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DE102006017827A1 - Neue kristalline Verbindungen - Google Patents

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DE102006017827A1
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Germany
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piperidine
methyl
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Withdrawn
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DE102006017827A
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English (en)
Inventor
Uwe Dr. Ries
Sonja Sproll
Ulrike Dr. Werthmann
Andreas Zopf
Günther HUCHLER
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen kristallinen Verbindungen A, die in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze mit Säuren vorliegen, wobei die Säuren ausgewählt sind aus der Gruppe B bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Benzolsulfonsäure, ρ-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, D-(-)-Weinsäure, L-(+)-Weinsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Naphthalin-1,5-disulfonsäure sowie den Polymorphen, den entsprechenden Solvaten und Hydraten.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen kristallinen Verbindungen A, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00010001
    Figure 00020001
    und in Form ihrer physiologisch verträglichen Salzen mit Säuren vorliegen, wobei die Säuren ausgewählt sind aus der Gruppe B bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, D-(–)-Weinsäure, L-(+)-Weinsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Naphthalin-1,5-disulfonsäure sowie den Polymorphen, den entsprechenden Solvaten und Hydraten.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft CGRP-Antagonisten, welche in Form von stabilen kristallinen Derivaten vorliegen und zur Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere zur Behandlung von Migräne geeignet sind.
  • STAND DER TECHNIK
  • In den internationalen Patentanmeldungen PCT/EP97/04862, PCT/EP03/11762, PCT/EP03/11763 und PCT/EP2005/003094 werden bereits CGRP-Antagonisten beschrieben, nicht jedoch deren kristalline Formen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die pharmakologisch wertvollen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen die Grundvoraussetzung für eine wirksame Verwendung der Verbindung als Arzneimittel dar. Ein Wirkstoff muss allerdings noch weiteren Anforderungen gerecht werden, um als Arzneimittel zum Einsatz gelangen zu können. Diese Parameter sind zu einem großen Teil mit der physikochemischen Beschaffenheit des Wirkstoffs verbunden.
  • Ohne Einschränkung darauf sind Beispiele dieser Parameter die Wirkstabilität des Ausgangsstoffes unter verschiedenen Umgebungsbedingungen, die Stabilität im Verlauf der Herstellung der pharmazeutischen Formulierung sowie die Stabilität in den Endzusammensetzungen des Arzneimittels. Der zur Herstellung der Arzneimittelzusammensetzungen verwendete Arzneiwirkstoff sollte daher eine hohe Stabilität aufweisen, die auch unter verschiedenen Umgebungsbedingungen gewährleistet sein muss. Dies ist zwingend erforderlich, um zu verhindern, dass Arzneimittelzusammensetzungen Verwendung finden, in denen neben tatsächlichem Wirkstoff beispielsweise Abbauprodukte desselben enthalten sind. In einem solchen Fall könnte ein in pharmazeutischen Formulierungen vorgefundener Gehalt an Wirkstoff niedriger sein als spezifiziert.
  • Die Absorption von Feuchtigkeit vermindert den Gehalt an Arzneiwirkstoff wegen der durch die Wasseraufnahme verursachten Gewichtszunahme. Zur Aufnahme von Feuchtigkeit neigende Arzneimittel müssen während der Lagerung vor Feuchtigkeit geschützt werden, beispielsweise durch Zusatz von geeigneten Trockenmitteln oder durch Lagerung des Arzneimittels in einer vor Feuchtigkeit geschützten Umgebung. Zudem kann die Aufnahme von Feuchtigkeit den Gehalt an Arzneiwirkstoff während der Herstellung vermindern, wenn das Arzneimittel der Umgebung ohne jeglichen Schutz vor Feuchtigkeit ausgesetzt wird. Vorzugsweise sollte ein Arzneimittelwirkstoff daher nur in geringem Maße hygroskopisch sein.
  • Da die Kristallmodifikation eines Wirkstoffs für den reproduzierbaren Wirkstoffgehalt einer Darreichungsform von Bedeutung ist, besteht die Notwendigkeit, eventuell existierenden Polymorphismus eines kristallin vorliegenden Wirkstoffs bestmöglich aufzuklären. Sofern verschiedene polymorphe Modifikationen eines Wirkstoffs auftreten, sollte gewährleistet sein, dass sich die kristalline Modifikation der Substanz in der späteren Arzneimittel zubereitung nicht verändert. Andernfalls könnte dies die reproduzierbare Wirksamkeit des Medikaments nachteilig beeinflussen. Bevorzugt sind vor diesem Hintergrund Wirkstoffe, die nur durch geringen Polymorphismus gekennzeichnet sind.
  • Ein weiteres Kriterium, welches je nach Wahl der Formulierung oder nach Wahl des Herstellungsverfahrens der Formulierung von unter Umständen herausragender Bedeutung ist, ist die Löslichkeit des Wirkstoffs. Werden beispielsweise Arzneimittellösungen (etwa für Infusionen) bereitgestellt, so ist eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffs in physiologisch verträglichen Lösemitteln unverzichtbar. Auch für oral zu applizierende Arzneimittel ist eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffs von großer Wichtigkeit.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Arzneimittelwirkstoff bereitzustellen, der nicht nur durch eine hohe pharmakologische Wirksamkeit gekennzeichnet ist, sondern ferner den vorstehend genannten physikochemischen Anforderungen bestmöglich gerecht wird.
  • Es wurde überraschend gefunden, dass die vorstehend genannte Aufgabe durch die erfindungsgemäßen kristallinen Verbindungen gelöst wird.
  • Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die neuen kristallinen CGRP-Antagonisten A, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00040001
    Figure 00050001
    und in Form ihrer physiologisch verträglichen Salzen mit Säuren B vorliegen, die ausgewählt sind aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumar säure, D-(–)-Weinsäure, L-(+)-Weinsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Naphthalin-1,5-disulfonsäure sowie den Polymorphen, den entsprechenden Solvaten und Hydraten.
  • Ein bevorzugter erster Gegenstand betrifft die folgenden Verbindungen:
    • (1a) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-p-Toluolsulfonat,
    • (1b) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-Benzolsulfonat,
    • (1c) 1-(4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-Maleinat,
    • (2a) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Dimaleinat,
    • (2b) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Hydrobromid,
    • (2c) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Dihydrobromid,
    • (2d) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethylester-Hydrochlorid,
    • (2e) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Difumarat,
    • (2f) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Disuccinat,
    • (2g) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Sulfat,
    • (3a) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Hydrobromid,
    • (3b) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Hydrochlorid,
    • (3c) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Phosphat,
    • (3d) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-(2R,3R)-2,3-dihydroxybutandioat,
    • (3e) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-(2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat,
    • (4a) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethylester-Fumarat,
    • (4b) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethylester-Sulfat,
    • (5a) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion-Hydrochlorid-Pentahydrat,
    • (5b) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion-(2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat,
    • (5c) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion-Hydrobromid-Pentahydrat,
    • (6a) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Dimaleinat,
    • (6b) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-p-Toluolsulfonat,
    • (6c) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Benzolsulfonat,
    • (6d) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Naphthalin-1,5-disulfonat und
    • (6e) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Naphthalin-2-sulfonat,
    deren Polymorphe, deren Solvate und deren Hydrate.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet und in physiologisch verträglichen Lösungsmitteln sehr gut löslich.
  • Die kristallinen Salze sind jeweils durch einen charakteristischen Schmelzpunkt gekennzeichnet, der mittels Differential Scanning Calorimetry (DSC: Auswertung über Onset-Temperatur oder Peak-Maximum, Heizrate: 10°C/min) bestimmt wurde. Die in Tabelle 1 aufgeführten Werte der einzelnen Verbindungen wurden mittels eines DSC 821 der Firma Mettler Toledo ermittelt.
  • Tabelle 1: Schmelzpunkte der erfindungsgemäßen kristallinen Salze
    Figure 00090001
  • Figure 00100001
  • Ein bevorzugter erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft daher die erfindungsgemäßen kristallinen Salze, jeweils gekennzeichnet durch ihren charakteristischen Schmelzpunkt.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (1a), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 180 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (1b), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 183 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (1c), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 191 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (2a), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 200 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (2b), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 238 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (2c), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 277 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (2e), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 218 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (2f), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 133 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (2g), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 165 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (3a), Polymorph 1), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 186 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (3a), Polymorph 2), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 170 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (3b), Polymorph 1), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 176 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (3b), Polymorph 2), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 174 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (3c), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 209 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (3d), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 190 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (3e), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 175 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (4a), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 222 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (4b), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 143 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (5a), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 136 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (5b), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 144 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (6a), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 165 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (6b), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 142 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (6c), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 199 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (6d), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 204 ± 5°C.
  • Ein weiter bevorzugter erster Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (6e), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 172 ± 5°C.
  • Die erfindungsgemäßen kristallinen Formen der einzelnen Salze wurden mittels Röntgenpulverbeugung näher untersucht. Die erhaltenen Diagramme sind in den 1 bis 25 dargestellt.
  • Die nachstehenden Tabellen 2 bis 26 fassen die bei den durchgeführten Analysen erhaltenen Daten zusammen.
  • Tabelle 2: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (1a).
    Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Tabelle 3: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (1b).
    Figure 00140002
  • Figure 00150001
  • Tabelle 4: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (1c).
    Figure 00150002
  • Figure 00160001
  • Tabelle 5: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (2a).
    Figure 00160002
  • Tabelle 6: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (2b).
    Figure 00160003
  • Figure 00170001
  • Tabelle 7: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (2c).
    Figure 00170002
  • Figure 00180001
  • Tabelle 8: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (2d).
    Figure 00180002
  • Tabelle 9: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (2e).
    Figure 00190001
  • Tabelle 10: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (2f).
    Figure 00190002
  • Tabelle 11: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (2g).
    Figure 00200001
  • Tabelle 12a: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (3a) – Polymorph 1
    Figure 00200002
  • Tabelle 12b: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (3a) – Polymorph 2
    Figure 00210001
  • Tabelle 13a: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (3b) – Polymorph 1.
    Figure 00210002
  • Figure 00220001
  • Tabelle 13b: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (3b) – Polymorph 2.
    Figure 00220002
  • Figure 00230001
  • Tabelle 14: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (3c).
    Figure 00230002
  • Tabelle 15: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (3d).
    Figure 00230003
  • Figure 00240001
  • Tabelle 16: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (3e).
    Figure 00240002
  • Figure 00250001
  • Tabelle 17: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (4a).
    Figure 00250002
  • Figure 00260001
  • Tabelle 18: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (4b).
    Figure 00260002
  • Tabelle 19: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (5a).
    Figure 00260003
  • Figure 00270001
  • Tabelle 20: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (5b).
    Figure 00270002
  • Figure 00280001
  • Tabelle 21: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (5c).
    Figure 00280002
  • Figure 00290001
  • Tabelle 22: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (6a).
    Figure 00290002
  • Tabelle 23: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (6b).
    Figure 00300001
  • Tabelle 24: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (6c).
    Figure 00300002
  • Figure 00310001
  • Tabelle 25: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (6d).
    Figure 00310002
  • Figure 00320001
  • Tabelle 26: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (6e).
    Figure 00320002
  • In den vorstehenden Tabellen 2 bis 26 steht der Wert "2 Θ [°]" für den Beugungswinkel in Grad und der Wert "d (hkl) [Å]" für die bestimmten Abstände in Å zwischen den Gitterebenen.
  • Die Röntgenpulverdiagramme der Verbindungen (1a), (1b), (1c), (5a), (5b), (5c), (6a), (6b), (6c), (6d) und (6e) wurden im Rahmen der vorliegenden Erfindung aufgenommen mittels eines BRUKER D8-advanced System in bragg-brentano Geometrie, ausgerüstet mit einem ortsempfindlichen Detektor (OED) und einer Cu-Anode als Röntgenquelle mit gefilterter CuKα – Strahlung (λ = 1.5418 Å, 40 kV, 40 mA).
  • Die Röntgenpulverdiagramme der Verbindungen (2a), (2b), (2c), (2d), (2e), (2f), (2g), (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (4a) und (4b) wurden im Rahmen der vorliegenden Erfindung aufgenommen mittels eines STOE-STADI P-Diffraktometers im Übertragungsmodus, ausgerüstet mit einem ortsempfindlichen Detektor (OED) und einer Cu-Anode als Röntgenquelle mit monochromatischer CuKα – Strahlung (λ = 1.54056 Å, 40 kV, 40 mA).
  • Entsprechend den in Tabelle 2 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]4-(1-piperidinyl)-piperidin-p-Toluolsulfonat (1a), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 19.49 Å, 12.16 Å, 6.46 Å, 6.08 Å, 5.4 Å, 5.17 Å und 3.82 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 3 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]4-(1-piperidinyl)-piperidin-Benzolsulfonat (1b), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 17.6 Å, 12.29 Å, 7.24 Å, 5.84 Å und 5.34 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 4 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-([4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]4-(1-piperidinyl)-piperidin-Maleinat (1c), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 16.14 Å, 11.7 Å, 6.3 Å, 5.04 Å, 4.61 Å, 4.43 Å, 4.03 Å und 3.8 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 5 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Dimaleinat (2a), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.92 Å, 5.45 Å, 5.29 Å, 4.99 Å, 4.66 Å und 4.45 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 6 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Hydrobromid (2b), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 4.71 Å, 4.49 Å, 4.39 Å, 3.77 Å, 3.71 Å und 3.45 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 7 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Dihydrobromid (2c), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 21.69 Å, 5.81 Å, 4.74 Å, 4.63 Å, 4.15 Å und 3.78 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 8 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Hydrochlorid (2d), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.59 Å, 5.78 Å, 4.95 Å, 4.69 Å, 4.59 Å, 4.12 Å und 3.73 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 9 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1-yl]-2-oxo-ethylester-Difumarat (2e), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 8.16 Å, 6.29 Å, 5.21 Å, 4.63 Å, 4.37 Å und 3.72 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 10 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Disuccinat (2f), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 8.18 Å, 6.46 Å, 5.26 Å, 5.18 Å, 4.61 Å und 4.32 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 11 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Sulfat (2g), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 5.98 Å, 5.78 Å, 5.37 Å, 4.24 Å und 4.02 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 12a dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxo-ethylester-Hydrobromid (3a, Polymorph 1), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.86 Å, 6.18 Å, 5.81 Å, 4.66 Å und 4.06 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 12b dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxo-ethylester-Hydrobromid (3a, Polymorph 2), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 25.99 Å, 7.73 Å, 7.10 Å, 6.05 Å, 5.89 Å, 4.28 Å und 3.92 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 13a dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)- (1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxo-ethylester-Hydrochlorid (3b, Polymorph 1), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.68 Å, 6.15 Å, 5.79 Å, 4.64 Å, 4.15 Å und 4.03 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 13b dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxo-ethylester-Hydrochlorid (3b, Polymorph 2), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.74 Å, 7.13 Å, 6.00 Å, 5.88 Å und 4.22 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 14 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxo-ethylester-Phosphat (3c), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 8.90 Å, 5.53 Å, 5.15 Å, 4.83 Å und 4.63 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 15 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxo-ethylester-(2R,3R)-2,3-dihydroxybutandioat (3d), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 10.02 Å, 8.90 Å, 5.54 Å, 5.20 Å, 4.88 Å und 4.67 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 16 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxo-ethylester-(2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat (3e), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 8.97 Å, 5.57 Å, 5.17 Å, 4.87 Å und 4.65 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 17 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethylester-Fumarat (4a), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 9.01 Å, 6.30 Å, 5.26 Å, 5.07 Å, 4.72 Å und 4.52 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 18 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethylester-Sulfat (4b), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 12.79 Å, 10.80 Å, 5.23 Å, 4.65 Å und 4.18 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 19 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion-Hydrochlorid-Pentahydrat (5a), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.29 Å, 7.2 Å, 5.84 Å, 4.42 Å und 4.11 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 20 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion-(2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat (5b), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 10.21 Å, 5.67 Å, 4.7 Å, 4.51 Å und 4.14 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 21 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion-Hydrobromid-Pentahydrat (5c), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.22 Å, 5.83 Å, 4.65 Å, 4.52 Å, 4.12 Å und 3.75 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 22 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Dimaleinat (6a), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 21.21 Å, 9.99 Å, 5.52 Å, 5.33 Å, 4.81 Å und 3.99 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 23 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-p-Toluolsulfonat (6b), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 25.57 Å, 8.59 Å, 7.61 Å, 7.04 Å, 6.19 Å und 5.25 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 24 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Benzolsulfonat (6c), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 10.53 Å, 6.68 Å, 5.87 Å, 5.10 Å und 5.00 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 25 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Naphthalin-1,5-disulfonat (6d), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 8.47 Å, 7.15 Å, 6.95 Å, 5.29 Å, 4.41 Å, 4.07 Å und 3.47 Å aufweist.
  • Entsprechend den in Tabelle 26 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Naphthalin-2-sulfonat (6e), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 9.93 Å, 8.75 Å, 8.22 Å, 7.43 Å, 6.21 Å, 4.42 Å und 4.23 Å aufweist.
  • HERSTELLVERFAHREN
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt. Besonders bewährt haben sich die im "Handbook of Pharmaceutical Salts" (Eds. P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, Wiley-VHC 2002) aufgeführten Methoden.
  • Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist aufgrund der pharmazeutischen Wirksamkeit der kristallinen Salze deren Verwendung als Arzneimittel.
  • INDIKATIONEN
  • Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne-, Cluster-Kopfschmerz sowie Spannungskopfschmerzen. Weiterhin beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die folgenden Erkrankungen positiv: Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostridiumtoxin-bedingte Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inklusive Sonnenbrand, Lichen, Prurigo, pruriginöse Toxidermien sowie schwerer Juckreiz, entzündliche Erkrankungen, z.B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, neurogene Arthritis), generalisierter Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie), neurogene Entzündungen der oralen Mucosa, entzündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, COPD, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis, chronische Schmerzerkrankungen, wie z.B. diabetische Neuropathien, durch Chemotherapien induzierte Neuropathien, HIV-induzierte Neuropathien, postherpetische Neuropathien durch Gewebetrauma induzierte Neuropathien, trigeminale Neuralgien, temporomandibuläre Dysfunktionen, CRPS (complex regional pain syndrome), Rückenschmerzen, und viszerale Erkrankungen, wie z.B. irritable bowel syndrome (IBS), inflammatory bowel syndrome. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen. Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten und Kastraten wird durch die CGRP-Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akut-therapeutisch günstig beeinflusst, wobei sich dieser Therapieansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet.
  • Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Migräne- und Cluster-Kopfschmerz, zur Behandlung des irritable bowel syndroms (IBS) und zur präventiven und akut-therapeutischen Behandlung von Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen.
  • Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subkutaner Gabe 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0.01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils ein- bis dreimal täglich.
  • Sofern die Behandlung mit CGRP-Antagonisten oder/und CGRP-Release-Hemmern in Ergänzung zu einer üblichen Hormonsubstitution erfolgt, empfiehlt sich eine Verringerung der vorstehend angegebenen Dosierungen, wobei die Dosierung dann 1/5 der vorstehend angegebenen Untergrenzen bis zu 1/1 der vorstehend angegebenen Obergrenzen betragen kann.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Trithium oder Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.
  • KOMBINATIONEN
  • Als Kombinationspartner denkbare Wirkstoffklassen sind z.B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Anticonvulsiva, Histamin-H1-Rezeptorantagonisten, β-Blocker, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Corticosteroiden, Calcium-Antagonisten, 5-HT1B/1D-Agonisten oder andere Antimigränemitteln, die zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden können.
  • Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise die nicht-steroidalen Antiphlogistika Aceclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Acetaminophen (Paracetamol), Azathioprin, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Meloxicam und andere selektive COX2-Inhibitoren, wie beispielsweise Rofecoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Etoricoxib und Celecoxib, in Betracht sowie Substanzen, die frühere oder spätere Schritte in der Prostaglandin-Synthese inhibieren oder Prostaglandinrezeptor Antagonisten wie z.B. EP2-Rezeptor Antagonisten und IP-Rezeptor Antagonisten.
  • Weiterhin können Ergotamin, Dihydroergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Vigabatrin, Timolol, Isomethepten, Pizotifen, Botox, Gabapentin, Pregabalin, Duloxetin, Topiramat, Riboflavin, Montelukast, Lisinopril, Micardis, Prochlorperazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Metoprolol, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Imipramine, Venlafaxine, Lidocain oder Diltiazem und andere 5-HT1B/1D-Agonisten wie z.B. Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan verwendet werden.
  • Außerdem können CGRP-Antagonisten mit Vanilloid-Rezeptor Antagonisten, wie z.B. VR-1 Antagonisten, Glutamatrezeptor Antagonisten, wie z.B. mGlu5-Rezeptor Antagonisten, mGlu1-Rezeptor Antagonisten, iGlu5-Rezeptor Antagonisten, AMPA-Rezeptor Antagonisten, Purinrezeptor Blockern, wie z.B. P2X3 Antagonisten, NO-Synthase Inhibitoren, wie z.B. iNOS Inhibitoren, Calciumkanal-Blockern, wie z.B. PQ-typ Blockern, N-Typ Blockern, Kaliumkanalöffnern, wie z.B. KCNQ Kanalöffnern, Natriumkanal Blockern, wie z.B. PN3 Kanal Blockern, NMDA-Rezeptor Antagonisten, Acid-sensing Ionenkanal Antagonisten, wie z.B. ASIC3 Antagonisten, Bradykinin Rezeptor Antagonisten wie z.B. B1-Rezeptor Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptoren Agonisten, wie z.B. CB2-Agonisten, CB1-Agonisten, Somatostatin-Rezeptor Agonisten, wie z.B. sst2 Rezeptor Agonisten gegeben werden.
  • Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.
  • DARREICHUNGSFORMEN
  • Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können entweder alleine oder gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zur Behandlung von Migräne intravenös, subkutan, intramuskulär, intraartikulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, topisch, transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Die Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
  • Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder Inhalationspulver oder -aerosole. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindungen) jeweils im Bereich von 0.1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0.5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den voranstehend angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.
  • Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wässrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen.
  • Bevorzugt sind deshalb pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel I oral verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
  • Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
  • Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
  • Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
  • Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen inhalativ verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Hierzu müssen die erfindungsgemäßen Verbindungen in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht, die gegebenenfalls im Gemisch mit gebräuchlichen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen vorliegen.
  • EXPERIMENTELLER TEIL Beispiel 1 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-p-Toluolsulfonat (1a)
    Figure 00450001
  • 1.52 g (2.0 mmol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-(D)-phenylalanyl]-4-(-1-piperidinyl)-piperidin werden in 20 ml Ethanol bei 50°C suspendiert und portionsweise mit 380 mg (2.0 mmol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Die Mischung wird auf 65 C erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Beim Abkühlen auf 50°C bildet sich ein weißer Niederschlag. Die Suspension wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Feststoff wird mit 3 ml Ethanol gewaschen und 12 Stunden bei 45°C getrocknet.
    Ausbeute: 1.41 g (76 % der Theorie)
  • Beispiel 2 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-Benzolsulfonat (1b)
    Figure 00450002
  • 7.6 g (10.0 mmol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-(D)-phenylalanyl]-4-(-1-piperidinyl)-piperidin werden in 100 ml Ethanol bei 50°C suspendiert und portionsweise mit 1.6 g (10.0 mmol) Benzolsulfonsäure versetzt. Nach Zugabe von 0,18 ml Wasser wird die Mischung auf 45°C abgekühlt und 8 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird die Mischung 7 Tage bei 40°C gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Danach wird die gebildete Suspension 7 Tage bei 35°C, 7 Tage bei 30°C und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit 15 ml Ethanol gewaschen und 12 Stunden bei 45°C getrocknet.
    Ausbeute: 5.08 g (55 % der Theorie)
  • Beispiel 3 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-Maleinat (1c)
    Figure 00460001
  • 1.52 g (2.0 mmol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-(D)-phenylalanyl]-4-(-1-piperidinyl)-piperidin werden in 20 ml Ethanol bei 60°C suspendiert und portionsweise mit 0.23 g (2.0 mmol) Maleinsäure versetzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 3 Tage gerührt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit 3 ml Ethanol gewaschen und 12 Stunden bei 45°C getrocknet.
    Ausbeute: 0.82 g (47 % der Theorie)
  • Beispiel 4 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Dimaleinat (2a)
    Figure 00470001
  • 1.0 g (1.39 mmol) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester werden in 10 ml Ethanol bei Raumtemperatur gelöst und mit 322 mg (2.78 mmol) Maleinsäure versetzt. Die Mischung wird auf 70°C erhitzt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildet. Die Suspension wird über 8 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt und bei 5°C filtriert. Die isolierten Kristalle werden 12 Stunden bei 50°C getrocknet.
    Ausbeute: 1.08 g (82% der Theorie)
  • Beispiel 5 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Hydrobromid (2b)
    Figure 00470002
  • 0.5 g (0.69 mmol) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester werden in 5 ml Ethanol bei Raumtemperatur gelöst und mit 78 μl Bromwasserstoffsäure (48%ig in Wasser) versetzt. Die Mischung wird auf 70°C erhitzt, wobei eine hellgelbe Lösung gebildet wird. Diese Lösung wird 3 Tage bei 50 C gerührt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildet. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der gebildete Feststoff abfiltriert und 12 Stunden bei 40°C getrocknet.
    Ausbeute: 70 mg (13% der Theorie)
  • Beispiel 6 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Dihydrobromid (2c)
    Figure 00480001
  • 0.5 g 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester (chemische Reinheit: 85%, 0.59 mmol) werden in 5 ml Ethanol bei Raumtemperatur gelöst und mit 235 μl Bromwasserstoffsäure (30%ig in Eisessig) versetzt, wobei sofort ein weißer Niederschlag ausfällt. Die Suspension wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit wenig Ethanol verdünnt und filtriert. Der isolierte Feststoff wird 12 Stunden bei 70°C getrocknet.
    Ausbeute: 480 mg (92% der Theorie)
  • Beispiel 7 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Hydrochlorid (2d)
    Figure 00490001
  • 0.5 g (0.69 mmol) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester werden in 5 ml Isopropanol bei Raumtemperatur gelöst. Nach Zugabe von 95.2 μl Salzsäure (12.4 mol/l in Ethanol) bildet sich spontan ein weißer Niederschlag. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und bei 70°C getrocknet.
    Ausbeute: 0.19 g (41 % der Theorie)
  • Beispiel 8 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Difumarat (2e)
    Figure 00490002
  • 2.5 g (2.95 mmol) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester werden in 25 ml Ethanol bei Raumtemperatur gelöst, mit 685 mg (5.9 mmol) Fumarsäure versetzt und auf 45°C erwärmt. Es bildet sich eine zähe Suspension, die durch Zugabe von 15 ml Ethanol verdünnt wird. Die Mischung wird auf 70°C erhitzt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildet. Die gebildete Suspension wird mit weiteren 5 ml Ethanol verdünnt, auf 26°C abgekühlt und filtriert. Der isolierte Feststoff wird 12 Stunden bei 60°C getrocknet.
    Ausbeute: 2.49 g (89% der Theorie)
  • Beispiel 9 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Disuccinat (2f)
    Figure 00500001
  • 0.5 g (0.69 mmol) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester werden in 5 ml Isopropanol bei Raumtemperatur gelöst, mit 82 mg (0.69 mmol) Bernsteinsäure versetzt und auf 50 C erwärmt. Nach 18 Stunden bei 50°C hat sich ein weißer Niederschlag gebildet. Die Suspension wird auf 30°C abgekühlt, filtriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 0.24 g (36% der Theorie)
  • Beispiel 10 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Sulfat (2g)
    Figure 00510001
  • 0.5 g (0.69 mmol) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester werden in 10 ml Methanol bei Raumtemperatur gelöst. Nach Zugabe von 100 μl Schwefelsäure (48%ig in Wasser) wird die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen von ca. 5 ml Methanol wird 1 ml tert-Butylmethylether zugegeben, wobei sich ein Öl abscheidet. Nach Entfernung des überstehenden Lösungsmittels wird der Rückstand mit 5 ml Aceton versetzt, wobei die Kristallisation einsetzt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und 12 Stunden bei 30°C getrocknet.
    Ausbeute: 0.26 g (46% der Theorie)
  • Beispiel 11 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Hydrobromid (3a)
    Figure 00510002
  • (11a) Polymorph 1; Form B
  • 0.5 g (0.79 mmol) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester werden bei Raumtemperatur in 5 ml Aceton suspendiert. Die gebildete Suspension wird auf 52°C erwärmt und mit 1.0 ml Ethanol versetzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Nach Zugabe von 157 μl Bromwasserstoffsäure (30%ig in Eisessig) wird die Lösung über 5 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wird mit 2.5 ml n-Butylacetat versetzt, wobei eine Trübung eintritt. Die gebildete Suspension wird für 20 Minuten auf 60°C erhitzt, anschließend auf 45°C abgekühlt und bei dieser Temperatur 12 Stunden gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und 6 Stunden bei 80°C getrocknet.
    Ausbeute: 520 mg (92% der Theorie)
  • (11b) Polymorph 2; Form A
  • 0.5 g (0.79 mmol) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester werden in 5 ml n-Propanol bei Raumtemperatur suspendiert und auf 70°C erhitzt. Nach Zugabe von 157 μl Bromwasserstoffsäure (30%ig in Eisessig) wird die Mischung 1 Stunde bei 70°C und 20 Stunden bei 40°C gerührt. Anschließend wird die gebildete Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt, 5 Stunden gerührt und filtriert. Der Rückstand wird 4 Stunden bei 80°C getrocknet.
    Ausbeute: 460 mg (72% der Theorie)
  • Beispiel 12 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Hydrochlorid (3b)
    Figure 00530001
  • (12a) Polymorph 1; Form B
  • 0.5 g (0.79 mmol) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester werden in 5 ml Isopropanol bei 70°C gelöst und mit 69.2 μl Salzsäure (11.4 mol/l in Ethanol) versetzt, wobei eine Trübung auftritt. Nach 1.5 Stunden bei 70°C werden zur Verdünnung der gebildeten Suspension 3 ml Isopropanol zugegeben. Die Mischung wird innerhalb von 2.5 Stunden stufenweise auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und 12 Stunden bei 55°C getrocknet. Zur kompletten Entfernung von Lösungsmittel wird der Feststoff weitere 6 Stunden bei 65°C und 5 Stunden bei 80°C getrocknet.
    Ausbeute: 470 mg (84% der Theorie)
  • (12b) Polymorph 2; Form A
  • 0.5 g (0.79 mmol) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester werden in 5 ml Ethanol bei Raumtemperatur gelöst und mit 65.3 μl Salzsäure (37%ig in Wasser) versetzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird tropfenweise tert-Butylmethylether zugegeben, bis eine Trübung eintritt. Nach weiteren 2 Stunden bei Raumtemperatur wird der gebildete weiße Niederschlag abfiltriert, mit tert-Butyl-methylether gewaschen und 12 Stunden bei 40°C getrocknet.
    Ausbeute: 370 mg (70% der Theorie)
  • Beispiel 13 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl}-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Phosphat (3c)
    Figure 00540001
  • 1.0 g (1.58 mmol) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester werden in 8.9 ml siedendem Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 106 μl Phosphorsäure (85%ig in Wasser) in 1.06 ml Ethanol versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden bei 72°C gerührt, wobei sich eine weiße Suspension bildet. Nach Abkühlung wird die Suspension 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und 12 Stunden bei 40°C getrocknet.
    Ausbeute: 520 mg (44% der Theorie)
  • Beispiel 14 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-(2R,3R)-2,3-dihydroxybutandioat (3d)
    Figure 00540002
  • 5.0 g (7.9 mmol) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester werden in 25 ml siedendem Isopropanol gelöst. 1.2 g (7.9 mmol) (L)-(+)-Weinsäure werden in 25 ml Isopropanol in der Wärme gelöst und zur isopropanolischen Lösung der Base zugetropft. Die Mischung wird 1.5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, bis sich eine blassrote Suspension gebildet hat. Nach Abkühlung wird die Suspension 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit 5 ml Isopropanol gewaschen und 12 Stunden bei 40°C getrocknet.
    Ausbeute: 5,72 g (90% der Theorie)
  • Beispiel 15 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-(2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat (3e)
    Figure 00550001
  • 2.0 g (3.16 mmol) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester werden in 15 ml siedendem Isopropanol gelöst. 479 mg (3.16 mmol) (D)-(–)-Weinsäure werden in 5 ml siedendem Isopropanol gelöst und heiß zur isopropanolischen Lösung der Base zugetropft. Die Mischung wird 1.5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, bis sich eine weiße Suspension gebildet hat. Nach Abkühlung wird die Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und 12 Stunden bei 40°C getrocknet.
    Ausbeute: 2.1 g (81 % der Theorie)
  • Beispiel 16 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydro-pyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethylester-Fumarat (4a)
    Figure 00560001
  • 0.25 g (0.39 mmol) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-tetrahydropyranyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethylester und 46.7 mg (0.39 mmol) Fumarsäure werden in 2.5 ml Ethanol und 4 Tropfen Wasser bei 70°C gelöst. Die Mischung wird über 12 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei sich eine farblose Suspension bildet. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und 12 Stunden bei 40°C getrocknet.
    Ausbeute: 170 mg (57% der Theorie)
  • Beispiel 17 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydro-pyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethylester-Sulfat (4b)
    Figure 00560002
  • 0.25 g (0.39 mmol) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-tetrahydropyranyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethylester werden in 1.75 ml Isopropanol gelöst und auf 70°C erwärmt. 22.2 μL Schwefelsäure (95%ig in Wasser) werden bei dieser Temperatur zugegeben, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet. Die gebildete Suspension wird innerhalb von 2.5 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und 12 Stunden bei 45°C getrocknet.
    Ausbeute: 260 mg (90% der Theorie)
  • Beispiel 18 (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion-Hydrochlorid-Pentahydrat (5a)
    Figure 00570001
  • 3.0 g (4.2 mmol) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion werden in 3 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 4.2 ml Salzsäure (1 Mol/l in Wasser) in 22.8 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird unter Rückfluss erhitzt und innerhalb von 12 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und 12 Stunden bei 40°C getrocknet.
    Ausbeute: 3.0 g (85 % der Theorie)
  • Beispiel 19 (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion-(2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat (5b)
    Figure 00570002
  • 0.5 g (0.7 mmol) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion und 209 mg (1.4 mmol) (D)-(–)-Weinsäure werden in 5 ml Wassergelöst und unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird die Lösung innerhalb von 12 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und 12 Stunden bei 40°C getrocknet.
    Ausbeute: 0.5 g (71 % der Theorie)
  • Beispiel 20 (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion-Hydrobromid-Pentahydrat (5c)
    Figure 00580001
  • 2.0 g (2.6 mmol) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion werden in 20 ml Isopropanol gelöst und bei 50°C mit 0.6 ml Bromwasserstoffsäure (47%ig in Wasser) versetzt. Die Mischung wird innerhalb von 30 Minuten auf 4°C abgekühlt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit 5 ml kaltem Isopropanol gewaschen und 12 Stunden bei 40°C getrocknet.
    Ausbeute: 1.94 g (83% der Theorie)
  • Beispiel 21 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Dimaleinat (6a)
    Figure 00590001
  • 0.5 g (0.76 mmol) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid und 88 mg (0.76 mmol) Maleinsäure werden in 10 ml Aceton suspendiert und unter Rückfluss erhitzt. Zu dieser Suspension wird 1 ml Methanol gegeben, wobei die Substanzen komplett in Lösung gehen. Nach Zugabe von weiteren 5 ml Aceton wird die Lösung 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der an der Glaswand gebildete Feststoff wird gelöst und weitere 10 ml Aceton werden zugegeben. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und 12 Stunden bei 40°C getrocknet.
    Ausbeute: 20 mg (3% der Theorie)
  • Beispiel 22 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-p-Toluolsulfonat (6b)
    Figure 00590002
  • 0.2 g (0.30 mmol) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid und 57.8 mg (0.30 mmol) p-Toluolsulfonsäure werden in 10 ml Aceton suspendiert und unter Rückfluss erhitzt. Zu dieser Suspension wird 1 ml Methanol gegeben, wobei die Substanz komplett in Lösung geht. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Aceton gewaschen und 12 Stunden bei 40°C getrocknet.
    Ausbeute: 120 mg (47% der Theorie)
  • Beispiel 23 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Benzolsulfonat (6c)
    Figure 00600001
  • 1.0 g (1.52 mmol) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid und 240 mg (1.52 mmol) Benzolsulfonsäure werden in 14 ml siedendem Isopropanol gelöst. Die Lösung wird 24 Stunden bei 50 C gerührt. Anschließend wird die Temperatur nach jeweils 8 Stunden um 5 C reduziert, wobei sich ein weißer Niederschlag bildet. Nach 3 Tagen und einer Endtemperatur von 25°C wird der gebildete Feststoff abfiltriert, mit 5 ml Isopropanol gewaschen und 12 Stunden bei 50°C getrocknet.
    Ausbeute: 580 mg (47% der Theorie)
  • Beispiel 24 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Naphthalin-1,5-disulfonat (6d)
    Figure 00610001
  • Eine Lösung von 1.427 g Naphthalin-1,5-disulfonsäure (4.95 mmol) in 70 ml Isopropanol wird zu 3.25 g (4.94 mmol) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid zugegeben und auf 80°C erhitzt. Die nun klare Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in dem die Temperatur des Heizbades nach jeweils 6 Stunden um 5°C gesenkt wird. Die so gebildete Suspension wird filtriert, der isolierte Feststoff wird 12 Stunden bei 40°C getrocknet.
    Ausbeute: 3.7 g (79% der Theorie)
  • Beispiel 25 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Naphthalin-2-sulfonat (6e)
    Figure 00610002
  • 0.25 g (0.38 mmol) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid und 86.2 mg (0.38 mmol) Naphthalin-2-sulfonsäure-monohydrat werden in 5 ml Isopropanol suspendiert und unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird innerhalb von 6 Tagen in Schritten von 5°C auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der isolierte Feststoff wird mit Isopropanol gewaschen und 12 Stunden bei 60°C getrocknet.
    Ausbeute: 150 mg (46% der Theorie)
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
  • 1 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-p-Toluolsulfonat (1a).
  • 2 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-Benzolsulfonat (1b).
  • 3 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-Maleinat (1c).
  • 4 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Dimaleinat (2a).
  • 5 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Hydrobromid (2b).
  • 6 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Dihydrobromid (2c).
  • 7 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Hydrochlorid (2d).
  • 8 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Difumarat (2e).
  • 9 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Disuccinat (2f).
  • 10 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Sulfat (2g).
  • 11a zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 1-Piperidin-carbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Hydrobromid (3a) – Polymorph 1.
  • 11b zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 1-Piperidin-carbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Hydrobromid (3a) – Polymorph 2.
  • 12a zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 1-Piperidin-carbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Hydrochlorid (3b) – Polymorph 1.
  • 12b zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 1-Piperidin-carbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Hydrochlorid (3b) – Polymorph 2.
  • 13 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 1-Piperidin-carbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Phosphat (3c).
  • 14 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 1-Piperidin-carbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-(2R,3R)-2,3-dihydroxybutandioat (3d).
  • 15 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 1-Piperidin-carbansäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-(2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat (3e).
  • 16 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethylester-Fumarat (4a).
  • 17 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethylester-Sulfat (4b).
  • 18 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion-Hydrochlorid-Pentahydrat (5a).
  • 19 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion-(2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat (5b).
  • 20 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion-Hydrobromid-Pentahydrat (5c).
  • 21 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Dimaleinat (6a).
  • 22 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-p-Toluolsulfonat (6b).
  • 23 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Benzolsulfonat (6c).
  • 24 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Naphthalin-1,5-disulfonat (6d).
  • 25 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl}-2-oxo-ethyl}-amid-Naphthalin-2-sulfonat (6e).

Claims (58)

  1. Kristalline Verbindungen A, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00670001
    Figure 00680001
    und in Form ihrer physiologisch verträglichen Salzen mit Säuren B vorliegen, die ausgewählt sind aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, D-(–)-Weinsäure, L-(+)-Weinsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Naphthalin-1,5-disulfonsäure sowie den Polymorphen, den entsprechenden Solvaten und Hydraten.
  2. Folgende kristalline Verbindungen gemäß Anspruch 1: (1a) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-p-Toluolsulfonat, (1b) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-Benzolsulfonat, (1c) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-Maleinat, (2a) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Dimaleinat, (2b) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Hydrobromid, (2c) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Dihydrobromid, (2d) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Hydrochlorid, (2e) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Difumarat, (2f) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Disuccinat, (2g) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Sulfat, (3a) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Hydrobromid, (3b) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Hydrochlorid, (3c) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Phosphat, (3d) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-(2R,3R)-2,3-dihydroxybutandioat, (3e) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-(2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat, (4a) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethylester-Fumarat, (4b) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethylester-Sulfat, (5a) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion-Hydrochlorid-Pentahydrat, (5b) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-(2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat, (5c) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion-Hydrobromid-Pentahydrat, (6a) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Dimaleinat, (6b) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-p-Toluolsulfonat, (6c) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Benzolsulfonat, (6d) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Naphthalin-1,5-disuifonat und (6e) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-(4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Naphthalin-2-sulfonat, deren Polymorphe, deren Solvate und deren Hydrate.
  3. Die kristalline Verbindung (1a) gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 180 ± 5°C.
  4. Die kristalline Verbindung (1b) gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 183 ± 5°C.
  5. Die kristalline Verbindung (1c) gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 191 ± 5°C.
  6. Die kristalline Verbindung (2a) gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 200 ± 5°C.
  7. Die kristalline Verbindung (2b) gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 238 ± 5°C.
  8. Die kristalline Verbindung (2c) gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 277 ± 5°C.
  9. Die kristalline Verbindung (2e) gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 218 ± 5°C.
  10. Die kristalline Verbindung (2f) gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 133 ± 5°C.
  11. Die kristalline Verbindung (2g) gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 165 ± 5°C.
  12. Die kristalline Verbindung (3a) gemäß Anspruch 2, Polymorph 1), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 186 ± 5°C.
  13. Die kristalline Verbindung (3a) gemäß Anspruch 2, Polymorph 2), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 170 ± 5°C.
  14. Die kristalline Verbindung (3b) gemäß Anspruch 2, Polymorph 1), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 176 ± 5°C.
  15. Die kristalline Verbindung (3b) gemäß Anspruch 2, Polymorph 2), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 174 ± 5°C.
  16. Die kristalline Verbindung (3c) gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 209 ± 5°C.
  17. Die kristalline Verbindung (3d) gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 190 ± 5°C.
  18. Die kristalline Verbindung (3e) gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 175 ± 5°C.
  19. Die kristalline Verbindung (4a) gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 222 ± 5°C.
  20. Die kristalline Verbindung (4b) gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 143 ± 5°C.
  21. Die kristalline Verbindung (5a) gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 136 ± 5°C.
  22. Die kristalline Verbindung (5b) gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 144 ± 5°C.
  23. Die kristalline Verbindung (6a) gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 165 ± 5°C.
  24. Die kristalline Verbindung (6b) gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 142 ± 5°C.
  25. Die kristalline Verbindung (6c) gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 199 ± 5°C.
  26. Die kristalline Verbindung (6d) gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 204 ± 5°C.
  27. Die kristalline Verbindung (6e) gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp. = 172 ± 5°C.
  28. Kristallines 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-p-Toluol-sulfonat (1a), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 19.49 Å, 12.16 Å, 6.46 Å, 6.08 Å, 5.4 Å, 5.17 Å und 3.82 Å aufweist.
  29. Kristallines 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-Benzolsulfonat (1b), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 17.6 Å, 12.29 Å, 7.24 Å, 5.84 Å und 5.34 Å aufweist.
  30. Kristallines 1-(4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-Maleinat (1c), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 16.14 Å, 11.7 Å, 6.3 Å, 5.04 Å, 4.61 Å, 4.43 Å, 4.03 Å und 3.8 Å aufweist.
  31. Kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Dimaleinat (2a), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.92 Å, 5.45 Å, 5.29 Å, 4.99 Å, 4.66 Å und 4.45 Å aufweist.
  32. Kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Hydrobromid (2b), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 4.71 Å, 4.49 Å, 4.39 Å, 3.77 Å, 3.71 Å und 3.45 Å aufweist.
  33. Kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Dihydrobromid (2c), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 21.69 Å, 5.81 Å, 4.74 Å, 4.63 Å, 4.15 Å und 3.78 Å aufweist.
  34. Kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Hydrochlorid (2d), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.59 A, 5.78 A, 4.95 Å, 4.69 Å, 4.59 Å, 4.12 Å und 3.73 Å aufweist.
  35. Kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Difumarat (2e), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 8.16 Å, 6.29 Å, 5.21 Å, 4.63 Å, 4.37 Å und 3.72 Å aufweist.
  36. Kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Disuccinat (2f), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 8.18 Å, 6.46 Å, 5.26 Å, 5.18 Å, 4.61 Å und 4.32 Å aufweist.
  37. Kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester-Sulfat (2g), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 5.98 Å, 5.78 Å, 5.37 Å, 4.24 Å und 4.02 Å aufweist.
  38. Kristallines 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Hydrobromid (3a, Polymorph 1), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.86 Å, 6.18 Å, 5.81 Å, 4.66 Å und 4.06 Å aufweist.
  39. Kristallines 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Hydrobramid (3a, Polymorph 2), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 25.99 Å, 7.73 Å, 7.10 Å, 6.05 Å, 5.89 Å, 4.28 Å und 3.92 Å aufweist.
  40. Kristallines 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Hydrochlorid (3b, Polymorph 1), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.68 Å, 6.15 Å, 5.79 Å, 4.64 Å, 4.15 Å und 4.03 Å aufweist.
  41. Kristallines 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Hydrochlorid (3b, Polymorph 2), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.74 Å, 7.13 Å, 6.00 Å, 5.88 Å und 4.22 Å aufweist.
  42. Kristallines 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Phosphat (3c), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 8.90 Å, 5.53 Å, 5.15 Å, 4.83 Å und 4.63 Å aufweist.
  43. Kristallines 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-(2R,3R)-2,3-dihydroxybutandioat (3d), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 10.02 Å, 8.90 Å, 5.54 Å, 5.20 Å, 4.88 Å und 4.67 Å aufweist.
  44. Kristallines 1-Piperidincarbonsäure-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzdiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-(4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-(2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat (3e), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werfe d = 8.97 Å, 5.57 Å, 5.17 Å, 4.87 Å und 4.65 Å aufweist.
  45. Kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethylester-Fumarat (4a), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdia gramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 9.01 Å, 6.30 Å, 5.26 Å, 5.07 Å, 4.72 Å und 4.52 Å aufweist.
  46. Kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethylester-Sulfat (4b), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 12.79 Å, 10.80 Å, 5.23 Å, 4.65 Å und 4.18 Å aufweist.
  47. Kristallines (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion-Hydrochlorid-Pentahydrat (5a), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.29 Å, 7.2 Å, 5.84 Å, 4.42 Å und 4.11 Å aufweist.
  48. Kristallines (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-(2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat (5b), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 10.21 Å, 5.67 Å, 4.7 Å, 4.51 Å und 4.14 Å aufweist.
  49. Kristallines (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion-Hydrobromid-Pentahydrat (5c), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.22 Å, 5.83 Å, 4.65 Å, 4.52 Å, 4.12 Å und 3.75 Å aufweist.
  50. Kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Dimaleinat (6a), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 21.21 Å, 9.99 Å, 5.52 Å, 5.33 Å, 4.81 Å und 3.99 Å aufweist.
  51. Kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}amid-p-Toluolsulfonat (6b), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 25.57 Å, 8.59 Å, 7.61 Å, 7.04 Å, 6.19 Å und 5.25 Å aufweist.
  52. Kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Benzolsulfonat (6c), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 10.53 Å, 6.68 Å, 5.87 Å, 5.10 Å und 5.00 Å aufweist.
  53. Kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Naphthalin-1,5-disulfonat (6d), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 8.47 Å, 7.15 Å, 6.95 Å, 5.29 Å, 4.41 Å, 4.07 Å und 3.47 Å aufweist.
  54. Kristallines 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Naphthalin-2-sulfonat (6e), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 9.93 Å, 8.75 Å, 8.22 Å, 7.43 Å, 6.21 Å, 4.42 Å und 4.23 Å aufweist.
  55. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 56 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  56. Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 56 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- und Cluster-Kopfschmerz sowie Spannungskopfschmerzen, zur Behandlung von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskulären Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostridiumtoxin-bedingten Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermischen und strahlenbedingten Hautschäden inklusive Sonnenbrand, Lichen, Prurigo, pruriginösen Toxidermien sowie schwerem Juckreiz, entzündlichen Erkrankungen, z.B. entzündlichen Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, neurogene Arthritis), generalisiertem Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie), neurogenen Entzündungen der oralen Mucosa, entzündlichen Lungenerkrankungen, allergischer Rhinitis, Asthma, COPD, zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis, chronischen Schmerzerkrankungen, wie z.B. diabetischer Neuropathien, durch Chemotherapien induzierter Neuropathien, HIV-induzierter Neuropathien, postherpetischer Neuropathien, durch Gewebetrauma induzierter Neuropathien, trigeminaler Neuralgien, temporomandibulären Dysfunktionen, CRPS (complex regional pain syndrome), Rückenschmerzen sowie zur Behandlung von viszeralen Erkrankungen, wie z.B. irritable bowel syndrome (IBS), inflammatory bowel syndrome oder zur präventiven und akut-therapeutischen Behandlung der Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten und Kastraten.
  57. Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 56 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Migräne- und Cluster-Kopfschmerz, zur Behandlung des irritable bowel syndroms (IBS) und zur präventiven und akut-therapeutischen Behandlung von Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen.
  58. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 56 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
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