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TW201718543A - 作爲ｂａｃｅ１抑制劑之２－胺基－３－氟－３－（氟甲基）－６－甲基－６－苯基－３，４，５，６－四氫吡啶 - Google Patents

作爲ｂａｃｅ１抑制劑之２－胺基－３－氟－３－（氟甲基）－６－甲基－６－苯基－３，４，５，６－四氫吡啶 Download PDF

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TW201718543A
TW201718543A TW105125417A TW105125417A TW201718543A TW 201718543 A TW201718543 A TW 201718543A TW 105125417 A TW105125417 A TW 105125417A TW 105125417 A TW105125417 A TW 105125417A TW 201718543 A TW201718543 A TW 201718543A
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卡斯登 攸爾
麗娜 塔格莫斯
莫羅 瑪莉格
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Ｈ 朗德貝克公司
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Abstract

本發明提供了具有式I之化合物□用於治療神經退行性或認知疾病。該方法進一步提供了具有式I之化合物之哌啶-2-酮以及哌啶-2-硫酮中間體。

Description

作為BACE1抑制劑之2-胺基-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基-6-苯基-3,4,5,6-四氫吡啶
本發明提供了為BACE1抑制劑的化合物。本發明的單獨方面針對包括所述化合物的醫藥組成物以及該等化合物治療神經變性和認知疾患之用途。
失智係臨床綜合症，其特徵在於無法藉由正常衰老解釋的多個認知區缺陷、功能顯著下降和無譫妄。另外，經常存在神經精神症狀和局灶性神經發現。基於病因學，將失智進一步分類。阿茲海默症(AD)係失智的最常見原因，其次是混合型AD和血管性失智、雷維體失智(DLB)以及額顳葉失智。
β-澱粉樣沈積物和神經原纖維纏結被認為是與AD相關的主要病理性表徵，AD由記憶、認知、推理、判斷以及定向喪失表徵。隨著疾病發展，還受影響的是運動、感覺和語言能力，直到出現多種認知功能的整體缺損。β-澱粉樣沈積物主要是Aβ肽的凝集體，該凝集體轉而是作為β-成澱粉樣途徑的一部分的澱粉樣先質蛋白(APP)蛋白水解的產物。Aβ肽產生自一種或多種γ-分泌酶在C-末端裂解APP並且β-分泌酶1 (BACE1)在N-末端裂解APP，該β-分泌酶又稱天冬胺醯蛋白酶2。BACE1活性與自APP生成Aβ肽直接相關。
研究表明BACE1的抑制妨礙Aβ肽的產生。此外，BACE1與其底物APP共定位於高爾基體和胞吞區室中(威廉M(Willem M)等人，細胞與發育生物學研討會(Semin.Cell Dev.Biol)，2009，20，175-182)。小鼠敲除研究已經證實了不存在澱粉樣蛋白肽形成，同時該等動物係健康且能育的(大野(MOhno M)等人疾病神經生物學(Neurobiol.Dis.)，2007，26，134-145)。過量表現APP小鼠中的BACE1遺傳消除已經證實了不存在斑塊形成以及認知缺陷的逆轉(大野M(Ohno M)等人，神經元(Neuron)；2004，41，27-33)。在散發性AD患者的腦中BACE1水平係升高的(漢佩爾(Hampel)和沈(Shen)，臨床與實驗室研究斯堪的納維亞雜誌(Scand.J.Clin.Lab.Invest.)2009，69，812)。
該等聚合性發現表明，BACE1的抑制可以作為用於治療AD連同Aβ沈積的減少對其而言有益的神經變性或認知疾患的治療靶標。
阿斯利康公司(AstraZeneca)於2012年10月通告了AZD3839的發現，AZD3839係用於治療AD的有效的BACE1抑制劑臨床候選物(傑普遜，F.(Jeppsson,F.)等人，生物化學雜誌(J.Biol.Chem.)，2012，287，41245-41257)。導致發現AZD3839的努力被進一步描述於吉恩曼，T.(Ginman,T.)等人藥物化學雜誌(J.Med.Chem.)，2013，56，4181-4205中。吉恩曼(Ginman)公開物描述了克服與AZD3839的發現與鑒定相聯繫的問題。該等問題涉及該等化合物的弱的血腦障壁穿透性和P-糖蛋白介導的外排，從而導致缺乏腦暴露。
吉恩曼(Ginman)原稿假定腦暴露中的該等差異在很大程度上歸因於核心結構並且提供了結構活性關係數據，其中根據核心亞型，將報導的化合物的體外特性給出於四個表中。在表6中，描述了一系列含脒化合物，該等化合物從活性視角被認為係令人感興趣的。然而，數據暗示含脒核心未展示出有利的血腦障壁穿透曲線。
來自豪夫邁．羅氏公司(Hoffmann-La Roche)和錫耶納生物技術公司(Siena Biotech)的研究人員也報導了含脒化合物的發現(沃爾特林，T.J(Woltering,T.J.)等人，生物有機化學與醫藥化學通訊(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2013，23，4239-4243)。發現該等化合物(本文中化合物17和18)不具有任何體內作用(野生型小鼠腦中缺少Aβ40減少)。
與吉恩曼(Ginman)等人和沃爾特林，T.J(Woltering,T.J.)等人的教導相反，本發明的諸位發明人已經發現了一系列脒化合物，該等脒化合物係腦穿透性的。因此，本發明涉及具有BACE1抑制活性的新穎化合物，涉及其製備，涉及其醫學用途並且涉及包括它們的藥劑。
本發明的目的在於提供抑制BACE1的化合物。因此，本發明涉及具有式I之化合物。
其中Ar選自由以下各項組成之群組：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基、 咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基、異唑基，並且其中該Ar視情況被一個或多個選自鹵素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；並且R1係一個或多個氫、鹵素、C1-C3氟烷基或C1-C3烷基；R2係氫或氟或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本發明提供了用於在治療中使用的具有式I之化合物及其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了一種醫藥組成物，包含具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
在一個實施方式中，本發明提供了一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療神經變性或認知疾患的藥物中的用途。
在一個實施方式中，本發明提供了一種用於在治療神經變性或認知疾患的方法中使用的具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明提供了一種治療神經變性或認知疾患之方法，包括向對其有需要的患者給予治療有效量的具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式，本發明提供了具有式Ia或Ib的多種化合物
在一個實施方式中，R1係鹵素，並且特別地，R1係氟。
在一個實施方式中，R2係氫。
在一個實施方式中，R2係氟。
在一個實施方式中，Ar係吡啶基。
在一個實施方式中，Ar係嘧啶基。
在一個實施方式中，Ar係吡基。
在一個實施方式中，Ar係唑基。
在一個實施方式中，Ar係咪唑基。
在一個實施方式中，Ar係噻唑基。
在一個實施方式中，Ar係吡唑基。
在一個實施方式中，Ar係異唑基。
在一個實施方式中，Ar係苯基。
在一個實施方式中，Ar被一個或多個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：F、Cl、Br、CN、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基或C1-C3烷氧基。
在一個實施方式中，本發明的化合物選自由以下各項組成之群組 N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(甲氧基-d3)吡啶醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡-2-甲醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基唑-4-甲醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-(二氟甲基)唑-4-甲醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲基)吡-2-甲醯胺； N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-氯苯甲醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶醯胺；N-(3-((2S,5R)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶醯胺；N-[3-[(2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺；N-[3-[(2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲醯胺；N-[3-[(2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡-2-甲醯胺；N-[3-[(2S,5R)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺；N-[3-[(2S,5R)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲醯胺；N-[3-[(2S,5R)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡-2-甲醯胺；N-[3-[(2S,5S)-6-胺基-5-氟-2,5-雙(氟甲基)-3,4-二氫吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺；N-[3-[(2S,5S)-6-胺基-5-氟-2,5-雙(氟甲基)-3,4-二氫吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲醯胺； N-[3-[(2S,5S)-6-胺基-5-氟-2,5-雙(氟甲基)-3,4-二氫吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡-2-甲醯胺；N-[3-[(2S,5R)-6-胺基-5-氟-2,5-雙(氟甲基)-3,4-二氫吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺；N-[3-[(2S,5R)-6-胺基-5-氟-2,5-雙(氟甲基)-3,4-二氫吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲醯胺和N-[3-[(2S,5R)-6-胺基-5-氟-2,5-雙(氟甲基)-3,4-二氫吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡-2-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
如在此所使用，術語“C1-C6烷基”係指具有從一個至六個(包含端值)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C6烷基的實例包括但不限於，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、正戊基以及正己基。類似地，術語“C1-C3烷基”係指具有從一個至三個(包含端值)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。此類取代基的實例包括但不限於，甲基、乙基和正丙基。
同樣地，術語“C1-C6烷氧基”係指具有從一個至六個(包含端值)碳原子並且開放原子價在氧上的直鏈或支鏈飽和烷氧基。C1-C6烷氧基的實例包括但不限於，甲氧基、乙氧基、正丁氧基、三級丁氧基以及正己氧基。“C1-C6烷氧基”視情況被一個或多個氟原子取代。
如在此所使用，術語“C1-C6氟烷基”係指具有從一個至六個(包含端值)碳原子的被一個或多個氟原子取代的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C6氟烷基的實例包括但不限於，三氟甲基、五氟乙基、1-氟乙基、單氟 甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基以及3,4-二氟己基。類似地，術語“C1-C3氟烷基”係指具有從一個至三個(包含端值)碳原子，每個碳原子被一個或多個氟原子取代的直鏈或支鏈飽和烴。
術語“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。
術語“C2-C6烯基”係指具有從兩個至六個碳原子和一個雙鍵的支鏈或非支鏈烯基，包括但不限於乙烯基、丙烯基和丁烯基。
術語“C2-C6炔基”應意指具有從兩個至六個碳原子和一個三鍵的支鏈或非支鏈炔基，包括但不限於乙炔基、丙炔基和丁炔基。
當應用於本發明的化合物時，短語“治療有效量”旨在表示足以改善、減輕、穩定、逆轉、減慢或延緩障礙或疾病狀態的進展、或者該障礙或疾病的症狀的進展的該化合物的量。在實施方式中，本發明的方法提供了化合物組合的給藥。在此類情況下，“治療有效量”係足以引起預期的生物效應的該組合中本發明的一種化合物的量。
如在此所使用，術語“治療(treatment)”或“治療(treating)”意指改善或逆轉疾病或障礙的進展或嚴重性、或者改善或逆轉這種疾病或障礙的一種或多種症狀或副作用。如在此所使用，“治療(treatment)”或“治療(treating)”還意指抑制或阻斷，如延遲、阻止、限制、阻礙或妨礙疾病或障礙的系統、病症或狀態的進展。出於本發明的目的，“治療(treatment)”或“治療(treating)”另外指的是一種用於獲得有益的或希望的臨床結果的方法，其中“有益的或希望的臨床結果”包括但不限於症狀的緩解、障礙或疾病程度的減小、穩定化的(即沒有惡化的)疾病或障礙狀態、疾病或障礙狀態的延緩或減慢、疾病或障礙狀態的 改善或減輕、以及疾病或障礙的緩解，不論是否是部分地或全部地。
本發明係基於以下發現，具有式I之化合物係BACE1的抑制劑，並且正因為如此，有用於治療障礙，該等障礙的病理學特徵包括β-澱粉樣沈積物和神經原纖維纏結，例如神經變性或認知疾患。
如上所討論，預期本發明的化合物有用於治療阿茲海默症，這係由於它們對β-澱粉樣沈積物和神經原纖維纏結的作用。這包括家族性阿茲海默症，其中患者的特定基因上攜帶突變，該等基因與Aβ肽的產生密切相關。然而，重要的是注意到，Aβ肽的凝集體不限於家族性阿茲海默症，而是類似地，更普遍的散發性阿茲海默症的一個重要的病理生理特徵[Mol Cell Neurosci，66，3-11，2015]。
還認為本發明的化合物有用於治療早期阿茲海默症，即生物學和結構改變已經開始，但是該疾病的臨床表現還未變得明顯或未很好地發展的疾病階段。事實上，早期阿茲海默症可在該疾病的任何臨床表現變得明顯之前多年之前開始。早期阿茲海默症包括前驅阿茲海默症、臨床前阿茲海默症和輕度認知損傷。儘管輕度認知損傷可能與阿茲海默症無關，但它通常是阿茲海默症的過渡階段或係因阿茲海默症而產生的。臨床前和前驅阿茲海默症係無症狀期，並且典型地它們藉由阿茲海默症相關的生物標誌的存在而診斷出來。在此背景下，認為本發明的化合物有用於減緩早期阿茲海默症的進展(例如，輕度認知損傷到阿茲海默症)。還認為本發明的化合物有用於治療記憶喪失、注意力不足以及與阿茲海默症相關的失智。
除了阿茲海默症的連續體之外，其他疾病的特徵在於β-澱粉樣沈積物和神經原纖維纏結。這包括例如21三體綜合症，又稱為唐氏症 候群。罹患唐氏症候群的患者具有一條額外的21號染色體，該染色體包含用於澱粉樣先質蛋白(APP)的基因。這條額外的21號染色體導致APP的過度表現，由此導致增高的Aβ肽水平，最終引起發生阿茲海默症的風險顯著增加(見於唐氏症候群患者中)[Alzheimer’s & Dementia(阿茲海默症&失智)，11，700-709，201]。大腦澱粉樣血管病的特徵也在於中樞神經系統血管中β-澱粉樣沈積物和神經原纖維纏結[Pharmacol Reports(藥理學報告)，67，195-203，2015]，並且正因為如此，預期也可用本發明的化合物進行治療。
在一個實施方式中，本發明提供了一種治療疾病之方法，所述疾病選自阿茲海默症(家族性或散發性)、臨床前阿茲海默症、前驅阿茲海默症、輕度認知損傷、唐氏症候群和大腦澱粉樣血管病，該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽。在治療選自以下項的疾病中，本發明的化合物被認為係有用的：阿茲海默症(家族性或散發性)、臨床前阿茲海默症、前驅阿茲海默症和輕度認知損傷。
本發明進一步提供了抑制患者的BACE1之方法，該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了抑制澱粉樣先質蛋白的β-分泌酶介導的裂解之方法，該方法包括向對這樣的治療有需要的患者給予治療有效量的具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另外的實施方式中，本發明提供了具有式I之化合物或其 藥學上可接受的鹽在製造用於治療疾病的藥物中之用途，所述疾病選自阿茲海默症(家族性或散發性)、臨床前阿茲海默症、前驅阿茲海默症、輕度認知損傷、唐氏症候群或大腦澱粉樣血管病。
本發明還提供了具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於抑制BACE1的藥物中之用途。本發明進一步提供了具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於抑制Aβ肽的產生或積累的藥物中之用途。
在一個實施方式中，本發明提供了用於在治療疾病的方法中使用的具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，所述疾病選自阿茲海默症(家族性或散發性)、臨床前阿茲海默症、前驅阿茲海默症、輕度認知損傷、唐氏症候群或大腦澱粉樣血管病。
在一個實施方式中，本發明涉及用於在一種抑制BACE1之方法中或在抑制Aβ肽的產生或積累的方法中使用的具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明的化合物展示於BACE1的有效抑制劑的實例中，並且能夠降低大鼠腦和血漿中的Aβ肽的水平，並且因此認為在治療神經變性和認知疾患中，所述化合物係有用的，該等障礙的病理學特徵包括Aβ沈積物和神經原纖維纏結，例如像阿茲海默症。將本發明的化合物與在治療此類疾病，例如阿茲海默症中有用的另一治療範例組合會係有益的。
τ蛋白在神經元中豐富。τ蛋白係可溶的、高度磷酸化不穩定的並且與微管蛋白結合，提供了微管蛋白組裝，即最終微管結構和穩定性的調控和調節。在最脫磷酸化狀態中，τ蛋白可以僅關聯微管蛋白， 並且磷酸化/脫磷酸化充當控制微管蛋白關聯的開關。磷酸化的τ構成為阿茲海默症的特點之一的神經原纖維纏結的重要部分。所謂的τ假設表明靶向該等病理學纏結，它的主要成分係磷酸化的τ蛋白，作為用於阿茲海默症的治療範式。具體地，免疫療法(主動的和被動的這二者)已經表明為用來靶向τ神經原纖維纏結的方式。在主動免疫療法中，將病原性抗原注入患者，並且先天免疫系統引發免疫應答。這觸發了B細胞的成熟，產生針對給予抗原的高親和力抗體。在被動免疫療法中，藉由輸注針對抗原的特異性抗體來避免觸發先天免疫系統。建議固有清除系統然後去除結合抗體的配位基。存在對於靶向磷酸化的τ蛋白作為對阿茲海默症的治療的主動和被動免疫療法二者的功效的重要證據[阿茲海默症&失智(Alzheimer’s &Dementia)，7(4，增刊)S480-481；神經科學雜誌(J Neurosci)30，16559-16556，2010；神經科學雜誌(J Neurosci)，27，9115-9129，2007]。
在一個實施方式中，本發明提供了用於治療神經變性或認知疾患，例如阿茲海默症之方法，該方法包括給予治療有效量的兩種組分(1)、具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和(2)在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物至對其有需要的患者。在被動τ免疫療法中有用的所述化合物可以是針對磷酸化的τ蛋白的抗體。在主動τ免疫療法中有用的所述化合物可以是τ蛋白胺基酸序列的片段，當注射進患者體內時，該片段在所述患者體內引起針對磷酸化的τ蛋白的抗體。根據本發明的這一實施方式的給藥可以是同時的，或在兩種組分的給藥之間可以存在時間間隔。
在一個實施方式中，本發明涉及一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物在製造用於 治療神經變性或認知疾患，例如阿茲海默症的藥物中之用途。
在一個實施方式中，本發明提供了一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物，用於治療神經變性或認知疾患，例如阿茲海默症之方法。
在一個實施方式中，本發明提供了醫藥組成物，該醫藥組成物包括具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物以及藥學上可接受的載體。
用來治療神經退行性或認知疾患，例如阿茲海默症的另一範式係靶向Aβ肽。已經表明，可以藉由靶向Aβ肽的被動抑或主動免疫療法實現這一點[神經科學雜誌(J Neurosci)，34，11621-11630，2014；神經科學雜誌(J Neurosci)33，4923-4934，2013]。與本發明的化合物組合，這將嘗試經由兩個不同途徑靶向相同病理學機制。抗Aβ抗體(直接注射進患者體內，抑或作為主動免疫療法的結果，在患者體內產生)清除在腦中的Aβ沈積物，同時Aβ肽的積累被本發明的化合物阻斷或減少。
在一個實施方式中，本發明提供了用於治療神經退行性或認知疾患，例如阿茲海默症之方法，該方法包括給予治療有效量的以下兩種組分至對其有需要的患者：(1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和(2)在主動或被動Aβ肽免疫療法中有用的化合物。在被動Aβ肽免疫療法中有用的所述化合物可以是抗Aβ肽抗體，例如gantenerumab、solanezumab、aducanumab或克瑞珠單抗。在主動Aβ肽免疫療法中有用的所述化合物可以是當注射進患者體內時，在所述患者體內引起抗Aβ肽抗體的Aβ肽胺基酸序列的片段。根據本發明的這一實施方式的給藥可以是 同時的，或在兩種組分的給藥之間可以存在時間間隔。
在一個實施方式中，本發明涉及一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和在主動或被動Aβ肽免疫療法中有用的化合物在製造用於治療神經變性或認知疾患，例如阿茲海默症的藥物中之用途。
在一個實施方式中，本發明提供了一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和在主動或被動Aβ肽免疫療法中有用的化合物，用於治療神經變性或認知疾患，例如阿茲海默症之方法。
在一個實施方式中，本發明提供了醫藥組成物，該醫藥組成物包括具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和在主動或被動Aβ肽免疫療法中有用的化合物以及藥學上可接受的載體。
NMDA(N-甲基-D-天冬胺酸)受體拮抗劑美金剛(memantine)和乙醯膽鹼酯酶抑制劑多奈派齊、卡巴拉汀(rivastigmine)和加蘭他敏(galantamine)係用於治療阿茲海默症的批准藥物。
在一個實施方式中，本發明提供了用於治療神經退行性或認知疾患，例如阿茲海默症之方法，該方法包括給予治療有效量的以下兩種組分至對其有需要的患者：(1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和(2)NMDA受體拮抗劑或乙醯膽鹼酯酶抑制劑。根據本發明的這一實施方式的給藥可以是同時的，或在兩種組分的給藥之間可以存在時間間隔。
在一個實施方式中，本發明涉及一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和NMDA受體拮抗劑或乙醯膽鹼酯酶抑制劑在製造用於治療神經變性或認知疾患，例如阿茲海默症的藥物中之用途。
在一個實施方式中，本發明提供了一種具有式I之化合物或 其藥學上可接受的鹽和NMDA受體拮抗劑或乙醯膽鹼酯酶抑制劑用於治療神經變性或認知疾患，例如阿茲海默症之方法。
在一個實施方式中，本發明提供了醫藥組成物，該醫藥組成物包括具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和NMDA受體拮抗劑或乙醯膽鹼酯酶抑制劑以及藥學上可接受的載體。
癲癇發作或癲癇活動還與阿茲海默症(包括阿茲海默症的早期階段)以及所述癲癇活動的治療相關聯，該治療追求使海馬活動過度正常化，可以形成阿茲海默症治療範式的一部分[JAMA神經病學(JAMA Neurol)，70，1158-1166，2013；神經科學研究雜誌(J Neurosci Res)，93，454，465，2015；神經元(Neuron)，74，647-474，2012；神經精神病藥物學(Neurepsychpharm)，35，1016-1025，2010；CNS神經科學和治療學(CNS Neurosci Ther)，19，871-881，2013]。有用的抗癲癇藥包括NMDA受體拮抗劑和離子通道調製劑，例如托吡酯(topiramate)、左乙拉西坦(levetiracetam)和拉莫三(lamotrigine)。
在一個實施方式中，本發明提供了用於治療神經退行性或認知疾患，例如阿茲海默症之方法，該方法包括給予治療有效量的以下兩種組分至對其有需要的患者：(1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和(2)抗癲癇藥。根據本發明的實施方式所述的給予可以是同時的，或者在兩種組分的給予之間可以存在時間間隔。
在一個實施方式中，本發明涉及一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和抗癲癇藥在製造用於治療神經變性或認知疾患，例如阿茲海默症的藥物中之用途。
在一個實施方式中，本發明提供了一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和抗癲癇藥用於治療神經變性或認知疾患，例如阿茲海默症之方法。
在一個實施方式中，本發明提供了醫藥組成物，該醫藥組成物包括具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和抗癲癇藥以及藥學上可接受的載體。
不斷出現的證據表明，炎症在阿茲海默症發病機制中具有因果作用，並且神經炎症並不是由不斷出現的β-澱粉樣沈積物和神經原纖維纏結啟動的被動系統，而是有助於發病機制自身[柳葉刀神經病學(Lancet Neurol)，14，388-405，2015；阿茲海默症雜誌(J Alz Dis)，44，385-396，2015；神經病學(Neurol)，84，2161-2168，2015]。由此得出抗炎藥，例如NSAID(非甾體類抗炎藥)、TNF α抑制劑，例如依那西普(etanercept)和p38 MAP激酶抑制劑，例如VX-745(5-(2,6-二氯苯基)-2-((2,4-二氟苯基)硫代)-6H-嘧啶並[1,6-b]嗒-6-酮)可以在治療阿茲海默症中有用。
在一個實施方式中，本發明提供了用於治療神經退行性或認知疾患，例如阿茲海默症之方法，該方法包括給予治療有效量的以下兩種組分至對其有需要的患者：(1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和(2)抗炎藥。根據本發明的實施方式所述的給予可以是同時的，或者在兩種組分的給予之間可以存在時間間隔。
在一個實施方式中，本發明涉及一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和抗炎藥在製造用於治療神經變性或認知疾患，例如阿茲海默症的藥物中之用途。
在一個實施方式中，本發明提供了一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和抗炎藥用於一種方法，該方法用於治療神經變性或認知疾患，例如阿茲海默症。
在一個實施方式中，本發明提供了醫藥組成物，該醫藥組成物包括具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和抗炎藥以及藥學上可接受的載體。
此外，已經證明τ蛋白聚集抑制劑，例如TRX-0237，也稱為亞甲藍，和SSRI(選擇性羥色胺再攝取抑制劑)，例如西酞普蘭在治療阿茲海默症中的功效[行為藥理學(Behav Pharmacol)，26，353-368，2015；科學轉化醫學(Sci Transl Med)，6(236re4)，2014]。
在一個實施方式中，本發明提供了用於治療神經退行性或認知疾患，例如阿茲海默症之方法，該方法包括給予治療有效量的以下兩種組分至對其有需要的患者：(1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和(2)τ蛋白聚集抑制劑或SSRI。根據本發明的這一實施方式的給藥可以是同時的，或在兩種組分的給藥之間可以存在時間間隔。
在一個實施方式中，本發明涉及一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和τ蛋白聚集抑制劑或SSRI在製造用於治療神經變性或認知疾患，例如阿茲海默症的藥物中之用途。
在一個實施方式中，本發明提供了一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和τ蛋白聚集抑制劑或SSRI藥用於治療神經變性或認知疾患，例如阿茲海默症之方法。
在一個實施方式中，本發明提供了醫藥組成物，該醫藥組成 物包括具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和τ蛋白聚集抑制劑或SSRI藥以及藥學上可接受的載體。
在一個實施方式中，該哺乳動物係人。
在一個實施方式中，該患者係人類患者。
藥學上可接受的鹽
本發明的化合物通常以游離鹼或以其藥學上可接受的鹽形式使用。具有式I之化合物的藥學上可接受的鹽例如以常規方式藉由用一莫耳當量的藥學上可接受的酸處理具有式I的游離鹼的溶液或懸浮液來製備。適合的有機酸及無機酸的代表性實例描述於下文。此類鹽包括藥學上可接受的酸加成鹽。酸加成鹽包括無機酸和有機酸的鹽。
適合的無機酸的代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸以及類似物。適合的有機酸的代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、伊康酸、乳酸、甲烷磺酸(methanesulfonic)、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二酸、甲烷磺酸(methane sulfonic)、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、撲(pamoic)酸、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、穀胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶鹼乙酸以及8-鹵代茶鹼(例如，8-溴茶鹼以及類似物)。藥學上可接受的無機或有機酸加成鹽的另外的實例包括在S.M.貝爾熱(S.M.Berge)等人，藥物科學雜誌(J.Pharm.Sci.)，1977，66，2中列出的藥學上可接受的鹽。
此外，本發明的化合物能以未溶劑化形式存在以及以與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在。
本發明的化合物可以具有一個或多個不對稱中心並且意圖在於，作為分離的、純的或部分純化的光學異構物的任何光學異構物(即鏡像異構物或非鏡像異構物)及其任何混合物(包括外消旋混合物)(即立體異構物的混合物)都被包括在本發明的範圍內。
在此背景下，應該理解的是，當指明鏡像異構物形式時，則該化合物處於鏡像異構物過量，例如基本處於純的形式。因此，本發明的實施方式涉及具有至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少96%、較佳的是至少98%的鏡像異構物過量的本發明的化合物。
可以藉由已知方法將外消旋形式拆分為旋光鏡像物，例如藉由用光學活性酸分離其非鏡像異構鹽並且藉由用鹼處理來離析光學活性胺化合物。可以例如藉由分步結晶來實現此類非鏡像異構物鹽的分離。適於此目的的光學活性酸可以包括但不限於d-或l-酒石酸、苯乙醇酸或樟腦磺酸。另一種用於將外消旋體拆分為旋光鏡像物的方法係基於在光學活性基質上的層析。本發明的化合物還可以藉由從手性衍生化試劑(例如，手性烷基化或醯基化試劑)形成並層析分離非鏡像異構物衍生物，隨後裂解手性助劑來拆分。以上方法中的任一種都可以應用於拆分本發明的化合物的旋光鏡像物自身或應用於拆分合成的中間體的旋光鏡像物，然後可以藉由在此描述的方法將其轉化為作為本發明的化合物的光學活性拆分的終產物。
可以使用熟習該項技術者已知的用於拆分光學異構物的另 外的方法。此類方法包括由J.傑奎斯(J.Jaques)、A.科勒特(A.Collet)和S.維倫(S.Wilen)在“鏡像異構物，外消旋體與拆分(Enantiomers,Racemates,and Resolutions)”，約翰威利父子(John Wiley and Sons)，紐約，1981中討論的那些。光學活性化合物還可以製備自光學活性起始材料。
醫藥組成物
本發明還提供了一種醫藥組成物，包含具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。本發明還提供了醫藥組成物，該醫藥組成物包括在實驗部分中揭露的具體化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
本發明的化合物能以單劑量或多劑量形式單獨給予或與藥學上可接受的載體或賦形劑組合給予。根據本發明的醫藥組成物可以用藥學上可接受的載體或稀釋劑以及任何其他已知的佐劑和賦形劑根據常規技術配製，該等常規技術係例如在以下中揭露的技術：Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy(雷明頓：藥學科學與實踐)，第22版，Gennaro(熱納羅)編，Mack Publishing Co.(馬克出版公司)，伊斯頓，賓夕法尼亞，2013。
用於經口給予的醫藥組成物包括固體劑型，例如膠囊、片劑、糖衣丸、丸劑、錠劑、粉劑以及顆粒劑。適當時，根據本領域中熟知的方法，該等組成物可以製備為具有包衣，例如腸溶衣，或者它們可以被配製以提供活性成分的控制釋放，例如持續或長久釋放。用於經口給予的液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿以及酏劑。用於非經腸給藥的醫藥組成物包括無菌水性及非水性可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及欲在使用之前在無菌可注射溶液或分散液中複水的無菌粉劑。其他適合的 給予形式包括但不限於，栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼片(dermalpatch)以及植入物。
典型的經口劑量範圍從每日約0.01mg/kg體重至約100mg/kg體重。
適合的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液以及各種有機溶劑。固體載體的實例包括乳糖、白土、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸以及纖維素的低級烷基醚。液體載體的實例包括但不限於，糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。類似地，該載體或稀釋劑可以包括單獨或與蠟混合的本領域中已知的任何持續釋放材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。藉由組合具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體而形成的醫藥組成物以多種適於所揭露的給予途徑的劑型容易地給予。該等配製物可以方便地藉由藥學領域已知的方法以單位劑型呈現。
若將固體載體用於經口給予，則該製劑可以被壓片、以粉劑或丸粒形式置於硬明膠膠囊中或它可呈糖錠或錠劑形式。固體載體的量將廣泛變化，但將在每劑量單位從約25mg至約1g的範圍。若使用液體載體，則該製劑可以呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注射液體(例如水性或非水性液體懸浮液或溶液)形式。
過程和關鍵中間體
在本發明的化合物的製備中的關鍵中間體係(6S)-3-氟-3-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-6-甲基哌啶-2-酮、(6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6- 甲基哌啶-2-酮、和(6S)-3-氟-3,6-雙(氟甲基)-6-(2-氟苯基)哌啶-2-酮。因此，本發明的一個方面針對選自由以下各項組成之群組之化合物 (6S)-3-氟-3-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-6-甲基哌啶-2-酮，及其鹽， (6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮，及其鹽，以及 (6S)-3-氟-3,6-雙(氟甲基)-6-(2-氟苯基)哌啶-2-酮，及其鹽。
(6S)-3-氟-3-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-6-甲基哌啶-2-酮及其鹽、(6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮及其鹽、和(6S)-3-氟-3,6-雙(氟甲基)-6-(2-氟苯基)哌啶-2-酮及其鹽係本發明的化合物的中心中間體。根據本發明，偶合至選自以下項的芳香族化合物：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基、異唑基需要以上苯基哌啶酮的苯環的功能化。如實驗部分所示，關鍵中間體(6S)-3-氟-3-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-6-甲基哌啶-2-酮及其鹽、(6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-3-氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮及其鹽、和(6S)-3-氟-3,6-雙(氟甲基)-6-(2-氟苯基)哌啶-2-酮及其鹽被轉 化為本發明的另外的關鍵中間體，即(3S,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮、(3R,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮、(3S,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮、(3R,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮和(6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6-雙(氟甲基)哌啶-2-酮。因此，本發明的另外方面涉及選自由以下各項組成之群組之化合物 (3R,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮 (3S,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮 (3R,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮 (3S,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮、和 (6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6-雙(氟甲基)哌啶-2-酮，及其鹽。
如從以下實驗部分更詳細地可見，中間體上的苯基胺基基團提供了關鍵偶合步驟：
因此具有式XVI之化合物及其鹽、及其直接先質，具有式XVa和XVb之化合物及其鹽也是本發明的關鍵中間體化合物。
因此，本發明的另外方面針對選自由以下各項組成之群組之化合物： (3S,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮 (3R,6S)-3-氟-6-((R)-2-氟-5-硝基環己-2,4-二烯-1-基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮 (3S,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮 (3R,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮、和 (6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6-雙(氟甲基)哌啶-2-硫酮，及其鹽。
在偶合步驟中涉及的中間體化合物係本發明的另外方面，即選自由以下各項組成之群組之化合物 (3S,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮 (3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮 (3S,6S)-6-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮 (3R,6S)-6-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮、和 (6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-雙(氟甲基)-哌啶-2-硫酮，及其鹽。
【實驗部分】
可以藉由以下反應方案1-5和實例中所概述的方法製備本發明的具有通式I之化合物(其中R1以及Ar如上所定義)。在所描述的方法 中，使用其本身為本領域的熟練化學師已知或對熟習該項技術者而言可以是顯而易見的變體或修飾是可能的。此外，根據以下反應方案和實例，用於製備本發明的化合物的其他方法對熟習該項技術者而言將是容易顯而易見的。
在下文描述的合成方法中，對於例如胺基、醯胺基、酮基及羥基的取代基而言，摻入保護和去保護策略可能是必要的，以合成具有式I之化合物。此類基團保護和去保護的方法在本領域係熟知的，並且可以發現於T.格林(T.Green)等人，有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，1991，第2版，約翰威利父子(John Wiley & Sons)，紐約中。
對於能以兩種或更多種互變異構物的混合物或兩種或更多種互變異構物的平衡狀態存在的化合物而言，在方案中僅體現了一種互變異構物，儘管它可能不是最穩定的互變異構物。對於能以鏡像異構物、立體異構物或幾何異構物形式存在的化合物而言，指明了其幾何組態；否則的話，該結構表示立體異構物的混合物。
使用以下方法獲得分析性LC-MS數據。
方法A：在沃特斯(Waters)Aquity UPLC-MS上運行LC-MS，其由以下各項組成：包括柱管理器的沃特斯Aquity、二元溶劑管理器、樣品組織器、PDA檢測器(在254nm下操作)、ELS檢測器以及配備有以正離子模式操作的APPI源的SQ-MS。
LC-條件：柱係Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1x150mm， 在60℃下操作，其中二元梯度為0.6ml/min，該二元梯度由水+0.05%三氟乙酸(A)和乙腈+5%水+0.03%三氟乙酸(B)組成。梯度：0.00min：10%B；3.00min：99.9%B；3.01min：10%B；3.60min：10%B。總執行時間：3.60min。
方法B：在沃特斯(Waters)Acquity UPLC-MS上運行LC-MS，其由以下各項組成：包括柱管理器的沃特斯Aquity、二元溶劑管理器、樣品組織器、PDA檢測器(在254nM下操作)、ELS檢測器以及配備有以正離子模式操作的APPI源的TQ-MS。
LC-條件：柱係Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1x50mm，在60℃下操作，其中二元梯度為1.2ml/min，該二元梯度由水+0.05%三氟乙酸(A)和乙腈+5%水+0.05%三氟乙酸(B)組成。梯度：0.00min：10%B；1.00min：100%B；1.01min：10%B；1.15min：10%B。總執行時間：1.15min。
方法C：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200(Agilent)LCMS系統。柱：安捷倫TC-C18 5μm；2.1x50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=99：1，在4.0分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/分鐘。
方法D：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200(Agilent)LCMS系統。柱：XBridge ShieldRP18，5μm，50x2.1mm；柱溫：40℃；溶劑系統：A=水 /濃NH3(水性)(99.95：0.05)和B=乙腈；方法：線性梯度洗提，其中A：B=95：5，在3.4分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
在Bruker Avance AV-III-600儀器上在600MHz下或在Bruker Avance AV-III-400儀器或Varian 400儀器上在400MHz下記錄1H NMR波譜。以相對ppm值表示化學位移值。以下縮寫用於NMR信號的多重性：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，dd=雙二重峰，ddd=雙雙二重峰，dt=雙三重峰，br=寬峰並且m=多重峰。
具有通式XIII之化合物可以如方案1所示製備。
其中針對式I定義R1和R2，R3係氫或硝基並且R4係烷基，例如甲基或乙基。
具有通式IV的化合物(方案1)可以藉由使具有式II之化 合物與亞磺醯胺(例如III)在路易士酸(Lewis acid)/乾燥劑(例如四乙氧基鈦)的存在下反應來製備。在Zn粉的存在下或在二乙基鋅和三(三苯基膦)銠(I)氯化物的存在下，用具有通式V之化合物(例如溴乙酸乙酯)處理具有通式IV之化合物給出具有通式VI之化合物(希爾佩特(Hilpert,H.)等人藥物化學雜誌(J.Med.Chem.)2013，56，3980-3995)。用水性鹼，例如水中的氫氧化鈉水解具有通式VI之化合物，給出具有通式VII之化合物。在催化劑(例如4-二甲基胺基吡啶(DMAP))存在下，用偶合試劑(例如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC))啟動具有通式VII之化合物的酸基團，隨後與麥德魯姆酸(Meldrum's acid)(2,2-二甲基-1,3-二-4,6-二酮)反應，給出具有通式VIII之化合物。在溶劑(例如乙酸)中，用還原劑還原具有通式VIII之化合物，給出具有通式IX的化合物。在鹼(例如，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))存在下，用氟化試劑(例如N-氟二苯磺醯胺(NFSi))將具有通式IX的化合物氟化，從而給出具有通式X的化合物。在甲醇中，用酸(例如鹽酸)處理具有通式X之化合物將切割亞磺醯胺鍵並且在兩個酯部分上將發生酯交換。在甲醇中，用鹼(例如碳酸鉀)處理所得中間體，給出為兩種非鏡像異構物的混合物的具有通式XI之化合物。可以用還原劑(例如硼氫化鈉)還原具有通式XI之化合物的酯部分，從而給出具有通式XII之化合物。可以藉由用試劑(例如全氟丁基磺醯氟(NfF))和鹼(例如三乙胺)進行處理，隨後用試劑(例如四正丁基銨氟化物(TBAF))進行處理，將具有通式XII之化合物的兩種非鏡像異構物的混合物轉化為具有通式XIII之化合物，為兩種非鏡像異構物的混合物。當R3係硝基時，可以藉由層析術分離具有通式XIII之化合物的兩種非鏡像 異構物的混合物，從而給出具有通式XIVa和XIVb之化合物(方案2)。
其中R1和R2如在式I下定義，並且R3係硝基。
可以如在方案3中所示，製備具有通式XIVa和XIVb之化合物。
其中R1和R2如在式I下定義，並且R3係氫。
在硫酸和三氟乙酸中，用硝酸處理具有通式XIII之化合物的兩種非鏡像異構物的混合物，給出可以藉由層析術分離的具有通式XIVa和XIVb之化合物(方案3)。
可以如在方案4中所示，製備具有通式XVIa和XVIb之化合物。
方案4
其中R1和R2如在式I下定義。
用試劑(例如勞氏試劑(Lawesson’s reagent，2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二噻二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物))處理具有通式XIVa之化合物(方案4)，以給出具有通式XVa之化合物。將具有通式XVa之化合物的硝基還原，給出具有通式XVIa之化合物。可以從具有通式XIVb之化合物開始，使用相同程序來製備具有通式XVIb之化合物。
可以如在方案5中所示，製備具有通式I之化合物。
其中R1、R2和Ar如在式I下定義。
可以藉由使用本領域的熟練化學師已知的程序，使具有通式XVI之化合物與具有通式XVII之羧醯氯反應或藉由與具有通式XVIII之羧 酸反應製備具有通式XIX之化合物(方案5)。用氨處理具有通式XIX之化合物，給出具有通式I之化合物。在一些情況下，添加氧化劑(例如三級丁基過氧化氫物)對於協助反應而言可能是必要的。
中間體的製備
中間體：(R)-N-(1-(2-氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向在THF(500mL)中的1-(2-氟苯基)乙酮(25.0g，181mmol)的溶液中添加Ti(OEt)4(82.6g，362.0mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(26.3g，217mmol)。將混合物在85℃下攪拌14小時。將反應混合物用水(200mL)淬滅，並且然後過濾並且將濾液用乙酸乙酯(3 x 200mL)進行萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物與四個類似批次(對於每個批次，25g反應物1-(2-氟苯基)乙酮)合併，用柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5：1)純化該混合物。獲得(R)-N-(1-(2-氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(135.0g，77.3%產率)。
以類似方式，從1-(2,3-二氟苯基)乙烷-1-酮製備(R)-N-(1-(2,3-二氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
以類似方式，從2-氟-1-(2-氟苯基)乙烷-1-酮製備(R)-N-(2-氟-1-(2-氟苯基)亞乙基)-2甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
中間體：2-(2-氟苯基)-2,2-二甲氧基乙烷-1-醇
在0℃，以逐滴的方式，向甲醇(1L)中的氫氧化鉀(91.4g，1.63mol)的混合物中添加甲醇(300mL)中的1-(2-氟苯基)乙烷-1-酮(50g，362mmol)的溶液。然後分多個部分添加雙(乙醯氧基)碘苯(175g，543mmol)。在0℃下攪拌4小時後，藉由添加水(500mL)，將反應淬滅。將混合物濃縮，從而去除甲醇，並且用乙酸乙酯萃取水相(700mL，三次)，用鹽水(300mL)洗滌合併的有機相，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。粗產物不進一步提純而直接用於下一步驟中。
中間體：1-(2-氟苯基)-2-羥基乙烷-1-酮
將2-(2-氟苯基)-2,2-二甲氧基乙烷-1-醇(粗製，362mmol)溶解在THF(450mL)和水(150mL)中。然後在室溫下，分部分地添加對甲苯磺酸(125g，726mmol)。在添加後，將混合物回流攪拌5小時。添加水(150mL)和飽和NaHCO3從而淬滅反應，用乙酸乙酯萃取該混合物(500mL，三次)。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na2SO4乾燥。在減壓下去除溶劑後，藉由使用石油醚：乙酸乙酯=20：1的柱層析純化殘餘物，從而給出1-(2-氟苯基)-2-羥乙烷-1-酮(42g，76%產率，兩個步驟)。
中間體：2-氟-1-(2-氟苯基)乙烷-1-酮
在0℃，向二氯甲烷(200mL)中的1-(2-氟苯基)-2-羥乙烷-1-酮(10g，64.88mmol)的溶液中逐滴添加Et3N(HF)3(10.46g，227.8mmol)和CF3(CF2)3SO2F(29.4g，97.32mmol)，在室溫下攪拌該溶液12小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=10：1)示出沒有起始物料。將該混合物傾倒進NaHCO3的飽和溶液和冰中，用二氯甲烷萃取(200mL，三次)，用鹽水洗滌合併的有機層，然後經Na2SO4乾燥，並且在減壓下濃縮。將該混合物藉由矽膠柱層析純化(用石油醚：乙酸乙酯=1：0-10：1洗提)，以提供2-氟-1-(2-氟苯基)乙烷-1-酮(6g，產率：59%)。
中間體：(S)-3-(((R)-三級-丁基亞磺醯基)胺基)-3-(2-氟苯基)丁酸乙酯
在-78℃，向乾THF(300mL)中的(R)-N-(1-(2-氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(20.0g，82.9mmol)和Rh(PPh3)3Cl(2.3g，2.5mmol)的溶液中逐滴添加Et2Zn(1M，161.6mL)。在-78℃-0℃下攪拌該混合物2小時。在0℃，用NH4Cl(飽和水性100mL)淬滅該反應混合物，並且然後用水(200mL)稀釋，並且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析在矽膠上用石油醚/乙酸乙酯=4/1純化粗產物。獲得(S)-3-(((R)-三級-丁基亞磺醯基)胺基)-3-(2-氟苯基)丁酸乙酯(23.3g，85.3%產率)，為黃色油。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.53-7.49(m,1H),7.27-7.25(m,1H),7.14-7.12(m, 1H),7.05-6.99(m,1H),5.15(s,1H),4.02(q,J=7.2Hz,2H),3.38(d,J=16.0Hz,1H),3.10(d,J=17.6Hz,1H),1.85(s,3H),1.31(s,9H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。
以類似方式，從(R)-N-(1-(2,3-二氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺製備(S)-3-(((R)-三級-丁基亞磺醯基)胺基)-3-(2,3-二氟苯基)丁酸乙酯。
以類似方式，從((R)-N-(2-氟-1-(2-氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺製備(S)-3-(((R)-三級-丁基亞磺醯基)胺基)-4-氟-3-(2-氟苯基)丁酸乙酯。
中間體：(S)-3-(((R)-三級-丁基亞磺醯基)胺基)-3-(2-氟苯基)丁酸
向在THF(180mL)和H2O(60mL)中的(S)-3-(((R)-三級-丁基亞磺醯基)胺基)-3-(2-氟苯基)丁酸乙酯(18.3g，55.6mmol)的溶液中添加LiOH.H2O(2.8g，66.7mmol)。將混合物在18℃攪拌18小時。藉由添加KHSO4(飽和水性)，將該反應混合物調節pH至3至4。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取所得混合物。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。獲得(S)-3-(((R)-三級-丁基亞磺醯基)胺基)-3-(2-氟苯基)丁酸(16.7g，粗製)，並且不經進一步純化而用於下一步驟。
以類似方式，從(S)-3-(((R)-三級-丁基亞磺醯基)胺基)-3-(2,3-二氟苯基)丁酸乙酯製備(S)-3-(((R)-三級-丁基亞磺醯基)胺基)-3-(2,3-二氟苯 基)丁酸。
以類似方式，從(S)-3-(((R)-三級-丁基亞磺醯基)胺基)-4-氟-3-(2-氟苯基)丁酸乙酯製備(S)-3-(((R)-三級-丁基亞磺醯基)胺基)-4-氟-3-(2-氟苯基)丁酸。
中間體：(R)-N-((S)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二-5-基)-2-(2-氟苯基)-4-氧丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向乾THF(100mL)中的(S)-3-(((R)-三級-丁基亞磺醯基)胺基)-3-(2-氟苯基)丁酸(10.0g，33.2mmol)的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)(7.6g，39.8mmol)和4-二甲基胺基吡啶(DMAP)(4.9g，39.8mmol)。在20℃攪拌該混合物5min，然後添加麥德魯姆酸(2,2-二甲基-1,3-二-4,6-二酮)(4.8g，33.2mmol)。將混合物在20℃攪拌18小時。添加水(150mL)，將所得混合物用乙酸乙酯(3 x 150mL)進行萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。獲得(R)-N-((S)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3二-5-基)-2-(2-氟苯基)-4-氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(14.2g，粗製)，並且不經進一步純化而用於下一步驟。
以類似方式，從(S)-3-(((R)-三級-丁基亞磺醯基)胺基)-3-(2,3-二氟苯基)丁酸製備(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二 -5-基)-4-氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
以類似方式，從(S)-3-(((R)-三級-丁基亞磺醯基)胺基)-4-氟-3-(2-氟苯基)丁酸製備(R)-N-((S)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二-5-基)-1-氟-2-(2-氟苯基)-4-氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
中間體：(R)-N-((S)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二-5-基)-2-(2-氟苯基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
以15分鐘間隔，分5個部分，向乙酸(150mL)中的(R)-N-((S)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二-5-基)-2-(2-氟苯基)-4-氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(14.2g，33.2mmol)的溶液中添加NaBH4(6.3g，165.9mmol)。然後在20℃下將該混合物攪拌18小時。添加NH4Cl(飽和水性100mL)以便淬滅該反應，然後濃縮該混合物。添加水(150mL)並且將混合物用乙酸乙酯(3×170mL)萃取，將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。獲得(R)-N-((S)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二 -5-基)-2-(2-氟苯基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(13.7g，粗製)，並且不經進一步純化而用於下一步驟。
以類似方式，從(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二-5-基)-4-氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺製備(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(2,2-二甲基-4,6二氧-1,3-二-5-基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
以類似方式，從(R)-N-((S)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二-5-基)-1-氟-2-(2-氟苯基)-4-氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺製備(R)-N-((S)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二-5-基)-1-氟-2-(2-氟苯基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
中間體：(R)-N-((S)-4-(5-氟-2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二-5-基)-2-(2-氟苯基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在0℃，向在無水THF(75mL)中的(R)-N-((S)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二-5-基)-2-(2-氟苯基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.0g，12.1mmol)的溶液中添加N-氟二苯磺醯胺(NFSi)(4.6g，14.5mmol)和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(1.8g，12.1mmol)。將混合物在0℃-20℃下攪拌1小時。將該混合物過濾，將濾液濃縮。獲得(R)-N-((S)-4-(5-氟-2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二-5-基)-2-(2-氟苯基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.2g，粗製)，並且不經進一步純化而用於下一步驟。
以類似方式，從(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二-5-基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺製備(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(5-氟-2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二-5-基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
以類似方式，從(R)-N-((S)-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二-5-基)-1-氟-2-(2-氟苯基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺製備(R)-N-((S)-1- 氟-4-(5-氟-2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二-5-基)-2-(2-氟苯基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
中間體：(6S)-3-氟-6-(2-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基哌啶-3-甲酸甲酯
向MeOH(50mL)中的(R)-N-((S)-4-(5-氟-2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二-5-基)-2-(2-氟苯基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.2g，12.1mmol)的溶液中添加HCl/MeOH(4M，30.3mL)。將混合物在20℃攪拌18小時。將該混合物濃縮並且再溶解在乾MeOH(60mL)中。添加三乙胺(2.9g，29.1mmol)。將混合物在80℃攪拌18小時。將混合物濃縮。然後添加無水THF(100mL)，並且在20℃攪拌該混合物5min。將該混合物過濾，並且用無水THF(2×30mL)洗滌殘餘物，並且濃縮合併的濾液。獲得(6S)-3-氟-6-(2-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基哌啶-3-甲酸酯(3.4g，粗製)，並且不經進一步純化而用於下一步驟。
以類似方式，從(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-4-(5-氟-2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二-5-基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺製備(6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-6-甲基-2-側氧基哌啶-3-甲酸甲酯。
以類似方式，從(R)-N-((S)-1-氟-4-(5-氟-2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二-5-基)-2-(2-氟苯基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺製備(6S)-3-氟-6-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-2-側氧基哌啶-3-甲酸甲酯。
中間體：(6S)-3-氟-6-(2-氟苯基)-3-(羥甲基)-6-甲基哌啶-2-酮
以15分鐘間隔，分5個部分，向無水MeOH(50mL)中的(6S)-3-氟-6-(2-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基哌啶-3-甲酸甲酯(3.4g，12.1mmol)的溶液中添加NaBH4(3.7g，96.9mmol)。將混合物在20℃攪拌17小時。將混合物濃縮，然後添加水(200mL)並且將該混合物用乙酸乙酯(3 x 150mL)進行萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。藉由急驟層析在矽膠上用石油醚/乙酸乙酯=1：1至1：2純化粗產物，從而給出(6S)-3-氟-6-(2-氟苯基)-3-(羥甲基)-6-甲基哌啶-2-酮(2.5g，80.9%產率)。
以類似方式，從(6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-6-甲基-2-側氧基哌啶-3-甲酸甲酯製備(6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(羥甲基)-6-甲基哌啶-2-酮。
以類似方式，從(6S)-3-氟-6-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-2-側氧基哌啶-3-甲酸甲酯製備(6S)-3-氟-6-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-3-(羥甲基)哌啶-2-酮。
中間體：(6S)-3-氟-3-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-6-甲基哌啶-2-酮
向無水THF中的(6S)-3-氟-6-(2-氟苯基)-3-(羥甲基)-6-甲基哌啶-2-酮(2.8g，11.0mmol)的溶液中添加全氟丁基磺醯氟(NfF)(9.9g， 32.9mmol)和三乙胺(4.4g，43.9mmol)。將混合物在20℃攪拌2.5小時。添加在THF中的四正丁基氟化銨(TBAF)(1M，13.2mL)的溶液。將混合物在50℃下攪拌16h。添加水(150mL)。將混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。經由急驟層析在矽膠上用石油醚/乙酸乙酯=2：1純化粗材料，從而給出(6S)-3-氟-3-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-6-甲基哌啶-2-酮(2.4g，85.1%產率)。
以類似方式，從(6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮製備(6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮。
以類似方式，從(6S)-3-氟-6-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-3-(羥甲基)哌啶-2-酮製備(6S)-3-氟-3,6-雙(氟甲基)-6-(2-氟苯基)哌啶-2-酮。
中間體：(3S,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮和(3R,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮
在TFA(9mL)中懸浮(6S)-3-氟-3-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-6-甲基哌啶-2-酮(1.4g，5.4mmol)。將混合物冷卻至0℃並添加濃H2SO4(4.2g，41.9mmol)(98%)。最後，逐滴添加HNO3(1.7g，16.3mmol)(60%)。在添加之後，將黑褐色混合物在0℃下攪拌2h。將混合物傾倒在100g冰上並使用5M NaOH(水性)鹼化至pH>11。將懸浮液用乙酸乙酯(150mL)萃取。將各相分離並且將水層用乙酸乙酯萃取(2 x 100mL)。將合併的有機物用飽和水性NH4Cl的溶液(50mL)和水(50mL)洗滌，用MgSO4乾燥， 過濾，並在減壓下濃縮。藉由柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化殘餘物，從而給出(3S,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮和(3R,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮。
(3S,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮(900mg)1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.42-8.40(m,1H),8.26-8.22(m,1H),7.56(brs,1H),7.31-7.26(m,1H),4.78(d,J=19.6Hz,1H),4.67(d,J=19.6Hz,1H),2.61-2.57(m,1H),2.38-2.30(m,1H),2.20-2.19(m,1H),2.19-2.16(m,1H),1.78(s,3H)。
(3R,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮(600mg)1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.29-8.22(m,2H),7.72(brs,1H),7.31-7.26(m,1H),4.72-4.47(m,2H),2.62-2.58(m,1H),2.30-2.25(m,2H),2.19-1.80(s,3H),1.80-1.66(m,1H)。
以類似方式，從(6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮製備(3S,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮和(3R,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮。
以類似方式，從(6S)-3-氟-3,6-雙(氟甲基)-6-(2-氟苯基)哌啶-2-酮製備(6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6-雙(氟甲基)哌啶-2-酮。
中間體：(3R,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮
向在無水甲苯(18mL)中的(3S,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮(900mg，3.0mmol)的溶液中添加2,4-雙(4-甲氧苯基)-1,3,2,4-二噻二磷雜環丁烷-2,4-二硫酮(勞氏試劑)(723mg，1.8mmol)。將混合物在80℃攪拌2小時。將混合物濃縮。藉由急驟層析用石油醚：乙酸乙酯=3：1純化粗產物，從而給出(3R,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮(900mg，94.9%產率)。
以類似方式，從(3R,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮製備(3S,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮。
以類似方式，從(3S,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮製備(3R,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮。
以類似方式，從(3R,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮製備(3S,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮。
以類似方式，從(6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6-雙(氟甲基)哌啶-2-酮製備(6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6-雙(氟甲基)哌啶-2-硫酮。
中間體：(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮
向在EtOH(18.0mL)和H2O(4.5mL)中的(3R,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮(900mg，2.8mmol)的溶液中添加Fe(790mg，14.15mmol)和NH4Cl(756mg，14.2mmol)。將混合物在20℃攪拌5小時。將混合物過濾並且將殘餘物用EtOH(30mL)洗滌。將該等合併的濾液濃縮。將殘留物分散在乙酸乙酯(30mL)中並且然後過濾。用乙酸乙酯(2×15mL)洗滌濾餅。將合併的有機層濃縮。藉由急驟層析用石油醚：乙酸乙酯=3：1純化粗產物，從而給出(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮(712mg，87%產率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.42(s,1H),6.88(dd,J=11.8,8.6Hz,1H),6.58(dt,J=7.0,3.2Hz,1H),6.50(dd,J=6.8,2.8Hz,1H),4.95(ddd,J=49.0,12.6,10.9Hz,1H),4.61(ddd,J=46.7,28.4,10.7Hz,1H),3.70(s,2H),2.62-2.54(m,1H),2.39-2.30(m,1H),2.10-2.02(m,1H),1.91(q,J=14.0Hz,1H),1.70(s,3H)。[α]=-236°(c=0.10，EtOH)。
以類似方式，從(3S,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮製備(3S,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.58(s,1H),6.88(dd,J=11.7,8.6Hz,1H),6.58(dt,J=8.4,3.2Hz,1H),6.38(dd,J=6.7,2.7Hz,1H),4.97(dt,J=48.8,10.6Hz,1H),4.60(ddd,J=46.0,24.6,10.3Hz,1H),3.68(s,2H),2.53(d,J=14.1Hz,1H),2.26-2.17(m,1H),2.13(td,J=13.9,2.6Hz,1H),1.87-1.74(m,1H),1.73(s,3H)。[α]=-154°(c=0.10，EtOH)。
以類似方式，從(3R,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮製備(3R,6S)-6-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲 基)-6-甲基哌啶-2-硫酮。
以類似方式，從(3S,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮製備(3S,6S)-6-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮。
以類似方式，從(6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6-雙(氟甲基)哌啶-2-硫酮開始，製備(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-雙(氟甲基)哌啶-2-硫酮和(3S,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-雙(氟甲基)哌啶-2-硫酮，隨後是兩種非鏡像異構物的層析分離。
(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-雙(氟甲基)哌啶-2-硫酮：1H NMR(CDCl3 400MHz)δ 8.42(s,1H),6.95-6.89(m,1H),6.65-6.62(m,1H),6.54(dd,J=6.8,3.2Hz,1H),5.03-4.51(m,4H),3.73(s,2H),2.48-2.39(m,2H),2.22(t,J=14.0Hz,1H),1.96(q,J=12.8Hz,1H)。[α]=-204°(c=0.10，EtOH)。
(3S,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-雙(氟甲基)哌啶-2-硫酮：1H NMR(CDCl3 400MHz)δ 8.65(s,1H),6.95-6.90(m,1H),6.64-6.62(m,1H),6.41(dd,J=6.8,2.8Hz,1H),5.09-4.95(m,2H),4.89-4.52(m,2H),2.41-2.38(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.21-2.14(m,1H),1.92-1.75(m,1H)。[α]=-130°(c=0.10，EtOH)。
中間體：5-(甲氧基-d 3)吡啶甲酸甲酯
在氬下，將5-羥基吡啶甲酸甲酯(2.88g，18.81mmol)溶解 於二甲基甲醯胺(108mL)中。添加碳酸鉀(7.20g，52.1mmol)並將橙色懸浮液在室溫下攪拌45分鐘。添加碘代甲烷-d 3(1.41mL，22.6mmol)。將該反應混合物攪拌2小時。添加水。將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並在真空中濃縮，並藉由矽膠柱層析(庚烷：乙酸乙酯)進行純化，以給出5-(甲氧基-d3)吡啶甲酸甲酯。
中間體：5-(甲氧基-d 3)吡啶甲酸
將5-(甲氧基-d 3)吡啶甲酸甲酯(200mg，1.175mmol)溶解在水(1.5ml)和1,4-二(3ml)中。添加氫氧化鋰(70.4mg，2.94mmol)，並且將反應混合物攪拌1小時。將該反應混合物蒸發至約2ml，並且用乙醚萃取。將有機相用1M NaOH萃取，並且用6N HCl(水性)將合併的水相酸化至pH 2。在冰浴上冷卻混合物，並且形成沈澱物。收集沈澱物，從而給出5-(甲氧基-d 3)吡啶甲酸。
立體化學
用2D ROESY(旋轉坐標系核歐沃豪斯效應譜(rotating frame nuclear Overhauser effect spectroscopy))指定中間體(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮的相對立體化學(圖1)。在H(A)(δ 4.61)和H(B)(δ 2.10-2.02)之間，和在H(B)(δ 2.10-2.02)和H(D)(δ 1.70)之間觀察nOe(核歐沃豪斯效應)信號，並且還在H(C)(δ 4.61)和H(E)(δ 6.58)之間觀察nOe信號。因此，確認中間體(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮的相對立體化學，因為在(3S,6S)-6-(5-胺基 -2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮的2D ROESY中，在H(A)(δ 4.60)和H(B)(δ 2.53或2.13)之間未觀察到顯著的nOe。用類似的方法指定(3R,6S)-6-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮、(3S,6S)-6-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮、(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-雙(氟甲基)哌啶-2-硫酮和(3S,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-雙(氟甲基)哌啶-2-硫酮的相對立體化學。
圖1.(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮的ROESY中的nOe
具有式I之化合物的製備
實例1 N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶醯胺(化合物1)
將HATU(1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯)(313mg，0.822mmol)添加至DMF(1ml)中的5-甲氧基吡啶甲酸(mmol)中。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮(15mg，0.052mmol)，隨後是DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)，並且在室溫攪拌反應混合物1 小時。添加飽和的氯化銨(水性)。將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。添加在甲醇(3mL，21mmol)中的7M氨並且在密封小瓶中，將反應混合物在50℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，並且將其在真空中濃縮。藉由急驟層析在矽膠上純化粗產物(洗提液：庚烷/乙酸乙酯)。藉由以下程序進一步純化產物：將產物溶解於乙酸乙酯(50mL)中並用飽和水性NaHCO3/水(1/1)的溶液洗滌。將有機相共洗滌10次(每次使用10mL)。將有機相用MgSO4乾燥，過濾，並蒸發，以給出N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶醯胺。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.38(s,1H),8.39(d,J=2.6Hz,1H),8.12(d,J=8.6Hz,1H),7.84-7.76(m,2H),7.62(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.13(dd,J=11.9,8.6Hz,1H),6.10(s,2H),4.94-4.68(m,2H),3.93(s,3H),2.16-2.03(m,2H),1.97-1.87(m,1H),1.64-1.53(m,1H),1.46(s,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR=0.51(方法B)
實例2 N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(甲氧基-d 3)吡啶醯胺(化合物2)
製備自(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-(甲氧基-d 3)吡啶甲酸1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.35(s,1H),8.39(dd,J=2.9,0.5Hz,1H),8.12(dd,J=8.7,0.5Hz,1H),7.84-7.77(m,2H),7.61(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.12(dd,J=11.9,8.6Hz,1H),6.24(s,2H),4.96- 4.74(m,2H),2.16-2.05(m,2H),1.99-1.89(m,1H),1.66-1.55(m,1H),1.47(s,3H)。LC-MS(m/z)410.2(MH+)；tR=0.5(方法B)
實例3 N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶醯胺(化合物3)
製備自(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-氰基-3-甲基吡啶甲酸1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.72(s,1H),8.98(s,1H),8.40(s,1H),7.84-7.79(m,1H),7.67(dd,J=7.4,2.6Hz,1H),7.19-7.13(m,1H),4.97-4.72(m,2H),2.51(s,3H),2.17-2.09(m,2H),1.98-1.89(m,1H),1.62-1.52(m,1H),1.49(s,3H)。LC-MS(m/z)416.1(MH+)；tR=0.5(方法A)
實例4 N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶醯胺(化合物4)
製備自(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-氯吡啶甲酸1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.61(s,1H),8.78(d,J=1.9Hz,1H),8.20(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.82-7.78(m,1H),7.14(dd,J=11.7,8.8Hz,1H),6.17(s,2H),4.97-4.66(m,2H),2.16-2.05(m,2H),1.97-1.89(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.47(s, 3H)。LC-MS(m/z)411.1(MH+)；tR=0.53(方法A)
實例5 N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡-2-甲醯胺(化合物5)
製備自(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-甲氧基吡-2-甲酸1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.45(s,1H),8.88(d,J=1.0Hz,1H),8.41(d,J=1.0Hz,1H),7.83(dd,J=7.3,2.4Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.13(dd,J=11.8,8.8Hz,1H),6.12(s,2H),4.96-4.68(m,2H),4.02(s,3H),2.26-2.04(m,2H),1.96-1.89(m,1H),1.64-1.53(m,1H),1.46(s,3H)。LC-MS(m/z)408.1(MH+)；tR=0.48(方法A)
實例6 N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基唑-5-甲醯胺(化合物6)
製備自(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和2-甲基唑-4-甲酸1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.09(s,1H),8.62(s,1H),7.76(dd,J=7.5,2.7Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.10(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),6.08(s,2H),4.94-4.68(m,2H),2.50(s,3H),2.14-2.04(m,2H),1.95-1.87(m,1H),1.60-1.52(m,1H),1.46(s,3H)。LC-MS(m/z)381.1(MH+)；tR=0.43(方法A)
實例7 N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺(化合物7)
製備自(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.40(s,1H),7.77(dd,J=14.3,9.2Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.63(s,1H),7.10(dd,J=11.8,8.8Hz,1H),6.10(s,2H),4.95-4.68(m,2H),3.96(s,3H),2.15-2.02(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.64-1.53(m,1H),1.45(s,3H)。LC-MS(m/z)460(MH+)；tR=0.51(方法A)
實例8 N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-甲醯胺(化合物8)
製備自(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和4-甲基噻唑-2-甲酸1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.72(s,1H),7.87(dd,J=7.4,2.5Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.12(dd,J=11.8,8.8Hz,1H),6.12(s,2H),4.97-4.68(m,2H),2.50(s,s 3H),2.15-2.04(m,2H),1.95-1.87(m,1H),1.63-1.52(m,1H),1.46(s,3H)。LC-MS(m/z)397.1(MH+)；tR=0.49(方法A)
實例9 N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四 氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-(二氟甲基)唑-4-甲醯胺(化合物9)
製備自(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和2-(二氟甲基)唑-4-甲酸1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.40(s,1H),9.04-8.99(m,1H),7.75(dd,J=11.8,6.7Hz,1H),7.71-7.64(m,1H),7.34(t,J=51.9Hz,1H),7.12(dd,J=11.7,8.9Hz,1H),6.10(s,2H),4.96-4.68(m,2H),2.16-2.03(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.62-1.52(m,1H),1.46(s,3H)。LC-MS(m/z)417.1(MH+)；tR=0.46(方法A)
實例10 N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-咪唑-3-甲醯胺(化合物10)
製備自(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.36(s,1H),8.41(d,J=2.5Hz,1H),7.92(t,J=58.7Hz,1H),7.76(dd,J=7.1,2.1Hz,1H),7.71-7.66(m,1H),7.12(dd,J=11.7,8.9Hz,1H),7.01(d,J=2.5Hz,1H),6.08(s,2H),4.96-4.69(m,2H),2.15-2.03(m,2H),1.97-1.87(m,1H),1.64-1.53(m,1H),1.46(s,3H)。LC-MS(m/z)416.1(MH+)；tR=0.46(方法A)
實例11 N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲基)吡-2-甲醯胺(化合物11)
製備自(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-(二氟甲基)吡-2-甲酸1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.88(s,1H),9.38(s,1H),9.09(s,1H),7.89(dd,J=7.3,2.4Hz,1H),7.83-7.77(m,1H),7.27(t,J=51.0Hz,2H),7.18-7.13(m,1H),6.16(s,2H),4.96-4.69(m,2H),2.15-2.07(m,2H),1.97-1.88(m,1H),1.62-1.54(m,1H),1.48(s,3H)。LC-MS(m/z)428.1(MH+)；tR=0.48(方法A)
實例12 N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-氯苯甲醯胺(化合物12)
製備自(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和4-氯苯甲酸1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.42(s,1H),7.98(d,J=8.3Hz,2H),7.70(d,J=5.7Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.13(dd,J=11.5,9.1Hz,1H),6.09(s,2H),4.96-4.68(m,2H),2.17-2.05(m,2H),1.98-1.89(m,1H),1.64-1.52(m,1H),1.46(s,3H)。LC-MS(m/z)410.1(MH+)；tR=0.54(方法A)
實例13 N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶醯胺(化合物13)
製備自(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-氟吡啶甲酸1H NMR(600MHz,DMSO)δ 11.11(s,1H),10.92(s,1H),9.88(s,1H),9.73(s,1H),8.75(d,J=2.2Hz,1H),8.24(dd,J=8.7,4.6Hz,1H),8.05-8.01(m,1H),7.99(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.91(dd,J=7.6,2.4Hz,1H),7.30(dd,J=12.1,8.9Hz,1H),5.19-4.94(m,2H),2.39(d,J=12.8Hz,1H),2.36-2.29(m,1H),2.15(t,J=13.8Hz,1H),1.79-1.71(m,4H)。LC-MS(m/z)395.1(MH+)；tR=0.49(方法A)
實例14 N-(3-((2S,5R)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶醯胺(化合物14)
製備自(3S,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-甲氧基吡啶甲酸LC-MS(m/z)407(MH+)；tR=0.5(方法B)
實例15 N-[3-[(2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺(化合物15)
製備自(3R,6S)-6-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲 基哌啶-2-硫酮和5-氟吡啶甲酸1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.83(s,1H),8.45(d,J=2.8Hz,1H),8.32(q,J=4.4Hz,1H),8.11-8.06(m,1H),7.60(td,J=8.0,2.8Hz,1H),7.17(dt,J=5.6,2.4Hz,1H),4.80-4.55(m,2H),3.49(brs,2H),2.50-2.44(m,1H),2.19-2.12(m,1H),1.93(td,J=14.0,2.0Hz,1H),1.80-1.68(m,1H),1.63(s,3H)。LC-MS(m/z)413.1(MH+)；tR=2.07min(方法C)[α]=-10.00(589nm，c=0.10，MeOH)。
實例16 N-[3-[(2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲醯胺(化合物16)
製備自(3R,6S)-6-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶2-硫酮和5-甲氧基吡啶甲酸1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.86(s,1H),8.26(d,J=2.8Hz,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),8.14-8.08(m,1H),7.34(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),7.15(dt,J=6.0,2.0Hz,1H),4.80-4.55(m,2H),3.95(s,3H),3.38(brs,2H),2.50-2.44(m,1H),2.20-2.13(m,1H),1.93(td,J=13.8,2.0Hz,1H),1.80-1.68(m,1H),1.62(d,J=1.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)425.1(MH+)；tR=2.10min(方法C)[α]=+13.00(589nm，c=0.10，MeOH)。
實例17 N-[3-[(2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡-2-甲醯胺(化合物17)
製備自(3R,6S)-6-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-甲氧基吡-2-甲酸1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.54(s,1H),9.00(d,J=1.6Hz,1H),9.15(d,J=1.6Hz,1H),8.13-8.07(m,1H),7.14(dt,J=6.0,2.0Hz,1H),4.81-4.56(m,2H),4.08(s,3H),3.05(brs,2H),2.53-2.46(m,1H),2.20-2.13(m,1H),1.94(td,J=13.6,2.4Hz,1H),1.82-1.70(m,1H),1.64(d,J=1.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)426.1(MH+)；tR=2.07(方法C)[α]=+12.00(589nm，c=0.10，MeOH)。
實例18 N-[3-[(2S,5R)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺(化合物18)
製備自(3S,6S)-6-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-氟吡啶甲酸1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.80(s,1H),8.46(d,J=2.8Hz,1H),8.32(q,J=4.4Hz,1H),7.98-7.92(m,1H),7.61(td,J=8.0,2.8Hz,1H),7.19(dt,J=6.0,2.4Hz,1H),4.69-4.41(m,2H),3.29(brs,2H),2.19(d,J=5.6Hz,2H),2.14-2.06(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.66(s,3H)。LC-MS(m/z)413.1(MH+)；tR=2.07(方法C)[α]=+9.00(589nm，c=0.10，MeOH)。
實例19 N-[3-[(2S,5R)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫 吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲醯胺(化合物19)
製備自(3S,6S)-6-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-甲氧基吡啶甲酸1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.83(s,1H),8.26(d,J=2.8Hz,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),7.99-7.94(m,1H),7.34(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.17(dt,J=5.6,2.0Hz,1H),4.69-4.41(m,2H),3.95(s,3H),3.49(brs,2H),2.18(d,J=6.0Hz,2H),2.13-2.05(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.65(s,3H)。LC-MS(m/z)425.1(MH+)；tR=2.10(方法C)[α]=+11.00(589nm，c=0.10，MeOH)。
實例20 N-[3-[(2S,5R)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡-2-甲醯胺(化合物20)
製備自(3S,6S)-6-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮和5-甲氧基吡-2-甲酸1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.51(s,1H),9.00(d,J=1.2Hz,1H),8.16(d,J=1.2Hz,1H),7.98-7.93(m,1H),7.16(dt,J=5.6,2.4Hz,1H),4.70-4.43(m,2H),4.08(s,3H),2.80(brs,2H),2.20(dd,J=8.4,4.0Hz,2H),2.15-2.09(m,1H),1.94-1.82(m,1H),1.68(s,3H)。LC-MS(m/z)426.1(MH+)；tR=2.07(方法C)[α]=-9.00(589nm，c=0.10，MeOH)。
實例21 N-[3-[(2S,5S)-6-胺基-5-氟-2,5-雙(氟甲基)-3,4-二氫吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺(化合物21)
製備自(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-雙(氟甲基)哌啶-2-硫酮和5-氟吡啶甲酸1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.85(s,1H),8.48-8.47(m,1H),8.34(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),8.02-7.98(m,1H),7.63-7.58(m,2H),7.10(dd,J=11.6,8.8Hz,1H),4.87-4.82(m,1H),4.77-4.64(m,2H),4.49(dd,J=48.0,8.0Hz 1H),2.22-2.38(m,1H),2.26-2.19(m,2H),1.77(br,s,1H)。LC-MS(m/z)413.1(MH+)；tR=1.92(方法C)
實例22 N-[3-[(2S,5S)-6-胺基-5-氟-2,5-雙(氟甲基)-3,4-二氫吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲醯胺(化合物22)
製備自(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-雙(氟甲基)哌啶-2-硫酮和5-甲氧基吡啶甲酸1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.87(s,1H),8.28-8.23(m,2H),8.01-7.99(m,1H),7.59(d,J=4.0Hz,1H),7.09(dd,J=11.8,8.8Hz 1H),4.87-4.82(m,1H),4.76-4.64(m,2H),4.48(dd,J=47.6,8.8Hz,1H),3.91(t,J=9.6Hz,2H),3.95(s,3H),2.43-2.37(m,1H),2.26-2.18(m,1H),1.84-1.77(m,1H)。LC-MS(m/z)425.1(MH+)；tR=1.95(方法C)
實例23 N-[3-[(2S,5S)-6-胺基-5-氟-2,5-雙(氟甲基)-3,4-二氫吡 啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡-2-甲醯胺(化合物23)
製備自(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-雙(氟甲基)哌啶-2-硫酮和5-甲氧基吡-2-甲酸1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.46(s,1H),8.94(s,1H),8.08(s,1H),7.93-7.89(m,1H),7.50(dd,J=7.2,2.8Hz,1Hz),7.02(dd,J=11.6,8.8Hz,1H),4.78-4.74(m,1H),4.68-4.55(m,2H),4.40(dd,J=47.4,8.8Hz,1H),4.00(s,3H),2.32-2.27(m,1H),2.17-2.09(m,2H),1.74-1.63(m,1H)。LC-MS(m/z)426.1(MH+)；tR=1.9(方法C)
實例24 N-[3-[(2S,5R)-6-胺基-5-氟-2,5-雙(氟甲基)-3,4-二氫吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺(化合物24)
製備自(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-雙(氟甲基)哌啶-2-硫酮和5-氟吡啶甲酸1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.80(s,1H),8.46(d,J=2.4Hz 1H),8.34-8.31(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.62-7.58(m,2H),7.11-7.06(m,1H),4.79-4.50(m,4H),2.37-2.32(m,1H),2.26-2.21(m,2H),1.87-1.82(m,1H)。LC-MS(m/z)413.1(MH+)；tR=1.9(方法C)
實例25 N-[3-[(2S,5R)-6-胺基-5-氟-2,5-雙(氟甲基)-3,4-二氫吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲醯胺(化合物25)
製備自(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-雙(氟甲基)哌啶-2-硫酮和5-甲氧基吡啶甲酸1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.82(s,1H),8.26-8.22(m,2H),7.88-7.86(m,1H),7.58-7.56(m,1H),7.33(dd,J=8.6,2.0Hz 1H),7.07(dd,J=11.6,9.2Hz,1H),4.79-4.38(m,4H),3.94(s,3H),2.36-2.31(m,1H),2.26-2.10(m,2H),1.90-1.78(m,1H)。LC-MS(m/z)425.1(MH+)；tR=2.26(方法D)
實例26 N-[3-[(2S,5R)-6-胺基-5-氟-2,5-雙(氟甲基)-3,4-二氫吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡-2-甲醯胺(化合物26)
製備自(3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-雙(氟甲基)哌啶-2-硫酮和5-甲氧基吡-2-甲酸1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.50(s,1H),9.01(s,1H),8.16(s,1H),7.88-7.86(m,1H),7.55(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),7.11-7.06(m,1H),4.80-4.50(m,4H),4.08(s,3H),2.40-2.34(m,1H),2.27-2.12(m,2H),1.92-1.79(m,1H)。LC-MS(m/z)426.1(MH+)；tR=2.21(方法D)
藥理學測試
BACE1結合測定
基於SPA的測定，使用從自由式HEK293細胞(Freestyle HEK293 cell)重組表現並且隨後純化的、生物素化形式的人類BACE1進行 結合測定。在白色清底384板(康寧公司(Corning)#3653)中於50mM乙酸鈉緩衝液(pH 4.5)中運行結合測定，該緩衝液包含50mM NaCl和0.03% Tween-20。將10nM(終濃度)放射性配位基([3H]-N-((1S,2R)-1-苄基-3-環丙基胺基-2-羥基-丙基)-5-(甲烷磺醯基-甲基-胺基)-N-((R)-1-苯基-乙基)-異酞醯胺)(購自GE醫療基團(GE Healthcare)的TRQ11569)與給定濃度的測試化合物、6nM(終濃度)人類BACE1和25μg鏈黴親和素包衣的PVT核SPA珠粒(RPNQ0007，GE醫療集團生命科學部(GE Healthcare Life Sciences))混合，總體積為40μl。在測定中測試每種測試化合物的若干濃度，用於確定IC50。將板在室溫下培養一小時並且在Wallac Trilux計數器中計數。分別使用緩衝液和1μM(終濃度)的高親和力BACE1參比抑制劑(S)-6-[3-氯-5-(5-丙-1-炔基-吡啶-3-基)-苯硫-2-基]-2-亞胺基-3,6-二甲基-四氫-嘧啶-4-酮確定總的和非特異性的結合。對於每種測試化合物，IC50值(介導放射性配位基的特異性結合的50%抑制的濃度)確定自濃度-反應曲線並用於從等式Ki=IC50/(1+L/Kd)計算Ki，其中L和Kd分別是用於測定的放射性配位基的終濃度和放射性配位基的解離常數。放射性配位基的Kd確定自飽和結合實驗。
BACE1有效性測定
基於FRET的測定，使用可商購BACE1套組(kit)(Life Technologies(美國生命技術公司)，P2985)進行有效性測定。將2μl的10μM(終濃度)測試化合物和來自套組的15μl BACE1酶(終濃度3nM)在室溫下預培養15分鐘，之後添加來自該套組的15μl底物(250nM終濃度)， 並且在室溫下再培養90分鐘。隨後在Pherastar(Ex540/Em590)中對測定板進行讀數。將存在測試化合物情況下觀察到的酶活性標準化為分別存在緩衝液和10μM(終濃度)的高親和力BACE1參比抑制劑(S)-6-[3-氯-5(5-丙-1-炔基-吡啶-3-基)-苯硫-2-基]-2-亞胺基-3,6-二甲基-四氫嘧啶-4-酮情況下觀察到的酶活性。在10μM(終濃度)下評估測試化合物的有效性並且使用等式%抑制=100%-以百分比計的標準化酶活性，將有效性定義為酶活性的百分比抑制。
BACE1抑制後，評價大鼠腦和血漿中的Aβ水平。
動物
根據丹麥議會，所有大鼠護理和實驗程序都被靈北(Lundbeck)獸醫人員批准。將大鼠以12/12-h光暗循環養護在障礙設施中並且任意給予食物和水。
首試大鼠的處理。
大約250g重的年輕成年雄性斯普拉-道來(Sprague Dawley)大鼠購自查理斯河公司(Charles River)並且僅藉由口服強飼(p.o)接受0-30mg/kg的運載體(10% HP βCD+1M MeSO4，pH 2.5)或測試化合物(溶解於運載體中)。以5ml/kg的體積給予化合物。對於每種處理條件，建立5-10隻動物的同類組。
由獸醫人員密切監測經歷處理的動物的任何中毒症狀。監測參數包括體重、體態、皮毛(coat)外觀的變化、無端行為的出現以及對外界刺激的反應遲鈍或誇大。
組織收集。
在初次給藥後T=180分鐘時，將動物打昏並用鍘除刀斷頭。在將動物斷頭後，將主幹血加樣於EDTA包衣的試管中。將血液在4℃下以2200G離心15分鐘並收集血漿並且將其冷凍在-80℃下。將血液等分用於Aβ ELISA和藥代動力學分析。處死後立即提取腦並將其分為兩等份。將右半腦在乾冰上快速冷凍並儲存在-80℃下。將左半部分解剖；其中額前腦用於進行Aβ ELISA並且剩餘部分用於進行DMPK分析。也將該等樣品在乾冰上快速冷凍並儲存在-80℃下，直到分析使用。
組織加工。
在將皮層樣品用速度設定為5的小容量分散儀(T10基礎(basic)ULTRA-TURRAX®)均質化5-7sec之前，將其在濕冰上稍微解凍。將組織在其重量的10倍體積的緩衝液中加工，例如將100mg的組織在1000μL的均質化緩衝液中均質化。均質化緩衝液：50ml Milli Q水+50nM NaCl+0.2%二乙胺(DEA)+1片完全蛋白酶(Complete Protease)抑制劑混合物+1nM 4-(2-胺基乙基)苯磺醯氟鹽酸化物不可逆絲胺酸蛋白酶抑制劑(AEBSF)。
均質化後，將樣品的450μL等分部分收集在1.5ml埃彭道夫管(Eppendorf tube)中並放置在濕冰上，將0.5% NP-40(50ul)添加至所有樣品中並且然後將其在冰上培養30min。這之後使用具有20kHz勻聲的超音波勻漿器(SONOPLUS HD2070，班德林電子(Bandelin Electronic))(10脈衝設定在12%-13%功率)聲處理所有樣品以提取所有Aβ種類。然後，將樣品在4℃下以20000G離心(OleDich 157 MPRF微量離心機)20分鐘。離心後，將285μL的上清液用移液管吸取進600μL微管中並用15μL的1M Tris-HCL緩衝液中和。
ELISA方案。
使用WAKO 294-62501人類/大鼠Aβ澱粉樣蛋白(40)套組進行所有ELISA分析。將如以上所描述產生的30μL血漿樣品或30μL的皮層上清液置於在濕冰上的600μL微管試管中。向其中添加30μL的8M脲(艾普力(AppliChem)A1049，9025)，以產生2倍稀釋。將血漿和皮層上清液兩者都在冰上培養30min。標準品列製備自提供於套組中的標準肽 儲備物以及包含1.6M脲(200μL 8M脲+800μL的標準稀釋物)和0.8M脲(400μL 8M脲+3600μL標準稀釋物)的標準稀釋物。製備從100pmol/ml至0pmol/L的Aβ40的連續2倍稀釋用於進行測定。
在用脲培養之後，藉由添加5倍的來自套組的標準稀釋物進一步稀釋所有樣品。這藉由將240μL標準稀釋物添加至60μL樣品/脲混合物中然後將其充分混合來進行。將100μL的每種稀釋樣品一式兩份地用移液管吸取進ELISA板的指定孔中。然後將板覆蓋並在4℃下培養過夜。第二天，在使用之前將ELISA套組回到室溫。將培養板用稀釋於Milli Q水中的20x洗滌溶液洗滌5次。將100μL HRP-偶聯物施加至每個孔中，並且將板覆蓋且在4℃下培養1hr。再次重複洗滌5次。將100μL 3,3',5,5'-四甲基聯苯胺(TMB)溶液施加至每個孔中並且將板覆蓋並在室溫下於黑暗中培養30分鐘。接下來，將100μL終止溶液施加至每個孔中，並且在將終止溶液添加至孔中的30min內，將板在分光光度計(實驗室系統酶標儀(Labsystems Multiscan Ascent))中於450nm波長下進行讀數。
基於生成自包含已知濃度的合成Aβ40的標準品的標準曲線來確定樣品中的Aβ濃度。熟習該項技術者將意識到，二乙胺(DEA)和脲萃取將分別釋放可溶性Aβ和不可溶性Aβ。由於ELISA套組係經過驗證的且廣泛使用，所以可接受的是只要對於每種測試化合物而言處理條件和測定條件相同，則測定應該針對測試的化合物產生一致的穩健數據並產生最小差異。
數據分析
為了確定樣品中的Aβ40濃度，將裝載在板上的樣品的內插 值乘以20，以將當DEA、脲和中和溶液的體積累加時產生的稀釋考慮在內。將值計算為與運載體處理的動物相比的Aβ40的百分比變化。
腦和血漿樣品的生物分析
使用UltraPerformance LC®(UPLC®)層析，隨後藉由串聯-MS(MS/MS)檢測確定血漿和腦組織勻漿中的TC(測試化合物)。
裝置：Tecan Genesis RSP 200；Biomek NXP，貝克曼庫爾特公司(Beckman Coulter)；Sigma 4K15離心機；Acquity UPLC，沃特斯公司(Waters)；Sciex API4000 TQ，應用生物系統公司(Applied Biosystems)；MS軟體：分析者版本1.4.1
化學品
乙腈，HPLC級，Fluka，No.34967N；甲醇，HPLC級，西格瑪-奧德里奇公司(Sigma-Aldrich)，批次9003S；甲酸，HPLC級，Riedel-de Haën，批次51660；淨化水，Millipore Synergy UV
樣品製備
藉由將腦1：4(v/v)與水：2-丙醇：DMSO(50：30：20 v/v/v)攪勻，隨後藉由離心和收集上清液製備腦組織勻漿。使用Hamilton機器製備校準用標準品和QC樣品。使用Biomek機器將在乙腈(1ng/mL ISTD)中的150μL ISTD添加至25μL的校準用標準品、QC樣品和檢測樣品(血漿和腦組織勻漿)中。離心(6200g，4℃，20min)之後，將來自每個樣品的100μL上清液轉移至一個新板並使用Biomek機器將其與100μL水和0.1%甲酸混合。在快速離心(6200g，4℃，5min)之後，將該等樣品置於自動 取樣器中。
UPLC-MS/MS分析
用在正離子電灑離子化模式中的Applied Biosystems Sciex API 4000儀器完成MS/MS檢測。以親代>子代質荷比(m/z)檢測TC和ISTD。使用氮作為霧化器氣體和碰撞氣體。與血漿和腦分析物濃度線性相關的峰面積在1.00-1000ng/mL血漿以及5.00-5000ng/g腦的範圍內(針對稀釋校正的)。如果血漿/腦樣品藥物濃度高於1000ng/mL或5000ng/g，該樣品在分析之前在空白血漿/空白腦組織勻漿中適當稀釋。
層析系統
分析柱：沃特斯Acquity UPLC HSS C18 SB(pH 2-8)1.8μm，2.1x30mm。
流動相A：0.1%水性甲酸或0.1%水性氫氧化銨
流動相B：含0.1%水性甲酸或0.1%水性氫氧化銨的乙腈。
弱洗劑：甲醇
強洗劑：乙腈/異丙醇/甲酸(50/50/2 v/v/v)
流速：0.6mL/min
執行時間：3min。
至廢料：0-0.5min
溫度：40℃
梯度：
將化合物1以10mg/kg和30mg/kg的劑量口服強飼給予並且在給藥後3小時收集腦和血漿樣品並且如以上所描述測量以下暴露。
如表3、表4、和表5所示，本發明的化合物能夠穿透血腦障壁並且顯示在CNS中的有效性。
MDCK-MDR1測定
在MDCK-MDR1細胞中評估測試化合物的透性，將該等細胞在96 transwell板中培養至融合(4-6天)。用轉運緩衝液(HBSS+1% BSA)將測試化合物稀釋至0.5μM的濃度並應用於細胞單分子層的頂側或基底外側。在37℃和5%CO2下，在95%的相對濕度，經60分鐘的培養時間，對從A到B方向或B到A方向的測試化合物的滲透一式三份進行確定。基於transwell板的受體和供體孔中分析物/IS的峰面積比，藉由LC-MS/MS分析來量化測試化合物。
使用以下等式計算表觀透性係數Papp(cm/s)：Papp=(dCr/dt)x Vr/(A x C0)
其中dCr/dt係受體室中化合物的累積濃度作為時間的函數(μM/s)；Vr係受體室中的溶液體積(頂側上0.05mL；基底外側上0.25mL)；A係針對運輸的表面面積，即針對單分子層的面積為0.0804cm2；C0係供體室中的初始濃度(μM)。
當流出比(Papp BA/Papp AB)2時，將化合物歸類為Pap底物。
如表4中所示，本發明大部分示例性化合物具有低於2的MDCK-MDR1流出比並且因此可能穿透血腦障壁(E Kerns(E克恩斯)，L Di(L迪)，Drug-like Properties：Concepts,Structure Design and Methods(類藥屬性：概念，結構化設計和方法)(2008)Elsevier(愛思唯爾))。

Claims (27)

  1. 一種具有式I之化合物 其中Ar選自由以下各項組成之群組：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基、異唑基，並且其中該Ar視情況被一個或多個選自鹵素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；並且R1係一個或多個氫、鹵素、C1-C3氟烷基或C1-C3烷基；R2表示氫或氟；或其藥學上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中式I係式Ia或Ib
  3. 如申請專利範圍第1或2項中任一項所述之化合物，其中R1係氫。
  4. 如申請專利範圍第1或2項中任一項所述之化合物，其中R1係氟。
  5. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中R2係氫。
  6. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中R2係氟。
  7. 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物，其中Ar係吡啶基。
  8. 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物，其中Ar係嘧啶基。
  9. 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物，其中Ar係吡基。
  10. 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物，其中Ar係唑基。
  11. 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物，其中Ar係咪唑基。
  12. 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物，其中Ar係噻唑基。
  13. 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物，其中Ar係吡唑基。
  14. 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物，其中Ar係異唑基。
  15. 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物，其中Ar係苯基。
  16. 如申請專利範圍第1-15項中任一項所述之化合物，其中Ar被一個或多個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：F、Cl、Br、CN、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基或C1-C3烷氧基。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其選自以下各項：N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(甲氧基-d3)吡啶醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡-2-甲醯胺； N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基唑-4-甲醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-(二氟甲基)唑-4-甲醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲基)吡-2-甲醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-氯苯甲醯胺；N-(3-((2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶醯胺；N-(3-((2S,5R)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶醯胺；N-[3-[(2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺；N-[3-[(2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲醯胺； N-[3-[(2S,5S)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡-2-甲醯胺；N-[3-[(2S,5R)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺；N-[3-[(2S,5R)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲醯胺；N-[3-[(2S,5R)-6-胺基-5-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫吡啶-2-基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲氧基-吡-2-甲醯胺；N-[3-[(2S,5S)-6-胺基-5-氟-2,5-雙(氟甲基)-3,4-二氫吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺；N-[3-[(2S,5S)-6-胺基-5-氟-2,5-雙(氟甲基)-3,4-二氫吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲醯胺；N-[3-[(2S,5S)-6-胺基-5-氟-2,5-雙(氟甲基)-3,4-二氫吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡-2-甲醯胺；N-[3-[(2S,5R)-6-胺基-5-氟-2,5-雙(氟甲基)-3,4-二氫吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺；N-[3-[(2S,5R)-6-胺基-5-氟-2,5-雙(氟甲基)-3,4-二氫吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲醯胺和N-[3-[(2S,5R)-6-胺基-5-氟-2,5-雙(氟甲基)-3,4-二氫吡啶-2-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡-2-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
  18. 一種用於在治療中使用的如申請專利範圍第1-17項中任一項所述之化 合物。
  19. 一種醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1-18項中任一項所述之化合物以及藥學上可接受的載體。
  20. 一種治療疾病之方法，所述疾病選自阿茲海默症(家族性或散發性)、臨床前阿茲海默症、前驅阿茲海默症、輕度認知損傷、唐氏症候群和大腦澱粉樣血管病，該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的如申請專利範圍第1-18項中任一項所述之化合物。
  21. 一種如申請專利範圍第1-18項中任一項所述之化合物之用途，其係用於製造用於治療疾病的藥物，所述疾病選自阿茲海默症(家族性或散發性)、臨床前阿茲海默症、前驅阿茲海默症、輕度認知損傷、唐氏症候群和大腦澱粉樣血管病。
  22. 一種用於在用於治療疾病的方法中使用的如申請專利範圍第1-18項中任一項所述之化合物，所述疾病選自阿茲海默症(家族性或散發性)、臨床前阿茲海默症、前驅阿茲海默症、輕度認知損傷、唐氏症候群和大腦澱粉樣血管病。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之化合物，其中該疾病選自：阿茲海默症(家族性或散發性)、臨床前阿茲海默症、前驅阿茲海默症和輕度認知損傷。
  24. 一種選自由以下各項組成之群組之化合物：(6S)-3-氟-3-(氟甲基)-6-(2-氟苯基)-6-甲基哌啶-2-酮、(6S)-6-(2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮、(6S)-3-氟-3,6-雙(氟甲基)-6-(2-氟苯基)哌啶-2-酮、及其鹽。
  25. 一種選自由以下各項組成之群組之化合物：(3S,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基 苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮、(3R,6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮、(3S,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮、(3R,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-酮、(6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6-雙(氟甲基)哌啶-2-酮、及其鹽。
  26. 一種選自由以下各項組成之群組之化合物：(3S,6S)-3-氟-3-(氟甲基)-6-(2-氟-5-硝基-苯基-6-甲基哌啶-2-硫酮、(3R,6S)-3-氟-3-(氟甲基)-6-(2-氟-5-硝基-苯基-6-甲基哌啶-2-硫酮、(3S,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮、(3R,6S)-6-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮、(6S)-3-氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6-雙(氟甲基)哌啶-2-硫酮、及其鹽。
  27. 一種選自由以下各項組成之群組之化合物 (3S,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮 (3R,6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮 (3S,6S)-6-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮 (3R,6S)-6-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基哌啶-2-硫酮 (6S)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3-氟-3,6-雙(氟甲基)-哌啶-2-硫酮，及其鹽。
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