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JP2009512650A - リパーゼ及びホスホリパーゼの阻害剤としてのカルバモイルベンゾトリアゾール誘導体 - Google Patents

リパーゼ及びホスホリパーゼの阻害剤としてのカルバモイルベンゾトリアゾール誘導体 Download PDF

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JP2009512650A
JP2009512650A JP2008535942A JP2008535942A JP2009512650A JP 2009512650 A JP2009512650 A JP 2009512650A JP 2008535942 A JP2008535942 A JP 2008535942A JP 2008535942 A JP2008535942 A JP 2008535942A JP 2009512650 A JP2009512650 A JP 2009512650A
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alkyl
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heteroaryl
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JP2008535942A
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シュテファン・ペートリ
ゲーアハルト・ツォラー
ノールベルト・テナゲルス
ギュンター・ミュラー
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
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Abstract

本発明は、一般式(I)
【化１】
Figure 2009512650

のカルバモイルベンゾトリアゾール誘導体、これは明細書に記載された通り定義され、それらの医薬上許容しうる塩及び薬剤としてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、式Ｉのベンゾトリアゾール誘導体、それら医薬上使用しうる塩及び医用物質としてのそれらの使用に関する。
ベンゾトリアゾールは、例えば光化学(US 4,255,510、Kodak)のような様々な分野で又はオレキシンアンタゴニスト(WO 02/090355、SKB)としてすでに知られている。さらに、ベンゾトリアゾールを製造するための合成は、Katritzky等によってJ. Org. Chem. 1997,
62, 4155-4158中に記載されている。また、カルバメートは、例えばShamkant Patkar et
al. Paul Woolley, Steffen B. Petterson (ed), Lipase (1994) 207-227, WO 03/051842 又はWO 2004/035550中のようにリパーゼ阻害剤として知られている。
本発明の目的は、内皮リパーゼの阻害をもたらす化合物を提供することである。
本発明は、式Ｉのカルバモイルベンゾトリアゾール誘導体、それら化合物の互変異性体の形態及びそれらの生理学上許容しうる塩に関する。
Figure 2009512650
式中、意味は：
Wは-(C=O)-、-SO-、-SO2-であり；
R1は(C5-C16)-アルキル、(C5-C12)-シクロアルキル、X-アリール、X-ヘテロアリール、X-(C5-C12)-シクロアルキル又は(C8-C14)-ビシクルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はビシクルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2-C12)-アルキルアミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく、そしてY-アリール、Y-ヘテロアリール、Y-(C3-C12)-シクロアルキルによって１回置換されていてもよく、ここにおいてアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2-C12)-アルキルアミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１〜３回置換されていてもよく；
Xは(C1-C3)-アルキレンであり、これはハロゲン、(C1-C3)-アルキル、ヒドロキシ又はリフルオロメチルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；
Yは結合、(C1-C3)-アルキレン、-O-、-NH-であり；
R2、R3、R4、R5は同一又は異なって水素、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C3)-ハロアルキル、(C1-C3)-アルキルオキシ-(C1-C3)-アルキレン、ヒドロキシ、フェノキシ、NR6R7、シアノ、ニトロ、COOR6、CO-NR6R7、-S-R6、-SO-R6、-SO2-R6、アミノスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、アリール、ヘテロアリール、O-ヘテロアリール、(C3-C12)-シクロアルキル、CO-R6、CO-NR6R7、O-CO-NR6R7、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-O-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-NR6R7、又は非置換又はモノ-若しくはポリ-F-置換された(C1-C6)-アルキルオキシであり；
R6、R7は同一又は異なって水素、(C1-C6)-アルキル、ベンジルである。
好ましくは、式中、
R2、R3、R4、R5は同一又は異なって水素、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C3)-ハロアルキル、(C1-C3)-アルキルオキシ-(C1-C3)-アルキレン、ヒドロキシ、フェノキシ、NR6R7、シアノ、ニトロ、COOR6、CO-NR6R7、-S-R6、-SO-R6、-SO2-R6、アミノスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、CO-R6、CO-NR6R7、O-CO-NR6R7、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-O-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-NR6R7、又は非置換又はモノ-若しくはポリ-F-置換された(C1-C6)-アルキルオキシである、
式Ｉの化合物である。
式中、
Wは-(C=O)-である、
式Ｉの化合物は好ましい。
さらに好ましくは、式中、
Wは-(C=O)-であり;
R1は(C5-C16)-アルキル、(C5-C12)-シクロアルキル、X-アリール、X-ヘテロアリール又は(C8-C14)-ビシクルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はビシクルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2-C12)-アルキルアミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく、そしてY-アリール、Y-ヘテロアリール、Y-(C3-C12)-シクロアルキルによって１回置換されていてもよく、ここにおいてアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2-C12)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシによって１回〜２回置換されていてもよく；
Xは-CH2-であり、これはハロゲン、メチル又はヒドロキシによって１回置換されていてもよく；
Yは結合、-O-、-NH-であり；
R2、R3、R4、R5は同一又は異なって水素、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、フェノキシ、(C1-C6)-アルキルカルボニル、(C1-C6)-アルキルスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、又は非置換又はモノ-若しくはポリ-F-置換された(C1-C3)-アルキルオキシである：
式Ｉの化合物、それら化合物の互変異性体の形態及びそれらの生理学上許容しうる塩である。
特に好ましい式Ｉの化合物は、式中、
Wは-(C=O)-であり；
R1は(C6-C12)-アルキル、X-フェニル、X-ヘテロアリール又はビシクルであり、ここでアリール、ヘテロアリール又はビシクルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく、そしてY-フェニル、Y-ヘテロアリール、によって１回置換されていてもよく、ここにおいてフェニル又はヘテロアリールは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシによって１回〜２回置換されていてもよく；
Xは-CH2-であり、これはフッ素、メチル又はヒドロキシによって置換されていてもよく；
Yは合であり；
R2、R3、R4、R5は同一又は異なって水素、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、フェノキシ、(C1-C6)-アルキルカルボニル、又は非置換又はモノ-若しくはポリ-F-置換された(C1-C3)-アルキルオキシである：
化合物、それら化合物の互変異性体の形態及びそれらの生理学上許容しうる塩である。
きわめて特に好ましい式Ｉの化合物は、式中、
Wは-(C=O)-であり；
R1は(C6-C12)-アルキル、X-フェニル、X-ヘテロアリール又は式Ｉa
Figure 2009512650
 のビシクルであり、n=1又は2であり、ここでフェニル、ヘテロアリール又は式Ｉaのビシクルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく、そしてY-フェニル、Y-ヘテロアリールによって１回置換されていてもよく、ここにおいてフェニル又はヘテロアリールは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシによって１回〜２回置換されていてもよく；
Xは-CH2-であり、これはフッ素、メチル又はヒドロキシによって置換されていてもよく；
Yは結合であり；
R2、R3、R4、R5は同一又は異なって水素、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、フェノキシ、(C1-C6)-アルキルカルボニル、又は非置換又はモノ-若しくはポリ-F-置換された(C1-C3)-アルキルオキシである：
化合物、それら化合物の互変異性体の形態及びそれらの生理学上許容しうる塩である。
さらにきわめて特に好ましい式Ｉの化合物は、式中、
Wは-(C=O)-であり；
R1は(C6-C8)-アルキル、X-フェニル、X-ヘテロアリール又は式Ｉa
Figure 2009512650
 のビシクルであり、n=1又は2であり、ここでフェニル、ヘテロアリール又は式Ｉaのビシクルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく、そしてY-フェニル、Y-ヘテロアリールによって１回置換されていてもよく、ここにおいてフェニル又はヘテロアリールは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシによって１回〜２回置換されていてもよく；
Xは-CH2-であり、これはメチルによって置換されていてもよく；
Yは結合であり；
R2、R3、R4、R5は同一又は異なって水素、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、フェノキシ、(C1-C6)-アルキルカルボニル、又は非置換又はモノ-若しくはポリ-F-置換された(C1-C3)-アルキルオキシである：
化合物である。
とりわけ特に好ましい式Ｉの化合物は、式中、
Wは-(C=O)-であり；
R1は(C6-C8)-アルキル、X-フェニル、X-チエニル、X-フラン、X-ベンゾチエニル、インダニル又はテトラヒドロナフチルであり、ここでフェニル、チエニル、フラン、ベンゾチエニル、インダニル又はテトラヒドロナフチルは、F、Cl、Br、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、CO-OCH3、CO-CH3、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシによって１回、２回又は３回置換されていてもよく、そしてY-フェニル、Y-チエニル、Y-ピリジル、Y-ピラゾリルによって１回置換されていてもよく、ここにおいてフェニル、チエニル、ピリジル又はピラゾリルは、好ましくはF、Cl、Br、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、CO-OCH3、CO-CH3、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシによって１回〜２回置換されていてもよく；
Xは-CH2-であり、これはメチルによって置換されていてもよく；
Yは結合であり；
R2、R3、R4、R5は同一又は異なって水素、F、Cl、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、フェノキシである：
化合物である。
とりわけきわめて特に好ましい式Ｉの化合物は、式中、
Wは-(C=O)-であり；
R1はヘキシル、X-フェニル、X-チエニル、X-フラン、X-ベンゾチエニル又はインダニルであり、ここでフェニル、チエニル、X-フラン、X-ベンゾチエニルは、F、Cl、Br、メチ
ル、イソプロピル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、によって１回又は２回置換されていてもよく、そしてY-フェニル、Y-チエニル、Y-ピリジル、Y-ピラゾリルによって１回置換されていてもよく、ここにおいてフェニルはClによって置換されていてもよく；
Xは-CH2-であり、これはメチルによって置換されていてもよく；
Yは結合であり；
R2は水素、F、Clであり；
R3は水素、F、Cl、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、フェノキシであり；
R4は水素、F、Cl、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、フェノキシであり；
R5は水素、F、Clである：
化合物である。
また、特に好ましくは、式中、
R2、R3、R5は水素であり；そしてR4は水素でない；
又は
R2、R4、R5は水素であり；そしてR3は水素でない；
式Ｉの化合物である。
また、式中、
R2、R3、R4、R5は水素である、
式Ｉの化合物は特に好ましい。
本発明は、その塩、ラセミ体、ラセミ混合物及び純粋な鏡像異性体の形態の式Ｉの化合物、並びにそのジアステレオマー及びそれらの混合物に関する。
置換基R1、R2、R3、R3a、R4、R5、R6、R7中のアルキル基は、直鎖又は分枝鎖のいずれかであることができる。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル及びドデシルを、記載することができる。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は塩素である。
ハロアルキルはハロゲンによって１回又はそれ以上置換されたアルキル基を意味する。
アリール基はフェニル又はナフチル基を意味する。
アリール基は、例えば：F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)アルキル、CONH2、CONH(C1-C6)アルキル、CON[(C1-C6)アルキル]2、(C3-C10)-シクロアルキル、(C1-C10)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C1-C6)-アルキル、CO-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アリール、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-アルキル、SO2N[(C1-C6)-アルキル]2、S-(C1-C6)-アルキル、S-(CH2)n-アリール、S-(CH2)n-複素環、SO-(C1-C6)-アルキル、SO-(CH2)n-アリール、SO-(CH2)n-複素環、SO2-(C1-C6)-アルキル、SO2-(CH2)n-アリール、SO2-(CH2)n-複素環、SO2-NH(CH2)n-アリール、SO2-NH(CH2)n-複素環、SO2-N(C1-C6)-アルキル)(CH2)n-アリール、SO2-N(C1-C6)-アルキル)(CH2)n-複素環、SO2-N((CH2)n-アリール)2、SO2-N((CH2)n-(複素環)2、NH-(CH2)n-アリール、NH-(CH2)n-複素環、N((C1-C6)-アルキル)(CH2)n-アリール、N((C1-C6)-アルキル)(CH2)n-複素環、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-アルキル、N((C1-C6)-アルキル)2、NH-CO-(C1-C6)-アルキル、NH-COO-(C1-C6)-アルキル、NH-CO-アリール、NH-CO-複素環、NH-COO-アリール、NH-COO-複素環、NH-CO-NH(C1-C6)-アルキル、NH-CO-NH-アリール、NH-CO-NH-複素環、アリール、O-(CH2)n-アリール、O-(CH2)n-複素環、ここでnは0〜6であることができ、ここでアリール基又は複素環式基はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、NH2、NH(C1-C6)-アルキル、N((C1-C6)-アルキル)2、SO2-CH3、COOH、COO(C1-C6)-アルキル、CONH2によって１〜３回置換されていてもよい：等の適切な基によって１回又はそれ以上置換されていてもよい。
複素環は、環系中の少なくとも１個の原子がN、O及びSの系列からのヘテロ原子である5〜12個の環員を有する単環系又は二環式環系である。また、この定義には、複素環がベンゼン核に縮合した環系が含まれる。
適切な「ヘテロアリール環」又は「ヘテロアリール基」は、例えばベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、フリル、フラザニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チエニルである。
好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フラニル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピラゾリルであり；チエニル、フラニル及びベンゾチエニルは特に好ましく；チエニルはとりわけ好ましい。
ヘテロアリール基は、例えばF、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)アルキル、CONH2、CONH(C1-C6)アルキル、CON[(C1-C6)アルキル]2、(C3-C10)-シクロアルキル、(C1-C10)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C1-C6)-アルキル、CO-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アリール、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-アルキル、SO2N[(C1-C6)-アルキル]2、S-(C1-C6)-アルキル、S-(CH2)n-アリール、S-(CH2)n-複素環、SO-(C1-C6)-アルキル、SO-(CH2)n-アリール、SO-(CH2)n-複素環、SO2-(C1-C6)-アルキル、SO2-(CH2)n-アリール、SO2(CH2)n-複素環、SO2-NH(CH2)n-アリール、SO2-NH(CH2)n-複素環、SO2-N(C1-C6)-アルキル)(CH2)n-アリール、SO2-N(C1-C6)-アルキル)(CH2)n-複素環、SO2-N((CH2)n-アリール)2、SO2-N((CH2)n-(複素環)2、NH(CH2)n-アリール、NH(CH2)n-複素環、N((C1-C6)-アルキル)(CH2)n-アリール、N((C1-C6)-アルキル)(CH2)n-複素環、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-アルキル、N((C1-C6)-アルキル)2、NH-CO-(C1-C6)-アルキル、NH-COO-(C1-C6)-アルキル、NH-CO-アリール、NH-CO-複素環、NH-COO-アリール、NH-COO-複素環、NH-CO-NH-(C1-C6)-アルキル、NH-CO-NH-アリール、NH-CO-NH-複素環、アリール、O-(CH2)n-アリール、O-(CH2)n-複素環、ここでnは0〜6であることができ、ここでアリール基又は複素環式基は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、NH2、NH(C1-C6)-アルキル、N((C1-C6)-アルキル)2、SO2-CH3、COOH、COO(C1-C6)-アルキル、CONH2によって１〜３回置換されていてもよい：等の適切な基によって１回又はそれ以上置換されていてもよい。
シクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の環を含み、飽和しているか又は部分的に不飽和であり(１又は２個の二重結合を有する)、そして炭素原子で独占的に構成された、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル又はアダマンチルのような環系を意味する。
シクロアルキル基は、例えば：F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)アルキル、CONH2、CONH(C1-C6)アルキル、CON[(C1-C6)アルキル]2、(C3-C10)-シクロアルキル、(C1-C10)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C1-C6)-アルキル、CO-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アリール、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-アルキル、SO2N[(C1-C6)-アルキル]2、S-(C1-C6)-アルキル、S-(CH2)n-アリール、S-(CH2)n-複素環、SO-(C1-C6)-アルキル、SO-(CH2)n-アリール、SO-(CH2)n-複素環、SO2-(C1-C6)-アルキル、SO2-(CH2)n-アリール、SO2-(CH2)n-複素環、SO2-NH(CH2)n-アリール、SO2-NH(CH2)n-複素環、SO2-N(C1-C6)-アルキル)(CH2)n-アリール、SO2-N(C1-C6)-アルキル)(CH2)n-複素環、SO2-N((CH2)n-アリール)2、SO2-N((CH2)n-(複素環)2、NH-(CH2)n-アリール、NH-(CH2)n-複素環、N((C1-C6)-アルキル)(CH2)n-アリール、N((C1-C6)-アルキル)(CH2)n-複素環、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-アルキル、N((C1-C6)-アルキル)2、NH-CO-(C1-C6)-アルキル、NH-COO-(C1-C6)-アルキル、NH-CO-アリール、NH-CO-複素環、NH-COO-アリール、NH-COO-複素環、NH-CO-NH(C1-C6)-アルキル、NH-CO-NH-アリール、NH-CO-NH-複素環、アリール、O-(CH2)n-アリール、O-(CH2)n-複素環、ここでnは0〜6であることができ、ここでアリール基又は複素環式基はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、NH2、NH(C1-C6)-アルキル、N((C1-C6)-アルキル)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CONH2によって１〜３回置換されていてもよい：等の適切な基によって１回又はそれ以上置換されていてもよい。
ビシクルは、環員として独占的に炭素原子を有する8〜14個の環員を有する部分的に不飽和の二環式環系である。記載しうる例は、テトラヒドロナフチル、アルファ-若しくはベータ-テトラロン、インダニル又はインダン-1-オニル基である。好ましい二環式基は、テトラヒドロナフチル及びインダニルである。
二環式基は、例えばF、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)アルキル、CONH2、CONH(C1-C6)アルキル、CON[(C1-C6)アルキル]2、(C3-C10)-シクロアルキル、(C1-C10)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C1-C6)-アルキル、CO-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アリール、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-アルキル、SO2N[(C1-C6)-アルキル]2、S-(C1-C6)-アルキル、S-(CH2)n-アリール、S-(CH2)n-複素環、SO-(C1-C6)-アルキル、SO-(CH2)n-アリール、SO-(CH2)n-複素環、SO2-(C1-C6)-アルキル、SO2-(CH2)n-アリール、SO2-(CH2)n-複素環、SO2-NH(CH2)n-アリール、SO2-NH(CH2)n-複素環、SO2-N(C1-C6)-アルキル)(CH2)n-アリール、SO2-N(C1-C6)-アルキル)(CH2)n-複素環、SO2-N((CH2)n-アリール)2、SO2-N((CH2)n-(複素環)2、NH-(CH2)n-アリール、NH-(CH2)n-複素環、N((C1-C6)-アルキル)(CH2)n-アリール、N((C1-C6)-アルキル)(CH2)n-複素環、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-アルキル、N((C1-C6)-アルキル)2、NH-CO-(C1-C6)-アルキル、NH-COO-(C1-C6)-アルキル、NH-CO-アリール、NH-CO-複素環、NH-COO-アリール、NH-COO-複素環、NH-CO-NH-(C1-C6)-アルキル、NH-CO-NH-アリール、NH-CO-NH-複素環、アリール、O-(CH2)n-アリール、O-(CH2)n-複素環、ここでnは0〜6であることができ、ここでアリール基又は複素環式基はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、NH2、NH(C1-C6)-アルキル、N((C1-C6)-アルキル)2、SO2-CH3、COOH、COO(C1-C6)-アルキル、CONH2によって１〜３回置換されていてもよい：等の適切な基によって１回又はそれ以上置換されていてもよい。
医薬上許容しうる塩は、水への溶解度が最初の又は基本の化合物のそれより大きいため、特に医療用途に適している。これらの塩は、医薬上許容しうるアニオン又はカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸の塩並びに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸及び酒石酸の塩である。適切な医薬上許容しうる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム及びカリウム塩)及びアルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム及びカルシウム塩)並びにトロメタモール(2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシン又はエチレンジアミンの塩である。
例えばトリフルオロ酢酸塩のような医薬上許容しえないアニオンとの塩は、医薬上許容しうる塩の製造若しくは精製する際の有用な中間体として及び／又は非治療の、例えば生体外の用途に使用するため、同様に本発明の構成に属する。
本明細書に使用される用語「生理学上機能性の誘導体」は、例えばヒトのような哺乳類に投与すると式Ｉの化合物又はその活性代謝物を(直接又は間接的に) 形成することができる式Ｉの本発明の化合物のあらゆる生理学上許容しうる誘導体、例えばエステルのことである。
また、生理学上機能性の誘導体には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれ、これは、例えばH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されている。このようなプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝されうる。これらのプロドラッグは、それ自体活性であってもよいし、又はそうでなくてもよい。
また、本発明の化合物は、種々の多形性形態、例えば非晶質及び結晶質多形性形態として存在することができる。本発明の化合物の全ての多形性形態は、本発明の構成に属し、そして本発明のさらなる態様である。
「式Ｉの化合物」に対する全ての言及は、以下、前記の式Ｉの化合物、並びに本明細書に記載されたそれらの塩、溶媒和物及び生理学上機能性の誘導体に適用される。
使用
式Ｉの本発明の化合物は、内皮リパーゼ（EL)に対して驚くべき阻害作用を有する。ELについて好ましい基質はHDLであり、これは抗アテローム硬化性の活性を有する。HDLレベルが減少すると、アテローム性動脈硬化症及びその続発症、例えば代謝症候群及び冠状動脈性心疾患が進行する。従って、ELの阻害によりアテローム性動脈硬化障害が予防されるはずである。
また、式Ｉの本発明の化合物は、トリグリセリドリパーゼに対しても阻害作用を有する。
さらに、式Ｉの本発明の化合物の阻害作用は、例えばホルモン感受性リパーゼ（HSL)のような他のリパーゼに関して選択的であることが見出された。
このタイプの化合物は、
1.脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害
2.筋細胞、脂肪細胞及び肝細胞のインスリン感受性の障害(インスリン耐性)-代謝症候群
3.真性糖尿病、特に２型糖尿病、それに伴う続発症の予防を含む。
これに関する特定の態様は、
- 高血糖、
- インスリン耐性における改善、
- 耐糖能における改善、
- 膵臓β細胞の保護
- 大血管及び微小血管障害
である、
4.脂質異常症及び例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳血管障害などのようなその続発症、特に以下の要因の1つ又はそれ以上を特徴とするもの(それらに限定されないが)：
- 高い血漿トリグリセリド濃度、食後の高い血漿トリグリセリド濃度
- 低いHDLコレステロール濃度
- 低いアポAリポタンパク質濃度
- 高いLDLコレステロール濃度
- 低密度LDLコレステロール粒子
- 高いアポBリポタンパク質濃度
5.代謝症候群と関連しうる種々の他の状態、例えば：
- 中心性肥満を含む肥満(過剰体重)
- 血栓症、凝固能亢進性及びプロトロンビン段階(動脈及び静脈)
- 高血圧症
- 例えば(それらに限定されないが)心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症の後に起こるような心不全、
6.炎症反応又は細胞分化が含まれる他の障害又は状態は、例えば：
- アテローム性動脈硬化症、例えば(それらに限定されないが)狭心症又は心筋梗塞を含む冠状動脈硬化症、脳卒中
- 血管性の再狭窄又は再閉塞
- 慢性炎症性大腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎
- 膵臓炎
- 他の炎症性状態
- 網膜症
- 脂肪細胞腫瘍
- 脂肪細胞癌、例えば脂肪肉腫
- 固形腫瘍及び新生物、例えば(それらに限定されないが)胃腸管の、肝臓の、胆管の及び膵臓の癌、内分泌腺腫瘍、肺の、腎臓及び尿管の、生殖管の、前立腺癌などの癌
- 急性及び慢性の骨髄増殖性疾患及びリンパ腫
- 血管新生
- 神経変性障害
- アルツハイマー病
- 多発性硬化症
- パーキンソン病
- 紅斑鱗屑性皮膚疾患、例えば乾癬
- 尋常性座瘡
- PPARによって調節される他の皮膚障害及び皮膚科学的状態
- 湿疹及び神経皮膚炎
- 皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎
- 角膜炎及び角化症、例えば脂漏性角化症、老年性角化症、光線角化症、光誘起性角化症(photo-induced keratoses)又は毛包性角化症- ケロイド及びケロイド予防
- コンジローム又は尖圭コンジローマを含むいぼ
- ヒトパピローマウィルス(HPV)感染症、例えば性病性パピローマ(venereal papillomata)、ウイルス性のいぼ、例えば伝染性軟属腫、白斑症
- 丘疹状の皮膚症(papular dermatoses)、例えば扁平苔癬
- 皮膚癌、例えば基底細胞癌、黒色腫又は皮膚T細胞性リンパ腫
- 局在化した良性表皮性腫瘍、例えば角皮症、表皮母斑
- 凍瘡
- 高血圧症
- シンドロームX
- 多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)
- 喘息
- 骨関節炎
- エリテマトーデス(LE)又は炎症性リウマチ障害、例えば関節リウマチ
- 血管炎
- 萎縮(wasting)(悪液質)
- 痛風
- 虚血／再灌流症候群
- 急性呼吸不全症候群(ARDS)
の治療及び／又は予防に特に適している。
製剤
所望の生物学的効果を達成するのに必要な本発明の化合物の量は、多くの要因、例えば、選択された具体的な化合物、意図する使用、投与様式及び患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に一日につき体重１キログラム当たり0.3mg〜100mg(典型的に3mg〜50mg)の範囲、例えば3〜10mg/kg/日である。静脈内用量は、例えば0.3mg〜1.0mg/kgの範囲であることができ、１分につき１キログラム当たり10ng〜100ngの輸液として適切に投与することができる。これらの目的に適した輸液は、例えば１ミリリットル当たり0.1ng〜10mg、典型的に1ng〜10mgを含むことができる。一用量は、例えば、活性成分1mg〜10gを含むことができる。従って、注射用のアンプルは、例えば1mg〜100mgを含むことができ、そして例えば錠剤又はカプセル剤のような経口投与することができる一用量の製剤は、例えば0.05〜1000mg、典型的に0.5〜600mgを含むことができる。前記状態の治療では、式Ｉの化合物は、化合物それ自体として使用することができるが、それは許容しうる担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。当然、担体は、組成物の他の成分と適合し、患者の健康について有害でないという意味において許容しうるものでなければならない。担体は、固体若しくは液体又は両方であることができ、そして化合物を用いて単一用量として、例えば錠剤として処方することが好ましく、これは活性成分0.05%〜95質量％を含むことができる。本発明の他の化合物を含む他の医薬上活性物質は、同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、公知の医薬方法の１つによって製造することができ、それは本質的に成分を薬理学上許容しうる担体及び／又は賦形剤と混合することからなる。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、経口(例えば舌下)及び、非経口(例えば皮下、筋内、皮内又は静脈内)投与に適したものであるが、最も適切な投与様式は、個々の場合、治療する状態の性質及び重篤性並びに各場合に使用する式Ｉの化合物の性質に左右される。また、コーティング製剤及びコーティングされた遅延放出製剤は、本発明の構成に属する。酸及び胃液耐性のある製剤は好ましい。胃液に耐性のある適切なコーティングとしては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのアニオン性ポリマーが含まれる。
経口投与に適した医薬製剤は、例えばカプセル剤、カシェ剤、サッカブル錠又は錠剤のような独立した単位の形態で、これらはそれぞれ所定量の式Ｉの化合物を含み；粉剤又は顆粒剤として；水性若しくは非水性液体中の液剤又は懸濁剤として；又は水中油若しくは油中水型乳剤として含有することができる。すでに記載したこれらの組成物は、活性成分及び担体(それは１つ又はそれ以上のさらなる成分からなることができる)を接触させる工程を含むいずれかの適切な医薬方法によって製造することができる。組成物は、一般に活性成分を液体及び／又は微粉固体担体と均一かつ均質に混合し、この後、必要に応じて、生成物を成形することによって製造される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、必要に応じて１つ又はそれ以上のさらなる成分と圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、必要に応じて適切な装置中で結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び／又は１つ(又はそれ以上)の表面活性／分散剤と混合した、例えば粉末又は顆粒のような自由に流動する形態の化合物を錠剤化することによって製造することができる。成形された錠剤は、粉末形態にある不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を適切な装置中で成形することによって製造することができる。
経口(舌下)投与に適した医薬組成物は、式Ｉの化合物を香味料、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントと共に含んでなるサッカブル錠、並びに不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセロール又はスクロース及びアラビアゴム中に化合物を含んでなるトローチからなる。
非経口投与に適した医薬組成物は、式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含むことが好ましく、これらは対象となるレシピエントの血液と等張性であることが好ましい。これらの製剤は、静脈内に投与することが好ましいが、皮下、筋内又は皮内注射によって投与することもできる。これらの製剤は、化合物を水と混合し、そして生成した溶液を滅菌して血液と等張性にすることによって好ましく製造することができる。本発明の注射組成物は、一般に活性化合物0.1〜5質量％を含む。
直腸投与に適した医薬組成物は、一用量の坐剤形態であることが好ましい。これらは、式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、そして生成した混合物を成形することによって製造することができる。
皮膚上への局所使用に適した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム、ローション剤、ペースト剤、スプレー剤、エーロゾル剤又はオイルの形態であることが好ましい。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質のうちの2つ又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般に組成物の0.1〜15質量％、例えば0.5〜2%の濃度で存在する。
また、経皮的投与も可能である。経皮的使用に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期的に緊密に接触するのに適した単一の貼付剤の形態であることができる。このような貼付剤は、必要に応じて緩衝化され、接着剤中に溶解及び／又は分散された又はポリマー中に分散された水溶液中に活性成分を適切に含んでなる。適切な活性成分の濃度は、約1%〜35%、好ましくは約3%〜15%である。特定の可能性として、例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されたようなエレクトロトランスポート又はイオントフォレシスによる活性成分の放出がある。
式Ｉの化合物は、代謝障害に対する望ましい効果を特徴とする。それらは、脂質及び糖代謝に有益な影響を与え、特にトリグリセリドレベルを低下させ、そしてII型糖尿病及び動脈硬化症及びそれらの多様な続発症の予防及び治療に適している。
他の薬剤との組み合わせ
本発明の化合物は、単独で又は１つ若しくはそれ以上のさらなる薬理活性成分と組み合わせて投与することができる。特に本発明の化合物は、それら自体と類似の薬理効果を有する活性成分と共に投与することができる。例えば、それらは、代謝障害又はしばしばそれらに関連する障害に対して望ましい効果を有する活性成分と組み合わせて投与することができる。このような薬剤の例は、
1.血糖を低下させる薬剤、抗糖尿病薬、
2.脂質異常症の治療のための活性成分、
3.抗アテローム硬化剤、
4.抗肥満剤、
5.抗炎症活性成分、
6.悪性腫瘍の治療のための活性成分、
7.抗血栓活性成分、
8.高血圧症の治療のための活性成分、
9.心不全の治療のための活性成分、及び
10.糖尿病によって生じる又は糖尿病と関連する合併症の治療及び／又は予防のための活性成分、
11.神経変性疾患の治療のための活性成分、
12.中枢神経系疾患の治療のための活性成分、
13.薬物、ニコチン及びアルコール依存症の治療のための活性成分、
14.鎮痛剤、
である。
それらは、特に効果における相乗的改善のために式Ｉの本発明の化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせ投与は、患者に活性成分を別々に投与するか又は複数の活性成分が一つの医薬製剤中に存在する組み合わせ生成物の形態のいずれかで実施することができる。
特に組み合わせ生成物に適したさらなる活性成分は、the Rote Liste 2006, 第12章に記載された全ての抗糖尿病薬；the Rote Liste 2006, 第1章に記載された全ての減量剤／食欲抑制剤；the Rote Liste 2006, 第58章に記載された全ての脂質低下薬：である。それらは、特に効果における相乗的改善のために式Ｉの本発明の化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせ投与は、患者に活性成分を別々に投与するか又は複数の活性成分が一つの医薬製剤中に存在する組み合わせ生成物の形態のいずれかで実施することができる。以下に記載するほとんどの活性成分は、the USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。
抗糖尿病薬には、インスリン及びインスリン誘導体、例えばLantusR (www.lantus.com参照)又はHMR 1964又はWO 2005/005477 (Novo Nordisk)に記載されたもの、速効性インスリン(US 6,221,633参照)、吸入式インスリン、例えばExuberaR又は経口インスリン、例えばIN-105(Nobex)若しくはOrallynTM (Generex Biotechnology)、GLP-1-誘導体、例えばエクセナチド、リラグルチド又はNovo Nordisk A/SのWO 98/08871若しくはWO 2005/027978中、ZealandのWO 01/04156中若しくはBeaufour-IpsenのWO 00/34331中に開示されたもの、酢酸プラムリンチド(Symlin; Amylin Pharmaceuticals)、及び経口的に有効な血糖低下活性成分が含まれる。
活性成分としては、好ましくは、
スルホニル尿素、
ビグアニド、
メグリチニド、
オキサジアゾリジンジオン、
チアゾリジンジオン、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、
グルカゴンアンタゴニスト、
グルコキナーゼ活性化剤、
フルクトース-1,6-ビスフォスファターゼの阻害剤、
グルコース輸送体4(GLUT4)のモジュレーター、
グルタミン-フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤、
GLP-1アゴニスト、
カリウムチャネル開放剤、例えばNovo Nordisk A/SのWO 97/26265及びWO 99/03861に開示されたもの、
ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)の阻害剤、
インスリン増感剤、
糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関連する肝酵素の阻害剤、
グルコース取り込みの、グルコース輸送の及びグルコース再吸収のモジュレーター、
11β-HSD1の阻害剤、
チロシンホスファターゼ1B(PTP1B)の阻害剤、
ナトリウム依存性グルコース輸送体1又は2(SGLT1、SGLT2)のモジュレーター、
抗高脂血症活性成分及び抗脂血症活性成分等の脂質代謝を変える化合物、
食物摂取を減らす化合物、
熱産生を高める化合物、
PPAR及びRXRモジュレーター、並びに
ベータ細胞のATP感受性カリウムチャネル上で作用する活性成分
が含まれる。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はL-659699等のHMGCoA還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばエゼチミブ、チクエシド、パマクエシド、FM-VP4(シトスタノール／カンペステロールアスコルビルホスフェート等のコレステロール吸収阻害剤；Forbes Medi-Tech, WO 2005/042692)、MD-0727 (Microbia Inc., WO 2005/021497)又はWO 2002/066464(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.)、WO 2005/062824(Merck & Co.)若しくはWO 2005/061451及びWO 2005/061452 (AstraZeneca AB)に記載された化合物と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT-501、Gl 262570、R-483又はCS-011(リボグリタゾン)等のPPARガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばGW9578、GW 590735、K-111、LY-674、KRP-101又はDRF-10945等のPPARアルファアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばムラグリタザール、テサグリタザール、ナベグリタザール、LY-510929、ONO-5129、E3030等の又はWO 00/64888、WO 00/64876、WO 03/020269、WO 2004/075891、WO 2004/076402、WO 2004/075815、WO 2004/076447、WO 2004/076428、WO 2004/076401、WO 2004/076426、WO 2004/076427、WO 2006/018118、WO 2006/018115、及びWO 2006/018116中若しくはJ.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005中に記載されたような混合型PPARアルファ／ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばGW 501516のような、又はWO 2005/097762、WO 2005/097786、WO2005/097763、WO 2006/029699に記載されたようなPPARデルタアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、メタグリダセン若しくはMBX-2044と又は他の部分的なPPARガンマアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート又はベザフィブレート等のフィブレート剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばインプリタピド、BMS-201038、R-103757又はWO 2005/085226中に記載されたもの等のMTP阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばトルセトラピブ又はJTT-705のようなCETP阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばHMR 1741又はDE 10 2005 03309
9.1及びDE 10 2005 033100.9中に記載されたもの等の胆汁酸吸収阻害剤(US 6,245,744、US 6,221,897又はWO 00/61568参照)と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばコレスチラミン又はコレセベラムのようなポリマー胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばHMR1171、HMR1586又はWO 2005/097738に記載されたもの等のLDL受容体インデューサ(US 6,342,512参照)と組み合わせて投与される。
一実施態様において、式Ｉの化合物は、オマコ-ルR(オメガ-3脂肪酸；エイコサペンタエン酸の及びドコサヘキサエン酸の高度に濃縮されたエチルエステル)と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばアバシミブ(avasimibe)のようなACAT阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばOPC-14117、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、s-カロテン又はセレニウムのような抗酸化剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばビタミンB6又はビタミンB12のようなビタミンと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばイブロリピム(NO-1886)のようなリポタンパク質リパーゼモジュレーターと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばSB-204990のようなATPクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばBMS-188494のような又はWO 2005/077907に記載されたようなスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばゲムカベン(gemcabene)(CI-1027)のようなリポタンパク質(a)アンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばニコチン酸のようなHM74A受容体アゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばオーリスタット又はセチリスタット(ATL-962)のようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドのようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばメトホルミンのようなビグアニドと組み合わせて投与される。
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばレパグリニド又はナテグリニドのようなメグリチニドと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示された化合物、特に5-[[4-[(3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソ-2-キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]-2,4-チアゾリジンジオンのようなチアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばミグリトール又はアカルボーズのようなα-グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドのような、ベータ細胞のATP感受性カリウムチャネル上で作用する活性成分と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、上記の化合物の１つより多くと組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボーズ、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチン、などと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばPSN-357若しくはFR-258900又はWO 2003/084922、WO 2004/007455、WO 2005/073229-31若しくはWO 2005/067932に記載されたもの等のグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばA-770077、NNC-25-2504のような又はWO 2004/100875若しくはWO 2005/065680に記載されたようなグルカゴン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばRO-4389620、LY-2121260(WO 2004/063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50又は例えばProsidionによるWO 2004/072031、WO 2004/072066、WO 05/103021若しくはWO 06/016178中に、RocheによるWO 00/058293、WO 00/183465、WO 00/183478、WO 00/185706、WO 00/185707、WO 01/044216、GB 02385328、WO 02/008209、WO 02/014312、WO 02/46173、WO 02/48106、DE 10259786、WO 03/095438、US 04067939若しくはWO 04/052869中に、Novo NordiskによるEP 1532980、WO 03/055482、WO 04/002481、WO 05/049019、WO 05/066145若しくはWO 05/123132中に、Merck/BanyuによるWO 03/080585、WO 03/097824、WO 04/081001、WO 05/063738若しくはWO 05/090332中に、Eli LillyによるWO 04/063194中に、又はAstra ZenecaによるWO 01/020327、WO 03/000262、WO 03/000267、WO 03/015774、WO 04/045614、WO 04/046139、WO 05/044801、WO 05/054200、WO 05/054233、WO 05/056530、WO 05/080359、WO 05/080360若しくはWO 05/121110中に記載されたもの等のグルコキナーゼの活性化剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばFR-225654のような糖新生の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばCS-917のようなフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ(FBPase)の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばKST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004))等のグルコース輸送体4(GLUT4)のモジュレーターと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2004/101528中に記載されたようなグルタミン-フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばビルダグリプチン(LAF-237)、シタグリプチン(MK-0431)、サクサグリプチン(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964Xのような又はWO 2003/074500、WO 2003/106456、WO 2004/50658、WO 2005/058901、WO 2005/012312、WO 2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2若しくはDE 10 2005 012873.4中に記載されたようなジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばBVT-2733又は例えばWO 2001/90090-94、WO 2003/43999、WO 2004/112782、WO 2003/44000、WO 2003/44009、WO 2004/112779、WO 2004/113310、WO 2004/103980、WO 2004/112784、WO 2003/065983、WO 2003/104207、WO 2003/104208、WO 2004/106294、WO 2004/011410、WO 2004/033427、WO 2004/041264、WO 2004/037251、WO 2004/056744、WO 2004/065351、WO 2004/089367、WO 2004/089380、WO 2004/089470-71、WO 2004/089896、WO 2005/016877若しくはWO 2005/097759中に記載されたもの等の11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1(11β-HSD1)の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2001/19830-31、WO 2001/17516、WO 2004/506446、WO 2005/012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/01294又はDE 10 2004 060542.4に記載されたようなプロテインチロシンホスファターゼ1B(PTP1B)の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばKGA-2727、T-1095及びSGL-0010のような又は例えばWO 2004/007517、WO 2004/52903、WO 2004/52902、WO 2005/121161、WO 2005/085237、JP2004359630若しくはA. L. HandlonによるExpert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540中に記載されたようなナトリウム依存性グルコース輸送体1又は2(SGLT1，SGLT2)のモジュレーターと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 01/17981、WO 01/66531、WO 2004/035550、WO 2005/073199又はWO 03/051842中に記載されたようなホルモン感受性リパーゼ(HSL)の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 1999/46262、WO 2003/72197、WO 2003/072197又はWO 2005/044814中に記載されたもの等のアセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2004/074288中に記載されたもの等のホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばUS2005222220、WO 2004/046117、WO 2005/085230、WO 2005/111018、WO 2003/078403、WO 2004/022544、WO 2003/106410、WO 2005/058908、US2005038023、WO 2005/009997、US2005026984、WO 2005/000836、WO 2004/106343、EP1460075、WO 2004/014910、WO 2003/076442、WO 2005/087727又はWO 2004/046117中に記載されたようなグリコーゲンシンターゼキナーゼ3ベータ(GSK-3ベータ)の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばルボキシスタウリンのようなプロテインキナーゼCベータ(PKCベータ)の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばアボセンタン(avosentan)(SPP-301)のようなエンドセリンA受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2001/000610、WO 2001/030774、WO 2004/022553又はWO 2005/097129中に記載されたような「I-カッパBキナーゼ」の阻害剤(IKK阻害剤)と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2005/090336中に記載されたようなグルココルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、
CARTモジュレーター("Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照)；
NPYアンタゴニスト、例えばナフタレン-1-スルホン酸｛4-[(4-アミノキナゾリン-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩(CGP 71683A)；
ペプチドYY 3-36(PYY3-36)又は類似化合物、例えばCJC-1682(Cys34を経てヒト血清アルブミンと結合したPYY3-36)、CJC-1643(生体内で血清アルブミンに結合したPYY3-36の誘導体)若しくはWO 2005/080424中に記載されたようなもの；
カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、例えばリモナバント(SR147778)又は例えばEP 0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、WO 2005/080345、WO 2005/080328、WO 2005/080343、WO 2005/075450、WO 2005/080357、WO 2001/70700、WO 2003/026647-48、WO 2003/02776、WO 2003/040107、WO 2003/007887、WO 2003/027069、US6,509,367、WO 2001/32663、WO 2003/086288、WO 2003/087037、WO 2004/048317、WO 2004/058145、WO 2003/084930、WO 2003/084943、WO 2004/058744、WO 2004/013120、WO 2004/029204、WO 2004/035566、WO 2004/058249、WO 2004/058255、WO 2004/058727、WO 2004/069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO 2004/096209、WO 2004/096763、WO 2004/096794、WO 2005/000809、WO 2004/099157、US20040266845、WO 2004/110453、WO 2004/108728、WO 2004/000817、WO 2005/000820、US20050009870、WO 2005/00974、WO 2004/111033-34、WO 2004/11038-39、WO 2005/016286、WO 2005/007111、WO 2005/007628、US20050054679、WO 2005/027837、WO 2005/028456、WO 2005/063761-62、WO 2005/061509若しくはWO 2005/077897中に記載されたもの；
MC4アゴニスト(例えば1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸[2-(3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]アミド；(WO 01/91752))又はLB53280、LB53279、LB53278若しくはTHIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141又はWO 2005/060985、WO 2005/009950、WO 2004/087159、WO 2004/078717、WO 2004/078716、WO 2004/024720、US20050124652、WO 2005/051391、WO 2004/112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO 2004/005324、WO 2004/037797、WO 2005/042516、WO 2005/040109、WO 2005/030797、US20040224901、WO 2005/01921、WO 2005/09184、WO 2005/000339、EP1460069、WO 2005/047253、WO 2005/047251、EP1538159、WO 2004/072076、WO 2004/072077若しくはWO 2006/024390中に記載されたもの；
オレキシン受容体アンタゴニスト(例えば1-(2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル)-3-[1,5]ナフチリジン-4-イル尿素塩酸塩(SB-334867-A)又は例えばWO 2001/96302、WO 2001/85693、WO 2004/085403若しくはWO 2005/075458中に記載されたもの)；
ヒスタミンH3受容体アゴニスト(例えば3-シクロヘキシル-1-(4,4-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オンシュウ酸塩(WO 00/63208)又はWO 2000/64884、WO 2005/082893中に記載されたもの)；
CRFアンタゴニスト(例えば[2-メチル-9-(2,4,6-トリメチルフェニル)-9H-1,3,9-トリアザフルオレン-4-イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585))； CRF BPアンタゴニスト(例えばウロコルチン)；
ウロコルチンアゴニスト；
β3アゴニスト(例えば1-(4-クロロ-3-メタンスルホニルメチルフェニル)-2-[2-(2,3-ジメチル-1H-インドール-6-イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩(WO 01/83451))；
MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト；
MCH(メラニン凝集ホルモン)受容体アンタゴニスト(例えばNBI845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430又はWO 2003/15769、WO 2005/085200、WO 2005/019240、WO 2004/011438、WO 2004/012648、WO 2003/015769、WO 2004/072025、WO 2005/070898、WO 2005/070925、WO 2006/018280、WO 2006/018279、WO 2004/039780、WO 2003/033476、WO 2002/006245、WO 2002/002744、WO 2003/004027若しくはFR2868780中に記載されたような化合物)；
CCK-Aアゴニスト(例えば｛2-[4-(4-クロロ-2,5-ジメトキシフェニル)-5(2-シクロヘキシルエチル)チアゾール-2-イルカルバモイル]-5,7-ジメチルインドール-1-イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525)、SR-146131(WO 0244150)又はSSR-125180)；
セロトニン再取込阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン)；
混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00/71549)；
5-HT受容体アゴニスト、例えば1-(3-エチルベンゾフラン-7-イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO 01/09111)；
5-HT2C受容体アゴニスト(例えばAPD-356、BVT-933又はWO 2000/77010、WO 2007/7001-02、WO 2005/019180、WO 2003/064423、WO 2002/42304若しくはWO 2005/082859中に記載されたもの)；
例えばWO 2005/058858中に記載されたような5-HT6受容体アンタゴニスト；
ボンベシン受容体アゴニスト(BRS-3アゴニスト)；
ガラニン受容体アンタゴニスト；
成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン又はAOD-9604)；
成長ホルモン放出化合物(第三級ブチル6-ベンジルオキシ-1-(2-ジイソプロピル-アミノエチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(WO 01/85695))；
成長ホルモン分泌促進物質受容体アンタゴニスト(グレリンアンタゴニスト)、例えばA-778193又はWO 2005/030734中に記載されたもの；
TRHアゴニスト(例えばEP 0 462 884参照)；
脱共役タンパク質2若しくは3モジュレーター；
レプチンアゴニスト(例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照)；
DAアゴニスト(ブロモクリプチン又はドプレキシン)；
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569中に記載されたもの)；
例えば、US2004/0224997、WO 2004/094618、WO 2000/58491、WO 2005/044250、WO 2005/072740、JP2005206492又はWO 2005/013907中に記載されたようなジアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ(DGAT)の阻害剤；
脂肪酸シンターゼ(FAS)の阻害剤、例えばC75又はWO 2004/005277中に記載されたもの；
オキシントモジュリン；
オレオイル-エストロン又は
甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、例えばKB-2115又はWO 2005/8279、WO 2001/72692、WO 2001/94293、WO 2003/084915、WO 2004/018421若しくはWO 2005/092316中に記載されたもの：
と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、レプチンである；例えば、"Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622参照。
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、デキストロアンフェタミン又はアンフェタミンである。
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
本発明の別の実施態様において、さらなる活性成分は、シブトラミンである。
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、増量剤、好ましくは不溶性の増量剤(例えばカロブ/カロマックスR (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)参照)と組み合わせて投与される。カロマックスは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainからのカロブを含む製品である。カロマックスRとの組み合わせは、一つの製剤中で又は式Ｉの化合物及びカロマックスRを別々に投与することによって可能である。これに関して、カロマックスRは、例えばベーカリー製品又はムースリバーのような食品形態で投与することもできる。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2003/077949又はWO 2005/012485中に記載されたもののようなPDE阻害剤(ホスホジエステラーゼ)と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2004/094429中に記載されたもののようなNAR-1(ニコチン酸受容体)アゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばUS2005/143448中に記載されたもののようなCB2(カンナビノイド受容体)アゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2005/101979中に記載されたもののようなヒスタミン1アゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、WO 2006/017504中に記載されたようなブプロピオンと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2005/107806又はWO 2004/094429中に記載されたもののようなオピオイドアンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2002/02513、WO 2002/06492、WO 2002/040008、WO 2002/040022又はWO 2002/047670中に記載されたもののような中性エンドペプチダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2002/047670中に記載されたもののようなNPY阻害剤(ニューロペプチドY)と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2003/092694中に記載されたもののようなナトリウム／水素交換阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2005/090336中に記載されたもののようなグルココルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2004/094429中に記載されたもののようなニコチン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2002/053140中に記載されたもののようなNRI(ノルエピネフリン再取込阻害剤)と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばセゲリン(segeline)のような又は例えばWO 2002/053140中に記載されたもののようなMOA(E-ベータ-メトキシアクリレート)と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばクロピドロゲル(clopidrogel)のような抗血栓活性成分と組み合わせて投与される。
本発明の化合物と１つ又はそれ以上の上記の化合物及び場合により１つ又はそれ以上の他の薬理活性物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明によって付与される保護範囲内に含まれるものとみなされることは明らかである。
記載された開発コードについて、いくつかの式を、以下に詳述する。
Figure 2009512650
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本発明の式Ｉの化合物の活性を、以下の酵素アッセイ系で試験した：
EL阻害アッセイ：
組換え細胞系(CHO，HEK293)によって内皮リパーゼが高濃度で分泌タンパク質として細胞培養培地(調整培地)に放出された。これを、濃縮した後、酵素溶液として用いた。
ホスホリパーゼ特異的基質1,2-ビス(4,4-ジフルオロ-5,7-ジメチル-4-ボラ-3a,4a-ジアザ-s-インダセン-3-ウンデカノイル)-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(製造者Molecular Probes)を用いて内皮リパーゼの酵素活性及び阻害剤の効果を特徴づけた。酵素によるこのリン脂質のA1エステル結合の加水分解により蛍光染料Bodipyが遊離するが、これは、HPTLCプレート(シリカゲル60，Merck)上の薄層クロマトグラフィーによって分離した後に又は反応器中で直接、蛍光を測定することによって検出することができる。
基質溶液は、1,2-ビス(4,4-ジフルオロ-5,7-ジメチル-4-ボラ-3a,4a-ジアザ-s-インダセン-3-ウンデカノイル)-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(製造者Molecular Probes)100μg、トリパルミチン2.4 mg(Sigma)及びDOP-コリン(1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)7.9 mgをクロロホルム393μl中に溶かし、次いで157μlを新たな反応器に移すことによって製造した。溶媒を蒸発させた後、脂質混合物を、超音波処理２回によって200mM TRIS-HCl，150mM塩化ナトリウム，pH = 7.4，4ml中に溶解した。その後の酵素反応は、37℃で60分間実施した。このために、基質溶液45μlを適当な濃度の阻害剤(DMSO中に溶解、純粋なDMSO溶液を対照として用いた)1μl及び酵素溶液(調整培地)5μlでインキュベートした。次いで、アッセイ混合物3μlをHPTLCプレート(シリカゲル60，Merck)上に装填し、そして遊離した蛍光染料を、溶離剤(ジエチルエーテル：石油ベンジン：酢酸[78:22：1])で検出するため分離した。溶離剤を蒸発させた後、プレートを蛍光スキャナで読み込んだ。阻害されてない反応における蛍光染料の高められた放出が、酵素活性の基準として観察されることになっている。
使用した阻害剤の濃度の関数として酵素活性は低下し、最大酵素活性の半分が観察される阻害剤濃度をIC50と称する。
これらのアッセイにおいて、実施例の化合物は、以下のIC50値を示した：
Figure 2009512650
製造方法
式Ｉの本発明の化合物は、それ自体公知の方法によって、例えば置換された若しくは非置換のベンゾトリアゾール誘導体IIを塩化カルバモイルIIIでアシル化することによって(方法A)、又はベンゾトリアゾール誘導体IIをホスゲン若しくは同等物、例えばトリクロロメチルクロロカルボネート、ジトリクロロメチルカルボネート若しくは4-ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、そして生成したベンゾトリアゾールカルボン酸誘導体をアミンIVとさらに反応させて２段階で(方法B)製造される。また、ベンゾトリアゾール誘導体IIを適当なイソシアネートV R1-N=C=Oと反応させることもできる(方法C)。
Figure 2009512650
これらの反応では通常、酸が遊離するので、塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム溶液又はアルカリ金属炭酸塩を迅速に加えることが望ましい。反応は、広い温度範囲で実施することができる。通常、0℃から使用する溶媒の沸点までで操作することが好都合であることがわかっている。使用する溶媒の例は、塩化メチレン、THF、DMF、トルエン、酢酸エチル、n-ヘプタン、ジオキサン、ジエチルエーテル又はピリジンである。無水条件を用いる場合、非プロトン性溶媒、例えばTHF又はDMF中の強塩基、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム又はカリウムtert-ブトキシドも適切であることがわかっている。
出発化合物IIとして使用するベンゾトリアゾール誘導体は、商業的に入手可能であるか、又は文献から公知の方法によって製造することができる(例えば、C. Flouzat, Y. Bresson, A. Mattio, J. Bonnet, G. Guillaumet J:Med.Chem 1993, 36, 497-503; F. Mutterer, C.D. Weis, J. Het. Chem. 1976, 13, 1103-1104; K. Bowden, G. Crank, W.J. Ross, J. Chem. Soc. 1968, 172-185)。
以下に詳述した実施例は、本発明を説明するのに役立つが、本発明を制限することはない。
方法A：
ジクロロメタン(10mL)中の適当な塩化カルバモイル(1mmol)の溶液をピリジン(5mL)及びジクロロメタン(10mL)中2mmolの1H-ベンゾトリアゾールの溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでEtOAc(15mL)と混合し、シリカゲルを通して濾過し、そして濾
液を濃縮した。
生成物を分取HPLCによって精製し、そして凍結乾燥した。
方法B：
a) ベンゾトリアゾール-1-カルボニルクロリド溶液の製造
THF(100mL)中のベンゾトリアゾール(6g，50.4mmol)及びトリエチルアミン(7mL)の溶液を、氷中で冷却しながらホスゲン溶液(トルエン中20%；90mL；182mmol)に滴加した。氷浴をはずし、次いで溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をピリジン中に取り、総容積25mLにした。
b) ベンゾトリアゾールカルボニルクロリドの反応による対応するベンゾトリアゾール-1-カルボキシアミドの生成。
各場合、10アミン(2mmol)をピリジン(5mL)中に溶解した。混合物をベンゾトリアゾール-1-カルボニルクロリド溶液(1mL，〜2mmol)でインキュベートし、室温で16時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をEtOAc中に取り、シリカゲルを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ又は分取HPLCによって精製した。R2がR5と同じではなく、そしてR3がR4と同じではない場合、生成物を位置異性体の混合物として得、それは公知の方法、特にクロマトグラフィー方法によって分離することができる。
以下の化合物は、好ましくは方法Bによって製造した：
(化合物は、質量分析法及びNMR分光法によって確認した)。
Figure 2009512650
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Claims (21)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009512650
     の化合物、その互変異性体の形態及びそれらの生理学上許容しうる塩。
    式中、
    Wは-(C=O)-、-SO-、-SO2-であり；
    R1は(C5-C16)-アルキル、(C5-C12)-シクロアルキル、X-アリール、X-ヘテロアリール、X-(C5-C12)-シクロアルキル又は(C8-C14)-ビシクルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はビシクルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2-C12)-アルキルアミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく、そしてY-アリール、Y-ヘテロアリール、Y-(C3-C12)-シクロアルキルによって１回置換されていてもよく、ここにおいてアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2-C12)-アルキルアミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１〜３回置換されていてもよく；
    Xは(C1-C3)-アルキレンであり、これはハロゲン、(C1-C3)-アルキル、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく；
    Yは結合、(C1-C3)-アルキレン、-O-、-NH-であり；
    R2、R3、R4、R5は同一又は異なって水素、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C3)-ハロアルキル、(C1-C3)-アルキルオキシ-(C1-C3)-アルキレン、ヒドロキシ、フェノキシ、NR6R7、シアノ、ニトロ、COOR6、CO-NR6R7、-S-R6、-SO-R6、-SO2-R6、アミノスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、アリール、ヘテロアリール、O-ヘテロアリール、(C3-C12)-シクロアルキル、CO-R6、CO-NR6R7、O-CO-NR6R7、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-O-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-アルキレン-CO-NR6R7、又は非置換又はモノ-若しくはポリ-F-置換された(C1-C6)-アルキルオキシであり；
    R6、R7は同一又は異なって水素、(C1-C6)-アルキル、ベンジルである。
  2. 式中、
    Wは、-(C=O)-である、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  3. 式中、
    Wは-(C=O)-であり；
    R1は(C5-C16)-アルキル、(C5-C12)-シクロアルキル、X-アリール、X-ヘテロアリール又は(C8-C14)-ビシクルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はビシクルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルキルメルカプト、アミノ、(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2-C12)-アルキルアミノ、モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C2-C8)-アルキルアミノカルボニル、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく、そしてY-アリール、Y-ヘテロアリール、Y-(C3-C12)-シクロアルキルによって１回置換されていてもよく、ここにおいてアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6)-アルキルアミノ、ジ-(C2-C12)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシによって１回〜２回置換されていてもよく；
    Xは-CH2-であり、これはハロゲン、メチル又はヒドロキシによって１回置換されていてもよく；
    Yは結合、-O-、-NH-であり；
    R2、R3、R4、R5は同一又は異なって水素、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、フェノキシ、(C1-C6)-アルキルカルボニル、(C1-C6)-アルキルスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、又は非置換又はモノ-若しくはポリ-F-置換された(C1-C3)-アルキルオキシである；
    請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体の形態及びそれらの生理学上許容しうる塩。
  4. 式中、
    Wは-(C=O)-であり；
    R1は(C6-C12)-アルキル、X-フェニル、X-ヘテロアリール又はビシクルであり、ここでアリール、ヘテロアリール又はビシクルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく、そしてY-フェニル、Y-ヘテロアリール、によって１回置換されていてもよく、ここにおいてフェニル又はヘテロアリールは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシによって１回〜２回置換されていてもよく；
    Xは-CH2-であり、これはフッ素、メチル又はヒドロキシによって置換されていてもよく；
    Yは結合であり；
    R2、R3、R4、R5は同一又は異なって水素、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、フェノキシ、(C1-C6)-アルキルカルボニル、又は非置換又はモノ-若しくはポリ-F-置換された(C1-C3)-アルキルオキシである；
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体の形態及びそれらの生理学上許容しうる塩。
  5. 式中、
    Wは-(C=O)-であり；
    R1は(C6-C12)-アルキル、X-フェニル、X-ヘテロアリール又は式Ｉa
    Figure 2009512650
     のビシクルであり、n=1又は2であり、ここでフェニル、ヘテロアリール又は式Iaのビシクルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく、そしてY-フェニル、Y-ヘテロアリールによって１回置換されていてもよく、ここにおいてフェニル又はヘテロアリールは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシによって１回〜２回置換されていてもよく；
    Xは-CH2-であり、これはフッ素、メチル又はヒドロキシによって置換されていてもよく；
    Yは結合であり；
    R2、R3、R4、R5は同一又は異なって水素、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、フェノキシ、(C1-C6)-アルキルカルボニル、又は非置換又はモノ-若しくはポリ-F-置換された(C1-C3)-アルキルオキシである；
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体の形態及びそれらの生理学上許容しうる塩。
  6. 式中、
    Wは-(C=O)-であり；
    R1は(C6-C8)-アルキル、X-フェニル、X-ヘテロアリール又は式Ia
    Figure 2009512650
     のビシクルであり、n=1又は2であり、ここでフェニル、ヘテロアリール又は式Iaのビシクルは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1-C6)-アルキルスルホニル、アミノスルホニルによって１回又はそれ以上置換されていてもよく、そしてY-フェニル、Y-ヘテロアリールによって１回置換されていてもよく、ここにおいてフェニル又はヘテロアリールは、好ましくはハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシによって１回〜２回置換されていてもよく；
    Xは-CH2-であり、これはメチルによって置換されていてもよく；
    Yは結合であり；
    R2、R3、R4、R5は同一又は異なって水素、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、フェノキシ、(C1-C6)-アルキルカルボニル、又は非置換又はモノ-若しくはポリ-F-置換された(C1-C3)-アルキルオキシである；
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  7. 式中、
    Wは-(C=O)-であり；
    R1は(C6-C8)-アルキル、X-フェニル、X-チエニル、X-フラン、X-ベンゾチエニル、インダニル又はテトラヒドロナフチルであり、ここでフェニル、チエニル、フラン、ベンゾチエニル、インダニル又はテトラヒドロナフチルは、F、Cl、Br、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、CO-OCH3、CO-CH3、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシによって１回、２回又は３回置換されていてもよく、そしてY-フェニル、Y-チエニル、Y-ピリジル、Y-ピラゾリルによって１回置換されていてもよく、ここにおいてフェニル、チエニル、ピリジル又はピラゾリルは、好ましくはF、Cl、Br、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、CO-OCH3、CO-CH3、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシによって１回〜２回置換されていてもよく；
    Xは-CH2-であり、これはメチルによって置換されていてもよく；
    Yは結合であり；
    R2、R3、R4、R5は同一又は異なって水素、F、Cl、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、フェノキシである；
    請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  8. 式中、
    Wは-(C=O)-であり；
    R1はヘキシル、X-フェニル、X-チエニル、X-フラン、X-ベンゾチエニル又はインダニルであり、ここでフェニル、チエニル、X-フラン、X-ベンゾチエニルは、F、Cl、Br、メチル、イソプロピル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、によって１回又は２回置換されていてもよく、そしてY-フェニル、Y-チエニル、Y-ピリジル、Y-ピラゾリルによって１回置換されていてもよく、ここにおいてフェニルはClによって置換されていてもよく；
    Xは-CH2-であり、これはメチルによって置換されていてもよく；
    Yは結合であり；
    R2は水素、F、Clであり；
    R3は水素、F、Cl、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、フェノキシであり；
    R4は水素、F、Cl、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、フェノキシであり；
    R5は水素、F、Clである；
    請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  9. 式中、
    R2、R3、R4、R5は水素である、
    請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  10. 式中、
    R2、R3、R5は水素であり；そしてR4は水素でない；
    又は
    R2、R4、R5は水素であり；そしてR3は水素でない；
    請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  11. 請求項１〜１０のいずれかに記載された１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む薬剤。
  12. 脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  13. インスリン耐性が関与する障害を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  14. 真性糖尿病及びそれに関連する続発症を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  15. 脂質異常症及びその続発症を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  16. 代謝症候群に関連する状態を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  17. 低下したHDLレベルと関連する状態を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  18. アテローム性動脈硬化障害を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  19. インスリン耐性が関与する障害を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための、少なくとも1つのさらなる活性成分と組み合わせた請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  20. 請求項１〜１０のいずれかに記載された１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む薬剤の製造方法であって、該化合物を医薬上適切な担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適した形態に転化することを含む方法。
  21. 式IIのベンゾトリアゾール誘導体を
    a) 式IIIの塩化カルバモイルでアシル化すること、又は
    b) ２段階で、最初にホスゲン又は同等物、例えばトリクロロメチルクロロカルボネート、ジトリクロロメチルカルボネート若しくは4-ニトロフェニルクロロホルメート、そして第２工程で式IVのアミンと反応させること、又は
    c) 式V：O=C=N-R1のイソシアネートと反応させること、
    Figure 2009512650
     ここにおいて置換基は請求項１〜１０のいずれかに記載の意味を有し、そして必要に応じて生成した位置異性体を公知の方法、特にクロマトグラフィー方法によって分離すること、
    を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
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