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MX2008014512A - Compuesto de c-fenil glucitol para el tratamiento de diabetes. - Google Patents

Compuesto de c-fenil glucitol para el tratamiento de diabetes.

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Publication number
MX2008014512A
MX2008014512A MX2008014512A MX2008014512A MX2008014512A MX 2008014512 A MX2008014512 A MX 2008014512A MX 2008014512 A MX2008014512 A MX 2008014512A MX 2008014512 A MX2008014512 A MX 2008014512A MX 2008014512 A MX2008014512 A MX 2008014512A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
substituted
hydroxyl
compound
phenyl
Prior art date
Application number
MX2008014512A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroyuki Kakinuma
Yuko Hashimoto
Takahiro Oi
Hitomi Takahashi
Yohei Kobashi
Hideaki Amada
Yuki Iwata
Original Assignee
Taisho Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharma Co Ltd filed Critical Taisho Pharma Co Ltd
Publication of MX2008014512A publication Critical patent/MX2008014512A/es

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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
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Abstract

Se proporciona un compuesto de C-fenil glucitol novedoso que puede servir como un agente profiláctico o terapéutico para la diabetes al inhibir tanto la actividad del SGLT1 como del SGLT2, exhibiendo así una acción supresora de la absorción de glucosa y una acción de excreción de glucosa en orina; un compuesto de C-fenil glucitol representado por la Fórmula (I) siguiente (ver fórmula (I)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo un hidrato del mismo en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6 o un átomo de halógeno, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 un grupo alcoxi de C1-6 o un átomo de halógeno, Y es un grupo alquileno de C1-6, -O-(CH2)n- (n es un entero de 1 a 4) o un grupo alquenileno de C2-6, con la condición de que cuando Z es NHC(=NH)NH2 o NHCON(RB)RC, n no sea 1, Z es -CONHRA, -NHC(=NH)NH2 o NHCON(RB)RC, Formula (A) o Formula (B). (ver fórmula).

Description

COMPUESTO DE C-FENIL GLUCITOL PARA EL TRATAMIENTO DE DIABETES CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a un compuesto de C-fenil glucitol que tiene una actividad inhibidora para un cotransportador 1 de glucosa dependiente de sodio (SGLT1 ) y un cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (SGLT2).
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Cuando una persona sufre de diabetes, el nivel de glucosa en sangre en ayuno exhibe 126 mg/dL o más. Aunque el novel de glucosa en sangre en ayuno cae dentro de una escala normal, existe una persona que exhibe un nivel de glucosa en sangre posprandial tan alto como 140 a 200 mg/dL. Dicha persona se diagnostica como tolerancia deteriorada a la glucosa (en lo siguiente referida como "IGT"-por sus siglas en inglés). Se ha considerado que se puede reducir el riesgo de un trastorno cardiovascular al retardar la activación de la diabetes de IGT, y se han obtenido numerosos hallazgos que apoyan esto. Por ejemplo, el Estudio de Da Qing IGT y Diabetes realizado en China en 1997 reportó que el avance de la IGT en la diabetes del Tipo II se elimina significativamente mediante dieta y ejercicio (ver Pan XR, et al. , Diabetes Care, vol 20, p. 534, 1997). Como en los casos en los que la medicación es efectiva, cuando se administra un inhibidor de a-glucosidasa, acarbosa, que inhibe la hidrólisis de un oligosacárido para retardar la absorción de glucosa del intestino delgado, se elimina el desarrollo de la diabetes del Tipo II de IGT y se reduce significativamente la posterior activación de hipertensión. Esto se reporta en el documento (J.- L. Chiasson, et al., Lancent, vol. 359, p. 2072, 2002). De lo anterior, para eliminar la activación de la diabetes, es importante controlar la IGT mediante terapia de dieta, terapia de ejercicio y medicación. Sin embargo, cuando una persona sufre de diabetes, se vuelve necesario controlar el nivel de glucosa en sangre en todo momento. La diabetes básicamente se trata mediante terapia de dieta y terapia de ejercicio; no obstante, cuando no se obtiene un efecto suficiente mediante estas terapias, debe elegirse el medicamento. En el epitelio del intestino delgado de un mamífero, un cotransportador 1 de glucosa dependiente de sodio (SGLT1 ) se expresa a una alta frecuencia. Se sabe que el SGLT1 sirve dependiendo del sodio y ejerce una función en la transportación activa de la glucosa o galactosa en el intestino delgado. Por lo tanto, si se puede eliminar la glucosa tomada de un alimento, puede prevenirse o tratarse el IGT. Con base en el concepto, se ha reportado un derivado de pirazol que inhibe la actividad del SGLT1 (ver la Publicación Internacional WO2002/098893, 2004/014932, 2004/018491 , 2004/019958, 2005/121 161 y 2004/050122). Más aún, un cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (SGLT2) se expresa a una alta frecuencia en el riñon. Una vez filtrada la glucosa por el glomérulo se reabsorbe a través del SGLT2 (ver E.M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol., vol. 280, p. F10, 2001 ). Cuando un inhibidor de SGLT2 se administra a una rata diabética, se facilita la excreción de la glucosa en la orina, promoviendo una acción hipoglucémica. A partir de esto, se ha considerado un inhibidor específico de SGLT2 como una molécula objetivo que sirve como un agente terapéutico para la diabetes (ver G. Toggenburger, et al., Biochem. Biophys. Acta., vol. 688, p. 557, 1982). En estas circunstancias, se han conducido estudios en un inhibidor SGLT2 y se han proporcionado diversos tipos de derivados de O-aril glucósido (ver la Publicación de la Solicitud de Patente EP No. 0850948A1 y la Publicación Internacional WO2001/068660). De conformidad, si pueden inhibirse simultáneamente las actividades SGLT1 y SGLT2, se puede proporcionar un nuevo tipo de agente terapéutico para la diabetes, que tiene no únicamente una alta acción de eliminación de glucosa posprandial adscrita a la inhibición del SGLT1 sino también a la acción hipoglucémica progresiva adscrita a la inhibición del SGLT2. Hasta ahora, se ha reportado un derivado de C-fenil glucósido que tiene una actividad inhibidora selectiva de SGLT2 (ver la Publicación Internacional WO 2001/027128); no obstante, no se ha reportado aún un derivado de C-fenil glucósido que inhiba fuertemente tanto al SGLT1 como el SGLT2.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto de C-fenil glucitol, el cual se anticipa como un compuesto farmacéutico del tipo novedoso para tratar diabetes, capaz de inhibir tanto las actividades del SGLT1 como del SGLT2, que tiene no únicamente una acción de eliminación de la absorción de glucosa del tracto digestivo sino también una acción de excreción de glucosa en la orina. Los presentes inventores condujeron estudios intensivos para resolver el objeto antes mencionado. Como resultado, encontraron que el compuesto de C-fenil glucitol, que se forma al introducir una cadena secundaria específica a un extremo de una aglicona, tiene excelentes acciones inhibidoras para las actividades del SGLT1 y SGLT2. Con base en el hallazgo, se efectuó la presente invención. El compuesto de C-fenil glucitol de la presente invención (en lo siguiente, referido como "el compuesto de la invención") se explicará a continuación.
Por virtud de la presente invención, se puede proporcionar un compuesto de C-fenil glucitol novedoso capaz de inhibir las actividades tanto del SGLT1 como del SGLT2. La primera modalidad (modalidad 1) de la presente invención se dirige a un compuesto de C-fenil glucitol de la siguiente fórmula o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo: En donde R1 y R2 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci-e, un grupo alcoxi de C1-6 o un átomo de halógeno, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de d-6. un grupo alcoxi de Ci,6 o un átomo de halógeno, Y es un grupo alquileno de Ci_6, -0-(CH2)n- (n es un entero de 1 a 4) o un grupo alquenileno de C2-6, con la condición de que cuando Z es - NHC(=NH)NH2 o -NHCON(RB)Rc, n no es , Z es -CONHRA, -NHC(=NH)NH2 o -NHCON(RB)Rc, Donde RA es Un grupo alquilo de Ci_6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo amino y un grupo carbamollo, RB es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo de C1-6 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo A, (3) un grupo cicloalquilo de C3-i2 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo y un grupo hidroxialquilo de Ci-6, (4) un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros o un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros que puede estar parcialmente saturado, cada uno de los cuales contiene de uno a tres átomos de constituyentes del anillo seleccionados del grupo que consiste de O, N, S, S02, CO y NR10 (R 0 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo fenilalquilo de Ci-6 o un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, y puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo hidroxialquilo de C-|.6, o (5) un grupo arilo de C-6-13 que puede estar parcialmente saturado y puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo, y un grupo alquilo de C-i-6, un grupo fenilalquilo de Ci-6 y un grupo alquilsulfonilo de Ci-6, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un grupo hidroxilo En el cual El Grupo A consiste de Un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C-|. 6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo carbonilo, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo carbamoilo, un grupo amino, un grupo alquilamino de Ci-6, un grupo dialquilamino de d-6, un grupo acilamino de C2-6, un grupo alquiltio de Ci-6, que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, Un grupo fenoxi, Un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo B (el Grupo B consiste de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de Ci-6, un grupo alquilo de C1-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alquiltio de Ci-6, un grupo tienilo, un grupo feniltio que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo hidroxialquilo de d-6, y un grupo piperidino que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo hidroxialquilo de C-i-6) , Un grupo cicloalquilo de C3- 2 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo hidroxialquilo de Ci-6, Un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros o un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros que puede estar parcialmente saturado, cada uno de los cuales contiene uno a tres átomos constituyentes del anillo seleccionados del grupo que consiste de O, N, S, S02, CO y NR10 (R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C-i-6, un grupo fenilalquilo de C1-6 o un grupo alcoxicarbonilo de C2-6), y puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo hidroxialquilo de Ci_6, y -CONRHB1RB2 en donde RB y RB2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que puede contener como otro átomo constituyente del anillo, un átomo de oxigeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre y puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de Ci_6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6 y un grupo fenilalquilo de C-i-6, Rc es Un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 que puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo dialquilamino de d-6, un grupo alcoxicarbonilo de C2- 6 y un grupo alcoxi de Ci_6, o un grupo cicloalquilo de 03-12 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, y RB y Rc conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros o un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros que puede estar parcialmente saturado, cada uno de los cuales puede contener 1 o 2 átomos constituyentes del anillo seleccionados de O, N, NR1 1 , S, SO2 y CO y los cuales pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo carbamoilo, un grupo acílo de C2-6(alquilo de d^amino, un grupo dialquilaminocarbonilo de Ci-6, un grupo pirrolidinilo, un grupo morfolino, un grupo pirrolidin-1 -il-carbonilo, un grupo alquilo de C1-6 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo pirrolidin-1-ilo, un grupo fenilo y un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, y un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de Ci-6, un grupo alcoxi de Ci-6 y un átomo de halógeno Donde R1 1 es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo de C2-6, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo piridilo, un grupo furilcarbonilo, un grupo oxolanilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6 o un grupo alquilo de C-i-6 que puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo fenilo, un grupo dialquilamino de C1-6, un grupo morfolino y un grupo pirrolidin-1-il-carbonilo, y RD es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de d-6 que puede estar sustituido con 1 con 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo de 03.12, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo piridilo, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo imidazolilo y un grupo 1-bencilimidazolil, y RDA es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Mejor Manera de Realizar la Invención La presente invención proporciona las siguientes otras modalidades 2 a 19: 2.- El compuesto de C-fenil glucitol que es un compuesto de C-fenilo glucitol representado por la Fórmula (II) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo, En donde R1, R2, R3 Y y Z son igual como se definieron en la Fórmula (I). 3. - el compuesto de C-fenil glucitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo en la Fórmula (II), en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de o un grupo alcoxi de Ci- , y R2 es un grupo alquilo de C-i- o un átomo de halógeno. 4. - El compuesto de C-fenil glucitol de acuerdo con la modalidad 2 o 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo, en donde R3 es un átomo de hidrógeno. 5.- El compuesto de C-fenil glucitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo de acuerdo con la modalidad 3 o 4, en donde Y es un grupo alquileno de Ci-6 o -0-(CH2)n- (n es un entero de 2 al 4), y Z es -NHCON(RB)Rc en donde RB y Rc son como se definieron en la Fórmula (I). 6.- El compuesto de C-fenil glucitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo de acuerdo con la modalidad 3 o 4, en donde Y es un grupo alquileno de C -6 o -0-(CH2)n- (n es un entero de 2 al 4), y Z es -NHCON(RB)Rc, Donde RB es (1 ) un grupo alquilo de C-i-6 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo A, (2) un grupo cicloalquilo de C3-12 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo y un grupo hidroxialquilo de C1-6, (3) un grupo heterocicloalquilo del 3 a 12 miembros o un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros que puede estar parcialmente saturado, cada uno de los cuales contiene uno a tres átomos constituyentes del anillo seleccionados del grupo que consiste de O, N, S y NR10 (R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de d-6, un grupo fenilaquilo de Ci-6 o un grupo alcoxicarbonilo de C2-6) y puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo hidroxialquilo de Ci-6, o (4) un grupo arilo de C6-13 que puede estar parcialmente saturado y puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6, un grupo fenilalquilo de Ci.6 y un grupo alquilsulfonilo de C-i-6, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un grupo hidroxilo En el cual El Grupo A consiste de Un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de d-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C2.6, un grupo carbamoílo, un grupo dialquilamino de Ci.6, un grupo alquiltio de Ci_6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, Un grupo fenoxi, un grupo tienilo, grupo benzotienilo, grupo furilo, Un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de Ci.6, un grupo alquilo de C-i-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alquiltio de d-6, un grupo feniltio que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo hidroxialquilo de Ci-6, y un grupo piperidino que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo hidroxialquilo de Ci-6, Un grupo cicloalquilo de C3.12 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo hidroxialquilo de C1-6, Un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros que contiene uno a tres átomos constituyentes del anillo seleccionados del grupo que consiste de O, N, S y NR 0 (R 0 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo fenilaquilo de C-i-6 o un grupo alcoxicarbonilo de C2-6) y puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo hidroxialquilo de C-i.6, y un grupo 4-alquilpiperadina de C1-6-1 -ilcarbonilo, Rc es un átomo de hidrógeno, y RB y Rc conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un grupo piperidina que puede estar sustituido con un grupo pirrolidinilo o un grupo alquilo de C1-6 que está sustituido con un grupo dialquilamino de C1-6 o un grupo pirrolidin-1 -ilo, o un grupo tiomorfolino o un grupo decahidroisoquinolino. 7.- El compuesto de C-fenil glucitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 4, En donde Y es un grupo alquileno de Ci-6, Z es -CONHRA, Donde RA es un grupo alquilo de Ci-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo carbamoílo. 8 - El compuesto de C-fenil glucitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 4, en donde Y es un grupo alquileno de Ci-6, y Z es -NHC(=NH)NH2). 9.- El compuesto de C-fenil glucitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2 a 4, en donde Y es un grupo alquileno de Ci-6, y Z es RD es un grupo alquilo de Ci-6 que está sustituido con un grupo cicloalquilo de C3.12 o un grupo fenilo y R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6. compuesto de C-fenil glucitol de acuerdo con modalidad 1 que es un compuesto de C-fenil galacitol representado por la Formula (III) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o hidrato del mismo, (I I I) Donde Y es un grupo alquileno de Ci-6, y Z es -CONHRA, Donde RA es un grupo alquilo de C1-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo carbamoílo. 1 1.- El compuesto de C-fenil glucitol de acuerdo con la modalidad 1 que es un compuesto de C-fenil glucitol representado por la Fórmula (IV) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, Donde Y es un grupo alquileno de Ci-6, y Z es -CONHRA1, -NHC(=NH)NH2 o -NHCOR81, Donde RA es un grupo alquilo de C-i-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo amino y un grupo carbamonilo, y RB1 es Un grupo alquilamino de C-i-6 que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo o un grupo 4-alquilpiperazin de Ci-6-1 -il-carbonilo, o un grupo 4-alquilpiperazin de Ci-6-1-ilo. 12.- El compuesto de C-fenil glucitol de acuerdo con la modalidad 1 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o hidrato del mismo, en donde, Y es un grupo alquileno de C-i-6, y Z es -CONHRA1o -NHC(=NH)NH2, o Donde RA1 es un grupo alquilo de Ci_6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo amino y un grupo carbamonilo. 13.- El compuesto de C-fenil glucitol de acuerdo con la modalidad 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o hidrato del mismo, en donde, Y es un grupo alquileno de d-6, y Z es -CONHRA1 Donde RA1 es un grupo alquilo de Ci-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo amino y un grupo carbamonilo. 14.- El compuesto de C-fenil glucitol de acuerdo con la modalidad 1 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, en donde, Y es un grupo alquileno de y Z es -NHC(=NH)NH2. 15. - El compuesto de C-fenil glucitol de acuerdo con la modalidad 1 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, donde Y es un grupo alquileno de Ci-6, y Z es -NHCOR61 (donde RB1 es un grupo alquilamino de C -6 sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo o un grupo 4-alquilpiperazin de Ci-6-1-il-carbonilo, o un grupo 4-alquilpiperazin de Ci.6- -¡lo). 16. - El compuesto de C-fenil glucitol de acuerdo con la modalidad 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, donde Y es un grupo alquileno de Ci-6, y Z está representado por 17. - Una preparación farmacéutica, que comprende al compuesto de C-fenil glucitol de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo como un ingrediente activo. 18. - La preparación farmacéutica de acuerdo con la modalidad 17, que es un inhibidor de la actividad de un cotransportador 1 de glucosa dependiente de sodio (SGLT1 ) y de la actividad de un cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (SGLT2). 19.- La preparación farmacéutica de acuerdo con la modalidad 17, que es un agente profiláctico o terapéutico para la diabetes.
Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas Los términos usados en la presente invención se definirán como sigue. El término de "un grupo alquilo de Ci-6" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos pueden incluir un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo ter-pentilo, un grupo n-hexilo y un grupo isohexilo. El término de "un grupo alcoxi de Ci-6" se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. De ellos, se prefiere un grupo alcoxi de C -4. Ejemplos de grupo alcoxi de C-i-4 pueden incluir un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi y un grupo ter-butoxi. El término "un átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El término de "un grupo alquileno de C1.6" se refiere a un grupo bivalente formado al retirar un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un grupo alquilo de C-i-6. Ejemplos de los grupos alquileno lineales pueden incluir un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno y un grupo hexametileno. El término de "un grupo alquenileno de C2-6" se refiere a un grupo bivalente formado al retirar un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un grupo alquenilo de C2-6. Ejemplos de alquenileno lineal puede incluir un grupo vinileno (etenileno), un grupo propenileno, un grupo butenileno, un grupo pentenileno y un grupo hexenileno. El término de "un grupo alquilo de C-i-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo amino y un grupo carbamoílo" se refiere a un grupo alquilo de C1-6 lineal o ramificado en el cual de 1 a 3 átomos de hidrógeno del grupo alquilo de C1-6 está (están) reemplazados con por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo amino y un grupo carbamoílo. Ejemplos de los mismos pueden incluir un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo, un grupo 2-h'idroxi-1 , 1 -dimetiletilo, un grupo 1 ,3-dihidroxi-2-metil propan-2-ilo, un grupo 1 ,3-dihidroxi-2-hidroximetilpropan-2-ilo, un grupo carbamoílmetilo y un grupo 2-carbamoíletílo. El término de "un grupo cicloalquilo de 03.12" se refiere a un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 12 átomos de carbono e incluye hidrocarburos monocíclicos, bicíclicos y espiro. Ejemplos de hidrocarburo monocíclico pueden incluir un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo y un grupo ciclooctilo. Ejemplos de hidrocarburo bicíclico pueden incluir un grupo adamantilo, un grupo biciclo[2.2.1 ]heptilo y un grupo biciclo[2.2.2]heptilo. Ejemplos del hidrocarburo espiro pueden incluir un grupo espiro[3.4]octilo y un grupo espiro[4.5]decanilo. El término de "un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros que contiene de uno a tres átomos constituyentes del anillo seleccionados del grupo que consiste de O, N, NR10, S, SO2 y CO" se refiere al grupo cicloalquilo de C3-12 definido antes en el cual de 1 a 3 grupos metileno o metino están reemplazados con átomos seleccionados del grupo que consiste de O, N, NR10, S, S02 y CO. Ejemplos de los mismos pueden incluir un grupo oxanilo, un grupo 2-oxooxanilo, un grupo 1 ,3-dioxanilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidino, un grupo 2-piperidilo, un grupo 4-piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolino, un grupo tiomorfolino, un grupo quinuclidinilo, un grupo decahidroisoquinolinilo, un grupo decahidroquinolinilo, El término de "un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros que puede estar parcialmente saturado que contiene de uno a tres átomos constituyentes en el anillo seleccionado del grupo que consiste de O, N, NR10, S, SO2 y CO" se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico, bicíclico o triciclico insaturado de 5 a 13 miembros, y puede incluir un grupo furilo, un grupo imidazolilo, un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo benzotienilo, un grupo 2, 3-dihidro-benzofuranilo, un grupo 2,3-dihidro-1 H-benzo[de]isoquinolinilo, un grupo 2,3-dihidro-1 H-indolilo, un grupo 2,3-dihidro-1 H-isoindolilo y un grupo 2,3,4,9- tetrahidro-1 H-b-carbolinilo. El término "un grupo arilo de C6-13 que puede estar parcialmente saturado" se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico, bicíclico o triciclico insaturadoque tiene de 6 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos pueden incluir un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo fluorenilo, un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, un grupo indanilo. El término de "un grupo heterociclo alquilo de 5 a 6 miembros el cual forman RB y R82 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos y el cual puede contener como otros átomos constituyentes del anillo, un átomo de oxigeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre" puede incluir un grupo piperidino, un grupo piperazino un grupo morfolino, un grupo tiomorfolino. El término de "un grupo fenilalquilo de C1.6" se refiere a un grupo alquilo de C-i-6 lineal o ramificado que está sustituido con un grupo fenilo. Ejemplos de los mismos pueden incluir un grupo bencilo y un grupo feniletilo. El término de "un grupo alcoxicarbonilo de C2-6" tiene una estructura compuesta de un grupo alcoxi de C1-5 lineal o ramificado y un grupo carbonilo y es preferiblemente un grupo alcoxicarbonilo de C2-5. Ejemplos de los mismos pueden incluir un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo ¡sopropoxicarbonilo, un grupo n-butoxicarbonilo y un grupo t-butox¡carbonilo. El término de "grupo alquiltio de d-6" tiene una estructura compuesta de un grupo alquilo de C1.6 lineal o ramificado y un grupo tio simple (-S-) y es preferiblemente un grupo alquiltio de Ci-4. Ejemplos del grupo alquiltio de Ci.6 incluyen un grupo metiltio, un grupo etiltio y un grupo propiltio. El término de "un grupo alquilamino de Ci.6" tiene una estructura compuesta de un grupo alquilo de C1.6 lineal o ramificado y un grupo amino. Ejemplos de los mismos pueden incluir un grupo metilamino y un grupo etilamino. El término de "un grupo dialquilamino de C-i.6" tiene una estructura compuesta de dos grupos alquilo de Ci-6 lineales o ramificados y un grupo amino. Ejemplos de los mismos pueden incluir un grupo dimetilamino y un grupo dietilamino. El término de "un grupo acilo de C2-6" se refiere a un grupo acilo alifático lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono.
Ejemplos incluyen un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo pivaloilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo y un grupo valerilo. El término de "un grupo acilamino de C2-6" tiene una estructura compuesta de un grupo acilo de C2-6 y un grupo amino y es preferiblemente un grupo acetilamino.
El término de "un grupo acilo de C2-6 (alquilo de Ci-6)" tiene una estructura compuesta de un grupo acilo de C2-6, un grupo alquilo de C-i.6 y un grupo amino. El término de "un grupo dialquilaminocarbonilo de Ci_6" tiene una estructura compuesta de un grupo dialquilamino de Ci-6 y un grupo carbonilo. El término de "un grupo hidroxialquilo de C1-6" se refiere a un grupo alquilo de C1-6 que está sustituido con por lo menos un grupo hidroxilo. Ejemplos incluyen un grupo hidroximetilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 3-hidroxipentilo y un grupo 2-hidroxi-2-metilbutilo. El término de "grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros o grupo heteroarilo de 5 a 3 miembros en los cuales RB y Rc conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar y cada uno de los cuales pude contener 1 a 2 átomos constituyentes del anillo seleccionados de O, N , NR1 1 , S, SO2 y CO" se refiere al grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros o un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros como se definió antes. El término de "una sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un metal alcalino, un metal alcalino terreo, amonio, alquilamonio, o una sal de un mineral acido o un ácido orgánico. Ejemplos de los mismos pueden incluir una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de calcio, una sal de amonio, una sal de aluminio, una sal de trietilamonio, una sal de acetato, una sal de propionato, una sal de butirato, una sal de formato, una sal de trifluoroacetato, una sal de maleato, una sal de tartrato, una sal de citrato, una sal de estearato, una sal de succinato, una sal de etil succinato, una sal de lactobionato, una sal de gluconato, una sal de glucoheptonato, una sal de benzoato, una sal de metanosulfonato, una sal de etanosulfonato, una sal de 2-h¡drox¡etanosulfonato, una sal de bencensulfonato, una sal de p-toluensulfonato, una sal de lauril sulfato, una sal de malato, una sal de aspartato, una sal de glutamato, una sal de adipato, una sal con cisteína, una sal con N-acetilcisteína, una sal de clorhidrato, una sal de bromhidrato, una sal de fosfato, una sal de sulfato, una sal de yodhidrato, una sal de nicotinato, una sal de oxalato, una sal de picrato, una sal de tiocianato, una sal de undecanoato, una sal con un polímero de acrilato y una sal de con un polímero de carboxivinilo. El término de "hidrato" se refiere a un hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la invención o una sal del mismo. El compuesto de la invención o una sal del mismo absorbe humedad cuando se expone al aire o se recristaliza, con el resultado de que opcionalmente tiene agua higroscópica o se vuelve un hidrato. Dicho hidrato puede estar incluido en el hidrato en la presente invención. Algunos compuestos de la invención e intermediarios del mismo que tienen un centro quiral pueden estar presentes en la forma de un distereómero o enantiómero. Más aún, algunos compuestos de la invención e intermediarios pueden estar presentes como un tautómero ceto-enol. Más aún, algunos compuestos de la invención e intermediarios del mismo pueden estar presentes como un isómero geométrico (forma E, Z).
Por lo tanto, los isómeros y mezclas de los mismos mencionados antes están todos incluidos en el compuesto de la invención y un intermediario del mismo. En particular, en un compuesto representado por la Fórmula (I), la configuración estérica del grupo hidroxilo en la posición 4 de la porción de glucosa en cualquiera de una forma R o una forma S, está indicada por una línea ondulada. Ejemplos preferidos el compuesto de la invención se describirán en lo siguiente. En la Fórmula (I), las posiciones de sustitución preferidas de R y R2 son aquéllas cómo se muestran en la Fórmula (II). R1 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci-4 y un grupo alcoxi de Ci-4, más preferiblemente, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi de Ci_4, y más preferiblemente, un grupo hidroxilo y un grupo metoxi. R2 es preferiblemente un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C^ y un átomo de halógeno, más preferiblemente un grupo alquilo de C-i-4 y un átomo de halógeno, y más preferiblemente, un grupo metilo y un átomo de cloro. En la Fórmula (I) o (II), R3 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-4 y un átomo de halógeno, más preferiblemente, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo y un átomo de flúor, y más preferiblemente, un átomo de hidrógeno. Cuando R3 es diferente de un átomo de hidrógeno, una posición de sustitución preferida es la posición orto con relación a la porción bencilo en la Fórmula (I) o (II). En la Fórmula (I) o (II), Y puede ser preferiblemente un grupo alquileno de C -4, un grupo -O-(CH2)2- o un grupo alquenileno de C2-4, más preferiblemente, un grupo alquileno de C-1.3, o -0-(CH2)2-, y más preferiblemente, un grupo alquileno de C -3. Cuando Z es -NHCON(RB)Rc, Y es más preferiblemente -(CH2)2-. En la Fórmula (I) o (II) donde Z es -NHCON(RB)Rc, RB y Rc son preferiblemente las siguientes modalidades (i) a (v). (i) Rc es un átomo de hidrógeno y RB es un grupo alquilo de Ci-6 que puede estar sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados del Grupo A. El Grupo A en la presente es un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C1.6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C2.6, un grupo carbamoilo, un grupo dialquilamino de C2.6, un grupo acilamino de C2-6, un grupo alquiltio de Ci-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo fenoxi, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo benzotienilo, un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, un grupo fenilo que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo B (El Grupo B consiste de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de Ci-6, un grupo alquilo de C1-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alquiltio de C-i-6, un grupo feniltio que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo hidroxialquilo de C1-6, y un grupo piperidino que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo hidroxialquilo de C1 -6), un grupo cicloalquilo de C3-i2 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo hidroxialquilo de Ci-6> un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros que contiene uno a tres átomos constituyentes del anillo seleccionados del grupo que consiste de 0, N, S and NR10 (R 0 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C-i-6, un grupo fenilalquilo de Ci-6 o un grupo alcoxicarbonilo de C2-6) y puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo hidroxialquilo de C-U6, y un grupo 4-alquilpiperadina de Ci-6-1 -ilcarbonilo. Ejemplos más preferidos del Grupo A incluye un grupo hidroxilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo cicloalquilo de C3_6 (un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo), que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo hidroxialquilo de C-i-6, un grupo metoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo dimetilamino, un grupo acetilamino, un grupo metiltio,. un grupo fenilo, un grupo 4-hidroxifenilo, un grupo 4-metiltiofenilo, un grupo 3-metoxifenilo, un grupo 3,4- dimetoxifenilo, un grupo fenoxi, un grupo 2-(hidroximetilfeniltio)fenilo, un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo benzotienilo, un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, un grupo 4- metilpiperazin-1 -il carbonita, un grupo 1 -pirrolidinilo, un grupo 1 ,3-dioxan-2-ilo, un grupo 2-oxanilo y un grupo piperidino. (ii) Rc es un átomo de hidrógeno y RB es un grupo cicloalquilo de C3-12 que puede estar sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo y un grupo hidroxialquilo de Ci-6. El grupo cicloalquilo de C3.12 en la presente es preferiblemente un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo, un grupo adamantilo, un grupo biciclo[2.2.1 ]heptilo, un grupo biciclo[2.2.2]heptilo, más preferiblemente, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo biciclo[2.2.1 Jheptilo o un grupo adamantilo. (iii) Rc es un átomo de hidrógeno y RB es un "grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros o un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros que puede estar parcialmente saturado, cada uno de los cuales contiene uno a tres átomos constituyentes del anillo seleccionados del grupo que consiste de O, N, S and NR10 (R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo fenilalquilo de Ci_6 o un grupo alcoxicarbonilo de C2- 6)", preferiblemente un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo y un grupo quinuclidinilo, más preferiblemente, un grupo pirrolidinilo, un grupo 4-piperidilo en el cual un átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo fenilalquilo de C-i-6 o un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, y más preferiblemente, un grupo 3- (1 -bencil)pirrolidinilo, un grupo 4-(1 -bencil)piperidilo, o un grupo 4-(1 -etoxicarbonil)piperidilo. (iv) Rc es un átomo de hidrógeno y RB es un grupo arilo de 6 a 13 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo, y un grupo alquilo de Ci-6, un grupo fenilalquilo de Ci-6 y un grupo alquilsulfonilo de C-i-6, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo arilo de 6 a 13 miembros el cual esta parcialmente saturado que puede estar sustituido con de 1 a 2 grupos hidroxilo. En la presente, el "grupo arilo de 6 a 13 miembros" incluye un grupo fenilo o un grupo naftilo, y el "grupo arilo de 6 a 13 miembros que esta parcialmente saturado" incluye un grupo fluorenilo, un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo o un grupo indanilo. De éstos, un RB preferido es un grupo fenilo sustituido con un grupo fenilalquilo de Ci-6, o un grupo fluorenilo, un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo o un grupo indanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de 1 a 2 grupos hidroxilo. (v) Como otro ejemplo preferido, RB y Rc conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros que puede contener de 1 a 2 átomos constituyentes del anillo seleccionados de O, N, S and NR 1 (R1 es un grupo alquilo de Ci-6 que puede estar sustituido con un grupo dialquilamino de C1-6, y el cual puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de un grupo pirrolidinilo y un grupo alquilo de C1.6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo pirrolidin-1 -ilo.
Ejemplos de la (v) modalidad incluyen un grupo piperidino, un grupo 4-metilpiperidino, un grupo 2-decahidroisoquinolinilo, un grupo tiomorfolino, un grupo 4-[2-(pirrolidin-1-il) etil]piperidino, un grupo 4- (pirrolidin-1-¡l)piperidino, un grupo 3-decahidroquinolinilo, un grupo 4-[2-(N,N-dimetilamino)etil]piperazin-1 -ilo y un grupo 3-hidroximetilpiperidino. En la Fórmula (I) o (II) en donde Z es — CONHRA, RA es preferiblemente un grupo alquilo de C -6 sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo carbamoílo. Los procedimientos para producir el compuesto (I) de la invención se describirán en lo siguiente.
Procedimiento de producción 1 El compuesto (I) de la invención en donde Y es un grupo alquileno de C2-6 o un grupo alquenileno de C2-6 y Z es -CONHRA se puede sintetizar por el método siguiente.
Apreciar que, en la fórmula, R 1 y R12 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo benciloxi, un grupo metoximetoxi, un (alquilo de un grupo alquilo de Ci-6, un grupo alcoxi de Ci_6 o un átomo de halógeno, Y1 representa un enlace simple o un grupo alquileno de Ci-4, y otros símbolos de referencia son los mismos como se definieron antes. (1 ) Etapa 1 (Reacción de Heck) Un compuesto (IA) y ácido acético de olefina (IB) se dejan reaccionar en la presencia de un catalizador de paladio, un ligando de fosfina y una base apropiada de acuerdo con la reacción de Heck para sintetizar un compuesto (IC). Ejemplos del catalizador de paladio usados en la presente pueden incluir acetato de paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, dibencilidenacetonapaladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio y paladio-carbón activado. Ejemplos del ligando de fosfina pueden incluir trifenilfosfina y tris(2-metilfenil)fosfina. Ejemplos de la base incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de calicó, carbonato de cesio y t-butoxido de potasio. Ejemplos del disolvente por usar en esta reacción pueden incluir acetonitrilo, tolueno y tetrahidrofurano. La temperatura de reacción es de 0°C a una temperatura de reflujo; no obstante, se usa opcionalmente un horno de microondas. (2) Etapa 2 (Conversión al Grupo Amida) El compuesto (IC) se somete a deshidratación condensación con una amina (RANH2) para obtener un compuesto (ID). Ejemplos preferidos del disolvente por usar en esta reacción incluyen cloroformo, diclorometano y ?,?-dimetilformamida. Ejemplos preferidos del agente de deshidratación condensación incluyen ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), 1 , 1 '-carbonildiimidazol (CDI) y WSC/1-hidroxibenzotriazol monohidrato. La temperatura de reacción aquí es 0°C a 60°C. (3) Etapa 3 (Reducción y Desprotección) La hidrogenación catalítica del compuesto (ID) obtenido antes se desarrolla usando un catalizador tal como un paladio carbón activado, hidróxido de paladio o platino-paladio carbón activado bajo una atmósfera de hidrógeno. De esta manera, la reducción de la olefina y la desbecilacion se pueden desarrollar simultáneamente para obtener el compuesto (I) de la intención. De los catalizadores antes mencionados, se prefiere el paladio carbón activado o hidróxido de paladio. Ejemplos del disolvente por usar en esta reacción pueden incluir metanol, etanol, 2-propanol, acetato de etilo, ácido acético y una mezcla de disolventes de los mismos. La temperatura de reacción es de temperatura ambiente a una temperatura de reflujo; no obstante, se prefiere la temperatura ambiente. Alternativamente, en la desbencilacion, puede usarse un ácido de Lewis tal como BF3.Et20, BCI3, BCI3.Me2S, BBr3, AICI3, CF3COOH, o TfOH. Ejemplos de disolventes por usar en esta reacción pueden incluir cloroformo, diclorometano, acetonitrilo, dietil éter, tetrahidrofurano, dimetilsulfuro y anisol. De éstos, se prefiere usar CF3COOH, TfOH o etanoditiol en dimetilsulfuro. La temperatura de reacción es preferiblemente de -78 °C a 40 °C.
Procedimiento de producción 2 El compuesto (I) de la invención en donde Y es un grupo alquileno de C2-6 o un grupo alquenileno de C2-6 y Z es -NHC(=NH)NH2 o -NHCON(RB)Rc puede sintetizarse por el método siguiente. Apreciar que, en la fórmula, Z1 representa un grupo guanidino protegido con un grupo benciloxicarbonilo o NHCON(RB)Rc, y otros símbolos de referencia son los mismos como se definieron antes. (4) Etapa 4 (reacción de Heck) El compuesto (IA) y una alilamina (IE) se pueden convertir en el compuesto (IF) mediante la reacción de Heck descrita en la Etapa 1. (5) Etapa 5 (Reducción y Desprotección) El compuesto (IF) obtenido antes se somete a desprotección con hidrogenación catalítica o un ácido de Lewis como se describió en la Etapa 3 para obtener el compuesto (I) de la invención en donde Z es un grupo guanidino o un grupo ureido.
Procedimiento de producción 3 El compuesto (I) de la invención en donde Y es un enlace simple o un grupo alquileno de d-6 y Z es - NHCON(RB)Rc puede sintetizarse también mediante el método siguiente. Apreciar que, en la fórmula, R13 y R14 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo benciloxi, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo alcoxi de o un átomo de halógeno, P1 representa un grupo metoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo o un (alquilo de Ci-6)3Si-, y otros símbolos de referencia son iguales como se definieron antes. El intermediario (IIB) o el intermediario (IIF) en donde Y es un enlace simple o un grupo alquileno de Ci-6 puede también sintetizarse de la misma manera que en las Etapas 34 a 36 siguientes. (6) Etapa 6 Se puede preparar un reactivo de aril litio de un compuesto intermediario (HA) (que puede sintetizarse de acuerdo con la descripción de WO06/073197) mediante el uso de un reactivo de metal orgánico tal como n-butil litio, sec-butil litio o ter-butil litio. Esto se condensa con d-lactona (X) para obtener un compuesto (IIB). Ejemplos del disolvente por usar en esta reacción pueden incluir tetrahidrofurano, dietil éter y tolueno. La temperatura de reacción es de -80 °C a temperatura ambiente, y preferiblemente, de -78 °C a -25 °C. (7) Etapa 7 (Reducción del Grupo Hidroxilo) El compuesto (IIB) y Et3SiH, 1 -Pr3SiH, t-BuMe2SiH o Ph2 SiHCI se dejaron reaccionar en la presencia de un ácido de Lewis para reducir un grupo hidroxilo. Ejemplos del ácido de Lewis por usar en esta reacción pueden incluir BF3.Et20, CF3COOH, lnCI3, T¡CI , TMSOTf, acido p-toluensulfónico y acido metanosulfónico. Ejemplos del disolvente incluyen cloroformo, diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo y una mezcla de disolventes de los mismos, preferiblemente, una mezcla de disolventes que contiene acetonitrilo tal como acetonitrilo/cloroformo acetonitrilo/diclorometano, acetonitrilo/tetrahidrofurano y acetonitrilo/tetrahidrofurano/tolueno. La temperatura de reacción en la presente es de -60°C a 25°C, y preferiblemente, de -30°C a 25°C.
En la reacción mencionada antes, opcionalmente se remueve un grupo protector P1 dependiendo de la temperatura de reacción. En este caso, un compuesto (IIC) del cual se remueve P1 se obtiene opcionalmente. (8) Etapa 8 (Hidrólisis) Siguiendo la Etapa 7, se puede remover un grupo protector P mediante el uso de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluensulfónico monohidrato, ácido piridinio p-toluensulfónico, fluoruro ácido de piridina, n-Bu4NF o similares. Ejemplos del disolvente por usar en esta reacción pueden incluir metanol, etanol, 2-propanol, cloroformo, diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, diisopropil éter, agua y mezcla de disolventes de los mismos. Cuando P es un grupo metoximetilo, un ácido preferido es el ácido clorhídrico y un disolvente preferido es metanol, diisopropil éter, tolueno o tetrahidrofurano, y más preferiblemente, una mezcla de disolventes que contiene metanol tal como metanol/tolueno, metanol/diisopropil éter o metanol/tolueno/diisopropil éter. La temperatura de reacción difiere dependiendo del disolvente o ácido por usar; no obstante, es de 0°C a 100 °C, y preferiblemente, de 0°C a 80 °C. (9) Etapa 9 (Reacción de Sustitución) El compuesto (IIC) en donde Y es un grupo alquileno de d-6 y un reactivo (IID) se condensa en las condiciones de la reacción de Mitsunobu ((Org. Reactions, Vol. 42, p. 335) usando un reactivo azo y una fosfina para obtener el compuesto (ME). Ejemplos de la fosfina que puede usarse en la reacción de Mitsubobu pueden incluir trifenilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-t-butilfosfina, tritolilfosfina y difenil-2-piridilfosfina. De éstas, se prefieren, trifenilfosfina y difenil-2-piidil fosfina, y la trifenilfosfina es más preferida. Ejemplos de un reactivo azo incluyen dietil azodicarboxilato, diisopropil azodicarboxilato, di-ter-butil azodicarboxilato, 1 ,1 '-azobis(N,N-dimetilformamida) y 1 ,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina. De éstos, se prefieren dietil azodicarboxilato y diisopropil azodicarboxilato. Ejemplos del disolvente incluyen tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, acetato de etilo, dimetiisulfoxido y ?,?-dimetilformamida, y preferiblemente tetrahidrofurano y tolueno. La temperatura de reacción es preferiblemente de -20 °C a temperatura ambiente. (10) Etapa 10 (remoción de ftalimida) El compuesto (ME) y un hidrato de hidrazina o metilhidrazina se dejan reaccionar en un disolvente apropiado para obtener un amino (IIF). Ejemplos preferidos del disolvente usados en la presente incluyen metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua y mezclas de disolventes de los mismos. La temperatura de reacción es de temperatura ambiente a 100 °C, y preferiblemente de temperatura ambiente a 60 °C.
La amina obtenida (II ) puede purificarse al formar una sal con un ácido mineral o un ácido orgánico como se mencionó antes. Ejemplos de la sal preferiblemente usada para la purificación incluyen clorhidrato, metanosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, bencensulfonato y p-toluensulfonato, y más preferiblemente, bencensulfonato. (1 1 ) Etapa 1 1 (Formación de Urea) El compuesto (IIF) se puede sintetizar con un reactivo de carbonilación y NH(RB)RC para sintetizar un compuesto (IIG). Ejemplos del reactivo de carbonilación incluyen 1 , 1 '-carbonildiimidazol, p-nitrofenilcloroformato y trifósgeno. En esta reacción, puede usarse preferiblemente una base tal como trietilamina, piridina o N-metilmorfolina. Ejemplos del disolvente por usar en la presente incluyen cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, ?,?-dimetilformamida y dimetilsulfóxido. Puede usarse una mezcla de disolventes de los mismos. Ejemplos preferidos de la mezcla de disolventes incluye cloroformo/N,N-dimetilformamida, cloroformo/dimetilsulfóxido y tetrahidrofurano/?,?- dimetilformamida. La temperatura de reacción es de temperatura ambiente a 80 °C. Cuando la velocidad de reacción es lenta, la temperatura puede elevarse. (12) Etapa 12 (Desprotección) El compuesto (IIG) obtenido antes se somete a desprotección con hidrogenación catalítica o un ácido de Lewis como se describió en la Etapa 3 para obtener el compuesto (I) de la invención en donde Z es un grupo ureido.
Procedimiento de producción 4 El compuesto (I) de la invención en donde Z es un grupo ureido se puede sintetizar después de que el grupo hidroxilo de la porción de glucosa está protegido con un grupo acilo tal como un grupo acetilo. (13) Etapa 13 (Protección del grupo amino) El grupo amino de un compuesto (IIF) se protege con un grupo protector resistente a la hidrogenación catalítica, por ejemplo, ter- butilcarbonato (Boc) o 9-fluolenilmetilcarbonato (Fmoc). El compuesto (IIF), (Boc)20 y Fmoc-CI se dejan reaccionar en un disolvente tal como cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano en la presencia de una base apropiada para obtener un compuesto (IIJ). Ejemplos preferidos de la base incluyen carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, piridina y trietilamina. (14) Etapa 14 (Desprotección del bencilo) La desprotección del compuesto (IIJ) obtenido antes se desarrolla por hidrogenación catalítica como se describió en la Etapa 3 para obtener un compuesto (IIK). (15) Etapa 15 (Acilación) El grupo hidroxilo del compuesto (IIK) se protege mediante un grupo acilo tal como un grupo acetilo para obtener un compuesto (IIL). El compuesto (IIK), anhídrido acético, cloruro de pivaloílo, cloruro de benzoílo etc. , se dejan reaccionar en un disolvente en la presencia de una base apropiada para obtener un compuesto (IIL). Ejemplos del disolvente por usar en la reacción incluyen cloroformo, diclorometano, dioxano, acetato de etilo, tetrahidrofurano y N,N- dimetilformamida. Ejemplos preferidos de la base incluyen trietilamina, colidina y piridina. Como el catalizador, puede usarse 4-dimetilaminopiridina. La temperatura de reacción es preferiblemente de 0°C a temperatura ambiente. (16) Etapa 16 (Desprotección) Del compuesto (IIL), el grupo protector del grupo amino se remueve para obtener un compuesto (IIM). En el caso de un grupo Boc, el compuesto (IIL) se deja reaccionar con un ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético en un disolvente tal como diclorometano, cloroformo o dioxano o sin usar un disolvente. En el caso de un grupo Fmoc, el compuesto (IIL) se deja reaccionar preferiblemente con piperidina o morfolina en N,N-dimetilformamida. (17) Etapa 17 (Formación de urea) Un compuesto (IIN) se puede sintetizar a partir del compuesto (IIM) en el mismo procedimiento que la Etapa 1 1 anterior. (18) Etapa 18 (Desprotección) El grupo acilo del compuesto (IIN) se remueve en condiciones básicas para obtener el compuesto (I) de la invención. Ejemplos de la base pueden incluir metóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido del litio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y trietilamina. Ejemplos preferidos del disolvente incluyen metanol, etanol, y metanol hidratado.
Procedimiento de producción 5 El compuesto (I) de la invención en donde Y es -O-(CH2)n- y Z es -NHCON(RB)Rc se puede sintetizar por el método siguiente. Apreciar que, en el esquema, Y2 es un grupo alquileno de C2-4, y otros símbolos de referencia son ¡guales como se definieron antes. (19) Etapa 19 Un compuesto (IIP) se puede preparar de la misma manera que en el Procedimiento de producción 3, la etapa 6 de un compuesto (IIO) (que se puede sintetizar de acuerdo con la descripción de WO 06/073197) y un compuesto (X). (20-21 ) Etapa 20 y Etapa 21 El compuesto (IIP) se somete a reducción de un grupo hidroxilo y remoción de un grupo protector P1 de la misma manera que en el procedimiento de producción 3, etapas 7 y 8 para obtener un compuesto (IIQ). (22) Etapa 22 El compuesto (IIQ) y un reactivo (I IR) se dejan reaccionar en la presencia de una base para obtener un compuesto (US). Ejemplos preferidos de la base usada en la presente pueden incluir carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, piridina y trietilamina. Ejemplos del disolvente por usar en esta reacción pueden incluir dioxano, acetonitrilo, tolueno, dimetoxietano, tetrahidrofurano, ?,?-dimetilformamida. La temperatura de reacción en la presente es preferiblemente de 20°C a 100°C. (23) Etapa 23 El compuesto (US) se somete a remoción de un grupo ftalimida de la misma manera que en el Procedimiento de producción 3, etapa 10 para obtener un compuesto (NT). (24) Etapa 24 Un compuesto (MU) se puede preparar de la misma manera que en el Procedimiento de producción 3, etapa 11 a partir del compuesto (IIT). (25) Etapa 25 El compuesto (NU) se somete a desprotección de la misma manera que en el Procedimiento de producción 3, etapa 2 para obtener el compuesto (I) de la invención en donde Y es -0-(CH2)n-.
Procedimiento de producción 6 El compuesto (I) de la invención en donde Y es -0-(CH2)n- y Z es -CONHRA se puede sintetizar también mediante el siguiente método. Apreciar que, en el esquema, Y3 es un grupo alquileno de C -4, l_i es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, MeSO2O-, etc. y otros símbolos de referencia son los mismos como se definieron antes. (26) Etapa 26 El compuesto (IIQ) y un compuesto (IIV) se dejan reaccionar en la presencia de una base para obtener un compuesto (IIW). Ejemplos preferidos de la base usada en la presente pueden incluir hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y n-butil litio. Ejemplos preferidos del disolvente por usar en esta reacción pueden incluir tetrahidrofurano, dietil éter, ?,?-dimetilformamida, acetona, DMSO. La temperatura de reacción en la presente es de 0°C a 60°C. (27) Etapa 27 El compuesto (IIW) se somete a desprotección de la misma manera que en el procedimiento de producción 3, etapa 12 para obtener el compuesto (I) de la invención en donde Y es -0-(CH2)n- y Z es -CONHRA.
Procedimiento de producción 7 El compuesto (I) de la invención en donde Z es un grupo heterocicloalquilo tal como 2,4-dioxoimidazolindinil se puede sintetizar por el método siguiente. Apreciar que, en el esquema, RN es un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C -4 o un grupo fenilo, y otros símbolos de referencia son iguales como se definieron antes. (28) Etapa 28 El compuesto (IIM) se condensa con RARBNH, por ejemplo, una amina que tiene un grupo carbonilo en la posición a tal como 2-aminoacetofenona o un aminoácido de la misma manera que en el Procedimiento de producción 4, etapa 17 para obtener un compuesto (IIX). (29) Etapa 29 (Desprotección bajo condición básica) El compuesto (IIX) se somete a desprotección del grupo acetilo y al mismo tiempo, una ciclización intramolecular de la cadena secundaria del compuesto (IIX) para obtener el compuesto (I) de la invención en donde Z es el grupo heterocicloalquilo definido antes. La base usada en la presente es preferiblemente metóxido de sodio, y el disolvente es preferiblemente metanol o etanol.
Procedimiento de producción 8 El compuesto (I) de la invención en donde Y es un enlace simple, un grupo metileno o -O-(CH2)n- y Z es -NHC(=NH)NH2 se puede sintetizar por el método siguiente.
( ?? Y = 0(CH2)n (30) Etapa 30 (Introducción de un grupo guanidino) El compuesto (IIF) o el compuesto (NT) obtenido en la etapa 38 o etapa 23 se hace reaccionar con un reactivo (IIA1 ) para obtener un compuesto (IIA2). Ejemplos preferidos del disolvente por usar en esta reacción pueden incluir tetrahidrofurano, ?,?-dimetilformamida, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, tolueno. La temperatura de reacción en la presente es de temperatura ambiente a una temperatura de reflujo. (31 ) Etapa 31 El compuesto (IIA2) se somete a desprotección de la misma manera que en el Procedimiento de producción 3, etapa 12 para obtener el compuesto (I) de la invención en donde Y es un enlace simple, un grupo metileno o -O-(CH2)n- y Z es -NHC(=NH)NH2. En lo siguiente se describirán Procedimientos de producción de intermediarios para producir el compuesto (I).
Procedimiento para producir el intermediario (IA) Un procedimiento para producir un intermediario (IA) requerido para la producción del compuesto (I) de la invención se describe en lo siguiente. Apreciar que D1 representa Li o MgBr. Otros símbolos de referencia son iguales como se definieron antes. Etapa 32 (32) Etapa 32 Un reactivo de aril litio se puede preparar a partir de un compuesto intermediario (IIIA) (el cual se puede sintetizar de acuerdo con la descripción de WO06/073197) mediante el uso de un reactivo de metal orgánico tal como n-butil litio, sec-butil litio o ter-butil litio. El reactivo de aril litio se condensa con d-lactona (X) para obtener un compuesto (IIIB). Ejemplos del disolvente por usar en esta reacción pueden incluir tetrahidrofurano, dietil éter y tolueno. La temperatura de reacción es de -80 °C a temperatura ambiente, y preferiblemente, de -78 °C a -25 °C. (33) Etapa 33 (Hidrólisis acida) El grupo acetal del compuesto (IIIB) se hidrolizó mediante el uso de ácido clorhídrico y ácido p-toluensulfónico monohidrato, etc. para producir un compuesto (IIIC). Ejemplos preferidos del disolvente por usar en la presente incluyen tetrahidrofurano, etanol, metanol, agua y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción es de 4 °C a temperatura ambiente, y preferiblemente, temperatura ambiente. El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción y es aproximadamente 1 hora a 24 horas. (34) Etapa 34 Un compuesto de reactivo de monolitio (MIE) se puede producir a partir de un compuesto (IIID) mediante el uso de un equivalente de n-butil litio, sec-butil litio o ter-butil litio al compuesto (IIID). Ejemplos del disolvente por usar en esta reacción pueden incluir tetrahidrofurano, dietil éter y tolueno. La temperatura de reacción es de -80 °C a temperatura ambiente, y preferiblemente, de -78 °C a -25 °C. El tiempo de reacción es preferiblemente de 5 minutos a 30 minutos. Más aún, también puede producirse un reactivo de Grignard (IIIE) mediante el uso de un equivalente de magnesio metálico. Ejemplos del disolvente por usar en esta reacción pueden incluir tetrahidrofuranol, dietil éter y diglim. Subsiguientemente, se añade el reactivo (IIIE) al compuesto intermediario (IIIC) para formar un compuesto (IIIF). La temperatura de reacción es de -80 °C a temperatura ambiente, y preferiblemente, -78 °C a -25 °C. (35) Etapa 35 (Reducción del grupo hidroxilo) El compuesto (IA) se puede sintetizar a partir del compuesto (IIIF) de la misma manera que en la Etapa 7 anterior.
Procedimiento para la producción del intermediario (II B) o (IIF) El intermediario (II B) o (IIF) descrito antes se puede sintetizar en otra trayectoria como se muestra en lo siguiente. (36) Etapa 36 Un compuesto (IVC) o (IVD) se puede sintetizar a partir del compuesto (IVA) o (IVB) de la misma manera que en la Etapa 34 anterior. (37) Etapa 37 (Reducción del grupo hidroxilo) El intermediario (IIB) se puede sintetizar a partir del compuesto (IVC) de la misma manera que en la Etapa 7 anterior. Más aún, un intermediario (IVE) se puede sintetizar a partir del compuesto (IVD). (38) Etapa 38 El compuesto (IVE) se trata con ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético en cloroformo o diclorometano para remover un grupo protector, tritil (Tr) del grupo amino, con el resultado de que se puede sintetizar el intermediario (IIF). La temperatura de reacción en la presente es preferiblemente de 0°C a temperatura ambiente. El compuesto de la invención inhibe tanto las actividades del SGLT1 como del SGLT2 que están involucradas en una acción de eliminación de la absorción de glucosa del tracto digestivo y acción de excreción de glucosa en orina, respectivamente. A través de la inhibición del SGLT1 , el compuesto de la invención puede tratar diabetes y mejorar la IGT para de esta manera prevenir la progresión de la diabetes. A través de la inhibición del SGLT2, el compuesto de la invención puede prevenir la reabsorción de azúcar y remover el exceso de azúcar del cuerpo para de esta manera tratar la diabetes. Entonces, el compuesto de la presente invención puede corregir la hiperglucemia sin el agotamiento de las células ß pancreáticas debido a la toxicidad de la glucosa, y mejorar la resistencia a la insulina. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención puede usarse como un inhibidor de SGLT1 y como un inhibidor de SGLT2. La presente invención proporciona una preparación farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades o condiciones que pueden mejorarse por la inhibición de las actividades de SGLT1 y SGLT2, por ejemplo diabetes, enfermedades relacionadas con la diabetes, y complicaciones por la diabetes. El término "diabetes" usado en la presente incluye diabetes del Tipo 1 y diabetes del Tipo 2 y otros tipos de diabetes con etiología específica.
Ejemplos del término "enfermedades relacionadas con la diabetes" usado en la presente puede incluir obesidad, hiperinsulinemia, metabolismo de carbohidrato anormal, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, metabolismo de lípidos anormal, hipertensión, falla cardíaca congestiva, edema, hiperuricemia y gota. El término "complicaciones por la diabetes" usado en la presente puede clasificarse en complicaciones agudas y complicaciones crónicas. Ejemplos del término "complicaciones agudas" puede incluir hipergiucemia (por ejemplo cetoacidosis) y enfermedades infecciosas (por ejemplo, piel, tejido suave, sistema del tracto biliar, sistema respiratorio e infecciones del tracto urinario). Ejemplos del término "complicaciones crónicas" puede incluir microangiopatia (por ejemplo, nefropatía, retinopatía), arterieesclerosis (por ejemplo, ateroesclerosis, infarto al miocardio, infarto cerebral, enfermedad oclusiva arterial limbica inferior), neuropatía (por ejemplo, nervios sensorios, nervios motores, nervios autonómicos), gangrena del pie, etc. Ejemplos de complicaciones principales incluyen retinopatía diabética, nefropatía diabética y neuropatía diabética. El compuesto de la invención puede también usarse en combinación con cualquier fármaco medicinal (en lo siguiente, simplemente referido como "un fármaco concomitante") tal como fármacos para la diabetes, fármacos para la complicación diabética, fármacos antilipidémicos, fármacos antihipertensivos, fármacos antiobesidad, fármacos diuréticos y fármacos antiestrambóticos, que dependen de un mecanismo de acción diferente del de la inhibición de las actividades de SGLT1 y SGLT2. Cuando se combina con otros fármacos, puede esperarse que el compuesto de la presente invención produzca un incremento del efecto y una reducción de la dosis del compuesto. En este caso, el tiempo de administración del compuesto de la invención y el fármaco concomitante no están limitados. Pueden administrarse al sujeto al mismo o en diferentes tiempos. Más aún, el compuesto de la invención y su fármaco concomitante pueden administrarse como dos preparaciones independientes cada una conteniendo un ingrediente activo o como una preparación simple que contiene ambos de ellos como un ingrediente activo. La dosis del fármaco concomitante puede seleccionarse apropiadamente con base en la dosificación usada clínicamente. La proporción de la mezcla del compuesto de la invención con el fármaco concomitante puede seleccionarse apropiadamente considerando el sujeto que se va a administrar, la ruta de administración, la enfermedad objetivo, el síntoma y la combinación. Por ejemplo, cuando el sujeto que se va a ser administrado es un humano, el fármaco concomitante se puede usar en una cantidad de 0.01 a 100 partes por masa con relación a 1 parte por masa del compuesto de la invención. Apreciar que los ejemplos de los fármacos para la diabetes pueden incluir preparaciones de insulina (por ejemplo, preparaciones de insulina animal extraída del páncreas bovino y porcino; preparaciones de insulina humana sintetizada genéticamente mediante el uso de Escherichia coli o levadura; cinc de insulina; cinc de protamina insulina, un fragmento o un derivado de insulina (por ejemplo, INS-1 ), una preparación de insulina oral), un mejorador de la resistencia a la insulina (por ejemplo, pioglitazona o una sal del mismo (preferiblemente un clorhidrato), rosiglitazona o una sal del mismo (preferiblemente un maleato), rivoglitazona (CS-01 1 ) (R-1 19702), sipoglitazar (TAK-654), metaglidasen (MBX-102), naveglitazar (LY-5 98 8), MX-6054, balaglitazone (NN-2344), T-131 (AMG131 ), un agonista PPARy, un antagonista PPARy, un agonista dual PPARy/a, un inhibidor de a-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato), un agente de biguanido (por ejemplo, fenformin, metformin, buformin o sales de los mismos (por ejemplo un clorhidrato, fumarato, succinato)), un secretagogo de insulina (sulfonilurea (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol), repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglinida o hidratos de sal de calcio de los mismos), un agonista GPR40, un antagonista GPR40, un agonista del receptor GLP-1 (por ejemplo, agente GLP-1 , GLP-1 MR, liraglútido (NN-221 1 ), exenatida (AC- 2993)(exendin-4), exenatida l_AR, BIM-51077, Aib (8, 35) hGLP-1 (7, 37)NH2, CJC-1131 , AVE0010, GSK-716155), un agonista de amilina (por ejemplo, pramlintida), un inhibidor de fosfotirosinfosfatasa (por ejemplo, vanadato de sodio), un inhibidor de dipeptidilpeptidasa IV (por ejemplo, compuestos descritos en WO02/038541 , NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, vildagliptin (LAF-237), P93/01 , sitagliptin (MK-431 ), saxagliptin (BMS-4771 18) , SYR-322, MP-5 3, T-6666, GRC-8200), un agonista ß3 (por ejemplo, AJ-9677, AZ40140), un inhibidor de gluconeogénesis (por ejemplo, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, un inhibidor de glucosa-6-fosfatasa, un antagonista de glucagón, un inhibidor de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa), un inhibidor de SGLT (cotransportador de glucosa-sodio) (por ejemplo, compuestos descritos en WO04/014931 , WO04/089967, WO06/073197, T-1095, sergliflozin (GSK-869682) , GSK-189075, KGT-1251 , KGT-1681 , KGA-2727, BMS-512148, AVE2268, SAR7226), un inhibidor de 1 1 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (por ejemplo, compuestos descritos en WO06051662, BVT-3498, INCB13739), un agonista de GPR1 19 (por ejemplo, PSN-632408, APD- 668), adiponectin o un agonista del mismo, un inhibidor de IKK (por ejemplo, AS-2868), un activador de AMPK, un mejorador de resistencia a leptina, un agonista del receptor de somatostatin, un activador de glucocinasa (por ejemplo, Ro-28-1675), un inhibidor de lipasa pancreática (por ejemplo, orlistat, ATL-962), y un inhibidor de DGAT-1. Ejemplos de fármacos para la complicación diabética pueden incluir un inhibidor de aldosa reductasa (por ejemplo, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-1 12), un factor neurotrófico y un fármaco de aumento del mismo (por ejemplo, NGF, NT-3, BDNF, un producción/sectretagogo de neurotrofina), un promotor de reactivación del sistema nervioso (por ejemplo, Y-128), un inhibidor de PKC (por ejemplo, ruboxistaurin mesilato; LY-333531 ), un inhibidor de AGE (por ejemplo, ALT946, pimagedina, piratoxatina, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT766), ALT-71 , EXO-226, piridorin, piridoxamina), un agente eliminador de oxígeno activo (por ejemplo, acido tióctico), un agente vasodilatoador cerebral (por ejemplo, tiaprida, mexiletina), un agonista del receptor de somatostatin (por ejemplo, BIM 23190) y un inhibidor de cinasa-1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK-I). Ejemplos de fármacos anti-hiperlipidemia pueden incluir compuestos de statin (por ejemplo, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin, rosuvastatin, pitavastatin o sales del mismo (por ejemplo, sal de sodio, sal de calcio)), un inhibidor de escualeno sintasa (por ejemplo, TAK-475), un compuesto fibrato (por ejemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato), un inhibidor de ACAT (por ejemplo, avasimibe, eflucimibe), una resina de intercambio aniónico (por ejemplo, colestiramina), probucol, un fármaco nicotínico (por ejemplo, nicomol, niceritrol), icosapentato de etilo, un esterol vegetal (por ejemplo, soyesterol, ?-orizanol), un inhibidor CETP (por ejemplo, torcetrapib, JTT-705, JTT-302, FM-VP4) y un depresor de la absorción del colesterol (por ejemplo, ezetimibe). Ejemplos del agente antihipertensor pueden incluir un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, captopril, enalapril, delapril), un antagonista de angiotensina II (por ejemplo, candesartan, cilexetil, losarían, eprosartan, valsarían, telmisartan, irbesartan, tasosartan, azilsartan (TAK-536)), un antagonista de calcio (por ejemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina), un agente abridor del canal de potasio (por ejemplo, levcromakalim, L-27152. A L0 671 , NIP-121 ), y clonidina. Ejemplos de los fármacos antiobesidad pueden incluir un fármaco antiobesidad central (por ejemplo, dexfenfluramina , fenfluramina, fentermina, sibutramina, amfepramona, dexamfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex), un antagonista del receptor de MCH (por ejemplo, compuestos descritos en WO06/035967, SB-568849; SNAP-7941 , T-226296); un antagonista Y de neuropéptido (por ejemplo, CP-422935), un antagonista del receptor cannabinoide (por ejemplo, rimonabant (SR-141716), SR-147778); un antagonista ghrelin, un inhibidor de 1 1 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (por ejemplo, BVT-3498, INCB13739)), un inhibidor de lipasa pancreática (por ejemplo, orlistat, ATL-962), un inhibidor de DGAT-1 , un agonista de ß3 (por ejemplo, AJ-9677, AZ40140), un fármaco peptidérgico anorexante (por ejemplo, leptin, CNTF (factor neurotrófico de cuerpo ciliar)), un agonista de colecistocinina (por ejemplo, lintitript, FPL-15849) y un retardador de alimentación (por ejemplo, P-57). Ejemplos de fármacos diuréticos pueden incluir un derivado de xantina (por ejemplo, teobromuro de salicilato de sodio, teobromuro de salicilato de calcio), una preparación de tiazida (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, clorhidrotiazida, hidroflumetiazida, bentilhidr(c)clorotiazida, penflutiazida, politiazida, meticlotiazida), una preparación anti-aldosterona (por ejemplo, espironolactona, triamteren), un inhibidor de anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida), una preparación de clorobencen sulfonamida (por ejemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanido, bumetanida y furosemida.
Ejemplos de los fármacos antotrombóticos pueden incluir heparina (por ejemplo, heparina sódica, heparina cálcica, dalteparina sódica, AVE-5026), warfarin (por ejemplo, warfarin potásico), un agente anti-trombina (por ejemplo, argatroban, ximelagatran, dabigatran, odiparcil, lepirudin, bivalirudin, desirudin, ART-123, idraparinux, SR-12378 , AZD-0837, MCC-977, TGN-255, TGN- 67, RWJ-58436, LB-30870, MPC-0920, pegmusirudin, Org- 426751 ), un agente trombolítico (por ejemplo, urocinasa, tisocinasa, alteplasa, nateplasa, monteplasa, pamiteplasa), un inhibidor de agregación de plaquetas (por ejemplo, clorhidrato de ticlepidina, cilostazol, icosapentato de eilo, beraprost sódico, clorhidrato de sarpogrelato), un inhibidor de factor Xa (por ejemplo, fondaparinux, BAY-59-7939, DU-176b, YM-150, SR-126517, apixaban, razaxaban, LY-517717, MLN-102, octaparine, otamixaban, EMD-503982, TC-10, CS-3030, AVE-3247, GSK-813893, KFA-1982), un inhibidor de carboxi peptidasa B de plasma (o conocido como una forma activa de un inhibidor de fibrinólisis activable en trombina [TAFIa)) tal como AZD-9684, EF-6265, MN-462. La preparación farmacéutica de la presente invención se puede administrar sistemáticamente o tópicamente a través de ruta oral o parenteral (por ejemplo, ruta intrarectal, subcutánea, intramuscular, intravenosa, percutánea). Para uso como una preparación farmacéutica, el compuesto de la presente invención se puede formular en cualquier forma de dosificación deseada seleccionada de composiciones sólidas, con posiciones líquidas y otras composiciones, como sea apropiado para el propósito pretendido. La preparación farmacéutica de la presente invención se puede preparar al combinar el compuesto de la presente invención con portadores farmacéuticamente aceptables. Más específicamente, el compuesto de la presente invención se puede suplementar con excipientes usados comúnmente, extendedores, aglutinantes, agentes desintegrantes, agentes de recubrimiento, agentes de recubrimiento de azúcar, reguladores del pH, solubilizadores, disolventes acuosos o no acuosos, y así sucesivamente, y entonces formularse usando técnicas estándar en tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones, emulsiones, suspensiones, inyecciones, etc. También, el compuesto de la presente invención puede modificarse para formar un compuesto de inclusión con, por ejemplo, a-, ß- o ?-ciclodextrina o ciclodextrina metilada antes de ser formulado. La dosis del compuesto de la presente invención variará dependiendo de la enfermedad o síntoma que se va a tratar, peso corporal, edad, género, y ruta de administración, pero cae en 0.1 a 1000 mg/kg de peso/día/adulto, preferiblemente 0.1 a 200 mg/kg de peso/día/adulto, y más preferiblemente, 0.1 a 10 mg/kg de peso/día/adulto. Este puede administrarse una vez o numerosas veces por día.
EJEMPLOS DE REFERENCIA La preparación de los intermediarios requeridos para preparar los compuestos de la presente invención se ilustrarán en lo siguiente con referencia a los siguientes Ejemplos a referencia.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Preparación de 2-[4-(bencilox¡)-5-bromo-2-metilfen¡n-1 ,3-dioxolano (1 ) Preparación de 1 -[4-(benciloxi)-2-metilfeninetanona A una solución de N,N-dimetilformamida (20 mL) of 4'-hidroxi-2'-metilacetofenona (3.06 g, 20 mmoles) se añadió carbonato de potasio (3.66 g, 26.4 mmoles), bromuro de bencilo (2.7 mL, 22.4 mmoles), y n-Bu4NI (0.75 g, 2.03 mmoles), y la mezcla se agitó por 14 horas a temperatura ambiente. A la solución de reacción enfriada en hielo se añadieron una solución saturada de cloruro de amonio, subsiguientemente agua y acetato de etilo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con solución acuosa al 20% de tiosulfato de sodio y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 8:1 a 6:1 ) para obtener el compuesto del título (5.05 g, cuant.) como un polvo incoloro. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.55 (s, 3H) 2.57 (s, 3H) 5.1 (s, 2H) 6.78-6.86 (m, 2H) 7.30-7.47 (m, 5H) 7.75 (dd, J=7.93, 1.09 Hz, 1 H). (2) Preparación de ácido 4-(benciloxi)-5-bromo-2-metilbenzóico A una solución de acetona (300 mL) de 1-[4-(benciloxi)-2-metilfenil]etanona (20.9 g, 87.1 mmoles) se añadieron una solución acuosa (100 mL) de NaBr (9.86 g, 95.9 mmoles), agua (200 mL), y Oxone (marca registrada, oxona-cloruro de ácido persulfúrico, de Aldrich) (59.0 g, 95.9 mmoles), y la mezcla se agitó 2.5 horas a temperatura ambiente. A la solución de reacción enfriada en hielo se añadieron una solución acuosa (50 mL) de sulfito de sodio (20 g), subsiguientemente agua y acetato de etilo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con solución acuosa al 20% de sulfito de sodio y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para obtener una mezcla de (27.2 g) de 1-[4-(benciloxi)-5-bromo-2-metilfenil]etanona y 1-[4-(benciloxi)-3-bromo-2-metilfenil]etanona. A la mezcla se añadieron una solución acuosa al 5% (300 mL, 255 moles) de hipoclorito de sodio y una solución acuosa de (10 mL) hidróxido de potasio (4.80 g, 85.3 mmoles), se agitó a 120 °C por una hora, se enfrió a temperatura ambiente, y la materia insoluble precipitada se filtró. A esta materia insoluble se añadió ácido clorhídrico 2 M, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2 M y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo así obtenido se lavó con metanol para obtener el compuesto del título (16.6 g, 59%, 2 etapas) como un polvo incoloro. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.45-2.57 (m, 3H) 5.28 (s, 2H) 7.18 (s, 1 H) 7.31-7.54 (m, 5H) 8.03 (s, 1 H) 12.83 (brs, 1 H). ESI m/z = 319(M-H), 321 ( +2-H). (3) Preparación de 2-[4-(benciloxi)-5-bromo-2-metilfenil1-1 ,3-dioxolano A una suspensión de ácido 4-(benciloxi)-5-bromo-2-metilbenzóico (16.6 g, 51.7 mmoles) en cloroformo (80 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (5 mL, 56.9 mmoles) y N,N-dimetilformamida (6 gotas), y la mezcla se agitó por una hora a temperatura ambiente. Y entonces la solución de reacción se concentró para obtener cloruro de 4-(benciloxi)-5-bromo-2-metilbenzoílo. Entonces a una suspensión de cloroformo (60 mL) de clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina (5.55 g, 56.9 mmoles) y trietilamina (15 mL, 103 mmoles) enfriada en hielo se añadió por goteo una solución de cloroformo (60 mL) de cloruro de 4-(benciloxi)-5-bromo-2-metilbenzoílo, y la mezcla se agitó por una hora a temperatura ambiente. A la solución de reacción enfriada en hielo se añadieron agua y cloroformo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 4-(benciloxi)-5-bromo-N-metoxi-N-metilbenzamida. A una solución de tetrahidrofurano (150 ml_) de la 4-(benciloxi)-5-bromo-N-metoxi-N-metilbenzamida se añadió a -10 °C hidruro de litio aluminio (1.96 g, 51.7 mmoles), y la mezcla se agitó por un ahora a la misma temperatura. A la solución de reacción se añadieron ácido clorhídrico 1 M, y entonces acetato de etilo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener 4-(benciloxi)-5-bromo-2-metilbenzaldehído. A una solución de tolueno (120 mL) del 4-(benciloxi)-5-bromo-2- metilbenzaldehído se añadieron etilen glicol (30 mL, 517 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (0.50 g, 2.58 mmoles), y se calentó a reflujo por 1 .5 horas con un aparato Dean-Stark. A la solución de reacción se añadió acetato de etilo para separar una capa orgánica. La. capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 5:1 ). Adicionalmente, el residuo se purificó posteriormente con cromatografía en columna de gel de sílice del tipo NH (cloroformo) para obtener el compuesto del título (12.8 g, 71 %, 3 etapas) como un polvo incoloro. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.34 (s, 3H) 3.92-4.19 (m, 4H) 5.15 (s, 2H) 5.87 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.27-7.51 (m, 5H) 7.72 (s, 1 H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1-2 Preparación de 2-f4-(benciloxi)-5-bromo-2-metilfenin-1 ,3-dioxolano A una suspensión de metanol (3.75 mL) de 4-(benciloxi)-2-metilbenzaldehído (0.50 g, 2.21 mmoles) enfriada en hielo se añadió perbromuro de bromhidrato de piridinio (1.06 g, 3.32 mmoles), y la mezcla se agitó por 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó por 2.5 horas a temperatura ambiente. A la solución de reacción se añadieron una solución al 20% de Na2S03, agua y acetato de etilo. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. A la capa orgánica se añadió ácido clorhídrico 1 M (20 mL), y la mezcla se agitó por 5 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para tener 1.03 g de un residuo. A una solución de tolueno (7.0 mL) del residuo se añadieron etilen glicol (1.89 mL, 33.9 mmoles) y p-toluensulfonato de piridinio (43 mg, 0.170 mmoles), y se calentó a reflujo 14 horas con un aparato Dean-Stark. Después de que la solución de reacción se enfrió, su capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro.
El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida.
El residuo así obtenido se recristalizó de hexano/acetato de etilo (10:1) para obtener el compuesto del título (748 mg, 63%).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Preparación de f1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-Q-bencil-1-r2- (benciloxi)-5- (4-bromobencil)-4-metilfenin-D-glucitol ?????'??? OBn (1 ) Preparación de 2,3,4,6-tetra-Q-bencil-1 -C-f2-(benciloxi)-5- (1 ,3-dioxolan-2-il)-4-met¡lfen¡n-D-glucopiranosa A una solución de tetrahidrofurano (36 ml_) de 2-[4-(benciloxi)-5- bromo-2-metilfenil]-1 ,3-dioxolano (5.82 g, 16.6 mmoles) se añadió por goteo bajo atmósfera de nitrógeno a -78°C una solución 2.67 M de n-butil litio en hexano (6.40 ml_, 16.6 mmoles), y la mezcla se agitó por 30 minutos a la misma temperatura. Entonces se añadió por goteo una solución de tetrahidrofurano (18 ml_) de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucono-l ,5-lactona (8.16 g, 15.1 mmoles), y la mezcla se agitó por 20 minutos a la misma temperatura.
A esta solución de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3: 1 a 2: 1 ) para obtener el compuesto del título (10.7 g, 87%) como un compuesto aceitoso amarillo. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.40 (s, 3H) 3.65-3.86 (m, 3H) 3.89-4.21 (m, 8H) 4.45-4.69 (m, 4H) 4.78-5.03 (m, 5H) 5.91 (s, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 6.97 (dd, J=7.31 , 2.18 Hz, 2H) 7.10-7.37 (m, 23H) 7.81 (s, 1 H). (2) Preparación de 2,3.4,6-tetra-Q-bencil-1 -C-r2-(benciloxi)-5-formil-4-metilfenin-D-glucopiranosa A una solución de tetrahidrofurano (80 mL) de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-C-[2-(benciloxi)-5-(1 ,3-dioxolan-2-il)-4-metilfenil]-D-glucopiranosa (10.6 g, 13.0 mmoles) enfriada en hielo se añadió ácido clorhídrico 6 M (80 mL), y la mezcla se agitó por 14 horas a temperatura ambiente. A la solución de reacción se añadió agua helada, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo asi obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexancxacetato de etilo = 2: 1 ) para obtener el compuesto del título (10.2 g, cuant.) como un compuesto aceitoso amarillo. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.66 (s, 3H) 3.60-3.72 (m, 2H) 3.74-3.82 (m, 1 H) 4.01 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 4.07-4.20 (m, 3H) 4.40-4.61 (m, 5H) 4.71-5.05 (m, 5H) 6.70 (s, 1 H) 6.87 (d, J=6.68 Hz, 2H) 7.06-7.40 (m, 23H) 8.07 (s, 1 H) 10.06 (s, 1 H). (3) Preparación de 2,3,4,6-tetra-Q-benc¡l-1 -C-[2-(benciloxi)-5-f(4-bromofenil)(hidroxi)metin-4-metilfenin-D-glucopiranosa A una solución de tetrahidrofurano (80 ml_) de 1 ,4-dibromobenceno (6.20 g, 26.1 mmoles) se añadió por goteo bajo atmósfera de nitrógeno a -78°C una solución 2.67 M de n-butil litio en hexano (10.5 mL, 26.1 mmoles), y la mezcla se agitó por 15 minutos a la misma temperatura. Entonces se añadió por goteo una solución de tetrahidrofurano (20 mL) de 2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -C-[2-(benciloxi)-5-formil-4-metilfenil]-D-glucopiranosa (10.0 g, 13.0 mmoles), y la mezcla se agitó por 30 minutos a la misma temperatura. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2: 1 ). Adicionalmente, el residuo se purificó posteriormente con cromatografía en columna de gel de sílice del tipo NH (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ) para obtener el compuesto del título aceitoso amarillo (5.50 g, 46%) como una mezcla diastereomérica. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.21 (s, 3H) 3.54-3.82 (m, 3H) 3.98-4.23 (m, 4H) 4.36-4.64 (m, 4H) 4.75-5.06 (m, 5H) 5.83-5.86 (m, 1 H) 6.71 y 6.73 (cada uno s, H) 6.89-7.44 (m, 29H) 7.67 y 7.71 (cada uno s, 1 H). (4) Preparación de ( S)-1 .5-anhidro-2,3.4,6-tetra-Q-bencil-1 -[2-(benciloxi)-5-(4-bromobencil)-4-metilfenin-D-glucitol A una solución de acetonitrilo (60 ml_) de 2,3,4,6-tetra-O-bencil- 1 -C-[2-(benciloxi)-5-[(4-bromofenil)(hidroxi)metil]-4-metilfenil]-D-glucopiranosa (5.50 g, 5.96 mmoles) se añadieron bajo atmósfera de nitrógeno a -10°C Et3SiH (2.90 ml_, 17.8 mmoles) y BF3-Et20 (1 .90 ml_, 14.9 mmoles), y la mezcla se agitó por 15 minutos a la misma temperatura y la mezcla se agitó por 2.5 horas a temperatura ambiente. A la solución de reacción enfriada en hielo se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 15: 1 a 10:1 ) para obtener el compuesto del título (2.70 g, 51 %) como un compuesto aceitoso amarillo pálido. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.17 (s, 3H) 3.53-3.63 (m, 1 H) 3.68-3.91 (m, 7H) 4.00 (d, J=1 1.04 Hz, 1 H) 4.39- 4.95 (m, 8H) 5.01 (s, 2H) 6.75 (s, 1 H) 6.86-6.97 (m, 4H) 7.10-7.35 (m, 24H) 7.36-7.46 (m, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Preparación de (1S)-1,5-anhidro-2.3,4,6-tetra-Q-bencil-1-[2- (benciloxi)-5- f4-f(1 E)-3-carboxiprop-1 -en-1 -inbenc»H-4-metilfenin-D-glucitol A una solución de acetonitrilo (8.8 mL) de (1 S)-1 ,5-anhidro-2, 3,4,6-tetra-0-bencil-1-[2-(benciloxi)-5-(4-bromobencil)-4-metilfenil]-D-glucitol (780 mg, 0.876 mmoles) se añadieron acetato de vinilo (184 mg, 2.14 mmoles), acetato de paladio(ll) (20 mg, 0.0890 mmoles), tri-O-tolilfosfina (54 mg, 0.177 mmoles) y trietilamina (0.64 mL, 4.38 mmoles), y se hizo reaccionar a 120 °C por 20 minutos con un horno de microondas fabricado por Biotage. La solución de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 5: 1 , cloroformo:metanol = 40: 1 ) para obtener el compuesto del título (681 mg, 87%) como un compuesto amorfo anaranjado-amarillo. 1 H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.17 (s, 3H) 3.25 (d, J=5.50 Hz, 2H) 3.53-3.84 (m, 6H) 3.84-3.95 (m, 2H) 4.00 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 4.43 (d, =10.55 Hz, 1 H) 4.50 (d, J=1 1.92 Hz, 1 H) 4.57-4.65 (m, 2H) 4.80-4.93 (m, 4H) 4.99 (s, 2H) 6.12-6.22 (m, 1 H) 6.42 (d, J=15.59 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.89-7.03 (m, 4H) 7.1 1 -7.47 (m, 26H). ESI m/z = 893(M-H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Preparación de (1 S)-1 -r5-f4-(2-aminoetil)benc¡n-2-(benciloxi)-4-metilfenin- 1 ,5-anhidro-2,3.4,6-tetra-Q- bencil-D-glucitol (1 ) Preparación de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1 -C-f2-(benciloxi)-5-fhidroxi[4-[2-(tritilarnino)etil1fenillrnetil1-4-rnetilfenin-D-qlucopiranosa A una solución de tetrahidrofurano (3 mL) de 2-(4-bromofenil)-N-tritiletanoamina (0.814 g, 1 .84 mmoles) se añadió por goteo bajo atmósfera de nitrógeno a -78°C una solución de hexano 2.66 M de n-butil litio (0.69 mL, 1 .84 mmoles), y la mezcla se agitó por 30 minutos a la misma temperatura. Entonces se añadió por goteo una solución de tetrahidrofurano (3 mL) de 2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -C-[2-(benciloxi)-5-formil-4-metilfenil]-D-glucopiranosa (0.670 g, 0.876 mmoles), y la mezcla se agitó por 30 minutos a la misma temperatura. A la solución de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, el agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice del tipo NH (cloroformo) para obtener el compuesto del título (0.634 g, 64%) como un compuesto aceitoso amarillo. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.12-2.22 (m, 3H) 2.30-2.43 (m, 2H) 2.65-2.76 (m, 2H) 3.64-3.84 (m, 3H) 3.99-4.22 (m, 4H) 4.42-4.65 (m, 5H) 4.75-5.04 (m, 5H) 5.83-5.91 (m, 1 H) 6.67-6.72 (m, 1 H) 6.88-7.43 (m, 44H). (2) Preparación de (1 S)-1 .5-anhidro-2,3.4.6-tetra-0-bencil-1 -f2-(benciloxi)-4-metil-5- [4-[2-(tritilamino)etillbencillfenin-D-glucitol A una solución de acetonitrilo (6 mL) de 2,3,4,6-tetra-O- bencil-1 - C-[2-(bencíloxi)-5-[hidrox¡[4-[2-(tritilamino)etil]fenil]metil]-4-metilfenil]-D-glucopiranosa (0.638 g, 0.565 mmoles) se añadieron bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C Et3SiH (0.27 mL, 1 .695 mmoles) y BF3-Et20 (1.58 mL, 1.24 mmoles), y la mezcla se agitó por 30 minutos de la misma temperatura. A la solución de reacción enfriada en hielo se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9: 1 ) para obtener el compuesto del título (0.402 g, 59%) como un compuesto aceitoso amarillo pálido. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.16 (s, 3H) 2.36 (t, J=6.84 Hz, 2H) 2.68 (t, J=6.84 Hz, 2H) 3.52-3.65 (m, 1 H) 3.67-3.92 (m, 7H) 4.00 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.37-4.67 (m, 5H) 4.78-5.06 (m, 5H) 6.73 (s, 1 H) 6.83-7.01 (m, 5H) 7.05- 7.45 (m, 40H). (3) Preparación de (1 S)-1 .5-anhidro-2.3.4.6-tetra-Q-bencil-1-f5-f4-(2-aminoetil)bencill-2-(benciloxi)-4-metilfen¡n-D-glucitol A una solución de cloroformo de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6- tetra-0-bencil-1 -[2-(benciloxi)-4-metil-5-[4-[2-(tritilamino)etil]bencil]fenil]-D-glucitol (0.402 g, 0.336 mmoles) se añadió a temperatura ambiente trifluoroacetato (0.5 ml_), y la mezcla se agitó por 3 horas a la misma temperatura. A la solución de reacción se añadió etanol y entonces se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo asi obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice del tipo NH (hexano:acetato de etilo = 4:6, cloroformo-metanol = 20:1 ) para obtener el compuesto del título (0.296 g, cuant.) como un compuesto aceitoso incoloro. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.20 (s, 3H) 2.65 (t, J=6.84 Hz, 2H) 2.89 (t, J=6.84 Hz, 2H) 3.52-3.95 (m, 8H) 4.00 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.38-4.67 (m, 5H) 4.81-5.04 (m, 5H) 6.74 (s, 1 H) 6.88-7.45 (m, 30H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Preparación de dibenciir(Z)-(alilamino)metililideno1biscarbamato A una solución de tetrahidrofurano (4.3 ml_) de alilamina (250 mg, 4.38 mmoles) se añadió N,N'-bis-benciloxicarbonil-1 -guanil pirazol (1 .98 g, 5.25 mmoles), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 ) para obtener el compuesto del título (1.45 g, 90%) como un polvo incoloro. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 4.03-4.12 (m, 2H) 5.1 1-5.28 (m, 6H) 5.81 -5.96 (m, 1 H) 7.23-7.43 (m, 10H) 8.35-8.45 (m, 1 H) 1 1.76 (s, 1 H). ESI m/z = 368(M+H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Preparación de N-allil-4-metil-piperazina-1- carboxiamida A una solución de cloroformo (70 ml_) de alilamina (400 mg, 7.00 mmoles) se añadieron trietilamina (1 .31 ml_, 9.45 mmoles) y 4-nitrofenil cloroformato (1 .62 g, 8.06 mmoles), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A esta solución de reacción se añadió 1 -metilpiperazina (771 mg, 7.70 mmoles), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se evaporó bajo presión reducida. Al residuo asi obtenido se añadió acetato de etilo, y la materia insoluble precipitada se filtró. Se concentró el filtrado, y el residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice del tipo NH (hexano.acetato de etilo = 5:1 , acetato de etilo), y cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo, cloroformo:metanol = 20:1 a 5: 1 ) para obtener el compuesto del título (1 .38 g, cuant.) como un polvo incoloro. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.16 (s, 3H) 2.18-2.26 (m, 4H) 3.23-3.31 (m, 4H) 3.59-3.68 (m, 2H) 4.95-5.12 (m, 2H) 5.72-5.87 (m, 1 H) 6.63 (t, J=5.44 Hz, 1 H). ESI m/z = 206(M+Na).
EJEMPLO DE REFERENCIA 7 Preparación de ter-butiif3-(buta-3-enoilamino)propincarbamato A una solución de cloroformo (58 ml_) de acetato de vinilo (500 mg, 5.81 mmoles) se añadieron ter-butil N-(3-aminopropil)carbamato (2.02 g, 1 1.6 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (0.86 g, 6.39 mmoles) y WSC (1.56 g, 8.13 mmoles), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la solución de reacción se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo asi obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1 :1 , acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1.32 g, 94%) como un polvo incoloro. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.44 (s, 9H) 1 .52-1 .71 (m, 2H) 3.01 (d, J=6.99 Hz, 2H) 3.09-3.23 (m, 2H) 3.30 (q, J=6.37 Hz, 2H) 4.89 (s, 1 H) 5.14-5.31 (m, 2H) 5.83-6.06 (m, 1 H) 6.21 (s, 1 H). ESI m/z = 265(M+Na).
EJEMPLO DE REFERENCIA 8 Preparación de N-alil-N'-(2-hidrox¡-1,1-dimetiletil)urea A una solución de cloroformo (60 ml_) de alilamina (1.5 g, 26.3 mmoles) se añadieron trietilamina (4.9 ml_, 35.5 mmoles) y a 4°C 4-nitrofenil cloroformato (6.09 g, 30.2 mmoles), y la mezcla se agitó por un ahora. A esta solución de reacción se añadió a la misma temperatura una solución de cloroformo (3 ml_) de 2-amino-2-metilpropanol (2.58 g, 28.9 mmoles), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (4.0 g, 88%) como un compuesto aceitoso amarillo. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.26 (s, 6H) 3.55 (s, 2H) 3.71 -3.80 (m, 2H) 4.85-5.08 (m, 2H) 5.08-5.24 (m, 2H) 5.77-5.91 (m, 1 H). ESI m/z = 195 (M+Na).
EJEMPLO DE REFERENCIA 9 Preparación de 1-benciloxi-2-bromo-5-metil-4-[4-r2 (metoximetoxi)etinbencill benceno A una solución de tetrahidrofurano (1 L) de 1 -bromo-4-[2-(metoximetoxi)etil]benceno (50.2 g, 0.205 moles) se añadió por goteo bajo atmósfera de nitrógeno a -78°C una solución 2.6 M de n-buti litio en hexano (78.8 mL, 0.205 moles), y la mezcla se agitó por 15 minutos a la misma temperatura. Entonces se añadió por goteo una solución de tetrahidrofurano (150 mL) de 4-benciloxi-5-bromo-2-metil benzaldehído (56.9 g, 0.195 moles) durante una hora, y la mezcla se agitó por 30 minutos a la misma temperatura. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener [4-(benciloxi)-5-bromo-2- metilfenil] [4-[2-(metoximetoxi)etil]fenil]metanol. Entonces a una solución de cloroformo (1 L) de [4-(bencilox¡)-5-bromo-2-metilfenil][4-[2-(metoximetoxi)etil]fenil]metanol (102 g) enfriado en hielo se añadieron Et3SiH (46.7 mL, 0.293 moles) y BF3-Et20 (29.7 mL, 0.243 moles), y la mezcla se agitó por 15 minutos a la misma temperatura. A la solución de reacción enfriada en hielo se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y entonces la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice del tipo NH (hexano: acetato de etilo = 19: 1 a 9:1 ) para obtener el compuesto del título (60 g, 68%) como un compuesto aceitoso amarillo pálido. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.16 (s, 3H) 2.87 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.28 (s, 3H) 3.75 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.85 (s, 2H) 4.61 (s, 2H) 5.12 (s, 2H) 6.77 (s, 1 H) 7.03 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.15 (d, 2H) 7.26 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 7.30-7.45 (m, 3H) 7.47 (d, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 10 Preparación de (1Sí-1.5-anhidro-2,3,4,6-tetra-Q-bencil-1-r2- (benciloxi)-S- f4-(2-hidroxietil)bencin-4-metilfenin-D-glucitol A una solución de tetrahidrofurano (150 mL) de 1-benciloxi-2-bromo-5-metil-5-[4-[2-(metoximetoxi) etil]bencil]benceno (13.0 g, 28.5 mmoles) se añadió por goteo bajo atmósfera de nitrógeno a -78°C una solución 2.6 M de n-butil litio en hexano (1 1 .0 mL, 28.5 mmoles), y la mezcla se agitó por 15 minutos a la misma temperatura. Entonces se añadió por goteo una solución de tetrahidrofurano (30 mL) de 2,3,4,6-tetra-0-bencil-D-glucono-1 ,5-lactona (14.0 g, 26.0 mmoles), y la mezcla se agitó por 15 minutos a la misma temperatura. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla resultante se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener 26.0 g de un residuo. El residuo se disolvió en acetonitrilo (70 mL) y tetrahidrofurano (70 mL). A esta solución enfriada en hielo se añadieron Et3SiH (2.90 mL, 17.8 mmoles) y BF3-Et2O (1 .90 mL, 14.9 mmoles), y la mezcla se agitó por una hora a la misma temperatura. A la solución de reacción enfriada en hielo se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se calentó a temperatura ambiente. A esta solución se añadió agua (70 mL) y la mezcla resultante se extrajo con tolueno. Y entonces la capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener 27.0 g de un residuo.
El residuo se disolvió en isopropil éter (140 ml_). entonces a esta solución se añadieron por goteo 2-propanol (140 ml_) y ácido clorhídrico 6 M (140 ml_), y la mezcla de reacción se agitó a 80°C por 2 horas. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, a la mezcla se añadió agua (70 ml_). La mezcla resultante se extrajo con tolueno. Y entonces la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 9:1 a 7:3) para obtener el compuesto del título (12.0 g, 54%) como un compuesto aceitoso amarillo pálido. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.20 (s, 3H) 2.78 (t, J=6.53 Hz, 2H) 3.54-3.64 (m, 1 H) 3.68-3.88 (m, 8H) 3.93 (br. s., 2H) 4.00 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.42 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.50 (d, 1 H) 4.56-4.66 (m, 2H) 4.81-4.95 (m, 3H) 5.00 (s, 2H) 6.75 (s, 1 H) 6.92 (d, J=7.77 Hz, 2H) 7.02 (s, 4H) 7.10- 7.35 (m, 22H) 7.36-7.44 (m, 2H). ESI m/z = 873 (M+NH4).
EJEMPLO DE REFERENCIA 11 Preparación de ácido (1S)-1-r5-r4-(2-aminoetil)bencil1-2- (benciloxi)-4- metilfenin-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-Q-bencil-D-glucitol bencenesulfónico A una solución de tetrahidrofurano (140 mL) de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-benc¡l-1-[2-(bencilox¡)-5-[4-(2-h¡drox¡etil)bencil]-4-met¡lfen¡l]-D-glucitol (12.0 g, 14.0 mmoles), trifenil fosfina (5.51 g, 21.0 mmoles), y ftalimida (2.27 g, 15.4 mmoles) se añadió una solución de diisopropil azodicarboxilato al 40% (1 1 .1 mL, 21.0 mmoles) en tolueno bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C durante 3 minutos. Esta solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, y luego se añadió metanol (70 mL) a la misma. Entonces se añadió hidrazina monohidrato (6.79 mL, 140 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 60°C por 3 horas. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió la misma una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (100 mL), y la mezcla resultante se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (100 mL) y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 22.7 g de un residuo.
El residuo se disolvió en metanol (140 mL), se añadió una solución de metanol (50 mL) de ácido bencensulfónico monohidrato (2.51 g, 14.0 mmoles) al mismo, y la mezcla se agitó por 15 minutos a temperatura ambiente. Esta mezcla se evaporó bajo presión reducida para obtener un compuesto amorfo. Al compuesto amorfo así obtenido se añadieron 2-propanol (230 mL) y metanol (90 mL), y la mezcla se calentó a reflujo para disolver un residuo. Esta mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dejó por 15 horas. El cristal así obtenido se filtró para obtener el compuesto del título incoloro (9.89 g, 70%). 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.12 (s, 3H) 2.72-2.85 (m, 2H) 2.89-3.05 (m, 2H) 3.54-3.63 (m, 1 H) 3.68-3.89 (m, 8H) 3.99 (d, J=10.57 Hz, 1 H) 4.39-4.53 (m, 2H) 4.56-4.65 (m, 2H) 4.82-4.94 (m, 3H) 4.98 (s, 2H) 6.72 (s, 1 H) 6.79-6.85 (m, 2H) 6.87-6.96 (m, 4H) 7.06-7.44 (m, 25H) 7.75-7.90 (m, 4H) .
EJEMPLO DE REFERENCIA 12 Preparación de (1S)-1-r5-f4-(2-aminoetil)bencil]-2-acetoxi-4-metilfenin-1,5- anh¡dro-2,3,4,6-tetra-Q-acetil-D-qlucitol (T¡ Preparación de (1 S)-1 -[5-[4-(2-ter-butoxicarbon¡laminoetil)bencil)-2-acetoxi-4-met¡lfenil]-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-gluc¡tol A una solución de cloroformo (100 ml_) de ácido ( S)-1 -[5-[4-(2-aminoetil)bencil]-2-(benciloxi)-4-metilfenil]-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-D-glucitol bencensulfónico (10.7 g, 10.6 mmoles) enfriado en hielo se añadieron bajo atmósfera de nitrógeno trietilamina (2.22 ml_, 15.9 mmoles) y di-ter-butil-dicarbonato (2.78 g, 12.7 mmoles), y la mezcla se agitó por 30 minutos a la misma temperatura. A la solución de reacción se añadió agua, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Entonces la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener 1 1.8 g de un residuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml_) y metanol (100 ml_). Se añadió al mismo hidróxido de paladio al 20% (2.50 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 2.5 horas. La solución de reacción se filtró a través de celita, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener un residuo. Este residuo se disolvió en piridina (100 mL). A esta solución se añadieron bajo atmósfera de nitrógeno anhídrido acético (6.01 mL, 63.6 mmoles) y N,N- dimetilaminopiridina, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de se añadió anhídrido acético adicional a la misma (4.00 mL, 42.4 mmoles) y la mezcla se agitó por 2 horas a la misma temperatura. A la solución de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 3 M, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener un residuo. El residuo así obtenido se disolvió añadiendo acetato de etilo al mismo, y se añadió al mismo hexano para obtener un cristal. Entonces el cristal así obtenido se filtró para obtener el compuesto del título (5.58 g, 74%) como un polvo incoloro. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.43 (s, 9H) 1 .77 (s, 3H) 2.00 (s, 3H) 2.04 (s, 3H) 2.07 (s, 3H) 2.19 (s, 3H) 2.35 (s, 3H) 2.75 (t, J=6.92 Hz, 2H) 3.28-3.42 (m, 2H) 3.75-3.83 (m, 1 H) 3.92 (s, 2H) 4.08 (dd, J=12.43, 2.18 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.36, 4.74 Hz, 1 H) 4.54 (t, 1 H) 5.14-5.23 (m, 1 H) 5.25-5.37 (m, 2H) 6.87 (s, 1 H) 7.02 (d, 2H) 7.10 (d, 2H) 7.16 (s, 1 H). ESI m/z = 731 (M+NH4). (2) Preparación de (1 S)-1-[5-[4-(2-aminoetil)bencill-2-acetox¡-4-metilfenill -1 ,5-anhidro-2,3,4, 6-tetra-O-acetil-D-qlucitol A una solución de cloroformo (80 mL) de (1 S)-1 -[5-[4-(2-ter-butoxicarbonilaminoetil)bencil]-2-acetoxi-4-metilfenil]-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucitol se añadió ácido trifluoroacético (23 mL), y la mezcla se agitó por 1 .5 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener un residuo. El residuo asi obtenido se diluyó con cloroformo, y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Esta solución se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (4.67 g, cuant.) como un polvo incoloro. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.77 (s, 3H) 2.00 (s, 3H) 2.04 (S, 3H) 2.07 (s, 3H) 2.19 (s, 3H) 2.35 (s, 3H) 2.67 (t, 2H) 2.85-3.07 (m, 2H) 3.75-3.84 (m, 1 H) 3.92 (s, 2H) 4.08 (dd, J=12.36, 2.10 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.36, 4.59 Hz, 1 H) 4.53 (t, 1 H) 5.13-5.23 (m, 1 H) 5.24-5.36 (m, 2H) 6.86 (s, 1 H) 7.02 (d, 21-1) 7.1 1 (d, 2H) 7.17 (s, 1 H). ESI m/z = 614 (M+H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 13 Preparación de (1S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-Q- bencil-1-f2-(benciloxi)-5-(4-hidroxi-2-metilbencil)^-metilfenin-D-glucitol A una solución de tetrahidrofurano (15 ml_) de 1-bromo-4-metoximetoxi-2-metilbenceno (0.80 g, 3.46 mmoles) se añadió por goteo bajo atmósfera de nitrógeno a -60°C una solución 2.6 M de hexano de n-butil litio (1.33 mL, 3.46 mmoles), y la mezcla se agitó por 15 minutos a la misma temperatura. Entonces se añadió por goteo una solución de tetrahidrofurano (6 mL) de 2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -C-[2-(benciloxi)-5-formil-4-metilfenil]-D-glucopiranosa (1.10 g, 1.44 mmoles), y la mezcla se agitó por 15 minutos a la misma temperatura. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se calentó a temperatura ambiente. Y entonces la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 1 .7 g de una materia aceitosa. Entonces la materia aceitosa se disolvió en acetonitrilo (10 mL) y cloroformo (10 mL). A esta solución se añadieron a 4°C Et3SiH (0.92 mL, 5.76 mmoles) y BF3-Et20 (0.46 mL, 3.60 mmoles). La solución de reacción se agitó por 30 minutos a la misma temperatura, y la mezcla se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Y se evaporaron los volátiles bajo presión reducida, y se extrajo el residuo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3: 1 ) para obtener el compuesto del título (420 mg, 35%) como un compuesto aceitoso amarillo pálido. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.17 (s, 3H) 2.22 (s, 3H) 3.49-3.59 (m, 1 H) 3.63-3.84 (m, 6H) 3.97 (d, J=1 1.04 Hz, 1 H) 4.31 -4.50 (m, 3H) 4.52-4.68 (m, 3H) 4.79-4.92 (m, 4H) 5.02 (s, 2H) 6.37 (dd, J=8.32, 2.41 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.88-6.97 (m, J=5.21 , 4.43 Hz, 2H) 7.01 (s, 1 H) 7.10-7.50 (m, 23H). ESI m/z = 858 (M+NH4), 839 (M-H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 14 Preparación de (1S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-Q-bencil-l-r2- (benciloxi)-S- r4-r2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etoxi1-2-metilbencill-4- metilfenill-D-glucitol A una solución de N,N-d¡met¡lformamida (5.0 ml_) de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-[2-(bencilox¡)-5-(4-hidrox¡-2-met¡lbencil)-4-met¡lfenil]-D-gluc¡tol (340 mg, 0.40 mmoles) y N-(2-bromoetil) ftalimida (1.02 g, 4.0 mmoles) se añadieron carbonato de potasio (553 mg, 4.0 mmoles) y n-Bu NI (14 mg, 0.038 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80°C por 3.5 horas. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua a la misma, y se la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener un residuo. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3: 1 ) para obtener el compuesto del título (60 mg, 15%) como un compuesto aceitoso amarillo pálido. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.17 (s, 3H) 2.18 (s, 3H) 3.49-3.60 (m, 1 H) 3.63-3.85 (m, 6H) 3.89-4.19 (m, 5H) 4.34-4.52 (m, 3H) 4.53-4.65 (m, 3H) 4.75-4.93 (m, 3H) 5.01 (s, 2H) 6.44 (dd, J=8.55, 2.64 Hz, 1 H) 6.60-6.71 (m, 2H) 6.77 (s, 1 H) 6.88-6.97 (m, 2H) 7.05 (s, 1 H) 7.13- 7.45 (m, 23H) 7.66-7.72 (m, 2H) 7.80-7.88 (m, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 15 Preparación de (1S)-1-f5-f4-(2-aminoetoxi)-2-metilbencin-2- (benciloxi)-4- metilfenill-1 ,5-anhidro- 2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol A una solución de tetrahidrofurano(0.8 ml_) y metanol (0.2 ml_) de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -[2-(benciloxi)-5-[4-[2-(1 ,3-d¡oxo-1 ,3- dihidro-2H-isoindol-2-¡l)etoxi]-2-metilbenc¡l]-4-metilfenil]-D-glucítol (60 mg, 0.059 mmoles) se añadió hidrazina monohidrato (30 mg, 0.59 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 65°C por una hora. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió a la misma una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener el compuesto del título cuantitativamente. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d . ppm 2.21 (s, 3H) 2.22 (s, 3H) 3.03 (t, J=4.74 Hz, 2H) 3.50-3.62 (m, 1 H) 3.65-3.83 (m, 6H) 3.88 (t, J=4.74 Hz, 2H) 3.98 (d, =10.88 Hz, 1 H) 4.34- 4.51 (m, 3H) 4.55-4.65 (m, 3H) 4.77-4.93 (m, 3H) 5.02 (s. 2H) 6.43-6.51 (m, 1 H) 6.66-6.72 (m, 2H) 6.78 (s, 1 H) 6.91- 6.98 (m, 2H) 7.06 (s, 1 H) 7.1 1 -7.45 (m, 23H). Adicionalmente, el compuesto (I) en el cual R3 representa un grupo metoxi o un átomo de flúor se puede sintetizar mediante el uso de 1 -bromo-2-metoxi-4-metoximetox¡ benceno o 1 -bromo-2-fluoro-4-metoximetoxi benceno como un material de inicio de acuerdo con el método de los Ejemplos de Referencia 13 a 15.
EJEMPLO DE REFERENCIA 16 Preparación de 4-(benciloxi)-5-bromo-2- clorobenzaldehído A una solución de cloroformo (300 ml_) de 2-cloro-4-hidroxi benzonitrilo (14.0 g, 91.2 mmoles) se añadió por goteo bajo atmósfera de nitrógeno a -50°C a una solución 0.95 M de hidruro de diisobutil aluminio en hexano (307 ml_, 291 mmoles), y la mezcla se agitó por 1.5 horas a la misma temperatura. La temperatura de la solución se incrementó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó adicionalmente por 3 horas. Subsiguientemente, la solución de reacción se enfrió en hielo, y se añadió metanol por goteo a la misma. A la solución de reacción se añadió ácido clorhídrico 3 M, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener 7.25 g de un residuo. El residuo se disolvió en metanol (140 mL). A esta solución enfriada en hielo bajo atmósfera de nitrógeno se añadió bromhidrato de perbromuro de piridina (16.3 g, 50.9 mmoles), y la mezcla se agitó por 4 horas. A la solución de reacción se añadió una solución de Na2SO3 al 20%, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 3 M, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1 ) para obtener 6.17 g de un polvo incoloro. Este polvo se disolvió en acetona (260 ml_). A esta solución se añadieron bajo atmósfera de nitrógeno bromuro de bencilo (3.45 ml_, 28.8 mmoles) y carbonato de potasio (4.70 g, 34.1 mmoles), y la mezcla se agitó a 50°C por 4.5 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y entonces se filtró a través de celita. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1 ) para obtener el compuesto del título (2.02 g, 6.9%) como un polvo incoloro. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 5.23 (s, 2H) 6.97 (s, 1 H) 7.32-7.50 (m, 5H) 8.15 (s, 1 H) 10.27 (s, 1 H). ESI m/z = 325 (M+H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 17 Preparación de r4-(bencHoxi)-5-bromo-2-clorofenil1 G4-G2- (metoximetoxi)etillfenillmetanol A una solución de tetrahidrofurano (6 ml_) de 1-bromo-4-[2-(metoximetoxi)etil]benceno (1.52 g, 6.20 mmoles) se añadió por goteo bajo atmósfera de nitrógeno a -78°C una solución 2.6 M de hexano de n-butil litio (2.38 ml_, 6.20 mmoles), y la mezcla se agitó por 10 minutos a la misma temperatura. Entonces se añadió por goteo una solución de tetrahidrofurano (6 ml_) de 4-(benciloxi)-5-bromo-2-clorobenzaldehído (2.02 g, 6.20 mmoles) durante 10 minutos, y la mizcla se agitó por 30 minutos a la misma temperatura. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10: 1 ) para obtener el compuesto del título (750 mg, 25%) como un compuesto aceitoso incoloro. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.24 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 2.89 (t, J=6.92 Hz, 2H) 3.27 (s, 3H) 3.75 (t, J=6.84 Hz, 2H) 4.60 (s, 2H) 5.12 (s, 2H) 6.09 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.15-7.51 (m, 9H) 7.80 (s. 1 H). ESI m/z = 508 (M+NH4) EJEMPLO DE REFERENCIA 18 Preparación de 1-(benciloxi)-2-bromo-5-cloro-4-f4-r2- (metoximetoxi)etil1bencil]benceno A una solución de cloroformo (8 mL) de [4-(benciloxi)-5-bromo-2-clorofenil] [4-[2-(metoximetoxi)etil]fenil]metanol (750 mg, 1 .53 mmoles) enfriado en hielo se añadieron Et3SiH (367 mL, 2.30 mmoles) y BF3-Et20 (232 µ?, 1 .83 mmoles), y la mezcla se agitó por una hora a la misma temperatura. A esta solución enfriada en hielo se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo asi obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4: 1 ) para obtener el compuesto del título (290 mg, 40%) como un compuesto aceitoso amarillo. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.88 (t, J=7.15 Hz, 2H) 3.28 (s, 3H) 3.75 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.97 (s, 2H) 4.61 (s, 2H) 5.12 (s, 2H) 6.96 (s, 1 H) 7.10 (d, 2H) 7.17 (d, 2H) 7.28-7.50 (m, 6H). ESI m/z = 492 (M+NH4).
EJEMPLO DE REFERENCIA 19 Preparación de 2.3.4.6-tetra-Q-bencil-1 -C-r2-(benciloxi)-4-cloro-5-r4-r2- (metoximetoxi)etinbencillfenin-D-glucopiranosa A una solución de tetrahidrofurano (3 ml_) de 1 -(bencilox¡)-2-bromo-5-cloro-4-[4-[2-(metoximetoxi)etil]bencil]benceno(290 mg, 0.609 mmoles) se añadió por goteo bajo atmósfera de nitrógeno a -78°C una solución 2.6 M de hexano de n-buti litio (234 µ?,, 0.609 mmoles), y la mezcla se agitó por 5 minutos a la misma temperatura. Entonces se añadió por goteo una solución de tetrahidrofurano (3 ml_) de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucono-1 ,5-lactona (328 mg, 0.609 mmoles), y la mezcla se agitó por una hora a la misma temperatura. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavo con una solución acusa saturada de cloruro de amonio y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo asi obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3: 1 ) para obtener el compuesto del título (124 mg, 22%) como un compuesto aceitoso incoloro. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.85 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.28 (s, 3H) 3.60 (s, 5H) 3.94-4.02 (m, 3H) 4.04-4.15 (m, 3H) 4.43-4.61 (m, 6H) 4.71 -4.97 (m, 5H) 6.89 (s, 3H) 7.37 (s, 27H) 7.50 (s, 1 H). ESI m/z = 952 (M+NH4).
EJEMPLO DE REFERENCIA 20 Preparación de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-Q-bencil-1 -f2-(benciloxi)-4- cloro-5-[4-(2-hidroxietil)bencil]fenil]-D-glucitol A una solución de acetonitrilo (0.5 ml_) y tetrahidrofurano (0.5 ml_) de 2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -C-[2-(benciloxi)-4-cloro-5-[4-[2- (metoximetoxi)etil]bencil]fenil]-D-glucopiranosa (124 mg, 0.133 mmoles) enfriada en hielo se añadieron EÍ3SÍH (63.6 µ?_, 0.400 mmoles) y BF3-Et2O (40.4 µ?_, 0.320 mmoles), y la mezcla se agitó por 1 .5 horas a la misma temperatura y la mezcla se agitó por 4.5 horas a temperatura ambiente. A la solución de reacción enfriada en hielo se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener 1 19 mg de un residuo. El residuo se disolvió en isopropil éter (0.7 mL). Entonces a esta solución se añadieron 2-propanol (0.7 mL) y ácido clorhídrico 6 M (0.7 mL), y la mezcla de reacción se agitó a 80°C por 3 horas. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Y entonces la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3) para obtener el compuesto del título (79.1 mg, 68%) como un compuesto aceitoso incoloro. 1 H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.77 (t, J=6.42 Hz, 2H) 3.52-3.60 (m, 1 H) 3.64-3.82 (m, 7H) 3.92-3.99 (m, 3H) 4.03 (d, 1 H) 4.41 -4.51 (m, 2H) 4.54-4.64 (m, 2H) 4.82-4.89 (m, 3H) 4.91 -4.97 (m, 2H) 6.86 (d, J=7.34 Hz, 2H) 6.90 (s, 1 H) 7.02-7.06 (m, 2H) 7.06-7.10 (m, 2H) 7.13 (t, J=7.34 Hz, 2H) 7.15-7.20 (m, 3H) 7.20-7.33 (m, 17H) 7.36 (d, J=7.79 Hz, 2H).
ESI m/z = 892 (M+NH4).
EJEMPLO DE REFERENCIA 21 Preparación de (1S)-1- f5-r4-(2-aminoetil)bencil1-2-(benciloxi)-4- clorofen¡n-1,5-anhidro-2,3,4, 6-tetra-O- bencil-D-glucitol A una solución de tetrahidrofurano (2.0 ml_) de (1 S)-1 ,5- anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-[2-(benciloxi)-4-cloro-5-[4-(2-hidroxietil)bencil]fenil]-D-glucitol (79.0 mg, 0.090 mmoles), trifenil fosfina (53.1 mg, 0.203 mmoles), y ftalimida (23.9 mg, 0.162 mmoles) enfriadá en hielo se añadió una solución de diisopropil azodicarboxilato al 40% en tolueno (386 µ1_, 0.203 mmoles) bajo atmósfera de nitrógeno. Después de que a la solución de reacción se agitó temperatura ambiente por 1.5 horas, se añadió a la misma metanol (1 ml_). Entonces añadió hidrazina monohidrato (43.7 µ?_, 0.90 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 60°C por 3 horas. Después de que la mézcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió a la misma una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo ácido tenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 9:1 ) para obtener el compuesto del título (39.2 mg, 50%) como un compuesto aceitoso incoloro. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.68 (t, 2H) 2.83-2.96 (m, 2H) 3.52-3.61 (m, 1 H) 3.62-3.86 (m, 5H) 3.99 (t, J=10.57 Hz, 3H) 4.41-4.67 (m, 5H) 4.81-4.92 (m, 3H) 4.95 (s, 2H) 6.88 (d, J=5.60 Hz, 3H) 6.97-7.43 (m, 28H). ESI m/z = 874 (M+H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 22 Preparación de 5-bromo-2-clorobenzaldehído A una suspensión de ácido 5-bromo-2-clorobenzóico (18.5 g, 78.5 mmoles) en cloroformo (157 mL) se añadió N,N-dimetilformamida (0.5 mL), y se añadió por goteo a la misma a temperatura ambiente cloruro de oxalílo (8.1 mL, 94.2 mmoles). Esta solución de reacción se agitó por 30 minutos, y entonces se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido se disolvió en cloroformo (157 mL), y se añadió por goteo a 0°C a una suspensión de clorhidrato de ?,?-dimetílhidroxilamina (9.19 g, 94.2 mmoles) y trietílamína (26.3 mL, 88 mmoles) en cloroformo. Esta solución de reacción se agitó por 30 minutos a la misma temperatura, y entonces se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Y una capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener 24.0 g de un residuo. El residuo así obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (157 mL), y se añadió gradualmente a la misma hidruro de litio aluminio (1 .19 g, 29.0 mmoles) a 0°C. Después de que esta solución de reacción se enfrió a 0°C, se añadió gradualmente a la misma ácido clorhídrico 2 M, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y entonces con salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo así obtenido se recristalizó de una solución mezclada de acetato de etilo.hexano (1 :9) para usted el compuesto del título (1 1 .3 g, 65%) como cristales incoloros. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.35 (d, J=8.47 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.47, 2.56 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=2.56 Hz, 1 H) 10.41 (s, 1 H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 23 Preparación de (5-bromo-2-chlorofenil) G4- [2- (metoximetoxi)et¡nfenil]metanol OH Al conducir un método como en el Ejemplo de Referencia 17 en el cual se usó 5-bromo-2-clorobenzaldehído en lugar de 4-(benciloxi)-5-bromo-2-clorobenzaldehido, se obtuvo el compuesto del título (4.55 g, 63%) como un compuesto aceitoso incoloro. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.89 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.26 (s, 3H) 3.74 (t, J=6.99 Hz, 2H) 4.59 (s, 2H) 6.1 1 (s, 1 H) 7.13-7.39 (m, 6H) 7.82-7.84 (m, 1 H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 24 Preparación de 5-bromo-2-cloro-4-r4-r2- (metoximetoxi)et¡nbencM]benceno OMOM A una solución de cloroformo (1 .4 mL) de (5-bromo-2- clorofenil) [4-[2-(metoximetoxi)etil]fenil]metanol (0.265 g, 0.687 mimóles) se añadió trietilamina (105 µ?, 0.756 mmoles). Y se añadió por goteo a la misma cloruro de metanosulfonilo (58.5 µ?_, 0.756 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó por 2 horas a la misma temperatura. A la solución de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener un residuo. A una solución de cloroformo (3.4 mL) del residuo así obtenido y Et3SiH (165 µ?, 1 .03 mmoles) se añadió BF3-Et20 (104 µ|_, 0.824 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agitó por una hora a la misma temperatura. Esta solución de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (dos veces) y entonces con salmuera, y la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9: 1 ) para obtener un producto crudo amarillo pálido (41 mg). ESI m/z = 386 (M+NH4).
EJEMPLO DE REFERENCIA 25 Preparación de 2,3,4.6-tetra-Q-bencil-1 -C-r4-cloro-3-r4-r2- (metoximetoxi)etinbencil]fenin-D-glucopiranosa Un producto crudo del compuesto del título (1.07 g) se obtuvo como una materia aceitosa incolora de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 19 en el cual se usó 5-bromo-2-cloro-4-[4-[2-(metoximetoxi)etil]bencil]benceno en lugar de 1-(benciloxi)-2-bromo-5-cloro-4-[4-[2-(metoximetoxi)etil]bencil]benceno. ESI m/z = 846 (M+NH4).
EJEMPLO DE REFERENCIA 26 Preparación de (1 SH ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -G4-???G?-3-G4-(2- hidroxietil)bencillfeniH-D-glucitol Un producto crudo del compuesto del título (0.262 g) se obtuvo como una materia aceitosa incolora de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 20 en el cual se usó 2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -C-[4-cloro-3-[4-[2-(metoximetoxi)etil]bencil]fenil]-D-glucopiranosa en lugar de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-C-[2-(benciloxi)-4-cloro-5-[4-[2-(metoximetoxi)etil]bencil]fenil]-D-glucopiranosa. ESI m/z = 786 (M+NH4).
EJEMPLO DE REFERENCIA 27 Preparación de (1 S)-1 -í3-r4-(2-aminoetil)bencil1-4-clorofenil1-1 ,5-anhidro- 2.3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol Un producto crudo del título (0.230 g) se obtuvo como una materia aceitosa amarillo pálido de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 21 en el cual se usó (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-[4-cloro-3-[4-(2-hidroxietil)bencil]fen¡l]-D-glucitol en lugar de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -[2-(benciloxi)-4-cloro-5-[4-(2-hídrox¡etil)benc¡l]fenil]-D-glucitol.
EJEMPLO DE REFERENCIA 28 Preparación de (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-Q-bencil-1-r2- (benciloxi)-5- (4-bromobencil)- -metilfen¡n-D-galactitol El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 2 en el cual se usó 2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-galactono-1 ,5-lactona en lugar de 2,3,4,6-tetra-0-bencil-D-glucono-1 ,5-lactona. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.12 (s, 3H) 3.32-3.81 (m, 4H) 3.86 (s, 2H) 4.07 (t, J=10.72 Hz, 3H) 4.32-4.47 (m, 2H) 4.49-4.80 (m, 5H) 4.93-5.07 (m, 3H) 6.72 (s, 1 H) 6.80- 7.01 (m, 4H) 7.06-7.46 (m, 26H). ESI m/z = 91 1 (M+Na). 913(M+2+Na).
EJEMPLO DE REFERENCIA 29 Preparación de (1S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-(2- (benciloxi)-S- r4-r(1E)-3-carboxiprop-1 -en-1-inbencin-4-metilfenil)-D-galactitol El compuesto del titulo (377 mg, 41 %) se obtuvo como un compuesto amorfo Amarillo pálido a partir del compuesto (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-[2-(benciloxi)-5-(4-bromobencil)-4-metilfenil]-D-galactitol (918 mg, 1 .03 mmoles) de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 3.
EJEMPLOS Los compuestos de la presente invención se describirán adicionalmente en mayor detalle en los siguientes ejemplos y ejemplos de prueba, los cuales no pretenden limitar el alcance de la invención.
EJEMPLO 1 Preparación de (1S) -1,5-anhidro-1- r2-hidroxi-5-r4-r4-r(2-hidroxi-1.1 d¡metiletil)amino]-4-oxobutil]bencin-4-metilfenil]-D-glucitol Hd OH OH (1 ) Preparación de ( S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-f2-(benciloxi)-5-[4-[( E)-4-[(2-hidroxi-1 ,1 -dimetiletil)amino1-4-oxobutil1bencill-4-metilfenill-D-glucitol A una solución de cloroformo (2.2 ml_) de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -[2-(benciloxi)-5-[4-[(1 E)-3-carboxiprop-1-en-1-¡l]bencil] -4-metilfenil]-D-glucitol (200 mg, 0.223 mmoles) se añadieron 2-amino-2-metil- -propanol (40 mg, 0.446 mmoles), 1 -hidroxi benzotriazol (33 mg, 0.245 mmoles) y WSC (60 mg, 0.312 mmoles), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la solución de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 5:1 to 1 :2) para obtener el compuesto del título (120 mg, 56%) como un compuesto aceitoso anaranjado-amarillo. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.26 (s, 6H) 2.19 (s, 3H) 3.1 1 (d, J=7.46 Hz, 2H) 3.54-3.63 (m, 3H) 3.67-3.85 (m, 5H) 3.89-4.05 (m, 3H) 4.40-4.68 (m, 4H) 4.81 -4.95 (m, 3H) 5.00 (s, 2H) 5.60 (s, 1 H) 6.08-6.21 (m, 1 H) 6.45 (d, J=15.54 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.89-6.97 (m, 2H) 7.03 (d, J=7.93 Hz, 2H) 7.1 1 -7.45 (m, 26H). ESI m/z = 988. 5 (M+Na). (2) Preparación de (1 S)-1 ,5-anhidro-1-í2-hidroxi-5-í4-í4-f(2-hidroxi-1 , 1 -dimetiletil)aminol-4-oxobutillbencill-4-metilfenin-D-glucitol A una solución de metanol (1.2 ml_) de (1 S)-1 , 5-anhidro- 2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -[2-(benciloxi)-5-[4-[(1 E)-4-[(2-hidroxi-1 -dimetiletil)^ oxobut-1 -en-1-il]bencil]-4-metilfenil]-D-glucitol (120 mg, 0.124 mmoles) se añadió paladio-carbón activado al 10% (22 mg), y la mezcla se agitó durante la noche bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtró a través de celita, y se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo. El residuo asi obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20: 1 a 5:1) para obtener el compuesto del título (58 mg, 90%) como un polvo incoloro. Los datos de RMN y EM del compuesto se muestran en el Cuadro 1.
EJEMPLO 2 Preparación de (1 S)-1 ,5-anhidro-1 -f2-hidroxi-5-f4-r4-f f 2-hidrox -(hidroximetil)-l-metiletillamino -oxobutinbencil -metilfenill-D-gluc (I) Preparación de (1 S)-1.5-anh¡dro-2.3.4.6-tetra-0-bencil-1 -r2-(benciloxi)-5-[4-f(1 E)-4-f[2-h¡droxi-1 -(hidroximetil)-1 -metiletillamino1-4-oxobut-1 -en-1 -inbencill-4-metílfenin-D-glucitol El compuesto del título (91 mg, 44%) se obtuvo como un compuesto aceitoso incoloro de acuerdo con el método del Ejemplo 1 (1 ) en el cual se usó 2-amino-2-metil-1 ,3-propanodiol en lugar de 2-amino-2-metil-1 -propanol. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.19 (s, 3H) 2.20 (s, 3H) 3.15 (d, J=6.06 Hz, 2H) 3.49-3.83 (m, 10H) 3.87-4.04 (m, 3H) 4.37-4.67 (m, 4H) 4.80-4.94 (m, 3H) 5.00 (s, 2H) 6.00- 6.23 (m, 2H) 6.40-6.52 (m, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.93 (dd, J=7.38, 1.94 Hz, 2H) 7.03 (d, J=8.24 Hz, 2H) 7.1 1 -7.35 (m, 24H) 7.35-7.46 (m, 2H). ESI m/z = 1004.5 (M+Na). (2) Preparación de (1 S)-1.5-anhidro-1 -r2-hidroxi-5-f4-í4-fr2-hidroxi-1 -(h¡droximetil)-1 -metiletillaminol-4-oxobutil1bencill-4-metilfenilV glucitol A una solución de metanol (1 mL) de (1 S)-1 ,5-anhidro-2, 3,4,6-tetra-0-bencil-1-[2-(benciloxi)-5-[4-[(1 E)-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]-4-oxobut-1 -en-1-il]bencil]-4-metilfenil]-D-glucitol (91 mg, 0.0926 mmoles) se añadió paladio-carbón activado al 10% (16 mg), y la mezcla se agitó durante la noche bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtró a través de celita, y se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo. El residuo así obtenido se disolvió en metanol (1 mL). Y se añadió a la misma hidróxido de paladio al 20% (91 mg), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 2 días. La solución de reacción se filtró a través de celita, y se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol = 5:1 ) para obtener el compuesto del título (32 mg, 65%) como un polvo incoloro. Los datos de RMN y los datos de EM del compuesto se muestran en el Cuadro 1.
EJEMPLO 3 Preparación de (1S)-1,5-anhidro-1-r2-hidroxi-5-í4-f4-rr2-hidrox¡-1, 1- bis(hidroximetil)etinamino -oxobutil1bencjl -metilfenin-D-glucitol (1 ) Preparación de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-Q-bencil-1 -r2-(benciloxi)-5-[4-[(1 E)-4-[[2-hidroxi-1 ,1-bis(hidroximetil)etinamino1-4-oxobut-1-en-1-inbenc¡n-4-metilfenin-D-qlucitol El compuesto del título (151 mg, 55%) se obtuvo como un polvo amarillo pálido de acuerdo con el método del Ejemplo 1 (1 ) en el cual se usó tris(hidroximetil)aminometano en lugar de 2-amino-2-metil-1 -propanol. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.22 (s, 3H) 3.18 (dd, .7=7.15, 1 .09 Hz, 2H) 3.43-3.81 (m, 12H) 3.87-4.02 (m, 3H) 4.36-4.67 (m, 4H) 4.80-4.93 (m, 3H) 5.00 (s, 2H) 6.10-6.22 (m, 1 H) 6.47 (d, J=15.85 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.93 (d, J=5.91 Hz, 2H) 7.03 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.10-7.35 (m, 24H) 7.36-7.44 (m, 2H). ESI m/z = 998.5 (M+H). (2) Preparación de (1 S)-1 ,5-anhidro-142-hidrox¡-544444r2-hidroxi- , 1 -bis(hidroximetil)etillamino1-4-oxobutil1bencil1-4-metilfenil1-D-glucitol El compuesto del título (60 mg, 76%) se obtuvo como un polvo incoloro de acuerdo con el método del Ejemplo 2 (2). Los datos de RMN y los datos de EM del compuesto se muestran en el Cuadro 1.
EJEMPLO 4 Preparación de (1S)-1-r5-r4-í4-r(2-amino-1,1-dimetil-2-oxoetil) aminol-4- oxobut¡nbencin-2-hidroxi-4-metilfenil1-1.5-anh8dro-D-glucitol (1 ) Preparación de (1 S)-145444(1 E)-44(2-amino-1 , 1-dimetil-2-oxoetil)amino1-4-oxobut-1-en-1 -illbencill-2-(benciloxi)-4-metilfenil1-1 ,5-anhidro-2.3.4.6-tetra-O-bencil-D-qlucitol El compuesto del título (75 mg, 42%) se obtuvo como un polvo amarillo pálido de acuerdo con el método del Ejemplo 1 (1) en el cual se usó 2-amino-2-metilpropionamida en lugar de 2-amino-2-metil-1-propanol. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.55 (s, 3H) 1.57 (s, 3H) 2.19 (s, 3H) 3.12 (dd, J=7.38, 1.17 Hz, 2H) 3.53-3.87 (m, 6H) 3.89-4.05 (m, 3H) 4.39-4.54 (m, 2H) 4.57-4.66 (m, 2H) 4.81 -4.94 (m, 3H) 5.00 (s, 2H) 6.08-6.23 (m, 2H) 6.46 (d, =16.01 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.93 (dd, J=7.07, 1 .79 Hz, 2H) 7.03 (d, J=8.24 Hz, 2H) 7.10-7.35 (m, 24H) 7.36-7.45 (m, 2H). ESI m/z = 1001.5 (M+Na). (2) Preparación de (1 S)-1-í5-í4-í4-r(2-amino-1 , 1 limetil-2-oxoetil)amino1-4-oxobutinbencin-2-hidroxi-4-metilfenill-1 ,5-anhidro-D-qlucitol A una solución de metanol (1 ml_) de (1S)-1 - [5-(4-[(1 E)-4-[(2-amino-1 -dimetil-2-oxoetil)amino]-4-oxobut-1-en-1-il]bencil)-2-(benciloxi)-4-metilfenil]-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-D-glucitol (75 mg, 0.0765 mmoles) se añadió hidróxido de paladio al 20% (15 mg), y la mezcla se agitó durante la noche bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtró a través de celita, y se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 5:1 , acetato de etilo:etanol:agua = 20:2: 1 ) para obtener el compuesto del título (32 mg, 79%) como un polvo incoloro. Los datos de RMN y los datos de EM del compuesto se muestran en el Cuadro 1.
EJEMPLO 5 Preparación de (1 S)-1 -G5-G4-G3-G ramino(imino)met¡naminolprop¡nbenc¡n- 2-h¡droxi-4-metilfenin-1 ,5-anhidro-D-glucitol amino(benciloxicarbonilimino)met¡llaminolprop-1 -en-1 -inbencill-2-(benc metilfenill -1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-Q-bencil-D-qlucitol A una solución de acetonitrilo (3 mL) de (1 S)-1 ,5-anhidro-2, 3,4,6-tetra-0-bencil-1 -[2-(benciloxi)-5-(4-bromobencil)-4-metilfenil]-D-glucitol (271 mg, 0.305 mmoles) se añadieron dibencil[(Z)- (allilamino)metililideno]biscarbamato (335 mg, 0.914 mmoles), acetato de paladio(ll) (18 mg, 0.0791 mmoles), tri-O-tolilfosfina (61 mg, 0.201 mmoles) y trietilamina (154 mg, 1.52 mmoles), y se hizo reaccionar a 120°C por 20 minutos con un horno de microondas fabricado por Biotage. La solución de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 5:1 ) para obtener el compuesto del título (163 mg, 46%) como un compuesto amorfo amarillo pálido. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.18 (s, 3H) 3.53-3.86 (m, 6H) 3.91 (s, 1 H) 4.00 (d, J=1 1 .04 Hz, 1 H) 4.19 (t, J=5.75 Hz, 2H) 4.38-4.55 (m, 2H) 4.57-4.67 (m, 2H) 4.80- 4.95 (m, 3H) 5.00 (s, 2H) 5.10-5.20 (m, 4H) 6.03-6.16 (m, 1 H) 6.41 -6.52 (m, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.92 (dd, J=7.31 , I .71 Hz, 2H) 7.01 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.07-7.44 (m, 37H) 8.38- 8.45 (m, 1 H) I I .77 (s, 1 H) ESI m/z = 1 176 (M+H). (2) Preparación de ( S)-1-[5-[4-í3- [famino(imino)metil]amino1propinbencil1-2-hidroxi-4-metilfenil1-1 ,5-anhidro-D-qlucitol A una mezcla de solución de metanol (2.6 ml_)- acetato de etilo (1.3 mL) de (1 S)-1-[5-[4-[(1 E)-3-[[benciloxicarbonil amino(benciloxicarbonilimino)metil]amino]prop-1 -en-1 -il]bencil]-2-(benciloxi)-4-metilfenil]-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol (154 mg, 0.131 mmoles) se añadió hidróxido de paladio al 20% (160 mg), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se filtró a través de celita, y se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo. El residuo asi obtenido se disolvió en metanol (1.5 mL). Se añadió a la misma hidróxido de paladio al 20%, y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 2 días. La solución de reacción se filtró a través de celita, y se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo metanol:agua = 10:2:1 entonces 5:2:1 , y entonces etanol:agua = 10: 1 ) para obtener el compuesto del título (38 mg, 63%) como un polvo incoloro. Los datos de RMN y los datos de EM del compuesto se muestran en el Cuadro 1.
EJEMPLO 6 Preparación de (1 S)-1 ,5-anhidro-1 -r2-hidroxi-4-metil-5-r4-r3-rrí4- metilpiperazin-1 -il)carboninamino1propinbencil]fenil1-D-qlucitol (1 ) Preparación de (1 SV ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1 -[2-(benciloxi)-4-metil-5-r4-r(1 E)-3-[[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil1amino1prop-1-en-1 - illbenciNfenill -D-glucitol El compuesto del título (180 mg, 54%) se obtuvo como un compuesto aceitoso amarillo de acuerdo con el método del Ejemplo 5 (1 ) en el cual se usó N-allil-4-metilpiperazin-1 -carboxiamida, en lugar de dibencil [(Z)-(allilamino)metililiden]biscarbamato. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.18 (s, 3H) 2.23-2.64 (m, 5H) 3.31-3.86 (m, 1 1 H) 3.91 (s, 2H) 3.95-4.07 (m, 2H) 4.36-4.55 (m, 3H) 4.55-4.66 (m, 2H) 4.77-4.95 (m, 4H) 5.00 (s, 2H) 6.05-6.23 (m, 1 H) 6.38-6.50 (m, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.92 (dd, J=8.24, 1.24 Hz, 2H) 7.03 (t, J=6.99 Hz, 2H) 7.08-7.36 (m, 25H) 7.37-7.46 (m, 2H).
ESI m/z = 992(M+H). (2) Preparación de (1 S)-1 ,5-anhidro-1-[2-hidroxi-4-metil-5-r4-r3-rf (4-metilpiperazin-1-il)carbonillaminolpropillbencillfenill-D-glucitol El compuesto del título (51 mg, 53%) se obtuvo como un polvo incoloro de acuerdo con el método del Ejemplo 5 (2). Los datos de RMN y los datos se EM el compuesto se muestran en el Cuadro 1.
EJEMPLO 7 Preparación de (1S)-1-r5-í4-r4-r(3-aminopropil)amino1-4-oxobutil bencill- 2-hidroxi-4-metilfen¡n-1 ,5-anhidro-D- qlucitol (1 ) Preparación de (1 S)-1.5-anhidro-2,3,4,6-tetra-Q-bencil-1 -[2-(benciloxi)-5-[4-f(1 E)-4-[f3-f(ter-butoxicarbonil)amino1prop¡llam¡no1-4-oxobut-1 -en-1 -inbenc¡n-4-metilfenil)-D-qlucitol El compuesto del título (200 mg, 56%) se obtuvo como un compuesto aceitoso incoloro de acuerdo con el método del Ejemplo 5 (1 ) en el cual se usó ter-butil[3-(but-3-enoilamino)propil]carbamato en lugar de dibencilí (Z)-(allilamino)metililideno]biscarbamato. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.40 (s, 9H) 1.49-1 .67 (m, 2H) 2.18 (s, 3H) 3.05-3.20 (m, 4H) 3.29 (q, J=6.32 Hz, 2H) 3.50-3.85 (m, 6H) 3.91 (s, 2H) 4.00 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.37-4.56 (m, 2H) 4.56-4.67 (m, 2H) 4.78-4.95 (m, 4H) 5.00 (s, 2H) 6.10-6.37 (m, 2H) 6.46 (d, J=15.70 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.88-6.96 (m, 2H) 7.02 (d, J=8.24 Hz, 2H) 7.10-7.33 (m, 25H) 7.37-7.44 (m, 2H). ESI m/z = 1073(M+Na). (2) Preparación de (1 S)-1 -[5-[4-[(1 E)-4-f(3-aminopropil)aminol-4-oxobutil-1-eno-1 -inbencill-2-(benciloxi)-4-metilfen¡n-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol A una solución de acetato de etilo (2 mL) de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -[2-(benciloxi)-5-[4-[(1 E)-4-[[3-[(ter-butoxicarbon¡l)amino]propil]amino]-4-oxobut-1 -en-1 -il]benc¡l]-4-metilfenil]-D-glucitol (200 mg, 0.190 mmoles), que fue enfriada en hielo, se añadió a una solución de ácido clorhídrico/acetato de etilo 4 M, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 días. A la solución de reacción se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para separar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evapoó el disolvente bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 5:1 , y entonces con acetato de etilo:etanol:agua = 5:2: 1 ) para obtener el compuesto del título (54 mg, 30%) como un compuesto aceitoso amarillo pálido. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.83-1.98 (m, 2H) 2.17 (s, 3H) 2.87-3.03 (m, 2H) 3.03-3.20 (m, 2H) 3.26-3.40 (m,2H) 3.51 -3.83 (m, 6H) 3.89 (s, 2H) 4.00 (d, J=10.57 Hz, 1 H) 4.38-4.54 (m, 2H) 4.54-4.66 (m, 2H) 4.80-4.94 (m, 3H) 4.99 (s, 2H) 6.06-6.22 (m, 1 H) 6.37-6.62 (m, 2H) 6.74 (s, 1 H) 6.91 (dd, J=6.92, 1.63 Hz, 2H) 7.01 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.07-7.35 (m, 25H) 7.35-7.47 (m, 4H). ESI m/z = 951 (M+H). (3) Preparación de (1 S)-1-[5-[4-[4-r(3-aminopropil)amino1-4-oxobut¡nbencin-2-h¡droxi-4-metilfenill-1 ,5-anh¡dro-D-glucitol El compuesto del título (1 mg, 3.5%) se obtuvo como un compuesto amorfo incoloro de acuerdo con el método del Ejemplo 5 (2). Los datos de RMN y los datos se EM se muestran en el Cuadro 1 .
EJEMPLO 8 Preparación de (1S) -1.5-anhidro-1-r5-r4-r3-rf(2-hidroxi-1,1- dimetiletil)aminocarbon¡n amino]propil]bencil1-2-hidrox¡- 4-metilfenil)-D- glucitol (1 ) preparación de (1 S) -1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-Q-bencil-1-r5-[4-f(1 E)-3-[[(2-hidroxi-1 , 1-dimetiletil)aminocarbonillaminolprop-1 -en-1-il]bencil1 -2-(benciloxi)-4-metilfenil)-D-qlucitol A una solución de acetonitrilo (5.4 ml_) de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-[2-(benciloxi)-5-(4-bromobencil)-4-metilfenil] -D-glucitol (0.48 g, 0.539 mmoles) se añadieron N-alil-N'-(2-hidroxr-1 , 1-dimetiletil) urea (223 mg, 1.29 mmoles), acetato de paladio(ll) (24 mg, 0.108 mmoles), tri-O-tolilfosfina (66 mg, 0.216 mmoles) y trietilamina (273 mg, 2.69 mmoles), y la mezcla se agitó a 120°C por 20 minutos con un horno de microondas fabricado por Biotage . El disolvente de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo asi obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo y entonces cloroformo:metanol = 50: 1 ) para obtener el compuesto del título (210 mg, 40%) como un compuesto amorfo amarillo pálido. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1 .26 (s, 6H) 2.19 (s, 3H) 3.45-4.13 (m, 13H) 4.31 -4.69 (m, 6H) 4.77-5.06 (m, 5H) 5.98-6.18 (m, 1 H) 6.44 (d, J=15.85 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.86-7.48 (m, 31 H) ESI m/z = 982 (M+H) (2) Preparación de (1 S)-1 -[2- (acetoxi)-5-r4-í3-rrrí2-(acetoxi)-1 , -dimetiletinamino1carbon¡namino1propillbencil1-4-metilfenill-1 ,5-anhidro-2, 3,4,6-tetra-O-acetil-D-qlucitol A una solución de etanol (3 ml_) de (1S)-1 ,5-anhidro-2, 3,4,6-tetra-O-bencil-1 -[5-[4-[(1 E)-3-[[(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)aminocarbonil] amino]prop-1 -en-1 -il]bencil]-2-(benciloxi)-4-metilfenil]-D-glucitol (210 mg, 0.214 mmoles) se añadió hidróxido de paladio al 20% (2 0 mg), y la mezcla se agitó durante la noche bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtró a través de celita, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 5:1) para obtener una sustancia en polvo incolora (83 mg) . A una solución de piridina (1 ml_) de esta sustancia se añadió anhídrido acético (0.25 ml_), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A esta solución de reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:3 a 1 :2) para obtener el compuesto del título (70 mg) como un compuesto amorfo incoloro. (3) Preparación de (1 S)-1 ,5-anhidro-1 -f5-[4-r3-ír(2-hidroxi- .1 -dimetiletil)aminocarboninaminolpropillbencilV2-hidroxi-4-metilfenil1-D-glucitol A una solución de (1 mL) de (1 S)-1 -[2-(acetoxi)-5-[4-[3-[[[[2-(acetoxi)-l , 1 -dimetiletil)amino]carbonil]amino]propil]bencil]-4-metilfenil]-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glucitol (70 mg) se añadió metóxido de sodio (una solución de metanol 1 M, 0.5 mL, 0.5 mmoles), y la mezcla se agitó por una hora a temperatura ambiente. A esta solución de reacción se añadió y hielo seco, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (cloroform:metanol = 5: 1 ) para obtener el compuesto del título (35 mg, 31 %, 3 etapas) como un compuesto aceitoso incoloro. Los datos de RMN y los datos de EM del compuesto se muestran en el Cuadro 1.
EJEMPLO 9 Preparación de (1S)-1,5-anhidro-1-r5-í4-r3-rrí2-hidroxi-1,1-bis (hidroximetil)etil]aminocarbonil]amino]propil1bencil]-2-hidrox¡-4- metilfenill-D-glucitol (1 ) Preparación de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-r5-í4-í(1 E)-3-rrf2-h¡droxi- , - bis(hidroximetil)etillaminocarbonil1amino1prop-1 -en-1 - illbencil1-2-(benciloxi)-4-metilfen¡H-D-glucitol El compuesto del título (322 mg) se obtuvo como un compuesto amorfo amarillo pálido de acuerdo con el método del Ejemplo 8 (1 ) en el cual se usó N-alilo-N'-[2-hidroxi-1 , 1- bis(hidroximetil)etil] urea en lugar de N-alil-N'-(2-hidroxi-1 , 1 -dimetiletil)urea. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.19 (s, 3H) 3.48-4.06 (m, 17H) 4.34-5.08 (m, 1 1 H) 5.98-6.1 1 (m, 1 H) 6.44 (d, J=16.32 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.84-7.46 (m, 31 H). ESI/APC 1 m/z=1014(M+H). (2) Preparación de (1 S)-1.5-anhidro-1-r5-[4-f2-fff2-hidroxi-1 .1 - bis (hidroximetil)etinaminocarboninamino1propinbencin-2-hidroxi-4-metilfenil1-D-glucitol El compuesto del título (60 mg) se obtuvo como un polvo incoloro de acuerdo con el método del Ejemplo 8 (2) en el cual se usó (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -[5-[4-[(IE)-3-[[[2-hidroxi-1 , 1 -bis(hidroximetil)etil]aminocarbon¡l]amino]prop-1 -en-1 -il]bencil]-2-(benciloxi)-4-metilfenil)-D-glucitol en lugar de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1 -[5-[4-[(1 E)-3-[[(2-hidroxi-1 ,1 -dimetiletil)aminocarbonil]amino]prop-1-en-1 -il]bencil] -2-(benciloxi)-4-metilfenil)-D-glucitol. Los datos de RMN y los datos de EM del compuesto se muestran en el Cuadro 1. EJEMPLO 10 Preparación de (1SM ,5-anhidro-1-f5-r4-r2-rf(2-hidroxi-1 ,1- dimetiletiOaminocarbonillaminoletinb^ qlucitol (1 ) Preparación de (1 S)-1 ,5-anhidro-2.3.4.6-tetra-Q-bencil-1 -f2- (benciloxi)-5-[4-[2-fff(2-hidroxi-1 , 1 - dimetiletiDamino lcarboninaminoletillbencill -4-metilfenin-D-glucitol A una solución de cloroformo (3 mL) de 4-nitrofenill cloroformato (0.177 g, 0.879 mmoles) y piridina (0.071 mL, 0.88 mmoles), la cual fue enfriada en hielo, se añadió por goteo una solución de cloroformo (3 mL) de (1S)-1-[5-[4-(2-aminoetil)bencil]-2-(benciloxi)-4-metilfenil]-1 ,5- anhidro-2, 3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol (0.250 g, 0.293 mmoles), y la mezcla se agitó por 20 minutos a temperatura ambiente. Después de eso, se añadieron a la misma una solución de cloroformo (3 mL) de 2-amino-2-metil-1 -propanol (0.209 g, 2.344 mmoles) y sulfóxido de dimetilo (3 mL), y la mezcla se agitó durante la noche a la misma temperatura. A la solución de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera (3 veces), y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener un residuo. El residuo asi obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice del tipo NH (cloroformo) para obtener el compuesto del título (0.184 g, 65%) como un compuesto aceitoso amarillo pálido. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.18 (s, 6H) 2.21 (s, 3H) 2.68 (t, J=6.68 Hz, 2H) 3.21-3.37 (m, 2H) 3.45-3.94 (m, 10H) 4.00 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.37-4.65 (m, 5H) 4.81 -5.03 (m, 5H) 6.75 (s, 1 H) 6.87-7.05 (m, 7H) 7.07-7.44 (m, 23H). (2) Preparación de (1 S)-1 ,5-anhidro-1 -f5-r4-r2-f[(2-hidroxi-1 , 1 -dimetiletil)aminocarboninamino|etil1benc¡n-2-hidroxi-4-metilfenin-D-glucitol A una solución de metanol (4 mL) de (1 S)-1 ,5-anhidro- 2,3,4,6- tetra-0-bencil-1 -[2-(benciloxi)-5-[4-[2-[[[(2-hidroxi-1 , 1 -d¡metiletil)amino] carbonil]amino]etil]bencil]-4-metilfenil]-D-glucitol (0.184 mg, 0.190 mmoles) se añadió hidróxido de paladio al 20% (0.180 g), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se filtró a través de celita y se evaporó bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 17:3) para obtener el compuesto del título (57 mg, 58%) como un polvo incoloro. Los datos de RMN y los datos de EM del compuesto se muestran en el Cuadro 1 .
EJEMPLO 11 Preparación de (1S)-1, 5-anhidro-1-r5-r4-r2-rrí2-hidroxi-1,1-bis (hidroximetil)etillaminocarbonillaminoleti D-qlucitol (1 ) Preparación de (1 S) -1 ,5-anhidro-2,3.4,6-tetra-Q-benc¡l-1-[2- (benciloxi)-5-[4-f2-[ff[2-hidroxi-1 , 1 -bis(hidroximetil)etillaminolcarbonil]amino1 etinbencin-4-metilfenin-D-qlucítol El compuesto del título (251 mg) se obtuvo como un compuesto amorfo amarillo pálido de acuerdo con el método del Ejemplo 10 (1 ) en el cual se usó tris(hidroximetil)aminometano en lugar de 2-amino-2-metil-1 -propanol. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.22 (s, 3H) 2.68 (t, J=6.61 Hz, 2H) 3.24-3.35 (m, 2H) 3.41-3.99 (m, 14H) 4.00 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.38-4.70 (m, 5H) 4.79-5.03 (m, 5H) 5.27 (s, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.87-7.44 (m, 30H). (2) Preparación de (1 S)-1.5-anhidro-1-í5-í4-r2-rff2-h¡drox¡-1.1- bis (h¡droximetil)et¡llam¡nocarbon¡naminoletinbencin-2-hidrox¡-4-metilfenill-D-qlucitol El compuesto del título (85 mg) se obtuvo como un polvo incoloro de acuerdo con el método del Ejemplo 10 (2) en el cual se usó (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -[2-(benciloxi)-5-[4-[2-[[[[2-hidrox¡-1 , 1-bis (hidroximetil)etil]amino]carbonil]amino]etil]bencil]-4-metilfenil]-D-glucitol en lugar de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -[2-(benciloxi)-5-[4-[2-[[[(2-hidroxi-1 , 1 -dimetiletil)amino]carbonil]amino]etíl]bencil]-4-metilfenil)-D-glucitol. Los datos de RMN y los datos de EM del compuesto se muestran en el Cuadro 1.
EJEMPLO 12 Preparación de (1 S)-1 ,S-anhidro-1 -G5-G4-G2-GGG1 -G1 -(4-metilpiperazin-1 - il)carbonil1-1-(metil)etil1aminocarbon»namino]etillbencil1-2-hidroxi-4- metilfenin-D-glucitol (1 ) Preparación de (1 S)-1.S-anhidro^.SAe-tetra-O-bencil-l- -fbenciloxQ-S^-^-ífffl-n-H-metilpiperazin-l-iDcarbonill-l-(metil)etillaminolcarbonillaminoletinbencin-4-metilfenin -D-qlucitol El compuesto del título (326 mg) se obtuvo como un compuesto amorfo amarillo pálido de acuerdo con el método del Ejemplo 10 (1) en el cual se usó 2-metil-1-(4-metilpiperazin-1-il)-1-oxopropano-2-amina en lugar de 2-amino-2-metil-1 -propanol. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.41 (s, 6H) 2.20 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 2.31-2.37 (m, 4H) 2.70 (t, J=6.84 Hz, 2H) 3.29-3.41 (m, 2H) 3.50-3.94 (m, 12H) 4.00 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.37-4.67 (m, 5H) 4.81-5.02 (m, 5H) 6.75 (s, 1 H) 6.88- 7.44 (m, 30H). (2) Preparación de (1 S)-1 ,5-anhidro-1 -G5-G4-G2-GGG1 -G -(4- metilpiperaz¡n-1-il)carbon¡ll-1-(metil)etillaminocarbonillamino1etillbencil1-2- hidroxi-4-met¡lfen¡n-D-glucitol El compuesto del título (35 mg) se obtuvo como un polvo incoloro de acuerdo con el método del Ejemplo 10 (2) en el cual se usó (1S)-1,5- anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-[2-(benciloxi)-5-[4-[2-[[[[1-[1-(4-met¡lp¡perazin- 1-il)carbonil]-1-(metil)et¡l]amino]carbonil]am¡no]etil)bencil]-4-met¡lfen¡l]-D- glucitol en lugar de (1S)-1,5-anh¡dro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1- [2-(benciloxi)-5- [4-[2-[[[(2-hidroxi-1,1- d¡metilet¡l)am¡no]carbon¡l]amino]et¡l]bencil]-4-met¡lfen¡l]- D-gluc'itol. Los datos de RMN y los datos de EM del compuesto se muestran en el Cuadro 1.
EJEMPLO 13 Preparación de (1S)-1,5-anhidro-1-r5-r4-r2-rrr2-hidroxi-1.1-bis (hidroximetil)etinaminocarbonillaminole^ metilfenill-D-glucitol A una solución de cloroformo (0.5 mL) de 1,1'- carbonildiimidazol (14 mg, 0.089 mmoles) se añadieron una solución de cloroformo (1.5 mL) de (1S)-1 -[5-[4-(2-aminoetox¡)-2-metilbencil]-2-(bencilox¡) -4-metilfenil]-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benc¡l-D-gluc¡tol (52 mg, 0.059 mmoles) y N-metil morfolina (9 mg), y la mezcla se agitó por 15 minutos a temperatura ambiente. Después de eso, a esta solución de reacción se añadieron tris(hidroximetil)aminometano (21 mg, 0.177 mmoles) y N,N-d¡metilformamida (2 ml_), y esta mezcla de reacción se agitó a 60°C por 1.5 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió a la misma acetato de etilo. Y la mezcla se lavó con agua, ácido clorhídrico 1 M, y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener 60 mg de un residuo. El residuo asi obtenido se disolvió en metanol (1 mL). Y se añadió a la misma hidróxido de paladio al 20% (15 mg), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 2 horas. La solución de reacción se filtró a través de celita, y se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo metanol:agua = 10:2: 1 ) para obtener el compuesto del título (30 mg, 86%) como un polvo incoloro. Los datos de RMN y los datos de EM del compuesto se muestran en el Cuadro 1.
EJEMPLO 14 bis(h¡droximetil)etinaminocarboninam lucitol A una solución de cloroformo (1 ml_) de 1 ,1 '-carbonildiimidazol (10.8 mg, 0.0669 mmoles) se añadieron una solución de cloroformo (1 ml_) de (1 S)-1 - [5-[4-(2-aminoetil)bencil]-2-(benciloxi)-4-clorofenil]-1 ,5-anhidro-2, 3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol (39.0 mg, 0.0446 mmoles) y N-metil morfolina (7.36 mL), y la mezcla se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente. Después de eso, a esta solución de reacción se añadieron tris(hidroximetil)aminometano (16.2 mg, 0.134 mmoles) y N,N-dimetilformamida (1 mL), y esta mezcla de reacción se agitó a 60°C por 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió a la misma acetato de etilo. Y la mezcla se lavó con agua, ácido clorhídrico 1 M, y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener 41.2 mg de un residuo. El residuo así obtenido (22.3 mg, 0.022 mmoles) se disolvió en cloroformo (250 µ?_) y etanotiol (250 µ?_). Y a esta solución enfriada en hielo se añadió BF3-Et2O (50 µ?_), y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:etanol- agua = 10:2:1 y entonces metanol) para obtener el compuesto del título (10.8 mg, 86%) como un compuesto amorfo incoloro. Los datos de RMN y los datos de EM del compuesto se muestran en el Cuadro 1.
EJEMPLO 15 Preparación de (1S)-1.5-anhidro-1-r5-r4-r2-rrr2-hidroxi-1,1- bis(hidrox¡metil)et¡naminocarbon¡namino1 etillbencill-2-hidroxifenin-D- glucitol El compuesto del título (8.5 mg, 93%) se obtuvo como un compuesto aceitoso incoloro de acuerdo con el método del Ejemplo 13 en el cual se usó (1 S)-1 -[5-[4-(2-aminoetil)bencil]-2-(benciloxi)-4-clorofenil]-1 ,5- anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol en lugar de (1 S)-1-[5-[4-(2- aminoetoxi) -2-metilbencil]-2-(benciloxi)-4-metilfenil]-1 ,5-anhidro-2,3l4,6-tetra- O-bencil-D-glucítol. Los datos de RMN y los datos de EM del compuesto se muestran en el Cuadro 1.
EJEMPLO 16 Preparación de (1S)-1,5-anhidro-1-r3-r4-r2-rrr2-hidroxi-1,1-bis (hidroximetil)etinaminocarbon¡naminoletil]bencinfenil1-D-glucitol Un producto crudo del compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el método del Ejemplo 13 en el cual se usó (1 S)-1 -[3-[4-(2-aminoet¡l)bencil]-4-clorofenil]-1 ,5-anh¡dro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-D-glucitol en lugar de (1 S)-1 -[5-[4-(2-aminoetoxi)-2-metilbencil]-2-(benciloxi)-4-met¡lfenil]-1 , 5-anhidro-2 ,3,4, 6-tetra-O-bencil-D-glucitol. Después de eso, el producto crudo se purificó con HPLC (0.025% solución acuosa de ácido acético: acetonitrilo = 3: 1 , YMC-Pack ODS-AM 150 x 10 mm I.D., 5.0 mL/min., ? = 210 nM) para obtener el compuesto del título (13 mg, 15%) como un compuesto amorfo incoloro. Los datos de RMN y los datos de EM del compuesto se muestran en el Cuadro 1 .
EJEMPLO 17 Preparación de (1 S)-1 ,5-anhidro-1 -G4-???G?-3-G4-G2-GGG2-?<.?·???-1 ,1 -bis (hidroximetil)etillaminocarboninaminoletinbencinfenin-D-glucitol Un producto crudo del compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el método del Ejemplo 14 en el cual se usó (1 S)-1 -[3-[4-(2-aminoetil)bencil]-4-clorofenil]- ,5-anhidro- 2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol en lugar de (1 S)-1-[5-[4-(2-aminoetil)bencil]-2-(benc¡loxi)-4-clorofenil]-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucitol. Después de eso, el producto crudo se purificó con HPLC (0.025% solución acuosa de ácido acético: acetonitrilo = 7:3, Waters Sunfire Prep C, 150 x 19 mm I. D., 8.0 mL/min., ? = 210 nM) para obtener el compuesto del título (12 mg, 17%) como un compuesto amorfo incoloro. Los datos de RMN y los datos de EM del compuesto se muestran en el Cuadro .
EJEMPLO 18 Preparación de (1 S)-1 ,5-anhidro-1 -r2-hidroxi-5-r4-r4-rr2-hidroxi-1 ,1 -bis (hidroximetil)etinaminol-4-oxobutil1benc¡n-4-metilfenin-D-galactitol El compuesto del titulo (37 mg, 47%) se obtuvo como un polvo incoloro a partir de (1 S)-1 ,5-anhidrodro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-[2-(benciloxi)-5-[4-[(1 E)-3-carboxiprop-1 -en-1 -il]bencil]-4-metilfenil]-D-galactitol (199 mg, 0.222 mmoles) de acuerdo con el método del Ejemplo 3. Los datos de RMN y los datos de EM el compuesto se muestran en el Cuadro 1. Más aún, los compuestos 19 a 36 también se sintetizaron a partir de los materiales correspondientes de acuerdo con los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos.
CUADRO 1 EJEMPLO 11-1 (otro método de preparación del compuesto del Ejemplo 11) Preparación de (1S)-1 ,5-anhidro-1-r5-r4-r2-rrr2-hidroxi-1.1-bis (hidroximetil)etinaminocarboninamino1etinbenc¡n2-hidroxi-4-metilfenin- D-glucitol (1 ) Preparación de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3.4,6-tetra-Q-acetil-1-f2-acetoxi-5-[4-[2-[[[[2-hidroxi-1 , 1 -bis(hidroximetil)etillaminol carbonillaminoletilIbencilM-metilfenill-D-glucitol A una solución de cloroformo (300 µ?_) de 1 ,1 '- carbonildiimidazol (7.30 mg, 0.045 mmoles) se añadieron una solución de cloroformo (150 µ?_) de (1 S)-1-[5-[4-(2-aminoetil)bencil]-2-acetoxi-4-metilfenil]-1 ,5-anhidro-2, 3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucitol (18.4 mg, 0.030 mmoles) y N-metil morfolina (4.95 µ?_, 0.045 mmoles), y la mezcla se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. Después de eso, a esta solución de reacción se añadieron tris(hidroximetil)aminometano (10.9 mg, 0.09 mmoles) y N,N-dimet¡lformamida (150 µ?_), y esta mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió a la misma acetato de etilo. Y la mezcla se lavó con agua, ácido clorhídrico 1 M, y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se filtró, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 95:5) para obtener el compuesto del título (7.9 mg, 35%) como un compuesto amorfo incoloro. (2) Preparación de (1 S)-1 ,5-anhidro-1-r5-r4-r2-ííf2-hidroxi-1 .1- bis (hidroximetil)etinaminocarbonillamino1etillbencin-2-hidroxi-4-metilfen¡n-D-glucitol A una solución de metanol (600 µ?_) de (1 S)-1 ,5-anhídro-2, 3,4,6-tetra-0-acetil-1 -[2-acetoxi-5-[4-[2-[[[[2-hidroxi-1 ,1-bis (hidroximetil)etil]amino] carbonil]amino]etil]bencil]-4-metilfenil]-D-glucitol (7.9 mg, 0.0104 mmoles) se añadió una solución de metanol al 2.5 % en peso de metóxido de sodio (34 µ?_, 0.015 mmoles), y la mezcla se agitó por una hora a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (metanol) para obtener el compuesto del título (3.0 mg, 52%) como un compuesto incoloro amorfo. Los compuestos 37 a 188 se sintetizaron usando aminas correspondientes de acuerdo con el método del Ejemplo 1 1 -1 .
CUADRO 2 C29H42N208 546.29 569 545 ESI .OH C28H40N2O8S 564.25 587 563 ESI C32H40N2O8 580.28 603 579 ESI C33H42N209S 642.26 665 641 ESI C27H38N208 518.26 541 517 ESI C32H40N2O8 580.28 603 579 ESI H I C31 H37FN207 568.26 591 567 ESI H C37H42N207 626.3 649 625 ESI ! C30H42N2O9 574.29 597 573 ESI a¾¾v/0 C33H42N209 610.29 633 609 ESI C26H36N207 488.25 511 487 ESI C34H44N209 624.3 625 623 ESI C27H39N307 517.28 518 516 ESI I C31 H46N207 558.33 581 557 ESI C32H39N308 593.27 616 ND ESI C32H36N207S 592.22 615 591 ESI C33H42N207 578.3 601 577 ESI H C31 H38N208 566.26 589 565 ESI C27H36N209 532.24 555 531 ESI C28H38N208 530.26 553 529 ESI *?G 84 C34H38N207S 618.24 6 1 617 ESI 85 0 . C35H52N4O10 688.37 689 687 ESI 86 C33H42N207 578.3 601 577 ESI 87 C32H46N208 586.33 587 585 ESI 88 C32H38N208 578.26 579 577 ESI 89 C36H47N308 649.34 672 648 ESI 90 C30H37N3O7 551.26 574 550 ESI 91 C32H40N2O7 564.28 565 563 ESI 92 C29H36N208 540.25 563 539 ESI 93 C29H35N307 537.25 560 536 ESI 94 C27H38N207 502.27 503 501 ESI 95 I C28H41 N307 531.29 532 530 ESI I 96 C25H34N208 490.23 513 489 ESI 97 C28H38N408 558.27 559 557 ESI 0 98 C32H40N2O7 564.28 587 563 ESI 99 C25H31 F3N207 528.21 551 527 ESI 100 C29H42N209 562.29 563 561 ESI 101 C31 H38N207 550.27 551 549 ESI I ^] 102 X o— C33H42N209 610.29 633 609 ESI — 0 103 C27H37N308 531.26 554 530 ESI 104 C29H42N208 546.29 569 545 ESI 105 C29H41 N308 559.29 582 558 ESI ? 106 C27H38N209 534.26 557 533 ESI 107 C31 H46N209 590.32 613 589 ESI 108 C25H33N308 0 503.23 504 502 ESI 109 0 C30H41 N3O8 571.29 594 570 ESI ? 110 C29H38N407 554.27 577 553 ESI 111 C27H38N208 518.26 541 517 ESI 112 C27H38N208 518.26 541 517 ESI 113 C27H38N207 502.27 525 501 ESI 114 C29H42N207 530.3 531 529 ESI 115 C31H39N307 565.28 588 564 ESI 116 C31H38N209 582.26 ND 581 ESI 117 C27H38N209 534.26 557 533 ESI 118 C31H46N407 586.34 587 ND ESI 119 C29H43N307 545.31 547 544 ESI 129 C30H42N2O7 542.3 565 541 ESI I 130 C31 H44N208 572.31 595 571 ESI 131 C35H50N2O7 610.36 633 609 ESI 132 C34H43N307 605.31 606 604 ESI 133 C31 H43N309 601.3 624 600 ESI 134 C35H45N307 617.33 620 618 ESI 135 >-s?) C27H34N209 530.23 553 529 ESI 0 136 C28H38N209S 578.23 601 577 ESI \ 0 137 C36H40N2O8 628.28 651 627 ESI ? 156 / \ C29H41 N308 559.29 560 558 ESI — N N — 157 C28H38N208 530.26 553 529 ESI 158 C30H42N2O8 558.29 581 557 ESI 159 C35H38N207 598.27 621 597 ESI 160 C32H45N308 599.32 622 598 ESI 161 C28H39N307 529.28 552 528 ESI / — \ — N— 162 C35H44N207 604.31 627 603 ESI 163 C31 H36N207 548.25 571 547 ESI 164 C34H39N307 601.28 624 600 ESI 165 C27H36N207 500.25 523 499 ESI 166 C27H36N208 516.25 539 515 ESI 167 C28H37N308 543.26 566 542 ESI 168 C29H39N308 557.27 580 556 ESI 169 C31 H42N209 586.29 609 585 ESI 170 / — \ ° C30H41 N3O9 587.28 610 586 ESI 171 C33H46N408 626.33 649 625 ESI 172 C33H48N408 628.35 651 627 ESI 173 C33H41 N307 591.29 614 590 ESI 174 C30H40N2O9 572.27 595 571 ESI 175 C32H45N309 615.32 638 614 ESI 176 C32H40N4O7 592.29 593 591 ESI 177 C29H39N308 557.27 580 556 ESI 178 C31 H43N308 585.3 608 584 ESI 179 C30H40N2O9 572.27 595 571 ESI 180 X-N HO C33H47N308 613.34 636 612 ESI 181 C34H41 FN207 608.29 631 607 ESI 182 C35H44N208 620.31 643 619 ESI 183 C32H43N309 613.3 636 612 ESI 0 184 C30H38N2O10 586.25 ND 585 ESI 0 185 C33H45N308 611.32 634 610 ESI 0 186 C34H42N208 606.29 629 605 ESI 187 C31 H41 N308 583.29 606 582 ESI 188 C35H44N207 604.31 627 603 ESI Más aún, el compuesto (III) en el cual R representa un grupo alquilo sustituido con un grupo amino se puede sintetizar al usar la etilendiamina o N-metil1 ,3-propanodiamina de acuerdo con el método del Ejemplo 1-1 .
EJEMPLO 19 Preparación de ( S)-1,5-anhidro-1-r5-r4-r2-í(4S)-4- (ciclohexilmetil)-2.5- dioxo imidazolidin-1-inetinbenc¡n-2-hidroxi-4-metilfen¡n-D-glucitol El compuesto del título (5 mg, 29%) se obtuvo como un compuesto aceitoso incoloro de acuerdo con el método del Ejemplo 11-1 en el cual se usó clorhidrato de 3-ciclohexil-L-alanina metil éster en lugar de tris(hidroximetil)aminometano. H RMN (600 MHz, METANOL-D4) d ppm 0.81-1.00 (m, 2H) 1.31 (br. s., 3H) 1.38-1.47 (m, 1 H) 1.48-1.55 (m, 1 H) 1.56-1.78 (m, 4H) 2.05 (s, 3H) 2.83 (t, J=7.34 Hz, 2H) 3.28-3.33 (m, 2H) 3.35-3.43 (m, 2H) 3.46 (t, J=8.71 Hz, 1 H) 3.54 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 3.57-3.71 (m, 3H) 3.81-3.88 (m, 3H) 3.96 (dd, J=9.40, 4.36 Hz, 1 H) 4.50 (d, J=10.09 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 7.00 (d, 2H) 7.04 (d, 2H) 7.08 (d, J=5.96 Hz, 1 H). ESI m/z=605(M+Na). 581 (M-H). Los compuestos 190 a 202 se sintetizaron mediante el uso de los aminoácidos correspondientes de acuerdo con el método del Ejemplo 19.
CUADRO 3 EJEMPLO DE FORMULACION CUADRO 4 Método de Preparación El fármaco (el compuesto de la presente invención) se mezcla con lactosa monohidrato, celulosa cristalina, carboximetilcelulosa de calcio, e hidroxipropilcelulosa. La mezcla pulverizada se mezcló con un granulador-mezclador por 1 minuto, y entonces se granuló con agua por 4 a 8 minutos. Los productos granulados así obtenidos se secaron a 70 °C por 40 minutos. El polvo granulado seco se tamizó con un tamiz de 500 pm. El polvo granulado seco tamizado y estearato de magnesio se mezclaron en un mezclador del tipo V a 30 rpm por 3 minutos. Los gránulos así obtenidos para formar tabletas se someten a moldeo por compresión con una máquina de tabletas rotatoria para formar tabletas.
CUADRO 5 EJEMPLO DE PRUEBA 1 (1 ) Clonación de SGLT1 y SGLT2 Humano y la Introducción de los mismos dentro de un Vector de Expresión Una secuencia de SGLT1 (NM_ 000343) se transcribió a la inversa a partir de ARNm de intestino delgado humano, entonces se amplificó, y entonces se introdujo en pCMV-tag5A de Stratagene Corporation. Una secuencia de SGLT2 (NM_003041) se preparó a partir de ARNm néfrico humano como con el método anterior, y entonces se introdujo en pcADN3.1 +hygro de Invitrogen Corporation. Se confirmó que cada una de las secuencias clonadas era idéntica a la secuencia reportada. (2) Preparación de Células de CHO-kl Cells que Expresan de manera Estable el SGLTI Humano y el SGLT2 Humano Los vectores de expresión SGLT1 humano y SGLT2 humano se transfectaron en células CHO-kl mediante el uso de Lipofectamina 2000 de Invitrogen Corporation. Las células de expresión del SGLT se incubaron en la presencia de Geneticina (SGLTI) o Higromicina B (SGLT2) a una concentración de 500 µ9??? para seleccionar las cepas resistentes, y se obtuvo actividad específica de la toma de azúcar como un indicador mediante el sistema siguiente. (3) Prueba de Inhibición de Toma de Azúcar Dependiente de Sodio en las Células Células que expresan de manera estable el SGLT1 humano y el SGLT2 humano usadas para la prueba de inhibición de la toma de glucosa dependiente de sodio. Las células se incubaron en un amortiguador de tratamiento A (200 µ? para SGLTI, y 2 mL para SGLT2 ) por 20 minutos. El amortiguador de pretratamiento se removió y se añadió un amortiguador de toma B (75 µ? para SGLTI, y 200 µ? para SGLT2) que contenia un compuesto de prueba para conducir una reacción de toma a 37°C por 30 minutos (SGLTI) o una hora (SGLT2). Después de la reacción, las células se lavaron con amortiguador C dos veces (200 µ? para SGLTI, y 2 mL para SGLT2), y entonces se disolvieron en una solución 0.2 M de NaOH (75 µ?. para SGLTI, y 400 µ? para SGLT2). Después de que se añadió la misma un líquido de centelleo y se mezcló de manera suficiente, se midió la radioactividad con microBETA (SGLTI) o un contador de líquido de centelleo de Beckman Coulter, Inc (SGLT2). Como un grupo de control, se preparó un amortiguador de toma que no contenía el compuesto de prueba. Adicionalmente, como el amortiguador de toma básico, se preparó un amortiguador de toma B que contenia cloruro de colina en lugar de NaCI. · Un amortiguador de tratamiento A: 140 mM cloruro de colina, 2 mM de KCI.1 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2, 10 mM de HEPES/5 mM de Tris , pH 7.4. · Un amortiguador de toma B : 1 mM de metil a-D-glucopiranósida que contenía [14C]metil a-D-glucopiranósida, 140 mM de NaCI, 2 mM de KCI, 1 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2, 10 mM de HEPES/5 mM de Tris, pH 7.4. · Un amortiguador de lavado C: 10 mM de metil a-D-glucopiranósida, 140 mM de cloruro de colina, 2 mM de KCI, 1 mM de CaCI2l 1 mM de MgCI2, 10 mM de HEPES/5 mM de Tris, pH 7.4. Para obtener los valores de IC50, se usaron compuestos de prueba que tenían 6 concentraciones adecuadas y se calcularon las concentraciones del compuesto de prueba (valores de IC50) a los cuales la toma de azúcar se inhibió un 50% en comparación con la cantidad de toma de azúcar (100%) del grupo de control. Los resultados de la prueba se muestran en el Cuadro 6.
CUADRO 6 Adicionalmente, las velocidades de inhibición de la toma de azúcar a una concentración de 100 nm del compuesto de prueba en comparación con el grupo de control se muestran en el Cuadro 7.
CUADRO 7 Compuesto No. SGLT1 SGLT2 % de inhibición a 100nM % de inhibición a 100nM 38 89 83 39 80 83 40 79 89 41 78 86 42 78 87 43 77 86 45 75 80 46 74 91 47 73 89 48 73 87 49 73 81 50 71 77 51 71 84 52 71 84 53 70 74 54 79 73 55 69 69 56 68 77 57 68 51 59 67 86 60 66 91 61 65 95 62 65 79 63 63 81 64 62 76 65 62 76 66 62 83 67 61 82 68 60 83 69 60 83 70 59 83 71 59 86 123 78 87 124 71 79 125 68 90 132 90 90 137 71 79 138 65 84 143 66 80 EJEMPLO DE PRUEBA 2 Estudio de confirmación del efecto inhibidor en la elevación del nivel de glucosa en sangre en ratas modelo diabéticas de Estreptozotocin (1 ) Preparación de las Ratas Modelo Diabéticas Ratas SD/IGS de 7 semanas de edad (de CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC., machos) se dejaron en ayuno por aproximadamente 16 horas. Entonces a estas ratas bajo eterización se les administró 50 mg/kg de estreptozotocin (STZ) a través de la vena de la cola para preparar ratas modelo diabéticas. De manera similar, a las ratas bajo eterización se les administró 1 mL/kg de salina fisiológica que contenía 1.25 mmoles/L de ácido cítrico a través de las venas de la cola para preparar ratas normales de control. Una semana (8 semanas de edad) después de la administración de STZ o 1.25 mmoles/L de salina fisiológica de ácido cítrico, las ratas se sometieron a una prueba oral de tolerancia a la glucosa. (2) Prueba Oral de Tolerancia a la Glucosa Después de que las ratas fueron puestas en ayuno por aproximadamente 16 horas, se administró oralmente el medicamento (1 mg/kg) suspendido en una solución acuosa de carboximetil celulosa (CMC-por sus siglas en inglés) al 0.5% a un grupo tratado con medicamento, y únicamente una solución acuosa de CMC al 0.5% se administró oralmente a un grupo de control. A los 5 minutos después de la administración, se administró oralmente una solución de glucosa (2 g/kg) a cada rata, y se recolectó sangre en 5 puntos en total: antes de la administración (tiempo 0), después de 0.25, 0.5, 1 y 2 horas después de la administración oral. La sangre se recolectó de las venas del seno orbital de cada rata bajo eterización con un tubo de recolección de sangre recubierto con heparina y se centrifugó, y al plasma sanguíneo entonces se separó. La concentración de glucosa en el plasma sanguíneo se determinó con Prueba de Glucosa Cll Wako de Wako Puré Chemical Industries, Ltd. Para la intensidad del efecto inhibidor en la elevación del nivel de glucosa en sangre, se calculó el área bajo la curva del nivel de glucosa en sangre (AUC-por sus siglas en inglés) mediante la regla trapezoidal basada en los niveles de glucosa en sangre del grupo tratado con medicamento del tiempo 0 a 1 hora de tiempo. Y un valor basal se sustrajo del AUC para describir la intensidad como área bajo el incremento del nivel de glucosa en sangre (AAUC) y describe la intensidad como una velocidad de disminución desde el AAUC del grupo de control. Los resultados se muestran en el Cuadro 8.
CUADRO 8 Por virtud de la presente invención, se espera proporcionar un agente preventivo o terapéutico para la diabetes que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de C-fenil glucitol que tiene no únicamente una acción supresora de la absorción de glucosa del tracto digestivo sino también una acción de excreción de glucosa en orina al inhibir un cotransportador 1 de glucosa dependiente de sodio (SGLT1) que se expresa en el epitelio del intestino delgado y un cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (SGLT2) que se expresa en el riñon.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de C-fenil glucitol representado por la Fórmula (I) siguiente o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo: ( I) En donde, R1 y R2 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo alcoxi de C1.6 o un átomo de halógeno, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de d-6, un grupo alcoxi de Ci-6 o un átomo de halógeno, Y es un grupo alquileno de Ci-6, -O-(CH2)n- (n es un entero de 1 a 4) o un grupo alquenileno de C2-6, con la condición de que cuando Z es -NHC(=NH)NH2 o -NHCON(RB)Rc, n no es 1 , Z es -CONHRA, -NHC(=NH)NH2 o -NHCON(RB)Rc, Donde RA es un grupo alquilo de C-i-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo amino y un grupo carbamoílo, RB es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo de C-i-6 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo A, (3) un grupo cicloalquilo de 03.12 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo y un grupo hidroxialquilo de d-6, (4) un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros o un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros que puede estar parcialmente saturado, cada uno de los cuales contiene de uno a tres átomos constituyentes del anillo seleccionados del grupo que consiste de O, N, S, SO2, CO y NR10 (R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo fenilalquilo de d-6 o un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, y puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo hidroxialquilo de C-i-6, o (5) un grupo arilo de C6-13 que puede estar parcialmente saturado y puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo, y un grupo alquilo de C1-6, un grupo fenilalquilo de C1.6 y un grupo alquilsulfonilo de Ci-6, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un grupo hidroxilo en el cual el Grupo A consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C1-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo carbonilo, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo carbamoilo, un grupo amino, un grupo alquilamino de C-i-6, un grupo dialquilamino de Ci.6, un grupo acilamino de C2- 6, un grupo alquiltio de Ci-6> que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo B (el Grupo B consiste de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C-|.6, un grupo alquilo de Ci-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alquiltio de C -6, un grupo tienilo, un grupo feniltio que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo hidroxialquilo de Ci-6, y un grupo piperidino que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo hidroxialquilo de C-i.6), un grupo cicloalquilo de C3.12 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo hidroxialquilo de d-6, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros o un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros que puede estar parcialmente saturado, cada uno de los cuales contiene uno a tres átomos constituyentes del anillo seleccionados del grupo que consiste de O, N, S, S02, CO y NR 0 (R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo fenilalquilo de C -6 o un grupo alcoxicarbonilo de C2-6), y puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo hidroxialquilo de Ci-6, y -CONRHB RB2 en donde RB y RB2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que puede contener como otro átomo constituyente del anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre y puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de C-i.6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6 y un grupo fenilalquilo de Ci-6, Rc es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6 que puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo dialquilamino de C1-6, un grupo alcoxicarbonilo de C2.6 y un grupo alcoxi de d-6, o un grupo cicloalquilo de C3-12 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, y RB y Rc conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros o un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros que puede estar parcialmente saturado, cada uno de los cuales puede contener 1 o 2 átomos constituyentes del anillo seleccionados de O, N, NR11, S, S02 y CO y el cual puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C2.6, un grupo carbamoílo, un grupo acilo de C2-6(alquilo de C1-6)amino, un grupo dialquilaminocarbonilo de Ci-6, un grupo pirrolidinilo, un grupo morfolino, un grupo pirrolidin-1-il-carbonilo, un grupo alquilo de Ci-6 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo pirrolidin-1-ilo, un grupo fenilo y un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, y un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de Ci-6, un grupo alcoxi de d-6 y un átomo de halógeno donde R 1 es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo de C2-6, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo piridilo, un grupo furilcarbonilo, un grupo oxolanilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6 o un grupo alquilo de Ci-6 que puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo fenilo, un grupo dialquilamino de C1-6, un grupo morfolino y un grupo pirrolidin-1-il-carbonilo, y RD es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6 que puede estar sustituido con 1 con 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo de C3--i2, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo piridilo, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo imidazolilo y un grupo 1-bencilimidazolilo, y RDA es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6. 2 - El compuesto de C-fenil glucitol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es un compuesto de C-fenilo glucitol representado por la Fórmula (II) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo, En donde R1, R2, R3 Y y Z son igual como se definieron en la reivindicación 1. 3.- El compuesto de C-fenil glucitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindiación 2, caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci-4 o un grupo alcoxi de C- , y R2 es un grupo alquilo de Ci.4 o un átomo de halógeno. 4.- El compuesto de C-fenil glucitol de conformidad con la reivindicación 2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo, caracterizado además porque R3 es un átomo de hidrógeno. 5.- El compuesto de C-fenil glucitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 3 o 4, caracterizado además porque Y es un grupo alquileno de C1-6 o -O-(CH2)n- (n es un entero de 2 a 4), y Z es -NHCON(RB)Rc en donde RB y Rc son como se definieron en la reivindicación 1. 6.- El compuesto de C-fenil glucitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 3 o 4, caracterizado además porque Y es un grupo alquileno de Ci.6 o -O-(CH2)n- (n es un entero de 2 a 4), y Z es -NHCON(RB)Rc, donde RB es (1) un grupo alquilo de C-i-6 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo A, (2) un grupo cicloalquilo de C3-i2 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo y un grupo hidroxialquilo de C-i.6, (3) un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros o un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros que puede estar parcialmente saturado, cada uno de los cuales contiene uno a tres átomos constituyentes del anillo seleccionados del grupo que consiste de O, N, S y NR10 (R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C-|.6, un grupo fenilaquilo de Ci-6 o un grupo alcoxicarbonilo de C2-6) y puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo hidroxialquilo de Ci-6, o (4) un grupo arilo de Ce-13 que puede estar parcialmente saturado y puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo fenilalquilo de Ci-6 y un grupo alquilsulfonilo de Ci.6, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un grupo hidroxilo en los cuales el Grupo A consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de Ci-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo carbamoílo, un grupo dialquilamino de Ci-6, un grupo alquiltio de C-i-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo fenoxi, un grupo tienilo, grupo benzotienilo, grupo furilo, un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de d-6, un grupo alquilo de Ci-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alquiltio de Ci-6, un grupo feniltio que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo hidroxialquilo de C1-6, y un grupo piperidino que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo hidroxialquilo de Ci-6, un grupo cicloalquilo de C3.i2 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo hidroxialquilo de Ci-6, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros que contiene uno a tres átomos constituyentes del anillo seleccionados del grupo que consiste de O, N, S y NR10 (R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo fenilaquilo de C1-6 o un grupo alcoxicarbonilo de C2-6) y puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo hidroxialquilo de Ci-6, y un grupo 4-alquilpiperadina de C-i-6-l-ilcarbonilo, Rc es un átomo de hidrógeno, y RB y Rc conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un grupo piperidina que puede estar sustituido con un grupo pirrolidinilo o un grupo alquilo de Ci-6 que está sustituido con un grupo dialquilamino de Ci-6 o un grupo pirrolidin-1-ilo, o un grupo tiomorfolino o un grupo decahidroisoquinolino. 7.- El compuesto de C-fenil glucitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con cualquiera de las reüvndicaciones 2 a 4, caracterizado además porque Y es un grupo alquileno de C1-6, Z es -CONHRA, donde RA es un grupo alquilo de C -6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo carbamoílo. 8.- El compuesto de C-fenil glucitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado además porque Y es un grupo alquileno de C1-6, y Z es -NHC(=NH)NH2. 9.- El compuesto de C-fenil glucitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado además porque Y es un grupo alquileno de Ci-6, y Z es RD es un grupo alquilo de Ci-6 que está sustituido con un grupo cicloalquilo de C3_12 o un grupo fenilo y RDA es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C -6. 10.- El compuesto de C-fenil glucitol de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque es un compuesto de C-fenil galacitol representado por la Formula (III) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, Donde Y es un grupo alquileno de Ci-6> y Z es -CONHRA, donde RA es un grupo alquilo de C1-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo carbamoilo. 1.- El compuesto de C-fenil glucitol de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque es un compuesto de C-fenil glucitol representado por la Fórmula (IV) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, Donde Y es un grupo alquileno de Ci-6, y Z es -CONHR , -NHC(=NH)NH2 o — NHCORB1, donde RA1 es un grupo alquilo de C1-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo amino y un grupo carbamoilo, y RB1 es un grupo alquilamino de C-i-6 que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo o un grupo 4-alquilpiperazin de C1-6-1-il-carbonilo, o un grupo 4-alquilpiperazin de C1-6-1-ilo. 12.- El compuesto de C-fenil glucitol de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, caracterizado además porque Y es un grupo alquileno de C1-6, y Z es -CONHRA o -NHC(=NH)NH2, o Donde RA1 es un grupo alquilo de Ci-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo amino y un grupo carbamonilo. 13.- El compuesto de C-fenil glucitol de conformidad con la reivindicación 1 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o hidrato del mismo, caracterizado además porque Y es un grupo alquileno de C -6, y Z es -CONHRA1 donde RA es un grupo alquilo de Ci-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo amino y un grupo carbamonilo. 14.- El compuesto de C-fen¡l glucitol de conformidad con la reivindicación 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, caracterizado además porque Y es un grupo alquileno de C1-6, y Z es -NHC(=NH)NH2. 15.- El compuesto de C-fenil glucitol de conformidad con la reivindicación 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, caracterizado además porque Y es un grupo alquileno de Ci_6, y Z es -NHCOR61 (donde RB1 es un grupo alquilamino de C-i-6 sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo o un grupo 4-alquilpiperazin de Ci-6-1-il-carbon¡lo, o un grupo 4-alquilpiperazin de Ci-6-1-¡lo). 16.- El compuesto de C-fenil glucitol de conformidad con la reivindicación 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, caracterizado además porque Y es un grupo alquileno de C-i-6, y Z está representado por 17.- Una preparación farmacéutica, que comprende al compuesto de C-fenil glucitol de acuerdo con cualquiera de las reivindiaciones 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo como un ingrediente activo. 18.- La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque es un inhibidor de la actividad de un cotransportador 1 de glucosa dependiente de sodio (SGLT1 ) y de la actividad de un cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (SGLT2). 19.- La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque es un agente profiláctico o terapéutico para la diabetes. RESUMEN DE LA INVENCION Se proporciona un compuesto de C-fenil glucitol novedoso que puede servir como un agente profiláctico o terapéutico para la diabetes al inhibir tanto la actividad del SGLT1 como del SGLT2, exhibiendo así una acción supresora de la absorción de glucosa y una acción de excreción de glucosa en orina; un compuesto de C-fenil glucitol representado por la Fórmula (I) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo un hidrato del mismo en donde Ri y R2 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6, un grupo alcoxi de d-6 o un átomo de halógeno, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquiio de C1-6, un grupo alcoxi de Ci-6 o un átomo de halógeno, Y es un grupo alquileno de Ci-6, -O-(CH2)n- (n es un entero de 1 a 4) o un grupo alquenileno de C2-6, con la condición de que cuando Z es NHC(=NH)NH2 o NHCON(RB)Rc, n no sea 1 , Z es -CONHRA, -NHC(=NH)NH2 o -NHCON(RB)Rc, Formula (A) o Formula (B). 41B P08/1826F
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