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TW200536535A - Indazole derivatives as inhibitors of hormone sensitive lipase - Google Patents

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Publication number
TW200536535A
TW200536535A TW094102825A TW94102825A TW200536535A TW 200536535 A TW200536535 A TW 200536535A TW 094102825 A TW094102825 A TW 094102825A TW 94102825 A TW94102825 A TW 94102825A TW 200536535 A TW200536535 A TW 200536535A
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TW
Taiwan
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alkyl
crc6
formula
scope
acid
Prior art date
Application number
TW094102825A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Zoller
Stefan Petry
Guenter Mueller
Hubert Heuer
Karl-Heinz Baringhaus
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Description

200536535 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式I或π的茚唑衍生物、其醫藥可 用的鹽類及其作為藥物的用途。 【先前技術】 用來刺激大麻受體的茚嗤衍生物被敘述於WO 03/035005中，並且3-胺基-茚唑羧酸衍生物是在DE 24 58 965 中。 再者，苯基胺甲醯基-茚唑衍生物被敘述於WO 2004/046090中，並且3-胺基-5-苯基-茚唑-1-羧酸醯胺是 在US 2004/0097485中，然而其在之前申請書之送件曰期 之後已被出版。 【發明内容】 本發明係關於通式I或II的茚唆衍生物、：
-（丨） (II) 其中意義為： 、-(S^O)、-(-S〇2)-， X =C(-R)·或=Ν·; 200536535 Υ -Ο-或-N(R1)、 R 為氫、鹵素、（CVC6)烷基、（CrC3)烷氧基 -(C1-C3)-伸烷基、羥基、（CrC6)烷酼基、胺基、 (crc6)-烷胺基、二_(c2_c12)烷胺基、單-(crc6) 烷胺基羰基、二-(c2-c8)烷胺基羰基、COOR4、 氰基、三氟曱基、（CrC6)-烷磺醢基、（CrC6)-烷基亞磺醯基、胺基磺醯基、硝基、五氟磺烷 基(pentafluorosulfanyl)、（C6_C10)·芳基、（CVCn)-雜芳基、CO-NR2R3 、0-C0-NR2R3 、 0-C0-(CrC6)伸烷基_C0-0_(CrQ)烷基、 O-CCKCVCe)-伸烧基_CO-OH、0_C0_(CrC6)-伸烷基-CO-NR2N3或未經取代之單-或多-F-取 代的（CrC6)-烷氧基； R1 Η、（CrC6)-烷基、苄基、 R2 Η、（Ci_C6)_烧基、（Ci_C4)_烧基-苯基、（Cg-Cio)- 芳基，其中苯基或芳基可視情況地以齒素、 (CrQ)烧基、（C「C3)烧氧基、經基、（Cl_C6)院 疏基、胺基、（CrC6)-燒胺基、二_(c2_c12)烧胺 基、單-(crc6)烷胺基羰基、二-(C2-C8)烷胺基 幾基、（Ci_C6)-烧氧基幾基、氰基、三敗曱基、 三氟甲氧基、（CrC6)_烧基績醯基、胺基續醯 基、硝基；或R2是四甲基-四氫萘； R3 Η、（CrC6)_烷基；或 R2及R3可與負載其上之氮原子一起形成單環、飽和或 6 200536535 部份不飽和4-至7-員環系統，或雙環、飽和或 部份不飽和8 -至14-貝J哀糸統’其J辰糸統之各別 成員可以一至三個選自-CHR5_、-CR5R5-、 -(C=R5)-、-NR5-、-C(=0)、_0_、_S-、-SO-、-S02-系列的原子或原子團取代，其限制條件為來自 -0、-S-、-SO-、-S〇2_糸列的兩個早兀可不相 鄰； R4 氫、（CVQ)-烷基、苄基； R5 (Ci-CJ-烷基、鹵素、三氟曱基、COOR4、環丙 基、環丙烯基、 及其生理可忍受之鹽類及其互變異構形式； 其限制條件為其中有W=CO之式(I)化合物 a) 若 Y=N(R1)、而 R1=H 或（CVQ)-烷基，R2 及 R3與負載其上之氮原子一起形成單環或雙環 環系統，或 b) Υΐα、R2及R3不同時具有下列意義： YRIOH、R2=可經取代之(C6-C10)_芳基，及 R3=H 〇 式I及II之較佳化合物為那些其中： Y 為 _0-， 或其中那些： W 為(〇〇)-。 式I及II之較佳化合物進一步為那些其中： NR2R3 為單環飽和5-至6-員環系統，包含在位置4的 200536535 原子或原子團是選自-CHR5-、-CR5R5-、 (C=R5)·、-NR5-、-0-、-S_系列。 式I及II之更佳化合物為那些其中： X 在位置4 ' 5及7為=C(_R)_，而R=氫。 式I及II之特佳化合物為那些其中： W 為-(c=0)-; X 為=C(-R)_ 或=N-; Y 為-0_， R 為氫、鹵素、（CrC6)-烷基、羥基、胺基、COOR4、 三氟曱基、（crc6)-烷磺醯基、硝基、五氟磺烷 基、（c6-c10)-芳基、CO-NR2R3、0-C0-NR2R3 或 o-co-(crc6)-伸烷基-co-o-(crc6)烷基； R1 Η、（CrC6)_烷基、苄基、 R2 為（CrC6)_烷基、苄基、（C6-C10)-芳基或四甲基_ 四氫萘； R3 Η、（CrC6)_烷基；或 R2及R3可與負載其上之氮原子一起形成單環、飽和5-至6-員環系統，或雙環飽和或部份不飽和9-至 10-員環系統，其環系統之各別成員可以一至兩 個選自-CHR5-、-CR5R5-、-(C=R5)-、-NR5-、 -〇_、-S-系列的原子或原子團取代，其限制條件 為來自-0-、-S-系列的兩個單元可不相鄰； R4 氫、（CrC6)-烷基或苄基； R5 為（CcCJ·烧基、鹵素、三氟曱基、COOR4、環 8 200536535 丙基、環丙烯基。 式I之特佳化合物進一步為那些其中： W 為-(〇〇)-; X 為=C(-R)-或=Ν·; Υ 為-0_， R 為氫、鹵素、硝基、羥基或(CVQ)-烷基； R1 Η、（CrC6)_烷基； R2 為(CVQ)-烷基、苄基、（C6_C10)_芳基； R3 為（CVC6)-烷基；或 R2及R3可與負載其上之氮原子一起形成單環飽和5-至 6-員環系統，或雙環飽和或部份不飽和9-至10-員環系統，其環系統之各別成員可以一個選自 -CHR5-、-NR5-系列的原子或原子團取代；及 R5 為(CrC6)-烷基或環丙基。 式II之特佳化合物也為那些其中： W 為 _(〇=〇); X 為 或=N-， Y 為_0_; R 為氫、鹵素、（CrC6)-烷基、羥基、胺基、COOR4、 三氟甲基、（crc6)-烷磺醯基、硝基、五氟磺烷 基、（c6-c10)-芳基、CO-NR2R3、0-C0-NR2R3 或 o-co_(crc6)-伸烷基_co-o_(crc6)烷基； R1 Η、（CrC6)-烷基或苄基； R2 為（Ci_C6)_烧基、（C6_Ci〇)_芳基或四曱基-四鼠 9 200536535 萘； R3 為Η、（CrC6)_烷基；或 Μ及R3可與負載其上之氮原子—起 6-員環系統，或雙環飽和 早：爾5至 吕读么从^ 4 #份不飽和9-至10- 貝％系統，其環純之⑼ 選自猶5·、-咖51,、二_ Γ ☆系列的原子或原子團取代， R4 R5 Ί•系列的兩個單元可不相鄰 風、（Ci_C6)-烧基、苄基；且 為（Ci_C6)-烧基、_素、翁 丙基、環丙稀基。氣甲基、C00R4、環 式η之非常特佳化合物也 R2及R3為咬基，其在位置4“ = 本發明係關於式I或II的化A 原子成貝。 物、消旋混合物及麟映異構物;其购、消旋 其混合物。 及其非對映異構物及 在取代基 R、Rl、R2、R3、h w 為直鏈或有分支的。齒素為氟、氣4、=中的烧基團可 或氯。 乳/ 臭或碘’特別是氟 其可獨6至1G%原子之單環或雙環芳香烴基團， 或兩個取代:取代基取代，較佳為在此所述之一 雜芳基意為一個5至12璟眉工口口田 有至少一個芳 衣原子早裱或雙環基團，具
個方香被，包含一、二或三個選自N、〇或S 200536535 的雜，原子，其餘環原子為c。 邊藥可接受鹽類因為其在水中的溶解度大於起初或 ，性化合物，特別適於醫療用途。這些鹽類必須具有醫 f可接文陰離子或陽離子。本發明之化合物的適當醫藥 可接又酸加成鹽類為無機酸類的鹽類，該無機酸如：氫氯 酸、氫>臭酸、磷酸、焦磷酸、硝酸及硫酸；有機酸的鹽 類，該有機酸例如：醋酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙 燒崎酉文、反丁稀二酸、葡糖酸、甘醇酸、經乙績酸、 乳酸、乳糖醛酸、蘋果酸、曱烷磺酸、丁二酸、對-曱苯 %酸及酒石酸。適當醫藥可接受鹼性鹽類是銨鹽類、鹼 金屬鹽類（如：鈉及鉀鹽類）及鹼土金屬鹽類（如：鎂及鈣鹽 類）、及氨丁三醇(trometamo卜胺基_2-羥曱基β1，3丙二 醇）鹽類、二乙醇胺、離胺酸或乙烯二胺。 具醫藥不可接受陰離子之鹽類同樣地屬於本發明之 架構’做為有用的中間體，用來製備或純化醫藥可接受 鹽類及/或用於非治療性用途，例如:在試管中。 在此所用之用語，，生理功能衍生物，，意指本發明之式 t或π化合物的任何生理可忍受衍生物，例如：酯，其在投 藥到例如人類之哺乳動物時，該人類能（直接或間接)形成 式I或II化合物或其活性代謝物。 生理功能衍生物包括本發明之化合物的前藥，例 如·Η· Okada 等人在 Chem· Pharm. Bull· 1994, 42, 57_61 中 敘述的。此類前藥可在活體中代謝成本發明之化合物。這 些前藥自身可為有活性的或無。 11 200536535 本發明之化合物也可以不同同質多形形式存在，例 如：無結晶性及結晶性同質多形形式。本發明之化合物的 所有同質多形形式屬於本發明之架構並且為本發明之另 一觀點。 此後所有參照為”式I或II化合物’，意指上述之式工 或II化合物、及在此敘述的其鹽類、溶劑化物及生理功能 衍生物。 用途 通式I或II之本發明化合物對荷爾蒙敏感性脂酶 HSL具有令人驚背的抑制效果，肌為在脂肪細胞 (adipocytes)中的一種異位(allosteric)酵素，其被胰島素所 抑制，並且負責在脂肪細胞中脂肪的分解，並且因此轉移 脂肪組成到血流中。因此，此酵素的抑制相當於本發明化 合物的類胰島素效應，最後導致在血液及血糖中之^離产 # 肪酸類的減少。因此，其被用於代謝擾亂，例如用於^ 夷島素依賴之糖尿病、糖尿病症狀及直接胰臟損傷。 此類化合物是特別適於治療及/或預防： 1.-脂肪酸代謝及葡萄糖使用失調症狀 '牵涉到胰島素抵抗力的失調 :尿病’特別是2型糖尿病，包括預防與其相關之後遺 與此關聯的特別觀點為： -高血脂症、 12 200536535 -胰島素抵抗力的改善 -葡萄糖忍受力的改善 -胰臟β細胞的保護 -巨-及微血管失調的預防 3. 血脂異常及其後遺症是例如：動脈硬化、冠狀心臟疾 病、腦血管失調等，特別是以下列因素為特徵的那些（但 不限於此）： -高血漿三酸甘油酯濃度、高餐後血漿三酸甘油酯濃度， -低HDL膽固醇濃度 -低ΑροΑ脂蛋白濃渡 -高LDL膽固醇濃度 -小而密的LDL膽固醇顆粒 -高ΑροΒ膽固醇濃度 4. 與代謝症狀相關的各種其他症狀，如： -肥胖（過重），包括中央性肥胖 -血栓形成、高凝結及血栓形成前症狀(動脈及靜脈） 南血·壓 -心臟哀竭’例如（但不限於此）:後績的心肌梗塞、而 血壓心臟疾病或心肌症 5. 其他失調或症狀，其中發炎反應或細胞分化可例如牵涉 到： -動脈硬化，例如（但不限於此）:冠狀動脈硬化，包括心 絞痛或心肌梗塞、中風 -血管再阻塞或再閉合 13 200536535 -慢性發炎性腸疾病，例如：克隆氏(Crohn’s)症及潰瘍性 結腸炎 "肤臟炎 -其他發炎症狀 -視網膜病變 -多脂性細胞腫瘤 -脂肪腫癌，例如：脂肉瘤 -固體腫瘤及腫瘍，例如（但不限於此）:腸胃道、肝臟、 膽道及胰臟腫癌、内分泌腫瘤、肺部、腎臟及尿道、 生殖器腫癌、前列腺腫癌等 -急性及慢性髓增生失調及淋巴瘤 -血管新生 -神經退化性失調 -老人礙呆症 -多重硬化症 -巴金氏症 -紅斑性鱗狀皮膚病，例如：牛皮癣 -座瘡 -以PPAR調節之其他皮膚失調及皮膚醫學狀況 -濕疹及神經性皮膚炎 -皮膚炎，例如：皮脂溢皮膚炎或光照性皮膚炎 -角膜炎及角質炎，例如：皮脂溢角質炎、高齡性角質炎、 光化性角質炎、光引發角質炎或角質性毛囊炎 (follicularis) 14 200536535 -疤腫及疤腫預防 -疣，包括濕疣（condylomata)或尖型濕疣（c〇ndyl〇mata acuminate) -人類乳頭淋瘤病毒(HPV)感染，例如：性病乳頭淋瘤； 病毒疣，例如：軟疣(contagiosum)、黏膜白斑病 -面跑皮膚炎’例如：口腔黏膜扁平苔蘚病（lichen pianus) •皮膚癌，例如:基底細胞癌、黑色素瘤或侵犯皮膚的τ_ 細胞淋巴癌 -局u卩化良性表皮腫瘤’例如：角皮症、表皮症（epidermai naevi) -凍瘡 -尚血壓 -X症狀 -多囊性卵巢症(PCOS) -氣喘 -骨關節炎 -紅斑性狼瘡(LE)或發炎性風濕性失調，例如··風濕性關 節炎 -血管炎 -破壞性(精神萎頓） -痛風 -局部缺血/再灌流症狀 -急性呼吸窘迫症(ARDS) -lypodystrophy及lypodystrophic症狀，也用來治療藥物 15 200536535 副作用（例如··用於治療HIV或腫瘤的後續藥物） 調配物 需要達到所要生物效果之本發明化合物的份量，取 決於許多因素，例如：所選之特定化合物、意欲的用途、 投藥的型式及病患的臨床症狀。日劑量通常的範圍是從每 曰及每公斤體重0.3毫克至100毫克（一般是從3毫克至 50毫克），例如:3-1〇毫克/公斤/天。靜脈注射劑量可例如 在從0.3至1.0毫克/公斤/天的範圍，其可適當地以灌注投 藥每公斤及每分鐘1〇毫微克至1〇〇毫微克。用於這些目 的適當灌注溶液可包含例如:每毫升從0·1毫微克至10毫 克，一般是從1毫微克至10毫克。單一劑量可包含例如： 從1毫克至10克的活性成份。因此，用來注射之安飯可 包含例如:從1毫克至100毫克，並且可口服投藥之單— 劑量調配物是例如：藥片或膠囊，可包含例如：從0.05至 1000毫克，一般是從0·5至600毫克。用於上述症狀的治 療，式I或II化合物可以化合物自身使用，但其較佳為與 可接受載劑的醫藥組成物形式。當然，載劑必須以與組成 物之其他成份為相容之意義為可接受的，並且對病患健康 為無害的。該載劑可為固體或液體或兩者，並且較佳地以 例如：為藥片的單一劑量與化合物調配，其可包含從〇 〇5 重1 /〇至95%的活性成份。其他醫藥活性物質可同樣地存 在，包括本發明之其他化合物。本發明之醫藥組成物可以 已知醫藥方法之一產生，其必要地由混合該原料及藥理可 16 200536535 接受再體及或/賦形劑所組成。 本發明之醫藥組成物是對口服、直腸用、局部、經 口 (+例如：舌下）及非腸胃（例如：皮下、虮肉内、皮内或靜脈) 投藥適當的那些，雖然大部份適當型式的投藥取決於各別 情況中要被治療症狀的天性及嚴重性、及各別情況下所用 之式I及II化合物的天性。經塗覆之組成物及經塗覆之緩 釋調配物也屬於本發明之架構，佳的給予抗酸·及抗胃 液的調配物。抗胃液的適當塗層包含鄰苯二甲酸醋酸纖維 素Sg、鄰笨—曱酸醋酸聚乙稀g旨、鄰二 ，素醋、及甲基丙燦酸和甲基丙缚酸甲酿之陰二= 丨、〜田回求、、且风物3馮分開的形式， 如:膠囊、膠封錠、可吸食藥片或藥片，其各包含定量 =二!1化合物；可為粉末或顆粒；可為在水性或非水 ，液體中的溶液㈣浮液；或為水包油或
::=:的，這些調配物可以任何適當醫藥方；製 備’其包括其中活性成份及載劑（1 一 份所構成)接觸的步驟。該組成物通 活性成份與液態及/或細分固體載劑而產生，= 要，產物被成形。因此例如:藥片可以壓 ： 之粉末或顆粒喊生，在適當處有—或“=广化合物 壓縮的藥片可以壓片如:粉末或顆粒之流動合= 至夕個表面活性/分散劑在適當機器中現合。經鎮造的 17 200536535 藥片可以每造為粉末形式之化合物而產生，並且以惰性液 態稀釋劑在適當機器中濕潤。 適於經口（舌下）投藥的醫藥組成物包含可吸食藥 片，其包含式I及II化合物及香味劑，一般為嚴糖及阿拉 伯膠或山羊刺樹膠；及錠片，其包含如：g月膠及甘油或蔗 糖及阿拉伯膠之在惰性基質中的化合物。 適於非腸月投樂的醫樂組成物較佳地包含式I及η _ 化合物之經消毒水性製劑，其較佳與所要接受者之血液為 等滲透壓的。這些製劑較佳以靜脈投藥，雖然投藥也可採 用皮下、肌肉内或皮内注射。這些製劑較佳以混合該化合 物及水而產生，並且造成所得溶液為經消毒的且與血液為 等滲透壓的。本發明之可注射組成物通常包含從01至5 重量％的活性化合物。 適於直腸投藥的醫藥組成物較佳為單一劑量栓劑的 形式。這些可以混合式Ϊ及„化合物及—或多_如:可 可奶油的習用固體載劑而產生，並且成形所得之混合物。 適於局部使用在皮膚上的醫藥組成物較佳為軟膏、 乳霜、乳液、糊狀物、喷霧劑、氣霧劑或油的形式。可使 用之載劑為礦脂、羊毛脂、聚乙二醇類、醇類及兩或多個 這，物質的組合。活性成份通常存在的濃度是從01至15 重量％的組成物，例如:從〇·5至2重量％。 :皮投藥也為可能。適於經皮投二的醫藥組成物 可為单-貼片的形式，其適於長期親密接觸病患的表皮。 此類貼片適當地包含在水溶液中的活性成份，其在適當處 18 200536535 經緩衝、溶解及/或分散於黏合劑中、或分散於聚合物中。 適當的活性成份濃度是約1至35重量。/❻，較佳=3至 15%。特別可能的是對活性成份以電運送、或例如在
Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)所述之電離子透 析法釋出。 式I及II化合物可以在代謝失調上之偏好效應區 隔。其有益影響脂質及糖類代謝，特別是其降低三酸甘油 酯份量，並且適於預防及治療Η型糖尿病及動脈硬化和其 各種後遺症。 與其他醫藥品的組合 本發明之化合物可單獨或與一或多個另外藥理活性 物質組合投藥，該物質具有例如在通常與之相關之代謝干 擾或失調上的偏好效應。此類醫藥品的實例為： 1·降低血糖的醫藥品、抗糖尿病劑、 2·用來治療血脂異常的活性成份、 3·抗動脈硬化醫藥品、 4·抗肥料劑、 5·抗發炎活性成份、 6·用來治療惡性腫瘤的活性成份、 7 ·抗血检的活性成份、 8·用來治療高血壓的活性成份、 9·用來治療心臟衰竭的活性成份、 i〇·用來治療及/或預防由糖尿病或與糖尿病相關所 19 200536535 導致之併發症的活性成份。 其可與本發明之式I或II化合物組合，特別是在效 果上有協同改進。投藥活性成份組合可採用以分別投藥活 性成份或以組合產物的形式給病患，其中許多活性成份存 在於一個醫藥製劑中。 可提及之實例為： 抗糖尿病劑 適當的抗糖尿病劑被揭示於例如:R〇te Liste 2001， 12 章、或 USP Dictionary of USAN and International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2001 中。抗糖尿病劑 包括所有的胰島素及胰島素衍生物，例如：Lantus®(見 www·lantus.com)或Apidra®、及其他快速作用的胰島素類 (見:US 6,221，633)、如:W001/04146 中敘述的 GUM 受體 調節劑、或其他例如在Novo NordiskA/S於WO 98/08871 中揭示的那些。 口服有效的低血糖活性成份較佳地包括··磺基尿 素、雙胍類、美格替耐(meglitinide)、σ惡二峻烧二酮類、 噻唑烷二酮類、葡萄糖酶抑制劑、高血糖因子拮抗劑、 GLP-1促動劑、DDP-IV抑制劑、鉀隧道開啟劑，例如:在 WO 97/26265及WO 99/03861中所揭示的那些；胰島素敏 感劑、牽涉到動物澱粉新生及/或糖原分解刺激之肝臟酵 素的抑制劑、葡萄糖吸收調節劑、改變脂質代謝及導致血 脂組成物改變的化合物、減少食物攝取之化合物、ppAR 及P X R促動劑及作用在β細胞之依賴AT p鉀隧道上的活性 200536535 成份。 本發明之一個具體實施例中，式I或II化合物與胰 島素組合投藥。
在本發明的一個具體實施例中，式I或II化合物與 影響肝糖生產的物質組合投藥，例如：糖原磷酸酶抑制劑 (見:WO 01/94300、WO 02/096864、WO 03/084923、WO 03/084922、WO 03/104188)。 在一個具體實施例中，式I或II化合物與磺醯尿素 類組合投藥，例如：曱苯石黃丁脲(tolbutamide)、格列本脲 (glibenclamide)、格列吡嗪（glipizide)或格列美脲 (glimepiride) 〇 在一個具體實施例中，式I或II化合物與作用在β 細胞之依賴ATP鉀隧道上的活性成份組合投藥，例如：甲 苯績丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列口比 嗪（glipizide)、格列美脲（glimepiride)或諾和隆 (repaglinide) 〇 在一個具體實施例中，式I或II化合物與雙胍組合 投藥’該雙胍是例如：二甲雙脈(metformin)。 在一個具體實施例中，式I或II化合物與美格替耐 (meglitinide)組合投藥，例如:諾和隆(repagiinide)。 在一個具體實施例中，式I或II化合物與噻唑燒二 酮組合投藥’例如··環格列酮（ciglitazone)、°比咯列_ (pioglitazone)或揭示於Reddy博士之研究基金會（Dr Reddy’s Research Foundation)的 WO 97/41097 中，特別是 21 200536535 5-[[4·[(3,4-二羥基-3_曱基-4-酮基-2-喹唑咁曱氧基]苯基] 曱基]-2,4-噻唑烷二酮。 在一個具體實施例中，式I或II化合物與DDPIV抑 制劑組合投藥，例如：在WO 98/19998、W099/61431、 W099/67278、W099/67279、W001/72290、WO 02/38541、 W003/040174中敘述的，特別是P93/01(氯化1-環戊基·3-曱基-1-酮基-2-五銨）、Ρ-31/98、LAF237(l-[2-(3•羥基金鋼 烷-1-基胺基）乙醯基]四氫吡咯啶_2-(S)-羰腈）、 TS021((2S，4S)_4_氟基-1·[[(2-經基-1，1-二曱基乙基）胺基]_ 乙醯基]四氩吡咯啶-2-羰腈單苯磺酸酯）。 在本發明的一個具體實施例中，式I或II化合物與 PPAR γ促動劑組合投藥，該促動劑是例如：羅格列酮 (rosiglitazone)、吡咯列酮（pi〇giitazone) 〇 在本發明的一個具體實施例中，式I或Η化合物與 在S GLT-1及/或2上具抑制效果的化合物組合投藥，例如： 直接或間接揭示於 PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454 及 PCT/EP03/13455 中。 在一個具體實施例中，式I或Η化合物與…葡糖酶 抑制劑組合投藥，該抑制劑是例如：米格列醇(miglit〇1)或糖 錄（acarbose) 〇 在一個具體實施例中，式〗或π化合物與多於一種 的上述化合物組合投藥，例如：與磺醯基尿素及二甲雙胍 組合；與磺醯基尿素及糖錄、雷帕里奈（repagHnide)及二 曱雙脈、胰島素及續酿基尿素、胰島素及二甲雙胍、胰島 22 200536535 素及曲格列酮（troglitazone)、胰島素及洛伐他汀(l〇vastatin) 組合等。 脂質調節劑 在本發明的一個具體實施例中，式I或Η化合物與 HMGCoA還原酶抑制劑組合投藥，該抑制劑如：洛伐他汀 (lovastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、艾伐他、汀（ivastatin)、伊塔伐他 丁 (itavastatin)、阿伐他、汀（atorvastatin)、羅素他、;丁 (rosuvastatin) 〇 在本發明的一個具體實施例中，式I或II化合物與 膽酸吸收抑制劑組合投藥（見例如：US 6,245,744、US 6,221，897、US 6,277,831、EP 0683 773、EP 0683 774)。 在本發明的一個具體實施例中，式I或Π化合物與 聚合膽酸吸附劑組合’例如：考來稀胺(cholestyramine)、考 來維侖(colesevelam)。 在本發明的一個具體實施例中，式I或Η化合物與 膽固醇吸收抑制劑組合投藥，該抑制劑是如:wo 02/50027 中敛述的’或伊希知:米（ezetimibe)、提奎赛德(tiqueside)、 帕瑪奎赛德（pamaqueside)。 在本發明的一個具體實施例中，式I或II化合物與 23 200536535 LDL受體引發劑組合投藥（見例如US 6,342,512)。 在另一個具體實施例中，式I或II化合物與膨脹劑 組合投藥，較佳為不可溶的膨脹劑（見例如：角豆樹 /Caromax®(Zunft H J等人，角豆樹紙漿製劑用於治療高血 膽固醇(Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia)，ADVACES IN THERAPY(2001 九月 -十月），18(5) 230-6)。Caromax是含角豆樹的產物，來自 Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main))。與 Caromax⑧組合可能是在一個製劑中，或式I化合物及 Caromax®分別投藥。在此關聯中，Caromax®可以食品產 物的形式投藥，例如:在供培產品或穀類棒(muesli bars)中。 在本發明的一個具體實施例中，式I或II化合物與 PPARa促動劑組合投藥。
在本發明的一個具體實施例中，式I或II化合物與 混合之PPAR α/γ促動劑組合投藥，該促動劑是例如:AZ 242(Tesaglitazar，（S)-3(4-[2-(4_f 烧績醢基氧基苯基）乙氧 基]•苯基)-2-乙氧基丙酸）、BMS 298585(N_[(4-曱氧基苯氧 基）羰基]-Ν-[(4·[2-(5-甲基-2-苯基_4_噁唑基）乙氧基]苯基） 曱基]胺基乙酸）或於 WO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、 WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888 或 WO 00/64876中敘述的。 在本發明的一個具體實施例中，式I或II化合物與 24 200536535 纖維酸酯（fibrate)組合投藥，該纖維酸酯是例如：芬非貝特 (fenofibrate)、吉非羅齊（gemfibrozil)、氣苯丁酯 (clofibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)。 在本發明的一個具體實施例中，式I或II化合物與 尼古丁或菸鹼酸組合投藥。 在本發明的一個具體實施例中，式I或II化合物與 CETP 抑制劑組合投藥，例如：CP-529、414(torcetrapib)。 在本發明的一個具體實施例中，式I或II化合物與 ACAT抑制劑組合投藥。 在本發明的一個具體實施例中，式I或II化合物與 MTP抑制劑組合投藥，該抑制劑是例如：伊匹他匹德 (implitapide) 〇 在本發明的一個具體實施例中，式I或II化合物與 抗氧化劑組合投藥。 在本發明的一個具體實施例中，式I或II化合物與 脂蛋白酶抑制劑組合投藥。 在本發明的一個具體實施例中，式I或II化合物與 ATP檸檬酸酯分解酶抑制劑組合投藥。 在本發明的一個具體實施例中，式I或π化合物與 鯊烯合成酶抑制劑組合投藥。 在本發明的一個具體實施例中，式I或II化合物與 脂蛋白拮抗劑組合投藥。 抗肥胖劑 25 200536535 在本發明的一個具體實施例中，式I或II化合物與 解脂酶抑制劑組合投藥，該抑制劑是例如：羅氏鮮 (orlistat) 〇 在一個具體實施例中，另一個活性成份為芬氟拉明 (fenfluramine)或右芬氟拉明（dexfenfluramine)。 在另一個具體實施例中，另一個活性成份為諾美婷 (sibutramine) 〇 在另一個具體實施例中，式I或II化合物與CART 調節劑（見:”古柯鹼-安非他命調節之轉錄影響老鼠的能量 代謝、焦慮及胃虛空（Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice)，Asakawa，Α·Μ·等人在荷爾蒙及代謝研 究(Hormone and Metabolic Research)(2001)，33(9)，554-558 中）；NPY拮抗劑，例如：萘-1-磺酸{4-[(4-胺基喹唑咁-2-基胺基）曱基l·環己基曱基}醯胺氫氯酸鹽(CGP 71683A); MC4促動劑（例如：1·胺基-1，2,3,4-四氫萘-2-羧酸[2-(3a-苄 基-2-曱基-3-酮基-2,3,3&，4,6,7-六氫吼嗤并[4,3_〇]吼咬-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-酮基乙基]-醯胺；（WO 01/91752));阿 立新（orexin)拮抗劑（例如：1-(2-甲基苯并嚼嗤-6-基)-3-[1，5]-萘啶-4-基尿素氫氯酸鹽(SB-334867-A)) ;H3促動 劑（3-環己基-1-(4,4-二曱基-1，4,6,7·四氫咪唑[4,5-c]吡啶 -5_基）丙烷-1-酮草酸鹽(WO 00/63208) ; TNF促動劑；CRF 拮抗劑（例如：[2_曱基冬(2,4,6_三曱基苯基)-9Η-1，3,9-三偶 氮芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585); CRF BP拮抗劑（例如： 26 200536535 尾加壓素(urocortin));尾加壓素促動劑；β3促動劑（例 如：1-(4-氯基-3-曱烧績釀基甲基苯基）-2-[2-(2,3-二曱基 -1H· 0引畔、-6-基氧基）乙基胺]-乙醇氫氯酸鹽（w〇 01/83451)) ; MSH(黑素細胞刺激荷爾蒙）促動劑；CCK-A 促動劑（例如：{2-[4-(4-氯基-2,5-二曱氧基苯基)-5-(2-環己 基乙基）嗔嗤-2-基胺甲酿基]-5,7-二甲基0引0朵_1-基}醋酸三 氟醋酸鹽（WO 99/15525);血清素再吸收抑制劑（例如:右芬 氟拉明）；混合血清素及正腎上腺素的化合物（例如：W〇 00/71549) ; 5HT促動劑，例如：1_(3_乙基苯并呋喃-7-基） 哌啳草酸鹽(WO 01/09111);鈴蟾肽(bombesin)促動劑；甘 丙肽（galanin)拮抗劑；生長荷爾蒙（例如：人類生長荷爾 蒙）；釋出生長荷爾蒙的化合物(例如=6-苄基氧基-1-(2-二異 丙基胺基乙基胺曱醯基)-3,4-二氫-1H-異喹咁-2-羧酸第三 丁酯（WO 01/85695)、TRH促動劑（見例如：歐洲專利EP 0 624 884);未偶合之蛋白質2或3調節劑；瘦體素(leptin) 促動劑（見例如：Lee, Daniel W·; Leinung，Matthew C·; Rozhavskaya-arena，Marina; Grasso，Patricia.瘦體素促動 劑做為治療肥胖的潛力方式（Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity)，Drugs of the Future(2001)，26(9)，873_881 ; DA 促動劑（溴隱亭 (bromocriptine)、多普辛(Doprexin))、解脂酶/澱粉酵素抑 制劑（例如：WO 00/40569) ; PPAR調節劑（例如：WO 00/78312) ; RXR調節劑或TR-β促動劑組合投藥。 在一個具體實施例中，另一個活性成份為痩體素。 27 200536535 在一個具體實施例中，另一個活性成份為右安非他 命、安非他命、馬啼哚(mazindol)或芬他命。 在一個具體實施例中，式I或II化合物與具有冠狀 循環及血管系統效應的醫藥品組合投藥，如:ace抑制气 (例如：雷米普利（ramipril))、作用在血管緊縮素-腎數^ (renine)系統的醫藥品、鈣拮抗劑、β阻斷劑等。 、 在一個具體實施例中，式I或II化合物與具有抗發 炎效果的醫藥品組合投藥。 ^ 在一個具體實施例中，式I或II化合物與用於癌症 治療及癌症預防的醫藥品組合投藥。 要明白：本發明之化合物與一或多個上述化合物、及 視情況一或多個其他藥理活性物質的每一個適當組合，被 認為落在本發明所給予的保護内。 基質製備： 製備NAG(NBD單醯基甘油酯）基質： 6毫克的磷脂基膽鹼及6毫克的磷脂基肌醇各溶解 於1毫升氣仿中。10毫克的NAG被溶解於丨毫升氯仿中。 兩部份的磷脂基肌醇溶液（例如：83·5微升）及一部份的碟 脂基膽鹼溶液(例如:41·5微升）及100微升的NAG溶液， 被一起移液到塑膠閃爍容器中（在分析中的最終濃 度:0·0375毫克/構脂/毫升、0.05毫克/NAG/毫升）。氣仿(225 微升總體積)被完全以在其上方通過N2流而移除。乾燥的 基質可儲存於4C咼至3天。為了製備有插入nag 2碟 28 200536535 脂媒介物/微胞(在分析當天），該乾燥的基質在20毫升分 析緩衝液中溶解(25毫莫耳濃度Tris/HC1，pH 7.4; 150毫莫 耳濃度NaCl)並且以超音波探針(Brans〇n s〇nifier Type II， 標準微探頭）做兩個超音波處理··第1次處理設定2、2x1 分鐘，在各次當中1分鐘在冰上；第2次處理設定4、2x1 分鐘，在各次當中1分鐘在冰上。在此步驟期間，基質溶 液的顏色從黃色（消光最大值481毫微米）變成紅色（消光 最大值550毫微米），是由於在媒介物/微胞中磷脂分子之 間的NAG插入。在使用做基質之前(在接下來2小時之 内），溶液在冰上被培養15分鐘。 間接NAG分析： 該分析是在1·5毫升Eppendorf容器或96孔盤中、 30°C下進行60分鐘。為發現HSL抑制劑，10微升的測試 物質在16.6%DMSO存在下，被導入分析缓衝液(25毫莫 耳濃度Tris/HCl，pH 7.4; 150毫莫耳濃度NaCl)中。添加 180微升的物質溶液(在分析緩衝液中20微克/毫升磷脂基 膽鹼、10微克/毫升磷脂基肌醇、50微克/毫升NAG)。在 預先培養(稀釋1-至4-倍被移液，並且在小玻璃管光度計 或微滴定管板讀計中立刻測量480毫微米的消光。在30 °C培養60分鐘之後，再次測量其消光。在480毫微米之 消光上的增加是酵素活性的測量。在標準條件下，20微克 部份純化的HSL導致〇·4改變=4000 arb.在消光上單位。 29 200536535 直接NAG分析： 基質溶液之消光上的改變測試另一方式為:HS反應 的產物以相分離/薄層色層分析研究。為此目的，13毫升 的甲醇/氣仿/庚烷（10:9:7)，並且然後添加〇·4毫升的〇1 莫耳/農度NaOH到在2毫升Eppendorf容器中的培養混合 物(200微升總體積，見間接NAG分析)裡。在劇烈混合（1〇 秒）之後，相分離以離心引發(800xg，2〇分鐘，室溫）。當 里體積（例如:〇·4毫升)從上層水相中採取，並且在々si毫 微米之消光以光度計測量。用於薄層色層分析，水相被乾 燥（SpeedVac)，並且然後溶解於50微升的四氫呋喃中。5 微升樣本被負載於氧化矽膠Si-60板(Merck)上。色層分析 與78毫升的二乙醚/22毫升的石油醚/丨毫升冰醋酸為流動 相進行。釋出螢光NBD-脂肪酸的份量以
Phosphorimaging(Molecular Dynamics，Sotrm 840 及 ImageQuant Software)測量在460毫微米的消光波長及在 540-560毫微米的放射波長。 酵素製備： 部份純化的HSL之製備： 經單離老鼠脂肪細胞從未經膠原蛋白酶處理之公老 鼠(Wistar，220-250克）的附睪動物性脂肪組織獲得，根據 所出版的方法（例如.S· Nilsson專人，Anal. Biochem. 158, 1986, 399_407; G· Fredrikson 等人，j· Biol chem· 256 1981， 6311-6320; Η· Tornquist 等人，J. Biol· Chem· 251，1976, 200536535 813-819)。來自10隻老鼠的脂肪細胞以漂浮、各用50毫 升均質化緩衝液(25毫莫耳濃度Tris/HCl，pH 7.4; 0.25毫 莫耳濃度蔗糖，1毫莫耳濃度EDTA、1毫莫耳濃度DTT、 10微克/毫升亮抑酶肽(leupeptin)、10微克/毫升antipain、 20微克/毫升抑肽素(pepstatin))洗滌三次，並且最後溶解 於10毫升均質化緩衝液中。該脂肪細胞在玻璃内有鐵氟 龍(Telfon)的均質器（Braun_Melsungen)中、每分鐘1500轉 及15°C下均質化10回。均質液被離心（Sorvall SM24管， 每分鐘5000轉，10分鐘、4°C)。在脂肪層頂部及錠劑之 間的下層清液被移除，並且重覆離心。從其所得之下層清 液被再離心（Sorvall SM24管，每分鐘20 000轉，45分鐘、 4°C)。下層清液被移除，並且添加1克的肝素-瓊脂糖凝膠 (Pharmacia-Biotech，CL-6B，以 25 毫莫耳濃度 Tris/HCl，pH 7·4; 150毫莫耳濃度NaCl洗滌5次）。在4°C下培養60分 鐘（15分鐘間隔搖晃)之後，混合被離心（Sorvall SS34管， 每分鐘3000轉，10分鐘、4°C)。傾析液以添加冰醋酸被 調整為pH 5.2，並且在4°C下培養30分鐘。沉澱以離心被 收集（Sorvall SM24管，每分鐘12 000轉，10分鐘、4。〇， 並且懸浮於2.5毫升的20毫莫耳濃度Tris/HCl，pH 7.0、1 毫莫耳濃度EDTA、65毫莫耳濃度NaCl、13%蔗糖、1毫 莫耳濃度DTT、10微升亮抑酶肽/抑肽素/antipain。懸浮 液對25毫莫耳濃度Tris/HCl，pH 7.4、50%甘油、1毫莫 耳濃度DTT、10微克/宅升亮抑酶肽、抑肽素、antipain、 4 C透析隔夜’並且然後負載於hydroxiapatite管柱(每毫升 31 200536535 0·1克的懸浮液’以10毫莫耳濃度磷酸鉀平衡、ρΉ 7 〇、 30%甘油、1毫莫耳濃度DTT)。該管柱以四倍體積平衡緩 衝液在流速20至30毫升/小時洗滌。HSL以一體積含〇 5 莫耳濃度磷酸鉀之平衡緩衝液沖提，並且然後透析（見上 述），並且以超濾(AmiconDiafloPM 10濾器）在4。〇下濃縮 成5-至10-倍。部份純化的HSL可儲存於_7〇它下4至 週0 分析: 為了製備基質，混合25-50微居里[3H]三油酿基甘油 (在甲苯中）、6.8微莫耳未標示三油醯基甘油及〇 6毫克鱗 脂類(磷脂基膽鹼/磷脂基肌醇3:1重量/體積），以N2軟 燥，並且然後以超音波處理(Br_n 25〇,微探頭，
間隔1分鐘）、在2毫升Μ莫耳濃度ΚΡ_ .)中'合解。添加1毫升KPi並且以超音波處理(在冰上 間隔3〇秒)更新之後，添加1毫升2〇%BSA(在 =中)(三油酿基甘油最終濃度h7毫莫耳濃度）。對此反 應，100微升的基質溶液被移液到100微升hsl溶液(HSL 如上述製備’ S 20 I莫耳濃度KPi，pH 7.0、i毫莫耳濃 f EDTA、1毫莫耳濃度DTT、⑽2%BSA、2G微克/毫升 抑狀素、1G微克/毫升亮抑酶肽稀釋）巾，並且在37°C下培 養3〇分鐘。添加3.25毫升的甲醇/氯仿/庚即0:9:7)，i 以w毫莫耳濃度K2c〇3、μ毫莫耳濃度硼 -夂Ρ ·)，並且最後離心（_xg，20分鐘）。在相分離 32 200536535 之後，一當量的上層相（1毫升)被移除，並且輻射活性以 液態閃爍測量測定。 評估： 物質一般在四個獨立混合物中測試。HSL酵素活性 的被測試物質抑制，是以比較未抑制控制反應測量。IC5〇 從以分鐘10個濃度測試物質之抑制作圖來計算。
GRAPHIT、ElSevier_BIOSOFT套裝軟體被用來分析資料。 實例1至ιοί的化合物顯示在此分析中於ICsg範 1毫微莫耳濃度q微莫耳濃度的抑制。 備二=之通式1或11的化合物以自身已知的方式製 =化=經取代或未經取代節切以胺甲醯基氯^ 醯化（方法A) ’或是兩階段以將“ m與光氣二 石反酸二氯甲酯或碳酸一二顏 ” '< •氣 f必細# — —氯曱S日相當物反應，並且所得之 二乳與胺類或苯胺類進一步反應(方法B)。對其中 化合物’ W m切與適#異氰' R2_N=〇〇反應。 曰頌
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I 33 200536535 因為酸類通常在這些反應中釋出，建議添加如：啦 啶、三乙基胺、氫氧化鈉或鹼金屬碳酸鹽之鹼類為迅速。 反應可在廣泛溫度範圍中進行。通常證明優越的是在0°c 從至所用溶劑之沸點下操作。所用溶劑的實例為二氯甲 烷、THF、DMF、甲苯、醋酸乙酯 '正庚烷、二噁烷、 二乙醚或吡啶。若使用無水條件，如··氫化鋰、氫化鈉或 第三·丁氧基鉀之強鹼類，在如:THF或DMF之非質子溶 劑中也被證明適當。 使用茚嗤類為起始化合物III、或相對應經偶氮取代 之衍生物，為商業可獲得的，或可以文獻中已知的製程製 備（例如：L· Baiocchi，G. Corsi Synthesis (1978)，633-648, L Sekikawa 等人 J· Het· Chem· (1973)，931-932) 〇 通式I及II的化合物被分離，並以自身已知之色層 分析方法純化。 【實施方式】 下列詳述之實例當做說明本發明，然而並不限制之。 實例 實例1 4-曱基哌啶-1-羧酸1H-茚唑-3-基酯 毫克(2.24毫莫耳）的1H-茚唑·3-醇被溶解於25 亳升THF中，並且冷卻到-20°C:逐滴添加ι·3毫升(2.46 亳莫耳）之在曱苯中的光氣(20百分比），並且反應混合物 34 200536535 被擾分鐘，在該期間，其被加溫到室溫。反應混合 物被浪縮並且再次以幾毫升甲苯抽真空。殘餘物被溶解於 15毫升中，逐滴添加265微升(2.2毫莫耳)4_曱基旅 咬，並且混合物在室溫下_ 3小時、濃縮並且以製備性 HPLC(PR18、乙腈/水〇.1% TFA)純化。產率：347毫克 (60%)，Μ+Η+:260·4 〇 實例2 Β 4-甲基底0定-1 -叛基氣 9克(90.75毫莫耳）的4-甲基哌啶及139毫升（1〇〇莫 耳）之三乙基胺被溶解於1〇〇毫升THC中，並且在_3〇乞 下，添加54.9毫升之在甲苯中的光氣(2〇百分比），並且反 應混合物被攪拌2.5小時，在該期間，其被加溫到室溫。 反應混合物被濃縮’並且殘餘物與二氯曱烷混合，並且過 濾掉，並且濾液被濃縮。粗製產物（12·7克）無進一步純化 而被反應。 實例3 4-曱基口底咬-I-叛酸4-氣基-1Η_節唾-3-基酯 10毫升吡啶中之100毫克(0·66毫莫耳）的4_氟基 -1Η-茚唑-3-醇及116.8毫克(0.72毫莫耳）之冬甲基唆咬 羰基氯(實例2)，在回流下加熱4小時，並且靜置隔夜。 額外24宅克之4-曱基味咬-1-.基氣接著在回流下加熱再 2小時’同時吼唆在真空中被蒸餾掉，並且殘餘物被^解 35 200536535 於水中’並且以醋酸乙酯萃取。有機相被濃縮，並且以勢 備性HPLC(PR18、乙腈/水0.1%TFA)純化。產率:56毫^ (31%)，Μ+Η+:278·1 〇 實例4 4-甲基11底咬-1-叛酸1-甲基-1Η-節唾-3-基酯 80.1毫克(0.31毫莫耳）的4-甲基哌啶-1-羧酸lfi節 唑-3-基酯（實例1)、38.1毫克(0.34毫莫耳）第三_丁氧基^ 及48.2毫克(0.34毫莫耳)碘基曱烷在室溫下被授拌如小 時。溶劑在真空中被蒸餾掉，並且殘餘物被溶解於水中， 並且以醋酸乙酯萃取。有機相被濃縮，並且以製備性 HPLC(PR18、乙腈/水0.1%TFA)純化。產率:7毫克(8%)， Μ+Η+:274·1 〇 實例5:
10毫升吡啶中之100毫克(0·56毫莫耳）的6硝義 -1Η-茚唑-3-醇及135.3毫克(0.83毫莫耳）之4-甲基唆。定^ 羰基氯(實例2)，在回流下加熱5小時，並且靜置隔夜_ 吡啶在真空中被蒸餾掉，並且殘餘物被溶解於水中， 以醋酸乙酯萃取。有機相被濃縮，並且以製備 HPLC(PR18、乙腈/水0.1% TFA)純化。產率：5毫右 〇 的A:(3-經基-6-石肖基茚吐-1-基)-(4-曱基-唆σ定_1_基）甲_ Μ+Η+:305·1及64毫克(38%)的Β:4-曱基-哌咬幾酸’ 硝基_1H-茚唑-3-基酯，Μ+Η+:305·1。 _ 36 200536535 實例6: 4-甲基哌啶_1_羧毆：>-硕基-1H_ _ 2〇毫升魏中之細毫克（1.12：毫莫耳）的 -1H-茚唑-3-醇及180.4毫克（ι·67亳莫耳）之4_甲美<。月土 羰基氯(實例2)，在回流下加熱5小時，並且靜 吡啶在真空中被蒸餾掉，並且殘餘物被溶解於水中j並且
以醋酸乙醋萃取。有機相被濃縮，並且以製備性 HPLC(PR18、乙腈/水 〇·1〇/0 TFA)純化。產率：48 (14%)，Μ+Η+:304·99 〇 見 實例7: 4-甲基哌啶-1_羧酸6-胺基·ιη_茚唑-3-基酯 15毫升乙醇中之30毫克(〇·1毫莫耳）的4_曱基哌啶 -1-羧酸6_硝基-1Η-茚唑_3_基酯（實例5Β)，在1〇%鈀/碳存 在下、氫氣壓力2巴(bar)、室溫下被氫化2.5小時。觸媒 被吸濾掉，並且濾液被濃縮。產率：21毫克（76%)， Μ+Η+··275·2 〇 實例8: 、以2克（14.9毫莫耳）的1Η_茚唑_3_醇重覆實例丨。在 ^隋况下可能單離Α:4-甲基喻咬小羧酸1Η-茚唾·3-基 酉曰’及異構產物Β:(3，基茚嗤小基 曱酮及C:2<4·田I < a 土口底H幾基)-l，2-二氫茚口坐-3-酉同。 200536535 實例9: 4-曱基哌啶-1-羧酸1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基酯 a) 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醇：1〇毫升乙醇中之5克(26.94 毫莫耳）的2-氯基尼古丁酸乙酯及4.76克(80.82毫莫耳) 的聯胺水合物（85百分比），在回流下加熱6小時。反應混 合物被濃縮。產率:3·5克(96%)，Μ+Η+:135·9。 b) 25毫升吡啶中之300毫克(2·2毫莫耳）的1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-醇及538.2毫克(3·3毫莫耳）之4-曱基哌啶 -1-羰基氯(實例2)，在回流下加熱4小時，並且靜置隔夜。 額外24毫克之4-曱基哌啶-1-羰基氯接著在回流下加熱再 2小時，吡啶在真空中被蒸餾掉，並且殘餘物被溶解於水 中，並且以醋酸乙酯萃取。有機相被濃縮，並且以製備性 HPLC(PR18、乙腈/水0.1% TFA)純化。產率：99毫克 (17%)，Μ+Η+:261·28 〇
實例10: 30毫升吡啶中之500毫克(2.16毫莫耳）的1Η-茚唑 -3-基胺化合物與硫酸及419.3毫克(2.59毫莫耳）的4-甲基 哌啶-1-羰基氣(實例2)、及300微升(4·32毫莫耳）的三乙 基胺，在回流下加熱5小時，並且靜置隔夜。額外302微 升的三乙基胺及390毫克之4·甲基哌咬-1-叛基氯接著在 回流下加熱再2·5小時。吡啶在真空中被蒸餾掉’並且殘 餘物被溶解於水中，並且以醋酸乙酯萃取。有機相被濃 38 200536535 縮，並且以製備性HPLC(PR18、乙月會/水0.1%TFA)純化。 產率:55毫克（10%)的A:4-曱基哌啶-1-羧酸（1H-茚唑-3-基) 醯胺，Μ+Η+:259·1及36.4毫克（7%)的B:(3_胺基節唾+ 基)-(4-甲基略11 定_1_基）甲嗣，Μ+Η+:259·1。 實例11: 4-三氟甲基哌啶-1-羰基氯 碳酸三氯曱酯（840毫克，2.83毫莫耳)被溶解於30 毫升二氯甲烷中，並且在冰浴中，缓慢添加2·06毫升(25.24 毫莫耳）吡啶。30分鐘之後，緩慢分部份地添加4-三敦甲 基哌唆氫氯酸鹽（1·45克，7.65毫莫耳）。在移除冰浴之後， 繼續攪拌90分鐘，沉澱被過濾並且以正-庚烷洗滌，且遽 液被濃縮。所得產物（1·9克)仍包含一些鹽，直接進行被反 應0 實例12: 4-三氟曱基哌咬-1-羧酸6-羥基-4-甲基-1Η-吡唾并[3,4-b] 口比咬-3-基酉旨 4-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二醇〇克，6 〇5 毫莫耳）、4-三氟甲基哌啶羰基氯（1.436克，6·6毫莫耳) 及三乙基胺（1.68毫升，12·Η毫莫耳），在25毫升吡啶中 攪拌1小時。額外〇·5毫升之三乙基胺接著被攪拌2小時、 濃縮，並添加醋酸乙酯及水。所得沉澱被吸濾掉並且乾 燥。產率:765毫克(37%)的4-三氟曱基哌啶-1-綾酸卜羥基 39 200536535 -4-曱基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基酯。有機相被分離掉、 濃縮，並且以製備性HPLC(PR18、乙腈/水0.1% TFA)純 化。產率:96毫克(5%)的4-三氟甲基哌啶-1-羧酸6_羥基-4-曱基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基酯。Μ+Η+··345·13 ; 102 毫克(3%)的4-三氟甲基哌啶小羧酸4·曱基-3-(4-三氟甲基 底σ定-1-幾氧基）-1Η- ϋ比哇并[3,4-b]吼°定-6-基S旨’ Μ+Η+··524·20 ; 106毫克(3%)的4-三氟甲基哌唆-1-羧酸6-羥基_4_甲基-1-(4_三氟曱基哌啶小羰基)_1Η-吡唑并[3,4-b] 吡啶-3-基酯。Μ+Η+:524·52 ; 54毫克（1.3%)的4-三氟曱基 0底唆-1-魏酸4-甲基-3-(4-三氟甲基σ底咬-1-幾氧基)-1-(4-三 氟曱基0底唆_1_幾基）-1Η-吼唾并[3,4-b]吼唆_6_基酯， Μ+Η+:703·36。 實例13: 4-曱基哌嗪-1-羧酸4-曱基·3-(4·三氟甲基哌啶-1-羰氧 基)-1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶-6-基酯，化合物帶三氟醋酸 4-三氟曱基哌啶-1-羧酸6_羥基_4_曱基-1H-吡唑并 [3,4-b]吼咬-3-基酯（3〇〇毫克，〇·87毫莫耳）、4-甲基哌嗔 1-羰基氣氫氯酸鹽（191毫克，0.96毫莫耳）及三乙基胺 (0·48毫升，3.48毫莫耳），在1〇毫升吡啶中、室溫下攪拌 5小時。額外0·4毫升的三乙基胺及100毫克之4-甲基哌 嗪-1-叛基氯接著在回流下加熱1小時、濃縮並添加醋酸乙 醋及水’並且調整到ρΗ 8。有機相被分離掉（多重萃取）、 濃縮並且以製備性HPLC(PR18、乙腈/水0.1% TFA)純 200536535 化。產率：125毫克(25%)的4-曱基哌嗪_1_羧酸4-甲基-3-(4-三氟曱基哌啶_1_羰氧基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶·6_基醋， 化合物帶三氟醋酸，Μ+Η+:471·24 ; 82毫克（13%)的4_三 氟曱基喊0定-1-叛酸6-經基-4-曱基-1_(4-曱基π底嗪羰 基)-1Η_吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基酯；化合物帶三氟醋酸， Μ+Η+:471·27 〇 實例14: 6-硝基-1Η-茚唑-3-醇 2-氟基-4-硝基苯曱酸曱酯（5克，25.11毫莫耳)及聯 胺水合物（1.34毫升，27.62毫莫耳)被溶解於250毫升乙醇 中’並且在回流下加熱11小時。再添加0.26毫升聯胺水 合物，並且在回流下加熱再6小時，並且混合物被濃縮， 並且添加醋酸乙酯及水。所得沉澱被吸濾掉並且乾燥。以 製備性HPLC(PR18、乙腈/水O.i〇/〇TFA)純化造成1J9克 產物，M+H+: 180.05。 實例15: 6-氟基_1H-節唑-3-醇 2-胺基-4-氟基苯曱酸曱醋(25克，161.2亳莫耳）、皮 浮於250毫升水及39毫升濃鹽酸中。在〇°c下，在= 升水中之亞硝酸鈉（11·2克，161.2毫莫耳)在i〇t 毫 滴添加。在30分鐘室溫下，添加在250毫升水中 ^ 酸鈉（69克，400毫莫耳）。攪拌2小時之後，添加3〇 ^硝 毫升 200536535 濃鹽酸，並且混合物被靜置隔夜。然後在回流下加熱9小 時、冷卻並且以碳酸氫鈉調整pH到5.5。沉澱被吸濾掉並 且乾燥。產率：19.8 克（81%)，M+H+:152.94。 實例16: 3-經基-1H-節嗤_6-叛酸 2-胺基對苯二甲酸二甲酯（5克，23.9毫莫耳)被溶解 於40毫升水及6毫升濃鹽酸中。在〇°c下，在5毫升水中 之亞硝酸鈉（1.65克，23.9毫莫耳)在1(TC下被逐滴添加。 在30分鐘室溫下，添加在40毫升水中之亞硫酸鈉（u 克，87·42毫莫耳）。攪拌1小時之後，添加1〇毫升遭鹽 酸，並且混合物被靜置隔夜。然後在80°C下加熱24小時、 冷卻並且以氳氧化鈉溶液調整pH到5·5。沉殿被吸濾掉並 且乾燥。產率:2·29 克(54%)，Μ+Η+:179·〇4。 實例17: 3-羥基-4-甲基1比唑并[3,4_b]吡咬_6_竣酸 5-胺基-2H_吼嗤-3-醇(3.1克’ 31·6毫莫耳)被懸浮於 100毫升甲醇中。然後添加甲氧基鈉(5·1克，95毫莫耳） 及2,4-二侧氧基戊酸乙酯（5克，31·6毫莫耳），並且混合 物被加熱回流I2小時。溶劑在轉動蒸發器中被移除，添 加水到殘餘物中，沉殿被吸濾掉，並且濾液以稀釋的鹽酸 被調整到pH 6。沉澱產物（兩個沉澱)被吸濾掉並且乾燥。 產率:4·9 克C70%)，Μ+Η+··194·09。 42 F列化合物類似於所述實例被製備。 實例 名稱 M+H+ 18 3-曱基哌啶-1-羧酸1H-茚唑_3_基酯 260.2 19 (3，4_二風-2H_喧11林_ 1 -基)-(3 -經基·節11 坐 -1 -基)-甲酿I 294.3 20 (3 -經基-節°坐-1 -基)_四氮11比洛σ定-1 -甲嗣 232.3 21 (3-經基-味唾-1-基)-口塞嗎11林-4-基-曱嗣 264.4 22 (3,4-二氫-1Η-異喹啉-2_基)-(3-羥基-茚唑 -1-基）-曱酮 294.5 23 3-羥基-茚唑-1-羧酸曱基-苯基-醯胺 268.3 24 3 _曱基-ϋ底咬-1 叛酸1 甲基-1H-節嗤-3 - 基酯 274.4 25 (3-曱氧基坐-1-基)-(3-曱基 基)-曱酮 274.4 26 3-羥基-茚唑-1-羧酸二丁基醯胺 290.16 27 二乙基-胺曱酸1H-茚唑-3-基酯 234.11 28 二異丙基-胺甲酸1H-茚唑-3-基酯 262.13 29 哌啶-1-羧酸1H-茚唑-3-基酯 246.10 30 (1，3-二鼠-異0引。朵-2-基)-(3-經基-味嗤_1_ 基)-曱酮 280.12 31 4-曱基-哌啶-1-羧酸6-三氟曱基·1Η-茚唑 -3-基酯 328.16 32 4-曱基-°底口定-1-叛酸6-氣基-1Η-印u坐_3- 278.13 43 200536535 基酯 33 4-曱基底咬-1-叛酸6-氣基-1 Η-節σ坐-3-基酯 294.06 34 4-甲基-哌啶_1_羧酸6-甲基-1Η-茚唑-3-基酯 274.12 35 (6-氯基-3-羥基-茚唑-1-基)·(4-甲基-哌啶 -1 -基)-甲酉同 294.12 36 (3-經基-節u坐-1-基)-(八氮-異u引。朵-2-基)_ 甲酮 286.16 37 八氮-異卜朵-2-叛酸1H_節°坐-3-基酉旨 286.17 38 3,4_二氫-1H-異喹咁-2-羧酸1H-茚唑-3-基酯 294.13 39 4-曱基底咬-1-叛酸6-氯基-4-曱基-1H_ 吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基酯 309.14 40 (3-羥基吡唑并[3,4-b]吡啶_1-基)-(4-曱 基-σ底咬-1 -基)-曱嗣 261.17 41 4-曱基-哌啶-1-羧酸4-曱基-3-(4-曱基-哌 啶-1-羰氧基)-1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶-6- 基酯 416.24 42 4-甲基-p底唆-1-叛酸6-經基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基酯 291.20 43 (6_氣基_3-經基-茚嗤-1-基)-(4-曱基-口底咬 -1 -基)-曱酉同 278.18 44 (6-氣基-3-經基-節0坐_1_基)·(八氮-異。引咕 -2-基)-曱酮 304.20 45 (3,4_二氮-1H-異喧ΰ林_2_基)-(6-氟基-3-經 基-印口坐-1 -基）-甲嗣 312.17 46 八氫-異吲哚-2-羧酸6-氟基-1H-茚唑-3 -基酯 304.21 47 口底咬-1-魏酸6-氣基-1H-節。坐-3-基酉旨 264.17 48 曱基-苯基-胺曱酸6-氟基-1H-茚唑-3-基 酯 286.17 49 3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸6-氟基-1H-節唾-3-基酉旨 312.13 50 4-曱基-哌啶_1_羧酸1H_吡唑并[4,3-c]吡 σ定-3-基酉旨 261.15 51 4-曱基-哌啶-1-羧酸6-溴基-1Η-茚唑-3-基酯 338.08 52 3-(4-甲基-哌啶·1-羧酸)_1Η-茚唑-6_羧酸 曱酯 318.17 53 (5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氮-奈-2-基）-胺 曱酸1Η- 唑-3-基酯 364.8 54 3,4_二氫-1Η-異喹啉·2_羧酸6_氯基-4-曱 基-1Η_吡唑并[3,4_b]吡啶_3_基酯 343.16 55 4-曱基-哌啶-1-羧酸6-三氟甲基-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶-3-基酯 329.19 45 200536535 56 (6-氟基-3-曱氧基-茚唑-1-基)-(4-甲基-哌 啶-1-基)-甲酮 292.20 57 4-甲基-哌啶-1-羧酸5,6-二氟基-1H-茚唑 -3-基酉旨 296.25 58 (3,4-二氫-1H_ 紛嗓基(phthalazin)-2-基)-(6-亂基-3-經基-節ϋ坐-1-基)-曱銅 313.15 59 (6-氣基-3-羥基-4-甲基-吡唑并[3,4-b]吡 啶_1_基)_(3,4_二氫-1H-異喹啉-2·基)-曱 酮 343.12 60 4-曱基-哌啶-1-羧酸1-节基6-羥基_4-甲 基_1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基酯 381.27 61 4-曱基-哌啶-1-羧酸6_曱烷磺醢基-1H-茚 吐-3-基酉旨 338.17 62 4-甲基-哌啶-1-羧酸6-羥基-1H-吡唑并 [3,4-b]ϋ比唆-3-基酉旨 277.15 63 (3,6-二經基-°比口坐并[3,4-1)]1?比咬-1-基)-(4-甲基底ϋ定-1-基)-曱嗣 277.15 64 (6-氯基_3_羥基-4-曱基-吡唑并p，4-b]吡 唆-l-基)-(4-曱基底咬-1-基)-曱酉同 309.13 65 丁二酸甲酯4-曱基-3-(4-甲基-哌啶-1-羰 氧基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基酯 405.26 66 4-甲基_口底咬-1-叛酸6-氣基-1H-417坐_3_ 基酯；有三氟醋酸的化合物 279.15 46 67 3,4-二氫·1Η-異喹啉_2_羧酸1H-吡唑并 [3,4-b]。比咬-3-基醋 295.18 68 4,4-二氟基-哌啶-1-羧酸6-氟基_1H-茚唑 -3-基酉旨 300.25 69 4,4-二亂基定-1-魏酸4-曱基-3-(4-曱 基-哌啶-1-羰氧基)-1Η_吡唑并[3,4-b]吡 咬-6-基酉旨 438.31 70 6,7-二氮-411-11塞吩并[3,2_(；]略0定-5_魏酸 6 -鼠基-1H-節11坐-3·基酉旨 318.11 71 哌啶-1，4-二羧酸4-苄基酯1-(6-氟基-1H-節α坐-3-基）酉旨 398.26 72 硫基嗎π林-4-叛酸6-氣基-1Η-節嗤-3-基醋 282.13 73 4-二氣甲基-^底咬-l-叛酸6 -氣基-1Η-節17坐 -3-基醋 332.16 74 2,6-二曱基-嗎啉-4-羧酸6-氟基-1Η-茚唑 -3-基酉旨 294.18 75 4-苯基-ΰ底11秦-1-叛酸6-氣基-111-節0坐-3-基酉旨 341.21 76 嗎咐-4-魏酸6-氣基-111-節嗤-3-基酉旨 266.15 77 3,4-二氫-1Η-酚嗪基-2-羧酸6-氟基-1Η-茚唑-3·基酯；有三氟醋酸的化合物 313.14 78 4,4-二氟基-唆咬-1-羧酸6-經基-4-曱基 -111_吡唑并[3,4-1)]吡啶-3-基酯 313.17 47 79 4,4-二氣基-^底0定-1-竣酸6-氣基-4-曱基 -1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基酯 331.14 80 4_甲基底咬·1·叛酸4,6-二鼠基-ΙΗ-節唾 -3-基醋 296.17 81 哌啶-1，4-二羧酸單(6-氟基-1Η-茚唑-3-基)醋 308.20 82 4-氟基-哌啶-1-羧酸6_氟基-1Η-茚唑-3-基酯 282.10 83 4-¾丙基-。底11秦-1-叛酸6-氣基-111-4嗤 -3-基酉旨 305.24 84 哌啶-1，4-二羧酸苄酯6_氟基-1H_茚唑-3-基醋 399.13 85 4-氣基-ϋ辰咬-1，4-二叛酸4-乙醋1-(6-氣基 -1H-節嗤-3 -基）醋 354.13 86 (4-環丙基底嘻-1-基)-(6-亂基-3-經基-印 嗤-1-基)-曱酮 305.35 87 4,4-二曱基-哌啶-1-羧酸6-氟基-1H-茚唑 -3-基酉旨 292.19 88 4-曱基辰咬-1-叛酸6-氣基-1-曱基-1H-節a坐-3-基醋 292.13 89 4-(3,4_二甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸1Η-茚 峻-3-基醋 351.17 90 4-二氣曱基-°底咬-1-叛酸6-氣基-4-曱基 263.07 48 ----.—. _111-吼嗤并[3,4-1)]吼咬-3-基酯 91 4-甲基-哌啶-1-羧酸5-氟基-1H-茚唑-3-基酉旨 278.22 92 4_三氟甲基-哌啶-1-羧酸4-甲基-3-(4-甲 基哌啶-1-羰氧基)-1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶 -6-基酯 470.18 93 ---- 4-¾丙叉基底咬-1-叛酸6-氣基-1H-節σ坐 -3-基醋 302.14 94 4-環丙基-哌嗉-1-羧酸6-羥基-4-甲基 _ 1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶_3 ·基酯 318.21 95 哌啶-1，4-二羧酸4-苄酯1-[4-曱基-3<馭 甲基唆咬-1-幾氧基)-111_吼嗤并[3,4-b] ϋ比咬-6-基]6旨 536.40 96 3-曱基-哌啶-1-羧酸6-五氟磺烷基 唑-3-基酯 386.32 97 4-甲基-3-(4-甲基哌啶-1-羰氧基)-1Η^比 唑并[3,4-b]吡啶-6-羧酸 319.17 98 4-甲基-哌啶-1-羧酸4-甲基-6-(4-曱基^底 °定小羧基)-1Η-π比σ坐并[3,4_b]吼咬_3_基 酯 400.26 99 4·甲基·哌啶-1-羧酸4-甲基-6-苯基 吡哇并[3，4-b]吡咬-3 -基酯 351.34 100 4-三氟曱基底咬-1-羧酸4,6_二氣基 —___ 350.11 49 200536535 茚唑-3-基酯 101 4-甲基-〇底唆-1-叛酸6-(4-甲基-口底咬-1-幾 基)-1Η-節α坐-3-基醋 385.25 102 6-氯基-3-羥基-茚唑-1-羧酸苄基醯胺 302.10 103 6-氯基-3-經基-$ σ坐-1 -叛酸己基酿胺 296.16

Claims (1)

  1. 200536535 十、申請專利範圍： 1· 一種式I或的茚唑衍生物:
    W
    其中思、義為:
    、(c=0)_、-(s=o)、_(_so2)_; 二C(-R)-或=N-; -Ο-或-N(R1)、 為氫、鹵素、（c^cy烷基、（crc3)烷氧基 KC1-C3)-伸烷基、羥基、（CVQ)烷巯基、胺基、 (Ci-Cg)-烧胺基、一""(C2-Ci2)烧胺基、單-(Ci_C6) 烷胺基羰基、二-(c2-c8)烷胺基羰基、COOR4、 氣基、二氣甲基、（CpC6)-烧績酿基、（Ci-C6)_ 烧基亞續酿基、胺基續酿基、硝基、五氣績炫 基(pentafluorosulfanyl)、（C6-C10)·芳基、（C5-Cn)， 雜芳基、CO-NR2R3 、0-C0-NR2R3 、 o-co_(crc6)伸烷基-co-o_(crc6)烷基、 0-C0-(CrC6)-伸烷基-CO_OH、O-CCMCrCd-伸烷基-CO-NR2N3或未經取代之單-或多取 代的（Ci-Q)-烷氧基； R1 Η、（CrC6)_烷基、苄基、 51 200536535 R2 Η、（CrC6)-烷基、（CrC4)-烷基-苯基、（C6-C10)- 芳基，其中苯基或芳基可視情況地以鹵素、 (CVC6)烷基、（CVC3)-烷氧基、羥基、（cvc6)_ 烷巯基、胺基、（crc6)-烷胺基、二-(c2-c12)-烷胺基、單-(crc6)-烷胺基羰基、二-(c2-c8)-烷胺基羰基、（crc6)-烷氧基羰基、氰基、三氟 曱基、三氟曱氧基、（crc6)-烷基磺醯基、胺基 磺醯基、硝基；或R2是四曱基四氫萘； R3 Η、（CrC6)_烷基；或 R2及R3可與負載其上之氮原子一起形成單環、飽和或 部份不飽和4-至7-員環系統，或雙環、飽和或 部份不飽和8-至14-員環系統，其環系統之各別 成員可以一至三個選自-CHR5-、-CR5R5·、 -(C=R5)-、-NR5_、-C(=0)、-0_、-S-、-SO-、-S02· 系列的原子或原子團取代，其限制條件為來自 -〇-、-S-、-SO-、-S02-系列的兩個單元可不相 鄰； R4 氫、（CrC6)-烷基、苄基； R5 (CrCJ，烧基、鹵素、三氟曱基、C00R4、環丙 基、環丙烯基、 及其生理可忍受之鹽類及其互變異構形式； 其限制條件為其中有w=co之式(I)化合物 a) 若 Y=N(R1)、而 R1=H 或(CrC6)·烷基，R2 及 R3與負載其上之氮原子一起形成單環或雙環 52 200536535 環系統，或 b) YR1、R2及R3不同時具有下列意義： YR1=0H、R2=可經取代之（cv>Ci())_芳基及 R3=H 〇 2·如申請專利範圍第1項之式1或11的茚唑衍生物，其中： Y 為 _0_〇 3·如申請專利範圍第1或2項之式j或η的茚唑衍生物，其中： W 為 _(C=0)-。 、 4.一種式I或II的茚嗤衍生物，其中· NR2R3 &單環飽和5_至6_員環系統，其包含在位置4 的原子或原子成員是來自-CHR5-、-CR5R5-、 (C=R5)-、-NR5-、〇、-S-系列。 5·如申請專利範圍第1至4項之式]；或π的茚嗤衍生物，其中： Χ 在位置4、5及7為=C(-R)-，而R=氫。 W X Y R •如申凊專利範圍第1至5項之式j或π的節嗤衍生物，其中： 為-(c=o)-; 、 為 ; 為氫、鹵素、（CVC6)-烷基、羥基、胺基、COOR4、 二氟曱基、（CrC6)-烷磺醯基、硝基、五氟磺烷 R1 R2 基、（C6-C10)-芳基、c〇_NR2R3、0-CO-NR2R3 或 0-C0-(CrC6)_伸烧基-c〇_〇-(crC6)烧基； Η、（CrC6)-垸基、苄基、 為（CrC6)-烷基、苄基、（c6_Ci〇)_芳基或四甲基· 53 200536535 四氫萘； R3 Η、（CrC6)-烷基；或 R2及R3可與負載其上之氮原子一起形成單環、飽和5-至6-員環系統，或雙環飽和或部份不飽和9-至 10-員環系統，其環系統之各別成員可以一至兩 個來自-CHR5-、-CR5R5-、-(C=R5)-、-NR5-、 ·〇_、_S-系列的原子或原子團取代，其限制條件 為來自-0-、-S-系列的兩個單元可不相鄰； R4 氫、（CrC6)-烷基或苄基； R5 為（CVQ)·烷基、鹵素、三氟曱基、COOR4、環 丙基、環丙烯基。 7.如申請專利範圍第1至6項之式I的茚唑衍生物，其中： W 為 _(c=o)_; X =C(-R)-或=N-; Y 為 R 為氫、鹵素、硝基、羥基或(CVC6)-烷基； R1 Η 或(CVC6)·烷基； R2 為(CrC6)-烷基、苄基或(C6-C1())-芳基； R3 為(CrC6)·烷基；或 R2及R3可與負載其上之氮原子一起形成單環、飽和5-至6-員環系統，或雙環飽和或部份不飽和9-至 10·員環系統，其環系統之各別成員可以一個來 自-CHR5-、-NR5-系列的原子或原子團取代；及 R5 為（CrC6)-烷基或環丙基。 54 200536535 8. 如申請專利範圍第1至6項之式II的茚唑衍生物，其中： W 為 _(c=0)_ ; X =C(_R)·或=N_ ; Y 為 R 為氫、鹵素、（CrQ)-烷基、羥基、胺基、COOR4、 三氟曱基、（crc6)-烷磺醯基、硝基、五氟磺烷 基、（C6-C10)-芳基、CO-NR2R3、0-C0-NR2R3 或 0-C0-(CrC6)-伸烷基-CO-CKCVC^)烷基； R1 Η、（CrC6)-烷基或苄基； R2 為（CVC6)_烷基、（C6-C10)-芳基或四曱基四氫 萘； R3 為Η、（CVC6)-烷基；或 R2及R3可與負載其上之氮原子一起形成單環、飽和5-至6-員環系統，或雙環飽和或部份不飽和9-至 10-員環系統，其環系統之各別成員可以一或兩 個來自-CHR5-、-CR5R5-、-(C=R5)_、-NR5-、 ·〇_、系列的原子或原子團取代，其限制條件 為來自S-系列的兩個單元可不相鄰； R4 為氫、（CrC6)_烷基或苄基；且 R5 為(CrCd·烧基、鹵素、三氟甲基、COOR4、環 丙基、環丙烯基、 9. 如申請專利範圍第1至6及8項之式II的茚唑衍生物，其中： NR2R3 為哌啶，其包含在位置4的原子成員CHR5。 10. —種醫藥品，包含一或多個如申請專利範圍第1至9項中 55 200536535 一或多項之式I或II的節唾衍生物。 11·一種對荷爾蒙敏感性脂酶具抑制效果的醫， 多個如申請專利範圍第項中—或多項之^或 衍生物。 12·—種對荷爾蒙敏感性脂酶具抑制效果的醫藥口，包含一或 多個如申請專利範圍第4 9項中—或多項之式的節嗤 何生物、及-❹槪性成份，其在代謝干擾或與之相關失調 上具有有利的效果。 13.—種對荷爾蒙敏感性脂酶具抑制效果的醫藥品，包含一或 多個如申請專利範圍第⑴項中一或多項之式⑽的節唆 何生物、及一或多個抗糖尿病劑。 Η.-種對荷爾蒙敏感性脂酶具抑制效果的醫藥品，包含一或 多/固如申請專利範圍第項中—或多項之式Μ π的節嗤 讨生物、及一或多個脂質調節劑。 L5 τ種如中請專利範圍第1至9項中—或多項之式1或11茚 益二生物的用途，絲;台療及/或預防脂肪酸代謝的失調及葡 萄糖利用失調。 6.種如中睛專利範圍第i至9項中—或多項之式t或η節 生物的用途，用來治療及/或預防其㈣㈣胰島素抵抗 17.Γ種如中請專利範圍第1至9項中—或多項之式1或II茚 U生物的騎’ ΜΑ療及/或肋糖尿病及與其相關之後 •種如巾請專利範圍第j^9項中—或多項之式^ η節 56 200536535 嗤衍生物的帛途，用來治療及/或驗血丨旨異常及其後遺症。 19, 種如中請專利範圍第i至9項中—或多項之式t或h節 唾何生物的用途’用來治療及/或預防與代謝症狀相關的症狀。 20. -種如中請專利範圍第i至9項中—或多項之式i或h節 峻衍生物與至少-㈣外的雜成触合的料，其用來治療 及/或預防脂肪酸代謝的失調及葡萄糖利用失調。 21. 種如中請專利範圍第！至9項中—或多項之式Μ㈣ 外的雜成份組合的騎，其用來治療 及/或預防八中牵涉到胰島素抵抗的失調。 22.-種用來生產含有—或多個如申請專利範圍第1至$項中 二或多項^ I或II節唾衍生物之㈣品的方法，其包含將活性 ^份與醫藥適當_混合，並轉化此混合物成為適於投藥的形 式0
    57 200536535 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 籲八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    4
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