙環[5.4.0]十一碳_ 7,9，U-三烯_9_基）氧基]-5-[(3S)-l-甲基-2·側氧基_吼咯 咬-3-基]氧基吡唑-3·基）苯甲醯胺； 3-[2-氣-4-(二甲基胺甲醯基）苯氧基甲基_2_側 氧基比咯啶·3_基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基）笨曱醯胺； 3-[(6,6-一側氧基_2·氧雜-6-λ6-硫雜_5_氮雜雙環[5·4·〇]十 一碳-8，1〇，12-三烯-10_基）氧基]_5_[(3δ)_^甲基_2•側氧 基·吡咯啶-3-基]氧基-Ν-(5-甲基吡嗪-2-基）苯甲醯胺； 3_[(3S)-1-甲基-2-側氧基-吼咯啶_3_基]氧基_Ν·(5•甲基吡 嗪-2·基）-5_(6_甲基磺醯基。比啶_3_基）氧基-苯甲醯胺； Ν，Ν-二甲基-、['[(”）」-曱基_2·側氧基“比咯啶_3_基]氧 基_5_[(5-甲基吨嗪-2-基）胺甲醯基]苯氧基； 胺； 3-[(9-甲基-ίο-側氧基-7-氧雜_9_氮雜雙環[4·4 〇]癸 125562.doc 200825063 2A1卜三^ _4·基）氧基]-5-[(3S)-l-甲基-2-側氧基·吼略 啶-3-基]氧基-N-(ih_吡唑_3_基）苯甲醯胺； N，N-二曱基•曱基·2_側氧基·吡咯啶基]氧 基-5_[(3·甲基]，254“塞：嗤-5_基）胺甲酿基]苯氧基卜匕嘻_ 2-甲醯胺；及 ' Ν，Ν-二曱基-5-[3_[(3s)小甲基_2_侧氧基_吡咯啶_3·基]氧 基-5-[(4-曱基ή’_2•基）胺甲醯基]苯氧基]吼嗪_2_曱 醯胺。 7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之化合 物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之稀釋 劑或載劑。 8_如明求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽’其係用作藥物。 種如明求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接 叉之鹽之用*，其係用於製備供治療經由GLK介導之疾 病用之藥物。 種如明求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接 又之鹽之用&，其係用於製備供治療2型糖尿病用之藥 物。 11 ·如明求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其係用作供治療經由GLK介導之疾病用之藥物。 12·如清求項11之化合物，其中該經由GLK介導之疾病為2型 糖尿病。 13· 一種製備如請求項1之式⑴化合物之方法，其包含方法a) 125562.doc 200825063 至〇(其中’除非另外定義’否則變數係如上文關於式⑴ 化合物所定義）： 0)使式（v)之酸或其活化衍生物與式化合物反應； 0
    (V) (VI)； 或 (b)使式（VII)化合物與式（VIII)化合物反應；
    (VII) (VIII)，
    中X為脫離基且X2為經基或χΐ為經基且X2為脫離基； 方法（b)亦可藉由描述於其他處且為熟習此項技術者所熟 知之程序，使用P1為下文所述之保護基之式（ιχ)中間酯 進行’隨後進行酯水解及醯胺形成來完成； 125562.doc 或
    (VII)
    -10 200825063 ⑷使式（X)化合物與式（χΙ)化合物反應：
    (X) (XI),
    其中為脫離基或有機金屬試劑且X、㈣或χ3為經基 且χ為脫離基或有機金屬試劑； 方法（C)亦可藉由描述於豆 、八 ▼，…^〜巧钗W肴所熟 知^程序’使用式（χ„)巾㈣進行，隨後進㈣水解及 醯胺形成來完成；
    (Χ) (XII)； (d)使式（XIII)化合物與式（XIV)化合物反應； 〇
    (XIII) 其中χ5為脫離基；或 125562.doc (XIV); 200825063 e)當A為苯基或HET-2時，藉由使式（χν)化合物
    (XV) f 其中R為R之前驅物，諸如羧酸、酯或酐（r2=_c〇nr4r5) 或石頁酸等效物（R2為-S02NR4R5);與式-NR4r5之胺反應； f)當A為HET-3時，藉由使式（χνι)化合物環化為式⑴化 合物，
    (xvi) 其中Υ1及Υ2為具有0_4個原子之連接基，其中各連接基 原:係獨立地選自C、N、s或〇(其中任何〇或8可視情二 經氧化且任何原子可視情況經取代，其限 經季兹化且不存在—鍵)，〜任何親核為性: 質且X為脫離基，或y可為脫離基且χ7為任何親核性物 125562.doc -12- 200825063 質； 方法⑴亦可藉由描述於其他處且為熟習此項技術者所熟
    知之程序’使用式（χνπ)中間輯進行，隨後進行輯水解 及醯胺形成來完成；
    (XVII) (g)使式（XX)化合物與（1-4C)烷基胺或（3_6C)環烷基胺反 應，
    且其後，若需要則： 1)將式（I)化合物轉化為另一式⑴化合物； Π)移除任何保護基；及/或 iii)形成其鹽。 125562.doc -13- 200825063 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I) 125562.doc
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
RU2392275C2 (ru) * 2004-02-18 2010-06-20 Астразенека Аб Бензамидные производные и их применение в качестве активирующих глюкокиназу агентов
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
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CL2007003061A1 (es) * 2006-10-26 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 3,5-dioxi-benzamida; proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar una enfermedad mediada a traves de glk, tal como la diabetes tipo 2.
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2324028A2 (en) 2008-08-04 2011-05-25 AstraZeneca AB Therapeutic agents 414
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
AR076221A1 (es) * 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
WO2010116177A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab A pyrazolo [4,5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
WO2010150280A1 (en) * 2009-06-22 2010-12-29 Cadila Healthcare Limited Disubstituted benzamide derivatives as glucokinase (gk) activators
CN102482267B (zh) * 2009-07-31 2014-12-03 卡迪拉保健有限公司 作为葡萄糖激酶(gk)活化剂的取代苯甲酰胺衍生物
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP3294726A1 (en) 2015-04-17 2018-03-21 AbbVie Inc. Indazolones as modulators of tnf signaling
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2750393A (en) * 1954-12-01 1956-06-12 Sterling Drug Inc Iodinated 5-henzamidotetrazoles and preparation thereof
US2967194A (en) * 1958-05-15 1961-01-03 Pennsalt Chemicals Corp 4-trifluoromethylsalicylamides
FR1526074A (fr) 1967-03-22 1968-05-24 Rech S Ind S O R I Soc D Méthoxy-phényl-amino-2-thiazoles, leurs amides et leurs procédés de préparation
FR2088019A1 (en) 1970-05-08 1972-01-07 Rabot Ets David Esters of 2 and 6-substituted nicotinic acids - with vasomotor active
GB1352415A (en) 1970-05-03 1974-05-08 Boots Co Ltd Esters of substituted nicotine acids
CS173097B1 (zh) 1972-12-01 1977-02-28
GB1400540A (en) * 1972-12-06 1975-07-16 Smith Kline French Lab Salicylamides and compositions thereof
US4009174A (en) * 1972-12-08 1977-02-22 The Boots Company Limited Esters of substituted nicotinic acids
GB1437800A (en) * 1973-08-08 1976-06-03 Phavic Sprl Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles
JPS5734314B2 (zh) 1973-12-22 1982-07-22
GB1561350A (en) 1976-11-05 1980-02-20 May & Baker Ltd Benzamide derivatives
FR2344284A1 (fr) * 1976-03-17 1977-10-14 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveaux composes tricycliques a cycle furannique et leur application comme antidepresseurs
GB1588242A (en) 1977-10-28 1981-04-23 May & Baker Ltd N-(tetrazol-5-yl)-salicylamide derivatives
US4474792A (en) * 1979-06-18 1984-10-02 Riker Laboratories, Inc. N-Tetrazolyl benzamides and anti-allergic use thereof
JPS5721320A (en) 1980-07-11 1982-02-04 Chugai Pharmaceut Co Ltd Blood sugar level depressing agent
JPS5775962A (en) 1980-10-29 1982-05-12 Shionogi & Co Ltd 2-alkoxybenzamide derivative
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS5869812A (ja) 1981-10-22 1983-04-26 Chugai Pharmaceut Co Ltd 血糖降下剤
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
JPS61205937A (ja) 1985-03-09 1986-09-12 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
JPS62142168A (ja) 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
JPS62158252A (ja) 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンベンズアミド誘導体
CA1327358C (en) * 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives
JP2852659B2 (ja) 1988-03-03 1999-02-03 富山化学工業株式会社 ピペラジン誘導体およびその塩
DE3822449A1 (de) 1988-07-02 1990-01-04 Henkel Kgaa Oxidationshaarfaerbemittel mit neuen kupplern
JPH04300832A (ja) 1991-03-29 1992-10-23 Tsumura & Co ２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体を有　　　　　　　　　　　効成分とするロイコトリエン拮抗剤
JPH04300874A (ja) 1991-03-29 1992-10-23 Tsumura & Co 新規２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体
US5466715A (en) * 1991-12-31 1995-11-14 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5258407A (en) * 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5273986A (en) * 1992-07-02 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalkylthiazoles
JPH0627025A (ja) 1992-07-06 1994-02-04 Toto Ltd 分子認識機能膜及びこれを用いたセンサー
EP0619116A3 (en) 1993-04-05 1994-11-23 Hoechst Japan Use of synthetic retinoids for osteopathy.
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5661153A (en) * 1994-07-19 1997-08-26 Japan Energy Corporation 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
US5792109A (en) 1994-09-01 1998-08-11 Leland L. Ladd Irrigation pump and system
JPH08143565A (ja) 1994-11-16 1996-06-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド化合物
US5510478A (en) * 1994-11-30 1996-04-23 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
US5672750A (en) * 1994-12-16 1997-09-30 Eastman Chemical Company Preparation of aromatic amides from carbon monoxide, an amine and an aromatic chloride
US5849735A (en) * 1995-01-17 1998-12-15 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
JPH08301760A (ja) 1995-05-10 1996-11-19 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JP3168915B2 (ja) 1995-05-25 2001-05-21 田辺製薬株式会社 医薬組成物
US5712270A (en) * 1995-11-06 1998-01-27 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
JP3735741B2 (ja) 1995-11-24 2006-01-18 株式会社大塚製薬工場 縮環ピリミジン誘導体
JPH10101672A (ja) 1996-08-06 1998-04-21 Otsuka Pharmaceut Factory Inc アデノシン増強剤
JPH10101671A (ja) 1996-08-08 1998-04-21 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 一酸化窒素合成酵素阻害剤
AUPO395396A0 (en) * 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
FR2757852B1 (fr) * 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
JPH10212271A (ja) 1997-01-31 1998-08-11 Zeria Pharmaceut Co Ltd Ｎ−置換ベンゾイルアミン誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体
JPH1129480A (ja) 1997-05-12 1999-02-02 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 縮環ピリミジン誘導体を含有する医薬組成物
CN1268942A (zh) * 1997-06-27 2000-10-04 藤泽药品工业株式会社 磺酰胺化合物及其药物用途
EP1000932B9 (en) * 1997-06-27 2005-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic ring derivatives
US6613942B1 (en) * 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6114483A (en) 1997-08-27 2000-09-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polymerization of olefins
JP4398585B2 (ja) 1997-11-12 2010-01-13 有限会社ケムフィズ レチノイドレセプター作用剤
GB9725298D0 (en) 1997-11-28 1998-01-28 Zeneca Ltd Insecticidal thiazole derivatives
JP4253126B2 (ja) * 1998-01-29 2009-04-08 アムジェン インコーポレイテッド Ｐｐａｒ−ガンマ調節剤
DE19816780A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Bayer Ag Substituierte 2-Oxo-alkansäure-[2-(indol-3-yl)-ethyl]amide
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6197798B1 (en) * 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
JP4191825B2 (ja) 1998-09-10 2008-12-03 あすか製薬株式会社 ５−アミノイソキサゾール誘導体
RU2242469C2 (ru) * 1999-03-29 2004-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Активаторы глюкокиназы
US6320050B1 (en) * 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
US6610846B1 (en) * 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
WO2001035950A2 (en) * 1999-11-18 2001-05-25 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Benzamide therapeutics and methods for treating inflammatory bowel disease
AU2001245353A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
EP1132381A1 (en) 2000-03-08 2001-09-12 Cermol S.A. Ester derivatives of dimethylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing them
US6534651B2 (en) * 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
AU2001270494B2 (en) * 2000-05-03 2005-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkynyl phenyl heteroaromatic glucokinase activators
HUP0400558A3 (en) * 2000-11-22 2010-03-29 Astellas Pharma Inc Substituted benzene derivatives or salts thereof and pharmaceutical compositions containing them
ATE316965T1 (de) * 2000-12-06 2006-02-15 Hoffmann La Roche Kondensierte heteroaromatische glucokinaseaktivatoren
CN1289072C (zh) * 2000-12-22 2006-12-13 石原产业株式会社 苯胺衍生物或其盐以及含有它们的细胞因子产生抑制剂
JPWO2002062775A1 (ja) 2001-02-02 2004-06-10 山之内製薬株式会社 ２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
SE0102299D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
WO2003016254A1 (en) * 2001-08-09 2003-02-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
EP1336607A1 (en) 2002-02-19 2003-08-20 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as glucokinase activators
US6911545B2 (en) 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
JP4419571B2 (ja) 2002-03-26 2010-02-24 萬有製薬株式会社 新規アミノベンズアミド誘導体
US20060004010A1 (en) * 2002-07-10 2006-01-05 Hiromu Habashita Ccr4 antagonist and medical use thereof
GB0226931D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ541824A (en) * 2003-02-26 2010-04-30 Banyu Pharma Co Ltd Heteroarylcarbamoylbenzene derivatives as glucokinase activators
GB0325402D0 (en) * 2003-10-31 2003-12-03 Astrazeneca Ab Compounds
WO2005048953A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as kinase modulators
RU2329261C2 (ru) 2003-12-29 2008-07-20 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
JP5033119B2 (ja) 2005-04-25 2012-09-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キナーゼ阻害剤としての新規アザ複素環化合物
US20110059941A1 (en) * 2005-05-24 2011-03-10 Peter William Rodney Caulkett 2-phenyl substituted imidazol [4,5b] pyridine/pyrazine and purine derivatives as glucokinase modulators
JP4651714B2 (ja) * 2005-07-09 2011-03-16 アストラゼネカ アクチボラグ 糖尿病の治療においてｇｌｋ活性化剤として使用するためのヘテロアリールベンズアミド誘導体
WO2007017649A1 (en) * 2005-08-09 2007-02-15 Astrazeneca Ab Heteroarylcarbamoylbenzene derivatives for the treatment of diabetes
CA2627813A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrrolones as allosteric modulators of glucokinase

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0718504A2 (pt) 2013-12-03
CL2007003033A1 (es) 2008-05-16
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JP2010507640A (ja) 2010-03-11
IL198142A0 (en) 2009-12-24
WO2008050101A2 (en) 2008-05-02
MX2009004362A (es) 2009-05-05
PE20081467A1 (es) 2008-12-07
EP2086964A2 (en) 2009-08-12

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