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BRPI0707816A2 - inibidores de pi - 3 quinase e mÉtodos de uso - Google Patents

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BRPI0707816A2
BRPI0707816A2 BRPI0707816-1A BRPI0707816A BRPI0707816A2 BR PI0707816 A2 BRPI0707816 A2 BR PI0707816A2 BR PI0707816 A BRPI0707816 A BR PI0707816A BR PI0707816 A2 BRPI0707816 A2 BR PI0707816A2
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BRPI0707816-1A
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Zhi-Jie Ni
Sabina Pecchi
Matthew Burger
Wooseok Han
Aaron Smith
Gordana Atallah
Sarah Bartulis
Kelly Frazier
Joelle Verhagen
Yanchen Zhang
Ed Iwanowicz
Tom Hendrickson
Mark Knapp
Hanne Merritt
Charles Voliva
Marion Wiesmann
Darren Mark Legrand
Ian Bruce
James Dale
Jiong Lan
Barry Haskell Levine
Abran Costales
Jie Liu
Teresa Pick
Daniel Menezes
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Novartis Ag
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Abstract

INIBIDORES DE PI-3 QUINASE E METODOS DE USO Compostos inibidores de fostatidilinositOl (PI) 3 quinase, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pró- fármacos desses; composições dos novos compostos,isoladamente ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, com um veículo farmaceuticamente aceitável; e usos dos novos compostos, isoladamente ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, na profilaxia ou tratamento de doenças proliferativas caracterizadas pela atividade anormal de fatores de crescimento, proteína serina/treonina cjuinases, fosfolipídeo quinases, receptores ligados proteína G e fosfatases.

Description

INIBIDORES DE PI-3 QUINASE E MÉTODOS DE USO
Fundamento da invenção
Campo da invenção
Esta invenção relaciona-se a novos compostosinibidores de fosfatidilinositol (PI) 3-quinase, seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, e pró-fármacos destes. Estainvenção também se relaciona a composições dessescompostos, isoladamente ou em combinação com pelo menos umagente terapêutico adicional, e opcionalmente em combinaçãocom um veículo farmaceuticamente aceitável. Esta invençãotambém se relaciona a métodos de uso desses compostos,isoladamente ou em combinação com pelo menos um agenteterapêutico adicional, na profilaxia ou no tratamento deinúmeras doenças, em particular aquelas mediadas por uma oumais de atividades anormais de fatores de crescimento,tirosina quinases receptoras, proteína serina/treoninaquinases, receptçres ligados a proteína G e fosfolipídeoquinases e fosfafcases.
Fundamento
Fosfatidilinositol 3-quinases (PI3Ks) compreendem umáfamília de lipídeo quinases que catalisam a transferênciade fosfato para a posição D-3' de inositol lipídeos paraproduzir fosfoinositol-3-fosfato (PIP), fosfoinositol-3,4-difosfato (PIP2) e fosfoinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3),que, por sua vez, agem como segundos ^mensageiros nascascatas de sinalização por proteínas de ancoragem queçontêm homologia para plecstrina, FYVE, Phox e outrosdomínios de ligação de fosfolipídeo em uma variedade decomplexos de sinalização freqüentemente na membranaplasmática (Vanhaesebroeck e cols., Annu. Rev. Biochem. 70:535 (2001); Katso e cols., Annu. Rev. Cell Dev. Biol.17:615 (2001)). Das duas PI3Ks Classe 1, PI3Ks Classe IAsão heterodímeros compostos de uma subunidade catalíticapllO (isoformas α, β, γ) constitutivamente associados comuma subunidade reguladora que pode ser ρ85α, ρ55α, p50a,p85J3 ou ρ55γ. A sub-classe de Classe IB tem um membro defamília, um heterodímero composto de uma subunidadecatalítica pllOy associada com uma de duas subunidadesreguladoras, plOl ou p84 (Fruman e cols., Annu. Rev.Biochem. 67:481 (1998); Suire e cols., Curr. Biol. 15:566(2005)) . Os domínios modulares das subunidades P85/55/50incluem domínios de Homologia Src (SH2) que ligam resíduosde fosfotirosina em um contexto de seqüência específicasobre receptor ativado e tirosina quinases citoplasmáticas,resultando em ativação e localização de PI3Ks de Classe IA.PI3K de Classe IB é ativado diretamente por receptoresligados a proteína G que se ligam a um repertório diversode ligantes peptídicos e não peptídicos (Stefens e cols.,Cell 89:105 (1997)); Katso e cols., Annu. Rev. Cell Dev.Biol. 17:615-675 (2001)). Conseqüentemente, os produtos defosfolipídeo resultantes de PI3K classe I ligam receptoresacima com atividades celulares abaixo incluindoproliferação, sobrevivência, quimiotaxia, tráfico celular,motilidade, metabolismo, respostas inflamatórias ealérgicas, transcrição e tradução (Cantley e cols., Cell64:281 (1991); Escobedo e Williams, Nature 335:85 (1988);Fantl e cols., Cell 69:413 (1992)).
Em vários casos, PIP2 e PIP3 recrutam Akt, o produtodo homólogo humano do oncogene viral v-Akt, à membranaplasmática em que ele age como um ponto nodal para váriasvias de sinalização intracelular importantes para ocrescimento e sobrevivência (Fantl e cols., Cell 69:413-423(1992); Bader e cols., Nature Rev. Câncer 5:921 (2005);Vivanco e Sawyer, Nature Rev. Câncer 2:489 (2002)). Aregulação aberrante de PI3K, que freqüentemente aumenta asobrevivência através da ativação de Akt, é um dos eventosmais prevalentes em câncer humano e mostrou ocorrer emmúltiplos níveis. 0 gene supressor de tumor PTEN, quedesfosforila fosfoinositídeos na posição 3' do anel deinositol e assim antagoniza a atividade de PI3K, éfuncionalmente deletado em vários tumores. Em outrostumores, os genes para a isoforma pllOa, PIK3CA e para Aktsão amplificados e a expressão de proteína aumentada deseus produtos de gene foi demonstrada em vários câncereshumanos. Além disso, mutações e translocação de p85a queservem para supra-regular o complexo p85-pll0 foramdescritas em alguns poucos cânceres humanos. Finalmente,mutações missense (em sentido incorreto) somáticas emPIK3CA que ativam vias de sinalização abaixo foramdescritas em significantes freqüências em uma ampladiversidade de cânceres humanos (Kang e cols., Proc. Natl.Acad. Sei. USA 102:802 (2005); Samuels e cols., Science304:554 (2004); Samuels e cols., Câncer Cell 7:561-573(2005)) . Essas observações mostram que a desregulação defosfoinositol-3 quinase e os componentes acima e abaixodessa via de sinalização são uma das desregulações maiscomuns associadas com cânceres humanos e doençasproliferativas (Parsons e cols., Nature 436: 792 (2005);Hennessey e cols., Nature Rev. Drug Disc. 4: 988-1004(2005)).Em vista do acima, inibidores de PI3Ks são de valorparticular no tratamento de doença proliferativa e deoutros distúrbios.
Sumário da invenção
As modalidades preferidas fornecem novos compostosinibidores de fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K),formulações farmacêuticas que incluem os compostos, métodosde inibição de fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), emétodos de tratamento de doenças proliferativas.
Portanto, é fornecido um composto de fórmula (A)
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
anel AD é anel heteroaril 5,6-bicíclico, em que A é umanel heterocíclico aromático de 5 membros contendo um oumais átomos de anel O, S e N e é fundido ao anel D, que éum anel heteroaril de 6 membros contendo um, dois ou trêsátomos de anel de nitrogênio, em que o anel D é substituídopor R2, R3, R4 e R5;
E é um grupo piridil, pirimidil ou pirazinilsubstituído por R6, R7 e R9
Q é 0 ou S;
R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído,amino, amino substituído, aril, aril substituído,heteroaril, heteroaril substituído, heterociclil,cicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclilsubstituído, ariloxi, ariloxi substituído, heteroariloxi,heteroariloxi substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxisubstituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído ealquilamino;
R2, R3, R7 e R9 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquilsubstituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil,alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, aril,aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil, cicloalquil, cicloalquil substituído,heterociclil substituído, ariloxi, ariloxi substituído,heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heterocicliloxi,heterocicliloxi substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxisubstituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, aminosubstituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,aminossulfonilamino, amidino, carboxil, carboxil éster,(carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, halo,hidroxi, imino, nitro, SO3H, sulfonil substituído,sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltiosubstituído;
R4, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupoque consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, amino,amino substituído, alcoxi, alcoxi substituído, alquil ealquil substituído;
R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, -CO-R8a, alquil substituído, e um anel de três asete membros selecionado do grupo que consiste emcicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclil eheterociclil substituído; eR^8a e selecionado do grupo que consiste em alquil,alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, amino,amino substituído e alquilamino, ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável destes, incluindoestereoisômeros e tautômeros destes.
Especificamente, em uma modalidade preferida, estainvenção é direcionada a compostos ou estereoisômeros,tautômeros ou solvatos destes ou sais farmaceuticamenteaceitáveis destes de fórmula I e as composições e métodosrelacionados em que Fórmula I é:
em que:
Q é O ou S;
X é CR3 ou N;
W é C OU N;
V é CR2, O ou S;
L1 é CR9 ou N;
L2 é CR6 OU N;
R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído,amino, amino substituído, aril, aril substituído,heteroaril, heteroaril substituído, heterociclil,cicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclilsubstituído, ariloxi, ariloxi substituído, heteroariloxi,heteroariloxi substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxisubstituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído ealquilamino;
R2, R3, R7 e R9 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquilsubstituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil,alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, aril,aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil, cicloalquil, cicloalquil substituído,heterociclil substituído, ariloxi, ariloxi substituído,heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heterocicliloxi,heterocicliloxi substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxisubstituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, aminosubstituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarboniIoxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,aminossulfonilamino, amidino, carboxil, carboxil éster,(carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, halo,hidroxi, imino, nitro, SO3H, sulfonil substituído,sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltiosubstituído;
R4, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupoque consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, amino,amino substituído, alcoxi, alcoxi substituído, alquil ealquil substituído;
R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, -CO-R8a, alquil substituído, e um anel de três asete membros selecionado do grupo que consiste emcicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclil eheterociclil substituído; e
R8a é selecionado do grupo que consiste em alquil,alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, amino,amino substituído e alquilamino.
Em uma outra modalidade preferida, esta invenção édirecionada a compostos ou estereoisômeros, tautômeros ousais farmaceuticamente aceitáveis destes de fórmula Ia e ascomposições e métodos relacionados em que Fórmula Ia é:
Q é 0 ou S;
X é CR3 ou N;
W é C ou N;
V é CR2, O ou S;
L1 é CR9 OU N;
R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído,amino, amino substituído, aril, aril substituído,heteroaril, heteroaril substituído, heterociclil,cicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclilsubstituído, ariloxi, ariloxi substituído, heteroariloxi,heteroariloxi substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxisubstituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído ealquilamino;
R2, R3, R7 e R9 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquilsubstituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil,alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, aril,aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil, cicloalquil, cicloalquil substituído,heterociclil substituído, ariloxi, ariloxi substituído,heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heterocicliloxi,heterocicliloxi substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxisubstituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, substituídoamino, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino,aminotiocarbonilamino, aminocarboniIoxi, aminossulfonil,aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, carboxil,carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi,ciano, halo, hidroxi, nitro, SO3H, sulfonil substituído,sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltiosubstituído;
R4, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupoque consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, amino,amino substituído, alcoxi, alcoxi substituído, alquil ealquil substituído;
R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, -CO-R8a, alquil substituído, e um anel de três asete membros selecionado do grupo que consiste emcicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclil eheterociclil substituído; e
R8a é selecionado do grupo que consiste em alquil,alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, amino,amino substituído e alquilamino.
Em outras modalidades são fornecidos compostos ouestereoisômeros, tautômeros ou solvatos destes ou saisfarmaceuticamente aceitáveis destes de fórmula II e ascomposições e métodos relacionados em que Fórmula II é:<formula>formula see original document page 11</formula>em que:Q é O ou S;X é CR3 ou N;L1 é CR9 OU N;
L2 é CR6 OU N;
R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído,amino, amino substituído, aril, aril substituído,heteroaril, heteroaril substituído, heterociclil,cicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclilsubstituído, ariloxi, ariloxi substituído, heteroariloxi,heteroariloxi substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxisubstituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído ealquilamino;
R2, R3, R7 e R9 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquilsubstituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil,alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, aril,aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil, cicloalquil, cicloalquil substituído,heterociclil substituído, ariloxi, ariloxi substituído,heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heterocicliloxi,heterocicliloxi substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxisubstituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, aminosubstituído, aminocarboni, aminotiocarbonil,aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniIoxiaminossulfonil, aminossulfoniloxi,
aminossulfonilamino, amidino, carboxil, carboxil éster,(carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, halo,hidroxi, imino, nitro, SO3H, sulfonil substituído,sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltiosubstituído;
que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, amino,amino substituído, alcoxi, alcoxi substituído, alquil ealquil substituído;
alquil, -CO-R8a, alquil substituído, e um anel de três asete membros selecionado do grupo que consiste emcicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclil eheterociclil substituído; e
R8a é selecionado do grupo que consiste em alquil,alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, amino,amino substituído e alquilamino.
Em outras modalidades, são fornecidos compostos ouestereoisômeros, tautômeros ou sais farmaceuticamenteaceitáveis destes de fórmula IIa e as composições e métodosrelacionados em crue Fórmula IIa é:
<formula>formula see original document page 12</formula>R4, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupoR8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,
em que:Q é O OU S;
X é CR3 ou Ν;
L1 é CR9 ou Ν;
R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído,amino, amino substituído, aril, aril substituído,heteroaril, heteroaril substituído, heterociclil,cicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclilsubstituído, ariloxi, ariloxi substituído, heteroariloxi,heteroariloxi substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxisubstituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, ealquilamino;
R2, R3, R7 e R9 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquilsubstituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil,alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, aril,aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil, cicloalquil, cicloalquil substituído,heterociclil substituído, ariloxi, ariloxi substituído,heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heterocicliloxi,heterocicliloxi substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxisubstituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, aminosubstituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,aminossulfonilamino, amidino, carboxil, carboxil éster,(carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, halo,hidroxi, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi,tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído;R4, R5, e R6 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro,amino, amino substituído, alcoxi, alcoxi substituído,hidroxi, alquil e alquil substituído;
R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, -CO-R8a, alquil substituído, e um anel de três asete membros selecionado do grupo que consiste emcicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclil eheterociclil substituído; e
R8a é selecionado do grupo que consiste em alquil,alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, amino,amino substituído e alquilamino.
As modalidades preferidas são direcionadas a compostosou estereoisômeros, tautômeros, ou solvatos destes ou saisfarmaceuticamente aceitáveis destes de fórmula III e ascomposições e métodos relacionados em que Fórmula III é:
<formula>formula see original document page 14</formula>
L1 é CR9 OU N;
L2 é CR6 OU N;
R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído,amino, amino substituído, aril, aril substituído,heteroaril, heteroaril substituído, heterociclil,
cicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclilsubstituído, ariloxi, ariloxi substituído, heteroariloxi,heteroariloxi substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxisubstituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído ealquilamino; R3, R7 e R9 são independentemente selecionadosdo grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquilsubstituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil,alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, aril,aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil, cicloalquil, cicloalquil substituído,heterociclil substituído, ariloxi, ariloxi substituído,heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heterocicliloxi,heterocicliloxi substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxisubstituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, aminosubstituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,aminossulfonilamino, amidino, carboxil, carboxil éster,(carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, halo,hidroxi, imino, nitro, SO3H, sulfonil substituído,sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltiosubstituído;
R4, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupoque consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro,amino, amino substituído, alcoxi, alcoxi substituído,alquil e alquil substituído;
R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, -CO-R8a, alquil substituído, e um anel de três asete membros selecionado do grupo que consiste emcicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclil eheterociclil substituído; e
R8a é selecionado do grupo que consiste em alquil,alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, amino,amino substituído e alquilamino.
Outras modalidades preferidas são direcionadas acompostos ou estereoisômeros, tautômeros, ou saisfarmaceuticamente aceitáveis destes de fórmula IIIa e ascomposições e métodos relacionados em que Fórmula IIIa é:
<formula>formula see original document page 16</formula>em que:Q é 0 ou S;V é 0 ou S;L1 é CR9 ou N;
R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído,amino, amino substituído, aril, aril substituído,heteroaril, heteroaril substituído, heterociclil,cicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclilsubstituído, ariloxi, ariloxi substituído, heteroariloxi,heteroariloxi substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxisubstituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído ealquilamino; R3, R7 e R9 são independentemente selecionadosdo grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquilsubstituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil,alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, aril,aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil, cicloalquil, cicloalquil substituído,heterociclil substituído, ariloxi, ariloxi substituído,heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heterocicliloxi,heterocicliloxi substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxisubstituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, arainosubstituído, aminocarbonil, arainotiocarbonil,aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,aminossulfonilamino, araidino, carboxil, carboxil éster,(carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, halo,hidroxi, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi,tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído;
R4, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupoque consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, amino,amino substituído, alcoxi, alcoxi substituído, alquil ealquil substituído;
R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, -CO-R8a, alquil substituído, e um anel de três asete membros selecionado do grupo que consiste emcicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclil, eheterociclil substituído; e
R8a é selecionado do grupo que consiste em alquil,alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, amino,amino substituído e alquilamino.
Em uma modalidade mais preferida de um composto defórmula (A), a presente invenção fornece compostos ouestereoisômeros, tautômeros, ou solvatos destes ou saisfarmaceuticamente aceitáveis destes de fórmula (IV) ,
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que,
anel AD é selecionado de
<formula>formula see original document page 18</formula>
R7 e R9 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquilsubstituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil,alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, aril,aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil, cicloalquil, cicloalquil substituído,heterociclil substituído, ariloxi, ariloxi substituído,heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heterocicliloxi,heterocicliloxi substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxisubstituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, aminosubstituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,aminossulfonilamino, amidino, carboxil, carboxil éster,(carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, halo,hidroxi, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi,tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído;
R4, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupoque consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, amino,amino substituído, alcoxi, alcoxi substituído, alquil ealquil substituído;
R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, -CO-R8a, alquil substituído, e um anel de três asete membros selecionado do grupo que consiste emcicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclil eheterociclil substituído; e
R8a é selecionado do grupo que consiste em alquil,alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, amino,amino substituído e alquilamino.
R10 é C1-C6-alquilaminocarbonil, C1-C6-alcoxicarbonil,em que cada alquil é independentemente opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos halo, hidroxil ou gruposC1-C6-alcoxi, ou R10 é um anel heteroaromático monocíclicoque tem um ou mais heteroátomos de anel selecionados dogrupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre, oreferido anel sendo opcionalmente substituído por um oumais grupos halo, hidroxil, Cx-Cg-alquil ou C1-C6-alcoxi, emque os referidos alquil e alcoxi são opcionalmente tambémsubstituídos por um ou mais grupos halo, hidroxil ou Ci-C6-alcoxi;
R11 e R12 são independentemente selecionados dehidrogênio, halo, hidroxi e C1-C6^lquil, em que o referidogrupo alquil é opcionalmente substituído por um ou maishalo, hidroxil ou grupos Ci-C6-alcoxi; e
R13 é hidrogênio ou Ci-C6-alquil.
Uma modalidade preferida adicional da presenteinvenção fornece compostos ou estereoisômeros, tautômeros,ou solvatos destes ou sais farmaceuticamente aceitáveisdestes de Fórmula V:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que:Q é 0 ou S;X é CR3 ou N;W é C OU N;
V é CR2, O, N, ou S;
L é CR9 ou N;R1 representa -Z-Y-R10;Z é -NHCH2C(R11)Ri2-;Y é uma ligação ou -CON(R13)-;
R2, R3, R7 e R9 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquilsubstituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil,alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, aril,aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil, cicloalquil, cicloalquil substituído,heterociclil substituído, ariloxi, ariloxi substituído,heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heterocicliloxi,heterocicliloxi substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxisubstituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, aminosubstituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,aminossulfonilamino, amidino, carboxil, carboxil éster,(carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, halo,hidroxi, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi,tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído;
R4, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupoque consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, amino,amino substituído, alcoxi, alcoxi substituído, alquil ealquil substituído;
R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, -CO-R8a, alquil substituído, e um anel de três asete membros selecionado do grupo que consiste emcicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclil eheterociclil substituído; e
R8a é selecionado do grupo que consiste em alquil,alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, amino,amino substituído e alquilamino.
R10 é C1-C6-alquilaminocarbonil, C1-C6-alcoxicarbonil,em que cada alquil é independentemente opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos halo, hidroxil ou gruposC1-C6-alcoxi, ou R10 é um anel heteroaromático monocíclicoque tem um ou mais heteroátomos de anel selecionado dogrupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre, oreferido anel sendo opcionalmente substituído por um oumais grupos halo, hidroxil, Ci-C6-alquil ou Ci-C6-alcoxi, emque os referidos alquil e alcoxi são opcionalmente tambémsubstituídos por um ou mais grupos halo, hidroxil ou Ci-C6-alcoxi;
R11 e R12 são independentemente selecionados dehidrogênio, halo, hidroxi e Ci-C6-alquil, em que o referidogrupo alquil é opcionalmente substituído por um ou maishalo, hidroxil ou grupos Ci-C6-alcoxi; e
R13 é hidrogênio ou Ci-C6-alquil.Breve descrição da figura
Fig. 1 mostra a atividade antitumor do Composto 57contra tumores de xenoenxerto ovariano subcutâneo A2780.Camundongos atímicos fêmeas (6-8 semanas de idade; CharlesRiver) foram implantados por via subcutânea com célulasA2780 (5 X IO6 células/camundongo em 0,1 mL HBSS) no flançodireito. Os camundongos foram randomizados quando ostumores atingiram 200 mm3 (n = 10/grupo) e foram tratadoscom veículo (100 % PEG4 00) ou Composto 57 formulado noveículo, diariamente por via oral nas doses indicadas(mg/kg) nos dias 1-6. Os volumes tumorais foram medidos (SEé o erro padrão da média).
Descrição detalhada
Fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K) medeia o sinal devários fatores de crescimento para regular a proliferação esobrevivência celular. Uma Serina/Treonina (Ser/Thr, ouS/T) proteína quinase, denominada Akt, é identificada comoum alvo abaixo de PI 3-quinase. Essa proteína quinase érecrutada a uma membrana celular por interação de seudomínio de homologia para plecstrina com produtos de PI3K,fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIPS), efosfatidilinositol-3,4-difosfato (PIP2), em que ele éativado por fosforilação de seu domínio catalítico porquinase-1 (PDK-I) 3-Fosfoinositide-dependente. Akt é tambémativada por fosforilação de uma serina em seu motivohidrofóbico C-terminal por uma outra quinase (PDK-2). Aativação de Akt age abaixo para regular quinasesadicionais, várias das quais estão envolvidas em processoscelulares que controlam a sobrevivência, proliferação,metabolismo e tradução de crescimento. PI3K também podedirigir processos celulares que impactam a transformação,proliferação celular, rearranjo cito-esquelético esobrevivência através de uma via paralela que não envolveAkt (Hennessy e cols., Nat. Rev. Drug Disc. 4:9881004(2005)) . Duas dessas vias são ativação das proteínaspequenas de ligação a GTP Cdc42 e Racl e ativação daquinase indutível por soro e glicocorticóide (SGK). Cdc42 eRacl, que regulam o movimento cito-esquelético e motilidadecelular e podem funcionar como oncogenes quandosuperexpressos, são também ligados à via de RAS. Portanto,a atividade de PI3K gera lipídeos de 3'-fosfatidilinositolque agem como um ponto nodal para estimular uma diversidadede vias de sinalização abaixo.
Essas vias influenciam as propriedades celulares deproliferação, sobrevivência, motilidade e morfologia quesão freqüentemente rompidas no câncer, doençasproliferativas, doenças trombóticas e inflamação, entreoutros, e estipulam que os compostos que inibem PI3K (eisoformas desse) têm utilidade, como um agente único ou emcombinação, no tratamento dessas doenças. Em câncer, adesregulação da via PI3K/Akt é extensivamente documentada,incluindo superexpressão do gene PIK3CA, que ativammutações do gene PIK3CA, superexpressão de Akt, mutações dePDK-1, e deleções/inativação de PTEN (Parsons e cols.,Nature 436:792 (2005); Hennessy e cols., Nat. Rev. DrugDisc. 4:988 (2005); Stefens e cols., Curr. Opin. Pharmacol.5:1 (2005); Bonneau e Longy, Human Mutation 16:109 (2000) eAli e cols., J. Natl. Can. Inst. 91:1922 (1999)). Achadosrecentes indicam que PIK3CA é freqüentemente mutado (>30%)em vários tumores sólidos em humanos (Samuels e Ericson,Curr. Opin. Oncology 18: 77 (2005)) e a mais freqüentedessas mutações promove crescimento celular e invasão(Samuels e cols., Câncer Cell 7: 561 (2005), e sãotransformantes (Kang e cols., Proc. Natl. Acad. Sei. USA102: 802 (2005), Zhao e cols., Proe. Natl. Acad. Sei. USA102: 18.443 (2005)). Portanto, inibidores de PI3K,particularmente da isoforma pllOa codificada por PIK3CA esuas mutações, serão úteis no tratamento de cânceresdirigidos por essas mutações e desregulações.
Em seus aspectos de compostos, as modalidades fornecemnovos compostos que agem como inibidores de serina/treoninaquinases, lipideo quinases, e, mais particularmente, comoinibidores da função de fosfatidilinositol 3-quinase(PI3K). Os compostos aqui fornecidos podem ser formuladosem formulações farmacêuticas que são úteis no tratamento depacientes com uma necessidade por um inibidor de PI3K,especialmente, em modalidades particulares, para fornecercomposições e métodos para a redução de proliferaçãocelular e aumento da morte celular no tratamento de câncer.
Por todo esse pedido, o texto refere-se a váriasmodalidades dos presentes compostos, composições, emétodos. As várias modalidades descritas são para forneceruma variedade de exemplos ilustrativos e não devem serinterpretadas como descrições de espécies alternativas. Aocontrário, deve ser observado que as descrições das váriasmodalidades aqui fornecidas podem ser de escopo sobreposto.
As modalidades aqui discutidas são apenas ilustrativas enão devem limitar o escopo da presente invenção.
Definições
Os termos usados nas reivindicações são definidosabaixo.
"Alquil" refere-se a grupos hidrocarbil alifáticossaturados monovalentes que têm de 1 a 10 átomos de carbonoe pref erivelmente 1 a 6 átomos de carbono. Esse termoinclui, por via de exemplo, grupos hidrocarbil lineares eramificados como metil (CH3-), etil (CH3CH2-), n-propil(CH3CH2CH2-), isopropil ((CH3)2CH-), n-butil (CH3CH2CH2CH2-),isobutil ((CH3)2CHCH2-), sec-butil ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butil ((CH3)3C-), n-pentil (CH3CH2CH2CH2CH2-), e neopentil( (CH3) 3CCH2-).
"Alquil substituído" refere-se a um grupo alquil quetem de 1 a 5, pref erivelmente 1 a 3, ou maispreferivelmente 1 a 2 substituintes selecionados do grupoque consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil,acilamino, aciloxi, amino, amino substituído,aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino,aminotiocarbonilamino, aminocarboniIoxi, aminossulfonil,aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, arilsubstituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltiosubstituído, azido, carboxil, carboxil éster, (carboxiléster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cianato,cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi,cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltiosubstituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído,cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi substituído,cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino,guanidino substituído, halo, hidroxi, hidroxiamino,alcoxiamino, hidrazino, hidrazino substituído, heteroaril,heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxisubstituído, heteroariltio, heteroariltio substituído,heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi,heterocicliloxi substituído, heterocicliltio,heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonilsubstituído, sulfoniloxi, tioacil, tiocianato, tiol,alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidossubstituintes são aqui definidos.
"Alcoxi" refere-se ao grupo -0-alquil, em que alquilé aqui definido. Alcoxi inclui, por via de exemplo, metoxi,etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi e n-pentoxi.
"Alcoxi substituído" refere-se ao grupo -O-(alquilsubstituído), em que alquil substituído é aqui definido.
"Acil" refere-se aos grupos H-C(O)-, alquil-C(0)-,alquil-C(O)-substituído, alquenil-C(0)- , alquenil-C(0)-substituído, alquinil-C(O) -, alquinil-C(0)-substituído,cicloalquil-C(O) -,cicloalquil-C(0)-substituído,cicloalquenil-C(0)-, cicloalquenil-C(0)- substituído, aril-C(O)-, aril-C(O)-substituído, heteroaril-C(O) -, heteroaril-C (O)-substituído, heterocíclico-C(0)-, e heterocíclicoC(0)-substituído, em que alquil, alquil substituído,alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinilsubstituído, cicloalquil, cicloalquil substituído,cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, arilsubstituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterocíclico e heterocíclico substituído são como aquidefinido. Acil inclui o grupo "acetil" CH3C(O)-.
"Acilamino" refere-se aos grupos -NR20C (O)alquil, -NR20C(O) alquil substituído, -NR20C (O) cicloalquil, -NR20C (O) cicloalquil substituído, -NR20C (O) cicloalquenil, -NR20C (O) cicloalquenil substituído, -NR20C (O)alquenil, -NR20C(O) alquenil substituído, -NR20C (O)alquinil, -NR20C(O) alquinil substituído, -NR20C (O) aril, -NR20C (O) arilsubstituído, -NR20C (O) heteroaril, -NR20C (O) heteroarilsubstituído, -NR20C (O) heterocíclico e -NR20C(O)heterocíclico substituído, em que R20 é hidrogênio oualquil, e em que alquil, alquil substituído, alquenil,alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído,cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil,substituído cicloalquenil, aril, aril substituído,heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico eheterocíclico substituído são como aqui definido.
"AciIoxi" refere-se aos grupos alquil-C(O)O-, alquil-C(0)0-substituído, alquenil-C(0)0-, alquenil-C(O)0-substituído, alquinil-C(O)O-, alquinil-C(O)O- substituído,aril-C(O)O-, aril-C(0)0- substituído, cicloalquil-C(0)O-,cicloalquil-C(O)O- substituído, cicloalquenil-C(O)O-,cicloalquenil-C(O)O- substituído, heteroaril-C(O)O-,heteroaril-C(O)O- substituído, heterocíclico-C(0)O- eheterocíclico-C(O)O- substituído, em que alquil, alquilsubstituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil,alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído,cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, arilsubstituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil e heterociclil substituído são como aquidefinido.
"Amino" refere-se ao grupo -NH2.
"Amino substituído" refere-se ao grupo -NR21R22, em queR21 e R22 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído,alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinilsubstituído, aril, aril substituído, cicloalquil,cicloalquil substituído, cicloalquenil, substituídocicloalquenil, heteroaril, heteroaril substituído,heterocíclico, heterocíclico substituído, -S02-alquil,S02-alquil substituído, -S02-alquenil, -S02-alquenilsubstituído, -S02-cicloalquil, -S02-cicloalquilsubstituído, -S02-cicloalquenil, -S02-cicloalquenilsubstituído, -S02-aril, -S02-aril substituído, -SO2-heteroaril, -S02-heteroaril substituído, -S02-heterocíclicoe -S02-heterocíclico substituído, e em que R21 e R22 sãoopcionalmente ligados, junto com o nitrogênio ligado a elespara formar um grupo heterocíclico ou heterocíclicosubstituído, desde que R21 e R22 não sejam ambos hidrogênio,e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenilsubstituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil,cicloalquil substituído, cicloalquenil, substituídocicloalquenil, aril, aril substituído, heteroaril,heteroaril substituído, heterociclil e heterociclilsubstituído são como aqui definido. Quando R21 é hidrogênioe R22 é alquil, o grupo amino substituído é algumas vezesaqui referido como alquilamino. Quando R21 e R22 são alquil,o grupo araino substituído é algumas vezes aqui referidocomo dialquilamino. Quando em referência a um monoaminosubstituído, entende-se que R21 ou R22 é hidrogênio, mas nãoambos. Quando em referência a um diamino substituído,entende-se que nem R21 nem R22 são hidrogênio.
"Hidroxiamino" refere-se ao grupo —NHOH.
"Alcoxiamino" refere-se ao grupo —NHO-alquil, em quealquil é aqui definido.
"Aminocarbonil" refere-se ao grupo -C(O)NR23R24, em queR23 e R24 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído,alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinilsubstituído, aril, aril substituído, cicloalquil,cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenilsubstituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil e heterociclil substituído, e em que R e Rsão opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado aeles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclicosubstituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil,alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído,cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil,cicloalquenil substituído, aril, aril substituído,heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico eheterocíclico substituído são como aqui definido.
"Aminotiocarbonil" refere-se ao grupo -C(S)NR23R24 emque R23 e R24 são independentemente selecionados do grupoque consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído,alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinilsubstituído, aril, aril substituído, cicloalquil,cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenilsubstituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil e heterociclil substituído, e em que R23 e R24são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado aeles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclicosubstituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil,alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído,cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil,cicloalquenil substituído, aril, aril substituído,heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico eheterocíclico substituído são como aqui definido.
"Aminocarbonilamino" refere-se ao grupo -NR20C (O) NR23R24, em que R20 é hidrogênio ou alquil e R23 e R24 sãoindependentemente selecionados do grupo que consiste emhidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenilsubstituído, alquinil, alquinil substituído, aril, arilsubstituído, cicloalquil, cicloalquil substituído,cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril,heteroaril substituído, heterociclil e heterociclilsubstituído, e em que R23 e R24 são opcionalmente ligadosjunto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupoheterocíclico ou heterocíclico substituído, e em quealquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquilsubstituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído,aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterocíclico e heterocíclico substituído são como aquidefinido.
"Aminotiocarbonilamino" refere-se ao grupoNR20C(S)NR23R24, em que R20 é hidrogênio ou alquil e R23 e R24são independentemente selecionados do grupo que consiste emhidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenilsubstituído, alquinil, alquinil substituído, aril, arilsubstituído, cicloalquil, cicloalquil substituído,cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril,heteroaril substituído, heterociclil e heterociclilsubstituído, e em que R23 e R24 são opcionalmente ligadosjunto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupoheterocíclico ou heterocíclico substituído, e em quealquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquilsubstituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído,aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterocíclico e heterocíclico substituído são como aquidefinido.
"Aminocarboniloxi" refere-se ao grupo -O-C(O)NR23R24,em que R23 e R24 são independentemente selecionados do grupoque consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído,alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinilsubstituído, aril, aril substituído, cicloalquil,cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenilsubstituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil e heterociclil substituído, e em que R23 e R24são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado aeles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclicosubstituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil,alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído,cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil,cicloalquenil substituído, aril, aril substituído,heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico eheterocíclico substituído são como aqui definido."Aminossulfonil" refere-se ao grupo -SO2NR23R24, em queR23 e R24 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído,alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinilsubstituído, aril, aril substituído, cicloalquil,cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenilsubstituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil e heterociclil substituído, e em que R23 e R24são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado aeles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclicosubstituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil,alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído,cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil,cicloalquenil substituído, aril, aril substituído,heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico eheterocíclico substituído são como aqui definido.
"Aminossulfoniloxi" refere-se ao grupo -O-SO2NR23R24,em que R23 e R24 são independentemente selecionados do grupoque consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído,alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinilsubstituído, aril, aril substituído, cicloalquil,cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenilsubstituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil e heterociclil substituído, e em que R23 e R24são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado aeles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclicosubstituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil,alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído,cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil,cicloalquenil substituído, aril, aril substituído,heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico eheterocíclico substituído são como aqui definido.
"Aminossulfonilamino" refere-se ao grupo -NR20-SO2NR23R24 7 em que R20 é hidrogênio ou alquil e R23 e R24 sãoindependentemente selecionados do grupo que consiste emhidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenilsubstituído, alquinil, alquinil substituído, aril, arilsubstituído, cicloalquil, cicloalquil substituído,cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril,heteroaril substituído, heterociclil e heterociclilsubstituído, e em que R23 e R24 são opcionalmente ligadosjunto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupoheterocíclico ou heterocíclico substituído, e em quealquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquilsubstituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído,aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterocíclico e heterocíclico substituído são como aquidefinido.
"Amidino" refere-se ao grupo -C (=NR25) R23R24, em que R25,R23 e R24 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído,alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinilsubstituído, aril, aril substituído, cicloalquil,cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenilsubstituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil e heterociclil substituído, e em que R23 e R24são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado aeles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclicosubstituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil,alquenil substituído, alguinil, alquinil substituído,cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil,cicloalquenil substituído, aril, aril substituído,heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico eheterocíclico substituído são como aqui definido.
"Aril" ou "Ar" refere-se a um grupo carbocíclicoaromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono tendo umanel único (por exemplo, fenil) ou anéis múltiploscondensados (por exemplo, naftil ou antril) cujos anéiscondensados podem ou não ser aromáticos (por exemplo, 2-benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-il, eoutros) desde que o ponto de anexação seja em um átomo decarbono aromático. Grupos aril preferidos incluem fenil enaftil.
"Aril substituído" refere-se a grupos aril que sãosubstituídos com 1 a 5, pref erivelmente 1 a 3, ou maispreferivelmente 1 a 2 substituintes selecionados do grupoque consiste em alquil, alquil substituído, alquenil,alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído,alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi,amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído,ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído,azido, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino,(carboxil éster)oxi, ciano, cianato, cicloalquil,cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxisubstituído, cicloalquiltio, cicloalqyiltio substituído,cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi,cicloalqueniloxi substituído, cicloalqueniltio,cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidinosubstituído, halo, hidroxi, hidroxiamino, alcoxiamino,hidrazino, hidrazino substituído, heteroaril, heteroarilsubstituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído,heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico,heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxisubstituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído,nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil,tiocianato, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em queos referidos substituintes são aqui definidos.
"Ariloxi" refere-se ao grupo -O-aril, em que aril écomo aqui definido, que inclui, por via de exemplo, fenoxie naftoxi.
"Ariloxi substituído" refere-se ao grupo -O-(arilsubstituído), em que aril substituído é como aqui definido.
"Ariltio" refere-se ao grupo —S-aril, em que aril écomo aqui definido.
"Ariltio substituído" refere-se ao grupo -S-(arilsubstituído), em que aril substituído é como aqui definido.
"Alquenil" refere-se a grupos alquenil que têm de 2 a6 átomos de carbono e preferivelmente 2 a 4 átomos decarbono, e que têm pelo menos 1 e pref erivelmente de 1 a 2sítios de instauração de alquenil. Tais grupos sãoexemplificados, por exemplo, por vinil, alil e but-3-en-1-il.
"Alquenil substituído" refere-se a grupos alquenil quetêm de 1 a 3 substituintes, e pref erivelmente 1 a 2substituintes, selecionados do grupo que consiste emalcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi,amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído,ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído,carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxiléster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído,cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio,cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenilsubstituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxisubstituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltiosubstituído, guanidino, guanidino substituído, halo,hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi,heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltiosubstituído, heterocíclico, heterocíclico substituído,heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído,heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H,sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltioe alquiltio substituído, em que os referidos substituintessão aqui definidos, e desde que qualquer substituição dehidroxi não seja ligada a um átomo de carbono de vinil(insaturado).
"Alquinil" refere-se a grupos alquinil que têm de 2 a6 átomos de carbono e preferivelmente 2 a 3 átomos decarbono, e tendo pelo menos 1 e pref erivelmente de 1 a 2sítios de instauração de alquinil.
"Alquinil substituído" refere-se a grupos alquinil quetêm de 1 a 3 substituintes, e pref erivelmente 1 a 2substituintes, selecionados do grupo que consiste emalcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi,amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído,ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído,carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxiléster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído,cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio,cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenilsubstituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxisubstituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltiosubstituído, guanidino, guanidino substituído, halo,hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi,heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltiosubstituído, heterocíclico, heterocíclico substituído,heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído,heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H,sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltioe alquiltio substituído, em que os referidos substituintessão aqui definidos, e desde que qualquer substituição dehidroxi não seja ligada a um átomo de carbono acetilênico.
"Azido" refere-se ao grupo -N3. "Hidrazino" refere-seao grupo -NHNH2.
"Hidrazino substituído" refere-se ao grupo -NR NR R ,em que R26, R27 e R28 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquilsubstituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil,alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil,cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenilsubstituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterocíclico, heterocíclico substituído, -S02-alquil,S02-alquil substituído, -S02-alquenil, -S02-alquenilsubstituído, -S02-cicloalquil, -S02-cicloalquilsubstituído, -S02-cicloalquenil, -S02-cicloalquenilsubstituído, -S02-aril, -S02-aril substituído, -SO2-heteroaril, -S02-heteroaril substituído, -S02-heterocíclicoe -S02-heterocíclico substituído, e em que R27 e R28 sãoopcionalmente ligados, junto com o nitrogênio ligado aeles, para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclicosubstituído, desde que R27 e R28 não sejam ambos hidrogênio,e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenilsubstituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil,cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenilsubstituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroarilsubstituído, heterociclil e heterociclil substituído sãocomo aqui definido.
"Cianato" refere-se ao grupo -OCN.
"Tiocianato" refere-se ao grupo -SCN.
"Carbonil" refere-se ao grupo divalente —C(0)— que éequivalente a —C(=0)-.
"Carboxil" ou "carboxi" refere-se a —C00H ou saisdestes.
"Carboxil éster" ou "carboxi éster" refere-se aosgrupos -C(O)0-alquil, -C(0)0-alquil substituído, -C(O)O-alquenil, -C(0)0-alquenil substituído, -C(0)0-alquinil, -C(O)0-alquinil substituído, -C(0)0-aril, -C(0)0-arilsubstituído, -C(0)O-cicloalquil, -C(0)0-cicloalquilsubstituído, -C(O)0-cicloalquenil, -C(0)0-cicloalquenilsubstituído, -C(0)0-heteroaril, -C(0)0-heteroarilsubstituído, -C(0)0-heterocíclico e -C(0)0-heterocíclicosubstituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil,alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído,cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil,cicloalquenil substituído, aril, aril substituído,heteroaril, heteroaril substituído, heterociclil eheterociclil substituído são como aqui definido.
"(Carboxil éster)amino" refere-se ao grupo -NR20-C (O) O-alquil, -NR20-C (O) O-alquil substituído, -NR20-C(O)O-alquenil, -NR20-C (O) O-alquenil substituído, -NR20-C(O)O-alquinil, -NR20-C (O) O-alquinil substituído, -NR20-C(O)O-aril, -NR20-C (O) 0-aril substituído, -NR20-C (O) O-cicloalquil,-NR20-C (O) O-cicloalquil substituído, -NR20-C(O)O-
cicloalquenil, -NR20-C (O) O-cicloalquenil substituído, -NR20-C(O) O-heteroaril, -NR20-C (O) O-heteroaril substituído, -NR20-C(O)O-heterocíclico e -NR20-C(O)O-heterocíclico
substituído, em que R20 é alquil ou hidrogênio, e em quealquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquilsubstituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído,aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil e heterociclil substituído são como aquidefinido.
"(Carboxil éster)oxi" refere-se ao grupo -O-C(O)O-alquil, -O-C(O)O-alquil substituído, -O-C(O)O-alquenil, -0-C(O)O-alquenil substituído, -O-C(O)O-alquinil, -O-C(O)O-alquinil substituído, -O-C(O)0-aril, -O-C(O)0-arilsubstituído, -O-C(O)O-cicloalquil, -O-C(O)O-cicloalquilsubstituído, -O-C(O)O-cicloalquenil, -O-C(O)O-cicloalquenilsubstituído, -O-C(O)O-heteroaril, -O-C(O)O-heteroarilsubstituído, -O-C(O)O-heterocíclico e -O-C(O)O-heterocíclico substituído, em que alquil, alquilsubstituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil,alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído,cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, arilsubstituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterociclil e heterociclil substituído são como aquidefinido.
"Ciano" e "carbonitrila" referem-se ao grupo —CN.
"Cicloalquil" refere-se a grupos alquil cíclicos de 3a 10 átomos de carbono tendo anel cíclico único oumúltiplos anéis cíclicos, incluindo sistemas de anelfundidos, em ponte e espiro. Exemplos de grupos cicloalquiladequados incluem, por exemplo, adamantil, ciclopropil,ciclobutil, ciclopentil e ciclooctil.
"Cicloalquenil" refere-se a grupos alquil cíclicos nãoaromáticos de 3 a 10 átomos de carbono tendo anel cíclicoúnico ou múltiplos anéis cíclicos e tendo pelo menos umainsaturação de anel >C=C< e preferivelmente de 1 a 2 sítiosde insaturação de anel >C=C<.
"Cicloalquil substituído" e "cicloalquenilsubstituído" referem-se a um grupo cicloalquil oucicloalquenil tendo de 1 a 5 ou pref erivelmente 1 a 3substituintes selecionados do grupo que consiste em oxo,tiona, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenilsubstituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxisubstituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, aminosubstituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído,ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído,azido, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino,(carboxil éster)oxi, ciano, cianato, cicloalquil,cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxisubstituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído,cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi,cicloalqueniloxi substituído, cicloalqueniltio,cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidinosubstituído, halo, hidroxi, hidroxiamino, alcoxiamino,hidrazino, hidrazino substituído, heteroaril, heteroarilsubstituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído,heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico,heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxisubstituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído,nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil,tiocianato, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em queos referidos substituintes são aqui definidos.
"Cicloalquiloxi" refere-se a -O-cicloalquil.
"Cicloalquiloxi substituído" refere-se a -0-(cicloalquil substituído).
"Cicloalquiltio" refere-se a —S-cicloalquil.
"Cicloalquiltio substituído" refere-se a -S-(cicloalquil substituído).
"Cicloalqueniloxi" refere-se a -O-cicloalquenil.
"Cicloalqueniloxi substituído" refere-se a -0-(cicloalquenil substituído).
"Cicloalqueniltio" refere-se a —S-cicloalquenil.
"Cicloalqueniltio substituído" refere-se a -S-(cicloalquenil substituído).
"Guanidino" refere-se ao grupo —NHC(=NH)NH2 ."Guanidino substituído" refere-se aNR29C (=NR29) N (R29) 2, em que cada R29 é independentementeselecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil,alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril,heteroaril substituído, heterociclil e heterociclilsubstituído, e dois grupos R29 ligados a um átomo denitrogênio de guanidino comum são opcionalmente ligadosjunto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupoheterocíclico ou heterocíclico substituído, desde que pelomenos um R29 não seja hidrogênio, e em que os referidossubstituintes são como aqui definido.
"Halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromoe iodo.
"Hidroxi" ou "hidroxil" refere-se ao grupo -0H.
"Heteroaril" e "heteroaromático" referem-se a um grupoaromático de 1 a 10 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomosselecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênioe enxofre no anel. Tais grupos heteroaril podem ter um anelúnico (por exemplo, piridinil ou furil) ou anéis múltiploscondensados (por exemplo, indolizinil ou benzotienil) emque os anéis condensados podem ou não ser aromáticos e/ouconter um heteroátomo, desde que o ponto de anexação sejaatravés de um átomo do grupo heteroaril aromático. Em umamodalidade, o nitrogênio e/ou o átomo de anel de enxofre dogrupo heteroaril são opcionalmente oxidados para forneceras porções de N-óxido (N—>0), sulfinil ou sulfonil. Gruposheteroaril preferidos incluem piridinil, pirrolil, indolil,tiofenil e furanil.
"Heteroaril substituído" refere-se a grupos heteroarilque são substituídos com de 1 a 5, pref erivelmente 1 a 3,ou mais preferivelmente 1 a 2 substituintes selecionados dogrupo que consiste no mesmo grupo de substituintes definidopara aril substituído.
"Heteroariloxi" refere-se a -O-heteroaril.
"Heteroariloxi substituído" refere-se ao grupo -O-(heteroaril substituído).
"Heteroariltio" refere-se ao grupo -S-heteroaril.
"Heteroariltio substituído" refere-se ao grupo -S-(heteroaril substituído).
"Heterociclo" ou "heterocíclico" ou"heterocicloalquil" ou "heterociclil" refere-se a um gruposaturado ou insaturado tendo um anel único ou anéismúltiplos condensados, incluindo sistemas de anel fundidos,em ponte e espiro, de 1 a 10 átomos de carbono e de 1 a 4heteroátomos selecionados do grupo que consiste emnitrogênio, enxofre ou oxigênio no anel em que, em sistemasde anel fundidos, um ou mais dos anéis podem sercicloalquil, aril ou heteroaril, desde que o ponto deanexação seja através do anel não aromático. Em umamodalidade, o átomo de nitrogênio e/ou enxofre do grupoheterocíclico é opcionalmente oxidado para fornecer asporções de N-óxido, sulfinil, sulfonil.
"Heterocíclico substituído" ou "heterocicloalquilsubstituído" ou "heterociclil substituído" refere-se agrupos heterociclil que são substituídos com de 1 a 5 oupreferivelmente 1 a 3 dos mesmos substituintes comodefinido para cicloalquil substituído.
"Heterocicliloxi" refere-se ao grupo -O-heterociclil."Heterocicliloxi substituído" refere-se ao grupo -0-(heterociclil substituído)."Heterocicliltio" refere-se ao grupo —S-heterociclil.
"Heterocicliltio substituído" refere-se ao grupo -S-(heterociclil substituído).
Exemplos de heterociclo e heteroaril incluem, semlimitação, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina,pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol,indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina,isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina,quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol,carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol,fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina,imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida,1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno,benzo[b]tiofeno, morfolinil, tiomorfolinil (também referidocomo tiamorfolinil) , 1,1-dioxotiomorfolinil, piperidinil,pirrolidina e tetrahidrofuranil.
"Imino" refere-se ao grupo -CH=NRa, em que Ra éhidrogênio, alquil, alquil substituído, hidroxi, alcoxi,alcoxi substituído, amino ou amino substituído.
"Nitro" refere-se ao grupo -NO2.
"Oxo" refere-se ao átomo (=0).
"Espirocicloalquil" refere-se a grupos cíclicosdivalentes de 3 a 10 átomos de carbono tendo um anelcicloalquil com uma união espiro (a união formada por umátomo único que é o único membro comum dos anéis) comoexemplificado pela seguinte estrutura:"Espirociclil" refere-se a grupos cíclicos divalentestendo um anel cicloalquil ou heterociclil com uma uniãoespiro, como descrito para espirocicloalquil.
"Sulfonil" refere-se ao grupo divalente -S(O)2-.
"Sulfonil substituído" refere-se ao grupo -S02-alquil,-S02-alquil substituído, -S02-alquenil, -S02-alquenilsubstituído, -SO2-cicloalquil, -S02-cicloalquilsubstituído, -S02-cicloalquenil, -S02-cicloalquenilsubstituído, -S02-aril, -S02-aril substituído, -SO2-heteroaril, -S02-heteroaril substituído, -SO2-heterocíclico, -S02-heterocíclico substituído, em quealquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquilsubstituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído,aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterocíclico e heterocíclico substituído são como aquidefinido. Sulfonil substituído inclui grupos como metil-SO2-, fenil-S02- e 4-metilfenil-S02-.
"Sulfoniloxi" refere-se ao grupo —0S02-alquil, -OSO2-alquil substituído, -OSO2-alquenil, -OSO2-alquenilsubstituído, —OSO2-cicloalquil, -OSO2-cicloalquilsubstituído, -OSO2-cicloalquenil, -0S02-cicloalquilsubstituído, —0S02-aril, -0S02-aril substituído, -OSO2-heteroaril, -0S02-heteroaril substituído, -OSO2-heterocíclico, -0S02-heterocíclico substituído, em quealquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquilsubstituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído,aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterocíclico e heterocíclico substituído são como aquidefinido.
"Tioacil" refere-se aos grupos H-C(S)-, alquil-C(S) -,alquil-C(S)- substituído, alquenil-C(S) - , alquenil-C (S) -substituído, alquinil-C(S) -, alquinil-C(S)-substituído,cicloalquil-C(S) -, cicloalquil-C(S)-substituído,
cicloalquenil-C(S)-, cicloalquenil-C(S)-substituído, aril-C(S)-, aril-C(S)-substituído, heteroaril-C(S) -, heteroaril-C(S)-substituído, heterocíclico-C(S) - e heterocíclico-C(S) -substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil,alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído,cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil,cicloalquenil substituído, aril, aril substituído,heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico eheterocíclico substituído são como aqui definido.
"Tiol" refere-se ao grupo -SH."Tiocarbonil" refere-se ao grupo divalente -C(S)- queé equivalente a —C(=S)-.
"Tiona" refere-se ao átomo (=S).
"Alquiltio" refere-se ao grupo -S-alquil, em quealquil é como aqui definido.
"Alquiltio substituído" refere-se ao grupo -S-(alquilsubstituído) , em que alquil substituído é como aquidefinido.
"Solvato" ou "solvatos" refere-se a compostos ou umsal destes que são ligados a uma quantidade estequiométricaou não estequiométrica de um solvente. Solventes preferidossão voláteis, não tóxicos e/ou aceitáveis paraadministração a humanos em quantidades de traço. Solvatosadequados incluem água.
"Estereoisômero" ou "estereoisômeros" refere-se acompostos que diferem na quiralidade de um ou maisestereocentros. Estereoisômeros incluem enantiômeros ediastereômeros.
"Tautômero" refere-se a formas alternativas de umcomposto que difere na posição de um próton, comotautômeros de enol-ceto e imina-enamina, ou as formastautoméricas dos grupos heteroaril que contêm um anelanexado a uma porção -NH- do anel e uma porção =N do anelcomo grupos pirazol, imidazol, benzimidazol, triazol etetrazol.
"Paciente" refere-se a mamíferos e inclui humanos emamíferos não humanos.
"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a saisfarmaceuticamente aceitáveis de um composto, cujos sais sãoderivados de uma variedade de contra íons orgânicos einorgânicos bem conhecidos na técnica e incluem, por via deexemplo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio etetraalquilamônio; e quando a molécula contém umafuncionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou ácidosinorgânicos, como cloridrato, hidrobrometo, tartrato,mesilato, acetato, maleato e oxalato.
"Pró-fármaco" refere-se a qualquer derivado de umcomposto desta invenção que é capaz de fornecer diretamenteou indiretamente um composto desta invenção ou ummetabólito ativo ou resíduo deste quando administrado a umindivíduo. Derivados particularmente favorecidos e pró-fármacos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade doscompostos desta invenção quando tais compostos sãoadministrados a um indivíduo (por exemplo, permitindo queum composto administrado por via oral seja mais facilmenteabsorvido no sangue) ou que aumente a liberação do compostoparente a um compartimento biológico (por exemplo, océrebro ou sistema linfático) em relação às espéciesparentes. Pró-fármacos incluem formas de éster doscompostos da invenção. Exemplos de pró-fármacos de ésterincluem derivados de formato, acetato, propionato,butirato, acrilato e etilsuccinato. Uma revisão geral depró-fármacos é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs Novel Delivery Systems, Vol. 14 do "A.C.S. SymposiumSeries", e em Edward B. Roche, ed., "Bioreversible Carriersin Drug Design", "American Pharmaceutical Association" ePergamon Press, 1987, todos aqui incorporados porreferência.
"Tratar" ou "tratamento" de uma doença em um pacienterefere-se a: 1) prevenção da ocorrência da doença em umpaciente que é predisposto ou que ainda não apresenta ossintomas da doença; 2) inibição da doença ou interrupção doseu desenvolvimento; ou 3) melhoria ou regressão da doença.
A menos que indicado de outro modo, a nomenclatura desubstituintes que não são explicitamente aqui definidosdeve ser feita pelo nome da porção terminal dafuncionalidade seguido pela funcionalidade adjacente nadireção do ponto de anexação. Por exemplo, o substituinte"arilalquiloxicarbonil" refere-se ao grupo (aril)-(alquil)-O-C(O)-.
Compreende-se que, em todos os grupos substituídosacima definidos, polímeros que chegam por definição desubstituintes com substituintes adicionais para eles (porexemplo, aril substituído tendo um grupo aril substituídocomo um substituinte que é em si substituído com um grupoaril substituído, que é também substituído por um grupoaril substituído etc.) não são para inclusão nestaespecificação. Em tais casos, o número máximo de taissubstituintes é três. Por exemplo, substituições em sériede grupos aril substituído com dois outros grupos arilsubstituído são limitadas a -aril substituído-(arilsubstituído)-aril substituído.
De modo similar, entende-se que as definições acimanão pretendem incluir padrões inaceitáveis de substituições(por exemplo, metil substituído com 5 grupos flúor). Taispadrões inaceitáveis de substituições são bem conhecidospelo profissional habilitado.
Uma modalidade da presente invenção fornece umacomposição farmacêutica que compreende um veículofarmaceuticamente aceitável e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmula A, umestereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamenteaceitável deste, em que o anel AD é adequadamenteselecionado de
<formula>formula see original document page 49</formula>
Em uma outra modalidade adequada de um composto defórmula A, E é adequadamente selecionado do grupo
<formula>formula see original document page 50</formula>em que L é N ou CR9.
Em uma outra modalidade e em combinação com qualqueruma das modalidades reveladas, é fornecido um composto quetem um ou mais de (a)-(g):
(a) R8 é hidrogênio;
(b) L2 é N ou CR6, em que R6 é H;
(c) R7 é hidrogênio, alquil ou amino;
(d) X é N ou CR3, em que R3 é hidrogênio, alquil,hidroxi ou alcoxi;
(e) R4 é hidrogênio, halo ou alquil;
(f) R5 é hidrogênio, halo ou alquil; e
(g) Q é O.
Em uma modalidade, compostos de fórmula I, Ia, II eIIa têm um ou mais de (a)-(g).
Em uma outra modalidade, são fornecidos compostos defórmula I, Ia, II e IIa que têm (a)-(g).
Uma modalidade fornece compostos de fórmula II, em queR1 é metil ou trifluormetil.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula II, em queR1 é metil.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula II, em queR2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,cloro, bromo, metilamido-N-fenil, fluorfenil, fenil,fenilalquinil, aminometilalquinil e amidofenil.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula II, em queR2 é bromo ou amidofenil.Uma modalidade fornece compostos de fórmula II, em queX é CR3, mais particularmente, R3 é hidrogênio.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula II, em queR4 é hidrogênio.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula II, em queR5 é hidrogênio.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula II, em queR4 e R5 são ambos hidrogênio.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula II, em queR6 é hidrogênio. Uma modalidade fornece compostos defórmula II, em que R7 é hidrogênio.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula II, em queR8 é hidrogênio ou acetil.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula II, em queR8 é hidrogênio.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula II, em queR9 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,trifluormetil, metoxi, flúor, metil e bromo.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula II, em queR9 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,trifluormetil e metoxi.
Uma modalidade fornece composto, estereoisômero,tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável destesselecionado da Tabela 1 ou 3.
Em relação à Fórmula III e IIIa, são fornecidos grupospreferidos R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula IIIa, emque R1 é selecionado do grupo que consiste em metil,metoxi, morfolinil-N-propil, piperidil-N-metil, morfolinil-N-metil, piperidil-N-etoxi, piperidil-N-propil, metilaminoe morfolinil-N-etoxi.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula IIIa, emque R1 é selecionado do grupo que consiste em metil,morfolinil-N-propil, piperidil-N-propil e metilamino.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula IIIa, emque R3 é hidrogênio.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula IIIa, emque R4 é hidrogênio.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula IIIa, emque R5 é hidrogênio.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula IIIa, emque R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,trifluormetil e metil.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula IIIa, emque R6 é hidrogênio.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula IIIa, emque R7 é hidrogênio.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula IIIa, emque R8 é hidrogênio, propil, tetrahidropiranil, piperidil eacetil.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula IIIa, emque R8 é hidrogênio.
Uma modalidade fornece compostos de fórmula IIIa, emque R9 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,metil, flúor, trifluormetil, metoxi, ciano edimetilaminometil.
Uma modalidade fornece composto, estereoisômero,tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável destesselecionado da Tabela 2.
Em uma outra modalidade de um composto de fórmula (IV)ou Fórmula (V), anel AD é adequadamente anel Al
<formula>formula see original document page 53</formula>Em uma outra modalidade de um composto de fórmula A ouFórmula (IV) ou Fórmula (V), Q é adequadamente O.
Em uma outra modalidade de um composto de fórmula (IV)ou Fórmula (V), X é adequadamente CH ou N.
Em uma outra modalidade de um composto de fórmula (IV)ou Fórmula (V), W é adequadamente N.
Em uma outra modalidade de um composto de fórmula (IV)ou Fórmula (V), V é adequadamente CH.
Em uma outra modalidade de um composto de fórmula (IV)ou Fórmula (V) , L é adequadamente CR9, em que R9 éadequadamente hidrogênio, halo, hidroxil, C1-C6-alquil, C1-C6-alcoxi, ciano, nitro, amino, Ci-C6-alquilamino, di-Ci-C6-alquilamino, aminocarbonil, C1-C6- alquilaminocarbonil, di-C1-C6-alquilaminocarbonil, oxocarbonil, C1-C6-
alquilcarbonilamino, C1-C6-alquilcarbonil (C1-C6-alquil) amino,hidroxicarbonil, C1-C6-alcoxicarbonil, C1-C6-alquilsulfonil,aminossulfonil, C1-C6-alquilaminossulfonil, di-C1-C6-
alquilaminossulfonil, sulf onilamino, C1-C6-
alquilsulfonilamino, C1-C6-alquilsulfonil (C1-C6-alquil)amino, em que os referidos alquil e alcoxi sãoopcionalmente também substituídos por um ou mais halo,hidroxil ou Ci-C6-alcoxi (ou heterociclo, por exemplo,imidazol)
Em uma outra modalidade de um composto de fórmula (IV)ou Fórmula (V) , R9 é mais adequadamente C1-C6-alquil,opcionalmente substituído por halo, por exemplo flúor, porexemplo, trifluormetil, ou R9 é ciano.
Em uma outra modalidade de um composto de fórmula (IV)ou Fórmula (V) , Z é adequadamente -NH-CH2-CH2-, ou seja,etilenoamino.
Em uma outra modalidade de um composto de fórmula (IV)ou Fórmula (V), em que Y é — CON (R+)-, R13 é adequadamentehidrogênio.
Em uma outra modalidade de um composto de fórmula (IV)ou Fórmula (V) , em que R1 representa -Z-Y- R10, Y representauma ligação e R10 é um anel heteroaromático monocíclico, oanel é adequadamente um grupo tetrazolil, imidazolil,oxazolil, oxadiazolil ou isoxazolil opcionalmentesubstituído, em que o substituinte opcional é adequadamenteC1-C9-alquil, por exemplo, metil, etil ou isopropil,opcionalmente substituído por halo, por exemplo, flúor, porexemplo, 2-fluoretil.
Em uma outra modalidade de um composto de fórmula (IV)ou Fórmula (V) , em que R1 representa -Z-Y-R10, Y representa-CON (R13) e R10 é um anel heteroaromático monocíclico, oanel é adequadamente um grupo isoxazolil opcionalmentesubstituído, em que o substituinte opcional é adequadamenteC1-C6-alquil, por exemplo metil, etil ou isopropil.
Em uma outra modalidade de um composto de fórmula (IV)ou Fórmula (V) , em que R1 representa -Z-Y-R10, Y é umaligação, R10 também representa adequadamente C1-C6-alquilaminocarbonil, por exemplo, t-butilaminocarbonil, Cx-C6-alcoxicarbonil, por exemplo, t-butoxicarbonil, em quecada alquil é independentemente opcionalmente substituídopor um ou mais grupos halo, hidroxil ou grupos C1-C6-alcoxi.Em uma outra modalidade de um composto de fórmula (IV)ou Fórmula (V), R1 é preferivelmente 2- (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-etilamino, 2-(2-isopropil-2H-tetrazol-5-il) -etilamino, 2-(5-etil-tetrazol-2-il)-etilamino, 2-[2-(2-flúor-etil)-2H-tetrazol-5-il]-etilamino, 2- (1-etil-lH-imidazol-4-il)-etilamino.
Em uma outra modalidade de um composto de fórmula (IV)ou Fórmula (V), R4, R5, R6, R7 e R8 são adequadamentehidrogênio.
Em outras modalidades, é fornecido um composto deFórmula V selecionado do grupo que consiste em fórmula Va:
<formula>formula see original document page 55</formula>
em que R1 é NHRla e R2 é mostrado na tabela abaixo, ométodo de preparação sendo descrito posteriormente. OsExemplos estão em sua forma de base livre.
<table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table>
Uma outra modalidade fornece uma composiçãofarmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamenteaceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula A, I, Ia, II, lia, III, IIIa, IV, V ouVa, um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamenteaceitável destes.
Uma outra modalidade fornece uma composiçãofarmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamenteaceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto, estereoisômero, tautômero, ou solvato ou salfarmaceuticamente aceitável destes selecionados da Tabela 1ou 3 .
Uma outra modalidade fornece uma composiçãofarmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamenteaceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto, estereoisômero, tautômero, ou salfarmaceuticamente aceitável destes selecionados da Tabela 2.
Indicações
Em outros aspectos, as modalidades preferidas fornecemmétodos para a confecção de compostos inibidores de PI3K. Étambém contemplado que, além dos compostos de Fórmulas A,I, Ia, II, lia, III, Ma, IV, V, e Va, intermediários e seusmétodos correspondentes de síntese são incluídos no escopodas modalidades.
Uma outra modalidade fornece um método de inibição dafosforilação de Akt que compreende a administração de umcomposto de fórmula A, I, Ia, II, IIa, III, Ma, IV, V ou Vaa um humano em necessidade deste. Uma outra modalidadefornece um método de tratamento de câncer responsivo àinibição de fosforilação de Akt, que compreende aadministração de tal composto. Uma outra modalidade forneceum método de inibição da fosforilação de Akt que compreendeo contato de uma célula com tal composto.
Uma outra modalidade fornece um método para inibiçãoda fosforilação de um substrato selecionado defosfatidilinositol (PI) , fosfatidilinositol fosfato (PIP)ou fosfatidilinositol difosfato (PIP2), que compreende aexposição do referido substrato e uma quinase deste a umcomposto de fórmula A, I, Ia, II, lia, III, IIIa, IV, V ouVa.
Uma outra modalidade fornece um método de inibição dafosforilação de Akt que compreende a administração oral deum composto de fórmula A, I, Ia, II, lia, III, IIIa, IV, Vou Va a um humano em necessidade deste. Em uma modalidademais particular o humano sofre de câncer. Em uma modalidademais particular, o câncer é responsivo ao tratamento com umcomposto que inibe a fosforilação de Akt. Em uma outramodalidade, o composto é biodisponível por via oral.
Uma outra modalidade fornece um método de tratamentode câncer que compreende a administração oral de umcomposto de fórmula A, I, Ia, II, lia, III, Ma, IV, V ou Vaem que o referido composto é capaz de inibir a atividade deρAkt.
Em algumas modalidades do método de inibição de PI3Kque usa um composto inibidor de PI3K das modalidades, ovalor de IC50 do composto é menor que ou igual a cerca de 1mM com relação a PI3K. Em outras tais modalidades, o valorde IC50 é menor que ou igual a cerca de 100 μΜ, é menor queou igual a cerca de 25 μΜ, é menor que ou igual a cerca deμΜ, é menor que ou igual a cerca de 1 μΜ, é menor que ou10 igual a cerca de 0,1 μΜ, é menor que ou igual a cerca de0,05 0 μΜ, ou é menor que ou igual a cerca de 0,010 μΜ.
Algumas modalidades fornecem métodos de inibição defosforilação de Akt com o uso de um composto dasmodalidades que tem um valor de EC50 menor que cerca de 10μΜ com relação ã inibição de pAKT. Em uma outra modalidademais particular, o composto tem um valor de EC50 menor quecerca de 1 μΜ com relação à inibição de pAKT. Em umamodalidade ainda mais particular, o composto tem um valorde EC50 menor que cerca de 0,5 μΜ com relação à inibição depAKT. Em uma modalidade ainda mais particular, o compostotem um valor de EC50 menor que cerca de 0,1 μΜ com relaçãoà inibição de pAKT.
Em certas modalidades, um composto é capaz de inibiçãode fosforilação de Akt. Em certas modalidades, um compostoé capaz de inibição de fosforilação de Akt em um ser humanoou animal (ou seja, in vivo).
Em uma modalidade, é fornecido um método de redução daatividade de pAkt em um ser humano ou animal. No método, umcomposto das modalidades preferidas é administrado em umaquantidade eficaz para reduzir a atividade de pAkt.Em algumas modalidades do método de inibição de PI3Kque usa um composto inibidor de PI3K das modalidades, ovalor de IC50 do composto é entre cerca de 1 nM a cerca de10 nM. Em outras tais modalidades, o valor de IC50 é entrecerca de 10 nM a cerca de 50 nM, entre cerca de 50 nM acerca de 100 nM, entre cerca de 100 nM a cerca de 1 μΜ,entre cerca de 1 μΜ a cerca de 10 μΜ, ou é entre cerca de10 μΜ a 25 μΜ, ou é entre cerca de 25 μΜ a cerca de 100 μΜ.
Uma outra modalidade fornece métodos de tratamento deum distúrbio mediado por PI3K. Em um método, uma quantidadeeficaz de um composto inibidor de PI3K é administrada a umpaciente (por exemplo, um ser humano ou animal) emnecessidade deste para mediar (ou modular) atividade dePI3K.
Os compostos da modalidade preferida são úteis nascomposições farmacêuticas para uso humano ou veterinário emque a inibição de PI3K é indicada, por exemplo, notratamento de doenças proliferativas celulares como tumore/ou crescimento celular canceroso mediado por PI3K. Emparticular, os compostos são úteis no tratamento decânceres humanos ou de animal (por exemplo, murídeo) ,incluindo, por exemplo, pulmonar e brônquico; de próstata;mama; pâncreas; cólon e reto; tireóide; fígado e de dutobiliar; hepatocelular; gástrico; glioma/glioblastoma;endometrial; melanoma; renal e da pelve renal; da bexigaurinária; do corpo uterino; do cérvice uterino; ovariano;mieloma múltiplo; esofagiano; leucemia mielogênica aguda;leucemia mielogênica crônica; leucemia linfocítica;leucemia mielóide; cerebral; da cavidade oral e faringe;laringe; do intestino delgado; Iinfornas não Hodgkin;melanoma; e adenoma viIoso do cólon.
Agentes da invenção, particularmente aqueles que têmseletividade para inibição de PI3 quinase gama, sãoparticularmente úteis no tratamento de doençasinflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, resultando,por exemplo, na redução de dano tecidual, inflamação dasvias aéreas, hiperreatividade brônquica, remodelagem ouprogressão da doença. Doenças inflamatórias ou obstrutivasdas vias aéreas às quais as modalidades são aplicáveisincluem asma de qualquer tipo de gênese, incluindo asmaintrínseca (não alérgica) e extrínseca (alérgica) , asmaleve, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asmainduzida por exercício, asma ocupacional e asma induzidaapós infecção bacteriana. O tratamento de asma deve serentendido como abrangendo tratamento de indivíduos, porexemplo, de menos que 4 ou 5 anos de idade, que exibemsintomas de sibilos e são diagnosticadas como "criançassibilantes", uma categoria estabelecida de paciente degrande preocupação médica e agora freqüentementeidentificada como incipiente ou asmáticos de fase precoce("síndrome da criança sibilante")·
Compostos da invenção que são seletivos para umaisoforma de PI3 Quinase (α, β, γ, δ) sobre uma diferenteisoforma são compostos que exibem preferencialmente umaisoforma. Por exemplo, um composto pode inibirpreferencialmente a isoforma alfa sobre a isoforma gama.
Alternativamente, um composto pode inibir preferencialmentea isoforma gama sobre a isoforma alfa. Para determinar aseletividade de um composto, a atividade do composto édeterminada de acordo com os Métodos Biológicos aquidescritos. Por exemplo, o valor de IC50, EC50 ou Ki de umcomposto é determinado para duas ou mais isoformas de PI3quinase, por exemplo, alfa e gama, de acordo com osprocedimentos descritos para os Métodos Biológicos 1-4. Osvalores obtidos são então comparados para determinar aseletividade do composto testado. Preferivelmente, oscompostos da invenção são seletivos para uma isoforma sobreuma segunda isoforma em pelo menos duas vezes, cinco vezes,ou dez vezes. Ainda mais preferivelmente, os compostos dainvenção são seletivos para uma isoforma sobre uma segundaisoforma em pelo menos cinqüenta vezes ou 100 vezes. Aindamais preferivelmente, os compostos da invenção sãoseletivos para uma isoforma sobre uma segunda isoforma empelo menos 1000 vezes.
Outras doenças e condições inflamatórias ouobstrutivas das vias aéreas às quais as modalidades sãoaplicáveis incluem dano pulmonar agudo (ALI), síndrome daangústia respiratória do adulto (ARDS), doença pulmonarobstrutiva crônica ou das vias aéreas (DPOC, DAOC) ,incluindo fibrose pulmonar, bronquite crônica ou dispnéiaassociadas, enfisema, bem como exacerbação dehiperreatividade das vias aéreas conseqüente a outraterapia medicamentosa, em particular outra terapiamedicamentosa inalada. As modalidades são também aplicáveisao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou gênese,incluindo, por exemplo, aguda, araquídica, catarral, docrupe, crônica ou ftinóide. Doenças inflamatórias ouobstrutivas das vias aéreas adicionais às quais asmodalidades são aplicáveis incluem pneumoconiose (um doençainflamatória, comumente ocupacional, dos pulmões,freqüentemente acompanhada por obstrução das vias aéreas,crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida depoeiras) de qualquer tipo ou gênese, incluindo, porexemplo, aluminose, antracose, abestose, calicose, ptilose,siderose, silicose, tabacose e bissinose.
Em relação à atividade antiinflamatória, em particularem relação à inibição de ativação eosinofílica, os agentesdas modalidades preferidas são também úteis no tratamentode distúrbios relacionados a eosinófilos, por exemplo,eosinofilia, em particular, distúrbios das vias aéreasrelacionados aos eosinófilos (por exemplo, que envolveminfiltração eosinofílica mórbida dos tecidos pulmonares)incluindo hipereosinofilia, uma vez que ele afeta as viasaéreas e/ou pulmões, bem como, por exemplo, distúrbiosrelacionados a eosinófilos das vias aéreas conseqüente ouconcomitante a síndrome de Loffler, pneumonia eosinofílica,infestação parasítica (em particular metazoários)(incluindo eosinofilia tropical) , aspergilosebroncopulmonar, poliarterite nodosa (incluindo síndrome deChurg-Strauss), granuloma eosinofílico e distúrbiosrelacionados a eosinófilos que afetam as vias aéreasocasionados por reação a medicamento.
Agentes das modalidades são também úteis no tratamentode condições inflamatórias ou alérgicas da pele, porexemplo, psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica,alopecia areata, eritema multiforme, dermatiteherpetiforme, escleroderma, vitiligo, angeíte dehipersensibilidade, urticária, penfigóide bolhoso, lúpuseritematoso, pênfigo, epidermólise bolhosa acquisita, eoutras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.Agentes das modalidades também podem ser usados para otratamento de outras doenças ou condições, em particulardoenças ou condições que têm um componente inflamatório,por exemplo, tratamento de doenças e condições do olho comoconjuntivite, ceratoconjuntivite sicca, e conjuntivitevernal, doenças que afetam o nariz incluindo rinitealérgica, e doenças inflamatórias em que as reaçõesautoimunes estão envolvidas ou têm um componente autoimuneou etiologia, incluindo distúrbios hematológicos autoimunes(por exemplo anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia decélulas vermelhas pura e trombocitopenia idiopática) , lúpuseritematoso disseminado, policondrite, escleroderma,granulomatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite ativacrônica, miastenia gravis, sindrome de Steven-Johnson,psilose idiopática, doenças intestinais inflamatóriasautoimunes (por exemplo colite ulcerativa e doença deCrohn), oftalmopatia endócrina, doença de Graves,sarcoidose, alveolite, pneumonite de hipersensibilidadecrônica, esclerose múltipla, cirrose biliar primária,uveíte (anterior e posterior), fibrose pulmonarintersticial, artrite psoriática e glomerulonefrite (com esem sindrome nefrítica, por exemplo, incluindo sindromenefrítica idiopática ou nefropatia de mudanças mínimas).
Uma outra modalidade fornece um método para a inibiçãode leucócitos, em particular, neutrófilos e linfócitos B eT. Exemplos de condições médicas que podem ser tratadasincluem aquelas condições caracterizadas por uma funçãoneutrofílica indesejável selecionada do grupo que consisteem liberação estimulada de superóxido, exocitoseestimulada, e migração quimiotática, preferivelmente seminibição da atividade fagocítica ou morte bacteriana pelosneutrófilos.
Uma outra modalidade fornece um método para rompimentoda função de osteoclastos e melhora de um distúrbio dereabsorção óssea, como osteoporose.
Uma outra modalidade fornece tratamento de doenças oucondições com agentes das modalidades, como, sem limitação,choque séptico, rejeição de aloenxerto após transplante,distúrbios ósseos, como artrite reumatóide, osteoartrite deespondilite anquilosante, obesidade, re-estenose, diabetes,por exemplo, diabete melito tipo I (diabete juvenil) ediabete melito tipo II, diarréia.
Em outras modalidades, a condição ou o distúrbiomediado por PI3K é selecionado do grupo que consiste em:doenças cardiovasculares, aterosclerose, hipertensão,trombose venosa profunda, acidente vascular cerebral,infarto do miocárdio, angina instável, tromboembolismo,embolismo pulmonar, doenças trombolíticas, isquemiaarterial aguda, oclusões trombóticas periféricas e doençaarterial coronariana, lesões por re-perfusão, retinopatia,como retinopatia diabética ou retinopatia hiperbáricainduzida pelo oxigênio e condições caracterizadas porpressão intra-ocular elevada ou secreção de humor aquosoocular, como glaucoma.
Como descrito acima, como o PI3K serve como um nodo desegundo mensageiro que integra vias de sinalizaçãoparalelas, há evidências emergentes de que a combinação deum inibidor de PI3K com inibidores de outras vias será útilno tratamento de câncer e doenças proliferativas em sereshumanos.Aproximadamente 20-30% dos cânceres de mama humanossuperexpressam Her-2/neu-ErbB2, que são o alvo domedicamento trastuzumab. Embora trastuzumab tenhademonstrado respostas duradouras em alguns pacientes queexpressam Her2/neu-ErbB2, apenas um subconjunto dessespacientes responde. Um trabalho recente indicou que essataxa de resposta limitada pode ser substancialmenteaumentada pela combinação de trastuzumab com inibidores dePI3K ou da via de PI3 K/AKT (Chan e cols., Breast Can. Res.Treat. 91: 187 (2005), Woods Ignatoski e cols., Brifc. J.Câncer 82: 666 (2000), Nagata e cols., Câncer Cell 6: 117(2004)).
Diversas malignidades humanas expressam mutações deativação ou níveis aumentados de Herl/EGFR, e diversosanticorpos e inibidores de pequena molécula foramdesenvolvidos contra essa tirosina quinase receptora,incluindo tarceva, gefitinib e erbitux. No entanto,enquanto os inibidores de EGFR demonstram atividadeantitumoral em certos tumores humanos (por exemplo, NSCLC),eles não aumentam a sobrevida global do paciente em todosos pacientes com tumores que expressam EGFR. Isso pode serracionalizado pelo fato de que muitos alvos abaixo deHerl/EGFR estão mutados ou desregulados em altasfreqüências em várias malignidades, incluindo a viaPI3K/Akt. Por exemplo, gefitinib inibe o crescimento de umalinhagem celular de adenocarcinoma em ensaios in vitro. Noentanto, podem ser selecionados subclones dessas linhagenscelulares que sejam resistentes ao gefitinib que demonstremativação aumentada da via PI3/Akt. A infra-regulação ouinibição dessa via torna os subclones resistentes sensíveisao gefitinib (Kokubo e cols., Brit. J. Câncer 92: 1.711(2005) ) . Além disso, em um modelo in vitro de câncer demama com uma linhagem celular que abriga uma mutação PTEN esuperexpressa EGFR, a inibição tanto da via PI3K/Akt quantode EGFR produziu um efeito sinérgico (She e cols., CâncerCell 8: 287-297 (2005)). Esses resultados indicam que acombinação de gefitinib e inibidores da via PI3K/Akt seriauma estratégia terapêutica atrativa no câncer.
Antiestrogênios, como tamoxifen, inibem o crescimentode câncer de mama por meio da indução de parada do ciclocelular que exige a ação de um inibidor do ciclo celularp2 7Kip. Recentemente, foi demonstrado que a ativação da viaRas-Raf-MAP Quinase altera o estado de fosforilação dep27Kip, de tal forma que sua atividade inibidora nainterrupção do ciclo celular seja atenuada, contribuindo,dessa forma, para a resistência antiestrogênio (Donovan, ecols., J. Biol. Chem. 276: 40.888, (2001)). Como relatadopor Donovan e cols., a inibição da sinalização de MAPK pormeio do tratamento com inibidor de MEK reverteu o estado defosforilação aberrante de p27 em linhagens de célulascâncer de mama refratárias ao hormônio e, ao fazê-lo,restauraram a sensibilidade ao hormônio. Similarmente, afosforilação de p2 7Kip por Akt anula seu papel parainterromper o ciclo celular (Viglietto e cols., Nat Med. 8:1.145 (2002)). Conseqüentemente, em um aspecto, oscompostos de fórmula A, I, Ia, II, lia, III, IIIa, IV, V,ou Va podem ser usados no tratamento de cânceres hormônio-dependentes, como cânceres de mama e de próstata, parareverter a resistência ao hormônio comumente observadanesses cânceres com agentes anticancerígenos convencionais.Em cânceres hematológicos, como leucemia mielógenacrônica (CML), a translocação cromossômica é responsávelpela BCR-Abl tirosina quinase ativada constitutivamente. Ospacientes afetados respondem ao imatinib, um inibidor detirosina quinase de pequena molécula, em conseqüência dainibição da atividade de Abl quinase. No entanto, muitospacientes com doença em estágio avançado respondem aoimatinib inicialmente, mas então sofrem recidivaposteriormente em função de mutações que conferemresistência no domínio de Abl quinase. Estudos in vitrodemonstram que BCR-Abl emprega a via de Ras-Raf quinasepara despertar seus efeitos. Além disso, a inibição de maisde uma quinase na mesma via fornece proteção adicionalcontra mutações que conferem resistência. Conseqüentemente,em outro aspecto das modalidades, os compostos de fórmulaA, I, Ia, II, Ha, III, IIIa, IV, V ou Va são usados emcombinação com pelo menos um agente adicional, comoGleevec®, no tratamento de cânceres hematológicos, comoleucemia mielógena crônica (CML), para reverter ou evitarresistência a pelo menos um agente adicional.
Como a ativação da via PI3K/Akt dirige a sobrevida dacélula, a inibição da via em combinação com terapias quecausam apoptose em células cancerosas, incluindoradioterapia e quimioterapia, irá resultar em respostasaumentadas (Ghobrial e cols., CA Câncer J. Clin 55: 178-194(2005)) . Por exemplo, a combinação de inibidor de PI3quinase com carboplatina demonstrou efeitos sinérgicos emensaio in vitro tanto de proliferação quanto de apoptose,bem como na eficácia tumoral in vivo em um modelo dexenoenxerto de câncer ovariano (Westfall e Skinner, Mol.Câncer Ther. 4: 1.764-1.771 (2005)).
Além do câncer e de doenças proliferativas, acumulam-se evidências de que inibidores de PI3 quinases da Classe1A e IB seriam terapeuticamente úteis em outras áreas dedoenças. A inibição de ρΙΙΟβ, o produto da isoforma de PI3Kdo gene PIK3CB, demonstrou estar envolvida na ativação deplaquetas induzida por cisalhamento (Jackson e cols.,Nature Medicine 11: 507-514 (2005)). Dessa forma, uminibidor de PI3K que inibisse ρΙΙΟβ seria útil como agenteúnico ou em combinação em terapia anti-trombótica. Aisoforma ρΙΙΟβ, o produto do gene PIK3CD, é importante nafunção e diferenciação de células B (Clayton e cols., J.Exp. Med. 196: 753-763 (2002)), respostas de antígenodependentes e independentes de células T (Jou e cols., Mol.Cell. Biol. 22: 8.580-8.590 (2002)) e diferenciação demastócitos (Ali e cols., Nature 431: 1.007-1.011 (2004)).Dessa forma, espera-se que inibidores de ρΙΙΟβ sejam úteisno tratamento de doenças autoimunes dirigidas por células Be asma. Finalmente, a inibição de ρΙΙΟβ, o produto daisoforma do gene PI3KCG, resulta em uma resposta reduzidade célula T, mas não de célula B (Reif e cols., J. Immunol.173: 2.236-2.240 (2004)), e sua inibição demonstra eficáciaem modelos animais de doenças autoimunes (Camps e cols.,Nature Medicine 11: 936-943 (2005), Barber e cols., NatureMedicine 11: 933-935 (2005)).
As modalidades preferidas fornecem composiçõesfarmacêuticas que compreendem pelo menos um composto defórmula A, I, Ia, II, lia, III, IIIa, IV, V ou Va junto comum veículo farmaceuticamente aceitável adequado paraadministração a um ser humano ou animal, isoladamente oujunto com outros agentes anticâncer.
Uma outra modalidade fornece métodos de tratamento deseres humanos ou de animais que sofrem de uma doençaproliferativa celular, como câncer. As modalidadespreferidas fornecem métodos de tratamento de um ser humanoou animal em necessidade de tal tratamento, que compreendema administração ao indivíduo de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmula A, I, Ia,II, lia, III, IIIa, IV, V ou Va, isoladamente ou emcombinação com outros agentes anticâncer.
Em particular, composições serão formuladas juntascomo uma terapêutica de combinação ou administradasseparadamente. Agentes anticâncer para uso com asmodalidades preferidas incluem, sem limitação, um ou maisdos seguintes:
A. Inibidores de Quinase
Inibidores de quinase para uso como agentes anticâncerjunto com as composições das modalidades preferidas inclueminibidores de quinases de receptor de fator de crescimentoepidérmico (EGFR) como quinazolinas de molécula pequena,por exemplo, gefitinib (US 5457105, US 5616582, e US5770599) , ZD-64 74 (W0 01/32651) , erlotinib (Tarceva®, US5.747.498 e WO 96/30347) e lapatinib (US 6.727.256 e WO02/02552) ; inibidores de quinase de receptor de fator decrescimento vascular endotelial (VEGFR), incluindo SU-11248(WO 01/60814), SU 5416 (US 5,883,113 e WO 99/61422), SU6668 (US 5,883,113 e WO 99/61422), CHIR-258 (US 6.605.617 eUS 6.774.237), vatalanib ou PTK-787 (US 6.258.812), VEGF-Trap (WO 02/57423), B43-Genistein (W0-09606116),fenretinida (ácido retinóico p-hidroxifenilamina) (US4.323.581), IM-862 (WO 02/62826), bevacizumab ou Avastin®(WO 94/10202), KRN-951, 3- [5-(metilsulfonilpiperadinametil)-indolil]-quinolona, AG-13736 e AG-13925,pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazinas, ZK304709, Veglin®, VMDA-3601, EG-004, CEP-701 (US 5,621,100), Cand5 (WO 04/09769);inibidores de quinase de Erb2 tirosina como pertuzumab (WO01/00245), trastuzumab e rituximab; inibidores de proteínaquinase Akt, como RX-0201; inibidores Proteína quinase C(PKC), como LY-317615 (WO 95/17182) e perifosina (US2003171303); Raf/Map/MEK/Ras inibidores de quinaseincluindo sorafenib (BAY 43-9006), ARQ-350RP, LErafAON,BMS-354825, AMG-548, e outros revelados em WO 03/82272;inibidores de quinase de fator de crescimento defibroblastos (FGFR); inibidores de quinase dependentes decélula (CDK), incluindo CYC-202 ou roscovitina (WO 97/20842e WO 99/02162); inibidores de quinase de receptor de fatorde crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) como CHIR-258,3G3 mAb, AG-13736, SU-11248 e SU6668; e inibidores dequinase Bcr-Abl e proteínas de fusão como STI-571 ouGleevec® (imatinib).
B. Anti-Estrogênios
Agentes que visam estrogênio para uso na terapiaanticâncer junto com as composições das modalidadespreferidas incluem moduladores de Receptor EstrogênicoSeletivos (SERMs) incluindo tamoxifen, toremifeno,raloxifeno; inibidores da aromatase incluindo Arimidax® ouanastrozol; infra-reguladores de Receptor Estrogênico(ERDs) incluindo Faslodex® ou fulvestrant.
C. Anti-Androgênios
Agentes que visam androgênios para uso na terapiaanticâncer junto com as composições das modalidadespreferidas incluem flutamida, bicalutamida, finasterida,aminoglutetamida, cetoconazol e corticosteróides.
D. Outros Inibidores
Outros inibidores para uso como agentes anticâncerjunto com as composições das modalidades preferidas inclueminibidores de proteína farnesil transferase que incluemtipifarnib ou R-115777 (US 2003134846 e WO 97/21701) , BMS-214662, AZD-34 0 9, e FTI-277; inibidores de topoisomeraseque incluem merbarona e diflomotecan (BN-80915) ; inibidoresde proteína de eixo de cinesina mitótica (KSP) incluindoSB-743 921 e MKI-833; moduladores de proteassomo comobortezomib ou Velcade® (US 5.780.454), XL-784; e inibidoresda ciclooxigenase 2 (COX-2) que incluem medicamentos antiinflamatórios não esteróides I (NSAIDs).
E. Medicamentos quimioterápicos para câncer
Agentes quimioterápicos particulares para câncer parauso como agentes anticâncer junto com as composições dasmodalidades preferidas incluem anastrozol (Arimidax®),bicalutamida (Casodex®), sulfato de bleomicina(Blenoxane®), busulfan (Mileran®), injeção de busulfan(Busulfex®), capecitabina (Xeloda®), N4-pentoxicarbonil-5-desoxi-5-fluorcitidina, carboplatina (Paraplatin®) ,carmustina (BiCNU®) , clorambucil (Leukeran®) , cisplatina(Platinol®), cladribina (Leustatin®), ciclofosfamida(Cytoxan® ou Neosar®), citarabina, citosina arabinosida(Cytosar-U®), injeção de lipossomo de citarabina(DepoCyt®), dacarbazina (DTIC-Dome®), dactinomicina(Actinomycin D, Cosmegan) , cloridrato de daunorrubicina(Cerubidina®), injeção de lipossomo de citrato dedaunorrubicina (DaunoXome®), dexametasona, docetaxel(Taxotere®, US 2004073044), cloridrato de doxorrubicina(Adriamycin®, Rubex®), etoposida (Vepesid®), fludarabinafosfato (Fludara®), 5-fluoruracil (Adrucil®, Efudex®),flutamida (Eulexin®), tezacitibina, Gemcitabina(difluordesoxicitidina), hidroxiuréia (Hydrea®),Idarrubicina (Idamycin®), ifosfamida (IFEX®), irinotecan(Camptosar®), L-asparaginase (ELSPAR®) , leucovorin cálcio,melfalan (Alkeran®) , 6-mercaptopurina (Purinethol®) ,metotrexate (Folex®), mitoxantrona (Novantrone®) , milotarg,paclitaxel (Taxol®), phoenix (Yttrium90/MX DTPA),pentostatina, polifeprosan com implante de carmustina(Gliadel®) , citrato de tamoxifeno (Nolvadex®) , teniposida(Vumon®) , 6-tioguanina, tiotepa, tirapazamina (Tirazone®) ,cloridrato de topotecan para injeção (Hycamptin®) ,vinblastina (Velban®), vincristina (Oncovin®), evinorelbina (Navelbine®).
F. Agentes alquilantes
Agentes alquilantes para uso junto com as composiçõesdas modalidades preferidas para terapêuticas anticâncerincluem VNP-40101M ou cloretizina, oxaliplatin (U.S.4.169.846, WO 03/24978 e WO 03/04505), glufosfamida,mafosfamida, etopophos (U.S. 5.041.424), prednimustina;treosulfan; busulfan; irofluven (acilfulveno) ;penclomedina; pirazoloacridina (PD-115934) ; 06-benzilguanina; decitabina (5-aza-2-desoxicitidina) ;brostalicina; mitomicina C (MitoExtra) ; TLK-286 (Telcyta®) ;temozolomida; trabectedina (U.S. 5.478.932); AP-5280(formulação de platinato de Cisplatina); porfiromicina; eclearazida (mecloretamina).G. Agentes quelantes
Agentes quelantes para uso junto com as composiçõesdas modalidades preferidas para terapêuticas anticâncerincluem tetratiomolibdato (WO 01/60814); RP-697; T84.66quimérico (cT84.66); gadofosveset (Vasovist®);deferoxamina; e bleomicina, opcionalmente em combinação comeletroporação (EPT).
H. Modificadores da resposta biológica
Modificadores da resposta biológica, como moduladoresimunes, para uso em conjunto com as composições dasmodalidades preferidas para terapêuticas anticâncer,incluem estaurosporina e análogos macrocíclicos desta,incluindo UCN-01, CEP-701 e midostaurina (veja WO 02/30941,WO 97/07081, WO 89/07105, US 5,621,100, WO 93/07153, WO01/04125, WO 02/30941, WO 93/08809, WO 94/06799, WO00/27422, WO 96/13506 e WO 88/07045); esqualamina (WO01/79255); DA-9601 (WO 98/04541 e U.S. 6.025.387);alemtuzumab; interferons (por exemplo, IFN-a, IFN-β etc.);interleucinas, especificamente IL-2 ou aldesleucina, alémde IL-I, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10,IL-Il, IL-12 e variantes biológicas ativas destes quepossuem seqüências de aminoácidos maiores que 70% daseqüência humana nativa; altretamina (Hexalen®); SU 101 ouleflunomida (WO 04/06834 e U.S. 6.331.555);imidazoquinolinas como resiquimod e imiquimod (U.S.4.689.338, 5.389.640, 5.268.376, 4.929.624, 5.266.575,5.352.784, 5.494.916, 5.482.936, 5.346.905, 5.395.937,5.238.944 e 5.525.612); e SMIPs, incluindo benzazóis,antraquinonas, tiossemicarbazonas e triptantrinas (WO04/87153, WO 04/64759 e WO 04/60308).I. Vacinas anticâncer
Vacinas anticâncer para uso junto com as composiçõesdas modalidades preferidas incluem Avicine® (TetrahedronLett. 26: 2.269-70 (1974)); oregovomab (OvaRex®);
Theratope® (STn-KLH); vacinas para melanoma; a série GI-4000 (GI-4014, GI-4015 e GI-4016), que são direcionadas acinco mutações na proteína Ras; GlioVax-1; MelaVax;Advexin® ou INGN-201 (WO 95/12660); Sig/E7/LAMP-1, quecodifica HPV-16 E7; Vacina MAGE-3 ou M3TK (WO 94/05304);
HER-2VAX; ACTIVE, que estimula células T específicas paratumores; vacina para câncer GM-CSF e vacinas para Listeriabaseadas em monocitógenes.
J. Terapia anti-senso
Agentes anticâncer para uso junto com as composiçõesdas modalidades preferidas também incluem composições anti-senso, como AEG-35156 (GEM-640); AP12009 e AP-11014(oligonucleotídeos anti-senso específicos para TGF-beta-2);AVI-412 6; AVI-4557; AVI-4472; oblimersen (Genasense®);JFS2; aprinocarsen (WO 97/29780); GTI-2040 (oligo anti-senso de mRNA R2 ribonucleotídeo redutase) (WO 98/05769);GTI-2501 (WO 98/05769); oligodesoxinucleotídeos anti-sensode c-Raf encapsulados em lipossomo (LErafAON) (WO98/43095); e Sirna-027 (substância terapêutica baseada emRNAi dirigida ao mRNA de VEGFR-1).
Os compostos das modalidades preferidas também podemser combinados em uma composição farmacêutica comsubstâncias medicamentosas broncodilatadoras ou anti-histamínicas. Esses medicamentos broncodilatadores incluemagentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particularbrometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio e brometo detiotrópio e agonistas do receptor β-2-adrenérgico comosalbutamol, terbutalina, salmeterol e, especialmente,formoterol. Substâncias medicamentosas co-terapêuticasanti-histaminicas incluem cloridrato de cetirizina,fumarato de clemastina, prometazina, loratadina,desloratadina difenildramina e cloridrato de fexofenadina.
A eficácia de um agente da invenção na inibição decondições inflamatórias, por exemplo, em doençasinflamatórias das vias aéreas, pode ser demonstrada em ummodelo animal, por exemplo, um modelo de camundongo/rato,de inflamação das vias aéreas ou outras condiçõesinflamatórias, por exemplo, como descrito por Szarka ecols., J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi e cols.,Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148: 932-939; Tsuyuki e cols.,J. Clin. Invest. (1995) 96: 2.924-2.931; e Cernadas e cols.(1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.
Os agentes da invenção também são úteis como agentesco-terapêuticos para uso em combinação com outrassubstâncias medicamentosas como antiinflamatórios,substâncias medicamentosas broncodilatadoras ou anti-histaminicas, particularmente no tratamento de doençasobstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas, como aquelasaqui mencionadas anteriormente, por exemplo, comopotencializadores da atividade terapêutica dessesmedicamentos ou como um meio de redução da dosagemnecessária ou de efeitos colaterais potenciais dessesmedicamentos. Um agente da invenção pode ser misturado coma outra substância medicamentosa em uma composiçãofarmacêutica fixa, ou ele pode ser administradoseparadamente, antes, simultaneamente ou depois da outrasubstância medicamentosa. Conseqüentemente, a invençãoinclui uma combinação de um agente da invenção aquidescrito anteriormente com uma substância medicamentosaantiinflamatória, broncodilatadora ou anti-histamínica, oreferido agente da invenção e a referida substânciamedicamentosa estando na mesma composição ou em umacomposição farmacêutica diferente. Esses medicamentosantiinflamatórios incluem esteróides, em particular,glicocorticóides como budesonida, beclometasona,fluticasona, ciclesonida ou mometasona, antagonistas deLTB4 como aqueles descritos em U.S. 5.451.700, antagonistasde LTD4 como montelukast e zafirlukast, agonistas doreceptor de dopamina como cabergolina, bromocriptina,ropinirol e 4-hidróxi-7-[2-[ [2-[ [3-(2-feniletoxi)propil] -sulfonil]etil]-amino]etil]-2(3H)-benzotiazolona e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes (o cloridrato sendoViozan® - AstraZeneca) e inibidores de PDE4 como Ariflo®(GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A(Nape) , BAIL9-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough) , Arofilline (Almirall Prodesfarma) e PD189659 (Parke-Davis) .Esses medicamentos broncodilatadores incluem agentesanticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometode ipratrópio, brometo de oxitrópio e brometo de tiotrópioe agonistas do receptor beta-2 adrenérgico como salbutamol,terbutalina, salmeterol e, especialmente, formoterol e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes, e compostos (na formalivre ou de sal ou solvato) de fórmula I da publicação dePatente Internacional PCT N0 WO 00/75114, cujo documento éaqui incorporado por referência, preferivelmente compostosdos Exemplos desta, especialmente um composto de fórmula<formula>formula see original document page 77</formula>
e sais farmaccuLxuauicuLc atciLavcis ucdtes. Substânciasmedicamentosas co-terapêuticas anti-histamínicas incluemcloridrato de cetirizina, acetaminofen, fumarato declemastina, prometazina, loratidina, desloratidina,difenildramina e cloridrato de fexofenadina. Podem serusadas combinações de agentes da invenção e esteróides,agonistas beta-2, inibidores de PDE4 ou antagonistas deLTD, por exemplo, no tratamento de DPOC ou,particularmente, asma. Podem ser usadas combinações deagentes da invenção e agentes anticolinérgicos ouantimuscarínicos, inibidores de PDE4, agonistas do receptorde dopamina ou antagonistas de LTB4, por exemplo, notratamento de asma ou, particularmente, DPOC.
Outras combinações úteis de agentes da invenção commedicamentos antiinflamatórios são aquelas com antagonistasde receptores de quimiocina, por exemplo, CCR-1, CCR-2,CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCRl0,CXCRl, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmenteantagonistas de CCR-5 como antagonistas da Schering-PloughSC-351125, SCH-55700 e SCH-D, antagonistas de Takeda comocloreto de N- [ [4-[ [ [6,7-diidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzociclohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil] tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amônio (TAK-770), eantagonistas de CCR-5 descritos em U.S. 6.166.037(particularmente nas reivindicações 18 e 19) , WO 00/66558(particularmente na reivindicação 8) e WO 00/66559(particularmente na reivindicação 9).
Os compostos das modalidades preferidas também podemser combinados em uma composição farmacêutica com compostosque são úteis para o tratamento de uma doença trombolítica,doença cardíaca, acidente vascular cerebral etc. (porexemplo, aspirina, estreptoquinase, ativador deplasminogênio tecidual, uroquinase, anticoagulantes,medicamentos antiplaquetas (por exemplo, PLAVIX; bissulfatode clopidogrel), uma estatina (por exemplo, LIPITOR ouAtorvastatin cálcica) , ZOCOR (Sinvastatina) , CRESTOR(Rosuvastatina) etc.)/ um beta-bloqueador (por exemplo,Atenolol), NORVASC (besilato de amlodipina) e um inibidorde ACE (por exemplo, lisinopril).
Os compostos das modalidades preferidas também podemser combinados em uma composição farmacêutica com compostosque são úteis para o tratamento de agentes anti-hipertensãocomo, por exemplo, inibidores da ACE, agentes de redução delipídeos como estatinas, LIPITOR (Atorvastatin cálcica),bloqueadores do canal de cálcio como NORVASC (besilato deamlodipina). Os compostos das modalidades preferidas tambémpodem ser usados em combinação com fibratos, beta-bloqueadores, inibidores de NEPI, antagonistas do receptorde angiotensina-2 e inibidores da agregação plaquetária.
Para o tratamento de doenças inflamatórias, incluindoartrite reumatóide, os compostos das modalidades preferidaspodem ser combinados com agentes como inibidores de TNF-acomo anticorpos monoclonais anti-TNF-α (como REMICADE,CDP -870) e D2E7 (HUNIRA) e moléculas de fusão do receptorTNF de imunoglobulina (por exemplo, ENBREL), inibidores deIL-1, antagonistas do receptor ou IL-IRa solúvel (porexemplo, KINERET ou inibidores de ICE), agentesantiinflamatórios não esteróides (NSAIDS), piroxicam,diclofenac, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno,cetoprofeno ibuprofeno, fenamatos, ácido mefenâmico,indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas,fenilbutazona, aspirina, inibidores da COX-2 (como CELEBREX(celecoxib), PREXIGE (Iumiracoxib)), inibidores dametaloprotease (preferivelmente inibidores seletivos paraMMP-13), inibidores de p2x7, inibidores α2α, NEUROTIN,pregabalina, metotrexato em dose baixa, leflunomida,hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina ou ouroparenteral ou oral.
Os compostos das modalidades preferidas também podemser usados em combinação com os agentes terapêuticosexistentes para o tratamento de osteoartrite. Agentesadequados a serem usados em combinação incluem agentesantiinflamatórios não esteróides padronizados (daqui adiante NSAID) como piroxicam, diclofenac, ácidospropiônicos como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno,cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos como ácido mefenâmico,indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas comofenilbutazona, salicilatos como aspirina, inibidores daCOX-2 como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib e etoricoxib,analgésicos e terapias intra-articulares comocorticosteróides e ácidos hialurônicos como hialgan esinvisc.
Os compostos das modalidades preferidas também podemser usados em combinação com agentes antivirais como, porexemplo, Viracept, AZT, aciclovir e famciclovir, ecompostos anti-sépsis como Valant.Os compostos das modalidades preferidas também podemser usados em combinação com agentes do sistema nervosocentral (SNC) como antidepressivos (sertralina),medicamentos anti-parkinsonianos (como deprenil, L-dopa,Requip, Mirapex, inibidores de MAOB como selegina erasagilina, inibidores da comP, como Tasmar, inibidores deA-2, inibidores da recaptação de dopamina, antagonistas deNMDA, agonistas da nicotina, agonistas da dopamina einibidores da óxido nítricô sintase neuronal) emedicamentos anti-doença de Alzheimer como donepezil,tacrina, inibidores α2α, NEUROTIN, pregabalina, inibidoresda COX-2, propentofilina ou metrifonato.
Os compostos das modalidades preferidas também podemser usados em combinação com agentes para osteoporose comoEVISTA (cloridrato de raloxifeno), droloxifeno,lasofoxifeno ou fosomax, e agentes imunossupressores comoFK-506 e rapamicina.
Em outro aspecto das modalidades preferidas, sãofornecidos kits que incluem um ou mais compostos dasmodalidades preferidas. Kits representativos incluem umcomposto inibidor de PI3K das modalidades preferidas (porexemplo, um composto de Fórmula A, I, Ia, II, IIa, III,IIIa, IV, V ou Va) e uma bula ou outro tipo de rótulo queincluem informações para o tratamento de uma doençaproliferativa celular por administração de uma quantidadeinibidora de PI3K do composto.
Administração e Composição farmacêutica
Em geral, os compostos das modalidades preferidasserão administrados em uma quantidade terapeuticamenteeficaz por qualquer um dos modos aceitos de administraçãopara agentes que servem para utilidades similares. A realquantidade do composto desta invenção, ou seja, oingrediente ativo, dependerá de numerosos fatores como aseveridade da doença a ser tratada, a idade e saúderelativa do indivíduo, a potência do composto usado, a viae forma de administração, e outros fatores. O medicamentopode ser administrado mais que uma vez ao dia,pref erivelmente uma ou duas vezes ao dia. Todos essesfatores estão dentro da habilidade do profissionalacompanhante.
Quantidades terapeuticamente eficazes de compostos defórmula A, I, Ia, II, lia, III, IIIa, IV, V ou Va podemvariar de aproximadamente 0,05 a 50 mg por quilograma depeso corporal do receptor por dia; preferivelmente cerca de0,1-25 mg/kg/dia, mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 10mg/kg/dia. Portanto, para administração a uma pessoa de 70kg, a faixa de dosagem deve ser mais pref erivelmente cercade 35-700 mg por dia.
Em geral, os compostos das modalidades preferidasserão administrados como composições farmacêuticas porqualquer uma das seguintes vias: administração oral,sistêmica (por exemplo, transdérmica, intranasal ou porsupositório), ou parenteral (por exemplo, intramuscular,intravenosa ou subcutânea). A maneira preferida deadministração é a oral usando um regime de dosagem diáriaconveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau daafecção. As composições podem ter a forma de comprimidos,pílulas, cápsulas, semi-sólidos, pós, formulações deliberação sustentada, soluções, suspensões, elixires,aerossóis, ou quaisquer outras composições adequadas. Umaoutra maneira preferida para administração de compostosdesta invenção é por inalação. Esse é um método eficaz paraliberação de um agente terapêutico diretamente ao tratorespiratório (veja Patente U. S. 5.607.915).
A escolha da formulação depende de vários fatores comoo modo de administração do medicamento e abiodisponibilidade da substância do medicamento. Paraliberação via inalação, o composto pode ser formulado comosolução líquida, suspensões, propelentes em aerossol ou póseco, e carregado em um recipiente adequado paraadministração. Há vários tipos de dispositivosfarmacêuticos de inalação-inaladores de nebulizador, einaladores de dose medida (MDI) e inaladores de pó seco(DPI) . Os dispositivos de nebulizador produzem uma correntede ar de alta velocidade que faz com que os agentesterapêuticos (que são formulados em forma líquida) sejampulverizados como uma névoa que é carregada para o interiordo trato respiratório do paciente. MDIs tipicamente sãoformulações embaladas com um gás comprimido. Com aativação, o dispositivo descarrega uma quantidade medida deagente terapêutico por gás comprimido, assim gerando ummétodo confiável de administração de uma quantidadedeterminada de agente. DPI libera agentes terapêuticos naforma de um pó de fluxo livre que pode ser disperso nacorrente de ar inspiratória do paciente durante arespiração pelo dispositivo. Para atingir um pó de fluxolivre, o agente terapêutico é formulado com um excipientecomo lactose. Uma quantidade medida do agente terapêutico éestocada em uma forma de cápsula e é liberada com cadaativação.Recentemente, as formulações farmacêuticas têm sidodesenvolvidas para medicamentos que mostrem poucabiodisponibilidade com base no princípio de que abiodisponibilidade pode ser aumentada por aumento da áreade superfície, ou seja, diminuição do tamanho de partícula.
Por exemplo, Pat. U.S. No. 4,107.288 descreve umaformulação farmacêutica que tem partícula na faixa detamanho de 10 a 1.000 nm em que o material ativo ésustentado em uma matriz entrecruzada de macromoléculas. APatente U.S. No. 5.14 5.684 descreve a produção de umaformulação farmacêutica em que a substância do medicamentoé pulverizada em nanopartícuias (tamanho médio de partículade 4 00 nm) na presença de um modificador de superfície, eentão dispersa em um meio líquido para gerar uma formulaçãofarmacêutica que exibe biodisponibilidade marcadamentealta.
As composições compreendem, em geral, um composto defórmula A, I, Ia, II, lia, III, Ma, IV, V ou Va emcombinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamenteaceitável. Excipientes aceitáveis são não tóxicos, ajudamna administração, e não afetam adversamente o benefícioterapêutico do composto de fórmula I, II ou III. Talexcipiente pode ser qualquer sólido, líquido, semi-sólidoou, no caso de uma composição em aerossol, excipientegasoso que é geralmente disponível a pessoa de habilidadena técnica.
Excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido,celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina,malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato demagnésio, estearato de sódio, glicerol monoestearato,cloreto de sódio, leite desnatado seco e outros.Excipientes líquidos e semi-sólidos podem ser selecionadosde glicerol, propileno glicol, água, etanol e vários óleos,incluindo aqueles de origem em petróleo, animal, vegetal ousintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja,óleo mineral, óleo de gergelim etc. Veículos líquidospreferidos, particularmente para soluções injetáveis,incluem água, solução salina, dextrose aquosa e glicóis.
Gases comprimidos podem ser usados para dispersar umcomposto desta invenção em forma de aerossol. Gases inertesadequados para esse objetivo são nitrogênio, dióxido decarbono etc. Outros excipientes farmacêuticos adequados esuas formulações são descritos em Remington'sPharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (MackPublishing Company, 18a ed., 1990).
A quantidade do composto na formulação pode variar naampla faixa empregada por aqueles habilitados na técnica.Tipicamente, a formulação conterá, em uma base depercentual em peso (%p), de cerca de 0,01 - 99,99 %p de umcomposto de fórmula (I) baseado na formulação total, com oequilíbrio sendo um ou mais excipientes farmacêuticosadequados. Preferivelmente, o composto está presente em umnível de cerca de 1-80 %p.
Métodos sintéticos gerais
Os compostos desta invenção podem ser preparados apartir de materiais de iniciação facilmente disponíveis queusam os seguintes métodos e procedimentos gerais. Deve-seperceber que, quando condições de processo típicas oupreferidas (ou seja, temperaturas da reação, tempos,proporção molar dos reagentes, solventes, pressões etc.)são dadas, outras condições de processo também podem serusadas, a menos que determinado de outra forma. Condiçõesótimas de reação podem variar com os reagentes particularesou solventes usados, mas tais condições podem serdeterminadas por pessoa habilitada na técnica porprocedimentos de otimização rotineira.
Adicionalmente, como será aparente para aqueleshabilitados na técnica, grupos de proteção convencionaispodem ser necessários para evitar que certos gruposfuncionais passem por reações indesejadas. Grupos deproteção adequados para vários grupos funcionais, bem comocondições adequadas para proteção e desproteção de gruposfuncionais particulares, são bem conhecidos na técnica. Porexemplo, numerosos grupos de proteção são descritos em T.W. Greene e P. G. M. Wuts, Protecting Groups in OrganicSynthesis, terceira edição, Wiley, Nova York, 1999, ereferências aqui citadas.
Além disso, os compostos desta invenção contêm um oumais centros quirais. Portanto, se desejado, tais compostospodem ser preparados ou isolados como estereoisômerospuros, ou seja, como enantiômeros ou diastereômerosindividuais, ou como misturas enriquecidas deestereoisômeros. Todos esses estereoisômeros (e misturasenriquecidas) são incluídos dentro do escopo dasmodalidades preferidas, a menos que indicado de outraforma. Estereoisômeros puros (ou misturas enriquecidas)podem ser preparados, com o uso de, por exemplo, materiaisde iniciação oticamente ativos ou reagentes estéreo-seletivos bem conhecidos na técnica. Alternativamente,misturas racêmicas de tais compostos podem ser separadascom o uso de, por exemplo, cromatografia de coluna quiral,agentes de resolução quiral, e outros.
Os materiais de iniciação para as seguintes reaçõessão geralmente compostos conhecidos ou podem ser preparadospor procedimentos conhecidos ou modificações óbvias destes.Por exemplo, vários dos materiais de iniciação sãodisponíveis de fornecedores comerciais como AldrichChemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance,Califórnia, USA), Emka-Chemce ou Sigma (St. Louis,Missouri, USA) . Outros podem ser preparados porprocedimentos, ou modificações óbvias destes, descritos emtextos de referência padrão como "Fieser and Fieser'sReagents for Organic Synthesis", Volumes 1-15 (John Wiley eSons, 1991), "Rodd1S Chemistry of Carbon Compounds",Volumes 1-5 e Suplementos (Elsevier Science Publishers,1989), "Organic Reactions", Volumes 1-40 (John Wiley eSons, 1991), "March1S Advanced Organic Chemistry", (JohnWiley e Sons, 4a Edição) e "Larock1S Comprehensive OrganicTransformations" (VCH Publishers Inc., 1989).
Os vários materiais de iniciação, intermediários ecompostos das modalidades preferidas podem ser isolados epurificados quando adequado com o uso de técnicasconvencionais como precipitação, filtração, cristalização,evaporação, destilação e cromatografia. A caracterizaçãodesses compostos pode ser realizada com o uso de métodosconvencionais como por ponto de fusão, espectro de massa,ressonância magnética nuclear, e várias outras análisesespectroscópicas.
Portanto, em uma modalidade, as modalidades preferidasfornecem um método para a síntese de um composto,estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamenteaceitável de Fórmula I
<formula>formula see original document page 87</formula>
em que o método compreende a ligação de um compostoque tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 87</formula>
com um composto que tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 87</formula>
na presença de um catalisador;
em que:
A é um halogênio ou outro grupo de partida adequado;
E1 é um éster borônico ou ácido borônico; e
Q, V, W, X, L1, L2, R1, R4, R5, R7 e R8 são previamentedefinidos para Fórmula I. Em uma modalidade, é fornecido ummétodo para síntese de um composto, estereoisômero,tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de fórmula IIIa,
<formula>formula see original document page 87</formula>em que o método compreende a ligação de um composto que tema Fórmula:
<formula>formula see original document page 88</formula>
com um composto crue tem a Fórmula:<formula>formula see original document page 88</formula>
na presença de um catalisador;em que:
A é um halogênio ou outro grupo de partida adequadoE1 é um éster borônico ou ácido borônico;Q, V, L1, R1, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são previamentedefinidos para Fórmula IIIa.
Compostos de modalidades preferidas podem ser feitospor emprego de reações de ligação mediadas por paládio,como ligação de Suzuki. As referidas ligações podem serempregadas para funcionalizar um sistema de anelheterociclo ou aril em cada posição do sistema de aneldesde que o referido anel seja adequadamente ativado oufuncionalizado.
A ligação de Suzuki (Suzuki e cols., Chem. Commun.(197 9) 866) pode ser usada para formar o produto final epode ser efetuada sob condições conhecidas como portratamento com ésteres borônicos funcionalizados como nosesquemas a seguir em que, para objetivos ilustrativos, oscompostos de fórmula II e III são mostrados, e em que E+ éum éster borônico:
<formula>formula see original document page 89</formula>
pirimidinil podem ser obtidos comercialmente efuncionalizados como mostrado no esquema abaixo. Os núcleosde piridinil, pirazinil ou pirimidinil podem compreendersubstituintes que podem ser convertidos aos gruposfuncionais desejados e podem compreender substituintes comgrupos de proteção, que podem ser removidos em um ambienteadequado.
<formula>formula see original document page 89</formula>
Esses métodos podem ser adaptados para a preparação decompostos de fórmula A, I, Ia, II, IIa, III, Ina, IV, V ouVa. Para compostos de fórmula IIa, o métodos inclui areação de uma halo-imidazopiridina com um grupo piridinilou pirimidinil contendo um substituinte de éster borônicoreativo, na presença de um catalisador de paládio. Paracompostos de fórmula III, os métodos incluem a reação de umhalo-benzotiazol com um grupo piridinil ou pirimidinilcontendo um substituinte de éster borônico reativo, napresença de um catalisador de paládio.
Em uma modalidade, o catalisador de paládio édicloreto de paládio. Em uma modalidade, o catalisador depaládio é aduto de dicloro(l,l-bis(difenilfosfino)ferroceno) paládio (II)-diclorometano(Pd(dppf)Cl2-DCM).
Sínteses mais particulares de compostos dasmodalidades preferidas, particularmente aqueles de fórmulaA, I, Ia, II, lia, III, IIIa, IV, V ou Va, são fornecidasnos Métodos e Exemplos a seguir:
Os compostos da invenção, particularmente compostos defórmula (A) e Fórmula (IV), podem ser preparados a partirde compostos de fórmula (VI)
em que L' é um halogênio ou outro grupo de partidaadequado seguido por derivatização do grupo amino e ligaçãode Suzuki como previamente descrito.
Compostos de fórmula (VI) , que são representados porcompostos de fórmula (VII)
<formula>formula see original document page 90</formula>
podem ser preparados por métodos conhecidos ou óbviospara aqueles habilitados na técnica, por exemplo, de acordocom o seguinte Esquema em que L' é representado por Br.
<formula>formula see original document page 90</formula>.Mif
Dioxano-água100»CSh
Brx°xy~m>
Compostos de fórmula (VI), que por compostos de fórmula
<formula>formula see original document page 91</formula>
podem ser preparados por métodos conhecidos ou óbviospara aqueles habilitados na técnica, por exemplo, de acordocom o seguinte Esquema em que L representa Br, por exemplocomo descrito em W02006/038116.
<formula>formula see original document page 91</formula>
Compostos de fórmula VI-VIII podem ser tambémsubstituídos e derivatizados no grupo nitrogênio parapreparar compostos da invenção por métodos bem conhecidospor aqueles habilitados na técnica. Por exemplo, compostosde fórmula IV, em que R1 é Z-Y-R10 e os grupos preferidosdesses, podem ser preparados de acordo com os métodosanálogos descritos em W005/021519.
EXEMPLOS
Em referência aos exemplos que se seguem, os compostosda presente invenção foram sintetizados com o uso dosmétodos aqui descritos, ou outros métodos, que são bemconhecidos na técnica.
Os compostos e/ou intermediários foram caracterizadospor cromatografia líquida de alta performance (HPLC) usandoum sistema de cromatografia Waters Millenium com um módulode separação 26950 (Milford, MA). As colunas analíticasforam Fenomenex Luna C18 -5μτη de fase reversa, 4,6 χ 50 mmde Alltech (Deerfield, IL). Um gradiente de eluição foiusado (fluxo de 2,5 mL/min) tipicamente iniciando com 5%de acetonitrila/95% de água e progredindo para 100% deacetonitrila por um período de 10 minutos. Todos ossolventes continham 0,1% de ácido trifluoracético (TFA). Oscompostos foram detectados por absorção de luz ultravioleta(UV) em 220 ou 254 nm. Os solventes de HPLC foram deBurdick e Jackson (Muskegan, Michigan), ou FisherScientific (Pittsburg, PA) . Em alguns casos, a pureza foiavaliada por cromatografia de camada fina (TLC) usandoplacas de sílica gel de fundo plástico ou de vidro, como,por exemplo, folhas flexíveis Baker-Flex Sílica gel 1 B2-F.
Os resultados de TLC foram facilmente detectadosvisualmente sob luz ultravioleta, ou pelo emprego de vaporde iodo conhecido e de outras técnicas de coloração.
A análise de espectrometria de massa foi realizada emum de dois instrumentos LCMS: um Waters System (Alliance HTHPLC e um espectrômetro de massa Micromass ZQ; Coluna:Eclipse XDB-Cl8, 2,1 χ 50 mm; gradiente: 5-95% (ou 35-95%,ou 65-95% ou 95-95%), acetonitrila em água com 0,05% de TFApor um período de 4 minutos; Taxa de fluxo 0,8 mL/minuto;Faixa de peso molecular 200-1.500; Voltagem de Cone 2 0 V;Temperatura da coluna 40°C) ou um sistema Hewlett Packard(Série 1100 HPLC; Coluna: Eclipse XDB-Cl8, 2,1 χ 50 mm;gradiente: 5-95% acetonitrila em água com 0,05% TFA por umperíodo de 4 minutos; Taxa de fluxo 0,8 mL/minuto; Faixa depeso molecular 150-850; Voltagem de Cone 50 V; Temperaturada coluna 30°C). Todas as massas são relatadas como aquelasdos íons parentes protonados.
A análise de GCMS foi realizada em um instrumentoHewlet Packard (cromatógrafo a gás Série HP6890 com umdetector seletivo de massa 5973; volume injetor: 1 μ!;,·temperatura inicial da coluna: 50°C; temperatura final dacoluna: 250°C; Ramp time: 20 minutos; taxa de fluxo de gás:1 mL minuto; Coluna: 5% Fenil Metil Siloxano, Modelo #HP190915-443, Dimensões: 30,0 m χ 25 m χ 0,25 m).
Análise de ressonância magnética nuclear (NMR) foirealizada em alguns dos compostos com um Varian 300 MHz NMR(Paio Alto, CA). A referência espectral foi TMS ou a trocaquímica conhecida do solvente. Algumas amostras de compostoforam deixadas em temperaturas elevadas (por exemplo, 75°C)para promover maior solubilidade da amostra.
A pureza de alguns compostos da invenção é avaliadapor análise elementar (Desert Analytics, Tucson, AZ).
Os pontos de fusão são determinados em um aparelho"Laboratory Devices Mel-Temp" (Holliston, MA).
Separações preparatórias foram realizadas usando umsistema de cromatografia Flash 40 e KP-Sil, 60A (Biotage,Charlottesville, VA), ou por cromatograf ia em coluna flashusando sílica gel (trama 230-400) material de embalagem, oupor HPLC com o uso de um "Waters 2767 Sample Manager",coluna de fase reversa C-18, 3 0X50 mm, fluxo de 75 mL/min.
Os solventes típicos empregados para o sistema Flash 40Biotage cromatografia em coluna flash são diclorometano,metanol, acetato de etila, hexano, acetona, amônia aquosa(ou hidróxido de amônio) e trietilamina. Solventes típicosempregados para a HPLC de fase reversa foram concentraçõesvariáveis de acetonitrila e água com 0,1% de ácidotrifluoracético.
Deve ser compreendido que os compostos orgânicos deacordo com as modalidades preferidas podem exibir ofenômeno de tautomerismo. Uma vez que as estruturasquímicas nesta especificação podem apenas representar umadas formas tautoméricas possíveis, deve-se entender que asmodalidades preferidas englobam qualquer forma tautoméricada estrutura desenhada.
É entendido que a invenção não é limitada àsmodalidades aqui apresentadas para ilustração, mas abrangetodas essas formas dentro do escopo da revelação acima.
Nos exemplos abaixo bem como por todo o pedido, asseguintes abreviações têm os seguintes significados. Se nãodefinidos, os termos têm seus significados geralmenteaceitos.
Abreviações
ACN acetonitrila
CDI 1,1'-carbonildiimidazol
DCM diclorometano
DIC N,N'-diisopropilcarbodiimida
DIEA diisopropiletilamina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMSO dimetil sufóxido
DPPF 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenoEDCI (EDC) cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc
acetato de etila
EtOH etanol
HATU: 2 -(7-Aza-IH)-benzotriazol-1-il-l,1,3,3-tetrametilisourônio hexafluorfosfatoHOBt hidroxibenzotriazolMeOH metanolNBS N-bromosuccinimidaNCS N-clorosuccinimida
NMP N-metil-2-pirrolidonaRT (rt) temperatura ambienteTEA trietilaminaTHF tetrahidrofuranoTFA ácido trifluoracético
Os seguintes métodos foram usados para compostos defórmula A, I, Ia, II, lia, III, IIIa, IV, V ou Va:
Método 1
Preparação de 6-iodoimidazo[1,2-a]piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 95</formula>
A uma solução de 2,2,2-triflúor-N-(6-iodoimidazo[1,2 -a] piridin-2-il)acetamida (Hamodouchi, C.; Sanchez, C.;Ezquerra, J. Synthesis 1998, 867; 4,8 g, 13,5 mmol) em THF,MeOH e H2O (1:1:1, 45 mL, 0,3 M), foi adicionado K2CO3anidro (18,6 g, 0,135 mol) em temperatura ambiente. Amistura de reação foi refluída por 12 h. Após resfriamento,a mistura de reação foi diluída com EtOAc (150 mL) e H2O(100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada comsalmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada,concentrada e seca in vácuo para gerar 6 -iodoimidazo[1,2-a] piridin-2-amina como um sólido marrom (1,8 g, 51%) . 0produto bruto foi usado para a próxima etapa sempurificação adicional. LC/MS (m/z): 259,9 (MH+), Rt: 1,23min; HPLC Rt: 1,05 min.
Método 2
Preparação de 6-cloroimidazo [1,2-b]piridazin-2-amina<formula>formula see original document page 96</formula>b]piridazin-2-amina foi obtida de N-(6-cloroimidazo[1, 2-b]piridazin-2-il)-2,2,2-trifluoracetamida (Hamodouchi, C.;Sanchez, C.; Ezquerra, J. Synthesis 1998, 867) em 66% derendimento. LC/MS (m/z):168,9 (MH +), Rt: 1,29 min; HPLC Rt-1,14 min.
Método 3
Preparação de N-(6-iodoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida<formula>formula see original document page 96</formula>A uma solução de 6 -iodoimidazo[1,2-a]piridin-2-amina(1,0 g, 3,8 mmol) em CH2Cl2 (13 mL) , foi adicionado Et3N(0,587 mL, 4,2 mmol), DMAP (46 mg, 0,38 mmol) e Ac2O (0,396mL, 4,2 mmol) seqüencialmente em temperatura ambiente. Amistura de reação foi agitada por 5 h e o precipitado foifiltrado, lavada e seca para gerar N-(6-iodoimidazo[1,2 -a] piridin-2-il)acetamida como um sólido marrom (0,95 g,83%), LC/MS (m/z): 302,0 (MH +) , Rt: 1,40 min; HPLC Rt:1,60 min; 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,72 (m, 1H), 8,05 (s,1H), 7,61(d, 1H, J= 9,6 Hz), 7,45 (d, 1H, J= 9,9 Hz), 2,18
De acordo com Método 1, 6-cloroimidazo[1,2 -
Método 4
Preparação de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina
De acordo com Método 3, N-(6-cloroimidazo[1,2 -b]piridazin-2-il)acetamida foi obtida de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina em 99% de rendimento.LC/MS (m/z): 211,0 (ΜΗ +), Rt: 1,77 min; HPLC Rt: 2,06 min;1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,25 (s, 1H) , 8,57 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,45 (dd, 1H, J= 0,9 e 9,3 Hz), 2,10 (s, 3H) .
Método 5
Síntese de N-(6-Bromo-imidazo[1,2-a]piridin-2-il) -2 , 2, 2 -triflúor-acetamida ^
<formula>formula see original document page 97</formula>
Etapa 1: N-[5-Bromo-ΙΗ-piridin-(2Z)-ilideno]-4-metil-benzenossulfonamida:
Cloreto de tosila (52,9 g, 277,4 mmol) foi adicionadolentamente a uma solução agitada de 2-amino-5-bromopiridina(40,0 g, 231 mmol) em piridina seca (240 mL) a 0°C. Areação foi aquecida a 90°C por 16 horas. A mistura foientão concentrada in vácuo e água (500 mL) foi adicionada.A mistura resultante foi agitada por 3 0 minutos emtemperatura ambiente. O composto de título foi removido porfiltração e seco em um forno a vácuo a 50°C.
Etapa 2: 2 -{5-Bromo-2-[(Z)-tolueno-4-sulfonilimino]- 2H-piridin-1-il}-acetamida:
N-[5-Bromo-lH-piridin-(2Z)-ilideno]-4-metil-benzenossulfonamida (80 g, 244,5 mmol) foi suspensa em DMFanidro (350 mL). Base de Hiinig (46,8 mL, 268,9 mmol) foiadicionada, seguido por 2-bromoacetamida (37,12 g, 268,9mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por72 horas. A reação foi despejada em água (1.000 mL) eagitada por 1 hora. O produto foi coletado por filtração,lavado com mais água (3 00 mL) e seco em um forno a vácuo a50°C para gerar o composto de título.
Etapa 3: N-(6-Bromo-imidaζo[1,2-a]piridin-2-il) -2,2,2-triflúor-acetamida.
Anidrido trifluoracético (100 mL) foi adicionadolentamente a uma suspensão agitada de 2-{5-bromo-2-[ (Z) -tolueno-4-sulfonilimino]-2H-piridin-1-il}-acetamida (20 g,52 mmol) em diclorometano anidro (250 mL). A reação foiaquecida em refluxo por 3 horas e então concentrada invácuo para gerar um sólido amarelo que consiste no sal deácido tósico do composto de título. O sólido foi suspensoem solução aquosa de bicarbonato de sódio e agitada por 15minutos para gerar o composto de título. 1H RMN (CDCl3) :7,37 (1H, d), 7,43 (1H, d), 8,15 (1H, s) , 8,43 (1H, s), e10,2 (1H, s).
Método 6
Síntese de 6-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 98</formula>Uraa solução agitada de N-(6-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2,2,2-triflúor acetaraida (Método 5) (9,0 g,29,2 mmol) em DME (90 mL) e fosfato de potássio aquoso(1,27 M, 80,5 mL, 102.3 mmol) foi aquecida a 90°C de um diapara o outro. A mistura foi deixada para resfriar e as duascamadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída comEtOAc e as camadas orgânicas foram concentradas sob vácuo aum óleo marrom. Iso-hexano foi adicionado ao resíduo paragerar um sólido. Excesso de iso-hexano foi decantado e oDME restante foi azeotropado com THF (2 χ 50 mL) para geraro composto de título como um sólido, LC/MS (m/z) : 211,9(MH+)
Método 7
Preparação de metil 6-iodoimidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamato
A uma solução de 6-iodoimidazo[1,2-a]piridin-2-amina(0,5 g, 1,9 mmol) em THF (6 mL), foi adicionado DIEA (0,664mL, 3,8 mmol) e metil cloroformato (0,162 mL, 2,1 mmol)seqüencialmente em temperatura ambiente. A mistura dereação foi agitada por 15 h, o precipitado foi filtrado,lavado e seco para gerar uma mistura de 6-iodoimidazo[1,2-a] piridin-2-ilcarbamato (LC/MS (m/z): 317,9 (MH+), Rt: 1,65min; HPLC Rt: 1,81 min) e 1, 3-bis (6-iodoimidazo [1, 2-a]piridin-2-il)uréia (LC/MS (m/z): 544,9 (MH+), Rt: 2,09min; HPLC Rt: 2,56 min). O produto bruto foi usado para apróxima etapa sem purificação adicional.
Método 8
Síntese de fenil éster de ácido (6-Bromo-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-carbâmico
<formula>formula see original document page 100</formula>
A uma solução de 6-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilamina (6,2 g, 29,2 mmol) em THF (400 mL), foi adicionada2,4,6-trimetilpiridina (5,8 mL, 43,9 mmol). A mistura dereação foi resfriada a 0°C (banho de gelo), e uma soluçãode fenil cloroformato (3,85 mL, 30,7 mmol) em THF (50 mL)foi adicionada em gotas por 15 minutos. A mistura de reaçãofoi agitada de um dia para o outro e então extinta com águae agitada por mais 5 minutos para gerar a suspensão. Osólido foi coletado por filtração e seco sob vácuo (40°C)de um dia para o outro para gerar o composto de título.LC/MS (m/z): 331,99 e 333,99 (MH+).
Método 9
Preparação de ácido 4-(piperidin-l-il)butanóico.
<formula>formula see original document page 100</formula>
Uma solução de etil 4-bromobutanoato (3,9 g, 20 mmol)e piperidina (4,2 mL, 42 mmol) em ACN (30 mL) foi aquecidaa IOO0C por 3h. A ACN foi removida sob pressão reduzida, eo resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com águae salmoura, seco sobre sulfato de sódio, filtrado econcentrado para gerar etil 4-(piperidin-l-il)butanoato(3,82 g, 96%). LC/MS (m/z) 200,1 (MH+), Rt: 0,31 min.
Uma mistura de etil 4-(piperidin-l-il)butanoato (2 g,10 mmol) e HCl conc. (40 mL) foi aquecida a IOO0C por 16horas. Água e excesso de HCl foram removidos para gerar umsólido branco, que foi triturado com etanol e filtrado. Osólido foi lavado com etanol e seco para gerar ácido 4-(piperidin-l-il) butanóico como seu sal de HCl (1,52 g,73%). LC/MS (m/z) 172,1 (MH+), Rt: 0,32 min.
Método 10
Preparação de ácido 4-morfolinobutanóico.
<formula>formula see original document page 101</formula>
Uma solução de etil 4-bromobutanoato (3,9 g, 20 mmol)e morfolino (3,67 mL, 42 mmol) em ACN (30 mL) foi aquecidaa 100°C por 3h. ACN foi removido, e o resíduo foi diluídocom acetato de etila, lavado com água e salmoura, secosobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado para geraretil 4-morfolinobutanoato (3,78 g, 93%). LC/MS (m/z) 202,1(MH +), Rt: 0,78 min.
Uma mistura de etil 4-morf olinobutanoato (2 g, 9,9mmol) e HCl conc. (20 mL) foi aquecida a IOO0C por 6 horas.Água e excesso de HCl foram removidos, e o resíduo foitriturado com etanol para gerar um sólido branco. 0 sólidofoi filtrado, lavado com etanol, e seco para gerar ácido 4-morfolinobutanóico como seu sal de HCl (1,2 g, 58%) . LC/MS(m/z) 174,1 (MH +), Rt: 0,34 min.
Método 11
Preparação de N-(6-iodoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4 -morfolinobutanamida
<formula>formula see original document page 101</formula>
Uma miscura ae sai ae HCl de ácido 4-morfolinobutanóico (50 mg, 0,24 mmol), 6-iodoimidazo[1,2-c] piridin-2-amina (50 mg, 0,19 mmol), EDCI (60 mg, 0,31mmol) e DIEA (0,114 mL) em DCM (4 mL) foi agitada de um diapara o outro. A mistura foi diluída com acetato de etila,lavada com água, bicarbonato de sódio saturado aquoso,salmoura, e seca sobre sulfato de sódio, filtrada econcentrada para gerar N-(6-iodoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4-morfolinobutanamida (76 mg, 95%). LC/MS (m/z): 414,9(MH +), Rt: 1,59 min.
Método 12
Preparação de N- (6-iodoimidazo [1,2-a]piridin-2-il) -4-(piperidin-l-il)butanamida
<formula>formula see original document page 102</formula>
N-(6-iodoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4-(piperidin-1-il)butanamida foi preparada de acordo com Método 11 apartir de sal de HCl de ácido 4-(piperidin-l-il)butanóicoem 85% de rendimento. LC/MS (m/z): 412,9 (MH +), Rt: 1,70 min.
Método 13
Preparação de 4-hidroxi-N-(6-iodoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)butanamida
A uma suspensão de 6-iodoimidazo[1,2-c]piridin-2-amina(10 0 mg, 0,3 9 mmol) em DCM em temperatura ambiente, foiadicionado cloreto de dimetilalumínio (1M em hexano, 0,72mL, 0,72 mmol). Depois de 10 minutos, gama-butiroIactona(0,06 mL, 0,63 mmoL) foi adicionada. A mistura foi agitadaem temperatura ambiente de um dia para o outro, entãodespejada em metanol (30 mL). A solução foi concentradapara obter o produto desejado, que foi usado sempurificação adicional. LC/MS (m/z): 346,0 (MH+), Rt: 1,63min.
Método 14
Preparação de terc-butil 4 -(2-metoxi-2-oxoetoxi)piperidina-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 103</formula>
A uma solução de terc-butil 4-hidroxipiperidina-l-carboxilato (2,75 g, 18 mmol) em tetrahidrofurano (50 mL) ,foi adicionado hidreto de sódio (384 mg, 15 mmol) a 0°C sobatmosfera de nitrogênio. Depois de a mistura ser agitadanaquela temperatura por 1 hora, metil 2-bromoacetato (2,02g, 10 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente por dois dias. A mistura de reaçãofoi então diluída com acetato de etila (300 mL) e lavadacom solução sat. aq. de cloreto de amônio, salmoura, secasobre MgSO4, filtrada, e evaporada sob pressão reduzidapara gerar produto bruto, que foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila ehexano) para gerar o composto de título. LC/MS (m/z): 296,1(M+Na), Rt: 2,55 min.
Método 15
Preparação de ácido 2- (1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi)acético<formula>formula see original document page 104</formula>
A uma solução de terc-butil 4-(2-metoxi-2-oxoetoxi)piperidina-1-carboxilato (280 mg, 1 mmol) em 2 mLde metanol, 1 mL de tetrahidrofurano e 1 mL de água foiadicionado hidróxido de sódio aq. (10 N, 2 mL, 20 mmol) .Depois de a mistura de reação ser agitada em temperaturaambiente por 4 horas, pH foi ajustado a 7 pela adição emgotas de 3N HCl. A mistura resultante foi extraída comacetato de etila (3 χ 100 mL). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, então secas sobreMgSO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida paragerar o composto de título, que foi usado na próxima etapasem purificação adicional.
Método 16
Preparaç ao de N- (6-bromobenzo [d] tiazol-2-il) acetamida
<formula>formula see original document page 104</formula>
A uma solução de 2-amino-6-bromobenzotiazol (3,0 g,13,04 mmol) em THF (30 mL), foi adicionado anidrido acético(4 mL, 42,3 mmol). A solução foi agitada em temperaturaambiente por 2 dias. THF foi removido para gerar um sólidobranco, que foi recristalizado de acetato de etila quentepara gerar N-(6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)acetamida (2,49 g,71%). LC/MS (m/z) 270,9/272,9 (MH+), Rt: 2,57 min.
Método 17
Preparação de N-(6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-4-morfolinobutanamida<formula>formula see original document page 105</formula>
Uma mistura de ácido 4-morfolinobutanóico (250 mg, 1,2mmol) , 2-amino-6-bromobenzotiazol (230 mg, 1,0 mmol), HATU(456 mg, 1,4 mmol) e DIEA (0,53 mL, 3,0 mmol) em THF (20mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para ooutro. O THF foi removido, e o resíduo foi diluído comacetato de etila, lavado com cloreto de amônio saturado(aq.), salmoura, seco e concentrado para gerar N-(6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-4-morfolinobutanamida. LC/MS(m/z) 384,0/386,0 (MH +), Rt: 2,13 min.
Método 18
Preparação de N-(6-bromobenzo [d]tiazol-2-il)-4-(piperidin-1-i1)butanamida
<formula>formula see original document page 105</formula>
N-(6-bromobenzo [d]tiazol-2-il)-4-(piperidin-1-il)butanamida foi preparada em um modo similar ao Método17. LC/MS (m/z) 381,9/384.0 (MH +), Rt: 2,30 min.
Método 19
Síntese de 6-bromo-7-metilbenzo[d]tiazol-2-amina e 6-bromo-5-metilbenzo[d]tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 105</formula>
A uma solução de 4-bromo-3-metilanilina (1 g, 5,3 8mmol) e tiocianato de tetrabutilamônio (1,6 g, 5,3 8 mmol)em DCM em temperatura ambiente, foi adicionado tribrometode benziltrimetilamônio (2,1 g, 5,38 mmol). A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para ooutro e o sólido branco assim formado foi filtrado,triturado com DCM (15 mL), água (15 mL), filtrado, lavadocom EtOH (2x), e seco para gerar 6-bromo-7-metilbenzo[d]tiazol-2-amina. LC/MS (m/z): (244,9, MH +),Rt: 2,04 min; 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,59 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J= 8,8 Hz), 2,42 (s, 3H).
O primeiro filtrado da reação foi lavado combicarbonato de sódio saturado, água, e salmoura, seco econcentrado para gerar um resíduo, que foi triturado comDCM para gerar 6-bromo-5-metilbenzo[d]tiazol-2-amina (453mg, 35%). LC/MS (m/z): (244,9, MH'), Rt: 2,04 min; 1H RMN(DMSO-d6, 300 MHz) δ8,22 (1H, bs) , 7,94 (1H, bs), 2,34 (s, 3H).
Método 20
Síntese de N-(6-bromo-7-metilbenzo[d]tiazol-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 106</formula>
N-(6-bromo-7-metilbenzo [d]tiazol-2-il)acetamida foipreparada de acordo com Método 16 a partir de 6-bromo-7-metilbenzo[d]tiazol-2-amina. LC/MS (m/z): (286,9, MH+), Rt:2,7 9 min; HPLC Rt: 3,65 min.
Método 21
Síntese de N-(6-bromo-5-metilbenzo[d]tiazol-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 106</formula>
N-(6-bromo-5-metilbenzo [d]tiazol-2-il)acetamida foipreparada de acordo com Método 16 a partir de 6-bromo-5-metilbenzo [d]tiazol-2-amina. LC/MS (m/z): (286,9, MH+), Rt:2,80 min; HPLC Rt: 3,66 min.
Método 22
Síntese de 6-bromo-7-fluorbenzo[d]tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 107</formula>
6-Bromo-7-fluorbenzo [d]tiazol-2-amina foi preparada deacordo com Método 19 a partir de 4-bromo-3-fluoranilina.LC/MS (m/z): (248,0, MH+), Rt: 2,24 min; HPLC Rt: 2,72 min;1H RMN (DMS0-d6, 300 MHz) δ 7,85 (2H, bs), 7,45 (1H, dd, J=7,4 e 8,7 Hz), 7,15 (1H, d,J= 8,7 Hz).
Método 23
Síntese de N-(6-bromo-7-fluorbenzo[d]tiazol-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 107</formula>
N-(6-bromo-7-fluorbenzo[d]tiazol-2-il)acetamida foipreparada de acordo com Método 16 a partir de 6-bromo-7-fluorbenzo[d]tiazol-2-amina. LC/MS (m/z): (288,9, MH Rt:2,7 3 min; HPLC Rt: 3,68 min.
Método 24
Síntese de 6-bromo-4-fluorbenzo[d]tiazol-2-amina
<formula>formula see original document page 107</formula>
6-Bromo-4-fluorbenzo [d]tiazol-2-amina foi preparada deacordo com Método 19 a partir de 4-bromo-2-fluoranilina.LC/MS (m/z): 248,9, MH Rt: 2,29 min; HPLC Rt: 2,86 10 min.
Método 25
Síntese de N-(6-bromo-4-fluorbenzo[d]tiazol-2-il)acetamida<formula>formula see original document page 108</formula>
N-(6-bromo-4-fluorbenzo [d]tiazol-2-il)acetamida foipreparada de acordo com Método 16 a partir de 6-bromo-4-fluorbenzo[d]tiazol-2-amina. LC/MS (m/z): 288,9, MH Rt:2,3 0 min; HPLC Rt: 3,63 min.
Método 26
Síntese de 6-bromo-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-ilamina
<formula>formula see original document page 108</formula>
Etapa 1:
5-Bromo-piridin-2-ilamina (2,5 g, 14,5 mmol) foidissolvido em dioxano seco (30 mL) e carbetoxiisotiocianato foi adicionado via seringa. A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para ooutro e então concentrada in vácuo. 0 resíduo foipurificado por cromatografia em sílica eluindo com 1:1EtOAc/iso-hexanos para gerar o composto de título como umsólido branco.
Etapa 2:
0 produto da etapa 1 (2,0 g, 6,58 mmol) foi dissolvidoem DMF seco (15 mL) e K2CO3 (1,18 g, 8,55 mmol) foiadicionado seguido por iodeto de metila (0,49 mL, 7,90mmol) . A mistura resultante foi agitada a 35°C por 3 dias.A reação foi deixada para resfriar até a temperaturaambiente, concentrada in vácuo e água (4 0 mL) seguido por1:1 EtOAc/isohexano (150 mL) foi adicionado. A fase aquosafoi separada e os orgânicos foram lavados cora água (2 χ 4 0mL) e salmoura (30 mL). As porções orgânicas combinadasforam secas (MgSO4) , filtradas e concentradas in vácuo.Purificação por cromatografia em sílica gel, eluindo com20% EtOAc/Iso-hexanos, gerou o composto de título.Etapa 3: 6-Bromo-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-ilamina :
Cloridrato de hidroxilamina (0,328 g, 5,13 mraol) foisuspensa em EtOH (60 mL) , DIPEA (0,81 mL, 5,13 mmol) foiadicionado, e a mistura de reação foi agitada por 10minutos em temperatura ambiente. Essa solução foi entãotransferida por seringa e adicionada a uma suspensão doproduto da etapa 2 (0,726 g, 2,28 mmol) em EtOH (10 mL). Amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente pormais 10 minutos e então aquecida a 80 0C (usando umcondensador de refluxo conectado a um filtro (trap)contendo alvejante) por 2 horas, então deixada pararesfriar até a temperatura ambiente de ura dia para o outro.A mistura foi concentrada a aproximadamente 20% volume,então DCM (75 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada comágua (50 mL) e salmoura (50 mL) . Os extratos orgânicosforam secos (MgSO4) , filtrados e concentrados in vácuo paragerar o composto de título como um sólido branco.
Método 27
Preparação de N-(6-bromo-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il) -2,2 , 2-trifluoracetamida
Etapa
1:N-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-4-metilbenzenossulfonamida.
Uma solução de 5-bromo-6-metilpiridin-2-amina (10,0 g,53,5 mmol), cloreto de p-toluenossulfonila (30,5 g, 160,4mmol) em piridina (120 mL) foi aquecida a 85°C por 18horas. Após resfriamento, a solução marrom escura foiadicionada a água (1,5 L). A solução foi decantada de umsólido pegajoso, e o sólido pegajoso foi dissolvido emacetato de etila, transferida, e os voláteis foramremovidos in vácuo. Uma solução a 1:1 de acetato de etila/hexanos (200 mL) foi adicionada e, com sonificação, foiformado um sólido marrom e foi filtrado. Esse sólido marromfoi bistosilado. O filtrado de acetato de etila/hexano foiconcentrado gerando N-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-4-metilbenzenossulfonamida bruta (8,86 g, 49%), LC/MS (m/z):340,9 (MH+), Rt: 2,94 min; HPLC Rt: 4,07 min.
Etapa 2: Z)-2-(5-bromo-6-metil-2-(tosilimino)piridin-1(2H)-il)acetamida.
A uma solução de N-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-4-metilbenzenossulfonamida (8,86 g, 26,1 mmol) em DMF (100mL), foi adicionado DIEA (5,44 mL, 31,3 mmol), e então 2-iodoacetamida (5,79 g, 31,3 mmol). A solução foi agitadasob argônio por 15 horas, em cujo tempo mais 2-iodoacetamida (0,58g, 3,13 mmol) foi adicionada. Depois deagitação por mais 18 horas, a solução marrom escura foiadicionada a água (1,5 L). A solução foi decantada e oresíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 mL). Asolução de acetato de etila foi lavada com 1:1 10%NaHSO3/NaHCO3 (sat. ) e então NaCl (sat.) (50 mL). Depois desecagem sobre MgSO4, os voláteis foram removidos in vácuo eo material foi purificado por cromatografia em SiO2 (25-50-100% EtOAc/hexanos) para gerar (Z)-2-(5-bromo-6-metil-2-(tosilimino)piridin-1(2H)-il)acetamida (561 mg, 5%). LC/MS(m/z): 398,0 (MH+), Rt: 2,09 min; HPLC Rt: 2,62 min. 0produto de alquilação isomérica 2-(N-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-4-metilfenilsulfonamido)acetamida foitambém obtido (3,22 g, 31 %), LC/MS (m/z): 3 98,0 (MH+), Rt:2,63 min; HPLC Rt: 3,65 min.
Etapa 3: N-(6-bromo-5-metilimidazo [1,2-a]piridin-2-il) --2,2,2-trifluoracetamida.
A uma solução de (Z)-2-(5-bromo-6-metil-2-(tosilimino)piridin-1(2H)-il)acetamida (500 mg, 1,26 mmol)em CH2Cl2 (30 mL) , foi adicionado trifluoranidrido acético(10 mL) . A solução resultante foi refluída em um banho deóleo a 50°C por 7 horas. Após resfriamento, os voláteisforam removidos in vácuo e o resíduo foi dividido entreacetato de etila (200 mL) e NaHC03(sat.) (50 mL) . As duasfases foram separadas, a fase orgânica foi lavada tambémcom NaCl (sat.) seca sobre Na2SO4, filtrada e concentradasob pressão reduzida para gerar N-(6-bromo-5-metilimidazo [1,2-a]piridin-2-il)-2,2,2-trifluoracetamida(420 mg, 99%) que foi usada sem purificação adicional.LC/MS (m/z): 321,9 (MH+), Rt: 2,30 min; HPLC Rt: 3,23 min.De acordo com Método 27, os seguintes compostos forampreparados a partir das 2-aminopiridinas correspondentes:
<formula>formula see original document page 111</formula>
2,2, 2-triflúor-N-(6 - iodo-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il) acetamida de iodo-3-metilpiridin-2-amina. LC/MS (m/z):369,8 (MH +), Rt: 1,91 min; HPLC Rt: 2,07 min.<formula>formula see original document page 112</formula>
N-(6-Bromo-5-fluorimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2,2,2-trifluoracetamida a partir de 5-bromo-6-fluorpiridin-2-amina. LC/MS (m/z): 327,9 (MH +) , Rt: 2,03 min; HPLC Rt:2,29 10 min.
<formula>formula see original document page 112</formula>
N-(6-Bromo-5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il) -2,2,2-trifluoracetamida a partir de 5-bromo-6-cloropiridin-2 -amina. LC/MS (m/z): 343,9 (MH +), Rt: 2,13 min; HPLC Rt:2,44 min.
Método 28
Preparação de N-(6-bromo-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2,2,2-trifluoracetamida
<formula>formula see original document page 112</formula>
Uma mistura de N-(6-bromo-5-fluorimidazo[1,2-a] piridin-2-il)-2,2,2-trifluoracetamida (159 mg, 0,49 mmol)e carbonato de potássio (202 mg, 1,5 mmol) em metanol (1mL) foi aquecida sob radiação de microondas a 120°C por 20min. A mistura de reação foi diluída com metanol (5 mL) ,filtrada, e concentrada in vácuo. 0 resíduo foi dissolvidoem EtOAc (30 mL) e lavado com água (20 mL) . 0 lavado daágua foi extraído duas vezes com EtOAc (50 mL), e as fasesorgânicas foram combinadas, lavadas com 4 0 mL NaCl sat. esecas sobre sulfato de sódio. Concentração in vácuo gerouum óleo marrom bruto (47 mg), que foi usado na próximaetapa sem purificação adicional.
LC/MS (m/z): 340,0 (MH), Rt: 1,89 min; HPLC Rt: 1,98 min.
Método 29
Preparação de N-(6-bromo-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida
a] piridin-2-il)-2,2,2-trifluoracetamida (420 mg, 1,30 mmol)e K2CO3 (1,8 g, 13,0 mmol) em 30 mL de 1:1:1 (MeOH, THF,H2O) foi aquecida a 800C por 16 horas. Após resfriamento,as camadas foram separadas, a camada orgânica seca sobreNa2SO4 foi filtrada, e os voláteis foram removidos invácuo. Diclorometano (10 mL), DMAP (63 mg, 0,52 mmol), DIEA(0,45 mL, 2,6 mmol) e anidrido acético (0,245 mL, 2,6 mmol)foram adicionados, e a solução foi agitada por 24 horas.
Após remoção dos voláteis in vácuo, o material foipurificado por HPLC preparatória. As frações do produtoforam adicionadas a acetato de etila (500 mL) e Na2CO3sólido (3 g) foi adicionado. A camada orgânica foiseparada, lavada com NaCl (sat.) (50 mL), foi seca sobreMgSO4, filtrada e os voláteis foram removidos in vácuo paragerar N-(6-bromo-5-metilimidazo[1,2-c]piridin-2-il)acetamida. LC/MS (m/z): 267.9 (MH Rt: 1,42 min; HPLC Rt:1,73 min.
De acordo com Método 29, os seguintes compostos forampreparados a partir das trifluoracetamidas correspondentes:
Uma solução de N-(6-bromo-5-metilimidazo[1, 2-N-(6-iodo-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamidade 2,2,2 -triflúor-N-(6 - iodo-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida. LC/MS (m/z): 316,0 (MH Rt: 1,53 min;
<formula>formula see original document page 114</formula>
N-(6-bromo-5-cloroimidazo [1,2-a]piridin-2-il)acetamidapartir de N-(6-bromo-5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il) -2,2,2-trifluoracetamida. LC/MS (m/z): 289,9 (MH+), Rt: 1,29min; HPLC Rt: 1,07 min.
Método 30
Preparação de N-(6-bromo-8-fluorimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 114</formula>
Uma solução de 5-bromo-3-fluorpiridin-2-amina (1,0 g,5,24 mmol) e N-acetil-2- bromoacetamida (1,4 g, 7,85 mmol)em hexametilfosforamida (5 mL) foi aquecida a IOO0C de umdia para o outro. Depois de resfriamento até a temperaturaambiente, água (35 mL) foi adicionada. 0 sólido foifiltrado da mistura e seco sob um fluxo de ar por 4h paragerar um pó marrom (616 mg, 43%). LC/MS (m/z): 273,9 (MH),Rt: 2,01 min; HPLC Rt: 2,34 min.
N-(6-bromo-7-flúor-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida foi preparada de acordo com Método 30. LC/MS(m/z): 273,0 (MH), Rt: 1,74 min.
Método 31
Preparação de terc-butil 4-(5-(6-iodoimidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperazina-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 115</formula>
De acordo com Método 11, 6 -flúor-N-(6-iodoimidazo [1,2-a] piridin-2-il)nicotinamida foi preparada a partir de 6-fluornicotínico. LC/MS (m/z): 383,0 (MH+), Rt: 2,11 min;HPLC Rt: 2,41 min.
Uma solução de 6-flúor-N-(6-iodoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)nicotinamida (35 mg, 0,092 mmol) e terc-butilpiperazina-l-carboxilato (64 mg, 0,34 mmol) em acetonitrila(1 mL) foi agitada por 2 dias em temperatura ambiente. 0bruto foi concentrado e usado na próxima etapa sempurificação adicional. LC/MS (m/z): 549,1 (MH+), Rt: 2,42min; HPLC Rt: 2,83 min.
Método 32
Preparação de terc-butil 2 -(3 -(6-cloroimidazo[1,2 -b] piridazin-2-ilamino)-3-oxopropil)piperidina-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 115</formula>
A uma solução de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (250 mg, 1,48 mmol) e ácido 3-(l-(terc-butoxicarbonil)piperidin-2-il)propanóico (571 mg, 2,22mmol) em 30 mL DCM foi adicionado HATU (620 mg, 1,63 mmol)e DIEA (0,772 mL, 4,44 mmol). Depois de agitação de um diapara o outro, DCM (50 mL) foi adicionado e a solução foilavada com água (2x60 mL) , bicarbonato de sódio sat. (40mL) , e salmoura (40 mL) . A solução foi seca sobre sulfatode sódio, concentrada sob vácuo e usada na próxima etapasem purificação adicional (509 mg, 84%). LC/MS (m/z): 408,2(MH+), Rt: 3,06 min; HPLC Rt: 4,07 min.
Método 33
Preparação de N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-3-(1-etilpiperidin-2-il)propanamida
<formula>formula see original document page 116</formula>
N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-3-(piperidin-2-il)propanamida foi preparada a partir de terc-butil 2-(3-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-ilamino)-3-oxopropil)piperidina-1-carboxilato usando TFA/DCM. LC/MS (m/z): 308,0(MH+), Rt: 1,81 min; HPLC Rt: 1,86 min.
N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-3-(piperidin-2-il)propanamida foi tratada com ácido acético eacetaldeído em metanol, seguido por cianoborohidreto de20 sódio para gerar N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-3 -(l-etilpiperidin-2-il)propanamida. LC/MS (m/z): 336,1 (MH+), Rt: 1,88 min; HPLC Rt: 1,98 min.
Método 34
<formula>formula see original document page 116</formula>
Esses compostos, chamados:
2-(2-Isopropil-2H-tetrazol-5-il)-etilamina,
2-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-etilamina e
2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etilamina foram preparados deacordo com Bloomfield, Graham Charles; Bruce, Ian; Hailer,Judy; Leblanc, Catherine; Le Grand, Darren Mark; McCarthy,Clive. "Preparation of phenylthiazolyluréias as inhibitorsof phosphatidylinositol 3-kinase". Pedido Internacional PCT(2005), 88 pp. WO 2005021519.
Método 35
Síntese de 2-(5-ciclopropil-tetrazol-2-il)-etilamina
<formula>formula see original document page 117</formula>
Etapa 1: éster terc-butílico de ácido [2-(5-Ciclopropil-tetrazol-2-il)-etil]-carbâmico
5-Ciclopropil-2H-tetrazol (0,5 g, 4,5 mmol) foidissolvido em acetonitrila seca (7 mL) e trietilamina (9,5mL, 68 mmol). A mistura de reação foi agitada por 10minutos em temperatura ambiente, então 2-(Boc-amino)etilbrometo foi adicionado e a mistura foi aquecida em refluxo3 horas. A mistura de reação foi dividida entre água eEtOAc e o extrato orgânico foi seco (MgSO4) e concentradoin vácuo. Purificação por cromatograf ia em coluna em umcartucho de sílica Jones de 100 g eluindo com 50% EtOAc:iso-hexanos gerou o composto de título como um óleoincolor.
Etapa 2: 2-(5-Ciclopropil-tetrazol-2-il)-etilamina
Éster terc-butílico de ácido [2-(5-Ciclopropil-tetrazol-2-il)-etil]-carbâmico (0,42 g, 1,65 mmol) foidissolvido em CH2Cl2 (3 mL) e 4M HCl em 1,4-dioxano (2 mL)foi adicionado. A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente de um dia para o outro. O precipitadoresultante foi filtrado e seco sob vácuo de um dia para ooutro a 300C para gerar o composto de título como o sal de HCl.
Método 36
Síntese de 2-(5-Etil-tetrazol-2-il)-etilamina
<formula>formula see original document page 118</formula>
Etapa 1 : 5-Vinil-2H-tetrazol
AlCl3 (3,3 g, 25 mmol) foi colocado em um frasco secoem forno sob uma atmosfera de Argônio. 50 mL de THF secofoi lentamente adicionado seguido pela adição lenta de NaN3(6,4 g, 99 mmol) e finalmente acrilonitrila (1,32 g, 25mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 2horas, deixada para resfriar até a temperatura ambiente eentão tratada com 15% HCl (4 0 mL), enquanto Argônio foiborbulhado através de uma solução por 5 minutos. A misturade reação foi dividida entre EtOAc e água, a porçãoorgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), econcentrada in vácuo. Purificação por recristalização(CHCl3) gerou o composto de título.
Etapa 2: 5-Etil-2H-tetrazol
Uma solução de 5-vinil-2H-tetrazol (1,2 g, 12,5 mmol)em MeOH sob uma atmosfera de Argônio foi tratada com umaquantidade catalítica de 10% paládio em carbono, e o frascofoi purificado com Hidrogênio. A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente por 1 hora e então filtradaatravés de um plugue de celite (agente de filtro). 0solvente foi removido in vácuo para gerar o composto detítulo.
Etapa 3 : éster terc-butílico de ácido [2-(5-Etil-tetrazol-2-il)-etil]-carbâmico
Esse composto foi preparado de forma análoga a ésterterc-butílico de ácido [2-(5-ciclopropil-tetrazol-2-il) -etil]-carbâmico (Método 35 etapa 1) por substituição de 5-ciclo propil-2H-tetrazol com 5-etil-2H-tetrazol.
Purificação por cromatografia em coluna em um cartucho desílica Jones de 100 g eluindo com 0 a 4% MeOHrCH2Cl2 gerouo composto de título como um óleo incolor.
Etapa 4: 2-(5-Etil-tetrazol-2-il)-etilamina
Esse composto foi preparado de forma análoga a 2-(5-ciclopropil-tetrazol-2-il)-etilamina (Método 35 etapa 2)por substituição de éster terc-butílico de ácido [2-(5-ciclopropil-tetrazol-2-il)-etil]-carbâmico com éster terc-butílico de ácido [2-(5-etil-tetrazol-2-il)-etil]-carbâmicopara gerar o composto de título como o sal de HCl.
Método 37
<formula>formula see original document page 119</formula>
Intermediário E1
1-(6-Bromo-imidazo [1,2-a]piridin-2-il)-342-(2-isopropil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-uréia
Trietilamina (0,15 mL, 1,1 mmol) foi adicionada a umamistura agitada de éster fenílico de ácido (6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-carbâmico (Método 8) (0,30 g,0,90 ramol) e 2-(2-isopropil-2H-tetrazol-5-il)-etilaminacloridrato (Método 34) (0,207 g, 1,1 mmol) em NMP (3 mL). Areação foi agitada a 80°C por 2 horas. A mistura resfriadafoi diluída com água (100 mL) e a suspensão resultante foifiltrada e seca em um forno a vácuo para gerar o compostode título. LC/MS (1(m/z) : 395,1 (MH +) .
Intermediários E2-E5
E2: 1-(6-Bromo-imidazo [1,2-a]piridin-2-il)-3-[2-(2-etil-2H-tetrazol-5 -il)-etil]-uréia,
E3: 1-(6-Bromo-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-{2- [2- (2-flúor-etil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-uréia,E4: 1-(6-Bromo-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3-[2-(5-ciclopropil-tetrazol-2-il)-etil]-uréia, e
E5: 1-(6-Bromo-imidazo [1,2-a]piridin-2-il)-3-[2-(5 -etil-tetrazol-2-il)-etil]-uréia foram preparados de formaanáloga ao Intermediário El por substituição de cloridratode 2-(2-isopropil-2H-tetrazol-5-il)-etilamina (Método 34)com o tetrazol ou oxazol adequado.
Método 38
Preparação de (S)-2-ciano-N-(6-iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirrolidina-1-carboxamida
A uma solução de 6-iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-amina (260 mg, 1,0 mmol) em THF (10 mL) a 0°C, foiadicionado CDI (243 mg, 1,5 mmol). A solução resultantetornou-se não homogênea e foi agitada por 2 h comEsses intermediários chamados,aquecimento até a temperatura ambiente. Para ajudar com asolubilização, DMF foi adicionada (1,5 mL) , seguida porcloridrato de (S)-pirrolidina-2-carbonitrila (318 mg, 2,4mmol) e DIEA (0,357 mL, 2 mmol) . A mistura de reação foimantida em temperatura ambiente por 16 h. A mistura dereação bruta foi diluída com EtOAc (100 mL) e H2O (50 mL) .A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foiextraída com EtOAc (2 χ 75 mL) . As porções orgânicascombinadas foram lavadas com água (2 χ 100 mL) e salmoura(100 mL) , secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas,concentradas e secas in vácuo para gerar (S)-2-ciano-N-(6-iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirrolidina-l-carboxamidacomo um sólido marrom. 0 produto bruto foi usado para apróxima etapa sem purificação adicional. LC/MS (m/z): 382,0(MH +) , Rt: 1,85 min.
Método 39
Preparação de metil 1-(6-iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)pirrolidina-3-carboxilato<formula>formula see original document page 121</formula>
A uma solução de 6-iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-amina (260 mg, 1,0 mmol) em THF (10 mL) a O0C, foiadicionado CDI (24 3 mg, 1,5 mmol). A solução resultantetornou-se não homogênea e foi agitada por 2 h comaquecimento até a temperatura ambiente. Para ajudar com asolubilização, DMF foi adicionada (1,5 mL) , seguida porcloridrato de metil pirrolidina-3-carboxilato (400 mg, 2,4mmol) e IPr2NEt (0,357 mL, 2 mmol). A mistura de reação foimantida em temperatura ambiente por 16 h. A mistura dereação bruta foi diluída com EtOAc (100 mL) e H2O (50 mL).
A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foiextraída com EtOAc (2 χ 75 mL). As porções orgânicascombinadas foram lavadas com água (2 χ 100 mL) e salmoura(100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas,concentradas e secas in vácuo para gerar metil 1-(6-iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)pirrolidina-3-carboxilato como um sólido marrom. 0 produto bruto foiusado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC/MS(m/z): 415,0 (MH+), Rt: 1,89 min.
Método 40
Preparação de (S)-benzil 1-(6-iodo-H-imidazo[1,2-a] piridin-2-ilcarbamoil)azetidina-2-carboxilato
(S)-benzil azetidina-2-carboxilato: ácido p-Toluenossulfônico (228 mg, 1,2 mmol) foi adicionado a umamistura agitada de ácido (S)-azetidina-2-carboxílico (101mg, 1,0 mmol) e álcool benzílico (0,518 mL, 5,0 mmol) emtolueno (5 mL). Um frasco de reação foi selado, entãoaquecido por 4 h em um banho de óleo a 8 0°C. Depois deresfriamento até a temperatura ambiente, a mistura dereação bruta foi usada como na próxima etapa.
A uma solução de 6-iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-amina (260 mg, 1,0 mmol) em THF (10 mL) a 0°C, foiadicionado CDI (243 mg, 1,5 mmol). A solução resultantetornou-se não homogênea e foi agitada por 2 h comaquecimento a rt. Para ajudar com a solubilização, DMF foiadicionada (1,5 mL), seguida por (S)-benzil azetidina-2-carboxilato bruto e IPr2NEt (0,446 mL, 2,5 mmol) . A misturade reação foi mantida em temperatura ambiente por 16 h. Amistura de reação bruta foi diluída com EtOAc (100 mL) eH2O (50 mL) . A camada orgânica foi separada, e a faseaquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 75 mL) . As porçõesorgânicas combinadas foram lavadas com água (3 χ 100 mL) esalmoura (10 0 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas,concentradas e secas in vácuo. 0 produto bruto foipurificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com umgradiente de 1:1 hexanos/EtOAc (1 χ 250 mL) , 1:2hexanos/EtOAc (1 χ 250 mL) para gerar (S)-benzil 1-(6-iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)azetidina-2-carboxilato. LC/MS (m/z): 477,1 (MH Rt: 2,31 min.
Método 41
Preparação de (S)-metil 1-(6-iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)pirrolidina-2-carboxilato
<formula>formula see original document page 123</formula>
A uma solução de 6-iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-amina (260 mg, 1,0 mmol) em THF (10 mL) a 0°C, foiadicionado CDI (243 mg, 1,5 mmol). A solução resultantetornou-se não homogênea e foi agitada por 2 h comaquecimento até a temperatura ambiente. Para ajudar com asolubilização, 1,5 mL de DMF foi adicionado, seguido porcloridrato de (S)-metil pirrolidina-2-carboxilato (397 mg,2,4 mmol) e iPr2NEt (0,3 57 mL, 2 mmol). A mistura de reaçãofoi mantida em temperatura ambiente por 16 h. A mistura dereação bruta foi diluída com EtOAc (100 mL) e H2O (50 mL) .A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foiextraída com EtOAc (2 χ 7 5 mL) . As porções orgânicascombinadas foram lavadas com água (2 χ 100 mL) e salmouraconcentradas e secas in vácuo para gerar (S)-metil 1- (6-iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)pirrolidina-2-carboxilato como um sólido marrom. 0 produto bruto foiusado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC/MS(m/z): 382,0 (MH Rt: 1,85 min.
Método 42
Preparação de (S)-terc-butil 2-(6-iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)azetidina-l-carboxilato
DIC (0,172 mL, 1,1 mmol) foi adicionado a uma soluçãoagitada de 6-iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-amina (260 mg,1,0 mmol) e ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)azetidina-2-carboxílico (201 mg, 1 mmol) em CH2Cl2. A reação foimantida em temperatura ambiente por 16 h. A mistura dereação bruta foi diluída com CH2Cl2 (50 mL) e H2O (30 mL) . Acamada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraídacom CH2Cl2 (2 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com salmoura (80 mL), secos sobre Na2SO4anidro, filtrados, concentrados e secos in vácuo para gerar(S)-terc-butil 2 -(6-iodo-H-imidazo [1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)azetidina-l-carboxilato como um sólido marrom.
O produto bruto foi usado para a próxima etapa sempurificação adicional. LC/MS (m/z): 443,0 (MH+), Rt: 2,33 min.
Método 43
(100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas,Preparação de (S)-terc-butil 2 -(6-iodo-H-imidazo[1, 2 -a] piridin-2-ilcarbamoi1)piperidina-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 125</formula>
DIC (0,17 2 mL, 1,1 mmol) foi adicionado a uma soluçãoagitada de 6-iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-amina (260 mg,1,0 mmol) e ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico (254 mg, 1,1 mmol) em CH2Cl2. A mistura dereação foi mantida em temperatura ambiente por 16 h. Amistura de reação bruta foi diluída com CH2Cl2 (50 mL) e H2O(30 mL). A camada orgânica foi separada, e a fase aquosafoi extraída com CH2Cl2 (2 χ 50 mL). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura (80 mL), secos sobreNa2SO4 anidro, filtrados, concentrados e secos in vácuopara gerar (S)-terc-butil 2-(6-iodo-H-imidazo[1,2-a] piridin-2-ilcarbamoil)piperidina-l-carboxilato como umsólido marrom. O produto bruto foi usado para a próximaetapa sem purificação adicional. LC/MS (m/z): 471,1 (MH+),Rt: 2,68 min.
Método 44
Preparação de N-(6-iodoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-(2-metoxifenil)pirrolidina-1-carboxamida
Uma solução de 6-iodoimidazo[1,2-a]piridin-2-amina(0,05 g, 0,19 mmol), DIEA (0,50 mL, 0,29 mmol) e CDI (60mg, 0,31 mmol) em THF (3 mL) foi agitada de um dia para ooutro, então 2-(2-metoxifenil)pirrolidina (34 mg, 0,19mmol) foi adicionada. Depois de agitação por 5 h emtemperatura ambiente, a mistura de reação foi concentradapara gerar N-(6-iodoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-(2-metoxifenil) pirrolidina-l-carboxamida (LC/MS (m/z): 462,9(MH +), Rt: 2,38 min. 0 produto bruto foi usado para apróxima etapa sem purificação adicional.
De acordo com Método 44, os seguintes compostos forampreparados a partir de 6-iodoimidazo[1,2-a]piridin-2-aminae as aminas correspondentes:
N-(6-iodoimidazo [1,2-a] piridin-2 -il)-2-(piridin-2-ilmetil)pirrolidina-l-carboxamida a partir de 2-(pirrolidin-2 -ilmetil)piridina. LC/MS (m/z): 448,0 (MH +),Rt: 1,65 min.
2-(3 , 4-dimetoxifenil)-N-(6-iodoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirrolidina-l-carboxamida a partir de 2-(3,4-dimetoxifenil)pirrolidina. (LC/MS (m/z): 493,0 (MH +), Rt:2,18 min.
Método 45
Preparação de terc-butil 6-iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamatoUm frasco de fundo redondo seco em chama sobnitrogênio em temperatura ambiente foi carregado com 6-iodoimidazo[1,2-a]piridina-2-amina (1,43 g, 5,52 mmol), di-terc-butildicarbonato (0,84 g, 3,86 mmol) e THF (60 mL) . Amistura de reação resultante foi refluída de um dia para ooutro. A mistura de reação foi resfriada até a temperaturaambiente, extinta com água e extraída com EtOAc. Osextratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobresulfato de sódio, filtrados e concentrados para gerar terc-butil 6-iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamato como umóleo laranja. LC/MS (m/z): 360,1 (MH+).
Método 46
Preparação de terc-butil 6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamato
<formula>formula see original document page 127</formula>
Um frasco de pressão de vidro foi carregado com terc-butil 6-iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamato (930 mg,2,59 mmol), 3 -(trifluormetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (821 mg, 2,85 mmol),carbonato de sódio (1,09 g, 10,36 mmol), DME (10 mL) , água(5 mL) e Pd (dppf) Cl2-DCM (106 mg, 0,13 mmol). A mistura dereação foi desgaseifiçada com nitrogênio por 10 minutos e ofrasco foi selado. A mistura de reação foi então aquecidapor 15 minutos a IlO0C em um banho de óleo. A mistura dereação foi então resfriada a temperatura ambiente e água eEtOAc foram adicionados. As duas fases foram separadas e afase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca comsulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar terc-butil 6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamato como um óleo escuro.LC/MS (m/z): 394,1 (MH+).
Método 47
Preparação de terc-butil 6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-3-bromo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamato
<formula>formula see original document page 128</formula>
Um frasco de fundo redondo foi carregado com terc-butil 6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamato (768 mg, 1,95 mmol) eacetonitrila (30 mL). Um tubo de secagem foi colocado notopo do frasco de fundo redondo e a mistura de reação foiresfriada a O0C em um banho de gelo. À mistura de reaçãofria, N-bromosuccinimida (416 mg, 2,34 mmol) foi adicionadaem porções por dois minutos. Depois de agitação por 10minutos a 0°C, água foi adicionada, seguido por EtOAc. Asduas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada comsalmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas econcentradas a um resíduo vermelho. 0 resíduo foi entãopurificado via cromatografia flash em SiO2(acetona/hexanos) para gerar terc-butil 6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-3-bromo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamato. LC/MS (m/z): 472,1 (MH +).
Método 48Preparação de 2-bromo-N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 129</formula>
6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (500 mg, 2,9mmol) foi suspensa em DCM (20 mL) e a mistura foi resfriadaa 0°C. Cloreto de 2-Bromoacetila (0,27 mL, 3,3 mmol) foientão adicionado em gotas sob agitação vigorosa. A misturade reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitadade um dia para o outro. Água foi adicionada, seguido porDCM adicional. As duas fases foram separadas e o solventeremovido sob pressão reduzida. 0 produto bruto assim obtidofoi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS(m/z): 290,9 (MH + ) , Rt: 2,17 min, 1H RMN (DMS0-D6, 300MHz) : δ 11,4 (1H, bs, NH), 8,28 (1H, s) , 8,02 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,34 (1H, d, J= 8,9 Hz), 4,32 (2H, s) .
Método 49
Preparação de (S)-terc-butil-3-(2 -(6-cloroimidazo[1, 2-b] piridazin-2-ilamino)-2-oxoetoxi)pirrolidina-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 129</formula>
Uma suspensão de NaH (22 mg, 0,55 mmol) em THF (2 mL) ,em um frasco de fundo redondo seco em chama e sob N2, foiresfriada até 0°C. Uma mistura de (S)-terc-butil 3hidroxipirrolidina-l-carboxilato (62 mg, 0,33 mmol) e 2-bromo-N-(6-cloroimidazo [1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (80mg, 0,2 8 mmol) em DMF/THF (1:1, 2 mL) foi adicionada emgotas. A mistura de reação se tornou amarela e entãolaranja escuro. A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente então cuidadosamente extinta com água,seguido por IN HCl, em gotas, até pH neutro. EtOAc foiadicionado, as duas fases foram separadas, e a fase aquosafoi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foramcombinados, lavados com água (Ix) , salmoura (Ix) e secos(Na2SO4). O solvente foi removido sob pressão reduzida e oproduto bruto assim obtido foi usado na próxima etapa sempurificação adicional. LC/MS (m/z): 396,1 (MH+), Rt: 3,70min.
Os seguintes compostos foram preparados de acordo como Método 49:
<formula>formula see original document page 130</formula>
(R)-terc-butil3-(2-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-15 ilamino)-2-oxoetoxi)pirrolidina-l-carboxilato. LC/MS (m/z):396,1 (MH+), Rt: 3,70 min.
Método 50
Preparação de (R)-terc-butil 2 -(6-cloroimidazo[1,2 -b] piridazin-2-ilcarbamoil)pirrolidina-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 130</formula>
EDC (114 mg, 0,6 raraol) foi adicionado a uma mistura de6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (50 mg, 0,3 mmol),ácido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico(77 mg, 0,36 mmol) e DMAP (4 mg, 0,03 mmol) em DCM (2 mL) .A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente deum dia para o outro. Água foi adicionada, a mistura foidiluída com DCM adicional e as duas fases foram separadas.Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4) e o solvente foiremovido sob pressão reduzida. O produto bruto assim obtidofoi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC/MS(m/z): 366,0 (ΜΗ+), Rt: 2,58 min.
0 seguinte composto foi preparado de acordo com Métodoilcarbamoil)pirrolidina-lcarboxilato. LC/MS (m/z): 366,0(MH +), Rt: 2,58 min
Método 51
Preparação de N-(6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo [1,2-a]piridin-2-il)acetamida<formula>formula see original document page 131</formula>
[N-(6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida foi preparada deacordo com Método 7 a partir de N-(6-iodoimidazo[1,2 -a]piridin-2- il)acetamida. 0 produto bruto foi usado para apróxima etapa sem purificação adicional. LC/MS (m/z): 301,9(MH +), Rt: 1,64 min.
Método 52
Preparação de terc-butil acetil-6-iodo-H-imidazo[1, 2-a]piridin-2-ilcarbamato
Um rrasco ae runao reaonao seco em cnama equipado comuma barra de agitação sob nitrogênio foi carregado com N-50:
<formula>formula see original document page 131</formula>(S)-terc-butil 2-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-(6-iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida (968 mg,3,22 mmol), Di(terc)-butil dicarbonato (1,05 g, 4,82 mmol),4-(dimetilamina)piridina (39 mg, 0,322 mmol) e THF (30 mL).
A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 15 minutos,resfriada a temperatura ambiente e extinta com água. Amistura aquosa foi extraída com EtOAc, as fases orgânicasforam combinadas e lavadas com salmoura, secas com sulfatode sódio, filtradas e concentradas a uma espuma amarela. 0material bruto foi purificado por cromatografia flash emsílica gel (acetona:hexanos) para gerar terc-butil-acetil-6-iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamato como um sólidoamarelo. LC/MS (m/z): 402,2 (MH +).
Método 53
terc-butil acetil(6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)carbamato
<formula>formula see original document page 132</formula>
Uma mistura de terc-butil acetil(6-iodoimidazo[1,2 -a]piridin-2-il)carbamato (2,34 g, 5,8 mmol),bis(pinacolato)diboro (2,17 g, 8,54 mmol), acetato depotássio (1,75 g), triciclohexilfosfino (158 mg, 10 mol%),bis(paládio)tris(dibenzilideno acetona) (261 mg, 5 mol%) e1,4-dioxano (25 mL), foi submetida a quatro ciclos decongelamento/bombeamento/descongelamento a 0,1 mmHg, entãoselada in vácuo e imersa em um banho pré-equilibrado aIlO0C por 24 horas. O sistema foi então resfriado a RT. Amistura foi diluída (EtOAc), filtrada em Celite econcentrada a um óleo vermelho (4,5 g). Purificação porcromatografia flash em coluna em sílica gel (100%diclorometano a 25% acetonitrila em diclorometano) gerou oproduto desejado (1,7 g, 73%). LC/MS (m/z): 220 (MH), Rt:1,81 min.
Método 54
Ácido 2 -Acetamidoimidazo[1,2-a]piridin-6-ilborônico
<formula>formula see original document page 133</formula>
Terc-butil acetil(6-(4.4.5.5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo [1,2-c]piridin-2-il)carbamato(1,64 g, 4,0 mmol) foi dissolvido em trifluorácido acético(10 mL) em temperatura ambiente. Depois de 25 minutos, amistura de reação foi diluída com éter dietílico anidro(100 mL) e resfriada a 0°C. 0 sólido assim formado foicoletado, lavado (éter) e seco ao ar, obtendo o sal de TFAdo produto desejado como cristais brancos (937 mg, 70%) .LC/MS (m/z): 220 (MH+).
Ácidos borônicos/Ésteres de Boronato: ácidos aril eheteroaril borônicos/ésteres de boronato são comercialmentedisponíveis ou preparados a partir dos brometos de arila ouheteroarila correspondentes seguindo procedimentos geraispara a preparação de ácidos borônicos/ésteres de boronato apartir de haletos de arila ou heteroarila.
Método 55
Síntese de 5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-
<formula>formula see original document page 133</formula>Etapa 1: 5-Bromo-3-trifluormetil-piridin-2-ilamina:
Uma solução de 2-amino-3-trifluormetilpiridina (0,980g, 5.92 mmol) em CHCl3 (7 mL) e AcOH (5 mL) foi resfriada aO-IO0C (banho de gelo) e uma solução de bromo em CHCl3(0,424 mL, 8,3 mmol) foi adicionada cuidadosamente emgotas. A reação foi agitada nessa temperatura por 1 horaentão deixada para aquecer até a temperatura ambiente. 0solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi dissolvidoem EtOAc. A solução foi lavada com NaHCO3 saturado, secasobre MgSO4, filtrada e concentrada para gerar o compostode título.
Etapa 2: 5 -(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluormetil-piridin-2-ilamina
A mistura que compreende 5-bromo-3-trifluormetil-piridin-2-ilamina (etapa 1) (1,0 g, 4,14 mmol),bis(pinacolato) diboro (1,26 g, 4,98 mmol), Pd(dppf)2Cl2(0,90 g, 0,12 mmol) e acetato de potássio (1,14 g, 11,6mmol) em DMF seco (20 mL) foi salpicada com Argônio eaquecida usando irradiação de microondas por 2 horas a150°C. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, amistura foi filtrada através de celite (agente de filtro) econcentrada in vácuo para gerar um resíduo preto. 0 resíduofoi dissolvido em EtOAc, carregado em uma coluna SCX(absorvente de troca catiônica com base em sílica) e lavadocom EtOAc (200 mL), 0,35M NH3 em metanol (200 mL) econcentrado para gerar o composto de título.
Método 56
Preparação de 5-bromo-4-(trifluormetil)-2-piridilaminaA uma solução de 2-amino-4-trifluormetilpiridina (10,0g, 62,1 mmol) em clorofórmio (200 mL) , foi adicionado NBS(12,0 g, 67,4 mmol). A solução foi agitada no escuro por 2horas, em cujo tempo ela foi adicionada a CH2Cl2 (200 mL) eIN NaOH (2 00 mL) . As camadas foram separadas e a camadaorgânica lavada com NaCl (sat.) (100 mL), secas sobreNa2SO4, filtradas e concentradas. 0 material bruto foipurificado por cromatografia em sílica gel (0-5% EtOAc/CH2Cl2) gerando 12,0 g (80%) de 5-bromo-4- (trifluormetil)-2-piridilamina. LC/MS (m/z): 241/243 (MH 1H RMN CDCl3, 300MHz) : δ 8, 28 ( S, 1H), 6,77(s, 1H), 4,78(bs, 2H).
Método 57
Preparação de 5-bromo-3-(trifluormetil)-2-piridilamina
A uma solução de 2-amino-3-trifluormetil piridina(15,4 g, 95 mmol) em ACN (3 00 mL), foi adicionado NBS (18,6g, 104 mmol). A solução foi agitada no escuro por 6 horas.0 solvente foi removido e acetato de etila (500 mL) e águaforam adicionados. As duas fases foram separadas e a camadaorgânica lavada com NaCl (sat.) (200 mL), seca sobreNa2SO4, filtrada e concentrada, gerando 22,8 g (99%) de 5-bromo-3-(trifluormetil)-2-piridilamina que foi usada napróxima etapa sem purificação adicional. LC/MS (m/z):241/243 (MH 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 8,28 (s, 1H) , 6,77(s, 1H), 4,78 (bs, 2H).
De acordo com Método 57, os seguintes brometos forampreparados a partir da brominação das 2-aminopiridinas ou2-aminopirazinas correspondentes:<formula>formula see original document page 136</formula>
5-Bromo-3-(3-(trifluormetil)fenil)piridin-2-amina foipreparada a partir de 3 -(3-(trifluormetil)fenil)piridin-2-amina. O produto bruto foi usado para a próxima etapa sempurificação adicional. LC/MS (m/z): 318,9 (MH Rt: 2,43 min.
<formula>formula see original document page 136</formula>
5-Bromo-3-metilpirazin-2-amina foi preparada a partirda 3-metilpirazin-2-amina bruta . 0 produto bruto foi usadopara a próxima etapa sem purificação adicional. LC/MS(m/z): 187,8 (MH), Rt: 1,34 min.
<formula>formula see original document page 136</formula>
5-Bromo-3-(difluormetoxi)piridin-2-amina foi preparadaa partir de 3 -(difluormetoxi)piridin-2-amina. O produtobruto foi usado para a próxima etapa sem purificaçãoadicional. LC/MS (m/z): 238,8 (MH +), Rt: 1,50 min.
<formula>formula see original document page 136</formula>
5-Bromo-6-fluorpiridin-2-amina foi preparada a partirde 6 -fluorpiridin-2-amina. LC/MS (m/z): 190,9 (MH +) , Rt:2,13 min; HPLC Rt: 2,71 min.
<formula>formula see original document page 136</formula>
5-Bromo-6-cloropiridin-2-amina foi preparada a partirde 6-cloropiridin-2-amina. LC/MS (m/z): 208,9 (MH +) , Rt:2,2 6 min; HPLC Rt: 2,88 min.<formula>formula see original document page 137</formula>
5-Bromopirimidina-2,4-diamina foi preparada a partirde 2,4 -diaminopirimidina. LCMS (m/z): 189/191 (MH +) . 1HRMN (DMS0-d6) : δ 7,78 (s, 1H) , 6,58 (bs, 2H) , 6,08 (bs,2H).
Método 58
Preparação de 5 -(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioxaborolan-2-il))-4-(trifluormetil)-2-piridilamina
A um frasco seco de 500 mL, foram adicionados 5-bromo-4-(trifluormetil)-2-piridilamina (11,8 g, 49,0 mmol),acetato de potássio (14,4 g, 146,9 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2 -il)-1,3,2-dioxaborolano (13,6 g, 53,9 mmol) e dioxano (300 mL).Argônio foi borbulhado através de uma solução por 15minutos, em cujo tempo aduto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II) cloretodiclorometano (2,0 g, 2,45 mmol) foi adicionado. A reaçãofoi refluída em um banho de óleo a 1150C por 8 horas sobargônio. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente,o dioxano foi removido in vácuo. EtOAc (500 mL) foiadicionado, e o caldo resultante foi sonifiçado e filtrado.EtOAc adicional (500 mL) foi usado para lavar o sólido. Osextratos orgânicos combinados foram concentrados e omaterial bruto foi parcialmente purificado porcromatografia de SiO2 (30-40% EtOAc/Hexanos). Após remoçãode solvente, hexanos (75 mL) foram adicionados; depois desonificação, o sólido resultante foi filtrado e seco em umalto vácuo por 3 dias gerando 2,4 g de um sólido quasebranco. Por 1H RMN o material foi uma mistura a 5:1 deéster de boronato e subproduto de 2-amino-4-trifluormetilpiridina. O material foi usado em subseqüentes reações deSuzuki. LC/MS (m/z): 207 (MH+ de ácido borônico, derivandode produto de hidrólise in si tu em LC) ; 1H RMN (CDCl3, 300MHz): δ 8,50 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,80 (bs, 2H), 1,34 (s,12H).
Método 59
Preparação de 5-bromo-4-(trifluormetil)pirimidin-2-amina
A uma solução de 2-amino-4-trifluormetilpirimidina(8,0 g, 49,1 mmol) em clorofórmio (300 mL) , foi adicionadaN-bromosuccinimida (8,9 g, 50 mmol). A solução foi agitadano escuro por 16 horas, em cujo tempo N-bromosuccinimidaadicional (4,0 g, 22,5 mmol) foi adicionada. Depois deagitação por mais 4 horas, a solução foi adicionada aCH2Cl2 (200 mL) e IN NaOH (200 mL). As camadas foramseparadas e a camada orgânica lavada com NaCl(sat) (100mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, gerando10,9 g (82%) de 5-bromo-4-(trifluormetil)-2-pirimidilamina.LC/MS (m/z): 242/244 (MH+); 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 8,52(s, 1H), 5,38 (bs, 2H).
Método 60
Preparação de 5 -(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioxaborolan-2-il) ) -4-(trifluormetil)pirimidina-2-ilamina<formula>formula see original document page 139</formula>
A um frasco seco de 500 mL, foi adicionada 5-bromo-4-(trifluormetil)-2-pirimidilamina (10,1 g, 41,7 mmol),acetato de potássio (12,3 g, 125,2 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) -1,3,2-dioxaborolano (11,6 g, 45,9 mmol) e dioxano (150 mL).Argônio foi borbulhado através de uma solução por 15minutos, em cujo tempo cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) (1,7 g, 2,1 mmol)foi adicionado.
A reação foi refluída em um banho de óleo a 115°C por6 horas sob argônio. Depois de resfriamento até atemperatura ambiente, o dioxano foi removido in vácuo.EtOAc (500 mL) foi adicionado e o caldo resultante foisonifiçado e filtrado. EtOAc adicional (500 mL) foi usadopara lavar o sólido. Os extratos orgânicos combinados foramconcentrados e o material bruto foi purificado porcromatografia em sílica gel (30-40% EtOAc/hexanos) gerando4,40 g de um sólido quase branco. Por 1H RMN o material foiuma mistura a 1:1 de éster de boronato e subproduto 2-amino-4- trifluormetilpirimidina. 0 material foi usado emsubseqüentes reações de Suzuki. LC/MS (m/z): 208 (MH+ deácido borônico, derivando de hidrólise de produto in situem LC); 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 8,72 (s, 1H), 5,50 (bs,2H), 1,34 (s, 12H).
De acordo com Método 60, o seguinte éster borônico foipreparado a partir do brometo correspondente:<formula>formula see original document page 140</formula>
5-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) pirimidina-2,4-diamina. LCMS (m/z): 155 (ΜΗ+ de ácidoborônico) . 1H RMN (CDCl3+CD3OD) : δ 8,16 (s, 1H) , 1,34 (s,12H) .
Método 61
Preparação de 5-bromo-3-metoxi-2-piridilamina
<formula>formula see original document page 140</formula>
A uma solução purificada com argonio de 3-metoxi-2-nitropiridina (462 mg, 3,0 mmol) em etanol (15 mL) , foiadicionado 10% Pd em carbono (4,0 mmol). 0 frasco de reaçãofoi colocado sob leve vácuo e então preenchido comhidrogênio. Depois de agitação de um dia para o outro, amistura foi purificada com argônio, filtrada e concentradapara gerar 3-metoxipiridin-2-amina (330 mg, 88%). LC/MS(m/z): 125,0 (MH +), Rt: 0,33 min.
NBS (8,6 g, 4 7 mmol) foi adicionado a uma solução de2-amino-3-metoxipiridina (6,0 g, 47 mmol) em ACN (200 mL).A solução foi agitada no escuro por 6 horas. O solvente foiremovido e EtOAc (400 mL) e água foram adicionados. As duasfases foram separadas e a camada orgânica lavada comsalmoura (200 mL) , seca sobre Na2SO4, filtrada econcentrada, gerando 4,5 g (46%) de 5-bromo-3-metoxi-2-piridilamina. LC/MS (m/z): 203/205 (MH+); 1H RMN (CDCl3,300 MHz): δ 8,28 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,78 (bs, 2H).
De acordo com Método 61, as seguintes aminas forampreparadas a partir das 2-nitropiridinas correspondentes:<formula>formula see original document page 141</formula>
5-Bromo-3-(2-metoxietoxi)piridin-2-amina: LC/MS (m/z)246,9 (MH+), Rt: 1,26 min.
<formula>formula see original document page 141</formula>
5-Bromo-3-metoxi-6-metilpiridin-2-amina: LC/MS (m/z)216,9 (MH), Rt: 1,30 min.
<formula>formula see original document page 141</formula>
5-Bromo-3-(2-(dietilamino)etoxi)piridin-2-amina. LC/MS(m/z): 288,1 (MH+), Rt: 0,79 min.
<formula>formula see original document page 141</formula>
5-Bromo-3-etoxipiridin-2-amina LC/MS (m/z):216,0/218,0 (MH+), Rt: 1,51 min
Método 62
Preparação alternativa de 3-(2-metoxietoxi)-2-nitropiridina
<formula>formula see original document page 141</formula>
Carbonato de potássio anidro (2,76 g, 20 mmol) foiadicionado a uma solução de 2-nitropiridin-3-ol (1,8 g,13,0 mmol) e l-bromo-2-metoxietano (1,47 mL, 16 mmol) emDMF (4 mL) em um frasco de reação de microondas. A misturade reação foi então colocada em um reator de microondas eaquecida a 90°C por 1.200 segundos. A mistura de reação foiextraída com EtOAc (20 mL). Os extratos orgânicos foramlavados com H2O (3x2 0 mL) e salmoura. As camadas orgânicascombinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro,filtrados, concentrados, e secos in vácuo para gerar 5-bromo-3-morfolinopirazin-2-amina como um óleo marrom escuro(54 0 mg, 21%). 0 produto bruto foi usado para a próximaetapa sem purificação adicional. LC/MS (m/z): 198,9 (MH +),Rt: 1,69 min; HPLC Rt: 2,26 min.
De acordo com o Método 62, o seguinte composto foipreparado a partir de um haleto de alquila comercialmentedisponível:
3-Metoxi-6-metil-2-nitropiridina foi preparada apartir de 6-metil-2-nitropiridin-3-ol e iodeto de metila.LC/MS (m/z): 168,9 (MH +), Rt: 1,80 min.
Método 63
Preparação de 5 -(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioxaborolan-2-il))-3-metoxi-2-piridilamina
Um frasco seco de fundo redondo de 1 L foi carregadocom 5-bromo-3-metoxi-2-piridilamina (4 g, 19,7 mmol),acetato de potássio (5,8 g, 59 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (6,5 g, 25,6 mmol) e dioxano (200 mL).
Argônio foi borbulhado através de uma solução por 15minutos, e aduto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II) cloreto diclorometano (0,48 g, 5,9 mmol) foiadicionado. A reação foi refluída a 115°C por 8 horas sobAr. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, areação foi filtrada. EtOAc (400 mL) foi usada para lavar osólido. Os orgânicos combinados foram concentrados e omaterial bruto foi purificado por cromatografia em sílicagel (50-100% EtOAc em diclorometano com 0,1 % TEA) . Apósremoção do solvente, o resíduo foi tratado com clorofórmio(2 mL) e hexano (150 mL) agitado e sonificado por 30minutos. 0 sólido resultante foi filtrado para gerar oéster de boronato desejado (1,5 g, 35 %) . LC/MS (m/z): 167(MH+ de hidrólise in si tu ao ácido em LC) ; 1H RMN (CDCl3,300 MHz): δ 8,55 (s, 1H) , 8,07 (s, 1H), 5,24 (bs, 2H), 1,33(s, 12H) . Esse material contém um subproduto ativo de UVderivado do éster de boronato, que pode ser identificadopor sua ressonância de CH3 no espectro de 1H RMN (δ=1,26ppm) . Essa impureza não afeta a subseqüente etapa dereação. O material é assim usado sem purificação adicional.
Método 64
Preparação de 5-bromo-4-fluorpiridin-2-amina
NBS (12 6 mg, 0,71 mmol) foi adicionado a uma soluçãode sal de TFA 4-fluorpiridin-2-amina (162 mg, 0,72 mmol) emacetonitrila (4 mL) em um frasco envolto em folha dealumínio no escuro. A solução de reação foi agitada emtemperatura ambiente no escuro por 2 horas. Depois deevaporação do solvente, o produto bruto foi purificado emuma coluna de sílica gel eluindo com EtOAc para gerar 5-bromo-4-fluorpiridin-2-amina como um sólido marfim (92 mg,67%). LC/MS (m/z): 190,9/192,9 (MH+), Rt: 1,02 minutos.Método 65
Preparação de 4-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 144</formula>
Em ura frasco de pressão selável de Pirex, uma misturade 5-bromo-4-fluorpiridin-2-amina (25 mg, 0,13 mmol),4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (40 mg, 0,16 mmol),acetato de potássio (51 mg, 0,52 mmol) e aduto dedicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II)-diclorometano (16 mg, 0,019 mmol) foi suspensa em dioxano(1,7 mL) sob argônio. O frasco de pressão foi selado e amistura de reação foi agitada a IlO0C por 2 horas. Depoisde a reação estar completa como julgado por LC/MS, amistura de reação foi resfriada até a temperatura ambientee a 4 - flúor-5 -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 -il)piridin-2-amina foi usada em reações subseqüentes sempurificação adicional, assumindo um rendimento quantitativo(0,13 mmol). LC/MS (m/z): 157,0 (MH+ do ácido borônicoformado por hidrólise do produto em LC), Rt: 0,34 minutos.
Método 66
Preparação de 3-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina
Síntese de N-alil-3-fluorpiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 144</formula>
A um complexo pré-formado amarelo brilhante dePd (dppf) Cl2 CH2Cl2 (41 mg, 0,05 mmol) , dppf (83 mg, 0,15mmol) e NaOt-Bu (1,4 g, 15 mmol) em THF (20 mL) foiadicionada 2-cloro-3-fluorpiridina (1,32 g, 10 mmol) ealilamina (1,2 mL, 15 mmol) . A mistura foi salpicada comnitrogênio e o frasco de pressão foi tampado e selado. Areação foi aquecida a 65-70°C por 16 horas. A reaçãoresfriada foi filtrada através de um plugue de Celite e oabsorvente foi lavado com EtOAc (30 mL) . 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida para gerar um óleo espessomarrom. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia emsílica gel eluindo com 5% MeOH em EtOAc. As frações quecontêm o produto foram diluídas com EtOAc (100 mL) eextraídas com 1 M HCl (2x50 mL). A solução ácida aquosa foiliofilizada a um sólido marrom claro gerando N-alil-3-fluorpiridin-2-amina como um sal de HCl (1,6 g, 85%) . LC/MS(m/z): 153,1 (MR), Rt 0,5 minutos.
Síntese de 3-fluorpiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 145</formula>
10% Pd/C (1,23 g) foi adicionado a uma solução de N-alil-3-fluorpiridin-2-amina (1,62 g, 7,18 mmol) e BF3^Et2O(0,9 mL, 7,18 mmol) em EtOH (20 mL) em temperatura ambientesob nitrogênio em uma porção. Depois de agitação a 8O0C por
2 dias, a mistura de reação foi filtrada através de umplugue de Celite e o absorvente foi lavado com EtOH (20mL) . 6 N HCl foi adicionado ao filtrado amarelo claro até asolução tornar-se ácida. 0 sal de HCl de 3-fluorpiridin-2-amina é muito menos volátil que a base livre. 0 filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo de sal foiseco in vácuo para gerar 3-fluorpiridin-2-amina como umsólido cristalino amarelo claro (1,66 g, rendimentoquant.). LC/MS (m/z): 113,0 (MH±), Rt 0,41 minutos.
Síntese de 5-bromo-3-fluorpiridin-2-amina e 3 - flúor-5 -(4,4,5, 5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 146</formula>
NBS sólido (750 mg, 4,2 mmol) foi adicionado a umasolução de sal de HCl de 3-fluorpiridin-2-amina (1,66 g,7,18 mmol) em ACN (30 mL) em temperatura ambiente comagitação. A reação foi protegida da luz e agitada sobnitrogênio. Depois de 1 h, uma quantidade adicional de NBS(250 mg, 1,4 mmol) foi adicionada à reação. Depois de 1 h,o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduopurificado por cromatografia flash em sílica gel eluindocom 70% EtOAc/hexano seguido por 100% EtOAc para gerar 5-bromo-3-fluorpiridin-2-amina como um sólido marromamarelado (1,26 g, 92% de rendimento). LC/MS (m/z):191,0/193,0 (MH+), Rt 1,18 minuto.
0 brometo foi convertido ao éster de pinacolborano sobcondições descritas no Método 65. LC/MS (m/z): 157,0 (MH+),Rt 0,36 minutos.
Método 67
Síntese de 4-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 -dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina
N-alil-4-fluorpiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 146</formula>A um complexo marrom-vermelho de Pd(dppf)Cl2 (817 mg,1,0 mmol) , dppf (1,66 g, 3,0 mmol) e NaOtBu (2,9 g, 30mmol) em tolueno (30 mL) , foi adicionada 2-cloro-4f luorpiridina (2,16 g, 20 mmol) e alilamina (1,2 mL, 15mmol). A mistura foi salpicada com nitrogênio e o frasco depressão foi tampado e selado. A reação foi aquecida a 12 0-125°C por 18 horas. A reação marrom escura resfriada foifiltrada através de um plugue de Celite e o absorvente foilavado com EtOAc (60 mL). 0 solvente foi levemente removidosob pressão reduzida para gerar um óleo espesso marrom quepode sublimar sob vácuo. A mistura bruta foi acidifiçadacom 6 N HCl (10 mL) e liofilizada até secar para gerar umpó marrom como o sal de HCl. 0 produto bruto foi divididoentre EtOAc (10 0 mL) e NaHCO3 sat. (80 mL) . As camadasforam separadas e a camada aquosa foi extraída novamentecom EtOAc (100 mL). As camadas orgânicas combinadas sãolavadas com salmoura (100 mL) , secas sobre sulfato desódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida paragerar um sólido marrom N-alil-4-fluorpiridin-2-amina (690mg, 25%). LC/MS (m/z): 153,0 (MH +), Rt 1,13 minuto.
Síntese de 4-fluorpiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 147</formula>
10% Pd/C (552 mg) foi adicionado a uma solução de N-alil-4 - f luorpiridin-2 - amina (690 mg, 3,07 mmol) e BF3-Et2O(0,386 mL, 3,07 mmol) em abs. EtOH (12 mL) em temperaturaambiente sob nitrogênio em uma porção. Depois de agitação a80°C por 24 h, a mistura de reação foi filtrada através deum plugue de Celite e o absorvente foi lavado com MeOH (100mL). 6 N HCl (2 mL) foi adicionado ao filtrado escuro até asolução tornar-se ácida. 0 sal de HCl de 4-fluorpiridin-2-amina é muito menos volátil que a base livre. O filtradofoi concentrado sob pressão reduzida e seco in vácuo. Oproduto bruto foi purificado por HPLC preparatória paragerar 4-fluorpiridin-2-amina TFA sal como um pó marrom (162mg, 23%). LC/MS (m/z): 113,0 (MH +), Rt 0,40 minutos.Síntese de 5-bromo-4-fluorpiridin-2-amina e 4 - flúor-5-(4,4,5, 5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina
NBS sólido (78 mg, 0,43 mmol) foi adicionado a umasolução de sal de HCl de 3-f luorpiridin-2-amina (162 mg, 0,72 mmol) em ACN (4 mL) em temperatura ambiente comagitação. A reação foi protegida da luz e agitada sobnitrogênio. Depois de 1,5 h, uma quantidade adicional deNBS (15 mg, 0,084 mmol) foi adicionada à reação. Com achecagem da reação novamente depois de 1,5 h, umaquantidade adicional de NBS (15 mg, 0,084 mmol) foiadicionada à reação até o material de iniciação ter sidoconsumido por LC/MS. Depois de 1 h, o solvente foi removidosob pressão reduzida e o resíduo purificado porcromatografia flash em sílica eluindo com 50% etilacetato/hexano para gerar 5-bromo-4-fluorpiridin-2-aminacomo um sólido marfim (92 mg, 68%). LC/MS (m/z):190,9/192,9 (MH +), Rt 1,02 minuto.
O brometo foi convertido ao pinacolborano sobcondições descritas no Método 65. LC/MS (m/z): 157,0 (MH+),Rt 0,34 minuto.
Método 68
Preparação de 5-bromo-3-fluorpiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 149</formula>
à 3-fluorpiridin-2-amina bruta (2,17 g, 19,4 mmol) emacetonitrila (75 mL) , foi adicionada N-bromosuccinimida(1,38 g, 7,8 mmol) . Depois de agitação de um dia para ooutro, a mistura de reação foi concentrada para gerar umresíduo, que foi dissolvido em DCM (20 mL) . Essa soluçãofoi resfriada no congelador de um dia para o outro efiltrada para gerar cristais brancos (1,0 g, 27%). LC/MS(m/z): 193,0 (MH+), Rt: 1,33 min.
Método 69
Preparação de 3-cianopiridina-2-amina<formula>formula see original document page 149</formula>dissolvida em DMF (2,5 mL) em um frasco seguro paramicroondas, e Zn(CN)2 (203 mg, 1,73 mmol) foi adicionado emuma porção. A mistura de reação foi purificada com N2 por 5minutos, então Pd(PPh3)4 (100 mg, 0,086 mmol) foiadicionado. O frasco foi selado e a mistura de reação foisubmetida a irradiação por microondas a 12 0°C por 2 0minutos. Água e EtOAc foram adicionados à mistura dereação. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foiextraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinadose lavados com água (Ix) , salmoura (Ix) e seca (Na2SO4) . 0solvente foi removido sob pressão reduzida e a 3-cianopiridina-2-amina bruta resultante foi usada na próximaetapa sem purificação adicional. LC/MS (m/z): 119 (MH+),Rt: 0,3 5 min.
Método 70
Preparação de 5-bromo-3-cianopiridina-2-amina
0 composto desejado foi obtido de acordo com oprocedimento de brominação no Método 57 a partir de 3-cianopiridin-2-amina. Purificação por cromatografia emcoluna em sílica gel (20% EtOAc/Hexanos a 50%EtOAc/Hexanos) gerou 5-bromo-3-cianopiridina-2- amina. LCMS(m/z): 199,0/201,0 (MH +), Rt: 1,90 min.
Método 71
Preparação de 3-(2-metoxietoxi)-5-bromopirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 150</formula>
Um frasco de 100 mL de fundo redondo foi seco em chamasob N2 e resfriado até a temperatura ambiente, entãocarregado com uma suspensão de 95% NaH (235 mg, 10,3 mmol)em THF seco (40 mL) . A mistura foi resfriada a 0°C em umbanho de gelo-água e 2-metoxietanol (0,750 mL, 9,5 mmol)foi adicionado em gotas. Depois de agitação a 0°C por 30min, 3,5-dibromopirazin-2-amina (2 g, 7,9 mmol) foiadicionada e a reação agitada com aquecimento até atemperatura ambiente. 0 frasco foi então selado e aquecidoem um banho de óleo a 500C por 16 h. A mistura bruta foiextinta com água e diluída com EtOAc. A camada orgânica foiseparada, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 100mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados comsalmoura (2000 mL) , secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados,concentrados e secos in vácuo para gerar 3-(2-metoxietoxi)-5-bromopirazin-2-amina. 0 produto bruto foi usado para apróxima etapa sem purificação adicional. LC/MS (m/z): 250,0(MH +), Rt: 1,98 min.
De acordo com Método 71, os seguintes compostos forampreparados a partir de alcoóis comercialmente disponíveis e3,5-dibromopirazin-2-amina:
<formula>formula see original document page 151</formula>
5-Bromo-3-etoxipirazin-2-amina foi preparada a partirde etanol. LC/MS (m/z): 217,8 (MH +), Rt: 1,94 min.
<formula>formula see original document page 151</formula>
3-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-5-bromopirazin-2-amina apartir de 2,2,2-trifluoroetanol, LC/MS (m/z): 274,0 (MH +),Rt: 2,64 min.
<formula>formula see original document page 151</formula>
5-Bromo-3-isopropoxipirazin-2-amina foi preparada apartir de isopropanol. LC/MS (m/z): 231,9 (MH+), Rt: 2,29min.
<formula>formula see original document page 151</formula>
terc-Butil 3-(3-amino-6-bromopirazin-2-iloxi)azetidina-l-carboxilato foi preparado a partir deterc-butil 3-hidroxiazetidina-l-carboxilato. LC/MS (m/z):344,7 (MH+), Rt: 2,58 min.
<formula>formula see original document page 152</formula>
5-Bromo-3-ciclobutoxipirazin-2-amina foi preparada apartir de ciclobutanol. LC/MS 10 (m/z): 244,0 (MH+), Rt:2,52 min.
<formula>formula see original document page 152</formula>
5-Bromo-3 -((l-etilpiperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-amina from 3,5- dibromopirazin-2-amina e (1-etilpiperidin-4-il)metanol. LC/MS (m/z): 381,1 (MH+), Rt: 2,00 min; HPLCRt: 2,23 min.
Método 72
Preparação de 2-bromo-3-(difluormetoxi)piridina
<formula>formula see original document page 152</formula>
Carbonato de potássio anidro (1,7 g, 12 mmol) foiadicionado a uma solução de 2- bromopiridin-3-ol (1,74 g,10,0 mmol) e difluorcloroacetato de sódio (3,0 g, 20 mmol)em DMF (18 mL) e H2O (2 mL). A mistura de reação foi entãoaquecida a IOO0C por 2 h, deixada para resfriar até atemperatura ambiente e extraída com EtOAc (100 mL). Osextratos orgânicos foram lavados com H2O (100 mL χ 3) esalmoura. A camada orgânica combinada foi seca sobresulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada, e seca invácuo. O bruto foi purificado por cromatografia em colunapara gerar 2-bromo-3-(difluorraetoxi)piridina em 44% derendimentos (980 mg). LC/MS (m/z): 223,8 (MH +), Rt: 2,14min.
Método 73
Preparação de 3-(difluormetoxi)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 153</formula>
2-Bromo-3-(difluormetoxi)piridina (980 mg, 0,044 mol)foi suspensa em uma solução saturada de NH4OH e colocada emum frasco de alta pressão. A mistura de reação foi aquecidaa 150°C (1,65 MPa) por 2 dias. Os materiais voláteis foramevaporados e o resíduo seco in vácuo para gerar 3-(difluormetoxi)piridin-2-amina bruta (415 mg) contendo salde NH4Br. O produto bruto foi usado para a próxima etapasem purificação adicional. LC/MS (m/z): 160,9 (MH +), Rt:
2,16 min.Método 74
Preparação de 3-metilpirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 153</formula>
A 2-cloro-3-metilpirazina (1,5 g, 0,012 mol) foisuspensa em uma solução saturada de NH4OH e colocada em umfrasco de alta pressão. A mistura de reação foi aquecida a150°C (1,37 MPa) por 3 dias. 0 sólido branco foi filtrado,lavado com excesso de quantidade de água, e seco in vácuopara gerar 3-metilpirazin-2-amina bruta em 66% derendimento (0,84 g) . 0 produto bruto foi usado para apróxima etapa sem purificação adicional. LC/MS (m/z): 110,0(ΜΗ + ) , Rt: 0,43 min.
Método 75
Preparação de 5-bromo-3-morfolinopirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 154</formula>
A uma solução de 3,5-dibromopirazin-2-amina (0,5 g,2,0 mmol) em NMP (6 mL), foi adicionado carbonato de césioanidro (1,5 g, 5,0 mmol). A mistura de reação foi entãoaquecida a 85°C por 15 h. A mistura de reação foi extraídacom EtOAc (20 mL) e os extratos orgânicos combinados foramlavados com H2O (20 mL χ 3), salmoura, secos sobre sulfatode sódio anidro, filtrados, concentrados, e secos in vácuopara gerar 5-bromo-3-morfolinopirazin-2-amina bruta como umsólido marrom (370 mg, 71%). LC/MS (m/z): 259,0 (MH+), Rt:1,89 min.
De acordo com Método 75, o seguinte composto foipreparado a partir da amina comercialmente disponível:
<formula>formula see original document page 154</formula>
5-Bromo-3 -(4-metilpiperazin-l-il)pirazin-2-amina foipreparada 1-metilpiperazina. LC/MS (m/z): 271,6 (MH+), Rt:1,2 5 min.
Método 76
Preparação de 3-(azetidin-3-iloxi)-5-bromopirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 154</formula>30 % TFA em DCM (4 mL) foi adicionado a terc-butil 3-(3 - amino - 6 - bromopirazin- 2 - iloxi) azetidina-1 -carboxilato(169 mg, 0,49 mmol, preparado como no Método 71). Depois de45 min, a solução foi concentrada in vácuo resultando em umóleo âmbar. LC/MS (m/z): 247,0 (MH+), Rt: 1,28 min; HPLCRt: 1,23 min.
Método 77
Preparação de (3-(3-amino-6-bromopirazin-2-iloxi)azetidin-1-il)(fenil)metanona
<formula>formula see original document page 155</formula>
Anidrido benzóico vouu my, nimol) foi adicionado auma solução de 3 -(azetidin-3-iloxi)-5-bromopirazin-2-amina(60 mg, 0,2 5 mmol) em DCM (50 mL). Depois de agitação de umdia para o outro, a mistura de reação foi concentrada invácuo e dissolvida em EtOAc (30 mL). A solução orgânica foilavada com bicarbonato de sódio sat. (20 mL), extraída comIM HCl (2 χ 20 mL). Os extratos ácidos aquosos foramcoletados, alcalinizados com bicarbonato de sódio eextraídos com EtOAc (2 χ 20 mL). A solução orgânica foilavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio econcentrada in vácuo gerando um sólido quase branco (87 mg,99%). LC/MS (m/z): 349,1 (MH +) , Rt: 2,43 min; HPLC Rt:3,02 min.
Método 78
Preparação de terc-butil 4-(3-amino-6-bromopirazin-2-iloxi)piperidina-l-carboxilato<formula>formula see original document page 156</formula>
Hidreto de sódio em óleo mineral (60mmol) foi suspenso em THF (10 mL) . Terc-butil 4-hidroxipiperidina-l-carboxilato (754 mg, 3,75 mmol) foiadicionado. A mistura de reação foi agitada por 1 h emtemperatura ambiente, então 3,5-dibromopirazin-2-amina (94 9mg, 3,75 mmol) foi adicionada. Depois de agitação por 5dias e a adição de mais hidreto de sódio (180 mg, 4,5 mmol)em duas porções, a mistura de reação foi concentrada,resfriada a O0C, diluída com EtOAc (40 mL) , extinta elavada com água (2x3 0 mL) . As camadas orgânicas foramseparadas e lavadas com NaCl sat. (30 mL) , secas sobresulfato de sódio e concentradas in vácuo para gerar um óleoescuro. Purificação por cromatografia em coluna em sílicagel (15-4 0 % EtOAc em Hexano) gerou o composto de título(318 mg, 23%). LC/MS (m/z): 375,1 (MH +), Rt: 3,02 min.
Método 7 9
Preparação de 5-bromo-3-fenoxipirazin-2-amina<formula>formula see original document page 156</formula>
Uma mistura de 3, 5-dibromopirazin-2-amina (200 mg,0,79 mmol), fenol (89 mg, 0,95 mmol) e carbonato depotássio (273 mg, 1,98 mmol) em NMP (2 mL) foi aquecida a150°C por 10 min em um reator de microondas. A mistura dereação foi filtrada, purificada por HPLC preparatória defase reversa e então liofilizada para gerar o produtodesejado (130 mg, 62%). LC/MS (m/z): 268,0 (MH+), Rt: 2,66 min.
De acordo com Método 79, os seguintes compostos forampreparados a partir de fenóis substituídos comercialmentedisponíveis:
<formula>formula see original document page 157</formula>
1-(4-(4-(3-Amino-6-bromopirazin-2-iloxi)fenil)piperazin-l-il)etanona a partir de l-(4-(4-hidroxifenil)piperazin-l-il)etanona . LC/MS (m/z): 392,1(ΜΗ+), Rt: 2,16 min.
<formula>formula see original document page 157</formula>
5-Bromo-3-(4-(4-isopropilpiperazin-l-il)fenoxi)pirazin-2-amina a partir de 4-(4- isopropilpiperazin-1-il)fenol. LC/MS (m/z): 394,1 (MH+), Rt: 2,01 min.
Método 80
Preparação de 3-((dimetilamino)metil)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 157</formula>
À 2-aminopiridina-3-carbaldeído (5 00 mg, 4,1 mmol) emdiclorometano (6 mL), foi adicionada dimetilamina (4,1 mL,2M em etanol, 8,2 mmol), seguido por ácido acético glacial(3 mL). Depois de agitação por 30 min, borano-piridina(0,414 mL, 4,1 mmol) foi adicionada. Depois de cinco horasem temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratadacom uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A camadaaquosa foi extraída com diclorometano (10 mL) . As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas comsulfato de sódio e concentradas para gerar 3-((dimetilamino)metil)piridin-2-amina bruta, que foi usadapara a próxima etapa sem purificação adicional. LC/MS(m/z): 152,1 (MH+), Rt: 0,33 min.
Método 81
Preparação de 5-bromo-3-((dimetilamino)metil)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 158</formula>
5-Bromo-3-((dimetilamino)metil)piridin-2-amina foipreparada a partir de 3 ((dimetil-amino)metil)piridin-2-amina por brominação de NBS de acordo com o procedimentoapontado no Método 6. LC/MS (m/z): 232,0 (MH + ) , Rt: 0,43min.
Método 82
Preparação de 5-bromo-3-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 158</formula>
A uma solução de pirrolidina (0,317 mL, 3,8 mmol) emmetanol (2 mL) foi adicionado ácido acético (0,04 mL) , 2-amino-5-bromonicotinaldeído (500 mg, 2,5 mmol) ecianoborohidreto de sódio (138 mg, 2,2 mmol). Depois deagitação de um dia para o outro, a mistura de reação foiconcentrada in vácuo, misturada com 10 mL água e extraídaduas vezes com 15 mL de EtOAc. A fase orgânica foi extraídaduas vezes com 10 mL de 1 M HCl. As camadas orgânicascombinadas foram alcalinizadas com 6 N NaOH, e extraídascom EtOAc (2x10 mL) . A fase orgânica foi lavada com NaClsat, seca sobre sulfato de sódio, concentrada in vácuo, eusada na próxima etapa sem purificação adicional. LC/MS(m/z): 255,9 (MH +), Rt: 0,67 min; HPLC Rt: 0,85 min.
Método 83
Preparação de metil 2-amino-5-bromopiridina-3-carboxilato
<formula>formula see original document page 159</formula>
Uma suspensão de ácido 2-amino-5-bromopiridina-3-carboxílico (500 mg, 2,3 mmol) em THF (10 mL) foi resfriadaa 0°C em um banho de gelo-água. Et3N (1,92 mL, 13,8 mmol)foi adicionado, seguido por Me2SO4 (0,878 mL, 9,2 mmol). Amistura de reação foi mantida a 0°C for 1 h, deixada paraaquecer até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. Amistura de reação bruta foi concentrada então diluída comEtOAc (100 mL) e H2O (50 mL) . A camada orgânica foiseparada, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 75mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comágua (2 χ 100 mL) e salmoura (100 mL), secos sobre Na2SO4anidro, filtrados, concentrados e seca in vácuo para gerarmetil 2-amino-5-bromopiridina-3-carboxilato. O produtobruto foi usado para a próxima etapa sem purificaçãoadicional. LC/MS (m/z): 230,9 (MH+), Rt: 2,03 min.
Método 84
Preparação de 2-amino-5-bromo-N-(2-(pirrolidin-1-il) etil)piridina-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 160</formula>
1-(2-Aminoetil)pirrolidina (0,264 mL, 2,1 mmol) foiadicionada a uma solução agitada de ácido 2-amino-5-bromopiridina-3-carboxílico (325 mg, 1,5 mmol), iPr2NEt(0,536 mL, 3,0 mmol), EDC (345 mg, 1,8 mmol), e HOBt (243mg, 1,8 mmol) em DMF (0,030 mL) . A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente por 16 h então diluída comEtOAc (100 mL) e H2O (50 mL) . A camada orgânica foiseparada, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 7 5mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados comsalmoura (100 mL) , secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados,concentrados e secos in vácuo para gerar 2-amino-5-bromo-N-(2-(pirro lidin-l-il)etil)piridina-3-carboxamida. 0 produtobruto foi usado para a próxima etapa sem purificaçãoadicional. LC/MS (m/z): 315,0 (MH+), Rt: 0,91 min.
De acordo com o Método 84, os seguintes compostosforam preparados a partir das aminas correspondentes:
<formula>formula see original document page 160</formula>
(2-Amino-5-bromopiridin-3-il)(morfolino)metanona a
partir de morfolino. LC/MS (m/z): 285,9, 287,9 (MH+), Rt:1,3 5 min.
<formula>formula see original document page 160</formula>terc-butil 4-(2-amino-5-bromonicotinoil)piperazina-1-carboxilato a partir de Boc-piperazina. LC/MS (m/z): 387,0(MH +), Rt: 2,25 min.
<formula>formula see original document page 161</formula>
2-Amino-5-bromo-N,N-dietilnicotinamida a partir dedimetilamina. LC/MS (m/z%): 272/274 (M+H), Rt: 1,74 min.
Método 85
Preparação de 3 -(2-metoxietoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 161</formula>
A uma solução de 3-(2-metoxietoxi)-5-bromopirazin-2-amina (310 mg, 1,25 mmol) em dioxano (5 mL) em um frasco dereação de microondas foi adicionado bis(pinacolato)diboro(635 mg, 2,5 mmol), Pd(dba)2 (58 mg, 0,063 mmol), PCy3 (26mg, 0,094 mmol) e KOAc (368 mg, 3,75 mmol). A mistura dereação foi então aquecida duas vezes em um reator demicroondas a 110°C por 600 segundos. O produto bruto foiusado para a próxima etapa sem desenvolvimento oupurificação adicional. LC/MS (m/z): 214,1/296,1 (MH +), Rt:0,70 min.
De acordo com Método 85, os seguintes compostos forampreparados a partir dos brometos correspondentes:
<formula>formula see original document page 161</formula>5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazin-2-amina. LC/MS (m/z): 140,1 (ΜΗ +), Rt: 0,37 min.
<formula>formula see original document page 162</formula>
3 -(2,2,2-Trifluoretoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazin-2-amina LC/MS (m/z): 238,1 (MH+),Rt: 0,92 min.
<formula>formula see original document page 162</formula>
2-Amino-5 -(4,4,5,5 -tetrametil-1,3 ,2-dioxaborolan-2-il)-N-(2-(pirrolidin-l-il)etil)piridina-3-carboxamida.LC/MS (m/z): 279,2 (MH+), Rt: 0,31 min.
<formula>formula see original document page 162</formula>
Metil 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-3-carboxilato. LC/MS (m/z):197,1 (MH+), Rt: 0,46 min.
Método 86
Preparaçao cloreto de 2-amino-5-bromopiridina-3-sulfonila<formula>formula see original document page 162</formula>
Cloreto H2N de 2-Amino-5-bromopiridina-3 -sulfonila(Dorogov, Μ. V. et. al. Patente russa, RU2263667, (2005)):ácido clorossulf ônico (30 mL) foi resfriado a -30°C sobnitrogênio. 2-Amino-5-bromopiridina (6,0 g, 34,68 mmol) foiadicionado lentamente sob fluxo de nitrogênio por 5minutos. A suspensão resultante foi refluída a 200°C por 4hr e resfriada a temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi cuidadosamente gotejadas em gelo/HCl com agitação. 0sólido foi coletado, lavado com água, seco ao ar, e seco invácuo para gerar cloreto de 2-amino5-bromopiridina-3-sulfonila (3,36 g, 35,7%).
Método 87
Preparação de 3-(4-benzilpiperidin-l-ilsulfonil)-5-bromopiridin-2 -amina
<formula>formula see original document page 163</formula>
A uma mistura de 4-benzil piperidina (0,25 g, 1,43mmol) e cloreto de 2-amino-5-bromopiridina-3-sulfonila(0,25 g, 0,92 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado DIEA(0,5 mL). A suspensão foi agitada em temperatura ambientepor 14 hr. NaHCO3 (sat. aq. 1 mL) e acetato de etila (4 mL)foram adicionados e o produto cristalino foi coletado,lavado com eter, e seco ao ar para gerar 3- (4-benzilpiperidin-l-ilsulfonil)-5-bromopiridin-2-amina (0,38g, 60%).
Método 88
3-amino-N-(piridin-2-il)propanamida hidroiodeto
Etapa 1: éster terc-butílico de ácido [2-(Piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-carbâmico. TEA (2,2 mL, 16 mmol) éadicionado a uma solução agitada de BOC-d-alanina (2,4 g,12,7 mmol), HOAt (0,68 g, 5,0 mmol), EDCl.HCl (2,43 g, 12,7mmol) em DCM e agitada em temperatura ambiente. Depois de 1hora, 2-aminopiridina (1,0 g, 10,6 mmol) é adicionado e amistura é agitada em temperatura ambiente por mais 3 horas.A mistura é então diluída com DCM (200 mL) e lavada com 0,1M HCl seguido por IM NaOH. A porção orgânica é seca (MgSO4)e concentrada in vácuo para gerar o composto de título comoum sólido branco cristalino (1,78 g, 63%).
Etapa 2: 3-Amino-N-piridin-2-il-propionamida hidroiodeto: auma suspensão agitada de éster terc-butíIico de ácido [2-(piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-carbâmico (1,0 g, 3,8 mmol)em MeCN (20 mL) é adicionado em gotas TMSI (0,65 mL, 4,5mmol). Depois de 3 0 minutos, MeOH (1 mL) é adicionado eagitação continuada por mais 20 minutos enquanto precipitao produto, uum sólido amarelo cristalino (1,06 g, 95%).
COMPOSTOS DE FÓRMULA II
Exemplo 1
Preparação de N-(6 -(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il) imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 164</formula>
N-(6-iodoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida (30,125 mg, 0,1 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluormetil)piridin-2-amina (86,4 mg, 0,3 mmol)foi misturada com 2 mL de DME e 2 M de solução aquosa deNa2CO3 (3:1) no frasco de reação de microondas. A misturade reação foi desgaseifiçada por corrente de N2 anidro por15 min seguido pela adição de Pd (dppf) Cl2-DCM (12,2 mg,0,015 mmol) . A mistura de reação foi então aquecida em umreator de microondas a 100°C por 600 segundos. Umaquantidade em excesso de Na2S04 anidro foi adicionada, e amistura de reação foi diluída com EtOAc (3 mL) . A camadaorgânica foi filtrada, concentrada, e seca in vácuo. 0sólido bruto foi purificado por uma HPLC preparatória paragerar N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3 -
il) imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida como seu sal de TFA(7,2 mg, 21%). LC/MS (m/z): 336,1 (MH), Rt: 1,59 min; HPLCRt: 1,69 min; 1H RMN (sua base livre, DMS0-d6, 300 MHz) δ8,90 (m, 1H) , 8,55 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 8,06 (1H, s) , 8,02(d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,57 (dd, 1H, J= 1,8 e 9,3 Hz), 7,54(d, 1H, J= 9,3 Hz), 6,63 (2H, s), 2,08 (s, 3H) ; 13C NMR(base livre, DMS0-d6, 75 MHz) 167,6, 154,9, 150,1, 142,2,140,0, 133,0 (2C), 123,6, 122,9, 121,2, 120,5, 119,5,115,2, 100,7, 22,9.
De acordo com o Exemplo 1, os seguintes compostosforam preparados a partir dos ácidos borônicos ou ésterescorrespondentes comercialmente disponíveis:
N-(6-(6-aminopiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida, Sal de TFA (5,0% de rendimento). LC/MS (m/z):268,1 (MH+), Rt: 1,16 min; HPLC Rt: 1,16 min
N-(6-(6-fluorpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida, Sal de TFA (9,2% de rendimento). LC/MS (m/z):271,0 (ΜΗ), Rt: 1,46 min; HPLC Rt: 1,73 min; 1H RMN (CD3OD,300 MHz) δ 8,78 (m, 1H) , 8,25 (dd, 1H, J= 2,4 e 9,3 Hz),8,158 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,665 (dd, IHi J = 1,8 e 9,6 Hz),7,61 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,125 (dd, 1H, J = 0,6 e 9,3Hz), 2,19 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 166</formula>
N-(6-(6-amino-5 -metoxipiridin-3 -il)imidazo [1,2-a]piridin-2-il)acetamida, Sal de TFA (24,0% de rendimento).LC/MS (m/z): 298,2 (MH) , Rt: 1,25 min; HPLC Rt: 1,33 min;1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,08 (s, 1H) , 8,20 (bs, 2H) ,8,11 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,73 (d, 1H) ,7,63 (d, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,11 (s, 3H)
<formula>formula see original document page 166</formula>
(R)-terc-butil 3-(2-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo [1,2-c]piridin-2-ilamino)-2-oxoetoxi)pirrolidina-l-carboxilato a partir de (R)-terc-butil3-(2-(6-iodoimidazo [1,2-a]piridin-2-ilamino)-2-oxoetoxi)pirrolidina-l-carboxilato. LC/MS (m/z): 521,2 (MH+),Rt: 2,36 min; HPLC Rt: 2,76 min.terc-butil 2-(3-(6-(6-araino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilamino)-3-oxopropil)piperidina-l-carboxilato. LC/MS (m/z): 534,1 (MH +), Rt:2,89 min; HPLC Rt: 3,74 min.
<formula>formula see original document page 167</formula>
N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il) -8-fluorimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida. LC/MS354,1 (MH+), Rt: 1,93 min; HPLC Rt: 2,13 min.
<formula>formula see original document page 167</formula>
N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida. LC/MS (m/z):361.2 (MH+), Rt: 1,98 min; HPLC Rt: 2,15 min.
<formula>formula see original document page 167</formula>
terc-Butil 4-(6-(2-acetamidoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-aminopirazin-2-iloxi)piperidina-l-carboxilato. LC/MS(m/z): 468,3 (MH+), Rt: 2,16 min; HPLC Rt: 2,43 min.
<formula>formula see original document page 167</formula>
terc-Butil 3 -(6-(2-acetamidoimidazo[1,2-a]piridin-6il)-3 -aminopirazin-2-iloxi)azetidina-l-carboxilato. LC/MS(m/z): 440,1 (MH+), Rt: 1,81 min; HPLC Rt: 1,30 min.
N-(6-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida. Sal de TFA foi preparado a partirde a reação de 3,5-dibromopirazin-2-amina com N-(6-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida. LC/MS (m/z): 346,7 (MH +), Rt:1,5 6 min; HPLC Rt: 1,8 9 min.
<formula>formula see original document page 168</formula>
(S) -terc-Butil 3-(2-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilamino)-2-oxoetoxi)pirrolidina-1-carboxilato. LC/MS (m/z): 522,1 (MH+ ), Rt: 2,64 min.
<formula>formula see original document page 168</formula>
(R)-terc-butil 3-(2-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilamino)-2-oxoetoxi)pirrolidina-l-carboxilato. LC/MS (m/z): 522,1 (MH+), Rt: 2,64 min.
<formula>formula see original document page 168</formula>
(R)-terc-butil 2-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3 -il)imidazo [1,2-b]piridazin-2-ilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (40% de rendimento). LC/MS (m/z): 492,1(MH + ) , Rt: 2,51 min.
<formula>formula see original document page 169</formula>
(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilcarbamoil)pirrolidina-l-carboxilato. LC/MS (m/z): 492,1(MH +), Rt: 2,51 min.
<formula>formula see original document page 169</formula>
5-(2-Acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-aminopiridina-3-carboxilato. LC/MS (m/z): 327,1 (MH+), Rt:1,74 min
<formula>formula see original document page 169</formula>
ácido 5-(2-Acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-aminopiridina-3-carboxíIico. LC/MS (m/z): 313,1 (MH+), Rt:1,4 6 min.
<formula>formula see original document page 169</formula>
N-(6-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-aminopirazin-2-il) imidazo[1,2-b]piridazin-2- il)acetamida. LC/MS (m/z):368,1 (MH+), Rt: 2,09 min.
<formula>formula see original document page 169</formula>5-(2-acetamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-amino-N-(2-(pirrolidin-lil)etil)piridina-3-carboxamida. LC/MS(m/z): 409,2 (MH+), Rt: 1,53 min.
<formula>formula see original document page 170</formula>
N-(6-(6-Amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-(2-metoxifenil)pirrolidina-1-carboxamida foi preparada como seu sal de TFA (4,9 mg, 4%)LC/MS (m/z): 497,0 (MH+), Rt: 2,24 min; HPLC Rt: 2,90 min
<formula>formula see original document page 170</formula>
N-(6-(6-Amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2 -(piridin-2-ilmetil)pirrolidina-1-carboxamida foi preparada como seu sal de TFA (17%). LC/MS(m/z): 482,0 (MH +), Rt: 1,53 min, HPLC Rt: 1,75 min.
<formula>formula see original document page 170</formula>
N-(6-(6-Amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)pirrolidina-1-carboxamida foi preparada como seu sal de TFA (8%) . LC/MS(m/z): 527,0 (MH +), Rt: 2,04 min, HPLC Rt: 2,55 min.
<formula>formula see original document page 170</formula>
(S)-1-acetil-N-(6-(6-amino-5-cloropiridin-3·il) imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida foipreparada como seu sal de TFA (12%). LC/MS (m/z): 399,1 (MH+), Rt: 1,48 min.
Exemplo 2
Preparação de N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2- il)acetamida
<formula>formula see original document page 171</formula>
De acordo com Exemplo 1 (microondas: 125°C, 10 min),N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b] piridazin-2-il)acetamida sal de TFA foi preparado em 6,0%de rendimento a partir da reação de N-(6-cloroimidazo[1,2-b] piridazin-2-il)acetamida, com 5-(4,4,5,5-tetrametil(1,3, 2-dioxaborolan-2-il))-3-(trifluormetil)-2-
piridilamina. LC/MS (m/z): 337,0 (ΜΗ+), Rt: 1,79 min; HPLCRt: 2,15 min.
Exemplo 3
Preparação de metil 6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2- 5ilcarbamato
<formula>formula see original document page 171</formula>
De acordo com Kxempio i, mecn 6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3 -il)imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamato sal de TFA foi preparado em 8,0% de rendimentoa partir da reação de uma mistura de 6-iodoimidazo[1,2-a] piridin-2-ilcarbamato e 1,3-bis(6-iodoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)uréia com 5 -(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioxaborolan-2-il))-3-(trifluormetil)-2-piridilamina. LC/MS(m/z): 352,0 (MH+)( Rt: 1,68 min; HPLC Rt : 1,86 min.
Exemplo 4
Preparação de N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)3-bromo-imidazo[1,2-a] piridin-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 172</formula>
N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il) -imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-acetamida (50 mg, 0,15 mmol)foi dissolvido em ACN (3 mL) em um frasco de fundo redondo.NBS (26,5 mg, 0,15 mmol) foi adicionado a 0°C e a soluçãofoi agitada por 5 minutos. Uma quantidade muito pequena deNa2S2O3 foi adicionada à reação, à mistura foi adicionadaágua (10 mL) e acetato de etila (10 mL), e as camadas foramseparadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (10mL), seca sobre NaSO4 e evaporada para gerar N-(6-(6-amino-5- (trifluormetil)piridin-3-il)-3-bromo-imidazo[1,2-a] piridin-2-il)acetamida (61,5 mg, 78%), LC/MS (m/z): 414,0(MH+), Rt: 1,71 min; HPLC Rt: 1,79 min.
0 seguinte following composto foi preparado de acordocom o Exemplo 4:
<formula>formula see original document page 172</formula>
N-(6-(6-amino-5-metoxipiridin-3-il)-3-bromo-imidazo [1 , 2 -a] piridin-2 - il) acetamida sal de TFA foipreparado a partir da reação de N-(6-(6-amino-5-metoxipiridin3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida comNBS em 12% de rendimento: LC/MS (m/z): 377,9 MH +) , Rt:1,4 2 min; HPLC Rt: 1,31 min.Exemplo 5
Preparação de N-(6-(6-aminopiridin-3-il)-3-bromo-imidazo[1, 2-a]piridin-2-il)acetamida e N- (6-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)-3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida
De acordo com Exemplo 4, a reação de N-(6-(6-aminopiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida comNBS gerou N-(6-(6-aminopiridin-3-il)-3-bromo-imidazo[1, 2-a] piridin-2-il)acetamida e N-(6-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)-3-bromo-imidazo [1,2-a]piridin-2-il)acetamida. Os doiscompostos foram separados por HPLC preparatória de fasereversa.
<formula>formula see original document page 173</formula>
N-(6-(6-aminopiridin-3-il)- 3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida, sal de TFA (rendimento de 8,6%).LC/MS (m/z): 346,0 (MH +), Rt: 1,28 min; HPLC Rt: 1,18 min.
<formula>formula see original document page 173</formula>
N-(6-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)-3-bromo-imidazo[1,2-a] piridin-2-il)acetamida, Sal de TFA (rendimento2,7%), LC/MS (m/z): 423,9,0 (MH +), Rt: 1,46 min; HPLC Rt:1,44 min.
Exemplo 6
<formula>formula see original document page 173</formula>
De acordo com Exemplo 4, a reação de N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida com NCS (30 min, temperatura ambiente) gerou N (6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-3-cloro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida como o Sal de TFA (22,4%).
LC/MS (m/z): 370,0 (MH+), Rt: 1,63 min; HPLC Rt: 1,79 min;1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,62 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,23(s, 1H) , 7,85 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 4,8Hz), 2,24 (s, 3H).
Exemplo 7
Preparação de 4-(2-acetamido-6 -(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida
<formula>formula see original document page 174</formula>
Uma mistura de N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)- 3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida (20,7mg, 0,05 mmol) e ácido 4-carbamoilfenilborônico (24,8 mg,0,15 mmol) em DME (0,75 0 mL) e solução aquosa de Na2CO3(2M, 0.250 mL) foi purificada com nitrogênio por 5 minutos.
À mistura foi adicionado 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II) cloreto-DCM (6,1 mg, 0,0075 mmol). O frasco foitampado e aquecido a 100°C por 600 segundos. Uma quantidadeem excesso de Na2S04 anidro foi adicionada, e a mistura dereação foi diluída com EtOAc (3 mL). A camada orgânica foifiltrada, concentrada, e seca in vácuo. O sólido bruto foipurificado por uma HPLC preparatória para gerar 4-(2-acetamido-6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida (7,8 mg, 27,4%), LC/MS (m/z)455,2 (MH+), 1,58 min; HPLC Rt: 1,71 min.De acordo cora Exemplo 7, os seguintes compostos forampreparados a partir dos ácidos borônicos ou ésterescorrespondentes.
<formula>formula see original document page 175</formula>N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida, Sal de TFA(rendimento 18,7%), LC/MS (m/z) 412,1 (MH +) , Rt: 1,90 min;HPLC Rt: 2, 14<formula>formula see original document page 175</formula>
4-(2-acetamiao-b-ib-araino-b-^tririuormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)-N-metilbenzamida, Sal deTFA (rendimento 11,5%)min; HPLC Rt: 1,8 0 min<formula>formula see original document page 175</formula>
N-(3-(2-acetamido-6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il) imidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil)acetamida (rendimento32%). LC/MS (m/z) 469,1 (MH +), Rt: 1,89 min; HPLC Rt: 1,89mm.
<formula>formula see original document page 175</formula>N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-3-(3-fluorfenil)-imidazo [1,2- a]piridin-2-il)acetamida(rendimento 39%). LC/MS (m/z) 430,1 (MH +), Rt: 2,06 min;HPLC Rt: 2,21 min.
Exemplo 8
Preparação de N -(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il) - 3-(3-(dietilamino)prop-l-inil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 176</formula>
A uma mistura ae JM-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-2-il) acetamida (25 mg, 0,06 mmol) , N,N-dietilprop-2-yn-1-amina (13 mg, 0,12 mmol) e algumas gotas de DMF emtrietilamina (0,200 mL) foi adicionado iodeto de cobre (I)(1 mg, 0,006 mmol). A solução foi purificada com nitrogêniopor cinco minutos. Tetracis(trifenilfosfina)paládio (O) (3,5mg, 0,003 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a65 °C por cinco horas, tratada com acetato de etila e água.A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobresulfato de sódio e evaporada para gerar o material brutomarrom. Purificação por cromatografia em coluna de sílicagel usando 2% metanol em diclorometano gerou N -(6 - (6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-3-(3- (dietilamino)prop-l-inil)imidazo [1,2-a]piridin-2-il)acetamida como umsólido branco. LC/MS m/z 445,1 (MH+), Rt: 1,69 min.
De acordo com o Exemplo 8, os seguintes compostosforam preparados a partir dos aril alcinos correspondentes
<formula>formula see original document page 177</formula>
N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-3-(feniletinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida. LC/MS(m/z) 436,2 (MH+), Rt: 2,37 min.<formula>formula see original document page 177</formula>
N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-3-(piridin-4-iletinil)imidazo [1,2- c]piridin-2-il)acetamida. LC/MS (m/z)437,0 (MH +), Rt: 1,49 min; HPLC Rt: 1,84 min.
Exemplo 9
Preparação de (R)-N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3·il) imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-(pirrolidin-3-iloxi)acetamida
<formula>formula see original document page 177</formula>
A uma solução de (R)-terc-butil 3 -(2 -(6 -(6-amino-5 -(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-ilamino)-2-oxoetoxi)pirrolidina-l-carboxilato (38 mg, 0,09mmol preparado como no Exemplo 1 e Método 49) em DCM (2 mL)foram adicionadas 3 gotas de TFA e 1 gota de água. Depoisde 4 h, a mistura de reação foi concentrada, purificada emuma coluna de fase reversa, e liofilizada para gerar oproduto desejado (12 mg, 43%). LC/MS (m/z): 421,1 (MH +) ,Rt: 1,65 min; HPLC Rt: 1,58 min.
Exemplo 10
Preparação de N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo [1,2-b]piridazin-2-il)-3-(piperidin-2il)propanamida
<formula>formula see original document page 178</formula>
A terc-butil 2 -(3 -(6 -(6-amino-5 -(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilamino)-3-oxopropil)piperidina-l-carboxilato (10 mg, 0,02 mmol) foiadicionado 1 mL 4N HCl em dioxano. Depois de 1 h, a soluçãofoi reduzida em volume, purificado em uma coluna de fasereversa e então liofilizada para gerar o produto desejado(3,5 mg, 40%). LC/MS (m/z): 434,1 (MH+), Rt: 1,88 min; HPLCRt: 1,94 min.
Exemplo 11
Preparação de N-(6-(5-amino-6-(piperidin-4-iloxi)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 178</formula>
A terc-butil 4 -(6 -(2-acetamidoimidazo[1,2-a]piridin-6 -il)-3-aminopirazin-2-iloxi)piperidina-l-carboxilato (10 mg,0,02 mmol) foi adicionado 20% TFA em DCM (1 mL). Depois de15 min, a solução foi concentrada in vácuo, purificada emuma coluna de fase reversa e então liofilizada para gerar oproduto desejado (2 mg, 27%). LC/MS (m/z): 368,2 (MH+), Rt:1,43 min; HPLC Rt: 1,28 min.
Exemplo 12
Preparação de N-(6 -(6-amino-5 -(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-(l-etilpiperidin-4-iloxi)acetamida
<formula>formula see original document page 179</formula>
A uma solução de N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2- a]piridin-2-il)-2-(piperidin-4-iloxi)acetamida (8 mg, 0,018 mmol) em metanol(0,300 mL) foi adicionado ácido acético (0,002 mL),acetaldeído (0,003 mL, 0,06 mmol) e cianoborohidreto desódio (1,5 mg, 0,02 mmol). Depois de agitação de um diapara o outro, a mistura de reação foi concentrada,purificada por HPLC preparatória de fase reversa eliofilizada para gerar o produto desejado (1,9 mg, 24%).LC/MS (m/z): 463,2 (MH+), Rt: 1,75 min; HPLC Rt: 1,68 min.
De acordo com Exemplo 12, os seguintes compostos forampreparados a partir da alquilação redutiva de uma amina:
<formula>formula see original document page 179</formula>
(R)-N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-(l-etilpirrolidin-3-iloxi)acetaraida. LC/MS (m/z): 449,2 (MH +) , Rt: 1,72 min;HPLC Rt: 1,63 min.
<formula>formula see original document page 180</formula>
N-(6-(5-amino-6-(l-etilpiperidin-4-iloxi)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida. LC/MS (m/z): 396,2(MH +), Rt: 1,50 min; HPLC Rt: 1,39 min.
Exemplo 13
Preparação de N-(6 -(6-amino-5 -(trifluormetil)piridin-3-il)-5-hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2,2,2-trifluoracetamida
<formula>formula see original document page 180</formula>
Pd (dppf) 2C12-DCM (50 mg, 0,06 mmol) foi adicionado auma mistura de N-(6-bromo-5-fluorimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2 , 2 , 2-trifluoracetamida (40 mg, 0,12 mmol) 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluormetil)piridin-2-amina (71 mg, 0,25 mmol) e carbonato de sódio(2M, 0,5 mL) em DME (1,3 mL) que recebeu previamente umjato de nitrogênio. Depois de aquecimento em microondas a105 0C por 10 min a camada orgânica foi decantada,concentrada in vácuo, purificada em uma coluna de fasereversa e então liofilizada para gerar N-(6 -(6-amino-5 -(trifluormetil)piridin-3-il)-5-hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2,2,2-trifluoracetamida (2 mg, 4%). LC/MS(m/z): 406,0 (MH+), Rt: 2,20 min; HPLC Rt: 2,55 min.Exemplo 14
Preparação de N-(6-(6-amino-5-formilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 181</formula>
A uma solução de 2-amino-5-bromonicotinaldeído (503mg, 2,5 mmol) em dioxano (10 mL) em um frasco de reação demicroondas foi adicionado bispinacolatodiboro (762 mg, 3,0mmol), Pd (dppf) Cl2-DCM (204 mg, 0,25 mmol), e KOAc anidro(368 mg, 3,75 mmol). A mistura de reação foi então aquecidaduas vezes em um reator de microondas a 95°C por 1.200segundos. Depois de o sólido resíduo ser removido, o 2-amino-5-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinaldeído bruto em dioxano foi adicionado a umasolução de N-(6- iodoimidazo [1,2-a]piridin-2-il)acetamida(600 mg, 2,0 mmol) em 20 mL de DME e 2M de solução aquosade de Na2CO3 (3:1) em um frasco de reação selado. A misturade reação foi desgaseifiçada por corrente de N2 anidro por15 minutos seguido pela adição de Pd (dppf) Cl2-DCM (163 mg,0,2 mmol) . A mistura de reação foi então aquecida a IOO0Cpor 15 h. À mistura de reação foi adicionada quantidade emexcesso de Na2SO4 anidro e diluída com EtOAc (3 mL) . Acamada orgânica foi filtrada, concentrada, e seca in vácuo.O sólido bruto foi purificado por uma HPLC preparatóriapara gerar N-(6-(6-amino-5-formilpiridin-3-il)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il) acetamida como seu sal de TFA, que foitratado com solução saturada de NaHCO3 (200 mL) e extraídocom EtOAc (300 mL) , seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado eseco in vácuo para gerar a amina livre (88 mg, 15%) . LC/MS(m/z): 296,0 (ΜΗ+), Rt: 1,16 min; HPLC Rt: 1,26 min.
Exemplo 15
Preparação de N-(6-(6-amino-5-((2,2-dimetilhidrazono)metil)piridin-3 -il) imidazo [1, 2 - a] piridin-2 -il) acetaraida
<formula>formula see original document page 182</formula>
A uma solução de N-(6-(6-amino-5-formilpiridin-3-il) imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida (16,3 mg, 0,06mmol) e dimetilhidrazina (16,6 mg, 0,28 mmol) em EtOH (0,7mL) em um frasco de reação de microondas foi adicionadapiperidina (23 mg, 0.28 mmol) . A mistura de reação foientão aquecida em um reator de microondas a 150°C por 1.800segundos. Depois do material volátil ser evaporada, o brutocomposto foi purificado por uma HPLC preparatória paragerar N-(6-(6-amino-5-((2,2-dimetilhidrazono)metil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida como seu sal deTFA (5,1 mg, 43%). LC/MS (m/z): 338,1 (MH +), Rt: 1,39 min;HPLC Rt: 1,67 min.
<formula>formula see original document page 182</formula>
De acordo com Exemplo 15, N-(6-(6-amino-5-((terc-butoxiimino)metil)piridin-3- il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida foi preparada a partir de N-(6-(6-amino-5-formilpiridin-3-il)imidazo [1,2-a]piridin-2-il)acetamida eas oximas correspondentes comercialmente disponíveis comoseu sal de TFA (4,0% de rendimento). LC/MS (m/z): 367,1 (MH+ ) , Rt: 1,68 min; HPLC Rt: 2,11 min.
Exemplo 16
Preparação de N-(6- (6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il) -3-fenetilimidazo[1,2- 15 a]piridin-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 183</formula>
A uma solução de sal de ácido N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil) piridin-3-il)-3-(feniletinil)imidazo[1, 2-a]piridin-2-il)acetamida trifluoracético (10 mg, 0,018mmol, preparado como no exemplo 8) em metanol (1 mL) foiadicionado paládio-em-carvão (5 mg, 50% p/p) . A reação foicarregada com um balão de hidrogênio, e agitada emtemperatura ambiente por 5 h. Depois de o catalisador depaládio ser removido através de um absorvente de Celite, acamada orgânica foi concentrada e o produto bruto foipurificado por HPLC preparatória para gerar N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-3-fenetilimidazo[1,2-a] piridin-2-il)acetamida como seu sal de TFA (1,9 mg, 20%).LC/MS (m/z): 440,1 (MH + ) , Rt: 1,90 min; HPLC Rt: 2,45 min.
O seguinte composto foi preparado de acordo com oExemplo 16.
<formula>formula see original document page 183</formula>
N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il) -3-(3(dietilamino)propil)imidazo [1,2-a]piridin-2-il)acetamida.LC/MS (m/z): 225,1 (MH+), Rt: 1,51 min.
Exemplo 17
Preparação de N-(6-(6-amino-5-(2-fenoxifenil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 184</formula>
Uma mistura de N-(6-(6-amino-5-cloropiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (15 mg, 0,05mmol) , ácido 2-fenoxifenilborônico (32 mg, 0,15 mmol) e1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) complexocloreto-diclorometano (40 mg, 0,05 mmol) em 0,5 mL desolução de DME e 2 M de carbonato de sódio aq. (3:1) foiaquecida no microondas a 1250C por 900 segundos. O produtobruto foi purificado por HPLC prep. De fase reversa paragerar N-(6-(6-amino-5-(2-fenoxifenil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida. LC/MS (m/z):437,1 (MH +), Rt: 1,98 min; HPLC Rt: 2,61 min.
De acordo com Exemplo 17, os seguintes compostos forampreparados a partir dos ésteres borônicos correspondentes eN-(6-(6-amino-5 -cloropiridin-3 -il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida:
<formula>formula see original document page 184</formula>
N-(6-(6-amino-5-(2-(trifluormetoxi)fenil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin2-il)acetamida. LC/MS (m/z):429,1 (MH+), Rt: 1,84 min; HPLC Rt: 2,28 min.
<formula>formula see original document page 184</formula>
N-(6-(6-amino-5-(3-(trifluormetil)fenil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (microondas:125°C, 10 min). LC/MS (m/z): 412,9 (MH+), Rt: 1,90 min;HPLC Rt: 2,4 6 min.
Exemplo 18
Preparação de N-(6-(6-amino-5-(4-(trifluormetil)fenil) piridin-3-il)imidazo [1,2-a]piridin-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 185</formula>
Uma mistura de N-(6-(6-amino-5-cloropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida (15 mg, 0,050mmol) , ácido 4-(trifluormetil)fenilborônico (95 mg, 0,50mmol) e 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II)cloreto (20 mg, 0.025 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) e 0,25 mLde 2 M carbonato de sódio aq. foi aquecida no microondas a125°C por 1.500 segundos. 0 produto bruto foi purificadopor HPLC prep. de fase reversa para gerar o composto detitulo. LC/MS (m/z): 412,4 (MH+), Rt: 2,02 min; HPLC Rt:2,225 min.
Exemplo 19
Preparação de N-(6-(5-amino-6 -(azetidin-3-iloxi)pirazin-2-il)imidazo [1,2-a]piridin-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 185</formula>
A uma solução de terc-butil 3- (6-(2-acetamidoimidazo [1,2-a]piridin-6-il)-3-aminopirazin-2-iloxi) azetidina-l-carboxilato sal de TFA (5 mg, 0,01 mmol)em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (0,5mL) . A mistura de reação foi agitada por 3 0 min emtemperatura ambiente. Os materiais voláteis foramevaporados e o material bruto foi purificado por HPLC preppara gerar N-(6-(5-amino-6-(azetidin-3-iloxi)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida Sal de TFA. LC/MS(m/z): 340,1 (MH +), Rt: 1,145 min; HPLC Rt: 1.21 min.Exemplo 20
Preparação de metil 1-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il) H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoi1)pirrolidina-3-carboxilato o
<formula>formula see original document page 186</formula>
Metil 1-(6-iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)pirrolidina-3-carboxilato (414 mg, 1,0 mmol) e5-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluormetil)piridin-2-amina (345 mg, 1,2 mmol) foimisturada com DME (5 mL) e 2 M de solução aquosa de Na2CO3(3:1) no frasco de reação de microondas. A mistura dereação foi desgaseifiçada por corrente de N2 anidro por 5min seguido pela adição de Pd (dppf) Cl2-DCM (81 mg, 0,1mmol) . A mistura de reação foi então aquecida em um reatorde microondas a IlO0C por 600 segundos. À mistura de reação foi adicionada quantidade em excesso de Na2SO4 anidro ediluída com EtOAc (3 mL) . A camada orgânica foi filtrada,concentrada, e seca in vácuo. 0 sólido bruto foi purificadopor uma HPLC preparatória para gerar metil 1-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)pirrolidina-3-carboxilato como seu sal de TFA.LC/MS (m/z): 449,2 (ΜΗ +), Rt: 1,94 min
Exemplo 21
Preparação de ácido 1-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 187</formula>
A Uma. SUSpcuaau cm α^χι,α^αυ uc iuci.xi -L-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)Himidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)pirrolidina-3-carboxilato (200 mg, 0,45 mmol)em THF (4 mL) foi adicionado a uma solução de 1,0 M de LiOH(0,5 mL). Depois de 2 horas, a mistura de reação bruta foiconcentrada e o resíduo foi purificado por HPLCpreparatória para gerar ácido 1-(6-(6-amino-5-(trifluormetil) piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a] piridin-2-ilcarbamoil)pirrolidina-3-carboxílico como seu sal de TFA.LC/MS (m/z): 435,1 MH Rt: 1,77 min.
Exemplo 22
Preparação de Nl-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo [1,2-a]piridin-2-il)-N3-metilpirrolidina-l, 3 -dicarboxamida
A uma suspensão em agitação de ácido 1-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)pirrolidina-3-carboxílico (30 mg, 0,07 mmol) emDMF (1 mL) foi adicionado iPr2NEt (0,1 mL, 0,56 mmol),seguido por EDC (67 mg, 0,35 mmol) e HOBt (47 mg, 0,35mmol). Depois de agitação por 2 h em temperatura ambiente,uma solução de 2,0 M de metilamina em THF (0,2 mL) foiadicionada e a reação foi mantida em temperatura ambientepor 16 h. A mistura de reação bruta foi diluída com EtOAc(50 mL) e solução saturada aquosa de NaHCO3 (30 mL). Acamada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraídacom EtOAc (2 χ 30 mL). As porções orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4anidro, filtradas, concentradas e secas in vácuo. O sólidobruto foi purificado por HPLC preparatória para gerar N1-(6-(6-amino-5 -(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N3-metilpirrolidina-l, 3- dicarboxamida comoseu sal de TFA. LC/MS (m/z): 448,2 (MH Rt: 1,70 min.
Exemplo 23
Preparação de ácido (S)-1-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)azetidina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 188</formula>
(S)-benzil-1-(6 - iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)azetidina-2-carboxilato (20 mg, 0,042 mmol) e5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) - 3-(trifluormetil)piridin-2-amina (18 mg, 0,063 mmol) forammisturados com 1 mL de DME e 2 M de solução aquosa deNa2CO3 (3:1) em um frasco de reação de microondas. Amistura de reação foi desgaseifiçada por corrente de N2anidro por 15 min e Pd(dppf) 2C12-DCM (5 mg, 0,004 mmol) foiadicionado. A mistura de reação foi então aquecida em umreator de microondas a IlO0C por 600 segundos. Umaquantidade em excesso de Na2S04 anidro foi adicionada, e amistura de reação foi diluída com EtOAc (3 mL) . A camadaorgânica foi filtrada, concentrada, e seca in vácuo. 0sólido bruto foi purificado por uma HPLC preparatória paragerar ácido (S)-1-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a] piridin-2-ilcarbamoil)azetidina-2-carboxíIico como seu sal de TFA. LC/MS (m/z): 421,1 (MH +),Rt: 1,72 min.
Exemplo 24
Preparação de (S) -N1-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo-[1,2-a]piridin-2-il)-N2-metilazetidina-l,2-dicarboxamida
A uma suspensão em agitação de ácido (S)-I-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)azetidina-2-carboxíIico (17 mg, 0,07mmol) em THF (0,3 mL) foi adicionado iPr2NEt (0,015 mL,0,56 mmol), seguido por EDC (67 mg, 0,35 mmol), HOBt (47mg, 0,08 mmol), e 2,0 M de solução de metilamina em THF(0,030 mL). A mistura de reação foi mantida em temperaturaambiente por 16 h. A mistura de reação bruta foiconcentrada in vácuo, o resíduo dissolvido em DMSO epurificado por HPLC preparatória para gerar (S)-Nl-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1, 2-a]piridin-2-il)-N2-metilazetidina-l,2-dicarboxamida como seusal de TFA. LC/MS 25 (m/z): 434,1 (MH +), Rt: 1,68 min.
Exemplo 25Preparação de ácido (S)-1- (6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3 -il)H-imidazo [1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)pirrolidina-2-carboxíIico
<formula>formula see original document page 190</formula>
(S)-metil x-ib-ioao-H-imiaazoLl,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)pirrolidina-2-carboxilato (212 mg, 0,51 mmol) e5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) - 3-(trifluormetil)piridin-2-amina (221 mg, 0,77 mmol) forammisturados com 3 mL de DME e 2 M de solução aquosa deNa2CO3 (3:1) no frasco de reação de microondas. A misturade reação foi desgaseifiçada por corrente de N2 anidro por minutos seguido pela adição de Pd (dppf) Cl2-DCM (63 mg,150,077 mmol). A mistura de reação foi então aquecida em umreator de microondas a IlO0C por 600 segundos. À mistura dereação foi adicionada quantidade em excesso de Na2SO4anidro e diluída com EtOAc (3 mL). A camada orgânica foifiltrada, concentrada, e seca in vácuo. O sólido bruto foipurificado por HPLC preparatória para gerar ácido (S)-I-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1, 2-a]piridin-2-ilcarbamoil)pirrolidina-2-carboxilico como seusal de TFA. LC/MS (m/z): 435,1 (MH+), Rt: 1,79 min.
Exemplo 26
Preparação de (S)-Nl-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il) H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirrolidina-1, 2 -dicarboxamidê
<formula>formula see original document page 190</formula>CDI (24 mg, 0,15 mmol) foi adicionado a uma solução deácido (S)-1-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)carbamoil)pirrolidina-2-carboxílico (43 mg, 0,1 mmol) em DMF (0,3 mL). A misturaresultante foi aquecida em um banho de óleo a 40°C por 30min. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente umasolução de NH4OH (0,035 mL) em DMF (0,065 mL) foiadicionada e a mistura de reação foi aquecida em um banhode óleo a 80°C por 16 h. A mistura bruta foi dissolvida emDMSO e purificada por HPLC preparatória de fase reversapara gerar (S)-N1-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirrolidina-1, 2-dicarboxamida como seu sal de TFA. LC/MS (m/z) : 434,2(ΜΗ+), Rt: 1,68 min.
Exemplo 27
Preparação de (S)-N1-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il) H-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il)-N2-metilpirrolidina-l, 2-dicarboxamida
<formula>formula see original document page 191</formula>
A uma solução de ácido (S)-1-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)carbamoil)pirrolidina-2-carboxilico (23 mg, 0,05 mmol)em THF (0,300 mL) foi adicionado DIEA (0,019 mL, 0,1 mmol),seguido por EDC (13 mg, 0,065 mmol), HOBt (9 mg, 0,065mmol), e 2,0 M de uma solução de metilamina em THF (0,040mL). Depois de agitação por 3 h em temperatura ambiente,DMF (0.5 mL) foi adicionado para ajudar na solubilização ea reação foi mantida em temperatura ambiente por 16 horas.A mistura bruta foi diluída com DMSO e purificada por HPLCpreparatória de fase reversa para gerar (S)-N1-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a] piridin-2-il) -N2-metilpirrolidina-l, 2-dicarboxamida como seu sal deTFA. LC/MS (m/z): 448,2 (MH+), Rt: 1,72 min.
Exemplo 2 8
Preparação de (S)-terc-butil 2 -(6 -(6 -amino- 5 -(trifluormetil)piridin-3 -il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2 -ilcarbamoil)azetidina-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 192</formula>
(S)-terc-butil 2-(6 - iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)azetidina-1-carboxilato (442 mg, 1 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) - 3-(trifluormetil)piridin-2-amina (345 mg, 1,2 mmol) forammisturados com 5 mL de DME e 2 M de solução aquosa deNa2CO3 (3:1) no frasco de reação de microondas. A misturade reação foi desgaseifiçada por corrente de N2 anidro porminutos seguido pela adição de Pd (dppf) Cl2-DCM (81 mg,0,1 mmol) . A mistura de reação foi então aquecida em umreator de microondas a 0C por 600 segundos. Umaquantidade em excesso de Na2SO4 anidro foi adicionada, e amistura de reação foi diluída com EtOAc (3 mL) . A camadaorgânica foi filtrada, concentrada, e seca in vácuo. 0sólido bruto foi purificado por HPLC preparatória paragerar (S)-terc-butil 2-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)azetidina-l-carboxilato como seu sal de TFA.LC/MS (m/z): 477,2 (ΜΗ +), Rt: 2,26 min.
Exemplo 29
Preparação de (S)-N- (6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il) H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)azetidina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 193</formula>
TFA (0,750 mL) foi adicionado a uma solução agitadade (S)-terc-butil 2-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)azetidina-ilcarboxilato (250 mg, 0,52 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) . Amistura de reação foi mantida em temperatura ambiente por16 horas. A mistura bruta foi neutralizada com carbonato desódio saturado aquoso (5 mL) então diluída com CH2Cl2 (10mL) e H2O (10 mL). A camada orgânica foi separada, e a faseaquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 χ 20 mL). As porçõesorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (4 0 mL),secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas e secasvácuo para gerar (S)-N-(6-(6-amino-5(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a] piridin-2-il) azetidina-2-carboxamida como um sólido marrom. 0 produtobruto foi usado para a próxima etapa sem purificaçãoadicional. LC/MS (m/z): 377,1 (MH +), Rt: 1,61 min.
Exemplo 30
Preparação de (S)-N2-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il) H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)azetidina-1,2-di carboxamida
<formula>formula see original document page 193</formula>KCNO (60 mg, 0,72 mmol) foi adicionado a uma soluçãoagitada de (S)-N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)azetidina-2-carboxamida (30mg, 0,08 mmol) em DMF (0,3 mL) em um frasco de reação demicroondas. A mistura de reação foi então aquecida em umreator de microondas a 100°C por 1.200 segundos. A misturade reação bruta foi diluída com DMSO e purificada por HPLCpreparatória de fase reversa para gerar (S) -N2-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il) azetidina-1, 2-dicarboxamida como seu sal de TFA. LC/MS(m/z): 420,1 (MH +), Rt: 1,70 min.
Exemplo 31
Preparação de terc-butil 2-(6-(6-(2-metoxietoxi)-5-aminopirazin-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2 -il)carbamoil)azetidina-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 194</formula>
terc-butil 2-(6-iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoi1)azetidina-l-carboxilato (442 mg, 1 mmol) e 3-(2-metoxietoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazin-2-amina bruta (1,25 mmol) foram misturados com 2M de solução aquosa de Na2C03 (1 mL) e DME (3 mL) no frascode reação de microondas. A mistura de reação foidesgaseifiçada por corrente de N2 anidro por 15 minutos ePd (dppf) 2C12-DCM (81 mg, 0,1 mmol) foi adicionado. Amistura de reação foi então aquecida em um reator demicroondas a 110°C por 600 segundos. Uma quantidade emexcesso de Na2S04 anidro foi adicionada, e a mistura dereação foi diluída com EtOAc (3 mL). A camada orgânica foifiltrada, concentrada, e seca in vácuo. 0 sólido bruto foipurificado por HPLC preparatória de fase reversa para gerarterc-butil 2-(6-(6-(2-metoxietoxi)-5-aminopirazin-2-il) H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)azetidina-l-carboxilatocomo seu sal de TFA. LC/MS (m/z): 4 84,2 (MH +) , Rt: 2,0 9 min.
Exemplo 32
Preparação de N-(6-(6-(2-metoxietoxi)-5-aminopirazin-2-il) H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)azetidina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 195</formula>
TFA (0,2 mL) foi adicionado a uma solução agitada deterc-butil 2-(6-(6-(2-metoxietoxi)-5-aminopirazin-2-il) H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)azetidina-l-carboxilato (64 mg, 0,133 mmol) em CH2Cl2 (0,8 mL) . Amistura de reação foi mantida em temperatura ambiete por16 horas. A mistura bruta foi neutralizada com carbonato desódio saturado aquoso (5 mL) então diluída com CH2Cl2 (10mL) e H2O (10 mL). A camada orgânica foi separada, e a faseaquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 χ 20 mL) . As porçõesorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL) ,secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas e secasin vácuo para gerar N-(6-(6-(2-metoxietoxi)-5-aminopirazin-2-il) H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)azetidina-2-carboxamidacomo um sólido marrom. 0 produto bruto foi usado para apróxima etapa sem purificação adicional. LC/MS (m/z): 3 84,2(ΜΗ+), Rt: 1,44 min.
Exemplo 33
Preparação de N-(6-(6-(2-metoxietoxi)- 5-aminopirazin-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-l-acetilazetidina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 196</formula>
Et3N (0,010 mL) foi adicionado a uma solução agitadade N-(6-(6-(2-metoxietoxi)-5-aminopirazin-2-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)azetidina-2 -carboxamida (20 mg, 0,052mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL) seguido por anidrido acético(0,006 mL, 0,063 mmol). A mistura de reação foi mantida emtemperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foiconcentrada, o bruto resíduo foi dissolvido em DMSO epurificado por HPLC preparatória de fase reversa para gerarN-(6-(6-(2-metoxietoxi)-5-aminopirazin-2-il)H-imidazo[1,2-a] piridin-2-il)-l-acetilazetidina-2-carboxamida como seusal de TFA. LC/MS (m/z): 426,2 (MH), Rt: 1,61 min.
Exemplo 34
Preparação de (S)-terc-butil 2-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-c]piridin-2-ilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 196</formula>
(S)-terc-butil 2-(6 - iodo-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato (4 70 mg, 1 mmol) e 5-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3 -(trifluormetil)piridin-2-amina (432 mg, 1,5 mmol) forammisturados com DME (5 mL) e 2 M de solução aquosa de Na2CO3(3:1) no frasco de reação de microondas. A mistura dereação foi desgaseifiçada por corrente de N2 anidro por 15minutos seguido pela adição de Pd(dppf) 2C12-DCM 81 mg, 0,1mmol. A mistura de reação foi então aquecida em um reatorde microondas a IlO0C por 600 segundos. Uma quantidade emexcesso de Na2SO4 anidro foi adicionada, e a mistura dereação foi diluída com EtOAc (3 mL). A camada orgânica foifiltrada, concentrada, e seca in vácuo. 0 sólido bruto foipurificado por HPLC preparatória para gerar (S)-terc-butil2-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3 -il)H-imidazo[1,2-a] piridin-2-ilcarbamoil)piperidina-l-carboxilato como seusal de TFA. LC/MS (m/z): 505,2 (MH+), Rt: 2,51 min.
Exemplo 35
Preparação de (S)-N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)piperidina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 197</formula>
TFA (0,3 mL) foi adicionado a uma solução agitada de(S)-terc-butil 2-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2 -ilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato (112 mg, 0,22 mmol) em CH2Cl2 (1 mL). A misturade reação foi mantida em temperatura ambiente por 1 hora. Amistura bruta foi neutralizada com carbonato de sódiosaturado aquoso (5 mL) então diluída com CH2Cl2 (10 mL) eH2O (10 mL). A camada orgânica foi separada, e a faseaquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 χ 20 mL). As porçõesorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (4 0 mL),secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas e secasin vácuo para gerar (S)-N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a] piridin-2-il)piperidina-2-carboxamida como um sólido marrom. 0produto bruto foi usado para a próxima etapa sempurificação adicional. LC/MS (m/z): 405,2 (MH +), Rt: 1,68min.
Exemplo 36
Preparação de (S)-N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-l-benzilpiperidina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 198</formula>
Brometo de benzila (0,010 mL, 0,068 mmol) foiadicionado a uma solução agitada de (S)-N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)piperidina-2-carboxamida (25 mg, 0,062 mmol) e Et3N(0,010 mL, 0,075 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL) . A mistura dereação foi mantida em temperatura ambiente por 16 horas. Amistura de reação foi concentrada e o resíduo bruto foidissolvido em DMSO então purificado por HPLC preparatóriapara gerar (S)-N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il) H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-benzilpiperidina-2-carboxamida como seu sal de TFA. LC/MS (m/z): 495,2 (MH +),Rt: 2,02 min.
Exemplo 37
Preparação de (3Z)-1-(3-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilcarbamoil)propil) -3-ciano-2-fenilisouréia
<formula>formula see original document page 198</formula>
Difenil cianocarDonimiaato ^bJ mg, 0,26 mmol) foiadicionado a uma solução em agitação de 4-amino-N-(6 -(6 -amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il) butanamida (100 mg, 0,26 mmol) em MeOH (5mL). A reação foi aquecida por 2 horas em um banho de óleoa 60°C. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente,CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado à mistura de reação brutapara formar um precipitado. A solução foi decantada econcentrada para gerar (3Z)-1-(3-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo [1,2-b]piridazin-2-ilcarbamoil)propil)-3-ciano-2-fenilisouréia como um sólidopálido. 0 produto bruto foi usado para a próxima etapa sempurificação adicional. LC/MS (m/z): 524,1 (MH +), Rt: 2,44min.
Exemplo 38
Preparação de (2E)- (3- (6- (6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilcarbamoil)propil)-2 -cianoguanidina
<formula>formula see original document page 199</formula>
Uma mistura de (3Z)-1-(3-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilcarbamoil)propil)-3-ciano-2-fenilisouréia (40 mg, 0,076mmol) e NH4OH (1,2 mL) em EtOH (0,4 mL) foi aquecida por 1hora em um banhod e óleo a 60°C. A mistura de reação foiconcentrada e o resíduo bruto foi dissolvido em DMSO entãopurificado por HPLC preparatória para gerar (2E)-(3-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilcarbamoil)propil)-2-cianoguanidina como seusal de TFA. LC/MS (m/z): 447,2 (MH+), Rt: 1,92 min.Exemplo 39
Preparação de N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il) -7-flúor-H-imidazo[1,2-a] piridin-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 200</formula>
N-(6-bromo-7-flúor-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida (32 mg, 0,11 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluormetil)piridin-2-amina(63 mg, 0,22 mmol) foram misturados com DME e 2 M desolução aquosa de Na2CO3 (3:1, 1,2 mL) em um frasco dereação de microondas. A mistura de reação foidesgaseifiçada por corrente de N2 anidro por 15 minutosseguido pela adição de Pd (dppf) Cl2-DCM (10 mg, 0,011 mmol).
A mistura de reação foi então aquecida em um reator demicroondas a IlO0C por 600 segundos. Uma quantidade emexcesso de Na2SO4 anidro foi adicionada, e a mistura dereação foi diluída com EtOAc (3 mL). A camada orgânica foifiltrada, concentrada, e seca in vácuo. O sólido bruto foipurificado por uma HPLC preparatória para gerar N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-7-flúor-H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida como seu sal de TFA. LC/MS (m/z):354,0 MH Rt: 1,83 min.
Exemplo 40
Preparação de N-(6-(5-aminopirazin-2-il)imidazo[1, 2-b]piridazin-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 200</formula>
N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamida (32mg, 0,15 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazin-2-amina bruta (0,2 mmol) foram misturadas com2 M de solução aquosa de Na2CO3 (0,5 mL) no frasco dereação de microondas. A mistura de reação foidesgaseifiçada por corrente de N2 anidro por 15 minutosseguido pela adição de Pd (dppf) Cl2-DCM (12 mg, 0,015 mmol).
A mistura de reação foi então aquecida em um reator demicroondas a IlO0C por 600 segundos. Uma quantidade emexcesso de Na2S04 anidro foi adicionada, e a mistura dereação foi diluída com EtOAc (3 mL) . A camada orgânica foifiltrada, concentrada, e seca in vácuo. 0 sólido bruto foipurificado por HPLC preparatória para gerar N-(6-(5-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)acetamidacomo seu sal de TFA. LC/MS (m/z): 270,1 MH Rt: 1,57 min.
Exemplo 41
Preparação de N-(4-(2-acetamido-6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo [1,2-a]piridin-3-il)fenil)acetamida
<formula>formula see original document page 201</formula>
N-(6-(6-Amino-5 -(trifluormetil)piridin-3-il)-3-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida (18 mg, 0,043mmol) foi dissolvida em DME (1 mL). Ácido 4-Acetamidofenilborônico (0,087 mmol) foi adicionado, seguidopor 2 M Na2CO3 aq. (0,3 mL). A mistura de reação foipurificada com N2 por 2 min, então aduto de Pd (dppf J2Cl2diclorometano (2 mg, 0,002 mmol) foi adicionado. A misturade reação foi agitada a 950C por 3 h. Água e EtOAc foramadicionados à mistura de reação. As duas fases foramseparadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Osextratos orgânicos foram combinados e lavados com água(Ix), salmoura (Ix) e secos (Na2SO4). 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido emDMSO e purificado por HPLC preparatória de fase reversapara gerar N-(4-(2-acetamido-6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il) fenil) acetamida como o sal de TFA (5,7 mg, 23%). LC/MS(m/z): 469,1 (MH+), Rt: 1,85 min.
Exemplo 42
Preparação de N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida e N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-3-(aminooxicarbonil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 202</formula>
N-(6-(6-Amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il) -3-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida (130 mg, 0,31mmo, 1 equiv.) foi dissolvida em DMF (3 mL) e CuCN (56 mg,0,62 mmol, 2 equiv.) foi adicionado. A mistura de reaçãofoi aquecida sob radiação de microondas a 2000C por 5minutos. 0 DMF foi concentrado sob pressão reduzida, oresíduo foi triturado com água e purificado com HPLCpreparatória de fase reversa para obter N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida sal de TFA . LC/MS (m/z): 361,0 (MH+), Rt:1,8 8 min.
A nitrila foi tratada com 1,5 mL de ACN/H20/1N HCl(1:1:1) e liofilizada para gerar N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-3-(aminooxicarbonil)imidazo[1,2-a] piridin-2-il)acetamida (6% de rendimento). LC/MS(m/z): 379,0 (MH + ), Rt: 1,50 min. (Note: a nitrilahidroliza à amida mesno na presença de traços de TFA).
Exemplo 43
Preparação de (S) -N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il) imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-iloxi)acetamida
<formula>formula see original document page 203</formula>
(S)-terc-butil 3-(2- (6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo [1,2-b]piridazin-2-ilamino)-2-oxoetoxi)pirrolidina-l-carboxilato (4,5 mg, 0,008 mmol) foisuspenso em CAN (0,30 mL) e ácido trifluoracético (0,1 mL)foi adicionado. A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente de um dia para o outro. Água foiadicionada (0,2 mL) e a mistura foi diretamente liofilizadapara obter o produto desejado como um sal de TFA (quant.,99% pureza). LC/MS (m/z): 422,1 (MH+), Rt: 1,81 min.
Os seguintes compostos foram preparados de acordo como Exemplo 4 3 a partir da amina protegida por Boc-correspondente:
<formula>formula see original document page 203</formula>
(R) -N-(6-(6-Amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-iloxi)acetamida. LC/MS (m/z.): 422,1 (MH+), Rt: 1,81 min.<formula>formula see original document page 204</formula>
(R)-N-(6-(6-Amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamidaLC/MS (m/z): 392,1 (MH+), Rt: 1,76 min
(S)-N-(6-(6-Amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida.LC/MS (m/z): 392,2 (MH+), Rt: 1,81 min.
Exemplo 44
N-(6-(6-amino-5-(4-benzilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 204</formula>
Uma mistura de ácido 2-acetamidoimidazo[1,2-a]piridin-6-ilborônico (25,4 mg, 0,07 mmol), 3-(4-benzilpiperazin-l-ilsulfonil)- 5-bromopiridin-2-amina (21 mg, 0,05 mmol),PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 (4 mg, 10 mol%) , 2M aq. Na2CO3 (0,3 mL)em 1,2-dimetoxietano (1 mL) foi desgaseifiçada brevementecom nitrogênio, selada e submetida a irradiação pormicroondas a 110°C por 600 segundos. A mistura foi diluídacom acetato de etila, e as duas fases foram separadas. Afase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. Omaterial bruto foi purificado em HPLC preparatória de fasereversa, gerando o produto desejado como ura sal de TFA.LC/MS (m/z): 506,1 (MH+), Rt: 1,68 min.
Exemplo 45
Preparação de N-(3-acetil-6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 205</formula>
Iodeto de cobre (I) ide (0,8 mg, 0,004 mmol) edicloro(bis trifenilfosfina)paládio (2,8 mg, 0,004 mmol)foram adicionados a uma mistura de N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-3-bromo-imidazo[1,2-a] piridin-2-il)acetamida (35 mg, 0,084 mmol) e trimetilsililacetileno(0,024 mL, 0,17 mmol) em trietilamina (0,08 mL) e DMF (0,16muL). A mistura foi aquecida a 80°C por 15 horas, entãodividida entre acetato de etila e água. A camada orgânicafoi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio eevaporada para gerar o material bruto. N-(3-acetil-6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il) acetamida sal de TFA foi obtido depois de HPLCpreparatória de fase reversa. LC/MS m/z 378,0 (MH+), Rt:1,71 min, HPLC Rt: 1,83 min.
Exemplo 46
Preparação de N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il) -3-vinilimidazo [1,2-a] piridin-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 205</formula>
N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-3-vinilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida foi preparada apartir de um reação de ligação de Suzuki de N-(6 -(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida (veja o Exemplo 4) com pinacolésterde ácido vinilborônico comercialmente disponível.
De acordo com Exemplo 46, os seguintes compostos forampreparados:
N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-3-vinilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida. LC/MS (m/z)362,0 (MH +), Rt: 1,47 min; HPLC Rt: 1,74 min.
<formula>formula see original document page 206</formula>
(E)-N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3 -il)-3 -(prop-l-enil)imidazo [1,2-a]piridin-2-il)acetamida. LC/MS(m/z) 376,0 (MH +), Rt: 1,60 min; HPLC Rt: 1,96 min.
<formula>formula see original document page 206</formula>
(Z)-N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-3-(prop-l-enil)imidazo[1,2- c]piridin-2-il)acetamida. LC/MS(m/z) 376,0 (MH +), Rt: 1,53 min; HPLC Rt: 1,82 min.
Os compostos na Tabela 1 foram sintetizados de acordocom os Exemplos acima fornecidos. Os valores inibidores dePI3K (IC50) dos compostos foram determinados de acordo comos vários ensaios descritos nos Métodos Biológicos 1-3. NasTabelas 1, 2 ,and 3, um " + " indica que o composto tem umvalor de IC50 ou EC50 maior que ou igual a 25 μΜ, um " + + "indica que o composto tem um valor de IC50 ou EC50 menor que25 μΜ, um " + + + "indica que o composto tem um valor de IC50ou EC50 menor que 10 μΜ, um "++ + + "indica que o composto temum valor de IC50 ou EC50 menor que 1 μΜ, e N/D indica que aatividade não foi determinada para o ensaio indicado.<table>table see original document page 208</column></row><table><table>table see original document page 209</column></row><table><table>table see original document page 210</column></row><table><table>table see original document page 211</column></row><table><table>table see original document page 212</column></row><table><table>table see original document page 213</column></row><table><table>table see original document page 214</column></row><table><table>table see original document page 215</column></row><table><table>table see original document page 216</column></row><table><table>table see original document page 217</column></row><table><table>table see original document page 218</column></row><table><table>table see original document page 219</column></row><table><table>table see original document page 220</column></row><table><table>table see original document page 221</column></row><table><table>table see original document page 222</column></row><table><table>table see original document page 223</column></row><table><table>table see original document page 224</column></row><table><table>table see original document page 225</column></row><table><table>table see original document page 226</column></row><table><table>table see original document page 227</column></row><table><table>table see original document page 228</column></row><table><table>table see original document page 229</column></row><table><table>table see original document page 230</column></row><table><table>table see original document page 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291</column></row><table><table>table see original document page 292</column></row><table><table>table see original document page 293</column></row><table><table>table see original document page 294</column></row><table><table>table see original document page 295</column></row><table><table>table see original document page 296</column></row><table><table>table see original document page 297</column></row><table><table>table see original document page 298</column></row><table><table>table see original document page 299</column></row><table><table>table see original document page 300</column></row><table><table>table see original document page 301</column></row><table><table>table see original document page 302</column></row><table><table>table see original document page 303</column></row><table><table>table see original document page 304</column></row><table><table>table see original document page 305</column></row><table><table>table see original document page 306</column></row><table><table>table see original document page 307</column></row><table><table>table see original document page 308</column></row><table><table>table see original document page 309</column></row><table><table>table see original document page 310</column></row><table><table>table see original document page 311</column></row><table>311/345
Cada um dos compostos classificados na Tabela 1 exibiuum valor de IC50 menor que cerca de 10 μΜ com relação àinibição de PI3K. Vários dos Exemplos da Tabela 1 exibiramvalores de IC50 menores que cerca de 1 μΜ e até mesmo5 menores que cerca de 0,1 μΜ com relação à inibição de PI3K.Por essa razão, cada um dos compostos é individualmentepreferido e preferido como um membro de um grupo.
COMPOSTOS DE FÓRMULA III
Exemplo 47
Preparação de N-(6 -(2-aminopirimidin-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)acetamidail)acetamida (15 mg, 0,06 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (26 mg, 0,11mmol) em DME (1,5 mL) e carbonato de sódio aquoso (2M, 0,6mL) foi adicionado Pd (dppf) Cl2-DCM (23 mg, 0,03 mmol). Essamistura foi aquecida em um microondas a 120°C por 800segundos. As duas fases foram separadas e a camada orgânicafoi concentrada, dissolvida em DMSO, filtrada e purificadapor HPLC preparatória para gerar N-(6-(2-aminopirimidin-5-il) benzo [d] tiazol - 2 - il) acetamida com um sal de TFA. LC/MS(m/z) 286,0 (MH +), Rt: 1,63 min.
Exemplo 4 8
Preparação de N- (6-(6-amino-5-metoxipiridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida
A uma mistura de N-(6-bromobenzo[d]tiazol-2-<table>table see original document page 313</column></row><table>de TFA a partir dos ésteres borônicos correspondentes(comercialmente disponível ou preparado de acordo com osMétodos 7 ou 8, ou preparados a partir dos brometos insi tu) de acordo com o Exemplo 48.
<formula>formula see original document page 314</formula>
N-(6-(6-aminopiridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida. LC/MS (m/z) 285,0 (MH+), Rt: 1,73 min; HPLCRt: 1,69 min.
N-(6-(2-amino-4-(trifluormetil)pirimidin-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida: LC/MS (m/z) 354,0 (MH+), Rt2,23 min; HPLC Rt: 2,7 6 min.
<formula>formula see original document page 314</formula>
N-(6-(6-amino-4-(trifluormetil)piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida. LC/MS (m/z) 352,9 (MH +),Rt: 1,68 min; HPLC Rt: 2,09 min.
<formula>formula see original document page 314</formula>
N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)benzo[d] tiazol-2-il)-4-morfolinobutanamida. LC/MS (m/z) 466,0(ΜΗ +), Rt: 1,87 min: HPLC Rt: 1.92 min.
<table>table see original document page 315</column></row><table>
N-(6-(6-aminopiridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)-4-(piperidin-1-il)butanamida. LC/MS (m/z) 396,1 (MH +) , Rt:1,67 min; HPLC Rt: 1,56 min.
N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)-4-(piperidin-l-il)butanamida. LC/MS (m/z)464,0 (MH +), Rt: 1,98 min; HPLC Rt: 2,13 min.
<table>table see original document page 315</column></row><table>
N-(6-(6-aminopiridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)-4-morfolinobutanamida. LC/MS (m/z) 398,1 (MH+), Rt: 1,58 min;HPLC Rt: 1,4 9 min.
<table>table see original document page 315</column></row><table>
N-(6-(6-amino-5-((dimetilamino)metil)piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida. LC/MS (m/z) 342,1 (MH+),Rt: 1,52 min; HPLC Rt: 1,41 min.
<formula>formula see original document page 316</formula>
N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida: LC/MS (m/z) 353,0 (MH+), Rt:2,10 min; HPLC Rt: 2,3 6 min.
<formula>formula see original document page 316</formula>
N-(6-(6-amino-5-fluorpiridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida. LC/MS (m/z) 303,0 (MH+), Rt: 1,76 min; HPLCRt: 1,78 min.
<formula>formula see original document page 316</formula>
N-(6-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida. LC/MS (m/z) 299,1 (MH+), 1,80 min; HPLC Rt1,89 min.
<formula>formula see original document page 316</formula>
N-(6-(6-amino-4-metilpiridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida. LC/MS (m/z) 299,1 (MH+), Rt: 1,78 min; HPLCRt: 1,89 min.
<formula>formula see original document page 316</formula>
N-(6-(6-amino-5-(morfolino-4-carbonil)piridin-3-il ]benzo[d]tiazol-2-il)acetamida. LC/MS (m/z) (MH +), Rt: 1,72min; HPLC Rt: 1,65 min.
Exemplo 49
Preparação de N- (6-(6-(propilamino)piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 317</formula>
A uma solução de N-(6-(6 -fluorpiridin-3 -il)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (6 mg, 0,02 mmol) epropilamina (0,14 mL, 1,73 mmol) em NMP (0,35 mL) foiadicionado carbonato de potássio (29 mg, 0,21 mmol). Essamistura foi aquecida em um banho de óleo a 120°C por 2dias, filtrada e purificada em HPLC preparatória de fasereversa obtendo o composto desejado como o sal de TFA.LC/MS (m/z) 327,1 (MH +); HPLC Rt: 2,17 min.
O seguinte composto foi preparado de acordo com oExemplo 47:
N-(6-(6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (Sal de TFA) . LC/MS (m/z)369,1 (MH +), Rt: 1,82 min; HPLC Rt: 2,04 min.
Exemplo 50
Preparação de N-(6-(6-(piperidin-4-ilamino)piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 317</formula>t-Butil 4-(5-(2-acetamidobenzo[d]tiazol-6-il)piridin-2-ilamino)piperidina-l-carboxilato foi preparada de acordocom o Exemplo 11. LC/MS (m/z) 468,1 (MH+), Rt: 2,36 min.
<formula>formula see original document page 318</formula>
A t-butil 4-(5-(2-acetamidobenzo[d]tiazol-6-il)piridin-2-ilamino)piperidina-l-carboxilato (4 mg, 0,009mmol) foi adicionado HCl em dioxano (4N, 1 mL). Depois de 3horas, a mistura de reação foi concentrada, o resíduo foidissolvido em 1 mL acetonitrila/água (1:1) e liofilizadopara gerar N-(6 -(6-piperidin-4-ilamino)piridin-3 -il)benzo [d]tiazol-2-il)acetamida (1,9 mg). LC/MS (m/z)368,1 (MH+), Rt: 1,66 min; HPLC Rt: 1,56 min.
Exemplo 51
Preparação de N-(6-(6-acetamido-5-(trifluormetil)piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 318</formula>
A N-(6-(6-amino-5-(trifluormetil)piridin-3-il)benzo[d] tiazol-2-il)acetamida (17 mg, 0,05 mmol) em DMA (0,5 mL)foi adicionado anidrido acético (0,2 mL, 2,12 mmol) ediisopropiletilamina (0,250 mL, 1,43 mmol). Essa soluçãofoi aquecida a 100°C por 1 dia, filtrada e purificada emuma HPLC preparatória de fase reversa obtendo o produtodesejado (1,9 mg). LC/MS (m/z) 395,0 (MH+), Rt: 2,16 min;HPLC Rt: 2,53 min.Adicionalmente, compostos de benzoxazol de fórmula IIIsão sintetizados de acordo com os Exemplos e Métodos debenzotiazol com o uso de ligação de Suzuki em 5-halo-2-amidobenzoxazol, como fornecido em Kalcheva V. e cols.Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1984), 11, 1.467-71.
Os compostos na Tabela 2 foram sintetizados de acordocom os exemplos acima fornecidos. Os valores inibidores dePI3K (IC50) dos compostos foram determinados de acordo como Método Biológico 1.<table>table see original document page 320</column></row><table><table>table see original document page 321</column></row><table><table>table see original document page 322</column></row><table><table>table see original document page 323</column></row><table><table>table see original document page 324</column></row><table><table>table see original document page 325</column></row><table><table>table see original document page 326</column></row><table><table>table see original document page 327</column></row><table><table>table see original document page 328</column></row><table><table>table see original document page 329</column></row><table><table>table see original document page 330</column></row><table><table>table see original document page 331</column></row><table><table>table see original document page 332</column></row><table><table>table see original document page 333</column></row><table>Cada um dos compostos classificados na Tabela 2 exibiuum valor de IC50 menor que cerca de 25 μΜ com relação àinibição de PI3K. Vários dos Exemplos da Tabela 2 exibiramvalores de IC50 menores que cerca de 10 μΜ e menores quecerca de 1 μΜ, e até mesmo menores que cerca de 0,1 μΜ comrelação ã inibição de PI3K. Por essa razão, cada um doscompostos é individualmente preferido e preferido como ummembro de um grupo.
COMPOSTOS DE FÓRMULA IV e V
Exemplo 52
Preparação de 1-[6-(6-Amino-5-trifluormetil-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-3- [2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-uréia)
Um frasco de microondas foi carregado com 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluormetil-piridin-2-ilamina (0,046 g, 0,16 mmol), carbonato de sódioaquoso (2 M, 0,5 mL) e DME (2 mL) . Argônio foi borbulhadoatravés da mistura agitada por 3 0 minutos em temperaturaambiente. 1-(6-Bromo-imidazo [1,2-a]piridin-2-il)-3-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-uréia (Intermediário E4)(0,05 g,0,13 mmol) e Pd (dppf) Cl2. DCM (0,016 g, 0,02 mmol) foramadicionados e a mistura de reação foi aquecida em um fornode microondas a IOO0C por 15 minutos. A mistura de reaçãofoi diluída com EtOAc (150 mL), lavada com bicarbonato desódio saturado aquoso (30 mL) seguido por salmoura (30 mL)e seca (MgSO4). 0 produto bruto foi absorvido em sílica epurificado por cromatografia em sílica, eluindo com metanolem DCM (2,5% crescendo para 10%) para gerar o composto detítulo.
Os compostos da Tabela 3 são preparados de formaanáloga ao Exemplo 50 a partir de um intermediário deimidazol-bromo uréia adequado e éster de ácidoborônicos/boronatos.
Tabela 3
<table>table see original document page 335</column></row><table><table>table see original document page 336</column></row><table><table>table see original document page 337</column></row><table><table>table see original document page 338</column></row><table>
Os valores de Ki dos compostos da Tabela 3 foramdeterminados de acordo com o Método Biológico 4 e sãomostrados na Tabela 4 quanto testados quanto à inibição comrelação às isoformas de PI3 quinase alfa, beta, gama edelta, em que * * * * representa Ki de menos de 1 μΜ e * ** represente Ki de menos de 10 μΜ.
Tabela 4
<table>table see original document page 338</column></row><table><table>table see original document page 339</column></row><table>
Cada composto listado na Tabela 4 exibiu um valor deIC50 de menos de 10 μΜ com relação à inibição de PI3K. Amaior parte dos exemplos da Tabela 1 exibiu valores de IC50de menos de cerca de 1 μΜ, e alguns até mesmo menos decerca de 0,1 μΜ com relação ã inibição de PI3K. Por essarazão, cada um dos compostos é preferido individualmente, epreferido como um membro de um grupo. Em particular,verificou-se quer todos os compostos da Tabela 4 foramseletivos para a isoforma gama por aproximadamente 19 a 91vezes em relação à isoforma alfa, aproximadamente 5 a 54vezes em relação à isoforma delta, e aproximadamente 1,5 a5 vezes em relação à isoforma beta.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
Método Biológico 1:
Ensaios de Fosforilação
Ensaios 1: Ensaio de fase de solução
Compostos a serem testados são dissolvidos em DMSO ediretamente distribuídos em flashplates 384-cavidades a1,25 μL por cavidade. Para iniciar a reação, 20 μί de 6 nMPI3 quinase são adicionados em cada cavidade, seguidos por20 de 400 nM ATP contendo um traço de ATP radiomarcado e900 nM 1-alfa-fosfatidilinositol (PI). As placas sãobrevemente centrifugadas para remover qualquer falha de ar.
A reação é realizada por 15 minutos e então interrompidapela adição de 20 μL de 100 mM EDTA. A reação interrompidaé incubada de um dia para o outro em temperatura ambientepara permitir o substrato lipídico de se ligar porinteração hidrofóbico à superfície da flashplate. O líquidonas cavidades é então lavado, e o substrato rotulado édetectado com contagem por cintilação.
Ensaio 2: ensaio de fase sólida de uma etapa
Esse método é similar Ao ensaio 1 exceto pelosubstrato lipídico (1-alfa fosfatidilinositol (PI)) serprimeiramente dissolvido em um tampão de revestimento eincubado em flashplate em temperatura ambiente de um diapara o outro para permitir que o substrato lipídico seligue por interação hidrofóbico à superfície da flashplate.Substrato não ligado é então lavado. No dia do ensaio, 20μL de 6 nM PI3 quinase são adicionados em cada cavidade,seguidos por 2 0 μL de 4 00 nM ATP contendo um traço de ATPradiomarcado. Os compostos são adicionados junto com enzimae ATP às placas revestidas com lipídeo. As placas sãobrevemente centrifugadas para remover qualquer falha de ar.
A reação é realizada por duas a três horas. A reação éinterrompida pela adição de 20 μL de 100 mM EDTA ou porlavagem imediata da placa. Substrato lipídico fosforilado édetectado por contagem de cintilação.
Ensaio 3: ensaio de eliminação de ATP
Os compostos a serem testados são dissolvidos em DMSOe distribuídos diretamente em uma placa de 384 cavidadespreta a 1,25 pL por cavidade. Para começar a reação, 25 pLde quinase PI3 10 mM e 5 pg/mL de 1-alfa-fosfatidilinositol(PI) são adicionados em cada cavidade, seguidos por 25 pLde ATP 2 μΜ. A reação é realizada até que aproximadamente50% do ATP sejam eliminados, e então interrompida pelaadição de 25 pL de solução KinaseGlo. A reação interrompidaé incubada por 5 minutos, e o ATP restante é entãodetectado por meio de luminescência. Os valores de IC50foram então determinados e são mostrados nas Tabelas 1 e 2na coluna rotulada "IC50 de PI3 K Alfa".Método biológico 2:
Ensaios de pSer473 Akt para monitorar a via de PI3K
Nesse método, é descrito um ensaio para a medida doestado de pSer473-Akt mediado por PI3K após o tratamentocom compostos inibidores representativos das modalidadespreferidas.
Células A278 0 foram cultivadas em DMEM suplementadocomo FBS 10%, L-glutamina, piruvato de sódio e antibióticos. As células foram plaqueadas no mesmo meio emuma densidade de 15.000 células por cavidade em placas decultura de tecido de 96 cavidades, com as paredes de foravazias, e permitiu-se que aderissem de um dia para o outro.
Os compostos de testes fornecidos em DMSO foramadicionalmente diluídos em DMSO a 500 vezes asconcentrações finais desejadas, antes da diluição em meiode cultura por 2 vezes as concentrações finais. Volumesiguais de 2x compostos em meio foram adicionados às célulasem placas de 96 cavidades e incubados a 370C por uma hora.
Os meios e os compostos foram então removidos, as placasresfriadas e as células lisadas em um tampão de Iise (NaCl150 mM, Tris 20 mM pH 7,5, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, Triton X-100 1%) suplementado com fosfatase e inibidores deprotease. Depois de uma mistura cuidadosa, os lisados foramtransferidos para placas de ensaio de pSer473Akt e de Akttotal de Meso Scale Discovery (MSD), e incubados de um diapara o outro com agitação a 4 °C. As placas foram lavadascom 1 χ tampão de lavagem MSD, e os analitos capturadosdetectados com anticorpos secundários. Depois de incubaçãocom anticorpo secundário em temperatura ambiente por 1-2horas, as placas foram lavadas novamente, e umaconcentração de l,5x de Tampão de Leitura T (MSD) foiadicionada às cavidades.
Os ensaios foram lidos em um instrumento SECTOR Imager6000 (Meso Scale Discovery). As proporções do sinal dosensaios de pSer4 73Akt e de Akt total foram usadas paracorrigir qualquer variabilidade, e o percentual de inibiçãode pSer4 73Akt do sinal total observado em células tratadascom composto versus DMSO isoladamente foi calculado e usadopara determinar os valores de EC50 para cada composto, comomostrado nas Tabelas 1 e 2 na coluna rotulada "EC50 deA2780 pAKT47 3".
Método biológico 3:
Ensaio de viabilidade em A2780
A viabilidade celular foi testada com o ensaio "CellTiter Glo", Promega. As células foram semeadas em placas de96 cavidades tratadas com TC em uma densidade de 1.000(células A278 0) por cavidade em DMEM com FBS 10%, piruvatode sódio 1%, e estreptomicina-penicilina 1% por um mínimode 2 horas, antes da adição de composto. Os compostos deteste foram diluídos seriamente (3 vezes) em DMSO até 500xa concentração final. Para cada concentração de composto deteste, alíquotas de 2 pL (500x) de composto ou DMSO 100%(controle) foram diluídas em 500 μL de meio de cultura até2x a concentração final, então diluídas Ix nas células. Ascélulas foram incubadas por 72 horas a 37°C, CO2 5%. Aseguir, "Cell Titer Glo" é adicionado para determinar ascélulas viáveis, e o ensaio foi realizado de acordo com asinstruções do fabricante (Promega Corporation, MadisonfWI.EUA).Cada condição experimental foi efetuada em duplicata.Os dados brutos foram importados em Abase, e as EC50Scalculadas com o software de análise de dados XL-fit e sãomostradas nas Tabelas 1 e 2 na coluna rotulada "EC50 daproliferação de células A2780".
Método biológico 4:
A atividade dos compostos na Tabela 4, expressa comoKi, a constante de dissociação para ligação da inibição,foi determinada com o uso dos seguintes procedimentos deteste.
Baculovirus que expressam fragmentos diferentes deΡΙ3Κγ fundidos à GST foram descritos previamente porStoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanck, T.,Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997) "Lipid- andprotein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinasegamma: structure-activity analysis and interactions withwortmannin". Biochem. J., 324:489. Os resíduos 38-1.102 deΡΙ3Κγ humana são subclonados nos sítios BamHI e EcoRI dovetor de transferência pAcG2T (Pharmingen) para criar umGST-PI3Ky desprovido dos primeiros 3 7 resíduos de ΡΙ3Κγ.Para expressar a proteína recombinante, células de insetoSf9 (Spodoptera frugiperda 9) são mantidas rotineiramenteem densidades entre 3 X IO5 e 3 X IO6 células/mL em sorocontendo meio TNMFH (Sigma). As células Sf9, em umadensidade de 2 X IO6i são infectadas com baculovírus GST-ΡΙ3ΚγΔ34 humano em uma multiplicidade de infecção (m.o.i.)de 1 por 72 horas. As células infectadas são coletadas porcentrifugação a 1.400 g por 4 minutos a 4°C e, os péletesde células são congelados a -80°C. Tanto células Sf9 quantocélulas Sf21 funcionam igualmente bem. As células Sf9 (1 X10^9) são re-suspensas em 100 mL de tampão de Iise gelado(4°C) (50 mM Tris-HCl pH 7,5, Triton X-100 1%, NaCl 150 mM,NaF 1 mM, DTT 2 mM e inibidores de protease. As células sãoincubadas no gelo por 30 minutos, e então centrifugadas a15.000 g por 20 minutos a 4°C. A purificação da amostra dosobrenadante é realizada a 4°C por cromatografia pórafinidade com o uso de glóbulos de gel de agaroseSEPHAROSE™ acoplados à glutationa (de Amersham PharmaciaBiotech). É usada uma proporção de lisado de células/resinaGST de 50:1. A resina de GST primeiro é pré-enxaguada pararemover o conservante etanol, e então equilibrada comtampão de lise. O lisado de células (sobrenadante) éadicionado (normalmente como 50 mL de lisado para 1 mL deresina de GST em tubos de 50 mL), e gentilmente agitado emum misturador a 4°C por 2-3 horas. O fluxo não ligadoatravés da amostra é coletado por centrifugação a 1.000 gpor 5 minutos a 4°C com o uso de uma centrifuga DENLEY. O1 mL da resina de GST que contém o material não ligado étransferido para um tubo de centrífuga de 15 mL FALCON™para etapas subseqüentes de lavagem e eluição.
Primeiramente, é realizada uma série de 3 ciclos delavagens (mistura por inversão suave) com 15 mL de Tampão Ade lavagem gelado (50 mM Tris-HCl pH 7,5, Triton X-100 1%,DTT 2 mM) entremeado com centrifugação a 1.000 g por 5minutos a 4°C. Uma etapa de lavagem única final é realizadacom 15 mL ice de Tampão B de lavagem gelado (50 mM Tris-HClpH 7,5, DTT 2 mM) , e então centrifugada a 1.000 g por 5minutos a 4 °C. A resina de GST lavada é finalmente eluídacom 4 ciclos de 1 mL de tampão de eluição gelado (50 mMTris-HCl pH 7,5, glutationa reduzida 10 mM, DTT 2 mM, NaCl150 mM, NaF 1 mM, etileno glicol 50% e inibidores deprotease), entremeada cora centrifugação a 1.000 g por 5minutos a 4°C. As amostras são divididas em alíquotas earmazenadas a -20°C. As isoformas na Tabela 4 forampurificadas de forma similar.
Foi estabelecido um ensaio de quinase in vitro quemede a transferência do fosfato terminal do trifosfato deadenosina em fosfatidilinositol. A reação de quinase érealizada em uma placa de microtitulação de 96 cavidadesbranca como um Ensaio de Proximidade de Cintilação. Cadacavidade contém 10 pL de composto de teste em sulfóxido dedimetila 5% e 20 pL de mistura de ensaio (Tris 40 mM, NaCl200 mM, 2 mM etilenoglicol-aminoetil- ácido tetracético(EGTA), 15 pg/mL de fosfatidilinositol, trifosfatoadenosina 12,5 μΜ (ATP), MgCl2 25 mM, 0,1 pCi de [33P]ATP).A reação é iniciada pela adição de 20 μΐι de mistura deenzimas (Tris 40 mM, NaCl 200 mM, EGTA 2 mM contendo GST-ρΙΙΟγ recombinante). A placa é incubada em temperaturaambiente por 60 minutos, e a reação terminada pela adiçãode 15 0 μΐ· de solução de interrupção de glóbulos de WGA(Tris 40 mM, NaCl 200 mM, EGTA 2 mM, ácido etileno diaminatetracético 1,3 mM (EDTA) , ATP 2,6 μΜ e 0,5 mg de glóbulosde aglutinina de germe de trigo-SPA (Amersham Biosciences))a cada cavidade. A placa é selada, incubada em temperaturaambiente por 60 minutos, centrifugada a 1.200 rpm e entãocontada por 1 minuto com o uso de um contador decintilação. A atividade total é determinada por adição de10 pL de sulfóxido de dimetila 5% (DMSO) , e a atividadeinespecífica é determinada por adição de 10 μL; de EDTA 50mM no lugar do composto de teste.Método biológico 5:
Ensaio in vivo
Foi determinado o perfil farmacológico do Composto 57no modelo de células ovarianas humanas A2780 (PTEN mutadas)em camundongos atímicos.
0 Composto 57 (3, 10, 30 ou 60 mg/kg) foi administradooralmente a camundongos que possuem tumores de A2780, e ostumores foram coletados em momentos selecionados após aadministração. Os tumores de camundongos tratados comveículo também foram coletados como controles. A Fig. 1mostra a eficácia do Composto 57 contra o modelo dexenoenxerto de A2780. 0 Composto 57 a 30 mg/kg inibiusignificativamente o crescimento tumoral (6o dia: 79%, ρ <0,001 vs veículo, ANOVA).
Todas as referências, patentes e pedidos de patentesaqui citados são aqui incorporados por referência em suatotalidade.
Embora diversas modalidades preferidas da invenção evariações destas tenham sido descritas em detalhe, outrasmodificações e métodos de uso serão facilmente evidentespara aqueles habilitados na técnica. Conseqüentemente,deve-se entender que várias aplicações, modificações esubstituições podem ser feitas de equivalentes, sem seafastar do espírito da invenção ou do escopo dasreivindicações.

Claims (61)

1. Composto caracterizado pelo fato de ser dafórmula I ou um estereoisômero, tautômero, ou solvato ousal farmaceuticamente aceitável desses<formula>formula see original document page 347</formula>em que:Q é O ou S;X é CR3 ou N;W é C ou N;V é CR2, 0 OU S;L1 é CR9 OU N;L2 é CR6 OU N;R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído,amino, amino substituído, aril, aril substituído,heteroaril, heteroaril substituído, heterociclil,cicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclilsubstituído, ariloxi, ariloxi substituído, heteroariloxi,heteroariloxi substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxisubstituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, ealquilamino;R2, R3, R7, e R9 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquilsubstituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil,alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, aril,aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil, cicloalquil, cicloalquil substituído,heterociclil substituído, ariloxi, ariloxi substituído,heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heterocicliloxi,heterocicliloxi substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxisubstituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, aminosubstituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,aminocarboni lamino, amino tiocarboni lamino,aminocarboniIoxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,aminossulfonilamino, amidino, carboxil, carboxil éster,(carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, halo,hidroxi, imino, nitro, SO3H, sulfonil substituído,sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio, e alquiltiosubstituído;R4, R5, e R6 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro,amino, amino substituído, alcoxi, alcoxi substituído,alquil, e alquil substituído;R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, -CO-R8a, alquil substituído, e um anel de três asete membros selecionado do grupo que consiste emcicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclil, eheterociclil substituído; eR8a é selecionado do grupo que consiste em alquil,alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, amino,amino substituído, e alquilamino.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser da fórmula Ia ou umestereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamenteaceitável desses<formula>formula see original document page 349</formula>em que R2, R3, R7, e R9 são independentementeselecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil,alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído,aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil, cicloalquil, cicloalquil substituído,heterociclil substituído, ariloxi, ariloxi substituído,heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heterocicliloxi,heterocicliloxi substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxisubstituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, aminosubstituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarboniIoxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,aminossulfonilamino, amidino, carboxil, carboxil éster,(carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, halo,hidroxi, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi,tioacil, tiol, alquiltio, e alquiltio substituído.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser da fórmula II ou umestereoisômero, tautômero, ou solvato ou salfarmaceuticamente aceitável desses<formula>formula see original document page 350</formula>
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de ser da fórmula IIa ou umestereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamenteaceitável desses<formula>formula see original document page 350</formula>em que R2, R3, R7, e R9 são independentementeselecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil,alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído,aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil, cicloalquil, cicloalquil substituído,heterociclil substituído, ariloxi, ariloxi substituído,heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heterocicliloxi,heterocicliloxi substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxisubstituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, aminosubstituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,aminossulfonilamino, amidino, carboxil, carboxil éster,(carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, halo,hidroxi, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi,tioacil, tiol, alquiltio, e alquiltio substituído.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado por ter um ou mais de (a)-(g):(a) R8 é hidrogênio;(b) L2 é N ou CR6 em que R6 é H;(C) R7 é hidrogênio, alquil, ou amino;(d) X é N ou Cr3 em que R3 é hidrogênio, alquil,hidroxi, ou alcoxi;(e) R4 é hidrogênio, halo, ou alquil;(f) R5 é hidrogênio, halo, ou alquil; e(g) Q é O.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que R1 é metil ou trif luormetil.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que R1 é metil.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupoque consiste em hidrogênio, cloro, bromo, metilamido-N-fenil, fluorfenil, fenil, fenilalquinil,aminometilalquinil, e amidofenil.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que R2 é bromo ou amidofenil.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que X é CR3.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são amboshidrogênio.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que R8 é hidrogênio ou acetil.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que R8 é hidrogênio.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que R9 é selecionado do grupoque consiste em hidrogênio, trifluormetil, metoxi, flúor,metil e bromo.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que R9 é selecionado do grupoque consiste em hidrogênio, trifluormetil e metoxi.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por ser um composto selecionado da Tabela 1ou 3 ou um estereoisômero, tautômero, ou salfarmaceuticamente aceitável desses.
20. Composto caracterizado pelo fato de ser dafórmula III, ou um estereoisômero, tautômero, ou solvato ousal farmaceuticamente aceitável desses;em queQ é O ou S;V é 0 ou S;L1 é CR9 OU N;L2 é CR6 OU N;R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído,amino, amino substituído, aril, aril substituído,heteroaril, heteroaril substituído, heterociclil,cicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclilsubstituído, ariloxi, ariloxi substituído, heteroariloxi,heteroariloxi substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxisubstituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, ealquilamino; R3, R7, e R9 são independentemente selecionadosdo grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquilsubstituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil,alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, aril,aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil, cicloalquil, cicloalquil substituído,heterociclil substituído, ariloxi, ariloxi substituído,heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heterocicliloxi,heterocicliloxi substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxisubstituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, aminosubstituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,aminossulfonilamino, amidino, carboxil, carboxil éster,(carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, halo,hidroxi, imino, nitro, SO3H, sulfonil substituído,sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio, e alquiltiosubstituído;R4i R5, e R6 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro,amino, amino substituído, alcoxi, alcoxi substituído,alquil, e alquil substituído;R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, -CO-R8a, alquil substituído, e um anel de três asete membros selecionado do grupo que consiste emcicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclil, eheterociclil substituído; eR8a é selecionado do grupo que consiste em alquil,alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, amino,amino substituído, e alquilamino.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de ser da fórmula IIIa, ou umestereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamenteaceitável desses<formula>formula see original document page 354</formula>em que R3, R7, e R9 são independentemente selecionadosdo grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquilsubstituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil,alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, aril,aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil, cicloalquil, cicloalquil substituído,heterociclil substituído, ariloxi, ariloxi substituído,heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heterocicliloxi,heterocicliloxi substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxisubstituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, aminosubstituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,aminossulfonilamino, amidino, carboxil, carboxil éster,(carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, halo,tioacil, tiol, alquiltio, e alquiltio substituído.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupoque consiste em metil, metoxi, morfolinil-N-propil,piperidil-N-metil, morfolinil-N-metil, piperidil-N-etoxi,piperidil-N-propil, metilamino, e morfolinil-N-etoxi.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupoque consiste em metil, morfolinil-N-propil, piperidil-N-propil, e metilamino.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que X é CR3 e R3 é hidrogênio.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado do grupoque consiste em hidrogênio, trifluormetil e metil.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que R8 é hidrogênio, propil,tetrahidropiranil, piperidil e acetil.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato de que R8 é hidrogênio.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que R9 é selecionado do grupoque consiste em hidrogênio, metil, flúor, trifluormetil,metoxi, ciano e dimetilaminometil.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo por ser um composto selecionado daTabela 2 ou um estereoisômero, tautômero, ou salfarmaceuticamente aceitável desses.
34. Composto caracterizado pelo fato de ser dafórmula IV, ou um estereoisômero, tautômero, ou solvato ousal farmaceuticamente aceitável desses,<formula>formula see original document page 356</formula>em que,anel AD é selecionado de<formula>formula see original document page 356</formula><formula>formula see original document page 357</formula>Q é O ou S;L é CR9 OU Ν;R1 representa -Z-Y-RlO;Z é -NHCH2C(R11)Ri2-;Y é uma ligação ou — CON (R13)-;R2, R3, R7, e R9 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquilsubstituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil,alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, aril,aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil, cicloalquil, cicloalquil substituído,heterociclil substituído, ariloxi, ariloxi substituído,heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heterocicliloxi,heterocicliloxi substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxisubstituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, aminosubstituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,aminossulfonilamino, amidino, carboxil, carboxil éster,(carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, halo,hidroxi, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi,tioacil, tiol, alquiltio, e alquiltio substituído;R4, R5, e R6 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro,amino, amino substituído, alcoxi, alcoxi substituído,alquil, e alquil substituído;R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, -CO-R8a, alquil substituído, e um anel de três asete membros selecionado do grupo que consiste emcicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclil, eheterociclil substituído; eR8a é selecionado do grupo que consiste em alquil,alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, amino,amino substituído, e alquilamino.R10 é Ci-C6-alquilaminocarbonil, Ci-C6-alcoxicarbonil,em que cada alquil é independentemente opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos halo, hidroxil ou Ci-C6-alcoxi, ou R10 é um anel heteroaromático monocíclico quetem um ou mais heteroátomos de anel selecionados do grupoque consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre, o referidoanel sendo opcionalmente substituído por um ou mais gruposhalo, hidroxil, Ci-C6-alquil ou Ci-C6-alcoxi, em que oreferido alquil e alcoxi são opcionalmente tambémsubstituídos por um ou mais grupos halo, hidroxil ou Ci-C6-alcoxi;R11 e R12 são independentemente selecionados dehidrogênio, halo, hidroxi e Ci-C6-alquil em que o referidogrupos alquil é opcionalmente substituído por um ou maisgrupos halo, hidroxil ou Ci-C6-alcoxi; eR13 é hidrogênio ou Ci-C6-alquil.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 34,caracterizado pelo fato de ser da fórmula V, ou umestereoisômero, tautômero, ou solvato ou salfarmaceuticamente aceitável desses,<formula>formula see original document page 359</formula>em que:Q é O ou S;X é CR3 ou N;W é C OU N;V é CR2, O, N, ou S;L é CR9 OU N;R1 representa -Z-Y-R10;Z é -NHCH2C(R11)Ri2-;Y é uma ligação ou — CON (R13)-;R2, R3, R7, e R9 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquilsubstituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil,alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, aril,aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterociclil, cicloalquil, cicloalquil substituído,heterociclil substituído, ariloxi, ariloxi substituído,heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heterocicliloxi,heterocicliloxi substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxisubstituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, aminosubstituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,aminossulfonilamino, amidino, carboxil, carboxil éster,(carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, halo,hidroxi, nitro, SO3H7 sulfonil substituído, sulfoniloxi,tioacil, tiol, alquiltio, e alquiltio substituído;R4, R5, e R6 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro,amino, amino substituído, alcoxi, alcoxi substituído,alquil, e alquil substituído;R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, -CO-R8a, alquil substituído, e um anel de três asete membros selecionado do grupo que consiste emcicloalquil, cicloalquil substituído, heterociclil, eheterociclil substituído; eR8a é selecionado do grupo que consiste em alquil,alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, amino,amino substituído, e alquilamino.R10 é Ci-C6-alquilaminocarbonil, Ci-C6-alcoxicarbonil,em que cada alquil é independentemente opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos grupos halo, hidroxil ouCi-C6-alcoxi , ou R10 é um anel heteroaromático monocíclicoque tem um ou mais heteroátomos de anel selecionado dogrupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre, oreferido anel sendo opcionalmente substituído por um oumais grupos halo, hidroxil, Ci-C6-alquil ou Ci-C6-alcoxi, emque o referido alquil e alcoxi são opcionalmente tambémsubstituídos por um ou mais grupos halo, hidroxil ou Ci-C6-alcoxi;R11 e R12 são independentemente selecionados dehidrogênio, halo, hidroxi e Ci-C6- 25 alquil em que oreferido grupos alquil é opcionalmente substituído por umou mais halo, hidroxil ou Ci-C6-alcoxi groups; eR13 é hidrogênio ou Ci-C6-alquil.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que Q é O.
37. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 35 ou 36, caracterizado pelo fato de que X éCH ou N.
38. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 35, 3 6 ou 37, caracterizado pelo fato de queW é N.
39. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 35, 36, 37 ou 38, caracterizado pelo fato deque V é CH.
40. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 35, 36, 37, 38 ou 39, caracterizado pelofato de que L é CR9, em que R9 é hidrogênio, halo,hidroxil, C1-C6-alquil, C1-C6-alcoxi, ciano, nitro, amino,C1-C6- alquilamino, di-C1-C6-alquilamino, aminocarbonil, C1-C6-alquilaminocarbonil, di-C1-C6 alquilaminocarboni1,oxocarbonil, C1-C6-alquilcarbonilamino, C1-C6-alquilcarbonil (C1-C6-alquil) amino, hidroxicarbonil, C1-C6-alcoxicarbonil, Ci-C6-alquilsulf onil, aminossulf onil, C1-C6-alquilaminossulfonil, di-Ci-C6-alquilaminossulfonil,sulfonilamino, C1-C6-alquilsulfonilamino, C1-C6-alquilsulfonil(Ci-Ce-alquil)amino, em que o referido alquile alcoxi são opcionalmente também substituídos por um oumais halo, hidroxil ou Ci-C6-alcoxi.
41. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 35, 36, 37, 38, 39 ou 40, caracterizado pelofato de que R9 é hidrogênio ou trifluormetil.
42. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 35, 36, 37, 38, 39, 40 ou 41, caracterizadopelo fato de que Z é etilenoamino.
43. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 ou 42,caracterizado pelo fato de que Y é -CON(H)-.
44. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 42 ou 43,caracterizado pelo fato de que R1 representa -Z-Y-R1O , Yrepresenta uma ligação e R10 é um anel heteroaromáticomonociclico selecionado de um grupo tetrazolil, imidazolil,oxazolil, oxadiazolil e isoxazolil opcionalmentesubstituído, em que o substituinte opcional é selecionadode metil, etil, isopropil ou 2-fluoretil.
45. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 42, 43 ou 44,caracterizado pelo fato de que R1 é 2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-etilamino, 2-(2-isopropil-2H-tetrazol-5-il) -etilamino, 2-(5-etil-tetrazol-2-il)-etilamio, 2-[2-(2-flúor-etil)-2H-tetrazol-5-il]-etilamino ou 2-(1-etillH-imidazol-4-il)-etilamino.
46. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 42, 43, 44 ou 45,caracterizado pelo fato de que R4, R5, R6, R7 e R8 sãohidrogênio.
47. Composto, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste emfórmula Va em que R1 é NHRla:<formula>formula see original document page 362</formula><table>table see original document page 362</column></row><table><table>table see original document page 363</column></row><table>
48. Composição farmacêutica caracterizada porcompreender um veículo farmaceuticamente aceitável e umaquantidade terapeuticamente eficaz de composto de qualqueruma das reivindicações 1 ou 19.
49. Composição farmacêutica caracterizada porcompreender um veículo farmaceuticamente aceitável e umaquantidade terapeuticamente eficaz de composto de qualqueruma das reivindicações 21 ou 33.
50. Composição farmacêutica caracterizada porcompreender um veículo farmaceuticamente aceitável e umaquantidade terapeuticamente eficaz de composto dareivindicação 34.
51. Composição farmacêutica caracterizada porcompreender um veículo farmaceuticamente aceitável e umaquantidade terapeuticamente eficaz de composto de qualqueruma das reivindicações 35 ou 47.
52. Método para inibição da fosforilação de Akt em umpaciente, caracterizado por compreender a administração aopaciente de uma quantidade eficaz de um composto dequalquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,-10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24,-25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39,-40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 OU 47.
53. Método para a inibição da fosforilação de umsubstrato selecionado de fosfatidilinositol (PI) ,fosfatidilinositol fosfato (PIP), ou fosfatidilinositoldifosfato (PIP2) , caracterizado por compreender a exposiçãodo referido substrato e uma quinase desse a um composto dequalquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,-10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24,-25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39,-40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 OU 47.
54. Método, de acordo com a reivindicação 53,caracterizado pelo fato de que o referido substrato éselecionado de fosfatidilinositol, fosfatidilinositol-4-fosfato, fosfatidilinositol-5-fosfato, oufosfatidilinositol-4,5-difosfato e a referida quinase éPI3-K.
55. Método para tratamento de uma condição pormodulação da atividade de PI3-K caracterizado porcompreender a administração a um paciente em necessidade detal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto dequalquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,-10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24,-25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39,-40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 OU 47.
56. Método para inibição da atividade de PI3-K em umpaciente, caracterizado por compreender a administração aum paciente de uma composição que compreende uma quantidadede um composto de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3,-4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19,-20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,-35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 ou 47 eficazpara inibir a atividade de PI3-K.
57. Método para tratamento de um distúrbio de câncerem um paciente, caracterizado por compreender aadministração ao paciente de uma composição que compreendeuma quantidade de um composto de qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,-29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43,-44, 45, 46 ou 47 eficaz para inibir a atividade de PI3-K.
58. Método de modulação da fosforilação de Aktcaracterizado por compreender o contato de um composto dequalquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,-10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24,-25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39,-40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 ou 47 com uma célula.
59. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,-29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43,-44, 45, 46 ou 47, caracterizado para uso no tratamento decâncer.
60. Uso de um composto de qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, Il7 12, 13,- 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,- 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43,- 44, 45, 46 ou 47, caracterizado por ser para a manufaturade um medicamento para o tratamento de câncer.
61. Uso de um composto de qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,- 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,- 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43,- 44, 45, 46 OU 47, caracterizado por ser para a manufaturade um medicamento para o tratamento de doençasrespiratórias, alergias, artrite reumatóide, osteoartrite,distúrbios reumáticos, psoríase, colite ulcerativa, doençade Crohn, choque séptico, distúrbios proliferativos comocâncer, aterosclerose, rejeição de aloenxertos apóstransplantate, diabete, AVC, obesidade, ou restenose.
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