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TW202116755A - 可用為幾丁質酶抑制劑的經取代的胺基三唑 - Google Patents

可用為幾丁質酶抑制劑的經取代的胺基三唑 Download PDF

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TW202116755A
TW202116755A TW109123822A TW109123822A TW202116755A TW 202116755 A TW202116755 A TW 202116755A TW 109123822 A TW109123822 A TW 109123822A TW 109123822 A TW109123822 A TW 109123822A TW 202116755 A TW202116755 A TW 202116755A
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格列布 安德里安瑙
盧卡斯 諾阿希米卡
沃伊切赫 切瑞斯特奧夫斯
麥可 Ｌ 科瓦爾斯基
皮特 奈德伊捷克
希瓦 奧列尼克扎克
克里斯托弗 馬蒂謝夫斯基
勞勃 科勒夫斯基
加賽克 歐萊扎克
亞當 戈列波斯基
艾格尼斯卡 巴托謝維奇
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波蘭商昂科艾倫迪治療法股份公司
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Abstract

本發明為式(I)之胺基三唑化合物。此等化合物為酸性哺乳動物幾丁質酶及幾丁三糖酶抑制劑。本發明亦提供使用上述化合物治療過敏原所致哮喘反應、急性及慢性發炎性疾病、自體免疫疾病、牙齒疾病、神經疾病、新陳代謝疾病、肝臟疾病、多囊性卵巢症候群、子宮內膜異位症及癌症之方法。

Description

可用為幾丁質酶抑制劑的經取代的胺基三唑
本發明係有關一種胺基三唑化合物，尤指一種可用為幾丁質酶抑制劑的經取代的胺基三唑化合物。
人體中的糖苷水解酶18家族包含兩種具有酵素活性的幾丁質酶，即CHIT1及AMCase，以及因為活性部位出現胺基酸取代而缺乏酵素活性的非活性類幾丁質酶蛋白質(CLP)：YKL-40、YKL-39、輸卵管素及穩定素互動性蛋白質。雖然幾丁質酶及CLP在演化上為高度保守，但其於哺乳動物生理上的作用仍未完全為人所知。幾丁質酶可保護對例如齧齒動物等多數哺乳動物不因吸入或攝入含有幾丁質的機體而受到影響。但幾丁質酶及CLP已在人體內逐漸發展出多種與發炎性及纖維化類型病變有關的不同功能(Lee CGet al. , Role of chitin and chitinase/chitinase-like proteins in inflammation, tissue remodeling, and injury. Annu Rev Physiol. 73:479-501, 2011)。
幾丁三糖酶1(CHIT1，分子量=~52kDa)是人體內主要的幾丁質酶(Seibold Met al. , Chitotriosidase is the primary active chitinase in the human lung and is modulated by genotype and disease. J Allergy Clin Immunol, 122(5): 944–950, 2008)。CHIT1是一種循環酵素，兼具細胞內幾丁質分解及轉糖基作用活性。除了在幾丁質識別及先天免疫反應方面的作用之外，CHIT1也涉及與多種疾病的致病原因有關，例如包括特發性肺纖維化(IPF)、硬皮病、類肉瘤病、慢性阻塞性肺病(COPD)及哮喘在內的肺部纖維化疾病，以及例如非酒精性脂性肝炎(NASH)、糖尿病腎病變及肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)等等其他具有發炎性及化纖維化顯型的疾病。CHIT1在病理學上的表現主要是活化的巨噬細胞，包括上皮樣及巨細胞、庫佛氏細胞及微膠細胞。
在人體中，酸性哺乳動物幾丁質酶(AMCase；分子量=~52kD)是一種分泌酵素，表現方式是通常發現於胃部及唾液腺中的上皮細胞及巨噬細胞。此種酵素在哺乳動物酵素中罕見地是以酸性為最適宜條件，其作用是催化幾丁質的水解(Chou Yet al ., Kinetic characterization of recombinant human acidic mammalian chitinase. Biochemistry, 45:4444-4454, 2006)。在動物模型中，Th2發炎時經由IL-13介導機制會誘發AMCase，而AMCase會引發哮喘，以及其他具有Th2 發炎性顯型的疾病，例如嗜酸細胞性食道炎或過敏性眼部病狀。
間質性肺病(ILD)包含三百多種影響肺間質的肺部疾患，最常見的是類肉瘤病及特發性肺纖維化(IPF)。這些疾病中許多都原因不明，特性是造成肺泡損傷，從而可能引發慢性發炎及纖維化，導致肺部功能減弱。
類肉瘤病是一種全身性多重器官疾病，特徵是於多重器官中形成肉芽腫，在多數病患身上會發展出肺病。多數案例可自行痊癒，但有多達三分之一的病患會發展成慢性、進行性或復發性疾病，伴隨間質纖維化及肺部功能降低。(Valeyre Det al ., Sarcoidosis. 383(9923):1155-67, Lancet, 2014)。臨床研究顯示類肉瘤病病患血清中的CHIT1活性會大幅提高(10-30倍)，提高程度與疾病嚴重程度、惡化及臨床預後相關(Bargagliet al ., Human chitotriosidase: a sensitive biomarker of sarcoidosis. J Clin Immunol. 33:264-270, 2013)。
IPF是一種進行性纖維增生疾患，目前沒有根除性的療法，確診後的中位存活期僅為3至5年。IPF這種毀滅性疾病的特徵是過度受質沉積，造成肺部實質正常結構的破壞，並影響肺部功能。IPF的主要病理特徵包括纖維母細胞病灶、與肺部蜂巢狀外觀相關的上皮區域囊腫以及與第二類細胞增生有關的輕微淋巴漿間質發炎(Richeldi Let al ., Idiopathic pulmonary fibrosis. 389(10082):1941-1952. Lancet, 2017)。CHIT1過度表達顯示於纖維化ILD，包括IPF (Bargagli Eet al ., Chitotriosidase activity in patients with interstitial lung diseases.Respir Med. 101(10):2176-81, 2007)。重要的是，CHIT1能夠有效放大TGFβ1訊號(Lee CGet al ., Chitinase 1 is a biomarker for and a therapeutic target in the scleroderma-associated interstitial lung disease that augments TGF-β1 signaling. J Immunol. 189(5):2635-44, 2012)。此項研究證實IPF病患BAL中相較於對照組具有更高的CHIT1活性，表示其可能涉及IPF病患肺部出現的重塑和組織損傷。
動物模型研究證實CHIT1在IPF中的功能角色。在剔除CHIT1的小鼠中，不僅由IL-13誘發的肺部發炎較輕微，由博來黴素或IL-13過度表達誘發的肺部纖維化也遠低於對照組動物(Lee CGet al ., Chitinase 1 is a biomarker for and a therapeutic target in the scleroderma-associated interstitial lung disease that augments TGF-β1 signaling. J Immunol. 189(5):2635-44, 2012)。此外，CHIT1過度表達的基因轉殖小鼠在接受博來黴素之後產生的肺部纖維化加劇也證明了CHIT1與肺纖維化病態生理學的關係。
阻塞性肺部疾病(包括哮喘和慢性阻塞性肺部疾病COPD)是造成呼吸道縮減並導致氣流受限的慢性發炎疾患。哮喘的特徵為反覆發生的可逆性呼吸道阻塞和呼吸道過度敏感反應。典型臨床表現包括呼吸短促、喘鳴、咳嗽和可能造成生命危險或至死的胸部緊迫。雖然現有療法主要著重於減少支氣管痙攣症狀和肺發炎，但肺部加速惡化的哮喘患者的長期呼吸道重塑也漸受重視。(Papi Aet al . Asthma. 391(10122):783-800, Lancet, 2018)。COPD這種疾病的特徵是由於肺氣腫和小呼吸道重塑造成的進行性且不可逆氣流受限。目前並沒有藥物能夠減緩COPD的進行，戒菸是唯一能夠延緩肺功能減損的介入手段。(Rabe K et al. Chronic obstructive pulmonary disease. 389(10082):1931-1940, Lancet, 2017)。
許多研究證明，哮喘及COPD患者體內的幾丁質酶活性或表達高於健康的對照組受試者，且增加幅度與肺功能降低相關(Zhu Zet al ., Acidic mammalian chitinase in asthmatic Th2 inflammation and IL-13 pathway activation. 304(5677):1678-1682, Science, 2004; James Aet al ., Increased YKL-40 and Chitotriosidase in Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 193(2):131-422016, Am J RespirCrit Care Med, 2016)。鼠科動物哮喘模型研究顯示AMCase確實參與Th2 發炎及呼吸道過度敏感反應 (Zhu Zet al ., Acidic mammalian chitinase in asthmatic Th2 inflammation and IL-13 pathway activation. Science 304: 1678-1682, 2004)。一種強效選擇性AMCase抑制劑對於小鼠體內由HDM誘發的過敏性呼吸道發炎展現顯著消炎效率，此效率與幾丁質分解活性的減少相關(Mazur Met al ., Targeting acidic mammalian chitinase is effective in animal model of asthma. 1(3):695-710, J Med Chem, 2018)。
以下就一些與CHIT1及AMCase有關且能夠以抑制幾丁質酶為治療策略的疾病、疾患和病狀進行說明。
可抑制AMCase及CHIT1的取代型胺基三唑已見於現有文獻(參閱美國專利第US 9,440,953 B2、US 9,944,624 B2、US 10,208,020 B2號及歐洲專利第EP3344616號；國際專利申請公告第WO 2016/099311 A1及WO 2017/037670 A1號；歐洲專利申請公告第EP3233832號；中國專利申請公告第CN 107428720 A號；Mazur, M.et al ., Targeting acidic mammalian chitinase is effective in animal model of asthma.J Med Chem 2018,61 , 3, 695-710; Mazur, M.et al ., Discovery of selective, orally bioavailable inhibitor of mouse chitotriosidaseBioorg. Med. Chem. L ett. 2018,28 , 310-314)。
遺憾的是，有些抑制AMCase及CHIT1的作用劑會引發心毒性，可能是因抑制hERG鉀通道而造成。因此需要開發對AMCase及CHIT1具有抑制作用的化合物，其不僅必須對於不同的幾丁質酶具有優異活性和選擇性，更應不對心臟安全造成威脅。AMCase及CHIT1抑制劑可用於治療與AMCase或CHIT1升高表達有關的病症，例如哮喘及過敏性反應或COPD及纖維增生性疾患。
本申請主張2019年7月15日提出之波蘭專利申請第P.430586號案及2019年7月15日提出之美國臨時專利申請第62/874,108號案之優先權。
根據一種態樣，本發明提供一種化合物，由式(I)表示，
Figure 02_image004
(I)
其中:
W為鹵素或-CF3 ；
Y為一單鍵、-CH-、-C(OH)-、-N-或-O-；
若Y為一單鍵或-O-，則R1 不存在；
若Y為-C(OH)-，則R1 為(C1 -C6 )烷基；
若Y為-N-，則：
Z為-C-，且R1 、Y、Z及R2 共同代表一5員(5-membered)任意經取代且包含兩個N-雜原子為環員之雜芳基環，
或Z為-CH-，且R1 、Y、Z及R2 共同代表一5員或6員(5- or 6-membered)任意經取代且包含一個N雜原子及任意一O雜原子為環員之雜環基環；
若R1 存在，其為H或(C1 -C6 )烷基；
Z為-C-或-CH-或-C(鹵素)-；
若Z為-CH-，則R2 為鹵素烷基、羥基烷基、(鹵素)(羥基)烷基、經任意取代之雜環烷基、經任意取代之雜芳基、-C(O)NH(鹵素烷基)、-C(O)NH(受–S(O)2 (烷基)取代之烷基)、-C(O)NH(受–S(O)2 NH(烷基)取代之烷基)、-C(O)NH(經任意取代之環烷基)、-C(O)(雜環烷基為鹵素所取代)、–C(O)N(Rc )(Rd )或受一或多種取代基所取代之烷基，其中該取代基選自由以下項目所構成的群組：經任意取代之雜芳基、經任意取代之雜環烷基、鹵素烷氧基、烷基硫基、腈基、-S(O)(烷基)、-S(O)2 (烷基)，-OC(O)N(烷基)2 及–N(Ra )C(O)Rb ；
若Z為-C(鹵素)-，則R2 為鹵素、鹵素烷基、(鹵素)(羥基)烷基、經任意取代之雜環烷基、經任意取代之雜芳基、-C(O)NH(鹵素烷基)，-C(O)NH(受–S(O)2 (烷基)取代之烷基)、-C(O)NH(受–S(O)2 NH(烷基)取代之烷基)、-C(O)NH(經任意取代之環烷基)、-C(O)(雜環烷基為鹵素所取代)、–C(O)N(Rc )(Rd )或受一或多種取代基所取代之烷基，其中該取代基選自由以下項目所構成的群組：經任意取代之雜芳基、經任意取代之雜環烷基、鹵素烷氧基、烷基硫基、腈基、-S(O)(烷基)、-S(O)2 (烷基)，-OC(O)N(烷基)2 及–N(Ra )C(O)Rb ；
Ra 及Rb ，連同間隔原子，形成一經任意取代之內醯胺；
Rc 及Rd ，連同間隔原子，形成一經任意取代之雜環烷基環；
若Y為-C(OH)-，則Z為-CH-，且R2 為H；且
經任意取代之雜芳基、經任意取代之雜環烷基、經任意取代之環烷基、或經任意取代之內醯胺中任一者之出現可為一或多種取代基所取代，所述取代基係獨立選自由以下項目所構成的群組：-OH、鹵素、-NH2 、-NH(烷基)、-N(烷基)2 、-CN、-NO2 、烷基、鹵素烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH烷基及-C(O)N(烷基)2 ；
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、互變異構物、立體異構物、前趨藥物或同質異像體。
本發明亦提供藥物組成物，其係包含一治療上有效量之本發明化合物及一藥學上可接受之載體。
在特定態樣中，所述藥物組成物亦包括一或多種第二治療劑，其細選自由以下項目所構成的群組：類固醇、膜穩定劑、5LO抑制劑、白三烯素合成及受體抑制劑、IgE類型轉抑制劑換或IgE合成抑制劑、IgG類型轉換或IgG合成抑制劑、β-激動藥、類胰蛋白酶抑制劑、乙醯水楊酸、COX抑制劑、滅殺除癌錠、抗TNF藥、利妥昔、PD4抑制劑、p38抑制劑、PDE4抑制劑及抗組織胺藥。
在另一態樣中，本發明提供用以抑制細胞或組織中酸性哺乳動物幾丁質酶之方法，其係包含使該細胞或組織接觸至少一本發明化合物，或一本發明之藥物組成物。
在另一態樣中，本發明提供用以抑制細胞或組織中幾丁三糖酶1(CHIT1)之方法，其係包含使該細胞或組織接觸至少一本發明化合物，或一本發明之藥物組成物。
本發明亦提供用以治療或預防與酸性哺乳動物幾丁質酶異常表達或活性有關之疾病、疾患或症狀之方法，包含對一需要治療或預防之患者施用治療上有效量之至少一本發明化合物，或一本發明之藥物組成物。
本發明亦提供用以治療或預防與幾丁三糖酶異常表達或活性有關之疾病、疾患或症狀之方法，包含對一需要治療或預防之患者施用治療上有效量之至少一本發明化合物，或一本發明之藥物組成物。
本發明亦提供用以治療或預防以下疾病、疾患或症狀之方法：過敏性疾病、急性及慢性發炎性疾病、自體免疫疾病、牙齒疾病、神經疾病、新陳代謝疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、皮膚疾病、多囊性卵巢症候群、子宮內膜異位症、纖維化疾病、儲積症及癌症，包含對一需要治療或預防之患者施用治療上有效量之至少一本發明化合物，或一本發明之藥物組成物。
本發明更提供用以抑制細胞或組織中幾丁三糖酶及/或酸性哺乳動物幾丁質酶之方法，包含使一細胞或一組織接觸至少一本發明化合物，或一本發明之藥物組成物。
本發明是基於以下意外發現：以雜環(例如經取代之嗎啉或哌嗪)對胺基三唑4-胺基哌啶小分子化合物進行化學修改可提升分子剛性，從而固定其分子幾何結構。增加幾何剛性能夠使分子特性產生多方面的有益改變，並對酸性哺乳動物幾丁質酶產生預期外的抑制效率。
本發明胺基三唑化合物可用於治療與AMCase活性上調及錯調有關的疾患，例如哮喘及過敏反應，以及與CHIT1活性上調及錯調有關的疾患。此外，由於本發明化合物對hERG鉀通道抑制的活性有限，因此不威脅心臟安全性。
定義：
在本文中使用的「一」意指其在文法上指稱的對象是一個或超過一個(亦即至少一個)。舉例而言，「一元素」意指一個元素或超過一個元素。
「基團」及「自由基」在此可互換，且代表所指分子中經由(一或多個，如前段所述)共價鍵而與該分子其他部分結合的一部分。
在此所用語彙可能前綴並/或後綴單連字號「-」或雙連字號「=」，表示所稱取代基與其母部分之間鍵結的鍵級；單連字號代表單鍵，雙連字號代表雙鍵。若未使用單連字號或雙連字號，表示取代基與其母部分之間形成的是單鍵；並且，除非另有指定，否則取代基應「由左向右」閱讀。例如，(C1 -C6 )-烷氧基羰基氧基與-OC(O)(C1 -C6 )烷基代表相同機能；同理，芳基烷基與-烷基芳基代表相同機能。
在本文中使用的「單鍵」一詞代表兩個原子之間的單一共價鍵，例如C-C、C-H或C-O。
在本文中使用的「烷基」一詞為術語，意指飽和脂肪族基團，包括直鏈烷基基團及支鏈烷基基團。C後方的下標符號代表在該直鏈或支鏈烷基中的碳原子數量(或數量範圍)。在某些實施例中，一直鏈或支鏈烷基在主幹中具有約30個或較少的碳原子(例如，直鏈的C1 -C30 ，支鏈的C3 -C30 )，或者，約20個或較少、10個或較少或6個或較少碳原子。較佳的是，所述烷基基團為(C1 -C6 )烷基。(C1 -C6 )烷基的代表性範例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基及正己基。(C1 -C3 )烷基的範例包括甲基、乙基、正丙基及異丙基。烷基可代表一個基團，如以上定義，或代表一較大部分中的一部分，例如(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基。(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基是經由(C1 -C3 )烷基部分連接於該分子的其餘部分。
「環烷基」一詞代表單環或雙環或橋接飽和或部分飽和碳環，各具有3至12個碳原子。某些環烷基在其環結構中具有3-8個或3-6個碳原子。某些環烷基在其環結構中具有5-12個碳原子，且可在其環結構中具有6-10個碳。較佳的是，環烷基為(C3 -C7 )環烷基，代表單環飽和碳環，具有3至7個碳原子。單環環烷基的範例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基及環辛基。雙環環烷基環系統包括橋接單環及稠合雙環。橋接單環含有一個單環環烷基環，其中該單環的兩個非相鄰碳原子是經由一與三個額外碳原子之間的亞烷基橋(亦即一呈-(CH2 ) w -形態的橋接基團，其中w 為1、2或3)相連。雙環系統的代表性範例包括但不限於，雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷及雙環[4.2.1]壬烷。稠合雙環環烷基環系統含有一個與苯基、單環環烷基、單環環烯烴基、單環雜環基、或單環雜芳基稠合的單環環烷基環。橋接或稠合雙環環烷基是經由任何包含在單環環烷基環內的碳原子而連附於母分子部分。環烷基基團係經任意取代。在某些實施例中，所述稠合雙環環烷基為一與苯基環、5或6員單環環烷基、5或6員單環環烯烴基、5或6員單環雜環基或5或6員單環雜芳基稠合的5或6員單環環烷基環，其中該稠合雙環環烷基係經任意取代。
在本文中使用的「環烷基烷基」一詞意指經以一或多種環烷基基團取代的烷基基團。環烷基烷基的一個範例是環己基甲基基團。
在本文中使用的「雜環基」及「雜環烷基」等語意指屬於非芳環系統之基，包括，但不限於，單環、雙環及三環，其可為完全飽和或可含有一或多個不飽和單位，為避免疑義，不飽和程度並不會產生芳環系統，且具有3至14個，或3至12個原子，包括至少一雜原子，例如氮、氧或硫。更理想的雜環烷基基團具有5-10個環員，其中1-4個環員為選自以下項目的雜原子：O、N及S，其餘環原子為C。雜環烷基的範例包括但不限於：吖丙啶基，氮環丙烯基、環氧乙烷基、噻喃基、硫雜丙烯環基、二環氧乙烷基、二氮環丙烯基、二氮雜環基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫戊環基、1,3-二硫環己烷基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、氮雜環丁二烯基、氧環丁烷基、氧雜環丁基、噻丁環基、硫雜環丁烯基、二吖丁啶基、二氧環丁烷基、二氧雜環丁烯基、二噻丁環基、二硫雜環丁烯基、二氧戊環基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、異噻唑基、異噁唑基、氮雜環庚烯，吖丁啶基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、奎寧環基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻酚基、噻二唑基、噻二唑啉基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫代嗎啉基、1,1-二氧硫代嗎啉基(硫代嗎啉碸)，硫代吡喃基及三噻烷基。雜環烷基基團經下述一或多種取代基任意取代。
在此所用的「亞雜環基」及「雜環亞烷基」等語意指二價雜環基(雜環烷基)基團，亦即環亞烷基基團，具有3-10基團成員及1-4個選自S、O及N的雜原子。哌啶-2,3-二羧酸即為一例，也就是說，在此化合物中，哌啶環為亞雜環基基團。
「雜原子」一詞為此技藝中所週知，且包括一個碳或氫以外任何元素的原子。雜原子的範例包括硼、氮、氧、磷、硫及硒，且或者為氧、氮或硫。
「雜環烷基烷基」一詞在本文中意指受一或多個雜環烷基(亦即雜環基)基團所取代的烷基基團。
「烯基」一詞在本文中意指含有2至10個碳且含有至少一個經去除兩個氫而形成的碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。較佳的是，烯基含有2至6個碳。烯基的代表性範例包括，但不限於，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基，4-戊烯基及5-己烯基。烯基基團的不飽和鍵可位於部分中的任何位置，且可沿著雙鍵為(Z )或(E )組態。僅在關乎雙鍵的組態不同而其餘均相同的分子稱為幾何同分異構物。
「炔基」一詞在本文中是指含有2至10個碳原子且含有至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性範例包括，但不限於，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。
「亞烷基」一詞為此技藝中所週知，且在本文中是關於去除烷基基團的氫原子所獲得的雙自由基，如上文定義。在一實施例中，亞烷基意指經取代的烷烴，亦即在兩個位置受特定取代基所取代的烷烴，所述取代基例如為鹵素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、胺基、硝基、巰基、亞胺基、胺基、磷酸鹽、次磷酸鹽、羰基、羧基、矽基、醚、烷基硫基、磺醯基、磺醯胺基、酮、乙醛、酯、雜環基、芳香或雜芳部分、氟烷基(例如三氟甲基)、腈基等等。換言之，在一實施例中，「取代烷基」即是「亞烷基」。
「胺基」一詞為此技藝中術語，且在本文中意指未經取代及經取代的胺類，例如，可由以下通式之一表示的部分：
Figure 02_image006
及
Figure 02_image008
， 其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立代表氫、烷基、烯基、‑(CH2 )x -Rd ，或Ra 及Rb ，連同其所連附的N原子，共同完成一個在環結構中具有4至8個原子的雜環；Rd 代表芳基、環烷基、環烯烴基、雜環基或多環基；且x為零或在1至8範圍內的整數。在某些實施例中，Ra 或Rb 中僅有一者為羰基，例如，Ra 、Rb 及氮加在一起並不形成醯亞胺。在其他實施例中，Ra 及Rb (及任意Rc )各自獨立代表氫、烷基、烯基或-(CH2 )x -Rd 。在某些實施例中，「胺基」一詞意指–NH2 。
「胺基」一詞在本文中意指-NHC(=O)‑，其中胺基基團是經由氮而結合至母分子部分。胺基的範例包括烷基胺基，例如CH3 C(=O)N(H)‑及CH3 CH2 C(=O)N(H)‑。
「醯基」一詞為此技藝中術語，且在本文中意指任何形態為RCO-的基團或自由基，其中R為任何有機基團，例如烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基。代表性的醯基基團包括乙醯基、苯甲醯基及丙二醯基。
「胺基烷基」一詞在本文中意指受一或多個胺基基團所取代的烷基基團。在一實施例中，「胺基烷基」一詞意指胺基甲基基團。
「胺基醯基」一詞為此技藝中術語，且在本文中意指受一或多種胺基基團所取代的醯基基團。
「胺基亞硫醯基」一詞在本文中意指胺基醯基的類似物，其中RC(O)-的O被硫所取代，因此其形態為RC(S)-。
「疊氮化物」或「疊氮基」等詞，在本文中意指–N3 基團。
「羰基」一詞在本文中意指-C(=O)-。
「硫代羰基」一詞在本文中意指-C(=S)-。
「烷基硫基」一詞在本文中意指烷基-S-。(C1 -C6 )烷基硫基的代表性範例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基及叔丁硫基。(C1 -C3 )烷基硫基的代表性範例包括甲硫基、乙硫基、及正丙硫基。
「硫醇烷基」一詞在本文中意指受-SH部分所取代的烷基基團。(C1 -C6 )硫醇烷基的代表性範例包括硫醇甲基、硫醇乙基及硫醇正丙基。
「羧基」一詞，在本文中，意指‑CO2 H基團。此基團可形成另一取代基的一部分，所述取代基例如羧甲基，亦即HO2 C-CH2 -。
「芳基」一詞為此技藝中術語，且在本文中意指包括單環、雙環及多環芳香烴基團，例如苯、萘、1,2,3,4-四氫萘、茚、2,3-二氫茚及芘。芳環可在一或多個環位置受一或多種取代基取代，所述取代基例如為鹵素，疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、(環烷基)烷氧基、羥基、烷氧基、胺基、硝基、巰基、亞胺基、胺基、磷酸鹽、次磷酸鹽、羰基、羧基、矽基、醚、烷基硫基、磺醯基、胺基磺醯基、磺醯胺基、酮、乙醛、酯、雜環基、雜環基烷基、芳香或雜芳部分、胺基烷基、鹵素烷基、氟烷基(例如三氟甲基)、鹵素烷氧基、腈基等等。「芳基」一詞亦包括具有兩個或更多環的多環系統，其中兩個相鄰環共用兩個或更多個碳(這類環即是「稠合環」)，其中至少一個環例如是芳香烴，另一環可為環烷基、環烯烴基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環烷基。多環芳基環系統的代表性範例包括，但不限於薁基、萘基、二氫茚-1-基、二氫茚-2-基、二氫茚-3-基、二氫茚-4-基、2,3-二氫吲哚-4-基、2,3-二氫吲哚-5-基、2,3-二氫吲哚-6-基、2,3-二氫吲哚-7-基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基、茚-4-基、二氫萘-2-基、二氫萘-3-基、二氫萘-4-基、二氫萘-1-基、5,6,7,8-四氫萘-1-基、5,6,7,8-四氫萘-2-基、2,3-二氫苯并呋喃-4-基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、2,3-二氫苯并呋喃-7-基、苯并[d][1,3]二氧代l-4-基、苯并[d][1,3]二氧代l-5-基、2H-色烯-2-酮-5-基、2H-色烯-2-酮-6-基、2H-色烯-2-on-7-基、2H-色烯-2-酮-8-基、異吲哚啉-1,3-二酮-4-基、異吲哚啉-1,3-二酮-5-基、茚-1-酮-4-基、茚-1-酮-5-基、茚-1-酮-6-基、茚-1-酮-6-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-5-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-5-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-7-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-8-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-6-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-7-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-8-基、喹唑啉-4(3H)-酮-5-基、喹唑啉-4(3H)-酮-6-基、喹唑啉-4(3H)-酮-7-基、喹唑啉-4(3H)-酮-8-基、喹喔啉-2(1H )-酮-5-基、喹喔啉-2(1H)-酮-6-基、喹喔啉-2(1H )-酮-7-基、喹喔啉-2(1H)-酮-8-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-4-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-6-基及苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-7-基。在某些實施例中，所述雙環芳基為(i)萘基，或(ii)稠合於5或6員單環環烷基、5或6員單環環烯烴基或5或6員單環雜環基的苯基環。其中該稠合環烷基、環烯烴基及雜環基基團係經任意取代。在某些實施例中，「芳基」一詞意指C6 -C10 芳基。在某些實施例中，「芳基」一詞意指苯基基團或萘基基團。
「雜芳基」一詞為此技藝中術語，且在本文中意指共具有3至14、5至14、3至12或3至10個原子的單環或雙環芳香基團，其環結構中包括一或多個雜原子，例如氮、氧或硫。更優選的雜芳基基團具有5-10個環員，其中1-4個環員為選自以下群組的雜原子：O、N及S。範例的雜芳基基團包括，例如，氮雜吲哚基、苯并(b)噻酚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并噁二重氮基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、異吲哚啉基、異噁唑基、異噻唑基、異喹啉基、噁二重氮基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑[3,4-d]嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、苯硫基、四氫吲哚基、四唑基、噻二唑基、噻酚基、硫代嗎啉基、三唑基或托烷基等等。任何雜芳基可在一或多個環位置受一或多種取代基任意取代，所述取代基例如為鹵素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、胺基、硝基、巰基、亞胺基、胺基、磷酸鹽、次磷酸鹽、羰基、羧基、矽基、醚、烷基硫基、磺醯基、磺醯胺基、酮、乙醛、酯、雜環基、芳香或雜芳部分、氟烷基(例如三氟甲基)、腈基等等。「雜芳基」一詞亦包括具有兩個或更多個環的多環系統，其中相鄰兩環共用兩個或更多個碳(這類環即是「稠合環」)，其中至少一個環例如是在環結構中具有一或多個雜原子的芳香基團，另一環可為環烷基、環烯烴基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雙環雜芳基的代表性範例包括，但不限於，苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻酚基、苯并噁二重氮基、苯并噁噻二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氫喹啉-2-基、5,6-二氫異喹啉-1-基、氟吡啶基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、萘啶基、喹啉基、嘌呤基、5,6,7,8-四氫喹啉-2-基、5,6,7,8-四氫喹啉-3-基、5,6,7,8-四氫喹啉-4-基、5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基、噻酚吡啶基、4,5,6,7-四氫苯并[c][1,2,5]噁二重氮基及6,7-二氫苯并[c ][1,2,5]噁二唑-4(5H)-酮基。任何雜芳基或雙環雜芳基可如下詳述經任意取代。
「芳烷基」、「芳基烷基」，或「芳基(C1 -C6 )烷基」等詞為此技藝中術語，且在本文中意指一個烷基基團，例如一個C1 -C6 烷基基團，以一個芳基基團所取代，其中該部分是經由烷基基團附加於母分子。芳烷基的範例為苯甲基基團，亦即苯基-甲基-基團。
「亞芳基」一詞為此技藝中所週知，且在本文中是關於經由去除芳基基團中的兩個氫原子而獲得的雙自由基，如上所述。範例的亞芳基基團例如是1,4-伸苯基。
「雜芳烷基」、「雜芳基烷基」或「雜芳基(C1 -C6 )烷基」等詞為此技藝中術語，且在本文中意指一個烷基基團，例如一個C1 -C6 烷基基團，以一個雜芳基基團取代，經由烷基基團附加至母分子部分。
「烷氧基」一詞在本文中意指一個烷基基團，如在此所定義，經由一個氧原子而附加至母分子部分。較佳的是，所述烷氧基基團為(C1 -C6 )烷氧基。代表性範例包括，但不限於，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基。(C1 -C3 )烷氧基的代表性範例包括甲氧基乙氧基及丙氧基。
「烷氧基羰基」一詞意指一個烷氧基基團，如在此所定義，經由一個羰基基團而附加至母分子部分，由‑C(=O)‑所表示，如在此所定義。烷氧基羰基的代表性範例包括，但不限於，甲氧基羰基、乙氧基羰基及叔丁氧基羰基。烷氧基羰基可形成例如甲氧基羰基甲基等另一部分的一部分。
「烷基羰基」一詞在本文中意指一個烷基基團，如在此所定義，經由一個羰基基團而附加至母分子部分，如在此所定義。烷基羰基的代表性範例包括但不限於，乙醯基、1-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基及1-氧代戊基。
「芳基羰基」一詞在本文中意指一個芳基基團，如在此所定義，經由一個羰基基團而附加至母分子部分，如在此所定義。芳基羰基的代表性範例包括但不限於苯甲醯基及(2-吡啶基)羰基。
「烷基羰基氧基」及「芳基羰基氧基」等詞在本文中，意指一個烷基羰基或芳基羰基基團，如在此所定義，經由一個氧原子而附加至母分子部分。烷基羰基氧基的代表性範例包括，但不限於，乙醯基氧基、乙基羰基氧基及叔丁基羰基氧基。芳基羰基氧基的代表性範例包括但不限於苯基羰基氧基。
「鏈烯氧基」一詞意指一個烯基基團，如在此所定義，經由一個氧原子而附加至母分子部分。鏈烯氧基的代表性範例包括，但不限於，2-丙烯-1-氧基(亦即CH2 =CH-CH2 -O-)及乙烯基氧基(亦即CH2 =CH-O-)。
「芳基氧基」一詞在本文中意指一個芳基基團，如在此所定義，經由一個氧原子而附加至母分子部分。
「雜芳基氧基」一詞在本文中意指一個雜芳基基團，如在此所定義，經由一個氧原子而附加至母分子部分。
「腈基」及「腈」等詞為此技藝中術語，且在本文中意指–CN。
「硝基」一詞，在本文中，意指-NO2 。
「鹵素」或「鹵素」等詞為此技藝中術語，且在本文中意指–F、–Cl、-Br或–I。
「鹵素烷基」一詞在本文中意指一個烷基基團，如在此所定義，其中一或多個或全部的氫都受到鹵素原子所取代。「鹵素烷氧基」一詞意指一個烷氧基基團，如在此所定義，其中一或多個或全部的氫都受到鹵素原子所取代。範例的(C1 -C6 )鹵素烷基基團為三氟甲基。
「羥基」一詞為此技藝中術語，且在本文中意指–OH。
「羥基烷基」一詞在本文中意指至少一個羥基基團，如在此所定義，經由一個烷基基團附加至母分子部分，如在此所定義。(C1 -C6 )羥基烷基的代表性範例包括，但不限於，羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基及2,3-二羥基戊基。
「磺醯基」一詞在本文中意指可形成一較大部分中一部分的基團 -S(O)2 -，所述較大部分例如是甲烷磺醯基或對甲苯磺醯基。
「矽基」一詞在本文中包括矽基(H3 Si‑)基團(亦即(烴基)3 Si–)的烴基衍生物，其中烴自由基是經由去除烴中的一個氫原子而形成的一價基團，所述烴例如是乙基、苯基。烴自由基可為不同基團的組合，這些基團可為加以變化提供一數量的矽基基團而變化，例如三甲基矽基(TMS)、叔丁基二苯基矽基(TBDPS)、叔丁基二甲基矽基(TBS/TBDMS)、三異丙基矽基(TIPS)及[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基(SEM)。
「矽基氧基」一詞在本文中意指一個矽基基團，如在此所定義，經由一個氧原子附加至母分子。
本發明組成物中所含的某些化合物可為特定的幾何或立體異構物形態。此外，本發明化合物亦可具有光學活性。本發明包含所有這些化合物，包括順式及反式同分異構物、(R )-及(S )-鏡像異構物、非對映異構物、(d)-同分異構物、(l)-同分異構物、其外消旋混合物及其屬於本發明範疇中的其他混合物。例如烷基基團等取代基中可包含額外非對稱碳原子。所有此種同分異構物及其混合物均應包括在本發明中。
「外消旋混合物」一詞意指等比例包含同一分子第一對映異構物與第二對映異構物的混合物，其中第二對映異構物為第一對映異構物的鏡像。
「部分消旋混合物」一詞意指該分子立體異構物的任何非外消旋混合物。
例如，本發明化合物的特定對映異構物可經由非對稱合成製備，或可經由使用手性輔助劑衍生製備，如此製成的非對映異構混合物呈分離狀且裂開的輔助基團可提供質純的目標對映異構物。或者，若該分子含有鹼性官能基團，例如胺基，或酸性官能基團，例如羧基，則非對映異構鹽是利用適當具光學活性的酸或鹼來形成，而後透過此技藝中為人熟知的分化結晶作用或層析方式來解析形成的非對映異構物，最後收穫純對映異構物。
有機化合物通常是以一種以上的結晶形態出現，不同的結晶形態在例如溶點、穩定性、可溶性、生物可用性等物理及生物特性方面各異。這些結晶形態稱為同質異像體。本發明式(I)化合物及其鹽的所有同質異像體均應屬於本發明範疇。
由於許多化學元素可能以同位素的形態出現，其在本發明式(I)化合物的分子中的豐度可能為自然狀態或經改變。某些同位素具有不同的光譜特性或生物特性，此一現象可用於分析藥物在接受者體內的分布及新陳代謝。包括具有其構成元素自然或非自然同位素豐度的所有形態式(I)化合物均應屬於本發明範疇。
應知關於「取代」或「以某物取代」，其隱含的附帶條件是：所述取代是依據受取代原子及取代基允許的原子價，並且所述取代產生穩定化合物，例如，不會自發性地經歷因重排、裂解、分解、環化、脫去或其他反應所造成的轉變。
「受取代」亦應包括所有可允許的有機化合物取代基。在一廣義態樣中，所述可允許的取代基包括有機化合物的非環式及環式，支鏈式及非支鏈式，碳環類型及雜環類型，芳香及非芳香取代基。範例取代基包括，例如，鹵素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、(環烷基)烷氧基、羥基、烷氧基、胺基、硝基、巰基、亞胺基、胺基、磷酸鹽、次磷酸鹽、羰基、羧基、矽基、醚、烷基硫基、磺醯基、胺基磺醯基、磺醯胺基、酮、乙醛、酯、雜環烷基、雜環烷基烷基、(雜環烷基)烷氧基、芳香或雜芳部分、胺基烷基、鹵素烷基、氟烷基(例如三氟甲基)、鹵素烷氧基、腈基，或其他上述取代基。可允許的取代基可為一或多種，且針對適當的有機化合物為相同或不同。在本發明中，例如氮等雜原子可具有氫取代基及/或能夠滿足雜原子的原子價的在此所述有機化合物的任何可允許取代基。本發明不應以任何方式受限於有機化合物的可允許取代基。
「保護基團」一詞在本文中意指暫時取代基，其作用為避免可能具有反應性的官能基團產生化學變化。此類保護基團的範例包括羧酸的酯、醇類的矽基醚以及分別對應乙醛和酮的乙縮醛及縮醛。本發明已就保護基團化學領域進行考量(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis , 2nd ed.; Wiley: New York, 1991)。本發明化合物的保護形態亦包括在本發明範疇內。
「飽和」或「完全飽和」化合物意指所稱化學結構並不含有任何多重碳碳鍵。例如，在此定義的飽和環烷基基團包括環己基、環丙基等等。
「不飽和」或「部分飽和」化合物意指所稱化學結構可含有一或多個多重碳碳鍵，但非芳香族。例如，在此所定義的不飽和環烷基基團包括環己烯基、環戊烯基、環己二烯基等等。
在本發明中，化學元素完全按照1996年出版的默克索引第十二版，封面內頁的IUPAC版元素週期表。
本文中使用的其他化學名詞是根據此技藝中的慣例用法，如McGraw-Hill化學術語辭典所列(Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco)。除非另有定義，否則本文中使用的所有技術及科學名詞均具有熟悉本發明所屬技藝人士通常理解的含意。
熟悉此技藝人士應知，本發明化合物可為互變異構物形態。例如，以下結構說明三唑基團的某些互變異構物形態。
Figure 02_image010
本文針對每種化合物僅取一種互變異構形態進行說明，但化合物的所有此種互變異構形態接應屬於本發明範疇。
除非另有聲明，否則在此所描述的結構應包括所有與所繪一致的立體化學組態。例如，(i)具有單一立體中心的結構包含立體中心的R 及S 兩種組態及其混合物，包括外消旋混合物，且(ii)除非另有說明，否則具有兩個或更多立體中心的結構，所有楔型鍵及虛鍵均顯示相對立體化學，使得該結構包含所描述化合物的個別對映異構物及其混合物，包括外消旋混合物。因此，本發明化合物的單一立體化學同分異構物以及對映異構和非對映異構混合物均屬於本發明範疇。R 及S 立體化學同分異構物，連同其所有混合物，均包含於本發明範疇中。同理，除非另有定義，否則在具有兩個或更多個手性中心的化學結構中，其立體化學的表示是表達相對立體化學。
若結構式中未指明立體中心(例如非對稱的碳、氮或硫原子)的組態，則此結構式可代表任何在此立體中心的立體異構物或以任何比例的任何此類立體異構物混合物。
「藥學上可接受」一詞在此是指在健全醫學判斷範圍內適用於與人類及動物組織接觸，而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，且具有合理利弊比的化合物、材料、組成物及/或劑量形態。
「藥學上可接受之鹽」一詞在本文中包括取自無機或有機酸的鹽，所述無機或有機酸包括，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、馬來酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、甘醇酸、水楊酸、檸檬酸、甲烷磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸及其他酸類。藥學上可接受之鹽形態可包括含鹽分子比例不為1:1的形態。例如，所述鹽中每一鹼分子對應超過一個有機或有機酸分子，例如式I化合物的每一分子對應兩個鹽酸分子。在另一範例中，所述鹽中每一鹼分子對應少於一個無機或有機酸分子，例如每一酒石酸分子對應兩個式I化合物分子。
在本文中，質子溶劑是指其中氫原子鍵結於氧(在羥基基團中)或氮(在胺基團中)的溶劑。在一般情況下，任何含有非惰性H+ 的溶劑均稱為質子溶劑。此種溶劑的分子快速對試劑提供質子(H+ )。反之，非質子溶劑指其中並沒有氫原子鍵結於氧(在羥基基團中)或氮(在胺基團中)且無法提供氫的溶劑。
在本文中，極性質子溶劑是可溶解許多鹽類的質子溶劑。一般而言，此類溶劑具有高介電常數及高極性。極性質子溶劑的非限制性範例包括乙酸、氨、乙醇、甲酸、異丙醇、甲醇、正丁醇、硝基甲烷、正丙醇、叔丁醇及水。
在本文中，極性無質子溶劑是可溶解許多鹽類但缺乏酸性氫的溶劑；此類溶劑通常具有中到高的介電常數和極性。極性無質子溶劑的非限制性範例包括丙酮、乙腈、二氯甲烷(DCM)、二甲基亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、六甲基磷醯三胺(HMPT)、N ,N -二甲基甲醯胺(DMF)及四氫呋喃(THF)。
在本文中，非極性無質子溶劑是指能夠溶解多種鹽，但缺乏酸性氫的溶劑；這類溶劑通常具有低介電常數和極性。非極性無質子溶劑的非限制性範例包括苯、氯仿、環己烷、二乙基醚、己烷、戊烷及甲苯。
具有此領域中通常技藝的醫師或獸醫應可輕易判定並處方治療上有效量的所需藥物組成物。例如，醫師或獸醫可由低於達成所需療效用量的程度開始設定藥物組成物或化合物的劑量，並逐漸增加劑量，直到達成所需療效為止。「治療上有效量」是指化合物的濃度足以引發所需療效。咸知化合物的有效量會依據患者的體重、性別、年齡及醫療史而不同。其他可能影響有效量的因素包括，但不限於，病患症狀的嚴重程度、所欲治療的疾患、化合物的穩定性、藥物施用方式、特定化合物的生物可用性，以及，若有需要，應考量與本發明化合物配合施用的另一類型治療劑。較大的總劑量可透過多次施用藥劑的方式投藥。判斷效率及劑量的方法為熟悉此技藝人士已知(Isselbacheret al . (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, herein incorporated by reference)。
「調節」一詞意指治療、預防、壓制、提升或誘發一種功能、症狀或疾患。
「治療」一詞包括預防性及/或治療性的處置。「預防性或治療性」處置一詞為此技藝中所週知，且包括對宿主施用一或多種主體組成物。若其是在不利病臨床症臨床顯現之前施用(例如，宿主動物的疾病或其他不利狀態)，則此處置屬於預防性(亦即保護宿主免於不利病症加劇)，而若其是在不利病臨床症臨床顯現之後施用，則此處置屬於治療性，(亦即意在消滅、改善或穩定既有的不利病症或其副作用)。在某些實施例中，本發明的方法是用於治療性的處置。
在本文中，「患者」意指受一或多種在此所述疾病和疾患所影響或可能受其影響的溫血動物，例如哺乳動物，較佳的是人類或人類孩童。
「EC50 」意指能夠引發相當於由特定測試化合物所引發、激起或強化的特定反應最大表達50%的劑量依存性反應的特定測試化合物劑量、濃度或用量。
「IC50 」意指能夠在用於檢驗反應的測試中達成最大反應50%抑制效果的特定測試化合物用量、濃度或劑量。
本發明化合物：
根據一種態樣，本發明提供a化合物由式(I)表示,
Figure 02_image004
(I)
其中:
W為鹵素或-CF3 ；
Y為一單鍵、-CH-、-C(OH)-、-N-或-O-；
若Y為一單鍵或-O-，則R1 不存在；
若Y為-C(OH)-，則R1 為(C1 -C6 )烷基；
若Y為-N-，則：
Z為-C-，且R1 、Y、Z及R2 共同代表一5員任意經取代且包含兩個N-雜原子為環員之雜芳基環，
或Z為-CH-，且R1 、Y、Z及R2 共同代表一5員或6員任意經取代且包含一個N雜原子及任意一O雜原子為環員之雜環基環；
若R1 存在，其為H或(C1 -C6 )烷基；
Z為-C-或-CH-或-C(鹵素)-；
若Z為-CH-，則R2 為鹵素烷基、羥基烷基、(鹵素)(羥基)烷基、經任意取代之雜環烷基、經任意取代之雜芳基、-C(O)NH(鹵素烷基)、-C(O)NH(烷基受取代–S(O)2 (烷基))、-C(O)NH(烷基受取代–S(O)2 NH(烷基))、-C(O)NH(經任意取代之環烷基)、-C(O)(雜環烷基為鹵素所取代)、–C(O)N(Rc )(Rd )，或受一或多種取代基所取代之烷基，其中該取代基選自由以下項目所構成的群組：經任意取代之雜芳基、經任意取代之雜環烷基、鹵素烷氧基、烷基硫基、腈基、-S(O)(烷基)、-S(O)2 (烷基)，-OC(O)N(烷基)2 及–N(Ra )C(O)Rb ；
若Z為-C(鹵素)-，則R2 為鹵素、鹵素烷基、(鹵素)(羥基)烷基、經任意取代之雜環烷基、經任意取代之雜芳基、-C(O)NH(鹵素烷基)，-C(O)NH(烷基受取代–S(O)2 (烷基))，-C(O)NH(烷基受取代–S(O)2 NH(烷基))、-C(O)NH(經任意取代之環烷基)、-C(O)(雜環烷基為鹵素所取代)，–C(O)N(Rc )(Rd )，或受一或多種取代基所取代之烷基，其中該取代基選自由以下項目所構成的群組：經任意取代之雜芳基、經任意取代之雜環烷基、鹵素烷氧基、烷基硫基、腈基、-S(O)(烷基)、-S(O)2 (烷基)，-OC(O)N(烷基)2 及–N(Ra )C(O)Rb ；
Ra 及Rb ，連同間隔原子，形成一經任意取代之內醯胺；
Rc 及Rd ，連同間隔原子，形成一經任意取代之雜環烷基環；
若Y為-C(OH)-，則Z為-CH-，且R2 為H；且
經任意取代之雜芳基、經任意取代之雜環烷基、經任意取代之環烷基、或經任意取代之內醯胺中任一者之出現可為一或多種取代基所取代，所述取代基係獨立選自由以下項目所構成的群組：-OH、鹵素、-NH2 、-NH(烷基)、-N(烷基)2 、-CN、-NO2 、烷基、鹵素烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH烷基及-C(O)N(烷基)2 ；
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、互變異構物、立體異構物、前趨藥物或同質異像體。
在某些實施例中，化合物is由式(I)表示，
Figure 02_image004
(I)
其中:
W為鹵素；
Y為一單鍵、-CH-、-C(OH)-或-O-；
若Y為一單鍵或-O-，則R1 不存在；且
若Y為-C(OH)-，則R1 為(C1 -C6 )烷基；
若R1 存在，其為H或(C1 -C6 )烷基；
Z為-CH-或-C(鹵素)-；
若Z為-CH-，則R2 為鹵素烷基、羥基烷基、(鹵素)(羥基)烷基、經任意取代之雜環烷基、經任意取代之雜芳基、-C(O)NH(鹵素烷基)、-C(O)NH(受–S(O)2 (烷基)取代之烷基)、-C(O)NH(受–S(O)2 NH(烷基)取代之烷基)、-C(O)NH(經任意取代之環烷基)、-C(O)(雜環烷基為鹵素所取代)、–C(O)N(Rc )(Rd )或受一或多種取代基所取代之烷基，其中該取代基選自由以下項目所構成的群組：經任意取代之雜芳基、經任意取代之雜環烷基、鹵素烷氧基、烷基硫基、腈基、-S(O)(烷基)、-S(O)2 (烷基)，-OC(O)N(烷基)2 及–N(Ra )C(O)Rb ；
若Z為-C(鹵素)-，則R2 為鹵素、鹵素烷基、(鹵素)(羥基)烷基、經任意取代之雜環烷基、經任意取代之雜芳基、-C(O)NH(鹵素烷基)，-C(O)NH(受–S(O)2 (烷基)取代之烷基)、-C(O)NH(受–S(O)2 NH(烷基)取代之烷基)、-C(O)NH(經任意取代之環烷基)、-C(O)(雜環烷基為鹵素所取代)、–C(O)N(Rc )(Rd )或受一或多種取代基所取代之烷基，其中該取代基選自由以下項目所構成的群組：經任意取代之雜芳基、經任意取代之雜環烷基、鹵素烷氧基、烷基硫基、腈基、-S(O)(烷基)、-S(O)2 (烷基)，-OC(O)N(烷基)2 及–N(Ra )C(O)Rb ；
Ra 及Rb ，連同間隔原子，形成一經任意取代之內醯胺；
Rc 及Rd ，連同間隔原子，形成一經任意取代之雜環烷基環；
若Y為-C(OH)-，則Z為-CH-，且R2 為H；且
經任意取代之雜芳基、經任意取代之雜環烷基、經任意取代之環烷基、或經任意取代之內醯胺中任一者之出現可為一或多種取代基所取代，所述取代基係獨立選自由以下項目所構成的群組：-OH、鹵素、-NH2 、-NH(烷基)、-N(烷基)2 、-CN、-NO2 、烷基、鹵素烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH烷基及-C(O)N(烷基)2 ；
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、互變異構物、立體異構物、前趨藥物或同質異像體。
在某些實施例中，W為鹵素。
在某些實施例中，W為氟、氯或溴。
在某些實施例中，W為氯或溴。
在某些實施例中，W為氯。
在某些實施例中，Y為一單鍵、-CH-、-C(OH)-或-O-。
在某些實施例中，Y為一單鍵、-O-或-CH-。
在某些實施例中，Y為一單鍵。
在某些實施例中，Y為-O-。
在某些實施例中，Y為-CH-。
在某些實施例中，Y為-N-。
在某些實施例中，若Z為-CH-，則R2 為鹵素烷基、(鹵素)(羥基)烷基、經任意取代之雜環烷基、經任意取代之雜芳基、-C(O)NH(鹵素烷基)、-C(O)NH(受–S(O)2 (烷基)取代之烷基)、-C(O)NH(受–S(O)2 NH(烷基)取代之烷基)、-C(O)NH(經任意取代之環烷基)、-C(O)(受鹵素取代之雜環烷基)、–C(O)N(Rc )(Rd )或受一或多個選自以下群組之取代基所取代之烷基：經任意取代之雜芳基、經任意取代之雜環烷基、鹵素烷氧基、烷硫基、腈基、-S(O)(烷基)、-S(O)2 (烷基)、-OC(O)N(烷基)2 及–N(Ra )C(O)Rb 。
在某些實施例中，Z為-CH-。
在某些實施例中，R2 為經任意取代之雜環烷基、經任意取代之雜芳基、-C(O)NH(受–S(O)2 (烷基)取代的烷基)、-C(O)NH(受–S(O)2 NH(烷基)取代的烷基)、-C(O)NH(經任意取代之環烷基)、或受一或多種取代基所取代之烷基，其中該取代基選自由以下項目所構成的群組：烷基硫基、-S(O)(烷基)、-S(O)2 (烷基)及-OC(O)N(烷基)2 。
在某些實施例中，R2 為經任意取代之雜芳基。
在某些實施例中，R2 為-C(O)NH(經任意取代之環烷基)，例如，-C(O)NH(經任意取代之環丙基)。
在某些實施例中，R2 是受一或多種取代基取代之烷基，所述取代基選自由以下項目所構成的群組：-S(O)(烷基)、-S(O)2 (烷基)及-OC(O)N(烷基)2 。
在某些實施例中，R2 為鹵素烷基、(鹵素)(羥基)烷基、-C(O)NH(鹵素烷基)，-C(O)(雜環烷基為鹵素所取代)，或受一或多種取代基所取代之烷基，其中該取代基選自由以下項目所構成的群組：經任意取代之雜芳基、經任意取代之雜環烷基、鹵素烷氧基及腈基。
在某些實施例中，R2 為鹵素烷基、-C(O)NH(鹵素烷基)或-C(O)(為鹵素所取代之雜環烷基)。
在某些實施例中，R2 是受一或多種取代基取代之烷基，所述取代基選自由以下項目所構成的群組：經任意取代之雜芳基、經任意取代之雜環烷基、鹵素烷氧基及腈基。
在某些實施例中，R2 為鹵素烷基。例如，R2 可為氟烷基或全氟烷基。
在某些實施例中，Z為-C(鹵素)-。在某些此等實施例中，R2 為鹵素。例如，在某些實施例中，Z為-C(F)-且R2 為F。
在某些實施例中，Y為-C(OH)-，Z為-CH-，且R2 為H。在某些此等實施例中，R1 為甲基。
在某些實施例中，化合物由式(Ia)表示：
Figure 02_image013
(Ia)。
在某些實施例中，化合物由式(Ib)表示：
Figure 02_image015
(Ib)。
在某些實施例中，本發明是關於由以下任一結構式所表示的化合物：
Figure 02_image017
Figure 02_image019
Figure 02_image021
Figure 02_image023
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Figure 02_image141
   
在某些實施例中，本發明是關於具有以下任一結構式的化合物，或其藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image143
Figure 02_image145
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本發明化合物的鹽、水合物及溶劑化物較佳的是藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑化物。所述溶劑化物可在本發明化合物的分子之外，另含有化學計量或非化學計量上數量的一或多種溶劑，例如水、乙醇或乙酸乙酯。由水形成的溶劑化物稱為水合物。
在此所述的化合物可用於治療發炎性疾病，例如嗜酸性食道炎、角膜結膜炎、季節性過敏結膜炎、乾眼症或具有或沒有鼻瘜肉之慢性鼻竇炎。化合物可用於治療由例如真菌、蠕蟲及寄生蟲等傳染性因子所造成的疾病。本發明化合物可用於治療慢性阻塞性肺病(COPD)或自體免疫疾病包括但不限於發炎性腸道疾病或類風濕性關節炎。
本發明藥物組成物：
本發明另一態樣提供一種藥物組成物，其係包含治療上有效量的本發明化合物(例如式(I)化合物)及藥學上可接受之載體。
關於載體或例如賦形劑或稀釋劑，其確切性質取決於組成物的用途，且可為適合獸醫用途或獸醫用途可接受及/或適合人類用途或人類用途可接受。組成物可任意包括一或多種額外化合物，包括一或多種額外治療劑。
本發明化合物可結合其他治療劑。本發明化合物及其他治療劑可同時或先後施用。當其他治療劑同時施用時，其可藉由於同一製劑施用，或藉由分離製劑在幾乎同時的情況下先後施用。若其他治療劑與本發明化合物在時間上分離施用，則視為其他治療劑與本發明化合物彼此先後施用。上述化合物施用的時間間隔可為數分鐘或者更久。
可與本發明化合物共同施用的其他治療劑的範例包括類固醇、膜穩定劑、5LO抑制劑、白三烯素合成及受體抑制劑、IgE類型轉抑制劑換或IgE合成抑制劑、IgG類型轉換或IgG合成抑制劑、β-激動藥、類胰蛋白酶抑制劑、阿斯匹靈、COX抑制劑、滅殺除癌錠、抗TNF藥、利妥昔、PD4抑制劑、p38 抑制劑、PDE4抑制劑及抗組織胺藥。
因此，本發明的另一態樣提供一種藥物組成物，其係包含治療上有效量的本發明化合物及另一治療劑，所述另一治療劑是選自由以下項目所構成的群組：類固醇、膜穩定劑、5LO抑制劑、白三烯素合成及受體抑制劑、IgE類型轉抑制劑換或IgE合成抑制劑、IgG類型轉換或IgG合成抑制劑，β-激動藥、類胰蛋白酶抑制劑、乙醯水楊酸、COX抑制劑、滅殺除癌錠、抗TNF藥、利妥昔及其他B細胞標靶藥物、TNF-標靶藥物、PD4抑制劑、p38抑制劑、PDE4抑制劑及抗組織胺藥。
如上所述，「有效量」意指足以達成所需生物效果的用量。結合在此提供之教示，藉由選擇各種活性化合物及權衡因素，例如效力、相對生物可用性、病患體重、副作用嚴重程度及偏好用藥方式，可規劃出能夠有效治療特定患者卻不會導致實質不利毒性的預防性或治療性處置方案。任何特定應用的有效量可依據例如所要治療的疾病或症狀、所施用的特定本發明化合物、患者體型或疾病或症狀的嚴重度等因素而變化。熟悉此技藝人士能夠透過試驗方法，在無需過度實驗的情況下，決定特定本發明化合物及/或其他治療劑的有效量。一般而言，較佳的是以根據醫學判斷所得的最高安全劑量為最大劑量。可考慮每天多次給藥以使化合物達成適當的全身含量。適當全身含量的判斷方式可為測量藥物在病患血漿內的高峰或持續含量。「劑」與「劑量」在本文中可互換。
一般而言，有效化合物的每日人類患者口服劑量為，從每天約0.0001毫克/公斤、每天0.001毫克/公斤或每天0.01毫克/公斤至每天約100毫克/公斤或每天1000毫克/公斤。以0.5至50毫克/公斤的口服劑量，每天服藥一或數次，可望產生所需效果。劑量可適度調整以提供足以達成或維持在特定用藥方式下所需局部或全身療效的所需藥量。例如，靜脈給藥的每日藥量應降低一到若干個數量級。若患者對此劑量產生的反應不足，可在病患容忍範圍內將劑量(或透過另一種更局部化的給藥途徑使用有效的更高劑量)提高。可每日多劑以使化合物達成適當的全身含量。化合物可每週施用一次、每週施用數次(例如，每隔一天)、每天一次或每天多次，取決於給藥方式、所治療的特定適應症及處方醫師的判斷等等因素。
在一實施例中，本發明化合物的靜脈給藥用量通常可為每公斤體重每日給藥0.1毫克至20毫克。
熟悉此技藝之人應能夠輕易判定化合物在特定用途及給藥模式中的有效劑量。有效劑量的初始估計可依據體外活性及新陳代謝檢驗結果設定。例如，化合物用於動物的初始劑量可設定為代謝有效化合物循環血液或血清濃度能夠達到特定化合物的在體外檢驗的IC50 或以上。熟悉此技藝之人應能夠輕易考量特定化合物在以所需施用途徑使用下的生物可用性來計算能夠達成循環血液或血清濃度的劑量。化合物的初始劑量亦可依據活體資料估計，例如參考動物模型。對於任何在此所述化合物，皆可利用動物模型來初步決定治療上有效量。治療上有效劑量的判定亦可參考本發明化合物及具有類似藥物活性的其他相關作用劑於人體測試的資料。腸胃外給藥可能需要較大劑量。施用劑量可基於所施用化合物的相對生物可用性及效力加以調整。熟悉此技藝之人應能夠輕易基於上述方法及其他為此技藝中人所熟知的方法而調整劑量以達成最大效率。
本發明製劑可加入藥學上可接受之溶液而施用，所述溶液可如常規般含有藥學上可接受濃度的鹽、緩衝劑、保存劑、相容載體、佐藥及任意的其他治療成分。
藥物組成物包含本發明化合物可經由慣例的混合、溶解、製粒、糖衣碇製造研磨、乳化、封裝、包覆或凍乾程序製作。組成物可利用一或多種生理上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或有助於將化合物加工成為藥用製劑的輔助劑，以習知方式製成藥劑。
在治療用途上，可將有效量的本發明化合物以任何能夠將本發明化合物遞送至所需表面的方式施用於患者。本發明藥物組成物可透過任何為熟悉此技藝人士所知的方式施用。施用途徑包括但不限於口服、口腔、鼻腔、直腸、陰道、眼睛、局部、靜脈內、肌肉內、腹腔內、皮下、經皮、腦脊髓膜內、直接注射(例如，注射入膿瘡)、黏膜、吸入及吹入。
就口服給藥而言，可於製作化合物(亦即本發明化合物及其他治療劑)藥劑時，將活性化合物與此技藝中為人熟知的藥學上可接受之載體結合。此類載體有助於使本發明化合物形成藥錠、藥丸、糖衣錠、口含錠、膠囊、藥水、凝膠、糖漿、膏劑、懸浮液等等，以供待治療的患者口服攝入。口服藥物製劑可為固體賦形劑，任意研磨獲得的混合物，並在視需要添加適當的輔助劑後處理細粒狀混合物，以取得藥錠或糖衣錠藥核。適合的賦形劑特別是結合劑、填料、潤滑劑、崩散劑及潤濕劑。適合的填料包括糖，可為乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素製劑例如，玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、洋芋澱粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。可視需要加入崩散劑，例如交聯聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，例如海藻酸鈉。口服製劑亦可任意加入鹽水或緩衝液，例如，EDTA用以中和內部酸性條件，或者口服製劑可不搭配任何載體而直接施用。
本發明亦具體包含上述成分的口服劑形態。所述成分可經化學修改而提升衍生物於口服給藥時的效力。一般而言，本發明所謂的化學修改是將至少一部分附加至成分分子本身，其中所述部分具有(a)防止酸水解；及(b)使從胃或腸進入血流的效過。亦期望增加成分整體穩定性並增加體內循環時間。此類部分的範例包括：聚乙二醇、乙二醇與丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、葡萄聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮及聚脯胺酸。Abuchowski and Davis, “Soluble Polymer-Enzyme Adducts”, In: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, N.Y., pp. 367-383 (1981); Newmarket al .,J ApplBiochem 4:185-9 (1982)。其他可用聚合物包括聚-1,3-二氧戊環及聚-1,3,6-三氧辛環。如上所述，藥用優選為聚乙二醇部分。
所述成分(或衍生物)的釋出位置可為胃部、小腸(十二指腸、空腸或迴腸)，或大腸。熟悉此技藝人士可選出不溶解於胃部而是於十二指腸或腸內其他位置釋出藥物的製劑。較佳的是，所述釋藥可透過保護本發明化合物(或衍生物)或在例如腸道等胃部以外環境釋出具有生物活性材料，從而避免胃部環境的不利作用。
為確保藥物耐受胃部環境，必須使用至少能夠不受pH5.0穿透的包衣。較常用為腸內包衣的惰性成分範例為偏苯三酸醋酸纖維素(CAT)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、HPMCP 50、HPMCP 55、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、Eudragit L30D、Aquateric、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、Eudragit L、Eudragit S及蟲膠。可使用這些包衣材料構成混合膜體。
包衣或包衣混合物亦可用於無需提供抗胃酸能力的錠劑。此類用途的包衣可包括糖包衣，或便於藥錠吞嚥的包衣。膠囊可使用硬殼(例如明膠)包覆乾性治療成分(例如，粉末)；液體形態則可搭配軟質明膠殼。藥囊殼體材料可為黏稠澱粉或其他食用紙。就藥丸、口含錠、模製藥錠或研製錠劑而言，可採用濕塊化技術。
製劑中的治療成分可為細粒，形態可為粒徑約1毫米大小的藥粒或藥珠。用於膠囊給藥的製劑治療成分亦可為藥粉、輕微壓縮藥柱或甚至藥錠。上述治療成分可經壓縮製得。
製劑中可包含色料及風味劑。例如，可先製作本發明化合物(或衍生物)藥劑(例如經由脂質體或微球體封裝)，而後摻入食品，例如含有色料及風味劑的冷飲。
可利用惰性材料稀釋治療成分或將之增量。稀釋劑可包括碳水化合物，特別是甘露醇、α-乳糖、無水乳糖、纖維素、蔗糖、改性葡萄聚糖及澱粉。亦可使用某些無機鹽為填料，包括三磷酸鈣、碳酸鎂及氯化鈉。Fast-Flo、Emdex、STA-Rx 1500、Emcompress及Avicell皆為可經商業管道購得的稀釋劑。
固體劑型的治療成分製劑可能添加崩散劑。可用為崩散劑的材料包括但不限於澱粉，包括市售澱粉型崩散劑Explotab。亦可使用羧甲基澱粉鈉，Amberlite、羧甲基纖維素鈉、超長鏈支鏈澱粉、海藻酸鈉、明膠、橙皮、酸性羧甲基纖維素、天然海綿及膨土可。另一形態的崩散劑為不可溶陽離子交換樹脂。可使用粉狀膠為崩散劑及結合劑，所述粉狀膠包括例如瓊脂、Karaya或黃芪膠。藻酸及其鈉鹽亦為可用的崩散劑。
結合劑可用於將治療劑固定在一起而形成硬質藥錠，且其中包括來自天然產物的材料，例如阿拉伯膠、黃芪膠、澱粉及明膠。亦可包括甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)及羧甲基纖維素(CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及羥丙基甲基纖維素(HPMC)皆可用於酒精性溶液而使治療劑結為粒狀。
治療成分製劑中可包含抗摩擦劑，用以預防藥劑製作過程中發生阻塞。潤滑劑可用於治療成分與模壁之間，且可包括但不限於：硬脂酸，包括其鎂鹽及鈣鹽；聚四氟乙烯(PTFE)；液態石蠟；蔬菜油；及蠟類。亦可使用可溶性潤滑劑，例如十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、各種分子量的聚乙二醇、Carbowax 4000及6000。
可加入滑動劑改善藥物在製作過程中流動性並幫助壓縮時的結構重整。所述滑動劑可包括澱粉、滑石粉、氣相法二氧化矽及含水鋁酸矽。
為幫助治療成分溶解於水基環境，可加入界面活性劑為濕潤劑。所述界面活性劑可包括陰離子除垢劑，例如十二烷基硫酸鈉，磺基丁二酸鈉二辛酯及磺酸二辛酯鈉。可用的陽離子除垢劑包括羥基氯苯胺及氯化苯索寧。可用為製劑中界面活性劑的非離子除垢劑包括聚桂醇400、聚氧40硬脂酸酯，氫化蓖麻油聚氧乙烯醚10、50及60、單硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酐脂肪酸酯40、60、65及80、脂肪酸蔗糖、甲基纖維素及羧甲基纖維素。上述界面活性劑可單獨使用於本發明化合物或衍生物製劑或以不同比例混合使用。
可口服的藥物製劑包括以明膠製成的推入配合型膠囊，以及以明膠和塑化劑製成的密封軟膠囊，例如甘油或山梨糖醇。推入配合型膠囊中除活性成分之外，並可包含例如乳糖等填料、例如澱粉等結合劑及/或例如滑石粉或硬脂酸鎂等潤滑劑，且可任意包含穩定劑。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於適合的液體中，例如脂肪油、液態石蠟或液態聚乙二醇。也可加入穩定劑。亦可使用為口服給藥而製作的微球體。此類微球體在此技藝中已有明確定義。所有口服製劑應具有適合此給藥方式的劑量。
液體口服製劑的形態可為，例如，酏劑、溶液、糖漿或懸浮液，或者其可製成為乾性產品，於使用前再與水或其他適合的載體調和。此種液體製劑可依照慣例方式製作，並包含藥學上可接受之添加劑，例如懸浮劑(例如，山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂)；乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)；非水基載體(例如，杏仁油、油性酯、乙醇或分餾蔬菜油)；及保存劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。製劑中亦可視需要加入緩衝鹽、保存劑、風味劑、調色劑及甜味劑。
可視需要將藥物組成物以一或多個單元化合物劑量的形式裝入藥包或分藥裝置。所述藥包可例如包含金屬箔或塑膠膜，例如泡殼。所述藥包或分藥裝置可附有給藥方式說明。
若用於口腔給藥，可按照習知方式將組成物製成藥錠或口含錠。
若用於局部給藥，可將化合物製成此技藝中所公知的溶液、凝膠、軟膏、乳霜、懸浮液等等。全身用製劑包括注射用製劑，例如用於皮下、靜脈內、肌內、腦脊髓膜內或腹膜內注射的製劑，以及用於經皮、經口腔黏膜或肺部給藥的製劑。
若用於吸入給藥，可配合適當推進劑，例如二氯­二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體，將根據本發明用途的化合物以慣例方式製成從加壓藥包或噴霧器中給藥的氣溶膠噴霧。若為加壓氣溶膠，則可利用閥門控制噴出的單位給藥劑量。若要製作用於吸入氣或吹藥器的膠囊及藥匣，可將化合物與例如乳糖或澱粉等適當粉狀基質製成混合粉末，再與明膠混合。
本發明化合物(或其衍生物)的肺部給藥。本發明化合物(或衍生物)是在吸入時遞送至哺乳動物肺部，然後穿過肺部上皮內襯進入血流。其他有關吸入分子的研究報告包括Adjeiet al .,Pharm Res 7:565-569 (1990)、Adjeiet al .,Int J Pharmaceutics 63:135-144 (1990) (leuprolide acetate)、Braquetet al .,J CardiovascPharmacol 13(suppl. 5):143-146 (1989) (endothelin-1)、Hubbardet al .,AnnalInt Med 3:206-212 (1989) (α1-antitrypsin)、Smithet al ., 1989,J Clin Inves t 84:1145-1146 (a-1-proteinase)、Osweinet al ., 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March, (recombinant human growth hormone)、Debset al ., 1988,J Immunol 140:3482-3488 (interferon-gamma and tumor necrosis factor alpha)及Platz等人的美國專利第 5,284,656號 (granulocyte colony stimulating factor)。提供全身性效果的肺部給藥方法及組成物可參考1995年9月19日核發予Wong等人的美國專利第5,451,569號。
本發明的實施可包含各種將治療成分產品用於肺部給藥的機械裝置，包括但不限於噴霧器、計量式吸入器及粉末吸入器，均是此技藝人士所熟悉的裝置。
適合用於實施本發明的商購可得裝置具體範例包括美國密蘇里州聖路易斯Mallinckrodt，Inc.所製造的Ultravent噴霧器、美國科羅拉多州恩格爾伍德Marquest Medical Products所製造的Acorn II噴霧器、美國北卡羅來納州三角研究園Glaxo Inc.所製造的Ventolin計量吸入器、美國麻薩諸塞州貝德福德Fisons Corp.所製造的Spinhaler粉末吸入器及德國Boehringer Ingelheim所製造的Respimat柔霧吸入器。亦可使用其他手動或人力吸入器裝置。
上述所有裝置皆需要使用適合提供本發明化合物(或衍生物)的製劑。通常，不同的製劑是對應不同類型的裝置，且除了治療通常需要的稀釋劑、佐藥及/或載體之外，還可能需要使用適當的推進材料。本發明也包括使用脂質體、微膠囊或微球體、內包錯合物或其他類型的載體。經化學修改的本發明化合物亦可依據化學修改類型或所用裝置類型而製成不同劑型。
適合搭配噴射式、超音波式或柔霧式噴霧器使用的製劑，通常是將本發明化合物(或衍生物)以每毫升溶液中約0.1至25毫克生物活性化合物的濃度溶解於水中。所述製劑亦可包含緩衝劑及單糖(例如，用於穩定化合物並調節滲透壓)。噴霧器製劑亦可含有界面活性劑，用以減少或預防表面造成溶液在形成氣溶膠時的霧化過程中發生聚積。
配合計量吸入器裝置使用的製劑通常是利用界面活性劑的輔助而使含有本發明化合物(或衍生物)的細碎粉末得以懸浮於推進劑中。所述推進劑可為任何慣常用於此目的的材料，例如氯氟烴、氫氯氟烴、氫氟烴，或者烴，包括三氯氟甲烷、二氯二氟­甲烷、二氯四氟乙醇及1,1,1,2-四氟乙烷，或其組合。適合的界面活性劑包括山梨醇酐三油酸酯及大豆卵磷脂。油酸亦為可用的界面活性劑。
用以從粉末吸入器裝置噴出的製劑是含有本發明化合物(或衍生物)的細碎乾粉，且亦可包括增積劑，例如乳糖、山梨糖醇、蔗糖或甘露醇，其用量有助於使粉末從裝置中噴出，例如可佔製劑重量的50至90%。本發明化合物(或衍生物)應製成平均粒徑小於10微米(μm)的微粒形態，最佳的粒徑是0.5至5μm，如此可最有效深入肺部。
本發明藥物組成物亦可透過鼻腔給藥施用。鼻腔給藥是指治療成分產品在施用於鼻部後可使本發明藥物組成物直接進入血流，而無需將產品沉積於肺部。用於鼻腔給藥的製劑可包含葡萄聚糖或環葡萄聚糖。
適於鼻腔施用的裝置是附加有計量噴霧器的小型硬質藥瓶。在一實施例中，計量給藥的實施方式是將含有本發明藥物組成物的溶液抽入具有預設容量的腔室，且此腔室的霧化孔具有預設大小，於腔室中的液體受到壓縮而通過孔洞的同時形成氣溶膠藥劑。因此對腔室進行壓縮即可施用本發明藥物組成物。在一特定實施例中，所述腔室為活塞式配置。此種裝置可經商業管道購得。
或者亦可使用具有藥劑霧化孔洞或開口的塑膠擠壓瓶，當瓶身受到擠壓時，即可透過具有預設大小的孔洞或開口噴出氣溶膠製劑。所述開口通常設置於瓶頂，且瓶頂通常設計為錐狀以便插入鼻管而確保氣溶膠製劑的施用效率。較佳的是，鼻吸入器可提供經計量的氣溶膠製劑，以施用經測量的藥物劑量。
若欲全身給藥，可將化合物製成注射劑以供腸胃外施用，例如，經由重複短期注射或持續輸液。注射用製劑可製成單元劑量形態，例如，裝入安瓿或多劑容器中，並添加保存劑。組成物的形態可為例如油性或水基載體的無菌懸浮液、溶液或乳狀液，且可含有例如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑等調配劑。
腸胃外施用藥物製劑包括水溶性活性化合物的水基溶液。此外，活性化合物的懸浮液可製成為適當的油性注射懸浮液。適合的親油性溶劑或載體，包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或三酸甘油酯，或脂質體。水基注射懸浮液可含有增加懸浮液黏稠度的物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡萄聚糖。懸浮液亦可任意包含適合的穩定劑或增加化合物可溶性的作用劑，以利製成高度濃縮的溶液。
或者，活性化合物可為粉末形態，與使用前再與適合的載體混合，例如，無菌無熱原水、緩衝液、葡萄糖溶液。為此，可利用此技藝內任何已知的技術將活性化合物乾燥，例如冷凍乾燥，並於使用前進行重構。
化合物亦可製成為直腸或陰道組成物，例如栓劑或滯留灌腸劑，例如，含有習知栓劑基材，例如可可脂或其他甘油酯。
若要製作穿黏膜施用製劑，則需針對所欲穿透的屏障添加適當滲透劑。此類滲透劑為此技藝中已知。
本發明化合物亦可製成溶液、乳狀液、懸浮液等等適合眼部施用的形態以供眼部使用。適合的將本發明化合物施用於眼睛的各種載體為此技藝中已知。
除上述製劑之外，為延後給藥，以可將化合物製成長效注射劑，以供經由，例如，植入或肌內注射等方式施用。此種長時間作用製劑在製作時可使用適合的聚合或疏水性材料(例如配合可接受的油而製成乳狀液)或離子交換樹脂，或製成為極微溶衍生物，例如，極微溶鹽。或者，可將本發明化合物製成貼塊或貼片形態的經皮給藥系統，緩慢釋放化合物以供經皮吸收。為此，可利用滲透強化劑促進化合物的經皮滲透。
藥物組成物亦可包含適當的固體或膠相載體或賦形劑。此種載體或賦形劑的範例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠及例如聚乙二醇等聚合物。
適合的液體或固體藥物劑型例如為供吸入之用的水溶液或鹽水溶液、微囊化、螺旋包封、塗佈於微型金粒、包含於脂質體內、霧化、氣溶膠、皮膚埋入用顆粒，或乾燥於銳利物體上之後用以刮劃皮膚。藥物組成物亦包括顆粒劑、藥粉、藥錠、包衣錠、(微)膠囊、栓劑、糖漿、乳狀液、懸浮液、乳霜、滴劑或具有活性化合物延釋作用的製劑，在其中可依照慣例方式使用賦形劑及添加劑及/或輔助劑，例如崩散劑、結合劑、包衣劑、膨脹劑、潤滑劑、風味劑、甜味劑或促溶劑。本發明藥物組成物適合用於各種給藥系統。有關給藥方法的簡述請參閱 Langer R,Science 249:1527-33 (1990)，其內容經參照併入本文。
本發明化合物及其他任意添加的其他治療成分可直接施用(不經任何調配)或藥學上可接受之鹽的形態施用。當用於醫療時，所述鹽類應為適合藥學上使用，但可利用習知用於製備其藥學上可接受之鹽的非藥學上可接受之鹽加以製備。此類鹽包括，但不限於，由以下酸類製得的鹽類：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來酸、乙酸、水楊酸、對甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸及苯磺酸。並且，此種鹽可製備成鹼金屬或鹼土鹽，例如此羧酸基團的鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。此種鹽類通常較對應游離酸及鹼更容易溶解於水基溶液，但亦可形成為可溶性低於對應游離酸及鹼的鹽。
或者化合物也可以其本身形態為製劑，其形態亦可為水合物、溶劑化物或氮氧化物。
適合的緩衝劑包括：乙酸及一種鹽(1-2%w/v)；檸檬酸及一種鹽(1-3%w/v)；硼酸及一種鹽(0.5-2.5%w/v)；及磷酸及一種鹽(0.8-2%w/v)。適合的保存劑包括羥基氯苯胺(0.003-0.03%w/v)；氯丁醇(0.3-0.9%w/v)；對羥基苯甲酸酯(0.01-0.25%w/v)及硫柳汞(0.004-0.02%w/v)。
本發明藥物組成物是在藥學上可接受之載體內包含有效量的本發明化合物且任意包含治療劑。「藥學上可接受之載體」一詞意指一或多種適合施用於人類或其他脊椎動物的相容固體或液體填料、稀釋劑或包覆物質。「載體」一詞表示天然或合成的有機或無機成分，可供活性成分與之結合以利應用。藥物組成物的成分亦能夠在避免相互作用對藥物效用產生實質減損的前提下與本發明化合物結合，並與此相互結合。
治療劑，具體包括但不限於本發明化合物，可為顆粒形態。「顆粒」一詞在本文中意指可全部或部分由本發明化合物或在此所述其他治療劑所構成的奈米顆粒或微顆粒(或在某些案例中為較大顆粒)。所述顆粒可在核心內含有治療劑，周圍覆以包衣，包括，但不限於，腸內包衣。治療劑亦可分散於整個顆粒中。治療劑亦可吸附於顆粒中。顆粒可為任何釋藥動力學級數，包括零級釋藥、一級釋藥、二級釋藥、延遲釋藥、持續釋藥、立即釋藥及其任何組合等等。顆粒中治療劑外，並可包括任何慣例用於藥物及醫學領域的材料，包括，但不限於，可溶蝕材料、非可溶蝕材料、生物可分解材料或非生物可分解材料或其組合。顆粒可為包覆本發明化合物溶液形態或半固體形態的微膠囊。所述顆粒可為任何形狀。
非生物可分解及生物可分解聚合材料皆可用於製造治療劑給藥顆粒。此類聚合物可為天然或合成聚合物。所述聚合物是根據所需的釋藥時間進行選擇。特別適合的生物黏附聚合物包括Sawhney H Set al . (1993)Macromolecules 26:581-7中所提及的生物可溶蝕水膠，其教示併入本文。上述材料包括聚透明質酸、酪蛋白、明膠、麩質、聚酸酐、聚丙烯酸、褐藻膠、甲殼素、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、聚異丁基丙烯酸甲酯、聚(己基丙烯酸甲酯)、聚(異癸基丙烯酸甲酯)、聚(十二烷基丙烯酸甲酯)、聚(苯基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(異丙基丙烯酸酯)、聚(異丁基丙烯酸酯)及聚(十八烷基丙烯酸酯)。
治療劑可包含於受控釋藥系統內。「受控釋藥」一詞意指含藥製劑的釋藥的方式及模式皆在控制之下進行，包括立即及非立即釋藥製劑，且非立即釋藥製劑包括但不限於持續釋藥及延後釋藥製劑。「持續釋藥」一詞(亦稱為「延長釋藥」)在此依據用習知概念解釋，意指藥物製劑可在一延長時段內逐漸釋藥，且雖非必要，但較佳的是能夠在一延長時段內維持實質上一致的血液中藥物濃度。「延遲釋藥」一詞在此依據用習知概念解釋，意指製劑施用與其釋出藥物之間有一時間延遲。「延遲釋藥」可涉及或不涉及在一延長時段內逐漸釋藥，且因此可為或不為「持續釋藥」。
長期持續釋藥植入物特別適合用於療慢性病症。「長期」釋藥，在本文中，意指植入物是建構且安排為能夠在7天以上，較佳的是30-60天，的時段內遞送活性成分的治療藥量。長期持續釋藥植入物為熟悉此技藝人士所知，且包括上述某些釋藥系統。
熟悉相關技術領域人士應可在不脫離本發明或其任何實施例範疇之原則下，藉由本文之說明連同在此技術領域中已知之資訊而輕易對在此所述組成物及方法進行其他適當的修改和調適。
方法與用途：
如在此所示，本發明化合物可用於抑制酸性哺乳動物幾丁質酶(「AMCase」)及幾丁三糖酶1(「CHIT1」)的酵素及生物活性。
據此，本發明提供用以抑制細胞或組織中酸性哺乳動物幾丁質酶的方法，包含使細胞或組織接觸至少一本發明化合物根據，或接觸根據本發明的藥物組成物。
同理，本發明提供用以抑制細胞或組織中幾丁三糖酶1的方法，包含使細胞或組織接觸至少一本發明化合物根據，或接觸根據本發明的藥物組成物。
在其他態樣中，本發明提供用以治療或預防與酸性哺乳動物幾丁質酶異常表達或活性有關之疾病、疾患或症狀的方法，包含對一需要治療或預防之患者施用治療上有效量之至少一本發明化合物，或根據本發明的藥物組成物。
同理，本發明提供用以治療或預防與酸性哺乳動物幾丁三糖酶異常表達或活性有關之疾病、疾患或症狀的方法，包含對一需要治療或預防之患者施用治療上有效量之至少一本發明化合物，或根據本發明的藥物組成物。
在某些實施例中，與酸性哺乳動物幾丁質酶異常表達或活性相關之疾病、疾患或病症包括過敏性疾病、急性及慢性發炎性疾病、自體免疫疾病、牙齒疾病、神經疾病、新陳代謝疾病、肝臟疾病、多囊性卵巢症候群、子宮內膜異位症及癌症。
在其他實施例中，與酸性哺乳動物幾丁三糖酶1異常表達或活性有關之疾病、疾患或症狀包括哮喘或纖維化疾病例如特發性肺纖維化(IPF)。在其他實施例中，此類疾病和疾患包括纖維化間質性肺病，例如IPF或慢性阻塞性肺病(COPD)。
此外，本發明提供用以治療由例如真菌、蠕蟲及寄生蟲等傳染性因子所造成疾病的方法，所述方法包含對需要治療的患者施用有效量之一或多種本發明化合物。
在一實施例中，本發明提供用以治療過敏的方法，包含對需要治療的患者施以有效量之一或多種本發明化合物。在某些實施例中，此等過敏是由任何類型的抗原所造成，包括生物來源，例如塵蟎、黴菌、蟑螂及其他昆蟲、來自寵物或其他哺乳動物的皮屑、花粉、孢子、黴菌、其他菌類來源及其他植物抗原或非生物來源，例如化學物質(例如，異氰酸酯類)。
在其他實施例中，本發明提供一種用以篩選哺乳動物哮喘治療劑的方法，包含：(a)使酸性哺乳動物幾丁質酶蛋白質接觸一化合物(例如本發明化合物)及所述幾丁質酶的基質；及(b)判斷化合物是否抑制幾丁質酶活性；其中若化合物抑制幾丁質酶活性，則該化合物是可用於治療哮喘的治療劑。
在其他態樣中，本發明提供用以監控哮喘治療效率的方法，包含(a)對哺乳動物施用本發明化合物，以及(b)在施用化合物後監控酸性哺乳動物幾丁質酶在哺乳動物體內的表達，其中酸性哺乳動物幾丁質酶表達降低表示該化合物可用於治療哮喘、過敏性疾病例如花粉熱、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎或其他Th-2介導或相關疾病。
在其他實施例中，本發明提供一種用於篩選可用於治療哺乳動物哮喘的治療劑的方法，包含：(a)使幾丁三糖酶1蛋白質接觸一化合物(例如本發明化合物)及所述蛋白質的基質；及(b)判斷化合物是否抑制幾丁三糖酶1活性；其中若化合物抑制幾丁三糖酶1活性，則此化合物為可用於治療哮喘的治療劑。
在其他態樣中，本發明提供用以監控哮喘及其他過敏性疾病治療效率的方法，包含(a)對哺乳動物施用本發明化合物，及(b)監控發炎介質的表達，所述發炎介質例如為IL-13、IL-5、IL-4、嗜酸性趨化因子或IgE或炎性細胞，例如嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞或淋巴細胞，取自施用化合物後的哺乳動物的支氣管肺泡沖洗液、痰或組織；若表達降低，即表示化合物能夠治療哮喘或過敏性疾病例如花粉熱、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎或其他Th-2介導或相關疾病。
在另一態樣中，本發明提供用以評估作用劑對患者哮喘治療效率的方法，包含以下步驟： a)在於第一時間點取得的患者樣本中偵測酸性哺乳動物幾丁質酶蛋白質的表達程度； b)在施用作用劑後的一或多個後續時間點重複步驟a)；及 c)將步驟a)中偵測到的酸性哺乳動物幾丁質酶蛋白質的表達程度與步驟b)中偵測到的表達程度(s)進行比較， 其中，若第一時間點的酸性哺乳動物幾丁質酶蛋白質表達程度高於至少一後續時間點，則表示該作用劑可有效治療哮喘。
在某些實施例中，以此種方法辨識出的作用劑能夠有效治療哮喘、花粉熱、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、過敏反應或與Th-2有關的疾患。
或者，評估作用劑治療哮喘或過敏反應的效率可以是藉由測量發炎介質的表達程度來，所述發炎介質例如為IL-13、IL-5、IL-4、嗜酸性趨化因子、IgE，或藉由測量支氣管肺泡沖洗液、痰，或取自哺乳動物的組織中的炎性細胞量，例如嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞或淋巴細胞。在某些此等實施例中，可在施用作用劑前後分別測量表達程度。若在作用劑施用後，發炎介質的表達程度或炎性細胞數量減少，表示此作用劑能夠有效治療哮喘、花粉熱、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、過敏反應或與Th-2有關的疾患。
本發明的另一態樣提供用以辨識治療哮喘作用劑的方法，包含： a)使包含酸性哺乳動物幾丁質酶蛋白質的樣本接觸該作用劑；及 b)判斷該作用劑抑制酸性哺乳動物幾丁質酶蛋白質活性的能力，若酸性哺乳動物幾丁質酶蛋白質活性降低，則該作用劑為哮喘治療劑。
在某些實施例中，是利用可被酸性哺乳動物幾丁質酶蛋白質水解的試劑進行螢光檢驗，藉此評估酸性哺乳動物幾丁質酶蛋白質的活性。在某些實施例中，所述試劑為4-甲基傘形酮B-D-N,N'-丁二酮幾丁二糖水合物。
在某些實施例中，本發明提供一種用於抑制細胞或組織中幾丁三糖酶及酸性哺乳動物幾丁質酶的方法，包含使細胞或組織接觸至少一本發明化合物。
治療應用：
本發明化合物可用於抑制酸性哺乳動物幾丁質酶(AMCase)及幾丁三糖酶1(CHIT1)的酵素及生物活性。從動物哮喘模型及死於哮喘的人類身上可觀察到AMCase的存在，而AMCase抗血清或阿洛氨菌素(Zhuet al . Science 304:1678-1682, 2004)或去甲基阿洛氨菌素 (Matsumotoet al ., Biochemical and Biophysical Research Communications 390:103-108, 2009)的AMCase抑制作用可減少小鼠的發炎現象。此外，這些研究明確顯示IL-13與AMCase誘發之間確實具有的關聯，並且過敏發炎是依存於AMCase酵素活性。目前已知CHIT1的過度表達與纖維化間質性肺病有關，包括特發性肺纖維化及慢性阻塞性肺病(COPD)。
更具體而言，本發明提供用以抑制細胞中AMCase的方法，包含使細胞接觸至少一種本發明化合物，或其在此所述的組成物。
在某些實施例中，本發明提供用以對患者治療或預防與AMCase表達或活性有關的疾病或病症的方法。例如，所述疾病、疾患或症狀係選自由以下項目所構成的群組：過敏性疾病、急性及慢性發炎性疾病、自體免疫疾病、牙齒疾病、神經疾病、新陳代謝疾病、肝臟疾病、多囊性卵巢症候群、子宮內膜異位症及癌症。
根據特定實施例，本發明化合物可用於治療過敏性疾病，例如哮喘、過敏性鼻炎、季節性過敏性鼻炎、具有或沒有鼻瘜肉之慢性鼻竇炎、結膜炎、角膜結膜炎、季節性過敏結膜炎、乾眼症、嗜酸細胞性食道炎、乳糜瀉、食物過敏、腸道激躁症、腸躁症、異位性濕疹、異位性皮膚炎、過敏性接觸皮膚炎、嗜酸性中耳炎、嗜酸性粒细胞性肺炎及IgG4介導疾病。
在某些實施例中，由過敏原造成的反應為過敏性鼻炎或異位性皮膚炎。
在某些實施例中，由過敏原造成的反應以出現一或多種症狀為其特徵，包括眼睛發紅、發癢、流鼻水、濕疹、聽力受損、蕁麻疹、哮喘發作、肺黏液增加、咳嗽、喘鳴及呼吸短促。
可利用本發明化合物治療的急性及慢性發炎性疾患範例包括真菌病、寄生蟲感染、乳糜瀉、微性結腸炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、特發性肺纖維化、間質性肺病、囊腫性纖維化(CF)、哈布二氏症候群及阿茲海默症(AD)。
在某些實施例中，以本發明方法所治療的疾病或病症為自體免疫失調，選自由以下項目所構成的群組：發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症(CD)、類風濕性關節炎(RA)、骨關節炎、乾癬、硬皮病、多發性硬化症(MS)、修格連氏症候群、動脈粥狀硬化及類肉瘤病。
依據本發明的化合物亦可用於治療牙齒疾病，例如牙周炎。
本發明化合物亦可用於治療新陳代謝疾病，例如胰島素依賴型糖尿病(IDDM)及非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。
在某些實施例中，本發明提供用以治療肝臟疾病之方法，所述肝臟疾病係選自由以下項目所構成的群組：非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂性肝炎、C型肝炎病毒引發之肝纖維化及肝硬化及酒精性肝纖維化。
在某些實施例中，本發明方法是用以治療癌症，所述癌症係選自由以下項目所構成的群組：膠質母細胞瘤、乳癌、大腸直腸癌、原發性及轉移性肺癌、間皮瘤、骨肉瘤、惡性黑色素瘤、卵巢癌、子宮頸癌、攝護腺癌、肝癌、胃癌、轉移性腎臟癌、白血病及淋巴瘤。
在某些實施例中，以本發明方法所治療的疾病或病症為腎臟疾病，選自由以下項目所構成的群組：腎臟病(例如，糖尿病腎病變)、局部部份腎絲球硬化症、腎小管間質纖維化、移植後纖維化及後腹腔纖維化(奧蒙德病)。
在某些實施例中，以本發明方法所治療的疾病或病症為儲積症，選自由以下項目所構成的群組：高雪氏症、法布瑞氏症、溶小體儲積症、尼曼匹克症、腎病性胱胺酸症及X連結三己糖神經醯胺沉積病。
在某些實施例中，接受治療的患者是哺乳動物。例如，在此所述的方法和用途適合於人類的醫學使用。或者，本發明方法和用途亦可應合於獸醫領域，而施用於溫血動物、鳥類及爬蟲類。溫血動物包括，例如，所有非人類的靈長類(例如，黑猩猩及人猿)、反芻動物(例如，牛、綿羊及山羊)、豬類(例如，豬)、馬科(例如，馬、騾及驢)、駝科(例如，駱駝及單峰駱駝)、犬科(例如，狗)、貓科(例如，貓)、兔類(例如，兔)、鼠類(例如，小鼠及大鼠)、豚鼠科(例如，天竺鼠)、沙鼠類(例如，沙鼠)、倉鼠類(例如，倉鼠)、鼬鼠科動物(例如，雪貂及鼬鼠)以及栗鼠類(例如，栗鼠)。鳥類包括禽鳥綱動物，例如，所有雉族動物(例如，雞及鵪鶉)、雁類(例如，鵝)、鴨科動物(例如，鴨)、珠雞類(例如，火雞)、燕雀類(例如，金絲雀)、鸚形目(例如，鸚鵡、金剛鸚鵡、鸚哥及情侶鸚鵡)、鳳頭鸚鵡科(例如，鳳頭鸚鵡)及鳩鴿科(例如，鴿子及斑鳩)。
在某些實施例中，本發明較佳的是施用於經馴化的同伴動物及生產性和繁殖性動物。
在某些實施例中，本發明方法進一步包含施用一第二治療劑。範例的第二治療劑包括類固醇、膜穩定劑、5LO抑制劑、白三烯素合成及受體抑制劑、IgE類型轉抑制劑換或IgE合成抑制劑、IgG類型轉換或IgG合成抑制劑，β-激動藥、類胰蛋白酶抑制劑、乙醯水楊酸、COX抑制劑、滅殺除癌錠、抗TNF藥，利妥昔及其他B細胞標靶藥物、THF標靶藥物、PD4抑制劑、p38抑制劑、PDE4抑制劑及抗組織胺藥。
哮喘：
如上所述，從動物肺部哮喘模型及死於哮喘的人類可以觀察到AMCase蛋白質的產生(Zhuet al . Science 304:1678-1682, 2004, Matsumotoet al ., Biochemical and Biophysical Research Communications 390:103-108, 2009, Sutherlandet al . Chemistry and Biology 18:569-579, 2011)。再者，上述研究亦證明AMCase抗血清或AMCase酵素活性抑制劑的AMCase抑制作用能夠減少小鼠發炎及呼吸道過度敏感。這些研究也明確證實Th-2白細胞介素IL-13與AMCase 蛋白質表達誘發之間的關聯。並且由於抑制AMCase的酵素活性可減少或消除IL-13介導過敏發炎，證明過敏發炎是部分或全部仰賴AMCase酵素活性。在本發明一實施例中，可對哮喘患者及/或具有哮喘症狀患者施用能夠抑制AMCase酵素活性或AMCase生物活性的化合物，藉此抑制相關發炎並減輕疾病症狀。
鼻炎：
在另一實施例中，由於過敏性鼻炎、季節性過敏性鼻炎或慢性鼻竇炎是與IL-13有關 (Akdiset al ., J. Allergy and Clinical Immunology 131:1479-1490, 2013)且慢性鼻竇炎併鼻瘜肉的上皮細胞會產生AMCase (Ramanathanet al ., Am. J. Rhinol. 20: 330-335, 2006., Lalakeret al ., Am. J. Rhinol. Allergy 23(1):8-14, 2009.,Guet al . J. Otolaryngol. Head Neck Surg. 40(1):64-69, 2011)，因此可對罹有的患者施用本發明化合物，藉此治療此類疾病。
眼睛疾病：
研究證實AMCase是結膜炎、角膜結膜炎、季節性過敏結膜炎及乾眼症的發炎介質(Bucoloet al ., Frontiers in Pharmacology 2(43):1-4, 2011; Musumeciet al ., Cornea 28(6):667-672, 2009)。此外，從發炎性眼疾的動物模型中可觀察到AMCase抑制作用能夠減輕發炎(Bucoloet al . Pharmacol Res. 3:247-252, 2008)。黃斑部退化病患的眼部組織也確實出現幾丁質酶蛋白質增加的情形(Rakicet al ., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 44(4)1740-1746, 2003)。因此，本發明的一種態樣是利用在此所述化合物的一或多種治劑來治療發炎性及其他眼疾。
其他過敏性疾病：
已知嗜酸性中耳炎與誘發細胞激素IL-13的AMCase有關(Ohtaet al ., Allergology International 63:171-180, 2014)且AMCase介導IL-13發炎及病狀。異位性濕疹是另一臨床嚴重性與病灶處皮膚IL-13多寡相關的過敏性疾病 (Szeqediet al ., J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., epub 2015)。
過敏性接觸皮膚炎亦與IL-13有關，因此亦有學者建議將IL-13做為此一疾病的輔助測試(Martins and Reis, J. . Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 27(3):390-393, 2013)。
由於這些病症全都與AMCase的強效上調刺激物IL-13有關，且AMCase抑制作用確實能夠減少IL-13介導發炎，因此以一或多種在此所述化合物治療患者可望能夠改善此類疾病。
嗜酸性食道炎(EoE)：
EoE是因Th-2發炎而產生的病症，且嗜酸性粒細胞、CD8+淋巴細胞、FcepsilonRI、肥大細胞、膠原沉積及嗜酸性趨化因子-3 (CCL26) mRNA會伴隨出現。EoE與其他過敏性疾病有關，其中抗原通常既是食物亦是傳播媒介。現有治療效率不彰(試圖消除抗原接觸)且會產生副作用(先是局部類固醇，接著是口服類固醇，然後是機械擴張術)。根據EoE的小鼠模型實驗，食道組織中的AMCase含量增加。重要的是，AMCase抑制劑阿洛氨菌素可抑制嗜酸性發炎，包括嗜酸性粒細胞數量、食道重塑及嗜酸性趨化因子-1蛋白質(Choet al ., Int. Immunopharmacol. 18(1):35-42, 2014)。以一或多種在此所述化合物治療EoE患者可望減少或治癒疾病症狀。
乳糜瀉、食物過敏、腸道激躁症、發炎性腸道疾病：
有種形態的乳糜瀉通常與EoE有關，且亦具有過敏性疾病的特徵，包括組織中的嗜酸性粒細胞(Mehta and Furuta, Immunol. Allergy Clin. North Am. 35(3):413-437, 2015)。乳糜瀉亦已確認為自體免疫失調，與小麥過敏不同，並且與腸道激躁症有部分重疊(Elliet al ., World J. Gastroenterology 21(27):8221-8226, 2015)。Mehta及Furuta亦認為與嗜酸性粒細胞有關的發炎性腸道疾病是此疾病的致病原因。因此，由於AMCase基本上是表達在消化道內(Bootet al ., J. Histochem. Cytochem. 53:1283-1292, 2005)且與這些疾病中的過敏發炎至少有部分相關，故而對於罹患上述或類似疾病的患者可利用AMCase抑制劑透過AMCase抑制作用加以治療。
自體免疫疾病：
包括發炎性腸道疾病(IBD)、類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)及胰島素依賴型糖尿病(IDDM)或稱第一型糖尿病在內的自體免疫疾病皆會出現AMCase及18糖苷水解酶家族中其他蛋白質的上調情形。亦有證據顯示這些蛋白質可能啟動自體免疫(Sekineet al ., Ann. Rheum. Dis., 60(1)49-54, 2001, Tsuruhaet al ., J. Rheumatol., 29(7):1459-1466, 2002, Duet al ., Rheumatol. Int., 26(1):35-41, 2005)。
發炎性腸道疾病(潰瘍性結腸炎及克隆氏症)：
幾丁質酶在發炎性腸道疾病(IBD)致病原因及IBD模型中具有一定的影響力。越來越多證據顯示改變腸道菌叢可以影響IBD症狀(Stroberet al ., J. Clin. Invest.117:514-521, 2007., Zatorski and Fichna, 1:15-16, 2014)。亦已確認致病菌株是經由細菌性幾丁質結合蛋白及類幾丁質酶分子而結合於結腸上皮細胞(Kawandaet al ., Lab. Invest. 88:883-895, 2008)，特別是克隆氏症(Chassinget al ., Gastroenterology 140:1720-1728, 2011)。CD中的致病菌株經由與上皮細胞結合而侵入腸黏膜，且IBD的小鼠模型研究顯示，若小鼠受到在幾丁質酶蛋白質影響下而提升對結腸上皮細胞結合能力的細菌感染時，罹患結腸癌的情況也會增加(Lowet al . Gastroenterology 145(3):602-612, 2013)。以一或多種本發明化合物製劑治療罹有腸道發炎(UC、CD、腸躁症、微性結腸炎及/或其他腸疾病)的哺乳動物可改善此類疾病和疾病症狀。
類風濕性關節炎(RA)及骨關節炎(OA)：
RA及OA病患的關節軟骨細胞及滑液纖維組織母細胞和血清中可發現類幾丁質酶蛋白質的過度表達((Hakalaet al ., J. Biol. Chem., 268(34):25803-25810, 1993, Huet al ., J. Biol. Chem., 271(32):19415-19420, 1996, Volcket al ., Scand. J. Rheumatol. 28(3):171-179, 1999, Connoret al ., Osteoarthritis Cartilage 8(2):87-95, 2000)。類幾丁質酶蛋白質的血清濃度與關節發炎及RA和OA中的破壞有關 (Kzyshkowskaet al ., Biomarker Insights 2:128-146, 2007)。IL-6是重要的細胞激素，且是治療RA的標靶，已知能夠上調至少一種類幾丁質酶蛋白質的表達(Johansenet al . Can. Epidemiol. Biomarkers Prev. 15(2)194-202, 2006)。此外，幾丁質酶蛋白質會誘發RA白血球中的Th1免疫反應並刺激滑液細胞生長(Kzyshkowskaet al ., Biomarker Insights 2:128-146, 2007)，因此可能放大且持續RA中的慢性發炎。
多發性硬化症(MS)：
復發緩解型MS及視神經脊髓炎病患的腦脊液可測得增加的幾丁質酶蛋白質。依據體外實驗，這些幾丁質酶會增加發炎介質釋出並刺激炎性細胞通過血腦屏障(Correale and Fiol, Mult. Scler. 17(5):521-31, 2011)。在此所述化合物可用於治療多發性硬化症及相關神經疾病。
糖尿病蜜劑：
在增殖型糖尿病視網膜病變的病患體內，玻璃體中的IL-13多於健康者，並且在出現纖維血管膜的部位含量特別高，可能導致視網膜病變 (Yoshidaet al ., Br. J. Ophthalmol., 99(5):629-634, 2014)。使用本發明化合物可抑制IL-13效應的下游中介物質AMCase，且可望干擾糖尿病視網膜病變的產生。第二型糖尿病也稱為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，在其中類幾丁質酶分子的血漿濃度與胰島素抗性相關(Rathckeet al ., Inflamm. Res., 55(2):53-59, 2006)且糖尿病風險孩童體內的幾丁質酶蛋白質也高於一般孩童(Kyrgioset al ., Metabolism 61(4)562-568, 2012)。因此可合理預期一或多種本發明化合物能夠治療糖尿病或糖尿病前期患者，或能夠預防糖尿病。
修格連氏症候群(SS)：
SS病患體內的幾丁質酶表達升高，且其程度與疾病嚴重度相關(Greenwell-Wildet al ., Arthritis Rheum. 63(10):3103-3115, 2011)，表示可使用本發明化合物治療具有此症狀的患者。
動脈粥狀硬化：
幾丁質酶及相關家族蛋白質是動脈粥狀硬化斑塊中巨噬細胞活化的指標，且動脈粥狀硬化斑塊中的酵素量可提高多達55倍(Bootet al ., J. Biol. Chem., 273(40):25680-25685, 1998.,Artiedaet al ., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 23(9):1645-1652, 2003)，並造成血管平滑肌細胞遷移。由於幾丁質酶涉及動脈粥狀硬化的致病原因，因此可合理預期本發明的幾丁質酶抑制劑能夠治療、預防或減輕相關患者的動脈粥狀硬化情況。
類肉瘤病：
類肉瘤病患者血清的幾丁質酶含量亦會升高(Grossoet al ., Scand. J, Clin. Lab. Invest., 64(1):57-62, 2004)且會產生於肺部的類肉瘤肉芽腫(Johansenet al ., Resp. Med. 99(4):396-402, 2005)。在此所述的幾丁質酶抑制劑可用於治療類肉瘤病患者。
肝臟疾病：
非酒精性脂肪肝炎(NASH)病患的庫佛氏細胞內會合成更多的幾丁質酶，而幾丁質酶會刺激肝臟星狀細胞的活化，表示幾丁質酶蛋白質是促進肝臟纖維化惡化的因素(Malaguarneraet al ., Gut 55(9):1313-1320, 2006, Malaguarneraet al ., Am. J. Gastroenterol., 10(9):2060-2069, 2006)。在酒精性及非酒精性肝臟纖維化中，幾丁質酶家族蛋白質也與C型肝炎(HCV)導致的纖維化和硬化有關 (Shakelet al ., Hepatology 38(3):577-588, 2003, Tranet al ., Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 12(9):989-993, 2000)。酒精性脂性肝炎、因新陳代謝及心血管疾病所引發的非酒精性脂性肝炎及非酒精性脂肪肝疾並、病毒引起的肝臟纖維化以及出於自體免疫因素的原發型膽汁性肝硬化，這些都與慢性發炎及纖維化有關，且因此，本發明所述化合物可用於治療各種肝臟疾病。
腎臟疾病：
許多腎臟疾病，例如腎臟病，包括糖尿病腎病變、局部部份腎絲球硬化症、腎小管間質纖維化、移植後纖維化以及後腹腔纖維化/奧蒙德病皆會伴隨有發炎及纖維化，在此所述化合物可用於治療上述疾病患者，以減輕症狀並減少加劇及疾病惡化。
皮膚疾病：
真皮損傷及慢性發炎造成的過度或腫大疤痕、蟹足腫形成，或例如硬皮病、全身性紅斑性狼瘡(SLE)等自體免疫疾病皆會出現纖維化增加的情況。本發明所述化合物可望有效預防或治療上述疾病。
慢性阻塞性肺病(COPD)：
幾丁質酶家族的蛋白質會因吸菸增加且在COPD病患體內含量特別高(Nikotaet al .，Resp。Res.，12:39-50，2011；Letuveet al ., Am. J. Pathol., 176:638-649, 2010)，且幾丁質酶會刺激其他促發炎介質的釋出，導致肺部組織損壞。肺部功能與幾丁質酶表達之間亦有基因關聯(Aminuddinet al ., Hum. Genet. 131(7):1105-1114, 2012)。在此所述化合物可用於治療COPD患者以減輕症狀並減輕加劇和疾病惡化。
間質性肺病、硬皮病及哈布二氏症候群：
特發性肺纖維化(IPF)及其他間質性肺病與肺部組織及血漿中幾丁質酶增加有關，並且會助長TGFbeta促纖維化活性(Choet al ., Allergy Asthma Immunol. Res. 7(1):14-21, 2015; Leeet al . J Immunol. 189(5):2635-44, 2012)，且幾丁質酶蛋白質也會促進損傷(Zhouet al . J Clin Invest. 125(8):3178-3192, 2015; Zhouet al ., Sci. Transl. Med., 6(240): 240ra76, 2014)，因此可合理預期幾丁質酶抑制劑能夠治療肺部纖維化患者。
囊腫性纖維化(CF)：
類幾丁質酶蛋白質在CF中有升高現象，且與疾病嚴重度相關聯(Hectoret al ., Plos One, 6(9):e24399-24405, 2011)。因此以一或多種本發明化合物治療CF病患可望改善症狀並減輕疾病嚴重度或惡化。
阿茲海默症 (AD)：
阿茲海默症患者腦部中的幾丁質酶家族mRNA及蛋白質會大幅增加，並且小鼠AD模型也顯示這些蛋白質也與致病替代活化微膠細胞有關(Coltonet al . J. Neuroimflamm. 3:27-38 2006)。缺血性血管型失智症(CvD)亦有幾丁質酶表達升高的現象(DiRosaet al ., Eur. J. Neurosci., 23(10)2648-2656, 2006)。以一或多種在此所述化合物治療AD或CvD患者可望減緩病變及惡化。
多囊性卵巢症候群(PCOS)及子宮內膜異位症：
多囊性卵巢症候群 (PCOS)是一種低度慢性發炎狀態，血清幾丁質酶活性會大幅增加(Alanbayet al . Arch Gynecol Obstet. 2012;286:1065; Aydogduet al . Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012;120:261)。子宮內膜異位症病患血漿中的幾丁質酶活性亦有顯著增加的現象(Alanbayet al . Gynecol Endocrinol. 2012;28:220)。以一或多種在此所述化合物治療PCOS 或子宮內膜異位症患者可望減緩病變及惡化。
其他疾病與應用：
因為幾丁質是多數真菌及昆蟲生長所需，且這些生物的成長也需要幾丁質重塑，包括幾丁質酶降解幾丁質以及幾丁質合成活性、幾丁質酶活性抑制劑及從而產生的這些生物重塑、破壞外骨骼之類的能力，本發明所述化合物亦可用於醫療、農業、食品加工生產，或其他透過幾丁質酶抑制作用減少含幾丁質生物存活的應用，包括但不限於哺乳動物的真菌病，例如麴菌病、隱球菌病，及真菌感染或昆蟲咬傷的植物疾病，熱帶疾病，包括但不限於瘧疾和其他寄生疾病。事實上，瘧疾會導致幾丁質酶活性增加(Baroneet al ., Clin. Chim. Acta. 331(1-2):79-85, 2003)，因此幾丁質酶的抑制作用可用於抑制寄生物活性或以其他方式使其無法作用。
溶小體儲積症：
高雪氏症會出現幾丁質酶大幅升高的情形(Bussinket al . Int Rev Cytol, 2006;252:71-128)。因此本發明化合物提供的幾丁質酶抑制作用可望減緩例如高雪氏症、法布瑞氏症、溶小體儲積症、尼曼匹克症、腎病性胱胺酸症，X連結三己糖神經醯胺沉積病等儲積症的惡化。
癌症：
幾丁質酶及類幾丁質酶蛋白質在許多癌症中會出現過度表達，包括腦腫瘤，例如膠質母細胞瘤(Francesconeet al . J Biol Chem 2011;286:15332-43; Kuet al . Int J Cancer 2011;128:1316-26)或星細胞瘤(Zhanget al . Cancer. 2010;116:2688)、乳癌(Johansenet al . Breast Cancer Res Treat 2003;80:15-21)、大腸直腸癌(Nuttet al ., 2005, Pelloskiet al ., 2005; Fijnemanet al . Clin Cancer Res. 2012;18:2613; Chenet al . Am J Pathol. 2011;179:1494)、原發性及轉移性肺癌(Wanget al . Tumour Biol 2015;36:901-7; Johansenet al . Lung Cancer 2004;46:333-40)、間皮瘤(Corradiet al . Anticancer Res. 2013 Dec;33(12):5517)、骨肉瘤、惡性黑色素瘤(Maet al . Cancer Res 2015;75:487-96)、卵巢癌(Hogdallet al . BMC Cancer 2009;9:8; Dupontet al . J Clin Oncol. 2004;22:3330)、子宮頸癌(Ngernyuanget al . Int J Biochem Cell Biol 2014;51:45-52.)、攝護腺癌(Jeetet al . Endocr Relat Cancer. 2014;21:723)、肝癌(Panet al . J Cancer Res Clin Oncol 2013;139:1043-54)、胃癌 (Liet al . Chin Med J 2012;125:1777)、轉移性腎臟癌(Zhangget al . Tumour Biol 2014;35:12131-7)、血液科惡性疾病，例如白血病或淋巴瘤(Mactieret al . J Proteome Res. 2011;10:1030; Marchesiet al . Vet Pathol. 2006;43:773-6; Marchesiet al . J Vet Med A Physiol Pathol Clin Med. 2003;50:103)及其他具有炎性背景的癌症(Quershiet al . Genes Cancer. 2011;2:74; Eurichet al . World J Gastroenterol. 2009;15:5249; Roslind and Johansen, Methods of Mol Biol. 2009;511:159)。事實上，血漿中的濃度高對多種癌症而言表示預後不佳且較可能轉移(Johansenet al ., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 15(2):194-202, 2006)。以一或多種本發明所述化合物抑制幾丁質酶及類幾丁質酶蛋白質生物功能可望對於癌症患者發揮治療功效。
實例：
本發明將藉由以下實例詳細說明，但所請發明範圍不應以此為限。
製劑材料及方法與特性分析：
本發明化合物可利用已知化學反應及程序製備。本發明化合物的代表性合成方法說明如下。應知優選合成方法通常取決於獲得目標化合物所需的取代基性質。這些方法的所有變因群組若於下文未有明確定義，則皆如同通用說明所述。除非另有說明，否則取代基的意涵如上所述。
若未另行指明，則液體混合物中液體成分的比例是以成分的體積比表示(例如，1:2)。若未另行指明，則緩衝溶液中的溶質含量是以每百毫升溶液中所含的溶質重量(以克計)來表示。
反應產率的表示方式是所欲產物相對於理論上可取得重量的重量百分比。化學物質的純度是以重量百分比(%)來表示。
熟悉此技藝人士應知，在製造本發明化合物石，可變化起始材料及反應條件，調整反應順序並使用額外步驟，如以下實例所示。許多通用參考資料均已提供可用以合成本發明化合物的週知化學合成方案及條件(參閱，例如，Smith and March,March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure , Fifth Edition, Wiley-lnterscience, 2001; or Vogel,A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis , Fourth Edition, New York: Longman, 1978)。
反應採用適合於所用試劑及材料以及適合於所欲轉化的溶劑。熟悉有機合成技術人士應知，分子上具有的功能性應與建議的轉型一致，因此有時必須運用判斷力調整合成步驟順序或挑選特定程序方案以利取得本說明書中所要求的化合物。
在某些情況下，可能需要對特定反應功能加以保護方能達成上述某些轉換。一般而言，熟悉有機合成技術人士應能掌握需要何種保護基團以及附加與去除此類基團所需的條件。可供經訓練實施者參考的各種替代方案權威說明包括J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry ," Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis ," Third edition, Wiley, New York 1999、"The Peptides ;"Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、"M ethoden der organischen Chemie ," Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine ," Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982及/或Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate ,"Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974。保護基團可於後續階段方便時利用此技藝中已知方法去除。在本案中提及的所有文獻及參考資料，包括專利，其整體內容均經參照合併於本文。
起始材料可取自商業來源或按照熟悉此技藝人士所週知的文獻方法製備。
所有可經商業管道購得的溶劑、基質及試劑均直接使用，不另行純化。TLC分析採用由英國Fluorochem Ltd公司所生產的預先塗佈玻璃片(0.2 ±0.03毫米厚，GF-254，粒徑0.01–0.04毫米)。管柱層析採用Fluka的高純度級矽膠(孔徑60Å，220-440網目粒徑，35-75微米粒徑)。
1 H NMR光譜的記錄是使用Agilent Mercury 400 MHz光譜儀和Bruker Avance 500、600及700 MHz光譜儀(分別為DRX400、DXR500、DRX600及DXR700)。
所有光譜均是記錄於商購可得的適當氘化溶劑(CDCl3 、DMSO-d6 、D2 O、CD3 OD等等)。
共振的表示方法為相對於四甲基亞碸內標準品的百萬分率。資料報告如下：化學位移(δ)、多重性(s=單峰、d=雙重峰、t=三重峰、m=多重峰、bs=b寬峰)、耦合常數(J in Hz)及積分。
ESI-MS光譜的取得採用具有PDA 1996紫外線偵測器及Waters Micromass ZQ 2000 質譜偵測器讀的Waters Alliance 2695分離模組，其所配備的 Kinetex管柱規格為2.1/50毫米、2.6微米、C18，使用3-100%梯度(跨時6分鐘)的乙腈水溶液洗提，流速每分鐘0.3毫升，並使用具有SPD-M20A PDA偵測器及Shimadzu LCMS-2020質譜偵測器的Shimadzu Prominence LC-20AD分離模組，其所配備的Luna管柱規格為C18、2微米、100A、150x3毫米，以15-90% 梯度(跨時13分鐘)的乙腈水溶液洗提，流速每分鐘0.5毫升，LC-MS資料記錄於Shimadzu Prominence LC-30AD分離模組(具有 SPD-M20A PDA偵測器及Shimadzu LCMS-2020質譜偵測器)，其所配備的Kinetex管柱規格為C18、1.7微米、100A、30x2.1毫米，使用10-90%梯度(跨時3分鐘)的乙腈水容易洗提，流速每分鐘1毫升，兩者皆具有0.4%的甲酸(v /v )。或者，將HPLC-ESI-MS光譜記錄於SPD-M20A DAD偵測器及Shimadzu LCMS-2020質譜偵測器的Shimadzu Prominence LC-20AD分離模組，其配備有Luna® 3微米苯基己基管柱(直徑=3毫米；長=100毫米)，以10–90%梯度(跨時6分鐘)的MeCN水溶液(+0.1%甲酸)洗提，流速每分鐘0.5毫升。
人類AMCase活性檢驗：
使用重組人類AMCase進行酵素檢驗以確認化合物的抑制活性(Bootet al ., 2001,JBC : 276)。檢驗採取96孔盤格式，每一孔的反應物總量100微升。以4-甲基傘形酮B-D-N,N’-丁二酮幾丁二糖水合物為酵素基底。遭AMCase水解時，基質釋出4-甲基傘形酮(4MU)，此物質若在鹼性條件下離子化，會於460奈米散發螢光。
簡言之，在每一孔中加入40微升基質，而後加入10微升的化合物稀釋及50微升的hAMCase重組酵素溶液。以pH5.2的檸檬酸鹽緩衝液在37o C 黑暗環境中進行反應，為時60分鐘。在此時間後，於每孔中加入195微升的終止緩衝液(pH10.5)以終止反應。使用Tecan Spark多模微量盤檢測儀測量反應產物在355奈米激發波長下的螢光，並以GraphPad Prism計算IC50 值。
人類CHIT1活性檢驗：
使用重組人類CHIT1進行酵素檢驗以確認化合物的抑制活性(Bootet al ., 2001,JBC : 276)。檢驗採取96孔盤格式，每一孔的反應物總量100微升。以4-甲基傘形酮β-D-N ,N′ ,N" -三乙醯幾丁三糖為酵素基質。遭CHIT1水解時，基質釋出4-甲基傘形酮(4MU)，此物質若在鹼性條件下離子化，會於460奈米散發螢光。
簡言之，在每一孔中加入40微升基質，而後加入10微升的化合物稀釋及50微升的CHIT1重組酵素溶液。以pH5.2的檸檬酸鹽緩衝液在37o C 黑暗環境中進行反應，為時60分鐘。在此時間後，於每孔中加入195微升的終止緩衝液(pH10.5)以終止反應。使用Tecan Spark多模微量盤檢測儀測量反應產物在355奈米激發波長下的螢光，並以GraphPad Prism計算IC50 值。
人類ERG通道結合檢驗：
螢光極化檢驗的原理是螢光極化，利用與hERG通道結合的化合物迫使紅移螢光追蹤劑從通道離開，確認化合物與hERG通道的結合。(Piper DRet al. , 2008,Assay Drug Dev Technol : 6)。簡言之，在黑色的384孔盤中以含有hERG通道蛋白質及高親和性紅色螢光hERG通道配體的膜部分來培養連續稀釋的化合物。將反應物在室溫中培養4小時，而後利用Tecan Spark多模微量盤檢測儀在535奈米的激發波長及590奈米的發射波長下測量螢光極化，並以GraphPad Prism計算IC50 值。
表1中化合物人類AMCase及CHIT1的IC50 通常介於約0.001微米至約100微米。其活性範圍指定如下： A：＜0.1微米； B：0.1-1微米； C：1-10微米； D：10-100微米；且 E：＞100微米。
表1中化合物hERG值的IC50 通常介於約0.09微米至約100微米。其活性範圍指定如下： A：＞100微米； B：25-100微米； C：10-25微米； D：1-10微米；且 E：＜1微米。 表1
實例編號 結構 hCHIT1，IC50 hAMCase，IC50 hERG，IC50
1.
Figure 02_image173
 A A B
2.
Figure 02_image175
 A A A
3.
Figure 02_image177
 A A A
4.
Figure 02_image179
 A A A
5.
Figure 02_image181
 A A B
6.
Figure 02_image183
 A A A
7.
Figure 02_image185
 A A A
8.
Figure 02_image187
 A A B
9.
Figure 02_image189
  		 A A A
10.
Figure 02_image191
 A A A
11.
Figure 02_image193
 A A A
12.
Figure 02_image195
 A A A
13.
Figure 02_image197
 A A A
14.
Figure 02_image199
 A A A
15.
Figure 02_image201
 A A A
16.
Figure 02_image203
  		 A A A
17.
Figure 02_image205
  		 A A B
18.
Figure 02_image207
  		 A A B
19.
Figure 02_image209
  		 A A B
20.
Figure 02_image211
具所描繪相對立體化學的單一對映異構物 		A A A
21.
Figure 02_image213
 A A B
22.
Figure 02_image215
 A A A
23.
Figure 02_image217
 A A A
24.
Figure 02_image219
 A A A
25.
Figure 02_image221
 A A A
26.
Figure 02_image223
 B A A
27.
Figure 02_image225
 A A A
28.
Figure 02_image227
 A A A
29.
Figure 02_image229
 A A A
30.
Figure 02_image231
 B A A
31.
Figure 02_image233
 B A A
32.
Figure 02_image235
1:1 非立體異構亞碸混合物 		A A A
33.
Figure 02_image237
 A A A
34.
Figure 02_image239
 A A B
35.
Figure 02_image241
 A A B
36.
Figure 02_image243
 A A C
37.
Figure 02_image245
 A A B
38.
Figure 02_image247
 A A C
39.
Figure 02_image249
 A A D
40.
Figure 02_image251
 A A C
41.
Figure 02_image253
 A A B
42.
Figure 02_image255
 A A B
43.
Figure 02_image257
 A A D
44.
Figure 02_image259
 A A D
45.
Figure 02_image261
 A A A
46.
Figure 02_image263
 A A A
47.
Figure 02_image265
 A A C
48.
Figure 02_image267
 A A B
49.
Figure 02_image269
 A A C
50.
Figure 02_image271
具所描繪相對立體化學的單一對映異構物 		A A D
51.
Figure 02_image273
 B A B
52.
Figure 02_image275
 B A B
53.
Figure 02_image277
 B A B
54.
Figure 02_image279
 B A A
55.
Figure 02_image281
 A A B
56.
Figure 02_image283
 A B B
57.
Figure 02_image285
 A A A
58.
Figure 02_image287
 B A C
59.
Figure 02_image289
 C A B
60.
Figure 02_image291
 B A A
61.
Figure 02_image293
 A A A
62.
Figure 02_image295
 A A A
63.
Figure 02_image297
 B A A
64.
Figure 02_image299
 A A A
65.
Figure 02_image301
 B A A
66.
Figure 02_image303
 B A A
67.
Figure 02_image305
具有所描繪相對立體化學的單一對映異構物 		A A A
68.
Figure 02_image307
 A A B
69.
Figure 02_image309
 A A B
70.
Figure 02_image311
 A A B
71.
Figure 02_image313
 B A B
72.
Figure 02_image315
外消旋 		B A D
73.
Figure 02_image317
 B A D
74.
Figure 02_image319
 A A B
75.
Figure 02_image321
 A A D
76.
Figure 02_image167
 A A A
77.
Figure 02_image169
 C C C
78.
Figure 02_image171
 A A C
本發明化合物對幾丁質酶家族中的酸性哺乳動物幾丁質酶(「AMCase」)及幾丁三糖酶1(「CHIT1」)展現優異活性及選擇性，並且本發明化合物也因hERG鉀通道抑制作用而提供較佳的心臟安全性。這些化合物對hERG的有限活性(IC50 ＞25µM)，如表1所示，具有表2所示現有AMCase及CHIT1抑制劑所缺乏的優點。 表2
比較例 結構 hERG IC50
C1.
Figure 02_image326
 C
C2.
Figure 02_image328
 D
C3.
Figure 02_image330
 C
C4.
Figure 02_image332
 D
C5.
Figure 02_image334
 D
C6.
Figure 02_image336
 E
C7.
Figure 02_image338
 D
C8.
Figure 02_image340
 D
C9.
Figure 02_image342
 D
C10.
Figure 02_image344
 E
C11.
Figure 02_image346
 E
C12.
Figure 02_image348
 E
C13.
Figure 02_image350
 C
C14.
Figure 02_image352
 C
C15.
Figure 02_image354
 D
C16.
Figure 02_image356
 C
C17.
Figure 02_image358
 D   
C18.
Figure 02_image360
 E   
C19.
Figure 02_image362
 C
C20.
Figure 02_image364
 D
C21.
Figure 02_image366
 D
一般合成程序：
通用程序Ia：α-胺基酸還原成對應胺基醇。
Figure 02_image368
於0°C(小心起泡！)，在胺基酸的無水四氫呋喃(THF)懸浮液(3毫升/毫莫耳)中滴加硼烷二甲硫醚錯合物(BH3 x DMS；3當量)。移除冷水浴並將反應混合物迴流過夜，之後TLC控制顯示反應完成。將混合物冷卻至室溫，並小心加入6 M HCl (相對於起始材料為8當量)(小心起泡！)，再次迴流混合物1.5小時。將混合物冷卻至室溫，添加適量的4 M NaOH，使pH升高至10。使用乙酸乙酯將產品萃取數次，結合萃取物，於MgSO4 乾燥，於真空中過濾濃縮。使用乙基醚(Et2 O)研磨粗產物並濾出。
通用程序Ib：嗎啉-3-酮還原成嗎啉或醯胺還原成胺。
Figure 02_image370
對嗎啉-3-酮溶液或2-哌嗪酮或醯胺的THF(3毫升/毫莫耳)溶液加入硼烷二甲硫醚錯合物(BH3 x DMS；3當量)，使反應混合物迴流3小時，之後TLC或LC-MS控制顯示起始材料完全消耗。將反應混合物冷卻至室溫，小心加入2 M HCl(相對於起始材料6當量)。將產生的反應混合物迴流2小時，然後冷卻回室溫。接著滴加6 M NaOH，藉此將溶液酸鹼值調整為強鹼(~10)。分離有機層，並使用二乙基醚額外萃取水基層。將結合的有機萃取物置於MgSO4 乾燥，再經過濾，並將溶劑蒸發。在多數情況下，粗產物純度足夠使用於後續步驟，無需額外純化。
通用程序II：α -鹵素醯胺結晶成嗎啉-3-酮。
Figure 02_image372
對α -鹵素醯胺(亦即α -氯-或α -溴醯胺)的THF(10毫升/毫莫耳)溶液一次加入3當量的氫化鈉(NaH)(以較大規模操作時，宜於添加NaH前先行冷卻溶液)，並將反應混合物在室溫中攪動2小時。而後滴加濃鹽水，謹慎平熄過量的NaH，接著加入額外量的濃鹽水(相當於THF初始量)，造成相分離。分離有機層，並使用二乙基醚額外萃取水基層。將結合的有機萃取物置於MgSO4 乾燥，再經過濾，並將溶劑蒸發。在多數情況下，粗產物純度足夠使用於後續步驟，無需額外純化。
通用程序III：使用醯胺形成試劑以α -溴酸進行胺基醇的胺基選擇性醯化。
Figure 02_image374
在α -溴酸的二氯甲烷溶液(7毫升/毫莫耳)中先後加入二異丙基乙基胺(DIPEA，相對於起始α -溴酸1當量)，耦合試劑(1當量；通常TBTU或HATU，但亦可使用其他常用耦合試劑)及胺基醇(1當量)，將反應混合物在室溫中攪拌1.5小時。在此時間後TLC控制顯示起始材料完全消耗，將反應混合物轉移至分液漏斗，先後以1 M HCl、1 M NaOH及濃鹽水沖洗。將有機相置於MgSO4 乾燥，再經過濾及蒸發，獲得粗產物，並利用結晶作用或矽膠層析進一步純化。
通用程序IVa：以HCl去除胺的叔丁氧基羰基(Boc-)基團。
將N-Boc保護胺用在適當的有機溶劑(例如，乙酸乙酯、1,4-二噁烷、MeOH、DCM)中的HCl(起始材料的5毫升/毫莫耳)4M溶液處理到起始材料完全消耗為止(通常為30分鐘–2小時)。而後在真空中去除揮發性物質，產生形式為鹽酸鹽的去保護胺。粗產物純度通常足以用於後續步驟，但額外以二乙基醚研磨有助於去除有色雜質。
通用程序IVb：以TFA去除胺的叔丁氧基羰基(Boc-)基團。
N-Boc保護胺以TFA(6當量)的DCM溶液處理到起始材料完全消耗為止(通常為30分鐘–2小時)。而後在真空中去除揮發性物質，產生形式為TFA鹽的去保護胺。粗產物純度通常足以用於後續步驟。
通用程序Va：在次級胺上建立2,5-二胺基-1,2,4-三唑環。
Figure 02_image376
將次級胺的鹽酸鹽/TFA鹽、無水K2 CO3 (2當量)及S,S’-二甲基-N-腈基-二硫代亞氨基碳酸鹽(1.2當量)加入乙腈(2毫升/毫莫耳起始材料)，並將產生的懸浮液迴流1–7小時(以TLC或LC-MS監控)。接著加入聯胺單水合物(3–5當量)，使反應物再迴流2–5小時。當分析顯示反應完成時，使混合物冷卻至室溫並濾除固體。在真空中濃縮濾出液，並利用適當的溶劑進行結晶作用或藉由矽膠或逆相(C18)層析而將粗產物純化。
通用程序Vb：環酮的還原胺化及在次級胺上建立2,5-二胺基-1,2,4-三唑環。
Figure 02_image378
將環次級胺溶解於1,2-二氯乙烷(DCE，0.65毫升/毫莫耳)，並加入適當的酮(相對於環胺1.5–2當量)及三乙基胺(Et3 N)(相對於環胺2當量)，將混合物攪拌4小時。而後一次加入加入三乙醯氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3 ， 2.5當量)，於室溫下攪拌此濃稠混合物。在此時間後加入5%碳酸氫鈉(NaHCO3 )水基溶液(所用DCE的兩倍量)，將雙相混合物攪拌30分鐘。分離各層，以二氯甲烷額外萃取水基層。在MgSO4 上使結合的有機萃取物乾燥，過濾後蒸發溶劑，產生的粗產物通常需要使用矽膠層析進一步純化。而後，將取得的產物溶解於乙腈 (2毫升/毫莫耳起始材料)，對產生的懸浮液加入聯胺單水合物(3–5當量)，使反應物再迴流2–5小時。當分析顯示反應完成時，使混合物冷卻至室溫並濾除固體。在真空中濃縮濾出液，並從適當溶劑進行結晶作用或使用矽膠或逆相(C18) 層析來純化粗產物。
通用程序VI：對羰基基團添加格氏試劑。
將適當的格氏試劑(3當量)在-40o C滴加入羰基化合物的Et2 O或THF溶液(6毫升/毫莫耳)。之後將反應物加溫至室溫。利用TLC及LC-MS進行未經處理反應混合物的小分量分析而監控反應進度。當分析顯示反應完成時，將混合物倒入NH4 Cl的飽和溶液。分離有機相，並以乙酸乙酯萃取水相。在MgSO4 上乾燥結合的有機相，並於真空中過濾濃縮。使用矽膠層析或快速層析或逆相(C18)層析純化粗產物。
通用程序VII：醇類與羰基化合物的氟化
Figure 02_image380
將酒精或乙醛的純THF或DCM溶液(6毫升/毫莫耳)冷卻至-20o C或-70o C後滴加DAST(2-2.5當量)，使反應物回溫至室溫並持續攪拌過夜。將反應物倒入5%NaHCO3 並將取得的混合物攪拌15分鐘。分離有機相，以DCM萃取水基相，使用濃鹽水清洗，在MgSO4 上乾燥，並於真空中過濾濃縮。使用矽膠層析或快速層析或逆相(C18)層析純化粗產物。
通用程序VIII：以適當胺取代甲磺酸酯。
Figure 02_image382
將甲磺酸酯、胺(2當量)與K2 CO3 (3當量)的乙腈溶液於密封試管中在100o C加熱過夜。之後經由過濾去除固體，並在真空中濃縮濾出液。使用矽膠層析或快速層析純化粗產物。
通用程序IX：以次級環胺進行環酮的還原胺化。
Figure 02_image384
將環次級胺溶解於1,2-二氯乙烷(DCE，0.65毫升/毫莫耳)或DCM (5毫升/毫莫耳)，並加入適當的酮(相對於環胺1.5–2當量)及冰醋酸(AcOH)(相對於環胺2當量)或Et3 N(相對於環胺6當量)，將混合物攪拌4小時。一次加入三乙醯氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3 ， 2當量)，於室溫中將濃稠混合物攪拌過夜。在此時間後加入5%碳酸氫鈉(NaHCO3 )水基溶液(所用DCE的兩倍量)並將雙相混合物攪拌30分鐘。分離各層並以二氯甲烷額外萃取水基層。在MgSO4 上乾燥結合的有機萃取物，過濾後將溶劑蒸發，取得的粗產物通常需要使用矽膠層析進一步純化。
通用程序X：適當羥基基團的甲磺醯化。
Figure 02_image386
在冷卻至0o C的酒精、三乙基胺(Et3 N，1.6當量)的DCM溶液(20毫升/毫莫耳)中，滴加入甲烷磺酸酐(1.5當量)的DCM溶液(6毫升/毫莫耳)，在室溫中將混合物攪拌30分鐘。在此時間後以1 M K2 CO3 、濃鹽水沖洗反應物，在MgSO4 上乾燥，接著過濾並將溶劑蒸發。在多數情況下，粗產物純度足夠使用於後續步驟，無需額外純化。
通用程序XI：甲磺醯化化合物或甲基碘化物與適當胺或醯胺或醇的反應。
Figure 02_image388
在胺(1當量)或醯胺(2當量)或醇(3當量)的THF(1.5毫升/毫莫耳)溶液中緩慢加入NaH(60%在油中；3當量)，將混合物攪拌15分鐘，而後滴加甲磺酸酯(1當量)的THF溶液(1.5毫升/毫莫耳)或甲基碘化物(2當量)，將取得的混合物迴流過夜(適用於甲磺酸酯)或在室溫下攪拌過夜(適用於甲基碘化物)。使用LC-MS少量分析未經處理的反應混合物，監控反應進程。當分析顯示反應完成時，將混合物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取產物。在MgSO4 上乾燥結合的有機相，於真空中過濾濃縮。在多數情況下，粗產物純度足夠使用於後續步驟，無需額外純化。
通用程序XII：藉由混合酐並形成醯胺以活化羧基基團。
Figure 02_image389
將羧酸溶解於二氯甲烷(DCM)(3-8毫升/毫莫耳，取決於可溶性)中，並加入N-甲基嗎啉(1.2當量)。將溶液冷卻至–15o C，加入烷基(通常為甲基、乙基或異丁基)甲酸氯(1.2當量)，並將混合物再攪拌10分鐘，而後加入適當的胺(無溶劑，1.2當量)。使反應混合物回溫至室溫，攪拌過夜，但若為反應性胺類，耦合通常會在數分鐘內完成。先後使用1 M HCl、1 M NaOH及濃鹽水沖洗有機相(DCM)，分離出粗產物。在MgSO4 上乾燥有機相，經過濾和蒸發後獲得粗產物，並利用結晶作用或矽膠層析進一步純化。
範例合成程序：
Figure 02_image391
合成實例1。
實例1。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(2-氟丙-2-基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(1)。
Figure 02_image393
步驟1。
合成(E )-甲基N -腈基-4-氧代哌啶-1-亞胺酸硫代甲酯(1a)。
Figure 02_image395
將4,4-二羥基哌啶鹽酸鹽(6.7克；43.6毫莫耳)及(MeS)2 CNCN(5.1克；34.8毫莫耳)溶解於15%Na2 CO3 /DCM(45mL/45毫升)的混合物，並在室溫下攪拌過夜。以TLC及LC-MS監控反應進度。在分析控制顯示反應完成後，將各相分離，並以DCM萃取水基相。使用1 M HCl、水沖洗結合的有機相，而後使用矽土短板過濾，在將短板以DCM/i PrOH(20/1v /v ；105毫升)的混合物沖洗。將溶液濃縮，取得化合物1a，產率42%(2.86克；14.51毫莫耳)。
C8 H12 N3 OS的ESI-MS m/z發現198.1(M+H)+
步驟2。
合成(2S )-2-胺基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇(1b)。
Figure 02_image397
標題化合物(1b)根據通用程序Ia取自任意為純質的L-p -氯苯基丙胺酸((2S )-2-胺基-3-(4-氯苯基)丙酸)(10.67克；53.45毫莫耳)，產率87%(8.61克；46.50毫莫耳)。 C9 H12 ClNO的ESI-MS m/z發現185.7/187.7(M+H)+ ;1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.28 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 3.62 (dd,J = 10.6, 3.8 Hz, 1H), 3.37 (dd,J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 3.11-3.07 (brs, 1H), 2.76 (dd,J = 13.6, 5.4Hz, 1H), 2.50 (dd,J = 13.6, 8.6 Hz, 1H)。
步驟3。
合成(R )-2-溴-3-(叔丁氧基)-N -((S )-1-(4-氯苯基)-3-羥基丙-2-基)丙醯胺(1c)。
Figure 02_image399
根據通用程序III，使用TBTU為醯胺鍵形成試劑，將(2S )-2-胺基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇(1b)(1.89克；10.2毫莫耳)與(2R )-2-溴-3-叔丁氧基丙酸耦接。取得標題化合物1c，產率70%(2.96克；7.14毫莫耳)。 C16 H23 BrClNO3 Na的ESI-MS m/z發現414.3/416.3(M+Na)+
步驟4。
合成(2S ,5S )-2-(叔丁氧基甲基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-3-酮(1d)。
Figure 02_image401
標題化合物(1d)根據通用程序II取自1c(1.2克，3.05毫莫耳)，產率89%(0.85克；2.71毫莫耳)。 C16 H22 ClNO3 Na的ESI-MS m/z發現334.1/336.1(M+Na)+
步驟5。
合成((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-2-基)甲醇(1e)。
Figure 02_image403
標題化合物(1e)根據通用程序Ib取自1d(0.85克；2.71毫莫耳)，產率74%(0.48克；2.01毫莫耳)。 C12 H17 ClNO2 的ESI-MS m/z發現242.2/244.2(M+H)+
步驟6。
合成叔丁基(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-羧酸鹽 (1f)。
Figure 02_image405
在胺基醇1e(2.87克，11.9毫莫耳)的二氯甲烷(110毫升)中加入二叔丁基二碳酸鹽(Boc2 O)(2.46克，11.3毫莫耳)，並在室溫下將反應混合物攪拌2小時，之後TLC顯示起始材料幾乎完全消耗。在真空中去除揮發性物質，並使用管柱層析(己烷/乙酸乙酯1:1v /v )純化剩餘物，獲得無色油體狀的1f，產率77%(3.14克；9.16毫莫耳)。
C12 H17 ClNO2 的ESI-MS m/z發現242.1/246.1(M+H-Boc)+
步驟7。
合成(2R ,5S )-4-(叔丁氧基羰基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-2-羧酸(1g)。
Figure 02_image407
將醇1f(1.8克，5.26毫莫耳)的丙酮(40毫升)溶液冷卻至0°C，滴加入Jones試劑(12毫升，2.6M)。將反應混合物在0°C攪拌1小時，而後加入異丙醇(i PrOH)(5毫升)。10分鐘後加入乙酸乙酯(150毫升)，並將混合物經由矽藻土板過濾。以濃鹽水清洗濾出液，在MgSO4 上乾燥，蒸發後獲得白色泡沫狀的標題化合物1g，產率91%(1.7克；4.79毫莫耳)。
C17 H22 ClNO5 Na的ESI-MS m/z發現378.3/380.3(M+Na)+ , 256.1/258.1(M+H-Boc)+
步驟8。
合成(2R ,5S )-4-叔丁基2-甲基5-(4-氯苯甲基)嗎啉-2,4-二羧酸鹽 (1h)。
Figure 02_image409
對Boc保護胺基酸1g(1克，2.81毫莫耳)的乙腈溶液在室溫中加入碳酸鉀(0.77克，5.62毫莫耳)及甲基碘(MeI)(0.26毫升，4.21毫莫耳)。待TLC顯示反應完成後，將反應混合物過濾，並將溶劑蒸發。將剩餘物溶解於乙酸乙酯中，使用濃鹽水清洗，並在MgSO4 上乾燥。在真空中使溶劑蒸發，獲得黃色油體狀的產物1h，產率38%(0.4克；1.08毫莫耳)，此產物的醇度夠高，可用於後續步驟。
C18 H24 ClNO5 Na的ESI-MS m/z發現393.1/395.1(M+Na)+
步驟9。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-(2-羥基丙-2-基)嗎啉-4-羧酸鹽(1i)。
Figure 02_image411
標題化合物(1i)取自1h(0.40克；1.08毫莫耳)根據通用程序VI，產率99%(0.40克；1.07毫莫耳)。
C19 H28 ClNO4 Na的ESI-MS發現393.2/395.2(M+Na)+ , 270.0/272.0 (M+H-Boc)+
步驟10。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-(2-氟丙-2-基)嗎啉-4-羧酸鹽(1j)。
Figure 02_image413
標題化合物(1j)取自1h(0.25克；0.68毫莫耳)根據通用程序VII，產率44%(0.11克；0.30毫莫耳)。
C19 H28 ClFNO3 的ESI-MS發現372.2/374.2(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.32 – 7.27 (m, 2H), 7.21 – 7.18 (m, 2H), 4.05 – 3.98 (m, 1H), 3.80 – 3.75 (m, 1H), 3.56 – 3.50 (m, 1H), 3.35 – 3.28 (m, 1H), 2.98 – 2.92 (m, 2H), 2.77 – 2.70 (m, 1H), 2.55 – 2.52 (m, 1H), 1.38 – 1.30 (m, 6H), 1.14 – 1.04 (m, 9H)。
步驟11。
合成(2R, 5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(2-氟丙-2-基)嗎啉鹽酸鹽(1k)。
Figure 02_image415
標題化合物(1k)根據通用程序IVa自1j(0.11克；0.30毫莫耳)取得的形態為鹽酸鹽，產率99%(92毫克；0.30毫莫耳)。
C14 H20 ClFNO的ESI-MS發現272.2/274.2(M+H)+
步驟12。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(2-氟丙-2-基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(1)。
Figure 02_image417
標題化合物(1)根據通用程序Vb自1k(92毫克；0.30毫莫耳)取得的形態為TFA鹽，產率63%(103毫克；0.19毫莫耳)。 C21 H31 ClFN6 O的ESI-MS m/z發現437.0/439.0(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K) δ 7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.33 – 7.26 (m, 2H), 3.91 – 3.85 (m, 2H), 3.78 – 3.65 (m, 4H), 3.64 – 3.58 (m, 1H), 3.41 – 3.35 (m, 1H), 3.24 – 3.16 (m, 1H), 3.14 – 3.03 (m, 2H), 2.98 – 2.87 (m, 2H), 2.24 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 2.15 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 1.71 – 1.61 (m, 2H), 1.41 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.38 (d,J = 6.0 Hz, 3H)；19 F NMR (235 MHz, DMSOd6 ) δ -78.91 (s), -152.03 (s)。
實例2。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(二氟甲基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(2)。
Figure 02_image419
步驟1。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-甲醯基嗎啉-4-羧酸鹽(2a)。
Figure 02_image421
在三氧化硫吡啶錯合物(93毫克；0.59毫莫耳)中加入吡啶(46毫克；0.59毫莫耳)及DMSO(0.11毫升；1.45毫莫耳)。將取得的懸浮液攪拌15分鐘，而後加入DCM(4毫升)。將反應物冷卻至0o C，加入胺基醇1f(0.1克；0.29毫莫耳)的DIPEA(177微升；1毫莫耳)溶液及DMSO(0.11毫升；1.45毫莫耳)。在0o C將反應物攪拌2小時，之後加溫至室溫。以TLC及LC-MS對未經處理的反應混合物進行小分量分析，監控反應進度。當分析顯示反應完成時，加水(10毫升)。分離有機相，使用濃鹽水清洗，在硫酸鎂上乾燥，於真空中過濾濃縮。溶劑蒸發後，取得粗產物2a(97毫克；0.29毫莫耳)，產率99%。 C17 H23 ClNO4 的ESI-MS m/z發現340.1/342.1(M+H)+
步驟2。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-(二氟甲基)嗎啉-4-羧酸鹽 (2b)。
Figure 02_image423
標題化合物(2b)根據通用程序VII取自2a(97毫克；0.29毫莫耳)，產率45%(47毫克；0.13毫莫耳)。 C17 H23 ClF2 NO3 的ESI-MS發現362.2/364.2 (M+H)+ ； 步驟3。 合成(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(二氟甲基)嗎啉鹽酸鹽(2c)。
Figure 02_image425
標題化合物(2c)根據通用程序IVa自2b(47毫克；0.13毫莫耳)取得的形態為鹽酸鹽，產率99%(39毫克；0.13毫莫耳)。 C12 H15 ClF2 NO的ESI-MS發現262.2/264.2(M+H)+ 步驟4。 合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(二氟甲基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(2)。
Figure 02_image427
標題化合物(2)根據通用程序Vb自2c(39毫克；0.13毫莫耳)取得的形態為TFA鹽，產率52%(36毫克；0.067毫莫耳)。 C19 H26 ClF2 N6 O的ESI-MS m/z發現427.0/429.0 (M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.39 – 7.34 (m, 2H), 7.30 – 7.24 (m, 2H), 6.18 – 5.96 (m, 1H), 4.07 – 3.94 (m, 1H), 3.86 – 3.77 (m, 2H), 3.72 – 3.61 (m, 2H), 3.56 – 3.54 (m, 1H), 3.44 – 3.39 (m, 1H), 3.30 – 3.25 (m, 1H), 3.18 – 3.10 (m, 1H), 3.08 – 3.02 (m, 2H), 3.01 – 2.88 (m, 2H), 2.17 – 2.00 (m, 2H), 1.65 – 1.47 (m, 2H);19 F NMR (235 MHz, DMSO-d6 ) δ -73.96 (s), -128.01 – -132.65 (m)。 實例3。 合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(氟甲基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(3)。
Figure 02_image429
步驟1。 合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-(氟甲基)嗎啉-4-羧酸鹽(3a)。
Figure 02_image431
標題化合物(3a)根據通用程序VII取自1f(160毫克；0.46毫莫耳)，產率60%(95毫克；0.28毫莫耳)。 C12 H16 ClFNO的ESI-MS發現243.9/245.9(M+H-Boc)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K) δ 7.31 – 7.24 (m, 2H), 7.23 – 7.12 (m, 2H), 4.54 – 4.48 (m, 1H), 4.46 – 4.40 (m, 1H), 4.08 – 4.02 (m, 1H), 3.79 – 3.68 (m, 2H), 3.63 – 3.57 (m, 1H), 3.54 – 3.50 (m, 1H), 3.01 – 2.90 (m, 2H), 2.84 – 2.79 (m, 1H), 1.31 – 1.13 (m, 9H)。
步驟2。
合成(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(氟甲基)嗎啉鹽酸鹽(3b)。
Figure 02_image433
標題化合物(3b)根據通用程序IVa自3a(0.55克；1.59毫莫耳)取得的形態為鹽酸鹽，產率99%(439毫克；1.57毫莫耳)。
C12 H16 ClFNO的ESI-MS發現243.9/245.9(M+H)+
步驟3。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(氟甲基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(3)。
Figure 02_image435
標題化合物(3)根據通用程序Vb自3b(439毫克；1.57毫莫耳)取得的形態為TFA鹽，產率49%(0.4克；0.77毫莫耳)。 C19 H27 ClFN6 O的ESI-MS m/z發現409.0/411.0(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.31 – 7.25 (m, 2H), 7.24 – 7.17 (m, 2H), 4.48 – 4.43 (m, 1H), 4.41 – 4.36 (m, 1H), 3.74 – 3.64 (m, 3H), 3.54 – 3.53 (m, 2H), 3.45 – 3.40 (m, 1H), 2.96 – 2.92 (m, 1H), 2.88 – 2.83 (m, 1H), 2.78 – 2.71 (m, 3H), 2.68 – 2.62 (m, 1H), 2.56 – 2.53 (m, 1H), 1.87 – 1.80 (m, 2H), 1.41 – 1.29 (m, 2H)。
實例4。
合成5-(4-((2S ,5S )-2-((2H -四唑-5-基)甲基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(4)。
Figure 02_image437
步驟1。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)嗎啉-4-羧酸鹽(4a)。
Figure 02_image439
標題化合物(4a)根據通用程序X取自1f(2克；5.85毫莫耳)，產率98%(2.4克；5.73毫莫耳)。
C18 H27 ClNO6 S的ESI-MS發現420.1/422.1(M+H)+
步驟2。
合成(2S ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-(腈基甲基)嗎啉-4-羧酸鹽 (4b)。
Figure 02_image441
在4a(416毫克；0.99毫莫耳)的DMSO(3.3毫升)溶液中加入NaCN(145毫克；2.97毫莫耳)，將混合物於85o C加熱過夜。以LC-MS監控反應進度。在分析控制顯示反應完成後，將反應混合物倒入乙酸乙酯/水，並以水 (3x)、濃鹽水沖洗有機層，在硫酸鎂上乾燥，於真空中過濾濃縮。溶劑蒸發後，取得粗產物4b(300毫克；0.86毫莫耳)，產率87%。
C13 H16 ClN2 O的ESI-MS m/z發現251.1/253.1(M+H-Boc)+
步驟3。
合成(2S ,5S )-叔丁基2-((2H -四唑-5-基)甲基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-4-羧酸鹽(4c)。
Figure 02_image443
在100o C下於氬氛中將4b(300毫克；0.86毫莫耳)、NaN3 (67毫克；1.03毫莫耳)和Et3 N鹽酸鹽(0.14毫升；1.03毫莫耳)的甲苯(0.4毫升)溶液加熱過夜。以LC-MS監控反應進度。在分析控制顯示反應完成後，將甲苯蒸發，並將剩餘物轉移入乙酸乙酯/水。而後將水層酸化，以乙酸乙酯萃取產物，在硫酸鎂上乾燥，於真空中過濾濃縮。溶劑蒸發後，取得粗產物4c(180毫克；0.46毫莫耳)，產率53%。
C18 H25 ClN5 O3 的ESI-MS m/z發現394.1/396.1(M+H)+
步驟4。
合成(2S ,5S )-2-((2H -四唑-5-基)甲基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉鹽酸鹽(4d)。
Figure 02_image445
標題化合物(4d)根據通用程序IVa自4c(0.17克；0.43毫莫耳)取得的形態為鹽酸鹽，產率99%(142毫克；0.43毫莫耳)。
C13 H17 ClN5 O的ESI-MS發現294.1/296.1(M+H)+
步驟5。
合成5-(4-((2S ,5S )-2-((2H -四唑-5-基)甲基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(4)。
Figure 02_image447
標題化合物(4)根據通用程序Vb自4d(142毫克；0.43毫莫耳)取得的形態為TFA鹽，產率9%(21毫克；0.037毫莫耳)。 C20 H28 ClN10 O的ESI-MS m/z發現459.0/461.0(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.41 – 7.31 (m, 2H), 7.26 – 7.18 (m, 2H), 4.19 – 4.08 (m, 1H), 3.91 – 3.81 (m, 2H), 3.70 – 3.64 (m, 2H), 3.59 – 3.54 (m, 3H), 3.31 – 3.17 (m, 3H), 3.06 – 3.00 (m, 2H), 2.97 – 2.85 (m, 2H), 2.22 – 2.10 (m, 2H), 1.72 – 1.51 (m, 2H)。
實例5。
合成5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((2-甲基-2H -四唑-5-基)甲基)­嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(5)。
Figure 02_image449
步驟1。
合成(2S ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-((2-甲基-2H -四唑-5-基)甲基)­嗎啉-4-羧酸鹽(5a)。
Figure 02_image451
標題化合物(5a)根據通用程序XI取自4c(133毫克；0.34毫莫耳)，產率99%(138毫克；0.34毫莫耳)。
C19 H27 ClN5 O3 的ESI-MS發現408.2/410.2(M+H)+
步驟2。
合成(2S ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((2-甲基-2H -四唑-5-基)甲基)嗎啉鹽酸鹽(5b)。
Figure 02_image453
標題化合物(5b)根據通用程序IVa自5a(138毫克；0.34毫莫耳)取得的形態為鹽酸鹽，產率99%(117毫克；0.34毫莫耳)。
C14 H19 ClN5 O的ESI-MS發現308.1/310.1(M+H)+
步驟3。
合成5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((2-甲基-2H -四唑-5-基)甲基)­嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(5)。
Figure 02_image455
標題化合物(5)根據通用程序Vb自5b(117毫克；0.34毫莫耳)取得的形態為TFA鹽，產率13%(25毫克；0.043毫莫耳)。
C21 H30 ClN10 O的ESI-MS m/z發現473.2/475.2(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O)δ 7.40 – 7.35 (m, 2H), 7.27 – 7.23 (m, 2H), 4.30 (s, 3H), 4.24 – 4.08 (m, 1H), 3.88 – 3.84 (m, 2H), 3.77 – 3.73 (m, 2H), 3.69 – 3.57 (m, 2H), 3.54 – 3.47 (m, 1H), 3.34 – 3.26 (m, 1H), 3.22 – 3.15 (m, 2H), 3.13 – 3.07 (m, 2H), 3.00 – 2.87 (m, 2H), 2.25 – 2.17 (m, 2H), 1.65 – 1.56 (m, 2H)。
實例6。
合成2-((2S ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉-2-基)乙腈2,2,2-三氟乙酸鹽(6)。
Figure 02_image457
步驟1。
合成2-((2S ,5S )-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-2-基)乙腈鹽酸鹽(6a)。
Figure 02_image459
標題化合物(6a)根據通用程序IVa自4b(99毫克；0.28毫莫耳)取得的形態為鹽酸鹽，產率99%(80毫克；0.28毫莫耳)。
C13 H16 ClN2 O的ESI-MS發現251.1/253.1(M+H)+
步驟2。
合成2-((2S ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-2-基)乙腈2,2,2-三氟乙酸鹽(6)。
Figure 02_image461
標題化合物(6)根據通用程序Vb自6a(80毫克；0.28毫莫耳)取得的形態為TFA鹽，產率10%(15毫克；0.028毫莫耳)。
C20 H27 ClN7 O的ESI-MS m/z發現416.0/418.0(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.41 – 7.36 (m, 2H), 7.31 – 7.27 (m, 2H), 4.00 – 3.95 (m, 1H), 3.88 – 3.81 (m, 2H), 3.72 – 3.67 (m, 1H), 3.66 – 3.57 (m, 2H), 3.44 – 3.35 (m, 2H), 3.16 – 3.01 (m, 3H), 2.97 – 2.89 (m, 3H), 2.86 – 2.79 (m, 1H), 2.18 – 2.09 (m, 2H), 1.65 – 1.52 (m, 2H)。
實例7。
合成1-(((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉-2-基)甲基)吡咯烷-2-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(7)。
Figure 02_image463
步驟1。
合成((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-2-基)甲基甲烷磺酸酯鹽酸鹽(7a)。
Figure 02_image465
標題化合物(7a)根據通用程序IVa自4a(235毫克；0.56毫莫耳)取得的形態為鹽酸鹽，產率99%(200毫克；0.56毫莫耳)。
C13 H19 ClNO4 S的ESI-MS發現320.1/322.1(M+H)+
步驟2。
合成1-(((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-2-基)甲基)吡咯烷-2-酮(7b)。
Figure 02_image467
標題化合物(7b)根據通用程序XI取自7a(200毫克；0.56毫莫耳)，產率99%(171毫克；0.55毫莫耳)。
C16 H22 ClN2 O2 的ESI-MS發現309.1/311.1(M+H)+
步驟3。
合成1-(((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉-2-基)甲基)吡咯烷-2-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(7)。
Figure 02_image469
標題化合物(7)根據通用程序Vb自7b(147毫克；0.48毫莫耳)取得的形態為TFA鹽，產率21%(61毫克；0.10毫莫耳)。
C23 H33 ClN7 O2 的ESI-MS m/z發現474.0/476.0(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.41 – 7.36 (m, 2H), 7.33 – 7.27 (m, 2H), 3.94 – 3.84 (m, 3H), 3.71 – 3.58 (m, 4H), 3.52 – 3.46 (m, 3H), 3.39 – 3.33 (m, 2H), 3.12 – 3.08 (m, 2H), 3.07 – 3.00 (m, 1H), 2.96 – 2.88 (m, 2H), 2.31 – 2.21 (m, 2H), 2.18 – 2.10 (m, 2H), 2.01 – 1.95 (m, 2H), 1.69 – 1.57 (m, 2H)。
實例8。
合成1-(((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉-2-基)甲基)-1H -吡唑-4-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽(8)。
Figure 02_image471
步驟1。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-((4-腈基-1H -吡唑-1-基)甲基)­嗎啉-4-羧酸鹽(8a)。
Figure 02_image473
標題化合物(8a)根據通用程序VIII取自4a(150毫克；0.35毫莫耳)，產率97%(140毫克；0.34毫莫耳)。
C21 H26 ClN4 O3 的ESI-MS發現417.1/419.1(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ8.46 – 8.41 (m, 1H), 8.02 – 7.98 (m, 1H), 7.31 – 7.26 (m, 2H), 7.18 – 7.14 (m, 2H), 4.39 – 4.30 (m, 2H), 4.11 – 4.00 (m, 1H), 3.81 – 3.66 (m, 3H), 3.51 – 3.46 (m, 1H), 2.95 – 2.83 (m, 2H), 2.80 – 2.70 (m, 1H), 1.23 – 1.11 (m, 9H)。
步驟2。
合成1-(((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-2-基)甲基)-1H -吡唑-4-甲腈鹽酸鹽(8b)。
Figure 02_image475
標題化合物(8b)根據通用程序IVa自8a(140毫克；0.34毫莫耳)取得的形態為鹽酸鹽，產率99%(120毫克；0.34毫莫耳)。
C16 H18 ClN4 O的ESI-MS發現317.1/319.1(M+H)+
步驟3。
合成1-(((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉-2-基)甲基)-1H -吡唑-4-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽(8)。
Figure 02_image477
標題化合物(8)根據通用程序Vb自8b(120毫克；0.34毫莫耳)取得的形態為TFA鹽，產率17%(35毫克；0.059毫莫耳)。
C23 H29 ClN9 O的ESI-MS m/z發現482.2/484.2(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 8.47 – 8.36 (m, 1H), 8.07 – 7.99 (m, 1H), 7.40 – 7.32 (m, 2H), 7.27 – 7.16 (m, 2H), 4.50 – 4.36 (m, 2H), 4.16 – 4.06 (m, 1H), 3.88 – 3.80 (m, 2H), 3.70 – 3.62 (m, 2H), 3.61 – 3.57 (m, 2H), 3.52 – 3.47 (m, 1H), 3.15 – 3.06 (m, 1H), 3.04 – 2.98 (m, 1H), 2.97 – 2.88 (m, 3H), 2.19 – 2.10 (m, 2H), 1.69 – 1.52 (m, 2H)。
實例9及10。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(1-甲基-1H -吡唑-3-基)嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(9)及5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(10)。
Figure 02_image479
步驟1。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)嗎啉-4-羧酸鹽(9a)。
Figure 02_image481
在1g(0.5克；1.4毫莫耳)的DCM(6毫升)溶液中分次少量加入CDI(0.25克；1.5毫莫耳)。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，而後一次加入N ,O -二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.15克；1.5毫莫耳)，在室溫下將反應混合物攪拌過夜。以TLC及LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，將反應物依序以1 M HCl、1 M NaOH及濃鹽水沖洗。有機相在硫酸鎂上乾燥，於真空中過濾濃縮，並利用管柱層析純化粗產物(己烷/乙酸乙酯；5:1至2:1v /v )。化合物9a取得的形態為白色晶體，產率67%(0.37克；0.94毫莫耳)。
C14 H20 ClN2 O3 的ESI-MS m/z發現298.9/300.9(M+H-Boc)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.33 – 7.25 (m, 2H), 7.25 – 7.15 (m, 2H), 4.26 – 4.21 (m, 1H), 4.13 – 4.04 (m, 1H), 3.91 – 3.83 (m, 1H), 3.78 – 3.74 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.62 – 3.57 (m, 1H), 3.18 – 3.10 (m, 4H), 3.01 – 2.91 (m, 1H), 2.88 – 2.81 (m, 1H), 1.21 (s, 9H)。
步驟2。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-丙炔醯基嗎啉-4-羧酸鹽 (9b)。
Figure 02_image483
對5o C的9a(0.35克；0.87毫莫耳)的純THF(2毫升)溶液滴加乙炔鈉(18%漿質混入二甲苯；0.25克；5.26毫莫耳)。在室溫下將反應混合物攪拌4小時。以TLC及LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，加水並用乙酸乙酯萃取產物。使用濃鹽水清洗結合的有機溶液，並在硫酸鎂上乾燥，於真空中過濾濃縮，並利用管柱層析純化粗產物(己烷/乙酸乙酯；2:1v /v )。取得化合物9b，產率16% (50毫克；0.14毫莫耳)。
C19 H22 ClNO4 Na的ESI-MS m/z發現385.9/387.9(M+Na)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.31 – 7.24 (m, 2H), 7.24 – 7.17 (m, 2H), 4.14 – 4.07 (m, 3H), 3.82 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.62 (dd,J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 3.13 – 3.02 (m, 1H), 2.93 (dd,J = 13.7, 9.4 Hz, 1H), 2.82 (dd,J = 13.7, 6.1 Hz, 1H), 2.53 – 2.52 (m, 1H), 1.21 (s, 9H)。
步驟3。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-(1-甲基-1H -吡唑-3-基)嗎啉-4-羧酸鹽(9c)及(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)­嗎啉-4-羧酸鹽(9c’)。
Figure 02_image485
將9b(50毫克；0.14毫莫耳)與甲基聯胺(14微升；0.27毫莫耳)的乙腈(0.2毫升)溶液在室溫下攪拌2小時。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，於真空中濃縮反應物，粗產物混合物不經額外純化而直接用於後續步驟。取得的化合物9c及9c’是兩種位置異構物的混合物，產率99%(兩種位置異構物皆為；54毫克；0.14毫莫耳)。
C20 H27 ClN3 O3 Na的ESI-MS m/z發現392.0/394.0 (M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.57* (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 1.9 Hz, 0.25H), 7.31 – 7.26* (m, 2.5H), 7.25 – 7.19* (m, 2.5H), 6.36 (d,J = 1.9 Hz, 0.25H), 6.29* (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.55 (dd,J = 11.2, 3.1 Hz, 0.25H), 4.35* (dd,J = 11.2, 3.1 Hz, 1H), 4.17 – 4.06* (m, 1.25H), 3.82 (s, 0.75H), 3.80* (s, 3H), 3.79 – 3.77* (m, 1.25H), 3.76 – 3.73* (m, 1.25H), 3.68 – 3.61* (m, 1.25H), 3.34 – 3.29 (m, 0.25H), 3.27 – 3.16* (m, 1.25H), 3.07 – 2.97* (m, 1.25H), 2.93 – 2.84* (m, 1.25H), 1.28 – 1.17* (m, 11.25H) *主位置異構物訊號。
步驟4。
合成(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(1-甲基-1H -吡唑-3-基)嗎啉鹽酸鹽(9d)及(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)嗎啉鹽酸鹽(9d')。
Figure 02_image487
標題化合物(9d及9d')根據通用程序IVa取自位置異構物9c與9c’ 混合物(54毫克；0.14毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽混合物，產率99%(46毫克；0.14毫莫耳)。
C15 H19 ClN3 O的ESI-MS發現291.9/293.3(M+H)+
步驟5。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(1-甲基-1H -吡唑-3-基)嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(9)及5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(10)。
Figure 02_image489
標題化合物(9及10)根據通用程序Vb取自位置異構物9d與9d'混合物(46毫克；0.14毫莫耳)，其形態為TFA鹽。取得化合物9，產率8%(6毫克；0.011毫莫耳)，並取得化合物10，產率30%(24毫克；0.042毫莫耳)。
化合物9：C22 H30 ClN8 O的ESI-MS m/z發現457.1/459.1(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ7.40 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 – 7.35 (m, 2H), 7.31 – 7.28 (m, 2H), 6.43 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 4.95 – 4.84 (m, 1H), 3.87 – 3.81 (m, 7H), 3.70 – 3.65 (m, 1H), 3.63 – 3.58 (m, 1H), 3.42 – 3.38 (m, 1H), 3.16 – 3.07 (m, 2H), 2.95 – 2.86 (m, 3H), 2.16 – 2.09 (m, 2H), 1.66 – 1.56 (m, 2H)。
化合物10：C22 H30 ClN8 O的ESI-MS m/z發現457.1/459.1(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ7.64 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.41 – 7.36 (m, 2H), 7.36 – 7.31 (m, 2H), 6.38 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.88 – 4.77 (m, 1H), 3.91 – 3.86 (m, 2H), 3.85 – 3.82 (m, 4H), 3.78 – 3.74 (m, 1H), 3.71 – 3.65 (m, 2H), 3.56 – 3.53 (m, 1H), 3.51 – 3.49 (m, 1H), 3.25 – 3.19 (m, 1H), 3.19 – 3.13 (m, 1H), 2.96 – 2.88 (m, 2H), 2.22 – 2.14 (m, 2H), 1.72 – 1.62 (m, 2H)。
實例11。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(1,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)­嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(11)。
Figure 02_image491
步驟1。
合成(2R ,5S )-叔丁基2-(丁-2-炔醯基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-4-羧酸鹽(11a)。
Figure 02_image493
標題化合物(11a)根據通用程序VI取自9a(323毫克；0.81毫莫耳)，產率99%(300毫克；0.80毫莫耳)。
C15 H17 ClNO2 的ESI-MS發現277.9/279.9(M+H)+
步驟2。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-(1,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)嗎啉-4-羧酸鹽(11b)。
Figure 02_image495
將11a(100毫克；0.26毫莫耳)與甲基聯胺(28微升；0.52毫莫耳)的乙腈(2毫升)溶液在室溫下攪拌1小時。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，於真空中濃縮反應物，且將粗產物混合物直接用於後續步驟，不經額外純化。取得化合物11b，產率99%(105毫克；0.26毫莫耳)。
C21 H29 ClN3 O3 的ESI-MS m/z發現406.2/408.2(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.29 – 7.24 (m, 2H), 7.24 – 7.13 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.27 (dd,J = 11.2, 3.1 Hz, 1H), 4.15 – 4.01 (m, 1H), 3.93 – 3.81 (m, 1H), 3.77 – 3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.63 – 3.58 (m, 1H), 3.28 – 3.15 (m, 1H), 3.06 – 2.94 (m, 1H), 2.93 – 2.82 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.22 (s, 9H)。
步驟3。
合成(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(1,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)嗎啉鹽酸鹽(11c)。
Figure 02_image497
標題化合物(11c)根據通用程序IVa自11b(105毫克；0.26毫莫耳)取得的形態為鹽酸鹽，產率99%(89毫克；0.26毫莫耳)。
C16 H21 ClN3 O的ESI-MS發現305.9/307.9(M+H)+
步驟4。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(1,5-二甲基-1H -吡唑-3-基)嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(11)。
Figure 02_image499
標題化合物(11)根據通用程序Vb取自11c(89毫克；0.26毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率50%(75毫克；0.13毫莫耳)。
C23 H32 ClN8 O的ESI-MS m/z發現471.4/473.4(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.40 – 7.35 (m, 2H), 7.34 – 7.28 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.76 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 3.90 – 3.85 (m, 2H), 3.84 – 3.79 (m, 1H), 3.78 – 3.74 (m, 1H), 3.71 – 3.65 (m, 5H), 3.49 – 3.41 (m, 2H), 3.25 – 3.11 (m, 2H), 2.98 – 2.86 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.21 – 2.13 (m, 2H), 1.72 – 1.58 (m, 2H)。
實例12。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(1H -吡唑-5-基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(12)。
Figure 02_image501
標題化合物12以類似於實例9及10的方式取得，不同之處在於，在合成的第三步驟中，聯胺水合物而不是甲基聯胺。其形態為TFA鹽，整體產率6%。
C21 H28 ClN8 O的ESI-MS m/z發現443.2/445.2(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ7.68 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 – 7.36 (m, 2H), 7.36 – 7.28 (m, 2H), 6.43 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.93 – 4.85 (m, 1H), 3.90 – 3.83 (m, 4H), 3.80 – 3.76 (m, 1H), 3.74 – 3.66 (m, 2H), 3.60 – 3.56 (m, 1H), 3.24 (dd,J = 13.8, 10.9 Hz, 1H), 3.17 (dd,J = 14.0, 3.8 Hz, 1H), 2.99 – 2.89 (m, 2H), 2.23 – 2.17 (m, 2H), 1.72 – 1.63 (m, 2H)。
實例13。
合成5-(4-((2R ,5S )-2-((1H -吡唑-1-基)甲基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(13)。
Figure 02_image503
標題化合物13以類似於實例8的方式取得，不同之處在於，在合成的第一步驟中，是使用吡唑而不是4-腈基吡唑。其形態為TFA鹽，整體產率19%。
C22 H30 ClN8 O的ESI-MS m/z發現457.0/459.0(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ7.70 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.41 – 7.33 (m, 2H), 7.30 – 7.22 (m, 2H), 6.30 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 4.43 – 4.27 (m, 2H), 4.17 – 4.07 (m, 1H), 3.93 – 3.80 (m, 2H), 3.75 – 3.67 (m, 2H), 3.63 – 3.53 (m, 3H), 3.16 – 3.07 (m, 1H), 3.05 – 3.00 (m, 1H), 2.99 – 2.88 (m, 3H), 2.19 – 2.12 (m, 2H), 1.69 – 1.61 (m, 2H)。
實例14。
合成5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(14)。
Figure 02_image505
步驟1。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-((S )-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)­嗎啉-4-羧酸鹽(14a)。
Figure 02_image507
CsF(0.8克；5.29毫莫耳)置入燒瓶，並在氬流中以熱槍溫和乾燥。而後將化合物2a(0.6克；1.76毫莫耳)以THF溶液的形態滴加，並將混合物冷卻至-20o C。以注射器緩慢加入CF3 TMS(0.39毫升；2.65毫莫耳)，並將反應物加溫至室溫。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，加水，再用乙酸乙酯萃取產物。將有機溶液在硫酸鎂上乾燥，於真空中過濾濃縮，並利用管柱層析純化粗產物(己烷/乙酸乙酯；20:1至5:1v /v )。化合物14a取得的形態為兩種非鏡像異構物混合物，產率64%(462毫克；1.13毫莫耳)。
C14 H16 ClF3 NO4 的ESI-MS m/z發現353.9/355.9(M+H-t Bu)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ7.32 – 7.24 (m, 2H), 7.22 – 7.13 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.11 – 3.87 (m, 2H), 3.80 – 3.71 (m, 1H), 3.56 – 3.48 (m, 2H), 3.18 – 3.02 (m, 1H), 3.00 – 2.91 (m, 1H), 2.86 – 2.78 (m, 1H), 1.32 – 1.11 (m, 9H)。
步驟2。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-((S )-2,2,2-三氟-1-((苯氧基­硫代羰基)­氧基)乙基)嗎啉-4-羧酸鹽(14b)。
Figure 02_image509
將14a(0.2克；0.49毫莫耳)的THF(4.5毫升)溶液冷卻至-70o C，加入正丁基鋰(0.23毫升；0.59毫莫耳)，接著加入硫代氯甲酸苯酯(0.17毫升；1.22毫莫耳)，將混合物在-70o C攪拌40分鐘，而後在室溫中攪拌1小時。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，加入5%NaHCO3 溶液，並以Et2 O萃取產物。將有機溶液在硫酸鎂上乾燥，於真空中過濾濃縮，且粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。化合物14b取得的形態為兩種非鏡像異構物的混合物，產率99%(264毫克；0.49毫莫耳)。
C20 H20 ClF3 NO3 S的ESI-MS m/z發現445.9/447.9(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K) δ 7.52 – 7.45 (m, 2H), 7.22 – 7.12 (m, 5H), 6.79 – 6.73 (m, 2H), 6.24 – 6.05 (m, 1H), 4.17 – 4.08 (m, 1H), 4.01 – 3.96 (m, 1H), 3.96 – 3.85 (m, 1H), 3.82 – 3.77 (m, 1H), 3.70 – 3.57 (m, 1H), 3.20 – 3.06 (m, 1H), 2.99 – 2.91 (m, 1H), 2.90 – 2.78 (m, 1H), 1.32 – 1.15 (m, 9H)。
步驟3。
合成(2S ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)嗎啉-4-羧酸鹽(14c)。
Figure 02_image511
在14b(380毫克；0.7毫莫耳)的甲苯(10毫升)溶液中，先後加入Bn3 SnH(0.26毫升；0.97毫莫耳)及AIBN(23毫克；0.14毫莫耳)，將混合物迴流 1.5小時，而後保持在100o C過夜。以TLC及LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，將甲苯蒸發，並以管柱層析(己烷/乙酸乙酯；20:1v /v )純化粗產物。取得化合物14c，產率39%(106毫克；0.27毫莫耳)。
C14 H16 ClF3 NO3 的ESI-MS m/z發現337.9/339.9(M+H-t Bu)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K) δ7.31 – 7.25 (m, 2H), 7.22 – 7.13 (m, 2H), 4.11 – 3.98 (m, 1H), 3.86 – 3.75 (m, 1H), 3.71 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.64 – 3.58 (m, 1H), 3.56 – 3.51 (m, 1H), 3.05 – 2.90 (m, 2H), 2.86 – 2.77 (m, 1H), 2.55 – 2.52 (m, 1H), 2.50 – 2.46 (m, 1H), 1.30 – 1.11 (m, 9H)；19 F NMR (235 MHz, DMSO-d6 ) δ -65.53 (s)。
步驟4。
合成(2S ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)嗎啉鹽酸鹽(14d)。
Figure 02_image513
標題化合物(14d)根據通用程序IVa自14c(106毫克；0.27毫莫耳) 取得的形態為鹽酸鹽，產率99%(89毫克；0.27毫莫耳)。
C13 H16 ClF3 NO的ESI-MS發現293.9/295.9(M+H)+
步驟5。
合成5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(14)。
Figure 02_image515
標題化合物(14)根據通用程序Vb自14d(89毫克；0.27毫莫耳)取得的形態為TFA鹽，產率26%(40毫克；0.07毫莫耳)。
C20 H27 ClF3 N6 O的ESI-MS m/z發現459.0/461.0(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.43 – 7.37 (m, 2H), 7.34 – 7.27 (m, 2H), 4.08 – 3.99 (m, 1H), 3.90 – 3.82 (m, 2H), 3.72 – 3.59 (m, 3H), 3.57 – 3.50 (m, 1H), 3.41 – 3.37 (m, 1H), 3.17 – 3.05 (m, 3H), 2.96 – 2.87 (m, 2H), 2.69 – 2.56 (m, 2H), 2.17 – 2.08 (m, 2H), 1.66 – 1.57 (m, 2H)；19 F NMR (235 MHz, DMSO-d6 ) δ -61.72 (s), -73.92 (s)。
實例15。
合成5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(嗎啉甲基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(15)。
Figure 02_image517
標題化合物15以類似於實例8的方式取得，不同之處在於，在合成的第一步驟中，是使用嗎啉而不是4-腈基吡唑。其形態為TFA鹽，整體產率27%。
C23 H35 ClN7 O2 的ESI-MS m/z發現476.2/478.2(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ7.40 – 7.34 (m, 2H), 7.32 – 7.26 (m, 2H), 4.24 – 4.16 (m, 1H), 3.91 – 3.80 (m, 6H), 3.78 – 3.70 (m, 1H), 3.65 – 3.60 (m, 2H), 3.50 – 3.44 (m, 1H), 3.41 – 3.37 (m, 1H), 3.36 – 3.26 (m, 6H), 3.15 – 3.08 (m, 1H), 3.07 – 2.93 (m, 4H), 2.16 – 2.08 (m, 2H), 1.67 – 1.57 (m, 2H)。
實例16及17。
合成(S )-1-((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯­苯甲基)嗎啉-2-基)-2,2,2-三氟乙醇2,2,2-三氟乙酸鹽(16)及(R )-1-((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-2-基)-2,2,2-三氟乙醇2,2,2-三氟乙酸鹽(17)。
Figure 02_image519
步驟1。
合成1-((5S )-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-2-基)-2,2,2-三氟乙醇2,2,2-三氟­乙酸鹽(16a)。
Figure 02_image521
標題化合物(16a)根據通用程序IVb自14a(151毫克；0.36毫莫耳) 取得的形態為TFA鹽，產率99%(152毫克；0.36毫莫耳)。
C13 H16 ClF3 NO2 的ESI-MS發現309.9/311.9(M+H)+
步驟2。
合成(S )-1-((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯­苯甲基)嗎啉-2-基)-2,2,2-三氟乙醇2,2,2-三氟乙酸鹽(16)及(R )-1-((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-2-基)-2,2,2-三氟乙醇2,2,2-三氟乙酸鹽(17)。
Figure 02_image523
標題化合物(16及17)根據通用程序Vb取自16a(152毫克；0.36毫莫耳)，其形態為TFA鹽的兩種非鏡像異構物。取得化合物16，產率31% (64毫克；0.11毫莫耳)，並取得化合物17，產率22%(46毫克；0.078毫莫耳)。
化合物16：C20 H27 ClF3 N6 O2 的ESI-MS m/z發現475.1/477.1(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ7.45 – 7.35 (m, 2H), 7.35 – 7.30 (m, 2H), 4.20 – 4.11 (m, 1H), 4.07 – 3.97 (m, 1H), 3.92 – 3.83 (m, 2H), 3.73 – 3.59 (m, 4H), 3.45 – 3.41 (m, 1H), 3.29 – 3.22 (m, 1H), 3.19 – 3.04 (m, 2H), 3.00 – 2.87 (m, 2H), 2.20 – 2.09 (m, 2H), 1.69 – 1.54 (m, 2H)；19 F NMR (235 MHz, DMSO-d6 ) δ -69.99 (d,J = 5.8 Hz), -70.32 (s)。
化合物17：C20 H27 ClF3 N6 O2 的ESI-MS m/z發現475.1/477.1(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ7.43 – 7.35 (m, 2H), 7.35 – 7.28 (m, 2H), 4.25 – 4.15 (m, 1H), 4.01 – 3.94 (m, 1H), 3.88 – 3.84 (m, 2H), 3.73 – 3.56 (m, 4H), 3.36 – 3.30 (m, 1H), 3.30 – 3.24 (m, 1H), 3.16 – 3.05 (m, 2H), 2.98 – 2.85 (m, 2H), 2.17 – 2.06 (m, 2H), 1.71 – 1.56 (m, 2H)；19 F NMR (235 MHz, DMSO-d6 ) δ -70.36 (s), -70.90 (s)。
實例18。
合成5-(4-((2R ,5S )-2-((S )-1-(1H -吡唑-1-基)乙基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(18)。
Figure 02_image525
步驟1。
合成(2R ,5S )-叔丁基2-乙醯基-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-4-羧酸鹽 (18a)。
Figure 02_image527
標題化合物(18a)根據通用程序VI取自9a(0.8克；2毫莫耳)，產率99%(0.7克；1.98毫莫耳)。
C13 H17 ClNO2 的ESI-MS發現253.9/255.9(M+H-Boc)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.31 – 7.24 (m, 2H), 7.23 – 7.17 (m, 2H), 4.11 – 4.06 (m, 1H), 3.97 – 3.89 (m, 1H), 3.87 (dd,J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 3.82 – 3.78 (m, 1H), 3.59 (dd,J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.00 – 2.90 (m, 2H), 2.87 – 2.75 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.21 (s, 9H)。
步驟2。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-((R )-1-羥基乙基)嗎啉-4-羧酸鹽(18b)。
Figure 02_image529
將18a(0.3克；0.85毫莫耳)的MeOH(4毫升)溶液冷卻至0o C，之後於其中緩慢加入NaBH4 (64毫克；1.7毫莫耳)，並使加溫至室溫，而後攪拌3小時。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，使MeOH蒸發，用水稀釋剩餘物，並以DCM(3x20毫升)進行萃取。有機溶液在硫酸鎂上乾燥，於真空中過濾濃縮，且粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。化合物18b取得的形態為兩種非鏡像異構物的混合物，產率99%(298毫克；0.84毫莫耳)。
C13 H19 ClNO2 的ESI-MS發現256.0/258.0(M+H-Boc)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.29 – 7.22 (m, 2H), 7.24 – 7.14 (m, 2H), 5.69 – 5.52 (m, 1H), 4.09 – 3.85 (m, 1H), 3.74 – 3.61 (m, 2H), 3.61 – 3.55 (m, 1H), 3.17 – 3.01 (m, 1H), 3.00 – 2.76 (m, 3H), 1.32 – 1.16 (m, 9H), 1.13 – 1.08 (m, 3H)。
步驟3。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-((S )-1-((甲基磺醯基)氧基)乙基)­嗎啉-4-羧酸鹽(18c)。
Figure 02_image531
標題化合物(18c)根據通用程序X取自18b(117毫克；0.33毫莫耳)，其形態為兩種非鏡像異構物的混合物，產率97%(139毫克；0.32毫莫耳)。
C15 H21 ClNO6 S的ESI-MS發現377.9/379.9(M+H-t Bu)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.31 – 7.25 (m, 2H), 7.22 – 7.14 (m, 2H), 4.77 – 4.71 (m, 1H), 4.10 – 4.02 (m, 1H), 3.89 – 3.72 (m, 1H), 3.57 – 3.51 (m, 1H), 3.45 – 3.38 (m, 1H), 3.17 – 3.10 (m, 3H), 3.00 – 2.93 (m, 3H)，2.87 – 2.77 (m, 1H)，1.39 – 1.36 (m, 3H)，1.24 – 1.13 (m, 9H)。
步驟4。
合成(2R ,5S )-叔丁基2-((S )-1-(1H -吡唑-1-基)乙基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-4-羧酸鹽(18d)及(2R ,5S )-叔丁基2-((R )-1-(1H -吡唑-1-基)乙基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉-4-羧酸鹽(18d')。
Figure 02_image533
標題化合物(18d及18d')根據通用程序VIII取自18c(139毫克；0.32毫莫耳)，其形態為兩種非鏡像異構物。取得化合物18d，產率26%(34毫克；0.084毫莫耳)，並取得化合物18d'，產率50%(66毫克；0.16毫莫耳)。
化合物18d：C21 H29 ClN3 O3 的ESI-MS發現406.0/408.0(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ7.72 – 7.70 (m, 1H), 7.48 – 7.45 (m, 1H), 7.29 – 7.24 (m, 2H), 7.17 – 7.12 (m, 2H), 6.29 – 6.23 (m, 1H), 4.47 – 4.37 (m, 1H), 4.17 – 4.11 (m, 1H), 4.08 – 3.97 (m, 1H), 3.78 – 3.71 (m, 1H), 3.62 – 3.55 (m, 1H), 3.54 – 3.50 (m, 1H), 3.32 – 3.15 (m, 1H), 2.91 – 2.84 (m, 1H), 2.84 – 2.72 (m, 1H), 1.50 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.16 – 1.11 (m, 9H)。
化合物18d'：C21 H29 ClN3 O3 的ESI-MS發現406.0/408.0(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.75 – 7.66 (m, 1H), 7.49 – 7.39 (m, 1H), 7.28 – 7.22 (m, 2H), 7.16 – 7.05 (m, 2H), 6.26 – 6.25 (m, 1H), 4.53 – 4.47 (m, 1H), 4.17 – 4.10 (m, 1H), 4.06 – 3.96 (m, 1H), 3.69 – 3.64 (m, 1H), 3.62 – 3.57 (m, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.87 – 2.66 (m, 3H), 1.45 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 – 1.12 (m, 9H)。
步驟5。
合成(2R ,5S )-2-((S )-1-(1H -吡唑-1-基)乙基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉鹽酸鹽(18e)。
Figure 02_image535
標題化合物(18e)根據通用程序IVa取自18d(34毫克；0.084毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽，產率99%(28毫克；0.083毫莫耳)。
C16 H21 ClN3 O的ESI-MS發現306.0/308.0(M+H)+
步驟6。
合成5-(4-((2R ,5S )-2-((S )-1-(1H -吡唑-1-基)乙基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(18)。
Figure 02_image537
標題化合物(18)根據通用程序Vb取自18e(28毫克；0.083毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率46%(22毫克；0.038毫莫耳)。
C23 H32 ClN8 O的ESI-MS m/z發現471.2/473.2(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.77 – 7.68 (m, 1H), 7.58 – 7.49 (m, 1H), 7.38 – 7.34 (m, 2H), 7.31 – 7.21 (m, 2H), 6.33 – 6.28 (m, 1H), 4.62 – 4.53 (m, 1H), 4.02 – 3.95 (m, 1H), 3.87 – 3.79 (m, 2H), 3.72 – 3.64 (m, 2H), 3.62 – 3.58 (m, 1H), 3.58 – 3.52 (m, 1H), 3.16 – 3.10 (m, 1H), 3.05 – 2.96 (m, 2H), 2.94 – 2.84 (m, 3H), 2.10 – 1.98 (m, 2H), 1.61 – 1.50 (m, 5H)。
實例19。
合成5-(4-((2R ,5S )-2-((R )-1-(1H -吡唑-1-基)乙基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(19)。
Figure 02_image539
步驟1。
合成(2R ,5S )-2-((R )-1-(1H -吡唑-1-基)乙基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉鹽酸鹽(19a)。
Figure 02_image541
標題化合物(19a)根據通用程序IVa取自18d'(66毫克；0.16毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽，產率99%(55毫克；0.16毫莫耳)。
C16 H21 ClN3 O的ESI-MS發現306.0/308.0(M+H)+
步驟2。
合成5-(4-((2R ,5S )-2-((R )-1-(1H -吡唑-1-基)乙基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(19)。
Figure 02_image543
標題化合物(19)根據通用程序Vb取自19a(55毫克；0.16毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率32%(30毫克；0.051毫莫耳)。
C23 H32 ClN8 O的ESI-MS m/z發現471.1/473.1(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ7.83 – 7.73 (m, 1H), 7.55 – 7.45 (m, 1H), 7.42 – 7.32 (m, 2H), 7.26 – 7.16 (m, 2H), 6.37 – 6.28 (m, 1H), 4.67 – 4.57 (m, 1H), 4.01 – 3.95 (m, 1H), 3.89 – 3.83 (m, 2H), 3.68 – 3.61 (m, 2H), 3.59 – 3.52 (m, 2H), 3.43 – 3.38 (m, 1H), 2.95 – 2.81 (m, 4H), 2.76 – 2.68 (m, 1H), 2.16 – 2.10 (m, 2H), 1.66 – 1.57 (m, 2H), 1.52 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。
實例20。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(1-氟乙基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(20)。
Figure 02_image545
步驟1。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-((R )-1-氟乙基)嗎啉-4-羧酸鹽 (20a)。
Figure 02_image547
標題化合物(20a)根據通用程序VII取自18b(76毫克；0.21毫莫耳)，產率71%(52毫克；0.15毫莫耳)。
C14 H18 ClFNO3 的ESI-MS發現301.9/303.9(M+H-t Bu)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.34 – 7.22 (m, 2H), 7.22 – 7.13 (m, 2H), 4.76 – 4.59 (m, 1H), 4.11 – 3.96 (m, 1H), 3.80 – 3.66 (m, 2H), 3.59 – 3.50 (m, 1H), 3.39 – 3.31 (m, 1H), 3.07 – 2.89 (m, 2H), 2.87 – 2.77 (m, 1H), 1.35 – 1.26 (m, 3H), 1.27 – 1.12 (m, 9H)。
步驟2。
合成(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((R )-1-氟乙基)嗎啉鹽酸鹽(20b)。
Figure 02_image549
標題化合物(20b)根據通用程序IVa取自20a(52毫克；0.15毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽，產率99%(44毫克；0.15毫莫耳)。
C13 H18 ClFNO的ESI-MS發現257.9/259.9(M+H)+
步驟3。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(1-氟乙基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(20)。
Figure 02_image551
標題化合物(20)根據通用程序Vb取自20b(44毫克；0.15毫莫耳)，其形態是單一同分異構物TFA鹽，產率30%(24毫克；0.045毫莫耳)。
C20 H29 ClFN6 O的ESI-MS m/z發現423.0/425.0(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.42 – 7.33 (m, 2H), 7.33 – 7.21 (m, 2H), 4.85 – 4.71 (m, 1H), 3.90 – 3.84 (m, 2H), 3.81 – 3.74 (m, 1H), 3.71 – 3.66 (m, 3H), 3.64 – 3.57 (m, 1H), 3.43 – 3.40 (m, 1H), 3.27 – 3.16 (m, 1H), 3.12 – 3.04 (m, 2H), 2.93 – 2.82 (m, 2H), 2.24 – 2.09 (m, 2H), 1.68 – 1.57 (m, 2H), 1.42 – 1.31 (m, 3H)；19 F NMR (235 MHz, DMSO-d6 ) δ -73.97 (s)。
實例21。
合成5-(4-((2R ,5S )-2-((1H -1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(21)。
Figure 02_image553
步驟1。
合成(2R,5S )-叔丁基2-(疊氮基甲基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-4-羧酸鹽(21a)。
Figure 02_image555
在4a(0.55克；1.31毫莫耳)與K2 CO3 (0.52克；3.92毫莫耳)的乙腈(4毫升)溶液中，加入NaN3 (0.17克；2.61毫莫耳)，並將混合物迴流48小時。而後加入另一當量的NaN3 (85毫克；1.3毫莫耳)及兩當量的K2 CO3 (0.36克；2.6毫莫耳)，並將取得的混合物迴流72小時。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，將反應混合物移入水和乙酸乙酯。使用濃鹽水清洗有機層，而後 在硫酸鎂上乾燥，於真空中過濾濃縮，粗產物不經額外純化而直接用於後續步驟。取得化合物21a，產率65%(0.31克；0.85毫莫耳)。
C17 H24 ClN4 O3 的ESI-MS發現367.2/369.2(M+H)+
步驟2。
合成(2R ,5S )-2-(疊氮基甲基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉鹽酸鹽(21b)。
Figure 02_image557
標題化合物(21b)根據通用程序IVa取自21a(130毫克；0.28毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽，產率99%(85毫克；0.28毫莫耳)。
C12 H16 ClN4 O的ESI-MS發現267.1/269.1(M+H)+
步驟3。
合成(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((4-(三甲基矽基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)甲基)­嗎啉(21c)。
Figure 02_image559
在21b(85毫克；0.28毫莫耳)的MeOH(4毫升)溶液中加入TMS-乙炔(78微升；0.56毫莫耳)，繼而加入CuSO4 x5 H2 O(70毫克；0.28毫莫耳)及抗壞血酸鈉(111毫克；0.56毫莫耳)，並在室溫下將反應混合物攪拌過夜。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，將反應混合物經矽藻土過濾，在真空中蒸發濾出液，粗產物不經額外純化而直接用於後續步驟。取得化合物21c，產率75%(75毫克；0.21毫莫耳)。
C17 H25 ClN4 OSi的ESI-MS發現365.2/367.2(M+H)+
步驟4。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((4-(三甲基矽基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)­甲基)­嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(21d)。
Figure 02_image561
標題化合物(21d)根據通用程序Vb取自21c(75毫克；0.21毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率16%(22毫克；0.034毫莫耳)。
C24 H37 ClN9 OSi的ESI-MS m/z發現530.3/532.3(M+H)+
步驟5。
合成5-(4-((2R ,5S )-2-((1H -1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(21)。
Figure 02_image563
在21d(18毫克；0.03毫莫耳)的THF(2毫升)溶液中加入TBAF (1 M in THF；30微升；0.03毫莫耳)，並在室溫下將反應混合物攪拌過夜。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，在真空中將反應混合物濃縮，並以預備逆相管柱層析(苯基/己基，水/MeCN + 1‰ TFA，99:1至40:60，30分鐘)純化粗產物。化合物21取得的形態為TFA鹽，產率20%(3.5毫克；0.006毫莫耳)。
C21 H29 ClN9 O的ESI-MS發現458.2/460.2(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, Methanol-d4 ) δ 8.32 – 8.24 (m, 1H), 8.08 – 7.98 (m, 1H), 7.46 – 7.37 (m, 2H), 7.34 – 7.26 (m, 2H), 4.95 – 4.89 (m, 2H), 4.51 – 4.42 (m, 1H), 4.07 – 4.01 (m, 2H), 4.00 – 3.87 (m, 3H), 3.86 – 3.72 (m, 2H), 3.28 – 3.22 (m, 1H), 3.19 – 3.08 (m, 3H), 3.08 – 2.98 (m, 1H), 2.43 – 2.35 (m, 2H), 2.10 – 1.98 (m, 2H)。
實例22。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(3-甲基異噁唑-5-基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(22)。
Figure 02_image565
步驟1。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-(3-甲基異噁唑-5-基)嗎啉-4-羧酸鹽(22a)。
Figure 02_image567
將肟(55毫克；0.74毫莫耳)的THF(1.5毫升)溶液冷卻至0o C，滴加正丁基鋰溶液(2.5M於己烷；0.6毫升；1.49毫莫耳)，並將混合物攪拌30分鐘。接著於15分鐘期間滴加9a(246毫克；0.62毫莫耳)的THF(3毫升)溶液。30分鐘後對此混合物加入H2 SO4 (0.13毫升)的THF/水(1.5mL/0.4毫升)溶液，並將獲得的混合物迴流1小時。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，反應混合物冷卻至0o C，再以5%NaHCO3 中和反應物。而後加水，並以Et2 O萃取混合物。將有機層在硫酸鎂上乾燥，於真空中過濾濃縮，且粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。取得化合物22a，產率97%(235毫克；0.6毫莫耳)。
C20 H26 ClN2 O4 的ESI-MS發現393.2/395.2(M+H)+
步驟2。
合成(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(3-甲基異噁唑-5-基)嗎啉鹽酸鹽(22b)。
Figure 02_image569
標題化合物(22b)根據通用程序IVa取自22a(235毫克；0.6毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽，產率99%(194毫克；0.59毫莫耳)。
C12 H16 ClN4 O的ESI-MS發現293.1/295.1(M+H)+
步驟3。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(3-甲基異噁唑-5-基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(22)。
Figure 02_image571
標題化合物(22)自22b(194毫克；0.59毫莫耳)根據通用程序Vb取得的形態為TFA鹽，產率27%(90毫克；0.16毫莫耳)。
C22 H29 ClN7 O2 的ESI-MS m/z發現458.3/460.3(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.41 – 7.34 (m, 2H), 7.31 – 7.23 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.94 – 4.87 (m, 1H), 3.83 – 3.77 (m, 2H), 3.77 – 3.72 (m, 1H), 3.66 – 3.63 (m, 1H), 3.51 – 3.46 (m, 1H), 3.38 – 3.32 (m, 2H), 3.30 – 3.22 (m, 1H), 3.10 – 3.02 (m, 2H), 3.00 – 2.92 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10 – 2.02 (m, 2H), 1.63 – 1.53 (m, 2H)。
Figure 02_image573
合成實例23。
實例23。
合成(2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)-N -(2,2-二甲基環丙基)嗎啉-2-羧醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(23)。
Figure 02_image575
步驟1。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-((2,2-二甲基環丙基)胺甲醯基)­嗎啉-4-羧酸鹽(23a)。
Figure 02_image577
標題化合物(22b)根據通用程序XII取自1g(200毫克；0.56毫莫耳)，產率89%(210毫克；0.5毫莫耳)。
C22 H32 ClN2 O4 的ESI-MS發現423.2/425.2(M+H)+
步驟2。
合成(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-N -(2,2-二甲基環丙基)嗎啉-2-羧醯胺鹽酸鹽(23b)。
Figure 02_image579
標題化合物(23b)根據通用程序IVa取自23a(210毫克；0.5毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽，產率78%(140毫克；0.39毫莫耳)。
C17 H24 ClN2 O2 的ESI-MS發現323.1/325.1(M+H)+
步驟3。
合成(2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)-N -(2,2-二甲基環丙基)嗎啉-2-羧醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(23)。
Figure 02_image581
標題化合物(23)根據通用程序Vb取自23b(140毫克；0.39毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率46%(111毫克；0.18毫莫耳)。
C24 H35 ClN7 O2 的ESI-MS m/z發現488.0/490.0(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.39 – 7.35 (m, 2H), 7.33 – 7.30 (m, 2H), 4.28 – 4.19 (m, 1H), 3.89 – 3.79 (m, 2H), 3.71 – 3.66 (m, 2H), 3.64 – 3.58 (m, 1H), 3.55 – 3.49 (m, 1H), 3.42 – 3.38 (m, 1H), 3.27 – 3.11 (m, 1H), 3.11 – 3.03 (m, 2H), 2.98 – 2.89 (m, 2H), 2.44 – 2.37 (m, 1H), 2.15 – 2.03 (m, 2H), 1.69 – 1.58 (m, 2H), 1.06 – 1.02 (m, 3H), 1.02 – 0.96 (m, 3H), 0.70 – 0.64 (m, 1H), 0.53 – 0.47 (m, 1H)。
實例24。
合成(2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)-N -環丙基嗎啉-2-羧醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(24)。
Figure 02_image583
標題化合物24以類似實例23的方式取得，不同之處在於，在合成的第一步驟中，是使用環丙基胺而不是2,2-二甲基環丙烷-1-胺鹽酸鹽。其形態為TFA鹽，整體產率27%。
C22 H31 ClN7 O2 的ESI-MS m/z發現460.2/462.2(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.40 – 7.36 (m, 2H), 7.34 – 7.30 (m, 2H), 4.20 – 4.13 (m, 1H), 3.88 – 3.79 (m, 2H), 3.72 – 3.66 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.54 – 3.46 (m, 2H), 3.22 – 3.14 (m, 1H), 3.12 – 3.00 (m, 2H), 2.99 – 2.86 (m, 2H), 2.72 – 2.66 (m, 1H), 2.15 – 2.04 (m, 2H), 1.68 – 1.55 (m, 2H), 0.72 – 0.63 (m, 2H), 0.59 – 0.49 (m, 2H)。
實例25。
合成(2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)-N -(2,2-二氟乙基)嗎啉-2-羧醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(25)。
Figure 02_image585
標題化合物25以類似實例23的方式取得，不同之處在於，在合成的第一步驟中，是使用2,2-二氟乙基胺而不是2,2-二甲基環丙烷-1-胺鹽酸鹽。其形態為TFA鹽，整體產率36%。
C21 H29 ClF2 N7 O2 的ESI-MS m/z發現484.2/486.2(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ7.40 – 7.36 (m, 2H), 7.34 – 7.32 (m, 2H), 6.02 (tt,J = 55.8, 3.9 Hz, 1H), 4.32 – 4.23 (m, 1H), 3.85 – 3.79 (m, 2H), 3.77 – 3.68 (m, 2H), 3.66 – 3.50 (m, 4H), 3.49 – 3.46 (m, 1H), 3.22 – 3.12 (m, 1H), 3.10 – 3.03 (m, 2H), 2.99 – 2.90 (m, 2H), 2.15 – 2.03 (m, 2H), 1.69 – 1.58 (m, 2H)；19 F NMR (235 MHz, DMSO-d6 ) δ -70.40 (s), -118.12 (dt,J = 55.9, 15.4 Hz)。
實例26。
合成(2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)-N -(2,2,2-三氟乙基)嗎啉-2-羧醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(26)。
Figure 02_image587
標題化合物26以類似實例23的方式取得，不同之處在於，在合成的第一步驟中，是使用2,2,2-三氟乙基胺鹽酸鹽而不是2,2-二甲基環丙烷-1-胺鹽酸鹽。其形態為TFA鹽，整體產率23%。
C21 H27 ClF3 N7 O2 的ESI-MS m/z發現502.1/504.1(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.35 – 7.28 (m, 2H), 4.32 – 4.25 (m, 1H), 4.00 – 3.93 (m, 1H), 3.93 – 3.87 (m, 1H), 3.87 – 3.73 (m, 2H), 3.73 – 3.63 (m, 2H), 3.61 – 3.51 (m, 1H), 3.42 – 3.35 (m, 2H), 3.19 – 3.10 (m, 1H), 3.10 – 3.01 (m, 2H), 3.01 – 2.90 (m, 2H), 2.11 – 1.97 (m, 2H), 1.72 – 1.58 (m, 2H)；19 F NMR (235 MHz, DMSO-d6 ) δ -74.06 (s), -77.80 (s)。
實例27。
合成5-(4-((2R ,5S )-2-((1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(27)。
Figure 02_image589
步驟1。
合成叔丁基4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(羥基甲基)嗎啉)哌啶-1-羧酸鹽(27a)。
Figure 02_image591
標題化合物(27a)根據通用程序IX取自1e(1.91克；7.92毫莫耳)，產率74%(2.49克；5.86毫莫耳)。
C22 H34 ClN2 O4 的ESI-MS發現425.2/427.2(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, CDCl3 ) δ 7.30 – 7.27 (m, 2H), 7.18 – 7.06 (m, 2H), 4.13 – 4.00 (m, 2H), 3.74 – 3.64 (m, 4H), 3.56 – 3.48 (m, 1H), 3.06 – 2.93 (m, 2H), 2.93 – 2.83 (m, 2H), 2.78 – 2.70 (m, 2H), 2.70 – 2.64 (m, 1H), 2.58 – 2.51 (m, 1H), 2.04 – 1.98 (m, 1H), 1.98 – 1.87 (m, 2H), 1.50 – 1.39 (m, 11H)。
步驟2。
合成叔丁基4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)嗎啉)哌啶-1-羧酸鹽(27b)。
Figure 02_image593
標題化合物(27b)根據通用程序X取自27a(1.27克；2.99毫莫耳)，產率99%(1.5克；2.96毫莫耳)。
C23 H36 ClN2 O6 S的ESI-MS發現503.2/505.2(M+H)+
步驟3。
合成叔丁基4-((2R ,5S )-2-((1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉)­哌啶-1-羧酸鹽(27c)。
Figure 02_image595
標題化合物(27c)根據通用程序VIII取自27b(0.18克；0.36毫莫耳)，產率82%(143毫克；0.3毫莫耳)。
C24 H35 ClN5 O3 的ESI-MS發現476.2/478.2(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, CDCl3 ) δ 8.26 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.29 – 7.26 (m, 2H), 7.09 – 7.04 (m, 2H), 4.38 – 4.28 (m, 2H), 4.10 – 3.98 (m, 2H), 3.94 – 3.83 (m, 1H), 3.70 – 3.57 (m, 1H), 3.49 – 3.44 (m, 1H), 2.95 – 2.83 (m, 3H), 2.83 – 2.75 (m, 2H), 2.70 – 2.61 (m, 2H), 2.47 – 2.38 (m, 1H), 1.95 – 1.81 (m, 2H), 1.50 – 1.36 (m, 11H)。
步驟4。
合成(2R ,5S )-2-((1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(4-氯苯甲基)-4-(哌啶-4-基)­嗎啉2,2,2-三氟乙酸鹽(27d)。
Figure 02_image597
標題化合物(27d)根據通用程序IVb取自27c(143毫克；0.3毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率99%(145毫克；0.3毫莫耳)。
C19 H27 ClN5 O的ESI-MS發現376.2/378.2(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, CDCl3 ) δ 8.58 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.37 – 7.33 (m, 2H), 7.26 – 7.18 (m, 2H), 4.62 – 4.56 (m, 1H), 4.56 – 4.47 (m, 1H), 4.23 – 4.18 (m, 1H), 3.73 – 3.58 (m, 7H), 3.20 – 3.06 (m, 3H), 3.05 – 3.01 (m, 1H), 2.97 – 2.88 (m, 1H), 2.51 – 2.42 (m, 2H), 2.03 – 1.92 (m, 2H)。
步驟5。
合成5-(4-((2R ,5S )-2-((1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(27)。
Figure 02_image599
標題化合物(27)根據通用程序Va取自27d(145毫克；0.3毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率11%(18毫克；0.032毫莫耳)。
C21 H29 ClN9 O的ESI-MS發現458.1/460.1(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, D2 O) δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.42 – 7.33 (m, 2H), 7.22 – 7.12 (m, 2H), 4.62 – 4.48 (m, 2H), 4.33 – 4.22 (m, 1H), 3.95 – 3.82 (m, 3H), 3.81 – 3.66 (m, 4H), 3.25 – 3.20 (m, 1H), 3.11 – 3.03 (m, 3H), 3.02 – 2.89 (m, 1H), 2.38 – 2.33 (m, 2H), 1.81 – 1.70 (m, 2H)。
實例28。
合成5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(28)。
Figure 02_image601
標題化合物28以類似於實例27的方式取得，不同之處在於，在合成的第三步驟中使用吡咯烷而不是1,2,4-三唑，並且在合成的第四步驟中，合成是根據通用程序IVa而非通用程序IVb。其形態為TFA鹽，整體產率24%。
C23 H35 ClN7 O的ESI-MS m/z發現460.1/462.1(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, D2 O) δ 7.43 – 7.34 (m, 2H), 7.31 – 7.22 (m, 2H), 4.25 – 4.17 (m, 1H), 3.95 – 3.85 (m, 4H), 3.79 – 3.64 (m, 5H), 3.59 – 3.54 (m, 1H), 3.38 – 3.33 (m, 1H), 3.29 – 3.03 (m, 7H), 2.37 – 2.27 (m, 2H), 2.20 – 2.10 (m, 2H), 2.03 – 1.94 (m, 2H), 1.85 – 1.70 (m, 2H)。
實例29。
合成5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)­嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(29)。
Figure 02_image603
標題化合物29以類似於實例27的方式取得，不同之處在於，在合成的第三步驟中使用3,3-二氟吡咯烷鹽酸鹽而不是1,2,4-三唑，並且在合成的第四步驟中，合成是根據通用程序IVa而不是通用程序IVb。其形態為TFA鹽，整體產率5%。
C23 H33 ClF2 N7 O的ESI-MS m/z發現496.1/498.1(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, D2 O) δ 7.43 – 7.37 (m, 2H), 7.28 – 7.23 (m, 2H), 4.27 – 4.20 (m, 1H), 4.03 – 3.72 (m, 10H), 3.72 – 3.64 (m, 2H), 3.60 – 3.52 (m, 1H), 3.30 – 3.15 (m, 3H), 3.11 – 2.99 (m, 2H), 2.76 – 2.64 (m, 2H), 2.40 – 2.25 (m, 2H), 1.82 – 1.68 (m, 2H)。
實例30。
合成(S )-1-(((2S ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉-2-基)甲基)吡咯烷-3-醇2,2,2-三氟乙酸鹽(30)。
Figure 02_image605
標題化合物30以類似於實例27的方式取得，不同之處在於，在合成的第三步驟中使用(S )-3-羥基­吡咯烷而不是1,2,4-三唑，並且在合成的第四步驟中，合成是根據通用程序IVa而不是通用程序IVb。其形態為TFA鹽，整體產率19%。
C23 H35 ClN7 O2 的ESI-MS m/z發現476.1/478.1(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, Methanol-d4 ) δ 7.42 – 7.37 (m, 2H), 7.34 – 7.28 (m, 2H), 4.65 – 4.58 (m, 1H), 4.31 – 4.21 (m, 1H), 4.02 – 3.93 (m, 2H), 3.90 – 3.79 (m, 3H), 3.79 – 3.66 (m, 2H), 3.65 – 3.34 (m, 6H), 3.28 – 3.21 (m, 1H), 3.19 – 3.03 (m, 4H), 2.48 – 2.21 (m, 3H), 2.17 – 2.02 (m, 1H), 1.89 – 1.74 (m, 2H)。
實例31。
合成(R )-1-(((2S ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-2-基)甲基)吡咯烷-3-醇2,2,2-三氟乙酸鹽(31)。
Figure 02_image607
標題化合物31以類似於實例27的方式取得，不同之處在於，在合成的第三步驟中是使用(R )-3-羥基­吡咯烷而不是1,2,4-三唑，並且在合成的第四步驟中，合成是根據通用程序IVa而不是通用程序IVb。其形態為TFA鹽，整體產率30%。
C23 H35 ClN7 O2 的ESI-MS m/z發現476.1/478.1(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, Methanol-d4 ) δ 7.45 – 7.36 (m, 2H), 7.38 – 7.28 (m, 2H), 4.34 – 4.21 (m, 1H), 4.02 – 3.94 (m, 2H), 3.89 – 3.42 (m, 11H), 3.28 – 3.05 (m, 6H), 2.58 – 1.99 (m, 4H), 1.93 – 1.73 (m, 2H)。
實例32。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((甲基亞磺醯基)甲基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺二鹽酸鹽(32)。
Figure 02_image609
步驟1。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-((甲硫基)甲基)嗎啉-4-羧酸鹽(32a)。
Figure 02_image611
在4a(1.3克；3.09毫莫耳)的乙腈(15毫升)溶液中加入MeSNa(550毫克；7.74毫莫耳)，並於80o C將反應混合物攪拌過夜。以LC-MS監控反應進度分析。在分析控制顯示反應完成後，將混合物溶解於DCM，而後使用2M NaOH、濃鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，於真空中過濾濃縮，且粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。取得化合物32a，產率79%(0.9克；2.43毫莫耳)。
C18 H27 ClNO3 S的ESI-MS m/z發現372.1/374.1(M+1)+
步驟2。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-((甲基亞磺醯基)甲基)嗎啉-4-羧酸鹽(32b)。
Figure 02_image613
將32a(0.6克；1.61毫莫耳)的DCM(15毫升)溶液預冷(0o C)後分數次加入mCPBA(0.39克；1.61毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌3小時。以LC-MS監控反應進度分析。在分析控制顯示反應完成後，使用10%Na2 S2 O3 、飽和NaHCO3 、濃鹽水沖洗反應混合物，以硫酸鈉乾燥，於真空中過濾濃縮，且粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。取得化合物32b，產率82%(0.51克；1.32毫莫耳)。
C18 H27 ClNO4 S的ESI-MS m/z發現388.1/390.1(M+1)+
步驟3。
合成(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((甲基亞磺醯基)甲基)嗎啉(32c)。
Figure 02_image615
標題化合物(32c)根據通用程序IVb取自32b(0.51克；1.32毫莫耳)，接著以DCM進行鹼取得(4 M NaOH)萃取。其形態為游離鹼，產率92%(350毫克；1.22毫莫耳)。
步驟4。
合成叔丁基4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((甲基亞磺醯基)­甲基)­嗎啉)­哌啶-1-羧酸鹽(32d)。
Figure 02_image617
標題化合物(32d)根據通用程序IX取自32c(350毫克；1.22毫莫耳)，產率99%(569毫克；1.21毫莫耳)。
C23 H36 ClN2 O4 S的ESI-MS m/z發現471.2/473.2(M+1)+
步驟5。
合成(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-(哌啶-4-基)­嗎啉2,2,2-三氟乙酸鹽(32e)。
Figure 02_image619
標題化合物(32e)根據通用程序IVb取自32d(569毫克；1.21毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率99%(581毫克；1.2毫莫耳)。
步驟6。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((甲基亞磺醯基)甲基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺二鹽酸鹽(32)。
Figure 02_image621
標題化合物(32)根據通用程序Va取自32e(581毫克；1.2毫莫耳)，其形態為二鹽酸鹽，產率8%(48毫克；0.091毫莫耳)。
C20 H30 ClN6 O2 S的ESI-MS發現453.1/455.1(M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 7.42 – 7.26 (m, 4H), 4.38 – 4.22 (m, 1H), 4.10 – 3.69 (m, 7H), 3.62 – 3.50 (m, 1H), 3.39 – 3.33 (m, 1H), 3.25 – 3.02 (m, 5H), 2.79 – 2.72 (m, 3H), 2.46 – 2.32 (m, 2H), 2.02 – 1.86 (m, 2H)。
實例33。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((甲基磺醯基)甲基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺二鹽酸鹽(33)。
Figure 02_image623
步驟1。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-((甲基磺醯基)甲基)嗎啉-4-羧酸鹽(33a)。
Figure 02_image625
在化合物32a(0.32克；0.86毫莫耳)中加入過氧乙酸(35%於AcOH中；0.33毫升；1.72毫莫耳)，將此溶液在室溫下攪拌過夜。而濃縮反應物，並將剩餘物移入乙酸乙酯/1 M NaOH。將各相分離並使用濃鹽水清洗有機相，以硫酸鈉乾燥，於真空中過濾濃縮，且粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。取得化合物33a，產率99%(0.34克；0.85毫莫耳)。
C18 H27 ClNO5 S的ESI-MS m/z發現404.1/406.1(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.33 – 7.26 (m, 2H), 7.24 – 7.18 (m, 2H), 4.11 – 4.05 (m, 1H), 3.87 – 3.82 (m, 1H), 3.81 – 3.77 (m, 1H), 3.77 – 3.73 (m, 1H), 3.61 – 3.54 (m, 1H), 3.34 – 3.29 (m, 1H), 3.06 – 2.94 (m, 5H), 2.86 – 2.79 (m, 1H), 1.98 – 1.95 (m, 1H), 1.27 – 1.14 (m, 9H)。
步驟2。
合成(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((甲基磺醯基)甲基)嗎啉(33b)。
Figure 02_image627
標題化合物(33b)根據通用程序IVb取自33a (198毫克；0.49毫莫耳)，接著以DCM進行鹼性(4 M NaOH)萃取。其形態為游離鹼，產率99%(149毫克；0.49毫莫耳)。
步驟3。
合成叔丁基4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((甲基磺醯基)甲基)­嗎啉)­哌啶-1-羧酸鹽(33c)。
Figure 02_image629
標題化合物(33c)根據通用程序IX取自33b(149毫克；0.49毫莫耳)，產率99%(238毫克；0.49毫莫耳)。
C23 H36 ClN2 O5 S的ESI-MS m/z發現487.2/489.2(M+1)+
步驟4。
合成(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((甲基磺醯基)甲基)-4-(哌啶-4-基)­嗎啉2,2,2-三氟乙酸鹽(33d)。
Figure 02_image631
標題化合物(33d)取得的形態為TFA鹽自33c(238毫克；0.49毫莫耳)根據通用程序IVb，產率99%(245毫克；0.49毫莫耳)。
步驟5。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((甲基磺醯基)甲基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺二鹽酸鹽(33)。
Figure 02_image633
標題化合物(33)根據通用程序Va取自33d(245毫克；0.49毫莫耳)，其形態為二鹽酸鹽，產率33%(86毫克；0.16毫莫耳)。
C20 H30 ClN6 O3 S的ESI-MS發現469.1/471.1(M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 7.43 – 7.29 (m, 4H), 4.53 – 4.38 (m, 1H), 4.03 – 3.61 (m, 8H), 3.53 – 3.39 (m, 2H), 3.37 – 3.32 (m, 1H), 3.25 – 3.18 (m, 1H), 3.16 – 3.04 (m, 5H), 2.44 – 2.28 (m, 2H), 2.02 – 1.83 (m, 2H)。
實例34。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(3-甲基-1H -吡唑-5-基)­嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(34)。
Figure 02_image635
標題化合物34以類似於實例11的方式取得，不同之處在於，在合成的第二步驟中，聯胺水合物而不是甲基聯胺。其形態為TFA鹽，整體產率61%。
C22 H30 ClN8 O的ESI-MS m/z發現457.3/459.3(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.41 – 7.36 (m, 2H), 7.36 – 7.28 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.86 – 4.78 (m, 1H), 3.90 – 3.82 (m, 3H), 3.81 – 3.77 (m, 1H), 3.74 – 3.65 (m, 2H), 3.54 – 3.44 (m, 2H), 3.25 – 3.20 (m, 1H), 3.19 – 3.14 (m, 1H), 3.00 – 2.91 (m, 2H), 2.25 – 2.14 (m, 5H), 1.75 – 1.62 (m, 2H)。
實例35。
合成1-(((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉-2-基)甲基)哌啶-2-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(35)。
Figure 02_image637
步驟1。
合成(2S ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-((2-氧代哌啶-1-基)甲基)嗎啉-4-羧酸鹽(35a)。
Figure 02_image639
標題化合物(35a)根據通用程序XI取自4a(200毫克；0.47毫莫耳)，產率99%(196毫克；0.47毫莫耳)。
C17 H24 ClN2 O2 的ESI-MS發現323.1/325.1(M+H-Boc)+
步驟2。
合成1-(((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-2-基)甲基)哌啶-2-酮鹽酸鹽(35b)。
Figure 02_image641
標題化合物(35b)根據通用程序IVa取自35a(330毫克；0.78毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽，產率99%(277毫克；0.77毫莫耳)。
C17 H24 ClN2 O2 的ESI-MS發現323.1/325.1(M+H)+
步驟3。
合成1-(((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯­苯甲基)­嗎啉-2-基)甲基)哌啶-2-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(35)。
Figure 02_image643
標題化合物(35)根據通用程序Vb取自35b(277毫克；0.77毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率2%(10毫克；0.017毫莫耳)。
C24 H34 ClN7 O2 的ESI-MS發現488.1/4901.1(M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 7.45 – 7.38 (m, 2H), 7.38 – 7.29 (m, 2H), 4.09 – 3.99 (m, 3H), 3.87 – 3.78 (m, 2H), 3.78 – 3.66 (m, 3H), 3.66 – 3.47 (m, 4H), 3.28 – 3.01 (m, 5H), 2.47 – 2.28 (m, 4H), 1.93 – 1.74 (m, 6H)。
實例36。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((4-氟-1H -吡唑-1-基)甲基)­嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(36)。
Figure 02_image645
標題化合物36以類似於實例8的方式，不同之處在於，在合成的第一步驟中，是使用4-氟-1H -吡唑而不是4-腈基吡唑。其形態為TFA鹽，整體產率33%。
C22 H29 ClFN8 O的ESI-MS m/z發現475.2/477.2(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz，DMSO-d6 + D2 O，348 K)δ 7.78 (d，J = 4.6 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.41 – 7.35 (m, 2H), 7.28 – 7.24 (m, 2H), 4.33 – 4.22 (m, 2H), 4.13 – 4.05 (m, 1H), 3.89 – 3.84 (m, 2H), 3.71 – 3.64 (m, 2H), 3.61 – 3.57 (m, 2H), 3.47 – 3.44 (m, 1H), 3.08 – 3.01 (m, 2H), 2.98 – 2.90 (m, 3H), 2.18 – 2.11 (m, 2H), 1.67 – 1.58 (m, 2H)；19 F NMR (235 MHz, DMSO-d6 ) δ -69.20 (s)。
實例37。
合成5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)­嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(37)。
Figure 02_image647
Figure 02_image649
標題化合物(37)根據通用程序Ia取自62(75毫克；0.13毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率53%(40毫克；0.069毫莫耳)。
C22 H32 ClFN7 O的ESI-MS發現464.2/466.2(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, D2 O) δ 7.41 – 7.36 (m, 2H), 7.31 – 7.22 (m, 2H), 5.43 (d,J = 56.3 Hz, 1H), 4.65 – 4.28 (m, 3H), 4.19 – 4.11 (m, 1H), 3.97 – 3.84 (m, 4H), 3.83 – 3.41 (m, 6H), 3.30 – 3.14 (m, 3H), 3.10 – 3.01 (m, 2H), 2.43 – 2.25 (m, 2H), 1.83 – 1.65 (m, 2H)。
實例38。
合成5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)­嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(38)。
Figure 02_image651
標題化合物38以類似於實例27的方式取得，不同之處在於，在合成的第三步驟中，4,4-二氟哌啶鹽酸鹽而不是1,2,4-三唑。其形態為TFA鹽，整體產率21%。
C24 H35 ClF2 N7 O的ESI-MS發現510.3/512.3(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, D2 O) δ 7.43 – 7.37 (m, 2H), 7.30 – 7.23 (m, 2H), 4.35 – 4.28 (m, 1H), 3.98 – 3.85 (m, 4H), 3.80 – 3.48 (m, 7H), 3.43 – 3.40 (m, 1H), 3.32 – 3.22 (m, 2H), 3.22 – 3.14 (m, 1H), 3.10 – 3.01 (m, 2H), 2.47 – 2.26 (m, 6H), 1.83 – 1.62 (m, 2H)。
實例39。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)­嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(39)。
Figure 02_image653
標題化合物39以類似於實例35的方式取得，不同之處在於，在合成的第一步驟中，是使用2,2,2-三氟乙醇而不是2-哌啶酮，且是使用化合物27b而不是化合物4a。其形態為TFA鹽，整體產率22%。
C21 H29 ClF3 N6 O2 的ESI-MS發現489.2/491.2(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, D2 O) δ 7.43 – 7.32 (m, 2H), 7.29 – 7.20 (m, 2H), 4.12 – 3.99 (m, 3H), 3.92 – 3.83 (m, 6H), 3.83 – 3.68 (m, 2H), 3.68 – 3.56 (m, 1H), 3.44 – 3.33 (m, 1H), 3.29 – 3.12 (m, 2H), 3.11 – 3.01 (m, 2H), 2.43 – 2.28 (m, 2H), 1.84 – 1.62 (m, 2H)。
實例40。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((二氟甲氧基)甲基)嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(40)。
Figure 02_image655
步驟1。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-((二氟甲氧基)甲基)嗎啉-4-羧酸鹽(40a)。
Figure 02_image657
將KOH(0,98克；17.5毫莫耳)加水(4毫升)與1f(500毫克，1.46毫莫耳)的DCM(3毫升)溶液的雙向混合物快速攪拌後預冷(0o C)，接著滴加TMS-CF2 -Br(1.2克；5.86毫莫耳)的DCM(1毫升)溶液。將反應物在0o C攪拌過夜。將各相分離，水相以DCM額外萃取數次。以硫酸鈉乾燥結合的溶液，經過濾後蒸發至乾燥。粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。取得化合物40a，產率72%(0.41克；1.05毫莫耳)。
C18 H25 ClF2 NO4 的ESI-MS m/z發現392.1/394.1(M+1)+
步驟2。
合成(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((二氟甲氧基)甲基)嗎啉(40b)。
Figure 02_image659
標題化合物(40b)根據通用程序IVb取自40a(0.41克；1.05毫莫耳)，接著以DCM進行鹼性(4 M NaOH)萃取。其形態為游離鹼，產率99%(303毫克；1.04毫莫耳)。
步驟3。
合成叔丁基4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((二氟甲氧基)甲基)­嗎啉)­哌啶-1-羧酸鹽(40c)。
Figure 02_image661
標題化合物(40c)根據通用程序IX取自40b(303毫克；1.04毫莫耳)，產率99%(488毫克；1.03毫莫耳)。
C23 H34 ClF2 N2 O4 的ESI-MS m/z發現475.2/477.2(M+1)+
步驟4。
合成(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(哌啶-4-基)­嗎啉2,2,2-三氟乙酸鹽(40d)。
Figure 02_image663
標題化合物(40d)根據通用程序IVb取自40c(488毫克；1.03毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率99%(498毫克；1.02毫莫耳)。
步驟5。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((二氟甲氧基)­甲基)­嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(40)。
Figure 02_image665
標題化合物(40)根據通用程序Va取自40d(498毫克；1.02毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率27%(157毫克；0.28毫莫耳)。
C20 H28 ClF2 N6 O2 的ESI-MS發現457.1/459.1(M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 7.40 – 7.35 (m, 2H), 7.34 – 7.30 (m, 2H), 6.49 (t,J = 74.7 Hz, 1H), 4.17 – 3.96 (m, 5H), 3.85 – 3.59 (m, 5H), 3.39 – 3.34 (m, 1H), 3.27 – 2.99 (m, 4H), 2.43 – 2.29 (m, 2H), 1.89 – 1.70 (m, 2H)。
實例41。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((甲硫基)甲基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺二鹽酸鹽(41)。
Figure 02_image667
步驟1。
合成(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((甲硫基)甲基)嗎啉(41a)。
Figure 02_image669
標題化合物(41a)根據通用程序IVb取自32a(275毫克；0.74毫莫耳)，接著以DCM進行鹼性(4 M NaOH)萃取。其形態為游離鹼，產率99%(201毫克；0.74毫莫耳)。
步驟2。
合成叔丁基4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((甲硫基)甲基)­嗎啉)­哌啶-1-羧酸鹽(41b)。
Figure 02_image671
標題化合物(41b)根據通用程序IX取自41a(201毫克；0.74毫莫耳)，產率99%(332毫克；0.73毫莫耳)。
C23 H36 ClN2 O3 S的ESI-MS m/z發現455.2/457.2(M+1)+
步驟3。
合成(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((甲硫基)甲基)-4-(哌啶-4-基)嗎啉2,2,2-三氟乙酸鹽(41c)。
Figure 02_image673
標題化合物(41c)根據通用程序IVb取自41b(332毫克；0.73毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率99%(338毫克；0.72毫莫耳)。
步驟4。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((甲硫基)甲基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺二鹽酸鹽(41)。
Figure 02_image675
標題化合物(41)根據通用程序Va取自41c(338毫克；0.72毫莫耳)，其形態為二鹽酸鹽，產率21%(78毫克；0.15毫莫耳)。
C20 H30 ClN6 OS的ESI-MS發現437.1/439.1(M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 7.42 – 7.36 (m, 2H), 7.36 – 7.28 (m, 2H), 4.23 – 4.09 (m, 1H), 4.05 – 3.96 (m, 2H), 3.92 – 3.63 (m, 5H), 3.39 – 3.33 (m, 1H), 3.29 – 3.02 (m, 4H), 2.92 – 2.69 (m, 2H), 2.46 – 2.31 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.12 – 1.88 (m, 2H)。
實例42。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(1,1-二氟乙基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺二鹽酸鹽(42)。
Figure 02_image677
步驟1。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-(1,1-二氟乙基)嗎啉-4-羧酸鹽(42a)。
Figure 02_image679
標題化合物(42a)根據通用程序VII取自18a(420毫克；1.19毫莫耳)，產率92%(409毫克；1.09毫莫耳)。
步驟2。
合成(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(1,1-二氟乙基)嗎啉(42b)。
Figure 02_image681
標題化合物(42b)根據通用程序IVb取自42a(409毫克；1.09毫莫耳)，接著以DCM進行鹼性(4 M NaOH)萃取。其形態為游離鹼，產率99%(297毫克；1.08毫莫耳)。
步驟3。
合成叔丁基4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(1,1-二氟乙基)嗎啉)­哌啶-1-羧酸鹽(42c)。
Figure 02_image683
標題化合物(42c)根據通用程序IX取自42b(297毫克；1.08毫莫耳)，產率99%(490毫克；1.07毫莫耳)。
步驟4。
合成(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-(哌啶-4-基)嗎啉2,2,2-三氟乙酸鹽(42d)。
Figure 02_image685
標題化合物(42d)根據通用程序IVb取自42c(490毫克；1.07毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率99%(500毫克；1.06毫莫耳)。
步驟5。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(1,1-二氟乙基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺二鹽酸鹽(42)。
Figure 02_image687
標題化合物(42)根據通用程序Va取自42d(500毫克；1.06毫莫耳)，其形態為二鹽酸鹽，產率28%(155毫克；0.3毫莫耳)。
C20 H28 ClF2 N6 O的ESI-MS發現441.1/443.1(M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 7.45 – 7.36 (m, 2H), 7.36 – 7.28 (m, 2H), 4.33 – 4.17 (m, 1H), 4.08 – 3.91 (m, 4H), 3.90 – 3.77 (m, 2H), 3.74 – 3.65 (m, 1H), 3.57 – 3.42 (m, 1H), 3.27 – 3.02 (m, 4H), 2.44 – 2.32 (m, 2H), 2.10 – 1.92 (m, 2H), 1.76 (t,J = 19.5 Hz, 3H)。
實例43。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((2,2-二氟乙氧基)甲基)­嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(43)。
Figure 02_image689
步驟1。
合成(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((2,2-二氟乙氧基)甲基)嗎啉(43a)。
Figure 02_image691
標題化合物(43a)根據通用程序XI取自7a(171毫克；0.48毫莫耳)，產率99%(146毫克；0.48毫莫耳)。
C14 H19 ClF2 NO2 的ESI-MS發現306.1/308.1(M+H)+
步驟2。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((2,2-二氟乙氧基)甲基)­嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(43)。
Figure 02_image693
標題化合物(43)根據通用程序Vb取自43a(146毫克；0.48毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率15%(41毫克；0.07毫莫耳)。
C21 H30 ClF2 N6 O2 的ESI-MS發現471.0/473.0(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.35 – 7.22 (m, 2H), 6.08 (tt,J = 54.9, 3.6 Hz, 1H), 3.96 – 3.85 (m, 3H), 3.84 – 3.55 (m, 9H), 3.19 – 3.07 (m, 3H), 2.96 – 2.84 (m, 2H), 2.26 – 2.08 (m, 2H), 1.74 – 1.54 (m, 2H)。
實例44。
合成5-(4-((2R ,5S )-2-((4-氯-1H -吡唑-1-基)甲基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(44)。
Figure 02_image695
標題化合物44以類似於實例8的方式取得，不同之處在於，在合成的第一步驟中，是使用4-氯-1H -吡唑而不是4-腈基吡唑。其形態為TFA鹽，整體產率26%。
C22 H29 Cl2 N8 O的ESI-MS m/z發現491.1/493.1(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.88 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 7.38 – 7.35 (m, 2H), 7.26 – 7.23 (m, 2H), 4.37 – 4.27 (m, 2H), 4.16 – 4.05 (m, 1H), 3.90 – 3.82 (m, 2H), 3.70 – 3.63 (m, 2H), 3.62 – 3.52 (m, 3H), 3.14 – 3.01 (m, 2H), 3.00 – 2.89 (m, 3H), 2.20 – 2.12 (m, 2H), 1.73 – 1.53 (m, 2H)。
實例45。
合成(2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)-N -(2-(甲基磺醯基)乙基)嗎啉-2-羧醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(45)。
Figure 02_image697
標題化合物45以類似實例23的方式取得，不同之處在於，在合成的第一步驟中，是使用2-(甲基磺醯基)­乙烷­胺鹽酸鹽而不是2,2-二甲基環丙烷-1-胺鹽酸鹽。其形態為TFA鹽，整體產率21%。
C22 H33 ClN7 O4 S的ESI-MS m/z發現526.2/528.2(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.43 – 7.34 (m, 2H), 7.36 – 7.28 (m, 2H), 4.26 – 4.18 (m, 1H), 3.88 – 3.76 (m, 2H), 3.75 – 3.55 (m, 5H), 3.41 – 3.38 (m, 1H), 3.35 – 3.30 (m, 2H), 3.19 – 3.10 (m, 1H), 3.09 – 3.01 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.97 – 2.89 (m, 2H), 2.12 – 2.00 (m, 2H), 1.68 – 1.52 (m, 2H)。
實例46。
合成(2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)-N -(2-(N -甲基磺酸胺基)乙基)嗎啉-2-羧醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(46)。
Figure 02_image699
標題化合物46以類似實例23的方式取得，不同之處在於，在合成的第一步驟中，是使用2-胺基-N -甲基­乙烷­磺胺鹽酸鹽而不是2,2-二甲基環丙烷-1-胺鹽酸鹽。其形態為TFA鹽，整體產率22%。
C22 H34 ClN8 O4 S的ESI-MS m/z發現541.1/543.1(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.40 – 7.36 (m, 2H), 7.34 – 7.29 (m, 2H), 4.23 – 4.18 (m, 1H), 3.86 – 3.79 (m, 2H), 3.70 – 3.65 (m, 2H), 3.58 – 3.49 (m, 3H), 3.39 – 3.36 (m, 1H), 3.26 – 3.19 (m, 2H), 3.18 – 3.09 (m, 1H), 3.08 – 3.01 (m, 2H), 2.99 – 2.90 (m, 2H), 2.67 – 2.58 (m, 3H), 2.11 – 2.01 (m, 2H), 1.67 – 1.54 (m, 2H)。
實例47。
合成5-(4-((2R ,5S )-2-((1H -咪唑-1-基)甲基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(47)。
Figure 02_image701
標題化合物47以類似於實例27的方式取得，不同之處在於，在合成的第三步驟中，咪唑而不是1,2,4-三唑，並且在合成的第四步驟中，合成是根據通用程序IVa而不是通用程序IVb。其形態為TFA鹽，整體產率9%。
C22 H30 ClN8 O的ESI-MS m/z發現457.1/459.1(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, D2 O) δ 8.85 – 8.72 (m, 1H), 7.59 – 7.53 (m, 1H), 7.53 – 7.46 (m, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 2H), 7.30 – 7.20 (m, 2H), 4.61 – 4.52 (m, 1H), 4.51 – 4.43 (m, 1H), 4.26 – 4.19 (m, 1H), 3.91 – 3.82 (m, 4H), 3.80 – 3.72 (m, 2H), 3.70 – 3.60 (m, 1H), 3.26 – 3.20 (m, 1H), 3.15 – 3.11 (m, 2H), 3.09 – 3.03 (m, 2H), 2.40 – 2.31 (m, 2H), 1.83 – 1.69 (m, 2H)。
實例48。
合成((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-2-基)甲基二甲基胺甲酸酯2,2,2-三氟乙酸鹽(48)。
Figure 02_image703
步驟1。
合成叔丁基4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(((二甲基胺甲醯基)氧基)甲基)­嗎啉)­哌啶-1-羧酸鹽(48a)。
Figure 02_image705
在27a(152毫克；0.36毫莫耳)的THF(2.5毫升)溶液中加入氫化鈉(60%於油中；43毫克；1.08毫莫耳)及二甲基胺甲醯氯(65微升；1.08毫莫耳)，並將獲得的混合物在室溫下攪拌5.5小時。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，反應混合物冷卻至0o C並小心將水加入，而後以DCM(3x)萃取產物。結合的有機層在硫酸鎂上乾燥，於真空中過濾濃縮，且粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。取得化合物48a，產率88%(158毫克；0.32毫莫耳)。
C25 H39 ClN3 O5 的ESI-MS發現496.1/498.1(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, CDCl3 ) δ 7.28 – 7.21 (m, 2H), 7.19 – 7.07 (m, 2H), 4.21 – 4.13 (m, 2H), 4.11 – 4.03 (m, 1H), 3.81 – 3.75 (m, 1H), 3.68 (dd,J = 11.4, 1.5 Hz, 1H), 3.52 – 3.47 (m, 1H), 3.02 – 2.92 (m, 7H), 2.91 – 2.86 (m, 1H), 2.79 – 2.75 (m, 1H), 2.72 – 2.64 (m, 2H), 2.56 – 2.46 (m, 1H), 1.97 – 1.86 (m, 2H), 1.61 – 1.56 (m, 2H), 1.50 – 1.45 (m, 9H), 1.29 – 1.24 (m, 2H), 0.94 – 0.85 (m, 1H)。
步驟2。
合成((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-4-(哌啶-4-基)嗎啉-2-基)甲基二甲基­胺甲酸酯鹽酸鹽(48b)。
Figure 02_image707
標題化合物(48b)根據通用程序IVa取自48(156毫克；0.31毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽，產率98%(131毫克；0.30毫莫耳)。
C20 H31 ClN3 O3 的ESI-MS發現395.9/397.9(M+H)+
1 H NMR (700 MHz，D2 O) δ 7.43 – 7.37 (m, 2H), 7.29 – 7.20 (m, 2H), 4.33 (dd,J = 12.3, 2.9 Hz, 1H), 4.21 – 4.15 (m, 1H), 4.15 – 4.09 (m, 1H), 3.89 – 3.73 (m, 4H), 3.68 – 3.58 (m, 3H), 3.36 – 3.30 (m, 1H), 3.19 – 3.05 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.58 – 2.48 (m, 2H), 1.98 – 1.83 (m, 2H)。
步驟3。
合成((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉-2-基)甲基二甲基胺甲酸酯2,2,2-三氟乙酸鹽(48)。
Figure 02_image709
標題化合物(48)根據通用程序Va取自48b(109毫克；0.25毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率28%(42毫克；0.071毫莫耳)。
C22 H33 ClN7 O3 的ESI-MS發現478.3/480.3(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, D2 O) δ 7.44 – 7.35 (m, 2H), 7.27 – 7.19 (m, 2H), 4.41 – 4.30 (m, 1H), 4.26 – 4.10 (m, 2H), 3.93 – 3.85 (m, 3H), 3.85 – 3.80 (m, 1H), 3.80 – 3.71 (m, 2H), 3.71 – 3.65 (m, 1H), 3.41 – 3.33 (m, 1H), 3.24 – 3.14 (m, 2H), 3.12 – 3.03 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.40 – 2.32 (m, 2H), 1.82 – 1.68 (m, 2H)。
實例49。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(4-甲基噁唑-2-基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(49)。
Figure 02_image711
步驟1。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-(4-甲基噁唑-2-基)嗎啉-4-羧酸鹽(49a)。
Figure 02_image713
在氬氛中對1g(150毫克；0.42毫莫耳)與Et3 N(71微升；0.5毫莫耳)的DMF (5毫升)溶液加入氯丙酮 (38微升；0.46毫莫耳)及乙酸銨(195毫克；2.52毫莫耳)，將獲得的混合物在室溫中攪拌。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，加入乙酸乙酯，並使用0.5 M HCl、NaHCO3 沖洗混合物。以硫酸鈉乾燥結合的有機層，於真空中過濾濃縮，並將粗產物溶解於AcOH(8毫升)，再將溶液在115o C攪拌。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，以MeOH(3x)蒸發混合物。粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。取得化合物49a，產率99%(165毫克；0.42毫莫耳)。
C20 H26 ClN2 O4 的ESI-MS發現393.2/395.2(M+H)+
步驟2。
合成(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(4-甲基噁唑-2-基)嗎啉2,2,2-三氟­乙酸鹽(49b)。
Figure 02_image715
標題化合物(49b)根據通用程序IVb取自49a(165毫克；0.42毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率99%(171毫克；0.42毫莫耳)。
步驟3。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(4-甲基噁唑-2-基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(49)。
Figure 02_image717
標題化合物(49)根據通用程序Vb取自49b(171毫克；0.42毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率3%(7毫克；0.012毫莫耳)。
C22 H29 ClN7 O2 的ESI-MS發現458.1/460.1(M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 7.76 – 7.67 (m, 2H), 7.40 – 7.24 (m, 2H), 4.99 – 4.93 (m, 1H), 4.02 – 3.93 (m, 2H), 3.87 – 3.71 (m, 4H), 3.68 – 3.58 (m, 2H), 3.28 – 3.03 (m, 4H), 2.34 – 2.25 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.87 – 1.70 (m, 2H)。
實例50。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(4,5-二甲基噁唑-2-基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(50)。
Figure 02_image719
步驟1。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-(4,5-二甲基噁唑-2-基)嗎啉-4-羧酸鹽(50a)。
Figure 02_image721
在室溫下將1g(150毫克；0.42毫莫耳)、3-羥基-2-丁酮(56毫克；0.63毫莫耳)、EDCI(121毫克；0.63毫莫耳)、HOBt水合物(86毫克；0.63毫莫耳)與Et3 N(177微升；1.26毫莫耳)的DMF(4毫升)攪拌過夜。使用TLC監控反應進度。當分析顯示反應完成時，加入水及乙酸乙酯，並以0.5 M HCl、NaHCO3 沖洗混合物。結合的有機層以硫酸鈉乾燥，於真空中過濾濃縮，並於粗產物中加入AcOH(8毫升)及NH4 OAc(195毫克；2.52毫莫耳)，使混合物迴流4小時。接著使用MeOH(2x)蒸發混合物。粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。取得化合物50a，產率99%(171毫克；0.42毫莫耳)。
C21 H28 ClN2 O4 的ESI-MS發現407.2/409.2(M+H)+
步驟2。
合成(2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(4,5-二甲基噁唑-2-基)嗎啉2,2,2-三氟­乙酸鹽(50b)。
Figure 02_image723
標題化合物(50b)根據通用程序IVb取自50a(171毫克；0.42毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率99%(176毫克；0.42毫莫耳)。
步驟3。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(4,5-二甲基噁唑-2-基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(50)。
Figure 02_image725
標題化合物(50)根據通用程序Vb取自50b(176毫克；0.42毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率5%(12毫克；0.02毫莫耳)。
C22 H29 ClN7 O2 的ESI-MS發現472.2/474.2(M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 7.41 – 7.36 (m, 2H), 7.35 – 7.31 (m, 2H), 4.99 – 4.94 (m, 1H), 4.00 – 3.92 (m, 2H), 3.88 – 3.72 (m, 5H), 3.71 – 3.62 (m, 1H), 3.28 – 3.00 (m, 4H), 2.40 – 2.25 (m, 5H), 2.16 – 2.08 (m, 3H), 1.88 – 1.74 (m, 2H)。
實例51。
合成5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((3-甲基吖丁啶-1-基)甲基)­嗎啉)­哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(51)。
Figure 02_image727
Figure 02_image729
標題化合物(51)根據通用程序Ia取自61(85毫克；0.14毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率57%(46毫克；0.08毫莫耳)。
C23 H35 ClN7 O的ESI-MS發現460.2/462.2(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, D2 O) δ 7.46 – 7.35 (m, 2H), 7.28 – 7.19 (m, 2H), 4.38 – 4.28 (m, 1H), 4.26 – 4.17 (m, 1H), 4.11 – 4.03 (m, 1H), 4.03 – 3.83 (m, 5H), 3.81 – 3.60 (m, 4H), 3.53 – 3.45 (m, 1H), 3.44 – 3.37 (m, 1H), 3.27 – 3.12 (m, 3H), 3.08 – 2.91 (m, 3H), 2.37 – 2.25 (m, 2H), 1.80 – 1.66 (m, 2H), 1.31 – 1.14 (m, 3H)。
實例52。
合成5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-(哌啶-1-基甲基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(52)。
Figure 02_image731
標題化合物52以類似於實例27的方式取得，不同之處在於，在合成的第三步驟中使用哌啶而不是1,2,4-三唑，並且在合成的第四步驟中，合成是根據通用程序IVa而不是通用程序IVb。其形態為TFA鹽，整體產率22%。
C24 H37 ClN7 O的ESI-MS發現474.3/476.3(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, D2 O) δ 7.45 – 7.36 (m, 2H), 7.30 – 7.19 (m, 2H), 4.36 – 4.22 (m, 1H), 3.95 – 3.91 (m, 1H), 3.91 – 3.84 (m, 3H), 3.81 – 3.70 (m, 2H), 3.68 – 3.62 (m, 1H), 3.59 – 3.50 (m, 2H), 3.46 – 3.35 (m, 1H), 3.33 – 3.28 (m, 1H), 3.28 – 3.23 (m, 2H), 3.20 – 3.13 (m, 1H), 3.09 – 3.02 (m, 3H), 3.00 – 2.91 (m, 1H), 2.39 – 2.28 (m, 2H), 1.94 – 1.88 (m, 2H), 1.82 – 1.66 (m, 5H), 1.53 – 1.38 (m, 1H)。
實例53。
合成((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉-2-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽(53)。
Figure 02_image733
標題化合物53以類似實例23的方式取得，不同之處在於，在合成的第一步驟中，是使用4,4-二氟哌啶鹽酸鹽而不是2,2-二甲基環丙烷-1-胺鹽酸鹽。其形態為TFA鹽，整體產率47%。
C24 H33 ClF2 N7 O2 的ESI-MS m/z發現524.1/526.1(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ7.42 – 7.33 (m, 2H), 7.33 – 7.23 (m, 2H), 4.74 – 4.57 (m, 1H), 3.92 – 3.83 (m, 2H), 3.83 – 3.75 (m, 1H), 3.71 – 3.57 (m, 8H), 3.35 – 3.27 (m, 1H), 3.22 – 3.12 (m, 1H), 3.06 – 2.98 (m, 1H), 2.96 – 2.82 (m, 2H), 2.11 – 1.95 (m, 6H), 1.73 – 1.54 (m, 2H)；19 F NMR (235 MHz, DMSO-d6 ) δ -70.18 (s), -91.93 (d,J = 104.0 Hz)。
實例54。
合成((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉-2-基)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽(54)。
Figure 02_image735
標題化合物54以類似實例23的方式取得，不同之處在於，在合成的第一步驟中是使用3,3-二氟吡咯烷而不是2,2-二甲基環丙烷-1-胺鹽酸鹽。其形態為TFA鹽，整體產率3%。
C23 H31 ClF2 N7 O2 的ESI-MS m/z發現510.1/512.1(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.32 – 7.24 (m, 2H), 4.51 (d,J = 59.2 Hz, 1H), 4.05 – 3.94 (m, 1H), 3.90 – 3.75 (m, 5H), 3.73 – 3.57 (m, 4H), 3.42 – 3.35 (m, 2H), 3.16 – 3.09 (m, 1H), 3.09 – 3.01 (m, 1H), 2.96 – 2.86 (m, 2H), 2.48 – 2.35 (m, 2H), 2.15 – 1.97 (m, 2H), 1.74 – 1.58 (m, 2H)。
實例55。
合成5-(4-((2S ,4R )-2-(4-氯苯甲基)-4-嗎啉吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(55)。
Figure 02_image737
步驟1。
合成(2R ,4S )-1-叔丁基2-甲基4-羥基吡咯烷-1,2-二羧酸鹽(55a)。
Figure 02_image739
在N -Boc-反式-4-羥基-D-脯胺酸(10.00克；43.25毫莫耳)的乙腈(100毫升)溶液中加入碳酸鉀(11.95克；86.50毫莫耳)和碘化甲烷(5.40毫升，86.50毫莫耳)，將獲得的混合物攪拌過夜。LC-MS顯示有基質存在。加入另一部分的碳酸鉀(5.98克；43.25毫莫耳)及碘化甲烷(2.7毫升；43.25毫莫耳)，將反應物攪拌2天，在此之後LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，使用乙酸乙酯沖洗固體剩餘物。濾出液經蒸發後取得淺黃色油體狀的產物55a，產率88% (9.37克；38.22毫莫耳)。
C11 H19 NO5 的ESI-MS m/z發現145.9(M+H-Boc)+ ，268.0 (M+Na)+
步驟2。
合成(2R ,4S )-1-叔丁基2-甲基4-((叔丁基二甲基矽基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸鹽(55b)。
Figure 02_image741
在55a(5克；20.38毫莫耳)的DMF(60毫升)溶液中加入咪唑(6.94克；101.90毫莫耳)和TBDMSCl(4.61克；30.57毫莫耳)，將反應物攪拌過夜。當LC-MS分析顯示反應完成時，將反應混合物置於水與乙酸乙酯之間。用水、濃鹽水沖洗有機層，以無水硫酸鎂乾燥，而後過濾並濃縮。利用管柱層析純化粗產物(己烷/乙酸乙酯8:1v /v )獲得無色油體狀的55b，產率92%(6.7克；18.63毫莫耳)。
C17 H33 NO5 Si的ESI-MS m/z發現260.2(M+H-Boc)+ , 382.1 (M+Na)+ ;1 H NMR (700 MHz, CDCl3 ) δ [4.43-4.40 (m)；4.33 (d,J =7.7Hz)；2H], [3.74 (s)；3.72 (s)；3H], [3.61 (dd,J =11.2, 4.6Hz)；3.57 (dd,J =11.0, 4.8Hz)；1H], [3.40 (dd,J =11.4, 1.3Hz)；3.37 (dd,J =11.2, 2.4Hz)；1H], 2.20-2.14 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), [1.46(s)；1.41(s)；9H], 087 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
步驟3。
合成(2R ,4S )-1-(叔丁氧基羰基)-4-((叔丁基二甲基矽基)氧基)吡咯烷-2-羧酸(55c)。
Figure 02_image743
將化合物55b(6.70克；18.63毫莫耳)溶解於200毫升THF與100毫升MeOH的混合物中。將氫氧化鋰水合物在100毫升水中的溶液加入反應混合物，並將獲得的混合物攪拌過夜。待LC-MS控制顯示反應完成後，濃縮反應混合物。以2 N HCl在0˚C將水剩餘物酸化至pH4，並用乙酸乙酯萃取產物。有機層經濃鹽水清洗後，以無水硫酸鎂乾燥，於真空中過濾濃縮，獲得帶黃色油體狀的產物55c，產率80%(5.13克；14.85毫莫耳)。
C16 H31 NO5 Si的ESI-MS m/z發現246.1(M+H-Boc)+ ，368.1 (M+Na)+ ，344.1(M-H)-
步驟4。
合成(2R ,4S )-叔丁基4-((叔丁基二甲基矽基)氧基)-2-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)­吡咯烷-1-羧酸鹽(55d)。
Figure 02_image745
在化合物55c(10克；14.85毫莫耳)的DCM(40毫升)溶液中加入三乙基胺(5.2毫升；37.12毫莫耳)和羰基二咪唑(CDI；3.61克；22.28毫莫耳)，並將反應物攪拌1小時。加入N ,O -二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.17克；22.28毫莫耳)，將反應攪拌過夜，在此時間後LC-MS控制顯示反應完成。以水及濃鹽水清洗反應混合物。有機層以無水硫酸鎂乾燥，而後過濾並濃縮。利用管柱層析純化粗產物(己烷/乙酸乙酯5:1v /v )獲得無色油體狀的55d，產率72%(4.15克；10.68毫莫耳)。
C18 H36 N2 O5 Si的ESI-MS m/z發現289.7/290.3(M+H-Boc)+ , 411.1/412.3 (M+Na)+ ;1 H NMR (700 MHz, CDCl3 ) δ [4.82 (brs)；4.73 (t,J = 7.0 Hz)；1H], 4.45 (dq, 1H,J = 18.0, 4.8 Hz), [3.79 (s)；3.72 (s)；3H], [3.68 (dd,J = 11.0, 5.3 Hz)；3.64 (dd,J = 11.0, 5.3 Hz)；1H], [3.40 (dd,J =11.0, 3.1 Hz)；3.32 (dd,J = 10.8, 3.7 Hz)；1H], 3.20 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), [1.45 (s)；1.41 (s)；9H], 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
步驟5。
合成(2R ,4S )-叔丁基4-((叔丁基二甲基矽基)氧基)-2-(4-氯苯甲醯基)吡咯烷-1-羧酸鹽(55e)。
Figure 02_image747
標題化合物(55e)根據通用程序VI取自55d(1.00克；2.57毫莫耳)，產率86%(970毫克；2.20毫莫耳)。
C22 H34 ClNO4 Si的ESI-MS m/z發現340.0/341.9(M+H-Boc)+ ，462.1 (M+Na)+ ;1 H NMR (700 MHz，DMSO-d6 + D2 O)δ 7.97-7.95 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 2H), 5.27-5.22 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), [3.52 (dd,J = 11.4, 4.4 Hz)；3.48 (dd,J = 11.4, 4.4 Hz)；1H], [3.34 (m)；3.30 (m)；1H], 2.24-2.19 (m, 1H), [1.92 (ddd,J = 12.9, 7.8, 4.8 Hz)；1.85 (ddd,J = 13.0, 7.7, 4.8 Hz)；1H], [1.34 (s)；1.11 (s)；9H], 0.83 (s, 9H), [0.04 (s)；0.03 (s)；6H]。
步驟6。
合成(3S ,5S )-5-(4-氯苯甲基)吡咯烷-3-醇(55f)。
Figure 02_image749
於氬氛中在化合物55e(970毫克；2.20毫莫耳)的DCM(11毫升)溶液中加入AlCl3 (880毫克；6.60毫莫耳)和三乙基矽烷(1.05毫升；6.60毫莫耳)。將反應攪拌45分鐘，在此時間後LC-MS控制顯示反應完成。使用4 M NaOH對反應物進行淬火，以氯化鈉飽和，再經矽藻土過濾。以DCM(3x20毫升)自水相萃取出產物。結合的有機層以無水硫酸鎂乾燥，於真空中過濾濃縮獲得帶黃色油體狀得55f，產率99%(460毫克；2.18毫莫耳)。
C11 H15 ClNO的ESI-MS m/z發現211.9(M+H)+ 。
步驟7。
合成(2S ,4S )-叔丁基2-(4-氯苯甲基)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸鹽 (55g)。
Figure 02_image751
在化合物55f(840毫克；3.97毫莫耳)的丙酮(8毫升)溶液中加入水(8毫升)，並使用K2 CO3 (1.1克；7.94毫莫耳)將酸鹼值調整至12。一次加入Boc2 O(954毫克；4.37毫莫耳)，並將反應物攪拌過夜，在此時間後LC-MS控制顯示反應完成。將反應混合物濃縮以去除丙酮。水剩餘物以NaCl飽和並使用乙酸乙酯萃取。使用濃鹽水清洗有機層，以無水硫酸鎂乾燥，於真空中過濾濃縮。利用管柱層析純化粗產物(己烷/乙酸乙酯1:1v /v )獲得無色油體狀的55g，產率6%(71毫克；0.23毫莫耳)。
C16 H22 ClNO3 的ESI-MS m/z發現211.0/213.9(M+H-Boc)+ ，256.0/257.8(M+H- t Bu)+ ，333.9(M+Na)+ 。
步驟8。
合成(2S ,4S )-叔丁基2-(4-氯苯甲基)-4-((甲基磺醯基)氧基)吡咯烷-1-羧酸鹽(55h)。
Figure 02_image753
標題化合物(55h)根據通用程序X取自55g(240毫克；0.76毫莫耳)，產率96%(284毫克；0.73毫莫耳)。
C13 H17 ClNO5 S的ESI-MS m/z發現333.8/335.8(M+H-t Bu)+
步驟9。
合成(2S ,4R )-叔丁基2-(4-氯苯甲基)-4-嗎啉吡咯烷-1-羧酸鹽 (55i)。
Figure 02_image755
標題化合物(55i)根據通用程序VIII取自55h(284毫克；0.73毫莫耳)，產率82%(230毫克；0.6毫莫耳)。
C20 H30 ClN2 O3 的ESI-MS m/z發現381.2/383.2(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.36 – 7.26 (m, 2H), 7.20 – 7.14 (m, 2H), 3.92 – 3.85 (m, 1H), 3.74 – 3.66 (m, 1H), 3.56 – 3.52 (m, 4H), 3.11 – 3.05 (m, 1H), 2.79 – 2.69 (m, 2H), 2.37 – 2.32 (m, 2H), 2.31 – 2.24 (m, 2H), 2.05 – 1.97 (m, 1H), 1.45 – 1.42 (m, 1H), 1.41 – 1.40 (m, 9H), 1.40 – 1.36 (m, 1H)。
步驟10。
合成4-((3R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)吡咯烷-3-基)嗎啉鹽酸鹽(55j)。
Figure 02_image757
標題化合物(55j)根據通用程序IVa取自55i(230毫克；0.6毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽，產率99%(187毫克；0.59毫莫耳)。
C15 H22 ClN2 O的ESI-MS m/z發現280.9/282.9(M+H)+ ；
步驟11。
合成5-(4-((2S ,4R )-2-(4-氯苯甲基)-4-嗎啉吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(55)。
Figure 02_image759
標題化合物(55)根據通用程序Vb取自55j(187毫克；0.59毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率29%(94毫克；0.17毫莫耳)。
C22 H33 ClN7 O的ESI-MS發現446.2/448.2(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.40 – 7.35 (m, 2H), 7.35 – 7.27 (m, 2H), 3.92 – 3.83 (m, 2H), 3.77 – 3.64 (m, 5H), 3.35 – 3.19 (m, 4H), 2.91 – 2.81 (m, 3H), 2.81 – 2.68 (m, 4H), 2.53 – 2.52 (m, 1H), 2.15 – 2.11 (m, 1H), 2.03 – 1.88 (m, 2H), 1.77 – 1.56 (m, 3H)。
實例56。
合成(S )-5-(4-(2-(4-氯苯甲基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺二鹽酸鹽(56)。
Figure 02_image761
步驟1。
合成(S )-叔丁基2-(4-氯苯甲基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸鹽(56a)。
Figure 02_image763
於0o C在55g(0.77克；2.47毫莫耳)的DCM(35毫升)溶液中加入戴斯馬丁氧化劑(1.26克；2.96毫莫耳)，並將反應混合物加溫至室溫，攪拌1小時。以飽和Na2 S2 O3 沖洗混合物，使用DCM萃取，以硫酸鈉乾燥，於真空中過濾濃縮，且粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。取得化合物56a，產率96%(0.73克；2.36毫莫耳)。
步驟2。
合成(S )-叔丁基2-(4-氯苯甲基)-4,4-二氟吡咯烷-1-羧酸鹽(56b)。
Figure 02_image765
標題化合物(56b)根據通用程序VII取自56a(330毫克；1.07毫莫耳)，產率74%(260毫克；0.79毫莫耳)。
C16 H21 ClF2 NO2 的ESI-MS m/z發現332.1/334.1(M+H)+
步驟3。
合成(S )-2-(4-氯苯甲基)-4,4-二氟吡咯烷(56c)。
Figure 02_image767
標題化合物(56c)根據通用程序IVb取自56b(260毫克；0.79毫莫耳)，接著以DCM進行鹼性(4 M NaOH)萃取。其形態為游離鹼，產率87%(159毫克；0.69毫莫耳)。
步驟4。
合成(S )-叔丁基4-(2-(4-氯苯甲基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸鹽(56d)。
Figure 02_image769
標題化合物(56d)根據通用程序IX取自56c(159毫克；0.69毫莫耳)，產率99%(282毫克；0.68毫莫耳)。
步驟5。
合成(S )-4-(2-(4-氯苯甲基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)哌啶2,2,2-三氟乙酸鹽(56e)。
Figure 02_image771
標題化合物(56e)根據通用程序IVb取自56d(282毫克；0.68毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率99%(287毫克；0.67毫莫耳)。
步驟6。
合成(S )-5-(4-(2-(4-氯苯甲基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺二鹽酸鹽(56)。
Figure 02_image773
標題化合物(56)根據通用程序Va取自56e(287毫克；0.67毫莫耳)，其形態為二鹽酸鹽，產率39%(120毫克；0.26毫莫耳)。
C18 H24 ClF2 N6 的ESI-MS發現397.2/399.2(M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 7.42 – 7.29 (m, 4H), 4.47 – 4.33 (m, 1H), 4.13 – 3.92 (m, 4H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 3.54 – 3.45 (m, 1H), 3.12 – 2.99 (m, 3H), 2.65 – 2.43 (m, 2H), 2.36 – 2.14 (m, 2H), 2.01 – 1.81 (m, 2H)。
實例57。
合成(R )-5-(2-(4-氯苯甲基)-5,5-二氟-[1,4'-二哌啶]-1'-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(57)。
Figure 02_image775
步驟1。
合成(S )-2-((叔丁氧基羰基)胺基)-3-(4-氯苯基)丙酸(57a)。
Figure 02_image777
於0°C在p -氯-L-苯基丙胺酸(18.0克，75毫莫耳)的丙酮-水(150毫升：150毫升)溶液中加入氫氧化鈉(6克，150毫莫耳)。而後加入二叔丁基二碳酸鹽(16.4克，75毫莫耳)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。使丙酮蒸發。利用2 M HCl將水基層酸化至pH2並利用乙酸乙酯進行萃取。使有機層在硫酸鎂上乾燥，並於減壓下過濾濃縮。將粗產物自己烷結晶化以取得白色固體狀的57a，產率80%(18.0克；60毫莫耳)。
C14 H19 ClNO4 的ESI-MS m/z發現299.8/301.8(M+H)+ ;1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 7.29 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 2.96 (dd,J = 4.3, 13.7Hz, 1H), 2.76 (dd,J = 10.5, 13.6 Hz, 1H)。
步驟2。
合成(S )-叔丁基(3-(4-氯苯基)-1-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-基)-1-氧代丙-2-基)胺甲酸酯(57b)。
Figure 02_image779
於0o C在57a(4克，13.34毫莫耳)、DMAP(2.45克；20.02毫莫耳)與米氏酸(2.31克；16.01毫莫耳)的無水DCM(27毫升)溶液中滴加DCC(3.3克；16.01毫莫耳)，為時10分鐘，使混合物回溫至室溫並攪拌22小時。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，以矽藻土板過濾混合物，藉此去除不可溶固體，濾出的固體以DCM沖洗後棄置。使用1 M HCl(30毫升)及濃鹽水 (30毫升)清洗濾出液，並以硫酸鈉乾燥，於真空中過濾濃縮，且粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。取得化合物57b，產率99%(5.61克；13.21毫莫耳)。
C20 H24 ClNO7 Na的ESI-MS m/z發現448.1/450.1(M+Na)+
步驟3。
合成(R )-叔丁基(1-(4-氯苯基)-3-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-基)­丙-2-基)胺甲酸酯(57c)。
Figure 02_image781
將57b(9.35克，21.96毫莫耳)與冰醋酸(12.6毫升；219.56毫莫耳)的DCM(110毫升)溶液冷卻至0o C，之後在20分鐘期間滴加NaBH4 (2.08克；54.89毫莫耳)，使混合物回溫至室溫並攪拌18小時。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，將各相分離，使用濃鹽水(100毫升)清洗有機相。水相另以DCM(3x40毫升)清洗後棄置。先後使用濃鹽水及飽和水基NaHCO3 清洗結合的有機溶液(2x50毫升)，而後以水(100毫升；1:1v /v )稀釋，直到pH 6-7為止，再以濃鹽水(50毫升)沖洗。在最終清洗過程中將乳狀液CHCl3 加入有機相。將結合的有機溶液以硫酸鈉乾燥，於真空中過濾濃縮，且粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。取得化合物57c，產率99%(8.94克；21.74毫莫耳)。
C20 H26 ClNO6 Na的ESI-MS m/z發現434.1/436.1(M+Na)+
步驟4。
合成(R )-叔丁基2-(4-氯苯甲基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸鹽(57d)。
Figure 02_image783
將57c(8.94克；21.74毫莫耳)的甲苯(110毫升)溶液加熱至回流，維持15小時。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，濃縮混合物，並將殘留的油性剩餘物溶解於乙酸乙酯，而後以矽膠共蒸發。利用快速管柱層析(己烷/乙酸乙酯，80:20至70:30)純化粗產物。化合物57d取得的形態為濃稠橙色油體，產率80%(5.35克；17.31毫莫耳)。
C16 H20 ClNO3 Na的ESI-MS m/z發現332.1/334.1(M+Na)+
步驟5。
合成((R )-1-(4-氯苯甲基)-4-氧代-5-二甲基亞碸-戊基)-胺甲酸叔丁酯(57e)。
Figure 02_image785
在氮氛中對三甲基碘化亞碸(4.56克；20.72毫莫耳)的無水DMSO (18毫升)懸浮液加入t -BuOK(2.13克；19毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌2小時直到混合物呈清澈狀。於另一燒瓶中，將57d(5.35克，17.31毫莫耳)溶解於DMSO(17毫升)，並利用注射器在此溶液中加入預先準備得偶極體，而後將混合物在室溫下攪拌17小時。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，加水(200毫升)，並用乙酸乙酯萃取產物(200毫升，再2x50毫升)。使用水 (50毫升)及濃鹽水(50毫升)清洗結合的有機溶液，以硫酸鈉乾燥，於真空中過濾濃縮，且粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。化合物57e取得的形態為白色固體，產率93%(6.46克；16.1毫莫耳)。
C19 H29 ClNO4 S的ESI-MS m/z發現402.1/404.1(M+Na)+
步驟6。
合成(R )-叔丁基2-(4-氯苯甲基)-5-氧代哌啶-1-羧酸鹽(57f)。
Figure 02_image787
在氮氛中利用注射器泵(20毫升/小時)，於70o C在5小時中對銥催化劑(42毫克；0.06毫莫耳)的除氣DCE(20毫升)溶液滴加57e(2.5克；6.22毫莫耳)的除氣DCE(105毫升)溶液。在此時間後將混合物於70o C攪拌30分鐘。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，濃縮混合物，並將油性剩餘物溶解於DCM，再與矽膠共蒸發。利用快速管柱層析(己烷/乙酸乙酯，100:0至70:30)純化粗產物。化合物57f取得的形態為濃稠橙色油體，產率86%(1.73克；5.35毫莫耳)。
C17 H23 ClNO3 的ESI-MS m/z發現325.0/327.0(M+Na)+
步驟7。
合成(R )-叔丁基2-(4-氯苯甲基)-5,5-二氟哌啶-1-羧酸鹽(57g)。
Figure 02_image789
標題化合物(57g)根據通用程序VII取自57f(150毫克；0.46毫莫耳)，產率99%(159毫克；0.46毫莫耳)。
C13 H15 ClF2 NO2 的ESI-MS m/z發現290.1/292.1(M+H-t Bu)+
步驟8。
合成(R )-2-(4-氯苯甲基)-5,5-二氟哌啶鹽酸鹽(57h)。
Figure 02_image791
標題化合物(57h)根據通用程序IVa取自57g(159毫克；0.46毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽，產率99%(130毫克；0.46毫莫耳)。
C12 H15 ClF2 N的ESI-MS m/z發現246.1/248.1(M+H)+
步驟9。
合成(R )-5-(2-(4-氯苯甲基)-5,5-二氟-[1,4'-二哌啶]-1'-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(57)。
Figure 02_image793
標題化合物(57)根據通用程序Vb取自57h(130毫克；0.46毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率13%(31毫克；0.059毫莫耳)。
C19 H26 ClF2 N6 的ESI-MS發現411.3/413.3(M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 7.43 – 7.36 (m, 2H), 7.36 – 7.27 (m, 2H), 4.01 – 3.69 (m, 5H), 3.64 – 3.52 (m, 1H), 3.50 – 3.39 (m, 1H), 3.17 – 2.96 (m, 2H), 2.87 – 2.80 (m, 1H), 2.36 – 2.20 (m, 1H), 2.20 – 1.75 (m, 7H)。
實例58。
合成5-((2R ,5R )-2-(4-氯苯甲基)-5-嗎啉-[1,4'-二哌啶]-1'-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(58)。
Figure 02_image795
步驟1。
合成(2R ,5R )-叔丁基2-(4-氯苯甲基)-5-嗎啉哌啶-1-羧酸鹽(58a)。
Figure 02_image797
標題化合物(58a)根據通用程序IX取自57f(234毫克；0.72毫莫耳)，產率99%(280毫克；0.71毫莫耳)。
C21 H32 ClN2 O3 的ESI-MS m/z發現395.2/397.2(M+H)+
步驟2。
合成4-((3R ,6R )-6-(4-氯苯甲基)哌啶-3-基)嗎啉二鹽酸鹽(58b)。
Figure 02_image799
標題化合物(58b)根據通用程序IVa取自58a(280毫克；0.71毫莫耳)，其形態為二鹽酸鹽，產率99%(258毫克；0.7毫莫耳)。
C16 H24 ClN2 O的ESI-MS m/z發現295.2/297.2(M+H)+
步驟3。
合成(2R ,5R )-叔丁基2-(4-氯苯甲基)-5-嗎啉-[1,4'-二哌啶]-1'-羧酸鹽(58c)。
Figure 02_image801
標題化合物(58c)根據通用程序IX取自58b(258毫克；0.7毫莫耳)，產率99%(331毫克；0.69毫莫耳)。
C26 H41 ClN3 O3 的ESI-MS m/z發現478.2/480.2(M+H)+
步驟4。
合成4-((3R ,6R )-6-(4-氯苯甲基)-[1,4'-二哌啶]-3-基)嗎啉(58d)。
Figure 02_image803
將58c(331毫克；0.69毫莫耳)混入6 M HCl(5毫升)中並在室溫下攪拌18小時。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，以4 M NaOH鹼化混合物，直到pH14，並使用CHCl3 (3x20毫升)萃取出產物。結合的有機溶液以硫酸鈉乾燥，於真空中過濾濃縮，且粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。取得化合物58d，產率99%(257毫克；0.68毫莫耳)。
C21 H33 ClN3 O的ESI-MS m/z發現378.2/380.2(M+H)+
步驟5。
合成5-((2R ,5R )-2-(4-氯苯甲基)-5-嗎啉-[1,4'-二哌啶]-1'-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(58)。
Figure 02_image805
標題化合物(58)根據通用程序Va取自58d(257毫克；0.68毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率25%(95毫克；0.17毫莫耳)。
C23 H35 ClN7 O的ESI-MS發現460.2/462.2(M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 7.43 – 7.35 (m, 2H), 7.35 – 7.25 (m, 2H), 4.12 – 3.78 (m, 8H), 3.78 – 3.61 (m, 2H), 3.59 – 3.46 (m, 1H), 3.37 – 3.31 (m, 1H), 3.29 – 3.17 (m, 2H), 3.17 – 3.02 (m, 2H), 2.99 – 2.87 (m, 1H), 2.84 – 2.73 (m, 1H), 2.31 – 1.57 (m, 9H)。
實例59。
合成(2S )-1'-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氯苯甲基)-4-甲基-[1,4'-二哌啶]-4-醇2,2,2-三氟乙酸鹽(59)。
Figure 02_image807
步驟1。
合成叔丁基(S )-(1-(4-氯苯基)-4-二氮-3-氧代丁烷-2-基)胺甲酸酯 (59a)。
Figure 02_image809
於-10°C對酸57a(17.2克，57毫莫耳)的THF(200毫升)溶液添加三乙基胺(17毫升，120毫莫耳)及甲基甲酸氯(4.87毫升，63毫莫耳)。經過15分鐘後，在-30°C加入二氮甲烷(342毫莫耳)的二乙基醚(400毫升)溶液。將反應混合物在室溫中攪拌過夜。使用分解過量的二氮甲烷。以二乙基醚稀釋混合物，並以5%NaHCO3 、飽和NH4 Cl及濃鹽水沖洗。有機層在硫酸鎂上乾燥，於真空中過濾濃縮獲得橙色固體狀的產物59a，產率96%(18.0克；55.7毫莫耳)。
C15 H19 ClN3 O3 的ESI-MS m/z發現324.1/326.1(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, CDCl3 ) δ 7.28 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 5.26 (br s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.40 (br s, 1H), 3.03 (dd,J = 7.0, 14.0 Hz, 1H), 2.97 (dd,J = 6.1, 13.5 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H)。
步驟2。
合成(S )-3-((叔丁氧基羰基)胺基)-4-(4-氯苯基)丁酸(59b)。
Figure 02_image811
於-5°C對化合物59a(18克，65毫莫耳)的THF：水(135：15毫升)溶液添加三氟乙酸銀(1.57克，7.1毫莫耳)的三乙基胺(25毫升，182毫莫耳) 溶液。將反應混合物攪拌1小時。在此時間後於減壓下去除溶劑。以飽和水基NaHCO3 稀釋剩餘物，並使用二乙基醚萃取混合物。於0°C對水基層添加1M HCl，直到pH2-3，並使用乙酸乙酯萃取混合物三次。收集有機層，在硫酸鎂上乾燥並於真空中濃縮。自二乙基醚結晶出粗產物，以取得白色固體狀的59b，產率34%(7克；22.36毫莫耳)。
C15 H21 ClNO4 的ESI-MS m/z發現312.3/314.3(M-H)- ；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.14 (s, 1H), 7.28 (d,J = 8.3Hz, 2H), 7.14 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.76 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 2.68 (dd,J = 5.27, 13.4 Hz, 1H), 2.60 (dd,J = 8.5, 13.4 Hz, 1H), 2.30 (t,J = 7.0Hz, 2H), 1.25 (s, 9H)。
步驟3。
合成叔丁基(S )-(1-(4-氯苯基)-4-(甲氧基(甲基)胺基)-4-氧代丁烷-2-基)­胺甲酸酯(59c)。
Figure 02_image813
在59b(7克；22.36毫莫耳)的DCM/DMF(10:1v /v ；40mL:4毫升)溶液中加入DIPEA(8.1毫升；46.96毫莫耳)及N ,O -二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.4克；24.6毫莫耳)。而後將TBTU(7.9克；24.6毫莫耳)加入反應混合物，並將反應物在室溫下攪拌過夜。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，以DCM稀釋混合物，而後以2 M HCl和濃鹽水沖洗。有機層以無水硫酸鎂乾燥，於真空中過濾濃縮。利用快速管柱層析(己烷/乙酸乙酯，20:1至1:1)純化粗產物。取得化合物59c，產率93%(7.4克；20.79毫莫耳)。
C17 H25 ClN2 O4 Na的ESI-MS m/z發現380.1/382.1(M+Na)+ ;1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.25 (d,J = 8.5 Hz, 2H)，7.13 (d,J = 8.3 Hz, 2H)，5.48 (br s, 1H)，4.14-4.10 (m, 1H)，3.57 (s, 3H)，3.17 (s, 3H)，3.00-2.94 (m, 1H)，2.84 (dd,J = 7.9, 13.6 Hz, 1H)，2.58 (qd,J =3.8, 16.4 Hz, 2H)，1.39 (s, 9H)。
步驟4。
合成叔丁基(S )-(1-(4-氯苯基)-4-氧代己-5-烯-2-基)胺甲酸酯 (59d)。
Figure 02_image815
標題化合物(59d)根據通用程序VI取自59c(6.9克，19.3毫莫耳)，產率32%(2克；6.19毫莫耳)。
C17 H23 ClNO3 的ESI-MS m/z發現323.8/325.8(M+H)+
步驟5。
合成叔丁基(S )-2-(4-氯苯甲基)-4-氧代哌啶-1-羧酸鹽(59e)。
Figure 02_image817
對59d(1.1克，3.4毫莫耳)的THF(10毫升)溶液添加三氟化硼二乙基醚錯合物(4.27毫升，34毫莫耳)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。而後以乙酸乙酯稀釋混合物，並以4 M NaOH沖洗。有機層在硫酸鎂上乾燥，於真空中過濾濃縮。使用快速管柱層析(己烷/乙酸乙酯，6:1至2:1)純化粗產物。取得化合物59e，產率44%(480毫克；1.49毫莫耳)。
C17 H22 ClNO3 Na的ESI-MS m/z發現346.1/348.1(M+Na)+ ;1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.26 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 4.74 (br s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.30 (qd,J = 3.7, 11.5 Hz, 1H), 2.81 (dd,J = 7.3, 13.6 Hz, 1H), 2.68 (dd,J = 7.9, 13.7Hz, 1H), 2.60 (dd,J = 6.8, 14.5 Hz, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
步驟6。
合成(2S )-叔丁基2-(4-氯苯甲基)-4-羥基-4-甲基哌啶-1-羧酸鹽 (59f)。
Figure 02_image819
標題化合物(59f)根據通用程序VI取自59e(0.15克，0.46毫莫耳)，產率76%(0.12克；0.35毫莫耳)。
C18 H27 ClNO3 的ESI-MS m/z發現340.2/342.2(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.31 – 7.26 (m, 2H), 7.23 – 7.11 (m, 2H), 4.24 – 4.18 (m, 1H), 4.16 – 4.12 (m, 1H), 3.86 – 3.77 (m, 1H), 3.22 – 3.14 (m, 1H), 3.10 – 3.07 (m, 1H), 2.99 – 2.94 (m, 1H), 1.58 – 1.51 (m, 2H), 1.43 – 1.32 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.13 (s, 3H)。
步驟7。
合成(2S )-2-(4-氯苯甲基)-4-甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽(59g)。
Figure 02_image821
標題化合物(59g)根據通用程序IVa取自59f(0.12克；0.35毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽，產率99%(96毫克；0.35毫莫耳)。
C13 H19 ClNO的ESI-MS m/z發現239.9/241.9(M+H)+
步驟8。
合成(2S )-1'-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氯苯甲基)-4-甲基-[1,4'-二哌啶]-4-醇2,2,2-三氟乙酸鹽(59)。
Figure 02_image823
標題化合物(59)根據通用程序Vb取自59g(77毫克；0.28毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率5%(8毫克；0.015毫莫耳)。
C20 H30 ClN6 O的ESI-MS發現405.1/407.1(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, D2 O, 333 K) δ 7.77 – 7.68 (m, 2H), 7.68 – 7.53 (m, 2H), 4.25 – 4.09 (m, 3H), 4.09 – 4.01 (m, 1H), 3.97 – 3.87 (m, 1H), 3.81 – 3.65 (m, 1H), 3.51 – 3.23 (m, 3H), 3.17 – 3.11 (m, 1H), 2.47 – 1.98 (m, 8H), 1.58 (s, 3H)。
實例60。
合成((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽(60)。
Figure 02_image825
標題化合物60以類似實例23的方式取得，不同之處在於，在合成的第一步驟中，是使用吡咯烷而不是2,2-二甲基環丙烷-1-胺鹽酸鹽。其形態為TFA鹽，整體產率27%。
C23 H33 ClN7 O2 的ESI-MS m/z發現474.2/476.2(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 )δ7.43 – 7.35 (m, 2H), 7.34 – 7.26 (m, 2H), 4.55 – 4.42 (m, 1H), 3.84 – 3.76 (m, 3H), 3.76 – 3.69 (m, 2H), 3.66 – 3.59 (m, 1H), 3.54 – 3.40 (m, 4H), 3.37 – 3.26 (m, 2H), 3.23 – 3.18 (m, 1H), 3.17 – 3.10 (m, 1H), 3.10 – 3.03 (m, 1H), 2.97 – 2.87 (m, 2H), 2.18 – 2.11 (m, 1H), 1.89 – 1.82 (m, 2H), 1.80 – 1.74 (m, 2H), 1.67 – 1.59 (m, 2H)。
實例61。
合成((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉-2-基)(3-甲基吖丁啶-1-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽(61)。
Figure 02_image827
標題化合物61以類似實例23的方式取得，不同之處在於，在合成的第一步驟中，是使用3-甲基吖丁啶鹽酸鹽而不是2,2-二甲基環丙烷-1-胺鹽酸鹽，且在合成的第二步驟中，合成是根據通用程序IVb而不是通用程序IVa。其形態為TFA鹽，整體產率47%。
C23 H33 ClN7 O2 的ESI-MS m/z發現474.1/476.1(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.35 – 7.23 (m, 2H), 4.45 – 4.29 (m, 2H), 4.09 – 4.01 (m, 1H), 3.88 – 3.78 (m, 3H), 3.71 – 3.60 (m, 3H), 3.58 – 3.54 (m, 1H), 3.50 – 3.46 (m, 1H), 3.37 – 3.28 (m, 2H), 3.14 – 3.09 (m, 1H), 3.09 – 3.01 (m, 1H), 2.96 – 2.84 (m, 2H), 2.77 – 2.70 (m, 1H), 2.12 – 2.02 (m, 2H), 1.70 – 1.57 (m, 2H), 1.19 (s, 3H)。
實例62。
合成((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉-2-基)(3-氟吖丁啶-1-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽(62)。
Figure 02_image829
標題化合物62以類似實例23的方式取得，不同之處在於，在合成的第一步驟中，是使用3-氟吖丁啶鹽酸鹽而不是2,2-二甲基環丙烷-1-胺鹽酸鹽，且在合成的第二步驟中，合成是根據通用程序IVb而不是通用程序IVa。其形態為TFA鹽，整體產率32%。
C22 H30 ClFN7 O2 的ESI-MS m/z發現478.2/480.2(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.41 – 7.34 (m, 2H), 7.34 – 7.26 (m, 2H), 5.50 – 5.33 (m, 1H), 4.73 – 4.22 (m, 3H), 4.05 – 3.79 (m, 3H), 3.68 – 3.47 (m, 3H), 3.35 – 3.24 (m, 4H), 3.11 – 2.99 (m, 2H), 2.97 – 2.88 (m, 2H), 2.12 – 2.02 (m, 2H), 1.65 – 1.55 (m, 2H)；19 F NMR (235 MHz, DMSO-d6 ) δ -70.24 (s), -170.40 – -183.01 (m)。
實例63。
合成((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉-2-基)(嗎啉)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽(63)。
Figure 02_image831
標題化合物63以類似實例23的方式取得，不同之處在於，在合成的第一步驟中，是使用嗎啉而不是2,2-二甲基環丙烷-1-胺鹽酸鹽。其形態為TFA鹽，整體產率28%。
C23 H33 ClN7 O3 的ESI-MS m/z發現490.1/492.1(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.34 – 7.25 (m, 2H), 4.69 – 4.60 (m, 1H), 3.89 – 3.81 (m, 2H), 3.81 – 3.77 (m, 1H), 3.75 – 3.71 (m, 1H), 3.70 – 3.57 (m, 6H), 3.55 – 3.52 (m, 2H), 3.48 – 3.43 (m, 2H), 3.41 – 3.30 (m, 2H), 3.18 – 3.12 (m, 1H), 3.06 – 3.00 (m, 1H), 2.95 – 2.82 (m, 2H), 2.15 – 2.03 (m, 2H), 1.72 – 1.61 (m, 2H)。
實例64。
合成2-((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-溴苯甲基)­嗎啉-2-基)丙-2-醇2,2,2-三氟乙酸鹽(64)。
Figure 02_image833
步驟1。
合成(2S )-2-胺基-3-(4-溴苯基)丙-1-醇(64a)。
Figure 02_image835
標題化合物(64a)根據通用程序Ia取自任意純質的L-p -溴苯基丙胺酸((2S )-2-胺基-3-(4-溴苯基)丙酸)(2.8克；11.47毫莫耳)，產率87%(2.6克；11.36毫莫耳)。
C9 H13 BrNO的ESI-MS m/z發現229.8/231.8(M+H)+
步驟2。
合成(R )-2-溴-N -((S )-1-(4-溴苯基)-3-羥基丙-2-基)-3-(叔丁氧基)­丙醯胺(64b)。
Figure 02_image837
標題化合物(64b)根據通用程序III取自64a(30克；112.5毫莫耳)，產率70%(34.26克；78.75毫莫耳)。
步驟3。
合成(2S ,5S )-5-(4-溴苯甲基)-2-(叔丁氧基甲基)嗎啉-3-酮(64c)。
Figure 02_image839
在64b(4.75克；10.87毫莫耳)的t BuOH(20毫升)溶液中加入t BuONa(1.56克；16.29毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌1小時。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，將水(10毫升)加入此混合物，而後滴加1 M HCl至pH4，並在真空中去除t BuOH。 剩餘物以濃鹽水稀釋，並以乙酸乙酯 (2x)萃取。結合的有機溶液以無水硫酸鎂乾燥，於真空中過濾濃縮，且粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。取得化合物64c，產率99%(3.82克；10.76毫莫耳)。
C16 H23 BrNO3 的ESI-MS m/z發現355.8/357.8(M+H)+
步驟4。
合成((2R ,5S )-5-(4-溴苯甲基)嗎啉-2-基)甲醇(64d)。
Figure 02_image841
標題化合物(64d)根據通用程序Ib取自64c(3.82克；10.76毫莫耳)，產率75%(2.3克；8.07毫莫耳)。
C12 H17 BrNO2 的ESI-MS m/z發現285.7/287.7(M+H)+
步驟5。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-溴苯甲基)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-羧酸鹽 (64e)。
Figure 02_image843
對胺基醇64d(2.25克，7.86毫莫耳)的二氯甲烷(80毫升)溶液加入二叔丁基二碳酸鹽(Boc2 O)(1.62克，7.47毫莫耳)，並在室溫下將反應混合物攪拌過夜，在此時間後TLC顯示起始材料幾乎完全消耗。在真空中去除揮發性物質，並使用管柱層析(DCM/MeOH 100:1v /v )純化剩餘物。取得化合物64e，產率82%(2.48克；6.44毫莫耳)。
C17 H24 ClBrNO4 Na的ESI-MS m/z發現408.1/410.1(M+Na)+
步驟6。
合成(2R ,5S )-5-(4-溴苯甲基)-4-(叔丁氧基羰基)嗎啉-2-羧酸 (64f)。
Figure 02_image845
將醇64e(2.48克；6.44毫莫耳)的丙酮(65毫升)溶液冷卻至0°C，而後滴加Jones試劑(1.7M；9.4毫升；16毫莫耳)。在0°C將反應混合物攪拌 1.5小時，接著加入異丙醇(iPrOH)(10毫升)。待10分鐘後加入乙酸乙酯，並用矽藻土板過濾混合物。濾出液經濃鹽水清洗後，在硫酸鎂上乾燥，再行蒸發，產出白色泡沫狀的標題化合物64f，產率89%(2.3克；5.76毫莫耳)。
C17 H23 BrNO5 的ESI-MS m/z發現399.8/401.8(M+H)+
步驟7。
合成(2R ,5S )-4-叔丁基2-甲基5-(4-溴苯甲基)嗎啉-2,4-二羧酸鹽 (64g)。
Figure 02_image847
於室溫中在Boc受保護胺基酸64f(3克，7.5毫莫耳)的乙腈(10毫升)溶液中加入碳酸銫(7.33克，22.5毫莫耳)和碘化甲烷(MeI)(1.4毫升，22.5毫莫耳)。經TLC判斷反應完成後，對反應混合物添加DCM(50毫升)，並過濾混合物。在真空中濃縮濾出液，並利用快速管柱層析純化剩餘物(DCM/MeOH 200:1至100:1v /v )。取得化合物64g，產率69%(2.15克；5.2毫莫耳)。
C18 H25 BrNO5 的ESI-MS m/z發現414.1/416.1(M+H)+
步驟8。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-溴苯甲基)-2-(2-羥基丙-2-基)嗎啉-4-羧酸鹽(64h)。
Figure 02_image849
標題化合物(64h)根據通用程序VI取自64g(2.15克；5.2毫莫耳)，產率73%(1.56克；3.78毫莫耳)。
C19 H29 BrNO4 的ESI-MS發現414.0/416.0(M+H)+
步驟9。
合成2-((2R ,5S )-5-(4-溴苯甲基)嗎啉-2-基)丙-2-醇鹽酸鹽(64i)。
Figure 02_image851
標題化合物(64i)根據通用程序IVa取自64h(1.56克；3.78毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽，產率99%(1.31克；3.74毫莫耳)。
步驟10。
合成叔丁基4-((2R ,5S )-5-(4-溴苯甲基)-2-(2-羥基丙-2-基)嗎啉)­哌啶-1-羧酸鹽(64j)。
Figure 02_image853
標題化合物(64j)根據通用程序IX取自64i(0.75克；2.38毫莫耳)，產率92%(1.08克；2.18毫莫耳)。
C24 H38 BrN2 O4 的ESI-MS發現496.9/498.9(M+H)+
步驟11。
合成2-((2R ,5S )-5-(4-溴苯甲基)-4-(哌啶-4-基)嗎啉-2-基)丙-2-醇鹽酸鹽(64k)。
Figure 02_image855
標題化合物(64k)根據通用程序IVa取自64j(1.08克；2.18毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽，產率95%(0.9克；2.08毫莫耳)。
C19 H30 BrN2 O2 的ESI-MS發現396.9/398.9(M+H)+
步驟12。
合成2-((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-溴苯甲基)嗎啉-2-基)丙-2-醇2,2,2-三氟乙酸鹽(64)。
Figure 02_image857
標題化合物(64)根據通用程序Va取自64k(120毫克；0.28毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率71%(116毫克；0.2毫莫耳)。
C21 H32 BrN6 O2 的ESI-MS m/z發現478.8/480.8(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K) δ 7.56 – 7.50 (m, 2H), 7.29 – 7.22 (m, 2H), 3.97 – 3.86 (m, 2H), 3.77 – 3.64 (m, 4H), 3.54 – 3.48 (m, 2H), 3.21 – 3.16 (m, 1H), 3.15 – 3.05 (m, 2H), 3.04 – 2.93 (m, 2H), 2.27 – 2.10 (m, 2H), 1.73 – 1.60 (m, 2H), 1.19 (s, 6H)。
實例65。
合成(2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)-N -異丙基嗎啉-2-羧醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(65)。
Figure 02_image859
標題化合物65以類似實例23的方式取得，不同之處在於，在合成的第一步驟中，是使用異丙基胺而不是2,2-二甲基環丙烷-1-胺鹽酸鹽。其形態為TFA鹽，整體產率21%。
C22 H33 ClN7 O2 的ESI-MS m/z發現462.2/464.2(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ7.40 – 7.37 (m, 2H), 7.35 – 7.32 (m, 2H), 4.24 – 4.15 (m, 1H), 3.97 – 3.89 (m, 1H), 3.87 – 3.80 (m, 2H), 3.73 – 3.69 (m, 2H), 3.65 – 3.58 (m, 1H), 3.58 – 3.49 (m, 1H), 3.47 – 3.44 (m, 1H), 3.23 – 3.13 (m, 1H), 3.10 – 3.04 (m, 2H), 3.00 – 2.88 (m, 2H), 2.17 – 2.01 (m, 2H), 1.69 – 1.58 (m, 2H), 1.15 – 1.07 (m, 6H)。
實例66。
合成(2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-N -(叔丁基)-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-2-羧醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(66)。
Figure 02_image861
標題化合物66以類似實例23的方式取得，不同之處在於，在合成的第一步驟中，是使用叔丁基胺而不是2,2-二甲基環丙烷-1-胺鹽酸鹽。其形態為TFA鹽，整體產率41%。
C23 H35 ClN7 O2 的ESI-MS m/z發現476.0/478.0(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ7.42 – 7.37 (m, 2H), 7.37 – 7.29 (m, 2H), 4.16 – 4.09 (m, 1H), 3.90 – 3.78 (m, 2H), 3.74 – 3.68 (m, 2H), 3.62 – 3.55 (m, 1H), 3.54 – 3.46 (m, 1H), 3.45 – 3.42 (m, 1H), 3.17 – 3.03 (m, 3H), 2.96 – 2.89 (m, 2H), 2.15 – 2.02 (m, 2H), 1.69 – 1.57 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)。
實例67。
合成(R )-1-((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉-2-基)乙醇2,2,2-三氟乙酸鹽(67)。
Figure 02_image863
步驟1。
合成(R )-1-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-2-基)乙醇2,2,2-三氟乙酸鹽(67a)。
Figure 02_image865
標題化合物(67a)根據通用程序IVb取自18b(405毫克；1.14毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率99%(417毫克；1.13毫莫耳)。
步驟2。
合成叔丁基4-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-2-((R )-1-羥基乙基)嗎啉)­哌啶-1-羧酸鹽(67b)。
Figure 02_image867
標題化合物(67b)根據通用程序IX取自67a(417毫克；1.13毫莫耳)，產率99%(491毫克；1.12毫莫耳)。
C23 H36 ClN2 O4 的ESI-MS m/z發現439.2/441.2(M+1)+
步驟3。
合成(R )-1-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-4-(哌啶-4-基)嗎啉-2-基)乙醇2,2,2-三氟乙酸鹽(67c)。
Figure 02_image869
標題化合物(67c)根據通用程序IVb取自67b(491毫克；1.12毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率99%(502毫克；1.11毫莫耳)。
步驟4。
合成(R )-1-((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉-2-基)乙醇2,2,2-三氟乙酸鹽(67)。
Figure 02_image871
標題化合物(67)根據通用程序Va取自67c(502毫克；1.11毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率11%(63毫克；0.2毫莫耳)。
C20 H30 ClN6 O2 的ESI-MS m/z發現421.2/423.2(M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 7.42 – 7.28 (m, 4H), 4.05 – 3.94 (m, 3H), 3.88 – 3.62 (m, 6H), 3.61 – 3.51 (m, 1H), 3.28 – 3.24 (m, 1H), 3.20 – 3.13 (m, 1H), 3.11 – 2.99 (m, 2H), 2.43 – 2.30 (m, 2H), 1.89 – 1.71 (m, 2H), 1.30 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。
實例68。
合成3-((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉-2-基)戊-3-醇2,2,2-三氟乙酸鹽(68)。
Figure 02_image873
步驟1。
合成(2R ,5S )-叔丁基5-(4-氯苯甲基)-2-(3-羥基pentan-3-基)嗎啉-4-羧酸鹽(68a)。
Figure 02_image875
標題化合物(68a)根據通用程序VI取自1h(220毫克；0.6毫莫耳)，產率99%(234毫克；0.59毫莫耳)。
C17 H23 ClNO3 的ESI-MS m/z發現324.1/326.1(M+H-t Bu-H2 O)+ ；
步驟2。
合成3-((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)嗎啉-2-基)戊-3-醇2,2,2-三氟乙酸鹽(68b)。
Figure 02_image877
標題化合物(68b)根據通用程序IVb取自68a(234毫克；0.59毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率99%(238毫克；0.58毫莫耳)。
步驟3。
合成3-((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉-2-基)戊-3-醇2,2,2-三氟乙酸鹽(68)。
Figure 02_image879
標題化合物(68)根據通用程序Vb取自68b(238毫克；0.58毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率28%(94毫克；0.16毫莫耳)。
C23 H36 ClN6 O2 的ESI-MS m/z發現463.1/465.1(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.35 – 7.30 (m, 2H), 3.95 – 3.87 (m, 2H), 3.74 – 3.61 (m, 5H), 3.41 – 3.36 (m, 1H), 3.30 – 3.21 (m, 1H), 3.15 – 3.05 (m, 2H), 2.99 – 2.85 (m, 2H), 2.27 – 2.11 (m, 2H), 1.73 – 1.35 (m, 6H), 0.92 – 0.76 (m, 6H)。
實例69。
合成(2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)-N -異丁基嗎啉-2-羧醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(69)。
Figure 02_image881
標題化合物69以類似實例23的方式取得，不同之處在於，在合成的第一步驟中，是使用異丁基胺而不是2,2-二甲基環丙烷-1-胺鹽酸鹽。其形態為TFA鹽，整體產率34%。
C23 H35 ClN7 O2 的ESI-MS m/z發現476.0/478.0(M+1)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ7.40 – 7.36 (m, 2H), 7.36 – 7.31 (m, 2H), 4.24 – 4.20 (m, 1H), 3.87 – 3.80 (m, 2H), 3.72 – 3.67 (m, 2H), 3.60 – 3.55 (m, 1H), 3.50 – 3.43 (m, 2H), 3.16 – 3.11 (m, 1H), 3.08 – 3.04 (m, 2H), 3.01 – 2.90 (m, 4H), 2.14 – 2.04 (m, 2H), 1.81 – 1.73 (m, 1H), 1.65 – 1.57 (m, 2H), 0.89 – 0.80 (m, 6H)。
實例70。
合成(3R ,6R )-1'-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)-6-(4-氯苯甲基)-[1,4'-二哌啶]-3-醇2,2,2-三氟乙酸鹽(70)。
Figure 02_image883
步驟1。
合成(2R ,5R )-叔丁基2-(4-氯苯甲基)-5-羥基哌啶-1-羧酸鹽(70a)。
Figure 02_image885
在-5o C對57f(136毫克；0.42毫莫耳)的乙醇(8.4毫升)溶液添加 NaBH4 (24毫克；0.63毫莫耳)，將混合物在此溫度下攪拌4小時。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，濃縮混合物並加入飽和水基NH4 Cl(20毫升)，以DCM(4x15毫升)萃取產物。結合的有機溶液以硫酸鈉乾燥，於真空中過濾濃縮，且粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。取得化合物70a，產率99%(137毫克；0.42毫莫耳)。
C12 H17 ClNO的ESI-MS m/z發現226.1/228.1(M+H-Boc)+
步驟2。
合成(3R ,6R )-6-(4-氯苯甲基)哌啶-3-醇鹽酸鹽(70b)。
Figure 02_image887
標題化合物(70b)根據通用程序IVa取自70a(137毫克；0.42毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽，產率99%(110毫克；0.42毫莫耳)。
C12 H17 ClNO的ESI-MS m/z發現226.1/228.1(M+H)+
步驟3。
合成(3R ,6R )-1'-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)-6-(4-氯苯甲基)-[1,4'-二哌啶]-3-醇2,2,2-三氟乙酸鹽(70)。
Figure 02_image889
標題化合物(70)根據通用程序Vb取自70b(110毫克；0.42毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率40%(59毫克；0.17毫莫耳)。
C19 H28 ClN6 O的ESI-MS m/z發現391.2/393.2(M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 7.44 – 7.34 (m, 2H), 7.34 – 7.25 (m, 2H), 4.18 – 4.08 (m, 1H), 4.04 – 3.85 (m, 3H), 3.77 – 3.65 (m, 1H), 3.58 – 3.39 (m, 2H), 3.22 – 3.03 (m, 2H), 2.99 – 2.85 (m, 1H), 2.80 – 2.66 (m, 1H), 2.15 – 1.90 (m, 4H), 1.90 – 1.78 (m, 2H), 1.73 – 1.59 (m, 2H)。
實例71。
合成5-((2R ,5R )-2-(4-氯苯甲基)-5-甲氧基-[1,4'-二哌啶]-1'-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(71)。
Figure 02_image891
步驟1。
合成(2R ,5R )-叔丁基2-(4-氯苯甲基)-5-甲氧基哌啶-1-羧酸鹽 (71a)。
Figure 02_image893
在0o C氮氛中對70a(191毫克；0.59毫莫耳)的無水DMF(5.9毫升)溶液一次添加NaH(60%分散於油中；70毫克；1.76毫莫耳)，5分鐘後添加 MeI(73微升；1.17毫莫耳)，並將混合物在此溫度下攪拌1小時。以LC-MS監控反應進度。加入催化量的咪唑(10毫克)、NaH(60%分散於油中；140毫克；3.52毫莫耳)及MeI(0.3毫升；4.81毫莫耳)，將混合物在0o C中再攪拌2小時。LC-MS顯示反應完成。以飽和水基NH4 Cl(20毫升)小心分解過量的NaH，並使用Et2 O(3x20毫升)萃取產物。以水(2x10毫升)和濃鹽水(10毫升)沖洗結合的有機溶液，並以硫酸鈉乾燥，於真空中過濾濃縮，且粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。取得化合物71a，產率99%(200毫克；0.58毫莫耳)。
C13 H19 ClNO的ESI-MS m/z發現240.1/242.1(M+H-Boc)+
步驟2。
合成(2R ,5R )-2-(4-氯苯甲基)-5-甲氧基哌啶鹽酸鹽(71b)。
Figure 02_image895
標題化合物(71b)根據通用程序IVa取自71a(200毫克；0.58毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽，產率99%(157毫克；0.57毫莫耳)。
C13 H19 ClNO的ESI-MS m/z發現240.1/242.1(M+H)+
步驟3。
合成5-((2R ,5R )-2-(4-氯苯甲基)-5-甲氧基-[1,4'-二哌啶]-1'-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(71)。
Figure 02_image897
標題化合物(71)根據通用程序Vb取自71b(157毫克；0.57毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率51%(151毫克；0.29毫莫耳)。
C20 H30 ClN6 O的ESI-MS m/z發現405.3/407.3(M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 7.41 – 7.35 (m, 2H), 7.31 – 7.25 (m, 2H), 4.02 – 3.85 (m, 3H), 3.78 – 3.58 (m, 3H), 3.55 – 3.45 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.18 – 3.05 (m, 2H), 3.01 – 2.89 (m, 1H), 2.81 – 2.68 (m, 1H), 2.11 – 1.78 (m, 6H), 1.69 – 1.51 (m, 2H)。
實例72。
合成5-(4-((4R )-4-(4-氯苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-基)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(72)。
Figure 02_image899
步驟1。
合成(S ,Z )-N -(2-(4-氯苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(72a)。
Figure 02_image901
將p -氯苯基乙醛(6.5克；42.04毫莫耳)、(S )-2-甲基-2-丙烷­磺醯胺(5.09克；42.04毫莫耳)與Ti(OEt)4 (17.63毫升；84.08毫莫耳)的無水DCM(84毫升)溶液迴流2小時，而後略為加熱，並攪拌過夜。加入無水MgSO4 (16.8克；139.52毫莫耳)，15分鐘後以矽藻土板過濾反應物。濃縮濾出液，並利用管柱層析純化粗產物(己烷/乙酸乙酯2:1v /v )以取得72a，產率67%(7.35克，28.5毫莫耳)。
C12 H17 ClNOS的ESI-MS m/z發現258.1/260.1(M+H)+
步驟2。
合成(S )-N -((R )-1-(4-氯苯基)戊-4-烯-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(72b)。
Figure 02_image903
標題化合物(72b)根據通用程序VI取自77a(7.35克，28.5毫莫耳)，產率58%(5.0克，16.7毫莫耳)。
C15 H23 ClNOS的ESI-MS m/z發現300.1/302.1(M+H)+ ;1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.21 (AA'BB',J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (AA'BB',J = 8.5 Hz, 2H), 5.81-5.71 (m, 1H), 5.18-5.10 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 2.78 (dd,J = 7.1, 13.7 Hz, 1H), 2.69 (dd,J = 6.4, 13.7 Hz, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.08 (s, 9H)。
步驟3。
合成(S )-N -烯丙基-N -((R )-1-(4-氯苯基)戊-4-烯-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(72c)。
Figure 02_image905
在氮氛中對72b(1克，3.33毫莫耳)的無水DMF(6毫升)溶液一次添加NaH(60%分散於油中；265毫克；6.66毫莫耳)，20分鐘後滴加烯丙基溴(0.43毫升；5毫莫耳)，並將混合物攪拌1小時。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，將反應混合物倒入飽和水基NH4 Cl，並以Et2 O萃取。使用濃鹽水清洗結合的有機溶液，在硫酸鎂上乾燥，於真空中過濾濃縮，並利用管柱層析純化粗產物(己烷/乙酸乙酯3:1v /v )以取得72c，產率71%(0.78克，2.29毫莫耳)。
C18 H27 ClNOS的ESI-MS m/z發現340.2/342.2(M+H)+
步驟4。
合成(R )-1-((S )-叔丁基亞磺醯基)-2-(4-氯苯甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶 (72d)。
Figure 02_image907
在72c(0.78克，2.29毫莫耳)的DCM(46毫升)溶液中加入第一代Grubbs催化劑(91毫克；0.11毫莫耳)，並使反應混合物迴流1.5小時。在此時間後，將反應混合物冷卻並在真空中濃縮，而後利用管柱層析純化粗產物(己烷/乙酸乙酯10:1v /v )。取得化合物72d，產率94%(0.67克，2.15毫莫耳)。
C16 H23 ClNOS的ESI-MS m/z發現312.2/314.2(M+H)+
步驟5。
合成(4R )-3-((R )-tert -丁基亞磺醯基)-4-(4-氯苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷(72e)。
Figure 02_image909
在15o C對72d(0.6克；1.92毫莫耳)的DCM(12毫升)溶液滴加 Et2 Zn(1M於己烷中；15.4毫升；15.38毫莫耳)，維持在此溫度10分鐘後將混合物冷卻至0o C。而後滴加二碘甲烷(1.2毫升；15.38毫莫耳)的DCM(5毫升)溶液，並在室溫下將反應混合物攪拌過夜。以LC-MS監控反應進度。在15o C將另一部分的Et2 Zn(1M 於己烷；7毫升；7.69毫莫耳)加入反應混合物，而後在0o C加入二碘甲烷(0.6毫升；7.69毫莫耳)，將反應物攪拌過夜。LC-MS顯示反應完成。在此時間後，將反應混合物倒入NH4 Cl的飽和溶液並攪拌20分鐘。將各相分離，以DCM萃取水基相。使用濃鹽水清洗結合的有機溶液，在硫酸鎂上乾燥，於真空中過濾濃縮，並利用管柱層析純化粗產物(己烷/乙酸乙酯5:1至4:1v /v )。取得化合物72d，產率9%(60毫克，0.18毫莫耳)。
C17 H25 ClNOS的ESI-MS m/z發現325.9/327.9(M+H)+
步驟6。
合成(4R )-4-(4-氯苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷鹽酸鹽(72f)。
Figure 02_image911
標題化合物(72f)根據通用程序IVa取自72e(60mg，0.18毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽，產率99%(46毫克；0.18毫莫耳)。
C13 H17 ClN的ESI-MS m/z發現221.9/223.9(M+H)+
步驟7。
合成5-(4-((4R )-4-(4-氯苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-基)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(72)。
Figure 02_image913
標題化合物(72)根據通用程序Vb取自72f(200毫克；0.77毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率18%(69毫克；0.14毫莫耳)。
C20 H28 ClN6 的ESI-MS m/z發現387.1/389.1(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, D2 O, 333 K) δ 7.81 – 7.69 (m, 2H), 7.68 – 7.54 (m, 2H), 4.20 – 4.02 (m, 3H), 3.98 – 3.78 (m, 2H), 3.56 – 3.44 (m, 1H), 3.41 – 3.21 (m, 3H), 3.07 – 2.91 (m, 1H), 2.54 – 2.32 (m, 3H), 2.27 – 2.08 (m, 2H), 1.74 – 1.53 (m, 3H), 1.37 – 1.22 (m, 1H), 0.73 – 0.60 (m, 1H)。
實例73。
合成5-(4-((7S ,9aR )-7-(4-氯苯甲基)六氫吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H )-基)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺鹽酸鹽(73)。
Figure 02_image915
步驟1。
合成(S )-甲基4-((S )-2-((叔丁氧基羰基)胺基)-3-(4-氯苯基)丙醯基)­嗎啉-3-羧酸鹽(73a)。
Figure 02_image917
標題化合物(73a)根據通用程序III取自57a(2.64克，8.81毫莫耳)，產率77%(2.89克；6.79毫莫耳)。
C20 H28 ClN2 O6 的ESI-MS m/z發現427.1/429.1(M+H)+
步驟2。
合成(S )-甲基4-((S )-2-胺基-3-(4-氯苯基)丙基)嗎啉-3-羧酸鹽鹽酸鹽(73b)。
Figure 02_image919
標題化合物(73b)根據通用程序IVa取自73a(2.89克；6.79毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽，產率99%(2.31克；6.62毫莫耳)。
C15 H22 ClN2 O3 的ESI-MS m/z發現313.1/315.1(M+H)+
步驟3。
合成(7S ,9aS )-7-(4-氯苯甲基)六氫吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-6,9-二酮 (73c)。
Figure 02_image921
在73b(2.31克；6.62毫莫耳)的MeOH(70毫升)溶液中加入Et3 N (4.77毫升；33.96毫莫耳)，並將反應混合物在周遭溫度下攪拌2小時。以LC-MS監控反應進度。而後在真空中將反應混合物濃縮，並利用快速管柱層析 (DCM/MeOH 100:1至50:1v /v )純化粗產物。化合物73c取得的形態為淺黃泡沫，產率61%(1.18克，4.01毫莫耳)。
C14 H16 ClN2 O3 的ESI-MS m/z發現295.1/297.1(M+H)+
步驟4。
合成(7S ,9aR )-7-(4-氯苯甲基)八氫吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪(73d)。
Figure 02_image923
標題化合物(73d)根據通用程序Ib取自73c(1.1克；3.73毫莫耳)，產率96%(0.95克；3.57毫莫耳)。
C14 H20 ClN2 O的ESI-MS m/z發現266.8/268.8(M+H)+
步驟5。
合成叔丁基4-((7S ,9aR )-7-(4-氯苯甲基)六氫吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H )-基)哌啶-1-羧酸鹽(73e)。
Figure 02_image925
標題化合物(73e)根據通用程序IX取自73d(200毫克；0.75毫莫耳)，產率83%(280毫克；0.62毫莫耳)。
C24 H37 ClN3 O3 的ESI-MS m/z發現450.2/452.2(M+H)+
步驟6。
合成(7S ,9aR )-7-(4-氯苯甲基)-8-(哌啶-4-基)八氫吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪鹽酸鹽(73f)。
Figure 02_image927
標題化合物(73f)根據通用程序IVa取自73e(250毫克；0.56毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽，產率93%(200毫克；0.52毫莫耳)。
C19 H29 ClN3 O的ESI-MS m/z發現350.1/352.1(M+H)+
步驟7。
合成5-(4-((7S ,9aR )-7-(4-氯苯甲基)六氫吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H )-基)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺鹽酸鹽(73)。
Figure 02_image929
標題化合物(73)根據通用程序Va取自73f(190毫克；0.49毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽，產率57%(130毫克；0.28毫莫耳)。
C21 H31 ClN7 O的ESI-MS m/z發現432.1/434.1(M+H)+ ;1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ7.41 – 7.28 (m, 4H), 3.90 – 3.65 (m, 6H), 3.41 – 3.23 (m, 3H), 3.15 – 2.85 (m, 4H), 2.82 – 2.61 (m, 4H), 2.56 – 2.52 (m, 1H), 2.43 – 2.33 (m, 1H), 2.18 – 2.02 (m, 2H), 1.82 – 1.49 (m, 2H)。
實例74。
合成((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉-2-基)甲醇鹽酸鹽(74)。
Figure 02_image931
步驟1。
合成((2R ,5S )-5-(4-氯苯甲基)-4-(哌啶-4-基)嗎啉-2-基)甲醇2,2,2-三氟乙酸鹽(74a)。
Figure 02_image933
標題化合物(74a)根據通用程序IVa取自27a(180毫克；0.42毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率99%(184毫克；0.42毫莫耳)。
C17 H26 ClN2 O2 的ESI-MS m/z發現324.9/326.9(M+H)+
步驟2。
合成((2R ,5S )-4-(1-(5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)哌啶-4-基)-5-(4-氯苯甲基)­嗎啉-2-基)甲醇鹽酸鹽(74)。
Figure 02_image935
標題化合物(74)根據通用程序Va取自74a(184毫克；0.42毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽，產率18%(40毫克；0.077毫莫耳)。
C19 H28 ClN6 O2 的ESI-MS m/z發現407.3/409.3(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O)δ7.43 – 7.37 (m, 2H), 7.37 – 7.29 (m, 2H), 3.96 – 3.80 (m, 4H), 3.77 – 3.65 (m, 2H), 3.65 – 3.52 (m, 4H), 3.21 – 3.07 (m, 3H), 3.04 – 2.95 (m, 2H), 2.29 – 2.18 (m, 2H), 1.87 – 1.74 (m, 2H)。
實例75。
合成5-(4-((2S ,5S )-5-(4-溴苯甲基)-2-甲基嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(75)。
Figure 02_image937
步驟1。
合成N -((S )-1-(4-溴苯基)-3-羥基丙-2-基)-2-氯丙醯胺(75a)。
Figure 02_image939
在64a(1.5克；5.62毫莫耳)的THF(15毫升)溶液中加入Et3 N(2.33毫升；16.86毫莫耳)，並將反應混合物冷卻至-10o C，而後滴加2-氯丙醯氯(0.55毫升；5.62毫莫耳)的THF(5毫升)溶液，並將混合物在-10o C攪拌20分鐘，接著在周遭溫度攪拌30分鐘。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，以水稀釋混合物，並使用乙酸乙酯進行萃取。以0.5M HCl沖洗結合的有機溶液，在硫酸鎂上乾燥，於真空中過濾濃縮，將粗產物溶解於MeOH(10毫升)，並於此溶液中加入4M NaOH(1毫升)加入，接著將混合物在室溫下攪拌1小時。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，對此混合物加水(5毫升)，並於真空中去除MeOH。 剩餘物以濃鹽水稀釋並以乙酸乙酯(2x)萃取。結合的有機溶液以無水硫酸鎂乾燥，於真空中過濾濃縮。 粗產物直接用於後續步驟而不額外純化。取得化合物75a，產率99%(1.77克；5.56毫莫耳)。
C12 H16 BrClNO2 的ESI-MS m/z發現319.7/321.7(M+H)+
步驟2。
合成(2S ,5S )-5-(4-溴苯甲基)-2-甲基嗎啉-3-酮(75b)。
Figure 02_image941
在75a(1.77克；5.56毫莫耳)的t BuOH(10毫升)溶液中加入t BuONa(0.4克；4.18毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌過夜。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，對此混合物滴加0.5M HCl，至pH3，並以乙酸乙酯(2x)萃取。結合的有機溶液以無水硫酸鎂乾燥，於真空中過濾濃縮，且粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。取得化合物75b，產率54%(0.85克；3毫莫耳)。
C12 H15 BrNO2 的ESI-MS m/z發現283.8/285.8(M+H)+
步驟3。
合成(2S ,5S )-5-(4-溴苯甲基)-2-甲基嗎啉(75c)。
Figure 02_image943
標題化合物(75c)根據通用程序Ib取自75b(0.74克；2.6毫莫耳)，產率97%(0.68克；2.53毫莫耳)。
C12 H17 BrNO的ESI-MS m/z發現269.9/271.9(M+H)+
步驟4。
合成叔丁基4-((2S ,5S )-5-(4-溴苯甲基)-2-甲基嗎啉)哌啶-1-羧酸鹽 (75d)。
Figure 02_image945
標題化合物(75d)根據通用程序IX取自75c(0.67克；2.48毫莫耳)，產率75%(0.84克；1.86毫莫耳)。
C22 H34 BrN2 O3 的ESI-MS m/z發現452.9/454.9(M+H)+
步驟5。
合成(2S ,5S )-5-(4-溴苯甲基)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)嗎啉鹽酸鹽(75e)。
Figure 02_image947
標題化合物(75e)根據通用程序IVa取自75d(0.62克；1.37毫莫耳)，產率90% (0.48克；1.23毫莫耳)。
C17 H26 BrN2 O的ESI-MS m/z發現352.8/354.8(M+H)+
步驟6。
合成5-(4-((2S ,5S )-5-(4-溴苯甲基)-2-甲基嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(75)。
Figure 02_image949
標題化合物(75)根據通用程序Va取自75e(100毫克；0.28毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率71%(112毫克；0.2毫莫耳)。
C19 H28 BrN6 O的ESI-MS m/z發現434.9/436.9(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + D2 O, 348 K)δ 7.56 – 7.48 (m, 2H), 7.30 – 7.22 (m, 2H), 3.92 – 3.81 (m, 3H), 3.71 – 3.57 (m, 4H), 3.21 – 2.89 (m, 6H), 2.27 – 2.14 (m, 2H), 1.74 – 1.56 (m, 2H), 1.23 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。
實例76。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-溴苯甲基)-2-(氟甲基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(76)。
Figure 02_image951
步驟1。
合成叔丁基(2R ,5S )-5-(4-溴苯甲基)-2-(氟甲基)嗎啉-4-羧酸鹽 (76a)。
Figure 02_image953
標題化合物(76a)根據通用程序VII取自64e(300毫克；0.78毫莫耳)，產率26%(77毫克；0.2毫莫耳)。
C12 H16 BrFNO的ESI-MS發現288.0/290.0(M+H-Boc)+
步驟2。
合成(2R ,5S )-5-(4-溴苯甲基)-2-(氟甲基)嗎啉鹽酸鹽(76b)。
Figure 02_image955
標題化合物(76b)根據通用程序IVa取自76a(77毫克；0.2毫莫耳)，其形態為鹽酸鹽，產率99%(65毫克；0.2毫莫耳)。
C12 H16 BrFNO的ESI-MS發現288.0/290.0(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, Methanol-d 4 ) δ 7.57 – 7.54 (m, 2H), 7.29 – 7.25 (m, 2H), 4.66 – 4.61 (m, 1H), 4.60 – 4.53 (m, 1H), 4.07 – 3.98 (m, 1H), 3.87 – 3.79 (m, 2H), 3.68 – 3.63 (m, 1H), 3.45 – 3.39 (m, 1H), 3.32 – 3.24 (m, 2H), 3.07 – 2.99 (m, 1H)。
步驟3。
合成叔丁基4-((2R ,5S )-5-(4-溴苯甲基)-2-(氟甲基)嗎啉)哌啶-1-羧酸鹽(76c)。
Figure 02_image957
標題化合物(76c)根據通用程序IX取自76b(65毫克；0.2毫莫耳)，產率56%(52毫克；0.11毫莫耳)。
C22 H33 BrFN2 O3 的ESI-MS m/z發現471.2/473.2(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, CDCl3 ) δ 7.45 – 7.41 (m, 2H), 7.09 – 7.06 (m, 2H), 4.57 – 4.41 (m, 2H), 4.15 – 4.01 (m, 2H), 3.83 – 3.77 (m, 1H), 3.71 – 3.67 (m, 1H), 3.55 – 3.47 (m, 1H), 3.04 – 2.97 (m, 1H), 2.96 – 2.85 (m, 3H), 2.83 – 2.75 (m, 1H), 2.72 – 2.66 (m, 2H), 2.60 – 2.54 (m, 1H), 1.99 – 1.89 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.46 – 1.38 (m, 2H)。
步驟4。
合成(2R ,5S )-5-(4-溴苯甲基)-2-(氟甲基)-4-(哌啶-4-基)嗎啉二鹽酸鹽(76d)。
Figure 02_image959
標題化合物(76d)根據通用程序IVa取自76c(52毫克；0.11毫莫耳)，其形態為二鹽酸鹽，產率98%(48毫克；0.108毫莫耳)。
C17 H24 BrFN2 O的ESI-MS發現271.1/273.1(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, Methanol-d 4 ) δ7.58 – 7.55 (m, 2H), 7.32 – 7.28 (m, 2H), 4.71 – 4.54 (m, 2H), 4.25 – 4.14 (m, 1H), 4.02 – 3.95 (m, 1H), 3.91 – 3.84 (m, 2H), 3.84 – 3.78 (m, 1H), 3.78 – 3.71 (m, 1H), 3.70 – 3.65 (m, 2H), 3.44 – 3.37 (m, 1H), 3.28 – 3.17 (m, 3H), 3.17 – 3.10 (m, 1H), 2.62 – 2.54 (m, 2H), 2.27 – 2.15 (m, 2H)。
步驟5。
合成5-(4-((2R ,5S )-5-(4-溴苯甲基)-2-(氟甲基)嗎啉)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(76)。
Figure 02_image961
標題化合物(76)根據通用程序Va取自76d(48毫克；0.108毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率29%(17毫克；0.03毫莫耳)。
C19 H27 BrN6 O的ESI-MS m/z發現452.9/454.9(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz, Methanol-d 4 ) δ 7.58 – 7.54 (m, 2H), 7.30 – 7.26 (m, 2H), 4.71 – 4.52 (m, 2H), 4.08 – 3.98 (m, 3H), 3.90 – 3.81 (m, 2H), 3.79 – 3.71 (m, 2H), 3.71 – 3.66 (m, 1H), 3.40 – 3.34 (m, 1H), 3.29 – 3.22 (m, 1H), 3.20 – 3.14 (m, 1H), 3.11 – 3.02 (m, 2H), 2.39 – 2.32 (m, 2H), 1.89 – 1.75 (m, 2H)。
實例77。
合成(S )-5-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a ]吡嗪-7(8H )-基)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(77)。
Figure 02_image963
步驟1。
合成(S )-2-胺基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-1-醇(77a)。
Figure 02_image965
標題化合物(77a)根據通用程序Ia取自任意為純質的(S )-2-胺基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸(7克；30毫莫耳)，產率99%(6.5克；29.7毫莫耳)。
C10 H13 F3 NO的ESI-MS m/z發現220.1(M+H)+
步驟2。
合成叔丁基(S )-(1-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基)胺甲酸酯 (77b)。
Figure 02_image967
在化合物77a(3克；13.69毫莫耳)的5% NaHCO3 (水基溶液；70毫升)懸浮液中一次加入Boc2 O(3.28克；15.05毫莫耳)的丙酮(70毫升)溶液，並將反應物在室溫下攪拌過夜，在此時間後LC-MS控制顯示反應完成。將反應混合物濃縮以去除丙酮。以2M HCl將水剩餘物酸化至pH4，並以乙酸乙酯(2x)萃取。結合的有機層以無水硫酸鎂乾燥，於真空中過濾濃縮。粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。取得化合物77b，產率99%(4.32克；13.55毫莫耳)。
C10 H12 F3 NO的ESI-MS m/z發現219.9(M+H-Boc)+ ；C15 H21 F3 NO3 發現341.9(M+Na)+
步驟3。
合成甲基(S )-1-(2-((叔丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-1H -咪唑-5-羧酸鹽(77c)。
Figure 02_image969
將77b(1.1克；3.45毫莫耳)、PPh3 (1.51克；5.77毫莫耳)與甲基1H -咪唑-5-羧酸鹽(535毫克；4.24毫莫耳)的THF(40毫升)溶液冷卻至-15o C，而後滴加DIAD(1.14毫升；5.78毫莫耳)。將反應混合物在0o C以下攪拌30分鐘，而後在室溫攪拌3天。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，在真空中去除溶劑，並使用快速管柱層析(DCM/MeOH；100:0至100/1v /v )純化粗產物。取得化合物77c，產率35%(520毫克；1.22毫莫耳)。
步驟4。
合成(R )-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,5-a ]吡嗪-8(5H )-酮(77d)。
Figure 02_image971
將77c(520毫克；1.22毫莫耳)的HCl/乙酸乙酯(3M；8毫升)溶液在室溫下攪拌1小時。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，在真空中去除溶劑，並將未經處理的固體溶解於MeOH(16毫升)。而後對此溶液添加Et3 N(1毫升)，並在室溫下將反應混合物攪拌過夜，接著加溫至最高50o C並攪拌2天。在真空中去除溶劑，並將剩餘物溶解於乙酸乙酯，再以5% NaHCO3 沖洗。有機層以無水硫酸鎂乾燥，於真空中過濾濃縮。粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。化合物77d取得的形態為灰色泡沫，產率89%(320毫克；1.08毫莫耳)。
C14 H13 F3 N3 O的ESI-MS m/z發現295.8(M+H)+
步驟5。
合成(R )-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,7,8-四氫imidazo[1,5-a ]吡嗪鹽酸鹽(77e)。
Figure 02_image973
標題化合物(77e)根據通用程序Ib取自77d(320毫克；1.08毫莫耳)，其形態為灰色固態泡沫狀的鹽酸鹽，產率71%(244毫克；0.77毫莫耳)。
C14 H15 F3 N3 的ESI-MS m/z發現281.9(M+H)+
步驟6。
合成(S )-5-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a ]吡嗪-7(8H )-基)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(77)。
Figure 02_image975
標題化合物(77)根據通用程序Vb取自77e(244毫克；0.77毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率6%(24毫克；0.043毫莫耳)。
C21 H26 F3 N8 的ESI-MS m/z發現447.1(M+H)+ ;1 H NMR (700 MHz，DMSO-d6 ) δ8.99 (s, 1H), 7.71 – 7.67 (m, 2H), 7.53 – 7.50 (m, 2H), 7.48 – 7.44 (m, 1H), 4.18 – 4.08 (m, 2H), 4.04 – 4.00 (m, 1H), 4.00 – 3.94 (m, 1H), 3.78 – 3.65 (m, 3H), 3.10 – 3.03 (m, 1H), 2.99 – 2.90 (m, 3H), 2.83 – 2.73 (m, 1H), 1.87 – 1.78 (m, 2H), 1.57 – 1.47 (m, 2H)。
實例78。
合成5-(4-((3S ,8aS )-7,7-二氟-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)六氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-2(1H )-基)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(78)。
Figure 02_image977
步驟1。
合成甲基(2S ,4R )-1-((R )-2-((叔丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(三氟甲基)­苯基)­丙醯基)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸鹽(78a)。
Figure 02_image979
標題化合物(78a)根據通用程序III取自反式-4-羥基-L-甲基脯胺酸酯鹽酸鹽(3.12克；17.15毫莫耳)及Boc-4-三氟甲基-L -苯基丙胺酸(5.72克；17.15毫莫耳)，產率61%(7.82克；10.49毫莫耳)。
C21 H28 F3 N2 O6 的ESI-MS m/z發現461.2(M+H)+
步驟2。
合成甲基(2S ,4R )-1-((R )-2-胺基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙醯基)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸鹽(78b)。
Figure 02_image981
標題化合物(78b)根據通用程序IVb取自78a(7.82克；10.49毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率99%(4.93克；10.39毫莫耳)。
C16 H20 F3 N2 O4 的ESI-MS m/z發現361.1(M+H)+
步驟3。
合成(3S ,7R ,8aS )-7-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)六氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-1,4-二酮(78c)。
Figure 02_image983
在粗產物78b(6.05克；16.81毫莫耳)的MeOH(90毫升)溶液中加入Et3 N(16.7毫升；120.05毫莫耳)，將混合物加熱至迴流，為時80分鐘，而後在室溫過夜。LC-MS顯示反應完成。濃縮混合物，將黃色油體狀的剩餘物在乙酸乙酯(3x120毫升)與水(100毫升)之間分離。結合的有機溶液在無水Na2 SO4 上乾燥，於真空中過濾濃縮。粗產物不經額外純化，直接用於後續步驟。取得黃色油體狀得化合物78c，產率79%(4.37克；13.3毫莫耳)。
C15 H16 F3 N2 O3 的ESI-MS m/z發現329.1(M+H)+
步驟4。
合成(3S ,7R ,8aS )-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇(78d)。
Figure 02_image985
標題化合物(78d)根據通用程序Ib取自78c(4.37克；13.3毫莫耳)，產率99%(3.95克；13.17毫莫耳)。
C15 H20 F3 N2 O的ESI-MS m/z發現301.1(M+H)+
步驟5。
合成叔丁基(3S ,7R ,8aS )-7-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)­六氫吡咯并­[1,2-a ]吡嗪-2(1H )-羧酸鹽(78e)。
Figure 02_image987
在化合物78d(3.95克；13.17毫莫耳)的THF(120毫升)溶液中一次加入4NNaOH(35毫升)及Boc2 O(3.5克；16毫莫耳)，並將反應物攪拌過夜，在此時間後，TLC及LC-MS控制顯示反應完成。將反應混合物濃縮以去除THF。水剩餘物以NaCl飽和並使用乙酸乙酯萃取(3x)。使用濃鹽水清洗有機層，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。利用快速管柱層析(己烷/乙酸乙酯1:1至0:100v/v )純化粗產物。取得化合物78e，產率59%(3.10克；7.74毫莫耳)。
C20 H28 F3 N2 O3 的ESI-MS m/z發現401.2(M+H)+
步驟6。
合成叔丁基(3S ,8aS )-7-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)六氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-2(1H )-羧酸鹽(78f)。
Figure 02_image989
於0o C在15分鐘期間對78e(3克；7.49毫莫耳)與Et3 N(3.2毫升；22.5毫莫耳)的DCM/DMSO(10mL/10毫升)溶液滴加吡啶xSO3 (3.58克；22.5毫莫耳)的DCM/DMSO(20mL/20毫升)溶液，然後將反應混合物在此溫度下攪拌2小時。以TLC及LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，將反應混合物以NaCl的飽和溶液(300毫升)和1M K2 CO3 (100毫升)稀釋，並以先後以CHCl3 (3x100毫升)及乙酸乙酯(2x100毫升)萃取。結合的有機萃取物以硫酸鈉乾燥，於真空中過濾濃縮，並利用快速管柱層析(己烷/乙酸乙酯1:1至0:100v /v )純化粗產物，獲得形態為兩個旋轉異構物的78f(比例0.7:1)，產率84% (2.5克；6.27毫莫耳)。
C20 H26 F3 N2 O3 的ESI-MS m/z發現399.2(M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ7.52 – 7.42 (m, 2H), 7.32 – 7.16 (m, 2H), 4.48 – 3.98 (m, 2H), 3.36 – 3.22 (m, 1H), 3.12 – 2.74 (m, 4H), 2.49 – 2.39 (m, 1H), 2.36 – 2.26 (m, 2H), 2.17 – 2.04 (m, 1H), 1.73 – 1.64 (m, 1H), 1.35 – 1.14 (m, 9H)。
步驟7。
合成(3S ,8aS )-7,7-二氟-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪(78g)。
Figure 02_image991
將78f(2.5克；6.27毫莫耳)的無水DCM(60毫升)溶液冷卻至-78o C後，滴加DAST(2.5毫升；18.82毫莫耳)，使反應物回溫至室溫並攪拌過夜。以LC-MS監控反應進度。當分析顯示反應完成時，將反應混合物倒入5% NaHCO3 並攪拌15分鐘，而後以DCM萃取，使用濃鹽水清洗，在硫酸鎂上乾燥，並於真空中濃縮。使用快速管柱層析(己烷/乙酸乙酯8:2至0:100v /v )純化粗產物，獲得兩部分的78g：具有Boc基團的化合物，產率57%(1.51克；3.59毫莫耳)以及適當產物(游離鹼)，產率17%(350毫克；1.09毫莫耳)。
游離鹼：C15 H18 F5 N2 的ESI-MS m/z發現321.1(M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.58 – 7.50 (m, 2H), 7.38 – 7.26 (m, 2H), 4.52 – 3.97 (m, 2H), 3.45 – 3.26 (m, 1H), 3.16 – 3.04 (m, 1H), 3.04 – 2.96 (m, 1H), 2.93 – 2.82 (m, 1H), 2.82 – 2.72 (m, 1H), 2.57 – 2.43 (m, 1H), 2.41 – 2.17 (m, 3H), 2.10 – 1.93 (m, 1H), 1.40 – 1.23 (m, 9H)。
步驟8。
合成叔丁基4-((3S ,8aS )-7,7-二氟-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)­六氫­吡咯并[1,2-a ]吡嗪-2(1H )-基)哌啶-1-羧酸鹽(78h)。
Figure 02_image993
標題化合物(78h)根據通用程序IX取自78g(350毫克；1.09毫莫耳)，產率99%(544毫克；1.08毫莫耳)。
C25 H35 F5 N3 O2 的ESI-MS發現504.3(M+H)+
步驟9。
合成(3S ,8aS )-7,7-二氟-2-(哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)­八氫­吡咯并[1,2-a ]吡嗪2,2,2-三氟乙酸鹽(78i)。
Figure 02_image995
標題化合物(78i)根據通用程序IVb取自78h(544毫克；1.08毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率99%(553毫克；1.07毫莫耳)。
C20 H27 F5 N3 的ESI-MS m/z發現404.2(M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 7.74 – 7.65 (m, 2H), 7.58 – 7.43 (m, 2H), 4.08 – 3.93 (m, 1H), 3.86 – 3.72 (m, 2H), 3.67 – 3.57 (m, 2H), 3.56 – 3.46 (m, 1H), 3.46 – 3.36 (m, 1H), 3.29 – 3.18 (m, 2H), 3.18 – 3.07 (m, 2H), 3.01 – 2.91 (m, 1H), 2.88 – 2.81 (m, 1H), 2.77 – 2.64 (m, 1H), 2.64 – 2.44 (m, 4H), 2.35 – 2.17 (m, 1H), 2.11 – 1.94 (m, 2H)。
步驟10。
合成5-(4-((3S ,8aS )-7,7-二氟-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)六氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-2(1H )-基)哌啶-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(78)。
Figure 02_image997
標題化合物(78)根據通用程序Va取自78i(553毫克；1.07毫莫耳)，其形態為TFA鹽，產率54%(345毫克；0.58毫莫耳)。
C22 H29 F5 N7 的ESI-MS m/z發現486.3(M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ7.73 – 7.66 (m, 2H), 7.56 – 7.51 (m, 2H), 4.13 – 3.97 (m, 3H), 3.93 – 3.83 (m, 1H), 3.82 – 3.72 (m, 1H), 3.63 – 3.50 (m, 1H), 3.44 – 3.35 (m, 1H), 3.29 – 3.22 (m, 1H), 3.13 – 3.01 (m, 2H), 2.90 – 2.76 (m, 2H), 2.72 – 2.43 (m, 4H), 2.43 – 2.32 (m, 2H), 2.32 – 2.13 (m, 1H), 1.93 – 1.72 (m, 2H)。
經參照而併入：
在本文中提到得所有美國專利、美國公開專利申請及指定美國的PCT公開專利申請案，均經參照以其整體合併於本文，效力如同具體且各自指定個別公開案或專利具體經參照而合併於本文。若有牴觸，應以本申請案及在此提供的任何定義為準。
等效物：
以上書面說明足供熟悉此技藝人士做為實施本發明的參考。在此提供的實例僅為解說本發明態樣之用，因此不應構成對於本發明範疇的限制，且其他功能上相等的實施例亦皆應屬於本發明範疇。除在此所說明和描繪的修改之外，熟悉此技藝人士應可由以上說明得知本發明的其他修改，且此等修改皆應屬於所附申請專利範圍的範疇之內。本發明每一實施例並非必然包含本發明的優點和目的。

Claims (50)

  1. 一種化合物，由式(I)表示，
    Figure 03_image004
    (I) 其中： W為鹵素或-CF3 ； Y為一單鍵、-CH-、-C(OH)-、-N-或-O-； 若Y為一單鍵或-O-，則R1 不存在； 若Y為-C(OH)-，則R1 為(C1 -C6 )烷基； 若Y為 -N-，則： Z為-C-，且R1 、Y、Z及R2 共同代表一5員任意經取代且包含兩個N-雜原子為環員之雜芳基環， 或Z為-CH-，且R1 、Y、Z及R2 共同代表一5員或6員任意經取代且包含一個N雜原子及任意一O雜原子為環員之雜環基環； 若R1 存在，其為H或(C1 -C6 )烷基； Z為-C-或-CH-或-C(鹵素)-； 若Z為-CH-，則R2 為鹵素烷基、羥基烷基、(鹵素)(羥基)烷基、經任意取代之雜環烷基、經任意取代之雜芳基、-C(O)NH(鹵素烷基)、-C(O)NH(烷基受–S(O)2 (烷基)取代)、-C(O)NH(烷基受–S(O)2 NH(烷基)取代)、-C(O)NH(經任意取代之環烷基)、-C(O)(雜環烷基為鹵素所取代)、–C(O)N(Rc )(Rd )或受一或多種取代基所取代之烷基，其中該取代基選自由以下項目所構成的群組：經任意取代之雜芳基、經任意取代之雜環烷基、鹵素烷氧基、烷基硫基、腈基、-S(O)(烷基)、-S(O)2 (烷基)、-OC(O)N(烷基)2 及–N(Ra )C(O)Rb ； 若Z為-C(鹵素)-，則R2 為鹵素、鹵素烷基、(鹵素)(羥基)烷基、經任意取代之雜環烷基、經任意取代之雜芳基、-C(O)NH(鹵素烷基)、-C(O)NH(烷基受–S(O)2 (烷基)取代)、-C(O)NH(烷基受–S(O)2 NH(烷基)取代)、-C(O)NH(經任意取代之環烷基)、-C(O)(雜環烷基為鹵素所取代)，–C(O)N(Rc )(Rd )或受一或多種取代基所取代之烷基，其中該取代基選自由以下項目所構成的群組：經任意取代之雜芳基、經任意取代之雜環烷基、鹵素烷氧基、烷基硫基、腈基、-S(O)(烷基)、-S(O)2 (烷基)，-OC(O)N(烷基)2 及–N(Ra )C(O)Rb ； Ra 及Rb ，連同間隔原子，形成一經任意取代之內醯胺； Rc 及Rd ，連同間隔原子，形成一經任意取代之雜環烷基環； 若Y為-C(OH)-，則Z為-CH-，且R2 為H；且 經任意取代之雜芳基、經任意取代之雜環烷基、經任意取代之環烷基、或經任意取代之內醯胺中任一者之出現可為一或多種取代基所取代，所述取代基係獨立選自由以下項目所構成的群組：-OH、鹵素、-NH2 、-NH(烷基)、-N(烷基)2 、-CN、-NO2 、烷基、鹵素烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH烷基及-C(O)N(烷基)2 ； 或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、互變異構物、立體異構物、前趨藥物或同質異像體。
  2. 如申請專利範圍1之化合物，由式(I)表示，
    Figure 03_image004
    (I) 其中： W為鹵素； Y為一單鍵、-CH-、-C(OH)-或-O-； 若Y為一單鍵或-O-，則R1 不存在；且 若Y為-C(OH)-，則R1 為(C1 -C6 )烷基； 若R1 存在，其為H或(C1 -C6 )烷基； Z為-CH-或-C(鹵素)-； 若Z為-CH-，則R2 為鹵素烷基、(鹵素)(羥基)烷基、經任意取代之雜環烷基、經任意取代之雜芳基、-C(O)NH(鹵素烷基)、-C(O)NH(烷基受取代–S(O)2 (烷基))、-C(O)NH(烷基受取代–S(O)2 NH(烷基))、-C(O)NH(經任意取代之環烷基)、-C(O)(雜環烷基為鹵素所取代)、–C(O)N(Rc )(Rd )，或受一或多種取代基所取代之烷基，其中該取代基選自由以下項目所構成的群組：經任意取代之雜芳基、經任意取代之雜環烷基、鹵素烷氧基、烷基硫基、腈基、-S(O)(烷基)、-S(O)2 (烷基)，-OC(O)N(烷基)2 及–N(Ra )C(O)Rb ； 若Z為-C(鹵素)-，則R2 為鹵素、鹵素烷基、(鹵素)(羥基)烷基、經任意取代之雜環烷基、經任意取代之雜芳基、-C(O)NH(鹵素烷基)、-C(O)NH(烷基受取代–S(O)2 (烷基))、-C(O)NH(烷基受取代–S(O)2 NH(烷基))、-C(O)NH(經任意取代之環烷基)、-C(O)(雜環烷基為鹵素所取代)，–C(O)N(Rc )(Rd )，或受一或多種取代基所取代之烷基，其中該取代基選自由以下項目所構成的群組：經任意取代之雜芳基、經任意取代之雜環烷基、鹵素烷氧基、烷基硫基、腈基、-S(O)(烷基)、-S(O)2 (烷基)，-OC(O)N(烷基)2 及–N(Ra )C(O)Rb ； Ra 及Rb ，連同間隔原子，形成一經任意取代之內醯胺； Rc 及Rd ，連同間隔原子，形成一經任意取代之雜環烷基環； 若Y為-C(OH)-，則Z為-CH-，且R2 為H；且 經任意取代之雜芳基、經任意取代之雜環烷基、經任意取代之環烷基、或經任意取代之內醯胺中任一者之出現可為一或多種取代基所取代，所述取代基係獨立選自由以下項目所構成的群組：-OH、鹵素、-NH2 、-NH(烷基)、-N(烷基)2 、-CN、-NO2 、烷基、鹵素烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH烷基及-C(O)N(烷基)2 ； 或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、互變異構物、立體異構物、前趨藥物或同質異像體。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中W為氟、氯或溴。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中W為氯或溴。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中W為氯。
  6. 如申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物，其中Y為一單鍵。
  7. 如申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物，其中Y為-O-。
  8. 如申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物，其中Y為-CH-。
  9. 如申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物，其中Y為-N-。
  10. 如申請專利範圍第1-9項中任一項之化合物，其中Z為-CH-。
  11. 如申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物，其中R2 為經任意取代之雜環烷基、經任意取代之雜芳基、-C(O)NH(烷基受取代–S(O)2 (烷基))、-C(O)NH(烷基受取代–S(O)2 NH(烷基))、-C(O)NH(經任意取代之環烷基)，或受一或多種取代基所取代之烷基，其中該取代基選自由以下項目所構成的群組：烷基硫基、-S(O)(烷基)、-S(O)2 (烷基)及 -OC(O)N(烷基)2 。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R2 為經任意取代之雜芳基。
  13. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R2 為-C(O)NH(經任意取代之環烷基)，較佳的是 -C(O)NH(經任意取代之環丙基)。
  14. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R2 是受一或多種取代基取代之烷基，所述取代基選自由以下項目所構成的群組：-S(O)(烷基)、-S(O)2 (烷基)及 -OC(O)N(烷基)2 。
  15. 如申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物，其中R2 為鹵素烷基、(鹵素)(羥基)烷基、-C(O)NH(鹵素烷基)、-C(O)(雜環烷基為鹵素所取代)，或受一或多種取代基所取代之烷基，所述取代基選自由以下項目所構成的群組：經任意取代之雜芳基、經任意取代之雜環烷基、鹵素烷氧基及腈基。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中R2 為鹵素烷基、-C(O)NH(鹵素烷基)或-C(O)(雜環烷基為鹵素所取代)。
  17. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中R2 是受一或多種取代基取代之烷基，所述取代基選自由以下項目所構成的群組：經任意取代之雜芳基、經任意取代之雜環烷基、鹵素烷氧基及腈基。
  18. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中R2 為鹵素烷基。
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物，其中R2 為氟烷基。
  20. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中R2 為全氟烷基。
  21. 如申請專利範圍第1-9項中任一項之化合物，其中Z為-C(鹵素)-。
  22. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中R2 為鹵素。
  23. 如申請專利範圍第21或22項之化合物，其中Z為-C(F)-且R2 為F。
  24. 如申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物，其中Y為-C(OH)-，Z為-CH-，R2 為H。
  25. 如申請專利範圍第24項之化合物，其中R1 為甲基。
  26. 如申請專利範圍第1-25項中任一項之化合物，由式(Ia)表示：
    Figure 03_image013
    (Ia)。
  27. 如申請專利範圍第1-20項中任一項之化合物，由式(Ib)表示：
    Figure 03_image015
    (Ib)。
  28. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、互變異構物、立體異構物、前趨藥物或同質異像體，由以下結構式表示：
    Figure 03_image017
    Figure 03_image019
    Figure 03_image021
    Figure 03_image023
    Figure 03_image025
    Figure 03_image027
    Figure 03_image029
    Figure 03_image031
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    Figure 03_image037
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    Figure 03_image061
    Figure 03_image063
    Figure 03_image065
    Figure 03_image067
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    Figure 03_image071
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    Figure 03_image101
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    Figure 03_image133
    Figure 03_image135
    Figure 03_image137
    Figure 03_image139
    Figure 03_image141
       
  29. 一種化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、互變異構物、立體異構物、前趨藥物或同質異像體，由以下結構式表示：
    Figure 03_image143
    Figure 03_image145
    Figure 03_image147
    Figure 03_image1068
    Figure 03_image151
    Figure 03_image153
    Figure 03_image155
    Figure 03_image157
    Figure 03_image159
    Figure 03_image161
    Figure 03_image163
    Figure 03_image165
    Figure 03_image167
    Figure 03_image169
    Figure 03_image171
       
  30. 一種藥物組成物，包含一治療上有效量之如申請專利範圍第1-29項中任一項之化合物；及一藥學上可接受之載體。
  31. 如申請專利範圍第30項之藥物組成物，進一步包含一治療上有效量之一種治療劑，是選自由以下項目所構成的群組：類固醇、膜穩定劑、5LO抑制劑、白三烯素合成及受體抑制劑、IgE類型轉抑制劑換或IgE合成抑制劑、IgG類型轉換或IgG合成抑制劑、β-激動藥、類胰蛋白酶抑制劑、乙醯水楊酸、COX抑制劑、滅殺除癌錠、抗TNF藥、利妥昔及其他B細胞標靶藥物、THF標靶藥物、PD4抑制劑、p38抑制劑、PDE4抑制劑及抗組織胺藥。
  32. 一種用以抑制細胞或組織中酸性哺乳動物幾丁質酶之方法，包含使一細胞或一組織接觸至少一如申請專利範圍第1-29項中任一項之化合物。
  33. 一種用以抑制細胞或組織中幾丁三糖酶1之方法，包含使一細胞或一組織接觸至少一如申請專利範圍第1-29項中任一項之化合物。
  34. 一種用以治療或預防與酸性哺乳動物幾丁質酶異常表達或活性有關之疾病、疾患或症狀之方法，包含對一需要治療或預防之患者施用治療上有效量之至少一如申請專利範圍第1-29項中任一項之化合物。
  35. 一種用以治療或預防與酸性哺乳動物幾丁三糖酶1異常表達或活性有關之疾病、疾患或症狀之方法，包含對一需要治療或預防之患者施用治療上有效量之至少一如申請專利範圍第1-29項中任一項之化合物。
  36. 如申請專利範圍第34或35項之方法，其中該疾病、疾患或症狀係選自由以下項目所構成的群組：過敏性疾病、急性及慢性發炎性疾病、自體免疫疾病、牙齒疾病、神經疾病、新陳代謝疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、皮膚疾病、多囊性卵巢症候群、子宮內膜異位症、纖維化疾病、儲積症、及癌症。
  37. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該疾病、疾患或症狀過敏性疾病係選自由以下項目所構成的群組：哮喘、過敏性鼻炎、季節性過敏性鼻炎、具有或沒有鼻瘜肉之慢性鼻竇炎、結膜炎、角膜結膜炎、季節性過敏結膜炎、乾眼症、嗜酸細胞性食道炎、乳糜瀉、食物過敏、腸道激躁症、腸躁症、異位性濕疹、異位性皮膚炎、過敏性接觸皮膚炎、嗜酸性中耳炎、嗜酸性粒细胞性肺炎及IgG4介導疾病。
  38. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該疾病、疾患或症狀係一急性或慢性發炎性疾病，係選自由以下項目所構成的群組：真菌病、寄生蟲病、乳糜瀉、微性結腸炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、特發性肺纖維化、間質性肺病、囊腫性纖維化、哈布二氏症候群及阿茲海默症。
  39. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該疾病、疾患或症狀係一自體免疫失調，是選自由以下項目所構成的群組：發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、類風濕性關節炎、骨關節炎、乾癬、硬皮病、多發性硬化症、修格連氏症候群、動脈粥狀硬化及類肉瘤病。
  40. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該疾病、疾患或症狀是牙周炎。
  41. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該疾病、疾患或症狀係一新陳代謝疾病，是選自由以下項目所構成的群組：胰島素依賴型糖尿病及非胰島素依賴型糖尿病。
  42. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該疾病、疾患或症狀係一肝臟疾病，是選自由以下項目所構成的群組：非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂性肝炎、C型肝炎病毒引發之肝纖維化及肝硬化及酒精性肝纖維化。
  43. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該疾病係癌症，是選自由以下項目所構成的群組：膠質母細胞瘤、乳癌、大腸直腸癌、原發性及轉移性肺癌、間皮瘤、骨肉瘤、惡性黑色素瘤、卵巢癌、子宮頸癌、攝護腺癌、肝癌、胃癌、轉移性腎臟癌、白血病及淋巴瘤。
  44. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該疾病是一腎臟疾病選自由以下項目所構成的群組：腎臟病(例如，糖尿病腎病變)、局部部份腎絲球硬化症、腎小管間質纖維化、移植後纖維化及後腹腔纖維化(奧蒙德病)。
  45. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該疾病是一纖維化疾病。
  46. 如申請專利範圍第45項之方法，其中該纖維化疾病是特發性肺纖維化(IPF)。
  47. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該疾病係一儲積症，是選自由以下項目所構成的群組：高雪氏症、法布瑞氏症、溶小體儲積症、尼曼匹克症、腎病性胱胺酸症及X連結三己糖神經醯胺沉積病。
  48. 一種用以抑制細胞或組織中幾丁三糖酶及酸性哺乳動物幾丁質酶之方法，包含使一細胞或一組織接觸至少一如申請專利範圍 1-29項中任一項之化合物。
  49. 如申請專利範圍第32-48項中任一項之方法，進一步包含施用一第二治療劑。
  50. 如申請專利範圍第49項之方法，其中該第二治療劑係選自由以下項目所構成的群組：類固醇、膜穩定劑、5LO抑制劑、白三烯素合成及受體抑制劑、IgE類型轉抑制劑換或IgE合成抑制劑、IgG類型轉換或IgG合成抑制劑，β-激動藥、類胰蛋白酶抑制劑、乙醯水楊酸、COX抑制劑、滅殺除癌錠、抗TNF藥、利妥昔及其他B細胞標靶藥物、THF標靶藥物、PD4抑制劑、p38抑制劑、PDE4抑制劑及抗組織胺藥。
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