TW200815010A - CGRP antagonists - Google Patents

Description

200815010 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 之充當CGRP拮抗劑 障礙（諸如功能性腸 本發明係關於一種藉由使用有效量 之化合物來預防及治療内臟痛及腸胃 障礙及發炎性腸疾病）之方法。 【先前技術】

内臟涵蓋腹腔之器官。與内臟相關之疼痛可分為消化性 内臟痛及非消化性内臟痛。料遇到之腸胃障礙包括功能 性腸障礙及發炎性腸疾病。該等腸胃障礙包括多種當前僅 適度控制之病狀，包括胃食道逆流、消化不良、大腸急躁 症及功能性腹録候群、克羅恩氏症（C_n，s disease)、回 腸炎及潰隸結腸炎，以及所有規律性發生之内臟痛。 亦稱為"結腸激躁”、，，結腸痙攣，，或"黏液性結腸炎"之大 腸急躁症（腦）之特徵在於與排便奈亂相關之了腹不適或 疼痛。症狀之性質可隨患者而變化，由顯著便秘或腹蕩變 化至顯著疼痛。 最為常見之慢性腸胃障礙侵襲著約2〇%之全世界人口。 "亥生物-〜理-社會性病症涉及神經系統之調節異常、腸道 運動之改變及内臟敏感性之增加。 所有該等病症均由受多種社會心、理及環境因素調控之腸 及其腸神經系統與腦（腦-腸軸）之間的雙向通信之調節異常 (例如’感染、發炎）所引起。腦及腸中可見大量調節⑺活 性之神經傳遞素，包括羥基色胺（5-HT，血清素）及其5-HA及5-HT4受體。針對IBS患者之當前方法係基於症狀综 121018.doc 200815010 合體之陽性診斷、潛在哭 立… 山吕疾病之排除及治療試驗之設 傳、冼症狀治療包括止瀉藥、 曰_ ?冩系及知化劑/纖維、 低背i置三環抗憂鬱藥、用於 、届之鎮痤劑及，替代，療法（例 如，精神療法、催眠療法）。 支持該療法之科學證據有限。新穎方法包括内臟止痛劑 以及血清素促效劑及拮抗劑。在具有嚴重腹瀉之患者中，

、’工“用5-ΗΤ3觉體拮抗劑(例如，阿洛司瓊⑷。如_))及 選擇性叫型抗膽驗能藥；在便秘患者中，經指示用$抓 促效劑（例如’替加色羅（tegaser()d));且在疼痛患者中， =指示用¥腎上腺素（例如，可樂定⑽nidine))、膽囊收 鈿素拮抗劑.、κ_類鴉片促效劑（例如，非多托秦 (fedotozine))及神經激肽拮抗劑；一些該等藥劑仍在研究 之中。應瞭解，腦•腸軸在開發用於IBS之有效療法中至關 緊要（Med· Science Monit· 2004，10(6)，RA125-13 1)。 已提出内臟高敏感性為IBS三個潛在機制中之一個且此 由如下事實所支持：患IBS之患者對内臟事件的感知力增 強。此内臟高敏感性似乎為極有可能為肽能c_纖維之内臟 傳入機構敏化之結果。彼等傳入c_纖維含有降鈣素基因相 關狀（CGRP)且已展示該肽為傷害性前遞質 (pronociceptive) 〇 【發明内容】 現在已發現，可藉由能拮抗CGRP效應之物質（CGRP拮 抗劑）或能抑制或減少CGRP自感覺、神經末梢釋放之物質 (CGRP釋放抑制劑）而有效預防ms之症狀且大體上減輕其 12I018.doc 200815010 参苦效應。 因此，本發明係關於CGRP拮抗劑（A)及/或釋放抑制劑 用於對抗IBS(包括預防與積極治療）之用途。本發明之用 途較佳不僅包含用單一物質之單一療法，而且包括用多種 來自指定活性物質群之物質（B)的組合療法。 本發明亦係關於CGRP拮抗劑及/或釋放抑制劑用於製備 供治療IBS用之醫藥組合物之用途以及含有作為活性物質 之一或多種CGRP拮抗劑及/或釋放抑制劑之相應醫藥組合 物。 出於本發明之目的，可使用任何能拮抗CGRP之已知效 應或抑制CGRP自感覺神經末梢釋放之醫藥學上可接受之 活性物質。 【實施方式】 CGRP拮抗劑之實例包括國際專利申請案 PCT/EP97/04802中所述之胺基酸衍生物以及如下國際專利 申請案中所述之非肽類活性物質·· PCT/EP03/11762、 PCT/EP03/11763 、 PCT/EP2004/000087 、 PCT/EP2005/003094 、 PCT/US03/16576 、 PCT/US2004/040721 、 PCT/US2003/03 8799 、 PCT/US2005/010330 、 PCT/GB99/03154 、 PCT/US2004/007226 、 PCT/US2004/007289 、 PCT/US2004/007686 、 PCT/US2004/007678 、 PCT/US2004/007715 、 PCT/US2004/011254 、 PCT/US2004/010851 、 PCT/US2004/011280 、 1210I8.doc 200815010 PCT/US2004/020206 、 PCT/US2004/021888 、 PCT/US2004/020209 、 PCT/US2005/002199 、 PCT/US2005/031713 、 PCT/US2005/03 1617 、 PCT/US2005/0317I2 、 PCT/US2005/032036 、 . PCT/US2005/032041 、 PCT/US2005/032288 、 PCT/US2005/03 5 654AUS 2006/0094707 〇 CGRP釋放抑制劑之實例包括諸如阿韋曲坦 • (avitriptan)、依來曲普坦（eletriptan)、那拉曲坦 (naratriptan)、利紮曲普坦（rizatriptan)、舒馬普坦 (sumatriptan)或佐米曲普坦（zolmitriptan)之血清素 5-HT1D-促效劑以及5-HTiF-促效劑或NPY-促效劑。 在上述CGRP拮抗劑中，下列化合物（A)(例如）可用於治 療IBS，用於製備相應醫藥組合物且用作相應醫藥組合物 之成分。 因此，本發明之第一目標為CGRP拮抗劑（A):

其對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽，尤其為與 有機或無機酸或驗形成之醫藥學上可接受之鹽，以下列醫 藥调配物之一之形式用於製備供治療IBS用之醫藥的用 途： 含有1 mg活性物質（A)之粉末吸入劑之膠囊； 121018.doc 200815010 含有1 mg活性物質（A)之喷霧劑之可吸入溶液； 含有1 mg活性物質（A)之氣體推進劑操作之計量氣霧 劑·' 含有1 mg活性物質（A)之鼻用喷霧； - 含有20 mg活性物質（A)之錠劑； • 含有20 mg活性物質（A)之膠囊； 含有10 mg活性物質（A)之鼻用水溶液； φ 含有5 mg活性物質（A)之鼻用水溶液； 含有2〇 mg活性物質（A)之鼻用懸浮液。 本發明之特定提及之化合物描述於國際專利申請案 PCT/EP97/04862及 PCT/EP2005/003094 中且可根據該等申 請案中所述之方法製備。 該等化合物係經口應用且在0.01 mg/kg至1〇〇 mg/kg.量 範圍内具有活性。 所使用之術語及定義 • 本發明之標的亦包括一或多個氫原子（例如n、2、3、4 或5個氫原子）經氘置換之本發明之化合物（包括其鹽）。 本發明之化合物可具有酸基（主要為羧基）及/或諸如胺基 官能基之鹼基。因此，本發明之化合物可以内鹽形式、與 、 醫藥學上可用之無機酸或有機酸形成之鹽形式存在，其中 該等無機酸係諸如氫溴酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸、甲 .烧續酸、乙烧磺酸、苯磺酸、對甲苯㈣，該等有機酸係 諸如蘋果酸、丁二酸、乙酸、反丁稀二酸、順丁稀二酸:、 扁桃酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸；或以與醫藥學上可= 121018.doc -10- 200815010 =形成之孤开y式存在，其中該等驗係諸如鹼金屬氫氧化物 或驗土金屬之氫氧化物（例如，氫氧化鋼或氫氧化卸）或碳 酸鹽、氨、氫氧化辞或氫氧化銨或尤其諸如二乙胺、三乙 胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺之 有機胺類。 . 文所提及，本發明之化合物可轉化為其鹽，尤其就 2藥用途而言可轉化為其生理學上及藥理學上可接受之 • 冑。一方面’該等鹽可呈式1化合物與無機酸或有機酸形 成之生理學上及藥理學上可接受之酸加成鹽形式。另一方 面，若其含有I系OH基團，則本發明之化合物亦可藉由 肖無機驗反應而轉化為與㈣抗衡離子之驗金屬或驗土金 屬陽離子形成之生理學上及藥理學上可接受之鹽。該等酸 加成鹽可(例如)使用以下各酸製備：鹽酸、氫溴酸、硫 I、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、反丁烯二酸、丁二酸、乳 酸寧檬酸、酒石酸或順丁稀二酸。亦有可能使用上述酸 籲 t混合物°式1化合物之驗金屬鹽及驗土金屬鹽較佳為其 驗金屬及鹼土金屬之氣氧化物及氯化物 *屬之氫氧化物及氫化物，尤其為鈉及鉀之氫氧 化物且尤其較佳為氫氧化鈉及氫氧化鉀。 方本發明之化合物僅具有一個對掌性元素，則其可以外 消旋體之形式存在，但其亦可以純對映異構體之形式，亦 、(R)3L或（S)型之形式獲得。較佳化合物為彼等以外 消旋體或（R)型之形式存在之化合物。 然而，若本發明之化合物中存在一個以上之對掌性元 121018.doc 200815010

Ltrr亦包括其中所存在的對映體之個別非對映異 構體對或其混合物，以及構成上述外消旋體之 與活 性對映異構體。 千' 本發㈣關於所討論之化合物，其視情況呈個別光學異 構體、個別對映異構體之混合物或外消旋體之形式，呈互 又異構體之形式以及呈游離鹼或與藥理學上可接受之酸形 成之相應酸加成鹽的形式，其中該等酸加成鹽係諸如與氮 Φ 鹵例如’鹽酸或氫溴酸）或有機酸（諸如，草酸、反丁烯 二酸、二甘醇酸或甲烷磺酸）形成之酸加成鹽。 組合 如以上所提及，本發明之CGRP拮抗劑（A)可以單一療法 之形式使用，但其亦可與其他活性化合物（B)組合使用以 治療IBS。 基於此目的，化合物（B)可選自由以下各物組成之群： 5-ΗΤ〗<效劑、5-HT3拮抗劑、5-HT4促效劑、混合5-；ΗΤ3拮 藝抗劑/5-ΗΤ4促效劑、血清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑、 鎮痙劑、抗膽鹼能藥、輕瀉藥、鎮定劑（ballast)、止蕩 藥、三環抗憂鬱藥及SSRI、類鴉片、局部麻醉劑、d促效 劑、大麻素、Ρ2Χ3/Ρ2Χ2/3拮抗劑、CCK-拮抗劑、VR-1/TRPV1拮抗劑、神經激肽拮抗劑、β3·腎上腺素受體促效 劑、NSAID、COX 2抑制劑及益生菌，其可與一或多種惰 性習知載劑及/或稀釋劑一起調配成為習知蓋倫製劑 (galenic preparation)，其中該等載劑及/或稀釋劑係例如玉 米澱粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯 I210I8.doc -12· 200815010 吡咯啶酮、檸檬酸、酒石酸…水、水/乙醇、水/甘油、水/ 山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六基十八醇、緩甲 基纖維素或諸如硬脂之脂肪物質或其合適混合物，該等笔 倫製劑係諸如普通錠劑或包衣錠劑、膠囊、散劑、懸浮 液、溶液、計量氣霧劑或栓劑。 5-HT】促效劑可選自由阿韋曲坦、依來曲普'坦、那拉曲

坦、利紮曲普坦、舒馬普坦或佐米曲普坦或其醫藥學上可 接受之鹽組成之群。 5-HT3拮抗劑可選自由阿洛司瓊、西蘭司瓊 (cilansetron)、格拉司瓊（granisetron)或其醫藥學上可接受 之鹽組成之群。 5-HT4促效劑可選自由替加色羅、並 i 日下比利 (pmcalopride)或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。 混合5-HT3拮抗劑/5-HT4促效劑可選自由倫紮必 (renzapnde)、西沙必利（Cisapride)或其醫藥學上可接受之 鹽組成之群。 金清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑可選自由文拉法辛 (venlafaxine)、度洛西汀（dul〇xetine)及米那普侖 (milnacipran)或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。." 鎮痙劑可選自由匹維溴銨（pinaverium)、美貝雄林 (mebeverine)、阿爾維林（alvedne)或其醫藥學上為 鹽組成之群。 又之 抗膽驗能藥可選自由紫非那新(zamifenaein)、達 (ciarifenacin)或其醫藥學上可接受之鹽.組成之群。 々 121018.doc 200815010 輕瀉藥可選自由乳膠糖及聚乙二醇組成之群。 鎮定劑可選自由曱基纖維素及車前籽（psyllium)組成之 群0 止瀉藥可選自由洛略丁胺（loperamide)、消膽胺 (cholestyramine)或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。 三環抗抑鬱藥及SSRI可選自由阿米替林 (amitriptyline)、丙咪唤（imipramine)或其醫藥學上可接受 之鹽組成之群。 類鴆片可選自由非多托秦、曲美布、汀(trimebutine)或其 醫藥學上可接受之鹽組成之群。 局部麻醉劑可選自由曲美布汀或其醫藥學上可接受之鹽 組成之群。 α2促效劑可選自由可樂定或其醫藥學上可接受之鹽組成 之群。 大麻素可選自由瑞莫那班（remonabant)或其醫藥學上可 接受之鹽組成之群。 神經激肽拮抗劑可選自由艾羅皮坦（ezlopitant)、那帕都 蘭（nepadulant)或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。 β3-腎上腺素受體促效劑可選自由索拉比格隆 (solabegron)或ΥΜ178或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。 NSAID可選自由以下各物組成之群··阿羅芬那 (acclofenac)、阿西美辛（acemetacin)、阿司匹林 (acetylsalicylic acid)、硫 °坐 ϋ票呤（azathioprin)、塞來昔布 (celecoixb)、雙氯芬酸（diclofenac)、二氟尼柳 121018.doc -14- 200815010 (diflimisal)、芬布芬（fenbufen)、非諾洛芬（[〇11〇卫1〇£611)、 氟比洛芬（flurbiprofen)、布洛芬（ibuprofen)、°引°朵美辛 (indometacin)、酮基布洛芬（ketoprofen)、來氣米特 (leflunomid)、氯諾昔康（lornoxicam)、甲芬那酸 (mefenamic acid)、美儂西康（11161〇\1〇&111)、萘普生 (naproxen)、保泰松（phenylbutazon)、吼羅昔康 (piroxicam)、柳氮績胺吼咬(sulfasalazin)、佐美酸 (zomepirac)或其醫藥學上可接受之鹽。 COX 2抑制劑可選自由美儂西康、羅非昔布 (rofecoxib)、伐地昔布（valdecoxib)、帕瑞昔布 (parecoxib)、依託昔布（etoricoxib)、塞來昔布或其醫藥學 上可接受之鹽組成之群。 益生菌可為雙歧桿菌屬（bifidobacteriimi)。 調配物 根據本發明所製備之化合物可經靜脈内、皮下、肌肉 内、關節内、直腸内或鼻内路徑，藉由吸入、局部、經皮 或經口獨立投與或視情況與其他活性物質組合投與以用於 治療偏頭痛，而氣霧劑調配物尤其適合於吸入。該等組合 可同時或相繼投與。 投與之合適形式包括（例如）錠劑、膠囊、溶液、糖漿、 乳液或可吸入散劑或氣霧劑。一或多種醫藥活性化合物之 比例應在總組合物之0.1重量％至90重量％、較佳0.5重量％ 至50重量％之範圍内，亦即，為足以達成下文提及之劑量 範圍之量。 121018.doc -15- 200815010 該等製劑可以錠劑、散.劍、 成^、於膠囊中之散劑（例如， 明膠膠囊）之形式或以溶液或懸浮液之形（經口给予。合 猎由：入服㈣’活性物質組合可以散劑、水溶液或水： 乙谷液之形式或借助於氣體推進劑調配物投與。 藥誠物之特徵較佳在於其含有—或多種根據 上述較佳貫施例之式I化合物。 ^式I之化合物係經口投與’料尤其較佳，且若其—

天技與或兩次，則為最佳。合適旋劑可（例如擔由將活 性物質與已知賦形劑混合來獲得，其中該等賦形劑例 诸如碳_、麟_或乳糖之惰性稀_ ;諸如玉_粉 或褐藻酸之崩解劑；諸如澱粉或明膠之黏合劑；諸如硬浐 酸鎂或滑石之㈣劑；及/或諸如缓甲基纖維素、醜酸= 酸纖維素或聚乙酸乙烯5旨之用於延遲釋放之試劑。鍵劑亦 可包含數層。 相應地’包衣錠劑可藉由用常用於錠劑包衣之物質⑼ 如可力酮（collidone)或蟲膠、阿拉伯膠（咖訂献）、滑 石、一氧化鈦或糖）包覆類似於錠劑所產生之核心來製 備。為達成延遲釋放或防止不相容性，該核心亦可由若^ 層組成。類似地’錠劑包衣可由若干層組成，以便可能使 用以上提及用於錠劑之賦形劑來達成延遲釋放。 含有本發明《活性4勿質或其組合之糖聚可另夕卜含有 糖精1克拉美(cyelamate)、甘油或糖之甜味劑及例如芳 d (諸如香蘭素或柑橘提取物）之香味增強劑。其亦可含 有諸如气甲基纖維素鈉之懸浮佐㈣增稠劑、諸如脂肪= 1210l8.doc -16- 200815010 =乳乙從之縮合產物之潤濕.劑或諸 防腐劑。. T &暴本甲酸鹽之 含有一或多種活性物質或活性物 ^^ ^ ^ ^ ^ (ri „ f ^ ^ |l ^^ ^ ^( 劑混合且將其填充至明鄉囊中來製備。木㈣之惰性載 合適栓劑可（例如）藉由與為此目的提供之諸 / 或聚乙二醇或其衍生物之載劑混合來製備。 脂肪 可使用之賦形劑包括（例如）水；醫 接 溶劑，諸如石蠟（石油餾分）、植物、以/接又之有機 油）、單官处㈣,〜 花生油或芝麻 早…或多B能醇(例如乙醇或甘油）；载 天然礦物粉末（例如高嶺土、黏土、滑石、白堊入-、口 :粉末(例如高度分散之矽酸及矽酸鹽);糖(例如蔗：成： 2葡萄糖）；乳化細如木„、亞硫酸廢液、甲基纖 、:素、澱粉及聚乙烯吡咯啶酮）；及潤滑劑(例如硬脂酸 鎮、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉）。 、就：服使用而言’除所說明之載劑外，錠劑可顯然含有 =如檸檬酸鈉、碳_及錢二狀添加劑以及各種諸如 澱粉（較佳為馬鈴薯澱粉）、明谬及其類似物之其他物質。 諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石之潤滑劑亦可用於製 造錠劑。在水性懸浮液之情況下，除上述賦形劑以外，活 性物質可與各種香味增強劑或著色劑組合。 治療方法 本發明之CORP拮抗劑（a)在齧齒動物之内臟痛模型中具 有活性◊在該模型中，由結腸激躁（例如，藉由丁酸鹽、 12H}18.doc -17· 200815010 三硝基苯磺酸或乙酸滴注）誘導高敏感性。將結腸直腸氣 囊擴張用於誘導例如腹部收縮之疼痛行為（見Bourdu等 人，Gastroenterology 2005，128，1996-2008 ; Diop 等人，J. PhamacoL Exp. Ther. 2002，302，1013-1022 ； Plcmrde 等 人，Am. J· Physiol· 1997, 273, G191-G196)。 因為該等化合物在以上所提及之模型中使結腸高敏感性 逆轉，所以主張本發明之CGRP拮抗劑（A)可用於治療內臟 痛/高敏感性，尤其具有IBS之患者之腹痛，以及絞痛及痛 經0 121018.doc -18-

Claims (1)

1. 200815010 十、申請專利範圍： 1· 一種CGRP拮抗劑（A):

   八對映異構體、非對映異構體、混合物及其生理學上 可接受之鹽之用途，其用於製備適用於預防或治療内臟 痛之藥劑。 一種CGRP拮抗劑（A):

   其對映異構體、 可接受之鹽之用途 P早礙之藥劑。 非對映異構體、混合物及其生理學上 ，其用於製備適用於預防或治療腸胃 符徵在於該内臟痛係選 •如請求項1或2之用途 能性腸障礙及發炎性腸疾病組成之群。 求貝3之用述’其特徵在於該功能性腸障礙係 由月食道逆流、消化不良、大广 候群組成之群。. H症及功能性腹 之料，其特徵在於該發炎性腸疾病係 、〜氏症(Crohn’s disease)、回腸炎及潰瘍性結 121018.doc 200815010 組成之群。 6.如请求項3之用途，其特徵在於該功能性腸障礙為該大 腸急_症。 ’ 7·如明求項】或2之用途，其特徵在於其係以用單一活性物 負之單一療法形式實現。 8乂如明求項7之用途，其特徵在於該藥劑僅含有一種活性 物質。 月长項7之用途’其特徵在於該藥劑為用於經口投與 之調配物。 種用於療或預防内臟痛及腸胃障礙之醫藥組合物， 其含有作為活性物質之一或多種如請求項iiCGRp拮抗 j (A) ’視情況連同一或多種惰性载劑及/或稀釋劑。 11·如π求項1〇之醫藥組合物，其用於治療或預防選自由以 下各病組成之群之病症：功能性腸障礙，諸如胃食道逆 •'肖化不良、大腸急躁症及功能性腹痛症候群；或發 炎性腸疾病，諸如克羅恩氏症、回腸炎及潰瘍性結腸 炎。 12.如明求項丨丨之醫藥組合物，其用於治療或預防該大腸急 躁症。 13·如明求項1〇至12中任一項之醫藥組合物，其呈適合用於 經口投與之形式。 121018.doc 200815010 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   νή2 121018.doc