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MX2012009541A - Derivados de ciclobutano y metilciclobutano como inhibidores de janus cinasa. - Google Patents

Derivados de ciclobutano y metilciclobutano como inhibidores de janus cinasa.

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Publication number
MX2012009541A
MX2012009541A MX2012009541A MX2012009541A MX2012009541A MX 2012009541 A MX2012009541 A MX 2012009541A MX 2012009541 A MX2012009541 A MX 2012009541A MX 2012009541 A MX2012009541 A MX 2012009541A MX 2012009541 A MX2012009541 A MX 2012009541A
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MX
Mexico
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
cancer
patient
pyrimidin
Prior art date
Application number
MX2012009541A
Other languages
English (en)
Inventor
James D Rodgers
Yun-Long Li
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of MX2012009541A publication Critical patent/MX2012009541A/es

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Abstract

La presente invención se relaciona a derivados de ciclobutano y metilciclobutano, así como también a sus sales, composiciones y métodos de uso, los cuales son inhibidores de Janus cinasa (JAK) útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a JAK incluyendo, por ejemplo, trastornos inflamatorios y autoinmunológicos, así como también trastornos de cáncer y mieloproliferativos.

Description

DERIVADOS DE CICLOBUTANO Y METILCICLOBUTANO COMO INHIBIDORES DE JANUS CIÑASA Campo de la Invención La presente invención se relaciona a derivados de ciclobutano y metilciclobutano, así como también sus sales, composiciones, y métodos de uso. Estos compuestos son inhibidores de Janus cinasa (JAK por sus siglas en inglés) en el tratamiento de enfermedades asociados con JAK incluyendo, por ejemplo trastornos inflamatorios y autoinmunológicos , así como también trastornos de cáncer y mieloproliferativos .
Antecedentes de la Invención Las proteínas cinasas (PK por sus siglas en inglés) son un grupo 'de enzimas que regulan los diversos procesos biológicos importantes incluyendo crecimiento celular, sobrevivencia y regeneración, entre otros. Las proteína cinasas ejercen sus funciones fisiológicas a través de catalizar la fosforilación de proteínas (o substratos) y por lo mismo modular las actividades celulares de los substratos en varios contextos biológicos. Además de las funciones en tejidos/órganos normales, muchas proteína cinasas también juegan papeles más especializados en un huésped de enfermedades humanas, incluyendo cáncer. Un subgrupo de proteína cinasas (también referidas como proteína cinasas oncogénicas) , cuando no están reguladas, pueden provocar la Ref.: 234016 formación y crecimiento tumoral, y además contribuyen a mantenimiento y progresión tumoral. De esta forma hasta ahora, las proteína cinasas oncogénicas representan uno de los grupos más grandes y más atractivos de objetivos de proteínas para intervención de cáncer y desarrollo de f rmacos .
La familia de Janus cinasa (JAK por sus siglas en inglés) juega un papel en la regulación dependiente a citosina de proliferación y función de células implicadas en respuesta inmunológica . Actualmente, hay cuatro miembros de la familia JAK de mamífero conocidos; JAK1 (también conocido como Janus Cinasa-1) , JAK2 (también conocido como Janus cinasa-2) , JAK3 (también conocido como Janus cinasa, leucocito; JAKL; L-JAK y Janus cinasa-3) y TYK2 (también conocido como proteína tirosina cinasa 2) . Las proteínas JAK están en el intervalo en tamaño de 120 a 140 kDa y comprenden siete dominios de homología JAK conservados (JH) ; uno de estos es un dominio de cinasa catalítico funcional, y otro es un dominio de pseudocinasa que sirve potencialmente a una función regulatoria y/o que sirve como un sitio de acoplamiento para STAT.
Bloquear la transducción de señal en el nivel de las cinasas JAK mantiene promesa para desarrollar tratamientos para enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunológicas , enfermedades mieloproliferativas y cánceres humanos, para nombrar unos cuantos. La inhibición de las cinasas JAK está también prevista para tener beneficios terapéuticos en pacientes que sufren de trastornos inmunológicos de la piel como psoriasis y sensibilización de la piel.
De esta forma, agentes nuevos o mejorados que inhiben las cinasas como Janus cinasas son necesarios continuamente para desarrollar farmacéuticos nuevos y más efectivos para tratar cáncer y otras enfermedades. Los compuestos, sales, y composiciones descritos en la presente son dirigidos hacia estas necesidades y otras terminaciones.
Sumario de la Invención La presente invención proporciona un compuesto el cual es 3-ciclobutil-3-[4- (7H-pirrol[2 , 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il]propanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, el compuesto mencionado anteriormente es el enantiómero R o S.
La presente invención además proporciona un compuesto el cual es 3- (4- (7H-pirrol[2 , 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il) -3- (3 -metilciclobutil) ropanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención además incluye los varios estereoisómeros del compuesto mencionado anteriormente, incluyendo los enantiomeros R y S y los isómeros geométricos cis y trans .
La presente invención además proporciona una sal de ácido fosfórico de cualquiera de los compuestos ciclobutilo o metilciclobutilo descritos en la presente.
La presente invención además proporciona una composición la cual comprende un compuesto como se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable .
La presente invención además proporciona métodos para tratar una enfermedad o trastorno asociado a JAK en un paciente el cual comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en la presente, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención además proporciona los compuestos descritos en la presente, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en terapia.
La presente invención además proporciona el uso de los compuestos descritos en la presente, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para uso en terapia.
También se proporciona en la presente un método para tratar una enfermedad autoinmunológica en un paciente el cual comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la enfermedad autoinmunológica es un trastorno de la piel, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis psoriática, artritis juvenil, diabetes tipo I, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, miastenia gravis, nefropatías de inmunoglobulina, miocarditis, o trastorno auto inmunológica de la tiroides. En otra modalidad, la enfermedad autoinmunológica es artritis reumatoide. En todavía otra modalidad, la enfermedad autoinmunológica es un trastorno de la piel, como dermatitis atópica, psoriasis, sensibilización de la piel, irritación de la piel, sarpullido de la piel, dermatitis de contacto o sensibilización de contacto alérgico.
En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para tratar cáncer en un paciente el cual comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el cáncer es un tumor sólido. En otra modalidad, el cáncer es cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de la tiroides, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman o cáncer pancreático. En todavía otra modalidad, el cáncer es linfoma, leucemia, o mieloma múltiple.
En todavía otro aspecto, se proporciona en la presente un método para tratar un trastorno mieloproliferativo en un paciente el cual comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el trastorno mieloproliferativo (MPD por sus siglas en inglés) es una policitemia vera (PV por sus siglas en inglés) , trombocitemia esencial (ET por sus siglas en inglés) , mielofibrosis primaria (P F por sus siglas en inglés) , mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM por sus siglas en inglés) , leucemia mielogenosa crónica (CML por sus siglas en inglés) , leucemia mielomonocítica crónica (CMML por sus siglas en inglés) , síndrome hipereosinofílico (HES por sus siglas en inglés) , mielofibrosis idiopático (IMF por sus siglas en inglés) , enfermedad celular sistémica de mastocitos (SMCD por sus siglas en inglés) , o post policitemia vera/mielofibrosis trombocitemia esencial (Post-EV/ET MF por sus siglas en inglés) .
En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un paciente el cual comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otro aspecto, se proporciona en la presente un método para tratar rechazo de trasplante de órgano en un paciente el cual comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En todavía otro aspecto, se proporciona en la presente un método para tratar ojo seco en un paciente el cual comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona, ínter alia, el compuesto de inhibición de JAK: 3-ciclobutil-3-[4- (7H-pirrol[2, 3 -d]pirimidin- -il) -lH-pirazol-l-il]propanonitrilo (Fórmula I) , y sus sales farmacéuticamente aceptables .
La presente invención además proporciona los compuestos (R) -3-ciclobutil-3-[4- (7H-pirrol-[2 , 3 -d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il]propanonitrilo (Fórmula I-R) y (S) -3-ciclobutil-3-[4- (7H-pirrol[2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il]propanonitrilo (Fórmula I-S) y sus sales f rmacéuticamente aceptables .
I-S La presente invención además proporciona el compuesto inhibidor de JAK 3- (4- (7H-pirrol[2 , 3 -d]pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il) -3- ( 3 -metilciclobutil) propanonitrilo (Fórmula II), y sus sales farmacéuticamente aceptables.
II La presente invención además proporciona los isómeros cis y trans del compuesto de la Fórmula II. Estos isómeros cis y trans son: 3- (4- (7H-pirrol[2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il) -3- ( (trans) -3 -metilciclobutil) propanonitrilo (Fórmula II-trans) ; y 3- (4- (7H-pirrol[2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il) -3- ( (cis) -3 -metilciclobutil) propanonitrilo (Fórmula II-cis) ?-tTans ?-cis La presente invención además proporciona los enantiómeros R y S del compuesto de la Fórmula II. Estos isómeros R y S son: (3R) -3- (4- (7H-pirrol[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il) -3- ( (3 -metilciclobutil) propanonitrilo (Fórmula II-R) ;y (3S) -3- (4- (7H-pirrol[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il) -3- (3 -metilciclobutil) propanonitrilo (Fórmula II-S) II-R II-S La presente invención además proporciona los isómeros R/trans, R/cis, S/trans, y S/cis del compuesto de la Fórmula II. Estos isómeros son: (3R) -3- (4- (7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il) -3- ( (trans) -3 -metilciclobutil) ropanonitrilo (Fórmula II-R/trans) , (3S) -3- (4- (7H-pirrol[2 , 3 -d]pirimidin-4 - il) -1H-pirazol-l-il) -3- ( (trans) -3-metilciclobutil) propanonitrilo (Fórmula II-S/trans) , (3R) -3- (4- (7H-pirrol[2, 3 -d]pirimidin-4 -il) -1H-pirazol-l-il) -3- ( (cis) -3 -metilciclobutil) propanonitrilo (Fórmula II-R/cis) , son (3S) -3- (4- (7H-pirrol[2 , 3 -d]pirimidin-4 - il) -1H-pirazol-l-il) -3- ( (cis) -3-metilciclobutil) propanonitrilo (Fórmula II-S/cis) , ?-R/trans II-S/trans Los compuestos descritos anteriormente son referidos en la presente como "los compuestos de la invención" . Aquí y en otra parte, donde existen discrepancias entre el nombre del compuesto y una estructura de compuesto, la estructura química controlará.
La presente invención además proporciona sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido fosfórico.
Los compuestos descritos en la presente son asimétricos (por ejemplo que tienen uno o más esterocentros) . Todos los estereoisómeros, como los enantiómeros y diastereómeros, son propuestos a menos que se indique otra cosa. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono substituidos asimétricamente pueden ser aislados en formas activas ópticamente o racémicas. Los métodos de cómo preparar formas ópticamente activas son conocidos en la técnica, como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectivos . Los isómeros geométricos pueden también estar presentes en los compuestos descritos en la presente, y todos los isómeros estables son contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención son descritos y pueden ser aislados como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas substancialmente separadas . Donde se designa un compuesto capaz de estereoisomerismo (por ejemplo, isomerismo óptico y/o geométrico) en su estructura o nombre sin referencia a configuraciones R/S o cis/trans específicas, se propone que todos los isómeros sean contemplados. Por ejemplo, las fórmula I y II como se representan anteriormente son entendidos para ser inclusivos de tanto isómeros R y S e isómeros cis y trans para permitir la extensión de moléculas por el isomerismo.
La resolución de mezclas racémicas, o separación de una mezcla de isómeros ópticos y/o geométricos, puede ser realizada por cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica incluyendo métodos cromatográficos (por ejemplo cromatografía de columna quiral) o recristalización fraccional .
Los compuestos de la invención pueden también incluir formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace sencillo con un doble enlace adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautomeros prototrópicos los cuales son estados de protonación isomérica que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Tautomeros prototrópicos de ejemplo incluyen cetona, pares de enol, amida- pares de ácido imídico, lactama- pares de lactima, amida- pares de ácido imídico, enamina- pares de imina y formas anulares donde el protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico , por ejemplo, 1H y 3H-imidazol, 1H, 2H- y 4H-, 1 , 2 , 4 -triazol , 1H- y 2H- isoindol y 1H y 2H-pirazol.
Los compuestos y sales de la presente invención pueden ser encontrados junto con otras moléculas, como solvente y moléculas de agua, para formar hidratos y solvatos .
Compuestos y sales de la invención pueden también incluir todos los isótopos de átomos presentes dentro. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente números de masa. Por ejemplo, isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención, y sales de los mismos, son substancialmente aislados. Por "substancialmente aislado" se entiende que el compuesto es por lo menos parcial o substancialmente separado a partir del ambiente en el cual se forma o detecta. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en el compuesto o sal de la invención. La separación substancial puede incluir composiciones que contienen por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 90%, por lo menos aproximadamente 95%, por lo menos aproximadamente 97%, o por lo menos aproximadamente 99% en peso del compuesto de la invención, o sal del mismo.
La frase "farmacéuticamente aceptable" es empleada en la presente para referirse a aquellos compuestos, sales, materiales, composiciones y/o formas de dosis las cuales están, dentro del alcance del juicio médico que atiende, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, conmesurada con una proporción beneficio/riesgo razonable.
La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Como se usa en la presente, la frase "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto progenitor es modificado por convertir una porción ácido o base existente a su forma de sal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos tales como aminas ; sales alcalinas u orgánicos de residuos ácidos como los ácidos carboxílieos ; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto progenitor formado, por ejemplo, a partir de los ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos . Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas a partir del compuesto progenitor el cual contiene una porción básica o acida por métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales pueden ser preparadas por reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Las listas de sales adecuadas son encontradas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed. Mack Publishing Company, Easton, PA. , 1985, pag. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada uno de los cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
Métodos Los compuestos y sales de la invención pueden inhibir actividad de una o más Janus cinasas (JAK) . JAK a las cuales los presentes compuestos enlazan y/o inhiben incluyen cualquier miembro de la familia JAK. Los compuestos presentes inhiben las actividades de tanto JAK1 y JAK2.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a métodos para tratar una enfermedad o trastorno asociado a JAK en un individuo (por ejemplo, paciente) por administrar al individuo en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva o dosis de un compuesto o sal de la presente invención o una composición del mismo. Una enfermedad asociada a JAK puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que es enlazada directa o indirectamente a expresión o actividad de la JAK, incluyendo sobrexpresión y/o niveles de actividad anormales . Una enfermedad asociada a JAK puede también incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que puede ser evitada, mejorada o curada por modular la actividad de JAK.
Ejemplos de enfermedades asociadas con JAK incluyen enfermedades que implican el sistema inmunológico que incluyen, por ejemplo, rechazo de trasplante de órganos (por ejemplo, rechazo de aloinjerto y enfermedad de injerto contra huésped) .
Ejemplos adicionales de enfermedades asociadas con JAK incluyen enfermedades autoinmunológicas como esclerosis múltiples, artritis reumatoide, artritis juvenil, artritis psoriática, diabetes tipo I, lupus, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, miastenia gravis, nefropatías de inmunoglobulina, trastornos auto inmunológicos de tiroides, y similares. En algunas modalidades, la enfermedad autoimunológica es un trastorno de la piel bullosa autoinmunológica como penfigus vulgaris (PV) , o penfigoide hulloso (BP, por sus siglas en inglés) .
Ejemplos adicionales de enfermedades asociadas con JAK incluyen afecciones alérgicas como asma, alergias alimenticias, dermatitis atópica y rinitis. Ejemplos adicionales de enfermedades asociadas con JAK incluyen enfermedades virales como virus de Epstein Barr (EBV) , hepatitis B, hepatitis C, HIV, HTLV1, Virus de Varicella Zoster (VZV por sus siglas en inglés) y virus del papiloma humano (HPV) .
Ejemplos adicionales de enfermedades o afecciones asociadas con JAK incluyen trastornos de la piel como psoriasis (por ejemplo, psoriasis vulgaris) , dermatitis átópica, sarpullido de la piel, irritación de la piel, sensibilización de la piel (por ejemplo, dermatitis de contacto dermatitis de contacto alérgica) . Por ejemplo, ciertas substancias que incluyen algunos farmacéuticos cuando se aplican tópicamente puede provocar sensibilización de la piel. En algunas modalidades, la coadministración o administración secuencial de por lo menos un inhibidor de JAK de la invención junto con el agente que provoca sensibilización no deseada puede ser útil para tratar la sensibilización o dermatitis no deseada. En algunas modalidades, el trastorno de la piel es tratado por administración tópica de por lo menos un inhibidor de JAK de la invención.
En modalidades adicionales, la enfermedad asociada de JAK es cáncer que incluye aquellos caracterizados por tumores sólidos (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cánceres de la cabeza y el cuello, cáncer de la tiroides, glioblastoma, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman, melanoma, etc.), cánceres hematológicos (por ejemplo, linfoma, leucemia como leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielogenosa aguda (AML por sus siglas en inglés) o mieloma múltiple) , y cáncer de la piel como linfoma de células T cutánea (CTCL por sus siglas en inglés) y linfoma de células B cutánea. Ejemplo de linfornas de células T cutáneas incluye síndrome de Sezary y micosis fungoides .
Las enfermedades asociadas a JAK pueden además incluir aquellas caracterizadas por expresión de un JAK2 mutante como aquellas que tienen por lo menos una mutación en el dominio pseudo-cinasa (por ejemplo, JAK2V617F) .
Las enfermedades asociadas con JAK pueden además incluir trastornos mieloproliferativos (MPD) como policitemia vera (PV) , trombocitemia esencial (ET) , mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM) , leucemia mielogenosa crónica (C L) , leucemia mielomonocítica crónica (CMML) , síndrome hipereosinofílico (HES) enfermedad celular de mastocitas sistémica (SMCD) y similares. En algunas modalidades, el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis primaria (PMF por sus siglas en inglés) o post policitemia vera/trombocitemia mielofibrosis esencial (Post PV/ET MF) .
Las enfermedades asociadas a JAK adicionales incluyen enfermedades de inflamación e inflamatorias. Enfermedades inflamatorias de ejemplo incluyen enfermedades inflamatorias del ojo (por ejemplo, iritis, uveitis, escleritis, conjuntivitis, o enfermedad relacionada), enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio (por ejemplo, el tracto respiratorio superior incluyendo la nariz y sinuses como rinitis o sinusitis o el tracto respiratorio inferior incluyendo bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y similares) , miopatía inflamatoria como miocarditis, y otras enfermedades inflamatorias.
Los inhibidores de JAK descritos en la presente pueden además ser usados para tratar los daños de reperfusión de isquemia o una enfermedad o afección relacionada a un evento isquémico inflamatorio como infarto o detención cardiaca. Los inhibidores de JAK descritos en la presente pueden además ser usados para tratar anorexia, caquexia, o fatiga como lo que resulta de o asociado con cáncer. Los inhibidores de JAK descritos en la presente pueden además ser usados para tratar restenosis, esclerodermitis , o fibrosis. Los inhibidores de JAK descritos en la presente pueden además ser usados para tratar condiciones asociadas con hipoxia o astrogliosis como, por ejemplo, retinopatía diabética, cáncer, o neurodegeneración. Ver, por ejemplo, Dudley, A.C. et al. Biochem. J. 2005, 390 (Pt 2) : 427-36 and Sriram, K. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279 (19); 19936-47. Epub 2004 Marzo 2. Los inhibidores de JAK descritos en la presente pueden ser usados para tratar enfermedad de Alzheimer.
Los inhibidores de JA descritos en la presente puede además ser usados para tratar otras enfermedades inflamatorias como el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y choque séptico.
Los inhibidores de JAK descritos en la presente pueden además ser usados para tratar gota y tamaño de próstata incrementado debido a por ejemplo, hipertrofia prostática benigna o hiperplasia prostática benigna.
Los inhibidores de JAK descritos en la presente, así como también otros inhibidores de JAK capaces de influir la señalización de IL-6/STAT3, pueden además ser usados para tratar enfermedades proliferativas asociadas a inflamación. La inflamación ha sido mostrada para ser enlazada al desarrollo de ciertos tipos de cánceres. Por ejemplo, los pacientes que sufren de enfermedad inflamatoria intestinal como colitis ulcerativa han sido mostrados para tener un riesgo mucho mayor de desarrollo de cáncer colorectal. Estos tipos de cánceres enlazados a inflamación han sido nombrados cáncer asociado a colitis (CAC por sus siglas en inglés) . Varios estudios han mostrado que la señalización IL-6/STAT3 está implicada en promover CAC. Por ejemplo, ratones deficientes en células epiteliales intestinales STAT3 han disminuido el tamaño tumoral y la incidencia en un modelo animal de CAC. Bromberg, et al., "Inflammation and cáncer. IL-6 and STAT3 complete the link" , Cáncer Cell. 15:79-80 (2009) . Resultados ' similares son obtenidos con ratones deficientes en IL-6, los cual desarrollan pocos y más pequeos adenomas que los ratones del tipo silvestre. Grivennikov, et al. "IL-6 and STAT3 are required for survival of intestinal epithelial celss and the development of colitis-associated cáncer", C ncer Cell, 15:103-111 (2009). Ver también, Bollrath, et al., "gpl30-Mediated STAT3 activation in enterocytes regulatres cell survival and cell-cycle progresión during colitis-associated tumorigenesis" , Cáncer Cell, 15:91 - 102 (2009); y Kortylewski, et al., "Regulation of the IL-23 and IL-12 balance by Stat3 signaling in the tumor microenvironment" , Cáncer Cell, 15:114-123 (2009).
Por consiguiente, en algunas modalidades, los inhibidores de JAK de la invención y aquellos que influyen en señalización IL-6/STAT3, pueden ser usados para tratar los cánceres asociados a inflamación. En algunas modalidades, el cáncer es asociado con enfermedad inflamatoria intestinal. En algunas modalidades, la enfermedad inflamatoria intestinal es colitis ulcerativa. En algunas modalidades, la enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn. En algunas modalidades, el cáncer asociado a inflamación es cáncer asociado a colitis. En algunas modalidades, el cáncer asociado con inflamación es cáncer de colon o cáncer colorrectal . En algunas modalidades, el cáncer es cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST por sus siglas en inglés) , adenocarcinoma, cáncer de intestino pequeño, o cáncer rectal. Además de los compuestos proporcionados en la presente, inhibidores de JAK de ejemplo que pueden ser usados en el tratamiento de cánceres asociados con inflamación incluyen aquellos descritos en las solicitudes de los Estados Unidos de Norteamérica US 2006/0106020; US 2006/0183906; US 2007/0149506; US 2007/0135461; US 20Q8/0188500 ; US 2008/0312258; US 2008/0312259 y US. No. de serie 12/270,135.
Los inhibidores de JAK pueden ser probados en modelos animales para eficacia potencial en tratar cánceres asociados con inflamación. Por ejemplo, CAC puede ser inducido en ratones tratados (por ejemplo, con inhibidores de JAK) o no tratados por el método resumido en Grivennikov, et al., "IL-6 and STAT3 are required for survival of intestinal epithelial cells and the development of colitis-associated cáncer", Cáncer Cell, 15:103-111 (2009). La progresión de la enfermedad puede ser seguida por medir el peso corporal y monitorear para signos de sangrado rectal y diarrea. Después del sacrificio de los animales, se remueven porciones del colon distal para análisis.
En algunas modalidades, los inhibidores de JAK descritos en la presente pueden además ser usados para tratar un desorden de ojo seco. Como se usa en la presente, "trastorno de ojo seco" es propuesto para comprender los estados de enfermedad resumidos en un reporte oficial reciente del Dry Eye orkshop (DEWS) , el cual define ojo seco como "una enfermedad multifactorial de las lágrimas y superficie ocular que resulta en síntomas de incomodidad, perturbación visual, y la inestabilidad de película lagrimal con daño potencial a la superficie ocular. Esto es acompañado por osmolaridad incrementada de la película lagrimal e inflamación de la superficie ocular. "Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop" , the Ocular Surface, 5(2), 75-92 Abril de 2007, el cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. El ojo seco es también algunas veces referido como queratoconjuntivitis seca. En algunas modalidades, el tratamiento del trastorno del ojo seco implica mejorar un síntoma particular del trastorno de ojo seco, como incomodidad del ojo, perturbación visual, inestabilidad de película lagrimal, hiperosmolaridad lagrimal e inflamación de la superficie ocular. El uso de inhibidores de JAK para el tratamiento de ojo seco es proporcionado en la solicitud de los Estados Unidos de Norteamérica no. de serie. No 12/571,834, presentada el 1 de octubre de 2009, la cual se incorpora en la presente para referencia.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar la conjuntivitis, uveitis (incluyendo uveitis crónica) , corioditis, retinitis, ciclitis, esclieritis, episcleritis , o iritis; tratar inflamación o dolor relacionado a trasplante corneal; LASIK (queratomileeusis in situ asistida por láser) , queratectomía fotorefractiva, o LASEK (queratomileusis sub-epitelial asistida por láser) ; inhibir la pérdida de agudeza visual relacionada a trasplante corneal, LASIK, queratectomía fotorefractiva, o LASEK; o inhibir el rechazo de trasplante en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo. En algunas modalidades, el compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, es administrado preoperativamente a un paciente casi para sufrir un procedimiento seleccionado del trasplante córneo, LASIK, queratectomía fotorefractiva y LASEK. En algunas modalidades, el compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, suprime o alivia la inflamación o dolor durante y después del procedimiento. En algunas modalidades, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, es administrado aproximadamente 1 día a aproximadamente 2 días antes del procedimiento. En algunas modalidades, el compuesto o sal o N-óxido de la misma farmacéuticamente aceptable , es administrado postoperativamente a un paciente quién ha sufrido un procedimiento seleccionado del trasplante córneo, LASIK, queratectomía fotoref actia y LASEK. En algunas modalidades, inhibir la pérdida de agudeza visual significa aliviar la pérdida de agudeza visual. En algunas modalidades, el tratamiento postoperativo o preoperativo alivian la cantidad de cicatrización y depósitos fibrosos después del procedimiento. En algunas modalidades, inhibir la pérdida de agudeza visual significa que el paciente retiene agudeza visual. En algunas modalidades, inhibir de rechazo de trasplante significa que el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, es inmunosupresor, por lo mismo evitando el rechazo total del trasplante corneo.
En una modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar el cáncer en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto 3-ciclobutil-3-[4- (7H-pirrol[2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il]propanonitrilo, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar mielofibrosis en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto 3-ciclobutil-3-[4- (7H-pirrol[2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il]propanonitrilo, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar artritis reumatoide (RA) en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto 3 -ciclobutil-3-[4 - (7H-pirrol[2 , 3 -d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il]propanonitrilo, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar policitemia vera (PV) en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto 3-ciclobutil-3 -[4 - (7H-pirrol[2, 3 -d]pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il]propanonitrilo un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar trombocitemia esencial (ET por sus siglas en inglés) en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto 3 -ciclobutil-3-[4- ( 7H-pirrol[2 , 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il]propanonitrilo, un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar un tumor sólido en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto 3-ciclobutil-3-[4- (7H~pirrol[2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1- il]propanonitrilo, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar la psoriasis en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto 3-ciclobutil-3-[4- (7H-pirrol[2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il]propanonitrilo, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar cáncer en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto 3 - (4 - (7H-pirrol[2 , 3 -d]pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il) -3- (3-metilciclobutil) ropanonitrilo, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar mielofibrosis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto 3- (4- (7H-pirrol[2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol- 1- il) -3- (3 -metilciclobutil) propanonitrilo , un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar artritis reumatoide (RA) en un sujeto, que comprende administrar al sujeto 3- (4- (7H-pirrol[2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3- (3-metilciclobutil) ropanonitrilo, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar policitemia vera (PV) en un sujeto, que comprende administrar al sujeto 3- (4 - (7H-pirrol[2 , 3 -d]pirimidin-4 - il) -lH-pirazol-1-il) -3- (3-metilciclobutil)propanonitrilo, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar trombocitemia esencial (ET por sus siglas en inglés) en un sujeto, que comprende administrar al sujeto 3- (4- (7H-pirrol[2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3- (3-metilciclobutil) propanonitrilo, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar un tumor sólido en un sujeto, que comprende administrar al sujeto 3-(4- (7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3- (3-metilciclobutil) propanonitrilo, un isómero del mismo, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar psoriasis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto 3- (4- (7H-pirrol[2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol- 1- il) -3- (3-metilciclobutil) propanonitrilo, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se usa en la presente, el término "poner en contacto" se refiere a poner junto porciones indicadas en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" una JAK con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, como un humano, que tiene a JAK, así como también, por ejemplo, introducir un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la JAK.
Como se usa en la presente, el término "individuo" o "paciente" usado intercambiablemente, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cochinos, ganado, caballos, o primates y más preferentemente humanos .
Gomo se usa en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o médica que está siendo buscada en un te ido, sistema, animal, individual o humano por un investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico.
Como se usa en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) evitar la enfermedad; por ejemplo, evitar una enfermedad, afección, o trastorno en un individuo el cual puede estar predispuesto a la enfermedad, afección, o trastorno pero no experimenta aún o exhibe la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección, o trastorno en un individuo el cual está experimentando o exhibiendo la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno y (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar la enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o exhibiendo la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, invertir la patología y/o sintomatología) como disminuir la severidad de la enfermedad.
El término "uso" incluye cualquiera de una o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente; el uso en el tratamiento de un trastorno; el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para uso en el i \ tratamiento de un trastorno, por ejemplo, en la fabricación de un medicamento; métodos de uso de compuestos de la invención en el tratamiento de estas enfermedades; preparaciones farmacéuticas que tienen compuestos de la invención para el tratamiento de estas enfermedades; y compuestos de la invención para uso en el tratamiento de estas enfermedades,- como sea apropiado y expediente, si no se establece de otra forma. En particular, las enfermedades a ser tratadas y son de esta forma preferidas para uso de un compuesto de la presente invención son seleccionadas de enfermedades asociadas con la actividad de la cinasa JA .
Terapias de Combinación Uno o más agentes farmacéuticos como, por ejemplo, quimioterapéuticos , agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores , así como también inhibidores de Bcr-AbI, Flt-3, RAF y FAK cinasa como, por ejemplo, aquellos descritos en la solicitud WO 2006/056399, u otros agentes terapéuticos pueden ser usados en combinación con los compuestos o sales de la presente invención para tratamiento de enfermedades trastornos o afecciones asociadas a JAK, . El uno o más agentes farmacéuticos adicionales pueden ser administrados a un paciente simultánea o secuencialmente .
Ejemplos de quimioterapéuticos incluyen inhibidores de proteosoma (por ejemplo, bortezomib) , talidomida, revlimid y agentes de daño de ADN como melfalan, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, etopósido, carríiustina y similares .
Esteroides de ejemplo incluyen corticosteroides como dexametasona o prednisona.
Inhibidores de Bcr-Abl de ejemplo incluyen los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de los géneros y especies descritos en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 5,521,184, las solicitudes WO 04/005281 y WO 2005/123719.
Inhibidores de Flt-3 adecuados de ejemplo incluyen compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se describe en las solicitudes WO 03/037347, WO 03/099771 y WO 04/046120.
Inhibidores de RAF adecuados de ejemplo incluyen compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se describe en la solicitud WO 00/09495 y WO 05/02844.
Ejemplos de inhibidores de FAK adecuados incluyen compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se describe en la solicitud WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064665, WO 00/053595 y WO 01/014402.
En algunas modalidades, uno o más compuestos de la invención pueden ser usados en combinación con uno o más inhibidores de cinasa diferentes incluyendo imatinib, particularmente para tratar pacientes resistentes a imatinib u otros inhibidores de cinasa.
En algunas modalidades, uno o más inhibidores de JAK de la invención pueden ser usados en combinación con un quimioterapéuticos en el tratamiento de cáncer y pueden potencialmente mejorar la respuesta de tratamiento como se compara con la respuesta al agente quimioterapéutico solo, sin exacerbación de sus efectos tóxicos. Ejemplos de agentes farmacéuticos adicionales usados en el tratamiento de mieloma múltiple, por ejemplo, puede incluir, sin limitación, melfalan, melfalan más prednisona (MP) , doxorubicin, dexametasona, y Velcade (bortezomib) . Los agentes adicionales usados en el tratamiento de mieloma múltiple incluyen inhibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK ciriasa. Efectos aditivos o sinergísticos son resultados deseables para combinar un inhibidor de JAK de la presente invención con un agente adicional. Adicionalmente, resistencia de células de mieloma múltiple a agentes como dexametasona puede ser reversible ante tratamiento con un inhibidor de JAK de la presente invención. Los agentes pueden ser combinados con los presentes compuestos en una forma de dosis sencilla o continua o los agentes pueden ser administrados simultánea o secuencialmente como formas de dosis separadas .
En algunas modalidades, un corticosteroide como dexametasona es administrado a un paciente en combinación con por lo menos un inhibidor de JAK donde la dexametasona es administrada intermitentemente como opuesto a continuamente.
En algunas modalidades adicionales, las combinaciones de uno o más inhibidores de JAK de la invención con otros agentes terapéuticos pueden ser administradas a un paciente antes a, durante, y/o después de un trasplante de médula ósea o trasplante de célula germinal.
En algunas modalidades, por lo menos un agente terapéutico adicional puede ser usado en conexión con el tratamiento de trastornos de ojo seco y otros trastornos del ojo. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es fluorocinolona acetonida (Retisert®) , ó rimexolona (AAL-2178, Vexol, Alcon) . En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es ciclosporina (Restasis®. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un corticosteroide . En algunas modalidades, el corticosteroide es triaminolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona o flumetolona.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es seleccionado de Dehidrex™ (Holles Labs) , Civamide (Ppko) , hialuonato de sodio (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia) , ciclosporina (ST-603, Sirion Therapeutics) , ARG101 (T) (testosterona, Argentis) , AGR1012(P) (Argentis) , ecabet sódico (Senju-Ista) , gefarnate (Santen) , ácido 15- (s) -hidroxieicosatetranoico (15 (s) -HETE) , cevilemina, doxiclina (ALTY-0501, Alacrity) , minociclina, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals) , ciclosporina A (Nova22007, Novagali) , oxitetraciclina (Duramicina, MOLI1901, Lantibio) , CF101 (2S, 3S,4R, 5R) -3 , 4-dihidroxi-5-[6-[3 -yodofenil) metilamino]purin-9-il]-N-m etil-oxolano-2 -carbamilo, Can-Fite Biopharma) , voclosporina (LX212 ó LX214, Lux Biosciences) , ARG103 (Agentis) , RX-10045 (análogo de resolvin sintético, Resolvyx) , DYN15 (Dyanmis Therapeutics) , rivoglitazone (DE011, Daiichi Sanko) , TB4 (RegeneRx) , OPH-01 (Ophtalmis Monaco) , PCS101 (Pericor Science) , REVI-31 (Evolutec) , Lacritina (Senju) , rebamipida (Otsuka-Novartis) , OT-551 (Otear) , PAI-2 (University of Pennsylvania and Temple University), pilocarpina, tacrolimus, pimecrolimus (AMS981, Novartis) , etabonato de loteprednol, rituximab, diquafosol tetrasódico (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals) , dehidroepiandrosterona, anakinra, efalizumab, micofenolato sódico, etanercept (Embrel®, hidroxicloroquina, NGX267 (TorreyPines Therapeutics) , o talidomida.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un agente anfciangiogénico, agonista colinérgico, modulador receptor de TRP-1, un bloqueador de canal de calcio, una secretagoga mucina, estimulante de MUC1, un inhibidor de calcineurina, un corticosteroide , un agonista del receptor de P2Y2, un agonista del receptor muscarínico, otro inhibidor de JAK, inhibidor de Bcr-Abl cinasa, inhibidor de Flt-3 cinasa, inhibidor de RAF cinasa, e inhibidor de FAK cinasa, como por ejemplo, aquellos descritos en la solicitud WO 2006/056399. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un derivado de tetraciclina (por ejemplo, minociclina o doxiclina) .
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional son gotas para las ojos emolientes (también conocidas como "lágrimas artificiales"), las cuales incluyen, pero no se limitan a, composiciones que contienen alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa, glicerina, polietilenglicol (por ejemplo PEG400) , o carboximetilcelulosa . Las lágrimas artificiales pueden ayudar en el tratamiento de ojo seco por compensar para humedad reducida y capacidad lubricante de la película lagrimal. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un fármaco mucolítico, como N-acetil-cistexna, el cual puede interactuar con las mucroproteínas y, por lo tanto, para disminuir la viscosidad de la película lagrimal.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional incluye agentes antibióticos, antivirales, antifúgnicos , anestésicos, anüiinflamatorios, incluyendo antiinflamatorios esteroidales y no esteroidales , y agentes antialérgicos. Ejemplos de medicamentos adecuados incluyen aminoglicósidos como antibióticos amicacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, netilmicina y canamicina; fluoroquinolonas como ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levofloxacina y enoxacina; naftiridina; sulfonamidas ; polimixina ; cloranfenicol ; neomicina; paramomoraicina; colistimetato; bacitracina vancomicina; tetraciclinas rifampina y sus derivados ( "riampinas" ) ; cicloserina ; beta- lactamas ; cefalosporinas ; an otericinas ; fluconazol; flucitosina; natamicina miconazol; cetoconazol; corticosteroides , diclofenac; flurbiprofeno ; cetorolac; suprofeno; comolina lodoxamida; levocabastina; nafazoling; antazolina; feniramiraano; o antibiótico.
Formulaciones Farmacéuticas y Formas de Dosis Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos y sales de la invención pueden ser administrados en la forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden ser preparadas en una forma bien conocida en la técnica farmacéutica, y pueden ser administradas por una variedad de rutas, dependiendo de si se desea tratamiento local o sistémico y ante el área a ser tratada. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y a membranas mucosas incluyendo suministro intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parental . La administración parental incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal intramuscular; o intracranial , por ejemplo, administración intratecal o intraventricular. La administración parental puede estar en la forma de una dosis de bolo sencillo, o puede ser, por ejemplo, por una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica incluyen parches transdérmicos , ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, dispersiones, líquidos y polvos. Los portadores farmacéuticos convencionales, acuosos, polvo o bases aceitosas, espesantes y similares pueden ser necesarios o deseables. Los preservativos recubiertos, guantes y similares pueden también ser útiles.
Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas las cuales contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la invención anteriores en combinación con uno o más portadores aceptables farmacéuticamente (excipientes) . Para hacer las composiciones de la invención, el ingrediente activo es mezclado típicamente con un excipiente, diluido por un excipiente o encerrado dentro de un portador en la forma de, por ejemplo, una cápsula, sachet, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De esta forma, las composiciones pueden estar en la forma de tableta, pildoras, polvos, pastillas, sachets, cachets, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido) , ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suave y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles .
Para preparar una formulación, el compuesto activo puede ser molido para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes a combinar con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es substancialmente insoluble, puede ser molido a un tamaño de partícula de menos de malla 200. Si el compuesto activo es substancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula puede ser ajustado por moler para proporcionar una distribución substancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo aproximadamente malla 40.
Los compuestos de la invención pueden ser molidos usando procedimientos de molido conocidos como molido húmedo para obtener un tamaño de partícula apropiado para formación de tabletas y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanopartículados) de los compuestos de la invención pueden ser preparadas por procesos conocidos en la técnica, por ejemplo ver la solicitud de Patente Internacional No. WO 2002/000196.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa . Las formulaciones pueden adicionalmente incluir: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes de humectación; agentes emulsificantes y de suspensión; agentes conservantes como benzoatos de metilo y propilhidroxi ; agentes edulcorantes, y agentes saborizantes . Las composiciones de la invención pueden ser formuladas como para proporcionar liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente por emplear procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones pueden ser formuladas en una forma de dosis de unidad, cada dosis que contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g) , más usual y aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosis de unidad" se refiere a unidades discretas físicamente adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada del material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
El compuesto activo puede ser efectivo sobre un intervalo de dosis amplio y es generalmente administrado en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Será entendido, sin embargo, que la cantidad del compuesto actualmente administrado será usualmente determinado por un médico, de acuerdo a las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a ser tratada, la ruta elegida de administración, el compuesto actual administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares.
Para preparar composiciones sólidas como tabletas, el ingrediente activo principal es mezclado con un excipiente farmacéutico para formar una composición preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo es dispersado típicamente uniformemente a través de la composición de tal forma que la composición puede ser subdivida fácilmente en formas de dosis de unidad igualmente efectivas como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida es entonces subdividida en formas de dosis de unidad del tipo descrito anteriormente que contiene de, por ejemplo, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Las tabletas o pildoras de la presente invención pueden ser recubiertas o de otra- forma compuestas para proporcionar una forma de dosis que produce la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosis interna y una dosis externa, el último que está en la forma de un sobre por arriba el primero. Los dos componentes pueden ser separados por una capa entérica la cual sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir al componente interno pasar intacto en el duodeno o para ser retrasado en liberación. Se puede usar una variedad de materiales para las capas entéricas o recubrimientos, los materiales que incluyen un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con los materiales como shellac, alcohol cetílico, y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las cuales los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser incorporadas para administración oralmente o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes saborizados adecuadamente, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco, o aceite de cacahuate, así como también elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos aceptables farmacéuticamente, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes aceptables farmacéuticamente adecuados como se describen supra. En algunas modalidades, las composiciones son administradas por la ruta respiratoria oral o nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones pueden ser nebulizadas por uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser respiradas directamente a partir del dispositivo nebulizante o el dispositivo nebulizante puede ser unido a máscaras faciales, o máquina de respiración de presión positiva intermitente. La solución, suspensión, o composiciones en polvo pueden ser administradas oral o nasalmente a partir de dispositivos los cuales suministran la formulación en una forma apropiada.
La cantidad de compuesto o composición administrados a un paciente variará dependiendo de lo que está siendo administrado, el propósito de administración, como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden ser administradas a un paciente que sufre ya de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán de la enfermedad, afección que es tratada así como también por el juicio del médico que atiende dependiendo de los factores como la severidad de la enfermedad, la edad, peso y afección general del paciente y similares .
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en la forma de composiciones f rmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden ser esterilizadas por técnicas de esterilización convencional, o pueden ser filtradas por esterilización. Las soluciones acuosas pueden ser empacadas para uso como es, o liofilizado, la preparación liofilizada que es combinada con un portador acuoso estéril antes a la administración. El pH de las preparaciones de compuesto típicamente será entre 3 y 11, más preferentemente de 5 a 9 y más preferentemente de 7 a 8. Será entendido que el uso de ciertos excipientes, portadores, o estabilizantes mencionados anteriormente resultarán en la formación de sales farmacéuticas.
La dosis terapéutica de los compuestos de la presente invención pueden variar de acuerdo a, por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y afección del paciente, y el juicio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de un número de factores que incluyen dosis, características químicas (por ejemplo hidrofobicidad) , y la ruta de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser proporcionados en una solución amortiguadora fisiológica acuosa que contiene aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% p/v de compuesto para adminis ración parental . Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 . µg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas modalidades, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. La dosis es probable para depender de las variables como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estatus de salud total del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, formulación del excipiente y su ruta de administración. Las dosis efectivas pueden ser extrapoladas de curvas de respuesta a dosis derivadas de sistemas de prueba de modelo animal o in vitro.
En algunas modalidades, el compuesto de la invención, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es administrado como una composición oftálmica. Por consiguiente, en algunas modalidades, los métodos comprenden administración del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador aceptable oftálmicamente. En algunas modalidades, la composición oftálmica es una composición líquida, composición semisólida, inserto, película, micropartículas o nanopartículas . Las composiciones oftálmicas son descritas en detalle en la solicitud de los Estados Unidos de Norteamérica 12/571,834, presentada el Io de Octubre de 2009, la cual es incorporada en la presente para referencia .
Es además apreciado que ciertas características de la invención, las cuales son, para claridad, descritas en el contexto de modalidades separadas, pueden también ser proporcionadas en combinación en una sola modalidad. Inversamente, varias características de la invención las cuales son, para brevedad, descritas en el contexto de una modalidad sencilla, pueden también ser proporcionadas por separado o en cualquier subcombinacion adecuada.
Varias modificaciones de la invención, además de aquellas descritas en la presente, serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción. Cada referencia citada en la presente solicitud es incorporada en la presente para referencia en su totalidad.
La invención será descrita con mayor detalle por la forma de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos son ofrecidos para propósitos ilustrativos, y no son propuestos para limitar la invención en ninguna forma. Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos los cuales pueden ser cambiados o modificados para producir esencialmente los mismos resultados.
EJEMPLOS Ejemplo 1 (R o S) -3-ciclobutil-3-[4- (7H-pirrol[2 , 3-d]pirimidin-4-il) -1H- pirazol-l-il]propanonitrilo Etapa 1. Ciclobutanocarboxaldehído Se agrega una solución de sulfóxido de dimetilo (34.6 mi, 0.488 moles) en cloruro de metileno (100 mi) a cloruro de oxalilo (20.6 mi, 0.244 moles) en cloruro, de metileno (700 mi, 10 moles) en -78°C. Después de 10 minutos, se agrega el ciclobutilmetanol (Aldrich, 17.5 g, 0.203 moles) en cloruro de metileno (100 mi) y se agita la mezcla resultante en -78° °C por 30 minutos. Una solución de trietilamina (140 mi, 1.0 moles) en cloruro de metileno (100 mi) es entonces agregada y se agita la mezcla por 5 horas con la temperatura que permite gradualmente calentar a temperatura ambiente (rt por sus siglas en inglés) . Después detener con agua, se separa la mezcla. Se lava la capa orgánica con agua (x2) salmuera, se seca en sulfato de sodio y se filtra. Se destila el filtrado, se recolecta la fracción a 86-92°C para dar el aldehido (18.6 g, 54.4%).
Etapa 2. 3 -ciclobutilacrilonitrilo A una solución de tert-butóxido de potasio 1.00 M en tetrahidrofurano (116 mi, 0.116 moles) en 0o se agrega en gotas una solución de cianometilfosfonato de dietilo (Aldrich, 19.7 mi, 0.122 moles) en tetrahidrofurano (200 mi). Se calienta la reacción a rt y entonces se enfría a 0°C otra vez. Se agrega a la mezcla de reacción una solución de ciclobutanocarboxaldehído (ver la etapa 1, 18.6 g, 0.110 moles) en tetrahidrofurano (100 mi) . Se permite calentar la reacción a temperatura ambiente (rt) y se agita en rt durante la noche .
Después de detener con agua, se extrae la mezcla con éter. Las capas orgánicas combinadas son lavadas con agua, salmuera, secadas y evaporadas a sequedad. Se purifica la mezcla sin purificar en gel de sílice, eluyendo con 0 a 40% de EtOAc en hexano, para dar el producto deseado (530 g, 44.7%) . LCMS calculado para C7H10N(M+H) +:m/z=108.1; Encontrado 108.1.
Etapa 3. (R) -3 -ciclobutil-3 -[4- ( 7 - {[2 - (trimétilsilil) etoxi]metil} - 7H-pirrol[2 , 3 -d]pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il]propanonitrilo y (S) -3-ciclobutil-3-[4- (7-{[2- (trimétilsilil) etoxi]metil} - 7H-pirrol[2 , 3 -d]pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il]propanonitrilo A una solución de 4 - (lH-pirazol -4 - il) -7 - {[2 - ( trimetilsilil) etoxi]metil} - 7H-pirrol[2 , 3 -djpiriraidina (ver la solicitud de los Estados Unidos de Norteamérica no. US 2007/0135461, 15.6 g, 0.050 moles) en acetonitrilo (124 mi, 2.37 moles) se agrega 3 -ciclobutilacrilonitrilo (5.30 g, 0.050 moles),, seguido por 1 , 8 -diazabi[5.4. Ojundec- 7 -eno (3.70 mi, 0.025 moles). -Se agita la mezcla resultante en temperatura ambiente durante la noche, entonces se evapora a sequedad. Se purifica la mezcla en gel de sílice, eluyendo con 0 a 60% de EtOAc en hexano, para dar el producto deseado como una mezcla racémica (16 g, 76%) . LCMS calculado para C22H31N60si (M+H) + ; m/z=423.2; Encontrado 423.0. La mezcla racémica es separada con HPLC quiral (Columna: ChiralCel OJ-H, 30 x 250 mm, 5 µ?; Fase Móvil: 30% de etanol, 70% Hexanos; proporción de flujo: 24 ml/min) para dar dos enantiómeros . En la HPLC analítica quiral (Columna: ChiralCel OJ-H, 4.6 x 250 mm, 5 µp\; Fase Móvil: 30% etanol/70% hexanos; Velocidad de flujo: 0.8 ml/min); tiempo de retención del primer pico: 6.6 minutos; tiempo de retención del segundo 8.1 minutos.
Etapa 4. (R o S ) -3 -ciclobutil- 3 -[4 - ( 7 -pirrol[2 , 3 -d]pirimidin-4-il) - lH-pirazol - 1 - il]propanonitrilo Se carga en un matraz de fondo redondo de 500 mi fijo con una barra de agitación, condensador, y entrada de nitrógeno acetonitrilo (55 mi), agua (4.8 mi) y (R o S) -3-ciclobutil-3-[4- (7-{[2- (trimetilsilil) etoxi]metil} - 7H- pirrol[2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) - lH-pirazol-1 - il]propanonitrilo (segundo pico a partir de la separación quiral en la etapa 3, 2.8 g, 6.6 mmoles) . Se agrega el tetrafluoroborato de litio (7.50 g, 0.078 moles). Se calienta la mezcla resultante a reflujo durante la noche, se enfría en temperatura ambiente y se carga con 3.00 M de hidróxido de amonio en agua (9.78 mi) en porciones sobre un periodo de 5 minutos ajustando el pH a 9-10. Después de 30 minutos, se purifica la mezcla resultante por RP-HPKC (columna Xbridge C18 30x 100 mmm con volumen de inyección de 5 mi (-50 mg/inyección) , eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contiene 015% de NH4OH, en una velocidad de flujo de 60 ml/min) para dar el producto deseado como una base libre (1.51 g, 77..96) . LCMS calculado para Ci6H17Ns (M+H) + : m/z=293.2; encontrado : 293.1. XH N R (300 MHz, CD3OD) d 8.65 (lH,s), 8.59 (1H, s), 8.34 (1H, s) , 7.50 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.94 (1H, d, J=3.6 Hz), 4.69 (1H, m) , 3.07-2.97 (3H, m) , 2.21 (1H, m) , 1.97-1.84 (5H, m) ppm. Ee 98.8%.
El otro enantíomero puede ser preparado en la misma forma iniciando con el compuesto correspondiente al primer pico obtenido de la separación quiral en la Etapa 3.
Ejemplo 2.
Sal de ácido (3R o 3S) -3- (4- (7H-pirrol[2 , 3 -d]pirimidin-4-il) - lH-pirazol-l-il) -3- (trans-3 -metilciclobuti.1) propanonitril fosfórico Etapa 1. Ácido 3-metilenciclobutancarboxílico En un matraz de fondo redondo equipado con un condensador es agregado 3 -metilenciclobutanocarbonitrilo (BePharma, 10.0 g, 0.107) . Se agrega al matraz una solución de hidróxido de potasio (24.1 g, 0.365 moles) en etanol (112 mi) y agua (88 mi) y se calienta la mezcla en 100°C. Después de aproximadamente 2 horas, cesa la evolución de amoniaco y se evapora el solvente a sequedad bajo presión reducida. Los sólidos son disueltos en agua (75 mi) , se enfría en un baño de hielo, y se acidifica a pH de aproximadamente 1 con ácido clorhídrico concentrado. La capa superior resultante es extraída con diclorometano dos veces. Las capas orgánicas son combinadas y secadas sobre un sulfato de magnesio anhidro. La remoción de los solventes orgánicos dan el producto sin purificar deseado (11.8 g, 97.67%) .
Etapa 2. N-metoxi-N-metil-3 -metilenciclobutanocarboxamida A una mezcla de ácido 3 metilenciclobutanocarboxílico (Etapa 1, 5.88 g, 52.4 mmoles) en cloruro de metileno (100 mi) se agrega cloruro de oxalilo (Aldrich, 5.33 mi, 62.9 mmoles), seguido por una cantidad catalítica de dimetilformamida (DMF) . Se agita la reacción en rt por 2 horas, después se evapora a sequedad. Se disuelve el cloruro ácido sin purificar en cloruro de metileno (200 mi) . Se agrega a la solución resultante clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (Aldrich, 6.14 g, 62.9 mmoles), seguido por trietilamina (TEA) (21.9 mi, 0.157 moles), en gotas en 0°C. Se agita la reacción en rt durante la noche, y sal de HC1 de TEA es filtrada. El filtrado es lavado con HC1 1N, después bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, y secado por sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. La amida sin purificar (7.30 g, 89.7) es usada directamente en la siguiente etapa. LCMS calculado para CsH14N02 (M+H) + : m/z= 156.1; encontrado 156.3 Etapa 33: Metilenciclobutanocarbaldehído A una suspensión de tetrahidroaluminato de litio (2.18 g, 57.5 mmoles) en éter ( 200 mi) se agrega en gotas una solución de N-metoxi-N-metil-3-metilenciclobutancarboxamida (Etapa 2, 7.14 g, 46.0 mmoles) en tetrahidrofurano (75 mi) en -15°C. Se agita la reacción en 0 a -15 °C por 30 minutos, entonces se detiene con sulfato hidrógeno de potasio acuoso. La mezcla resultante es extraída con éter. Las capas orgánicas combinadas son lavadas con salmuera, secadas con sulfato de magnesio, y evaporadas. Se usa el producto sin purificar (6.70 g, 151.5%) directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4. 3- (3 -metilenciclobutil) acrilonitrilo A una solución de 1.00 M de tert-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (48.3 mi, 48.3 mmoles) en 0°C se agrega en gotas una solución de cianometilfosfonato de dietilo (Aldrich, 8.19 mi, 50.6 mmoles) en tetrahidrofurano (80 mi) . Se calienta la reacción a rt y entonces se enfría a 0°C. A la mezcla de reacción se agrega una solución de 3-metilenciclobuanocarbaldehído (Etapa 4, 4.42 g, 46.00 mmoles) en tetrahidrofurano ( 40 mi) . Se permite calentar la reacción a rt y entonces se agita en rt durante la noche. Después de detener con agua, se extrae la mezcla con éter. Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua, salmuera, se secan y se evaporan a sequedad. La mezcla sin purificar (5.90 g, 107.7%) se usa directamente en la siguiente etapa.
Etapa 5.3 3- (3 -Metilenciclobutil) -3-[4- (7-{[2- (trimetilsilil) etoxi]metil} -7H-pirrol[2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il]propanonitrilo y A una solución de 4- ( lH-pirazol-4 - il) -7-{[2- (trimetilsilil) etoxi]metil} -7H-pirrol[2 , 3 -d]pirimidina (ver la publicación de los Estados Unidos de Norteamérica No. US 2007/0135461, 7.25 g, 23.0 mmoles) en acetonitrilo (57.4 ml) se agrega 3- (3-metilenciclobutil) acrilonitrilo sin purificar (Etapa 4, 2.74 g, 23.0 mmoles), seguido por 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3.44 ml, 23.0 mmoles). La mezcla resultante es agitada en rt durante el fin de semana, entonces se evapora a sequedad. Se purifica el residuo en gel de sílice, eluyendo con 0 a 80% EtOAc en hexano, para dar el producto deseado (6.0 g, 60.1%). LCMS calculado para C23H3iN60si (M+H)+: m/z=435.2 Encontrado 435.4 Etapa 6. (3R o 3S) -3- ( (trans) -3-metilciclobutil) -3- (4- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi)metil) -7H-pirrol[2 , 3 -d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) ropanonitrilo Se hidrogena una mezcla de 3 - (3 -metilciclobutil) -3 -[4- (7-{[2- (trimetilsilil) etoxi]metil}-7H-pirrol[2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il]propanonitrilo en 100 ml de metanol en la presencia de 0.6 g de 10% de Pd/C, bajo presión de balón de hidrógeno, por 1 hora. Después de filtrar el catalizador, se evapora el filtrado a sequedad y se purifica en gel de sílice, eluyendo con 0 a 100% de EtOAc en hexano, para dar el producto deseado como una mezcla de isómeros trans y cis. El LCMS calculado para C23H33N6OSi (M+H) + : m/z=437.3 ,- Encontrado: 437.4. Se somete el producto a purificación en columna de HPLC quiral dos veces. La primera separación de HPLC (Columna: ChiralCel OD-H, 30x50 mm, 5 µ?t?: Fase móvil: 15% de etanol/85% de hexanos; velocidad de flujo: 28 ml/min) da dos fracciones, A y B. La fracción A es una mezcla cis/trans de un enantiómero. Tiempo de retención: 10.51 min. La fracción B es una mezcla . cis/trans del otro enantiómero, el cual muestra dos picos inseparables con tiempos de retención 13.05 minutos y 13.92 minutos. La primera fracción (A) es sometida a separación de HPLC quiral adicional (Columna: ChiralPak IA, 20x250 mm, 5 µ?t?; Fase móvil: 10% etanol/90% hexanos ; velocidad de flujo: 15 ml/min) para dar dos picos, Al y Al, un pico que corresponde al cis y el otro al trans. De acuerdo a la HPLC analítica quiral (Columna: ChiralPak IA, 4.6x250 mm, 5 µp?; fase móvil: 15% de etanol/85% de hexanos ; Velocidad de flujo: 1.0 ml/min); primer pico (Al) tiempo de retención: 11.79 minutos; segundo pico (A2) tiempo de retención: 12.78 minutos. La segunda fracción (B) es sometida a separación de HPLC quiral (Columna: ChiralPak IA, 20 x 250 mm, 5 µa?,- Fase Móvil: 15% de etanol/85% de hexanos; velocidad de flujo: 15 ml/min) para dar dos picos, Bl y B2 (cada pico 800 mg, 19.9%). Bl es más tarde mostrado por nOe para ser el isómero cis y B2 es mostrado para ser el isómero trans del otro enantiómero. De acuerdo a HPLC analítica quiral (Columna: ChiralPak IA, 4.6x 250mm, 5µp?; Fase Móvil: 15% etanol/85% hexanos: Velocidad de flujo: 1.0 ml/min): primer pico (Bl) tiempo de retención: 12.48 minutos y segundo pico (B2) tiempo de retención: 14.16 min.
Etapa 7. (3R o 3S) -3- (4- ( 7H-pirrol[2 , 3 -d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il) -3- ( (trans) -3 -metilciclobutil) propanonitrilo En un matraz de fondo redondo de 500 mi fijado con una barra de agitación, condensador y entrada de nitrógeno se carga acetonitrilo (9.69 mi), agua (0.84 mi) y 3 - ( (trans) -3 -metilciclobutil) -3-[4- (7-{[2- (trimetilsilil) etoxi]metil}-7H-pirrol[2 , 3 -d]pirimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il]propanonitrilo (0.60 g, 1.4 moles) (B2 de separación quiral en la etapa previa (es decir, pico 2 de segunda fracción) ) . Se agrega tetrafluoroborato de litio (1.31 g, 13.7 mmoles) . Se calienta la mezcla a reflujo durante la noche, después se carga con 7.2 M de hidróxido de amonio en agua (0.71 mi, 5.1 mmoles) en porciones sobre un periodo de 5 minutos en temperatura ambiente ajustando el pH a 9-10. Se agita la reacción por 2 horas en temperatura ambiente. Se remueve el sólido por filtración y se purifica el filtrado en RP-HPLC ( (Columna Xbridge C18 30 x 100 mm, con volumen de inyección de 5 mi (~50 mg /inyección) , eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contiene 0.15% de NH4OH, en velocidad de flujo 60 ml/min) para producir el producto deseado como base libre. LCMS calculado para Ci7H19N6 (M+H) + :m/z=307.2 ; Encontrado: 307.2. XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.08 (1H, s), 8.78 (1H, s) , 8.68 (1H, s) , 8.36 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=3.0 Hz) , 6.99 (1H, d, J=3.0 Hz) , 4.78 (1H, m) , 3.12 (2H, m) , 2.88 (1H, m) , 2.30 (1H, m) , 2.06 (1H, m) , 1.88 (1H, m) , 1.74 (1H, m) , 1.44 (1H, m) , 1.08 (3H, d, J=7.0 Hz) ppm. ee 93.3%.
El otro enantiómero puede ser preparado por el mismo método iniciando con el compuesto que corresponde a la fracción A de la Etapa 6.
Etapa 8 : sal de ácido (3R o 3S) - 3 - (4 - (7H-pirrol[2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3- ( (trans) -3-metilciclobutil) ropanonitril fosfórico Se agrega a una solución de (3R o 3S) -3- ( (trans) -3-metilciclobutil) -3-[4- (7H-pirrol[2 , 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il]propanonitrilo (Etapa 7, 0.275 g, 0.898 mmoles) en alcohol isopropilico (5.83 mi) ácido fosfórico (96.8 mg, 0.987 mmoles) en 1.0 mi de isopropanol en 60 °C) . Después de agitar por 1 hora, se permite enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Se filtra el precipitado y se seca por aire, entonces se enjuaga con éter etílico y se seca al aire además para dar el producto de fosfato deseado (330 mg, 90.9%) .
Ejemplo 3 Sal de ácido (3R o 3S) -3- (4- (7H-pirrol[2, 3 -d]pirimidin-4-il) - lH-pirazol-l-il) -3- ( (cis-3-metilciclobutil) -propanonitril fosfórico Etapa 1. (3R o 3S) - ( (cis) -3 -metilciclobutil ) -3- (4- (7- ( ([2-( trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrol[2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) propanonitrilo En un matraz de 500 mi de fondo redondo con una barra de agitación, y entrada de nitrógeno se carga acetonitrilo (8.1 mi), agua (0.70 mi) y (3R o 3S) -3 -( (cis) -3 -metilciclobutil) -3-[4- (7-{[2- (trimetilsilil) etoxijmetil} -7H-pirrol[2 , 3 -d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il]propanonitrilo (0.50 g, 1.1 mmoles) (Bl de la separación quiral descrita en el Ejemplo 1, etapa 6 (es decir, pico 1 de la segunda fracción) ) . Se agrega tetrafluoroborato de litio (1.10 g, 11.4 mmoles). Se calienta la solución a reflujo durante la noche. Entonces se carga una solución de hidróxido de amonio en agua (7.2 M, 0.59 mi, 4.3 mmoles) a la solución en porciones sobre un periodo de 5 minutos en temperatura ambiente ajustando el pH a 9-10. Se agita la reacción por 2 horas en temperatura ambiente. Se remueve el sólido por filtración y se purifica el filtrado en RP-HPLC (Columna Xbridgge C18 30 x 100 mm, con volumen de inyección 5 mi (~50 mg/inyección) , eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contiene 0.15% de NH4OH, en velocidad de flujo 60 mi (min) para dar el producto deseado. LCMS calculado para Ci7Hi9N6 (M+H) +:m/z=307.2 ; Encontrado: 307.4 U N R(500 MHz, DMSO-d5)5 12.08 (1H, s) , 8.75 (1H, s) , 8.68(1H,S), 8.36(1H, s) , 7.59(1H, d, J=3.0 Hz) , 6.99(1H, d, J=3.0 Hz), 4.66(1H, m) , 3.11(2H, m) , 2.66(1H, m) , 2.2082H, m) , 1.88(1H, m) , 1.42(2H, m) , 0.97(3H, d, J=6.0 Hz) , 3.11(2H, m) , 2.66(1H, m) , 2.20(2H, m) , 1.88(1H, m) , 1.42(2H, m) , 0.97(3H, d, J=6.0 Hz)ppm. ee 99.8% El otro enantiómero puede ser preparado por el mismo método que inicia con el compuesto que corresponde a la fracción A partir del Ejemplo 2, Etapa 6.
Etapa 2. sal de ácido (3R o 3S) -3- (4- (7H-pirrol[2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il]) -3- ( (cis) -3-metilciclobutil) propanonitril fosfórico Se agrega a una solución de (3R o 3S) -3- ( (cis) -3-metilciclobutil) -3-[4- (7H-pirrol[2 , 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il]propanonitrilo (Etapa 1, 0.23 g, 0.751 mmoles) en alcohol isopropílico (4.87 mi) ácido fosfórico (80.9 mg, 0.83 mmoles) en 1.0 mi de isopropanol en 60°C. Se agita la mezcla por 2 horas, entonces se permite enfriar a rt. Se filtra el precipitado y se seca al aire, entonces se enjuaga con éter etílico y se seca al aire además para dar el producto de fosfato deseado (300 mg, 98.8%) . 1H NMR(400 MHz, DMS0-d¿)5 12.08(1H, s) , 8.75(1H, s) , 8.65 (1H, s) , 8.34 (1H, s) , 7.58(1H, d, J=2.4 Hz) , 6.97(1H, d, J=2.4 Hz), 4.63(1H, m) , 3.09(2H, m) , 2.64 (1H, m) , 2.18(2H, m) , 1.86 (1H, m) , 1.40(2H, m) , 0.96(3H, d, J=6.4 Hz)ppm.
Ejemplo A: Ensayo de cinasa JAK in vitro Los compuestos de la presente son probados para actividad inhibitoria de objetivos JAK de acuerdo al siguiente ensayo in vitro descrito en Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Los dominios catalíticos de JAK1 (aa. 837-1142), JAK2 (aa 828-1132) y JAK3 (aa 781-1124) humanos con objetivo His N terminal son expresados usando baculovirus en células de insecto y purificadas. La actividad catalítica de JAK1, JAK2 , o JAK3 es ensayada por medir la fosforilación de un péptido bioestañado. El péptido fosforilado es detectado por fluorescencia resuelto en tiempo homogéneo (HTRF, por sus siglas en inglés) . IC50s de compuestos son medidos para cada cinasa en las reacciones que contienen la enzima, ATP y 500 nM de péptido en 50 mM de amortiguador Tris (pH 7.8) con 100 mM de NaCl, 5 mM de DTT, y 0.1 mg/ml (0.01%) de BSA. La concentración de ATP en las reacciones es 90 µ? para JAK1, 30 µ? para JAK2 y 3 µ? para JAK3. Se realizan las reacciones en temperatura ambiente por 1 hora y entonces se detiene con 20 µ? de 45 mM de EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM EuPy20 en amortiguador de ensayo (Perkin Elmer, Bosto, MA) . El enlace a el anticuerpo etiquetado con Europium toma lugar por 40 minutos y señal HTRF es medida en un lector de placa de Fusión (Perkin Elmer, Boston, MA) . Los compuestos de los Ejemplos 1, 2 y 3 son encontrados para tener valores IC50 menores a 2 nM para JAK1 y menores a 1 nM para JAK2.
Ejemplo B: Ensayos celulares Uno o más compuestos de la presente son probados para actividad inhibitoria de objetivos JAK de acuerdo a por lo menos uno de los siguientes ensayos celulares.
Las líneas celulares cancerosas dependientes a citosinas y por lo tanto la transducción de señal JAK/STAT, para crecimiento, se colocan en placas en 6000 células por pozo (formato de placa de 96 pozos) en RPMI 1640, 10% de FBS, y 1 nG/ml de citosina apropiada. Los compuestos son agregados a las células en DMSO /medio (Concentración final 0.2% de DMSO) y se incuban por 72 horas en 37°C, 5% de C02. El efecto del compuesto en la viabilidad celular es evaluada usando el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo (Promega) seguido por cuantificación TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA) . Efectos de objetivo potencial de compuestos son medidos en paralelo usando una línea celular accionada no por JAK con la misma lectura de ensayo. Todos los experimentos se realizan por duplicado.
Las líneas celulares anteriores pueden también ser usadas para examinar los efectos de compuestos en la fosforilación de cinasas JAK o substratos corriente abajo de potencial como proteínas STAT, Akt, Shp2 , o Erk. Estos experimentos pueden ser realizados siguiendo una inanición de citosina durante la noche, seguido por una preincubación de breve con compuesto (2 horas ó menos) y estimulación de citosina de aproximadamente 1 hora ó menos. Las proteínas son entonces extraídas a partir de células y analizadas por técnicas familiares para los expertos en la técnica incluyendo Western blotting o ELISA usando anticuerpos que pueden diferenciar entre protexna fosforilada y total. Estos experimentos pueden utilizar células normales o cancerosas para investigar la actividad de compuestos en biología de sobrevivencia celular tumoral o en mediadores de enfermedad inflamatoria. Por ejemplo, con respecto a lo último, citosinas como IL-6, IL-12, IL-23 o IFN pueden ser usadas para estimular la activación de JAK resultando en fosforilación de proteína STAT y potencialmente en perfiles transcripcionales (evaluado por disposición o tecnología qPCR) o producción y/o secreción de proteínas, como IL-17. La capacidad de compuestos para inhibir estos efectos mediados por citosina puede ser medida usando técnicas comunes a aquellas expertos en la técnica.
Los compuestos de la presente pueden también ser evaluados en modelos celulares diseñados para evaluar su potencia y actividad contra JAK mutantes, por ejemplo, la mutación JAK2V617F encontrada en trastornos proliferativos mieloides. Estos experimentos utilizan con frecuencia las células dependientes a citosina de linaje hematológico (por ejemplo BaF/3) en la cual las cinasas JAK del tipo silvestre o mutantes son expresadas ectópicamente (James, C., et al. Nature 434:1144-1148; Staerk, J. , et al. JBC 280:41893-41899) . Los puntos finales incluyen los efectos de compuestos en sobrevivencia celular, proliferación, y proteínas JAK, STAT, Akt o Erk fosforiladas .
Ciertos compuestos de la presente han sido o pueden evaluados para su actividad para inhibir la proliferación de células T. El ensayo puede ser considerado una segunda citosina (es decir JAK) accionada por el ensayo de proliferación y también un ensayo simple de supresión inmunológica o inhibición de activación inmunológica . Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC, por sus siglas en inglés) son preparadas de muestras de sangre entera humana usando un método de separación Hypaque Ficol y las células T (fracción 2000) pueden ser obtenidas de PBMC por elutriación. Las células T humanas aisladas recientemente pueden ser mantenidas en medio de cultivo (RPMI 1640 complementado con 10% de suero bovino fetal, 100 U/ml de penicilina, 100 µ /t?\l de estreptomicina) en una densidad de 2 x 106 células/ml en 37°C por hasta 2 días. Para los análisis de proliferación celular estimulados por IL-2, las células T son tratadas primero con fitohemaglutinina (PHA) en una concentración final de 10 µg/ml por 72 horas. Después de lavar una vez con PBS, se colocan en placas 6000 células/pozo en placas de 96 pozos y se tratan con compuestos en diferentes concentraciones en el medio de cultivo en la presencia de 100 U/ml de IL-2 humano (ProSpec-Tany TechnoGene: Rehoboth, Israel) . Las placas son incubadas en 37°C por 72 horas y se evalúa el índice de proliferación usando reactivos de CellTiter-Glo Luminscent después del protocolo sugerido por la fábrica (Promega; Madison, WI) .
Ejemplo C: Eficacia antitumoral in vivo Los compuestos de la presente pueden ser evaluados en modelos de xenoinjerto tumoral humano en ratones comprometidos inmunológicos . Por ejemplo, una variante tumorigénica de la línea celular plasmacitoma INA-6 puede ser usada para inocular los ratones SCID subcutáneamente (Burger, R. , et al., Hematol . J. 2:42-53, 2001) . Los animales que portan tumores pueden entonces ser aleatorios en grupos de tratamiento de fármaco o vehículo y diferentes dosis de compuestos pueden ser administrados por cualquier número de las rutas usuales incluyendo infusión oral, i.p., o continua usando bombas implantables . El crecimiento tumoral es seguido al paso del tiempo usando calibradores. Además, las muestras tumorales pueden ser cosechadas en cualquier tiempo después de la iniciación de tratamiento para análisis como se describe anteriormente (Ejemplo B) para evaluar los efectos de compuesto en la actividad de JAK y trayectorias de señalización corriente abajo. Además, la selectividad del compuesto puede ser evaluada usando modelos de tumor xenoinjerto que son accionados por otras cinasas conocidas (por ejemplo, Bcr-Abl) como el modelo tumoral K562.
Ejemplo D: Prueba de respuesta de hipersensibilidad retrasada por contacto de piel de murino Los compuestos de la presente pueden también ser probados por sus eficacias (de inhibir objetivos JAK) en el modelo de prueba de hipersensibilidad retrasada de murino accionada por células T. La respuesta de hipersensibilidad del tipo retrasado de contacto de piel de murino (DTH por sus siglas en inglés) es considerada para ser un modelo válido de dermatitis de contacto clínica y otros trastornos inmunológicos mediados por linfocitos T de la piel, como psoriasis (Immunol Today. 1998 Jan: 19(1): 37-44). DTH de murino comparte múltiples características con psoriasis, incluyendo el infiltrado inmunológico, el incremento anexo en ¦ citosinas inflamatorias, e hiperproliferación de queratinocitos . Adicionalmente, muchas clases de agentes que son eficaces para tratar la psoriasis en el médico son también inhibidores efectivos de la respuesta de DTH en ratones (Agents Actins. 1993 enero 38 (1-2): 116-21).
En el día 1 y 1, se sensibilizan los ratones Balb/c con una aplicación tópica, a su abdomen rasurado con el antígeno 2 , 4-dinitro-fluorobenceno (DNFB) . En el día 5, se miden las orejas para espesor usando un micrómetro de ingeniero. Esta medición es registrada y usada como una línea base. Ambas orejas de los animales son entonces retadas por una aplicación tópica de DNFB en un total de 20 µ? (10 µ? en la pinna interna y 10 µ? en la pinna externa) en una concentración de 0.2%. Veinticuatro a setenta y dos horas después del reto, se miden otra vez las orejas. El tratamiento con los compuestos de prueba es dado en todas las fases de sensibilización y reto (día 1 a día 7) o antes a y en toda la fase de reto (usualmente en la tarde del día 4 al día 7) . El tratamiento de los compuestos de prueba (en diferencia concentración) se administra ya sea sistemáticamente o tópicamente (aplicación típica del tratamiento a las orejas) . Las eficacias de los compuestos de prueba son indicadas por una reducción en el hinchado de la oreja comparando a la situación sin el tratamiento. Los compuestos que provocan una reducción de 20% o más son considerados eficaces. En algunos experimentos, los ratones son retados pero no sensibilizados (control negativo) .
El efecto inhibidor (inhibir la activación de las trayectorias JAK-STAT) de los compuestos de prueba puedn ser confirmado por análisis inmunohistoquímico. La activación de la trayectoria de JAK-STAT resulta en la formación y translocación de factores de transcripción funcional. Además, el influjo de células inmunológicas y la proliferación incrementada de queratinocitos puede también proporcionar cambios de perfil de expresión única en la oreja que pueden ser investigados y cuantificados . Las secciones de oreja embebidas en parafina y fijas en formalina (cosechadas después de la fase de reto en el modelo DTH) son sometidas a análisis inmunohistoquímico usando un anticuerpo que interactúa específicamente con STAT3 fosforilado (clon 58E12, Cell Signaling Technologies) . Las orejas de ratón son tratadas con compuestos de prueba, vehículo o dexametasona (un tratamiento clínicamente eficaz para psoriasis) o sin ningún tratamiento, en el modelo de DTH para comparaciones. Los compuestos de prueba y la dexametasona pueden producir cambios transcripcionales similares tanto cualitativa y cuantitativamente, y tanto los compuestos de prueba y dexametasona pueden reducir el número de células infiltrantes. Tanto la administración sistemática y tópica de los compuestos de prueba pueden producir efectos inhibidores, es decir, la reducción en el número de células infiltrantes e inhibición de los cambios transcripcionales.
Ejemplo E: Acitividad antiinflamatoria ?? vivo Los compuestos de la presente pueden ser evaluados en modelos de roedores o no roedores designados para replicar una respuesta de inflamación sencilla o compleja. Por ejemplo, los modelos de roedores de artritis pueden ser usados para evaluar el potencial terapéutico de compuestos dosificados preventiva o terapéuticamente. Estos modelos incluyen pero no están limitados a artritis inducida por colágeno de ratón o de rata, artritis inducida por adyuvante de rata, y artritis inducida por anticuerpo colágeno. Las enfermedades autoinmunológicas que incluyen, pero no se limitan a, esclerosis múltiples, diabetes mellitus del tipo I, uveoretinitis , tiroditis, miastenia gravias, nefropatías de inmunoglobulina, miocarditis, sensibilización de vias respiratorias (asma) , lupus, o colitis pueden también ser usadas para evaluar el potencial terapéutico de compuestos en la presente. Estos modelos son bien establecidos en la comunidad de investigación y son familiares a aquellos instruidos en la técnica (Current Protocols in Immunology, Vol. 3, Coligan, J.E. et al., Wiley Press : Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G and illoughby, D.A., Humana Press, 2003.
Ejemplo F: Modelos Animales para el Tratamiento de Ojo Seco, Uveitis y Conjuntivitis Los compuestos pueden ser evaluados en uno o más modelos preclínicos de ojo seco conocidos para aquellos instruidos en la técnica incluyendo, pero no limitados a, el modelo de glándula lagrimal de concanavalin A de conejo (ConA) , el modelo de ratón de escopolamina (subcutáneo o transdérmico) , el modelo de glándula lagrimal de ratón 'Botulinum, o cualquiera de un número de modelo autoinmunológicos de roedor espontáneo que resultan en disfunción de glándula ocular (por ejemplo NOD-SCID, MRL/lpr, o NZB/NZW) (Barabino et al., Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 y Schrader et al., Developraental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312, cada uno de los cuales es incorporado en la presente para referencia en su totalidad) . Los puntos finales en estos modelos pueden incluir histopatología de las glángulas oculares y ojo (córnea, etc) y posiblemente la prueba de Schirmer clásica o versiones modificadas de los mismos (Barabino et al.) el cual mide la producción de lágrima (por ejemplo sistémico o tópico) el cual puede iniciar antes a o después de que exista la enfermedad medible .
Los compuestos pueden ser evaluados en uno o más modelos preclínicos de uveitis conocida por aquellos instruidos en la técnica. Estos incluyen, pero no se limitan a, modelos de uveitis autoinmunológica experimental (EAU) y uveitis inducida por endotoxina (EIU) . Los experimentos EAU pueden ser realizados en el conejo, rata, o ratón y pueden implicar inmunización pasiva o activa. Por ejemplo, cualquiera de un número o antígenos retínales pueden ser usados para sensibilizar los animales a un inmunógeno relevante después de lo cual los animales pueden ser retados ocularmente con el mismo antígeno. El modelo EIU es más agudo e implica administración local o sistémica de lipopolisacárido en dosis subletales. Los puntos finales para tanto los modelos de EIU y EAU pueden incluir examen fundoscópico, histopatología entre otros. Estos modelos son revisados por Smith et al. (Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512, el cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad) . Se evalúa la actividad por dosificar por medio de rutas múltiples de administración (por ejemplo sistémica o tópica) lo cual puede iniciar antes a o después de que exista la enfermedad medible . Algunos modelos enlistados anteriormente pueden también desarrollar escleritis/episcleritis , coroiditis, ciclitis, o iritis y son por lo tanto útiles en investigar la actividad potencial de compuestos para el tratamiento terapéutico de estas enfermedades.
Los compuestos pueden también ser evaluados en uno o más modelos preclínicos de conjuntivitis conocidas para aquellos expertos en la técnica. Estos incluyen, pero no se limitan a, modelos de roedores que utilizan cobayos, o ratón. Los modelos de cobayo incluyen aquellos que utilizan inmunización activa o pasiva y/o protocolos de reto inmunológico con antígenos como ovalbúmina o ambrosia (revisado en Groneberg, D.A., et al., Allergy 2003, 58, 1101-1113, el cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad) . Los modelos de rata y ratón son similares en diseño general a aquellos en el cobayo (también revisado por Groneberg) . La actividad puede ser evaluada por dosificar por medio de rutas múltiples de administración (por ejemplo sistémico o tópico) lo cual puede iniciar antes a o después de que exista la enfermedad medible. Los puntos finales para los estudios pueden incluir, por ejemplo, análisis histológico, inmunológico, bioquímico, o análisis molecular de tejidos oculares como la conjuntiva.
Varias modificaciones de la invención, además de aquellas descritas en la presente, serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Cada referencia citada en la presente solicitud es incorporada en la presente para referencia en su totalidad.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

REI INDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto caracterizado porque es 3-ciclobutil) -3-[4- (7H-pirrol[2 , 3 -d]pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il]propanonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (R) -3 -ciclobutil) -3-[4- (7H-pirrol[2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il]propanonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (S) -3-ciclobutil) -3 -[4 - ( 7H-pirrol[2 , 3 -d]pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-1-iljpropanonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
4. El compuesto caracterizado porque es 3-(4-(7H-pirrol[2, 3-d]pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il) -3- (3-metilciclobutil) ropanonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es 3-(4-(7H-pirrol[2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3- ( (trans) -3-metilciclobutil) ropanonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es (3R)-3-(7H-pirrol[2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3- ( (trans) -3-metilciclobutil) ropanonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es (3S) -3 - (4 - (7H-pirrol[2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3- ( (trans) -3-metilciclobutil) propanonitrilo o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es 3- (4- (7H-pirrol[2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3- ( (cis) -3-metilciclobutil) propanonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque es (3R) -3- (4- (7H-pirrol[2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3- ( (cis) -3-metilciclobutil) propanonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque es (3S) -3- (4- (7H-pirrol[2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3- ( (cis) -3-metilciclobutil) ropanonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. La sal del ácido fosfórico caracterizada porque es del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
12. Una composición caracterizada porque comprende del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
13. Un método para tratar una enfermedad autoinmunológica en un paciente caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la enfermedad autoinmunológica es un trastorno de la piel, esclerosis múltiples, artritis reumatoide, artritis psoríatica, artritis juvenil, diabetes del tipo I, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, miastenia gravis, nefropatías de inmunoglobulina, miocarditis, o trastorno tiroide autoinmunológico .
15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la enfermedad autoinmunológica es artritis reumatoide.
16. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque las enfermedades autoinmunológicas es un trastorno de la piel.
17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el trastorno de la piel és dermatitis atópica, psoriasis, sensibilización de la piel, irritación de la piel, sarpullido de la piel, dermatitis de contacto o sensibilización de contacto alérgico.
18. Un método para tratar cáncer en un paciente caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el cáncer es un tumor sólido.
20. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el cáncer es cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de mama, cáncer pulmonar, cáncer de la tiroides, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman o cáncer pancreático.
21. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el cáncer es linfoma, leucemia, o mieloma múltiple.
22. Un método para tratar un trastorno mieloproliferativo en un paciente caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el trastorno mieloproliferativo (MLP) es policitemia vera (PV) , trombocitemia esencial (ET) , mielofibrosis primaria (PMF) , mielofibrosis con metaplasia mieloide (M M) , leucemia mielogenosa crónica (CML) , leucemia mielomonocitíca crónica (CMML) , síndrome hiperosinofílico (HES) , mielofibrosis idiopático (IMF) , enfermedad de células mastocitas sistémicas (SMCD) , o post policitemia vera/mielofibrosis trombocitemia esencial (Post-PV/ET MF) .
24. Un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un paciente caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
25. Un método para tratar rechazo de trasplante de órganos en un paciente caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
26. Un método para tratar ojo seco en un paciente caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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