MX2008015562A - Tratamiento de trastornos gastrointestinales con antagonistas de cgrp. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un método para prevenir y tratar el dolor visceral y los trastornos gastrointestinales tales como trastornos funcionales del intestino y enfermedades inflamatorias del intestino mediante el uso de cantidades eficaces de un compuesto que actúa cómo antagonista de CGRP.

Description

TRATAMIENTO DE TRASTORNOS GASTROINTESTINALES CON ANTAGONISTAS DE CGRP La invención se refiere a un método para prevenir y tratar el dolor visceral y los trastornos gastrointestinales tales como trastornos funcionales del intestino y enfermedades inflamatorias intestinales mediante el uso de cantidades eficaces de un compuesto que actúa como antagonista de CGRP. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO TÉCNICO Las visceras abarcan los órganos de la cavidad abdominal. El dolor asociado con las visceras puede dividirse en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales encontrados comúnmente incluyen los trastornos funcionales intestinales y las enfermedades inflamatorias intestinales. Estos trastornos gastrointestinales incluyen una amplia serie de estados de enfermedad que normalmente solo se controlan moderadamente, que incluyen reflujo gastro-esofágico, dispepsia, el síndrome de intestino irritable y síndrome de dolor abdominal funcional, enfermedad de Crohn, ileitis y colitis ulcerosa, y todos producen dolor visceral regularmente. El síndrome del intestino irritable (IBS), también llamado de "colon irritable", "colon espástico" o "colitis mucosa", se caracteriza por malestar abdominal inferior o dolor asociado con trastorno de la defecación. La naturaleza de los síntomas puede variar entre los pacientes, variando de estreñimiento o diarrea predominante a dolor predominante. Es el trastorno gastrointestinal crónico más común, afectando aproximadamente al 20% de la población mundial. Este trastorno bio-psicosocial implica falta de regulación del sistema nervioso, motilidad intestinal alterada y aumento de la sensibilidad visceral. Todos estos trastornos resultan de la falta de regulación de la comunicación bidireccional entre el intestino con su sistema nervioso entérico y el cerebro (el eje cerebro - intestino), modulado por diversos factores psicosociales y ambientales (por ejemplo, infección, inflamación). Se han encontrado numerosos neurotransmisores en el cerebro y el intestino que regulan las actividades Gl, incluyendo la 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) y sus receptores 5-HT3 y 5-HT4. El acercamiento actual a los pacientes de IBS se basa en una diagnosis positiva del complejo de síntomas, la exclusión de enfermedad orgánica subyacente, y la institución de un proceso terapéutico. El tratamiento sintomático tradicional ha incluido antidiarreicos, laxantes y materias orgánicas indigestibles/fibra, antidepresivos tricíclicos en baja dosis, antiespasmódicos para el dolor, y terapias "alternativas" (por ejemplo, psicoterapia, hipnoterapia). La evidencia científica que soporta esta terapia es limitada. Nuevas aproximaciones incluyen analgésicos viscerales y agonistas y antagonistas de serotonina. En pacientes con diarrea severa, están indicados los antagonistas del receptor 5-HT3 (por ejemplo, alosetrona) y anticolinérgicos tipo M3, en estreñimiento, agonistas de 5-HT4 (por ejemplo, tegaserod), y con dolor alfa2-adrenérgicos de dolor (por ejemplo, clonidina), antagonistas de colecistoquinina, agonistas de kappa-opioide (por ejemplo, fedotozina), y antagonistas de neuroquinina; estando aún algunos de estos agentes investigados. Se entiende que el eje cerebro-intestino es crucial en el desarrollo de terapias efectivas para el IBS (Med. Science Monit. 2004, 10(6), RA125-131). Se ha propuesto la hipersensibilidad visceral como uno de los tres mecanismos subyacentes del IBS y está sostenido por el hecho de que los pacientes que sufren de IBS tienen percepción mejorada de los sucesos viscerales. Esta hipersensibilidad visceral parece ser el resultado de la sensibilización de mecanismos aferentes viscerales, lo más probable fibras C peptidérgicas. Las fibras C aferentes que contienen Péptido Relacionado con el Gen Calcitonina (CGRP) y este péptido, se ha mostrado que son pronociceptivos. LA INVENCIÓN Ahora se ha encontrado que los síntomas de IBS pueden evitarse eficazmente y sus efectos dolorosos aliviarse sustancialmente mediante sustancias que antagonizan los efectos de CGRP (antagonistas de CGRP) o inhiben o reducen la liberación de CGRP desde las terminaciones nerviosas sensoras (inhibidores de liberación de CGRP). La presente invención se refiere así al uso de antagonistas de CGRP (A) y/o inhibidores de liberación para combatir el IBS, incluyendo tanto la prevención como el tratamiento activo. El uso según la presente invención comprende preferiblemente monoterapia con una única sustancia, aunque también incluye terapia combinada con un número de sustancias (B) de los grupos específicos dé sustancias activas. La invención también se refiere al uso de antagonistas de CGRP y/o inhibidores de liberación para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de IBS además de las correspondientes composiciones farmacéuticas que contienen como sustancia activa uno o más antagonistas de CGRP y/o inhibidores de liberación. Cualquier sustancia activa aceptable farmacéuticamente que antagonice los efectos conocidos de CGRP o inhiban la liberación de CGRP de las terminaciones nerviosas sensoriales, puede usarse para los propósitos de la presente invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ejemplos de antagonistas de CGRP incluyen los derivados de aminoácido descritos en la Solicitud de Patente Internacional PCT/EP97/04862, además de las sustancias activas no peptídicas descritas en las Solicitudes de Patente Internacionales PCT/EP03/11762, PCT/EP03/11763, PCT/EP2004/000087, PCT/EP2005/003094, PCT/US03/16576, PCT/US2004/040721 , PCT/US2003/038799, PCT/US2005/010330, PCT/GB99/03154, PCT/US2004/007226, PCT/US2004/007289, PCT/US2004/007686, PCT/US2004/007678, PCT/US2004/007715, PCT/US2004/011254, PCT/US2004/010851 , PCT/US2004/011280, PCT/US2004/020206, PCT/US2004/021888, PCT/US2004/020209, PCT/US2005/002199, PCT/US2005/031713, PCT/US2005/031617, PCT/US2005/031712, PCT/US2005/032036, PCT/US2005/032041 , PCT/US2005/032288, PCT/US2005/035654 y US 2006/0094707. Ejemplos de inhibidores de liberación de CGRP incluyen agonistas 5-???? de serotonina tales como avitriptano, eletriptano, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano o zolmitriptano, además de agonistas de 5-HT-IF O agonistas de NPY. De los antagonistas de CGRP descritos anteriormente, los siguientes compuestos (A), por ejemplo, pueden usarse para el tratamiento de IBS, para la preparación de una composición farmacéutica correspondiente y como un ingrediente de una composición farmacéutica correspondiente. Un primer objeto de la presente invención es, por lo tanto, el uso de nista de CGRP (A), seleccionado del grupo que consiste Número Estructura ? ? Número Estructura los enantiómeros, los diastereoisómeros, las mezclas y sus sales, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos, para la preparación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento de IBS en una de las siguientes formulaciones farmacéuticas: cápsulas para inhalación de polvo que contienen 1 mg de sustancia activa (A), disolución inhalable para nebulizadores que contiene 1 mg de sustancia activa (A), aerosol medido operado con gas propelente, que contiene 1 mg de sustancia activa (A), pulverizador nasal que contiene 1 mg de sustancia activa (A), comprimidos que contienen 20 mg de sustancia activa (A), cápsulas que contienen 20 mg de sustancia activa (A), disolución acuosa para aplicación nasal que contiene 10 mg de sustancia activa (A), disolución acuosa para aplicación nasal que contiene 5 mg de sustancia activa (A), suspensión para aplicación nasal que contiene 20 mg de sustancia activa (A), Los compuestos (A) mencionados específicos según la presente invención, se describen en las Solicitudes de Patente Internacionales PCT/EP97/04862 y PCT/EP2005/003094 y pueden prepararse según los procedimientos descritos en dichas solicitudes. Los compuestos se aplicaron oralmente y son activos en el intervalo de dosis de 0.01 a 100 mg/kg. TÉRMINOS Y DEFINICIONES USADAS También incluido en la materia de esta invención, están los compuestos según la invención, que incluyen sus sales, en las que uno o más átomos de hidrógeno, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de hidrógeno, se sustituyen por deuterio. Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden tener grupos ácidos, principalmente grupos carboxilo, y/o grupos básicos tales como, por ejemplo, funciones amino. Los compuestos según la invención pueden por lo tanto, estar presentes como sales internas, como sales con ácidos inorgánicos farmacéuticamente útiles, tal como por ejemplo, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, o ácidos orgánicos tales como por ejemplo ácido málico, ácido succínico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico o como sales con bases farmacéuticamente útiles tales como hidróxidos de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo, hidróxido sódico o hidróxido de potasio, o carbonatos, amoniaco, hidróxidos de zinc o amonio o aminas orgánicas tales como por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, entre otras. Como ya se ha mencionado, los compuestos según la invención pueden convertirse en sales de los mismos, particularmente para uso farmacéutico, en sales fisiológica y farmacológicamente aceptables de los mismos. Por una parte, estas sales pueden estar en forma de las sales de adición de ácidos fisiológica y farmacológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula I con ácidos inorgánicos u orgánicos. Por otra parte, si contienen un grupo OH fenólico, el compuesto según la invención también puede convertirse por reacción con bases inorgánicas, en sales fisiológica y farmacológicamente aceptables con cationes de metales alcalinos o alcalinotérreos como contraiones. Las sales de adición de ácidos pueden prepararse, por ejemplo, usando ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. También es posible usar mezclas de los ácidos mencionados anteriormente. Las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos del compuesto de fórmula I son preferiblemente hidróxidos e hidruros de metales alcalinos y alcalinotérreos, de los cuales se prefieren los hidróxidos e hidruros de metales alcalinotérreos, particularmente de sodio y potasio, y se prefieren particularmente el hidróxido sódico y potásico. Los compuestos según la invención pueden darse como racematos si tienen solo un elemento quiral, aunque también pueden obtenerse como enantiómeros puros, es decir, en la forma (R) o (S). Son compuestos preferidos aquellos que se dan como racematos o como la forma (R). Sin embargo, la aplicación también incluye los pares diastereoméricos individuales de antípodas o sus mezclas, que están presentes cuando hay más de un elemento quiral en los compuestos según la invención, además de los enantiómeros individuales ópticamente activos de los que están hechos los racematos mencionados anteriormente. La invención se refiere a los compuestos en cuestión, opcionalmente en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de los tautómeros, además de en forma de las bases libres o de las correspondientes sales de adición de ácido con ácidos farmacológicamente aceptables - tales como por ejemplo sales de adición de ácido con ácidos de hidrohaluro - por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico o ácidos orgánicos - tal como por ejemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólíco o metanosulfónico. COMBINACIONES Como se menciona anteriormente, los antagonistas de CGRP (A) según la presente invención, pueden usarse como monoterapia, aunque también pueden usarse en combinación con otros compuestos activos (B) para el tratamiento de IBS. Para este propósito, el compuesto (B) puede seleccionarse del grupo que consiste en el agonista de 5-HT1 tal como, antagonistas de 5-HT3, agonistas de 5-HT4, antagonistas de 5-HT3/agonistas de 5-HT4 mezclados, inhibidores de reabsorción de norepinefrina serotonina, agentes antiespasmódicos, anticolinérgicos, laxantes, materias no digeribles, antidiarreicos, antidepresivos tricíclicos y SSRI, opioides, anestésicos locales, alfa2 agonistas, cannabinoides, antagonistas de P2X3 / P2X2/3, CCK-antagonistas, antagonistas de VR-1/TRPV1 , antagonistas de neuroquinina, agonistas adrenérgicos beta-3, NSAID, inhibidores de COX 2 y probióticos que pueden formularse juntos con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes convencionales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol de cetilestearilo, carboximetilcelulosa o sustancias grasas tales como grasa fuerte o sus mezclas adecuadas, en preparados galénicos convencionales tal como comprimidos desnudos o recubiertos, cápsulas, polvos, suspensiones, disoluciones, aerosoles de dosis medida o supositorios. Un agonista de 5-??? puede seleccionarse del grupo que consiste de avitriptano, eletriptano, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano o zolmitriptano, o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Un antagonista de 5-HT3 puede seleccionarse del grupo que consiste en alosetrona, cilansetrona, granisetrona o sus sales farmacéuticamente aceptables. Un agonista de 5-HT4 puede seleccionarse del grupo que consiste en tegaserod, prucaloprida o sus sales farmacéuticamente aceptables. Una mezcla de antagonista de 5-HT;$/agonista de 5-HT4 puede seleccionarse del grupo que consiste en renzaprida, cisaprida o sus sales farmacéuticamente aceptables. Un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina serotonina puede seleccionarse del grupo que consiste en venlafaxina, duloxetina y milnacipran o sus sales farmacéuticamente aceptables. Un agente antiespasmódico puede seleccionarse del grupo que consiste en pinaverio, mebeverina, alverina o sus sales farmacéuticamente aceptables. Un anticolinérgico puede seleccionarse del grupo que consiste en zamifenacina, darifenacina o sus sales farmacéuticamente aceptables. Un laxante puede seleccionarse del grupo que consiste en lactulosa y polietilenglicol. Una materia no digerible puede seleccionarse del grupo que consiste en metilcelulosa y psilio. Un antidiarreico puede seleccionarse del grupo que consiste en loperamida, colestiramina o sus sales farmacéuticamente aceptables. Un antidepresivo tricíclico y SSRI pueden seleccionarse del grupo que consiste en amitriptilina, imipramina o sus sales farmacéuticamente aceptables. Un opioide puede seleccionarse del grupo que consiste en fedotozina, trimebutina o sus sales farmacéuticamente aceptables. Un anestésico local puede seleccionarse del grupo que consiste en trimebutina o sus sales farmacéuticamente aceptables. Un alfa2 agonista puede seleccionarse del grupo que consiste en clonidina o las sales farmacéuticamente aceptables. Un cannabinoide puede seleccionarse del grupo que consiste en remonabant o sus sales farmacéuticamente aceptables. Un antagonista de neuroquinina puede seleccionarse del grupo que consiste en ezlopitant, nepadulant o sus sales farmacéuticamente aceptables. Un agonista de adrenoceptor beta-3 puede seleccionarse del grupo que consiste en solabegron o YM178 o sus sales farmacéuticamente aceptables. Un NSAID puede seleccionarse del grupo que consiste en acclofenac, acemetacin, ácido acetilsalicílico, azatioprina, celecobix, diclofenac, diflunisal, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, leflunomida, lornoxicam, ácido mefenámico, meloxicam, naproxen, fenilbutazón, piraxicam, sulfasalazina, zomepirac o sus sales farmacéuticamente aceptables. Un inhibidor de COX 2 puede seleccionarse del grupo que consiste en meloxicam, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, celecoxib o sus sales farmacéuticamente aceptables. Un probiótico puede ser bifidobacteria. FORMULACIONES Los compuestos preparados según la invención pueden administrarse o bien por si solos, u opcionalmente en combinación con otras sustancias activas para el tratamiento de migraña por ruta intravenosa, subcutánea, intramuscular, intra-articular, intrarectal o intranasal, por inhalación, tópica, transdérmica u oralmente, mientras que las formulaciones por aerosol son particularmente adecuadas por inhalación. Las combinaciones se pueden administrar de forma simultánea o secuencial. Formas adecuadas para la administración incluyen por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones, jarabes, emulsiones o polvos o aerosoles inhalables. La proporción de compuesto o compuestos farmacéuticamente activos debería estar en el intervalo de 0.1 a 90% en peso, preferiblemente 0.5 a 50 % en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para alcanzar el intervalo de administración mencionado anteriormente. Los preparados pueden darse de forma oral en forma de comprimidos, polvos, polvos en cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina rígida), o como disoluciones o suspensiones. Cuando se toma por inhalación, la combinación de sustancia activa puede administrarse como un polvo, una disolución acuosa o acuosa etanólica, o por medio de una formulación de gas propulsor. Preferiblemente, por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas se caracterizan porque contienen uno o más compuestos de fórmula I según las realizaciones preferidas descritas anteriormente. Es particularmente preferible si los compuestos de fórmula I se administran de forma oral, y es lo más preferible si se administran una vez o dos al día. Se pueden obtener comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con excipientes conocidos, por ejemplo con diluyentes inertes tales como carbonato cálcico, fosfato cálcico o lactosa, con desintegrantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, con ligantes tales como almidón o gelatina, con lubricantes tales como estearato magnésico o talco y/o con agentes para retardar la liberación, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos también pueden comprender varias capas. Se pueden preparar comprimidos recubiertos de acuerdo con esto, recubriendo núcleos producidos de manera análoga a los comprimidos con sustancias normalmente usadas para recubrimientos de comprimidos, por ejemplo, colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr una liberación retardada o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede consistir en una serie de capas. De forma similar, el recubrimiento de comprimidos puede consistir en una serie de capas para lograr una liberación retardada, usando posiblemente los excipientes mencionados anteriormente para los comprimidos. Jarabes que contienen las sustancias activas o combinaciones de las mismas de acuerdo con la invención, pueden contener adicionalmente un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar y un reforzador del sabor, por ejemplo un agente aromatizante tal como vainillina o extracto de naranja. También pueden contener adyuvantes de suspensión o espesantes tales como carboximetilcelulosa de sodio, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o conservantes tales como p-hidroxibenzoatos. Se pueden preparar por ejemplo, cápsulas que contengan una o más sustancias activas o combinaciones de sustancias activas mediante la mezcla de las sustancias activas con vehículos inertes tales como lactosa o sorbitol y envasándolas en cápsulas de gelatina. Se pueden hacer supositorios adecuados por ejemplo, mediante mezcla con vehículos proporcionados para este propósito, tales como grasas neutras o polietilenglicol o los derivados de los mismos. Excipientes que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como parafinas (por ejemplo fracciones del petróleo), aceites vegetales (por ejemplo aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono- o poli-funcionales (por ejemplo etanol o glicerol), vehículos tales como, por ejemplo, polvos minerales naturales (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, greda), polvos minerales sintéticos (por ejemplo, ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (por ejemplo, lignina, lejías de sulfito agotadas, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauril-sulfato de sodio). Para uso oral, los comprimidos pueden contener, obviamente, además de los vehículos especificados, aditivos tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y difosfato cálcico junto con diversas sustancias adicionales, tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Para producir los comprimidos también se pueden utilizar lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco. En el caso de suspensiones acuosas las sustancias activas se pueden combinar con diversos potenciadores del sabor o colorantes además de los excipientes mencionados anteriormente. MÉTODO DE TRATAMIENTO Los antagonistas de CGRP (A), según la presente invención, son activos en un modelo para dolor visceral en roedores. En este modelo, la hipersensibilidad se induce por irritación del colon (por ejemplo, mediante instilación por butirato, ácido trinitrobencenosulfónico o ácido acético). La distensión del balón colorrectal se aplicó para inducir comportamiento doloroso, por ejemplo contracciones abdominales (véase Bourdu et al., Gastroenterology 2005, 128, 1996-2008; Diop et al., J. Phamacol. Exp. Ther. 2002, 302, 1013-1022; Plourde et al. Am. J. Physiol. 1997, 273, G191-G196). Como los compuestos invierten la hipersensibilidad del colon en el modelo mencionado anteriormente, se reivindica que los antagonistas de CGRP (A) según la presente invención puedan usarse para el tratamiento de dolor visceral/hipersensibilidad, especialmente dolor abdominal en pacientes con IBS aunque también con dolor cólico y dismenorrea.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1.- Uso de un antagonista de CGRP (A) seleccionado de entre: 25 20 Número Estructura Número Estructura los enantiómeros, los diastereomeros, sus mezclas y sus sales fisiológicamente aceptables para la preparación de un medicamento útil para prevenir o tratar el dolor visceral.

2.- Uso de un antagonista de CGRP (A) seleccionado de entre: Número Estructura Número Estructura ?? Número Estructura Número Estructura los enantiómeros, los diastereómeros, sus mezclas y sus sales fisiológicamente aceptables para la preparación de un medicamento útil para prevenir o tratar trastornos gastrointestinales.

3. - Uso según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el dolor visceral se selecciona del grupo que consiste en trastornos funcionales del intestino y las enfermedades inflamatorias del intestino.

4. - Uso según la reivindicación 3, caracterizado porque el trastorno funcional del intestino se selecciona del grupo que consiste en reflujo gastro-esofágico, dispepsia, el síndrome del intestino irritable y el síndrome del dolor abdominal funcional.

5. - Uso según la reivindicación 3, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria del intestino se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Crohn, ileitis y colitis ulcerosa.

6. - Uso según la reivindicación 3, caracterizado porque el trastorno funcional del intestino es el síndrome del intestino irritable.

7. - Uso según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque se efectúa como una monoterapia con una sola sustancia activa.

8. - Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque el medicamento contiene solo una sustancia activa.

9. - Uso según la reivindicación 7, caracterizado , porque el medicamento es una formulación para administración oral.

10. - Composición farmacéutica para el tratamiento o prevención del dolor visceral y trastornos gastrointestinales, que contiene como sustancia activa uno o más antagonistas de CGRP (A) seleccionados del grupo según la reivindicación 1 , opcionalmente junto con uno o más vehículos inertes y/o diluyentes.

11. - Composición farmacéutica según la reivindicación 10, para tratar o prevenir trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos funcionales del intestino tal como reflujo gastro-esofágico, dispepsia, el síndrome del intestino irritable y síndrome funcional del dolor abdominal, o enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn, ileitis y colitis ulcerosa.

12. - Composición farmacéutica según la reivindicación 11 , para tratar o prevenir el síndrome del intestino irritable.

13. - Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, que está bajo una forma adecuada para la administración oral.

14. - Método para la prevención o tratamiento del dolor visceral que comprende administrar a un paciente que necesita un tratamiento, una cantidad eficaz de un antagonista de CGRP (A) seleccionado de entre: ?? ?? Nstructura Número Estructura los enantiómeros, los diastereoisómeros, las mezclas de los mismos y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

15. - Método según la reivindicación 14, en el que el trastorno es trastorno funcional del intestino o enfermedad inflamatoria del intestino.

16. - Método según la reivindicación 15, en el que el trastorno funcional del intestino es reflujo gastro-esofágico, dispepsia, síndrome del intestino irritable o síndrome funcional del dolor abdominal.

17. - Método según la reivindicación 14 o 15, en el que el trastorno es el síndrome del intestino irritable.

18. - Método según la reivindicación 15, en el que las enfermedades inflamatorias del intestino es la enfermedad de Crohn, ileitis o colitis ulcerosa.