TW200813049A - Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases - Google Patents

Description

200813049 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式(I)之唑并吡咤-3-酮衍生物、其醫藥 上有用的鹽及其作為醫藥物質的用途。 【先前技術】 具有相似結構的吲唑化合物見知於W02004/093872 中。具有相似結構的苯并異噁唑見知於W02004/094393中。 1〇 【發明内容】 本發明之簡要說明 本發明的一項目標是要提供對於内皮脂肪酶具有抑制 作用之可選擇的化合物。 本發明係關於具有通式I之唑并吡啶-3-酮衍生物

其中之意義為： X 是完全相同或互異的=C(-R)-或二N-，其中至少一個 和最多兩個X是=N-; Y 是NR6或Ο ; 200813049 R 是完全相同或互異的氫、鹵基、（CrC6)-烷基、 (crc3)-i烷基、（eves)-烷氧基_(crc3)-伸烷基、 芳基、雜環基、羥基、（crc6)_烷氧基、（crC3)-鹵烷氧基、芳氧基、氰基、硝基、_s(0)p4crc6)_ 烧基’其中ρ=0，1或2，胺基績醯基、五氟硫统基、 胺基、（Crc6>烷胺基、二_(c2_Cl2)_烷胺基、 -CO_(CrC6)-烷基、_COOR3、-CO-NR4R5、 -0-C0-NR4R5 、 -〇_CO-(CrC6)-伸烷基 -COCKCrC6)‘ 烷基、-〇-CO-(Ci-C6)_ 伸烷基 -CO-OH 或-〇-CCKCrC6)-伸烷基-CO-NR4R5 ; R1 是(C5-Ci6)_烷基、（CrC4)_伸烷基-芳基、（CrC士 伸烷基-雜環、（CrC4)-伸烷基-(C3-C12)-環烷基、 (c8-c14)_二環，其中芳基、雜環、環烷基或二環可 一次或多於一次被較好是鹵素、（crc6)-烷基、 (CrC3)-烷氧基、羥基、（crc6)-烷基Μ基、胺基、 (CrC6)-烷胺基、二-(C2-C12)-烷胺基、單-(CrC6)_ 烷胺基羰基、二_(C2-C8)-烷胺基羰基、（CrC6)-烷 氧基幾基、（Ci_C6)_^基援基、氰基、硝基、三氟 曱基、三氟甲基氧基、五氟硫烷基、（crc6)-烷基 石黃醯基、胺基確醯基取代； R2 是氫； R3 是氫、（CVQ)-烷基、苄基； R4，R5完全相同或彼此互異的為氳、（CrC6)-烷基、芳基、 (C3-C12)-環烷基、（CrC4)-伸烷基-芳基、（CrC4)- 6 200813049 伸烷基-(c3-c12)-環烷基； R6 是氫、（Ci_Ci〇)_烧基、（CVC4)-伸垸基_cn、（crC4)-伸烧基-芳基、（CrQ)-伸烧基-雜環、伸烧 基-(C^-C!2)-環烧基、（Cg-C!4)-二環，其中芳基、雜 環、環烷基或二環可一次或多於一次被較好是鹵 素、（Ci-C6)-烧基、（C^-C^)-烧氧基、經基、 烧基疏基、胺基、（C1-C6)-烧胺基、二_(c2-c12)-烧 胺基、單-(CrC6)-烧胺基幾基、二_(C2_C8)_烷胺基 獄基、（C「c0)-烧氧基羰基、（crc0)-烧基羰基、氰 基、二氟曱基、三氟甲基氧基、硝基(Ci_C6)_烷基 磺醯基、胺基磺醯基取代； 該化合物的互變異構形式及其生理上耐受的鹽。 較佳的式I化合物是具備以下條件者，其中

X 疋元全相同或互異的=C(-R)-或，其中一個X 是=N-; 較佳的式I化合物也是具備以下條件者，其中

X 疋元全相同或互異的=C(-R)_或=N-，其中一個X 是; Y 是NR6或0 ; R 疋70全相同或互異的氫、鹵基、（C〗-C6)-院基、經 基、苯氧基、三氟曱基、c〇〇R3、五氟硫烷基、 胺基、（CVC6)-烷胺基、二_(CVCi2)•烷胺基、 (CVC6)-烷基磺醯基、胺基磺醯基、苯基、（C5-C7)_ 雜環、（cvc:院基羰基、_C0_NR4R5、 200813049

0-C0-NR4R5 O-CCKCrC^)-伸烷基 -C0-0-(C「C6)-烷基、_0-C0-(CrC士伸烷基-€;〇-NR4R5或未經取代或單_或多_F_取代之(^-^胃烷 氧基； R1 R2 是（C5-C12)-烧基、（crc3H申烷基-芳基、（CrC士 伸烷基-雜環、（CrC3)-伸烷基_(c4-c12)-環烷基、 (Cs-Cm)-二環，其中芳基、雜環、環烷基或二環可 一次或多於一次被較好是鹵素、（C「C6)_烷基、 (CrC3)，烷氧基、羥基、胺基、Cj_烷胺基、 (CrC6)-烷氧基羰基、（crC6)-烷基羰基、氰基、三 氟曱基、三氟甲基氧基取代； 是氫； R3 是氫、（CrC6)-烧基、苄基； R4，R5完全相同或彼此互異的為氫、（C〗_C6)_烧基、 (CVC!2)-環烷基、苯基、（CrC4)_伸烷基_苯基、 (C「C4)-伸烧基-(C4-C12)-環院基； R6 是氫、（Ci_C〗〇)，烧基、（CrQ)-伸烷基_CN、（c广C+ 伸烧基-苯基、（crc：4)-伸烷基_雜環、伸燒 基-(C^Cn)-環烷基，其中芳基、雜環、環烷基可 一次或多於一次被較好是函素、（CVC6)·烷基、 (CVC3)-烧氧基、羥基、（CrC6)_烷氧基羰基、 (CrC6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟曱基氧 基、（Ci-C6)-烧基績酿基取代； 該化合物的互變異構形式及其生理上耐受的@。 8 200813049 較佳的式i化合物亦是具備以下條件者，其中 X 在5和6的位置上是完全相同或互異的=C(-R)-， 在7或4的位置是。 更佳的化合物是具有式I結構而其中 X 在4，5和6的位置上是完全相同或互異的 =C(-R)-，在7的位置是二N- 〇 特佳的式I化合物是那些其中意義為以下所述者：

X 是完全相同或互異的二C(-R)-或，其中一個X 是=N=; Y 是NR6或Ο ; R 是完全相同或互異的氫、鹵基、（CrC6：l·烷基、三 氟曱基、羥基、胺基、（CrC6)-烷基羰基、COOR3、 二氣甲氧基、（Cl-C6)-烧基續酸基、五氟硫烧基、 或未經取代或單-或多-F-取代之(CrC3)-烷氧基； R1 是(C6-C1())-烷基、-CH2-苯基、（CrC2)-伸烷基-雜芳 基或式Ic之二環

其中苯基、雜芳基或式Ic的二環可一次或兩次被 較好是鹵素、（CrC6)-烷基、（CrC6)-烷氧基、羥基、 胺基、（crc6)-烷氧基羰基、（crc6)-烷基羰基、氰 基、三氟i曱基、三氟^曱基氧基取代； R2 是氫； 9 200813049 R3 是氫、（CVC6)·烷基； R6 是氫、（C〗-C8)-烧基、（CrC2)-伸烧基-CN、（CVQ)- 伸烷基·苯基、（CrC4)-伸烷基-(C4_C12)-雜芳基，其 中苯基或雜芳基可一次或多於一次被較好是鹵 素、（CrCJ-炫基、（crC3)_烧氧基、羥基、（crc6)-烧氧基幾基、（CrC6)-烧基幾基、三就甲基取代； 該化合物的互變異構形式及其生理上耐受的鹽。 在式I化合物之一項尤佳的具體實例中， Y 是 NR6。 在式I化合物之另一項尤佳的具體實例中， Y 是0 〇 極佳的式I化合物是如以下所述者，其中

X 是完全相同或互異的=C(-R)-或，其中一個X 是=N-; Y 是NR6或Ο ; R 是完全相同或互異的氳、鹵基、羥基、（crC6)-烷 氧基、二氟甲基(CrC6)-烧基幾基或(crc6)-烧基； R1 是(C6-ClG)-烷基、_CH2-苯基、（CrC3)-伸烷基-嚷吩 基或式Ic之二環

其中苯基、噻吩基或二環可一次或兩次被鹵素、 (CrC6)-烷基、（CrC3)-烷氧基、（Cl_C6)_烷基羰基、 10 200813049 三氟甲基取代； R2 是氫； R6 是氫、（CrC6)_烷基、（CrC2)-伸烷基-CN、（CrC4)- 伸烷基-苯基，其中苯基或雜芳基可一次或多於一 次被鹵素、（crc6)-烷基、（cvc3)-烷氧基、羥基、 (crc6)·烷氧基羰基、三氟甲基取代； 該化合物的互變異構形式及其生理上耐受的鹽。 更極佳的式I化合物是那些其中意義如下者：

X 是完全相同或互異的C(-R)-或-N-，其中一個X 是; Y 是NR6或Ο ; R 是完全相同或互異的為氫、F、Ch羥基、（CrC6)- 烷氧基、三氟曱基(crc6)-烷基羰基或（crc6)-烷 基； R1 是(C6-C1G)·烷基、-CH2-苯基、（CrC2)-伸烷基-噻吩 基或式Ic的二環

其中苯基、噻吩基或二環可一次或兩次被F、C1、 (CrC6)-烷基、（CrC3)-烷氧基、（CrC6)-烷基羰基、 三氟甲基取代； R2 是氫； R6 是氫、（CrC6)-烷基、（CrC2)-伸烷基-CN、（CrC2)- 200813049 伸烷基-苯基、（CrQ)-伸烷基-(c4-c12)-雜芳基，其 中苯基可一次或多於一次被較好是鹵素、（crc6)-烷基、（CrC3)-烷氧基、羥基、（CrC6)-烷基羰基、 三氟曱基取代； 該化合物的互變異構形式及其生理上耐受的鹽。 特別尤佳的式I化合物是那些其中意義如下者：

X 是完全相同或互異的=C(-R)-或，其中一個X 是=N_ ; Y 是NR6或Ο ; R 是完全相同或互異的氫、C卜羥基、曱基、三氟曱 基； R1 是(C6-C1G)-烷基、-CH2-苯基、（C「C2)-伸烷基-噻吩 基或式Ic的二環

其中苯基可被曱基或乙基取代； R2 是氫； R6 是氫、CH2-CN、甲基、丁基、苄基； 該化合物的互變異構形式及其生理上耐受的鹽。 本發明係關於呈其鹽、消旋異構物、消旋混合物及純 5 粹之鏡像異構物之形式的式I化合物，且關於其非鏡像異構 物及其混合物。 在取代基R、IU、R2、R3、R4、R5和R6之烷基和伸 12 200813049 烷基可為直鏈或是分支的。鹵素是氟、氣、溴或碘，尤其 是氟或氯。 鹵烷基是一種經函素一次、多於一次或完全取代的烷 基。 較佳的_素是氟和氯。

10 15 % 20 一種環烷基意指包含一個或多於一個環的環系統，其 為飽和或部分未飽和的（具有一個或兩個雙鍵）並且嚴格限 制由碳原子組成，例如環丙基、環戊基、環戊烯基、環己 基或金鋼基〇 環烧基可一次或多於一次被適當的基團例如以下基團 取代：F、Cl、Br、I、CF3、N02、N3、CN、COOH、COO(CrC6) 烷基、CONH2、CONHO^-Q)烷基、CON[(CrC6)烷基]2、 環烷基、（CVC1G)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、CKC2-C6) 烷基 0_C0_(CVC6)烷基、o-co-(crc6)芳基、o_co-(crc6) 雜環； P〇3H2、S〇3h、s〇2-NH2、S02NH(CrC6)烷基、 S02N[(CrC6)烷基]2、s-(crC6)烷基、s_(CH2)n-芳基、 S-(CH2)n-雜環、S(HCl-C6)烧基、s〇(CH2)n 芳基、s〇(CHi 雜環、SO(CH2)n-、SOHCrQ)烷基、S〇HCH2)n_芳基、 SOHCHl雜環、s〇2_NH(CH2)n_芳基、s〇2捕_1雜 環、so2-N(Crc6)_ 烧基）(CH2)n_ 芳基、s〇2_N(Ci·^ 烷 基)(CH2)n，雜環、S(VN((CH2)n_芳基)2、s〇2领仰八_雜 環)2，其中η可為0-6，並且芳基或雜環基可被F、α、Br、 〇Η、CF3、Ν02、Ν3、CN、〇CF3、〇Kcvc滅基 13 200813049 〇 烷基、nh2取代高達兩次； C(NH)_2)、NH2、NH-(CrC6)-烷基、N((CrC6)-烷 基)2、NH(CVC7)醯基、NH-CO-芳基、NH-CO雜環、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環、NH-C0_NH_(CrC6)_ 烷基）、 NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環、N(CrC6)-烷基 -CCKCVQ)-烷基、N(CrC6)-烷基-COO-N(CrC6)-烷基、 N(CVC6)-烧基-CO-芳基、N(CrC6)-烧基-CO-雜環、N(CrC6)-烧基-COO-芳基、NA-C6)-烷基-COO-雜環、N(CrC6)-烷基 -Ce>)-烷基）、N(CrC6)-烷基芳基

-CONH 15 N(CrC6)-烷基-CO-NH-雜環、N((CrC6)-烧 基)-CO-N-ftCVQ)-烧基)2、N((CrC6)-燒基 烷基）芳基、Naq-C：6)-烷基烷基）雜環、 Ν(((^-(：6)·烧基)-CO-N-(芳基h、N((CrC6)_烧基)_c〇_N_(雜 環)2、n(芳基 xchcvC6)-烧基、N(雜環)_c〇_(Ci_c6)·院基、 N(芳基)-COCHCl-C6)-烧基、N(雜環)_c〇〇_(Ci_c士烧基、 N(芳基)-〇)-芳基、N(雜環)孤芳基、N(芳基卿 ^芳基)-co專(Cl-c6)_烧基）、N(雜環)_c〇孤(CM烧 =)、N(方基)·〇)姻.芳基、N(雜環)切姻·芳基、晰 ' N(#it)-c〇-N-(crc6)^A)2. N(方基)_C0-N((CrC6)•烷基)_芳基 烷基)-芳基、N(芳基)-C〇-N-(芳基)2、关其文 ^ 6 " 〇仰2)^雜環，其中n可為…6 ^ 〇·((：Η2)η-方基、 〇^、如、〇^〇2鲁妳；^7基或雜環基可被卜 烷基、ΝΗ2、N((Cl_c6)_ 烷基(二:絲、(㈣)- 乃 S〇2-CH3、COOH、 20 200813049 〇 cochcvc*烷基、conh2取代一到三次。 二環是一種部分未飽和的二個環的系統，其具有8到 14個核上成貝，嚴格限制碳原子為環上的成員。這種定義 包括含有融合之苯核心的環系統。可能提到的實例為四氫 5 萘基、α-或β-苯開環已酮、茚基或茚-1-類j基，較佳的二瓖 基團為四氫萘基和茚基。該雙環基可一次或多於一次被例 如以下之適當基團取代：F、Cl、Br、I、CF3、Ν02、Ν3、 / CN、COOH、C0CKCVC6)烷基、C0NH2、conh(cvc6)-蝝 基、CON[(C「C6)览基]2、環貌基、（CVCio)]完基、（c2-C6)一 ίο 細基、（C2-C6)，炔基、0-(Ci_C6)，烧基、〇-C〇-(Ci_C6)-烧基、 O-COKCnCQ-芳基、雜環； P03H2、S03H、S02_NH2、SC^NHCCVQ)烧基、 SC^NjXCVC^)烧基]2、S-(Ci_C6)烧基、S-(CH2)n-芳基、 S-(CH2)n-雜環、SO-(CrC6)烧基、SO(CH2)n-芳基、SO(CH2)n一 15 雜環、SO(CH2)n_、S02-(CrC6)燒基、S〇2_(CH2)n_芳基、 S02-(CH2)n-雜環、S02_NH(CH2)n-芳基、s〇2_NH(CH2)n-雜 環、S02-N(CrC6)-烷基）(CH2)n-芳基、炕 基)(CH2)n_ 雜環、S〇2-N((CH2)n_ 芳基)2、S02-N((CH2)n-雜 環)2，其中η可為0-6，並且芳基或雜環基可被F、Cl、Br、 20 OH、CF3、N〇2、N3、CN、OCF3、CKCrQ)·烷基、（crC6)- 烷基、NH2取代高達兩次； C(NH)(NH2)、NH2、NH-(CVC6)-烷基、N((CrC6)-烷 基)2、NH(C〗-C7)醢基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環、NH-CO-NH-(CVC6)-烧基）、 15 200813049 NH-CO-NH-芳基、nH-CO-NH-雜環、N(Ci_C6)_ 絶基 -CO-CCVQ)-烷基、N(CrC6)-烷基-COO-NCCVQ)·烷基、 N(CrC6)-烷基-CO-芳基、N(CrC6)-烷基 _c〇-雜環、 烷基-COO-芳基、N(CrC6)-烷基-C00_雜環、 -CO-NH-(CrC6)-烷基）、N(CrC6)_ 烷基 _c〇_NH_ 芳基: Ν(〇06)-烧基-C0_NH_ 雜環、NttCi-Q)-燒 基)-CO-N-((Cl-C6)-燒基h、叫仏以烧基){⑽你广^ 炫基）芳基、琴⑹-烧基)-C0_n_((Ci_C6)_燒基）雜環、 N((Ci-C0)-^^)-CO-N-(^^)2 . Nac^C^-^^^GO-N-dl 15 20 環)2、n(芳基 kxkcvq)-烧基、N(雜環)_c〇_(Ci_C6)_ 燒基、 N(芳基KXKHCVC6)-烧基、N(雜環)_c〇〇_(Ci_C6)_烧基、 N(芳基)-CO·芳基、N(雜環ΚΌ·芳基、N(芳基)_c〇〇_芳基、 N(芳基KX)-NH_(Cl_C6)烧基）、N(雜環)_c〇_nh_(Ci_c士烧 基）、N(芳基)_C0_NH_芳基、N(雜環)_c〇_nh-芳基 基)二CO-N-A-QO-燒基)2、N(雜環)_c〇_N_((VC6)_烧基)2、 N(芳基)-C〇-N((Cl-C6)_烧基)_芳基、N(雜環)_c〇_N((Ci_C6)_ 烧基)-芳基、N(芳基)-C0-N_(芳基h、芳基、叫恤芳基、 〇-(CH2)n•雜環’其中n可為〇_6’並且芳基或雜環基可被f、 α、价、oh、cf3、N〇2、CN、⑽3、ο·%。核基、(c 烧基、nh2、N((CrC6)_ 烧基）2、s〇2 CH3、c〇〇h、 COCHCVC6)-烧基、CONH2取代—到三次。 芳基意指苯基或萘基。 該芳基可-次或多於-次被如下之適當基團取代，例 如.F、Cb Br、！、CF3、N〇2、⑶、c〇〇h c〇〇(c⑹ 16

200813049 烷基、CONH2、CONH(CrC6)-烧基、c〇N[(CrC6)烧基]2、 (c3-c1G)環烧基、（eve〗。)-烧基、（C2-C6)-烯基、（c2-C6)-炔基、 O-iCi-Q)-烧基、0-C0-(CrC6)-烧基、o-cojCi-Q)-芳基、 P03H2、S03H、S02-NH2、s〇2NH(CrC6)烷基、 5 s〇2N[(CrC6)烧基]2、S-(CrC6)燒基、s-(CH2)n-芳基、 S-(CH2)n-雜環、SO-(CVC6)烧基、SO(CH2)n-芳基、SO(CH2)rr 雜環、SO(CH2)n_、S02-(CrC6)烷基、s〇2-(CH2)n-芳基、 S02-(CH2)n-雜環、302-ΝΗ(αΗ2)η-芳基、s〇2-NH(CH2)n-雜 環 ' S02-N(CrC6)·说基）(CH2)n-芳基、s〇2-N(CrC6)-烧 ίο 基）(CH2)n-雜環、S02-N((CH2)n-芳基)2、s〇2-N((CH2)n-雜 環)2，其中n可為0-6，並且芳基或雜環基可被ρ、cl·、Br、 OH、CF3、Ν02、Ν3、CN、OCF3、CKCVQ)-烷基、（CrC6)-烷基、NH2取代高達兩次； C(NH)(NH2) ^ NH2 ^ . N((CrC6)-^ 15 基)2、NH(CrC7)醯基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環、NH-COO- 芳基、NH-COO_ 雜環、NH-CO-NHKQ-Q)-烷基）、 NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環、NA-Q)-烷基 -CCKCVQ)-烷基、Ν(〇ν(：6)-烷基-COO-^CVC^烷基、 N(CrC6)-烷基-CO-芳基、N(CrC6)-烷基-CO-雜環、N(CrC6)-2〇 烷基-COO-芳基、N(CrC6)-烷基_COO-雜環、N(CrC6)-烷基 -CO-NH-iCrQ)-烷基）、N(CVC6)-烷基-CO_NH-芳基、 N(CrC6)-烷基-CO-NH-雜環、N((CrC6)-烷 基)CO-N-aCrCO-院基)2、NGCrCQ-烧基)-CO-N-((CrC6)· 烷基）芳基、N((CrC6)-烷基)-CO-N-((CrC6)-烷基）雜環、 17 200813049 〇 N((Cl-C6)=基KX3-N-(芳基)2、N((Ci 10 15 20 N(方基VCCXMCVQ)-烷基、N(雜環x 晴基)心·絲、N(雜環)孤芳基、雨基)心 N(芳基核基）、N(雜環)_c〇抓(c 基）、N(芳基ΗΧ)·ΝΗ-芳基、N(雜環咖·•芳基、n(芳 基 KX)-n-(cvc6)-院基)2、N(雜環)<：〇_n_(Ci_C6)•烧基)2、 N(芳基)-CO-N((CrC6)-烧基)-芳基、N(雜環)_c〇_n((Ci-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-COI(芳基允、芳基、〇 (CH2V芳基、 0-(CH2)n·雜環’其中η可為0-6 ’並且芳基或雜環基可被ρ、

Cl、Br、OH、CF3、N〇2、CN、OCF3、〇-(CVC6)_烧基、（c…士 烧基、NH2、NiXCVQ)-院基）2、S02_CH3、COOH、 COCKCVC6)-烷基、CONH2取代一到三次。 雜環是具有5到12個環上成員之單環或二環系統，其 中該環系統的至少一個原子是得自N、0和s系列的雜原 子。這種定義也包括雜環融合到笨核心的環系統。（C5-C7)-雜環是一個單環的，而（CfCi2)-雜環是一個二環的環系統。 適當的「雜環」或「雜環基」是吖辛因、苯并咪唑基、 苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、 苯并嚷嗤基、苯并三。圭基、苯并四吐基、苯并異。惡峻基、 苯并異11塞嗤基、苯并咪嗤琳基、啼嗤基、4aH-°卡峻基、吟 淋基、喹嗅琳基、喹琳基、4H-喹琳噃基、喹噁琳基、奎寧 壤基、色烧基、色稀基、1^ —亂蔡基、十氮啥淋基、 2氏611_1，5,2，二0塞嗓基、二氫吱喃并[2,3_(1]四氫口夫喃基、口夫 18 200813049 〇 () 喃基、吱咕基、咪σ坐咬基、咪唾琳基、咪峻基、1 Η-塔唆基、 吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3Η-吲哚基、異苯并呋喃基、 異色烷基、異嗒唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基（苯 并嗒唑基）、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、丨，5_二氮萘基、 5 十氫異喹啉基、噁二唑基、1，2,3-噁二唑基、1，2,4-噁二唑基、 1，2,5-0惡^一唾基、1，3,4-σ惡二π坐基、。惡σ坐σ定基、σ惡ϋ坐基、σ惡TJ坐 啶基、嘧啶基、啡啶基、鄰啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、 ， phenoxathiinyl、啡噪嗪基、酜嗓基、派嗓基、旅σ定基、嗓 咬基、purynyl、旅喃基、略σ秦基' pyr〇az〇iidinyi' 比坐兮木 10 基、吼°坐基、嗒嗪基、ϋ比哆噁唑基、吼哆咪唑基、吼哆噻 0坐基比咬基、吼咬基、喷咬基、咬洛咬基、吼嘻琳基、 2Η比略基、π比洛基、四氫吱喃基、四氫異啥琳基、四氫口查 淋基、6H」，2,5-噻嗒嗪基、噻唑基、1，2,3·嗟二唑基、1，2,4- 嗔二吐基、丨，2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻吩基、四唑 15 基、和一苯并派喃基。 比疋基代表2_，3_和4-η比咬基。嗟吩基代表2-和-3嗟吩 基。呋喃基代表2_和_3呋喃基。 同時包括的是這些化合物之對應的Ν-氧化物，因此例 如1氧基或4-口比咬基。 20 "^雜^衣或雜環基可被例如以下之適當的基團一次或多 於人的取代：F、CL· Br、I、CF3、Ν02、N3、CN、COOH、 C〇〇(Cl-C6)燒基、C0NH2、C0NH(CrC6)-烧基、C0N[(CrC6) 炫基]2、（Cl<：6)戈基、（c2-c6)-烯基、(c2-c6)-炔基、CKCi-Q)-炫土、其中燒基内的一個、多於一個、或所有的氫可被氟 19 200813049

置換； P03H2、S03H、S02-NH2、S02NH(CrC6)烷基、 S02N[(CrC6)烷基]2、S-(CrC6)烷基、S-(CH2)n-苯基、 SO-(CrC6)烷基、SO-(CH2)n-笨基、s〇2-(CrC6)烷基、 5 S〇2-(CH2)rT本基’其中π可為〇_6，並且苯基可被F、Cl、

Br、OH、CF3、N02、CN、〇CF3、CKCVC6)-烧基、（CVQ)· 烷基、NH2取代高達兩次； ， C(NH)(NH2)、NH2、NH_(CrC6)·烷基、N((crc6)-烷 基)2 ' NH(CrC/)酿基、本基、〇-(CH2)n-苯基，其中n可為 l〇 0-6，並且苯基可被 F、Cl、Br、I、〇H、CF3、N02、CN、 OCF3、0-(CrC6)-烷基、（CrC6)_烷基、NH2、NH-(C丨-C6)-烷基、N((CrC6)-烷基)2、S02-CH3、COOH、COCKCVCd-烷基、CONH2取代一到三次。 15 雜芳基是具有5到12員的單環或雙環系統，其中該環 系統的至少一個原子是出自的N、Ο和S系列的雜原子。這 種定義也包括其中之雜芳基與一個苯核心融合的環系統。 適當的「雜芳基環」或「雜芳基」是苯并咪唑基、苯 并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻峻基、苯并 20 三唾基、苯并四峻基、苯并異°惡σ坐基、苯并異°塞σ坐基、喧 啉基、呋喃基、呋咭基、咪嗤基、1Η-嗒ϋ坐基、吲哚基、丨，2,3— 噁二唑基、1，2,4-噁二唾基、1，2,5-噁二峻基、1，3,4-噁二唆 基、喊咬基、略唤基、旅唾基、α比唆基、σ比咯基、嘆嗤基、 1，2,3-嗟二唾基、1，2,4-σ塞二σ坐基、1，2,5-σ 塞二嗤基、1，3,4-嘆 20 200813049 二口坐基。 該雜環或雜環基可被例如以下之適當的基團一次或多 於一次的取代：F、a、Br、I、CF3、N02、N3、CN、COOH、 COO(CrC6)烷基、CONH2、CONH(CrC6)-烷基、CON[(CrC6) 5 烷基]2、（Crc6)-烷基、（c2-C6)-烯基、（c2-c6)-炔基、o-(crc6)- 烷基、其中烷基内的一個、多於一個、或所有的氫可被氟 置換； P03H2、S03H、S02-NH2、S02NH(CrC6)烷基、 SOjNIXCVCb)烷基]2、S-XCi-C^)览基、S_(CH2)n-苯基、 ίο S0-(CrC6)烷基、S0-(CH2)n-苯基、S02-(CrC6)烷基、 S02-(CH2)n-笨基，其中n可為0-6，並且苯基可被F、α、 Br、OH、CF3、Ν02、CN、0CF3、0-(CrC6)-烷基、（Q-Q)- 烷基、NH2取代高達兩次； C(NH)(NH2) ^ NH2 > NH-(CrC6)-^l. > N((CrC6)-^ 15 基)2、NH(CrC7)醯基、苯基、〇-(CH2)n-苯基，其中n可為 0_6，並且苯基可被 F、α、Br、I、OH、CF3、N02、CN、 OCF3、CKCrC6)-烷基、（C「C6)-烷基、NH2、NH_(CrC6)-烷基、N((CrC6)-烧基)2、S02-CH3、COOH、COO-(CrC6)- 烷基、CONH2取代一到三次。 20 醫藥上可接受的鹽因其在水中的溶解度大於最初或基 本的化合物，因此尤其適用於醫藥應用。這些鹽必須具有 一種醫藥上可接受的陰離子或陽離子。本發明化合物之適 當的醫藥可接受之酸添加鹽是無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷 酸、偏碌酸、硝酸和硫酸的鹽，以及有機酸例如乙酸、苯 21 200813049 2 1甲酸:擰檬酸、乙續酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、 氬土乙g文、2-羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、順丁烯二酸、 果酸、甲石黃酸、琥拍酸、對甲基苯續酸、和酒石酸的趟'。、 適=之醫藥上可接受的鹼性鹽是銨鹽、驗金屬鹽(如納臨和 2鹽)以及驗土金屬鹽(例如鎂鹽蝴鹽），和氨丁三醇㈣ 土-2-搜曱基-i，3_丙二醇）、二乙醇胺、離胺酸或乙二胺的蜂。 具有醫藥上不可接受之陰離子的鹽，例如三氣酸:同 η::架構’作為製備或純化醫藥上可接受：鹽 〜和/或用於非醫療的例如體外的應用。 月書：所使用的「生理學上具功能的衍生物」- :係本發明化合物之任何生理上耐受的衍生物，例 如-種酉曰’在施用到一種哺乳動物 間接)形成式！的化合物或其活性代騎^㈣（直接或 15 20 前發明化合物的藥物 {Ch H.〇kada等人在《化學藥理學報 身本身可以具有科的化合物。這些藥物前 非晶種多形性的型式存在，例如 r式均屬於本發 以上說以=::關參考文獻是指 汉，、虞媒合物、和如本說明書中 22 200813049 所說明之生理學上具魏之衍生物。 用途 人的式1之本發明化合物對於内皮脂肪酶(el)具有驚 硬化的活性。HDL 其具有抗動脈粥狀 ==病進行，且另外促進代謝症候群及其後i 硬2 因此EL的抑制通常會導向防止動脈粥狀 接二:種疾::::增加之糖尿病風險的人們身上能間 尚發見通式I之本發明化合物的抑制效果盘立它 脂肪酶的關係是選擇性的。 式I化S物值得注意的是在水溶液基質中與具有至少 相同時間之高活性的結構相似之化合物比較，其展現增進 15 20 的溶解度。本發明的化合物與先前技藝之化合物相較還具 有增進之代謝穩定性。而且，本發_化合物顯示在企清 穩定性方面的優點。 此型化合物尤其適用於治療和/或預防： 1·南血脂症及其後遺症，例如動脈粥狀硬化症、冠狀心臟 病、腦血冠疾病等。尤其是那些(但不限於）以一種或一種 以上之以下因素為特徵的疾病： -咼血漿二酸甘油酯濃度、餐後高血漿三酸甘油酯濃度 -低HDL膽固醇濃度 -低apoA脂蛋白濃度 23 200813049 -南LDL膽固醇濃度 -小粒的密集LDL膽固醇顆粒 -南的ap〇B脂蛋白濃度 2·各種可能與代謝症候群關聯之其他病症，如： -肥胖症（體重過重），包括腹部肥胖 -血栓形成、鬲度凝血和血栓形成前階段(動脈的和靜脈 的） -而血壓 10 15 20 -心臟衰竭：例如（但不限於)在心肌梗塞、高血壓心臟病 或心肌病變之後發生的 -糖f病，尤其是第二型糖尿病，包括防止與其關聯的 後m症（咼血糖症、葡萄糖不耐受症、胰臟之卜細胞 缺損、大血管和微血管的疾病） 3.其他疾病或病症，其中可能與例如發炎反應或細胞分化相 關者： -動脈粥狀硬化，例如（但不限於此）冠狀動脈硬化包 括心絞痛或心肌梗塞、中風 -血管再狹窄或再閉塞 -慢性的發炎性腸道疾病，例如Cn)hn氏症和潰瘍性大 腸炎 -胰臟炎 •其他發炎狀態 -視網膜病變 •脂肪細胞腫瘤，例如脂肪肉瘤 24 200813049 〇 脂肪細胞癌，例如 A# a —(仁不限於此）··消化道癌、 道癌、姨臟癌、内公、、/陆 m〜， 瘤、肺癌、腎臟癌、 陰道癌、也列腺癌等 急性和慢性的骨趙增生性疾病和淋 血管新生 肝癌、膽 尿道癌、 巴瘤 10 -神經退化性疾病 -阿兹海默氏症 -多發性硬化症 -怡金森氏症 -紅斑鱗狀皮膚病 _ 青春痘 •其他由PPAR_^皮膚疾病和皮膚學 _濕疹和神經性皮膚炎 的病症 角膜炎和旬π 照性皮膚炎 旨漏㈣化症、老年性角化症、 I*生角化症、光誘發的角化症或毛囊角化症 瘢痕疙瘩和瘢痕疙瘩的預防 20 疲，包括菜花或尖圭濕疣 類乳大病毋(HPV)感染，例如··性乳頭瘤；病毒性痣， 例如：傳染性軟疲、白斑。 丘疹性皮膚病，例如：扁平苔癬 皮膚癌’例如··基底上皮細胞癌、黑色素瘤或皮膚的 細胞淋巴瘤 局邛良性上皮腫瘤，例如：表皮角化症、上皮痣 25

200813049 -;東瘡 - 而J&L堡 -X症候群 -多囊性卵巢症候群(PCOS) 5 -氣喘 -骨關節炎 ^ -紅斑狼瘡(LE)或發炎的類風濕性疾病，例如：類風濕性 關節炎 -J&L管炎 10 -消耗性病（惡質症） -痛風 -局部缺血/再灌流症候群 -急性呼吸窘迫症候群(ARDS) 15 調配物 達到所需生物效果之本發明化合物的需求量視數種因 素而定，例如所選的特定化合物、意圖之用途、施用方式 和病患的臨床病狀。每日劑量一般而言是在每日0.3毫克到 100毫克(典型上是3毫克到50毫克)每公斤體重的範圍，例 2〇 如3-10毫克/公斤/每日。血管内的注射劑量可為例如0.3毫 克到1.0毫克/公斤的範圍，適當的施用是以10毫微克到100 毫微克/公斤/每分鐘灌流。用於此種目的的灌流溶液可包含 0.1毫微克到10毫克，典型上是1毫微克到10毫克/每毫升。 單一劑量可包含例如1毫克到1〇克的活性成份。因此用於 26 Ο 200813049 注射的安瓿可包含例如1毫克到1〇〇亳 之單一劑量的調配物，例如藥 笔，並且用於口服 麵毫克，典型上是0.5到上或Λ囊可包含例如㈣到 叫υ笔克。對於 療而言，式I的化合物可以其本身使用，、上病狀地治 有可接受·之醫藥組成物。該載 可較好是帶 1〇 纟’包括本發明的其他化合物。本發明的醫藥組成物可由 -種已知的醫藥方法來生產’基本上包括將該成分與醫藥 上可接受的載劑和/或賦形劑混合。 成物之成分是相容的並且對於二 是可接受的。該載劑可為固體的或液艘的二 好是與該化合物調配成單劑，例如藥片，其可包含重量 0.05%到95%的活性成份=其他具醫藥活性的揚質同樣可存 本發明的醫藥組成物是那些適用於口服、直腸、局部、 經口的（例如舌下的）和非經腸的（例如皮下的、肌内的、皮 膚内的或血管内的）施用者，雖然最適當的施用方式要是每 一個個別案例中待治療之病狀的本質和嚴重性以及用於每 一案例之式I化合物的本質。經過外層包覆的調配務和經過 外層包覆的緩釋型調配物也屬於本發明的架構。適當之能 夠對抗胃酸的外衣包括乙酸酞酸纖維素、乙酸酞酸聚乙烯 酯、酞酸羥丙基甲基纖維素和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲 酯的陰離子聚合物。 Μ 適當的口服醫藥製備物可呈分開的單位形式，例如： 膠囊、藥包、可吸吮的藥片或藥片，每一者包含定義量之 式I化合物，粉末或顆粒；在水性或非水性液體中的溶液或 27 200813049 懸浮液 油在水中或水在油中的乳化物。這此* 如已故提到過的以任何適當之醫藥方法製備，誃物可以 其中將活性成分與載劑(可包含一種或多種=方法包括 密切混在一起的步驟。該組成物一般而言3 ^的成分） 5 10 15 20 的將活性成分與液體和/或經過細分的固且均質 若需要則將該產品塑形。因此，例如藥片可二：口 ’而後 的粉末或顆粒及適當情況下之一種或多於化合物 加以壓縮或鑄型來製造。壓縮的藥片 =的成分 :式之化合㈣末或顆粒，在適當的 d、潤滑劑、惰性稀釋劑和或一種或多 。σ ==適當的機器中打片來製造。缚型的 == 態稀釋劑濕潤之化合_ 適用於經Π(舌下)施用的醫藥組成物包括含有式】化合 種加味劑(一般是嚴糖和阿拉伯膠或黃耆膠)之可吸 =’以及將化合物包含於惰性基質如明膠和乾油或葡 甸糖和阿拉伯膠的錠劑。 適用於非經腸施用的醫藥組成物較好是包含消毒過的 式j化合物的水溶液製備物，其較好是與意圖之接受者的血 、' 4張這些製備物較好是以血管内的方式施用，雖然施 用可藉由皮下的、肌内的或皮膚内的注射來進行。這些製 ，物較好是可藉著將該化合物與水混合，並使得到的溶液 ，菌且與血液等張來生產。本發明之可注射組成物一般而 a包含重量之〇·1到5%的活性化合物。 28 200813049 適用於直腸施用的醫藥組成物較 形式。這些組成物可藉著將式！化合物*_種^ =栓劍的 來製造。 將所侍到的混合物塑形 /適用於皮膚之局部用途的醫藥組成物較好是 乳霜、乳液、泥膏、喷灑劑、喷霧劑或油的形式。可^ 的載劑為凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類 =用 重旦从（MWf 成份一般而言是以該組成物 至里μ 15/0甘你，例如〇 5到2%。 呈：經用Γ行。適用於經皮使用的醫藥組伽 呈早-貼布_式，其適合長期與病患的上皮密切接觸。 15 20 此種貼布適於包含存在於適當情況下經緩衝調節之水溶液 中的活性成份，其被溶解和或分散在黏接劑中或是分散在 聚合物中。適當之活性成分濃度大約是1%到35%，較 好是大約3%到15%。對此活性成分而言一種特殊的可能是 將此活性化合物用如《醫藥研究，第二期(6)··第318頁（1986 年)》說明之電傳輸或離子電滲療法釋出。 式I的化合物的優異之處是對於脂肪代謝疾病有良好 的效果。其有益的影響HDL對LDL的比例並且尤其是增加 了 HDL的濃度，而且適用於預防和治療高血脂症和代謝症 ，群及其種種後遺症如動脈硬化、冠狀動脈心臟病、心臟 衰竭、肥胖和糖尿病。 29 200813049 € Ο 本發明的化合物可單獨施用或與一種或多於一種更具 藥理活性之成份合併。尤其，本發明的化合物可與對其本 身有相似藥理作用的活性成份一起施用。例如，其可與對 於經常與其連帶之代謝擾亂或疾病有良好效果的^性成分 合併施用。此種醫藥品的實例為： 1·降低血糖的W藥品，抗糖尿病劑， 2 ·治療高血脂症的活性成份， 抗動脈硬化的醫藥品， 肥脾劑7 抗發炎的活性成份， 治療惡性腫瘤的活性成份， 抗灰检形成的活性成份， 治療南血壓的活性成份， 15 治療心臟衰竭的活性成份，及 :療和/或預防糖尿病或與糖尿病_之併發症的活性 成份， 〜療神經退化疾病的活性成份， =療巾央神統之疾朗活性成份， 20 5 6 7 8 9 10· 鎮痛劑 14: 療藥物、尼古丁和酒精依賴性之活性成份， 協同藥品可與本發明之式1化合物合併，尤其是為7 開施用$該效果。活性成分組成物祕用可藉由對病i八 用雜成份或以組合產品的形式施行，該組 30 Ο 200813049 0 有複數種活性成份存在於一種醫藥製備物 尤其適用於該組合產品之更多活性八 在《R〇teListe 2006》，第12章提到的刀為·· 5 10 15 20 《Rote Liste 2006》，第i章提到的=尿病劑；在 劑；在《R〇teLiSte 2006》，第58章提至咸重劑/胃口抑制 可與本發明式！的化合物合併尤其^的=有減脂劑。其 果。該活性成分組合物的施用可藉由對病 :== 成分或以組合物產品的形式施用之，該組合物產品：有= 種活性成儉存在於-種醫藥製備物中。本朗書之後所 的大多數活性成份揭示《USP辭典—USAN和國際藥物名 稱》，US Pharmacopeia 公司出版，Rockville 市，2〇〇1 年。 抗糖尿病劑包括胰島素和胰島素衍生物，例如

Lantus®(請參考 www.lantus.com)或 HMR I%4 或那些說明 在WO 2005/005477(Novo Nordisk)之藥劑、快速做用胰島素 (明參考US 6,221，633)、可吸入騰島素，例如Exubera®或口 服膜島素’例如 IN-105(Norbex)或 〇rlynTM(Generex Biotechnology公司出品）、GLP-1衍生物，例如埃西那肽 (exenatide)和里拉古肽（liraglutide)或那些已經揭示於屬於 Novo Nordisk A/S 公司的 WO 98/08871 或 WO 2005/027978、屬於紐西蘭的 WO 01/(Η156或屬於 Beaufourlpsen之WO 00/34331中的藥劑，乙酸普拉明肽 (Pramlintide Acetate，Symlin ; Amylin Pharmaceuticals 公司 出品），以及口服有效的降血糖活性成份。 31 200813049 Ο Ο 該活性成分較好是包括： 績醯尿素類， 雙胍類， 本丙胺酸衍生物類(meglitinides)， 5 °惡^一唾17定二酮類， 嗔唾咬二酮類， 匍萄糖苷酶抑制劑， 肝醣磷酸化酶抑制劑， 升糖素拮抗劑^ ίο 葡萄糖激酶活化劑， 果糖-1，6-二磷酸化酶抑制劑， 葡萄糖運輸劑4(GLUT4)的調節劑， 麵胺醯胺-果糖-6-磷酸轉醯胺酶(GF AT)抑制劑 GLP-1促進劑， 15 鉀離子通道開放劑，例如揭示於授予Novo Nordisk A/S之 WO 97/26265 和 WO 99/03861 的藥劑， 二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制劑， 騰島素致敏劑， 與刺激糖新生作用和/或肝糖分解作用有關之肝臟酵素的抑 20 制劑， 葡萄糖攝取、葡萄糖運輸和葡萄糖再吸收的調節劑， ΙΙβ-HSDl抑制劑， 蛋白質酪胺酸磷酸水解酶ΙΒ(ΡΤΡΙΒ)， 鈉相依性之葡萄糖運輸劑1或2(SGLT1，SGLT2)的調節劑， 32 200813049 改變脂肪代謝之化合物一如降血脂之活性成份和抗脂質增 高之活性成份， 降低食物攝取之化合物， 增加生熱作用之化合物， 5 PPAR和RXR調節劑和 作用在β細胞之ATP相依的鉀離子通道上之活性成份。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 IIMGC〇/\ %原_抑制劑如辛我司達汀(simvas加in)、氟伐司 〇 達汀（fluvastin)、普拉伐司達汀（pravastin)、洛伐司達汀 (lovastin)、阿托爾伐司達;丁（at〇rvastin)、西利伐司達汀 (cerivastin)、洛蘇伐司達;丁(r〇suvastin)或 L-659699 —併施 用0

在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種膽 固醇吸收抑制劑，例如伊哲麥布（ezetimibe)、替奎安 (tiqueside)、帕馬苷(pamaqueside)、FM-VP4(榖甾醇/菜油固 醇之抗壞血醯基鱗酸g旨；Forbes Medi-Tech， W2005/042692) 、 MD-0727(Microbia Inc. ， WO 2005/021497)，或與 WO 2002/066464(Kotobuki Pharmaceutical Co· Ltd·)、WO 2005/062824(Merck& Co)或 WO 2005/061451 和 WO 2005/061452(AstraZeneca AB)—併 施用。 在本發明的一項具體實例中，式I化合物係與一種 PPARy促進劑，例如：羅格列酮(rosiglitazone)、匹格列酮 33 Ο 200813049 〇 (pioglitazone)、JTT_501、JTT-501、GI 262570、R-483 或 CS-011(即立弗格列酮〔rivoglitazone〕）一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I化谷物係與一種 PPARa 促進劑，例如：GW9578、GW590735、K_lll、 5 LY_674、KPr-101 或 DRF-10945 —併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I化合物係與一種混合 的PPARa/γ促進劑，例如：姆拉格立塔札(muraglitazar)、 泰莎格立塔札(tesaglitazar)、那維格立塔札(naveglitazar)、 LY-510929，ONO-5129、E-3030 或如 W0 00/64888、WO ίο 00/64876、WO 03/020269、WO 2004/075891、WO 2004/076401、WO 2004/076426、WO 2004/076427、WO 2006/018118、2006/018115 和 2006/018116 或 J.P·等人在《藥 理科學趨勢期刊》，第28(5)期，第244-251頁，2005年之 中所說明者一併施用。 15 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與ΡΡΑΓΙδ 促進劑，例如：GW-501516，或如 WO 2005/097762、WO 2005/097786、WO 2005/097763、WO 2006/029699 之中所說 明者一倂施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與美塔葛 2〇 萊達森(metaglidasen)或與mbx-2004或其他部分ppARy促 進劑/拮抗劑一倂施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種纖 維酸酉曰’例如非諾貝特（fenofibrate)、氣貝丁醋（clofibrate) 或苯札貝特(bezafibrate) —倂使用。 34 Ο 200813049 在本發明的一項具體實例中，式ι的化合物係與一種 MTP抑制劑，例如尹普利他派(impHtapide)、BMS-201038、 R-103757或W02005/085226號中所說明者一倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 5 CETP抑制劑，例如妥西特拉比(t〇rcetrapib)或JTT-705 —倂 使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種膽 酸吸收抑制劑（請參考例如US 6,245,744號、US 6,221，897 號或WO 00/61568號），例如：ffiviR-1741或那些在DE i0 ίο 2005 033099.1 號和 DE 10 2005 033100.9 號中所說明者一倂 使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種聚 合的膽酸吸收劑，例如消膽胺(cholestyramine)或可麗昔弗蘭 (colesevelam)—倂使用。 15 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 LDL受體誘發劑（請參考US 6,342,512號），例如： HMR-1171、HMR-1586 或那些在 WO 2005/097738 號中說 明者一倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種膽 20 酸吸收抑制劑(請參考例如US 6,245,744號、US 6,221，897 號或WO 00/61568號），例如·· HMR-1741或那些在DE 10 2005 033099.1 號和 DE 10 2005 033100.9 號中所說明者一倂 使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與 35 Ο 200813049

Omacor②(Ω·3脂肪酸；高度濃縮的二十碳五烯酸乙酯和二 十二碳六浠酸乙酯）一倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與acat 抑制劑’例如阿伐麥布（avasimibe) —倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係盥一種抗 氧化劑，例如：OPC-14117、普羅布考(pr〇buc〇1)/生育醇、 抗壞血酸、β胡蘿蔔素或硒一倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式Ϊ的化合物係與維生 素，倒如：維生素Β6或維生素Β12 —倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式丨的化合物係與一種脂 蛋白脂肪酶調節劑，例如伊布洛利平(ibr〇Hpim，ν〇_ι886) 一倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式ϊ的化合物係與一種 ΑΤΡ檸檬酸酯裂解酶抑制劑，例如SB_2〇499〇 一倂使用。 在^發明的一項具體實例中’式I的化合物係與一種鯊 烯合成酶抑制劑，例如BMS-188494或如W0 2005/077907 號中說明者一倂使用。 在^發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種脂 蛋白拮抗劑，例如結姆卡賓（gemcabene，CI_丨〇27)一倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種 HM74A^：體促進劑’例如於驗酸_併使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種脂 肪酶抑制齊！ ’例如歐利司達（orlistat)或西提利司達 (cetilistat，ATL_962) 一倂使用。 36 200813049 Ο Ο 在本發明的一項具體實例中，式ι的化合物係與胰島素 一倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式ι的化合物係與一種磺 酿尿素’例如曱續丁（tolbutamide)、格列本脲 (glibenclamide)、格列在得(glipizide)、格林普派(glimpepiride) 一倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種雙 胍，例如二甲雙胍(metformin)—倂使用。 在本發明的另一項具體實例中，式I的化合物係與一種 美格替耐(meglitinide)，例如瑞格列耐(repaglinide)、納格列 耐(nateglinide)—倂使用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種噻 嗤咬二酮’例如：曲格列酮（tr〇giitazone) '西格列酮 (ciglitazone)、賽格列酮（cigHtazone)、皮歐格列酮 (pioglitazone)、羅西格列酮(rosigHtazone)，或雷迪博士研究 基金會在WO 97/41097號所揭示的化合物，尤其是 5-[[4-[(3?4-.一虱-3-甲基-4-綱基-2-喧嗤琳基甲氧基）苯基]甲 基]-2,4-嘆唾唆二酮。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種α_ 葡萄糖苷酶抑制劑，例如米格列醇（miglit〇1)或醣祿錠 (acarbose)—倂施用。 · 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種作 用在β細胞之ATP_依賴型鉀離子通道上活性成分的，例如 曱磺丁（tolbutamide)、格列本脲(giibenciainide)、格列在得 37 200813049 〇 (glipizide)、格林普派(giimpepiride) —倂使用或瑞格列耐 (repaglinide)—倂施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與多於一 種先前提過的化合物一倂施用，例如與磺醯尿素和二曱雙 5 胍、磺醯尿素和醣祿錠、瑞格列耐和二甲雙胍、胰島素和 曲格列酮、胰島素和洛伐司達汀等一倂施用。

在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種肝 醣磷酸化酶抑制劑，例如PSN-375或FR258900或在WO 2003/084922 跪、WO 2004/007455 號、WO 2005/Ό73229-；31 1〇 號或WO 2005/067932號中所說明者一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與胰增企 糖素受體拮抗劑，例如A-770077、NNC-25-2504或如WO 2004/100875號或WO 2005/065680號中所說明者一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與葡萄糖 15 激酶，例如 RO-4389620、LY-2121260(WO 2004/063179

號）、PSN-105、PSN-110、GKA-50、或那些例如 Prisidion 說明在 WO 2004/072031 號、WO 2004/072066 號、WO 05/103021 號或 WO 06/016178 號，Roche 說明在 WO 00/085293 號、WO 00/183465 號、WO 00/183478 號、WO 2〇 00/185706 號、WO 00/185707 號、WO 01/044216 號、GB 02385328 號、WO 02/008209 號、WO 02/014312 號、WO 02/46173 號、WO 02/48106 號、WO 02/48106 號、WO 02/48106 號、WO 02/48106 號、DE 10259786 號、WO 03/095438 號、US 04067939 號或 WO 04/052869 號，Novo 38 Ο 200813049

Nordisk 說明在 ΕΡ 1532980 號、WO 03/055482 號、WO 04/002481 號、w〇 05/049019 號、WO 05/066145 號或 WO 05/123132 號，Merck/Banyu 說明在 WO 03/080585 號、WO 03/097824 號、w〇 04/081001 號、WO 05/063738 號或 WO 5 05/090332 號，Eli Lilly 說明在 WO 04/063194 號，或 Astra

Zeneca 說明在 w〇 01/020327 號、WO 03/000262 號、WO 03/000267 號、WO 03/015774 號、WO 04/045614 號、WO 04/046139 號、WO 05/044801 號、WO 05/054200 號、WO 05/054233 號 ' \VO 05/056530 號、WO 05/Ό80359 號、WO ίο 05/080360 號或 WO 05/121110 號者一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與糖生成 作用之抑制劑，例如FR-225654 —併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與果糖 -1，6-二填酸水解酶(FBPase)的抑制劑，例如CS-917 —併施 15 用0 在本聲明的一項具體實例中，式I的化合物係與葡萄糖 運輸劑4(GLUT4)的調節劑，例如KST-48(D._(XLee等人： Arzneim.-Forsch，《藥物研究》，第 54 期（12)，第 835 頁（2〇〇4 年))一併施用。 20 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與葡萄糖 胺-果糖-6-磷酸轉醯胺酶(GFAT)之抑制劑，例如說明在w〇 2004/101528號者一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與二狀基 肽解酶IV(DPP_IV)之抑制劑，例如維達葛利停 39 200813049 (vildagliptin，LAF-237)、昔他葛利停(Sitagliptin，ΜΚ-0431)、 赛莎葛利停（saxagliptin，BMS-477118)、GSK-823093、 PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、 GRC_8200、GW-825964X 或諸如 WO 2003/074500 號、WO 5 2003/106456 號、WO 2004/50658 號、WO 2005/058901 號、 WO 2005/012312 號、WO 2005/012308 號、PCT/EP 2005/007821 號、PCT/EP 2005/008005 號、PCT/EP 2005/008002 號、PCT/EP 2005/008004 號、PCT/EP 2005/008283 號、DE 10 2005 012874.2 號或 DE iO 2005 io 012873.4號所說明者一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與11-β-羥基類固醇去氩酶l(llp-HSDl)之抑制劑，例如BVT-2733 或說明在例如 WO 2001/90090-94 號、WO 2003/43999 號、 WO 2004/112782 號、WO 2003/44000 號、WO 2003/44009 15 號、WO 2004/112779 號、WO 2004/113310 號、WO 2004/103980 號、WO 2004/112784 號、WO 2003/065983 號、 WO 2003/104207 號、WO 2003/104208 號、WO 2004/106294 號、WO 2004/011410 號、WO 2004/033427 號、WO 2004/041264 號、WO 2004/037251 號、WO 2004/056744 號、 20 WO 2004/065351 號、WO 2004/089367 號、WO 2004/089380 號、WO 2004/089470-71 號、WO 2004/089896 號、WO 2005/016877 號或 WO 2005/097759 號者一併施用。

在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與蛋白質 酪胺酸磷酸水解酶IB(PTP-IB)之抑制劑，例如在WO 200813049 〇 2001/19830-31 號、WO 2001/17516 號、WO 2004/506446 號、 WO 2005/012295 號、PCT/EP 2005/005311 號、PCT/EP 2005/005321 號、PCT/EP 2005/007151 號、PCT/EP 2005/01294號或DE 10 2004 060542.4號所說明者一併施 用0 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與鈉離子 依賴性葡萄糖轉移劑1或2(SGLT1、SGLT2)之調節劑，例 Γ 如 KGA-2727U 059 和 SGL-0010 或 WO 2004/007517 號、 WO 2004/52903 號、WO 2004/52902 號、WO 2005/121161 10 號、W0 2005/085237 號、JP 2004 359630 號或 Al.Handlon 在《ExpertOpin.Ther.Patents》（2005 年），第 15 期（η)，第 1531-1540頁所說明者一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式Ϊ的化合物係與係與對 激素敏感之脂肪酶(HSL)抑制劑，例如說明於w〇〇1/17981 15 號、W〇 01/66531 號、W〇 2004/035550 號、W0 2〇〇5/〇73199 號、WO 03/051842號者一併施用。 '在本發_ -項频實财，式！的化合物係與係血乙 醯基-CoA紐水解酶(ACC)之抑制劑，例如說明於㈣ 靡/46262號、WO 2G()3/72197號或卿鳩舰侧號者 隹料月的賜謂的化合 酸稀醇丙喊_酸激酶(PEPCK)之抑 明= WO 2004/074288號者一併施用。 J況月於 在本發明的一項具體實你I中，4 τ ^ 股，τ 41的化合物係與係與一 200813049 種肝醣合成酶激酶3p(GSK-3p)之抑制劑，例如說明於 US2005222220 號、WO 2004/046117 號、WO 2005/085230 號、WO 2005/111018 號、WO 2003/078403 號、WO 2004/022544 號、WO 2003/106410 號、WO 2005/058908 號、 5 US 2005/038023 號、WO 2005/009997 號、US 2005/026984 號、WO 2005/000836 號、WO 2004/106343 號、EP1460075 號、WO 2004/014910 號、WO 2003/076442 號、WO 2005/087727 號或 WO 2004/046117 號者一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種蛋 0 白質激酶C-p(PKC-p)之抑制劑，例如魯伯斯塔(ruboxistaurin) 一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與一種内 皮素A受體之拮抗劑，例如亞佛聖坦(av〇sentan，spp_3〇1) 一併施用。 5 在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與『Ι-κΒ 激酶』之抑制劑(IKK抑制劑），例如在W02001/000610號、 W020〇l/〇3〇774 號、W02004/022553 或 W02005/097129 號 所說明者一併施用。 、在本發明的一項具體實例中，式I的化合物係與糖皮質 :〇 激素受體之調節劑，例如在w〇2〇〇5/〇9〇336號所說明者一 併施用。 s…在本發明的一項具體實例中，式1的化合物係與CART 調2劑（清參考〈古柯鹼-安非他命調節之轉譯片段在小鼠身 上影響能量代謝、焦慮與胃部空乏〉，Asakawa，A•等人：《激 42 200813049 〇 素和代謝研究》，（2001年），第33期（9)，第554-558頁）； NPY拮抗劑，例如萘小磺酸{4-[(4_胺基-喹唑啉-2-基胺基) 曱基]環己基曱基}醯胺之鹽酸鹽（CGP71683A);肽YY 3-36(PYY3-36)或類似的化合物，例如CJC-1682(藉由Cys34 5 與人類血清白蛋白連接的PYY3-36); CJC-1634(在體内與血 清白蛋白連接的PYY3-36的衍生物）或在W02005/080424 號所說明者； 類大麻苦受體1拮抗劑，例如：利莫那班(rimonabant)、 SR147778 或在丨列如 EP0656354 號、WO 00/i5609 號、WO ίο 02/076949 號、WO 2005/080345 號、WO 2005/080328 號、 WO 2005/080343 號、WO 2005/070450 號、WO 2005/080357 號、WO 2001/70700 號、WO 2003/026647-48 號、WO 2003/02776 號、WO 2003/040107 號、WO 2003/007887 號、 WO 2003/027069 號、US 6,509,327 號、WO 2001/32663 號、 is WO 2003/086288 號、WO 2003/087037 號、WO 2004/048317 號、WO 2004/058145 號、WO 2003/084930 號、WO 2003/084943 號、WO 2004/058744 號、WO 2004/013120 號、 WO 2004/029204 號、WO 2004/035566 號、WO 2004/058249 號、WO 2004/058255 號、WO 2004/058727 號、WO 20 2004/069838 號、US 2004/0214837 號、US 2004/0214855 號、 US 2004/0214856 號、WO 2004/096209 號、WO 2004/096763 號、WO 2004/096764 號、WO 2005/000809 號、WO 2004/099157 號、US 2004/0266945 號、WO 2004/110453 號、 WO 2004/108728 號、WO 2004/000817 號、WO 2005/000820 43 200813049 〇 號、US 2005/0009870 號、W02005 /00974 號、WO 2004/111033-34 號、WO 2004/11038-39 號、WO 2005/016286 號、WO 2005/007111 號、WO 2005/007628 號、US 2005/0054679 號、WO 2005/027837 號、WO 2005/028456 5 號、WO 2005/063761-62 號、WO 2005/061509 號或 WO 2005/077897號所說明者； MC4協同促進劑（例如·· 1-胺基-i，2,3,4-四氫萘-2-羧酸 『[2-(33-节基-2-曱基-3-氧基-2,3,3&，4,6,7-六氳旅嗤并[4,3-(：] 呢啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧乙基]醯胺；（WOOi/91752))或 ίο LB53280、LB53279、LB53278 或 THIQ、MB243、RY764、 CHIR-785、PT-141 或在 WO 2005/060985 號、WO 2005/009950 號、WO 2004/087159 號、WO 2004/078717 號、 WO 2004/078716 號、WO 2004/024720 號、US 2005/0124652 號、WO 2005/051391 號、WO 2004/112793 號、WOUS 15 2005/0222014 號、US 2005/0176728 號、US 2005/0164914 號、US 2005/0124636 號、US 2005/0130988 號、US 2004/0167201 號、WO 2004/005324 號、\¥0 2004/037797 號、WO 2005/042516 號、WO 2005/040109 號、WO 2005/030797 號、US 2004/0224901 號、WO 2005/01921 號、 2〇 WO 2005/09184 號、WO 2005/000339 號、EP1460069 號、 WO 2005/047253 號、WO 2005/047251 號、EP 1538159 號、 WO 2004/072076 號、WO 2004/072077 號或 WO 2006/024390 號所說明者； 歐瑞新(orexin)神經傳遞素受體拮抗劑(例如1-(2-曱基 44 200813049 苯并噪峻-6-基)-3-[1，5]萘唆-4-基尿素鹽酸鹽(sb-334867-A) 或在例如 WO 2001/96302 號、WO 2001/85693 號、WO 2004/085403 號或 WO 2005/075458 號)所說明者； 組織胺H3受體協同促進劑(例如3-環己基-i-(4,4-二甲 5 基-M，6,7-四氫咪嗤[4,5-〇]°比唆-5-基)-丙烧酮）草酸鹽（w〇 00/63208)或如 WO 2000/64884 號、WO 2005/082893 號中所 說明者）； CRF拮抗劑（例如[2-曱基冬(2,4,6-三甲基苯基)_9H-1，3,9-三 氮苐-4-基]二丙胺(WO 00/66585 號；)）； 10 CRF BP拮抗劑(例如尿皮質素〔urocortin〕）； 尿皮質素之協同促進劑； β3協同促進劑(例如1-(4-氯-3-曱磺基甲基苯基)-2-[2-(2,3-二 曱基-1H-吲哚-6-基氧基）乙胺基]乙醇鹽酸鹽（WO 01/83451 號)）； 15 MSH(黑色素細胞刺激激素)之協同促進劑； MCH(黑色素濃縮激素）之受體拮抗劑（例如NBI-845、 Α·761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、 GW-803430 或如 WO 2003/15769 號、WO 2005/085200 號、 WO 2005/019240 號、WO 2004/011438 號、WO 2004/012648 20 號、WO 2003/015769 號、WO 2004/072025 號、WO 2005/070898 號、WO 2005/070925 號、WO 2006/018280 號、 WO 2006/018279 號、WO 2004/039780 號、WO 2003/033476 號、WO 2002/006245 號、WO 2002/002744 號、WO 2003/004027號或FR2868780號所說明的化合物）； 45 200813049 CCK-Α協同促進劑（例如{2-[4-(4-氯-2,5-二曱氧基苯 基)-5-(2-J哀己基乙基)σ塞唾-2-基胺甲酿基]-5,7_二曱基11引ϋ朵-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO 99/15525號）、SR-146131號(WO 0244150 號）或 SSR-125180 號）； 5 企清素再吸收抑制劑(例如右旋氟苯丙胺）； 混合之血清素和正腎上腺素化合物（例如WO 00/71549號）； 5-HT受體協同促進劑，例如乙基苯并呋喃-7-基)旅嗪草 酸鹽(WO 01/091111 號）； 5-HT2C受體協同促進劑（例如aPD-356，BVT-933或在 ίο WO2000/77010 號、wo 2007/7001-02 號、WO 2005/019180 號、WO 2003/064423 號、WO 2002/42304 號或 WO 2005/082859號所說明者）； 5-HT6受體拮抗劑，例如在w〇 2〇〇5/〇58858號中所說明的； 娃皮素受體協同促進劑(BRS-3協同促進劑）； 15 甘丙胺素(Salanin)受體拮抗劑 生長激素(例如人體生長激素或a〇d_9604); 生長激素釋放化合物(6_苄氧基4_(2-二異丙基胺基乙基胺曱 酿基）-3，4-二氫]η-異喹啉_2_羧酸三級丁醋（WO 01 /85695 號)）； 2〇 促生長激素分泌受體的拮抗劑（葛來林〔ghrelin〕拮抗劑）， 例如A-7781?3或在WO 2005/030734號說明者； TRH協同促進劑（請參考例如Ep 〇 462 884號）； 未經過偶合蛋白質2或3之調節劑； 月曰瘦素（leptin)協同促進劑（請參考例如Lee，Daniel· w·; 46 200813049

Leinung,Matthew C ； Rozhavskaya-Arena,Marina ；

GraSS〇，Patrida之〈脂痩素協同促進劑作為治療肥胖症的可 月匕方法〉，《未來的樂物》，（2001年），第26(9)期，第873-881 頁）； 5 DA協同促進劑（溴隱停〔bromocriptine〕或多普克新 〔Doprexin〕）； 脂肪酶/直鏈澱粉酶抑制劑（像是例如WO 00/40569號中所說 明者）； 二蕴基甘油Ο-轉驢基_ (DGATs)的抑制劑，例如在 10 US2004/0224497 號、WO 2004/094618 號、WO 2000/58491 號、WO 2005/044250 號、WO 2005/072740 號、JP2005206492 號或WO 2005/013907號所說明者； 脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑，例如C75或如WO 2004/005277 號中所說明者； 15 腸道激素〔oxyntomodulin〕； 油醯基雕素酮。 或是曱狀腺激素受體協同促進劑，例如KB-2115或在WO 2005/8279 號、WO 2001/72692 號、WO 2001/94293 號、WO 2003/084915 號、WO 2004/018421 號或 WO 2005/092316 號 20 中所説明者。 在本發明的一項具體實例中，該更多的活性成分是脂瘦 素，請參考例如〈脂痩素之醫療用途的展望〉， Salvador Javier; Gomez-Ambrosi，Javier; Fruhbeck，Gema，《藥 理學療法之專家意見(2001年）》，第2(10)期，第1615-1622 47 200813049 頁。 在本發明的一項具體實例中，該更多的活性成分是右 安非他命或安非他命。 在本發明的一項具體實例中，該更多的活性成分是氟笨 5 丙胺或右旋氟苯丙胺。 在本發明的另一項具體實例中，該更多的活性成份是諾 美婷(sibutramine)。 " ^ 在本發明的另一項具體實例中，該更多的活性成份是瑪 兹 口弓卜不 vuiazmdole)或芬特明（phentermine)。 10 在本發明的另一項具體實例中，式I的化合物係與膨鬆 劑一併施用，較好是不可溶的膨鬆劑（請參考例2 Carob/Caromax⑧(Zunft H J等人；〈角豆漿製備物用於治療 高膽固醇jk症〉，《醫療前鋒》，（2001年9月和1〇月）， 第 18(5)期，第 230-6 頁））。Caromax 係得自 Nutrinova 公司 15 營養特別劑和食品成份GmbH，其位於！ndustriepark

Hoechst，65926 Frankfurt/Main 之一種含角豆的產品。與 Caromax®合併在一種製備物中是可行的或者是分開施用式 I 化合物和 Caromax⑧。Caromax® Caromax® Caromax®可以 此種連結亦以食品形式施用，例如在烘焙產品或小麥代餐棒 20 (muesli bar)中0 在本發明的一項具體實例中，式I化合物係與PDE抑制 劑(磷酸二酯酶)一併施用，例如在WO 2003/077949號或WO 2005/012485號中所說明者。 在本發明的一項具體實例中，式I化合物係與NAR-1 (菸 48 200813049 驗^文體)協同促進劑例如w〇 2刪·4429號中所說明者一 併施用。 +在本1月的項具體實例中，式I化合物係與cb2(類大 麻苷文體)協同促進劑例如us 2〇〇5/143448號中所說明者一 併施用。 沾在本發明的一項具體實例中，化合物係與組織胺1 協同促進劑像是例如在wo 20G5/1G1979號中所說明者一併 施用。 10 15 20 #个奴1的一項具體實例中，式ί化合物係與布普羅平 (bupropion)，如w〇2〇〇6/〇175〇4號中所說明者一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式〗化合物係與鴉片拮抗 劑例如W0 2005/107806號或WO 2004/094429號中所說明 者一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I化合物係與中性的内 肽酶抑制劑像在例如WO 2002/02513號、W0 2002/06492 號、W0 2002/040008 號、W0 2002/040022 號或 W0 2002/047670號中所說明者一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I化合物係與NPY抑制 劑（神經肽Y)像在例如W0 2002/047670號中所說明者一併 施用。 在本發明的一項具體實例中，式I化合物係與納/氫交換 抑制劑像在例如W0 2003/092694號中所說明者一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I化合物係與糖皮質激 素受體調節劑像在例如W0 2005/090336號中所說明者一併 49 200813049 〇 l 3 t身 施用。 在本發明的一項具體實例中，式I化合物係與尼古丁受 體協同促進劑像在例如WO 2004/094429號中所說明者一併 施用。 5 跃在本發明的一項具體實例中，式I化合物係與NAIs(正 腎上腺素再吸收抑制劑）像在例如WO 2002/053140號中所說 明者一併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I化合物係與M〇A(E-P_ τ 丙知酸g旨）像在例如\V〇 2002/053140號中所說明者一 10 併施用。 在本發明的一項具體實例中，式I化合物係與抗凝血活 性成分例如氯格雷(clopidrogel)—併施用。 吾人應知道本發明化合物與一種或多於一種先前提到 之化合物及視需要一種或多於一種其他藥理學上之活性物 15 質的每一適當組合都被認為是落在本發明所授予的保護範 圍内。 一些以上所提到的研發密碼之化學式之後有詳細說明。 50 200813049

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〇H 【實施方式】 本發明之式I化合物的活性是在以下的酵素檢驗系統中 試驗的： EL抑制作周檢驗： EL的製備 以重組細胞株(CHO，HEK293)使EL係如同分泌蛋白質 以高濃度釋放到細胞培養基(條件化培養基）中。在濃縮後將 此採用為酵素溶液。 15 20 EL活性檢驗： 將磷酸脂肪酶特定受質1，2-雙(4,4-二氟-5,7_二甲基-4-= 3^4心二氮+苯并二茚_3•十一醯基)_sn_甘油_3_磷酸膽鹼 造商為Molecular Probes公司）被用於鑑認内皮脂肪酶的 解^活性和抑制劑的作用。用酵素將此磷脂的A1酯鍵結水 极_釋放出被螢光染料Bodipy標記的脂肪酸，可在HPTLC 則夕膠6〇 ’默克化學公司出品）以薄層色析法分離後偵測 3是直接在反應容器中藉由測量螢光偵測到。 曱我文質溶液的製備是將100微克之1，2·雙(4,4-二氟_5,7_二 酉曼膦蝴3a’4a-—氮-s·苯并二節-3-十一酿基)-sn-甘油-3-填 k商為Molecular Probes公司）溶解在100微克 55 200813049 f Ο DMSO中並且加進2.4宅克三棕櫚精（sigma公司出品）溶在 含20毫克/毫升D0P_膽驗（1,2_二祕基普甘油_3_碟酸膽 的乳仿393微升之中。將此脂肪混合物39.3微升轉移到乾淨 的反應瓶巾並將溶劑紐掉。藉由超音波震盪兩次把該 混合物溶解在4毫升2GGmM Tfis_Ha、15()mM = PH〜之中。緊接下來的酵素反應是在就我^匕:八 女里為達此目的，把2G微升受質溶液 10 =::r，測。蒸發掉溶離劑 15 ㈣:為::素^ 觀二制劑，的函數。在 在本檢驗中’實例 二抑Π稱為IC5。。 口物顯不出以下的105〇值：

56 200813049

11 ~ 1.231 12 0.029 13 0.204 14 0.008 15 ~~ 0.057 16 ο.οΡ"~' 17 0.011 其他试驗模型 做為活性醫藥 试驗模型來試驗。 成分之本發明的適當化合物可利用各種 此種試驗的說明係藉由以下的實例提出。 在水溶液系統中的溶解度 液溶㈣統巾之充分的溶解度是獲得(可複 =)之樂理干仙的_項重要先決條件。在水溶液祕中的 /合又可利用各種方法測定。溶液沉殿法（「動力學的溶解 10 15 度」)與探究固體樣品溶解直到平衡達到(「熱力學的溶解度」） 的適當實例。 a)動力學的溶解度 在一個％孔盤終將試驗化合物(2 5mM，〇·5微升）的 DMSO溶液用滴管加到200微升之水溶液的試驗溶液中（例 如磷酸鹽緩衝的鹽水中，l〇x，1M，Sigma公司出品，調整 到 10mM ’ ρΗ7·4)，使用濁度計(例如 Nephelostar Galaxy、 BGMLabtech公司出品)在6·25—之得到之試驗化合物的理 論濃度下測量混濁度。然後藉著添加DMSO溶液(2·5ηιΜ， 0·5微升)將水溶液之試驗化合物的試驗化合物濃度提高到理 57 200813049 〇 論上的12·5μΜ，並重複進行混濁度的測量。再添加DMSO 溶液（1微升，2·5ηιΜ;0·5微升，l〇mM;然後9x1微升，10mM 產生的 25μΜ、50μΜ、ΙΟΟμΜ、150μΜ、200μΜ、250μΜ、 300μΜ、350μΜ、400μΜ、450μΜ、500μΜ 之理論濃度)且在 兩者間測量渾濁度以完成該測量的過程。將得自濁度計的混 濁度值對水溶液之試驗溶液中試驗化合物的理論濃度作 圖。在一理論濃度下當顯著的混濁度（例如在水溶液試驗溶 液之對照值的5倍以上)被偵測到時即稱較此為低之濃度水 平為該試驗化合构在該試驗溶液中的溶解度底限。因此；最 大可能測量範圍會出現在當濃度值<6.25μΜ、6.25-500μΜ、 和 >500μΜ 時。 本發明的較佳化合物顯示其在鱗酸鹽緩衝液中(；ρΗ7.4) 的動力學溶解度為至少12·5μΜ，更好是50μΜ和甚至更好是 250μΜ。 b)熱力學的溶解度 得自試驗化合物在DMSO中一系列稀釋（5〇〇μΜ、 ΙΟΟμΜ、50μΜ、ΙΟμΜ和ΙμΜ)之HPLC UV測量之積分後的 UV吸光值顯示其與濃度在校正線上有直線相關性。在密閉 的容器中（容積1.5毫升)將試驗化合物(500微克）與水溶液之 試驗溶液(250微升）一起振盪16小時(Eppendorf熱振盪器， 1400rpm，25QC，盍住以防光）。然後在最大轉動速度下將樣 品離心，最後把上澄液濾出。直接用HPLC UV測量法(請參 考以上之說明）分析濾出的上澄液樣品。還有一個樣品則在 58 200813049 稀釋後（1伤體積的上澄液，39份體積的試驗溶液)分析。 孑估·未稀釋之上澄液中的試驗化合物濃度是根據所建 立之权正線從上澄液樣品所得之積分過的UV吸光值計算出 來的，並且以試驗化合物在個別水溶液試驗溶液中之試驗化 合物的溶解度來陳示。 ，水溶液試驗溶液的實例為去離子水或具有各種pH值的 碟酸鹽緩衝水溶液（例如PH1.2 ; ΡΗ4·0 ; PH6.8 ; PH7.4 ; ΡΗ9·〇)’其可從市售的溶液(麟酸鹽緩衝的鹽水，l〇x，Sigma A 3出。口；利闬標準方法藉由稀釋並且用碟酸或氫氧化鈉溶 液來製備。 本發明的較佳化合物顯示其在磷酸鹽緩衝液(ΡΗ7·4)中 的溶解度至少是12·5μΜ，更好是50μΜ且甚至更好是 250μΜ 〇 代謝穩定性 將試驗化合物(5μΜ)與微粒體的肝臟部份收集物（1毫克 /¾升蛋白質與 〇1〇/〇W/VBSA ; ImMNADPH，〇.5%DMSO)在 37°C —起培育以測定其代謝穩定性。利用lcms/MS在〇分 鐘和20分鐘的培育時間進行分析。更多試驗系統的說明和 實驗方法的參考文獻可在Plant，N·，《當代藥物發現》，20〇4 年’第9(7)期，第328_336頁和Lau，Y.Y·等人，《醫藥研究》， 2002 年’第 19(11)期，第 1606-1610 頁找到。 製備方法 59 200813049 〇 η 通式ι之本發明的化合物是藉由先前已知的方法製備 的，例如將取代的或未經過取代的噁唑并吡啶-3-醇衍生物II 予以醯化。該噁唑并吡啶-3-醇衍生物II可與對應的異氰酸 鹽III反應以產生1(方法A)。 5 另一方面，噁唑并吡啶-3-醇衍生物II可與胺甲醯氣VI反 應（方法B)，或以兩個階段藉著使噁唑II與光氣或同等物質 如氯碳酸三氣曱S旨，碳酸二·(三氯曱）醋或氯曱酸4-硝基苯醋 反應，並且進一步將所得到的噁唑羧酸衍生物與胺VII反應 (方法C)。

60

200813049 式Ia化合物(Y=刪）中的R6基可藉由已知的方 入’使式W的化合物與R6_L形式之式v的化合物，例如 鹵化物、甲磺酸鹽或甲基苯磺酸鹽反應。

R6-L IVa

V

10 因為在34些反應當中通常會釋放出酸，所以吾人建議添 加驗如破、三乙胺、氫氧化鈉溶液紐金屬碳酸鹽以俾考 察。該反應可在廣泛的溫度範圍㈣行1反應經證明通常 在0°C至所使用溶劑之彿點操作下有利。所採用溶劑的實例 為二氣甲烧、thf、dmf、甲苯、乙酸乙醋、正庚烧、環氧 15己烧、乙醚或《。若使用無水條件，強驗如氫化鐘、氫化 鈉或三級丁氧化鉀在非離子溶劑如THF或DMF中也被證實 為適當。

被採用作為起始化合物之噁唑并D比啶_3_醇是市面上可 購得的或可藉由文獻中已知的方法（例如LBaiocchi，G 20 G〇rS1.《合成》（1978 年）第 633-648 頁；I. Sekikawa 等人， 《J. Het. Chem.》，（1973 年）第 931-932 頁；A. Dornow，Μ

SiebreCht，《Chem.Ber》（1960 年），第 1106_111〇 頁；M Tilser， B.Stanovnik, Ζ· Zrimsek，《雜環》（1979 年），第 217-219 頁； K· Bowden, G· Grank，W·J· R00s，《化學學會期刊》，1968 年， 200813049 第172-185頁）製備。 以下詳細說明的實例是為了對本發明做解說而非對其 加以限制。 八 5 實例1 : 6-氯-4-曱基-3-氧基4,3_二氫吡唑并[3,4七]吡啶羧酸2·甲 基苄醯胺 ? a) 4-曱基-1H-吡唑并[3,4_b]吡啶-3,6-二醇 將20公克(2〇ΐ·δ毫莫耳）的孓胺基·2H_吡唑各醇和％ 10 公克(224毫莫耳)3-氧基-丁酸曱酯在迴流下於63毫升濃鹽酸 和17笔升水中加熱丨小時。冷卻之後，將產物結晶並且用 抽吸法濾出和使其乾燥。產率16.54公克(5〇%)，M+H+: 166.07。 15 b) 6-氯-4-曱基-lH-nb唾并[3,4-b]a比咬-3-醇 將2·5公克（15·14毫莫耳）的4_甲基-1H』比峻并[3,4-b]吼 、 啶-3·6-二醇和4·75毫升(39.2毫莫耳）的N，N-二曱基苯胺小心 的添加到氯氧化磷中並將混合物在115°c搜拌5小時。使反 應混合物濃縮並且用30公克的冰水解。一些時間之後將產 2〇 物結日日。用抽吸方式把結晶爐、出並使其乾燥。產率：1 77公 克(64%)，Μ+Η+=184·1。 c) 6-氣-4-曱基-3-氧基-1，3-二氫吡唑并[3,4_b]吡啶羧酸2_ 甲基节醢胺 62 200813049 在室溫下將136微升(0·98毫莫耳）的異氰酸2_甲基苄酯 添加到溶於10毫升THF和2毫升DMF之15〇亳克(0·82毫 莫耳)6-氣冬甲基-1Η-吼唑并[3,4-b]啦啶-3,中。將反應混合 物在是溫下攪拌2小時並且使其留至置到隔夜，接著利用製 備用的HPLC(PR18,乙腈/水〇J%TFA)藉由純化使之濃縮。 產率：139 毫克(51%)，M+H+ : 331.18。 實例2 : 6-氯-1，4-二甲基-3-氧基-1，3-二氫吡唑并[3，4_b]吡啶_2_羧酸 2-甲基苄醯胺 將99.89毫克(0·3毫莫耳）的6_氣冰甲基_3_氧基^ 氫吼唑并[3,4-b]吡啶-2-羧酸2-曱基苄醯胺和37·3 ^克⑺^ 毫莫耳)三級丁氧化鉀在10毫升THF中於室溫下擾拌分 鐘。添加20.7微升碘曱烷，並接著在室溫下攪拌2小時且在 6〇°C下攪拌4小時。然後添加30微升碘曱燒和5〇毫升二乙 胺，並且持續在60V攪样7小時，使混合物濃縮^且 和乙酸乙醋混合’並將有機相分離出來，濃縮並且 的HPLC(PR18，乙腈/水0.1%TFA)予以純化。產率18毫克 (17%)，M+H+ : 345.08。 實例3 : 6-氯-4-甲基-3-氧基·1，3-二氫咕嗤并[3,4七]吡啶_2_敌酸(2_嗟 吩-2-基乙基)醯胺 相似於實例lc，將200毫克（1.09亳莫耳）的6_氯_4_甲基 63 200813049 -1Η-ϋ比σ坐并[3,4-b]11比咬-3_醇與183.5毫克（1·19毫莫耳）的 2-(2-異氰醯基乙基)-噻吩在THF中於室溫下反應。產率：184 毫克(50%)，M+H+ : 337.09。 5 實例4 : 6-氯-1，4-二甲基-3-氧基-1，3-二氫吡唑并[3,4-b]吡啶-2-羧酸 (2-σ塞吩-2-基乙基）酿胺 相似於實例2,將1〇〇毫克(〇·297毫莫耳）的6-氯-4-甲基 -3-乳基-1，3-一風叹唾并[3,4-b]=比11 定-2·蘇酸(2-嗟吩-2-基乙基) 10 醯胺與22.2微升碘曱烷在THF中反應。產率：18毫克(77%)， M+H+ : 351.12 〇 實例5 : 6-氯-4-甲基-3-氧基-l，3-二氫吡唑并[3,44>]吡啶-2-羧酸己醯 15 胺 相似於實例lc，將500毫克(2·72亳莫耳）的6_氯-4-曱基 -1Η』比唑并[3,4-b]吡啶-3-醇與346·3毫克(2.72毫莫耳）的1-異氰醢己烧在THF中於60oC反應。產率·· 428毫克(51%)， M+H十：311·27。 實例6 : 3-氧基-1，3-異噁唾并[5,4_bp比咬-2-叛酸己醯胺 相似於實例lc，將1〇〇毫克(0.735毫莫耳）的異噁唑并 [5,4-b]吡啶-3-醇與112·2毫克(0·88毫莫耳）的丨·異氰醯己烷 20 200813049 在THF中於室溫下反應。產率：100毫克(52%)，M+H+ : 264.1 〇 實例7 : 5 6-氯-4-曱基-3-氧基-1，3-二氫11比嗤并 茚-1-基醯胺 相似於實例lc，將200毫克（1.089毫莫耳）的6-氯-4-甲 基-1H-吼唑并[3,4-b]吼啶-3-醇與208.1毫克（1.2毫莫耳）的 (S)-l-異氰醯茚在TiliVDMF中於室溫下反應。產率：i53毫 ίο 克(41%)，M+H+ : 343.32。 實例8 : 6-氣-4-曱基-3_氧基-1，3-二氮吼σ坐弁[3,4-b] ^比咬-2-叛酸(R)-節-1-基酿胺 15 相似於實例lc，將200毫克（1.089毫莫耳）的6-氣-4-曱 基-1H-吼唑并[3,4-bp比啶-3-醇與208.1毫克（1.2毫莫耳）的 (R)-l-異氰醯茚在THF/DMF中於室溫下反應。產率：154毫 克(41%)，M+H+ : 343.32 〇 20 實例9 : 6-氯-4_甲基-3-氧基-1，3 -二氮。比ϋ坐弁[3,4-b]11比咬-2-叛酸 (1，2,3,4-四氫萘小基）醢胺 相似於實例lc，將200毫克（1.089毫莫耳）的6-氣-4-曱 基-1H』比唑并[3,4-b]吼啶-3-醇與226.4毫克（1·2毫莫耳）的 65 200813049 (S)-l-異氰醯-1，2,3,4-四氳萘在THF/DMF中於室溫下反應。 產率：142 毫克(37%)，M+H+ : 357.35。 實例10 : 5 1-丁基-6-氯-4-甲基-3-氧基-1,3-二氫吡唑并[3,4-b]吡啶-2-羧 酸己醯胺 相似於實例2，將100毫克(0.32毫莫耳）的6-氯-4-甲基 -3-氧基-1，3-二氬σ比嗤并[3,4-b]σ比唆-2-魏酸己醯胺與溶在 DMF中之59.2毫克(0.32毫莫耳）的1-碘丁烷與三乙胺於室 1〇 溫下反應。產率：23毫克（19%)，Μ+Η+ : 367.27。 實例11 : 1-丁基-6-氯-4-曱基-3-氧基-1，3-二氫吡唑并[3,4-b]吡啶-2-羧 酸(2-噻吩-2-基乙基)醯胺 15 相似於實例2，將50毫克(0.148毫莫耳）的6-氯-4-曱基 -3-氧基-1，3-<一風^比σ坐弁[3,4-b] °比咬-2_竣酸(2-ϋ塞吩-2·基乙基) 醯胺與溶在DMF中之41毫克(0.22毫莫耳）的1-碘丁烷與氳 化鈉反應。產率：8(14)，Μ+Η+ : 393.47。 2〇 實例12 : 6-氣-1，4-二曱基-3_氧基-1，3-二氬吡唑并[3,4-b]吡啶_2_羧酸 (1，2,3,4-四氫萘-1-基）醯胺 相似於實例2,將50毫克(0.14毫莫耳）的6-氯-4-曱基-3-氧基-1,3-二氫吼唑并[3,4七]啦啶-2-羧酸（1，2,3,4-四氫萘-1-基) 66 200813049 醯胺與溶在DMF中之23.85毫克(0.168毫莫耳）的峨曱烧與 2,3,4,6,7,8,9，10-八氫。密咬并[l，2-a]氣坪（DBU)於室溫下反 應。產率：12 毫克(23%)，M+H+ : 371.42。 5 實例13: 6-氣-1,4-二曱基-3 -氧基-1，3-^ —鼠。比α坐弁[3,4-b] °比咬-2-竣酸 (S)-節-1-基酿胺 相似於實例2，將50毫克(0.146毫莫耳）的6-氯-4-甲基 -3-氧基-1，3·二氩哺嗤并[3，4-b]响咬-2-羧酸(S)-茚-1 -基酿胺 10 與溶在DMF中之31毫克（0.22亳莫耳）的碘甲烷與 2,3,4,6,7,8,9，10-八氫嘧啶并[l，2-a]氮呼(DBU)反應。產率：6 毫克(12%)，M+H+ : 357.09。 實例14 : 15 6-氯-1，4-二曱基-3-氧基-1，3-二氫吡唑并[3,4-b]吡啶冬羧酸 (R)-知-1 -基酿胺 相似於實例2,將103毫克(〇·3毫莫耳）的6-氯-4-甲基-3-氧基-1，3-二氫吼唑并[3,4-b]咕啶-2-羧酸(R)-茚-卜基醯胺與 溶在DMF中之64毫克(0.45毫莫耳）的碘曱烷與三乙胺反 20 應。產率：56 毫克(52%)，M+H+ : 357.09。 實例15 : 1-苄基-6-氯-4-甲基-3_氧基-1，3-二氫ϋ比唑并[3,4-b]吼啶-2-羧 酸己醯胺 67 200813049 相似於實例2,將50毫克(0.16毫莫耳）的6-氣-4-曱基-3-氧基-1，3-二氫吡唑并[3,4-b]吡啶-2-羧酸己醯胺與溶在DMF 中之33毫克(0.19毫莫耳）的溴甲苯與三乙胺反應。產率：20 毫克(31%)，M+H+ : 401.16。 5 實例16 : 3-氧基-6-三氟曱基-3H-異噁唑并[5,4-b]吡啶-2-羧酸己醯胺 /相似於實例lc，將47毫克(0.23毫莫耳）的6-三氟甲基 異噁唑并[5,4-b]喘啶-3-醇與溶在THF中之34.9毫克(0.27毫 10 莫耳）的1-異氰醯基己烷反應。產率：15毫克(20%)，M+H+ : 332.2。 實例17 : 6-甲基-3-氧基-3H-異噁唑并[5,4-b]吡啶-2-羧酸己醯胺 15 相似於實例lc，將50毫克(0.33毫莫耳）的6-曱基異噁 唑并[5,4-b]吼啶-3-醇與溶在THF中之50.8毫克(0.4毫莫耳) 的1-異氰醯基己烷反應。產率：30毫克(32%)，M+H+:278.1。 以下的實例係以相似的方法製備： 實例 化合物 M+H+ 18 6-氯-4·曱基-3-氧基-1,3-二氫吼唑并[3,4_b] 0比σ定-2-竣酸-(S)- (1，2,3,4-四氣奈-1_基）酿胺 357.21 19 6-經基-4-曱基-3-氧基-1，3·二氣°比°坐弁 [3,4-b]σ比ϋ定-2-叛酸-(R)-鼠Ip -1 -基酿胺 325.14 68 200813049 〇 20 3-氧基-1，3-二氫吡唑并[3,4-b]吡啶-2-羧酸 _2_乙基苄醯胺 297.15 21 6-氯-4-甲基-3-氧基-1，3-二氫吼。坐并[3,4-b] 吡啶-2-羧酸-2-乙基f醯胺 345.12 22 4,6-二甲基-3-氧基-1，3_二氫吡唑并[3,4-b]吡 °定-2-羧酸-(R)·氫茚_1-基醯胺 323.18 23 1-苄基-6-氯-4-曱基-3-氧基-1，3-二氫0比0坐并 [3,4-b]吼啶-2-羧酸-(R)-氫茚_；[_基醯胺 433.23 24 卜甲基-3-乳基-1，3_ 一氣^比唾并^心^口比咬 -2-魏酸-(R)·鼠茚-1-基酿胺 309.1 i 25 6-氯-4-曱基-3-氧基·1，3-二氫吡唑并[3,4_b] 口比咬-羧酸-⑻：1 -基）醯胺 357.08 26 3-氧基-1，3·一氫u比唾并[3,4_b]。比咬。-羧酸 -(R)-氫茚-1-基醯胺 295.1 1 27 6-氯-1_氰曱基-4-甲基·3_氧基-u•二氫吼唑 _基醯胺 382.17 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 益 μ、、 69

Claims (1)

1. 200813049 十、申請專利範圍： 1 一種式I的化合物

   (I) 访中4¾為· χ 是完全相同或互異的=C(-R)_或=N_，其中至少一個 和最多兩個X是； γ R R1 是NR6或0 ; 是完全相同或互異的氫、画基、(Ci_c6)_烷基、 (Crc3)-鹵烧基、（CVC3)-燒氧基_(cvc士伸烷基、 芳基、雜環基、羥基、（C1_C6)•烷氧基、（C「C3)_ 鹵烧氧基、芳氧基、氰基、硝基、-S(〇)p_(c「C6)一 烷基，其中p=〇，l或2,胺基磺醯基、五氟硫烷基、 胺基、（crc6)-烧胺基、二-(C2_Ci2)i胺基、 -CO-(C丨-C6)-烧基、-C00R3、-CO-NR4R5、 -0-C0-NR4R5 、 -〇_CCKCrC6)-伸烷基 -C0-0-(CrC6)-烷基、-〇_CO-(CrC6)-伸烷基 -CO-OH 或-0-CCKCVC6)-伸烷基-CO-NR4R5 ; 是（C5-C16)_院基、（C〗-C4)-伸院基-芳基、（C1-C4)-伸烷基-雜環、（crc4)-伸烷基-(c3-c12)-環烷基、

   200813049 n (c8-c14)-二環，其中芳基、雜環、環烷基或二環可 一次或多於一次被較好是鹵素、（crc6)-烷基、 (CrC3)-烷氧基、羥基、（CrC6)-烷基Μ基、胺基、 (CrC6)-烷胺基、二-(C2_Cnl·烷胺基、單-(Crc6)-烷胺基羰基、二-(C2-C8)-烷胺基羰基、（CrC6)-烷 氧基羰基、（CrC6)-烷基羰基、氰基、硝基、三氟 曱基、三氟曱基氧基、五氟硫烷基、（CrC6)-烷基 ^ 磺醯基、胺基磺醯基取代； ΊΠ Ο 曰尽· 疋里U， R3 是氫、（CrC6)-烷基、苄基； R4，R5完全相同或彼此互異的為氫、（CrC6)-烷基、芳基、 (C3-C12)-環烧基、（C1-C4)-伸烧基-芳基、（C1-C4)· 伸烷基-(c3-c12)-環烷基； R6 是氫、（CrC1())-烷基、（CrQ)-伸烷基-CN、（C「C4)- 伸烷基-芳基、（crc4)-伸烷基-雜環、（crc4)-伸烷 基-(c3-c12)-環烷基、（c8-c14)-二環，其中芳基、雜 環、環烷基或二環可一次或多於一次被較好是鹵 素、（Ci_C6)-烧基、（Ci_C6)_ 烧氧基、沒基、（Ci_C6)_ 烧基输基、胺基、（Ci-Ce)-烧胺基、二-(C2_Ci2)-烧 胺基、單-(crc6)-烷胺基羰基、二-(c2-c8)-烷胺基 羰基、（crc6)-烷氧基羰基、（crc6)-烷基羰基、氰 基、三氟曱基、二氟曱基氧基、石肖基(Cl-C6)-烧基 磺醯基、胺基磺醯基取代； 該化合物的互變異構形式及其生理上耐受的鹽。 71 200813049 2·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 X 是完全相同或互異的=C(-R)-或=N-，其中一個X 是=Ν·。 根據申請專利範圍第1項或第2項之式I化合物，其中 是完全相同或互異的=C(-R)-或=Ν-，其中一個X 是=Ν-; Υ 是NR6或Ο ; R 是完全相同或互異的氫、鹵基、（CrC6)_烷基、羥 基、苯氧基，三氟甲基，coor3、五氟硫烷基、 胺基、（CrC6)-烷胺基、二-(c2_c士烷胺基、 (CrC6)·烷基磺醯基、胺基磺醯基、笨基、（CrCA 雜環、（C〗-C6)-烷基羰基、_c〇-NR4R5、 _0_C0_：NK4I15 、 〇-CO_(Cl_c士 伸烷基 -CO-CKCVQ)·烷基、-0_C0_(Crc6)·伸烷基_C0-NR4R5或未經取代或單_或多_F-取代之(c^ca烷 氧基； Rl 是(C5—Cl2)-烧基、（Ci-C3)-伸烷基-芳基、（CrC3)- 伸烧基-雜環、（CrC3)_伸烷基-(C4-Ci士環烷基、 (C^Ch)-二環，其中芳基、雜環、環烷基或二環可 一次或多於一次被較好是鹵素、（c]_c6)_烷基、 (crC3)-烷氧基、羥基、胺基、（(：1-(：6)-烷胺基、 (C「C6)-烷氧基羰基、（Cl_c6)_烷基羰基、氰基、三 氣曱基、二氣曱基氧基取代； R2 是氫； 72

   200813049 R3 是氫、（CrC6)_烷基、苄基； R4，R5完全相同或彼此互異的為氫、（CrC6)-烷基、 (C3-C12)-環烷基、苯基、（CrC4)-伸烷基-苯基、 (CrC4)-伸烷基-(C4-C12)-環烷基； R6 是氫、（CrC1())-烷基、（CrC4)-伸烷基-CN、（CrC4)- 伸烧基-苯基、（C1-C4)-伸烧基-雜環、（C1-C4)-伸院 基-(c3-c12)-環烷基，其中芳基、雜環、環烷基可 一次或多於一次被較好是鹵素、（crc6)-烷基、 ^ ^f里签、〜1〜6广 >凡年匕签歹厌签、 (CVC6)-烷基羰基、氰基、三氟曱基、三氟甲基氧 基、（Ci_C6)*•烧基續酿基取代， 該化合物的互變異構形式及其生理上耐受的鹽。 4.根據申請專利範圍第1項到第3項之式I化合物，其中的 意義為 X 是完全相同或互異的=C(-R)-或=N-，其中一個X 是=N-; Y 是NR6或0 ; R 是完全相同或互異的氫、鹵基、（CrC6)-烷基、三 氟曱基、羥基、胺基、（Crc6)_烷基羰基、COOR3、 三氟曱氧基、（CrC6)-烷基磺醯基、五氟硫烷基、 或未經取代或單-或多-F-取代之(CrC3)-烷氧基； R1 是(C6-C1G)-烷基、-CH2-苯基、（CrC2H申烷基-雜 芳基或式Ic之二環 200813049

   ，q=l 或 2， 其中苯基、雜芳基或式Ic的二環可一次或兩次被 較好是i素、（crc6)-烷基、(cvc6)-烷氧基、羥 基、胺基、（crc6)-烷氧基羰基、（CrC士烷基羰 基、氰基、二氟曱基、三氟甲基氧基取代； R2 是氫； R3 是氫、（CrC6)-烷基； R6 是氫、（Ci-C8)-院基、（CrC2)-伸烷基-CN、（CrC4)-伸院基-苯基、（CrC4)-伸烷基-(C4_C12)-雜芳基， 其中苯基或雜芳基可一次或多於一次被較好是鹵 素、（Crc6)·烷基、（crc3)-烷氧基、羥基、（crC6> 燒氧基幾基、（crc6)_烧基幾基、三氟曱基取代； 該化合物的互變異構形式及其生理上耐受的鹽。 根據申睛專利範圍第1項到第4項之式I化合物，其中的 意義為 X 是完全相同或互異的=C(-R)-或=N-，其中一個X 是=N-; Y 是NR6或Ο ; R 是完全相同或互異的氫、鹵基、經基、（crc6)_ 烷氧基、三氟甲基(Crc6)-烷基羰基或(CVQ)-烷 基； 74 200813049 R1 疋（C6-C〗〇)-烧基、-CH2-苯基、（crC3)·伸院基-0塞 吩基或式Ic之二環

   其中笨基、噻吩基或二環可一次或兩次被鹵素、 (C1-C6)-院基、（Crc3)-院氧基、（Q-O院基羰基、 二"氣甲基取代； R2 是氫； R6 疋虱、（C〗_C6)-烧基、（CrC2)-伸烧基-CN、（CrC2)_ 伸烧基_苯基，其中苯基或雜芳基可一次或多於一 -人被函素、（CrC6)-烧基、（CrC3)-院氧基、經基、 (Ci-C6)-烷氧基羰基、三氟甲基取代； 该化合物的互變異構形式及其生理上耐受的鹽。 6·，據申請專利範圍第！項到第5項之式J化合物，其中的 思義為 X 是完全相同或互異的=C(-R)-或=N-，其中一個χ 是; Y 是NR6或〇 ; R 是完全相同或互異的氳、F、α、羥基、（Cl_c6)_ 烧氧基、二氟甲基(CrC6)-烧基羰基或（C^Q)-燒 基； 75 200813049 Ο (_) R1 是(C6-C1G)-烷基、-CHr·苯基、（crC2)-伸烷基-噻 吩基或式Ic的二環

   其中苯基、噻吩基或二環可一次或兩次被F、C1、 (Ci-C6)-烧基、（CrC3)-院氧基、烧基幾基、 三氟曱基取代； R2 是氫； R6 是氫、（CrQ)-烧基、（CrC2)-伸烷基-CN、（CrC2)- 伸院基_苯基，其中苯基可一次或多於一次被較好 是齒素、（Q-Q)-烷基、（CrC3)_烧氧基、羥基、 (Ci-C6)-烷基羰基、三氟甲基取代； 該化合物的互變異構形式及其生理上耐受的鹽。 f據申請專利範圍第1項到第6項之式1化合物，其中的 義為 疋元王相同或互異的=C(-R)_或=N_，其中一個X 是; Y 是取6或〇 ; R 是完全相同或互異的氫、α、羥基、甲基、三氟 甲基； R1疋（C6'C1Q)-烷基、'CHr·苯基、（Crc2)-伸烷基-噻 吩基或式Ic的二環 76 200813049

   其中苯基可被甲基或乙基取代； R2 是氫； R6 是氫、CH2-CN、曱基、丁基、苄基； # 該化合物的互變異構形式及其生理上耐受的鹽。 8·根據申請專利範圍第1項到第7項之式I化合物，其中的 義為 X 在位置5和6是完全相同或互異的二c(-R)-，在位 置7或4是=N-。 9·根據申請專利範圍第1項到第8項之式I化合物，其中 X 在位置4、5和6是完全相同或互異的=C(-R)-， 在位置7是二N-。 ：5 10· 一種包含根據申請專利範圍第1項到第9項之一種或多於 一種式I化合物的醫藥品。 11·根據申凊專利範圍第1〇項的醫藥品，其包含以下之一項 或多於一項作為活性成分： 抗糖尿病劑、低血糖活性成分、HMGC〇A還原酶抑制劑， ίο 膽固醇吸收抑制劑、PPARy促進劑、ppARa促進劑、 PPARa/γ促進劑、纖維酸酯、Μτρ抑制劑、膽酸吸收抑制 劑、CETP抑制劑、聚合的膽酸吸收劑、lDI^受體誘發劑、 ACAT抑制劑、抗氧化劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、ATp擰 77 200813049 檬酸酯裂解酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白（a)拮抗 劑、脂肪酶抑制劑、胰島素、磺醯尿素類、雙胍類、^二 胺酸衍生物類(meglitinides)、噻唑啶二_類、心葡萄糖苷 酶抑制劑、作用在β細胞之ATP相依的鉀離子通道上之活 5 性成份、CART促進劑、ΝΡΥ促進劑、MC4促進劑、歐瑞 新(orexin)拮抗劑、H3促進劑、TNF促進劑、crf拮抗劑而 CRF-BP拮抗劑、尿皮質素促進劑、p3促進劑、μ呵黑色 ’素細胞刺激激素)之促進劑、CCK促進劑、血清素再吸收 抑制劑、混合的之血清素和止腎上腺素化合物、5ητ促進 10 冑、娃皮素促轉、甘丙胺素拮抗劑、生長激素、能釋放 生長激素的化合物、TRH促進劑、未經過偶合的蛋白質2 或3的調節齊卜脂瘦素(leptin)促進劑、Da促進劑谢墓 (b腿〇Cnptln)、多普克新(D〇prexin))、脂肪酶/殿粉酶_ 劑、PPAR調節劑、PRX調節劑或TR錢進劑或安非他 15 命0 12. -種根據申請專利範圍第丨項到第9項之式〗化合物用於 製造治，和/或預防脂肪酸代謝之病症與葡萄糖利用之病 症的醫樂品之用途。 •-種根㈣請專利範圍帛丨❿】第9項之式τ化合物用於 20 14 防高血脂症及其後遺症的醫藥品之用途: 種根據㈣專利範圍第！項到第9項之式τ化合物用於 製ΐ治！fl"或預防與代謝症候群相關之病狀及胰島素抗 性涉及其中之病症的醫藥品之用途。 ” 15. -種根據申請專利朗第！項到第9項之式z化合物用於 78 200813049 絲/或預防與降低的舰濃度㈣之病狀的醫藥 αα I用途。 16^22請專利範㈣1項到第9項之式I化合物用於 找〉口療和/或預防動脈硬化病症的醫藥品之用途。 Π. ^_中請專利範圍第】項到第9項之式！化合物與至 =再種雜成分用於製造治療和/或預防胰島素抗性涉 及之病症的醫藥品之用途。 队一㈣備根據申料鄉圍第W到第9項之—種或多於 -禋式1化合物之醫藥品的方法，其包括將後者(.式！化合 物）與醫樂上適當的載劑混合並將此混合物轉變成適合投 藥的形式。 -種生產包含根據_請專利範圍第丨項到第9項之通式工 化合物的方法，其包括使經取代或未經取代之唑并吡啶_3_ 醇衍生物II與異氰酸酯m反應以產生式J的化合物； 15 19 Λ X 、 II

   R1 ·〇

   o N—R1 III IV 20 或者 唑并吡啶-3-醇衍生物π a) 經以式VI的胺甲醯氯予以醯化 或 b) 以兩個階段，首先與光氣或其同等物質如氣碳酸三氣甲 79 ,200813049 〇 _ ' ’ ϊ ) 酯、碳酸二三氯甲酯或氣甲酸‘硝基苯酯反應且在第二 步驟與式VII之胺反應， 其中該取代基具有以上指出的意義。

   2〇·—種製備根據申請專利範圍第i項到第9項之Y=NR6 之式la化合物的方法，其包括使式IVa(Y=NH)與 型的化合物V〔例如鹵化物、甲磺酸酯或曱基苯磺酸酯 V〕反應以產生化合物la，其中之取代基具有以上提到 的意義。 〇

   80 200813049 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   (I) 4