[go: up one dir, main page]

BRPI0718504A2 - Composto ou um sal do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, método para tratar doenças mediadas por glk, e, processo para a preparação de um composto - Google Patents

Composto ou um sal do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, método para tratar doenças mediadas por glk, e, processo para a preparação de um composto Download PDF

Info

Publication number
BRPI0718504A2
BRPI0718504A2 BRPI0718504-9A BRPI0718504A BRPI0718504A2 BR PI0718504 A2 BRPI0718504 A2 BR PI0718504A2 BR PI0718504 A BRPI0718504 A BR PI0718504A BR PI0718504 A2 BRPI0718504 A2 BR PI0718504A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
methyl
oxy
alkyl
ring
Prior art date
Application number
BRPI0718504-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Leonie Campbell
Kurt Gordon Pike
Abid Suleman
Michael James Waring
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BRPI0718504A2 publication Critical patent/BRPI0718504A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Catching Or Destruction (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

I “COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, MÉTODO PARA TRATAR DOENÇAS MEDIADAS POR GLK, E, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO”
A presente invenção diz respeito a um grupo de compostos de benzoilamino heterociclila que podem ser úteis no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição médica mediada pela glicoquinase (GLK ou GK), levando a um limiar de glicose diminuído para a secreção de insulina. Além 10 disso, os compostos são prognosticados diminuir a glicose sanguínea pelo aumento da captação da glicose hepática. Tais compostos podem ter utilidade no tratamento da diabete Tipo 2 e obesidade. A invenção também diz respeito a composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos e aos métodos de tratamento de doenças mediadas pela GLK usando os ditos 15 compostos.
Na célula β pancreática e células parenquimatosas hepáticas o transportador de glicose de membrana plasmática principal é GLUT2. Sob concentrações da glicose fisiológica a taxa na qual GLUT2 transporta glicose através da membrana não é limitante de taxa para a taxa global de captação de 20 glicose nestas células. A taxa de captação de glicose é limitada pela taxa de fosforilação de glicose para glicose-6-fosfato (G-6-P) que é catalisado pela glicoquinase (GLK) [I]. A GLK tem um Km alto (6 a 10 mM) para a glicose e não é inibida pelas concentrações fisiológicas de G-6-P [I]. A expressão de GLK é limitada a uns poucos tecidos e tipos de célula, mais notavelmente às 25 células β pancreáticas e às células hepáticas (hepatócitos) [1]. Nestas células, a atividade de GLK é limitante de taxa para a utilização de glicose e portanto regula o grau de secreção de insulina induzida pela glicose e síntese de glicogênio hepático. Estes processos são críticos na manutenção da homeostase da glicose corporal total e ambos são disfuncional na diabete [2]. Em um subtipo da diabete, a Diabete de Início na Maturidade do Tipo Jovem 2 (MODY-2), a diabete é causada pela perda da GLK de mutações funcionais [3, 4]. A hiperglicemia em pacientes MODY-2 resulta da utilização de glicose defeituosa tanto no pâncreas quanto no fígado [5]. A 5 utilização de glicose defeituosa no pâncreas de pacientes MODY-2 resulta em um limiar elevado para a secreção de insulina estimulada pela glicose. Ao contrário, mutações ativadoras raras de GLK reduzem o seu limiar resultando no hiperinsulinismo familiar [6, 6a, 7]. Além da atividade de GLK reduzida observada nos diabéticos MODY-2, a atividade da glicoquinase hepática 10 também é diminuída nos diabéticos do tipo 2 [8]. Em uma maneira importante, a superexpressão seletiva global ou hepática de GLK impede ou reverte o desenvolvimento do fenótipo diabético em modelos tanto dietéticos quanto genéticos da doença [9-12]. Além disso, o tratamento agudo de diabéticos tipo 2 com frutose melhora a tolerância à glicose através da 15 estimulação da utilização da glicose hepática [13]. Acredita-se que este efeito seja mediado através de um aumento induzido pela frutose na atividade de GLK citossólica no hepatócito pelo mecanismo descrito abaixo [13].
A atividade de GLK hepática é inibida através da associação com a proteína reguladora de GLK (GLKRP). O complexo de GLK/GLKRP é 20 estabilizado pela ligação de frutose-6-fosfato (F6P) ao GLKRP e desestabilizado pelo deslocamento deste fosfato de açúcar pela frutose-1- fosfato (F1P). FlP é gerado pela fosforilação mediada pela frutoquinase da frutose dietética. Consequentemente, a integridade do complexo de GLK/GLKRP e a atividade da GLK hepática é regulada em uma maneira 25 nutricionalmente dependente visto que F6P é dominante no estado pós- absortivo ao passo que FlP predomina no estado pós-prandial. Ao contrário do hepatócito, a célula β pancreática expressa GLK na ausência de GLKRP. Portanto, a atividade de GLK da célula β é regulada extensivamente pela disponibilidade de seu substrato, a glicose. As moléculas pequenas podem ativar GLK diretamente ou através da desestabilização do complexo GLK/GLKRP. A primeira classe de compostos são prognosticados estimular a utilização da glicose tanto no fígado quanto no pâncreas ao passo que a última é prognosticada atuar seletivamente no fígado. Entretanto, compostos com 5 cada perfil são prognosticados serem de benefício terapêutico no tratamento da diabete Tipo 2 visto que esta doença é caracterizada pela utilização da glicose defeituosa em ambos os tecidos.
GLK, GLKRP e o canal de Katp são expressados nos neurônios do hipotálamo, uma região do cérebro que é importante na 10 regulagem do equilíbrio de energia e no controle da ingestão de alimento [14- 18]. Estes neurônios foram mostrados expressar neuropeptídeos oréticos e anoréticos [15, 19, 20] e foram assumidos ser os neurônios sensíveis à glicose dentro do hipotálamo que são inibidos ou excitados pelas mudanças nas concentrações de glicose ambientes [17, 19, 21, 22]. A capacidade destes 15 neurônios para sentir mudanças nos níveis de glicose é defeituosa em uma variedade de modelos genéticos e experimentalmente induzidos de obesidade [23-28]. A infusão intracerebroventricular (icv) de análogos de glicose, que são inibidores competitivos da glicoquinase, estimulam a ingestão de alimento nos ratos magros [29, 30]. Ao contrário, a infusão icv de glicose suprime a 20 alimentação [31]. Assim, ativadores de molécula pequena de GLK podem diminuir a ingestão de alimento e ganho de peso através de efeitos centrais no GLK. Portanto, os ativadores de GLK podem ser de uso terapêutico no tratamento de distúrbios de alimentação, incluindo obesidade, além da diabete. Os efeitos hipotalâmicos serão aditivos ou sinergísticos aos efeitos 25 dos mesmos compostos que atuam no fígado e/ou pâncreas na homeostase de glicose normalizante, para o tratamento da diabete do Tipo 2. Assim o sistema de GLK/GLKRP pode ser descrito como um alvo de “Diabesidade” potencial (de benefício tanto na Diabete quanto na Obesidade).
A GLK também é expressada em células entero-endócrinas específicas onde acredita-se controle a secreção sensível à glicose dos peptídeos de incretina GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose) e GLP-1 (Peptídeo 1 equivalente ao Glucagon) de células K e células L do intestino, respectivamente (32, 33, 34). Portanto, ativadores de molécula 5 pequena de GLK podem ter efeitos benéficos adicionais na secreção de insulina, função e sobrevivência de célula b e peso corporal como uma conseqüência de estimular GIP e a secreção de GLP-1 a partir destas células entero-endócrinas.
Na WOOO/58293 e WOO1/44216 (Roche), uma série de 10 compostos de benzilcarbamoíla são descritos como ativadores de glicoquinase. O mecanismo pelo qual tais compostos ativam a GLK é avaliado medindo-se o efeito direto de tais compostos em um ensaio em que a atividade de GLK está ligada à produção de NADH, que por sua vez é medido opticamente - ver detalhes do ensaio in vitro descrito em seguida. Os 15 compostos da presente invenção podem ativar GLK diretamente ou podem ativar GLK pela inibição da interação de GLKRP com GLK.
Outros ativadores de GLK foram descritos na W003/095438 (fenilacetamidas substituídas, Roche), W003/055482 (derivados de carboxamida e sulfonamida, Novo Nordisk), W02004/002481 (derivados de arilcarbonila, Novo Nordisk), e na W003/080585 (benzoilaminoheterociclos substituídos por amino, Banyu).
O nosso Pedido Internacional Número: W003/000267 descreve um grupo de ácidos benzoilamino piridil carboxílicos que são ativadores da enzima glicoquinase (GLK).
O nosso Pedido Internacional Número: WO 03/015774
descreve compostos da Fórmula (A): em que R3 é um fenila ou um heterociclo substituído outro que não um piridila substituído por ácido carboxílico.
O Pedido Internacional WO 2004/076420 (Banyu) descreve compostos que são no geral um subconjunto daqueles descritos na WO 03/015774, em que por exemplo R1 é um éter alquílico (substituído) e R2 é fenóxi (substituído).
Foi surpreendentemente verificado um grupo pequeno de compostos, no geral um subgrupo selecionado daqueles descritos na WO 03/015774, que têm no geral potência superior para a enzima GLK, e propriedades físicas mais vantajosas, incluindo, por exemplo, solubilidade aquosa mais alta, permeabilidade mais alta e/ou ligação de proteína plasmática mais baixa. Consequentemente, esperar-se-ia que tais compostos tendo um equilíbrio destas propriedades demonstrariam níveis de medicamento isento de plasma mais altos e eficácia in vivo superior depois da dosagem oral como determinado, por exemplo, pela atividade nos Testes da Tolerância à Glicose Oral (OGTTs) e/ou perfil de glicose. Portanto, esperar- se-ia que este grupo de compostos forneceria exposição oral superior em uma dose mais baixa e deste modo seriam particularmente adequados para o uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição médica mediadas através de GLK. Além disso, os compostos da invenção podem ter perfis metabólicos favoráveis e/ou perfis de toxicidade. Os compostos da invenção também podem ter potência superior e/ou propriedades físicas vantajosas (como descrito acima) e/ou perfis de toxicidade favoráveis e/ou perfis metabólicos favoráveis em comparação com outros ativadores de GLK conhecidos na técnica, assim como aqueles descritos na WO 03/015774.
Assim, de acordo com o primeiro aspecto da invenção é fornecido um composto da Fórmula (I): em que: R1 é selecionado de alquila (1-4C) e cicloalquila (3-6C);
HET-I é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros ligado em C contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 em relação ao nitrogênio de amida ao qual o anel é ligado e opcionalmente 1 ou 2 outros heteroátomos no anel independentemente selecionados de O, N e S; anel este que é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio (contanto que o mesmo não seja deste modo quatemizado) por um substituinte selecionado de •j e R e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentemente selecionado de R6;
O Anel A é selecionado de fenila, HET-2 e HET-3; em que quando o Anel A é fenila o mesmo é substituído por R2 e opcionalmente outro substituído por um grupo selecionado de R3;
R2 é selecionado de -C(O)NR4R5, SOpR4, e -SO2NR4R5;
R3 é selecionado de halo, metila e trifluorometila;
R4 é selecionado de hidrogênio, alquila (1-4C) [opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de HET- 5, -OR5, -SO2R5, cicloalquila (3-6C) (opcionalmente substituído com 1 grupo selecionado de R15) e -C(O)NR5R5], cicloalquila (3-6C) (opcionalmente substituído com 1 grupo selecionado de R15) e HET-5;
HET-5 é um anel de heterociclila de 4, 5 ou 6 membros ligado em C ou N contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S, em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)-, e em que um átomo de enxofre no anel heterocíclico opcionalmente pode ser oxidado a um grupo S(O) ou S(O)2; anel este que é opcionalmente substituído em um carbono disponível ou um átomo de nitrogênio por substituintes de 1 ou 2 alquila (1-4C);
R5 é hidrogênio ou alquila (1-4C);
ou
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de heterociclila de 4 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente contendo 1 ou 2 outros heteroátomos (além do átomo N de ligação) independentemente selecionados de O, N e S, em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)- e em que um átomo de enxofre no anel opcionalmente pode ser oxidado a um grupo S(O) ou S(O)2; anel este que é opcionalmente substituído em um átomo de carbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R e/ou em um átomo de nitrogênio disponível por um substituinte selecionado de R9; ou
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de heterociclila de 6 a 10 membros bibíclico saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente contendo 1 outro átomo de nitrogênio (além do átomo N de ligação), em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)-; anel este que é opcionalmente substituído em um carbono disponível por 1 substituinte selecionado de hidróxi, metila e halo ou em um átomo de nitrogênio disponível por metila;
R6 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), halo, hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) e dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C);
R7 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) e dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C);
R8 é selecionado de hidróxi, alcóxi (1-4C), alquila (1-4C), aminocarbonila, alquila (1-4C) aminocarbonila, dialquila (1-4C) amino- carbonila, alquila (1-4C) amino, dialquila (1-4C) amino, alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C) e -S(0)p alquila (1-4C);
R9 é selecionado de alquila (1-4C), -C(0)alquila (1-4C), aminocarbonila, alquila (1-4C) aminocarbonila, dialquila (1-4C) amino- carbonila, alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C) e -S(0)p alquila (1-4C);
HET-2 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros, contendo
1, 2 ou 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de O, S e N; anel este que é substituído em um átomo de carbono disponível por um substituinte selecionado de R , e é opcionalmente substituído ainda em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentemente 15 selecionado de R3 e/ou em um átomo de nitrogênio disponível (contanto que o mesmo não seja deste modo quatemizado) por um substituinte selecionado de
R10 é selecionado de alquila (1-4C), cicloalquila (3-6C), hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), -C(0)alquila (1-4C), benzila, e alquila (1-4C) sulfonila;
HET-3 é um sistema de anel bicíclico fundido da Fórmula -B-
C;
em que B é um Anel que é diretamente ligado ao átomo de oxigênio de ligação e Anel B é fenila ou é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S (contanto que não exista nenhuma ligação 0-0, S-S ou O-S no anel);
em que o Anel B é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio por um substituinte selecionado de R11 e/ou em qualquer átomo de carbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente 1 /i
selecionados de R ;
R11 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(O)P alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C), dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) e HET-4;
R12 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), halo, hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(O)P alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C), dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) e HET-4;
HET-4 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros, ligado em C ou N não substituído contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de O, N e S;
O Anel C é um anel heterocíclico de 5 a 7 membros fundido ao Anel B, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de O, S e N (contanto que não exista nenhuma ligação 0-0, S-O ou S-S dentro do anel), em que qualquer átomo de carbono ou enxofre do anel opcionalmente pode ser oxidado e em que o Anel C é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio por um substituinte selecionado de R e/ou em qualquer átomo de carbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R14;
R13 é selecionado de alquila (1-4C), cicloalquila (3-6C), benzila, alquila (1-4C) carbonila, alquila (1-4C) sulfonila, hidroxialquila (1- 4C) e alcóxi (1-4C) alquila (1-4C);
R14 é selecionado de alquila (1-4C), cicloalquila (3-6C), alcóxi (1-4C), hidróxi, flúor e cloro;
R15 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C) e hidróxi;
n é O ou 1; p é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2; ou um sal do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da
Fórmula (II):
(II)
em que:
R1 é selecionado de alquila (1-4C) e cicloalquila (3-6C);
HET-I é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros ligado em C contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 em relação ao nitrogênio de amida ao qual o anel é ligado e opcionalmente 1 ou 2 outros heteroátomos no anel independentemente selecionados de O, N e S; anel este que é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio (contanto que o mesmo não seja deste modo quatemizado) por um substituinte selecionado de R e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentemente selecionado de R6;
O Anel A é fenila, substituído por R2 e opcionalmente outro substituído por um grupo selecionado de R3;
R2 é selecionado de -C(O)NR4R5, SOpR4, e -SO2NR4R5;
•j #
R é selecionado de halo, metila e trifluorometila;
R4 é selecionado de hidrogênio, alquila (1-4C) [opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de HET- 5, -OR5, -SO2R5, cicloalquila (3-6C) (opcionalmente substituído com 1 grupo selecionado de R15) e -C(O)NR5R5], cicloalquila (3-6C) (opcionalmente substituído com 1 grupo selecionado de R15) e HET-5;
HET-5 é um anel de heterociclila de 4, 5 ou 6 membros ligado em C ou N contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S, em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)-, e em que um átomo de enxofre no anel heterocíclico opcionalmente pode ser oxidado a um grupo S(O) ou S(O)2; anel este que é opcionalmente substituído em um carbono disponível ou um átomo de nitrogênio por substituintes de 1 ou 2 alquila (1-4C);
R5 é hidrogênio ou alquila (1-4C);
ou
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de heterociclila de 4 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente contendo 1 ou 2 outros heteroátomos (além do átomo N de ligação) independentemente selecionado de O, N e S, em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)- e em que um átomo de enxofre no anel opcionalmente pode ser oxidado a um grupo S(O) ou S(O)2; anel este que é opcionalmente substituído em um átomo de carbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R e/ou em um átomo de nitrogênio disponível por um substituinte selecionado de R9; ou
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de heterociclila de 6 a 10 membros bibíclico saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente contendo 1 outro átomo de nitrogênio (além do átomo N de ligação), em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)-; anel este que é opcionalmente substituído em um carbono disponível por 1 substituinte selecionado de hidróxi, metila e halo ou em um átomo de nitrogênio disponível por metila;
R6 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), halo, hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) e dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C); R7 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) e dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C);
R8 é selecionado de hidróxi, alcóxi (1-4C), alquila (1-4C), aminocarbonila, alquila (1-4C) aminocarbonila, dialquila (1-4C) aminocarbonila, alquila (1-4C) amino, dialquila (1-4C) amino, alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C) e -S(0)p alquila (1-4C);
R9 é selecionado de alquila (1-4C), -C(0)alquila (1-4C), aminocarbonila, alquila (1-4C) aminocarbonila, dialquila (1-4C) aminocarbonila, alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C) e -S(0)p alquila (1-4C);
R15 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C) e hidróxi;
n é 0 ou 1;
p é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2;
ou um sal do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da
Fórmula (III):
0-
(III)
em que:
R1 é selecionado de alquila (1-4C) e cicloalquila (3-6C);
HET-I é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros ligado em C contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 em relação ao nitrogênio de amida ao qual o anel é ligado e opcionalmente 1 ou 2 outros heteroátomos no anel independentemente selecionados de O, N e S; anel este que é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio (contanto que o mesmo não seja deste modo quatemizado) por um substituinte selecionado de
7 · ·
R e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentemente selecionado de R6;
O Anel A é HET-2;
HET-2 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de O, S e N; anel este que é substituído em um átomo de carbono disponível por um IO substituinte selecionado de R2, e é opcionalmente substituído ainda em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentemente selecionado de R e/ou em um átomo de nitrogênio disponível (contanto que o mesmo não seja deste modo quatemizado) por um substituinte selecionado de R10;
R2 é selecionado de -C(O)NR4R5, SOpR4, e -SO2NR4R5;
R3 é selecionado de halo, metila e trifluorometila;
R4 é selecionado de hidrogênio, alquila (1-4C) [opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de HET- 5, -OR5, -SO2R5, cicloalquila (3-6C) (opcionalmente substituído com 1 grupo selecionado de R15) e -C(O)NR5R5], cicloalquila (3-6C) (opcionalmente substituído com 1 grupo selecionado de R15) e HET-5;
HET-5 é um anel de heterociclila de 4, 5 ou 6 membros ligado em C ou N contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S, em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser 25 substituído por um -C(O)-, e em que um átomo de enxofre no anel heterocíclico opcionalmente pode ser oxidado a um grupo S(O) ou S(O)2; anel este que é opcionalmente substituído em um carbono disponível ou um átomo de nitrogênio por substituintes de 1 ou 2 alquila (1-4C);
R5 é hidrogênio ou alquila (1-4C); ou
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de heterociclila de 4 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente contendo 1 ou 2 outros heteroátomos (além do 5 átomo N de ligação) independentemente selecionados de O, N e S, em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)- e em que um átomo de enxofre no anel opcionalmente pode ser oxidado a um grupo S(O) ou S(O)2; anel este que é opcionalmente substituído em um átomo de carbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R 10 e/ou em um átomo de nitrogênio disponível por um substituinte selecionado de R9; ou
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de heterociclila de 6 a 10 membros bibíclico saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente contendo 1 outro átomo de nitrogênio 15 (além do átomo N de ligação), em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)-; anel este que é opcionalmente substituído em um carbono disponível por 1 substituinte selecionado de hidróxi, metila e halo ou em um átomo de nitrogênio disponível por metila;
R6 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), halo, hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) e dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C);
R7 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) e dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C);
O
R é selecionado de hidróxi, alcóxi (1-4C), alquila (1-4C), aminocarbonila, alquila (1-4C) aminocarbonila, dialquila (1-4C) aminocarbonila, alquila (1-4C) amino, dialquila (1-4C) amino, alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C) e -S(0)p alquila (1-4C);
R9 é selecionado de alquila (1-4C), -C(0)alquila (1-4C), aminocarbonila, alquila (1-4C) aminocarbonila, dialquila (1-4C) aminocarbonila, alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C) e -S(0)p alquila (1-4C);
R10 é selecionado de alquila (1-4C), cicloalquila (3-6C), hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), -C(0)alquila (1-4C), benzila, e alquila (1-4C) sulfonila;
R15 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C) e hidróxi;
n é 0 ou 1;
p é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2;
ou um sal do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da
Fórmula (IV):
(IV)
em que:
R1 é selecionado de alquila (1-4C) e cicloalquila (3-6C);
HET-I é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros ligado em C contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 em relação ao nitrogênio de 20 amida ao qual o anel é ligado e opcionalmente 1 ou 2 outros heteroátomos no anel independentemente selecionados de O, N e S; anel este que é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio (contanto que o mesmo não seja deste modo quatemizado) por um substituinte selecionado de R e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentemente selecionado de R6;
R6 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), halo, hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) e dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C);
R7 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) e dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C);
O Anel A é HET-3;
HET-3 é um sistema de anel bicíclico fundido da Fórmula -B-
C;
em que B é um anel diretamente ligado ao átomo de oxigênio de ligação e Anel B é fenila ou é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros
contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S (contanto que não exista nenhuma ligação 0-0, S-S ou O-S no anel);
em que o Anel B é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio por um substituinte selecionado de R11 e/ou em qualquer átomo de carbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente
1 9
selecionados de R ;
R11 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C), dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) e HET-4;
I Λ
Ré independentemente selecionado de alquila (1-4C), halo,
hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C), dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) e HET-4;
HET-4 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros, ligado em C ou N não substituído contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de O, N e S;
O Anel C é um anel heterocíclico de 5 a 7 membros fundido ao Anel B, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel independentemente 5 selecionados de O, S e N (contanto que não exista nenhuma ligação 0-0, S-O ou S-S dentro do anel), em que qualquer átomo de carbono ou enxofre do anel opcionalmente pode ser oxidado e em que o Anel C é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio por um substituinte selecionado
13 ·
de R e/ou em qualquer átomo de carbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R14;
13
R é selecionado de alquila (1-4C), cicloalquila (3-6C), benzila, alquila (1-4C) carbonila, alquila (1-4C) sulfonila, hidroxialquila (1- 4C) e alcóxi (1-4C) alquila (1-4C);
R14 é selecionado de alquila (1-4C), cicloalquila (3-6C), alcóxi (1-4C), hidróxi, flúor e cloro;
n é O ou 1;
p é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2;
ou um sal do mesmo.
Referência em seguida a um composto da Fórmula (I) deve ser entendida aplicar-se igualmente ao composto das Fórmulas (II), (III) ou (IV), mesmo onde não explicitamente estabelecido.
Será avaliado que, onde a definição do grupo heterociclila HET-I abrange anéis de heteroarila que podem ser substituídos nitrogênio, tal substituição pode não resultar em átomos de nitrogênio quaternários 25 carregados, remoção da aromaticidade do anel ou estruturas instáveis. Será avaliado que a definição de HET-I não é intencionada a incluir quaisquer ligações 0-0, O-S ou S-S. Será avaliado que a definição de HET-I não é intencionada a incluir estruturas instáveis.
Será entendido que qualquer átomo de carbono simples em HET-I pode ser apenas substituído por um grupo R6 de modo a manter aromaticidade do anel. Até dois átomos de carbono diferentes em um anel de HET-1 podem ser substituídos por um grupo R6, cada um dos quais pode ser igual ou diferente, contanto que a estrutura deste modo formada seja estável e aromática.
o
Será entendido que R pode estar presente em qualquer um ou em todos os átomos de carbono no anel heterocíclico formado por NR4R5; cada átomo de carbono pode ser substituído com 1 ou 2 grupos R8 que podem ser iguais ou diferentes, contanto que a estrutura deste modo formada seja estável (assim, por exemplo, não é intencionado a abranger a substituição de gem-diidróxi).
Será entendido que onde um composto da Fórmula (I) contém mais do que um grupo R5, eles podem ser os mesmos ou diferentes.
Será entendido que onde um composto da Fórmula (I) contém mais do que um grupo R3, eles podem ser os mesmos ou diferentes.
Uma convenção similar aplica-se para todos os outros grupos e substituintes em um composto da Fórmula (I) como mais acima definido.
Os compostos da Fórmula (I) podem formar sais que estão dentro do âmbito da invenção. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são preferidos embora outros podem ser úteis, por exemplo, na isolação ou purificação de compostos.
Em um outro aspecto, a invenção diz respeito aos compostos da Fórmula (I) como acima definidos ou a um sal farmaceuticamente aceitável.
Em um outro aspecto, a invenção diz respeito aos compostos da Fórmula (I) como acima definidos ou a um pró medicamente destes. Os exemplos adequados de pró medicamentos dos compostos da Fórmula (I) são ésteres hidrolisáveis in vivo dos compostos da Fórmula (I). Portanto em um outro aspecto, a invenção diz respeito aos compostos da Fórmula (I) como acima definidos ou a um éster deste hidrolisável in vivo.
Neste relatório descritivo o termo genérico “alquila” inclui grupos alquila tanto de cadeia reta quanto de cadeia ramificada. Entretanto referências aos grupos alquila individuais tais como “propila” são específicos 5 apenas para a versão de cadeia reta e referência aos grupos alquila de cadeia ramificada individuais tais como t-butila são específicos apenas parta a versão de cadeia ramificada. Por exemplo, “alquila (1-4C)” inclui metila, etila, propila, isopropila e t-butila. Uma convenção análoga aplica-se a outros termos genéricos.
Para se evitar dúvidas, referência ao grupo HET-I contendo
um nitrogênio na posição 2, é intencionado a se referir à posição 2 em relação à amida um átomo de nitrogênio ao qual o grupo é ligado. Por exemplo, HET-
1 abrange mas não é limitado aos heterociclos mostrado nas seguintes estruturas:
Os exemplos adequados de HET-I como um anel de
heteroarila de 5 ou 6 membros ligado em C como mais acima definido, incluem tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, pirimidinila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila e triazolila.
Os exemplos adequados de HET-2 incluem tienila, furila,
tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, pirimidinila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila e triazolila. Outros exemplos adequados de HET-2 incluem heterociclos aromáticos onde um átomo de nitrogênio ou de enxofre do anel foram oxidados mas 25 aromaticidade foi preservada, por exemplo um N-óxido piridina. Outros exemplos adequados de HET-2 incluem tiazolila, piridila, pirazinila, piridazinila e pirimidinila. Os exemplos adequados para um anel de 4 a 7 membros formado por R4 e R5 juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados, como mais acima definido, incluem morfolino, tiomorfolino (e versões destes em que o enxofre é oxidado a um grupo SO ou S(O)2), piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, azetidinila, homopiperazinila, homo-morfolino, homo- tiomorfolino (e versões destes em que o enxofre é oxidado a um grupo SO ou S(O)2) e homo-piperidinila.
Os exemplos adequados para um anel heterocíclico de 6 a 10 membros bicíclico formado por R4 e R5 juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados, como mais acima definido, anel de heterociclila bicíclico saturado ou parcialmente insaturado tal como aqueles ilustrados pelas estruturas mostradas abaixo (em que a linha pontilhada indica o ponto de ligação ao resto da molécula e em que R representa os substituintes opcionais em carbono ou nitrogênio antes definidos): como N
N-
N-;
[3,2,0]
[3,1,0] N.
N
>
N
/'
N'
N
N'
N
N
[2,1,1] [3,1,0] I1-1·1]
Em particular um tal sistema de anel é um sistema [2,2,1] tal
(7-azabiciclo[2,2,1 ]hept-7-il).
Em uma outra forma de realização, um tal sistema de anel é um sistema [2,1,1] tal como (2-azabiciclo[2,1,1 ]hex-2-il). Os valores adequados para o sistema bicíclico de HET-3 formado pelo anel B fundido ao Anel C incluem aqueles onde Anel C é piridila, pirazinila, pirimidinila, piperidinila, piperazinila, homo-piperazinila, morfolinila, homomorfolinila, tiomorfolinila, homotio-morfolinila, oxatianila, homooxatianila, furila, tienila, pirrolila, pirrolidinila, 1,3-dioxolanila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, imidazolidinila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, piranila, 1,4-dioxolanila, diidrotienila, diidrofurila e oxatiazepinila. Outros valores adequados incluem aqueles em que o Anel C é oxatiazepinila, diidrotienila, diidrofurila, e piperidinila.
Outros valores adequados incluem tais sistemas de anel onde um ou mais átomos de carbono no Anel C foram oxidados a um grupo carbonila e/ou onde um ou mais átomos de enxofre no Anel C foram oxidados a um grupo S(O) ou S(O)2.
Os valores adequados do Anel B como um anel de heterociclila de 5 ou 6 membros são furila, tienila, pirrolila, pirrolidinila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila e piridazinila. Outros valores adequados do Anel B são tiazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila e piridazinila. Ainda outros valores adequados do Anel B são tiazolila e piridila. Em um outro aspecto o Anel B é fenila.
Por exemplo, HET-3 pode ser adequadamente selecionado das estruturas abaixo (que opcionalmente podem ser substituídas como mais acima definido): Em um outro aspecto, os valores adequados para HET-3 são sistemas de anel onde o Anel C é um anel de 7 membros, por exemplo: Outros valores adequados para HET-3 incluem as seguintes fórmulas de A a F, em que cada R12a é independentemente hidrogênio ou é R12 como mais acima definido, cada R13a é independentemente hidrogênio ou é
R13 como mais acima definido, cada R14a é independentemente hidrogênio ou
14a
é R14 como mais acima definido:
R
>14a R
14a
12a
,14a R
14a
12a
o R
12a
R1^V
R14a R14a
R
Outros valores adequados para HET-3 incluem fórmulas GaP
como segue: Será avaliado que os sistemas de anel bicíclicos mostracl<^>s acima são para ilustrar as definições do Anel C e podem ser aplicados ^ qualquer um dos valores possíveis do Anel B, mesmo se não mostrad«os acima.
Será entendido que referências aqui ao Anel C como 1,13 — dioxolila são intencionadas a se referir às estruturas tais como à seguinte (ilustrada com o Anel B é fenila):
R14-^r-O R14
Será entendido que referências aqui ao Anel C como 1,4- — dioxolanila são intencionadas a se referir às estruturas tais como à seguint<s? (ilustrada com o Anel B é fenila):
Il^
cr y=^R12
R14X-0
Por exemplo os valores adequados para o sistema bicíclico formado pelo Anel C fundido ao Anel B como fenila incluem à seguinte (em que cada R13a é hidrogênio ou é selecionado de R13 como mais acima definido, R14a é hidrogênio ou é selecionado de R14 como mais acima definido e cada R12a é hidrogênio ou é R12Como mais acima definido): 12a
13a
R —N
12a
12a
O
^ 14a____—q
.14a
R
12a
.13a
12a
12a
N-O
H
12a
12a
12a
12a
Em um outro aspecto, o sistema bicíclico formado pelo Anel C fundido ao Anel B como fenila é selecionado das fórmulas AA a MM (em que
Riza é hidrogênio ou ψ'selecionado de R12 como mais acima definido, Rlja é hidrogênio ou é sç|fedj§nado de R13 como mais acima definido e cada R14a é
R
, 13a
ima defipi o
12a
12a
DD 10
12a
LL MM
Em um aspecto, o sistema bicíclico formado pelo Anel C fundido ao Anel B como fenila é selecionado de:
12a
particularmente em que R a é hidrogênio ou é metila e R a é hidrogênio ou é R12 como mais acima definido, por exemplo R12a é hidrogênio ou flúor ou por exemplo R12a é hidrogênio.
Em um outro aspecto, o sistema bicíclico formado pelo Anel C fundido ao Anel B como fenila é selecionado de
particularmente, em que ambos R14a são hidrogênio, Rl3a é hidrogênio ou é metila e R12a é hidrogênio ou é R12 como mais acima definido, por exemplo R12a é hidrogênio ou flúor ou por exemplo R12a é hidrogênio. Em uma forma de realização deste aspecto, o sistema bicíclico formado pelo Anel C fundido ao Anel B como fenila é da Fórmula EE. Em uma outra forma de realização deste aspecto, o sistema bicíclico formado pelo Anel C fundido ao Anel B como fenila é da Fórmula FF. Em uma outra forma de realização deste aspecto, o sistema bicíclico formado pelo Anel C fundido ao Anel B como fenila é da Fórmula GG. Em uma outra forma de realização deste aspecto, o 5 sistema bicíclico formado pelo Anel C fundido ao Anel B como fenila é da Fórmula HH.
Em um outro aspecto, o sistema bicíclico formado pelo Anel C fundido ao Anel B como fenila é da Fórmula (Z):
Z
em que Rz é hidrogênio ou flúor, Z1 é CH2 ou NR13a, R13a é hidrogênio ou metila, e Z2 é C(=0) ou SO2.
Em um outro aspecto, o Anel C é um anel heterocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente substituído fundido ao anel de benzeno, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de O, S e N (contanto que não exista nenhuma ligação 0-0, S-O ou S-S dentro do anel), 15 em que qualquer átomo de carbono ou enxofre do anel opcionalmente pode ser oxidado, contanto que onde o Anel C contém dois heteroátomos no anel eles não são ambos oxigênio (tal que por exemplo, o Anel C não é dioxolila ou dioxolanila).
Os exemplos adequados de FLET-4 incluem tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, pirimidinila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila e triazolila.
Será entendido que HET-5 pode ser um anel saturado, parcialmente ou completamente insaturados.
Os exemplos adequados de HET-5 incluem azetidinila, furila, tienila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, pirimidinila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, morfolino, morfolinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolila, pirrolidinila, pirrolidonila, 2,5-dioxopirrolidinila, 1,1- dioxotetraidrotienila, 2-oxoimidazolidinila, 2,4-dioxoimidazolidinila, 2-oxo-
1.3.4-(4-triazolinil), 2-oxazolidinonila, 2-oxotetraidrofuranila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, 1,1-dioxotio-morfolino, 1,3-dioxolanila,
1.2.4-triazolila, 1,2,3-triazolila, piranila, e 4-piridonila.
Será entendido que HET-5 pode ser por qualquer átomo C ou N disponível apropriado, portanto por exemplo, para HET-5 como “imidazolila” inclui 1-, 2-, 4- e 5- imidazolila.
Os exemplos de alquila (1-4C) incluem metila, etila, propila, isopropila, butila e terc-butila; os exemplos de cicloalquila (3-6C) incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila; os exemplos de halo incluem flúor, cloro, bromo e iodo; os exemplos de hidroxialquila (1-4C) incluem hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidróxi-etila, 2-hidroxipropila, 3- hidroxipropila, 1-hidroxiisopropila e 4-hidróxi-butila; os exemplos de alcóxi (1-4C) alquila (1-4C) incluem metóxi-metila, etoximetila, terc-butoximetila,
2-metoxietila, 2-etoxietila, metóxi -propila, 2-metoxipropila e metoxibutila; o exemplo de alcóxi (1-4C) inclui metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi e terc-butóxi; os exemplos de alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C) (onde p é 0, 1 ou 2) incluem metilsulfmilmetila, etilsulfmilmetila, etilsulflniletila, metil- sulfinilpropila, metilsulfmilbutila, metilsulfonilmetila, etilsulfonilmetila, etilsulfonil-etila, metilsulfonilpropila, metilsulfonilbutila, metiltiometila, etiltio-metila, etiltioetila, metiltiopropila, e metiltiobutila; os exemplos de alquila (1-4C) sulfonila incluem metilsulfonila, etilsulfonila, propil-sulfonila, isopropilsulfonila e terc-butilsulfonila; os exemplos de -S(0)p alquila (1-4C) incluem alquila (1-4C) sulfonila, metilsulfmila, etil-sulfinila, propilsulfinila, isopropilsulfinila, terc-butilsulfmila, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio e terc-butiltio; os exemplos de aminoalquila (1-4C) incluem aminometila, aminoetila, 2-aminopropila, 3-amino-propila, 1-aminoisopropila e 4- aminobutila; os exemplos de alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) incluem (N- metil)aminometila, (N-etil)amino-metila, l-((N-metil)-amino)etila, 2-((N- metil)amino)etila, (N-etil)amino-etila, (N-metil)aminopropila, e 4-((N- 5 metil)amino)butila; os exemplos de dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) incluem dimetilaminometila, metil-(etil)aminometila, metil(etil)aminoetila, (N,N-dietil)aminoetila, (N,N-dimetil)aminopropila e (N,N-
dimetil)aminobutila; os exemplos de -C(0)alquila (1-4C) e alquila (1-4C) carbonila incluem metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila e terc-butila 10 carbonila; os exemplos de alquila (1-4C) amino incluem metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino e terc-butilamino; os exemplos de dialquila (1-4C) amino incluem dimetilamino, dietilamino, N- metil-N-etilamino, dipropilamino, N-isopropil-N-metilamino e dibutilamino; os exemplos de alquila (1-4C) aminocarbonila incluem metilaminocarbonila, 15 etil-aminocarbonila, propilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila, butil- aminocarbonila e terc-butilaminocarbonila; os exemplos de dialquila (1-4C) aminocarbonila incluem dimetilaminocarbonila, dietilamino-carbonila, N- metil-N-etilaminocarbonila, dipropilaminocarbonila, N-isopropil-N- metilaminocarbonila e dibutilaminocarbonila.
Deve ser entendido que, na medida em que certos dos
compostos da Fórmula (I) definidos acima podem existir nas formas opticamente ativas ou racêmicas em virtude de um ou mais átomos de carbono assimétricos, a invenção inclui na sua definição qualquer uma de tais formas opticamente ativa ou racêmica que possui a propriedade de estimular 25 GLK diretamente ou inibir a interação de GLK/GLKRP. A síntese de formas opticamente ativas podem ser realizadas pelas técnicas padrão da química orgânica bem conhecida na técnica, por exemplo pela síntese de materiais de partida opticamente ativos ou pela resolução de uma forma racêmica. Também deve ser entendido que certos compostos podem existir nas formas tautoméricas e que a invenção também diz respeito a qualquer uma e todas as
formas tautoméricas dos compostos da invenção que ativam GLK.
Em um aspecto, o composto da Fórmula (I) tem a configuração
(S) no anel de pirrolidona e é deste modo um composto da Fórmula (IA):
o
(IA)
Em um outro aspecto, o composto da Fórmula (I) tem a configuração (R) no anel de pirrolidona e é deste modo um composto da Fórmula (IB):
Fórmulas (II), (III) e (IV), de modo que, por exemplo, quando um composto da Fórmula (II) tem a pirrolidona na configuração (S), a mesma pode ser descrita como um composto da Fórmula (IIA), e quando um composto da Fórmula (II) tem o substituinte de pirrolidona na configuração (R) a mesma pode ser descrita como um composto da Fórmula (IIB).
ser entendida referir-se igualmente a um composto das Fórmulas (I), (IA),
(I) e sais destes podem existir nas formas solvatadas assim como não solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas as tais formas solvatadas que ativam GLK.
o
Assim a referência aqui a um composto da Fórmula (I) deve Em uma forma de realização da invenção são forneci os os compostos da Fórmula (I), em uma forma de realização alternativa são
fornecidos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmu & (I)» em uma outra forma de realização alternativa são fornecidos é ^zzuteres hidrolisáveis in vivo dos compostos da Fórmula (I), e em uma outra fonrr»=::^ia realização alternativa são fornecidos sais farmaceuticamente aceitáve? s de ésteres hidrolisáveis in vivo dos compostos da Fórmula (I).
Os valores preferidos de cada grupo variável são omo
seguem. Tais valores podem ser usados onde apropriado com qualquer um dos valores, definições, reivindicações, aspectos ou formas de realização xites
ou em seguida definidos. Em particular, cada um pode ser usado como '■jma limitação individual na definição mais ampla das Fórmulas (I), (II), (III) ^r-^/ou
(IV), como apropriado. Além disso, cada um dos seguintes valores poden^*- ser usados em combinação com um ou mais dos outros valores seguintes —>ara limitar a definição mais ampla das Fórmulas (I), (II), (III) e/ou (IV), :mo
apropriado.
(1) R1 é alquila (1-4C)
(2) R1 é metila ou etila
(3) R1 é cicloalquila (3-6C), tal como ciclobutila
(4) R1 é metila, etila ou ciclobutila
(5) HET-I é um anel de heteroarila de 5 membros
(6) HET-I é anel de heteroarila de 6 membros
(7) HET-I é substituído com 1 ou 2 substituintes independentemei'^^·-^ selecionados de R6
(8) HET-I é substituído com 1 substituinte selecionado de R6
(9) HET-I é substituído com 1 substituinte selecionado de R7
(10) HET-I é não substituído
(11) HET-I é selecionado de tiazolila, isotiazolila, tiadiazolil piridila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, pirimidinila, oxazolil isoxazolila, oxadiazolila, e triazolila
(12) HET-I é selecionado de tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila e oxadiazolila
(13) HET-I é pirazolila, opcionalmente substituído com um grupo metila em um carbono disponível
(14) HET-I é pirazinila, opcionalmente substituído com um grupo metila em um átomo de carbono disponível
(15) HET-I é tiazolila, opcionalmente substituído com um grupo metila em um átomo de carbono disponível
(16) HET-I é pirazinila, pirazolila ou tiazolila, opcionalmente
substituído com um grupo metila em um átomo de carbono disponível
(17) R6 é selecionado de alquila (1-4C), halo, hidroxialquila (1-4C) e dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C)
(18) R6 é selecionado de metila, etila, bromo, cloro, flúor, hidroximetila, metoximetila, aminometila, N-metilaminometila, dimetil-
aminometila
(19) R6 é selecionado de alquila (1-4C), halo, hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C), e dialquila (1-4C)
aminoalquila (1-4C)
(20) R6 é selecionado de metila, etila, bromo, cloro, flúor, hidroximetila e metoximetila
(21) R6 é selecionado de metila, etila, cloro e flúor
(22) R6 é metila
(23) R7 é selecionado de alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C) e
dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C)
(24) R7 é selecionado de metila, etila, hidroximetila, metóxi-metila, aminometila, N-metilaminometila, dimetilaminometila
(25) R7 é selecionado de alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C), aminoalquila (1- 4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C), e dialquila (1-4C) aminoalquila (1-
4 C)
(26) R7 é selecionado de metila, etila, aminometila, N-metil- aminometila, e dimetilaminometila
(27) R7 é selecionado de metila, etila, hidroximetila e metoximetila
Ί f ·
(28) R é selecionado de metila e etila
(29) R7 é metila
(30) O Anel A é fenila (31) O Anel A é HET-2
(32) O Anel A é HET-3
(33) R3 é cloro ou flúor
(34) R3 é cloro
(35) R3 é flúor
(36) R2 é-C(O)NR4R5
(37) R2 é -SO2NR4R5
(38) R2 é SOpR4
(39) R2 é -C(O)NR4R5 ou SOpR4
(40) R4 é selecionado de hidrogênio, alquila (1-4C) opcionalmente substituído e cicloalquila (3-6C) opcionalmente substituído
(41) R4 é alquila (1-4C), tal como metila
(42) R5 é alquila (1-4C), tal como metila
(43) R5 é hidrogênio
(44) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de 4 membros
(45) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de 5 membros
(46) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de 6 membros (47) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de 7 membros
(48) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel completamente saturado
(49) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados
formam um anel selecionado de morfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila e azetidinila
(50) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados
formam um anel de azetidinila (51) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados
formam um anel não substituído
(52) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados
formam um anel mono-substituído com um substituinte R8 ou com um substituinte R9
(53) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados
formam um anel de 6 a 10 membros bicíclico saturado ou parcialmente insaturado
(54) O R é selecionado de hidróxi, alcóxi (1-4C), alquila (1-4C) (55) S · R é selecionado de hidróxi, metóxi e metila (56) R9 é selecionado de alquila (1-4C) e -C(0)alquila (1-4C) (57) R2 é azetidinilcarbonila (58) HET-2 é um anel de heteroarila de 5 membros (59) HET-2 é um anel de heteroarila de 6 membros (60) HET-2 é selecionado de pirazinila e piridila (61) • · · 3 HET-2 é substituído com um substituinte selecionado de R (62) HET-2 tem um nitrogênio substituinte selecionado de R10 (63) R10 é alquila (1-4C) (64) R10 é cicloalquila (3-6C) (65) R10 é hidroxialquila (l-4C)a ou alcóxi (1-4C) alquila (1-4C) (66) R10 é -C(O)aIquila (1-4C)
(67) R10 é benzila
(68) R10 é alquila (1-4C) sulfonila
(69) R10 é alquila (l-4C)a ou benzila (70) n = 0
(71) n = 1
(72) O anel B é fenila
(73) O anel B é anel de heteroarila de 5 ou 6 membros
(74) O anel B é fenila ou anel de heteroarila de 6 membros (75) O anel B é um anel de heteroarila de 5 membros
(76) O anel B é anel de heteroarila de 6 membros
(77) O Anel C é um anel de 5 membros
(78) O Anel C é um anel de 6-membros
(79) O Anel C é um anel de 7 membros (80) O Anel C é não substituído
(81) O Anel C é substituído em um átomo de nitrogênio disponível por R13
(82) O Anel C é substituído em cada átomo de nitrogênio disponível
* · 13 13
por um substituinte R , em que cada R é independentemente selecionado de alquila (1-4C) e benzila
(83) O Anel C é substituído em um átomo de carbono disponível por R14
(84) O Anel C é substituído em mais do que um átomo de carbono disponível pelos substituintes independentemente selecionados de R14
(85) O Anel C é substituído em um ou mais átomos de carbono
disponíveis por metila e/ou duas vezes em um átomo de carbono por metila
(86) O anel B é heteroarila e o Anel C é fenila
(87) O anel B é heteroarila e o Anel C é heterociclila
(88) HET-3 é um sistema bicíclico fundido em 5,6 (89) HET-3 é um sistema bicíclico fundido em 5,5
(90) HET-3 é um sistema bicíclico fundido em 6,6
(91) HET-3 é um sistema bicíclico fundido em 5,7
(92) HET-3 é um sistema bicíclico fundido em 6,7
(93) HET-3 é selecionado de estruturas AaF como mais acima definido, particularmente em que R13 e R14 são ambos metila e R12 é cloro ou flúor
(94) HET-3 é selecionado de estruturas GaP como mais acima definido
(95) O Anel C é substituído por dois R14 e ambos são metila ou flúor
(96) O Anel C é gem di-substituído por R14 e ambos são metila ou flúor
(97) R12 é hidrogênio
(98) R12 é flúor (99) R12 é cloro
(100) R12é hidrogênio ou flúor
(101) HET-3 é selecionado de estruturas AA a MM como mais acima definido
(102) HET-3 é selecionado de estruturas EE, FF, GG e HH (103) HET-3 é selecionado de estruturas EE, FF e GG
De acordo com um outro aspecto da invenção são fornecidos
os seguintes grupos preferidos dos compostos da invenção:
Em um aspecto é fornecido um composto da Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de alquila (1-4C) e cicloalquila (3-6C);
HET-I é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros ligado em C contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 em relação ao nitrogênio de amida ao qual o anel é ligado e opcionalmente 1 ou 2 outros heteroátomos no anel independentemente selecionados de O, N e S; anel este que é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio (contanto que o mesmo não seja deste modo quatemizado) por um substituinte selecionado de
7 · ·
R e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentemente selecionado de R6;
O Anel A é selecionado de fenila, HET-2 e HET-3; em que quando o Anel A é fenila o mesmo é substituído por R2 e opcionalmente outro substituído por um grupo selecionado de R3;
R2 é selecionado de -C(O)NR4R5, SOpR4, e -SO2NR4R5;
-2
R é selecionado de halo, metila e trifluorometila;
R4 é selecionado de hidrogênio e alquila (1-4C) [opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de -OR5 e -C(O)NR5R5];
R5 é hidrogênio ou alquila (1-4C);
ou
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de heterociclila de 4 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente contendo 1 ou 2 outros heteroátomos (além do átomo N de ligação) independentemente selecionado de O, N e S, em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)- e em que um átomo de enxofre no anel opcionalmente pode ser oxidado a um grupo S(O) ou S(O)2;
R6 é alquila (1-4C);
R7 é alquila (1-4C);
HET-2 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de O, S e N; anel este que é substituído em um átomo de carbono disponível por um substituinte selecionado de R2, e é opcionalmente substituído ainda em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentemente selecionado de R e/ou em um átomo de nitrogênio disponível (contanto que o mesmo não seja deste modo quatemizado) por um substituinte selecionado de R10;
R10 é alquila (1-4C);
HET-3 é um sistema do anel bicíclico fundido da Fórmula -B-
C;
em que B é um Anel que é diretamente ligado ao átomo de oxigênio de ligação e o Anel B é fenila ou é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S (contanto que não exista nenhuma ligação 0-0, S-S ou O-S no anel);
em que o anel B é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio por um substituinte selecionado de R11 e/ou em qualquer átomo de carbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R12;
R11 é alquila (1-4C);
12
R é independentemente selecionado de alquila (1-4C) e halo;
O Anel C é um anel heterocíclico de 5 a 7 membros fundido ao Anel B, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de O, S e N (contanto que não exista nenhuma ligação 0-0, S-O 20 ou S-S dentro do anel), em que qualquer átomo de carbono ou enxofre do anel opcionalmente pode ser oxidado e em que o Anel C é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio por um substituinte selecionado
13 · ·
de R e/ou em qualquer átomo de carbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R14;
R13 é alquila (1-4C);
R14 é selecionado de alquila (1-4C), flúor e cloro;
n é 0 ou 1;
p é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da Fórmula (II) ou um sal do mesmo, em que
R1 é selecionado de alquila (1-4C) e cicloalquila (3-6C);
HET-I é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros ligado em C contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 em relação ao nitrogênio de 5 amida ao qual o anel é ligado e opcionalmente 1 ou 2 outros heteroátomos no anel independentemente selecionados de O, N e S; anel este que é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio (contanto que o mesmo não seja deste modo quatemizado) por um substituinte selecionado de R7 e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um substituinte 10 independentemente selecionado de R6;
O Anel A é fenila, substituído por R2 e opcionalmente outro substituído por um grupo selecionado de R ;
R2 é selecionado de -C(O)NR4R5, SOpR4 e -SO2NR4R5;
R3 é halo;
R4 é selecionado de hidrogênio e alquila (1-4C)
[opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de -OR5 e -C(O)NR5R5];
R5 é hidrogênio ou alquila (1-4C);
ou
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados
formam um anel de heterociclila de 4 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente contendo 1 ou 2 outros heteroátomos (além do átomo N de ligação) independentemente selecionado de O, N e S, em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)- e em que um 25 átomo de enxofre no anel opcionalmente pode ser oxidado a um grupo S(O) ou S(O)2;
R6 é alquila (1-4C);
R7 é alquila (1-4C);
n é O ou 1; p é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da Fórmula (IV) ou um sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de alquila (1-4C) e cicloalquila (3-6C);
HET-I é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros ligado em
C contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 em relação ao nitrogênio de amida ao qual o anel é ligado e opcionalmente 1 ou 2 outros heteroátomos no anel independentemente selecionados de O, N e S; anel este que é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio (contanto que o 10 mesmo não seja deste modo quatemizado) por um substituinte selecionado de R7 e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentemente selecionado de R6;
O Anel A é HET-3;
HET-3 é um sistema do anel bicíclico fundido selecionado das fórmulas AaP como mais acima definido;
R12 é independentemente selecionado de alquila (1-4C) e halo;
R13 é alquila (1-4C);
R14 é selecionado de alquila (1-4C), flúor e cloro;
R6 é alquila (1-4C);
R7 é alquila (1-4C);
n é 0 ou 1;
p é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da Fórmula (IV) ou um sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de alquila (1-4C) e cicloalquila (3-6C);
HET-I é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros ligado em C contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 em relação ao nitrogênio de amida ao qual o anel é ligado e opcionalmente 1 ou 2 outros heteroátomos no anel independentemente selecionados de O, N e S; anel este que é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio (contanto que o mesmo não seja deste modo quatemizado) por um substituinte selecionado de
7 · *
R e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentemente selecionado de R6;
O Anel A é HET-3;
HET-3 é um sistema do anel bicíclico fundido selecionado das fórmulas AA a MM como mais acima definido;
R12 é independentemente selecionado de alquila (1-4C) e halo;
R13 é alquila (1-4C);
R14 é selecionado de alquila (1-4C), flúor e cloro;
R6 é alquila (1-4C);
7 é alquila (1-4C);
n é 0 ou 1;
p é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da
Fórmula (IV) ou um sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de alquila (1-4C) e cicloalquila (3-6C);
HET-I é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros ligado em C contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 em relação ao nitrogênio de 20 amida ao qual o anel é ligado e opcionalmente 1 ou 2 outros heteroátomos no anel independentemente selecionados de O, N e S; anel este que é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio (contanto que o mesmo não seja deste modo quatemizado) por um substituinte selecionado de R7 e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um substituinte 25 independentemente selecionado de R6;
O Anel A é HET-3;
HET-3 é um sistema do anel bicíclico fundido selecionado das fórmulas EE, FF, GG e HH como mais acima definido;
R12 é independentemente selecionado de alquila (1-4C) e halo; R13 é alquila (1-4C);
R14 é selecionado de alquila (1-4C), flúor e cloro;
R6 é alquila (1-4C);
R7 é alquila (1-4C);
n é 0 ou 1;
p é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido qualquer um, dois ou mais dos seguintes compostos ou sais destes:
3 - [6-(azetidina-1 -carbonil)piridin-3 -il] óxi-5 - [(3 S)-1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3 - il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3 - [6-(azetidina-1 -carbonil)piridin-3 -il] óxi-5 - [(3 R)-1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3 - il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[5-(azetidina-l-carbonil)pirazin-2-il]óxi-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3- il]óxi-N-(4-metil 1,3-tiazol-2-il)benzamida;
3-[5-(azetidina-l-carbonil)pirazin-2-il]óxi-5-[(3R)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3- il]óxi-N-(4-metill,3-tiazol-2-il)benzamida;
3 - [4-(azetidina-1 -carbonil)fenóxi] -5 - [(3 S)-1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3 -il] óxi- N-( 1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3 - [5 -(azetidina-1 -carbonil)-3 -cloro-piridin-2-il] óxi-5- [(3 S)-1 -metil-2-οχο- pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-(4-
metilsulfonilfenóxi)benzamida;
3-[4-(azetidina-l-carbonil)fenóxi]-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-
N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[(2,2-dioxo-6-oxa-2^6-tiabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11 -trien-9-il)óxi]-5- [(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)-benzamida; 3-[6-(azetidina-1 -carbonil)piridin-3-il]óxi-5-( 1 -etil-2-oxo-pirrolidin-3-il)óxi- N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[(5-metil-6,6-dioxo-2-oxa-6-X6-tia-5-azabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien- 10-il)óxi]-5-(l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)óxi-N-(5-metilpirazin-2-
il)benzamida;
3-[6-(azetidina-1 -carbonil)piridin-3-il]óxi-5-[(3 S)-1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3- il]óxi-N-pirazin-2-il-benzamida;
3 - [6-(azetidina-1 -carbonil)piridin-3 -il] óxi-5 -[(3 S)-1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3 - il]óxi-N-piridin-2-il-benzamida;
3-[( 11 -cloro-5-metil-6-oxo-2-oxa-5-azabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-1O-
il)óxi]-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metil-pirazin-2-
il)benzamida;
3-[(4-metil-5-oxo-2-oxa-4-azabiciclo[4,4,0]deca-6,8,10-trien-9-il)óxi]-5-(l- metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[(5-metil-6-oxo-2-oxa-5-azabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)-óxi]- 5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)-benzamida; 3-[6-(azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]óxi-5-(l-ciclobutil-2-oxo-pirrolidin-3- 15 il)óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[6-( Azetidina-1 -carbonil)piridin-3-il]óxi-5-[(3R)-1 -ciclopropil-2-oxo- pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3 - [6-( Azetidina-1 -carbonil)piridin-3 -il] óxi-5 -[(3 S)-1 -ciclopropil-2-oxo- pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[6-( Azetidina-1 -carbonil)pÍridin-3-il]óxi-5-[(3R)-1 -ciclobutil-2-oxo- pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[6-(Azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]óxi-5-[(3S)-l-ciclobutil-2-oxo- pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[6-( Azetidina-1 -carbonil)piridin-3-il]óxi-5-[(3R)-1 -etil-2-oxo-pirrolidin-3- il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[6-(Azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]óxi-5-[(3S)-l-etil-2-oxo-pirrolidin-3-
il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
N,N-Dimetil-5-[3-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-5-[(5-metilpirazin-
2-il)carbamoil]fenóxi]pirazina-2-carboxamida; 3-[(2,2-Dioxo-6-oxa-2^6-tiabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11 -trien-9-il)óxi]-5- [(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-N-(lH-pirazol-3-il)benzamida;
3-[2-cloro-4-(dimetilcarbamoil)fenóxi]-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3- il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[(6,6-dioxo-2-oxa-6^6-tia-5-azabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10- il)óxi]-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)- benzamida;
3 - [(3 S)-1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3 -il] óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)-5 -(6- metilsulfonilpiridin-3-il)óxi-benzamida;
N,N-dimetil-5 - [3 - [(3 S)-1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3 -il] óxi-5 - [(5 -metil-pirazin-
2-il)carbamoil]fenóxi]piridina-2-carboxamida;
3-[(9-metil-10-oxo-7-oxa-9-azabiciclo[4,4,0]deca-2,4,l l-trien-4-il)óxi]-5- [(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-N-(lH-pirazol-3-il)benzamida; N,N-dimetil-5 -[3 - [(3 S)-1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3 -il] óxi-5 -[(3 -metil-1,2,4-
tiadiazol-5-il)carbamoil]fenóxi]pirazina-2-carboxamida; e
N,N-Dimetil-5- [3 - [(3 S)-1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3 -il] óxi-5- [(4-metil-1,3- tiazol-2-il)carbamoil]fenóxi]pirazina-2-carboxamida.
Os compostos da invenção podem ser administrados na forma de um pró medicamento. Um pró medicamento é um bioprecursor ou 20 composto farmaceuticamente aceitável sendo biodegradável no corpo para produzir um composto da invenção (tal como um éster ou amida de um composto da invenção, particularmente um éster hidrolisável in vivo). Várias formas de pró medicamentos são conhecidas na técnica. Para os exemplos de tais derivados de pró medicamento, ver:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier,
1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen; c) H. Bundgaard, Capítulo 5 “Design and Application of Prodrugs”, por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38
(1992);
e) H. Bundgaard, et ah, Journal of Pharmaceutical Sciences,
77,285 (1988); e
f) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Buli, 32, 692 (1984).
Os conteúdos dos documentos citados acima são aqui incorporados por referência.
Os exemplos de pró medicamentos são como seguem. Um
éster hidrolisável in vivo de um composto da invenção contendo um grupo carbóxi ou um hidróxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é hidrolisado no corpo humano ou animal para produzir o ácido ou álcool precursores. Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carbóxi 15 incluem ésteres alcóxi Ci a Cemetilicos por exemplo metoximetila, ésteres alcanoilóxi Q a C6 metílicos por exemplo pivaloiloximetila, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcóxi C3 a Cg carbonilóxi alquila Ci a C^ por exemplo 1-ciclo-hexilcarboniloxietila; ésteres l,3-dioxolen-2-onilmetílicos, por exemplo 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetila; e ésteres alcóxi Ci_6 20 carboniloxietílicos.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da invenção contendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfato (incluindo ésteres cíclicos fosforamídicos) e éteres de a-aciloxialquila e compostos relacionados que como um resultado da hidrólise in vivo do éster 25 decompõem-se para dar o(s) grupo/s hidróxi precursor(es). Os exemplos de éteres de α-aciloxialquila incluem acetoximetóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi- metóxi. Uma seleção de grupos que formam éster hidrolisável in vivo para hidróxi incluem alcanoíla, benzila, fenilacetila e benzila e fenilacetila substituídas, alcoxicarbonila (para dar ésteres de alquil carbonato), dialquilcarbamoíla e N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoíla (para dar carbamatos), dialquil-aminoacetila e carboxiacetila.
Sob certas condições, os compostos da Fórmula (I) podem formar os sais farmaceuticamente aceitáveis. Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maléico. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção que seja suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com uma base orgânica que produza um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou
tris-(2-hidroxietil)amina.
Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I) como definido acima ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, junto com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da Fórmula (I) como definido acima ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável para o uso como um medicamento.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da Fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável como definido acima para o uso como um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por da GLK, em particular a diabete tipo 2.
Ainda de acordo com a invenção é fornecido o uso de um composto da Fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por de GLK, em particular da diabete tipo 2.
O composto é adequadamente formulado como uma composição farmacêutica para o uso deste modo.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um método de tratar doenças mediadas com GLK, especialmente a diabete, pela administração de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável, a um mamífero em necessidade de tal tratamento.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso de um composto da Fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de uma doença mediada por GLK.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso de um composto da Fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para o tratamento da diabete tipo 2.
As doenças específicas que podem ser tratadas por um composto ou composição da invenção incluem: diminuição da glicose sanguínea na Diabete Melito Tipo 2 sem um risco sério de hipoglicemia (e potencial para tratar a tipo 1), dislipidemia, obesidade, resistência à insulina, síndrome X metabólica, tolerância à glicose prejudicada.
Como debatido acima, assim o sistema GLK/GLKRP pode ser descrito como um alvo de “Diabesidade” potencial (de benefício tanto na Diabete quanto na Obesidade). Assim, de acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da Fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o uso no tratamento ou prevenção combinados, particularmente tratamento, da diabete e obesidade.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da Fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o uso no tratamento ou prevenção da obesidade.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um método para o tratamento combinado da obesidade e diabete pela administração de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, a um mamífero em necessidade de tal tratamento.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da Fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável como definido acima para o uso como um medicamento para o tratamento ou prevenção, particularmente tratamento da obesidade.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um método para o tratamento da obesidade pela administração de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, a um mamífero em necessidade de tal tratamento.
Os compostos da invenção podem ser particularmente adequados para o uso como produtos farmacêuticos por causa das propriedades físicas e/ou farmacocinéticas vantajosas e/ou perfil de toxicidade favorável.
As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para o uso oral (por exemplo como tabletes, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersáveis, xaropes ou elixires), para o uso tópico (por exemplo como cremes, unguentos, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para a administração pela inalação (por exemplo como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para a administração pela insuflação (por exemplo como um pó finamente dividido) ou para a administração parenteral (por exemplo como uma solução aquosa ou oleosa estéril para a dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intramuscular ou como um supositório para a dosagem retal). As formas de dosagem adequadas para o uso oral são preferidas.
As composições da invenção podem ser obtidas pelos procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições intencionadas para o uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, flavorizantes e/ou conservantes.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de tablete incluem, por exemplo, diluentes inertes tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes granuladores e desintegrantes tais como amido de milho ou ácido algínico; agentes de aglutinação tais como amido; agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila, e antioxidantes, tais como ácido ascórbico. As formulações de tablete podem ser não revestidas ou revestidas para modificar a sua desintegração e a absorção subsequente do ingrediente ativo dentro do trato gastrointestinal ou para melhorar a sua estabilidade e/ou aparência, em cada caso, usando agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos na técnica.
As composições para o uso oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
As suspensões aquosas no geral contém o ingrediente ativo na forma finamente pulverizada junto com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umectação tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo estearato de polioxetileno) ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes (tais como hidroxibenzoato de etila ou propila, antioxidantes (tais como ácido ascórbico), agentes corantes, agentes flavorizantes e/ou agentes adoçantes (tais como sacarose, sacarina ou aspartame).
As suspensões oleosas podem ser formuladas colocando-se em suspensão o ingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal como parafina líquida). As suspensões oleosas também podem conter um agente espessante tal como cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes tais como aqueles apresentados acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Os pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água no geral contêm o ingrediente ativo junto com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Os excipientes adicionais tais como agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim ou um óleo mineral, tal como por exemplo parafina líquida ou uma mistura de qualquer um destes. Os agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, gomas que ocorrem naturalmente tais como goma acácia ou goma de tragacanto, fosfatídeos que ocorrem naturalmente tais como feijão de soja, lecitina, um éster ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno tais como monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes, flavorizantes e conservantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e também podem conter um agente demulcente, conservante, flavorizante e/ou corante.
As composições farmacêuticas também podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril, que pode ser formulada de acordo com procedimentos conhecidos usando um ou mais dos agentes de dispersão ou umectação apropriados e agentes de suspensão, que foram mencionados acima. Uma preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitáveis não tóxicos, por exemplo uma solução em 1,3- butanodiol.
As composições para a administração pela inalação podem estar na forma de um aerossol pressurizado convencional disposto para dispensar o ingrediente ativo como um aerossol contendo gotículas sólidas ou líquidas finamente divididas. Os propelentes de aerossol convencionais tais como hidrocarbonetos fluorados voláteis ou hidrocarbonetos podem ser usados e o dispositivo de aerossol é convenientemente disposto para dispensar uma quantidade medida de ingrediente ativo.
Para mais informação sobre formulação o leitor é encaminhado ao Capítulo 25.2 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única necessariamente variará dependendo do hospedeiro tratado e da via particular de administração. Por exemplo, uma formulação intencionada para a administração oral aos seres humanos no geral conterá, por exemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente ativo combinado com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que podem variar de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total. As formas de dosagem unitárias no geral conterão de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. Para mais informação sobre Vias de Administração e Regimes de Dosagem o leitor é encaminhado parra o Capítulo 25.3 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
O tamanho da dose para propósitos terapêuticos ou profiláticos de um composto da Fórmula (I) naturalmente variará de acordo com a natureza e severidade das condições, da idade e sexo do animal ou paciente e da via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medicina.
No uso de um composto da Fórmula (I) para propósitos terapêuticos ou profiláticos o mesmo no geral será administrado de modo que uma dose diária na faixa, por exemplo, de 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal é recebida, dada se requerido em doses divididas. No geral doses mais baixas serão administradas quando uma via parenteral é utilizada. Assim, por exemplo, para a administração intravenosa, uma dose na faixa, por exemplo, de 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal no geral será usada. Similarmente, para a administração pela inalação, uma dose na faixa, por exemplo, de 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal será usada. A administração oral é entretanto preferida.
A elevação da atividade de GLK aqui descrita pode ser aplicada como uma única terapia ou em combinação com uma ou mais outras substâncias e/ou tratamentos para a indicação que é tratada. Tal tratamento conjunto pode ser obtido por via da administração simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. O tratamento simultâneo pode estar em um único tablete ou em tabletes separados. Por exemplo no tratamento da diabete melito, a quimioterapia pode incluir as seguintes categorias principais de tratamento:
1) Insulina e análogos de insulina;
2) Secretagogos de insulina incluindo sulfoniluréias (por exemplo glibenclamida, glipizida), reguladores da glicose prandial (por exemplo repaglinida, nateglinida);
3) Agentes que melhoram a ação da incretina (por exemplo inibidores da dipeptidil peptidase IV, e agonistas de GLP-1);
4) Agentes sensibilizantes de insulina incluindo agonistas de PPARgama (por exemplo pioglitazona e rosiglitazona), e agentes com PPARalfa combinada e atividade gama;
5) Agentes que modulam o equilíbrio da glicose hepática (por exemplo metformina, inibidores da frutose 1, 6 bisfosfatase, inibidores da glicogênio fosforilase, inibidores da glicogênio sintase quinase);
6) Agentes planejados para reduzir a absorção da glicose a partir do intestino (por exemplo acarbose);
7) Agentes que impedem a reabsorção da glicose pelos rins (inibidores de SGLT);
8) Agentes planejados para tratar as complicações da hipergli cernia prolongada (por exemplo inibidores da aldose redutase);
9) Agentes anti-obesidade (por exemplo sibutramina e
orlistat);
10) Agentes anti-dislipidemia tais como, inibidores da HMG- CoA redutase (por exemplo, estatinas); agonistas de PPARa (fibratos, por exemplo, genfibrozil); sequestrantes de ácido biliar (colestiramina); inibidores da absorção de colesterol (estanóis vegetais, inibidores sintéticos); inibidores da absorção de ácido biliar (IBATi) e ácido nicotínico e análogos (niacina e formulações de liberação lenta);
11) Agentes antiipertensivos tais como, bloqueadores β (por exemplo, atenolol, inderal); inibidores de ACE (por exemplo, lisinopril); antagonistas de cálcio (por exemplo, nifedipina); antagonistas do receptor de angiotensina (por exemplo, candesartan), um antagonista e agentes diuréticos (por exemplo, furosemida, benztiazida);
12) Moduladores de hemóstase tais como, antitrombóticos, ativadores de fibrinólise e agentes antiplaquetas; antagonistas de trombina; inibidores do fator Xa; inibidores do fator Vila); agentes antiplaqueta (por exemplo, aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina e análogos de peso molecular baixo, hirudina) e warfarina;
13) Agentes que antagonizam as ações de glucagon; e
14) Agentes antiinflamatórios, tais como medicamentos antiinflamatórios não esteroidais (por exemplo, aspirina) e agentes antiinflamatórios não esteroidais (por exemplo, cortisona).
De acordo com um outro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos individuais produzidos como produtos finais nos Exemplos apresentados abaixo e sais destes.
Um composto da invenção ou um sal do mesmo, pode ser preparado por qualquer processo conhecido ser aplicável à preparação de tais compostos ou compostos estruturalmente relacionados. Os grupos funcionais podem ser protegidos e desprotegidos usando métodos convencionais. Para os exemplos de grupos de proteção tais como grupos de proteção de amino e ácido carboxílico (assim como meios de formação e eventual desproteção), ver T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Segunda Edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991.
Processos para a síntese dos compostos da Fórmula (I) são fornecidos como um outro aspecto da invenção. Assim, de acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um processo para a preparação de um composto da Fórmula (I), que compreende um processo de a) a g) (em que as variáveis são como antes definidas para os compostos da Fórmula (I) a menos que de outro modo definidas):
(A) reação de um ácido da Fórmula (V) ou derivado ativado
deste com um composto da Fórmula (VI);
O
(V) (VI);
ou
(b) a reação de um composto da Fórmula (VII) com um composto da Fórmula (VIII), (VII) (VIII)
em que X1 é um grupo de partida e X2 é um grupo hidroxila ou
I 2 ·
X é um grupo hidroxila e X é um grupo de partida;
o processo (b) também pode ser realizado usando o éster intermediário da Fórmula (IX), em que P1 é um grupo de proteção como a seguir descrito, seguido pela hidrólise de éster e formação de amida pelos procedimentos descritos alhures e bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica;
(VII) (IX)
ou
(c) a reação de um composto da Fórmula (X) com um composto da Fórmula (XI):
(X) (XI)
em que X3 é um grupo de partida ou um reagente organometálico e X4 é um grupo hidroxila ou X3 é um grupo hidroxila e X4 é um grupo de partida ou um reagente organometálico;
o processo (c) também pode ser realizado usando o éster intermediário da Fórmula (XII), seguido pela hidrólise de éster e formação de amida pelos procedimentos descritos alhures e bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica;
(X) (XII)
(d) reação de um composto da Fórmula (XIII) com ura
composto da Fórmula (XIV),
O
(XIII) (XIV);
em que X5 é um grupo de partida; ou
e) quando A é fenila ou HET-2, pela reação de um composto da Fórmula (XV)
O
(XV)
em que R é um precursor para R2, tal como um ácido, éster ou anidrido carboxílico (para R2 = -CONR4R5) ou ps equivalentes de ácido sulfônico (para R2 = -SO2NR4R5); com uma amina da Fórmula -NR4R5; f) quando A é HET-3, pela ciclização de um composto da
Fórmula (XVI) a um composto da Fórmula (I)
0
(XVI)
1 2
em que Y1 e Y' são ligadores de 0 a 4 átomos, em que cada átomo do ligador é independentemente selecionado de C, N, S ou O (em que qualquer C ou S podem ser opcionalmente oxidados e qualquer átomo pode ser opcionalmente substituído contanto que ele não seja quaternizado e não exista nenhuma ligação de S-S ou O-O), X6 pode ser qualquer espécie nucleofílica e X7 um grupo de partida ou vice versa;
o processo (f) também pode ser realizado usando o éster intermediário da Fórmula (XVII), seguido pela hidrólise de éster e formação de amida pelos procedimentos descrito alhures e bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica;
O
(XVII)
(g) a reação de um composto da Fórmula (XX) com um iodeto metálico adequado, tal como iodeto de sódio, e um alquila (1-4C) amina ou cicloalquila (3-6C) amina, em um solvente adequado, por exemplo acetonitrila, e em uma temperatura adequada com aquecimento em um microonda, por exemplo 100 a 130°C, mais adequadamente de 115 a 1^25°C;
e depois disso, se necessário:
i) converter um composto da Fórmula (I) em um outro composto da Fórmula (I);
ii) remover quaisquer grupos de proteção; e/ou
iii) formar um sal deste.
Os grupos de partida adequados X1 a X5 para os processos de b) a d) são quaisquer grupos de partida conhecidos na técnica para estes tipos de reação, por exemplo halo, alcóxi, trifluorometano-sulfòni_ilóxi, metanossulfonilóxi ou p-toluenossulfonilóxi; ou um grupo (tal como um grupo hidróxi) que pode ser convertido em um grupo de partida (tal como um grupo oxitrifenilfosfônio) in situ.
Os valores adequados para R1 contendo um grupo hi<ziróxi protegido são qualquer grupo hidróxi protegido adequado conhecido na técnica, por exemplo éteres simples tais como um éter metílico, éter "terc- butílico ou éteres silílicos tais como -OSifalquila (1-4C)]3 (em que cada g;x-upo alquila (1-4C) é independentemente selecionado de metila, etila, pro^pila, isopropila, e terc-butila). Os exemplos de tais grupos trialquilsilila são trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila e terc-butildimetilsilila. Ourtros éteres silílicos adequados são aqueles contendo grupos fenila e fexiila substituído, tais como -Si(PhMe2) e -Si(TolMe2) (em que ToI = metilbenzeno). Outros valores adequados para grupos de proteção de hidróxi são dados a seguir.
Os compostos das Fórmulas (V) a (XIV) são comercialmente disponíveis ou são conhecidos na técnica ou podem ser fabricados pelos processos conhecidos na técnica, por exemplo como mostrado nos Exemplos anexos ou como descrito abaixo. Para mais informação sobre os processos para fabricar tais compostos, recorreu-se às nossas publicações PCT WO 03/000267, WO 03/015774 e WO 03/000262 e referências nestas. No geral será avaliado que qualquer ligação aril-O ou alquil-O pode ser formada pela substituição nucleofílica ou processos catalisados com metal, opcionalmente na presença de uma base adequada.
Os compostos da Fórmula (XV) podem ser fabricados pelos processos tais como aqueles mostrados nos processos de a) a d) e/ou por aqueles processos mencionados acima para os compostos das Fórmulas de (V) a (XIV).
O grupo pirrolidona nos compostos das Fórmulas (V), (XI), (XII), (XIII), (XV) e (XVI) pode ser fabricado pela reação de precursores adequados com os compostos da Fórmula (VII) ou derivados destes, por exemplo, pelo deslocamento nucleofílico de um grupo de partida X1 em um composto da Fórmula (VII). Os compostos da Fórmula (VII) são no geral comercialmente disponíveis ou podem ser fabricados pelas interconversões de grupo funcional simples a partir de compostos comercialmente disponíveis ou pelos métodos da literatura. Os exemplos de métodos para o grupo pirrolidona são esboçados nos Esquemas 1 e 2 abaixo e são ilustrados ainda nos exemplos anexos. Esquema 1
Em que:
1 2 O anel A, HET-I e R são como descritos acima e X
representa um grupo hidroxila.
As condições de reação adequadas para as etapas de (i) a (v)
do Esquema 1 são como segue:
A Etapa (i) processa-se de acordo com a reação de Mitsunobu
como é bem conhecido na literatura, mais especificamente, a etapa (i) envolve
a reação de um composto da Fórmula (VIII) com 3-hidroxioxolan-2-ona na
presença de trifenil fosfina e DIAD, em um solvente adequado, por exemplo
THF anidro, e em uma temperatura adequada, por exemplo de O a 25°C, mais
adequadamente de 20 a 25°C;
A Etapa (ii) envolve a reação de um composto da Fórmula
(XVIII) com um álcool adequado, por exemplo etanol, na presença de uma base adequada, por exemplo carbonato de potássio, e em uma temperatura adequada, por exemplo de 0 a 25°C, mais adequadamente de 20 a 25°C;
A Etapa (iii) envolve a reação de um composto da Fórmula (XIX) com cloreto de metanossulfonila na presença de uma base adequada, por exemplo trietilamina, em um solvente adequado, por exemplo DCM, e em uma temperatura adequada, por exemplo de 0 a 25°C, mais adequadamente de a 25°C; e
As Etapas (iv) e (v) envolvem a reação de um composto da Fórmula (XX) com um iodeto metálico adequado, tal como iodeto de sódio, e um alquila (1-4C) amina ou cicloalquila (3-6C) amina, em um solvente adequado, por exemplo acetonitrila, e em uma temperatura adequada com aquecimento em um microonda, por exemplo de 100 a 130°C, mais adequadamente de 115 a 125°C. Esquema 2
(XXIII) (XXIV)
Em que:
R1 é selecionado de alquila (1-4C) e cicloalquila (3-6C).
As condições de reação adequadas para as etapas (i) e (ii) do Esquema 2 são como segue:
A Etapa (i) envolve a reação de cloreto de 2,4-dibromo- butanoíla com um alquila (1-4C) amina ou cicloalquila (3-6C) amina em um solvente adequado, tal como água e DCM, e em uma temperatura adequada, por exemplo de 0 a 50°C, mais adequadamente de 10 a 30°C; e
A Etapa (ii) envolve a reação de um composto da Fórmula (XXIII) com uma base adequada, por exemplo hidreto de sódio, em um solvente adequado, por exemplo THF, e em uma temperatura adequada, por exemplo de 0 a 30°C, mais adequadamente de 10 a 15°C. Os exemplos de conversões de um composto da Fórmula (I) em um outro composto da Fórmula (I), bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica, incluem interconversões de grupo funcional tais como hidrólise, hidrogenação, hidrogenólise, oxidação ou redução e/ou funcionalização ainda pelas reações padrão tais como amida ou ligação catalisada por metal ou reações de deslocamento nucleofílico.
Será entendido que substituintes R3, R6 e/ou R7 podem ser introduzidos na molécula em qualquer ponto conveniente na seqüência sintética ou podem estar presentes nos materiais de partida. Um precursor para um destes substituintes pode estar presente na molécula durante as etapas de processo de a) a e) acima, e depois ser transformado no substituinte desejado como uma etapa final para formar o composto da Fórmula (I); seguido onde necessário pela
i) conversão de um composto da Fórmula (I) em um outro composto da Fórmula (I);
ii) remoção de quaisquer grupos de proteção; e/ou
iii) formação de um sal deste.
As condições de reação específicas para as reações acima são como segue, em que quando P1 é um grupo de proteção P1 é preferivelmente alquila (1-4C), por exemplo metila ou etila:
Processo a) - reações de ligação de grupos amino com ácidos carboxílicos para formar uma amida são bem conhecidos na técnica. Por exemplo,
(i) usando uma reação de ligação apropriada, tal como uma reação de ligação de carbodiimida realizada com EDAC cloridreto de (l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) na presença de dimetilamino-piridina (DMAP) em um solvente adequado tal como diclorometano (DCM), clorofórmio ou dimetilformamida (DMF) na temperatura ambiente; ou
(ii) reação em que o grupo carboxílico é ativado a um cloreto ácido pela reação com um reagente conhecido para tais reações tais como 1- cloro-N,N,2-trimetil-prop-l-en-l-amina na presença de um solvente adequado tal como DCM. O cloreto ácido pode ser depois reagido com um composto da Fórmula (VI) na presença de uma base, tal como trietilamina ou piridina, em um solvente adequado tal como clorofórmio ou DCM em uma temperatura entre O0C e 80°C.
Processo b) - os compostos das Fórmulas (VII) e (VIII) podem ser reagidos entre si em um solvente adequado, tal como DMF ou tetraidrofurano (THF), com uma base tal como hidreto de sódio ou terc- butóxido de potássio, a uma temperatura na faixa de 0 a 200°C, opcionalmente usando aquecimento em microonda ou catálise metálica tal como acetato de paládio (II), paládio em carbono, acetato de cobre (II) ou iodeto de cobre (I); alternativamente, os compostos das Fórmulas (VII) e (VIII) podem ser reagidos entre si em um solvente adequado, tal como THF ou DCM, com um fosfino adequado tal como trifenilfosfma, e um azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de dietila; o processo b) também pode ser realizado usando um precursor para o éster da Fórmula (IX) tal como um derivado de aril-nitrila ou trifluorometila, seguido pela conversão a um ácido carboxílico e formação de amida como previamente descrito;
Processo c) - os compostos das Fórmulas (X) e (XI) podem ser reagidos entre si em um solvente adequado, tal como DMF ou THF, com uma base tal como carbonato de césio, hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, a uma temperatura na faixa de 0 a 200°C, opcionalmente usando aquecimento com microonda ou catálise metálica tal como acetato de paládio (II), paládio em carbono, acetato de cobre (II), brometo de tris(trifenilfosfina)cobre ou iodeto de cobre (I); o processo c) também pode ser realizado usando um precursor para o éster da Fórmula (XII) tal como um derivado de aril-nitrila ou trifluorometila, seguido pela conversão a um ácido carboxílico e formação de amida como anteriormente descrito; os compostos da Fórmula (X) são comercialmente disponíveis
ou podem ser preparados a partir de materiais comercialmente disponíveis pelos processos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica, por exemplo interconversões de grupo funcional (tal como hidrólise, hidrogenação, hidrogenólise, oxidação ou redução) e/ou ainda funcionalização e/ou ciclização pelas reações padrão (tais como amida ou sulfonamida ou ligação catalisada por metal ou reações de deslocamento nucleofílico ou substituição eletrofílica);
por exemplo, pela adição de um grupo formila a um composto de hidroxibenzamida como mostrado abaixo:
ou por uma reação de deslocamento nucleofílico como mostrado abaixo:
Processo d) - a reação de um composto da Fórmula (XIII) com um composto da Fórmula (XIV) pode ser realizada em um solvente polar, tal como DMF ou um solvente não polar tal como THF com uma base forte, tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio a uma temperatura entre O e 200°C, opcionalmente usando aquecimento por microonda ou catálise metálica, tal como acetato de paládio (II), paládio em carbono, acetato de cobre (II) ou iodeto de cobre (I);
Processo e) - as reações de ligação de grupos amino com os ácidos carboxílico ou sulfônico ou derivados de ácido para formar uma amida são bem conhecidas na técnica e são descritas acima para o Processo a).
Processo f) - as ciclizações de um composto da Fórmula (XVI) a um composto da Fórmula (I) são bem conhecidas na técnica; por exemplo,
i) uma reação de ligação de grupos amino com ácidos carboxílicos usando reagentes de ligação ou cloretos ácidos (ver o processo a)
o
o
O para formar ligações de amida;
ii) uma reação de ligação de um grupo amino com um cloreto de sulfonila na presença de uma base adequada, tal como piridina ou trietilamina, em um solvente adequado tal como DCM, tolueno ou piridina a uma temperatura entre O0C e 80°C, para formar um grupo sulfonamida;
iii) reação com um solvente adequado, tal como DMF ou tetraidrofurano (THF), com uma base tal como hidreto de sódio ou terc- butóxido de potássio, a uma temperatura na faixa de 0 a 200°C, opcionalmente usando aquecimento por microonda ou catálise metálica tal como acetato de paládio (II), paládio em carbono, acetato de cobre (II) ou iodeto de cobre (I); alternativamente, a reação em um solvente adequado, tal como THF ou DCM, com uma fosfina adequada tal como trifenilfosfína, e azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de dietila;
iv) reações de substituição eletrofílica (tais como as reações de Friedel Crafts, para os compostos da Fórmula (XVI) onde Y1 é uma ligação direta e X6 = H ou Y2 é um ligação direta e X7 é H);
os compostos da Fórmula (XVI) podem ser fabricados a partir dos compostos da Fórmula (XVII), em que cada grupo R é independentemente um substituinte simples (tal como halo ou ciano) ou hidrogênio, pelos processos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica tais como interconversões de grupo funcional (por exemplo hidrólise, hidrogenação, hidrogenólise, oxidação ou redução) e/ou outra funcionalização pelas reações padrão (tais como amida ou sulfonamida ou ligação catalisada por metal ou reações de deslocamento nucleofílico ou substituição eletrofílica); os compostos da Fórmula (XVII) podem ser fabricados a partir de materiais comercialmente disponíveis pelos processos tais como aqueles descritos aqui nos processos de a) a e). R
(XVII)
Será avaliado que é possível formar o Anel C a partir de um precursor e formar a ligação fenóxi em uma reação de um pote, de modo que é incerto se o processo c) ou processo e) é realmente a etapa final. Isto é ilustrado no esquema abaixo (para o anel B = fenila) que ilustra que a reação de SNAr, a desproteção e ciclização para formar o Anel C podem ocorrer no mesmo pote de reação:
o
O rearranjo do Anel C também pode ocorrer em algumas circunstâncias, por exemplo o mesmo pode ocorrer nas seguintes circunstâncias:
o
Acredita-se que certos intermediários das Fórmulas (V), (VII),
(XI), (XII), (XIII), (XV), (XVI) e/ou (XVII) em que R1 é como aqui definido para um composto da Fórmula (I) sejam novos e compreendem um aspecto independente da invenção.
Durante o processo de preparação, pode ser vantajoso usar um grupo de proteção para um grupo funcional dentro da molécula. Os grupos de proteção podem ser removidos por qualquer método conveniente como descrito na literatura ou conhecidos pelo químico habilitado como apropriado para a remoção do grupo de proteção em questão, tais métodos sendo escolhidos de modo a efetuar a remoção do grupo de proteção com perturbação mínima dos grupos em outro lugar na molécula.
Os exemplos específicos de grupos de proteção são dados abaixo por conveniência, em que "inferior" significa que o grupo ao qual o mesmo é aplicado preferivelmente tem de 1 a 4 átomos de carbono. Será entendido que estes exemplos não são exaustivos. Onde exemplos específicos de métodos para a remoção dos grupos de proteção são dados abaixo estes similarmente não são exaustivos. O uso de grupos de proteção e métodos de desproteção não especificamente mencionados naturalmente está dentro do escopo da invenção.
Um grupo de proteção de carbóxi pode ser o resíduo de um álcool alifático ou aralifático que forma éster ou de um silanol que forma éster (o dito álcool ou silanol preferivelmente contendo de 1 a 20 átomos de carbono). Os exemplos de grupos de proteção de carbóxi incluem grupos alquila (1-12C) de cadeia reta ou ramificada (por exemplo, isopropila, t-butila); grupos alcóxi inferior alquila inferior (por exemplo, metoximetila, etoximetila, isobutoximetila); grupos acilóxi alifático inferior alquila inferior, (por exemplo, acetoximetila, propioniloximetila, butiriloximetila, pivaloiloximetila); grupos alcóxi inferior carbonilóxi alquila inferior (e.g. 1-metoxicarboniloxietila, 1-etoxicarboniloxietila); grupos aril alquila inferior (por exemplo, p-metoxibenzila, o-nitrobenzila, p-nitrobenzila, benzidrila e ftalidila); grupos tri(alquila inferior)silila (por exemplo, trimetilsilila e t-butildimetilsilila); grupos tri(alquila inferior)silila alquila inferior (por exemplo, trimetilsililetila); e grupos alquenila (2-6C) (por exemplo, alila e viniletila).
Métodos particularmente apropriados para a remoção dos grupos de proteção de carboxila incluem por exemplo hidrólise catalisada por ácido, metal ou enzima. A hidrogenação também pode ser usada.
Os exemplos de grupos de proteção de hidróxi incluem grupos metila, t-butila, alquenila inferior (por exemplo, alila); grupos alcanoíla inferior (por exemplo, acetila); grupos alcoxicarbonila inferior (por exemplo, t-butoxicarbonila); grupos alqueniloxicarbonila inferior (por exemplo, aliloxicarbonila); grupos arila alcóxi inferior carbonila (por exemplo, benzoiloxicarbonila, p-metoxibenzilóxi-carbonila, o-nitrobenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila); grupos tri alquila inferior/arilsilila (por exemplo, trimetilsilila, t-butildimetilsilila, t-butildifenilsilila); tetraidropiran-2-ila; grupos aril alquila inferior (por exemplo, benzila); e grupos triaril alquila inferior (por exemplo, trifenilmetila). Os exemplos de grupos de proteção de amino incluem formila, grupos aralquila (por exemplo, benzila e benzila substituído, por exemplo, p-metoxi benzi la, nitrobenzila e 2,4-dimetoxibenzila, e trifenilmetila); grupos di-p-anisilmetila e furil metila; alcóxi inferior carbonila (por exemplo, t-butoxicarbonila); alquenilóxi inferior carbonila (por exemplo, aliloxicarbonila); grupos aril alcóxi inferior carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila, p-metóxi-benziloxicarbonila, o-nitro- benziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila; trialquilsilila (por exemplo, trimetilsilila e t-butildimetilsilila); alquilideno (por exemplo, metilideno); grupos benzilideno e benzilideno substituído.
Os métodos apropriados para a remoção do grupos de proteção de hidróxi e amino incluem, por exemplo, hidrogenação, deslocamento nucleofílico, hidrólise catalisada por ácido, base, metal ou enzima, hidrogenólise catalítica ou fotoliticamente para grupos tais como o-nitrobenziloxicarbonila ou com íons fluoreto para os grupos silila. Por exemplo, os grupos de proteção de éter metílico para os grupos hidróxi podem ser removidos pelo iodeto de trimetilsilila. Um grupo de proteção de éter terc- butílico para um grupo hidróxi pode ser removido pela hidrólise, por exemplo pelo uso de ácido clorídrico em metanol.
Os exemplos de grupos de proteção para os grupos amida incluem aralcoximetila (por exemplo, benziloximetila e benzilox:imetila substituído); alcoximetila (por exemplo, metoximetil a. e trimetilsililetoximetila); tri alquil/arilsilila (por exemplo, trimetilsilila, t- butildimetilsilila, t-butildifenilsilila); tri alquil/arilsililoximetila (por exemplo, t-butildimetilsililoximetila, t-butildifenilsililoximetila); 4-alcoxifenila. (por exemplo, 4-metoxifenila); 2,4-di(alcóxi)fenila (por exemplo, 2,4- dimetoxifenila); 4-alcoxibenzila (por exemplo, 4-metoxibenzila); 2,4- di(alcóxi)benzila (por exemplo, 2,4-di(metóxi)-benzila); e alqu-l-enila. (por exemplo, alila, but-l-enila e vinila substituído por exemplo, 2-fenilvinila).
Aralcoximetila, grupos podem ser introduzidos no grupo amida pela reação do último grupo com o cloreto de aralcoximetila apropriado, e removido pela hidrogenação catalítica. Os grupos alcoximetila, tri alquil/arilsilila e tri alquil/sililoximetila podem ser introduzidos pela reação da amida com o cloreto apropriado e removendo com ácido; ou no caso dos grupos contendo silila, íons fluoreto. Os grupos alcoxifenila e alcoxibenzila são convenientemente introduzidos pela arilação ou alquilação com um haleto apropriado e removidos pela oxidação com nitrato de cério e amônio. Finalmente os grupos alqu-l-enila podem ser introduzidos pela reação da amida com o aldeído apropriado e removido com ácido.
No acima outra composição farmacêutica, processo, método, uso e características de fabricação de medicamento, os aspectos e formas de realização alternativos e preferidos dos compostos da invenção aqui descritos também se aplicam.
Os seguintes exemplos são para propósitos de ilustração e não são intencionados a limitar o escopo deste pedido. Cada composto exemplificado representa um aspecto particular e independente da invenção. Nos seguintes Exemplos não limitantes, a menos que de outro modo estabelecido:
(i) as evaporações foram realizadas pela evaporação rotativa sob pressão reduzida e os procedimentos de trabalho foram realizados depois da remoção dos sólidos residuais tais como agentes de secagem por filtração; (ii) as operações foram realizadas na temperatura ambiente,
isto é na faixa de 18 a 25°C e sob uma atmosfera de um gás inerte tal como argônio ou nitrogênio;
(iii) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente o máximo obtenível; (iv) as estruturas dos produtos finais da Fórmula (I) foram
confirmadas pela ressonância magnética nuclear (no geral de próton) (RMN) e técnicas de massa espectral; os valores da mudança química da ressonância magnética de próton foram medidos na escala delta e as multiplicidades de pico são mostradas como segue: s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; m, multipleto; br, amplo; q, quarteto, quin, quinteto;
(v) os intermediários no geral não foram totalmente caracterizados e a pureza foi avaliada pela cromatografia de camada fina (TLC), cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), infravermelho (IR) ou análise de RMN; (vi) a cromatografia por vaporização instantânea foi realizada
em sílica a menos que de outro modo estabelecido. Abreviações
DCM diclorometano; DEAD azodicarboxilato de dietila; DMA dimetilacetamida
DIAD azodicarboxilato de diisopropila; DMSO sulfóxido de dimetila; DMF dimetilformamida;
EDAC cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; HPLC
cromatografia líquida de alta pressão
Hidroxipropilmetilcelulose;
cromatografia líquida / espectroscopia de massa;
espectroscopia de ressonância magnética nuclear
temperatura ambiente; e
tetraidrofurano
HPMC
LCMS
RMN
RT
THF
Exemplo 1: 3-r6-(Azetidina-l-carbonil)piridin-3-il1óxi-5-r(3S)-l-metil-2-oxo- pirrolidin-3-il1óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
metilpirazin-2-il)benzamida (442 mg, 1,1 mmol) (Intermediário 1) e 3-bromo- l-metil-pirrolidin-2-ona (Intermediário 4) (385 mg, 2,2 mmol) foram dissolvidos em DMF e tratados com carbonato de potássio (377 mg, 2,7 mmol) e agitados na temperatura ambiente por 21 horas. O DMF foi evaporado, o resíduo dividido entre acetato de etila (90 ml) e água (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada para dar um óleo que foi purificado pela cromatografia em sílica eluindo com 0 a 6% de metanol em DCM para dar o produto racêmico (420 mg). 3 - [6-( Azetidina-1 -carbonil)piridin-3 -il] óxi-5- [(3 S)-1 -metil-2-οχο-
pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)-benzamida foi separada de seu enanciômero pela HPLC quiral usando uma coluna Merck 50 mm 20 μιη Chiralcel OJ No. CEOOl eluindo com metanol em uma taxa de fluxo de 50 ml/min; 420 mg de material racêmico foram separados em 3 injeções de 15 ml a 11 mg/ml em 1:1:1 acetonitrila/etanol/metanol para produzir o produto (179 mg, 32%) que eluiu depois do seu enanciômero. 1H RMN δ (400 MHz,
CDCl3): 2,08 - 2,18 (m, 1H), 2,28 (quinteto, 2H), 2,47 - 2,57 (m, 1H), 2,48 (s,
o
3 -[6-( Azetidina-1 -carbonil)piridin-3 -il] óxi-5 -hidróxi-N-(5 - 3Η), 2,86 (s, 3Η), 3,29 - 3,37 (m, 1Η), 3,42 - 3,48 (m, 1Η), 4,18 (t, 2Η), 4,64 (t, 2Η), 4,86 (t, 1Η), 6,91 (s, 1Η), 7,14 (s, 1Η), 7,32 (d, 1Η), 7,39 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); m/z 503 (M + H)+
Exemplo 2: 3-r6-rAzetidina-l-carboninpiridin-3-illóxi-5-r(3R)-l-metil-2- oxo-pirrolidin-3-inóxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
metilpirazin-2-il)benzamida (442 mg, 1,1 mmol) (Intermediário 1) e 3-bromo- l-metil-pirrolidin-2-ona (385 mg, 2,2 mmol) (Intermediário 4) foram dissolvidos em DMF e tratados com carbonato de potássio (377 mg, 2,7 mmol) e agitados na temperatura ambiente por 21 horas. O DMF foi evaporado, o resíduo foi dividido entre acetato de etila (90 ml) e água (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSC>4) e evaporada para dar um óleo que foi purificado pela cromatografia em sílica eluindo com 0 a 6% de metanol em DCM para dar o produto racêmico (420 mg). 3 - [6-( Azetidina-1 -carbonil)piridin-3 -il]óxi-5 - [(3 R)-1 -metil-2-οχο-
pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida foi separada de seu enanciômero pela HPLC quiral usando uma coluna Merck 50 mm 20 μιη Chiralcel OJ No. CE001 eluindo com metanol em uma taxa de fluxo de 50 ml/min; 420 mg de material racêmico foram separados em 3 injeções de 15 ml a 11 mg/ml em 1:1:1 acetonitrila/etanol/metanol para produzir o produto (187 mg, 33%) que eluiu antes do seu enanciômero. 1H RMN δ (400 MHz,
CDCl3): 2,08 - 2,18 (m, 1H), 2,28 (quinteto, 2H), 2,47 - 2,57 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,29 - 3,37 (m, 1H), 3,42 - 3,48 (m, 1H), 4,18 (t, 2H), 4,64 (t, 2H), 4,86 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 8,05
o
3-[6-(Azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]óxi-5-hidróxi-N-(5- (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); m/z 503 (M +
Exemplo 3: 3-r5-(Azetidina-l-carboninpirazin-2-il1óxi-5-r(3S)-l-metil-2- oxo-pirrolidin-3-il1óxi-N-(4-metil 1,3-tiazol-2-il)benzamida
mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 3-[5-(azetidina-l- carbonil)pirazin-2-il]óxi-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-benzóico (Intermediário 6) (265 mg, 0,62 mmol) em DCM (5 ml) e agitados na temperatura ambiente por 30 minutos, uma outra alíquota de l-cloro-N,N,2- trimetil-prop-l-en-l-amina (0,10 ml) foi adicionada e a agitação continuada por mais 30 minutos. 4-Metil-l,3-tiazol-2-amina (142 mg, 1,2 mmol) e piridina (0,10 ml, 1,2 mmol) foram adicionadas e a reação agitada por 16 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (15 ml) e DCM (15 ml), lavado com água (2 χ 10 ml) e salmoura (10 ml), secado (MgSO4), filtrado e evaporado sob pressão reduzida para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5% de metanol em DCM, para produzir o produto (181 mg, 58%). 1H RMN δ (300
MHz, CDCl3) 2,10 - 2,26 (m, 4H), 2,38 (quinteto, 2H), 2,50 - 2,63 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,33 - 3,56 (m, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,69 (t, 2H), 4,84 (t, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); m/z 509 (M + H)+
Exemplo 4: 3 - Γ5 -(Azetidina-1 -carbonil)pirazin-2-il1 óxi-5 - [(3 R)-1 -metil-2- oxo-pirrolidin-3-il1óxi-N-(4-metill,3-tiazol-2-il)benzamida
ΗΫ
O
5
l-cloro-N,N,2-trimetil-prop-l-en-l-amina (0,10 ml, 0,75 ο
l-cloro-N,N,2-trimetil-prop-l-en-l-amina (0,16 ml, 1,2 mmol) foi adicionada a um solução de ácido 3-[5-(azetidina-l-carbonil)pirazin-2- il]óxi-5-(l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)óxi-benzóico (Intermediário 10) (288 mg, 0,68 mmol) em DCM (5 ml) e agitados na temperatura ambiente por 30 minutos. 4-Metil-l,3-tiazol-2-amina (156 mg, 1,36 mmol) e piridina (0,11 ml, 1,4 mmol) foram adicionadas e a reação agitada por 16 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo dissolvido em acetato de etíla (30 ml), lavado com água (2x10 ml) e salmoura (10 ml), secado (MgSO4), filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5% de metanol em DCM, para produzir o produto (117 mg, 34%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,10 - 2,26 (m, 4H), 2,38 (quinteto, 2H), 2,50 - 2,63 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,33 - 3,56 (m, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,69 (t, 2H), 4,84 (t, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); m/z 509 (M + H)+
Exemplo 5: 344-(Azetidina-l-carbonil)fenóxil-54(3Sy l-metil-2-οχο- pirrolidin-3-illóxi-N-(lH-pirazol-3-il)benzamida
o
3-[[3-[4-(azetidina-l-carbonil)fenóxi]-5-[(3S)-l-metil-2-oxo- pirrolidin-3-il]óxi-benzoil]amino]pirazol-l-carboxilato de terc-butila (Intermediário 14) (388 mg, 0,67 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e aquecido em um microonda por 12 minutos a 150° C, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto (261 mg, 82%). 1H
RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,06 - 2,21 (m, 1H), 2,34 (quinteto, 2H), 2,49 -
2,63 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 3,31 - 3,52 (m, 2H), 4,15 - 4,38 (m, 4H), 4,87 (t,
1H), 6,77 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,48
(s, 1H), 7,61 (d, 2H), 10,29 (s, 1H); m/z 476 (M + H)+.
Exemplo 6: 3-r5-(,Azetidina-l-carbonilV3-cloro-piridin-2-illóxi-5-[r3S)-1 -
metil-2-oxo-pirrolidin-3-illóxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
o
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3- il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (Intermediário 18) (136 mg, 0,4 mmol), azetidin-l-il-(5,6-dicloropiridin-3-il)metanona (Intermediário 21) (103 mg, 0,44 mmol) e carbonato de potássio (111 mg, 0,8 mmol) em DMA (5 ml) foi agitada a 120°C por 2 horas. A solução foi evaporada sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em acetato de etila (40 ml) lavado com água (2 χ 20 ml), salmoura (20 ml), secado (MgSO4), filtrado e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 4% de metanol em DCM para produzir o produto (188 mg, 87%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,16 - 2,29 (m, 1H), 2,40 (quinteto, 2H), 2,50 - 2,72 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,36 - 3,58 (m, 2H), 4,18 - 4,42 (m, 4H), 4,95 (t, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,54 (s, 1H); m/z 537 (M + H)+.
Exemplo 7: 3-IY3 SV1 -Metil-2-oxo-pirrolidin-3-illóxi-N-(5-metilpirazin-2-ilV 5-(4-metilsulfonilfenóxi)benzamida ο
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-
il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (Intermediário 18) (136 mg, 0,4 mmol), 1 -fluoro-4-metilsulfonil-benzeno (105 mg, 0,6 mmol) e carbonato de potássio (111 mg, 0,8 mmol) em DMA (5 ml) foi agitada a 120°C por 2 horas. A solução foi evaporada sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em acetato de etila (40 ml), lavado com água (2 χ 20 ml), salmoura (20 ml), secado (MgSO4), filtrado e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 4% de metanol em DCM para produzir o produto (135 mg, 68%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,15 - 2,30 (m, 1H), 2,53 - 2,69 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,36 - 3,58 (m, 2H), 4,96 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); m/z 497 (M + H)+.
Exemplo_8: 3-r4-(Azetídina-l-carboninfenóxil-5-rf3S)-l-metil-2-oxo-
pirrolidin-3-il1óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
Uma solução de 3-[4-(azetidina-l-carbonil)-2-cloro-fenóxi]-5- [(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)-benzamida (Intermediário 22) (120 mg, 0,22 mmol) e paládio a 10% em carbono (20 mg, catalítico) em THF (5 ml) e etanol (5 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas. O paládio em carbono foi removido pela filtração e o
o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 ml), lavado com água (10 ml), salmoura (10 ml), secado (MgSO,*), filtrado e evaporado sob pressão reduzida para dar o produto (98 mg, 89%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,12 - 2,26 (m, 1H), 2,36 (quinteto, 2H), 2,52 - 2,67 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 3,35 - 3,57 (m, 2H), 4,19 - 4,42 (m, 4H), 4,93 (t, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,52 (s, 1H); m/z 502 (M + H)+. Exemplo 9: 3-r(2,2-Dioxo-6-oxa-2^6-tiabiciclor5,4,01undeca-7,9.1 l-trien-9- inóxi1-5-r(3S)-l-metil-2-oxo^irrolidin-3-il1óxi-N-(5-metil-pirazin-2- il)benzamida
3 -Hidróxi-5 - [(3 S)-1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3-il] óxi-N-(5 -
metilpirazin-2-il)benzamida (Intermediário 18) (171 mg, 0,5 mmol), 9-fluoro-
6-oxa-2-X6-tiabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l 1-trieno 2,2-dióxido (Intermediário 23) (130 mg, 0,6 mmol) e carbonato de potássio (139 mg, 1 mmol) em acetonitrila (5 ml) foram aquecidos em um microonda a 160° C por 5 horas. O precipitado foi filtrado e purificado pela cromatografia de coluna em sílica eluindo com 0 a 4% de metanol/DCM para dar o produto (204 mg, 76%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,13 - 2,28 (m, 1H), 2,37 - 2,48 (m, 2H), 2,53 - 2,68 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 3,31 - 3,57 (m, 4H), 4,26 (t, 2H), 4,94 (t, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,93 (d, 1H),
8,13 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,52 (s, 1H); m/z 539 (M + H)+. Exemplo 10: 3 - Γ6-( Azetidina-1 -carbonil)piridin-3 -ill óxi-5-( 1 -etil-2-οχο- pirrolidin-3-il)óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida ο
2- [3 - [6-(azetidina-1 -carbonil)piridin-3-il]óxi-5 -[(5 -metil- pirazin-2-il)carbamoil]fenóxi]-4-metilsulfonilóxi-butanoato de etila
(Intermediário 27) (27 mg, 0,04 mmol), iodeto de sódio (7 mg, 0,04 mmol) e etilamina (2 M em THF; 45 μΐ, 0,09 mmol) em acetonitrila (2 ml) foram aquecidos em um microonda a 120° C por 90 minutos. O solvente evaporado sob pressão reduzida e o resíduo diluído com acetato de etila (20 ml) e salmoura (20 ml). Os orgânicos foram separados e a camada aquosa re- extraída com acetato de etila (20 ml). Os combinados orgânicos foram secados (MgSO4) e concentrados e o resíduo purificado pela HPLC preparativa, eluindo com um gradiente de 5 a 95% de acetonitrila em água contendo 0,2% de ácido trifluoroacético em uma coluna Fenomenex Luna 1 Ou C 18(2) 100A, para produzir o produto (24 mg, 87%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 1,19 (3H, t), 2,17 - 2,26 (1H, m), 2,34 - 2,44 (2H, m), 2,62 - 2,74 (4H, m), 3,39 - 3,59 (4H, m), 4,30 (2H, s), 4,76 (2H, s), 5,11 (1H, t), 6,95 (1H, t), 7,29 (1H, t), 7,39 - 7,42 (1H, m), 7,52 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,19 (1H, s), 8,36 (1H, d), 9,65 (1H, d); m/z 517 (M + H)+.
Exemplo 11: 3-[(5-metil-6,6-dioxo-2-oxa-6^6-tia-5-azabiciclo[5.,4,01-undeca-
8,10,12-trien-10-il)óxil-5-(l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)óxi-N-(5-
metilpirazin-2-il)benzamida
20
o
3-Hidróxi-5-(l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)óxi-N-(5-metil- pirazin-2-il)benzamida (Intermediário 18) (0,279 g, 0,82 mmol), 10-fluoro-5- metil-2-oxa-6^6-tia-5-azabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trieno 6,6-dióxido (Intermediário 35) (0,227 g, 0,98 mmol) e carbonato de potássio (0,226 g, 1,63 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (5 ml) e aquecidos em um microonda a 160°C por 10 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e água (20 ml) e acetato de etila (50 ml) foi adicionado, a camada de acetato de etila foi separada, lavada com salmoura (50 ml), secada (MgSC>4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica eluindo com 0 a 4% de metanol/DCM para dar o produto (253 mg, 56%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,14 - 2,29 (m, 1H), 2,54 - 2,67 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,35 - 3,58 (m, 2H), 3,74 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 4,94 (t, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); m/z 554 (M + H)+. Exemplo 12: 3-r6-(Azetidina-l-carbonil)piridin-3-il1óxi-5-r(3S)-l-metil-2- oxo-pirrolidin-3-illóxi-N-pirazin-2-il-benzamida
o
l-cloro-N,N,2-trimetil-prop-l-en-l-amina (0,08 Oml, 0,60 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 3-[6-(azetidina-l- carbonil)piridin-3-il]óxi-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-benzóico (Intermediário 30) (202 mg, 0,49 mmol) em DCM (5 ml) e agitados na temperatura ambiente por 50 minutos. 2-Amino-pirazina (CAS no. 5049-6Ι- ό) (94 mg, 0,98 mmol) e piridina (0,80 ml, 0,98 mmol) foram adicionadas e a reação agitada por 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo absorvido em acetato de etila (40 ml), lavado com bicarbonato de sódio saturado (20 ml), água (10 ml), e salmoura (10 ml), secado (MgSO4) e evaporado sob pressão reduzida para dar o produto bruto. O resíduo foi purificado pela cromatografía em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 4% de metanol em DCM para dar o produto (53 mg, 22%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,13 - 2,27 (m, 1H), 2,35 (quinteto, 2H), 2,52 - 2,67 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,34 - 3,59 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 4,70 (t, 2H), 4,94 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,27 (q, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,66 (s, 1H); m/z 489 (M + H)+. Exemplo 13: 3-r6-(Azetidina-l-carbonil)piridin-3-illóxi-5-r(3S)-l-metil-2- oxo-pirrolidin-3-illóxi-N-piridin-2-il-benzamida
mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 3-[6-(azetidina-l- carbonil)piridin-3-il]óxi-5-[(3S)4-metil-2-oxo^irrolidin-3-il]óxi-benzóic^ (Intermediário 30) (200 mg, 0,49 mmol) em DCM (5 ml) e agitados na temperatura ambiente por 50 minutos. 2-Amino-piridina (93 mg, 0,98 mmol) e piridina (0,080 ml, 0,98 mmol) foram adicionadas e a reação agitada por 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (40 ml), lavado com água (10 ml), e salmoura (10 ml), secado (MgSC^) e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografía por vaporização instantânea, eluindo com um gradiente de 0 a 100% de metanol em DCM para produzir o produto (112 mg, 47%). 1H
RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,12 - 2,26 (m, 1H), 2,35 (quinteto, 2H), 2,53 - 2,66 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,34 - 3,57 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,70 (t, 2H), 4,93 (t, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,33 (q, 2H), 8,68 (s, 1H); m/z 488 (M + H)+.
Exemplo 14: 3-1Y1 l-cloro-5-metil-6-oxo-2-oxa-5-azabiciclol5,4,01-undeca-
T N
o
1 -cloro-N,N,2-trimetil-prop-1 -en-1 -amina (0,077 ml, 0,58 8,10,12-trien-10-inóxil-5-IY3SV1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3-ill-óxi-N-(5- metilpirazin-2-il)benzamida
o
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3- il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (Intermediário 18) (137 mg, 0,4 mmol), 3-cloro-2,4-difluoro-N-(2-hidroxietil)-N-metil-benzamida
(Intermediário 37) (151 mg, 0,6 mmol) e carbonato de potássio (111 mg, 0,8 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada a 160° C por 6 horas. A solução foi evaporada sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em acetato de etila (40 ml) lavado com água (2 χ 20 ml), salmoura (10 ml), secado (MgSO4) e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica eluindo com 0 a 4% de metanol/DCM para produzir o produto bruto que foi absorvido em acetato de etila e lavado com ácido clorídrico 0,5 N, secado (MgSO4) e concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto (50 mg, 23%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,12 - 2,25 (m, 1H), 2,52 - 2,66 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,35 - 3,55 (m, 2H), 3,59 (t, 2H), 4,54 (t, 2H), 4,92 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,52 (s, 1H); m/z 552 (M + H)+.
Exemplo 15: 3-IY4-Metil-5-oxo-2-oxa-4-azabiciclor4 A01deca-6,8,10-trien-9- il)óxil-5-(l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3- il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (Intermediário 18) (279 mg, 0,82 mmol), 9-fluoro-4-metil-2-oxa-4-azabiciclo[4,4,0]deca-7,9,11 -trien-5-ona (Intermediário 38) (163 mg, 0,9 mmol) e carbonato de potássio (226 mg, 1,63 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi aquecida em um microonda a 160°C por 12 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, acetato de etila (50 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi lavada com água (2 χ 20 ml), ácido clorídrico 0,5 N (5 ml), água (10 ml) e salmoura (20 ml), secada (MgSO4) e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica eluindo com 0 a 4% de metanol em DCM para dar o produto (138 mg, 33%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,13 - 2,28 (m, 1H), 2,53 - 2,68 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,35 - 3,57 (m, 2H), 4,93 (t, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,52 (s, 1H); m/z 504 (M + H)+. Exemplo 16: 3-r(5-Metil-6-oxo-2-oxa-5-azabiciclor5,4,01undeca-8J0,12 - trien-10-il)óxil-5-r(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-illóxi-N-(5-metil^irazin- 2-il)benzamida
o
A uma solução de 3-[(l l-cloro-5-metil-6-oxo-2-oxa-5- azabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)óxi]-5-[(3 S)-1 -metil-2-οχο- pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (Exemplo 14, 50 mg, 0,09 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionado formiato de amônio (57 mg, 0,90 mmol) seguido por paládio a 10% em carbono (10 mg, catalítico) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 140° C por 60 minutos em um microondas. O catalisador foi separado por filtração e os voláteis removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 ml), lavado com água (10 ml), ácido clorídrico 0,5 N (5 ml), bicarbonato de sódio saturado (5 ml) e salmoura (10 ml), secado (MgSO4) e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica eluindo com 4% de metanol em DCM para produzir o produto (18 mg, 39%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3). 2,11 - 2,26 (m, 1H), 2,53 - 2,67 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,35 - 3,55 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 4,41 (t, 2H), 4,94 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); m/z 518 (M + H)+.
Exemplo 17: 3-r6-(,Azetidina-l-carbonil)piridin-3-illóxi-5-(l-ciclobutil-2- oxo-pirrolidin-3-il)óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
o
A uma solução de 2-[3-[6-(azetidina-l-carbonil)piridin-3- il]óxi-5-[(5-metilpirazin-2-il)carbamoil]fenóxi]-4-metilsulfonilóxi-butanoato de etila (Intermediário 27) (250 mg, 0,41 mmol) em acetonitrila (5 ml), foram adicionados iodeto de sódio (62 mg, 0,41 mmol) e ciclobutilamina (70 μΐ, 0,81 mmol). A mistura resultante foi aquecida em um microonda a 120° C por 60 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo purificado pela cromatografia por vaporização instantânea eluindo com 0 a 40% de metanol em DCM para produzir o produto (95 mg, 43%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 1,69 - 1,78 (2H, m), 2,13 - 2,23 (5H, m), 2,30 - 2,40 (2H, m), 2,55 - 2,64 (4H, m), 3,39 - 3,47 (1H, m), 3,57 - 3,64 (1H, m), 4,24 (2H t), 4,62 - 4,72 (3H, m), 4,91 - 4,96 (1H, m), 6,96 (1H, t), 7,22 (1H t), 7,36 - 7,40 (1H, m), 7,45 (1H, t), 8,09 - 8,13 (2H, m), 8,32 (1H, d), 8,61 (1H, s), 9,51 (1H, d); m/z 543 (M + H)+. Exemplo 18: 3-Γ6-( Azetidina-I -carbonil)piridin-3-il1óxi-5-IY3R)- 1 -ciclopropil -2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
A uma solução de 2-[3-[6-(azetidina-l-carbonil)piridin-3- il] óxi-5 - [(5-metilpirazin-2-il)carbamoil] fenóxi] -4-metilsulfonilóxi-butanoato de etila (Intermediário 27) (250 mg, 0,41 mmol) em acetonitrila (5 ml), foram adicionados NaI (62 mg, 0,41 mmol) e ciclopropilamina (56 μΐ, 0,81 mmol). A mistura resultante foi aquecida em um microonda a 120° C por 60 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo purificado pela cromatografia por vaporização instantânea eluindo com 0 a 40% de metanol em DCM para produzir o produto racêmico (91 mg, 42%). 3-[6-(Azetidina-l- carbonil)-piridin-3-il]óxi-5-[(3R)-l-ciclopropil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-N- (5-metil-pirazin-2-il)benzamida foi separada de seu enanciômero pela HPLC quiral usando uma coluna Merck 50 mm 20 μηι Chiralcel OJ eluindo com metanol em uma taxa de fluxo de 60 ml/min. 91 mg de material racêmico foram separados em 1 injeção de 5 ml a 18 mg/ml em metanol para produzir o produto que eluiu antes do seu enanciômero (27 mg, 12%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 0,66 - 0,91 (m, 4H), 2,14 (sexteto, 1H), 2,35 (quinteto, 2H), 2,48 - 2,62 (m, 4H), 2,66 - 2,78 (m, 1H), 3,27 - 3,49 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,70 (t, 2H), 4,92 (t, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,51 (s, 1H); m/z 529
Exemplo_19:_3-[6-(Azetidina-1 -carbonil)piridin-3-illóxi-5-|
ciclopropil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
CV JU
O
A uma solução de 2-[3-[6-(azetidina-l-carbonil)piridin-3-
il]óxi-5-[(5-metilpirazin-2-il)carbamoil]fenóxi]-4-metilsulfonilóxi-butanoato de etila (Intermediário 27) (250 mg, 0,41 mmol) em acetonitrila (5 ml), foram adicionados NaI (62 mg, 0,41 mmol) e ciclopropilamina (56 μΐ, 0,81 mmol).
A mistura resultante foi aquecida em um microonda a 120° C por 60 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo purificado pela cromatografia por vaporização instantânea eluindo com 0 a 40% de metanol em DCM para produzir o produto racêmico (91 mg, 42%). 3-[6-(Azetidina-1 - carbonil)-piridin-3-il]óxi-5-[(3S)-l-cicloprop metil-pirazin-2-il)benzamida foi separada de seu enanciômero pela HPLC quiral usando uma coluna Merck 50 mm 20 μηι Chiralcel OJ eluindo com metanol em uma taxa de fluxo de 60 ml/min. 91 mg de material racêmico foram separados em 1 injeção de 5 ml a 18 mg/ml em metanol para produzir o produto que eluiu depois do seu enanciômero (29 mg, 13%). 1H RMN δ (300
MHz, CDCl3) 0,66 - 0,91 (m, 4H), 2,14 (sexteto, 1H), 2,35 (quinteto, 2H), 2,48 - 2,62 (m, 4H), 2,66 - 2,78 (m, 1H), 3,27 - 3,49 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,70 (t, 2H), 4,92 (t, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,51 (s, 1H); m/z 529 (M + H)+.
Exemplo 20:3-Γ6-(Azetidina-1 -carbonil)piridin-3-illóxi-5-|Y3RV1 -ciclobutil- 2-oxo-pirrolidin-3-illóxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida ο
A partir da 3-[6-(azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]óxi-5-(l- ciclo-butil-2-oxo-pirrolidin-3-il)óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida racêmica (Exemplo 17), 3-[6-(azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]óxi-5-[(3R)-l- ciclobutil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida foi separada de seu enanciômero pela HPLC quiral usando uma coluna Merck 50 mm 20 μηι Chiralcel OJ eluindo com metanol em uma taxa de fluxo de 60 ml/min. 97 mg de material racêmico foram separados em 1 injeção de 5 ml a mg/ml em metanol para produzir o produto que eluiu antes do seu enanciômero para produzir o produto (50 mg, 47%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 1,69 - 1,78 (2H, m), 2,13 - 2,23 (5H, m), 2,30 - 2,40 (2H, m), 2,55 - 2,64 (4H, m), 3,39 - 3,47 (1H, m), 3,57 - 3,64 (1H, m), 4,24 (2H t), 4,62 - 4,72 (3H, m), 4,91 - 4,96 (1H, m), 6,96 (1H, t), 7,22 (1H t), 7,36 - 7,40 (1H, m), 7,45 (1H, t), 8,09 - 8,13 (2H, m), 8,32 (1H, d), 8,61 (1H, s), 9,51 (1H, d); m/z 543 (M + H)+.
Exemplo 21: 3-r6-(,Azetidina-l-carboninpiridin-3-illóxi-5-r(3S)-l-ciclobutil- 2-oxo-pirrolidin-3-il1óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
o
A partir de 3-[6-(azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]óxi-5-(l- ciclo-butil-2-oxo-pirrolidin-3-il)óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida racêmica (Exemplo 17), 3-[6-(azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]óxi-5-[(3S)-l- ciclobutil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida foi separada de seu enanciômero pela HPLC quiral usando uma coluna Merck 50 mm 20 μιτι Chiralcel OJ eluindo com metanol em uma taxa de fluxo de 60 ml/min. 97 mg de material racêmico foram separados em 1 injeção de 5 ml a mg/ml em metanol para produzir o produto que eluiu depois do seu
enanciômero para produzir o produto (47 mg, 44%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 1,69 - 1,78 (2H, m), 2,13 - 2,23 (5H, m), 2,30 - 2,40 (2H, m), 2,55 - 2,64 (4H, m), 3,39 - 3,47 (1H, m), 3,57 - 3,64 (1H, m), 4,24 (2H t), 4,62 - 4,72 (3H, m), 4,91 - 4,96 (1H, m), 6,96 (1H, t), 7,22 (1H t), 7,36 - 7,40 (1H, m), 7,45 (1H, t), 8,09 - 8,13 (2H, m), 8,32 (1H, d), 8,61 (1H, s), 9,51 (1H, d);
m/z 543 (M + H)+.
Exemplo 22: -r6-(Azetidina-l-carbonil)piridin-3-illóxi-5-r(3RVl-etil-2-oxo- pirrolidin-3-illóxi-N-(5-metilpirazin-2-inbenzamida
etil-2-oxo-pirrolidin-3-il)óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida racêmica (197 mg, 0,38 mmol) (Exemplo 10), 3-[6-(azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]óxi-5- [(3R)-1 -etil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida foi separada de seu enanciômero pela HPLC quiral usando uma coluna Merck 50 mm 20 μηι Chiralcel OJ eluindo com metanol em uma taxa de fluxo de 60 ml/min. 197 mg de material racêmico foram separados em 1 injeção de 5 ml a 40 mg/ml em metanol para produzir o produto que eluiu antes do seu enanciômero para produzir o produto (55 mg, 28%). 1H RMN δ (300 MHz,
CDCl3) 1,18 (t, 3H), 2,13 - 2,26 (m, 1H), 2,36 (quinteto, 2H), 2,52 - 2,69 (m, 4H), 3,36 - 3,58 (m, 4H), 4,25 (t, 2H), 4,71 (t, 2H), 4,95 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,33 (s,
o
A partir de 3-[6-(Azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]óxi-5-(l- 1Η), 8,56 (s, 1Η), 9,53 (s, 1H); m/z 517 (Μ + H)+.
Exemplo 23: 3-Γ6-ΓAzetidina-1 -carbonil)piridin-3-il1óxi-5-r(3S)-1 -etil-2-οχο- pirrolidin-3-illóxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
A partir de 3-[6-(azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]óxi-5-(l-etil- 2-oxo-pirrolidin-3-il)óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida racêmica (197 mg, 0,38 mmol) (Exemplo 10), 3-[6-(azetidina-l-carbonil)pirídin-3-il]óxi-5-[(3R)- l-etil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida foi separada de seu enanciômero pela HPLC quiral usando uma coluna Merck 50 mm 20 μιη Chiralcel OJ eluindo com metanol em uma taxa de fluxo de 60 ml/min. 197 mg de material racêmico foram separados em 1 injeção de 5 ml a 40 mg/ml em metanol para produzir o produto que eluiu depois do seu enanciômero para produzir o produto (51 mg, 26%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 1,18 (t, 3H), 2,13 - 2,26 (m, 1H), 2,36 (quinteto, 2H), 2,52 - 2,69 (m, 4H), 3,36 - 3,58 (m, 4H), 4,25 (t, 2H), 4,71 (t, 2H), 4,95 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); m/z 517 (M + H)+.
Exemplo 24: Ν,Ν-Dimeti 1-5-Γ3 -IY3 SV1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3-illóxi-5- f(5 - metilpirazin-2-incarbamoinfenóxilpirazina-2-carboxamida
O
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3- il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (Intermediário 18) (188 mg, 0,55 mmol), 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloropirazina (CAS no. 915949-00-7) (712 mg, 3,6 mmol) e carbonato de potássio (152 mg, 0,55 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada a 120°C por 2 horas. A solução foi evaporada até a secura depois diluída com acetato de etila (30 ml), lavada com água (2x10 ml) e salmoura (20 ml), secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica eluindo com 50 a 100% de acetato de etila em isoexano para produzir o produto (210 mg, 78%). 1H RMN 6(300 MHz, CDCL3) 2,15 - 2,31 (m, 1H), 2,52 - 2,68 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,17 (d, 6H), 3,35 - 3,59 (m, 2H), 4,95 (t, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 9,54 (s, 1H); m/z 492 (M + H)+. Exemplo 25: 3-r(2,2-Dioxo-6-oxa-2^6-tiabiciclor5A01undeca-7,9,l l-trien-9- il)óxil-5-r(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il")óxi-N-(lH-pirazol-3- il)benzamida
O 3-[[3-[(2,2-dioxo-6-oxa-2-X6-tiabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,l 1- trien-9-il)óxi]-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-benzoil]amino]- pirazol-l-carboxilato de terc-butila (412 mg, 0,67 mmol) (Intermediário 40) foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e aquecido no microonda por 12 minutos a 150°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o produto (348 mg, 100%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,10 - 2,24 (m, 1H), 2,35 - 2,45 (m, 2H), 2,48 - 2,66 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 3,29 - 3,53 (m, 4H), 4,22 (t, 2H), 4,89 (t, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,80 - 6,86 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 10,24 (s, 1H); m/z 513 (M + H+)
Exemplo 26: 3-r2-cloro-4-(dimetilcarbamoil)fenóxi1-5-r(3SVl-metil-2-oxo- pirrolidin-S-illóxi-N-CS-metilpirazin^-inbenzamida
il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (Intermediário 18) (206 mg, 0,6 mmol), 3-cloro-4-fluoro-N,N-dimetil-benzamida (CAS no. 871657-07-7) (192 mg, 0,9 mmol) e carbonato de potássio (166 mg, 1,2 mmol) em N,N- dimetilacetamida (5 ml) foi agitada a 160°C por 6 horas. A solução foi evaporada sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em acetato de etila (40 ml), lavado com água (2 χ 20 ml) e salmoura (10 ml), secado (MgSO4), filtrado e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica eluindo com 0 a 4% de metanol em DCM para produzir o produto (98 mg, 31%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,10 - 2,27 (m, 1H), 2,54 - 2,67 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,98 - 3,19 (m, 6H), 3,34 - 3,57 (m, 2H), 4,92 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,51 (s, 1H); m/z 524 (M + H+).
Exemplo 27: 3-IY6.6-dioxo-2-oxa-6^6-tia-5-azabiciclor5 A01undeca-8.10.12-
trien-10-il)óxi1-5-r(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il1óxi-N-(5-metilpirazin-2-
il)benzamida
o
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-
o Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3- il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (Intermediário 18) (206 mg, 0,6 mmol), 2,4-difluoro-N-(2-hidroxietil)benzenossulfonamida (CAS no. 915771- 62-9) (213 mg, 0,9 mmol) e carbonato de potássio (166 mg, 1,2 mmol) em N,N-dimetilacetamida (5 ml) foi agitada a 160°C por 6 horas. A solução foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo dissolvido em acetato de etila (32 ml) e DCM (8 ml), lavado com água (2 χ 20 ml), salmoura (10 ml), secado (MgSO4) e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica eluindo com 0 a 4% de metanol em DCM para produzir o produto (19 mg, 6%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,12 - 2,26 (m, 1H), 2,54 - 2,68 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,35 - 3,57 (m, 3H), 3,61 - 3,70 (m, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,94 (t, 1H), 5,04 (t, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,48 (s, 1H); m/z 540 (M + Hf). Exemplo 28: 3-r(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-illóxi-N-(5-metilpirazin-2-il)- 5-(6-metilsulfonilpiridin-3-il)óxi-benzamida
o
Uma mistura 3-hidróxi-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3- il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (Intermediário 18) (305 mg, 0,6 mmol), 5-bromo-2-metilsulfonil-piridina (CAS no. 98626-95-0) (142 mg, 0,6 mmol), carbonato de césio (390 mg, 1,2 mmol) e brometo de tris(trifenilfosfina)cobre (CAS no. 15709-74-7) (112 mg, 0,12 mmol) em N,N-dimetilacetamida (5 ml) foi agitada no microonda a 160°C por 6 horas. N,N-Dimetilacetamida foi removida pela evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (30 ml) e água (50 ml). A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico (1 Ν, 5 ml) e extraída com acetato de etila (2 χ 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica eluindo com 0 a 5% de metanol em DCM para produzir o produto (120 mg, 40%). 1H RMN 6 (300 MHz, CDCl3) 2,14 - 2,32 (m, 1H), 2,52 - 2,69 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,35 - 3,59 (m, 2H), 4,96 (t, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,51 (s, 1H); m/z 498 (M + H+).
Exemplo 29: N.N-dimetil-5-Γ3-ΓΓ3 S)-1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3-il1óxi-5-\(5- metilpirazin-2-incarbamoillfenóxi1piridina-2-carboxamida
o
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3- il] óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (Intermediário 18) (206 mg, 0,6 mmol), 5-bromo-N,N-dimetil-piridina-2-carboxamida (CAS no. 845305-86-4) (165 mg, 0,72 mmol), carbonato de césio (587 mg, 1,8 mmol) e brometo de tris(trifenilfosfma)cobre (CAS no. 15709-74-7) (112 mg, 0,12 mmol) em N,N-dimetilacetamida (5 ml) foi agitada a 160°C por 6 horas. A N,N- dimetilacetamida foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água (20 ml) extraído com acetato de etila (3 χ 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e evaporados. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica eluindo com 0 a 5% de metanol em DCM. O composto resultante foi dissolvido em acetato de etila (10 ml), lavado com ácido cítrico (1 N, 10 ml), água (10 ml) e salmoura (10 ml), secado (MgSO4) e o solvente evaporado para produzir o produto (67 mg, 23%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,14 - 2,26 (m, 1Η), 2,52 - 2,67 (m, 1Η), 2,55 (s, 3Η), 2,94 (s, 3Η), 3,15 (s, 6Η), 3,34 - 3,57 (m, 2Η), 4,94 (t, 1Η), 6,97 (s, 1Η), 7,23 (s, 1Η), 7,40 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,52 (s, 1H); m/z 491 (M + H*).
Exemplo 30: 3-IY9-metil-10-oxo-7-oxa-9-azabiciclor4,4.,01deca-2.4.11-trien- 4-il)óxil-5-[OS)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-illóxi-N-(lH-pirazol-3- il)benzamida
mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 3-[(9-metil-10-oxo-7-oxa-9- azabiciclo- [4,4,0] deca-2,4,11 -trien-4-il)óxi]-5-[(3 S)-1 -metil-2-oxo-pirrolidin- 3-il]óxi-benzóico (Intermediário 43) (209 mg, 0,66 mmol) em DCM (10 ml) e agitados na temperatura ambiente por 30 minutos. 3-aminopirazol-l- carboxilato de terc-butila (CAS no. 863504-94-1) (187 mg, 1,02 mmol) e piridina (0,084 ml, 1,0 mmol) foram adicionadas e a reação agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 ml), lavado com água (2x10 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e salmoura (10 ml), secado (MgSO4) e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em isoexano, seguido por 5% de metanol em DCM. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e aquecido em um microonda por 12 min a 150°C. A mistura resultante foi evaporada até a secura e o resíduo purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica, eluindo com 0 a 5% de metanol em DCM para produzir o produto (50 mg, 16%). Ή
RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,05 - 2,21 (m, 1H), 2,44 - 2,63 (m, 1H), 2,68 - 2,85 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,31 - 3,51 (m, 2H), 4,82 - 4,96 (m,
o
l-cloro-N,N,2-trimetil-prop-l-en-l-amina (0,88 ml, 0,66 1Η), 5,15 (s, 2Η), 6,51 (s, 1Η), 6,70 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 10,29 (s, 1H); m/z 478 (M + H+).
Exemplo 31: N,N-dimetil-5-r3-rr3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-illóxi-5-r(3- metil-L2.,4-tiadiazol-5-incarbamoil1fenóxnpirazina-2-carboxamida
o
1 -cloro-N,N,2-trimetil-prop-1 -en-1 -amina (0,142 ml, 1,07 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 3-[5-(dimetilcarbamoil)pirazin- 2-il]óxi-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-benzóico (Intermediário 45) (358 mg, 0,9 mmol) em DCM (7 ml) e agitados na temperatura ambiente por 30 minutos. 3-Metil-l,2,4-tiadiazol-5-amina (CAS no. 17467-35-5) (206 mg, 1,8 mmol) e piridina (0,147 ml, 1,8 mmol) foram adicionadas e a reação agitada por 20 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (15 ml) e DCM (15 ml), lavado com água (10 ml) e filtrado para dar um sólido que foi lavado com água e secado. O filtrado foi lavado com ácido cítrico (1 N, 10 ml), água (10 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml), salmoura (10 ml), secado (MgSO4) e evaporado. O resíduo foi combinado com o sólido isolado da filtração e purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica eluindo com um gradiente de 0 a 3% de metanol em DCM para produzir o produto (322 mg, 72%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 1,93 - 2,06 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,55 - 2,66 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,03 (s, 6H), 3,19 - 3,53 (m, 2H), 5,14 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 11,9 - 12,8 (br s, 1H); m/z 498 (M + H+).
Exemplo 32: N.N-Dimetil-5-r3-r(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il1óxi-5-r(4- metil-1.3-tiazol-2-il)carbamoillfenóxilpirazina-2-carboxamida ο
l-cloro-N,N,2-trimetil-prop-l-en-l-amina (0,14 ml, 1,1 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 3-[5-(dimetilcarbamoil)pirazin-2- il]óxi-5-[(3S)-1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-benzóico (Intermediário 45) (358 mg, 0,9 mmol) em DCM (7 ml) e agitados na temperatura ambiente por 30 minutos. 4-Metil-l,3-tiazol-2-amina (CAS no. 1603-91-4) (206 mg, 1,8 mmol) e piridina (0,15 ml, 1,8 mmol) foram adicionadas e a reação agitada por 20 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 ml), lavado com água (2 χ 10 ml) e salmoura (10 ml), secado (MgSO4) e evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica eluindo com um gradiente de 0 a 5% de metanol em DCM para produzir o produto (200 mg, 45%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,09 - 2,22 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,50 - 2,65 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,18 (d, 6H), 3,34 - 3,55 (m, 2H), 4,86 (t, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 10,0 - 11,0 (br s, 1H); m/z 497 (M + H+).
Intermediário 1: 3-r6-(Azetidina-l-carbonil)piridin-3-illóxi-5-hidróxi-N-(5- metilpirazin-2-il)benzamida
o
3-[6-(Azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin- 2-il)-5-fenilmetóxi-benzamida (Intermediário 2) (3,9 g, 7,9 mmol) foi dissolvida em acetato de etila (200 ml) e etanol (200 ml). Paládio a 10% em carbono (390 mg, cat.) foi adicionado e a mistura agitada sob uma atmosfera 5
10
α
ο
l-cloro-N,N,2-trimetil-prop-l-en-l-amina (2,4 ml, 18 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 3-[6-(azetidina-l-carbonil)piridin-3- il]óxi-5-fenilmetóxi-benzóico (Intermediário 3) (6,19 g, 15 mmol) em DCM (100 ml) e agitados na temperatura ambiente por 30 minutos. Mais 1-cloro- N,N,2-trimetil-prop-l-en-l-amina (0,24 ml, 1,8 mmol) foi adicionada e a agitação continuada por 20 minutos. 5-Metilpirazin-2-amina (CAS no. 5521- 58-4) (3,34g, 31 mmol) e piridina (2,5 ml, 31 mmol) foram adicionadas e a reação agitada por mais 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (350 ml), lavado com água (2 χ 100 ml) e salmoura (100 ml), secado (MgSO4), e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea, eluindo com um gradiente de 50 a 75% de acetato de etila em isoexano, para produzir o produto (4,01 g, 53%). 1H RMN δ (400 MHz,
de hidrogênio por 16 horas. Metanol (150 ml) foi adicionado e a suspensão foi filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado primeiramente com metanol (150 ml), acetato de etila (150 ml) e DMA C^0 ml) e em segundo lugar com DMF (50 ml). Os filtrados combinados foram evaporados sob pressão reduzida para produzir o produto (3,17 g, 99%). H RMN δ (400 MHz, DMSO) 11,02 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,47 O, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,8 1 (s, 1H), 4,64 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,33 (quinteto, 2H); m/z 40^ (M + H)+.
Intermediário 2: 3-l"6-(azetidina-1 -carbonil)piridin-3-illóxi-N-(5-metilpirazira=: 2-il)-5-fenilmetóxi-benzamida CDCl3) 2,28 (quinteto, 2H), 2,49 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 4,63 (t, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,25 - 7,37 (m, 7H), 8,04 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 9,46 (s, 1H); m/z 496 (M + H)+.
Intermediário 3: Ácido 3-r6-(Azetidina-l-carbonil)piridin-3-illóxi-5- fenilmetóxi-benzóico
(CAS no. 54915-31-0) (5,16 g, 20 mmol), azetidin-l-il-(5-bromopiridin-2- il)metanona (CAS no. 845306-16-3, Intermediário 34) (5,3 g, 22 mmol), carbonato de césio (19,6 g, 60 mmol) e brometo de tris(trifenilfosfma)cobre (CAS no. 15709-74-7) (3,73 g, 4 mmol) em DMA (100 ml) foi agitada a 160°C por 6 horas. A DMA foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água (200 ml), lavado com acetato de etila (3 χ 50 ml), acidificado com ácido clorídrico 2 N e extraído com acetato de etila (3 χ 100 ml). A camada orgânica lavada com água (2 χ 20 ml) e salmoura (20 ml), secada (MgSO4) e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o produto (6,18 g, 76%). 1H RMN δ (400 MHz, CDCl3) 2,29 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,22 - 7,44 (m, 7H), 7,49 (s, 1H), 7,79 - 8,63 (m, 2H); m/z 405 (M + H)+. Intermediário 4: 3-Bromo-l-metil-pirrolidin-2-ona
Hidreto de sódio (60%, 1,2 g, mmol) foi adicionado às porções a uma solução de 2,4-dibromo-N-metil-butanamida (7,8 g, 30 mmol) (Intermediário 5, CAS no. 33693-57-1) em THF (25 ml) sob argônio de 10 a
M N
O
Uma mistura de 3-hidróxi-5-fenilmetóxi-benzoato de metila 15°C. A mistura foi adicionada lentamente a uma mistura de água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa re- extraída com DCM (2 χ 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas para dar um óleo marrom que foi triturado com hexano e purificado pela cromatografla de coluna em sílica eluindo com 0 a 20% de acetato de etila em DCM para produzir o produto (4,3 g, 81%). 1H RMN δ (400 MHz, CDCl3) 2,22 - 2,30 (m, 1H), 2,54 (sexteto, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,22 - 3,29 (dt, 1H), 3,46 - 3,54 (dt, 1H), 4,34 (d, 1H); m/z 178 (M + H)+ Intermediário 5: 2,4-dibromo-N-metil-butanamida
g, 64 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado às gotas a uma solução de metilamina (20 ml) em água (30 ml) e DCM (30 ml) de 10 a 15°C, depois aquecido a 30°C e agitado por 30 minutos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa re-extraída com DCM (2x10 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas para produzir o produto (16,3 g, 98%). 1H RMN 6 (400 MHz, CDCl3) 2,35 - 2,45 (m, 1H), 2,57 - 2,67 (m, 1H), 2,81 (d, 3H), 3,44 - 3,54 (m, 2H), 4,46 (q, 1H), 6,34 (s, 1H).
Intermediário 6: Ácido 3-r5-(azetidÍna-l-carbonil)pirazin-2-illóxi-5-rr3S)-l- metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-benzóico
N H
Cloreto de 2,4-dibromobutanoíla (CAS no. 82820-87-9) (16,9
o
3-[5-(azetidina-l-carbonil)pirazin-2-il]óxi-5-[(3S)-l-metil-2- oxo-pirrolidin-3-il]óxi-benzoato de metila (Intermediário 7) (304 mg, 0,71 mmol) foi dissolvido em THF (6 ml) e metanol (2 ml); solução 1 N de hidróxido de lítio (0,85 ml) foi adicionada seguida por água (8 ml), e a solução resultante foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A maior parte do solvente orgânico foi removido pela destilação, a solução aquosa remanescente foi acidifícada com ácido clorídrico 2 N e extraída com acetato de etila:DCM 1:1 (2 χ 40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (10 ml) e salmoura (20 ml) e secados (MgSO4) para produzir o produto (265 mg, 96%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,12 - 2,27 (m, 1H), 2,38 (quinteto, 2H), 2,52 - 2,67 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,36 - 3,57 (m, 2H), 4,27 (t, 2H), 4,68 (t, 2H), 4,97 (t, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); m/z 413 (M + H)+
Intermediário 7: 3-r5-(,azetidina-l-carboninpirazin-2-illóxi-5-r(3SVl-metil-2- oxo-pirrolidin-3-illóxi-benzoato de metila
il]-óxi-benzoato de metila (Intermediário 8) (265 mg, 1,0 mmol), azetidin-1- il-(5-cloropirazin-2-il)metanona (Intermediário 32) (198 mg, 1,0 mmol) e carbonato sustentado em polímero (690 mg, 2,0 mmol) em DMA (5 ml) foi agitada a 100°C por 1 hora. A mistura foi filtrada e a DMA foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 ml), lavado com bicarbonato de sódio saturado (10 ml), água (20 ml) e salmoura (20 ml), secado (MgSO4), filtrado e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica eluindo com 20 a 100% de acetato de etila em isoexano depois 10% de metanol em DCM para produzir o
15
o
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3- produto (304 mg, 71%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,13 - 2,27 (m, 1H), 2,31 - 2,44 (m, 2H), 2,53 - 2,66 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,35 - 3,58 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 4,68 (t, 2H), 4,93 (t, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); m/z 427 (M + H)+
Intermediário 8: 3-hidróxi-5-rr3SVl-meti1-2-oxo-pirrolidin-3-illóxi-benzoato de metila
OH
Uma solução de 3-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-5- fenil-metóxi-benzoato de metila (Intermediário 9) (1,42 g, 4,0 mmol) foi adicionada a uma suspensão de paládio a 10% em carbono (140 mg, catalítico) em THF (40 ml) e metanol (40 ml). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para dar o produto (1,06 g, 100%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3). 2,06 - 2,20 (m, 1H), 2,56 - 2,68 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,37 - 3,55 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,93 (t, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,66 (s, 1H); m/z 266 (M + H)+
Intermediário_9:_34(3SVl-metil-2-oxo-pirrolidin-3-illóxi-5-feniltrietóxT-
benzoato de metila
3-hidróxi-5-fenilmetóxi-benzoato de metila (CAS no. 54915- 31-0) (10,3 g, 40 mmol) e 3-bromo-l-metil-pirrolidin-2-ona (Intermediário 4) (8,54 g, 48 mmol) foram dissolvidos em DMF, tratados com carbonato de potássio (12,1 g, 88 mmol) e agitados na temperatura ambiente por 16 horas e depois a 50° C por 3 horas. O DMF foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre acetato de etila (100 ml) e água (30 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (30 ml), secada (MgSO4) e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em hexano para dar o produto racêmico (8,7 g). O produto desejado foi separado de seu enanciômero pela HPLC quiral usando colunas Merck 50 mm μπι Chiralpak AS - No ASV00SC JG001 e ASV000SC BD004 em série, eluindo com 30% de isoexano acetato de etila em uma taxa de fluxo de 60 ml / min, usando 9 injeções separadas de 70 ml de uma solução a 14 mg/ml do racemato em etanol (32 ml) e isoexano (38 ml) para produzir o produto (3,6 g, 41%) que eluiu antes do seu enanciômero. 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,06 - 2,20 (m, 1H), 2,51 - 2,63 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,31 - 3,54 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,87 (t, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,27 - 7,46 (m, 7H). Intermediário 10: Ácido 3-r5-(Azetidina-l-carbonil)pirazin-2-illóxi-5-[r3R)- l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-illóxi-benzóico
oxo-pirrolidin-3-il]óxi-benzoato de metila (Intermediário 11) (292 mg, 0,68 mmol) foi dissolvido em THF (6 ml) e metanol (2 ml) e hidróxido de lítio 1 N (0,85 ml) foi adicionado, seguido por água (8 ml). A solução resultante foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A maior parte do solvente orgânico foi removido pela destilação, a solução aquosa remanescente foi acidificada com ácido clorídrico 2 N e extraída com acetato de etila:DCM 1:1 (2 χ 40 ml), os orgânicos foram lavados com água (10 ml) e salmoura (20 ml) e secados (MgSO4) para produzir o produto (280 mg, 100%). 1H RMN δ (300
o
3-[5-(azetidina-1 -carbonil)pirazin-2-il]óxi-5-[(3R)-1 -metil-2- MHz, CDCl3) 2,12 - 2,27 (m, 1Η), 2,38 (quinteto, 2Η), 2,52 - 2,67 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,36 - 3,57 (m, 2H), 4,27 (t, 2H), 4,68 (t, 2H), 4,97 (t, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); m/z 413 (M + H)+
Intermediário 11: 3-r5-(azetidina-l-carbonil)pirazin-2-inóxi-5-r(3RVl-metil-
2-oxo-pirrolidin-3-inóxi-benzoato de metila
il]óxi-benzoato de metila (Intermediário 12) (265 mg, 1 mmol), azetidin-l-il- (5-cloropirazin-2-il)metanona (Intermediário 32) (298 mg, 1,5 mmol) e carbonato sustentado em polímero (860 mg, 2,5 mmol) em DMA (5 ml) foi agitado a 100°C por 2 horas. A mistura foi filtrada e a DMA foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica eluindo com 20 a 100% de acetato de etila em isoexano depois 10% de metanol em DCM para produzir o produto (292 mg, 68%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3). 2,13 - 2,27 (m, 1H), 2,31 - 2,44 (m, 2H), 2,53 - 2,66 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,35 - 3,58 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 4,68 (t, 2H), 4,93 (t, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); m/z 427 (M + H)+
Intermediário 12: 3-hidróxi-5-|"(3R)-1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3-il1óxi- benzoato de metila
OH
Uma solução de 3-[(3R)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-5- fenilmetóxi-benzoato de metila (Intermediário 13) (1,42 g, 4,0 mmol) foi
o
o
o
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(3R)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3- adicionada a uma suspensão de paládio a 10% em carbono (140 mg, catalítico) em THF (40 ml) e metanol (40 ml). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para dar o produto (1,04 g, 98%). 1H RMN δ
(300 MHz, CDCl3). 2,06 - 2,20 (m, 1H), 2,56 - 2,68 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,37 - 3,55 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,93 (t, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,66 (s, 1H); m/z 266 (M + H)+
Intermediário 13: 3-r(3R)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-illóxi-5-fenilmetóxi- benzoato de metila
31-0) (10,3 g, 40 mmol) e 3-bromo-l-metil-pirrolidin-2-ona (Intermediário 4) (8,54 g, 48 mmol) foram dissolvidos em DMF e tratados com carbonato de potássio (12,1 g, 88 mmol) e agitados na temperatura ambiente por 16 horas e depois a 50° C por 3 horas. O DMF foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre acetato de etila (100 ml) e água (30 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (30 ml), secada (MgSO4) e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografla por vaporização instantânea em sílica eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em hexano para dar o produto racêmico (8,7 g). O produto desejado foi separado de seu enanciômero pela HPLC quiral usando colunas Merck 50 mm μιη Chiralpak AS - No ASVOOSC JG001 e ASV000SC BD004 em série, eluindo com 30% de isoexano acetato de etila em uma taxa de fluxo de 60 ml / min, usando 9 injeções separadas de 70 ml de uma solução a 14 mg/ml do racemato em etanol (32 ml) e isoexano (38 ml) para produzir o produto (3,6 g,
10
3-hidróxi-5-fenilmetóxi-benzoato de metila (CAS no. 54915- 41%) que eluiu depois do seu enanciômero. 1H RMN δ (300 MHζ, CDCl3) 2,06 - 2,20 (m, 1H), 2,51 - 2,63 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,31 - 3,54 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,87 (t, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,27 - 7,46 (m, 7H). Intermediário 14: 3 - ΓΓ3- [4-( azetidina-1 -carboninfenóxil-5 - \(3 SV1 -metil-2- oxo-pirrolidin-3-illóxi-benzoil]aminolpirazol-1 -carboxilato de terc-butila
mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 3-[4-(azetidina-l- carbonil)fenóxi]-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-benzóico (Intermediário 15) (298 mg, 0,73 mmol) em DCM (5 ml) e agitados na temperatura ambiente por 30 minutos. 3-aminopirazol-1-carboxilato de terc- butila (CAS no. 863504-94-1) (268 mg, 1,46 mmol) e piridina (0,119 ml, 1,46 mmol) foram adicionadas e a reação agitada por 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 ml), lavado com água (2 χ IOml) e salmoura (10 ml), secado (MgSO4), filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em isoexano, seguido por 5% de metanol em DCM para produzir o produto (388 mg, 93%). m/z 574 (M - H)" Intermediário 15: Ácido 3-r4-(,Azetidina-l-carbonil)fenóxi1-5-r(3SVl-metil- 2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-benzóico
o
1 -cloro-N,N,2-trimetil-prop-1 -en-1 -amina (0,12 ml, 0,87
o
3-[4-(azetidina-l-carbonil)fenóxi]-5-[(3S)-l-metil-2-oxo- pirrolidin-3-il]óxi-benzoato de metila (Intermediário 16) (309 mg, 0,73 mmol) foi dissolvido em THF (6 ml) e metanol (2 ml) e hidróxido de lítio 1 N (0,88 ml) foi adicionado seguido por água (8 ml). A solução resultante foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A maior parte do solvente orgânico foi removido pela destilação sob pressão reduzida. A solução aquosa remanescente foi acidificada com ácido clorídrico 2 N e extraída com acetato de etila (2 χ 40 ml), os combinados orgânicos foram lavados com água (10 ml) e salmoura (20 ml) e secados (MgSO4) para produzir o produto (298 mg, 100%). m/z 411 (M + H)+ Intermediário 16: 344-(azetidina-l-carbonil)fenóxil-54(3SH-metil-2-oxo- pirrolidin-3-illóxi-benzoato de metila
oxo-pirrolidin-3-il]óxi-benzoato de metila (Intermediário 17) (372 mg, 0,81 mmol) foi adicionado a uma suspensão de paládio a 10% em carbono (37 mg, catalítico) em THF (10 ml) e etanol (10 ml) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas. A suspensão foi filtrada e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 ml), lavado com água(10 ml) e salmoura(10 ml), secado (MgSO4) e evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto (309 mg, 90%). 1HRMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,10 - 2,23 (m, 1H), 2,36 (quinteto, 2H), 2,52 - 2,65 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,32 - 3,54 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,18 - 4,39 (m, 4H), 4,90 (t, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,64 (d, 2H); m/z 425 (M + H)+
Intermediário 17: 3-r4-(azetidina-l-carbonil)-2-cloro-fenóxil-5-[(3S)-l-metil- 2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-benzoato de metila
o
3-[4-(azetidina-l-carbonil)-2-cloro-fenóxi]-5-[(3S)-l-metil-2- ο ο
ο
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3- il]óxi-benzoato de metila (Intermediário 8) (265 mg, 1 mmol), azetidin-l-il- (3-cloro-4-fluoro-fenil)metanona (CAS no. 863454-79-9) (320 mg, 1,5 mmol) e carbonato de potássio (276 mg, 2,0 mmol) em DMA (10 ml) foi agitada a 120°C por 16 horas. A solução foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 ml), lavado com água (3 χ 20 ml), secado (MgSO4), filtrado e o solvente removido sob pressão reduzida. Os extratos aquosos combinados foram acidificados com ácido clorídrico 2 N, extraídos com uma mistura de acetato de etila e DCM (1:1, 3x20 ml), lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo disto foi dissolvido em THF (2 ml) e metanol (1 ml) e tratado com (trimetilsilil)diazometano 2 M (0,240 ml, 0,48 mmol) e agitado por 30 minutos. A solução foi tratada com ácido acético (1 gota), evaporada sob pressão reduzida. Este resíduo foi combinado com aquele da extração com acetato de etila inicial e purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica eluindo com 20 a 100% de acetato de etila em isoexano para produzir o produto (380 mg, 83%). m/z 459 (M + H)+ Intermediário 18: 3-Hidróxi-5-í(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-illóxi-N-(5- metilpirazin-2-il)benzamida
OH
Uma solução de 3-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-N- (5-metilpirazin-2-il)-5-fenilmetóxi-benzamida (Intermediário 19) (449 mg, 1,04 mmol) em THF (10 ml) e metanol (10 ml) contendo paládio a 10% em carbono (catalítico) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas. O paládio em carbono foi removido pela filtração e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto (390 mg, 100%). 1HRMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,07 - 2,22 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,57 - 2,70 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,38 - 3,58 (m, 3H), 4,99 (t, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,49 (s, 1H); m/z 343 (M + H)+. Intermediário 19: 3-r(3SVl-Metil-2-oxo-pirrolidin-3-illóxi-N-(5-metilpirazin- 2-il)-5-fenilmetóxi-benzamida
mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 3-[(3S)-l-metil-2-oxo- pirrolidin-3-il]óxi-5-fenilmetóxi-benzóico (Intermediário 20) (2,lg, 6,2 mmol) em DCM (50 ml) e agitados na temperatura ambiente por 50 minutos. 5-Metilpirazin-2-amina (CAS no. 5521-58-4) (1,35 g, 12,4 mmol) e piridina (1,0 ml, 12 mmol) foram adicionadas e a reação agitada por mais 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo absorvido em acetato de etila (50 ml), lavado com água (2 χ 10 ml), salmoura (10 ml), secado (MgSO4) e filtrado. A evaporação sob pressão reduzida deu o produto bruto que foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em isoexano. Este cristalizou para produzir o produto (449 mg, 17%). Ao filtrado foi adicionado bicarbonato de sódio saturado (20 ml) e a mistura extraído com 2:1 acetato de etila:DCM (3 χ 45 ml), os orgânicos foram lavados com salmoura (10 ml), secados (MgSO4), filtrados e evaporados sob pressão reduzida para dar mais
produto (937 mg, 35%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3). 2,09 - 2,24 (m, 1H), 2,53 - 2,66 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 3,33 - 3,57 (m, 2H), 4,89 (t, 1H), 5,10 (s,
10
1 -cloro-N,N,2-trimetil-prop-1 -en-1 -amina (0,979 ml, 7,4 2Η), 6,91 (s, 1Η), 7,15 - 7,20 (m, 2Η), 7,30 - 7,48 (m, 5Η), 8,13 (s, 1Η), 8,40 (s, 1Η), 9,54 (s, 1H); m/z 433 (Μ + H)+.
Intermediário 20: Ácido 3-r(3S)-l-Metil-2-oxo-pirrolidin-3-il1óxi-5-fenil- metóxi-benzóico
benzoato de metila (Intermediário 9) (2,4 g, 6,8 mmol) foi dissolvido em THF (45 ml), metanol (15 ml) e hidróxido de lítio 1 N (8,1 ml). Água (60 ml) foi adicionada às gotas até que a solução tornou-se turva e a solução resultante foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente. Os orgânicos foram removidos pela evaporação sob pressão reduzida, a solução aquosa foi filtrada, acidificada com ácido clorídrico 2 N, extraída com acetato de etila (3 χ 20 ml), lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml) e evaporada até a secura sob pressão reduzida para dar o produto (2,106 g, 92%). 1H RMN δ (300
MHz, CDCl3). 2,07 - 2,21 (m, 1H), 2,51 - 2,65 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,32 - 3,55 (m, 2H), 4,92 (t, 1H), 5,06 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,28 - 7,46 (m, 7H); m/z 340 (M - H)".
Intermediário 21: Azetidin-l-il-(5,6-dicloropiridin-3-il)metanona
(32 g, 0,17 mol) foi colocado em suspensão em DCM (500 ml) e HCl 1 M em éter (0,17 L, 0,17 mol) adicionado. Cloreto de oxalila (17 ml, 0,20 mol) e depois DMF (2 gotas) foram adicionadas e agitados na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida,
5
3 - [(3 S)-1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3 -il] óxi-5-fenilmetóxi-
o
Ácido 5,6-dicloropiridina-3-carboxílico (CAS no. 41667-95-2) submetida a azeotropia com tolueno e re-dissolvida em DCM (250 ml). Cloridreto de azetidina (17,5 g, 0,18 mol) foi adicionado, seguido por trietilamina (51 ml, 0,37 mol) e a reação agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida depois água (500 ml) e acetato de etila (500 ml) foram adicionadas. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi re-extraído com acetato de etila (5 χ 150 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com ácido cítrico (250 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (250 ml), salmoura (250 ml), secados (MgSO4), filtrados e evaporados sob pressão reduzida para dar um sólido que foi recristalizado em acetato de etila e secado sob pressão reduzida para dar o produto (18,2 g, 47%). 1H RMN δ (400 MHz, CDCl3) 2,34 (quinteto, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,44 (d, 1H); m/z 231 (M + H)+.
Intermediário 22: 3 - Γ4-( Azetidina-1 -carbonin-2-cloro-fenóxil -5 - IY3 SVl- metil-2-oxo-pirrolidin-3-illóxi-N-(5-metilpirazin-2-inbenzamida
o
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3- il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (Intermediário 18) (136 mg, 0,4 mmol), azetidin-1 -il-(3-cloro-4-fluoro-fenil)metanona (CAS no. 863454-79-9) (128 mg, 0,6 mmol) e carbonato de potássio (111 mg, 0,8 mmol) em DMA (5 ml) foi agitada a 120°C por 16 horas. A solução foi evaporada sob pressão reduzida, depois o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (40 ml), lavado com água (2 χ 20 ml) e salmoura (10 ml), depois secado (MgSO4), filtrado e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica eluindo com 0 a 4% de metanol/DCM para produzir o produto (120 mg, 56%). m/z 536 (M + H)+.
Intermediário 23: 9-Fluoro-6-oxa-2X6-tiabiciclor5 A01undeca-8.1Q. 12-tri 2,2-dióxido
o" *0
S-
Hidreto de sódio (60%, 3,4, 85 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(2,4-difluorofenil)sulfanilpropan-l-ol (Intermediário 25) (7,9 g, 37 mmol) em THF (400 ml) e a mistura agitada na temperatura ambiente por 24 horas e o solvente removido sob pressão reduzida. Gelo/água (200 ml) foi adicionado e extraído em acetato de etila (2 χ 500 ml), os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (40 ml), secados (MgSO4), filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica, eluindo com 0 a 10% de
s
Ácido m-cloroperbenzóico (77%, 17,0 g, 69 mmol) adicionado a uma mistura de 9-fluoro-6-oxa-2-tiabiciclo[5,4,0]unde 8,10,12-trieno (Intermediário 24) (5,1 g, 28 mmol)) e MgSO4 (excesso) ■ DCM e agitados na temperatura ambiente por 24 horas. Água (300 ml) f<c=3Í adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (2 χ 300 ml), extratos orgânicos combinados foram lavados com solução 2 N de hidróxic3 de sódio (200 ml) e salmoura (200 ml), secados (MgSO4) e evaporados sex- pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporizaçâL instantânea, eluindo com 0 a 80% de acetato de etila em isoexano pai~ produzir o produto (5,3 g, 88%). 1H RMN δ (400MHz, CDCl3): 2,41 - 2,4 (m, 2H), 3,34 - 3,37 (m, 2H), 4,26 - 4,29 (m, 2H), 6,88 - 6,91 (m, 1H), 6,95 7,00 (m, 1H), 7,96 - 8,00 (m, 1H).
Intermediário 24: 9-Fluoro-6-oxa-2-tiabiciclor5 A01undeca-8,10,12-trieno acetato de etila em isoexano para produzir o produto (5,1 g, 75%). 1H RMN δ (400 MHΖ, CDCl3): 2,22 - 2,29 (m, 2H), 2,86 - 2,91 (m, 2H), 4,20 - 4,23 (m, 2H), 6,64 - 6,77 (m, 2H), 7,30 - 7,36 (m, 1H); m/z 185 (M + H)+. Intermediário 25: 3-(Z4-difluorofeniQsulfanilpropan-l-ol
2-[3-(2,4-difluorofenil)sulfanilpropóxi]oxano (Intermediário 26) (10,8 g, 37 mmol) em metanol (170 ml) e agitados na temperatura ambiente por 40 minutos. O metanol foi removido sob pressão reduzida e a fase aquosa remanescente levado ao pH 6. A solução foi extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml) e os orgânicos combinados lavado com salmoura (50 ml), secados (MgSO4) e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o produto
(7,5 g, 99%). 1H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 1,38 (t, 1H), 1,83 (quinteto, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,77 (q, 2H), 6,81 - 6,87 (m, 2H), 7,38 - 7,45 (m, 1H). Intermediário 26: 2-r3-(2,4-difluorofenil)sulfanilpropóxi1oxano
uma solução de 2,4-difluorobenzenetiol (CAS no. 1996-44-7) (4,6 ml, 40 mmol) em THF (150 ml) a 0°C, sob argônio. A mistura foi deixada esfriada até a temperatura ambiente e 2-(3-bromopropóxi)oxano (CAS no. 33821-94- 2) (7,6 ml, 45 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi vertida em gelo/água (250 ml) e extraída com acetato de etila (250 ml). O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado (MgSO4) e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea, eluindo com 0 a 10% de acetato de etila em isoexano para produzir o produto (10,8 g, 84%).
1H RMN δ (400 MHZ, CDCl3): 1,49 - 1,61 (m, 4H), 1,65 - 1,73 (m, 1H), 1,75
Ácido clorídrico 1 M (170 ml) foi adicionada a uma solução de
Hidreto de sódio (60%) (1,72 g, 44,8 mmol) foi adicionado a - 1,90 (m, 3Η), 2,96 (t, 2Η), 3,46 - 3,52 (m, 2Η), 3,79 - 3,87 (m, 2Η), 4,55 - 4,56 (m, 1Η), 6,80 - 6,86 (m, 2Η), 7,38 - 7,44 (m, 1Η). Intermediário 27: 2-r3-r6-(azetidina-l-carboninpirídin-3-illóxi-5-rC5-metil- pirazin-2-il)carbamoillfenóxil-4-metilsulfonilóxi-butanoato de etila
(34 μΐ, 0,24 mmol) foram adicionadas a uma solução de 2-[3-[6-(azetidina-l- carbonil)piridin-3-il]óxi-5-[(5-metilpirazin-2-il)carbamoil]fenóxi]-4-hidróxi butanoato de etila (Intermediário 28) (65 mg, 0,12 mmol) em DCM (5 ml) a 0o C sob nitrogênio. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre acetato de etila (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa re-extraída com acetato de etila (10 ml). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4), concentrado sob pressão reduzida e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna em
sílica eluindo com 0 a 10% de metanol/DCM para dar o produto (29 mg, 42%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 1,23 - 1,30 (3H, m), 2,33 - 2,46 (4H, m), 2,56 (3H, s), 3,03 (3H, s), 4,22 - 4,29 (4H, m), 4,44 - 4,49 (2H, m), 4,71 (2H t), 4,87-4,91 (1H, m), 6,81 (IHt), 7,21 (IHt), 7,29 (1H t), 7,38-7,41 (1H, m), 8,13 (2H d), 8,34 (1H d), 8,42 (1H, s), 9,51 (1H, s); m/z 615 (M + H)+.
Intermediário 28: 2-í3-r6-(azetidina-l-carbonil)piridin-3-illóxi-5-r(5-metil- pirazin-2-i0carbamoiHfenóxil-4-hidróxi-butanoato de etila
5
Cloreto de metanossulfonila (13 μΐ, 0,16 mmol) e trietilamina ζ
ο
Carbonato de potássio (113 mg, 0,82 mmol) foi adicionado a
uma solução de 3-[6-(azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin- 2-il)-5-(2-oxooxolan-3-il)óxi-benzamida (Intermediário 29) (800 mg, 1,6 mmol) em etanol (80 ml) a O0 C sob nitrogênio. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada através de sílica, lavando bem com acetato de etila, e concentrada para produzir o produto bruto que foi usado diretamente no estágio seguinte sem outra purificação.
Intermediário 29: 3-r6-(Azetidina-l-carbonil)piridin-3-illóxi-N-(5-metil- pirazin-2-il)-5-(2-oxooxolan-3-il)óxi-benzamida
metil-pirazin-2-il)benzamida (Intermediário 1) (203 mg, 0,5 mmol), 3- hidróxi-oxolan-2-ona (CAS no. 19444-84-9) (0,078 ml, 1 mmol) e trifenil fosfina (262 mg, 1 mmol) em THF anidro (10 ml) sob argônio a 0o C foi tratado às gotas com DIAD (0,20 ml, 1 mmol). A mistura deixada esfriada até a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. O solvente foi removido pela evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografla em sílica eluindo com 0 a 4% de metanol:DCM para dar o produto (212 mg 86%). 1H RMN δ (400 MHz, CDCl3) 2,29 (quinteto, 2H), 2,40 - 2,48 (m, 1H),
2,50 (s, 3H), 2,69 - 2,78 (m, 1H), 4,18 (t, 2H), 4,33 (q, 1H), 4,49 (t, 1H), 4,64
o
3-[6-( Azetidina-1 -carbonil)piridin-3-il]óxi-5-hidróxi-N-(5- (t, 2Η), 4,99 (t, 1Η), 6,89 (s, 1Η), 7,18 (s, 1Η), 7,33 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,46 (s, 1H); m/z 490 (M + H)+.
Intermediário 30: ácido 3-[6-(azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]óxi-5-[r3S)-l- metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-benzóico
o
3-[6-(azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]óxi-5-[(3S)-l-metil-2- oxo-pirrolidin-3-il]óxi-benzoato de metila (Intermediário 31) (439 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em THF (6 ml) e metanol, (2 ml) e hidróxido de lítio 1
r
N (1,24 ml) foi adicionado. Agua (8 ml) foi depois adicionada às gotas e a solução resultante agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A maior parte do solventes orgânicos foram removidos pela destilação sob pressão reduzida, o resíduo aquoso foi acidificado com ácido clorídrico 2 N e extraído com acetato de etila (2 χ 40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (10 ml) e salmoura (20 ml), secados (MgSO4) e evaporados sob pressão reduzida para produzir o produto (406 mg, 96%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,10 - 2,26 (m, 2H), 2,29 - 2,43 (m, 2H), 2,55 - 2,69 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,36 - 3,59 (m, 4H), 4,26 (t, 2H), 4,71 (t, 2H), 4,98 (t, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,29 (s, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,30 (s, 1H); m/z 411 (M + H)+.
Intermediário 31: 3-f6-(azetidina-1 -carbonil)piridin-3-illóxi-5-rf3S>l -metil- 2-oxo-pirrolidin-3-illóxi-benzoato de metila ο
ο
—N
ο
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-
il]óxi-benzoato de metila (Intermediário 8) (530 mg, 2 mmol), azetidin-1-il- (5-bromopiridin-2-il)metanona (CAS no. 845306-16-3) (531 mg, 2,2 mmol), carbonato de césio (1,956 g, 6 mmol) e brometo tris(trifenilfosfina)cobre (CAS no. 15709-74-7) (373 mg, 0,4 mmol) em DMA (5 ml) foi agitada a 160°C por 6 horas. A DMA foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água (520 ml) lavado com acetato de etila (3 χ 20 ml). A fração aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 2 N e extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 20 ml) e salmoura (20 ml), secadas (MgSO4) e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (6 ml) e metanol (3 ml) e foi tratado às gotas com (trimetilsilil)diazometano 2 M em hexano (1,1 ml). A reação foi agitada por 30 min depois tratada com 1 gota de ácido acético, agitada por uns outros 15 minutos e evaporada até a secura sob
pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/ hexano para produzir o produto (439 mg, 52%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,10 - 2,24 (m, 1H), 2,35 (quinteto, 2H), 2,52 - 2,67 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,34 - 3,56 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,70 (t, 2H), 4,91 (t, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,31 (s, 1H); m/z 426 (M + H)+.
Intermediário 32: Azetidin-l-il-(5-cloropirazin-2-il)metanona
o
Cloreto de oxalila (1,55 ml, 17,5 mmol), seguido por DMF (2 gotas), foi adicionado a uma mistura de ácido 5-cloropirazina-2-carboxílico (CAS no. 36070-80-1, Intermediário 33) (2,31 g, 14,6 mmol) em DCM (40 ml). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas tempo depois do qual os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido DCM (40 ml) e azetidina (1,08 ml, 16,03 mmol) e trietilamina (4,46 ml, 32,06 mmol) adicionadas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 72 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e acetato de etila (100 ml) adicionado ao resíduo. Os orgânicos foram lavados com água (100 ml), ácido cítrico (50 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) e salmoura (50 ml), secados (MgSO4), filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea, eluindo com um gradiente de 50 a 100% de acetato de etila em isoexano, para produzir o produto (2,38 g, 82%). 1HRMN
δ (400 MHZ, CDCl3): 2,35 - 2,42 (2H, m), 4,26 (2H, t), 4,67 (2H, t), 8,52 (1H, d), 9,09 (1H, d); m/z 198 (M + H)+.
mg, 0,70 mmol) em uma mistura de acetonitrila (2 ml) e DMF (1 ml) foi adicionado cloreto de lítio (295 mg, 6,95 mmol). A suspensão foi aquecida a 160° C por 5 minutos em um microonda tempo depois do qual a reação foi diluída com água (10 ml). A solução de bicarbonato de sódio saturada (20 ml) foi adicionada e a camada aquosa extraída com acetato de etila (2 χ 30 ml). Os extratos orgânicos foram descartados e a camada aquosa ajustada ao pH 4 com ácido clorídrico 1 Ν. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila (20 ml) e os orgânicos combinados lavados com água (2 χ 20 ml) e salmoura (10 ml) e secados (MgSO4). Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o produto (68 mg). 1H RMN δ (400 MHZ,
Intermediário 33: ácido 5-cloropirazina-2-carboxílico
o
A uma solução de 5-cloropirazina-2-carboxilato de metila (120 CDCl3): 7,20 (1Η, br s), 8,72 (1H, s), 9,21 - 9,21 (1H, m); m/z 157 (M -
Intermediário 34: Azetidin-l-il-(5-bromopiridin-2-il)metanona
,Br
On
N'
O
Cloreto de oxalila (11,5 ml, 130 mmol) depois DMF (2 foram adicionadas a uma mistura de ácido 5-bromopiridina-2-carbo: (CAS no. 30766-11-1) (12,6 g, 62,4 mmol) em HCl 4 M em dioxano ml, 74,9 mmol) e DCM (300 ml). A mistura foi agitada na temper; ambiente por 18 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzi submetidos a azeotropia com tolueno. O resíduo foi dissolvido em DCM < ml). Cloridreto de azetidina (6,14 g, 65,5 mmol) depois trietilamina (24
187 mmol) foram adicionados e a mistura agitada na temperatura ambi< por 20 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e acetatc etila (400 ml) adicionado ao resíduo. A mistura resultante foi lavada c água (100 ml), filtrada, lavada com solução 1 M de ácido cítrico (50 solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) e salmoura (50 ml), sec;
(MgSO4), filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo purificado pela cromatografia por vaporização instantânea, eluindo com gradiente de 0 a 40% de acetato de etila em isoexano para produzir o prodi (8,8 g, 65%). m/z 242 (M + H)+.
Intermediário 35: 10-Fluoro-5-metil-2-oxa^6 -tia-5-azabiciclor5,4,0]unde<
8,10,12-trieno 6,6-dióxido
-O
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) (700 mj 17,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,4-difluoro-N-(2-hidroxietil)-NT^-
metil-benzenossulfonamida (Intermediário 36) (2,0 g, 8,0 mmol) em DMj (200 ml) e a mistura agitada por 48 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, água gelada (200 ml) foi adicionada e a mistura extraída em acetato de etila (2 χ 300 ml). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (40 ml), secado (MgSO4), filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografía por vaporização instantânea, eluindo com 20 a 50% de acetato de etila em isoexano, para produzir o produto (1,08 g, 58%). 1H RMN δ (400MHZ, CDCl3): 2,79 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 6,88 - 6,97 (m, 2H), 7,82 - 7,86 (m, 1H); m/z 230 (M - H)"
Intermediário_36;_2,4-Difluoro-N-(2-hidroxietil)-N-metil-benzeno-
sulfonamida
Cloreto de 2,4-difluorobenzenossulfonila (CAS no. 13918-92- 8) (4,0 g, 19 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado lentamente a uma solução de 2-(metilamino)etanol (1,66 ml, 20,7 mmol) em DCM (200 ml) e solução a 10% de hidróxido de sódio (200 ml) a 0°C. A reação foi deixada esfriada até a temperatura ambiente e agitada por 20 horas. A camada de DCM foi separada e a aquosa re-extraída em DCM (2x50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (200 ml), secados (MgSO4), filtrados e evaporados sob pressão reduzida para produzir o produto (4,7 g, 98%). 1H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 1,98 (t, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,32 (t, 2H), 3,79 (q, 2H), 6,94 - 7,03 (m, 2H), 7,89 - 7,95 (m, 1H). Intermediário 37: 3-cloro-2.4-difluoro-N-(2-hidroxietil)-N-metil-benzamida -Ν.
O F
Cloreto de 3-cloro-2,4-difluorobenzoíla (CAS no. 157373-00- 7) (211 mg, 1 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado a uma solução agitada de 2-(metilamino)etanol (83 mg, 1,1 mmol) em uma mistura de DCM (1 ml) e solução a 10% de hidróxido de sódio (1 ml) a O0 C. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por aproximadamente 4 horas. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (MgSC^), filtradas e evaporadas para produzir o produto (180 mg, 61%). 1H RMN δ (400 MHζ, CDCl3): 3,01 (s, 3H), 3,37 (t, 1H), 3,74 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 7,06 (td, 1H), 7,28 - 7,37 (m, 1H).
Intermediário 38: 9-Fluoro-4-metil-2-oxa-4-azabiciclor4.,4,01deca-7.9,l 1- trien-5-ona
(Intermediário 39) (0,30 g, 1,8 mmol) em formaldeído (solução aquosa a 37%, 2 ml) e ácido fórmico (2 ml) foi refluxada por 1 hora depois vertida em gelo. A mistura foi neutralizada com carbonato e sódio e extraída em clorofórmio (3x30 ml). Os orgânicos combinados foram secados (MgSC>4), e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografla por vaporização instantânea, eluindo com 10 a 50% de acetato de etila em isoexano para produzir o produto (0,24 g, 74%). 1H RMN δ (400MHZ,
CDCl3): 3,12 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,69 (dd, 1H), 6,84 (td, 1H), 7,98 (dd, 1H)
DMF (2 gotas) foi adicionado a uma mistura de ácido 4- fluoro-2-hidróxi-benzóico (2,0 g, 13 mmol) e cloreto de oxalila (2,85 ml, 32,0 mmol) em THF (15 ml). A reação foi agitada por 2 horas depois evaporada
o
Uma mistura de 4-fluoro-2-hidróxi-N-metil-benzamida
Intermediário 39: 4-Fluoro-2-hidróxi-N-metil-benzamida
O sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (10 ml) e adicionado às gotas a metilamina 2 M em THF (32 ml) a 0°C. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 72 horas e o THF removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (80 ml) e água (80 ml). A camada aquosa foi ainda extraída em acetato de etila (80 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secados (MgSO4) e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografla por vaporização instantânea, eluindo com 5 a 40% de acetato de etila em isoexano, para produzir o produto (1,43 g, 65%). 1H RMN δ (CDCl3): 3,04 (d, 3H), 6,25 (s, 1H), 6,58 (td, 1H), 6,70 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 12,72 (s, 1H); m/z 170 (M + H)+.
Intermediário 40: 3-rr3-r(2,2-dioxo-6-oxa-2^6-tiabiciclor5A01undeca-7,9,l 1- trien-9-il)óxil-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-benzoillamino]- pirazol-l-carboxilato de terc-butila
l-cloro-N,N,2-trimetil-prop-l-en-l-amina (0,142 ml, 1,07
mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 3-[(2,2-dioxo-6-oxa-2- λ 6- tiabiciclo-[5,4,0]undeca-7,9,l l-trien-9-il)óxi]-5-[(3S)-l-metil-2-oxo- pirrolidin-3-il]óxi-benzóico (Intermediário 41) (355 mg, 0,8 mmol) em diclorometano (10 ml) e agitados na temperatura ambiente por 30 minutos. 3- aminopirazol-1 -carboxilato de terc-butila (CAS no. 863504-94-1) (293 mg, 1,6 mmol) e piridina (0,13 ml, 1,6 mmol) foram adicionados e a reação agitada por 20 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em acetato de etila (30 ml), lavado com água (2x10 ml), ácido cítrico (1 N, 10 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e salmoura (10 ml), secado (MgSO4) e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografla por vaporização instantânea em sílica eluindo com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em isoexano para produzir o produto (412 mg, 84%). m/z 613 (M + H+) Intermediário 41: ácido 3-r(2,2-Dioxo-6-oxa-2^6-tiabicicloí5 AQlundeca- 7,9,1 l-trien-9-il)óxil-5-r(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-illóxi-benzóico
o o
3-[(2,2-dioxo-6-oxa-2^6-tiabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11 -trien- 9-il)óxi]-5-[(3 S)-1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-benzoato de metila (Intermediário 42) (876 mg, 1,9 mmol) foi dissolvido em THF (18 ml) e metanol (6 ml) e LiOH (1 N, 2,3 ml) foram adicionados seguido por água (20 ml). A mistura resultante foi agitada por 16 horas na temperatura ambiente. A maior parte do solvente orgânico foi removido pela destilação, a solução aquosa remanescente foi filtrada depois acidificada com HCl 2 N e extraída com acetato de etila (2 χ 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 χ 20 ml) e salmoura (20 ml), secados (MgSO4) e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o produto (823 mg, 95%). 1H RMN δ (300,072 MHz, CDCl3) 2,13 - 2,26 (m, 1H), 2,34 - 2,45 (m, 2H), 2,55 - 2,69 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,29 - 3,62 (m, 4H), 4,22 (t, 2H), 5,00 (t, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,86 (d, 1H); m/z 448 (M + H+). Intermediário 42: 3-r(2,2-dioxo-6-oxa-2^6-tiabiciclor5A01undeca-7,9.11- trien-9-il)óxi1-5-r(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-illóxi-benzoatode metila Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3- il]óxi-benzoato de metila (Intermediário 8) (795 mg, 3 mmol), 9-fluoro-6- oxa-2^6-tiabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trieno 2,2-dióxido (Intermediário 23) (779 mg, 3,6 mmol) e carbonato de potássio (828 mg, 6 mmol) em acetonitrila (30 ml) foi agitada no microonda a 160°C por 5 horas. A solução foi evaporada sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em acetato de etila (40 ml), lavado com água (2 χ 20 ml) e salmoura (20 ml), secado (MgSO4) e o solvente removido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi acidificada com HCl 2 N extraída com acetato de etila (2 χ 30 ml), lavada com água (2 χ 20 ml) e salmoura (20 ml), secada (MgSO4), e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo da segunda extração foi dissolvido em THF (2 ml) e metanol (1 ml) e tratado com TMS de diazometano 2 M (0,22 ml), agitado por 30 minutos depois evaporado. O resíduo resultante foi combinado com aquele da extração inicial e purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica eluindo com 0 a 4% de metanol em DCM e ainda purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica eluindo com 50 a 100% de acetato de etila em isoexano para produzir o produto (876 mg, 63%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,11 - 2,27 (m, 1H), 2,38 - 2,48 (m, 2H), 2,52 - 2,67 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,30 - 3,56 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 4,91 (t, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,91 (d, 1H); m/z 462 (M + H+).
Intermediário 43: ácido 3-IY9-metil-10-oxo-7-oxa-9-azabiciclor4,4,01deca- 2,4,11 -trien-4-il)óxi]-5-IY3S)-1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3-illóxi-benzóico ο
3-[(4-metil-5-oxo-2-oxa-4-azabiciclo[4,4,0]deca-6,8,1O-trien- 9-il)óxi]-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-benzoato de metil -
(Intermediário 44) (232 mg, 0,54 mmol) foi dissolvido em THF (6 ml) metanol (2 ml) e hidróxido de lítio (1 N, 0,65 ml) foram adicionados seguido ^ por água (10 ml), a mistura resultante foi agitada por 16 horas na temperaturas ambiente. A maior parte do solvente orgânico foi removido pela evaporaçãc=^· sob pressão reduzida. O remanescente foi filtrado, acidificado até o pH 1 corri·_ ácido clorídrico 2 Ν. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 χ 30 ml)_ Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 χ 20 ml), salmoura (20 ml), secados (MgSO4) e evaporados para produzir o produto (209 mg, 95%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,12 - 2,24 (m, 1H), 2,54 - 2,68 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,35 - 3,58 (m, 2H), 4,98 (t, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,88 (d, 1H); m/z 413 (M + Hf).
Intermediário 44: 3-rí4-metil-5-oxo-2-oxa-4-azabiciclor4.4.01deca-618110- trien-9-il)óxi]-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirro1idin-3-illóxi-benzoato de meti Ia.
o
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3- il]óxi-benzoato de metila (Intermediário 8) (0,27 g, 1 mmol), 9-fluoro-4- metil-2-oxa-4-azabiciclo[4,4,0]deca-6,8,10-trien-5-ona (CAS no. 915771-24- 3) (200 mg, 11 mmol) e carbonato de potássio (276 g, 2 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi aquecida em um microonda a 160°C por 12 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo dividido entre acetato de etila (40 ml) e água (40 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com água (10 ml) e salmoura (20 ml), secada (MgSO4) e evaporada. A fase aquosa foi acidificada até o pH 1 com ácido clorídrico 2 N extraída com acetato de etila (2x30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 χ 20 ml), salmoura (20 ml), secados (MgSO4) e evaporados. O resíduo foi dissolvido em THF (2 ml) e metanol (1 ml) e tratado com TMS-diazometano 2 M (0,14 ml) agitado por 30 minutos. A mistura foi evaporada e o resíduo combinado com aquele da extração inicial e purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em isoexano para produzir o produto (232 mg, 54%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,10 - 2,25 (m, 1H), 2,53 - 2,66 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,32 - 3,58 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,91 (t, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,72
(d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,93 (d, 1H); m/z 427 (M + H+).
Intermediário 45: ácido 3-r5-rdimetilcarbamoil)pirazin-2-il1óxi-5-r(3S)-l- metil-2-oxo-pirrolidin-3-il1óxi-benzóico
oxo-pirrolidin-3-il]óxi-benzoato de metila (Intermediário 46) (772 mg, 1,86 mmol) foi dissolvido em THF (9 ml) e metanol (3 ml) e solução de hidróxido de lítio (1 N, 2,2 ml) foi adicionada seguida por água (25 ml). A mistura resultante foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A maior parte do solvente orgânico foi removido pela destilação sob pressão reduzida. A solução aquosa remanescente foi extraída com acetato de etila (10 ml) depois
o
O 3-[5-(dimetilcarbamoil)pirazin-2-il]óxi-5-[(3S)-l-metil-2- acidificada com ácido cítrico 2N e re-extraída com acetato de etila (5 χ 25 ml), os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (10 ml) e salmoura (20 ml), secados (MgSO4) e evaporados para produzir o produto (716 mg, 96%). 1H RMN δ (300 MHz, CDCl3) 2,13 - 2,27 (m, 1H), 2,55 - 2,69 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,17 (d, 6H), 3,35 - 3,58 (m, 2H), 4,98 (t, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,53 (s, 1H); m/z 401 (M + H+).
Intermediário 46: 3-[5-(dimetilcarbamoil)pirazin-2-illóxi-5-r(3S)-l-metil-2- oxo-pirrolidin-3-illóxi-benzoato de metila
o o
o
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3- il]óxi-benzoato de metila (Intermediário 8) (530 mg, 2 mmol), 5-cloro-N,N- dimetil-pirazina-2-carboxamida (CAS no. 915949-00-7) (446 mg, 2,4 mmol) e carbonato de potássio (552 mg, 4 mmol) em acetonitrila (15 ml) foi agitada a 120°C por 2 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo dissolvido em acetato de etila (30 ml), lavado com água (2 χ 10 ml) e salmoura (20 ml), secado (MgSO4) e evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica eluindo com 50 a 100% de acetato de etila em isoexano para produzir o produto (772 mg, 93%). m/z 415 (M + H+). BIOLÓGICO Testes:
Os efeitos biológicos dos compostos da Fórmula (I) podem ser testados do seguinte modo: (1) Atividade Enzimática
A atividade enzimática de GLK pancreática humana recombinante pode ser medidas pela incubação de GLK, ATP e glicose. A taxa de formação de produto pode ser determinada pela ligação do ensaio a uma G-6-P desidrogenase, sistema NADP/NADPH e medindo o aumento linear com o tempo da densidade óptica a 340 nm (Brocklehurst et al (Diabetes 2004, 53, 535-541). A ativação de GLK pelos compostos pode ser avaliada usando este ensaio na presença ou ausência de GLKRP como descrito em Brocklehurst et al (Diabetes 2004, 53, 535-541).
Uma ou ambas de duas variantes deste ensaio, GKHl e GKH4, foram usadas para testar os compostos da invenção. O ensaio de GKHl é um ensaio de taxa manual, de bancada usando 60 nmol/1 de GLK pancreática humana recombinante. A taxa de atividade de GLK é medida em uma janela de 5 minutos usando um espectrofotômetro Multiskan Ascent. O ensaio de GKH4 é um ensaio de ponto final automatizado usando 10 nmol/1 de GLK pancreática humana recombinante. A atividade de GLK é medida em 10 minutos depois do início do ensaio em um espectrofotômetro Perkin Elmer Envision. GKH1 e GKH4 não contêm GLKRP.
Os compostos da invenção no geral têm uma atividade ativadora para a glicoquinase com um EC50 de menos do que cerca de 20 μΜ, tal como menos do que cerca de 5 μΜ, tal como menos do que cerca de 1 μΜ, tal como menos do que 500 nM, tal como menos do que cerca de 100 nM. Os Exemplos de 1 a 32 ativaram a glicoquinase nas variantes GKHl e/ou GHK4 do ensaio com valores EC50 como mostrados abaixo.
Tabela A
Exemplo Número Valor EC50 de GKHl (μΜ) Valor EC50 de GKH4 (μΜ) 1 0,09 0,30 2 3,93 3 0,29 4 18,31 0,15 6 0,19 7 0,57 8 0,19 9 0,12 0,26 11 0,14 0,31 12 0,30 0,43 13 0,43 0,17 14 0,08 0,10 0,35 16 0,31 17 0,60 18 3,34 7,23 19 0,59 0,42 0,90 21 0,21 1,11 22 2,37 6,61 23 0,05 0,22 24 0,15 0,57 0,03 0,04 26 0,39 27 0,66 28 0,57 29 0,10 0,06 31 1,08 32 0,06
Produção de GLK e GLKRP Recombinantes:
O cDNA de GLK e GLKRP humanas foi obtido pela PCR a partir do mRNA pancreático e hepático humano respectivamente, usando técnicas estabelecidas descritas em Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989. Os iniciadores de PCR foram planejados de acordo com as seqüências de cDNA de GLK e GLKRP mostradas em Tanizawa et al., Proc Natl Acad Sci 15 de agosto de 1991; 88(16): 7294-7 1991 e Bonthron, D. T. et al 1994 (mais tarde corrigido em e Wamer, J. P. et al., Mamm Genome. Agosto de 1995; 6(8): 532-6 1995). Clonagem em vetores Bluescript II
O cDNA de GLK e GLKRP foi clonado na E. coli usando
pBluescript II. Transformações
As transformações na E. coli foram no geral realizadas pela eletroporação. 400 ml de culturas de cepas DH5a ou BL21(DE3) foram cultivados em caldo L a uma OD 600 de 0,5 e colhidos pela centrifugação a 2.000g. As células foram lavadas duas vezes em água deionizada gelada, recolocadas em suspensão em 1 ml de glicerol a 10% e armazenadas em alíquotas a -70°C. as misturas de ligação foram dessalinizadas usando membranas Millipore série V® (0,0025 mm) tamanho de poro). 40 ml de células foram incubadas com 1 ml de mistura de ligação ou DNA plasmídico em gelo por 10 minutos em cubetas de eletroporação de 0,2 cm, e depois pulsadas usando um aparelho Gene Pulser® (BioRad) a 0,5 kVcm"1, 250 mF. Os transformantes foram selecionados em L-ágar suplementado com tetraciclina a 10 mg/ml ou ampicilina a 100 mg/ml. Expressão
A GLK foi expressada a partir do vetor pTB375NBSE em células BL21 da E. coli, produzindo uma proteína recombinante contendo um rótulo 6-His imediatamente adjacente à metionina do terminal N. Alternativamente, um outro vetor adequado é pET21(+)DNA, Novagen, Cat número 697703. O rótulo 6-His foi usado para permitir a purificação da proteína recombinante em uma coluna empacotada com niquel-ácido nitrilotriacético agarose adquirido da Qiagen (cat n2 30250).
A GLKRP foi expressada a partir do vetor pFLAG CTC (IBI Kodak) em células BL21 da E. coli, produzindo uma proteína recombinante contendo um rótulo FLAG de terminal C. A proteína foi purificada inicialmente pela troca de íon de DEAE Sepharose seguido pela utilização do rótulo FLAG para a purificação final em uma coluna de imunoafinidade anti- FLAG M2 adquirida da Sigma-Aldrich (cat η2 A1205). (2) Teste de Tolerância da Glicose Oral (OGTT)
Os testes de tolerância da glicose (G. J Coope et al, British Journal of Pharmacology, (2006) 149, 328-335) podem ser realizados em ratos fa/fa obeso Zucker conscientes (idade de 12 a 13 semanas ou mais velhos) alimentados com uma dieta de gordura alta (45% kcal de gordura) por pelo menos duas semanas antes do experimento. Os animais são jejuados por 2 horas antes do uso para os experimentos. Um composto de teste ou um veículo são dados oralmente 120 minutos antes da administração oral de uma solução de glicose a uma dose de 2 g/kg de peso corporal. Os níveis de glicose do sangue são medidos usando um glicômetro Accucheck das amostras de sangue da cauda levado aos pontos de tempo diferentes antes e depois da administração de glicose (curso de tempo de 60 minutos). Uma curva de tempo dos níveis de glicose do sangue é gerada e a área sob a curva (AUC) por 120 minutos calculada (o tempo da administração de glicose sendo o tempo zero). A redução percentual na elevação da glicose é determinada usando a AUC no grupo de controle de veículo como redução de zero porcento.
3) Eficácia de ativador de glicoquinase em ratos gordos Zucker machos obesos isentos de alimentação
A eficácia de diminuição da glicose de uma glicoquinase foi avaliada medindo-se os níveis de glicose do sangue isento de alimentação em ratos gordos Zucker machos obesos como segue. Os ratos foram recebidos da unidade de procriação da AstraZeneca nas 9 semanas de idade e deixadas aclimatizar a um ciclo de luz reverso (0900 a 2100 fase escura) por 3 semanas. No dia do estudo os animais foram divididos em dois grupos: o grupo de veículo contém 10 animais e um único grupo de teste contém 8 animais; para cada grupo de teste adicional o tamanho do grupo de controle foi aumentado em 2 animais. Os animais foram oralmente dosados, em um volume de 5 ml/kg, a 0800 (isto é, 1 hora antes de entrar na fase escura) com veículo (1% p/v Pluronic F127) ou o composto de teste (formulado em 1% de Pluronic F127) a 3 mg/kg. A glicose do sangue foi medida a partir de uma amostra de picada de agulha de 10 μΐ da veia da cauda e determinada usando um monitor Roche Accu-chek. As medições foram levadas ao tempo zero (isto é, imediatamente antes da dosagem), 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h e 24 h em seguida. As amostras nos pontos de tempo de 12 h e 24 h foram apenas tiradas se eficácia suficiente foi observada no ponto de tempo de 8 horas.
REFERÊNCIAS
1 Printz, R. L., Magnuson, M. A. e Granner, D. K. (1993) Annual Review of Nutrition 13, 463-96
2 DeFronzo, R. A. (1988) Diabetes 37, 667-87
3 Froguel, P., Zouali, H., Vionnet, N., Velho, G., Vaxillaire, M., Sun, F., Lesage, S., Stoffel, M., Takeda, J. e Passa, P. (1993) New England Journal of Medicine 328, 697-702
4 Bell, G. I., Pilkis, S. J., Weber, I. T. e Polonsky, K. S. (1996)
Annual Review of Physiology 58, 171-86
Velho, G., Petersen, K. F., Perseghin, G., Hwang, J. H.,
Rothman, D. L., Pueyo, M. E., Cline, G. W., Froguel, P. e Shulman, G. I. (1996) Journal of Clinicai Investigation 98, 1755-61 6 Christesen, H. B., Jacobsen, B. B., Odili, S., Buettger, C.,
Cuesta-Munoz, A., Hansen, T., Brusgaard, K., Massa, O., Magnuson, Μ. A., Shiota, C., Matschinsky, F. M. e Barbetti, F. (2002) Diabetes 51, 1240-6 6a Gloyn, A.L., Noordam, K., Willemsen, M.A.A.P., Ellard, S.,
Lam, W.W.K., Campbell, I. W., Midgley, P., Shiota, C., Buettger, C., Magnuson, M.A., Matschinsky, F.M., e Hattersley, A. T.; Diabetes 52: 2433- 2440
7 Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M., Davis, E., Cuesta, A.,
Buchs, A., Stanley, C. A., Thornton, P. S., Permutt, Μ. A., Matschinsky, F. M. e Herold, K. C. (1998) New England Journal of Medicine 338, 226-30 8 Caro, J. F., Triester, S., Patel, V. K., Tapscott, E. B., Frazier, N.
L. e Dohm, G. L. (1995) Hormone & Metabolic Research 27, 19-22 9 Desai, U. J., Slosberg, E. D., Boettcher, B. R., Caplan, S. L.,
Fanelli, B., Stephan, Z., Gunther, V. J., Kaleko, M. e Connelly, S. (2001) Diabetes 50, 2287-95 Shiota, M., Postic, C., Fujimoto, Y., Jetton, Τ. L., Dixon, K., Pan,
D., Grimsby, J., Grippo, J. F., Magnuson, M. A. e Cherrington, A. D. (2001) Diabetes 50, 622-9
11 Ferre, T., Pujol, A., Riu, E., Bosch, F. e Valera, A. (1996) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of
America 93, 7225-30
12 Seoane, J., Barbera, A., Telemaque-Potts, S., Newgard, C. B. e Guinovart, J. J. (1999) Journal of Biological Chemistry 274, 31833-8
13 Moore, M. C., Davis, S. N., Mann, S. L. e Cherrington, A. D. (2001) Diabetes Care 24, 1882-7
14 Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Vazquez, P. e Blazquez,
E. (2002) Journal of Neurochemistry 80, 45-53
Lynch, R. M., Tompkins, L. S., Brooks, H. L., Dunn-Meynell, A. A. e Levin, Β. E. (2000) Diabetes 49, 693-700
16 Roncero, I., Alvarez, E., Vazquez, P. e Blazquez, E. (2000)
Journal of Neurochemistry 74, 1848-57
17 Yang, X. J., Kow, L. M., Funabashi, T. e Mobbs, C. V. (1999) Diabetes 48, 1763-1772
18 Schuit, F. C., Huypens, P., Heimberg, H. e Pipeleers, D. G. (2001) Diabetes 50, 1-11
19 Levin, Β. E. (2001) International Journal of Obesity 25, suplemento 5, S68-S72.
Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Thorens, B. e Blazquez, E. (1996) Journal of Neurochemistry 66, 920-7
21 Mobbs, C. V., Kow, L. M. e Yang, X. J. (2001) American
Journal of Physiology - Endocrinology & Metabolism 281, E649-54
22 Levin, B. E., Dunn-Meynell, A. A. e Routh, V. H. (1999) American Journal of Physiology 276, R1223-31
23 Spanswick, D., Smith, Μ. A., Groppi, V. E., Logan, S. D. e Ashford, Μ. L. (1997) Nature 390, 521-5
24 Spanswick, D., Smith, Μ. Α., Mirshamsi, S., Routh, V. Η. e Ashford, Μ. L. (2000) Nature Neuroscience 3, 757-8
Levin, Β. E. e Dunn-Meynell, A. A. (1997) Brain Research 776, 146-53
26 Levin, B. E., Govek, Ε. K. e Dunn-Meynell, A. A. (1998) Brain Research 808, 317-9
27 Levin, B. E., Brown, K. L. e Dunn-Meynell, A. A. (1996) Brain Research 739, 293-300
28 Rowe, I. C., Boden, P. R. e Ashford, M. L. (1996) Journal of
Physiology 497, 365-77
29 Fujimoto, K., Sakata, T., Arase, K., Kurata, K., Okabe, Y. e Shiraishi, T. (1985) Life Sciences 37, 2475-82
Kurata, K., Fujimoto, K. e Sakata, T. (1989) Metabolism: Clinicai & Experimental 38, 46-51
31 Kurata, K., Fujimoto, K., Sakata, T., Etou, H. e Fukagawa, K. (1986) Physiology & Behavior 37, 615-20
32 Jetton T.L., Liang Y., Pettepher C.C., Zimmerman E.C., Cox F.G., Horvath K., Matschinsky F.M., e Magnuson M.A., J. BioL Chem., (Feb
1994)269:3641 -3654.
33 Reimann F. e Gribble F. M., Diabetes 2002 51: 2757-2763
34 Cheung A. T., Dayanandan B., Lewis J. T., Korbutt G. S., Rajotte R. V., Bryer-Ash M., Boylan M. O., Wolfe M. M., Kieffer T. J., Science, 290, Issue 5498, 1959-1962 (8 de dezembro de 2000)

Claims (15)

1. Composto ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula (I): <formula>formula see original document page 136</formula> em que: R1 é selecionado de alquila (1-4C) e cicloalquila (3-6C); HET-I é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros ligado em C contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 em relação ao nitrogênio de amida ao qual o anel é ligado e opcionalmente 1 ou 2 outros heteroátomos no anel independentemente selecionados de O, N e S; anel este que é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio (contanto que o mesmo não seja deste modo quaternizado) por um substituinte selecionado de R7e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentemente selecionado de R6; O Anel A é selecionado de fenila, HET-2 e HET-3; em que quando o Anel A é fenila o mesmo é substituído por R2 e opcionalmente outro substituído por um grupo selecionado de R3; R2 é selecionado de -C(O)NR4R5, SOpR4, e -SO2NR4R5; R3 é selecionado de halo, metila e trifluorometila; R4 é selecionado de hidrogênio, alquila (1-4C) [opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de HET- 5, -OR5, -SO2R5, cicloalquila (3-6C) (opcionalmente substituído com 1 grupo selecionado de R15) e -C(O)NR5R5], cicloalquila (3-6C) (opcionalmente substituído com 1 grupo selecionado de R15) e HET-5; HET-5 é um anel de heterociclila de 4, 5 ou 6 membros ligado em C ou N contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S, em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)-, e em que um átomo de enxofre no anel heterocíclico opcionalmente pode ser oxidado a um grupo S(O) ou S(0)2; anel este que é opcionalmente substituído em um carbono disponível ou um átomo de nitrogênio por substituintes de 1 ou 2 alquila (1-4C); R5 é hidrogênio ou alquila (1-4C); ou R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de heterociclila de 4 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente contendo 1 ou 2 outros heteroátomos (além do átomo N de ligação) independentemente selecionado de O, N e S, em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)- e em que um átomo de enxofre no anel opcionalmente pode ser oxidado a um grupo S(O) ou S(O)2; anel este que é opcionalmente substituído em um átomo de carbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R e/ou em um átomo de nitrogênio disponível por um substituinte selecionado de R9; ou R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de heterociclila de 6 a 10 membros bicíclico saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente contendo 1 outro átomo de nitrogênio (além do átomo N de ligação), em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)-; anel este que é opcionalmente substituído em um carbono disponível por 1 substituinte selecionado de hidróxi, metila e halo, ou em um átomo de nitrogênio disponível por metila; R6 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), halo, hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) e dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C); R7 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) e dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C); R8 é selecionado de hidróxi, alcóxi (1-4C), alquila (1-4C), amino-carbonila, alquila (1-4C) aminocarbonila, dialquila (1-4C) aminocarbonila, alquila (1-4C) amino, dialquila (1-4C) amino, alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C) e -S(0)p alquila (1-4C); R9 é selecionado de alquila (1-4C), -C(0)alquila (1-4C), aminocarbonila, alquila (1-4C) aminocarbonila, dialquila (1-4C) amino- carbonila, alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C) e -S(0)p alquila (1-4C); HET-2 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros, contendo1, 2 ou 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de O, S e N; anel este que é substituído em um átomo de carbono disponível por um substituinte selecionado de R2, e é opcionalmente substituído ainda em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentemente selecionado de R3 e/ou em um átomo de nitrogênio disponível (contanto que o mesmo não seja deste modo quaternizado) por um substituinte selecionado de R10; R10 é selecionado de alquila (1-4C), cicloalquila (3-6C), hidróxi-alquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), -C(O)aIquila (1-4C), benzila, e alquila (1-4C) sulfonila; HET-3 é um sistema do anel bicíclico fundido da Fórmula -B- C; em que B é um Anel que é diretamente ligado ao átomo de oxigênio de ligação e o Anel B é fenila ou é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S (contanto que não exista nenhuma ligação O-O, S-S ou O-S no anel); em que o Anel B é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio por um substituinte selecionado de R11 e/ou em qualquer átomo de carbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R 12; R11 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), hidróxi-alquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C), dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) e HET-4; R12é independentemente selecionado de alquila (1-4C), halo, hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C), dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) e HET-4; HET-4 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros, ligado em C ou N não substituído contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de O, N e S; o Anel C é um anel heterocíclico de 5 a 7 membros fundido ao Anel B, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de O, S e N (contanto que não exista nenhuma ligação O-O, S-O ou S-S dentro do anel), em que qualquer átomo de carbono ou enxofre do anel opcionalmente pode ser oxidado e em que o Anel C é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio por um substituinte selecionado de Rlj e/ou em qualquer átomo de carbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R14; R13é selecionado de alquila (1-4C), cicloalquila (3-6C), benzila, alquila (1-4C) carbonila, alquila (1-4C) sulfonila, hidroxialquila (1- 4C) e alcóxi (1-4C) alquila (1-4C); R14 é selecionado de alquila (1-4C), cicloalquila (3-6C), alcóxi (1-4C), hidróxi, flúor e cloro; R15 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C) e hidróxi; η é 0 ou 1; ρ é (independentemente em cada ocorrência) O, 1 ou 2.
2. Composto da Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o Anel A é fenila.
3. Composto da Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o Anel A é HET-2.
4. Composto da Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o Anel A é HET-3.
5. Composto da Fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) tem a configuração (S) no anel de pirrolidona e é deste modo um composto da Fórmula (IA): <formula>formula see original document page 140</formula> (IA).
6. Composto da Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é qualquer um dos seguintes compostos, ou um sal do mesmo: 3-[6-(azetidina-1 -carbonil)piridin-3 -il]óxi-5- [(3 S)-1 -meti l-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[6-(azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]óxi-5-[(3R)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3- il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[5-(azetidina-1 -carbonil)pirazin-2-il]óxi-5-[(3 S)-1 -metil-2-oxo pirrolidin 3-il]óxi-N-(4-metill,3-tiazol-2-il)benzamida; 3-[5-(azetidina-l-carbonil)pirazin-2-il]óxi-5-[(3R)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3- il]óxi-N-(4-metill ,3-tiazol-2-il)benzamida; .3-[4-(azetidina-1 -carbonil)fenóxi]-5-[(3 S)-1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi- N-( 1 H-pirazol-3-il)benzamida;3 - [5-(azetidina-1 -carbonil)-3 -cloro-piridin-2-il]óxi-5 - [(3 S)-1 -metil-2-οχο- pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[(3S)-l-metil-2-oxo-piirolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-(4-metí sulfonilfenóxi)benzamida;3 - [4-(azetidina-1 -carbonil)fenóxi]-5- [(3 S)-1 - metil-2-oxo-pirrolidin-3 -il] óxi- N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;3-[(2,2-dioxo-6-oxa-2^6-tiabiciclo[5,4,0] undeca-7,9,11 -trien-9-il)óxi]-5- [(3S)-l-metil-2-oxo-piiTolidin-3-il]óxi 3-[6-(azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]óxi-5-(l-etil-2-oxo-pirrolidin-3-il)ó N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;3-[(5-metil-6,6-dioxo-2-oxa-6-À6-tia-5-azabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)óxi]-5-(l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-ü^ benzamida;3 - [6-(azetidina-1 -carboni l)piridin-3 -il] óxi-5 - [(3 S)-1 -metil-2-oxo-pirrol idin-3 - il]óxi-N-pirazin-2-il-benzamida;3-[6-(azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]ó il]óxi-N-piridin-2-il-benzamida; 3-[( 11 -cloro-5-metil-6-oxo-2-oxa-5-azabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)óxi]-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3^ benzamida;3-[(4-metil-5-oxo-2-oxa-4-azabiciclo[4,4,0]deca-6,8,10-trien-9-il)óxi] -5-( 1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[(5-metil-6-oxo-2-oxa-5-azabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)óxi]-5- [(3S)-l-metil-2-oxo-piirolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;3-[6-(azetidina-1 -carbonil)piridin-3-il]óxi-5-( 1 -ciclobutil-2-oxo-pirrolidin-3 - il)óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;3-[6-(Azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]óxi-5-[(3R)-l-ciclopropil-2-oxo- pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[6-(Azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]óxi-5-[(3S)-l-ciclopropil-2-oxo- pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[6-(Azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]óxi-5-[(3R)-l-ciclobutil-2-oxo- 5 pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[6-(Azetidina-l-carbonil)piridin-3-il]óxi-5-[(3S)-l-ciclobutil-2-oxo- pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[6-(Azetidina-l-carbonil)piridin-3^ il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3 -[6-( Azetidina-1 -carbonil)piridin-3-il]óxi-5-[(3 S)-1 -etil-2-oxo-pirrolidin-3 - il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; N,N-Dimetil-5-[3-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirroM2-il)carbamoil]fenóxi]pirazina-2-carboxamida; 3-[(2,2-Dioxo-6-oxa-2^6-tiabiciclo[5,4,0]undeca-7,9,11 -trien-9-il)óxi]-5- [(3 S)-1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-N-( 1 H-pirazol-3-il)benzamida;3-[2-cloro-4-(dimetilcarbamoil)fenóxi]-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3- il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;3-[(6,6-dioxo-2-oxa-6^6-tia-5-azabiciclo[5,4,0]undeca-8,10,12-trien-10-il)- óxi]-5-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)- benzamida;3-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-(6-meti sulfonilpiridin-3-il)óxi-benzamida; N,N-dimetil-5-[3-[(3S)-l-metil-2-oxo^irrolidin-3-il]óxi-5-[(5-metilpira^^ il)carbamoil]fenóxi]piridina-2-carboxamida 3- [(9-metil-10-oxo-7-oxa-9-azabiciclo[4,4,0]deca-2,4,l l-trien-4-il)óxi]-5- [(3 S)-1 -metil-2-oxo-pirrolidin-3 -il]óxi-N-( 1 H-pirazol-3 -il)benzamida; N,N-dimetil-5-[3-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-5-[(3-metil-l,2,4- tiadiazol-5-il)carbamoil]fenóxi]pirazina-2-carboxamida; e N,N-Dimetil-5-[3-[(3S)-l-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-5-[(4-metil-l,3- tiazol-2-il)carbamoil]fenóxi]pirazina-2-carboxamida.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, junto com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.
9. Uso de um composto como definido em qualquer um das reivindicações de 1 a 6, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por GLK.
10. Uso de um composto de acordo com qualquer um das reivindicações de 1 a 6, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento da diabete tipo 2.
11. Método para tratar doenças mediadas por GLK, caracterizado pelo fato de ser pela administração de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, a um mamífero em necessidade de tal tratamento.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a doença mediada pelo GLK é diabete tipo 2.
13. Composto de acordo com qualquer um das reivindicações de 1 a 6 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por GLK.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a doença mediada por GLK é diabete tipo 2.
15. Processo para a preparação de um composto da Fórmula (I) como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um processo de a) a f) (em que as variáveis são como antes definidas para os compostos da Fórmula (I) a menos que de outro modo definido): (A) reação de um ácido da Fórmula (V) ou derivado ativado deste com um composto da Fórmula (VI); <formula>formula see original document page 144</formula>(V) <formula>formula see original document page 144</formula>(VI); (b) reação de um composto da Fórmula (VII) com um composto da Fórmula (VIII), <formula>formula see original document page 144</formula>(VII) <formula>formula see original document page 144</formula>(VIII) em que X1 é um grupo de partida e X2 é um grupo hidroxila ou X é um grupo hidroxila e X é um grupo de partida; o processo (b) também pode ser realizado usando o éster intermediário da Fórmula (IX), em que P1 é um grupo de proteção como a seguir descrito, seguido pela hidrólise de éster e formação de amida pelos procedimentos descritos alhures e bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica; <formula>formula see original document page 144</formula>(VII) <formula>formula see original document page 144</formula>(IX) ou (c) reação de um composto da Fórmula (X) com um composto da Fórmula (XI): <formula>formula see original document page 145</formula> (X) (XI) em que X3 é um grupo de partida ou um reagente organometálico e X4 é um grupo hidroxila ou X3 é um grupo hidroxila e X4 é um grupo de partida ou um reagente organometálico; o processo (c) também pode ser realizado usando o éster intermediário da Fórmula (XII), seguido pela hidrólise de éster e formação de amida pelos procedimentos descritos alhures e bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica; <formula>formula see original document page 145</formula> (X) (XII) (d) reação de um composto da Fórmula (XIII) com um composto da Fórmula (XIV), <formula>formula see original document page 145</formula> (XIII) (XIV); em que X5 é um grupo de partida; ou e) quando A é fenila ou HET-2，pela reação de um composto da Fórmula (XV) <formula>formula see original document page 146</formula> (XV) em que R2a é um precursor para R25 tal como um ácido, éster ou anidrido carboxílico (para R2 - -CONR4R5) ou os equivalentes do ácido sulfônico (para R2 = -SO2NR4R5); com uma amina da Fórmula -NR4R5; f) quando A é HET-3, pela ciclização de um composto da Fórmula (XVI) a um composto da Fórmula (I) <formula>formula see original document page 146</formula>(XVI) em que Y e Y são ligadores de O a 4 átomos, em que cada átomo do ligador é independentemente selecionado de C, N, S ou O (em que qualquer C ou S pode ser opcionalmente oxidado e qualquer átomo pode ser opcionalmente substituído contanto que o mesmo não seja quaternizado e não exista nenhuma ligação de S-S ou O-O), X6 pode ser qualquer espécie nucleofílica e X7 um grupo de partida ou vice versa; o processo (f) também pode ser realizado usando o éster intermediário da Fórmula (XVII), seguido pela hidrólise de éster e formação de amida pelos procedimentos descritos alhures e bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica; <formula>formula see original document page 147</formula> (XVII) (g) a reação de um composto da Fórmula (XX) com um alquila (1-4C) amina ou cicloalquila (3-6C) amina; <formula>formula see original document page 147</formula> (XX) e em seguida, se necessário: i) converter um composto da Fórmula (I) em um outro composto da Fórmula (I); ii) remover quaisquer grupos de proteção; e/ou iii) formar um sal deste.
BRPI0718504-9A 2006-10-23 2007-10-22 Composto ou um sal do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, método para tratar doenças mediadas por glk, e, processo para a preparação de um composto BRPI0718504A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86249306P 2006-10-23 2006-10-23
US60/862,493 2006-10-23
US89199307P 2007-02-28 2007-02-28
US60/891,993 2007-02-28
PCT/GB2007/004018 WO2008050101A2 (en) 2006-10-23 2007-10-22 Benzoyl amino heterocyclyl compounds useful in the treatment of a disease mediated through glk

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0718504A2 true BRPI0718504A2 (pt) 2013-12-03

Family

ID=39324963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0718504-9A BRPI0718504A2 (pt) 2006-10-23 2007-10-22 Composto ou um sal do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, método para tratar doenças mediadas por glk, e, processo para a preparação de um composto

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7902200B2 (pt)
EP (1) EP2086964A2 (pt)
JP (1) JP2010507640A (pt)
KR (1) KR20090068289A (pt)
AR (1) AR063499A1 (pt)
AU (1) AU2007310608A1 (pt)
BR (1) BRPI0718504A2 (pt)
CA (1) CA2667435A1 (pt)
CL (1) CL2007003033A1 (pt)
CO (1) CO6160318A2 (pt)
IL (1) IL198142A0 (pt)
MX (1) MX2009004362A (pt)
NO (1) NO20091599L (pt)
PE (1) PE20081467A1 (pt)
RU (1) RU2009114982A (pt)
TW (1) TW200825063A (pt)
UY (1) UY30660A1 (pt)
WO (1) WO2008050101A2 (pt)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
EP2048137A1 (en) * 2004-02-18 2009-04-15 AstraZeneca AB Benzamide derivatives and their use as glucokinase activating agents.
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2397648T3 (es) * 2005-07-09 2013-03-08 Astrazeneca Ab Derivados de heteroarilbenzamida para uso como activadores de GLK en el tratamiento de la diabetes
TW200825060A (en) * 2006-10-26 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2732165A1 (en) 2008-08-04 2010-02-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agents 414
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
AR076221A1 (es) * 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
WO2010116177A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab A pyrazolo [4,5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
WO2010150280A1 (en) * 2009-06-22 2010-12-29 Cadila Healthcare Limited Disubstituted benzamide derivatives as glucokinase (gk) activators
MX2012001228A (es) * 2009-07-31 2012-04-20 Cadila Healthcare Ltd Derivados de benzamida sustituidos como activadores de glucocinasa (gk).
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US20160304496A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Abbvie Inc. Indazolones as modulators of tnf signaling
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2750393A (en) * 1954-12-01 1956-06-12 Sterling Drug Inc Iodinated 5-henzamidotetrazoles and preparation thereof
US2967194A (en) * 1958-05-15 1961-01-03 Pennsalt Chemicals Corp 4-trifluoromethylsalicylamides
FR1526074A (fr) 1967-03-22 1968-05-24 Rech S Ind S O R I Soc D Méthoxy-phényl-amino-2-thiazoles, leurs amides et leurs procédés de préparation
FR2088019A1 (en) 1970-05-08 1972-01-07 Rabot Ets David Esters of 2 and 6-substituted nicotinic acids - with vasomotor active
GB1352415A (en) 1970-05-03 1974-05-08 Boots Co Ltd Esters of substituted nicotine acids
CS173097B1 (pt) 1972-12-01 1977-02-28
GB1400540A (en) * 1972-12-06 1975-07-16 Smith Kline French Lab Salicylamides and compositions thereof
US4009174A (en) * 1972-12-08 1977-02-22 The Boots Company Limited Esters of substituted nicotinic acids
GB1437800A (en) * 1973-08-08 1976-06-03 Phavic Sprl Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles
JPS5734314B2 (pt) 1973-12-22 1982-07-22
GB1561350A (en) * 1976-11-05 1980-02-20 May & Baker Ltd Benzamide derivatives
FR2344284A1 (fr) * 1976-03-17 1977-10-14 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveaux composes tricycliques a cycle furannique et leur application comme antidepresseurs
GB1588242A (en) 1977-10-28 1981-04-23 May & Baker Ltd N-(tetrazol-5-yl)-salicylamide derivatives
US4474792A (en) * 1979-06-18 1984-10-02 Riker Laboratories, Inc. N-Tetrazolyl benzamides and anti-allergic use thereof
JPS5721320A (en) 1980-07-11 1982-02-04 Chugai Pharmaceut Co Ltd Blood sugar level depressing agent
JPS5775962A (en) 1980-10-29 1982-05-12 Shionogi & Co Ltd 2-alkoxybenzamide derivative
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS5869812A (ja) 1981-10-22 1983-04-26 Chugai Pharmaceut Co Ltd 血糖降下剤
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
JPS61205937A (ja) 1985-03-09 1986-09-12 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
JPS62142168A (ja) 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
JPS62158252A (ja) 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンベンズアミド誘導体
CA1327358C (en) * 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives
JP2852659B2 (ja) 1988-03-03 1999-02-03 富山化学工業株式会社 ピペラジン誘導体およびその塩
DE3822449A1 (de) 1988-07-02 1990-01-04 Henkel Kgaa Oxidationshaarfaerbemittel mit neuen kupplern
JPH04300874A (ja) 1991-03-29 1992-10-23 Tsumura & Co 新規２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体
JPH04300832A (ja) 1991-03-29 1992-10-23 Tsumura & Co ２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体を有　　　　　　　　　　　効成分とするロイコトリエン拮抗剤
US5258407A (en) * 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5466715A (en) * 1991-12-31 1995-11-14 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5273986A (en) * 1992-07-02 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalkylthiazoles
JPH0627025A (ja) 1992-07-06 1994-02-04 Toto Ltd 分子認識機能膜及びこれを用いたセンサー
EP0619116A3 (en) 1993-04-05 1994-11-23 Hoechst Japan Use of synthetic retinoids for osteopathy.
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5661153A (en) * 1994-07-19 1997-08-26 Japan Energy Corporation 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
US5792109A (en) 1994-09-01 1998-08-11 Leland L. Ladd Irrigation pump and system
JPH08143565A (ja) 1994-11-16 1996-06-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド化合物
US5510478A (en) * 1994-11-30 1996-04-23 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
US5672750A (en) * 1994-12-16 1997-09-30 Eastman Chemical Company Preparation of aromatic amides from carbon monoxide, an amine and an aromatic chloride
US5849735A (en) * 1995-01-17 1998-12-15 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
JPH08301760A (ja) 1995-05-10 1996-11-19 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JP3168915B2 (ja) 1995-05-25 2001-05-21 田辺製薬株式会社 医薬組成物
US5712270A (en) * 1995-11-06 1998-01-27 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
JP3735741B2 (ja) 1995-11-24 2006-01-18 株式会社大塚製薬工場 縮環ピリミジン誘導体
JPH10101672A (ja) 1996-08-06 1998-04-21 Otsuka Pharmaceut Factory Inc アデノシン増強剤
JPH10101671A (ja) 1996-08-08 1998-04-21 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 一酸化窒素合成酵素阻害剤
AUPO395396A0 (en) * 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
FR2757852B1 (fr) * 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
JPH10212271A (ja) 1997-01-31 1998-08-11 Zeria Pharmaceut Co Ltd Ｎ−置換ベンゾイルアミン誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体
JPH1129480A (ja) 1997-05-12 1999-02-02 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 縮環ピリミジン誘導体を含有する医薬組成物
CA2295239A1 (en) * 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
DE69826286T2 (de) * 1997-06-27 2005-11-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derivate mit einem aromatischen ring
US6613942B1 (en) * 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6114483A (en) 1997-08-27 2000-09-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polymerization of olefins
JP4398585B2 (ja) 1997-11-12 2010-01-13 有限会社ケムフィズ レチノイドレセプター作用剤
GB9725298D0 (en) 1997-11-28 1998-01-28 Zeneca Ltd Insecticidal thiazole derivatives
WO1999038845A1 (en) * 1998-01-29 1999-08-05 Tularik Inc. Ppar-gamma modulators
DE19816780A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Bayer Ag Substituierte 2-Oxo-alkansäure-[2-(indol-3-yl)-ethyl]amide
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6197798B1 (en) * 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
JP4191825B2 (ja) 1998-09-10 2008-12-03 あすか製薬株式会社 ５−アミノイソキサゾール誘導体
US6320050B1 (en) * 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
RU2242469C2 (ru) * 1999-03-29 2004-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Активаторы глюкокиназы
US6610846B1 (en) * 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
AU1917201A (en) * 1999-11-18 2001-05-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Amide therapeutics and methods for treating inflammatory bowel disease
US6376515B2 (en) * 2000-02-29 2002-04-23 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
EP1132381A1 (en) 2000-03-08 2001-09-12 Cermol S.A. Ester derivatives of dimethylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing them
US6534651B2 (en) * 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
EP1282612B1 (en) * 2000-05-03 2004-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkynyl phenyl heteroaromatic glucokinase activators
CN1283626C (zh) * 2000-11-22 2006-11-08 安斯泰来制药有限公司 取代苯衍生物或其盐
EP1341774B1 (en) * 2000-12-06 2006-02-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused heteroaromatic glucokinase activators
KR20030064852A (ko) * 2000-12-22 2003-08-02 이시하라 산교 가부시끼가이샤 아닐린 유도체 또는 그의 염 및 이들을 함유하는사이토카인 생산 억제제
EP1357116A4 (en) 2001-02-02 2005-06-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-ACYLAMINOTHIAZOLE DERIVATIVE OR SALT THEREOF
SE0102299D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
HUP0401963A3 (en) * 2001-08-09 2006-01-30 Ono Pharmaceutical Co Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
EP1336607A1 (en) 2002-02-19 2003-08-20 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as glucokinase activators
US6911545B2 (en) 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
JP4419571B2 (ja) 2002-03-26 2010-02-24 萬有製薬株式会社 新規アミノベンズアミド誘導体
JPWO2004007472A1 (ja) * 2002-07-10 2005-11-17 小野薬品工業株式会社 Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
GB0226931D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4432901B2 (ja) * 2003-02-26 2010-03-17 萬有製薬株式会社 ヘテロアリールカルバモイルベンゼン誘導体
GB0325402D0 (en) * 2003-10-31 2003-12-03 Astrazeneca Ab Compounds
JP2007512255A (ja) * 2003-11-13 2007-05-17 アンビット バイオサイエンシス コーポレーション キナーゼ調節因子としての尿素誘導体
EP1702919B1 (en) 2003-12-29 2012-05-30 Msd K.K. Novel 2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivative
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
JP5033119B2 (ja) 2005-04-25 2012-09-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キナーゼ阻害剤としての新規アザ複素環化合物
US20110059941A1 (en) * 2005-05-24 2011-03-10 Peter William Rodney Caulkett 2-phenyl substituted imidazol [4,5b] pyridine/pyrazine and purine derivatives as glucokinase modulators
ES2397648T3 (es) * 2005-07-09 2013-03-08 Astrazeneca Ab Derivados de heteroarilbenzamida para uso como activadores de GLK en el tratamiento de la diabetes
JP2009504621A (ja) * 2005-08-09 2009-02-05 アストラゼネカ アクチボラグ 糖尿病の処置のためのヘテロアリールカルバモイルベンゼン誘導体
US8680122B2 (en) * 2005-11-01 2014-03-25 Janssen Pharmacetica N.V. Substituted pyrrolones as allosteric modulators of glucokinase

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008050101A2 (en) 2008-05-02
PE20081467A1 (es) 2008-12-07
KR20090068289A (ko) 2009-06-25
MX2009004362A (es) 2009-05-05
IL198142A0 (en) 2009-12-24
CA2667435A1 (en) 2008-05-02
JP2010507640A (ja) 2010-03-11
NO20091599L (no) 2009-07-21
CO6160318A2 (es) 2010-05-20
AU2007310608A1 (en) 2008-05-02
WO2008050101A3 (en) 2008-07-17
CL2007003033A1 (es) 2008-05-16
RU2009114982A (ru) 2010-11-27
TW200825063A (en) 2008-06-16
EP2086964A2 (en) 2009-08-12
AR063499A1 (es) 2009-01-28
US20080171734A1 (en) 2008-07-17
US7902200B2 (en) 2011-03-08
UY30660A1 (es) 2008-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0718504A2 (pt) Composto ou um sal do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, método para tratar doenças mediadas por glk, e, processo para a preparação de um composto
JP4860606B2 (ja) 糖尿病の処置にｇｌｋアクチベーターとして用いるためのヘテロアリールベンズアミド誘導体
US7943607B2 (en) Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
JP4673429B2 (ja) グルコキナーゼ（ｇｌｋ）活性化剤としてのベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物
EP1718625A1 (en) Compounds
US20080234273A1 (en) Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes
BRPI0622261A2 (pt) composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para a preparação de um composto
WO2007017649A1 (en) Heteroarylcarbamoylbenzene derivatives for the treatment of diabetes
JP2009508832A (ja) グルコキナーゼ活性化剤としてのヘテロ二環式化合物
WO2005080359A1 (en) Benzamide derivatives and their use as glucokinae activating agents
EP1910350A1 (en) 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes
JP2008516936A (ja) ２型糖尿病および肥満の処置において有用であるフェノキシベンズアミド化合物
CN101072757A (zh) 苯甲酰胺衍生物对葡萄糖激酶酶的作用
CN101218236A (zh) 作为治疗2型糖尿病的葡萄糖激酶调节剂的2-杂环基氧基苯甲酰基氨基杂环化合物
CN101218230A (zh) 在糖尿病治疗中用作glk激活剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物
CN101018773A (zh) 在糖尿病治疗中用作glk激活剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]