HK1134053A - 使用cgrp拮抗剂对胃肠道病症的治疗 - Google Patents

Description

使用CGRP拮抗剂对胃肠道病症的治疗

本发明涉及一种通过使用有效量的作为CGRP拮抗剂的化合物来预防和治疗内脏痛和胃肠道病症如功能性肠紊乱和炎性肠病的方法。

发明背景

技术领域

内脏包括腹腔的器官。与内脏相关的疼痛可分为消化性内脏痛和非消化性内脏痛。通常遇到的胃肠道病症包括功能性肠紊乱(functional boweldisorders)和炎性肠病。这些胃肠道病症包括多种当前仅适度控制的病状，包括胃食管反流(gastro-esophageal reflux)、消化不良、肠易激综合征和功能性腹痛综合征(functional abdominal pain syndrome)、节段性回肠炎(Crohn’sdisease)、回肠炎(ileitis)和溃疡性结肠炎，以及所有规律性发生的内脏痛。

肠易激综合征(IBS)，也称为“结肠过敏”、“痉挛性结肠”或“粘液性结肠炎”的的特征在于与排便紊乱相关的下腹不适或疼痛。症状的性质可随患者而变化，由显著便秘或腹泻变化至显著疼痛。

最为常见的慢性胃肠道病症侵袭着约20％的全世界人口。该生物心理社会学病症涉及神经系统的失调、肠能动性的改变及内脏敏感性的增加。

所有的这些病症均由受多种心理社会和环境因素调控的肠及其肠神经系统与脑(脑-肠轴)之间的双向通信的失调所引起(例如，感染、发炎)。脑和肠中可见大量调节GI活性的神经递质，包括5-羟色胺(5-HT，血清紧张素)及其5-HT₃和5-HT₄受体。当前针对IBS患者的方法基于综合症状的阳性诊断、潜在器官疾病的排除以及治疗试验的设立。传统症状疗法包括止泻药、轻泻药和湿胀剂(bulking agents)/纤维、低剂量三环抗抑郁药、用于疼痛的镇痉剂和‘替代’疗法(例如，精神疗法、催眠疗法)。

支持该疗法的科学证据有限。新的方法包括内脏止痛药以及血清紧张素激动剂和拮抗剂。在具有严重腹泻的患者中，指示用5-HT₃受体拮抗剂(例如，阿洛司琼)和选择性M₃型抗胆碱能药；在便秘患者中，指示用5-HT₄激动剂(例如，替加色罗)；且在疼痛患者中，指示用α₂-肾上腺素能药物(例如，可乐定)、胆囊收缩素拮抗剂、κ-阿片样物质激动剂(例如，非多托秦)和神经激肽拮抗剂；这些药物中的一些仍在研究之中。应当理解，脑-肠轴在开发用于IBS的有效疗法中互关重要(Med.Science Monit.2004，10(6)，RA125-131)。

已提出内脏高敏感性为IBS三个潜在机制中的一个，并且此由如下事实所支持：患IBS的患者对内脏事件的感知力增强。该内脏高敏感性似乎为极有可能为肽能C-纤维的内脏传入机制敏化的结果。那些传入的C-纤维含有降钙素基因相关肽(Calcitonin Gene Related Peptide，CGRP)，并且已显示该肽为促疼痛反映(pronociceptive)。

发明概述

现已发现，可通过具有拮抗CGRP效应的物质(CGRP拮抗剂)或抑制或减少CGRP自感觉神经末梢释放的物质(CGRP释放抑制剂)来有效预防IBS的症状且基本上减轻其痛苦作用。

因此，本发明涉及CGRP拮抗剂(A)和/或释放抑制剂用于对抗IBS(包括预防与积极治疗)的用途。本发明的用途优选地包括使用单一物质(singlesubstance)的单一疗法(monotherapy)，但也包括用多种来自指定活性物质的物质(B)的组合疗法(combined therapy)。

本发明也涉及CGRP拮抗剂和/或释放抑制剂在制备用于治疗IBS的药物组合物以及含有作为活性物质的一种或多种CGRP拮抗剂和/或释放抑制剂的相应药物组合物中的用途。

任何拮抗CGRP的已知效应或抑制CGRP从感觉神经末梢释放的可药用活性物质均可用于本发明的目的。

发明详述

CGRP拮抗剂的实例包括国际专利申请PCT/EP97/04862中所述的氨基酸衍生物以及如下国际专利申请中所记载的非肽类活性物质：PCT/EP03/11762、PCT/EP03/11763、PCT/EP2004/000087、PCT/EP2005/003094、PCT/US03/16576、PCT/US2004/040721、PCT/US2003/038799、PCT/US2005/010330、PCT/GB99/03154、PCT/US2004/007226、PCT/US2004/007289、PCT/US2004/007686、PCT/US2004/007678、PCT/US2004/007715、PCT/US2004/011254、PCT/US2004/010851、PCT/US2004/011280、PCT/US2004/020206、PCT/US2004/021888、PCT/US2004/020209、PCT/US2005/002199、PCT/US2005/031713、PCT/US2005/031617、PCT/US2005/031712、PCT/US2005/032036、PCT/US2005/032041、PCT/US2005/032288、PCT/US2005/035654和US2006/0094707。

CGRP释放抑制剂的实例包括血清紧张素5-HT_1D-激动剂如阿维曲普坦、依来曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒马普坦或佐米曲坦，以及5-HT_1F-激动剂或NPY-激动剂。

在上述CGRP拮抗剂中，下列化合物(A)(例如)可用于治疗IBS，用于制备相应药物组合物且用作相应药物组合物的成分。

因此，本发明的第一目标为选下列的CGRP拮抗剂(A)、其对映异构体、非对映异构体、其混合物及盐，尤其为与有机或无机酸或碱形成的可药用盐，在制备用于治疗IBS药物中的用途：

编号                  结构

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编号                   结构

所述药物为下列药物制剂之一：

含有1mg活性物质(A)的粉末吸入用胶囊；

含有1mg活性物质(A)的喷雾器用的可吸入溶液；

含有1mg活性物质(A)的气体推进剂操作的计量气雾剂；

含有1mg活性物质(A)的鼻喷剂；

含有20mg活性物质(A)的片剂；

含有20mg活性物质(A)的胶囊；

含有10mg活性物质(A)的鼻用水溶液；

含有5mg活性物质(A)的鼻用水溶液；

含有20mg活性物质(A)的鼻用悬浮液。

本发明的具体提及的化合物(A)描述于国际专利申请PCT/EP97/04862和PCT/EP2005/003094中，并且可根据所述申请中描述的方法制备。

所述化合物口服施用，以及有效剂量为0.01mg/kg至100mg/kg。

所使用的术语和定义

本发明的主题也包括一个或多个氢原子(例如1、2、3、4或5个氢原子)被氘置换的本发明的化合物(包括其盐)。

本发明的化合物可具有酸性基团(主要为羧基)和/或碱性基团如氨基。因此，本发明的化合物可以内盐形式存在、与药学上可使用的无机酸或有机酸形成的盐形式存在，其中无机酸如氢溴酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，有机酸如苹果酸、琥珀酸、乙酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸；或以与药学上可使用的碱形成的盐形式存在，其中碱如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如，氢氧化钠或氢氧化钾，或碳酸盐、氨、氢氧化锌或氢氧化铵，或有机胺，如二乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己基胺、二环己基胺。

如上文所述，本发明的化合物可转化为其盐，尤其就医药用途而言可转化为其生理上和药理学上可接受的盐。一方面，这些盐可为式I化合物与无机酸或有机酸形成的生理学上和药理学上可接受的酸加成盐形式。另一方面，若其含有酚式OH基团，则本发明的化合物也可通过与无机碱反应而转化为与作为抗衡离子的碱金属或碱土金属阳离子形成的生理学上和药理学上可接受的盐。这些酸加成盐可(例如)使用以下各酸制备：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。也可使用上述酸的混合物。式I化合物的碱金属盐和碱土金属盐优选为其碱金属和碱土金属的氢氧化物和氢化物，其中优选为碱土金属的氢氧化物和氢化物，尤其为钠和钾的氢氧化物和氢化物，并且特别优选为氢氧化钠和氢氧化钾。

若本发明的化合物仅具有一个手性元素，则其可以外消旋体的形式存在，但其也可以纯的对映异构体的形式获得，亦即，以(R)型或(S)型的形式。优选的化合物为那些以外消旋体或(R)型的形式存在的化合物。

然而，当本发明的化合物中存在一个以上的手性元素时，本申请也包括其中所存在的对映体的单个非对映异构体对或其混合物，以及构成上述外消旋体的单个光学活性对映异构体。

本发明涉及的所讨论的化合物，任选以其单个光学异构体、单个对映异构体的混合物或外消旋体的形式，以其互变异构体的形式以及游离碱或与药理学上可接受的酸形成的相应酸加成盐的形式，其中酸加成盐如与氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)或有机酸(如，草酸、富马酸、二甘醇酸或甲磺酸)形成的酸加成盐。

组合

如上文所述，本发明的CGRP拮抗剂(A)可以作为单一疗法使用，但也可与其他活性化合物(B)组合使用以治疗IBS。

为此，化合物(B)可选自：5-HT₁激动剂、5-HT₃拮抗剂、5-HT₄激动剂、混合5-HT₃拮抗剂/5-HT₄激动剂、血清紧张素去甲肾上腺素再摄取抑制剂、镇痉剂、抗胆碱能药、轻泻药、镇定剂(ballast)、止泻药、三环抗抑郁药和SSRIs、阿片样物质、局部麻醉剂、α2激动剂、大麻素(cannabiniods)、P2X3/P2X2/3拮抗剂、CCK-拮抗剂、VR-1/TRPV1拮抗剂、神经激肽拮抗剂、β3-肾上腺素受体激动剂、NSAlD、COX 2抑制剂和益生菌(probiotics)，其可与一种或多种惰性常规载体和/或稀释剂，例如玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡基硬脂基醇、羧甲基纤维素或脂肪物质如硬脂，或其合适的混合物，一起配制为常规的盖伦制剂(galenic preparation)，如普通片剂或包衣片剂、胶囊、粉剂、悬浮液、溶液、计量剂量气雾剂或栓剂。

5-HT₁激动剂可选自阿韦曲坦、依来曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒马普坦或佐米曲普坦，或其可药用盐。

5-HT₃拮抗剂可选自阿洛司琼、西兰司琼、格拉司琼，或其可药用盐。

5-HT₄激动剂可选自替加色罗、普卢卡必利，或其可药用盐。

混合5-HT₃拮抗剂/5-HT₄激动剂可选自伦扎必利、西沙必利，或其可药用盐。

血清紧张素去甲肾上腺素再摄取抑制剂可选自文拉法辛、度洛西汀和米那普仑，或其可药用盐。

镇痉剂可选自匹维溴铵、美贝维林、阿尔维林，或其可药用盐。

抗胆碱能药可选自扎非那新、达非那新，或其可药用盐。

轻泻药可选自乳果糖和聚乙二醇。

镇定剂可选自甲基纤维素和车前籽(payllium)。

止泻药可选自咯哌丁胺、考来烯胺，或其可药用盐。

三环抗抑郁药和SSRI可选自阿米替林、丙咪嗪，或其可药用盐。

阿片样物质可选自非多托秦、曲美布汀，或其可药用盐。

局部麻醉剂可选自曲美布汀或其可药用盐。

α2激动剂可选自可乐定或其可药用盐。

大麻素可选自瑞莫那班(remonabant)或其可药用盐。

神经激肽拮抗剂可选自依洛匹坦、那帕都兰(nepadulant)，或其可药用盐。

β3-肾上腺素受体激动剂可选自索拉比格隆(solabegron)或YM178，或其可药用盐。

NSAID可选自以下各物质：阿罗芬那(acclofenac)、阿西美辛、阿司匹林、硫唑嘌呤、塞来考昔、双氯芬酸、二氟尼柳、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、来氟米特、氯诺昔康、甲芬那酸、美洛昔康、萘普生、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、佐美酸，或其可药用盐。

COX 2抑制剂可选自美洛昔康、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考昔、塞来考昔，或其可药用盐。

益生菌可为双岐杆菌属(bifidobacterium)。

制剂

根据本发明所制备的化合物可经静脉内、皮下、肌内、关节内、直肠内或鼻内途径，通过吸入、局部、透皮或口服单独给药或任选与其他活性物质组合给药以用于治疗偏头痛，而气雾剂制剂尤其适于吸入。这些组合可同时或依次给药。

用于给药的合适的形式包括(例如)片剂、胶囊、溶液、糖浆、乳液或可吸入粉剂或气雾剂。一种或多种药学活性化合物的比例应为总组合物重量的0.1重量％至90重量％，优选0.5重量％至50重量％，亦即，为足以达到下文提及的剂量范围的量。

这些制剂可以片剂、粉剂、于胶囊中的粉剂(例如，硬明胶胶囊)的形式或以溶液或悬浮液的形式口服给药。当通过吸入服用时，活性物质组合可以以粉剂、水溶液或含水醇性溶液的形式或借助于气体推进剂制剂给药。

优选地，因此，药物制剂的特征在于其含有一种或多种根据上述优选实施方案的式I化合物。

特别优选口服给药式I的化合物，并且最优选一天给药一次或两次。合适的片剂可(例如)通过将活性物质与已知的赋形剂，例如惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或乳糖；崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉或明胶；润滑剂如硬脂酸镁或滑石；和/或用于延迟释放的试剂如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯混合来获得。片剂也可包含多层。

相应地，包衣片剂可通过使用常用于片剂包衣的物质(例如可力酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖)包衣以类似于片剂所产生的芯核来制备。为达到延迟释放或防止不相容性，该芯核也可由多层组成。类似地，片剂包衣可由多层组成，以便可能使用以上提及用于片剂的赋形剂来达到延迟释放。

含有本发明的活性物质或其组合的糖浆还可含有甜味剂如糖精、环己基磺酸盐、甘油或糖和香味增强剂如芳香剂(如香兰素或香橘提取物)。其也可含有悬浮助剂或增稠剂如羧甲基纤维素钠、润湿剂如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂如对羟基苯甲酸盐。

含有一种或多种活性物质或活性物质的组合的胶囊可(例如)通过将这些活性物质与惰性载体如乳糖或山梨糖醇混合，并将其填充至明胶胶囊中来制备。

合适的栓剂可(例如)通过与为此目的提供的载体如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合来制备。

可使用的赋形剂包括(例如)水；可药用有机溶剂，如石蜡(石油馏分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、一元醇或多元醇(例如乙醇或甘油)；载体，如天然矿物粉末(例如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如高度分散的硅酸和硅酸盐)；糖(例如蔗糖、乳糖和葡萄糖)；乳化剂(例如木质素、亚硫酸废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)；和润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和月桂基硫酸钠)。

就口服使用而言，除所说明的载体外，片剂明显地可含有添加剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙，以及各种其他物质如淀粉(优选马铃薯淀粉)、明胶等。润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石也可用于制造片剂。在水性悬浮液的情况下，除上述赋形剂以外，活性物质可与各种香味增强剂或着色剂组合。

治疗方法

本发明的CGRP拮抗剂(A)在啮齿动物的内脏痛模型中具有活性。在该模型中，由结肠刺激(例如，通过丁酸盐、三硝基苯磺酸或乙酸滴注)诱导高敏感性(hypersensitivity)。使用结肠直肠气囊扩张以诱导疼痛行为如腹部收缩(参见Bourdu等人，Gastroenterology 2005，128，1996-2008；Diop等人，J.Phamacol.Exp.Ther.2002，302，1013-1022；Plourde等人，Am.J.Physiol.1997，273，G191-G196)。

因为这些化合物在以上所提及的模型中逆转结肠高敏感性，所以要求保护本发明的CGRP拮抗剂(A)可特别用于治疗具有IBS的患者中的内脏痛/高敏感性，但也用于绞痛(colic pain)和痛经。

Claims (18)

1.选自下列的CGRP拮抗剂(A)，其对映异构体、非对映异构体、其混合物及其生理学上可接受的盐在制备用于预防或治疗内脏痛的药物中的用途：

编号结构

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2.选自下列的CGRP拮抗剂(A)，其对映异构体、非对映异构体、其混合物及其生理学上可接受的盐在制备用于预防或治疗胃肠道病症的药物中的用途：

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3.根据权利要求1或2的用途，其特征在于所述内脏痛选自功能性肠紊乱和炎性肠病。

4.根据权利要求3的用途，其特征在于所述功能性肠紊乱选自胃食管反流、消化不良、肠易激综合征和功能性腹痛综合征。

5.根据权利要求3的用途，其特征在于所述炎性肠病选自节段性回肠炎、回肠炎和溃疡性结肠炎。

6.根据权利要求3的用途，其特征在于所述功能性肠紊乱为肠易激综合征。

7.根据权利要求1或2的用途，其特征在于其是以使用单一活性物质的单一疗法形式实现。

8.根据权利要求7的用途，其特征在于所述药物仅含有一种活性物质。

9.根据权利要求7的用途，其特征在于所述药物为用于口服给药的制剂。

10.药物组合物，其用于治疗或预防内脏痛和胃肠道病症，其含有作为活性物质的一种或多种选自根据权利要求1的CGRP拮抗剂(A)，任选混合有一种或多种惰性载体和/或稀释剂。

11.根据权利要求10的药物组合物，其用于治疗或预防选自下列的疾病：功能性肠紊乱，如胃食管反流、消化不良、肠易激综合征和功能性腹痛综合征；或炎性肠病，如节段性回肠炎、回肠炎和溃疡性结肠炎。

12.根据权利要求11的药物组合物，其用于治疗或预防肠易激综合征。

13.根据权利要求10至12中任一项的药物组合物，其为适于口服给药的形式。

14.一种预防或治疗内脏痛的方法，所述方法包括向有治疗需要的患者给药有效量的选自下列的CGRP拮抗剂(A)，其对映异构体、非对映异构体、其混合物及其生理学上可接受的盐：

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15.根据权利要求14的方法，其中所述病症为功能性肠紊乱或炎性肠病。

16.根据权利要求15的方法，其中所述功能性肠病为胃食管反流、消化不良、肠易激综合征或功能性腹痛综合征。

17.根据权利要求14或15的方法，其中所述病症为肠易激综合征。

18.根据权利要求15的方法，其中所述炎性肠病为节段性回肠炎、回肠炎或溃疡性结肠炎。