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TW200403058A - Heterocyclo inhibitors of potassium channel function - Google Patents

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Publication number
TW200403058A
TW200403058A TW092108555A TW92108555A TW200403058A TW 200403058 A TW200403058 A TW 200403058A TW 092108555 A TW092108555 A TW 092108555A TW 92108555 A TW92108555 A TW 92108555A TW 200403058 A TW200403058 A TW 200403058A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
compound
aryl
group
heteroaryl
Prior art date
Application number
TW092108555A
Other languages
English (en)
Inventor
John Lloyd
Yoon T Jeon
Heather Finlay
Lin Yan
Serge Beaudoin
Michael Francis Gross
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Icagen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co, Icagen Inc filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of TW200403058A publication Critical patent/TW200403058A/zh

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Description

200403058 (υ 玖、發明說明 【發明所屬之 本發明係 系之電位閥I 整流Κ +電流 及包括這些化 這些化合物治 離子通道功能 【先前技術】 約在5 0 ί 激發烏賊的大 以缺乏對鉀道 阻礙。但是重 技術的出現已 能性、藥理性 用於證實治療 標的。鉀道已 等調節許多細 位之頻率及期 鉀道表現 電及非電細胞 及藥理特徵分 功能特性爲基 技術領域】 提供用作鉀道功能抑制劑（尤其係Κν 1亞族 道抑制劑，更尤其係已與超快速活化延遲 I κ UI·連結之Κ V1 · 5之抑制劑）之雜環類化合物 合物之醫藥組成物。本發明進一步提供使用 療心律不整、與Ικ〃有關連之異常及其它以 介入之異常。 _ 1前，在Hodgkin及Huxley發現鉀離子助長 軸突之電流時首先確認鉀道的重要性。然而 的選擇性高親和力配體使該領域的硏究受到 組體DNA技術及單一細胞和全細胞電位鉗 改變緩慢的硏究速度。事實上已選殖展現功 及組織分布特徵之鉀道。這些選殖之鉀道係 各種疾病症狀之候選化合物之檢定中有用的 成爲至今發現最多樣性的離子通道族系。彼 胞事件，如肌肉收縮、神經內分泌、動作電 間、電解質體內平衡及休息膜電位。 在真核生物及原核生物細胞中，並且係控制 功能之元素。已將鉀道根據彼等之生物物理 類。已將這些通道的亞類別以胺基酸序列及 準命名。在這些通道之中的凸極係電壓調控 (2) (2)200403058 型鉀道，例如，電位閥鉀道（例如，κν1、κ、,2、Kv3、 Κν4)。已將在這些亞類別內的亞型態以彼等在細胞及組織 中的推定功能、藥理及分布特徵化（Chandy及Gutman在 R· A· North 編輯之 Handbook of Recept〇rs aild Channels-
Ligand and V o 11 a g e - g a t e d Ion Channels φ ^ ,9V〇ltage-gated potassium channel genes' 1 995; Doupnik 等人之 Curr· Opin· Neurobiol. 5:268，1995)。例如，將鉀道之 Kvl類別依據通道之分子序列進一步細分，例如， Κν1·1、Κν1·2、Κν1·3、Κ、,1·4、Κ、,1·5、Κν1·6 及 Kv 1 · 7。功 能性電位閥Κ+道可以或相同或相異的亞單元締結形成的 多聚合結構存在。將該現象視爲廣泛的Κ +道多樣性的理 由。但是在大部份的案例中仍不淸楚天然的Κ +道及特別 的通道扮演的生理角色。 已證明以Κ ν 1 · 3抑制作用的薄膜去極化現象係有效預 防 Τ -細胞增殖的方法及因此在許多自身免疫病況中應 用。已主張以Κ +道在人類Τ-淋巴細胞血發薄膜中的抑制 作用扮演以調節細胞內Ca + +體內平衡引出免疫抑制反應 的角色，已發現其在T -細胞活化作用中的重要性。 在神經元、血液細胞、破骨細胞及T-淋巴細胞中發 現Κ v 1 · 3電位閥鉀道。C h a n d y及c a h a 1 a 11實驗室提出以阻 斷Κν1·3可能引出免疫抑制反應的假說（Chandy等人之J. Exp. Med. 160，3 69，1 9 84; Decoursey 等人之 Nature，3 0 7, 46 5，1 9 8 4)。但是，在彼等的硏究中所使用的K +道阻斷劑 不具選擇性。直到以肽瑪格毒素（margatoxin)硏究爲止（一 (3) 200403058 種在蠍毒中發現的肽），以非特異性之Kv 1 . 3道抑制劑測 試該假說。雖然實驗室（Price等人之 Pr〇c. Natl. Acad， Sci· USA， 86， 10171， 1 9 8 9 )證明卡律布德蠍毒素
(c h r y b d o t o x i η )可以阻斷在人類 T -細胞中的 K、, 1 . 3，但是 後來證明卡律布德蠍毒素會抑制在人類T _細胞中四種不 同的K +道（Kv1.3及3種以不同的小傳導Ca + +活化之K + 道），限制該毒素用作Κν1 ·3之生理角色的探針（Leonard 等人之 Proc. Natl. Acad· Sci. USA，89，10094，1992)。另 一方面，瑪格毒素只阻斷在T-細胞中的κν 1.3及在活體外 和活體內兩種模式中具有免疫抑制活性（L i η等人之J . e X ρ Med，1 7 7, 6 3 7，1 993 )。但是，該化合物的治療用途受到其 有效的毒性限制。最近已提出一種化合物類別可以係上述 藥物有吸引力的替代物，參考例如美國專利第5，6 7 0 5 5 0 4 號、第 5,631，2 82 號、第 5,696，156 號、第 5,67 9,70 5 號及 第5，696, 1 5 6號。雖然著重於先前藥物的部份活性/毒性問 題，但是這些化合物傾向具有大的分子量及通常以天然產 物的合成處理方式生產，具有麻煩及費勞力的分離工作。 已證明免疫異常出現在各種廣泛的自身免疫及慢性發 炎疾病，包括全身的紅斑性狼瘡、慢性類風濕性關節炎、 I和Π型糖尿病、發炎性腸病、膽汁性肝硬化、葡萄膜 炎、多發性硬化症及其它異常，如克隆氏病、潰瘍性結腸 炎、大疱性類天疱瘡、結節病、牛皮癬、魚鱗癬、葛瑞夫 氏（Graves)眼病變及氣喘病。 雖然每一種這些病況的潛在病因可能完全不同，但是 -10- (4) 200403058 彼等共同具有各種自身抗體及自體反應性淋巴細胞的外 觀。這種自體反應性可能部份應歸於在正常的免疫系統操 作下喪失體內平衡的控制。同樣在骨髓或器官移植之後， 宿主淋巴細胞認出外來的組織抗原及開始生產造成接枝排 斥的抗體。 自身免疫或排斥過程的一個最終結果係以發炎細胞及 彼等釋放的中介質引起組織破壞。抗發炎劑（如N SAID)主 要係以阻斷這些中介質效應或分泌起作用，但是不對疾病 鲁 的免疫基礎做任何修改。另一方面，胞毒劑（如環憐醯胺） 以同時切斷正常或自身免疫反應的這種非特異性方式起作 用。事實上，以這種非特異性免疫抑制劑治療之病患在使 彼等免於彼之自身免疫疾病時有可能因感染而致死。 以 US FDA 在 1 9 8 3 年認可的環孢素 (CyCl〇Sporin)A(CsA)係目前用於預防移植的器官排斥的領 先藥物。US FDA在1 993年認可以FK-5 06(Prograf)預防 在肝移植之排斥作用。CsA及FK-5 06係以抑制身體的免 φ 疫系統起作用，免於移動其龐大的天然保護劑庫藏排斥移 植的外來蛋白質。US FDA在1994年認可以CsA治療嚴 重的牛皮癖，並已以歐洲管理機構（European regulatory agencies)認可以其治療異位性皮膚炎。雖然彼等會有效抗 爭移植排斥，但是已知CsA及FK- 5 06會引起許多不希望 的反效果，包括腎毒性、神經毒性及胃腸不適。因此，仍 繼續發展不具有這些反效果的選擇性免疫抑制劑。鉀道抑 制劑具有解決該問題的希望。 -11 - (5) 200403058
心房顫動（AF)及心房撲動係臨床實例中最常見的心律 不整及有可能隨老化的人口使感染率增加。目前AF每年 影響1百萬以上的美國人，相當於5 %以上的所有心血管 疾病及在美國每年造成80,000人中風。雖然AF係罕見致 命的心律不整，但是其成爲實質上罹病的原因及可能引起 倂發症，如充血性心力衰竭或血栓性栓塞症的發生。目前 有效的第I類及ΙΠ類抗心律不整藥物會減低AF的發生 率，但是因爲各種潛在的反效果而使其用途受到限制，包 括心室性促心律不整。因爲目前的治療法不適當及伴隨反 效果，故仍對發展新的治療途徑有明確的需求。
第III類抗心律不整劑係造成選擇性延長動作電位期 限之藥物，沒有明顯的心臟機能減退。該類別的有效藥物 有許多限制。已證明如索他洛爾（sotalol)及胺碘酮 (amiodarone)之類的實例具有利的第111類特性（S i n g h B . N·，Vaughan Williams E. M.之”A Third Class of Anti-Arrhythmic Action: Effects On Atrial And Ventricular Intracellular Potentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle, of MJ 1 999 and AH 3747 ” Br. J. Pharmacol 1 9 7 0; 39:675-689 及 Singh B. N. ? Vaughan Williams E. M.之” The Effects of Am iodarone，A New Anti-Anginal Drug, On Cardiac Muscle”，Br J. Pharmacol 1 9 7 0; 3 9:6 5 7 - 6 6 7)，但是這些不是選擇性第III類試劑。 索他洛爾也具有第II類效應，其可能引起心臟機能減退 及對特定易感染的病患有禁忌。胺碘酮也不是選擇性第 -12- (6) (6)200403058 III類抗心律不整劑，因爲其具有多重電生理作用及受到 以反效果的嚴格限制（N a d e m a n e e，K . “ T h e A m i 0 d a r ο n e Odessey，，. J. Am. Coll. Cardiol. 1 992; 20:1063-1065) 〇 期 待該類別的藥物有效預防心室性顫動。不認爲依定義之選 擇性第III類試劑會引起心肌機能減退或誘發心律不整， 由於其會抑制以第I類抗心律不整劑所觀察到的動作電位 傳導作用。 第III類試劑會經由延長心臟的動作電位期限增加心 肌抵抗性。理論上以增強向內電流（即Na+或Ca + +電流， 分別係以下的I N a及I C a )或減低向外去極化鉀（K + )電流可 以達成延長心臟的動作電位。延遲整流（Ικ) K +電流係在涉 及在動作電位平原期的整體去極化過程中主要的向外電 流，反之，瞬時向外（It。）及向內整流（Ικ!)κ +電流係分別負 責去極化的快速初期及末期。以細胞的電生理硏究論證ΙΚ 係由兩種在藥理及動力學上不同的K+電流亞型態IKJ快 速活化及去活化）及IKs(緩慢活化及去活化）所組成的 (Sanguinetti 及 Jurkiewicz 之 Two Components Of Cardiac
Delayed Rectifier K+ Current: Differential Sensitivity To Block By Class III Antiarrhythmic Agents, J. Gen Physiol 1 990，96:195-215)。以目前發展中的第III類抗心律不整 劑（包括cl-索他洛爾、多非利特（dofetilide)(UK-6 8,79 8)、 阿莫卡拉特（almokalant)(H23 4/09)、E-403 1及甲烷磺醯 胺-N-[l’-6-氰基-1，2,3,4-四氫-2-伸萘基]-3,4-二氫-4-羥基 螺旋[2 Η-卜苯並吡喃-2,4’-六氫哌啶-6-基]單氯化物）優先 (7) (7)200403058 阻斷U〆若非唯一）。雖然阿莫卡拉特係Iks之阻斷劑 (Balser J. R. Bennett, P. B·，Hondeghem，L. M.及 Roden, D. M.之 ’’Suppression Of Time-Dependent Outward Current In Guinea Pig Ventricular Myocytes: Actions Of Quinidine And Am iodarone. Circ. Res. 1991，69:519-529)，但是其也 阻斷In a及ICa、完成甲狀腺功能、當作非特異性腎上腺 素能阻斷劑及當作酵素磷脂酶之抑制劑（Nademanee，K. 之” The Amiodarone Odessey”，J. Am. Coll. Cardiol. 1 9 9 2; 2 0 : 1 0 6 3 - 1 0 6 5 )。因此，其治療心律不整的方法不可靠。已 知發展中的大部份第III類試劑會優先阻斷IKr。 已證明折返激發作用（折返性）係突顯人類潛在的上心 室性心律不整的機制。折返激發作用需要在緩慢的傳導速 度與充份短暫的不應期之間的關鍵性平衡，以允許啓動及 維持同時共同存在的多次折返巡迴，並持續AF。以延長 動作電位期間（APD)增加的心肌抵抗性避免及/或終止折返 性心律不整。目前發展中的大部份選擇性第III類抗心律 不整劑（如d-索他洛爾及多非利特）優先阻斷iKr(若非唯 一），同時在人類心房及心室中發現Ικ的快速活化組份。 因爲這些I κ r阻斷劑會增加在心房及心室兩者之中的 APD及抵抗性，不會影響本身的傳導，理論上以彼等代表 用於治療心律不整（如AF)潛在有用的試劑。這些試劑傾 向於使彼等在低心速時具有增加促心律不整的風險。例 如，在使用這些化合物時發現尖端扭轉性心律不整（Roden， D. Μ·之 ’Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug (8) 200403058
Therapy”，Am J. C ar d i 〇 1，1 9 9 3 ; 7 2 : 4 4 B - 4 9 B )。已將在低心 速時的該誇張的效應稱爲”反頻率依賴性”，並與頻率依賴 性或頻率依賴動作成對比（Hondeghem， L. M. 之” Development of Class III Ant i arrhy thm i c Agents", J.
Cadiovasc. Cardiol. 20(Suppl.2):S17-S22) ° 緩慢活化之延遲整流（I Ks)組份有潛力克服部份與心室 性心律不整有關連的IKs阻斷劑限制。然而因爲其緩慢的 活化動力，故使ϊ κ s在心房中的角色可能由於心房相對短 φ 的A P D而受到限制。因此，雖然IK s阻斷劑在心房性心律 不整之案例中可能提供不同的好處，但是彼等影響 SVT 的能力被認爲最小。 咸信以超快速活化延遲整流 K+電流（IKuJ代表以 Kv 1 . 5命名之選殖之鉀道的天然配對物，其同時出現在人 類心房中，但是不出現在人類心室中。而且，因爲其快速 的活化作用及受限制的緩慢失活作用，故咸信Ικ〃會明顯 助長在人類心房中的去極化作用。因此，I κ u r之特異性阻 φ 斷劑（其係阻斷Kvl.5之化合物）以延緩在人類心房中的去 極化作用延長抵抗性可以克能其它化合物短的APD，不會 引起延遲在去極化作用之後成爲致心律不整及招致在以目 前的第III類藥物治療期間發現的長QT徵候群之心室去 極化作用。 已證實在完整的人類心房肌細胞中的超快速活化延遲 整流K +電流I K u r，其也係已知的持續型向外電流1 s u s或 I s 〇，以及該電流具有與那些自人類心臟分離及穩定地表 -15- (9) 200403058
現在人類（Η ΕΚ-2 9 3 )細胞株中（Wang等人在1 9 9 3年之Circ Res 73:1061-1076; Fedida 等人在 1993 年之 Circ Res 73:210-216; Snyders 等人在 1993 年之 J Gen Physiol 1 0 1 : 5 1 3 - 5 4 3 )和源自於老鼠腦部選殖（s w a n s ο n等人之1 0 , Neuron 4:92 9-9 3 9)之人類 K +道克隆（hKv1.5，HK2)表現相 同的特性及動力。雖然各種抗心律不整劑目前係取自於市 場上，但是未曾獲得那些同時具有滿意的效率及高安全範 圍之試劑。例如，根據 V a u g h a η - W i 11 i a m s的分類圖表的 第 ΙΠ 類抗心律不整劑（以 E. Sandoe，E. Flensted-Jensen， K. Olesen; Sweden， Astra， Sodertalje 編 輯 之 “Classification Of Antiarrhythmic Drugs: In: Cardiac Arrhythmias”第 449-472頁（第1981年））不適合預防心室 顫動，其引起以選擇性抑制最大的動作電位上衝速度 U ax)。此外，彼等具有關於安全性的問題，即由於神經衝 動傳導的抑制作用而使彼等引起心肌收縮力的機能減退及 具有誘發心律不整的傾向。分別屬於第11及IV類之Θ -腎上腺素受體阻斷劑及鈣拮抗劑具有使彼等效應或受限於 特定型式的心律不整或因爲對具有心血管疾病之特定病患 的心臟鎭靜劑特性受到禁忌的缺陷。然而彼等的安全性比 第I類抗心律不整劑更高。 【發明內容】 本發明係提供用作鉀道功能抑制劑（尤其係Kv;[亞族 系之電位閥Κ+道之抑制劑，更尤其係已與超快速活化延 (10) 200403058 遲整流K +電流IKur連結之κν1 .5之抑制劑）的下式I之雜 環類化合物，包括其對映異構物、非對映異構物及鹽類， 以治療異常，如心律不整及與IK u r有關連之異常：
包括其對映異構物、非對映異構物及鹽類，其中 m及p係獨立爲〇、1、2或3，其先決條件係m與p 之總和係至少2 ; Q 係 NR1、0、S、S(O)或 S(0)2; R1係 H，
-C一nr6r7 II ， W 0 -s—nr6r7 II ， ο -c—N一S一NR6R7 II L II ’ 0 N一S—R4 I L II ’ ❿ s——N——C一nr6r7 II L II 5 -〇—c——NR6R7II ， o -c—nr6r7 -c 0—NR6R7 -〇—c—R4 ii ， 8 ， 0 0 -0—·C一0一R4 II 0 I—4, II ， 0 ^ -C( = NR8b)R8c ' -S02R8c > -0C(0)CC13 , ,C( = S)R8c , 需要取代之芳基、視需要取代之雜芳基、視需要取代之 環基、全氟烷基、氰基、羥基、視需要取代之烷氧其 需要取代之芳氧基 '視需要取代之雜芳氧基、 之烷基、視需要取代之環烷基、1,需要取代之稀基：爾 視 雜 視 代 需 (11) 200403058 要取代之炔基； R2係雜芳基、（雜芳基）烷基、芳基、（芳基）烷基、雜 環基、（雜環基）烷基、烷基或環烷基，其任何一個可視需 要獨立以一或多個T1、T2或T3基取代； J係鍵、視需要獨立以一或多個Tla、T2a或T3a基取 代之Cm伸烷基或視需要獨立以一或多個TIa、T2a或Τ3Σ 基取代之Cb4伸烯基；
R3係 z1 Z1 Z1 5 5 II 5 II 5 II 5 ——R5 ——〇一R5 ——C——R ——〇——C——Rb ——C——〇——Rb 9 5 5 5 5 〇 II 5 -s—Rb, II 〇 z1 z1
II 5 II
-N——C——R，-N——C—-〇——R
I I R8a R8a
R4係H、院基、_院基、稀基、快基、環院基、雜環 基、芳基、（芳基）烷基或雜芳基，其任何一個可視需要獨 立以一或多個Tlb、T2b或T3b基取代； R5係 (a)-NR6aR7a、氰基或 -18- (12) 200403058 (b)雜芳基、（雜芳基）烷基、芳基、（芳基）烷基、烷 基、環烷基、（環烷基）烷基、雜環基、（雜環基）烷基或烷 基，其任何一個可視需要獨立以一或多個T 1。、T2。或T3 C 基取代； R6、R6a、R7、R7a、r8、R8a、R8al、R8a2 及 R8a3 係獨 立爲H、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環氧基、雜芳 氧基、（羥基）烷基、（烷氧基）烷基、（芳氧基）烷基、（雜環 興基）丨兀基、（雜芳氧基）院基、（氰基）院基、（矯基）院基、 (炔基）烷基、環院基、（環院基）烷基、芳基、（芳基）烷 基、雜芳基、（雜芳基）烷基、雜環基、（雜環基）烷基、 -c(o)R9、-co2R9、-c(o)-nr9r】g 或-NR9R]G，其任何一個 可視需要獨立以一或多個T】d、T2d或T3d基取代； 或以R6及R7，或R6a及R7a —起和與彼相接之氮原 子可以組合形成視需要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基 取代之4至8員雜環基環； 或以R6或R7的其中之一與R8、R8a或R9的其中之 φ 一可以組合形成視需要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基 取代之飽和或不飽和5至8員環； 或以1163或R7a的其中之一與R8al可以組合形成視需 要獨立以一或多個T]d、T2d或T3d基取代之飽和或不飽和 5至8員環； R8b係Η、烷基、芳基、氰基、硝基、醯基或- S02(烷 基），其中將烷基及芳基可視需要獨立以一或多個T1 d、 T2d或T3d基取代； -19- (13) (13)200403058 R8e係：《、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷 基、雜環基、雜芳基、院氧基或芳氧基，其任何一個可視 需要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基取代； R8d 係 R4、COR4、C〇2R4、SO2R4、CONR6R7 或 so2nr6r7 ； R9及R1G係獨立爲Η、烷基、羥基、烷氧基、芳氧 基、雜環氧基、雜芳氧基、（羥基）烷基、（烷氧基）烷基、 (芳氧基）烷基、（雜環氧基）烷基、（雜芳氧基）烷基、環烷 基、（環烷基）烷基、芳基、（芳基）烷基、雜芳基、（雜芳基） 烷基、雜環基或（雜環基）烷基，其任何一個可視需要獨立 以一或多個Tlf、T2f- 1^基取代； 或以R9與R1 G —起和與彼相接之氮原子可以組合形 成視需要獨立以一或多個Tlf、丁^或丁^基取代之飽和或 不飽和環； W 係=NR8a]、=N_C02R8aI、=N-COR8al、=N_CN、N_
=C——NOP S〇2R8a]或 ，； X】係 0、S、NR8a2 或 CH2 ; Z Z 及 Z 係獨 _^爲=q、=s、=NR8a3 或=N-CN; R係接在任何可用的環碳原子上的一或多個獨立選 自、T2g或T3g之視需要之取代基； T】-】g、T2,及丁3七係各自獨立爲 (1)氫或τ6，其中T6係 ⑴院基、（經基）院基、（院氧基）院基、烧基、炔基、 環烷基、（環烷基）烷基' 環嫌基、（環烯基）院基、芳基、 -20- (14) 200403058 (芳基）烷基、雜環基、（雜環基）烷基、雜芳基或（雜芳基） 烷基； (11) 本身以一或多個相同或不相同的基（i)取代之基 ⑴；或 (iii)獨立以一或多個（以1至3個較佳）以下定義 τ2’及T3_3g的基（2)至（13)取代之基（i)或（ii); (2) -OH 或-OT6，
(3) _SH 或-ST6， (4) -C(0)tH 或^⑴:^丁6 或-0-C(0)T6，其中 t 係 1 或 2， (5) -S03H 或 _S(0)tT6 或-S(0)tN(T9)T6， (6) 鹵基， (7) 氰基， (8) 硝基 (9) -T4-NT7T8，
(1 0)-Τ4-Ν(Τ9)-Τ5-ΝΤ7Τ8， (1 1 )-T4-N(T] °)-Τ5-Τ6 ^ (12) -Τ4-Ν(Τΐ〇)-Τ5-Η， (13) 酮基； τ4及τ5係各自獨立爲 (1)單鍵， ⑺-丁1 】-S(0)t-T]2-， (3) -T】】-C(0)-T】2-， (4) -T】 LCCSH】2-， -21 - (15) 200403058 (5) -T】 】-〇_T】2-， (6) -丁】^S-T12-， (7) _丁】1 -0-C(0)-T12-， (8) -丁】1 ~C(〇)-〇-T】2-， (9) -T11-C( = NT9a)-T12- » (1 〇)-丁]】-C(0)-C(0)-T】2 τ7、τ8、τ9、丁93及 τ10 ο)各自獨立爲氫或在τ (2) Τ7及Τ8可以一起係 之原子一起完成3-至8-員 取代或以一或多個在Τ 1 -1 g、 基取代，或 (3) T7或丁8連同丁9可 相接之氮原子一起完成3-3 係未經取代或以一或多個在 陳列的基取代，或 (4) Τ7及Τ8或τ9及Τ】0 組合形成-N = CTI3T14，其中 在丁6之定義中提供的基； T11及T12係各自獨立爲 (1) 單鍵， (2) 伸烷基， (J )伸傭基，或 (4)伸炔基。 或 係 之定義中提供的基，或 伸纟兀基或伸烯基，和與彼相接 匿包和或不飽和環，該環係未經 T2 2g及之說明中陳列的 爲伸烷基或伸烯基，其和與彼 [8 -員飽和或不飽和環，該環 丁 l-]g、T2-2g 及 T3-3g 之說明中 一起和與彼相接之氮原子可以 T13及T14係各自獨立爲Η或 (16) 200403058 本發明係提供預防及治療心律不整及與IKur有關連之 異常的新穎方法，其係使用一或多種式I化合物、其對映 異構物、非對映異構物或在醫藥上可接受之鹽類。本發明 特別提供以選擇性預防及治療上心室性心律不整的新穎方 法。
在式I的範圍內，較佳的化合物包括其中一或多個及 尤其係全部的Q、R2、J及R3係選自以下定義之化合物及 其鹽類： Q係NR1或’〇； R1 係 Η、 C—R4 8
nr6r7 -S02R8c， —疒气一疒NrV， -C( = S)R8e、-C( = NR8b)R8e 或雜芳基； R2係芳基、（芳基）烷基或雜芳基，其任何一個可視需 要獨立以一或多T1、T2及T3取代；
J係鍵或亞甲基；及 Z1 R8a 〇 z1 II 5 I II 5 || 5 ——N—C—R5，-N—R5,或——c—r5· l8a η R3 係 R5、 R 。 在式I的範圍內，更佳的化合物包括其中一或多個及 尤其全部的Q、R2、J及R3係選自以下定義之化合物及其 鹽類： Q 係 NR1 ; R1 係 Η、
-23- (17) 200403058 -C—R4 II ， 〇 一 C——O一R4 II 〇 II 6 7 R -s—nr6r7 -S02R8c, 0 .
--c—nr6r7 II ， VJ
-C——NRbR 3¾任何一個可視需 係芳基、（芳基）烷基或雜芳基 要獨立以一或多τ1、T2及T3取代； J係鍵或亞甲基； z1 II 5 ——C——R · -N—C—R5， ss—R5
1θ3 II ，或 R3 係 R5 、 0 R係丨兀基、細基、炔基、環院基、雜環基、芳基、 (芳基）烷基、雜芳基或（雜芳基）烷基，其任何一個可視需 要獨立以一或多Tlb、T2b及T3b取代； R5係 (a)-NR6aR6b 或
(b )芳基、（芳基）烷基、雜芳基、（雜芳基）烷基、雜環 基或（雜環基）烷基，其任何一個可視需要獨立以一或多 Tle、T2e 及 T3e 取代； R6、R6a、R7及R7a係獨立爲H、烷基、烯基、炔 基、芳基、（芳基）烷基、（烷氧基）烷基、環烷基、（環烷基） 烷基、（羥基）烷基、雜芳基、（雜芳基）烷基、雜環基、（雜 環基）烷基、（芳氧基）烷基、-C(0)R9、-C02R9或 -C(0)-NR9R1G，其任何一個可視需要獨立以一或多TId、 T2d及T3d取代； 或以R6及R7，或R0a及R7a —起和與相接之氮組合 -24- (18) 200403058
R8a係Η、烷基或（芳基）烷基； R8c係 (a) 烷基、芳基、雜芳基，其任何一個可視需要獨立 以一或多Tld、丁2(3及1^取代；或 (b) -NR9R10 ； W 係=N-CN ; Z1係=〇或=N_CN ;及 _ 丁1、T]b、X 1 c ^ T 1 d、T2、T2b、T2c、T2d、丁3、y 3 b λ T3e及T3d係獨立爲鹵基、氰基、烷基、芳基、（芳基）烷 基、雜芳基、（雜芳基）烷基、鹵烷基、-〇11、-0丁6、-C(0)tT6、-S02T6、-t4nt7t8 或-t4n(t】0)t5-t6。 較佳的化合物通常具有以下結構 -25- 200403058 9)
及
較佳的-JR3部份包括：
本發明的詳細說明 以下係在本說明書中所使用的術語之定義。就本文的 基或術語提供的最初定義適用於在整個本發明的說明書之 內單獨或成爲另一個基的一部份的基或術語，除非有其它 的指定。 卜 〆、 以’，烷基（alk)，，或，，烷基（alkyl)，，術語袠示具 丨至以 (20) (20)200403058 個碳原子之直鏈或支鏈烴基’以1至8個碳原子較佳，如 甲基、乙基、正丙基、異丙基、IE 丁基、異丁基、特丁 基、戊基、己基、庚基、辛基等。通常以低碳烷基最佳， 即1至6個碳原子之烷基。以”經取代之烷基，，術語表示以 一或多個在TMg、T2_2g及T3°g之定義中陳列的基取代之 院基，以選自氣基、鹵基、酮基、翔基、_〇丁6、 •C(0)tT6、-0C(0)T6、-T4-NT7T8、-代n(T9h5_T6、 -S(0)tT6 或-S(0)tN(T9)T6 之基較佳。 以”烯基”術語表示具有2至1 2個碳原子（以2至4個 碳原子較佳）及至少一個碳對碳雙鍵（或順式或反式）之直 鏈或支鏈烴基，如乙烯基。以”經取代之烯基，，術語表示以 一或多個在T^lg、Τ2·2§及T3_3g之定義中陳列的基取代之 稀基，以選自氰基、鹵基、酮基、羥基、-OT6、 -C(0)tT6、_0C(0)T6、-T、NT7T8、-Τ4-Ν(τ9)-Τ5-Τ6、 -S(0)tT6 或-S(0)tN(T9)T6 之基較佳。 以”炔基”術語表示具有2至1 2個碳原子（以2至4個 碳原子較佳）及至少一個碳對碳參鍵之直鏈或支鏈烴基， 如乙炔基。以”經取代之炔基”術語表示以一或多個在 TMg、T2_2g及T3^g之定義中陳列的基取代之炔基，以選 自氰基、鹵基、酮基、羥基、-OT6、-C(0)tT6、 -〇C(0)T6、-Τ、ΝΤ7 丁8、-T、N(T9)-T5-T6、-S(〇)tT6 或 -S(0)tN(T9)T6 之基較佳。 以”伸烷基”術語表示以單鍵連接1至4個碳原子之直 鏈橋（例如，-(CH2)X…其中X係1至5)，可將其以一或多 -27- (21) 200403058 個在TMg、及τ3·Η之定義中陳列的基取代，以選自 氰基、鹵基、酮基、羥基、_〇丁6、-(^((^丁6、_0C(0)T6、 -T4-NT7T8、-T4-N(T9)-T5-T6、-S(0)tT6 或-S(0)tN(T9)T6 之 基較佳。
以”伸烯基，，術語表示以單鍵連接具有1至2個雙鍵之 2至5個碳原子之直鏈橋，可將其以一或多個在T ^ 1 g、 T2_2g及之定義中陳列的基取代，以選自氰基、鹵 基、酮基、羥基、-OT6、-CCCOtT6、-0C(0)T6、-T4 -NT7T8、-T4-N(T9)-T5-T6、-S(0)tT6 或-S(0)tN(T9)T6 之基 較佳。示範的伸烯基係-CH = C-CH = CH-、-CH2-CH = CH-、 -ch2-ch = ch_ch2_、_c(ch3)2ch = ch-及 -CH(C2H5) - CH = CH-。 以”伸炔基”術語表示以單鍵連接具有2至5個碳原子 之直鏈橋’在其中具有參鍵之，可將其以一或多個在
、T2~g及Τ3·4之定義中陳列的基取代，以選自氰 基、鹵基、酮基、羥基、-0Τ6、-C(0)tT6、-0C(0)T6、 -T4-NT7T8、-T4-N(T9)-T5-T6、-S(0)tT6 或-S(0)tN(T9)T6 之 基較佳。示範的伸炔基係-c E C-、-CH2-C三c-、 -CH(CH3)-Ce C-及-Ce C-CH(C2H5)CH2·。 以”芳基（ar)”或”芳基（aryi)”術語表示含芳族高環系 (即烴）單-、二-或三環之基，以具有6至14員較佳，如苯 基、奈基及聯本基，與稠合成環院基、環嫌基、雜環基或 雜芳基環的這些環。實例包括： -28- (22) 200403058
以”經取代之芳基”術語表示以一或多個在T^lg、
T2_2g及T3_3g之定義中陳列的基取代之芳基，以選自氰 基、鹵基、酮基、羥基、-OT6、-C(0)tT6、-0C(0)T6、 -T4-NT7T8、-T4-N(T9)-T5-T6、-S(0)tT6 或-S(0)tN(T9)T6 之 基較佳。
以“環烷基”術語表示包括1至3環（包括單環烷基、 雙環烷基及三環烷基）、包括總共3至2 0個形成環的碳 (以3至7個碳形成環較佳）及可以稠合成1或2個芳族或 雜環基環的飽和及部份不飽和（包括1或2個雙鍵）環系烴 基，其包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、 環辛基、環癸基、環十二烷基、環己烯基、 -29- (23) (23) 200403058 Q，^\，A，，00
及類似物。以”經取代之環烷基”術語表示以一或多個 在ΤΙ·4、T2_2g及τ3·4之定義中陳列的基取代之環烷基， 以選自氰基、鹵基、酮基、羥基、-ΟΤ6、-c(o)tT6、 -〇C(0)T6、-T4-NT7T8、-T4-N(T9)-T5-T6、-S(0)tT6 或 -S(0)tN(T9)T6 之基較佳。 以”鹵素”及”鹵基”術語表示氟、氯、溴及碘。 以”雜環（h e t e Γ 0 c y c 1 e ) ”、” 雜環系（h e t e r 〇 c y c 1 i C ) ”雜 環系基（heterocyclyl group)”、” 雜環系基（heterocyclic g r o u p )或”雜環基（h e t e r o c y c 1 ο ) ”術語表示具有至少一個在 至少一個含碳原子之環中的雜原子之完全飽或部份或不飽 和環系基（例如，3至1 3員單環系、7至1 7員雙環系或 1 〇至2 0員三環系環，以包括總共3至1 〇個環原子較 佳）°每一個包括雜原子的雜環系基之環可以具有1、2、 」或4個選自氮原子、氧原子及/或硫原子之雜原子，其中 可將氮及硫雜原子視需要氧化，以及可將氮雜原子視需要 取代或四級化。可將雜環系基相接在環或環系統的任何雜 -30- (24) 200403058 原子或碳原子上。可將多重環雜環的環經由一或多個螺接 或稠合、架橋及/或接合。示範的雜環系基包括
Ν"Υ^Ί Ο Ο 及類似物. -31 - (25) 200403058 以”經取代之雜環，，、，，經取代之雜環系，，、”經取代之雜環 系土次經取代之雜環基”術語表示以一或多個在τ 1 _ i g、 及T 之定義中陳列的基取代之雜環、雜環系及雜 ^基，以選自氰基、鹵基、酮基、羥基、_〇丁6、 ()tT -〇 C (〇)T6、- T4 - N T7 T8、_ 丁4 - N (T9) - T5 - 丁6、 之基較佳。 如本文單獨使用或成爲另一個基的一部份所使用的” 雜方基’’術語表示包括從〗至4個氮原子及/或〗或2個氧 原子或硫原子之5-、6-或7-員芳族環，其先決條件係環 包括至少1個碳原子及不超過4個雜原子。將雜芳基環經 由可用的碳或氣原子連接。在雜芳基的定義範圍內也包括 稠合成環烷基、芳基、環雜烷基或另一個雜芳基環的這些 環。可將在雜芳基環中的丨、2或3個可用的碳或氮原子 視需要以在T1、T2及T3之說明中陳列的取代基取代。也 可將在雜方基環中可用的氮或硫原子氧化。雜芳基環之實 例包括
rrN^L w，u
-32- (26) 200403058 \\
N
-33- (27) 200403058
S
N
s s s
N
O N丄 N 〇^Τ
S——N
在整個說明書中可以選擇會提供穩定部份及化合物的 基及其取代基。 以式I化合物形成也在本發明範圍之內的鹽類。以本 文論及的本發明化合物當然包括在此論及的其鹽類，除邦 有其它的指定。如本文使用的，，鹽（類），，術語代表以無機及/ 或有機酸及鹼所形成的酸性及/或鹼性鹽類。此外，當式I 化合物同時包括鹼性部份及酸性部份時，則可以形成兩性 離子（“內鹽類”），並包括在如本文使用的”鹽（類）”術語的 範圍內。以在醫藥上可接受（即無毒性之身體上可接受）之 鹽類較佳，雖然其它的鹽類也係在例如可在製備期間使用 的分離及純化步驟中有用的鹽類。以例如化合物I與酸或 -34- (28) 200403058 鹼量（如以相等的量）在介質中（如使鹽沉澱在其中的介質） 或在水性介質中反應及接著凍乾，可以形成式I化合物的 鹽類。
包括鹼性部份的本發明化合物可以形成具有各種有機 及無機酸之鹽類。示範的酸加成鹽類包括醋酸鹽（如那些 以醋酸或三鹵基醋酸，例如，三氟醋酸所形成的鹽類）、 己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸 鹽、苯磺酸鹽類、亞硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸 鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸 鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸 鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯酸鹽 (以氫氯酸所形成的）、氫溴酸鹽（以氫溴酸所形成的）、氫 碘酸鹽、2 -羥基甲烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽（以馬來 酸所形成的）、甲烷磺酸鹽（以甲烷磺酸所形成的）、2-萘磺 酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、
3 -苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水 楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽（如那些以硫酸所形成的鹽 類）、磺酸鹽（如那些以本文提及的鹽類）、酒石酸鹽、硫 代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽（如甲苯磺酸鹽）、十一烷酸鹽及類 似物。 包括酸性部份的本發明化合物可以形成具有各種有機 及無機鹼之鹽類。示範的鹼鹽類包括銨鹽、鹼金屬鹽（如 鈉、鋰及鉀鹽）、鹼土金屬鹽（如鈣及鎂鹽）、具有有鹼之 鹽類（例如，有機胺）（如星青霉素（benzathine)、二環己 -35- (29) (29)200403058 胺、哈胺（hydrabamine)(以N，N-雙（脫氫松香基）乙撐二胺 所形成的）、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基葡糖醯胺、特 丁胺）及具有胺基酸之鹽類（如精胺酸、賴胺酸）及類似 物。 可將鹼性含氮基以試劑四級化，如以低碳烷基鹵化物 (例如，甲基、乙基、丙基及丁基氯、溴及碘）、硫酸二烷 基酯（例如，硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯）、長 鏈鹵化物（例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基氯、 溴及碘）、芳烷基鹵化物（例如，苯甲基及苯乙基溴）及其 它等。 本發明化合物的前體藥物及媒合物也涵蓋在本發明的 範圍內。如本文使用的”前體藥物”術語表示以代謝或化學 法使一經投予病人時的化合物進行化學轉化作用，以產生 式I化合物或其鹽及/或媒合物。式I化合物之媒合物係以 水合物較佳。 本發明的化合物及其鹽類可以彼等之互變體形式存 在，所有的這些互變體係涵蓋在本發明的範圍內，成爲本 發明的一部份。 本發明化合物的所有立體異構物涵蓋在本發明的範圍 內’如那些由於在各種R及Z取代基上不對稱的碳而存 在的異構物，包括對映異構物形式（其可以在甚至沒有不 對稱的碳存在下出現）及非對映異構物形式。本發明化合 物的各個立體異構物可以例如實質上不具有其它的異構物 或可以摻合成例如外消旋物或所有其它的立體異構物或其 -36 - (30) 200403058 它經選擇之立體異構物。本發明的對掌性中心可以具有如 以IUPAC 1 9 74建議書定義之S或R組態。 計劃以”包括”、”如”、”例如”及類似的術語表示示範 的具體實施例，而非限制本發明的範圍。 流程 可以使用以下描述之步驟順序製備式I化合物。
-37- (31)200403058 流程1
0以使用以流程1所描述之步驟順序製備式I彳七g 物。尤其可以使用流程1製備其中R2係雜芳基或取代之 雜芳基，及R5係芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代 之雜芳基的式1化合物。將雜芳基乙腈1去質子化及院基 化，以形成以N-保護之六氫吡啶環2。以腈2之還原作用 產生一級胺3。接著將胺以雜環2醯基氯醯化、去保護， 並自最終的胺基甲酸酯、磺醯胺、氧硫叉尿素及氰基胍取 得所生成之胺。 ， Z1
II |~|5J
可如流程2所述製備其中R3係 ’ Z】係〇及R 係-NR6aR7a之式I化合物。 -38- (32) 200403058
保護基 group (PG)
保護作用
以化合物1之氮原子的保護作用得到化合物2 °熟練 於本技藝的人將認知各種在文獻中已知的氮保護基。在該 實例中，適合的氮保護基包括苯甲基（Ben)、N-特丁氧基 羰基（Boc)及羧苯甲氧基（CBz)。可將化合物2之羧酸部份 使用各種在文獻中已知的偶合步驟與胺HNR6aR7a偶合， 以提供羧醯胺化合物3。可將化合物3之氮原子去保護及 與羧酸（例如，R4C02H，以流程1所示）在偶合劑的存在下 反應，或與醯基氯（例如，R4C0C1)在酸淸除劑（如三乙胺 或聚苯乙烯-二異丙基乙胺樹脂）的存在下反應，以提供其 〇4 中Q係NR1及R1係 R4之化合物5。除了羧酸或醯基 氯之外，熟練於本技藝的人將認知可將化合物4之六氫毗 啶氮原子與許多其它可輕易取得的原料反應，以提供式I 化合物。例如，可將化合物4與磺醯氯（例如，R8eS02Cl) 在酸淸除劑的存在下反應，以提供其中Q係NR1及R1係 9 8c —s-r8c ° 之式1化合物。可將化合物4與異氰酸酯（例如， 〇 —L-NR6^ R7R6NCO)反應，以提供其中Q係NR1及W係 之 -39- (33) 200403058 式1化合物。可將化合物4與氯基甲酸酯（例如， r4ococi)在酸淸除劑的存在下反應’以提供其中Q係 〇 NR1及R1係一之式1化合物。可將化合物4與特定 的雜芳基（例如，雜芳基-X，其中X係離棄基，如鹵素原 子）在酸淸除劑的存在下反應，以提供其中Q係NR]及Rl 係雜芳基之化合物5。可在有機溶劑中（如四氫呋喃或乙 腈）及在上升的溫度下進行該反應。另一選擇係在銷觸媒 的存在下進行該反應，以提供其中Q係NRl及Rl係雜芳 基之化合物5。 可以使用如流程3及流程4所述製備其中R3係 Z1 5 R5、Z1係〇及R5係-NR6aR7a之額外的式I化合物。
參考流程2 ’可將化合物1與N、氰基碳化醯亞胺酸二苯酯 在溶劑中（如四氫咲喃、乙腈或褢丙醇）反應，以提供化合 物2。典型係在上升的溫度下進行該反應。可將化合物2 〒 NR6r7, 與胺hnr6r7反應’以提供其中q係Nr1及r!係 和W係N-CN之氰基胍化合物3。
、4CU (34)200403058 流程4 ,yNR6a 、〇 R7a r7r6n Ά R^/^NR6aR7a ^ 0
、N H 、NR6R7 3 參考流程3，可將化合物1與化合物2反應，以提供 —s-nr6r7. 其中Q係NR1及R1係 δ 之氧硫叉尿素化合物3 ° 化合物2的製備可藉由以2-氯基乙醇與異氰酸氯基磺酸 酯反應，接著與在酸淸除劑（如三乙胺）的存在Τ在有機溶 劑中（如二氯甲烷）的胺hnr6r7反應。熟練於本技藝的人 將認知可自市售原料製備特定的氧硫叉尿素。例如’可將 化合物丨與二甲基胺磺醯氯在溶劑中（如四氫呋喃或二氯 甲垸）及在酸淸除劑（如三乙胺或聚本乙細-一異丙基乙月女 樹脂）的存在下反應，以提供其中Q係n R及R係 _Q一Kip6p7 t ，以及R6和R7係各自爲甲基之化合物3。可將化 物1與磺醯胺在溶劑中（如L4-二嚼烷在上升的溫度
合 〇 -s-nr6r7 以及R1 下反應，以提供其中Q係NR]及Rl係〇 和R7係各自爲氫之化合物3 ° 可以使用如流程5所述製備其中J係伸烷基（例 如，ch2)、113係^5,，Z1 係 〇 及 R5 係-NR6aR7a 之式1 化合物。 -41 - (35) 200403058 流程
Ύ PG 1 1. SOCI2 2·重氮甲烷
HNR6aR7a 偶合劑
1.去保護作用 2·氮衍生作用
可將羧酸化合物1以亞硫醯氯處理，使羧酸轉化成醯 基氯，將其與重氮甲烷在溶劑中（如乙醚）反應，以產生重 氮中間化合物2。可將化合物2在溶劑中（如甲醇）在紫外 光下（λ =3 6 5毫微米）照射，以提供酯，可將其以水性氫氧 化鋰處理，以水解成羧酸化合物3。可將化合物3的羧酸 部份使用在文獻中已知的各種偶合步驟與胺HNR6aR7a偶 合，以提羧醯胺化合物4。可將化合物3的氮原子去保護 及將氮原子進一步衍化（參考流程1-3)，以提供式I化合 物0 可以使用如流程 6所述製備其中J係鍵，R3係 Z1 1丄R5 ρθ3 ，Z】係Ο，R5係-NR6aR7a及R8a係氫之式I化合 物。 -42- 200403058 (36) 流程6
可將化合物1與二苯基磷酸疊氮化物在溶劑中（如氯 苯）及在上升的溫度下反應，以產生異氰酸酯化合物2。 將化合物2與胺HNR6aR7a反應，以產生其中J係鍵，R3 —[JJ-Lr5. 係 R8a ，z1係Ο，R5係-NR6aR7a及R8a係氫之尿素化 合物3。 可以使用如流程 7所述製備其中J係鍵，R3係 OR5 ，Z1係Ο及R8a係氫之式I化合物。
可將異氰酸酯化合物1與醇R5OH在溶劑中（如氯苯 一 γ 一1L〇r5 或四氫呋喃）反應，以提供其中J係鍵，R3係 R8a ，Z1 係〇及R8a係氫之化合物2。 -43- (37) 200403058 係鍵，R3係 係氫之式1化
8所述製備其中 不是NR6aR7a及R 可以使用如流程 1丄R5 R8a ，Z1 係〇，R5 合物。
可將化合物1 (參考流程6，R5係特丁基）以在溶劑中 (如二氯甲烷）的三氟醋酸處理，使其去保護，以提供胺化 合物2。可將化合物2之胺基與羧酸（例如，r5c〇2：h，如 流程7所示）在偶合劑的存在下反應或與醯基氯（例如， R5C0C1)在酸淸除劑（如三乙胺或聚苯乙烯-二異丙基乙胺 —N—R5 樹脂）的存在下反應，以得到其中J係鍵，R3係 Rea ， Z1係〇，R5不是NR6aR7a及R8a係氫之化合物3。除了羧 酸或醯基氯之外，熟練於本技藝的人將認知可將化合物2 與許多其它可輕易取得的原料反應，以提供式I化合物。 例如，可將化合物2與磺醯氯（例如，R5S02C1)在酸淸除 9 —t 争一 r5 劑的存在下反應，以提供其中J係鍵及R3係 R Q 之式 ϊ化合物。 可以使用如流程9所述製備其中R3係R5，R5係 一 44- (38) 200403058 NR6aR7a及R6a係雜芳基之式I化合物。 流程9
可將胺化合物丨與經取代之芳基或雜芳基化合物（其 中X係鹵素原子、三氟甲磺酸酯或類似的離棄基）反應， 以提供化合物2。可在有機溶劑中（如四氫呋喃或乙腈）及 在上升的溫度下進行該反應。另一選擇係在鈀觸媒的存在 下進行該反應，以提供其中R3係R5，R5係NR6aR7a及 R 係雜方基之化合物2。 可以使用如流程1 0及流程1 1所述製備其中R3係R5 及R5係雜芳基之式I化合物。 流程1 0
參考流程9，可將醯基氯化合物1與化合物2在有機 -45- (39) (39)200403058 溶劑中（如二氯甲烷）反應，以提供羧醯胺化合物3。以化 合物2在酸的存在下（如醋酸）及在上升的溫度下的環化作 用提供其中R3係R5及R5係雜芳基（例如，苯並咪唑）之化 合物3。熟練於本技藝的人將認知可將羧酸或醯基氯轉化 成各種廣泛的雜芳基。例如，可將化合物1與2-胺基酚 反應，以提供其中R3係R5及R5係雜芳基（例如，苯並噁 唑）之式I化合物。可將化合物1與2-胺基苯硫酚反應， 以提供其中R3係R5及R5係雜芳基（例如，苯並噻唑）之式 I化合物。可將化合物1與N-羥基脒反應，以提供其中 R3係R5及R5係雜芳基（例如，噁二唑）之式3化合物。 流程1 1
參考流程1 〇 ’可將氰基化合物1與疊氮鈉在溶劑中 (如甲基亞碾）及在上升的溫度下反應，以提供四唑化合物 2。可將化合物2與TIe-X(其中χ係離棄基，如鹵素原子 或三氟甲磺酸酯）反應，以提供其中R3係R5及R5係雜芳 基（例如，四唑）之化合物3。 可以使用如流程1 2所述製備其中R2係烷基、環烷基 或（芳基）烷基之式I化合物。 -46- 12 (40)200403058 流程
CN
CN
V PG 保護基 group 2
以化合物1之氮原子的保護作用提供化合物2。例 如，以在有機溶劑中（如四氫呋喃）的二異丙基醯胺鋰在低 溫下使化合物2去保護，接著與苯甲基鹵化物反應，以提 供R2係（芳基）烷基之化合物3。熟練於本技藝的人將認知 也可將醛及酮與在以二異丙基醯胺鋰去保護之後的化合物
2反應。將化合物3之氰基在溶劑中（如四氫呋喃）以氫化 鋰鋁還原，以提供胺基化合物4。另一選擇係將化合物3 之氰基以水性氫氧化鈉水解，丨、丨祖/4f μ _ 1 w ’以提供羧酸化合物5。可如 -47- (41)200403058 流程1 3
PG 可如流程13所述製備其中p = 3，m = 2，Q = NRl，R2 = 芳基之式 I 化合物。以如 Journal of Medicinal Chemistry， 1 9 9 8，8 2 1所述合成之環己酮中間物製備內醯胺。將內醯 胺氮使用標準的保護基方法保護，並將內醯胺羰基及腈基 或同時或連續還原。將一級胺醯化，將保護基去除及將 azapene進一步官能化成亞磺醯尿素、胺基甲酸酯、醯胺 或直接烷基化。
流程 R\/CN
環化作用
還原作用 3
R5C02H 偶合劑 -48- (42) 200403058
可如流程l 4所述製備其中Q係ο，R3係 Z1係Ο及R8 a係氫之式I化合物。可將化合物1與雙（2 -氯乙基）醚在相轉移觸媒條件下反應’以提供環化產物化 合物2。可將化合物2之腈基使用各種方法還原，包括以 氫化鋰鋁處理或在氧化鉑（IV)存在下的氫化作用，以提供 胺化合物3。可將化合物3之胺基與羧酸（例如，R5C02H) 在偶合劑的存在下及在有機溶劑中（如四氫呋喃）反應，以 提供醯化產物化合物4。 可自上述的方法所獲得的化合物製備在本發明的範圍 內額外的化合物，其係藉由常見的化學合成方法將取代基 轉化成其它的官能度，如以下實例所例證。 以那些熟練於本技藝的人熟知的方法，以非外消旋合 成作用或拆解作用可以獲得包括對掌性中心的非外消旋形 式之式Ϊ化合物。將非外消旋性化合物在實例中稱爲，，對 掌性”化合物。 在以下所說明的實例中，可能有必要保護反應性官能 度，如羥基、胺基、硫代或羧基，其中這些係最終產物所 要求的，以避免彼等參與不希望的反應。那些熟練於本技 藝的人熟知保護基的引入及去除，例如參考Green, T· W. 之” Protective Groups in 〇rganic Synthesis”，John Wiley and Sons, 1991 。 用途 以在本發明的範圍內的化合物抑制Ky〗亞族系之電位 -49- ΐ&'7 (43) (43)200403058 閥K +道，並照此情況用於治療及/或預防各種異常：心臟 的心律不整（包括上心室性心律不整、心房性心律不整、 心房撲動、心房顫動、心臟缺血的倂發症及用作心速控制 劑）、心絞痛（包括疏緩普茲曼托氏（P 1· i n z m e t a Γ s )徵候群、 血管痙攣性徵候群及變異性徵候群）、胃腸異常（包括胃酸 回流症'、功能性消化不良、蠕動性異常（包括便秘及腹瀉） 及腸道過敏徵候群）、血管及內臟平滑肌異常（包括氣喘 病、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸壓迫徵候群、末稍血 管疾病（包括間歇性跛行）、靜脈功能不全、陽萎、腦性及 冠狀動脈痙攣症及雷諾氏病）、發炎及免疫性疾病（包括發 炎性腸道疾病、類風濕性關節炎、接枝排斥、氣喘病、慢 性阻塞性肺部疾病、囊性纖維性變病及動脈粥樣硬化 症）、細胞增殖異常（包括再狹窄症及癌症（包括白血病））、 聽覺系統異常、視覺系統異常（包括視網膜退化及白內 障）、糖尿病（包括糖尿病視網膜病變、糖尿病球蛋白腎病 變及糖尿病神經病變）、肌肉疾病（包括肌緊張症及虛耗 症）、末稍神經病變、充血性異常、偏頭痛、記憶喪失（包 括阿茲海默氏病及癡呆症）、以CNS介入之運動機能障礙 (包括巴金生氏病及步態失調症）、癲癇症及其它以離子通 道介入之異常。 以本發明的化合物用作Kv 1亞族系之電位閥K +道抑 制劑，有用於治療各種異常，包括抗器官或組織移植作 用、骨髓移植引起的接枝對宿主疾病、類風濕性關節炎、 全身紅斑性狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發性硬化症、重症 -50- (44) (44)200403058 肌無力、I型糖尿病葡萄膜炎、幼年發病型及疾發病型糖 尿病、後段葡萄膜炎、過敏性腦脊髓炎、腎絲球腎炎、以 病原微有機體引起的感染性疾病、發炎及高增殖性皮膚疾 病、牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹性皮膚 炎、皮脂漏性皮膚炎、扁平苔蘚、天疱瘡、大疱性類天疱 瘡、表皮分解性水泡症、蓴麻疹、血管性水腫、脈管炎、 紅斑、皮膚嗜伊紅血球過多症、紅斑狼瘡症、痤瘡、簇型 禿髮、角膜結膜炎、春季型結膜炎、與貝西氏症（behcet，S) 有關連的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圓錐角膜、 表皮角膜鬆懈症、角膜白斑症、眼部天疱瘡、蠶食性角膜 潰瘍鞏膜炎、葛瑞夫茲氏眼病變、小柳原田徵候群、結節 病、花粉過敏症、可逆式阻塞性氣道疾病、支氣管氣喘 病、過敏性氣喘病、內因性氣喘病、外因性氣喘病、灰塵 氣喘病、慢性或痼疾氣喘病、遲發性氣喘病和氣道高反應 性、支氣管炎、胃潰瘍、以缺血疾病和血栓引起的血管受 損、缺血性腸疾、發炎性腸疾、壞死性腸炎、與燒燙燒有 關的腸病發作和以白三燒素B 4介入之疾病、腹腔疾病、 直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥細胞增多症、克隆氏病、潰瘍 性結腸炎、偏頭痛、鼻炎、濕疹、間質腎炎、古德巴斯德 (Goodpasture’s syndrome)徵候群、溶血性尿毒徵候群、糖 尿病視網膜病變、多發性肌炎、吉蘭巴雷（Guillain-Barre) 徵候群、梅尼爾氏（M e n i e ι· e ’ s)徵候群、多發性神經炎、多 發性神經炎、單發性神經炎、坐骨神經痛、甲狀腺機能亢 進、巴塞多氏病（Basedow’s)、純紅血球發育不全、再生 -51 · (45) (45)200403058 不良性貧血、先天性發育不全性貧血、特發性血小板低下 性紫斑、自身免疫性溶血性貧血、顆粒性白血球缺乏症、 惡性貧血、巨大型血紅素貧血、紅細胞發育不全、骨質疏 鬆症、結節病、肺纖維瘤、特發性間質性肺炎、皮肌炎、 白斑疣、尋常型魚鱗病、感光過敏性、皮膚T細胞淋巴 瘤、動脈硬化症、動脈粥樣硬化症、主動脈炎徵候群、結 節性多動脈炎、心肌變性病、硬皮症、維吉納氏 (Wegener’s)肉芽腫、修格連氏（Sjogren’s)徵候群、脂肪 痛、嗜伊紅性肌膜炎、牙齦病、牙周病、牙槽骨、齒質 炎、腎絲球腎炎、男性型禿髮或以預防脫髮或提供生髮及 /或促進生髮及頭髮生長之禿髮角化病、肌肉失養症、膿 皮症和西薩氏（Sezary’s)徵候群、阿狄森氏病 (A d d i s ο η、）、在保存、移植或缺血性疾病時發生器官的缺 血性再灌入傷害、內毒素休克、假膜結腸炎、以藥物或照 射引起的結腸炎、急性缺血腎功能不全、慢性腎功能不 全、以肺氧或藥物引起的毒素病、肺癌、肺氣腫、白內 障、鐵沈著肺病、視網膜疾病、p i g e n t 〇 s a、老年性黃斑部 退化、玻璃體瘢痕、角膜鹼燒傷、多型性紅斑皮膚炎、線 狀IgA大疱性類皮膚炎和堊質皮膚炎、牙齦發炎、牙齦萎 縮、敗血症、膜fl喊炎、以运境污染引起的疾病、老化、致 癌症、癌轉移和低氣壓病、以組胺或白三烯素-C 4釋放引 起的疾病、貝西氏症、自身免疫肝炎、原發性膽汁滯留性 肝硬化可致硬化膽管炎、部份肝切除、急性肝壞死症、以 毒素引起的壞死症、病毒性肝炎、休克或缺氧、B _型病毒 -52- (46) (46)200403058 性肝炎、非A/非B型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝 衰竭、猛爆性肝衰竭、遲發性肝衰竭、”慢性肝炎急性，，肝 衰竭、化療效應的擴大、巨細胞病毒感染、HCMV感染、 AID S、癌症、老年癡呆症、創傷及慢性細菌感染。 本發明的化合物係抗心律不整劑，其有用於預防及治 療（包括部份減輕或痊癒）心律不整。以在本發明的範圍內 的化合物作爲Kv 1 · 5抑制劑，其特別有用於選擇性預防及 治療上心室性心律不整，如心房顫動及心房撲動。以，，選 擇性預防及治療上心室性心律不整”代表預防或治療上心 室性心律不整，其中延長心房的有效不反應期對延長心室 的有效不反應期之比例大於1 : 1。該比例以大4 : 1較佳， 以大於1 0 : 1更佳，並以沒有可明顯偵測出延長心室的有 效不反應期得以達成延長心房的有效不反應期最佳。 此外，以在本發明的範圍內的化合物阻斷IK u r，並因 此可以有用於預防及治療所有與I κ v有關聯之病況。’’與 Ικυ-有關聯之病況”係以投予Ikh阻斷劑可以預防、部份 減輕或痊癒的異常。已知Kv 1 · 5基因係表現在胃組織、腸 /結腸組織、肺動脈及胰_ Θ細胞中。於是以投予I κ u I·阻 斷劑可以提供有用的異常治療，如：胃酸回流症、功能性 消化不良、便秘、氣喘病及糖尿病。此外，已知Κ V1 . 5基 因係表現在腦下垂體前葉中。於是以投予iKur阻斷劑可以 刺激生長機素分泌作用。1抑制劑因此可以有用於細胞 增殖異常（如白血病）及自身免疫疾病（如類風濕性關節炎 及移植排斥）。 -53- (47) (47)200403058 本發明於是提供預防或治療一或多種上述異常之方 法’其包含以有效劑量之至少一種式I化合物投予需要其 治療之病人。可在本發明的方法使用其它如那些以下說明 的治療劑與本發明的化合物。在本發明的方法中，可在投 予本發明的化合物（類）之前、同時或之後投予這些其它的 治療劑（類）。 本發明也提供含有能夠以有效劑量預防或治療一或多 種上述異常之至少其中一種本發明化合物或其鹽類及在醫 藥上可接受之媒劑或稀釋劑之醫藥組成物。本發明的組成 物可以包括其它如以下所述之治療劑，並可以例如使用慣 例的固態或液態媒劑或稀釋劑與適合於預期的投藥模式之 型式的醫藥添加劑（例如，賦形劑、結合劑、保存劑、穩 定劑、香料等）根據如醫藥調配物技藝中熟知的那些技術 調配。 可將本發明化合物以包括在醫藥上可接受之無毒性媒 劑或稀釋劑之劑量單位調配物經任何適合的方式投藥，例 如，經口服（如藥片、膠囊、顆粒或散劑型式）、舌下、口 含、非經腸（如經皮下、靜脈內、肌肉內或胸骨內注射或 灌入技術，例如，無菌注射水性或非水性溶液或懸浮 液）、經鼻內（如經吸入噴霧）、局部（如乳膏或軟膏型式）或 經直腸（如栓劑型式）。可將本發明化合物以例如適合於立 即釋放或延長釋放的劑型投藥。以使用含有本發明化合物 的適合的醫藥組成物達成立即釋放或延長釋放，或特別在 延長釋放的案例中，使用如皮下植入或滲透泵之類的裝 -54- (48) (48)200403058 置。在以投予式I化合物預防或治療心律不整的案例中， 可以投予化合物達成經化學轉化成正常的竇律，或可視需 要連同電心臟轉化作用一起使用。 用於經口服投藥之示範組成物包括懸浮液（其可以包 括例如用於提供鬆散度之微結晶纖維素、作爲懸浮劑之藻 酸或藻酸鈉、作爲黏度增強劑之甲基纖維素及如本技藝已 知的那些甜味劑或調味劑）及立即釋放型藥片（其可以包括 例如微結晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及/或乳 糖及/或其它如本技藝已知的那些賦形劑、結合劑、延長 劑、崩散劑、稀釋劑及潤滑劑）。也可將式I化合物經由 口腔以舌下及/或口含投藥的方式輸送。模塑型藥片、壓 縮型藥片或冷凍乾燥型藥片係可以使用的示範劑型。示範 組成物包括那些以快溶解稀釋劑（如甘露醇、乳糖、蔗糖 及/或環糊精）調配本發明化合物的化合物（類）。這些調配 物也可以包括高分子量賦形劑（如纖維素（avic el)或聚乙二 醇（PEG))。這些調配物也可以包括有助於黏膜黏著之賦形 劑（如羥丙基纖維素（HP C)、羥丙基甲基纖維素（HP MC)、 羧甲基纖維素鈉（SCMC)、馬來酸酐共聚物（例如， GanUez))及控制釋放之試劑（如聚丙烯酸系共聚物，例 如，Carbopol 934)。爲了易於製作及使用起見，故也可以 加入潤滑劑、助滑劑、調味劑、著色劑及穩定劑。 用於經鼻內氣溶膠或吸入投藥之示範組成物包括在食 鹽水中的溶液，其可以包括例如苯甲醇或其它適合的保存 劑、加強生物利用率之吸收促進劑及/或其它如本技藝已 -55- (49) 200403058 知的那些溶解劑或分散劑。 用於非經腸投藥之示範組成物包括可注射溶液或懸浮 液’其可以包括例如可爲非經腸接受之適合的無毒性稀釋 劑或溶劑’如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格氏（Ringer，S) 溶液、等滲性氯化鈉溶液或其它適合的分散或濕潤及懸浮 劑（包括合成的單或二甘油酯）及脂肪酸（包括油酸）。 用於經結腸投藥之示範組成物包括栓劑，其可以包括 例如適合的無刺激性賦形劑，如椰子油、合成的甘油酯或 · 聚乙二醇，其在一般溫度下係固體，但在結腸腔中液化及 /或溶解，以釋放藥物。 用於經局部投藥之示範組成物包括局部載體，如 P 1 a s t i b a s e (以聚乙烯膠凝之礦物油）。 以一般熟悉本技藝的人可以決定本發明化合物的有效 劑量，該劑量包括以每天計從約0.0 01至1〇〇毫克/公斤 計體重之活性化合物的成人用示範劑量，並可以單次服用 或單獨的分次服用形式投藥，如每天從1至4次。當然可 · 以對任何特殊的病人改變特殊的服用量及劑量頻率，並依 據各種因素而定，包括所使用的特殊化合物的活性、該化 合物的代謝穩定性及作用期、病人的種類、年齢、體重、 一般的健康狀態、性別及飮食、投藥模式及時間、分泌速 度、藥物組合及特殊病況的嚴重性。較佳的治療病人包括 承受上述異常之動物，以哺乳類最佳，如人類及家禽動 物，如狗、貓及類似動物。 可以單獨使用本發明化合物或可與每一種在治療上述 -56 - (50) 200403058
異常或其它異常有用的其它及/或其它適合的治療劑組合 使用，包括其它的抗心律不整劑（如第I類試劑（例如，普 羅帕酮（p r 〇 p a f e η ο n e))、第11類試劑（例如，卡乏狄爾 (carvadiol)及普萘洛爾（propranolol))、第III類試劑（例 如，索他洛爾、多非利特（dofetilide)、胺碘酮、阿新密利 德（azimilide)及依布提利德（ibutilide))、第IV類試劑（例 如，地爾硫卓（diltiazem)及維拉帕米（verapamil))、5HT拮 抗劑（例如，蘇拉姆色德（s u 1 a m s e 1· 〇 d )、色拉林（s e r r a 1 i n e ) 及托舍托恩（tropsetron)及奪恩達酮（dronedarone))、纟丐道 阻斷齊!J (L_型及T-型兩種）（如地爾硫卓、維拉帕米、硝苯 地平（n i f e d i p i n e )、氨氯地平（a m 1 〇 d i p i n e )及麥畢福狄爾 (m y b e f r a d i 1))、環氧酶抑制劑（如C Ο X -1及/或C Ο X - 2抑制 劑）（如阿斯匹靈、美洒辛（i n d o m e t h a c i η)、布洛芬 (ibuprofen)、炎痛喜康（piroxicam)、普生（naproxen)、希 樂葆（celecoxib)、偉克適（vioxx)及NSAID)、抗血小板劑 (如 GPIIb/IIIa 阻斷劑）（例如，阿畢希西麥伯 (abciximab)、埃替非巴泰德（eptifibatide)及替囉非班 (tirofiban)) 、 Y2Y12 拮抗劑（例如，克羅匹多 (clopidogrel)、提克皮定（ticlopidine)及 CS-747)、血栓素 受體拮抗劑（例如，艾非托班（ifetroban))、阿斯匹靈及具 有或不具有阿斯匹靈之PDE-III抑制劑（例如，雙嘧達莫 (dipyridamole))、利尿劑（如氯噻曝（chlorothiazide)、氫氯 噻曉（hydrochlorothiazide)、氟密噻曉（flumethiazide)、氯 氟密噻曉（hydroflumethiazide)、 本托氟密噻曉 -57- (51) (51)200403058 (b e n d r 〇 f 1 υ m e t h i a z i d e) Λ 甲 基 氯 噻 嗪 (m e t h y 1 c h 1 o r o t h i a z i d e ) 、 三 氯 密 噻 嗪 (t rich Ιο ι· o m ethiazide)、多噻曉（polythiazide)、苯並噻曉 (b e n z t h i a z i d e )、利尿酸退奎奈分（e t h a c r y n i c acid tricrynafen)、氯噻酮（chlorthalidone)、速尿靈 (furosemide)、 幕 索 利 明 (m u s ο 1 i m i n e )、 布 美 他 尼 (bumetanide )、三 胺 蝶 素 (triamterene)、 阿 米 洛 利 (amilo ride)及螺内酯（spironolactone))、抗高血壓劑（如 a 腎上腺素能 阻斷劑 - /3腎 上 腺素能阻斷劑、 鈣 通道阻 Kir 斷 劑、利尿劑 、血管緊張肽原酶、ACE抑制劑（例如， 卡托 普利(captro 丨pril)、 佐 芬普利（zofenopril)、 福辛普 利 鈉 (fosinopril) 、 依 那 普 利 (enalapril) 、 舍 拉 普 利 (ceranopril) 、 西 拉 普 利 (cilazopril) 、 地 拉 普 利 (delapril)、潘托普利（pentopril)、奎那普利（quinapril)、 拉密普利（ramipril)、利辛普利（lisinopril))、A II拮抗劑 (例如，洛沙坦（losartan)、伊貝沙坦（irbesartan)、纈沙坦 (v a 1 s a r t a η))、E T 拮抗劑（例如，希它山坦（s i t a X s e n t a η)、 阿它山坦（atrsentan)及在美國專利第 5,6 1 2,3 5 9號及第 6,04 3,2 65號揭示之化合物）、雙ET/AII拮抗劑（例如，在 WO 00/0 1 3 8 9揭示之化合物）、中性肌鏈內切酶（NEP)抑制 劑、血管肽酶抑制劑（雙NEP-ACE抑制劑）（例如，奧瑪潘 雷特（01^9311」13〇及吉莫潘雷特（86111(^311*丨13〇、硝酸鹽及 這些抗高血壓之組合物）、抗血栓形成劑/血栓溶解劑（如組 織血纖維蛋白溶酶原活化劑（tPA)、重組體tPA、替奈替普 -58- (52) 200403058
酵 素 （tenecteplase)(TNK)、 拉 諾 替 普 酵 素 (lan〇teplase)(nPA)、Vila因子抑制劑、Xa因子抑制劑、 凝血酶抑制劑（例如，水蛭素及阿加曲班（argatroban))、 PAI-I抑制劑（即組織血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑之失 活劑）、α 2 -抗血纖維蛋白酶抑制劑、鏈激酶、尿激酶、 原尿激酶、箇香化血纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物 及唾液腺血纖維蛋白溶酶原活化劑）、抗凝結劑（如瓦法林 (w a r f a 1· i η)及肝素，包括未分飽之低分子量肝素（如依諾肝 素（enoxaparain)及達肝素（dalteparin)))、HMG-CoA 還原 酶抑制劑（如普伐他汀（pravastatin)、拉伐他汀 (lovastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin)、辛伐他汀 (simvastatin)、NK-104(a.k.a.依它伐他汀（itavastatin)或 尼斯伐他汀（nisvastatin)或尼斯巴他汀（nisbastatin))及 ZD-4522(a.k.a.羅素他汀（rosuvastatin)或阿踏托伐他汀 (a t a v a s t a t i η)或維沙斯他汀（v i s a s t a t i η)))、其它膽固醇/降 脂質劑（如角鯊烯合成酶抑制劑、貝特類（fibrates)及膽汁 酸排出劑（例如，貴舒醇（questran))、抗增殖劑（如環孢靈 A、紫杉醇、FK 5 06及亞德里亞霉素）、抗腫瘤劑（如紫杉 醇、亞德里亞霉素、埃坡霉素（epothilone)、順鉑 (cisplatin)及碳鉑（carboplatin))、抗糖尿病劑（如雙胍類 (例如，二甲雙胍（metformin))、葡糖苷酶抑制劑（例如’ 拜糖平（acarbose))、胰島素、美格替耐（meglitinide)(例 如，瑞格列奈（r e P a S1 in i d e))、磺醯尿素（例如，格列美脲 (glimepiride)、格列班脲（g 1 y b u r i d e)及泌樂得 -59- (53) 200403058
(glipizide))、雙胍類/格列班脲組合物（即格列班脲鹽酸二 甲雙胍（glucovance))、噻D坐院二酮（例如’曲格列酮 (troglitazone)、羅格列酮（rosiglitazone)及匹格列酮 (p i 〇 g 1 i t a ζ ο n e))、P P A R - 7'激動劑、a P 2 抑制劑及 D P 4 抑制 劑）、甲狀腺模擬劑（包括甲狀腺受體拮抗劑）（例如，促甲 狀腺激素、多甲狀腺、KB- 1 3 00 1 5及奪恩達酮）、鹽皮質 激素受體拮抗劑（如螺內酯及依普利酮（eplerinone))、生長 激素促分泌素、抗骨質疏鬆劑（例如，阿倫膦酸鈉 (a 1 e n d r ο n a t e)及雷洛昔芬（r a 1 ο X i f e n e ))、激素置換治療劑 (如雌激素（包括結合雌激素之倍美力（p r e m a r i η)及雌二 醇）、抗抑鬱劑（如納發諾頓（nefazodone)及舍曲林 (sertraline))、抗焦慮劑（如二氮潘（diazepam)、羅氮潘 (lorazepam)、丁螺環酮（buspirone)及羥嗪雙經萘酸鹽）、 口服避孕劑、抗潰瘍及胃酸逆流症試劑（如法莫替丁 (famotidine)、拉尼替丁 （1· a n i t i d i n e )及奧美拉唑 (omeprazole)、抗肥胖劑（如讓你酷（orlistat)、強心糖苷 (包括毛地黃（digitalis)及烏本（ouabain))、磷酸二酯酶抑 制劑（包括PDE III抑制劑（例如，西洛他唑（cilostazol)及 PDE V抑制劑（例如，威而鋼（sildenafil))、蛋白質酪胺酸 激酶抑制劑、類固醇抗發炎劑（如脫氫可的松及地塞米松） 及其它抗發炎劑（如安跋樂（e n b r e 1))。 當以上其它治療劑與本發明的化合物組合使用時，則 可以使用以Physicians’ Desk Reference (PDR)指示或如另 外以一般熟悉本技藝的人決定的那些治療劑劑量。 -60- (54) (54)200403058 在本技藝熟知及以文獻說明測定作爲IKur抑制劑之化 合物活性程度的檢定作用，如 J. Gen. Physiol. Apr; 101(4):513-43 及 Br· J. Pharmacol. 1995， May; 115(2):267-74。 在本技藝也熟知作爲其它Kv 1亞族系成員的抑制劑之 化合物活性程度的檢定作用。例如，使用以Grissmer S. 等人之 Mol Pharmacol 1 994 Jun; 45 (6):1 227-3 4 所述之步 驟可以測量κ v 1 . 1、κν 1.2及K v 1 · 3之抑制作用。使用以 Petersen KR 及 Nerbonne JM 之 Pflugers Arch 1999 Feb; 4 3 7(3 ):3 8 1 -92所述之步驟可以測量Kv 1.4之抑制作用。使 用以 Bowlby MR 及 Levitan ΙΒ 之 J Neurophysiol 1995 Jun; 73 (6):222 1 -9所述之步驟可以測量Kv 1.6之抑制作用。使 用以 Kalman Κ·等人之 J B i ο 1 C h e m 1 9 9 8 M a r 6 ; 273 ( 1 0):5 8 5 1 -7所述之步驟可以測量Kv 1.7之抑制作用。 在本發明的範圍內的化合物證明在如以上所述之Κν 1 檢定中具有活性。 將在本說明書中引用的所有文件以其全文倂入本文以 供參考。 【實施方式】 以下的實例及製備作用係說明達成及使用本發明的方 式及方法，並作爲例證’而非限制。當然可能有其它落在 以本文所附之申請專利範圍定義之本發明的精神及範圍內 的具體實施例。 -61 -
J 200403058 實例 實例
N Η 2-甲氧基-Ν-(4-噻吩-2-基六氫吡啶-4-基甲基）-苯醯胺 合成作用
化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2 :將化合物1(20公克，0.1 1莫耳）懸浮在 200毫升二氯甲烷中。加入苯醯氯（17毫升，0.14莫耳）。 在（TC下將在二氯甲烷（1〇毫升）中的TEA(42毫升，0.30 莫耳）緩慢加入反應混合物中。將反應混合物在室溫下攪 拌 14小時，以醋酸乙酯（ 5 0 0毫升）稀釋，以飽和 -62- (56) 200403058
NaHCO3 (2x2 5 0毫升）、1當量HC1(2x2 5 0毫升）淸洗，經 MgS04乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物以使用己烷/醋酸乙 酯（4/1，1 /1 )作爲溶離劑之矽膠色層分離法純化，以得到 橘色油化合物2，2 5.8 5公克（94 %產量）。
化合物 3 :將 NaH(6.0公克，0.25莫耳）懸浮在 DMF(100毫升）中。在〇°C下加入2 -噻吩乙腈（7.5公克， 0.061莫耳），接著加入在1〇〇毫升DMF中的化合物2(12 公克，0.04 8莫耳）。將反應在下攪拌0.5小時及接著 在室溫下攪拌1 4小時。將反應混合物倒入冰中及以醋酸 乙酯（2 5 0毫升）萃取。將水層以醋酸乙酯（2x25 0毫升）萃 取。將有機層合倂及以 l〇%LiCl(2x200毫升）淸洗，經 MgS04乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物以2/1及1/1之己 烷：醋酸乙酯溶離之矽膠閃蒸色層分離法純化，以產生成 爲深棕色固體之9.14公克（64 %之分離產量）化合物3。 HPLC Rt 2.87 分鐘，100%純度，YMC S5 管柱 4.6x50 毫 米，經0至 1 〇 〇 % M e Ο Η (在水中的9 0 %，0.2 % P P A)之4分 鐘梯度，以220毫微米之UV偵測。LCMS Rt 1 .47分鐘’ [M+1] 297.22 P hen omen ex S5 管柱 4.6x30 毫米，經 〇 至 100%MeOH (在水中的 90%，0.1%TFA)之2分鐘梯度，以 2 20 毫微米之 UV 偵測。NMR H (CDC13) 1.74-2.3 2ppm，4H， m; 3.22-3.43ρρηι, 2Η，m; 3.78-3.84ppm，1H，寬峰； 4.79ppm? 1H?寬峰；6.94ppm5 1H，dd，J = 5.0Hz 及 3.6Hz; 7.0 8 p p m ? 1H, d d, J = 3 . 3 Hz 及 1 . 1 Hz ; 7.2 4 p p m ? 1H，d d ? J = 5.0Hz 及 1.1Hz; 7.34-7.42ppm，5H，mo -63- (57) 200403058 化合物4 :將LAH(20毫升，20毫莫耳，在THF中的 1 ·0Μ溶液）加入在THF(40毫升）中的化合物3(2· 1公克，
7 · 2毫莫耳）之溶液中。將反應混合物加熱至回流1小時， 接著允許其冷卻至室溫。將溶液冷卻至0 °C，並以水（5 .3 毫升）、1當量NaOH(3·4毫升）及水（5·3毫升）中止。將中 止的反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。將泥漿液經C鹽 墊過濾及將過濾物濃縮。將殘餘物以EtOAc(200毫升）稀 釋，以飽和NaHCO3(2xl00毫升）淸洗，經MgS04乾燥， 過濾及濃縮，以得到棕色油化合物4，其具有充份進行下 一個步驟的純度。HP LC Rt 0.20分鐘及0.59分鐘，100% 純度，YMC S5管柱4.6x50毫米，經0至100% MeOH(在 水中的 90%，0·2%ΡΡΑ)之4分鐘梯度，以220毫微米之 UV 偵測。LCMS Rt 0.73 分鐘，[Μ+1] 287.39 Phenomenex S 5管柱4 · 6 X 3 0毫米，經0至1 0 〇 % M e Ο Η (在水中的9 0 %， 0.1%TFA)之2分鐘梯度，以220毫微米之UV偵測。NMR H (CDCl3)l-85ppm? 2H? m; 2.05-2.08ppm? 2H, m; 2.22- 2.27ppm? 2H， m; 2.67 ppm， 1H，s; 2.69ppm，2H, m; 3.44ppm? 2H? s; 6.77-6.78ppm，1H，m; 6.94ppm, 1 H, dd， J = 5.0Hz 及 3·3Ηζ; 7·17-7·30ρρπι，6H，m ° 化合物5 :將化合物4溶解在二氯甲烷（3 0毫升）中’ 並加入原茴香醯氯（1.1毫升，7.4毫莫耳），接著加入 TEA (2.3毫升，16毫莫耳）。將反應在室溫下攪拌14小 時，以二氯甲烷（200毫升）稀釋，以飽和NaHCCh淸洗， 經Mg S〇4乾燥，過濾及濃縮。將醯胺產物化合物5以2:1 -64 - (58) 200403058 及1 : 1之己烷：醋酸乙酯溶離成白色泡沫（2 . 1 9公克，兩 個步驟的7 7 %產量）。H p L c R t 2.5 0分鐘，1 0 0 %純度， YMC S5管柱4.6x50毫米，經〇至1〇〇%MeOH(在水中的 9 0 %，0.2 % P P A )之 4分鐘梯度，以 2 2 0毫微米之U V偵 測。L C M S Rt 1 · 3 6 分鐘，[Μ + 1 ] 4 2 1 . 2 7 P h e η 〇 m e n e x S 5 管 柱 4.6 x 3 0毫米，經 〇至 1 〇 0 °/〇 M e Ο H (在水中的 9 0 %，
0 . 1 % T F A)之2分鐘梯度，以2 2 0毫微米之U V偵測。N M R
H (CD3OD)1.98-2.00ppm5 2Η, m； 2.15-2.18ppm5 2H? m; 2.44ppm, 2H，m; 2.74-2.76pp m，2H，m; 3.53ppm，2H，s5 3.6 5 p p m 5 2H，s; 3.77ppm，3H，s ; 7·02-7·09ρριιι，4H，m ; 7.25-7.31ppm，5H, m; 7.39-7.40ppm，1H，m; 7.45-7.48ppm， 1 H? m; 7.93-7·95ρρηι，1H，in。
化合物6 :將化合物5(2.2公克，5·2毫莫耳）溶解在 二氯乙烷（40毫升）中，並加入 ΤΕΑ(3·6毫升，26毫莫 耳）。在 〇°C下加入在二氯乙烷（20毫升）中的氯基甲酸氯 乙酯（1 . 1毫升，1 0毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌 1小時，接著再加入在二氯乙烷（20毫升）中的1·1毫升氯 基甲酸氯乙酯。根據LC-MS終止反應，直到未留下任何 原料爲止。將反應混合物濃縮及在油泵上經0 · 5小時乾 燥。將MeOH (40毫升）加入殘餘物中及加熱至回流4小 時。將反應混合物濃縮，並將殘餘物以I:1之Et〇Ac :己 烷及接著以1 :1之MeOH : DCM溶離之矽膠墊純化，以產 生淡黃色固體之2-甲氧基-N-(4-噻吩-2-基六氫吡啶-4-基 甲基苯醯胺6(1.63公克，95%產量）。HPLC Rt 2.09分 -65- (59) 200403058 鐘，100%純度，YMC S5管柱 4.6x50毫米，經 0至 1 0 0 % M e Ο Η (在水中的 90%，0.2 % P P A)之 4分鐘梯度，以 22 0 毫微米之 UV偵測。LCMS Rt 1.20分鐘，[M+1] 33 1.4 1 P h e η 〇 m e n e X S 5 管柱 4.6 x 3 0 毫米，經 0 至 1 0 0 % M e Ο H (在水中的 9 0 %，0 · 1 % Τ F A)之 2分鐘梯度，以 22 0 毫微米之 UV 偵測。NMR H (CDCl3)2.01-2.04ppm，2H， m ; 2.14-2.18ppm, 2 H 5 m ; 2.92-2.94ppm? 2H，m ; 3 . 1 6 p p m ?
2 H ? m ; 3 . 6 4 p p m ? 2H, s，3 . 6 7 p p m ? 3H，s ; 6.82-6.86ppm? 2H， m; 6.96-7.00ppm， 2H， m; 7.23-7.25ppm? 1H, m; 7.32- 7.3 7 p p m 3 1H，m ; 8.09-8.1 lppm, 1H, m o 實例2
4-[(2 -甲氧基苯釀基胺基）-甲基]-4 -嚷吩-2-基六氣口比 啶-1 -羧酸乙酯 合成作用
化合物1 :使用以實例1所述之方法製備化合物1。 -66 - (60) 200403058
化合物2 :將化合物1(14毫克，0.04 3毫莫耳）溶解在 二氯甲烷（0.20毫升）中。在室溫下加入TEA (12微升， 0.086毫莫耳），接著加入在二氯甲烷（〇.〗〇毫升）中的氯基 甲酸乙酯（4.9 〇毫克，〇 . 〇 4 5毫莫耳）。將反應混合物攪拌 2.5小時及接著濃縮。以製備性HPLC分離出成爲無色油 之4-[(2-甲氧基苯醯基胺基）-甲基]-4-噻吩-2-基六氫吡啶-1-羧酸乙酯 2(13.7毫克，79%產量）。HP LC Rt 3.43分 鐘，1 0 0 %純度，Y M C S 5管柱4 · 6 X 5 0毫米，經0至 1 00%MeOH(在水中的 90%，0·2%ΡΡΑ)之 4分鐘梯度，以 220毫微米之 UV偵測。LCMS Rt 1.78分鐘，[Μ+1] 403.17 YMC S5 管柱 4.6x30 毫米，經 0 至 l〇〇%MeOH(在 水中的90%，0· 1 %TFA)之2分鐘梯度，以220毫微米之 UV 偵測。NMR H (CDCl3)1.18ppm，3H，t，J = 7.1Hz; 1.8 卜 1 . 8 4 p p m ? 2 H ? m; 2.00-2.04ppm? 2H，m; 3.18-3.25ppm，2H， m; 3.6 7 p p m, 3H，s，3.73-3.77ppm? 4H? m； 4.05ppm? 2H, q，
J = 7 . 1 H z ; 6.83-6.88ppm，2H，m; 6.98-7.02ppm，2H，m; 7.2 5 p p m 5 1 H，dd，J = 5.0Hz 及 0.7 6 H z ; 7 · 3 4 - 7 · 3 9 pp m，1H，m; 7.8 3 p p m ? 1 H 5 m ; 8 . 1 0 p p m ? 1H，dd，J = 7.8Hz 及 1.7Hzo 實例3 使用以實例1所述之方法製備實例3。 -67 - (61) 200403058 實 例 結構 名稱 [M+1] 3 心[(2-甲氧基苯醯基胺基）_甲基]_4_ 噻吩-2 -基六氫卩比卩定-1 -殘酸特丁酯 430 實例4
〇 〇/
2 -甲氧基-N-[l_(丙院-1-磺醯基）-4 -噻吩-2-基六氫批 啶-4-基甲基]-苯醯胺 合成作用
Η 1 N Η 〇〇/
丙基磺氯 TEA, DCM Q Ο 〇/
化合物1 :使用以實例1所述之方法製備化合物1。 化合物2 :將化合物1(14毫克，0.043毫莫耳）溶解在 二氯甲烷（0.20毫升）中。在室溫下加入TEA (12微升， 0.086毫莫耳），接著加入在二氯甲烷（〇.1〇毫升）中的丙基 磺醯氯（6 · 4毫克，0.0 4 5毫莫耳）。將反應混合物攪伴1小 時及接著濃縮。以製備性HPLC分離出成爲無色油之2-甲 -68- (62) 200403058 氧基_ N - [ 1 -(丙烷_卜磺醯基）-4 -噻吩-2 —基六氫吡啶—4 —基甲 基;l·苯醯胺（14.5毫克，口 °/。產量）。HPLC Rt 3.21分鐘， 1 0 0 %純度，Y M C S 5管柱4 · 6 X 5 0毫米’經0至 1 0 0 % M e Ο Η (在水中的9 〇 %，〇 . 2 % P P A)之4分鐘梯度，以 22 0毫微米之UV偵測。LCMS Rt 1.67分鐘’ [M+1] 437.15 YMC S5 管柱 4.6x30 毫米’經 〇 至 l〇〇%MeOH(在
水中的9 0 %，0.1 % T F A )之2分鐘梯度’以2 2 0毫微米之 UV 偵測。NMR H (CDCl3)〇.97ppm, 3H，t，J = 7.5Hz; 1.73- 1 . 7 9 p p m ? 2H，m; 1 . 9 2 - 1 . 9 8 pp m , 2H? m; 2.0 9 - 2.1 4 p p m , 2H, m;2.78-2.82ppm，2H，m;3.19-3.25ppm，2H，m;3.40-3.45ppm，2H，m; 3·66ρρηι，3H，s，3.71ppm，2H，d，J = 6.2Hz; 6.84-6.88ppm? 2H，m; 6.99-7.03ppm，2H，m; 7.27ppm，1H， dd，J = 5.0Hz 及 0.7 4 H z ; 7.37-7.41ppm，1H，m ; 7.98ppm，1H， m ; 8.0 7 pp m 5 1H，dd, J = 7.8Hz 及 1.8Hz。
實例5及6 使用以實例4所述之方法合成實例5及6。 實 例 結構 名稱 [M+1 ] 5 Q Ν -(卜苯磺醯基-4 -噻吩-2 -基六氫吡 啶-4-基甲基）-2-甲氧基苯醯胺 470 6 辦XX N-[l-(4-氟基苯磺醯基）-4 -噻吩-2-基 六氫吡啶-4-基甲基]-2 -甲氧基苯醯 胺 488 -69- 200403058 (63) 實例7
2_甲氧基-N-[4-噻吩-2-基-l-(2,2,2-三氟乙基胺擴 基）_六氫吡啶-4-基甲基]-苯醯胺
合成作用
化合物1 ··化合物〗係市售商品。 化合物2 :化合物2係市售商品。 化合物3 :將化合物1(26毫克，0.18毫莫耳）溶解在 二氯甲烷（〇·50毫升）中。在〇艺下加入在二氯甲烷（〇·5〇毫 升）中的化合物2(15毫克，0.18毫莫耳），並將反應混合 物攪拌1小時。加入在二氯甲烷（0.5 0毫升）中三氟乙胺 (18毫克，0.18毫莫耳），接著加入ΤΕΑ(75微升，0.54毫 莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時及接著在3 5 °C 下攪拌14小時。將反應以二氯甲烷（20毫升）稀釋，以1 -70- (64) (64)200403058 當量HC1 (10毫升）淸洗，經MgSCU乾燥，過濾及濃縮， 以產生化合物3，其具有充份進行下一個步驟的純度。 化合物4 :使用以實例1所述之方法製備化合物4。 標題化合物：將化合物4(2 0毫克，0.0 6 0毫莫耳）及 TEA(130微升，0.94鼋莫耳）溶解在乙腈（ίο毫升）中。將 化合物3加入該混合物中，並將反應混合物在95 t下加 熱1 4小時。將反應濃縮及將殘餘物以製備性HPLC純 化，以產生成爲澄淸的油之2 -甲氧基-N - [ 4 -噻吩-2 -基-_ (2,2,2·三氟乙基胺磺醯基）-六氫吡啶-4-基甲基]-苯醯胺 (17.2 毫克，58%產量）。HPLC Rt 3.25 分鐘，100%純度， YMC S5管柱4·6χ50毫米，經〇至1 0 0 % M e Ο Η (在水中的 90%，0·2%ΡΡΑ)之 4分鐘梯度，以 220毫微米之UV偵 測。LCMS Rt 1.66 分鐘，[Μ+1] 492.1 4 YMC S5 管柱 4.6x3 0 毫米，經 〇 至 1 0 0 % M e Ο Η (在水中的 90%，
0. 1 %TFA)之2分鐘梯度，以220毫微米之UV偵測。NMR H (CDC13) 1.94 - 1 .9 6ppm? 2H，m; 2.01-2.12ppm? 2H? m; 3.11-3.13ppm，2H，m; 3.43ppm，2H，m; 3.56-3.59ppm，2H， m; 3.64ppm， 2 H, s ; 3.66ppm，3H， s; 4.9 5 ppm ? 1H， 15 J = 5.7Hz; 6.8 5 -6.8 6ppm5 2H? m; 6.99-7.〇〇ppm，2H，m; 7.25-7.26ppm，1H，m; 7.35-7.36ppm? 1H，m; 7.75-7.78ppm， 1H，m; 8·12ρρηι，1H，dd，J = 6.2Hz 及 1·3Ηζο 實例8至14 使用以實例7所述之方法製備實例8至1 4。 (65)200403058 嘗 結構 名稱 [M+ 1 ] 例 8 1 o=s=o Ν-(1-二甲基胺磺醯基-4-噻吩-2-基 六氫吡啶-4-基甲基）-2-甲氧基苯醯 437 1 入 胺 9 N-[ 1-(4-氟苯甲基胺磺醯基）-4-噻 5 17 、N o=s=o 吩-2-基六氫卩比Π定-4-基甲基]-2 -甲氧 F 基苯醯胺 10 (4-氟苯甲基）胺基甲酸2-{4-[(2-甲 604 N o=s=o r% 氧基苯醯基胺基）-甲基]-4-噻吩-2- 。N^aF 基六氫吡啶-1 _磺醯基胺基} •乙酯 11 2 -甲氧基-N-(卜苯基胺磺醯基-4-噻 485 o=s=o 吩-2-基六氫吡啶-4-基甲基）-苯醯胺 12 2-甲氧基甲基胺磺醯基-4-噻 423 Ν 0=S=0 吩-2-基六氫吡啶-4-基甲基）-苯醯胺 13 N-{l-[ 1-(4 -氟苯基）-乙基胺磺醯 53 1 、〕 〆 °txx 基]-4 -噻吩-2 -基六氫吡啶-4 -基甲 基卜2-甲氧基苯醯胺 14 2-甲氧基-N-(卜丙基胺磺醯基-4-噻 45 1 、^!〆 o=s=o 吩-2-基六氫吡啶-4-基甲基）-苯醯胺
實例15 -72- (66) 200403058
2 -甲氧基-N-(4 -苯基-1-胺擴釀基六氣卩比卩定-4-基甲基）-苯醯胺
合成作用
0+0 nh2 5
H2, Pd/C ΒΟΗ
化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2:將200毫升THF力[]入1-N-苯甲基-4-苯基-4-氰基六氫吡啶HC1(10.0公克，31.97毫莫耳）中，並將 反應燒瓶冷卻至〇 t。緩慢加入氫化鋰鋁（4.85公克， 1 2 7.8 6毫莫耳），並將反應在室溫下混合1 2小時。以加入 -73- (67) (67)200403058 5毫升水、1 5毫升之1 5 %氫氧化鈉水溶液及接著以5毫升 水中止反應。將有機部份經無水硫酸鈉乾燥，過濾及將過 濾物濃縮’以得到化合物2，使用未進一步純化之該化合 物。LCMS Rt 1.70 分鐘，[M+1] 281.0。 化合物3:將鄰-茴香醯氯（425微升，2.85毫莫耳）在 0 °C下加入在18毫升二氯甲烷中的1-N-苯甲基-4-苯基-4-胺甲基六氫吡啶（4.0公克，14.26毫莫耳）及三乙胺（3.0公 克，2 1 · 3 9毫莫耳）之溶液中。將反應攪拌丨2小時及以 100毫升之1M氫氯酸中止。也加入二氯甲烷（100毫升）， 並將水層以二氯甲烷（50毫升份量X2)淸洗。將有機部份 合倂，並以1當量氫氧化鈉（5 0毫升份量χ2)及接著以食 鹽水（1 0 0毫升）淸洗。將有機物經無水硫酸鈉乾燥及濃 縮。獲得4.54公克（7 7%產量）化合物3。LCMS Rt 1.41分 鐘，[M+1] 415.1。 化合物4 :將1 〇 %鈀/碳（1 · 4 〇公克）加入在乙醇（丨〇 〇毫 升）中的N-(l-苯甲基-4-苯基六氫吡啶-4-基甲基）苯醯胺 (4 · 5 4公克’ 1 0 · 9 5晕；莫耳）之溶液中。將反應混合物在氫 氣中（5 0 p s i)攪拌7 8小時。在過濾之後，將過濾物濃縮及 在使用9 : 1 : 0 · 1之氯仿：甲醇：氫氧化銨作爲溶離劑之矽 膠上使用管柱色層分離法純化，以得到黃色油。在冷凍之 後’獲得成爲白/黃色粉末狀固體之2.7公克（76 %產量）化 合物 4。LCMS Rt 1.43 分鐘，[M + 1] 325.3。 標題化合物：將磺醯胺（1 4 8毫克，1 · 5 4毫莫耳）加入 在1，4-二B惡烷（1.7毫升）中的化合物4(50毫克，〇154毫 (68) (68)200403058 莫耳）中，並接著在1 0 0 °c下攪拌隔夜。將溶液冷卻至室 溫及將溶劑在減壓下濃縮。將粗物質以二氯甲烷（1 0毫升） 稀釋，並以水（10毫升）（2x)及食鹽水（10毫升）（xl)淸洗， 並經N a2 S 0 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，以得到白色固 體。將粗物質使用製備性HPLC純化及凍乾，以得到54 毫克（8 7%產量）2-甲氧基苯基-1-胺磺醯基六氫卩比Π定_ 4 -基甲基）-苯醯胺。1H NMR(CDC13，rt):5 ppm )2.11-2.19 (2H5 m)， 2.22-2.25 (2H? m)? 3 · 2 4 - 3 · 2 6 ( 2 H， n〇， 3.35- 3.38(2H，m)，3.57(3H，s)，3.67(2H, d，J = 6Hz)，4.43(2H，s)， 6.86 (1H，d，J = 8.3Hz)，7·〇5(1Η，t，J = 7.5Hz)，7·30-7·45(6Η， m)，7·63(1Η5 s)，8·16(1Η，d，J = 7.5)。LCMS Rt 1.50 分 鐘，[M+l] 404.2。
N-(l-二甲基胺擴醯基-心苯基六氫卩比卩定基甲基）-2-甲氧基苯醯胺 -75- (69)200403058 合成作用
Η 1 N Η Ο〆
THF, PS-DIEA 2) AP-三胺 1) (ch3)2ns〇2ci
化合物1 :如實例1 5所述製備化合物1。 標題化合物：將聚苯乙烯-二異丙基乙胺樹脂（3 94毫 克，1.4毫莫耳）及二甲基胺磺醯氯（35微升，0.324毫莫 耳）加入在四氫呋喃（1.5毫升）中的化合物1(35毫克， 〇 · 1 〇 8毫莫耳）中。將反應在室溫下混合隔夜。將過量的二 甲基胺磺醯氯（35微升，0.3 24毫莫耳）加入反應中，以啓 動反應完成。將AP-三胺（23 2毫克，0.972毫莫耳）加入反 應中，並將反應在室溫下混合6小時。在過濾之後，在減 壓下濃縮溶劑。將粗物質使用製備性HPLC純化及凍乾， 以得到34.5毫克（73%產量）N-(l-二甲基胺磺醯基-4-苯基 六氫吡啶-4-基甲基）-2-甲氧基苯醯胺。1HNMR(CDC13，rt): (5 ppm) 1.94- 1.99(2H5 m)5 2.0 1 - 2.6 7 (2 H ? m)? 2.79(6H, s)? 3 . 1 6-3.24(2H? m)? 3.42-3.5(2H, m)? 3.58(3H, s)5 3.74 ( 2H? d5 J = 6.3Hz)，6.86(1H，d5 J = 8.1Hz)，7.05(1H，t，J = 7.5Hz)， 7.29-7.46(6H? m)， 7·59(1Η， s)9 8.18(1H， dd? J=1 .7, 7·8Ηζ)。LCMS Rt 1.36 分鐘，[M +1 ] 4 3 2.3 ° 實例1 7 -76- 200403058
0卞0
2 -甲氧基-N-[l-(2 -甲氧基乙基胺礦酿基）-4 -苯基六氣 吡陡-4 -基甲基]-苯酿胺
化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2 :化合物2係市售商品。 化合物3 :使用以實例7所述之方法製備化合物3， 其係使用2-甲氧基乙胺代替2,2,2-三氟乙胺。 化合物4 :化合物4係如實例1 5所述。 標題化合物：使用以實例7所述之方法製備2-甲氧 基-N-[l-(2 -甲氧基乙基胺擴釀基）-4·苯基六氣啦D疋-4-基甲 •77- (71) (71)200403058 基]-苯醯胺。1H NMR(CDC13，rt):5 ppm) 1.9 5 -2.03 (2 H，m)， 2.2-2.29(2H, m)5 3.12-3.22(4H? m)? 3.30(3H? s)? 3.41- 3.48(4H，m)，3·58(3Η，s), 3.73(2H5 d，J = 6.1Hz)，4.55(1H， t? J = 5.8? 11.7Hz)5 6.8 6 ( 1 H? d? J = 8.2Hz)? 7.04(1H? dt? J = 0.9? 7.5Hz)? 7.2 8 - 7.45 (6H? m) 9 7.5 9 ( 1 H? t? J = 5 .7, 8.65Hz)，8. 1 7(1 H5 dd，J = 2.0，7.85Hz)。LCMS Rt 1 .36 分 鐘，[M+l] 462。
實例18及22 使用以實例1 7所述之方法製備實例1 8至22。 實 例 結構 名稱 M + H 18 o oXHa 〇3=〇 ό N-(l-苯甲基胺磺醯基-4-苯基六氫 吡啶-4-基甲基）-2-甲氧基苯醯胺 495 19 o oXHa 0=1=0 Μη ch3 2-甲氧基-N-(4-苯基-卜丙基胺磺醯 基六氫吡啶-4-基甲基）-苯醯胺 447 20 o oXHs oi-o Φ F N-[l-(4-氟苯甲基胺磺醯基）-4-苯基 六氨啦B定-4-基甲基]-2 -甲氧基苯酸 胺 5 13 -78- (72) 200403058 2 1 〇 〇，UM3 〇=s=〇 H山、 χη2 N-(l-燃丙基胺擴醒基-4_苯基六氣 吡啶-4-基甲基）-2-甲氧基苯醯胺 445 22 o oXHa 丄 Η、 Sdh N-[ 1-(2-羥乙基胺磺醯基）-4-苯基六 氫吡啶-4 -基甲基]-2 -甲氧基苯醯胺 449 實例2 3
2 -甲氧基-N-[l-(2 -酮基噁唑烷-3-磺醯基）-4 -苯基六氫 啦Π定-4 -基甲基]-苯釀胺
化合物1 :如實例1 5所述製備化合物1。 標題化合物：將在二氯甲烷（20毫升）中的異氰酸氯基 -79- (73) 200403058 石貝醯Sh ( 〇 · 1 2笔升，1 · 4晕;旲耳）之溶液冷卻至〇 ，並以 2-氯基乙醇（0.094毫升，1.3毫莫耳）處理。在2小時之 後，逐滴加入在二氯甲烷（15毫升）中的化合物1(0· 42公 克，1.3毫莫耳）及三乙胺（0.72毫升，5.2毫莫耳）之溶 液。在加完時，移開冷卻浴，並允許反應混合物在室溫下 攪拌2 4小時。加入2 0 %水性氫氯酸，並將有機層分開， 以飽和水性氯化鈉淸洗，乾燥（無水硫酸鈉），過濾及濃 縮。將殘餘物在使用9 : 1之醋酸乙酯：己烷作爲溶離劑之 · 矽膠上以管柱色層分離法純化，以得到成爲白色固體& 0.3公克2-甲氧基-N-[l-(2-酮基噁唑烷-3-磺醯基）-4-苯基 六氫吡啶-4-基甲基]-苯醯胺。LCMS m/z = 4 7 5 (M + H)+。 實例24
-80- 4 (74) 200403058 化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2:將三氟乙胺（6.6毫克，〇.〇67毫莫耳）及化 合物1(16毫克，〇·〇67毫莫耳）加入iPrOH(i.〇毫升）中。 將反應混合物在9 5 °C下加熱6小時。 化合物3 :如實例1所述製備化合物3。
標題化合物：將在乙腈（0.50毫升）中的化合物3(20 毫克，0.060毫莫耳）加入在iPr〇H中的化合物2中。將反 應在9 5 °C下加熱1 4小時及濃縮。將殘餘物經由製備性 HPLC純化，以產生成爲澄淸油之標題化合物（4.4毫克， 1 5 % 產量）。Η P L C R t 3 · 1 3 分鐘，9 1 % 純度，Y M C S 5 管柱 4.6x50 毫米，經 〇 至 1 0 0 % M e Ο Η (在水中的 9 0 %， 0.2%ΡΡΑ)之 4分鐘梯度，以 220毫微米之 UV偵測。 LCMS Rt 1.62 分鐘，[Μ + 1] 4 8 0.1 8 YMC S5 管柱 4.6x30
毫米，經〇至 1 0 0 % M e Ο Η (在水中的9 0 %，0 . 1 % T F A)之2 分鐘梯度，以 220 毫微米之 UV 偵測。NMR Η (CDCl3)1.91-1.99ppm? 2H? m; 2.12-2.16ppm5 2H5 m; 3.40-3.47ppm，2H, ni; 3.65-3.68ppm，5H，ni; 3.77-3.83ppm，2H， m; 3.94-3.97ppm? 2H，m; 5.32ppm，1H，m ; 6.8 5 - 6.8 7 p p m 5 2H，m; 6.98-7.02ppm，2H，m; 7.27ppm, 1H，dd，J = 5.0Hz 及 0.8Hz; 7.35-7.40ppm? 1H? m; 7.82ppm? 1H? m; 8.06- 8.0 9 p p m ? 1 H，m。 實例2 5 -81 - (75) (75)200403058 ,CHa
合成作用
化合物1 :如實例1 5所述製備化合物1。 化合物2 :將在無水乙腈（2〇毫升）中的化合物1(0.63 公克，1 .9毫莫耳）之溶液以N-氰基碳化醯亞胺酸二苯酯 (0.95公克，4.0毫莫耳）處理，並將反應混合物加熱至85 °C。在1 9小時之後，以蒸發除去乙腈，並將殘餘物分溶 在醋酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉之間。將有機層分開，以 飽和水性氯化鈉淸洗，乾燥（無水硫酸鈉），過濾及濃縮。 在使用7 : 3之醋酸乙酯：己烷作爲溶離劑之矽膠上以管柱 色層分離法得到成爲白色固體之0.89公克化合物2。 LCMS m/z = 470 (M + H)+。 標題化合物：將化合物3 ( 0 . 1公克，0.2毫莫耳）以在 甲醇中的7當量氨（I·5毫升）處理及在密封的管子中加熱 至45 °C經1小時。以蒸發除去甲醇及氨，並將殘餘物分 溶在醋酸乙酯與1當量氫氧化鈉之間。將有機層分開，以 飽和水性氯化鈉淸洗，乾燥（無水硫酸鈉），過濾及濃縮。 將粗產物自醋酸乙酯再結晶純化，以得到成爲白色晶體之 -82- (76) 200403058 0.064 公克標題化合物。LCMS m/z = 392(M + H)+。 實例26至58 使用以實例24及實例25所述之方法製備實例26至
實例 結構 名稱 [M+1] II 26 519 27 N jH Ν· ΝΌ 473 28 • Ji〜 439 /
-83- (77)200403058 實例 結構 名稱 [M+l] 29 ji、 411 30 ch3 χ 广νη2 392 31 〇 〇风 X N^N^CHg i H 421 32 0，ch3 ϊΧπ^αΡ N r 501 33 .ch3 X 广 ffJH 卜 407 34 〇,ch3 J ch3 人 NI 人 CH3 1 H. 435 35 〇 〇滿 X m^n"^n'CH3 i H 449 - 84- (78)200403058 實例 結構 名稱 [M+l] 36 〇/ch3 χ π 1 Η 461 37 ^Η3 jjg 人 Ν-\^Η2 i H 433 38 ch3 y N^NH ill N N 6h 437 39 ch3 X N 447 40 〇,ch3 X [r^CH N 431 41 〇〇风 C^x^) i H 515 42 〇风 X r〇 N 447
-85- (79)200403058 實例 結構 名稱 [M+l] 43 X ΓΟ Ν 463 44 〇/CH3 % 1 H 435 45 N、'/r xh3 439 .46 0 〇XH3 > p 人 y^\/〇、CH3 i CH3 465 47 f 1 N人N八CH3 i H 426 48 丫 n^n^ch3 i H 426 49 Λ-0Η3 i H 421 50 ^VF X 八 N 八OH3 i H 408 -86- (80)200403058 實例 結構 名稱 [M+l] 51 X n^n^ch3 i H 391 52 r^ji O 〇XHa 484 53 o oXHa 460 54 X 广N八CH3 1 H 495 55 轴>F Λ-0Η3 i H 511 56 Λ-ΟΗ3 i H 445 5Ί /^CH3 1 H 463 58 n，CHs N^-N^CH^ i H 487 -87- 200403058 (81) 實例5 9
合成作用
化合物1 ··如實例1所述製備化合物1。 化合物2·將LAH(35毫升，35毫莫耳，在四氫呋喃 中的1.0M溶液）加入在無水THF(7()毫升）中的化合物 1 (3 · 5公克，1 2毫旲耳）之溶液中。將反應混合物加熱至回 流1 .5小時，接著允許其冷卻至室溫。將溶液冷卻至〇 °C ’並以水（9.2毫升）、1當量NaOH(5.8毫升）及水 升）中止。將中止的反應混合物在室溫下攪拌〇 · 5小日寺 -88- (82) 200403058
將泥漿液經由 C鹽墊過濾及將過濾物濃縮。將殘餘物以 EtOAc(2 00毫升）稀釋，以飽和NaHCO3(2xl00毫升）淸 洗，經MgS04乾燥，過濾及濃縮，以得到棕色油。將該 殘餘物溶解在二氯甲烷（75毫升）中，並接著加入碳酸二特 丁酯（2.9公克，13毫莫耳）及ΤΕΑ(1.8毫升，13毫莫 耳）。將反應混合物在室溫下攪拌1 8小時及接著濃縮。將 產物化合物2以2 ·· 1之己烷：醋酸乙酯溶離之閃蒸矽膠色 層分離法純化（3.5公克，以兩個步驟的75 %產量）。HPLC Rt 2.44分鐘，100%純度，YMC S5管柱4.6x50毫米，經 〇至 1 00%MeOH(在水中的 90%，0·2%ΡΡΑ)之 4分鐘梯 度，以 220毫微米之 UV偵測。LCMS Rt 1.39分鐘， [M+1] 3 8 7.24 Phenomenex S5 管柱 4.6x30 毫米，經 0 至
1 0 0 % M e Ο Η (在水中的9 0 %，0 · 1 % T F A)之2分鐘梯度，以 220 毫微米之 UV 偵測。NMR H (CDCl3)1.32ppm5 9H，s; 1.80ppm，2H，m ; 1 . 9 6 p p m ? 2H，m ; 2.22ppm，2 H ? m ； 2.55-2.58ppm，2H，m; 3.21ppm，2H，d，J = 6.3Hz; 3.35ppm，2H，s; 4.3 0 p p m 5 1H，m; 6.76ppm，1H，dd ? J = 0.8Hz 及 3.4Hz; 6.90-6.9 1 ppm5 1H，m; 7.13-7.21ppm? 6H，m 0 化合物3 :將化合物2 (1 · 7公克，4.5毫莫耳）溶解在 二氯乙烷（35毫升）中，並加入ΤΕΑ(3·1毫升，22.4毫莫 耳）。在〇°C下加入在二氯乙烷（17毫升）中的氯基甲酸氯 乙酯（〇· 97毫升，8.9毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪 拌1小時，接著加入另外的1 . 〇毫升氯基甲酸氯乙酯及 3 · 0毫升TEA。將反應混合物在室溫下再攪拌2小時，接 -89- (83) 200403058 著濃縮及在高真空下經0.5小時乾燥。將MeOH (20毫升） 加入殘餘物中及加熱至回流4小時。將反應混合物濃縮及 將殘餘物直接進行下一個步驟。
化合物4 :將化合物3溶解在二氯甲烷（60毫升）中。 在室溫下加入TEA (1.9毫升，13.4毫莫耳），接著加入4-氟基苯磺醯氯（1 . 〇公克，5.4毫莫耳）。將反應混合物攪拌 18小時及接著濃縮。使用2:1之己烷：EtOAc之管柱色層 分離法分離出成爲白色固體之化合物4(1 .44公克，71 %產 量）。1^1^1^3.56分鐘，100°/()純度，丫“€35管柱 4.6x50 毫米，經 0 至 1 0 0 % M e Ο Η (在水中的 90%， 0.2%ΡΡΑ)之 4分鐘梯度，以 220毫微米之 UV偵測。 LCMS Rt 1 .82 分鐘，[Μ + 23] 4 7 7.1 3 YMC S5 管柱 4.6x30 毫米，經 〇至 1 00%MeOH(在水中的 9 0 %，0 · 1 % TF A )之2 分鐘梯度，以 220毫微米之 UV偵測。NMR H (CDC13) 1.32 ppm ? 9H，s; 1.86-1.88ppm，2H，m; 2.03-2.06ppm? 2H， m; 2.70-2.74ppm, 2H，m ; 3 . 1 3 p p m ? 2H，d，J = 6.6Hz; 3.40-3.42ppm， 2H， m; 4.30ppm， 1H， m; 6.7 0 p p m ? 1H， d， J = 3 . 3 H z ; 6.87-6.89ppm， 1H， m; 7.07-7.10ppm， 1H， m ; 7.13-7,14ppm, 1H，m; 7.65,7.68ppm，2H, m o 化合物5 :將化合物4(55毫克，0.12毫莫耳）溶解在 二氯甲烷（1.3毫升）中。將在二氯甲烷（0.50毫升）中的 TFA( 180微升，2.3毫莫耳）加入該溶液中，並將反應在室 溫下攪拌，直到根據LOMS未偵測到任何原料爲止。將 反應混合物濃縮及以TEA中和。將氰基碳化醯亞胺酸二 -90- (84) (84)200403058 苯酯（32毫克，0.13毫莫耳）及異丙醇（ΐ·〇毫升）加入濃縮 的殘餘物中。將反應混合物加熱至回流1 8小時。 標題化合物：將環己胺（19毫克，〇·19毫莫耳）加入化 合物5中及將反應在95 °C下加熱24小時。將反應混合物 濃縮及以製備性HPLC純化（YMC ODS S 5 2 0x 1 00毫米， 在20毫升/分鐘下經40至1〇〇% MeOH(在水中的90%， 0. 1 %TFA)之1 6分鐘梯度，以220毫微米之UV偵測），以 得到成爲黃色油之標題化合物（23.8毫克’ 39%產量）。 11?1^1^3.49分鐘，1〇〇°/()純度，丫1^€35管柱4.6义50毫 米，經〇至1 0 0 % M e Ο Η (在水中的9 0 %，〇 · 2 % P P A)之4分 鐘梯度，以220毫微米之UV偵測。LCMS Rt 1.81分鐘’ [M + 1 ] 504.24 YMC S5 管柱 4.6x30 毫米 ’〇 至 1 00%MeOH(在水中的90%，〇· 1 %TFA)之2分鐘梯度’以 220 毫微米之 UV 偵測。NMR H (CDC13) l.(H，1.24ppm， 5H，m;1.56-1.58ppm，lH，ni;1.66-1.77ppm，4H，rn;1.91- 1.94ppm? 2H? m; 2.15-2.18ppm? 2H? m; 2.75-2.79ppm? 2H5 m;2.98-3.01ppm，lH，m;3.27ppm，2H，d,J = 6.lHz;3.45-3·47ρρηι5 2H，m; 6·81ρρηι，1H，dd，J = 3.9Hz 及 1.1Hz; 6.98ppm，1H，dd，J = 3.3Hz 及 4·9Ηζ; 7·13-7.19ρρηι，2H，m; 7.2 5 -7.29ppm，1 H，in ; 7 · 7 卜 7 · 7 6ppm，2 H，m。 實例6 0至6 3 如實例59所述製備實例60至63。 (85)200403058 實例 結構 名稱 [M+l] 60 N β S N 义〆 1 o=s=o F 435 61 N jji 入 I o=s=o Φ F 477 62 N s / 〇-〇JX^nAn^^j o=s=o $ F 541 63 N 〇=έ=〇 Φ F 505
-92- (86) 200403058 合成作用
〇 TEA, ACN
Ο一 S^—O
化合物1 :使用以實例5 9所述之方法製備化合物1。 化合物2 :將在二氯甲烷（12毫升）中的TF A (3.0毫升） 加入在二氯甲烷（5.0毫升）中的化合物1(500毫克，1.1毫 莫耳）之溶液中，並將反應攪拌1 . 5小時。接著將混合物 濃縮及以TEA中和。在下，將在二氯甲烷（7.5毫升） 中的 2-氯基乙醇（74微升，1.1毫莫耳）加入在二氯甲烷 (7.5微升）中的異氰酸氯基磺醯酯（96微升’ 1.1毫莫耳）之 溶液中。將反應混合物在〇°C下攪拌1小時。加入在二氯 甲烷（5.0毫升）中的粗胺及TEA(460微升，3.3毫莫耳）。 將反應攪拌18小時及濃縮。使用1:1之己烷：EtOAc之 管柱色層分離法純化成爲白色固體之化合物2(2 60毫克’ 4 7%產量）。1^1^1^2.86分鐘，100%純度’丫^^35管柱 4.6x50 毫米，經 〇 至 1 〇〇%MeOH(在水中的 90%， 0·2%ΡΡΑ)之4分鐘梯度，以220毫微米之UV偵測。 -93- (87) (87)200403058 LCMS Rt 1.48 分鐘，[M+l] 5 04.0 8 YMC S5 管柱 4.6x30 毫米，經〇至1 〇 〇 % M e Ο H (在水中的9 0 %，0 . 1 % T F A)之2 分鐘梯度，以220毫微米之 UV偵測。NMR Η (C D C 1 3 ) 1 - 8 6 - 1 . 9 6 ppm, 2 H ? m ; 2 . 1 4 - 2 . 1 7 p p m ? 2 H 5 m ； 2.56-2.62ppm? 2H，m; 3.0 7 p p m 5 2H，d? J = 6.9Hz; 3 · 5 1 _ 3 · 5 3 p p m， 2H? m; 3.90 ppm, 2H? t? J = 7.8Hz; 4.32ppm? 2H? t, J = 7.8Hz; 5.17ppm，lH，t，J = 6.9Hz;6.75ppm，lH，d，J = 3.4Hz;6.88-6.90ppm，1H，m; 7.07-7.09ppm，2H，m; 7.11-7·18ρρηι，1H， m; 7.63-7.67ppm，2H，m o 標題化合物：將環己胺（7.7毫克，〇.07 8毫莫耳）、 TEA(130微升）及化合物2(26毫克，0.05 2毫莫耳）溶解在 乙腈（1 . 0毫升）中。將反應在8 5 °C下加熱1 8小時及濃縮。 以製備性HPLC(YMC ODS S 5 2 0x 1 00毫米’在20毫升/分 鐘下以40至1 00% MeOH(在水中的90%，0· 1 Q/〇TF A)之16 分鐘梯度，以220毫微米之UV偵測）純化成爲橘色油之 標題化合物（24.1毫克，90%產量）。HPLC Rt 3·51分鐘， 10 0%純度，YMC S5 管柱 4.6x50 毫米，經 0 至 100%MeOH(在水中的 90%，〇·2%ΡΡΑ)之 4分鐘梯度，以 220毫微米之 UV偵測。LCMS Rt 1.82分鐘，[Μ+1] 516.16 YMC S5 管柱 4.6x30 毫米，經 0 至 100%MeOH(在 水中的90%, O.y/eTFA)之2分鐘梯度，以220毫微米之 U V 偵測。N M R H (C D C 13) l.〇5-l.llppm5 3H? m; 1.16-1 . 2 1 p p m , 2H，m ; 1.49-1.51ppm? 1H? m; 1.59-1.63ppm? 2H? m; 1.77>1.80ppm, 2H? ni; 1.88-1.92ppm, 2H? m; 2.15- (88) 200403058 2 · 1 8 p p m，2 H，m ; 2 · 6 2 - 2 · 6 8 p p m 5 2 H，m ; m ; 3.4 3 - 3.4 5 p p m，2 H , m ; 3 · 8 4 p p m，1 H 1 H ? m; 6.88-6.89ppm? 1H， m; 7.01 7 . 1 7 p p m ? 1H, dd，J = 1 . 1 H z 及 5.5Hz; m ° 實例65至73 使用以實例64所述之方法製備實 2.94-2.9 8ppm? 3H， ，m ; 6 · 7 3 - 6 · 7 4 p p m， -7 · 1 1 p p m， 2 H， m ; 7.65-7.67ppm, 2 H ? 65 M 73 〇 -95- (89)200403058 實例 結構 名稱 [M+l] 65 .S ?\ 1 o=s=o φ F 447 66 s 〇 o=s=o Φ F 489 67 o=s=o Φ F 515 68 0=S=0 Φ F 487 69 0>c^^ 0=S=0 Φ F 539 70 o=s=o F 509
-96- (90) (90)200403058 實例 結構 名稱 [M+l] 71 s 0 ^ o=s=o φ F 553 72 o=s=o Φ F 523 73 o=s=o Φ F 503 實例74
4-苯甲基胺甲醯基-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸特丁酯 合成作用
2 化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2 :將在100毫升之1當量氫氧化鈉及25毫 升四氫呋喃中的化合物1 (1 2.6公克，3 3.4毫莫耳）之溶液 -97- (91) (91)200403058 在室溫下以二碳酸二特丁酯（10.3公克，47.2毫莫耳）處 理。在攪拌20小時之後，緩慢加入1 0%水性氫氯酸，使 反應混合物中和成pH = 7。加入醋酸乙酯（約3 0 0毫升）， 並將有機層分開，以飽和水性氯化鈉淸洗，乾燥（無水硫 酸鈉），過濾及濃縮，以得到成爲白色固體之化合物 2(1 0.2公克），使用未進一步純化之該化合物。LCMS m/z = 306(M + H)+。 標題化合物：將在四氫呋喃（3 〇毫升）中的化合物 2(0.92公克，3.0毫莫耳）之溶液在室溫下以苯並三唑-1-氧基參（二甲基胺基）六氟磷酸錢（1.77公克，4.0毫莫耳） 及三乙胺（0.63毫升，4.5毫莫耳）處理。允許反應混合物 攪拌0.5小時，在此時加入苯甲胺（0.39毫升，3.6毫莫 耳），並將反應混合物加熱至4 5 °C經2小時。以蒸發除去 四氫呋喃，並將殘餘物以醋酸乙酯（約150毫升）及5%水 性氫氯酸（約1 〇〇毫升）處理。將有機層分開’以飽和水性 氯化鈉淸洗，乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮。在使用7:3之 己烷：醋酸乙酯作爲溶離劑之矽膠上以管柱色層分離法得 到成爲白色固體之0.93公克[苯甲基胺甲醯基-4-苯基六 氫吡啶-卜羧酸特丁酯。LCMS m/z = 3 96(M + H)+。 實例75至84 如實例74所述製備實例75至84。 -98- (92)200403058 例 結構 名稱 M + H 75 0CH3 0¾ 4-(2-甲氧基苯甲基胺甲醯基）-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸特丁酯 425 76 〇-CH3 〇义。七 4-[2-(4-甲氧基苯基）乙基胺甲醯 基]-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸特丁 酯 439 77 dCH3 〇X^ 4-(2,4-二甲氧基苯甲基胺甲醯 基）-4-苯基六氫吡啶-卜羧酸特丁 酯 455 78 C^^c, 4-[2-(2,6-二氯苯基）乙基胺甲醯 基]-4 -苯基六氫吡啶-1 -羧酸特丁 酯 478 79 〇义〇七 4-苯基-4-(3-苯丙基胺甲醯基）- 六氫吡啶-1-羧酸特丁酯 423 80 z /CH3 Si 4-苯基胺甲醯基-4-苯基六氫吡 啶-1-羧酸特丁酯 3 75 8 1 PH3 0¾ 4-(3-甲氧基丙基胺甲醯基）-4-苯 基六氫吡啶-1-羧酸特丁酯 3 77
-99- (93) (93)200403058 82 4-(4-甲氧基苯甲基胺甲醯基）-4- 425 苯基六氫吡啶-1-羧酸特丁酯 83 4-(3,4-二氟苯甲基胺甲醯基）-心 43 1 QH 苯基六氫吡啶-1-羧酸特丁酯 84 4-(4-氟苯甲基胺甲醯基）-4-苯基 4 13 $〇M 六氫吡啶-卜羧酸特丁酯 實例8 5
4 -苯基六氫吡啶-4 _羧酸苯甲醯胺 合成作用
化合物1 :如實例74所述製備化合物1。 標題化合物：將在30毫升二氯甲烷中的化合物 1(〇·93公克，2.4毫莫耳）之溶液在室溫下以4毫升三氟醋 酸處理。在攪拌20小時之後，加入額外的；[〇〇毫升二氯 甲烷，接著加入1 0 0毫升之1當量氫氧化鈉。將有機層分 開，以水及飽和水性氯化鈉淸洗，乾燥（無水硫酸鈉），過 濾及濃縮’以得到成爲無色油之〇 · 6 7公克4 -苯基六氫吡 -100- (94) (94)200403058 Π定-4 -羧酸苯甲醯胺，使用未進一步純化之該化合物。 LCMS m/z = 2 9 5 (M + H)+。 實例8 6至9 3
-101 - 200403058 (95) 實例94
4-苯基-1-(2-苯基環丙烷羰基）-六氫吡啶-4-羧酸苯甲 醯胺 合成作用
化合物1 :如實例8 5所述製備化合物1。 標題化合物：將化合物1 ( 〇 · 〇 1 5公克，0.0 5毫莫耳） 溶解在1毫升乙腈中。加入聚苯乙烯-二異丙基乙胺（PS-DIEA)樹脂（0.1公克），並將所得懸浮液以反式-2-苯基環 丙院鑛基氯（0.02公克’ 〇·1毫旲耳）處理及在室溫下搖 動。在2 1小時之後’加入聚本乙燒-三胺（p s _三胺）柯脂 (0 · 1公克）’並允g午反應混合物再搖動2 4小時。將反應、混 合物過'遽及濃縮’以得到成爲無色油之Q · 〇 1 5公克& ^ 基-1-(2-苯基環丙院锻基）-六氣|]比[]定-4-殘酸苯甲_胺。 LCMS ηι/ζ = 440(Μ + Η)+。 -102- (96)200403058
^(3 -氟基苯磺醯基）-4-苯基六氫吡啶-4-羧酸苯甲醯胺 合成作用
化合物1 :如實例8 5所述製備化合物1。
標題化合物：將化合物1(〇·〇15公克，〇·〇5毫莫耳） 溶解在1毫升無水乙腈中。加入聚苯乙烯-二異丙基乙胺 (PS-DIEA)樹脂（〇」公克）’並將所得懸浮液以3-氟基苯擴 醯氯（0.02公克，〇·1毫莫耳）處理及在室溫下搖動。在21 小時之後，加入聚苯乙烯-二異丙基乙胺（P S -三胺）樹脂 (0. 1公克），並允許反應混合物再搖動24小時。將反應混 合物過濾及濃縮，以得到成爲無色油之0 · 0 1 2公克1 - (3 -氟基苯磺醯基）-4 -苯基六氫吡啶-4-羧酸苯甲醯胺。LCMS m/z = 454(M + H)+ 〇 實例96 -103- (97)200403058
4-苯甲基胺甲醯基-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸乙酯 合成作用
化合物1 :如實例8 5所述製備化合物1。 標題化合物：使用以實例2所述之方法製備4-苯甲 基胺甲醯基-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸乙胺。LCMS m/z = 3 67(M + H)+。
實例9 7至2 6 9 使用以實例94、實例95及實例96所述之方法合成 實例9 7至2 6 9。 -104- (98)200403058 實 例 結構 名稱 M + H 9 7 / 4-本基-1-(2-本基运丙院鑛 基）-六氫吡啶-4-羧酸2,4-二甲 氧基苯甲醯胺 500 98 〇/CH3 ^^：r0-〇/CH3 1-(4 -甲氧基苯醯基）-4-苯基六 氫毗啶-4-羧酸 2,4-二甲氧基 苯甲醯胺 490 99 〇/CH3 XaF 1-[2-(4-氟苯基）-乙醯基]-4-苯 基六氣卩比Π定-4 -竣酸 2，4 - _甲 氧基苯甲醯胺 492 100 /CH3 1-[2-(3-甲氧基苯基）-乙醯基]-4 -苯基六氣卩比Π疋-4 -殘酸 2，4 _ 二甲氧基苯甲醯胺 504 10 1 〇/CH3 人。u。， 1-[2-(4-氯苯氧基）-乙醯基]-4- 苯基六氣卩比陡-4 -殘酸 2，4 - . 甲氧基苯甲醯胺 524 102 /CH3 、N〆 1-(3-環戊基丙醯基）-4-苯基六 氫毗D定-4 -羧酸 2 5 4 -二甲氧基 苯甲酿胺 480 103 /CH3 o入^^ch3 . 1-丁快基-4-苯基六氨批Π定-4-羧酸2,4-二甲氧基苯甲醯胺 426 -105- (99)200403058 104 ^CH3 °to 1-(2_氟苯醯基）-4-苯基六氫吡 啶-4-羧酸2,4-二甲氧基苯甲 醯胺 479 105 〇/ch3 〇λό 1-環己烷羰基-4-苯基六氫吡 啶-4-羧酸 2,4-二甲氧基苯甲 醯胺 466 1 06 (2 -本基ί哀丙基）-[4 -本基-4- (4_ 苯基六氫吡哄-1 -羰基）-六氫吡 啶-1-基卜甲酮 495 1 07 N [1-(4 -甲氧基苯醯基）-4 -苯基 六氫吡啶-4-基]-(4-苯基六氫 吡畊-1 -基）-甲酮 485 108 Cr 2-(4-氟苯基）-1-[4-苯基-4-(4- 苯基六氫吡畊-1-羰基）-六氫吡 啶-卜基：l·甲酮 487 1 09 2-(3-甲氧基苯基）-l-[4-苯基-4-(4-苯基六氣卩]：t;哄-l-碳基）-六氫吡啶-1-基]-乙酮 499 110 人。议 2-(4-氯苯氧基）-1-[4-苯基ΜΗ-苯基六 氫吡畊 -1-羰基 ）-六 氫吡啶-1-基;l·乙酮 5 19 111 3-環戊基- l-[4-苯基- 4-(4-苯基 六氫吡哄-1 -鑛基）-六氫卩比卩定-1 -基]丙-1 -酮 475 -106- (100)200403058 112
l-[4-苯基-4-(4-苯基六氫吡 哄-1-鑛基）-六氫；卩比D疋-1-基]_ 42 1 11
(2-氟苯基）-[4-苯基_4_(4-苯基 六氨啦哄-1 -鑛基）-六氣卩比D定_ 1 -基]-甲酮 473 114
(1-環己烷羰基-4-苯基六氫吡 Π疋-4-基）-(4-本基六氣啦啡-1_ 基）-甲酮 46 1 115
4-苯基-1-(2-苯基環丙烷羰 基）-六氫吡啶-4-羧酸 4-甲氧 基苯甲醯胺 470 116
,ch3 -(4-甲氧基苯醯基）-4-苯基六 氫吡啶-4-羧酸4-甲氧基苯甲 醯胺 460 117
1·[2-(4-氟苯基）-乙醯基]-4-苯 基六氫呲啶-4-羧酸 4-甲氧基 苯甲醯胺 462 118
1-[2-(3-甲氧基苯基）-乙醯基]-4-苯基六氫吡啶-4_羧酸4-甲 氧基苯甲醯胺 474 119
-[2-(4-氯苯氧基）-乙醯基]-4- 本基六氣卩比卩疋-4 -殘酸 4 -甲氧 基苯甲醯胺 494 -107- (101)200403058 120 1-(3-環戊基丙醯基）-4-苯基六 氫吡啶-4-羧酸4-甲氧基苯甲醯 胺 450 12 1 1-丁炔基-4-苯基六氫吡啶-4-羧 酸4-甲氧基苯甲醯胺 396 122 °to 1-(2 -氟苯醯基）-4-苯基六氫毗 啶-4-羧酸4-甲氧基苯甲醯胺 448 123 \ν〆 Q 1-環己基擬基-4-苯基六氣U比 啶-4-羧酸4-甲氧基苯甲醯胺 436 124 严3 〇Λ>Χ) 4-苯基-1-(2-苯基環丙烷羰基）-六氫吡啶-4-羧酸2-甲氧基苯甲 醯胺 470 125 〇/ch3 〇<^χ\ 1-(4 -甲氧基苯醯基）-4-苯基六 氫吡啶-4-羧酸2-甲氧基苯甲醯 胺 460 126 /CHg XXTF 1-[2“4-氟苯基）-乙醯基]-4·苯 基六氫吡啶-4-羧酸2-甲氧基苯 甲醯胺 462
-108- (102)200403058 127 /CH3 ^rb 卜[2-(3-甲氧基苯基）-乙醯基]-4-苯基六氫吡啶-4-羧酸2-甲氧 基苯甲醯胺 474 128 人Xl。 1-[2-(4-氯苯氧基）-乙醯基]-4- 苯基六氫吡啶-4-羧酸2-甲氧基 苯甲醯胺 494 129 〇/ch3 1-(3-環戊基丙醯基）-4-苯基六 氫吡啶-4-羧酸2-甲氧基苯甲醯 胺 450 1 30 /CH3 1-丁炔基-4-苯基六氫吡啶-4-羧 酸2-甲氧基苯甲醯胺 396 13 1 /CH3 °6〇 1-(2-氟苯醯基）-4·苯基六氫吡 啶-4-羧酸2-甲氧基苯甲醯胺 448 1 32 /CH3 〇Ao 1-環己烷羰基-4-苯基六氫吡 啶-4-羧酸2-甲氧基苯甲醯胺 436 13 3 %Γ〇 〇Αα0,. 1-(4-甲氧基苯醯基）-4-苯基六 氫毗啶-4-羧酸苯甲醯胺 440 -109- (103)200403058 1 34 %Γ〇 l-[2-(4-氟苯基）-乙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸苯甲醯胺 430 13 5 。人 1-[2-(3-甲氧基苯基）-乙醯基]-4-苯基六氫吡啶-4-羧酸苯甲醯 胺 444 13 6 $γΟ 人。XX 1-[2-(4-氯苯氧基）-乙醯基]-4- 苯基六氫吡啶-4-羧酸苯甲醯胺 464 13 7 %Γ〇 卜（3-環戊基丙醯基）-4-苯基六 Μ吡陡-4 -殘酸苯甲醯胺 420 13 8 $Γ〇 ct^^ch3 1-丁炔基-4-苯基六氫吡啶-4-羧 酸苯甲醯胺 365 13 9 %Γ〇 0 1-(2-氟苯醯基）-4-苯基六氫吡 啶-4-羧酸苯甲醯胺 41 7 140 %Γ〇 1-環己烷羰基-4-苯基六氫吡 啶-4-羧酸苯甲醯胺 406 -110- (104)200403058 14 1 ADxX) 4-苯基-1-(2-苯基環丙烷羰基）-六氫吡啶-4-羧酸（3 -甲氧基丙 基）-酸胺 422 142 /^3 〇/α0^ 1-(4·甲氧基苯醯基）-4-苯基六 氫吡啶-4-羧酸（3-甲氧基丙基）-醯胺 4 12 143 /Η3 1-[2-(4-氟苯基）-乙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸（3 -甲氧基 丙基）-醯胺 4 14 144 〇/CH3 〇A^CX〇/CH3 1-[2-(3-甲氧基苯基）-乙醯基]-4-苯基六氫吡啶-4-羧酸（3-甲氧 基丙基）-醯胺 426 145 /CH3 人。 卜[2-(4-氯苯氧基）-乙醯基]-4- 苯基六氫吡啶-4-羧酸（3 -甲氧 基丙基）-醯胺 446 146 /CH3 1-(3-環戊基丙釀基）-4-苯基六 氫吡啶-4-羧酸（3-甲氧基丙基）-醯胺 402 147 〇/CHg 1-丁快基-4-苯基六氯耻B定-4-殘 酸（3-甲氧基丙基）-醯胺 347 -111 - (105)200403058 148 /CH3 CKHP 1_(2-氟苯醯基）-4-苯基六氫吡 啶-4-羧酸（3-甲氧基丙基）-醯胺 399 149 〇/CH3 1-環己烷羰基-4-苯基六氫吡 啶-4-羧酸（3-甲氧基丙基）-醯胺 388 1 50 〇<^Χ^) 4 -苯基-1-(2 -苯基ϊ哀丙院鑛基）_ 六氫吡啶-4-羧酸[2-(4 -甲氧基 苯基）-乙基]-醯胺 484 15 1 〇;x>0^ 1-(4 -甲氧基苯醯基）-4 -苯基六 氫吡啶-4-羧酸[2-(4 -甲氧基苯 基）-乙基]-醯胺 474 1 52 1-[2-(4-氟苯基）-乙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸[2-(4 -甲氧 基苯基）-乙基]-醯胺 476 153 1-[2-(3 -甲氧基本基）-乙釀基ΙΟ苯基六 氫吡啶 -4-羧酸 [2-(4 _ 甲氧基苯基）-乙基]-醯胺 488 1 54 °^rxa 1-[2-(4-氯本氧基）-乙酸基]-4_ 苯基六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-甲 氧基本基）-乙基]-薩胺 508 -112- (106)200403058 1 55 1-(3 -ί哀戊基丙釀基）-4-本基六 氫吡啶-4-羧酸[2-(4 -甲氧基苯 基）-乙基]-醯胺 464 15 6 1 - 丁快基-4 -苯基六氣批D定-4 -殘 酸[2-(4-甲氧基苯基）-乙基]-醯 胺 4 10 15 7 % 卜（2-氟苯醯基）-4-苯基六氫吡 啶-4-羧酸[2-(4-甲氧基苯基）-乙基]-醯胺 462 15 8 〇χο 1-環己烷羰基-4-苯基六氫吡 啶-4 -羧酸[2-(4 -甲氧基苯基）-乙基l·醯胺 450 1 59 〇ΛγχΧ) 4-苯基-1-(2-苯基環丙烷羰基）-六氫吡啶-4_羧酸（3-苯丙基）-醯 胺 468 160 a， 1-(4-甲氧基苯醯基）-4-苯基六 氫吡啶-4-羧酸（3-苯丙基）-醯胺 45 8 -113- (107)200403058 16 1 CKh5 l-[2-(4-氟苯基）-乙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸（3-苯丙基）-醯胺 460 1 62 0&χο.Η3 1-[2-(3-甲氧基苯基）-乙醯基]-4-苯基六氫吡啶-4-羧酸（3-苯丙 基）-醯胺 472 163 人。TX 1-[2-(4_氯苯氧基）-乙醯基]-4- 苯基六氫吡啶-4-羧酸（3-苯丙 基）-釀胺 492 1 64 1-(3-環戊基丙醯基）-4-苯基六 氫吡啶-4-羧酸（3-苯丙基）-醯胺 448 165 1· 丁炔基-4-苯基六氫吡啶-4-羧 酸（3-苯丙基）-醯胺 394 166 ο^β 。么 1-(2-氟苯醯基）-4-苯基六氫吡 啶-4-羧酸（3-苯丙基）-醯胺 446 -114- (108)200403058 1 67 〇ΙΌ 1-環己烷羰基-4-苯基六氫吡 啶-4-羧酸（3-苯丙基）-醯胺 434 1 68 〇/CHa 1-丁 -2-烯醯基-4-苯基六氫吡 啶-4-羧酸2,4-二甲氧基苯甲醯 胺 424 169 /CH3 F 1-(3-氟基苯磺醯基）-4-苯基六 氣批卩疋-4 -殘酸2，4 -—甲氧基本 甲醯胺 5 14 170 N a^^^cH3 1-[4·苯基-4-(4-苯基六氫吡哄-1-幾基）-六S卩比卩疋-1-基]-丁 -2-烯-1 -酮 419 17 1 N 0==5:0 F [1-(3-氟基苯磺醯基）-4-苯基六 氫吡啶-4 -基]-(4 -苯基六氫吡 哄-1-基）-甲酮 509 1 72 0 卜丁 -2-烯醯基-4-苯基六氫吡 啶-4-羧酸4-甲氧基苯甲醯胺 394 173 o^i a F 1-(3-氟基苯磺醯基）-4·苯基六 氫吡啶-4-羧酸4-甲氧基苯甲醯 胺 484 -115- (109)200403058 1 74 /CH3 1-丁 -2-燒薩基-4-苯基六氨口仕 啶-4-羧酸4-甲氧基苯甲醯胺 394 1 75 yCH3 F 1-(3-氟基苯磺醯基）_4_苯基六 氫吡啶-4-羧酸2-甲氧基苯甲醯 胺 484 1 76 %Γ〇 卜丁 -2-烯醯基-4-苯基六氫吡 啶-4-羧酸苯甲醯胺 363 1 77 /^3 卜丁 -2-嫌釀基-4-苯基六氣口比 啶-4-羧酸（3-甲氧基丙基）-醯胺 345 178 V O^i 八 °xp F 1-(3-氟基苯磺醯基）-4-苯基六 氣卩比D疋-4-竣酸（3 -甲氧基丙基）_ 醯胺 43 6 1 79 %〆， 〇A^^CHa 1-丁 -2-嫌酿基-4 -苯基六氯口比 Π疋-4 -殘酸[2-(4 -甲氧基苯基）_ 乙基]-醯胺 408 1 80 O^c F 1-(3-氟基苯磺醯基）-4-苯基六 氫吡啶-4-羧酸[2-(4-甲氧基苯 基）-乙基]-醯胺 498 -116- (110)200403058 18 1 a^^^CH3 1- 丁 -2-烯醯基-4-苯基六氫吡 啶-4-羧酸（3-苯丙基）-醯胺 392 1 82 〇^=：0 F 1-(3-氟基苯磺醯基）-4-苯基六 氫吡啶-4-羧酸（3-苯丙基）-醯胺 482 1 83 \fvj/ 。人。 4-苯甲基胺甲醯基-4-苯基六氫 吡啶-1-羧酸苯甲酯 430 1 84 CH3 4-苯基六氫吡啶-1，4-二羧酸4-苯甲醯胺苯乙基）-醯胺] 443 1 85 %rO 1-(4 -乙基苯磺醯基）-4-苯基六 氫吡啶-4-羧酸苯甲醯胺 464 186 4-苯基-1-(噻吩-2-磺醯基）-六 氫吡啶-4-羧酸苯甲醯胺 442 1 87 1-(3-氰基苯磺醯基）-4-苯基六 氫吡啶-4-羧酸苯甲醯胺 46 1 -117- (111 )200403058 1 88 %Γ〇 夂〆F 1-(2-氟基苯磺醯基）-4-苯基六 氫吡啶-4-羧酸苯甲醯胺 454 1 89 $r〇 1_(4_氟基苯磺醯基）-4-苯基六 氫Rtt D定-4 -殘酸苯甲醯胺 454 190 货rO 卜（4 -甲氧基苯磺醯基）-4-苯基 六氫吡啶-4-羧酸苯甲醯胺 466 19 1 :“丫丫η3 4 -苯基-1-(甲苯-3-磺醯基）-六 氫吡啶-4-羧酸苯甲醯胺 450 192 人。Ό 1-(2 -苯氧基乙醯基）-4 -苯基六 氫吡啶-4-羧酸苯甲醯胺 430 193 人。Ό 1-(2 -本氧基乙釀基）-4 -本基六 氫吡啶-4-羧酸（3-苯丙基）-醯胺 45 8 1 94 。人σ^|^| 4-(3,4-二氟基苯甲基胺甲醯 基）-4 -本基六氣卩比卩疋-1 -殘酸本 甲酯 466 -118- (112)200403058 195 1-(2-苯氧基乙醯基）-4-苯基六 氫吡啶-4-羧酸3,4-二氟基苯甲 醯胺 466 1 96 卜（4-氟基苯磺醯基）-4-苯基六 氫吡啶-4-羧酸3，4-二氟基苯甲 醯胺 490 197 。人 4 -苯基六氫吡啶-1，4 -二羧酸1 -苯甲醯胺4-(3,4-二氟基苯甲醯 胺） 465 198 4 -苯基-1-(3 -苯基丙烯醯基）-六 氫吡啶-4-羧酸3，4-二氟基苯甲 醯胺 462 199 0&) 4 -苯基-1-苯基乙醯基六氫吡 啶-4-羧酸3,4-二氟基苯甲醯胺 45 0 200 〇λΌ 1 -苯醯基-4 ·苯基六氫吡啶-4 -羧 酸3,4-二氟基苯甲醯胺 43 5 201 〇A^CH3 4 -苯基-1-丙釀基六氨[1比1]定-4-殘 酸3,4-二氟基苯甲醯胺 387 - 119- (113)200403058 202 。^0 1-(2-苯甲基氧基乙醯基）-4-苯 基六氣啦卩疋-4 -殘酸3，4 -—氯基 苯甲醯胺 480 203 。人。 4-(1-苯甲基吡咯烷-3-基胺甲醯 基）-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸苯 甲酯 499 204 ◦人。 4-(4-甲烷磺醯基苯甲基胺甲醯 基）-4 -苯基六氨卩比卩定-1 -殘酸苯 甲酯 508 205 。人。 4-(4-氟基苯甲基胺甲醯基）-4- 苯基六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯 448 206 又力 4-[2-(3·氯苯基）-乙基胺甲醯 基]-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸苯 甲酯 478 207 。人。 4 -苯基- 4- [2_(3-二截甲基苯基）-乙基胺甲醯基]-六氫吡啶-1 -羧 酸苯甲酯 5 12 208 。人。 4-[(萘撐-卜基甲基）胺甲醯基]· 4-苯基六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯 480 -120- (114)200403058 209 。人 4-苯基-4-(4-三氟甲基苯甲基胺 甲醯基）-六氫吡啶-1-羧酸苯甲 酯 498 2 10 ch3 °^r^〇 。人 4-[(3 -甲基苯並[b]噻吩-2-基甲 基）-胺甲醯基]-4-苯基六氫吡 啶-1-羧酸苯甲酯 500 2 11 q^P^° 。入。 4-(1·苯甲基六氫吡啶-4-基胺甲 醯基）-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸 苯甲酯 5 13 2 12 〇LN-i\H3 oH 人 4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基）-乙基 胺甲廳基]-4 -苯基六氫批卩定-1 -羧酸苯甲酯 45 1 2 13 人 4-(環丙基甲基胺甲醯基）-4-苯 基六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯 394 2 14 4-苯基-4-(2-吡啶-2-基乙基胺 甲醯基）·六氫吡啶-1-羧酸苯甲 酯 445 2 15 .〇X〇^Q 4-(節滿-1-基胺甲醯基）-4-苯基 六氫吡啶-1 -羧酸苯甲酯 456 -121 - (115)200403058 2 16 。人。 4-(2-嗎啉-4-基乙基胺甲醯基）- 4-苯基六氫吡啶-卜羧酸苯甲酯 453 2 17 〇xoo 1-[3-(2-氯苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氣卩比卩疋-1 -竣酸4 -截基本甲 醯胺 480 2 18 1-[3-(2-氯苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氨卩比D疋-4-殘酸（3-本丙基）_ 醯胺 490 2 19 F 4-苯基-l-[3-(4-三氟甲基苯基）-丙醯基]-六氫吡啶-4-羧酸4-氟 基苯甲醯胺 5 14 220 4 -苯基-1-(3 -苯基丙炔醯基）-六 氫吡D定-4 -殘酸4 -氟基苯甲酿胺 45 8 22 1 〇X〇\： F 4·苯基- l-[3-(4-三氟甲基苯基）-丙醯基]-六氫吡啶-4-羧酸（3-苯 丙基）-醯胺 524 -122- (116)200403058 222 1·[3-(3,4-二氟苯基卜丙醯基]-4-苯基六氫吡啶-4-羧酸（3-苯丙 基）-醯胺 492 223 4 -苯基-1-(3 -苯基丙炔醯基）-六 氫毗啶-4-羧酸（3-苯丙基）-醯胺 452 224 ch3 1-(4 -甲氧基苯磺醯基）-4-苯基 六氫吡啶-4-羧酸（3-苯丙基）-醯 胺 494 225 〇xnaF 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4 -羧酸（聯苯-2 -基 甲基）-醯胺 522 226 %^〇xF 卜[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氨卩比卩疋-4 -殘酸4 -二菊；甲基 苯甲醯胺 5 14 227 ΎΧ 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸4-氟基苯甲 醯胺 464
-123- (117)200403058 228 〇I^aF 卜[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氣卩比卩疋-4 -殘酸4 -氣基本甲 醯胺 480 229 〇x^aF 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸3-三氟甲基 苯甲醯胺 5 14 230 F 〇A^aF 1-[3-(4-氟苯基）·丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸3,5-雙三氟 甲基苯甲醯胺 582 23 1 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4_苯 基六氫吡啶-4 -羧酸（噻吩-2 -基 甲基）-醯胺 452 232 %Γ〇 〇xaaF 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸苯甲醯胺 446 233 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸3-甲基苯甲 醯胺 460 234 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸4-甲基苯甲 醯胺 460 -124- (118)200403058 23 5 α 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氣卩比卩疋-4-殘酸2 -氯基苯甲 醯胺 480 23 6 〇χ^α. 卜[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氣卩比卩疋-4 -錢酸命滿-1 -基 醯胺 472 23 7 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸（1,2,3，4-四 氣奈撑-1-基）-釀胺 486 23 8 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-氯苯 基）-乙基]-醯胺 4 94 23 9 α 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸[2-(3-氯苯 基）-乙基:1-醯胺 494 240 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸[2-(3-三氟 甲基苯基）·乙基]-釀胺 528 -125- (119)200403058 24 1 l-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸[2-(4 -乙苯 基）-乙基]-醯胺 488 242 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氣卩比卩疋-4 -竣酸（2 -卩卷吩-2 _ 基乙基）-醯胺 466 243 c^b 〇xnaF 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4 -羧酸[2-(1Η - 口引 口朵-3-基）-乙基]-釀胺 499 244 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氣卩比卩疋-4-竣酸（4 -苯丁基）_ 醯胺 48 8 245 〇xoaF 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸[2-(3-氟苯 基）-乙基；1-醯胺 478 246 〇jUaF 1-[3·(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸[2-(2-氟苯 基）-乙基]-酸胺 478
-126- (120)200403058 247 α 卜[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫批D定-4 -殘酸（2 -苯氧基 乙基）-醯胺 476 248 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸環己基甲基 醯胺 452 249 3-(4-氟苯基）-1-{4-[2-(4-氟苯 基）-六氨卩比D疋-1-類基]-4 -本基 六氣啦卩定-l-基丙-1-酮1 5 18 250 CI 卜[3-(4-氟苯基）-丙醯基]苯 基六氫吡啶-4 -羧酸（5 -氯基苯 並噁唑-2-基）-醯胺 507 25 1 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氣卩比卩疋-4 -殘酸（2 -甲基-5_ 苯基-2H-吡唑-3-基）-醯胺 5 12 -127- (121)200403058 252 9 XX l-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸（4-苯基噻 唑-2-基）-醯胺 5 15 253 1-[3-(4-氟苯基）·丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸（1H-苯並咪 唑-2 -基甲基）-醯胺 486 254 CH3 1- [3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4 -羧酸甲基吡啶- 2- 基甲基醯胺 46 1 25 5 P ch3 oxaaF 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氯卩比卩疋-4 -殘酸甲基卩比卩定-3-基甲基醯胺 46 1 256 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸[2-(2 -甲氧 基苯基）-乙基]-釀胺 490 25 7 〇x^aF 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氣啦卩疋-4 -殘酸[2 - (4 -漠本 基）-乙基:1-醯胺 538
-128- (122)200403058 258 严3 〇xnaF 卜[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸（2-對-甲苯 基乙基）-釀胺 474 259 /CH3 α 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫毗啶-4-羧酸[2-(2,5-二 甲氧基苯基）-乙基]-醯胺 520 260 〇x^aF 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氣卩比D疋-4 -竣酸（2 -本並 [1，3]二氧雜戊烯-5-基乙基）-醯 胺 504 26 1 〇χπ>Ρ 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸[2-(3,4-二 氯苯基）-乙基]-醯胺 528 262 ^/CH3 CKn^C3 〇h 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸[2-(2,4-二 甲基苯基）-乙基]-醯胺 488 263 ^/CH3 QX{^CH3 〇x^aF 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸[2-(3,4-二 甲基苯基）-乙基]-醯胺 488 -129- (123)200403058 264 CH3 〇h °^aF l-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸（2-鄰-甲苯 基乙基）-醯胺 4 74 265 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸（2-間-甲苯 基乙基）-醯胺 4 74 2 6 6 °^〇 °^aF 卜[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-苯 基六氫吡啶-4-羧酸（3 -甲基苯 並[b]噻吩-2-基甲基）-醯胺 5 16 267 %〇〇 〇人。 4 -苯基-4 -[(吡啶-2 -基甲基）-胺 甲醯基]-六氫吡啶-卜羧酸苯甲 酯 43 1 268 ΟΛΛ) 4-苯基-4-(吡啶-2-基胺甲醯 基）-六氫吡啶-卜羧酸苯甲酯 4 16 269 0"^0 "o 4-(2-甲氧基吡啶-3-基胺甲醯 基）-4 -苯基六氣吼卩疋-1 -殘酸本 甲酯 447 實例2 7 0 -130- (124) 200403058
化合物1 ·使用以貫例8 5所述之方法製備化合物1。 化合物2 :將在無水乙腈（25毫升）中的化合物1 (1 .26 公克，4.03毫莫耳）之溶液以N-氰基碳酸醯亞胺酸二苯酯 (1 · 〇公克，4 · 2毫莫耳）處理及在8 5 °C下加熱1 . 5小時。以 蒸發除去乙腈，並將粗該殘餘物在使用7 : 3之己烷：醋酸 乙酯至1 : 1之己烷··醋酸乙酯梯度作爲溶離劑之矽膠上以 管柱色層分離法純化，以得到成爲白色固體之0.5 1公克 化合物 2。LCMS ηι/ζ = 338(Μ + Η)+。 標題化合物：將在異丙醇（5毫升）中的化合物2 (0 · 0 8 1 公克’ 〇·18莫耳）之溶液以苯甲胺（0.04毫升，0.37毫莫耳） -131 - (125) (125)200403058 處理及在9 (TC下加熱1 5小時。以蒸發除去異丙醇，並將 粗該殘餘物自醋酸乙酯/己烷再結晶用純化，以得到成爲 白色晶體之 0.061 公克標題化合物 。LCMS m/z = 471(M + H)+ 〇 實例2 7 1至2 7 4 使用以實例2 70所述之方法製備實例271至274。 實例 結構 名稱 M+H丨 271 n^s"n/^ch3 ill H N 408 272 ch3 n<^n/^ch3 H N 423 273 n^n-CH3 I 408 274 Y n^^nh2 u 380 -132- (126)200403058 實例2 7 5
4-苯基-卜胺磺醯基六氫吡啶-4-羧酸苯甲醯胺 合成作用
〇=甲=〇 化合物1 :如實例8 5所述製備化合物1。 標題化合物：使用以實例1 5所述之方法製備4-苯基-1-胺磺醯基六氫吡啶-4-羧酸苯甲醯胺。1H NMR(CDC13, rt): δ ppm )2.15-2.24(2Η? m)? 2.50-2.55(2Η? m)? 3.21- 3.27(2Η? m)5 3 · 4 2 - 3.4 9 ( 2 Η，m)，4 · 2 8 (2 Η，s)，4 · 3 6 (2 Η 5 d， J = 5.9Hz)，5.47(1Η，bs)，7.02(2Η, d，J = 7.5Hz)，7.23 (2H, d? J=1.9Hz)5 7.30-7.41(6H, m)。LCMS Rt 1.45 分鐘，[M+l] 3 74.0° 實例276 133- (127)200403058
〇=S=〇 1-二甲基胺磺醯基-4-苯基六氫吡啶-4-羧酸苯甲醯胺 合成作用
N H 〇=S=〇 入 2)三胺 化合物1 :如實例8 5所述製備化合物1。 標題化合物：使用以實例1 6所述之方法製備1 -二甲 基胺磺醯基-4 -苯基六氫吡啶-4 -羧酸苯甲醯胺。 ]H NMR(CDC13， rt): 5 pp m )2.13-2.22(2H? m)? 2.42- 2·49(2Η5 m)，2.80(6H，s)，3.31-3.45(4H，m)5 4·34(2Η, d, J = 5.7Hz)? 4.28(2H? s)? 5?47(1H? bs)? 7.02(2H? t? J = 5.0Hz)? 7.21-7.25(2H，m), 7.27-7.41(6H，m)。LCMS Rt 1.59 分 鐘，[M+l] 402.0。 實例2 7 7 -134- (128)200403058
、N o=s=o
HN 1-(2-甲氧基乙基胺磺醯基）-4-苯基六氫吡啶-4-羧酸苯 甲醯胺 合成作用
o=s=〇 HN
化合物1 :如實例8 5所述製備化合物1。 標題化合物：以實例17所述之方法製備1-(2-甲氧基 乙基胺磺醯基）-4 -苯基六氫吡啶-4 -羧酸苯甲醯胺。]Η NMR(CDC13， rt): (5 ppm)2.15-2.24(2H? m)? 2.44-2.51(2H? m)， 3·11-3·25(2Η， m)， 3·30-3·43(6Η， m)， 3.48(2H? t? J = 5.2Hz)? 4.34(2H5 d，J = 5.7Hz)? 4.51(1H，bs)，5,46(1 H? s)， 7·(Η·7.25(4Η，ni)，7.29-7.41(7H5 m)。LCMS Rt 1.47 分 鐘，[M+l] 4 3 2.3。 -135- (129)200403058 實例2 7 8至2 8 5 使用以實例2 7 7所述之方法製備實例2 7 8至2 8 5。
-136- (130)200403058 實 例 結構 名稱 M + H 278 CXa,X) I1 0=8=0 HN. φ 卜（4-氟苯甲基胺磺醯基）-4-苯基六 氫吡啶-4 -羧酸吡啶-2 -基醯胺 470 279 oio hA. ? ch3 1-(2 -甲氧基乙基胺擴釀基）-4 -苯基 六氣卩比卩疋-4 -殘酸啦卩疋-2 -基釀胺 420 280 o=s=o HfvJ. φ F 1-(4-氟苯甲基胺磺醯基）-4-苯基六 氣卩比卩疋-4 -竣酸（2 -甲氧基卩比D疋-3 _ 基）-醯胺 500 28 1 o=s=o HN. ch3 卜（2-甲氧基乙基胺磺醯基）-4-苯基 六氣卩比卩定-4 -竣酸（2 -甲氧基啦D疋-3 _ 基）-醯胺 450 282 %n〇 丄 Φ F N-[l-(4-氟苯甲基胺磺醯基）-4-苯 基六氫吡啶-4-基甲基]-2 -甲氧基 苯甲醯胺 482 -137- (131) 200403058 283 o=s=o HN 0 N-(卜苯甲基胺磺醯基-4-苯基六氫 毗啶-4-基甲基）-2 -甲氧基苯甲醯 胺 464 284 ^ηΊΟ o=s=o 2-甲氧基-N-(4-苯基-1-丙基胺磺醯 基六氫吡啶-4-基甲基）-苯甲醯胺 4 1 6 285 o=s=o \ I N-(l-二甲基胺磺醯基-4-苯基六氫 吡啶-4-基甲基）-2 -甲氧基苯甲醯 胺 432
實例2 8 6
4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-羧酸（聯苯- 3-基甲基）-醯胺 -138- (132) 200403058 合成作用
化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2 :將在50毫升四氫呋喃中的化合物1(3.5 3 公克’ 9.35毫莫耳）之懸浮液以三乙胺（2.9毫升，20·8毫 莫耳）處理，並將反應混合物冷卻至〇它。加入在5毫升 ®氫呋喃中成爲溶液之氫化肉桂醯氯（1 92公克，n .4毫 夷耳）°允許反應混合物緩慢溫熱至室溫及攪拌1 8小時。 以蒸發除去四氫呋喃，並將殘餘物以醋酸乙酯（約丨5 〇毫 升）及10%水性氫氯酸（約〗〇〇毫升）處理。將有機層分 開’以飽和水性氯化鈉淸洗，乾燥（硫酸鈉），過濾及濃 縮。將粗產物自乙醇再結晶純化，以得到成爲白色固體之 ^02 公克化合物 2。LCMS m/z = 338(M + H)+。 化合物3 :將在ι2毫升二氯甲烷中的化合物2(〇 23 A克’ 0 · 6 7毫莫耳）之懸浮液在室溫下以三乙胺（〇」*毫 升’ 1.0毫莫耳）及接著以六氟磷酸氟基，””，_四甲基甲 脒鑰鹽（0.22公克，〇·83毫莫耳）處理。在攪拌丨小時之 後，以蒸發除去二氯甲烷，以得到〇. 2 3公克化合物3，在
-139- (133) 200403058 下一個步驟中使用未進一步純化之該化合物。LCMs m/z = 3 40(M + H)+ 〇 標題化合物：將在1 5毫升二氯甲烷中的化合物 3(0· 13公克，〇·39毫莫耳）之溶液在室溫下以三乙胺 (0.071毫升，0.51毫莫耳）及接著以2 -苯基苯甲胺（0〇74 毫升，0.043毫莫耳）處理。在攪拌8小時之後，加入額外 50毫升氯甲烷及40毫升之10%水性氫氯酸。將有機層分 開，以飽和水性氯化鈉淸洗，乾燥（硫酸鈉）’過濾及濃 縮。在使用1 : 1之己烷：醋酸乙酯作爲溶離劑之砂膠上以 管柱色層分離法得到成爲白色固體之0.16公克4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-羧酸（聯苯-3-基甲基卜01胺° m/z = 504 (M + H)+。 實例2 8 7
4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）·六氫吡啶-4-羧酸甲基苯乙 基醯胺 -140- (134) 200403058 合成作用
化合物1 :如實例2 8 6所述製備化合物1。
標題化合物：將化合物1 (〇 · 〇 1 5公克，〇 . 〇 5毫莫耳） 溶解在1鼋升乙腈中。加入聚苯乙烯-二異丙基乙胺（PS-DIE A)樹脂（0.1公克），並將所得懸浮液以.甲基苯乙基 胺（0.02公克’ 毫莫耳）處理及在室溫下搖動。在24小 時之後，加入聚苯乙烯-甲苯磺醯氯，高裝塡（pS-TsCl)樹 脂（〇 . 2公克），並允許反應混合物再搖動2 4小時。將反應 混合物過濾及濃縮，以得到成爲無色油之〇.〇 1()公克4_苯 基-1 - ( 3 -苯基丙醯基）-六氫吡啶-4 _羧酸甲基苯乙基醯胺。 LCMS m/z = 456(M + H)+。 實例2 8 8至3 2 2 使用以實例2 8 7所述之方法製備實例2 8 8至3 2 2。 -141 - (135)200403058 實 例 結構 名稱 M + H 288 Ό 4 -苯基-1-(3 -苯基丙醯基）-六 氣[1比D定-4 -殘酸（聯苯-3 -基甲 基）-薩胺 504 289 %-〇CH3 4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氫吡啶-4-羧酸3-甲基苯甲醯 胺 422 290 ^ . 4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氫吡啶-4-羧酸4-氯基苯甲醯 胺 462 29 1 4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氫吡啶-4 -羧酸（1-苯乙基）-醯 胺 442 292 〇^Ό 4 -苯基-1-(3 -苯基丙醯基）-六 氣啦D定-4 -殘酸（2 -苯丙基）·酿 胺 456 293 4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氫吡啶-4-羧酸第二丁基醯胺 394 -142- (136)200403058 294 4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氫吡啶-4-羧酸茚滿-2-基醯胺 454 295 ^ 〇/ch3 4 -苯基-1-(3 -苯基丙醯基）-六 氫吡啶-4 -羧酸2 5 6 -二甲氧基 苯甲醯胺 488 296 4 -苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氫吡啶-4-羧酸3-三氟甲基苯 甲醯胺 496 297 4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氫吡啶-4-羧酸環戊基醯胺 406 298 4 -苯基-1-(3 -苯基丙醯基）-六 氫毗啶-4_羧酸苯甲基甲基醯 胺 442 299 4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氫吡啶-4-羧酸（2-羥基茚滿-1-基）-醯胺 470 -143- (137)200403058 3 00 4 -苯基-1-(3 -苯基丙醯基）-六 氫毗啶-4-羧酸苯甲基-(1-甲 基dH-咪唑-2-基甲基）-醯胺 522 3 0 1 3 -苯基-1 - [ 4 -苯基-4 - ( 4 -吡啶-2 -基六氣卩比哄-1 -類基）-六氣批 Π定-1-基]-丙-1-醒 484 3 02 3 -苯基-1 - [ 4 -苯基-4 - (4 -嘧啶-2 -基六氣卩比哄-1 -鑛基）-六氣[1比 D定-1-基]丙_卜醒 485 3 03 ^O'Oc. 1-{4-[4-(4-氯苯基）-六氫吡哄-1-鐵基]-4-苯基六氣卩比Π定-1-基卜3-苯基丙-1-酮 5 17 3 04 4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氮口比0疋-4 -殘酸[2 - ( 1 Η - □弓丨口朵-3 - 基）-乙基；1-醯胺 48 1 305 C^p 1 - [ 4 - ( 3 5 4 -二氫-1 Η 異 D奎啉-2 -類基）-4·苯基六氣卩比D疋-1-基]_ 3 -本基丙-1-嗣 454 306 4 -苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氫毗啶-4-羧酸（5-苯基-1H-吡 唑-3-基）-醯胺 480 -144- (138)200403058 3 07 ^0¾ l-{4-[4-(2-氯苯基）-六氫吡哄-卜羯基]-4-本基六氣卩比B疋-1-基}-3-苯基丙-1-酮 5 17 308 4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氫吡啶-4-羧酸3,4-二氟基苯 甲醯胺 464 3 09 4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氫卩比陡-4 -殘酸（1 -苯甲基卩比略 烷-3-基）-醯胺 497 3 10 %Γ〇5Γ 4 -苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氫吡啶-4-羧酸 4-甲烷磺醯基 苯甲醯胺 506 3 11 4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氫吡啶-4-羧酸4-氟基苯甲醯 胺 446 3 12 严1 4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氣卩比D定-4-竣酸[2-(3-氯本基）_ 乙基]-醯胺 476 3 13 αι^ 4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氫吡啶-4-羧酸[2-(3-三氟甲基 苯基）-乙基]-釀胺 5 10 -145- (139)200403058 3 14 4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氫吡啶-4-羧酸（萘撐-1-基甲 基）-醯胺 478 3 15 4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氨卩比D定-4 -殘酸4 -二鏡/甲基苯 甲醯胺 496 3 16 4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氫毗啶-4-羧酸（3-甲基苯並[b] 噻吩-2 -基甲基）-醯胺 498 3 17 C^CT° 4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氫啦卩定-4 -殘酸（1 -苯甲基六氫 吡啶-4-基）-醯胺 5 11 3 18 c^aH3 4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氣D比Π定-4 -殘酸[2 - ( 1 -甲基卩比略 烷-2-基）-乙基]-醯胺 449 3 19 4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）·六 氫吡啶-4-羧酸環丙基甲基醯 胺 3 92 -146- (140) (140)200403058 320 4 -本基-1-(3 -本基丙酿基）-六 氫吡啶-4-羧酸（2-吡啶-2-基乙 基）-醯胺 443 321 4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氫吡啶-4-羧酸茚滿-1-基醯胺 454 322 4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六 氫吡啶-4-羧酸（2-嗎啉-4-基乙 基）-醯胺 45 1 實例3 2 3
4-(苯甲基胺甲醯基甲基）-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸苯 甲酯 -147 - (141)200403058 合成作用
ΒηΝΚ
BOP NEt3
THF 化合物1 :化合物1係市售商品。
化合物2 :將氯基甲酸苯甲酯（4· 75毫升，33.1毫莫 耳）逐滴加入在1M氫氧化鈉（200毫升）/二氯甲院（1〇〇毫 升）中的4-苯基-4-六氫吡啶羧酸對-甲基苯磺酸酯（1〇〇公 克’ 2 6 · 5笔;旲耳）之溶液中。在2小時之後，將反應混合 物以1M氫氯酸製成酸性（PH = 3)，將有機層分開及將水層 以醋酸乙酯（3x100毫升）萃取。收集有機層，濃縮及將粗 產物以水（3x50毫升）淸洗，以得到8.52公克4-苯基六氫 吡啶-1，4-二羧酸單苯甲酯。LRMS m/z 340·2(Μ + Η)+。 化合物3 :將亞硫醯氯（4.29毫升，58 ·9毫莫耳）加入 4-苯基六氫吡啶-1,4-二羧酸單苯甲酯（2·00公克，5.89毫 莫耳）中，並加熱至回流2小時。將反應混合物在減壓下 濃縮，以乙醚（25毫升）處理，冷卻至〇°C，並加入在乙醚 中的重氮甲院（30.0毫莫耳，100毫升）。在以薄層色層分 離法監控的反應完成之後，將過量重氮甲烷以醋酸（5毫 -148- (142) 200403058 升）中止。將反應混合物在減壓下濃縮，並將粗產物以管 柱色層分離法純化，以得到1 . 2 7公克4 - (2 -重氮乙醯基）-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯。 化合物4:將在甲醇（40毫升）中的4-(2_重氮乙醯基）-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯（1.50公克，4.12毫莫耳）在 UV(又=3 6 5 nM)下照射36小時。將反應混合物在減壓下濃 縮，將粗產物以3M氫氧化鋰（20毫升）/二噁烷（20毫升） 中處理及加熱至60°C經1小時。將反應混合物在減壓下 濃縮，以除去二噁烷，以6 Μ氫氯酸製成酸性及以醋酸乙 酯（6x5 0毫升）萃取。收集有機層，濃縮及將粗產物以管柱 色層分離法純化，以得到1 . 1 6公克4 -羧甲基-4 -苯基六氫 吡啶-卜羧酸苯甲酯。1H NMR (CD3C13, 300ΜΗζ)ά 7.32(m, 10H)，5.10(s，2H) 5 3.7 6 (d，2H，J=13.4Hz)，3.20(t，2H， J=10.7Hz)，2.56(s，2H)，2.31(d，2H，J=13.6Hz)，1.91(t，2H， J=13.0Hz)。 標題化合物：將苯並三唑-1-氧基參（二甲基胺基）六氟 磷酸鱗（0.120公克，0.271毫莫耳）加入在四氫呋喃（5毫升） 中的苯甲胺（0.030毫升，0.271毫莫耳）、4 -羧甲基-4-苯基 六氫批卩定-1-殘酸苯甲酯（0.100公克，0.247毫莫耳）及三 乙胺（0.103毫升，0.741毫莫耳）之溶液中。在1小時之 後’將混合物以乙酸（2 0毫升）稀釋，以飽和水性酸氣納 (20毫升）及接著以水（2x10毫升）淸洗。收集有機層，在減 壓下濃縮及將粗產物以管柱色層分離法純化，以得到 0.099公克4-(苯甲基胺甲醯基甲基苯基六氫吡啶-卜羧 -149- (143) 200403058 酸苯甲酯。LRMS m/z 443.2(M + H)+。 實例3 2 4
N-[2-(2-氟苯基）-乙基]-2-{l-[3-(4-氟苯基）_丙醯基]_ 4 ·苯基六氫吡啶-4 -基}-乙醯胺 合成作用
ΒΟΡ NEt3
THF
化合物1 :使用以實例3 2 3所述之方法製備化合物 1 ° 化合物2 :將甲酸銨（1 · 0 0公克）加入在包括1 〇 %鈀/碳 (0.5 0 0公克）之甲醇（50毫升）中的4-{[2-(2-氟苯基）-乙基 胺甲醯基;l·甲基}-4-苯基六氫吡啶-1 -羧酸苯甲酯（0.5 2 0公 克，1 · 1 0毫莫耳）之溶液中，並攪拌4小時。將反應混合 物經由C鹽過濾及在減壓下濃縮。將粗產物以1 Μ氫氧化 -150- (144) (144)200403058 鈉（1 0 0毫升）處理及以醋酸乙酯（3 χ 5 〇毫升）萃取。收集有 機層及在減壓下濃縮’以得到0.328公克（87%)Ν_[2_(2-氟 苯基）-乙基]-2-(4-苯基六氫吡啶基）_乙醯胺。LRMS m/z 34 1 . 1 (M + H)+。 標題化合物：將苯並三唑氧基參（二甲基胺基）六氟 磷酸鳞（0.3H公克，0.704毫莫耳）加入在四氫呋喃（5毫升） 中的N-[2-(2-氟苯基）-乙基；μ2_(4_苯基六氫吡啶_4_基卜乙 醯胺（0.200公克，0.5 8 7毫莫耳）、3_(4_氟苯基卜丙酸 (0.U8公克，0.704毫莫耳）及三乙胺（〇·24 5毫升，K76毫 莫耳）之溶液中。在1小時之後，將混合物以乙醚（2〇毫升） 稀釋，並以飽和水性碳酸氫鈉（2 0毫升）及接著以水（2 x 1 〇 毫升）淸洗。收集有機層，在減壓下濃縮及將粗產物在矽 Μ上以管柱色層分離法純化，以得到〇 . 〇 9 8公克（3 4 %) N -[2-(2-氟苯基）_乙基]-2-{1-[3-(4_氟苯基丙醯基卜4-苯基 /、氫啦11 定-4-基}-乙醯胺。LRMS m/z 491.1(M + H)+。 實例325至380 丨吏用以實例3 2 4所述之方法合成實例3 2 5罕3 8 0。 實 例 結構 名稱 M + H 325 X 0 °^〇 4-苯基-4- {[(噻吩-2-基甲基）胺 甲基]-甲基}-六氫卩比D定-1-殘 酸苯甲酯 450
-151 - (145)200403058 326 [Jo ch3 4-苯基-4-[(l-苯基乙基胺甲醯 基）-甲基]-六氫吡啶-1 -羧酸苯 甲酯 458 327 9° 、 O人 4-[(2-甲氧基苯甲基胺甲醯 基）-甲基]-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯 474 328 4-[(3-甲氧基苯甲基胺甲醯 基）-甲基]-4 -苯基六氣D比B定-1-羧酸苯甲酯 474 329 Q^KXr0^ 4-[(4-甲氧基苯甲基胺甲醯 基）-甲基]-4 -苯基六氫吡啶-；1 -羧酸苯甲酯 474 330 O^KJ^〇.CH3 90 o、cH3 0人 4-[(2,3-二甲氧基苯甲基胺甲 釀基）-甲基]-4 -本基六氨卩比卩定-1-羧酸苯甲酯 504 33 1 $ 乂 O^O^|0j 4-[(2,4-二甲氧基苯甲基胺甲 酸基）-甲基]-4 -苯基六氣卩比[]定-1-羧酸苯甲酯 504 332 %从 4-[(3-甲基苯甲基胺甲醯基）-甲基]-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸 苯甲酯 458 333 a^sxrCH3 i ° 〇人o^Q 4-[(4-甲基苯甲基胺甲醯基）-甲基]-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸 苯甲酯 458 -152- (146)200403058 334 4-[(4-氟苯甲基胺甲醯基）-甲 基]-4-苯基六氨D比Π定-1-竣酸苯 甲酯 462 335 4-[(2_氯苯甲基胺甲醯基）-甲 基]-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸苯 甲酯 478 336 v^c, 。义。^〇 4-[(4-氯苯甲基胺甲醯基）-甲 基]-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸苯 甲酯 478 337 4 -本基- 4- [(3 -二截甲基苯甲基 胺甲醯基）-甲基]-六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯 5 12 3 3 8 4-苯基- 4-[(4-三氟甲基苯甲基 胺甲醯基）-甲基]-六氫吡啶-1 -羧酸苯甲酯 5 12 339 4-(苯乙基胺甲醯基甲基）-4·苯 基六氣卩比Π定-1 -殘酸苯甲醋 458 340 4-{[2_(2-氟苯基）-乙基胺甲醯 基]-甲基}-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯 476 -153- (147)200403058 341 4-{[2-(3-氟苯基）-乙基胺甲醯 基]甲基}-4 -本基/、氣卩比D疋-1_ 羧酸苯甲酯 476 342 ο人 4-{[2-(4-氟苯基）-乙基胺甲醯 基]-甲基}-4 -本基/、氨卩比D疋-1_ 羧酸苯甲酯 476 343 Ό 4-苯基-4-{[2-(3-三氟甲基苯 基）-乙基胺甲醯基]-甲基卜六 氫啦陡-1 -羧酸苯甲酯 526 344 %XK^CXcH3 4-{[2-(4-乙苯基）-乙基胺甲醯 基]-甲基}-4·苯基六氣卩比卩疋-1-羧酸苯甲酯 486 345 〇 H 〇XHs ν^Φ 〇、CH3 4-{[2-(2,5-二甲氧基苯基）_乙 基胺甲醯基]-甲基}-4-苯基六 氫吡啶-1-羧酸苯甲酯 5 18 346 %Η^ (ΤΛ 4-苯基-4-{[(吡啶-3-基甲基）- 胺甲醯基]-甲基}-六氫吡啶-1 -羧酸苯甲酯 445 347 〇τ〇人。 4-苯基-4_{[(吡啶-4_基甲基）- 胺甲醯基：1-甲基} •六氫吡啶-1 -羧酸苯甲酯 445 348 α η 入〇 4-苯基-4-[(2-吡啶-4-基乙基胺 甲醯基）-甲基]-六氫吡啶-1-羧 酸苯甲酯 459 -154- (148)200403058 349 2-{l-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4-本基六氣卩比D疋-4 -基}-Ν-(1_ 苯乙基）-乙醯胺 474 350 [Jo CH3 γ cf N-(l-苯乙基）-2-[4-苯基-1-(3- 苯基丙釀基）-六氫卩比Π定-4-基]-乙醯胺 456 3 5 1 [Jo ch3 s F 2-{1-[2-(4-氟苯基）-乙醯基]-4 -本基/、氣卩比卩疋-4 -基}-Ν-(1_ 苯乙基）-乙醯胺 460 3 52 [Jo CH3 > P° F 2-[1-(4-氣本釀基）-4-苯基六氣 吡啶-4-基]-N-(l-苯乙基）-乙醯 胺 446 353 91- Fv>° -o 2-[1-(2,3-二氟苯醯基）-4-苯基 六氫吡啶-4-基]-N-(l-苯乙基）- 乙醯胺 464 3 54 [Jo ch3 N-(l-苯乙基）-2-[4-苯基-1- (2,4,5-三氟苯醯基）-六氫吡啶-4-基]-乙醯胺 482 -155- (149)200403058 3 5 5 N-[2-(2-氟苯基）-乙基]-2-[4-本基-1-(3 -本基丙釀基）-六氣 吡啶-4-基]-乙醯胺 474 356 γ s F 2-{1-[2-(4-氟苯基）-乙醯基]-4-苯基六氫吡啶-4-基卜N-[2-(2-氟苯基）-乙基]-乙醯胺 478 3 57 V P F 2-[1-(4-氟苯醯基）-4-苯基六氫 吡啶-4-基]-N-[2-(2-氟苯基）- 乙基]-乙醯胺 464 358 2-[1-(2,3-二氟苯醯基）-4_苯基 六氫吡啶-4-基]-N-[2-(2-氟苯 基）-乙基]-乙醯胺 4 82 359 > 忒。 F F N-[2-(2-氟苯基）-乙基]-2-[4-苯基-l-(2,4,5-三氟苯醯基）-六 氫吡啶-4-基]-乙醯胺 500 r\ Hc^ 360 4-[(2-甲氧基苯基胺甲醯基）- 460 Qo 'U 甲基]-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸 人〇 苯甲酯 -156- (150)200403058 3 6 1 α。义。 4 -本基-4-{[(耻卩疋-2 -基甲基）- 胺甲醯基]-甲基卜六氫吡啶-1 -羧酸苯甲酯 445 362 Λ 4 -苯基-4 - [( 1 Η -吡唑-3 -基胺甲 釀基）-甲基]-六氣卩比D定-1 -竣酸 苯甲酯 4 19 3 63 Λ 4-(異噁唑-3-基胺甲醯基甲 基）-4 -苯基六氣卩比Π定-1 -殘酸本 甲酯 420 3 64 、 ch3 〇人〇 4-[(3 -甲基異噁唑-5-基胺甲醯 基）_甲基]-4 -苯基六氣啦D疋-1-羧酸苯甲酯 43 5 3 65 Λ 4-[(5 -甲基異噁唑-3-基胺甲醯 基）_甲基]_ 4 -苯基六氫吡啶-1 -羧酸苯甲酯 43 5 3 66 Λ 4-苯基- 4-(噻唑-2-基胺甲醯基 甲基）-六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯 437 -157- (151)200403058 3 67 Λ 4 -苯基-4-([l，3,4]噻二唑-2-基 胺甲酸基甲基）-六氨卩比D疋-1 -翔 酸苯甲酯 43 8 368 ^Ι> Λ "ο 4-苯基-4-[(1Η -四唑-5·基胺甲 醯基）-甲基]-六氫吡啶-1 -羧酸 苯甲酯 42 1 3 69 Λ ^ 4-[(2 -乙基-2 H-吡唑-3-基胺甲 釀基）-甲基]-4-苯基六氣卩比Π定-1-羧酸苯甲酯 448 3 70 %^>CH3 〇义〇 "Ο 4-[(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基 胺甲醯基）-甲基]-4-苯基六氫 吡啶-1-羧酸苯甲酯 448 3 7 1 %% 〇义。 A 4-(苯並噻唑-2-基胺甲醯基甲 基）-4 -苯基六氫啦Π定-1 -羧酸苯 甲酯 487 372 ^XNt^CH3 Λ 4-[(3-甲基異噻唑-5-基胺甲醯 基）-甲基]-4-苯基六氫吡啶-1- 羧酸苯甲酯 45 1 •158- (152)200403058 3 73 Λ "ο 4-苯基-4-[(5-苯基- 2Η-吡唑- 3- 基胺甲醯基）-甲基]-六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯 496 3 74 Λ 4-苯基-4-[(5-苯基噁唑-2-基胺 甲醯基）-甲基]-六氫吡啶-1 -羧 酸苯甲酯 497 375 ο又0 4-[(5-氯基苯並噁唑-2-基胺甲 醯基）-甲基]-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯 505 376 %χΎ> J F-7—F 入 F 4-苯基-4-[(5-三氟甲基-[1，3,4] 噻二唑-2-基胺甲醯基）-甲基卜 六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯 506 377 0义0 4-[(2 -甲基-5-苯基- 2H -吡唑- 3- 基胺甲醯基）-甲基]-4-苯基六 氫吡啶-1-羧酸苯甲酯 5 10 378 0 〇人〇 4-[(5-酮基-卜苯基-4,5-二氫-1 Η -吡唑· 3 _基胺甲醯基）-甲 基]-4 -本基六氣啦卩疋-1-竣酸本 甲酯 5 12 -159- (153) 200403058 3 79 Λ 4-苯基- 4-[(4-苯基噻唑-2-基胺 甲醯基）-甲基：l·六氫吡啶-1-羧 酸苯甲酯 5 13 3 80 N-(2 -甲氧基苯基）-2-[4-苯基-1-(3-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-基]-乙醯胺 458 實例3 8 1
F 2-[ 1-(4-氟基苯磺醯基）-4-苯基六氫吡啶-4-基]-N-(2- 甲氧基苯基）-乙醯胺 合成作用
-160- (154) 200403058 化合物1 :使用以實例3 24所述之方法製備化合物 1。LRMS m/z 3 2 5 (M + H)+。 標題化合物：使用以實例95所述之方法製備2-[l-(4-氟基苯磺醯基）-4-苯基六氫吡啶-4-基]-N-(2 -甲氧基苯 基）-乙醯胺。LRMS m/z 484 (M + H)+。 實例3 8 2
N-(2-甲氧基苯基）-2-(4-苯基-1-嘧啶-2-基六氫吡啶- 4- 基）-乙醯胺 合成作用
〇XH3 化合物1 :使用以實例3 24所述之方法製備化合物 1。LRMS m/z 3 2 5 (M + H)+。 標題化合物：使用以實例521所述之方法製備N-(2-甲氧基苯基）-2-(4-苯基-1-嘧啶-2-基六氫吡啶-4-基）-乙醯 胺。LRMS m/z 403 (M + H)+。 -161 - (155) (155)200403058 實例3 8 3
合成作用
化合物1 :使用以實例3 24所述之方法製備化合物 1。LRMS m/z 3 2 5 (M + H)+。 化合物2 :使用以實例2 5所述之方法製備化合物2。 LRMS m/z 470 (M + H)+。 標題化合物：使用以實例2 5所述之方法製備標題化 合物。LRMS m/z 421 (M + H)+。 實例3 8 4至3 8 5 使用以實例3 8 3所述之方法製備實例3 84至3 8 5。 -162- (156) 200403058
實例3 8 6
/N、 2_(1_二甲基胺磺醯基-4-苯基六氫吡啶-4-基）-N-(2-甲 氧基苯基）-乙醯胺 合成作用
化合物1 :使用以實例3 24所述之方法製備化合物 1。LRMS m/z 3 2 5 (M + H)+。 -163- (157) 200403058 標題化合物：使用以實例16所述之方法製備2-(1-二 甲基胺磺醯基-4-苯基六氫吡啶-4-基）-N-(2 -甲氧基苯基）-乙醯胺。LRMS m/z 432 (M + H)+。 實例3 8 7
2-(1-氰基-4-苯基六氫吡啶-4-基）-N-(2-甲氧基苯基）-乙醯胺 合成作用
化合物1 :使用以實例3 24所述之方法製備化合物 1。LRMS m/z 3 2 5 (M + H)+。 標題化合物：使用以實例521所述之方法製備2-(卜 気基-4-本基六氯卩比B疋-4 -基）-N-(2 -甲氧基苯基）-乙釀胺， 其係使用溴化氫代替 2-氯基嘧啶。LRMS m/z 350 (M + H)+。 實例3 8 8 -164- (158) 200403058
Η山
ch3 2-[l-(2 -甲氧基乙基胺磺醯基）-4-苯基六氫吡啶-4-基]-N-(2 -甲氧基苯基）-乙釀胺
合成作用
CH3 化合物1 :使用以實例3 24所述之方法製備化合物 1。LRMS m/z 3 2 5 (M + H)+。
標題化合物：使用以實例1 7所述之方法製備2 - [ 1 -(2 -甲氧基乙基胺擴酸基）-4 -苯基六氣D比卩疋-4 -基]-N-(2 -甲 氧基苯基）-乙醯胺。LRMS m/z 462 (M + H)+。 實例3 8 9 使用以實例3 8 8所述之方法製備實例3 8 9。 -165- (159) 200403058
實例3 9 0 r\
4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-羧酸苯甲醯 胺 合成作用
化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2 :將在四氫呋喃（25毫升）中的化合物1(0.86 -166- (160) (160)200403058 公克，2.7毫莫耳）之溶液以三乙胺（0.49毫升，3·7毫莫耳） 及苯並二哗-1-氧基參（二甲基胺基）六氟磷酸鱗（13公克， 2.9毫莫耳）處理。在〇·5小時之後，加入苯甲胺（〇 33毫 升’ 3 · 0毫莫耳），並將反應混合物加熱至5 〇艽經1 $小 時。以蒸發除去四氫呋喃，並將殘餘物分溶在醋酸乙酯與 5 %水性氫氯酸之間。將有機層分開，以飽和水性氯化鈉 淸洗’乾燥（無水硫酸鈉），過濾及濃縮。在使用1 : 1之己 烷：醋酸乙酯作爲溶離劑之矽膠上以管柱色層分離法得到 成爲無色油之 0.81 公克化合物 2。LRMS m/z 410(M + H)+ 〇 化合物3 :將在二氯甲烷（1 5毫升）中的化合物2 (0.4 1 公克，1·〇毫莫耳）之溶液在室溫下以三氟醋酸（2毫升）處 理。在2 4小時之後，加入額外二氯甲烷（5 0毫升）及1當 量氫氧化鈉（40毫升）。將有機層分開，以飽和水性氯化鈉 淸洗，乾燥（無水硫酸鈉），過濾及濃縮，以得到化合物 3，在下一個步驟中使用未另外純化之該化合物。LRMS m/z 3 09(M + H)+。 標題化合物：將在四氫呋喃（20毫升）中的化合物 3(0.16公克，0.52毫莫耳）之溶液在室溫下以三乙胺（0.09 毫升，0.65毫莫耳）及氫化肉桂醯氯（0.1公克，0.59毫莫 耳）處理。在1 6小時之後，以蒸發除去四氫呋喃，並將殘 餘物分溶在醋酸乙酯與5%水性氫氯酸之間。將有機層分 開，以飽和氯化鈉淸洗，乾燥（無水硫酸鈉）及濃縮。在使 用1 : 1之己烷：醋酸乙酯作爲溶離劑之矽膠上以管柱色層 -167- (161) (161)200403058 分離法得到成爲白色固體之0.15公克4-苯甲基-1-(3-苯基 丙醯基）-六氫吡啶-4-羧酸苯甲醯胺。LRMS m/z 442 (M + H)+。 實例3 9 1
4_(2_截苯甲基）-1·[3-(4·赢苯基）-丙釀基]-六氣卩比D定-4-羧酸[2-(4-乙苯基）-乙基]-醯胺 -168- (162) (162)200403058 合成作用
化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2 :將二碳酸二特丁酯（1 2 · 6 6公克，5 8 · 0毫莫 耳）加入在二噁烷（1 0 0毫升）及飽和水性碳酸氫鈉（1 0 0毫升） 中的六氫吡啶-4-羧酸（5.00公克，38.7毫莫耳）之溶液 中，並在室溫下攪拌4 8小時。將反應混合物在減壓下濃 縮成1 00毫升及加入醋酸乙酯（200毫升）。將溶液以6M 氫氯酸製成酸性（PH = 3)，收集有機層及在減壓下濃縮，以 得到7.22公克六氫吡啶-1，4_二羧酸單特丁酯。LRMS m/z 22 8.1 (M-HV。 化合物3:將二異丙基醯胺鋰（10.9毫莫耳，2M四氫 呋喃）加入在0 °C下在四氫呋喃（2 5毫升）中的六氫吡啶_ -169- (163) (163)200403058 1，4-二羧酸單特丁酯（1.00公克，4·36毫莫耳）之溶液中， 在1.5小時之後，加入2-氟基苯甲溴（0.7 8 8毫升，6.54毫 莫耳），並允許反應混合物溫熱至室溫及攪拌隔夜。將反 應以額外的水（1 〇毫升）及接著以1 Μ氫氯酸（1 〇毫升）中 止。將水層以醋酸乙酯（3x50毫升）萃取，收集有機層，在 減壓下濃縮及將粗產物以管柱色層分離法純化，以得到 0.33公克（22% )4-(2-氟苯甲基）-六氫吡啶-1,4-二羧酸單特 丁酯。W-NMRCCDsCh， 3 00MHz) 5 7.11-7.00(m， 5H), 4.00(br·，2H)，2.92(s，2H)，2.90(br·，2H)，2.05(br·，2H)， 1 .46(br·，2H)，1.44(s，9H)。 化合物4:將苯並三唑-l-氧基參（二甲基胺基）六氟磷 酸鱗（0.650公克，1.47毫莫耳）加入在四氫呋喃（5毫升）中 的2-(4 -乙苯基）-乙胺（0.235毫升，1.47毫莫耳）、4-(2 -氟 苯甲基）-六氫吡啶_1，4_二羧酸單特丁酯（0.330公克， 0.978毫莫耳）及三乙胺（0.409毫升，2.93毫莫耳）之溶液 中。在1小時之後，將混合物以乙醚（20毫升）稀釋，並以 飽和水性碳酸氫鈉（20毫升）及接著以水（2xl〇毫升）淸洗。 收集有機層’在減壓下濃縮及將粗產物以管柱色層分離法 純化’以得到0.301公克（65%)4_[2-(4-乙苯基）-乙基胺甲 醯基]-4-(2 -氟苯甲基）_六氫吡啶羧酸特丁酯◦ lrms m/z 469·1(Μ + Η)+ 〇 化合物5 :將三氟醋酸（2〇毫升）加入在二氯甲烷（5〇 毫升）中的4-[2-(4_乙苯基）-乙基胺甲醯基]-4-(2-氟苯甲 基）-六氨卩]±卩定-1-羧酸特丁酯（〇.3〇〇公克，〇.64毫莫耳）之 -170- (164) (164)200403058 溶液中。在1小時之後’將反應混合物在減壓下濃縮，將 粗產物以1M氫氧化鈉（50毫升）處理及以醋酸乙酯（3x50 毫升）萃取。收集有機層’在減壓下濃縮及將粗產物以管 柱色層分離法純化，以得到〇 · 1 8 8公克（8 0 %) 4 - ( 2 -氟苯甲 基）-六氫吡啶羧酸[2_(4_苯乙基）-乙基]•醯胺。LRMS m/z 3 69·1(Μ + Η)+。 標題化合物：將苯並三唑-1-氧基參（二甲基胺基）六氟 磷酸錢（0.266公克，0.602毫莫耳）加入在四氫呋喃（5毫升） 中的4-(2-氣本甲基）-/、氣卩仕D定-4-竣酸[2-(4-苯乙基）-乙 基]-醯胺（〇_185公克，0.5 02毫莫耳）、3-(4-氟苯基）-丙酸 (0.101公克，〇.6〇2毫莫耳）及三乙胺（0.210毫升，1.51毫 莫耳）之溶液中。在1小時之後，將混合物以乙醚（2 0毫升） 稀釋，以飽和水性碳酸氫鈉（20毫升）及接著以水（2x10毫 升）淸洗。收集有機層’在減壓下濃縮及將粗產物以管柱 色層分離法純化’以得到〇 · 1 0 5公克（4 0 % ) 4 - (2 -蕭苯甲 基）-1-[3_(4-氣本基丙釀基]-六氯啦卩定-4-殘酸[2-(4 -乙苯 基）-乙基]-醯胺。LRMS m/ζ 519·2(Μ + Η)+。 實例392
4-苯甲基-氟基苯磺醯基）-六氫吡啶-4-羧酸苯甲 (165)200403058 醯胺 合成作用
化合物1 :如實例3 90所述製備化合物1。 標題化合物：使用以實例95所述之方法製備4-苯甲 基-1-(4-氟基苯磺醯基）-六氫吡啶-4-羧酸苯甲醯胺。LRMS m/z 467(M + H)+。 實例3 9 3至5 2 0 使用以實例391及實例3 92所述之方法合成實例393
至 5 20。 例 結構 名稱 M + H 393 o^r〇 y 〇人 4-苯甲基-1-苯甲基胺甲醯基 六氫吡D定-1 ·殘酸苯甲醋 444 394 4-苯甲基-1-(2-苯氧基乙醯 基）-六氫吡啶-4-羧酸苯甲醯 胺 444 -172- (166)200403058 395 ο^γ〇 4-苯甲基-1-(3-苯基丙烯醯 基）-六氫吡啶-4 -羧酸苯甲醯 胺 440 396 〇7^Γ〇 XX) 4 -本甲基-1-本基乙釀基六氣 吡啶-4-羧酸苯甲醯胺 428 3 97 0^ίΓ〇 1-本酸基-4-本甲基/、氣啦D疋_ 4-羧酸苯甲醯胺 4 14 398 ο^γ〇 〇JLch3 4-苯甲基-1-丙醯基六氫吡啶-4-羧酸苯甲醯胺 3 65 399 Ο^Γ〇 0JL〇J〇 4-苯甲基-1-(2-苯甲氧基乙醯 基）-六氫吡啶-4-羧酸苯甲醯 胺 45 8 400 Q^-〇f 錢 4-苯甲基-4-(4-¾苯甲基胺甲 醯基）-六氫吡啶-1-羧酸特丁 酯 428 40 1 錢F F 4-苯甲基-4·(3-三氟甲基苯甲 基胺甲醯基）-六氫吡啶-1-羧 酸特丁酯 478 402 V_FF 〇Λ^0 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）- 六氫吡啶-4-羧酸3-三氟甲基 苯甲醯胺 5 10 -173· (167)200403058 403 ◦VF 4-苯甲基-l-[3-(2-氯苯基）-丙 釀基]-六氣D比卩疋-4 -竣酸3 -二 氟甲基苯甲醯胺 544 4 04 VFF 4-苯甲基-1-(4-氟苯甲基）-六 氫吡啶-4-羧酸3-三氟甲基苯 甲醯胺 486 405 。^〇 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-羧酸4-氟基苯甲 醯胺 460 406 °bo 4-苯甲基-l-[3-(2-氯苯基）-丙 酸基]-六氣卩比卩疋-4-竣酸4 -氣 基苯甲醯胺 494 407 Γ ch3 4-苯甲基-1-[3-(4_甲氧基苯 基）-丙醯基]-六氫吡啶-4-羧 酸3 -三氟甲基苯甲醯胺 540 408 Οτ^γκ^ρ 4-苯甲基-l-[3-(4-三氟甲基苯 基）-丙醯基]-六氫吡啶-4-羧 酸3-三氟甲基苯甲醯胺 578 409 〇x〇X 4-苯甲基-l-[3-(3,4-二氟苯 基）-丙醯基]-六氫吡啶-4-羧 酸3-三氟甲基苯甲醯胺 546 -174- (168)200403058 4 10 〇JUXX 4-苯甲基-l-[3-(4-氟苯基）-丙 烯醯基]-六氫吡啶-4-羧酸3-三氟甲基苯甲醯胺 526 4 11 〇Jx>F 4-苯甲基-1-(4-氟基苯醯基）- 六氫卩比D定-4 -竣酸3 -三氟甲基 苯甲醯胺 500 4 12 Ο^ΗΝ^_ρ k^cl 4-苯甲基- l-[2-(4-氯苯氧基）- 乙釀基]-六氣卩比D定-4 -竣酸3 -三氟甲基苯甲醯胺 546 4 13 a^r°"F CH3 4-苯甲基-l-[3-(4-甲氧基苯 基）-丙醯基]-六氫吡啶-4-羧 酸4-氟基苯甲醯胺 490 4 14 o^r^F 〜F 4-苯甲基-l-[3-(4-三氟曱基苯 基）-丙釀基]-六氣耻D定-4 -殘 酸4-氟基苯甲醯胺 528 4 15 O^r^F 4-苯甲基-l-[3-(3,4-二氟苯 基）-丙醯基]-六氫吡啶-4-羧 酸4-氟基苯甲醯胺 496 4 16 0^0 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）- 六氣卩比卩疋-4-竣酸4 -裁基苯甲 醯胺 456
-175- (169)200403058 4 17 4-苯甲基-1-(4-氟基苯醯基）- 六氫吡啶-4-羧酸4-氟基苯甲 醯胺 450 4 18 s c/^〇Y^j k^\cl 4-苯甲基-l-[2-(4-氯苯氧基）- 乙醯基]-六氫吡啶-4-羧酸4-氟基苯甲醯胺 496 4 19 ch3 4-苯甲基-1-(4-甲氧基苯磺醯 基）-六氯卩ϋ Π定-4 -竣酸4 -氟基 苯甲醯胺 498 420 V 4-(4-氟苯甲基）-1-(3-苯基丙 醯基）-六氫吡啶-4-羧酸3-三 氟甲基苯甲醯胺 528 42 1 fj〇^TO %；^F 1-(4-氟基苯磺醯基）-4-(4-氟 苯甲基）-六氫吡啶-4-羧酸3-三氟甲基苯甲醯胺 554 422 4-(4-氟苯甲基）-4-苯乙基胺 甲醯基六氫吡啶-4-羧酸特丁 酯 442 423 F^O^T^^CH3 cA^ 4-[2-(4-乙苯基）-乙基胺甲醯 基]-4-(4-氟苯甲基）-六氫吡 啶-1-羧酸特丁酯 470 -176- (170)200403058 424
4-(4-氟苯甲基）-1-(3-苯基丙 醯基）-六氫吡啶-4-羧酸苯乙 基醯胺 474 425
4-(4-氟苯甲基）-1-(2-苯氧基 乙醯基）-六氫吡啶-4 -羧酸苯 乙基醯胺 476 426
1-(4-氟基苯磺醯基）-4-(4-氟 苯甲基）-六氫吡啶-4-羧酸苯 乙基醯胺 500 427
ch3 4-(4-氟苯甲基）-1-(3-苯基丙 醯基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4- 乙苯基）-乙基]-醯胺 502 428
4-(4-氟苯甲基）-1-(2-苯氧基 乙醯基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4 -乙苯基）-乙基]釀胺 504 429
1-(4-氟基苯磺醯基）-4-(4-氟 苯甲基）-六氫吡0定-4 -竣酸[2 -(4-乙苯基）-乙基]-醯胺 528 430
1-苯磺醯基-4-苯甲基六氫吡 啶-4-羧酸[2-(4-乙苯基）-乙 基]-醯胺 492 43 1
ch3 4-苯甲基-1-(甲苯-4-磺醯基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯 基）-乙基卜醯胺 -177- 506 (171)200403058 432 〇 V 4-苯甲基-1-(4-¾基苯擴釀 基）-六氣卩比卩疋-4-殘酸[2-(4 -乙 苯基）-乙基；l·醯胺 5 10 433 〇多3 〇γ^νη 〇Ίη3 4-苯甲基-1-(4-甲氧基苯磺醯 基）-六氣卩比卩疋-4-竣酸[2-(4 -乙 苯基）-乙基]_醯胺 522 434 4-苯甲基-1-(4-氯基苯磺醯 基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙 苯基）-乙基]•釀胺 526 435 ο ^ °^ΤΧ54 4-苯甲基-1-(4-三氟甲氧基苯 磺醯基）-六氫吡啶-4-羧酸 乙苯基 ）-乙基]-醯胺 576 436 〇 _0^3 〇7^ 〇xrrF 4-本甲基-1-[2-(4-氣本基）-乙 醯基]-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4- 乙苯基）-乙基]-醯胺 488 43 7 C^CH3 、 4-苯甲基-1-(4-氟苯醯基）-六 氨耻卩疋-4-竣酸[2-(4-乙苯基）-乙基]-醯胺 490 43 8 0^CH3 〇7^η 〇V〇 4-苯甲基-1-(2-苯基環丙烷羰 基）_六氫吡啶_4_羧酸[2-(4-乙 苯基）-乙基；1-醯胺 496 -178- (172)200403058 439 rt^CH3 4-苯甲基-l-[2-(4-甲氧基苯 500 Χσ、 基）-乙醯基卜六氫吡啶-4-羧 酸[2-(4-乙苯基）-乙基]-醯胺 440 4-本甲基- l- [2-(4 -氯本基）-乙 醯基;l·六氫吡啶-4-羧酸[2-(4- 504 q<kJ^X 乙苯基）-乙基]-醯胺 44 1 〇 o 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(2-甲氧 486 基苯基）-乙基]-醯胺 U 442 .Br 0 0 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-溴苯 535 基）-乙基]酸胺 443 yCH3 0 ^ Ot^K 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）- 六氫吡陡-4 _羧酸（2 -對-甲苯 470 基乙基）-醯胺 u 444 〇/CH3 S>J 4-苯甲基-l-(3-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(2,5-二甲 氧基苯基）-乙基]-醯胺 5 16
-179- (173)200403058 445 ο ^ 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-羧酸（2-苯並[1，3] —*氧雜戊燦-5·基乙基）-釀胺 500 446 /Cl 0 C^c, 0>^ηΝ 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(3,4-二氯 苯基）-乙基]-醯胺 525 447 fT 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(2,4-二甲 基苯基）-乙基]-醯胺 484 448 /^/CH3 Ο LJ^CH3 〇jUo 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(3,4-二甲 基苯基）-乙基]-酸胺 484 449 0 Ι〇 CH3 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4 -羧酸（2 -鄰-甲苯 基乙基）_醯胺 470 450 0 LJ^CH3 o>^r 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）- 六氫吡啶-4-羧酸（2-間-甲苯 基乙基）-醯胺 470 45 1 ch3 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-羧酸（3-甲基苯並 [b]噻吩-2-基甲基）-醯胺 5 12 -180- (174)200403058 452 .Cl ο 0 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）-六氣啦卩疋-4 -竣酸[2 - (4 -氣本 基）-乙基]-釀胺 490 453 〇貫3 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯 基）-乙基]•酿胺 484 454 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(3-三氟 甲基苯基）-乙基]-釀胺 524 455 Cl 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）- 六氫吡啶-4-羧酸2-氯基苯甲 醯胺 476 456 〇 b Q>^hN 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）- 六氫吡啶-4-羧酸苯乙基醯胺 456 457 〇多H3 〇V：3 CXN 4-苯甲基-1-(5-甲基-3-苯基異 噁唑-4-羰基）-六氫吡啶-4-羧 酸[2-(4-乙苯）-乙基]-醯胺 537 -181 - (175)200403058 45 8 0 ^ Ό 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-氟苯 基）-乙基:1-醯胺 474 459 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-羧酸（3-苯丙基）-醯胺 470 460 0 WCH3 4-苯甲基-1-(3_苯基丙醯基）-六氨卩比U疋-4 -竣酸3 -甲基苯甲 醯胺 456 46 1 Q^r^ci 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）- 六氫吡啶-4-羧酸4-氯基苯甲 醯胺 476 462 0 Ο F 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）-六氫吡D定-4 -殘酸[2 - ( 2 -氟苯 基）-乙基]-醯胺 474 463 Ο 5-P 0>^κ 。^〇 4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(3-氟苯 基）-乙基]釀胺 474 464 〇 多CH3 O^CH3 4-苯甲基-1-(2-甲氧基乙醯 基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4·乙 苯基）-乙基]-醯胺 424
-182- (176)200403058 465
1 -苯醯基-4 -苯甲基六氫啦D定-4-羧酸[2-(4-乙苯基）-乙基]-醯胺 456 466
4-本甲基-1-苯基乙酿基六氨 吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯基）-乙 基l·醯胺 470 467
4-苯甲基-1-(4-甲基苯醯基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯 基）-乙基]-醯胺 470 468
4-苯甲基-1-(4-氟基苯醯基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯 基）-乙基]-醯胺 474 469
4-苯甲基-1-(2-苯氧基乙醯 基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙 苯基）-乙基]-醯胺 486 ch3 470
4-苯甲基-1·環己烷羰基六氫 吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯基）-乙 基:l·醯胺 462 47 1
4-苯甲基-1-(異噁唑-5-羰基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯 基）-乙基]-醯胺 447 -183- (177)200403058 472
4-苯甲基-l-(2,4,5-三氟基苯 醯基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4- 乙苯基）-乙基]-醯胺 5 10 473
4-本甲基-1-丁 - 2-傭釀基六氯 吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯基）-乙 基]-醯胺 420 474
4-本甲基-1-戊釀基六氣啦D定-4-羧酸[2-(4-乙苯基）-乙基]-醯胺 436 475
0，v 、ch3 4-本甲基-1-(3 -甲基丁快基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯 基）-乙基:l·醯胺 436 476 O^'CHg
CH3 1-乙醯基-4-苯甲基六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯基）-乙基]-醯胺 394 477
4-本甲基-1-(卩比卩疋-4-碳基）-六 氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯基）- 乙基；l·醯胺 457 478
4-本甲基-1-(卩比B疋-2·羯基）-六 氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯基）_ 乙基]-醯胺 457 -184- (178)200403058 479 。^〇 4-本甲基-1-(卩比D疋-3-簾基）-六 氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯基）-乙基]-醯胺 457 480 Cl °^Ν 4-本甲基-1-(2 -氣基耻卩定-3-鑛 基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙 苯基）-乙基；1-醯胺 49 1 48 1 (Y'CH3 4-苯甲基-1-(3-六氫吡啶-1-基 丙醯基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯基）-乙基]-醯胺 49 1 482 (Y^CHa 4-苯甲基-1-(1H-吲哚-2-羰 基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙 苯基）-乙基]-醯胺 495 483 0^Η3 〇Λνο 4-苯甲基-1-(3-苯基丙炔醯 基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙 苯基）-乙基]-醯胺 480 484 ΓΥ "3 4-苯甲基-1-(3-吡啶-3-基丙醯 基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙 苯基）-乙基]-醯胺 485 485 o^CH3 r—Ν 。坊 4-苯曱基-卜[2-(1-甲基-1H-咪 唑-4-基）-乙醯基]-六氫吡啶-4 -竣酸[2-(4-乙苯基）-乙基]-醯胺 474
-185 > (179)200403058 486
4-本甲基-1-(6 -甲基卩比D疋-3-鑛 基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙 苯基）-乙基：I-醯胺 47 1 487
4-苯甲基-1-(2-二甲基胺基乙 醯基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯基）-乙基]-醯胺 43 7 488
4-苯甲基吲唑-3-羰 基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙 苯基）-乙基]-醯胺 496 489
4-苯甲基-1-(吡畊-2-羰基）-六 氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯基）- 乙基]-醯胺 458 490
4 -苯甲基-1 -(嗎啉-4 -羰基） /\ 465 氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯基）- 乙基]-醯胺 49 1
4-苯甲基-1-(2-酮基咪唑烷- 4-羰基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯基）-乙基]-醯胺 4 64 492
4-苯甲基吡唑-4·羰 基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙 苯基）-乙基]-醯胺 446 -186- (180)200403058 493
唑- 446 4 -鑛基）-六氨Rtt A定-4 -竣酸[2 (4-乙苯基）-乙基]_醯胺 494
4-苯甲基-l-[3-(4-氯苯基）-丙 醯基]-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4- 乙苯基）-乙基]-醯胺 5 18 495
、ch3 、ch3 苯並咪唑-5-羰基）-4-苯甲基六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯基）-乙基]-醯胺 496 496
4-苯甲基-1-(1-氰基環戊烷羰 基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙 苯基）-乙基:l·醯胺 445 497
4-苯甲基-1-(3-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-氯苯 基）-乙基]-(1-甲基-1H-咪唑- 2-基甲基）-薩胺 584 498
4-苯甲基-1-(4-氟基苯醯基）-六氫吡D定-4 -羧酸[2 - ( 4 -氯苯 基）-乙基]-(1-甲基-1H-咪唑- 2-基甲基）-醯胺 5 74 -187- 181200403058 499
4-本甲基-1-苯基乙釀基六氣 口比Π疋-4-殘酸[2-(4-氯本基）-乙 基]-(1_甲基-1H -咪唑-2 -基甲 基）-醯胺 570 5 00
4-苯甲基-1-(2-苯氧基乙醯 基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-氯 苯基）-乙基；1-(1-甲基-1H-咪 唑-2-基甲基）-醯胺 586
5 0 1
4-苯甲基- l- [2-(4 -氣苯氧基）- 乙醯基]-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4 -氯本基）-乙基]-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基）-醯胺 62 1 502
1-乙醯基-4-苯甲基六氫吡啶- 494 4-殘酸[2-(4-氯本基）-乙基]_ (1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基）- 醯胺
503
4-苯甲基-1-環己烷羰基六氫 吡啶-4-羧酸[2-(4-氯苯基）-乙 基]-(1-甲基-1H -咪唑_2_墓甲 基）-醯胺 562 504
4_苯甲基甲基丁炔基）_ 六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-氯苯 基）-乙基]-(1-甲基-1H-咪唑- 2-基甲基）-醯胺_ -188- 536 (182)200403058 505 \ ch3 〇xr> °^N 4-苯甲基-1-(異噁唑-5-羰基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-氯苯 基）-乙基]-(1-甲基-1H-咪唑- 2-基甲基）-醯胺 547 506 X: 4-苯甲基-1-(2-甲氧基乙醯 基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-氯 苯基）-乙基]-(1-甲基_1H-咪 唑-2-基甲基）-醯胺 524 5 07 /Cl o 0 4 A CH3 1-苯磺醯基-4-苯甲基六氫吡 D疋-4 -竣酸[2·(4·氯本基）-乙 基]-(卜甲基-1Η -咪唑-2 -基甲 基）-醯胺 592 5 08 Cl 1 ch3 °^F 4-苯甲基-1-(4-氟基苯磺醯 基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-氯 苯基）-乙基]-(1-甲基-1H-咪 唑-2-基甲基）-醯胺 6 10 509 只!Γ^〇^Η3 FJ〇^° 1-[3-(4-氟苯基）-丙醯基]-4- (4-甲氧基苯甲基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4_乙苯基）-乙基]-醯胺 532 5 10 ,J〇^° 4-(3-氯苯甲基）-1-[3-(4-氟苯 基）-丙酸基]-六氣卩比卩疋-4 -錢 酸[2-(4-苯乙基）-乙基]-醯胺 536
-189- (183) (183)200403058 實例5 2 1
4 -苯甲基-1 -嘧啶-2 _基六氫吡啶-4 -羧酸[2 - ( 4 -乙苯基）-乙基]-醯胺 合成作用
化合物1 :使用以實例3 90所述之方法製備化合物 1。LRMS m/z 3 52(M + H)+。 標題化合物：將在無水乙腈（1毫升）中的化合物 1(0.05公克，〇·14毫莫耳）之溶液以2-氯基嘧啶（0.024公 克，0.21毫旲耳）及—異丙基乙胺（0.036毫升，0.21毫莫 耳）處理，並在90 °C下加熱1小時。以蒸發除去乙腈，並 將粗殘餘物以製備性HP LC純化，以得到成爲白色固體之 4-苯甲基-卜嘧啶基六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯基）-乙 基]-醯胺。LRMS m/z 43〇(M + H)+。 -190- (184)200403058 實例522
4-苯甲基-1-二甲基胺磺醯基六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙 苯基）-乙基]-醯胺 合成作用
PS-DIEA, THF
(CH3)2NS02CI
化合物1 :使用以實例3 90所述之方法製備化合物 1。LRMS m/z 3 5 2(M + H)+。 標題化合物：使用以實例1 6所述之方法製備4-苯甲 基-1-二甲基胺磺醯基六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯基）-乙 基]-醯胺。LRMS m/z 458(M + H)+。 實例5 2 3 使用以實例5 22所述之方法製備實例5 2 3。 -191 - (185) (185)200403058 實 結構 名稱 M + H 例 523 /α 0 ^ 4-苯甲基-1-二甲基胺磺醯基 559 o=s=o 3 I 六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-氯苯 基）-乙基]-(1-甲基-1H-咪唑- αί3Ν、〇Η3 2-基甲基）-醯胺 實例524
4-苯甲基-1-(2-甲氧基乙基胺磺醯基）-六氫吡啶-4-羧 酸[2-(4-乙苯基）-乙基]-醯胺 合成作用
化合物1 :使用以實例3 90所述之方法製備化合物 1。LRMS m/z 3 5 2 (M + H)+。 標題化合物：使用以實例17所述之方法製備4-苯甲 -192- (186) 200403058 基-1-(2-甲氧基乙基胺磺醯基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙 苯基）-乙基]-醯胺。LRMS m/z 488(M + H)+。 實例5 2 5至5 2 6
使用以實例5 24所述之方法製備實例5 2 5至526。 實 例 結構 名稱 M + H 525 CHS 〇4=〇 HN^ 0 4-苯甲基-1-苯甲基胺磺醯基 六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯 基）-乙基]-醯胺 52 1 526 0=4=0 HN^ φ F 4-本甲基-1_(4-裁苯甲基胺擴 醯基）-六氫吡啶-4-羧酸[2-(4-乙苯基）-乙基]-醯胺 539 實例5 2 7 #
1-[4-(異D奎啉-1-基胺基甲基）-4-苯基六氫吡啶-1-基]-3 -苯基丙-1-醒 -193· (187) 200403058 合成作用 Cl
3
化合物1:將在四氫呋喃中的1-苯甲基-4-苯基六氫 吡啶-4 -腈（6.2 4公克，2 0毫莫耳）之懸浮液冷卻至〇 °C，並 以氫化鋰鋁（3.04公克，80毫莫耳）處理。允許反應混合物 緩慢溫熱至室溫隔夜。將反應在冰丙酮浴中冷卻，並以水 (12毫升）及15 %水性氫氧化鈉（3毫升）中止。將所得泥漿 液經由以乙醚溶離之C鹽過濾及蒸發，以得到成爲無色油 之4 · 5 1公克化合物丨，在下一個步驟中使用未另外純化之 該化合物。LRMS m/z 281(M + H)+。 化合物2:將Pd(OAc)2(4.5毫克，0.02毫莫耳）、2-(一特丁膦基）聯苯（1 1 · 9毫克，0 · 0 4毫莫耳）及特丁醇鈉 (〇· 54公克’ 5.6毫莫耳）加入甲苯（8毫升）中，並將混合物 以氬氣沖洗。加入丨_氯基異喹啉（0.65公克，4毫莫耳）及 化合物1(135公克，4.8毫莫耳），並將反應在氬氣下以 (188) (188)200403058 回流加熱。在48小時之後，加入第二份Pd(OAc)2(4.5毫 克，0.02毫莫耳）及2_(二特丁膦基）聯苯（11·9毫克，〇·〇4 毫莫耳）。允許反應再回流24小時，接著以水（8毫升）稀 釋。將混合物經由C鹽墊過濾，並分溶在醋酸乙酯與水之 間。將有機相分開，乾燥（無水硫酸鎂），過濾及濃縮。在 使用以二氯甲烷至醋酸乙酯梯度作爲溶離劑之矽膠上以管 柱色層分離法得到 0.29公克化合物 2。LRMS m/z 408(M + H)+。 化合物3:將在甲醇（20毫升）中的化合物2(0.250公 克）之溶液以放置在氫氣下（60psi)之Pd(OH)2(50毫克）處 理及加熱成4 0 °C，直到以L C M S判斷沒有殘留任何原料 爲止。將反應混合物經由使用醋酸乙酯作爲溶離劑之C _ 過濾，並蒸發，以得到〇. 1 9公克化合物3，在下一個步驟 中使用未進一步純化之該化合物。LRMS m/2 318(M + H)+。 標題化合物：使用以實例3 90所述之方法製備κμ、 (異D奎咐-1-基胺基甲基）-4 -本基/\氣卩比卩疋-1-基]-3 -苯基两_ 1-酮。LRMS m/z 451(M + H)+。 實例5 2 8
-195- (189) (189)200403058 [1-(4-¾基本擴釀基）-4-本基六氣卩比D疋-4-基甲基]-異 喹啉-1 -基胺 合成作用
化合物1 :如實例5 2 7所述製備化合物1。 標題化合物：使用以實例95所述之方法製備[1-(4-氟 基苯磺醯基）-4 -苯基六氫吡啶-4 -基甲基]-異喹啉-1 -基胺。 LRMS m/z 477(M + H)+。 實例529
異D奎卩林-1-基- (4 -本基- l-赠D疋-2 -基六氨啦卩疋-4 -基甲 基）-胺 -196- (190)200403058 合成作用
Η 1
化合物1 :如實例5 2 7所述製備化合物1。 標題化合物：使用以實例52 1所述之方法製備異喹 琳-1-基- (4 -本基- l-Cfe'D疋-2 -基六氣啦11 定-4 -基甲基）-胺。 LRMS m/z 3 96(M + H)+。 實例5 3 0
合成作用
化合物1 :如實例5 2 7所述製備化合物1。 化合物2 :使用以實例25所述之方法製備化合物2。 LRMS m/z 463 (M + H)+。 -197- (191) 200403058 標題化合物：使用以實例2 5所述之方法製備標題化 合物。LRMS m/z 413(M + H)+。 實例5 3 1
入 4-(異D奎琳-1-基胺基乙基）-4-本基六氣啦D定-1-礦酸__. 甲基醯胺 合成作用
化合物1 :如實例5 2 7所述製備化合物1。 標題化合物：使用以實例16所述之方法製備4-(異喹 琳-1-基胺基乙基）-4 -苯基六氣啦II定-1-礦酸—甲基釀胺。 LRMS m/z 426(M + H)+。 實例5 3 2 -198- (192) (192)200403058
4-(異D奎琳-1-基胺基甲基）-4-本基六氨卩卩疋-1-擴酸本 甲醯胺 合成作用
化合物1 :如實例5 27所述製備化合物1。 標題化合物：使用以實例17所述之方法製備4-(異喹 啉-1 -基胺基甲基）-4 -苯基六氫D比D定-1 -擴酸苯甲醯胺。 LRMS m/z 4 8 8 (M + H)+。 實例5 3 3
1-[4 -本基-1-(3 -本基丙酸基）-六氣卩比卩疋-4 -基甲基]- -199- (193) 200403058 1，3-二氫苯並咪唑-2-酮 合成作用
化合物1 :如實例5 2 7所述製備化合物1。 化合物2 :將在N，N-二甲基甲醯胺中的化合物1(〇 6〇 公克，2.14毫莫耳）、2 -氟硝基苯（〇_25毫升，2.35毫莫耳） 與碳酸鉀（過量）之混合物在7(TC下攪拌隔夜。將反應以水 (4毫升）稀釋，接著以醋酸乙酯（4x1 5毫升）萃取。將合倂 的萃取物蒸發，並將殘餘物在使用二氯甲烷至1 : 1之二氯 甲烷/醋酸乙酯梯度之矽膠上以管柱色層分離法純化。將 產物餾份合倂及蒸發，以得到0.75公克（87%)化合物2。 LRMS m/z 403 (M + H)+。 -200- (194) (194)200403058 化合物3 :將化合物2(0.75公克，1·87毫莫耳）溶解 在甲醇中，並加入催化量之1〇%鈀/碳。將混合物在H2下 (氣球壓力）攪拌，直到顏色消失爲止。將反應經由C鹽墊 過濾及蒸發，以得到0.5 8公克（84%)化合物3。LRMS m/z 3 7 3 (M + H)+。 化合物4 :將在二氯甲烷（4毫升）中的化合物3(76.3 毫克，0.206毫莫耳）之溶液以三乙胺（63微升，0.45毫莫 耳）及在二氯甲烷（2毫升）中的二光氣（13.7微升，0.113毫 莫耳）之溶液處理。在攪拌隔夜之後，將反應以飽和水性 碳酸氫鈉中止及分開。將有機相乾燥（無水硫酸鎂），過濾 及濃縮。在使用以二氯甲烷作爲溶離劑之矽膠上以管柱色 層分離法得到 0.077 公克化合物 4。LRMS m/z 3 99(M + H)+。 化合物5 :將化合物4(63.1毫克，0.159毫莫耳）溶解 在甲醇中，並加入Pd(OH)2/C(溼）。將混合物在60psi及 5 0 °C下經隔夜氫化。將反應在使用5 9 : 4 0 : 1之甲醇：氯 仿：氫氧化銨作爲溶離劑之矽膠上以管柱色層分離法直接 純化，以得到 1〇 毫克（20%)化合物 5。LRMS m/z 5 0 8(M + H)+。 標題化合物：使用以實例390所述之方法製備l-[4-苯基-丨-㈠-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-基甲基]-1，3-二氫苯並 咪 Π坐-2-酮。LRMS m/z 441(M + H)+。 實例5 3 4 -201 - (195)200403058
F l-[l-(4-氟基苯磺醯基）-4-苯基六氫吡啶-4-基甲基]·2- 甲基-1 Η _苯並咪口坐 合成作用
化合物1 :如實例5 3 3所述製備化合物1。 化合物2 :將在醋酸（2毫升）中的化合物1 (〇 . 2 5 0 8公 克，0.676毫莫耳）之溶液以EEDQ(0.170公克，0.6 7 8毫 莫耳）處理及加熱至1 2 0 °C。在1 2小時之後，將反應混合 物蒸發至乾燥，並將殘餘物分溶在醋酸乙酯（4毫升）與飽 和水性碳酸氫鈉（3毫升）之間。將水層分開及以二氯甲烷 (2x4毫升）淸洗。將合倂的有機層合倂，乾燥（無水硫酸 鎂）’過濾及濃縮。在使用以醋酸乙酯至1 0 %甲醇··醋酸 -202- (196) (196)200403058 乙酯作爲溶離劑之矽膠上以管柱色層分離法得到〇. 2 1公 克化合物 2。LRMS m/z 397(M + H)+。 化合物3 :使用以實例5 3 3所述之方法製備化合物 3。LRMS m/z 3 06 (M + H)+。 標題化合物：使用以實例9 5所述之方法製備1 - [ 1 -(4-氟基苯磺醯基）-4-苯基六氫吡啶-4-基甲基]—2-甲基-1H-苯並咪 Π坐。LRMS m/z 464(M + H)+。 實例5 3 5
1-[4-(2-甲基苯並咪唑-卜基甲基）-4-苯基六氫吡啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮 合成作用
化合物1 :如實例5 3 4所述製備化合物1。 標題化合物：使用以實例94所述之方法製備1-[4- -203- (197) (197)200403058 (2-甲基苯並咪唑-1-基甲基）-4-苯基六氫吡啶-1-基]-3-苯 基丙-1-酮。LRMS m/z 439(M + H)+。 實例5 3 6
合成作用
化合物1 :如實例5 3 4所述製備化合物1。 化合物2 :使用以實例2 5所述之方法製備化合物2。 LRMS m/z 45 1 (M + H)+。 標題化合物：使用以實例2 5所述之方法製備標題化 合物。LRMS m/z 402(M + H)+。 實例5 3 7 使用以實例5 3 6所述之方法製備實例5 3 7。 -204- (198) 200403058 實例_ 結構 名稱 Μ+Η 537 『V〇 Ν 464 實例5 3 8
Η Ν-(4苯甲基六氫吡啶-4-基甲基）-2-甲氧基苯醯胺 合成作用
CN
化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2 :將三乙胺（1.5毫升，10.7毫莫耳）及接著 將苯醯氯（1.1毫升，9.08毫莫耳）加入在0°C下在二氯甲 -205- (199) (199)200403058 烷（30毫升）中的化合物1(1·〇公克，9.08毫莫耳）中。將 反應混合物在室溫下攪拌3小時，以乙醚（丨〇 〇毫升）稀 釋，以飽和1當量H C1、1當量N a Ο Η及水淸洗，並將無 水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物以使用己院 /EtOAc(2/l)作爲溶離劑之矽膠色層分離法純化，以得到 白色固體之1.41公克（73 %產量）化合物2。LCMS Rt 1.06 分鐘，[M+1] 215.2。 化合物3:將在己烷中的1.58毫升（2.52毫莫耳）之 1M正- BuLi加入在〇°C下在無水四氫呋喃（2.5毫升）中的 二異丙胺（0.35毫升，2.52毫莫耳）之溶液中。在3〇分鐘 之後，將反應混合物冷卻至-78 °C。逐滴加入在無水四氫 呋喃（2.5毫升）中的化合物2(360毫克，1.68毫莫耳）。在 1小時之後，加入BnBr (0.22毫升，1 .85毫莫耳）。在經2 小時自-7 8 °C攪拌至室溫之後，將反應混合物以水中止及 以Et2O(30毫升）稀釋。將有機相以1當量HC1、水及食鹽 水淸洗。將水相以CH2C12萃取。將合倂的有機相經無水 硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物使用以己烷 /EtOAc(l/4)作爲溶離劑之矽膠色層分離法純化，以得到 白色固體之 0.472 公克（92%產量）化合物 3。NMR ]U(COC\3) δ (ppm)l .40-2.05 (4H? m)? 2.89(2Η? s)? 3.00- 3.42(2Η，m)，3.70-3·90(1Η，bs)，4.70-4·90(1Η，bs)，7.26-7·43(10Η，m)。 化合物4 :將231毫克（毫莫耳）LAH加入在無水四氫 呋喃（5毫升）中的化合物3中，接著在6 5 °C下攪拌2 0小 -206- (200) (200)200403058 時。將溶液冷卻至 〇 °C ，並以水（0.23 毫升）、 15%NaOH(0.69毫升）及水（0.23毫升）中止。將中止之反應 混合物在室溫下攪拌0.5小時。將固體過濾及以Et20淸 洗。將有機溶液經Na2S04乾燥，過濾及濃縮，以得到無 色油之化合物 4，其具有充份進行下一個步驟的純度。 LCMS [M+1] 295.2。 化合物5 :將0.43毫升（3.06毫莫耳）Et3N及接著將 0.25毫升（1.68毫莫耳）鄰-茴香醯氯加入在下在二氯甲 烷（5毫升）中的化合物4(1· 52毫莫耳）中。在經2小時自0 °C攪拌至室溫之後，將反應混合物以 Et2 0(3 0毫升）稀 釋，以1當量NaOH、水及飽和氯化鈉淸洗，經無水硫酸 鈉乾燥及濃縮。將殘餘物使用以EtOAc作爲溶離劑之矽 膠色層分離法純化，以得到淺黃色漿液之0.5 5 1公克（8 5 % 產量）化合物 5。NMR 】H(CDC13)5 (ppm)1.45-2.0(4H，m)5 2.02-2.70(4H? m), 2.69(2H? s)? 3.40(2H? d, J = 5.9Hz), 3.55(2H? s)? 4.00(2H? s)? 7.00(1H? d? J = 8.2Hz)? 7.08- 7.40(12H，m)，7.45(1H，dt，J=1.75 11.1Hz), 8.05(1H，bs)， 8·23(1Η，dd，J二 1.8，7.8Hz)。LCMS Rt 1.72 分鐘，[M+1] 429.2。 標題化合物：使用以實例1所述之方法製備N-(4苯 甲基六氫卩比B定-4-基甲基）-2 -甲氧基苯醯胺。LCMS [M+1] 3 3 9.1。 實例5 3 9 -207- (201) 200403058
4-本甲基- 4- [(2 -甲氧基本釀基胺基）-甲基]-六氨D比D疋-1-羧酸乙酯 合成作用
N H NEt3 THF N 〇人〇^\ 化合物1 :如實例5 3 8所述製備化合物1。 標題化合物：使用以實例2所述之方法製備4-苯甲 基-4-[(2 -甲氧基苯醯基胺基）-甲基]-六氫吡啶-卜羧酸乙 酯。NMR 1H(CDC13)5 (ppm)1.24(3H， t， J = 7. 1 Hz)? 1.47- 1.5 1 (4H? m)，2.70(2H? s)? 3.4 1 - 3 . 5 0 (4 H ? m)? 3.6 5 - 3.7 2 (2 H ? m)， 4.01(3H， s)， 4.1 1 (2H? q， J = 7.1Hz)， 7.02(1H? d， J = 8.2Hz)? 7.09 - 7.3 3 (6H? m)，8.06(1H? bs)，7.48(1H? td， J-l .7, 7·5Ηζ)，8·22(1Η，dd5 J = 2.25 7.8Hz)。LCMS Rt 1 .72 分鐘，[M+l] 41 1 .1。 實例540 -208- (202) (202)200403058
N-[4-苯甲基-1-(3 -苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-基甲基]-2 -甲氧基苯醯胺 合成作用
化合物1 :如實例5 3 8所述製備化合物1。 標題化合物：使用以實例94所述之方法製備N-[4-苯 甲基-1-(3-苯基丙醯基）-六氫吡啶-4-基甲基]-2 -甲氧基苯 醯胺。NMR lR(COC\3) δ (ppm)l .26- 1 .3 8 (2H? m), 1.43- 1.50(2Η? m)9 2.5 9-2.64(2Η, m), 2.65(2Η, s)? 2.9 3 - 2.9 8 ( 2 Η , m)? 3.23 -3.62 (5 Η? m)? 3.9 5 - 4.0 5 ( 1 Η 5 m)? 4.01(3Η? s)? 7.02(1Η? d? J = 8.2Hz)? 7.0 9 - 7.3 4 ( 1 1 Η 5 m)? 7.4 5 - 7.5 5 ( 1 Η ? m), 8·07(1Η，t，J = 5.8Hz)，8·21(1Η，dd，J=1.8，7·8Ηζ)。 LCMS Rt 1·77 分鐘，[Μ+1] 471·1。 實例5 4 1 -209- (203) 200403058
N-[4-苯甲基-1-(4-氟苯甲基胺磺醯基）-六氫吡啶-4-基 甲基]-2-甲氧基苯醯胺
合成作用
化合物1 :如實例5 3 8所述製備化合物1。
標題化合物：使用以實例17所述之方法製備N-[4-苯 甲基-1-(4-氟苯甲基胺磺醯基）-六氫吡啶-4-基甲基]-2 -甲 氧基苯醯胺。NMR 1H(CDC13)(5 (ppm) 1.5 0- 1.70(4H，m)， 2·66(2Η，s)，3·20-3·50(6Η，m)，4·02(3Η, s)，4·19(2Η，d， J = 5.0Hz)，4.58(1H, bs)? 6 · 9 9 - 7 · 3 3 (1 0 H，m)5 7.4 8 ( 1 H5 td， J=1 .7, 8.0Hz)? 8.08(1H? bt，J = 5.7Hz)? 8.20 (1H? dd5 J=1.8, 7·8Ηζ)。 實例542 使用以實例541所述之方法製備實例542。 -210- (204) 200403058 實 例 結構 名稱 (M+l) + 542 〇 o^CHa °^N"^〇XH3 N-[4-苯甲基-1-(2 -甲氧基乙基 胺磺醯基）-六氫吡啶-4-基甲 基]-2 -甲氧基本釀胺 4 7 6.2 實例5 4 3 CH,
〇 〇〆
N_(4-苯甲基-卜二甲基胺磺醯基六氫吡啶-4-基甲基）-2 -甲氧基苯醯胺
合成作用
化合物1 :如實例5 3 8所述製備化合物1。 標題化合物：使用以實例16所述之方法製備N-(4-苯 甲基-1- —^甲基胺擴酸基六氣Rttn疋-4-基甲基）-2·甲氧基本 -211 - (205) 200403058 醯胺。LRMS m/z 466(M + H)+。 實例5 44及545
4·[2-(4-氯苯甲基）-2H-四唑·5·基]-4-苯基六氫吡啶-1- 羧酸特丁酯 及 4-[1-(4-氯苯甲基）-1Η-四唑-5-基]-4-苯基六氫吡啶-1- 羧酸特丁酯 合成作用
4-氯基苯甲溴 k2co3> ch3cn
化合物1 :使用以實例74所述之方法製備化合物1。 LRMS m/z 2 8 7(M + H)+。 -212- (206) (206)200403058 化合物2:將在DMF(1.5毫升）中的化合物1 (2 8 6毫 克，1.0毫莫耳）、疊氮鈉（325毫克，5.0毫莫耳）及氯化銨 (26 8毫克，5.0毫莫耳）在：i45°C下加熱24小時。在冷卻 至室溫之後，將反應混合物以水（1 5毫升）稀釋及以醋酸乙 酯（3x10毫升）萃取。將合倂的有機部份以水及飽和氯化鈉 淸洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物以使用 CHCl3/MeOH(95:5)作爲溶離劑之矽膠色層分離法純化，以 得到白色固體之 250毫克（76 %產量）化合物 2。NMR WCCDCh) (5 (ppm) 1 ·42(9Η， s)? 2.0 5 - 2.2 0 (2 H ? m), 2.60- 3·30(4Η，m)，3·90(2Η，bd，J=13.6Hz)，7.15-7·30(5Η，m)。 標題化合物：將在乙腈（6毫升）中的化合物2(240毫 克，0.73毫莫耳）、K2C03(1 1 1毫克，0·8毫莫耳）、4-氯 苯甲溴（164毫克，0.8毫莫耳）在7(TC下加熱2小時。將 反應混合物冷卻至室溫，以醋酸乙酯（3 0毫升）稀釋，以水 及飽和氯化鈉淸洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將 殘餘物使用以己烷/醋酸乙酯（3 : 1 )作爲溶離劑之矽膠色層 分離法純化，以得到白色固體之244毫克（74%產量）4_[2· (4-氯苯甲基）-2H-四唑-5-基]-4-苯基六氫吡啶-卜羧酸特丁 酯，NMR 々（CDCh；^ (ppm)1.44(9H，s)，2.10-2.25(2H，m)， 2.75 -2.90(4H? m)? 3.95(2H, bs)? 5.68(2H, s)? 7 . 1 6 - 7.3 5 (9 H 5 m)。LCMS Rt 1.38分鐘，[M+l] 454.0，以及白色固體之 38毫克（11%產量）4-[l-(4-氯苯甲基）-1Η-四唑-5-基]-4·苯 基六氫吡啶-卜羧酸特丁酯’ NMR ]H (CDC13) δ (ppm)1.43(9H, s)，2.00-2.5 5 (4H，m)，2·75-2·90(2Η，m)， -213- (207) (207)200403058 3·00(1Η，bs)，3.35(1H，bs)5 3·82(2Η，bs)，5·92 (2H，bs)， 6·71(2Η? d5 J = 8.6Hz)? 7.09(2H? d9 J = 1.4Hz)? 7.11(1H? d? J—19Hz)，7·22-7·38(4Η，m)。LCMS Rt 1.38 分鐘，[M+l] 45 4.2 〇 實例5 4 6
4_[2_(4-氯苯甲基）_2H-四唑-5-基]-4-苯基六氫吡啶-卜 羧酸乙酯
化合物1 :如實例544所述製備化合物i。 化合物2:將在二氯甲烷（3毫升）及TFA(1毫升）中的 化合物1 (2 3 6毫克，0 · 5 2毫莫耳）在室溫下攪拌1小時， 接著濃縮。將殘餘物溶解在醋酸乙酯（20毫升）中，以1當 量NaOΗ(2x5毫升）、水及飽和氯化鈉淸洗，經無水硫酸 鈉乾燥及濃縮，以得到1 8 1毫克（98%)油性化合物2 ° NMR H(CDC13)5 (ppm) 1.24(3H，t，J = 7.0Hz)，2·11(2Η，bs)， -214- (208) (208)200403058 2·43(2Η，bs)，3.05(1H，bs)，3.35(1H, bs)，3.8 5 - 3.9 5 (2H， bs)， 4.11(2H， q， J = 7.0Hz)， 4·91(2Η， s ) 5 6 · 7 2 (2 H， d， J = 8.4Hz)? 7.21(2H，d，J = 8.4Hz)，7·10(2Η，d，J = 6.1Hz)， 7.29-7.38(3H，m)。[M+l] 426.0。 標題化合物：使用以實例2所述之方法製備4-[2-(4-氯苯甲基）-2H-四唑-5-基]-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸乙酯。 LRMS m/z 45 5 (M + H)+。 實例5 4 7
{4-[2-(4-氯苯甲基）-2H-四唑-5-基]-4-苯基六氫吡啶- 1-基}-甲基甲酮 合成作用
化合物1 :如實例544所述製備化合物1。 標題化合物：使用以實例94所述之方法製備{4-[2-(4-氯苯甲基）-2H-四唑-5-基]-4-苯基六氫吡啶-1-基卜甲基 -215- (209) 200403058 甲酮。LRMS m/z 45 9 (M + H)+。 實例5 4 8
4-[2-(4-氯苯甲基）-2H-四唑-5-基]-4-苯基六氫吡啶-1- 羧酸苯基醯胺
合成作用
化合物1 :如實例5 44所述製備化合物1。
標題化合物：使用以實例3 90所述之方法製備4-[2-(4-氯苯甲基）-2H-四唑-5-基]-4-苯基六氫吡啶-卜羧酸苯基 醯胺。LRMS m/z 474 (M + H)+。 實例5 4 9至5 9 8 使用以實例5 4 6、實例5 4 7及實例5 4 8所述之方法製 備實例549至5 98。 -216- (210)200403058 例 結構 名稱 （Μ + 1) · 549
〇，、〇,、CH 4-(2-苯甲基-2Η -四唑-5-基）-392.2 4-苯基六氫吡啶-1-羧酸乙酯 550
4-苯基-4-[2-(3-三氟甲氧基苯 甲基）-2H -四唑-5-基]-六氫吡 啶-1-羧酸乙酯 476.2 ❿ 55 1
-ch3 "CH, 4-[2-(3-甲基苯甲基）-2H-四 唑-5 ·基]-4 -苯基六氫吡啶-1 - 羧酸乙酯 406.2 552 "CH, 4- [2-(3-溴苯甲基）-2H-四唑- 5- 基]-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸 乙酯 470.1 553
O-CHq 4-{2-[2-(3-甲氧基苯基）-2-酮 乙基]-2H -四唑-5-基}-4 -苯基 六氫吡啶-1-羧酸乙酯 45 0.2 5 54
Cl Cl 4-[2-(3,4-二氯苯甲基）-2H -四 口坐-5-基]-4-苯基六氨卩比Π定-1-羧酸乙酯 460.1 555
〇么〇八CH 4-[2-(4-截基 氟甲基苯甲 4 7 8.2 基）-2H-四唑-5-基]-4-苯基六 氫吡啶-1-羧酸乙酯 -217- (211)200403058 556
4-[2-(4-甲基苯甲基）-2H-四 唑-5-基]-4-苯基六氫吡啶-1- 羧酸乙酯 406.2 557
4-[2-(2-酮基-2-苯乙基）-2H- 四唑-5-基卜4_苯基六氫吡啶-1-羧酸乙酯 420.2 5 5 8
、ch3 4-[2-(4-特丁基苯甲基）-2H-四 口坐-5 -基]-4 -本基六氣卩比卩疋-1_ 羧酸乙酯 448.2 559
〇CF〇 、CH3 4-苯基-4-[2-(4-三氟甲氧基苯 甲基）-2 Η -四唑-5 -基]-六氫吡 啶-1-羧酸乙酯 476.2 560
4-(2 -萘撐-2 -甲基- 2Η -四唑-5- 基）· 4 -苯基六氣卩比卩定-1 -殘酸乙 酯 442.2 56 1
4-[2-(3-氟基-4-三氟甲基苯甲 基）-2H -四唑-5 -基]-4-苯基六 氫吡啶-1-羧酸乙酯 4 7 8.2 562
4-[2-(4-溴苯甲基）-2H-四唑- 5 -基]-4-苯基六氨卩比D定-1·殘酸 乙酯 470.1 563
〇么〇、CH 4-[2·(3,5-二氟苯甲基）·2Η-四 口坐-5-基]-4 -本基六氣卩比卩疋-1_ 羧酸乙酯 42 8.2 -218- (212)200403058 564 y ci o^o^ch3 4-[2-(2,4-二氯苯甲基）-2H-四 口坐-5-基]-4-苯基六氨耻：卩定-1-羧酸乙酯 460.1 565 4-[2-(2-氯苯甲基）-2H-四唑- 426.1 9 ° c/o、ch3 5 -基]-4-本基六氣啦卩疋-1-竣酸 乙酯 5 66 oVch3 4·[2-(3 -氯苯甲基）-2H-四唑-5-基]-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸 乙酯 426.1 567 V c, 〇人〇〜ch3 4- [2-(4-氯苯甲基）-2H-四唑- 5- 基]-4-苯基六氣卩J：t D定-1-竣酸 乙酯 426.1 568 Qt^-ycH3 oVch〇3 4-[2-(2-酮丙基）-2H-四唑-5- 基]-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸乙 酯 3 5 8.2 569 4-(2-烯丙基-2H -四唑-5 -基）- 3 42.2 J o^ctoh3 4-苯基六氫吡啶-1-羧酸乙酯 570 y ^ch3 〇人〇"όη3 4-[2-(3 -甲氧基苯甲基）-2H -四 1:1坐-5 -基]-4 -苯基六氫Ρ]± D定-1 -羧酸乙酯 422.2 57 1 O^O^CH3CH3 4-[2-(4 -甲氧基苯甲基）-2H -四 口坐-5-基]-4-本基六氣卩比卩定-1-羧酸乙酯 422.2
-219- (213)200403058 572
OCH, 、CH。 4_[2-(2-甲氧基苯甲基）-2H-四 口坐-5-基]-4 -本基六氣卩比D定-1· 羧酸乙酯 422.2
H3CO 573
och3 、〇ACH3 4-[2-(3,5-二甲基苯甲基）-2H -四D坐-5-基]-4 -本基/、氣卩比卩疋_ 1-羧酸乙酯 45 2.2 5 74
、ch3 4-[2-(2-甲基苯甲基）-2H-四 唑-5-基]-4-苯基六氫吡啶-1- 羧酸乙酯 406.2 575
O^F 、CH3 4-苯基-4-[2-(2-三氟甲氧基苯 甲基）-2H_四唑-5-基]-六氫吡 啶-1-羧酸乙酯 476. 576
4-[2-(4-氯苯甲基）-2H-四唑- -基]-4 -苯基六氨啦D定-1 -竣酸 特丁酯 452.2 577
、CH3 4-[2-(2-氟苯甲基）-2H-四唑- 5 -基]-4-本基六氨啦D疋-1-竣酸 乙酯 410.2 578
、ch3 4-[2-(3-氟苯甲基）-2H-四唑- 5·基]-4-苯基六氣啦卩定-1-竣酸 乙酯 4 10.2 579
、〇^CH3 4-[2-(4-氟苯甲基）-2H-四唑- 5 -基]-4-苯基六氣啦卩定-1-錢酸 乙酯 4 10.2 -220- (214)200403058 5 80 〇ν〇Η3 4-苯基-4-[2-(2-三氟甲基苯甲 基）-2H-四唑-5-基]-六氫吡啶- 1-羧酸乙酯 460.2 5 8 1 oVch3 4-苯基-4-[2-(3-三氟甲基苯甲 基）-2H-四唑-5-基]-六氫吡啶-1-羧酸乙酯 460.2 5 82 〇人〇八ch3 4-苯基-4-[2-(4-三氟甲基苯甲 基）-2H-四唑-5-基]-六氫吡啶- 1-羧酸乙酯 460.2 5 83 °^aF {4-[2-(4-氯苯甲基）-2H-四唑-5 -基]-4-本基六氣啦卩疋-1-基}_ (4-氟苯基）-甲酮 476.1 5 84 〇ί1α〇Η3 {4-[2-(4-氯苯甲基）-2H-四唑-5 ·基]-4 -苯基六氫吡啶-1 -基}- 對-甲苯基甲酮 472.2 585 0ij〇 ^{442-(4-氯苯甲基）·2Η-四 口坐-5·基]-4-苯基六氣卩比卩定-1-基}-2 -苯基乙嗣 472.2 5 86 1-{4-[2-(4-氯苯甲基）-2Η-四 唑-5-基]-4-苯基六氫吡啶-卜 基}-2-(4 -截苯基）-乙丽 490.2
-221 · έί^. ：·4. (215)200403058 5 87 0ij〇rCH3 1-{4-[2-(4-氯苯甲基）·2Η-四 口坐-5 -基]-4-本基六氣啦D疋-1_ 基}-2-對-甲苯基乙酮 4 8 6.2 588 1-{4-[2-(4-氯苯甲基）-2Η-四 口坐-5 -基]-4 -本基六氣卩ϋ D疋-1-基}-3 -苯基丙-1-酬 4 8 6.2 5 89 1-{4-[2-(4-氯苯甲基）-2Η-四 唑-5-基卜4-苯基六氫吡啶-卜 基}-3-(4-氟苯基）-丙-1-酮 5 04.2 590 〇ΐ^0Η3 1-{4-[2-(4-氯苯甲基）-2Η-四 口坐-5·基]-4 -本基六氣卩比D疋-1-基}-3·對-甲苯基丙-1-酮 5 00.2 591 c^C °^〇〇 1-{4-[2-(4-氯苯甲基）-2Η-四 口坐-5-基]-4-本基六氣卩比Π疋-1-基}-2-苯氧基乙酮 4 8 8.1 592 〇^〇X) 4- [2-(4-氯苯甲基）-2Η-四唑- 5- 基]-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸 苯甲酯 4 8 8.1 593 Λ〇οη3 1-{4-[2-(4-氯苯甲基）-2Η-四 口坐-5-基]-4 -本基六氣啦D疋-1_ 基}-2-甲氧基乙酮 426.2 -222- (216) (216)200403058 594 〇W 4-[2-(4-氯苯甲基）-2H-四唑- 5 -基]-4 -苯基六氫吡D定-1 -竣酸 (4-氟苯基）-醯胺 49 1.2 595 sW 4- [2-(4-氯苯甲基）-2H-四唑- 5- 基卜4-苯基六氫吡啶-1-羧硫 代酸苯基醯胺 4 8 9.1 596 {4·[2-(4-氯苯甲基）-2H-四唑-5 -基]-4 -苯基六氫吡啶-1 -基}- 吡啶-4 -基甲酮 45 9.2 597 0¾ {4-[2-(4-氯苯甲基）-2H-四唑-5 -基]-4-本基六氣啦D疋-1-基}_ 吡啶-2-基甲酮 45 9.2 598 〇&) 1-{4-[2·(4_ 氯苯甲基）-2H-四 口坐-5-基]-4-苯基六氣卩比D定-1-基}-2-噻吩-2-基乙酮 47 8.1 實例599
4·[1-(4-氯苯甲基）·1Η-四唑-5-基]-4-苯基六氫吡啶-1- 羧酸乙酯 -223 (217) (217)200403058 合成作用
化合物1 :如實例54 5所述製備化合物1。 化合物2:將在二氯甲烷（0·75毫升）及TFA(0.25毫升） 中的化合物1(31毫克，0.068毫莫耳）在室溫下攪拌1·5 小時，接著濃縮。將殘餘物溶解在醋酸乙酯（1 0毫升）中’ 以1當量N a Ο Η ( 2 X 5毫升）、水及飽和氯化鈉淸洗’經無 水硫酸鈉乾燥及濃縮，以得到20毫克（8 3%)油性化合物 6。N M R H ( C D C 13) 5 (p p m) 1 . 7 2 (1 Η，b s)，2 · 1 2 _ 2 · 2 1 (2 Η，m)， 2.46(2Η， bd， J=13.7Hz)， 2.94(4H， bs)， 4·92(2Η， s)， 6.71(2H，d，J = 8.4Hz)，7.12(2H，d，J = 6.4Hz)5 7.16(2H，d， J=1 1 .3Hz)9 7.2 1-7.36(3H, m” 標題化合物：使用以實例2所述之方法製備4-[1-(4-氯苯甲基）-2H-四唑-5-基]-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸乙酯。 NMR H(CDC13)5 (ppm) 1.24(3H? t9 J-7.0Hz)? 2.11(1H? bs)? 2.43(2H5 bs)? 3.05(1H? bs)? 3.35(1H? bs); 3 . 8 5 - 3.9 5 (2 H ? bs)， 4·11(2Η， q， J = 7.0Hz)， 4·91(2Η， s)， 6·72(2Η， d5 J = 8.4Hz)? 7.21(2H5 d? J = 8.4Hz)? 7.10(2H? d? J = 6.1Hz)? 7·29-7·38(3Η，m)。[M+l] 426.0。 -224- 200403058 (218) 實例6 0 0
1-{4-[1-(4-氯苯甲基）-1Η -四唑-5-基]-4-苯基六氫吡 D疋- l-基}-3-本基丙-1-嗣 合成作用 〇
化合物1 :如實例5 9 9所述製備化合物1。 標題化合物：使用以實例3 90所述之方法製備1-{4-[1-(4-氯苯甲基）-1Η-四唑-5-基]-4-苯基六氫吡啶-1-基卜3-苯基丙-1-酮。NMR H(CDC13)5 (ppm) 1.72- 1.77( 1 H，m)， 2.09-2.27(2H? m); 2.4 8 - 2.6 2 ( 3 H ; m)? 2.6 9 - 2.7 7 ( 1 H ? m)5 2.92-2.96(2H， m)， 3.63(2H? dd， J = 3.0， 8.0Hz)， 4.31- 4.35(1H， m)， 4.81(1H， d， J=1 5.8Hz)? 4.98(1H， d? J=15.8Hz)，6.71(2H? d? J = 8.5Hz)? 6.71(2H? d? J = 8.5Hz), 7.06-7.3 8 (8H，m)。[M+l] 4 8 6.3。 實例60 1 -225- (219) (219)200403058
1-[4-(5-苯乙基-[1，2,4]-噁二唑-3-基）-4-苯基六氫吡 口定-1-基]-3-苯基丙-1-嗣 合成作用
-226- (220) (220)200403058 化合物1 :如實例74所述製備化合物1。 化合物2 :將化合物1(5.8公克，20.4毫莫耳）加入在 PrOH(l〇〇毫升）中的羥胺氫氯酸鹽（4.25公克，61.2毫莫 耳）及甲醇鈉（3.30公克，61 ·2毫莫耳）中。將反應混合物 在回流下加熱隔夜，以醋酸乙酯（200毫升）稀釋，以水及 飽和氯化鈉淸洗，經無水硫酸鈉乾燥及濃縮，以得到白色 固體之4.60公克（72%產量）化合物2。LCMS Rt 1·〇6分 鐘，[Μ+1] 3 20.2。 化合物3 :將在四氫呋喃（0.5毫升）中的化合物2(31 毫克，0.10毫莫耳）、Et3N(15毫克，0.15毫莫耳）及氫化 肉桂醯氯（19毫克，0.1 1毫莫耳）攪拌隔夜。將反應混合物 以醋酸乙酯（5毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉、水及食鹽水 淸洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，以得到白色固體 之〇.〇3公克（66%產量）化合物3。 化合物4 :將0.13毫升（0.132毫莫耳）氯化四丁基銨 加入在無水四氫呋喃（0.5毫升）中的化合物3(30毫克， 0 · 0 6 6毫莫耳）中。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合 物以醋酸乙酯（5毫升）稀釋，以水及食鹽水淸洗’經無水 硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，以得到白色固體之化合物4， 其具有充份進行下一個步驟之純度。 化合物5 :使用以實例8 5所述之方法製備化合物5， 其係使用氫氯酸代替三氟醋酸’以完成氮去保護作用。 LRMS m/z 3 3 4 (M + H)+。 標題化合物：使用以實例94所述之方法製備 -227- (221) (221)200403058 (5 -苯乙基-[1，2,4]-噁二唑-3-基）-4-苯基六氫吡啶-卜基]-3-苯基丙-1-酮。LRMS m/z 466 (M + H)+。 實例602至626 如實例601所述製備實例602至626。 實 例 結構 名稱 (M + H) + 602 ^{4-1:5-(2-甲氧基苯基）-[1，2，4 ]-噁二唑-3 -基]-4 -苯 基六氫吡啶-1 -基} - 3 -苯基 丙-1 -酮 46 8.2 603 αχ 1-[4-(5-苯乙基-[1，2,4]-噁 二唑-3 -基）-4 -苯基六氫吡 啶-1-基]-2-苯基乙酮 452.2 604 Fxxx0 2-(4-氟苯基）-1-[4-(5-苯乙 基-[1，2,4]-噁二唑-3-基）-4- 苯基六氫吡啶-1-基]-乙酮 470.2 605 HscOa〇 1-[4-(5-苯乙基-[1，2,4]-噁 二唑-3 -基）-4 -苯基六氫吡 啶-1-基]-2-對-甲苯基乙酮 466.2 606 .jO^0 3-(4-氟苯基）-1-[4-(5-苯乙 基-[1，2,4]-噁二唑-3-基）-4- 本基/、氣卩比卩疋-1-基]-丙-1-酮 484.2 -228- (222)200403058 607 l-[4-(5-苯乙基-[1，2,4]-噁 一 D坐-3 -基）-4-苯基六氣D比 D疋-1-基]-3-治-甲本基丙-1_ 酮 4 8 0.3 608 cu; H 1-{4-[5-(4-氯苯甲基）-[1，2,4]-噁二唑-3-基]-4-苯 基六氣卩比D疋- l-基}-2 -本基 乙酮 472.2 609 XCl0 Cl 1-{4-[5-(4-氯苯甲基）-[1，2,4]-噁二唑-3-基]-4-苯 基六氣卩比Π定- l-基}-2-(4 -每 苯基）-乙酮 490.2 6 10 H3CXIX H 1-{4-[5-(4-氯苯甲基）-[1，2,4]-噁二唑-3-基]-4-苯 基六氣卩比Π定- l-基}-2-對-甲 苯基乙酮 4 8 6.2 6 11 1-{4-[5-(4-氯苯甲基）-[1，2,4]-噁二唑-3-基]-4-苯 基六氫吡啶-1 -基卜3 _苯基 丙-卜酮 4 8 6.2 6 12 I1 Cl Fir^。 1·{4-[5-(4-氯苯甲基）-[1，2,4]-噁二唑-3-基]-4-苯 基六氨啦D疋-1-基}-3-(4 -氣 本基）-丙-1-嗣 5 04.2 -229- (223)200403058 6 13 l-{4-[5_(4-氯苯甲基）-[1，2,4]-噁二唑-3-基]-4-苯 基六氣啦D疋- l-基 }-3-封-甲 苯基丙-1 -酮 5 00.2 6 14 丫 飞 α ° 1·{4-[5-(4-氯苯甲基）-[1,2,4]-噁二唑-3-基]-4-苯 基六氫吡啶-1 -基} - 2 -苯氧 基乙酮 4 8 8.2 6 15 、Ν’ FJ^° [4-(5-苯甲基-[1，2,4]-噁二 口坐-3 -基）-4 -本基六氣卩比卩疋-1-基]-(4-氟苯基）-甲酮 442.2 6 16 αΧ 1_[4-(5_ 苯甲基噁 二唑-3-基）-4-苯基六氫吡 D定-1-基]-2 -苯基乙酮[ 43 8.2 6 17 FxxX 1-[4-(5-苯甲基-[1，2,4]-噁 二D坐-3 -基）-4 -苯基六氫口比 啶-1-基]-2-(4-氟苯基）-乙酮 45 6.2 6 18 HC 1_[4-(5-苯甲基-[1，2,4]-噁 二唑-3_基）-4-苯基六氫吡 啶-卜基]_2_對-甲苯基乙酮 45 2.2 6 19 Q^X。 1_[4-(5-苯甲基-[1，2,4]-噁 __* D坐-3 -基）-4-本基六氣口比 D疋-1-基]-3-本基丙-1-嗣 45 2.2 -230- (224)200403058
-231 - (225) 200403058 626
och3 3-(4-氟苯基）-l-{4-[5-(4-甲 氧基苯甲基）-[1，2,4]-噁二 唑-3-基]-4-苯基六氫吡啶-1-基}-丙-1-嗣 5 00.2 實例627
4-(5-氟基-卜甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-4-苯基六氫吡 啶-1-羧酸苯甲酯 合成作用
-232 (226) (226)200403058 化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2:將在DMSO(10毫升）中的2,5-二氯硝基苯 (1·〇公克，6.29毫莫耳）、甲胺氫氯酸鹽（2.12公克， 31.43耄莫耳）及碳酸鉀（4.34公克，31.43毫莫耳）攪拌24 小時’以Et2〇(2〇〇毫升）稀釋，以水（3次）及食鹽水淸 洗’經無水硫酸鈉乾燥及濃縮，以得到成爲橘色固體之 1 · 1公克（1 ο 〇 %產量）化合物2。 化合物3 :將在甲醇（2 0毫升）中的化合物2 (1 . 1公 克’ 6.29毫莫耳）及在木炭上1〇%pd(30〇毫克）在氫氣下攪 拌24小時’經C鹽過濾及濃縮。將殘餘物使用以己烷/醋 酸乙酯（2 : 1 )作爲溶離劑之矽膠色層分離法純化，以得到白 色固體之 672 毫克（74%產量）化合物3。NMR1H(CDC13)5 (ppm)2.83(2H，s)5 3.28(3H，bs)，6·40-6·60(3Η，m)。 化合物4 :如實例3 23所述製備化合物4。 化合物 5及 6 :將在亞硫醯氯中的化合物4(700毫 克，2.06毫莫耳）在回流下加熱2小時，接著濃縮。將殘 餘物溶解在 CH2C12(3.5毫升）中及冷卻至 0°C。加入在 CH2C12(3.5毫升）中的化合物3 (2 89毫克，2.06毫莫耳）及 接著加入Et3N(l .44毫升，10.3毫莫耳）。在 1小時之 後，將反應混合物以醋酸乙酯（30毫升）稀釋，以1當量 NaOH、水及食鹽水淸洗，經無水硫酸鈉乾燥及濃縮。將 殘餘物使用以己烷/醋酸乙酯（2:1)作爲溶離劑之矽膠色層 分離法純化，以得到成爲白色固體的不可分離之化合物5 與化合物 6之混合物（521毫克，55%產量）。LCMS Rt (227) 200403058 1.42 分鐘及 1.52 分鐘，[M+l] 462.2。 標題化合物：將在冰醋酸（5毫升）中的化合物5與化 合物6之混合物（521毫克，1.12毫莫耳）在回流下加熱2 小時，接著濃縮。將殘餘物使用以己烷/醋酸乙酯（2:1)作 爲溶離劑之矽膠色層分離法純化，以得到白色固體之3 6 5 毫克（73 %產量）4-(5-氟基-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-4-苯 基六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯。NMR1H(CDCl3)(5(ppm)2·05-2·40(2Η，m)，2.55-2·75(2Η，m)，3.22(3H，s)，3·25-3·40(1Η， m)，3.50-3·70 (1Η，m)，5.14(2Η，s)，7·01(1Η，dt，J = 2.45 9.1Hz)，7.09-7.3 5 ( 1 3 H，m)，7·48(1Η，dd，J = 2.2，9.4Hz)。 LCMS Rt 1 .4 1 分鐘，[M+1 ] 442.2。 實例6 2 8至6 4 6 如實例627所述製備實例62 8至646。 實 例 結構 名稱 (M+ 1 ) + 628 。人"Ί〇 4-(1Η-苯並咪唑-2-基甲基）-4- 苯基六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯 426.2 629 4-(1-甲基-1H-苯並咪唑-2 -基 甲基）-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸 苯甲酯 440.2 -234 - (228)200403058 630 又 4-(lH-苯並咪唑-2 -基）-4 -苯基 六氫吡卩定-1 -羧酸苯甲酯 4 12.2 63 1 〇x^o 1-[4-(5-赢基-1-甲基-1H -本並 咪唑-2-基）-4-苯基六氫吡啶-1-基]-3-苯基丙-1-嗣 442.2 632 o^P~F 人。Ό 1-[4-(5-氟基-1-甲基-1H-苯並 咪唑-2 -基）-4 -苯基六氫吡啶-1-基;1-2-苯氧基乙酮 444.2 633 CXaP~f 5-氟基-2-[l-(4-氟基苯磺醯 基）-4 -苯基六氣批D定-4-基]-1- 甲基-1 Η -苯並咪唑 46 8.2 634 c^> 4 8 5.2 63 5 CXa^f 人。众 1-[4-(5-氟基-卜甲基-1Η-苯並 味D坐-2 -基）-4 -本基六氨啦卩定-卜基]-2-(4-氟苯氧基）-乙酮 462.2 636 O^P~F 〇x^a0,. 1-[4-(5 -氣基-1-甲基-1H -苯並 咪唑-2-基）-4-苯基六氫吡啶-1-基]-3-(4-甲氧基苯基）-丙-1- 酮 4 5 8.2 -235- 200403058
-236- (230)200403058 644 Cr^。 卜[4-(卜甲基-1H-苯並咪唑- 2- 基甲基）-4 -苯基六氫吡啶-1 -基]-3-本基丙-1·嗣 4 3 8.3 645 〇=S=0 Φ Chf 2-[1-(4 -甲氧基苯磺醯基）-4 -苯 基六氫吡啶-4-基甲基]-1-甲 基-1 Η -苯並咪唑 47 6.2 646 h3c」 4-(5 -氯基-1Η -苯並咪唑-2-基）- 4 -苯基六氣卩比卩疋-1 -殘酸乙醋 3 8 4.1 實例647
4-特丁氧基羰基胺基-4-苯基六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯 237 - (231) (231)200403058
化合物1 :如實例3 2 3所述製備化合物1。 化合物2 :將在四氫呋喃（40毫升）中的化合物1(0.62 公克，1 ·8毫莫耳）之溶液冷卻至 〇°C，並以三乙胺（0.38 毫升，2.7毫莫耳）及二苯磷疊氮化物（0.44毫升，2.0毫莫 耳）處理。移開冷卻浴，並允許反應混合物在室溫下攪拌 1 8小時。以蒸發除去四氫呋喃，並將粗殘餘物在使用以 8 : 2之己烷：醋酸乙酯作爲溶離劑之矽膠上以管柱色層分 離法純化，以得到 0.67公克化合物 2。LRMS m/z 365 (M + H)+。 標題化合物：將在氯苯（15毫升）中的化合物2(0.67 公克，1.8毫莫耳）之溶液以特丁醇（25毫升）處理及在1 15 °C下加熱2 0小時。以蒸發除去氯苯，並使殘餘物在使用 以8 : 2之己烷：醋酸乙酯至1 : 1之己烷：醋酸乙酯梯度作 爲溶離劑之矽膠上進行管柱色層分離法，以得到成爲無色 油之0·05公克4 -特丁氧基羰基胺基-4-苯基六氫吡啶-1-竣 酸苯甲酯，LRMS m/z 3 3 7(Μ + Η)+。 •238- (232)200403058 實例6 4 8
4-(2 -甲氧基苯醯基胺基）苯基六氫卩比Π定-1-殘酸苯甲 酯 合成作用
化合物1 :如實例6 2 6所述製備化合物1。 化合物2 :將在二氯甲烷（2毫升）中的化合物1 ( 〇 · 〇 5 公克，0.1毫莫耳）之溶液以三氟醋酸（1毫升）處理，並允 許其在室溫下攪拌1小時，在此時L C M S顯示化合物1已 完全消耗。加入額外的二氯甲烷（2 0毫升）及1當量氫氧化 鈉（2 0毫升）。將有機層分開，以飽和水性氯化鈉淸洗，乾 燥（無水硫酸鈉），過濾及濃縮，以得到〇·〇3公克化合物 2，在下一個步驟中使用未另外純化之該化合物。LCMS m/z = 311 (M + H)+〇 標題化合物：將在四氫呋喃（2毫升）中的化合物 2(0.03公克，0.009毫莫耳）之溶液在室溫下以三乙胺（0.1 -239- (233) (233)200403058 毫升，0.7毫莫耳）及鄰-茴香醯氯（0·05公克，0.3毫莫耳） 處理。在攪拌1 5小時之後，以蒸發除去四氫呋喃，並將 殘餘物以製備性LC純化，以得到成爲白色固體之0·01 1 公克4-(2-甲氧基苯醯基胺基）-4-苯基六氫吡啶-卜羧酸苯 甲酯。LCMS m/z = 461(M + H)+。 實例649
4-[3-(2 -甲氧基苯甲基）脲基]-4-苯基六氫吡啶-卜羧酸 苯甲酯 合成作用
化合物1 :如實例6 2 6所述製備化合物1。 化合物2 :將在無水四氫呋喃（2毫升）中的化合物 ^0.05公克，0.15毫莫耳）之溶液在室溫下以2 -甲氧基苯 甲胺（0.041公克，〇.30毫莫耳）處理。在攪拌2小時之 後，以蒸發除去四氫呋喃，並將殘餘物以製備性LC純 -240- (234) 200403058 化，以得到成爲白色固體之0.015公克4-[3-(2-甲氧基苯 甲基）脲基]-4 -苯基六氫吡啶-卜羧酸苯甲酯。LC MS m/z = 47 5 (M + H)+。
實例6 5 0至6 5 2 如實例649所述製備實例65 0至6 52。 嘗 例 結構 名稱 M + H 650 4-[3-(2-甲氧基苯基）脲基]-4- 苯基六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯 46 1 65 1 ο><νυν5? 4-(3-本乙基脈基）-4 -苯基六氣 吡啶-1-羧酸苯甲酯 459 652 /石 4-(3-異喹啉-1-基脲基）-4-苯基 六氫吡啶-1-羧酸苯甲酯 482
3 -胺基卩比哄-2-殘酸（4-本基六氣啦D疋-4-基甲基）_釀胺 -241 - (235)200403058 合成作用
化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2:將在1當量氫氧化鈉（200毫升）及四氣呋 喃（50毫升）中的化合物1(20公克，90毫莫耳）之溶液在室 溫下以二碳酸二特丁酯（19.7公克，90.3毫莫耳）處理。在 攪拌2 4小時之後，將反應混合物以加入1當量氫氯酸調 整成pH = 7，並以醋酸乙酯（2x100毫升）淸洗。將有機層合 倂，以飽和水性氯化鈉淸洗，乾燥（硫酸鈉），過濾及濃 縮。將粗殘餘物自最少量的乙醇再結晶，以得到成爲白色 固體之20公克化合物2。LRMS m/z = 2 8 7(M + H)+。 化合物3 :將在乙醇（42.5毫升）及醋酸（7.5毫升）中的 化合物2(4.5公克，15.7毫莫耳）之溶液以氧化鉑（25 0毫 克）處理及在60psi下經12小時氫化。以薄層色層分離法 顯示反應未完成。加入額外的氧化鉑（1 24毫克），並將反 應混合物在60p si下再經12小時氫化。將反應混合物經 C鹽過濾及濃縮，以得到成爲無色油之4.6公克化合物 -242- (236) 200403058 3，使用未另外純化之該化合物。L R M S m / z = 2 9 1 (Μ + Η)+。 化合物4 :將在四氫呋喃（3 0毫升）中的3 -胺基吡哄-2-羧酸（2.9公克，20·8毫莫耳）之懸浮液在室溫下以三乙 胺（7毫升，50毫莫耳）及接著以苯並三唑-氧基參（二甲 基胺基）六氟磷酸鱗（8.8公克，19.9毫莫耳）處理。在攪拌 1 5分鐘之後，反應混合物變均勻，並加入在四氫呋喃（2 〇 毫升）中成爲溶液之化合物3(4.6公克，15.8毫莫耳）。將 反應在6 0 °C下加熱1 2小時。以旋轉蒸發除去溶劑，並將 粗產物在使用以1 : 1之醋酸乙酯：己烷作爲溶離劑之矽膠 上以管柱色層分離法直接純化，以得到成爲白色泡沬之 2.0 公克化合物 4。LRMS m/z = 412(M + H)+。 標題化合物：將在無水二氯甲烷（5 〇毫升）中的化合物 4(1.9公克’ 4.6毫莫耳）之溶液在室溫下以三氟醋酸（50毫 升）處理。在攪拌1 9小時之後，將反應混合物以6當量 NaOH製成鹼性（pH==12)，並加入額外的二氯甲烷（1〇〇毫 升）°將有機層分開，以飽和水性氯化鈉淸洗，乾燥（硫酸 鈉）’過濾及濃縮，以得到成爲白色泡沫之1.4公克標題 化合物，使用未另外純化之該化合物。LRMS m/z = 3 1 2(M + H)+ 〇 實例6 5 4
Ν' Η -243- (237) 200403058 3-胺基吡畊-2-羧酸[4-(3-氟苯基）-六氫吡啶基甲 基]-醯胺 合成作用
CI
Boc20
iPr2NEt CH2CI2
化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2 :將化合物1(5.0公克，28.0毫莫耳）懸浮在 100毫升二氯甲烷中。加入二碳酸二特丁酯（6.1公克， 28.0毫莫耳）及二異丙基乙胺（10.7毫升，61.6毫莫耳）， 並將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物以二乙 醚（300毫升）稀釋，以1當量氫氯酸（2x100毫升）、飽和碳 酸氫鈉（1⑽毫升）、水（1 0 0毫升）及飽和水性氯化鈉（1 〇 〇 毫升）淸洗。將有機層乾燥（硫酸鈉）及濃縮。將粗殘餘物 •244- (238) (238)200403058 使用以9 : 1之己烷：二乙醚作爲溶離劑之矽膠色層分離法 純化，以得到成爲無色油之3.46公克化合物2。 化合物3 :將氫化鈉（1.9公克，79.0毫莫耳）懸浮在 二甲基甲醯胺（3 〇毫升）中及冷卻至〇 °C。緩慢加入3 -氟苯 基乙腈（2.61公克，19.3毫莫耳），並接著加入在二甲基甲 醯胺（30毫升）中成爲溶液之化合物2(3.68公克，15.2毫 莫耳）。將反應在〇 °C下攪拌〇 · 5小時，並允許其溫熱至室 溫及攪拌隔夜。將反應混合物倒入冰中及以醋酸乙酯（200 毫升）萃取。將水層以醋酸乙酯（2x200毫升）萃取。將有機 層合倂，並以10%氯化鋰（2x100毫升）淸洗，乾燥（硫酸 鈉），過濾及濃縮。將粗殘餘物使用以9 : 1之己烷：醋酸 乙酯作爲溶離劑之矽膠上以閃蒸色層分離法純化，以得到 成爲黃色油之 4.04公克化合物 3。h NMR(CDC13) 5 (ppm)1.48(9H，s)，1·92(2Η，td5 J = 4.3，13.1)，2·05(2Η，t， J=10.2)，3.19(2H，t，J=12.4)，4.29(2H，d，J=13.7)，7.01-7.45(4H, m) 0 LRMS m/z 3 05 (M + H)+ 〇 化合物4 :將在乙醇中的5 0毫升之1 5 %醋酸中的化 合物3(4.04公克，13.27毫莫耳）以氧化鉑（IV) (0.210公 克，0.925毫莫耳）處理及在60psi(帕爾（Parr)裝置）下經48 小時氫化。將反應混合物經由薄C鹽墊過濾及濃縮。將 2 0 0毫升二乙醚加入濃縮物中，並將有機溶液以1當量氫 氧化鈉（2 X 5 0晕升）淸洗及乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮，以 得到 4.07 公克化合物 4。LRMS m/z 3 09(M + H)+。 化合物5 :將3-胺基吡哄-2-羧酸（0.270公克，1.94 -245- (239) (239)200403058 毫莫耳）、苯並三唑-卜氧基參（二甲基胺基）六氟磷酸鱗 (0.8 5 8公克，1.94毫莫耳）及三乙胺（0.271毫升，1.94毫 莫耳）加入在15毫升四氫呋喃中的化合物4(0.5 62公克， 1.94毫莫耳）中。將反應混合物在室溫攪拌2小時，接著 以二乙醚（50毫升）稀釋，以水（3x50毫升）及飽和氯化鈉 (50毫升）淸洗，並經硫酸鈉乾燥。在過濾之後，以旋轉蒸 發除去溶劑，並將粗殘餘物使用閃蒸色層分離法（1 : 1之己 烷/二乙醚）純化，以得到〇·69公克化合物5。LRMS m/z 43 0(M + H)+。 標題化合物：將化合物5(0.691公克，1.61毫莫耳） 懸浮在四氫呋喃（5毫升）及在1，4 -二噁烷（5毫升）中的4當 量氫氯酸中，並將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應 混合物濃縮，溶解在水（1 5毫升）中，並將水層以二乙醚 (2x15毫升）淸洗。加入6當量氫氧化鈉，以鹼化水層，接 者將其以一氯甲垸（3 X 2 0毫升）萃取。將有機層合倂，乾燥 (硫酸鈉），過濾及濃縮，以得到成爲黃色固體之0.47公克 標題化合物，使用未另外純化之該化合物。LRMS m/z 3 3 0(M + H)+。 實例6 5 5至695 使用以實例1及實例6 5 4所述之方法合成實例6 5 5 - 69 5 ° -246 - (240)200403058
-247- (241)200403058 66 1 Cl Λ "ο C-[l-本甲基-4-(3·氯苯基)_ 六氫吡啶-4 -基]-甲胺 3 16 662 "ό N-[l -苯甲基-4-(3_氯苯基）- 六氫吡啶-4 ·基甲基]-2 -甲氧 基苯醯胺 450 663 ^0 N-[l-苯甲基-4-(3-氯苯基）- 六氫吡啶-4-基甲基]-2-羥基-6-甲氧基苯醯胺 466 664 "ο 3- 胺基吡畊-2-羧酸[1-苯甲 基-4-(3-氯本基）-六氣卩比卩疋_ 4- 基甲基]-醯胺 437 665 Η N-[4-(3-氯苯基）-六氫吡啶- 4-基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 360 666 Η N-[4-(3-氯苯基）-六氫吡啶-4-基甲基]-2-羥基-6-甲氧基 苯醯胺 3 76 667 CI ri 〇 m2 ΚΗ Η 3-胺基吡哄-2-羧酸[4-(3-氯 本基）-六氣卩比卩疋-4-基甲基]_ 醯胺 347
-248- (242)200403058 668 〇I〇^ 4·截基- 4- (2,5 - _•氣苯基）-六 氫吡啶-1-羧酸特丁酯 323 669 ό^Ν 4 -氨基- 4- (3-截苯基）-六氨口比 啶-1-羧酸特丁酯 305 670 〜ΝΗ2 4-胺甲基-4-(3-氟苯基）-六氫 吡啶· 1 -羧酸特丁酯 309 67 1 4-(3-氟苯基）-4-[(2-甲氧基 本釀基胺基）-甲基]-六氣口比 啶-1-羧酸特丁酯 444 672 Η N-[4-(3-氟苯基）-六氫吡啶- 4-基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 343 673 "ο 3-胺基吡畊-2-羧酸[1-苯甲 基- 4- (3 -甲氧基苯基）_六氣口比 啶-4 -基甲基]-醯胺 433 674 〇ΛΛ 4-{[(3-胺基吡哄-2-羰基）-胺 基]-甲基}-4-(3-氣苯基）-六 氫吡啶-1-羧酸特丁酯 430 -249- (243)200403058 675 ο νη2
-胺基吡畊-2-羧酸[4-(3-甲 氧基苯基）_六氫吡啶-4-基甲 基:l·醯胺 342 676
-胺基吡畊-2-羧酸[4-(3-氟 苯基）-六氫吡啶-4-基甲基]-醯胺 330 677
4-胺甲基-4-(2,5-二氟萍 六氫吡啶-1-羧酸特丁酯 )- 327 678
4-(2,5-二氟苯基）-4-[(2-甲氧 基苯醯基胺基）-甲基]-六氫 吡啶-1-羧酸特丁酯 462 679
4-(2,5-二氟苯基）-4-[(2-羥 基-6-甲氧基苯醯基胺基）-甲 基]-六氫吡啶-1-羧酸特丁酯 478 680
〇，Ό 4-{[(3 -胺基卩比哄-2-鑛基）-胺 基]-甲基}-4-(2,5-二氟苯基）- 六氫吡啶-1-羧酸特丁酯 448 68 1 F 〇〇〆
N-[4-(2,5-二氟苯基）-六氫吡 啶-4-基甲基]-2-甲氧基苯醯 胺 361 682
3-胺基吡哄-2-羧酸[4-(2,5- 二氟苯基）-六氫吡啶-4-基甲 基]-醯胺 348 -250- (244)200403058 683 "ο 2,3-二氫苯并呋喃-7-羧酸（1-苯甲基-4-苯基六氫吡啶-4_ 基甲基）-醯胺 428 684 bα N-(l-苯甲基-4 -苯基六氫吡 D疋-4-基甲基）-5-氣基-2-甲氧 基苯醯胺 450 685 "ο N-[l-苯甲基-4-(3 -甲氧基苯 基）-六氫吡啶-4-基甲基]-2- 甲氧基苯醯胺 446 686 Η 2-甲氧基-N-[4-(3-甲氧基苯 基）-六氨啦D疋-4-基甲基]苯 醯胺 355 687 "ο N-U-苯甲基-4-苯基六氫吡 啶-4-基甲基）-2-羥基-6-甲氧 基苯醯胺 432 688 %0δ Η 2-羥基-6-甲氧基-1(4_苯基 六氫吡啶-4-基甲基）-苯醯胺 34 1 689 ΛΛ 4-(3-氟苯基）-4-[(2-羥基-6- 甲氧基苯醯基胺基）-甲基]-六氫吡啶-1-羧酸特丁酯 460 690 "ο Ν-Π-苯甲基-4-(2-氟苯基）- 六氣卩比D疋-4-基甲基]-2 -甲氧 基苯醯胺 434 -251 - (245) (245)200403058
實例6 9 6
N、l-環己基胺磺醯基-4-苯基六氫吡啶-4-基甲基）-2-甲氧基苯醯胺 - 252- (246) 200403058 合成作用
cf3so2ch3 CH3CI2 化合物1 :如實例15所述製備化合物1。 化合物 2:如 J. Org. Chem. 2003，68，115-119 所述 製備化合物2。 化合物3 :將化合物2(3.34公克，8.6毫莫耳）懸浮在 15毫升乙腈中及冷卻至〇°C。緩慢加入化合物1(2.14公 克，6 · 6毫莫耳）。允許反應溫熱至室溫隔夜。將反應混合 物濃縮及在使用以3 : 1之醋酸乙酯/己烷作爲溶離劑之矽 膠上以閃蒸色層分離法直接純化’以得到1 ·92公克化合 物 3。LRMS m/z 469 (Μ + Η)+。 化合物4 :將化合物3 (1 · 9公克，4 · 0 5毫莫耳）懸浮在 i 6毫升二氯甲烷中及冷卻至〇 °C。緩慢加入在二氯甲烷 (16毫升）中的三氟甲磺酸甲酯（0.505毫升，4.46毫莫耳） 之溶液。允許反應溫熱至室溫’擾样2小時及濃縮。在下 '—個步驟中使用未進一步純化之化合物4 ° LRMS m/z 483 -253- (247) (247)200403058 (M + H)+。 標題化合物：將0.69 5毫升乙腈加入化合物4(0.075 公克，0.118毫莫耳）及環己胺（0.016毫升，0.142毫莫耳） 中。將反應混合物加熱至8 0 °C經4小時及濃縮。將粗物 質使用製備性反相HPLC純化，以得到成爲白色固體之 0.026 公克標題化合物。LRMS m/z 488 (M + H)+。 實例6 9 7至8 4 3 使用以實例1 5、實例1 6、實例1 7及實例696所述之 方法製備實例697至843。 例 結構 名稱 M + H 697 〇冬〇 nh2 4 -苯基-1胺擴釀基六氨口比 啶-4-羧酸苯甲基甲基醯 胺 390 698 〇=L Φ F 1-(4-¾苯甲基胺擴釀基）_ 4-苯基六氫吡啶-4-羧酸苯 甲基甲基醯胺 498 699 。冬：Ff nh2 4-苯基-1胺磺醯基六氫吡 D定-4 -殘酸[2-(3·二每甲基 苯基）-乙基]-釀胺 457 -254- (248)200403058 700 〇4〇 H山、 Φ F 1-(4-氟苯甲基胺磺醯基）-4 -苯基六氫吡D定-4 _羧酸 [2-(3-三氟甲基苯基）-乙 基]-釀胺 566 70 1 Vi 〇=L 0 N-[l-(咪唑-1-磺醯基）-4- 苯基六氫吡啶-4-基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 457 702 〇4〇 nh2 4 -苯基-1胺磺醯基六氫吡 啶-4-羧酸（聯苯-3-基甲 基）-醯胺 452 703 丄 HINJ. Φ F 1-(4-氟苯甲基胺磺醯基）-4 -苯基六氫吡U定-4 -竣酸 (聯苯-3-基甲基）-醯胺 560 704 > °ίγ N-(4-環己-1-烯基-1-二甲 基胺磺醯基六氫吡啶-4-基甲基）-2-甲氧基苯醯胺 43 8 705 N-(4-環己-1-烯基-1-二甲 基胺磺醯基六氫吡啶-4-基甲基）-2,4-二甲氧基苯 醯胺 468 -255- (249) 200403058
π Λ. 4 ^i·- CL· -256- (250)200403058 7 12 〇冬 o c, nh2 5 -氯基-2-甲氧基-N-(4 -本 基-1 -胺磺醯基六氫批卩定-4-基甲基）-苯醯胺 440 7 13 o=s=o α φ F 5-氯基-N-[l-(4-氟苯甲基 胺磺醯基）-4-苯基六氫吡 啶-4-基甲基]-2 -甲氧基苯 醯胺 548 7 14 oio FF nh2 4-苯基-1-胺磺醯基六氫吡 啶-4-羧酸甲基-[2·(3-三 氟甲基苯基）-乙基]-醯胺 472 7 15 〇4〇 FF Hisj. Φ F 1-(4-氟苯甲基胺磺醯基）-4 -苯基六氫啦D定-4 -羧酸甲 基-[2·(3-三氟甲基苯基）-乙基]-醯胺 580 7 16 〇冬〇 nh2 2,3-二氫苯並呋喃-7-羧酸 (4-苯基-1-胺磺醯基六氫 吡啶-4-基甲基）-醯胺 4 18 7 17 olo ΗΓνΙ. Φ F 2,3-二氫苯並呋喃-7-羧酸 [1-(4-氟苯甲基胺磺醯 基）-4-苯基六氨批D定-4-基 甲基;1-醯胺 526
-257- (251)200403058
-258- (252)200403058
-259- (253)200403058 73 1 4〇 nh2 N-(4 -苯基-1-胺擴薩基六 氫吡啶-4-基甲基）-2-三氟 甲氧基苯醯胺 459 732 o=s=o nh2 2,6-二甲氧基·Ν·(4-苯基-1-胺磺醯基六氫吡啶-4-基 甲基）-苯醯胺 436 733 丄0 Λ W—ο人 Ζ Η 環丙基胺基甲酸2-{4-[(2-甲氧基苯醯基胺基）-甲 基]-4-苯基六氣卩比D定-1-擴 醯基胺基}-乙酯 533 734 0:0 n 2-甲氧基-N-[l-(2-甲基咪 唑-1-磺醯基）-4-苯基六氫 吡啶-4 -基甲基]-苯醯胺 47 1 735 Vi 〇4〇 2-甲氧基-N-(l-甲基胺磺 醯基-4-苯基六氫吡啶-4-基甲基）-苯醯胺 420 736 0=1=0 HfsJ^ N-(l-乙基胺磺醯基-4-苯 基六氣D比D定-4-基甲基）-2_ 甲氧基苯醯胺 434 737 0=1=0 Hf^__ V N-(l-環丙基胺磺醯基-4- 苯基六氫卩比D定-4-基甲基）-2-甲氧基苯醯胺 446
-260- (254)200403058 73 8 V6 2-甲氧基-N-{4-苯基-1- [(四氫呋喃-2-基甲基）-胺 磺醯基]-六氫吡啶-4-基甲 基}苯醯胺 490 739 丄 Λγ N-[l-(異丙基甲基胺磺醯 基）-4-本基六氣啦D疋-4-基 甲基]-2-甲氧基苯醯胺 462 740 〇4〇 ό 2-甲氧基-N-{4-苯基-1- [(吡啶-3-基甲基）-胺磺醯 基]-六氫吡啶-4-基甲基} 苯醯胺 497 74 1 oio Hrlj. 0 2-甲氧基-N- {4-苯基-1 - [(吡啶-4 -基甲基）-胺磺醯 基]-六氨D比D定-4-基甲基} 苯醯胺 497 742 oio ^OH Ν-Π_(2-羥丙基胺磺醯 基）-4-本基六氨啦D疋-4-基 甲基]-2-甲氧基苯醯胺 464 743 0=1=0 〇义 (2-{4-[(2-甲氧基苯醯基 胺基）-甲基]-4-苯基六氣 D比卩疋-1 -擴釀基胺基}-乙 基）-胺基甲酸特丁酯 549 -261 - (255)200403058 744 0=1=0 Λ OH N-{l-[(2-羥乙基）-甲基胺 磺醯基]-4-苯基六氫吡啶-4-基甲基}-2-甲氧基苯醯 胺 464 745 Vi 丄 人 N-(l-二甲基胺磺醯基-4-本基六氣卩it卩疋-4-基甲基）_ 2 -甲氧基煙鹼醯胺 43 5 746 丄 入 喹啉_ 8 -羧酸（1 -二甲基胺 磺醯基）-4 -苯基六氫吡啶-4-基甲基）-醯胺 455 747 0=1=0 HiSl. Δ N-[l-(環丙基甲基胺磺醯 基）-4-苯基六氨啦Π定-4-基 甲基：1-2-甲氧基苯醯胺 460 748 丄 ό Hd N - [ 1 - ( 3 -羥基吡咯烷-1 -基 磺醯基）-4 -苯基六氫吡啶-4-基甲基]-2-甲氧基苯醯 胺 476 749 〇4〇 V N-[l-(2-二甲基胺基乙基 胺橫釀基）-4 -本基六氣口比 啶-4-基甲基]-2-甲氧基苯 醯胺 477 -262 - (256)200403058 750 Vi oio N-[l-(2-氟乙基胺磺醯 基）-4-苯基六氫吡啶-4-基 甲基]-2-甲氧基苯醯胺 452 75 1 〇4〇 〇入nh2 N-[l-(胺甲醯基甲基胺磺 醯基）-4 -苯基六氫吡啶-4 -基甲基卜2-甲氧基苯醯胺 463 752 4=0 0 ^NH2 1-{4-[(2-甲氧基苯醯基胺 基）-甲基]-4 -苯基六氫吡 啶-1-磺醯基卜吡咯烷-2-羧酸醯胺 503 753 〇4〇 H心丫 N-(l-異丙基胺磺醯基-4- 苯基六氫吡啶-4-基甲基）-2 -甲氧基苯醯胺 448 754 o-4o Hfsj. SvJH2 N-[l-(2-胺基乙基胺磺醯 基）-4-本基六氣卩比D疋-4-基 甲基]-2-甲氧基苯醯胺 449 755 oio Hrsi. ^NH O 2-甲氧基-Ν·{4-苯基-1-[2-(嘧啶-2-基胺基）-乙基 胺磺醯基]-六氫吡啶-4-基 甲基卜苯醯胺 527 -263- (257)200403058 756 丄 2-甲氧基-N-{4-苯基-1-[3-(嘧啶-2-基胺基）-丙基 胺擴醯基]-六氫吡D定-4 -基 甲基}-苯醯胺 54 1 757 丄 Η^α 2-甲氧基-Ν-[4·苯基-1- (口比D定-4 -基胺礦釀基）-六 氫吡啶-4-基甲基]-苯醯胺 483 758 oio Ηγ^ 2-甲氧基-Ν-[4-苯基-卜 (口比陡-3 -基胺礦釀基）-六 氫卩比D定-4 -基甲基]-苯醯胺 483 759 oio 2-甲氧基-Ν-[4-苯基-1- (吡啶-2-基胺磺醯基）-六 氣卩比D疋-4 -基甲基]-本釀胺 483 760 丄 φ OH N-[l-(4-羥基六氫吡啶-1- 擴釀基）-4 -本基六氣卩比11疋-4-基甲基]-2-甲氧基苯醯 胺 490 76 1 〇=L χχ N-[l-(3,4-二氟苯基胺磺 醯基）-4-苯基六氫吡啶-4-基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 5 18 -264- (258)200403058 762 ㈣ Ν-Π-(2,4-二氟苯基胺磺 薩基）-4 -苯基六氨卩J：t D定- 4-基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 5 18 763 〇4〇 η"ό 2-甲氧基-N-(4-苯基-1 -苯 基胺擴釀基六氣啦D定-4 _ 基甲基）-苯醯胺 482 764 〇4〇, Ν-Π_(2-羥丙基胺磺醯 基）-4-苯基六氫吡啶-4-基 甲基]-2-甲氧基苯醯胺 464 765 〇4〇 h^oh N-[l-(2-羥基-1-甲乙基胺 磺醯基）-4-苯基六氫吡啶-4-基甲基]-2-甲氧基苯醯 胺 464 766 丄 Wj-OH N-[l-(l-羥甲基丙基胺磺 醯基）-4-苯基六氫吡啶-4-基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 478 767 4。丨 ΗΝν^、〇Η Ν-Π_(2-羥丙基胺磺醯 基）-4-苯基六氣卩ϋ D定-4-基 甲基]-2-甲氧基苯醯胺 464 768 0=1=0 Hy-〇n Ν-Π_(1-羥甲基丙基胺磺 醯基）-4-苯基六氫吡啶-4-基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 478 -265- (259)200403058 769 〇冬〇 ΗΝ/"·广〇Η Ν-[1-(2-羥基-1-甲乙基胺 擴醯基）-4 -苯基六氫吡陡-4-基甲基]-2-甲氧基苯醯 胺 464 770 〇4〇 H1SI. Ό ό 2-甲氧基-N-[l-(2-苯氧基 乙基胺擴釀基）-4 -苯基六 氫吡啶-4-基甲基]-苯醯胺 526 77 1 oio 0丄？ {4-[(2-甲氧基苯醯基胺 基）-甲基]-4-苯基六氨D比 啶-1-磺醯基胺基卜醋酸甲 酯 478 772 丄〇/ 滅γΛ〇 2-{4-[(2-甲氧基苯醯基胺 基）-甲基]-4-苯基六氫吡 啶-1-磺醯基胺基}-丙酸甲 酯 492 773 〇4〇〇^ 2-{4_[(2-甲氧基苯醯基胺 基）-甲基]-4-苯基六氫吡 口疋-1-擴釀基胺基}-3 -苯基 丙酸甲酯 568 774 o=s=o 入 N-(l-二甲基胺磺醯基-4- 苯基六氫吡啶-4-基甲基）-2-羥基-6-甲氧基苯醯胺 450 -266- (260)200403058 775 〇=S=〇 入 N-(l-二甲基胺磺醯基-4- 苯基六氫吡啶-4-基甲基）-2-氟基-6-甲氧基苯醯胺 452 776 h 〇〇人卩 丄 入 2-二氟甲氧基-N-(l-二甲 基胺磺醯基-4-苯基六氫 吡啶-4-基甲基）-苯醯胺 470 777 ^Λ52 〇Α〇 入 3-胺基吡畊-2-羧酸（1·二 甲基胺磺醯基-4-苯基六 S卩比D疋-4 -基甲基）-釀胺 42 1 778 oio N-[l-(4-氟苯基胺磺醯 基）-4-苯基六氫吡啶-4-基 甲基：1-2-甲氧基苯醯胺 500 779 oio >〇/ 2-甲氧基-N-[l-(甲氧基甲 基胺磺醯基）-4 -苯基六氫 吡啶-4-基甲基卜苯醯胺 450 780 oio h^oh N - (1 -羥基胺磺醯基-4 -苯 基六氫吡啶-4-基甲基）-2-甲氧基苯醯胺 422 78 1 〇4〇 H:：o N-[l-(2-氟苯基胺磺醯 基）-4-本基六氣D比卩定-4-基 甲基]-2-甲氧基苯醯胺 500 -267- (261)200403058 782 〇=L H勺 F N-[l-(3-氟苯基胺磺醯 基）-4-本基六氯卩比D疋-4-基 甲基]-2-甲氧基苯醯胺 500 783 〇4〇 二酮基四氫 1 λ *6*-曝吩-3-基胺擴釀基）_ 4 -苯基六氫吡啶-4 -基甲 基]-2-甲氧基苯醯胺 524 784 丄 9 HO^ Ν-Η-Μ-羥甲基六氫吡啶-1-磺醯基）-4-苯基六氫吡 啶-4-基甲基]-2 -甲氧基苯 醯胺 504 785 〇X〇 % Ν-{1-[(2-氟苯基）-甲基胺 磺醯基]-4-苯基六氫吡啶-4-基甲基}-2-甲氧基苯醯 胺 5 14 786 oio F Ν-{1-[(3-^苯基）-甲基胺 石黃釀基]-4 -苯基六氣卩比0定-4-基甲基}-2-甲氧基苯醯 胺 5 14 787 o-lo /N、oh N-[l-(羥甲基胺磺醯基）- 4 -苯基六氫批D定-4 -基甲 基]-2-甲氧基苯醯胺 436 -268- (262)200403058 788 oio Hrij、 2-甲氧基-N-(l-甲基胺磺 醯基-4 _苯基六氫吡啶-4 -基甲基）-苯醯胺 4 19 789 〇=L hV N-(l-特丁基胺磺醯基-4-苯基六氫吡啶-4-基甲基）-2-甲氧基苯醯胺 462 790 oio N - [ 1 - ( 4，4 -二甲基噁唑烷- 3-磺醯基）-4-苯基六氫吡 啶-4-基甲基]-2-甲氧基苯 醯胺 490 79 1 〇=L A N - [ 1- ( 2，6 -二甲基嗎啉-4 _ 磺醯基）-4-苯基六氫吡啶-4-基甲基]-2-甲氧基苯醯 胺 504 792 上 N-[l-(4,4-二甲基-4,5-二 氫咪唑-1-磺醯基）_4_苯基 六氫吡啶-4-基甲基]-2-甲 氧基苯醯胺 487 793 〇A〇 V〇H N-[l-(2-羥基-1，1-二甲基 乙基胺磺醯基）-4_苯基六 氫吡啶-4-基甲基]-2-甲氧 基苯醯胺 478 -269- (263)200403058 794 丄 HI^J Φ OH N-[l-(4-羥苯甲基胺磺醯 基）-4 -本基/、氣卩比D疋-4-基 甲基]-2-甲氧基苯醯胺 5 12 795 〇Α〇 OH N-[l-(3-羥苯基胺磺醯 基）-4-苯基六氫吡啶-4-基 甲基]-2-甲氧基苯醯胺 498 796 〇i〇OH N-[l-(2-羥基環己基胺磺 釀基）-4 -本基六氣卩比D疋-4_ 基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 504 797 〇=L 、。-0 2-甲氧基-N-[l-(2-甲氧基 甲基吡咯烷-1-磺醯基）_4_ 本基六氣卩比D疋基甲某]-苯醯胺 504 798 〇4〇 hi^0H N-[l-(l-羥甲基-2-甲丙基 胺磺醯基）-4-苯基六氫吡 Π定-4-基甲基]-2 -甲氧基苯 醯胺 4 92 799 0=1=0 HI^〇h Ν-[1·(1-羥甲基-2-甲丙基 胺磺醯基）-4·苯基六氫吡 啶-4-基甲基]-2-甲氧基苯 醯胺 492 -270- (264)200403058 800 〇4〇 H〇」 N-[l-(2-環己基-1-羥甲基 乙基胺磺醯基）-4-苯基六 氫吡Π定-4 -基甲基]-2 -甲氧 基苯醯胺 546 80 1 0 4=0 ^ HCf’ N - [ 1 - ( 2 -羥基茚滿-1-基胺 石黃醯基）-4 -苯基六氫卩比|]定-4-基甲基]-2-甲氧基苯醯 胺 538 802 > o=s=o r^\ H^Yyi Hd^ N-[l-(2-羥基茚滿-1-基胺 礦釀基）-4 -苯基六氣卩比0定_ 4-基甲基]-2-甲氧基苯醯 胺 538 803 丄 Hp N - [ 1 - (3 -經基卩]t略院-1 -擴 醯基）-4 -苯基六氫吡啶-4 -基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 476 804 0=1=0 0^ (V、 1-{4-[(2-甲氧基苯醯基胺 基）-甲基]-4-苯基六氫吡 0疋-1 -擴釀基} •卩比略院-2 -狻酸甲酯 5 18 805 〇4〇0 2-{4-[(2-甲氧基苯醯基胺 基）-甲基]-4-苯基六氫吡 口疋-1-礦釀基胺基}-3 -甲基 丁酸甲酯 520 •271 - (265)200403058 806 807 808
809
8 10
8 11
2-羥基-6-甲氧基-N-{ 1-[(2-甲氧基乙基）-甲基胺 擴釀基]** 4 -苯基六氣D比B定_ 4-基甲基}-苯醯胺_ 2-羥基-6-甲氧基-N-(4-苯 基-1 -胺擴釀基六氣卩比卩疋_ 4-基甲基）-苯醯胺_ N-[4-(3-氟苯基）-1-胺磺 醯基六氫吡啶-4 -基甲基]-2-羥基-6-甲氧基苯醯胺 N-[4-(3-氟苯基）-1-(2-甲 基咪唑-1 _磺醯基）-六氫吡 啶-4-基甲基]-2 -羥基-6- 甲氧基苯醯胺_ N-[4-(3-氟苯基）-1-(2-羥 乙基胺擴釀基）-六氣卩比卩定_ 4-基甲基]-2-羥基-6-甲氧 基苯醯胺_ N-[l-(環丙基甲基胺磺醯 基）-4-(3 -裁苯基）-六氣口仕 D疋-4 -基甲基]-2 -經基-6_ 甲氧基苯醯胺 494 422 439 505 484 494
-272- (266)200403058 8 12 8 13
8 14
8 15
8 16
8 17
N-[4-(3-氟苯基）-1-(4-氟 苯基胺磺醯基）-六氫吡啶-4-基甲基]-2-羥基-6-甲氧 基苯醯胺_ N-[4-(3-氟苯基）-1-(4-羥 苯甲基胺磺醯基）-六氫吡 啶-4-基甲基]-2-羥基-6- 甲氧基苯醯胺_ N-[4-(3-^ 苯基）-1-(2-經 基-1-甲乙基胺磺醯基）-六 氫吡啶-4-基甲基]-2-羥 基-6-甲氧基苯醯胺_ N-[4-(3-氣苯基）-1-(1-經 甲基丙基胺磺醯基）-六氫 口比陡-4-基甲基]-2-經基_ 6-甲氧基苯醯胺_ N-[4-(3-氟苯基）-1-(2-羥 丙基胺磺醯基）-六氫吡啶-4 -基甲基]-2 -經基-6-甲氧 基苯醯胺_ Ν·[4-(3-氟苯基）_1_(3·羥 基吡咯烷-1-磺醯基）·六氫 口比卩疋-4-基甲基]-2·經基_ 6-甲氧基苯醯胺 534 546 498 5 12 498 5 10
-273- (267)200403058 8 18
8 19
820
82 1 HO〜
822
823
2 -經基-6-甲氧基- N- [l-(2-甲基咪唑-1-磺醯基）-4-苯 基六氫吡啶-4-基甲基]-苯 醯胺_ 三氟甲烷磺酸酯3-{4-(3-氟苯基）-4-[(2-羥基-6-甲 氧基苯醯基胺基）-甲基；ΙΑ 氫吡啶 - 1 - 磺醯基 } - 1 , 2 -二甲基-3 Η -咪唑-1 -鑰鹽 Ν·[4·(3-銳本基）-1-(2-苯 氧基乙基胺磺醯基）-六氫 口比11定-4-基甲基]-2-經基_ 6-甲氧基苯醯胺_ N-{4-(3-氟苯基）_1_[(2-羥 乙基）-甲基胺磺醯基]-六 氫吡啶-4-基甲基}-2-羥 基-6-甲氧基苯醯胺_ N-{4-(3-氟苯基）-卜[(四氫 呋喃-2-基甲基）-胺磺醯 基]-六氣卩比D定-4-基甲基}_ 2_羥基-6-甲氧基苯醯胺 N-(l-二甲基胺磺醯基-4-苯基六氫吡啶-4-基甲基）-2-羥基苯醯胺 487 669 560 498 524 42 0 -274- (268)200403058 824
〇 OH
〇〇 N-[l-二甲基胺磺醯基-4-(3-三氟甲基苯基六氫吡 口疋-4-基甲基]-2 -經基本釀 胺 488 825
I lc/N、db 〇
N-[l-二甲基胺磺醯基-4- (3-三氟甲基苯基）-六氫吡 啶-4-基甲基]-2 -甲氧基苯 醯胺 502 826
N-[4-(2-氟苯基）-1-胺磺 釀基六氣卩比D疋-4-基甲基]" 2-羥基-6-甲氧基苯醯胺 439 827
N-[l-二甲基胺磺醯基-4-(2-氟苯基）-六氫吡啶-4- 基甲基]-2-羥基-6-甲氧基 苯醯胺 468 828
N-[4-(3-氟苯基）-1-胺磺 醯基六氫吡啶-4_基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 440 829
N-[4-(3-氯苯基）-1-二甲 基胺磺釀基六氫啦D定· 4 -基甲基]-2 -甲氧基苯醯胺 468 -275- (269)200403058 830
N-[4-(3,5-二氟苯基）-1-胺 磺醯基六氫吡啶-4-基甲 基]-2-甲氧基苯醯胺 44 1 83 1
N-[4-(3,5-二氟苯基）-1-二 甲基胺磺醯基六氫吡啶-4-基甲基]-2-甲氧基苯醯 胺 470 832
1 V HO’ H2N、 N-[4-(3,5-二氟苯基）_1-胺 磺醯基六氫吡啶-4-基甲 基]-2 -控基-6-甲氧基苯釀 胺 457 833
〇 NHc
H2N、q/N、cf -胺基吡畊-2-羧酸[4-(3,5-二氟苯基）-1·胺磺醯 基六氣卩比D定-4-基甲基]-釀 胺 428 834
H2N N1、q/N、 〇A〇 -胺基吡畊-2-羧酸（4-苯 基-1 -胺礦釀基六氣卩比卩疋-4-基甲基）-醯胺 392 835
、N Η2Ν. M、q/N、 〇A〇
HO* 2-羥基-6-甲氧基-N-[l-胺 磺醯基-4-(3-三氟甲基苯 基）-六氣卩J：t D疋-4-基甲基]_ 醯胺 489 -276· (270)200403058 836 4 Η2χΟ ^ 0 nh2 H N^> 3 -胺基啦哄-2 -竣酸[1 -胺 磺醯基-4-(3-三氟甲基苯 基）-六氣卩比D疋-4 -基甲某]-醯胺 460 83 7 〇冬〇 nh2 3-胺基吡畊-2-羧酸[4-(3- 氯苯基）-1-胺磺醯基六氫 吡啶-4-基甲基]-醯胺 427 83 8 olo nh2 3-胺基吡哄-2-羧酸[4-(3- 氟苯基）-1·胺磺醯基六氫 吡啶-4-基甲基]-醯胺 4 10 839 4=〇 nh2 N-[4-(2,5-二氟苯基）-1-胺 磺醯基六氫吡啶-4-基甲 基]-2-甲氧基苯醯胺 441 840 oXo nh2 3-胺基吡哄-2-羧酸[4-(2,5-二氟苯基）-1-胺磺醯 基六氫吡啶-4-基甲基]-醯 胺 428 84 1 〇々、、〇 )O 2-甲氧基-N-[l-胺礦釀基_ 4-(3-三氟甲基苯基）-六氫 吡啶-4-基甲基]-苯醯胺 472 842 〇冬〇 nh2 N-[4-(2,3 - 一 氣苯基）-1-胺 磺醯基六氫吡啶-4-基甲 基]-2-甲氧基苯醯胺 440 -277- (271) 200403058 843 nh5
3-胺基吡畊-2_羧酸[4- (2,3-二氟苯基h1-胺磺醯 基六氫吡啶-4-基甲基卜醯 427 實例8 4 4
3 _胺基吡畊-2 -羧酸[1 -(胺基甲烷磺醯基亞胺基甲基）-4 -苯基六氫B比卩定-4 -基甲基]-醯胺 合成作用
化合物1 :如實例6 5 3所述製備化合物1。 化合物2 :將在無水乙腈（8毫升）中的化合物1(0.15 公克，0.47毫莫耳）之溶液在室溫下以N-二苯氧基亞甲基 甲烷磺醯胺（參考美國專利4 8 7 1 765之其製備作用）（〇.17 公克，〇 · 5毫莫耳）處理。將反應混合物加熱至8 5 °C經2 小時。以旋轉蒸發除去溶劑，並將粗殘餘物在使用以9:1 之醋酸乙酯：己烷作爲溶離劑之矽膠上以管柱色層分離法 直接純化，以得到成爲白色固體之〇. 2公克化合物2。 -278- (272) 200403058 LRMS m/z= 5 1 0(Μ + Η)+。 標題化合物：將化合物2(0.060公克，0.12毫莫耳） 以在甲醇中的7當量氨（2毫升）處理及在密封的管子中加 熱至8 5 t經1 5分鐘。以旋轉蒸發除去溶劑，並將粗殘餘 物在使用以1 〇 : 1之氯仿：甲醇作爲溶離劑之砂膠上以管 柱色層分離法直接純化，以得到成爲白色固體之0·024公 克標題化合物。LRMS m/z = 43 3 (M + H)+。
實例8 4 5至8 5 2 使用以實例844所述之方法製備實gj[J45至8 52。 實 例 結構 名稱 M + H 845 α0χ, 〇含 N-[l-(甲烷礒醯基亞胺基苯氧 基甲基）-4 -苯基六氫卩比D定-4 -基 甲基]_2-甲氧基苯醯胺 523 846 X Η2ί\Τ^ N - [ 1 -(胺基甲院擴酸基亞胺基 甲基）-4-苯基六氫吡啶-4 -基甲 基]-2-甲氧基苯醯胺 446 847 H〇t N-[l-(環丙基胺基甲烷磺醯基 亞胺基甲基）-4-苯基六氫吡啶_ 4-基甲基]-2 -甲氧基苯醯胺 486 -279- (273)200403058 848
N-{1-[(環丙基甲基胺基）-甲烷 擴釀基亞胺基甲基]-4 -苯基六氣 吡啶-4-基甲基}-2 -甲氧基苯醯 胺 500 849
N-(l-{甲烷磺醯基亞胺基-[(吡 D疋-2-基甲基）-胺基]-甲基}-4 -本 基六氫吡啶-4-基甲基）-2 -甲氧 基苯醯胺 537 850
N-{1-[甲烷磺醯基亞胺基- (2-吡 Π定-4-基乙基胺基）-甲基]-4 -苯 基六氣卩比Π定-4-基甲基}-2 -甲氧 基苯醯胺 55 1 85 1 ο σ
Ν-{1-[(2-羥乙基胺基）-甲烷磺 釀基亞胺基甲基]-4 -苯基六氣啦 Β定-4-基甲基}-2 -甲氧基苯釀胺 490 852
1
Ν-Π_[(3-咪唑-卜基丙胺基）-甲 院礦酸基亞胺基甲基]-4 -苯基六 氫吡啶-4-基甲基}-2 -甲氧基苯 醯胺 554 實例8 5 3
-280- (274) (274)200403058 合成作用
化合物1 :如實例6 5 3所述製備化合物1。 化合物2 :將在無水乙腈（5毫升）中的化合物1 ( 0.2 1 1 毫克’ 〇·68毫莫耳）之溶液以二苯基N_氰基碳化醯亞胺 (〇·180毫克，0.76毫莫耳）處理及加熱至851經1小時。 以旋轉蒸發除去溶劑，並將粗殘餘物在使用以7 : 3之醋酸 乙酯：己烷作爲溶離劑之矽膠上以管柱色層分離法直接純 化，以得到成爲白色泡沬之 0.273公克化合物 2。LRMS m/z = 457(M + H)+ 〇 標題化合物··將化合物2(0·061公克，〇·13毫莫耳） •以在甲醇中的7當量氨（2毫升）處理及在密封的管子中加 熱至6 0 °C經1小時。以旋轉蒸發除去溶劑，並將粗殘餘 物以製備性反相HPLC純化’以得到成爲白色固體之 0.030 公克標題化合物。LRMS m/z = 379(M + H)+。 實例8 5 4至9 1 5 使用以實例2 5及實例8 5 3所述之方法製備實例8 5 4 至 915 〇 -281 - (275)200403058
-282- (276)200403058 1實例_ 結構 Μ+Η — 856 II H Ν 503 857 rVaF Ν 520 858 478 859 rV> 477 860 Ο^Λ-ν Η 499 861 °^δ Η 434 -283- (277)200403058 I 實例 結構 Μ+Η 862 ，、人/ Η 408 863 m VN 480 864 〇 jo人 Η Η 551 865 Η 451 866 广丫F ο 〇〆 Λ〇 489 867 X Ν 八 ΝΗ2 411 -284- (278)200403058 1實例 結構 M+H 868 丨1 H N 440 869 f^YF O 〇/ X Γ ΚΊΟ N 503 870 X :V〇 N 503 871 、V6 〇 H 508 872 人〆N . 478 873 ΛΧ) li 501 -285- (279)200403058
-286- (280)200403058 實例 結構 M+H | 880 V丄叫 409 881 %人n〜〇h Η 454 882 c H 丫 〕〇〇/ Ί» 438 883 αϊ R 505 884 H2N 人 N N 427 885 〇C Γ0δ N N 512 -287- (281)200403058
-288- (282)200403058
-289- (283)200403058 實例 結構 Μ+Η 899 F 〇 wh2 vNx0 ό 476 900 a>c Ν Ρ ο ο" 555 901 Ν.νο νη2 )0 Ί» All 902 〜Λ5 νΜΧΝΗ Ν ΝΗ2 415 903 F 〇 νη2 398 904 f^YF 〇 〇〆 F 507 -290- (284)200403058 實例„ 結構 M+H 905 I^YF 〇 ί>ΐΗ2 494 906 f^YF 〇〇〆 F N NH2 428 907 o nh2 N'/NH2 415 908 Γ^Ι 〇 ^h2 y N、人 NH2 447 909 0 〇 H /N 丫 I〇 H N^J ,i'N N 393 910 c H广 h〇/\/N 丫 Nj ,rN N p 0 yn2 H 423 911 ( h 丨彳 N ^ 〇 f(JH2 H nV 438 -291 - (285)200403058 實例 結構 M+H 912 C Η广' 丫 nJ 丨彳 N J 0 nh2 H 425 913 ( CurC 丨汐 N D 〇 j H 471 914 \Ν νη2 428 915 F rYf 〇 nh2 νΊ 415
實例9 1 6
3 -胺基卩比哄-2 -殘酸（4 -本基-1 -喃D定-2 -基六氣卩比卩定-4 -基甲基）-醯胺 -292 - (286) (286)200403058 合成作用
化合物1 :使用以實例65 3所述之方法製備化合物 標題化合物：使用以實例5 2 1所述之方法製備標題化 合物，並以製備性反相 HPLC純化，以得到白色固體。 LRMS m/z 3 90(M + H)+。 實例9 1 7至9 2 4 使用以實例916所述之方法製備實例917至924。 實例 結構 名稱 M + H 9 17 ^ Ο ΝΗο H N^1 3 -胺基啦哄-2 -殘酸[1 _ 嘧啶-2-基- 4-(3-三氟甲 基本基）-六氨卩比D疋-4-基甲基]-醯胺 459 9 18 ( P ? Γ2 Η Ν^> 3- 胺基吡畊-2-羧酸[1- (4-甲氧基嘧啶-2-基）- 4- 苯基六氫吡啶-4-基 甲基]-醯胺 42 1 -293- (287)200403058 9 19 0 o 3-胺基吡畊-2-羧酸[4- 苯基-1-(4-三氟甲基嘧 口疋-2 -基）-/、氨卩比卩疋-4-基甲基]-醯胺 459 920 ύ 3-胺基吡畊-2-羧酸[4-(3-氟苯基）-1-嘧啶-2- 基六氫吡啶-4-基甲 基]-醯胺 409 92 1 VF? Γ H NV 3-胺基吡畊-2-羧酸[4-(3,5-二氟苯基）-1-嘧 啶-2-基六氫吡啶-4-基 甲基]-醯胺 4 10 922 3-胺基吡畊-2-羧酸[4-(2,5-二氟苯基）-1-嘧 0疋-2 -基六氣啦卩疋-4 _基 甲基]-醯胺 427 923 6 N-[4-(2?3 - —^ 氯苯基）- 1 -赠卩疋-2 -基六氣卩比D疋· 4-基甲基]-2-甲氧基苯 醯胺 439 924 F ά 3-胺基吡畊-2-羧酸[4-(2,3-二氟苯基）-1-嘧 B疋-2 -基六氣啦D疋-4 -基 甲基]-醯胺 426 -294- (288)200403058 實例9 2 5
3 ·胺基吡畊-2 -羧酸（4 -苯基-丨_嘧啶-2 _基六氫吡啶-4 _ 基甲基）-醯胺 合成作用
化合物1 ··如實例6 5 3所述製備化合物1。 標題化合物··將在無水乙腈（2毫升）中的化合物 1 (0.072公克，〇·23毫莫耳）之溶液在室溫下以聚苯乙烯_ 一異丙基乙胺（300毫克）及氫化肉桂醯氯（〇〇45公克， 0 · 2 7毫莫耳）處理。將反應搖動2 4小時，過濾及以旋轉蒸 發作用濃縮。將粗殘餘物以製備性反相HPLC純化，以得 到成爲白色固體之 〇·〇54公克標題化合物。LRMS m/z = 444(M + H)+。 實例926至929 使用以實例925所述之方法製備實例926至929。 •295· (289) (289)200403058 實例 結構 名稱 M + H 926 C 3 ο νη2 4-{[(3-胺基啦啡-2-鑛基）_ 385 〇丫 ι〇 Η 胺基]-甲基卜4-苯基六氫 吡啶-1-羧酸乙酯 927 C ^ Ο fH2 3 -胺基卩比哄-2 -竣酸（1 -本釀 417 cyd Η 基-4 -本基六氣啦卩疋-4 -基 〇 甲基）-醯胺 928 ( p Ο ^2 3-胺基吡哄-2-羧酸[4-苯 4 18 Η 基-1-(卩比D定-3 -鑛基）-六氣 〇 吡啶-4-基甲基]-醯胺 929 ..C Ρ ? Τ2 3-胺基吡畊-2-羧酸[4-苯 4 18 OyfC Η Ν^1 基-1-(卩比卩疋-4 -鑛基）-六氣 〇 吡啶-4-基甲基]-醯胺 實例9 3 0
3 _胺基吡哄-2-羧酸[1-(1-胺基-2-硝基乙烯基）-4-苯基 六氫吡啶-4-基甲基]-醯胺 -296- (290) (290)200403058 合成作用 η 人〆 Mr Λη2 1 85 C r S 85°C N〇2 3 化合物1 :如實例6 5 3所述製備化合物1。 化合物2 :將在無水乙腈（3毫升）中的化合物1 (0.0 6 5 公克，0.21毫莫耳）之溶液以1，卜雙（甲硫基）-2-硝基乙烯 (0.058公克，0.35毫莫耳）處理，並在85 °C下加熱3小 時。以旋轉蒸發除去溶劑，並將粗殘餘物自醋酸乙酯再結 晶純化，以得到成爲淺黃色固體之0.0 6 8公克化合物2。 LRMS m/z = 43 0(M + H)+。 標題化合物··將化合物2(0.042公克，0.098毫莫耳） 以在甲醇中的7當量氨（1毫升）處理及在密封的管子中以 8 5 °C加熱1 5分鐘。以旋轉蒸發除去溶劑，並將粗殘餘物 在使用以9 : 1之醋酸乙酯：己烷作爲溶離劑之矽膠上以管 柱色層分離法直接純化，以得到成爲白色固體之0 · 0 1 8公 克標題化合物。LRMS m/z = 3 9 8 (m + H)+。
3-fe基吡畊-2-羧酸[1-(3，5-二甲基異噁唑-4-磺醯基）-4-苯基六氫吡啶-4-基甲基]-醯胺 -297- (291)200403058 合成作用
化合物 使用以實例6 5 3所述之方法製備化合物 化合物2 :將在無水乙腈（1毫升）中的化合物1 (〇 · 〇 4 3 毫克’ 〇·14毫莫耳）之溶液以三乙胺（〇·1毫升，0.7毫莫耳） 及3,5 -二甲基異噁唑-4_磺醯氯（〇〇4〇毫克，〇·2毫莫耳） 處理，並允許其在室溫下攪拌〇. 5小時。以旋轉蒸發除去 溶劑，並將粗殘餘物在使用以1 : 1之醋酸乙酯：己烷作爲 溶離劑之矽膠上以管柱色層分離法直接純化’以得到成爲 白色固體之 0.012 公克標題化合物° LRMS m / z = 4 7 2 (m + Η)+ 〇 實例9 3 2至9 3 6 使用以實例93 1所述之方法製備實例22至93 6。 實例 結構 名稱 M + H 932 C FXXAiJ )9 fv 3 -胺基吡畊-2 -羧酸[1 - (3 - 氟基苯磺醯基）-4 -苯基六 氫吡啶-4-基甲基]-醯胺 471 933 〔 〇A〇 Ρ ? Τ2 ΓΚΌ 3_胺基吡畊-2-羧酸[1-(4- 氟基苯磺醯基）-4-苯基六 氫吡啶-4 -基甲基]-醯胺 471 -298- (292) (292)200403058 934 、( Λ广 P ? Γ2 η NV 3-胺基吡哄-2-羧酸[1-(3- 氰基苯磺醯基）-4-苯基六 氫吡啶-4-基甲基]-醯胺 478 935 ( αχ T oAo 〇含 P 0 nh2 ^ H 3-胺基吡畊-2-羧酸[1-(2- 甲烷磺醯基苯磺醯基）-4-苯基六氫Rtt Π定-4 -基甲 基]-醯胺 53 1 936 c ί O nh2 Ύώ 3-胺基吡畊-2-羧酸[4-苯 基-1-(丙院-2-擴釀基）-六 氫吡啶-4-基甲基]-醯胺 4 19 實例93 7
1-{4-[(1Η-卩引唑-3-基胺基）-甲基]-4-苯基六氫吡啶-1- 基}-3 -苯基丙-1-丽 -299- (293) (293)200403058 合成作用
化合物1 :如實例6 5 3所述製備化合物1。 化合物2:將2-氟基苯醯氯（〇·53公克，3.37毫莫耳） 加入在二氯甲烷（5毫升）中的化合物1(0.89公克，3.06毫 莫耳）及三乙胺（0.95公克，9.36毫莫耳）中。在1小時之 後，將反應混合物以二乙醚（2 0毫升）稀釋，接著以1當量 氫氧化鈉、水及飽和水性氯化鈉淸洗。將有機層分開，乾 燥（硫酸鈉），過濾及濃縮。使用以2 ·· 1之己烷：醋酸乙酯 作爲溶離劑之矽膠色層分離法的純化作用得到成爲無色油 之化合物 2(344 毫克，27%)。4 NMR(CDC13，3 00MHz)5 1.43(9H, s)? 1.82-1.91(2H? m)? 2.1 5 - 2.2 0 (2 H ? m)? 3.18- 3·26(2Η，m)，3·68-3·74(4Η，m)5 6·32-6·36(1Η，m)5 7·03(1Η， dd，J = 6. 1 ? 12.0HZ)，7.20-7.46(7H，m)，8.03(1H，td，J=1 .8, 7.9Hz)。LRMS m/z 3 5 7 (m + H)+。 化合物3 :將在甲苯（3毫升）中的化合物2(3 4 0毫 克’ 0.82笔旲耳）及勞森氏（Lawess〇n’s)試劑（433毫克， -300- (294) 200403058 1·〇7毫莫耳）在10CTC下加熱3小時，接著冷卻至室溫。 加入水（1毫升）、飽和水性碳酸氫鈉（3毫升）及醋酸乙酯（3 毫升）。在攪拌20分鐘之後，將反應混合物以醋酸乙酯稀 釋，接著以水及飽和水性氯化鈉淸洗。將有機層分開，乾 燥（硫酸鈉），過濾及濃縮。使用以3 : 1之己烷：醋酸乙酯 作爲溶離劑之矽膠色層分離法的純化作用得到成爲黃色固 體之化合物 3 (2 5 5 毫克，72%)。h NMR(CDC13，3 00MHz)
(5 1.44(9H, s)? 1.94- 1 .98(2H5 m)? 2.1 7 - 2.2 5 (2 H ? m)? 3.27-3·34(2Η，m)，3.67-3.7 5 (2H，m)，4·15(2Η，d，J = 5.0Hz)， 6.95-7.01(lH? m)5 7 · 1 5 (1 H， t d， J = 1 · 0， 7.4Hz)? 7.27- 7·63(7Η，m)5 8·07(1Η，td5 J=1.9，8.0Hz)。LRMS m/z 429(M + H)+。
化合物4 :將在i，4-二噁烷（3毫升）中的化合物3(250 毫克，0.58毫莫耳）及 （187毫克，5.80毫莫耳）在1〇〇。〇 下加熱3天’接著冷卻至室溫。將反應混合物以醋酸乙酯 (1 〇毫升）稀釋，接著以飽和水性碳酸氫鈉、水及飽和水性 氯化鈉淸洗。將有機層分開，乾燥（硫酸鈉），過濾及濃 縮。使用以3 : 1之己烷：醋酸乙酯作爲溶離劑之矽膠色層 分離法的純化作用得到成爲白色固體之化合物4 (1 4 9毫 克，63%)。NMR(CDC13，3 00MHz) δ 1 ·43(9Η，s)9 1.90-1·97(2Η，m)，2.20-2.25 (2H，m)，3.16-3.25(2H，m)，3.64(2H， s)，3.64-3.69(3 H，m)，6.98(lH，td，J=1.5，7.9Hz)，7.29-7.35(5H，m)， 7·42(4Η，d，J = 4.4Hz)。LRMS m/z 407 (M + H)+。 -301 - (295) (295)200403058 化合物5:將在二氯甲烷（〇·75毫升）及三氟醋酸（〇·25 毫升）中的化合物4(143毫克，〇·35毫莫耳）攪拌1.5小 時，接著在減壓下濃縮。加入1當量氫氧化鈉（5毫升）， 接著以二氯甲烷（3 X 1 0毫升）萃取。將合倂的有機層乾燥 (硫酸鈉），過濾及濃縮，以得到成爲白色固體之化合物 5(107 毫克，1〇〇%)。LRMS m/z 307 (Μ + Η)+。 標題化合物：使用以實例3 90所述之方法製備標題化 合物。LRMS m/z 440 (Μ + Η)+。 實例93 8
4-[(2-甲氧基苯醯基胺基）-甲基]-4-苯基六氮卩比陡_卜 羧酸二甲基醯胺 合成作用
化合物1 :如實例1 5所述製備化合物1。 -302- (296) 200403058 化合物2 :將在四氫呋喃（25毫升）中的化合物1(〇·63 公克，1 ·9毫莫耳）之溶液在室溫下以三乙胺（〇·33毫升， 2.4毫莫耳）及氯基甲酸4-硝苯酯（0.47公克，2.3毫莫耳） 處理。在24小時之後，以旋轉蒸發除去溶劑，並將粗殘 餘物在使用以1 ·· 1之醋酸乙酯：己烷作爲溶離劑之矽膠上 以管柱色層分離法直接純化，以得到成爲白色泡沬之0.53 公克化合物 2。LRMS m/z 491(Μ + Η)+。 標題化合物：將化合物2 (0 · 0 5 0公克，〇 · 1 0毫莫耳） 以在四氫呋喃中的2 Μ二甲胺（2毫升）處理及在密封的管 子中加熱至65 °C經1 2小時。以旋轉蒸發除去溶劑，並將 粗殘餘物以製備性反相HP L C純化，以得到成爲白色固體 之0.018公克標題化合物。LRMS m/z 396(M + H)+。 實例939至942 使用以實例9 3 8所述之方法製備實例939至942。 實例 結構 名稱 M + H 939 Ν-[1-(3-羥基吡咯烷-卜羰 440 〇 H u > 基）-4 -苯基六氫吡啶-4 -基 0 甲基]-2 -甲氧基苯醯胺 940 2-甲氧基·Ν-[1-(嗎啉-4-鑛 440 〇Η u Υ 基）-4-苯基六氯批υ定-4 -基 0入Ο) 甲基]-苯醯胺 - 303- (297)200403058
甲氧基-N-[4-苯基-1-(吡 略h -1-鑛基）-六氫[|比卩定- 1· 基]-苯醯胺 424 426 實例943
2_甲氧基-N-(4-苯基六氫吡啶_4_基甲基）_硫代苯醯胺 合成作用
丨人〇大1 化合物 勞森氏試劑 10%吡啶 甲苯 ·/〇>： :使用以實例6 5 3
述之方法製備化合物 化合物2:將在甲苯中的10%吡啶（5毫升）中的化合 物1(0.32公克，〇·76毫莫耳）及勞森氏試劑（0·38公克， 〇 . 9 5毫莫耳）之溶液在回流下加熱3小時。將反應混合物 冷卻至室溫，並以醋酸乙酯（2毫升）、水（2毫升）及飽和水 性碳酸氫鈉（5毫升）稀釋，並攪拌0·2小時。加入額外的 醋酸乙酯，並將有機層分開，以水及飽和水性氯化納淸 -304- 1 ~[(2-甲氧基苯醯基胺基）-甲基]-4 -苯基六氫卩比B定-1- 2 ^酸異丙基甲基醯胺 (298) (298)200403058 洗，乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮。將粗殘餘物在使用以 3 : 1之己烷：醋酸乙酯作爲溶離劑之砂膠上以管柱色層分 離法純化，以得到成爲黃色固體之0 ·2 4公克化合物2。 LRMS m/z 442(M + H)+。 標題化合物：將化合物2(0.044公克，0.10毫莫耳） 以0.75毫升二氯甲烷及0.25毫升三氟醋酸處理，並將反 應混合物在室溫下攪拌0 · 5小時。以旋轉蒸發除去溶劑， 以得到成爲白色固體之〇.〇4公克成爲三氟醋酸鹽之標題 化合物，使用未另外純化之該化合物。LRMS m/z 341 (M + H)+。 實例944至947 使用以實例9 4 3及實例1 5、實例1 6或實例2 5所述 Φ 之方法製備實例944至.947。 實例 結構 名稱 M + Η 944 > °ίγ 1(1_二甲基胺磺醯基-4- 苯基六氫吡啶-4-基甲 基）-2-甲氧基硫代苯醯胺 450 945 〇冬〇 nh2 2-甲氧基-N-(4-苯基-1-胺 磺醯基六氫吡啶-4 -基甲 基）-硫代苯醯胺 422 946 Ν^^λ0Χ) 487 •305- (299) (299)200403058
實例9 4 8
N-[1-(N-乙基胺甲醯亞胺基）-4 -苯基六氫P比D定-4-基甲 基]-2 -甲氧基苯醯胺 合成作用
化合物1 :使用以實例1 5所述之方法製備化合物1。 化合物 2:如 J· Org. Chem. 2002，67，7553-7556 所 述製備化合物2。 化合物3 :將在四氫呋喃（15毫升）中的化合物1(0.63 公克，1.9毫莫耳）及化合物2(0.45公克，2.8毫莫耳）之 溶液在5 0 °C下加熱2 4小時。以旋轉蒸發除去溶劑，並將 殘餘物以醋酸乙酯（50毫升）及水（50毫升）處理。將有機層 -306- (300) 200403058 分開，以水及飽和水性氯化鈉淸洗。將有機層分開’ & ^ (硫酸鈉），過濾及濃縮，以得到成爲淺黃色泡沬之〇· 7 & 克化合物3，使用未另外純化之該化合物。LRMS m/z 419 (M + H)+。 標題化合物··將化合物3(〇·〇59公克，0·14毫莫耳） 以在四氫呋喃（2·5毫升）中的2M乙胺處理及在密封的管子 中加熱至6 0 °C經4 8小時。以旋轉蒸發除去溶劑，並將粗 殘餘物以製備性反相HP LC純化，以得到成爲白色固體之 0.022毫克成爲三氟醋酸鹽之標題化合物。LRMS m/z 396 (M + H)+。 實例949
3-胺基吡畊羧酸（4-對-甲苯基四氫吡喃-4-基甲基） 醯胺 合成作用
ch3(ch2)15p[(ch2)3ch3]3b「 50% NaOH-H2〇 100°C
BOP NEt3, THF
-307- (301) 200403058 化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2 ··將在水中的5 0 %N a Ο Η ( 8毫升）中的化合物 1(〇·7ΐ公克，5毫莫耳）、4 -甲基苯甲氰（0.66公克，5毫 莫耳）及溴化十六烷基三丁基鍈（0.13公克，0.25毫莫耳） 之溶液在1 0 (TC下加熱2小時。將反應冷卻至室溫，以水 (20毫升）稀釋及以二乙醚（3x10毫升）萃取。將合倂的有機 層以水及飽和水性氯化鈉淸洗，乾燥（硫酸鈉），過濾及濃 縮。將粗殘餘物在使用以8.5 : 1 . 5之己烷：醋酸乙酯作爲 溶離劑之矽膠上以管柱色層分離法純化，以得到成爲黃色 油之 〇·776 公克化合物 2。LRMS m/z 202(Μ + Η)+。 化合物3 :使用以實例1 5所述之方法製備化合物3。 L R M S m / ζ 2 0 6 (Μ + Η) + 〇 標題化合物：使用以實例6 5 3所述之方法製備標題化 合物。LRMS m/z 3 27(Μ + Η)+。 實例9 5 0至9 5 5 使用以實例9 4 9所述之方法製備實例9 5 0至9 5 5。 實例 結構 名稱 M + H_ 950 〇 νη2 3-胺基吡畊-2-羧酸（4- 3 13 C〕H U 苯基四氫吡喃基甲 基）-釀月女 95 1 C，Y^ 〇 3-胺基吡哄-2-羧酸[4- 348 (4-氯苯基）-四氫吡喃- 4-基甲基]-醯胺 - 308- (302)200403058 952 3- 胺基吡畊-2-羧酸[4-(3-氟苯基）-四氫吡喃- 4- 基甲基]-醯胺 33 1 953 3-胺基吡哄-2-羧酸[4_ (4-甲氧基苯基）-四氫 吡喃-4-基甲基]-醯胺 343 954 F'v^]l Ο NH2 3-胺基吡畊-2-羧酸[4-(2,4-二氟苯基）-四氫 吡喃-4-基甲基]-醯胺 349 955 Ρ%Λ5 3- 胺基吡哄-2-羧酸[4-(4 -氟苯基）-四氧卩比喃- 4- 基甲基]-醯胺 33 1
2-甲氧基-N-(4-苯基氮呼-4-基甲基）-苯醯胺 -309- (303)200403058 合成作用
化合物1 :化合物1係市售商品。
化合物2 :將濃縮硫酸（0 · 3毫升）在室溫下加入在冰醋 酸（30毫升）中的酮1 (5 00毫克，2.51毫莫耳）之溶液中。 將溶液加熱至6 5 °C，並在6 5 °C下經5分鐘加入3等份量 之疊氮鈉（〇.5〇公克，7.7毫莫耳）。在65 °C下再5分鐘之 後，允許反應混合物冷卻及在室溫下攪拌1 6小時。將所 得泥漿液小心倒入飽和N aH C Ο 3溶液（約1 0 0毫升）中’轉 移至分液漏斗中，並將水部份以二氯甲烷（3x50毫升）萃 取。將合倂的有機部份以 NaHCO3(20毫升）淸洗，經 Na2S04乾燥，傾析及濃縮，以產生淡黃色油。將甲醇（約 5毫升）加入油中，並收集白色沉澱物及在高真空下乾燥 (153毫克）。將甲醇溶液以製備性HPLC純化（YMC ODS S5 管柱 30x50 毫米，0-100 % MeOH(在水中的 90%， 0.1%TFA)之10分鐘梯度，以220毫微米之UV偵測，50 毫升/分鐘之流速）。產物逗留時間係5·23分鐘。將產物以 飽和NaHC03中和及萃取至二氯甲烷中。再分離出119毫 克產物，並與以沉澱作用分離之產物合倂（272毫克之合 -310- (304) (304)200403058 倂量，51%產量）。HPLC Rt 2.17分鐘，98%純度’ Phenomenex Luna S5 管柱 4.6x50 毫米，經 〇 至 1 00%MeOH(在水中的 90%，0· 1 %PP A)之 4分鐘梯度，以 220毫微米之 UV偵測。LCMS Rt 1.12分鐘，[M+1] 215.42，Phenomenex S5 管柱 4.6x30 毫米，經 〇 至 1 0 0 % M e Ο Η (在水中的 9 0 %，0 . 1 % T F A)之2分鐘梯度，以 220 毫微米之 UV 偵測。NMR H (DMSO)1.98ppm，1H，多重； 2.1 0ppm? 1H，多重；2.30ppm，1H，多重；2.78ppm，1H，多重； 3.21ppm，1H，多重；3.43ppm, 1H5 多重；7.31ppm，1H，t， J = 7.9Hz; 7.42ppm，2H，dd，J = 7 · 9 Hz 及 J = 7 · 9 H z ; 7.55ppm， 2H，d，J = 8.4Hz; 7.82ppm, 1H，s o 化合物3 :將苯甲酸酐（4.22公克，18.7毫莫耳）及吡 啶（3.1毫升，37毫莫耳）加入在甲苯（20毫升）中的化合物 2(2.00公克，9.33毫莫耳）之懸浮液中。在l〇〇°C下攪拌 1 8小時之後，將反應混合物濃縮，並以IS C Ο純化（己烷 /EtO Ac、經 1 0 分鐘之 0%EtO Ac - 1 0%EtOAc、經 1 0 分鐘之 1 0%EtOAc-30% EtOAc、經 20 分鐘之 30%EtOAc、經 2 分 鐘之 30%EtOAc-100%EtOAc 及經 5 分鐘之 100%EtOAc)。 以1 2.8分鐘之逗留時間溶離出成爲白色固體之化合物 3(2.62 公克，88 % 產量）。HPLC Rt 3.08 分鐘，86 %純度， Phenomenex Luna S5 管柱 4.6x50 毫米，經 0 至 1 00%MeOH(在水中的 90%，0·1%ΡΡΑ)之 4分鐘梯度，以 220毫微米之 UV偵測。LCMS Rt 1·57分鐘，[Μ+1] 319.18，Phenomenex S5 管柱 4.6x30 毫米，經 〇 至 -311 - (305) (305)200403058 1 0 0 % M e Ο Η (在水中的 9 0 %，0.1 % T F A)之 2分鐘梯度，以 220 毫微米之 UV 偵測。NMR H (CDC13) 2.23ppm，2H，多 重；2.3 7 p p m，1 Η，多重；2.4 7 p p m，1 Η，多重；2 · 7 6 p p m，1 Η，多 重；3.34ppm，1H，多重；3.91 ppm? 1H，dd，J=12.0 及 16.0Hz; 4.4 6 ppm 9 1H，dd，J= 1 2.0 及 1 6.0 H z ; 7.44ppm，8H,多重； 7.57ppm，2H，多重。 化合物4 :將在THF中的1.0M氫化鋰鋁溶液（9·4毫 升，9·4毫莫耳）在0°C下加入在CH2C12(8毫升）及THF(4 毫升）中的化合物3 ( 5 0 0毫克，1 . 5 7毫莫耳）之溶液中。允 許反應混合物溫熱至室溫及攪拌1 8小時。將反應以 Η20(1·7毫升）、1當量NaOH(1.0毫升）及Η20(1·7毫升）中 止。在室溫下攪拌3 0分鐘之後，將反應過濾及將過濾物 濃縮。將所得殘餘物溶解在CH2C12(75毫升）中。將有機 層以食鹽水（25毫升）淸洗，經 Mg S04乾燥，過濾，濃 縮，並將所得殘餘物溶解在CH2C12(2.0毫升）中。將溶液 加入在CH2C12(2毫升）中的鄰-茴香酸（215毫克，1.42毫 莫耳）及EDCI(296毫克，1.54毫莫耳）之溶液中。在2小 時之後，將反應混合物濃縮，並以IS C0純化（己烷 /EtOAc、經 10 分鐘之 0°/〇EtOAc-30%EtOAc、經 10 分鐘之 30%EtOAc-50%EtOAc、經 1 0 分鐘之 5 0%Et Ο Ac、經 5 分 鐘之 50%EtOAc-100%EtOAc 及經 5 分鐘之 100%EtOAc)。 以1 3.3分鐘之逗留時間溶離出成爲白色固體化合物之化 合物N + 2(211毫克，31%)。HPLCRt2·40分鐘，100%純 度，Phenomenex Luna S5 管柱 4.6x50 毫米’經 〇 至 -312- (306) (306)200403058 1 0 0 % M e Ο Η (在水中的 9 0 %，ο · 1 % Ρ Ρ A)之 4分鐘梯度，以 220毫微米之 UV偵測。LCMS Rt 1.46分鐘，[M+1] 4 2 9.22，Phenomenex S 5 管柱 4.6x30 毫米，經 〇 至 1 0 0 % M e Ο Η (在水中的 9 0 %，〇 · 1 % T F A )之 2分鐘梯度，以 220 毫微米之 UV 偵測。NMR H (CDC13) 1.63ppm，1H，多 重；1.75ppm，1H，多重；1.89ppm, 1H，多重；1.99ppm，1H，多 重；2.22ppm，2H，多重；2.61ppm，4H，多重；2.92ppm，3H，s; 3 . 5 4ppm5 2 H , s ; 3 · 6 4 ρ p m，2 H，d，J = 4 · 0 H z ; 6 · 7 5 ρ p m，1H，d， J = 8.0 Hz ; 6.96ppm? 1H，t，J = 6.0Hz; 7.20ppm, 6H，多重； 7.3 0ppm? 5 H，多重；7.5 Oppm，1 H，多重；8 · 1 1 ppm 5 1 H，dd， J = 4.0 及 8·0Ηζ。 標題化合物：將氯基甲酸1 -氯乙酯（1 5 9微升，1 · 4 8 毫莫耳）在 〇°C下加入在二氯甲烷（5毫升）中的化合物 4(211毫克，0.492毫莫耳）及TEA (341微升，2.45毫莫耳） 之溶液中。允許反應溫熱至室溫及攪拌3小時。將反應混 合物濃縮及在油泵上經〇·5小時乾燥。將在Me OH(5毫升） 中的所得殘餘物之溶液在回流下加熱5小時及濃縮。將粗 產物以製備性 HPLC純化（YMC ODS S 5 3 0x 1 00毫米
Ballistic 管柱，經 1 〇 - 1 0 0 % M e Ο Η (在水中的 90%， 0.1%TFA)之10分鐘梯度，以40毫升/分鐘之流速及以 220毫微米之UV偵測）。以6.6分鐘之逗留時間溶離出成 爲黃色油之化合物 5(101.3毫克，61%產量）。NMR Η (CDC13) 1.60ppm，1Η，多重；l.91ppm5 3Η，多重；2.34ppm， 2H，多重；3.22ppm，2H，多重；3.36ppm，1H，多重；3.52 ppm5 -313- (307) 200403058 1H，多重；3.53ppm，3H，s; 3.62ppm，2H，多重；6.76ppm5 1H5 d，J=1.8Hz; 6.80ppm，1H5 d5 J = 7.9Hz; 6.98ppm，1H，t， J = 7.7Hz; 7.06ppm，1H, d，J=1 .8Hz; 7.22ppm? 1H,多重； 7.34ppm，3H，多重；7.56ppm，ih，t，J = 5.7Hz; 8.11ppm，1H， dd，J=1 .8 及 7.5Hz。 實例9 5 7
N Η ο 〇/
N-(l-苯甲基-4-苯基氮呼-4-基甲基）-2-甲氧基苯醯胺 合成作用
化合物1 :如實例956所述合成化合物1。 化合物2 :將NaH(95%)(71毫克，2.8毫莫耳）加入在 DMF(l〇毫升）中的化合物1 (5 00毫克，2.33毫莫耳）之懸 浮液中。在30分鐘之後，加入苯甲溴（333微升，2·8〇毫 莫耳），並將反應攪拌18小時。加入LiC 1(10%，5〇毫 升）。將水層以EtOAc(3x25毫升）萃取。將合倂的有機層 -314- (308) (308)200403058 經 MgS04乾燥，過濾，濃縮，並以ISCO純化（己烷 /EtOAc、經 10 分鐘之 0%EtOAc-10%EtOAc、經 5 分鐘之 1 0%EtOAc、經 1 0 分鐘之 1 0%EtOAc 至 30%EtOAc、經 1 0 分鐘之 30%EtOAc 及經 5 分鐘之 30%EtOAc 至 100%EtOAc)。以 23分鐘溶離出成爲澄淸油之化合物 Ν+：Τ (454.7 毫克，64%產量）。 標題化合物：將在THF中的1 .0M氫化鋰鋁溶液（480 微升，0.480毫莫耳）在室溫下加入在THF(1毫升）中的化 合物2(48.5毫克，0.160毫莫耳）之溶液中。在3小時之 後，將反應混合物以H2O(60微升）、1當量NaOH(36微升） 及Η 2 Ο ( 6 0微升）中止。將反應在室溫下攪拌〇 . 5小時，經 MgS04乾燥，過濾及濃縮。將在Ch2C12(1毫升）中的所得 殘餘物之溶液加入在CH2C12(1毫升）中的鄰-茴香酸（27毫 克，0.18毫莫耳）及EDCI(37毫克，0.19毫莫耳）之混合物 中。在1小時之後，將反應濃縮及以製備性HP LC純化， 以產生成爲黃色油之化合物N + 2(17.5毫克，26%)。 實例9 5 8
2 -甲氧基-N-(4 -苯基-1-胺磺醯基氮呼-4-基甲基）-苯醯 胺 -315- (309) (309)200403058 合成作用
化合物1 ·如貫例9 5 6所述合成化合物1。 化合物2:將N，N’-磺醯基雙-2-甲基咪唑單甲基三氟 甲磺酸鹽（317毫克，0.3 9 0毫莫耳）在〇 下加入在乙腈 (10毫升）中的化合物1(101毫克，0.300毫莫耳）之溶液 中，接著加入ΤΕΑ( 100微升）。允許反應溫熱至室溫及攪 拌 1 8小時。將混合物濃縮，並以IS C Ο純化（己烷 (0· 1 %TEA)/EtO Ac、經 15 分鐘之 〇%EtO Ac-5 0%EtO Ac、 經 1 5 分鐘之 50%Et〇Ac、經 5 分鐘之50°/(^1〇八卜 1 00%EtOAc及經5分鐘之1 00% EtOAc)。以26分鐘之逗 留時間溶離出成爲黃色油之化合物2(78.8毫克，54%產 量）。NMR H (CDC13) 1.58ppm，1H，多重；1.89ppm，3H，多 重；2.35ppm，2H，多重；2.45ppm，3H，s; 3.20ppm, 2H，多重； 3 . 3 7ppm? 1 H，多重；3 · 5 1 ppm，1 H，多重；3 . 5 3 ppm，3 Η，s ; 3 · 6 2 ppm，2 H，多重；6.7 6ppm ? 1H, d, J=1.8Hz; 6.80ppm, 2H, 多重；，6.98ppm，1H，t，J = 7.5 H z ; 7.06ppm? 1 H ? d，J = 1.8Hz， -316- (310) 200403058 7.23ppm，2H，多重；7.33ppm，3H，多重；7.56ppm，1H，t， J = 5.7Hz; 8.10ppm? 1H，dd，J=1.8 及 7.9Hz。
標題化合物：將在CH2C12(1毫升）中的化合物2(34 毫克，0 · 0 7 0毫莫耳）之溶液在0 °C下加入三氟甲烷磺酸甲 酯（8微升，0.08毫莫耳）中。在1.5小時之後，將反應濃 縮，以得到成爲白色泡沬之化合物3之粗產物。在下一個 步驟中直接使用未進一步純化之該產物。將在Me OH中的 2·0 MNH3溶液（170微升，0.35毫莫耳）加入在乙腈（1毫升） 中的化合物4及TEA( 100微升）之溶液中。將反應混合物 在 8 0 °C下加熱8小時。將濃縮的反應混合物以製備性 HPLC 純化（YMC ODS S5 30x100 毫米 Ballistic 管柱，經 1 0 - 1 0 0 % M e Ο Η (在水中的 9 0 %，0.1 % T F A)之 12 分鐘梯 度，以40毫升/分鐘之流速及以220毫微米之UV偵測。
以 9.6分鐘之逗留時間溶離出成爲澄淸油之化合物 5(18.27毫克，來自化合物3的63 %產量）。HPLC Rt 2.91 分鐘，100% 純度，Phenomenex Luna S 5 管柱 4.6x50 毫 米，經〇至1 0 0 % M e Ο Η (在水中的9 0 %，0 · 1 % P P A)之4分 鐘梯度，以220毫微米之UV偵測。LCMS Rt 1.60分鐘， [M+1] 418.17 YMC-ODS S5 管柱 4.6x33 毫米，經 0 至 100%MeOH(在水中的90%，10mM之NH4OAc)之2分鐘梯 度，以 220 毫微米之 UV 偵測。NMR H (CDC13) 1.65ppm， 1H5 多重；1.84ppm，2H，多重；1.99ppm，2H，多重；2.25ppm， 1H，多重；2.37ppm，2H，多重；3.23ppm5 2H，多重；3.31ppm， 1H，多重；3 . 5 2 p p m, 3H，s; 3 . 5 7 ppm ? 2H，s ; 3.69ppm，1H，多 -317- (311) (311)200403058 重；4.4 0 p p m ? 2 Η , b s ; 6.7 9 p p m ? 1H，d，J = 8.4 H z ; 6.9 7 p p m 9 1H，t5 J = 7.5Hz; 7.23ppm, 1H，多重；7.34ppm，5H，多重； 7.6 1 p p m , 1H，多重；8.09ppm5 1H，dd，J=1.7 及 7.9Hz。 實例9 5 9至9 6 3 使用以實例9 5 8所述之方法合成實例9 5 9至963。 實例 結構 名稱 [M+1] 959 2 -甲氧基-N-[l-(2 -甲氧基乙 基胺擴釀基）-4-苯基氣呼- 4-基甲基]-苯醯胺 476 960 N-[l-(2-羥乙基胺磺醯基）-4 -苯基氮呼-4 -基甲基]-2 -甲 氧基苯醯胺 462 96 1 Vr。、 2-甲氧基-Ν-{1-[(2-甲氧基 乙基）-甲基胺磺醯基]-4-苯 基氣呼-4-基甲基}-苯釀胺 490 962 N-(l-環丙基胺磺醯基-4-苯 基氮呼-4-基甲基）-2-甲氧基 苯醯胺 45 8 963 > 2-甲氧基-N-(卜甲基胺磺醯 基-4 -苯基氮呼-4 -基甲基）-苯醯胺 432 實例964 -318- (312) 200403058
N-(l-二甲基胺磺醯基-4-苯基氮呼-4-基甲基）-2 -甲氧 基苯醯胺 合成作用
化合物1 :如實例9 5 6所述合成化合物1。 化合物2:將二甲基胺磺醯氯（3.44毫克，0.0240毫 莫耳）加入在CH2C12(0.5毫升）中的化合物1(6.76毫克， 0.0200毫莫耳）之溶液中。加入TEA(5微升），並將反應在 室溫下攪拌2小時。將濃縮的反應混合物以製備性HP LC 純化（YMC ODS S 5 3 0x 1 00 毫米 Ballistic 管柱，經20- 1 0 0 % M e Ο Η (在水中的9 0 %，0.1 % T F A)之1 0分鐘梯度，以 4〇毫升/分鐘之流速及以220毫微米之UV偵測。以9.0 分鐘之逗留時間溶離出成爲澄淸油之化合物2(5.7毫克’ 64% 產量）。HPLC Rt 3.30 分鐘，1〇〇°/° 純度，Phenomenex Luna S5管柱4.6x50毫米，經0至l〇0%MeOH(在水中的 90%，0.1%PPA)之4分鐘梯度，以220毫微米之UV偵 -319 - (313) 200403058 測。LCMS Rt 1.68 分鐘，[M+1] 446.2 1 Phenomenex S5 管 柱 4 · 6 X 3 0毫米，經 0至 1 0 0 % M e Ο Η (在水中的 90%’ 10mM之NH4OAc)之2分鐘梯度，以220毫微米之UV偵 測。NMR H (CDC13) 1.61ppm，1H，多重；1·89ρρπι，3H，多重； 2.3 4ppm ? 2 Η，多重；2 · 6 1 ppm，6 Η，s ; 3 . 1 8 ppm, 2 Η，多重； 3.26ppm，1H5多重；3.54ppm，3H5 s; 3.57ppm，3H，多重； 6.80ppm， 1H， d， J = 8.0Hz; 6.98ppm， 1H， t， J = 8.0Hz;
7.2 3 p p m , 1H，多重；7.3 3 ppm 9 5H，多重；7.5 8ppm, 1H，多重； 8.1 1 p p m , 1H，多重。 實例9 6 5
F
4-胺甲基-4-(3-氟苯基）-氮呼-1-羧酸特丁酯
-320- (314) (314)200403058
化合物 1 :根據 Journal of Medicinal Chemistry，1998, 82 1所述之步驟，經由環己酮中間物合成化合物1。如實 例95 6所述，可將環己酮中間物轉化成己醯胺。 化合物2:接著將二碳酸二特丁酯（2.33毫升，10.1 毫莫耳）及二甲基胺基吡啶（1.24公克，10.1毫莫耳）加入 在THF (20毫升）中的粗化合物1之懸浮液中。在3小時之 後，將反應混合物濃縮。將所得殘餘物溶解在醋酸乙酯 (100毫升）中。將有機層以1當量HCl(2x50毫升）淸洗及 經 MgS04 ‘乾燥。以蒸發作用及ISCO之純化作用（己烷 /EtOAc、經 1 0 分鐘之 0%EtOAc - 1 0%EtOAc、經 1 〇 分鐘之 1 0%EtOAc-3 0% EtOAc、經 1 5 分鐘之 30%EtOAc、經 5 分 鐘之 30%EtOAc-100%EtOAc 及經 5 分鐘之 100% EtOAc)產 生成爲白色固體之化合物2(2.69公克，來自酮之88%)， 其具有16分鐘之逗留時間。NMR H (CDC13) 2.03ppm，1H， 多重；2.28ppm， 3H，多重； 2.7 6ppm? 1H9 dd, J = 7.2 及 1 5.6 Hz; 3.21 ppm ? 1H，多重； 3·7 5ppm， 1H, dd, J = 1 0.5 及 16.3Hz; 4.44ppm，1H，dd，J = 6.5 及 1 5.9Hz; 7.05ppm，1H， -321 - (315) (315)200403058 多重；7.16ppm，1H5 多重；7.26ppm，1H，多重；7.38ppm，1H， 多重。 化合物 3 :將在THF中的1 .0M之三乙基硼氫化鋰 (4.87毫升，4.87毫莫耳）在-78 °C下加入在ΤΗ F (25毫升） 中的化合物 2(1.35公克，4.06毫莫耳）之溶液中。在30 分鐘之後，將反應以飽和NaHC03(7.6毫升）中止及溫熱至 〇°C。在〇°C下加入H2〇2(12滴）及將反應攪拌20分鐘。除 去THF，並將水層以 CH2C12(3x25毫升）萃取。將合倂的 有機層經Mg S04乾燥，過濾及濃縮。將所得稠密油溶解 在CH2C12(50毫升）中，在-78°C下加入三乙基甲矽烷（648 微升，4.06毫莫耳），接著逐滴加入三氟化硼醚（566微 升，4.47毫莫耳）。在30分鐘之後，加入另一份三乙基甲 矽烷（648微升，4.06毫莫耳）及三氟化硼醚（5 66微升， 4.47毫莫耳），並將反應在-78 °C下持續攪拌2小時。將反 應以飽和NaHC03(15毫升）中止。將水層以 CH2C12(3x20 毫升）萃取，並將合倂的有機層經MgS04乾燥，過攄及濃 縮，以得到成爲油之粗化合物3 (1 · 1 9公克）。在下一個步 驟中直接使用未進一步純化之該粗產物。 標題化合物：將氯化鈷（Π)六水合物（1.41公克，7.46 毫莫耳）加入在MeOH(35毫升）中的粗化合物 3(1.19公 克，3 · 7 3毫莫耳）之溶液中。將所得紫色混合物在室溫下 攪拌1〇分鐘。在〇°C下經25分鐘加入3份NaBH4(1.41 公克，3 7 · 3毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小 時，濃縮，以得到黑色殘餘物。將黑色殘餘物溶解在3 0% -322 - (316) (316)200403058 氫氧化銨溶液（1 〇 〇毫升）中，以醋酸乙酯（3 X 5 0毫升）萃 取。將合倂的有機層經MgS04乾燥，過濾及濃縮，以得 到粉紅色固體之粗化合物4 (1 · 4 6公克）。在以下的醯化反 應直接使用該粗固體。 實例9 6 6
F
N-[4-(3-氟苯基）_氮呼-4-基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 合成作用
化合物1 :以實例965說明化合物1之合成作用。 化合物2:將PyBrOP(l.〇5公克，2 · 2 6毫莫耳）在令 溫下加入在dCldlO毫升）中的粗化合物1 (729毫克， 2.26毫莫耳）、鄰-茴香酸（3M毫克，2.26毫莫耳）及 TEA(314微升，2.26毫莫耳）之溶液中。在3小時之後， 將反應濃縮，並以使用己烷/EtOAc(2/l)之閃蒸色層# _ 法純化，以產生成爲白色固體之化合物2(536.2毫克，$ (317) (317)200403058 自化合物 N+13 之 58%)。HPLC Rt 3.79 分鐘 ’ 1〇〇°/〇 純 度，Phenomenex Luna S5 管柱 4.6x50 毫米’經 〇 至 1 0 0 % M e Ο Η (在水中的 9 0 %，0.1 % P P A)之4分鐘梯度’以 220毫微米之 UV偵測。LCMS Rt 2.04分鐘，[M+1] 357.43 Phenomenex S5 管柱 4.6x30 毫米’經 Q 至 1〇〇°/〇 MeOH(在水中的90%，0.1 % TFA)之2分鐘梯度’以220毫 微米之 UV 偵測。NMR H (CDCh) 1.38ppm，9H，d， J = 1 2.8 Η z ; 1.64ppm，1H，多重；1 . 7 8 ppm ? 3 H，多重；2 · 3 2 p p m， 2H，多重；3.31ppm，3H5 多重；3.65ppm，6H，多重；6.89ppm， 1H，d，J = 8.4Hz; 6.99ppm，1H，多重；7.06ppm，2H，多重； 7.16ppm，1H，d，J = 7.5Hz; 7.40ppm，2H，多重；7.62ppm，1H， 多重；8.20ppm5 1 H，d，J = 7 · 5 H z。 標題化合物：將在CH2C12(4毫升）中的TFA(1毫升） 之溶液在室溫下加入在CH2C12(5毫升）中的化合物2(526 毫克，1 . 2 4毫莫耳）之溶液中。在1 . 5小時之後，將反應 以CH2C12(50毫升）稀釋，並以飽和NaHCO3(2x20毫升）淸 洗，經MgS04乾燥，過濾及濃縮，以得到成爲白色固體 之化合物N+18的粗產物（483毫克，定量產量）。在下一 個步驟中直接使用未進一步純化之該粗產物。 實例967至970 使用以實例966及實例95 8所述之方法製備化合物 967 至 970 〇 -324- (318) 200403058 實 結構 名稱 [M+1] 例 967 F 0 0〆 N-[4-(3-氟苯基）-1-(2 -甲基咪唑·1· 501 基磺醯基）-氮呼-4-基甲基]-2-甲氧 1 基苯醯胺 968 N-[l-環丙基胺磺醯基-4-(3-氟苯 476 基）-氮呼-4-基甲基]-2 -甲氧基苯醯 胺 969 F ίΓ^Ί 〇 N-{4-(3-氟苯基）-1-[(2-甲氧基乙 508 基）-甲基胺磺醯基]-氮呼-4 -基甲 ^ /~/ 基}-2 -甲氧基苯釀胺 970 〇φ、Μ N-[4-(3-氟苯基）-1-胺磺醯基氮呼- 436 4-基甲基]-2-甲氧基苯醯胺
實例9 7 1
- 325- (319) (319)200403058 合成作用
化合物1 :以實例965說明化合物1之合成作用。 化合物2 :將二乙基磷酸氰化物（4 1 1微升，2 · 7 1毫莫 耳）及TEA(630微升，4.52毫莫耳）分別在〇°c下逐滴加入 在乙二醇二甲醚（10毫升）中的粗化合物i(729毫克，2.26 毫莫耳）及3-胺基吡哄-2-羧酸（377毫克，2.26毫莫耳）之 溶液中。將反應在0 °C及N2下攪拌1小時及在4 0 °C下攪 拌1小時。將混合物以EtOAc(100毫升）稀釋，並連續以 H2〇(25毫升）、飽和NaHC03(25毫升）及H20(25毫升）淸 洗。將有機層經Mg S04乾燥及濃縮，以供應粗產物，將 其以ISCO純化（己烷/EtOAc、經1 0分鐘之0%EtOAc-50% EtOAc、經25分鐘之50%EtOAc、經5分鐘之50%£1〇八〇-1 0 0 % E10 A c及經5分鐘之1 0 0 % E10 A c )。以1 4分鐘之逗 留時間溶離出成爲黃色固體之化合物2(43 2.7毫克’來自 化合物1之 51%)。HPLC Rt 3.67分鐘’ 1〇〇%純度’ Phenomenex Luna S5 管柱 4.6x50 毫米’經 〇 至 1 0 0 % M e Ο Η (在水中的 9 0 %，0 · 1 % P P A)之4分鐘梯度，以 220毫微米之 UV偵測。LCMS Rt 1.90分鐘’ [M+1] -326- (320) 200403058 344.45 Phenomenex S5 管柱 4.6x30 笔;米’經 〇 至 1〇〇/〇 MeOH(在水中的90%，0.1%TFA)之2分鐘梯度’以220 « 微米之 UV 偵測。NMR H (CDCh) 1 .38ppm，9H，d， J=12.8Hz; 1.62ppm，1H，多重；1·71ρρηα，1H，多重；1.87ppm， 2H，多重；2.34ppm5 2H，多重；3.17ppm，2H，多重；3.38ppm， 1H，多重；3.46ppm，2H，多重；3.67ppm，1H，多重；6.99ppm， 2H，多重；7.11ppm，1H，多重；7·37ρρπα，1H，多重；7.71ppm，
2H，多重；8.11ppm5 1H，s。 標題化合物··將在CH2C12(4毫升）中的TFA(1毫升） 之溶液在室溫下加入在CH2C12(5毫升）中的化合物2(457 毫克，1.0 3毫莫耳）之溶液中。在1 · 5小時之後，將反應 以CH2C12(50毫升）稀釋，並以飽和NaHCO3(2x20毫升）淸 洗，經Mg S04乾燥，過濾及濃縮，以得到成爲黃色固體 之化合物3之粗產物（291毫克，82%粗產量）。在下一個 步驟中直接使用未進一步純化之該粗產物。
實例972至974 使用以實例97 1及實例961所述之方法製備化合物 972 至 974〇 -327- (321) (321)200403058
化合物1 :如實例6 7 1所述製備化合物1。 化合物 3 :根據第 3 冊之 Organic Letters, 2001，No.14, 224 1 -2243 製成 N -(特丁氧基羰基）-N - [ 4 -(二甲基 azaniumylidene)-l，4_ 二氫卩比 Π定-1-基磺醯基]azanide。將化 -328- (322) (322)200403058 合物1(19毫克，0.05 8毫莫耳）加入在Ch2C12 (1毫升）中 的化合物2(20毫克，0.064毫莫耳）中，並在室溫下攪拌 18小時。將殘餘物濃縮，並使用以己烷/EtOAc(l/2)作爲 溶離劑之製備性二氧化矽薄層色層分離法純化（2 5 x2 5公 分平板，1毫米二氧化矽厚度，具有UV顯示器），以產生 成爲澄淸油之化合物 3(26毫克，87%產量）。NMR Η (CDCI3) 144ppm，9Η，s; 1.64ppm，1Η，多重；1.98ppm，3Η, 多重；2.37ppm，2H，多重；3.24ppm，2H，多重；3.49ppm，3H， 多重；3.81 ppm，1H，多重；6.99ppm，2H，多重；7.35ppm，1H, 多重；7.67ppm， 1H，多重；7.69ppm， 1H，d ? J = 4.0Hz; 8.00ppm5 1H，s ; 8 . 1 2ppm? 1H，d ? J = 4.0Hzo 標題化合物：將在CH2C12(1毫升）中的TFA(0.25毫 升）之溶液在室溫下加入化合物3(26毫克，〇· 05 0毫莫耳） 之溶液中。在2小時之後，將反應混合物濃縮及以製備性 HPLC 純化（YMC ODS S 5 3 0x 1 00 毫米 Ballistic 管柱，經 2 0 -1 〇 〇 % M e Ο Η (在水中的 9 0 %，0 · 1 % T F A)之 1 0 分鐘梯 度，以40毫升/分鐘之流速及以220毫微米之UV偵測）。 在0.7分鐘之逗留時間溶離及分離出成爲澄淸油之化合物 4 (20·2 毫克，95% 產量）。HPLC Rt 2.68 分鐘，100% 純 度，Phenomenex Luna S5 管柱 4.6x50 毫米’經 〇 至 100% MeOH(在水中的90%，0.1 % PPA)之4分鐘梯度’以220毫 微米之 UV 偵測。LCMS Rt 1.39 分鐘’ [M + 1] 423.3 1
Phenomenex S5 管柱 4.6x30 毫米’經 〇 至 1〇〇% MeOH(在 水中的90%，10mM之NH4OAc)之2分鐘梯度’以220毫 -329- (323) 200403058 微米之 UV 偵測。NMR H (CDC13) 1 . 6 6 ρ ρ m，1 Η ,多重； 1.9 0 ρ ρ m ? 2Η，多重；2.0 0 ρ ρ m ? 1Η，多重；2.3 0 ρ ρ m , 1Η，多重； 2.4 1 ppm ? 1 Η，多重；3 . 1 6 ρ pm，2 Η，多重；3 · 4 1 ρ ρ m，1 Η，多重； 3.51ppm，2Η，多重；3.66ppm，1Η，多重；7.00ppm，1Η，多重； 7 . 1 Oppm, 1H，d，J = 8.0 H z ; 7.3 8 pp m ? 1H，多重；7.6 0 ppm , t， J = 6.0 H z ; 7.8 1 ppm ? 1H，d , J = 4 . OHz ; 7.9 3 ρ p m , 1H，多重。 -330-

Claims (1)

  1. (1) 200403058 拾、申請專利範圍 1 · 一種式I化合物，
    其對映異構物、非對映異構物、鹽類及媒合物，其中 m及P係獨立爲0、1、2或3，其先決條件係m與p 之總和係至少2 ; Q 係 NRi、〇、s、S(O)或 S(0)2; R1係 H， -c—nr6r7II ， w o II 6 7 -s—nr6r7 II 9 o 0 -c—N—S——NR6R7 II L II ’ 0 II 4 -C—N—S—R4 II L II ， 0 II —N一c—NR6R7 1 L II 一nrSr7 ——C—nr6r7 8 5 it 5 〇 0 3一C—R4II ， o -〇-c- II o -R4 一 O II 0 -R4 -R4 •c( —NR8b)R8c、-S02R8c、·〇(：(〇)(：：(：：ΐ3、-C( = s)R8c、視需 要取代之芳基、視需要取代之雜芳基、視需要取代之雜環 基、全氟烷基、氰基、羥基、視需要取代之烷氧基、視需 要取代之芳氧基、視需要取代之雜芳氧基、視需要取代之 烷基、視需要取代之環烷基、視需要取代之烯基或視需要 取代之炔基； R2係雜芳基、（雜芳基）烷基、芳基、（芳基）烷基、雜 -331 - (2) 200403058 環基、（雜環基）烷基、烷基或環烷基，其任何一個可視需 要獨立以一或多個T1、T2或T3基取代； J係鍵、視需要獨立以一或多個Tla、T2a或T3a基取 代之c!_4伸烷基或視需要獨立以一或多個Tla、T2a或Τ3ί 基取代之C i _ 4伸烯基； R3係 Z1 z1 Z1 -R5 -Ο R5 * C R5 -〇 c——R5 C Ο R5 7 9 ? ? ， zJ R° Z1 〇 ,II 5 II 5 N—c——0—-R5，-S——Rb, I II R8a 〇 〇 R8a〇II 5 I II 5 II II 9 〇 〇 〇II 5 •S——〇——R5,II 〇
    R4係H、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環 基、芳基、（芳基）烷基或雜芳基，其任何一個可視需要獨 立以一或多個Tlb、T2b或T3b基取代； R5係 (a) -NR6aR7a、氰基或 (b) 雜芳基、（雜芳基）烷基、芳基、（芳基）烷基、烷 基、環烷基、（環烷基）烷基、雜環基、（雜環基）烷基或烷 -332 - (3) (3)200403058 基，其任何一個可視需要獨立以一或多個Tle、Τ2。或T3C 基取代； R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R8al、R8a2 及 R8a3 係獨 立爲Η、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環氧基、雜芳 氧基、（羥基）烷基、（烷氧基）烷基、（芳氧基）烷基、（雜環 氧基）垸基、（雜芳氧基）垸基、（氰基）院基、（烯基）院基、 (炔基）烷基、環烷基、（環烷基）烷基、芳基、（芳基）烷 基、雜芳基、（雜芳基）院基、雜環基、（雜環基）院基、- 0 C(0)R9、-C02R9、-C(0)-NR9R1G 或-NR9R1G，其任何一個 可視需要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基取代； 或以R6及R7，或R6a及R7a —起和與彼相接之氮原 子可以組合形成視需要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基 取代之4至8員雜環基環； 或以R6或R7的其中之一與R8、R8a或R9的其中之 一可以組合形成視需要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基 取代之飽和或不飽和5至8員環； φ 或以1163或R7a的其中之一與R8al可以組合形成視需 要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基取代之飽和或不飽和 5至8員環； R8b係Η、烷基、芳基、氰基、硝基、醯基或_s〇2(烷 基），其中可將烷基及芳基視需要獨立以一或多個Tld、 T2d或T3d基取代； R8e係Η、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷 基、雜環基、雜芳基、烷氧基或芳氧基，其任何一個可視 -333- (4) (4)200403058 需要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基取代； R8d 係 R4、COR4、C02R4、S02R4、CONR6R7 或 S02NR6R7 ； R9及R1G係獨立爲Η、烷基、羥基、烷氧基、芳氧 基、雜環氧基、雜芳氧基、（羥基）烷基、（烷氧基）烷基、 (芳氧基）烷基、（雜環氧基）烷基、（雜芳氧基）烷基、環烷 基、（環烷基）烷基、芳基、（芳基）烷基、雜芳基、（雜芳基） 烷基、雜環基或（雜環基）烷基，其任何一個可視需要獨立 φ 以一或多個TIf、1^或T3f基取代·， 或以R9與R1() —起和與彼相接之氮原子可以組合形 成視需要獨立以一或多個Tlf、T2f或1^基取代之飽和或 不飽和環； W 係=NR8a】、=N_C02R8ai、=N_COR8ai、=N_CN、=N_ S02R8al 或（第 3 06 頁之 25 8); X】係 Ο、S、NR8a2 或 CH2 ; Z、Z1 及 Z2 係獨立爲=0、=S、=NR8a3 或=N-CN ; · Rx係接在任何可用的環碳原子上的一或多個獨立選 自Tlg、T2g或T3g之視需要之取代基； 、T2_2g及T3_3g係各自獨立爲 (1)氫或T6，其中T6係 (i)院基、（羥基）烷基、（烷氧基）烷基、烯基、炔基、 環烷基、（環j:完基）烷基 '環_基、（環;If基Η完基' 芳基' (芳基）院基、雜環基、（雜環基）烷基、雜芳基或（雜芳基） 院基， -334- (5) (5)200403058 (11) 本身以一或多個相同或不相同的基（i)取代之基 ⑴；或 (iii)獨立以一或多個（以1至3個較佳）以下定義T1 lg、T2_2g及T3_3g的基（2)至（13)取代之基⑴或（ii); (2) -OH 或-OT6， (3) -SH 或-ST6， (4) -C(0)tH 或<(0：^丁6 或- 0-C(0)T6，其中 t 係 1 或 2， (5) -S03H 或- S(0)tT6 或- S(0)tN(T9)T6， (6) 鹵基， (7) 氰基， (8) 硝基， (9) -T4-NT7T8， (1 0)-Τ4-Ν(Τ9)-Τ5-ΝΤ7Τ8， (1 1)-T4-N(T10)-T5-T6， (12) -Τ4-Ν(Τ10)·Τ5-Η， (13) 酮基； Τ4及Τ5係各自獨立爲 (1) 單鍵， (2) -1:1 】-S(0)t-T12-， (3) ·Τ】 Lccco-t12-， (4) -TH-C(S)-T12-， (5) -Tn-0-T12- ^ (6) -T】 ^S-T12-， -335- (6) (6)200403058 (7) -T】人 0_C(0)-T12_， (8) _T〗、C(〇)-〇-T12-， (9) Hc( = NT9a)-T12-，或 (10) ·τ1、C(〇)-C(0)-T12-; T、丁8、τ9、T9a 及 T】。係 (1) 各自獨立爲氫或在τ6之定義中提供的基，或 (2) τ7及Τ8可以一起係伸烷基或伸烯基，和與彼相接 之原子—起完成3-至8-員飽和或不飽和環，該環係未經 取代或以〜或多個在T1_lg、T2 — 2g& Τ3…之說明中陳列的 基取代，或 (3) τ或Τ8連同Τ9可爲伸烷基或伸烯基，其和與彼 相接之氮原子一起完成3_至8_員飽和或不飽和環，該環 係未經取代或以一或多個在τ 1 · 1 g、τ 2 _2 g及τ 3 _3 g之說明中 陳列的基取代，或 (4) τ7及T8或T9及T1G —起和與彼相接之氮原子可以 組合形成-N = CT13T14，其中T13及T14係各自獨立爲Η或 在Τ6之定義中提供的基； Tl1及Τ12係各自獨立爲 (1)單鍵， (2) 伸烷基， (3) 伸烯基，或 (4) 伸炔基； 其先決條件爲該化合係除了以下的化合物 (i)式I化合物 -336- 200403058 (7 r
    c 其中 Rn係Η、烷基、芳烷基、-C(0)烷基、-C(0)芳基、-C(0)芳烷基、-C(0)伸烷基-C02烷基、-C.02烷基、-C02 燏基、-C02芳烷基或-S02烷基；及 R8i係Η或烷基； (i i)式i i a、i i b或i i c化合物
    其中 q係0、1或2 ;及 Rliib 係 Η 或-C(0)2 烷基；
    -337- (8)200403058 (
    其中
    Rliic係Η或烷基；及 R8iic係Η或烷基； (iii)式iii化合物
    其中 RHil係-伸烷基-C(0)-Ar，其中 Ar係苯基、烷基苯
    基、二甲苯基、鹵苯基、甲氧基苯基或噻嗯基；及 R2Hi係噻嗯基、苯基、鹵苯基、甲氧基苯基、烷基苯 基、二甲苯基或三氟甲基苯基； (i v)式i v化合物
    其中 Rliv 係 0 ，其中 - 338- (9) (9)200403058 T 1 h係烷基、芳基、雜芳基、（芳基）烷基、（雜芳基）烷 基、（環院基）院基、-伸院基—M -烷基、-伸院基-M -伸院基 芳基 ' -伸烷基-Μ-伸烷基雜芳基、·伸烷基-Μ-伸烷基環烷 基， 其中可將烷基及伸烷基視需要以1至5個鹵基、-S(0)qH、-S(0)q烷基、或1至3個羥基、烷氧基、羧基 或-C ( Ο) Ο烷基取代，以及其中可將芳基及雜芳基視需要 以苯基、苯氧基、（芳基）院氧基、（雜芳基）院氧基、鹵苯 基、1至3個三氟甲基或三氟甲氧基、1至2個甲二氧 基、S(0)qR5b、硝基、-NR5bR5b、-NR5bC(0)R5b、-C(0)0R5b、-C(0)NR5bR5b、-S02NR5bR5b、-NR5bS02 芳 基、-NR5bS02 雜芳基或-NR5bS02R5l^5 代； M 係 Ο、SOq、NR5bC(0)、C(0)NR5b、OC(O)、 C(0)0、-CR5b = CR5b-或-C 三 C-; T2h係H、烷基或環烷基； 或以Tlh與T2h組合形成視需要包括雜原子之3至8-員環； T3h 係-LC(0)ANR6dR7d ; L 係 NR5e、Ο 或 CH2 ; R5e係：^烷基或以尺5£與1^組合形成3至8-員 rm · m » 尺6(1及R7d係獨立爲Η、烷基或視需要取代之烷基， 其中該取代基係選自苯基、苯氧基、2-呋喃基、_C (〇)〇 烷基、-S(0)q烷基、1至5個鹵基、1至3個羥基、丨至3 - 339- (10) 200403058 個-OC(O)烷基或1至3個烷氧基，或以R6d與T7d可以組 合形成視需要包括額外的雜原子之不飽和環； A係鍵或
    其中r及s係獨立爲0- Q1係鑑或NR5b或〇 ; R15及R15a係獨立爲Η、烷基、三氟甲基、苯基或視 需要取代之烷基，其中取代基係選自咪唑基、苯基、吲哚 基、對.羥苯基、〇R5b、S(0)qR5b、C(0)0R5b、環烷基、 NR5bR5b、C(〇)NR5bR5b，或可將以5及Rl5a獨立與一或兩 個R0d及接合，以形成在末端氮與Rls及Rl$a基之烷 基部份之間的伸烷基橋，或以R 15與R 15 a可以組合形成3 至7-員環； R2lV係烷基、環院基、芳基或雜芳基，每一個視需要 以1至3個鹵基、甲基、甲氧基或三氟甲基取代； -JIV-R3iv 係-〇R5b 、 _C(0)0R5c 、 -NR6bR7b 、 ο NR6cr7c 或-Jiva-R3iva ;其中 J 係鍵或視需要以一或多個鹵基或經基取代之伸院 基； R3lVa係稠合成視需要經取代之5或6_員芳基或雜芳 基環之5或6_員環烷基或雜環基環，其中視需要之取代 之係選自鹵基、甲基、甲氧基或三氟甲基； R b係Η、院基或環院基； R 係Η、院基、鹵院基、環院基、芳基、雜芳基、 -340- (11) (11)200403058 (芳基）烷基或（雜芳基）烷基，其中將芳基及雜芳基視需要 以1至3個鹵基、甲基、甲氧基或三氟甲基取代； R6b係-(：(0)-化123或-8021123; H、烷基或環烷基； R7b係芳基或雜芳基，將每一個視需要以1至3個鹵 基、甲基、甲氧基或三氟甲基取代； R6e係Η、烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或 口羞嗯基’將每一個視需要以1至3個歯基、甲基、甲氧 基、三氟甲基或三氟甲氧基取代； 117(：係Η或視需要以苯基、苯氧基、-C(0)〇院基、-S Ο q烷基、1至5個鹵基' 1至3個羥基、1至3個烷氧基 或i至3個-〇C(0)烷基取代之烷基； 或以R6e與R7e可以組合形成視需要以烷基或環烷基 取代之環烷基或雜環基； R 1 2 a係4 -嗎啉基、4 - ( 1 -甲基六氫吡哄基）、環烷基或 院基’將每一'個視需要以1至3個氯基、經基、甲氧基、 三氟甲氧基、三氟甲基或環烷基取代； (v)式v化合物
    其中 R1 v係Η、（烷氧基）烷基、芳基、（芳基）烷基、雜芳 基、（雜芳基）烷基、雜環基、（雜環基）烷基、環烷基或（環 -341 - (12) (12)200403058 烷基）烷基，其中可將烷基部份視需要以1至7個氟取 代，以及可將芳基、雜芳基及雜環基部份視需要以1至3 個鹵基、烷基、氟烷基、苯基、苯甲基、羥基、乙醯基、 月女基、氛基、硝基 '院氧基、（垸基）胺基及（二院基）胺基 取代； T1係羥基、（羥基）烷基、（烷氧基）烷基、nhso2r16、 C(OH)R16R17、鹵基、雜芳基或 C(0)NHR16; T2係Η、鹵基或烷基； R16及R17係獨立文Η、烷基、烷氧基及（烷氧基）烷 基，其中將烷基部份視需要以1至7個氟原子取代； η係0或1 ; Ε及F係獨立爲〇、N、S或CH，其先決條件係Ε及 F不可能同時係或Ο或S;及 Τ1 e係 Η、芳基、鹵基、雜芳基、雜環基、· S02R18 、 -C(0)R18 、 -C(0)NR18R19 、 _COOR18 或- C(OH)R18R19 ； R18及R19係獨立文H、（烷氧基）烷基、芳基、（芳基） 烷基、雜芳基、（雜芳基）烷基、雜環基、（雜環基）院基、 環烷基或（環烷基）烷基，其中可將烷基部份視需要以1至 7個氟原子取代；以及可將芳基、雜芳基及雜環基部份視 需要以1至3個鹵基、院基、氟院基、苯基、苯甲基、羥 基、乙酿基、|女基、截基、硝基、院氧基、（院基）胺基及 (二烷基）胺基取代； (ν i)式ν i化合物 •342- 200403058
    其中 R1V1係視需要以羥基或-〇c(o)烷基取代之烷基；及 R20係Η或- c(〇)烷基； (vii) 式Vii化合物
    其中 R 係（芳基）院基、（芳基）烯基、（院氧基）院基、（芳 氧基）烷基、（芳烷氧基）烷基、（環烷氧基）烷基、（雜環基） 院基或- X- CH2-Y -苯基，其中X係-CH2 -或- C(O)-及Y係_ C(O)-、-C( = NOH) -或- CH2-，視需要以經基取代； R21 係-C(O)烷基、·(：（0)芳基、-C(0)0 烷基、·0-0：(0) 烷基或-C(0)NR6eR7e，其中R6e及R7e係獨立爲烷基或組 合形成伸烷基鏈；及 Tlvii係Η、羥基或烷氧基； (viii)式Viii化合物 -343- 200403058
    其中 Rlviii 係 S02R23 或基
    R22係Η、烷基、苯基、苯甲基或聯苯，其中將烷基 視需要以聯苯、羧基、烷氧基、-C(O)烷基或-C(0)N(H)烷 基取代，以及其中的苯甲基視需要以羥基、烷氧基或鹵基 取代； R22係烷基或苯基，其中將苯基視需要以1或2個鹵 基、甲氧基、鹵甲氧基、-N(H)C(0)甲基、CF3、烷基或 CN取代； Xvli 係鍵、CH2 或 CHMe ; R24 係 Η 或-N(H)R25 ;及
    (ix)式ixa或ixb化合物 -344- (15)200403058
    其中 R 11 λ係H或烷基； R 係雜芳基或（雜芳基）烷基； R 係視需要以C (0) t Η或C ( 其中t係1 C (0 ) t烷基取代之烷基 1係1或2 ·， R26a係視需要以 C(0)tH或C(0)t烷基取代之烷基； R 係視需要取代之雜芳基、-NHR27或-OR27 ;及 R2 7係視需要取代之雜芳基； (X)式X化合物
    其中 Rlx 係-c(o)-(chr28)-nhr29 ; r2x係苯基、（苯基）烷基、四氫吡喃基、六氫吡啶 基、烷基、環烷基或（環烷基）烷基； R26e 係-C(0)R3G、-c(0)2 烷基、-CH2-R31 或-nr32r33 ； R28係Η、烷基、環烷基、（環烷基）烷基、芳基、（芳 基）烷基、雜芳基、（雜芳基）烷基、芳氧基、（芳氧基）烷 基、芳烷氧基或（芳烷氧基）烷基，其任何一個可視需要被 取代； R29 係 Η 或- C(0)-(CR34R34)s-het*，其中 S 係（Κ2 ; -345- (16) 200403058 R34係Η、烷基、環烷基、（環烷基）烷基、雜芳基或（雜芳 基）烷基，以及het*係稠合成視需要取代之芳基、雜芳 基、雜環基或環烷基環之視需要取代之含N-雜環基環； R3Q係烷基、雜環基、-NR35R36，其中R35及R36係獨 立爲Η、烷基、環烷基或（環烷基）烷基； R31 係-S-院基、-S(O)-院基、-S(0)2·院基、-〇 -院 基、-NR32R33或三唑基； R32及R33係獨立爲H、烷基、-S(0)2-烷基或-C(O)烷 基； (X i)式X i化合物
    其中 Rlxi 係
    或 R2xi 係 -346- (17) 200403058
    、丁3cxi，-C(〇)-0-aIkyI，or-C(0)-NH2; 、-C(0)-0_ 烷基或-C(0)-NH2; R34係視需要以氰基或-c(0)nh2取代之苯基或萘基 R35係Η或烷基； R37 係 Η、烷基或-C(0)NH2 ; T1X1係Η、烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、硝基 CH2NH2、·<：Η2Ν(Η)(-(：(0)0(：Η2·苯基）或-nh-so2 院基； Tlaxi係Η、烷基、鹵基、烷氧基、鹵烷氧基或氰基 Tlbxi係Η、烷基、鹵基、烷氧基或氰基； Tlexi係Η或烷基； (xii)式xii化合物 -347- (18)200403058 ο
    其中 R38係Η或烷基； R39係
    R4Q係Η或CL ;及 v係〇或1。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 Q係NR1或Ο ; R1 係 Η、 〇 ——C—R1 ——C一〇—R1 ——S一NR6R7 -S〇0R8c ——C一NR6R7 ——C一NR6R7 II 9 II ’ II "U2K 5 II 5 II ’ 0 0 O W ο -C( = S)R8e、-C( = NR8b)R8e 或雜芳基； R2係芳基、（芳基）烷基或雜芳基，其任何一個可視需 要獨立以一或多個T1、T2或T2基取代； 係鍵或亞甲基；及 zJ R8a〇 R2係 R 8a ~N-S-R~II 〇 -c—R- -348- 1 Q 係 NR1 ; 2 .根據申請專利範圍第2項之化合物，其中 (19) (19)200403058 R4係烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、 (芳基）烷基、雜芳基或（雜芳基）烷基，其任何一個可視需 要獨立以一或多個Tlb、T2b或T3b基取代； R5係 (a) -NR6aR7a 或 (b) 芳基、（芳基）烷基、雜芳基、（雜芳基）烷基、雜環 基或（雜環基）烷基，其任何一個可視需要獨立以一或多個 Tle、T2e或T3e基取代； R6、R6a、R7及R7a係獨立爲 Η、烷基、烯基、炔 基、芳基、（芳基）烷基、（烷氧基）烷基、環烷基、（環烷基） 烷基、（羥基）烷基、雜芳基、（雜芳基）烷基、雜環基、（雜 環基）烷基、（芳氧基）烷基、-C(0)R9、-C02R9或-C(O)-NR9R1G，其任何一個可視需要獨立以一或多個 、T2d 或T3d基取代； 或以R6及R7，或R6a及R7a —起和與彼相接之氮原 子組合形成視需要取代之4至8員雜環基環，將其視需要 獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基取代； R8a係Η、烷基或（芳基）烷基，其中可將烷基及芳基 視需要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基取代；R8e係 (a) 烷基、芳基、雜芳基，其任何一個可視需要獨立 以一或多個Tld、T2d或T3d基取代； (b) -NR9R10 ; W 係=N-CN ;及 Z1 係=0 或=N-CN。 -349- (20)200403058 根據申請專利範圍第 項之化合物，其中T1 T】b 、 τ1c 、 τ1d 、 丁2 、 T2b 、 T2c 、 ^2d T τ 3 b Τ 及Τ 3d 係獨立爲鹵基、氰基、院基、芳基、（芳基）烷基、雜芳 基、（雜芳基）垸基、鹵院基、、〇Η、_〇τ6、_c(〇)tT6、_ S〇2T6、-T4NT7T8 或·Τ4Ν(Τ】0)Τ546。 5 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有結構
    其中R1*係 ο II 6 _C一N S一NR6R7 II L II ， 〇 II 4 -c—N一s一R4 II L II ’ 〇 -C一NR6R7 ——S—nr6r7 II 5 II 5 S——N—C—NR6R7 II II -0——C—NR6R7 -c—NRII ， II R , 〇 〇 D—*C—R4 II ， o -o—C—0一r4 II 0 ——c—〇—nr6r7 II ， o -C(=S)R8c ，(二NR8b)R8V〇C(〇)CCI3, 、視 需要取代之雜環基、氰基、羥_、視需要取代之烷氧基、 視需要取代之芳氧基或視需要取代之雜芳氧基。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中至少 Tle、T2e或T3e的其中之一係烷氧基。 7 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有結構 -350 ζ紐 200403058
    客一 N - ? Η -alkyl {一N，n 〜NR6aR7a NR6aR7a ? Η Π ;及 z1+係=0 或=N-CN。 其具有結構 8 .根據申請專利範圍第1項之化合物
    NR6aR7a 其中 R1**係-C(0)R4* 、 -S02R8c* ; R4*係（芳基）烷基、（芳氧基）烷基或（芳基）環烷基，其 任何一個可視需要獨立以一或多個Tlb、T2b或T3b基取 代；及 R8e*係視需要獨立以一或多個Tld、1^或T3d基取代 之芳基。 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有結構 -351 - 200403058
    1 〇.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有結構
    R3**係雜芳基或（雜芳基）烷基，其任何一個可視需要 獨立以一或多個Tle、T2e或T3e基取代？ η · —種醫藥組成物，其包含至少一種如申請專利範 圍第1項之化合物與適合的媒劑或載體。 1 2 ·根據申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其尙包 含至少一種選自抗心律不整劑、鈣道阻斷劑、抗血小板 劑、抗高血壓劑、抗血栓形成劑/抗血栓溶解劑、抗凝結 劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、抗糖尿病劑、甲狀腺模擬 劑、鹽皮質激素受體捨ί几劑或強心糖音之額外治療劑。 1 3 ·根據申g靑專利範圍第1 2項之醫藥組成物，其中 (a) 額外的抗心律不整劑係選自索他洛爾、多非利 特、地爾硫卓及維拉帕米； (b) ί几血小板劑係選自克羅匹多、艾非托班及阿斯匹 操 ， (C)抗局血壓劑係選自/3腎上腺素能阻斷劑、aCE抑 -352- (23) (23)200403058 制劑、A 11拮抗劑、E T拮抗劑、雙e T / A 11拮抗劑及血管 肽酶抑制劑； (d)抗血栓形成劑/抗血栓溶解劑係選自t p a、重組體 tPA、TNK、nP A、Vila因子抑制劑、Xa因子抑制劑及凝 血酶抑制劑； (e ) ί几凝結劑係選自瓦法林及肝素； (f) HMG-CoA還原酶抑制劑係選自普伐他汀、羅伐他 汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、N K -1 〇 4及Z D - 4 5 2 2 ; (g) 抗糖尿病劑係選自雙胍類及雙胍/格列班脲組合 物； (h) 鹽皮質激素受體掊抗劑係選自螺內酯及依普利 酮；及 (i) 強心糖苷係選自毛地黃及烏本。 1 4 ·根據申請專利範圍第丨3項之醫藥組成物，其中 (a) ACE抑制劑係選自卡托普利、佐芬普利、福辛普 利鈉、依那普利、舍拉普利、西拉普利、地拉普利、潘托 普利、奎那普利、拉密普利及利辛普利；及 (b) 血管肽酶抑制劑係選自奧瑪潘雷特及吉莫潘雷 特。 15.—種用於治療與lKur有關連之異常的醫藥組成 物，其包含有效量之至少一種以下的式I化合物
    其對映異構物、非對映異構物、鹽類及媒合物，其中 -353- (24) 200403058 m及p係獨立爲〇、i、2或3，其先決條件係阳與 之總和係至少2 ; Q 係 NR1、〇、s、S(O)或 S(0)2; R】係 H， -C—nr6r7 II ’ 0 II 6 7 -s—nr6r7 II 5 0 Ο 0 -C—N—I—NR6R7 -C—N—I—R4 II L II ’ II L II •S—N—C一NR6R7 « L II ， -〇—c—m€Rn —c—nr6r7I ，丨丨， 0 0
    -o—R4 ——C—〇—R4 ——c—R4 S ， II ， 0 0 、-C( = NR，R8C、_S〇2R8C、_〇c(〇)ccl3 …c( = s)R8c、丨， 需要取代之芳基、視需要取代之雜芳基、視需要取代之亲 環基、全氟㈣、氰基H關要取代之㈣基、I 需要取代之芳氧基、視需要取代之雜芳氧基、視需_ 之烷基、視需要取代之環烷基 要取代之炔基； 視需要取代之烯基或視需
    R係雜方基、（雑方基）焼基、芳基、 環基、（雜環基）烷基、烷基或環院基，其 要獨立以一或多個T1、T2或T3基取代； J係鍵、視需要獨立以一或多個| T 1 a、 代之C1-4伸IjC基或視需要獨立以一多^ _ (芳基）烷基、雜 任何一個可視需 T2a或T3a基取 Tla、T2a 或 τ3ί 基取代之Ci-4伸烯基； R3係 -354 - (25) 200403058 •IT _〇—R· z·1II c -c—R- ZJ 一〇—C一IT ZJII zJ 〇 -N——C——R5,——N——C——O——R5, I I R8a Rsa -S——RII 〇 〇 R8a〇 〇 一N一S—R- -S—〇—R~ -〇一S——R5, II 〇 〇 〇
    R4係H、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環 基、芳基、（芳基）烷基或雜芳基，其任何一個可視需要獨 立以一或多個Tlb、T2b或T3b基取代； R5係 (a) -NR6aR7a、氰基或 (b) 雜芳基、（雜芳基）烷基、芳基、（芳基）烷基、烷 基、環烷基、（環烷基）烷基、雜環基、（雜環基）烷基或烷 基，其任何一個可視需要獨立以一或多個Tle、T2e或T3e 基取代； R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R8a1、R8a2 及 R8a3 係獨 立爲H、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環氧基、雜芳 氧基、（羥基）烷基、（烷氧基）烷基、（芳氧基）烷基、（雜環 氧基）院基、（雑方興基）院基、（截基）院基、（嫌基）院基、 -355- (26) (26)200403058 (炔基）烷基、環烷基、（環烷基）烷基、芳基、（芳基）烷 基、雜芳基、（雜芳基）烷基、雜環基、（雜環基）烷基、-C(0)R9、-co2r9、-c(o)-nr9r10 或-NR9R10，其任何一個 可視需要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基取代； 或以R6及R7，或R6a及R7a —起和與彼相接之氮原 子可以組合形成視需要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基 取代之4至8員雜環基環； 或以R6或R7的其中之一與R8、R8a或R9的其中之 一可以組合形成視需要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基 取代之飽和或不飽和5至8員環； 或以&63或R7a的其中之一與R8al可以組合形成視需 要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基取代之飽和或不飽和 5至8員環； R8b係Η、烷基、芳基、氰基、硝基、醯基或- S02(烷 基），其中可將烷基及芳基視需要獨立以一或多個Tld、 T2d或T3d基取代； R8e係Η、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷 基、雜環基、雜芳基、烷氧基或芳氧基，其任何一個可視 需要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基取代； R8d 係 R4、COR4、C02R4、S02R4、CONR6R7 或 S02NR6R7 ； R9及R1()係獨立爲Η、烷基、羥基、烷氧基、芳氧 基、雜環氧基、雜芳氧基、（羥基）烷基、（烷氧基）烷基、 (方氧基）院基、（雜環氧基）院基、（雜方氧基）院基、ϊ哀院 -356 - (27) (27)200403058 基、（環烷基）烷基、芳基、（芳基）烷基、雜芳基、（雜芳基） 烷基、雜環基或（雜環基）烷基，其任何一個可視需要獨立 以一或多個Tlf、1^或1^基取代； 或以R9與R 1 ^ —起和與彼相接之氮原子可以組合形 成視需要獨立以一或多個Tlf、T2f或T3f基取代之飽和或 不飽和環； W 係=NR8al、=N-C02R8al、=N-COR8al、=N-CN、=N-=c—no2 S02R8al 或 H ；； X1 係 O、S、NR8a2 或 CH2 ; Z、Z1 及 Z2 係獨立爲=〇、=s、=NR8a3 或=N-CN; Rx係接在任何可用的環碳原子上的一或多個獨立選 自Tlg、T2g或T3g之視需要之取代基； Ti_U、丁2^及T3_3g係各自獨立爲 U)氫或τ6，其中τ6係 (0院基、（羥基）烷基、（烷氧基）烷基、烯基、块基、 環院基、（環烷基）烷基、環烯基、（環烯基）烷基、芳基、 (芳基）烷基、雜環基、（雜環基）烷基、雜芳基或（雜芳基） 烷基； (ii) 本身以一或多個相同或不相同的基（i)取代之其 ⑴；或 1 (iii) 獨立以一或多個（以1至3個較佳）以下定義 nr1"lgA T2-2g-rx τ 及T g的基（2)至（13)取代之基（i)或Ui). (2)-〇H 或·ΟΤ6， (3)-SH 或-ST6， (28) (28)200403058 (4)-C(0)tH 或- C(0)tT6 或- 0-C(0)T6，其中 2， _S03H 或- S(0)tT6 或- S(0)tN(T1)T6， (6) 鹵基， (7) 氰基， (8) 硝基， (9) -T4-NT7T2， (1 0)-Τ4-Ν(Τ1)-Τ5-ΝΤ7Τ2， (1 1)-T4-N(T3)-T5-T6， (12) -T4-N(T3)-T5-H， (13) 酮基； T4及T2係各自獨立爲 (1)單鍵， ⑺-丁1 1 -S(0)t-T4-， O^tH-CCCO-T4-， (4)-Tm-C(S)-T4- ^ ⑺-丁5 -ο-τ4·， (ό)-Τ1 ^S-T4- ^ -358- 1 -ΤΗ-(：( = ΝΤ93)-Τ】2-，或 2 -11 1-C(0)-0-T4- ^ 3 (ΙΟ)-Τ1 ^0(0)-0(0)-112^ ; 4 (1)各自獨立爲氫或在T6之定義中提供的基， 5 T7、T2、T1、T9a 及 T3 係 (29) 200403058 <2)τ7及T8可以一起係伸烷基或伸烯基，和與彼相接 之原子一起完成3 _至8 -員飽和或不飽和環，該環係未經 取代或以〜或多個在T1_lg、T2-2g及T30g之說明中陳列的 基取代，或 或T8連同T9可爲伸烷基或伸烯基，其和與彼 相接之氮原子一起完成3_至8_員飽和或不飽和環，該環 係未經取代或以一或多個在T1-lg、Τ2·2§及T30g之說明中 陳列的基取代，或 φ (4)T7及T8或T9及T1G —起和與彼相接之氮原子可以 組合形成-N = CT13T14，其中τ13及T14係各自獨立爲Η或 在Τ6之定義中提供的基； Τ11及Τ12係各自獨立爲 (1) 單鍵， (2) 伸烷基， (3) 伸烯基，或 (4) 伸炔基； · 其先決條件爲該化合係除了以下之外的化合物 (i)式I化合物 τ1
    -359- (30) (30)200403058 其中 Rn係Η、烷基、芳烷基、-c(o)烷基、-c(o)芳基、-C(O)芳烷基、-C(O)伸烷基_C〇2烷基、-C02烷基、-co2 烯基、-C Ο 2芳烷基或-S 0 2烷基；及 R8i係Η或烷基。 1 6 .根據申請專利範圍第1 5項之醫藥組成物，其中與 Ικ〃-有關連之病況係心律不整。 1 7 .根據申請專利範圍第1 6項之醫藥組成物，其中心 律不整係上心室性心律不整。 1 8 .根據申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物，其中上 心室性心律不整係心房顫動。 1 9 .根據申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物，其中上 心室性心律不整係心房撲動。 20.根據申請專利範圍第15項之醫藥組成物，其中與 Ikut-有關連之病況係胃腸異常。 2 1.根據申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其中胃 腸異常係胃酸回流症。 2 2.根據申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其中胃 腸異常係蠕動性異常。 23·根據申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其中與 I κ u r -有關連之病況係發炎或免疫性異常。 24·根據申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其中發 炎性異常係慢性阻塞性肺部疾病。 2 5 . —種用於治療糖尿病之醫藥組成物，其包含有效 -360- (31) (31)200403058 量之至少一種如申請專利範圍第1項之化合物。 2 6.—種用於治療認知異常之醫藥組成物，其包含有 效量之至少一種如申請專利範圍第1項之化合物。 2 7 . —種用於治療偏頭痛之醫藥組成物，其包含有效 量之至少一種如申請專利範圍第1項之化合物。 2 8 . —種用於治療癲癇症之醫藥組成物，其包含有效 量之至少一種如申請專利範圍第1項之化合物。
    -361 - 200403058 陸、（一）、零議瞻定代表圆議:濯 議 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 並 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 化學式：
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