TW200812995A

TW200812995A - C-phenyl glycitol compound

Info

Publication number: TW200812995A
Application number: TW096118086A
Authority: TW
Inventors: Hiroyuki Kakinuma; Takahiro Oi; Yuko Hashimoto; Yohei Kobashi; Hitomi Takahashi; Hideaki Amada; Yuki Iwata
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-05-19
Filing date: 2007-05-18
Publication date: 2008-03-16
Also published as: JP2009537509A; MX2008014512A; US7973012B2; CN101490028A; BRPI0711949A2; KR20090016456A; CN101490028B; NO20084830L; CA2652707A1; WO2007136116A2; EP2076503B1; AR061026A1; JP5067644B2; RU2437876C2; US20100022460A1; AU2007252432A1; RU2008150383A; NZ573687A; WO2007136116A3; AU2007252432B2

Description

200812995 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係關於對於鈉依賴性葡萄糖共轉運劑1 ( SGLT1 )及鈉依賴性葡萄糖共轉運劑2 ( SGLT2 )具有抑制活性之C -苯基糖醇。【先前技術】當一個人患有糖尿病時，空腹血糖値呈現126 mg/dL 或更高。空腹血糖値落在正常範圍內，但是飯後血糖値高至140至200 mg/dL之人係被診斷爲葡萄糖耐受不良（下文稱爲“IGT”）。已認爲藉由延遲從IGT而開始之糖尿病可降低心血管失調症之風險，且對此已得到數個支持性之硏究結果。例如，1 997年在中國進行之Da Qing IGT及糖尿病硏究已報導藉由飲食及運動可使得IGT發展成型II 糖尿病受到顯著地抑制（見P a η X R等人，D i a b e t s C a r e，第20冊，第53 4頁，1 997 )。藥劑爲有效的情形中，係當投服a-葡萄糖苷酶抑制劑、acarbose (其抑制寡糖之水解以延遲葡萄糖在小腸之吸收）時，從IGT至型II糖尿病之發展係受抑制，並進而使得高血壓之開始受到顯著地抑制。此係載於文獻（J·- L. Chiasson等人，Lancent，第 3 59 冊，第 2072 頁，2002 )。從上文知在抑制糖尿病之開始上，藉由飲食治療、運動治療及藥物治療以控制IGT係重要的。然而，當一個人患有糖尿病時，在所有時間下控制血 -6 - 200812995 糖値係重要的。糖尿病基本上係以飲食治療法及運動治療法加以治療，然而，當由這些治療無法得到足夠效果，則必須使用藥物。鈉依賴性葡萄糖共轉運劑1 ( S GLT 1 )係高頻率地表現於哺乳動物之小腸上皮上。已知SGLT1係依賴鈉而作用且參與在小腸上葡萄糖或半乳糖之活性輸送。所以，若可抑制飮食中之葡萄糖，則可避免或治療IGT。根據此觀點，已記載毗唑衍生物係可抑制 SGLT1之活性（見 International Publication WO 2002/09 8 893，2004/0 1 4932, 2004/018491， 2004/019958， 2005/121161 及 2004/050122) 再者，鈉依賴性葡萄糖共轉運劑2 ( SGLT2 )係高頻率地表現於腎臟。葡萄糖一旦經由腎小球過濾，會經由 SGLT2 而被再吸收（見 E. M. Wright，Am. J. Physiol· Renal. Physiol.，第 2 80 冊，第 F10 頁，200 1 )。當 SGLT2抑制齊}|投月艮至糖尿病之鼠，會促進葡萄糖排泄至尿液，並促進低血糖作用。從此，SGLT2-專一性抑制劑被認爲作爲糖尿病治療劑之標的分子（見G. Toggenburger等人，Biochem. Biophys. Acta·,第 6 8 8 冊，第 5 5 7 頁，1982 )。在這些情況下，已進行關於SGLT2抑制劑之硏究，且提供各種類型〇-芳基糖苷衍生物（見EP專利申請案公開號 0850948A1 及 W02001/068660)。所以，如果可同時抑制SGLT1及SGLT2活性，則可提供用於糖尿病之新穎類型之治療劑，其不僅具有歸之於 -7 - 200812995 S G L T 1抑制作用之高飯後葡萄糖値抑制作用’亦具有歸之於S GLT2抑制作用之進行性低血糖作用。迄今，已報導對於S GLT2具有選擇性抑制活性之C -苯基糖苷衍生物（見WO 200 1/027 1 28 );然而，仍未報導可強烈抑制SGLT1及SGLT2二者之C-苯基糖苷衍生物【發明內容】本發明之一目的在於提供C-苯基糖醇化合物，其預期爲治療糖尿病之新穎藥劑，可抑制SGLT1及SGLT2二者之活性，不僅具有抑制消化道吸收葡萄糖之作用，亦具有促進葡萄糖排泄至尿液之作用。本發明人進行廣泛硏究以解決上述目的。所以，本發明人發現到C -苯基糖醇化合物（其藉由將特定側鏈加至配糖基之末端而形成）具有對於SGLT1及SGLT2活性之優異抑制作用。根據此發現而完成本發明。本發明之C-苯基糖醇化合物（下文稱爲“本發明化合物”）解釋於下文。本發明提供可抑制SGLT1及SGLT2二者之活性的新穎C -苯基糖醇化合物。本發明之第一具體例（1具體例）係關於下式之C-苯基糖醇化合物或其藥學上可接受鹽或其水合物： 200812995

⑴ 其中 R1及R2係相同或不同，且示氫原子、羥基、烷氧基或鹵素原子， R爲氧原子、院基、氧基或園素原 Y 爲 Ci_6 伸院基、-0-(CH2) n-(n 爲 1 至 4 C2_6伸烯基，惟當Z爲-NHC ( =NH ) NH2或 -NHCON ( RB ) Rc 時，n 不爲 1，

Ζ 爲- CONHRA、-NHC ( =ΝΗ) ΝΗ2 或-NHCON

其中 RA爲經選自羥基、胺基及胺甲醯基之1至3 代之C 1 _ 6院基’ RB爲 (1 )氫原子， (2)爲可經5¾自族A之1至3個取代其取代 (3 )爲可經選自羥基及Ci_6羥烷基$ i g 3

Cb6烷基、了，之整數）或 :Rb) Rc ，個取代基取之Cb6烷基個取代基取 -9- 200812995 代之C3-U環烷基， (4) 3至12-員雜環烷基或可部份飽和之5至i3_f 基’各包含選自o、n、s、so2、cornr10 爲氫原子、Cu烷基、苯基6烷基、或c2_6 基鑛基）之1至3個環組成原子，且可經選g 及Cl·6經院基之1至3個取代基取代，或 (5 ) C6 ·!3方基’其可部份飽和且可經選自羥基、c 基、苯基-Cw院基及Ci-6烷基磺醯基之1或2 代基取代，各取代基可經羥基取代，其中族A由如下組成：鹵素原子、羥基、可經羥基取代之c i _6烷氧基、薄 CM烷氧基羰基、胺甲醯基、胺基、6烷胺基、二烷胺基、c^6醯胺基、可經羥基取代之c^烷硫基、基、可經選自族B之丨至3個取代基取代之苯基（族B巨組成：羥基、鹵素原子、Ci4烷氧基、可經羥基迅 Cl-0 ^基、Cl_6烷硫基、噻吩基、可經羥基或d-6湾取代之苯硫基、及可經羥基或Ci_6羥烷基取代之n 基）、可經選自羥基& r m ^ -r Λ ^ ^ 二 C卜6羥j：兀基之1至3個取代基取代之環烷基、 3至12-員雜壤烷基或可部份飽和之5至包曰进自〇、N、s、S02、CO 及 NR10 13-員雜芳 (R1 G爲氫雜芳 (R10 烷氧羥基 -6烷個取丨基、 -C 1 - 6 苯氧 1如下代之 B完基 D定 C3-12 ^，各 :子、 -10- 200812995

Ci_6烷基、苯基- Cm烷基、或C2-6烷氧基羰基）之i至3 個環組成原子，且可經選自羥基及C i _6羥烷基之1至3個取代基取代，及 _CONRB1RB2,其中RB1及RB2 —起與所連接之氮原子形成 5至6員雜環院基，其可包含氧原子、氮原子或硫原子爲另一環組成原子，且可經選自如下之1或2個取代基取代 :可經羥基取代之烷基、c2_6烷氧基羰基及苯基_Cl_6 烷基， RC爲氫原子、烷基（其可經選自羥基、二-Cl_6烷胺基、 c2_6烷氧基羰基及烷氧基之1或2個取代基取代）、或可經羥基取代之C3_12環烷基，及 RB及Rc —起與所連接之氮原子形成3至1 2員雜環烷基或可部份飽和之5至13員雜芳基，各可包含選自〇、N、 NRl1、S、S〇2及CO之的1或2個環組成原子，且可經選自如下之1或2個取代基取代：羥基、C2_6烷氧基羰基、胺甲醯基、c：2 — 6醯基（Cu烷基）胺基、二-0：1_6烷胺基羰基、吡咯烷基、N-嗎啉基、吡咯烷-卜基—羰基、Ci_6烷基 (可經選自羥基、吡咯烷-1-基、苯基及C2_6烷氧基羰基之1至3個取代基取代）、及苯基（可經選自c ^ 烷基、烷氧基及鹵素原子之丨至3個取代基取代），〜中R爲氫原子、C2~6醯基、可經羥基取代之苯基、吡啶基、呋喃基羰基、氧雜環戊烷基羰基、C26烷氧基羰基、或可經選自如下之i 2個取代基取代之c"院基：羥 '11 ^ 200812995 基、苯基、二-Ci-6烷胺基、N-嗎啉基及吡咯烷-1-基-羰基，以及 RD爲氫原子或可經選自如下之1或2個取代基取代之Ch 烷基：羥基、C 3 _ 1 2環烷基、可經羥基取代之苯基、吡啶基、C2-6烷氧基羰基、咪唑基及1-苄基咪唑基，及RDA爲氫原子或Ci_6院基。進行本發明之最佳模式本發明提供下列其他具體例2至1 9 : 2. C-苯基糖醇化合物，其爲下式（Η )所示之C-苯基糖醇化合物或其藥學上可接受鹽或其水合物，

其中R1、R2、R3、Y及Z係與式（I )所定義的相同〇 3. 式（II)之C-苯基糖醇化合物或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中Rl爲氫原子、羥基、C^4烷基或Cm 烷氧基，及及2爲Cb4烷基或鹵素原子。 4. 根據具體例2或3之C -苯基糖醇化合物或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中r3爲氫原子。 -12- 200812995 5.根據具體例3或4之C-苯基糖醇化合物或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中Y爲Cl_6伸烷基或_〇_ ((^2) & (η爲2至4之整數），Ζ爲-NHCON(rb)rC，其中 RB及Rc係如式（I )所定義。 6·根據具體例3或4之C-苯基糖醇化合物或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中 γ爲Cb6伸院基或-0- (CH2) η- (η爲2至4之整數）， Ζ 爲-NHCON ( RB ) Rc，其中 RB 爲 (1) 可經選自族A之1至3個取代基取代之Ci 6院基， (2) 可經選自羥基及Cl_6羥烷基之1至3個取代基取代之C3_12環烷基， (3) 3至12_員雜環院基或可部份飽和之5至13 -員雜芳基，各包含選自〇、N、S及NR1G(R1Q爲氫原子、 Cu院基、苯基_Cl_6烷基、或c2_6烷氧基羰基）之 1至3個環組成原子，且可經選自羥基及c i $羥烷基之1至3個取代基取代，或 (4 ) 6至1 3員芳基’其可部份飽和且可經選自羥基、d_6 ;)：兀基、本基烷基及烷基磺醯基之1或2個取代基取代’各取代基可經羥基取代，其中，族A由如下組成：鹵素原子、羥某、·^ ^ 1經_基取代之C 1 _ 6院氧基、C 2 _ 6院氧 -13- 200812995 基羰基、胺甲醯基、二-C Η烷胺基、可經羥基取代之Ci6 烷硫基、苯氧基、噻吩基、苯並噻吩基、呋喃基、可經選自如下之1至3個取代基取代之苯基：羥基、鹵素原子、山·6烷氧基、可經羥基取代之Ci 6烷基、烷硫基、可經羥基或Cl_0羥烷基取代之苯硫基、及可經羥基或 Cu羥烷基取代之N-哌啶基，可經選自經基及Cl4羥院基之丨至3個取代基取代之CM2 環烷基， 3至12-員雜環烷基，其包含選自Ο、N、S及NRl〇 ( R10 爲氫原子、Cu烷基、苯基_Cl_6烷基、或烷氧基羰基）之1至3個環組成原子，且可經選自羥基及c 1 羥烷基之1至3個取代基取代，及烷基哌啶-1_基羰基，

Re爲氫原子，及 R及R —起與所連接之氮原子形成可經吡咯烷基取代之哌啶基、或經二-c^6烷胺基或吡咯烷-1β基取代之Ci_6烷基、或硫嗎啉基或十氫異喹啉基。 7·根據具體例2至4之C-苯基糖醇化合物或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中 γ爲Cu伸烷基， Z 爲-CONHRA，其中 - 14- 200812995 RA爲經選自羥基及胺甲醯基之1至3個取代基取代之烷基。 8·根據具體例2至4之C-苯基糖醇化合物或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中 Y爲Cm伸烷基，及 Z 爲-NHC ( =NH ) NH2。 9·根據具體例2至4之C-苯基糖醇化合物或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中 Y爲Cm伸烷基，及

RD爲經Cm環烷基或苯基取代之Cu烷基，rDA爲氯原子或烷基。根據具體例1之C-苯基糖醇化合物’其爲下式（111 )所示 C-苯基糖醇化合物或其藥學上可接受鹽或其水合物， -15- 10. 200812995

(III) 其中 Y爲Cu伸烷基，及 Z爲 _CONHRA，其中

Ra爲經選自羥基及胺甲醯基之1至3個取代基取代之Ch 烷基。 11.根據具體例1之C-苯基糖醇化合物，其爲下式（IV) 所示C-苯基糖醇化合物或其藥學上可接受鹽或其水合物，

(IV) 其中 Y爲Cu伸烷基，及 Z 爲- CONHRA1、-NHC ( =NH) NH2 或-NHCORB1，其中 -16- 200812995 RA1爲經選自羥基、胺基及胺甲醯基之1至3個取代基取代之C 1 - 6院基’及 RB1爲經1至3個羥基取代之Cu烷胺基、或4-Cu烷基哌嗪-1-基-羰基、或4-Ci_6烷基哌嗪-1-基。 12.根據具體例11之C-苯基糖醇化合物，或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中， Y爲Cu伸烷基，及 Z 爲 _C〇NHRa1 或-NHC ( =NH) NH2，或

其中 RA1爲經選自羥基、胺基及胺甲醯基之1至3個取代基取代之Cu烷基。 13.根據具體例11之C-苯基糖醇化合物，或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中 Y爲Cb6伸烷基，及 z 爲-CONHRA1，其中RA1爲經選自羥基、胺基及胺甲醯基之1至3個取代基取代之烷基。 14·根據具體例丨1之C_苯基糖醇化合物，或其藥學上可 - 17- 200812995 接受鹽或其水合物，其中 Y爲cU6伸烷基，及 Z 爲-NHC ( =NH ) NH2。 i5·根據具體例11之C -苯基糖醇化合物，或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中 Y爲c i _ 6伸院基，及 z爲-C0NHRm (其中爲經i至3個羥基取代之ci 6 垸胺基、或4-Cu烷基哌嗪-i_基-羰基、或4_Ci 6烷基哌嗪-1 -基）。 16.根據具體例11之C-苯基糖醇化合物，或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中 Y爲Ci_6伸烷基，及 z爲〇 —N人N八^ H GMe 1 7· —種藥學製劑，其包括作爲活性成分之根據具體例i 至16中任一者之C -苯基糖醇化合物或其藥學上可接受鹽或其水合物。 1 8 ·根據具體例1 7之藥學製劑，其爲鈉依賴性葡萄糖共轉運劑1 ( S GLT 1 )活性及鈉依賴性葡萄糖共轉運劑 2 ( SGLT2 )活性之抑制劑。 1 9 ·根據具體例1 7之藥學製劑，其爲糖尿病之預防或治 -18- 200812995 療藥劑。【實施方式】較佳具體例之詳細說明用於本發明之名稱定義於下文。名稱“山_6烷基，，係指具有1至6碳原子之直鏈或支鏈烷基。其實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、第三戊基、正己基及異己基。名稱“山_6烷氧基”係指具有1至6碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。其中，山_4烷氧基係較佳的。Cb4烷氧基之實例可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、及第三丁氧基。名稱“鹵素原子”係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。名稱“Cu伸烷基”係指自Cu烷基之一碳原子移除一氫原子而形成之二價基。直鏈伸烷基之實例可包括伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、及伸己基。名稱“C2_6伸烯基”係指自C2_6烯基之一碳原子移除一氫原子而形成之二價基。直鏈伸烯基之實例可包括伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、及伸己烯基。名稱“經選自羥基、胺基及胺甲醯基之1至3個取代基取代之Cu烷基”係指其中（^_6烷基之1至3個氫原子被選自經基、胺基及胺甲酸基之至少一者取代之直鏈或支 -19- 200812995 鏈Cu烷基。其實例可包括羥甲基、羥乙基、2-羥基-1,1-二甲基乙基、1，3-二羥基-2-甲基丙-2-基、1，3-二羥基-2-羥甲基丙-2-基、胺甲醯基甲基、及2-胺甲醯基乙基。名稱“C3_12環烷基”係指具有3至12碳原子之環狀烷基，且包括單環、二環及螺環-烴。單環烴之實例可包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。二環烴之實例可包括金剛烷基、雙環〔2.2.1〕庚基及雙環〔 2·2·2〕庚基。螺環-烴之實例可包括螺〔3.4〕辛基及螺〔4.5〕癸基〇名稱“3至12-員雜環烷基，其包含選自 Ο、Ν、NR10 、S、S02及CO之1至3個環組成原子”係指上述所定義之C3_12環烷基，其中1至3個伸甲基或次甲基被選自〇、N、NR10、S、S02及CO所替代。其實例可包括氧雜環己院基（〇xanyl group) 、2 -酮基氧雜ϊ哀己院基、1，3 -一 Π惡烷基、吡咯烷基、哌啶基、2 -哌啶基、4 -哌啶基、哌嗪基、N -嗎啉基、N -硫嗎啉基、昆啶基、十氫異喹啉基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、

名稱“可部份飽和之5至13 -員雜芳基’其包含選自Ο 、N、NR1G、S、S02及CO之1至3個環組成原子”係5至 1 3 -員未飽和單環、二環或三環雜環基’且可包括呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡啶基、苯並噻吩基、2,3 -二氫-苯並 -20- 200812995 呋喃基、2,3-二氫-1H-苯並〔de〕異喹啉基、2,3-二氫-1H-吲哚基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、及2,3,4,9-四氫-lH-b-羰基。名稱“可部份飽和之C6_13芳基”係指具有6至13碳原子之未飽和單環、二環或三環烴。其實例可包括苯基、萘基、莽基、1，2,3,4 -四氫萘基、印滿基。名稱“RB1及RB 2 —起與所連接之氮原子形成之5至6 員雜環院基，其可包含氧原子、氮原子或硫原子爲另一環組成原子”可包括N -峨D定基、N -岐曉基、N -嗎琳基、N -硫嗎啉基。名稱“苯基山_6烷基”係指經苯基取代之直鏈或支鏈 Ci_6烷基。其實例可包括苄基及苯乙基。名稱“c2_6烷氧基羰基”具有由直鏈或支鏈Cu烷氧基及羰基所組成之結構，且較佳爲C2_5烷氧基羰基。其實例可包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、及第三丁氧基羰基。名稱“Cu烷硫基”具有由直鏈或支鏈Cu烷基及單一硫基（)所組成之結構，且較佳爲山_4烷硫基。Cw 烷硫基之實例包括甲硫基、乙硫基、及丙硫基。名稱“Cu烷胺基”具有由直鏈或支鏈Cu烷基及胺基所組成之結構。其實例可包括甲胺基及乙胺基。名稱“二-CL6烷胺基”具有由兩個直鏈或支鏈Cu烷基及一個胺基所組成之結構。其實例可包括二甲胺基及二乙胺基。 -21 - 200812995 名稱“c2_6醯基”係指包含2至6碳原子之直鏈或支鏈脂族醯基。實例包括乙醯基、丙醯基、三甲基乙醯基、丁醯基、異丁醯基、及戊醯基。名稱“C2_6醯胺基”具有由C2_6醯基及胺基所組成之結構，較佳爲乙醯胺基。名稱“C2_6醯基（Cu烷基）胺基”具有由C2-6醯基、 Cb6烷基及胺基所組成之結構。名稱“ 一院胺基锻基”具有由—* - 院胺基及鑛基組成之結構。名稱“Cu羥烷基”係指經至少一個羥基取代之山_6烷基。實例包括羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、3-羥戊基、及2 -羥基-2-甲基丁基。名稱“RB及Re —起與所連接之氮原子形成之3至12 員雜環烷基或5至13員雜芳基，且各可包含選自0、N、 NR11、S、S02及CO之的1或2個環組成原子”係指如上所定義之3至1 2員雜環烷基或5至1 3員雜芳基。名稱“藥學上可接受鹽”係指鹼金屬、鹼土金屬、銨、烷基銨之鹽或者無機酸或有機酸之鹽。其實例可包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、鋁鹽、三乙基銨鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、甲酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、乙基琥珀酸鹽、乳糖醛酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡庚酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、 -22- 200812995 己二酸鹽、與半胱胺酸之鹽、與N-乙醯基半胱胺酸之鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、苦味酸鹽、硫氰酸鹽、十一烷酸鹽、與丙烯酸聚合物之鹽、及與羧基乙烯基聚合物之鹽。名稱“水合物”係指本發明化合物或其鹽之藥學上可接受水合物。本發明化合物或其鹽當暴露於空氣或再結晶時吸收水汽，結果爲其選擇性具有吸濕之水分或變成水合物。本發明之水合物可包含此水合物。具有對掌中心之本發明一些化合物及其中間物可存在爲非像異構物或1¾像異構物之形式。再者，本發明一-1¾ 化合物及其中間物可爲酮-烯醇互變異構物。再者，本發明一些化合物及其中間物可爲幾何異構物（E、z形式）。所以，如上所述異構物及其混合物係全部涵蓋於本發明化合物及其中間物。特別地，在式（I )化合物中，葡萄糖部分之4-位置上之羥基（其以虛線表示）的立體構型可爲R-型或^型 0 本發明化合物之較佳化合物述於下。式（I )中，R1及R2之較佳取代位置如式（π )所示〇 R1較佳爲氫原子、羥基、c^4烷基及（^_4烷氧基，更佳爲羥基及Ci-4烷氧基，進一步更佳爲羥基及甲氧基。 R2較佳爲羥基、Cu烷基及鹵素原子，更佳爲Cl 4烷基及鹵素原子，進一步更佳爲甲基及氯原子。 23- 200812995 在式（I)或（II)中，R3較佳爲氫原子、Ci-4焼基及鹵素原子，更佳爲氫原子、甲基及氟原子，及最佳爲氫原子。當R3不爲氫原子時，較佳取代位置爲在式（I)或（ 11 )中相對於苄基部分之鄰位。在式（I)或（II)中，Y較佳爲Cw伸烷基、-〇-(CH2)2_ 或C2_4伸烯基，更佳爲Cu伸烷基或-〇- ( CH2 ) 2-，進一步更佳爲Cu伸烷基。當Z爲-NHCON ( RB ) Rc時，γ最佳爲-(CH2 ) 2-。在式（I)或（II)，其中 Z 爲-NHCON ( RK) R。，Rb 及RC較佳爲如下之（i )至（v )之具體例。 (i ) RC爲氫原子，RB爲可經選自族A之1、2或3 個取代基取代之Ci-6烷基。此處族A爲鹵素原子、羥基、可經羥基取代之Cl_6 烷氧基、C2_6烷氧基羰基、胺甲醯基、二-(^_6烷胺基、 C2-6醯胺基、可經羥基取代之烷硫基、苯氧基、呋喃基、噻吩基、苯並噻吩基、2,3 -二氫-苯並呋喃基、可經選自族B之1至3個取代基取代之苯基（族B由如下組成：键基、鹵素原子、C 1 _ 6院氧基、可經經基取代之C 1 _ 6院基、Cb6烷硫基、可經羥基或Ci-6羥烷基取代之苯硫基）、可經選自羥基及C^6羥烷基之1至3個取代基取代之c3_12 王哀院基、 3至12-員雜環烷基，其包含選自〇、N、S及NR1G(R10 爲氯原子、Ci-6焼基、苯基- 丨兀基、或C2-6院氧基鑛基）之1至3個環組成原子’且可經選自羥基及C i _6羥烷 -24- 200812995 基之1至3個取代基取代，及 4 - C ! ·6烷基哌啶-丨_基羰基。一族A之更佳實例包括羥基、甲氧基、乙氧基、可經選自羥基及C"羥烷基之i至3個取代基取代之環烷基 (環丙基、環丁基、環戊基、環己基）、甲氧基擬基、胺甲醯基、=甲胺基、乙醯胺基、甲硫基、苯基、4_羥基苯基、4-甲硫基苯基、3_甲氧基苯基、3,4_二甲氧基苯基、苯氧基、2-(羥甲基苯硫基）苯基、噻吩基、呋喃基、苯並噻吩基、2,3-二氫-苯並呋喃基、4_甲基哌嗪基羰基、 1-U比略ί兀基、1,3-一卩惡ί兀-2-基、2-〇Xyanyi gr〇Up及1哌啶基。 (ii) Rc爲氫原子，Rb爲可經選自羥基及6羥烷基之1、2或3個取代基取代之C 3 _! 2環烷基。此處C3 _ 1 2環院基較佳爲環两基、環丁基、環戊基、己基、ί哀庚基、ί哀羊基、金剛院基、雙環〔2.2.1〕庚基、雙環〔2.2.2〕庚基，更佳爲環戊基、環己基、雙環〔 2.2.1〕庚基或金剛烷基。 (iii) Rc爲氫原子；RB爲“3至12-員雜環烷基或可部份飽和之5至13 -員雜芳基，各包含選自〇、N、S及 NR1G ( R1G爲氫原子、Cu烷基、苯基-Cm烷基、或C2_6 烷氧基羰基）之1至3個環組成原子”，較佳爲吡咯烷基、哌啶基及昆啶基，更佳爲吡咯烷基、4-哌啶基（其中氮原子經苯基- 0^6烷基或C2_6烷氧基羰基取代），進一步更佳爲3- (1_苄基）吡咯烷基、4- ( 1-苄基）哌啶基、4_ -25- 200812995 (1 -乙氧基羰基）哌啶基。 (1V) RC爲氫原子；rb爲6至13員芳基，自經基、Cu烷基、苯基_Ci 6烷基及Ci 6烷基擴或2取代基取代，各取代基可經羥基取代；或I 飽和之6至13員芳基，其可經1或2羥基取代至13貝方基”包括苯基或萘基，，，部分飽和之基”包括荞基、1，2,3,4-四氫-萘基或茚滿基。其中’較佳rb爲經苯基-Cl_6烷基取代之苯基、1，2,3,4-四氫-萘基或茚滿基，各可經1或2 〇 (V )另一較佳實例爲，rB及RC 一起與所原子形成3至12員雜環烷基，其可包含選自〇 NR11 ( R11爲可經二-Cl_6烷胺基取代之Cl_6烷基 2環組成原子，且其可經選自吡咯烷基及c i _ 6院 C ! -6院基可經選自羥基及吡咯院-1 _基之一取代基 1或2取代基取代。 (v )具體例之實例包括N -哌啶基、仁甲基_ 、2-十氫異喹啉基、N-硫嗎啉基、4- 〔 2- ( p比| )乙基〕-N-哌啶基、4-(吡咯烷基）_N_哌陡氫陸啉基、4- 〔2_(N，N -一甲胺基）乙基〕喊及3-羥甲基-N-哌啶基。在式（I)或（π)，其中z爲·c〇nhrA，] 經選自經基及胺甲醯基之1至3個取代基取代之其可經選 :醯基之1 ιΒ爲部分。此處“ 6 ! 13員芳基、或蒔羥基取代連接之氮、N、S 及 )之1或基（其中取代）之哌啶基 1各焼-1 -基基、3-十曝-1 -基、 A較佳爲 C 1 - 6垸基 -26 - 200812995 製備本發明式（I )化合物述於下。製備方法1 C2-6 本發明式（I )化合物，其中Y爲C2_6伸烷基或伸烯基及Z爲-CONHRA，可以如下方法合成。

注意在式中，R11及R12可相同或不同，且示氫、苄氧基、甲氧基甲氧基、（匕_6烷基）3Si0_、Ci_6 、Cu烷氧基或鹵素原子，γ1示單鍵或Cu4伸院基，代表符號與如上所定義相同。 (1 )步驟1 ( Heck反應）根據H e c k反應’使化合物（I a )及烯烴乙酸（在鈀觸媒、膦配位子及適當鹼之存在下反應，合$ <匕 (1C)。此處所用銷觸媒之貫例可包括乙酸、四（基膦）鈀、二亞苄基丙酮鈀、氯化雙（三苯基膦）銷活化之碳。膦配位子之實例可包括三苯基膦及三（2 _ -27- 原子烷基其他 IB ) 合物三苯及鈀甲基 200812995 苯基）膦。鹼之實例包括三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鉋、及第三丁氧化鉀。用於此反應之溶劑實例可包括乙腈、甲苯及四氫呋喃。反應溫度爲〇。c 至回流溫度；然而，可選擇性使用微波。 (2 )步驟2 (轉變成醯胺基）化合物（1C )與胺（RANH2 )進行脫水縮合，製得化合物（ID )。用於此反應之溶劑的較佳實例包括三氯甲烷、二氯甲烷及N，N-二甲基甲醯胺。脫水縮合劑之較佳實例包括N，N’-二環己基碳化二亞胺（DCC ) 、N-乙基-N，- ( 3- 二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（WSC ) 、1，1’-羰基二咪唑（CDI )及WSC/1-羥基苯並三唑單水合物。此處反應溫度爲〇QC至60°C。 (3 )步驟3 (還原及脫保護）上面所製得之化合物（ID )之催化性氫化反應係藉由使用觸媒，如鈀活化之碳、氫氧化鈀或鉑-鈀活化之碳在氫氛圍中進行。在此方式，烯烴之還原及脫苄基化反應可同時進行，以製得本發明式（I )化合物。上述之催化劑中，鈀活化之碳或氫氧化鈀係較佳的。用於此反應之溶劑的實例可包括甲醇、乙醇、2 -丙醇、乙酸乙酯、乙酸及其溶劑混合物。反應溫度爲室溫至回流溫度，然而，室溫係較佳的。或者，在脫苄基化中，可使用路易氏酸，如BF3.Et2〇 -28- 200812995 、BCI3、BCl3.Me2S、BBr3、AICI3、CF3COOH 或 TfOH。用於此反應之溶劑的實例可包括三氯甲烷、二氯甲院、乙腈、二乙醚、四氫呋喃、二甲基硫及苯甲醚。其中，較佳係使用CF3COOH、TfOH或乙二硫醇/二甲基硫。反應溫度較佳爲- 78°C至4 0QC。製備方法2 本發明式（I)化合物，其中Y爲C2_6伸烷基或C2_6 伸烯基及Z爲-NH ( =NH ) NH2，可以如下方法合成。注意在式中，Z1示經苄氧羰基保護之胍基或-NHC0N(Rb)rc ’其他代表符號與如上所定義相同。

(IF) Ζ1=/Νγ rb

rb N、rc N-Rc (4 )步驟4 ( Heck反應）化合物（IA )及烯丙胺（IE )可藉由述於步驟1之 Heck反應轉變成化合物（iF)。 (5 )步驟5 (還原及脫保護）用述於步驟3之催化性氫化或路易氏酸使上面所製得 -29- 200812995 之化合物（IF)進行脫保護，以製得本發明式（〗）化合物，其中Z爲胍基或脲基。製備方法3 本發明式（I)化合物’其中γ爲單鍵或Ci6伸烷基及Z爲-NHCON ( RB ) Rc，可以如下方法合成。注意在式中，R13及R14可相同或不同，且示氫原子、苄氧基、Cu烷基、Cu烷氧基或鹵素原子，pi示甲氧基甲基、四氫吡喃基或（C i _6烷基）3 s丨_，其他代表符號與如上所定義相同。中間物（IIB )或中間物（IIF )，其中Y爲單鍵或Cu伸烷基，亦可藉由如下步驟34至36 之相同方式合成。

步驟7 羥基之還原 (步驟8,水解)

步驟12 還原，脫保護

-30- 200812995 (6 )步驟6 芳基鋰試劑可從中間物化合物（ΠΑ)(其係根據WO 06/07 3 1 97之揭示所合成的）藉由使用有機金屬試劑，如正丁基鋰、第二丁基鋰或第三丁基鋰，而加以製備的。此與δ-內酯（X )縮合，製得化合物（IIB )。用於此反應之溶劑的實例可包括四氫呋喃、二乙醚及甲苯。反應溫度爲-80°C至室溫，較佳-78°C至-25QC。 (7 )步驟7 (羥基之還原）化合物（IIB)及 Et3SiH、i-Pr3SiH、t-BuMe2SiH 或 Ph2SiHCl係在路易氏酸之存在下反應以還原羥基。用於此反應之路易氏酸之實例可包括 BF3，Et20、CF3COOH、 InCl3、TiCl4、TMSOTf、對甲苯磺酸及甲磺酸。溶齊(I之實例包括三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、乙腈及其溶劑混合物，較佳爲包含乙腈之溶劑混合物，如乙腈/三氯甲烷、乙腈/二氯甲烷、乙腈/四氫呋喃、及乙腈/四氫呋喃/甲苯。此處反應溫度爲- 60Υ至25°C，較佳爲- 30°C至 25 0C。在上述反應中，保護基P 1係視反應溫度選擇性地移除。在此情況，自化合物（IIC )移除P1係選擇性地得到的。 (8 )步驟8 (水解）步驟7之後，藉由使用鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸單水 -31 - 200812995 合物、對甲苯磺酸錠、氟化氫吡啶、n-Bu4NF等，移除保護基P 1。用於此反應之溶劑的實例可包括甲醇、乙醇、2_ 丙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、乙腈、二異丙醚、水及其溶劑混合物。當P1爲甲氧基甲基時，較佳酸爲鹽酸，較佳溶劑爲甲醇、二異丙醚、甲苯或四氫呋喃，更佳爲包含甲醇之溶劑混合物，如甲醇/甲苯、甲醇/ 二異丙醚或甲醇/甲苯/二異丙醚。反應溫度係視所用溶劑或酸而不同；然而，反應溫度之範圍爲〇。0：至100°C，較佳爲〇°C至80°C。 (9 )步驟9 (取代反應） Y爲Ci_6伸烷基之化合物（IIC )與試劑（IID )在 Mitsunobu 反應(Org. Reactions, Vol. 42, p. 3 3 5 )之條件下使用偶氮試劑及膦進行縮合，製得化合物（IIE )。可用於M i t s u η o b u反應之膦的實例可包括三苯基膦、三-正丁基膦、三-第三丁基膦、三甲苯基膦及二苯基-2-吡啶基膦。其中，三苯基膦及二苯基-2-吡啶基膦係較佳的，三苯基膦係更佳的。偶氮試劑之實例包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二第三丁酯、1，Γ-偶氮雙（N，N-二甲基甲醯胺）及1，1’-(偶氮二羰基）二哌啶。其中，偶氮二羧酸二乙酯及偶氮二羧酸二異丙酯係較佳的。溶劑之實例包括四氫呋喃、二噁烷、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、二甲基亞颯及N，N-二甲基甲醯胺，較佳爲四氫呋喃及甲苯。反應溫度較佳- -32- 200812995 2 0 ° C至室溫。 (1 0 )步驟1 0 (移除酞醯亞胺）化合物（IIE )及肼水合物或甲基肼於應，製得胺（IIF )。此處所用溶劑之較佳、乙醇、四氫呋喃、水及其溶劑混合物。反至100°C，較佳爲室溫至60°C。所製得胺（IIF )可藉由與如上所述之酸形成鹽而純化之。較佳用於純化之鹽的實、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽，更佳爲苯磺酸鹽。 (1 1 )步驟1 1 (脲之形成）化合物（IIF )藉由使用羰化試劑及NH 成化合物（Π G )。羰化試劑之實例包括1，、對硝基苯基氯甲烷酯及三光氣。在此反應用鹼，如三乙胺、吡啶或N-甲基嗎啉。此實例包括三氯甲院、二氯甲垸、四氫呋喃、醯胺及二甲基亞颯。可使用其混合物溶劑。劑包括三氯甲烷/N，N -二甲基甲醯胺、三氯I 颯、及四氫呋喃/N，N二甲基甲醯胺。反應 8 0。C。當反應速率低時，可將溫度升高。 (1 2 )步驟1 2 (脫保護）適當溶劑中反實例包括甲醇應溫度爲室溫無機酸或有機例包括鹽酸鹽苯磺酸鹽、及 (RB) Rc可合 15 -羰基二咪唑中，較佳可使處所用溶劑之 N，N-二甲基甲較佳混合物溶 P烷/二甲基亞溫度爲室溫至 -33- 200812995 所得化合物（IIG )以述於步驟3之催化性氫化或路易氏酸進行脫保護’製得其中Z爲脲基之本發明式（I) 化合物。製備方法4 在葡萄糖部分之羥基經醯基，如乙醯基，保護後可合成其中Z爲脈基之本發明式（I)化合物。 R13 R14 步驟13 盼甘-v/t?雜

Ύ—NHBoc 步驟14 戈甘-VRfWl?雜 r13 r14 一 H—NH:

Dnu I 1 、R3 ΒηΟΛγ^νΟΒη Boc20 等 OBn (HF)

脫保護

(1 3 )步驟1 3 (胺基之保護）化合物（IIF )之胺基經由保護基保護以對抗催化性氫化，例如，碳酸第三丁酯（B 0 c )或碳酸9 -荞甲酯（ Fmoc)。化合物（IIF) 、（Boc) 2〇及 Fmoc-Cl 係在溶劑（如三氯甲烷、二氯甲烷、四氫呋喃或二噁烷）中於適當鹼之存在下反應，製得化合物（ΙΠ )。鹼之較佳實例包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫化納、耻D定及三乙胺。 -34- 200812995 (14)步驟14(苄基之脫保護）化合物（IIJ )之脫保護藉由步驟3所述之催化性氫化進行，製得化合物（IIK)。 (1 5 )步驟1 5 (醯化）化合物（IIK )之羥基藉由醯基，如乙醯基，保護而製得化合物（11L )。化合物（11K )、乙酸酐、三甲基乙釀氯、本甲釀氯等在丨谷劑中於適當驗之存在下反應，製得化合物（IIL )。用於此反應之溶劑的實例包括三氯甲烷、二氯甲烷、二噁烷、乙酸乙酯、四氫呋喃及N，N二甲基甲醯胺。鹼之較佳實例包括三乙胺、柯林鹼及吡啶。可使用4-二甲胺基吡啶作爲催化劑。反應溫度較佳爲〇c>c至室溫。 (1 6 )步驟1 6 (脫保護）自化合物（IIL )移除胺基之保護基，製得化合物（ IIM )。在Boc基團之情況下，化合物（iil )與鹽酸或三氟乙酸於溶劑（如二氯甲烷、三氯甲烷或二噁烷）中或無溶劑下反應。在F m 〇 c基團之情況下，化合物（丨〗l )較佳與哌啶或嗎啉於N，N -二甲基甲醯胺中反應。 (1 7 )步驟1 7 (脲之形成）從化合物（IIM)以上述步驟1 1之相同方法合成化合 -35- 200812995 物（IIN )。 (1 8 )步驟1 8 (脫保護）在鹼性條件下移除化合物（IIN )之醯基，製得本發明化合物（I )。鹼之實例可包括甲氧化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鉋及三乙胺。溶劑之較佳實例包括甲醇、乙醇及含水甲醇。製備方法5

本發明式（I )化合物，其中Y爲-〇- ( CH2 ) η-及Z

(110) 爲-NHCON ( rB ) Rc，可以如下方法合成。流程圖中，γ2 爲C2_4伸烷基，其他代表符號與如上所定義相同。

步驟20 羥基之還原 (步驟21，水解)

步驟24 醯脲之產生 ” 1,簾基二咪唑等-2) NH(RB)Rc

ΟΒπ R13 R14

(ΐιη

-36- 200812995 (1 9 )步驟1 9 化合物（IIP )可以製備方法3步驟6之相同方式從化合物（Π〇 )(其根據wo 06/073 1 97之揭示加以合成）及化合物（X )加以製備。 (20-21)步驟20及步驟21 化合物（IIP )以製備方法3步驟7及8之相同方式進行羥基之還原及移除保護基p1，製得化合物（HQ) ° (2 2 )步驟2 2 化合物（IIQ )及試劑（IIR)在鹼之存在下反應，製得化合物（11 S )。此處使用之鹼的較佳實例可包括碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫化鈉、吡啶、三乙胺。用於此反應之溶劑的實例可包括二噁烷、乙腈、甲苯、二曱氧基乙烷、四氫呋喃、N，N_二甲基甲醯胺。此處反應溫度較佳爲 20°C 至 l〇〇°C 。 (2 3 )步驟2 3 化合物（HS)以製備方法3步驟10之相同方式移除酞_亞胺，製得化合物（IIT )。 (24)步驟24 化合物（IIU )可以製備方法3步驟1 1之相同方式從化合物（ΙΙΤ)加以製備。 -37- 200812995 (25 )步驟25 化合物（IIU )以製備方法3步驟12之相同方式進行脫保護，製得本發明式（I)化合物，其中Y爲-〇-(CH2 )η- ° 製備方法6 本發明式（I )化合物，其中γ爲-〇- ( CH2 ) η-及Ζ 爲-CONHRA，可以如下方法合成。流程圖中，Υ3爲Cm 伸烷基，Li爲脫離基，如鹵素原子、MeS〇2〇 -等，及其他代表符號與如上所定義相同。

(26 )步驟26 化合物（IIQ )及化合物（IIV )在鹼之存在下反應，製得化合物（II W )。此處所用鹼之較佳實例可包括氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、正丁基鋰。用於此反應之溶劑的較佳實例可包括四氫呋喃、二乙醚、N，N -二甲基甲醯胺、丙酮、DMSO。此處反應溫度爲〇°C至60°C。 -38- 200812995 (2 7 )步驟2 7 化合物（II W )以製備方法3步驟1 2之相同方式進行脫保護，製得本發明式（I )化合物，其中γ爲-〇- ( CH2 )η-及 Z 爲-CONHRa。製備方法7 本發明式（I)化合物，其中Z爲雜環烷基（如2,4-一酮基咪哩琳 B定（2,4-dioxoimidazolindinyl))，可以如下方法合成。流程圖中，RN爲羥基、CL4烷氧基或苯基，及其他代表符號與如上所定義相同。

(I) (2 8 )步驟2 8 化合物（ΠΜ )以製備方法4步驟17之相同方式與 RARBNH進行縮合，其中RARBNH，例如，在心位置上具有羰基之胺（如2-胺基苯乙酮）或胺基酸，製得化合物（ IIX )。 (2 9 )步驟2 9 (在鹼條件下脫保護）化合物（IIX)進行乙醯基之脫保護並同時進行化合 -39- 200812995 物（ΙΙΧ )之側鏈之分子內環化，製得本發明式（〗）化合物’其中Z爲如上所定義之雜環烷基。此處所用之鹼較佳爲甲氧化鈉，溶劑較佳爲甲醇或乙醇。 _備方法8 本發明式（I )化合物，其中Y爲單鍵、伸甲基或 ⑴·（ CH2) η-及Z爲-NHC ( =NH) NH2，可以如下方法合成。 (R!i) (R12)

步驟30 胍基之加入 (IIF) Y = bond, or CH2 (IIT) Y = 0(CH2)n (R11) (R12)

AbZ M NHCbZ OBn (IIA2) NCbZ ^N^NHCbZ ^ (HA1)

BnCT

BncT 丫 v0Bn OBn 步驟31 脫保護 (3〇)步驟30(加入胍基）步驟38或步驟23製得之化合物（IIF)或化合物（ IIT )與試劑（IIA1 )反應，製得化合物（IIA2 )。用於此反應之溶劑的較佳實例可包括四氫呋喃、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甲苯。此處反應溫度爲室溫至回流溫度。 (3 1 )步驟3 1 化合物（ΙΙΑ2 )以製備方法3步驟1 2之相同方式進 -40- 200812995 形脫保護，製得本發明式（I )化合物，其中γ爲單鍵、伸甲基或- 〇-(ch2) η-及 Ζ 爲-NHC(=NH) ΝΗ2。用於製備化合物（I )之中間物的製備方法述於下。製備中間物（IA)之方法用於製備化合物（I )之中間物的製備方法述於下 D1示Li或MgBr。其他代表符號與如上所定義相同。

(ΠΙΑ) 步驟32 1) n-BuLi 等 2) (X)

OBn R11 /R12

，ΌΒη 0Bn (IHB) 步驟34 ΒηΟ ΒηΟ (X) ΌΒη

步驟35 羥基之還原 (IIIF) D1〇~Br BnO^V: 0H OBn R3 (HID) D1=Br (IIIE) D1=Li or MgBr OH "ΌΒη OBn d»C)

OBn (32)步驟32 芳基鋰試劑可從中間物化合物（ΙΠΑ )(其係根據 WO 06/073 1 97之揭示所合成的）藉由使用有機金屬試劑，如正丁基鋰、第二丁基鋰或第三丁基鋰，而加以製備的。芳基鋰試劑與δ-內酯（X )縮合，製得化合物（ΙΠΒ ) 。用於此反應之溶劑的實例可包括四氫呋喃、二乙醚及甲苯。反應溫度爲- 80°C至室溫，較佳- 78QC至-25°C。 (3 3 )步驟3 3 (酸水解）化合物（IIIB )之縮醛基經由使用鹽酸及對甲苯磺酸 200812995 單水合物等而水解，製得化合物（IIIC)。此處所用溶劑之較佳實例包括四氫呋喃、乙醇、甲醇、水及其混合物。反應溫度爲4。(：至室溫，較佳爲室溫。反應時間視反應溫度而變，且爲1小時至2 4小時。 (3 4 )步驟3 4 單鋰試劑化合物（ΙΠΕ)可從化合物（IIID)藉由使用相對於化合物（IIID )之1當量正丁基鋰、第二丁基鋰或第三丁基鋰而製得。用於此反應之溶劑的實例可包括四氫呋喃、二乙醚及甲苯。反應溫度爲_80。(：至室溫，較佳爲-78 °C至-25。反應時間較佳從5分鐘至30分鐘。另外，Grignard試劑（iIIE )亦可藉由使用1當量金屬鎂而加以製備。用於此反應之溶劑的實例可包括四氫呋喃、二乙醚及二甘二甲醚。隨後，將試劑（IIIE )加至中間物化合物（IIIC )，形成化合物（IIIF)。反應溫度爲-80 °C至室溫，較佳爲-78°C至-25°C。 (3 5 )步驟3 5 (羥基之還原）化合物（IA )可以如上步驟7之相同方式從化合物（ IIIF )加以合成。製備中間物（IIB )或（IIF )之方法如上所述中間物（ΠΒ )或（IIF )可以如下之另一方式合成 -42- 200812995

ΒιίΟ 人〆v5bn OBn 步驟37 羥基之還原

(IVCJZ^-Y-OP1 (IVD) Z3 = -Y-NHTr

BnCT ΒπΟ(

OBn 步驟38 (IIB)Z3=-Y-OP1 (IVE) Z3 = -Y-NHTr *(IIF)Z3 = -Y-NH2 / λ ，、 r ^ tofcr 八，歹驟 3 0 化合物（ivc)或（IVD)可以如上步驟34之相同方式從化合物（IVA )或（IVB )加以合成。 (3 7 )步驟3 7 (羥基之還原）中間物（IIB )可以如上步驟7之相同方式從化合物 (IVC )加以合成。另外，中間物（IVE )可從化合物（ IVD)合成。 (38)步驟38 化合物（IVE )以鹽酸或三氟乙酸於三氯甲烷或二氯甲烷中之溶液處理，以移除保護基，胺基之三苯甲基（Tr )，以合成中間物（IIF )。此處反應溫度較佳爲0°C至室溫。本發明化合物抑制SGLT1及SGLT2之二者活性，分別參予抑制消化道吸收葡萄糖之作用亦參予葡萄糖排泄至尿液之作用。藉由抑制S GLT 1，本發明化合物可治療糖尿 -43- 200812995 病及改善IGT，因而避免糖尿病之發展。藉由抑制SGLT2 ，本發明化合物可避免糖再吸收及自身體移除過剩之糖，因而可治療糖尿病。所以，本發明化合物可在不因葡萄糖毒性而耗盡胰β細胞下改善高血糖，且可改善胰島素抗性〇所以，本發明化合物可用作SGLT1抑制劑及SGLT2 抑制劑。本發明提供用於避免或治療可藉由抑制SGLT1及 SGLT2活性而可力口以改善之疾病或症狀（如糖尿病、糖尿病相關疾病、及糖尿病倂發症）之藥學製劑。此處名稱“糖尿病”包括型1糖尿病及型2糖尿病及具有特定病原學之其他類型糖尿病。此處名稱“糖尿病相關疾病”之實例可包括肥胖症、高胰島素血症、異常碳水化合物代謝、高血脂症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、異常脂肪代謝、高血壓、鬱血性心臟衰竭、水腫、高尿酸血症及痛風。此處名稱“糖尿病倂發症”可分類爲急性倂發症及慢性倂發症。名稱“急性倂發症”之實例可包括高血糖症（如酮酸症 )及感染性疾病（如皮膚、軟組織、膽道系統、呼吸系統及尿道感染）。名稱“慢性倂發症”之實例可包括微血管病（如腎病、視網膜病變）、動脈硬化症（如動脈粥狀硬化症、心肌梗塞、腦梗塞、下肢動脈硬化閉塞症）、神經病變（如感覺神經、運動神經、自主神經）、糖尿病足等。 -44 - 200812995 主要倂發症之實例包括糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病及糖尿病性神經病變。本發明化合物亦可與任何藥物組合使用，該任何藥物下文簡稱爲“附隨藥物”，如糖尿病藥物、糖尿病倂發症藥物、抗血脂藥物、抗高血壓藥物、抗肥胖藥物、利尿劑及抗血栓藥物，其視不同於抑制SGLT1及SGLT2活性之機制作用。當與其他藥物組合使用時，預期本發明化合物產生增強之效果及化合物之劑量可降低。在此情況下，本發明化合物及附隨藥物之投服並未限制。二者可在相同或不同時間投服。另外，本發明化合物及附隨藥物可以各包含活性成分之二獨立製劑投服或者包含二者爲活性成分之單一製劑投服。附隨藥物之劑量可根據臨床所用劑量適當地方選取。本發明化合物對附隨藥物之混合比可考量投服之個體、投服路徑、標的疾病、症狀及如上因素之組合而加以適當地選取。例如，當投服於人類，附隨藥物之用量相對於1質量份本發明化合物爲0.0 1至1 0 0質量份。請注意糖尿病藥物之實例可包括胰島素製劑（例如，自牛及豬之胰腺萃取之動物胰島素之製劑；藉由使用大腸桿菌或酵母而基因合成之人類胰島素之製劑；胰島素鋅；魚精蛋白胰島素鋅、胰島素斷片或衍生物（例如，INS-1 )、口服胰島素製劑）、胰島素抗性改良劑（例如， pioglitazone或其鹽（較佳爲鹽酸鹽）、rosigiitazone或其鹽（較佳爲順丁烯二酸鹽）、rivoglitazone ( CS-011) (R- 1 1 9702 ) - sipoglitazar ( TAK-654 ) - metaglidasen -45- 200812995 (MBX-102) 、naveglitazar ( LY-519818) 、MX-6054、 balaglitazone ( NN-2344 ) 、T-1 3 1 ( AM G 1 3 1 ) 、PP ARy 激動劑、PPARy掊抗劑、PPARy/α雙激動劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑（例如，伏格烈波糖（voglibose ) 、acarbose、 miglitol 、 emi glitate ) 、 biguanide 類藥齊[f (伊！J 如， phenformin、metformin、buformin 或其鹽（例如，鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽））、胰島素促泌素（磺醯基脲（例如，tolbutamide、 glibenclamide、 gliclazide、 chlorpropamide、tolazamide、acetohexamide、 glyclopyramide、glimepiride、glipizide、glybuzole ) 、 repaglinide、senaglinide、nateglinide、mitiglinide 或其鈣鹽水合物）、GPR40激動劑、GPR40拮抗劑、GLP-1受體激動齊1ί (例如，GLP-1、GLP-1MR 藥齊!I、liraglutide ( NN-2211 ) 、 exenatide ( AC2993 ) ( exendin-4 )、 exenatide LAR、BIM-5 1 077、Aib ( 8、35) hGLP-1 ( 7、 37) NH2、CJC-1131、AVE0010、GSK-716155) 、amylin 激動劑（例如，pramlintide )、磷酪胺酸磷酸酯酶抑制劑 (例如，釩酸鈉）、二肽基肽酶IV抑制劑（例如，述於 WO 02/03 8 54 1 之化合物、NVP-DPP-27 8、PT-100、P32/98 、vildagliptin ( LAF-23 7 ) 、P 9 3/01、sitagliptin ( MK- 43 1 ) 、saxagliptin ( BMS-477 1 1 8 ) 、SYR-322、MP-513 、T-6666、GRC- 8200 ) 、β 3 激動劑（例如，A J - 9 6 7 7、 AZ40 1 40 )、糖新生抑制劑（例如，肝糖磷解酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制劑、升糖素拮抗劑、果糖-1，6-雙 -46- 200812995 磷酸酯酶抑制劑）、SGLT (鈉-葡萄糖共轉運劑）抑制劑 (例如，述於 WO 04/0 1 493 1、WO 04/089967、WO 06/073 1 97 之化合物、T- 1 095、sergliflozin ( GSK-8696 8 2 )、GSK- 1 89075、KGT-125 1、KGT-1681、KGA-2727、 BMS_512148、AVE2268 > SAR7226 ) 、11β -羥基類固醇脫氫酶抑制劑（例如，述於 WO 0605 1 662之化合物、 BVT3 49 8、INCB 1 3 73 9 ) 、GPR119 激動齊ij (例如，PSN- 6 3 240 8、APD66 8 )、脂締素或其激動劑、IKK抑制劑（例如，AS-28 68 ) 、AMPK活化劑、痩素抗性改良劑、體抑素受體激動劑、葡萄糖激酶活化劑（例如，R〇-28- 1 675 ) 、胰脂酶抑制齊!I (例如，orlistat、ATL-962 )、及 DGAT-1抑制劑。糖尿病倂發症藥物之實例可包括醛糖還原酶抑制劑（例如，tolrestat、epalrestat、zenarestat、zopolrestat、 minalrestat、fidarestat、CT-1 12 )、神經營養因子及其增強藥物（例如，NGF、NT-3、BDNF、神經營養激素產生/ 促泌素）、神經系統再活化促進劑（例如，Y-128 )、 PKC 抑制劑（例如，ruboxistaurin 甲磺酸鹽；LY-333531 )、AGE 抑制劑（例如，ALT946、pimagedine、 piratoxathin、N-phenacylthiazolium bromide ( ALT766 ) 、ALT-711、EXO-226、pyridorin、pyridoxamine)、活性氧清除劑（例如，硫辛酸）、腦血管舒張劑（·例如， tiapride、mexiletine)、體抑素受體激動齊ί (例如，BIM 23 1 90 )及細胞死亡訊號調節激酶-1 ( ASK-1 )抑制劑。 -47- 200812995 抗高血脂症藥物之實例可包括statin類化合物（例如，pravastatin、 simvastatin、 lovastatin、 atorvastatin、 fluvastatin、itavastatin、ro suvastatin、pitavastatin 或其鹽（例如，鈉鹽、鈣鹽））、鯊烯合成酶抑制劑（例如， TAK-475 ) 、fibrate 類化合物（例如，bezafibrate、 clofibrate、symfibrate、clinofibrate) 、ACAT 抑制劑（例如，avasimibe、eflucimibe )、離子交換樹月旨（例如，貴舒醇（cholestyramine) )、probucol、蘇鹼酸類藥物（例如，nicomol、niceritrol)、依可匹酸乙酯（ethyl icosapentate)、植物固醇（例如，soysterol、γ-oryzanol )、CETP 抑帋[J 齊!| (例如，torcetrapib、 JTT-705、 JTT-302 、F Μ - V P 4 )及膽固醇吸收抑制劑（例如，e z e t i m i b e )。抗高血壓藥劑之實例可包括血管收縮素-轉變酶抑制劑（例如，captopril、enalapril、delapril)、血管收縮素 II 拮抗劑（例如，candesartan、cilexetil、losartan、 eprosartan 、 valsartan 、 telmisartan 、 irbesartan 、 tasosartan、azilsartan(TAK-536) ) 、拮抗劑（例如， manidipine 、 nifedipine 、 amlodipine 、 efonidipine 、 nicardipine)、鉀通道打開劑（例如，levcromakalim、L-27152、LO 671、NIP-121 )、及 clonidine。抗肥胖藥物之實例可包括中央抗肥胖藥物（例如， dexfenfluramine、fenfluramine、phentermine、 sibutramine、amfepramone、dexamphetamine、mazindol、苯基丙醇胺、clobenzorex) 、MCH受體捨抗劑（例如， -48- 200812995 述於 WO 06/035967 之化合物、SB-568849、SNAP-7941、 T-226296 );神經肽 Y拮抗劑（例如，CP-42293 5 )、大麻酣（cannabinoid)受體拮抗劑（例如，rimonabant( SR-141716) 、SR- 1 47778 ) ; ghrelin 拮抗劑、11β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑（例如，BVT-3 498、INCB 1 3 73 9 )) 、胰脂酶抑制劑（例如，orlistat、ATL-962 ) 、DGAT-1 抑制劑、β3激動劑（例如，AJ-9677、AZ40 1 40 )、肽性恩羅克（anorexiant )藥物（例如，leptin、CNTF (毛狀體神經營養因子））、膽囊收縮素激動劑（例如， lintitript、FPL- 1 5 849 )及進食阻礙劑（例如，P-57)。利尿藥物之實例可包括黃嘌呤衍生物（例如，水楊酸鈉可可驗、水楊酸鈴可可驗）、thiazide類製劑（例如， ethiazide、cyclopenthiazide、trichlormethiazide、 hydrochlorothiazide、hydroflumethiazide、 bentylhydro chlorothiazide、penflutiazide、polythiazide、 methy clothiazide ) 、抗醒固酮製劑（例如， spironolactone、triamteren )、碳酸酐酶抑制劑（例如，乙醯偶氮胺）、氯苯楓醯胺製劑（例如，chlorthalidone、 mefruside、indapamide ) 、azosemide、isosorbide、依他尼酉変(ethacrynic acid ) 、piretanide、bumetanide 及 furo semide o 抗血栓實例之藥物可包括肝素（例如，肝素鈉、肝素鈣、塔低帕林鈉（dalteparin sodium) 、AVE-5 026 )、殺鼠靈（例如’殺鼠靈紳）、抗凝血劑（例如，a r g a t r 〇 b a η -49- 200812995 、ximelagatran 、 dabigatran 、 odiparcil 、 lepirudin 、 bivalirudin 、 desirudin 、 ART-123 、 idraparinux 、 SR- 1 23 7 8 1、AZD-083 7、MCC-977、TGN-25 5、TGN-167、 RWJ-5 843 6 、 LB-3 08 70 、 MPC-0920 、 pegmusirudin 、

Org426751 )、血栓溶解劑（例如，urokinase、tisokinase 、alteplase、nateplase、monteplase、pamiteplase ) 、血小板聚集抑制劑（例如，ticlepidine鹽酸鹽、cilostazol、 ethyl i co sapentate、beraprost sodium、sarpogrelate 鹽酉変鹽）、因子 Xa 抑制劑（例如，fondaparinux、BAY-59-7939 、 DU-176b 、 Y M - 1 5 0 、 S R - 1 2 6 5 1 7 、 ap i x a b a n、 razaxaban 、 LY-517717 、 MLN-102 、 octaparine 、 otamixaban、EMD-5 03 9 82、TC-10、CS-3 03 0、AVE-3247 、GSK8 1 3 8 9 3、KFA- 1 9 82 )、血漿羧基肽酶B抑制劑（或已知爲活性形式之凝血可活化之纖維蛋白分解抑制劑〔 TAFIa〕)(如 AZD-9684、EF-6265、MN-462 )。本發明藥學製劑可藉由口服或非經腸（例如，直腸、皮下、肌肉、靜脈、經皮）路徑進行全身性或局部性投服〇在作爲藥學製劑之用途上，本發明化合物可調配成適合所使用目的上之選自固態組成物、液態組成物及其他組成物之任何所欲劑型。本發明藥學製劑可藉由將本發明化合物與藥學上可接受載劑混合而加以製備。更明確地，本發明化合物可以習用之賦形劑、增量劑、黏合劑、崩解劑、塗覆劑、糖塗覆劑、p Η調整劑、增溶劑、水性或非水 -50- 200812995 性溶劑等加以補充，然後使用標準技術調配成錠劑、九粒、膠囊、粉末、溶液、乳液、懸浮液、注射液等。本發明化合物在調配前亦可用，例如，α-，β或γ-環糊精或甲基化之環糊精，改質成包藏化合物（inclusion compound ) ° 本發明化合物之劑量可視所治療疾病或症狀、體重、年齢、性別及投服路徑而變化，但其範圍爲0.1至1000 毫克/公斤體重/天/成人，較佳爲0.1至200毫克/公斤體重 /天/成人，更佳爲0.1至10毫克/公斤體重/天/成人。其可每天投服一次或數次。參考實例用於製備本發明化合物之中間物的製備以下文之參考實例加以說明。參考實例1 製備2-〔4-(节氧基）-5 -溴-2-甲基苯基〕-1，3 -二氧雜環戊烷

(1)製備1-〔4-(苄氧基）-2-甲基苯基〕乙酮 4、羥基-2，-曱基苯乙酮（3.06 g，20 mmol)的 N，N-二甲基甲醯胺溶液（20 mL )加入碳酸鉀（3.66 g, 26.4 mmol )、苄基溴（2.7 mL，22·4 mmol )及 n-Bu4NI ( 0.75 -51 - 200812995 g，2.03 mmol)，所得混合物在室溫下攪拌14小時。至於冰中冷卻之反應溶液加入氯化銨之飽和溶液，隨後加入水及乙酸乙酯，並分離有機層。有機層以20%硫代硫酸鈉水溶液及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷··乙酸乙酯=8 : 1至6 : 1 )，製得無色粉末的標題化合物（5·05 g，定量）。 1H NMR ( 3 00 MHz,三氯甲烷-D) δ ppm 2.55(s，3H) 2.57 ( s，3H) 5.11 ( s，2H) 6.78-6.86 ( m，2H) 7.30-7.47 (m，5H ) 7.75 ( dd, J = 7.93，1.09 Hz，1H )。 (2 )製備4-(苄氧基）-5-溴-2-甲基苯甲酸 1-〔4-(苄氧基）-2-甲基苯基〕乙酮（20.9 g，87.1 mmol )之丙酮溶液（3 00 mL )力口入 NaBi:(9.86 g，95·9 mmol)水溶液（lOOmL)、水（200mL)及 Oxone (已註冊之商品名，oxone-過硫酸氯，得自 Aldrich) (59.0 g5 95.9 mmol)，所得混合物在室溫下攪拌2.5小時。於冰中冷卻之反應溶液加入亞硫酸鈉（20 g )水溶液（50 mL ) ，隨後加入水及乙酸乙酯，並分離有機層。有機層以20% 亞硫酸鈉水溶液及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發，以製得1 -〔 4-(苄氧基）-5-溴-2-甲基苯基〕乙酮及1-〔4-(苄氧基）-3-溴-2-甲基苯基〕乙酮之混合物（27.2 g )。該混合物加入5% 次氯酸鈉水溶液（3 0 0 m L，2 5 5 m ο 1 )及氫氧化鉀（4 · 8 0 g， -52- 200812995 85.3 mmol)水溶液（10 mL)，在120QC攪拌1小時，冷卻至室溫，及過濾出沈澱不溶物質。此不溶物質加入2 Μ 鹽酸，所得混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以2 Μ鹽酸及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉’並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物以甲醇清洗，製得爲無色粉末的標題化合物（16.6 g，59%，2步驟）。1Η NMR ( 3 0 0 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.45 -2.5 7 ( m, 3 Η ) 5.28 ( s 3 2H) 7.18 (s，1H) 7.31-7.54 (m，5H) 8.03 (s，1H) 12.83 (brs，1H )。 ESI m/z = 3 19 ( M-H )，321 ( M + 2-H)。 (3)製備2-〔 4-(苄氧基）-5-溴-2-甲基苯基〕-1，3-二氧雜環戊院 4-(苄氧基）-5-溴-2-甲基苯甲酸（16.6 g，51.7 mmol )於三氯甲院（8 0 m L )中之懸浮液加入草醯氯（5 m L， 56.9 mmol )及N，N-二甲基甲醯胺（6滴），所得混合物在室溫下攪拌1小時。然後濃縮反應溶液，製得4-(苄氧基）5-溴-2-甲基苯甲醯氯。然後於冰中冷卻之N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（5.55 g，56.9 mmol)及三乙胺（15 mL， 103 mmol)的三氯甲烷懸浮液（60 mL)逐滴加入4-(苄氧基）-5-溴-2-甲基苯甲醯氯之三氯甲烷溶液（60 mL)，所得混合物在室溫下攪拌1小時。於冰中冷卻之反應溶液加入水及三氯甲烷，並分離有機層。有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過 -53- 200812995 濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發掉，製得4-(苄氧基）-5 _ 溴-N-甲氧基甲基苯甲醯胺。在- l〇°C下，4(苄氧基 )-5-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺之四氫呋喃溶液（15〇 mL )加入氫氧化鋰鋁（1.96 g，5 1.7 mmol )，且在相同溫度下攪拌此混合物1小時。反應溶液加入1 Μ鹽酸，然後加入乙酸乙酯，並分離有機層。有機層以1 Μ鹽酸、碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發掉，製得4-(苄氧基 ) -5-溴-2-甲基苯甲醛。4-(苄氧基）-5-溴-2-甲基苯甲醛之甲苯溶液（120 mL)加入乙二醇（30 mL，517 mmol) 及對甲苯磺酸單水合物（0· 50 g，2· 5 8 mmol )，並用 Dean-Stark裝置加熱至回流1.5小時。反應溶液加入乙酸乙酯，並分離有機層。有機層以水、碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=5 : 1 )。另外，殘餘物進一步以NH型矽膠管柱層析（三氯甲烷）純化，製得無色粉末的標題化合物（12.8 g，71%，3 步驟）。 1H NMR ( 3 00 MHz,三氯甲烷-D) δ ppm 2.34(s，3H) 3.92-4.19 ( m，4H) 5·15 ( s，2H) 5.87 ( s，1H) 6.74 ( s， 1H) 7.27-7.51 (m? 5H) 7.72 ( s? 1H)。參考實例1-2 製備2-〔 4-(苄氧基）-5-溴-2-甲基苯基〕-1，3-二氧雜環 -54 - 200812995 戊院於冰中冷卻之4-(苄氧基）-2-甲基苯甲醛（〇·5 〇 g， 2.21 mmol)的甲醇懸浮液（3·75 mL)加入過溴化吡錠氫溴酸鹽（1.06 g，3.3 2 mmol)，並攪拌所得混合物30分鐘。反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。反應溶液加入20% Na2S03溶液、水及乙酸乙酯。有機層以乙酸乙酯萃取。有機層加入1 Μ鹽酸（20 mL )，並攪拌混合物5分鐘。將有機層分離出，以碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水清洗’及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發掉，製得1.03 g殘餘物。殘餘物之甲苯溶液（7.0 mL) 加入乙二醇（1.89 mL，33·9 mmo 1 )及對甲苯磺酸吡錠（ 43 mg，0.170 mmol)，及以 Dean-Stark裝置加熱至回流 1 4小時。反應溶液冷卻後，其有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉’ 並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物自己烷/乙酸乙酯（ 10 : 1 )再結晶，製得標題化合物（748 mg，63% )。參考實例2 製備（1S) -1,5 -脫水-2,3,4,6 -四-0 -节基-1-〔 2-(卞氧基 )-5-(4-溴苄基）-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇

Bn0^：XxxrBr Βησν，γνΌΒη OBn (1)製備 253,456-四-〇-苄基-1-(：-〔2(苄氧基）-5-(1，3- -55- 200812995 二氧雜環戊烷-2-基）-4-甲基苯基〕-D-葡萄吡喃糖在氮氛圍於-78 °C下，2.67 Μ正丁基鋰於己烷中之溶液（6.40 mL, 16.6 mmol)逐滴加入 2-〔4 (节氧基）-5-溴-2-甲基苯基〕-1，3-二氧雜環戊烷（5.82 g，16.6 mmol) 之四氫呋喃溶液（3 6 mL )，所得混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。然後逐滴加入2,3,4,6-四-0-苄基-D-葡萄糖酸-1，5 -內酯（8·16 g，15.1 mmol)之四氫咲喃溶液（18 mL)，並在相同溫度下攪拌混合物20分鐘。反應溶液加入氯化銨飽和水溶液，所得混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以氯化銨飽和水溶液及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=3 : 1至2 : 1 )，製得黃色油的標題化合物（10.7 g，8 7%)。 1H NMR( 300 MHz，三氯甲院-D) δ ppm 2.40( s，3H) 3·65 麵3.86 ( m，3H) 3.89-4.21 ( m，8H) 4.45-4.69 ( m，4H )4.78-5.03 ( m? 5H) 5.91 ( s, 1H) 6.71 ( s? 1H) 6.97 ( dd，J = 7.31，2·18 Hz，2H) 7.10-7.37 ( m，23H) 7.81 ( s， 1H )。 (2)製備2,3,4,6 -四-〇-苄基-1-C-〔 2-(苄氧基）-5 -甲醯基-4-甲基苯基〕-D -葡萄吡喃糖於冰中冷卻之2,3,4,6-四-0-卞基-1-(3-〔2-(节氧基 )-5-(1，3-二氧雜環戊院-2-基）-4-甲基苯基〕-〇-葡萄[1比喃糖（10.6 g，13.0 mmol)的四氫呋喃溶液（80 mL)加 -56- 200812995 入6 Μ鹽酸（80 mL)，所得混合物在室溫下攪拌1 4小時。反應溶液加入冰水，所得混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=2 : 1 )，製得黃色油標題化合物（l〇.2g，定量）。 1H NMR ( 3 00 MHz,三氯甲烷-D) δ ppm 2.66(s，3H) 3.60-3.72 ( m，2H) 3.74-3.82 ( m，1H) 4·01 ( t，J = 9.09 Hz，1H) 4.07-4.20 ( m5 3H) 4.40-4.61 ( m，5H) 4.71-5.05 (m，5H) 6.70 ( s，1H) 6.87 ( d5 J = 6.68 Hz，2H) 7.06-7.40 ( m? 23H ) 8.07 (s，lH) 10.06 (s，lH)。 (3)製備 2,3,4,6-四-O-苄基-l-C-〔2-(苄氧基）-5-〔（ 4-溴苯基）（羥基）甲基〕-4-甲基苯基〕-D-葡萄吡喃糖在氮氛圍於-78 °C下，2.67 Μ正丁基鋰之己烷溶液（ 10.5 mL，26.1 mmol)逐滴加入 1,4-二溴苯（6·20 g，26.1 m m ο 1 )之四氫呋喃溶液（8 0 m L )，所得混合物在相同溫度攪拌15分鐘。然後逐滴加入2,3,4,6 -四-0-苄基-1-C-〔 2-(苄氧基）-5-甲醯基-4-甲基苯基〕-D-葡萄吡喃糖（ 10.0 g，13.0 mmol )之四氫呋喃溶液（20 mL ) ’所得混合物在相同溫度攪拌3 0分鐘。反應溶液加入氯化銨飽和水溶液，有機層以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗’及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉’並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（己院：乙酸乙酯 •57- 200812995 =2 ： 1 )。另外，殘餘物進一步以NH型矽膠管柱化（己烷：乙酸乙酯=1 : 1 )，製得爲非鏡像異構物之黃色油狀標題化合物（5.50 g，46%)。 1H NMR ( 3 00 MHz,三氯甲烷-D) δ ppm 2.21 3.54-3.82 ( m, 3H) 3.98 -4.23 ( m? 4H ) 4.36-4.64 )4·75-5·06 (m，5H) 5.83-5.86 (m，1H) 6.71 及 6 爲 s，1H) 6.89-7.44 (m，29H) 7.67 及 7·71 (各爲 (4)製備（IS) -1，5-脫水-2,3,4,6-四-O-苄基-：i-〔氧基）-5-(4-溴苄基）-4-曱基苯基〕-D-葡萄糖醇在氮氛圍於-l〇°C下，2,3,4,6-四0-苄基小C 苄氧基）-5-〔（ 4-溴苯基）（羥基）甲基〕-4-甲〕-D-葡萄吡喃糖（5.50 g，5.96 mmol)之乙腈溶 mL)力口入 Et3SiH( 2.90 mL， 17.8 mmol)及 BF3 1.90 mL? 14.9 mmol )，所得混合物在相同溫度攪; 鐘，及所得混合物在室溫下攪拌2 · 5小時。於冰中反應溶液加入碳酸氫鈉飽和水溶液，所得混合物以酯萃取。有機層以鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1 5 : 1至i 〇 :丄）淡黃色油狀標題化合物（2·70 g，5 1%)。 1H NMR ( 3 00 MHz,三氯甲烷-D) δ ppni 2.17( 3.5 3 -3.63 ( m，1H) 3.68-3.91 ( m，7H) 4·〇〇 ( d，層析純物混合 s，3H) (m，4H • 73 (各 s，1H) 2-(苄 -〔2 -( 基苯基液（60 •Et20 ( 泮15分 [冷卻之、乙酸乙 ί。將車乙丨以矽膠，製得 s , 3 Η ) J=1 1.04 - 58- 200812995

Hz，1H) 4.3 9-4.95 ( m, 8H) 5·01 ( s，2H) 6.75 ( s，1H) 6.8 6-6.97 ( m? 4H) 7.10-7.35 ( m? 24H) 7.3 6-7.46 ( m? 2H )° 參考實例3 製備（IS) -1，5-脫水- 2,3,4,6-四-O-苄基-l-〔2-(苄氧基 )-5-〔4-〔（IE) -3 -竣基丙-1_矯-1-基〕卞基〕-4 -甲基苯基〕-D-葡萄糖醇

(IS) -1，5 -脫水-2,3,4,6 -四-0 -卞基-1-〔 2-(卞氧基 )-5- (4 -漠卞基）-4 -甲基苯基〕-D -葡萄糖醇（ 780 mg， 0.876 mmol )之乙腈溶液（8.8 mL )加入乙酸乙烯酯（ 184 mg，2.14 mmol )、乙酸鈀（II) (20 mg，0.089 0 mmol)、三-〇-甲苯基膦（54 mg，0.177 mmol)及三乙胺 (0.64 mL，4.38 mmol)，且藉由 Biotage 所製微波在 120°C反應20分鐘。反應溶液在減壓下蒸發。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=5 : 1，三氯甲烷：甲醇=40 : 1 )，製得橘黃色非晶形的標題化合物（ 6 8 1 mg, 87%)。 1H NMR ( 600 MHz,三氯甲烷-D) δ ppm 2.17(s，3H) 3.25 ( d，J-5.50 Hz，2H ) 3.5 3 -3.84 ( m，6H ) 3.84 -3.9 5 ( m? 2H ) 4.00 ( d? J=10.55 Hz, 1H ) 4.43 ( d? J=10.55 Hz, -59- 200812995 1H ) 4.50 ( d, J=1 1.92 Hz, 1H ) 4.57-4.65 ( m? 2H ) 4.80-4.93 ( m，4H) 4.99 ( s，2H) 6.12-6.22 ( m，1H) 6.42 ( d5 J=15.59 Hz5 1H) 6.74 (s5 1H) 6.89-7.03 (m? 4H) 7.11-7.47 ( m，26H )。 ESI m/z = 8 93 ( M-H)。參考實例4 製備（IS) -l-〔 5-〔 4-(2 -胺乙基）苄基〕-2-(苄氧基 )-4-甲基苯基〕-1，5-脫水_2,3,4,6-四-0-苄基-〇-葡萄糖醇

Bna"YV/〇Bn OBn (1)製備2,3,4,6 -四-0-节基小C-〔 2-(节氧基）-5-〔經基〔4-〔2-(三苯甲基胺基）乙基〕苯基〕甲基〕-4-甲基苯基〕-D-葡萄吡喃糖在氮氛圍於-78。0：下，2.66 μ正丁基鋰的己烷溶液（ 0.69 mL，1.84 mmol)逐滴加入2- (4-溴苯基）-Ν-三苯甲基乙胺（0.814 g，1.84 mmol)之四氫呋喃溶液（3 mL) ’所得混合物在相同溫度攪拌3 0分鐘。然後逐滴加入 2,3,4,6-四-〇-苄基_1-〇_〔2_(苄氧基）_5-甲醯基_4-甲基本基〕-D -葡萄卩比喃糖（ 0.670 g，0.876 mmol)之四氫咲喃溶液（3 mL )，所得混合物在相同溫度攪拌3 0分鐘。至反應溶液加入水，所得混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸 -60- 200812995 發。所得殘餘物以NH型矽膠管柱層析純化（三氯甲烷），製得黃色油的標題化合物（〇 · 6 3 4 g，6 4 % )。 1H NMR ( 3 00 MHz，三氯甲烷-D ) δ pp m 2 · 1 2 2 · 2 2 ( m， 3H) 2.30-2.43 ( m? 2H ) 2.65-2.76 ( m? 2H ) 3.64-3.84 ( m，3H) 3.994.22 ( m，4H ) 4.42-4.65 ( m，5H ) 4.75 -5.04 ( m? 5H ) 5.83-5.91 ( m5 1H) 6.67-6.72 ( m? 1H) 6.88-7.43 (m，44H ) 〇 (2)製備（IS) -1，5-脫水-2,3,4,弘四-O-苄基-l-〔2-(苄氧基）-4-甲基-5-〔4-〔 2(三苯甲基胺基）乙基〕苄基〕苯基〕葡萄糖醇在氮氛圍於〇°C下，2,3,4,6-四-0-苄基-1-C-〔 2-(苄氧基）-5-〔羥基-〔4-〔2(三苯甲基胺基）乙基〕苯基〕甲基〕-4-甲基苯基〕-D葡萄吡喃糖（0.638 g，0.565 mmol )之乙腈溶液（6 mL)力口入 Et3SiH(0.27 mL，1.695 mmol )及 BF3.Et20 ( 1_58 mL，1.24 mmol)，所得混合物在相同溫度攪拌3 0分鐘。於冰中冷卻之反應溶液加入碳酸氫鈉飽和水溶液，及所得混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=9 :1)，製得淡黃色油的標題化合物（0.402 g，59%)。 1H NMR ( 3 0 0 MHz，三氯甲烷-D) δ ppm 2.16(s5 3H) 2.36 ( t? J = 6.84 Hz5 2H) 2.68 ( t? J-6.84 Hz, 2H) 3.52-3.65 ( m，1H) 3·67·3·92 ( m，7H) 4.00 ( d，J=10.88 Hz， -61 - 200812995 1H) 4.37-4.67 ( m，5H) 4.7 8 -5.06 ( m，5H) 6·73 ( s, 1H )6.83-7.01 ( m，5H) 7.057.45 ( m，40H)。 (3)製備（IS) -1，5-脫水-2,3，4,6-四-O-苄基-1-〔 5-〔 4-(2-胺乙基）苄基〕-2-(苄氧基）-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇在室溫下’ （IS) -1，5 -脫水-2,3,4,6 -四-0 -卞基-1-〔 2-(苄氧基）-4-曱基-5-〔4-〔2(三苯甲基胺基）乙基〕苄基〕苯基〕-D-葡萄糖醇（0.402 g，0.336 mmol )之三氯甲烷溶液加入三氟乙酸酯（〇 · 5 mL )，所得混合物在相同溫度下攪拌3小時。至反應溶液加入乙醇，然後在減壓下將溶劑蒸發掉。所得殘餘物以NH型矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=4 : 6，三氯甲烷：甲醇=20 : 1 )，製得無色油的標題化合物（〇 · 2 9 6 g，定量）。

1H NMR ( 3 00 MHz,三氯甲烷-D) δ ppm 2.20(s，3H) 2·65 (t，1 = 6.84 Hz, 2H ) 2.89 ( t5 J = 6.84 Hz, 2H ) 3.52-3.95 ( m? 8H ) 4.00 ( d，J-l 0.72 Hz，1 H ) 4 · 3 8 - 4.6 7 ( m， 5H) 4.81-5.04 (m，5H) 6.74( s，1H) 6.88-7.45 (m，30H 參考實例5 製備（Z)-(烯丙基胺基）亞甲基（methylylidene )〕雙胺基甲酸二苄酯 -62 - 200812995 N 丫 NHCbz NCbz 烯丙基胺（ 250 mg，4.38 mmol)之四氫呋喃溶液（ 4.3 mL )加入N，N’-雙-苄氧基羰基1 -脒基吡唑（1.9 8 g， 5.25 mmol)，所得混合物在室溫攪拌整夜。反應溶液在減壓下蒸發。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )，製得無色粉末的標題化合物（1.45 g， 9 0%)。 1H NMR ( 3 00 MHz,三氯甲焼-D) δ ppm 4.03-4.12 (m， 2H) 5.11-5.28 ( m, 6H) 5.81-5.96 ( m? 1H) 7.23 -7.43 ( m，10H) 8.35-8.45 (m，1H) 11.76 (s，1H)。 ESI m/z = 3 6 8 ( M + H )。參考實例6 製備N-烯丙基-4-甲基-哌嗪小羧基醯胺烯丙基胺（ 400 mg，7.00 mmol)之三氯甲院溶液（70 mL)加入三乙胺（1.31 mL，9.45 mmol )及氯甲酸4-硝基苯酯（1.62 g，8.06 mmol )，所得混合物在室溫下攪拌整夜。此反應溶液加入1 -甲基哌嗪（77 1 mg5 7.7 0 mmol )，所得混合物在室溫下攪拌整夜。反應溶液在減壓下蒸發。至所得殘餘物加入乙酸乙酯，及將沉澱之不溶物過濾掉。將濾液濃縮，所得殘餘物以NH型矽膠管柱層析（己烷： -63- 200812995 乙酸乙酯=5: 1，乙酸乙酯）及矽膠管柱層析（乙酸乙酯，三氯甲烷：甲醇=20 : 1至5 : 1 )純化，製得無色粉末的標題化合物（1 · 3 8 g，定量）。 1H NMR ( 3 00 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.16 ( s5 3H) 2.18-2.26 ( m，4H) 3.23-3.31 ( m，4H) 3.5 9-3.68 ( m，2H) 4.95-5.12 ( m，2H) 5.72-5.87 ( m，1H) 6.63 ( t，J = 5.44 Hz，1H )。 ESI m/z = 206 ( M + Na)。參考實例7 製備〔3- ( 丁 - 3-烯醯胺基）丙基〕胺基甲酸第三丁酯〇〇 \ Η Η 乙酸乙烯酯（ 500 mg，5.81 mmol)之三氯甲院溶液（ 58 mL)加入N- (3 -胺基丙基）胺基甲酸第三丁酯（2.02 g? 11.6 mmol ) 、1-羥基苯並三唑（0·86 g5 6,39 mmol)及 WSC(1.56 g5 8.13 mmol )，所得混合物在室溫下攪拌整夜。反應溶液加入水，有機層以三氯甲烷萃取。有機層以氯化錢飽和水溶液及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物以砂膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1 : 1，乙酸乙酯），製得無色粉末的標題化合物（1.32 g，94%)。 1H NMR ( 3 00 MHz?三氯甲烷-D) δ ppm 1.44(s，9H) 1.52-1.71 ( m，2H) 3.01 ( d，卜6.99 Hz，2H) 3.09-3.23 ( -64 - 200812995 m，2H) 3.30 ( q? J = 6.37 Hz, 2H ) 4.89 ( s，1H ) 5.14-5.3 1 (m，2H) 5.83-6.06(m, 1H) 6.21 (s，1H)。 ESI m/z = 265 ( M + Na)。參考實例8 製備N-烯丙基-Ν’- ( 2-羥基-1，1-二甲基乙基）脲 Η Η ^^ΝγΝχ^ΟΗ Ο 烯内基胺（1·5 g，26.3 mmol )之三氯甲烷溶液（60 mL)加入三乙胺（4.9 mL，35·5 mmol)及在4°C下加入氯甲酸4-硝基苯酯（6· 09 g, 30 ·2 mmol )，所得混合物攪拌 1小時。相同溫度下，此反應溶液加入2-胺基-2-甲基丙醇 (2.5 8 g，2 8.9 mmol)之三氯甲烷溶液（3 mL)，所得混合物在室溫下攪拌整夜。在減壓下將反應溶劑蒸發掉。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯），製得黃色油的標題化合物（4 · 0 g，8 8 % )。 1H NMR ( 3 00 MHz;三氯甲烷-D) δ ppm 1.26(s，6H) 3.55 ( s5 2H ) 3.71-3.80 ( m? 2H) 4.8 5 -5.0 8 ( m? 2H ) 5.08-5.24 ( m? 2H) 5.77-5.91 ( m? 1H)。 ESI m/z=l 95 ( M + Na )。參考實例9 製備1-苄氧基-2-溴-5-甲基-4-〔4-〔 2-(甲氧基甲氧基）乙基〕苄基〕苯 -65- 200812995

OMOM 在氮氛圍於下’ 2·6 M正丁基鋰的己烷溶液（ 78.8 mL，0.205 mol)逐滴加入1-溴-4-〔2-(甲氧基甲氧基）乙基〕苯（50.2 g5 0.205 mol)之四氫呋喃溶液（1 L )，所得混合物在相同溫度下攪拌1 5分鐘。然後在1小時期間逐滴加入4-苄氧基-5-溴-2-甲基苯甲醛（56.9 g， 0.195 mol )之四氫呋喃溶液（150 mL )，且所得混合物在相同溫度攪拌3 0分鐘。反應溶液加入氯化銨飽和水溶液，有機層以乙酸乙酯萃取。有機層以氯化銨飽和水溶液及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發掉，製得〔4-(苄氧基）-5-溴-2-甲基苯基〕〔4-〔2-(甲氧基甲氧基）乙基〕苯基〕甲醇。然後於冰中冷卻之〔4-(苄氧基）5-溴-2-甲基苯基〕〔4-〔2(甲氧基甲氧基）乙基〕苯基〕甲醇（1〇2 g) 的三氯甲烷溶液（1 L)加入Et3SiH(46.7 mL，0.293 mol )及 BF3.Et20 ( 29·7 mL，0.243 mol )，所得混合物在相同溫度下攪拌1 5分鐘。於冰中冷卻之反應溶液加入碳酸氫鈉飽和水溶液及溫熱至室溫。所得混合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水清洗，然後有機層以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物以NH型矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1 9 : 1至9 : 1 )，製得淡黃色油的標題化合物（60 g，68% )。 1H NMR ( 3 00 MHz?三氯甲烷-D) δ ppm 2.16(s，3H) -66- 200812995 2.87 ( t，J = 6.99 Hz，2H) 3·28 ( s，3H) 3.75 ( t，J = 6.99

Hz，2H) 3.85 ( s? 2H) 4.61 ( s 5 2 H ) 5.12 ( s 5 2 H ) 6.77 ( s，1H) 7.03 ( d，J = 8.08 Hz，2H) 7·15 ( d，2H) 7.26 ( d， J = 3.57 Hz，1H) 7.3 0-7.45 ( m，3H) 7.47 ( d，2H) 參考實例l 〇製備（IS) -1,5-脫水- 2,3,4,6-四-o-苄基小〔2-(节氧基 )-5-〔4- (2 -經乙基）节基〕-4 -甲基苯基〕-D -葡萄糖醇

在氮氛圍於-7 8 ^ C下’ 2 · 6 Μ正丁基鋰的己|完溶液（ 1 1 ·0 mL，28.5 mmol )逐滴加入1 -苄氧基2 _溴_ 5 _甲基_ 5 _ 〔4-〔 2 (甲氧基甲氧基）乙基〕苄基〕苯（13·〇 g，28.5 m m ο 1 )之四氫呋喃溶液（1 5 0 m L )，所得混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。然後逐滴加入2,3,4,6-四-0-苄基-D-葡萄糖酸-1，5-內酯（14.0 g，26.0 mmol)之四氫呋喃溶液 (3 0 mL )，所得混合物在相同溫度下攪拌1 5分鐘。反應溶液加入氯化銨飽和水溶液，有機層以甲苯萃取。有機層以氯化銨飽和水溶液及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發掉，製得26.0 g 殘餘物。殘餘物溶於乙腈（70 mL )及四氫呋喃（70 mL )。於冰中冷卻之此溶液加入Et3SiH(2.90 mL，17.8 mmol)及 -67- 200812995 BF3*Et2〇 ( 1.90 mL, 14.9 mmol)，所得混度下攪拌1小時。於冰中冷卻之反應溶液加納水溶液，及溫熱至室溢。此溶液加入水（有機層以甲苯萃取。有機層然後以鹽水清洗酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將製得27.0 g殘餘物。殘餘物溶於異丙醚（140 mL)。然後此醇（140 mL )及 6 Μ 鹽酸（140 mL ) ，j 8 〇 ° C下攪拌2小時。混合物冷卻至室溫後水（70 mL )。有機層以甲苯萃取。然後有鈉飽和水溶液及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂下將溶劑蒸發掉。所得殘餘物以矽膠管柱層 :乙酸乙酯=9 : 1至7 : 3 ) ’製得淡黃色油 (12.0 g ? 54%) ° 1H NMR ( 3 00 MHz，三氯甲烷-D) δ ppm ： 2.78 ( t9 J = 6.53 Hz, 2H ) 3.54-3.64 (m? 1H m，8H) 3.93 ( br· s·，2H) 4.00 ( d，J=10.72 (d，J=10.72 Hz，1H) 4.50( d，1H) 4.56-4 4.81-4.95 ( m，3H) 5.00 ( s，2H) 6.75 ( s， J = 7.77 Hz? 2H) 7.02 ( s? 4H) 7.1 07.3 5 ( n 7.44 (m，2H) o ESI m/z = 873 ( M + NH4 ) 〇參考實例11 合物在相同溫入飽和碳酸氫 7 0 mL )，及，及以無水硫溶劑蒸發掉，溶液加入2 -丙 S應混合物在，混合物加入機層以碳酸氫乾燥。在減壓析純化（己烷的標題化合物 >.20 ( s? 3H ) )3.68-3.88 ( Hz, 1H ) 4.42 • 66 ( m，2H ) 1H ) 6·92 ( d， i，22H ) 7.36- -68- 200812995 製備（IS) -l-〔 5-〔 4-(2-胺乙基）苄基〕-2-(苄氧基 )-4-甲基苯基〕-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基-0-葡萄糖醇苯磺酸

在氮氛圍於〇°C下，（IS) -1，5 -脫水- 2,3,4,6 -四- 〇-苄基_1_〔2-(苄氧基）-5-〔4-(2羥乙基）苄基〕-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇（12.0 g5 14.0 mmol )、三苯基膦（ 5.51 g，21.0 mmol)及酞醯亞胺（2.27 g5 15.4 mmol)之四氫呋喃溶液（140 mL )加入40%偶氮二羧基二異丙酯之甲苯溶液（11.1 mL，21.0 mmol)，歷時3分鐘。此反應溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後加入甲醇（70 mL )。然後加入肼單水合物（6·79 mL，140 mmol )，反應混合物在 60°C下攪拌3小時。此混合物冷卻至室溫後，加入2 Μ 氫氧化鈉水溶液（1 〇〇 mL )，及有機層以甲苯萃取。有機層以2 Μ氫氧化鈉水溶液（1 〇〇 mL )及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。溶劑在減壓下蒸發掉，製得22.7 g殘餘物〇殘餘物溶於甲醇（1 4 0 mL )，加入苯磺酸單水合物（ 2·5 1 g5 14.0 mmol )之甲醇溶液（50 mL )，所得混合物在室溫下攪拌1 5分鐘。此混合物在減壓下蒸發，製得非晶形化合物。所得非晶形化合物加入2-丙醇（23 0 mL )及甲醇（9 0 mL )，所得混合物加熱至回流以溶解殘餘物。 -69- 200812995 此混合物冷卻至室溫，並靜置1 5小時。過濾所製得晶體，製得無色標題化合物（9.89 g，70%)。 1H NMR ( 3 00 MHz?三氯甲烷-D) δ ppm 2.12(s，3H) 2.72-2.85 ( m? 2H ) 2.89-3.05 ( m? 2H ) 3.54-3.63 ( m? 1H )3.6 8 -3.8 9 ( m, 8H ) 3.99 ( d? J=1 0.57 Hz, 1H ) 4.39-4.53 (m，2H) 4.5 6-4.65 ( m，2H) 4.82-4.94 ( m，3H) 4.98 ( s， 2H) 6.72 ( s，1H) 6.79-6.8 5 ( m，2H) 6.87-6.96 ( m，4H )7.06-7.44 ( m，25H ) 7.75-7.90 ( m，4H )。參考實例1 2 製備（IS) -l-〔5-〔4-(2-胺乙基）苄基〕-2-乙醯氧基-4-甲基苯基〕-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-乙醯基-0-葡萄糖醇

AcO、、、^i^V/OAc 〇Ac (1)製備（IS) -l-〔5-〔4-(2-第三丁氧羰基胺乙基）苄基〕-2 -乙醯氧基-4-甲基苯基〕-1，5 -脫水- 2,3,4,6 -四- 0- 乙醯基葡萄糖醇在氮氛圍中，於冰中冷卻之（1 S ) - 1 -〔 5 -〔 4 - ( 2胺乙基）苄基〕-2-(苄氧基）-4 -甲基苯基〕-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基-D-葡萄糖醇苯磺酸（10.7 g, 10.6 mmol )之三氯甲烷溶液（100 mL)加入三乙胺（2.22 mL，15·9 mmol)及二碳酸二第三丁酯（2.78 g，12.7 mmol)，所得混合物在相同溫度攪拌3 0分鐘。反應溶液加入水，及將 -70- 200812995 所得混合物溫熱至室溫。所得混合物然後以乙酸乙酯萃取。有機層以1 Μ鹽酸及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發掉，製得11.8 g 殘餘物。殘餘物溶於乙酸乙酯（50 mL )及甲醇（100 mL )。加入20%氫氧化鈀（2.50 g)，所得混合物在氫氛圍中於室溫下攪拌2 · 5小時。反應溶液經由塞里塑料過濾，並在減壓下將溶劑蒸發掉，製得殘餘物。此殘餘物溶於吡啶（1 〇〇 mL )。在氮氛圍中，此溶液加入乙酸酐（6·01 mL，63.6 mmol )及N，N二甲胺基吡啶，所得混合物在室溫攪拌整夜。之後，進一步加入乙酸酐 (4.00 mL? 42.4 mmol )，混合物在相同溫度下攬泮2小時。反應溶液加入水，有機層以乙酸乙酯萃取。有機層以 3 Μ鹽酸、碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發掉，製得殘餘物。藉由加入乙酸乙酯將所得殘餘物溶解，並加入己院以製得晶體。將所得晶體過濾，製得無色粉末的標題化合物（5.58 g，74%)。 1H NMR ( 3 00 MHz?二氯甲院-D) δ ppm 1.43(s，9H) 1·77 ( s，3H) 2.00 ( s，3H) 2·04 ( s，3H) 2.07 ( s，3H) 2.19 (s5 3H) 2.35 (s? 3H) 2.75 (t5 J = 6.92 Hz, 2H) 3.28- 3.42 ( m，2H) 3.7 5 -3.8 3 ( m，1H) 3.92 ( s，2H) 4.08 ( dd， J=12.43，2.18 Hz，1H) 4.30 ( dd5 J=12.36，4.74 Hz，1H) 4.54 (t? 1H) 5.14-5.23 (m? 1H) 5.25-5.37 (m5 2H) 6.87 -71 - 200812995 (s，1H) 7.02(d，2H) 7.10(d，2H) 7.16(s，1H)。 ESI m/z = 731 ( M + NH4 ) 0 (2)製備（IS) -l-〔 5-〔 4-(2-胺乙基）苄基〕-2-乙醯氧基-4-甲基苯基〕-1，5-脫水-2,3，4,6-四-O-乙醯基-D-葡萄糖醇 (IS) -1-〔 5-〔4- (2-第三丁氧基羰基胺乙基）苄基〕-2-乙醯氧基-4-甲基苯基〕-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-乙醯基-D-葡萄糖醇之三氯甲烷溶液（80 mL )加入三氟乙酸酯 (23 mL)，所得混合物在室溫下攪拌1.5小時。在減壓下將溶劑蒸發掉，製得殘餘物。所得殘餘物以三氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水清洗。此溶液以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發掉，製得無色粉末的標題化合物（4.67 g，定量）。 1H NMR ( 3 00 MHz?三氯甲烷-D) δ ppm 1.77(s，3H) 2.00(s，3H) 2.04(s，3H) 2.07(s，3H) 2.19(s，3H) 2.35 (s? 3H) 2.67 (t? 2H) 2.85-3.07 (m? 2H) 3.75-3.84 (m5 1H) 3.92 ( s，2H) 4.08 ( dd，J=12.36，2.10 Hz，1H) 4.30 ( dd，J- 1 2.3 6, 4.5 9 Hz? 1H) 4.53 (t? 1H) 5.13-5.23 (m，1H) 5.24-5.36 (m，2H) 6.86 (s，1H) 7.02 (d，2H) 7.11 ( d5 2H) 7.17 ( s5 1H)。 ESI m/z = 614 ( M + H ) 〇參考實例1 3 -72- 200812995 製備（IS) -1，5 -脫水- 2,3,4,6·四-Ο -苄基-1_〔 2_ (苄氧基 )-5-(4-羥基-2-甲基苯基）·4-甲基苯基〕_D_葡萄糖醇

在氮氛圍於-60°C下，2.6 Μ正丁基鋰的己烷溶液（ 1.33 mL，3.46 mmol)逐滴加入^溴^·甲氧基甲氧基_2_甲基苯（0·80 g5 3.46 mmol )之四氫呋喃溶液（丨5 mL )，所得混合物在相同溫度下攪拌1 5分鐘。·然後逐滴加入 2,3,4,6-四_0-苄基-1_(：_〔2-(苄氧基）_5-甲醯基_4-甲基苯基〕-D-葡萄吡喃糖（1.1〇 g，1.44 mmol)之四氫呋喃溶液（6 mL )，所得混合物在相同溫度下攪拌1 5分鐘。反應溶液加入氯化銨飽和水溶液，及溫熱至室溫。然後所得混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發掉，製得1.7 g油狀物質。然後將油狀物質溶於乙腈（1 〇 mL )及三氯甲烷（1 0 mL)。在 4QC 下至此溶液加入 Et3SiH(0.92 mL，5.76 mmol)及 BF3，Et2〇 ( 〇·46 mL，3.60 mmol)。反應溶液在相同溫度攪拌3 0分鐘，及混合物在室溫攪拌3 0分鐘。反應溶液加入飽和碳酸氫納水溶液。揮發物在減壓下蒸發掉，殘餘物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=3 : 1 -73- 200812995 )，製得淡黃色油的標題化合物（420 mg，35%)。 1H NMR ( 3 00 MHz,三氯甲烷-D) δ ppm 2.17(s5 3H) 2.22 (s，3H) 3.49-3.59 (m，1H) 3.63-3.84 (m，6H) 3.97 (d，J=ll.〇4 Hz，1H) 4.31-4.50 ( m，3H) 4.52-4.68 ( m， 3H ) 4.79-4.92 ( m5 4H ) 5.02 ( s5 2H ) 6.37 ( dd? J = 8.32? 2.41 Hz，1H) 6.55( d5 J = 2.49 Hz，1H) 6.66 ( d，J = 8.24 Hz, 1H) 6.78 ( s，1H) 6.8 8-6.97 ( m，J = 5.21，4·43 Hz5 2H )7.01 ( s? 1H) 7.10-7.50 ( m? 23H)。 ESI m/z = 85 8 ( M + NH4 )，8 3 9 ( M-H)。參考實例1 4 製備（IS) -1，5 -脫水-2,3,4,6 -四-O -辛基-1-〔 2-(节氧基 )-5-〔 4-〔 2- ( 1，3-二酮基-1,3-二氫-2 Η-異吲哚-2-基）乙氧基〕-2 -甲基苄基〕-4 -甲基苯基〕-D -葡萄糖醇

ΒηΟ^Ύ'ΌΒη OBn (18)-155_脫水-25354,6-四-0-苄基-1-〔2-(苄氧基 )-5- (4 -羥基-2-甲基苄基）-4 -甲基苯基〕-D -葡萄糖醇（ 340 mg，0.40 mmol)及 Ν- ( 2 -漠乙基）酉太酿亞 fee ( 1.02 g， 4.0 mmol)之N，N-二甲基甲醯胺溶液（5·0 mL)加入碳酸鉀（5 5 3 mg，4.0 mmol)及 n-Bu4NI ( 14 mg，0.03 8 mmol )。反應混合物在80°C攪拌3.5小時。混合物冷卻至室溫後，加入水，及有機層以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水 200812995 清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發掉，製得殘餘物。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=3 : 1 )，製得淡黃色油的標題化合物（60 mg，15% )。 1H NMR ( 3 00 MHz?三氯甲烷-D) δ ppm 2.17(s，3H) 2·18 ( s，3H) 3.49-3.60 ( m， 1H) 3.6 3 -3.8 5 ( m，6H) 3.89-4.19 ( m? 5H) 4.34-4.52 ( m? 3H) 4.5 3 -4.65 ( m? 3H )4.75 -4.93 ( m，3H ) 5.01 ( s，2H ) 6.44 ( dd，J = 8.55, 2.64 Hz? 1H) 6.60-6.71 (m? 2H) 6.77 (s5 1H) 6.88-6.97 (m，2H ) 7.05 (s，1H ) 7.13-7.45 (m，23H) 7.66-7.72 ( m，2H ) 7·80_7·88 ( m, 2H )。參考實例1 5 製備（18)-1-〔5-〔4-(2-胺乙氧基）-2-甲基卞基〕-2_ (卞氧基）-4 -甲基本基〕-1，5 -脫水-2,3，4,6 -四-0"卞基- D- 葡萄糖醇

(18)-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-卞基-1-〔2(卞氧基）-5-〔 4-〔 2- ( 1,3-二酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）乙氧基〕-2-甲基苄基〕-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇（60 mg， 0.05 9 mmol)之四氫呋喃（0.8 mL)及甲醇（0.2 mL)溶液加入胼單水合物（3 0 m g，0.5 9 m m ο 1 )，反應混合物在 -75- 200812995 6 5。C攪拌1小時。混合物冷卻至室溫後，加入2 M氫氧化鈉水溶液，所得混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下將溶劑蒸發掉’製得定量的標題化合物。

1H NMR ( 3 00 MHz,三氯甲烷-D) δ ppm 2.21 (s，3H) 2.22 ( s? 3H) 3.03 ( t5 J = 4.74 Hz? 2H) 3.5 0-3.62 ( m3 1H )3.65 -3.8 3 ( m，6H) 3.88 ( t，J = 4.74 Hz，2H) 3·98 ( d， J=10.88 Hz? 1H) 4.344.5 1 ( m, 3H) 4.5 5 -4.6 5 (m5 3H) 4.77-4.93 ( m，3H) 5.02 ( s，2H) 6.43-6.51 ( m，1H) 6.66-6.72 ( m，2H) 6.78 ( s，1H) 6.91-6.98 ( m，2H) 7.06 (s，1 H ) 7.1 1 -7.45 ( m，23H )。另外，其中R3示甲氧基或氟原子之化合物（I)可使用1-溴-2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯或1-溴-2-氟-4-甲氧基甲氧基苯爲起始物質根據參考實例1 3至1 5之方法而加以合成。參考實例1 6 製備4-(节氧基）-5 -溴-2-氯苯甲醒

Ο 在氮氛圍於_5〇°C下，0·95 Μ氫化二異丁基鋁的己烷溶液（3 07 mL，291 mmol )逐滴加入2-氯-4-羥基苯並腈（ 14·0 g，91.2 mmol)之三氯甲烷溶液（3 00 mL)，所得混合物在相同溫度攪拌1 . 5小時。溶液之溫度增加至室溫， -76- 200812995 並另攪拌混合物3小時。之後，反應溶液在冰中冷卻，並逐滴加入甲醇。反應溶液加入3 Μ鹽酸，所得混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發掉，製得7.25 g殘餘物。殘餘物溶於甲醇（1 40 mL )。於冰中冷卻之此溶液於氮氛圍中加入過溴化吡啶氫溴酸鹽（16.3 g，50.9 mmol ) ，所得混合物攪拌4小時。反應溶液加入20% Na2S03溶液，且所得混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以3 Μ鹽酸、碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=3 : 1 )，製得6.17 g無色粉末。此粉末溶於丙酮（2 6 0 mL )。在氮氛圍中此溶液加入苄基溴（3.45 mL，28.8 mmol)及碳酸鉀（4.70 g，34.1 mmol )，所得混合物在50。<3攪拌4.5小時。反應溶液冷卻至.室溫，然後經由塞里塑料過濾。在減壓下將溶劑蒸發掉。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯 =10 ： 1 )，製得無色粉末的標題化合物（2.02 g，6.9% ) 〇 1H NMR ( 3 00 MHz,三氯甲烷-D) δ ppm 5.23 (s，2H) 6.97(s，1H) 7.32-7.50 (m，5H) 8.15(s，1H) 10.27(s， 1H )。 ESI m/z = 3 25 ( M + H )。 -77- 200812995 參考實例1 7 製備〔4-(苄氧基）-5-溴-2-氯苯基〕〔4-〔2-(甲氧基甲氧基）乙基〕苯基〕甲醇

在氮氛圍於-78。(：下，2.6 Μ正丁基鋰的己烷溶液（ 2.38 mL, 6.20 mmol)琢滴加入1-溴-4-〔2-(曱氧基曱氧基）乙基〕苯（1.52 g，6.20 mmol)之四氫呋喃溶液（6 mL )，所得混合物在相同溫度攪拌1 0分鐘。然後，在1 0 分鐘期間逐滴加入4-(苄氧基）-5-溴-2-氯苯甲醛（2.02 g，6.2 0 mmol )之四氫呋喃溶液（6 mL )，所得混合物在相同溫度攪拌3 0分鐘。反應溶液加入氯化錢飽和水溶液，且所得混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以氯化銨飽和水溶液及鹽‘水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1 0 : 1 )，製得無色油的標題化合物 (750 mg，25%)。 1H NMR (300 MHz，三氯甲烷-D) δ ppm 2.24 (d，J = 3.57 Hz，1H) 2·89 ( t，J = 6.92 Hz，2H) 3.27 ( s，3H) 3.75 ( t， J = 6.84 Hz，2H ) 4.60 ( s，2H ) 5.12 ( s3 2H ) 6.09 ( d， J = 3.57 Hz，1H) 6·91 (s，1H) 7.15-7.51 (m，9H) 7.80 (s， 1H )。 ESI m/z = 5 08 ( M + NH4 )。 -78- 200812995 參考實例1 8 製備1-(苄氧基）_2-溴-5-氯-4-〔4_〔2-(甲氧基甲氧基 )乙基〕苄基〕苯

Bn〇3〇C^O^^〇MOM 於冰中冷卻之〔4 -(苄氧基）-5 -溴-2 -氯苯基〕〔4 -〔2-(甲氧基甲氧基）乙基〕苯基〕甲醇（750 mg，1.53 mmol)加入 Et3SiH( 367 pL，2.30 mmol)及 BF3.Et2〇( 232 μ。1·83 mmol)，所得混合物在相同溫度下攪拌ι小時。於冰中冷卻之此溶液加入飽和碳酸氫納水溶液，並溫熱至室溫。有機層以乙酸乙酯萃取，以鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉’並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )，製得無色油的標題化合物（290 mg，40% )。 1H NMR ( 3 00 MHz,三氯甲烷-D) δ ppm 2.88 (t，J = 7.15

Hz，2H) 3.28(s，3H) 3.75(t，J = 6.99 Hz，2H) 3.97(s， 2H) 4.61 ( s，2H) 5.12 ( s，2H) 6.96 ( s，1H) 7.10 ( d， 2H) 7.17 (d，2H) 7.28-7.50 (m，6H)。 ESI m/z = 492 ( M + NH4 ) ° 參考實例19 製備 2,3,4,6-四-〇-苄基]-C-〔2-(苄氧基）-4-氯- 5-〔4- 〔2-(甲氧基甲氧基）乙基〕节基〕苯基〕-D -葡萄D比喃 -79- 200812995

在氮氛圍於-78下，2·6 Μ正丁基鋰的己烷溶液（ 234 μ、0.609 mmol)逐滴加入1_(苄氧基）-2 -溴-5-氯-4_〔4-〔2-(甲氧基甲氧基）乙基〕节基〕苯（290 mg， 0.609 mmol )之四氫呋喃溶液（3 mL )，所得混合物在相同溫度下攪拌5分鐘。然候逐滴加入2,3,4,6 -四-0-苄基-D -葡萄糖酸-1，5 -內酯（ 328 mg，0.609 mmol)之四氫咲喃溶液（3 mL )，所得混合物在相同溫度攪拌1小時。反應溶液加入氯化銨飽和水溶液，及所得混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以氯化銨飽和水溶液及鹽水清洗，及以無水^ 酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=3 : 1 ) ，製得無色油的標題化合物（124 mg，22%)。 1H NMR ( 3 00 MHz5 三氯甲烷-D) δ ppm 2.85 (t，J二 6·99 Ηζ，2Η ) 3.28 ( s? 3Η ) 3.60 ( s? 5H ) 3.94-4.02 (m，3H) 4.04-4.15 ( m? 3H) 4.43-4.61 ( m, 6H ) 4.71-4.97 ( m? 5H )6.89 ( s，3H ) 7.37 ( s，27H ) 7.50 ( s，1H )。 ESI m/z = 952 ( M + NH4 )。參考實例20 製備（IS) -1，5-脫水-2,3，4,6-四-〇-苄基-1-〔 2-(苄氧基 -80- 200812995 )-4-氯-5-〔 4-(2-羥乙基）苄基〕苯基〕-D-葡萄糖醇

於冰中冷卻之2,3,4,6-四-0-苄基-l-C_〔2-(苄氧基 )-4-氯-5-〔4-〔2-(甲氧基甲氧基）乙基〕苄基〕苯基〕-D -葡萄吡喃糖（124 mg，0.133 mmol)之乙腈（0.5 mL )及四氫呋喃（0.5 mL )溶液加入 Et3SiH ( 63.6 μί， 0.400 mmol)及 BF3.Et2〇 ( 40.4 μί，0.320 mmol)，所得混合物在相同溫度攪拌1 . 5小時，及在室溫攪拌4 · 5小時。於冰中冷卻之反應溶液加入碳酸氫鈉飽和水溶液，及有機層以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發掉，製得119 mg殘餘物。殘餘物溶於異丙醚（〇 · 7 mL )。然後，此溶液加入2-丙醇（0.7 mL)及6 Μ鹽酸（0.7 mL)，及反應混合物在 8 〇°C攪拌3小時。混合物冷卻至室溫後，混合物加入水，所得混合物以乙酸乙酯萃取。然候，有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下將溶劑蒸發掉。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=7 : 3 )，製得無色油的標題化合物（79.1 mg， 6 8%) 〇 1H NMR( 600 MHz，三氯甲烷-D) δ ppm 2.77(t，J = 6.42 Hz, 2H ) 3.5 2 -3.60 ( m3 1 H ) 3.64-3.82 ( m? 7H ) 3.92-3.99 -81 - 200812995 (m，3H) 4.03 (d，1H) 4.4卜4·51 (m，2H) 4·54·4·64 (m， 2H ) 4.82-4.89 ( m? 3H) 4.91-4.97 ( m5 2H) 6.86 ( d?

J = 7.34Hz，2H)6.90(s，lH)7.〇2-7.06(m，2H)7.06-7.10 ( m? 2H) 7.13 ( t5 J = 7.34 Hz, 2H) 7.15-7.20 ( m5 3H )7.20-7.3 3 ( m5 17H) 7.36 ( d，J = 7·79 Hz，2H) ° ESI m/z = 8 92 ( M + NH4 )。參考實例2 1 製備（IS) _l-〔5-〔4-(2 -胺乙基）卞基〕-2-(卞氧基 )-4_氯苯基〕-15-脫水-2,3,4,6-四-〇-节基-心葡萄糖醇

nh2 在氮氛圍中，於冰中冷卻之（1 s ) -1，5 -脫水-2，3，4，6 -四_〇 -苄基-1_〔2-(苄氧基）-氯-羥乙基）苄基〕苯基〕-D-葡萄糖醇（79.0 mg5 0.09 0 mmol )、三苯基膦（53·1 mg，0.203 mmol)及酞醯亞胺（23·9 mg，0.162 mmol )之四氫呋喃溶液（2· 0 mL )加入40%偶氮二羧酸二異丙酯的甲苯溶液（ 386 μί，0.203 mmol)。反應溶液在室溫攪拌1 . 5小時後，加入甲醇（1 mL )。然後加入肼單水合物（43.7 pL，0.90 mmol)，反應混合物在60°C攪拌 3小時。混合物冷卻至室溫後，加入2 Μ氫氧化鈉水溶液，且所得混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下將溶劑蒸發掉。所得殘餘物 -82- 200812995 以矽膠管柱層析純化（三氯甲烷：甲醇=9 : 1 )，製得無色油的標題化合物（39.2 mg, 50% )。

1H NMR ( 3 00 MHz,三氯甲烷-D) δ ppm 2.68(t，2H) 2.83-2.96 (m? 2H) 3.52-3.61 (m5 1H) 3.62-3.86 (m? 5H )3.99 ( t，J=10.57 Hz，3H ) 4.41-4.67 ( m5 5H ) 4.81-4.92 (m，3H ) 4.95 ( s，2H ) 6.88 ( d，J = 5.60 Hz，3H ) 6.97-7.43 ( m? 28H )。 ESI m/z = 874 ( M + H )。參考實例22 製備5-溴-2-氯苯甲醛

Br^^CHO 5 -溴-2-氯苯甲酸（18.5 g，78.5 mmol)於三氯甲院（ 157 mL)中之懸浮液加入N，N-二甲基甲醯胺（0.5 mL) ，及在室溫下逐滴加入草醯氯（8.1 mL，94.2 mmol)。攪拌此反應溶液3 0分鐘，然後在減壓下濃縮。所得殘餘物溶於三氯甲烷（157 mL)，及在0°C下逐滴加至N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽（9.19 g，94.2 mmol)及三乙胺（26.3 mL，188 mmol )於三氯甲烷中之懸浮液。此反應溶液在相同溫度攪拌3 0分鐘，然後以水、碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水清洗。有機層以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉’ 並在減壓下將溶劑蒸發掉，製得24.0 g殘餘物。所得殘餘物溶於四氫呋喃（157 mL )，及在〇°c下緩 -83- 200812995 慢地加入氫氧化鋰鋁（1 · 1 9 g，29 · 0 mmol )。此反應溶液冷卻至〇°C後，緩慢地加入2 Μ鹽酸，所得混合物在室溫攪拌3 0分鐘。有機層先後以碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物自乙酸乙酯：己烷（1 : 9 )之混合溶液再結晶，製得無色晶體的標題化合物（1 1 · 3 g， 6 5%)。 1H NMR ( 3 00 MHz,三氯甲烷-D) δ ppm 7.35 (d，J = 8.47 Hz, 1 H ) 7 · 6 5 ( dd，J = 8 · 4 7，2.56 Hz, 1 H ) 8 · 04 ( d5 J = 2 · 5 6 Hz，1H ) 10.41 ( s，1H )。參考實例23 製備（5-溴-2-氯苯基）〔4-〔2-(甲氧基甲氧基）乙基〕苯基〕甲醇

進行參考實例17之方法，其中使用h溴氯苯甲醛，而非4_ (苄氧基）溴氯苯甲醛，製得無色油的標題化合物（4.55 g5 63% )。 1H NMR ( 3 00 MHz?三氯甲烷-D) δ ppm 2.89(t，J = 6.99 Η z，2 Η ) 3 · 2 6 ( s，3 Η ) 3.7 4 ( t，J = 6 · 9 9 Η 2，2 Η ) 4.5 9 ( s， 2H) 6.11 (s，1H) 7.13-7.39 (m，6H) 7.82-7.84(m，I11 -84- 200812995 參考實例24 製備5-溴-2-氯-4-〔4·〔2-(甲氧基甲.氧基）乙基〕苄基〕苯

BriXO^ (5 -漠-2-氣本基）〔4-〔 2-(甲氧基甲氧基）乙基〕苯基〕甲醇（0.265 g，0.687 mmol )之三氯甲烷溶液（1.4 mL)加入三乙胺（1〇5 pL，0.756 mmol)。在〇°C下逐滴加入甲磺醯氯（58.5 μ、0.756 mmol)，所得混合物在相同溫度攪拌2小時。反應溶液加入水，所得混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗，有機層以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發掉，製得殘餘物。在 0°C 下，所得殘餘物及 Et3SiH ( 1 65 μΙ>，1 .03 mmol )之三氯甲烷溶液（3.4 mL )力卩入 BF3.Et20 ( 1 04 pL， 0.824 mmol)，所得混合物在相同溫度攪拌1小時。此反應溶液以碳酸氫鈉飽和水溶液清洗（兩次），然後以鹽水清洗，有機層以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=9 : 1 )，製得淡黃色粗產物（41 mg)。 ESI m/z = 3 8 6 ( M + NH4 )。參考實例25 製備2,3,4,6-四-〇-卞基-1-(^-〔4-氯-3-〔4-〔2_(甲興基甲 -85- 200812995 氧基）乙基〕苄基〕苯基〕-D-葡萄吡喃糖

根據參考實例1 9之方法，製得無色油的標題化合物的粗產物（1·〇7 g)，其中使用5-溴-2-氯-4-〔4-〔2-(甲氧基甲氧基）乙基〕苄基〕苯，而非1-(苄氧基）-2-溴-5-氯-4-〔4-〔2-(甲氧基甲氧基）乙基〕苄基〕苯。 ESI m/z = 846 ( M + NH4 )。參考實例26 製備（IS) -1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基-1-〔 4-氯-3-〔 4- (2-羥乙基）苄基〕苯基〕-D-葡萄糖醇

ΒηΟχν γ^^ΌΒη OBn 根據參考實例20之方法，製得無色油的標題化合物的粗產物（ 0.262 g)，其中使用 2,3,4,6-四-0-苄基-1-(：-〔4-氯-3-〔4-〔2-(甲氧基甲氧基）乙基〕苄基〕苯基〕-D-葡萄吡喃糖，而非 2,3,4,6-四-0-苄基-1-C-〔 2-(苄氧基）-4 -氯-5-〔4-〔2-(甲氧基曱氧基）乙基〕卞基〕苯基〕-D-葡萄吡喃糖。 ESI m/z二786 ( M + NH4 )。 -86- 200812995 參考實例27 製備（IS ) -1-〔 3-〔 4- ( 2-胺乙基）苄基〕-4-氯苯基〕-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基-0-葡萄糖醇

根據參考實例2 1之方法，製得淡黃色油的標題化合物的粗產物（0.23 0 g )，其中使用（IS ) -1，5 -脫水- 2,3,4,6-四-0-苄基-1-〔4-氯-3-〔4-(2-羥乙基）苄基〕苯基〕-D-葡萄糖醇，而非（IS) -1，5-脫水- 2,3,4,6-四-0-苄基-1-〔2-(卞氧基）-4 -氯- 5-〔4-(2 -淫乙基）卞基〕苯基〕-D-葡萄糖醇。參考實例28 製備（IS) -1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基-1-〔 2-(苄氧基 )-5-(4-溴苄基）-4-甲基苯基〕半乳糖醇

根據參考實例2之方法合成標題化合物，其中使用 2,3,4,6-四-0-苄基-D-半乳糖酸-1，5-內酯，而非 2,3,4,6-四-0-苄基-D-葡萄糖酸-1，5-內酯。

1H NMR ( 3 00 MHz?三氯甲烷-D) δ ppm 2.12(s，3H) 3.32-3.81 (m? 4H) 3.86 (s? 2H) 4.07 (t? J-10.72 Hz, 3H -87- 200812995 )4.32-4.47 ( m? 2H ) 4.49-4.80 ( m? 5H) 4.93 -5.07 ( m? 3H) 6.72 ( s，1H ) 6.80-7.01 ( m，4H ) 7.06-7.46 ( m，26H )。ESI m/z = 911 ( M + Na ) 。913 ( M + 2 + Na)。參考實例29 製備（IS) -1，5-脫水-2,3，4,6-四-Ο-苄基-1- ( 2-(苄氧基 )_5·〔 4-〔（ 1E ) -3-羧基丙-1-烯-1-基〕苄基〕-4-甲基苯基）-D-半乳糖醇

根據參考實例3之方法，自（IS ) -1，5-脫水-2,3,4,6-四- Ο-苄基-l-〔 2-(苄氧基）-5- (4-溴苄基）4-甲基苯基〕-D-半乳糖醇（918 mg, 1.03 mmol)製得淡黃色非晶形的標題化合物（ 3 77 mg，41%)。實例本1發明化合物進一步以如下實例及試驗例詳細說明，這些實例及試驗例並非用於限制本發明。實例1 製備（IS ) 脫水小〔2-羥基-5-〔 4-〔 4-〔（ 2-羥基- 1，卜二甲基乙基）胺基〕-4-酮基丁基〕苄基〕-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇 -88- 200812995

(1)製備（IS) -1，5 -脫水-2,3，4,6 -四- Ο-节基-l-〔 2-(节氧基）-5-〔4-〔（IE) -4-〔（2 -經基-1，1二甲基乙基）胺基〕-4-酮基丁 -1-烯-1-基〕苄基〕-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇 (IS) -1，5-脫水- 2,3,4,6-四-Ο-苄基小〔2-(苄氧基 )-5-〔4·〔（1E) -3羧基丙-1-烯-1-基〕苄基〕-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇（ 200 mg5 0.223 mmol)之三氯甲院溶液 (2.2 mL)加入 2-胺基-2-甲基-1-丙醇（40 mg，0.446 mmol) 、1-羥基苯並二哩（33 mg，0.245 mmol)及 WSC (60 mg, 0.3 12 mmol )，所得混合物在室溫攪拌整夜。反應溶液加入水，及所得混合物以三氯甲烷萃取。有機層以鹽水清洗’及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=5 : 1至1 : 2 )，製得橘黃色油的標題化合物（120 mg，56%) 〇 1H NMR ( 3 00 MHz?三氯甲烷-D) δ ppm 1.26(s，6H) 2.19 (s，3H ) 3.11 (d，J = 7.46 Hz，2H ) 3.54-3.63 (m，3H )3.6 7-3.8 5 ( m5 5H) 3.8 9-4.05 ( m3 3H) 4.40-4.68 ( m? 4H) 4.81-4.95 (m? 3H) 5.00 (s5 2H) 5.60 (s? 1H) 6.08-6 · 2 1 ( m，1 H ) 6 · 4 5 ( d，J = 1 5 · 5 4 H z，1 H ) 6.7 5 ( s，1 H ) 6.89-6.97 ( m3 2H) 7.03 ( d? J = 7.93 Hz? 2H ) 7.11-7.45 ( -89- 200812995 m，26H )。 E S I m/z = 9 8 8 · 5 ( Μ+ N a ) o (2 )製備（IS ) -1，5-脫水-1-〔 2-羥基-5-〔 4-〔 4-〔（ 2- 羥基-1，1-二甲基乙基）胺基〕-4-酮基丁基〕苄基〕-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇 (IS) -1，5 -脫水-2,3,4,6 -四-0-卞基-1-〔 2-(卞氧基 )-5-〔 4-〔（ 1E ) -4-〔（ 2-羥基-1，1-二甲基乙基）胺基〕-4 -嗣基丁 -1-傭-1-基〕卞基〕-4 -甲基苯基〕-D -葡萄糖醇（120 mg，0.124 mmol)之甲醇溶液（1.2 mL)加入 10%鈀-活化之碳（22 mg )，所得混合物在氫氛圍中於室溫下攪拌整夜。反應溶液經由塞里塑料過濾，及在減壓下蒸發，製得殘餘物。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（三氯甲烷：甲醇=2 0 : 1至5 : 1 )，製得無色粉末的標題化合物（58 mg，9 0% )。化合物之NMR數據及MS數據示於表1 〇實例2 製備（IS) -1，5 -脫水-1-〔 2 -經基-5-〔 4-〔 4-〔〔 2 -經基-1- (經甲基）-1-甲基乙基〕胺基〕-4 -丽基丁基〕卞基〕-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇

ΗΟν γ νΌΗ OH -90- 200812995 (1 )製備（IS ) -1，5-脫水-2,3,4,6-四-〇节基-1-〔 2-(节氧基）-5-〔4-〔（IE) -4-〔〔2-羥基-卜（經甲基）l甲基乙基〕胺基〕-4-酮基丁 -1-烯-1-基〕苄基〕甲基苯基〕-D-葡萄糖醇根據實例1 ( 1 )之方法製得無色油的標題化合物（91 mg，44%)，其中使用2-胺基-2_甲基-I，3-丙一醇’而非2-胺基-2-甲基-1-丙醇。 1H NMR ( 3 00 MHz,三氯曱烷-D ) δ ppnx I 1 9 ( s，3 Η ) 2.20 (s，3Η) 3_15 (d，J = 6.06 Hz, 2Η) 3.49-3.83 (m，10Η )3.87-4.04 ( m, 3H) 4.3 7-4.67 ( m? 4H) 4.80-4.94 ( m? 3H) 5.00 ( s? 2H) 6.00-6.23 ( m? 2H ) 6.40-6.52 ( m5 1H )6.75 ( s, 1H) 6.93 ( dd，J = 7.38，1.94 Hz, 2H) 7.03 ( d， J = 8.24 Hz? 2H) 7.11-7.35 (m? 24H) 7.3 5-7.46 (m, 2H) o ESI m/z二 1 004.5 ( M + Na )。 (2)製備（IS) -1，5-脫水-l-〔 2-羥基-5-〔4-〔4-〔〔2- 羥基-1-(羥甲基）-1-甲基乙基〕胺基〕-4-酮基丁基〕苄基〕-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇 (18)-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-卞基-1-〔2-(卞氧基 )-5-〔4-〔（IE) -4-〔〔2-羥基-1-(羥甲基）-1-甲基乙基〕胺基〕-醒基丁 -1-儲-1-基〕节基〕-4 -甲基苯基〕_ D -葡萄糖醇（91 mg，0.0926 mmol)之甲醇溶液（1 mL) 加入1 0 %鈀-活化之碳（1 6 m g )，所得混合物在氫氛圍於 -91 - 200812995 室溫下攪拌整夜。反應溶液經由塞里塑料過濾，及在減壓下蒸發，製得殘餘物。所得殘餘物溶於甲醇（1 mL )。加入20%氫氧化鈀（91‘ mg )，所得混合物在氫氛圍於室溫下攪拌2天。反應溶液經由塞里塑料過濾，及在減壓下蒸發，製得殘餘物。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（三氯甲烷：甲醇=5 : 1 )，製得無色粉末的標題化合物（3 2 mg，65% )。化合物之NMR數據及MS數據示於表1。實例3 製備（IS ) -1，5-脫水-1-〔 2-羥基-5-〔 4-〔 4-〔〔 2-羥基- 1，1-雙（羥甲基）乙基〕胺基〕-4-酮基丁基〕苄基〕-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇

(1)製備（IS) -1，5 -脫水-2,3,4,6 -四-0-节基-1-〔 2-(节氧基）-5-〔 4-〔（ ΙΕ) ·4-〔〔 2-羥基-1，1雙（羥甲基）乙基〕胺基〕-4-酮基丁 -1-烯-1-基〕苄基〕-4-甲基苯基〕_ D-葡萄糖醇根據實例1 ( 1 )之方法製得淡黃色粉末的標題化合物 (15 1 mg，5 5% )，其中使用三（羥甲基）胺基甲烷，而非2-胺基-2-甲基小丙醇。 1H NMR ( 3 00 MHz,三氯甲烷-D) δ ppm 2.22(s，3H) 3.18 ( dd3 J = 7.15, 1.09 Hz5 2H) 3.43-3.81 ( m5 12H) -92- 200812995 3.87-4.02 ( m? 3H) 4.3 6-4.67 ( m? 4H) 4.8 0-4.93 ( m5 3H )5.00 ( s，2H ) 6.10-6.22 (m5 1H) 6.47 (d5 J=15.85 Hz? 1H ) 6.68 ( s，1H ) 6.75 ( s，1 H ) 6.93 ( d，J = 5.91 Hz，2H )7.03 ( d? J = 8.08 Hz, 2H ) 7.10-7.35 ( m? 24H ) 7.36-7.44 (m，2 H )。 ESI m/z = 998.5 ( M + H )。 (2)製備（IS) -1，5-脫水- l-〔 2-羥基-5-〔4-〔4-〔〔2- 羥基-1，1-雙（羥甲基）乙基〕胺基〕-4-酮基丁基〕苄基〕-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇根據實例2 ( 2 )之方法製得無色粉末的標題化合物（ 60 mg，76%)。化合物之NMR數據及MS數據示於表1。實例4 製備（lS)-l-〔5-〔4-〔4-〔（2-胺基-1,1-二甲基-2-酮基乙基）胺基〕-4 -醒基丁基〕卞基〕-2 -經基-4-甲基苯基〕_ 1，5-脫水-D-葡萄糖醇

(1 )製備（IS ) -1-〔 5-〔 4-〔（ 1E ) -4-〔（ 2-胺基-1，1- —*曱基-2-丽基乙基）胺基〕-4 -醒基丁 -1-傭-1-基〕卞基〕-2-(苄氧基）-4-甲基苯基〕-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基- D-葡萄糖醇 -93- 200812995 根據實例1 ( 1 )之方法製得淡黃色粉末的標題化合物 (75 mg，42%)，其中使用2 -胺基-2 -甲基丙醯胺，而非 2-胺基-2-甲基-1-丙醇。 1H NMR ( 3 00 MHz,三氯甲烷-D) δ ppm 1.55(s，3H) 1.57 (s，3H) 2.19 (s，3H) 3·12 (dd，J = 7.38，1.17 Hz，2H )3.5 3 -3.8 7 ( m? 6H ) 3.89-4.05 ( m? 3H) 4.3 9-4.54 ( m? 2H) 4.57-4.66 ( m, 2H) 4.81-4.94 ( m? 3H) 5.00 ( s? 2H )6·08-6·23 ( m，2H ) 6.46 ( d，J=16.01 Hz，1H) 6.75 ( s， 1H ) 6.93 ( dd，J = 7.07，1.79 Hz, 2H) 7 · 0 3 ( d，J = 8 · 2 4 H z， 2H ) 7· 1 0-7.35 ( m，24H ) 7.3 6-7.45 ( m，2H )。 ESI m/z=1001.5 ( M + Na)。 (2)製備（IS) -l-〔5-〔4-〔4-〔（2-胺基-1，1-二甲基- 2-酮基乙基）胺基〕-4-酮基丁基〕苄基〕-2-羥基-4-甲基苯基〕-1，5-脫水葡萄糖醇 (lS)-l-〔5-(4-〔（1Ε)-4-〔（2-胺基-1，1-二甲

基-2-酮基乙基）胺基〕-4-酮基丁 -1-烯-1-基〕苄基）-2-( 苄氧基）-4-甲基苯基〕-1,5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基-0-葡萄糖醇（75 mg，0.0765 mmol)之甲醇溶液（1 mL)加入 20%氫氧化鈀（15 mg )，所得混合物在氫氛圍於室溫下攪拌整夜。反應溶液經由塞里塑料過濾’及在減壓下蒸發’ 製得殘餘物。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（三氯甲烷 :甲醇=5 : 1，乙酸乙酯：乙醇：水=2 0 : 2 : 1 )，製得無色粉末的標題化合物（3 2 m g，7 9 % )。化合物之N M R -94- 200812995 數據及M S數據示於表1。實例5 製備（IS) -1-〔 5-〔4-〔3-〔〔胺基（亞胺基）甲基〕胺基〕丙基〕苄基〕-2-羥基-4-甲基苯基〕u-脫水-D-葡萄糖醇

OH (1)製備（IS) -l-〔5-〔4-〔（1E) -3-〔〔苄氧基羰基胺基（苄氧基羰基亞胺基）甲基〕胺基〕丙_1_烯-1-基〕苄基〕-2-(苄氧基）-4-甲基苯基〕-1，5_脫水_2,3,4,6-四-0-苄基-D-葡萄糖醇 (18)-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基-1_〔2-(苄氧基 )-5- (4 -溴节基）-4 -甲基苯基〕-D -葡萄糖醇（271 mg， 0.3 05 mmol)之乙腈溶液（3 mL)加入〔（z)(烯丙基胺基）甲亞基〕雙胺基甲酸二苄酯（ 3 3 5 mg，0.914 mmol )、乙酸鈀（Π) (18 mg? 0.079 1 mmol )、三- Ο-甲苯基膦（61 mg，0.201 mmol)及三乙胺（154 mg，1.52 mmol) ，及藉由使用Biotage所製之微波在120。〇下反應20分鐘。反應溶液在減壓下蒸發。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=5 : 1 )，製得淡黃色非晶形的標題化合物（163 mg，46% )。 1H NMR ( 3 0 0 MHz,三氯甲院-D) δ ppm 2.18(s，3H) -95- 200812995 3.53-3.86 (m? 6H) 3.91 (s5 1H) 4.00 (d5 J=11.04 Hz, 1H )4.19( t，J = 5.75 Hz，2H) 4.3 8-4.5 5 (m，2H) 4.57-4.67 (m，2H) 4.8 0-4.95 ( m，3H) 5.00 ( s，2H) 5.10-5.20 ( m，

4H) 6.03-6.16 ( m，1H) 6.41-6.52 ( m，1H) 6.75 ( s，1H

)6.92 ( dd? J = 7.31? 1.71 Hz? 2H) 7.01 ( d? J = 8.08 Hz, 2H )7 · 〇 7 _ 7.4 4 ( m，3 7 H ) 8 · 3 8 - 8 · 4 5 ( m，1 H ) 1 1 · 7 7 ( s，1 H ) ESI m/z=l 176 ( M + H )。 (2)製備（IS) -l-〔 5-〔4-〔3-〔〔胺基（亞胺基）甲基〕胺基〕丙基〕苄基〕-2 -羥基-4-甲基苯基〕-1，5-脫水-D-葡萄糖醇 (IS) -l-〔5-〔4-〔（1E) -3-〔〔苄氧基羰基胺基（苄氧基羰基亞胺基）甲基〕胺基〕丙-1-烯-1-基〕苄基〕-2-(苄氧基）-4-甲基苯基〕-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基-D-葡萄糖醇（154 mg5 0.131 mmol)之甲醇（2·6 mL·)-乙酸乙酯（1·3 mL)混合物溶液加入20%氫氧化鈀（160 mg )，所得混合物在氫氛圍於室溫下攪拌整夜。反應溶液經由塞里塑料過濾，及在減壓下蒸發，製得殘餘物。所得殘餘物溶於甲醇（1.5 mL )。及加入20%氫氧化鈀（63 mg )，所得混合物在氫氛圍於室溫下攪拌2天。反應溶液經由塞里塑料過濾，及在減壓下蒸發，製得殘餘物。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：乙醇：水=1 0 : 2 :1然後5 : 2 : 1，及然後乙醇：水=1 0 : 1 ) ’製得無色粉末的標題化合物（38 mg，63 % )。化合物之NMR數據 -96- 200812995 及MS數據示於表1。實例6 製備（IS ) -1,5-脫水-1-〔 2-羥基-4-甲基-5-〔 4-〔 3-〔〔 (4-甲基哌嗪-1-基）羰基〕胺基〕丙基〕苄基〕苯基〕-D-葡萄糖醇

Η〇、、’ΥνΌΗ

OH (1)製備（IS) -1，5-脫水- 2,3,4,6-四-0-苄基-1-〔2-(苄氧基）-4-甲基-5-〔4-〔（1Ε)-3-〔〔（4-甲基哌嗪-1-基 )羰基〕胺基〕丙-1-烯-1-基〕苄基〕苯基〕-D-葡萄糖醇根據實例5 ( 1 )之方法製得淡黃色油的標題化合物（ 180 mg，54%)，其中使用N-烯丙基-4-甲基哌嗪-1-羧基醯胺，而非〔（Z )(烯丙基胺基）甲亞基〕雙胺基甲酸二苄酯。 1H NMR ( 3 00 MHz,三氯甲烷-D) δ ppm 2.18(s，3H) 2.23 -2.64 ( m? 5H) 3.31-3.86 ( m? 11H) 3.91 ( s? 2H) 3.95-4.0 7( m5 2H) 4.36-4.55 (m? 3H) 4.55-4.66 (m? 2H )4.77-4.95 ( m? 4H) 5.00 ( s? 2H ) 6.0 5 -6.23 ( m? 1H) 6.3 8 -6.5 0 ( m5 1H) 6.74 ( s，1H) 6.92 ( dd5 J = 8.24，1.24 Hz，2H ) 7.03 ( t，J-6.99 Hz，2H ) 7.0 8-7.3 6 ( m? 25H ) 7.3 7-7.46 ( m，2H )。 ESI m/z = 992 ( M + H )。 -97- 200812995 (2)製備（IS ) -1，5-脫水-1-〔 2-羥基-4-甲基-5-〔 4 〔〔（4-甲基哌嗪-1-基）羰基）胺基〕丙基〕苄基〕〕-D-葡萄糖醇根據實例5 ( 2 )之方法製得無色粉末的標題化合 5 1 mg，53%)。化合物之NMR數據及MS數據示於表實例7 製備（IS ) -1-〔 5-〔 4-〔 4-〔（ 3-胺基丙基）胺基〕基丁基卞基〕2 -經基-4-甲基苯基〕-1，5 -脫水-D-葡甸| -〔3- 苯基物（ 1 ° 4-酮醇

(1)製備（IS) -1，5_ 脫水-2,3,4,6-四-0-苄基-l-〔2-氧基）-5-〔4-〔（IE) -4-〔〔3-〔（第三丁氧基羰基基〕丙基〕胺基〕-4· -酬基丁 -1-燒-1-基〕卞基〕-4 -甲基〕-D-葡萄糖醇根據實例5 ( 1 )之方法製得無色油的標題化合 20 0 mg，5 6% )，其中使用〔3- ( 丁 - 3-烯醯胺基）丙胺基甲酸第三丁酯，而非〔（Z )(烯丙基胺基）甲〕雙胺基甲酸二苄酯。 1H NMR ( 3 00 MHz5 三氯甲烷-D) δ ppm 1.40 (s5 1.49-1.67 (m5 2H) 2.18 (s? 3H) 3.05-3.20 (m3 4H) (q5 1 = 6.32 Hz, 2H ) 3 · 5 0 - 3 · 8 5 ( m，6 H ) 3.9 1 ( s， (苄 )胺基苯物（基〕亞基 9H ) 3.29 2H ) -98- 200812995 4.00 ( d，J=10.72 Hz，1H ) 4.3 7-4.5 6 ( m? 2H ) 4.56-4.67 ( m，2H) 4.78 -4.95 ( m，4H) 5.00 ( s，2H) 6.10-6.37 ( m， 2H) 6.46 ( d，J=15.70 Hz, 1H ) 6.74 ( s，1H ) 6.88-6.96 ( m，2H) 7.02 ( d，J = 8.24 Hz, 2H) 7.10-7.33 ( m，25H) 7.37-7.44 ( m，2H) 〇 ESI m/z= 1 073 ( M + Na)。 (2 )製備（IS) -1-〔5·〔4-〔（IE) -4-〔（3·胺基丙基 )胺基〕-4-酮基丁基-1-烯-1-基〕苄基〕-2-(苄氧基）-4-甲基苯基〕-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基-0-葡萄糖醇於冰中冷卻之（IS) -1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基-1-〔2-(苄氧基）-5-〔4-〔（旧）-4-〔〔3-〔（第三丁氧基羰基）胺基〕丙基〕胺基〕-4-酮基丁 -1-烯-1-基〕苄基〕-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇（ 200 mg，0.190 mmol)的乙酸乙酯溶液（2 mL )加入4 Μ鹽酸/乙酸乙酯溶液，所得混合物在室溫攪拌2天。反應溶液加入乙酸乙酯及碳酸氫鈉飽和水溶液，並分離有機層。有機層以水及鹽水清洗’及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（三氯甲烷··甲醇 =5 : 1，然後乙酸乙酯：乙醇：水=5 : 2 : 1 )，製得淡黃色油的標題化合物（5 4 m g，3 0 % )。 1H NMR ( 3 00 MHz?三氯甲烷-D) δ ppm 1.83-1.98 (m; 2H) 2.17 ( s? 3H) 2.8 7- 3.03 ( m? 2H) 3.03 -3.20 ( m? 2H )3.26-3.40 ( m? 2H) 3.51-3.83 ( m? 6H) 3.89 ( s? 2H) -99- 200812995 4.00 ( d? J=10.57 Hz，1 H ) 4.3 8-4.54 ( m? 2H ) 4.54-4.66 ( m，2H) 4.80-4.94 ( m，3H) 4.99 ( s，2H) 6.06-6.22 ( m， 1H ) 6.3 7-6.62 ( m，2H ) 6.74 ( s，1H ) 6.9 1 ( dd，J = 6.92, 1.63 Hz, 2H) 7.01 ( d? J-8.08 Hz? 2H ) 7.07-7.3 5 ( m? 25H )7.3 5-7.47 ( m，4H )。 ESI m/z = 95 1 ( M + H )。 (3 )製備（IS ) -1-〔 5-〔 4-〔 4-〔（ 3-胺基丙基）胺基〕4-酮基丁基〕苄基〕-2-羥基-4-甲基苯基〕-1，5-脫水-D-葡萄糖醇根據實例5 ( 2 )之方法製得無色非晶形的標題化合物 (1 mg，3.5% )。化合物之NMR數據及MS數據示於表1 實例8 製備（1S ) -1,5-脫水-1-〔 5-〔 4-〔 3-〔〔（ 2-羥基-1，1-二甲基乙基）胺基羰基〕胺基〕丙基〕苄基〕-2-羥基-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇

(1)製備（IS) -1，5-脫水- 2,3,4,6-四-0-苄基-1-〔5-〔4-〔（1E) -3-〔〔（2-羥基-1,1-二甲基乙基）胺基羰基〕胺基〕丙-1-烯-1-基〕苄基〕-2-(苄氧基）-4-甲基苯基 -100- 200812995 〕-D -葡萄糖醇 (IS ) -1，5-脫水_2,3,4,6_四_〇·苄基小〔2·(苄氧基 )-5-(4-溴卞基）-4-甲基苯基〕-〇-葡萄糖醇（〇.488, 0.53 9 mmol)之乙腈溶液（5·4 mL)加入N_烯丙基 2-經基-1，1-二甲基乙基）脲（ 223 mg，1.29 mmol)、乙酸鈀（II) ( 24 mg? 0.108 mmol )、三-〇-甲苯基膦（66 mg， 0.216 mmol)及三乙胺（273 mg，2.69 mmol)，所得混合物藉由Biotage所製微波在120。〇攪拌20分鐘。反應溶劑在減壓下蒸發掉。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（三氯甲烷，然後三氯甲烷：甲醇=50 : 1 )，製得淡黃色非晶形的標題化合物（2 1 〇 mg，4〇 % )。 1H NMR ( 3 00 ΜΗζ?三氯甲烷-D) δ ppm 1.26(s，6Η) 2.1 9 ( s，3 Η ) 3 · 4 5 - 4 · 1 3 ( m，1 3 Η ) 4.3 1 - 4.6 9 ( m，6 Η ) 4.77-5.06 ( m，5H) 5.98-6.18 ( m, 1H) 6.44 ( d，J=15.85 Hz，1H) 6.74 ( s，1H) 6·86-7·48 (m，31H) ESI m/z = 9 82 ( M + H )。 (2)製備（IS) -l-〔2-(乙醯氧基）-5-〔4-〔3-〔〔〔〔2-(乙醯氧基）-l，b二甲基乙基〕胺基〕羰基〕胺基〕丙基〕苄基〕-4-甲基苯基〕-1，5-脫水-2,3,4,6-四-〇-乙醯基-D-葡萄糖醇 (1S) -1,5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基小〔5-〔 4-〔（ IE) -3-〔〔（2 -羥基-1，1-二甲基乙基）胺基羰基〕胺基〕丙-1 -儲-1 -基〕卞基〕-2-(节氧基）-4 -甲基本基〕 -101 - 200812995 葡萄糖醇（210 mg5 0.214 mmol)之乙醇溶液（3 mL)加入2 0%氫氧化鈀（210 mg )，所得混合物在氫氛圍於室溫下攪拌整夜。反應溶液經由塞里塑料過濾，並在減壓下將溶劑蒸發掉，製得殘餘物。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（三氯甲烷：甲醇=5 : 1 )，製得無色粉末物質（83 mg )。此物質之吡啶溶液（1 mL )加入乙酸酐（0·25 mL ) ，所得混合物在室溫攪拌整夜。至此反應溶液加入碳酸氫鈉飽和水溶液，及有機層以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=2 : 3至1 : 2 )，製得無色非晶形的標題化合物 (7 0 mg )。 (3 )製備（1S ) -1,5-脫水-1-〔 5-〔 4-〔 3-〔〔（ 2-羥基- 1，1_二甲基乙基）胺基羰基〕胺基〕丙基〕苄基〕-2-羥基-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇 (lS)-l-〔2-(乙醯氧基）-5-〔4-〔3-〔〔〔〔2-( 乙醯氧基）-1，1-二甲基乙基〕胺基〕羰基〕胺基〕丙基〕苄基〕-4-甲基苯基〕-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-乙醯基-0-葡萄糖醇（70 mg)之甲醇溶液（1 mL)加入甲氧化鈉（1M 甲醇溶液，0.5 mL，0.5 mmol )，所得混合物在室溫下攪拌 1小時。此反應溶液加入乾冰，並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（三氯甲烷··甲醇=5 ·· 1 )，製得無色油的標題化合物（35 mg，31%，3步驟）。 -102- 200812995 化合物之NMR數據及MS數據示於表1。實例9 1，1-雙 -2-羥製備（1S ) -1,5-脫水-1-〔 5-〔 4-〔 3-〔〔〔 2-羥基 (羥甲基）乙基〕胺基羰基〕胺基〕丙基〕苄基〕基-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇

(1)製備（IS) -1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基-1-〔〔（1E) -3-〔〔〔 2-羥基-1,1-雙（羥甲基）乙基〕基〕胺基〕丙-1-讎-1-基〕卞基〕-2-(卞氧基）-4-基〕-D-葡萄糖醇根據實例8 ( 1 )之方法製得淡黃色非晶形的標物（322 mg)，其中使用N-烯丙基-Ν’-〔2-羥基-1，羥甲基）乙基〕脲，而非Ν-烯丙基-Ν’- ( 2-羥基-1，基乙基）脲。 1Η NMR ( 3 00 MHz,三氯甲烷-D) δ ppm 2.19 (s 3.48 -4.06 ( m? 17H) 4.3 4-5.08 ( m5 11H) 5.98-6. 1H ) 6.44 ( d，J=1 6.32 Hz, 1 H ) 6.74 ( s，1H ) 6.84-m, 31H )。 ESI/APC1 m/z二 1014 ( M + H )。 (2 )製備（IS ) -1，5-脫水-1-〔 5-〔 4-〔 2-〔〔〔 2 -103- 5-〔 4- 胺基羰甲基苯題化合 1-雙（ 1 -二甲，3H) 1 1 ( m5 -7.46 ( -羥基- 200812995 ι，ι-雙（羥甲基）乙基〕胺基羰基〕胺基〕丙基〕苄基〕-2_羥基-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇根據實例8 ( 2 )之方法製得無色粉末的標題化合物（ 60 mg) ’其中使用（IS) -1，5 -脫水- 2,3,4,6 -四- Ο-卞基-1_ 〔5-〔4-〔（ΙΕ) -3-〔〔〔2-羥基-151-雙（羥甲基）乙基〕胺基羰基〕胺基〕丙-1-烯-1-基〕苄基〕-2-(苄氧基）-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇，而非（IS) -1，5-脫水-2,3,4,6-四-〇-苄基-1-〔5-〔4-〔（：^)-3-〔〔（2-羥基-1，1-二甲基乙基）胺基羰基〕胺基〕丙-1-烯-1-基〕苄基〕-2-(苄氧基）-4-甲基苯基）-D-葡萄糖醇。化合物之NMR數據及 M S數據示於表1。實例1 〇製備（18)-1，5-脫水-1-〔5-〔4-〔2-〔〔（2-經基-1，1-—. 甲基乙基）胺基羰基〕胺基〕乙基〕苄基〕-2-羥基-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇

(1)製備（IS) -1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基-1-〔2-(苄氧基）-5-〔4-〔2-〔〔〔（2-羥基-1，1_二甲基乙基）胺基〕羰基〕胺基〕乙基〕苄基〕-4-甲基苯基〕葡萄糖醇 (IS) -1-〔5-〔4-(2胺乙基）苄基〕-2-(苄氧基 )-4-甲基苯基〕-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基-0-葡萄糖醇 -104- 200812995

( 0.250 g，0.293 mmol)之三氯甲院溶液（3 mL)逐滴加入於冰中冷卻之氯甲酸4 -硝基苯酯（〇 . 1 7 7 g，0.8 7 9 mmo 1 )及吡啶（0.071 mL，0· 8 8 mmol )之三氯甲烷溶液（3 mL )，所得混合物在室溫攪拌20分鐘。之後，加入2-胺基-2-甲基-1-丙醇（ 0.209 g5 2.3 44 mmol)及二甲基亞颯（3 mL )之三氯甲烷溶液（3 mL ) ’所得混合物在相同溫度攪拌整夜。反應溶液加入水，且有機層以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水（3次）清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發掉，製得殘餘物。所得殘餘物以NH型矽膠管柱層析純化（三氯甲烷）’ 製得淡黃色油的標題化合物（Ο」84 g，65%) ° 1H NMR ( 3 0 0 MHz,三氯甲烷-D) δ ppm 1.18(s，6H) 2.21 ( s? 3H) 2.68 ( t? J = 6.68 Hz, 2H) 3.21-3.37 ( m5 2H )3.4 5 -3.94 ( m? 10H) 4.00 ( d, J=10.88 Hz, 1H) 4.37-4.65 (m3 5H) 4.81-5.03 (m? 5H) 6.75 (s? 1H) 6.87-7.05 (m，7H ) 7.07-7.44 ( m，23H )。 (2)製備（18)-1，5-脫水-卜〔5-〔4-〔2-〔〔（2-經基-1，1-二甲基乙基）胺基羰基〕胺基〕乙基〕苄基〕-2-羥基-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇 (IS) -1，5 -脫水-2,3,4,6 -四-〇 -节基-1-〔 2-(节氧基 )_5-〔4-〔2-〔〔〔（2 -羥基-1，1-二甲基乙基）胺基〕羰基〕胺基〕乙基〕苄基〕-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇（ 0.184 mg，0.190 mmol)之甲醇溶液（4 mL)加入 20% 氫 -105- 200812995 氧化鈀（0.180 g) ’所得混合物在氫氛圍於室溫下攪拌整夜。反應溶液經由塞里塑料過濾、及在減壓下蒸發。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（三氯甲烷··甲醇=1 7 : 3 ) ’製得無色粉末的標題化合物（57 mg，5 8%)。化合物之NMR 數據及MS數據示於表1° 實例11 製備（13)-1，5-脫水-1-〔5_〔4-〔2-〔〔〔2-羥基_1，1-雙 (羥甲基）乙基〕胺基羰基〕胺基〕乙基〕苄基〕基-4-甲基苯基〕-D -葡萄糖醇

(1)製備（IS) -1,5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基-卜〔2-(节氧基）-5-〔4-〔2-〔〔〔〔2-羥基-1,1-雙（羥甲棊）乙基

HO"' γ^ν/ΟΗ OH 〕胺基〕羰基〕胺基〕乙基〕苄基〕-4-甲基苯棊〕葡萄糖醇根據實例1 〇 ( 1 )之方法製得淡黃色非晶形的彳票遠化合物（2 5 1 mg )，其中使用三（羥甲基）胺基甲嫁’而非 2-胺基-2-甲基-1-丙醇。 . ο TT Λ 1Η NMR ( 3 00 MHz,三氯甲烷-D) δ ppm 2.22(s， ) 2.68 ( t，J = 6.61 Hz，2H) 3.24-3.3 5 (m，2H) 3.4 卜3·99( c ττ λ m? 14Η) 4.00 ( d? J=10.88 Hz5 1H) 4.3 8 -4.70 ( m? ) 4·79·5·03 ( m，5H) 5.27 ( s，1H) 6.76 ( s，1H) 6.87-7.44 -106- 200812995 (m，30H )。 (2 )製備（IS ) -1，5-脫水-1-〔 5-〔 4-〔 2-〔〔〔 2-羥基- 1,1-雙（羥甲基）乙基〕胺基羰基〕胺基〕乙基〕苄基〕-2-羥基-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇根據實例1 〇 ( 2 )之方法製得無色粉末的標題化合物 (85 mg )，其中使用（IS) -1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基-1-〔 2-(苄氧基）-5-〔 4-〔 2-〔〔〔〔 2-羥基-1,1-雙（羥甲基）乙基〕胺基〕羰基〕胺基〕乙基〕苄基〕-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇，而非（IS ) -1，5-脫水- 2,3,4,6-四-0-苄基-1-〔2-(卞氧基）-5-〔4-〔2-〔〔〔（2 -經基-1，1- —•甲基乙基）胺基〕鑛基〕胺基〕乙基〕节基〕-4 -甲基苯基 )-D-葡萄糖醇。化合物之NMR數據及MS數據示於表1。實例1 2 製備（1S ) -1,5-脫水-1-〔 5-〔 4-〔 2-〔〔〔 1-〔 1- ( 4-甲基喊曉-1-基）鑛基〕-1-(甲基）乙基〕胺基鑛基〕胺基〕乙基〕苄基〕-2-羥基-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇 Η Η 〇

ΗΟχν，γ^ν/ΟΗ OH (1)製備（IS) -1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基-1-〔2-(苄氧基）-5-〔4-〔2-〔〔〔〔1-〔1-(4-甲基脈曉-1-基）鐵基〕-1-(甲基）乙基〕胺基〕羰基〕胺基〕乙基〕苄基 -107- 200812995 〕-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇根據實例1 〇 ( 1 )之方法製得淡黃色非晶形的標題化合物（326 mg)，其中使用2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基 )-1-酮基丙烷-2-胺，而非2-胺基-2-甲基-1-丙醇。 1H NMR ( 3 00 MHz,三氯甲烷-D) δ ppm 1.41 (s，6H) 2.20 (s? 3H) 2.26 (s? 3H) 2.31-2.37 (m? 4H) 2.70 (t5 J = 6.84 Hz，2H ) 3.29-3.41 (m，2H) 3.50-3.94 (m，12H) 4.00 ( d，J=10.88 Hz，1H ) 4.3 7-4.67 ( m，5H ) 4.81-5.02 ( m，5H) 6.75 (s，1H) 6.887.44 (m，30H)。 (2)製備（18)-1，5-脫水-1-〔5-〔4-〔2-〔〔〔1-〔1-( 4 -甲基峨嗦-1-基）鑛基〕-1-(甲基）乙基〕胺基鑛基〕胺基〕乙基〕苄基〕-2-羥基-4-甲基苯基〕葡萄糖醇根據實例1 〇 ( 2 )之方法製得無色粉末的標題化合物 (35 mg)，其中使用（IS) -1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基-1-〔2-(苄氧基）-5-〔4-〔2-〔〔〔〔1-〔1-(4-甲基哌口秦-1-基）羰基〕-1-(甲基）乙基〕胺基〕羰基〕胺基〕乙基〕苄基〕-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇，而非（1S) -1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-卞基-1-〔2-(卞氧基）-5-〔4-〔2_ 〔〔〔（2-羥基-1，1-二甲基乙基）胺基〕羰基〕胺基〕乙基〕卞基〕-4 -甲基苯基〕-D -葡萄糖醇。化合物之NMR數據及MS數據示於表1。實例1 3 -108- 200812995 製備（IS ) -1,5-脫水-1-〔 5-〔 4-〔 2-〔〔〔 2-羥基-151-雙 (羥甲基）乙基〕胺基羰基〕胺基〕乙氧基〕-2-甲基苄基〕-2-羥基-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇

1，1’-羰基二咪唑（14 mg，0.0 89 mmol )之三氯甲烷溶液（0 5 m T〇力Π 入（1 S ) -1 -〔 5 -〔 4 - ( 2 -胺基乙氧基）-2 -甲基苄基〕-2-(苄氧基）-4-甲基苯基〕-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-节基-0-葡萄糖醇（52 11^，0.059 111111〇1)及 N-甲基嗎啉（9 mg )的三氯甲烷溶液（1 · 5 mL )，所得混合物在室溫攪拌1 5分鐘。之後，此反應溶液加入三（羥曱基）胺基甲烷（21 mg，0.177 mmol)及N，N-二甲基甲醯胺（2 mL)，此反應混合物在60°C下攪拌1.5小時。反應混合物冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯。所得混合物以水、1 Μ鹽酸及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發掉，製得60 mg殘餘物。所得殘餘物溶於甲醇（1 niL)。加入20%氫氧化鈀（ 15 mg)，所得混合物在氫氛圍於室溫下攪拌2小時。反應溶液經由塞里塑料過濾，及在減壓下蒸發，製得殘餘物。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：乙醇：水 = 10:2:1)，製得無色粉末的標題化合物（30 mg，86% )。化合物之NMR數據及MS數據示於表1。 -109- 200812995 實例14 製備（IS) -1，5 -脫水- l-〔4-氣- 5-〔4-〔2-〔〔〔2-經基- l，l-雙（羥甲基）乙基〕胺基羰基〕胺基〕乙基〕苄基〕-

1，1'-羰基二咪唑（10.8 mg，0.0669 mmol)之三氯甲烷溶液（1 mL )加入（1 S ) -1-〔 5-〔 4- ( 2-胺乙基）苄基〕-2-(苄氧基）-4-氯苯基〕-1，5-脫水-2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄糖醇（39·0mg50·0446mmol)及N·甲基嗎啉（ 7.3 6 pL )之三氯甲烷溶液（1 mL )，所得混合物在室溫攪拌10分鐘。之後，此反應溶液加入三（羥甲基）胺基甲烷（16.2 mg，0.134 mmol)及 N，N-二甲基甲醯胺（1 mL )，且此反應混合物在60。(：下攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯。所得混合物以水、1 Μ鹽酸及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發掉，製得4 1.2 mg殘餘物。所得殘餘物（22.3 mg，0.022 mmol)溶於三氯甲烷（ 25 0 pL )及乙二醇（25 0 μί )。於冰中冷卻之此溶液加入 BFvEUO ( 50 μί)，所得混合物在相同溫度攪拌2小時。將溶劑蒸發掉，所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：乙醇：水=1 0 : 2 : 1，然後甲醇），製得無色非晶形的標題化合物（10.8 mg，8 60 )。化合物之NMR數據及 -110- 200812995 M S數據示於表1。實例15 製備（IS ) -1，5-脫水-1-〔 5-〔 4-〔 2-〔〔〔 2-羥基-1,1-雙 (羥甲基）乙基〕胺基羰基〕胺基〕乙基〕苄基〕-2-羥基苯基〕葡萄糖醇

OH 根據實例1 3之方法製得無色油的標題化合物（8.5 mg，93% )，其中使用（IS ) -1-〔 5-〔 4- ( 2-胺乙基）苄基〕-2(卞氧基）-4 -氯苯基〕-1，5 -脫水-2,3,4,6-四-0-卞基-D-葡甸糖醇’而非（IS) -1-〔 5-〔 4- ( 2 -胺基乙氧基 )-2 -甲基卞基〕-2-(卞氧基）-4 -甲基苯基〕-1，5-脫水-2,3,4,6-四-Ο-苄基-D-葡萄糖醇。化合物之NMR數據及 M S數據示於表1。實例16 製備（IS ) -1,5-脫水-1-〔 3-〔 4-〔 2-〔〔〔 2-羥基-1,1-雙 (羥甲基）乙基〕胺基羰基〕胺基〕乙基〕苄基〕苯基〕-D-葡萄糖醇

HO、、丫'OH OH -111 - 200812995 根據實例1 3之方法製得標題化合物之粗產物，其中使用（is) -l-〔3-〔4-(2-胺乙基）苄基〕-4-氯苯基〕-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基-〇-葡萄糖醇，而非（13)1-〔 5-〔4- (2•胺基乙氧基）-2 -甲基苄基〕-2-(苄氧基）-4-甲基苯基〕-1，5 -脫水- 2,3,4,6 -四-0 -苄基-D-葡萄糖醇。之後，粗產物以HPLC純化（0.025%乙酸水溶液：乙腈=3: 1，YMC-Pack ODS-AM 150 X 1〇 mm 內徑，5.0 mL/min·， λ = 2 10 nM)，製得無色非晶形之標題化合物（13 mg，15% )。化合物之NMR數據及MS數據示於表1。實例1 7 製備（IS ) -1，5-脫水-1-〔 4-氯-3-〔 4-〔 2-〔〔〔 2-羥基- 1,1-雙（羥甲基）乙基〕胺基羰基〕胺基〕乙基〕苄基〕苯基〕-D-葡萄糖醇

根據實例1 4之方法製得標題化合物之粗產物’其中使用（18)-1-〔3-〔4-(2-胺乙基）予基〕-4-氯苯基〕-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基-〇-葡萄糖醇，而非（18)-1-〔5-〔 4-(2-胺乙基）苄基〕-2-(苄氧基）-4-氯苯基〕-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苄基-D-葡萄糖醇。之後，粗產物以HPLC純化（0.025 %乙酸水溶液：乙腈=7 : 3，Waters

Sunfire Prep C，150 X 19 mm 內徑，8.0 mL/min·，λ = 210 -112- 200812995 奶摔題化合物（12 m g，17 %) nM)，製得無色非晶形的^ ^ ^ ., 數據示於表

化合物之NMR數據及iV 實例18 〔2-羥基-5-〔 4-〔 4-〔〔 2-羥基- 胺_〕酮基丁基〕节基〕_4 -甲製備（IS ) -1，5-脫水-1 1，1-雙（羥甲基）乙基〕基苯基〕-D-半乳糖醇

Η OH

根據實例3之方法，從（1S ) -1，5-脫水-2,3,4,6-四_ 〇-苄基-1-〔2-(苄氧基）-5-〔4-〔（^)-3-竣基丙小儲-1-基〕苄基〕-4-甲基苯基〕-D-半乳糖醇（199 m§，0·222 mmol )，製得無色粉末之標題化合物（37 m§，47 % )。化合物之NMR數據及MS數據示於表1 ° 另外，根據參考實例及實例從對應物質合成化合物1 9 至3 6〇〔表1〕化合物編號結構 NMR (溶劑，甲醇-d4)、MS 1 ho^〇D〇CO^X ΗΟ° γ^，，//ΟΗ OH 1H NMR (600 MHz) δ ppm 1.25 (s, 6 H) 1.81 -1.89 (m, 2 H) 2.09 (s, 3 H) 2.12 - 2.18 (m, 2 H) 2.54 - 2.59 (m, 2 H) 3.38»3.50 (m, 3 H) 3.53 -3.57 (m, 3 H) 3.70 (dd, /=12.15, 5.27 Hz, 1 H) 3.84 - 3.89 (m, 3 H) 4.51 (d, /=9.63 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.99 - 7.08 (m, 4 H) 7.12 (s, 1 H). ESI m/z = 518(M+H). -113- 200812995 2 ηο'，Ύ、οη OH 1Η NMR (600 ΜΗζ) δ ppm 1.22 (s, 3 Η) 1.80 -1.91 (m, 2 Η) 2.09 (s, 3 Η) 2.15 - 2.23 (m, 2 Η) 2.58 (t, 7=7.57 Hz, 2 Η) 3.37 - 3.50 (m, 3 Η) 3.51 - 3.73 (m, 6 Η) 3.83 - 3.90 (m, 3 Η) 4.51 (d, /=9.63 Hz, 1 Η) 6.63 (s, 1 Η) 6.99 - 7.09 (m, 4 Η) 7.12 (s, 1 H). ESI m/z = 556(M+Na). 3 Η ΡΗ ΗΟττ ο k0H Η〇ν' γ^^ΌΗ ΟΗ 1H NMR (600 MHz) δ ppm 1.84 -1.93 (m, 2 H) 2.10 (s, 3 H) 2.21 - 2.27 (m, 2 H) 2.59 (t, 7=7.57 Hz, 2 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 3.48 (t, 7=8.48 Hz, 1 H) 3.53 - 3.59 (m, 1 H) 3.70 (s, 7 H) 3.83 -3.90 (m, 3 H) 4.51 (d, /=9.63 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.99 - 7.10 (m, 4 H) 7.11 (s, 1 H). ESI m/z = 572(M+Na). 4 Η0):^χχταΆ ηο、Ύ"οη ΟΗ 1H M^,iR (600 MKz) δ ppm 1.44 (s, 6II) 1.82 -1.90 (m, 2 H) 2.09 (s, 3 H) 2.19 (t, 7=7.57 Hz, 2 H) 2.57 (t, /=7.57 Hz, 2 H) 3.37 - 3.52 (m, 2 H) 3.56 (t, 7=9.17 Hz, 2 H) 3.70 (dd, /=11.92, 5.04 Hz, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 3 H) 4.51 (d,/=9.63 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.98 - 7.08 (m, 4 H) 7.11 (s, 1 H). ESI m/z = 553(M+Na). 5 Η。丫Η^χοσ^1- ΗΟ° ΟΗ ΟΗ 1H NMR (600 MHz) δ ppm 1.82 -1.91 (m, 2 H) 2.10 (s, 3 H) 2.61 - 2.67 (m, 2 H) 3.15 (t, /=7.11 Hz, 2 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 3.48 (t, /=8.71 Hz, 1 H) 3.55 (t, 7=9.17 Hz, 1 H) 3.70 (dd,/=11.92, 5.04 Hz, 1 H) 3.83 - 3.91 (m, 3 H) 4.51 (d, /=9.63 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 7.01 - 7.13 (m, 5 H). ESI m/z = 460(M+H). 6 HCVV 人Ν， Η k/N、 ΗΟ°' ΟΗ 1H NMR (600 MHz) δ ppm 1.74 -1.82 (m, 2 H) 2.10 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.37 - 2.42 (m, 4 H) 2.54 - 2.60 (m, 2 H) 3.15 (t, 7=7.11 Hz, 2 H) 3.33 - 3.44 (m, 6H) 3.48 (t, 7=8.94 Hz, 1 H) 3.53 -3.58 (m, 1 H) 3.70 (dd,/=12.15, 5.27 Hz, 1 H) 3.83 - 3.89 (m, 3 H) 4.51 (d, 7=9.63 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.99 - 7.09 (in, 4 H) 7.12 (s, 1 H). ESI m/z = 544(M+H). -114- 200812995 7 Η ho^OvAaJ^ 0 η〇Ύ、οη OH 1H NMR (600 MHz) δ ppm 1.77 -1.84 (m, 2 H) 1.85 -1.93 (m, 2 H) 2.10 (s, 3 H) 2.17 - 2.23 (m, 2 H) 2.58 (t, /=7.57 Hz, 2 H) 2.87 - 2.91 (m, 2 H) 3.24 (t, /=6.65 Hz, 2 H) 3.37 - 3.51 (m, 3 H) 3.53 - 3.58 (m, 1 H) 3.70 (dd, 7=12.15,5.27 Hz, 1 H) 3.84 - 3.88 (m, 3 H) 4.51 (d, 7=9.63 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 7.01 - 7.08 (m, 4 H) 7.11 (s, 1 H). ESI m/z = 503(M+H). 8 HCVv 0Η ho^o^IXXJ h h H〇v，，Y^ ^OH OH 1H NMR (600 MHz) δ ppm 1.23 (s, 6 H) 1.68 -1.76 (m, 2 H) 2.09 (s, 3 H) 2.54 - 2.60 (m, 2 H) 3.05 (t, 7=6.88 Hz, 2 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 3.45 - 3.58 (m, 4 H) 3.70 (dd, /=11.92, 5.04 Hz, 1 H) 3.83 - 3.90 (m, 3 H) 4.51 (d, /=9.63 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.98 - 7.03 (m, 2 H) 7.03 - 7.08 (m, 2 H) 7.12 (s, 1 H). ESI m/z = 533 (M+H), 531 (M-H). 9 OH OH H〇Y^ 人乂0H 々cx^JUJ " Η〇Ύ、〇Η OH 1H NMR (600 MHz) δ ppm 1.70 -1.77 (m, 2 H) 2.09 (s, 3 H) 2.54 - 2.62 (m, 2 H) 3.07 (t, 7=6.88 Hz, 2 H) 3.36 - 3.60 (m, 5 H) 3.61 - 3.73 (m, 6 H) 3.82 - 3.91 (m, 3 H) 4.51 (d, 7=9.63 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.99 - 7.08 (m, 4 H) 7.08 -7.15 (m, 1 H). ESI m/z=587(M+Na). 10 ^o^xxxr^V^ H〇lV y^'OH OH 1H NMR (300 MHz) δ ppm 1.25 (s, 6 H) 2.13 (s, 3 H) 2.72 (t, 7=7.07 Hz, 2 H) 3.25 - 3.37 (m, 3 H) 3.38 - 3.80 (m, 6 H) 3.86 - 3.96 (m, 3 H) 4.56 (d, /=9.33 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 7.03 -7.19 (m, 5 H). ESI m/z = 519 (M+H), 541 (M+Na) 11 ho^〇docc^V^ Η〇''^γ，vOH OH 1H NMR (600 MHz) δ ppm 2.09 (s, 3 H) 2.68 (t, /=7.34 Hz, 2 H) 3.24 - 3.32 (m, 3 H) 3.36 - 3.66 (m, 9 H) 3.68 - 3.74 (m31 H) 3.81 - 3.90 (m, 3 H) 4.52 (d, /=9.63 Hz, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 7.00 -7.14 (m, 5 H). ESI m/z = 552 (M+H), 574 (M+Na) 12 H。丫H；X)CCr^CX HO人〆’，OH OH 1H NMR (600 MHz) δ ppm 1.39 (s, 6 H) 2.10 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.70 (t, /=7.11 Hz, 2 H) 3.26 - 3.91 (m, 18 H) 4.52 (d, /=9.63 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 7.02 - 7.14 (m, 5 H). ESI m/z = 616 (M+H), 637 (M+Na). -115- 200812995 13 0 <^ΟΗ ηο^°Λ^Υ η η ηο、Ύ'〇η ΟΗ 1Η NMR (300 MHz) δ ppm 2.12 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 3.34 - 3.57 (m, 6 H) 3.66 (s, 6 H) 3.67 -3.71 (m, 1 H) 3.77 (s, 2 H) 3.79 - 3.89 (m, 1 H) 3.96 (t, 7=5.28 Hz, 2 H) 4.45 (d, /=9.48 Hz, 1 H) 6.58 - 6.65 (m, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.69 - 6.81 (m, 2 H) 6.90 (s, 1 H). ESI mjz = 581 (M+H), 603 (M+Na). 14 Η Η 〇Η ΗΟγγ°ι ^Υ^ΝγΝγί〇Η ° ΌΗ ηοχ'γ νΌΗ ΟΗ 1H NMR (600 MHz) δ ppm 2.69 (t, 7=7.11 Hz, 2 H) 3.24 - 3.28 (m, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 3.42 - 3.50 (m, 2 H) 3.60 (s, 6 H) 3.67 (dd, /=12.15, 5.27 Hz, 1 H) 3.83 (dd,/=11.92,1.83 Hz, 1 H) 3.89 - 4.01 (m3 2 H) 4.51 (d, /=9.17 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 7.08 (s, 4 H) 7.24 (s, 1 H). ESI m/z = 571 (M+H), 593 (M+Na). 15 Η Η UM ηο^ΧΧΧΓΛν4°η Η〇νγν/〇Η ΟΗ 1H NMR (600 MHz') δ ppm 2.69 ft, /=7.11 Hz. 2 H) 3.24 - 3.28 (m, 2 H)~3.34 - 3.43 (m, 2 H) * 3.46 (t, /=8.48 Hz, 1 H) 3.52 (t, /=9.17 Hz, 1 H) 3.60 (s, 6 H) 3.68 (dd, /=11.92, 5.04 Hz, 1 H) 3.77 - 3.89 (in, 3 H) 4.52 (d, /=9.63 Hz, 1 H) 6.70 (d, 7=8.25 Hz, 1 H) 6.92 (dd, 7=8.25,1.83 Hz, 1 H) 7.09 (s, 4 H) 7.18 (d, /=2.29 Hz, 1 H). ESI m/z = 537 (M+H), 559 (M+Na). 16 Η Η 〇Η 〇yXO^T^0H ΗΟχΝ γ νΌΗ ΟΗ 1H NMR (300 MHz) δ ppm 2.71 (t, /=7.07 Hz, 2 H) 3.25 - 3.49 (m, 6 H) 3.62 (s, 6 H) 3.64 -3.73 (m, 1 H) 3.84 - 3.95 (m, 3 H) 4.09 (d, 7=9.17 Hz, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 5 H) 7.21 - 7.31 (m, 3 H). ESI m/z = 521 (M+NH4). 17 Η Η 〇Η ho^〇j〇C〇^T4oh ηο、Ύ"οη ΟΗ 1H NMR (300 MHz) δ ppm 2.71 (t, 7=7.07 Hz, 2 H) 3.21 - 3.48 (m, 6 H) 3.61 (s, 6 H) 3.64 -3.73 (m, /=11.97, 5.13 Hz, 1 H) 3.83 - 3.91 (m, 1 H) 3.99 - 4.14 (m, 3 H) 7.12 (s, 4 H) 7.24 -7.38 (m, 3 H). ESI m/z = 555 (M+H), 577 (M+Na). 18 Η 〇Η ：^00〇ταΝ^ HO^VV/OH OH 1H NMR (600 MHz) δ ppm 1.85 -1.95 (m, 2 H) 2.10 (s, 3 H) 2.38 (t, /=7.34 Hz, 2 H) 2.60 (t, /=7.34 Hz, 2 H) 3.56 - 3.61 (m, 6 H) 3.61 - 3.68 (m, 1 H) 3.68 - 3.74 (m, 1 H) 3.74 - 3.80 (m31 H) 3.85 - 3.91 (m, 2 H) 3.96 (d, 7=3.21 Hz, 1 H) 4.14 (s, 2 H) 4.42 (d, /=9.63 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 7.00 - 7.09 (m, 4 H) 7.13 - 7.20 (m, 1 H). ESI m/z = 550 (M+H), 548 (M-H). - 116- 200812995 19 Λ OH 9 OH ΗΟγί>γ, ^υ°-^ναν^〇η h〇^〇JOAJ η η ΗΟΝ'*γν/ΟΗ ΟΗ 1H NMR (300 MHz) δ ppm 2.09 (s, 3 H) 3.37 -3.51 (m, 6 H) 3.52 - 3.60 (m, 1 H) 3.65 (s, 6 H) 3.68 - 3.76 (m, 1 H) 3.80 - 3.91 (m, 3 H) 3.95 (t, /=5.13 Hz, 2 H) 4.51 (d, 7=9.33 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.80 (d, 7=8.24 Hz, 2 H) 7.01 (d, /=8.24 Hz, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 20 〇<^ΟΗ ΗΟ^γ^ 人νΛ_〇Η H〇^〇JOUU Η Η Ηαχ γ V/oh ΟΗ 1H NMR (300 MHz) δ ppm 2.08 (s, 3 H) 3.38 -3.61 (m, 4 H) 3.65 (s? 6 H) 3.67 - 3.73 (m, 1 H) 3.81 - 3.94 (in, 3 H) 4.22 (s, 2 H) 4.51 (d, 7=9.48 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 2 H) 7.11 -7.19 (m3 3 H). ESI m/z = 537 (M+H). 21 HCT 丫、ΌΗ OH 1H NMR (300 MHz) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 2.72 (t, /=7.07 Hz, 2 H) 3.29 - 3.37 (m, 2 H) 3.38 - 3.46 (m3 3 H) 3.49 (t, 1 H) 3.56 (t, /=8.32 Hz, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.81 - 3.91 (m, 5 H) 4.51 (d, 7=9.64 Hz, 1 K) 6.63 (s31ΙΪ) 7.00 - 7.15 (m, 5 H). ESI m/z = 541 (M+Na). 22 Η〇ΥΎ 0¾ OH 1H NMR (300 MHz) δ ppm 2.09 (s3 3 H) 2.66 (t, /=7.31 Hz, 2 H) 2.93 (dd, 1 H) 3.06 (dd, 1 H) 3.21 - 3.28 (m, 2 H) 3.39 - 3.45 (m, 2 H) 3.47 (t, 1 H) 3.57 (t, /=8.86 Hz, 1 H) 3.62 - 3.75 (m, 4 H) 3.87 (t, /=5.44 Hz, 3 H) 4.47 - 4.59 (m, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 6.98 - 7.08 (m, 4 H) 7.10 - 7.19 (m, 3 H) 7.18 - 7.30 (m, 3 H). ESI m/z = 631 (M+Na). 23 Η Η 广〇Η ^oDoar^Ti OH 1H NMR (600 MHz) δ ppm 1.54 - 1.77 (m, 8 H) 2.07 (s, 3 H) 2.67 (t, 7=7.11 Hz, 2 H) 3.24 - 3.27 (m, 2 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.46 (t, 7=8.71 Hz, 1 H) 3.53 (d5 7=9.63 Hz, 1 H) 3.56 (s, 2 H) 3.68 (dd, /=11.92, 5.50 Hz, 1 H) 3.81 - 3.87 (m, 3 H) 4.50 (d,/=9.63 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.02 (d, 2 H) 7.06 (d, 2 H) 7.10 (s, 1 H). ESI m/z = 567 (M+Na)· 543 (M-H). 24 Η H 丫 H〇T^T" HO、^0 丫、知人〇 HO'* γ^'ΌΗ OH 1H NMR (600 MHz, METHANOL^) δ ppm 0.87 - 0.96 (m, 6 H) 1.40 -1.55 (m, 2 H) 1.61 -1.70 (m, 1 H) 2.08 (s, 3 H) 2.69 (t, /=7.11 Hz, 2 H) 3.30 - 3.34 (m, 2 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 3.46 (t, 7=8.25 Hz, 1 H) 3.54 (t, /=9.17 Hz, 1 H) 3.68 (dd, /=11.92, 5.04 Hz, 1 H) 3.80 - 3.87 (m, 3 H) 4.18 (dd, 7=10.32, 4.81 Hz, 1 H) 4.50 (d, /=9.63 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 6.97 - 7.11 (m, 5 H). ESI m/z = 582 (M+Na). 558 (M-H). -117- 200812995 25 Λ H0^：XCO^Yl η〇Ύ、οη OH 1H NMR (600 MHz, METHANOL-^) δ ppm 0.16 (q, 2 H) 0.44 (q, /=5.96 Hz, 2 H) 0.83 (t, 7=7.34 Hz, 3 H) 0.86 - 0.96 (m, 1 H) 1.45 -1.54 (m, 2 H) 2.06 (s, 3 H) 2.72 (t, 7=7.34 Hz, 2 H) 3.08 (d, /=6.42 Hz, 2 H) 3.17 (t, 2 H) 3.32 (m, 2 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 3.46 (t, /=8.71 Hz, 1 H) 3.54 (t, 1 H) 3.69 (dd, /=11.92,5.04 Hz, 1H) 3.81 - 3.87 (m, 3 H) 4.50 (d, /=9.63 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 7.01 (d, /=8.25 Hz, 2 H) 7.06 (d, 2 H) 7.11 (s, 1 H). ESI m/z = 565 (M+Na). 541 (M-H) · 26 ΗΥτ 丫1S OH 1H NMR (600 MHz) δ ppm 2.07 (s, 3 H) 2.69 (t, /=7.11 Hz, 2 H) 3.29 - 3.33 (m, 2 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.46 (t, /=8.71 Hz, 1 H) 3.54 (t, 7=9.40 Hz, 1 H) 3.68 (dd, /=11.92,5.50 Hz, 1 H) 3.81 -3.87 (m, 3 H) 4.42 (s, 2 H) 4.49 (d, /=9.63 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 6.87 - 6.91 (m, 2 H) 7.01 (d, 2 H) 7.05 (d, 2 H) 7.10 (s, 1 K) 7.22 (dd5 J=4.36, 2.06 Hz, 1 H). ESI m/z = 565 (M+Na). 541 (M-H). 27 ΗΟττ ho^〇^AA>^ 0 A HO4' γ^^ΌΗ C|^X^C| OH 1H NMR (600 MHz) δ ppm 2.07 (s, 3 H) 2.70 (t, /=6.88 Hz, 2 H) 3.30 - 3.34 (m, 2 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.46 (t, 7=8.71 Hz, 1 H) 3.53 (t, 1 H) 3.68 (dd, 7=11.92, 5.04 Hz, 1 H) 3.81 - 3.88 (m, 3 H) 4.23 (s, 2 H) 4.49 (d, /=9.63 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.02 (d, 2 H) 7.06 (d, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 7.21 (d, 2 H) 7.27 (d, 1 H). ESI m/z = 605 (M+H). 603(M-H). 28 Η Η Γ^] Η0γγ ^γ^ΝγΝ''^^ ΗΟ-γ〇^ΛΛΛ^ 〇 H〇"' γ^νΌΗ OH 1H NMR (600 MHz) δ ppm 0.82 - 0.96 (m, 2 H) 1.13 -1.30 (m, 3 H) 1.31 -1.42 (m, 1 H) 1.60 -1.77 (m, 5 Η) 2Ό7 (s, 3 H) 2.68 (t, /=7.11 Hz, 2 H) 2.89 (d, /=6.88 Hz, 2 H) 3.23 - 3.32 (m, 2 H) 3.35 - 3.41 (m, 2 H) 3.46 (t, /=8.71 Hz, 1 H) 3.54 (t, /=9.17 Hz, 1 H) 3.68 (dd3 /=11.92,5.04 Hz, 1 H) 3.80 - 3.87 (m, 3 H) 4.49 (d, J=9.63 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.01 (d, 2 H) 7.06 (d, 2 H) 7.10 (s, 1 H). ESI m/z = 543 (M+H). 541 (M-H). 29 ho^〇D0CO^V^ H〇"Y"OH OH 1H NMR (600 MHz) δ ppm 2.03 - 2.11 (m, 6 H) 2.52 (t, /=6.88 Hz, 2 H) 2.69 (t, 7=7.11 Hz, 2 H) 3.24 - 3.27 (m, 2 H) 3.28 - 3.31 (m, 2 H) 3.35 -3.42 (m, 2 H) 3.47 (t, 1 H) 3.53 (t, 1 H) 3.68 (dd5 /=11.92, 5.04 Hz, 1 H) 3.81 - 3.87 (m, 3 H) 4.50 (d, /=9.63 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.01 (d, 2 H) 7.06 (d, 2 H) 7.10 (s, 1 H). ESI m/z = 543 (M+Na). 519(M-H). -118- 200812995 30 Η〇ϊΎ ΓΓ^ 丫1S H〇'，，kY "OH OH 1H NMR (600 MHz) δ ppm 1.77 (ddd, 7=6.76, 3.32, 3.21 Hz, 4 H) 2.08 (s, 3 H) 2.51 - 2.57 (m, 6 H) 2.69 (t, /=7.11 Hz, 2 H) 3.22 (t, 7=6.65 Hz, 2 H) 3.29 - 3.33 (m, 2 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 3.46 (t, 7=8.71 Hz, 1 H) 3.53 (t,/=9.17 Hz, 1 H) 3.68 (dd, 7=12.15, 5.27 Hz, 1 H) 3.82 - 3.87 (m, 3 H) 4.49 (d, /=9.63 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.02 (d, 2 H) 7.06 (d, 2 H) 7.09 (s, 1 H). ESI m/z = 544 (M+H). 542 (M-H). 31 HO^〇XC0^Vw HO'" OH 1H NMR (600 MHz) δ ppm 2.08 (s, 3 H) 2.68 (t, /=7.11 Hz, 2 H) 3.23 (t, /=5.50 Hz, 2 H) 3.24 -3.33 (m, 5 H) 3.35 - 3.43 (m, 4 H) 3.46 (t, /=8.71 Hz, 1 H) 3.54 (t, /=9.17 Hz, 1 H) 3.68 (dd, 1 H) 3.80 - 3.88 (m, 3 H) 4.49 (d, /=9.63 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.02 (d, 2 H) 7.06 (d, 2 H) 7.10 (s, 1 H). ESI m/z = 527 (M+Na). 503 (ΜΗ). 32 Η〇ΤΎ 丫1S HO°'Y νΌΗ 〇、 OH 1H NMR (600 MHz) δ ppm 2.07 (s, 3 H) 2.45 (t, /=6.42 Hz, 2 H) 2.67 (t, /=7.11 Hz, 2 H) 3.21 (t, /=6.88 Hz, 2 H) 3.30 - 3.35 (m3 2 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 3.46 (t, 1 H) 3.54 (dd, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 3.68 (dd, /=11.92, 5.04 Hz, 1 H) 3.80 - 3.90 (m, 3 H) 4.49 (d, /=9.63 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.01 (d, 2 H) 7.05 (d, 2 H) 7.10 (s, 1 H). ESI m/z = 555 (M+Na). 531 (M-H). 33 ΗΟτΎ ηο^〇Υ^Α>^ ο k/N. Η〇"·γ ""OH f^j] 〇H 1H NMR (600 MHz) δ ppm 1.37 -1.50 (m, 2 H) 1.80 -1.89 (m, 2 H) 2.08 (s, 3 H) 2.31 (br. s., 2 H) 2.67 (t, 7=6.88 Hz, 2 H) 2.88 (br. s., 2 H) 3.25 - 3.34 (m, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.43 -3.52 (ra, 2 H) 3.54 (t, 1 H) 3.59 - 3.71 (m, 3 H) 3.79 - 3.87 (m, 3 H) 4.49 (d, /=9.63 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.01 (d, 2 H) 7.05 (d, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 7.25 - 7.37 (m, 5 H). ESI m/z = 620 (M+H). 618(M-H). 34 H_：Oi〇O^V^ ΗΟ’^γ^’”ΌΗ OH 1H NMR (600 MHz) δ ppm 1.40 -1.80 (m, 4 H) 2.08 (s, 3 H) 2.35 - 2.42 (m, 1 H) 2.66 - 2.82 (m, 5 H) 3.14 - 3.21 (m, 1 H) 3.29 - 3.35 (m, 4 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.46 (t, /=8.94 Hz, 1 H) 3.53 (t, 1 H) 3.66 - 3.71 (m, 2 H) 3.81 - 3.88 (m, 3 H) 4.49 (d, /=9.63 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.02 (d, 2 H) 7.06 (d, 2 H) 7.11 (s31 H). ESI m/z = 556 (M+H). 554 (M-H). -119- 200812995 35 H〇rD0CO^Vx9 ΗΟ、、·、^'ΟΗ OH 1H NMR (600 MHz) δ ppm 1.72 (m, 1 H) 1.73 -1.80 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H) 1.90 -1.97 (m, 1 H) 2.07 (s, 3 H) 2.65 - 2.81 (m, 4 H) 3.24 -3.27 (m, 2 H) 3.31 - 3.42 (m, 3 H) 3.46 (t, /=8.71 Hz, 1 H) 3.54 (t, /=9.17 Hz, 1H) 3.68 (dd3 /=11.92, 5.04 Hz, 1 H) 3.80 - 3.87 (m, 3 H) 4.49 (d, /=9.63 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1H) 7.02 (d, J=8.25 Hz, 3 H) 7.05 - 7.12 (m, 6 H). ESI m/z = 599(M+Na). 575 (M-H). 36 H〇rDccxr^Va OH 1H NMR (600 MHz) δ ppm 0.91 (d, 7=6.42 Hz, 3 H) 0.96 -1.05 (m，2 H) 1.47 -1.56 (m，1 H) 1.58 (d, /=15.13 Hz, 2 H) 2.06 (s, 3 H) 2.65 -2.73 (m, 4 H) 3.27 - 3.31 (m, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.46 (t, /=8.71 Hz, 1 H) 3.54 (t, 7=9.40 Hz, 1 H) 3.68 (dd, /=11.92, 5.50 Hz, 1 H) 3.81 -3.86 (m, 3 H) 3.89 (d, 7=12.84 Hz, 2 H) 4.50 (d, 7=9.63 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 7.00 (d, 2 H) 7.05 (d, 2 H) 7.10 (s, 1 H). ESI m/z = 551 (M+Na). 527 (M-H). 實例1 1 - 1 (實例1 1化合物之另一製備方法）製備（IS ) -1,5-脫水-1-〔 5-〔 4-〔 2-〔〔〔 2-羥基-1,1-雙 (羥甲基）乙基〕胺基羰基〕胺基〕乙基〕苄基〕-2-羥

(1)製備（IS) -1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-乙醯基-l-〔2-乙醯氧基-5-〔4-〔2-〔〔〔〔2 -羥基-1，1雙（羥甲基）乙基〕胺基〕羰基〕胺基〕乙基〕苄基〕-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇 1，1，-羰基二咪唑（7.30 mg，0.045 mmol)之三氯甲烷溶液（3〇〇01〇加入（18)-1-〔5-〔4-(2-胺乙基）苯基〕-2-乙醯氧基-4-甲基苯基〕-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-乙醯基-D-葡萄糖醇（18.4 mg，0.030 mmol)及N -甲基嗎啉（ -120- 200812995 4 · 95 0.045 mmol )之三氯甲烷溶液（150 μι )，所得混合物在室溫攪拌3 0分鐘。之後，此反應溶液加入三（羥甲基）胺基甲烷（1〇·9 mg，0·09 mmol)及N，N-二甲基甲醯胺（1 50 μί )，且此反應混合物在60。(：攪拌整夜。反應混合物冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯。所得混合物以水、1 Μ鹽酸及鹽水清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。將乾燥劑過濾掉，並在減壓下將溶劑蒸發。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（三氯甲烷：甲醇=9 5 : 5 )，製得無色非晶形之標題化合物（7.9 mg，35%)。 (2 )製備（1S ) -1,5-脫水-1-〔 5-〔 4-〔 2-〔〔〔 2-羥基- 1，1_雙（羥甲基）乙基〕胺基羰基〕胺基〕乙基〕苄基〕-2-羥基-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇 (IS) -1，5-脫水- 2,3,4,6 -四-0 -乙醯基-1-〔 2 -乙醯氧基-5-〔4-〔2-〔〔〔〔2-羥基-1，1-雙（羥甲基）乙基〕胺基〕羰基〕胺基〕乙基〕苄基〕-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇（7·9 mg，0.0104 mmol)之甲醇溶液（ 600 of 加入 2.5 重量％甲氧化鈉的甲醇溶液（34 μ、0.015 mmol)，所得混合物在室溫攪拌1小時。在減壓下將溶劑蒸發掉。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（甲醇）’製得無色非晶形之標題化合物（3.0 mg，5 2%)。化合物3 7至1 8 8根據實例1 1 -1之方法使用對應胺而加以合成。 -121 - 200812995 〔表2〕

化合物編號 H〇rDxcrV ηο'Ύ'οη OH 分子式精確 MS MS (M+H) 或 (M+Na) MS (M-H) 離子化 37 x—nh2 C23H30N2O7 446.21 484 460 ESI 38 .OH X—NH-j~\ OH C28H40N2O9 548.27 571 547 ESI 39 x— C27H38N207 502.27 525 501 ESI 40 H2NT°jD C32H39N308 593.27 616 592 ESI -122- 200812995

41 9 ό C37H42N208 642.29 665 641 ESI 42 x、rO C28H34N208 526.23 527 525 ESI 43 ,ΟΗ 、又丨/ H I C28H40N2O8 532.28 555 531 ESI 44 I C29H43N307 545.31 546 544 ESI 45 /OH V Ύ OH C27H38N209 534.26 557 533 ESI 46 ,OH Χ\νΛΑ H C29H42N208 546.29 569 545 ESI 47 /OH X丫 C28H40N2O8S 564.25 587 563 ESI -123- 200812995

48 ’ro HO C32H40N2O8 580.28 603 579 ESI 49 X—NH η OH C33H42N209S 642.26 665 641 ESI 50 /~~OH iiN1~~( / V_ nonu〇QKinr\Q 51S 26 CAi WT 1 C* -7 O 1 / ESI 51 H 1 C32H40N2O8 580.28 603 579 ESI 52 H C31H37FN207 568.26 591 567 ESI 53 9 x— U C37H42N207 626.3 649 625 ESI -124- 200812995

54 I 0丫0 C30H42N2O9 574.29 597 573 ESI 55 Η I kA0/ C33H42N209 610.29 633 609 ESI 56 Η χ/Ν^\ C26H36N207 488.25 511 487 ESI 57 χΛ^〇ό C34H44N209 624.3 625 623 ESI 58 C27H39N307 517.28 518 516 ESI 59 Λ X/N^k C31H46N207 558.33 581 557 ESI 60 Η2Ν\^° Η C32H39N308 593.27 616 ND ESI -125- 200812995

61 C32H36N207S 592.22 615 591 ESI 62 0 C33H42N207 578.3 601 577 ESI 63 Η ^ΟΗ C31H38N208 566.26 589 565 ESI 64 C27H36N209 532.24 555 531 ESI 65 C28H38N208 530.26 553 529 ESI 66 OH C32H40N2O9 596.27 619 595 ESI 67 ΧΑ^\Ν 八 C30H43N3O7 557.31 558 556 ESI 68 Χ—ΝΗ /=\ C30H36N2O7 536.25 559 535 ESI -126- 200812995

69 X—NH’ \ ( C31H38N208 566.26 589 565 ESI 70 HO、 X 丫 / \ ( 0 C32H40N2O9 596.27 619 595 ESI 71 C31H38N207 550.27 551 549 ESI 72 C27H38N208 518.26 541 517 ESI* 73 k C29H43N307 545.31 546 544 ESI 74 厶 C29H42N208 546.29 569 545 ESI 127- 200812995

75 OC〇H C37H42N208S 674.27 676 673 APCI 76 C26H36N208 504.25 527 503 ESI 77 xaJ\^〇h C28H40N2O8 532.28 555 531 ESI 78 C27H38N208S 550.23 573 549 ESI 79 OH AA C26H36N208 504.25 527 503 ESI 80 x/〇cr C30H45N3O7 559.33 560 558 ESI 81 j—OH 7-<_oh C26H36N209 520.24 543 519 ESI 82 C26H36N208 504.25 527 503 ESI -128- 200812995

83 C33H50N2O7 586.36 609 585 ESI 84 C34H38N207S 618.24 641 617 ESI 85 0 \ oh X.K/N、」 C35H52N4O10 688.37 689 687 ESI 86 xo C33H42N207 578.3 601 577 ESI 87 "CO C32H46N208 586.33 587 585 ESI 88 X—NH /=< I H r C32H38N208 578.26 579 577 ESI -129- 200812995

89 ,ΟΗ ό C36H47N308 649.34 672 648 ESI 90 χ/Ν^"γ^ C30H37N3O7 551.26 574 550 ESI 91 η Π.??Η4Γ)Ν9Π7 564.28 565 563 ESi 92 C29H36N208 540.25 563 539 ESI 93 γΓ) X—ΝΗ Ν-^ C29H35N307 537.25 560 536 ESI 94 χ/C C27H38N207 502.27 503 501 ESI 95 I χ/Ν\^\Ν/ I C28H41N307 531.29 532 530 ESI 96 χ’ν\^\οη C25H34N208 490.23 513 489 ESI -130- 200812995

97 Λ^Ο χ 》—ΝΗ 0 C28H38N408 558.27 559 557 ESI 98 /N_V^ C32H40N2O7 564.28 587 563 ESI 99 x^F C25H31F3N207 528.21 551 527 ESI 100 Ο〆 ί" χ/ C29H42N209 562.29 563 561 ESI 101 λΧι C31H38N207 550.27 551 549 ESI 102 χ ο— ηΊ ——0 C33H42N209 610.29 633 609 ESI 103 Η C27H37N308 531.26 554 530 ESI -131 - 200812995

104 Y C29H42N208 546.29 569 545 ESI 105 C29H41N308 559.29 582 558 ESI 106 C27H38N209 534.26 557 533 ESI 1Q7 J r 031ίί46Ν203 ιτλλ r\r\ G13 553 ESi 108 C25H33N308 503.23 504 502 ESI 109 0 χ'ν^^Λ Η C30H41N3O8 571.29 594 570 ESI 110 C29H38N407 554.27 577 553 ESI 111 1 χ/Ν\^\〇/ C27H38N208 518.26 541 517 ESI -132 - 200812995

112 r χ/Ν\^\0Η C27H38N208 518.26 541 517 ESI 113 X C27H38N207 502.27 525 501 ESI 114 C29H42N207 530.3 531 529 ESI 115 、N—’ / X C31H39N307 565.28 588 564 ESI 116 X OH C31H38N209 582.26 ND 581 ESI 117 OH χ/Ν\/\〇Η C27H38N209 534.26 557 533 ESI 118 H k/N\ G31H46N407 586.34 587 ND ESI 119 I I X/N\^\/N\ C29H43N307 545.31 547 544 ESI -133- 200812995

-134- 200812995

128 £ C31H44N207 556.31 579 555 ESI 129 yU C30H42N2O7 542.3 565 541 ESI 130 Q x/n\^\〇h C31H44N208 572.31 595 571 ESI 131 ?O C35H50N2O7 610.36 633 609 ESI 132 ；；rO^O C34H43N307 605.31 606 604 ESI 133 X /\ 〇 HN—( N— C31H43N309 601.3 624 600 ESI 134 >"，...C"X) C35H45N307 619.33 620 618 ESI -135- 200812995

135 0 C27H34N209 530.23 553 529 ESI 136 C28H38N209S 578.23 601 577 ESI 137 h§d C36H40N2O8 628.28 651 627 ESI 138 C32H38N207 562.27 563 561 ESI 139 OH '^o C36H38N208 626.26 649 625 ESI 140 h、n_^a_oh C31H38N208 566.26 589 565 ESI 141 Ou。 X_NH /—^OH C31H38N2O10S 630.22 653 629 ESI -136- 200812995

142 H ?)Η C32H38N208 578.26 601 577 ESI 143 rr^ C32H44N207 568.31 591 567 ESI 144 X-N^S \ / C27H36N207S 532.22 555 531 ESI 145 Χ-Ν7-") \ / C28H38N207 514.27 537 513 ESI 146 C34H49N307 611.36 613 610 ESI 147 χ-Ν)0 C32H45N307 583.33 585 582 ESI 148 -8 C32H44N207 568.31 591 567 ESI 149 χ—八1 / w^-< G31H46N407 586.34 587 585 ESI 150 χ-Ο ι C32H48N407 600.35 601 599 ESI -137- 200812995

151 HO Ά C29H40N2O8 544.28 567 543 ESI 152 C33H41N308 607.29 630 606 ESI 153 χ/τ> C32H39N309 609.27 632 608 ESI 154 C35H45N307 619.33 642 618 ESI 155 X-N^N-, v_y \ C29H41N307 543.29 566 542 ESI 156 χνΛι W^V_〇H C29H41N308 559.29 560 558 ESI 157 X-N(^>-〇H C28H38N208 530.26 553 529 ESI 158 q厂OH x C30H42N2O8 558.29 581 557 ESI -138- 200812995

- 139- 200812995

167 Η^〇 χ、ό C28H37N308 543.26 566 542 ESI 168 / \ /Ρ X—Ν Ν—X v_y \ C29H39N308 557.27 580 556 ESI 169 C31H42N209 586.29 609 585 ESI ί7υ χν~ν/ w Χ〇~Λ ϋ^ϋΗ41Νϋϋϋ 587.28 610 586 ESI 171 a w>0 C33H46N408 626.33 649 625 ESI 172 / \ χ-\ /Ν~\ Λ~\ C33H48N408 628.35 651 627 ESI 173 χ~ΟΌ C33H41N307 591.29 614 590 ESI 174 χ-Ο。〕 C30H40N209 572.27 595 571 ESI -140- 200812995

-141 - 200812995

183 0^0 C32H43N309 613.3 636 612 ESI 184 ,c f0 V〇\ 0 C30H38N2010 586.25 ND 585 ESI 185 o C33H45N308 611.32 634 610 ESI 186 x^O^Q C34H42N208 606.29 629 605 ESI 187 rA YH 0 C31H41N308 583.29 606 582 ESI 188 C35H44N207 604.31 627 603 ESI -142- 200812995 另外，其中RB示經胺基取代烷基之化合物（III )係根據實例11-1之方法使用乙二胺或N-甲基-1，3-丙二胺而加以合成。實例19 製備（18)-1，5-脫水-1-〔5-〔4-〔2-〔（48)-4-(環己基甲基）-2,5-二酮基咪唑烷-1-基〕乙基〕苄基〕-2-羥基-4-甲基苯基〕-D-葡萄糖醇

根據實例1 1 - 1之方法製得無色油之標題化合物（5 mg，29%)，其中使用3-環己基-L-丙胺酸甲酯鹽酸鹽，而非三（羥甲基）胺基甲烷。 1H NMR ( 600 MHz，甲醇- D4) δ ppm 0.81-1.00 (m，2H) 1.31 (br. s.? 3H) 1.38-1.47 (m? 1H) 1.48-1.55 (m? 1H) 1.56-1.78 (m，4H ) 2.05 ( s5 3H ) 2.83 ( t? J = 7.34 Hz，2H )3.28-3.33 (m，2H) 3.35-3.43 (m, 2H) 3.46 (t，J = 8.71 Hz, 1H ) 3.54 ( t，J = 9.17 Hz，1 H ) 3 · 5 7 - 3 · 7 1 ( m，3 H ) 3.81-3.88 ( m? 3H) 3.96 (dd? J = 9.40? 4.36 Hz, 1H) 4.50 (d，J=10.09 Hz, 1H ) 6.60 ( s，1H ) 7.00 ( d，2H ) 7.04 ( d，2H) 7.08 ( d5 J = 5.96 Hz? 1H )。 ESI m/z = 605 ( M + Na ) 。581 ( M-H)。 -143- 200812995 化合物190至202係根據實例19之方法使用對應胺基酸而加以合成。〔表3〕

化合物編號 ho^〇doco^x ΗΟ’^γ^'ΟΗ OH 分子式精確 MS MS (M+H) 或 (M+Na) MS (M-H) 離子化 189 。、、γΌ 0 C32H42N208 582.29 605 581 ESI 190 0 C32H36N208 576.25 599 575 ESI 191 V： J. ΝΗ 0 C28H36N208 528.25 551 527 ESI 192 C28H36N208 528.25 551 527 ESI 193 Vf^H 0 C32H36N209 592.24 615 591 ESI -144- 200812995

194 n .NH 0 C31H34N207 546.24 569 545 ESI 195 vr〇 0 C31H35N308 577.24 600 576 ESI 196 0 C25H30N2O8 486.2 509 485 ESI 197 νΤΗ -ΥΗ 0 C27H34N209 530.23 553 529 ESI 198 〇\ / V),H 0 C26H32N208 500,22 523 499 ESI 199 y °κ 0 C29H36N2O10 572.24 595 571 ESI 200 /Γ^-ΝΗ γΓ^ Μ /ΝΗ 0 C29H34N408 566.24 589 565 ESI -145- 200812995

調配實例 ^ 〔表 4〕忽含1 00 mg藥物之錠劑的調配物犀一錠劑之內容物藥物 1 0 8.35 mg 乳糖-單水合物 3 8.65 mg 結晶纖維素 22.00 mg 羧甲基纖維素鈣 2 2.00 mg 羥丙基纖維素 10.00 mg 硬脂酸鎂 1.00 ms 總共 200.00 ms 製備方法藥物（本發明化合物）與乳糖單水合物、結晶纖維素、羧甲基纖維素鈣及羥丙基纖維素混合。此混合物經硏磨機硏磨。經硏磨混合物以混合粒化器混合1分鐘，然後用水粒化4至8分鐘。所得粒化產物在7 0 ° C乾燥4 0分鐘。乾燥之粒化粉末以5G0 篩網篩分。經篩分之乾燥粉末及硬脂酸鎂以V型混合器於3 G rp m下混合3分鐘。所 -146- 200812995 得用於製造錠劑之顆粒以旋轉錠劑機器壓縮成形’製得錠劑。 _〔表 5〕_ 錠劑重量： 200mg 錠劑尺寸： 8 mm，圓形試驗例1 (1 )潠殖人類SGLT1及SGLT2，並將其加至表現載體 SGLT1序歹ij ( NM — 000 3 43 )係從人類小腸mRNA被逆轉錄，然後放大，然後加至得自Stratagene公司之pCMV-tag5A。用上述方法從人類腎mRNA製備SGLT2序列（ NM —003 04 1 ) ，然後力口至得自 Invitrogen 之 p c D N A 3 . 1 + h y g r 〇。各經選殖序列經過確認係與所記載序列相同。 (2 )製備穩定地表現人類SGLT1及人類SGLT2的CHO-kl細胞使用得自Invitrogen公司之Lipofectamine 2000將人類SGLT1及人類SGLT2表現載體轉感至CHO-kl細胞。 SGLT 表現細胞在 Geneticin ( SGLT1)或 Hygromycin B ( SGLT2)於5 00 pg/mL濃度中培養以選取抗性株，並藉由下列系統得到作爲指示劑之糖攝取比活性。 (3 )細胞中鈉依賴性糖攝取之抑制試驗 -147- 200812995 穩定地表現人類SGLT1及人類SGLT2的細胞係用於鈉依賴性葡萄糖攝取之抑制試驗。細胞在預處理緩衝劑A ( 200 gL用於SGLT1，2 mL 用於SGLT2 )中培養20分鐘。移除預處理緩衝劑，並加入包含試驗化合物之攝取緩衝劑B ( 75 pL用於SGLT1， 200 μΕ用於SGLT2)，以在37°C下進行攝取反應30分鐘（SGLT1 )或1小時（SGLT2)。反應後，細胞以清洗緩衝劑 C清洗兩次（200 pL用於SGLT1，2 mL用於 SGLT2 )，然後溶於 0·2 M NaOH溶液（75 pL用於 SGLT1，400 μΐ^用於SGLT2 )。力[]入液態閃爍劑並充分混合，用 microBETA(SGLTl)或得自 Beckman Coulter 公司（S GLT2 )之液態閃爍計數器測量輻射活性。控制組則係使用不含試驗化合物之攝取緩衝劑。另外，在作爲基礎攝取緩衝劑上，係製備包含氯化膽鹼而非NaCl之攝取緩衝劑B。 •預處理緩衝劑A : 140 mM氯化膽鹼，2 mM KC15 1 mM C aC 1 2 3 1 mM MgC 12, 1 〇 mΜ ΗEPE S /5 mM Tr i s，pΗ 7.4。 •攝取緩衝劑B :包含〔14C〕甲基α-D-葡萄吡喃糖苷之1 mM 甲基 α-D-葡萄吡喃糖苷，140 mM NaCl, 2 mM KC1，1 mM CaCl2，1 mM MgCl〗，1〇 mM HEPES/5 mM Tris，pH 7.4 o •清洗緩衝劑C : 10 mM甲基α-D-葡萄吡喃糖苷，140 mM 氯化膽鹼，2 mM KC1，1 mM CaCl2，1 mM MgCl2，10 mM HEPES/5 mM Tris，pH 7.4。 -148- 200812995 使用具有足夠的6種濃度之試驗化合物，並計算出相對於控制組糖攝取（100%)下，抑制糖攝取50%之試驗化合物濃度（1C 50値），以得到IC 5G値。試驗結果示於表6

化合物編號 SGLT1 (nM) SGLT2 (nM) 1 11 17 2 32 18 3 35 65 4 51 31 8 65 29 9 175 29 10 51 23 11 59 34 12 113 48 14 49 21 17 79 25 19 302 101 20 382 164 21 75 34 22 37 12 23 19 19 24 37 25 25 64 20 26 52 15 27 54 15 28 64 18 29 75 17 30 111 13 31 148 39 32 245 44 33 12 11 34 49 10 35 83 34 36 94 34 另外，相較於控制組，試驗化合物在1 〇〇 nM濃度之糖攝取抑制率示於表7。 -149- 200812995 〔表7〕化合物編號 SGLT1在ΙΟΟηΜ之抑制％ SGLT2在ΙΟΟηΜ之抑制％ 38 89 83 39 80 83 40 79 89 41 78 86 42 78 87 43 77 86 45 75 80 46 74 91 47 73 89 48 73 87 49 73 81 50 71 77 51 71 84 52 71 84 53 70 74 54 79 73 55 69 69 56 68 77 57 68 51 59 67 86 60 66 91 61 65 95 62 65 79 63 63 81 64 62 76 65 62 76 66 62 83 67 61 82 68 60 83 69 60 83 70 59 83 71 59 86 123 78 87 124 71 79 125 68 90 132 90 90 137 71 79 138 65 84 143 66 80 試驗例2 鏈佐黴素糖尿病模型鼠中血糖增加之抑制功效之確認硏究 -150- 200812995 (1 )製備糖尿病模型鼠 7 星期大之 SD/IGS 鼠（得自 CHARLES RIVER LABORATORIES日本公司，公鼠）禁食約1 6小時。這些鼠在醚麻醉下經由尾巴靜脈投服50 mg/kg鏈佐黴素（STZ )，以製得糖尿病模型鼠。同樣地，在醚麻醉下經由尾巴靜脈投服包含1.25 mmol/L檸檬酸之1 mL/kg生理食鹽水，以製得正常控制鼠。投服STZ或1.25 mmol/L檸檬酸生理食鹽水之一星期後（鼠8星期大），鼠進行口服葡萄糖耐受性試驗。 (2 ) 口服葡萄糖耐受性試驗鼠禁食約1 6小時後，藥劑處理組口服懸浮於〇 . 5 %羧甲基纖維素（CMC )水溶液的藥劑，控制組僅口服0.5% CMC水溶液。投服5分鐘後，每隻鼠口服葡萄糖溶液（2 g/kg )，在5個時間點收集血液：投服前（〇時間），及在口服後0.25、0.5、1及2小時。鼠每隻在醚麻醉下用肝素塗覆之血液收集管自眼窩靜脈收集血液並加以離心，然後將血漿分離。血發中葡萄糖濃度用Wako Pure Chemical Industries有限公司之葡萄糖 CII試驗Wako加以測定。藉由梯形規則根據藥劑處理組從〇時間至1小時之血糖含量計算血糖含量增加之抑制功效的強度、血糖含量曲線（AUC )下之面積。從AUC減去之基礎値係用於描述爲血糖含量增加量（AAUC )下之面積的強度，及描述爲自控制組AAUC之減少率之強度。 -151 - 200812995 結果示於表8。〔表8〕化合物編號 STZ 鼠-〇GTT(2g/kg) 抑制％ AAUC0-lh(mgh/dL) @lmQ/kq 1 41.7 2 51.6 3 63.9 4 51.0 8 45·1 11 69.3 9 50.1 10 67.8 12 48.8 本發明提供用於糖尿病之預防或治療藥劑，該藥劑包括C-苯基糖醇化合物作爲活性成份，C-苯基糖醇化合物不僅具有抑制消化道吸收葡萄糖之作用亦具有促進葡萄糖排泄至尿液之作用，其係藉由抑制鈉依賴性葡萄糖共轉運劑 1 ( SGLT1 )在小腸上皮之表現及鈉依賴性葡萄糖共轉運劑2 ( SGLT2)在腎中之表現而達成。 -152-

Claims

200812995 十、申請專利範圍 1. 一種下式（〇之C-苯基糖醇化合物或其藥學上可接受鹽或其水合物，

⑴ 其中 R1及R2係相同或不同，且示氫原子、羥基、Ci 6院基、 Ci-6院氧基或鹵素原子， R3爲氫原子、Cu烷基、Cl6烷氧基或鹵素原子， Y爲Ci_6伸丨兀基、-〇_(cH2) n-(n爲1至4之整數）或 C2-6伸烯基，惟當Z爲-NHC ( =NH ) NH2或 -NHCON ( RB) Rc 時，n 不爲！， Z 爲- CONHRA、_NHC ( =NH) NH2 或-NHCON ( Rb) rc，

其中 RA爲經選自羥基、胺基及胺甲醯基之1至3個取代基取代之山_6烷基， RB爲 (1 )氫原子， -153- 200812995 (2)爲可經選自族A之1至3個取代基取代之山_6烷基， (3 )爲可經選自羥基及C i -6羥烷基之1至3個取代基取代之C3_12環烷基， (4) 3至12-員雜環烷基或可部份飽和之5至13-員雜芳基，各包含選自 0、N、S、S02、CO及NR1G(R10 爲氫原子、烷基、苯基- Cb6烷基、或C2_6烷氧基羰基）之1至3個環組成原子，且可經選自羥基及山_6羥烷基之丨至3個取代基取代，或 (5 ) Cm芳基，其可部份飽和且可經選自羥基、Cl_6烷基、苯基- Cm烷基及Cl6烷基磺醯基之1或2個取代基取代’各取代基可經羥基取代，其中族A由如下組成：鹵素原子、經基、可經羥基取代之c i _6烷氧基、羧基、 Cm烷氧基羰基、胺甲醯基、胺基、Ci_6烷胺基、二院胺基、C2_6釀胺基、可經羥基取代之烷硫基、苯氧基、可經選自族B之1至3個取代基取代之苯基（族b由如下組成：羥基、鹵素原子、c: 烷氧基、可經羥基取代之 Cu烷基、烷硫基、噻吩基、可經羥基或Ci_6羥烷基取代之苯硫基、及可經羥基或Ci_6羥烷基取代之N_哌啶基）、可經選自羥基及Cu羥烷基之1至3個取代基取代之 -154- 200812995 環院基、 3至12-員雜環烷基或可部份飽和之5至13-員包含選自〇、N、S、S02、CO 及 NR1G(R10 Ci-6烷基、苯基-Cw烷基、或C2_6烷氧基羰基個環組成原子，且可經選自羥基及匕_6羥烷基取代基取代，及 -CONRB1rB2，其中rbi及RB2—起與所連接之 5至6員雜環烷基，其可包含氧原子、氮原子另一環組成原子，且可經選自如下之1或2個 :可經羥基取代之烷基、C2_6烷氧基羰基烷基， RC爲氫原子、Cm烷基 _____ C2-6烷氧基羰基及Cu烷氧基之1或2個耳或可經羥基取代之Cm環烷基，及 R及R 一起與所連接之氮原子形成3至或可部份飽和之5至13員雜芳基，各可包 NR 、s、S〇2及CO之；！或2個環組成原〒如下之1或2個取代基取代：羥基、c2_6i^ 甲醯基、C“醯基（Cl.6烷基）胺基、二_c 、卩比略院基、N_嗎琳基、耻咯焼小基· 可經選自經基、耻略院小基、苯基及c“; 至3個取代基取代）.s 及本基（可經選自久兀氧基及鹵素原子之1辛 & 3個取代基取代）雜芳基，各爲氫原子、 )之1至3 之1至3個氮原子形成或硫原子爲取代基取代及本基-C 1 _ 6 .6院胺基、基取代）、貝雑纟哀院基 I 自 Ο、N、且可經選自基鑛基、胺院胺基羰基 Cl-6烷基（ 4基羰基之1 ;院基、C 1 _ 6 -155- 200812995 其中R11爲氫原子、C2_6醯基、可經羥基取代之苯基、吡 B疋基、咲喃基鑛基、氧雑^戊院基簾基、C2-6院氧基鑛基、或可經選自如下之1或2個取代基取代之c i _6烷基：羥基、苯基、二-C 1 - 6院胺基、嗎11林基及卩比略垸-1 -基-鑛基’ 以及 RD爲氫原子或可經選自如下之1或2個取代基取代之Cb6 烷基：羥基、C3_12環烷基、可經羥基取代之苯基、吡啶基、C2_6烷氧基羰基、咪唑基及1-苄基咪唑基，及RDA爲氫原子或Cu烷基。 2.如申請專利範圍第1項之C-苯基糖醇化合物，其爲下式（II)所示之C-苯基糖醇化合物或其藥學上可接受鹽或其水合物，

其中R1、R2、R3、Y及Z係與申請專利範圍第1項所定義的相同。 3. 如申請專利範圍第2項之C-苯基糖醇化合物，或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中R1爲氫原子、羥基、烷基或Cm烷氧基，及R2爲（^_4烷基或鹵素原子〇 4. 如申請專利範圍第2或3項之C-苯基糖醇化合物，或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中R3爲氫原子。 -156- 200812995 5. 如申請專利範圍第3或4項之C-苯基糖醇化合物，或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中Y爲Cb6伸烷基或 _0_ ( CH2) n_ ( η 爲 2 至 4 之整數），Ζ 爲-NHCON ( RB ) Rc ，其中RB及Rc係如申請專利範圍第1項所定義。 6. 如申請專利範圍第3或4項之C-苯基糖醇化合物，或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中 Y爲Cu伸烷基或- 0-(CH2)n-(n爲2至4之整數）， Z 爲-NHCON(RB) Rc，其中 RB 爲 (1 )可經選自族A之1至3個取代基取代之C i _6烷基， (2 )可經選自羥基及山_6羥烷基之1至3個取代基取代之C 3 _ 1 2環院基， (3) 3至12-員雜環烷基或可部份飽和之5至13-員雜芳基，各包含選自0、N、S及NR1G(R1G爲氫原子、 Cu烷基、苯基-Cu烷基、或C2_6烷氧基羰基）之 1至3個環組成原子，且可經選自羥基及Ci 6羥烷基之1至3個取代基取代，或 (4) 6至13員芳基，其可部份飽和且可經選自羥基、Cl_6 火兀基、本基- Cm院基及Cu院基磺醯基之1或2個取代基取代，各取代基可經羥基取代，其中族A由如下組成：鹵素原子、羥基、可經羥基取代之Cl_6烷氧基、C2_6烷氧基羰基、胺甲醯基、二-Cl_6烷胺基、可經羥基取代之c1-6 烷硫基、苯氧基、噻吩基、苯並噻吩基 '呋喃基、 - 157- 200812995 可經選自如下之1至3個取代基取代之苯基：羥基、鹵素原子、CL6烷氧基、可經羥基取代之（^_6烷基、Ci_6烷硫基、可經羥基或C i _6羥烷基取代之苯硫基、及可經羥基或匕_6羥烷基取代之哌啶基，可經選自羥基及CL6羥烷基之1至3個取代基取代之c3_12 環烷基， 3至12-員雜環烷基，其包含選自Ο、N、S及NR1G ( R10 爲氫原子、Cm烷基、苯基-Cm烷基、或C2_6烷氧基羰基）之1至3個環組成原子，且可經選自羥基及C i _6羥烷基之1至3個取代基取代，及 4-Ci_6院基峨D定-1-基鑛基， Re爲氫原子，及 RB及Re —起與所連接之氮原子形成可經吡咯烷基取代之哌啶基、或經二-C i _ 6烷胺基或吡咯烷-1 _基取代之C i _ 6烷基、或硫嗎啉基或十氫異喹啉基。 7·如申請專利範圍第2至4項中任一項之C-苯基糖醇化合物，或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中 Y爲C 1 - 6伸院基， Z 爲-CONHRA，其中 R爲經選自經基及胺甲醸基之1至3個取代基取代之C 1 - 6 院基。 8·如申請專利範圍第2至4項中任一項之C-苯基糖 -158- 200812995 醇化合物，或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中 Y爲Ci_6伸烷基，及 Z 爲-NHC ( =NH) NH2。 9.如申請專利範圍第2至4項中任一項之C-苯基糖醇化合物，或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中 Y爲山_6伸烷基，及 Z爲 rD 〇V^Rda

Rd爲經c3_12環烷基或苯基取代之Cu烷基，rda爲氫原子或C 1 _ 6院基。 10.如申請專利範圍第1項之C-苯基糖醇化合物，其爲下式（III)所示C-苯基糖醇化合物或其藥學上可接受鹽或其水合物，

(III) 其中 Y爲Cm伸烷基，及 Z 爲-CONHRA， -159- 200812995 其中 R A爲經選自羥基及胺甲醯基之1至3個取代其$代之c i ( 烷基。 U.如申請專利範圍第i項之C苯基糖醇化合物，其爲下式（IV)所示C-苯基糖醇化合物或其藥學上可接受鹽或其水合物，

(IV) 其中 Y爲Cu伸烷基，及 Z 爲-CONHRA1、-NHC(=NH) NHj-NHCORB1，其中 RA1爲經選自羥基、胺基及胺甲醯基之1至3個取代基取代之C^6烷基，及 RB1爲可經1至3個羥基取代之Cu烷胺基、或4-Cu烷基哌嗪-1-基-羰基、或4-(^_6烷基哌嗪-1-基。 i 2·如申請專利範圍第1 1項之C-苯基糖醇化合物，或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中， Y爲Cm伸烷基，及 Z 爲- CONHRA1 或-NHC(=NH) NH2，或 -160- 200812995 义一 N Η

Me 其中 RA1爲經選自羥基、胺基及胺甲醯基之1至3個取代基取代之c 1 _ 6院基。 13·如申請專利範圍第1 1項之C-苯基糖醇化合物，或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中 Y爲Cm伸烷基，及 Z 爲-CONHRA1，其中RA1爲經選自羥基、胺基及胺甲醯基之1至3個取代基取代之山_6烷基。 I4·如申請專利範圍第1丨項之C-苯基糖醇化合物，或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中 Y爲伸烷基，及 Z 爲-NHC ( =NH) NH2。 I5·如申請專利範圔第n項之C-苯基糖醇化合物，或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中 Y爲Ci_6伸烷基，及 Z爲- CONHRB1 (其中Rh爲經i至3個羥基取代之^ j 烷胺基、或4-Cu烷基贩嗪_卜基_羰基、或4-Ci_6烷基哌嗪-1-基）。 I6·如申請專利範圍第丨丨項之c_苯基糖醇化合物，或其藥學上可接受鹽或其水合物，其中 -161 - 200812995 Y爲Cu伸烷基，及 Z爲〇

1 7 . —種藥學製劑，其包括作爲活性成分之如申請專利範圍第1至16項中任一項之C-苯基糖醇化合物或其藥學上可接受鹽或其水合物。 18. 如申請專利範圍第1 7項之藥學製劑，其爲鈉依賴性葡萄糖共轉運劑1 ( S GLT 1 )活性及鈉依賴性葡萄糖共轉運劑2 ( SGLT2 )活性之抑制劑。 19. 如申請專利範圍第17項之藥學製劑，其爲糖尿病之預防或治療藥劑。 >162- 200812995 為符圖件表元代之定圖指表 :案代圖本本表' ’ 代定一二指 /IV 七無明說單八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

⑴