CN1696115B

CN1696115B - 合成砌块4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物、其制备方法和用途

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Publication number: CN1696115B
Application number: CN2004100182307A
Authority: CN
Inventors: 龙亚秋; 姜晓华; 宋艳丽
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2004-05-11
Filing date: 2004-05-11
Publication date: 2010-06-09
Anticipated expiration: 2024-05-11
Also published as: CN1696115A

Abstract

本发明揭示了一种新的合成砌块，即具有不同结构4位取代基的4-氨基-哌啶衍生物以及它的便捷实用的制备方法和用途。价廉易得的4-哌啶甲酸经氨基和羧基保护后经烷基化反应能得到4-位不同结构取代基的4-哌啶甲酸衍生物，再经过Curtius重排反应高产率地制备4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物。这一合成砌块是制备许多活性化合物的关键中间体。我们发明的这一高效温和的制备方法应用于范围广泛的4-取代基-4-氨基-哌啶，而且哌啶1-位氨基的保护基可选用与合成途径相适应的任何基团，通式中的R代表烷基、烷氧基或含杂原子的取代烷基；取代芳基；杂环取代基等。这一合成砌块可用于诸多活性分子，如CCR5抑制剂、覃毒碱M3受体拮抗剂、芬太尼类μ-阿片受体激动剂，以及神经激肽-1受体的配体的合成。

Description

合成砌块4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物、其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种新的合成砌块4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物及其简便高效广谱的制备方法，更具体地说是1-氨基适当保护的4-哌啶甲酸酯在碱性条件下通过亲核取代反应可在4位灵活地引进不同结构的取代基，再经过Curtius重排反应在非常温和的条件下快速高产率地制备结构多样的4-取代-4-氨基-哌啶衍生物作为一系列活性分子的合成砌块。

背景技术

4-取代-4-氨基-哌啶是一类重要的合成砌块，它是一系列活性化合物的重要结构单元。如具有极强镇痛作用的芬太尼类化合物(1.Bagley，J.R.；Thomas，S.A.；Rudo，F.G.；Spencer，H.K.；Doorley，B.M.；Ossipov，M.H.；Jerussi，T.P.；Benvenga，M.J.；Spaulding，T.J.Med.Chem.1991，34，827-841.2.

I.V.；M.D.；Vuckovic，S.M.；Prostran，M.L.；V.D.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2011-2014.)、具有治疗呼吸道障碍和尿道障碍疾病的覃毒碱M3受体拮抗剂(Ogino，Y.；Ohtake，N.；Kobayashi，K.；Kimura，T.；Fujikawa，T.；Hasegawa，T.；Noguchi，K.；Mase，T.Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，2167-2172.)以及对呼吸道和胃部疾病具有治疗效果的神经激肽-1和神经激肽-2受体的配体(1.Albert，J.S.；Aharony，D.；Andisik，D.；Barthlow，H.；Bernstein，P.R.；Bialecki，R.A.；Dedinas，R.；et.al.J.Med.Chem.2002，45，3972-3983.2.Bleicher，K.H.；Wüthrich，Y.；De Boni，M.；Kolczewski，S.；Hoffmann，T.；Sleight，A.J.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，2519-2522.)都含有4-取代基-4-取代氨基-哌啶药效单元。最近，一种富有前景的治疗艾滋病的新药CCR5抑制剂也是以这类结构为药效基团(Kazmierski，W.；Bifulco，N.；Yang，H.；Boone，L.；DeAnda，F.；Watson，C.；Kenakin，T.Bioorg.Med.Chem.2003，11，2663-2676.)。美国Schering-Plough研究所开发的两个以哌啶-哌啶和哌嗪-哌啶为核心结构的选择性CCR5抑制剂已作为抗艾滋病药进入临床I期研究(Borman，S.Promising Drugs.Chemical & Engineering News，May 26，2003，pp29-31.)。Schering-Plough研究所在构建哌啶-哌啶或哌嗪-哌啶药效团时应用了改进的Strecker反应(Tagat，J.R.；Steensma，R.W.；McCombie，S.W.；Nazareno，D.V.；Lin，S.-I.；Neustadt，B.R.；Cox，K.；Xu，S.；Wojcik，L.；Murray，M.G.；Vantuno，N.；Baroudy，B.M.；Strizki，J.M.J.Med.Chem.2001，44，3343-3346)，需要剧毒试剂二乙基氰基铝，而且反应步骤长。我们以4-取代基-4-氨基-哌啶作为合成砌块可在常规条件下经一步反应就可构建相应的药效基团。因此，4-取代-4-氨基-哌啶是构建具有重要生物医药用途的活性结构的关键中间体。

文献中还没有出现与本发明所设计的这类合成砌块结构相同的化合物的报道。但对于类似结构的合成，文献报道的方法主要从氨基保护的4-哌啶酮出发，首先与胺反应生成亚胺中间体，再用锂试剂或格氏试剂进行亲核加成便可得到4-取代基-4-取代氨基的哌啶，但产率较低，而且4位取代基的结构种类很有限(1.Cossy，J.；Poitevin，C.；Pardo，D.G.；Pegion，J.-L.；Dessinges，A.Tetrahedron Lett.1998，39，2965-2968.2.Cossy.J.；Poitevin，C.；Pardo，D.G.；Peglion，J.-L.；Dessinges，A.J.Org.Chem.1998，63，4554-4557.)。另一种合成途径也是从氨基保护的4-哌啶酮出发，但要用到剧毒试剂氰化钠，不具有实用价值(1.Wysong，C.L.；Yokum，T.S.；Morales，G.A.；Gundry，R.L.；McLaughlin，M.L.and Hammer，R.P.J.Org.Chem.1996，61，7650-7651.2.Albert，J.S.；Aharony，D.；Andisik，D.；Barthlow，H.；Bernstein，P.R.；Bialecki，R.A.；Dedinas，R.；et.al.J.Med.Chem.2002，45，3972-3983.)。文献中还提到以4-哌啶酮为原料，通过格氏反应和Ritter反应生成4-取代基-4-乙酰胺-哌啶衍生物(Taylor，G.M.；Baker，S.J.；Gedney，A.；Pearson，D.J.and Sibley，E.M.Tetrahedron Lett.1996，37，1297-1300.)，后者再水解为我们的目标化合物。但这种方法需要使用大量强酸(Ritter反应所用的浓硫酸和酰胺水解所用的浓盐酸)，使得哌啶1位的氨基只能选用对酸高度稳定的保护基，从而限制了4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物作为合成砌块制备结构多样的生物活性分子的应用范围。

本发明以价廉易得的4-哌啶甲酸酯为原料，通过亲核取代反应可在哌啶的4位灵活地引进不同的取代基，再经过Curtius重排反应将4-哌啶甲酸转化为4-哌啶胺，从而在非常温和的条件下快速高产率地制备结构多样的4-取代-4-氨基-哌啶衍生物。而且Curtius重排反应产生的异氰酸酯可在酸性或碱性条件下水解为游离氨基，因此这一方法可制备具有不同1-位氨基保护基的4-取代-4-氨基-哌啶衍生物，以适用于不同活性分子的合成策略。这一重要合成砌块的高效方便的制备方法将大大有助于不同结构的CCR5抑制剂、覃毒碱M3受体拮抗剂、芬太尼类-阿片受体激动剂，以及神经激肽-1/神经激肽-2受体的配体的获得及构效关系研究，具有非常广泛的应用前景。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种用于合成所有含4位-取代基-4-取代氨基-哌啶单元或4-取代基-哌啶-哌嗪核心结构的生物活性分子。

本发明的另一个目的是提供上述合成砌块的制备方法。

本发明的再一个目的是提供该类化合物合成砌块在制药和化学工业中的用途。

本发明提供具有如下式(1)结构的4-取代-4-氨基-哌啶类化合物

式中：

R＝氢，烷基，芳基，取代烷基，取代芳基，杂环；

R’＝叔丁氧羰基，苄氧羰基，三氟乙酰氧基，乙酰氧基，苄基，芴甲氧羰基。

本发明还提供具有式(1)结构4-取代-4-氨基-哌啶类化合物的如下制备方法：

1.以4-哌啶甲酸酯为原料，在碱性条件下通过亲核取代反应在哌啶的4位灵活地引进不同的取代基；

2.水解取得相应的4-取代-4-哌啶甲酸；

3.经过一锅煮的4步反应(氯甲酸异丁酯活化、叠氮化钠亲核取代、Curtius重排为异氰酸酯、酸或碱水解)得到目标化合物。

本发明还提供式(1)所示4-取代-4-氨基-哌啶类衍生物合成砌块在制药和化学工业中的应用。

应用4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物作为合成砌块制备含有4-取代基-4-氨基哌啶-哌嗪核心的生物活性分子具有反应效率高、原子经济性强及对环境友好等优点，避免了文献报道方法中剧毒试剂二乙基氰基铝的使用。

下面对本发明进行详细描述。

本发明的式(1)所示4-取代-4-氨基-哌啶类衍生物合成砌块按如下流程制备：

R＝氢，烷基，芳基，取代烷基，取代芳基，杂环

R’＝叔丁氧羰基，苄氧羰基，三氟乙酰氧基，乙酰氧基，苄基，芴甲氧羰基

R”＝C₁～C₆的烷基，芳基或杂原子取代的烷基，芳基

上述流程的实施方式列举如下：

1、4-哌啶甲酸酯在1.5当量的二异丙胺基锂存在下与2.0当量不同结构的卤代烃发生亲核取代反应，在其4-位引入相应取代基；

2、在2摩尔/升氢氧化锂或氢氧化钠的甲醇溶液中水解得相应的4-取代-4-哌啶甲酸；

3、4-取代-4-哌啶甲酸经一锅煮的4步反应(氯甲酸异丁酯活化、叠氮化钠亲核取代、Curtius重排为异氰酸酯、酸或碱水解)得到目标产物。

以下介绍4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物作为合成砌块用于制备含有哌嗪-哌啶核心的生物活性分子的方法。

强效、口服可吸收的芳基哌嗪-哌啶酰胺类化合物作为CCR5拮抗剂的合成，如下所示：

试剂及反应条件：(a)氯乙酰氯，1，2-二氯乙烷，回流；(b)1，二异丙基乙基胺，甲醇，回流；(c)(i)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(ii)硼氢化钠，三氟化硼乙醚，乙二醇二甲醚，回流；(d)苯甲酸，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，二异丙基乙基胺，二氯甲烷，室温。

化合物5的氨基经氯乙酰氯高产率地乙酰化得到化合物6，这是我们应用合成砌块进行汇集型合成的另一片段。化合物6与合成砌块1混合，在有机碱如二异丙基乙基胺的存在下，加入催化量的2-羟基吡啶，以甲醇或乙腈或甲苯为溶剂，加热回流就可高产率地生成药效团的核心骨架。由此可见，上述反应以4-甲基-4-氨基哌啶为关键中间体，利用亲核取代反应和分子内酰胺化反应一步构建哌嗪-哌啶核心骨架，高效而简洁，不使用任何剧毒试剂，在产率、步骤、操作等方面具有以前方法所不能比拟的优越性。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。

实施例14-氨基-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯1a的制备

步骤1：N-叔丁氧羰基-4-哌啶甲酸甲酯(化合物2)

将4-哌啶酸甲酯盐酸盐(8.85g，49.3mmol)溶于1，4-二氧六环(70.0mL)/水(24.0mL)，0℃时加入三乙胺(13.76mL，96.8mmol)，搅拌15分钟，分批加入(Boc)₂O(11.3g，51.77mmol)，升温至室温继续搅拌6小时，减压浓缩，除去1，4-二氧六环，残余物用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得无色油状产物2(11.98g，100％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.03(dt，2H，J＝13.6，3.6Hz)；3.70(s，3H)；2.84(ddd，2H，J＝13.6，11.6，3.2Hz)；2.46(tt，1H，J＝11.2，4.0Hz)；1.91-1.86(m，2H)；1.68-1.58(m，2H)；1.48(s，9H).

步骤2：4-甲基-l-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯-4-乙酯(化合物3a)

在氮气保护下，将二异丙基胺(11.06mL，78.88mmol)溶于四氢呋喃(40.0mL)，冰盐浴冷至-15℃，将1.6摩尔/升的正丁基锂(46.0mL，73.6mmol)缓慢滴加至体系中，-15℃搅拌1小时，制得二异丙基胺基锂。

在氮气保护下，将化合物N-叔丁氧羰基-4-哌啶甲酸乙酯(12.59g，49.0mmol)溶于四氢呋喃(75.0mL)，冷却至-50℃，将上述制备的二异丙基胺基锂缓慢滴加至体系中，-50℃--40℃搅拌1小时后，冷却至-78℃，将碘甲烷(6.10mL，98.0mmol)的四氢呋喃(50.0mL)溶液缓慢滴加至体系中，-78℃搅拌1小时，自然升温至室温，薄层层析点板跟踪反应至原料全部消失，用1摩尔/升的盐酸将反应淬灭，减压浓缩，除去四氢呋喃，残余物用乙醚萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得无色油状物3a(11.42g)，产率86.0％。

步骤3：4-甲基-l-哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯(化合物4a)

将化合物3a(5.77g，22.4mmol)溶于甲醇(20.0mL)，室温条件下，将2摩尔/升的氢氧化锂溶液(28.0mL)滴加至体系中，室温搅拌1小时，减压浓缩，除去甲醇，残余物用乙醚萃取，有机相弃之，水相用1摩尔/升的盐酸调pH至3，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得白色固体化合物4a(4.79g)，产率88.0％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.84-3.76(m，2H)；3.08-2.98(m，2H)；2.07(m，2H)；1.49(s，9H)；1.42-1.35(m，2H)；1.27(s，3H).EI-MS(M/Z，％)：243(M⁺)；186(9.0)；170(13.0)；142(16.0)；57(100.0).IR(KBr)：3427，2976，1653，1443，1282，1173，1088，874，764cm^-1.

步骤4：4-氨基-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物1a)

化合物4a(1.215g，5.0mmol)溶于四氢呋喃(25.0mL)，冷却至-15℃，向体系中滴加N-甲基吗啡啉(0.58mL，5.25mmol)，-15℃搅拌15分钟，滴加氯甲酸异丁酯(0.69mL，5.25mmol)，-15℃搅拌1小时，0℃滴加叠氮化钠(0.488g，7.5mmol)的水(4.0mL)溶液，0℃搅拌1.5小时后，将反应物倒入冰水中，乙醚萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，室温条件下，减压浓缩得到油状叠氮化物。粗品叠氮化物溶于无水甲苯(25.0mL)，90℃搅拌1小时，减压浓缩，除去甲苯，得到油状异氰酸酯。将异氰酸酯溶于冰的四氢呋喃/水(10mL/10mL)中，0℃时将冰冷的10摩尔/升的氢氧化钾溶液滴加至体系中，0℃搅拌0.5小时，反应液旋转蒸发，残余物用甲醇和二氯甲烷洗涤，有机相浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30∶1)，得到白色固体化合物1a(1.899g，89.0％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.42(m，4H)；2.25(s，2H)；1.54-1.41(m，4H)；1.44(s，9H)；1.23(s，3H).EI-MS(m/z，％)：214(M⁺，1.0)；197(6.0)；157(18.0)；141(56.0)；126(30.0)；57(100).HR-MS(EI)calcd for C₁₁H₂₂N₂O₂：214.1681，found 214.1686.

目标化合物1b-1d用类似方法制得。

实施例2：4-氨基-4-乙基-哌啶-1-羧酸叔丁酯1b的制备

化合物3b，白色固体，产率83.0％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.85(m，2H)；3.70(s，3H)；2.83(m，2H)；2.07(m，2H)；1.52(q，2H，J＝7.6Hz)；1.42(s，9H)；1.34-1.26(dt，2H，J₁＝13.6，2.4Hz)；0.78(t，3H，J＝7.6Hz).EI-MS(m/z，％)：228(M⁺)；214(31.0)；198(9.0)；170(23.0)；156(20.0)；140(3.0)；112(18.0)；57(100.0).IR(KBr)：3432，2964，1726，1682，1421，1367，1144，1020，866，771cm^-1.

化合物4b，白色固体，产率85.0％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.90-3.86(m，2H)；2.97-2.90(m，2H)；2.1(m，2H)；1.60(q，2H，J＝7.6Hz)；1.44(s，9H)；1.38-1.32(m，2H)；0.9(t，3H，J＝7.6Hz).EI-MS(m/z，％)：257(M⁺)；200(13.0)；184(15.0)；156(18.0)；112(11.0)；57(100.0).IR(KBr)：3432，2963，1686，1481，1279，1147，1014，860，731cm^-1.

化合物1b，无色油状物，产率79％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.59(br，2H)；3.2(m，2H)；1.47-1.44(m，2H)；1.41(s，9H)；1.36(q，2H，J＝7.6Hz)；1.31-1.25(m，2H)；1.12(br，2H)；0.87(t，3H，J＝7.6Hz).EI-MS(m/z，％)：228(M⁺)；171(27.0)；155(72.0)；126(53.0)；110(12.0)；82(76.0)；57(100.0).IR(film)：3369，2966，2931，1689，1423，1245，1022，865，769cm^-1.Anal.calcd for C₁₂H₂₄N₂O₂·0.1H₂O：C 62.63，H10.60，N 12.17；Found C 62.75，H 0.48，N 11.91.

实施例3：4-氨基-4-烯丙基-哌啶-1-羧酸叔丁酯1c的制备

化合物3c，无色油状物，产率91.0％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.74-5.64(m，1H)；5.11-5.04(m，2H)；3.89(dt，2H，J＝14.0，3.2Hz)；3.72(s，3H)；2.95-2.88(m，2H)；2.29(d，2H，J＝7.2Hz)；2.12-2.09(m，2H)；1.47(s，9H)；1.46-1.38(m，2H).EI-MS(m/z，％)：283(M⁺，3.0)；227(17.0)；226(16.0)；210(12.0)；182(18.0)；168(100)；124(61.0)；57(84.0).IR(KBr)：2976，2868，1732，1693，1421，1217，918cm^-1.

化合物4c，白色固体，产率91.0％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.71(ddt，1H，J＝17.2，10.0，7.6Hz)；5.10-5.05(m，2H)；3.89-3.85(m，2H)；2.99-2.92(m，2H)；2.31(d，2H，J＝7.6Hz)；2.08-2.04(m，2H)；1.44(s，9H)；1.42-1.35(m，2H).EI-MS(m/z，％)：269(M⁺，10.0)；213(19.0)；226(16.0)；168(67.0)；124(45.0)；57(100.0).IR(KBr)：3421，2980，1718，1639，1448，1367，1170，865，740cm^-1.

化合物1c，无色油状物，产率65.0％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.82(ddt，1H，J＝16.8，10.0，7.6Hz)；5.16-5.07(m，2H)；5.63(br，2H)；3.26(ddd，2H，J＝13.6，10.0，3.6Hz)；2.12(d，2H，J＝7.6Hz)；1.47(s，9H)；1.55-1.33(m，6H).EI-MS(m/z，％)：241(M⁺，2.0)；199(45.0)；167(15.0)；143(100.0)；126(13.0)；57(67.0).IR(film)：3365，3074，2976，2929，1689，1425，1365，1277，1247，1161，916，864，769cm^-1.Anal.calcd for C₁₃H₂₄N₂O₂·0.2H₂O：C 64.01，H 10.08，N 11.48；Found C 63.95，H9.97，N 11.32.

实施例4：4-氨基-4-苄基-哌啶-1-羧酸叔丁酯1d的制备

化合物3d，无色油状物，产率97.0％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.28-7.19(m，3H)；7.03-7.00(m，2H)；3.92(dt，2H，J＝13.6，3.6Hz)；3.63(s，3H)；2.83-2.76(m，2H)；2.81(s，2H)；2.09-2.06(m，2H)；1.48-1.39(m，2H)；1.4(s，9H).EI-MS(M/Z，％)：333(M⁺，1.0)；276(33.0)；233(37.0)；174(22.0)；91(24.0)；57(100).IR(KBr)：2974，1732，1693，1425，1172，743，702cm^-1.

化合物4d，白色固体，产率84.0％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.28-7.24(m，3H)；7.12-7.10(m，2H)；3.97-3.94(m，2H)；2.91-2.85(m，4H)；2.08-2.05(m，2H)；1.50-1.41(m，2H)；1.46(s，9H).EI-MS(m/z，％)：319(M⁺，2.0)；263(12.0)；262(6.0)；219(21.0)；218(13.0)；199(29.0)；143(58.0)；91(34.0)；57(100).IR(KBr)：3427，2978，1722，1635，1448，1167，860，704cm^-1.

化合物1d，无色油状物，产率85.0％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.32-7.23(m，3H)；7.17-7.15(m，2H)；3.75(br，2H)；3.20(m，2H)；2.67(s，2H)；1.61-1.48(m，2H)；1.45(s，9H)；1.16-1.13(m，2H)；1.12(br，2H).EI-MS(m/z，％)：291(M⁺+1，2.0)；233(1.0)；217(10.0)；199(100.0)；173(38.0)；106(82.0).IR(film)：3367，2976，2931，1682，1423，1246，766，704cm^-1.Anal.calcd for C₁₇H₂₆N₂O₂：C 70.31，H 9.02，N 9.65；Found C 70.01，H 9.09，N 9.46.

实施例5：4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯1e的制备

向干燥的50mL单颈瓶中加入4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯(1.99g，10.0mmol)及10％的钯/碳(0.2g)，加入饱和的氨/甲醇(20.0mL)，常压氢化，得到目标化合物1e(1.671g，84.0％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ4.04(br，2H)；2.84-2.74(m，3H)；1.46(s，9H)；1.45-1.38(s，3H)；1.30-1.21(m，2H).EI-MS(m/z，％)：200(M⁺，4.0)；183(12.0)；143(34.0)；127(75.0)；57(100).HR-MS(EI)calcd for C₁₀H₂₀N₂O₂：200.1525，found 200.1520.

实施例6：CCR5抑制剂Sch-350634的合成

化合物6

向干燥的50mL单颈瓶中加入化合物5(0.479g，1.74mmol)及无水1，2-二氯乙烷(15mL)，室温条件下加入氯乙酰氯(2.78mL，34.8mmol)，升温至90℃，回流1.5小时，反应体系减压浓缩，残余物用乙醚稀释后，加入冰的饱和的碳酸氢钠溶液，水相用乙醚萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3.5∶1)，得白色固体6(0.589g)，产率96.0％。

[α]_D ²⁰＝-105(c＝0.55，CHCl₃).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.65(m，4H)；5.28(q，1H，J＝7.2Hz)；4.19(q_AB，2H，J＝12.4Hz)；3.57(s，3H)；3.49(q，1H，J＝7.2Hz)；1.77(d，3H，J＝7.2Hz)；1.56(d，3H，J＝7.2Hz).EI-MS(M/Z，％)：353(M⁺+2，0.3)；351(M⁺，1.0)；274(28.0)；266(12.0)；264(36.0)；173(100.0)；153(14.0).IR(KBr)：3467，3037，2958，1741，1633，1437，1329，1242，1121，1068，841，613cm^-1.

化合物7

向干燥的25mL单颈瓶中加入化合物6(0.261g，0.74mmol)，合成砌块1a(0.179g，0.84mmol)及无水乙腈(5mL)，室温条件下，加入二异丙基乙基胺(0.167mL，0.96mmol)，回流过夜，浓缩，将残余物溶于无水甲苯(1.5mL)，加入二羟基吡啶(0.18g)，90℃反应6小时，体系浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得白色泡沫固体7(0.244g)，产率67.0％。

[α]_D ²⁰＝-19(c＝0.565，CHCl₃).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.60(d，2H，J＝8.0Hz)；7.36(d，2H，J＝8.0Hz)；5.82(q，1H，J＝7.2Hz)；4.06(d，1H，J＝16.4Hz)；3.91(d，1H，J＝16.4Hz)；3.64(q，1H，J＝7.2Hz)；3.59-3.48(m，2H)；3.26-3.11(m，2H)；2.44-2.39(m，1H)；2.26-2.21(m，1H)；1.79-1.68(m，2H)；1.66-1.62(m，3H)；1.48(d，3H，J＝7.2Hz)；1.47(s，9H)；1.36(s，3H).EI-MS(m/z，％)：497(M⁺)；441(56.0)；424(11.0)；301(23.0)；173(18.0)；96(100).IR(KBr)：3400，2980，2862，1684，1653，1414，1327，1140，1173cm^-1.

化合物8

将化合物7(0.146g，0.29mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)，室温时加入三氟乙酸(3.0mL)，室温搅拌2小时，体系浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释后，加入2摩尔/升的氢氧化钠，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，未经纯化，直接下一步反应。将粗品哌啶酮(0.117g，0.29mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)，加入硼氢化钠(0.111g，2.94mmol)，室温时加入三氟化硼乙醚(0.23mL，1.76mmol)，回流3小时后，冷却至0℃，向体系中缓慢加入甲醇(3.6mL)及浓盐酸(2.1mL)，室温搅拌15分钟，然后回流45分钟，减压浓缩除去甲醇，残余物用6摩尔/升的氢氧化钠调碱性，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物8，未经纯化，直接下一步反应。

化合物Sch-350634

粗品化合物8(0.107g，0.29mmol)，2，4-二甲基烟酸-N-氧化物(0.073g，0.44mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.084g，0.44mmol)，1-羟基苯并三唑(0.059g，0.44mmol)及二异丙基乙基胺(0.51mL)加至25mL单颈瓶中，加入无水二氯甲烷(5.0mL)，室温搅拌过夜，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30∶1)，得白色泡沫固体Sch-350634(0.085g)，三步收率64％。

[α]_D ²⁰＝+9.08(c＝0.93，CHCl₃).¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.16(d，1H，J＝6.6Hz)；7.53(m，4H)；7.00(d，1H，J＝6.9Hz)；4.22(brt，1H)；3.98(brs，1H)；3.40(m，2H)；2.99(m，2H)；2.67-2.57(m，1H)；2.46(d，3H，J＝9.9Hz)；2.41-2.27(m，4H)；2.26(d，3H，J＝9.0Hz)；2.01(brt，1H)；1.82-1.72(m，2H)；1.46-1.25(m，2H)；1.29(d，3H，J＝6.9Hz)；1.14(d，3H，J＝6.3Hz)；0.93(s，3H).EI-MS(M/Z，％)：518(M⁺，0.5)；516(2.0)；502(44.0)；501(100.0)；487(12.0)；328(62.0)；271(46.0)；260(38.0)；231(60.0)；173(36.0)；134(68.0).

Claims

1.如式(1)所示4-取代-4-氨基-哌啶类化合物的制备方法，

式中：

R＝氢，烷基，芳基，取代烷基，取代芳基，杂环；

R’＝叔丁氧羰基，苄氧羰基，三氟乙酰氧基，乙酰氧基，苄基，芴甲氧羰基；

其特征在于：以4-哌啶甲酸酯为原料，经亲核取代反应得到4-位不同结构取代基的4-哌啶甲酸衍生物，再经过Curtius重排反应及水解制得4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物合成砌块。

2.根据权利要求1所述4-取代-4-氨基-哌啶类化合物的制备方法，其采用的原料4-哌啶甲酸酯的通式如下式(2)所示：

其中：

R’是叔丁氧羰基，苄氧羰基，三氟乙酰氧基，乙酰氧基，苄基，芴甲氧羰基；

R”是C₁～C₆的烃基。

3.根据权利要求1所述4-取代-4-氨基-哌啶类化合物的制备方法，其中4-哌啶甲酸酯进行亲核取代反应的条件为碱性。

4.根据权利要求1所述4-取代-4-氨基-哌啶类化合物的制备方法，在进行Curtius反应前，经过以下处理步骤：氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯或氯甲酸异丁酯活化、叠氮化金属盐亲核取代形成酰基叠氮化物。

5.式(1)所示4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物作为合成砌块在合成含有哌啶-哌嗪双环结构的化合物中的应用，

式中：

R＝氢，烷基，芳基，取代烷基，取代芳基，杂环；