TW200819448A - Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetylcholine receptor agonism and dopamine reuptake inhibition - Google Patents

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200819448 九、發明說明：

L· J^ff Λ U 一種具備結合有部份菸鹼型乙醯膽鹼受體促動作用與 多巴胺重攝取抑制作用之氮雜吲哚衍生物。 5 【先前 發明背景 本發明涉及具有通式(I)的氮雜吲哚衍生物：

X八 y人[CH2]n. Μ 其中的符號具有本申請文本中給出的含義。這些化合 1〇物兼具煙驗乙膽驗受部分體激動作用和多巴胺重攝取抑 fj作用本發明還涉及含有這些化合物的藥物組合物，涉 絲備匕們的方法，製備對它們的合成有用的新穎的中間 ’製備組合物的方法，以及此類化合物和組合

産物的方法，製令 物的用途，特別^ 治療效果的用途， 運蛋白的，或去^ 5 200819448 takykinin、細胞因數和肽在CNS中的調節（Brioni，1997)。此 外，已提出了煙鹼的神經保護作用和多種其他有益藥理學 作用（Sjak-shie，1993 ; Onaivi，1994)。 已報道有多種靶向nAChRs的化合物可用於治療多種 5 各異的病況和紊亂（Damaj，1999 ; Bannon，1998 ; Bencherif， 2002，Levin, 2002 ; O’Neill，2002 ; Breining，2005)。上述 引用文獻中討論的治療適應症包括：CNS紊亂，例如神經 内分泌性、神經性和神經精神性紊亂，精神分裂症，記憶 和學驾P旱礙，注意力缺陷多動障礙，焦慮症，抑鬱症，神 10經退行性紊亂、Alzheimer氏病，成瘾性紊亂，煙鹼成癮， 可卡因成瘾’丁氨苯丙明成瘾，飲食紊亂痛（eatingdi〇rders pain)，炎性過程，痙攣性紊亂，視覺紊亂，青光眼，黃斑 變性，糖尿病性視網膜症，心血管以及胃腸紊亂和癌症。 煙驗受體拮抗劑具有作爲治療劑的良好潛力，因爲它 I5們提供了調節煙驗受體功能的另一種手段。煙驗激動劑迅 速使沒些党體脫敏，基本上抑制它們的功能。因此，對煙 驗受體功能的抑制可能是賦予臨床效用的作用所在，這表 明，煙驗受體拮抗劑也可能在對目前正爲其開發煙驗激動 劑的疾病的治療中有用。例如，精神分裂症和藥物ί監用已 20被關聯於CNS多巴胺能系統的機能宄進，對煙驗受體的抑 制可能在減少此類機能亢進中有利。 CNS奮亂是__雜紊亂，其可能是藥物誘導的； 可能被歸因於遺傳易感、感染或外傷；或者可能是未知病 因的。它們包括神經精神性紊亂、神經疾病和精神疾病， 200819448 並且包括神經退行性疾病、行爲紊亂 、認知障礙和認知情 感障礙。有多種CNS紊亂的臨床表現已被歸結爲CNS機能 P早礙（即，不適當的神經遞質釋放水平，不適當的神經遞質 叉體性質和/或不適當的神經遞質和神經遞質受體間相互 5作用導致的紊亂）。若干種CNS紊亂可被歸因於乙醯膽鹼、 夕巴胺、去甲腎上腺素和/或5-經色胺的缺乏。 相對常見的CNS紊亂包括早老性癡呆（早發性 Alzheimer氏病）、老年癡呆(Alzheimer氏類型的癡呆）、微梗 基癡呆、AIDS相關的癡呆、血管性癡呆、克-雅氏 10 (Creutzfeld-Jakob)症、Pick氏病、帕金森類病包括帕金森氏 病、Lewy小體癡呆、進行性核上性麻痹、Humingt〇n氏舞 蹈病、遲緩性運動障礙、運動過度、癲癇、躁狂症、注意 缺陷障礙、焦慮症、誦讀困難、精神分裂症、抑鬱症、強 迫性神經失調和Tourette綜合症。 15 很多神經藥理學治療劑的作用涉及在CNS中其分別的 末梢（terminal)中對多巴胺、去曱腎上腺素和5-經色胺釋 放、攝取或儲存的調節。大多數神經遞質儲存於突觸囊泡 中，這是神經末稍的顯著特徵。進入囊泡的濃度表現得用 於保持針對向突觸間隙的神經細胞外釋放來說可獲得的神 20經遞質的現成供應。囊泡還具有保護神經遞質免受代謝損 壞的作用。囊泡膜上一個轉運位點是囊泡單胺轉運蛋白 -2(VMAT-2)，其作用是將神經遞質從胞質溶膠轉運進突觸 囊泡。與曱氧基四苯那嗪(meth〇xytetrabenazine)結構相關的 二氫四苯那嗪已被用作爲放射標記，以探測藥物與^^^八丁二 7 200819448 之間的相互作用。這兩種化合物在VMAT2上的同樣的位點 發揮作用。一旦神經遞質從終端釋放進突觸空間，其即與 突觸後受體相互作用，隨後通過質膜轉運蛋白（即，多巴胺 轉運蛋白和/或5-經色胺轉運蛋白）送回終端。由此，轉運蛋 5 白改變了胞質溶膠和囊泡儲存庫中神經遞質的濃度，因此 具有改變隨後的神經傳遞的能力。 多巴胺是單胺神經遞質，其在下丘腦-垂體-腎上腺軸的 功能以及感覺、邊緣和運動系統的資訊整合中扮演關鍵角 色。終止多巴胺神經傳遞的主要機制通過Na+/Cl_依賴性質 10 膜轉運蛋白對釋放的多巴胺的重攝取。取決於周圍的離子 條件，多巴胺轉運蛋白可作爲朝向内的多巴胺轉運（即”重 攝取”)和朝向外的多巴胺轉運（即”釋放”)的介體。多巴胺轉 運蛋白的顯著功能特性是其對多巴胺神經傳遞的調節，這 由重攝取終止多巴胺在突觸中的作用來實現。 15 多巴胺能（dopaminergic)獎賞（reward)途徑已被牽涉於 來自成癮性行爲的紊亂。多巴胺D2受體基因的變體已被關 聯於酒精中毒、肥胖、病理性賭博、注意力缺陷多動障礙、 Tcmrette綜合症、可卡因依賴性、煙鹼依賴性、多種物質濫 用（polysubstance abuse)和其他藥物依賴性。因爲在具有多 20 巴胺D2受體的次要A1等位基因的個體中已發現了減少的多 巴胺能功能，這已表明，多巴胺D2受體可能是加強或獎賞 基因。此外，多項研究表明，多巴胺D2受體基因多態性與 衝動-成瘾-強迫行爲相關，即”獎賞缺陷綜合症（Reward Deficiency Syndrome)”(Blum，1995)。 200819448 多巴胺轉運蛋白是突觸前定位的大分子，其在CNS中 的病理生理過程中扮演重要角色。多巴胺轉運蛋白通過將 釋放的多巴胺重新積累進突觸前神經元來終止多巴胺能神 經傳遞。在可卡因成瘾中，可卡因與多巴胺轉運蛋白的結 5合以及由此對多巴胺攝取的阻止看起來與該藥物的增強 (reinforcing)性質相關。與轉運功能相關的還有由帕金森病 所暗示的多巴胺能神經元中神經毒性化學物質的濃度轉運 蛋白大分子可能是帕金森病的標誌，證據在於在帕金森病 的殼(putamen)組織切片中其不存在。多巴胺轉運蛋白還在 10甲基_4_苯基·1，2,3,6-四氫吡啶(MPTP，其在人類中誘導先 天帕金森氏綜合症）的神經毒性作用中扮演關鍵角色。因 此，對於多巴胺轉運蛋白來說強效且有選擇性的配體具有 體内監測腦中可卡因i要乾向，分析可卡因結合位點，治 療可卡因成瘾的藥物治療劑，以及監測帕金森病的潛力。 15彳艮多樂物可能導致生理和/或d成瘾。㈣最爲人所 熟悉的藥物包括鴆片劑，例如海洛因、鴻片和嗎啡；擬交 感神經藥，包括卡卡因和丁氨苯丙明；鎮靜_催眠藥，包^ 酒精、苯二氮口比類以及巴比妥酸鹽；和煙驗，其具有盘阿 片樣物質和擬交感神經藥相似的作用。藥物成癩的特徵在 20於渴望或難以抗拒地服用藥物以及不能限制其吸入。此 外，藥物依賴性涉及藥物财受性、隨著重復施予導致的藥 物效果減少以及戒斷，未服藥物時生理和行爲症狀。如果 藥物的重復施予導致對每種劑量增加的應答就發生了辦 敏(—ion)。耐受性、增敏和戒斷是證明持續使用^ 9 200819448 物導致中樞神經系統變化的現象。該變化促成成瘾個體繼 續消費藥物，而不顧嚴重的社會、法律、生理和/或職業 (professional)後果。可卡因成瘾在美國一直是主要的健康問 題之一。來自很多實驗室的基礎研究表明，可卡因阻止多 5 巴胺受體從突觸間隙攝取多巴胺。 諾米芬辛（nomi fensine)和丁氨苯丙酮(bupropi〇n)是用 作爲針對多巴胺轉運蛋白抑制劑的藥理學標準的兩種化合 物。它們均作爲抗抑鬱劑臨床使用，丁氨苯丙顯j還是用於 治療煙鹼成瘾的少數幾種化合物之一。，，GBR”類化合物通 1〇 常由其非同尋常的高選擇性和針對多巴胺轉運蛋白的效能 爲人所知。這些化合物中的兩種在低的納摩爾範圍内具有 親和性(Devries, 1997)。

HX- CHU -CH,

諾米芬辛 丁氨苯丙酮 伐諾司林(GBR 12909)

15 對這些化合物的放射標記已促進了對神經藥理學活性 的闡明。通過微透析測量，GBR 12909(伐諾司林)從DAT上 非常慢地解離，削弱了矸卡因誘導的細胞外多巴胺水平的 20 增加。該化合物在人類志願者中沒有刺激性，但是已顯示 能在恒河猴中阻礙自身施予可卡因的行爲（Dutta，1993)。此 200819448 類研究導致産生了下述可能性：合適的化合物可用作可卡 因拮抗劑，而其自身是非成瘾的。 煙鹼的作用之一是釋放多巴胺。多巴胺轉運蛋白抑制 劑具有基本相同的作用，雖然是通過完全不同的作用機制 5 實現的。因此，在需要或想要内源多巴胺水平增加的情況 下，具有雙重作用機制的化合物將有效的機會高於僅具有 單種作用模式的化合物。具有此類雙重作用模式的化合物 是已知的。首先被鑒定的是一種天然産物（這在現代醫藥歷 史中太經常發生了）。 10 α -洛貝林（洛貝林），是印度煙草中的親脂性非°比°定、 生物驗組分，其是Lobelia inflata中發現的一族結構相關化 合物中的主要生物鹼。已報道，洛貝林具有多種類似煙鹼 的作用，包括心動過速和高血壓、痛覺過敏以及學習和記 憶的改善。洛貝林具有對煙鹼受體的高度親和性，但是洛 15 貝林與煙驗沒有明顯的結構相似性，S(-)-煙驗與洛貝林的 結構功能關係沒有暗不共有的樂效團。此外’洛貝林和煙 鹼之間有區別的作用表明，這些藥物可能並非通過共同的 CNS機制發揮活性，即使洛貝林被認爲是混合的煙鹼激動 劑/拮抗劑。

洛貝林

CH 煙鹼 11 20 200819448 洛貝林引起多巴胺從大鼠紋狀體腦片（striatal slice)的 釋放。但是’洛貝林引起的多巴胺釋放既不依賴於細胞外 的妈，而且對美卡拉明（mecamylamine)也不敏感，美卡拉 明是一種非競爭性的煙鹼受體拮抗劑。因此，洛貝林引起 5 的多巴胺釋放通過與煙鹼引起多巴胺釋放不同的機制發 生。在這方面，洛貝林還通過與VMAT2上的二氫四苯那嗪 位元點發生相互作用，抑制多巴胺被攝取進大鼠紋狀體突 觸囊泡，由此增加對質膜轉運蛋白（DAT)進行的反向轉運來 說可用的胞質多巴胺(Teng，1997，1998)。因此，洛貝林與 10 煙鹼受體發生相互作用，阻止煙鹼引起的多巴胺釋放，還 與多巴胺轉運蛋白（DAT和VMAT2)發生相互作用，改變胞 質和囊泡儲存庫中多巴胺的濃度，由此改變隨後的多巴胺 能神經傳遞。 在 US 20030100547 和 US 20040266825 中，公開 了〜系 15 列2,6-二取代的呱啶和呱嗪衍生物，它們是洛貝林的結構類 似物· R4 \

N^、X〔Yl、R2 R1 US 20040266824 對這些化合物進行合成，在煙鹼受體試驗和多巴胺轉 運蛋白和釋放試驗中對其活性加以測試，以評估這些化合 物與這些特定蛋白在CNS中單胺能神經元的突觸前末摘上 12 200819448 的相互作用。這些化合物中的一些對與DAT的相互作用具 有比與煙鹼受體的相互作用更高的選擇性，而其他一些化 合物與煙鹼受體和DAT都發生相互作用，更類似於洛貝 林。其他一些化合物對於煙鹼受體具有比對於DAT更高的 5 選擇性。藥理學活性的這些組合被認爲對治療精神興奮藥 濫用和戒斷、飲食紊亂以及中樞神經系統疾病和病理有益。 EP 0 870 768 A1和EP 1 178 045 A1公開了氮雜吲哚-乙 胺衍生物，其作爲煙鹼乙醯膽鹼受體結合劑，可用於治療 哺乳動物中與煙鹼受體耗盡相關的病況，尤其是煙鹼成 10 瘾。公開的化合物中的一些與本發明的化合物結構上相 關。它們是[3H]-煙鹼的有效置換劑，具有小於2 //M的IC50 值，從而具有5.7或更高的pIC5G值。沒有公開特定的個體化 合物的親和性。上述的申請沒有提及關於多巴胺重攝取抑 制的内容。因此合理地，因爲對所要求保護的大量化合物 15 進行了合成和測試，表明它們沒有作爲多巴胺重攝取抑制 的抑制劑的活性。 本發明的目的是提供具有雙重作用機制的其他化合 物：（部分）對煙驗乙醯膽驗受體的激動作用和對多巴胺重攝 取的抑制作用。 20 【發明内容】 發明概要 令人吃驚地，我們發現通式(I)的化合物： 13 200819448 r4 (ο 〜X 叫―R2 其中 -X、Y和Z獨立地代表N或C，並且，該環含有至少一 個N-原子，並且不超過2個， • m和η獨立地是〇(零）或1，並且當丫和2代表碳且χ代表 氮時，m是0(零）， 10 15 -R2和R3獨立地代表氯、齒素、（Ci姐基、（Cm)块基、 NH(Cl.3成基、CF3、經基、（Ci•狀氧基或㈣基、t各烧 基、四氫t定基、嗎琳基、氮雜環庚燒基(azepanyl)、i氣 雜雙環[2.2.2]辛基或氮雜-雙環[2.2 2]辛_2_烯基，所述基 團+是未被取代的，或被一個或多個選自_素ϋ基、 苯基或苯曱基的取代基取代， _ R4、：MuR6獨立地代表氫、_素、D縣、（Μ 炔基cf3、nhd烧基、減或(Ci 3)燒氧基，並且，R4 僅在Y=c時存在，Rs僅在z = c時存在， 、、及其互變異構體、立體異構體和N.氧化物，以及所述 、（）的化σ物及其互變異構體、立體異構體和N-氧化物 的可藥用鹽、水合物和溶物是新的，並且具有部分煙 20 合。 驗乙醯膽驗受體激動作用和多巴胺重攝取抑制作用的組 〇 本發明特別涉及通式⑴的下述化合物，其中⑽似蜀 14 200819448 域代表氫或錢基吻魏基、四氫錢基、嗎琳基、 氮雜％庚烧基、1-氮雜·雙環[2·2·2]辛基或卜氮雜_雙環[2·2·2] 辛2-稀基，所述基團是未被取代的，或被—個或多個選自 白素仏樵基、笨基或苯甲基的取代基取代，h、〜和 心獨立地代表氫、4素、（Ci歲基或I成氧基，並且， 4僅在Y Ck存在，r5僅在z = c時存在，X、γ、z、爪和 n具有上文給出的含義。

10 15

本發明的通式⑴的化合物及其可藥用鹽具有對於煙驗 =_驗受體的（部分)激動活性，並且抑制多巴胺重攝取。 =們有用於治療涉及上述受㈣紊亂，或者可以通過操縱 乂些文體治療的纽。例如，神經内分泌性、神經性和神 經精神性紋，精神分裂症，記憶和學轉礙，注意力缺 &夕動障礙’焦慮症，抑鬱症，神經退行性訊、A咖黯 氏病’成瘾性纽，煙驗成瘾，可卡因成瘾，丁氨苯丙明 =瘾’飲食紊亂痛，炎性過程，痙攣性纽，視覺奮亂， p眼’黃斑變性，糖尿病性視網膜症，心血管以及胃腸 紊亂和癌症。 本發明還包含： 藥物組合物，其用於治療，例如，可通過活化和/或阻 上述受體而治療的紊亂或錢，所述組合物包含式⑴的 化合物或其可藥用鹽，以及可藥用載體； 治療可通過活化和/或阻止上述受體而治療的蒼亂或 :况的方法’所述方法包括向需要此類治療的哺乳動物施 予式(I)的化合物或其可藥用鹽； 15 200819448 藥物組合物，用於治療，例如選自神經内分泌性、神 經性和神經精神性紊亂，精神分裂症，記憶和學習障礙， 注意力缺陷多動障礙，焦慮症，抑鬱症，神經退行性紊亂、 Alzheimer氏病，成瘾性紊亂，煙驗成瘾，可卡因成瘾，丁 5 氨苯丙明成瘾，飲食紊亂痛，炎性過程，痙攣性紊亂，視 覺紊亂，青光眼，黃斑變性，糖尿病性視網膜症，心血管 以及胃腸紊亂和癌症構成的組的紊亂或病況； 治療選自本文列出的紊亂構成的組的紊亂或病況的方 法，所述方法包括向需要此類治療的哺乳動物施予式⑴的 10 化合物或其可藥用鹽； 藥物組合物，用於治療選自本文列出的紊亂構成的組 的紊亂或病況，所述組合物包含式(I)的化合物或其可藥用 鹽，以及可藥用載體； 治療選自本文列出的紊亂構成的組的紊亂或病況的方 15 法，所述方法包括向需要此類治療的患者施予式（I)的化合 物或其可藥用鹽。 活化煙鹼受體和/或抑制多巴胺攝取的方法，所述方法 包括向需要其的受試者施予有效量的式⑴的化合物。 本發明還提供了根據式⑴的化合物或鹽用於生産藥劑 20 的用途。本發明還涉及組合療法，其中，本發明的化合物， 或其可藥用鹽，或包含本發明的化合物的藥物組合物或製 劑，與另外的一種或多種治療劑同時或順序或作爲組合製 備物施予，用於治療列出的病況中的一種或多種。此類其 他治療劑可在施予本發明的化合物之前、同時或之後施 16 200819448 予。本發明還提供了治療選自 紊亂或病況的化合物、藥物出的統構成的組的 述方法包料叫跡峨^娜㈣法^ 可藥用gg。 e予式（I)的化合物或其 激動===議於煙驗乙《驗受體的(部分) 例如㈣/多⑽輯取。料活《於展示， 文所返的或本領域已知的試驗來展示。 10 15 20 ^_提供了製備本發日㈣化合法以及用於 义些方法中的中間産物。 本發明的化合物可含有—個或多個㈣稱中心由此 二吐乍爲卜肖疋體、外消旋混合物、單-對映異構體、非 &物和各個非對映異構體存在。取決於多種 取代基的性質，分2 于可具有額外的不對稱中心。每種此類 =對％中心將獨立地産生兩種光學異構體。所有可能的光 =構體和非·異構體，處㈣合物中的 ，或作爲純的 3卩刀純化的化合物的，都屬於本發明。本發明包含這些 :合物的所有此類異構體形式。式⑴顯示了這類化合物的 :有優選的立體化學的結構。對這些非對映異構體的獨立 一成’或者對匕們的色譜分離<通過對本領域公開的方法 的適當改良來獲得，這是本領威已知的。可通過結晶産物 或結晶中間産物以χ_射線晶體攀確定它們的絕對立體化 予，如果需要的話，結晶産物或結晶中間産物是用含有已 知絶對«的不對稱中心的試夢生化的 。可用本領域公 头的方法將化合物的外消旋混合物分離爲各種對映異構 17 200819448 體，例如，將化合物的外消旋混合物與對映異構純的化合 物偶聯，以形成非對映異體構混合物，接著通過標準方法， 例如分步結晶或色禮來分離各種非對映異構體。偶聯通常 以鹽的形成組成，這是用對映異構純的酸或域來進行，例 5如用（-)_二-對甲苯醯基-D-酒石酸和/或⑴_二_對甲苯醯基 _L-酒石酸來進行。然後可通過裂解加入的手性殘基將非對 映異構衍生物轉變爲純的對映異構體。還可利用手性固定 相（stationary phase)，通過色譜方法直接分離化合物的外消 旋混合物’這是本領域公知的方法。或者，可通過本領域 10公知的方法，使用已知構型的光學純的起始原料或試劑， 通過立體選擇性合成來獲得化合物的任何對映異構體。 式(I)的化合物的互變異構體或其可藥用鹽也屬於本發 明。 化合物的一些結晶形式可能作爲多晶形體存在：這也 15屬於本發明。此外，化合物中的一些可能與水形成溶劑化 物（即，水合物），或與常見有機溶劑形成溶劑化物。此類溶 劑化物也在本發明的範圍内。 經同位素標記的式(I)的化合物或其可藥用鹽，包括將 可通過PET或SPECT探測的經同位素標記的式（1)的化合物 20 也在本發明的範圍内。這同樣應用於用[i3c]-、[14c]- ' [3η]-、[18F]-、[i25〗]-或用適用於受體結合或代謝研究的其 他同位素富集的原子標記的式(I)的化合物。 對化學術語和其他術語的定義 術語”烷基”指直鏈或帶支鏈的飽和碳氫基。例如，，烧基 18 200819448 (Q·3)”表不甲基、乙基、正丙基或異丙基，，，烷基(Cm)，，表 示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2_丁基、異丁 基或2-曱基正丙基。術語，，烯基，，指具有一個或多個碳-破雙 鍵的直鏈或帶支鏈的碳氫基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯 5基等，其優選代表(C2-4)烯基。在，，炔基，，基團中，直鏈或帶 支鏈的碳氫基具有一個或多個碳_碳三鍵，例如乙炔基、丙 炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等，其優選代表（CM)炔基。術 語”醯基”表示烷基(Ch)羰基、芳基羰基或芳基-烷基(C^) 罗炭基。 10 齒或虐素”表示氯、氟、溴或埃；在，，雜烧基”、，，雜 芳基”等中”雜”表示含有一個或多個N、〇*s原子。，，雜烷基” 包括在任何位置具有雜原子的烷基，由此包括N-結合的、 〇_結合的或S-結合的烷基。本文中作爲另一個基團的一部 分使用的術語”氧(0Xy)，，、，，硫(thi〇)”和，，羰(carb〇)”分別指氧 15原子、硫原子和羰基(C=0)基團，它們用作爲兩個基團之間 的接頭，例如羥基(hydroxyl)、氧烷基、硫烷基、羧基烷基 (carboxyalkyl)等。本文中單獨使用或作爲另一基團的一部 分使用的術語”氨基”指氮原子，其可能在末端，或是兩個 其他基團之間的接頭，其中，該基團可以是一級、二級或 20三級(分別是兩個氫原子結合到氮原子，一個氫原子結合到 氮原子，以及沒有氫原子結合到氮原子)胺。本文中作爲另 一基團的一部分使用的術語，，亞磺醯基(sulfinyl)，，和，，磺醯基 (sulfonyl)”分別表示-SO-或-S02·基團。 如無另外指明，本文中使用的術語，，離去基團，，將表示 19 200819448 在取代或置換反應期間離去的帶電荷或不帶電荷的原子或 基團。合適的例子包括但不限於Br、Cl、I、甲瑣酸根 (mesylate)、甲苯石黃酸根(tosylate)等。 上文提到的化合物的N-氧化物屬於本發明。三級胺可 5 能或可能不産生N-氧化物代謝物。N-氧化發生的程度可能 從痕量到接近定量轉變率不等。N-氧化物可能比它們對應 的三級胺更有活性，或者更沒有活性。雖然可通過化學手 段容易地將N-氧化物還原爲它們對應的三級胺，但在人體 中’這進行至不等的程度。一些N-氧化物經歷近乎定量的 10 還原轉變，還原爲對應的三級胺，而另一些情況下，轉變 僅是痕量反應，或甚至完全不存在(Bickel，1969)。 提到取代基時，術語，，獨立地，，表示當可能有超過一種 此類取代基時，它們可能彼此相同或不同。爲提供更爲精 確的描述，本文給出的定量表達中的一些沒有用術語，，大 15約來限定。應當理解，無論是否明確使用了術語，，大約”， 本文給出的每個數量都表示實際給出的值，並且，其還表 不基於本領域普通技術人員能合理推斷出的此類給定值的 近似值，包括由於針對此類給定的值的實驗和/或測量條件 ‘致的近似值。在本申請文本的說明書和權利要求書中， 2〇術語”包含，，和該詞的變化，例如，，包括"(comprising)和，，含 有（comprises)不意味著排除其他添加劑、組分、整數或步 驟。 體内代謝以提供生物活性試劑（即，式（I)的化合物）的 任何化合物是前藥（pr〇drug)，其在本申請的範圍和宗旨 20 200819448 内。鈾藥是本身沒有活性的治療劑，但其能轉變爲一種或 多種活性代謝物。因此，在本發明的治療方法中，術語，，施 予’將包括用明確公開的化合物，或者沒有明確公開但施予 患者後在體内轉變爲指出過的化合物的化合物來治療多種 5紊亂。前藥是藥物分子的生物可逆衍生物，用於克服使用 • 母藥分子的一些障礙。這些障礙包括但不限於溶解度、滲 透性、穩定性、迴圈前（presystemic)代謝和乾向限制 (Bundgaard，1985 ; King，1994 ; Stella，2004 ; Ettmayer， ^ 2004 ; Hrvinen，2005)。前藥，即當通過任何已知途徑施予 10 人類時被代謝爲具有式（I)的化合物的化合物，屬於本發 明。具體的這樣的前藥涉及具有一級或二級氨基或羥基的 化合物。此類化合物可與有機酸反應，産生具有式⑴的化 合物，其中存在在施予之後容易移除的額外基團，例如但 不限於，脒、烯胺、Mannich域、羥基-亞曱基衍生物、〇-(醯 15氧亞甲基氨基甲酸酯）衍生物、氨基曱酸酯、酯、醯胺或烯 ^ 胺酮。 | ; ； 本文中使用的術語，，組合物，，包括以預定的量或比例包 含指定成分的産品，以及直接或間接來自以指定的量存在 的組合的指定成分的任何産品。關於藥物組合物，該術語 20包括包含一種或多種活性成分以及可選的包含惰性成分的 載體的産品，以及直接或間接來自任何成分中兩種或多種 的組合、複合或聚集，或來自成分中一種或多種的解離， 或來自成为中種或多種的其他類型的反應或相互作用的 任何産品。通常，藥物組合物通過下述方法製備：將活性 21 200819448 成分均勻緊密地與液體載體或經過精細分開的固體载體戈 兩者結合，然後如果必要的話，將産品成型爲想要的製劑。 藥物組合物包含足夠的活性目標化合物，以在疾病病^發 展時產生想要的作用。因此，本發明的藥物組合物包含通 5過將本發明的化合物與可藥用載體預混合製成的任何 物。”可藥用”表示載體、稀釋劑或賦形劑應當與製劑的其 他成分相容，並且對其接受者無害。 劑量。按下文所述來測定本發明的化合物與煙驗受體 和多巴胺攝取爲點的親和性。從針對給定的式⑴化合物測 10 量的結合親和性，可以估計理論上最低的有效劑量。在等 於測量得到的Ki值兩倍的化合物濃度時，接近100%的受體 將被化合物佔據。假設有理想的生物利用度，通過將該濃 度轉換爲每kg患者mg化合物，就獲得了理論上最低的有效 劑量。藥代動力學、藥效學和其他考慮可能將實際施予的 15 劑量改變爲更高或更低的值。將施予的化合物的劑量將取 決於相關適應症，患者的年齡、體重和性別，其可由醫師 決定。劑量將優選在〇·〇1 mg/kg至10 mg/kg的範圍内。活性 成分的典型每曰劑量在寬範圍内，其將取決於多種因素， 例如相關適應症，給藥途徑，患者的年齡、體重和性別， 20 其可由醫師決定。通常，經口和非腸道劑量將在每日0.1至 1000 mg的總活性成分的範圍内。 本文中使用的術語”治療有效量”指用於治療通過施予 本發明的組合物可治療的病況的治療劑的量。該量是足以 在組織系統、動物或人中展示出可探測到的治療或好轉性 22 200819448 應答的量。效果可以包括，例如，治療本文列出的病況。 對於受試者而言精確的有效量將取決於受試者的塊頭和健 康，被治療的病況的性質和程度，治療醫師（研究人員、獸 醫、醫生或其他臨床醫師）的推薦以及選用於施用的療法或 5 療法組合。因此，不用預先指明確切的有效量。 術語”可藥用鹽”指下述的鹽，在可靠藥物評價的範圍 内，其適合用於與人類和低等動物的組織接觸，並且沒有 不適當的毒性、刺激、過敏反應等，其與合理的益處/風險 比匹配。可藥用鹽是本領域公知的。它們可在最後分離和 10 純化本發明的化合物時被”原位”製備，或者可通過將它們 與可藥用無毒域或酸（包括無機或有機域以及無機或有機 酸)反應另行製備。 本文中使用的術語”治療”指對哺乳動物（優選地，人類) 的病況或疾病的任何治療’其包括·（ 1)抑制疾病或病況9 15 即阻止其發展，（2)減輕疾病或病況，即病況倒退，或者(3) 終止疾病的症狀。 本文中使用的術語”醫藥療法”意欲包括體内或離體進 行於人類或其他哺乳動物上的預防、診斷和治療方案。 本文中使用的術語”受試者”指動物，優選地，哺乳動 20 物，最優選地，人，其是處理、觀察或實驗的目標。 23 200819448 細寫 APT 結合質子試驗 9-BBN 9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷 BOC 叔丁氧羰基 5 n-BuLi 正丁基鋰 CNS 中樞神經系統 CUR 氣簾氣體 DA 多巴胺 DAT 多巴胺轉運蛋白 10 DCM 二氯甲烷 DF 偏轉電壓 DHBE 二氫--刺桐定(dihydro-万-erythroidne) DMAP 4-二甲基氨基吼啶 DMC 氯化2-氣-1,3-二甲基咪唑啉鹽 15 DME 1，2·二甲氧基乙烷 DMF N，N’-二甲基甲醯胺 DMG 直接金屬化基團 DMSO 二甲亞颯 DOM 直接鄰位甲基化 20 EP 入 口電勢(entrance potential) EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 FAB 快原子轟擊 FP 聚焦電勢 24 200819448 g 克 h 小時 HMDS 六甲基二矽氮烷 HPLC 高效液相色譜 — 5 IS 離子噴霧電壓 • LDA 二異丙基氣基經 mCIPBA 間氯過苯甲酸 Mel 碘曱烷 " MeOH 甲醇 10 mg 毫克 min 分鐘 ml 毫升 m.p. 溶點c.q.熔程 MS 質譜 15 NaOEt 乙醇鈉 NaOMe 甲醇鈉 1 NBS N-溴代琥珀醯亞胺 NEB 霧化氣體 PE 石油醚（40-60) 20 PET 正電子發射斷層成像 QTOF 四極飛行時間 Rf 保留因數（薄層色譜） Rt 保留時間（LC/MS) SEMCI 2-(三甲基甲矽烷基）乙氧甲基氯 25 200819448 SPECT TBAF TEA TEM THF TIPS TIPSCI TMEDA TMSA VMAT2 單光子發射電腦斷層成像 氟化四丁基銨 三乙胺 溫度 5 10 15 四氫呋喃 三異丙基甲矽烷基 三異丙基氯矽烷 四曱基乙二胺 乙炔基-三甲基矽烷 囊泡單胺轉運蛋白-2 【資^ 】 較佳實施例之詳細說明 f 分析方法 “核磁共振”譜CHNMR和13CNMR，APT)，除非另有指 明，使用 Bruker ARX 400(4 : 400 MHz, 13C : 100 MHz)於 300 K，在指定溶劑中測量。19FNMR和13CNMR實驗使用5 mm SW探頭，在於 11.74 1(^:499.9 MHz; 13C: 125.7 MHz; 50.7 Mhz，19F) : 470.4 MHz 運行的 Varian Inova 500譜儀上 進行。在從Cambridge Isotope Laboratories Ltd獲得的氣代 20 氣仿或二氯甲烧中對譜加以測定。化學位移（δ)以ppm表 示，爲自三甲基矽烷（1H，13C)或CC13F(19F)的低場 (downfield)。偶聯常數J以Hz表示。NMR譜中的峰形用符 號’q’（四重峰）、’dq’（兩組四重峰）、’t’（三重峰）、’dt’（兩組 三重峰）、，d’(雙重峰）、’dd’（兩組雙重峰）、’s’(單峰）、’bs’（寬 26 200819448 峰）和‘m’（多重峰)表示。在將樣品與d2〇的液滴混合之後 鑒定NH和OH信號。 “快速層析”(Flash chromatography)指使用指定的洗脫 劑和石夕膠（Acros ·· 0·030_0·075 mm 或 Merck 矽膠 60 ·· 5 0.040-0.063 mm中任一種）來進行的純化。 “柱層析”使用石夕勝60(0.063-0·200 mm，Merck)來進行。 “熔點”以BtichiB-545熔點儀記錄。 “質譜”以Micromass QT0F_2儀器記錄，其具有 MassLynx應用軟體用於獲得和重新構建資料。用准分子離 10 子[M+H]+來進行精確的質量測量。用je〇L JMS-SX/SX 102 A串聯質譜儀，使用快原子轟擊來進行準確的質量測量。對 於高解析度FAB質譜，使用1〇,〇〇〇(1〇〇/0穀分辨力（valley definition))的分辨能力。 涉及水份敏感化合物或條件的”所有反應”都在無水氮 15 氣下進行。 使用”薄層色譜(TLC)”在氧化矽塗覆的塑膠片（Merck 預塗布矽膠60 F254)上，用指定的洗脫劑來監測反應。通過 UV光(254 nm)或12來觀察斑點。 “消光係數”用HP 8453 UV-Vis分光光度計測定。 20 分析HPLC在C18柱(Inertsil ODS-3,顆粒尺寸3 mm ; 4.6mm 50mm)上進行，其中使用下述洗脫梯度：5 °/〇至95 % 的CH3CN水溶液(含有0.04 % HC02H)，5分鐘，然後95 % CH3CN水溶液(含有0.04 % HC02H)以2.0 ml min-1 進行2 分 鐘。在λ = 254 nm處檢測産物。 27 200819448 液相色譜-質譜([(^]^) LC-MS系統由2 Perkin elmer 200系列微泵構成。泵通 過50//1 T型混合器相互連接，並與Gilson 215自動上樣儀相 連。方法如下所述： 步驟 總時間 流速（// 1/min) A(%) Β(°λ 0 0 2000 95 5 1 1.8 2000 0 100 2 2.5 2000 0 100 10 3 2.7 2000 95 5 4 3.0 2000 95 5 A= 100%水，其含有0.025% HCOOH以及lOmmol NH4HCOO pH= +/ 3

15 B= 100% ACN，其含有〇·〇25% HCOOH 自動上樣儀具有2 /zl注射環。自動上樣儀與具有3 # m顆粒的Waters Atlantis C18 30*4.6 mm柱相連。在perkin Elmer 200系列柱保溫箱中使該柱恒溫於40°C。該柱與具有 20 2.7 // 1 流動池（flowed)的 Perkin Elmer 200 系列 UV計相 連。波長設定爲254 nm。UV計與Sciex API 150EX質譜儀相 連。質譜儀具有如下參數： 掃描範圍：150-900 a.m.u·;極性：正；掃描模式：輪 廓(profile);解析度Q1 : UNIT ;步長：0.10 a.m.u·;每次掃 28 200819448 描時間· 0.500秒，NEB · l〇 ; CUR : l〇 ; IS : 5200 ; ΤΈΜ : 325 ; DF : 30 ; FP : 225以及ΕΡ : 1〇。光散射檢測器與Sciex API 150相連。光散射檢測器是Sedere Sedex 55，其運行於 50 C和3 bar N2下。整套糸統由G3 powermac控制。 5 實施例2 合成的一般性方面 通式(I)的化合物從易於獲得的起始原料製備。被取代 的lH-n比咯並-[2,3-b]吼啶可從商業來源獲得，或者在化學文 獻中已知（Synthesis，1992 ; Heterocycles，1999 ; US 2002/0061892 ； Current Organic Chemistry, 2001) 〇 10 在一般性程式的一個例子（流程1)中，在域存在的情況 下’ 1Η-σΛ洛並-[2,3-叶比咬(7-氮雜吲哚⑴)與1_苯甲基^瓜α定 -3-酮(2)反應，産生孤咬-3-醇化合物3，而非化合物5的苯甲 基類似物（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters， 2002)。可使用公知的方法除去苯甲基。具體條件是甲酸銨 15和氫氧化鈀，在曱醇中反應，産生化合物5，其被脫水(5) 和還原，得到想要的3-呱啶-3-基-1H-吡咯並-[2,3-b]吡啶 (6)〇 使用流程1闡述的程式，從(4、5或6)取代的1H-吡咯並 -[2,3-b]吡啶可獲得結構7的一些特定化合物。在具體的例子 2〇 中’ R代表低級烷基、烷氧基和氟。 29 200819448 流裎（Scheme) 1

流程2闡述了製備結構式7的化合物的備選方法。 體地’合成6-氣定_3_基-1Η-σ比洛並 由此，化合物6與二碳酸二叔丁酯反應，以兩步川員序步成化 合物9。Greene(1999)提供了關於在有機合成中加入和隨後 除去保護基團的更多資訊。 l〇 ,按照已知方法（Synthesis, 1992)，通過Reissert_Henze類 ,的反應（經過N_氧化物1〇A)獲得在6_位對7_氮雜吲哚類似 的選擇性氣化。由此，從該反應獲得的Νι_甲氧羰基化 〜 在驗〖生條件下轉變爲化合物12。除去N-t-Boc基團獲 传了化合物13。 30 15 200819448

NH NH ' N40

NH

OB

( 在一般性程式的另一個例子（流程3)中，7-氮雜吲哚（1) 5 與1_氮雜雙環[2,2,2]-辛-3-酮（14)反應，産生脫水的産物 15，其被還原，産生想要的3-(1Η-吡咯並-[2,3-b]吡啶-3-基)-1-氮雜-雙環[2,2,2]-辛烷（16)。 31 10 200819448 流程3

用於本申請中描述的合成程式中的芳香族系統的鄰位 5 元上陰離子的産生是本領域技術人員作爲直接鄰位元金屬 化(DOM)已知的一般性合成策略所包括的。在該領域内， 針對該目的已對已知爲直接金屬化基團（DMG，s)的大量官 能團進行了研究。在氮雜吲哚類似物的1-位作爲DMG的1-苯石黃酿基使得可對2-位裡化以及由此的官能化（Synthesis， 10 20052 ； Tetrahedron, 1997) ° 用14捕獲通過α -金屬化以數克規模製備的17的2-鋰衍 生物（1.1當量LDA、THF，-10°C至0°C)，産生化合物18， 其被脫保護，産生了預期的醇19和烯胺20。對20的還原産 生了 3-(1Η-吼咯並-[2,3-b]吡啶-2-基)-1-氮雜-雙環[2,2,2]_辛 15 烷(21)。 32 200819448 流程4

CI

參考流程3，起始原料17被轉變爲化合物22(流程4)。對 5 Nr苯磺醯基(23)進行域水解後，優選順序爲除去苯甲基(24) 33 200819448 之後脫水⑼。還原產生了想要的化 秦鱗並_[2,3帅_。參物!2，用 = UAH御的還原是産生㈣H3化合物(28)的優選方f 此外’通過流程2所述的順序，將起始材料27轉變爲3〇 和31的可分離混合物（流程4)。本領域技術人員將能理解該 Reissert-Henze類型的反應（通過N_氧化物29A)的非選擇 性。域水解，接著除去N+Boc保護基團，産生了對應的卜(或 4)·氣-2-呱啶-3-基_1H-吡咯並-[2,3-b]吡啶(32和33)。 10 流程5

HO

17 S02Ph

so2ci2 ΐίΐ〇·£ /DCM 0节

Cl Η / /DCM HO

)續〜〇 0 36 f 35

〇 35 LDA/THF

HC!/EtOH/THF 37 S02PH

嫌 ^o2ph H

H2NNH,xH20 KOH

υ 〇 U

"N N ^ N H 39A H

OH 17 + 36

NO

38B S02PN

N 、、 N 一 Η H 398

3BA/B

NaBH(OAc)3 CHXO

4DA/B SO,Ph

H2NMH2xH20 _ KQH

N I 41A/B(A=R- ch3 b - s« v^jvjr j 34 200819448 在另一個方面，5-(R)-[3,3,〇]-l-氮雜-2-硫雜-3-氧雜雙 環辛烧-2,2-二氧化物（化合物35，流程5)或5-(3)_類似物（化 合物36，Tetra bedron Asymmetry，1990)被用作針對式I闡述 的本發明的化合物的起始材料。 5 17的鋰衍生物與(R)-硫醯胺酸酯35發生反應，産生鋰 -磺酸鹽37 ’其隨後被水解，産生38A。Nl-苯磺醯基的除去 可使用公知方法來完成，例如，可選地，在肼存在下，使 化合物38A與氫氧化鉀在二乙二醇中反應，生成(R)_2_吡咯 烧-2-基甲基-1-H-吡洛並_[2,3_b]吡啶(39A)。從（S)-硫醯胺酸 10酯36開始’獲得De(S)-衍生物39B。將39A還原炫基化成化 合物41A(流程5)可使用不同方法來完成。與將26轉變爲 28(流程4)擇一進行，對38A的還原甲基化以及隨後去除化 合物40A中的Ni-苯磺醯基，産生了想要的(R)-2-(卜甲基_吡 咯烷-2-基甲基)-1-Η-吡咯並-[2,3-b]吡啶(41A)。 15 20 35 200819448

clBrF II II = R6R6R6

45A/B 46A/B 47A/B

50 ： R5 = Br 52A/B : R5 = Br 51 ： R5 = CH3 53A/B : R5 = CH3 流程6闡述了對其中R5和R6代表鹵素、（C!_3)烷基或烧 5 氧基的式1化合物的製備。前述程式(使用手性硫醯胺酸酯35 和 36)用於將 42 和 43(Synthesis，1992)、44(流程 7)、 50(Heterocycles? 1999)和 5l(Current Organic Chemistry， 2001)轉變爲相應的化合物45A/B、46A/B、47A/B、52A/B 和53A/B。通過對48進行溴化銅(I)催化的轉變（以及隨後除 10 去t-Boc保護基團）産生（R)_6-曱氧基-2·吡咯烷-2·基甲基 -1-H-吡咯並-[2,3-b]吡啶(49)，來闡述在6位對7-氮雜吲哚系 統的官能化的例子。 應當強調，對6-氟-7-氮雜吲哚(44)的合成還沒有被報 道。因此本發明提供了産生化合物44的方法，但是這基於 15 本領域技術人員已知的合成策略，並被闡述於流程7中。 36 200819448 流程7

54 NH4OH 125 °C 9,2bar

55

CH3CN 56 H

市售的2,6-二氟。比啶（54)被轉變爲2-氨基-6-氟-吼啶 5 (55，Tetrahedron，2002)。檢查不同的DMG基團（例如2,2-二 甲基·丙醯胺)(Heterocycles，1999 ; WO 2003/053970)。但我 們發現，作爲DMG的氨基曱酸酯（Chem· Pharm· Bull·，1987) 對選擇性碘化化合物56生成化合物57(6-氟-3-碘-吡啶-2-基)-氨基甲酸乙酯來說是必要的。 10 隨後的Sonogashira化學方法，接著在峨化銅(I)存在下 進行閉環(Synthesis，20051)，得到了化合物59。對％-氨基 甲酸酯的裂解生成了 6-氟-1H-吡咯並-[2,3-b]吡啶(44)。 按照流程5闡述的程式，在流程6中闡述了對化合物 47A/B的合成。 37 200819448 對本發明的式I化合物的另一闡述示於流程8中。 流程8

LOA THF »30°Ctot «20°C

MeO

63 Η MO / OMe (GH3)3AI / !' V- V；

17

Ί稱 MeOH PdCOHyC

H2_H2.H50 KOH (HOC^CHs^O SO^h 63

5 9-BBN的溫和和選擇性通過其選擇性將市售的叔内醯 胺61 (Tetrahedron Letters，1999)的内醯胺部分還原爲環胺62 的能力展示’環胺62被轉變爲Weinreb醯胺63(Tetrahedron

Letters，1997)。參考流程5，將π的2_鋰衍生物與Weinreb醯 胺63反應’産生化合物64。在進行與2_鋰衍生物17和合適 10的親電子试劑（見前述流程)反應的一般性方法中，最優條件 爲大約-5〇°C至-UTC的溫度，優選-3(TC至-20°C的溫度下 進行大約2小時。 對化合物64進行黃龍鳴還原，隨後裂解Nr苯磺醯基， 38 200819448 産生化口物65。隨後對苯甲基的還原性裂解可在前文(流程 4)所述的條件下完成，産生2_。叫烧_3基甲基- 1H-吡咯並 -[2,3-b]啦啶(66)。 使用机耘4所述的方法將的轉變爲67，然後還原，産生 5 化合物68。 f

69 70 S02Ph 72:Y = C,X:N 73: Y - N, X * C Η,ΝΝΗ,Ή^Ο r KOH

N 一

異搆體的分離(手腦

78 :Υ-αχ-Ν 79:Y=N，X = C

Ha

Pd(0H}2

MeOH / \ 在一般性程式的另一個例子（流程9)中，17(或70)的2-10 鋰衍生物與氯化鈽(III)反應(J. Med· Chem·，2002)，隨後用 3-氧-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯（71)捕獲，産生相應的叔醇 (72、73)。參考流程5，對苯續醯基的Νι-裂解產生了化合物 74、75。用酸性介質（優選地，6 M HC1)催化的對N-t-Boc 保護基團的脫除，以及隨後的脫水，産生了化合物76、77， 39 200819448 它們隨後被還原爲想要的2·11比洛烧-3-基·1Η-ϋΛρ各並-[2,3-b] 吡啶(78)和2-吡咯烷-3-基-1H-吡咯並-[3,2-b]吡啶(79)。 關於製備 83(流程 10，European Journal of Medicinal Chemistry, 2004) ° 5 流程10

81Α/Β

N丨H 80Α/Β S0^Ph

70和/或83的2-鋰衍生物（優選用溶於THF中的 t-BuLi/TMEDA完成的）與35和/或36反應，産生相應的化合 10 物80A/B和84。80A/B和84向81A/B和85的轉變可使用流程5 描述的方法來進行。可通過已知方法(Heterocycles，1999, 2000 ; Tetrahedron Letters，1969 ; W02004/078757)來完成 對不同異構形式的氮雜吲哚3·位上的溴化。令人吃驚地發 40 200819448 現，優選的條件是NBS/DMF，這允許溴化(69至86)以近乎 定量的産率發生。對保護基團（特別是三異丙基甲矽烷基 (TIPS))的適當選擇，使得能將3_溴交換爲87的3_鋰衍生 物，其隨後被(R)-硫醯胺酸_(化合物35)捕獲。對Tips進行 5酸性去除，接著水解磺酸酯基(參考流程5)，産生了想要的 (R)_3-吡咯烷-2_基甲基_1H-吡咯並_[3,2_b]吡啶(88)。 對本务明的式I化合物的另一闡述示於流程1 1中。將市 售的4-氯-7H-吡咯並-[2,3-d]嘧啶(89)還原性轉變爲7H_吡 咯並-[2,3-d]嘧啶(90)。在吲哚衍生物^位作爲〇14〇的2_(三 10甲基甲矽烷基）乙氧-甲基使得可對2-位進行鋰化(Helvetica ChimicaActa，1993) 〇 流裎11

lEM Is 93

NIS Η

'N

NH

NIS

NH

NIH 使用該公知方法，用（例如）化合物35捕獲91的2-鐘衍生 物。爲避免與使用烧基裡或二烧基氨基鐘相關的問題，正 確的選擇是四甲基孤咬經(92)。由此，91的2-鐘衍生物與(R)_ 41 200819448 硫醯胺酸酯（35)反應，産生化合物93，隨後去除SEM保護基 (94)。 如上文所述在（如上文所述的）標準條件下對磺酸酯基 團加以水解，産生了想要的（R)-6-吡咯烷-2-基甲基-7-H-吡 5 咯並-[2,3-d]嘧啶(95)。 可用本領域公知的標準程式，獲得可藥用鹽，例如通 過將本發明的化合物與合適的酸(例如無機酸或有機酸）混 合來實現。 實施例3 對牯定化合物的合成 10 按下文所述合成的特定化合物意欲用於進一步詳細闡 述本發明，因此不應被看作以任何方式對本發明的範圍加 以限制。考慮到本文公開的對本發明的詳細說明和實踐， 本發明的其他實施方式對於本領域技術人員來說是明顯 的。因此所述詳細說明和實施例應僅被看作示例性的。 15 g曱基-3-ΠΗ-吡咯並r2.3-bl吡啶-3-某）-呱嘧-3醢 合物3) 將在礦物油中NaH(9.5 g，179 mmol)的60%分散物緩慢 加入到150 mlEtOH中（〇。〇。將該溶液加入到7-氮雜吲哚 (5·3 g，44.9 mmol)和 11.25 g(44.9 mmol)l-苯甲基-呱啶-3-酮 20 (HC1鹽）中。在室溫下對得到的混合物攪拌72小時。向混合 物中加入乙酸乙酯，用飽和NaHC03溶液對有機層洗三次， 乾燥(NajO4)，過濾並濃縮。通過快速層析純化得到的殘 餘物（二乙醚/乙酸乙酯梯度爲1 : 1至純的乙酸乙酯），得到 的化合物 3，爲油（1〇·3 g，74.7%)。h-NMRGOO MHz， 42 200819448 CDC13) ： (5 10.0(bs，1H)，8.27(dd，J = 5 Hz，2 Hz，1H)， 8.14(dd，J = 8 Hz，2 Hz，1H)，7.35-7.24(m，6H)，7.03(dd，J = 5 Hz，8 Hz，1H)，3.96-3.88(bs，1H)，3.60(dd，J gem = 13 Hz， 2H)，3.07-3.01(m，1H)，2.95-2.89(m，1H)，2.39(d，J = 10 Hz， 5 1H)，2.16-1.96(m，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.72-1.65(m，1H)。 (TLC EtOAc Rf 0_09)。 3_(1H-吡咯並f2.3-bl吡啶-3-基）-呱啶-3醇（化合物4) 將化合物3(2.4 g, 7.8 mmol)、1.5 g曱酸銨(23.8 mmol) 和20% Pd(OH)2/C(240 mg)合併於MeOH(50 ml)中，溫熱至 10 回流2小時。冷卻混合物，過濾，濃縮並重新溶解於MeOH 中。在25 g SCX-2(MeOH，之後是 1 NNH3/MeOH)上過濾， 得到作爲無定形物質的標題化合物（1.5 g，6.9 mmol， 88%)。NMR(400 MHz，D6DMSO) : 5 11.3(bs，1H)， 8.17-8.13(m，2H)，7.24(s，1H)，7.0-6.95(m，1H)，3.0-2.89(m， 15 2H)，2.85(d，J = 13 Hz，1H)，2.6_2.51(m，1H)，2.06-1.8(m， 3H)，1.5-1.42(m，lH)。（TLC MeOH/三乙胺 97/3 Rf 0.16)。 lr(l，2,5,6-四氫-吡啶-3-基V1H-吡咯並「2.3-bl吡嘧（化 合物5) 將10 ml乙醯氯緩慢加入到200 ml EtOH中（-1〇°〇。15 20分鐘後，將該溶液加入化合物4(5 g，16·3 mmol)，並加熱至 回流1小時。 冷卻該混合物，濃縮並重新溶解於MeOH中。在25 g SCX-2(MeOH，之後是1 NNH3/MeOH)上過濾，得到作爲無 定形物質的標題化合物（1.43 g，7.18 mmol，44·1 α/0)〇ιΗ- 43 200819448 NMR(400 MHz，CDC13) : 5 11.4-10.8(bs，1H)，8.32(dd，J = 5 Hz，2 Hz，1H)，8.2(dd，J =8 Hz，2 Hz，1H)，7.15(dd，J =8 Hz，J = 5 Hz，1H)，6.32-6.27(m，1H)，3.76-3.72(m，2H)， 3.10-3.04(m，2H)，2.36-2.29(m，2H)。（TLC MeOH/三乙胺 5 (97/3 Rf 0.25)。 3-孤口定-3_基-1H-口比洛並「2,3-bl 口比口定f彳h合物6) 將10 ml乙醯氣緩慢加入到200 ml EtOH中（-10°C)。15 分鐘後，將該溶液加入化合物5(1.43 g，7.18 mmol)和20% Pd(OH)2/C(130 mg)。於50 psi對混合物進行丨小時氫化。過 10濾並濃縮混合物。隨後在8(：:乂-2上的過濾，以及接著的快速 層析（MeOH/三乙胺（97/3))提供了化合物6(〇·81 g，4 〇2 mmol，55%)，其與在Et0H中的當量的反丁烯二酸反 應，並被濃縮。從EtOH/乙酸乙酯重結晶提供了固體（遊離 域/反丁烯一酸(2 · 1))，mp > 225 C(分解）。NMR(400 15 MHz, D20) ： 5 8.04(bd? J = 5 Hz5 1H)? 7.93(bd? J = 8 Hz5 1H)5 7.13(bs, 1H)? 7.01(dd, J = 8 Hz? 5 Hz? 1H)? 6.36(s? 1H)? 3.46'40(m，1H)，3.37-3.31(m，1H)，3 14_3〇4(m，m)， 2.92-2.82(m，2H)，2.0-1.87(m，2H)，1.8、i.54(m，2H)。 並『2>bit定各基^幾酸叔丁篡％ 20 (化合物9) 將化合物6(0.3 g，1.5 mmol)、l.o g二碳酸二叔丁酯 (4.58 mm〇l)和0.5 ml三乙胺合併於二氯甲烷(2〇 ml)中，並溫 熱至回流15分鐘。冷卻混合物，在真空下濃縮。將得到的 殘餘物溶於到乙酸乙醋中’用鹽水洗，乾燥(Na2S〇4)，過 44 200819448 濾’並在真空下濃縮’提供作爲油狀殘餘㈣化合物8，其 用於下-步(無須進-步純化）jh_nmr(4〇〇mhz， CDCI3) ： 5 8.5(dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 7.98-7.91(bd, J = 8 HZ，1H)，7 39(S，1H)，71_，】=8 Hz, 5 Hz，1H), 5 4.48-4.〇4(m, 2H), 2.97-2.75(m, 3H), 2.2.2.14(m, 1H), 1.84-163(% 3H)，9H)，149(s，9h)。（tlc二乙醚化 0.39)。將該物質⑻溶於i〇 ml 3 ^ 2 n N囊中。 在室溫下對反應混合物進行0.5小時的挽掉。向混合物中加 入乙酸乙醋，用2 N Na〇H對有機層洗三次，乾燥(Na2s〇4)， Η)過濾並濃縮。通過快速層析(二乙⑹對得到的殘餘物加以純 化，提供了作爲油的化合物9(0.25 g，〇 83 ·〇1，55%(總體 上)）。丽R(4〇〇 MHz，CDC13) : δ 9 8(bs, lH)，8 3(喊】

=5 Hz, 1H), 8.04-7.98(bd, J = 8 Hz, lH)j 7.13(bs, 1H), 7.07(dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 4.45-4.02(m, 2H), 3.04-2.76(m, 15 3H), 2.2-2.14(m, 1H), 1.83-1.60(m, 3H), 1.49(s, 9H) ° (TLC 二乙醚 Rf 0.13)。 Η2Α:1ϋι_°比咯農基）·呱啶小钕酿叔丁 基酯（化合物10Α) 將化合物9(0.23 g，0.76 mmol)和〇·23 g間氣過苯甲酸 20 (!.4eq·，l.〇7mmol)合於二曱氧基乙烷（1〇ml)中，在室溫下 攪拌10分鐘。在Si〇2上對混合物加以濃縮，通過快速層析（乙 酸乙酯，之後是乙酸乙酯/MeOH/三乙胺（90/10/1)純化，提 供了 化合物 10A(無定形，〇.23 8，〇.72 111111〇1，95%)。111· NMR(400 MHz，CDC13) ·· 6 8.2(bd，J = 5 Hz，1H)， 45 200819448 7.8-7.5(bs，1H)，7.22(s，1H)，7.04(dd，J = 8 Hz，5 Hz，1H)， 4.44_4.〇2(m, 2H)，2.99-2.78(m，3H)，2.2-2.12(m5 1H)， 1.81-1.60(m，3H)，1.48(s，9H)。 3-呱啶-3-基-1H-吡咯並Obi吡啶7-氣化物(化合物 5 10B) 將0.4ml乙醯氣緩慢加入10 ml EtOH(-10°C)。15分鐘 後，將該HCl/EtOH溶液加入化合物10Α(0·27 g，0.85 mmol)，力口熱至回流1小時。冷卻混合物，部分濃縮，力口入 乙酸乙酯，通過過濾收集得到的沈澱，用二異丙醚洗。標 10 題化合物（10B，HC1鹽）以固體獲得(220 mg，100%)。mp > 145°C(分解）。NMR(400 MHz，D20) : (5 NrH不可見， 8.21-8.18 (m，1H)，8.15-8.12(m，1H)，7.40(bs，1H)，7.25-7.0 (m，lH)，3.56-3.49(m，1H)，3.41-3.34(m，1H)，3.31-3.22(m， 1H)，3.04-2.90(m，2H)，2.14-2.06(m，1H)，2.05-1.94(m，1H)， 15 1.86-1.66(m，2H)。 6 -亂-3-孤口定-3 -基-1H-口比洛並「2,3-bl 口比ϋ定（4匕合物13) 將化合物 10A(0.22 g，0.69 mmol)和0.15 ml 1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷(0.72 mmol)共同溶於10 ml THF中。向該溶 液中加入0.14 ml( 1.8 mmol)氯甲酸甲酯，在室溫下對該混合 20 物攪拌30分鐘。在真空對反應物加以濃縮。將得到的殘餘 物溶於乙酸乙酯，用5% NaHC03溶液洗，接著用鹽水洗， 乾燥(Na2S04)，過濾並在真空下濃縮。通過快速層析（二乙 醚/PA : 1/1)進行的純化提供了化合物11，爲油（0.16 g， 58.6%)。Α-ΝΜΕ^ΟΟΜΗζ,ΟϋαΟ 5 7.95-7.84(bd? J = 8 46 200819448

Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.24(d，J = 8, 1H)，4.42-4.20(m，1H)， 4.10-4.01(m，1H)，4.09(s，3H)，3.14-2.84(m，2H)，2.84-2.68 (m，1H)，2.19-2.11(m，1H)，1.82-1.60(m，3H)，1.49(s，9H)。 (TLC 二乙醚/PE(l/l)Rf 0.19)。 5 將化合物11(0.16 g)溶解於含有3 ml 2N NaOH的25 ml

MeOH中，在室溫下攪拌18小時。在真空對反應物加以濃 縮。將得到的殘餘物溶於二氯甲烷，用5% NaHC03溶液洗， 接著用鹽水洗，乾燥(Na2S04)，過濾並在真空下濃縮，産 生化合物 12(0.13 g，95%)。^- NMR(400 MHz，CDC13) 5 10 7.99-7.91 (bd，J = 8 Hz，1H)，7.12-7.07(m，2H)，4.42-4.20(m， 1H)，4.16-4.02(m，1H)，3.02-2.75(m，3H)，2.20-2.12(m，1H)， 1.82-1.60 (m，3H)，1.49(s，9H)。（TLC 二乙醚/PE(1/1) Rf 0.17)。 將0.2 ml乙醯氯緩慢加入10 ml EtOH(-10QC)。15分鐘 15 後，將該溶液加入化合物12(0.13 g，0.39 mmol)，加熱至回 流1.5小時。 對混合物進行冷卻，部分濃縮，加入乙酸乙酯，通過 過濾收集得到的沈澱，用二異丙醚洗。 獲得標題化合物，6-氯-3-呱啶-3-基-1H-吡咯並[2,3-b] 20 吡啶 13(HC1鹽），爲固體（80 mg，76%)。mp > 279°C(分解）。 NMR(400 MHz? D20) ： 5 7.60(d? J = 8 Hz? 1H)? 7.14(s5 1H)，6.99(d，J = 8 Hz，1H)，3.52-3.44(m，1H)，3.40-3.32(m， 1H)，3.19-3.09(m，1H)，2.97-2.87(m，2H)，2.08-1.91(m，2H)， 1.84-1.60(m，2H)。 47 200819448 3-(111_1?比17各並「2,3-1)10比咬-3-基）-1-氣雜-雙辱|~，221辛 迄X化合物16) 將在礦物油中的NaH(4 g，75 mmol)的60%分散體緩慢 加入進75 ml EtOHWC)。將該溶液加入7-氮雜叫卜朵（2 g 5 16·9 mmol)和 3.4 g(21 mmol)l-氮雜-雙環[2·2·2]辛·3_嗣 (14)(HC1鹽）。在60°C對得到的混合物進行24小時授摔。令 溶液回到室溫。向反應混合物中加入0.5 ml H2〇和25 g Si〇2，隨後在真空下濃縮。通過快速層析（二氣甲烧 /MeOH/7N NH3/MeOH(960/35/5至910/100/10))純化得到的 10 殘餘物，給出作爲固體的化合物15(2.5 g，69%)。mp 180〇C。 1H-NMR(400 MHz, D6DMSO) ： δ 11.8(bs? 1H)? 8.24(dd? J = 5 Hz，2 Hz，1H)，8.12(dd，J = 8 Hz，2 Hz，1H)，7.61(s，lH)， 7.08(dd，J = 5 Hz，8 Hz，1H)，6.87(d，J = 2 Hz，1H)， 3.14-3.09(m，1H)，3.01-2.91(m，2H)，2.64-2.54(m，2H), 15 1.78_1.69(m，2H)，1.59-1.49(m，2H)。 將化合物 15(1.9 g， 7.11.95 mmol)和 20% Pd(OH)2/C(190 mg)共溶於MeOH(100 ml)中。在50 psi對混 合物進行72小時氫化。過濾混合物，在25 gr Si02上濃縮。 通過快速層析（二氯曱烷/MeOH/7N NH3/MeOH(960/35/5到 2〇 910/100/10))純化得到的殘餘物，給出爲固體的標題化合物 16(1.55 g? 57%)°mp 185°C〇 1H-NMR(400 MHz? D6DMSO)： 5 11.35(bs，1H)，8.17(dd，J = 5 Hz，2 Hz，1H)，7.85(dd，J = 8 Hz，2 Hz，1H)，7.31(d，J = 2 Hz，1H)，6.98(dd，J = 5 Hz，8 Hz，1H)，3.32-3.24(m，1H)，3.22-2.95(m，1H)，3.0-2.83(m， 48 200819448 4H), 2.78-2.68(m, 1H), 1.95-1.91(m, iH), 1.84-1.54(m, 3H), 1.35-1.24(m? 1H) 〇 環d21辛^化合物18) 5 在-10°C，N2 中，將LDA(THF/庚烷中，2.0M)(5.5ml，11 mmol)加入到100 ml無水THF中滴加含有化合物 17(Tetrahedr〇n，1997) (2.58 g，1〇 mm0l)的 THF 溶液（1〇

ml)。加入後’在-i〇〇c_〇〇c對得到的溶液進行3〇分鐘攪拌。 然後將溫度降低至_70cC。在該溫度，滴加14(125 g，1〇 10 mmol)在10 ml THF中的溶液。市售的卜氮雜·雙環[2 2 2]辛 -3-酮（14)的HC1鹽的遊離域通過在SCX-2(Me〇H，之後j N

NHg/MeOH)上的過濾以及隨後的蒸發獲得。加入14後，將 溫度升高爲-30°C-25°C，對得到的溶液進行6〇分鐘的攪拌。 令溶液回到室溫。向反應混合物中加入5 ml H2〇和5〇g 15 Si〇2，隨後在真空中濃縮。通過快速層析（二氯甲烷 /MeOH/TNKFVMeOHMOm/S)))純化得到的殘餘物，給出 爲油的化合物 18(1.4 g，37%)。i-NMRQOO MHz，CDC13): 5 8.30 (dd，J = 5 Hz，2 Hz，1H)，8.15-8.05(m，2H)，7.75(dd， J = 8 Hz，2 Hz，1H)，7.60-7.38(m，3H)，7.12(dd，卜 5 Hz 8 20 Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.10-4.85(bs，1H)，3.20_2.74(m，6H)， 2.45-2.25 (m，1H)，2_08-1.92(m，2H)，1.74-1.44(m，2H) (TLC 二氯甲烷/MeOH/7N NH3/MeOH (960/35/5)) Rf 0 33)。

迄(化合物21) 49 200819448 將化合物 18(2.4 g，6.26 mmol)和31 ml 2N NaOH共溶 於EtOH(310 ml)中，溫熱至回流2小時。冷卻混合物並濃 縮。向殘餘物中加入50 g Si02和100 ml MeOH。在真空下濃 縮該混合物，隨後通過快速層析（二氣甲烷/MeOH/7N 5 1^3/1^011(960/35/5))進行純化，給出爲油的化合物20(0.54 g，38.3%)。i-NMRGOO MHz，CDC13) : 5 11.3(bs，1H)， 8.33(dd，J = 5 Hz，2 Hz，1H)，7.87(dd，J = 8 Hz，2 Hz, 1H)， 7.14-7.02(m，2H)，6.52(bs，1H)，3.25-2.65(m，5H)，1.95-1.40 (m，4H)(TLC 二氯甲烷/MeOH/7N NH3/MeOH(960/35/5)) 10 Rf0.20)〇 該色譜期間獲得的第二種化合物（19)以固體獲得(0.71 g，46.6%)。mp 272°C。h-NMRGOO MHz，D6DMSO) : 5 11.38(s，1H)，8.17 dd，J = 5 Hz，2 Hz，1H)，7.87((dd，J = 8 Hz， 2 Hz，1H)，7.02(dd，J = 8 Hz，5 Hz，1H)，6.43(d，J = 2 Hz， 15 1H)，5,32-5.28(bs，1H)，3.5-3.43(m，1H)，2.97-2.88(m，2H)， 2.84-2.64(m，3H)，2.24-2.12(m5 2H)，1.48-1.37(m? 2H)， l-33-1.24(m，1H)。 (TLC 二氣甲烷/MeOH/7N NH3/MeOH(960/35/5)) Rf 0.09) 〇 2〇 將化合物20(0.54 g，2.4 mmol)、0.76 g 甲酸銨（12 mmol)

和20% Pd(〇H)2/C(54 mg)合併於MeOH(50 ml)中，溫熱至回 流2小時。對混合物進行冷卻、過濾、濃縮，並重新溶解於 MeOH 中，接著在 5 g SCX-2(MeOH，之後是 1 N NH3/MeOH) 上過濾。通過快速層析（二氯甲烷/MeOH/7N NH3/MeOH 50 200819448 (960/35/5))進行的純化提供了爲固體的化合物21(〇 25 g 46%)。mp 190°C。NMR(400 MHz，CDC13): 5 11 65(bs 1H)，8.21(dd，J = 5 Hz，2 Hz，1H)，7.88(dd，J = 8 Hz，2 Hz 1H)，7.06(dd，J = 8 Hz，5 Hz，1H)，6.34(s，1H)，3.46-3.37(m 5 1H)，3.29-3.20(m，2H)，3.03-2.93(m，3H)，2.91-2.80(m，1H) 2.27-2.21(m5 1H)，1.90-1.78(m，2H)，1.7(M.60(m，1R) 1.43-1.33(m，1H)。 1-笨甲基-比口各並r2,3_b~KL咬-2-某) 合物23) 10 在-10°C，N2 中，將LDA(THF/庚烷中，2.〇Μ)(28ηι1^ό mmol)加入200 ml無水THF。滴加含有化合物17Q4.Mg 111111〇1)的丁肝溶液(2〇1111)。加入後，在-1〇。〇：-0°〇對得到的溶 液進行30分鐘攪拌。然後將溫度降低至_70°C。在該溫度， 滴加2(11.5 g，60.8 mmol)在25 ml THF中的溶液（1〇分鐘）。市 15售獲得的1-苯甲基-呱啶-3-酮（2)的HC1鹽的遊離域通過在 SCX-2(MeOH，之後是1 N NHVMeOH)上過濾以及隨後的蒸 發獲得。加入2後，將溫度升高爲-35°C-30°C，對得到的溶 液進行2小時的攪拌。令溶液溫熱至環境溫度，傾倒入nh4C1 溶液（10 g/50 ml H20)。加入乙酸乙酯，用5% NaHC03溶液 20洗有機層，乾燥(Na2S04)，過濾並在真空下濃縮。通過快 速層析（二乙醚/PA梯度，1 : 2至純的二乙醚）純化得到的殘 餘物，給出爲油的化合物22(5.8 g，23%)。iH-NMRGOO MHz， CDC13) : 5 8.31(dd，J = 5Hz，2Hz，lH)，8.10-8.05(m，2H)， 7.55(dd，J = 8 Hz，2 Hz，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.41-7.24(m， 51 200819448 7H)，7.09(dd，J = 5 Hz，8 Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.97-4.86(bs， 1H)，3.69 and 3.59(2xd，J gem = 13 Hz，2H)，3.12-2.87(m， 2H)，2.58-2.38(m，2H)，2.14-2.04(m，1H)，1.96-1.83(m，1H)， 1.68-1.44(m，2H)。（TLC 二乙 _ Rf0.2)。 5 將化合物22(1.49 g，3.3 mmol)和3.1 ml 2N NaOH共同 溶於MeOH(31 ml)中，溫熱至回流2小時。冷卻混合物並濃 縮。加入乙酸乙酯，用5% NaHC03溶液洗有機層，乾燥 (Na2S04)，過濾，並在真空下濃縮。通過快速層析（乙酸乙 酯）對得到的殘餘物加以純化，給出爲固體的標題化合物 10 (23)。用乙酸乙酯/二異丙醚重結晶。産率：〇·68 g，66.5%。 mp 122-126°C° !Η-ΝΜΚ(400 MHz, CDC13) ： δ l〇.9(bs，1H)， 8.26(dd，J = 5 Hz，2 Hz，1H)，7.84(dd，J = 8 Hz，2 Hz，1H)， 7.34-7.22(m，5H) 7.02(dd，J = 5 Hz，8 Hz，1H)，6.28(d，J = 2 Hz，1H)，3.98-3.86(bs，lH)，3.59(dd，J gem = 13 Hz, 15 2H)，2.93-2.83(m，2H)，2.45-2.39(m，lH)，2.25-1.95(m，lH)， 2.04-1.80 (m，3H)，1.75-1.66(m，1H)(TLC 二乙醚Rf 0.2)。 3-ΠΗ-吡咯並f2,3-bl吡啶-2-某）-呱啶-3醇（化合物24) 將化合物23(3.07 g，10 mmol)、3.5 g 甲酸銨(58.3 mmol) 和20%?(1(011)2/(：(34〇11^)共同溶於^^011(10〇1111)中，並溫 20 熱至回流1小時。對混合物進行冷卻，過濾，濃縮並重新溶 解於MeOH中。用 40 g SCX-2(MeOH之後是 1 NNH3/MeOH) 過濾以及隨後通過快速層析(MeOH/三乙胺(90/3))進行的純 化提供了標題化合物24(無SB，1.73g，80%piH_ NMR(400 MHz，D6DMSO) ·· 5 11.4(bs，1H)，8.15(dd，J = 5 52 200819448

Hz，2 Hz，1H)，7.84(dd，J =8 Hz，2 Hz，1H)，7.01(dd，J =8 Hz， J = 5 Hz，1H)，6.32(bs，1H)，5.24-5.0(bs，1H)，2.99_2.85(m， 3H)，2.63-2.56(m，1H)，2.12-2.02(m，1H)，1.97-1.75(m，2H)， 1.51-1.42(m，1H)。（TLCMeOH/三乙胺（97/3 Rf 0.26)。 5 2-口瓜啶-3_基-1H-吡咯並f2,3-bl吡啶Hh厶# 將溶解於75 ml 6N HC1中的化合物24(1.73 g, 7.97 mmol)加熱至回流18小時。冷卻混合物並濃縮，從乙酸乙酯 /EtOH結晶提供了 化合物25(1.99 g，92%(爲二HC1 鹽））°mp 10 1H)，8.33(dd，J = 5 Hz，2 Hz，1H)，8.24(dd，J =8 Hz，2 Hz， 1H)，7.30(dd，J =8 Hz，J = 5 Hz，1H)，6.89-6.85 (m，1H)，6.42 (bs，1H)，4.1(M.04(m，2H)，3.34-3.27(m，2H)，2.65-2.58(m， 2H)。（TLC MeOH/三乙胺（97/3)Rf 0.25)。 將化合物25(1.71 g，6.3 mmol)和20% Pd(OH)2/C(210 15 mg)共同溶於100 ml MeOH中，在50 psi下氫化1小時。對混 合物進行過濾和濃縮。隨後在30 g SCX-2(MeOH之後是1 N NH3/MeOH)上進行的過濾提供了化合物26( 1.06 g，84%)，其 與在EtOH中的1當量的反丁烯二酸反應並濃縮。以EtOH/乙 酸乙酯重結晶提供了固體（遊離域/反丁烯二酸（1 : l))，mp> 20 211°C(分解）。NMR(400 MHz，D6DMSO) ·· (5 12.75(bs， 1H)，8.33(dd，J = 5 Hz，2 Hz，1H)，8.24(dd，J =8 Hz，2 Hz， 1H)，7.30(dd，J =8 Hz，J = 5 Hz，1H)，6.89-6.85 (m，1H)， 6.42(bs，1H)，4· 10-4.04(m，2H)，3.34-3.27(m，2H)， 2.65-2.58(m，2H)。（TLC MeOH/三乙胺(97/3) Rf 0.14)。 53 200819448 使用手性柱（Chimlpak AD 20 # m, mo χ 4.6, MeOH/EtOH 1/1，2 ml/min)實現對對映異構純的異構體的 分離，5 =22〇11111艮：5.6 1^11(26八)，([〇:]1)25+4((：1，甲苯) 和Rt : 8.3 min(26B)，([ a ]D25 -4(c 1，甲苯）。 5 2-(lH_u比喝：_並丨2,3-bl η比羧酸叔丁基 !!_·(化合物27) 通過針對化合物9所述的方法，將化合物26(8·3弘， 41.29 mmol)轉變爲標題化合物(27)。產量爲1〇 9 gr(36 21 mmol，87.7%)。mp 144-145°C。（TLC 二乙醚 Rf 〇 2〇)。 10 ?_(1 H·狐啶-3-基）-1Η-吼兔复吡啶（化合物 28)

將化合物27(0.54 g，1.8 mmol)溶解於5 mi無水thF 中。將得到的溶液緩慢加入到LiAlH4(0.2 g，5.2 mmol)在25 ml無水THF中的攪拌溶液中（60〇C，&下）。攪拌1 5小時後， 15 冷卻混合物。 P边後在N2下向得到的混合物中加入〇 2如h2〇、〇 4 ml 2N NaOH和0.2 ml H20，於60°C溫熱。冷卻混合物，過濾， 用 MeOH洗，接著用 5 g SCX-2(Me〇H之後是i N NiVMe〇H) 過濾。通過快速層析(Me0H/三乙胺(97/3))進行的純化提供 20 了爲固體的標題化合物28(0.32g，83%)，其與在EtOH中的i 個當里的反丁稀二酸反應，並被濃縮。用Et〇H/乙酸乙酯重 結晶提供了固體(〇.47g，遊離域/反丁烯二酸（1 : ；[))，mp〉 218°C(分解）。NMR(400 MHz，D6DMSO) : 5 11.58(bs， 1H)，8.13(dd，J = 5 Hz，2 Hz，1H)，7.83(dd，J = 8 Hz，2 Hz， 54 200819448 1H)，7.00(dd，卜 8 Hz，5 Hz，1H)，6.56(s，2H)，6.20(bs，1H)， 3.36-3.30(m，1H)，3.18-3.〇4(m，2H)，2 56_2 5〇(m，1H)，2 47 (s9 3H)? 2.41-2.32(m? 1H)9 2.11-2.03(m? 1H)? 1.86.1.67(m5 2H)，1.58-1.45 (m，1H)。 ’ 5 k瓜啶-3-基·1·Ιίι1 比邊吡啶化合物 29B) 將化合物27(5.95g，19.7 mmol)和5g間氯過笨甲酸(23 2 mmol)共同溶於二甲氧基乙垸(6〇ml)中，在室溫下攪掉财 鐘。在真空下對反應物進行濃縮。得到的殘餘物溶於入乙 10酸乙酯，用2N Na0H洗，乾燥(NaJO4)，過濾，並在真空 下、/辰細。在Si〇2上派縮混合物，通過快速層析（乙酸乙酯 /MeOH/三乙胺（90/10/1))進行純化，以提供化合物29A(無定

形，5.48 g，87.5%)。LCMS ; Rt: 1.50 min，([M+H]+ = 318),(TLC

MeOH/乙酸乙酯 /三乙胺（10/90/1 Rf 〇.46)。 15 使用針對化合物10B所述的方法將化合物29A(0.44 g， 1.38 mmol)轉變爲標題化合物(29B)。標題化合物(29B，HC1 鹽）爲固體獲得(0.33§，95%)。11^> 245°(：(分解）。1^1^; Rt · 0.63 min5 ([M+H]+ = 218), 'H- NMR(400 MHz5 D20) ： δ NrH 不可見，8.20-8.16(m，1H)，8.10-8.05(m，1H)， 20 7.25_7.20(m，lH)， 6.53(bs， 1H)， 3.64_3.57(m， 1H)， 3.40-3.33(m，1H)，3.31_3.22(m，1H)，3.10(bt，J = 10 Hz，1H)， 2.99-2.90(m，1H)，2.19-2.12 (m，1H)，2.0M.94 (m，1H)， 1.85-1.66(m，2H)。 氣-2-孤咬-3-基-ΙΗ-πί^各並「2,3-bHb啶Γ化合物32)和 55 200819448 基-1H-吡咯並「2,3-bl吡嘧厶物 將化合物29Α(4·87 g，15.36 mmol)和3.4 ml 1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷（16.30 mmol)共同溶於100 ml THF中。向該 浴液中加入3.2 ml(41.4 mmol)氣曱酸甲酯，在回流下對反應 5混合物進行1.5小時的攪拌。冷卻反應物，在真空下濃縮。 將得到的殘餘物溶於乙酸乙酯，用5% NaHC03溶液洗，然 後用鹽水洗，乾燥(Na2S〇4)，過濾，並在真空下濃縮。通 過快速層析（二乙醚/PA : 1/2，之後用乙醚）進行的純化提供 了 化合物30A(無定形，2.08 g，34.4%>(TLC 二乙醚/PE(1/1) 10 Rf 〇·Π)。該層析期間獲得的第二種化合物(31A)以油獲得 (2.7 g，44.6%)(TLC 二乙醚/PE(1/1) Rf 〇·〇8)。 按照針對化合物12描述的方法，進行對Ν1_氨基甲酸酯 的域裂解。爲此，將化合物30Α(2·08 g，5.29 mmol)溶解於 含有20 ml 2N NaOH的75 ml MeOH中，在室溫下授掉18^ 15呀。在真空下濃縮反應混合物。將得到的殘餘物溶於二氯 甲烷，用5% NaHC〇3溶液洗，之後用鹽水洗 (NaJCU)，過濾，並在真空下濃縮。通過快速層析（二乙醚 /PE : 1/1)進行的純化提供了化合物3〇B(無定形 98%)。（TLC 二乙醚/PE(1/1) Rf 〇·21) LCMS 匕 ’ · 2·33 20 min，([M+H]+ = 336)。 將化合物31Α(0·35 g，〇·89 mmol)溶解於含有2如

NaOH的8ml MeOH中，在室溫下攪拌18小時。在真*下曲 縮反應物。將得到的殘餘物溶於二氯甲烷，用5% >谷液洗，之後用鹽水洗，乾燥（NhSO4)，過渡，並在真* 56 200819448 下濃縮。通過快速層析（二乙醚/PE : 1/1)進行的再次純化提 供了化合物31B(無定形，0.1 g，33%)。（TLC二乙醚Rf 0.3)。LCMS ; Rt : 2.27 min，([M+H]+ = 336)。 將2 ml乙醯氯緩慢加入到40 ml EtOH中（10QC)。15分鐘 5 後，將該溶液加入化合物30B(1.67 g，5 mmol)，加熱至回流 1.5小時。 冷卻混合物，部分濃縮，加入乙酸乙酯，通過過濾收 集得到的沈澱，用二異丙醚洗。 標題化合物6-氣-2-私咬·3-基-1 Η-ϋ比洛並[2,3-b]吼。定 10 32(HC1鹽）以固體獲得（1.29 g，100%)。mp > 290°C(分解）。 !H- NMR(400 MHz5 D6DMSO) ： δ 12.0(bs，1H)，7.93(d，J = 8 Hz，1H)，7.08(d，J = 8 Hz，1H)，6.31(d，J = 2 Hz，1H)， 3.58-3.49(m， 1H)，3.34-3.24(m，2H)，3.15-3.02(m， 1H)， 2.92-2.79(m, 1H)，2.18-2.10(m，1H)，1.94-1.80(m，2H)， 15 1.78-1.64(m，1H)。 使用手性柱（Chiralpak AD-H 5um，250 x 4.6，100% EtOH + O.l%二乙胺，0.5ml/min)，實現對對應異構純的異 構體的分離。5 = 220 nm，Rt:18.4min(32A)，([a]D25-10(c 1，甲苯）以及艮：25.2 11^11(326)，([〇:]〇25+10((：1，甲苯）。 20 將兩種異構體都與在EtOH中1當量的反丁烯二酸反 應，並對其濃縮。從EtOH/乙酸乙酯重結晶提供了固體（遊 離域/反丁烯二酸（1 : 1))，mp > 206QC(分解）。 將0.22 ml乙醯氯緩慢加入進5 ml EtOH(-10°C)。15分鐘 後，將該溶液加入化合物31B(0.1 g，0.3 mmol)，加熱至回 57 200819448 流1 · 5小時。 冷卻混合物，部分濃縮，加入乙酸乙酯，通過過濾收 集付到的沈丨殿，用二異丙醚洗，得到化合物33 : 4-氯-2-。瓜 淀-3_基-1H-吡咯並[2,3七]吡啶(HC1鹽），（52 mg，64%)。mp > 5 250°C(分解）· nMR(400 MHz，D2〇) ·· 5 ΝγΗ不可見， 8.30(bd，J = 8 Hz，1H)，7.39(bd，j = 8 Ηζ，1Η)，6.63(bs， 1H)，3.66-3.58(m，1H)，3.42-3.23(m，2H)，，3.16-3.06(m，1H)， 3.0-2.90(m? 1H)? 2.23-2.14(m? 1H)? 2.04-1.92(m5 1H)? 1.86-1.67(m，2H)。 10 基甲基-1H-吡咯並|~2·3_]ί1外hn叫h合物 39A)和烧·2_基甲皋_出-也嘻並「2.3-hl吡以仆.合 物 39B) -1〇°〔，凡下，向含有化合物17(62匕24麵〇1)的無水 THF’合液（75 mi)中滴加12 ml(24随〇1)[〇八(在τ勝庚烷 15中’ 2·0 M)。加入之後，於]〇。〇代對得到的溶液授摔3〇 分鐘。然後將溫度降低至。在該溫度滴加耶 g，24.5 顏〇1)在25 ml 中的溶液(1〇分鐘）。加入35之後，將溫 度升南至-20 C，對得到的溶液進行2小時擾摔。令混合物 溫熱至環境溫度，再攪拌2小時。 20 派縮反應混合物，將殘餘物溶解於40 ml IN HC1、40 ml

EtOH和40 ml THF中。在㈣對混合物撲掉i 8小時。在真空 下濃縮反應混合物。將得到的殘餘物溶於乙酸乙醋，用2n NaOH洗，乾燥(Na2S〇4)，過攄並在真空下濃縮。通過快速 層析(MeOH/王乙胺97/3)進行的純化提供了化合物徽(無 58 200819448 定形，3.63 g，44%)。W-NMK^OO MHz, CDC13): δ 8.35(bd， J = 5 Hz，1H)，8.09(bd，J = 8 Hz，2H)，7.67(bd，J = 8 Hz，1H)， 7·57·7·41(ηι，3H)，7.12(dd，J = 8 Hz，5 Hz，1H)，6.46(s，1H)， 3.70-3.58(m，1H)，3.39-3.31(m，1H)? 3.23-3.15(m? 1H)， • 5 3.13-3.〇3(m，1H)，2.98-2.86(m，1H)，2.10-1.70(m，3H)， - L5：M.44(m，1H)。（TLC MeOH/三乙胺 97/3 Rf 0.18). LCMS ; Rt : 1.27 min，([M+H]+ = 342)。

將化合物38Α(3·63 g，10.6 mmol)、11 g KOH和22 ml肼 〔單水合物共同溶於2-(2-羥基-乙氧基)-乙醇（100 ml)中，在 10 10〇°C攪拌1小時。向冷卻的反應物中加入乙酸乙酯，用2N

NaOH洗得到的有機層，乾燥(Na2S〇4)，過濾，並在真空下 濃縮。將混合物溶解於MeOH中，在40 g SCX-2(MeOH，之 後是1 NNHVMeOH)上過濾。隨後通過快速層析(Me〇H/三 乙胺(98/2))的純化提供了標題化合物39AclC]vis ; Rt: 0.91 15 min，([M+H卜 202)。（無定形，M2 g，66%) ([α ]d25 _5〇(c ^ ; f苯）’其與Et〇H中1個當量的反丁烯二酸反應，並被濃縮。 ' 從玢〇11/乙酸乙酯重結晶提供了固體（遊離域/反丁烯二酸 (1 · 1))，mp > 163°C(分解）。NMR(4〇〇 MHz，D6DMs〇): 占 11.7(bs，1H)，8.13(dd，J = 5 Hz，2 Hz，1H)，7.84(dd，J = 8 20 Hz，2 Hz，1H)，7.0(dd，J = 8 Hz，5 Hz，1H)，6 51(s，2H)，6 32 (s9 1H)9 3.85-3.77 (m? 1H)? 3.26-3.04(m? 4H)? 2.09-1.80^ 3H)，1.71-1.61(m，1H)。 ’ 通過使用硫醯胺酸醋36,使用針對化合物39A所述的方 法’獲得⑻-2-t各院_2_基甲基_1H_鱗並[2,3帅比。定(化合 59 200819448 物39B)。（[a]D25 +50(c 1，甲苯）。 (民)二2-(1-甲基比咯烷-2_基甲皋上 玄(化合物41A)和（g)- 2 - (1 -甲基-吡咯% ^ 並「2,3-bl吡啶（化合物41B) 5 將化合物 38A(0·39 g，1_14 mmol)、〇·5 g NaBH(〇Ac^ 和0.2 ml甲醛(37%)共同溶於二氯乙烷（15爪丨）中，並在室溫 下攪拌1小時。在真空下濃縮反應物。將得到的殘餘物溶於 乙酸乙酯，用2N NaOH洗，乾燥(Na2S04)，過渡，並在真 空下濃縮，得到40A(無定形，0.40 g，98%)。 10 MHz，CDC13): δ 8.35(dd，J = 5 Hz，2 Hz，1H)，8.12-8.07(m， 2H)，7.69(dd，J = 8 Hz，2 Hz，1H)，7.56-7.41(m，3H)，7.12(dd J = 8 Hz，5 Hz，1H)，6.40(s，1H)，3.73-3.67(m，1H)， 3.16-3.10 (m，1H)，2.87-2.73(m，2H)，2.47(s，3H)，2.33-2.25 (m，1H)，1.95-1.50(m，4H)。 15 將化合物 40Α(〇·4 g，11.2 mmol)、l.l g KOH和2.2 ml 肼單水合物共同溶於2-(2-羥基-乙氧基)_乙醇（1〇 ml)中，在 100 C檟;拌1小時。向冷卻的反應物中加入乙酸乙醋，用2n NaOH洗得到的有機層，乾燥(ΝαΑ〇4)，過濾，並在真空下 濃縮。將混合物溶解於Me0H*，在4〇 g scx_2(Me〇H，之 20後是1 NNI^/MeOH)上過濾。隨後通過快速層析(Me〇HA^ 乙胺（99/1))的純化提供了標題化合物41A(固體，〇19 g， 76%)。（[ a ]D25 +44(c 1，甲苯）。ιη·Ν]·(4〇〇 MHz，CDC13): 6 l〇.4(bs，1H)，8.18(dd，J = 5 Hz，2 Hz，1H)，7.79(dd，J = 8 Hz，2 HZ，1H)，6.99(dd，J = 8 Hz，5 Hz，1H)，6.18(bs，1H)， 60 200819448 3.18-3.07(m，2H)，2.90-2.83(m，1H)，2.61-2.53(m，1H)，2.45 (S，3H)，2.25々.17(m，1H)，1.89-1.79(m，1H)，1.69-1.43(m， 3H)。 使用針對化合物41八描述的方法，獲得（8)_2_(1_甲基_ 5吡咯烷-2_基甲基）_1H_吡咯並[2,3_b]吡啶（化合物4ib)。 ([a]D -42(c I 甲苯）。mp 130-131〇C。 各烧_2_1曱基·1ΙΚ咯祐|~2,3-bl吡啶（化 合物45A)和烷-2-基！基丄仏吡咯並「2,3_bl 生金(化合物45Β；) 10 在乂中，將按(Synthesis，1992)所述製備的6-氯-7-氮雜 吲哚（9.3 g，61.1 mmol)溶解於1〇〇 ml無水THF中。〇〇c時加 入在礦物油中NaH 3.5 g(65.9 mmol)的60〇/〇分散體。室溫下 擾摔1小時後，對混合物進行冷卻(〇°C)，加入溶解於2〇 ml 無水THF中的8.7 ml(67.2 mmol)苯績醯氣。在室溫下對反應 15混合物攪拌1小時。向混合物中加入乙酸乙酯，用飽和 NaHC〇3溶液對有機層洗三次，乾燥（Na2S04)，過濾並濃 縮。通過快速層析（二乙醚/PE梯度爲1 : 4至純的二乙醚)對 得到的殘餘物加以純化，給出1-苯磺醯基_6·氯-1H-吡咯並 [2,3-b]吡啶（無定形，μ 4 g，8〇 7%xTLc 二乙醚/pe(1/1) Rf 20 0.37)。LCMS ; Rt : 1.98 min，([M+H]+ = 293)。 -78°C，在N2中，向含有化合物I-苯績醯基 咯並[2,3-b]吡啶(2.52 g，8.6 mmol)的無水THF溶液（100 ml) 中滴加4.3 ml(24 mmol)LDA(在THF/庚烷中，2.0 Μ)。加入 後，在-78°C對得到的溶液攪拌6〇分鐘。在該溫度下，滴加 61 200819448 35(1.4 g，8.6 mmol)在 10 ml THF中的溶液(5分鐘）。加入％ 之後，將溫度升高至1C，對得到的溶液進行2小時授掉。 令混合物溫熱至環境溫度，再攪拌2小時。 對反應此s物進行》辰縮，將殘餘物溶解於 5體、40 ml Et0H和4〇 ml挪中。在㈣對混合物進行i8 小時的檀拌。在真空下濃縮反應混合物。將得到的殘餘物 加入進乙酸乙自旨，用2NNa〇H洗，乾燥(Na2S〇4)，過渡， 並在真空下濃縮。通過快速層析(Me〇H/三乙胺98/2)進行 的乾燥提供了（R)-l-苯磺醯基_6-氯-2-吡咯烷_2_基甲基_ιη· 10 吡咯並[2,3-b]口比啶（無定形，10! g，31%)(TLC Me〇HG 乙 胺 98/2 Rf 0.32)。 將(R)-l-苯磺醯基-6-氣-2-吡咯烷-2-基甲基·ιη_吡咯並 [2,3_b]吡啶（1.01 g，2.69 mmol)、20 ml 2Ν NaOH和30 ml異 丙醇合併，在100°C攪拌3小時。向冷卻的反應物中加入乙 15 ®欠乙酉曰，用2N NaOH洗得到的有機層，乾燥(Na2s〇4)，過

濾，並在真空下濃縮。將混合物溶解於Me〇H中，在i〇g SCX-2(MeOH，之後是1 NNH3/MeOH)上過渡。隨後通過快 速層析（MeOH/三乙胺（98/2))的純化提供了標題化合物45A (固體，366 mg，58%)。（[ a ]D25 -48(c 1，甲苯）。b-NMRGOO 20 MHz，CDC13) : 5 11.0-10.0(bs，1H)，7.52(d，J = 8 Hz，1H)， 7.01(d，J = 8 Hz，1H)，6.16(s，1H)，3.50-3.42(m，1H)， 3.02-2.90(m，3H)，2.81-2.73(m， 1H)， 1.95-1.85(m， 1H)， 1.82_1.64(m，2H)，1.43_1.33(m，1H)。用化合物45 a與在

EtOH中的1個當量的反丁烯二酸反應，並被濃縮。從Et〇H/ 62 200819448 乙酸乙酯重結晶提供了固體（遊離域/反丁烯二酸(2 : 1))， mp> 222°C(分解）。 使用針對化合物45A描述的方法獲得（S)-6-氯-2-吡咯 烷-2_基甲基-1H·吡咯並[2,3-b]吡啶（化合物45B)。（[a]D25 5 +44(c 1，甲苯）。用化合物45B與在EtOH中的1個當量的反丁 烯二酸反應，並被濃縮。從EtOH/乙酸乙酯重結晶提供了固 體(遊離域/反丁烯二酸（1 : 1))，mp 189-190°C。 >臭-2-口比洛-2-基曱基-1 洛亚f2,3-bl ^比p定（4匕 合物46A)和溴-2-。比咯烷-2_基甲基-1H_吡咯並「2,3-bl 10 吡啶（化合物46B) 使用上述方法，將按照（Synthesis, 1992)製備的6-溴-7-氮雜吲哚(4.65 g，23.6 mmol)轉變爲1-苯磺醯基-6-溴-1H-吡 咯並[2,3-b]吡啶（固體，mp 121-124°C)。（7.57 g， 95%)1H-NMR(400 MHz, CDC13) ： δ 8.28-8.22(m，2H)， 15 7.70-7.50(m，5H)，7.32(d，J = 8 Hz，1H)，6.56(d，J = 4 Hz， 1H).(TLC 二乙醚 Rf 0.55)。 使用上文所述的方法’將1 -苯確酿基-6- >臭-1 Η-ϋ比洛並 [2,3-b]吼啶(2·07 g，6.1 mmol)轉變爲（R)-l-苯磺醯基-6-溴 -2-ϋ比洛烧-2-基甲基-1Η-ϋ比洛並[2,3-1)]πι^σ定（無定形，1.24 g， 20 48%)。h-NMRGOO MHz，CDC13) : 5 8.21-7.97(m，2H)， 7.61-7.47(m，5H)，7.25(d，J = 8 Hz，1H)，6.46(s，1H)， 3.65-3.57(m, 1H)，3.37-3.31(m，1H)，3.09-3.03(m，1H)， 2.96-2.89(m，1H)，2.06-1.73(m，3H)，1.54-1.45(m，1H).(TLC MeOH/三乙胺 97/3 R 0.22)。 63 200819448 將（R)-l-苯磺醯基-6-溴-2-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯並 [2,3-b]吡啶（1.24 g, 2.95 mmol)、30 ml 2N NaOH和50 ml MeOH合併，在60°C攪拌30分鐘小時。向冷卻的反應物中加 入乙酸乙酯，用2NNaOH洗得到的有機相，乾燥(Na2S04)， 5 過濾，並在真空下濃縮。將混合物溶解於MeOH中，在10 g SCX-2(MeOH，之後是1 NNH3/MeOH)上過濾。隨後通過快 速層析（MeOH/三乙胺（97/3))的純化提供了標題化合物 46A(無定形，630 mg，76%)。（[a ]D25 -50(c 1，甲苯），其被 轉變爲其鹽（遊離域/反丁烯二酸(1 : 1))，iH-NMRGOO MHz， 10 D6DMSO) : 5 NrH不可見，7.82(d，J = 8 Hz，1H)，7.18(d，J =8 Hz，1H)，6.49(s，2H)，6.38(s，1H)，3.82-3.72(m，1H)， 3.27-3.05(m，4H)，2.09-1.80(m，3H)，1.7(M.60(m，1H)。 使用針對化合物46A所述的方法，（從36)獲得（s)_6-溴 -2-°比洛烧-2-基甲基-1Η-Π比洛並[2,3-1)]吼唆（化合物46B)。 15 ([a]D25 +50(c 1，甲苯）。 (BQ-6·氟比口各烧-2-基甲基-lH-η比吸祐[·2,3-Ϊ3ΐρι^。定（化 合物47Α)和(g>6-氟-2-吼咯烷-2-某J基_丨η_吡咯並|~2,3-bl 吡啶（化合物47B、 將化合物55(18 g，161 mmol)、70 g k2CO3(506 mmol) 20和15·4 ml(161 mmo1)氯甲酸乙酯共同溶於CH3CN(400 ml) 中’在40°C攪拌4天。TLC顯示了中等的轉變。再加入1541111 氣甲酸乙酯，再繼續攪拌2天。冷卻混合物，向混合物中加 入乙酸乙酯，用飽和NaHC〇3溶液洗有機層，乾燥 (Na2S04) ’過濾並濃縮。通過快速層析（二乙鍵/pE(1 : 3)) 64 200819448 純化得到的殘餘物，得到（6-氟比啶-2基）-氨基甲酸乙酯 (56)(無定形，19.68 g，66.5%)。W-NMRGOO MHz, CDC13) ·· 5 7.83(dd，J = 8 Hz，2 Hz，1H)，7.80-7.73(m，1H)， 7.50-7.40(bs，1H)，6.61-6.57(m，1H)，4.25(q，J = 8 Hz，2H)， 5 1.32(t，J = 8Hz，3H)°(TLC 二乙醚/PE l/lRf 0.5)。 將28.6 ml(0.18 mol)TMEDA加入進溶解於300 ml無水 THF中的化合物56(13.41 g，72.9 mmol)的溶液中。將混合物 冷卻至-78°C(在N2中）。向被授拌的反應混合物中加入76 ml(2.5 M n-BuLi)，在-78°C對混合物進行2小時攪拌。加入 10 I2(48 g，0.17 mol)之後，在-78°C對混合物進行1小時攪拌。 隨後用飽和Na2S203溶液中止反應混合物’令其溫熱至環境 温度。向混合物中加入乙酸乙酯，用飽*NaHC03溶液洗有 機層，乾燥(Na2S04)，過濾並濃縮。通過快速層析（二乙醚 /ΡΕ(1/3)至1/1)純化得到的殘餘物，得到（6-氟-3-碘-吡啶 15 -2yl)-氨基甲酸乙酯（57)(無定形，15.86g，70%)。 MHz, CDC13) : 5 8.07(bt，J = 8 Hz，1H)，7.24-7.14(bs，1H), 6.49(dd，J = 8 Hz，3 Hz，1H)，4.29(q，J = 8 Hz，2H)，i.35(t，j =8 Hz，3H)。（TLC 二乙醚/PE 1/1 Rf 0.27) 〇 攪拌化合物 57(4 g，12.9 mmol)、3.3 ml(23.4 20 mmol)TMSA(乙炔基·三曱基-矽烷）、246 mg(1.29 mm〇1)蛾 化銅(I)、454 mg(0.65 mmol)PdCl2(PPh3)2(454 mg，〇·64 mm〇i) 和三乙胺(6.3 ml)的混合物，脫氣(NO。在100QC對得到的反 應混合物攪拌10分鐘（封管），冷卻，傾倒進乙酸乙鴨和H2〇 中。用HA洗有機層，乾燥(Na2S〇4)，過濾並濃縮。通過快 65 200819448 速層析（二乙醚/ΡΕ(1/3))純化殘餘物，得到（6-氟-3-三甲基矽 基乙炔基·吡啶-2基）-氨基甲酸乙酯（58)(油，1.5 g，42%)。 WNMR (200 MHz，CDC13) : δ 7.76(bt，J = 8 Ηζ，1Η)， 7.68-7.60(bs，1H)，6.56(dd, J = 8 Hz，3 Hz，1H)，4.29(q，J = 8 5 Hz，2H)，1.34(t，J = 8 Hz，3H)，0.3(s，9H)。（TLC 二乙醚/PE 1/1 Rf 0.39)。 將化合物58(6 g，21.4 mmol)和8.2 g(43 mmol)峨化銅（I) 的混合物溶解於100 ml DMF中，脫氣0.5小時。在150°c(預 先加熱的油浴)對反應混合物進行30分鐘的攪拌。冷卻混合 10 物，用乙酸乙酯稀釋並過濾。用H20洗殘餘物，乾燥 (NajO4)，過濾，並濃縮。隨後通過快速層析（二乙醚/pe(1/1)) 的純化回收了化合物59(無定形，2.58 g，12.4 mmol，57,9%)， 1H-NMR(200 MHz? CDC13)： δ 7.95(bt, J = 8 Hz? 1H)? 7.69(d? J = 4 Hz，1H)，6.87(dd，J = 8 Hz，2 Hz，1H)，6.57(d，J = 4 Hz， 15 1H)，4.55(q，J = 8 Hz，2H)，1.49(t，J = 8 Hz，3H。（TLC 二乙 醚/PE l/l Rf 〇·42)。 將化合物59(2.58 g，12.4 mmol)溶解於50 ml MeOH和 20 ml 2 N NaOH中。在室溫下對反應混合物進行30分鐘的 攪拌。向混合物中加入乙酸乙酯，用5% NaHC03水溶液洗 20 有機層，乾燥(Na2S04)，過濾並濃縮，得到作爲半固體的 6-氟-1H_吡咯並[2,3-b]吡啶（6-氟_7_氮雜吲哚，化合物 44)(1.68 g，12.3 mmol，99%)。NMR(400 MHz，CDC13): 5 9.6(bs，1H)，7.95(bt，J = 8 Hz，1H)，7.31-7.27(m，1H)， 6.75(dd，J = 8 Hz，2 Hz，1H)，6.55-6.50(m，1H).(TLC 二乙 66 200819448 醚/PE(1/1) Rf 0.34)。LCMS ; Rt : 1.39 min，([M+H]+ = 137)。 按照針對合成45A/B所述的方法，用6-氟-7-氮雜吲哚 (化合物44, 1.72 g，12.6 mmol)與苯磺醯氯反應，給出1-苯磺 5 醯基-6-氟-1H_吡咯並[2,3_b]吡啶(化合物60)，（固體，3.03 g， 86.6%)mp 130-132°C.(TLC 二乙醚/PE(1/1) Rf 0.29). LCMS ; Rt : 1.79 min，([M+H]+ = 277)。 使用針對45A/B所述的方法，將1-苯磺醯基-6-氟-1H-吼咯並[2,3-b]吼啶(0.8 g，2.9 mmol)轉變爲（R)-l-苯磺醯基 10 -6-氣-2-ϋ比洛烧-2-基甲基-1H- °比洛並[2,3-b]。比咬（無定形， 0.31 g，30%)。（TLC MeOH/三乙胺（97/3) Rf 0.28)。 使用針對45A/B所述的條件，將(R)-l-苯磺醯基-6-氟-2-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯並[2,3-b]。比啶(0.26 g，0.72 mmol) 轉變爲（R)-6_氟-2-吼咯烷-2-基甲基·1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶 15 (化合物47A，90 mg，57%)。 將標題化合物47A(無定形），（[a]D25 -38(c 1，甲苯）轉 變爲其（無定形）鹽（遊離域/反丁烯二酸(1 : 1))，iH-NMRGOO MHz? D6DMSO) ： δ 12.2-11.7(bs，1Η)，8.0(bt，J = 8 Ηζ，1Η)， 6.76(bd，J = 8 Hz，1H)，6.51(s，2H)，6.37(s，1H)，3.83-3.74(m， 20 1H)，3.26-3.03(m，4H)，2.10-1.79(m，3H)，1.71-1.61(m? 1H)。（TLC MeOH/三乙胺(97/3) Rf 0.22)。 使用針對化合物47A所述的方法，（從36)獲得（S)-6-氟 -2-吡咯烷-2-基甲基-1H·吡咯並[2,3-b]吡啶（化合物47B)。 ([a]D25 +38(cl，甲苯）。 67 200819448 基-2-吡略烷-2-基甲某-1H-吡咯並「2.3七1炎 淀(化合物49) 使用針對化合物9所述的方法，將(R)-6-溴-2-吡咯烷-2-基曱基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(46A，0.67 g，2.39 mmol)轉變 5爲ϋ比咯烷（受Boc保護的）類似物48(無定形，0.72 g，總體而 言 79%) 〇 NMR(400 MHz? CDC13) ： ά 9.4(bs5 1H)? 7.66(bd, J =8 Hz，1H)，7.18(bd，J = 8 Hz，1H)，6.19(bs，lH)， 4.10-4.03(m，1H)，3.42-3.25(m，2H)，3.16-3.07(m，lH)， 10 3.04-2.88(m，1H)，2.0-1.89(m，1H)，1.8-1.63(m，3H)。 將化合物48(0.34 g，0.89 mmol)溶解於4 ml DMF和2·5 ml MeOH中（在N2中）。向該混合物中加入1.6 g(29·6 mmol)NaOMe和0.25 g(1.74 mmol)漠化銅(I)，在室溫下對在 合物進行1小時攪拌。加入乙酸乙酯，用5%NaHC03溶浪洗 15 有機層，乾燥(Na2S04)，過濾並在真空下濃縮。通過快速 層析（二乙醚）純化得到的殘餘物，給出爲油的49的吡咯烷 (受Boc保護的）前體(〇.32g，56%)。（TLC 二乙醚 Rf0.8)。 NMR(400 MHz，CDC13) : 5 8.7(bs，1H)，7.68(bd，J = 8 Hz，1H)，6.52(bd，J = 8 Hz，1H)，6.1(bs，1H)，4.11-4.01(m， 20 1H)，3.94(s，3H)，3.46-3.23(m，2H)，3.18-2.96(m，1H)， 2.93-2.78(m，1H)，1.97-1.84(m，1H)，1.83-1.71(m，3H)， 1.51(s，9H)，其被脫保護(如前文所述，HCl/EtOH)，産生爲 HC1鹽的標題化合物（49)(無定形，吸濕的）。産量爲〇·180 mg(80%) ^ ([a ]D25 -12(c 1? MeOH). LCMS ； Rt ： 1.17 68 200819448 min，([M+H]+ = 232)。將化合物49(在SCX-2上對HC1鹽過濾 之後獲得的遊離域）轉變爲其鹽（使用前文所述的方法)(遊 離域/反丁烯二酸（1 : 1)，無定形），iH-NMRGOO MHz， D6DMSO) ： δ 11.61(bs，1Η)，7.75(d，J = 8 Ηζ，1Η)，6.49(s， 5 2H)，6.47(d，J = 8 Hz，1H)，6.21(s，1H)，3.84(s，3H)， - 3.78-3.71(m5 1H)，3.23-3.18(m，1H)，3.14-3.08(m，1H)， 3.01-2.95(m，1H)，2.05-1.80(m，3H)，1.67-1.59(m，1H)。 (R)-5-溴-2-吡咯烷-2-基甲某-1H-吡咯並[2,3-bl吡啶（化 『 合物52A)和（S)_5-溴-2-吡咯烷-2-基甲某-1H-吡咯並|"2.3-bl 10 吡啶（化合物52B) 使用針對45A/B所述的方法，將市售的5-溴-7-氮雜吲哚 (5.19g，26.3 mmol)轉變爲1-苯磺醯基-5-溴-1H-吡咯並 [2,3-b]吡啶。固體，mp 141-142°C。（ 6.9 g，78%) i-NMR (400 MHz，CDC13) : 3 8.45(d，J = 2 Hz，1H)，8.19-8.15(m， 15 2H)，7.98(d，J = 2 Hz，1H)，7.74(d，J = 4 Hz，1H)，7.62-7.47 (m，3H)，6.55(d，J =4 Hz，lH)〇LCMS ; Rt: 1.92 min，([M+H]+ 、 =337)。 使用針對45A/B所述的方法，將1-苯磺醯基巧-溴—丨丨 °比洛並[2,3-b]。比咬(5.52 g，16.3 mmol)轉變爲（R)小苯石黃醯 20 基-5-溴-2-吡咯烷_2_基甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶（無定 形’ 3_02 g ’化合物的混合物，含有大約7〇%的預期c2_區域 異構體regi〇isorner)。（TLC MeOH/三乙胺（97/3) Rf 0.3) 〇 LCMS ; Rt : 1·44 min，([M+H]+ = 420, 422)。 使用針對45A/B所述的方法（重復快速層析），將含有 69 200819448 (R)小苯磺醯基-5-溴-2-吼咯烷-2-基甲基-1H-吼咯並[2,3-b] 吡啶的上述混合物（3.02 g，大約7·ι mmol)轉變爲標題化合 物52A(無定形，〇.5g，大約25°/。），其被轉變爲其鹽（遊離域/ 反丁烯二酸（1 : 1))，iH-NMRGOO MHz，D6DMSO): 6 NrH 5 不可見，8.16(d，J = 2 Hz，1H)，8.06(d，J = 2 Hz，1H)，6.46(s， 2H)，6.3〇(s，1H)，3.80-3.72(m，1H)，3.23-3.03(m，4H)， 2.06-1.77(m，3H)，1674.57(1^ 1H)。 使用針對化合物52A所述的方法，（從36)獲得（S)-5-溴 -2-吡咯烷基甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶（化合物52B)。 10 LCMS ; Rt: 1.27min，([M+H]+ = 280)。（[a]D25+38(c 1，甲 苯）。 甲基-2-吡咯烷-2-某曱某-1H-吡咯並『2.3-bl吡啶 (化合物53A) 使用針對45A/B所述的方法，將5-甲基-7-氮雜吲哚 15 (4.15 g，31.4 mmol)轉變爲1-苯磺醯基-5-甲基-1H-吡咯並 [2,3-b]吡啶（無定形，7.07 g，82%)。b-NMRGOO MHz， CDC13): 6 8.25(bd，J = 2 Hz，1H)，8.19-8.15(m，2H)，7.66(d， j == 4 Hz，1H)，7.62(bd，J = 2 Hz，1H)，7·58,7·43(ιη，3H)， 6.5l(d，J = 2 Hz，1H)，2.38(s，3H)。（TLC 二乙醚 Rf 2〇 〇e52)°LCMS ;Rt: 1.75 min，([M+H]+ = 273)。使用針對45A/b 所述的方法，將1-苯磺醯基-5-甲基-1H-吡咯並[2,3、b]吼唆 (3.15g，11.5 mmol)轉變爲(R)-l-苯石黃醯基-5-曱基比洛烧 -2-基甲基-1Η_σ比σ各並Ρ，3七]°比唆（無定形，7·04 §，610/〇)。 LCMS ; Rt : 1.41 min，([M+H]+ = 356)。 70 200819448

I \ 將(R)-l_苯磺醯基-5-甲基-2-n比咯烷-2-基甲基-1H-吡口各 並[2,3-b]°比咬（1·5 g，4.22 mmol)、3.5 g KOH和 1 ml 肼單水 合物共同溶於2-(2-羥基_乙氧基)-乙醇(25 ml)中，在l〇〇°C 擅:拌1小時。向冷卻的反應物中加入MeOH，用60 g 5 SCX_2(Me〇H，之後是1 NNHVMeOH)對反應混合物加以過 濾。隨後通過快速層析(Me0H/三乙胺(9〇/2))的純化提供了 標題化合物53A(無定形，〇·46 g，50%)。（[a]D25 -10(c 1，二 氧雜環己烷），其與MeOH中1個當量的反丁烯二酸反應，並 被濃縮提供了標題化合物53A(無定形）(遊離域/反丁烯二酸 10 (1：1))〇^. NMR(400 MHz5D6DMSO)： 5 11.6(bs? 1H)5 7.97 (bs，1H)，7.63(bs，1H)，6.51(s，2H)，6.22(s，1H)，3.84-3.77(m， 1H)，3.26-3.03(m，4H)，2.33(s，3H)，2.07-1.81(m，3H)， 1.69-1.61(m，1H)。 k比洛烧-3-基甲苺咯並Γ2,3补比啶（化合物66) 在200 ml無水笨中對8·83 g(91 mm〇i)甲氧基甲胺(HC1 鹽）進行攪拌（0〇C，在N2下）。加入46·2…三甲基鋁/甲苯 (2.5M)，在〇〇C對混合物攪拌2·5小時。加入溶解於綱w 苯中的化合物62(6·73 g，30·7咖〇1)，在室溫下對得到的反 應混合物進行1小時的㈣。隨後向混合物中加入飽和的 20 NaHC0，C)和乙酸乙醋。用5%腿⑽溶液對有機層洗 -人乾知(Na2S04)，過濾並濃縮。通過快速層析⑽ 乙酸乙酉旨（1/9))純化得到的殘餘物，給出卜苯甲基·料烧各 叛酸甲氧基-甲基-酿胺(化合物63, 6·76 g，88.7%)。心嫩 (400 MHz, CDC13) ： δ 7.38-7.22(m，5Η)，3.69-3.62(m，5Η)， 71 200819448 3.45-3.35(m，1H), χ s，姐)，3抓2"(m •1〇 C ’在〜下，向含有化合物17(7.2 g, 27·ι mm〇1)的 無水THF溶液(75 ml)中滴加13 6如lda(t鹏庚烧中，2 〇 5 Μ)加入後在_10 C_〇 c對得到的溶液進行3〇分鐘授掉。 然後將溫度降低至-就。在該溫度，滴加U mmol)在25 mi THF中的溶液（1〇分鐘）。加入μ之後，將溫 度升高至-30〇C(0.5 hour)，在_3代對得到的溶液進行㈠、: 攪拌。然後用飽和戰(：1溶液於_3〇〇c中止混合物，令其溫 10熱至環境溫度。加入乙酸乙g旨，用5% NaHc〇3洗有機層， 乾燥(NaJO4)，過濾並在真空下濃縮。通過快速層析（二乙 醚，之後是乙酸乙酯）進行的純化提供了化合物64(無定形 5.38 g，44.6%)LCMS ; Rt : 1·27 min，([M+H]+ = 342)。 將化合物64(1.05 g，2.35 mmol)、2 g KOH和3.56 如肼 15單水合物共同溶於2_(2·羥基-乙氧基)-乙醇(20 ml)中，在 100QC攪拌30分鐘(在A下），隨後接著在2〇〇°c攪拌45分鐘。 向經冷卻的反應物中加入乙酸乙酯並用2N NaOH洗得到的 有機層’乾燥(NajO4)，過濾並在真空下濃縮。將混合物 溶解於MeOH中，在80 g SCX-2(MeOH，之後是1 n 20 NH3/Me〇H)上過濾。隨後通過快速層析（MeOH/乙酸乙酉旨） 進行的純化提供了化合物65(無定形，0.6 g，83%)。ιΗ_ NMR(400 MHz，CDC13): 5 10.65(bs，1H)，8.20(dd，J = 5 Hz， 2 Hz，1H)，7.80(dd，J = 8 Hz，2 Hz，1H)，7.37-7.20(m，5H)， 7.02(dd，J = 8 Hz，5 Hz，1H)，6.17(s，2H)，3.63(dd，J gem = 72 200819448 13 Hz，2H)，2.95-2.90(m，2H)，2.77-2.54(m，4H)，2.43-2.38

(m，1H)，2.12-2.02(m，1H)，1.65-1.55(m，1H)。LCMS ; Rt : 1.46 min，([M+H]+ = 292)。將化合物65(0.52 g，1.8 mmol)、 0·3 g 曱酸銨(4.7 mmol)和20% Pd(OH)2/C(50 mg)共同溶於 5 MeOH(10 ml)中，溫熱至回流1小時。冷卻混合物，過濾， 濃縮，並溶解於MeOH中。隨後在25 g SCX_2(MeOH，之後 是1 N NHVMeOH)上的過濾給出了標題化合物：2-°比哈炫 -3-基甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物66, 0.34 g，94%)， 其與在MeOH中的1個當量的反丁烯二酸反應，並被濃縮， 10提供了標題化合物66(無定形）(遊離域/反丁烯二酸（1 : 1))。 'H- NMR(400 MHz5 D6DMSO)： δ 11.6(bs? 1Η)? 8.11(dd? J = 5 Hz，2 Hz，1H)，7.81(dd，J = 8 Hz，2 Hz，1H)，6.99(dd, J = 8 Hz，5 Hz，1H)，6.5(s，2H)，6.21(bs，1H)，3.29-3.22(m，2H), 3.17_3.09(m，lH)，29〇_2 76(m，3H)，2 72-261(m，m)， 15 2·06-1·97(ιη’ 1H)，i.69_l 59(m，1H)(TLC Me〇H/三乙胺 (97/3) Rf 〇.〇8) 0 甲某V1H-吡咯梭Obi吡啶（化 合物68) 20 使用針對化合物9所述的方法 ，將化合物66(0.3 g，1.49 )轉欠爲化合物67。產量：0.362 g(80.7%)。（TLC乙醚 f 〇11) &照針對化合物28所述的方法，生成標題化合 物(68)(産量〇 17 • g，65%)，mp 96-97°C。NMR(400 MHz， CDC13) · δ Ki-H ώ 1 η 不可見，8.16(dd，J = 5 Ηζ，2 Hz, 1Η)， 7.77(dd? J - Ήζ，2 Hz，1H)，6.98(dd，J = 8 Hz，5 Hz，1H)， 73 200819448 6.16(bs? ih)? 2.92-2.84(m5 2H)? 2.76-2.64(m? 2H)? 2.62-2.50(m? 2H)? 2.34(s? 3H)? 2.40-2.31(m? 1H)? 2.11-2.01(m，1H)，163-1.53(1^ ih)°(TLC MeOH/三乙胺 (97/3) Rf 〇 2)。 5 基-1_配比吡啶(化合物78) 10 C ’ N2下’向含有化合物17(6.0 g，23.2 mmol)的無 水THF溶液(75 ml)中滴加 12.5 ml(24 mmol)LDA(在THF/庚 烷中’ 2·〇 M)。加入後，在反應溶液進行30分 鐘攪拌，隨後降溫至-70°C。 10 向50 ml無水1™中加入無水CeCl3(6 g，24.3 mmol)，在 3〇°C對得到的混合物進行〇·5小時的攪拌(N2t)。將該混合 物加入進17的2-鋰衍生物，同時保持温度爲_7〇〇c。將溫度 升咼至-10°C，攪拌10分鐘。隨後，將溫度降低至_5〇qc:。將 溶解於50 ml THF中的化合物71(5 g，28 5 mm〇1)加入反應 15混合物中，在_30°C對得到的混合物進行2小時攪拌。令混 合物溫熱至環境溫度，再授拌2小時。在真空下對混合物進 行濃縮，加入乙酸乙酯，用5% NaHC〇3溶液洗有機層，乾 燥(NaJO4)，過濾並在真空下濃縮。通過快速層析（二乙醚 /PE梯度爲1 : 1至純的二乙醚）對得到的殘餘物加以純化， 20給出化合物72 : 3-(1-苯磺酿基-1H-吼洛並 基)·3·經基吼咯烷-1-羧酸叔丁基酯（無定形，6 〇 g，58〇/〇)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.38-8.32(m? 1Η)? 8.17-8.12 (m，2Η)，7.80-7.50(m，1Η)，7.60-7.43(m，3Η)，7.17-7.12(m， 1H)，6.55(s，1H)，4.90 and 4.85(2 x bs，1H)，4.24-4.13(m， 74 200819448 1H)，3.92-3.79(m，1H)，3.75-3.48(m，2H)，2.68-2.47(m，2H)， 1.49(s，9H)。LCMS ; Rt ·· 1.83 min，([M+H]+ = 444)。 將化合物72(8.6 g，19.4 mmol)、12 g KOH和20 ml肼單 水合物共同溶於2-(2-羥基-乙氧基）-乙醇（150 ml)中，在 5 l〇〇QC攪拌30分鐘(N2下）。向經冷卻的反應物中加入乙酸乙 西旨’用2N NaOH對得到的有機層洗若干次，乾燥(Na2S04)， 過濾並在真空下濃縮。隨後通過快速層析（二乙醚，之後是 乙酸乙酯）的純化提供了化合物74(油，4.97§，84%)。111-NMR(400 MHz, D6DMSO) ： δ 11.6(bs，1Η)，8.15(dd，J = 5 10 Hz，2 Hz，1H)，7.87(dd，J = 8 Hz，2 Hz，1H)，7.01(dd，J = 8 Hz，5 Hz，1H)，6.38(d，J = 2 Hz，1H)，5.67(bs，1H)， 3.61-3.41(m，4H)，2.37-2.28(m，1H)，2.16-2.07(m，1H)，1.43 and 1.41(2 x s，9H)。LCMS ; Rt: 1.48 min，（[M+H]+ = 304)。 合併化合物74(4.92 g，16.23 mmol)、100 ml H20和 100 15 ml 38% HC1溶液，加熱至回流12小時。冷卻混合物，濃縮， 並溶解於MeOH中。在50 g SCX-2(MeOH，之後是1 N NH3/MeOH)上過濾，接著進行快速層析（MeOH/三乙胺 (99八))提供了化合物76(油，1.75 g，58%)。NMR(400 MHz, D6DMSO) ： δ 12.1(bs，1H)，8.22(dd，J = 5 Hz，2 Hz， 20 1H)，7.92(dd，J = 8 Hz，2 Hz，1H)，7.05(dd，J = 8 Hz，5 Hz， 1H)，6.55-650(m，1H)，6.49(s，1H)，4.23-4.17(m，2H)， 4.07-4.02(m，2H)。LCMS ; Rt : 0.91 min，([M+H]+ = 186)。 將化合物76(1.8 g，9·73 mmol)和20% Pd(OH)2/C(180 mg)組合於MeOH(100 ml)中。在50 psi下對混合物進行2小 75 200819448 時氫化。過濾混合物，濃縮，重新溶解於MeOH中，在5〇 〇 SCX-2(MeOH，之後是1 NNIVMeOH)上過濾，接著進行快 速層析(MeOH/三乙胺(98/2))，提供標題化合物：2-吡π各烧 -3-基-1Η-σ&σ各並[2,3_1>]口比咬（化合物78)。（無定形，1 〇9 g 5 59%)。LCMS ; Rt : 0.75 min，([M+H]+ = 188)。 在手性柱(Chiralpak AD 20um，250 X 4.6, 20% MeOH， 20% EtOH，60%庚烧，2 ml/min)上實現對對應異構純的異 構體的分離。δ = 220 nm，Rt:6.0 min(78A)，([a ]D25 -l〇(c 1， MeOH)和Rt : 7.9min(78B)，([a]D25+12(c l，MeOH)。 10 兩種異構體都與在MeOH中的1個當量的反丁烯二酸反 應，並被濃縮，提供標題化合物的鹽。mp 130-133°C。（遊 離域/反丁烯二酸（1 : 1.5))。NMR(400 MHz，D6DMSO): δ 11.7(bs，1H)，8.08(dd，J = 5 Hz，2 Hz，1H)，7.78(dd，J = 8 Hz，2 Hz，1H)，6.95(dd，J = 8 Hz，5 Hz，1H)，6.4(s，3H)， 15 6_27(bs，1H)，3.63-3_53(m，2H)，3.33-3.15(m，3H)， 2.36-2.25(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)。 2-吡咯烷-3-基-1H-吡咯並「3,2-bl吡啶（化合物79) 按照針對45A/B所述的，或者Eur. J. of Med. Chem(2004)中所述的，用化合物69(市售）與苯磺醯氯反應， 20 産率爲80-90%。化合物70以油獲得，其被放置後結晶。 1H-NMR(400 MHz, CDC13) ： 5 8.54(dd? J= 5 Hz? 2 Hz, 1H)5 8.27(bd，J = 8 Hz，1H)，8.0-7.85(m，2H)，7.81(d，J = 4 Hz， 1H)，7.60-7.54(m，1H)，7·49·7·43(ιη，2H)，7.24(dd，J = 8 Hz， 5 Hz，1H)，6.88(bd，J = 4 Hz，1H)。 76 200819448 使用針對合成前述化合物72的方法，用化合物70(2.58 g，10 mmol)與化合物71反應，産生化合物73。 化合物73 : 3-(1 -苯績酿基-1H- °比略並p，2-b]吼σ定-2_ 基）-3-經基-σ比洛烧-1 -魏酸叔丁基醋），（無定形 1 23 g， 5 28%)。W-NMRGOO MHz，CDC13) : 5 8·52_8 48(m，a)， 8.28-8.21 (m，2H)，7.82-7.78(m，2H)，7.58-7.51(m，1H)， 7.45-7.39 (m，2H)，7.23_7.17(m，1H)，6.93(bs，1H)，4.58 and 4.53 (2 x bs，1H)，4.14-4.08(m，1H)，3.81-3.50(m，3H)， 2.64-2.45 (m，2H)，1.49(s，9H)。 10 化合物乃· t經基比洛並[3,2-1)]°比咬-2-基）-3· 羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，其是使用針對前述化合物74 的合成所述的方法，從化合物73(1.2 g，2.7 mmol)獲得的。 化合物75，（無定形，〇·42 g，51%)。iH-NMRGOO MHz， CDCI3)展示出轉動異構體(r〇tati〇nal isomer)(描述的重要的 15 一些）H〇2和9.0(2 X s，1H)，8.40-8.32(m，1H)，7.66-7.59 (m，1H)，7.08-7.02(bdd，J = 8 Hz，5 Hz，1H)，6.41 and 6.33(2 x bs，1H) 0 化合物77 : 2·(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基）_1H-吡咯並[3,2] 吼啶，是使用針對合成前述化合物76的方法從化合物 20 75(0.42 g，1.38 mmol)獲得的。 化合物77 ’（無定形，〇·2 g，78%)。t NMR(400 MHz, D6DMSO): 5 11.4(bs，1H)，8.19(bd，J = 5 Hz，1H)，7.61(bd， J = 8 Hz，lH)，7.0(dd，J = 8 Hz，5 Hz，1H)，6.43-6.38(m，2H)， 3.93-3.88(m，2H)，3.77-3.72(m，2H)。 77 200819448 標題化合物：2-σ比洛烧-3-基-1Η-αΛ洛並[3,2-b]11比σ定(化 合物79)是使用針對合成前述化合物78的方法從化合物 77(0.19 g，1.02 mmol)獲得的。 用化合物79(無定形，〇·16 g，83%)與在MeOH中的1個 5 當量的反丁烯二酸反應，並對其進行濃縮，提供標題化合 物的鹽（無定形，遊離域/反丁烯二酸（1 : 1.5))。NMR(4〇〇 MHz，D6DMSO) ·· 5 11.6(bs，1H)，8.26(bd，J = 5 Hz，1H)， 7.69(bd，J = 8 Hz，1H)，7.05(bdd，J = 8 Hz，5 Hz，1H)，6.54(s 3H)，6.48(bs，1H)，3.74-3.62(m，2H)，3.40-3.25(m，2H)， 10 2.44-2.37(m，1H)，2.09-1.97(m，1H)。 比叹校-2-基甲基-imbp各並 81A)和£^2_吡咯烷-2-基甲基-1H_吡咯並「3-2-bl吡嘧合 物 81B) 使用針對合成（第一個步驟)化合物39A的方法，進行對 15 化合物70(1·42 g，5.05 mmol)的鋰化(LDA)以及隨後與35的 反應。化合物80A : (R)-l-苯磺醯基-2-吡咯烷-2-基甲基-1H-口比口各並[3,2-b]吡啶。（1.32 g，70%)。巾-NMR(400 MHz， CDCl3) : (5 8.48(dd，J = 5 Hz，2 Hz，1H)，8.40(bd，J = 8 Hz， 1H)，7.73-7.7〇(m，2H)，7.57-7.53(m，1H)，7.44-7.40(m，2H)， 20 7.18(dd? J - 8 Hz? 5 Hz? 1H)? 3.62-3.55(m? 1H)? 3.23-3.13(m5 2H)，3·〇8_3·〇2(ιη，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.0-1.95(m，1H)， L9(M.75(m，1H)，1.51-1.42(m，1H)。 ‘備4〇 ml MeOH 中 247 mg KOt-Bu(l.l eq)的溶液，在 N2中對其進行30分鐘攪拌。加入化合物80A(683 mg，2 78 200819448 mmol)，在50oC對混合物攪拌20小時。對混合物進行冷卻， 過濾，濃縮並重新溶解於MeOH中。用25 g SCX-2(MeOH， 之後是1 NNH3/MeOH)過濾，接著進行快速層析(MeOH/三 乙胺(97/3))提供了標題化合物：r)_2·吡咯烷-2-基甲基-1H-5 吡咯並[3,2-b]吡啶（化合物81A)。（[a ]D25 -74(c 1，甲苯）· 'H- NMR(400 MHz? D6DMSO) ： 5 ll.〇(bs，1H)，8.20(bd，J =5 Hz，1H)，7.62(bd，J = 8 Hz，1H)，6.98(dd，J = 8 Hz，5 Hz， 1H)，6.30(bs，1H)，3.37-3.28(m，1H)，2.90-2.70(m，4H)， 1.82-1.55(m，3H)，1.37-1.28(m，1H)。 10 使用硫醯胺酸酯36，用針對化合物81A所述的方法，獲 得（S)-2-吡咯烷-2-基甲基-1吡咯並[3，2-b]吡啶（化合物 81B) ° ([a]D25 +74(c 1，甲苯）。 (R)-5·甲氧基-2-吡咯烷-2-某甲篡_ih_吡咯並l~3,2-bl吡 唆(化合物85)

15 _70°c ’ N2下，9.5 ml(59 mmol)TMEDA的向無水THF (60ml)溶液滴加10.5 ml叔丁基鋰(戊烷中，15 M)。加入後， 在-70QC對得到的溶液進行15分鐘的攪拌。在該溫度，滴加 83(3.7 g，14.3 mmol)在25 ml THF 中的溶液（10分鐘）。在 -70°C對混合物進行60分鐘攪拌。在該溫度加入35(2·33 g， 20 14.3mm〇1)在3〇ml無水THF中的的溶液，在-70〇C對混合物 進行30分鐘勝’隨後升。令混合物溫熱至環境 溫度，再擾拌20小時。 對反應混合物加以濃縮，將殘餘物溶解於動mi in 犯和1〇(^而中。在7代對混合物進行2〇小日夺的授摔。 79 200819448 在真空下濃縮反應混合物。將得到的殘餘物溶於乙酸乙 酯，用2NNaOH洗，乾燥(NhSO4)，過濾並在真空下濃縮。 通過快速層析(MeOH/三乙胺(97/3))進行的純化提供了化合 物84(固體，2.83 g，53%)。mp 101-103°C。t NMR(400 MHz， 5 CDC13) ： 5 8.30(d5 J = 9 Hz? 1H)? 7.71.7.65(m? 2H)?? 7.57-7.50(m，1H)，7.45-7.35(m，2H)，6.65(d，J = 9 Hz，1H) 6.54(s，1H)，3.94(s，3H)，3_56-3.47(m，1H)，3·15_2·98(ιη，4H)， 2.05-1.65(m，3H)，1.48-1.37(m，1H)。 使用用與合成39A的方法’將化合物84轉變爲標題化合 10物（85)。標題化合物：（R)-5-曱氧基-2-吡略烧_2_基甲基_1H_ 口比口各並[3,2-b]吼啶以漿狀物獲得（1.18 g，68%)，[α ]d25 _42(c 1，CHCI3)，其與MeOH中1個當量的反丁烯二酸反應，並被 濃縮，得到標題化合物95(無定形)(遊離域/反丁稀二酸(1 : 1))。mp 180-182oC。 15 比皮嫁·2·基甲基-1H-吡吟啶卜厶物 88) 將 4.6g(25.8 mmol)NBS 加入進 4〇 ml DMF 中的 3.05 g(25.8 mmol)4-氮雜吲哚中（〇°〇。在〇。(：對混合物攪拌3〇分 鐘。加入MeOH，在SCX-2上過濾混合物，接著進行快速層 20析（乙酸乙酯，之後*Me〇H)，提供作爲固體的3-溴-1H- [3,2-b]吡啶（86)°mp 241〇C(4.52 g，89%)。NMR(400 MHz， D6DMSO) ： 5 117(bs，1H)，8.39(dd，J = 5 Hz，2 Hz，1H)， 7.85(s，1H)，7.82(dd，J - 8 Hz，2 Hz，1H)，7.19(dd J = 8 Hz 5 Hz，1H)。 80 200819448 _78QC在N2下，向含有化合物86(2 28匕n 6mm〇1)的無 水THF溶液(75 ml)中滴加4.6 ml n-Buli(2.5 Μ，己烷中）。加 入後，在_78QC對得到的溶液進行45分鐘的攪拌。在該溫 度，滴加TIPS-Cl(2.73ml)在l〇mlTHFt的溶液。加入後， 5在_78°C對得到的溶液進行1小時的攪拌。然後令混合物溫 熱至環境溫度。濃縮反應混合物，將得到的殘餘物加入乙 酸乙酯，用5% NaHC〇3溶液洗，乾燥(Na2S〇4)，過濾並在 真空下濃縮。通過快速層析（二乙醚/PE(1/1))進行純化，獲 得作爲固體的3-溴-1-三叔丁基矽基_1H_吡咯並[3,2_b]吡啶 10 (87)。mp 79-80 C(3.52 g，86%)。iH-NMRGOO MHz， CDC13) · 5 8.55(dd，J = 5 Hz，2 Hz，1H)，7.76(dd，J = 8 Hz， 2 Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.13(dd，J = 8 Hz，5 Hz，1H) 1·73·1·60(πι，3H)，1.15 and 1.13(2 x s，18H)。 -78°C在N2下，向含有化合物87(3 42 g，9 69 mm〇1)的無 15 水THF 溶液（100 ml)中滴加 3·9 ml n-Buli(2.5 M，己烧中）。 加入後，在-78°C對得到的溶液進行6〇分鐘的攪拌。在該溫 度，滴加 10 ml THF中的35(1.58 g，9.69 mmol)的溶液(5分 鐘）。加入35後，將溫度升高至_20。〇，對得到的溶液進行2 小時的攪拌。令混合物溫熱至環境溫度，再攪拌2小時。 2〇 濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於40 ml IN HC1、40 ml EtOH和40 ml THF中。在80。〇對混合物進行18小時的攪拌。 在真空下濃縮反應混合物。加入MeOH(25 ml)，在25 g si〇 上濃縮混合物。隨後的快速層析(MeOH/三乙胺(98/2))獲得 了標題化合物：（R)-3-咬咯烷-2-基甲基_1沁吡洛並[3,2_b] 81 200819448 吡啶（化合物 88)，（無定形，〇_32 g，0.72 mmol，9.3%)。 1H-NMR(400 MHz, CDC13) ： 5 9.1(bs5 1H)? 8.42(dd? J = 5 Hz，2 Hz，1H)，7.58(dd，J = 8 Hz，2 Hz，1H)，7.20(s，1H)， 7.06(dd，J = 8 Hz，5 Hz，1H)，3.59-3.51(m，1H)，3.14-3.02(m， 5 2H)，2.97-2.85(m，2H)，2.0- 1.90(m，1H)，1.86-1.71(m，2H)， 1.54-1.43(m，1H). LCMS : Rt ; 0.64 min，（[M+H]+ = 202)· [a]D25-10(cl，二氧雜環己院）。 (R)-6-吡咯烷-2-基甲基-7H-吡略並「2,3-dl嘧啶（化合物 95) 10 將市售的6-氣-7-去氮雜嗓吟（deazapurine)(1.58 g，10.3 111111〇1)、3.25 8甲酸銨(51.6 111111〇1)和20%?(1(011)2/(：(14〇11^) 共同溶於MeOH(50 ml)中，溫熱至回流2小時。對混合物進 行冷卻，過濾，濃縮並重新溶解於MeOH。在25 g SCX-2(MeOH，之後是1 NNH3/MeOH)上過濾，接著進行快 15 速層析（乙酸乙酯舰6〇11(9/1))提供了化合物90(1.2§，4.02 mmol，97%)，其是無定形材料。1H- NMR(400 MHz， CDC13) : 5 ll.l(bs，1H)，9.1(bs，1H)，9.0(bs，1H)，7.45-7.40 (m，1H)，6.68-6.62(m，1H)。 在N2下，將7Η-σι^各並[2,3-(1]^σ定（1.16 g，9.74 mmol) 20 溶解於100 ml無水THF中。0°C時，加入NaH 0.51 g在礦物 油中的60%分散體。在環境溫度下攪拌混合物，加入溶解 於15 ml無水THF中的2.93 ml(9.8 mmol)(2-氣甲氧基乙基)-三甲基-矽烷。在室溫下對反應混合物攪拌2小時，隨後在 真空下濃縮。向混合物中加入乙酸乙酯，用飽和NaHC03 82 200819448 溶液對有機層洗三次， 乾燥（NajO4)，過濾並濃縮。通過 快速層析(二乙謎)對得到的殘餘物加以純化，獲得7_(2_三甲 基矽基-乙氧甲基-7H 形，〇·84 g，35%)。 吡咯並[2,3-d]嘧啶(化合物91)，（無定

〇.l(s，9H) 〇 氮氣下，將0·62 ml(3.7 mmol)2,2,6,6-四甲基呱啶加入 到20 ml無水THF中（-78 C)。加入n_BuH 1 3 ml(2.5 M，3.33 ίο mm〇i) ’對反應混合物檟:拌3〇分鐘。加入溶解於mi thf 中的化合物91(0.83 g，2.16 mmol)，對混合物進行3〇分鐘攪 拌。加入溶解於5 ml THF中的化合物35(557 mg，216 mmol)。加入35之後’將溫度升南至_3〇°c，對得到的溶液 進行2小時攪拌。令混合物溫熱至環境溫度，再攪拌2小時。 15向反應混合物中加入飽和ΝΗβΙ溶液(5 ml)，接著加入25 g Si〇2，隨後在真空下乾燥混合物。通過快速層析（二氯甲烧 /MeOH/NH4〇H)(90/10/l)對得到的殘餘物進行純化，給出化 合物93(0.4g，44.9%)°LCMS ;Rt: 1.38 min，([M+H]+ = 413)。 將化合物93(0.63 §，1.53 111111〇1)、11.4 1111四丁基氟化銨 20 (THF中，1M)和25 ml THF組合，對混合物力口熱至回流（36 小時）。 冷卻混合物，加入25 g Si〇2，隨後在真空下濃縮。通 過快速層析（二氯甲烷/MeOH/NH4〇H)(90/l〇/〇.5)對得到的 殘餘物加以純化，給出化合物94(0.35g，81%)。NMR(400 83 200819448 MHz，CDC13) : 5 11.3(bs，1H)，8.8〇(bs, 1H), 8.65(bs，1H)， 6.2 (bs，1H)，3·95-3·88(πι，1H)，3·65、3 58(m，1H)，3 24_3 17 (m，2H)，2.89-2.82(m，1H)，2·05·ι·96(ιη，2H)，！n 6(m， 2H)。 5 將化合物94(0.35 g，i·24 mm〇l)、l〇 ml IN HC1 和 10 mi

EtOH合併，加熱至回流18小時。冷卻反應混合物，在真空 下濃縮。將得到的殘餘物加入乙峻乙酯，用2N NaOH溶液 洗，乾燥(NajO4)，過濾並在真空下濃縮。通過快速層析 (MeOH/三乙胺(π/3))進行的純化獲得了標題化合物：（r)_6_ 10吡咯烷_2·基甲基-7H-吡咯並[2}d]嘧啶（95)，（無定形，7〇 mg，27.9%)。LCMS ; Rt : 〇·68 min，([M+H]+ = 203)，其與

MeOH中1個當量的反丁烯二酸反應，提供標題化合物95(無 定形）(遊離域/反丁 烯二酸（1 : 2))。NMR(400 MHz， D6DMSO) : δ 12.8-11.8(bs，1Η)，8.86(s，1Η)，8.68(S，m)， 15 6.54(s，4H)，6.45(s，1H)，3.85-3.79(m，1H)，3.25-3_19(m，2H)， 3.17-3.〇9(m，2H)，2.10-2.03(m，1H)，2.0(M.92(m，1H))， 1.9〇-1.82(m，1H)，1.69-1.62(m，1H)。 上述合成的本發明化合物的結果示於下述表中。 r4 _ /[CH2]m—R3 ]| J~1 [CH2]n — r2

H 20 (I) 84 200819448 化合物 X Y z n m R2 R3 R4 R5 Re 79 C N c 0 0 \ H H H H H 78 N C c 0 0 H H H H 78A N C c 0 0 \ (S) H H H H H 78B N c c 0 0 \ (R) H H H H H 26 N c c 0 0 \ H H H H H 29B N 丄 0 c c 0 0 H H H H H 26A N c c 0 0 (S) 丨H H H H H 26B N c c 0 0 V (R) 丨H H H H H 6 N c c 0 0 H n NH H H H 10B N 丄 0 c c 0 0 H n k/NH H H H 33 N c c 0 0 H H Cl H H 32 N c c 0 0 H H H Cl 85 200819448

32A N C c 0 0 (S) H H H H Cl 32B N C c 0 0 V (R) H H H H Cl 13 N c c 0 0 H / 〇H H H Cl 28 N c c 0 0 1 H H H H 25 N c c 0 0 H H H H H 24 N c c 0 0 H H H H H 19 N c c 0 0 OH H H H H H 21 N c c 0 0 H H H H H 10A N c c 0 0 H HO、 〇nh H H H 16 N c c 0 0 H / ^NH H H H 20 N c c 0 0 H / ^NH H H H 86 200819448

、、、， 39 N C c 1 0 M H H H H (R)/(S) 1:9 39A N c c 1 0 H H H H 95 N c N 1 0 H H H H 52A N c c 1 0 H H Br H 53A N c c 1 0 H H ch3 H 85 C N c 1 0 (R) H H H och3 H 81A C N c 1 0 H H H H 88 c N c 0 1 H (R) H H H H 81B c N c 1 0 (S)H H H H H 47A N C c 1 0 (R)h H H H F 45A N c c 1 0 (R)h H H H Cl 46A N c c 1 0 (R)h H H H Br 49 N c c 1 0 (R) H H H H och3 〆’ 39B N c c 1 0 (S)H H H H H 、、，· 52B N c c 1 0 (S)H H H Br H 41B N c c 1 0 H H H H 47B N c c 1 0 H H H F 87 200819448 45B N C C 1 0 Η Η Η C1 46B N C C 1 0 、、、、、Ν， (S)丨 Η Η Η Br 41A N C C 1 0 〆 (1 Η Η Η Η 66 N C C 1 0 / 1 ΝΗ Η Η Η Η 68 N C C 1 0 1 Η Η Η Η 65 N C C 1 0 0 Η Η Η Η 下表列出了化合物的名稱。 化合物 名稱 6 3-呱啶-3-基-1Η-吡咯並[2,3-b]吼啶 10Α 3-(1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基）-呱啶-3-醇 10Β 3 -狐咬-3 -基-1Η -ϋ比洛並[2，3 -b ] 0比σ定7 -氧化物 13 6 ·氣-3 -狐咬-3 -基-1Η -吼洛並[2，3 -b ] ^比咬 16 3-(1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶-3-基）-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷 19 3-(1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶-2-基）-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-醇 20 3-(111-吼咯並[2,3-1)]吼啶-3-基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-2-烯 21 3-(1沁吼咯並[2,3-1)]吼啶-2-基）-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷 24 3 - (1Η - 0比嘻並[2，3 -b ] 0比°定-2 -基）-口瓜咬-3 -酵 25 2-(1，2,5,6-四鼠-°比°定-3_基）-111_111比哈並[2,3-13]'3比〇定 26 2-呱啶-3-基-1H-吡咯並[2,3-b]吼啶 26Α (S)-2-呱啶-3-基-1H-吡咯並[2,3-b]吼啶 26Β (R)-2-狐咬-3 -基-1 Η -ϋ比洛並[2,3 -b] 0比〇定 28 2-(1-甲基-呱啶-3-基-1H-吼咯並[2,3-b]吼啶 29Β 2-呱啶-3-基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶7-氧化物 32 6 -氣-2-狐0- 3 -基-1 H-口比洛並[2,3 -b] 0比咬 32Α (S)-6-氣-2-呱啶-3-基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 32Β (R)-6-氣-2-呱啶-3-基-1H-吼咯並[2,3-b]吡啶 33 4-氣-2-呱啶-3-基-1H-吼咯並[2,3-b]吼啶 39 2-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 39Α (R)-2-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 39Β (S)-2-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 88 200819448

41A

41B

45A (S)-2-(l-甲基·ρ 比 ρ各烧-2-基甲基 (R)-2-(l-甲基-吡咯烷-2-基甲基 (R)-6-氣-2-吡咯烷-2-基甲基

45B

46A 虱-2-吡唂烷-2-暴甲基-1H-吡略 (S)-6-氣-2-吡咯烷-2-基甲基

46B (R) -6-漠-2-吡咯烷-2-基曱基 (S) -6-漠-2-° 比洛烧-2-基甲基-1Η-σΗ^ϋΓΓΓ!Τ'^ΐ!^σ定

47A

47B (S)-6-溴-2-吡咯烷-2-基甲基 (R)-6-氟-2-吡咯烷-入基曱基 49 (S)-6-氟-2-吡洛烷-2-基甲基定 (R)-6-甲氧基-2-吡咯烷-2-基甲基

52A

52B (R)-6-甲氧基-2-吡咯烷-2-基甲基 (R) -5-溴-2_ 吡咯烷-2-基甲基 (S) -5-溴-2-吡咯烷-2-某甲某-1H-口 ^

53A (S)-5-溴-2-吡洛烷-2-基甲基^定 (R)-5-甲基-2-吡咯烷-2-基甲啶 65 66 f \ 68 0-5-甲基-2-吡咯烷-2-基甲基-lH-响^^^^： 2-(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基 2-吡咯烷-3-基甲基-1H-吡咯並 2-Π-曱基-吡咯烷-3-某甲篡V1H-咐 78 (1-甲基-吡咯烷-3-基甲基 2-吡咯烷-3-基-1H-吡咯並[2,3_b]咐定

78A

78B (S)-2-吡咯烷-3-基-1H-吡咯並[2,3-ilj^ 79 (R)-2-吡咯烷-3 -基-1 Η-吡咯並[2,33Tg^ 2-0比p各烧_3-基-1 H-Pbb洛並[3,2-b ] °比〇定

81A

81B (11)-2-0比洛院-2-基甲基-11^比洛並[^7^^^ 85 (S)-2·吡咯烷-2-基甲基-1Η-吡咯互 田备：Μ: _〇 o i 田甘—'ΓΤΤ—'^疋 (R)-5-甲氧基-2-吡咯烷-2-基甲基 口4 口义松 並田苴 _ι u_〇i4· μ 并 r，二 (R)-3-p 比洛烧-2-基曱基-1H-P 比洛並 (R)-6-吡咯烷-2-基甲基_7H-吡咯互

ί (R)-3-吡咯烷-2_基甲基-1H-吡咯並 和(SV3-吡咯烷-2-基曱基-1H·吡咯並「2.3-bH^ut合物97)) 5 用2.2當量的n-Buli對3-溴-7-氮雜吲哚進行金屬化(了

Heterocyclic Chem·, 1984)給出了二鋰衍生物，其被硫醯胺酸_旨35 捕獲(-30QC，N2下）。用針對39A所述的方法，獲得了標題化合物 96 · (R)-3- °比洛烧-2-基甲基-1H- 〇比洛並[2,3_b]ϋ比ο定(46%)。 LCMS ; Rt ; 0.91 min，([M+H]+ = 202). [a]D25 -8(c 1，MeOH)， 10 其被轉變爲其鹽（遊離域/反丁稀二酸(1 : 1))，（無定形）。 iH-NMRGOO MHz，D6DMS0) ·· 5 11.5(bs，1H)，8.21(dd，J = 5 Hz 89 200819448 2 Hz，1H)，8.02(dd，J = 8 Hz，2 Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.05(dd，J = 8 Hz，2 Hz，1H)，3.79-3.71(m，1H)，3.27-3.21(m，1H)，3.19-3.09(m， 2H)，3.05-2.99(m，1H)，2.03-1.79(m，3H)，1.69-1.61(m，1H)。 使用針對化合物96所述的方法，（從36)獲得（S)-3-吡咯 5 烷-2-基甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物91)([a ]D25 +8(c 1，MeOH)。 (ΙΟ-3-Π-曱基-吼咯烷-2-基曱基）-1Η-吡咯並f2,3-bl吡 玄(化合物98)和03-Π-甲基-吡咯烷-2-基甲基）-1Η-吡咯並 『2,3-bl吡啶（化合物99) 10 按照EP 1 178 045所述，將化合物96和97轉變爲化合物 98和"。化合物98:LCMS ;Rt ;0.94 分鐘，([^1+11]+ = 216)· [a]D25 +68(c 1，二氧雜環乙烷）。化合物99: [a]D25 -68(c 1， 二氧雜環己烷）。 上述四種化合物的結構列於下表中。 15

90 200819448

Ex.ll(rac)指EP 1 178 045中的實施例11，其作爲外消旋 物公開。 實施例5 藥理學方法 針對大鼠煙鹼膽鹼能受體的體外親和性。 5 通過CEREP(Celle l6vescault，France)，使用已知試驗方 法(Pabreza, 1991)，測定大鼠腦受體中針對煙鹼受體的化合 物親和性。 針對人類煙驗膽驗能受體的體外親和性。 通過Novascreen(Hanover，MD，U.S.A.)，使用已知試驗 10 方法(Perry，1995)，測定針對克隆進SK-N-F1神經母細胞瘤 細胞的人煙鹼受體的化合物親和性。大鼠腦受體中針對煙 驗受體的化合物親和性。 體外[3H]-多巴胺釋放 使用紋狀體腦切片來測量多巴胺釋放，如（Stoof，1980) 15 所述。處死雄性大鼠(Wistar Hsd/Cpb : WU ; 175-200 g)， 從腦中迅速取出紋狀體。通過使用Mcllwain切片機(chopper) 製備切片（〇·3 X 0·3 X 2·00 mm)。收集6只大鼠的紋狀體切 片，在5 ml Krebs_Ringer碳酸氫鹽培養基（含有0.37 MBq [3H]-DA)中溫育15分鐘。標記後，將切片轉移進超級灌流 2〇 (supervision)裝置中的24個腔的每個中（每個腔1〇

織，0·20 ml的體積），隨後用培養基進行超級灌流(0.20 ml/ 分鐘）。所有超級灌流實驗都在具有下述組成的Kreb氏碳酸 氫鹽緩衝液中進行：118 mM NaQ、2.4 mM KC1、2.4 mM CaCl2.2H20、1.2 mM MgS04.7H20、1.2 mM KH2P〇4、25 mM 91 200819448

NaHC〇3和l〇 mM葡萄糖，其被緩衝至ρΗ 7·4，用95%仏/5〇/ C〇2飽和過。45分鐘的預超級灌流時期後一 ° 文队木二十份10 勿鐘級分(t=o開始）。超級灌流期間，在t = 1〇(s ” = 〜）U(S2) 和t = 90分鐘(S3)時，誘導鈣依賴型的神經遞質釋放，這通 5過將切片暴露給下述培養基來實現，所述培養基中，κ+= 濃度已升高至10 mM，NaCl濃度由此降低，以維持同滲容 摩。 ^ 在t = 50(10·8 M)和t=90分鐘（ΙΟ·6 M)時，將測試化合物 或地棘蛙素與K+脈衝一起加入培養基。在存在非特異性煙 鹼受體拮抗劑美卡拉明（m)或特異性α^2η•乙酿膽^ 受體拮抗劑DHBE(l〇·6 Μ)時，平行測定測試化合物的廡 答。在實驗結束時，用〇.1MHCl從組織提取剩餘的放射活 性。 ' 通過液體閃爍計數，測定超級灌流系統和組織提取物 15中的放射活性。每次收集期間放射活性的輸出通量被表示 爲各個收集期開始時切片中放射活性的量的百分比。爲了 計算誘導的[3h]-多巴胺釋放，從刺激和接下來的15分鐘期 間放射活性總流量中減去自發的放射活性輸出通量。 假a又彳文刺激之别1 〇分鐘到刺激之後2〇_3〇分鐘的間隔 20呈線性降低，計算放射活性的自發釋放。比例S2/S1和S3/S1 用作對刺激性釋放的參數。測試化合物的效果被計算爲對 照組的百分比。美卡拉明或DHBE敏感性釋放被表示爲對應 答於測試化合物導致的[3H]-多巴胺釋放的百分比抑制。在 每項試驗中，每種測試化合物使用2-3個腔進行重復，對重 92 200819448 復值取平均。 體外[3H]-多巴胺攝取 處死雄性大鼠(Wistar Hsd/Cpb ·· WU ; 175-200 g)，迅 速取出紋狀體，通過均質和離心製備粗制突觸體部分(P2)。 5 在不存在或存在測試化合物的情況下，於37°C對突觸體進 行15分鐘的預先溫育，這在含有單胺氧化酶抑制物巴吉林 (pargyline)(7xl(T6M)的培養基中進行(Coyle，1969)。隨後， 加入[3H]-多巴胺(2x10-7M終濃度），再繼續溫育1〇分鐘。通 過過濾終止[3H]-多巴胺攝取，用磷酸鹽緩衝過的生理鹽水 10對突觸體洗四次。通過Betaplate液體閃爍計數來測定突觸 體中[3H]-多巴胺的量。以1〇·9至1〇_5 M的濃度範圍測試化合 物。使用pic%值（藥物導致50%攝取抑制時濃度的負對數) 來表示對於[3H>多巴胺攝取的抑制作用。對DA攝取的抑制 重復兩次進行。 15 膏施例I 藥理學浪丨諸娃f _ 按照上文給出的方案獲得的藥理學測試結果示於下夺 中。

93 200819448 諾米芬辛 6.6 丁氨苯丙酮 124 5.4 GBR 12909 7.0 化合物 96 5.6 124 < 97 5.2 122 < 98 < 132 < 99 5.9 112 < 化合物 6 5.5 < 139 5.4 13 5.5 < 174 5.8 16 5.4 6.8 21 5.3 6.8 26A < < 139 5.6 26B 5.3 6.0 121 6.2 32 < 173 32B 5.3 < 170 6.4 39A 6.9 6.1 151 5.1 39B 5.5 < 133 41A 5.4 < 100 45A 6.9 6.0 115 45B 5.4 6.0 153 5.6 46A 6.1 5.9 92 46B < 5.9 123 47A 6.3 137 47B 6.0 128 5.4 49 < < 160 5.2 52A 5.0 < 135 5.4 78 7.7 7.8 154 5.7 78A 6.6 6.4 109 5.4 78B 7.9 8.0 187 5.8 79 6.9 6.3 119 5.2 81A 5.8 < 153 5.0 81B 5.2 < 120 5.2 85 131 5.1 88 < 110 5.1 <*表示：<5·0(在1〇-5Μ時無活性) 從上表給出的資料可以明顯看出，本發明的化合物 (即，通式(I)的化合物）以高親和性結合乙醯膽鹼受體，該親 94 200819448 和性與煙鹼或金雀花域的相當，本發明的化合物具有作爲 多巴胺重攝取抑制劑的活性，該活性與標準的多巴胺重攝 取抑制劑諾米芬辛和丁氨苯丙酮相當。這與EP 1 178 045公 開的那些結構相似的化合物相反。那些化合物沒有作爲多 5 巴胺重攝取抑制劑的活性。 當比較對映異構體對時(上表組合含結構資料的表），明 顯地，（R)-對映異構體比（S)-對映異構體更有效。 實施例7 藥物製劑 爲臨床應用，將式(I)的化合物配製爲藥物組合物，藥 10 物組合物是本發明重要且新穎的實施方式，因爲它們含有 所述化合物，更特別地，本文公開的特定化合物。可使用 的藥物組合物的類型包括但不限於：片劑、可咀嚼片劑、 膠囊（包括微膠囊）、溶液、非腸道用溶液、膏劑（乳膏或凝 膠）、栓劑和本文公開的其他類型或者本領域技術人員從本 15 申請文件和本領域普通知識顯而易見的其他類型。組合物 用於經口、靜脈内、皮下、經氣管、經支氣管、鼻内、經 肺、經皮、經頰、直腸、非腸道或其他方式施予。藥物製 劑含有至少一種式(I)的化合物，其與可藥用佐劑、稀釋劑 和/或載體預先混合。適合存在的活性成分的總量在製劑中 20 大約0.1%(w/w)至大約95%的範圍内，合適地，0.5%至 50%(w/w)，優選地，1%至25%(w/w)。 可通過常規工藝，使用輔助性物質，使本發明的化合 物並入適合施予的形式，所述輔助性物質例如液體或固 體、粉末狀成分，例如，制藥慣用的液體或固體填充料和 95 200819448 補充料(extender)、溶劑、乳化劑、潤滑劑、香料、著色劑 和/或緩衝物質。經常使用的輔助性物質包括碳酸鎂、二氧 化鈦、乳糖、嚴糖、山梨糖醇、甘露糖醇以及其他糖或糖 醇、滑石、如蛋白、明膠、澱粉、支鏈澱粉、纖維素及其 5 衍生物、動物和植物油（例如，魚肝油、向日葵油、花生油 或芝麻油）、聚乙二醇和溶劑，例如，滅菌水，和單或多元 醇，例如甘油，以及崩解劑和潤滑劑，例如硬脂酸鎭、硬 脂酸鈣、十八烷基反丁烯二酸鈉以及聚乙二醇蠟。可再將 混合物加工成粒或壓成片劑。 10 在混合形成製劑之前，活性成分可與其他非活性成分 單獨預混合。活性成分還可在與非活性成分混合形成製劑 之前相互混合。 軟明膠膠囊可用含有本發明活性成分混合物、植物 油、脂肪或適合用於軟明膠膠囊的其他合適載體的膠囊來 15 製備。硬明膠膠囊可含有活性成分的顆粒。硬明膠膠囊還 可含有與固體粉末成分在一起的活性成分，所述固體粉末 成分例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、土豆澱粉、 玉米澱粉、支鏈澱粉、纖維素衍生物或明膠。用於直腸施 予的劑量單位可被製備爲⑴栓劑形式，其含有與天然脂肪 20 基質混合的活性物質；（ii)明膠直腸膠囊，其含有與植物油 混合物、石蠟油或適合用於明膠直腸膠囊的其他載體混合 的活性物質；（iii)即制微型灌腸劑的形式；或(iv)幹的微型 灌腸劑製劑的形式，在即將施予前在合適的溶劑中對其進 行重構。 96 200819448 浮劑製備爲浆體、_、經_劑或懸 “例如，含有活性成分和剩餘其他物質的溶、、夜 或懸浮液，所述剩餘其他物質由，例如糖或糖醇以及乙醇< 5 ==丙二醇和聚乙二醇的混合物構成。如果需要的 夜體製備物可含有著色劑、調味劑、防腐劑、糖 精=甲基纖維素或其他增稠劑。液體製備物還可被製備 爲摩:粉形式，在使用前用合適的溶劑對其進行重構。用於 非腸道施予的溶液可被製傷爲··可藥用溶劑中的本發明製 Μ劑_液。這些溶液還可含有駭成分、防腐劑和/或緩^ 10成分。用於非腸道施予的溶液還可被製備爲幹的製備物， 在使用前用合適的溶劑對其進行重構。 ▲根據本發明，還提供了包含一種或多種下述容器的製 =和部分的試劑盒(kits 〇f卵咖)，，，所述容器填裝有本發明 U藥物組合物成分中的一種或多種，用於醫藥治療。與此類 (夕個）容器關聯的可以是多種書面材料，例如使用說明書， 或官理藥物産品的生産、使用或銷售的政府機構規定形式 的通告，所述通告反映了該機構對於針對人或獸用施予而 生産、使用或銷售的终可。本發明還包括本發明的製劑在 生産用於治療下述病況中的藥劑中的用途，所述病況中， 2〇對多巴胺受體的活化和/或對多巴胺攝取的抑制是人們需 要的或想要的，本發明還包括對正遭受或被懷疑遭受下述 病况的患者進行醫藥治療的方法或包含向這些患者施予治 療有效總量的至少一種式⑴化合物的方法，所述病況中， 對多巴胺受體的活化和/或對多巴胺攝取的抑制是人們需 97 200819448 要的或想要的 參考文獻

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Claims (1)

1. 200819448 十、申請專利範圍： ^ 一種通式⑴的化合物： R4 R3 (l) [CH2]n— r2 其中 5 -入、Y和Z獨立地代表N或C，並且，該環含有至少 一個N-原子，並且不超過2個， -ηι和n獨立地是〇(零）或卜並且當γ和z代表碳且X 代表氮時，m是〇(零）， -R2和R3獨立地代表氫、豳素、（Ci3)烷基、（Ci3) 块基、nh(c“3)烧基、Cf3、經基、（Ci 3)炫氧基或口瓜唆 基、吡咯烷基、四氫吡啶基、嗎啉基、氮雜環庚烷基、 氮雜-雙環[2·2·2]辛基或1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-2-烯 基所述基團是未被取代的，或被一個或多個選自鹵 素、（C!_3)烷基、苯基或苯甲基的取代基取代， _ 1、R5和R6獨立地代表氫、鹵素、（Cm)烷基、^2 3) 炔基、CF3、NHD烧基、經基或(Ci 3)烧氧基，並且， R4僅在y = c時存在，r5僅在z = c時存在， 、及其认異構體、立體異構體純氧化物，以及所 述通式(I)的化合物及其互變異構體、立體異構體和N_ 20 氧化物的可藥用鹽、水合物和溶劑化物。 2·如申請專利範圍第i項所述的通式⑴的化合物m 102 200819448 和r3獨立地代表氫或^1 瓜咬基、ϋ比洛烧基、四氫°比°定基、 嗎啉基、氮雜環庚烷基、1_氮雜-雙環[2.2.2]辛基或1-氮 雜-雙環[2.2.2]辛_2_烯基，所述基團是未被取代的，或 被一個或多個選自鹵素、（C^)烷基、苯基或苯曱基的取 5 代基取代，R4、R5和R6獨立地代表氫、鹵素、（Cb3)烧基 或(Ci_3)烧氧基’並且’ R4僅在Y = C時存在’ R5僅在Z = C時存在，X、Y、Z、m和η具有權利要求1給出的含義。 3.如申請專利範圍第1項所述的化合物，其是 2-吡咯烷-3-基-1Η-吡咯並[3,2-b]吡啶 10 2-吡咯烷-3-基-1H-吡咯並[2,3-b]吼啶 (S)-2_吡咯烷-3-基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 (R)-2_吡咯烷-3-基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 2-1[^11定_3-基-111-11比1^並[2,3-13]11比口定 2- 呱啶-3-基-111_吡咯並[2,3-b]吡啶7-氧化物 15 (8)-2-1^11定-3-基-111-11比洛並[2,3_1)]11比咬 (R) _2-呱啶-3-基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 3- 呱啶_3_基_1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 3-呱啶_3_基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶7-氧化物 4 -氣^定-3 -基-1 Η·ϋΛ 鳴►並[2,3 -b] °比 °定 20 6 -氣-2-狐ϋ定-3 -基 1 H-ntt 嘻並[2,3 -b] °比 口定 (S) _6-氯-2-呱啶-3-基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 (R)_6_氯-2_呱啶-3_基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 6-氯-3-。瓜咬-3-基-111-吼嘻並[2,3-13]。比口定 2-( 1 -甲基-孤σ定_3-基-1 Η-σ比嘻並[2,3-b]°比唆 103 200819448 2- (1，2,5,6·四氫吡啶-3-基）·1Η·吡咯並[2,3-b]吡啶 3- (1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-基)-呱啶-3·醇 3-(1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶-2-基）-1-氮雜-雙環[2.2.2] 辛-3-醇 5 3-(1Η-吼咯並[2,3_b]吡啶-2_基）-1氮雜雙環[2.2.2] 辛烷 3-(1Η_吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-呱啶-3-醇 3-(1Η-吼咯並[2,3_b]吼啶-3-基）-1-氮雜-雙環[2.2.2] 辛烷 10 3_(1H-吼咯並[2,3-b]吼啶-3-基）-1-氮雜-雙環[2.2.2] 辛-2-烯 2-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 (&)-2-0比鳴^烧*-2-基甲基-111-11比1^並[2,3-13]11比17定 (R)-6-吡咯烷-2-基甲基-7H_吡咯並[2,3-d]嘧啶 15 (R)-6-氣_2·ϋ比洛烧_2·基甲基_ 1 Η-ϋ比洛並[2,3-b] ntb σ定 (R)-6-氣嘻烧_2·基甲基-1Η·ϋ比略並[2,3-13]0比口定 (R)-6_溴-2-吡咯烷-2-基甲基-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶 (R)-6-甲氧基-2-口比咯烷-2-基甲基-1H-吡咯並[2,3-b] °比口定 20 (R)-5_ >臭-2-11比洛烧-2-基甲基-1 Η_ϋ比洛並[2,3 _b]ϋ比ϋ定 (R)-5 -甲基-2·ϋ比洛烧-2-基甲基-1 Η_ϋ比洛並[2,3-b]ϋ比 口定 (R)-5-甲氧基-2-吡咯烷-2_基甲基-1Η-吡咯並[3,2-b] 口比口定 104 200819448 (R)-2-吡咯烷-2·基甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶 (R) -3_吡咯烷_2-基甲基-1H-吡咯並[3,2_b]吡啶 (S) -2-吡咯烷-2-基曱基·1Η-吡咯並[3,2-b]吡啶 (S)-2-吡咯烷_2_基甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 5 (S)-6-亂-2-ϋ比洛烧_2_基曱基-1 Η_ϋ比洛並[2,3 _b]ϋ比17定 (8)-6-氣-2-11比洛烧_2-基曱基-111-1|3比洛並[2,3-1)]0比17定 (S)-6-溴-2·吡咯烷-2-基甲基-1Η-吡咯並[2,3_b]吡啶 (S)-5-溴-2-吡咯烷-2_基甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 (S)-2-(l-甲基-吡咯烷-2·基甲基）-1Η-吡咯並R，3-b] 10 °比唆 (R)-2-(l-甲基-吡咯烷-2-基甲基）-1Η-吡咯並[2,3-b] °比唆 2-吡咯烷-3-基曱基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 2-(1-甲基-吡咯烷-3_基甲基)-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶 15 2-(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)_1H-吡咯並[2,3-b]吡 口定 4.如申請專利範圍第1項所述的通式（I)的化合物的（R)-對 映異構體，其中，尺2和R3獨立地代表孤11定基、σ比洛烧基、 四氫吡啶基、嗎啉基、氮雜環庚烷基、1-氮雜-雙環[2.2.2] 20 辛基或1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-2-烯基，所述基團是未被取 代的，或被一個或多個選自鹵素、（Cm)烷基、苯基或苯 甲基的取代基取代，並且，該環含有與氮雜吲哚核心直 接相連(ni和η爲0時）或通過亞甲基橋相連(m或η爲1)的 不對稱碳原子，並且，其中，所有其他符號具有權利要 105 200819448 求1給出的含義。 5. —種藥物組合物，除了可藥用載體和/或至少一種可藥 用輔助性物質之外，其還包含藥理活性量的至少一種權 利要求1-4中之一的化合物，或其鹽，作爲活性成分。 5 6.製備如申請專利範圍第5項所述的藥物組合物的方法， 其特徵在於，權利要求1-4中之一的化合物被製成適合 給藥的形式。 7.如申請專利範圍第1 _ 4項中任意一項所要求保護的化合 物，用作爲藥劑。 10 8. —種通式(I*)的化合物 r4 1 /[CH2]m— —r3 R6 X 1 、[CH2]n- (1*) -r2 Q 其中 Q代表保護基團：

   ^^Si-CH3 CH3 ίΗ3 -X、Y和Z獨立地代表N或C，並且，該環含有至少 一個N-原子，並且不超過2個， -m和η獨立地是0(零）或1，並且當Y和Z代表碳且X 代表氮時，m是0(零）， 106 15 200819448 R2和R3獨立地代表狐咬基、 吡咯烷基、四氣％〇定 基、嗎琳基、氮雜環庚烧基、1-氮雜雙環[2·2.2]辛基或 l-ll雜-雙環[2·2·2]辛1烯基，所述基團是未被取代的 或被-個或多個選自鹵素、（Ci3)烧基、苯基或笨甲基的 取代基取代，其中，當環含有一個氮原子時，該氮原子 被氫原子、苯甲基、t-BOC基團或SOHDH基團取代， -R4、R^R6獨立地代表氫、鹵素、（Ci3)烷基、 炔基、CF3、ΝΗ((^_3)烷基、羥基或烷氧基，並且，& 僅在Y-C時存在，r5僅在z = c時存在， 其可用於合成通式(I)的一些化合物。 9· 一種6-氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶，其具有結構式：

   Η 其可用於合成通式(I)的一些化合物。 10.如申請專利範圍第1-4項中任意一項所要求保護的化合 15 物用於製備下述藥物組合物的用途，所述藥物組合物用 於治療CNS紊亂，例如神經内分泌性、神經性和神經精 神性紊亂，精神分裂症，記憶和學習障礙，注意力缺陷 多動障礙，焦慮症，抑鬱症，神經退行性紊亂、Alzheimer 氏病，成癮性紊亂，煙鹼成瘾，可卡因成癮，丁氨苯丙 20 明成瘾，飲食紊亂痛，炎性過程，痙攣性紊亂，視覺紊 亂，青光眼，黃斑變性，糖尿病性視網膜症，心血管以 及胃腸紊亂和癌症。 107 200819448 11.如申請專利範圍第1 - 4項中任意一項所要求保護的化合 物用於製備下述藥物組合物的用途，所述藥物組合物用 於治療選自煙鹼成瘾、可卡因成癮和丁氨苯丙明成瘾構 成的組的成癃性病症。 108 200819448 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： r4 /[CH2]m— - R3 1 、[CH2]n- (I) R广X N Η 一 r2 4