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TW200815365A - Heterocyclic aspartyl protease inhibitors - Google Patents

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TW200815365A
TW200815365A TW096120821A TW96120821A TW200815365A TW 200815365 A TW200815365 A TW 200815365A TW 096120821 A TW096120821 A TW 096120821A TW 96120821 A TW96120821 A TW 96120821A TW 200815365 A TW200815365 A TW 200815365A
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TW
Taiwan
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alkyl
aryl
heteroaryl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
TW096120821A
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English (en)
Inventor
Yusheng Wu
Ulrich Iserloh
Jared N Cumming
Xiaoxiang Liu
Robert D Mazzola
Zhong-Yue Sun
Ying Huang
Andrew Stamford
Brian Mckittrick
Zhaoning Zhu
Original Assignee
Schering Corp
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Publication date
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Description

200815365 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於天冬胺醯基蛋白酶抑制劑，包含該等化合 物之醫藥組合物，其在治療心血管疾病、認知疾病及神經 退化性疾病中之用途，及其作為人類免疫不全病毒、半胱 胺酸蛋白酶、組織蛋白酶D及原蟲酶抑制劑之用途。 【先前技術】 存在諸多迄今為止已知之天冬胺醯蛋白酶，包括胃蛋白
Ο δ# Α及C、腎素、BACE、BACE 2、Napsin Α及組織蛋白酶 D，其與病理病況相關聯。腎素_血管緊縮素系統（RAS)對 調節血壓及流體電解質之作用已得以充分證明（〇paril，8等 人N Engl J Med 1974; 291:381-401/446-57)。八肽血管緊 縮素-II係一種強效血管收縮劑及釋放腎上腺醛固酮之刺激 劑物，其自前驅體十肽血管緊縮素經處理而得，而十肽 血管緊縮素-ί又係自血管緊縮素原經腎素酶處理而得。亦 發現血管緊縮素·„對血管平滑肌細胞生長、炎症、活性氧 物質f生及Α栓形成起到—^作用且影響動脈粥樣化形成 及血官損傷。臨床上經由血f緊縮素q轉化之拮抗作用而 阻斷血管緊縮素產生之益處已為人們所熟知且市場上已 存在諸多ACE抑制劑藥物。預期阻斷血管緊縮素原至血管 緊縮素-1之早期轉化成’即抑制腎素酶將具有類似但不相 同之作用。由於腎素係唯—之天然基質為血管緊縮素原之 胺醯蛋㈣，因此據信經由對其抑制而控制由▲管緊 ‘素-Π調節之高血壓及相關症狀之不良影響將較為少見。 121050.doc 200815365 另種蛋白酶—組織蛋白酶-D與溶酶體生體合成及蛋白 質乾向輸送有關且亦可與抗原處理及肽片段遞呈有關。其 與諸夕疾病相關聯’包括阿茲海默氏症⑷—r，s Dis_結締組織疾病、肌肉萎縮症及乳癌。
阿絲海默氏症（AD)為最終致命之進行性神經退化性疾 病疾病進展與同兄憶、推理、定向及％ ^ W 能逐漸缺失相關聯。包括精神聽、抑#及攻擊之行為改 變亦隨疾病進展而顯現。據信認知及行為功能障礙係由於 海馬體及大腦皮質中神經^功能改變及神經元缺失而產 生。當前可用之AD治療為緩解性的，且儘管其改善認知 及行為障礙，但其不能預防疾病進展。因㈣於阻止疾病 進展之AD治療仍係尚實現之醫療需要。 AD之病理特點為細胞外β_澱粉樣蛋白（Ap)斑塊沈積及包 含異常磷酸化蛋白τ之細胞内神經原纖維纏結。患有ad之 個體在已知對於記憶及認知而言重要之腦區域中展現特徵 性Αβ沈積。據信Αβ為與認知及行為衰退相關聯之神經元 細胞缺失及功能障礙的基本病原。澱粉樣蛋白斑塊主要由 包含40-42個胺基酸殘基之Αβ肽組成，其係源自澱粉樣前 驅蛋白質（ΑΡΡ)之處理。ΑΡΡ經多種不同之蛋白酶活性處 理。Αβ肽由β-分泌酶在對應於Αβ冰末端之位置處及丫_分 泌酶活性在C-末端處對ΑΡΡ裂解而產生。ΑΡΡ亦經α_分泌 酶活性裂解而產生稱為可溶性ΑΡΡ之分泌性非殿粉樣片 段。 已識別稱為BACE-1之天冬胺醢蛋白酶為負責在對廉於 121050.doc 200815365 Αβ肽N-末端之位置處裂解APP之β-分泌酶活性。 累積之生物化學及遺傳證據證明Αβ在AD病源學中之重 要作用。舉例而言，Αβ已展示出在活體外及當注入齧齒動 物腦中時對神經元細胞具有毒性。此外，已知遺傳形式之 早發性AD，其中存在明確的ΑΡΡ或早衰基因突變。此等突 變增強Αβ產生且已考慮為AD之病原。 由於Αβ肽係因β-分泌酶活性而形成，因此抑制BACE-1 將抑制Α β狀之形成。因此抑制B A C Ε -1為治療Α β斑塊沈積 所致之AD及其他認知及神經退化性疾病之治療方法。 人類免疫不全病毒（HIV)為後天免疫不全症候群（AIDS) 之病原體。臨床上已證明HIV天冬胺醯蛋白酶抑制劑，諸 如茚地那韋（indinavir)、利托那韋（ritonavir)及沙奎那韋 (saquinavir)之化合物導致病毒負荷量降低。因此，預期本 文所述之化合物將適用於治療AIDS。傳統上研究者之主 要目標為HIV-1蛋白酶，一種與腎素相關之天冬胺醯蛋白 酶0 此外，人類T-細胞白血病病毒類型I(HTLV-I)為臨床上與 成人T-細胞白血病及其他慢性病相關聯之人類反轉錄病 毒。如同其他反轉錄病毒，HTLV-I需要天冬胺醯蛋白酶處 理產生成熟病毒粒子之病毒前驅蛋白質。此使得該蛋白酶 成為對於抑制劑設計具有吸引力之目標。（Moore等人 Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection，第 55 次 Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society， 121050.doc 200815365
Atlanta，GA，US，2003年 11 月 16-19 日（2003)，1073. CODEN; 69EUCH Conference，AN 2004:137641 CAPLUS)。 半胱胺酸蛋白酶為癔原蟲之基本天冬胺醯蛋白酶。正在 研發抑制天冬胺醯蛋白酶半胱胺酸蛋白酶，尤其為I、II、 IV及HAP之化合物用於治療瘧疾。（Freire等人WO 2002074719，Na Byoung-Kuk 等人 Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates， Korean Journal of Parasitology(2004 年 6 月），42(2) 61-6. 期刊代碼：9435800)。此外，用於靶向輸送天冬胺醯蛋白 酶半胱胺酸蛋白酶（例如I、II、IV及HAP)之化合物已用於 殺滅瘧原蟲，因而治療受此困擾之患者。 充當天冬胺醯蛋白酶抑制劑之化合物例如描述於2004年 12月13日申請之申請案USSN 11/010,772中，該文獻以引 用的方式併入本文中。 WO/9304047描述具有喹唑啉-2-(硫）酮核之化合物，該 文獻以引用的方式併入本文中。該文獻宣稱其中所描述之 化合物為HI V逆轉錄酶抑制劑。 美國公開案第US 2005/0282826 A1號描述二苯基咪唑并 嘧啶或_咪唑胺，據稱該等化合物適用於治療性處理、預 防或改善特徵為患者體内β-澱粉樣蛋白沈積或β-澱粉樣蛋 白含量升高之疾病或病症，該文獻以引用的方式併入本文 中。該公開案中所提及之疾病狀態包括阿茲海默氏症、輕 度認知障礙、唐氏症候群（Down’s syndrome)、荷蘭型遺傳 性腦出血併發澱粉樣變性病、澱粉樣腦血管病變及退化性 121050.doc -10- 200815365 癌呆。
美國公開案第us 2005/0282825 αι號描述胺基_5,5_二苯 :米坐’’據稱該等化合物適用於治療性處理、預防或改 。特韨為患者體内β_澱粉樣蛋白沈積或卜澱粉樣蛋白含量 升同之疾病或病症，該文獻以引用的方式併入本文中。該 =開案中所提及之疾病狀態包括阿兹海默氏症、輕度認知 Ρ早礙、唐氏症候群、荷蘭型遺傳性腦出血併發殿粉樣變性 病、殺粉樣腦血管病變及退化性癡呆。 揭示適用於治療阿茲海默氏症之化合物之其他公開案包 括臀〇 2006/044492，其揭示據稱為β-分泌酶抑制劑之螺= 啶化合物，及WO 2006/041404，其揭示據稱適用於治療或 預防Αβ相關病狀的經取代胺基化合物。此兩個公開案均以 引用的方式併入本文中。 【發明内容】 本發明係關於具有結構式I之化合物 R31
υ 或其立體異構體 劑合物，其中 、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或、、容 W為一鍵、-C(=S)-、-S(O)-、_S(0)2-、-C(=〇)…七 C(R6)(R7)-、-N(R5)-或-C(=N(R5))-; X為-〇-、-N(R5)-或-C(R6)(R7)-; 121050.doc • 11 - 200815365 U為一鍵或-(C(R3)(R4))b_，其中b為1或2 ; R1、R2及R5係獨立地選自由以下基團組成之群·· Η、烷 基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基 ' 烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 • 基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、 浠基、♦基烯基、環稀基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、 雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基 炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、 雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳 基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、-〇Rl5、_CN、 -CpNRlR8、-C(0)R8、_c(〇)〇r9、_s(〇)Rl()、_s(〇)2Rl〇、 -C(〇)N(Ru)(R12)、-S(〇)N(Ru)(R12)、_s(0)2N(R")(r12)、 -N02、-N=C(R8)2及-N(Rn)(R12)，其限制條件為…及…並 非均選自·Ν02、_N=C(R8)2及-N(RU)(R12); (J R3、“及R0係獨立地選自由以下基團組成之群：H、烷 基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基 • 烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、 烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、 雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基 炔基、务基、環烧基芳基、雜環烧基芳基、環稀基芳基、 雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳 121050.doc -12· 200815365 基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、鹵基、_Ch2_0_
Sl(R )(R )(Rl9)、-SH、-CN、-OR9、-C(0)R8、-C(0)0R9、 -C(0)N(R ^(R12) . _SRi9 λ «S(0)N(Rn)(R12)，-S(0)2N(Rn)(R12) > -N(RU)(R12)、_n(rii)c(〇)r8、·Ν(κ11)κ^^ -N(Ru)C(〇)N(R12)(r13)、_n(ru)c(〇)〇r9&_c(=n〇h)r8 ; R係獨立地選自由以下基團組成之群：伸烷基、芳基伸 烷基、雜芳基伸烷基、環烷基伸烷基、雜環烷基伸烷基、 芳基環烷基伸烷基、雜芳基環烷基伸烷基、芳基雜環烷基 伸烷基、雜芳基雜環烷基伸烷基、伸環烷基、芳基伸環烷 基、雜芳基伸環烷基、伸雜環烷基、芳基伸雜環烷基、雜 芳基伸雜環烷基、伸烯基、芳基伸烯基、伸環烯基、芳基 伸環烯基、雜芳基伸環烯基、伸雜環烯基、芳基伸雜環烯 基、雜芳基伸雜環烯基、伸炔基、芳基伸炔基、伸芳基、 %烷基伸芳基、雜環烷基伸芳基、環烯基伸芳基、雜環烯 基伸芳基、伸雜芳基、環烷基伸雜芳基、雜環烷基伸雜芳 基、環烯基伸雜芳基及雜環烯基伸雜芳基，其中該等汉7基 團之各者獨立地為未經取代或在丨至3個氫處經丨至^^個 基團取代； 其限制條件為當W為-0-或氺(汉5)_時，則汉3及汉4不為_ 基、-SH、-OR9、-SR19、 -N(R")(R12)、.N(R")C(0)r8、_n(r11)s(〇)r1g、_n(r1i)c (0)N(R12)(R13)或-N(Rn)C(0)0R9 ; 或R3、R4、R6及R7與其所連接之碳一起形成視情況經 R 4取代之3至7員環烷基或視情況經Ru取代之3至7員琿浐 121050.doc -13· 200815365 基鱗； 或RW與其料接之碳―心合形0環基團，諸如
/、中Μ為韻2_、s、_N(Rl9)_或〇，从b獨立地為伸芳 伸雜芳基且q為〇、鴻2，其限制條件為當q為2時，一：-必須為碳原子且當時，Μ視情況為—雙鍵；且立= 條件7為當R3及V形成該等多環基團時，則相鄰…⑽ 及R基團不能組合形成該等多環基團； 或R及R7與其所連接之碳_起組合形成多環基團，諸如
U 其中=為韻2-、S、婦％或〇,八及8獨立地為伸芳基或 伸雜芳基且q為〇、丨或2，其限制條件為當9為2時，一個Μ 必須為碳原子且當q為2時’職情況為-雙鍵；且其限制 條件7為當R6&R7形成該❹環基團時，則相㈣及以或^ 及汉7不能組合形成該等多環基團； R8係獨立地選自由以下基團組成之群：H、烷基、芳基 烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基院基、芳基環 121050.doc -14 - 200815365
燒基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳 基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、 雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基 烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、 芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳 基、環烧基芳基、雜環烧基芳基、環浠基芳基、雜環稀基 芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基 雜方基、雜環浠基雜芳基、_〇R15、、 -n(r15)c(0)r16、-N(r、s(0)r16、N(Rl5)s(〇)2Rl6、 -n(r15)s(o)2n(r16)(r17) 、 -n(r15)s(o)n(r16)(r17)、 -n(r15)c(0)n(r16)(r17)及-n(r15)c(o)or16 ; R9係獨立地選自由以下基團組成之群：H、烷基、芳基 烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環 烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳 基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、 雜裱烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基 烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、 芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳 基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基 芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基 雜芳基、雜環烯基雜芳基； R係獨立地選自由以下基團組成之群：H、烷基、芳武 烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環 烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜^ 121050.doc -15 - 200815365 基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、 雜環烧基、芳基雜環炫基、雜芳基雜環烧基、婦基、芳基 稀基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環稀基、 芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、块基、芳基快基、芳 ； &、環&基芳&、雜環絲芳基、環烯基芳基、雜環烯基 芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基 雜芳基、雜環烯基雜芳基及_N(r15)(r1(5); R 、R及Rl3係獨立地選自由以下基團組成之群：H、 烷基芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基 烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、 烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、 雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基 炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、 Q 雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳 基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、_c(〇)R8、 -C(0)0R9、_S(〇)Ri〇、-S(〇)2Rl。、_c(〇)n(r15)(r16)、 -s(o)n(r15)(r“）、_s(0)2N(r15)(r16)&_Cn ; • Rl4為1至5個獨立地選自由以下基團組成之群之取代 基：烧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷 基烧基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環 烧基烧基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、 雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷 121050.doc -16- 200815365 基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯 基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、 芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳 基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜 芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、鹵基、_CN、 _OR15、_C(0)R15、-C(0)0R15、-C(0)N(R15)(R16)、-SR15、 -S(0)N(R15)(R16) . -S(0)2N(R15)(R16) > -C(=NOR15)R16 > -P(〇)(〇R15)(〇R16) . -N(R15)(R16) ， -N(R15)C(0)R16 > -N(R15)S(0)R16 > -N(R15)S(0)2R16 ^ -N(R15)S(0)2N(R16)(R17). -N(R15)S(〇)N(R16)(R17) 、 -NCR15)(:(0)1^(1116)(1117)及 -N(R15)C(0)0R16 ; R15、R16及R17係獨立地選自由以下基團組成之群：H、 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基 烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、 烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、 雜烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基 炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、 雜％烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳 基、％烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、Rl8_烷基、rU-芳 基烷基、R18-雜芳基烷基、R1環烷基烷基、R'雜環烷基 =基、R18-芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、R1 芳基雜％烷基烷基、R'雜芳基雜環烷基烷基、RU_環烷 121050.doc -17- 200815365 基、R18-芳基環烷基、R18-雜芳基環烷基、雜環烷基、 R -芳基雜環烷基、R18-雜芳基雜環烷基、R'烯基、RlS_ 芳基烯基、R'環烯基、R1S_芳基環烯基、R'雜芳基環烯 基、R _雜環烯基、R18-芳基雜環烯基、Ris_雜芳基雜環烯 基、R18-炔基、R18-芳基炔基、芳基、環烷基芳 基、R _雜環烷基芳基、R18-環烯基芳基、R1S_雜環稀基芳 基、R18-雜芳基、R18-環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳 基、R18-環烯基雜芳基及R18-雜環烯基雜芳基；或 R15、R16 及 R17 為
其中R共計〇至5個取代基，㈤為❹至6jLn為〇至5 ; R為1至5個獨立地選自由以下基團組成之群之取代 〇 I·絲、芳基烧基、雜芳基燒基、環烧基燒基、雜環烧
芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、 121050.doc •18· 200815365 ΗΟ-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(0)R19、
u -C(0)0H、-C(0)0R19、-C(0)NHR2°、-C(0)NH2、 -C(0)NH2-C(0)N(烷基）2、-C(0)N(烷基）（芳基）、 C(0)N(烷基）（雜芳基）、-SR19、-S(0)2R2()、-S(0)NH2、 _S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基）（烷基）、-S(0)NH(芳基）、 -S(0)2NH2、-S(0)2NHR19、-S(0)2NH(雜環烷基）、 -S(0)2N(烷基）2、-S(0)2N(烷基）（芳基）、-OCF3、-OH、 -OR20、-0_雜環烷基、0_環烷基烷基、_0_雜環烷基烷 基、-NH2、-NHR2G、-N(烷基）2、-N(芳基烷基）2、·Ν(芳基 烷基 Η 雜芳基烷基）、-nhc(o)r2G、-nhc(o)nh2、 -NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(烷基）（烷基）、-N(烷 基）C(0)NH(烷基）、-N(烷基）C(0)N(烷基）（烷基）、 -nhs(o)2r20、-nhs(o)2nh(烷基）、-nhs(o)2n(烷基）（烷 基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基）及-N(烷基）S(0)2N(烷基）（烷 基）； P、 或相鄰碳上之兩個R18部分可連接在一起形成 或 X〕; R19為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環燒 基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜 環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基 環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔 121050.doc -19· 200815365 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯 基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷 基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基； r2G為經齒基取代之芳基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳 基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷 基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳 基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯 基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯 基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳 基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳 基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜 環烯基雜芳基， 且其中 Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、 R12、R13及R14中之烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基 烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷 基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、 芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、 雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯 基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜 環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基 芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳 基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基之 各者獨立地為未經取代或經1至5個獨立地選自由以下基團 121050.doc -20- 200815365 組成之群之R21基團取代： 烧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基 烧基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷 基烧基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜 芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷 基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基'雜芳基環烯 基、雜環浠基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環浠基、快基、 芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳 基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烧基雜芳基、雜環烧基雜 芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、鹵基、-CN、 -C(=NRU)R15 、-〇R15 、-C(0)R15 、-C(0)〇R15 、 -C(0)N(R15)(R16)、-SR15、-S(0)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、 -S(0)2N(R15)(R16) > -C(=NOR15)R16 > -P(0)(OR15)(〇R16). -N(R15)(R16)、-^*-N(R15)(R16)、-N(R15)C(0)R16、-CH2- n(r15)c(o)r16、-ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-ch2-r15、 -CH2N(R15)(R16)、-n(r15)s(o)r16、-n(r15)s(0)2r16、 -ch2-n(r15)s(o)2r16 、 -n(r15)s(0)2n(r16)(r17)、 -n(r15)s(o)n(r16)(r17)、-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-ch2- N(R15)C(0)N(R16)(R17) 、 -n(r15)c(o)or16 、 -ch2- n(r15)c(o)or16、-s(o)r15、-n3、-no2及-s(0)2r15 ; 且其中R21中之烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基 烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷 基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、 方基壤烧基、雜方基緣烧基、雜環烧基、芳基雜環烧基、 121050.doc -21 - 200815365 雜方基雜壤烧基、婦基、关其 1 “ 職*基席基、環烯基、芳基環烯 基、雜方基裱烯基、雜環婦基、芳 万丞雜％烯基、雜芳基雜 ::炔基、芳基块基、芳基、環院基芳基、雜環炫基 方基、環浠基芳基、雜環晞基芳基、雜芳基、環貌基雜芳 基、雜環貌基雜芳基、環稀基雜芳基、雜環稀基雜芳基之 各者獨立地為未經取代或經丨至5個獨立地選自由以下基團 組成之群之R22基團取代·烧美 ^況丞方基烷基、雜芳基烷 Ο ϋ 基、環烧基烧基、雜環烧基院基、芳基環烧基燒基、雜芳 基環烧基烧基 '芳基雜環烧基烧基、雜芳基雜環燒基烧 基、環烧基、芳基環烧基、雜芳基環烧基、雜環烧基、芳 基雜環烧基、雜芳基雜環烧基、烯基、芳基烯基、環婦 基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環稀 基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳 基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳 基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜 環烯基雜芳基、鹵基、-CN、-C(=NRn)R15、_〇R15、 -C(0)R15、-(:(0)01115、_c(0)N(R15)(R16)、_SR15、 -S(0)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(〇)2N(R15)(R16)、 C(=NOR15)R16、-P(〇)(〇r15)(〇r16)、n(r15)(r16)、_烷基_ N(R15)(R16)、-N(R15)C(0)R16、-ch2-n(r15)c(o)r16、 -ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、 -n(r15)s(o)r16、-n(r15)s(0)2r16、-ch2-n(r15)s(o)2r16、 -n(r15)s(o)2n(r16)(r17) 、 -n(r15)s(o)n(r16)(r17)、 17、 -n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-ch2-n(r15)c(0)n(r16)(r】 121050.doc -22- 200815365 -n(r15)c(o)or16、_ch2-n(r15)c(o)or16、-s(o)r15、-N3、 _N02及-S(0)2R15 ; R23為1至5個獨立地選自由以下基團組成之群之基團： Η、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷 基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環 烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、 雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷 基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯 基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、 芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳 基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜 芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、鹵基、-CN、 -OR24、-C(0)R24、-C(0)0R24、-C(0)N(R24)(R25)、-SR24、 -S(0)N(R24)(R25)、-S(0)2N(R24)(R25)、-C(=NOR24)R25、 p(o)(or24)(or25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、 -n(r24)c(o)r25、-ch2-n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)r25、 -n(r24)s(o)2r25、-ch2-n(r24)s(o)2r25、-n(r24)s(o)2n (R25)(R26)、n(R24)s(〇)n(r25)(r26)、N(R24)c(〇)N(R25)(R26)、 -ch2-n(r24)c(o)n(r25)(r26)、_n(r24)c(o)or25、-ch2- N(R24)C(0)OR25、-S(0)R24及-S(0)2R24 ;且其中 R23 中之烷 基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基 烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、 121050.doc -23- 200815365 烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、 雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基 快基、芳基、環烧基芳基、雜環烧基芳基、環稀基芳基、 雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳 基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基之各者獨立地為未經 取代或經1至5個獨立地選自由以下基團組成之群之R27基 團取代：烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷 基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜 環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基 環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯 基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷 基雜芳基、環稀基雜芳基、雜環烯基雜芳基、鹵基、 CF3、-CN、-OR24、-C(0)R24、-C(0)0R24、烷基-C(0)0R24、-C(0)N(R24)(R25)、-SR24、-S(0)N(R24)(R25)、 -s(o)2n(r24)(r25)、-c(=nor24)r25、-p(o)(or24)(or25)、 -N(R24)(R25) > ^-N(R24)(R25) > -N(R24)C(0)R25 > -ch2- n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)r25、-n(r24)s(o)2r25、-ch2-n(r24)s(o)2r25、-n(r24)s(o)2n(r25)(r26)、-n(r24)s(o)n (r25)(r26)、-N(R24)C(0)N(R25)(R26)、-ch2-n(r24)c(o)n (r25)(r26)、_n(r24)c(o)or25、-ch2-n(r24)c(o)or25、 -S(0)R24及-S(0)2R24 ; 121050.doc -24- 200815365 R24、R25及R26係獨立地選自由以下基團組成之群：Η、 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基 烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、 烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、 雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基 炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、 雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳 基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、R27-烷基、R27-芳 基烷基、R27-雜芳基烷基、R27-環烷基烷基、R27-雜環烷基 烷基、R27-芳基環烷基烷基、R27-雜芳基環烷基烷基、R27-芳基雜環烷基烷基、R27-雜芳基雜環烷基烷基、R27-環烷 基、R27-芳基環烷基、R27-雜芳基環烷基、R27-雜環烷基、 R27-芳基雜環烷基、R27-雜芳基雜環烷基、R27-烯基、R27-芳基烯基、R27-環烯基、R27-芳基環烯基、R27-雜芳基環烯 基、R27-雜環烯基、R27-芳基雜環烯基、R27-雜芳基雜環烯 基、R27-炔基、R27-芳基炔基、R27-芳基、R27-環烷基芳 基、R27-雜環烷基芳基、R27-環烯基芳基、R27-雜環烯基芳 基、R27-雜芳基、R27-環烷基雜芳基、R27-雜環烷基雜芳 基、R27-環烯基雜芳基及R27-雜環烯基雜芳基； R27為1至5個獨立地選自由以下基團組成之群之取代 基：烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷 基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環 121050.doc -25- 200815365 烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、 雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷 基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯 基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、 芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳 基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜 芳基、環稀基雜芳基、雜環烯基雜芳基、-no2、鹵基、 -CF3、-CN、烷基-CN、-C(0)R28、-C(0)0H、-C(0)0R28、 -C(0)NHR29、-C(0)N(烷基）2、-C(0)N(烷基）（芳基）、 -C(0)N(烷基）（雜芳基）、-SR28、-S(0)2R29、-S(0)NH2、 -S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基）（烷基）、-S(0)NH(芳基）、 -s(o)2nh2、-s(o)2nhr28、-s(o)2nh(芳基）、-s(o)2nh(雜 環烷基）、-S(0)2N(烷基）2、-S(0)2N(烷基）（芳基）、-OH、 -OR29、_0_雜環烷基、-Ο-環烷基烷基、麵O-雜環烷基烷 基、·ΝΗ2、_NHR29、_N(烷基）2、-N(芳基烷基）2、-N(芳基 烷基）（雜芳基烷基）、-NHC(0)R29、-NHC(0)NH2、 _NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(烷基）（烷基）、-N(烷 基）C(0)NH(烷基）、-N(烷基）C(0)N(烷基）（烷基）、 NHS(0)2R29、-NHS(0)2NH(烷基）、-NHS(0)2N(烷基）(烷 基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基）及-N(烷基）S(0)2N(烷基）（烷 基）； R28為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷 121050.doc •26- 200815365 基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜 锿烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基 環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯 ， 基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷 基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基； R29為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷 基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜 裒烧基婦基、芳基浠基、環稀基、芳基環烯基、雜芳基 環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯 基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷 基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基； 〇 R3G係獨立地選自由以下基團組成之群：伸烷基、芳基 伸'基、雜芳基伸烷基、環烷基伸燒基、雜環烧基伸烧 基、芳基環烧基伸烧基、雜芳基環燒基伸㈣、芳基雜環 • =基伸烷基、雜芳基雜環烷基伸烷基、伸環烷基、芳基伸 . 環烷基、雜芳基伸環烷基、伸雜環烷基、芳基伸雜環烷 基、雜芳基伸雜我基、伸烯基、芳基伸縣、伸環稀 基、芳基伸環烯基、雜芳基伸環烯基、伸雜環稀基、芳基 伸雜環烯基、雜芳基伸雜環稀基、伸快基、芳基伸快基、 伸芳基、環烧基伸芳基、雜環燒基伸芳基、環烯基伸芳 121050.doc -27- 200815365 基、雜環烯基伸芳基、伸雜芳基、環烷基伸雜芳基、雜環 烷基伸雜芳基、環烯基伸雜芳基及雜環烯基伸雜芳基，其 中該等R30基團之各者獨立地為未經取代或在丨至3個氫 經1至3個R21基團取代；且 R31為
R23 ’、τ
R23 其中 T為-鍵、_q_((c(r23)(r23))_、_s ((c(r23)(r23))、* 在另一態樣中，本發明係關於包含至少一種式〗之化合 物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。 、在另一態樣中，本發明包含抑制天冬胺醯蛋白酶之方 法，其包含向需要該治療之患者投與至少一種式〗之化合 物。 〇 寺疋^之本發明包含·治療諸如高血壓、腎衰竭、 充血性心臟衰竭之心血管疾病或其他由腎素抑制調控之疾 病之方法；治療人類免疫不全病毒之方法；治療諸如阿茲 海默^症之認知或神經退化性疾病之方法；抑制半胱胺酸 蛋酶I及II用以治療癌疾之方法；抑制組織蛋白酶D用以 :療阿茲海默氏症、乳癌及印巢癌之方法；及抑制原蟲 酶，例*抑制惡性癔原蟲（plasm〇dium加咖咖）用以治 療^菌感木之方法。該治療方法包含向需要該治療之患者 121050.doc -28- 200815365 投與至少一種式ι之化合物。詳言之，本發明包含治療阿 么么海默氏症之方法，其包含向需要該治療之患者投與至少 一種式I之化合物。 在另一態樣中，本發明包含治療阿茲海默氏症之方法， 其包含向需要該治療之患者投與至少一種式Ϊ之化合物與 膽驗S旨酶抑制劑或蕈毒驗m i促效劑或m2拮抗劑之組合。
在最後一怨樣中’本發明係關於一種包含單個包裝之獨 立谷器中組合使用之醫藥組合物的套組，其中一個容器包 含醫藥學上可接受之載劑中之式〗之化合物且第二容器包 έ醫藥學上可接受之載劑中之膽驗酯酶抑制劑或蕈毒驗 促效劑或Π12拮抗劑，其中組合量為治療諸如阿茲海默氏症 之認知疾病或神經退化性疾病之有效量。 【實施方式】 一般而言，應瞭解二價基團應從左向右讀。 較佳之式I化合物包括以下結構·· ΗΝ
Ο 較佳之式I化合物為其中汉1為11、烷基、芳基烷基、雜芳 基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基或環烷基之彼等化合 物0 另一群較佳之式I化合物為其中]^為11之彼等化合物。 121050.doc -29- 200815365 較佳之式I化合物為其中R3為Η、烷基、芳基、經丨至5個 R基團取代之芳基、雜芳基、經1至5個R21基團取代之雜 芳基、環烷基、雜環烷基、鹵基、_〇R9 '環烷基或 -SR19，或更佳 1 R3 為 η、弋％、ρ、C1、Br、_〇c仏、 -SCH,
OCHc
/^y〇cH3)i_3
、N Ο N ' I、w 、△或 0 彼等化合物。 本發明之較佳化合物為其中&4為H、烷基、芳基、經i至 5個R21基團取代之芳基、雜芳基、經丨至5個Rn基團取代之 雜芳基、環烧基、雜環烷基、鹵基、_〇R9、環烷基或 之
SR 19 或更佳地 R4 為 Η、_CH3、F、Cl、Br OCH, Ο -SCH:
OCH,
N 二 、 I 、 \=/ 、△或 之 式I化合物。 更佳之式I化合物為其中W為-C(O)-或X為-N(R5)-，或更 佳地R5為Η之彼等化合物。 另一群較佳之式I化合物為其中R6為Η、烷基、環烷基或 環烷基烷基，或更佳地R6為-CH3^ 之彼等化合物。 較佳之式I化合物為其中R7為伸芳基、伸雜芳基、伸環 烧基、伸雜％烧基或伸燒基，其中該等R7基團之各者獨立 121050.doc -30· 200815365
地為未經取代或在1至3個氫處經1至3個R21其囿放代；或
物。 另 R: 31 群較佳之式I化合物為其中R6與R7組合形成 〇31 ^
Zx Rj1 , X 或 之彼等化合物 ϋ 另一群較佳之式I化合物為其中R3〇為伸芳基、伸雜芳 基、伸環烷基、伸雜環烷基或伸烷基，其中該等R3〇基團 之各者獨立地為未經取代或在1至3個氫處經1至3個R21基
◎
團取代；或更佳地R3G為
NH2、-CH3或鹵基之彼等化合物。 另一群較佳之式I化合物為其中T為一鍵或-CH2·之彼等 121050.doc -31- 200815365 化合物。 R23之彼等化 另一群較佳之式I化合物為其中r3i為 合物。 另一群較佳之式I化合物為其中R23為Η、烷基、經丨至5 個R27基團取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳基、經丨至5 個R27基團取代之環烷基、經丨至5個R27基團取代之芳基或 經1至5個R27基團取代之雜芳基之彼等化合物。 Ο
另一群較佳之式I化合物為其中： w為-C(o)-; X為-N(R5)-; R1為Η、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、 雜環烷基烷基或環烷基； R2 為 Η ; R5 為 Η ; R3為Η、烷基、芳基、經1至5個r2i基團取代之芳基、雜 芳基、經1至5個R21基團取代之雜芳基、環烷基、雜環烷 基、鹵基、-OR9、環烷基或-SR19 ; R4為Η、烧基、芳基、經1至5個R21基團取代之芳基、雜 芳基、經1至5個R21基團取代之雜芳基、環烷基、雜環烷 基、_基、-OR9、環烷基或-SR19 ; R6為Η、烷基、環烷基或環烷基烷基； R7為伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基、伸雜環烷基或伸烷 基’其中該等R7基團之各者獨立地為未經取代或在1至3個 121050.doc -32- 200815365 氫處經1至3個R21基團取代； 或R6與R7組合形成
R為伸芳基、伸雜芳基、伸環烧基、 烷基，其中該等R30基團之各者獨立地為 3個氫處經1至3個R21基團取代； τ為一鍵或-CH2-;
伸雜環烷基或伸 未經取代或在1至 31 ^ R 為 、23 ; 及 R為Η、烷基、經1至5個R27基團取代之烷基、環烷 基、芳基、雜芳基、經1至5個R27基團取代之環烷基、經i 至5個R27基團取代之芳基或經1至5個1127基團取代之雜芳基 之彼等化合物。 另一群較佳之式I化合物為其中R3為Η、-CH3、F、C1、
ϋ 121050.doc * 33 - 200815365
Ν och3
/〇 (〇CH3)i-3
R6為-CH3或 \>： 或 Ο； r7 為 ’c!)、t
、丨办、砂、·、办、 uw\/ v/w\/
N=N
R21 、 R21
必 R21 、 R21 iAAAT 卜21竹 ^ 、 N=^R21 NFNR21，其中 R21為 _CN、-n〇2、Ν%、-CH3 或鹵基；1 !·Α Rr ^ 6“7一…、
Ο 或R與R組合形成 戍 ‘0、’会、„、^}、，偶.Ui、Ui、ΰ,農 Ο Wr21，其中 R21為-CN、-Ν02、ΝΗ2、-CH3 或鹵基； 及
R 3 為 Η、-CH3 ' -CF3、-CH$〇-CH3、-CH2-CH2-CH3、_ CH2-CH2-(CHHCH3)2、V、Θ、t^_CH_(CH3)2之 彼等化合物。 式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯較 121050.doc -34- 200815365 佳經純化至適於用作醫藥活性物質之程度。亦即，式⑴化 合物可具有95 wt%或更高之純度（不包括用於將式⑴化合 物調配成適於投與患者之習知形式諸如丸劑、膠囊、以溶 液等的諸如醫藥學上可接受之載劑、溶劑等之佐劑）。在 - 其他實施例中，純度可為97 wt%或更高，或99 wt%或更 : 高。經純化之式⑴化合物包括具有如上文所討論之95 wt% . 《更高、97 wt%或更高或如上文所討論之99 wt%或更高之 純度的單一異構體。 〇 或者，經純化之式⑴化合物可包括各具有式⑴之結構之 異構體的混合物，其中雜質（亦即，除上文所討論之佐劑 以外的化合物或其他污染物）之量為5 wt%或更少、3 wt% 或更少或1 Wt%或更少。舉例而言，經純化之式⑴化合物 可為化合物之異構混合物，其中兩種異構體量之比率大致 為1.1，且兩種異構體之組合量為95 wt%或更多、97 或更多或99 wt%或更多。 Q 應注意式1之碳可經1至3個矽原子置換，只要滿足所有 原子價要求即可。 除非另外規定，否則如上文所用及在整篇說明書中以下 - 術語應理解為具有以下含義： . π患者π包括人類與動物。 ’’哺乳動物”意謂人類及其他哺乳動物。 ’’烷基’’意謂可為直鏈或支鏈且鏈中包含約i至約20個碳 原子之脂族烴基團。較佳烷基之鏈中含有約丨至約12個碳 原子。更佳烷基之鏈中含有約i至約6個碳原子。支鏈意謂 121050.doc -35- 200815365 一或多個諸如甲基、乙基或丙基之低破烧基連接至直鏈烧 基鏈上。’’低碳烷基”意謂可為直鏈或支鏈，鏈中具有約i 至約6個碳原子之基團。合適烷基之非限制性實例包括甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、正戊 基、庚基、壬基及癸基。經R21取代之烷基包括氟甲基、 三氟甲基及環丙基甲基。 π烯基”意謂含有至少一個碳-碳雙鍵且可為直鏈或支鏈且 鏈中包含約2至約15個碳原子之脂族烴基團。較佳烯基之 鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳鏈中具有約2至約6 個石反原子。支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基之低 碳烷基連接至直鏈烯基鏈上。"低碳烯基，，意謂鏈中具有約 2至約6個碳原子，鏈可為直鏈或支鏈。合適烯基之非限制 性實例包括乙烯基、丙浠基、正丁晞基、％甲基丁 -烯 基、正戊稀基、辛烯基及癸烯基。 π炔基’’意謂含有至少一個碳-碳參鍵且可為直鏈或支鏈且 鏈中包含約2至約15個碳原子之脂族烴基團。較佳炔基之 鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳鏈中具有約2至約4 個碳原子。支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基之低 碳烷基連接至直鏈炔基鏈上。”低碳炔基，，意謂鏈中具有約 2至約6個妷原子，鏈可為直鏈或支鏈。合適炔基之非限制 性實例包括乙炔基、丙炔基、2_丁炔基、3_甲基丁炔基、 正戊炔基及癸炔基。 "方基’’意謂包含約ό至約14個碳原子，較佳約6至約1〇個 碳原子之芳族單環或多環環系統。芳基可視情況經一或多 121050.doc -36- 200815365 個取代基（例如R18、R2l 或不同且如本文所定義岑加 ^ ¥〇 ϋ鄰碳上之兩個取代基可鍵聯在 f 〇〉或~ Λ合適芳基之非限制性實例 R等）取代，該等取代基可相同 点尤ΪΗ1 η 丨“丄 山、声 一起形成 包括苯基及萘基 Ο
Q ’’雜芳基”意謂包含約5至約14個環原子，較佳約5至約1〇 個環原子之耗單環或多環環系統，其中1至4個環原子為 非石反7L素，例如單獨或組合之氮、氧或硫。較佳雜芳基含 有約5至約6個環原子。”雜芳基"可視情況經一或多個可相 同或不同且如本文所定義之R21取代基取代。雜芳基名稱 主要部分前之前綴氮雜、氧雜或硫雜分別意謂至少一個 氮、氧或硫原子作為環原子存在。雜芳基之氮原子可視情 況經氧化成相應N-氧化物。合適雜芳基之非限制性實例包 括。比咬基、対基、Μ基、嘆吩基、㈣基、異嗎唾 基、異嗟唾基、嗯唾基、嘆唾基"比唾基、咬〇丫基、。比洛 基比坐基、二啥基、；l，2,4-噻二唾基、D比嗪基、塔嗪 基、喹η若啉基、呔嗪基、咪唑并仏]吡啶基、咪唑并 [2，l-b]嗓唑基、苯并呋吖基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并 咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、 喹唾琳基、嗔吩并㈣基、„比„各#心基、咪嗤并吼咬 基、異啥琳基、苯并氮雜㈣基、U2,4_三嗪基、苯并噻 嗤基及其類似基團。 π環烷基”意謂包含約3至約15個碳原子，較佳約5至約1〇 個厌原子之非芳族單環或多環環系統。較佳環烷基環含有 121050.doc -37- 200815365 約5至約7個環原子。環烷基可視情況經一或多個可相同或 不同且如上文所定義之取代基取代。合適單環環烷基 之非限制性實例包括環丙基、環絲、環己基、環庚基: 其類似基團。合適多環環炫基之非限制性實例包括卜十氯 萘、降福基、金剛烷基及其類似基團。環烷基之其他非限 制性實例包括以下基團：
〇
%烷基醚”意謂包含1個氧原子及2至14個碳原子之3至 1 5員非芳私裱。環碳原子可經取代，其限制條件為與環氧 121050.doc •38- 200815365 :::取代基不包括函基或經由氧、氮或硫原 之取代基。 ’’環烯基"意謂包含約3至約15個碳原子，較佳約5至⑽ 個碳原子且含有至少-個碳·碳雙鍵之非芳族單環或多環 τ系統：環烯基環可視情況經一或多個可相同或不同且如 文所疋義之R21取代基取代。較佳環稀基環含有約$至約 7個《子。合適單環環稀基之非限制性實例包括環戊歸 Ο υ 土、％己烯基、壤庚稀基及其類似基團。合適多環環稀基 之非限制性實例為降搐烯基。 "雜環烯基，，意謂包含約3至約1〇個環原'?，較佳約 10個環原子之㈣族單環或多環環系統，纟中環系統中1 或多個原子為非碳元素，例如單獨或組合之氮、氧或硫原 :：其含有至少一個碳-碳雙鍵或碳_氮雙鍵。該環系統 存在相鄰之氧及/或硫原子。較佳雜環稀基環含有約5 …環原子。雜環浠基名稱主要部分前之前綴氮雜、 乳雜或硫雜分別意謂至少—個氮、氧或硫原子作為環原子 存在。雜環烯基可視情況經—❹個環系統取代基 其中，，環系統取代基”係如上文所定義。雜環婦基之 原子可視情況經氧化成相跡氧化物、s_氧化 乳化物。合適早環氮雜雜環浠基之非限制性實例包括 一…基、叫㈣基、一比咬基括 工，2,3,6-四氫°比咬基、M，5,6-四氫㈣基y各琳基、 3’略琳基、2_味㈣基、2“比嗤琳基及其類似基團。合 適氧雜雜環烯基之非限制性實例包括Μ-二氫-2Η* 121050.doc -39- 200815365 :x南土 1-氫呋喃基及其類似基團。合適多環氧雜 雜衣烯基之非限制性實例為氧雜雙環[m]庚稀基。合 適單環硫雜雜環烯基環之非限制性實例包括二氮售吩基、 二虱硫代哌喃基及其類似基團。 . ’’鹵基’’意謂氟基、翕其、、、自甘上 • 乳基廣基或碘基。較佳為氟基、氣 基或溴基，且更佳為氟基及氯基。 . "齒烷基"意謂如上文所定義之烷基，其中烷基上之一或 多個氫原子經上文所定義之画基置換。 "雜環基或雜環烧基）意謂包含約3至約職環原子，較 佳約5至約1〇個環原子之非芳族飽和單環或多環環系統， 其:環系統中一或多個原子為非碳元素’例如單獨或組合 之氮、氧或硫。該環系統中不存在相鄰之氧及/或硫原 子。較佳雜環基含有約5至約6個環原子。雜環基名稱主要 部分前之前綴氮雜、氧雜或硫雜分別意謂至少一個氣、氧 或硫原子作為環原子存在。雜環基環中之任何權均可以 υ 諸如·N(Boc)、_N(CBz)、-n(t〇s)基團及類似基團之經保護 I式而存在’ 6亥等保護亦視為本發明之部分。雜環基可視 月况、’工$夕個可相同或不同且如本文所定義之"環系統 .· ⑯代基H雜¥基之氮或硫原子可視情況經氧化成相 • _•氧化物、8_氧化物或S，S·二氧化物。合適單環雜環基 環之非限制性實例包括旅咬基、t各咬基"底嗪基、嗎琳 基、硫代嗎琳基、°塞㈣基、1，4·二減基、四氫咬喃 土四氫塞力基、内醯胺、内酯及其類似基團。"雜環基" 亦可思明其中單-部分（例如幾基）可同時置換環系統上同 121050.doc 200815365 石厌原子上之兩個可用氫的雜環基。該部分之實例為吡咯
Ο ° 應注意在本發明之含雜原子之環系統中，與n、〇或s相
’ ^之^1原子上無經基，並且與其他雜原子相鄰之碳上無N 或S基團。因此，例如在以下環中： 無-OH直接連接至標記為2及5之碳上。 "芳基烷基，，意謂芳基_烷基-基團，其中芳基及烷基如先 前所述。較佳芳烧基包含低碳燒基。合適芳烧基之非限制 〇 1生實例包括节基、2_苯乙基及萘甲基。經由烧基鍵結至母 體部分。 ”芳基環燒基m生自祠合的如本文所定義之芳基及 %烧基之基團。較佳芳基環烧基為其中芳基為苯基且環烧 基由約5至約6個環原子組成之芳基環烷基。芳基環烷基可 視情況經丨至5個R2!取代基取代。合適芳基環烷基之非限 制性實例包括=氫節基及UK四氯蔡基及其類似基 團。經由非芳族碳原子鍵結至母體部分。 "芳基雜環烷基”意謂衍生自稠合的如本文所定義之芳基 121050.doc -41 - 200815365 及雜環烷基之基團。較佳芳基雜環烷基為其中芳基為苯基 且雜環烷基由約5至約6個環原子組成之芳基雜環烷基。芳 基雜環烷基可視情況經丨至5個取代基取代。合適芳基 雜環烷基之非限制性實例包括
經由非芳族碳原子鍵結至母體部分。
U 類似地，”雜芳基烷基”、”環烷基烷基"及”雜環烷基烷 基”意謂雜芳基-、環烷基-或雜環烷基_烷基-基團，其中雜 芳基、環烧基、雜環烷基及烷基如先前所述。亦應瞭解術 語’’芳基環燒基烷基”、”雜芳基環烷基烷基”、”芳基雜環烷 基烧基”雜芳基雜環烷基烷基”、”雜芳基環烷基"、”雜 芳基雜環烷基”、”芳基環烯基”、”雜芳基環烯基”、”雜環 烯基”、”芳基雜環烯基”、”雜芳基雜環烯基”、”環烷基 芳基”、”雜環烷基芳基”、"雜環烯基芳基”、"雜環烷基雜 芳基”、”環烯基芳基”、”環烯基雜芳基"、”雜環烯基芳基" 及•’雜環烯基雜芳基，，類似地，由先前所述之芳基-、環烷 基·、烷基雜芳基-、雜環烷基-、環烯基-及雜環烯基-基 團之組合表示。較佳基團含有低碳烷基。經由烷基鍵結至 母體部分。 ’’醯基”意謂H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(〇)-、炔基-c(〇)_或環烷基-c(0)-基團，其中各種基團如先前所述。經 121050.doc -42- 200815365 由幾基鍵結至母體部分。較佳醢基含有低碳烧基。合適酿 基之非限制性實例包括甲醯基、乙酿基、丙醯基、2-曱基 丙醯基、丁醯基及環己醯基。 "烷氧基"意謂烷基-〇_基團，纟中烷基如先前所述。合 . 適烧氧基，非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧 I I丙氧基、正丁氧基及庚氧基。經由醚氧鍵結至母體 • 部分。 絲隸基’’意謂衍生自如本文所定義之絲基及烧基 之基團。經由烧基鍵結至母體部分。 ”芳基烯基”意謂衍生自如本文所定義之芳基及烯基之基 團。較佳芳基烯基為其中芳基為苯基且烯基由約3至約6個 原子組成之芳基烯基。芳基烯基可視情況經一或多個 取代基取代。經由非芳族碳原子鍵結至母體部分。 ’’芳基快基”意謂冑生自如本文所定義之芳基及炔基之基 團。較佳芳基炔基為其中芳基為苯基且炔基由約3至約6個 (J 原子組成之芳基炔基。芳基炔基可視情況經一或多個R21 取代基取代。經由非芳族碳原子鍵結至母體部分。 烷基、芳基、雜環烷基等之後綴，，伸，，指示二價部分，例 • 如-CH2CH2_為伸乙基，且為對伸苯基。應瞭解以後 綴”伸"結尾之基團可視情況在任何氫處經R2l至少取代一 次。 應瞭解例如芳基伸雜環烷基之多環二價基團可經由該基 團之任一環上所形成之鍵連接至其他基團上。例如， 121050.doc •43· 200815365
術語"視情況經取代"意謂在一或多個可用位置上經特定 基團、基或部分之可選擇取代。環院基炫基、雜環烧基燒 基、芳基烧基或雜芳基烧基部分上之取代包括該基團之環 部分及/或烧基部分上之取代。
當變數在一個基團中出現一次以上（例如_N=c(R8)2中之 R )或k數在式I之結構中出現_次以上（例如Rls可同時出 現在R1與R3中）時，該等變數可相同或不同。 關於化合物中部分（例如取代基、基團或環）之數目，除 非另外規定，否則短語"一或多個”及"至少一個”意謂部分 之數目可夕達化學上允許之數目’且該等部分之最大數目 之判定完全在熟習此項技術者之知識範疇内。關於包含使 用，，至少一種式！之化合物"之組合物及方法，可同時投予一 至三種式I之化合物，較佳為一種。 如本文所用之術語”組合物"意欲涵蓋包含指定量之指定 成份之產物以及㈣直接或間接自以量之指定成份之組 合獲得的產物。 作為鍵之波形、線—通常指示（例如）含有（R)_及⑻_立體 化學之可能異構體之混合物或其任一者。例如，
意謂同時含有
、、OH 121050.doc -44- 200815365 延伸至環系統中之線，諸如： 指示指定線（鍵）可連接至任何可經取代之環碳原子上。 如此項技術中所熟知，除非另外規定，否則自特定原子 延伸之鍵（其中未描述該鍵終端之部分）指示經由該鍵與原 子結合之甲基。例如··
亦應注意假定本文之正文、流程、實例、結構式及任何 表中具有不飽和原子價之任何雜原子具有使原子價飽和之 一或多個氫原子。 熟習此項技術者將認可某些式ϊ之化合物為互變異構 U 型，且本文中涵蓋所有該等互變異構體形式作為本發明之 部分。舉例而言，該化合物可由以下結構中之任一者表
當 R8 例如為·Ν(Ι115)8(0)2Ν(ί116)(ί117)且 Rb 與 Rl7 形成環 121050.doc -45- 200815365 所形成之部分例如為
時， 本發明意欲包括式I化合物及式J化合物之鹽、溶劑合物 及前藥之多晶型物。
本發明化合物之所有立體異構體（例如，幾何異構體、 光學異構體及其類似物）（包括化該等合物之鹽、溶劑合 物、酯及剷藥以及前藥之鹽、溶劑合物及酯之立體異構 體），諸如可因各種取代基上之不對稱碳而存在之立體異 構體’包括對映異構形式（其甚至可在不存在不對稱碳之 情況下存在）、旋轉異構形式、滞轉異構體及非對映異構 形式均涵蓋於本發明之範疇内，同樣位置異構體（諸如，4_ 吡啶基及3 _吡啶基）亦涵蓋於本發明之範疇内。（舉例而 言，若式（I)化合物包括雙鍵或稠環，則順式及反式形式以 及混合物均包括在本發明之範疇内。此外，例如，化合物 之所有S同-稀醇及亞胺-烯胺形式均包括在本發明中）。 術語，，經取代"意謂所指定原子上之一或多個氫經選自所 指示基團之基團置換，其限制條件為不超過現有情況下所 指定原子之正常原子價，且取代產生穩定化合物。取代基 及/或變數之組合僅當該等組合產生穩定化合物時得到允 許。”穩定化合物，，或”穩定結構”意謂足夠穩定而在以適用 純度自反應混合物分離及調配成有效治療劑後依然存在之 化合物。 術語"視情況經取代”意謂經指定基團或部分可選擇性取 121050.doc -46 - 200815365 代0 用於化合物之術語”經純化，，、，，經純化形式"或"經分離及 、、、屯化之形式係指該化合物在自合成方法（例如，自反應混 。物）或天然來源或其組合中分離後之物理狀態。因此， : 用於化合物之術語，，經純化”、"經純化形式”或"經分離及純 化之开y式係指或化合物在自本文所述或熟習此項技術者 熟知之純化方法（例如層析、再結晶及其類似方法）獲得後 《物理狀悲’其純度足以藉由本文所述或熟習此項技術者 冰知之標準分析技術表徵。 亦應注意假定本文之正文、流程、實例及表格中具有不 飽和原子價之任何碳及雜原子具有使原子價飽和之足夠數 目之氫原子。 田化合物中之官能基稱為"受保護"時，此意謂基團係呈 、、二〇飾开y式以便在化合物經歷反應時，防止受保護位點處 之不虽田彳反應。適合保護基可由一般技術者以及藉由參考 〇 軚準教科書，諸如T· W· Greene等人^ 办祕如（1991)，WUey，New 丫〇吐來鑑別。 當任何變數（例如，芳基、雜環、R2等）在任何組分或式工 • 中出現一次以上時，其在每次出現時之定義彼此獨立。 • 如本文所用之術語"組合物”意欲涵蓋包含指定量之指定 成份之產物以及任何直接或間接自指定量之指定成份之組 合獲得的產物。 本文中亦涵蓋本發明之化合物之前藥及溶劑合物。對前 藥之时論提供於 A.C.S. Symposium Series 之 T· Higuchi 及 V. 121050.doc -47- 200815365
Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14及 Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987) Edward B. Roche，編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。術語n前藥”意謂在活體内轉化產生式 (I)之化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或 溶劑合物之化合物（例如，藥物前驅體）。轉化可藉由各種 機制（例如，藉由代謝或化學過程）發生，諸如經由在血液 中水解。對前藥用途之討論由A.C.S. Symposium Series之 T. Higuchi 及 W. Stella，’’Pro-drugs as Novel Delivery Systems"第 14 卷及 Bioreversible Carriers in Drug Design， Edward B. Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987提供0 舉例而言，若式（I)之化合物或該化合物之醫藥學上可接 受之鹽、水合物或溶劑合物含有叛酸官能基，則前藥可包 含藉由以諸如以下之基團置換酸基團之氫原子所形成之 酯：（CrC8)烷基、（C2-C12)烷醯氧基曱基、具有4至9個碳 原子之1_(烷醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲 基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰氧基）乙基、具有5至 8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰氧基）乙基、具有3至9個 碳原子之N-(烷氧羰基）胺基曱基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧羰基）胺基）乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ· 丁 内酯-4-基、二-Ν，Ν-((^-ί：2)烷基胺基（C2_C3)烷基（諸如β-二 甲胺基乙基）、胺甲醯基-(CVC2)烷基、Ν，Ν-二（CVC2)烷基 121050.doc -48- 200815365 胺甲醯基气^-匕彡烧基及旅咬基…吡咯啶基-或嗎琳基⑷广 CO烷基及其類似基團。
類似地，若式（I)之化合物含有醇官能基，則前藥可藉由 以諸如以下之基團置換醇基團之氫原子而形成：（Ci_c6)烷 ·· 醯氧基甲基、1-((Cl-C6)燒酸氧基）乙基、1-甲基-l-iXCrD 烷醯氧基）乙基、（Cl_C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(CVC6)烷 • 氧羰基胺基甲基、琥轴醯基、（Cl-C6)烷醯基、α-胺基（Cl_ C4)烧醯基、芳基醯基及心胺基醯基或α胺基醢基_α_胺基 I其中每-α·胺基醯基係獨立選自天然存在之[_胺基 酸、/P(〇)(〇H)2、-P(0)(0(Ci_C6)燒基）2或糖基（由 移除半縮 醛形式之碳水化合物之羥基所得之基團）及其類似基團。 若式（I)之化合物併入胺官能基，則前藥可藉由以諸如以 下之基團置換胺基中之氫原子而形成：R_羰基、R0_羰 基、^RR，-幾基（其中RM，各自獨立為（Ci_Ci〇)烧基、⑹_ C7)裒烷基、苄基’或R_羰基為天然α·胺基醯基或天然…胺 〇 基醯基）、-C(〇H)C(〇)OYl(其中Υ1為Η、⑹⑼烧基或节 土） C(〇Y )Υ (其中.Υ為（C丨-c4)烷基且Υ3為烧 基、羧基（CVC6)烷基、胺基（Ci_C4)烷基或單_N_或二·Ν，Ν_ . (Cl;C0)烷基胺基烷基）、-C(Y4)Y5(其中Υ4為Η或甲基且Υ5 • 為單-Ν-或二_N，N_(Ci_C6)烷基胺基嗎啉基、哌啶基或吡 哈咬-1-基），及其類似基團。 一或多種本發明之化合物可以非溶劑合物形式及與醫藥 I上可接受之溶劑（諸如水、乙醇及其類似物）形成之溶劑 合物形式存在，且意欲本發明包括溶劑合物及非溶劑合物 121050.doc -49- 200815365 兩種形式。”溶劑合物’’意謂本發明之化合物與一或多個溶 劑分子物理性締合。此物理性締合涉不同程度之離子及共 價鍵結（包括氫鍵結）。在某些情況中，例如當一或多個溶 劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。 π溶劑合物”涵蓋溶液相與可分離之溶劑合物。合適溶劑合 ' 物之非限制性實例包括乙醇合物、曱醇合物及其類似物。 - ’’水合物”為其中溶劑分子為η2ο之溶劑合物。 一或多種本發明之化合物可視情況經轉化成溶劑合物。 溶劑合物之製備通常為已知的。因此，（例如）Μ. Caka等 人 J· P/zarmac⑽izca/ Sc/·，93(3)，601-611(2004)描述 了在乙 酸乙酯中以及自水中製備抗真菌氟康嗅（fluconazole)之溶 劑合物0 E. C. van Tonder等人 P/mrmiSczTec/i·，5(1)， 論文 12(2004)及 A. L. Bingham^ A Chem. Commun., 603-604(2001)描述了溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似 物之類似製備。典型、非限制性方法涉及在高於環境溫度 下，將本發明化合物溶解於所要量之所要溶劑（有機物或
U 水或其混合物）中，且以足以形成晶體之速率冷卻溶液， 隨後藉由標準方法分離晶體。諸如I.R.光譜學之分析技術 顯示溶劑（或水）存在於溶劑合物（或水合物）形式之晶體 • 中〇 ’’有效量”或”治療有效量π意欲描述本發明之化合物或組 合物有效抑制上述疾病且因此產生所要治療、改善、抑制 或預防作用之量。”有效量”或”治療有效量”亦可進一步描 述本發明之化合物或組合物有效抑制天冬胺醯蛋白酶及/ 121050.doc -50- 200815365
式i之化合物同時含有諸如（但+限於）吼咬或咪唾之驗性部 分與諸如（但不限於）羧酸之酸性部分時， (内鹽M)且其包括於本文所用之術語，，鹽 可形成兩性離子 内。儘管其他鹽 亦適用，但醫藥學上可接受（即無毒、生理學上可接受）之 鹽為較佳。式I之化合物之鹽可（例如）藉由使式〗之化合物 >、疋畺（諸如當量）之酸或驗在諸如鹽於其中沈澱之介質 或水性介質中反應而形成隨後將其凍乾。 例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗 壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫 (J 鹽、删酸鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸 鹽、環戊丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸 鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油填酸鹽、半硫酸 • 鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2- 經基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、曱硫 酸鹽、2 -萘確酸鹽、於鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙經萘 酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、弘苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦 味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸 氫鹽、硫酸鹽、磺酸鹽（諸如本文所述之磺酸鹽）、酒石酸 121050.doc -51- 200815365 鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及其類似物。 另外，一般認為適用於自鹼性醫藥化合物形成醫藥學上 適用之鹽的酸例如已由P. Stahl等人Camille G.(編） Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge 等人 Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19 ； P. Gould,
International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217;
Anderson 等人 The Practice of Medicinal Chemistry (1996)， Academic Press，New York及 The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.之網站上）中討論。此等 揭示内容均以引用其中的方式併入本文中。 例示性驗式鹽包括銨鹽；驗金屬鹽，諸如鈉、經及舒 鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣及鎂鹽；鋁鹽、鋅鹽；與諸如苄 星、二乙胺、二環己胺、海卓胺（與N，N-雙（脫氫松香基）乙 二胺形成）、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖醯胺、第 三丁胺、哌嗪、苯基環己胺、膽鹼、緩血酸胺之有機鹼 (例如有機胺）形成之鹽，及與諸如精胺酸、離胺酸及其類 似物之胺基酸形成之鹽。鹼性含氮基團可經諸如以下之試 劑四級化：低碳烷基i化物（例如，氯化、溴化及碘化甲 烷、乙烷、丙烷及丁烷）、硫酸二烷酯（例如，硫酸二甲 酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯）、長鏈鹵化 物（例如癸烧基、十二烧基、十四烧基及十八烧基氯化 物、溴化物及埃化物）、芳烧基_化物（例如，苄基溴及溴 苯乙烷）及其他。 121050.doc -52- 200815365 驗性含氮基團可經諸如以下之試劑四級化··低碳烷基鹵 化物（例如’氣代、溴代及碘代甲烷、乙烷及丁烷）、硫酸 二烷酯（例如，硫酸二曱酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯）、 長鍵s化物（例如癸烷基、十二烷基及十八烷基氣化物、 /臭化物及硬化物）、芳烷基鹵化物（例如，苄基溴及溴苯乙 烧）及其他。 所有該等酸式鹽及鹼式鹽皆意欲為本發明範疇内之醫藥 學上可接受之鹽且對於本發明而言認為所有酸式及鹼式鹽 與游離形式之相應化合物均等。 本發明化合物之醫藥學上可接受之酯包括以下基團： (1)藉由μ基之酯化作用獲得之羧酸酯，其中酯基之羧酸部 分之非幾基部分係選自直鏈或支鏈烷基（例如，乙醯基、 正丙基、第三丁基或正丁基）、烷氧基烷基（例如，甲氧基 甲基）、芳燒基（例如，苄基）、芳基氧基烷基（例如，苯氧 基甲基）、芳基（例如，視情況經（例如）鹵素、Cl_4烷基或
Cw烧氧基或胺基取代之苯基）；磺酸酯，諸如烷基磺醯 基或芳燒基磺醯基（例如甲烷磺醯基）；（3)胺基酸酯（例 如’ L-、纈胺醯基或L_異白胺醯基）；（4)膦酸酯及單磷酸 醋、二鱗酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可進一步經（例如 醇或其反應性衍生物酯化或經2,3-二（C6-24)醯基甘油酯 化。 式I化合物及其鹽、溶劑合物、酯及前藥可以互變異構 形式（例如，醯胺或亞胺基醚）存在。本文中涵蓋所有該等 互變異構形式作為本發明之部分。 121050.doc -53- 200815365 式⑴化合物可含有不對稱中心或對掌性中心，且因此可 以不同立體異構形式存在。意欲式⑴化合物之所有立體異 構形式及其混合物（包括外消旋混合物）均構成本發明之部 分。另外’本發明包括所有幾何異構體及位置異構體。舉 例而吕’若式（I)化合物包括雙鍵或稠環，則順式及反气开^ 式以及混合物均包括在本發明之範疇内。 可基於物理化學差異，藉由熟習此項技術者熟知之方 法，諸如藉由層析法及/或分步結晶法將非對映異構混合 物分離為其個別非對映異構體。對映異構體可藉由以下步 驟來分離：藉由使對映異構混合物與適當光學活性化合物 (例如，諸如對掌性醇或Mosher氏酸氣化物之對掌性助劑） 反應而將其轉化成非對映異構混合物，分離非對映異構體 且將個別非對映異構體轉化（例如，水解）成相應純的對映 異構體。此外，某些式⑴化合物可為滯轉異構體（例如， 經取代之聯芳基）且應視為本發明之部分。對映異構體亦 可使用對掌性HPLC管柱來分離。 式⑴化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有該等 形式均包括在本發明之範疇内。此外，例如，化合物之所 有蒙1-烯醇及亞胺-烯胺形式均包括在本發明中。 本發明之化合物之個別立體異構體可（例如）大體上不含 其他異構體，或可（例如）以外消旋體之形式或與所有其他 或其他選定之立體異構體摻合。本發明之對掌性中心可具 有由1974標準所定義之S或R組態。術語，，鹽,，、”溶 劑合物”、”酯”、”前藥”及其類似物之用途意欲同等適用於 121050.doc -54· 200815365 本發明化合物之對映異構體 互變異構體、位置異構體、 物、酯及前藥。 、立體異構體、旋轉異構體、 外消旋體或前藥之鹽、溶劑合 Ο Ο 36
Cl ^月亦涵蓋經同位素標記之本發明之化合物，除一或 多個：子經原子質量或質量數與自然界中通常所發現之原 子質董或質量數不同的原子置換之事實以外，其與本文所 述之化t物相同。可併入本發明之化合物中之同位素之實 例包括虱、石厌、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如 H、3H、13C、14C、15N、m WF及 某些經同位素標記之式⑴之化合物（例如，經3H及標 «己之化5物）適用於化合物及/或基質組織分布檢定。氣（意 即，3H)及碳]4(意gp，MC)同位素因其易於製備及情測能 力而尤其較佳。此外，具有諸如氘（意即2H)之重同位素之 取代基可賦予某些源於較高代謝穩定性之治療益處（例 如，活體内半衰期增加或劑量要求降低）且因此在某些狀 況下為車乂佳。經同位素標記之式（J)之化合物一般可藉由按 照與下文流程及/或實例中所述類似之程序藉由以經適當 同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑而製備。 本發明意欲包括式I化合物及式I化合物之鹽、溶劑合 物、酯及前藥之多晶型物。 根據本發明之化合物具有藥理學性質；詳言之，式I化 合物可為天冬胺醯基蛋白酶之抑制劑。 術語π醫藥組合物π亦意欲涵蓋整體組合物及個別劑量單 121050.doc -55- 200815365 :自上(例如’兩種)諸如本發明之化合物及 u本=述之額外藥劑清單之額外藥劑的醫藥活性劑以 及任何百樂學上非活性賦形劑。整體組合物及各個別劑量 單位可含有確定量之上文所述之"_種以上醫藥活性劑"。 整體組合物為尚未形成個別劑量單位之物質。說明性劑量 η 單位為Π服劑里單位，諸如錠劑、丸劑及其類似物。類似 地’本文中所描述之藉由投與本發明之醫藥組合物來治療 患者之方法亦意欲涵蓋投與上文所述之整體組合物及個別 劑量單位。 式I化合物可使用此項技術中已知之程序製造。以下反 應流程展示典型程序，但熟習此項技術者應認識到其他程 序亦可能適合。 在下文之流程及實例中，使用以下縮寫： 室溫：r.t. ο 高壓液相層析：HPLC 逆相 HPLC : RP-HPLC 液相層析質譜法：LCMS 質譜法：MS 聚四氟乙烯：PTFE 小時：h 分鐘：min 滯留時間：tR 乙基·· Et 甲基：Me 121050.doc -56- 200815365 苄基：Bn
二異丙基醯胺鋰：LDA
1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽： EDCI DIEA意謂N，N-二異丙基乙胺 乙酸乙酯：EtOAc 二甲基甲醯胺：DMF 曱醇：MeOH 乙醇：EtOH 乙腈：ch3cn 乙酸：AcOH 硫酸鎮：MgS〇4 碳化亞銅：Cul 二異丙胺：iPr2NH 二氯雙（三苯膦）鈀：PdCl2(PPh3)2 氫氧化銨：NH4OH 三氟乙酸：TFA 苄氧基羰基：Cbz 第三丁氧基羰基：Boc DCM :二氣甲烷 TMSCHN2 :三甲基矽烷基重氮甲烷
Teoc-OSu : N-羥基琥珀酸0_三甲基矽烷基乙氧基羰基酯 TBAF :四丁基氟化銨 THF :四氫呋喃 121050.doc -57· 200815365 MCPBA :間氣過苯甲酸 TsOH :曱苯磺酸 PhIO :亞碘醯苯 Pb(OAc)4 ··四乙酸船
方法A ' 實驗性（通用合成流程） 〇 R1
1)(h〇)2b.r30 R31 -► 2) 30% TFA / DCM or 4NHCI /二噁烷
詳細實例：
U
65 °C, i-BuOH 1.0MK2C〇3-►
程序：向裝配有回流冷凝器之圓底燒瓶中添加1(20.5 g，0.051 mol)、2(12.3 g，0.077 mol)、3(1.04 g，1.27 mmol)、4(76.88 mL)及 80 mL ί-BuOH。將反應混合物在 65°C下攪拌45分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒至 冷水中且以二氯甲烷（6x100 mL)萃取且經Na2S04乾燥。將 121050.doc -58 - 200815365 經/辰縮殘餘物藉由急驟管柱層析（EA/H=0-80%)純化以得到 呈白色固體之經B〇c保護之化合物5，將其在25〇 之4〇〇/0 二氟乙酸/二氯甲烷溶液中攪拌丨小時。隨後將溶液濃縮且 藉由急驟管柱層析（7M NH3/CH3OH/CH2C12=0_5%)純化以 知到呈白色固體之去保護游離形式6，將其溶於3〇〇 乙 腈及6.78 mL甲酸中且攪拌J小時。將溶液濃縮且施加真空 以得到甲酸鹽形式之7(白色固體，18 5 g，總產率94%)。 7： !H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8.17 (s? 1H)5 8.43 (s, 1H), 8.08 (s5 1H)5 8.06 (s5 1H)? 7.82 (s5 1H), 7.52 (s5 1H)5 3.47 (d5 1H5 J=16.8 Hz)? 3.24 (d5 1H5 J= 16.4 Hz) 3.23 (s? 3H)? 2.09 (s，3H)，1·84 (s，3H)。MS w/z 339 (m+h)+。lc ms滯 留時間2.32 min。 以下實例係以與上文實例類似之方式製備：
121050.doc -59 200815365
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121050.doc -61 200815365
121050.doc -62 200815365 〇
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121050.doc -64 200815365
121050.doc -65- 200815365
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Ν·
CH3
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人類組織蛋白酶D FRET檢定 下文所用之基質已有描述（Υ· Yasuda等人之J. Biochem.， 121050.doc -68- 200815365 125, 1137(1999))。基質及酶可購得。 檢定可使用384孔Nunc黑培養盤（black plate)以30 μΐ最終 體積進行。可在37°C下，將8種濃度之化合物以酶預培育 30 min，隨後添加基質在37°C下繼續培育45 min。螢光之 ^ 增加率成線性達1 h以上且在培育期末使用Molecular
Devices FLEX station平板閱讀器量測。使用4 μΜ之Km值 及2 μΜ之基質濃度自IC5〇以内插法得到Kis。 試劑 D 乙酸納，pH 5 自 10%儲備液之 l%Brij-35(Calbiochem)
DMSO 純（大於95%)人類肝組織蛋白酶D(Athens Research & Technology 目錄號 16-12-030104) 肽基質（Km=4 pM)Mca-Gly-Lys_Pro-Ile-Leu_Phe_Phe-Arg-Leu-Lys(Dnp)-D-Arg-NH2 Bachem 目錄號M-2455 使用胃蛋白抑制劑作為對照抑制劑（Ki約〇·5 nM)且獲自 〇
Sigma °
Nunc 384孔黑培養盤 最終檢定緩衝液條件 100 mM 乙酸鈉，pH 5.0
0.02% Brij-35 1% DMSO 可於含有3% DMSO之檢定緩衝液中將化合物稀釋至3x 最終濃度。將ίο μΐ化合物添加至丨〇 μ1稀釋於無dmso檢定 121050.doc -69- 200815365 緩衝液中之2·25 nM酶（3x)中，短暫混合，旋轉且可在37°C 下培育30 min。於lx無DMSO檢定緩衝液中製備3x基質 (7·5 μΜ)。將10 μΐ基質添加至各孔中，混合且短暫旋轉以 開始反應。可將檢定盤在37°C下培育45 min且經3 84相容螢 光平板閱讀器使用328 nm Ex及393 nm Em閱讀。 BACE-1選殖、蛋白表現及純化 可藉由 PCR 使用 advantage-GC cDNA PCR 套組（Clontech， Palo Alto, CA)自全長 BACE1 cDNA(pCDNA4/mycHisA結構 之全長人類 BACE1 cDNA ; University of Toronto)產生預定 可溶形式之人類BACEl(sBACEl，對應於胺基酸1-454)。 可使用 Klenow將來自 pCDNA4-sBACElmyc/His 之 Hindlll/ Pmel片段切成平末端且次選殖至pFASTBACI(A) (Invitrogen)之Stu I位點中。可藉由DHlOBac細胞 (GIBCO/BRL)中之換位產生sBACElmycHis重組穿梭載 體。隨後，可使用 CellFectin(Invitrogen，San Diego，CA)將 sBACElmycHis穿梭載體結構轉染至sf9細胞中以產生重組 桿狀病毒。使Sf9細胞在補充3%熱非活性FBS及0·5X盤尼 西林（penicillin)/鏈黴素溶液（Invitrogen)之SF 900-11培養基 (Invitrogen)中生長。使用5宅升兩力價空斑純化 sBACEmyc/His病毒感染1 L對數性生長之sf9細胞歷經72小 時。藉由以3000xg離心丨5分鐘將完整細胞製成離心塊。收 集含有分泌sBACEl之上清液且以1〇〇 mM HEPES ’ pH 8.0 稀釋至50% v/v。將經稀釋之培養基裝填至Q_瓊脂糖管柱 上。以緩衝液A(20 mM HEPES ’ pH 8.0 ’ 50 mM NaCl)洗 121050.doc •70- 200815365 務Q-瓊脂糖管柱。 可以緩衝液B(20 mM HEPES，pH 8.0，500 mM NaCl)自 Q-瓊脂糖管柱溶離蛋白質。將來自Q-瓊脂糖管柱之蛋白峰 混合且裝填至Ni_NTA瓊脂糖管柱上。可隨後以緩衝液 C(20 mM HEPES，pH 8.0，500 mM NaCl)洗滌Ni-NTA管 柱。隨後以緩衝液D(緩衝液C+250 mM咪唑）溶離結合蛋白 質。使用 Centricon 30濃縮器（Millipore)濃縮如由 Bradford 檢定（Biorad，CA)測定之峰蛋白溶離份。如由SDS-PAGE 及考馬斯亮藍染色（Commassie Blue staining)所評定，估算 sBACEl純度為約90% 〇 N-末端定序指示大於90%之純 sBACEl含有前結構域，因此此蛋白稱為sproBACEl。 肽水解檢定 將抑制劑25 nM EuK-生物素標記之APPsw基質（EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-生物素；CIS-Bio International， France)、5 μΜ未經標記之APPsw肽（KTEEISEVNLDAEFRHDK ; American Peptide Company， Sunnyvale， CA)、7 nM sproBACEl、20 mM PIPES pH 5.0、0.1% Brij-35(蛋白 級，Calbiochem，San Diego，CA)及 10%甘油在 30°C 下預培 育30 min。藉由以5 μΐ等分試樣添加基質得到25 μΐ之總體 積而開始反應。3 hr之後，在30°C下，藉由添加等體積之 含有 50 mM Tris-HCl pH 8.0、0.5 M KF、0.001% Brij-35、 20 pg/ml SA-XL665(與抗生蛋白鏈菌素偶合之交聯別藻藍 蛋白；CIS-Bio International，France)之 2x終止緩衝液（0.5 Kg/孔）而中止反應。培育之前，將盤短暫震盪且以1200xg 121050.doc •71 - 200815365 旋轉ίο秒以使所有液體形成離心塊處於盤底。以Packard Discovery® HTRF平板閱讀器使用337 nm雷射光激發樣品 隨後延遲50 ps進行HTRF量測且同時進行620 nm與665 nm 發射歷經400 ps之量測。 , 抑制劑（/)之IC5〇測定藉由在不同濃度/及固定濃度酶及基 質存在下，量測665 nm處相對螢光除以620 nm處相對螢光 • (665/620比）之變化百分比而測定。可使用GraphPad Prism 3 ·0軟體選擇允許可變斜率之四參數邏輯斯諦方程（logistic f; equation)對此資料進行非線性回歸分析。Y=下限+(上限· 下限）/(l + 10A((LogEC50-X)*希爾斜率（Hill Slope))); X為 I 之濃度之對數，Y為比率之變化百分比且γ在下限開始且 以S形趨向上限。 人類成熟腎素酶檢定： 可將人類腎素自人類腎cDNA文庫選殖且用V5-6His序列 進行C-末端抗原決定基標記至pCDNA3.1中。使 PCDNA3.1-腎素-V5-6His在HEK293細胞中穩定表現且使用
U 標準Ni-親和性層析純化至大於80%。可將重組人類腎素-V5-6His之前結構域藉由使用固定化TPCK-胰蛋白酶移除 : 進行限制性蛋白水解而移除以得到成熟人類腎素。可在攝 氏30°C下，存在或不存在不同濃度之測試化合物下，使用 市售之螢光共振能量傳遞法（FRET)肽基質、RS-1
(Molecular Probes，Eugene，OR)於 50 mM Tris_HCl pH 8.0、100 mM NaC卜 0.1% Brij-3 5及 5% DMSO緩衝液中監 測腎素酶活性40 min。成熟人類腎素以大約200 nM存在。 121050.doc -72- 200815365 抑制活性定義為40 min培育結束時與媒劑對照及缺乏酶樣 品相比較，腎素誘發之螢光之減少百分比。 在本發明關於至少一種式I之化合物與至少一種膽驗酉旨 酶抑制劑之組合之態樣中，可使用乙醯基膽鹼酯酶及/或 丁醯基膽鹼酯酶抑制劑。膽鹼酯酶抑制劑之實例為他克林 (tacrine) 多奈旅齊（donepezil)、卡巴拉汀 (rivastigmine)、加蘭他敏（gaiantamine)、吼斯的明 (pyridostigmine)及新斯的明（neostigmine)，其中他克林、 多奈旅齊、卡巴拉汀及加蘭他敏較佳。此等組合較佳針對 阿茲海默氏症治療。 在本發明之一態樣中，可使用至少一種式I之化合物與 至少一種覃毒鹼叫促效劑或％拮抗劑之組合。叫促效劑之 實例在此項技術中已知。m2拮抗劑之實例亦在此項技術中 已知，詳言之，m2拮抗劑揭示於美國專利5,883,〇96、 6,037,352、5,889,006、6,043,255、5,952,349、5,935,958、 6,066,636、5,977，138、6,294,554、6,043,255 及 6,458,812 及WO 03/03 1412中，所有該等文獻均以引用的方式併入本 文中。 在本發明關於至少一種式I之化合物與至少一種其他藥 劑之組合的其他態樣中，例如可使用β分泌酶抑制劑；γ分 泌I#抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑，諸如阿托伐他汀 (atorvastatin)、洛伐他、汀（lovastatin)、斯伐他、汀 (simvastatin)、普伐他、;丁（pravastatin)、氟伐他、;丁 (fluvastatin)及羅素他汀（rosuvastatin);非類固醇消炎劑， 121050.doc -73- 200815365 諸如（但不必限於）布洛芬（ibuprofen)、瑞力芬（relafen)或萘 普生（naproxen) ; N-曱基-D-天冬胺酸酯受體拮抗劑，諸如 美金剛胺（memantine);抗澱粉樣蛋白抗體，包括人化單株 抗體，維生素E ;於驗乙醯膽驗受體促效劑；CB 1受體逆 ^ 相促效劑或CB 1受體拮抗劑；抗生素，諸如強力黴素 (doxycycline);生長激素促分泌素；組織胺H3拮抗劑； AMPA促效劑；PDE4抑制劑；GABAa逆相促效劑；殿粉樣 蛋白凝集抑制劑；糖原合成酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性 〇 促進劑。此等組合較佳針對阿茲海默氏症之治療。 對於自本發明所述之化合物製備醫藥組合物，醫藥學上 可接受之惰性載劑可為固體或液體。固體形式之製劑包括 散劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊 '扁膠劑及栓劑。散劑及 錠劑可包含約5至約95%之活性成份。合適固體載劑在此 項技術中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳 糖。錠劑、散劑、扁膠劑及膠囊可用作適於經口投藥之固 〇 ㈣型。醫藥學上可接受之載劑之實例及製造各種組合物
Gennaro )，Remingtons Pharmaceutical ，第 18版，（199〇)，Mack PuMishing Co·，East〇n， Pennsylvania中找到。 液體形式之製劑包括溶液、懸浮液及乳液。作為實例可 提及水或水a二^讀，其可用於非經腸注射或添加甜 味劑及遮光劑成口服溶液、懸浮液及乳液。液體形式之製 劑亦可包括用於鼻内投藥之溶液。 適於吸人之氣霧製射包括溶液及粉末形式之固體，其 121050.doc -74-
U 200815365 可與醫藥學上可接受之載劑，諸如惰性壓縮氣體（例如氮 氣）組合。 亦包括意欲在臨用前轉化成液體形式製劑用於經口或非 經腸投藥之固體形式製劑。該等液體形式包括溶液、懸浮 液及乳液。 本發明之化合物亦可經皮傳遞。對於此目的如此項技術 中所習知，經皮組合物可為乳膏、洗劑、氣霧劑及/或乳 液形式且可包括於基質或儲集層類型之經皮貼片中。 化合物較佳經口投予。 · 醫藥製劑較佳為單位劑型。在該形式中，製劑經再分為 合適大小之含有適量活性組份（例如達成所要目的之有效 量）之單位劑量。 單位劑量製劑中活性化合物之量可根據特定應用在約工 mg至約1〇〇 mg，較佳約i mg至約5〇 mg，更佳約i 至約 25 mg之範圍内變化或進行調整。 實際所用劑量可視待治療患者之需要及病況嚴重性而變 化。特定情形之適當給藥方案之判定在此項技術之技能範 圍内。為方便起見，可根據需要將總日劑量分開且在一天 内分幾份投予。 投予本發明之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽之量 及頻率可根據主治臨床醫生考慮諸如患者年齡、病況及體 型以及待治療症狀嚴重性之因素所作之判斷進行調節。經 口投藥之典型推薦日給藥方案可在約！毫克/天至約3〇〇毫 克/天 較佳1毫克/天至約50毫克/天之範圍内 ’分兩至四 121050.doc -75- 200815365 次給藥。 ‘式I之化合物與膽驗酯酶抑制劑組合使用治療認知障 礙時’可同時或相繼共同投予此兩種活性組份，或可投予 包含醫藥學上可接受之載劑中之式I之化合物及膽鹼酯酶 ，抑制劑的單一醫藥組合物。該組合之組份可以諸如膠囊、 紅政劑、扁膠劑、懸浮液、溶液、栓劑、鼻噴霧劑等 • 之任何習知經口或非經腸劑型個別或一起投予。膽鹼酯酶 抑制劑之劑量可自公開資料確定，且可在每公斤體重 (' 0·001至100毫克之範圍内。 當投予式I之化合物及膽鹼酯酶抑制劑之獨立醫藥組合 物時，其可以套組提供，該套組包含單個包裝之一個包含 醫藥學上可接受之載劑中之化合物的容器，及另一包 含醫藥學上可接受之載劑中之膽鹼酯酶抑制劑的容器，其 中式I之化合物及膽鹼酯酶抑制劑以使得該組合在治療上 有效之量存在。例如當組份必須以不同時間間隔投予或當 {J /、為不同s彳型時，對於投予組合而言套組係利於的。 儘管本發明已結合上文所述之特定實施例進行描述，但 料-般熟習此項技術者而言，其多種替代、修改及變化 - 將是顯而易見的。所有該等替代、修改及變化均意欲在本 * 發明之精神及範疇内。 121050.doc -76-

Claims (1)

  1. 200815365 十、申請專利範圍： 1 · 一種具有結構式I之化合物
    R31
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或 溶劑合物，其中
    Ο W 為一鍵、_c(=s)_、_s(o)-、_s(o)2_、_C(=〇)-、_〇一 、-C(R6)(R7)-、-N(R5)-或-C(=N(R5))·; X為-0、-N(R5)-或-C(R6)(R7)-; U 為一鍵或-(C(R3)(R4))b_，其中 1)為1 或 2; R1、R2及R5係獨立地選自由以下基團組成之群：Η、 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基 烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、蒡基雜環 烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷 基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基 雜％烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜 芳基環烯基、雜環稀基、芳基雜環稀基、雜芳基雜環烯 基、炔基、芳基块基、芳基、環縣芳基、雜環烧基芳 基、環婦基芳基、雜環縣芳基、雜芳基、環烧基雜芳 基、雜環烧基雜芳基、環職雜芳基、雜料基雜芳 基、⑽5、-CN、件NRn)R8、_c(〇)r8、c(〇)〇r9、 S(0)R . -S(0)2R x -C(〇)N(Rn)(R12) , -S(〇)N(Rn)(R12), 121050.doc 200815365 -S(0)2N(Rn)(R12)、-N02、-N=C(R8)2及-N(RU)(R12)，其 限制條件為R1及R5並非均選自-N〇2、-N=C(R8)2及 -N(Rn)(R12); R3、R4及R6係獨立地選自由以下基團組成之群：Η、 烷基、芳基烷基、雜芳基烧基、環烷基烷基、雜環烷基 烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環 烧基烧基、雜芳基雜環烧基烧基、環烧基、芳基環烧 基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基 雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜 务基環晞基、雜環浠基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環浠 基、炔基'芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳 基、J衣烯基方基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烧基雜芳 基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳 基、鹵基、-CH2-〇-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、 -OR9、-C(0)R8、-C(0)0R9、_C(0)N(Rn)(R12)、-SR19、 -S(0)N(Ru)(R12)、-S(0)2N(Ru)(R12)、-N(RU)(R12)、 -N(Rn)C(0)R8、、-N(Ru)S(0)2R10、 -N(Ru)C(0)N(R12)(R13)…N(Ru)C(0)0R9及-C(=NOH)R8 ; R7係獨立地選自由以下基團組成之群：伸烷基、芳基 伸烷基、雜芳基伸烷基、環烷基伸烷基、雜環烷基伸燒 基、芳基環烷基伸烷基、雜芳基環烷基伸烷基、芳基雜 環烷基伸烷基、雜芳基雜環烷基伸烷基、伸環烷基、芳 基伸環烷基、雜芳基伸環烷基、伸雜環烷基、芳基伸雜 環烷基、雜芳基伸雜環烷基、伸烯基、芳基伸烯基、伸 121050.doc 200815365 環烯基、芳基伸環烯基、雜芳基伸環烯基、伸雜環烯 基、芳基伸雜環烯基、雜芳基伸雜環烯基、伸炔基、芳 基伸炔基、伸芳基、環烷基伸芳基、雜環烷基伸芳基、 環烯基伸芳基、雜環烯基伸芳基、伸雜芳基、環烷基伸 雜芳基、雜環烷基伸雜芳基、環烯基伸雜芳基及雜環烯 基伸雜芳基，其中該等R7基團之各者獨立地為未經取代 或在1至3個氫處經1至3個r2i基團取代； 其限制條件為當W為或-N(R5)-時，則R3及R4不為鹵 基、-SH、-OR9、-SR19、-S⑼n(r11)(r12)、_s(〇)2N(Rll) (R12)、、_n(r11)c(〇)r8、n(r11)s(〇)r10、 或 _n(r11)c(〇)〇r9 ; 或R反、R及R與其所連接之碳一起形成視情況經 R取代之3至7員環烷基或視情況經Ri4取代之3至7員環 烧基鱗； 或R及R與其所連接之碳一起組合形成多環基團， 諸如
    ， 其中Μ為-CHy、S、-N(R19)_或〇，A&B獨立地為伸芳基 或伸雜芳基且q為〇、W2，其限制條件為當q為2時，一 ㈣必須為碳原子且當…時’ m視情況為—雙鍵；且 其限制條件為當RW形成該等多環基科，則相㈣ 121050.doc 200815365 N(R16)(R17)、-N(R15)C(〇)N(R16)(r17)&_n(r15)c(〇)〇r16 ; R9係獨立地選自由以下基團組成之群：H、烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳 基環烧基娱:基、雜芳基環烧基烧基、芳基雜環焼基燒 ^ 基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環烧基、雜環烧基、芳基雜環烧基、雜芳基雜環燒 基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環 ^ 稀基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔 ’ 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環 婦基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜 環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基； R10係獨立地選自由以下基團組成之群：H、烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳 基％烧基燒基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷 基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 〇 基裱烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷 基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環 稀基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔 . 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環 ·· 烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜 裱烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基及_ N(R15)(R16)； R 、R及R13係獨立地選自由以下基團組成之群： Η烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環 121050.doc 200815365 或玟及玟基團不能組合形成該等多環基團. 諸厂及117與其所連接之碳—起組合形i多環基團
    其中Μ為-CH2_、s、傳19)_或〇，歧b獨立地為伸芳基 或伸雜芳基且“〇、！或2，其限制條件為當“ 一 Ο Ο 個M必須為碳原子且當q為2時，μ視情況為一雙鍵；且 其限4制條件為tRjR7形成該等多環基團時，則相㈣ 及R4或R6及R7不能組合形成該等多環基團； R8係獨立地選自由以下基團組成之群：h、烷基、芳 基烧基、雜芳基烧基、環烧基燒基、雜環燒基燒基、芳 基環烧基烧基、雜芳基㈣基烧基、芳基雜環烧基烧 基、雜芳基雜環燒基烧基、環燒基、芳基環烧基、雜芳 基環烧基、雜環烧基、芳基雜環烧基、雜芳基雜環烧 基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環 烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環 烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜 ¥烧基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、 -OR15 ^ -N(R15)(Rl6} λ .N(R15)C(〇)R16 λ .N(R15)S(〇)R16 λ -N(R15)S(0)2R16 . -N(R15)S(0)2N(R16)(R17) . -N(R15)S(0) 121050.doc 200815365 烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環 烧基、雜芳基環烧基、雜環烧基、芳基雜環烧基、雜芳 基雜環烧基、烯基、芳基烯基、環稀基、芳基環稀基、 ^ 雜芳基裱烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環 烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基 • 芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環燒基雜 芳基、雜環燒基雜芳基、環稀基雜芳基、雜環烯基雜芳 基、_C(0)R8、-C(0)〇R9、_s(〇)Rl0、_s(〇)2Ri〇、 -c(0)n(r15)(r16)、_s(〇)n(r15)(r16)、_S(0)2N(Rl5)(Rl6) 及-CN ; R14為1至5個獨立地選自由以下基團組成之群之取代 基·烧基、芳基烧基、雜芳基絲、環烧基烧基、雜環 烧基烧基、芳基環烧基絲、料基㈣隸基、芳基 料烧基烧基、雜芳基雜環烧基&基、·基、芳基環 〇 烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、：二 基雜環絲、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環稀基、 雜芳基_基、雜輯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環 • 稀基、炔基、芳基炔基、芳基、環烧基芳基、雜環燒基 ·‘ ^基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環燒基二 芳基、雜環烧基㈣基、環烯基㈣基、雜環烯基雜芳 基、_ 基、-CN、-0Rl5、_c(〇)Rl5、_c(〇)〇Ri5、 .C(0)N(R^)(R-) . .SR- . .S(0)N(R^)(R16) . . _c(=nor15)r16、-p(〇)(〇R15)(〇R16)、-N(Rl5)(Rl6)、 121050.doc 200815365 -n(r15)c(o)r16、-N(R15)S(0)R16、-n(r15)s(o)2r16、 -n(r15)s(o)2n(r16)(r17) 、 -n(r15)s(o)n(r16)(r17)、 -n(r15)c(o)n(r16)(r17)及-n(r15)c(o)or16 ; R15、R16及R17係獨立地選自由以下基團組成之群： — Η、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環 烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環 烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳 f 基雜環烷基、烯基、芳基浠基、環烯基、芳基環浠基、 雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環 烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基 芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜 芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳 基、R18-烷基、R18-芳基烷基、R'雜芳基烷基、“8_環 烧基烧基、基烧基、Rl8_芳基㈣基烧基、 〇 R18-雜芳基環烷基烷基、R18-芳基雜環烷基烷基、Ris-雜 芳基雜環烷基烷基、環烷基、RU_芳基環烷基、R' 雜芳基環烷基、Rl8_雜環烷基、π-芳基雜環烷基、R' . 雜芳基8雜環烷基、Rl8_烯基、R'芳基烯基、R18_環烯 : 基、Rl8-芳基環烯基、Μ雜芳基環烯基、R1雜環烯 基、芳基雜環烯基、R'雜芳基雜環烯基、R'炔 基、R -方基炔基、R18-芳基、以18_環燒基芳基、r18一雜 ¥，基方基、Rl環烯基芳基、r18,環稀基芳基、R18_ 雜方基、R18-環烧基雜蒡基、Rl8-雜環燒基雜芳基、Ri8_ 121050.doc 200815365
    U 其中f3共計0至5個取代基，m為0至6且n為〇至5; R為1至5個獨立地選自由以下基團組成之群之取代 基·烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環 烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環 烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳 基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、 雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環 烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基 芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜 芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳 基、_Ν02、鹵基、Η0-烷氧基烷基、_CF3、-CN、烷基-CN ' -C(0)R19、-C(0)0H、_C(0)0R19、_C(0)NHR20、 _C(0)NH2、-C(0)NH2-C(0)N(烷基）2、-C(0)N(烷基）（芳 基）、-C(0)N(烷基）（雜芳基）、-SR19、-S(0)2R2〇、 -S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基）（烷基）、 -S(0)NH(芳基）、-S(0)2NH2、-S(0)2NHR19、-S(0)2NH (雜環烷基）、-s(o)2n(烷基）2、-s(o)2n(烷基）（芳基）、 121050.doc 200815365 -OCF3、-OH、-OR2G、-Ο-雜環烷基、-Ο-環烷基烷基、 -0-雜環烷基烷基、-NH2、-NHR2G、-Ν(烷基）2、-Ν(芳基 烷基）2、-N(芳基烷基Η雜芳基烷基）、-nhc(o)r2()、 NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(烷基）(烷 基）、-N(烷基）C(0)NH(烷基）、_N(烷基）C(0)N(烷基）（烷 基）、-NHS(0)2R2G、-NHS(0)2NH(烷基）、-NHS(0)2N(烷 基）（烷基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基）及-N(烷基）S(0)2N(烷 基）（烷基）； Ο 或相鄰碳上之兩個R18部分可連接在一起形成 P、 ?:> 或 X〕; Ο R19為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳 基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烧基、環烷基、芳基 環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜 芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯 基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環稀基、雜芳基 雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環 烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷 基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基 雜芳基； r2G為經i基取代之芳基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜 芳基環烧基烧基、芳基雜環烧基烧基、雜芳基雜環烧基 121050.doc -9 - 200815365 烧基、環烧基、芳基環烧基、雜芳基環烧基、雜環烧 基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯 基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、 芳基雜環稀基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳 - 基、環烧基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯 • 基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環 ' 烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基， 且其中 Ri、R2、R3、R4、r5、r6、r8、r9 、 o ’ r11、R12、r13及r14中之該烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、锿烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜 芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基 烧基、環烧基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷 基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯 基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、 芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳 基、環烧基务基、雜環烧基芳基、環烯基芳基、雜環烯 基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環 烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基之各者獨立地為未經取代 • 或經1至5個獨立地選自由以下基團組成之群之基團取 • 代： 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷 基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜 環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷 基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基 121050.doc -10- 200815365 雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜 芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環歸 基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳 基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳 ^ 基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳 基、i 基、-CN、-C(=NRU)R15、-OR15、-c(〇)r15、 • -c(〇)〇R15、-c(0)n(r15)(r16)、_SR15、-s(〇)N(Rl5)(Rl6) ' -CH(R15)(R16)、_s(〇)2N(R15)(R16)、_c(=NOR15)R16、 ° -p(0)(ORl5)(ORl6)、-N(R15)(R16)、烧基 _N(Rl5)(Rl6)、 -N(R15)C(〇)R16，-CH2.N(R15)C(〇)R16，-CH2.N(R15)C (o)n(r16)(r17)、-CH2_R15、_CH2N(r15)(r16)、_n(r15)s(〇)r16、 -N(R15)S(0)2R^ . -CH2-N(R15)S(0)2R16 > -N(R15)S(〇)2N (r16)(r17)、-n(r15)s(0)n(r16)(r17)、-N(R15)c(〇)n(r16)(r17)、 -CH2-N(R 5)C(0)N(R16)(R17) λ -N(R15)C(0)0R16 λ -ch2- N(R )C(0)〇R16、_s(〇)R15、_n3、_n〇2及-S(0)2R15 ; Q 且其中R21中之該烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷 基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷 基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環 烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜 裱烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、 芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯 基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基 芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜 方基、％烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳 121050.doc -11 - 200815365 土雜％烯基雜芳基之各者獨立地為未經取代或經上至$ 個獨：地選自由以下基團組成之群之r22基團取代：烧 芳基烧基亲隹芳基烧基、環烧基烧基、雜環烧基烧 基、方基環烧基燒基、雜芳基環燒基烧基、芳基雜環烧 基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、 ㈣基環㈣、雜㈣基、芳基雜環縣、雜芳基雜環 烧基、絲、芳基職、環烯基、芳基輯基、雜芳基 環烯基、雜㈣基、芳基雜環烯基、雜緑雜環浠基、 炔基、芳基炔基'芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、 環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、 雜壞烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、鹵 基、_CN、-C(=NRU)R15、_〇Ri5、、。⑼⑽。、 -C(0)N(R15)(R16) . .SR15 ^ -S(0)N(R15)(R16) > -CH(R15)(R16) > -S(0)2N(R15)(R16)、_c(=NOR15)R16、-P(〇)(〇r15)(〇r16)、 N(R15)(R16)、.烷基·N(R15)(r16)、_N(Rl5)c(〇)Rl6、 -CH2-N(R15)C(0)R16 > -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17) > CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(0)R16、-n(r15)s(o)2r16、 -CH2-N(R15)S(0)2R16 > -N(R15)S(0)2N(R16)(R17) n(r15)s(o)n(r16)(r17)、-N(R15)C(0)N(R16)(R17)、-ch2- n(r15)c(〇)n(r16)(r17) 、 -N(R15)C(0)0R16 、 _CH2- n(r15)c(o)or16、-S(0)R15、-n3、-no2及-s(o)2r15 ; R23為1至5個獨立地選自由以下基團組成之群之基團： Η、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環 烧基烧基、芳基環燒基烧基、雜芳基環烧基烧基、芳基 121050.doc -12- 200815365 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環 烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳 基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、 雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環 烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基 芳基、環烯基芳基^雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜 芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳 基、函基、-CN、-OR24、-C(0)R24、-C(0)0R24、 -C(0)N(R24)(R25)、-SR24、-S(0)N(R24)(R25)、-S(0)2N(R24) (R25)、_C(=NOR24)R25、_P(0)(0R24)(0R25)、_N(R24)(R25)、 -烷基-n(r24)(r25)、-n(r24)c(o)r25、-ch2-n(r24)c(o)r25、 n(r24)s(o)r25、-n(r24)s(o)2r25、-ch2-n(r24)s(o)2r25、 -N(R24)S(0)2N(R25)(R26) 、 -n(r24)s(o)n(r25)(r26)、 -n(r24)c(o)n(r25)(r26)、-ch2-n(r24)c(o)n(r25)(r26)、 N(R24)C(0)0R25、_CH2-N(R24)C(0)0R25、-S(0)R24 及 -S(0)2R24 ;且其中R23中之該烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜 芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基 烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷 基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯 基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、 芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳 基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯 基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環 121050.doc •13- 200815365 烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基之各者獨立地為未經取代 或經1至5個獨立地選自由以下基團組成之群之R27基團取 代：烧基、芳基烧基、雜芳基燒基、環烧基烧基、雜環 烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環 烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳 基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、 雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環 烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基 芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜 芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳 基、i 基、-CF3、-CN、-OR24、-C(0)R24、-C(0)0R24、 烷基-C(0)0R24、-C(0)N(R24)(R25)、-SR24、-S(0)N(R24) (R25)、-S(0)2N(R24)(R25)、-C(=NOR24)R25、-P(0)(0R24) (OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(0)R25、 -ch2-n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)r25、咖N(R24)S(0)2R25、 •ch2-n(r24)s(o)2r25 、 -n(r24)s(o)2n(r25)(r26)、 -n(r24)s(o)n(r25)(r26)、-n(r24)c(o)n(r25)(r26)、-ch2-n(r24)c(o)n(r25)(r26) 、-n(r24)c(o)or25 、-ch2- n(r24)c(o)or25、-s(o)r24及-s(o)2r24 ; R24、R25及R26係獨立地選自由以下基團組成之群： Η、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環 烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環 121050.doc -14· 200815365 烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳 基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、 雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環 烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基 芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜 芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳 基、R27-烷基、R27-芳基烷基、R27-雜芳基烷基、1127_環 烷基烷基、R27-雜環烷基烷基、R27-芳基環烷基烷基、 R27-雜芳基環烷基烷基、R27-芳基雜環烷基烷基、R27-雜 芳基雜環烷基烷基、R27-環烷基、R27-芳基環烷基、R27-雜芳基環烷基、R27-雜環烷基、R27-芳基雜環烷基、R27-雜芳基雜環烷基、R27-烯基、R27-芳基烯基、R27-環烯 基、R27-芳基環烯基、R27_雜芳基環烯基、R27-雜環烯 基、R27-芳基雜環烯基、R27-雜芳基雜環烯基、R27-炔 基、R27-芳基炔基、R27-芳基、R27-環烷基芳基、R27-雜 環烷基芳基、R27-環烯基芳基、R27-雜環烯基芳基、R27-雜芳基、R27-環烷基雜芳基、R27-雜環烷基雜芳基、R27-環烯基雜芳基及R27-雜環烯基雜芳基； R27為1至5個獨立地選自由以下基團組成之群之取代 基：烧基、芳基烧基、雜芳基烧基、環烧基烧基、雜環 烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環 烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳 基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、 121050.doc -15- 200815365 雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環 烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基 芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜 芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳 基、-N〇2、鹵基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(0)R28、 -C(0)0H、-C(0)0R28、-C(0)NHR29、-C(0)N(烷基）2、 -C(0)N(烷基）（芳基）、_C(0)N(烷基）（雜芳基）、-SR28、 S(0)2R29、-S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷 基）（烷基）、_S(0)NH(芳基）、-S(0)2NH2、-S(0)2NHR28、 •s(o)2nh(芳基）、-s(o)2NH(雜環烷基）、-S(0)2N(烷 基）2、-S(0)2N(烷基）（芳基）、-OH、-OR29、-Ο-雜環烷 基、-Ο-環烷基烷基、-Ο-雜環烷基烷基、-ΝΗ2、-NHR29、 -N(烷基）2、-N(芳基烷基）2、-N(芳基烷基）（雜芳基烷 基）、-NHC(0)R29、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(烷基）、 -NHC(0)N(烷基）（烷基）、-N(烷基）C(0)NH(烷基）、-N(烷 基）C(0)N(烷基）（烷基）、-NHSCOhR29、-NHS(0)2NH(烷 基）、-NHS(0)2N(烷基）（烷基）、_N(烷基）s(〇)2NH(烷基） 及-N(烷基）S(0)2N(烷基）（烷基）； R28為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烧基烧基、雜 環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烧基烧基、芳 基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烧基、環烧基、芳基 環烷基、雜芳基環烷基、雜環烧基、芳基雜環烧基、雜 芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯 基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基 121050.doc -16- 200815365 雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環 烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷 基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基 雜芳基； ， r29為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳 . 基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基 蜋烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜 〇 芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯 基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基 雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環 烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷 基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基 雜芳基； R30係獨立地選自由以下基團組成之群··伸烷基、芳基 〇 伸烷基、雜芳基伸烷基、環烷基伸烷基、雜環烷基伸烷 基、芳基環烷基伸烷基、雜芳基環烷基伸烷基、芳基雜 環烷基伸烷基、雜芳基雜環烷基伸烷基、伸環烷基、芳 基伸％烷基、雜芳基伸環烷基、伸雜環烷基、芳基伸雜 : 環烷基、雜芳基伸雜環烷基、伸烯基、芳基伸烯基、伸 環烯基、芳基伸環烯基、雜芳基伸環烯基、伸雜環烯 基、芳基伸雜環烯基、雜芳基伸雜環烯基、伸炔基、芳 基伸炔基、伸芳基、環烷基伸芳基、雜環烷基伸芳基、 環烯基伸芳基、雜環烯基伸芳基、伸雜芳基、環烷基伸 121050.doc -17- 200815365 雜芳基、雜環烷基伸雜芳基、環烯基伸雜芳基及雜環烯 基伸雜芳基，其中該等R30基團之各者獨立地為未經取代 或在1至3個氫處經1至3個R21基團取代； 且 R31為
    其中 T為一鍵、-0-((c(r23)(r23))-、-S-((C(R23)(R23))- 、-n-((c(r23)(r23))-或-((ckrUkr23))^-。 2·如請求項1之化合物，其具有以下結構 ΝΗ
    〇 3 ·如請求項1之化合物，其具有以下結構： ΝΗ
    如明求項1之化合物，其具有以下結構： 121050.doc -18 - 200815365
    5·如請求項1之化合物，其中Ri為η、烷基、芳基烷基、雜 芳基燒基、環烷基烷基、雜環烷基烷基或環烷基。 6·如請求化合物，其中R2為η。 〇 7·如請求項1之化合物，其中R3為η、烷基、芳基、經1至5 個R基團取代之芳基、雜芳基、經1至5個r21基團取代 之雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵基、_〇R9、環烷基或_ SR19 〇 U 8·如請求項1之化合物 其中 R3 為 Η、-CH3、F、Cl、Br、
    9.如'求項丄之化合物，其中化4為^、烷基、芳基、經工至5 4 R基團取代之芳基、雜芳基、經1至5個R21基團取代 之雜芳基、援I 元土、雜ί辰烧基、鹵基、_ 〇R9、環烧基或 -SR19 〇 10·如請求項丨之化合物 ，其中 R4 為 Η、-CH3、F、Cl、Br、 121050.doc •19- 200815365
    /^~y(〇CH3)i-3
    U·如請求項1之化合物，其中w為-c(o)-。 12·如請求項1之化合物，其中X為_N(R5)-。
    ο 13·如請求項12之化合物，其中R5為Η。 14·如請求項1之化合物，其中R6為η、烷基、環烷基或環烷 基燒基。 15·如請求項1之化合物，其中R6為-CH3或)>。 16· ^請求項1之化合物，其中R7為伸芳基、伸雜芳基、伸 衣烷基、伸雜環烷基或伸烷基，其中該等R7基團之各者 蜀地為未經取代或在1至3個氫處經1至3個R21基團取 代0 17.如求項1之化合物，其中R7為、… 必、妓、吵、、^5、 ί 〜❾展、㊉1展、 Μ21、1览誓」、# ΛΧ、哎 121050.doc -20- 21 200815365
    及
    R 1為 、-νο2、νη2、-ch3或鹵基
    或 18. Ο 19. 20. ϋ 21. - 22. 23. ^請求項1之化合物，其中R6與R7組合形成
    如睛求項1之化合物，其中r3G為伸芳基、伸雜芳基、伸 環烧基、伸雜環烷基或伸烷基，其中該等R30基團之各者 獨立地為未經取代或在丨至3個氫處經1至3個r2i基團取 代0
    N〇2、、_CH3或鹵基。 如請求項1之化合物，其中T為一鍵或-CH2-。 V 如請求項1之化合物，其中R31為 \R23。 如請求項1之化合物，其中R23為Η、烷基、經1至5個化27 基團取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳基、經1至5個r27 基團取代之環烷基、經1至5個R27基團取代之芳基或經i 至5個R27基團取代之雜芳基。 121050.doc -21- 200815365 24 ·如請求項1之化合物，其中 w為-C(o)-; 又為 _N(R5)-; R為Η、烧基、芳基烧基、雜芳基烧基、環燒義广 - 基、雜環烷基烷基或環烷基； ' R2 為 Η ; * R5 為 Η ; r3為Η、烷基、芳基、經1至5個R21基團取代之芳武 雜芳基、經1至5個R21基團取代之雜芳基、環烷基、雜严 烷基、鹵基、-OR9、環烷基或-SR19 ; R4為Η、烷基、芳基、經丨至5個基團取代之芳美、 雜芳基、經1至5個R21基團取代之雜芳基、環烷基、雜環 烧基、鹵基、-OR9、環烷基或_SRi9 ; R6為Η、烷基、環烷基或環烷基烷基； R為伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基、伸雜環烷基或伸 (J 烷基，其中該等R7基團之各者獨立地為未經取代或在i 至3個氫處經1至3個R21基團取代；
    維方丞、伸環烷基、伸雜環烷基或伸 基團之各者獨立地為未經取代或在i 或R6與R7組合形成 r3G為伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基、 烷基，其中該等R30基團之各者獨立地 至3個氫處經1至3個R21基團取代； T為一鍵或-CH2-; 121050.doc -22- 200815365 R3i為 R23 ； 及 R為H、烷基、經1至5個r27基團取代之烷基、環烷 基、芳基、雜芳基、經丨至5個化27基團取代之環烷基、經 1至5個R27基團取代之芳基或經丨至5個R27基團取代之雜 芳基 Ο 25.如請求項24之化合物，其中r3為η、-CH3、ρ、C1Λ、 .OCHq Br、-〇CH3、-SCH3、
    5
    (0CH3)1.3
    或
    u 為 H、_CH3、F、Cl、Br、_OCH3、-SCH3、、A/¾° K 〇CH3 、/、
    R6為-ch34 ; (0CH3)1.3
    或
    n=n 121050.doc -23- 200815365
    R2 i/VW 4τ'\ R2 R21 \/V/W 、R21 或、N’V 、 N 二、R21 ^n\r21，其中 R21 為-CN、-NO〗、NH2、-CH3 或鹵基； R?1 Ο 或R6與R7組合形成
    YS ;fS ;f \ ^1") 4r'\ 麵、\=>R21、 N今 R21、 N^R21、 N分R21、 NFNi R21、 rWOA/O/Q 娘 OVW ^wvr vA/W ^ΑΑΛ/ CH_ srN/^ ^>7〇21 , ^ ^ t,21 r21，其中 R21為-CN、-N02、NH2、-CH3或鹵基； 及 R23 為 Η、-CH3、-CF3、-CH2-0-CH3、-CH2-CH2- Λ、b、b u ch3、-ch2-ch2-(ch)-(ch3): (CH3)2 〇 26. —種化合物，其係選自由以下化合物組成之群： 或-CH_
    121050.doc -24- 200815365
    121050.doc 25 200815365 CK
    121050.doc 26 200815365
    121050.doc -27 200815365
    121050.doc -28 200815365
    121050.doc -29 200815365
    121050.doc •30- 200815365
    121050.doc -31 200815365
    121050.doc -32- 200815365
    U
    121050.doc -33- 200815365 27· —種醫樂組合物，其包含有效量之如請求項1之化合物 及醫藥學上有效之載劑。 28·種面藥組合物，其包含有效量之如請求項26之化合物 及醫藥學上有效之載劑。 29· 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造抑制天 冬胺醯基蛋白酶之藥劑。 30· —種如請求項26之化合物之用途，其係用於製造抑 冬胺醯基蛋白酶之藥劑。 31· 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造治療心 血管疾病、認知疾病或神經退化性疾病或抑制人類免疫 不王病骨、半胱胺酸蛋白酶、組織蛋白酶D或原蟲酶之 藥劑。 32·如明求項3 1之用途，其中治療認知疾病或神經退化性疾 病。 33.如請求項32之㈣，其中治療阿兹海默氏症⑷如赠、 Disease) ° 34· —種如請求項26之化合物之用途，其係用於製造治療心 血管疾病、認知疾病或神經退化性疾病或抑制人類免疫 不全病毒、半胱胺酸蛋白酶、組織蛋白酶D及原蟲酶之 藥劑。 35.如請求項34之用途，其中治療認知疾病或神經退化性疾 病。 3 6·如睛求項35之用途，其中治療阿茲海默氏症。 37. -種醫藥組合物，纟包含在醫藥學上有&之載劑中之有 121050.doc •34- 200815365 效里的如請求項1之化合物及有效量的膽鹼酯酶抑制劑 或早母驗m 1促效劑或m2拮抗劑。 38. 種醫藥組合物，其包含在醫藥學上有效之載劑中之有 效I的如請求項26之化合物及有效量的膽鹼酯酶抑制劑 - 或蕈毒驗叫促效劑或m2拮抗劑。 . 39· —種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造與有效 里之膽鹼酯酶抑制劑組合來治療認知疾病或神經退化性 疾病之藥劑。 f) ^ 、 40·如請求項39之用途，其中治療阿茲海默氏症。 41· 一種如請求項26之化合物之用途，其係用於製造與有效 量之膽驗酯酶抑制劑組合來治療認知疾病或神經退化性 疾病之藥劑。 42.如請求項41之用途，其中治療阿茲海默氏症。 43 · —種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造與有效 里之Ύ分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑或非類固 Q 醇消炎劑組合來治療認知疾病或神經退化性疾病之藥 劑。 44.如請求項43之用途，其中該HMG_coa還原酶抑制劑為阿 托伐他〉丁（atorvastatin) '洛伐他汀（i〇vastatin)、斯伐他 : 汀（simvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)或羅素他汀（rosuvastatin)。 45·如請求項44之用途，其中治療阿茲海默氏症。 46.如請求項43之用途，其中該非類固醇消炎劑為布洛芬 (ibuprofen)、瑞力芬（relafen)或萘普生（napr〇xen)。 121050.doc -35- 200815365 47·如請求項46之用途，其中治療阿茲海默氏症。 48. —種如請求項26之化合物之用途，其係用於製造與有致 量之γ分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑或非類固 醇消炎劑組合來治療認知疾病或神經退化性疾病之藥 劑0 49.如請求項48之用途，其中該HMG_c〇A還原酶抑制劑為阿 托伐他汀、洛伐他汀、斯伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀 或羅素他ί丁。
    〇 50.如請求項49之用途，其中治療阿茲海默氏症。 51·如請求項48之用途，其中該非類固醇消炎劑為布洛芬、 瑞力芬或萘普生。 52·如請求項5 1之用途，其中治療阿茲海默氏症。 53, —種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項丨之化合物 及有效量之γ分泌酶抑制劑、HMG_c〇A還原酶抑制劑或 非類固醇消炎劑。 54. —種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項％之化合物 及有效量之γ分泌酶抑制劑、HMG_c〇A還原酶抑制劑或 非類固醇消炎劑。 55. —種如請求項丨之化合物之用途，其係用於製造與有效 量之-或多種選自由以下化合物組成之群的化合物組合 來治療認知疾病或神經退化性疾病之藥劑：膽鹼酯酶： 制劑、簟㈣效劑或叱拮抗劑、，泌酶抑制劑、 HMG_CoA還原酶抑制劑及非類固醇消炎劑。 56. 一種如請求項26之化合物之用途，其係用於製造與有效 121050.doc • 36 - 200815365 量之一或多種選自由以下化合物組成之群的化合物組合 來治療認知疾病或神經退化性疾病之藥劑：膽鹼酯酶抑 制劑、簟毒驗m丨促效劑或m2拮抗劑、γ分泌酶抑制劑、 HMG-CoA還原酶抑制劑及非類固醇消炎劑。 U 121050.doc -37- 200815365 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    121050.doc -6-
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