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HK1130795A - 作为内皮脂肪酶抑制剂的唑系并吡啶-3-酮衍生物 - Google Patents

作为内皮脂肪酶抑制剂的唑系并吡啶-3-酮衍生物 Download PDF

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HK1130795A
HK1130795A HK09108943.2A HK09108943A HK1130795A HK 1130795 A HK1130795 A HK 1130795A HK 09108943 A HK09108943 A HK 09108943A HK 1130795 A HK1130795 A HK 1130795A
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
alkyl
alkylene
formula
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
HK09108943.2A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Zoller
Stefan Petry
Günter Müller
Norbert Tennagels
Original Assignee
Sanofi-Aventis
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Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
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Description

作为内皮脂肪酶抑制剂的唑系并吡啶-3-酮衍生物
本发明涉及通式I的唑系并吡啶-3-酮衍生物、其可药用盐及其作为药物的用途。
在WO 2004/093872中公开了相似结构的吲唑类化合物。在WO2004/094393中公开了相似结构的苯并异噁唑类化合物。
本发明的目的是提供具有内皮脂肪酶抑制作用的备选化合物。
本发明涉及通式I的唑系并吡啶-3-酮衍生物、此类化合物的互变异构形式及其生理学耐受的盐，
其中的含义是：
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中至少一个且最多两个X是＝N-；
Y是NR6或O；
R相同或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亚烷基、芳基、杂环、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C3)-卤代烷氧基、芳氧基、氰基、硝基、-S(O)p-(C1-C6)-烷基，其中p＝0、1或2，氨基磺酰基、五氟硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、-CO-(C1-C6)-烷基、-COOR3、-CO-NR4R5、-O-CO-NR4R5、-O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、-O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH或-O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR4R5；
R1是(C5-C16)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-芳基、(C1-C4)-亚烷基-杂环、(C1-C4)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环，其中芳基、杂环、环烷基或二环可以被下述优选的基团单或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟硫基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基；
R2是氢；
R3是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R4、R5相同或不同地是氢、(C1-C6)-烷基、芳基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C4)-亚烷基-芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基；
R6是氢、(C1-C10)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-CN、(C1-C4)-亚烷基-芳基、(C1-C4)-亚烷基-杂环、(C1-C4)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环，其中芳基、杂环、环烷基或二环可以被下述优选的基团单或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基。
优选的式I化合物是这类化合物，其中
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个X是＝N-。
优选的式I化合物还有这类化合物、其互变异构形式及其生理学耐受的盐，其中
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个X是＝N-；
Y是NR6或O；
R相同或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、羟基、苯氧基、三氟甲基、COOR3、五氟硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯基、(C5-C7)-杂环、(C1-C6)-烷基羰基、CO-NR4R5、O-CO-NR4R5、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR4R5或者未取代或单-或多-F-取代的(C1-C3)-烷氧基；
R1是(C6-C12)-烷基、(C1-C3)-亚烷基-芳基、(C1-C3)-亚烷基-杂环、(C1-C3)-亚烷基-(C4-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环，其中芳基、杂环、环烷基或二环可以被下述优选的基团单或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R2是氢；
R3是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R4、R5相同或不同地是氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、苯基、(C1-C4)-亚烷基-苯基、(C1-C4)-亚烷基-(C4-C12)-环烷基；
R6是氢、(C1-C10)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-CN、(C1-C4)-亚烷基-苯基、(C1-C4)-亚烷基-杂环、(C1-C4)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基，其中苯基、杂环、环烷基可以被下述优选的基团单-或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基。
优选的式I化合物还有这类化合物，其中
X在5和6位相同或不同地是＝C(-R)-，在7或4位是＝N-。
进一步优选的化合物是这类式I化合物，其中
X在4、5和6位相同或不同地是＝C(-R)-，在7位是＝N-。
特别优选的式I化合物是这类化合物、其互变异构形式及其生理学耐受的盐，其中
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个X是＝N-；
Y是NR6或O；
R相同或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷基羰基、COOR3、(C1-C6)-烷基磺酰基、五氟硫基或者未取代或单-或多-F-取代的(C1-C3)-烷氧基；
R1是(C6-C10)-烷基、-CH2-苯基、(C1-C2)-亚烷基-杂芳基或式Ic的二环
Ic其中q＝1或2，
其中苯基、杂芳基或式Ic的二环可以被下述优选的基团单-到二取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R2是氢；
R3是氢、(C1-C6)-烷基；
R6是氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C2)-亚烷基-CN、(C1-C4)-亚烷基-苯基、(C1-C4)-亚烷基-(C4-C12)-杂芳基，其中苯基或杂芳基可以被下述基团单或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、三氟甲基。
在一项特别优选的式I化合物的实施方案中
Y是NR6。
在另一项特别优选的式I化合物的实施方案中
Y是O。
非常特别优选的式I化合物是这类化合物、其互变异构形式及其生理学耐受的盐，其中
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个X是＝N-；
Y是NR6或O；
R相同或不同地是氢、卤素、羟基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基羰基或(C1-C6)-烷基；
R1是(C6-C10)-烷基、-CH2-苯基、(C1-C3)-亚烷基-噻吩基或式Ic的二环
Ic其中q＝1或2，其中苯基、噻吩基或二环可以被下述基团单-到二取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C6)-烷基羰基、三氟甲基；
R2是氢；
R6是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C2)-亚烷基-CN、(C1-C2)-亚烷基-苯基，其中苯基可以被下述基团单或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷基羰基、三氟甲基。
更加非常特别优选的式I化合物是这类化合物、其互变异构形式及其生理学耐受的盐，其中
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个X是＝N-；
Y是NR6或O；
R相同或不同地是氢、F、Cl、羟基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基羰基或(C1-C6)-烷基；
R1是(C6-C10)-烷基、-CH2-苯基、(C1-C2)-亚烷基-噻吩基或式Ic的二环
Icq＝1或2，其中苯基、噻吩基或二环可以被下述基团单-到二取代：F、Cl、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C6)-烷基羰基、三氟甲基；
R2是氢；
R6是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C2)-亚烷基-CN、(C1-C2)-亚烷基-苯基，其中苯基可以被下述基团单或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷基羰基、三氟甲基。
特别特别优选的式I化合物是这类化合物、其互变异构形式及其生理学耐受的盐，其中
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个X是＝N-；
Y是NR6或O；
R相同或不同地是氢、Cl、羟基、甲基、三氟甲基；
R1是(C6-C10)-烷基、-CH2-苯基、(C1-C2)-亚烷基-噻吩基或式Id的二环
Id其中q＝1或2，其中苯基可以被甲基或乙基取代；
R2是氢；
R6是氢、CH2-CN、甲基、丁基、苄基。
本发明涉及其盐、外消旋物、外消旋混合物和纯对映异构体形式的式I化合物以及它们的非对映异构体及其混合物。
在取代基R、R1、R2、R3、R4、R5和R6中的烷基或亚烷基基团可以是直链或支链的。卤素是氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
卤代烷基是被卤素单、多或全取代的烷基。
优选的卤素是氟和氯。
环烷基基团是指包含一个或多个环并且仅仅包含碳原子的饱和或部分不饱和(具有一个或两个双键)的环系统，例如环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基或金刚烷基。
环烷基基团可以被下述合适的基团单或多取代，例如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环；
PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n可以是0-6，并且所述芳基或杂环基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2最多二取代；
C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-((C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-((C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N-((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(杂环)-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0-6，其中所述芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2所单-到三取代。
二环是具有8-14个环原子并且仅仅由碳原子作为环原子的部分不饱和的二环系统。该定义包括含有稠合的苯环核心的环系统。可以提及的例子如四氢萘基、α-或β-四氢萘酮、茚满基或茚满-1-酮基基团。优选的二环基团是四氢萘基和茚满基。
二环基团可以被合适的下述基团单或多取代，例如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环；
PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n可以是0-6，并且所述芳基或杂环基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2最多二取代；
C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-((C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-((C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N-((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(杂环)-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0-6，其中所述芳基或杂环基团可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2所单-到三取代。
芳基基团是指苯基或萘基基团。
芳基基团可以被合适的下述基团单或多取代，例如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C10)-环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基；
PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n可以是0-6，并且所述芳基或杂环基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2最多二取代；
C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-((C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-((C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N-((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(杂环)-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0-6，其中所述芳基或杂环基团可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2所单-到三取代。
杂环是具有5-12个环原子的单-或二环的环系统，其中环系统中至少一个原子是选自N、O和S的杂原子。该定义还包括其中杂环与苯环核心稠合的环系统。(C5-C7)-杂环是单环系统；(C8-C12)-杂环是二环系统。
合适的“杂环”或“杂环基团”是吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫吨基。
吡啶基代表2-、3-和4-吡啶基。噻吩基代表2-和3-噻吩基。呋喃基代表2-和3-呋喃基。
还包括这些化合物相应的N-氧化物，例如1-氧化-2-、-3-或-4-吡啶基。
杂环或杂环基团可以被下述合适的基团单或多取代，例如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基的一个、多个或全部氢可以被氟取代；
PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，且苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2最多二取代；
C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，其中苯环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2单到三取代。
杂芳基是具有5到12个环原子的单-或双环的芳香族环系统，其中环系统中至少一个原子是远自N、O和S的杂原子。该定义还包括杂芳基与苯环稠合的环系统。
合适的“杂芳基环”或“杂芳基基团”的实例是苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基和噻吩基。
杂芳基环或杂芳基基团可以被合适的基团单-或多取代，例如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基中一个或多个或全部的氢可以被氟代替；
PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6并且所述苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2最多二取代；
C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，其中所述苯环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2单到三取代。
由于可药用盐在水中的溶解度高于最初或基本的化合物，因此其特别适于医药用途。这些盐必须具有可药用的阴离子或阳离子。本发明化合物适宜的可药用的酸加成盐是无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，以及有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐。合适的可药用碱的盐是铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)以及氨基丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
具有不可药用的阴离子的盐类例如三氟乙酸盐也涵盖于本发明的范围之内，作为制备或纯化可药用盐的有用中间体和/或用于非治疗性的用途，例如体外应用。
本文所用的术语“有生理学功能的衍生物”是指式I的本发明化合物的任何生理学可耐受的衍生物例如酯，当其施用于哺乳动物例如人时，能够(直接或间接地)形成式I化合物或其活性代谢物。
有生理学功能的衍生物也包括本发明化合物的前药，例如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。这些前药可以在体内代谢形成本发明的化合物。这些前药本身可以有活性或者无活性。
本发明的化合物也可以以各种多形的形式存在，例如以无定形和结晶的多形形式存在。所有本发明化合物的多形形式均涵盖于本发明框架之内，并且是本发明的另一个方面。
在下文中，所有提及“式I化合物”处均涉及如上所述的式I化合物及其如本文所述的盐、溶剂合物和有生理学功能的衍生物。
用途
通式I的本发明化合物具有对内皮脂肪酶(EL)令人惊奇的抑制作用。EL优选的底物是具有抗动脉粥样硬化活性的HDL。HDL水平的降低导致动脉粥样硬化及其后遗症如冠心病的进展，另外还促进代谢综合征和其后遗症糖尿病的发展。因此，抑制EL通常导致对动脉粥样硬化病症的预防，并间接地降低具有糖尿病增高风险的人群的患病概率。
还发现通式I的本发明化合物抑制作用相比其他脂肪酶具有选择性。
值得注意的是，式I化合物与类似结构的化合物相比，在水性介质中具有改善的溶解度，同时具有至少是同样高的活性。优选的本发明化合物与现有技术中的化合物相比，还具有改善的代谢稳定性。
此外，本发明化合物在血清稳定性方面显示出优势。
这种类型的化合物特别适合于治疗和/或预防
1.血脂异常及其后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病等，特别是(但不限于)那些特征在于一种或多种下列因素的病症：
-高血浆甘油三酯浓度、高餐后血浆甘油三酯浓度
-低HDL胆固醇浓度
-低载脂蛋白A浓度
-高LDL胆固醇浓度
-低密度LDL胆固醇颗粒
-高载脂蛋白B浓度
2.可能与代谢综合征相关的各种其他病症，例如：
-肥胖症(超重)，包括向心性肥胖
-血栓、高凝性和趋于血栓阻塞性的阶段(动脉和静脉的)
-高血压
-心力衰竭，例如(但不限于)继心肌梗塞、高血压心脏病或心肌病之后的心力衰竭
-糖尿病，特别是2型糖尿病，包括预防与其相关的后遗症(高血糖、葡萄糖不耐受、胰腺β-细胞损失、大血管和微血管的病症)
3.涉及炎症反应或细胞分化的其他病症或病况，例如：
-动脉粥样硬化，例如(但不限于)冠状动脉硬化，包括心绞痛或心
肌梗塞、中风
-血管再狭窄或再闭塞
-慢性炎性肠病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎
-胰腺炎
-其他炎症状态
-视网膜病
-脂肪细胞肿瘤
-脂肪细胞癌，例如脂肪肉瘤
-实体肿瘤和赘生物，例如(但不限于)胃肠道、肝脏、胆道和胰腺
的癌症，内分泌肿瘤，肺、肾和泌尿道、生殖道的癌症，前列腺癌等，
-急性和慢性骨髓增殖性疾病和淋巴瘤
-血管生成
-神经变性疾病
-阿尔茨海默病
-多发性硬化症
-帕金森病
-红斑鳞屑性皮肤病，例如银屑病
-寻常痤疮
-受PPAR调节的其他皮肤病和皮肤病学的病症
-湿疹和神经性皮炎
-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎
-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光诱导的角化病或毛囊角化病
-瘢痕疙瘩和瘢痕疙瘩预防
-疣，包括性病湿疣或尖锐湿疣
-人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如性病乳头瘤病，病毒性疣，例如传染性软疣、粘膜白斑
-丘疹性皮肤病，例如扁平苔藓
-皮肤癌，例如基底细胞癌、黑色素瘤或皮肤的T细胞淋巴瘤
-局限的良性上皮肿瘤，例如皮肤角化病、表皮痣
-冻疮
-高血压
-X综合征
-多囊卵巢综合征(PCOS)
-哮喘
-骨关节炎
-红斑狼疮(LE)或炎性关节病，例如风湿性关节炎
-脉管炎
-消瘦(恶病质)
-痛风
-缺血/再灌注综合征
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)
制剂
本发明的化合物达到所需生物学效应所必需的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、施用方式和患者的临床状况。日剂量一般为0.3mg-100mg(通常3mg-50mg)/天/千克体重，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量可以为例如0.3mg-1.0mg/kg，其可以适宜地以10ng-100ng/kg/分钟输注施用。用于这些目的的适宜的输注液可以含有例如每毫升0.1ng-10mg、通常1ng-10mg。单次剂量可以含有例如1mg-10g活性成分。因此，注射用安瓿可以含有例如1mg-100mg，可以口服施用的单剂量制剂如片剂或胶囊剂可以含有例如0.05-1000mg，通常0.5-600mg。可以以化合物本身的形式使用式I化合物治疗上述病症，但是它们优选为含有可药用的载体的药物组合物形式。该载体当然必须是可药用的，也就是说可与组合物中的其它成分相容并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或者是固体和液体，优选与化合物一起配制成单剂量，例如制成片剂，其可以含有0.05重量％-95重量％的活性成分。也可以存在包括其它本发明化合物在内的其它药学活性物质。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法之一来制备，这些方法基本上包括将各成分与可药用的载体和/或赋形剂混合。
本发明的药物组合物是适合于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)给药的组合物，但是最适宜的施用方式在每一个体情况中取决于所治疗的病症的性质与严重性以及在每种情况中所用式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也涵盖于本发明的范围内。优选耐酸和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液的包衣包括邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适合于口服施用的药物制剂可以是分开的单位形式，例如胶囊剂、扁囊剂、吮吸片或片剂，其各自含有一定量的式I化合物；粉末或颗粒的形式；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液的形式；或者水包油型或油包水型乳剂的形式。如已经提及的那样，这些组合物可以通过任何适宜的制药方法来制备，所述方法包括其中将活性成分与载体(其可以包含一种或多种其他成分)相接触的步骤。制备组合物一般是将活性成分与液体和/或精细粉碎的固体载体进行均匀和匀质的混合，之后如果需要的话，将该产品成型。因此，例如，片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒酌情与一种或多种其他成分压制或成型来制备。压制片剂可以通过将自由流动形式例如粉末或颗粒形式的化合物酌情与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂在合适的机器中混合、压片来制备。成型片剂可以通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状的化合物在合适的机器中进行成型来制备。
适合于经口(舌下)给药的药物组合物包括含有式I化合物与矫味剂(通常为蔗糖)和阿拉伯胶或黄蓍树胶的吮吸片，以及在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含所述化合物的软锭剂。
适合于胃肠外施用的药物组合物优选包含式I化合物的无菌水性制剂，其优选与目标受者的血液等张。这些制剂优选静脉内施用，但也可以通过皮下、肌内或皮内注射施用。这些制剂可以优选通过将化合物与水混合并且使所得溶液无菌和与血液等张来制备。本发明的可注射组合物一般包含0.1-5重量％的活性化合物。
适合于直肠施用的药物组合物优选单剂量的栓剂形式。可以通过将式I化合物与一种或多种常规固体载体如可可脂混合，然后将所得混合物成型来制备这类制剂。
局部应用于皮肤的合适的药物组合物优选软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可用的载体包括石油醚、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及两种或两种以上这些物质的组合。活性成分一般以组合物重量的0.1-15％、例如0.5-2％的浓度存在。
也可进行经皮给药。适合经皮施用的药物组合物可以是适合与患者表皮长期紧密接触的单个贴剂形式。该类贴剂适宜地含有在酌情进行缓冲的水性溶液中的活性成分，其溶解和/或分散在粘合剂中或分散在聚合物中。适宜的活性成分浓度为约1％至35％，优选为约3％至15％。活性成分的特别的释放方式可能是通过电转运或离子电渗疗法，例如PharmaceuticalResearch，2(6)：318(1986)中所述。
显著的优点是式I化合物对脂类代谢病症的有利作用。它们有利地影响HDL与LDL的比例，并且特别是增加HDL的水平，适合于预防和治疗血脂异常和代谢综合征以及它们的多种后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、心力衰竭、肥胖症和糖尿病。
与其它药物的组合
本发明的化合物可以单独施用或者与一种或多种其他药理学活性成分组合施用。具体而言，本发明化合物可以和具有与其自身相似的药理学作用的活性成分一起施用。例如，它们可以与对代谢紊乱或常与之相关的病症具有有利作用的活性成分组合施用。所述的这类药物的实例有：
1.降低血糖的药物，抗糖尿病药，
2.治疗血脂异常的活性成分，
3.抗动脉粥样硬化的药物，
4.抗肥胖药，
5.抗炎活性成分，
6.治疗恶性肿瘤的活性成分，
7.抗血栓形成的活性成分，
8.治疗高血压的活性成分，
9.治疗心力衰竭的活性成分，和
10.治疗和/或预防由糖尿病引起或与糖尿病有关的并发症的活性成分，
11.治疗神经变性疾病的活性成分，
12.治疗中枢神经系统疾病的活性成分，
13.治疗药物依赖、烟碱依赖和酒精依赖的活性成分，
14.镇痛药。
它们可以与本发明的式I化合物组合，特别是用于效果的协同改善。可以通过对患者分别施用活性成分或者以多种活性成分共存于一种药物制剂中的组合产品形式来施用活性成分组合。
特别适合于该组合产品的其他活性成分有：
在Rote Liste 2006，第12章中所述的所有抗糖尿病药；在Rote Liste2006，第1章中所述的所有减肥药/食欲抑制剂；在Rote Liste 2006，第58章中所述的所有降脂药物。它们可以与本发明的式I化合物组合，特别是用于实现效果的协同改善。施用活性成分组合可以通过对患者分别施用活性成分或者以多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品形式进行施用。下文所述的多数活性成分公开于USP Dictionary of USAN andInternational Drug Names，美国药典(US Pharmacopeia)，Rockville 2001。
抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如(参见www.lantus.com)或HMR 1964或在WO 2005/005477(诺和诺德公司(NovoNordisk A/S))中描述的那些药物，速效胰岛素(参见US 6,221,633)，可吸入胰岛素如或口服胰岛素如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(GenerexBiotechnology)，GLP-1-衍生物如依泽那太(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)或在诺和诺德公司的WO 98/08871或WO 2005/027978、Zealand的WO01/04156或Beaufour-Ipsen的WO 00/34331中已经公开的那些药物，普兰林肽醋酸盐(Symlin；Amylin Pharmaceuticals)和口服有效的降血糖活性成分。
所述活性成分优选地包括：
磺酰脲类，
双胍类，
氯茴苯酸类，
噁二唑烷二酮类，
噻唑烷二酮类，
葡萄糖苷酶抑制剂，
糖原磷酸化酶抑制剂，
胰高血糖素拮抗剂，
葡萄糖激酶激动剂，
果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂，
葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调节剂，
谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂，
GLP-1激动剂，
钾通道开放剂，如在诺和诺德公司的WO 97/26265和WO 99/03861中已经公开的药物，
二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，
胰岛素增敏剂，
参与刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂，
葡萄糖摄取、葡萄糖转运和葡萄糖重吸收的调节剂，
11β-HSD1抑制剂，
蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂，
钠依赖的葡萄糖转运蛋白1或2(SGLT1、SGLT2)调节剂，
改变脂代谢的化合物，如抗高血脂的活性成分和降血脂的活性成分，
减少食物摄入的化合物，
增加产热的化合物，
PPAR和RXR调节剂，以及
作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀或L-659699组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂例如依折麦布、替奎安、帕马苷、FM-VP4(二氢谷甾醇/油菜甾醇抗坏血酸基磷酸酯；Forbes Medi-Tech，WO2005/042692)、MD-0727(Microbia公司，WO2005/021497)或与WO2002/066464(Kotobuki制药有限公司)、WO2005/062824(默克公司)或WO2005/061451和WO2005/061452(阿斯利康公司)中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI262570、R-438或CS-011(利格列酮(rivoglitazone))组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101或DRF-10945组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合型PPARα/γ激动剂，例如莫格列他、替赛格列他(tesaglitazar)、奈格列他(naveglitazar)、LY-510929、ONO-5129、E-3030或在WO 00/64888、WO 00/64876、WO03/020269、WO 2004/075891、WO 2004/076402、WO 2004/075815、WO2004/076447、WO 2004/076428、WO 2004/076401、WO 2004/076426、WO 2004/076427、WO 2006/018118、WO 2006/018115和WO 2006/018116或J.P.Berger等人，TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5)，244-251，2005中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARδ激动剂如GW-501516或在WO 2005/097762、WO 2005/097786、WO 2005/097763、WO 2006/029699中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与迈特利达森(metaglidasen)、或MBX-2044或其他的部分PPARγ激动剂/拮抗剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类，例如非诺贝特、氯贝丁酯、苯扎贝特组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂如英普他派、BMS-201038、R-103757或WO 2005/085226中描述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂如托彻普(torcetrapib)或JTT-705组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(参见，例如US 6,245,744、US 6,221,897或WO 00/61568)，例如HMR 1741或在DE 10 2005 033099.1和DE 10 2005 033100.9中描述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合型胆汁酸吸收剂例如考来烯胺或考来维仑组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见例如US 6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586或在WO 2005/097738中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与(ω-3脂肪酸；高浓度的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙酯)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂如阿伐麦布组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂如OPC-14117、普罗布考、生育酚、抗坏血酸、β-胡萝卜素或硒组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与维生素例如维生素B6和维生素B12组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂酶调节剂如艾溴利平(ibrolipim，NO-1886)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂合酶抑制剂如SB-204990组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂，例如BMS-188494或在WO 2005/077907中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂如盖可滨(gemcabene，CI-1027)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HM74A受体激动剂如烟酸组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂，例如奥利司他或西替利司他(ATL-962)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与双胍类例如二甲双胍组合施用。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸类，例如瑞格列奈或那格列奈组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或Dr.Reddy′s Research Foundation的WO 97/41097中所公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如米格列醇或阿卡波糖组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物组合施用，例如与磺酰脲类和二甲双胍组合施用、与磺酰脲类和阿卡波糖组合施用、与瑞格列奈和二甲双胍组合施用、与胰岛素和磺酰脲类组合施用、与胰岛素和二甲双胍组合施用、与胰岛素和曲格列酮组合施用、与胰岛素和洛伐他汀组合施用等。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖原磷酸化酶抑制剂，例如PSN-357或FR-258900或在WO 2003/084922、WO 2004/007455、WO2005/073229-31或WO 2005/067932中描述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰高血糖素受体拮抗剂，例如A-770077、NNC-25-2504或在WO 2004/100875或WO 2005/065680中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖激酶激活剂组合施用，所述激动剂如RO-4389620、LY-2121260(WO 2004/063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或那些例如Prosidion公司在WO 2004/072031、WO2004/072066、WO 05/103021或WO 06/016178中，罗氏公司(Roche)在WO 00/058293、WO 00/183465、WO 00/183478、WO 00/185706、WO00/185707、WO 01/044216、GB 02385328、WO 02/008209、WO 02/014312、WO 02/46173、WO 02/48106、DE 10259786、WO 03/095438、US 04067939或WO 04/052869中，诺和诺德公司在EP 1532980、WO 03/055482、WO04/002481、WO 05/049019、WO 05/066145或WO 05/123132中，默克/万有公司(Merck/Banyu)在WO 03/080585、WO 03/097824、WO 04/081001、WO 05/063738或WO 05/090332中，礼来公司在WO 04/063194中或者阿斯利康公司在WO 01/020327、WO 03/000262、WO 03/000267、WO03/015774、WO 04/045614、WO 04/046139、WO 05/044801、WO 05/054200、WO 05/054233、WO 05/056530、WO 05/080359、WO 05/080360或WO05/121110中所述的激动剂。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖异生抑制剂例如FR-225654组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与例如CS-917的果糖-1，6-二磷酸酶(FBP酶)拮抗剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调节剂例如KST-48(D.-O.Lee等人：Arzneim.-Forsch.Drug Res.54(12)，835(2004))组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如WO 2004/101528中所述的谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酯酰胺转移酶(GFAT)抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂例如维格列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、赛格列汀(saxagliptin)(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或如WO2003/074500、WO 2003/106456、WO 2004/50658、WO 2005/058901、WO 2005/012312、WO 2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2或DE 10 2005 012873.4中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与11-β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)抑制剂，例如BVT-2733或那些在例如WO 2001/90090-94、WO 2003/43999、WO 2004/112782、WO 2003/44000、WO 2003/44009、WO 2004/112779、WO 2004/113310、WO 2004/103980、WO 2004/112784、WO 2003/065983、WO 2003/104207、WO 2003/104208、WO 2004/106294、WO 2004/011410、WO 2004/033427、WO 2004/041264、WO 2004/037251、WO 2004/056744、WO 2004/065351、WO 2004/089367、WO 2004/089380、WO 2004/089470-71、WO 2004/089896、WO 2005/016877或WO 2005/097759中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂，例如在WO 2001/19830-31、WO 2001/17516、WO 2004/506446、WO 2005/012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/01294或DE 102004 060542.4中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与钠-依赖的葡萄糖载体1或2(SGLT1、SGLT2)的调节剂，例如KGA-2727、T-1095和SGL-0010或在WO 2004/007517、WO 2004/052902、WO 2004/052903、WO 2005/121161、WO 2005/085237、JP2004359630或由A.L.Handlon在Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与激素敏感性脂肪酶(HSL)抑制剂，例如在WO 01/17981、WO 01/66531、WO 2004/035550、WO 2005/073199或WO 03/051842中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与乙酰-CoA羧化酶(ACC)抑制剂，例如那些在WO 1999/46262、WO 2003/72197、WO 2003/072197或WO 2005/044814中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂，例如那些在WO 2004/074288中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)抑制剂，例如在US2005222220、WO 2004/046117、WO 2005/085230、WO 2005/111018、WO 2003/078403、WO 2004/022544、WO 2003/106410、WO 2005/058908、US2005038023、WO 2005/009997、US2005026984、WO 2005/000836、WO 2004/106343、EP1460075、WO 2004/014910、WO 2003/076442、WO 2005/087727或WO 2004/046117中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与蛋白激酶Cβ(PKCβ)抑制剂例如鲁伯斯塔(ruboxistaurin)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与内皮素A受体拮抗剂例如艾佛森坦(avosentan，SPP-301)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与“I-κB激酶”抑制剂(IKK抑制剂)，例如在WO 2001/000610、WO 2001/030774、WO 2004/022553或WO 2005/097129中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖皮质激素受体调节剂，例如那些在WO 2005/090336中所述的化合物组合施用。
在本发明另一个实施方案中，式I化合物与以下物质组合施用：CART调节剂(参见“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energymetabolism，anxiety and gastric emptying in mice”，Asakawa，A等人：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)；
NPY拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP 71683A))；
肽YY 3-36(PYY3-36)或类似的化合物，例如CJC-1682(PYY3-36通过Cys34与人血清白蛋白偶联)、CJC-1643(PYY3-36的衍生物，其在体内与血清白蛋白偶联)或在WO 2005/080424中所述的化合物；
大麻素受体1拮抗剂，例如利莫那班、SR147778或那些如EP 0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、WO 2005/080345、WO 2005/080328、WO 2005/080343、WO 2005/075450、WO 2005/080357、WO 2001/70700、WO 2003/026647-48、WO 2003/02776、WO 2003/040107、WO 2003/007887、WO 2003/027069、US 6,509,367、WO 2001/32663、WO 2003/086288、WO 2003/087037、WO 2004/048317、WO 2004/058145、WO 2003/084930、WO 2003/084943、WO 2004/058744、WO 2004/013120、WO 2004/029204、WO 2004/035566、WO 2004/058249、WO 2004/058255、WO 2004/058727、WO 2004/069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO 2004/096209、WO 2004/096763、WO 2004/096794、WO 2005/000809、WO 2004/099157、US20040266845、WO 2004/110453、WO 2004/108728、WO 2004/000817、WO 2005/000820、US20050009870、WO 2005/00974、WO 2004/111033-34、WO 2004/11038-39、WO 2005/016286、WO 2005/007111、WO 2005/007628、US20050054679、WO 2005/027837、WO 2005/028456、WO 2005/063761-62、WO 2005/061509或WO 2005/077897所描述的化合物；
MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺(WO 01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或在WO 2005/060985、WO 2005/009950、WO 2004/087159、WO 2004/078717、WO 2004/078716、WO 2004/024720、US20050124652、WO 2005/051391、WO 2004/112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO 2004/005324、WO 2004/037797、WO 2005/042516、WO 2005/040109、WO 2005/030797、US20040224901、WO 2005/01921、WO 2005/09184、WO 2005/000339、EP1460069、WO 2005/047253、WO 2005/047251、EP1538159、WO 2004/072076、WO 2004/072077或WO 2006/024390中所述的化合物；
食欲肽(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]二氮杂萘-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A)或在WO 2001/96302、WO 2001/85693、WO 2004/085403或WO 2005/075458中所述的化合物)；
组胺H3激动剂(例如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208)或如WO 2000/64884、WO 2005/082893所述的化合物)；
CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙胺(WO 00/66585))；
CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))；
尿皮质素激动剂；
β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO 01/83451))；
MSH(促黑激素)激动剂；
MCH(黑色素浓集激素)受体拮抗剂(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430或如WO 2003/15769、WO 2005/085200、WO 2005/019240、WO 2004/011438、WO 2004/012648、WO 2003/015769、WO 2004/072025、WO 2005/070898、WO 2005/070925、WO 2006/018280、WO 2006/018279、WO 2004/039780、WO 2003/033476、WO 2002/006245、WO 2002/002744、WO 2003/004027或FR2868780中所述的化合物)；
CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525)、SR-146131(WO 0244150)或SSR-125180)；
血清素再摄取抑制剂(例如右芬氟拉明)；
混合型血清素能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)；
5-HT受体激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)；
5-HT2C受体激动剂(例如APD-356、BVT-933或那些在WO 2000/77010、WO 2007/7001-02、WO 2005/019180、WO 2003/064423、WO 2002/42304或WO 2005/082859中所述的化合物)；
5-HT6受体激动剂，如WO 2005/058858中所述的化合物；
铃蟾肽受体激动剂(BRS-3激动剂)；
加兰肽受体拮抗剂；
生长激素(例如人生长激素或AOD-9604)；
生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))；
生长激素促泌素受体拮抗剂(生长激素释放肽(ghrelin)拮抗剂)，例如A-778193或那些在WO 2005/030734中所述的化合物；
TRH激动剂(参见例如EP 0 462 884)；
解偶联蛋白2或3调节剂；
瘦素激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.Leptin agonists as apotential approach to the treatment of obesity.Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)；
DA激动剂(溴隐亭、多瑞星(Doprexin))；
脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569所述)；
二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂，例如在US2004/0224997、WO 2004/094618、WO 2000/58491、WO 2005/044250、WO 2005/072740、JP2005206492或WO 2005/013907中所述的化合物；
脂肪酸合酶(FAS)抑制剂，例如C75或那些在WO 2004/005277中所述的化合物；
胃泌酸调节素；
油酰基-雌酮；
或者是甲状腺激素受体激动剂如：KB-2115或那些在WO 2005/8279、WO 2001/72692、WO 2001/94293、WO 2003/084915、WO 2004/018421或WO 2005/092316中所述的化合物。
在本发明的一个实施方案中，另一种活性成分是瘦素；参见例如“Perspectives in the therapeutic use of leptin”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion onPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在本发明的另一个实施方案中，另外的活性成分是西布曲明。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是马吲哚或苯丁胺。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与膨胀剂、优选不溶性膨胀剂(参见例如Carob/组合施用(Zunft H J；等人，Carob pulppreparation for treatment of hypercholesterolemia，ADVANCES INTHERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是一种含卡罗布胶的产品，由Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH，Industiepark Hoechst，65926 Frankfurt/Main提供。与的组合可以在一种制剂中或通过分别施用式I化合物和来实现。在本文中也可以食物产品的形式施用，例如以焙烤食品或早餐棒(muesli bar)的形式施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PDE抑制剂(磷酸二酯酶)，例如在WO 2003/077949或WO 2005/012485中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与NAR-1(烟酸受体)激动剂，例如那些在WO 2004/094429中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CB2(大麻素受体)激动剂，例如那些在US2005/143448中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与组胺1激动剂，例如那些在WO 2005/101979中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与例如在WO 2006/017504中所述的安非他酮组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与例如在WO 2005/107806或WO 2004/094429中所述的阿片拮抗剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与中性肽链内切酶抑制剂，例如那些在WO 2002/02513、WO 2002/06492、WO 2002/040008、WO 2002/040022或WO 2002/047670中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与例如在WO 2002/047670中所述的NPY抑制剂(神经肽Y)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与例如在WO 2003/092694中所述的钠/氢交换抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与例如在WO 2005/090336中所述的糖皮质激素受体调节剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与例如那些在WO 2004/094429中所述的烟碱受体激动剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与例如那些在WO 2002/053140中所述的NRI(去甲肾上腺素重吸收抑制剂)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MOA(E-β-甲氧基丙烯酸酯)，例如segeline或例如在WO 2002/053140中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗血栓的活性成分例如氯吡格雷组合施用。
应当理解，本发明化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药理活性物质的每一种适宜的组合，均被视为涵盖于本发明所给出的保护范围内。
以下详细描述了一些上文所提及的开发编号的化学式。
在以下酶试验体系中测试式I的本发明化合物的活性：
EL抑制试验：
EL的制备
EL作为分泌性蛋白被重组细胞系(CHO，HEK293)以高浓度释放入细胞培养基(条件培养基)中。浓缩后将其用作酶溶液。
EL活性试验
用磷脂酶-特异性底物1，2-二(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-引达省(indacene)-3-十一酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(生产商MolecularProbes)来定义内皮脂酶的酶活性和抑制剂的作用。用酶水解该磷脂的A1酯键，释放出荧光染料Bodipy标记的脂肪酸，其可以通过薄层色谱法在HPTLC板(硅胶60，Merck)上分离后进行检测，或者直接在反应容器中通过测量荧光进行检测。
通过将100μg的1，2-二(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-引达省-3-十一酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(生产商Molecular Probes)溶解于100μl DMSO中，吸收到包含20mg/ml DOP-胆碱(1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)的2.4mg棕榈酸甘油酯(Sigma)在393μl氯仿中的2.4g棕榈精(Sigma)溶液中来制备底物溶液。转移39.3μl该脂类混合物到新的反应容器中，蒸发溶剂。通过超声处理两次将脂类混合物溶解在4ml 200mMTRIS-HCl，150mM氯化钠，pH＝7.4中。随后的酶促反应在37℃下进行90分钟。为此，将20μl底物溶液与2μl适宜浓度的抑制剂(溶于10％DMSO中，用10％的DMSO溶液作为对照)和2μl酶溶液(条件培养基)一起进行孵育。然后将4μl测试混合物上样到HPTLC板(硅胶60，Merck)上，用洗脱液(乙醚:石油醚:乙酸[78:22:1])分离释放的荧光染料以进行检测。蒸发洗脱液后，在荧光扫描仪中读板。观察未被抑制的反应中荧光染料释放的增加作为酶活性的量度。
酶活性的降低与所用抑制剂的浓度呈函数关系。所观察的半数最大酶活性的抑制剂浓度被称为IC50。
在这些试验中，实施例的化合物显示出以下IC50值：
 
实施例
2 0.02
4 0.019
6 0.043
8 0.091
9 1.21
10 0.001
11 1.231
12 0.029
13 0.204
14 0.008
15 0.057
16 0.01
17 0.011
其他试验模型
可以通过多种试验模型来检测作为活性药物成分的本发明化合物的可用性。通过下述实施例来描述这些试验模型。
在水性体系中的溶解度
物质在水溶剂系统中足够的溶解度对于(可重复的)药物效果而言是重要的必要条件。可以通过不同的方法来检测在水系统中的溶解度。建立了合适的溶解沉淀方法(“动力学溶解度”)的例子和研究固体样品溶解直至平衡的方法(“热力学溶解度”)。
a)动力学溶解度
将待测化合物的DMSO溶液(2.5mM；0.5μL)移至在96孔滴定板内的200μL水性试验溶液(例如磷酸盐缓冲盐水，10x，1M，Sigma，调至10mM，pH7.4)中，并用比浊计(例如Nephelostar Galaxy，BMG Labtech)在6.25μM的待测化合物的所得理论浓度下检测浑浊度。然后通过进一步加入DMSO溶液(2.5mM；0.5μL)使水性试验溶液中的待测化合物浓度升高至12.5μM，并重复检测浑浊度。在完成两次检测过程之间进一步加入DMSO溶液(1μL，2.5mM；0.5μL，10mM；然后9×1μL，10mM，获得理论浓度25μM、50μM、100μM、150μM、200μM、250μM、300μM、350μM、400μM、450μM和500μM)并检测浑浊度。
评价：将来自比浊计的浑浊度值对应于待测化合物在水性试验溶液中的理论浓度绘图。一旦在理论浓度检测出显著的浑浊度(例如5倍于水性试验溶液的对照值)，就用以下的浓度水平作为溶液中待测化合物的溶解度界限。因此，最大可能检测范围显示为<6.25μM、6.25-500μM和>500μM的值。
优选的本发明化合物显示在磷酸盐缓冲液(pH7.4)中至少12.5μM的动力学溶解度；更加优选至少50μM、甚至更加优选至少250μM的动力学溶解度。
b)热力学溶解度
在DMSO中的待测化合物(500μM、100μM、50μM、10μM和1μM)的系列稀释液从HPLC UV检测仪得到的整体的UV吸收显示出与浓度以校准线形式的线性相关。将待测化合物(500μg)与水性试验溶液(250μL)一起在密封的小瓶(容量：1.5mL)中震荡16小时(Eppendorf thermoshaker，1400rpm，25℃，遮盖避光)。然后将样品在最大转速离心，最后过滤上清。过滤的上清的样品直接用HPLC UV检测仪分析(参见上文)。另一份样品在稀释后分析(1份体积的上清，39份体积的试验溶液)。
评价：根据已建立的校准线，从上清样品所得的整体UV吸收计算出未稀释上清中的待测化合物的浓度，并表示为待测化合物在各自水性试验溶液中的溶解度。
水性试验溶液的例子是去离子水或具有多种pH值(例如pH1.2；pH4.0；pH6.8；pH7.4；pH9.0)的水性磷酸盐缓冲液，其可以从商品化的溶液(磷酸盐缓冲生理盐水，10x，Sigma)通过稀释和按标准方法用磷酸或氢氧化钠溶液调节来制备。
优选的本发明化合物在磷酸盐缓冲液(pH7.4)中显示出至少12.5μM的溶解度；更加优选至少50μM、甚至更加优选至少250μM的溶解度。
代谢稳定性
通过将待测化合物(5μM)与肝的微粒体组分(1mg/mL蛋白，含0.1％w/v BSA；1mM NADPH，0.5％DMSO)在37℃下孵育来检测代谢稳定性。使用LCMS/MS在孵育时间0和20分钟时进行分析。该试验体系的进一步描述和试验方法的参考文献公开于Plant，N.；Drug Discovery Today2004，9(7)，328-336和Lau，Y.Y.等人；Pharmaceutical Res.2002，19(11)，1606-1610。
制备方法
通式I的本发明化合物通过本身已知的方法，例如通过取代的或未取代的唑系并吡啶-3-醇衍生物II的酰化反应进行制备。唑系并吡啶-3-醇衍生物II可以与相应的异氰酸酯III反应生成I(方法A)。
另一方面，唑系并吡啶-3-醇衍生物II可以与氨基甲酰氯VI反应(方法B)来制备，或以两个阶段通过将唑系II与光气或其等效物如三氯甲基氯碳酸酯、二(三氯甲基)碳酸酯或4-硝基苯基氯甲酸酯反应，并将所得唑系羧酸衍生物与胺VII进一步反应(方法C)来制备。
式Ia化合物(Y＝NR6)中的基团R6可以按已知方法，通过将式IVa化合物与R6-L型的化合物V(例如卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)反应来引入。
由于在这些反应中经常会释放出酸，因此适宜加入碱如吡啶、三乙胺、氢氧化钠溶液或碱金属碳酸盐以加速反应。反应可在较宽的温度范围内进行。已经证实通常在0℃到所用溶剂的沸点之间操作较为有利。所用溶剂的实例有二氯甲烷、THF、DMF、甲苯、乙酸乙酯、正庚烷、二噁烷、乙醚或吡啶。如果使用无水条件，在非质子溶剂如THF或DMF中的强碱例如氢化锂、氢化钠或叔丁醇钾也已证明较为合适。
用作起始化合物的唑系并吡啶-3-醇衍生物II可从商业上购买或者可以根据文献中已知的方法(例如L.Baiocchi，G.Corsi Synthesis(1978)633-648；I.Sekikawa等人J.Het.Chem.(1973)931-932；A.Dornow，M.Siebrecht，Chem.Ber.(1960)1106-1110；M.Tilser，B.Stanovnik，Z.Zrimsek，Heterocycles(1979)217-219；K.Bowden，G.Crank，W.J.Roos，J.Chem.Soc.1968，172-185)进行制备。
以下详述的实施例用来说明本发明，但并不限制本发明的范围。
实施例
实施例1：
6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸2-甲基苄基酰胺
a)4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3，6-二醇
将20g(201.8mmol)的5-氨基-2H-吡唑-3-醇与26g(224mmol)的3-氧代-丁酸甲酯在63ml浓盐酸和17ml水中回流加热1小时。冷却后，产物结晶，进行抽滤并干燥。产量：16.54g(50％)，M+H+：166.07。
b)6-氯-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇
将2.5g(15.14mmol)的4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3，6-二醇和4.75ml(39.2mmol)的N，N-二甲基苯胺小心地加至60ml磷酰氯中，并将该混合物在115℃下搅拌5小时。浓缩该反应混合物并用30g冰水解。一定时间后该产物结晶。将其抽滤并干燥。产量：1.77g(64％)，M+H+：184.1。
c)6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸2-甲基苄基酰胺
在室温下将136μl(0.98mmol)的2-甲基苄基异氰酸酯加入150mg(0.82mmol)的6-氯-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇在10ml的THF和2ml的DMF的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物2小时并放置过夜。浓缩后经制备型HPLC(PR18，乙腈/水0.1％TFA)纯化。产量：139mg(51％)，M+H+：331.18。
实施例2：
6-氯-1，4-二甲基-3-氧代-1，3-二氢-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸2-甲基苄基酰胺
在室温下将99.89mg(0.3mmol)的6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸2-甲基苄基酰胺和37.3mg(0.33mmol)叔丁醇钾在10ml的THF中搅拌10分钟。加入20.7μl碘甲烷后，在室温下搅拌2小时并在60℃下搅拌4小时。然后加入30μl碘甲烷和50μl的三乙胺，并在60℃下继续搅拌7小时，浓缩该混合物并与水和乙酸乙酯混合，分离有机相，浓缩并通过制备型HPLC(PR18，乙腈/水0.1％TFA)纯化。产量：18mg(17％)，M+H+：345.08。
实施例3：
6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸(2-噻吩-2-基乙基)酰胺
类似于实施例1c，将200mg(1.09mmol)的6-氯-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇与183.5mg(1.19mmol)的2-(2-异氰酸基乙基)-噻吩在THF中于室温下反应。产量：184mg(50％)，M+H+：337.09。
实施例4：
6-氯-1，4-二甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸(2-噻吩-2-基乙基)酰胺
类似于实施例2，将100mg(0.297mmol)的6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸(2-噻吩-2-基乙基)酰胺与22.2μl碘甲烷在THF中反应。产量：18mg(77％)，M+H+：351.12。
实施例5：
6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸己基酰胺
类似于实施例1c，将500mg(2.72mmol)的6-氯-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇与346.3mg(2.72mmol)的1-异氰酸基己烷在THF中于60℃下反应。产量：428mg(51％)，M+H+：311.27。
实施例6：
3-氧代-3H-异噁唑并[5，4-b]吡啶-2-甲酸己基酰胺
类似于实施例1c，将100mg(0.735mmol)的异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-醇与112.2mg(0.88mmol)的1-异氰酸基己烷在THF中于室温下反应。产量：100mg(52％)，M+H+：264.1。
实施例7：
6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸(S)-茚满-1-基酰胺
类似于实施例1c，将200mg(1.089mmol)的6-氯-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇与208.1mg(1.2mmol)的(S)-1-异氰酸基茚满在THF/DMF中于室温下反应。产量：153mg(41％)，M+H+：343.32。
实施例8：
6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸(R)-茚满-1-基酰胺
类似于实施例1c，将200mg(1.089mmol)的6-氯-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇与208.1mg(1.2mmol)的(R)-1-异氰酸基茚满在THF/DMF中于室温下反应。产量：154mg(41％)，M+H+：343.32。
实施例9：
6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸(1，2，3，4-四氢萘-1-基)酰胺
类似于实施例1c，将200mg(1.089mmol)的6-氯-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇与226.4mg(1.2mmol)的1-异氰酸基-1，2，3，4-四氢萘在THF/DMF中于室温下反应。产量：142mg(37％)，M+H+：357.35。
实施例10：
1-丁基-6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸己基酰胺
类似于实施例2，将100mg(0.32mmol)的6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸己基酰胺与59.2mg(0.32mmol)的1-碘丁烷在含有三乙胺的DMF中于室温下反应。产量：23mg(19％)，M+H+：367.27。
实施例11：
1-丁基-6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸(2-噻吩-2-基乙基)酰胺
类似于实施例2，将50mg(0.148mmol)的6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸(2-噻吩-2-基乙基)酰胺与41mg(0.22mmol)的1-碘丁烷在含有氢化钠的DMF中反应。产量：8mg(14％)，M+H+：393.47。
实施例12：
6-氯-1，4-二甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸(1，2，3，4-四氢萘-1-基)酰胺
类似于实施例2，将50mg(0.14mmol)的6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸(1，2，3，4-四氢萘-1-基)酰胺与23.85mg(0.168mmol)碘甲烷在含有2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]吖庚因(DBU)的DMF中于室温下反应。产量：12mg(23％)，M+H+：371.42。
实施例13：
6-氯-1，4-二甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸(S)-茚满-1-基酰胺
类似于实施例2，将50mg(0.146mmol)的6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸(S)-茚满-1-基酰胺与31mg(0.22mmol)的碘甲烷在含有2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]吖庚因(DBU)的DMF中反应。产量：6mg(12％)，M+H+：357.09。
实施例14：
6-氯-1，4-二甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸(R)-茚满-1-基酰胺
类似于实施例2，将103mg(0.3mmol)的6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸(R)-茚满-1-基酰胺与64mg(0.45mmol)的碘甲烷在含有三乙胺的DMF中反应。产量：56mg(52％)，M+H+：357.09。
实施例15：
1-苄基-6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸己基酰胺
类似于实施例2，将50mg(0.16mmol)的6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸己基酰胺与33mg(0.19mmol)的溴甲基苯在含有三乙胺的DMF中反应。产量：20mg(31％)，M+H+：401.16。
实施例16：
3-氧代-6-三氟甲基-3H-异噁唑并[5，4-b]吡啶-2-甲酸己基酰胺
类似于实施例1c，将47mg(0.23mmol)的6-三氟甲基异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-醇与34.9mg(0.27mmol)的1-异氰酸基己烷在THF中反应。产量：15mg(20％)，M+H+：332.2。
实施例17：
6-甲基-3-氧代-3H-异噁唑并[5，4-b]吡啶-2-甲酸己基酰胺
类似于实施例1c，将50mg(0.33mmol)的6-甲基异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-醇与50.8mg(0.4mmol)的1-异氰酸基己烷在THF中反应。产量：30mg(32％)，M+H+：278.1。
类似地制备以下实施例。
 
实施例 化合物 M+H+
18 6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸-(S)-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 357.21
19 6-羟基-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸-(R)-茚满-1-基酰胺 325.14
20 3-氧代-1，3-二氢-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸-2-乙基-苄基酰胺 297.15
21 6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸-2-乙基-苄基酰胺 345.12
22 4，6-二甲基-3-氧代-1，3-二氢-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸-(R)-茚满-1-基酰胺 323.18
23 1-苄基-6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸-(R)-茚满-1-基酰胺 433.23
24 1-甲基-3-氧代-1，3-二氢-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸-(R)-茚满-1-基酰胺 309.11
25 6-氯-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸-(R)-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-酰胺 357.08
26 3-氧代-1，3-二氢-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸-(R)-茚满-1-基酰胺 295.11
27 6-氯-1-氰基甲基-4-甲基-3-氧代-1，3-二氢-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-甲酸-(R)-茚满-1-基酰胺 382.17

Claims (20)

1.式I化合物、此类化合物的互变异构形式及其生理学耐受的盐，
其中的含义是：
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中至少一个且最多两个X是＝N-；
Y是NR6或O；
R相同或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亚烷基、芳基、杂环、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C3)-卤代烷氧基、芳氧基、氰基、硝基、-S(O)p-(C1-C6)-烷基，其中p＝0、1或2，氨基磺酰基、五氟硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、-CO-(C1-C6)-烷基、-COOR3、-CO-NR4R5、-O-CO-NR4R5、-O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、-O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH或-O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR4R5；
R1是(C5-C16)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-芳基、(C1-C4)-亚烷基-杂环、(C1-C4)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环，其中芳基、杂环、环烷基或二环可以被下述优选的基团单或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟硫基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基；
R2是氢；
R3是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R4、R5相同或不同地是氢、(C1-C6)-烷基、芳基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C4)-亚烷基-芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基；
R6是氢、(C1-C10)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-CN、(C1-C4)-亚烷基-芳基、(C1-C4)-亚烷基-杂环、(C1-C4)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环，其中芳基、杂环、环烷基或二环可以被下述优选的基团单或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其中
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个X是＝N-。
3.如权利要求1或2所述的式I化合物、此类化合物的互变异构形式及其生理学耐受的盐，其中
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个X是＝N-；
Y是NR6或O；
R相同或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、羟基、苯氧基、三氟甲基、COOR3、五氟硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C8)-烷基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯基、(C5-C7)-杂环、(C1-C6)-烷基羰基、CO-NR4R5、O-CO-NR4R5、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR4R5或者未取代或单-或多-F-取代的(C1-C3)-烷氧基；
R1是(C6-C12)-烷基、(C1-C3)-亚烷基-芳基、(C1-C3)-亚烷基-杂环、(C1-C3)-亚烷基-(C4-C12)-环烷基、(C8-C14)-二环，其中芳基、杂环、环烷基或二环可以被下述优选的基团单或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R2是氢；
R3是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R4、R5相同或不同地是氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基、苯基、(C1-C4)-亚烷基-苯基、(C1-C4)-亚烷基-(C4-C12)-环烷基；
R6是氢、(C1-C10)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-CN、(C1-C4)-亚烷基-苯基、(C1-C4)-亚烷基-杂环、(C1-C4)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基，其中苯基、杂环、环烷基可以被下述优选的基团单或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基。
4.如权利要求1-3所述的式I化合物、此类化合物的互变异构形式及其生理学耐受的盐，其中含义是
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个X是＝N-；
Y是NR6或O；
R相同或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷基羰基、COOR3、(C1-C6)-烷基磺酰基、五氟硫基或者未取代或单-或多-F-取代的(C1-C3)-烷氧基；
R1是(C6-C10)-烷基、-CH2-苯基、(C1-C2)-亚烷基-杂芳基或式Ic的二环
Ic其中q＝1或2，
其中苯基、杂芳基或式Ic的二环可以被下述优选的基团单到二取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R2是氢；
R3是氢、(C1-C6)-烷基；
R6是氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C2)-亚烷基-CN、(C1-C4)-亚烷基-苯基、(C1-C4)-亚烷基-(C4-C12)-杂芳基，其中苯基或杂芳基可以被下述基团单或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、三氟甲基。
5.如权利要求1-4所述的式I化合物、此类化合物的互变异构形式及其生理学耐受的盐，其中含义是
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个X是＝N-；
Y是NR6或O；
R相同或不同地是氢、卤素、羟基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基羰基或(C1-C6)-烷基；
R1是(C6-C10)-烷基、-CH2-苯基、(C1-C3)-亚烷基-噻吩基或式Ic的二环
Ic其中q＝1或2，其中苯基、噻吩基或二环可以被下述基团单到二取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C6)-烷基羰基、三氟甲基；
R2是氢；
R6是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C2)-亚烷基-CN、(C1-C2)-亚烷基-苯基，其中苯基可以被下述基团单或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷基羰基、三氟甲基。
6.如权利要求1-5所述的式I化合物、此类化合物的互变异构形式及其生理学耐受的盐，其中含义是
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个X是＝N-；
Y是NR6或O；
R相同或不同地是氢、F、Cl、羟基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基羰基或(C1-C6)-烷基；
R1是(C6-C10)-烷基、-CH2-苯基、(C1-C2)-亚烷基-噻吩基或式Ic的二环
Ic其中q＝1或2，其中苯基、噻吩基或二环可以被下述基团单到二取代：F、Cl、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C6)-烷基羰基、三氟甲基；
R2是氢；
R6是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C2)-亚烷基-CN、(C1-C2)-亚烷基-苯基，其中苯基可以被下述基团单或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷基羰基、三氟甲基。
7.如权利要求1-6所述的式I化合物、此类化合物的互变异构形式及其生理学耐受的盐，其中含义是
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个X是＝N-；
Y是NR6或O；
R相同或不同地是氢、Cl、羟基、甲基、三氟甲基；
R1是(C6-C10)-烷基、-CH2-苯基、(C1-C2)-亚烷基-噻吩基或式Id的二环
Id其中q＝1或2，其中苯基可以被甲基或乙基取代；
R2是氢；
R6是氢、CH2-CN、甲基、丁基、苄基。
8.如权利要求1-7所述的式I化合物，其中
X在5和6位相同或不同地是＝C(-R)-，在7位或4位是＝N-。
9.如权利要求1-8所述的式I化合物，其中
X在4、5和6位相同或不同地是＝C(-R)-，在7位是＝N-。
10.包含一种或多种如权利要求1-9所述的式I化合物的药物。
11.如权利要求10所述的药物，其包含作为其他活性成分的一种或多种抗糖尿病药、降血糖活性成分、HMG-CoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-α激动剂、PPAR-α/γ激动剂、贝特类、MTP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、CETP抑制剂、聚合型胆汁酸吸收剂、LDL受体诱导物、ACAT抑制剂、抗氧化剂、脂蛋白脂酶抑制剂、ATP柠檬酸裂解酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、脂肪酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、食欲肽拮抗剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF拮抗剂、CRF BP拮抗剂、尿皮质素激动剂、β3激动剂、MSH(促黑激素)激动剂、CCK激动剂、血清素重吸收抑制剂、混合型血清素能和去甲肾上腺素能化合物、5HT激动剂、铃蟾肽激动剂、加兰肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3的调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭、多瑞星)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂或苯丙胺。
12.如权利要求1-9中所述的式I化合物在制备治疗和/或预防脂肪酸代谢病症和葡萄糖利用病症的药物中的用途。
13.如权利要求1-9中所述的式I化合物在制备治疗和/或预防血脂障碍及其后遗症的药物中的用途。
14.如权利要求1-9中所述的式I化合物在制备治疗和/或预防与代谢综合征有关的病症和涉及胰岛素抵抗的病症或者治疗和/或预防糖尿病及相关后遗症的药物中的用途。
15.如权利要求1-9中所述的式I化合物在制备治疗和/或预防与HDL水平降低有关病症的药物中的用途。
16.如权利要求1-9中所述的式I化合物在制备治疗和/或预防动脉粥样硬化病症的药物中的用途。
17.如权利要求1-9中所述的式I化合物与至少一种其它活性成分组合来制备治疗和/或预防涉及胰岛素抵抗的病症的药物中的用途。
18.制备包含一种或多种如权利要求1-9中所述的式I化合物的药物的方法，该方法包括将所述化合物与可药用的载体混合并将该混合物转化成适合给药的形式。
19.制备如权利要求1-9中所述的通式I化合物的方法，该方法包括将取代或未取代的唑系并吡啶-3-醇衍生物II与异氰酸酯III反应生成式I化合物；
或者
将唑系并吡啶-3-醇衍生物II
a用式VI的氨基甲酰氯进行酰化；或
b以两个阶段进行反应，首先将其与光气或等效物如三氯甲基氯碳酸酯、二(三氯甲基)碳酸酯或4-硝基苯基氯甲酸酯反应，并在第二步与式VII的胺反应来制备，
其中取代基具有上文所述的含义。
20.制备如权利要求1-9中所述的其中Y＝NR6的式Ia化合物的方法，该方法包括将式IVa化合物(Y＝NH)与R6-L型的化合物V如卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯V反应生成化合物Ia，其中取代基具有上文所述的含义
HK09108943.2A 2006-03-28 2007-03-26 作为内皮脂肪酶抑制剂的唑系并吡啶-3-酮衍生物 HK1130795A (zh)

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