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MX2008012127A - Derivados de azolopiridin-3-ona como inhibidores de lipasa endotelial. - Google Patents

Derivados de azolopiridin-3-ona como inhibidores de lipasa endotelial.

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Publication number
MX2008012127A
MX2008012127A MX2008012127A MX2008012127A MX2008012127A MX 2008012127 A MX2008012127 A MX 2008012127A MX 2008012127 A MX2008012127 A MX 2008012127A MX 2008012127 A MX2008012127 A MX 2008012127A MX 2008012127 A MX2008012127 A MX 2008012127A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
alkylene
formula
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
MX2008012127A
Other languages
English (en)
Inventor
Guenter Mueller
Stefan Petry
Gerhard Zoller
Norbert Tennagels
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38190768&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2008012127(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of MX2008012127A publication Critical patent/MX2008012127A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de azolopiridin-3-ona de la fórmula general (I) con los significados indicados en la descripción, a sus sales farmacéuticamente utilizables y a su uso como sustancias medicinales. (ver fórmula (I)) Los compuestos son inhibidores de lipasa endotelial.

Description

DERIVADOS DE AZOLOPIRIDIN-3-??? COMO INHIBIDORES DE LIPASA ENDOTELIAL La presente invención se refiere a derivados de azolopiridin-3-ona de la fórmula general I, a sus sales farmacéuticamente útiles y a su uso como sustancias medicinales.
Se conocen compuestos indazol de estructura similar a partir del documento WO 2004/093872. Se conocen compuestos benzoisoxazol de estructura similar a partir del documento WO 2004/094393.
Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos alternativos que tienen un efecto inhibidor sobre lipasa endotelial.
La invención se refiere a derivados de azolopiridin-3-ona de la fórmula general I (I) la que los significados son X de forma idéntica o diferente =C(-R)- o =N-, donde al menos uno y como mucho dos X son =N- Y NR6 0 O; R de forma idéntica o diferente hidrógeno, halógeno, alquilo (Cr C6), haloalquilo (C1-C3), alquiloxi (CrC3)-alquileno (C1-C3), arilo, heterociclo, hidroxi, alquiloxi (C1-C6), haloalquiloxi (C1-C3), ariloxi, ciano, nitro, -S(0)p-alquilo (C1-C6), donde p = 0, 1 ó 2, aminosulfonilo, pentafluorosulfanilo, amino, alquilamino (CrC6), di-alquilamino (C2-C 2), -CO-alquilo (C C6), -COOR3, -CO-NR4R5, -0-CO-NR4R5, -O-CO-alquileno (C C6)-CO-0-alquilo (CrCe), -O-CO-alquileno (C C6)-CO-OH o -O-CO-alquileno (CrC6)-CO-NR4R5; R1 alquilo (C5-Ci6), alquileno (Ci-C4)-arilo, alquileno (C-i-C4)- heterociclo, alquileno (CrC4)-cicloalquilo (C3-C12), biciclo (C8- Ci4), donde arilo, heterociclo, cicloalquil o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces preferiblemente con halógeno, alquilo (Ci-C6), alquiloxi (C1-C3), hidroxi, alquilmercapto (Ci-C6), amino, alquilamino (C1-C6), di-alquilamino (C2-C12), mono- alquilaminocarbonilo (C1 -C6), di-alquilaminocarbonilo (C2-C8), alcoxicarbonilo (C1-C6) , alquilcarbonilo (C-i-Ce), ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometiloxi, pentafluorosulfanilo, alquilsulfonilo (C Ce) y aminosulfonilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo (C-i-C6), bencilo; R4, R5 de forma idéntica o diferente hidrógeno, alquilo (CrC6), arilo, cicloalquilo (C3-C12), alquileno (Ci-C4)-arilo o alquileno (C1-C4)- cicloalquilo (C3-C12); R6 hidrógeno, alquilo (C1-C10), alquileno (Ci-C4)-CN, alquileno (C1- C4)-arilo, alquileno (Ci-C4)-heterociclo, alquileno (Ci-C4)- cicloalquilo (C3-C12), biciclo (C8-Ci4), donde arilo, heterociclo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces preferiblemente con halógeno, alquilo (?-?-?ß), alquiloxi (C1-C6) , hidroxi, alquilmercapto (C1-C6), amino, alquilamino (CrC6), di- alquilamino (C2-C-|2), mono-alquilaminocarbonilo (d-C6), di- alquilamino (C2-C8)carbonilo, alcoxicarbonilo (C-i-Ce), alquilcarbonilo (C1 -C6) , ciano, trifluorometilo, trifluorometiloxi, nitroalquilsulfonilo (C1-C6) o aminosulfonilo; y a las formas tautoméricas de los compuestos y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que X de forma idéntica o diferente, es =C(-R)- o =N-, donde un X es =N-.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son también aquellos, en los cuales X es, de forma idéntica o diferente, =C(-R)- o =N- donde un X es =N-; Y es NR6 o O; R es de forma idéntica o diferente hidrógeno, halógeno, alquilo (Cr C6), hidroxi, fenoxi, trifluorometilo, COOR3, pentafluorosulfanilo, amino, alquilamino (C Ce), di-alquilamino (C2-C12), alquilsulfonilo (Ci-C6), aminosulfonilo, fenilo, heterociclo (C5-C7) , alquilcarbonilo (CrC6), CO-NR4R5, 0-CO-NR4R5, O-CO-alquileno (d-C6)-CO- O-alquilo (C C6), O-CO-alquileno (C1-C6)-CO-NR4R5 o no sustituido o alquiloxi (C1-C3) mono- o poli-F-sustituido; es (C6-Ci2)-alquilo, (CrC3)-alquNeno-arilo, (C-i-C3)-alquileno- heterociclo, (Ci-C3)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquilo, (Cs-C^)- biciclo, donde arilo, heterociclo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces preferiblemente con halógeno, (CrC6)-alquilo, (C-i-C3)-alquiloxi, hidroxi, amino, (Ci-C6)- alquilamino, (Ci-C6)-alcoxicarbonilo, (Ci-C6)-alquilcarbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometiloxi; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo (d-C6), bencilo; R4, R5 son de forma idéntica o diferente hidrógeno, (CrC6)-alquilo, (C3- Ci2)-cicloalquilo, fenilo, (CrC4)-alquileno-fenil, (CrC4)-alquileno- (C4-Ci2)-cicloalquil; R6 es hidrógeno, (Ci-Ci0)-alquilo, (Ci-C4)-alquileno-CN, (Ci-C )- alquileno-fenilo, (Ci-C4)-alquileno-heterociclo, (C-i-C4)-alquileno- (C3-Ci2)-cicloalquilo, donde fenilo, heterociclo, cicloalquil pueden estar sustituidos una o más veces preferiblemente con halógeno, (CrC6)-alquilo, (CrC3)-alquiloxi, hidroxi, (C C6)-alcoxicarbonilo, (CrC6)-alquilcarbonilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometiloxi, (CrC6)-alquilsulfonilo; y a las formas tautoméricas de los compuestos y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son también aquellos, los cuales en posición 5 y 6 es de forma idéntica o diferente =C(-R)- y en posición 7 o 4 es =N-.
Otros compuestos preferidos son aquellos de fórmula I en la que X en las posiciones 4, 5 y 6, de forma idéntica o diferente, es =C(- R)-, en la posición 7 es =N-.
Son compuestos de fórmula I particularmente preferidos aquellos en los que los significados son X de forma idéntica o diferente, =C(-R)- o =N-, donde un X es =N-; Y NR6 0 O; R de forma idéntica o diferente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1- C6), trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilcarbonilo (CrC6), COOR3, trifluorometoxi (CrC6)-alquilsulfonilo, pentafluorosulfanilo, o no sustituido o alquiloxi (C1-C3) mono- o poli-F-sustituido; R1 alquilo (C6-Ci0), -CH2-fenilo, alquileno (Ci-C2)-heteroarilo o biciclo de fórmula le donde fenilo, heteroarilo o biciclo de fórmula le pueden estar sustituidos una o dos veces, preferiblemente con halógeno, alquilo (C Ce), alquiloxi (CrC6), hidroxi, amino, alcoxicarbonilo (C1-C6), alquilcarbonilo (C Ce), ciano, trifluorometilo, trifluorometiloxi; R2 es hidrógeno; R3 hidrógeno, alquilo (CrC6); R6 hidrógeno, alquilo (Ci-C8), alquileno (C C2)-CN , alquileno (C C4)-fenilo, alquileno (Ci-C )-heteroarilo (C4-C12), donde fenilo o heteroarilo pueden estar sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo (C C6), alquiloxi (C1-C3) , hidroxi, alcoxicarbonilo (CrC6), alquilcarbonilo (C-i-C6) o trifluorometilo; y a las formas tautoméricas de los compuestos y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos.
En una realización particularmente preferida de los compuestos de fórmula I Y es NR6.
En otra realización particularmente preferida de los compuestos de la fórmula I Y es O.
Compuestos muy particularmente preferidos de la fórmula I son aquellos en los que X es, de forma idéntica o diferente, =C(-R)- o =N-, donde un X es =N-; Y es NR6 o O; R es de forma idéntica o diferente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquiloxi (d-Ce), trifluorometil (CrC6)-alquilcarbonilo o alquilo es alquilo (C6-Ci0), -CH2-fenilo, alquileno (Ci-C3)-tienilo o biciclo de fórmula le le, con q = 1 ó 2, donde fenilo, tienilo o biciclo pueden estar sustituidos de una a dos veces con halógeno, alquilo (d-C6), alquiloxi (C1-C3), alquilcarbonilo (C1-C6) o trifluorometilo; es hidrógeno; es hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquileno (Ci-C2)-CN, alquileno (C C2)-fenilo, donde fenilo puede estar sustituido una o más veces con halógeno, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C3), hidroxi, alquilcarbonilo (C1-C6) o trifluorometilo; y a las formas tautoméricas de los compuestos y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos.
Son compuestos de fórmula I mucho más particularmente preferidos aquellos en los que - "lu ¬ los significados son de forma idéntica o diferente, =C(-R)- o =N-, donde un X es =N-; Y NR6 o O; R de forma idéntica o diferente hidrógeno, F, Cl, hidroxi, alquiloxi (CrC6), trifluorometil (Ci-C6)-alquilcarbonilo o alquilo (CrC6); R1 alquilo (C6-C10), -CIVfenilo, alquileno (C -C2)-tienilo o biciclo de fórmula le le, con q = 1 ó 2, donde fenilo, tienilo o biciclo pueden estar sustituidos una a dos veces con F, Cl, alquilo (C-pCe), alquiloxi (Ci-C3), alquilcarbonilo (C-i-Ce) o trifluorometilo; R2 es hidrógeno; R6 hidrógeno, alquilo (Ci-C6), alquileno (Ci-C2)-CN, alquileno (Ci- C2)-fenilo, donde fenilo puede estar sustituido una o más veces con halógeno, alquilo (CrC6), alquiloxi (C1-C3), hidroxi, alquilcarbonilo (CrC6) o trifluorometilo; las formas tautoméricas de los compuestos y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos.
Son compuestos particulares de fórmula I particularmente preferidos aquellos en los que los significados son X de forma idéntica o diferente, =C(-R)- o =N-, donde un X es =N-; Y NR6 o O; R de forma idéntica o diferente hidrógeno, Cl, hidroxilo, metilo o trifluorometilo; R1 alquilo (C6-C10), -CH2-fenilo, alquileno(Ci-C2)-tienilo o biciclo de fórmula le le con q = 1 ó 2, donde fenilo puede estar sustituido con metilo o etilo; R2 es hidrógeno; R6 hidrógeno, CH2-CN, metilo, butilo, bencilo; las formas tautoméricas de los compuestos y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en forma de sus sales, racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, y a sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos.
Los radicales alquilo y alquileno en los sustituyentes R, R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 pueden ser de cadena lineal o ramificada. Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, en particular flúor o cloro. Haloalquilo es un alquilo que está sustituido una vez, más de una vez o completamente con halógeno. Los halógenos preferidos son flúor y cloro.
Un radical cicloalquilo significa un sistema de anillos que comprende uno o más anillos, que están saturados o parcialmente insaturados (teniendo uno o dos dobles enlaces) y que están compuestos exclusivamente por átomos de carbono, tales como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo o adamantilo. Los radicales cicloalquilo pueden estar sustituidos una o más veces con grupos apropiados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COOalquilo (Ci-Ce), CONH2, CONHalquilo (C C6), CON[alquilo (Ci-C6)]2, cicloalquilo, alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquil (C C6)-0-CO-alquilo (Ci-C6), O-CO-arilo (Ci-C6) u O-CO-heterociclo (C C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02NHalquilo (Ci-C6), S02N[alquilo (Ci-C6)]2, S-alquilo (C C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (Ci-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-alquilo (Ci-C6), S02-(CH2)n-arilo, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arilo, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N(alquil (C1-C6))(CH2)n-arilo, S02-N(alquil (C1-C6))(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-arilo)2 o S02-N((CH2)n-(heterociclo)2, donde n puede ser 0-6, y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (C Ce), alquilo (Ci-C6) o NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (C C6), N(alquilo (Ci-C6))2, NHacilo (C C7), NH-CO-alquilo (Ci-C6), NH-COO-alquilo (C C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (Ci-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alquil (Ci-C6)-CO-alquilo (Ci-C6), N-alquil (C C6)-COO-alquilo (C C6), N-alquil (C C6)-CO-arilo, N-alquil (Ci-C6)-CO-heterociclo, N-alquil (CrC6)-COO-arilo, N-alquil (CrCeJ-COO-heterociclo, N-alquil (Ci-C6)-CO-NH-alquilo (C C6)), N-alquil (d-C6)-CO-NH-arilo, N-alquil (Ci-C6)-CO-NH-heterociclo, N(alquil (C C6))-CO-N-(alquilo (Ci-C6))2, N(alquil (Ci-C6))-CO-N(alquil (Ci-C6))-arilo, N(alquil (Ci-C6))-CO-N(alquil (C C6))-heterociclo, N(alquil (Ci-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alquil (C C6))-CO-N- (heterociclo)2, N(ar¡l)-CO-alquilo (Ci-C6), N(heterociclo)-CO-alquilo (Ci-C6), N(aril)-COO-alquilo (Ci-C6), N(heterociclo)-COO-alquilo (Ci-C6), N(ari!)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-ar¡lo, N(ar¡l)-COO-ar¡lo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alqu¡lo (C C6)), N(heteroc¡clo)-CO-NH-(alquil (d-C6)), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N-(alquilo (Ci-C6))2, N(heterociclo)-CO-N-(alquilo (Ci-C6))2, N(aril)-CO-N(alquil (d-C6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (d-C6))-arilo, N(aril)-CO-N-(ar¡lo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, 0-(CH2)n-arilo u 0-(CH2)n-heterociclo, donde n puede ser 0-6, donde el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (Ci-C6), alquilo (Ci-C6), NH2> NHalquilo (d-C6), N(alquilo (C C6))2, S02-CH3, COOH, COO-alquilo (d-C6) o CONH2.
Biciclo es un sistema de anillos bicíclicos parcialmente insaturados con 8 a 14 miembros por anillo que tiene exclusivamente átomos de carbono como miembros del anillo. Esta definición incluye sistemas de anillos que comprenden un núcleo de benceno condensado. Son ejemplos que pueden mencionarse el radical tetrahidronaftilo, alfa- o beta-tetralona, indanilo o indan-1-on-ilo. Los radicales biciclo preferidos son tetrahidronaftilo e indanilo. Los radicales bicíclicos pueden estar sustituidos una o más veces con grupos apropiados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COOalquilo (d-C6), CONH2, CONHalquilo (d-C6), CON[alquilo (Ci-C6)]2, cicloalquilo, alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquil (CrC6)-0-CO-alquilo (C C6), O-CO-arilo (Ci-C6) o O-CO-heterociclo (C1-C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02NHalquilo (Ci-C6), S02N[alquilo (C Ce)^, S-alquilo (CrC6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (C C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-alquilo (CrC6), S02-(CH2)n-arilo, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arilo, S02-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquil (Ci-C6))(CH2)n-arilo, S02-N(alquil (Ci-C6))(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, S02-N((CH2)n-(heterociclo)2, donde n puede ser 0-6, y el radical arilo o el radical heterociclico puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (CrC6), alquilo (CrC6) o NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (d-C6), N(alquilo (C C6))2, NHacilo (C1-C7), NH-CO-alquilo (CrCe), NH-COO-alquilo (C C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (Ci-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alquil (C C6)-CO-alquilo (C C6), N-alquil (C C6)-COO-alquilo (C C6), N-alquil (CrC6)-CO-arilo, N-alquil (C C6)-CO-heterociclo, N-alquil (CrC6)-COO-arilo, N-alquil (Ci-C6)-COO-heterociclo, N-alquil (C C6)-CO-NH-alquilo (C C6)), N-alquil (Ci-C6)-CO-NH-arilo, N-alquil (C C6)-CO-NH-heterociclo, N(alquil (C C6))-CO-N-(alquilo (CrC6))2, N(alquil (C C6))-CO-N(alquil (CrCe^-arilo, N(alquil (C C6))-CO-N(alquil (Ci-C6))-heterociclo, N(alquil (C1-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alquil (C C6))-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-alquilo (CrC6), N(heterociclo)-CO-alquilo (C C6), N(aril)-COO-alquilo (C C6), N(heterociclo)-COO-alquilo (CrC6), N(aril)-CO-arilo, N(heteroc¡clo)-CO-arilo, N(ar¡l)-COO-ar¡lo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (Ci-C6)), N(heterociclo)-CO-NH-(alquil (Ci-C6)), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N-(alquilo (Ci-C6))2, N(heterociclo)-CO-N-(alquilo (Ci-C6))2, N(aril)-CO-N(alquil (Ci-C6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (C1-C6))-arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo u O-(CH2)n-heterociclo, donde n puede ser 0-6, donde el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (CrCe), alquilo (Ci-C6), NH2, NHalquilo (CrC6), N(alquilo (C C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (d-Ce), CONH2.
Un radical arilo significa un radical fenilo o un radical naftilo. Los radicales arilo pueden estar mono- o polisustituidos con grupos apropiados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COOalquilo (Ci-C6), CONH2, CONHalquilo (d-Ce), CON[alquilo (Ci-C6)]2l cicloalquilo (C3-Cio), alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquil (C C6), O-CO-alquilo (CrC6), O-CO-arilo (CrC6), PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NHalquilo (C C6), SO2N[alquilo (CrCe)];?, S-alquilo (Ci-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (CrC6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (C C6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquil (Ci-C6))(CH2)n-ahlo, SO2-N(alquil (Ci-C6))(CH2)n-heterociclo, SO2- N((CH2)n-arilo)2, S02-N((CH2)n-(heteroc¡clo)2, donde n puede ser 0-6, y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alquilo (C C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (CrC6), N(alquilo (C1-C6))2, NHacilo (C1-C7), NH-CO-alquilo (C C6), NH-COO-alquilo (C C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (C C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alquil (d-C6)-CO-alqu¡lo (CrC6), N-alquil (d-C6)-COO-alquilo (CrC6), N-alquil (Ci-C6)-CO-arilo, N-alquil (C C6)-CO-heterociclo, N-alquil (C C6)-COO-arilo, N-alquil (CrC6)-COO-heterociclo, N-alquil (C C6)-CO-NH-alquilo (Ci-C6)), N-alquil (Ci-C6)-CO-NH-arilo, N-alquil (CrC6)-CO-NH-heterociclo, N(alquil (Ci-C6))-CO-N-(alquilo (Ci-C6))2, N(alquil (C C6))-CO-N(alquil (C1-C6))-arilo, N(alquil (Ci-C6))-CO-N(alquil (Ci-C6))-heterociclo, N(alquil (C C6))-CO-N-(anlo)2, N(alquil (C C6))-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-alquilo (CrC6), N(heterociclo)-CO-alquilo (CrC6), N(aril)-COO-alquilo (Ci-C6), N(heterociclo)-COO-alquilo (CrC6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (CrCe)), N(heterociclo)-CO-NH-(alquil (CrCe)), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N-(alquilo (C C6))2, N(heterociclo)-CO-N-(alquilo (CrC6))2, N(aril)-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo u O-(CH2)n-heterociclo, donde n puede ser 0-6, donde el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alquilo (d-C6), NH2, NHalquilo (C C6), N(alquilo (CrC6))2, S02-CH3, COOH, COO-alquilo (C C6) o CONH2.
Heterociclo es un sistema de anillos mono- o bicíclico que tiene de 5 a 12 miembros en el anillo, donde al menos un átomo del sistema de anillos es un heteroátomo del grupo consistente en N, O y S. Esta definición también incluye sistemas de anillos donde el heterociclo está condensado a un núcleo de benceno . Heterociclo (C5-C7) es un sistema de anillos monocíclicos, heterociclo (Cs-Ci2) es un sistema de anillos bicíclicos.
Son "anillos heterocíclicos" o "radicales heterocíclicos" adecuados azocinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazalinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1 ,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, phenazinilo, phenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1 ,2,5-tiadazinilo, tiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo y xantenilo.
Piridilo representa 2-, 3- y 4-pindilo. Tienilo representa 2- y 3-tienilo. Furilo significa tanto 2- como 3-furilo.
Se incluyen también los N-óxidos correspondientes de estos compuestos, como por ejemplo 1-oxi-2-, 3- o 4-piridilo.
Los anillos heterocíclicos o radicales heterocíclicos pueden estar sustituidos una o más veces con grupos apropiados tales como, por ejemplo. F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COOalquilo (d-C6), CONH2, CONH-alquilo (C C6), CON[alquilo (C Ce)^, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) u O-alquilo (CrC6), en los que uno, más de uno o todo(s) el(los) hidrógeno(s) en los radicales alquilo pueden estar reemplazados por flúor; P03H2, S03H, S02-NH2> S02NHalquilo (C C6), S02N[alquilo (C C6)]2, S-alquilo (C C6), S-(CH2)n-fenilo, SO-alquilo (CrC6), SO-(CH2)n-fenilo, S02- alquilo (C C6) o S02-(CH2)n-fenilo, en los que n puede ser 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alquilo (CrC6) o NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (CrC6), N(alquil (C C6))2, NHacilo (Ci-C7), fenilo u 0-(CH2)n-fenilo, donde n puede ser 0 - 6, donde el anillo de fenilo puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (C-pCe), alquilo (CrCe), NH2, NH-alquilo (CrC6), N(alquil (C C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (Ci-C6) o CONH2.
Heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos mono- o bicíclicos que tienen de 5 a 12 miembros en el anillo, donde al menos un átomo del sistema de anillos es un heteroátomo del grupo consistente en N, O y S. Esta definición también incluye sistemas de anillos donde el heteroarilo está condensado con un núcleo de benceno. Son ejemplos de "anillos de heteroarilo" o "radicales heteroarilo" adecuados bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, quinolinilo, furilo, furazanilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirrolilo, tiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiofenilo. Los anillos heteroarilo o los radicales heteroarilo pueden estar sustituidos una o más veces con grupos adecuados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COOalquilo (C C6), CONH2, CONH-alquilo (CrC6), CON[alquilo (C1-C6)]2, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-Ce) u O-alquilo (CrC6), en los que uno, más de uno o todo(s) el(los) hidrógeno(s) en los radicales alquilo pueden estar reemplazados por flúor; PO3H2, SO3H, S02-NH2, S02NHalquilo (Ci-C6), S02N[alquilo (CrC^h, S-alquilo (C C6), S-(CH2)n-fenilo, SO-alquilo (CrC6), SO-(CH2)n-fenilo, S02-alquilo (CrC6), S02-(CH2)n-fenilo, en los que n puede ser 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alquilo (CrC6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (C C6), N(alquil (Ci-C6))2, NHacilo (Ci-C7), fenilo, 0-(CH2)n-fenilo, donde n puede ser 0 - 6, donde el anillo de fenilo puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alquilo (Ci-Ce), NH2, NH-alquilo (Ci-C6), N(alquil (CrC6))2, S02-CH3, COOH, COO-alquilo (d-C6) o CONH2. Debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención adecuadas son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y ácido sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, mélico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y ácido tartárico. Son sales de carácter básico farmacéuticamente aceptables, adecuadas, sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio) y sales de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilenodiamina.
Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, tales como, por ejemplo, el trifluoroacetato, pertenecen igualmente al marco de esta invención como productos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para emplearse en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.
La expresión "derivado fisiológicamente funcional", utilizada en esta memoria, se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la fórmula I de la invención, por ejemplo un éster, el cual, tras la administración a un mamífero, tal como, por ejemplo, un ser humano, es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o un metabolito activo del mismo.
Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen también los profármacos de los compuestos de la invención, tales como, por ejemplo, los descritos en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Dichos profármacos pueden metabolizarse in vivo para dar un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser ellos mismos activos por sí mismos o no.
Los compuestos de la invención también pueden existir en diferentes formas polimórficas, por ejemplo, como formas polimórficas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención pertenecen al marco de la invención y son un aspecto adicional de la invención.
Todas las referencias al "compuesto o compuestos de la fórmula I" en lo sucesivo se refieren al compuesto o a los compuestos de la fórmula I tal como han sido descritos anteriormente, y a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales tal como se describe en esta memoria.
Uso Los compuestos de la invención de la fórmula general I tienen un sorprendente efecto inhibidor de la lipasa endotelial (EL). El sustrato preferido para la EL es HDL, que tiene actividad antiaterosclerótica. Una reducción en el nivel de HDL conduce a la progresión de la aterosclerosis y sus secuelas, tales como cardiopatías coronarias, y además promueve el desarrollo del síndrome metabólico y su secuela conocida como diabetes. De esta manera, una inhibición de EL generalmente conduciría a la prevención de trastornos ateroscleróticos y, en personas con un mayor riesgo de diabetes, indirectamente reduciría la probabilidad de padecer este trastorno.
Además, se ha encontrado que el efecto inhibidor de los compuestos de la invención de la fórmula general I es selectivo en comparación con otras lipasas.
Los compuestos de fórmula I destacan por presentar una mejor solubilidad en medios acuosos en comparación con compuestos de estructura similar, presentando al menos la misma actividad elevada. Los compuestos preferidos de la invención presentan además una estabilidad metabólica mejorada en comparación con compuestos de la técnica anterior. Además, los compuestos de la invención muestran ventajas en términos de la estabilidad en suero.
Los compuestos de este tipo son particularmente adecuados para el tratamiento y/o prevención de 1. Dislipidemias y sus secuelas tales como, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, trastornos cerebrovasculares etc., especialmente aquellos (pero sin limitación) que se caracterizan por uno o más de los siguientes factores: - altas concentraciones de triglicéridos en el plasma, altas concentraciones posprandiales de triglicéridos en el plasma, - baja concentración de colesterol HDL - bajas concentraciones de lipoproteínas apoA - altas concentraciones de colesterol LDL - partículas de colesterol LDL pequeñas densas - altas concentraciones de lipoproteína apoB Diversos trastornos diferentes que se pueden asociar con el síndrome metabólico, tales como: - obesidad (exceso de peso), incluyendo obesidad central - trombosis, etapas hipercoagulables y protrombóticas (arteriales y venosas) - hipertensión arterial - insuficiencia cardiaca, tal como por ejemplo (pero sin limitación), después de infarto de miocardio, enfermedad cardiaca hipertensiva o cardiomiopatía - diabetes mellitus, en particular diabetes de tipo 2, incluyendo la prevención de las secuelas asociadas con la misma (hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, pérdida de células ? del páncreas, trastornos macro- y microvasculares) Otros trastornos o afecciones en los que pueden estar implicadas por ejemplo, las reacciones inflamatorias o la diferenciación celular, son: - aterosclerosis, tal como, por ejemplo (pero sin limitación), esclerosis coronaria incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio, ictus - reestenosis o reoclusión vascular - enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa - pancreatitis - otros trastornos inflamatorios - retinopatía - tumores de células adiposas - carcinomas de células adiposas tales como por ejemplo el liposarcoma - tumores sólidos y neoplasmas tales como, por ejemplo (pero sin limitarse a ellos), carcinomas del tracto gastrointestinal, del hígado, del tracto biliar y del páncreas, tumores endocrinos, carcinomas de pulmón, de riñon y del tracto urinario, del tracto genital, carcinomas de próstata etc. - trastornos mieloproliferativos agudos y crónicos y linfomas - angiogénesis - trastornos neurodegenerativos - enfermedad de Alzheimer - esclerosis múltiple - enfermedad de Parkinson - dermatosis eritematoescamosas, tales como, por ejemplo, psoriasis - acné vulgar - otros trastornos de la piel y estados dermatológicos que son modulados por el PPAR - eccemas y neurodermatitis - dermatitis tales como, por ejemplo, dermatitis seborreica o fotodermatitis - queratitis y queratosis tales como, por ejemplo, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actínica, queratosis foto-inducida o queratosis folicular - queloides y profilaxis queloide - verrugas, entre ellas condilotoma o condilotoma acuminata - infecciones virales de papiloma humano (HPV), tales como, por ejemplo, papilomatosis venéreo, verrugas virales tales como, por ejemplo, moluscus contagioso, leucoplaquia - dermatosis papular, por ejemplo, liquen plano - cáncer de piel tal como, por ejemplo, carcinoma de células básales, melanomas o linfomas cutáneos de células T - tumores epidérmicos benignos localizados tales como, por ejemplo, queratoderma, nevus epidérmico - sabañones - hipertensión arterial - síndrome X - síndrome de ovario poliquístico (SOP) - asma - artrosis - lupus eritematoso (LE) o trastornos reumáticos inflamatorios, tales como, por ejemplo, artritis reumatoide - vasculitis - síndrome de Wasting (caquexia) - gota - síndrome de isquemia/reperfusión - síndrome de dificultad respiratoria agudo (SDRA) FORMULACIONES La cantidad de un compuesto de la invención necesaria para lograr el efecto biológico deseado, depende de un cierto número de factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, del uso que se pretende, del modo de administración y del estado clínico del paciente. La dosis diaria normalmente se encuentra en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (normalmente entre 3 mg y 50 mg) por día y por kilogramo de masa corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg, que se puede administrar adecuadamente como una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones para infusión adecuadas para estos propósitos pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis únicas pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. De esta manera, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de una sola dosis que se pueden administrar por vía oral tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 0,05 a 1000 mg, típicamente de 0,5 a 600 mg. Para la terapia de los estados antes mencionados, los compuestos de fórmula I se pueden usar como el propio compuesto, pero preferiblemente están en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. Por supuesto, el vehículo debe ser aceptable, en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición, y no ser nocivo para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en forma de una dosis única, por ejemplo, en forma de un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de ingrediente activo. Igualmente, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluidos otros compuestos de la invención. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente consisten en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque la vía de administración más adecuada depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del trastorno que se va a tratar, y de la naturaleza del compuesto de fórmula I usado en cada caso. Las formulaciones revestidas y formulaciones revestidas de liberación lenta también están dentro del marco de la invención. Se prefieren las formulaciones resistentes a ácidos y jugo gástrico. Revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo.
Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden estar en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, sellos, comprimidos para chupar o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula I; en forma de polvos o gránulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, se pueden preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que el principio activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales) se ponen en contacto. En general, las composiciones se producen por mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se moldea si es necesario. De esta manera, por ejemplo, un comprimido puede producirse comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos del compuesto, cuando sea apropiado con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos de compresión, se pueden producir por compresión del compuesto en forma fluida tal como, por ejemplo, un polvo o gránulos, cuando proceda, mezclado con un aglutinante, fluidificante, diluyente inerte y/o uno o más agentes tensioactivos/dispersantes, en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo del compuesto, que está en forma de polvo y se humedece con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.
Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que contienen un compuesto de fórmula I con un aroma, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden, preferiblemente, preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la fórmula I que, preferiblemente, son isotónicas con la sangre del receptor al que van dirigidas. Estas preparaciones preferiblemente se administran por vía intravenosa, aunque la administración también puede ser por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica.
Estas preparaciones se pueden preparar preferiblemente mezclando el compuesto con agua y haciendo que la solución resultante sea estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención contienen generalmente de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal preferiblemente están en forma de supositorios de una sola dosis. Éstas se pueden producir mezclando un compuesto de la fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico en la piel preferiblemente están en forma de una pomada, crema, loción, pasta, pulverizador, aerosol o aceite. Vehículos que se pueden usar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo está presente, generalmente, en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2%.
También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos pueden estar en forma de parches individuales, los cuales son adecuados para un contacto íntimo durante un largo tiempo con la epidermis del paciente. Los parches de este tipo contienen adecuadamente el ingrediente activo en una solución acuosa, la cual está tamponada en caso apropiado, disuelta y/o dispersada en un adhesivo o dispersada en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es de aproximadamente 1 % a 35%, preferiblemente de aproximadamente 3% a 15%. Una posibilidad particular es que el ingrediente activo se libere por electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Los compuestos de fórmula I se distinguen por sus efectos favorables sobre los trastornos del metabolismo de lípidos. Influyen beneficiosamente sobre la proporción de HDL a LDL y aumentan particularmente el nivel de HDL y son adecuados para la prevención y tratamiento de dislipidemias y síndrome metabólico y las diversas secuelas de los mismos tales como aterosclerosis, cardiopatía coronaria, insuficiencia cardiaca, obesidad y diabetes.
COMBINACIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más ingredientes farmacológicamente activos adicionales. En particular, los compuestos de la invención se pueden administrar con ingredientes activos que tienen un efecto farmacológico similar. Por ejemplo, se pueden administrar en combinación con ingredientes activos que tienen efectos favorables sobre los trastornos metabólicos o trastornos frecuentemente asociados con ellos. Ejemplos de dichos medicamentos son 1. medicamentos que disminuyen la glucosa en sangre, antidiabéticos, 2. ingredientes activos para el tratamiento de dislipidemias, 3. medicamentos antiateroscleróticos, 4. agentes antiobesidad, 5. ingredientes activos antiinflamatorios 6. principios activos para el tratamiento de tumores malignos 7. ingredientes activos antitrombóticos, 8. ingredientes activos para el tratamiento de la hipertensión arterial, 9. principios activos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y 10. ingredientes activos para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones causadas por diabetes o asociadas con diabetes 1 1. ingredientes activos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas 12. ingredientes activos para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, 13. ingredientes activos para el tratamiento de dependencias de fármacos, nicotina y alcohol 14. analgésicos Se pueden combinar con los compuestos de la invención de la fórmula I, en particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación del principio activo se puede producir por administración separada de los principios activos al paciente, o en forma de productos de combinación, en los que en una preparación farmacéutica hay una pluralidad de principios activos.
Otros ingredientes activos particularmente adecuados para los productos de combinación son: Todos los antidiabéticos que se mencionan en la Rote Liste 2006, capítulo 12; y todos los agentes reductores del peso/supresores del apetito que se mencionan en la Rote Liste 2006, capítulo 1 ; todos los agentes reductores de lípidos mencionados en la Rote Liste 2006, capítulo 58, pueden combinarse con el compuesto de la invención de la fórmula I, en particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación del principio activo se puede producir por administración separada de los principios activos al paciente, o en forma de productos de combinación, en los que en una preparación farmacéutica hay una pluralidad de principios activos. La mayoría de los ingredientes activos listados más abajo se describen en el USP Dictionary de USAN e International Drug ames, Farmacopea de EE.UU., Rockville 2001 , Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados insulínicos, tales como, por ejemplo Lantus0 (véase www.lantus.com) o HMR 1964, o los descritos en el documento WO 2005/005477 (Novo Nordisk), insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), insulinas inhalables, tales como, por ejemplo, Exúbera ®, o insulinas orales, tales como, por ejemplo, IN-105 (Nobex) u Oral-lyn™ (Generex Biotechnology), derivados de GLP-1 tales como, por ejemplo, exenatida, liraglutida o los descritos en los documentos WO 98/08871 o WO 2005/027978 de Novo Nordisk A/S, en el documento WO 01/04156 de Zealand, o en el documento WO 00/34331 de Beaufour-Ipsen, acetato de pramlintida (Symlin, Amilin Pharmaceuticals), e ingredientes activos hipoglucémicos oralmente eficaces. Los ingredientes activos incluyen preferiblemente sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidinadionas, tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasa, inhibidores de glucógeno-fosforilasa, antagonistas de glucagón, activadores de glucoquinasa, inhibidores de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa, moduladores del transportador de glucosa 4 (GLUT4), inhibidores de glutamina fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT), agonistas de GLP-1 , agentes para abrir los canales de potasio, tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV), sensibilizadores de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, el transporte de glucosa y la reabsorción de glucosa, inhibidores de 1 1 ß-HSDI , inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1 B (PTP1 B), moduladores del transportador de glucosa dependiente de sodio 1 ó 2 (SGLT1 , SGLT2), compuestos que alteran el metabolismo de lípidos, como ingredientes activos antihiperlipidémicos e ingredientes activos antilipidémicos, compuestos que reducen la ingestión de alimentos, compuestos que aumentan la termogénesis, moduladores de PPAR y RXR e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de HMGCoA reductasa tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina o L-659699.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol tal como, por ejemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (sitostanol/campesterol ascorbil fosfato; Forbes Medi-Tech, documento WO 2005/042692), MD-0727 (Microbia Inc., documento WO 2005/021497), o con compuestos como los descritos en los documentos WO 2002/066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), WO 2005/062824 (Merck & Co.) o WO 2005/061451 y WO 2005/061452 (AstraZeneca AB).
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR gamma tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 , Gl 262570, R-483 o CS-01 1 (rivoglitazona).
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR alfa tal como, por ejemplo, GW9578, GW-590735, K-11 1 , LY-674, KRP-101 o DRF-10945.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma tal como, por ejemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030 o tal como se describe en los documentos WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/020269, WO 2004/075891 , WO 2004/076402, WO 2004/075815, WO 2004/076447, WO 2004/076428, WO 2004/076401 , WO 2004/076426, WO 2004/076427, WO 2006/0181 18, WO 2006/0181 5, y WO 2006/0181 16 o en J.P. Berger et al., TRENDS en Pharmacological Sciences 28(5), 244-251 , 2005.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR delta tal como, por ejemplo, GW-5015 6, o tal como se describe en los documentos WO 2005/097762, WO 2005/097786, WO2005/097763, WO 2006/029699.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra junto con metaglidasen o con MBX-2044 u otros agonistas/antagonistas parciales de PPAR gamma.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un fibrato tal como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato o bezafibrato.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de MTP tal como, por ejemplo, implitapida, BMS-201038, R-103757 o los descritos en el documento WO 2005/085226.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de CETP tales como, por ejemplo, torcetrapib o JTT-705.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la absorción de ácidos biliares (véase, por ejemplo, documento US 6.245.744, US 6.221.897 o WO 00/61568) tal como, por ejemplo, HMR 1741 o los descritos en los documentos DE 10 2005 033099.1 y DE 10 2005 033100.9.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un absorbente polimérico de ácidos biliares tal como, por ejemplo, colestiramina o colesevelam.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase el documento US 6.342.512) tal como, por ejemplo, HMR1 171 , HMR1586 o los descritos en el documento WO 2005/097738.
En una realización, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Omacor® (ácidos grasos omega-3; ésteres etílicos de ácido eicosapentanoico y de ácido docosahexanoico muy concentrados).
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de ACAT tal como, por ejemplo, avasimibe.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antioxidante tales como, por ejemplo, OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, ß-caroteno o selenio.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una vitamina tal como, por ejemplo, vitamina B6 o vitamina B12.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador de lipoproteína lipasa tal como, por ejemplo, ibrolipim (NO-1886).
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de ATP citrato liasa tal como, por ejemplo, SB-204990.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de escualeno sintetasa tal como, por ejemplo, BMS-188494 o tal como se describe en el documento WO 2005/077907.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista de lipoproteína(a) tal como, por ejemplo, gemcabeno (CI-1027).
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista del receptor de HM74A tal como, por ejemplo, ácido nicotínico.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de lipasa tal como, por ejemplo, orlistat o cetilistat (ATL-962).
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con insulina. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una sulfonilurea tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una biguanida tal como, por ejemplo, metformina.
En otra realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una meglitinida tal como, por ejemplo, repaglinida o nateglinida. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una tiazolidindiona tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos divulgados en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un principio activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, como por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con más de uno de los compuestos antes mencionados, p. ej. en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de glucógeno fosforilasa tal como, por ejemplo, PSN-357 o FR-258900 o los descritos en los documentos WO 2003/084922, WO 2004/007455, WO 2005/073229-31 o WO 2005/067932.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista del receptor de glucagón tal como, por ejemplo, A-770077, NNC-25-2504, o según se describe en los documentos WO 2004/100875 o WO 2005/065680.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con activadores de glucoquinasa tales como, por ejemplo, RO-4389620, LY-2121260 (documento WO 2004/063179), PSN-105, PSN-1 10, GKA-50 o los descritos, por ejemplo, por Prosidion en el documento WO 2004/072031 , WO 2004/072066, WO 05/103021 o WO 06/016178, por Roche en el documento WO 00/058293, WO 00/183465, WO 00/183478, WO 00/185706, WO 00/185707, WO 01/044216, GB 02385328, WO 02/008209, WO 02/014312, WO 02/46 73, WO 02/48106, DE 10259786, WO 03/095438, US 04067939 o WO 04/052869, por Novo Nordisk en el documento EP 1532980, WO 03/055482, WO 04/002481 , WO 05/049019, WO 05/066145 o WO 05/123132, por Merck/Banyu en el documento WO 03/080585, WO 03/097824, WO 04/081001 , WO 05/063738 o WO 05/090332, por Eli Lilly en el documento WO 04/063194, o por Astra Zeneca en el documento WO 01/020327, WO 03/000262, WO 03/000267, WO 03/015774, WO 04/045614, WO 04/046139, WO 05/044801 , WO 05/054200, WO 05/054233, WO 05/056530, WO 05/080359, WO 05/080360 o WO 05/121 110.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de gluconeogénesis, como por ejemplo FR-225654.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa (FBPasa), como por ejemplo CS-917.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de transportador de glucosa 4 (GLUT4) tales como, por ejemplo, KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res., 54 (12), 835 (2004)).
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de glutamina-fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT) tales como, por ejemplo, según se describe en el documento WO 2004/101528.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV), tales como, por ejemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431), saxagliptina (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301 , SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021 , GRC-8200, GW-825964X o tal como se describe en los documentos WO 2003/074500, WO 2003/106456, WO 2004/50658, WO 2005/058901 , WO 2005/012312, WO 2005/012308, PCT/EP2005/007821 , PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 0 2005 012874.2 o DE 10 2005 0 2873.4.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 ( 1 B-HSD1 ), tales como, por ejemplo, BVT-2733 o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2001/90090-94, WO 2003/43999, WO 2004/1 12782, WO 2003/44000, WO 2003/44009, WO 2004/1 12779, WO 2004/1 13310, WO 2004/103980, WO 2004/112784, WO 2003/065983, WO 2003/104207, WO 2003/104208, WO 2004/106294, WO 2004/011410, WO 2004/033427, WO 2004/041264, WO 2004/037251 , WO 2004/056744, WO 2004/065351 , WO 2004/089367, WO 2004/089380, WO 2004/089470-71 , WO 2004/089896, WO 2005/016877 o En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de proteína tirosina fosfatasa 1 B (PTP1 B), según se describe, por ejemplo, en el documento WO 2001/19830-31 , WO 2001/17516, WO 2004/506446, WO 2005/012295, PCT/EP2005/00531 , PCT/EP2005/005321 , PCT/EP2005/00715 , PCT/EP2005/01294 o DE 10 2004 060542.4.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores del transportador de glucosa dependiente de sodio 1 ó 2 (SGLT1 , SGLT2) tales como, por ejemplo, KGA-2727, T-1095 y SGL-0010 o según se describe, por ejemplo, en el documento WO 2004/007517, WO 2004/52903, WO 2004/52902, WO 2005/12 161 , WO 2005/085237, JP2004359630 o por A. L. Handlon en Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(1 1), 1531-1540.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de lipasa sensible a hormonas (HSL - siglas en inglés), según se describe, por ejemplo, en el documento WO 01/17981 , WO 01/66531 , WO 2004/035550, WO 2005/073199 o WO 03/051842.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa (ACC), tales como, por ejemplo, tal como se describe en los documentos WO 1999/46262, WO 2003/72197, WO 2003/072197 o WO 2005/044814.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), tal como, por ejemplo, se describe en el documento WO 2004/074288.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de glucógeno sintasa quinasa 3 beta (GSK-3 beta), según se describe, por ejemplo, en el documento US2005222220, WO 2004/0461 17, WO 2005/085230, WO 2005/11 1018, WO 2003/078403, WO 2004/022544, WO 2003/106410, WO 2005/058908, US2005038023, WO 2005/009997, US2005026984, WO 2005/000836, WO 2004/106343, EP1460075, WO 2004/014910, WO 2003/076442, WO 2005/087727 o WO 2004/0461 17.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra combinado con un inhibidor de proteína quinasa C beta (PKC beta), tal como, por ejemplo, ruboxistaurina.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista de receptor de endotelina A tal como, por ejemplo, avosentan (SPP-301 ).
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de ?-kappaB quinasa" (inhibidores IKK), tal como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2001/000610, WO 2001/030774, WO 2004/022553 o WO 2005/097129.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores del receptor de glucocorticoides, como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2005/090336.
En una realización adicional de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamina-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety y gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone y Metabolic Research (2001 ), 33(9), 554-558); antagonistas de NPY tales como, por ejemplo, hidrocloruro de {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)metil]ciclohexilmetil}amida de ácido naftaleno-1-sulfónico (CGP 71683A); péptido YY 3-36 (PYY3-36) o compuestos análogos tales como, por ejemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado con albúmina de suero humana vía Cys34), CJC-1643 (derivado de PYY3-36 que se conjuga in vivo a albúmina de suero) o los que se describen en el documento WO 2005/080424; antagonistas del receptor 1 de cannabinoides tales como, por ejemplo, rimonabant, SR147778 o tal como se describe, por ejemplo, en los documentos EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, WO 2005/080345, WO 2005/080328, WO 2005/080343, WO 2005/075450, WO 2005/080357, WO 2001/70700, WO 2003/026647-48, WO 2003/02776, WO 2003/040107, WO 2003/007887, WO 2003/027069, US 6,509,367, WO 2001/32663, WO 2003/086288, WO 2003/087037, WO 2004/048317, WO 2004/058145, WO 2003/084930, WO 2003/084943, WO 2004/058744, WO 2004/013120, WO 2004/029204, WO 2004/035566, WO 2004/058249, WO 2004/058255, WO 2004/058727, WO 2004/069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO 2004/096209, WO 2004/096763, WO 2004/096794, WO 2005/000809, WO 2004/099157, US20040266845, WO 2004/110453, WO 2004/108728, WO 2004/000817, WO 2005/000820, US20050009870, WO 2005/00974, WO 2004/111033-34, WO 2004/1 1038-39, WO 2005/016286, WO 2005/0071 1 1 , WO 2005/007628, US20050054679, WO 2005/027837, WO 2005/028456, WO 2005/063761 -62, WO 2005/061509 o WO 2005/077897; agonistas de MC4 (por ejemplo, [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]pir¡din-5-il)-1 -(4-clorofenil)-2-oxoetil]amida de ácido 1-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico; (WO 01/91752)) o LB53280, LB53279, LB53278 o THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 o los descritos en los documentos WO 2005/060985, WO 2005/009950, WO 2004/087 59, WO 2004/078717, WO 2004/078716, WO 2004/024720, US20050124652, WO 2005/051391 , WO 2004/1 12793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201 , WO 2004/005324, WO 2004/037797, WO 2005/042516, WO 2005/040109, WO 2005/030797, US20040224901 , WO 2005/01921 , WO 2005/09184, WO 2005/000339, EP1460069, WO 2005/047253, WO 2005/047251 , EP1538 59, WO 2004/072076, WO 2004/072077 o WO 2006/024390; antagonistas del receptor de orexina (por ejemplo, hidrocloruro de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]naftiridin-4-ilurea (SB-334867-A), o los descritos, por ejemplo, en los documentos WO 2001/96302, WO 2001/85693, WO 2004/085403 o WO 2005/075458); agonistas del receptor H3 de histamina (p. ej. sal del ácido 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1 ,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1 -ona-oxálico (documento WO 00/63208) o los que se describen en los documentos WO 2000/64884, WO 2005/082893); antagonistas de CRF (por ejemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (documento WO 00/66585)); antagonistas de CRF BP (por ejemplo, urocortina); agonistas de urocortina; agonistas ß3 (tales como, por ejemplo, hidrocloruro de 1-(4-cloro-3-metansulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil- H-indol-6-iloxi)etilamino]etanol (documento WO 01/83451)); agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos); antagonistas del receptor de MCH (hormona concentradora de melanina) (tales como, por ejemplo, NBI-845, A-761 , A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71 , GW-803430, o compuestos como los descritos en los documentos WO 2003/15769, WO 2005/085200, WO 2005/019240, WO 2004/01 1438, WO 2004/012648, WO 2003/015769, WO 2004/072025, WO 2005/070898, WO 2005/070925, WO 2006/018280, WO 2006/018279, WO 2004/039780, WO 2003/033476, WO 2002/006245, WO 2002/002744, WO 2003/004027 o FR2868780); agonistas de CCK-A (tales como, por ejemplo, sal de ácido trifluoroacético del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (documento WO 99/15525), SR-146131 (documento WO 0244150) o SSR-125180); inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, dexfenfluramina); compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos (por ejemplo, documento WO 00/71549); agonistas del receptor 5-HT, p. ej. sal del ácido 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina-oxálico (documento WO 01/091 11 ); agonistas del receptor 5-HT2C (tales como, por ejemplo, APD-356, BVT-933 o los que se describen en el documento WO 2000/77010, WO 2007/7001-02, WO 2005/019180, WO 2003/064423, WO 2002/42304 o WO 2005/082859); antagonistas del receptor 5-HT6 como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2005/058858; agonistas del receptor de bombesina (agonistas de BRS-3); antagonistas del receptor de galanina; hormona del crecimiento (p. ej. hormona del crecimiento humana o AOD-9604); compuestos liberadores de la hormona del crecimiento (6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de butilo terciario (documento WO 01/85695)); antagonistas del receptor de secretagogos de la hormona del crecimiento (antagonistas de grelina), tales como, por ejemplo, A-778193, o los descritos en el documento WO 2005/030734; agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884); moduladores de proteína de desacoplamiento 2 ó 3; agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. "Leptin agonists as a potential procedimiento to the tratamiento de obesidad". Drugs de the Future (2001), 26(9), 873-881); agonistas de DA (bromocriptina o doprexina); inhibidores de lipasa/amilasa (como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 00/40569); inhibidores de diacilglicerol O-aciltransferasas (DGATs) según se describe, por ejemplo, en el documento US2004/0224997, WO 2004/0946 8, WO 2000/58491 , WO 2005/044250, WO 2005/072740, JP2005206492 o inhibidores de sintasa de ácido graso (FAS), tales como, por ejemplo, C75, o los descritos en el documento WO 2004/005277; oxintomodulina; oleoil-estrona o agonistas del receptor de la hormona tiroides tales como, por ejemplo: KB-2115 o los que se describen en el documento WO 2005/8279, WO 2001/72692, WO 2001/94293, WO 2003/084915, WO 2004/018421 o WO 2005/092316.
En una realización de la invención, el ingrediente activo adicional es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectivas en the therapeutic use de leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión no Pharmacotherapy (2001 ), 2 (10), 1615-1622.
En una realización de la invención, el ingrediente activo adicional es dexanfetamina o anfetamina. En una realización de la invención, el otro ingrediente activo es fenfluramina o dexfenfluramina. En otra forma de realización de la invención, el otro ingrediente activo es sibutramina. En una realización de la invención, el otro ingrediente activo es mazindol o fentermina.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agentes que confieren voluminosidad, preferiblemente agentes que confieren voluminosidad insolubles (véase, por ejemplo, algarroba/CaromaxD (Zunft H J; y col., Carob pulp preparation for tratamiento de hipercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)). Caromax es un producto que contiene algarroba de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingrediente GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/ ain. Se puede combinar con CaromaxD en una preparación, o se pueden administrar por separado los compuestos de fórmula I y CaromaxD. En relación con esto, CaromaxD se puede administrar en forma de productos alimenticios, tales como, por ejemplo, en productos de panadería o barras de muesli.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de PDE (fosfodiesterasa), como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2003/077949 o WO 2005/012485.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agonistas de NAR-1 (receptor de ácido nicotínico) como los descritos, por ejemplo, en el documento En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agonistas de CB2 (receptor de cannabinoides) como los descritos, por ejemplo, en el documento US2005/143448.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agonistas de histamina 1 como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2005/101979.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con buproprión según se describe en el documento WO 2006/017504.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con antagonistas de opioides como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2005/107806 o WO 2004/094429.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores neutros de endopeptidasa como los descritos, por ejemplo, en los documentos WO 2002/02513, WO 2002/06492, WO 2002/040008, WO 2002/040022 o WO 2002/047670.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de NPY (neuropéptido Y) como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2002/047670.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores del intercambio de sodio/hidrógeno como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2003/092694.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores del receptor de glucocorticoides tales como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2005/090336.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agonistas del receptor de nicotina tales como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2004/094429.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con NRIs (inhibidores de la recaptación de norepinefrina) tales como los descritos, por ejemplo, en el documento En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con MOA (E-beta-metoxiacrilato) tal como, por ejemplo, segelina o como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2002/053140.
En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con ingredientes activos antitrombóticos tales como, por ejemplo, clopidrogel.
Se observará que se considera que están dentro de la protección conferida por la presente invención cada una de las combinaciones adecuadas de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos antes mencionados, y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas.
Algunas de las fórmulas para los códigos de desarrollo arriba mencionados se detallan aquí a continuación. 20 -62- KB-21 15 La actividad de los compuestos de la invención de la fórmula I se sometió a ensayo en los siguientes sistemas de ensayos enzimáticos: Ensayo de inhibición de EL: Preparación de la EL Se libera EL en forma de una proteína secretora en concentración elevada en el medio de cultivo celular (medio condicionado) mediante líneas de células recombinantes (CHO, HEK293). Esto se empleó en forma de solución enzimática después de concentración.
Ensayo de actividad de la EL El sustrato específico de fosfolipasa 1 ,2-bis(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfocol¡na, (fabricante Molecular Probes) se usó para caracterizar la actividad enzimática de lipasa endotelial y el efecto de los inhibidores. La hidrólisis de la unión éster A1 de este fosfoiípido por la enzima libera un ácido graso marcado con el colorante fluorescente Bodipy que puede detectarse después de la separación mediante cromatografía en capa fina sobre una placa de HPTLC (gel de sílice 60, Merck) o directamente en el recipiente de reacción midiendo la fluorescencia. La solución de sustrato se preparó disolviendo 100 pg de 1 ,2-bis(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-díaza-s-indacen-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfo-colina (fabricante Molecular Probes) en 100 µ? de DMSO y se recogió con 2,4 mg de tripalmitin (Sigma) en 393 DI de cloroformo que contenía 20 mg/ml de DOP-colina (1 ,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina). 39,3 µ? de esta mezcla de lípidos se transfirieron a un recipiente de reacción nuevo y el disolvente se evaporó. La mezcla de lípidos se disolvió en 4 mi de TRIS-HCI 200 mM y cloruro sódico 150 mM, pH = 7,4, por sonicación dos veces. La reacción enzimática posterior tuvo lugar a 37°C durante 90 minutos. Para este propósito, 20 µ? de la solución de sustrato se incubaron con 2 µ? de inhibidor de concentración apropiada (disuelto en DMSO al 10%, usando solución de DMSO al 10% para control) y 2 µ? de solución enzimática (medio acondicionado). Después 4 µ? de la mezcla de ensayo se cargaron sobre una placa de HPTLC (gel de sílice 60, Merck), y el colorante fluorescente liberado se separó para detección con un eluyente (éter dietílico:benzina de petróleo:ácido acético [78:22:1]). Después de la evaporación del eluyente, la placa se leyó en un escáner de fluorescencia. Se observó un aumento de la liberación del colorante fluorescente en la reacción no inhibida como medida de la actividad enzimática.
La actividad enzimática se redujo como una función de la concentración de inhibidor usada. La concentración de inhibidor a la que se observa la actividad enzimática semi-máxima se denomina CI50.
En este ensayo, los compuestos de los ejemplos mostraron los siguientes valores de CI50: Otros modelos de ensayo La idoneidad de los compuestos de la invención como ingrediente farmacéutico activo puede ensayarse por medio de diversos modelos de ensayo. A continuación se dan descripciones de tales modelos de ensayo a modo de ejemplo.
Solubilidad en sistemas acuosos La solubilidad adecuada de una sustancia en sistemas disolventes acuosos es un prerrequisito importante para un efecto farmacológico (reproducible). Las solubilidades en sistemas acuosos pueden determinarse por diversos métodos. Los ejemplos adecuados de métodos de precipitación en solución ("solubilidad cinética") y métodos que investigan la disolución de una muestra sólida hasta que se establece un equilibrio ("solubilidad termodinámica"), a) Solubilidad cinética Una solución en DMSO del compuesto de ensayo (2,5 mM; 0,5 µ?_) se pipetea en 200 µ?_ de una solución de ensayo acuosa (por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato, 10x, 1 M, Sigma, ajustada a 10 mM, pH 7,4) en una placa de microtitulación de 96 pocilios, y la turbidez se mide a la concentración teórica resultante para el compuesto de ensayo de 6,25 µ? usando un nefelómetro (por ejemplo, Nephelostar Galaxy, BMG Labtech). La concentración del compuesto de ensayo en la solución de ensayo acuosa se eleva después a un valor teórico de 12,5 µ? añadiendo solución de DMSO adicional (2,5 mM; 0,5 µ?_), y la medida de turbidez se repite. Otras adiciones de soluciones de DMSO (1 µ?_, 2,5 mM; 0,5 µ?_, 10 mM; después 9x 1 µ?_, 10 mM dieron como resultado concentraciones teóricas de 25 µ?, 50 µ?, 100 µ?, 150 µ?, 200 µ?, 250 µ?, 300 µ?, 350 µ?, 400 µ?, 450 µ? y 500 µ?) con medidas de turbidez entre ellas que completaron el proceso de medida. Evaluación: Los valores de turbidez del nefelómetro se representan frente a la concentración teórica del compuesto de ensayo en la solución de ensayo acuosa. Tan pronto como se detecta una turbidez significativa (por ejemplo, 5 veces por encima del valor de control de la solución de ensayo acuosa) a una concentración teórica, el nivel de concentración por debajo de éste se establece como el límite de solubilidad del compuesto de ensayo en la solución de ensayo. De esta manera, el intervalo de medida máxima posible se presenta como valores <6,25 µ?, 6,25 - 500 µ? y >500 µ?. Los compuestos preferidos de la invención muestran una solubilidad cinética en tampón fosfato (pH 7,4) de al menos 12,5 µ?; más preferiblemente de al menos 50 µ? y aún más preferiblemente de al menos 250 µ?. b) Solubilidad termodinámica La absorción UV integrada a partir de la medida de HPLC UV de diluciones en serie del compuesto de ensayo en DMSO (500 µ?, 100 µ?, 50 µ?, 10 µ? y 1 µ?) muestra una correlación lineal con la concentración en una línea de calibrado. El compuesto de ensayo (500 µg) se agita junto con la solución de ensayo acuosa (250 µ?) en un recipiente cerrado (capacidad: 1 ,5 mi) durante 16 horas (termoagitador Eppendorf, 1400 rpm, 25°C, con tapa para protegerlo de la luz). La muestra se centrifuga después a una velocidad rotacional máxima, y el sobrenadante finalmente se filtra. Una muestra del sobrenadante filtrado se analiza directamente por medida HPLC UV (véase lo anterior). Otra muestra más se analiza después de la dilución (1 parte en volumen del sobrenadante, 39 partes en volumen de solución de ensayo). Evaluación: La concentración del compuesto de ensayo en el sobrenadante no diluido se calcula a partir de las absorciones UV integradas resultantes de las muestras de sobrenadante en la base de las líneas de calibrado construidas y se establece como solubilidad del compuesto de ensayo en la solución de ensayo acuosa respectiva. Son ejemplos de soluciones de ensayo acuosas agua desionizada o tampón fosfato acuoso con diversos valores de pH (por ejemplo, pH 1 ,2; pH 4,0; pH 6,8; pH 7,4; pH 9,0) que pueden prepararse a partir de la solución comercial (solución salina tamponada con fosfato, 10x, Sigma) por dilución y ajuste con solución de ácido fosfórico o hidróxido sódico por métodos convencionales. Los compuestos preferidos de la invención muestran una solubilidad en tampón fosfato (pH 7,4) de al menos 12,5 µ?; más preferiblemente de al menos 50 µ? y aún más preferiblemente de al menos 250 µ?. Estabilidad metabólica La estabilidad metabólica se determina incubando el compuesto de ensayo (5 µ?) con fracciones microsomales de hígado (1 mg/ml de proteína con BSA al 0,1 % p/v; NADPH 1 mM, DMSO al 0,5%) a 37°C. El análisis en un tiempo de incubación de 0 y 20 minutos tiene lugar por medio de LCMS/MS. Descripciones adicionales del sistema de ensayo y referencias para el procedimiento experimental pueden encontrarse en Plant, N.; Drug Discovery Today 2004, 9(7), 328-336 y Lau, Y.Y. et al.; Pharmaceutical Res. 2002, 19(11), 1606-1610. PROCEDIMIENTOS DE PREPARACIÓN Los compuestos de la invención de fórmula general I se preparan por métodos conocidos per se, por ejemplo por acilación de derivados II de azolopiridin-3-ol sustituidos o no sustituidos. Los derivados II de azolopiridin-3-ol pueden hacerse reaccionar con los isocianatos III correspondiente para dar el compuesto I (método A).
Por otro lado, los derivados II de azolopiridin-3-ol pueden hacerse reaccionar con cloruros de carbamoílo VI (método B), o en dos etapas haciendo reaccionar azoles II con fosgeno o equivalentes tales como clorocarbonato de triclorometilo, carbonato de ditriclorometilo o cloroformiato de 4-nitrofenilo y reacción adicional del derivado de ácido azolcarboxílico resultante con aminas VII (método C).
VII Los radicales R6 en compuestos de fórmula la (Y = NR6) pueden introducirse por métodos conocidos, haciendo reaccionar compuestos de fórmula IVa con compuestos V del tipo R6-L , tales como, por ejemplo, haluros, metanosulfonatos o tosilatos.
Iva V la Dado que en estas reacciones habitualmente se liberan ácidos, es aconsejable añadir bases tales como piridina, trietilamina, solución de hidróxido de sodio o carbonatos de metales alcalinos para mayor rapidez. Las reacciones se pueden llevar a cabo en amplios intervalos de temperaturas. Habitualmente, se ha demostrado que es ventajoso operar desde 0 °C hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado. Son ejemplos de disolventes empleados cloruro de metileno, THF, DMF, tolueno, acetato de etilo, n-heptano, dioxano, dietil-éter o piridina. Si se utilizan condiciones anhidras, han demostrado ser también adecuadas bases fuertes, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio o rerc-butóxido de potasio en disolventes apróticos, tales como THF o DMF. Los derivados II de azolopiridin-3-ol empleados como compuestos de partida están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procesos conocidos en la bibliografía (por ejemplo, L. Baiocchi, G.
Corsi Synthesis (1978) 633-648; I. Sekikawa et al. J. Het. Chem. (1973) 931-932; A. Doi now, M. Siebrecht, Chem. Ber. (1960) 1 106-1 110; M. Tilser, B. Stanovnik, Z. Zrimsek, Heterociclos (1979) 217-219; K. Bowden, G. Crank, W. J. Roos, J. Chem. Soc. 1968, 172-185).
Los ejemplos que se ofrecen a continuación sirven para ilustrar la invención, pero sin limitarla.
Ejemplos Ejemplo 1 : 2-Metilbencilamida del ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1 ,3-dihidropirazolo[3,4-b]piridin-2-carboxílico a) 4-Metil-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡na-3,6-diol 20 g (201 ,8 mmol) de 5-amino-2H-pirazol-3-ol y 26 g (224 mmol) de metil 3-oxobutirato se calentaron a reflujo en 63 mi de ácido clorhídrico conc. y 17 mi de agua durante 1 h. Después de un periodo de refrigeración, el producto cristalizó y se retiró por filtración con succión y se secó. Rendimiento: 16,54 g (50%), M+H+: 166,07. b) 6-Cloro-4-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ol 2,5 g (15,14 mmol) de 4-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diol y 4,75 mi (39,2 mmol) de ?,?-dimetilanilina se añadieron cuidadosamente a 60 mi de oxicloruro de fósforo y la mezcla se agitó a 1 15°C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró e hidrolizó con 30 g de hielo. El producto cristalizó después de algún tiempo. Se retiró por filtración con succión y se secó. Rendimiento: 1 ,77 g (64%), M+H+: 184,1. c) 2-Metilbencilamida del ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1 ,3-dihidropirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxílico 136 µ? (0,98 mmol) de isocianato de 2-metilbencilo se añadieron a 150 mg (0,82 mmol) de 6-cloro-4-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ol en 10 mi de THF y 2 mi de DMF a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se dejó reposar durante una noche. La concentración se siguió de purificación por HPLC preparativa (PR18, acetonitrilo/agua TFA al 0,1 %). Rendimiento: 139 mg (51 %), M+H+: 331 ,18.
Ejemplo 2: 2-Metilbencilamida del ácido 6-cloro-1 ,4-dimetil-3-oxo-1 ,3-dihidro-pirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxílico 99,89 mg (0,3 mmol) de 2-metilbencilamida del ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1 ,3-dihidropirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxílico y 37,3 mg (0,33 mmol) de terc-butóxido potásico se agitaron en 10 mi de THF a temperatura ambiente durante 10 minutos. La adición de 20,7 µ? de yodometano se siguió de agitación a temperatura ambiente durante 2 h y a 60°C durante 4 h. Después, se añadieron 30 µ? de yodometano y 50 µ? de trietilamina, la agitación se continuó a 60°C durante 7 h, la mezcla se concentró y se mezcló con agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó, se concentró y se purificó por HPLC preparativa (PR18, acetonitrilo/agua TFA al 0,1 %). Rendimiento: 18 mg (17%), M+H+: 345,08.
Ejemplo 3: (2-Tiofen-2-iletil)amida del ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1 ,3-dihidropirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxílico Por analogía con el ejemplo 1 c, 200 mg (1 ,09 mmol) de 6-cloro-4-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ol se hicieron reaccionar con 183,5 mg (1 ,19 mmol) de 2-(2-isocianatoetil)-tiofeno en THF a temperatura ambiente. Rendimiento: 184 mg (50%), M+H+: 337,09.
Ejemplo 4 : (2-Tiofen-2-iletil)amida del ácido 6-cloro-1 ,4-dimetil-3-oxo-1 ,3-dihidropirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxílico Por analogía con el ejemplo 2, 100 mg (0,297 mmol) de (2-tiofen-2-iletil)amida del ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1 ,3-dihidropirazolo[3,4- b]piridina-2-carboxílico se hicieron reaccionar con 22,2 µ? de yodometano en THF. Rendimiento: 18 mg (77%), M+H+: 351 ,12.
Ejemplo 5: Hexilamida del ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1 ,3-dihidropirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxílico Por analogía con el ejemplo 1 c, 500 mg (2,72 mmol) de 6-cloro-4-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ol se hicieron reaccionar con 346,3 mg (2,72 mmol) de 1-isocianatohexano en THF a 60°C. Rendimiento: 428 mg (51 %), M+H+: 3 1 ,27.
Ejemplo 6: Hexilamida del ácido 3-oxo-3H-isoxazolo[5,4-b]piridina-2-carboxílico Por analogía con el ejemplo 1 c, 100 mg (0,735 mmol) de isoxazolo[5,4-b]piridin-3-ol se hicieron reaccionar con 1 12,2 mg (0,88 mmol) de 1-isocianatohexano en THF a TA. Rendimiento: 100 mg (52%), M+H+: 264,1.
Ejemplo 7: (S)-indan-1 -¡lamida del ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1 ,3-dihidropirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxílico Por analogía con el ejemplo 1c, 200 mg (1 ,089 mmol) de 6-cloro-4-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ol se hicieron reaccionar con 208,1 mg (1 ,2 mmol) de (S)-l-isocianatoindano en THF/DMF a TA. Rendimiento: 153 mg (41 %), M+H+: 343,32.
Ejemplo 8: (R)-lndan-1 -¡lamida del ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1 ,3-dihidropirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxílico Por analogía con el ejemplo 1c, 200 mg (1 ,089 mmol) de 6-cloro-4-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ol se hicieron reaccionar con 208,1 mg (1 ,2 mmol) de (R)-l-isocianatoindano en THF/DMF a TA. Rendimiento: 154 mg (41 %), M+H+: 343,32.
Ejemplo 9: (1 ,2,3,4-Tetrahidronaftalen-1-il)amida del ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1 ,3-dihidropirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxílico Por analogía con el ejemplo 1 c, 200 mg (1 ,089 mmol) de 6-cloro-4-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ol se hicieron reaccionar con 226,4 mg (1 ,2 mmol) de 1 -isocianato- ,2,3,4-tetrahidronaftaleno en THF/DMF a TA. Rendimiento: 142 mg (37%), M+H+: 357,35.
Ejemplo 10: Hexilamida del ácido 1-butil-6-cloro-4-metil-3-oxo-1 ,3-dihidropirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxílico Por analogía con el ejemplo 2, 100 mg (0,32 mmol) de hexilamida del ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1 ,3-dihidropirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxílico se hicieron reaccionar con 59,2 mg (0,32 mmol) de 1-yodobutano en DMF con trietilamina a TA. Rendimiento: 23 mg (19%), M+H+: 367,27.
Ejemplo 11 : (2-Tiofen-2-iletil)amida del ácido 1-butil-6-cloro-4-metil-3-oxo-1 ,3-dihidropirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxílico Por analogía con el ejemplo 2, 50 mg (0,148 mmol) de (2-tiofen-2-iletil)amida del ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1 ,3-dihidropirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxílico se hicieron reaccionar con 41 mg (0,22 mmol) de 1-yodobutano en DMF con hidruro sódico. Rendimiento: 8 mg (14%), M+H+: 393,47 Ejemplo 12: (1 ,2,3,4-Tetrahidronaftalen-1-il)amida del ácido 6-cloro-1 ,4-dimetil-3-oxo-1 ,3-dihidropirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxílico Por analogía con el ejemplo 2, 50 mg (0,14 mmol) de (1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amida del ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1 ,3-dihidro-pirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxílico se hicieron reaccionar con 23,85 mg (0,168 mmol) de yodometano en DMF con 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1 ,2-a]azepina (DBU) a TA. Rendimiento: 12 mg (23%), M+H+: 371 ,42.
Ejemplo 13: (S)-indan-1 -¡lamida del ácido 6-cloro-1 ,4-dimetil-3-oxo-1 ,3-dihidropirazolo[3,4- b]p¡ridina-2-carboxíl¡co Por analogía con el ejemplo 2, 50 mg (0,146 mmol) de (S)-indan- -¡lamida del ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1 ,3-dihidropirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxílico se hicieron reaccionar con 31 mg (0,22 mmol) de yodometano en DMF con 2,3,4,6,7,8,9, 10-octahidro-pirimido[1 ,2-a]azepin (DBU). Rendimiento: 6 mg (12%), M+H+: 357,09.
Ejemplo 14: (R)-indan-1 -¡lamida del ácido 6-cloro-1 ,4-dimetil-3-oxo-1 ,3-dihidropirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxílico Por analogía con el ejemplo 2, 103 mg (0,3 mmol) de (R)-indan-1 -¡lamida del ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1 ,3-dihidropirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxílico se hicieron reaccionar con 64 mg (0,45 mmol) de yodometano en DMF con trietilamina. Rendimiento: 56 mg (52%), M+H+: 357,09.
Ejemplo 15: Hexilamida del ácido 1-bencil-6-cloro-4-metil-3-oxo-1 ,3-dihidropirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxílico Por analogía con el ejemplo 2, 50 mg (0,16 mmol) de hexilamida del ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1 ,3-dihidropirazolo[3,4-b]piridin-2-carboxílico se hicieron reaccionar con 33 mg (0,19 mmol) de bromometilbenceno en DMF con trietilamina. Rendimiento: 20 mg (31 %), M+H+: 401 ,16.
Ejemplo 16: Hexilamida del ácido 3-oxo-6-trifluorometil-3H-isoxazolo[5,4-b]piridina-2-carboxílico Por analogía con el ejemplo 1c, 47 mg (0,23 mmol) de 6-trifluorometilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-ol se hicieron reaccionar con 34,9 mg (0,27 mmol) de 1-isocianatohexano en THF. Rendimiento: 15 mg (20%), M+H+: 332,2.
Ejemplo 17: Hexilamida del ácido 6-metil-3-oxo-3H-isoxazolo[5,4-b]piridina-2-carboxílico Por analogía con el ejemplo 1 c, 50 mg (0,33 mmol) de 6-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-3-ol se hicieron reaccionar con 50,8 mg (0,4 mmol) de 1-isocianatohexano en THF. Rendimiento: 30 mg (32%), M+H+: 278,1 . Los siguientes ejemplos se prepararon de forma análoga Ejemplo Compuesto M+H+ 18 (S)-(1 ,2,3,4-tetrah¡dro-naftaleno-1 -il)-amida del ácido 6- cloro-4-metil-3-oxo-1 ,3-dihidro-pirazolo[3,4-b]piridina 357,21 -2-carboxílico 19 (R)-indan- -ilamida del ácido 6-hidroxi-4-metil-3-oxo-1 ,3- 325,14 dihidro-pirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxílico 20 2-Etil-bencilamida del ácido 3-oxo-1 ,3-dihidro- pirazolo[3,4-b]piridina-2- 297,15 carboxílico 21 2-Etil-bencilamida del ácido 6-cloro-4-metil-3-oxo-1 ,3- dihidro-pirazolo[3,4-b]piridina 345,12 -2-carboxílico 22 (R)-lndan-l-ilamida del ácido 4,6-dimetil-3-oxo-1 ,3- dihidro-pirazolo[3,4-b]pirid¡na 323,18 -2-carboxílico 23 (R)-lndan-1 -¡lamida del ácido 1-bencil-6-cloro-4-metil-3- oxo-1 ,3-dihidro- 433,23 pirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxíl¡co 24 (R)-lndan-1 -¡lamida del ácido 1 -metil-3-oxo-1 ,3-dihidro- pirazolo[3,4-b]piridina 309,1 1 -2-carboxílico 25 (R)-(1 ,2,3,4-Tetrahidro-naftaleno-1-il)-amida del ácido 6- cloro-4-metil-3-oxo-1 ,3-dihidro-pirazolo[3,4-b]piridina 357,08 -2-carboxílico 26 (R)-lndan-l-ilamida del ácido 3-oxo-1 ,3-dihidro- 295,1 1 pirazolo[3,4-b]piridina-2-carboxílico 27 (R)-lndan-1 -¡lamida del ácido 6-cloro-1-c¡anomet¡l-4- metil-3-oxo-1 ,3-dihidro-pirazolo[3,4-b]pirid¡na 382,17 -2-carboxílico

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula I en la que los significados son: X de forma idéntica o diferente =C(-R)- o =N-, donde al menos uno y como mucho dos X son =N-; Y NR6 0 O; R de forma idéntica o diferente hidrógeno, halógeno, alquilo (d- C6), haloalquilo (C1-C3), alquiloxi (d-C3)-alquileno (C1-C3) , arilo, heterociclo, hidroxi, alquiloxi (CrC6), haloalquiloxi (C1-C3), ariloxi, ciano, nitro o -S(0)p-alquilo (Ci-C6), donde p = 0, 1 ó 2, aminosulfonilo, pentafluorosulfanilo, amino, alquilamino (C1-C6) , di-alquilamino (C2-C12), -CO-alquilo (CrC6), -COOR3, -CO- NR4R5, -0-CO-NR4R5, -O-CO-alquileno (Ci-C6)-CO-0-alquilo (C C6), -O-CO-alquileno (d-C6)-CO-OH o -O-CO-alquileno (C C6)-CO-NR4R5; alquilo (C5-C16), alquileno (CrC4)-arilo, alquileno (CrC4)-heterociclo, alquileno (Ci-C4)-cicloalquilo (C3-C12) o biciclo (Ce-C-u), donde arilo, heterociclo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces preferiblemente con halógeno, alquilo (?-?-?ß), alquiloxi (C1-C3), hidroxi, alquilmercapto (?-?-?ß), amino, alquilamino (CrC6), di-alquilamino (C2-C12), mono-alquilaminocarbonilo (C1-C6), di-alquilaminocarbonilo (C2-C8), alcoxicarbonilo (Ci-C6), alquilcarbonilo (Ci-C6), ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometiloxi, pentafluorosulfanilo, alquilsulfonilo (C1-C6) o aminosulfonilo; es hidrógeno; es hidrógeno, alquilo (C1-C6) o bencilo; de forma idéntica o diferente hidrógeno, (Ci-C6)-alquilo, arilo, (C3-Ci2)-cicloalquilo, (Ci-C4)-alquileno-arilo o (CrC4)-alquileno-(C3-C 2)-cicloalquil; hidrógeno, alquilo (C1-C10), alquileno (CrC )-CN, alquileno (C-i-C4)-arilo, alquileno (CrC4)-heterociclo, alquileno (C-i-C4)-cicloalquilo (C3-C12), biciclo (Cs-Ci4), donde arilo, heterociclo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces preferiblemente con halógeno, alquilo (C Ce), alquiloxi (C Ce), hidroxi, alquilmercapto (C-i-Ce), amino, alquilamino (C1-C6), di- alquilamino (C2-C12), mono-alquilaminocarbonilo (C-i-C6), di- alquilamino (C2-C8)carbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C6), alquilcarbonilo (C1-C6), ciano, trifluorometilo, trifluorometiloxi, nitroalquilsulfonilo (C C6) o aminosulfonilo; las formas tautoméricas del compuesto y las sales fisiológicamente toleradas del mismo.
  2. 2 - Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en la que X de forma idéntica o diferente, es =C(-R)- o =N-, donde un X es =N-. 3.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, en el que X es, de forma idéntica o diferente, =C(-R)- o =N-, donde un X es =N-; Y es NR6 o O; es de forma idéntica o diferente hidrógeno, halógeno, alquilo (C Ce), hidroxi, fenoxi, trifluorometil, COOR3, pentafluorosulfanilo, amino, alquilamino (C1-C6), di-alquilamino (C2-C8), alquilsulfonilo (Ci-C6), aminosulfonilo, fenilo, heterociclo (C5-C7) , -alquilcarbonilo (d-C6), CO-NR4R5, 0-CO-NR4R5, O-CO-alquileno (CrC6)-CO-0-alquilo (C C6), O-CO-alquileno (Ci-C6)-CO-NR4R5 o no sustituido o alquiloxi (C1-C3) mono- o poli-F-sustituido; R1 es alquilo (C6-Ci2), alquileno (CrC3)-arilo, alquileno (C1-C3)- heterociclo, alquileno (CrC3)-cicloalquilo (C4-Ci2) o biciclo (Ce- Cu), donde arilo, heterociclo, cicloalquilo o biciclo pueden estar sustituidos una o más veces preferiblemente con halógeno, alquilo (d-Ce), alquiloxi (C1-C3), hidroxi, amino, alquilamino (C1- C6), alcoxicarbonilo (CrC6), alquilcarbonilo (Ci-C6), ciano, trifluorometilo o trifluorometiloxi; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C6), bencilo; R4, R5 son de forma idéntica o diferente hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C
  3. 3-C12), fenilo, alquileno (CrC4)-fenilo o alquileno (Ci-C4)-cicloalquilo (C
  4. 4-Ci2); R6 es hidrógeno, alquilo (C1-C10), alquileno (d-C4)-CN, alquileno (CrC4)-fenilo, alquileno (Ci-C4)-heterociclo o alquileno (C1-C4)- cicloalquilo (C3-C12), donde fenilo, heterociclo o cicloalquilo pueden estar sustituidos una o más veces preferiblemente con halógeno, alquilo (Ci-C6), alquiloxi (C1-C3), hidroxi, alcoxicarbonilo (Ci-C6), alquilcarbonilo (Ci-C6), ciano, trifluorometilo, trifluorometiloxi o alquilsulfonilo (C1-C6); las formas tautoméricas del compuesto y las sales fisiológicamente toleradas del mismo. 4.- Un compuesto de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en la que X , de forma idéntica o diferente, =C(-R)- o =N-, donde un X es =N-; Y NR6 o O; R de forma idéntica o diferente hidrógeno, halógeno, alquilo (Cr Ce), trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilcarbonilo (C-i-C6), COOR3, trifluorometoxi (Ci-C6)-alquilsulfonilo, pentafluorosulfanilo o alquiloxi (C1-C3) no sustituido o mono- o poli-F-sustituido; alquilo (C6-C10), -Ch^-fenilo, alquileno (Ci-C2)-heteroarilo or biciclo de fórmula le donde fenilo, heteroarilo o biciclo de fórmula le pueden estar sustituidos de una a dos veces preferiblemente con halógeno, alquilo (Ci-C6), alquiloxi (C Ce), hidroxi, amino, alcoxicarbonilo (CrC6), alquilcarbonilo (Ci-C6), ciano, trifluorometilo o trifluorometiloxi; R2 es hidrógeno; R3 hidrógeno, alquilo-(CrC6); R6 hidrógeno alquilo (Ci-C8), alquileno (Ci-C2)-CN, alquileno (d- C4)-fenilo, alquileno (Ci-C4)-heteroarilo (C4-Ci2), donde fenilo o heteroarilo pueden estar sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C3), hidroxi, alcoxicarbonilo (?-?-?ß), alquilcarbonilo (?-?-?ß) o trifluorometilo; las formas tautoméricas del compuesto y las sales fisiológicamente toleradas del mismo.
  5. 5.- Un compuesto de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en el que X de forma idéntica o diferente, =C(-R)- o =N-, donde un X es =N-; Y NR6 0 O; de forma idéntica o diferente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquiloxi (Ci-C6), trifluorometil (CrC6)-alquilcarbonilo o alquilo alquilo (C
  6. 6-C10), -CH2-fenilo, alquileno (Ci-C3)-tienilo o biciclo de fórmula le le , con q = 1 ó 2, donde fenilo, tienilo o biciclo pueden estar sustituidos de una a dos veces con halógeno, alquilo (Ci-C6), alquiloxi (C1-C3), alquilcarbonilo (C1-C6) o trifluorometilo; R2 es hidrógeno; R6 hidrógeno, alquilo (C-i-Ce), alquileno (CrC2)-CN , alquileno (Cr C2)-fenilo, donde fenilo puede estar sustituido una o más veces con halógeno, alquilo (d-Ce), alquiloxi (C1-C3), hidroxi, alquilcarbonilo (C1-C6) o trifluorometilo; las formas tautoméricas del compuesto y las sales fisiológicamente toleradas del mismo. 6.- Un compuesto de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en el que X , de forma idéntica o diferente, =C(-R)- o =N-, donde un X es =N-; Y NR6 o O; R de forma idéntica o diferente hidrógeno, F, Cl, hidroxi, alquiloxi (d-Ce), trifluorometil (Ci-C6)-alquilcarbonilo o alquilo (d-Ce); R1 alquilo (C6-Ci0), -CH2-fenilo, alquileno (C-i-C2)-tienilo o biciclo de fórmula le lc , con q = 1 ó 2, donde fenilo, tienilo o biciclo pueden estar sustituidos una a dos veces con F, Cl, alquilo (d- C6), alquiloxi (C1-C3), alquilcarbonilo (??-?ß) o trifluorometilo; R2 es hidrógeno; R6 hidrógeno, alquilo (C-i-C6), alquileno (C C2)-CN, alquileno (d- C2)-fenilo, donde fenilo puede estar sustituido una o más veces con halógeno, alquilo (C Ce), alquiloxi (C1-C3), hidroxi, alquilcarbonilo (CrC6) o trifluorometilo; las formas tautoméricas del compuesto y las sales fisiológicamente toleradas del mismo.
  7. 7.- Un compuesto de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en la que X de forma idéntica o diferente, =C(-R)- o =N-, donde un X es =N-; Y NR6 o O; R de forma idéntica o diferente hidrógeno, Cl, hidroxi, metilo o trifluorometilo; R1 alquilo (C6-C10), -CH2-fenilo, alquileno (C CaHienilo o biciclo de fórmula le le , con q = 1 ó 2, donde fenilo puede estar sustituido con metilo o etilo; R2 es hidrógeno; R6 hidrógeno, CH2-CN, metilo, butilo o bencilo; las formas tautoméricas del compuesto y las sales fisiológicamente toleradas del mismo.
  8. 8.- Un compuesto de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, en el que X en posición 5 y 6 es de forma idéntica o diferente =C(-R)- y en posición 7 o 4 es =N-.
  9. 9. - Un compuesto de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en el que X en las posiciones 4, 5 y 6, de forma idéntica o diferente, es =C(- R)- y en la posición 7 es =N-.
  10. 10. - Un medicamento que comprende uno o más compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9. 1 1. - Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende como ingrediente activo adicional uno o más antidiabéticos, ingredientes activos hipoglucemiantes, inhibidores de la HMGCoA reductasa, inhibidores de la absorción de colesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gamma, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la absorción de ácidos biliares, inhibidores de CETP, adsorbentes de ácidos biliares poliméricos, inductores del receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de lipoproteína lipasa, inhibidores de ATP citrato liasa, inhibidores de la escualeno sintetasa, antagonistas de lipoproteína(a), inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinadionas, inhibidores de a-glucosidasa, ingrediente activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, antagonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, antagonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de ß3, agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la recaptación de serotonina, compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas del crecimiento, compuestos de liberación de hormonas del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de la proteína de desacoplamiento 2 ó 3, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, Doprexin), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas de TR-ß o anfetaminas. 12. - El uso de los compuestos de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos del metabolismo de ácidos grasos y trastornos de utilización de glucosa. 13. - El uso de los compuestos de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de dislipidemia y las secuelas de la misma. 14. - El uso de los compuestos de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de afecciones relacionadas con el síndrome metabólico y trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina, o para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus y las secuelas asociadas con la misma. 15. - El uso de los compuestos de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de afecciones relacionadas con un nivel reducido de HDL. 16. - El uso de los compuestos de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos ateroscleróticos. 17.- El uso de los compuestos de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9 junto con al menos un ingrediente activo adicional para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina. 18.- Un proceso para producir un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de la fórmula I como se ha descrito en las reivindicaciones 1 a 9, que comprende mezclar estos últimos con un excipiente farmacéuticamente adecuado y convertir esta mezcla en una forma adecuada para la administración. 19.- Un proceso para preparar compuestos de fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, que comprende derivados II de azolopiridin-3-ol sustituidos o no sustituidos que se hacen reaccionar con isocianatos III para dar compuestos de fórmula I; II III IV derivados II de azolopiridin-3-ol a) acilándolos con cloruros de carbamoílo de fórmula VI; o b) en dos etapas haciéndolos reaccionar en primer lugar con fosgeno o equivalentes tales com clorocarbonato de triclorometilo, carbonato de ditriclorometilo o cloroformiato de 4-nitrofenilo y en una segunda etapa con aminas de fórmula VII, donde los sustituyentes tienen los significados indicados anteriormente. II VII I 20.- Un proceso para preparar compuestos de fórmula la de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9 donde Y = NR6, que comprende hacer reaccionar compuestos de fórmula IVa (Y = NH) con compuestos V del tipo R6-L, tales como, por ejemplo, haluros, metanosulfonatos o tosilatos V para dar los compuestos la, en los que los sustituyentes tienen los significados mencionados anteriormente.
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