BRPI0712492A2 - uso de antagonistas de cgpr e composição farmacêutica compreendendo antagonistas de cgpr. - Google Patents

Abstract

USO DE ANTAGONISTAS DE CGPR E COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO ANTAGONISTAS DE CGPR. A presente invenção refere-se a um método para prevenção e tratamento de dor visceral e enfermidades gastrointestinais, tais como enfermidades funcionais do intestino e doenças inflamatórias do intestino através do uso de quantidades eficazes de um composto que age como antagonista de CGRP.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE ANTAGONISTAS DE CGPR E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COM- PREENDENDO ANTAGONISTAS DE CGPR"

A presente invenção refere-se a um método para prevenir e tratar dor visceral e enfermidades gastrintestinais, tais como enfermidades funcionais do intestino e doenças inflamatórias do intestino, através do uso de quantidades eficazes de um composto que age como antagonista de CGPR.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

CAMPO TÉCNICO

A víscera envolve os órgãos da cavidade abdominal. Dor associada com a víscera pode ser dividida em dor visceral digestiva e dor visceral não-digestiva.

As enfermidades gastrintestinais comumente encontradas incluem as enfermidades funcionais do intestino e as doenças inflamatórias do intestino. Estas enfermidades gastrintestinais incluem uma ampla gama de estados de doença que são atualmente somente moderadamente controlados, incluindo refluxo gastroesofágico, dispepsia, a síndrome do intestino irritável e síndrome de dor abdominal funcional, doença de Crohn, ileíte e colite ulcerativa, e toda dor visceral produzida regularmente.

A síndrome do intestino irritável (IBS), também denominada "cólon irritável", "cólon espástico" ou "colite mucosa", é caracterizada por desconforto abdominal inferior, ou dor associada com distúrbio de defecação. A natureza dos sintomas pode variar entre os pacientes, variando de constipação predominante ou diarréia, a dor predominante.

Ela é a enfermidade gastrintestinal crônica mais comum afetando cerca de 20% da população mundial. A enfermidade biopsicos- social envolve desregulação do sistema nervoso, motilidade intestinal alterada e sensibilidade visceral aumentada.

Todas estas enfermidades resultam da desregulação da comunica- ção bidirecional entre o intestino com seu sistema nervoso entérico e o cérebro (o eixo cérebro-intestino), modulado por vários fatores psicossociais e ambientais (por exemplo, infecção, inflamação). Vários neurotransmissores são encontrados no cérebro e intestino os quais regulam as atividades de GI, incluindo 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina), e seus receptores 5-HT3 e 5-HT4. A abordagem atual para pacientes de IBS é baseada em um diag- nóstico positivo do sintoma complexo, exclusão de doença orgânica subja- cente, e instituição de um ensaio terapêutico. O tratamento sintomático tradi- cional tem incluído antidiarréicos, Iaxativos e agentes de volume/fibra, anti- depressivos tricíclicos de dose baixa, antiespasmódicos para dor, e 'terapias alternativas' (por exemplo, psicoterapia, hipnoterapia).

A evidência científica que suporta esta terapia é limitada. Novas abordagens incluem analgésicos viscerais e agonistas e antagonitas de se- rotonina. Em pacientes com diarréia severa, antagonistas de receptor 5-HT3 (por exemplo, alosetron) e anticolinérgicos seletivos tipo M3 são indicados, em constipação agonistas de 5-HT4 (por exemplo, tegaserod), e em dor a- drenérgicos-alfa2 (por exemplo, clonidina), antagonistas de colecistoquinina, agonistas opióides-kappa (por exemplo, fedotozina), e antagonistas de neu- roquinina; alguns destes agentes ainda estão sendo investigados.

A compreensão do eixo cérebro-intestino é crucial no desenvol- vimento de terapias eficazes para IBS (Med. Science Monit. 2004, 10(6), RA125-131).

A hipersensibilidade visceral foi proposta como um dos três me- canismos subjacentes de IBS, e isto é suportado pelo fato de que pacientes que sofrem de IBS têm percepção aumentada de eventos viscerais. Esta hipersensibilidade visceral parece ser o resultado da sensibilização de me- canismos aferentes viscerais, mais provavelmente fibras C peptidérgicas. Estas fibras C aferentes contêm Peptídeo Relacionado ao Gene de Calcito- nina (CGRP), e este peptídeo tem-se mostrado ser pronociceptivo.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Verificou-se agora que os sintomas de IBS podem ser efetiva- mente prevenidos, e seus efeitos de angústia substancialmente aliviados por substâncias que antagonizam os efeitos de CGRP (antagonistas de CGRP), ou inibem ou reduzem a liberação de CGRP das terminações do nervo sen- sorial (inibidores de liberação de CGRP). A presente invençao, desse modo, refere-se ao uso de antago- nistas de CGRP (A) e/ou inibidores de liberação para combater IBS, incluin- do tanto a prevenção como o tratamento ativo. O uso de acordo com a pre- sente invenção preferivelmente compreende monoterapia com uma única substância, mas também inclui terapia combinada com um número de subs- tâncias (B) a partir de grupos especificados de substâncias ativas.

A invenção também refere-se ao uso de antagonistas de CGRP e/ou inibidores de liberação para preparação de uma composição farmacêu- tica para o tratamento de IBS, bem como as composições farmacêuticas cor- respondentes contendo como substância ativa um ou mais antagonistas de CGRP e/ou inibidores de liberação.

Quaisquer substâncias farmaceuticamente ativas aceitáveis que antagonizam os efeitos conhecidos de CGRP ou inibem a liberação de C- GRP das terminações nervosas sensoriais podem ser usados para os pro- pósitos da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Exemplos de antagonistas de CGRP incluem os derivados de amino ácido descritos no pedido de patente internacional PCT/EP97/04862, bem como substâncias ativas não-peptídicas descritas nos pedidos de pa- tente internacional PCT/EP03/11762, PCT/EP03/11763, PCT/EP2004/000087, PCT/EP2005/003094, PCT/US03/16576, PCT/US2004/040721, PCT/US2003/038799, PCT/US2005/010330, PCT/GB99/03154, PCT/US2004/007226, PCT/US2004/007289, PCT/US2004/007686, PCT/US2004/007678, PCT/US2004/007715, PCT/US2004/011254, PCT/US2004/010851, PCT/US2004/011280, PCT/US2004/020206, PCT/US2004/021888, PCT/US2004/020209, PCT/US2005/002199, PCT/US2005/031713, PCT/US2005/031617, PCT/US2005/031712, PCT/US2005/032036, PCT/US2005/032041, PCT/US2005/032288, PCT/US2005/035654 e US 2006/0094707.

Exemplos de inibidores de liberação de CGRP incluem agonistas de serotonina 5-HT1D, tais como avitriptan, eletriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan ou zolmitriptan, bem como agonistas de 5-HT1F ou agonistas NPY.

Dos antagonistas de CGRP descritos acima, os seguintes com- postos (A), por exemplo, podem ser usados para o tratamento de IBS, para a preparação de uma composição farmacêutica correspondente e como um ingrediente de uma composição farmacêutica correspondente.

Um primeiro objeto da presente invenção é, portanto, o uso de um antagonista de CGRP (A), selecionado a partir do grupo que consiste em

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os enantiômeros, os diastereômeros, as misturas e sais destes, especial- mente os sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos ou bases orgânicas ou inorgânicas, para a preparação de um farmacêutico para o tratamento de IBS em uma das seguintes formulações farmacêuticas:

cápsulas para inalação de pó contendo 1 mg de substância ativa (A),

solução inalável para nebulisadores contendo 1 mg de substân- cia ativa (A),

aerosol de medição operado por gás de propulsão contendo 1 mg de substância ativa (A),

pulverização nasal contendo 1 mg de substância ativa (A),

comprimidos contendo 20 mg de substância ativa (A),

cápsulas contendo 20 mg de substância ativa (A),

solução aquosa para aplicação nasal contendo 10 mg de subs- tância ativa (A),

solução aquosa para aplicação nasal contendo 5 mg de subs- tância ativa (A),

suspensão para aplicação nasal contendo 20 mg de substância ativa (A).

Os compostos específicos mencionados (A), de acordo com a presente invenção, são descritos nos pedidos de patente internacional PCT/EP97/04862 e PCT/EP2005/003094, e podem ser preparados de acor- do com os processos descritos nos referidos pedidos.

Os compostos foram aplicados oralmente, e são ativos na faixa de dose de 0,01 a 100 mg/kg.

TERMOS E DEFINIÇÕES USADOS

Também incluídos na matéria objeto desta invenção estão os compostos de acordo com a invenção, incluindo os sais destes, nos quais um ou mais átomos de hidrogênio, por exemplo, um, dois, três, quatro ou cinco átomos de hidrogênio, são substituídos por deutério.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem ter grupos ácidos, principalmente grupos carboxila, e/ou grupos básicos, tais como, por exemplo, funções amino. Os compostos de acordo com a inven- ção podem, portanto, estar presentes como sais internos, como sais com ácidos inorgânicos farmaceuticamente utilizáveis, tais como, por exemplo, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorídrico, ácido sulfúri- co, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, áci- do málico, ácido succínico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, áci- do mandélico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ou como sais com bases farmaceuticamente utilizáveis, tais como hidróxidos de metal alcalino ou metal alcalino terroso, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou carbonatos, amônia, hidróxidos de zinco ou amônio, ou aminas orgânica, tais como, por exemplo, dietilamina, trietilamina, etanolamina, die- tanolamina, trietanolamina, cicloexilamina, dicicloexilamina, entre outras.

Conforme mencionado aqui anteriormente, os compostos de a- cordo com a invenção podem ser convertidos nos sais destes, particular- mente para uso farmacêutico, nos sais fisiologicamente e farmacologicamen- te aceitáveis destes. Estes sais podem, por um lado, estarem na forma dos sais de adição de ácido fisiologicamente e farmacologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula I com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Por outro lado, se eles contêm um grupo fenólico OH, o composto de acordo com a invenção também pode ser convertido pela reação com bases inorgânicas em sais fisiologicamente e farmacologicamente aceitáveis com cátions de metal alcalino ou metal alcalino terroso como contra-íon. Os sais de adição de ácido podem ser preparados, por exemplo, usando-se ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ou ácido maleico. É também possível usar misturas dos ácidos acima mencio- nados. Os sais de metal alcalino e metal alcalino terroso do composto de formula I são preferivelmente os hidróxidos de metal alcalino e alcalino terro- so e hidretos destes, dos quais os hidróxidos e hidretos dos metais alcalinos terrosos, particularmente de sódio e potássio, são preferidos, e hidróxido de sódio e potássio são particularmente preferidos.

Os compostos de acordo com a invenção podem ocorrer como racematos se eles tiverem somente um elemento quiral, mas eles também podem ser obtidos como enantiômeros puros, isto é, na forma (R) ou (S). Os compostos preferidos são aqueles que ocorrem como racematos ou como a forma (R).

Contudo, o pedido também inclui os pares diastereoméricos in- dividuais de antipodos, ou as misturas destes que estão presentes quando não existe mais do que um elemento quiral nos compostos de acordo com a invenção, bem como os enantiômeros oticamente ativos dos quais os race- matos acima mencionados são produzidos.

A invenção refere-se aos compostos em questão, opcionalmente na forma dos isômeros óticos individuais, misturas dos enantiômeros indivi- duais ou racematos, na forma de tautômeros, bem como na forma das bases livres, ou os sais de adição de ácido correspondentes com ácidos farmaco- logicamente aceitáveis - tais como, por exemplo, sais de adição de ácido com ácidos hidrohálicos - por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, ou ácidos orgânicos - tais como, por exemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicóli- co ou metanossulfônico.

COMBINAÇÕES

Conforme mencionado acima, os antagonistas de CGRP (A), de acordo com a presente invenção, podem ser usados como monoterapia, mas podem ser também usados em combinação com outros compostos ati- vos (B) para o tratamento de IBS.

Para esta finalidade, o composto (B) pode ser selecionado a par- tir do grupo consistindo em agonista de 5-HT1, tais como agonistas de 5- HT3, agonistas de 5-HT4, antagonistas 5-l-nyagonistas de 5-HT4 misturados, inibidores de recaptação de serotonina norepinefrina, agentes antiespasmó- tico, anticolinérgicos, laxativos, estabilizadores (ballelso), antidiarréicos, anti- depressivos tricíclicos e SSRIs, opióides, anestésicos locais, agonistas al- pha2, canabinóides, antagonistas P2X3/P2X2/3, antagonistas de CCK, anta- gonistas de VR-1/TRPV1, antagonistas de neuroquinina, agonistas de adre- noceptor beta-3, NSAIDs, inibidores de COX2 e probióticos que podem ser formulados junto com um ou mais veículos e/ou diluentes convencionais i- nertes, por exemplo, com amido de milho, lactose, glicose, celulose micro- cristalina, estearato de magnésio, polivinil pirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerol, água/sorbitol, água/polietileno glicol, propileno glicol, cetilestearil álcool, carboximetilcellulose ou substân- cias graxas, tais como gordura dura, ou misturas adequadas destas, em preparações galênicas convencionais, tais como comprimidos simples ou revestidos, cápsulas, pós, suspensões, soluções, aerossóis de dose medida ou supositórios.

Um agonista de S-HT1 pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em avitriptan, eletriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan ou zolmitriptan ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Um agonista de 5-HT3 pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em alosetron, cilansetron, granisetron, ou os sais farmaceutica- mente aceitáveis destes.

Um agonista de 5-HT4 pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em tegaserod, prucalopride, ou os sais farmaceuticamente acei- táveis destes.

Um antagonista de 5-HT3/ agonista de 5-HT4 misto pode ser se- lecionado a partir do grupo consistindo em renzapride, cisapride, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Um inibidor de recaptação de serotonina norepinefrina pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em venlafaxina, duloxetina e mil- nacipran, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Um agente antiespasmótico pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em pinaverium, mebeverina, alverina, ou os sais farma- ceuticamente aceitáveis destes.

Um anticolinérgico pode ser selecionado a partir do grupo con- sistindo em zamifenacin, darifenacin, ou os sais farmaceuticamente aceitá- veis destes.

Um Iaxativo pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em Iactulose e polietileno glicol.

Um estabilizador pode ser selecionado a partir do grupo consis- tindo em metilcelulose e psillium.

Um antidiarréico pode ser selecionado a partir do grupo consis- tindo em loperamida, colestiramina, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Um antidepressivo tricíclico e SSRI podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em amitriptilina, imipramina, ou os sais farmaceu- ticamente aceitáveis destes.

Um opióide pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em fedotozina, trimebutina, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Um anestésico local pode ser selecionado a partir do grupo con- sistindo em trimebutina, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Um agonista alfa2 pode ser selecionado a partir do grupo consis- tindo em clonidina, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Um canabinóide pode ser selecionado a partir do grupo consis- tindo em remonabant, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Um antagonista de neuroquinina pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em ezlopitant, nepadulant, ou os sais farmaceutica- mente aceitáveis destes.

Um agonista de adrenoceptor-beta3 pode ser selecionado a par- tir do grupo consistindo em solabegron ou YM178, ou os sais farmacêutica- mente aceitáveis destes.

Um NSAID pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em aclofenaco, acemetacina, ácido acetilsalicílico, azatioprina, celecobix, diclofenaco, diflunisal, fenbufeno, fenoprofen, flurbiprofeno, ibuprofeno, in- dometacina, cetoprofeno, leflunomida, lornoxicam, ácido mefenâmico, melo- xicam, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, zomepirac, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Um inibidor de COX2 pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em meloxicam, rofecoxib, valdecoxibe, parecoxibe, etoricoxibe, celecoxibe, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Um probiótico pode ser bifidobacterium.

FORMULAÇÕES

Os compostos preparados de acordo com a invenção podem ser administrados sozinhos, ou opcionalmente em combinação com outras subs- tâncias ativas para o tratamento de enxaqueca por rota intravenosa, subcu- tânea, intramuscular, intra-articular, intraretal ou intranasal, por inalação, to- picamente, transdermicamente ou oralmente, enquanto que formulações em aerossol são particularmente adequadas para inalação. As combinações podem ser administradas simultaneamente ou seqüencialmente.

Formas adequadas para administração incluem, por exemplo, comprimidos, cápsulas, soluções, xaropes, emulsões ou pós inaláveis ou aerossóis. A proporção de composto ou compostos farmaceuticamente ati- vos deve estar na faixa de 0,1 a 90% em peso, preferivelmente 0,5 a 50% em peso da composição total, isto é, em quantidades que são suficientes para alcançar a faixa de dosagem aqui antes mencionada.

As preparações podem ser dadas oralmente na forma de com- primidos, pós, pós em cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina dura), ou como soluções ou suspensões. Quando tomada por inalação, a combinação de substância ativa pode ser administrada como um pó, uma solução aquo- sa ou aquosa etanólica, ou por meio de uma formulação de gás de propulsão.

Preferivelmente, portanto, as formulações farmacêuticas são caracterizadas em que elas contêm um ou mais compostos de fórmula I de acordo com as concretizações preferidas descritas aqui anteriormente.

É particularmente preferível se os compostos de fórmula I forem administrados oralmente, e é o mais preferível se eles forem administrados uma vez ou duas vezes ao dia. Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, pela mistura das substâncias ativas com excipientes conheci- dos, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes, tais como amido de milho ou ácido algíni- co, aglutinantes, tais como amido ou gelatina, lubrificantes, tais como estea- rato de magnésio ou talco, e/ou agentes para retardamento de liberação, tais como carboximetil celulose, celulose acetato ftalato, ou polivinil acetato. Os comprimidos podem também compreender várias camadas.

Os comprimidos revestidos podem ser preparados consequen- temente por revestimento de núcleos produzidos analogamente aos compri- midos com substâncias normalmente usadas para revestimentos de com- primido, por exemplo, colidona ou verniz, goma arábica, talco, dióxido de titânio, ou açúcar. Para obter liberação retardada ou evitar incompatibilida- des, o núcleo pode também consistir em várias camadas. Similarmente o revestimento do comprimido pode consistir em várias camadas para obter liberação retardada, possivelmente usando os excipientes mencionados a- cima para os comprimidos.

Xaropes contendo as substâncias ativas ou combinações des- tas, de acordo com a invenção, podem adicionalmente conter um adoçante, tais como sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar, e um intensificador de a- roma, por exemplo, um agente de aromatização, tal como vanilina ou extrato de laranja. Eles também podem conter adjuvantes de suspensão ou espes- santes, tais como carboximetil celulose de sódio, agentes umectantes, tais como, por exemplo, produtos de condensação de alcóois graxos com oxido de etileno, ou conservantes, tais como ρ hidroxibenzoatos.

As cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou com- binações de substâncias ativas podem, por exemplo, serem preparadas pela mistura das substâncias ativas com veículos inertes, tais como lactose ou sorbitol, e acondicionando-as em cápsulas de gelatina.

Supositórios adequados podem ser produzidos, por exemplo, pela mistura com veículos fornecidos para esta finalidade, tais como gordu- ras neutras ou polietilenoglicol, ou derivados destes.

Excipientes que podem ser usados incluem, por exemplo, água, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como parafinas (por exemplo, frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo, óleo de amen- doim ou gergelim), alcóois mono- ou polifuncionais (por exemplo, etanol ou glicerol), veículos, tais como, por exemplo, pós minerais naturais (por exem- plo, caulins, argilas, talco, giz), pós minerais sintéticos (por exemplo, ácido silícico altamente disperso e silicatos), açúcares (por exemplo, açúcar de cana, Iactose e glicose), emulsificantes (por exemplo, lignina, licores de sulfi- to gastos, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona), e lubrificantes (por e- xemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e Iauril sulfato de só- dio).

Para uso oral os comprimidos podem conter obviamente, em adição aos veículos especificados, aditivos, tais como citrato de sódio, car- bonato de cálcio e fosfato de dicálcio, juntos com várias substâncias adicio- nais, tais como amido, preferível mente amido de batata, gelatina e similares. Os lubrificantes, tais como estearato de magnésio, Iauril sulfato de sódio e talco, também podem ser usados para produzir os comprimidos. No caso de suspensões aquosas, as substâncias ativas podem ser combinadas com vários intensificadores de aroma ou corantes além dos excipientes acima mencionados.

MÉTODO DE TRATAMENTO

Os antagonistas de CGRP (A) de acordo com a presente inven- ção são ativos em um modelo para dor visceral em roedores. Neste modelo, hipersensibilidade é induzida por irritação colônica (por exemplo, por instila- ção de butirato, trinitrobenzeno ácido sulfônico ou ácido acético). Distensão do balão colorretal foi aplicada para induzir comportamento de dor, por e- xemplo, contrações abdominais (vide Bourdu et al., Gastroenterology 2005, 128, 1996-2008; Diop et al., J. Phamacol. Exp. Ther. 2002, 302, 1013-1022; Plourde et al. Am. J. Physiol. 1997, 273, G191-G196).

Já que os compostos invertem a hipersensibilidade colônica no modelo antes mencionado é reivindicado que os antagonistas de CGRP (A) de acordo com a presente invenção podem ser usados para o tratamento de dor/hipersensibilidade visceral, especialmente dor abdominal em pacientes com IBS, mas também dor de cólica e dismenorréia.

Claims (18)

1. Uso de antagonista de CGRP (A) selecionado de entre: <formula>formula see original document page 17</formula> <formula>formula see original document page 18</formula> <formula>formula see original document page 19</formula> <formula>formula see original document page 20</formula> os enantiômeros, os diastereômeros, as misturas destes, e os sais fisiologicamente aceitáveis destes, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento útil para prevenir ou tratar dor visceral.

2. Uso de um antagonista de CGRP (A) selecionado de entre: <formula>formula see original document page 20</formula> <formula>formula see original document page 21</formula> <formula>formula see original document page 22</formula> <formula>formula see original document page 23</formula>

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo os enantiômeros, os diastereômeros, as misturas destes, e os sais fisiologicamente aceitáveis destes, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento útil para prevenir ou tratar de enfermidades gastrointestinais. fato de que a dor visceral é selecionada a partir do grupo consistindo em enfermidades funcionais do intestino e as enfermidades inflamatórias do intestino.

4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a enfermidade funcional do intestino é selecionada a partir do grupo consistindo em refluxo gastroesofágico, dispepsia, a síndrome irritável do intestino, e síndrome de dor abdominal funcional.

5. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória do intestino é selecionada a partir do grupo consistindo em doença de Crohn, ileíte e colite ulcerativa.

6. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a enfermidade funcional do intestino é síndrome irritável do intestino.

7. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é efetuado como uma monoterapia com uma única substância ativa.

8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o medicamento contém somente uma substância ativa.

9. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o medicamento é uma formulação para administração oral.

10. Composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de dor visceral e enfermidades gastrointestinais, caracterizada pelo fato de que contém como substância ativa um ou mais antagonistas de CGRP (A) selecionados a partir do grupo como definido na reivindicação 1, opcionalmente junto com um ou mais veículos inertes e/ou diluentes.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que é para tratar ou prevenir enfermidades selecionadas a partir do grupo consistindo em enfermidades funcionais do intestino, tais como refluxo gastroesofágica, dispepsia, a síndrome irritável do intestino, e síndrome de dor abdominal funcional, ou doenças inflamatórias do intestino, tais como doença de Crohn, ileíte e colite ulcerativa.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação - 11, caracterizada pelo fato de que é para tratar ou prevenir a síndrome irritável do intestino.

13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizada pelo fato de que está sob uma forma adequada para administração oral.

14. Método para a prevenção ou tratamento de dor visceral, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um antagonista de CGRP (A) selecionado de entre: <formula>formula see original document page 24</formula> <formula>formula see original document page 25</formula> <table>table see original document page 26</column></row><table> <formula>formula see original document page 27</formula> os enantiômeros, os diastereômeros, as misturas destes, e os sais fisiologicamente aceitáveis destes.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a enfermidade é enfermidade funcional do intestino ou doença inflamatória do intestino.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a enfermidade funcional do intestino é refluxo gastroesofágico, dispepsia, síndrome irritável do intestino ou síndrome de dor abdominal funcional.

17. Método de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que a enfermidade é síndrome irritável do intestino.

18. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que as doenças inflamatórias intestinais são doença de Crohn, ileíte ou colite ulcerativa.