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WO2007023882A1 - Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体 - Google Patents

Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体 Download PDF

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WO2007023882A1
WO2007023882A1 PCT/JP2006/316564 JP2006316564W WO2007023882A1 WO 2007023882 A1 WO2007023882 A1 WO 2007023882A1 JP 2006316564 W JP2006316564 W JP 2006316564W WO 2007023882 A1 WO2007023882 A1 WO 2007023882A1
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WO
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substituted
optionally substituted
lower alkyl
optionally
chemical
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Ceased
Application number
PCT/JP2006/316564
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English (en)
French (fr)
Inventor
Akiko Itai
Susumu Muto
Ryuko Tokuyama
Hiroshi Fukazawa
Takafumi Ohara
Terukazu Kato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Medicinal Molecular Design Inc IMMD
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Institute of Medicinal Molecular Design Inc IMMD
Shionogi and Co Ltd
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Priority to AU2006282403A priority patent/AU2006282403B2/en
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Priority to BRPI0615248-1A priority patent/BRPI0615248A2/pt
Priority to US11/990,977 priority patent/US8097610B2/en
Priority to CN2006800398898A priority patent/CN101296914B/zh
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Definitions

  • the present invention relates to a compound having a peroxisome proliferator activated receptor (hereinafter referred to as PPAR) agonist activity and useful as a medicine.
  • PPAR peroxisome proliferator activated receptor
  • Peroxisomes which are intracellular granules, are small granules in the cytoplasm that contain catalase and a group of oxidases. Peroxisome proliferators that grow peroxisomes are thought to act as important regulators of lipid metabolism in the body.
  • the nuclear receptor PPAR activated by the peroxisome proliferator has been found to be a multifunctional receptor related to endocrine, metabolism, inflammation, etc., and its ligand can be applied as various pharmaceuticals. There has been active research in recent years.
  • Fibrates that are used as hyperlipidemia drugs are considered to exhibit activity by promoting transcription of serum lipid improving genes through activation of PPARa. It has also been suggested that PPARa may be involved in bone metabolism and expression of nonsteroidal anti-inflammatory drugs.
  • a thiazolidinedione compound which is an insulin resistance improving agent, is a ligand of PPAR y. Since these compounds exhibit hypoglycemic action, lipid-lowering action, adipocyte differentiation-inducing action, etc., PPAR ⁇ agonists are expected to be developed as therapeutic agents for diabetes, hyperlipidemia, obesity and the like.
  • PPAR ⁇ agonists include chronic knee inflammation, inflammatory bowel disease, glomerulosclerosis, Alzheimer's disease, psoriasis, Parkinsonism, Graves' disease, rheumatoid arthritis, cancer (breast cancer, colon cancer, prostate cancer, etc.) and infertility, etc. It is expected to be a therapeutic drug for this.
  • PPAR ⁇ agost can be an anti-obesity drug and a diabetic drug.
  • PPAR ⁇ agost has been suggested as a therapeutic agent for colon cancer, osteoporosis, infertility, psoriasis and multiple sclerosis.
  • PPARagost is hyperlipidemic, diabetic, hyperglycemic, insulin resistant, obesity, arteriosclerosis, atherosclerosis, hypertension, syndrome inflammation, allergic disease (inflammation) Treatment of ulcerative colitis, rheumatoid arthritis, chronic knee inflammation, multiple sclerosis, glomerulosclerosis, psoriasis, etc.), osteoporosis, infertility, cancer, Arno, imamyosis, Parkinsonism, Basedow's disease, etc. Or expected to be useful for prevention (see Non-Patent Document 1)
  • Patent Document 1 discloses that a benzothiazole derivative containing piperazine can be used as an anti-obesity drug or the like. However, there is no mention of PPAR agonist activity.
  • Patent Document 2 discloses a benzothiazole derivative or a benzoxazole derivative containing piperazine or piperidine as an antiviral agent. But PP It ’s not listed at all!
  • Patent Document 3 discloses a benzoxazole derivative containing pyrrolidine as a PPAR ⁇ agonist. However, piperazine and compounds containing piperidine are not described.
  • Patent Documents 4 and 5 disclose that a compound containing piperazine has an antiallergic action or the like.
  • Non-Patent Document 2 discloses a compound containing piperazine as a glycoprotein Ilb / IIIa antagonist.
  • Patent Document 6 discloses a compound containing piperazine as a CB1 antagonist.
  • the PPAR agent activity is completely described.
  • Patent Document 7 and Patent Document 8 a compound containing piperazine and piperidine is described as a P PAR modulator. However, these compounds are characterized by having a sulfonyl group as a linker between the piperazine and the phenyl group.
  • Patent Document 1 International Publication No. WOOOZ006558 Pamphlet
  • Patent Document 2 European Patent No. 398425 Specification
  • Patent Document 3 International Publication No. W097Z31907 Pamphlet
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 05-345765
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 09-208570
  • Patent Document 6 International Publication No. WO2006 / 060461 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. WO2004Z092117 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. WO2005Z115983 Pamphlet
  • Non-patent literature 1 Current Medicinal Chemistry, 20
  • Non-Patent Document 2 Bioorganic and Medical Chemistry Letters, 1998, 8th, 1531– 1536
  • An object of the present invention is to provide an excellent PPAR agent.
  • the present inventors have succeeded in synthesizing an excellent PPAR agonist.
  • computer-aided molecular design techniques were used to search for compounds having the desired pharmacological activity.
  • the present inventors have commercialized a compound using a three-dimensional database automatic search program based on the body structure of peroxisome proliferative activity receptor whose structure is registered in PDB (Protein Data Bank).
  • the compounds that can be PPAR agents were selected by virtual screening. Subsequently, many derivatives were synthesized based on the structure of the selected compounds, and the synthesized derivatives were subjected to transcription activation tests, cytotoxicity tests, etc.
  • the present invention was completed by selecting a compound having a strong activity and a desired pharmacological activity and further synthesizing the derivative.
  • the present inventor has also found that the compound of the present invention has PPAR transcription activity, and has good metabolic stability and water solubility with little inhibition on drug metabolizing enzymes.
  • the compounds of the present invention are considered to be sufficiently safe for use as drugs with low toxicity.
  • the present invention provides: (1) Formula (I):
  • Ring Q may be substituted, monocyclic aryl, substituted, monocyclic heteroaryl, substituted, condensed aryl or substituted, may be condensed Teloaryl (wherein ring Q is not an unsubstituted 11H-dibenz [b, e] -azepine-6-yl), Y 1 is a single bond, —NR 6 — or — NR 6 — CO— ( Wherein R 6 is hydrogen or optionally substituted lower alkyl)
  • Y 1 is —NR 6 —CO—
  • Ring Q is a monocyclic aryl and Y 1 is a single bond
  • Ring Q is a phenyl substituted with an alkyl halide
  • Ring A is an optionally substituted non-aromatic heterocyclic ring (provided that when Y 1 is a single bond, ring Q is bonded to the nitrogen atom constituting ring A);
  • —Y ⁇ 1 — is —CH—CH—0—
  • Each R 7 is independently hydrogen, substituted !, or lower alkyl or substituted! , Temoyo! / ⁇ Cycloalkyl,
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen or substituted and may be lower alkyl, ⁇ is an integer from 0 to 3,
  • ⁇ 1 is a single bond, O—, —S or — NR 9 — (where R 9 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted acyl, optionally substituted lower alkyl
  • R 9 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted acyl, optionally substituted lower alkyl
  • the ring may be substituted, may be an aromatic carbocyclic diyl or may be substituted, and may be an aromatic heterocycle.
  • ⁇ 3 is a single bond, may be substituted—lower alkylene which may be intervened by ⁇ , -0- intervening! /, May! /, Cycloalkylene or substituted !, Moyo! /, Lower alkenylene,
  • R 14 and R 15 are each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted. , Is a hetero reel)
  • X 4 is N or CR 5 (where R 5 is hydrogen or substituted, optionally lower alkyl) and X 5 is 0, S, NR 16 or CR 17 R 18 (where R 16 to R 18 are each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, optionally substituted heteroaryl, substituted An optionally substituted amino, an optionally substituted lower alkoxy, an aryl lower alkyl or an optionally substituted cycloalkyl). However, if X 4 is CR 5 and X 5 is CR 17 R 18 except.
  • R 4 each independently represents halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted, or lower alkoxy. Or, it may be substituted and is aryl, and m is an integer of 0 to 2.
  • a bond with X 4 forces binds to Y 1 and the other bond binds to Y 2 .
  • X 5 is NR 16 or CR 17 R 18 , the other bond may be bonded to X 5 .
  • X 4 is N or CIT (where R 5 is hydrogen or substituted, optionally lower alkyl) and X 5 is NR 16 or CR 17 R 18 (where R 16 to R 18 are each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl, Xia incoming optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, heteroaryl optionally substituted, may Ami substituted It may be substituted, lower alkoxy, aryl lower alkyl or substituted! / ⁇ cycloalkyl).
  • Each R 4 is independently halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, substituted, Lower alkoxy or substituted may be aryl, and m is an integer of 0-2.
  • the bond from X 4 is bonded to Y 1 and the other bond is bonded to Y 2 . Bonds of the other side may be bonded to X 5.
  • R 4 is each independently halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted, lower alkyl, substituted, optionally lower alkyl or substituted.
  • Ring A is [Chemical 8]
  • R 17 is an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted amino, substituted, However, it is lower alkoxy, aryl lower alkyl, or substituted !, temo cycloalkyl Bonds with N force bond to Y 1 and bonds from C bond to Y 2 .
  • X is N or CR (where R is hydrogen or substituted, optionally lower alkyl), X 5 is NR 16 or CR 17 R 18 (where R 16 R 18 is Independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted amino substituted Or may be lower alkoxy, aryl lower alkyl or substituted! / ⁇ cycloalkyl). However, if X 4 is CR 5 and X 5 force CR 17 R 18 excluded.
  • R 4 each independently represents halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, or Is an optionally substituted aryl, and m is an integer of 02.
  • the bond from X 4 is bonded to Y 1 and the other bond is bonded to Y 2 .
  • the other bond may be bonded to X 5 .
  • a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof which is a group represented by the following formula: (7)
  • R 1 is hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted, lower alkoxy or Is replaced by ally,
  • R 2 is halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, substituted, optionally, aryloxy, substituted !, optionally arylthio, or optionally substituted heteroaryl.
  • R 1 and R 2 may form a substituted fused heteroaryl together with a 5-membered ring containing adjacent carbon atoms, X 1 and X 3 as constituent atoms.
  • X 1 is N or CR 1C) ,
  • X 3 is NRn, O or S
  • R 1G and R 11 are each independently hydrogen or substituted, and may be lower alkyl
  • a compound according to (1) or (2) a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof
  • R 1 is hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted, lower alkyl, substituted, optionally lower alkyl, or optionally substituted. , Lower alkoxy,
  • R 2 is halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, substituted, optionally, aryloxy, substituted !, optionally arylthio, or optionally substituted heteroaryl.
  • R 1 and R 2 may form a substituted fused heteroaryl together with a 5-membered ring containing adjacent carbon atoms, X 1 and X 3 as constituent atoms.
  • X 1 is N or CR 12
  • X 3 is NR 13 , O or S, (Wherein R 12 and R 13 are each independently hydrogen or substituted, and may be lower alkyl)], a compound according to (1) or (2), A pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof,
  • R 1 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted lower alkyl or a substituted And may be lower alkoxy,
  • R 2 is halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, substituted, optionally, aryloxy, substituted !, optionally, arylthio or substituted! It ’s a hetero reel,
  • X 1 is N or CR 19 ,
  • X 3 is N or CR 2 °
  • R 19 and R 2G are each independently hydrogen or substituted and may be lower alkyl, where either X 1 or X 3 is N.
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen or lower alkyl
  • n force ⁇ ⁇ is an integer of 2 and
  • Z 1 is a single bond, O or S, the compound according to (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
  • Ring B is substituted !, may! /, Phenylene, may be substituted, indole dil, optionally substituted benzofuran dil, optionally substituted benzothiophene dil, A substituted, substituted, or substituted or substituted thiopheneyl, the compound according to (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
  • Y 3 is a single bond, optionally substituted lower alkylene, —O substituted, optionally lower alkylene, or optionally substituted, lower alkylene, (1) or ( 2) The described compound, its pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is an optionally substituted aryl
  • R 1 and R 2 may form a condensed heteroaryl substituted with a 5-membered ring containing adjacent carbon atoms, X 1 and X 3 as constituent atoms
  • X 1 is N or CR 1G (where R 1G is hydrogen)
  • X 3 is O or S
  • Y 1 is a single bond
  • R 16 to R 18 are each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl, A non-aromatic heterocyclic group, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted amino, an optionally substituted lower alkoxy, an aryl lower alkyl or an optionally substituted cycloalkyl Is).
  • R 4 each independently represents halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted V, lower alkyl, substituted !, or
  • lower alkoxy or substituted may be aryl
  • m is an integer of 0-2.
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen or lower alkyl
  • n force ⁇ ⁇ is an integer of 2 and
  • Z 1 is a single bond, —O or S
  • Ring B may be substituted phenyl (substituent is halogen, lower alkyl or lower alkoxy), may be substituted furilyl (substituent is halogen, lower alkyl or lower alkoxy) Or substituted thiophenzyl (substituent is halogen, lower alkyl or lower alkoxy),
  • Y 3 is a single bond, optionally substituted lower alkylene (substituent is halogen or lower alkylene), O optionally substituted lower alkylene (substituent is lower alkylene or halogen), substituted Optionally lower alkene (substituent is lower alkylene or halogen),
  • Z 2 is COOR 3 (wherein R 3 is hydrogen or lower alkyl), the compound according to (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
  • R 1 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted lower alkyl or a substituted And may be lower alkoxy,
  • R 2 may be substituted, alkyl or substituted, may be aryl and X 1 is N or CR 19 ,
  • X 3 is N or CR 2 °
  • R 19 and R 2G are each independently hydrogen or substituted and may be lower alkyl, where either X 1 or X 3 is N.] Y 1 is a single bond,
  • R 16 to R 18 are each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl, A non-aromatic heterocyclic group, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted amino, an optionally substituted lower alkoxy, an aryl lower alkyl or an optionally substituted cycloalkyl Is).
  • R 4 each independently represents halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted V, lower alkyl, substituted !, or
  • lower alkoxy or substituted may be aryl, and m is an integer of 0-2.
  • a bond with X 4 forces binds to Y 1 and the other bond Gote is combined with Y 2. Bonds of the other side may be bonded to X 5. Is a group represented by
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen or lower alkyl
  • n force ⁇ ⁇ is an integer of 2 and
  • Z 1 is a single bond, a -O or S,
  • Ring B may be substituted phenyl (substituent is halogen, lower alkyl or lower alkoxy), may be substituted furilyl (substituent is halogen, lower alkyl or lower alkoxy) Or substituted thiophenzyl (substituent is halogen, lower alkyl or lower alkoxy),
  • Y 3 is a single bond, optionally substituted lower alkylene (substituent is halogen or lower alkylene), O optionally substituted lower alkylene (substituent is lower alkylene or halogen), substituted Optionally lower alkene (substituent is lower alkylene or halogen),
  • Z 2 is COOR 3 (wherein R 3 is hydrogen or lower alkyl), the compound according to (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
  • R 4 is each independently halogen, optionally substituted lower alkyl, substituted Alternatively, lower alkyl, substituted, or lower alkyl or optionally substituted lower alkoxy, and m is an integer of 1 or 2.
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen or lower alkyl
  • n is an integer from 1 to 2
  • Z 1 is a single bond or O
  • Ring B is substituted !, may! /
  • Y 3 may be substituted, may be lower alkylene (substituent is halogen or lower alkylene), or O may be substituted! /, Lower alkylene (substituent is lower alkylene or halogen),
  • Z 2 is COOR 3 (wherein R 3 is hydrogen or lower alkyl), the compound according to (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
  • R is an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted amino, substituted, and (Also, lower alkoxy, aryl lower alkyl, or substituted !, Temuy cycloalkyl.) N-bond bonds to Y 1 and C-bond bonds to Y 2 ) A group represented by Formula: — —
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen or lower alkyl
  • n 2
  • Z 1 is -O
  • Ring B is substituted !, may! /
  • Y 3 may be substituted, may be lower alkylene (substituent is halogen or lower alkylene), or O may be substituted! /, Lower alkylene (substituent is lower alkylene or halogen),
  • Z 2 is COOR 3 (wherein R 3 is hydrogen or lower alkyl), the compound according to (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (20), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient,
  • R 4 is halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl A ket, substituted, or lower alkyl or a substituted, lower alkyl. ), A salt thereof, a solvate thereof,
  • R 4 each independently represents halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted V, lower Alkoxy or substituted, optionally aryl, R x is hydrogen or an amino protecting group), salts thereof, solvates thereof,
  • R 17 is an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted amino substituted , May be lower alkoxy, aryl lower alkyl or substituted cycloalkyl,
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen or lower alkyl
  • n is an integer from 1 to 3
  • X 1G is halogen or hydroxy.
  • R 4 s are each independently halogen, optionally substituted lower alkyl, substituted, optionally, lower alkyl, substituted !, optionally, lower alkyl; Or a lower alkoxy which may be substituted, m is 1 or 2, R x is hydrogen or an amino protecting group), a salt thereof, a solvate thereof,
  • each R 4 is independently halogen, optionally substituted lower alkyl, substituted !, optionally, lower alkyl, substituted !, optionally, lower alkyl. Or substituted !, may be lower alkoxy
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen or lower alkyl
  • n is an integer from 1 to 3
  • R x is hydrogen or amino protected
  • X 1G is hydroxy or halogen
  • a salt thereof a solvate thereof
  • R 1 ′ is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted. Amino-substituted lower alkoxy, aryl lower alkyl or substituted! It ’s a cycloalkyl,
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen or lower alkyl
  • n is an integer from 1 to 3
  • X 1G is halogen or hydroxy and R x is hydrogen or an amino protecting group.
  • a method for activating PPAR comprising administering the above-mentioned compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, specifically hyperlipidemia, diabetes, obesity, arteriosclerosis
  • a method of treating and preventing or preventing atherosclerosis, hyperglycemia and Z or syndrome X is provided.
  • a medicament for PPAR activity particularly hyperlipidemia, diabetes, obesity, arteriosclerosis, atherosclerosis, hyperglycemia and treatment of z or syndrome X and z or
  • a compound as described above, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof for the manufacture of a medicament for prevention.
  • the compound of the present invention exhibits PPAR agonist action
  • the compound of the present invention is a pharmaceutical, particularly hyperlipidemia, diabetes, obesity, arteriosclerosis, atherosclerosis, hyperglycemia and It is very useful as a drug for the treatment and z or prevention of z or syndrome X.
  • “Monocyclic aryl” means a monocyclic aromatic carbocyclic group composed of 6 to 12 carbon atoms, and examples thereof include phenyl.
  • Condensed aryl refers to a monocyclic aromatic carbocyclic group consisting of 6 to 12 carbon atoms, 1 to 4 monocyclic aromatic carbocycles (also carbon atoms of 6 to 12 carbon atoms).
  • aryl means the “single ring aryl” and the “condensed aryl”.
  • Alkyl means the above “alkyl” substituted with 1 to 3 of the above “aryl”. For example, benzyl, phenethyl, phenylpropyl, trityl and the like can be mentioned.
  • “Monocyclic heteroaryl” refers to a 4- to 8-membered monocyclic aromatic heterocyclic group having one or more heteroatoms in the ring, optionally selected from 0, S and N forces. Examples include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, pyrazyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl, chael and the like. In particular, 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups are preferred.
  • Condensed heteroaryl refers to a monocyclic aromatic heterocycle derived from the above “monocyclic heteroaryl” and an aromatic carbocycle (aromatic carbocycle derived from the above “aryl”) or aromatic heterocycle.
  • a condensed aromatic heterocycle induced by a condensed ring (a 4- to 8-membered aromatic heterocycle having one or more heteroatoms in the ring of which 0, S and N forces are also arbitrarily selected) Indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizyl, indolidol, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalajur, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridyl, benzoviral, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzisoxazolyl Xazolyl, benzoxadiazolyl, benzoiso
  • any ring may have a bond.
  • a condensed heteroaryl in which a benzene ring is condensed to a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle is preferred.
  • Heteroaryl means the above “monocyclic heteroaryl” and “condensed heteroaryl”.
  • Heteroaralkyl means the above “alkyl” substituted with 1 to 3 of the above “heteroaryl”.
  • Non-aromatic heterocyclic group means a 4- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group having one or more hetero atoms arbitrarily selected from 0, S and N in the ring, or
  • the above “monocyclic non-aromatic heterocyclic group” is an aromatic carbocycle (aromatic carbocycle derived from the above “aryl”), an aromatic heterocycle (optionally selected from 0, S and N) 4- to 8-membered aromatic heterocycle having one or more heteroatoms in the ring), monocyclic non-aromatic heterocycle (derived from the above “monocyclic non-aromatic heterocyclic group”) Monocyclic non-aromatic heterocycle) and condensed non-aromatic heterocyclic group condensed with cycloalkane (ring derived from “cycloalkyl” below), specifically, indolinyl, dioxanyl, thiranyl , Oxyrael, oxathiolanyl, azetidin
  • heterocyclic group includes the above “heteroaryl” and the above “non-aromatic heterocyclic group”.
  • heteroaryl and the above “non-aromatic heterocyclic group”.
  • non-aromatic heterocyclic group for example, morpholine-containing piperidy-containing piperazil-containing frill, chael, pyridyl and the like are included.
  • Non-aromatic heterocycle means 0, S and N forces 4 to 10-membered non-aromatic heterocycle forces with two or more hydrogen atoms with one or more arbitrarily selected heteroatoms in the ring Includes divalent groups that can be removed.
  • the non-aromatic heterocycle may be bridged with alkylene.
  • Preferred examples include piperidine dil, piperazine dil, morpholine dil, dioxane dil, pyrrolidine dil, pyrrolin dil, imidazoline dil, imidazolidine dil and the like.
  • the “non-aromatic heterocyclic ring” of ring A the following groups are exemplified.
  • X 4 is N or CR 5 (where R 5 is hydrogen or substituted, optionally lower alkyl) and X 5 is 0, S, NR 16 or CR 17 R 18 (Wherein R 16 to R 18 are each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, optionally substituted heteroaryl, substituted
  • An optionally substituted amino group may be a lower alkoxy group, an aryl lower alkyl group or an optionally substituted cycloalkyl group).
  • X 4 is CR 5 and X 5 is CR 17 R 18 excluded.
  • R 4 each independently represents halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted V, lower Alkoxy or substituted! May be! /, Aryl, and m is an integer from 0 to 2.
  • bonds to be extended X 4 force binds to Y 1, the Y 2 other bond formation Match.
  • X 5 is NR 16 or CR 17 R 18
  • Bonds of said other, when bound to X 5 are preferred.
  • the “aromatic carbocyclic diyl” includes a divalent group formed by removing one hydrogen atom from the above “aryl”. Examples thereof include phenylene and naphthylene, and phenylene is preferred.
  • the “aromatic heterocyclic ring” includes a divalent group that can be formed by removing one “heteroaryl” force hydrogen atom.
  • pyrrole dil imidazole dil, pyrazole dil, pyridine dil, pyridazine dil, pyrimidine dil, pyrazine dil, triazol dil, triazine dil, isoxazole dil, oxazole dil, oxadiazole dil, isothiazole dil
  • Examples include thiazole diyl, thiadiazole dizyl, frangipil, thiophene diyl, indole dill, benzofuran dil, and benzothiol enZyl.
  • indole gel Preferred are indole gel, benzofurandyl, benzothiopheneyl, flangedyl, and thiopheneyl.
  • aromatic heterocyclic diles are frangil (especially furan-2,5-diyl) and thiophene diyl (especially thiophen-2,5-diyl).
  • “Lower alkyl” includes linear or branched alkyl having 1 to 10, preferably 1 to 6, and more preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, Examples include isooctyl, n-nor and n-decyl.
  • the "lower alcohol” is a straight chain having 2 to 10, preferably 2 to 6, and more preferably 2 to 4 carbon atoms having one or more double bonds at any position. Includes branched alkenyl. Specifically, bur, probe, isoprobe, butur, isobuteninore, preninore, butageninore, penteninore, isopenteninore, pentageninore, hexenore, isohexenyl, hexagenyl, heptenyl, octenyl , Nonenyl, decenyl and the like.
  • “Lower alkynyl” means linear or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms, specifically , Ethynyl, propininole, butyninole, pentynole, hexini nore, heptini nore, octini nore, nonini nore
  • Cycloalkyl includes cycloalkyl having 3 to 9, preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • cyclopropyl cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Cycloalkylene includes cycloalkylene having 3 to 9, preferably 3 to 6 carbon atoms. Specific examples include cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, cycloheptylene, and cyclooctylene. Particularly preferred is cyclopropylene.
  • Cycloalkylene in which one O- may be present means that one or two one O- is present at the end of the above “cycloalkylene", which may be cycloalkylene.
  • cycloalkylene which may be cycloalkylene.
  • Acyl means (a) a carbocycle substituted with the above “alkyl” or a carbocycle substituted with the above “alkyl”, (b) a carbocycle substituted with the above “cycloalkyl”, (C) carbol substituted with the above “aryl” and (d) formyl.
  • Specific examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, pivalol, hexanoyl, attalyloyl, propioroyl, methacryloyl, crotonol, cyclopropylcarbol, cyclohexylcarbol, cyclooctylcarpo- And benzoyl.
  • the "lower alkylene” includes linear or branched alkylene having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, and more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • Specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, methylmethylene, propylene, dimethylmethylene, 1,1-dimethylethylene, 1,2-dimethylethylene, and the like. Particularly preferred are methylene, ethylene and dimethylmethylene.
  • the “lower alkylene optionally interposing ⁇ 0” means an alkylene which may be intervened in a part of the “alkylene” by up to 3 O—forces. Also included are those in which —O is present at the end of the alkylene. For example, -O-CH ⁇ , -CH 2 O, C
  • “Mono-substituted! Or lower alkylene” means that alkylene is terminated with o.
  • “Lower alkylene” is a straight chain having 2 or more carbon atoms having at least one double bond at an arbitrary position: L0, preferably 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms. Or includes branched alkenes. For example, beylene, probelene and the like can be mentioned.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Particularly preferred are fluorine, chlorine and bromine.
  • alkyl part of “lower alkoxy” has the same meaning as the above “lower alkyl”.
  • Substituted ! may! /, Lower alkyl
  • Substituted ! may! /, Lower alkylsulfol
  • Substituted, optionally, lower alkyl- “ Substituted, may be lower alkyl ”,“ substituted, may be lower alkylene ”,“ substituted, may be lower alkylene ”,“ substituted ”
  • Substituents of “optionally lower alkoxy” and “optionally substituted acyl” include halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkyloxy and substituted.
  • Luba Moyle optionally substituted thiocarbamoyl, optionally substituted strong rubamoyloxy, optionally substituted thiocarbamoyloxy, optionally substituted sulfamoyl, optionally substituted lower alkyl sulfol, Optionally substituted lower alkyl sulfo-loxy, cyano-substituted nitro, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyloxy, optionally substituted aryl, substituted Optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylthio, substituted, optionally, arylsulfol, substituted !, mayylarylsulfoxy, optionally substituted heterocycle Formula group, optionally substituted heterocycle Formula
  • Optionally substituted monocyclic aryl may be substituted heteroaryl, may be substituted heteroaryl, may be substituted heteroaralkyl, may be substituted heteroaryloxy.
  • substituent I is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyloxy, halogen, hydroxy, substituted Optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkyloxy, optionally substituted amide-containing mercapto, optionally substituted lower alkylthio, isyl, acyloxy, optionally substituted imido.
  • Carboxy optionally substituted lower alkoxy carbo, optionally substituted rubamoyl, optionally substituted thiocarbamoyl, optionally substituted rubamoyloxy, optionally substituted thio Carbamoyloxy, optionally substituted sulfamoyl, optionally substituted lower alkyl sulfol
  • optionally substituted lower alkyl sulfo-oxy substituted nitro, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyloxy, optionally substituted aryl, substituted May be substituted aryloxy, optionally substituted arylthio, optionally substituted arylsulfol, optionally substituted arylsulfuroxy, optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted A good heterocyclic, substituted!
  • lower alkylene, substituted! Or lower alkylenedioxy may be mentioned, and any position may be substituted with one or more groups selected by these forces.
  • substituted, lower alkylene, substituted !, or when lower alkylenedioxy is a substituent it is bonded to a separate atom to form a ring with adjacent carbon atoms. You may do it.
  • halogen, optionally substituted lower alkyl is preferable.
  • Substituted may be indole diyl
  • Substituted may be, benzofurandyl
  • Substituted may be, benzothiopheneyl
  • Substituted may be
  • the substituent of “Flangeyl” and “optionally substituted thiopheneyl” has the same meaning as the substituent of the above “optionally substituted aromatic heterocyclic diyl”.
  • substituents of “substituted or non-aromatic heterocyclic diyl” are halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkyloxy, substituted Optionally substituted mercapto, optionally substituted lower alkylthio, acyl, acyloxy, optionally substituted imido carboxy, optionally substituted lower alkoxy carbo, optionally substituted rubamoyl , Optionally substituted thiocarbamoyl, optionally substituted rubamoyloxy, optionally substituted thiocarbamoyloxy, optionally substituted sulfamoyl, optionally substituted, lower alkylsulfo- Le, replaced!
  • Two bonds may be bonded to one carbon atom to form a spiro ring, or they may be bonded to different atoms to form a ring together with adjacent carbon atoms. .
  • Substituted may be lower alkyloxy
  • Substituted may be lower alkylthio
  • Substituted may be lower alkoxycarbo
  • force rubymoyl ",” replaced, may be, che force rubermoil ",” replaced, may be
  • Substituents of V, force ruberamoyloxy, “substituted, may be thiomolyboxy”, “substituted, may be, sulfamoyl” are the above-mentioned “substituted !, may! /, The same as “lower alkyl”. These substituent forces may be mono- or di-substituted on the nitrogen atom. Particularly preferred are lower alkyl, aryl, heterocyclic group, acyl, lower alkoxy carboyl, lower alkyl sulphone, and aryl sulol.
  • Ring Q is substituted !, may be monocyclic aryl, substituted !, may be monocyclic heteroaryl, substituted, may be fused aryl, or substituted.
  • heteroaryl preferably is substituted with at least one R 2, further optionally substituted have good monocyclic Ariru, substituted with at least one of R 2, the further optionally substituted monocyclic
  • each R 2 is halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted aryloxy, An optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted heteroaralkyl, an optionally substituted heteroaryloxy or an optionally substituted heteroarylthio), a substituted fused aryl or a substituted Condensed heteroaryl.
  • R 2 may be substituted with one R 2 and further substituted, or may be a monocyclic heteroaryl (where R 2 is halogen, substituted !, may! / Alkyl, substituted)
  • R 2 is halogen, substituted !, may! / Alkyl, substituted
  • Preferred is a substituted condensed reel or a substituted condensed heteroreel, which is a good aryl).
  • “It may be further substituted” means that it may have a substituent in addition to the substituent R 2 .
  • the substituent may be the same substituent as R 2 .
  • Substituted fused heteroaryls include substituted benzofuryl, substituted benzochel, substituted benzopyrrolyl, substituted benzoxazolyl, substituted benzoisoxazolyl, substituted benzothiazolyl, substituted benzozoazolyl. And benzoisothiazolyl, substituted benzoimidazolyl or substituted benzopyrazolyl, particularly preferably substituted benzothiazolyl (the substituent is halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted) Lower alkoxy, aryl, lower alkyl sulfone, and optionally substituted rubermoyl).
  • R 1 is hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, substituted An optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted, a lower alkoxy or a substituted, optionally an aryl,
  • R 2 is halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, substituted, optionally, aryloxy, substituted !, optionally, arylthio or substituted! It ’s a hetero reel,
  • R 1 and R 2 may be substituted together with adjacent carbon atoms to form a ring
  • X 1 is N or CR 1C) ,
  • X 3 is NRn, 0 or S
  • R 1G and R 11 are each independently hydrogen or substituted, optionally lower alkyl)]
  • R 1 is hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted, lower alkyl, substituted, optionally lower alkyl, or optionally substituted. , Lower alkoxy,
  • R 2 is halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, substituted, optionally, aryloxy, substituted !, optionally, arylthio or substituted! It ’s a hetero reel,
  • R 1 and R 2 may be substituted together with adjacent carbon atoms to form a ring
  • X 1 is N or CR 12
  • X 3 is NR 13 , O or S, Wherein R 12 and R 13 are each independently hydrogen or substituted, optionally lower alkyl), or a group
  • R 1 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted lower alkyl or a substituted And may be lower alkoxy,
  • R 2 is halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, substituted, optionally, aryloxy, substituted !, optionally, arylthio or substituted! It ’s a hetero reel,
  • X 1 is N or CR 19
  • X 3 is N or CR 2 °
  • R 19 and R 2G are each independently hydrogen or substituted and may be lower alkyl, provided that either X 1 or X 3 is N).
  • R is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, substituted, optionally lower alkyl, substituted, optionally lower alkyloxy, Halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkyloxy, optionally substituted amino-substituted mercapto, optionally substituted lower alkylthio, acyl, acyloxy, substituted Optionally substituted carboxy, optionally substituted lower alkoxy carb, optionally substituted rubamoyl, optionally substituted thiocarbamoyl, optionally substituted rubamoyloxy, Optionally substituted thiocarbamoyloxy, optionally substituted sulfamoyl, optionally substituted lower alkyl sulfo -Alkyl, optionally substituted lower alkylsulfo-oxy, substituted nitro, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyloxy, optionally substituted aryl
  • Ring Q “monocyclic heterocycles substituted with at least one R 2 and may be further substituted
  • R 1 is hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, or Optionally substituted aryl, R and R are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkyloxy, substituted Amino-containing mercapto, optionally substituted lower alkylthio, acyl, acyloxy, optionally substituted carboxy, optionally substituted lower alkoxy carbo, optionally substituted rubamoyl , Optionally substituted thiocarbamoyl, optionally substituted rubamoyloxy, optionally substituted thiocarb Molyoxy, optionally substituted sulfamoyl, optionally substituted lower alkyl sulfol, optionally substituted lower alkyl sulfo-loxy, cyano-substituted nitro, optionally substituted cyclo
  • Y 1 is a single bond, —NR 6 — or — NR 6 — CO— (wherein R 6 is hydrogen or substituted V, which may be lower alkyl), and particularly a single bond is I like it!
  • Ring A is substituted !, but may be a non-aromatic heterocyclic ring (provided that when Y 1 is a single bond, ring Q is bonded to the nitrogen atom constituting ring A). Yes, especially
  • R 5 is N or CR 5 (where R 5 is hydrogen or substituted, optionally lower alkyl) and X 5 is 0, S, NR 16 or CR 17 R 18 ( R 16 to R 18 are each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, optionally substituted heteroaryl, substituted An optionally substituted amino, an optionally substituted lower alkoxy, an aryl lower alkyl or an optionally substituted cycloalkyl). However, if X 4 is CR 5 and X 5 is CR 17 R 18 except. R 4 each independently represents halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted.
  • lower alkoxy or substituted may be aryl, and m is an integer of 0-2.
  • X 5 is NR 16 or CR 17 R 18
  • the other bond may be bonded to X 5 .
  • X 4 is N or CR 5 (where R 5 is hydrogen or substituted, optionally lower alkyl) and X 5 is NR 16 or CR 17 R 18 (where R 16 to R 18 each independently represents hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted Amino-substituted may be lower alkoxy, aryl lower alkyl or substituted! / ⁇ cycloalkyl). However, if X 4 is CR 5 and X 5 force CR 17 R 18 excluded.
  • R 4 each independently represents halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, or Is an optionally substituted aryl, and m is an integer of 0-2.
  • the bond from X 4 is bonded to Y 1 and the other bond is bonded to Y 2 .
  • the other bond may be bonded to X 5 . ]. More preferably,
  • R 16 to R lQ are each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl, A good non-aromatic heterocyclic group, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted amino, an optionally substituted lower alkoxy, an aryl lower alkyl or a substituted It is cycloalkyl.
  • R 4 each independently represents halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted V, lower alkyl, substituted !, or
  • lower alkoxy or substituted may be aryl
  • m is an integer of 0-2.
  • each R 4 is independently preferably an optionally substituted lower alkyl, for example, a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms. More preferably,
  • R 4 is each independently halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted, lower alkyl, substituted, optionally lower alkyl or substituted.
  • m is an integer of 1 or 2.
  • R is an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted amino, substituted, and (Also, lower alkoxy, aryl lower alkyl, or substituted !, Temoi cycloalkyl.) N-bond bonds to Y 1 and C-bond bonds to Y 2. ) It is group shown by these.
  • Each R 7 is independently hydrogen, substituted !, or lower alkyl or substituted! , Temoyo! / ⁇ Cycloalkyl,
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen or substituted and may be lower alkyl, n is an integer of 03,
  • Z 1 is a single bond, O——S or —NR 9 — (where R 9 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted acyl, optionally substituted lower alkyl sulfo -Or substituted, which is arylsulfol).
  • R 9 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted acyl, optionally substituted lower alkyl sulfo -Or substituted, which is arylsulfol.
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen or lower alkyl, n is an integer of S0 2;
  • Z 1 is a single bond, and a group represented by O or S is preferred.
  • R 17 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, sialan optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted amino substituted Optionally substituted lower alkoxy, aryl lower alkyl or substituted cycloalkyl, R 6 is hydrogen or substituted, L may be lower alkyl, R 7 is hydrogen, Optionally substituted lower alkyl or substituted R 4 each independently represents halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, or substituted.
  • Z 1 is a single bond, 0, S or NR 9 (where R 9 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, An optionally substituted acyl, an optionally substituted lower alkyl sulfonyl or a substituted optionally substituted aryl), and n is an integer of 0-3. ]
  • R 17 is preferably a non-aromatic heterocyclic group such as pyrrolidinyl, piperidyl, azepar, morpholinyl and the like.
  • Ring B may be substituted, may be an aromatic carbocyclic diyl or may be substituted, and may be an aromatic hetero ring, especially an optionally substituted phenyl.
  • Ren (substituent is halogen, lower alkyl or lower alkoxy), optionally substituted furilyl (substituent is halogen, lower alkyl or lower alkoxy) or optionally substituted thiophenyl (substituent) Is preferably halogen, lower alkyl or lower alkoxy).
  • Y 3 is a single bond, may be substituted —lower alkylene optionally substituted with —O, —intervened with O! /, May! /, Cycloalkylene or substituted! Or lower alkylene, in particular, a single bond, optionally substituted lower alkylene (substituent is lower alkylene or halogen), O optionally substituted lower alkylene ( As the substituent, lower alkylene or halogen) and optionally substituted lower alkylene (lower alkylene or halogen) are preferable.
  • R 14 and R 15 are each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl Is optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl, in particular COOR 3 (wherein R 3 is hydrogen or substituted, (Also, lower alkyl) is preferred!
  • [Z 1 is a single bond, —O—, —S— or —NR 9 — (where R 9 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted acyl, optionally substituted R, R, and R, are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, or an optionally substituted lower alcohol.
  • Xi optionally substituted lower alkyloxy, optionally substituted amide-substituted mercapto, optionally substituted lower alkylthio, acyl, acyloxy, optionally substituted imi-substituted carboxy, substituted Optionally substituted lower alkoxy carb, optionally substituted rubamoyl, optionally substituted thiocarbamoyl, substituted, optionally rubamoyloxy, substituted !, ⁇ ⁇ ⁇ , optionally substituted sulfamoyl, optionally substituted lower alkyl sulfol, optionally substituted lower alkyl sulfo-loxy, nitro-substituted nitro, substituted Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyloxy, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted.
  • the compound of the present invention includes a pharmaceutically acceptable salt capable of producing each compound.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid; salts of organic acids such as paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid or citrate; Examples include salts of organic bases such as -um, trimethylammonium and triethylammonium; alkali metal salts such as sodium or potassium; and alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium. .
  • the compound of the present invention includes a solvate thereof, and may be coordinated with an arbitrary number of solvent molecules with respect to the compound (I). Hydrates are preferred.
  • the compound (I) of the present invention has an asymmetric carbon atom, it includes racemates and all stereoisomers (diastereomers, enantiomers, etc.). Further, when the compound (I) of the present invention has a double bond, it includes any of the geometrical isomers present in the substituent arrangement of the double bond.
  • This step is a method for producing a compound represented by the formula (C 1) by reacting a compound represented by the formula (A) with a compound represented by the formula (B).
  • This step is particularly preferably performed in the presence of a base.
  • Bases include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, triethylamine ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine and the like can be used.
  • As a reaction solvent ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, acetonitrile, dimethyl sulfoxide and the like can be used. The reaction can be carried out at room temperature to 100 ° C.
  • An acid addition salt can also be used as the compound (B). In that case, the amount of the base used in the reaction may be increased.
  • This step can be performed under the same conditions as in step B.
  • This step can be performed under the same conditions as in steps ⁇ and ⁇ .
  • This step is a method for producing a compound represented by the formula (L) by reacting a compound represented by the formula C with a compound represented by the formula ( ⁇ ).
  • This step can be performed under the same conditions as in steps ⁇ , ⁇ and C.
  • This step is a method for producing a compound represented by the formula ( ⁇ ) by reacting a compound represented by the formula ( ⁇ ) with a compound represented by the formula ( ⁇ ).
  • This step is a Mitsunobu reaction and can be carried out in the presence of ethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine.
  • 1,1_azodicarbodipiperidine, ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ ⁇ ⁇ ' -tetramethyl azodicarboxamide, etc. can be used instead of azodicarboxylate ethyl.
  • tributylphosphine or the like can be used instead of triphenylphosphine.
  • As the reaction solvent tetrahydrofuran, toluene, benzene or the like can be used. reaction Can be performed at room temperature.
  • This step can be performed under the same conditions as in steps A, B, C and D.
  • This step can be performed under the same conditions as in steps A, B, C, D and F.
  • a base such as sodium hydride or potassium hydride and an alkali metal hydroxide
  • an alkali metal hydrogen carbonate an alkali metal carbonate
  • a deoxidizing agent such as an organic base
  • an oxidizing agent such as pyridinium dichromate, diyons reagent, manganese dioxide, potassium permanganate, ruthenium tetroxide and the like and dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloromethane, benzene
  • a solvent such as acetone
  • the amino or hydroxy of the compound is protected by a conventional method at an appropriate stage and then subjected to the reaction, and deprotected by treatment with an acid or base at an appropriate stage. Also good.
  • amino protecting group examples include phthalimide, lower alkoxy carbo yl (butoxy carbo yl (Boc), etc.), lower alk oxy carbo yl, halogeno alkoxy carbo yl, aryl lower alkoxy carbo yl, trialkylsilyl.
  • Lower alkyl sulfole, halogeno lower alkyl sulfole, aryl hydrocarbon, lower alkyl carbonate, aryl hydrocarbon, aryl aryl lower alkyl (benzyl etc.) and the like can be used.
  • Hydroxy protecting groups include alkyl (t-butyl, etc.), aralkyl (triphenylmethyl, benzyl), trialkylsilyl (t-butyldimethylsilyl, triisopropylpropylsilyl, etc.), alkyldiarylsilyl (t-butyldiphenyl).
  • -Lsilyl, etc. triaralkylsilyl (tribenzylsilyl, etc.), alkoxyalkyl (methoxymethyl, 1 ethoxyethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, etc.), alkoxyalkoxyalkyl (methoxyethoxymethyl, etc.), alkylthioalkyl (methylthiomethyl, etc.) , Tetrahydrobiral (tetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-1-yl, etc.), tetrahydrothiobiral (tetrahydrothiopyran-2-yl, etc.), tetrahydrofuranyl (tetrahydrofuran -Ill Etc.), tetrahydrothiofural (tetrahydrothiofuran 2-yl, etc.), aralkyl Examples thereof include oxyalkyl (benzyloxymethyl and the like) alkylsulfol,
  • the deprotection reaction is tetrahydrofuran, dimethylformamide, jetyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone,
  • a base such as hydrazine, pyridine, sodium hydroxide or lithium hydroxide or an acid such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or hydrofluoric acid may be used.
  • IT is an amino protecting group (for example, benzyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) and the like, and X 1G is halogen. The meanings of other symbols are as defined above. ]
  • Compound (02) is obtained by reacting compound (Ol) with a derivative having ring Q in the presence of a base. The protecting group of the obtained compound (02) is removed, and the compound (04) is reacted to obtain the compound (05).
  • R X is an amino protecting group (eg, benzyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), R Y is lower alkyl, etc., X 1G is hydroxy, Z 1 is 0, S, NR 9 It is. The meanings of the other symbols are as defined above. ]
  • Compound (P2) is obtained by reacting compound (P1) with a compound represented by the formula: X—C (R 9 ) —COOR Y in the presence of a base (eg, potassium carbonate).
  • a base eg, potassium carbonate
  • dimethylformamide or the like can be used as the solvent.
  • the obtained compound (P2) can be reduced to obtain compound (P3).
  • the reduction can be performed using lithium aluminum hydride or the like.
  • the obtained compound (P3) is reacted with mesyl chloride, etc., to convert X 1C> into a leaving group, and coupled with a compound having ring B.
  • R x is deprotected to obtain the compound (p5), and then reacted with a phenol isocyanate derivative to obtain the compound (P6).
  • a compound in which Z 1 is —S— or —NR 9 — can also be obtained by converting X 1C> of the compound (P3) to halogen and reacting the compound having ring B.
  • R X is an amino protecting group (eg, benzyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), R Y is lower alkyl, etc., x 1G is hydroxy or halogen, Z 1 is —O—, —S 1, NR 9 —.
  • R X is an amino protecting group (eg, benzyl, tert-butoxycarbonyl, etc.)
  • R Y is lower alkyl, etc.
  • x 1G is hydroxy or halogen
  • Z 1 is —O—
  • —S 1, NR 9 — The meanings of other symbols are as defined above.
  • Compound (Q1) force is also induced in compound (Q2), and COOR Y is reduced.
  • the reduction can be performed with lithium aluminum hydride or the like.
  • Rx is deprotected.
  • deprotection can be performed by catalytic reduction or the like.
  • the compound having ring Q is reacted in the presence of a base (for example, potassium carbonate) to obtain compound (Q4).
  • the compound (Q4) is reacted with a compound having a ring B to obtain a compound (05).
  • a compound in which Z 1 is 1 S or 1 NR 9 — can also be obtained by converting X 1C> of compound (Q4) to halogen and reacting the compound having ring B.
  • the pharmaceutical composition for PPAR antigens of the present invention is effective for all diseases related to PPAR, but is particularly hyperlipidemia, dyslipidemia, dyslipidemia, low HDL disease, high LDL disease, high V LDL disease, high TG disease, diabetes, hyperglycemia, insulin resistance, obesity, bulimia nervosa, arteriosclerosis, atherosclerosis, hypertension, syndrome X, ischemic disease, inflammation, allergic disease (inflammatory) Colitis, rheumatoid arthritis, chronic knee inflammation, multiple sclerosis, glomerulosclerosis, psoriasis, eczema, etc.), osteoporosis, infertility, cancer (breast cancer, colon cancer, colon cancer, ovarian cancer, lung cancer, etc.) ), Prevention and Z or treatment of Alzheimer's disease, Parkinsonism, and Graves' disease.
  • compounds having P PAR ⁇ selective agonist activity can be a medicinal product with excellent reasons such as being able to expect a high HDL-elevating action and reducing side effects.
  • compounds having P PAR ⁇ selective agonist activity can be a medicinal product with excellent reasons such as being able to expect a high HDL-elevating action and reducing side effects.
  • the compound of the present invention when administered as a pharmaceutical composition for a PPAR agonist, it can be administered either orally or parenterally.
  • Oral administration may be prepared and administered in a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, pills, liquids, syrups, buccals or sublinguals according to conventional methods.
  • any commonly used dosage form such as injection, intramuscular injection, intravenous administration, etc., suppositories, transdermal absorption agents, inhalants, etc. can be suitably administered. Since the compound of the present invention has high oral absorbability, it can be suitably used as an oral preparation.
  • An effective amount of the compound of the present invention is mixed with various pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, diluents and the like suitable for the dosage form as necessary. It can be a pharmaceutical preparation. In the case of an injection, it may be sterilized with an appropriate carrier to prepare a preparation. Specifically, as an excipient, lactose, sucrose, glucose, starch, calcium carbonate or crystalline cellulose is used as a binder.
  • Is methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, gelatin or polybutylpyrrolidone, and disintegrators are carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, starch, sodium alginate, agar powder, sodium lauryl sulfate, etc. Examples include talc, magnesium stearate or macrogol. As a suppository base, cacao butter, macrogol or methyl cell mouth can be used.
  • a solubilizing agent, suspending agent, emulsifying agent, stabilizing agent, preservative, isotonic agent, etc. that are usually used are added as appropriate.

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Description

明 細 書
PPARァゴニスト活性を有する誘導体
技術分野
[0001] 本発明はペルォキシソーム増殖活性化受容体 (以下、 PPARとする）ァゴニスト活 性を有し、医薬として有用な化合物に関する。
背景技術
[0002] 細胞内顆粒であるペルォキシソームは、カタラーゼ及び一群の酸化酵素を含む細 胞質内の小顆粒である。ペルォキシソームを増殖させるペルォキシソーム増殖薬は、 体内で脂質代謝の重要な調節因子として働くと考えられている。そのペルォキシソー ム増殖薬によって活性化される核内受容体 PPARは、内分泌、代謝、炎症等に関わ る多機能な受容体であることが判明しており、そのリガンドが種々の医薬品として応用 可能であるとして近年活発な研究が行われて 、る。
[0003] PPARは種々の動物臓器力 種々のサブタイプ遺伝子が見出されており、ファミリ 一を形成している。哺乳類においては PPAR α、 PPAR δ (PPAR j8と呼ばれること もある）および PPAR γの 3種のサブタイプに分類されて!、る。
[0004] 高脂血症薬として用いられて!/ヽるフイブラート類は、 PPAR aの活性化を介した血 清脂質改善遺伝子群の転写促進によりその活性を示すと考えられている。また、骨 代謝および非ステロイド性抗炎症薬の活性発現に PPAR aが関与している可能性も 示唆されている。
[0005] インスリン抵抗性改善剤であるチアゾリジンジオン系化合物は、 PPAR yのリガンド である。これらの化合物が血糖降下作用、脂質低下作用、脂肪細胞分化誘導作用 等を示すことから、 PPAR γァゴニストは、糖尿病、高脂血症、肥満等の治療薬として の開発が期待される。また、 PPAR γァゴニストは慢性膝炎、炎症性大腸炎、糸球体 硬化症、アルツハイマー症、乾癬、パーキンソン症、バセドウ氏病、慢性関節リウマチ 、癌 (乳癌、結腸癌、前立腺癌等)および不妊等の治療薬となり得るとして期待されて いる。
[0006] PPAR δを脂肪細胞特異的に過剰発現させたトランスジ ニックマウスが太りにく 、 こと等が報告されており、 PPAR δァゴ-ストは抗肥満薬、糖尿病薬になり得ると考え られている。さらに PPAR δァゴ-ストは結腸癌、骨粗しょう症、不妊、乾癬、多発性 硬化症等の治療薬としても可能性も示唆されて 、る。
[0007] これらの知見より、 PPARァゴ-ストは高脂血症、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗 性、肥満、動脈硬化、ァテローム性動脈硬化、高血圧、シンドロームお炎症、アレル ギー性疾患 (炎症性大腸炎、慢性関節リウマチ、慢性膝炎、多発性硬化症、糸球体 硬化症、乾癬等）、骨粗しょう症、不妊、癌、アルッノ、イマ一症、パーキンソン症、バセ ドウ氏病等の治療または予防に有用であるとして期待されている（非特許文献 1参照
) o
[0008] 特許文献 1には、ピぺラジンを含有するべンゾチアゾール誘導体が抗肥満薬等に 使用できるとして開示されている。しかし、 PPARァゴニスト活性については一切記載 されていない。
[0009] 特許文献 2には、ピぺラジンまたはピぺリジンを含有するべンゾチアゾール誘導体 またはべンゾォキサゾール誘導体が抗ウィルス剤として開示されている。しかし、 PP
Figure imgf000005_0001
ヽては一切記載されて!ヽな 、。
[0010] 特許文献 3には、ピロリジンを含有するべンゾォキサゾール誘導体が PPAR γァゴ 二ストとして開示されている。しかし、ピぺラジンおよびピぺリジンを含有する化合物は 記載されていない。
[0011] 特許文献 4および特許文献 5には、ピぺラジンを含有する化合物が抗アレルギー作 用等を有することが開示されている。非特許文献 2には、ピぺラジンを含有する化合 物がグリコプロテイン Ilb/IIIaアンタゴニストとして開示されている。特許文献 6には、ピ ペラジンを含有する化合物が CB1アンタゴニストとして開示されている。しかし、これ らの文献には PPARァゴ-スト活性にっ 、て一切記載されて ヽな 、。
[0012] 特許文献 7及び特許文献 8には、ピぺラジン及びピぺリジンを含有する化合物が P PARモデュレーターとして記載されている。ただし、これらの化合物はピペラジンとフ ェニル基との間にスルホ二ル基をリンカ一として持つことを特徴とする。
特許文献 1：国際公開第 WOOOZ006558号パンフレット
特許文献 2：欧州特許第 398425号明細書 特許文献 3 :国際公開第 W097Z31907号パンフレット
特許文献 4：特開平 05 - 345765号公報
特許文献 5：特開平 09 - 208570号公報
特許文献 6 :国際公開第 WO2006/060461号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 WO2004Z092117号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 WO2005Z115983号パンフレット
非特許文献 1：カレントメディシナルケミストリー (Current Medicinal Chemistry)、 20
03年、第 10卷、第 267— 280頁
非特許文献 2 :バイオオーガニック アンド メディカル ケミストリー レターズ (Bioorga nic &Medical Chemistry Letters) , 1998年、第 8卷、第 1531— 1536頁
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0013] 本発明の目的は、優れた PPARァゴ-ストを提供することにある。
課題を解決するための手段
[0014] 本発明者らは、鋭意研究の結果、優れた PPARァゴニストの合成に成功した。その 候補ィ匕合物を見出す手段として、コンピューター利用の分子設計技術を用い、所望 の薬理活性を持つ化合物の探索を実施した。すなわち、本発明者らは、 PDB (Prot ein Data Bank)に構造が登録されているペルォキシソーム増殖活性ィ匕受容体の立 体構造に基づいて、化合物 3次元データベース自動検索プログラムを用い、巿販化 合物データベースの化合物の中力 ヴァーチャル.スクリーニングにより PPARァゴ- ストとなり得る化合物を選定した。続いて、それらの選定されたィ匕合物の構造を基礎と して、多くの誘導体を合成し、合成した誘導体について、 PPAR δ、 aおよび γに対 する転写活性化試験、細胞毒性試験等を行い、活性が強く所望の薬理活性を持つ 化合物を選出し、さらにその誘導体合成を行うことにより、本発明を完成するに至った 。また、本発明者は、本発明の化合物が PPAR転写活性を有すること、薬物代謝酵 素に対する阻害が少なぐ代謝安定性及び水溶性も良いことも見出した。また、本発 明化合物は毒性が低ぐ医薬として使用するために十分安全であると考えられる。
[0015] 本発明は、 (1)式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000007_0001
環 Qは置換されて 、てもよ 、単環ァリール、置換されて 、てもよ 、単環へテロァリー ル、置換されて 、てもよ 、縮合ァリールまたは置換されて 、てもよ 、縮合へテロァリ ール（但し、環 Qは非置換 11H-ジベンズ [b, e]-ァゼピン- 6-ィルではない）であり、 Y1は単結合、— NR6—または— NR6— CO— (ここで R6は水素または置換されてい てもよ 、低級アルキルである）であり、
但し、環 Qが非置換単環ァリールの場合、 Y1は—NR6— CO—であり、
環 Qが単環ァリールかつ Y1が単結合の場合、環 Qはハロゲン化アルキルで置換され たフエニルであり、
環 Aは置換されていてもよい非芳香族へテロ環ジィル (但し、 Y1が単結合の場合、環 Qは環 Aを構成する窒素原子と結合する）であり、
式：— Υ^1—は
[化 2]
Figure imgf000008_0001
で示される基 (但し、 Υ^1 は— SO—ではなぐ環 Qが非置換べンゾチアゾール-
2
2-ィルまたはべンゾォキサゾール -2-ィルの場合、—Y^1—が—CH—CH—0—ま
2 2 たは 0—でない）であり、
R7は各々独立して水素、置換されて!、てもよ 、低級アルキルまたは置換されて！、て もよ!/ヽシクロアルキルであり、
R8および R9は各々独立して水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキルであり、 ηは 0〜3の整数であり、
Ζ1は単結合、 O—、—S または— NR9— (ここで R9は水素、置換されていてもよ い低級アルキル、置換されていてもよいァシル、置換されていてもよい低級アルキル スルホ-ルまたは置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ-ルである）であり、 環 Βは置換されて ヽてもよ 、芳香族炭素環ジィルまたは置換されて ヽてもよ 、芳香 族へテロ環ジィルであり、
Υ3は単結合、置換されていてもよぐ—Ο が介在していてもよい低級アルキレン、 -0-が介在して!/、てもよ!/、シクロアルキレンまたは置換されて!、てもよ!/、低級アル ケニレンであり、
Ζ2は COOR3、 C ( = NR3) NR14OR15、 CONHCN、
[化 3]
Figure imgf000009_0001
(ここで 、 R14および R15は各々独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル 、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいァリールまたは置換さ れて 、てもよ 、ヘテロァリールである）である、
(但し、式：— Υ^1—が
[化 4]
Figure imgf000009_0002
で示される基であり、 nが 0であり、 Z1が単結合の場合は除く）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(2)環 Aが
[化 5]
たは
Figure imgf000010_0001
[ここで X4は Nまたは CR5 (ここで R5は水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキル である）であり、 X5は 0、 S、 NR16または CR17R18 (ここで R16〜R18はそれぞれ独立し て水素、置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非芳香 族へテロ環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいアミノ 、置換されていてもよい低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換されてい てもよぃシクロアルキルである）である。但し、 X4が CR5かつ X5が CR17R18の場合は除 く。 R4は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい てもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルキ-ル、置換されていても ょ 、低級アルコキシまたは置換されて 、てもよ 、ァリールであり、 mは 0〜2の整数で ある。 X4力もの結合手は Y1と結合し、他方の結合手は Y2と結合する。 X5が NR16また は CR17R18の場合、該他方の結合手は X5と結合していてもよい。 ]で示される基であ る、（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(3)環 Aが
[化 6]
Figure imgf000011_0001
[ここで X4は Nまたは CIT (ここで R5は水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキル である）であり、 X5は NR16または CR17R18 (ここで R16〜R18はそれぞれ独立して水素、 置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非芳香族へテロ 環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいアミ入置換さ れて 、てもよ 、低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換されて 、てもよ!/ヽ シクロアルキルである）である。 R4は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい 低級アルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級ァ ルキ -ル、置換されて 、てもよ 、低級アルコキシまたは置換されて 、てもよ 、ァリー ルであり、 mは 0〜2の整数である。 X4からの結合手は Y1と結合し、他方の結合手は Y2と結合する。該他方の結合手は X5と結合していてもよい。 ]で示される基である、（ 1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(4)環 Aが
[化 7]
Figure imgf000011_0002
(R4は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい てもよ 、低級ァルケ-ル、置換されて 、てもよ 、低級アルキ-ルまたは置換されて ヽ てもよい低級アルコキシであり、 mは 1または 2の整数である。）で示される基である、（ 1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(5)環 Aが [化 8]
Figure imgf000012_0001
(R17は置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非芳香族 ヘテロ環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいァミノ、 置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換されて！、て もよぃシクロアルキルである。 N力もの結合手は Y1と結合し、 Cからの結合手は Y2と結 合する。）で示される基である、（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物、
(6)環 Aが
[化 9]
Figure imgf000012_0002
5 5)
[ここで Xは Nまたは CR (ここで Rは水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキル である）であり、 X5は NR16または CR17R18 (ここで R16 R18はそれぞれ独立して水素、 置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非芳香族へテロ 環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいアミ入置換さ れて 、てもよ 、低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換されて 、てもよ!/ヽ シクロアルキルである）である。但し、 X4が CR5かつ X5力 CR17R18の場合は除く。 R4は 各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい 低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルキ-ル、置換されていてもよい低級 アルコキシまたは置換されていてもよいァリールであり、 mは 0 2の整数である。 X4 からの結合手は Y1と結合し、他方の結合手は Y2と結合する。該他方の結合手は X5と 結合していてもよい。 ]で示される基である、（1)記載の化合物、その製薬上許容され る塩またはそれらの溶媒和物、 (7)環 Qが置換された縮合へテロァリールである、（1)または（2)記載の化合物、その 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(8)環 Qが置換されたべンゾフリル、置換されたべンゾチェ-ル、置換されたべンゾピ 口リル、置換されたべンゾォキサゾリル、置換されたべンゾイソキサゾリル、置換された ベンゾチアゾリル、置換されたべンゾイソチアゾリル、置換されたべンゾイミダゾリルま たは置換されたべンゾピラゾリルである、（1)または（2)記載の化合物、その製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(9)式：
[化 10]
Figure imgf000013_0001
[式中、
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい てもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルキ-ル、置換されていても ょ 、低級アルコキシまたは置換されて 、てもよ 、ァリールであり、
R2はハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァリール、置換 されて 、てもよ 、ァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ァリールチオまたは置換され ていてもよいへテロアリールであり、または
R1および R2は、隣接する炭素原子、 X1および X3を構成原子に含む 5員環と一緒に なって置換された縮合へテロァリールを形成してもよぐ X1は Nまたは CR1C)、
X3は NRn、 Oまたは S、
(ここで R1Gおよび R11は各々独立して水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキル である)である]で示される基である、（1)または（2)記載の化合物、その製薬上許容 される塩またはそれらの溶媒和物、
(11)式:
[化 12]
Figure imgf000014_0001
[式中、
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい てもよ 、低級ァルケ-ル、置換されて 、てもよ 、低級アルキ-ルまたは置換されて ヽ てもよ 、低級アルコキシであり、
R2はハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァリール、置換 されて 、てもよ 、ァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ァリールチオまたは置換され ていてもよいへテロアリールであり、または
R1および R2は、隣接する炭素原子、 X1および X3を構成原子に含む 5員環と一緒に なって置換された縮合へテロァリールを形成してもよぐ
X1は Nまたは CR12、
X3は NR13、 Oまたは S、 (ここで R12および R13は各々独立して水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキル である)である]で示される基である、（1)または（2)記載の化合物、その製薬上許容 される塩またはそれらの溶媒和物、
(12)式:
[化 14]
Figure imgf000015_0001
[化 15]
Figure imgf000015_0002
[式中、
R1はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキ ル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルキ-ルま たは置換されて 、てもよ 、低級アルコキシであり、
R2はハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァリール、置換 されて 、てもよ 、ァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ァリールチオまたは置換され て！、てもよ 、ヘテロァリールであり、
X1は Nまたは CR19、
X3は Nまたは CR2°
(ここで R19および R2Gは各々独立して水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキル である。但し、 X1または X3のいずれか一方は Nである。）である]で示される基である、 (1)または (2)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、 (13)式：— —が
Figure imgf000016_0001
で示される基であり、
R8および R9が各々独立して水素または低級アルキルであり、
n力^〜 2の整数であり、
Z1が単結合、 O または S である、（1)または（2)記載の化合物、その製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(14)環 Bが置換されて!、てもよ!/、フエ-レン、置換されて 、てもよ 、インドールジィル 、置換されていてもよいべンゾフランジィル、置換されていてもよいベンゾチォフェン ジィル、置換されて 、てもよ 、フランジィルまたは置換されて 、てもよ 、チォフェンジ ィルである、（1)または（2)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物、
( 15) Y3が単結合、置換されていてもよい低級アルキレン、—O 置換されていても ょ 、低級アルキレンまたは置換されて 、てもよ 、低級ァルケ-レンである、 (1)または (2)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(16) Z2が COOR3 (ここで R3は水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキルである )である、（1)または（2)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物、
(17)式:
[化 17]
Figure imgf000016_0002
[化 18]
Figure imgf000017_0001
[式中、
R1は水素であり、
R2は置換されていてもよいァリールであり、または
R1および R2は隣接する炭素原子、 X1および X3を構成原子に含む 5員環と一緒にな つて置換された縮合へテロァリールを形成してもよぐ
X1は Nまたは CR1G (ここで R1Gは水素である）であり、
X3は Oまたは Sである]で示される基であり、
Y1が単結合であり、
環 Aが
[化 19]
Figure imgf000017_0002
[ここで X4は Nであり、 X5は NR16または CR17R18 (ここで R16〜R18はそれぞれ独立し て水素、置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非芳香 族へテロ環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいアミノ 、置換されていてもよい低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換されてい てもよぃシクロアルキルである）である。 R4は各々独立して、ハロゲン、置換されてい てもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよ V、低級アルキ-ル、置換されて!、てもよ 、低級アルコキシまたは置換されて 、てもよ ぃァリールであり、 mは 0〜2の整数である。 X4力もの結合手は Y1と結合し、他方の結 合手は Y2と結合する。該他方の結合手は X5と結合していてもよい。 ]で示される基で あり、 式：— —が
[化 20]
Figure imgf000018_0001
で示される基であり、
R8および R9が各々独立して水素または低級アルキルであり、
n力^〜 2の整数であり、
Z1が単結合、—O または S であり、
環 Bが置換されていてもよいフエ-レン（置換基としては、ハロゲン、低級アルキルま たは低級アルコキシ）、置換されていてもよいフランジィル（置換基としては、ハロゲン 、低級アルキルまたは低級アルコキシ)または置換されて 、てもよ ヽチォフェンジィル (置換基としては、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ)であり、
Y3が単結合、置換されていてもよい低級アルキレン (置換基としては、ハロゲンまた は低級アルキレン）、 O 置換されていてもよい低級アルキレン（置換基としては、 低級アルキレンまたはハロゲン）、置換されていてもよい低級ァルケ-レン (置換基と しては、低級アルキレンまたはハロゲン）であり、
Z2が COOR3 (ここで R3は水素または低級アルキルである）である、（1)記載の化合物 、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(18)式:
[化 21]
Figure imgf000018_0002
[化 22]
Figure imgf000019_0001
(式中、
R1はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキ ル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルキ-ルま たは置換されて 、てもよ 、低級アルコキシであり、
R2は置換されて 、てもよ 、アルキルまたは置換されて 、てもよ 、ァリールであり X1は Nまたは CR19、
X3は Nまたは CR2°
(ここで R19および R2Gは各々独立して水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキル である。但し、 X1または X3のいずれか一方は Nである。）である]で示される基であり、 Y1が単結合であり、
環 Aが
[化 23]
Figure imgf000019_0002
[ここで X4は Nであり、 X5は NR16または CR17R18 (ここで R16〜R18はそれぞれ独立し て水素、置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非芳香 族へテロ環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいアミノ 、置換されていてもよい低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換されてい てもよぃシクロアルキルである）である。 R4は各々独立して、ハロゲン、置換されてい てもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよ V、低級アルキ-ル、置換されて!、てもよ 、低級アルコキシまたは置換されて 、てもよ ぃァリールであり、 mは 0〜2の整数である。 X4力もの結合手は Y1と結合し、他方の結 合手は Y2と結合する。該他方の結合手は X5と結合していてもよい。 ]で示される基で あり、
式：— —が
[化 24]
Figure imgf000020_0001
で示される基であり、
R8および R9が各々独立して水素または低級アルキルであり、
n力^〜 2の整数であり、
Z1が単結合、—O または S であり、
環 Bが置換されていてもよいフエ-レン（置換基としては、ハロゲン、低級アルキルま たは低級アルコキシ）、置換されていてもよいフランジィル（置換基としては、ハロゲン 、低級アルキルまたは低級アルコキシ)または置換されて 、てもよ ヽチォフェンジィル (置換基としては、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ)であり、
Y3が単結合、置換されていてもよい低級アルキレン (置換基としては、ハロゲンまた は低級アルキレン）、 O 置換されていてもよい低級アルキレン（置換基としては、 低級アルキレンまたはハロゲン）、置換されていてもよい低級ァルケ-レン (置換基と しては、低級アルキレンまたはハロゲン）であり、
Z2が COOR3 (ここで R3は水素または低級アルキルである）である、（1)記載の化合物 、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
( 19) Y1が単結合であり、
環 Aが
[化 25]
{ 4)m
(R4は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい てもよ 、低級ァルケ-ル、置換されて 、てもよ 、低級アルキ-ルまたは置換されて ヽ てもよい低級アルコキシであり、 mは 1または 2の整数である。）で示される基であり、 式：— —が
[化 26]
Figure imgf000021_0001
で示される基であり、
R8および R9が各々独立して水素または低級アルキルであり、
nが 1〜2の整数であり、
Z1が単結合または O であり、
環 Bが置換されて!、てもよ!/、フエ-レンであり、
Y3が置換されて 、てもよ 、低級アルキレン (置換基としては、ハロゲンまたは低級ァ ノレキレン）または O 置換されて!、てもよ！/、低級アルキレン (置換基としては、低級 アルキレンまたはハロゲン）であり、
Z2が COOR3 (ここで R3は水素または低級アルキルである）である、（1)記載の化合物 、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
^(^Y1が単結合であり、
環 Αが
[化 27]
Figure imgf000021_0002
(R は置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非芳香族 ヘテロ環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいァミノ、 置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換されて！、て もよぃシクロアルキルである。 N力もの結合手は Y1と結合し、 Cからの結合手は Y2と結 合する。）で示される基であり、 式：— —が
[化 28]
Figure imgf000022_0001
で示される基であり、
R8および R9が各々独立して水素または低級アルキルであり、
nが 2であり、
Z1がー O であり、
環 Bが置換されて!、てもよ!/、フエ-レンであり、
Y3が置換されて 、てもよ 、低級アルキレン (置換基としては、ハロゲンまたは低級ァ ノレキレン）または O 置換されて!、てもよ！/、低級アルキレン (置換基としては、低級 アルキレンまたはハロゲン）であり、
Z2が COOR3 (ここで R3は水素または低級アルキルである）である、（1)記載の化合物 、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(21) (1)〜（20)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物、
(22) (1)〜（20)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物を有効成分とするペルォキシソーム増殖活性化受容体が関連する疾 患の予防および Zまたは治療のために用いる医薬糸且成物、
(23)式:
[化 29]
Figure imgf000022_0002
(式中、環 Qは（1)と同意義であり、
R4はハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アル ケ -ル、置換されて 、てもよ 、低級アルキ-ルまたは置換されて 、てもよ 、低級アル コキシである。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、
(24)式:
[化 30]
Figure imgf000023_0001
(式中、 Y2、
Figure imgf000023_0002
環 Β、 Υ3、 Ζ2は（1)と同意義であり、
R4は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていて もよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルキ-ル、置換されていてもよ V、低級アルコキシまたは置換されて 、てもよ 、ァリールであり、 Rxは水素またはァミノ 保護基である)で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、
(25)式:
[化 31]
Figure imgf000023_0003
(式中、環 Qは（1)と同意義であり、
R17は置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非芳香族へ テロ環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいアミ入置 換されて 、てもよ 、低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換されて ヽても ょ ヽシクロアルキルであり、
R8および R9が各々独立して水素または低級アルキルであり、
nが 1から 3の整数であり、
X1Gがハロゲンまたはヒドロキシである。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和 物、 (26)式:
[化 32]
Figure imgf000024_0001
(式中、 R4はそれぞれ独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置 換されて 、てもよ 、低級ァルケ-ル、置換されて!、てもよ 、低級アルキ-ルまたは置 換されていてもよい低級アルコキシであり、 mは 1または 2であり、 Rxは水素またはアミ ノ保護基である)で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、
(27)式:
[化 33]
Figure imgf000024_0002
(式中、 R4は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換され て!、てもよ 、低級ァルケ-ル、置換されて!、てもよ 、低級アルキ-ルまたは置換され て!、てもよ 、低級アルコキシであり、 R8および R9が各々独立して水素または低級ァ ルキルであり、 nが 1から 3の整数であり、 Rxは水素またはァミノ保護基であり、 X1Gはヒ ドロキシまたはハロゲンである）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、 (28)式:
[化 34]
Figure imgf000024_0003
(式中、 R1'は置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非 芳香族へテロ環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよい アミ入置換されていてもよい低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換され て！、てもよ ヽシクロアルキルであり、
R8および R9が各々独立して水素または低級アルキルであり、
nが 1から 3の整数であり、
X1Gがハロゲンまたはヒドロキシであり、 Rxは水素またはァミノ保護基である。）で示さ れる化合物、その塩、それらの溶媒和物、を提供する。
[0016] さらに、上記化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与する ことを特徴とする、 PPAR活性化方法、詳しくは高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化
、ァテローム性動脈硬化、高血糖および Zまたはシンドローム Xの治療方法および Z または予防方法を提供する。
[0017] 別の態様として、 PPAR活性ィ匕のための医薬、詳しくは高脂血症、糖尿病、肥満、 動脈硬化、ァテローム性動脈硬化、高血糖および zまたはシンドローム Xの治療およ び zまたは予防のための医薬を製造するための、上記化合物、その製薬上許容され る塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
発明の効果
[0018] 後述の試験結果力も明らかな通り、本発明化合物は PPARァゴニスト作用を示し、 本発明化合物は医薬品、特に高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化、ァテローム性動 脈硬化、高血糖および zまたはシンドローム Xの治療および zまたは予防のための 医薬として非常に有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0019] 以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は、 単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になつて使用されている場合も 、同一の意義を有する。
[0020] 「単環ァリール」とは、炭素数 6〜12の炭素原子からなる単環の芳香族炭素環式基 を意味し、例えば、フエニル等が挙げられる。
「縮合ァリール」としては、炭素数 6〜12の炭素原子からなる単環の芳香族炭素環 式基に、 1〜4個の単環の芳香族炭素環 (炭素数 6〜12の炭素原子力もなる単環の 芳香族炭素環)が縮合した芳香族炭素環式基を意味し、例えば、ナフチル、アントリ ル、フエナントリル等が挙げられる。結合手をいずれの環に有していてもよい。好まし くは、ナフチノレである。
「ァリール」とは、上記「単環ァリール」および上記「縮合ァリール」を意味する。
「ァラルキル」は、 1〜3個の上記「ァリール」が置換した上記「アルキル」を意味する 。例えば、ベンジル、フエネチル、フエ-ルプロピル、トリチル等があげられる。
「単環へテロァリール」とは、 0、 Sおよび N力 任意に選択されるへテロ原子を環内 に 1以上有する 4〜8員の単環芳香族へテロ環式基を意味し、具体的にはピロリル、 イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジ -ル、ピリミジ -ル、ピラジュル、トリアゾリ ル、トリアジニル、テトラゾリル、イソォキサゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、ィ ソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チェ-ル等があげられる。特に、 5 員または 6員の単環芳香族へテロ環式基が好ま 、。
「縮合へテロァリール」とは、上記「単環へテロァリール」から誘導される単環芳香族 ヘテロ環に芳香族炭素環 (上記「ァリール」から誘導される芳香族炭素環)または芳 香族へテロ環 (0、 Sおよび N力も任意に選択されるへテロ原子を環内に 1以上有す る 4〜8員の芳香族へテロ環）が縮合した縮合芳香族へテロ環力 誘導される基を意 味し、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジ -ル、キノリル、イソキノリル、 シンノリニル、フタラジュル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、 プテリジ -ル、ベンゾビラ-ル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソォキサゾリル、ベンズォ キサゾリル、ベンズォキサジァゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン ゾチアジアゾリノレ、ベンゾフリノレ、イソベンゾフリノレ、ベンゾチェ二ノレ、ベンゾトリアゾリ ル、イミダゾピリジル、トリァゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ビラジノピリダジ -ル、キ ナゾリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロべンゾチェニル、カルバゾリル、アタリジニ ル、キサンテニル、フエノチアジニル、フエノキサチイニル、フエノキサジニル、ジベン ゾフリル等が挙げられる。「縮合へテロァリール」である場合、結合手をいずれの環に 有していてもよい。特に、 5員または 6員の単環芳香族へテロ環にベンゼン環が縮合 した縮合へテロァリールが好まし 、。
「ヘテロァリール」とは、上記「単環へテロァリール」及び「縮合へテロァリール」を意 味する。 「ヘテロァラルキル」は、 1〜3個の上記「ヘテロァリール」が置換した上記「アルキル 」を意味する。
「非芳香族へテロ環式基」は、 0、 Sおよび Nから任意に選択されるへテロ原子を環 内に 1以上有する 4〜8員の単環非芳香族へテロ環式基、または上記「単環非芳香 族へテロ環式基」に芳香族炭素環 (上記「ァリール」から誘導される芳香族炭素環)、 芳香族へテロ環 (0、 Sおよび Nから任意に選択されるへテロ原子を環内に 1以上有 する 4〜8員の芳香族へテロ環）、単環非芳香族へテロ環 (上記「単環非芳香族へテ 口環式基」から誘導される単環非芳香族へテロ環）、シクロアルカン（下記「シクロアル キル」から誘導される環）が縮合した縮合非芳香族へテロ環式基を意味し、具体的に は、インドリニル、ジォキサニル、チイラニル、ォキシラエル、ォキサチオラニル、ァゼ チジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ビラ ゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピぺラジュル、ピペラジノ、モルホリ -ル、モルホリノ、ォキサジアジ-ル、ジヒドロピリジル等が挙げられる。
「ヘテロ環式基」とは、上記「ヘテロァリール」および上記「非芳香族へテロ環式基」 を含有する。例えば、モルホリ入ピペリジ入ピペラジ入フリル、チェ-ル、ピリジル 等が含まれる。
「非芳香族へテロ環ジィル」とは、 0、 Sおよび N力 任意に選択されるへテロ原子を 環内に 1以上有する 4〜10員の非芳香族へテロ環力も水素原子を 2つ除いてできる 2価の基を包含する。なお、該非芳香族へテロ環は、アルキレンで架橋されていても よい。好ましくはピペリジンジィル、ピぺラジンジィル、モルホリンジィル、ジォキサンジ ィル、ピロリジンジィル、ピロリンジィル、イミダゾリンジィル、イミダゾリジンジィル等が あげられる。例えば、環 Aの「非芳香族へテロ環ジィル」としては、以下の基が例示さ れる。
[化 35] たは
Figure imgf000028_0001
[ここで、 X4は Nまたは CR5 (ここで R5は水素または置換されて 、てもよ 、低級アル キルである）であり、 X5は 0、 S、 NR16または CR17R18 (ここで R16〜R18はそれぞれ独 立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい非芳香族へ テロ環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいアミ入置 換されて 、てもよ 、低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換されて ヽても よいシクロアルキルである）である。但し、 X4が CR5かつ X5が CR17R18の場合は除く。 R4は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていて もよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルキ-ル、置換されていてもよ V、低級アルコキシまたは置換されて!、てもよ!/、ァリールであり、 mは 0〜2の整数であ る。]
なお、上記において、 X4力も伸びる結合手は Y1に結合し、他方の結合手は Y2に結 合する。 X5が NR16または CR17R18である場合、該他方の結合手が X5に結合する場 合も含まれる。該他方の結合手は、 X5に結合する場合が好ましい。
[0023] 「X5が NR16の場合、該他方の結合手は X5に結合する」とは、以下を意味する。
[化 36]
(R )m
,— xj) 、
Figure imgf000029_0001
(式中、各記号は、上記と同意義。 )
[0024] 「X5が CR17R18の場合、該他方の結合手は X5に結合する」とは、以下を意味する。
[化 37]
Figure imgf000030_0001
(式中、各記号は、上記と同意義。 )
[0025] 「芳香族炭素環ジィル」とは、上記「ァリール」から水素原子を 1つ除いてできる 2価 の基を包含する。例えば、フエ二レン、ナフチレン等があげられ、好ましくはフエ-レン である。
[0026] 「芳香族へテロ環ジィル」とは、上記「ヘテロァリール」力 水素原子を 1っ除 、てで きる 2価の基を包含する。具体的にはピロールジィル、イミダゾールジィル、ピラゾー ルジィル、ピリジンジィル、ピリダジンジィル、ピリミジンジィル、ピラジンジィル、トリア ゾールジィル、トリアジンジィル、イソォキサゾールジィル、ォキサゾールジィル、ォキ サジァゾールジィル、イソチアゾールジィル、チアゾールジィル、チアジアゾールジィ ル、フランジィル、チォフェンジィル、インドールジィル、ベンゾフランジィルおよびべ ンゾチオフヱンジィル等が挙げられる。好ましくは、インドールジィル、ベンゾフランジ ィル、ベンゾチォフェンジィル、フランジィル、チォフェンジィルであり、特に、単環の 芳香族へテロ環ジィルが好ましぐさら〖こは、フランジィル (特に、フラン- 2,5-ジィル） 、チォフェンジィル（特に、チォフェン- 2,5-ジィル）が好ましい。
[0027] 「低級アルキル」とは、炭素数 1〜10、好ましくは炭素数 1〜6、さらに好ましくは炭 素数 1〜4の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、ェチル、 n—プロ ピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 n—ペン チル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、 n—へプチル、イソへ プチル、 n—ォクチル、イソオタチル、 n—ノ-ルおよび n—デシル等が挙げられる。
[0028] 「低級ァルケ-ル」とは、任意の位置に 1以上の二重結合を有する炭素数 2〜10、 好ましくは炭素数 2〜6、さらに好ましくは炭素数 2〜4の直鎖または分枝状のアルケ -ルを包含する。具体的にはビュル、プロべ-ル、イソプロべ-ル、ブテュル、イソブ テニノレ、プレニノレ、ブタジェニノレ、ペンテ二ノレ、イソペンテ二ノレ、ペンタジェ二ノレ、へ キセニノレ、イソへキセニル、へキサジェニル、ヘプテニル、ォクテニル、ノネニルおよ びデセニル等を包含する。
[0029] 「低級アルキニル」とは、炭素数 2〜10、好ましくは炭素数 2〜6、さらに好ましくは 炭素数 2〜4の直鎖状または分枝状のアルキニルを意味し、具体的には、ェチニル、 プロピニノレ、ブチニノレ、ペンチ二ノレ、へキシニノレ、へプチ二ノレ、ォクチ二ノレ、ノニニノレ
、デシ二ル等を包含する。これらは任意の位置に 1以上の三重結合を有しており、さ らに二重結合を有して 、てもよ!/、。
[0030] 「シクロアルキル」とは、炭素数 3〜9、好ましくは 3〜6のシクロアルキルを包含する。
具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロ ヘプチルおよびシクロォクチル等が挙げられる。
[0031] 「シクロアルキレン」とは、炭素数 3〜9、好ましくは 3〜6のシクロアルキレンを包含す る。具体的にはシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロへキシレ ン、シクロへプチレン、シクロオタチレン等が挙げられる。特に好ましくはシクロプロピ レンである。
[0032] 「一 O—が介在していてもよいシクロアルキレン」とは、上記「シクロアルキレン」の末 端に一 O—が 1または 2個介在して 、てもよ ヽシクロアルキレンを意味する。例えば、 [化 38]
Figure imgf000032_0001
で示される基等が挙げられる。
[0033] 「ァシル」とは（a)上記「アルキル」が置換したカルボ-ルもしくは上記「ァルケ-ル」 が置換したカルボ-ル、（b)上記「シクロアルキル」が置換したカルボ-ル、（c)上記「 ァリール」が置換したカルボ-ルおよび（d)ホルミルを包含する。具体的には、ホルミ ル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロィル、へキサノ ィル、アタリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノィル、シクロプロピルカルボ -ル、シクロへキシルカルボ-ル、シクロォクチルカルポ-ルおよびベンゾィル等を包 含する。
[0034] 「低級アルキレン」とは、炭素数 1〜10、好ましくは炭素数 1〜6、さらに好ましくは炭 素数 1〜3の直鎖または分枝状のアルキレンを包含する。具体的にはメチレン、ェチ レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、メチルメチレン、プ ロピレン、ジメチルメチレン、 1,1-ジメチルエチレン、 1,2-ジメチルエチレン等が挙げら れる。特に好ましくはメチレン、エチレン、ジメチルメチレンである。
[0035] 「ー0 が介在していてもよい低級アルキレン」とは、上記「アルキレン」の一部に O—力^〜 3個介在していてもよいアルキレンを意味する。なお、アルキレンの末端に —O が介在しているものも含まれる。例えば、 -O-CH―、 -CH O 、 C
2 2
H -O-CH 一、 -O-CH -CH 一、 -CH CH O 、 一 O CH (CH )
2 2 2 2 2 2 3 一、 一 O C (CH ) 一、 -O-CH -CH 一 O 、 一 O CH (CH )—0 、 一 O
3 2 2 2 3
— C (CH ) —O 等があげられる。
3 2
「一 O 置換されて!、てもよ 、低級アルキレン」は、アルキレンの末端に o が介 在しているものを意味する。 [0036] 「低級ァルケ-レン」とは、任意の位置に 1以上の二重結合を有する炭素数 2〜： L0 、好ましくは炭素数 2〜6、さらに好ましくは炭素数 2〜4の直鎖または分枝状のアル ケ-レンを包含する。例えば、ビ-レン、プロべ-レン等があげられる。
[0037] 「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素、塩素お よび臭素が好ましい。
[0038] 「低級アルコキシ」のアルキル部分は、上記「低級アルキル」と同意義である。
[0039] 「置換されて!、てもよ!/、低級アルキル」、「置換されて!、てもよ!/、低級アルキルスルホ -ル」、「置換されて 、てもよ 、低級ァルケ-ル」、「置換されて 、てもよ 、低級アルキ -ル」、「置換されて 、てもよ 、低級アルキレン」、「置換されて 、てもよ 、低級ァルケ 二レン」、「置換されていてもよい低級アルコキシ」、「置換されていてもよいァシル」の 置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換さ れていてもよい低級アルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアミ入メルカプト、置換 されていてもよい低級アルキルチオ、ァシル、ァシルォキシ、置換されていてもよいィ ミ入カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボ-ル、置換されていて もよい力ルバモイル、置換されていてもよいチォカルバモイル、置換されていてもよい 力ルバモイルォキシ、置換されていてもよいチォカルバモイルォキシ、置換されてい てもよぃスルファモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホ -ル、置換されて いてもよい低級アルキルスルホ -ルォキシ、シァ入ニトロ、置換されていてもよいシク 口アルキル、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよいァリ ール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置 換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ル、置換されて!、てもよ 、ァリールスルホ -ルォ キシ、置換されていてもよいへテロ環式基、置換されていてもよいへテロ環ォキシ、置 換されて！/、てもよ！/、低級アルキレン、置換されて!、てもよ！/、低級アルキレンジォキシ、 ォキソが挙げられ、任意の位置がこれら力 選択される 1以上の基で置換されていて もよい。置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルキレン ジォキシが置換基である場合、 2つの結合手が一つの炭素原子に結合し、スピロ環 を形成して 、てもよ 、し、別々の原子に結合し隣接する炭素原子と一緒になつて環を 形成していてもよい。 「ヘテロ環ォキシ」のへテロ環部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。
「置換されていてもよい単環ァリール」、「置換されていてもよい単環へテロァリール」 、「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいァラルキル」、「置換され ていてもよいァリールォキシ」、「置換されていてもよいァリールチオ」、「置換されてい てもよいへテロァリール」、「置換されていてもよいへテロアラルキル」、「置換されてい てもよいへテロァリールォキシ」、「置換されていてもよいへテロアリールチオ」、「置換 された縮合ァリール」、「置換された縮合へテロァリール」、「置換されて 、てもよ 、ァリ 一ルスルホニル」、「置換されて 、てもよ 、芳香族炭素環ジィル」、「置換されて ヽても ょ 、芳香族へテロ環ジィル」、「置換されて 、てもよ 、非芳香族へテロ環式基」の置換 基としては、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケ -ル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル ォキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていて もよい低級アルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアミ入メルカプト、置換されてい てもよい低級アルキルチオ、ァシル、ァシルォキシ、置換されていてもよいイミ入カル ボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボ-ル、置換されていてもよい力 ルバモイル、置換されていてもよいチォカルバモイル、置換されていてもよい力ルバ モイルォキシ、置換されていてもよいチォカルバモイルォキシ、置換されていてもよい スルファモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホ -ル、置換されていてもよ い低級アルキルスルホ -ルォキシ、シァ入ニトロ、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよいァリール、置 換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されて いてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置 換されていてもよいへテロ環式基、置換されていてもよいへテロ環ォキシ、置換され て！、てもよ 、低級ァノレキレン、置換されて!、てもよ 、低級アルキレンジォキシが挙げ られ、任意の位置がこれら力 選択される 1以上の基で置換されていてもよい。置換 されて 、てもよ 、低級アルキレン、置換されて!、てもよ 、低級アルキレンジォキシが 置換基である場合、別々の原子に結合し隣接する炭素原子と一緒になつて環を形成 していてもよい。 上記の置換基の中で、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級 アルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ）、置換されていてもよい低級アルケ -ル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ）、置換されていてもよい低級アルコキシ（ 置換基としては、ハロゲン、ァリール）、カルボキシ、低級アルコキシカルボ-ル、置換 されていてもよい力ルバモイル（置換基としては、低級アルキル、ァリール）、置換され ていてもよいアミノ（置換基としては、ァシル、低級アルキル）、メルカプト、低級アルキ ルチオ、ァシル、ァシルォキシ、シァ入ニトロ、ァリール、ヘテロ環式基、低級アルキ レン、低級アルキレンジォキシであり、特に、ハロゲン、置換されていてもよい低級ァ ルキル (置換基としては、ハロゲン）が好ましい。
「置換されたべンゾフリル」、「置換されたべンゾチェ-ル」、「置換されたべンゾピロ リル」、「置換されたべンゾォキサゾリル」、「置換されたべンゾイソキサゾリル」、「置換 されたベンゾチアゾリル」、「置換されたべンゾイソチアゾリル」、「置換されたべンゾイミ ダゾリル」、「置換されたべンゾピラゾリル」の置換基は、上記「置換された縮合へテロ ァリール」の置換基と同意義である。
「置換されて 、てもよ 、フエ-レン」の置換基は、「置換されて 、てもよ 、芳香族炭 素環ジィル」の置換基と同意義である。
「置換されて 、てもよ 、インドールジィル」、「置換されて 、てもよ 、ベンゾフランジィ ル」、「置換されて 、てもよ 、ベンゾチォフェンジィル」、「置換されて 、てもよ 、フラン ジィル」、「置換されていてもよいチォフェンジィル」の置換基は、上記「置換されてい てもよ ヽ芳香族へテロ環ジィル」の置換基と同意義である。
「置換されて 、てもよ 、非芳香族へテロ環ジィル」の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ 、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキ-ルォキ シ、置換されていてもよいアミ入メルカプト、置換されていてもよい低級アルキルチオ 、ァシル、ァシルォキシ、置換されていてもよいイミ入カルボキシ、置換されていても よい低級アルコキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されてい てもよいチォカルバモイル、置換されていてもよい力ルバモイルォキシ、置換されて いてもよいチォカルバモイルォキシ、置換されていてもよいスルファモイル、置換され て 、てもよ 、低級アルキルスルホ -ル、置換されて!、てもよ！/、低級アルキルスルホ二 ルォキシ、シァ入ニトロ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよ ぃシクロアルキルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリ ールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいァリールスル ホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテ 口環式基、置換されていてもよいへテロ環ォキシ、置換されていてもよい低級アルキ レン、置換されていてもよい低級アルキレンジォキシ、ォキソが挙げられ、任意の位 置がこれら力 選択される 1以上の基で置換されて 、てもよ 、。置換されて!、てもよ!/ヽ 低級ァノレキレン、置換されて 、てもよ 、低級アルキレンジォキシが置換基である場合
、 2つの結合手が一つの炭素原子に結合し、スピロ環を形成していてもよいし、別々 の原子に結合し隣接する炭素原子と一緒になつて環を形成して ヽてもよ 、。
[0042] 「置換されて 、てもよ 、低級アルキ-ルォキシ」、「置換されて 、てもよ 、低級アルキ ルチオ」、「置換されて 、てもよ 、低級アルコキシカルボ-ル」、「置換されて 、てもよ
V、低級アルキルスルホ -ルォキシ」、「置換されて!、てもよ!/、シクロアルキル」、「置換 されて 、てもよ 、シクロアルキルォキシ」、「置換されて!、てもよ!/、ァリールスルホ-ル 」、「置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ルォキシ」、「置換されて 、てもよ 、ヘテロ 環式基」、「置換されて 、てもよ 、ヘテロ環ォキシ」、「置換されて 、てもよ 、低級アル キレンジォキシ」の置換基は上記「置換されて 、てもよ 、低級アルキル」の置換基と 同様である。
[0043] 「置換されていてもよいァミノ」、「置換されていてもよいィミノ」、「置換されていてもよ
V、力ルバモイル」、「置換されて 、てもよ 、チォ力ルバモイル」、「置換されて 、てもよ
V、力ルバモイルォキシ」、「置換されて 、てもよ 、チォ力ルバモイルォキシ」、「置換さ れて 、てもよ 、スルファモイル」の置換基としては上記「置換されて!、てもよ!/、低級ァ ルキル」と同様のものが挙げられる。これらの置換基力 窒素原子上にモノまたはジ 置換していてもよい。特に、低級アルキル、ァリール、ヘテロ環式基、ァシル、低級ァ ルコキシカルボ-ル、低級アルキルスルホ -ル、ァリールスルホ -ルが好ましい。
[0044] 以下に、式 (I)で示される化合物の各置換基の好ましい態様を説明する。
[0045] 環 Qは、置換されて!、てもよ 、単環ァリール、置換されて!、てもよ 、単環へテロァリ ール、置換されて 、てもよ 、縮合ァリールまたは置換されて 、てもよ 、縮合へテロァ リールであり、好ましくは、少なくとも 1個の R2で置換され、さらに置換されていてもよ い単環ァリール、少なくとも 1個の R2で置換され、さらに置換されていてもよい単環へ テロアリール（ここで各々 R2はハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されて いてもよいァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいァリー ルォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されていてもよいへテロアリール 、置換されていてもよいへテロアラルキル、置換されていてもよいへテロアリールォキ シまたは置換されていてもよいへテロアリールチオである）、置換された縮合ァリール または置換された縮合へテロァリールである。特に、 1個の R2で置換され、さらに置換 されて 、てもよ 、単環へテロァリール（ここで R2はハロゲン、置換されて!、てもよ！/ヽァ ルキル、置換されていてもよいァリールである）、置換された縮合ァリールまたは置換 された縮合へテロァリールが好ま 、。
「さらに置換されていてもよい」とは、置換基 R2以外にも、置換基を有していてもよい ことを意味する。該置換基は、 R2と同じ置換基であってもよい。
置換された縮合へテロァリールとしては、置換されたべンゾフリル、置換されたベン ゾチェ-ル、置換されたべンゾピロリル、置換されたべンゾォキサゾリル、置換された ベンゾイソキサゾリル、置換されたべンゾチアゾリル、置換されたべンゾイソチアゾリル 、置換されたべンゾイミダゾリルまたは置換されたべンゾピラゾリルが挙げられ、特に 好ましくは置換されたべンゾチアゾリル (置換基としては、ハロゲン、置換されていても よい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、ァリール、低級アルキルス ルホ -ル、置換されていてもよい力ルバモイル）が挙げられる。
環 Qとしては、特に、以下が好まし 、。式：
[化 39]
Figure imgf000037_0001
[式中、
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい てもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルキ-ル、置換されていても ょ 、低級アルコキシまたは置換されて 、てもよ 、ァリールであり、
R2はハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァリール、置換 されて 、てもよ 、ァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ァリールチオまたは置換され て！、てもよ 、ヘテロァリールであり、
または、 R1および R2は隣接する炭素原子と一緒になつて置換されて 、てもよ 、環を 形成してもよぐ
X1は Nまたは CR1C)、
X3は NRn、 0または S、
(ここで R1G及び R11は各々独立して水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキルで ある）である]で示される基、
式：
[化 40]
Figure imgf000038_0001
[式中、
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい てもよ 、低級ァルケ-ル、置換されて 、てもよ 、低級アルキ-ルまたは置換されて ヽ てもよ 、低級アルコキシであり、
R2はハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァリール、置換 されて 、てもよ 、ァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ァリールチオまたは置換され て！、てもよ 、ヘテロァリールであり、
または、 R1および R2は隣接する炭素原子と一緒になつて置換されて 、てもよ 、環を 形成してもよぐ
X1は Nまたは CR12、
X3は NR13、 Oまたは S、 (ここで R12および R13は各々独立して水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキル である）である]で示される基、または
式：
[化 41]
Figure imgf000039_0001
[式中、
R1はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキ ル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルキ-ルま たは置換されて 、てもよ 、低級アルコキシであり、
R2はハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァリール、置換 されて 、てもよ 、ァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ァリールチオまたは置換され て！、てもよ 、ヘテロァリールであり、
X1は Nまたは CR19
X3は Nまたは CR2°
(ここで R19および R2Gは各々独立して水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキル である。但し、 X1または X3のいずれか一方は Nである。）である。 ]
で示される基が好ましい。
また、環 Qの「置換された縮合へテロァリール」としては、以下の態様も好ま
[化 42]
Figure imgf000040_0001
(Rは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、 置換されて 、てもよ 、低級ァルケ-ル、置換されて 、てもよ 、低級ァルケ-ルォキシ 、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい 低級アルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアミ入メルカプト、置換されていてもよ い低級アルキルチオ、ァシル、ァシルォキシ、置換されていてもよいイミ入カルボキ シ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバ モイル、置換されていてもよいチォカルバモイル、置換されていてもよい力ルバモイ ルォキシ、置換されていてもよいチォカルバモイルォキシ、置換されていてもよいス ルファモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホ -ル、置換されていてもよい 低級アルキルスルホ -ルォキシ、シァ入ニトロ、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよいァリール、置 換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置換されて いてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ルォキシ、置 換されていてもよいへテロ環式基、置換されていてもよいへテロ環ォキシであり、 R， は水素または上記 Rと同意義である。ただし、 R'が上記 Rから選択される基である場 合は、 Rは水素でもよい。 )
環 Qの「少なくとも 1個の R2で置換され、さらに置換されていてもよい単環へテロァリ
Figure imgf000041_0001
(R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルキ-ル、置換されていて もよい低級アルコキシまたは置換されていてもよいァリールであり、 R及び R，は各々 独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換さ れていてもよい低級アルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアミ入メルカプト、置換 されていてもよい低級アルキルチオ、ァシル、ァシルォキシ、置換されていてもよいィ ミ入カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボ-ル、置換されていて もよい力ルバモイル、置換されていてもよいチォカルバモイル、置換されていてもよい 力ルバモイルォキシ、置換されていてもよいチォカルバモイルォキシ、置換されてい てもよぃスルファモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホ -ル、置換されて いてもよい低級アルキルスルホ -ルォキシ、シァ入ニトロ、置換されていてもよいシク 口アルキル、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよいァリ ール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールチオ、置 換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ル、置換されて!、てもよ 、ァリールスルホ -ルォ キシ、置換されていてもよいへテロ環式基、置換されていてもよいへテロ環ォキシ等 である。 )
[0049] Y1は、単結合、— NR6—または— NR6— CO— (ここで R6は水素または置換されて V、てもよ 、低級アルキルである）であり、特に単結合が好まし!/、。
[0050] 環 Aは、置換されて!、てもよ 、非芳香族へテロ環ジィル (但し、 Y1が単結合の場合 、環 Qは環 Aを構成する窒素原子と結合する。）であり、特に、
[化 44]
(R4).
Figure imgf000042_0001
'■または
[ここで X4は Nまたは CR5 (ここで R5は水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキル である）であり、 X5は 0、 S、 NR16または CR17R18 ( で R16〜R18はそれぞれ独立し て水素、置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非芳香 族へテロ環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいアミノ 、置換されていてもよい低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換されてい てもよぃシクロアルキルである）である。但し、 X4が CR5かつ X5が CR17R18の場合は除 く。 R4は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい てもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルキ-ル、置換されていても ょ 、低級アルコキシまたは置換されて 、てもよ 、ァリールであり、 mは 0〜2の整数で ある。 X4力もの結合手は Y1と結合し、他方の結合手は Y2と結合する。 X5が NR16また は CR17R18の場合、該他方の結合手は X5と結合していてもよい。 ]で示される基が好 ましい。より好ましくは、
[化 45]
Figure imgf000043_0001
[ここで X4は Nまたは CR5 (ここで R5は水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキル である）であり、 X5は NR16または CR17R18 (ここで R16〜R18はそれぞれ独立して水素、 置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非芳香族へテロ 環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいアミ入置換さ れて 、てもよ 、低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換されて 、てもよ!/ヽ シクロアルキルである）である。但し、 X4が CR5かつ X5力 CR17R18の場合は除く。 R4は 各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい 低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルキ-ル、置換されていてもよい低級 アルコキシまたは置換されていてもよいァリールであり、 mは 0〜2の整数である。 X4 からの結合手は Y1と結合し、他方の結合手は Y2と結合する。該他方の結合手は X5と 結合していてもよい。 ]で示される基である。さらに好ましくは、
[化 46]
Figure imgf000043_0002
.17π 18 ,
[ここで X4は Nであり、 X5は NR16または CR"Ria ( で R16〜RlQはそれぞれ独立し て水素、置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非芳香 族へテロ環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいアミノ 、置換されていてもよい低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換されてい てもよぃシクロアルキルである）である。 R4は各々独立して、ハロゲン、置換されてい てもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよ V、低級アルキ-ル、置換されて!、てもよ 、低級アルコキシまたは置換されて 、てもよ ぃァリールであり、 mは 0〜2の整数である。 X4力もの結合手は Y1と結合し、他方の結 合手は Y2と結合する。 ]で示される基である。特に、 mは 1〜2が好ましい。特に、 R4 は各々独立して、置換されていてもよい低級アルキル、例えば、炭素数 1〜4の直鎖 または分枝状のアルキルが好ましい。さらに好ましくは、
[化 47]
Figure imgf000044_0001
(R4は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい てもよ 、低級ァルケ-ル、置換されて 、てもよ 、低級アルキ-ルまたは置換されて ヽ てもよい低級アルコキシであり、 mは 1または 2の整数である。）で示される基である。 または、
[化 48]
Figure imgf000044_0002
(R は置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非芳香族 ヘテロ環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいァミノ、 置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換されて！、て もよぃシクロアルキルである。 N力もの結合手は Y1と結合し、 Cからの結合手は Y2と結 合する。）で示される基である。
式： Y^1—は
[化 49]
Figure imgf000045_0001
R8 Rs
1
ま ヽ
で示される基であり、
R7は各々独立して水素、置換されて!、てもよ 、低級アルキルまたは置換されて！、て もよ!/ヽシクロアルキルであり、
R8および R9は各々独立して水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキルであり、 nは 0 3の整数であり、
Z1は単結合、 O— —S または— NR9— (ここで R9は水素、置換されていてもよ い低級アルキル、置換されていてもよいァシル、置換されていてもよい低級アルキル スルホ-ルまたは置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ-ルである）である。特に、 [化 50]
Figure imgf000045_0002
で示される基であり、 R8および R9が各々独立して水素または低級アルキルであり、 n 力 S0 2の整数であり、
Z1が単結合、 O または S で示される基が好まし 、。
Y1—環 A— Y2— Z1—としては、以下の態様も好ましい。 [化 51]
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0003
[R17は水素、置換されていてもよい低級アルキル、シァ人置換されていてもよい非 芳香族へテロ環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよい アミ入置換されていてもよい低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換され て 、てもよ ヽシクロアルキルであり、 R6は水素または置換されて 、てもよ L、低級アル キルであり、 R7は水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていても よいシクロアルキルであり、 R4は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級 アルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルキ -ル、置換されて 、てもよ 、低級アルコキシまたは置換されて 、てもよ 、ァリールで あり、 Z1は単結合、 0、 Sまたは NR9 (ここで R9は水素、置換されていてもよい低級ァ ルキル、置換されていてもよいァシル、置換されていてもよい低級アルキルスルホ二 ルまたは置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ-ルである）であり、 nは 0〜3の整数で ある。 ]
特に、 R17は非芳香族へテロ環式基、例えば、ピロリジニル、ピペリジル、ァゼパ- ル、モルホリニル等が好ましい。
[0053] 環 Bは、置換されて!ヽてもよ 、芳香族炭素環ジィルまたは置換されて ヽてもよ ヽ芳 香族へテロ環ジィルであり、特に、置換されていてもよいフエ-レン (置換基としては、 ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ）、置換されていてもよいフランジィル（ 置換基としては、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ)または置換されてい てもよぃチォフェンジィル (置換基としては、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル コキシ）が好ましい。
[0054] Y3は単結合、置換されていてもよぐ—O が介在していてもよい低級アルキレン、 — O が介在して!/、てもよ!/、シクロアルキレンまたは置換されて!、てもよ!/、低級アル ケ-レンであり、特に、単結合、置換されていてもよい低級アルキレン (置換基として は、低級アルキレンまたはハロゲン）、 O 置換されていてもよい低級アルキレン（ 置換基としては、低級アルキレンまたはハロゲン）、置換されていてもよい低級アルケ 二レン (置換基としては、低級アルキレンまたはハロゲン）が好ましい。
[0055] Z2は COOR3、 C ( = NR3) NR14OR15、 CONHCN、
[化 52]
Figure imgf000047_0001
(ここで 、 R14および R15は各々独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル 、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいァリールまたは置換さ れていてもよいへテロアリールである）であり、特に、 COOR3 (ここで R3は水素または 置換されて 、てもよ 、低級アルキルである）が好まし!/、。
— Z1—環 B— Y3— Z2としては、以下の態様も好ましい。
[化 53]
Figure imgf000048_0001
[Z1は単結合、— O—、—S—または— NR9— (ここで R9は水素、置換されていてもよ い低級アルキル、置換されていてもよいァシル、置換されていてもよい低級アルキル スルホ-ルまたは置換されていてもよいァリールスルホ-ルである）であり、 R、 R，及 び R，，は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコ キシ、置換されていてもよい低級アルキ-ルォキシ、置換されていてもよいアミ入メ ルカプト、置換されていてもよい低級アルキルチオ、ァシル、ァシルォキシ、置換され ていてもよいイミ入カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボ-ル、 置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいチォカルバモイル、置換 されて 、てもよ 、力ルバモイルォキシ、置換されて!、てもよ!/ヽチォ力ルバモイルォキ シ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホ -ル、置換されていてもよい低級アルキルスルホ -ルォキシ、シァ入ニトロ、置換さ れていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、置換さ れていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよ ぃァリールチオ、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァ リールスルホ -ルォキシ、置換されていてもよいへテロ環式基、置換されていてもよい ヘテロ環ォキシ、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級 ァノレキレンジォキシ、ォキソである。 ]
[0057] 本発明化合物には、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含 する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無 機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シユウ酸またはクェン酸等の 有機酸の塩；アンモ-ゥム、トリメチルアンモ -ゥムまたはトリェチルアンモ -ゥム等の 有機塩基の塩;ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩;およびカルシウムまた はマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
[0058] 本発明化合物はその溶媒和物を包含し、化合物 (I)に対し、任意の数の溶媒分子 と配位していてもよい。好ましくは水和物である。
[0059] 本発明化合物 (I)が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体および全ての立体 異性体 (ジァステレオマー、鏡像異性体等)を含む。また、本発明化合物 (I)が二重 結合を有する場合には、二重結合の置換基配置につき、幾何異性体が存在するとき はそのいずれをも含む。
[0060] 以下に、本発明化合物の一般的な製造方法を記載する。
[0061] 工程 A
[化 54]
Figure imgf000049_0001
(式中、 Xはハロゲン等、他の記号は、上記（1)と同意義。 )
本工程は、式 (A)で示される化合物と、式 (B)で示される化合物を反応させ、式 (C )で示される化合物を製造する方法である。
本工程は、特に塩基存在下で行うのが好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸 ナトリウム、炭酸水素ナトリウム，水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、トリェチルァミン 、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルアミン等を用いることができる。反応溶媒としては、 Ν,Ν- ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサン、塩化メチレン、ァセトニトリル、ジ メチルスルホキシド等を用いることができる。反応は、室温〜 100°Cで行うことができ る。
化合物（B)として酸付加塩を用いることもでき、その場合、反応に使用する塩基の 量を増やせばよい。
[0063] 工程 B
[化 55]
Figure imgf000050_0001
(式中、 Xはハロゲン等、他の記号は、上記（1)と同意義。 )
[0064] 本工程は、式 (D)で示される化合物と、式 (E)で示される化合物を反応させ、式 (C
)で示される化合物を製造する方法である。
本工程は、工程 Bと同様の条件で行うことができる。
[0065] 工程 C
[化 56]
Figure imgf000050_0002
(式中、 Xはハロゲン等、他の記号は、上記（1)と同意義。 )
[0066] 本工程は、式 (F)で示される化合物と、式 (G)で示される化合物を反応させ、式 (Η
)で示される化合物を製造する方法である。
本工程は、工程 Α及び Βと同様の条件で行うことができる。
[0067] 工程 D
[化 57]
Figure imgf000051_0001
(式中、 Xはハロゲン等、他の記号は、上記（1)と同意義。 )
[0068] 本工程は、式 C で示される化合物と、式 (Κ)で示される化合物を反応させ、式 (L) で示される化合物を製造する方法である。
本工程は、工程 Α、 Β及び Cと同様の条件で行うことができる。
[0069] 工程 Ε
[化 58]
Figure imgf000051_0002
(0)
(式中、各記号は、上記（1)と同意義。 )
[0070] 本工程は、式 (Μ)で示される化合物と、式 (Ν)で示される化合物を反応させ、式（ Ο)で示される化合物を製造する方法である。
本工程は、光延反応であり、ァゾジカルボン酸ェチル、トリフエ-ルホスフィンの存 在下で行うことができる。ァゾジカルボン酸ェチルの代わりに、 1,1_ァゾジカルボ-ル ジピペリジン、 Ν,Ν,Ν',Ν'-テトラメチルァゾジカルボキサミド等を用いることができる。ま た、トリフエ-ルホスフィンの代わりに、トリブチルホスフィン等を用いることができる。反 応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン等を用いることができる。反応 は、室温で行うことができる。
[0071] 工程 F
[化 59]
Figure imgf000052_0001
(式中、 Xはハロゲン等、他の記号は、上記（1)と同意義。 )
[0072] 本工程は、式 (P)で示される化合物と、式 (Q)で示される化合物を反応させ、式 (R
)で示される化合物を製造する方法である。
本工程は、工程 A、 B、 C及び Dと同様の条件で行うことができる。
[0073] 工程 G
[化 60]
Figure imgf000052_0002
(0)
(式中、 Xはハロゲン等、他の記号は、上記（1)と同意義。 )
[0074] 本工程は、式 (P)で示される化合物と、式 (S)で示される化合物を反応させ、式 (O
)で示される化合物を製造する方法である。
本工程は、工程 A、 B、 C、 D及び Fと同様の条件で行うことができる。
[0075] 上記の!/、ずれかの方法により得られた化合物が COOR3のエステル体である場合、 この化合物を常法により加水分解して COOHのカルボン酸体を得ることができる。 必要に応じ、上記製造法の適当な段階においていずれかの置換基を公知の有機 合成反応を利用し、異なる置換基に変換してもよい。
例えば、いずれかの化合物がハロゲンを有している場合、 DMF、テトラヒドロフラン 等の溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩基および水酸ィ匕アルカリ金属 、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、有機塩基等の脱酸剤存在下、 - 20°C 〜： LOO°Cでアルコールと反応させれば置換基が低級アルコキシに変換された化合物 が得られる。
また、いずれかの化合物がアルキルヒドロキシを有している場合、ニクロム酸ピリジ 二ゥム、ジヨーンズ試薬、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム 等の酸化剤とジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ベンゼン、ァセ トン等の溶媒中で反応させることにより、置換基力 Sカルボキシに変換されたィ匕合物が 得られる。
[0076] また、必要であれば、適当な段階でィ匕合物のアミノまたはヒドロキシを常法により保 護した後に反応に付し、適当な段階で酸または塩基で処理して脱保護してもよい。
[0077] ァミノ保護基としてはフタルイミド、低級アルコキシカルボ-ル（ブトキシカルボ-ル（ Boc)等）、低級アルケ-ルォキシカルボ-ル、ハロゲノアルコキシカルボ-ル、ァリー ル低級アルコキシカルボ-ル、トリアルキルシリル、低級アルキルスルホ -ル、ハロゲ ノ低級アルキルスルホ -ル、ァリールスルホ -ル、低級アルキルカルボ-ル、ァリール カルボ-ル、ァリール低級アルキル (ベンジル等）等を使用することができる。
[0078] ヒドロキシ保護基としてはアルキル (t—ブチル等）、ァラルキル（トリフエ-ルメチル、 ベンジル）、トリアルキルシリル（tーブチルジメチルシリル、トリイソプロビルシリル等）、 アルキルジァリールシリル（tーブチルジフエ-ルシリル等）、トリアラルキルシリル（トリ ベンジルシリル等）、アルコキシアルキル (メトキシメチル、 1 エトキシェチル、 1ーメ チルー 1ーメトキシェチル等）、アルコキシアルコキシアルキル (メトキシエトキシメチル 等）、アルキルチオアルキル (メチルチオメチル等）、テトラヒドロビラ-ル (テトラヒドロ ピラン一 2—ィル、 4—メトキシテトラヒドロピラン一 4—ィル等）、テトラヒドロチォビラ- ル (テトラヒドロチォピラン一 2—ィル等）、テトラヒドロフラニル (テトラヒドロフラン一 2 - ィル等）、テトラヒドロチオフラ-ル (テトラヒドロチオフラン一 2—ィル等）、ァラルキル ォキシアルキル（ベンジルォキシメチル等）アルキルスルホ -ル、ァシル、 p—トルエン スルホ-ル等が挙げられる。
[0079] 脱保護反応はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、ジクロロ メタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロへキサン、へキサン、クロ口ホルム、酢酸 ェチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジォキサン、アセトン、ァセトニトリルまたは それらの混合溶媒等の溶媒中、ヒドラジン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化力リウ ム等の塩基または塩酸、トリフルォロ酢酸、フッ化水素酸等の酸を用いて行えばよい
[0080] 工程 H
[化 61]
Figure imgf000054_0001
(04)
[式中、 ITはァミノ保護基 (例えば、ベンジル、 tert-ブトキシカルボニル等）等であり、 X1Gはハロゲンである。他の各記号の意味は前記と同意義である。 ]
化合物（Ol)に、環 Qを有する誘導体を塩基の存在下反応させ、化合物（02)を得 る。得られた化合物 (02)の保護基をはずし、化合物 (04)を反応させ、化合物 (05) を得る。
[0081] 工程 I
[化 62]
Figure imgf000055_0001
[式中、 RXはァミノ保護基 (例えば、ベンジル、 tert-ブトキシカルボニル等）等であり、 RYは低級アルキル等であり、 X1Gはヒドロキシであり、 Z1は 0、 S、 NR9である。他の各 記号の意味は前記と同意義である。 ]
化合物 (P1)に、塩基 (たとえば、炭酸カリウム等)の存在下、式 :X— C (R 9) — COORYで示される化合物を反応させ、化合物（P2)を得る。溶媒としては、ジメチ ルホルムアミド等を使用することができる。
得られた化合物（P2)を還元し、化合物（P3)を得ることができる。還元は、水素化リ チウムアルミニウム等を用いて行うことができる。
得られたィ匕合物 (P3)をメシルクロリド等と反応させ、 X1C>を脱離基に変換し、環 Bを 有する化合物とカップリングする。
その後、 Rxの脱保護を行い、化合物 (p5)を得、次に、フエ-ルイソシァネート誘導 体等を反応させ、化合物（P6)を得る。
なお、環 Qを有する化合物を反応させて、化合物（P7)に導くこともできる。
また、化合物 (P3)の X1C>をハロゲンに変換し、環 Bを有する化合物を反応させること により、 Z1が— S—や— NR9—の化合物も得ることができる。
M] [化 63]
Figure imgf000056_0001
[式中、 RXはァミノ保護基 (例えば、ベンジル、 tert-ブトキシカルボニル等）等であり、 RYは低級アルキル等であり、 x1Gはヒドロキシまたはハロゲンであり、 Z1は—O—、—S 一、 NR9—である。他の各記号の意味は前記と同意義である。 ]
化合物（Q1)力も化合物（Q2)に誘導し、 COORYを還元する。還元は、水素化リチ ゥムアルミニウム等で行うことができる。次ぎに、 Rxの脱保護を行う、保護基がベンジ ル基の場合、接触還元等により脱保護を行うことができる。脱保護の後、環 Qを有す る化合物を塩基 (たとえば、炭酸カリウム)の存在下で反応させ、化合物 (Q4)を得る。 次に、得られた化合物（Q4)に環 Bを有する化合物を反応させ、化合物（05)を得る 。なお、化合物（Q4)の X1C>をハロゲンに変換し、環 Bを有する化合物を反応させるこ とにより、 Z1が一 S や一 NR9—の化合物も得ることができる。
本発明の PPARァゴ-スト用医薬組成物は PPARの関与する疾患全般に有効に 作用するが、特に高脂血症、異脂肪症、脂質代謝異常、低 HDL症、高 LDL症、高 V LDL症、高 TG症、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満、神経性多食症、動脈 硬化、ァテローム性動脈硬化、高血圧、シンドローム X、虚血性疾患、炎症、アレルギ 一性疾患 (炎症性大腸炎、慢性関節リウマチ、慢性膝炎、多発性硬化症、糸球体硬 化症、乾癬、湿疹等)、骨粗しょう症、不妊、癌 (乳癌、結腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺 癌等）、アルツハイマー症、パーキンソン症、バセドウ氏病の予防および Zまたは治 療に対して有効である。特に、 PPARァゴニスト活性を有する本発明化合物のうち、 P PAR δ選択的ァゴニスト活性を有する化合物は、高い HDL上昇作用が期待できる こと、副作用が軽減され得ること等の理由力 優れた医薬品となり得る。 さらに、本発明化合物は
a) CYP酵素阻害が弱い
b)水溶性が高い
c)高 、バイオアベイラビリティ一等良好な薬物動態を示す
d)貧血誘発作用等の毒性が低!ヽ
e)代謝安定性が高い
等の優れた特徴を有して 、る。
[0084] 本発明化合物を PPARァゴニスト用医薬組成物として投与する場合、経口的、非 経口的の 、ずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、 顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の 通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投 与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれ の剤型でも好適に投与することができる。本発明化合物は経口吸収性が高いため、 経口剤として好適に使用できる。
[0085] 本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑 沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすることが できる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい 具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもし くは結晶セルロース等、結合剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンもしくはポリビュルピロリドン等、崩壊剤と してはカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン 、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としては タルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴール等が挙げられる。坐剤の基剤と してはカカオ脂、マクロゴ一ルもしくはメチルセル口一ス等を用いることができる。また 、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている 溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良 ぐ経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。 Z O"8=f 'PP 'Ηΐ) SVL '(ZHS Ό"8=Γ 'P 'Ηΐ) ZZ'l 9 ： ( <3つ) Η顺- Ηΐ '%9 ： ¾ί
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[39^ ]
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参考例 4
[化 67]
Figure imgf000059_0001
収率： 65%, 1H-NMR(CDC13): δ 7.73 (1Η, d, J=7.0Hz), 7.82 (1H, d, J=9.0Hz). 参考例 5
[化 68]
Figure imgf000059_0002
収率： 89%, 1H-NMR(CDC13): δ 7.78 (1Η, d, J=6.5Hz), 8.06 (1H, d, J=10.5Hz). 参考例 6
[化 69]
Figure imgf000059_0003
収率： 66%, 1H-NMR(CDC13): δ 8.00 (1Η, d, J=8.5Hz), 8.17 (1H, d, J=8.5Hz), 8.4 5 (1H, s), 8.89 (1H, s).
参考例 7
2-クロ口- 5-フエ-ルチアゾールの製造
[化 70]
Figure imgf000059_0004
2-ァミノ- 5-フエ二ルチアゾール（ジャーナル ·ォブ 'メディシナル 'ケミストリー、 1983 年 26卷 (8) 1158-1163 に記載） 1.00g (5.67mmol)、塩化銅（II)二水和物 1.94g(11.3 mmol)、濃塩酸 8ml及び酢酸 8mlの混合物に氷冷下、亜硝酸ナトリウム 0.47g (6.80mm ol)を加え 40°Cで 1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水及びクロ口ホルムをカロ え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下 溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン)で精製し、 2-クロ口- 5-フエ-ルチアゾールを淡黄色結晶として 0.68g (62%)得た。
1H-NMR(CDC1 ): δ 7.32-7.53 (5Η, m), 7.71 (1H, s).
参考例 8
[3- (メトキシメトキシ)- 4-メチルフエ-ル]ァセトニトリルの製造
[化 71]
Figure imgf000060_0001
3- (メトキシメトキシ)- 4-メチルベンジルアルコール（国際公開第 2004Z022551号 パンフレットに記載） 9.80g (53.78mmol)、トリェチルァミン 7.90ml (56.47mmol)、無水 T HF50mlの混合物に氷冷下、メタンスルホユルクロリド 4.40ml (56.47mmol)を滴下した 後、同温で 1.5時間撹拌した。析出結晶を濾別し、濾液を減圧下濃縮した後、残渣に シアン化ナトリウム 7.91g (0.161mol)及び無水 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 50mlをカロえ、 室温下 3日間撹拌した。反応液に水及び酢酸ェチルを加え抽出した後、有機層を飽 和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =3 : 1)で精製し、 [3- (メトキ シメトキシ) -4-メチルフエ-ル]ァセトニトリルを褐色油状物として 7.87g (77%)得た。 'H-NMRCCDCl ): δ 2.23 (3Η, s), 3.49 (3H, s), 3.70 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.89 (1H,
3
dd, J=7.5, 1.5Hz), 6.98 (1H, d, J=1.5Hz), 7.14 (1H, d, J=7.5Hz).
参考例 9
3- (メトキシメトキシ) -4-メチルフ -ル酢酸の製造
[化 72]
Figure imgf000060_0002
[3- (メトキシメトキシ)- 4-メチルフエ-ル]ァセトニトリル 7.87g (41.2mmol)、水酸化ナト リウム 8.30g (210mmol)、水 30ml及びエタノール 70mlの混合物を 5時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、水及び酢酸ェチルを加え逆抽出した後、水層に 2N-塩酸水 溶液を加え PH = 7とした。酢酸ェチルを加え抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗 浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 3- (メトキシメトキシ) -4-メチ ルフヱニル酢酸を淡褐色油状物として 5.52g (64%)得た。
1H-NMR(CDC1 ): δ 2.22 (3Η, s), 3.48 (3H, s), 3.59 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.83 (1H
3
dd, J=7.5, 1.5Hz), 6.95 (1H, d, J=1.5Hz), 7.13 (1H, d, J=7.5Hz), 9.83 (1H, brs). 参考例 10
[3-ヒドロキシ -4-メチルフヱ-ル]酢酸ェチルの製造
[化 73]
Figure imgf000061_0001
[3- (メトキシメトキシ)- 4-メチル]フエ-ル酢酸 5.52g (26.3mmol)、濃塩酸 2ml及びエタ ノール 20mlの混合物を 3時間加熱撹拌した。空冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 PH = 7とした後、酢酸ェチルを加え抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =3 : 1)で 精製し、 3-ヒドロキシ -4-メチルフエ-ル酢酸ェチルを淡黄色油状物として 2.40g (47% )得た。
1H-NMR(CDC1 ): δ 1.26 (3Η, t, J=7Hz), 2.21 (3H, s), 3.53 (2H, s), 4.14 (2H, q, J=
3
7Hz), 5.13 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.74 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05 (1H, d, J=7.5Hz). 参考例 11
2-クロ口- 5- (メトキシエトキシ)トルエンの製造
[化 74]
Figure imgf000061_0002
4-クロ口- 3-メチルタレゾール 15.0g (0.105mol)、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン 23. 3ml (0.137mol)及び THF150mlの混合物に室温下、クロロメチルメチルエーテル 9.50 ml (0.126mol)を滴下し、 60°Cで 27.5時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧 下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =5 : 1)で精製し、 2-クロ口- 5- (メトキシエトキシ)トルエンを赤褐色油状物として 17.7g( 90%)得た。
1H-NMR(CDC1 ): δ 2.34 (3H, s), 3.47 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J=8.5, 3.
3
OHz), 6.92 (1H, d, J=3.0Hz), 7.22 (1H, d, J=8.5Hz).
参考例 12
[2-クロ口- 5- (メトキシメトキシ)フエ-ル]ァセトニトリルの製造
[化 75]
Figure imgf000062_0001
2-クロ口- 5- (メトキシエトキシ)トルエン 5.00g(26.8mmol)、 N-ブロモスクシンイミド 4.77 g (26.8mmol)、 2,2-ァゾビス（イソブチ口-トリル） 0.09g (0.53mmol)及び四塩化炭素 25 mlの混合物を 2時間加熱還流した。空冷後、沈殿を濾去した後、濾液を減圧下濃縮 した。残渣にシアン化ナトリウム 2.77g (80.4mol)及び無水 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 30 mlを加え、室温下 2時間撹拌した。反応液に水及び酢酸ェチルを加え抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =6 : 1→4: 1) で精製し、 [2-クロ口- 5- (メトキシメトキシ)フエ-ル]ァセトニトリルを無色油状物として 2. 64g (47%)得た。
'H-NMRCCDCl ): δ 3.48 (3Η, s), 3.80 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J=9.0, 3.
3
0Hz), 7.19 (1H, d, J=3.0Hz), 7.32 (1H, d, J=9.0Hz).
参考例 13
[2-クロ口- 5-ヒドロキシフヱ-ル]酢酸ェチルの製造
[化 76]
Figure imgf000062_0002
[2-クロ口- 5- (メトキシメトキシ)フエ-ル]ァセトニトリル 2.60g(12.3mmol)、水酸化ナト リウム 2.46g (61.5mmol)、水 10.4ml及びエタノール 33.8mlの混合物を 80°Cで 3時間撹 拌した。空冷後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水及び 2N-塩酸水溶液を加え酸性と した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで •(s 'Ηΐ) 68· '(s
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Ili imSM/— ^ ¾ ¾9·0邈^鷇コ) 。 ·Π辛爵 瀚缀止 ϊί教 ^ ^ l79S9lC/900Zdf/X3d 09 [0091] 以下、参考例 15と同様の方法により、参考例 16、 17に記載の化合物を得た。
参考例 16
[化 79]
Figure imgf000064_0001
収率： 56%, 'H-NMRCCDCl ): δ 3.93 (3Η, s), 4.61 (2H, s), 7.47 (1H, d, J=8.5Hz)
3
7.91 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 8.11 (1H, d, J=2Hz).
参考例 17
[化 80]
Figure imgf000064_0002
収率： Τδθ/ο,1!"!— NMR(CDC1 ): δ 2.33 (3Η, s), 4.40 (2Η, s), 7.08 (1H, s), 7.10 (1H, s)
3
, 7.18 (1H, s).
[0092] 参考例 18
[ (3-クロ口- 5-メチル）フエ-ル]ァセトニトリルの製造
[化 81]
Figure imgf000064_0003
(3-ブロモメチル -5—クロ口)トルエン 1.67g(7.62mmol)、シアン化ナトリウム 0.42g (8.5 lmmol)及び無水 N, N-ジメチルホルムアミド 15mlの混合物を 40°C下で 2時間撹拌した o反応液に水及び酢酸ェチルを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (塩化メチレン)で精製し、 [ (3-クロ口- 5-メチル)フエ-ル]ァセトニトリルを淡 黄色油状物質として 0.75g (59%)得た。
'H-NMRCCDCl ): δ 2.35 (3Η, s), 3.69 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.14 (1H,
3
s).
参考例 19 (3-クロ口- 5-メチル)フエ-ル酢酸ェチルの製造
[化 82]
Figure imgf000065_0001
[(3-クロ口- 5-メチルフエ-ル)]ァセトニトリル 0.38g (2.29mmol)に 2N水酸化ナトリウム 水溶液 2. lml及びエタノール 5mlを加え 80°Cで 1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮 し、残渣に水及び 2N-HC1水溶液をカ卩ぇ中性とした後、酢酸ェチルをカ卩ぇ抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去 し、無色結晶を得た。これに濃硫酸 0.02ml、エタノール 2mlをカ卩え、 5時間加熱還流撹 拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水及び 2N-水酸化ナトリウム水溶液を加え中 性とした後、酢酸ェチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル =6 : 1)で精製し、 3-クロ口- 5-メチルフエ-ル酢酸ェチル を無色油状物質として 0.31g(63%)得た。
^-NMRCCDCl ): δ 1.26 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.32 (3H, s), 3.53 (2H, s), 4.16 (2H, q
3
, J = 7.2 Hz), 6.97 (1H, s), 7.08 (2H, s).
参考例 20
[3-ブロモメチル -5-クロ口]フ -ル酢酸ェチルの製造
[化 83]
Figure imgf000065_0002
3-クロ口- 5-メチルフエ-ル酢酸ェチル 0.20g (0.958mol)、 N-ブロモスクシンイミド 0.2 lg (1.21mmol)、 2,2-ァゾビス（イソブチ口-トリル） O.Olg (0.037mmol)の四塩化炭素 2 mlの混合物を 2時間加熱還流した。空冷後、沈殿物を濾去した後、濾液を減圧下濃 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =20 : 1)で 精製し、 3-ブロモメチル -5-クロ口フエ-ル酢酸ェチルを無色油状物として 0.16g (57 %)得た。 H-NMR(CDC1 ): δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.58 (2H, s), 4.17 (2H, t, J = 7.2 Hz)
3
4.42 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.30 (1H, s).
[0093] 同様に参考例 21、 22に記載の化合物を合成した。
参考例 21
[化 84]
Figure imgf000066_0001
収率： 56%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.26 (3Η, t, J=7.0Hz), 3.61 (2H, s), 4.16 (2H, q, J =7.0Hz), 4.48 (2H, s), 7.18-7.38 (4H, m).
参考例 22
[化 85]
Figure imgf000066_0002
収率： 70%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.28 (3H, t, J=7Hz), 3.51 (3H, s), 3.59 (2H, s), 4. 17 (2H, q, J=7Hz), 4.45 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.12 (2H, s).
[0094] 参考例 23
4-ヒドロキシ -3-メチル安息香酸ェチルの製造
[化 86]
Figure imgf000066_0003
4-ヒドロキシ -3-メチル安息香酸 3.01g (19.78mmol)、濃硫酸 0.20ml及びエタノール 4 0mlの混合物を 6時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水及び 2N-水 酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え中性とした後、酢酸ェチルを加え抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、 4-ヒドロ キシ -3-メチル安息香酸ェチルを黄色結晶として 3.40g (95%)得た。
1H-NMR(CDC1 ): δ 1.38 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.28 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.2Hz), 5.75 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.84 (1H, s).
参考例 24
4- (メトキシメトキシ) -3-メチル安息香酸ェチルの製造
[化 87]
Figure imgf000067_0001
4-ヒドロキシ -3-メチル安息香酸ェチル 2.15g (11.93mmol)、メトキシメトキシクロリド 1.
60ml(21.2mmol)、
Figure imgf000067_0002
物を 60°Cで 9時間加熱撹拌した。空冷後、反応液に水及び酢酸ェチルを加え抽出し 、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =20 : 1)で 精製し、 4- (メトキシメトキシ) -3-メチル安息香酸ェチルを無色油状物として 1.94g (73 %)得た。
'H-NMRCCDCl ): δ 1.38 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.27 (3H, s), 3.49 (3H, s), 4.34 (2H, q
3
, J = 7.2 Hz), 5.26 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.84-7.86 (2H, m).
参考例 25
[4- (メトキシメトキシ) -3-メチル]ベンジルアルコールの製造
[化 88]
Figure imgf000067_0003
水素化リチウムアルミニウム 0.26g (6.76mmol)の無水 THF 5mlの懸濁液に 4- (メトキ シメトキシ) -3-メチル安息香酸ェチル 1.02g (4.55mmol)及び無水 THF 10mlの混合物 を 0°Cで滴下した。同温で 1時間撹拌後、反応液に 2N-水酸ィ匕ナトリウム水溶液を滴 下し、残渣を濾去した。濾液に酢酸ェチル及び飽和食塩水を加え分液後、有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =3 : 1)で精製し、 [4- (メトキシメトキシ)- 3-メチ ル]ベンジルアルコールを無色油状物として 0.80g (97%)得た。 H-NMR(CDC1 ): δ 1.63 (1H, brs), 2.25 (3H, s), 3.48 (3H, s), 4.59 (2H, d, J = 3.9
3
Hz), 5.20 (2H, s), 7.01-7.17 (3H, m)
参考例 26
5-クロロメチル -2- (メトキシメトキシ）トルエンの製造
[化 89]
Figure imgf000068_0001
[4- (メトキシメトキシ)- 3-メチル]ベンジルアルコール 0.49g (2.69 mmol)、トリエチルァ ミン 0.42ml (3.01mmol)、塩化メチレン 14mlの混合物に氷冷下、メタンスルホユルクロリ ド 0.23ml (2.97mmol)を滴下した後、 4.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =6： 1)で精製し、 5-クロ ロメチル -2- (メトキシメトキシ）トルエンを淡褐色油状物として 0.53g (99%)得た。
'H-NMRCCDCl ): δ 2.25 (3Η, s), 3.48 (3H, s), 4.54 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.02 (1H,
3
d, J = 8.4 Hz), 7.14-7.18 (2H, m).
参考例 27
シンセテイク コミュニケイシヨンズ 2004年 34卷 4111-4118を参考に以下の化合物 を合成した。
2- (N—クロロアセトアミド）ブタン酸メチルの合成
[化 90] e
Figure imgf000068_0002
2—アミノブタン酸 10.0g (96.97mmmol)のメタノール 65ml溶液に氷冷下、塩化チォ -ル 30ml (411.28mmol)を滴下後、室温下 18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し 、残渣にジイソプロピルエーテル 20mlを加え減圧下共沸後、無色結晶を得た。
上記結晶 5.00gに水 15ml及び炭酸水素ナトリウム 6.66g (79.28mmol)を加え、氷冷 下、クロロアセチルクロリド 2.6ml (32.64mmol)のトルエン 10ml溶液を滴下後、室温下 1 8時間攪拌した。反応液を分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧 下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、 2—（N—クロロアセトアミド)ブタン酸メチルを無色油状物として 4.75 g (75%)得た。
1H-NMR(CDC13): δ 0.94 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.74—1.86 (1 H, m), 1.8—2.02 (1 H, m), 3.78 (3 H, s), 4.08 (2 H, s), 4.59 (1 H, q, J = 6.6 Hz), 7.07 (1 H, s).
同様に参考例 28〜37に記載の化合物を得た。
参考例 28
[化 91]
Figure imgf000069_0001
収率： 74%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.94 (3H, t, J=7.5Hz), 1.70-2.00 (2H, m), 3.78 (3 H, s), 4.09 (2H, s), 4.54-4.63 (1H, m), 7.10 (1H, brs).
参考例 29
[化 92]
Figure imgf000069_0002
収率： 70%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.94 (3H, t, J=7.5Hz), 1.65—2.00 (2H, m), 3.78 (3 H, s), 4.11 (2H, s) 4.50-4.65 (1H, m), 7.09 (1H, brs).
参考例 30
[化 93]
Figure imgf000069_0003
収率： 97%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.95 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.26-1.41 (2 H, m), 1.66 -1.78 (1 H, m), 1.81-1.89 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 4.08 (2 H, s), 4.62 (1 H, dt, J = 7 .8 Hz), 7.03 (1 H, s) 参考例 31
[化 94]
0 へ
刚、
"- 02 -Me
ri-Pr
収率： 91%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.95 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.24-1.43 (2 H, m), 1.66 -1.78 (1 H, m)， 1.81-1.93 (1 H, m), 3.77(3H, s),4.08 (2 H, s)， 4.62 (1 H, q, J = 7.5 Hz),7.02 (1 H， s)
参考例 32
[化 95]
Figure imgf000070_0001
収率： 99%， 1H-NMR(CDC13): δ 0.91 (3H， t, J=7Hz), 1.23-1.40 (4H, m), 1.67-1.80 (1H, m)， 1.81-1.96 (1H， m)， 3.77 (3H, s)， 4.08 (2H, s)， 4.57—4.65 (1H， m)， 7.03 (1 H, brs).
参考例 33
[化 96] 刚、ノ C Me
n-Bu
収率： 86%， 1H-NMR(CDC13): δ 0.91 (3H， t, J=7Hz), 1.23-1.40 (4H, m)， 1.65-1.80 (1H, m), 1.82-1.95 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.08 (2H, s), 4.55-4.65 (1H, m), 7.02 (1 H, brs).
参考例 34
[化 97]
Figure imgf000070_0002
収率： 93%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.96 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.58-1.74 (3H, m), 3.76 (3 H, s), 4.08 (2 H, s), 4.66 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 6.90 (1 H, br)
参考例 35
[化 98]
Figure imgf000071_0001
収率： quant.%, IH- NMR(CDC13): δ 0.96 (6H, d, J=6.0Hz), 1.54-1.78 (3H, m), 3.7 6 (3H, s), 4.08 (2H, s), 4.60-4.70 (IH, m), 6.83-6.95 (IH, m).
参考例 36
[化 99]
Figure imgf000071_0002
収率： 93%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.95 (6H, d, J=6Hz), 1.56-1.75 (3H, m), 3.76 (3H s), 4.08 (2H, s), 4.60-4.70 (IH, m), 6.93 (IH, brs).
参考例 37
[化 100]
Ci
HN - C02Me
ノ、
収率： 90%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.96 (6H, t, J=6.5Hz), 2.16-2.30 (IH, m), 3.77 (3 H, s), 4.10 (2H, s), 4.51-4.60 (IH, m), 7.04 (IH, brs).
参考例 38
1 -ベンジル 3 ェチルピペラジン 2, 5 ジオンの合成
[化 101]
Figure imgf000072_0001
2- (N—クロロアセトアミド）ブタン酸メチル 4.00g (20.71mmol)、トリエチルァミン 8.8m l (63.14mmol)、ベンジルァミン 2.8ml (25.64mmol)及びメタノール 45mlの混合物を 16 時間加熱還流攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水及び酢酸ェチルを加え 抽出後、有機層に 1N塩酸水溶液を加え分液後、有機層に炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え中性とした後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し 1一べンジル 3 ェチルビペラジン 2, 5 ジオンを無色結晶として 1.58g (33%)得た。
1H-NMR(CDC13): δ 0.98 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.71-2.02 (2 H, m), 3.84 (2 H, dd, J = 0.9, 5.1 Hz), 4.03-4.08 (1 H, m), 4.51 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 4.71 (1 H, d, J = 14. 4 Hz), 7.25-7.36 (5 H, m)
同様に参考例 39〜48の化合物を得た。
参考例 39
[化 102]
0.
HN .へ Ph
Et 0
収率： 44%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.98 (3Η, t, J=7.5Hz), 1.83-2.03 (2H, m), 3.83 (2 H, d, J=5.5Hz), 4.00-4.10 (1H, m), 4.50 (1H, d, J=14.5Hz), 4.71 (1H, d, J=14.5Hz) 7.05 (1H, brs), 7.23-7.40 (5H, m).
参考例 40
[化 103]
Figure imgf000072_0002
収率： 32%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.98 (3H, t, J=7.5Hz), 1.85—2.05 (2H, m), 3.83 (2 [ΖΟΐ^ ]
"(ω Ή3) OVL-IZ'L '(saq Ήΐ) 89·9
Figure imgf000073_0001
'Ρ ' Ηΐ) L9'f 'Wfl= 'Ρ 'Ηΐ) Z -f '(ω 'Ηΐ) ZV -Z^ '(ΖΗ9=Γ 'Ρ 'Η S8T '(ω 'ΗΖ)
96·ΐ- 08·ΐ '(ω 'Η s 'i— ΐ '(^ Ήε) οο·ΐ— s8'o 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%6 ： ¾ί
Figure imgf000073_0002
[90 ]
(ω 'Η S) 6S" -^- '(ΖΗ · ΐ = ΓΡ 'Η ΐ) Ζ9· '(ΖΗ · ΐ = f 'Ρ Ή ΐ) £9-f '(ω 'Η ΐ) 60· Μ)· '(ΖΗ '6 = f 'PP Ή Ζ) S8T '(ω Ή Ζ) 06·ΐ— 8"ΐ '(ω Ή Ζ) 8 ·ΐ- 9ε·ΐ '(ΖΗ Z'L = Γ;'Η Ζ) Ζ6 9 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '%S ： ¾ί q ， u
0
[eoi ]
(ω Ή S) 8S" -^- '(ZH 6·6ε 'Γ ΐ = f 'PP Ή 2) 09·， '(ZH Z'S '9 = f 'P Ή ΐ) Ζ0· '(ΖΗ '6 = f 'PP Ή Z) S8T '(ω Ή Ζ) 06·ΐ- 8"ΐ '(ω Ή Ζ) 8 ·ΐ- 9ε·ΐ '(ΖΗ Z'L = Γ;'Η Ζ) Ζ6 9 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '% ： ¾ί
Figure imgf000073_0003
[雨
•(ω Ή3) 0^" -02" '(sjq Ήΐ) S6'9 '(ζ Η3^ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) IL-f 'Wfl= 'Ρ 'Ηΐ) 03^ '(ω 'Ηΐ) '(ζΗΐ '9=Γ 'ΡΡ Ή l79S9lC/900Zdf/X3d οζ [οπ^]
•(ω Ή3) OVL-IZ'L '(s 'Ηΐ) 99·9 '(ZHS' I=f 'Ρ 'Ηΐ) S9' '(ZHS' I=f 'Ρ 'Ηΐ) ' 'Ηΐ) ΟΓΗΟ'
Figure imgf000074_0001
'Ρ 'Ηΐ) 08Τ '(ω Ήε) 68·ΐ- 8 S'l '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 86 '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 96 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%SS: ¾ί
Figure imgf000074_0002
[60。 ]
9 拳
(ω Ή S) ζ£'1-£ΖΊ Xs Ή ΐ) 39"9 '(ΖΗ Ι = [ 'b Ή Ζ) 6S' '(ω 'Η ΐ) ΖΟΉΟ' '(ΖΗ ε·9 = ΓΡ 'Η Ζ) S8T '(ω Ή ΐ) 88·ΐ- 9Γΐ '( ω Ή Ζ) εΓΐ— ΐ9·ΐ '(ΖΗ ΐ·8 '0·9 = [ 'ΡΡ Ή 9) Ζ6 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '% ： ¾ί
Figure imgf000074_0003
[80 ]
•(ω Ή3) WL-ZZ'L '(saq Ήΐ) 9V9 '(ZHS' I=f ' Ρ 'Ηΐ) L9'f 'Wfl= 'Ρ 'Ηΐ) Z -f '(ω 'Ηΐ) ΟΓ^Ο^ '(ω 'ΗΖ) '(ω 'ΗΖ)
86·ΐ- 08·ΐ '(ω 'Η os'i- οε'ΐ '(^ Ήε) S6 -S8 9 ： (ει αつ) Η顺— Ηΐ '%ε： ¾ί
-u
、
Figure imgf000074_0004
l79S9lC/900Zdf/X3d 0
HN M八 Ph
収率： 50%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.90-1.05 (6H, m), 1.58-1.90 (3H, m), 3.83 (2H, d, J=6.5Hz), 4.02-4.10 (1H, m), 4.54 (1H, d, J=14.5Hz), 4.65 (1H, d, J=14.5Hz), 6. 75 (1H, brs), 7.20-7.40 (5H, m).
参考例 48
[化 111]
0
HN 'Ν'·へ Ph
収率： 12%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.88 (3H, d, J=6.5Hz), 1.02 (3H, d, J=6.5Hz), 2.4 2-2.55 (1H, m), 3.83 (2H, d, J=llHz), 3.90—3.96 (1H, m), 4.45 (1H, d, J=14Hz), 4. 77 (1H, d, J=14Hz), 6.43 (1H, brs), 7.21-7.45 (5H, m).
参考例 49
1 -ベンジル 3 ェチルピペラジンの合成
[化 112]
Figure imgf000075_0001
水素化リチウムアルミニウム 0.87g(22.9mmol)の無水 THF 20mlの懸濁液に氷冷下 、 1 -ベンジル 3 ェチルピペラジン 2, 5 ジオン 1.50g (6.46mmol)の無水 THF ( 10ml)溶液を滴下した。室温下 18時間撹拌後、氷冷下、水 0.25ml及び THF5ml混合 液及び 2N-水酸ィ匕ナトリウム水溶液 0.5mlを順次滴下後、室温下 1時間撹拌した。水 酸ィ匕アルミニウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチル及び飽 和食塩水を加え分液した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を 留去後、 1 ベンジル 3 ェチルビペラジンを淡黄色油状物として 1.29g (98%)得 た。
1H-NMR(CDC13): δ 0.90 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.30-1.40 (2 H, m), 1.70 (1 H, t, J = 10.8 Hz), 2.01 (1 H, dt, J = 3.6, 10.8 Hz) , 2.61-2.70 (1 H, m), 2.73-2.89 (2 H, m) , 2.92-3.00 (1 H, m), 3.49 (2 H, dt, J = 6.9 Hz), 3.68 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 7.23-7.3 1 (5 H, m)
同様に参考例 50〜60に記載の化合物を得た。
参考例 50
[化 113] 'へ Ph
Figure imgf000076_0001
収率： 96%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.90 (3Η, t, J=7.5Hz), 1.29- 1.36(2H, m), 1.70 (IH , t, J=10.5Hz), 2.01 (IH, td, J=ll, 3.5Hz), 2.60—3.00 (5H, m), 3.46 (IH, d, J=13Hz) , 3.53 (IH, d, J=13Hz), 7.20-7.40 (5H, m).
参考例 51
[化 114]
Figure imgf000076_0002
Et
収率： 89%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.90 (3H, t, J=7.5Hz), 1.35 (2H, quant, J=7.5Hz),
1.70 (IH, t, J=10.5Hz), 2.01 (IH, td, J=ll, 3.5Hz), 2.60—3.00 (5H, m), 3.46 (IH, d,
J=13Hz), 3.53 (IH, d, J=13Hz), 7.20-7.40 (5H, m).
参考例 52
[化 115]
Figure imgf000076_0003
収率： 73%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.89 (3 H, t, J = 6.9 Hz), 1.29-1.40 (4 H, m), 1.69 (1 H, t, J = 9.9 Hz), 2.00 (1 H, td, J = 3.6, 10.5 Hz), 2.73-2.99 (5 H, m), 3.49 (2 H
Figure imgf000077_0001
[6Π¾]
Figure imgf000077_0002
ετ=Γ 'p 'ΗΪ) 9 ·ε '(ω Ή3) οο·ε— S9 '(ζΗ 'n=f 'p^ 'HI) oo '(ζΗΟΪ=Γ ' 'ΗΪ) Ο
Ζ·ΐ '(ω 'Η9) 6ε·ΐ— OS'I '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 88 9 ： (SI Iつ) Η醒- Ηΐ
Figure imgf000077_0003
¾ί ng-u
Figure imgf000077_0004
[8Π¾]
•(ω Ή3)
Figure imgf000077_0005
'Ρ 'Ηΐ) =1" 'Ρ 'Ηΐ) 9 VZ '(ω Ή3) 00·ε— S9 '(ΖΗ 'Π=Γ 'Ρ^ 'Ηΐ) 00 '(ζΗ0ΐ=Γ ' 'Ηΐ) 0Ζ-ΐ '(sjq 'Ηΐ) 0 S'l '(ω 'Η9) OFT-OS"! '(zHS'9=f ' Ήε) 88 9 ： (SI Iつ) Η醒- Ηΐ '。/
Figure imgf000077_0006
[ n ]
(ω Ή e) 2S" -ss" '(ΖΗ re = Γρ '
H Z) 6 ·ε '(ω Ή S) S6"2-2 "2 '(ΖΗ 8 ΐ '9·ε = f 'Ρ Ή ΐ) 00 '(ΖΗ 6·6 = f VH ΐ) 69·ΐ '(ω Ή Ϋ) 0FT-92"T '(ΖΗ 8·9 = Γ; 'Η S) 68 9 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '%89: ¾ί
Figure imgf000077_0007
[9Π¾]
(ω Ή e) es" -T2" '(ΖΗ re = Γρ '
l79S9lC/900Zdf/X3d •(ω 'HS) OVL-OZ'L
Figure imgf000078_0001
'P 'Ηΐ) WZ '(ω 'HS) SOT -L9'Z '(ZHS'S
Figure imgf000078_0002
'； s Ήΐ) S S'l '(zHS'9=f 'P 'HS) S6 '(zHS'9=f 'P Ήε) 88 9 ： (SI Iつ) 顺- HI '%S6: ¾ί
Figure imgf000078_0003
•(ω 'HS) OVL-OZ'L
Figure imgf000078_0004
'P 'Ηΐ) =1" 'P Ήΐ
) vz '(^ 'HS) οο'ε- ors '(ζΗ 'π=Γ 'p^ 'HI) oo '(^ Ήζ) ΐ- ss'i '(ω Ήζ) οε
•ΐ- 9ΐ·ΐ '(ΖΗ3=Γ 'Ρ Ήε) 68 '(ΖΗ3=Γ 'Ρ Ήε) Ζ8 9 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '%06: ¾ί
/
Figure imgf000078_0005
•(ω 'HS) SZ'L-OZ'L '(ΖΗ0·εΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) OS'S
Figure imgf000078_0006
'Ρ 'Ηΐ) '(ω ' S) 66 - 0 '(ΖΗ0· '3 ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 00 '(ω 'ΗΖ) HS'I '(ω 'Η2) 6S'I- SO'I '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 68 '(zHS"9=f 'Ρ Ήε) Ζ8 9 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '% ' ¾τ
Figure imgf000078_0007
m
(s Ή 2) 2S" '(s Ή ε) ΐε·Ζ '(ZH S"Z = ΓΡ 'Η 2) 6 ·ε '(ω Ή Ζ) f6 — 88 '(ω Ή S) 8 - S '(ΖΗ 8 ΐ '6·ε = f ' Ρ Ή ΐ) 00 '(ω Ή S) I- 6S'I '( ω Ή 2) 9Π— 60·ΐ '(ΖΗ 9·9 TS = f 'ΡΡ 'Η 9) 88 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%88: ¾ί l79S9lC/900Zdf/X3d 91 [化 123]
HN H
収率： 80%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.91 (3H, d, J=7.0Hz), 0.94 (3H, d, J=7.0Hz), 1.4 3-1.60 (IH, m), 2.27-2.37 (IH, m), 2.38—2.48 (IH, m), 2.65—2.85 (2H, m), 2.86-2.9 4 (IH, m), 2.96-3.06 (2H, m).
参考例 61
3 ェチルビペラジン · 2トリフルォロ酢酸塩の合成
[化 124]
Figure imgf000079_0001
1—ベンジル一 3 ェチルビペラジン 1.16g (5.68 mmol)、 5%パラジウム-炭素 0.11 g、トリフルォロ酢酸 1.1ml (14.8mmol)及びメタノール 30ml混合物を室温下、水素ガス 存在下 17時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をジィ ソプロピルエーテルで洗浄後、 3 ェチルビペラジン · 2トリフルォロ酢酸塩を無色結 晶として l.65g(85%)得た。
1H-NMR(D20): δ 0.74 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.44—1.54 (2 H, m), 2.90 (1 H, dd, J = 12.0 Hz), 3.07-3.15 (2 H, m), 3.20—3.34 (1 H, m), 3.43—3.51 (3 H, m)
同様に参考例 62〜71に記載の化合物を得た。
参考例 62
[化 125]
Figure imgf000079_0002
収率： 88%, lH-NMR(DMSO-d6): δ 0.94 (3H, t, J=7.5Hz), 1.60 (2H, quant, J=7.5H z), 2.93 (IH, t, J=12.5Hz), 3.00—3.65 (6H, m), 9.24 (2H, brs).
参考例 63 [化 126]
Figure imgf000080_0001
収率： 80%, lH-NMR(DMSO-d6): δ 0.94 (3H， t， J=7.5Hz), 1.61 (2H, quant, J=7.5H z)， 2.93 (1H， t， J=12.5Hz), 3.00—3.60 (6H， m)， 9.27 (2H， brs).
参考例 64
[化 127]
Figure imgf000080_0002
収率： 59%, 1H-NMR(D20): δ 0.76 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.25 (2 H, m)， 1.53 (2 H， q, J = 7.5 Hz), 3.00 (1 H, t, J = 12.9 Hz), 3.13—3.29 (2 H, m), 3.39—3.48 (1 H， m), 3 .52-3.59 (3 H, m)
参考例 65
[化 128]
/ ~ \
H NH 2CF3C02H
n-Pf
収率： 61%, 1H-NMR(D20): δ 0.79 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.22-1.35 (2 H， m)， 1.52- 1.60 (2 H, m), 3.03 (1 H, dd, J = 12.2 Hz), 3.16-3.32 (2 H, m), 3.40-3.51 (1 H, m), 3.55-3.63 (3 H, m)
参考例 66
[化 129]
Figure imgf000080_0003
収率： 76%, lH-NMR(DMSO-d6): δ 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.20-1.40 (4H, m), 1.48- 1.70 (2H, m), 2.96 (1H， t, J=12.5Hz), 3.05—3.28 (2H, m), 3.30-3.44 (1H, m)， 3.45— 3.60 (3H, m), 9.39 (2H, brs). "(s-i 'ΗΖ) Γ6 '
(ω 'Η 63·ε-3ε·ε '(ω Ήζ) ζζτ-ζοτ '(ω Ήΐ) οο·ε— ss '(^ Ήΐ) sri— ΐ9·ΐ '(ζΗΟ·
Ζ=Γ '； 'ΗΖ) Wl '(zHS"9=f 'Ρ Ήε) 68 '(zHS"9=f 'Ρ Ήε) Ζ8 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ
Figure imgf000081_0001
(ω 'Η S) '(ω 'Η ΐ) τ-8νζ '(ω Ή ζ) λζτ-οζτ '(ΖΗ ζ·π = f 'ρρ Ή ΐ) 90·ε '(ω Ή wi-wi '(ΖΗ
6·9 = f VH Ζ) 6VI '(ΖΗ 0·9 '8·ΐ = f 'ΡΡ Ή 9) 28 9 :(OS I) 顺- Ηΐ '%8 ： ¾ί
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000081_0003
'(ω 'Hf) S9"2-62"S '(ZHS
Figure imgf000081_0004
'； 'Ηΐ) WZ '(ω 'Η2) Ζ9"ΐ- SFT '(ω 'Η ) OFT-OS"! '(ΖΗ3·Ζ=Γ '； Ήε) Ζ8·09 :(9Ρ- OSW I) 顺- Ηΐ '% Ζ: ¾ί ng-u
Η¾α¾οε
l79S9lC/900Zdf/X3d 8Ζ H ^ U 2C F3C02H ト
収率： 82%, lH-NMR(DMSO-d6): 0.88 (6H, t, J=6.5Hz), 1.43 (2H, t, J=6.5Hz), 1.7 0 (IH, quant, J=6.5Hz), 2.90 (IH, t, J=13Hz), 3.00—3.28 (2H, m), 3.35—3.55 (4H, m ), 9.17 (2H, brs).
参考例 71
[化 134]
Figure imgf000082_0001
収率： 49%, lH-NMR(DMSO-d6): 0.94 (3H, d, J=7Hz), 0.98 (3H, d, J=7Hz), 1.84-1 .98 (IH, m), 2.94 (IH, t, J=12.5Hz), 3.05—3.25 (3H, m), 3.47 (2H, d, J=10.5Hz), 3.5 2 (IH, d, J=15Hz), 9.12 (2H, brs).
参考例 72
3 ェチルビペラジン · 2トリフルォロ酢酸塩の合成
[化 135]
H\_Jm 零 H 隱
Ef
3 ェチルビペラジン · 2トリフルォロ酢酸塩 0.51g (1.47 mmol)及びァセトニトリル 10 mlの混合物に室氷冷下、トリェチルァミン 0.62ml (4.45mmol)及び二炭酸ジ -t-プチ ル 0.35g (1.59mmol)を加え、室温下 17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣 に酢酸ェチル及び水を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロ口ホルム：メタノール =20 : 1)で精製し、 1-tert-ブトキシカルボ-ル -3 ェチルビ ペラジンを無色結晶として 0.27g (85%)得た。
1H-NMR(CDC13): δ 1.03 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.47 (9 H, s), 1.60—1.81 (2 H, m), 2 .96 (3 H, br), 3.26 (2 H, d, J = 12.6 Hz), 4.08 (2 H, d, J = 14.1 Hz)
同様に参考例 73〜83に記載の化合物を得た。
参考例 73
[化 136]
H NBoc
Et
収率： 99%, 1H-NMR(CDC13): 0.95 (3H, t, J=7.5Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.67 (IH, brs), 2.30-2.55 (2H, m), 2.68—2.90 (2H, m), 2.91—3.01 (IH, m), 3.80- 4.05 (2H, m).
参考例 74
[化 137]
HN Boc
i
収率： 80%, 1H-NMR(CDC13): 0.95 (3H, t, J=7.5Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.69 (IH, brs), 2.30-2.55 (2H, m), 2.68—2.88 (2H, m), 2.90-3.00 (IH, m), 3.85- 4.02 (2H, m).
参考例 75
[化 138] Boc
Figure imgf000083_0001
収率： quant.%, IH- NMR(CDC13, 328 K): 0.94 (3 H, t, J = 6.9 Hz), 1.29-1.46 (4 H m), 1.46 (9 H, s), 2.64—2.86 (3 H, m), 2.96—3.14 (2 H, m), 3.64—4.04 (2 H, m) 参考例 76
[化 139]
H N H Bo c 収率： quant.%, IH- NMR(CDC13, 328 K): 0.94 (3 H, t, J = 6.9 Hz), 1.36-1.60 (4 H m), 1.47 (9 H, s), 2.82-2.93 (3 H, m), 3.12-3.21 (2 H, m), 3.99-4.10 (2 H, m) 参考例 77
[化 140]
Figure imgf000084_0001
収率： 96%, 1H-NMR(CDC13): 0.90 (3H, t, J=6Hz), 1.25-1.40 (6H, m), 1.46 (9H, s) , 1.54 (IH, brs), 2.30-2.60 (2H, m), 2.67-2.86 (2H, m), 2.90—2.99 (IH, m), 3.80-4. 05 (2H, m).
参考例 78
[化 141] Boc
Figure imgf000084_0002
収率： 94%, 1H-NMR(CDC13): 0.85-0.95 (3Η, m), 1.25-1.40 (6Η, m), 1.46 (9H, s), 1.56 (IH, brs), 2.30—3.00 (5H, m), 3.80—4.05 (2H, m).
参考例 79
[化 142]
Figure imgf000084_0003
収率： 90%, 1H-NMR(CDC13): 0.94 (6 H, dd, J = 3.3, 6.3 Hz), 1.47 (9 H, s), 1.43-1 .54 (2 H, m), 1.68-1.79 (1 H, m), 2.97 (2 H, dt, J = 3.3, 12.3 Hz), 3.08 (1 H, br), 3. 22-3.28 (2 H, m), 4.08 (2 H, d, J = 13.8 Hz)
参考例 80
[化 143] ) W\ '(ZHS =f 'P Ήε) 96 '(ZHS =f 'p Ήε) ½ ： (ει αつ) 顺- HI '%SZ: ¾ί
Figure imgf000085_0001
•(ω 'ΗΖ) ΖΓ 08·ε '(ω 'Ηΐ) WZ-Z^Z '(ω 'Η ζ) 98 — S9 '( q 'ΗΪ) ε9 — 8ε '(ω 'ΗΪ)
Figure imgf000085_0002
'(s Ή6) 9
VI '(zHS'SI=f 'Ρ Ήε) 96 '(zHS'SI=f 'Ρ Ήε) 36 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%6S: ¾ί
Figure imgf000085_0003
•(ω 'ΗΖ) 0
-f-ZS'Z '(ω
Figure imgf000085_0004
' (s 'Η6) 9VI '(ω 'ΗΖ) θε·ΐ— Sri
Figure imgf000085_0005
'； 'Η9) 26 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%66: ¾ί
∞8 Η
Figure imgf000085_0006
•(ω 'ΗΖ) S0^-28"S '(ω 'Ηΐ) 00Τ-06" Ζ '(ω Ήε) Ζ8 — 9S '(sjq Ήΐ) WZ '(ω 'Ηΐ) 8Γΐ— 09·ΐ '(s 'Η6) ΙΥ\ '(ω 'ΗΖ) OS"! -ΐΓΐ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) S6 '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 06 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '% ： ¾ί
Figure imgf000085_0007
l79S9lC/900Zdf/X3d 38 9H, s), 1.53-1.70 (2H, m), 2.24-2.35 (IH, m), 2.36—2.65 (IH, m), 2.66—2.86 (2H, m ), 2.93-3.04 (IH, m), 3.80-4.16 (2H, m).
[0104] 参考例 84
4-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステル の製造
[化 147] -Boc
Figure imgf000086_0001
2,6-ジクロロべンゾチアゾール 1.00g(4.90mmol)、 1-ピぺラジン tert-ブチルエステル 0.96g(5.15mmol)、炭酸カリウム 0.71g (5.15mmol)及び無水 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10mlの混合物を室温下 14時間撹拌した後、 50°Cで 3時間撹拌した。反応液に水を加 え、析出結晶を濾取した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、 4-(6-クロ口べンゾチ ァゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを淡褐色結晶として 1.50g(87%)得た。
'H-NMRCDMSO-d ): δ 1.43 (9Η, s), 3.44—3.53 (4H, m), 3.55—3.60 (4H, m), 7.30 (1
6
H, dd, J=8, 2Hz), 7.44 (IH, d, J=8Hz), 7.93 (IH, d, J=2Hz).
[0105] 以下、参考例 84と同様の方法により、参考例 85〜154に記載の化合物を得た。
参考例 85
[化 148]
Figure imgf000086_0002
収率： 97%, H- NMR(CDCl ); δ 1.42 (9Η, d, J=8.4Hz), 2.01-2.07 (2H, m), 3.36 (IH
3
, t, J=6.0Hz), 3.44 (IH, t, J = 5.7Hz) 3.63— 3.76(6H, m) 7.24 (IH, dd, J=8.7, 2.1Hz) , 7.43(1H, d, J=8.4Hz), 7.55 (IH, d, J=2.4Hz).
参考例 86
[化 149]
I ~ Ν N-Boc
Figure imgf000087_0001
•(ZHS =f 'P 'Ηΐ) 9S"Z '(ZH S"8=f 'P 'HI
) wi '(ZHS 's'8 =f 'pp 'HI) WL '(ω Ήζ) οο·ト 8·ε '(ζΗ ζ'ζ\=[ 'ρρ 'ΗΪ) ιζτ '(
ΖΗ Ζ'Ζ\=[ 'Ρ^ 'Ηΐ) ΐτ '(ΖΗ ε'2ΐ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 00·ε '(ω'Ηΐ) S6 — 06 '(ΖΗ 2ΐ 'ΖΙ=ί 'ΡΡ 'Ηΐ) 08 '(s-i 'Ηΐ) 9Γΐ '(ΖΗ 9=1" 'Ρ Ήε) 9ΐ·ΐ 9 (\DQD) Η顺- HT '%69: ¾ί
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0003
'S'8
=f 'ρρ 'ΗΪ) τι '(^ 'Η ) Ζ' - ∑τ '(ζΗ3·ε 'ετ=Γ 'ρ^ 'ΗΙ) ονζ οε'ε- οι'ε '
(ω'Ηΐ) Οΐτ- 8'Ζ '(S'H6) 6VI '(ΖΗΖ=Γ 'Ρ Ήε) 62"ΐ 9 ^DQD^ N-H. '%ε ： ¾ί
Figure imgf000087_0004
•(s 'Ηΐ) S8"Z '(ω Ή2) 09"Z-0S"Z '(ω 'Η9) '(ω Ή
Ζ) OS'S- SS'S '(ΖΗ9=Γ '腿 b Ή 90 '(s 'Η6) W\ 9 :( <3つ) 顺- Ητ '%Ζ ： ¾ί
Figure imgf000087_0005
[oei ]
(s'HT) LZ'S '(s Ή2) 8S"Z '(ω 'H） S9'S- SS'S '(ω 'H ) Z -£-fVZ '(s 'Η6) ε ·ΐ 9 :( OSW I) 顺— HT '%IS: ¾T l79S9lC/900Zdf/X3d ャ8
Figure imgf000088_0001
'Ρ 'ΗΖ) W£
Wf 'ετ=Γ 'ρρ 'ΗΪ) ζνζ '(ω 'ΗΪ) ονζ- ζτ mz 'ετ=Γ 'ΡΡ 'ΗΪ) 99 '( q 'HI)
39"ΐ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 0 ·ΐ '(zHS'9=f 'ρ Ήε) ΙΖ 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%8: ¾ί
Figure imgf000088_0002
[93ΐ^ ]
'HI) ZS"Z
Figure imgf000088_0003
'
Wz 'z\=[ ' p 'ΗΪ) ητ '(ZHS 'Ζ\=[ 'PP 'ΗΪ) ιοτ '(^ 'ΗΪ) οο·ε— 06 'Woi=i
' 'Ηΐ) WZ '( q 'Ηΐ) 29"ΐ '(zH9=f 'P Ήε) 9ΐ·ΐ 9 ： (SI Iつ) 顺- Ηΐ '%Ζ8: ¾ί
Figure imgf000088_0004
•(zH2=f '
Ρ 'Ηΐ) WL '(ZHS'8=f 'Ρ 'Ηΐ) ΖΥ I '(ΖΗ2 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) ΖΖ' I '(ω 'Ηΐ) 0Γ '( ω 'ΗΖ) '(ZHS ' 'ΖΙ=ί 'ΡΡ 'Ηΐ) ΖΥΖ '(ω 'Ηΐ) SS'S- OS'S '(ZHS 'ΖΙ=ί 'PP
'Ηΐ) 9 '(ΖΗΖ=Γ 'Ρ Ήε) Ζε·ΐ '(ΖΗΖ=Γ 'Ρ Ήε) ΐτ\ 9 :( lDaD)H N-HT ' %0f： ¾ί
Figure imgf000088_0005
•(ZHS'8=f 'Ρ 'Ηΐ) SS'Z
Figure imgf000088_0006
'P 'Ηΐ) ZVL '(ZHS 'S •8=1" 'PP 'Ηΐ) Ζτΐ 'WZ '^Ζ\=[ 'PP 'ΗΖ) WZ '(ω 'ΗΖ) 0ΐ·ε— S6 '(ΖΗ 0ΐ 'S I=f 'PP 'ΗΖ) ZVZ '( q 'Ηΐ) ΐ9·ΐ '(ΖΗ 9=f 'Ρ 'Η9) 3Γΐ 9 :( ΧΙつ) Η %06: ¾ί l79S9lC/900Zdf/X3d 98
Figure imgf000089_0001
[09ΐ^ ]
(ZH VZ = f 'P Ή ΐ) 9S"Z '(ZW8 = f 'P Ή ΐ) WL '(^H ·8 'VZ = f 'P P Ή ΐ) τΐ '(ΖΗ ζ-ΖΙ = Γ;'Η Ζ) S6T '(ω 'Η 2) SST-OFS '(ω 'Η 2) SO'S— 68 '(ζ Η ζ-ΖΙ = ί 'ΡΡ Ή ΐ) 08 '(ΖΗ 0·9 = ΓΡ 'Η S) 3Γΐ 9 -(£OQD) n -HV%ii： ^f¾i
Figure imgf000089_0002
[63ΐ^ ]
(ZH VZ = f 'P Ή ΐ) 9S"Z '(ZH Z"8 = f 'P Ή ΐ) S^" '(^H Z"8 'Γ2 = ΓΡΡ '
H ΐ) WL '(ZH ε ΐ = f 'pp Ή z) wz '(ω Ή z) εζ·ε— 80·ε '(^ Ή ζ) so's— 88 '(ζΗ ε ΐ = [ 'ΡΡ Ή ΐ) 08 '(ζΗ ε·9 = f 'ρ Ή ε) en 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%ΪΖ: ¾Τ
Figure imgf000089_0003
•(s 'Ηΐ) S8"Z
Figure imgf000089_0004
'P 'Ηΐ) ZS"Z 'P 'HI
) Ζ Ί '(ω 'ΗΖ) SO' — S6'S '(ω Ή2) 80·ε— S6 '(ZHS 1=1" 'Ρ 'Ηΐ) 08 '(ZHS I=f ' Ρ 'Ηΐ) 9L'Z '( q 'Ηΐ) W\ '(zHS'9=f 'Ρ 'Η9) 9ΐ·ΐ 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%8S: ¾ί
Figure imgf000089_0005
Xs 'HI) WL '(ZH l79S9lC/900Zdf/X3d 98 収率： 48%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.16 (3 H, d, J = 6.0 Hz), 2.86 (1 H, d, J = 12.0 H z), 2.88-3.03 (2 H, m), 3.11-3.16 (1 H, m), 3.23 (1 H, dt, J = 3.3, 12.0 Hz), 4.01 (2 H, t, J = 12.6 Hz), 7.51-7.59 (2 H, m), 7.85 (1 H, s)
参考例 98
[化 161]
Figure imgf000090_0001
収率： 63%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.01 (3 Η, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.53 (2 H, m), 2.67 -2.76 (1 H, m), 2.80—2.88 (1 H, m), 2.91—3.00 (1 H, m), 3.10-3.20 (2 H, m), 3.91-4 .01 (2 H, m), 7.24 (1 H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (1 H, d , J = 2.1 Hz), 8.02 (1 H, s)
参考例 99
[化 162]
Figure imgf000090_0002
収率： quant.%, IH- NMR(CDC13): δ 1.16 (3H, d, J=6Hz), 1.75 (IH, brs), 2.80-3.0 5 (3H, m), 3.08-3.18 (IH, m), 3.25 (IH, dd, J=12, 3.5Hz), 4.00 (2H, t, J=12Hz), 7. 53 (IH, d, J=8.5Hz), 7.55 (IH, d, J=8.5Hz), 7.85 (IH, s).
参考例 100
[化 163]
Figure imgf000090_0003
収率： quant.%, IH- NMR(CDC13): δ 1.98 (IH, brs), 3.06-3.30 (3H, m), 3.38 (IH, d d, J=12, 3.5Hz), 3.93 (IH, dd, J=10.5, 3Hz), 4.05—4.18 (2H, m), 7.30-7.60 (7H, m) , 7.86 (IH, s).
参考例 101
[化 164]
Figure imgf000091_0001
収率： quant.%, IH- NMR(CDC13): δ 1.02 (3H, t, J=7.5Hz), 1.38-1.60 (2H, m), 1.7 5 (IH, brs), 2.65-2.80 (IH, m), 2.85—3.00 (2H, m), 3.10-3.20 (IH, m), 3.25 (IH, t d, J=12, 3.5Hz), 3.95-4.10 (2H, m), 7.52 (IH, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.57 (IH, d, J=8. 5Hz), 7.85 (IH, d, J=1.5Hz).
参考例 102
[化 165]
Figure imgf000091_0002
収率： 93%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.02 (3Η, t, J=7.5Hz), 1.38—1.60 (2H, m), 1.78 (1 H, brs), 2.67-2.78 (IH, m), 2.82—3.03 (2H, m), 3.09—3.32 (2H, m), 3.95-4.10 (2H m), 7.52 (IH, d, J= 8.5 Hz), 7.70 (IH, d, J=8.5Hz), 7.85 (IH, s).
参考例 103
[化 166]
Figure imgf000091_0003
収率： quant. %, IH- NMR(CDC13): δ 1.02 (3H, t, J=7.5Hz), 1.38-1.60 (2H, m), 1.8 3 (IH, brs), 2.65-2.78 (IH, m), 2.85—3.03 (2H, m), 3.10-3.18 (IH, m), 3.24 (IH, t d, J=12, 3.5Hz), 3.93-4.10 (2H, m), 7.52 (IH, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.57 (IH, d, J=8.5 Hz), 7.85 (IH, d, J=1.5Hz).
参考例 104
[化 167]
Figure imgf000091_0004
収率： 84%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.90-1.05 (3Η, m), 1.35—1.54 (4Η, m), 1.55-1.66 (ZH VZ = f 'P Ή I) 9S"Z '
(ZH VS = ΓΡ 'H I) Wl '(ZH VS 'VZ = f 'PP Ή I) fZ'L '(ZH S T = f 'P Ή Z) S6T '(ω Ή Z) ^Τ-ΟΓε '(ω Ή ΐ) 00·ε— 96 '(ω Ή Ζ) Z^Z-IVZ '(ω Ή ΐ) 08·ΐ- ΐΓΐ '( ω Ή Ζ) εε·ΐ- SS'I '(ΖΗ VS '9·9 = f 'PP Ή 9) 36 9 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '%9S: ¾ί
Figure imgf000092_0001
[0Ζΐ^ ] •(zHS'I=f 'P 'Ηΐ) 38"
I
Figure imgf000092_0002
'PP 'Ηΐ) 2S" ' 'Ηΐ) ΐ0· '(ZHS'S
'ζ\=[ 'p 'ΗΪ) ζτ '(ΖΗ2 'ζ\=[ ' ρ 'ΗΪ) zvz '(ω Ήε) '(ω Ήζ) on- 9S
•ΐ '(ω 'Η9) W\-^Z'\ '(zHS"Z=f '； Ήε) f6'09 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '% ' ¾τ
Figure imgf000092_0003
[69 ] 90Ip}% (s Ή I) S0'8 '(s Ή ΐ
) S8"Z '(ω Ή Z) m'L-WL '(ZH 6·6 = 'H Z) ΐ0· '(ω Ή Z) 62"S-SrS '(ω Ή S) ΐ ο·ε- ε8 '(ω Ή ) os'n'i '(ω Ή ε) 66·ο- 96·ο 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%Ζ8: ¾τ
¾
刚 N— 4 I II
[89 ] •(ZHS"T=f 'P 'HI
) S8"Z
Figure imgf000092_0004
' (ZHS'S ' τΐ=ί 'P^ 'Ηΐ) Z'£ '(ΖΗ2 '2ΐ=Γ '； Ρ 'Ηΐ) fV£ '(ω Ήε) 20"S-S "2 '(ω 'ΗΖ)
l79S9lC/900Zdf/X3d 68 •(s Ή ΐ) S8"Z
Figure imgf000093_0001
'P 'Ηΐ) ZS"Z 'P 'Ηΐ) 2S" '(ω Ή¾ 0'f- 6'£ '(ω 'ΗΖ) 0 ε·ε— 60·ε '(ω Ήε) εο·ε— 08 '(ω 'ΗΪ) ε8·ΐ— ΟΓΪ '(sjq 'Ηΐ) 99 '(m 'HS) LZ-\-LZ'\
'(zHS'9=f P Ήε) Ζ6 '(zHS"9=f 'P Ήε) ½ 9 ： (SI Iつ) 醒- HI 'o/0，nb:
Figure imgf000093_0002
Οΐΐ 拳 •(ΖΗ0
Figure imgf000093_0003
'PP 'Ηΐ) ΖΖ' L '(ω 'ΗΖ) ZO'f — Ζ8·ε '(ω 'ΗΖ) '(ω Ή2) SOT-S ^ '(ω 'Η2) 8·ΐ— 09·ΐ '(ω 'Η2) 8S"T-02"T
'(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 96 '(zHS"9=f 'Ρ Ήε) S6 9 ： (εΐ αつ) Η醒— Ηΐ 'o/0';usnb:
Figure imgf000093_0004
6(H 拳
•(zH2=f 'p 'HI) ee
"Z
Figure imgf000093_0005
'PP 'Ηΐ) ΖΖ' L '(ω 'ΗΖ) 00·ト 06·ε '(ω 'ΗΖ) Ζ τ-λοτ '(ω Ήε) εο·ε— srs '(ω Ήΐ) ε8·ΐ— 69·ΐ '( q Ήΐ) 89·ΐ '(ω Ήε) ss'i—
'(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 96 '(zHS"9=f 'Ρ Ήε) S6 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '% usnb:
Figure imgf000093_0006
l79S9lC/900Zdf/X3d 06 参考例 111
[化 174]
Figure imgf000094_0001
収率： 91 %, 1H-NMR(CDC13): δ 0.94 (3Η, d, J=6.5Hz), 0.97 (3H, d, J=6.5Hz), 1.2 7-1.36 (2H, m), 1.62—1.84 (2H, m), 2.81—3.03 (2H, m), 3.09—3.30 (2H, m), 3.94-4.0 7 (2H, m), 7.52 (IH, d, J=8.5 Hz), 7.57 (IH, d, J=8.5Hz), 7.85 (IH, s).
参考例 112
[化 175]
Figure imgf000094_0002
収率： 91 %, 1H-NMR(CDC13): δ 1.16 (3Η, d, J=6Hz), 1.58 (IH, brs), 2.80-3.03 (3 H, m), 3.07-3.17 (IH, m), 3.24 (IH, td, J=12, 3.5Hz), 3.99 (2H, t, J=llHz), 7.26 (1 H, d, J=12Hz), 7.75 (IH, d, J=6.5Hz).
参考例 113
[化 176]
Figure imgf000094_0003
収率： 91 %, 1H-NMR(CDC13): δ 1.02 (3Η, t, J=7.5Hz), 1.37—1.62 (2H, m), 1.90 (1 H, brs), 2.64-2.78 (IH, m), 2.84-3.03 (2H, m), 3.10-3.20 (IH, m), 3.21-3.32 (IH, m), 3.92-4.09 (2H, m), 7.27 (IH, d, J=12.5Hz), 7.76 (IH, d, J=6.5Hz).
参考例 114
[化 177]
Figure imgf000094_0004
[ΐ8ΐ¾]
•(ZHS"
Figure imgf000095_0001
'P 'Ηΐ) 8S"Z ' (ZHS'I 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) SS"Z '(ω 'Η ) SS^-S8"S '(ZHS'S 'S I=f 'P 'Ηΐ) WZ '(ω Ή z) οε·ε— 06 '(S 'Η6) os'i '(ZHS'9=1" 'p Ήε) ιε·ΐ 9 ： (ει αつ) 顺- HI '%S9: ¾T
Figure imgf000095_0002
[08 ]
•(ZHO =1" 'P 'Ηΐ) ZS"Z
Figure imgf000095_0003
'P ' HI) Wl '(ZHO 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) Z'L '(ω 'Η ) 9Γε '(ω 'Ηΐ) LVZ-ZZ'Z '(ω Ή ζ) βζτ-wz '(s Ή6) βνι '(zHs'9=f 'ρ Ήε) οε·ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%ιε: ¾τ ;）
Figure imgf000095_0004
[6Ζΐ^ ]
Figure imgf000095_0005
f 'P 'HI) Wl '(ZH2 'S'8=f 'PP 'HI) Z'L '(^ 'Hf) OS' 08'S '(ω 'HI) SVZ-WZ '(^
'H οε·ε— 06 '(s Ή6) en '(zH9=f 'p Ήε) ez'i 9 ： (ει αつ) 顺- Ηΐ '%ΐ9: ¾ί
Figure imgf000095_0006
•(ZHS"
Figure imgf000095_0007
'P 'Ηΐ) ZS"Z ' (ZHS'I 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) SS"Z '(ω 'Hf) O ト 08·ε '(ZHS'S 'S"2T=f 'P^ 'Ηΐ) WZ '(ω Ή s) οε·ε- 06 '(s 'Η6) os'i '(zHs'9=f 'p Ήε) zz'i 9 ： (ει αつ) 顺- HI '%SZ: ¾ί l79S9lC/900Zdf/X3d 36
Figure imgf000096_0001
収率： 50%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.32 (3H， d, J=6.5Hz), 1.50 (9H， s)， 2.85-3.27 (2 H, m)， 3.32—3.52 (IH, m), 3.82—4.38 (4H， m)， 7.54 (1H， d, J=8.5Hz), 7.58(1H, d, J= 8.5 Hz),7.86 (IH, s).
参考例 119
[化 182]
Figure imgf000096_0002
収率： 22%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.00 (3H, t, J=7.5Hz), 1.49 (9H, s), 1.63-1.78 (2H , m), 2.83-3.17 (2H, m), 3.26—3.41 (IH, m), 3.82—4.31 (4H, m), 7.23 (IH, dd, J=8.5 , 2.0Hz), 7.41 (IH, d, J=8.5Hz), 7.53 (IH, d, J=2.0Hz).
参考例 120
[化 183]
Figure imgf000096_0003
収率： 41%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.00 (3Η， t, J=7.5Hz), 1.49 (9Η， s), 1.72 (2Η, qua nt, J=7.5Hz), 2.90-3.20 (3H, m), 3.26—3.42 (IH, m), 3.85-4.00 (2H， m), 4.10-4.30 ( IH, m), 7.24 (1H， dd, J=8.5, 2Hz), 7.41 (IH, d, J=8.5Hz)， 7.55 (IH, d, J=2Hz). 参考例 121
[化 184]
Figure imgf000096_0004
収率： 25%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.00 (3Η, t, J=7.5Hz), 1.49 (9H, s), 1.63—1.78 (2H , m), 2.82-3.19 (2H, m), 3.26—3.43 (IH, m), 3.80-4.30 (4H, m), 7.23 (IH, dd, J=8.5 , 2.0Hz), 7.41 (IH, d, J=8.5Hz), 7.54 (IH, d, J=2.0Hz). 参考例 122
[化 185]
Figure imgf000097_0001
収率： 67%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.01 (3Η, t, J=7.5Hz), 1.49 (9H, s), 1.68-1.80 (2H , m), 2.90-3.20 (2H, m), 3.32—3.46 (IH, m), 3.90-4.32 (4H, m), 7.54 (IH, d, J=8.5 Hz), 7.55 (IH, d, J=8.5Hz), 7.85 (IH, s).
参考例 123
[化 186]
Figure imgf000097_0002
収率： 60%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.01 (3Η, t, J=7.5Hz), 1.49 (9H, s), 1.74 (2H, qua nt, J=7.5Hz), 2.90-3.20 (2H, m), 3.33—3.46 (IH, m), 3.92—4.31 (4H, m), 7.50-7.58 ( 2H, m), 7.85 (IH, s).
参考例 124
[化 187]
Figure imgf000097_0003
収率： 43%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.96 (3Η, t, J=7.0Hz), 1.25-1.75 (4H, m), 1.49 (9 H, s), 2.84-3.18 (2H, m), 3.36 (IH, td, J=12.5, 3.0Hz), 3.85-4.32 (4H, m), 7.24 (1 H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.41 (IH, d, J=8.5Hz), 7.55 (IH, d, J=2.0Hz).
参考例 125
[化 188]
Figure imgf000097_0004
収率： 33%, 1H-NMR(CDC13, 328 Κ): δ 0.96 (3 Η, t, J = 7.2 Hz), 1.36-1.49 (2 Η
Figure imgf000098_0001
'PP 'Ηΐ) f
Z'L '(ω Ή ) οε· — 06·ε '(^ 'ΗΪ) ε 'ε- οε'ε '(ω Ήζ) 6ΐ·ε— 98 '(ω Ήζ) sz'i— 6s'i '( s 'Η6) 6VI '(ω 'Η ) S 'I- OS'I '(ω Ήε) Ζ6 -38 9 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '%8ΐ: ¾ί
Figure imgf000098_0002
[ΐ6ΐ¾] (s Ή ΐ) S8"Z '(ΖΗ = f 's Ή Z) SS"Z '(ω Ή Vf-L6'£ '(ΖΗ 9'Zl = f 'Ρ^ Ή ΐ) 6ST '(ΖΗ
9 ΐ = ΓΡ 'Η ΐ) π·ε '(ζΗ ζ·π = η 'Η Ι) 66 q Ή ζ) 69·ΐ '(s Ή 6) βνι '(ω Ή ζ) evi-LZ'i '(ΖΗ Z'L = η 'Η ζ) 6 9 :(ι szz 'ει α )Η顺- Ηΐ '% 9: ¾ί
Figure imgf000098_0003
[06ΐ^ ]
•(s 'Ηΐ)，8·
Figure imgf000098_0004
'Ρ 'Ηΐ) 23" '(ω 'Η ) SS
· — 88·ε '(ZHO'S Ότι=ί 'ρ^ 'ΗΪ) ο ·ε '(ω Ήε) ·ε— ε8 '(ω Ήε) ζζ·ΐ— 9s'i 'Η
6) OS'I '(ω 'ΗΖ) SS'I- OS'I '(zHO"Z=f '； Ήε) Ζ6 9 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '%0 ： ¾ί
Figure imgf000098_0005
[68ΐ^ ]
(s Ή ΐ) WL '(ΖΗ VS = ΓΡ 'Η ΐ) \νι '(s Ή ΐ) ζτι '(ω Ή Ϋ> zvf-ζβτ '(ΖΗ ζτι 'ε·ε = f ' ρ Ή ΐ) 9ε·ε '(ζΗ νι ΐ = ΓΡ 'Η ΐ) Οΐ·ε '(ΖΗ Γΐΐ = f VH I) 86 '(ω Ή 2)ΐ ·ΐ-63·ΐ 'Η 6) 6VI '(ω l79S9lC/900Zdf/X3d 96
Figure imgf000099_0001
収率： 50%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.84-0.98 (3H, m), 1.25-1.75 (15H, m), 2.85-3.2 0 (2H, m), 3.30-3.45 (IH, m), 3.90-4.30 (4H, m), 7.24 (IH, dd, J=9, 2Hz), 7.42 (IH , d, J=9Hz), 7.55 (IH, d, J=2Hz).
参考例 130
[化 193]
Figure imgf000099_0002
収率： 58%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.85-0.97 (3Η, m), 1.30-1.45 (4Η, m), 1.50 (9H, s ), 1.63-1.78 (2H, m), 2.85—3.20 (2H, m), 3.33—3.43 (IH, m), 3.95-4.35 (4H, m), 7.5 0-7.58 (2H, m), 7.85 (IH, s).
参考例 131
[化 194]
Figure imgf000099_0003
収率： 11%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.92 (3Η, d, J=6.5Hz), 1.13 (3H, d, J=6.5Hz), 1.4 9 (9H, s), 2.07-2.27 (IH, m), 2.70-3.15 (2H, m), 3.25-3.44 (IH, m), 3.59—3.75 (IH , m), 3.95-4.46 (3H, m), 7.52 (IH, s), 7.53 (IH, s), 7.83 (IH, s).
参考例 132
[化 195]
Figure imgf000099_0004
収率： 31%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.91(3Η, d, J=6.5Hz), 1.13 (3Η, d, J=6.5Hz), 1.49 (9H, s), 2.12-2.24 (IH, m), 2.84-3.13 (2H, m), 3.27-3.43 (IH, m), 3.60-3.75 (IH, •(s 'Ηΐ) S8"Z '(ω 'ΗΖ) S -L-SVL '(ω Ή^) SS"^6"S '(ZH'S'S O"ST= f 'p 'ΗΪ) ο ·ε '(^ Ή2) εζ·ε— '(ω Ήζ) sz'i— zs'i 'Η6) βνι '(ω 'ΗΪ) Z^I-L ε·ΐ '(zHs'9=f 'ρ Ήε) οο·ΐ '(zHs-9=f 'ρ Ήε) 66·ο 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%ε ： ¾τ
Figure imgf000100_0001
[86 ]
Figure imgf000100_0002
'ΡΡ 'Ηΐ) S ε- '(ω 'Η ) οε· — 06·ε '(ω 'ΗΪ) ε 'ε- οε'ε '(ω 'Η OS'S- SS'S '(^ 'ΗΪ) εζ·ΐ- SS'I '( s 'Η6) 6VI '(ω Ή2) 8 'ΐ- SS'I '(ω 'Η9) SO'I— 06·09 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ ¾ί
Figure imgf000100_0003
[Ζ6ΐ^ ]
•(ΖΗ0·
Figure imgf000100_0004
'ΡΡ 'Ηΐ) WL '(ω 'Η ) ZZ'f-
88·ε '(ζΗ3·ε 'οτι=ί 'ρ 'ΗΪ) ζε·ε '(ω Ήζ) zz-z-wz '(s Ή6) βνι '(ω Ήε) sz'i— ε ε·ΐ '(zHs'9=f 'ρ Ήε) οο·ΐ '(zHs-9=f 'ρ Ήε) 86·ο 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '% ¾τ
Figure imgf000100_0005
[96。 ]
•(S 'ΗΪ) ε8" '(s Ή2) es- '(ω Ήε) 0^^-20^ '(ω l79S9lC/900Zdf/X3d Ζ6
Figure imgf000101_0001
'P 'Ηΐ) SZ'Z 'P 'Ηΐ) SZ'L '(ω 'Η9) '( ω 'ΗΖ) WZ-ZZ'Z '(ω 'ΗΖ) SI - 00 '(s 'Η6) ZV\ 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%06: ¾Τ
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000101_0003
"Z=f 'P 'Ηΐ) 6Z'L '(ω Ή8) 0∑τ- τ '(s Ή6) 6VI 9 ： (SI Iつ) 顺— HI '%96： ¾ί
Figure imgf000101_0004
•(s 'HT)S8"Z '(ω Ή2) 29" -9^" '(ω 'Ηΐ) 8Γ 00· '(ω 'Ηΐ) S6
•ε— sz's '(ZHS'S 's i=f 'p 'ΗΪ) esx '(ω Ήζ) ζι·ε— 90·ε '(ZHS'S 's i=f 'ρ^ 'ΗΪ) 8 6 '(zH0"z=f 'ρ Ήε) 92"ΐ '(zH0"z=f 'ρ Ήε) on 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%9 ： ¾ί
Figure imgf000101_0005
[00 ]
(s Ή ΐ)，8· l '(ω Ή Z) 9 -L-6VL '(ω Ή f) εΐ· 86·ε '(ΖΗ 6 ΐ '9·ε = f ' Ρ Ή ΐ) 0VZ '(ΖΗ 8·0 ΐ = f 'Ρ Ή ΐ) Ζΐτ '(ΖΗ 8 ΐ = η 'Η ΐ) 66 '(ω Ή Ζ) 69·ΐ— 09·ΐ '(s Ή 6) 6VI '(ω
Ή ΐ) se-T-ori '(ζΗ ο·9 = η 'Η 9) οο·ΐ 9 :(ι szz 'ει α )Η顺- Ηΐ '%ZS: ¾ί
Figure imgf000101_0006
[66。 ] l79S9lC/900Zdf/X3d 86 •z=f '； 'ΗΪ) ζτι '(^ Ή8) 99·ε- ε ·ε '(s Ή6) βνι 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%SS: ¾Τ
Figure imgf000102_0001
[90 ] ε τ 拳
Figure imgf000102_0002
ΐ =f 'P 'Ηΐ) ΐτΐ 'WZl=i 'P 'ΗΖ) Z6T '(ω 'ΗΖ) 80·ε- 6 'Wzi=i 'Ρ 'Ηΐ) 18 'Ζ '(ZHS 1=1" 'Ρ 'Ηΐ) 9 ·ζ '(ΖΗ0·9=1" 'Ρ 'Η9) ΖΓΐ 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%S6: ¾ί
Figure imgf000102_0003
[eos ]
Figure imgf000102_0004
VI '(ΖΗ0 1=1" 'Ρ 'Ηΐ) 6ΖΊ '(ω 'Η ) 9Z'f- L'Z '(ZHS'S ' 'ΖΙ=ί 'Ρ 'Ηΐ) VZ '(ω Ή ζ) ζζτ-ss-z '(s Ή6) os'i '(zH0" =f 'ρ Ήε) ζζ'ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%ZS: ¾ί
Figure imgf000102_0005
拳
Figure imgf000102_0006
Ζ·Ζ '(ZHO I=f 'P 'Ηΐ) SZ'L '(ω 'Η ) ZVf-LL'£ '(ZHS'S 'S I=f 'P 'Ηΐ) WZ '(ω Ή z) ^vz-wz '(s Ή6) os'i '(zH0" =f 'p Ήε) zz'i 9 ： (ει αつ) 顺- HI '% 9： ¾ί
Figure imgf000102_0007
[sos ]
0 " [ 拳 l79S9lC/900Zdf/X3d 66 ω 'Η ) 8·ε— εζ·ε '(ω Ή^) Ζ9·ε— 93·ε '(s Ή6) os'i 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%09: ¾T
Figure imgf000103_0001
[0
Xs 'Ηΐ) 8S'8 '(ζΗ0·ΐ Ό"8=Γ 'PP 'Ηΐ) 68"Ζ '(ΖΗ0·ΐ O"8=f 'PP 'Ηΐ) 69"Z '(ΖΗ0·ΐ O"8=f 'P 'Ηΐ) 6S"Z '(ω 'Ηΐ) IV Ι-ΙΖΊ '( ω 'Η ) 38"ε-ε ·ε '(ω Ή^) 89·ε— ss's '(s Ή6) os'i 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%09: ¾T
Figure imgf000103_0002
Figure imgf000103_0003
Figure imgf000103_0004
'(ω Ήζ) 6ΐ'ε- ss's '(ω
ΗΖ) 6ΓΗ9·ΐ '(s Ή6) 6VI '(zHS'Z=f '； Ήε) 00·ΐ 9 ： (εΐ α )Η顺- Η '% ： ¾ί
Figure imgf000103_0005
[80 ]
Figure imgf000103_0006
'ΡΡ 'Ηΐ) Ϊ9"Ζ '(ΖΗ0·ΐ Ό"8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) ZS'Z '(ΖΗ0·ΐ Ό"8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) l^L '(ΖΗ0·ΐ '0· 8=1" 'Ρ 'Ηΐ) ΟΓΖ '(ω 'Η8) Ζ9·ε— SS'S '(s 'Η6) 6VI 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%8 ： ¾ί
Figure imgf000103_0007
Figure imgf000103_0008
l79S9lC/900Zdf/X3d 001· •(s 'Ηΐ) 8S"8 '(ZHS'I 'S"8=f 'PP
HI) Z8"Z '(ZHS'I 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) 89· '(ZHS'I 'S"8=f 'P 'Ηΐ) ZS"Z '(ZHS'I 'S"8=f 'P 'Ηΐ) 8S"Z '(ZHO '^Ζ\=[ 'PP 'ΗΖ) ZVf '(ω 'HZ) Z0"S-S6"2 'WZl=i 'P 'Ηΐ) Z9 'Z '(ZHS 1=1" 'P 'Ηΐ) 8S '(ΖΗ0·9=1" 'P 'Η9) OZ'l 9 ： (SI Iつ) 顺- HI '%IS: ¾ί
Figure imgf000104_0001
[ε
(zH0"6=f 'P 'Ηΐ) Z6'L '(zH0"8=f 'P 'Ηΐ) Ml '(zH0"8=f 'P 'Ηΐ) 19· Z '(ZHS'I '0'8=f 'P 'Ηΐ) SS'Z '(ZHS'I '0'8=f 'P 'Ηΐ) Z'L
Figure imgf000104_0002
'P 'Ηΐ) 86·9 '( ω 'H ) 8Γε— 89·ε '(^ 'Η 9·ε- ss's '(s 'Η6) os'i 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%ZS: ¾ί
Figure imgf000104_0003
•(s 'Ηΐ) 8S"8 '(ZHS'I 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) 88· '(ZHS'I 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) 89"Z '(ω 'Ηΐ) Z^L-Z^L '(ω 'Ηΐ) WL-^Z-L '(ω 'HZ) SVf-L^f '(ω 'Η ·ε— 98 '(ΖΗ
S T Ότι=ί 'ΡΡ 'ΗΪ) 89 '(zHs'9=f 'ρ Ήε) οζ'ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%0 ： ¾ί
Figure imgf000104_0004
Xs 'HI
) ZS'8 '(ΖΗ0
Figure imgf000104_0005
'0·6=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) SS"Z '( l79S9lC/900Zdf/X3d Ι·(Η 9·ε '(ω 'Η 9V£-L£-£ '(s Ήε) Z Z '(s 'Η6) OS'I 9 ： (ει αつ) 顺- Ηΐ '%^: ¾ί
Figure imgf000105_0001
•(s 'Ηΐ) 09·8 '(s 'Ηΐ) ΖΓ8 '(s 'Ηΐ) L 'Ηΐ) ZU I '( ω 'ΗΪ) 28^-89^ '(ω Ήε) wf-ζβτ '(ω 'ΗΪ) Υζ-ζζτ '(ω 'ΗΪ) ιζτ-ιζτ '(ω Ή ΐ) 6ΐ·ε— S6 '(s 'Η6) IS'I '(zHs'9=f 'ρ Ήε) ιε·ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI ¾τ
Figure imgf000105_0002
[9
Xs 'Ηΐ) S9'8 Xs 'Ηΐ) ΐ·8 '(ω 'ΗΖ) 91 -i-Ι Ι '(ΖΗ0 '9 ΐ=[ 'ΡΡ 'ΗΖ) 6Vf '(ω 'ΗΖ) 90·ε— 'WZl=i 'Ρ 'Ηΐ) 99 ' (ZHS
Figure imgf000105_0003
•(s 'Ηΐ) ZS'8 '(ΖΗ0
Figure imgf000105_0004
'0·6=ί" 'Ρ ρ 'ΗΪ) os'z '(ΖΗΟ Ότι=[ 'ΡΡ Ήζ) zvf '(ω Ήζ) ιοτ-ζβ '(^Ηοτι=[ 'ρ Ήΐ) Ζ9
'Ζ '(ζΗ0·εΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 8S '(zHS'9=f 'Ρ 'Η9) ΟΖ'Ι 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%88: ¾ί
Figure imgf000105_0005
l79S9lC/900Zdf/X3d 301- 2-3.70 (4H, m), 7.76 (IH, d, J=9.0Hz), 7.89 (IH, d, J=9.0Hz), 8.19 (IH, s).
参考例 155
4-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン 2塩酸塩の製造
[化 218]
Figure imgf000106_0001
4N-塩酸-ジォキサン溶液に 4-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-力 ルボン酸 tert-ブチルエステル 1.50g(4.239mmol)をカ卩え、 60°Cで 1時間撹拌した。反 応液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸ェチルで洗浄し、 4-(6-クロ口べンゾチアゾー ル -2-ィル)ピぺラジン 2塩酸塩を無色結晶として 1.40g (100%)得た。
^-NMRCDMSO-d ): δ 3.15—3.25 (4Η, m), 3.84 (4H, t, J=5Hz), 6.88 (IH, brs), 7.34
6
(IH, dd, J=8.5, 2Hz), 7.50 (IH, d, J=8.5Hz), 7.99 (IH, d, J=2Hz), 9.71 (2H, brs). 以下、参考例 155と同様の方法により、参考例 156〜 194に記載の化合物を得た。 参考例 156
[化 219]
Figure imgf000106_0002
収率： 100%, H-NMR(DMSO-d ) : δ 2.13-2.20 (2Η, m), 3.20-3.22, (2H, m), 3.33—3
6
.35 (2H, m), 3.68-3.72 (2H, m), 3.98—4.00 (2H, m), 7.33 (IH, dd, J =8.7Hz, 2.4Hz), 7.47 (IH, d, J = 9.0Hz ), 7.97 (IH, d, J=2.1Hz), 9.35 (2H, br— s).
参考例 157
[化 220]
Figure imgf000106_0003
収率： 99%, H-NMR(DMSO-d ) : δ 3.26 (4Η, t, J=5Hz), 3.90 (4H, t, J=5Hz), 7.64 (
6
2H, s), 8.34 (IH, s), 8.65 (IH, brs), 9.77 (2H, s).
参考例 158
[化 221]
Figure imgf000107_0001
収率： 99%, H-NMR(DMSO-d ) : δ 2.10—2.25 (2H, m), 3.20—3.30 (2H, m), 3.30—3.4
6
0 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.64 (IH, brs), 7.60 (2H, s), 8.30 (IH, s), 9.47 (2H, s).
参考例 159
[化 222]
Figure imgf000107_0002
収率： 91%, 'H-NMRCDMSO-d ) : δ 1.39 (3Η, d, J=7Hz), 3.03-3.18 (IH, m), 3.25—3.
6
40 (4H, m), 3.95-4.05 (IH, m), 4.44-4.55 (IH, m), 7.34 (IH, dd, J=8.5, 2Hz), 7.49 (IH, d, J=8.5Hz), 7.96 (IH, d, J=2Hz), 9.09 (IH, brs), 9.55 (2H, brs).
参考例 160
[化 223]
Figure imgf000107_0003
収収率率：： 8822%%,, 11HH--NNMMRR((CCDDCC1133)):: δδ 11..4400 ((33HH,, dd,, JJ==66..55HHzz)),, 11..6677 ((IIHH,, bbrrss)),, 22..7777--22..9955 (( 22HH,, mm)),, 33..0055--33..1155 ((22HH,, mm)),, 33..4400 ((IIHH,, ttdd,, JJ==1122..55,, 33..55HHzz)),, 33..8877 ((IIHH,, dddd,, JJ==1122..55,, 33..55 HHzz)),, 44..1155--44..3300 ((IIHH,, mm)),, 77..5511 ((IIHH,, dddd,, JJ==88..55,, 11HHzz)),, 77..5566 ((IIHH,, dd,, JJ==88..55HHzz)),, 77..8844 ((IIHH ，， dd,, JJ==llHHzz))..
参参考考例例 116611
[[化化 222244]] 22HHCCII
Figure imgf000107_0004
収率： quant. %, IH- NMR(DMSO- d6): δ 1.42 (3H, d, J=7Hz), 2.95-3.15 (IH, m), 3 .15-3.40 (3H, m), 3.48-3.65 (IH, m), 3.95 (IH, m), 4.40-4.55 (IH, m), 7.33 (IH, d d, J=8.5, 2Hz), 7.48 (IH, d, J=8.5Hz), 7.98 (IH, d, J=2Hz), 8.16 (IH, brs), 9.51 (1
Figure imgf000108_0001
"(ω 'Ηΐ) 26"6-S -6 '(ω 'Ηΐ) OS'6— '(s 'Ηΐ) ΐε·8 '(ω 'ΗΖ) WL (s-iq 'Η ΐ) S0'9 '(ω 'Ηΐ) 83^-3^^ '(ω 'Ηΐ) -^ '(ω 'Ηΐ) '(ω Ήε)
ΐ·ε '(ω 'ΗΙ) ζι'ε- οο'ε '(zHo-z=f 'ρ Ήε) ΐ ·ΐ g :(9Ρ- oswa) 顺- HI '%08: ¾Τ m
_ -' c, 八 ψ
ΏΗΖ HN N-< J'、 I
、、」
•(ZHS'
Figure imgf000108_0002
'PP 'Ηΐ) 2S" '(ω Ήΐ ) Z'f- Vf '(ZHS ' τΐ=ί 'PP 'Ηΐ) 88"S '(ZHS'S 'S"2T=f '； P 'Ηΐ) 6S"S '(ω 'Η SI
•ε- so's '(^ 'Η 96Ή8 '(zHz=f 'ρ Ήε) ονι 9 ： (ει αつ) 顺- Ηΐ '%00ΐ: ¾ί
Figure imgf000108_0003
[9 ]
•(j 'Ηΐ) 86·6— S8'6 q 'Ηΐ)
•6 '(ZHO 'HI) SS" '(s Ή ΐ) ore '
Figure imgf000108_0004
'(ω Ήε) 8ε·ε— 9 ΐτ '(ω 'Ηΐ) ΐτ-86'Ζ '(zH0"Z=f 'ρ Ήε) ZVl 9 :(9Ρ- oswa) 顺- Ηΐ '% 6: ¾ί
Ι0Ν2
Figure imgf000108_0005
[S ]
•(saq 'Ηΐ) 6·6 '(saq Ή
l79S9lC/900Zdf/X3d 901 OAV 収率： 71 %, lH-NMR(DMSO-d6): δ 0.91 (3H, t, J=7.5Hz), 1.80-1.96 (2H, m), 3.01 -3.16 (IH, m), 3.17-3.42 (3H, m), 3.43-3.59 (IH, m), 4.08-4.27 (2H, m), 4.43 (IH, s), 7.33 (IH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.46 (IH, d, J=8.5Hz), 7.94 (IH, d, J=2.0Hz), 9.22 -9.44 (IH, m), 9.60-9.75 (IH, m).
参考例 166
[化 229]
Figure imgf000109_0001
収率： 99%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.98 (3H, t, J=7.5Hz), 1.63 (IH, brs), 1.88 (2H, q uant, J=7.5Hz), 2.88 (IH, td, J=12, 3.5Hz), 2.95—3.10 (3H, m), 3.34 (IH, td, J=12. 5, 3.5Hz), 3.77-3.86 (IH, m), 3.90—4.00 (IH, m), 7.22 (IH, dd, J=8.5, 2Hz), 7.40 ( IH, d, J=8.5Hz), 7.53 (IH, d, J=2Hz).
参考例 167
[化 230] 2HC)
Figure imgf000109_0002
収率： quant.% lH- NMR(DMSO- d6): δ 0.90 (3H, t, J=7.5Hz), 1.84-2.05 (2H, m), 2. 94-3.62 (5H, m), 4.07-4.26 (2H, m), 6.71 (IH, brs), 7.32 (IH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7. 46 (IH, d, J=8.5Hz), 7.96 (IH, d, J=2.0Hz), 9.35-9.58 (IH, m), 9.73-9.95 (IH, m). 参考例 168
[化 231]
Figure imgf000109_0003
収率： quant.%, IH- NMR(CDC13): δ 0.98 (3H, t, J=7.5Hz), 1.61 (IH, brs), 1.90 (2 H, quant, J=7.5Hz), 2.89 (IH, td, J=12, 3.5Hz), 2.95—3.13 (3H, m), 3.37 (IH, td, J= 12.5, 3.5Hz), 3.83-3.94 (IH, m), 3.95—4.06 (IH, m), 7.45-7.56 (2H, m), 7.83 (IH, s ). d-u 、、J ゝ J
(ω Ή 2) S9"Z-9S"Z '(s Ή ΐ) τ
•L q Ή ΐ) w q Ή ΐ) m q Ή ΐ) ovf '(ω Ή ε) ε8·ε— ε9·ε q Ή ζ) \νζ
'(ω Ή Ϋ) 6FT-92"T '(ΖΗ 9·9 = f VH S) 66 9 ： (SI Iつ) Η醒- Ηΐ '。/
Figure imgf000110_0001
"(ω 'Ηΐ) W6- OS'6 '(ω 'Ηΐ) OS'6- WT6 '(zHS"2=f 'P 'Ηΐ) 96· '(^HS •8=1" 'P 'Ηΐ) WL '(ZHS 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) L '{^ 'Ηΐ) 9'S '(ω 'Ηΐ) W ~ZZ' '(^ 'HI) LVf-Wf '(ω 'Ηΐ) 6 τ-Ζ¥ζ '(ω 'Η 8S"S-Z6"2 '(zHS'Z=f 'b 'HZ) S6'I— 8Γΐ '(ω 'Η S 'I- OS'I '(zH0"Z=f '； Ήε) Ζ6Ό 9 :(9P- OSW I) 醒- HI 'o/0' nb:
Figure imgf000110_0002
WL
Figure imgf000110_0003
'p 'ΗΪ) 8ε·ε '(ω Ήε) ει'ε- S6's '(ZHS'S 's i=f 'ρ^ 'ΗΪ) 68 '(ZHS'Z=1" 4腿 b Ή
Z) ΐ6·ΐ '( q 'Ηΐ) ZV\ '(zHS'Z=f Ήε) 86 9 ： (Sl dつ) Η醒- Ηΐ '。/ w ™J
Figure imgf000110_0004
69Ip}% l79S9lC/900Zdf/X3d LOV 収率： quant.%, IH- NMR(DMSO- d6): δ 0.93 (3H, t, J=7.5Hz), 1.18-1.46 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.00-3.40 (4H, m), 3.45—3.62 (IH, m), 4.12-4.24 (IH, m), 4.29- 4.42 (IH, m), 7.54-7.65 (2H, m), 8.31 (IH, s), 9.14—9.32 (IH, m), 9.60—9.72 (IH, m).
参考例 173
[化 236]
Figure imgf000111_0001
収率： quant.%, IH- NMR(CDC13): δ 1.00 (3 H, t, J = 6.0 Hz), 1.26-1.54 (4 H, m), 2.17 (2 H, br), 3.63—3.86 (3 H, m), 4.11 (1 H, br), 4.54 (1 H, br), 4.70 (1 H, br), 7. 50 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.91 (1 H, s)
参考例 174
[化 237]
Figure imgf000111_0002
収率： quant.%, IH- NMR(DMSO- d6): δ 0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.20-1.39 (4H, m), 1. 78-1.95 (2H, m), 3.00-3.15 (IH, m), 3.15-3.40 (3H, m), 3.42-3.55 (IH, m), 4.07-4. 20 (IH, m), 4.20-4.30 (IH, m), 4.55 (IH, brs), 7.31 (IH, dd, J=8.5, 2Hz), 7.44 (IH, d, J=8.5Hz), 7.95 (IH, d, J=2Hz), 9.00 (IH, brs), 9.48 (IH, brs).
参考例 175
[化 238]
Figure imgf000111_0003
収率： quant.%, IH- NMR(DMSO- d6): δ 0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.18-1.40 (4H, m), 1. 77-1.98 (2H, m), 2.95-3.14 (IH, m), 3.14-3.37 (3H, m), 3.40-3.51 (IH, m), 4.08-4. 20 (IH, m), 4.20-4.31 (IH, m), 6.89 (IH, brs), 7.31 (IH, dd, J=8.5, 2Hz), 7.44 (IH, d, J=8.5Hz), 7.95 (IH, d, J=2Hz), 9.25 (IH, brs), 9.62 (IH, brs). 参考例 176
[化 239]
NH 2HCI
'、。 \ / 収率： quant.%, IH- NMR(DMSO- d6): δ 0.85-0.90 (3Η, m), 1.20-1.40 (4Η, m), 1.8
5-2.00 (2H, m), 3.00—3.59 (5H, m), 4.15-4.23 (IH, m), 4.24-4.35 (IH, m), 7.60 (2
H, s), 8.29 (IH, s), 9.36 (2H, brs), 9.75 (IH, s).
参考例 177
[化 240]
Figure imgf000112_0001
収率： quant.%, IH- NMR(DMSO- d6): δ 0.86 (3H, d, J=6.5Hz), 1.04 (3H, d, J=6.5H z), 3.00-3.35 (4H, m), 3.38—3.60 (2H, m), 3.87-4.02 (IH, m), 4.16—4.31 (IH, m), 5. 20 (IH, br), 7.57 (IH, d, J=8.5Hz), 7.61 (IH, d, J=8.5Hz), 8.29 (IH, s), 9.05—9.22 ( IH, m), 9.37-9.50 (IH, m).
参考例 178
[化 241]
Figure imgf000112_0002
収率： 93%, H-NMR(DMSO-d6): δ 0.86 (3H, d, J=6.5Hz), 1.00 (3H, d, J=6.5Hz), 2. 50-2.60 (IH, m), 3.03-3.31 (3H, m), 3.44-3.60 (2H, m), 3.90—4.00 (IH, m), 4.20-4. 30 (IH, m), 7.54-7.63 (2H, m), 8.29 (IH, s), 9.23 (IH, brs), 9.48 (2H, brs).
参考例 179
[化 242]
Figure imgf000113_0001
収率： 96%, lH-NMR(DMSO-d6): δ 0.95 (6H, d, J=6.5Hz), 1.50-1.90 (3H, m), 2.9 6-3.37 (4H, m), 3.40—3.60 (IH, m), 4.03—4.16 (IH, m), 4.27-4.40 (IH, m), 6.30 (1 H, br), 7.32 (IH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.45 (IH, d, J=8.5Hz), 7.97 (IH, d, J=2.0Hz), 9 .10-9.32 (IH, m), 9.52-9.75 (IH, m).
参考例 180
[化 243]
Figure imgf000113_0002
収率： quant. %, IH- NMR(DMSO- d6): δ 0.94 (6H, d, J=6.5Hz), 1.52-1.94 (3H, m), 2.95-3.35 (4H, m), 3.45—3.57 (IH, m), 4.04—4.16 (IH, m), 4.29-4.40 (IH, m), 7.32 (IH, dd, J=8.5, 2Hz), 7.45 (IH, d, J=8.5Hz), 7.97 (IH, d, J=2Hz), 9.45 (IH, brs), 9
.81 (IH, brs), 9.84 (IH, brs).
参考例 181
[化 244]
Figure imgf000113_0003
収率： quant. %, IH- NMR(DMSO- d6): δ 0.96 (6H, d, J=6.5Hz), 1.50-1.90 (3H, m), 2.99-3.39 (4H, m), 3.46—3.63 (IH, m), 4.08-4.22 (IH, m), 4.35—4.48 (IH, m), 6.11 (IH, brs), 7.60 (2H, s), 8.31 (IH, s), 9.10-9.29 (IH, m), 9.54-9.67 (IH, m).
参考例 182
[化 245] "(sjq 'Η SS"6 'P 'Ηΐ) Z£'S '(ZHS ΐ=Γ 'P 'Ηΐ) SS'Z '(sjq Ήΐ) SL'f '(^ 'H ST^- 6"S '(ω 'ΗΖ) 8·ε— 99·ε '(ω 'Η S τ-ιζτ '(ω Ή2) οε'ε- 9ΐ'ε '(ω Ήζ)
Figure imgf000114_0001
9 :(9Ρ— os ) Η顺— HI '%S6: ¾Τ
ΏΗΖ
Figure imgf000114_0002
"(sjq 'Η 69·6
Figure imgf000114_0003
'P 'HI) SS'Z '(sjq Ή I) ZV '(ω 'H ) 96·ε— S8'S '(^ Ή^) Τε— ΐ·ε 9 :(9Ρ— OS ) Η顺— HI '%96： ¾Τ
Figure imgf000114_0004
•(s ΉΖ) 8S'6 '(s 'Ηΐ) ΐ
Z"Z
Figure imgf000114_0005
'Ηΐ) 9Z'L '(s 'Ηΐ) ZV S '(zH0"S=f '； 'Η ) ε '(zH0"S=f '； 'Η ) WZ 9 :(9P— OS ) 顺— HI '% 6： ¾ί
[0Η2
Figure imgf000114_0006
(s Ή I) 06· '(ZH S"Z = f 'P Ή I) S9"Z '(^H S"Z = f 'p Ή ΐ) Z 'L '( Ή z) 9Vf '(s Ή ΐ) 86·ε '( Ή ΐ) ιζ·ε q Ή ε) '(^ Ή ι
) LO'Z q Ή ΐ) 86·ΐ '( Ή ΐ) 89·ΐ '(s Ή 9) W\ 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%Ζ6: ¾ί
Figure imgf000114_0007
l79S9lC/900Zdf/X3d VL '(ω Ή^) ZV -Se'Z '(ω 'Hf) ΖΖ -9Γζ 9 :(9Ρ— OS ) Η醒— Ηΐ '%^uvnb:^^
Figure imgf000115_0001
•(ω 'Ηΐ) S9'6- ε ·6 '(ω 'Ηΐ) S2"6-20"6 '(zHS" =f 'Ρ 'Ηΐ) 0Γ8
Figure imgf000115_0002
'(ω 'Η 0 ·ε— Ζ6 '(ω Ή2) 00 — 08·ΐ '(ΖΗ3·Ζ=Γ Ήε) 06 9 :(9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ '%S8: ¾ί
Figure imgf000115_0003
(jq 'Ηΐ) 68·6 '(Jq 'Ηΐ) 6f6 '(Wl=[ 'Ρ 'Ηΐ) SS"8 '(ZHS ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) SS"Z '(sjq Ή ΐ) S6"s '(ω 'ΗΪ) z^ -w '(^ 'ΗΪ) θΐ^-ΐο^ '(ω 'ΗΪ) ο τ-ΐδ-ε '(ω Ήε) VZ-0 ζτ '(ω 'ΗΙ) 6ΐ·ε— ιο·ε '(zHo-z=f 'ρ Ήε) w\ 9 :(9Ρ— os ) Η顺— HI '%ε8: ¾Τ
Figure imgf000115_0004
[oes ]
•(jq 'Ηΐ) f6'6 '(Jq 'Ηΐ) OS'6
Figure imgf000115_0005
'P 'Ηΐ) SS"Z '(s 'Ηΐ) 06"9 '(ω 'Ηΐ) 09^-9^^ '(ω 'Ηΐ) ST^-SO^ '(ω 'Ηΐ) 69·ε— SS'S '(ω Ήε) Of τ-ητ '(ω 'ΗΪ) ει'ε- οο'ε '(zHo-z=f 'ρ Ήε) w\ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%68: ¾Τ
Figure imgf000115_0006
[6 ] l79S9lC/900Zdf/X3d s f) £ί -Ζ9 '(ω 'Η £-£- Z'£ '(s Ήε) \ Z 9 :(9P— OS ) 顺— HI '%S8: ¾ί
Figure imgf000116_0001
[932^ ]
•(sjq ΉΖ) 8S'6 '(s 'Ηΐ) 26"8 '(s 'Ηΐ) S6"Z '(s 'ΗΖ) 99"Z '(s 'H ) eo^ '(wq 'Ηΐ) Ζ8·ε '(s 'Η ) ζτ 9 :(9P- oswa) 顺- HI '%S9: ¾ί β
Figure imgf000116_0002
Figure imgf000116_0003
'Ηΐ) '( 'Ηΐ) 9Γ8 '(ω 'Ηΐ) L^L-WL '(ω 'Ηΐ) T8"Z-89"Z '(ω 'Η2) 09"Ζ
-8ε" '(s Ή^) 9Vf '( 'ΗΪ) 08·ε '(s 'Η οε·ε 9 :(9Ρ— OS ) Η顺— HI '%ΐ6: ¾ί
Figure imgf000116_0004
•(s 'ΗΖ) S9'6 '(ζΗ0·ΐ Ό"8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 38"Ζ '(ΖΗ0·ΐ '0·8=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) WL '(ΖΗ0·ΐ '0·8=ί" 'Ρ 'Ηΐ) WL '(ΖΗ0·ΐ '0·8=ί" 'Ρ Ή ΐ) erz '(ω 'Η ) 06·ε— 08·ε '(ω Ή^) ζζτ-βνζ 9 :(9Ρ— os ) Η顺— HI '%S6: ¾Τ
Figure imgf000116_0005
06Ip}%
·( s ΉΖ) W6 '(s Ήΐ) 06·8 '(zH0"8=f 'P 'Ηΐ) 88· '(ω 'ΗΖ) ZL'L-09'L '(ω 'Ηΐ) WL-Z l79S9lC/900Zdf/X3d ε H, m), 7.91 (IH, d, J=9.0Hz), 7.97 (IH, d, J=9.0Hz), 8.23 (IH, s), 9.32 (2H, brs). 参考例 194
[化 257]
Figure imgf000117_0001
収率： 80%, lH-NMR(DMSO-d6): δ 1.39 (3H, d, J=7.0Hz), 3.00-3.16 (IH, m), 3.1 8-3.54 (5H, m), 4.68 (IH, d, J=14.0Hz), 5.05-5.17 (IH, m), 7.79 (IH, d, J=8.5Hz), 7.89 (IH, d, J=8.5Hz), 8.20 (IH, s), 8.97 (IH, s), 9.19 (IH, brs), 9.53 (IH, brs).
[0108] 実施例 1
3-[[4-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]メチル]安息香酸メチル の製造
[化 258]
Figure imgf000117_0002
4- (6-クロ口べンゾチアゾール - 2-ィル)ピぺラジン 2塩酸塩 3.00g (9.18mmol)、 3- (ブ ロモメチル)安息香酸メチル 2.31g (10.1mmol)、炭酸カリウム 3.81g (27.6mmol)及び無 水 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 30mlの混合物を室温下 14時間撹拌した。反応液に水を 加え、析出結晶を濾取後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し 3-[[4-(6-クロ口べンゾチ ァゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]メチル]安息香酸メチルを無色結晶として 3.06g ( 83%)得た。
^-NMRCCDCl ): δ 2.58 (4Η, t, J=5Hz), 3.61 (2H, s), 3.64 (4H, t, J=5Hz), 3.93 (3
3
H, s), 7.23 (IH, dd, J=8.5, 2Hz), 7.35-7.45 (IH, m), 7.43 (IH, d, J=8.5Hz), 7.55 (1 H, d, J=2Hz), 7.55-7.60 (IH, m), 7.96 (IH, d, J=7.5Hz), 8.01 (IH, s).
[0109] 以下、実施例 1と同様の方法により、実施例 2〜127に記載の化合物を得た。
実施例 2
[化 259] -f-ovf '(s Ήε) ε6·ε '(^ 'ΗΪ) 06·ε— 08·ε '(ZHS ΐ=ί" 'Ρ'ΗΪ) ε9·ε '(ω Ήζ) ss's— ο ·ε
'(ΖΗ S'll =f 'Ρ 'Ηΐ) 06 '(ΖΗ S'll =f 'Ρ 'Ηΐ) 69 '(ΖΗ ST 'S'II=f 'ΡΡ 'Ηΐ) 9S '
(ΖΗ ex '3·π
Figure imgf000118_0001
'ρ Ήε) ΐ ·ΐ 9 :(ει αつ) Ν— Η % 6: ¾ί
Figure imgf000118_0002
•(s 'Ηΐ) 66·
Figure imgf000118_0003
'Ρ 'Ηΐ)，6· '(s Ήΐ) 8· '(ω Ήε) 09Ί-05Ί
'(zHS" =f ΤΗΪ) ο · '(s Ήε) ζβτ '(ω 'Η ) SST-O T ΉΖ) 69·ε '(ζΗ S'S =f
Η S8 '(ΖΗ S"S=f '； 'Η 0Ζ"2 '(ω 'ΗΖ) OS — 00 9 :(¾αつ) Η顺— Ητ ' ： ¾ί
Figure imgf000118_0004
圏第
•(s 'Ηΐ) ZO'S '(ΖΗ S"Z =f 'P Ήΐ ) 6"Z '(s Ήΐ) S8"Z '(ω Ή S) 09"Z-0S"Z '(^H S"Z =f ^ 'HI) ZY L '(s Ήε) Z6"S '(ZH e=f '； 'Η ) Ζ9·ε '(s Ήζ) Ζ9τ '(ΖΗ e=f '； Ή ） 09 9 :(ει αつ) Ν— Η %εζ: ¾τ
Figure imgf000118_0005
[09 ] ε圏第
•(s 'Ηΐ) 66· '( ζ
HS'Z = f 'P Ήΐ ) WL '( ΖΗΓ2= f 'P 'Ηΐ) SS'Z '(s 'HI)SS'Z '(ω 'Η2) ^" - S" '(^H VZ 'ΖΗΖ·8 =f 'PP 'Ηΐ) ZZ'L '(s Ήε) 26"S '(ω Ή^) (s 'H2)Z9"S '(ω 'Η S
8 - 08 '(zWS=f 'ΗΖ) 69 '(ω 'HS)S0 - ΐθ 9 :ODaD)H N-H. '%88： ¾ί
Figure imgf000118_0006
l79S9lC/900Zdf/X3d S 25 (IH, m), 7.22 (IH, dd, J=8.5, 2 Hz), 7.42 (IH, d, J= 8.5 Hz), 7.43 (IH, t, J= 7.5 Hz), 7.54 (IH, d, J= 2 Hz), 7.58 (IH, d, J= 7.5 Hz), 7.95 (IH, d, J= 7.5 Hz), 8.02 (1 H, s).
実施例 6
[化 263]
Figure imgf000119_0001
収率： q.y, H- NMR(CDC1 ): δ 1.23 (3H, d, J= 6 Hz), 2.25—2.35 (IH, m), 2.60—2.73 (
3
IH, m), 2.73-2.82 (IH, m), 3.17 (IH, dd, J= 12.5, 9 Hz), 3.33 (IH, d, J= 13.5 Hz), 3.35-3.45 (IH, m), 3.65—3.75 (IH, m), 3.85—3.90 (IH, m), 3.93 (3H, s), 4.08 (IH, d , J=13.5 Hz), 7.22 (IH, dd, J= 8.5, 2 Hz), 7.41 (IH, t, J= 7.5 Hz), 7.43 (IH, d, J= 8 .5 Hz), 7.54 (IH, d, J= 2 Hz), 7.56 (IH, d, J= 7.5 Hz), 7.94 (IH, d, J= 7.5 Hz), 8.01 (IH, s).
実施例 7
[化 264]
Figure imgf000119_0002
収率： 83%, H- NMR(CDCl ): δ 1.15 (6H, d, J=6Hz), 2.75-2.85 (2H, m), 3.06 (2H, d
3
d, J=13, 12.5Hz), 3.80-3.92 (4H,m),3.92(3H,s),7.24 (IH, dd, J=8.5, 2Hz), 7.37 (IH, d, J= 7.5Hz), 7.43 (IH, d, J= 8.5 Hz), 7.55 (IH, d, J= 2 Hz), 7.62 (IH, d, J= 7.5 H z), 7.89 (IH, d, J= 7.5 Hz), 8.04 (IH, s).
実施例 8
[化 265]
Figure imgf000119_0003
収率： 79%, 'H-NMR CDCI ): δ 1.10 (3H， d， J=6.5Hz)，1.38 (3H， d， J=6.5Hz)， 2.31 (1 'Ηΐ) Z6'L '(ω 'Ηΐ) Z8"Z-8S"Z '( VZ = f 'P 'Ηΐ) SS"Z ^HVS= f 'P 'Ηΐ) ZVL '(ω ' m) ^τι-\τι '(s Ήε) 06·ε '(^ 'Η ) e -s-i x Ήε) ΐ9·ε '(^ Ήε) ss's— 6rs '(ζ
ΗΓ3= f 'Η2) 69 '(s Ήε) OVZ '(ω 'Η2) SO - 66· ΐ 9 -(OQD) n -H. '%61 ^
Figure imgf000120_0001
[89 ]
•(ΖΗ Ζ=[ 'ρ 'Ηΐ) 3Γ8 '(ΖΗ Ζ'8 =ί 'ΡΡ 'Ηΐ) 88· '(ΖΗ Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) SS'Z '(ΖΗ 8 =Γ 'Ρ 'Ηΐ) VL '(ΖΗ S"8=f 'Ρ 'Ηΐ) WL '(ΖΗ Ζ 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) fZ'L '(s Ήε) 96"S '(s
Ήζ) ι∑τ '(ΖΗ e=f 'Η ) 99·ε '(ζΗ e =f 'Η ） 99 9 :(ει αつ) Ν- Η %ε6 ? Φ
Figure imgf000120_0002
Οΐ圏第
•(ZHS
Ί=[ 'Ρ 'Ηΐ) Ζ6Ί '(ZHS'I '8=f 'PP 'Ηΐ) Z8"Z '(^H Z=[ 'P 'Ηΐ) SS'Z '(ZHS'8 =f 'P 'HI ) ZVL '(ZH
Figure imgf000120_0003
'； 'Hf
) ΐ9·ε '(s Ήζ) sex '(zHe=f Ή^) 8s Ήε) wz 9 ^DQD^ N-H. '%S6 ? Φ
Figure imgf000120_0004
[992^ ] 6圏第
"(S 'Ηΐ) 90·8 '(ΖΗ S'Z =f 'P 'Ηΐ) S6"Z '(^H S'Z =f 'P Ή I) WL '(ZH Z =f 'P 'Ηΐ) SS"Z '(^H S'Z =f 'P 'Ηΐ) ZVL '(^H S'8 =f 'P 'Ηΐ) 2^" '(^H z 's'8 =f 'pp 'ΗΪ) ζτι '(^ 'ΗΪ) 82^-91^ '(s Ήε) ε6·ε '(ΖΗ w=f Ήζ) ι∑τ '(ζ
Η W =Γ 'Η2) 6ST '(ω 'Ηΐ) OS'S— Οΐ·ε '(ΖΗ ΐ =Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) WZ '(ΖΗ 2ΐ =Γ 'Ρ 'Η l79S9lC/900Zdf/X3d Ζ
Figure imgf000121_0001
SI圏第 •(s 'Ηΐ) 8Z-Z '(s Ήΐ
) SZ'Z '(ΖΗ8·ΐ=ί" 'P 'Ηΐ) SS"Z '(zW8=f 'P 'Ηΐ) 2^" '(s Ήΐ) g£'L '(ΖΗ 8·ΐ 'ΖΗ ·8= f 'PP 'Ηΐ) S2" '(ω'Η^) T-^ T (s 'Η2) 9·ε '(ω 'Η2) 28"2-6 "2 '(ΖΗ =Γ Ή 2) 69 '(s Ήε) 6S '(ω Ή2) 90 — 00 '(s Ήε) 6S'I 9 :( IDQD^ N-H. '%06 ¾ί
Figure imgf000121_0002
ΐ圏第
•(s 'Ηΐ) 08"Z '(s Ήΐ) 8Z"Z
Figure imgf000121_0003
•8=1" 'P 'Ηΐ) ZVL '(s'HT) S" '(ZH2
Figure imgf000121_0004
'； ) WZ '(s Ή2) TST '(zHS=f 'H） L -Z '(s Ήε) 8S 9 :( <3つ) 顺— HT '%06 ¾ί
Figure imgf000121_0005
[o s ] ει圏第
·( VZ = f 'P Ήΐ ) 3Γ8 '(ΖΗΓ2 Z '(s
'HI) wi '(s Ήΐ)ΐ ·ζ '(ω 'ΗΪ)
Figure imgf000121_0006
'HS
) 06"2-Z8"2 '(zH 'S=f 'Η2) SZ '(ω 'Η2) 0 - SO 9 つ) 顺- HT '0 ¾ί
Figure imgf000121_0007
[69 ]
l79S9lC/900Zdf/X3d 8 [9 2^ ]
6ΐ圏第
•(ZH '8=f 'Ρ 'ΗΖ) ΐ0·8
Figure imgf000122_0001
'PP
'ΗΙ) τι '(s Ήε) ζβτ '(ω Ή9) 99·ε- '(ω 'Η ） 09 - 9S 9 :(ει αつ) Η顺- ΗΤ
Figure imgf000122_0002
Figure imgf000122_0003
'PP 'Ηΐ) fZ'L '(z HS"S=f 'P 'Ηΐ) εΓ '(ZH ST =f 'P 'Ηΐ) ZS"9 '(ZH Z =f 'b Ή2) 9£'f '(s 'ΗΖ) 69"S '(z
H s =n 'Η ) S9T '(ZH e =f '； 'Η ) S9 '(ζΗ z =f '； Ήε) ζε·ΐ 9 :(¾αつ) Η顺 ΗΤ
Figure imgf000122_0004
Figure imgf000122_0005
=f 'Ρ 'Ηΐ) SS"Z '(ΖΗΖ·8=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 2^" '(ZH VZ 'ΖΗ Ζ"8 =Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) ΖΖ' I '(ΖΗ 6·ε =Γ
'ρ 'ΗΪ) 68·9 '(s Ήε) Ζ8·ε '(s Ήζ) 98·ε '(ω Ήζ) Ζ8τ-β∑τ '(ω Ήζ) 9∑τ-ζ∑τ '(ω
'ΗΖ) 68 — S8 '(ω'Η2) ^UZ-WZ '(ω 'Η2) 80 — ΐθ 9 :( IDQD^ N-H. '%S9 ¾ί
Figure imgf000122_0006
9ΐ圏第
Figure imgf000122_0007
S'Z '(ΖΗΖ·8=ί" 'P 'Ηΐ) WL
Figure imgf000122_0008
'PP 'Ηΐ) fZ'L 'P 'HI) S6"9 '(s Ή ε) 88·ε '(s Ήζ) 8∑τ '(^ 'Η )∑9τ- 9τ '(zHre=f '； Ή^) S9 9 :( iつ αつ) WN— HT l79S9lC/900Zdf/X3d 6
Figure imgf000123_0001
[6 2^ ]
•(s 'Ηΐ) ΐ0·8 '(ΖΗ
Figure imgf000123_0002
f 'p 'ΗΪ) 80· '(s Ήε) ε6·ε '(^ 'ΗΪ) S6"S- 8T '(^ 'ΗΪ) OST-OZT '(ω 'ΗΪ) OST-O ·ε
Figure imgf000123_0003
'ΡΡ 'ΗΪ) ζζτ '(ω 'ΗΪ) ε8 — sz '(ω 'HI)
Figure imgf000123_0004
9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%86 ¾Τ
Figure imgf000123_0005
薦第
•(s 'Ηΐ) S8"Z '(s Ήΐ) 6ΓΖ 'Ηΐ) SZ'Z '(ω 'ΗΖ) 09 -0 s'z '(s 'HI) WL '(s Ήε) ΐ6·ε '(ω Ή^) 06·ε— ors '(s Ήζ) S9"s '(zHe=f '； Ήε) '(zHs=f '； Ήζ) OL'Z '(s Ήε) 8ε '(^ Ήε) ors-oo^ 9 :( ι α )Η顺- ΗΤ '% Ζ ¾T
Figure imgf000123_0006
OS圏第 •(s 'Ηΐ) S8"Z '(s
¾ΐ) 08"Z '(s Ήΐ) 6Z"Z '(ω lWZ) 09"Z-0S"Z '(s Ήΐ) ZS"Z '(s Ήε) 96"S '(ZH S=f ' H ^)69"S'(S'H2) 8ST '(ZH S =f 'H） 6S '(s'HS)I 9 :ODaD)H N-H. '%9Z ? φ
Figure imgf000123_0007
l79S9lC/900Zdf/X3d 031- 圏第
(s Ή ΐ) 6Z"Z '(s 'Η ΐ) 9Ζ"Ζ '(ΖΗ VZ = ί 'Ρ Ή \)WL '(ΖΗ VS = ΓΡ 'Η ΐ) ZVL 'Η ΐ) 9S"Z '(ΖΗ ·8 'VZ = ί 'ΡΡ Ή ΐ) ΖΖ
•ζ '(ΖΗ ζτι = Γρ 'Η ΐ) so' '(s Ή ε) ζβτ '(ΖΗ ζτι 'ε'ε 'ΡΡ 'Η Ι) 88·ε '(ζΗ ε Ϊ 'Ρ Ή ΐ) ιζ·ε '(ω Ή ΐ) 6ε·ε '(ζΗ β'ζι = f 'ρ Ή ΐ) ζζτ '(ΖΗ 9 Ϊ ' 8 = f 'PP 'Η Ϊ ) rs '(ΖΗ ο ΐ '9·ε = f ' ρ Ή ΐ) z '(ω Ή ΐ) z-z^z '(s Ή ε) ονζ '(ΖΗ 9·6 ' ζ·8 'ε·ε = f 'ΡΡΡ 'ΗΪ) SZ'Z '(ΖΗ ε·9 = f 'ρ Ή ε) τ\ 9 ： (ει αつ) Η顺— HI '%86*¾Τ 1 J
Figure imgf000124_0001
薦第
(s Ή I) 6Z"Z '(s Ή I) 9Z"Z 'ZH f = f 'P Ή I) WL '(ZH VS = ΓΡ 'H I) ZV L '(s Ή I) 9S"Z '(^H VS 'VZ = f 'PP Ή ΐ) ζτι '(ΖΗ ζτι = f 'p Ή ΐ) eo^ '(s Ή ε) ΐ6·ε '(ζΗ O'SI 'οτ = f 'PP 'Η Ϊ) 88·ε ' (ΖΗ 9 ΐ 'ε·ε = f ' ρ Ή ΐ) ιζ·ε '(ω Ή ΐ) ε ·ε— ss's '(ζΗ ζτι = f 'ρ Ή ΐ) ζζτ '(ΖΗ
0·6 = f 'ΡΡ Ή ΐ) Γε '(ΖΗ 0 ΐ '9·ε = f ' Ρ Ή ΐ) Z '(ω Ή ΐ) 89 — ε9 '(s Ή ε
) ονζ '(ω Ή ΐ) zz'z-wz '(ΖΗ ε·9 = f 'ρ Ή ε) τ\ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%96 ¾Τ
Figure imgf000124_0002
[08 ]
•(s 'HI) WL '(s 'Ηΐ) 08· '(s Ήΐ) III '(ZHS"8
Figure imgf000124_0003
'P 'Ηΐ) WL '(s Ήΐ) 9S"Z 'P 'Ηΐ) S0' '(ω Ή ΐ) 36·ε— ΐ6·ε '(s Ήε) ΐ6·ε '(ω 'ΗΪ) OST-O T '(ω 'ΗΪ) os's— 6ε·ε 'Wzi=i 'ρ Ή ΐ) ζτ '(ΖΗ ετ=Γ 'ρ 'ΗΪ) ιζτ '(ΖΗ ex 'ζ\=[ ρ 'ΗΪ) 08 '(ω 'ΗΪ) — 09 '(s ' Ηε)
Figure imgf000124_0004
9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%SS ¾Τ l79S9lC/900Zdf/X3d 1-31. •(s 'Ηΐ) fS'L
Figure imgf000125_0001
'P 'Ηΐ) S8"Z '(s Ήΐ) III 'P 'HI
) 9S'Z '(ZH2 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) IS'Z 'Ηΐ) 8S"Z '(ω 'Ηΐ) OS^-OS^ '(s Ήε) ΐ6·ε '(ω
'ΗΙ) 06·ε— 08·ε
Figure imgf000125_0002
'ρ 'ΗΪ) ζ ·ε
'(ω 'Ηΐ) S6 — S8 '(ω 'Ηΐ) L'Z- 9'Z '(s Ήε) WZ '(ZHS'S '3·ΐΐ=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) 9£'Ζ
'(ζΗ3·ε
Figure imgf000125_0003
9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%SZ ¾ί
Figure imgf000125_0004
•(s 'ΗΖ) fS'L '(s 'Ηΐ) ZL'L
Figure imgf000125_0005
'P 'Ηΐ) ZS"Z 'P 'Ηΐ) 2S"
(S 'HI) OVL '(ω Ήζ) S6's— ΐ6·ε '(s Ήε) ΐ6·ε '(s Ήζ) wz '(^ Ήζ) 8ΐ·ε— so's '(^
HZ) 88 - SZ '(s Ήε) OVZ '(zHS'9=f 'P Ή9) ZVl 9 ： (SI Iつ) 顺- Ηΐ '%Ζ9 ¾ί
Figure imgf000125_0006
圏第
•(s 'Ηΐ) 8
"Z '(s Ήΐ) ZL'L
Figure imgf000125_0007
'P 'Ηΐ) SS"Z 'P 'Ηΐ) ZVL '(s 'Ηΐ) OVL '(ZHS 'S'8
=f 'PP 'ΗΪ) ζτι '(s Ήε) ιβτ '(^ Ήζ) 06·ε— ε8·ε '(s Ήζ) ε8·ε '(ω Ήζ) ers-oox '
(ω 'ΗΖ) S8 - ( '(s Ήε) OVZ '(zH9=f 'P Ή9) ΐΓΐ 9 ： (SI Iつ) 顺- Ηΐ '%98 ¾ί
Figure imgf000125_0008
l79S9lC/900Zdf/X3d ZZY ιε圏第
•(ΖΗΓ2= f 'Ρ 'Ηΐ) W
I '(ZHS'9= f 'P 'H\)ZVL '(ZHS'S 'ZHS" = f 'PP 'Ηΐ) ZZ'L '(s Ήΐ) 86·9 '(s 'Ηΐ) 88·9 '( s 'Ηΐ) 6Γ9 '(ω 'Η ) SL'£-ZL'£ '( s 'Η2) ΐ9·ε '( ω 'Η2) 28"2-8 "2 '(zH "S=f Ή 2) 89 '(s Ήε) WZ '(s Ήε) 62"2 '(ω 'Η2) 90 — 66· ΐ 9 -(OQD) n -H. '%68 ¾ί
Figure imgf000126_0001
οε圏第
•(ZHS =1" 'Ρ 'Ηΐ) Ϊ6"Ζ
Figure imgf000126_0002
'PP 'Ηΐ) SZ'L '(s Ήΐ) WL '(s 'Ηΐ) 68·9 '(s 'Ηΐ) S8"9 '(ΖΗ S =f ^ 'Η ) ST '(s Ή¾ IS
•ε '(ΖΗ e
Figure imgf000126_0003
9 :( os ) Ν— H %SS ? φ
Figure imgf000126_0004
Xs 'Ηΐ) WL '(s Ήΐ) 08· '(s Ήΐ
) III
Figure imgf000126_0005
'P 'HI) IS'Z '(s Ήΐ) 9S"Z 'P 'HI) S
0· '(s Ήε) '(^ 'ΗΪ) 86·ε— 88·ε '(ω 'ΗΪ) Ζ8τ-ι∑τ '(ω 'ΗΪ) IS'S— 8ε·ε '(ZHS'S
Figure imgf000126_0006
'(ω 'ΗΪ) — Ϊ9 '(s Ήε) wz '(ω 'ΗΪ) 9ε — w '(zH0"9=f ' Ήε) τ\ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%8ΐ ^
Figure imgf000126_0007
l79S9lC/900Zdf/X3d νζ '(ω Ήζ) ζτ- ΐτ '(ΖΗ 'ζ\=[ ' ρ 'ΗΪ) Ζ^Ζ '(ω 'ΗΪ) ws— '(s Ήε) ss's ' (s Ήε) βζ'ζ
Figure imgf000127_0001
9 ： (ει αつ) Η顺- HI S ? Φ
Figure imgf000127_0002
•(ZH VZ = f 'P 'Ηΐ) SS"Z '(ZH VS = f 'P 'Ηΐ) ZV L '(ΖΗΐ·8 = f 'P
HZ) es" vz 'vs= f 'pp 'HI) wL rs= FP'HS) 90· '(ZHI'S = f '； 'Η ) ε9 τ '(s'H2) sex '(ZH rs = f
Figure imgf000127_0003
εε圏第
Xs 'Ηΐ) S8"Z '(ω 'ΗΖ) 09-L-SVL '(s 'Ηΐ) 66·9 '(s 'Ηΐ) 68
•9 '(s Ήΐ) 08·9 '(ω 'Η ) '(s Ήζ) ΐ9·ε '(zHS=f 'Η2) S8"2 '(zHS=f Ή
2) 69 '(s Ήε) WZ '(s Ήε) 82"2 '(ω 'Η2) OI'S- S6.I 9 ^DQD^ N-H. '%S9 ¾ί
Figure imgf000127_0004
•(s 'HI) S8"Z '( ω'Η2) 09"Z-0S"Z '(s'HT) ZO'L '(s 'Ηΐ) 06·9 '(S'HI) S8"9 '(zHS=f Ή^) 89"S '(s 'HZ
) sex '(zHs=f '； 'H ) 6s '(s Ήε) 9ε '(s Ήε) οε 9 :( ι α )Η顺- ΗΤ '%ΪΖ ¾Τ
Figure imgf000127_0005
l79S9lC/900Zdf/X3d 1731- ΐ) S8T '(ω 'Ηΐ) Ζί -£9 '(ω 'Ηΐ) S -£-9V£ '(ω 'Ηΐ) 9^"S-8S"S '(zHS'SI=f 'Ρ Ή ΐ) 9Ζτ '(ω 'Ηΐ) 06"2-8 ·2 '(ω 'Ηΐ) 09"2-6^"2 '(s Ήε) 9S"2 '(ω 'Ηΐ) SS'S— OS '(s
Ήε) o£'z '(ω 'Η 8 ·ΐ- ss'i '(zHS" =f '； Ήε) ΖΟΊ 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%SS ¾ί
Figure imgf000128_0001
•(s 'Ηΐ) S8"Z
Figure imgf000128_0002
'P 'Ηΐ) ZS'Z 'P 'Ηΐ) 2S" '(s Ήΐ) ZO'L '(s 'Ηΐ) 36 •9 '(s Ήΐ) ΖΖ·9 '(ω 'ΗΖ) '(s 'Η2) 08Τ '(ω 'Η2) SFS-OOT '(ω 'ΗΖ) 98 —
OL'Z '(s Ήε) ζ-ζ '(s Ήε) οζ-ζ '(ζΗ9=Γ 'Ρ 'ΗΘ) Ϊ ΓΪ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%ε9 ? Φ
Figure imgf000128_0003
9ε圏第
Figure imgf000128_0004
Ηΐ) SS'Z
Figure imgf000128_0005
'ΡΡ 'Ηΐ) ΖΖ' L '(s Ήΐ) ZO'L '(s 'Ηΐ) 36
•9 '(S 'ΗΪ) 9Γ9 '(^ Ήζ) 06·ε— 08·ε '(s Ήζ) β∑τ '(ω Ήζ) οΐ·ε— οο·ε '(ω Ήζ) ss's— OL'Z '(s Ήε) wz '(s Ήε) βζ~ζ '(zH9=f 'Ρ 'ΗΘ) ΟΓΪ 9 ： (ει αつ) Η顺— HI '%Ι ¾Τ
Figure imgf000128_0006
圏第
•(s 'Ηΐ) WL
Figure imgf000128_0007
'P 'Ηΐ) 2S" '(s Ήΐ) WL '(s Ήΐ) 06·9 '(s 'Ηΐ) ΐ 8·9
Figure imgf000128_0008
'Ρ 'Ηΐ) εθ· '(ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) 08"S-0ZT '(ω 'Ηΐ) OS'S— 0 l79S9lC/900Zdf/X3d 931- •S
Figure imgf000129_0001
'Ρ 'Ηΐ) '(
Figure imgf000129_0002
'Ρ 'Ηΐ) SZ '(s Ήε) 9£'Ζ '(ω 'Ηΐ) £'Z-0£'Z '(s Ήε) Οζ-Ζ '(ω 'Ηΐ) 62"2-81"2 '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) ΖΥ\ 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%ΐ8 ¾ί
Figure imgf000129_0003
[ 62^ ]
O 薦第
Figure imgf000129_0004
Ήΐ) Ζτΐ '(s 'Ηΐ) ZO'L '(s 'Ηΐ) 26"9 '(s 'Ηΐ) ΐ8·9 '(ω 'Ηΐ) Z'f- Vf '(ω 'Ηΐ) 06· ε— 08·ε '(ω Ήε) 09·ε— 8ε·ε '(ω 'ΗΪ) S6's— SS '(^ 'ΗΪ) SZ — '(s Ήε) 9^z '(s Ήε) z '(ω Ήζ) os's- srs '(zHs'9=f 'p Ήε) ονι 9 ： (ει αつ) 顺- HI '%8 ¾T
Figure imgf000129_0005
[962^ ]
6ε圏第
Figure imgf000129_0006
'Ρ 'Ηΐ) fS'L '(ω 'Η ) SS'Z- 8 · Ζ '(ω Ήε) WL-OZ-L '(s Ήΐ) S6'9 '(s 'Ηΐ) 28"9 '(s 'Ηΐ) 6Γ9 '(ω 'Η2) Οΐ^-ΟΟ^ '(ζ
Figure imgf000129_0007
'Ρ 'Ηΐ
) 98 '(s Ήε) WZ '(s Ήε) Οζ-Ζ '(ω 'Ηΐ) ζ-Ζ- Ζ'Ζ 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%69 ¾ί
Figure imgf000129_0008
[362^ ]
8ε圏第
Figure imgf000129_0009
'PP 'Ηΐ) WL '( s 'Ηΐ) ZO'L '(s 'Ηΐ) ΐ6·9 '(s 'Ηΐ) ΐ8·9 'WZl=i 'P 'Ηΐ) 86·ε '(ZHS'S 'ST=f 'PP Ή l79S9lC/900Zdf/X3d 931- ΐ) 9Ζτ '(ω 'Ηΐ) 06 —08 '(ω 'Ηΐ) OS '(s 'Ηε) gg^ '(in Ήΐ) ^Z-WZ '(s
Ήε) '(ω Ήζ) 08·υ·ΐ '(ZHS'Z=1" '； Ήε) zo'i 9 ： (ει αつ) Η顺- HI 'ο ¾Τ ε-
Figure imgf000130_0001
[οοε^ ] ε 薦第
Figure imgf000130_0002
S"Z
Figure imgf000130_0003
'P 'Ηΐ) IS'Z '(s Ήΐ) ZO'L '(s 'Ηΐ) ΐ6·9 '(s 'Ηΐ) ΐ8·9 'P Ή ΐ) 86·ε '(^ 'ΗΪ) 06·ε— 08·ε '(ω 'ΗΪ) ε τ-εθτ '(ω Ήζ) ss's— 8ε·ε 'Wzi=i 'ρ Ή ΐ) 9Ζτ '(ω 'Ηΐ) 06"2-6 ·2 '(ω 'Ηΐ) ^Z-WZ '(s Ήε) 9S"2 '(ω 'Ηΐ) SS'S— OS '(s
Ήε) oz-z '(ω Ήζ) sz'i- 09·ΐ
Figure imgf000130_0004
'； Ήε) ζο'ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%ε9 ? Φ
Figure imgf000130_0005
[662^ ] •(s 'Ηΐ) WL '(ω 'HZ
) 6 -L-SVL '(s 'Ηΐ) S0"Z '(s Ήΐ) 26"9 '(s 'Ηΐ) 28"9 '(ω 'Ηΐ) θε^- Γΐ' '(ω 'Ηΐ) Ζ6
•ε— 38·ε '(ω Ήε) ΐ9·ε— 8ε·ε '(ω Ήΐ) 6"s-98"s '(ω Ήΐ) os's— ors '(s Ήε) 9^ζ '(s Ήε) os's
Figure imgf000130_0006
9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%zs ¾τ
Figure imgf000130_0007
[86 ] ΐ 薦第
•(s 'Ηΐ) WL
Figure imgf000130_0008
'Ρ 'Ηΐ) SS"Z 'Ρ 'Ηΐ) IS' Ζ '(s Ήΐ) ZO'L '(s 'Ηΐ) 26"9 '(s 'Ηΐ) ΐ8·9 '(ω 'Ηΐ) Οζ-f-LVf 'WZl=i 'Ρ 'Ηΐ) 16
l79S9lC/900Zdf/X3d LZ Y
Figure imgf000131_0001
[εοε^ ]
(s Ή ΐ) ε8" '(ω Ή z) ee- -se- Ή ΐ) WL Ή ΐ) 06·9 '(s Ή ΐ) ΐ8·9 '(ζΗ ι = ί 'Ρ Ή ΐ) Ζ6Τ '(ΖΗ 9 ΐ 'οτ = ί 'ΡΡ Ή ΐ) 8·ε '(ω Ή ΐ) 89τ-Ζ9τ '(ω Ή ΐ) 0 τ '(ΖΗ 9 ΐ 'S'Z = f 'PP 'Η ΐ) WZ '(ΖΗ STT = f 'Ρ Ή ΐ) 8Ζ '(ω Ή ΐ) 8 — 08 •Ζ '(ω 'Η ΐ) Ζ^Ζ-%^Ζ '(ω 'Ηΐ) 6S"2-2S"2 '(s 'Η Ζ) '(s 'Η Ζ) OS '(ω 'Η Ζ) 99· ΐ— os'i '(ω 'Η ζ) ε ·ΐ- 9ε·ΐ '(ζΗ τι = η 'Η ε) 36 9 ： (ει αつ) Η顺- HI 9 ¾Τ
Figure imgf000131_0002
S 薦第
Figure imgf000131_0003
'PP 'Ηΐ) IS'Z '(s Ήΐ) ZO'L '(s 'Ηΐ) 06·9 '(s 'Ηΐ) ΐ8·9 'WZl=i 'Ρ 'Ηΐ) Ζ6Τ '(ZHS 'ST=f 'PP 'Ηΐ) fS'Z ' (ω 'Ηΐ) 0ΖΤ-09Τ '(ω 'Ηΐ) 09·ε— OS'S '(ZHS"
Figure imgf000131_0004
'P Ή ΐ) 8Ζτ '(ω 'Ηΐ) 68"2-6 ·2 '(ω 'Ηΐ) S9'S— SS '(s 'Ηε) gg^ '(ui Ήΐ) SS'S— '(s
Ήε) βζ'ζ '(^ Ή^) ΟΓΪ- οε·ΐ '(zHs- =f '； Ήε) os'i 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%ε9 ? Φ
Figure imgf000131_0005
[τοε^ ]
•(s 'Ηΐ) fS'L
Figure imgf000131_0006
'P 'Ηΐ) SS"Z '(ZHS" 8=f 'P 'Ηΐ) SS'Z '(s Ήΐ) ZO'L '(s 'Ηΐ) ΐ6·9 '(s 'Ηΐ) ΐ8·9 'WZl=i 'P 'Ηΐ) 86·ε '(ζ HST
Figure imgf000131_0007
'Ρ Ή
l79S9lC/900Zdf/X3d 831- •(ZHO
Figure imgf000132_0001
'PP 'Ηΐ) ΖΖ' I '(s Ή I) ZO'L '(s 'Ηΐ) ΐ6·9 '(s 'Ηΐ) 08·9 'WZl=i 'P 'Ηΐ) 06·ε '(ZHS'S Ότΐ=ί 'PP 'Ηΐ) S T '(zHO"S=f '； 'ΗΖ) 8ST '(ω 'ΗΖ) ZV£-6Z'£ '(ω 'Ηΐ) 88"2-SZ"2 '(ω 'Ηΐ) Z Z-Z 9'Ζ '(s Ήε) ζ-Ζ '(ω 'Ηΐ) WZ-IZ'Z '(s Ήε) βΖ'Ζ '(ω 'Ηΐ) 8Ζ·ΐ-29"ΐ '(ω 'Η2) 09·ΐ -ΖΖ'Ι '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 36 '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 26 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%6 ^ J へ
Figure imgf000132_0002
JJ
[50£^] 8 圏第
Figure imgf000132_0003
•Z '(ZH2 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) Ζτΐ '(s 'Ηΐ) ZO'L '(s 'Ηΐ) 06·9 '(s 'Ηΐ) 08·9 '(zHS'SI=f 'P 'Ηΐ) 06·ε '(ZHS'S
Figure imgf000132_0004
'PP 'Ηΐ) e ε·ε
Figure imgf000132_0005
'(ω 'ΗΪ) s — 9 ζ'ζ '(s Ήε) '(s Ήε) βζ~ζ '(ω Ήΐ) ζζ·ΐ— '(ω Ήΐ) ss'i— '(ω 'ΗΪ) V I — εε·ΐ '(zHs'9=f 'ρ Ήε) S6 'W9=i 'ρ Ήε) ΐ6·ο 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%69 ¾Τ
Figure imgf000132_0006
•(ZHS
Figure imgf000132_0007
'PP 'Ηΐ) TS"Z '(s Ήΐ) ZO'L ' (s 'Ηΐ) 06·9 '(s 'Ηΐ) ΐ8·9 '(zHS'SI=f 'P 'Ηΐ) Ζ6·ε 'WZ 'S I=f 'PP 'HI) fS'Z '(^
'HI) ιζ·ε— ΐ9·ε '(ω 'ΗΪ) 09·ε— 6 ·ε '(zHS-
Figure imgf000132_0008
'ρ Ή ΐ) ΣΖτ '(ω 'Ηΐ) 68"2-6 ·2 '(ω 'Ηΐ) ^9"2-W2 '(s 'Ηε) gg-g '(in Ήΐ) WZ-O^Z '(s
Ήε) os's '(ω 'Η9) sz'i- '(zHs- =f '； Ήε) ε6·ο 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%ΟΙ ^ l79S9lC/900Zdf/X3d 631-
Figure imgf000133_0001
ΖΗ3·Π=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 92"Z '(s Ήΐ) WL 'Ηΐ) 96·9 '(s 'Ηΐ) ΖΖ·9 '(zHO"ST=f 'Ρ 'ΗΖ) 8
8·ε '(s Ήζ) β∑τ
Figure imgf000133_0002
'ζ '(s Ήε) wz '(s Ήε) βζ'ζ '(zH0"9=f 'ρ Ή9) in 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%zs ¾τ
Figure imgf000133_0003
[8οε^] is圏第
Figure imgf000133_0004
'P 'Ηΐ) SZ'Z 'P 'Ηΐ) LZ'L '(s 'Ηΐ) 66·9 '(s 'Ηΐ) 8 8·9 '(s 'Ηΐ) 08·9 '(ω Ή^) '(s 'ΗΖ) WZ '(ω ' ^Z-U'Z '(ω 'ΗΖ) UZ
- S9 '(s Ήε) wz '(s Ήε) %τζ '(^ Ήζ) so — 86·ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%S9 ¾τ
Figure imgf000133_0005
os圏第
•(ZHS'
Figure imgf000133_0006
'P 'Ηΐ) S
S"Z '(ZHS'I
Figure imgf000133_0007
'p 'ΗΪ) 06·ε '(zHS 'ζ\=[ 'ΡΡ 'ΗΪ) β∑τ '(ω Ήζ) o x-ee-s '(ZHS'9 'ετ=Γ 'ΡΡ 'ΗΪ) Ο
VZ
Figure imgf000133_0008
'Ρ 'Ηΐ) Ζτ '(ω 'Ηΐ) SS'Z-LL-Z '(ω 'Ηΐ) SZ — S9 '(ω 'Ηΐ) 9VZ-9 ζ'Ζ '(s Ήε) ζ-Ζ '(s Ήε) Οζ-Ζ '(ω Ήΐ) 8Γΐ— 9·ΐ '(ω 'Ηΐ) 09·ΐ— 9 ·ΐ '(ω 'Ηΐ) VI
— εε·ΐ '(zHS" =f 'ρ Ήε) S6 '(ZHS'Z=1" 'Ρ Ήε) ζβ'ο 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '% ¾Τ
Figure imgf000133_0009
[90S ]
6 薦第 l79S9lC/900Zdf/X3d οεΐ· "(ω Ήε) LVL-S£'L '(ω 'ΗΖ) ΙΖΊ-ΙΖΊ '(ω 'Ηΐ) τΐ-ΙΥΙ '(s 'Ηΐ) ZO'L '(s 'Ηΐ) 06·9 '(s 'Ηΐ) 28"9 '(zHO"S=f '； 'Hf) SST '(s Ή¾ Z τ '(zHO"e=f '； 'H ) 8s '(s Ήε) 9ε '(s Ήε) βζ~ζ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%Ϊ9 ¾Τ
Figure imgf000134_0001
薦第
Figure imgf000134_0002
"Ζ '(ΖΗ0 ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 92"Z '(s 'Η ΐ) χο' '(s Ήΐ) 06·9 '(s 'Ηΐ) ΐ8·9 'WZl=i 'Ρ Ή ΐ) 86·ε '(ω 'ΗΪ) 68·ε— 8ζ·ε '(ω 'ΗΪ) Z Z-WZ '(ω Ή2) 83·ε— 8ε·ε 'Wzi=i 'ρ Ή ΐ) '(ω 'Ηΐ) 68"2-8 ·2 '(ω 'Ηΐ) ^Z-^VZ '(s Ήε) 9S"2 '(s Ήε) OS'S '(ω 'Ηΐ) ^ - '(ω 'Η 8 ·ΐ— OS'I '(zHS'Z=f '； Ήε) ZO'l 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%S9 ¾ί
Figure imgf000134_0003
[οτε^ ]
Figure imgf000134_0004
HZl=[ 'P 'Ηΐ) 9Z'L '(s 'Ηΐ) WL '(s Ήΐ) 06·9 '(s 'Ηΐ) ΐ8·9 'WZl=i 'P 'Ηΐ) ZO'f '(ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) 08Τ-Ζ9Τ '(ω 'Ηΐ) l^ZSVZ '(ω 'Ηΐ) Ζτ~8ΐτ '(ΖΗ τι=ί 'ρ 'ΗΪ) 8ΐ·ε '(ζΗ3·ε '2ΐ=Γ ρ 'HI) ZS'Z '(ω 'ΗΪ) ws— 09 '(s Ήε) 9ε '
(s Ήε) Οζ-Ζ '(ω 'Ηΐ) 62"2-^"2 '(ΖΗ9=Γ 'ρ Ήε) ΙΖ' Ι 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%ZS ¾ί
Figure imgf000134_0005
[6οε^ ]
SSfi薦第 l79S9lC/900Zdf/X3d Z O"6=f 'PP 'Ηΐ) OS'Z '(s Ήΐ) εθ" '(s Ήΐ) Ζ6·9 '(s 'Ηΐ) 9Ζ-9 '(zHO"ST=f 'Ρ Ή¾ 0 ε· '(s 'ΗΖ) 08·ε '(ζΗ0·εΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 86 '(ζΗ0·εΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) WZ '(ω ΉΖ) — 89
'ζ '(s Ήε) ζ-ζ '(s Ήε) βζ'ζ '(zH0"9=f 'ρ Ή9) ^ΓΪ 9 ： (ει αつ) Η顺— Ηΐ S ¾ί
Figure imgf000135_0001
m
•(s 'Ηΐ) '(ZHS'I O"8=f 'PP Ή I) Z8"Z '(ZHS'I '0'8=f 'PP 'Ηΐ) Z9"Z '(ω 'Ηΐ) 6S'Z— OS'Z '(ω 'Ηΐ) OVL-Z£'L '(s 'HI) WL '(s Ήΐ) S6'9 '(s 'Ηΐ) 08'9 '(ω 'Ηΐ) ^ -^V '(ω 'HZ) ZV -L^Z '(ω 'Ηΐ) IV z-LZ'z '(ω Ήζ) οζ - ο '(ω 'HI) es'z-SL'z '( ω 'ΗΙ) 9τ-ζ τ '(s Ήε) ss '(s
Ήε) SZ'Z '(ω 'Ηΐ) OS'S- 8Γΐ '(zH0"9=f 'Ρ Ήε) ·ΐ 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%99 ^
Figure imgf000135_0002
9S圏第
(s
Ηΐ) 9S"8 '(ZHS'I O"8=f 'PP 'Ηΐ) Z8"Z '(ZHS'I O"8=f 'P 'Ηΐ) Z9"Z '(ω 'Ηΐ) 19Ί-Ζ •L '(ω 'Ηΐ) ZVL-WL '(s 'Ηΐ) WL '(s 'Ηΐ) Ζ6·9 '(s 'Ηΐ) 9Z-9 '(ζΗΟ· ΐ=ί" 'P 'ΗΖ) Z ε· '(s Ήζ) 08·ε
Figure imgf000135_0003
'ρ 'ΗΪ) WZ '(ω Ήζ) ε8 — 89
•Ζ '(s Ήε) ζ-Ζ '(s Ήε) Οζ-Ζ '(zH0"9=f 'Ρ 'Η9) 3Γΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%6 ¾ί
Figure imgf000135_0004
圏第 l79S9lC/900Zdf/X3d 19圏第 •(ΖΗΓ2 = ΓΡ 'Η ΐ) ·Ζ'(ΖΗΖ·8= ΓΡ'Ηΐ) ZVL '{^HVZ ' 'ΡΡ 'Ηΐ) ΖΖ' L'Q^'HZ L'(s' ) 86·9 '(s ' HZ) 6Γ3 '(ω'Η^) '(s'H SST '(s Ήε) 6^"S '(ΖΗ 8 = f 'Η2) 6Z"2 '(^H
V = f 'ΗΖ) 89 '(s Ήε) τΖ '(ω 'ΗΖ) SO - 86· ΐ 9 :( <3つ) Η顺- Ητ '%06 ¾ί
Figure imgf000136_0001
09圏第 •(ΖΗ
'Ρ 'Ηΐ) SS'Z '(ΖΗ Ζ·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) ZV L '(ΖΗ VZ 'Γ8 = f 'PP 'Ηΐ) ΖΖ' I '(s 'Ηΐ) ZVL ' (ΖΗ ΐ ·8 'Ρ 'Ηΐ) 80"Ζ '(Ρ 'Ηΐ) 00" 'ΗΖ) '(ΖΗ Γ3 = f '； 'Η S9T '(s Ήε) OS τ '(s Ή2) 8 ·ε '(ζΗ re = f 'Η ） 9s Ήε)
Figure imgf000136_0002
9 :(ει αつ) Η顺— Ητ 6 ¾Τ
o ひ
/ ~~、 〜 、, 0
[9ΐε^ ] 6S圏第 •(s 'Ηΐ) 8S.8 '(s 'Ηΐ) ST
•8 '(ω 'ΗΖ) Z L-L^L '(s Ήΐ) ZO'L '(s 'Ηΐ) 86·9 '(s 'Ηΐ) ΖΖ·9 '(zHO"ST=f 'Ρ 'ΗΖ) f ε· '(s 'ΗΖ) 8∑τ '(ζΗΟ·εΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 86 '^Ηθτΐ=ί 'Ρ 'Ηΐ) S6 '(^ ΉΖ) 6 -2-S9
'ζ '(s Ήε) wz '(s Ήε) sz'z '(zH0"9=f 'p Ή9) επ 9 ： (ει αつ) 顺— HI '% ε ¾τ
Figure imgf000136_0003
8S圏第
•(s 'Ηΐ) WS '(ZHS
Figure imgf000136_0004
'P 'Ηΐ) 6S"Z '(ZHS" l79S9lC/900Zdf/X3d εεΐ· (ZH VZ = ΓΡ 'H ΐ)
S'Z '(ΖΗ Ζ·8 = ΓΡ 'H I) ZVL '(ΖΗ Ζ·8 ' VZ = f 'PP Ή I) ZZ' I '(s Ή I) S8"9 '(s Ή ΐ
) 08·9 '(s Ή ΐ) ζζ·9 '(s Ή z) zre '(ΖΗ ζτι = f 'p Ή ι) ββτ '(ΖΗ 9 Ϊ 'νζ = ί 'ΡΡ Ή ΐ) 98·ε '(ζΗ ο ΐ = f 'ρ Ή ΐ) ιζ·ε '(s Ή ε) βνζ '(ω Ή ΐ) ss's—„·ε '(ζΗ ζτι 'z'f = ί 'ΡΡ Ή ζ) 9ΐ·ε '(ζΗ ο ΐ 'ε·ε = f ' ρ Ή ΐ) ζ^ζ '(ω Ή ΐ) 9 — 09 '(s Ή ε ) εε
Figure imgf000137_0001
•(s 'Ηΐ) £8Ί
Figure imgf000137_0002
'Ρ 'Ηΐ) SS"Z 'Ρ 'Ηΐ) OS'Z 'Ρ 'Ηΐ) ΟΓΖ '(s Ήΐ) ZO'L '(ΖΗ3·Ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 68·9 '(s 'ΗΖ) '(zHST=f 'Ρ 'Ηΐ) ΐ0·
'(ω 'ΗΪ) ε6·ε— 38·ε '(ω 'ΗΪ) OST-O T Ήε) oex '(ω 'ΗΪ) os's— 8ε·ε '(ζΗετ=Γ 'ρ 'ΗΙ) ζτ 'Wf 'ετ=Γ '； ρ 'ΗΪ) 6ΐ·ε '(ω 'ΗΪ) 88 — '(^ 'ΗΪ) — 09 '(^ ' HI)
Figure imgf000137_0003
圏第
•(ΖΗΓ2 = f 'Ρ 'Ηΐ) 9S"Z '(ΖΗ 8 = f 'Ρ 'Ηΐ) WL '(ΖΗΓ2 'Ζ •8 'ΡΡ 'Ηΐ)
Figure imgf000137_0004
'； 'Η ） f9 τ '(s Ήζ) os's '(s Ήε) svz '(ΖΗ rs = 'Η )
Figure imgf000137_0005
9 :( ι α )Η顺- ΗΤ '%09 ¾Τ
Figure imgf000137_0006
l79S9lC/900Zdf/X3d ( VZ ' ·8 =f 'PP 'Ηΐ) ZZ'L '(s 'Ηΐ) 8ΓΖ '(s Ήΐ) ZVL ^\ L = f <b 'HZ) 9Vf '(^ Ή^) '(s 'H 09·ε '(s 'H 9ST '(^H 'S = f 4 'H 08"2 '(^WS = f '
H2) 89 '(ω Ή2) 90 - 86· ΐ '(ΖΗ Z'L = f Ήε) 92"ΐ 9 :( <3つ) Η顺- ΗΤ '%09 ¾ί
Figure imgf000138_0001
99圏第 vz= 'p '
Ηΐ) 9S'Z '(ZH8"Z =f 'Ρ'Ηΐ)ε^· 'Ηΐ) 92"Z YZ '8"Z=f 'PP 'Ηΐ) S2- 'Ηΐ) 0 Z'L '(s 'Ηΐ) WL
Figure imgf000138_0002
'b Ή2) LVf '(ΖΗ8· = f 'Η ) WZ '(s 'ΗΖ) 6ST '(s Ή 2) SST '(zH8' =f ' 'Η ) L -Z '(ΖΗ 2- =f Ήε) ΙΖ 9 :( ϋα )Η顺- Ητ '%8S ? φ
Figure imgf000138_0003
S9圏第 '(ΖΗ VZ = ΓΡ 'Η ΐ) WL '(ΖΗ Ζ •8 = f 'Ρ Ή ΐ) ZVL '(ΖΗ Ζ·8 'VZ = ί 'ΡΡ Ή ΐ) ΖΖ'Ι '(s Ή ΐ) S8"9 '(s Ή ΐ) 08·9 '(S ' Η ΐ) ΖΖ·9 '(s Ή Ζ) 9Γ3 '(ΖΗ STT = ΓΡ 'Η ΐ) 66Τ '(ΖΗ 9 ΐ '9·ε 'S'l = f 'ΡΡΡ 'Η ΐ
) 98·ε '(ζΗ ζ-ζι 'ο·ε = f ' ρ Ή ΐ) ιζ·ε '(s Ή ε) βνζ '(ω Ή ΐ) ss's—„·ε '(ζΗ STT '9·ε = r '； ρ 'Η ζ) 9ΐ·ε '(ζΗ ο ΐ '9·ε = f ' ρ Ή ΐ) ζ^ζ '(ω Ή ΐ) 9 — 09 '(s Ή ε ) εε
Figure imgf000138_0004
9 ： (ει αつ) Η顺- HI 6 ? Φ
Figure imgf000138_0005
露第 l79S9lC/900Zdf/X3d 981- o m
•(s 'Ηΐ) S8"Z
Figure imgf000139_0001
S"8=f 'P 'Ηΐ) SS"Z '(s Ήΐ) εε· 'HI) LVL '(S 'ΗΪ) fVL '(ZHZ=f 'b 'ΗΖ) Vf '( ω Ήζ) 96·ε— 98·ε '(s Ήζ) 8∑τ '(s Ήζ) sex '(ZHST 'ετ=Γ 'ρρ Ήε) ore '(ω Ήε) 36
·ζ-0 ·ζ '； Ήε) 92"ΐ '(zHS'9=f 'Ρ 'Η9) 60· ΐ 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%f ¾ί
Figure imgf000139_0002
69圏第 Xs 'Ηΐ) fS'L
Figure imgf000139_0003
'b ' HZ) fVf '(ω 'H2)S6"S-S8"S '(s 'ΗΖ) S8"S '(s Ή2) W£ '(ω 'Η2) SFS-SOT '(ω 'ΗΖ)
06 - ε '(zHz=f '； Ήε) Z'i '(ZH9=f 'Ρ 'ΗΘ) επ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%6 ¾Τ
Figure imgf000139_0004
89圏第
Figure imgf000139_0005
'Η^) eS"Z-S2"Z'(zH2'e"8=f'PP'HT) S2" '(zH =f'b'H2)er^'(zHS=r H^)29"S'(s 'Η2
Figure imgf000139_0006
Ήε) 9ΖΊ 9 :(¾αつ) Η顺— Ητ '%68 ¾ί
Figure imgf000139_0007
圏第
(ΖΗΓ2 = f 'Ρ 'Ηΐ) SS"Z '(ΖΗ ·8 = f 'P 'Ηΐ) ZVL '(s 'Ηΐ) Z'L ' l79S9lC/900Zdf/X3d 981- 圏第
(
ZH VZ = ΓΡ 'H ΐ) WL '(ΖΗ Ζ·8 = f 'Ρ Ή ΐ) ZVL '(ω Ή S) Z£'LSVL '(ΖΗ Z'L = f 'b Ή Ζ) 9Vf '(ΖΗ τΐ = f 'Ρ Ή ΐ) S0' '(ΖΗ 9 ΐ 'VZ = ί 'ΡΡ Ή ΐ) 8Τ '(ΖΗ 9 ΐ
= f 'ρ Ή ΐ) ιζ·ε '(s Ή ζ) Ζ9τ '(ω Ή ΐ) ζνζ- τ '(ΖΗ STT = ΓΡ 'Η Ζ) ιζτ '(ΖΗ ζ·π 'ε·ε = f ' ρ Ή ΐ) 08 '(ω Ή ΐ) L^Z-WZ '(ΖΗ 6·6 ' 'ε·ε = f 'PPP 'Η Ϊ) ιζ'
Ζ '(ΖΗ 6·9 = η 'Η S) 92"ΐ '(ΖΗ U = Γ; 'Η S) SS'I 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%88 ¾ί
Figure imgf000140_0001
[62ε^ ] 圏第
•(s 'Ηΐ) WL '(ω 'Η2
)
Figure imgf000140_0002
'ρ 'ΗΪ) SO' '(ω Ήΐ ) '(ω 'ΗΪ) 08·ε— οζ·ε '(s Ή2) Ζ9τ '(ω 'ΗΪ) os's— 8ε·ε '(ζΗετ=Γ 'ρ 'ΗΪ) Ζ ζτ 'Wzi=i 'ρ 'ΗΪ) οζτ '(ΖΗ 'ζ\=[ ' ρ 'ΗΪ) Ζ^Ζ '(ω 'ΗΪ) sz — 09 '(^ 'HI) ^Ζ-ΖΖ '(ΖΗΖ=Γ '； Ήε) Z'i '(ζΗ9=Γ 'ρ Ήε) ζζ'ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%ζβ ¾τ
Figure imgf000140_0003
•(s 'Ηΐ) ZS'L Η2) 9 -L- VL '(ω 'Η^) SS"Z-02"Z '(ω 'Ηΐ) SS"
^-os^ '(ΖΗΖ=Γ Ήζ) 9Vf '(^ Ήε) 8 ·ε-ε9-ε '(s Ήζ) Ζ9τ 'Wzi=i 'ρ 'ΗΪ) Ζ τ '(ω 'Ηΐ) OST-OrS '(ΖΗ '2ΐ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 06 '(ω 'Ηΐ) — '(zHS-9=f 'Ρ Ή ε) on '(zHz=f '； Ήε) Z'i '(zHs-9=f 'ρ Ήε) 80·ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%ιι ¾τ
Figure imgf000140_0004
l79S9lC/900Zdf/X3d ζει. f ' Ή ζ) 9Vf '(ΖΗ τι = f 'ρ Ή ΐ) ιο· '(ζΗ 6 ΐ 'ζτ = ί 'ΡΡ Ή ΐ) 08·ε '(s Ή ε ) Ζ9τ '(ω Ή ΐ) θ τ-ονζ '(ΖΗ β'ζι Τ8 = f 'ΡΡ 'Η Ϊ) ζε·ε '(ζΗ STT = ΓΡ 'Η Ϊ) 6
Ζτ '(ω Ή ΐ) ^8"2-6 ·2 '(ω Ή ΐ) SS'S— OS '(ω Ή ΐ) L^Z-eZ'Z '(ω Ή Ζ) WI— ΐ9· ΐ '(ΖΗ u = η 'Η ε) 92"ΐ '(ΖΗ u = η 'Η ε) ζο'ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%Ζ6 ^
Figure imgf000141_0001
圏第
•(s 'Ηΐ) WL
Figure imgf000141_0002
'P 'Ηΐ) SS"Z 'P 'Ηΐ) IS'Z '(s Ή Z) S0"Z '(s Ήΐ) WL
Figure imgf000141_0003
'(ω 'Ηΐ) 96·ε- 98 τ '(ω 'ΗΪ) 08·ε— ors '(s Ήζ) sex '(ω 'ΗΪ) OST-SST '(ω 'ΗΪ) ss's— 9ΐ·ε '(ZHSTT
=f 'Ρ 'Ηΐ) 9ΐ·ε '(ΖΗ 'Ζ\=[ Ρ 'Ηΐ) ZS'Z '(ω 'Ηΐ) ΐΖ — 8S '(s 'Ηε) '(ω 'Ηΐ) -
Figure imgf000141_0004
9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%Ζ8 ¾Τ
Figure imgf000141_0005
(ΖΗ
ΓΖ = ΓΡ 'Η ΐ) WL '(ΖΗ VS = f 'Ρ Ή ΐ) ZVL '(ω Ή S) Z£'LSVL '(ΖΗ Z'L = f 'b Ή Ζ) 9Vf '(ΖΗ τΐ = f 'Ρ Ή ΐ) 90· '(ΖΗ 9 ΐ 'VZ = ί 'ΡΡ Ή ΐ) 8Τ '(ΖΗ 0 ΐ = f ' ρ Ή ΐ) ιζ·ε '(s Ή ζ) Ζ9τ '(ω Ή ΐ) ζνζ-βζτ '(ΖΗ STT = ΓΡ 'Η ·ε '(ζΗ ο'ζι '9·ε = f ' ρ Ή ΐ) 08 '(ω Ή ΐ) -z-z^z '(ΖΗ 6·6 ' ·8 'ε·ε = f 'ΡΡΡ 'Η Ϊ) ιζ' ζ '(ΖΗ τ'ι = η 'Η ε) '(ζΗ Ο·9 = η 'Η ε) τ\ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%ε6 ? Φ
Figure imgf000141_0006
[οεε^ ] l79S9lC/900Zdf/X3d 881- ΐ) WZ '(ΖΗΠ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ZVZ '(ZHST '3·Π=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) ΖΖ'Ζ '(ZHS'S ' 'Π=ί 'Ρ^ Ή ΐ)
Figure imgf000142_0001
'； Ήε) ss'i 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%98 ¾τ ¾3
Figure imgf000142_0002
•(s 'Ηΐ) fS'L
Figure imgf000142_0003
L '(ω 'Ηΐ) OS^-OS^ '(zHZ=f 'b 'ΗΖ) Vf '(ω 'Ηΐ) 00^-S8"S '(s 'ΗΖ) Ζ9 '(zHS'SI=f 'P 'Ηΐ) 6ST '(ZH
Figure imgf000142_0004
'； Ρ Ή ΐ) WZ '(ZHS'II=f 'Ρ 'Ηΐ) WZ '(ΖΗ 'S'II=f 'ΡΡ 'Ηΐ) ΖΖ'Ζ '(ZHS'S 'S'II=f 'Ρ 'Η ΐ) Ζ'Ζ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) ΖΥ\ '(ΖΗΖ=Γ '； Ήε) 92"ΐ 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%89 ¾ί
Figure imgf000142_0005
(ZH 8·ΐ = f 'P Ή ΐ) WL '(ZH Z"8 = f 'P Ή I)
ZVL '(ω Ή S) \Z'L-LVL '(ZH Z'l = f Ή Z) 9Vf '(ZH Z'Z\ = f 'P Ή I) Z6'Z '(ZH
6'zi 'ε'ε = f 'PP Ή 1) e x Ή Z) WZ '(ZH 8· = n Ή z) sex '(ΖΗ ζτι = f 'p Ή ΐ) 6ε·ε '(ζΗ 6 ΐ = Γρ 'Η ΐ) 9ε·ε '(ω Ή ΐ)
Figure imgf000142_0006
'(ω
'Η ΐ) WZ-IZ'Z '(ω 'Η ΐ) 9 ·ΐ-39·ΐ '(ω 'Η ΐ) 9S'I- OS'I '(ω 'Η ΐ) ·ΐ- SS'I '(ΖΗ Ζ
•ζ = η 'Η ε) 92"ΐ '(ζΗ ζ·π 'ε·9 = f 'ΡΡ Ή 9) ε6·ο 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%06 ¾Τ
Figure imgf000142_0007
(ΖΗ ΓΖ = ΓΡ 'Η ΐ) WL '(ΖΗ Ζ·8 = f 'Ρ Ή ΐ) ZVL '(ω Ή S) 8ΓΖ '(ZH Z'L = l79S9lC/900Zdf/X3d 6ε ΐ· -9vz '(zHO"z=f 'p Ήε) or ι '(zHo-z=f '； Ήε) 9Z'i 9 ： (ει αつ) 顺- HI '%Π ¾Τ
Figure imgf000143_0001
確露第
Figure imgf000143_0002
8=f 'Ρ 'Ηΐ) ZVL '(ΖΗ2 'S'8=f 'ΡΡ 'Ηΐ) ZZ'l '(s 'Ηΐ) 80" 'Ηΐ) Ζ0" 'Ηΐ) WL
Figure imgf000143_0003
τι=ί 'ρ 'ΗΪ) sex '(ω 'ΗΪ) wz- vz 'Wzi=i 'ρ 'ΗΪ) ΐ^ε 'Wii=i 'ρ 'ΗΪ) Ο 'Ζ
Figure imgf000143_0004
Ή ΐ) ζτζ '(zHs'9=f 'ρ Ήε) ονι '(ΖΗΖ=Γ '； Ήε) 9ζ~ι 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%38 ¾Τ
Figure imgf000143_0005
08圏第
•(ZHO =1" 'P 'Ηΐ) Wl
Figure imgf000143_0006
' P 'Ηΐ) ZVL '(ω 'HS) -L-9VL '(zHO"Z=f 'b 'HZ) 9Vf '(ω 'Ηΐ) ZZ^-L^ '(ω 'Ηΐ)
'(ω 'HS) Ζ9·ε- ΐ ·ε '(ω 'Ηΐ) 96 - 88 '(ω 'Ηΐ) ΖΖ - 89 '(ω 'ΗΖ) 8S
-LVZ '(zHO"z=f 'ρ Ήε) ονι '(zHO" =f '； Ήε) 92"ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%ΐ ¾ί
Figure imgf000143_0007
[9εε^ ] 圏第
Figure imgf000143_0008
'Ρ 'Ηΐ) ZVL '(ω 'HS) SS'Z- SI 'Z '(zHZ=f 'b ΉΖ) 6Vf '(ω 'Ηΐ) 8Γ Οΐ · '(ω 'Ηΐ) 06Τ-08Τ '(s 'ΗΖ) Ζ9 '(ZHS'SI= f 'Ρ 'Ηΐ) 6ST '(ZHS'S
Figure imgf000143_0009
'Ρ 'Ηΐ) S S '(ζΗΐ ΐ=ί" 'Ρ Ή l79S9lC/900Zdf/X3d OH Ρ 'Ηΐ) ZVZ
Figure imgf000144_0001
'P 'Ηΐ) UZ '(s 'HS) SS'S '(ω Ή2) f£
-z-svz '(zHs'9=f 'p Ήε) ζνι '(zHz=f '； Ήε) 92"ΐ 9 ： (ει αつ) 顺- HI '%fL ¾ί
Figure imgf000144_0002
8圏第
•(s 'Ηΐ) fS'L '(ω 'ΗΖ) 09'L-LVL '(ω Ή^) SS" -9r '(ω 'Ηΐ) £6'Ζ
Figure imgf000144_0003
'HI ) Z'Z '(zHS'9=f 'P 'HS) ZV l '(zH0"Z=f '； Ήε) 92"ΐ 9 ： (ει αつ) 顺- Ηΐ '%ζι ¾ί
Figure imgf000144_0004
ε8圏第
•(s 'Ηΐ) WL '(ΖΗ
Figure imgf000144_0005
'( zHZ=f 'b 'ΗΖ) 9Vf '(ω 'Ηΐ) '(s 'ΗΖ) Ζ9'£ '(ω Ήε) 09'£-ZV£ '(ζΗΐΐ=ί" 'Ρ
'Ηΐ) £6'Ζ '(ζΗΐΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) ZVZ '(ZHS'S 'Π=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) ΖΖ'Ζ '(ZHS'S 'S 1=1" ' Ρ Ή ΐ) Ζ'Ζ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) ΖΥ \ '(ΖΗΖ=Γ '； Ήε) 92"ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%S8 ¾ί
Figure imgf000144_0006
[6εε^ ] 圏第
•(ΖΗΟ =1" 'Ρ 'Ηΐ) WL
Figure imgf000144_0007
'Ρ 'Ηΐ) ZVL ' (ΖΗΟ 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) Ζτΐ '(ω 'ΗΖ) OVL-WL '(s 'Ηΐ) WL '(ω Ήε) Vf '(ω 'Ηΐ) 06·ε— 08·ε '(ω Ή3) Ζ9τ-9Ζτ '(ω 'Ηΐ) 96 — 98 '(ω 'Ηΐ) ΖΖ — 89 '(ω 'HS) ΙΖ'Ζ l79S9lC/900Zdf/X3d - 08· ΐ '(zHO"Z=f '； Ήε) 9Z' l '(ΖΗ3·Ζ=Γ '； Ήε) Ζ8 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%l ¾ί
Figure imgf000145_0001
•(s 'HI) 8
•Z
Figure imgf000145_0002
'P 'Ηΐ) WL '(s Ήΐ) 6Z'L '(s 'Ηΐ) OZ'L '(s 'HI) LVL '(ω 'Ηΐ) OS^-OS^ '(zHZ=f 'b 'HZ) 9Vf '(ω 'Ηΐ) 96T-98T '(s 'HZ) 6ST '(^H
Figure imgf000145_0003
'P 'Ηΐ) WZ '(ζΗΐ ΐ=ί" 'P 'Ηΐ) WZ '(ΖΗΠ=Γ 'P 'Ηΐ) ZVZ '(ZHS'S ' Π=Γ 'PP 'Ηΐ) 9S"2 '(ZHS'S 'Ζ\=[ 'P^ Ή I) 9Z'Z '(zHS'9=f 'P 'HS) ZV \ '(zHZ=f '； Ήε) ΙΖ 9 ： (εΐ αつ) 顺- HI '%98 ¾ί
0
Figure imgf000145_0004
98圏第
•(s 'Ηΐ) fS'L '(ω 'ΗΖ) m'L-LVL '(ω 'ΗΖ) I VL- 0'L '(s Ή ΐ) ZO'L '(ω 'Ηΐ) ^τ -ΙΥ '(zH0"Z=f 'b 'ΗΖ) 9Vf '(ω 'Ηΐ) '(ω 'Η Ζ9
-WZ '(ζΗ0·εΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) ZVZ '(ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) ^VZ-^UZ '(ω 'HS) 6S
-LVZ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) ZV \ '(zH0"Z=f '； Ήε) 92"ΐ 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%69 ¾ί
Figure imgf000145_0005
S8圏第
•(s 'Ηΐ) fS'L
Figure imgf000145_0006
'P 'Ηΐ) SS"Z 'P 'Ηΐ) TS"Z '(s Ήΐ) 60· '(s 'Ηΐ) Z0"Z '(s Ήΐ) ZO'L '(ω 'Ηΐ) 0£-f- Vf
Figure imgf000145_0007
'P 'Ηΐ) ΐ 6·ε '(s 'Η 8ST
Figure imgf000145_0008
'P; 'Ηΐ) SST '
l79S9lC/900Zdf/X3d
Figure imgf000146_0001
06圏第
Figure imgf000146_0002
L 'Ηΐ) 90· '(s 'Ηΐ) S0"Z '(s Ήΐ) WL
Figure imgf000146_0003
'b 'ΗΖ) Vf '(ω 'Ηΐ) £0'f- 6'£ '(ω 'Ηΐ)
'(s 'ΗΖ) ST
Figure imgf000146_0004
'P '
HI) 8ε·ε '(ω Ή2) — 08 '(s Ήε) wz '(ZHS'S '^ζ\=[ Ήζ) ζτζ '(^ Ήζ) εο - ε8·ΐ '(ΖΗΖ=Γ '； Ήε) 92"ΐ '(ΖΗ3·Ζ=Γ '； Ήε) 88·09 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%9Ζ ¾ί
Figure imgf000146_0005
68圏第
•(zH2=f 'P 'Ηΐ) Z
S'Z
Figure imgf000146_0006
6·ε '(ω 'Ηΐ) 98Τ-0ΖΤ '(s Ή Z9'£ '(zHS"ST=f 'Ρ 'Ηΐ) 6ST '(ZHS'S 'S"2T=f 'Ρ Ή ΐ) WZ 8 — 08 '(ω 'Η 62·2-8Γ2 '(ω 'Η 00 ·2-38"ΐ
Figure imgf000146_0007
'； Ήε) Ζ8 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%6 ¾ί
Figure imgf000146_0008
88圏第
•(ΖΗΟ
Figure imgf000146_0009
'Ρ 'Ηΐ) 6£Ί '(ω Ή S) WL-QVL 'b 'ΗΖ) Vf '(ω 'Ηΐ) 90·ト 6·ε '(ω 'Ηΐ) 88'ε- 9Γε '(ω Ήε)
39"ε-½·ε '(ω Ήζ) ·ε— 8ε·ε '(ω Ήε) 6 — 6rs '(^ Ήε) οε — 9rs '(^ Ήε) ζο'ζ l79S9lC/900Zdf/X3d
Figure imgf000147_0001
[oes ] ε6圏第
•(s 'Ηΐ) ZS'L '(ω 'ΗΖ) -L-SVL '(s 'Ηΐ) 9 0"Z '(s Ήΐ) S0"Z '(s Ήΐ) WL
Figure imgf000147_0002
'(ω 'Ηΐ) 36
•ε— 08·ε '(s Ή2) s 'ρ 'ΗΙ) 8ε·ε '(ω Ή2)
Figure imgf000147_0003
εο ·2- 8"ΐ
Figure imgf000147_0004
'； Ήε) 68 9 ： (ει αつ) Η顺— Ηΐ '%SS ¾ί
Figure imgf000147_0005
Xs 'Ηΐ) ZS'L
(ω 'ΗΖ) -L-SVL '(ω 'Η ) SS" -er
Figure imgf000147_0006
'Η2) ΖΓ '(ω 'Ηΐ) 0ΐ·ト 00·， '(ω
'ΗΙ) εδτ-ε τ '(s 'Η Ζ9τ 'Wzi=i 'ρ 'ΗΪ) 6ST '(ZHS'S 's ΐ=ί" 'ρ^ 'ΗΪ) βνζ
'(zHS"ST=f 'Ρ 'Ηΐ) '(ω Ή2) S6 — '(ω 'Η2) OS — 61 '(zHS" =f '^n Ή 2) 96· ΐ '(zHZ=f '； Ήε) 92"ΐ '(ΖΗ3·Ζ=Γ '； Ήε) 88 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%08 ¾ί
Figure imgf000147_0007
16圏第
•(ΖΗΟ 'PP 'HI) ZZ'L '(s 'H2 ) 90"Z '(
Figure imgf000147_0008
'(ω 'Ηΐ) Z8"S-9ZT ' (s 'H ST '(ΖΗ0·εΐ=ί" 'P 'Ηΐ) 9ST '(ZHO'S
Figure imgf000147_0009
'P Ή ΐ) 8ε·ε '(ω Ή2) ε6 — 08 '(s Ήε) wz '(ZHS'S 's'n=f 'p^ Ήζ) ζτζ '(^ Ήζ) εο
— 08·ΐ '(zH0"Z=f '； Ήε) 92"ΐ '(ΖΗ3·Ζ=Γ '； Ήε) 88 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%Ζ9 ¾ί l79S9lC/900Zdf/X3d
Figure imgf000148_0001
96圏第 •(s 'Ηΐ) ZS'L '(s 'H2)2S"
'(s ΉΖ) 90"Z '(s Ήΐ) ΐΟ"Ζ
Figure imgf000148_0002
'b 'HZ) Vf '(ω 'Ηΐ) 0Γ 86·ε '(ω 'Ηΐ) S6T-0 8·ε '(s Ή ST
Figure imgf000148_0003
'Ρ 'Ηΐ) 6ε·ε '(ω Ή2) S6"2-28"2 '(s Ήε) WZ '(ω Ή2) 82"2-31"2 '(zHS" =f '^n ' HZ) 36"ΐ '(zHZ=f '； Ήε) 9ΖΊ '(zHS" =f '； Ήε) 88 9 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '%ε ¾ί
Figure imgf000148_0004
S6圏第
•(s 'Ηΐ) 28"Z
Figure imgf000148_0005
'P 'Ηΐ) 2S"
Figure imgf000148_0006
'b 'ΗΖ) Vf '(ω 'Ηΐ) 0Γト 00·， '( ω 'Ηΐ) '(s Ή
Figure imgf000148_0007
'Ηΐ) IS'
S
Figure imgf000148_0008
'Ρ 'Ηΐ) £V£ '(ω 'Η2) S6 — 08 '(ω 'Η2) OS - 61 腿 b ' HZ) W\ '(zHZ=f '； Ήε) OZ'l '(zHS'Z=f '； Ήε) 88 9 ： (SI Iつ) 顺- HI '%S8 ¾ί
Figure imgf000148_0009
6圏第
•(s 'Ηΐ) ZS'L '(ω 'ΗΖ) 9 -L- VL ' (s 'Ηΐ) SZ'L '(s 'Ηΐ) 02"Z '(s 'Ηΐ) f L
Figure imgf000148_0010
'Η2) LVf '(ω 'Ηΐ) 0ΐ· — 00·， '(ω 'Ηΐ) '(s Ή 6ST
Figure imgf000148_0011
'Ρ 'Ηΐ) 6V£
'(zHS"ST=f 'Ρ 'Ηΐ) WZ '(ω Ή2) S6 — 08 '(ω 'Η2) — '(zHS" =f '^n Ή z) w\ '(zHz=f '； Ήε) ΙΖ '(zHs- =f '； Ήε) θ6·ο 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%fi ¾ί
l79S9lC/900Zdf/X3d [9SS ]
66圏第
•(ZHO
Figure imgf000149_0001
'P 'HI) 6S"Z '(ZHO
Figure imgf000149_0002
'b 'ΗΖ)
9Vf '(ω 'ΗΪ) w -wz '(^ 'ΗΪ) ε6·ε— ε8·ε '(s Ήζ) ex 'Wzi=i 'ρ 'ΗΪ) ST '
(ZHO'S
Figure imgf000149_0003
'Ρ 'Ηΐ) LZ'Z 'Ρ 'Ηΐ) 68 '(ZHS'
Figure imgf000149_0004
Ήε) 92"ΐ '(ω 'ΗΖ) SS'I- 6ΐ·ΐ '(zHO"Z=f '； Ήε) ΓΟ 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%83 ¾ί
0
Figure imgf000149_0005
86圏第
(ZH VZ = ΓΡ 'H I) SS"Z '(ZH VS = f 'P Ή I) 6S"Z '(ω Ή S) SS"Z- '(^H Z •Z = f 'b Ή Z) 9Vf '(ZH 9'Zl = f 'P Ή I) 00·， '(s Ή I) 06T '(s Ή Z) Ζ9 '(ΖΗ ΐ = ΓΡ 'H ΐ) 6ST '(ZH 9'Zl 'S'S = f 'P^ Ή ΐ) LVZ '(ΖΗ Ζτΐ = f 'P Ή ΐ) ZYZ '(ZH Y\\ = ΓΡ 'H ΐ)88 '(ΖΗ Y\\ = ΓΡ 'Η ΐ) WZ '(ω Ή Ζ) ^Z-^VZ '(ω Ή Ζ) 96· ΐ-8 ·ΐ '(ω 'Η e) ιε·ΐ- ·ΐ '(ζΗ Z'L = η 'Η ε) ε6·ο 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '% 9 ¾Τ
Figure imgf000149_0006
Ζ6圏第
•(ΖΗΟ
Figure imgf000149_0007
'P 'Ηΐ) 6S"Z '(ω Ή3) WL-WL '(zHO"Z=f 'b 'ΗΖ) 9Vf '(ω 'ΗΖ) S0' - 8'S '(s 'ΗΖ) W£ '(zHS"ST=f 'P 'Ηΐ) 8ST '(ZHS'S
Figure imgf000149_0008
'P 'Ηΐ) ZYZ '(ζΗΟ·ΐΐ=ί" 'P Ή I) 88
Figure imgf000149_0009
Ήε) 92"ΐ '(ω 'Η SS'I— 6ΐ·ΐ '(ΖΗ3·Ζ=Γ '； Ήε) S6 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%Ζ9 ¾ί 圏第
(s Ή ΐ) ZS'L '(s Ή Ζ) WL '(ω Ή Ϋ) εε"Ζ-6ΓΖ '(ΖΗ ζ •Ζ = f 'b Ή Ζ) 9Vf '(ΖΗ 9'ΖΙ = f 'Ρ Ή ΐ) SO' '(s Ή ΐ) Ζ6·ε '(s Ή Ζ) Ζ9'£ '(ΖΗ ΐ = Γρ 'Η ΐ) 09·ε '(ζΗ 9 ΐ '9·ε = f 'ρ^ Ή ΐ) os's '(ζΗ τι = f 'ρ Ή ΐ) ητ '(ΖΗ ·π = f 'ρ Ή ΐ) 06 '(ζΗ = Γρ 'Η ΐ) zs'z '(ω Ή ζ)
Figure imgf000150_0001
'(ω Ή ζ) ΐ6· ΐ— ε8·ΐ '(ω Ή e) ιε·ΐ- ΐ '(ζΗ Z'L = η 'Η ε) 6·ο 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%08 ¾Τ ε ο
Figure imgf000150_0002
[8SS ] 而圏第
•(s 'Ηΐ) WL
Figure imgf000150_0003
'P 'Ηΐ) SS"Z 'P 'Ηΐ) 6VL '(ω Ή^) WL-QVL '(zH0"Z=f 'b 'HZ) 9Vf '(ω 'HZ) 60· 06·ε '(s 'ΗΖ) Ζ9 '(zHS'SI=f 'P 'Ηΐ) 6ST '(ZHS'S
Figure imgf000150_0004
'P 'Ηΐ) ZVZ 'P Ή I) 68
Figure imgf000150_0005
Ήε) 92"ΐ '(ω 'ΗΖ) SS'I— 8ΐ·ΐ '(zH0"Z=f '； Ήε) S6 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%69 ¾ί
Figure imgf000150_0006
oommm
(ΖΗ VZ = ΓΡ 'Η ΐ) Ζ^Ι '(ΖΗ ·8 = f 'Ρ Ή ΐ) 6S"Z '(ΖΗ VS 'VZ = ί 'ΡΡ Ή ΐ) ΖΖ'Ι '(s Ή Ζ) 90"Z '(s Ή ΐ) ΐΟ·Ζ '(ΖΗ Z'L = Γ& 'Η Ζ) 9Vf '(ΖΗ 0 ΐ = f
'ρ Ή ΐ) 66·ε '(s Ή ΐ) 68·ε '(s Ή ζ) sx '(ΖΗ ex! = Γρ 'Η ΐ) sx '(ΖΗ 9 ΐ 'ζτ
= ί 'W Ή ΐ) LVZ '(ΖΗ τΐ = f 'Ρ Ή ΐ) εΤ '(ΖΗ rn = ΓΡ 'Η ΐ) 88 '(ΖΗ = f 'Ρ Ή ΐ) 18 '(s Ή ε) WZ '(ω Ή Ζ) ΐτΖ-ΙΥΖ '(ω Ή ΐ) ΐθ — 68·ΐ '(ω Ή ΐ) 38" '(ω Ή e) ιε·ΐ— ΐ '(ζΗ s'z = η 'Η ε) ½ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%89 ¾Τ
Figure imgf000150_0007
l79S9lC/900Zdf/X3d [化 359]
Figure imgf000151_0001
収率 79%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.15-1.40 (7H, m), 1.74-2.00 ( 2H, m), 2.17-2.29 (2H, m), 2.77-2.94 (2H, m), 3.41 (IH, d, J=13.5Hz), 3.46 (IH, t d, J=13, 3.5Hz), 3.59 (IH, d, J=13.5Hz), 3.61 (2H, s), 3.80—3.93 (IH, m), 3.95—4.08
(IH, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 7.15-7.32 (5H, m), 7.39 (IH, d, J=9Hz), 7.52 (IH, d,
J=2Hz).
実施例 103
[化 360]
Figure imgf000151_0002
収率 75%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.15-1.40 (7H, m), 1.76-2.01 ( 2H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.77-2.93 (2H, m), 3.42 (IH, d, J=13.5Hz), 3.46 (IH, t d, J=13, 3.5Hz), 3.59 (IH, d, J=13.5Hz), 3.61 (2H, s), 3.80—3.92 (IH, m), 3.95—4.06
(IH, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 7.16-7.33 (5H, m), 7.39 (IH, d, J=9Hz), 7.52 (IH, d,
J=2Hz).
実施例 104
[化 361]
Figure imgf000151_0003
収率 75%, 1H-NMR(CDC13): δ 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.15-1.40 (7H, m), 1.75-2.03 ( 2H, m), 2.17-2.30 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.80—2.96 (2H, m), 3.37 (IH, d, J=13.5Hz) , 3.50 (IH, td, J=13, 3.5Hz), 3.57 (2H, s), 3.58 (IH, d, J=13.5Hz), 3.85—4.00 (IH, m), 4.00-4.10 (IH, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 7.01 (IH, s), 7.05 (IH, s), 7.07 (IH, s) , 7.45-7.55 (2H, m), 7.82 (IH, s). ι-ζζ-χ '(zHO"z=f '； Ήε) 92"ΐ '(zHs'9=f 'ρ Ή9) S6 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%ε ¾ί
Figure imgf000152_0001
ΖΟΐ圏第 •(s 'Ηΐ) 6ΓΖ '(ω 'ΗΖ) 0S"Z-6^" Ζ '(s Ήΐ) SO' '(s Ήΐ) WL '(s Ήΐ) WL
Figure imgf000152_0002
'b 'HZ) 9Vf '(ω 'Ηΐ) S H ' (ω 'Ηΐ) '(s Ή2) ST
Figure imgf000152_0003
'P 'Ηΐ) 9ST '(ω 'Ηΐ) W£-0V£
'P 'Ηΐ) Γε '(ZH '(s Ή S) WZ '(ZHS'S
Figure imgf000152_0004
'； 'HS ) 92"ΐ '(ZHS =f 'P Ήε) Ϊ6 '(ZHS =f 'P Ήε) 06 9 ： (SI Iつ) 顺- HI '0 ¾ί
Figure imgf000152_0005
[S9S ] 90ΐ圏第
·( s 'Ηΐ) 6Z"Z '(s Ή2) 6VL '(s 'ΗΖ) S0"Z '(s Ήΐ) T0"Z
Figure imgf000152_0006
'b 'ΗΖ) Vf '(ω 'Ηΐ) 22^-80^ '(s 'ΗΖ) ST '(ζΗ0·εΐ=ί" 'P 'Ηΐ) 9ST '(ω 'Η2) S9"S-0^"S '(zH0"ST=f 'P ' HI) TS s Ή S) TS '(
Figure imgf000152_0007
Ήε ) 9Z'l '(zHS'9=f 'P Ήε) Ϊ6 '(zHS'9=f 'P Ήε) 06 9 ： (ει αつ) 顺- HI ¾ί
Figure imgf000152_0008
l79S9lC/900Zdf/X3d 6 [ 9ε^ ]
Οΐΐ圏第 •(ΖΗΟ =f 'P 'HI) ε
S'Z
Figure imgf000153_0001
'PP 'Ηΐ) ZZ'L '(s 'Ηΐ) 90· '(s Ήΐ) WL ' (s 'Ηΐ) WL '(zH0"Z=f 'b ΉΖ) 9Vf '(ω 'HZ) 60· 98·ε '(s 'HZ) ST '(ω 'ΗΖ) 89·ε— WZ
Figure imgf000153_0002
'Ρ 'Ηΐ) Ζτ '(ζΗ0·ΐΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 68 '(ζΗ0·ΐΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 6L'Z '(s Ή S) WZ '(ω 'ΗΖ) WZ-ZVZ '(ω 'Ηΐ) SO'S- 88·ΐ '(ω Ή2) 9·ΐ- 9ε·ΐ '(zH0"Z=f Ήε ) 92"ΐ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) ½ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) S6 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%£9 ^
Figure imgf000153_0003
[99S^ ] 60ΐ圏第
Figure imgf000153_0004
'Ρ 'Ηΐ) SS"Z 'Ρ 'Ηΐ) 6£Ί '(ω 'HS) SS'Z- SI'Z
Figure imgf000153_0005
'b 'ΗΖ) Vf '(ω Ή2) 80·ト 06·ε '(s 'ΗΖ) ΐ9·ε 'Ρ 'Ηΐ) 09Τ '(ΖΗ ST
Figure imgf000153_0006
f 'Ρ 'Ηΐ) Z '(ω Ή2) 0ε·2-6Γ2 '(ω 'Ηΐ) 96·ΐ— S8'I '(ω 'Ηΐ) 9·ΐ— SS'I '(ω 'Ηΐ) Ζ ·ΐ— 8ε·ΐ '(ΖΗΖ=Γ '； Ήε) 92"ΐ '(zHS'9=f 'Ρ 'Η9) S6 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%ΐ8 ¾ί
Figure imgf000153_0007
[S9S ] 80ΐ圏第
•(ΖΗΟ
Figure imgf000153_0008
'Ρ 'Ηΐ) 6£Ί '(ω 'HS) SS'Z- SI'Z '
Η 9ΐ· '(ω 'Η 80· 88·ε '(s 'Η ΐ9·ε '(^Η9τι=[ 'ρ 'ΗΪ) ΐ9·ε '(ZHS'S Ότι=ί '
Ρ 'Ηΐ) LVZ
Figure imgf000153_0009
'Ρ 'Ηΐ) 6Ζ
'τ '(ζΗ3·ε '3·π=Γ 'ρ^ Ήε) '(ω 'ΗΪ) 86·Ϊ— SS'I '(ω 'ΗΪ) 9·Ϊ— ½·Ϊ '(ω 'ΗΪ) se- ρ 'ΗΪ) 9ε·ε '(ζΗ ·π = Γρ 'Η Ι) WZ '(ΖΗ ·π = Γρ 'Η Ι) 08 '(s Ή ε) wz '(ω
Ή Ζ) ^Z-^VZ '(ω Ή ΐ) 00 — ΐ6·ΐ '(ω Ή ΐ) S9'I— 9S'I '(ω Ή ΐ) 8 ·ΐ—„·ΐ '(ΖΗ u = η 'Η ε) 92"ΐ '(ΖΗ ε·9 'ο·ε = f 'ΡΡ Ή 9) ½ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%08 ¾Τ
Figure imgf000154_0001
[69S^ ] 圏第
•(s 'Ηΐ) 28"Z
Figure imgf000154_0002
'P 'Ηΐ) SS"Z 'P 'Ηΐ) 6VL '(s 'ΗΖ) 90· ' (s 'Ηΐ) WL
Figure imgf000154_0003
'HZ) IZ' -WZ '(s 'HZ) ST '(ω 'Η WZ- WZ
Figure imgf000154_0004
'P 'Ηΐ) SST 'P 'Ηΐ) 08 '(s Ή ε) rs '(ω Ή2) ^z-z- z '(^ 'ΗΪ) w s— 68·Ϊ '(^ Ήζ) 9·ΐ— 8ε·ΐ '(zHo-z=f '； Ήε
) ΙΖ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 36 '(zHS'9=f 'ρ Ήε) 6·09 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '% ¾ί
Figure imgf000154_0005
[89S^ ] ΐΐΐ圏第 •Ζ '(ΖΗ2
Figure imgf000154_0006
'b Ή
2) sr '(ω Ή2) 80^-98"S '(zHS"ST=f 'P 'Ηΐ) 6ST '(s Ή2) ST '(ZHS'S 'ST=f 'P^ 'Ηΐ) 8 ·ε
Figure imgf000154_0007
'P 'Ηΐ) 68 'P 'Ηΐ) SL'Z '(s Ήε) WZ '(ω Ή2) SS-S-erS '(ω 'Ηΐ) SO'S- 06·ΐ '(ω Ή2) S9'I- 6ε·ΐ '(ΖΗΖ=Γ
Ήε) 92"ΐ '(ζΗε=Γ 'ρ Ήε) 36 '(ζΗε=Γ 'ρ Ήε) ζβ'ο 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%Ϊ8 ¾Τ
Figure imgf000154_0008
^9S9Te/90ordf/i3d 1-9 ν rssero/Looz; OAV 9ΐΐ圏第
Figure imgf000155_0001
ΐ) SZ"Z '(ZHO
Figure imgf000155_0002
'ΗΖ) Vf '(ω 'H ) 68·ε— ΐ9·ε '(s Ή¾ 09·ε '(s Ή¾ 9ST '(ω Ή2) S8 — SZ '(zHO"S=f 'Η2) 69 '(s
Ήε) ζζ'ζ '(ω 'Η 80 — 96· ΐ '(zHO"z=f '； Ήε) Z'i 9 ： (ει αつ) Η顺— Ηΐ '%ΐ ¾ί
Figure imgf000155_0003
圏第 ) SZ'Z 'Ρ 'Ηΐ) 9ΖΊ '(ω Ήε) ZVL- 00·
Figure imgf000155_0004
'Η ) 89"S '(s 'ΗΖ) 8ST '(s Ήζ) Ζ '£ '(ΖΗ0 e=f '； 'Η ) 8S '(s Ήε) rs '(zH0-z=f '； Ήε) 9Ζ~ι 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '% ^ ¾Τ
Figure imgf000155_0005
ΐΐ圏第
Figure imgf000155_0006
(ω Ή3) ^ε" -8Γ '(zH0"Z=f 'b 'Η2) 9ΐ· '(zH0"S=f 'Hf) 89"S '(s 'Η2) Z9'£ '(s Ή Z) ST '(zH0"S=f '； Ή^) 6S '(zH0"Z=f '； Ήε) 92"ΐ 9 ： (εΐ αつ) Η顺— Ηΐ '%69 ¾ί
Figure imgf000155_0007
Figure imgf000155_0008
'(s'H ΐ) 90"Z '(s Ή ΐ) WL '(s 'Η ΐ) ΐΟ"Ζ '(ΖΗ Ζ· L = Γ& 'Η Ζ) 9Vf '(^ 'Η Ζ) Wf ' (zH2"ST=f 'Ρ 'Ηΐ) 09·ε '(s Ή Ζ) ST '(ΖΗ 9'ΖΙ '9·ε = f '^Ρ Ή ΐ) ^ΗΖ'Ζ\=ΐ ' l79S9lC/900Zdf/X3d 391- [化 373]
Figure imgf000156_0001
収率 80%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.23 (3H, d, J=6Hz), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 2.23-2.33 (IH, m), 2.34 (3H, s), 2.69-2.70 (IH, m), 2.82 (IH, dt, J=12, 4Hz), 3.17 (IH, d, J= 13Hz), 3.18-3.26 (IH, m), 3.36-3.48 (IH, m), 3.58 (2H, s), 3.70-3.80 (IH, m), 3.85 -3.95 (IH, m), 4.02 (IH, d, J=1 4.13 (2H, q, J=7Hz), 7.01 (IH, s), 7.04 (IH, s ), 7.05 (IH, s), 7.26 (IH, d, J=12Hz), 7.73 (IH, d, J=7Hz).
実施例 117
[化 374]
Figure imgf000156_0002
収率 63%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.43 (3H, d, J=7.0Hz), 2.17-2 .37 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.71-2.79 (IH, m), 2.87-2.98 (IH, m), 3.43 (IH, d, J=13. OHz), 3.46-3.60 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.83—3.94 (IH, m), 4.15-4.28 (IH, m), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 7.02 (IH, s), 7.06 (IH, s), 7.08 (IH, s), 7.26 (IH, d, J=11.5Hz), 7 .74 (IH, d, J=7.0Hz).
実施例 118
[化 375]
Figure imgf000156_0003
収率 60%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.43 (3H, d, J=7.0Hz), 2.16-2 .36 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.70-2.79 (IH, m), 2.87-2.98 (IH, m), 3.43 (IH, d, J=13. OHz), 3.45-3.61 (4H, m), 3.84—3.94 (IH, m), 4.14-4.28 (IH, m), 4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.01 (IH, s), 7.04-7.12 (2H, m), 7.26 (IH, d, J=11.5Hz), 7.74 (IH, d, J=7.0Hz •(s 'Ηΐ) OVL '(ω Ή¾ VL-6£'L '(ω 'HS) LZ'L-^Z'L ' (ω 'Η
Figure imgf000157_0001
'ΗΖ) 9Vf '(s 'ΗΖ) Z9'£ '(s 'ΗΖ) 9ST Ή
Ϋ> ·ε '(zHO"e=f '； 'Η 8S '(zHO" =f '； Ήε) 92"ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺— Ηΐ '%ε ¾ί
Figure imgf000157_0002
Figure imgf000157_0003
'Ηΐ) SS'Z '(ZHS'I 'S"8=f 'ΡΡ 'Ηΐ) OS'Z '(ω 'Η ) W L-ZY L '(ω 'Η ) ZZ' -ZQ' '(ω ' Ηΐ) ΐ8·ε- 9·ε '(s 'ΗΖ) Ζ9τ '(ZHS'S '^Ζ\=[ 'Ρ 'HI) OVZ 'WZl=i 'Ρ 'ΗΙ) 86 '( ω 'Ηΐ) WZ-WZ '(ω 'Ηΐ) ZVZ-m'Z '(ZHS'S
Figure imgf000157_0004
'Ρ Ή ε) 9ε·ΐ '(zH0"z=f '； Ήε) ss'i '(zHs-9=f 'ρ Ήε) oz'i 9 ： (ει αつ) Η顺— HI '%8Ϊ ? Φ
Figure imgf000157_0005
OSI圏第 ΐ) fZ'L '( ω 'ΗΖ) 60"Z-S0"Z '(s Ήΐ) 00"Z
Figure imgf000157_0006
'(ω 'Ηΐ) 88T-9ZT '(s 'Η ST
Figure imgf000157_0007
τι=ί 'p 'ΗΪ) ετ '(ω Ήζ) z^z-u'z '(s Ήε) εε '(^ Ήε) — w '(^ Ήε) εο·
2-28" ΐ '(zH0"Z=f Ήε) Z'l '(zHS'Z=f Ήε) Ζ8 9 ： (SI Iつ) 顺- Ηΐ '%06 ¾ί
Figure imgf000157_0008
6ΐΐ圏第
·( l79S9lC/900Zdf/X3d SSI圏第 •(ΖΗ0·6
Figure imgf000158_0001
'Ρ 'Ηΐ) 69· '(ω 'ΗΖ) W L-W L '(ω 'HS) S£'L-LVL '(ΖΗ 0·6=ί" 'Ρ 'Ηΐ) Ζ6"9
Figure imgf000158_0002
'； 'Η ) 9ΖΤ '(s Ήζ) ε9·ε '(s Ή Z) ST '(zHO"S=f '； Ή^) 6S '(zHO"Z=f '； Ήε) 9Z'l 9 ： (SI Iつ) 顺— HI '%99 ¾ί
Figure imgf000158_0003
[ΐ8ε^ ]
•(ZH0'8=f 'P 'Ηΐ) 6S"Z ΐ) SS'Z '(ω 'HS) L-9VL '(ZH
Figure imgf000158_0004
'b 'ΗΖ) '； 'Η ) S9"S '(s 'ΗΖ) Z9'£ '(s Ή Z) 9ST '(zH0"S=f '； Ή^) 8S '(zH0"Z=f '； Ήε) 9ΖΊ 9 ： (S XIつ) WN— Ηΐ ¾ί
Figure imgf000158_0005
[08S^ ]
•(s 'HI) ZS"8 '(ZHS'I '0·8
=f 'PP 'Ηΐ) Z8"Z '(ZHS'I '0'8=f 'PP 'Ηΐ) 89"Z '(ω 'Ηΐ) Z9'L-£ 'L '(ω 'Ηΐ) ZY L-^Z' I '(ω Ή^) Wl-Wl '(zH0"Z=f 'b 'ΗΖ) 9Vf '(0"S=f '； 'Hf) '(s 'HZ) S9T '(s Ή Z) ST '(zH0"S=f '； Ή^) WZ '(zH0"Z=f '； Ήε) 9Z'l 9 ： (SI Iつ) 顺— HI '%9S ? ί)ί
Figure imgf000158_0006
[6 S ]
l79S9lC/900Zdf/X3d 991-
Figure imgf000159_0001
収率 88%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 2.60 (4H, t, J=5.0Hz), 3.57 (2 H, s), 3.63 (2H, s), 3.80 (4H, t, J=5.0Hz), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 7.16-7.35 (4H, m) , 7.50 (IH, dd, J=90, 2.5Hz), 7.59 (IH, d, J=9.0Hz), 7.85 (IH, d, J=2.5Hz), 8.55 (1 H, s).
実施例 126
[化 383]
Figure imgf000159_0002
収率 80%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.39 (3H, d, J=7.0Hz), 2.20 (1 H, t, J=11.5, 3.5Hz), 2.25-2.37 (4H, m), 2.82 (IH, d, J=11.5Hz), 3.00 (IH, d, J=ll. 5Hz), 3.31-3.46 (2H, m), 3.53—3.63 (3H, m), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 4.33—4.43 (IH, m), 4.64-4.77 (IH, m), 7.02 (IH, s), 7.09 (IH, s), 7.11 (IH, s), 7.70 (2H, s), 8.14 ( IH, s), 8.58 (IH, s).
実施例 127
[化 384]
Figure imgf000159_0003
収率 90%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 2.66 (4H, t, J=5.0Hz), 2.70 (3 H, s), 3.47 (4H, t, J=5.0Hz), 3.60 (2H, s), 3.63 (2H, s), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 7.16 -7.34 (4H, m), 7.74 (IH, d, J=8.5Hz), 7.87 (IH, d, J=8.5Hz), 8.16 (IH, s).
実施例 128
6-クロ口- 2-[4-(3-メトキシメトキシ -4-メチルベンジル)ピぺラジン- 1-ィル]ベンゾチア ゾールの製造
[化 385]
Figure imgf000160_0001
[3- (メトキシメトキシ)- 4-メチル]ベンジルアルコール（国際公開第 2004Z022551 号パンフレットの参考例 68に記載） 1.23g(6.75 mmol)、トリエチルァミン 0.55ml (7.09m mol)及び THF 12mlの混合物に氷冷下、メタンスルホユルクロリド 0.55ml (7.09mmol) を滴下した後、 1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に 4-(6-クロ口ベン ゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン 2塩酸塩 2.10g (6.43 mmol)、炭酸カリウム 2.67g (19 .3mmol)及び無水 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 20mlをカ卩え、室温下 14時間撹拌した。反 応液に水をカ卩え、析出結晶を濾取後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し 6-クロ口- 2-[ 4-(3-メトキシメトキシ -4-メチルベンジル)ピぺラジン- 1-ィル]ベンゾチアゾールを無色 結晶として 1.70g(63%)得た。
^-NMRCCDCl ): δ 2.24 (3Η, s), 2.57 (4H, t, J=5Hz), 3.50 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.
3
63 (4H, t, J=5Hz), 5.22 (2H, s), 6.89 (IH, d, J=7.5Hz), 7.03 (IH, s), 7.10 (IH, d, J= 7.5Hz), 7.23 (IH, dd, J=8.5, 2Hz), 7.45 (IH, d, J=8.5Hz), 7.59 (IH, d, J=2Hz). 実施例 129
3-[4- [(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]メチル]ベンジルアルコ ールの製造
[化 386]
Figure imgf000160_0002
水素化リチウムアルミニウム 0.52g(13.7mmol)の無水 THF 27mlの懸濁液に氷冷下 、 3-[[4-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]メチル]安息香酸メチ ル 2.76g(6.87mmol)の無水 THF (27ml)溶液を滴下した。室温下 1時間撹拌後、氷冷 下、水 0.25ml及び THF5ml混合液及び 2N-水酸化ナトリウム水溶液 0.5mlを順次滴下 後、室温下 1時間撹拌した。水酸ィ匕アルミニウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮し た。残渣に酢酸ェチル及び飽和食塩水を加え分液した後、有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、黄色結晶を得た。ジイソプロピルエーテルで 洗浄後、 3-[4- [(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]メチル]ベンジ •(s 'Ηΐ) ZZ'S '(ω 'ΗΖ) ZS'Z— SS'Z '(ω 'ΗΖ) 0£'L-ZZ'L '(ω 'ΗΖ) OZ'L-£VL
Figure imgf000161_0001
S9'S'(S'HS) Z9'£ '(ω 'ΗΖ) f
%'Z- VZ '(ω 'Η Z9 - 8S '(ω 'Η 66·ΐ- 88·ΐ 9 :( OS ) Ν— Η %09: ¾ί
Figure imgf000161_0002
[68S^ ] ζει圏第
•(s
Ηΐ) WL '(ω 'ΗΖ) 09"Z-0S"Z '(ω Ή^) OVL-OZ'L '(s 'ΗΖ) ZL'f '(zHS=f '； Ή^) 89"S
'(s Ή2) 8ST 'H 6S '(sjq 'Ηΐ) 9ζ·χ ρ iODaD)H N-H. '%00ΐ: ¾ί
Figure imgf000161_0003
•(ZH
VZ=[ 'P 'Ηΐ) SS'Z '(ZH '8=f 'P 'Ηΐ) ZY L '(ω 'Η ) W L-^Z'L ^HVZ 'zH "8=f 'PP
'HI) ZZ'L '(s Ή2) 69"^ '(ω Ή^) ΖΖΤ-ΐΖΤ '(s Ή2) S9"S '(ω 'Η2) 28"2-6 "2 '(ΖΗΓ3
=f ' 'ΗΖ) OL'Z '(ω Ή2) SO - 86·ΐ '(^ 'Ηΐ) 39"ΐ 9 -ODaD)H N-HT '%00ΐ: ¾ί
Figure imgf000161_0004
οει圏第
[TITO]
Figure imgf000161_0005
"Z '(ω 'Η ) 8S"Z-S2"Z ' 'P 'ΗΖ) IL'f ' H ） S9'S '(s Ή2) TST
Figure imgf000161_0006
I) £S'l :( Iつ dつ) 顺- HT
。 =K%S6)SSS エつ; 1 /— r=
l79S9lC/900Zdf/X3d 891-
Figure imgf000162_0001
HI) ZVL '(s Ήΐ) 8S"Z '(ω 'ΗΖ) SS"Z-OS"Z '(ω 'Ηΐ) SZ'L~ Z'L '(ZHS 'S"8=f 'PP 'HI) ZZ'L '(s Ή2) OL'f '(ω Ή2) 06·ε- 08·ε '(s Ή¾ S8"S '(ZHS ΐ 'ST=f 'PP 'ΗΖ) SOT '(ω Ή2) S8 — SZ '(sjq Ήΐ) 9·ΐ '(zH9=f 'P 'Η9) ZVl 9 'Πθαθ^ Ν-Η. ¾ί |
Figure imgf000162_0002
[26S ] SSI圏第 •(ZH
Figure imgf000162_0003
f 'P 'Ηΐ) 90 '(ω 'Ηΐ) 06·ε— S8'S '(ω 'Ηΐ) e "S-S9"S '( ω 'Ηΐ) Υ£- £ '(ZHS'SI= f 'ρ 'ΗΪ) ζζτ '(ω 'ΗΪ) osx-ors '(ω 'Ηΐ) S8 — SZ '(ω 'Ηΐ) ΟΖ — 09 '(ω 'Ηΐ) ζ Ζ'Ζ-ΖτΖ '(ω 'Ηΐ) 0 ·ΐ-33·ΐ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) ΖΖ 9•Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%86: ¾ί
Figure imgf000162_0004
[ΐ6ε^ ] ει圏第
Figure imgf000162_0005
'P 'Ηΐ) ZVL '(ω 'Η ) 0VL- Z'L '(ζ HZ 'S'8=f 'PP 'HI) ZZ'L '(s 'HZ) ZV '(ω 'HI) SS' 0Γ 'WZl=i 'P 'HI) S8T '(
Figure imgf000162_0006
'P 'Ηΐ) LYZ '(ω Ή ΐ) S6 — 98 '(ΖΗ3·Π=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ZVZ '(ZHS'S ' 'Π=ί 'PP 'Ηΐ) ζζ'Ζ '(ZHS'S 'S'II=f 'Ρ 'Ηΐ) Ζ'Ζ '( q 'Ηΐ) ε9·ΐ
Figure imgf000162_0007
[06S^ ] εει圏第 l79S9lC/900Zdf/X3d 691-
Figure imgf000163_0001
[96S^ ]
6ει圏第
Figure imgf000163_0002
'P 'Ηΐ) ZVL 'P 'HI) 9S"Z '(ZHS 'S'8 'PP 'Ηΐ) fZ'L '(zH2'8=f 'PP 'Ηΐ) ZZ'l '(s 'HZ) OL'f '(s 'ΗΖ) 89T '(ζ HS=f ^ ' ) S9'S'(zHS=f'VH ） S9 Ή 'Ηΐ) 08·ΐ 9 ·( IDQD^ N-H. '%6£-
Figure imgf000163_0003
[S6S ]
8ει圏第
Figure imgf000163_0004
'S •8=1" 'PP 'Ηΐ) ZZ'L '(ω 'Η 02"Z- 3ΓΖ '(s Ή 9·，
Figure imgf000163_0005
ΐ9·ε '(s 'ΗΖ) Ζ ' ε '(ZHS=f '； 'Η ） 8S '(s Ήε) 8ε '(s 'ΗΪ) ΪΖ·Ϊ 9 •Ποαο)Η Ν-Ηΐ '%09: ¾τ
Figure imgf000163_0006
ζει圏第
Figure imgf000163_0007
'PP '
HI) \τι '(s Ήζ) OL'f '(^ 'ΗΪ) ^z^-^v '(^ Ήε) sz's— 09·ε 'W =i 'ρ 'HI) se •ε '(ω'Ηΐ) 6ΐ·ε— 90·ε '(ζΗ 's'n=f 'ρρ 'ΗΪ) 68 'Wii=i 'ρ 'ΗΪ) εε '(sq 'HI
) U\ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 8ε·ΐ '(ΖΗ S'9=f 'Ρ Ήε) 80·ΐ 9 ： ή αつ) H ' 'b: ¾ί
Figure imgf000163_0008
[S6S ]
9ει圏第 l79S9lC/900Zdf/X3d 091· ε ΐ圏第
Figure imgf000164_0001
'WZ 'Γ8=ί" 'PP 'HI) ZZ'L '(ZHS'S: f 'P 'Ηΐ) 8·9 '(ZHST= f 'P 'Ηΐ) 9Γ9 '(s Ή z) SL'f '(s Ήζ) Ζ8τ '(^ Ήζ) 08·ε- ·ε '(zH0"9=f ' Ήζ) ε τ '(ω Ήζ) L^Z-WZ '
(ω 'ΗΖ) WZ-WZ '(ω 'ΗΖ) 0 - 00 '(s 'Ηΐ) 98·ΐ 9 'Πθαθ^ Ν-Η. '%08: ¾ί
Figure imgf000164_0002
[66S^ ]
Figure imgf000164_0003
'PP 'HI) ZZ'L
Figure imgf000164_0004
'P 'Ηΐ) 6Z"9 '(s 'ΗΖ) 6L'f '(s 'ΗΖ) fL'£
Figure imgf000164_0005
[86S^ ] ΐ圏第 \ VZ= f 'Ρ Ή ΐ) SS'Z 'Ρ 'Ηΐ ) OS'Z '(ΖΗΐ·8=ί" 'Ρ 'Ηΐ) WL '(ΖΗΐ·8=ί" 'Ρ 'Ηΐ) ZZ'L '(ω ' HZ) Z'L-LVL '(s Ήζ) 89·， '(ω 'Η9) fS'£-ZL'£ '(ω 'ΗΖ) 68 - 8 ^HV =f '； Ή Ζ) SZ '(ω 'ΗΖ) 0 - 86·ΐ '(s-i 'Ηΐ) 88·ΐ- 0Ζ·ΐ 9 -ODaD)H N-HT '%00ΐ: ¾ί
Figure imgf000164_0006
[ 6ε^ ] 0 ΐ圏第 •(zW2=f 'Ρ 'Ηΐ) SS"Z '(ΖΗΖ·8=ί" 'P 'Ηΐ) ZVL '(s 'Ηΐ) SZ'L '(ΖΗΓ2 'ΖΗΖ·8=ί" 'PP 'Ηΐ) ZZ'L '(ω 'Η2) ΖΓΖ-9ΓΖ '(s Ή 39"^ '(ω Ή^) '(s Ή2) 6ST '(ω 'ΗΖ) WZSL'Z ^ΗΥ =ί '； 'ΗΖ) 69 '(s
Ήε) '(ω ΉΖ) WZ-L^\ '(s-aq ΉΪ) 'εΖ'ΐ- 99·ΐ 9 ·( lDaD)H N-HT ' % Ζ6 - * ¾ί
l79S9lC/900Zdf/X3d 1-91.
Figure imgf000165_0001
9 ΐ圏第
•(ΖΗΓ2= f 'Ρ 'Ηΐ) SS"Z '(ΖΗΖ·8= f 'P'H ΐ) ZVL '( ΖΗΓ2=Γ 'ΖΗΖ·8=ί" 'PP 'Ηΐ) ZZ'L '(s 'Ηΐ) ZV L '(s 'Ηΐ) 60· '(s 'Ηΐ) 0" '(s Ή2 ) 39"^ '(ω Ή^) ΖΖ·ε— ΐΓε '(s Ή2) ΐ9·ε '(ω Ή2) 28"2-6 "2 '(zWS=f 'Η2) 0 -2 '(s Ήε) ζ'Ζ '(ω Ή2) 90 - 66·ΐ '(s 'Ηΐ) 0Ζ-ΐ 9 •Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%S6: ¾ί ι。
Figure imgf000165_0002
w [圏第
Xs 'HI) WL '(ω 'ΗΖ) 09-L- VL '(s 'Ηΐ) fVL Ή ΐ) ΐΓΖ '(s Ήΐ) 60"Z
Figure imgf000165_0003
S=f '； 'Η ) 6S '(s Ήε) 9£'Z '(zHS' =f '； 'Ηΐ) 6Ζ"ΐ 9 ·( Ι α )Η顺- HT '
Figure imgf000165_0004
[则 ] 圏第
Figure imgf000165_0005
'HI) ZVL '(s 'Ηΐ) ΪΓΖ '(s Ήΐ) 80"Z '(s 'HS) 9^ '(zHS=f 'Hf) S9T '(s 'HZ) SS' S '(zHS=f '； 'H ） L -Z '(s Ήε) 9S '(S 'Ηΐ) ΐ8·ΐ 9 •Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%06: ¾ί
Figure imgf000165_0006
収率： q. y, H- NMR(CDCl ); δ 1.77 (IH, brs), 1.95—2.10 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.6
3
8 (2H, t, J=5.5Hz), 2.82 (2H, t, J=5.5Hz), 3.61 (2H, s), 3.70—3.85 (4H, m), 4.65 (2 H, s), 7.06 (IH, s), 7.08 (IH, s), 7.13 (IH, s), 7.45-7.60 (2H, m), 7.84 (IH, s). 実施例 147
[化 404]
Figure imgf000166_0001
収率： 80%, H— NMR(DMSO— d ): δ 1.59 (IH, brs), 2.57 (4H, t, J=5Hz), 2.88 (2H, t,
6
J=6.5Hz), 3.55 (2H, s), 3.63 (4H, t, J=5Hz), 3.88 (2H, t, J=6.5Hz), 7.20 (2H, d, J=7 • 5Hz), 7.26 (IH, dd, J=8.5, 2Hz), 7.29 (2H, d, J=7.5Hz), 7.43 (IH, d, J=8.5Hz), 7.5 5 (IH, d, J=2Hz).
実施例 148
[化 405]
Figure imgf000166_0002
収率： 46%,1H- NMR(CDC13): δ 1.14 (6H, d, J=6Hz), 1.68 (IH, brs), 2.30 (3H, s), 2.70-2.87 (2H, m), 3.03—3.15 (2H, m), 3.82 (2H, s), 3.85—3.95 (2H, m), 4.66 (2H, s ), 7.05 (IH, s), 7.11 (IH, s), 7.17 (IH, s), 7.51 (IH, d, J=8.5Hz), 7.55 (IH, d, J=8. 5Hz), 7.84 (IH, s).
実施例 149
[化 406]
Figure imgf000166_0003
収率： 95%,1H- NMR(CDC13): δ 1.24 (3H, d, J=6Hz), 1.69 (IH, brs), 2.20-2.35 (IH , m), 2.36 (3H, s), 2.60-2.72 (IH, m), 2.82 (IH, dt, J=12, 3.5Hz), 3.15—3.25 (2H, m
Figure imgf000167_0001
SSI圏第 (ZH VZ = f 'P
Ή I) WL '(ZH VS = ΓΡ 'H I) ZVL '(ZH VS 'VZ = f 'PP Ή I) ZZ'l '(s Ή I) fVL
'(S Ή z) 60· '(s Ή z) L9'f '(ZH ζτι = Γρ 'H ΐ) εο· '(ΖΗ 9 ΐ 'VZ = f 'PP Ή ΐ) 8·ε '(ζΗ ο-ζι 'vz = f ' p Ή ΐ) ιζ·ε '(ω Ή ΐ) ζζτ-οζτ '(ΖΗ ζτι = f 'ρ Ή ζ) n τ '(ΖΗ ο ΐ 'ε'ε = f ' ρ Ή ΐ) 08 '(ω Ή ΐ) 99 — 09 '(s Ή ε) 9ε '(ζΗ ε Ϊ 'S'6 'ε'ε = f 'ΡΡΡ Ή ΐ) 9Ζ'ζ '(ΖΗ ε·9 = f 'ρ Ή ε) ζζ'ΐ 9 :(ει αつ) WN— HI'%S ： ¾τ
Figure imgf000167_0002
Xs 'Ηΐ) 6Γ8 '(s ΉΖ) WL '(s Ήΐ) 90· '(s ' HZ) 00"Z
Figure imgf000167_0003
'P 'ΗΖ) £Vf '(ω Ή ΐ) oz'f- Vf '(^ Ήε) 38·ε— οε·ε '(ω 'ΗΪ) S6's— 08 '(ω 'ΗΪ) sz's— S9 '(s Ήε) ιζ
•Z '(ω 'ΗΖ) Z'Z- 0'Z
Figure imgf000167_0004
'Ρ Ήε) θε·ΐ 9 :(9Ρ— OSWa) WN— HI'%';UBnb:
Figure imgf000167_0005
OSI圏第 "(ζΗΐ=Γ 'P 'Ηΐ) S8"Z
Figure imgf000167_0006
' (zHS'SI=f 'P 'HI) Wf '(ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) 08"S-0ZT '(ω 'Ηΐ) 8 'ε- SS'S '(
l79S9lC/900Zdf/X3d 収率： 54%,1H— NMR(CDC13): δ 1.24 (3 H ,d, J = 6.3 Hz), 2.23—2.31 (1 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.60-2.66 (1 H, m), 2.81 (1 H, dt, J = 3.3, 11.7 Hz), 3.18 (2 H, d, J = 12.
9 Hz), 3.34-3.42 (1 H, m), 3.71 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 3.87 (1 H, d, J = 10.2 Hz), 4.
04 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 4.67 (2 H, s), 7.09 (2 H, s), 7.14 (1 H, s), 7.23 (1 H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 2.4 Hz)
実施例 153
[化 410]
Figure imgf000168_0001
収率： 84%,1H— NMR(CDC13): δ 1.24 (3H, d, J=6.0Hz), 1.63—1.73 (IH, m), 2.23-2. 34 (IH, m), 2.37 (3H, s), 2.59-2.72 (IH, m), 2.78-2.88 (IH, m), 3.15-3.26 (IH, m) 3.19 (IH, d, J=13.0Hz), 3.37—3.48 (IH, m), 3.72—3.83 (IH, m), 3.86—3.97 (IH, m), 4.04 (IH, d, J=13.0Hz), 4.67 (2H, d, J=4.5Hz), 7.07-7.17 (3H, m), 7.48-7.59 (2H, m), 7.84 (IH, s).
実施例 154
6-クロ口- [4-(3-クロロメチルベンジル)ピぺラジン- 1-ィル]ベンゾチアゾール 1塩酸塩 の製造
[化 411]
Figure imgf000168_0002
3-[4- [(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]メチル]ベンジルアル コール 2.35g (6.29mmol)に室温下、塩化チォ -ル 12mlを加え 60°Cで 1時間撹拌した o反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に氷水及び 10%水酸化ナトリウム水溶液を 加え、中性とした。得られた結晶を濾取し、 6-クロ口- [4-(3-クロロメチルベンジル)ピぺ ラジン- 1-ィル]ベンゾチアゾール 1塩酸塩を無色結晶として 2.50g (93%)を得た。 ^-NMRCDMSO-d ): δ 3.20—3.30 (2Η, m), 3.35—3.45 (2H, m), 3.55—3.75 (2H, m), 4 .10-4.25 (2H, m), 4.35-4.40 (2H, m), 4.80 (2H, s), 7.34 (IH, dd, J=8.5, 2Hz), 7.45- 7.60 (3H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 8.00 (IH, d, J=2Hz), 11.45 (IH, brs).
以下、実施例 154と同様の方法により、実施例 155〜 178に記載の化合物を得た。 実施例 155
[化 412]
Figure imgf000169_0001
収率： 77%, H— NMR(CDCl ); δ 1.99—2.06 (2Η, m), 2.69 (2H, t, J=5.4Hz), 2.80—2.8
3
3 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.72-3.79 (4H, m), 4.58 (2H, s), 7.21-7.31 (4H, m), 7.36 (1 H, s), 7.42 (IH, d, J=8.4Hz), 7.55 (IH, d, J =2.4Hz).
実施例 156
[化 413]
F
Figure imgf000169_0002
収率： 77%, ^-NMRCCDCl ); δ 2.60 (4H, t, J=5Hz), 3.59 (2H, s), 3.70 (4H, t, J=5
3
Hz), 4.60 (2H, s), 7.25-7.40 (4H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.85 (IH, s).
実施例 157
[化 414]
Figure imgf000169_0003
収率： 95%, H- NMR(CDCl ); δ 1.95—2.12 (2H, m), 2.61-2.71 (2H, m), 2.77-2.88 (
3
2H, m), 3.66 (2H, s), 3.68-3.90 (4H,m), 4.58 (2H, s), 7.22-7.40 (4H, m), 7.48-7.60 (2H, m), 7.85 (IH, s).
実施例 158
[化 415]
Figure imgf000169_0004
Figure imgf000170_0001
[8ΐ^ ] ΐ9ΐ圏第
Figure imgf000170_0002
( ω 'Η9) '(s 'ΗΖ) 09·， '(ω 'ΗΖ) '(s 'Η2) 8·ε '(ZHST 'ST=f 'PP
Ή2) 90·ε '(ω Ή2) S8"2-0 -2
Figure imgf000170_0003
'Ρ 'Η9) ΐΓΐ 9 •Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%ΐΖ: ¾ί
Figure imgf000170_0004
09ΐ圏第 •(zH2=f '
Ρ 'Ηΐ) SS'Z 'PP 'Ηΐ) ΖΖ' L '( s 'ΗΖ) 09·，
Figure imgf000170_0005
ε- 99·ε '( ω 'Ηΐ
) ε— τε
Figure imgf000170_0006
'ρ 'ΗΪ) ·ε '(ω 'ΗΪ) ζζτ-ζιτ '(ω 'ΗΪ) SS — sz '(ω 'HI) ε ·2-09"2 '(^ 'ΗΪ) wz- z~z '(zH9=f 'ρ Ήε) 9 •Ποαο)Η Ν-Ηΐ '%ε9: ¾ί
Figure imgf000170_0007
[9ΐ^ ] 6SI圏第
Figure imgf000170_0008
'Ρ 'Ηΐ) ZVL '(ω 'Ηΐ) ZVL- 8S"Z '(ω Ήε) 8S"Z-0S"Z '(ΖΗ2 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) ZZ'l '(s 'Η 09· '(ω 'Ηΐ) ^τ -^Υ
Figure imgf000170_0009
'Ρ 'Ηΐ) LVZ '(ΖΗΠ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) Ζ6'Ζ '(ΖΗΠ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ΜΖ '(ZHS 'Π=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) W Ζ '(ZHS 'Π=Γ 'Ρ^ 'Ηΐ) Ζ'Ζ '(ΖΗ3·9=Γ 'Ρ Ήε) WI 9 •Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%S6: ¾ί l79S9lC/900Zdf/X3d 19 V S9I圏第 vz=i 'ρ 'ΗΪ) es" ^Hvs=i 'p 'ΗΪ) ZVL '(ΖΗ8·Ϊ=1" 'P 'ΗΪ) οε· '(ω Ή
S) Z'L-ZVL '(s Ή2) 93^ '(ω 'Hf) LL'Z-ZL'Z '(s 'ΗΖ) 8ST '(ω 'Η2) 28"2-6 "2 '(ΖΗ
V =i Ήζ) L9~z '(s Ήε) εε '(^ Ήε) so - Ζ6·ΐ 9 OQDWH-^ '%66: ¾Τ
Figure imgf000171_0001
9ΐ圏第
Figure imgf000171_0002
•Z 'P 'Ηΐ) WL '(ZH8=f 'P 'Ηΐ) LZ' L '(ω 'ΗΖ) Z'L~0ZL '(s 'ΗΖ) 8S' '(s 'ΗΖ) 89·ε '(zHS=f ΉΫ) 99·ε '(zHS=f ΉΫ) 99 9•Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%89： ¾ί
Figure imgf000171_0003
ε9ΐ圏第
'Ηΐ) 9S"Z
Figure imgf000171_0004
9·ε '(s 'ΗΖ) Ζ τ '(ΖΗ3=Γ '； 'Η） 8S '(s 'Ηε) SZ'Z 9 'Πθαθ^ Ν-Η, '%S8: ¾ί
Figure imgf000171_0005
[6 ] 圏第
Figure imgf000171_0006
'Ρ 'Ηΐ) SS"Z '(s Ήΐ) ·Ζ 'Ρ Ή ΐ) \ΥΙ '(ω Ήε) ^;ι-^τι '^ΗΖ 's'8=f 'ΡΡ 'ΗΪ) ζτι '(s Ήζ) 09·， '(ω 'ΗΪ) οε· - S
V '(ΖΗ
Figure imgf000171_0007
'Ρ 'Ηΐ) ΟΖΤ 'Ρ 'Ηΐ) WZ '(ΖΗ3 ·εΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) Ζ τ '(ω 'Ηΐ) OS'S— 80·ε '(ΖΗ
Figure imgf000171_0008
'Ρ 'Ηΐ) '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 6ε·ΐ '(ΖΗ3·9=Γ 'Ρ Ήε) 60·ΐ 9•Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%06: ¾ί l79S9lC/900Zdf/X3d 891· ) ζ·ε '(zHS=f '； 'Η ) ex '(zHS=f '； 'Η ) ss 9 -(P-osna) n -H. '%s ： ¾τ
Figure imgf000172_0001
891圏第 •(ΖΗΓ2= f '
P 'Ηΐ) SS'Z '(ΖΗΖ·8=ί" 'P 'Ηΐ) ZV L YZ ' '8=f 'PP 'Ηΐ) ΖΖ' L '(s Ήΐ) fVL '(ω Ή 2)irZ-60"Z '(s Ή2) '(ui Ή^) 8∑τ-ζ∑τ '(s 'ΗΖ) ΐ9·ε '(ω 'ΗΖ) Z^Z-U'Z '(ΖΗ 'S=f ΉΖ) 69 '(s Ήε) WZ '(ω 'ΗΖ) 90 - 86·ΐ 9 •Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%ΐ6: ¾ί
Figure imgf000172_0002
Ζ9ΐ圏第
Figure imgf000172_0003
PP 'Ηΐ) Ζτΐ '(s 'Ηΐ) LVL '(s Ήΐ) ZV L 'Ηΐ) ZV L 'ΗΖ)
Figure imgf000172_0004
'Η f
9·ε '(s Ήζ) sex '(zHS=f '； Ή^) 8S Ήε) 9ε 9 •Ποαο)Η Ν-Ηΐ '%ss: ¾τ
Figure imgf000172_0005
99ΐ圏第
Figure imgf000172_0006
'Ρ 'Ηΐ) ZV L '(ΖΗ vs=i 'ρ 'ΗΪ) εε-ζ '(ω Ήε) es- -os" ΉΖ) w '(^ Ή9) ε8·ε- ε '(^ Ήε) 06
·2- 8"2 '( ΖΗΓ3=Γ 'Η SZ '(ω 'ΗΖ) 60 - ΐθ 9 'Πθαθ^ Ν-Η. '%ΐ8: ¾ί
Figure imgf000172_0007
l79S9lC/900Zdf/X3d 691· •(s 'Ηΐ) S8"Z '(ω 'ΗΖ) 09'L-SVL '(s 'Ηΐ) 3ΓΖ '(ω 'ΗΖ) f VL- 0'L '(s Ή2) '(ω 'Hf) 06Τ-0ΖΤ '(s Ήζ) ΐ9·ε '(zHS"S=f '； 'Η2) 28"2 '(ΖΗ S'S=f 'ΗΖ) OL'Z '(s Ήε) WZ '(ω Ή2) 0Γ2-36·ΐ 9 •Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%ΐΖ: ¾ί
Figure imgf000173_0001
•(s 'HI) S8"Z '(ω Ή
Z) 09"Z-0S"Z '(s Ήΐ) ΖΓΖ '(s Ήΐ) εΐ·Ζ '(s Ήΐ) ZVL '(s Ή2) ZS '
Figure imgf000173_0002
6
9·ε '(s Ήζ) ½·ε '(zHS=f '； Ή^) 6S '(s Ήε) ιζ·ζ 9 •Ποαο)Η Ν-Ηΐ '%6S: ¾τ
Figure imgf000173_0003
ΟΖΐ圏第
Figure imgf000173_0004
'ρρ 'ΗΪ) ζτι
ΐ) SZ"9 '(s Ή2) 9 ^ '(s 'Ηζ)ΐ8·ε '(ω 'Η2) ΐ8·ε— SZ'S '(zH0"9=f ' 'ΗΖ) £L'£ '(ω 'Η2 ) L^Z-WZ '(ω Ή2) Ζ — '(ω Ή2) 0 — 00 9 •Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%S ： ¾ί
Figure imgf000173_0005
691圏第
Figure imgf000173_0006
'S'8
Figure imgf000173_0007
'P 'Ηΐ) 98·9 '(s 'ΗΖ) 66'f '(s 'HZ l79S9lC/900Zdf/X3d Oil 圏第
HI) 9S"Z
Figure imgf000174_0001
'P 'Ηΐ) εθ· '(ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) 08τ~Ζ∑τ '(ω 'Ηΐ) OS'S— 8ε·ε '(ω 'Ηΐ) 92
•ε- 8ΐ·ε
Figure imgf000174_0002
' ρ 'ΗΪ) 08 '(ω 'ΗΪ) - 09 '(s Ήε) 9ε '(^ 'ΗΪ) ^Ζ-ΖΖ '(ζΗ9=Γ 'Ρ Ήε) τ\ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '% Ζ: ¾Τ
Figure imgf000174_0003
'Ηΐ) WL
Figure imgf000174_0004
'Ρ 'Ηΐ) ZS"Z 'Ρ 'Ηΐ) Ζ Ί '(s 'Ηΐ) IZ'L 'Ηΐ) fVL '(s 'Ηΐ) LO'L '(s Ή2) 93^ '(ω 'ΗΖ) 86'ε— S8'S '(s 'ΗΖ) W£ '(ω 'ΗΖ) SFS-SOT '(ω Η 98 — 89 '(s Ήε) ζ-Ζ '(ΖΗ9=Γ 'Ρ 'Η9) 2Γΐ 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%ΐ6: ¾ί
Figure imgf000174_0005
Figure imgf000174_0006
' ΡΡ 'Ηΐ) ZZ'L '(ZH8=f 'Ρ 'ΗΖ) 6ΓΖ
Figure imgf000174_0007
'Η ) S9"S '(s Ή Ζ) SST '(zHS"Z=f 'ΗΖ) L0'£ '(zHS=f 'Η ） l^Z 9 OQDW -^ '%ΖΖ: ¾ί
Figure imgf000174_0008
l79S9lC/900Zdf/X3d III (ZH 8·ΐ = ΓΡ 'H ΐ) WL '(ΖΗ Ζ·8 = f 'Ρ Ή ΐ) SS"Z '(ΖΗ Ζ·8 '8·ΐ = f 'PP Ή ΐ) ZZ'L '(s Ή ΐ) 9ΓΖ '(s Ή Ζ) ΐΓΖ '(s Ή Ζ) 9S' '(ΖΗ Ζ Ι = f 'Ρ Ή ΐ) εθ· '(ΖΗ 9 ΐ '8·ΐ
= f 'ΡΡ Ή ΐ) 8"ε '(ζΗ 9 ΐ = Γρ 'Η ΐ) ζνζ '(ω Ή ΐ) ΖΥΖ-^Ζ '(ω 'Η ζ) οζτ~ζ
VZ '(ΖΗ 0 ΐ '9·ε = f ' Ρ Ή ΐ) 08 '(ω Ή ΐ) L^Z-WZ '(s Ή S) '(ΖΗ 6·6 '
'ε'ε = [ 'ΡΡΡ Ή ΐ) ιτζ '(ΖΗ Ο·9 = f 'Ρ 'Η ε)
Figure imgf000175_0001
9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%ΖΖ : ¾Τ
Figure imgf000175_0002
(ZH VZ = f 'P Ή ΐ) WL '(ZH Z"8 = f 'P Ή ΐ) ZVL (ZH LS ' VZ = f 'ΡΡ Ή ΐ) ZZ'L '(s 'Η ΐ) 9ΓΖ '(s 'Η Ζ) WL 'Η Ζ) 93^ '(ΖΗ Ζ Ι = ΓΡ 'Η ΐ) SO -f '(ΖΗ ζ-ζι '8·ΐ = f 'PP Ή ΐ) 8·ε '(ΖΗ UZ = ί 'W Ή ΐ) ZVZ '(ω Ή ΐ) ΖΥΖ-^Ζ-Ζ
'(ω 'Η ζ) os's— ει·ε '(ζΗ ζ·π '9·ε = f ' ρ Ή ΐ) 08 '(ω Ή ΐ) z^z-wz '(s Ή ε) 9 ε '(^ Ή ΐ) z-zz'z '(ΖΗ ο·9 = f 'ρ Ή ε) 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%ε8 : ¾Τ
Figure imgf000175_0003
9Ζΐ圏第
Figure imgf000175_0004
'PP Ή ΐ) WL '(s 'Ηΐ) \τΐ '(s 'ΗΖ) ZVL '(s ΉΖ) L 'f '(ω 'Ηΐ) OS^-OS^ '(ω 'Ηΐ) 86T-S 8·ε
Figure imgf000175_0005
'
Figure imgf000175_0006
'P 'Ηΐ) ZVZ '(s Ήε) ΙΖ'Ζ '(ω 'Ηΐ) 9S — OS '(ζ HST 'S'II=f 'P 'Ηΐ) 92"2 '(zHS'9=f 'P Ήε) ZY \ 9 ： (SI Iつ) 顺- HI '%18： ¾T
Figure imgf000175_0007
l79S9lC/900Zdf/X3d ZL Y
Figure imgf000176_0001
収率： 60%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.24 (3H, d, J=6.0Hz), 2.23-2.34 (IH, m), 2.36 (3 H, s), 2.60-2.72 (IH, m), 2.77-2.87 (IH, m), 3.14-3.27 (2H, m), 3.38-3.51 (IH, m) , 3.72-3.82 (IH, m), 3.87—3.98 (IH, m), 4.04 (IH, d, J=13.0Hz), 4.56 (2H, s), 7.12 (2H, s), 7.17 (IH, s), 7.48-7.59 (2H, m), 7.84 (IH, s).
[0114] 実施例 179
{3-[[4-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]メチル]フエ-ル}ァセト 二トリルの製造
[化 436]
Figure imgf000176_0002
1HCS
6-クロ口- [4-(3-クロロメチルベンジル)ピぺラジン- 1-ィル]ベンゾチアゾール 1塩酸 塩 0.50g (1.27mmol)、シアン化ナトリウム 0.19g (3.82mmol)の無水 Ν,Ν-ジメチルホル ムアミド 5mlの混合物を 40°Cで 1.5時間撹拌した。空冷後、反応液に水及び酢酸ェチ ルを加え抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し {3-[[4-(6-ク ロロべンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]メチル]フエ二ル}ァセトニトリルを淡 褐色結晶として 0.35g(72%)を得た。
1H-NMR(CDC1 ): δ 2.58 (4Η, t, J=5Hz), 3.57 (2H, s), 3.67 (4H, t, J=5Hz), 3.77 (2
3
H, s), 7.24 (IH, dd, J=8.5, 2Hz), 7.25-7.40 (4H, m), 7.43 (IH, d, J=8.5Hz), 7.55 (1 H, d, J=2Hz).
[0115] 以下、実施例 179と同様の方法により、実施例 180〜203に記載の化合物を得た。
実施例 180 "Z-OS"Z '(ω 'Ηΐ) 0ζ-∑- ΖΊ '(ΖΗ2 'S"8=f 'ΡΡ 'Ηΐ) ΖΖ' I '(ω 'Ηΐ) ^Ζ' -^\' =1"
'ρ Ήΐ)ζ8·ε '(s Ήζ)∑∑τ '(ζΗετ=Γ 'ρ 'ΗΪ) ΐ9·ε '(ζΗε 'ετ=Γ 'ρ^ 'ΗΪ) OST '(^mi=i
'Ρ 'Ηΐ) LVZ '(ΖΗΠ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 68 '(ΖΗΠ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ΜΖ '(ΖΗ 'Π=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) '(ZHS 'Π=Γ 'Ρ^ 'Ηΐ) 9Ζ'Ζ '(ΖΗ3·9=Γ 'Ρ Ήε) WI 9 'Πθαθ^ Ν-Η. '%89: ¾ί
Figure imgf000177_0001
[0 ] ε8ΐ圏第
•(s 'Ηΐ) WL '(ω 'ΗΖ) 6 -L-SVL '(ω Ή^) S£'LSVL '(s 'ΗΖ) fL'£ '(ω Ή^) 06Τ-89Τ '(s 'ΗΖ) S9T '(ω 'ΗΖ ) ^Z-L Z '(ω 'ΗΖ) Z-WZ '(ω 'ΗΖ) OrS- 86·ΐ 9 •Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '% Ζ: ¾ί
Figure imgf000177_0002
Figure imgf000177_0003
OVL-OZ'L '(s 'ΗΖ) LL'£ '(ζ
Figure imgf000177_0004
Ι8ΐ圏第 vz=i 'ρ 'ΗΪ) es" '(zH "8=f 'p Ήΐ) ε^· z '(ω Ήε) εε· -62" '(ω Ήε) ^τι-ιτι '(ω Ή9) 08·ε— ^·ε (s Ήζ) S9"s '(ω Ήε) ε
8"2-6 ·2 '(zWS=f 'Η2) 69 '(ω 'Η2) 90 - 86·ΐ 9 •Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%S6: ¾ί
Figure imgf000177_0005
l79S9lC/900Zdf/X3d 17 Ι- — οε· '(ω 'ΗΪ) ^τι-\τι '(ZHS 's'8=f 'ΡΡ 'ΗΪ) \τι '(ω 'ΗΪ) οε·— 8Ϊ· '(S 'ΗΖ) ΘΖ τ '(ΖΗ '^ζ\=[ 'ΡΡ 'ΗΪ) ζνζ =[ 'ρ 'ΗΪ) ο∑τ 'Wzi=i 'ρ 'ΗΪ) WZ mf
Figure imgf000178_0001
'ρ 'Ηΐ) Z '(ΖΗ3·9=Γ 'Ρ Ήε) 6ε·ΐ '(zHS-9=f 'Ρ Ήε) 60·ΐ 9 ·03α3)Η Ν-Η. '%Ζ6: ¾ί
Figure imgf000178_0002
[ε ]
98ΐ圏第
) SS'Z
Figure imgf000178_0003
'Ρ 'Ηΐ) 8ΓΖ '(ΖΗ2 'εΐ=Γ 'ΡΡ 'Η2) 88Τ '(s 'ΗΖ) S8T '(s 'Η2) 9ΖΤ '(ZHST 'ST=f 'PP Ή2) SOT '(ω Ή2) S8 — ( '(zH9=f 'P 'Η9) ΟΓΐ 9 'Πθαθ^ Ν-Η. '%6S: ¾ί
Figure imgf000178_0004
β ]
S8I圏第 •(zH2=f 'P '
Ηΐ) SS"Z
Figure imgf000178_0005
τι=ί 'p 'ΗΪ) 90· '(^ 'ΗΪ) ε6·ε— ε8·ε '(s Ήζ) 9∑τ '(ω 'ΗΪ) sz's— 09·ε '( ^ 'ΗΪ) e ·ε— εε·ε
Figure imgf000178_0006
'(ω 'ΗΪ) Ζ
UZ-^Z '(ω 'Ηΐ) — '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) ΖΖ'Ι 9 'Πθαθ^ Ν-Η. '%98: ¾ί
Figure imgf000178_0007
圏第
Figure imgf000178_0008
'Ρ 'Ηΐ) SS'Z 'P 'Ηΐ) ZVL '(ω Ήε) Of
l79S9lC/900Zdf/X3d 91V 6"2-Z8"2 '(zWS=f 'ΗΖ) SZ '(ω 'ΗΖ) 0 - SO 9•Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%66: ¾ί
Figure imgf000179_0001
06ΐ圏第
Figure imgf000179_0002
'Ρ 'Ηΐ) ZVL '(ω 'Η2) 92" -T2" '(ω Ή Ζ) L-ZVL '(ω 'Η 8∑τ-Ζ∑τ '(s Ή2) ΟΖΤ '(s Ή2) 8ST '(ω 'Η2) S8'S— '(ΖΗ ^•S=f '； 'Η2) Z9"2 '(s Ήε) ΖΖ'Ζ '(ω Ή2) SO — 66·ΐ 9 'Πθαθ^ Ν-Η. '%8Ζ: ¾ί
Figure imgf000179_0003
[9 ] 68ΐ圏第
Figure imgf000179_0004
'Ρ 'Ηΐ) TS"Z 'Ρ 'Ηΐ) WL '(ΖΗ 8=1" 'Ρ 'Ηΐ) 8S"Z '(ΖΗ2 'S'8 'PP 'Ηΐ) fZ'L '(ΖΗ2 '8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 6Γ 'Η2) 9ΖΤ Ή2) 89·ε '(ΖΗ3=Γ 'Hf) 99·ε '(zHS=f 'Hf) S9 9 'Πθαθ^ Ν-Η. '%69： ¾ί
Figure imgf000179_0005
88ΐ圏第 •(zH2=f 'P '
Ηΐ) SS"Z
Figure imgf000179_0006
'P 'Ηΐ) ZVL '(ω 'Η ) 0S"Z- 0ΓΖ '(s Ή2) C T '； 'Η ) Z 9·ε '(s 'ΗΖ) Ζ τ '(zHS=f '； 'H ） 8S '(s Ήε) IZ'Z 9•Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%SS: ¾ί
Figure imgf000179_0007
Ζ8ΐ圏第
Figure imgf000179_0008
l79S9lC/900Zdf/X3d 9 I- 6ΐ圏第
•(ZHS'
Figure imgf000180_0001
'P 'Ηΐ) ZVL '( ZHS'I 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) SZ'L '(zHS=f 'P 'Ηΐ) ΐ6·9 '(zHS=f 'P 'Ηΐ) 88·9 '(s 'HZ) fZ'f ' (s ΉΖ) ZUZ '(ω Ή^) 09·ε- OS'S '(ω 'Hf) 09 - OS 9 ·03α3)Η Ν-Η. '%89: ¾ί
Figure imgf000180_0002
ε6ΐ圏第
Figure imgf000180_0003
'Ζ ·8=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) ΖΖ' L '(s 'ΗΖ) 60"Z '(s Ήΐ) WL '(ω 'Η9) 8Γε- ( 'S '(s 'ΗΖ) 09·ε '(ω 'ΗΖ) Z^Z-U'Z '( ζ ΗΥ =Ϊ 'ΗΖ) L9'Z '(s Ήε) ζ-Ζ '(ω 'ΗΖ) 90 — 66· ΐ 9 'Πθαθ^ Ν-Η. ' ¾ί
Figure imgf000180_0004
[6 ] 圏第
Figure imgf000180_0005
' PP 'Ηΐ) Ζτΐ '(s 'Ηΐ) WL '(s 'Ηΐ) 0ΓΖ '(s Ήΐ) 90"Z '(s 'HS) m
Figure imgf000180_0006
9·ε '(s 'ΗΖ) 1 τ '(zHS=f '； 'Η ） L -Z '(s Ήε) 9S 9 ·03α3)Η Ν-Η. '%8Ζ: ¾ί
Figure imgf000180_0007
ΐ6ΐ圏第
•(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 9S'Z '(zW2=f 'Ρ 'Ηΐ) 6VL '(ZW8= f 'Ρ 'Ηΐ) ΖΥΙ '(ΖΗ ·8=1" 'Ρ 'Ηΐ) SS- '(ΖΗΓ2 'ΖΗ ·8=1" 'ΡΡ 'Ηΐ) ΖΖ' I '(ΖΗΓ2 'Γ8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 9ΓΖ (ΖΗΓ3
Figure imgf000180_0008
' 'ΗΖ) S T '(s Ή2) S T '(s Ή2) O T '(ω 'Η2) 0
l79S9lC/900Zdf/X3d I- Z) LS'Z '(zHS=f '； 'ΗΖ) IS'Z '(ω 'Η ) ^Z-WZ 9 :( OSW I) 顺— HT '%S8: ¾T u
Figure imgf000181_0001
Z6I圏第 •(s Ήΐ
) S8"Z
Figure imgf000181_0002
'P 'Ηΐ) TS"Z '(s Ήΐ) 60· '(s Ήΐ) 80"Z '(s ' HI) '(ω 'Η ) 06T-0ZT '(s Ή2) 69"S '(s 'ΗΖ) ΐ9·ε '(zHS"S=f 'Η2) 28"2 '(ΖΗ S'S=f 'ΗΖ) 69 '(s Ήε) WZ '(ω 'ΗΖ) 01"2-36"19 •ODaD)H N-HI '%98: ¾ί
Figure imgf000181_0003
961圏第 、 sΝ
•(s 'Ηΐ) S8"Z 'P 'Ηΐ) ZS'Z
'P 'HI) SS'Z '(s Ήΐ) ZVL '(s 'Ηΐ) ΪΓΖ '(s Ήΐ) Ζ0
Figure imgf000181_0004
·Ζ '(s Ή2) 'Η ) 6
9·ε '(s Ήζ) sex '(zHS=f '； 'H ） 8S '(s Ήε) ιζ'τ 9 •Ποαο)Η Ν-Ηΐ '%ε6: ¾τ
Figure imgf000181_0005
S6I圏第
•(ZH =f 'Ρ 'Ηΐ) SS'Z '(ΖΗ ·8=ί" 'Ρ 'Ηΐ) ZVL '(ΖΗΓ2 'Ζ·8 =[ 'ΡΡ 'Ηΐ) ΖΖ'Ι '(ΖΗ6 'S"S=f 'Ρ^ 'Ηΐ) 88·9 WZ=i 'Ρ 'Ηΐ ) Γ9 '(s Ή2) 98·ε '(s 'ΗΖ) 08Τ '(ω 'Η2) '(zH0"9=f ' 'ΗΖ) £L'£ '(ω 'ΗΖ
) 8"2-S8"2 '(ω Ή2) UZ-^VZ '(ω 'Η2) 0 - 66·ΐ 9 •Πθαθ)Η Ν-Ηΐ ¾ί
NO η
l79S9lC/900Zdf/X3d
Figure imgf000182_0001
'ρ 'ΗΪ) ZUZ Ήε) wz '(ω 'ΗΪ) εε — οε '(ζ
HST '3·Π=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 9Ζ'Ζ '(zHS'9=f 'ρ Ήε) ζν\ 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%6 ： ¾ί
Figure imgf000182_0002
oos圏第
(s
'Ηΐ) fS'L
Figure imgf000182_0003
'P 'Ηΐ) OS'Z '(s Ή2) IVL '(s Ήΐ) SO'
Figure imgf000182_0004
'P 'Ηΐ) ZO'f '(ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) ΐδΤ-ΐ Τ 'ΗΖ) ΐ Τ '(ω 'Η ΐ) os's— ο ·ε '(ω 'Η 82"s-ers '(ZHS'S 'si=f ' ρ 'ΗΪ) 08 '(^ 'ΗΪ) Z Z-WZ '(S Ήε) 9ε '(^ 'ΗΪ) — '(zH9=f 'ρ Ήε) zz'i 9 ： (ει αつ) 顺- HI '%98： ¾T
Figure imgf000182_0005
661圏第
Figure imgf000182_0006
'P 'Ηΐ) ZS'Z HI 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) Z^L '(s Ήΐ) 9ΓΖ '(s 'Ηΐ) f L '(s 'Ηΐ) 00"Z '(^HZ 'ST=f 'PP Ή z) ζβτ '(s Ήζ) β∑τ '(s Ήζ) ι∑τ '(ζΗετ=Γ 'p 'HI) ει·ε '(ζΗετ=Γ 'p 'HI) ore '(^
ΉΖ) 8 — SZ '(s Ήε) 9S '(ΖΗ9=Γ 'Ρ 'Η9) ZVl 9 ： (SI Iつ) 顺- Ηΐ '% 8: ¾ί
Figure imgf000182_0007
86ΐ圏第 f 'P 'Ηΐ) ZVL '(ω Ή3) SS"Z-02"Z
Figure imgf000182_0008
l79S9lC/900Zdf/X3d 6 I-
Figure imgf000183_0001
εοζ圏第
(ZH VZ = f 'P 'Ηΐ) SS"Z '(ZH VS = f 'P Ή ΐ) ZV L '(^H ·8 ' VZ = f 'PP
Ή ΐ) ζτι '(s Ή z) ivL '(s Ή ΐ) eo"z '(ZH STT = ΓΡ 'H I) zo~f '(ZH 9 Ϊ 'νζ = f 'pp Ή ΐ) Ζ8·ε '(ω Ή ΐ) λτ-ολτ '(s Ή ζ) ι∑τ '(ω Ή ΐ)
Figure imgf000183_0002
'(ΖΗ STT '6 τ = ί 'w Ή ζ) LVZ '(ΖΗ ζ·π '6·ε = f ' ρ Ή ΐ) z '(ω Ή ΐ) ^ζ-ζ^ζ 'Η ε) 9 ζ'ζ '(ω Ή ΐ) ζζ'ζ-ζτζ '(ΖΗ ε·9 = f 'ρ Ή ε)
Figure imgf000183_0003
9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%86 : ¾Τ
Figure imgf000183_0004
SOS圏第
(ZH VZ = f 'P Ή ΐ) SS"Z '(ZH 8 = f 'P Ή ΐ
) ZVL '(ΖΗ Ζ·8 ' VZ = ί 'ΡΡ Ή ΐ) ΖΖ'Ι '(s Ή Ζ) ΐΓΖ '(s 'Η \) go- 'Η ΐ) ZO'f '(ω 'Η ΐ) '(s 'Η Ζ) 1∑τ '(ω 'Η ΐ) SZ'S— ΟΓε '(ω 'Η ΐ) fVZ- ^Z '(ΖΗ S'SI '
9·ε = f ' Ρ Ή Ζ) LVZ '(ΖΗ ΐ·8 '9·ε = [ ' Ρ Ή ΐ) Z '(ω Ή ΐ) 69 — 6S 'Η S) 9 ζ'ζ
Figure imgf000183_0005
9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%06 : ¾Τ
Figure imgf000183_0006
wmm
•(s 'Ηΐ) fS'L
Figure imgf000183_0007
'P 'Ηΐ) WL '(s '
HI) erz '(s ΉΪ) er 'ΗΪ) 90" '(ω 'ΗΪ) '(ζΗετ=Γ 'p 'ΗΪ) ζβτ '(s Ή
Z) ZVZ
Figure imgf000183_0008
'P 'Ηΐ) V£ l79S9lC/900Zdf/X3d 081· 収率： 85%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.24 (3H, d, J=6.5Hz), 2.23-2.34 (1H, m), 2.37 (3 H, s), 2.60-2.73 (1H, m), 2.80 (1H, dt, J=12.0, 3.5Hz), 3.13-3.27 (2H, m), 3.39-3. 51 (1H, m), 3.70-3.83 (3H, m), 3.87-3.97 (1H, m), 4.03 (1H, d, J=13.5Hz), 7.06 (1 H, s), 7.11 (2H, s), 7.48-7.59 (2H, m), 7.84 (1H, s).
実施例 204
2- {3- [4- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]ベンジル }マロ ン酸ジェチルの製造
[化 461]
Figure imgf000184_0001
水素化ナトリウム 0.15g(60%, 3.81mmol)の無水 THF懸濁液に氷冷下、マロン酸ジェ チル 0.58ml (3.81mmol)を滴下し、室温下 30分撹拌した。反応液に 6-クロ口- [4-(3-ク ロロメチルベンジル)ピぺラジン- 1-ィル]ベンゾチアゾール 1塩酸塩 0.50g(1.27mmol) を加入し、同温下 14.5時間撹拌した後、 50°Cで 38時間撹拌した。反応液に水及び酢 酸ェチルを加え抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =3： 1)で精製し、 2- {3- [4- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン -1-ィルメチル]ベンジル }マロン酸ジェチルを無色油状物として 0.38g (58%)得た。 ^-NMRCDMSO-d ): δ 1.10 (6Η, t, J=7Hz), 2.49 (4H, t, J=5Hz), 3.08 (2H, d, J=8H
6
z), 3.50 (2H, s), 3.56 (4H, t, J=5Hz), 3.81 (1H, t, J=8Hz), 4.06 (4H, q, J=7Hz), 7.10 -7.20 (3H, m), 7.24 (1H, d, J=7.5Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.91 (1H, d, J=2Hz).
以下、実施例 204と同様の方法により、実施例 205、 206に記載の化合物を得た。 実施例 205
[化 462]
Figure imgf000184_0002
収率： 46%, H-NMR(CDC1 ); δ 1.26 (6Η, t, J=7Hz), 2.59 (4H, t, J=5Hz), 3.38 (2H d, J=7.5Hz), 3.60-3.68 (5H, m), 3.69 (2H, s), 4.24 (4H, q, J=7Hz), 6.68 (IH, d, J= 3Hz), 6.71 (IH, d, J=3Hz), 7.25 (IH, dd, J=9, 2Hz), 7.43 (IH, d, J=9Hz), 7.55 (IH, d, J=2Hz).
実施例 206
[化 463]
Figure imgf000185_0001
収率： 5%, H- NMR(CDCl ); δ 1.21—1.32 (6H, m), 2.00—2.05 (2H, m), 2.70 (2H, t, J
3
= 5.4Hz), 2.81-2.84 (2H, m), 3.36—3.38 (2H, m), 3.62—3.82 (7H, m), 4.14-4.24 (4H, m), 6.65-6.68 (2H, m), 7.22 (IH, dd, J=9.0, 1.8Hz), 7.42 (IH, d, J=8.4Hz), 7.54 (1 H, d, J=1.8Hz).
[0118] 参考例 195
6-クロ口- 2-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺリジン- 1-ィル]ベンゾチアゾールの製造
[化 464]
Figure imgf000185_0002
2,6-ジクロロべンゾチアゾール 3.00g(14.7mmol)、 4-ピぺリジンエタノール 2.09g (16.2 mmol)、炭酸カリウム 2.33g (16.2mmol)及び無水 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 15mlの混合 物を室温下 16時間撹拌した。反応液に水及び酢酸ェチルを加え抽出し、有機層を 飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、結晶 をジイソプロピルエーテルで洗浄し 6-クロ口- 2-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺリジン- 1- ィル]ベンゾチアゾールを緑色結晶として 2.92g (67%)得た。
'H-NMRCCDCl ): δ 1.26-1.44 (3Η, m), 1.57 (2H, q, J=6.5Hz), 1.68-1.91 (3H, m), 3
3
.06-3.19 (2H, m), 3.74 (2H, q, J=6.5Hz), 4.07-4.17 (2H, m), 7.22 (IH, dd, J=8.5, 2. 0Hz), 7.42 (IH, d, J=8.5Hz), 7.54 (IH, d, J=2.0Hz).
[0119] 以下、参考例 195と同様の方法により参考例 196〜211に記載の化合物を得た。
参考例 196
[化 465]
Figure imgf000186_0001
(ΖΗΖ·8=Γ 'P 'Ηΐ ) ZVL '(ΖΗΓ2 '8"Ζ=Γ 'PP 'Ηΐ) WL '(ω 'ΗΖ) S8'S- 08'ε '(ZH0"9 =f ' 'ΗΖ) £L'£ '(zWS=f ^ 'ΗΖ) 09·ε '(s Ήΐ) 96 '(ω 'ΗΖ) S6 - 68 ^ΗΥ =ί Ή Ζ) 9L'Z '( ΖΗΓ3=Γ 'Η2) 69 '(ω 'ΗΖ) 0 - 00 9 ·( ϋα )Η顺- Ητ '%66: ¾ί
Figure imgf000186_0002
[89^] 66Ip}%
•(ΖΗΟ
Figure imgf000186_0003
'P 'Ηΐ) ΖΖ' L ' (ω 'Η9) 69·ε— S9'S '(ω Ή9) Ζ9 — 09 '(s 'Ηΐ) 39"ΐ 9 'Πθαθ^ Ν-Η. '%S6: ¾ί
Figure imgf000186_0004
Figure imgf000186_0005
'PP 'Ηΐ) LZ'L '(s
'HI) 93^ '(ω Ήζ) or^-s6T '(ω Ήζ) 0£ - ζ '(ω Ήζ) οζ - ο '(ω Ήζ) es
•ΐ— SZ'I '(ω 'Ηΐ) SZ'I— 09·ΐ '(ω 'Η Z'l- Vl 9 :( OSW I) 顺— Ητ '%00ΐ: ¾ί
Figure imgf000186_0006
•(zH2=f 'P Ήΐ
) SS"Z
Figure imgf000186_0007
'PP 'Ηΐ) S2" '(ω Ήε) 0ΐΉ8·ε '(ω Ή2
) 8νζ- τ '(ω Ήε) srs- S6'i '(^ Ήε) sz'i- 09·ΐ 9 •Ποαο)Η Ν-Ηΐ '% 9: ¾τ
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l79S9lC/900Zdf/X3d 881- •(ΖΗΟ =1" 'Ρ 'Ηΐ) 6VL
Figure imgf000187_0001
ΡΡ 'Ηΐ) ZO'L '(ω 'ΗΖ) 81^-80^ '(zH0"9=f <b 'ΗΖ) S T '(ω 'ΗΖ) '(ω Ήε
) 06·ΐ- 89·ΐ '(ω 'ΗΖ) ε9·ΐ- SS'I '(ω Ήε) ·ΐ- 9 ·03α3)Η Ν-Η. '%S9: ¾ί
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•(s 'Ηΐ) ·8 '(s Ήΐ) S6"Z '(s Ήΐ) SS'Z 'Ηΐ) '(ω
Figure imgf000187_0003
'； 'ΗΖ) LS '； 'ΗΖ) L9'Z '(zHS"S=f '； 'ΗΖ) SS '(ω 'Η 06·ΐ— ε8·ΐ 9 :( OSW I) 顺— Ητ '%S8: ¾ί
HCT " U
•(s 'Ηΐ) '(s Ή2) ZS"Z '(saq Ήΐ) IS '
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' 'HZ ) eST '(zHS=f '； 'Η ) ZS '(zH9=f ' 'ΗΖ) 6VZ 9 :( OSWa) 顺— HT ¾ί
Figure imgf000187_0005
•(s 'HI) S8"Z '(ω 'ΗΖ)
L -L-SVL '(ω 'ΗΖ) Ζτ -\Υ '(ΖΗ3·9=Γ ' 'ΗΖ) 9ΖΤ '(ω 'Η WZ-WZ '(ω Ήε) ·ΐ— '(zHS'9=f 'b 'ΗΖ) 8S.I '(ω 'ΗΖ) W\-^\ 9 •Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%8 ： ¾ί
Figure imgf000187_0006
l79S9lC/900Zdf/X3d
Figure imgf000188_0001
収率： 36%, 'H-NMRCCDCl ); δ 1.25-1.45 (3H, m), 1.57 (2H, q, J =6.5Hz), 1.70—1.
3
91 (3H, m), 3.08-3.23 (2H, m), 3.75 (2H, t, J=6.5Hz), 4.08—4.21 (2H, m), 7.04 (IH, dd, J=8.0, l.OHz), 7.21 (IH, t, J=8.0Hz), 7.39 (IH, dd, J=8.0, l.OHz).
参考例 205
[化 474]
Figure imgf000188_0002
収率： 52%, H- NMR(CDCl ); δ 1.26 (IH, t, J=6.5Hz), 1.27-1.44 (2H, m), 1.57 (2H
3
, q, J=6.5Hz), 1.68-1.91 (3H, m), 3.06-3.19 (2H, m), 3.75 (2H, q, J=6.5Hz), 4.05-4 .19 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.68 (IH, s).
参考例 206
[化 475]
Figure imgf000188_0003
収率： 31%, H- NMR(CDCl ); δ 1.22 (IH, t, J=5.0Hz), 1.27—1.45 (2H, m), 1.57 (2H
3
, q, J=5.0Hz), 1.65-1.90 (3H, m), 2.38 (3H, s), 3.03—3.19 (2H, m), 3.75 (2H, q, J=5. OHz), 4.06-4.17 (2H, m), 7.08 (IH, d, J=8.0Hz), 7.39 (IH, s), 7.42 (IH, d, J=8.0Hz ).
参考例 207
[化 476]
Figure imgf000188_0004
収率： 9%, H- NMR(CDCl ); δ 1.23-1.45 (3H, m), 1.52-1.64 (2H, m), 1.67-1.94 (3
3
H, m), 3.40-3.22 (2H, m), 3.68—3.83 (2H, m), 4.03— 4.17( 2H, m), 7.00 (IH, td, J=8. 5, 2.5Hz), 7.29 (IH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.40 (IH, dd, J=8.5, 4.0Hz).
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000189_0002
' 'Ηΐ) S£'f '(ω 'Η 89·ε- ΐ 9·ε '(ΖΗ0·9=1" ' 'ΗΖ) 6ST '(zH0"9=f 'b 'ΗΖ) LYZ '(ω 'Η2) 98 - 8 '(ω 'Η2) 0Ζ"2- 29"2 '(zH0"9=f ' 'ΗΖ) '(ω 'ΗΖ) S6"T-28"T 9 :(9Ρ- OSW I) 顺- Ηΐ '%ΐΖ: ¾ί
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P ΉΖ) LS'L
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'Ηΐ) IZ' L '(s 'Ηΐ) ZZ'L
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•(s 'Ηΐ) ZS'Z '(
Figure imgf000189_0006
' Ήΐ ) Off '(ω 'ΗΖ) L^Z-WZ '(zHS'9=f 'b 'HZ) LVZ '(ω 'ΗΖ) 0ΐ·ε— S6 '(ω Ήε) ΐ8·ΐ— ZS'I '(zHS'9=f 'b 'ΗΖ) OVl '(ω 'HZ) ^\-ZV\ 9 :( OSWa) 顺- Ητ '%8 ： ¾ί
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l79S9lC/900Zdf/X3d 981·
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VL '(ZH2 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) SZ'L '(ω 'ΗΖ) Οΐ^-ΟΟ^ '(zHS"9=f 'Ρ 'ΗΖ) 09Τ '(ω 'ΗΖ) S ζτ-οιτ '(ω Ήε) οο — 08·ΐ '(ω Ήζ) ·ΐ— o 9 :(9ρ— oswa) Ν— ΗΤ ' ¾τ
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[ΐ ]
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WZ '(zH0"9=f ' 'ΗΖ) Ι^Ζ '(ω 'ΗΖ) ΐθ - 08·ΐ 9 :(9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ '%S6: ¾ί
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•(ΖΗΟ
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'Ρ 'Ηΐ) 9VL '(ZHO 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) SO"Z '(ω 'ΗΖ) 22^-80^ '(zHS"9=f ' 'ΗΖ) Ζ9'£ '(ω 'ΗΖ ) ΖΖτ-80τ '(ω Ή3) 6·ΐ— ΟΖ·ΐ '(ω ΉΖ) ZVl- Z'l 9 ·03α3)Η Ν-Η. '%89: ¾ί
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Figure imgf000191_0004
'ΡΡ Ή ΐ) ZZ'L '(ω 'ΗΖ) ΐ8·ε— 8Γε '(ΖΗ0·9= f 'ΗΖ) ZVZ '(zH2" =f Ή2) 9ST '(ω 'Η ) 9 6 - 06 '(zWS=f 'Η2) 8 -2 '(ω 'ΗΖ) 90 - 86·ΐ 9 'Πθαθ^ Ν-Η. '%8S: ¾ί
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·(
ΖΗΟ
Figure imgf000191_0006
'PP 'HI) ZZ'L '(ω 'Η9) Z ·ε- 8S'S '(zHO"Z=f ^ ΉΖ) 08 '(^ ' ) ZVZ-Z^Z 9 'Πθαθ^ Ν-Η. '%S6: ¾1
Figure imgf000191_0007
l79S9lC/900Zdf/X3d 881· 2H, m), 3.62 (2H, t, J=6.5Hz), 4.10—4.22 (2H, m), 7.04 (IH, d, J=8.0Hz), 7.22 (IH t, J=8.0Hz), 7.40 (IH, d, J=8.0Hz).
参考例 218
[化 487]
Figure imgf000192_0001
収率： 95%, 'H-NMRCCDCl ); δ 1.25-1.43 (2Η, m), 1.71-1.92 (5Η, m), 3.07-3.23 (
3
2H, m), 3.61 (2H， t, J=6.5Hz), 4.06-4.21 (2H, m), 7.35-7.43 (2H， m), 7.69 (IH, s). 参考例 219
[化 488]
Figure imgf000192_0002
収率： 65%, 'H-NMRCCDCl ); δ 1.22-1.41 (2Η, m), 1.68-1.90 (5Η， m), 2.38 (3Η, s)
3
, 3.02-3.18 (2H， m), 3.59 (2H, t, J=6.5Hz), 4.05—4.18 (2H， m), 7.06-7.12 (1H， m), 7.36-7.39 (1H， m), 7.43 (IH, d, J=8.0Hz).
参考例 220
[化 489]
Figure imgf000192_0003
収率： 91%， H- NMR(CDCl ); δ 1.27—1.45 (2H, m), 1.72-1.95 (5H, m), 3.12-3.27 (
3
2H, m), 3.62 (2H, t, J=6.5Hz), 4.12-4.26 (2H, m), 7.49-7.59 (2H, m), 7.84 (IH, s). 参考例 221
[化 490]
Figure imgf000192_0004
収率： 42%, 'H-NMRCCDCl ); δ 2.68 (4Η, t, J=5Hz), 2.81 (2H, t, J=7Hz), 3.63 (2H
3
t, J=7Hz), 3.71 (4H, t, J=5Hz), 7.53 (IH, d, J=8.5Hz), 7.58 (IH, d, J=8.5Hz), 7.86 (1H, s).
参考例 222
[化 491]
Figure imgf000193_0001
収率： 23%, 'H-NMRCCDCl ); δ 1.94-2.07 (2H， m)， 2.70-2.80 (2H, m), 2.83—2.99 (
3
4H, m), 3.50-3.58 (2H， m), 3.64—3.88 (4H, m), 7.48—7.60 (2H, m), 7.84 (1H， s). 参考例 223
[化 492]
Figure imgf000193_0002
収率： 89%, 'H-NMRCCDCl ); δ 1.27-1.44 (2H, m)， 1.72-1.88 (5H, m), 2.99-3.13 (
3
2H, m), 3.62 (2H, t, J=6.5Hz), 3.99—4.10 (2H, m), 7.17-7.24 (1H, m), 7.30-7.37 (2 H, m), 7.38-7.45 (3H ,m).
参考例 224
[化 493]
Figure imgf000193_0003
収率： 35%, lH-NMR(DMSO-d6): δ 1.81-1.94 (2Η, m), 2.66-2.76 (2Η, m), 2.77-2. 93 (4H, m), 3.55-3.72 (6H， m), 7.18 (1H, t, J=7.5Hz), 7.34 (2H, t, J=7.5Hz), 7.44 ( 2H， d， J=7.5Hz), 7.57 (1H， s).
参考例 225
[化 494]
Figure imgf000193_0004
収率： quant. %, 1H-NMR(CDC13): δ 1.95—2.10 (2H， m)， 2.73—2.84 (2H, m), 2.85- 3.01 (4H, m), 3.56 (2H, t, J=7.0Hz), 3.66—3.89 (4H, m), 7.27 (1H, d, J=11.5Hz), 7.7 5 (1H, d, J=7.0Hz).
参考例 226
2-クロ口- 1- [4- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 1-ィル]ェタン- 1-オン の製造
[化 495]
1 、、'~Ν ΝΗ
CI z -、 - 、 ~- f
Figure imgf000194_0001
2HCi
4- (6-クロ口べンゾチアゾール - 2-ィル)ピぺラジン 2塩酸塩 0.50g (1.53mmol)、トリエ チルァミン 0.32ml (2.25mmol)、無水THF10mlの混合物に氷冷下、クロロアセチルクロ リド 0.18ml (2.25mmol)を滴下した後、室温下 24時間撹拌した。反応液に水及び酢酸 ェチルを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去した後、結晶をへキサンで洗浄し 2-クロ口- 1- [4- (6-クロ口べンゾチ ァゾール -2-ィル)ピぺリジン- 1-ィル]ェタン- 1-オンを褐色結晶として 0.15g (30%)得 た。
'H-NMRCCDCl ): δ 3.61-3.81 (8Η, m), 4.12 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7
3
.47 (1H, d, J=8.5Hz), 7.60 (1H, d, J=2.0Hz).
参考例 227
[ (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル）ピぺリジン- 4-ィル]メタンスルホネートの製造 [化 496]
Figure imgf000194_0002
1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル）ピぺリジン- 4-オール 1.43g (5.32mmol)、トリ ェチルァミン 0.78ml (5.59mmol)、無水THF30mlの混合物に氷冷下、メタンスルホ-ル クロリド 0.43ml (5.59mmol)を滴下した後、室温下 30分間撹拌した。反応液を減圧下濃 縮し、残渣に水をカ卩えた後、結晶を濾取し、 [ (6-クロ口べンゾチアゾール -1-ィル)ピ ペリジン- 4-ィル]メタンスルホネートを淡褐色結晶として 1.66g(90%)得た。 ϋ Oζ-οοίAV
一(()()29 G ΐ6ε0∞εε sos οεεέΐ:Ηa憂Hsss- I * - - *,,...
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〔〕§0
ε09ει ..
)()(((ΐ εΐΐ寸寸9寸O S3 ssoss Z ΗΗ ζ3HfLsssZび -l * - - - * -··... m), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.37 (1H, t, J=8.0Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=2.0Hz), 7.58-7.63 (1H, m), 7.67 (1H, m).
実施例 209
[化 499]
Figure imgf000196_0001
収率： 16%, H- NMR(CDC1 ); δ 1.26 (3H, t, J= 7.0Hz), 1.90—2.12 (4H, m), 3.56-3.7
3
0 (4H, m), 3.78-3.90 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7.0Hz), 4.61 (1H, m), 6.80-6.93 (3H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2.0Hz).
実施例 210
[化 500]
Figure imgf000196_0002
収率： 39%, H- NMR(CDC1 ); δ 1.34 (3H, t, J=7Hz), 1.45-1.65 (2H, m), 1.95—2.10 (
3
2H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.92 (2H, d, J=6Hz), 4.15-4.25 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7Hz), 6.93 (1H, d, J=7.5Hz), 6.98 (1H, td, J=7.5, 1Hz), 7.24 (1 H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.46 (1H, td, J=7.5, 1Hz), 7.55 (1H, d, J =2Hz), 7.80 (1H, dd, J=7.5, 1Hz).
実施例 211
[化 501]
Figure imgf000196_0003
収率： 39%, H— NMR(CDC1 ); δ 1.40 (3H, t, J= 7Hz), 1.45—1.60 (2H, m), 1.95—2.05
3
(2H, m), 2.05-2.20(lH,m),3.10-3.25(2H,m),3.90 (2H, d, J=6Hz), 4.15—4.25 (2H, m) 4.37 (2H, q, J=7Hz),7.09(lH, dd, J=8, 1.5Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.34 (1H t, J=8Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=1.5Hz), 7.56 (1H, d, J=2Hz), 7.64 (IH, dd, J=8, 1.5Hz)
実施例 212
[化 502]
Figure imgf000197_0001
収率： 52%, H- NMR(CDCl 3); δ 1.38 (3H, t, J=7Hz), 1.45-1.60 (2H, m), 1.90-2.05
(2H, m), 2.05-2.20 (IH, m), 3.10-3.25 (2H,m), 3.90 (2H, d, J=6Hz), 4.10-4.25 (2H m), 4.35 (2H, q, J=7Hz), 6.89 (2H, d, J=9Hz), 7.24 (IH, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 (IH, d, J=8.5Hz), 7.55 (IH, d, J=2Hz), 7.99 (2H, d, J=9Hz).
実施例 213
[化 503]
Ql
Figure imgf000197_0002
収率： 63%, 'H-NMRCDMSO-d 6 ): δ 1.25-1.45 (2H, m), 1.70-1.85 (IH, m), 1.85-2.0
0 (2H, m), 3.03 (2H, d, J=7Hz), 3.08-3.24 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.95-4.10 (2H, m) , 7.27 (IH, dd, J=8.5, 2Hz), 7.40 (IH, d, J=8.5Hz), 7.48 (IH, t, J=8Hz), 7.64 (IH, d , J=8Hz), 7.75 (IH, d, J=8Hz), 7.84 (IH, s), 7.88 (IH, d, J=2Hz).
実施例 214
[化 504]
Figure imgf000197_0003
収率： ΤΘΟ/ΟΊΗ NMR(CDCl 3); δ 1.30—1.50 (2H,m), 1.75—2.00 (IH, m), 1.95—2.05 (2
H, m), 2.89 (2H, d, J=7Hz), 3.05-3.18 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.70 (3H, s), 4.05-4.2 0 (2H, m), 7.20-7.30 (5H, m), 7.42 (IH, d, J=8.5Hz), 7.54(lH,d, J=2Hz).
実施例 215
[化 505] Ήζ) er^-so^ '(zH0"9=f ' Ήζ) 86·ε '(s Ήζ) ex '(ω Ήζ) 9Γε-20"ε '(ω 'HS) ζ
6"T-Z9"T '(ω 'Η ·ΐ- '(zH0"
Figure imgf000198_0001
[8oe ]
8 薦第
•(ZHS'I
Figure imgf000198_0002
'(ZHS'8=f 'P 'Ηΐ) ZVL '(ZHO 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) ΖΖ' L '(ZHS'I 'S"Z=f 'PP 'Ηΐ) 6Γ H0"Z=f 'b ΉΖ) LZ- '(ω 'Η ) 8ΐΉ0· '(ω 'ΗΖ) '(s Ήε) ΙΖ'Ζ '(ω 'HS) 8
6"ΐ-6 ·ΐ '(ω 'Η ss'i— εε·ΐ '(zHO"Z =f Ήε)ο ·ΐ 9 :(ει αつ) J— Η % ： ¾τ
Figure imgf000198_0003
[ oe ] 薦第
Figure imgf000198_0004
f 'PP 'HI) ZZ'L
Figure imgf000198_0005
'b 'HS)SS' '(ω 'H )SS' —90' '(ω Ή2)^·ε-60·ε'(ω'Η5)86·ΐ-9 ·ΐ'(ω'Η3) SS'I— Γΐ 9 •ODaD)H N-HI ' % 39： * ¾ί 0へノ JT
[9oe ] 圏第
•(ZHS'I
Figure imgf000198_0006
'S •8=1" 'PP 'HI) ZZ'L '(ω Ή2) - S6'9
Figure imgf000198_0007
'b 'HS)SS' '(ω 'H )OS' —SO' '(ω Ή2)ε2·ε-90·ε'(ω'Η5)00·2- ·ΐ'(ω'Η3) OS'I— SS'I 9 :(ε Ιつ) WN— H %98: ¾T
Figure imgf000198_0008
l79S9lC/900Zdf/X3d 961- m), 4.14 (2H, q, J= 7.0Hz), 6.75—6.90 (3H, m), 7.16-7.26 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8. 5Hz), 7.51 (1H, d, J=2.0Hz).
実施例 219
[化 509]
Figure imgf000199_0001
収率： 17%, H— NMR(CDC1 ); δ 1.23—1.44 (2H, m), 1.67—1.90 (5H, m), 3.02—3.16 (2
3
H, m), 3.55 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.98 (2H, t, J=6.0Hz), 4.02-4.14 (2H,m), 6.84 (2 H, d, J= 8.5Hz), 7.18 (2H, d, J=8.5Hz), 7.20(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.40 (1H, d, J= 8.5Hz), 7.51 (1H, d, J=2.0).
実施例 220
[化 510]
Figure imgf000199_0002
収率： 58%, H— NMR(CDC1 ); δ 1.23 (3H, t, J= 7.0Hz), 1.33—1.50 (2H, m), 1.74—1.9
3
6 (5H, m), 2.60 (2H, t, J=8.0Hz), 2.95 (2H, t, J=8.0Hz), 3.08—3.22 (2H, m), 4.02-4. 19 (6H, m), 6.83 (1H, d, J=7.5Hz), 6.88 (1H, td, J=7.5, 1.0Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=2.0Hz).
実施例 221
[化 511]
Figure imgf000199_0003
収率： 71%, H- NMR(CDCl ); δ 1.24 (3H, t, J=7.0Hz),1.31-1.49(2H,m), 1.73-1.95
3
(5H, m), 2.62 (2H, t, J=8.0Hz), 2.93 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.08—3.21 (2H, m), 4.02 (2H , t, J=6.0Hz), 4.07-4.20 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.0Hz), 6.71—6.84 (3H, m), 7.16-7. 25 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0Hz). 〖ヨ^、《 。へ
•(ZH
Figure imgf000200_0001
'P 'Ηΐ) 6S"Z '(ω 'Η ) Z£'LSVL 'P Ή ΐ) 90"Z '(ω 'ΗΖ) LO- -WZ '(s 'ΗΖ) Z9T '(s Ήε) WZ '(ω 'H ·ε— 96 '(ω Ήε) 9 8·ΐ— S9'I '(ω 'ΗΖ) ΐ9·ΐ— OS'I '(ω 'Η O^l-ZVl 9 :( OSW I) 顺— Ητ '%S ： ¾ί
I j| / " 1 户-' 、~^ ~に aw¾iゝ Ά:·.ス / ·、- — I
、,」
8"Z '(ZHO
Figure imgf000200_0002
¾ -
Figure imgf000200_0003
'(s Ήε) S6"S '(ω ) 02"S- 6"2 '(ω Ή3) S6'I— ΐ9·ΐ '(ω 'Η2) ε ·ΐ— 9 -ODaD)H N-HT '%8S: ¾ί
Figure imgf000200_0004
ε 圏第
•(ZH0
Figure imgf000200_0005
' PP 'Ηΐ) ZZ'L '(zHS"8=f 'P 'ΗΖ) ZVL '(zHS"8=f 'P 'ΗΖ) ZS'9 '(ω 'ΗΖ) 81 — 90·， '(ΖΗ 0"9=f ' 'ΗΖ) W '(s Ήε) 9·ε '(ω 'ΗΖ) OS'S— 80·ε '(zH0"8=f ' 'ΗΖ) 06 '(zH0"8=f ' 'ΗΖ) 09 '(ω Ή3) S6"T-2 -T '(ω 'ΗΖ) LVl-OZ'l 9 ·( !DaD)H N-HT ' %8S： ¾ί
Figure imgf000200_0006
圏第
l79S9lC/900Zdf/X3d Ζ6Ι-
Figure imgf000201_0001
'； Ή z) S6 '(zHO"e=f ^ ' )LL-z'^m-L=[ ^ Ήε) 6ε·ΐ 9 'θοαο^ Ν-Η. '%Ζ9: ¾τ
Figure imgf000201_0002
[8ie ]
Figure imgf000201_0003
f 'PP 'Ηΐ) 22· '(ζΗ2'Π=Γ 'PP 'Ηΐ) 26"9 '(ΖΗ2 '8=f 'PP 'Ηΐ)ΐ6·9 '(ω 'Ηΐ) S8'9— SZ'9
'b Ή2) 8ΐ· '(ω 'Η9) Vf- 0'f '(s 'ΗΖ) SST '(ω 'Η2) SST-SOT '(ω 'Η ) οο - sz'i '(ω 'ΗΪ) os'i- οε·ΐ '(ζΗΖ=Γ Ήε) 9ζ~ι 9•Ποαο)Η Ν-Ηΐ '%ε6: ¾τ
Figure imgf000201_0004
圏第
•(ZHO =f 'P Ή ΐ) SS"Z
Figure imgf000201_0005
'Ρ 'Ηΐ) Ζ8·9 '(ZHS'I 'S •Z=f 'PP 'Ηΐ) ΐ8·9 '(ω 'Η9) 0 - Μ)· '(s 'HZ) ST '(ω 'ΗΖ) ΖΖτ-Σθτ '(ω 'HS) 86 "ΐ-9Ζ·ΐ '(ω 'Η IS'I- ΐε·ΐ '(zH0"Z =f Ήε) 92"ΐ 9•Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%SS: ¾ί I。
Figure imgf000201_0006
[9TS ]
•(ζΗΐ
'Ζ=ί 'P 'Ηΐ) WL '(ZH Z'8=f 'P 'Ηΐ) ZVL '(^H VZ 'Γ8=ί" 'PP 'Ηΐ) ZZ'L '(ω 'Ηΐ) 69· 9 '(ω 'ΗΖ) Ζ9·9- 8S'9 '(ω 'ΗΖ) ZV -OV '(ζΗζ· =Γ 'Η2) Vf '(ω 'Η2) ST^-SO^
'(ζΗ ο·9=Γ ' Ήζ) w '(s Ήε) wz '(s Ήε) ιε '(ζΗ ε Ϊ=【 'Ρ Ήε) 68·ΐ '(ω 'ΗΙ)
08"ΐ-ε ·ΐ '(ω'Η2)9^·ΐ-6ε·ΐ'(ζΗ2· =Γ Ήε) 92"ΐ 9 :( <3つ) Η顺— Ητ '%0S: ¾ί •(ω 'ΗΖ) LZ'L-WL
Figure imgf000202_0001
'S'8=f 'PP 'Ηΐ) Ζτΐ '(zHO^=f 'P 'Ηΐ) ZZ'9 '(^ 'H 61^-90^ '(s 'HS) fS'Z '(^'HZ ) 6ΐ·ε- SO'S '(ω 'HS) S6'I- 9·ΐ '(ω 'HZ) Wl-LZ'l 9•Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%8ΐ: ¾ί
S
Figure imgf000202_0002
ιεζ圏第 'Ρ 'ΗΖ) 00·8 '(ΖΗ0 =1" 'Ρ 'Ηΐ ) 9S"Z
Figure imgf000202_0003
fZ'L 'P 'ΗΖ) S6"9 '( ΖΗΟ·Ζ=1" 'b 'ΗΖ) £'
Figure imgf000202_0004
'HZ ) 06 '(zH0"S=f 'Hf) ZVZ '(zH0"Z=f 'HS) 8S"T 9•Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%S8: ¾ί
Figure imgf000202_0005
[02S ] οεζ圏第
•(ΖΗ
S
Figure imgf000202_0006
'P 'Ηΐ) WL '(ZH0'8=f ' 'Ηΐ) SS"Z '(ZHO 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) WL '(ZHS '0·8=ί" 'PP 'Ηΐ) ΪΓΖ '( ΖΗΟ·Ζ=1" 'b 'ΗΖ) S£'f
Figure imgf000202_0007
'HZ ) 06 '(zHO"S=f 'Hf )S -2'(zH0" =f 'HS) OVl 9•Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%9Ζ: ¾ί
Figure imgf000202_0008
[6ie ]
6 圏第
•(ZHO
Figure imgf000202_0009
f 'P 'Ηΐ) WL '(ZHO
Figure imgf000202_0010
'P 'HI l79S9lC/900Zdf/X3d 661· 'f Ζ
Figure imgf000203_0001
SSS圏第
"(s'HT)，8· '(ω Ή2) m'L-WL
Figure imgf000203_0002
'Ηΐ) S2" '(ω Ήε) ΐ6·9— '(ω 'Η ) W— 0ΐ· '(zH0"9=f ' 'ΗΖ) Wf '(s 'ΗΖ) 6ST '(ω 'Η ^Z-ZVZ '(ω 'HS) 8 6·ΐ - ·ΐ '(ω 'Η OS'I- ΐε·ΐ '(zH0"Z=f Ήε) 9Z'l 9 ·03α3)Η Ν-Η. '%8S: ¾ί
Figure imgf000203_0003
εζ圏第
•(s 'Ηΐ) fS'L
Figure imgf000203_0004
'P 'Ηΐ) S9"Z '(ω 'HS) ZS'Z— 8
'HI) es- '(ω 'HI) srz-90"z '(zHo- =f Ήζ) 8ε· '(^ ' ) '(^ 'HS
) ΣΖτ-Ιΐτ '(ω 'HS) 66·ΐ— '(ω 'HS) Wl-Z^l 9 •Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%ΐ8: ¾ί
Figure imgf000203_0005
εεζ圏第
•(ΖΗΟ =1" 'Ρ 'Ηΐ) 9S"Z
Figure imgf000203_0006
'Ρ Ή ΐ) WL '(ΖΗ0 'S'8=f 'ΡΡ 'Ηΐ) WL '(zH0'8=f'P'HI)SS' ' (ω'Ηε)ΐ6·9— 6 ·9'(ΖΗ0· =f
Figure imgf000203_0007
Ή Z) LS'Z '(zH0"S=f 4 ' )ZL-Z' {^m-L=[ ^ 'HS) 9Z'l 9 •ODaD)H N-HI '%9 ： ¾ί
J'fi ' s t o 八 A 、ノ I j
l79S9lC/900Zdf/X3d 003
Figure imgf000204_0001
•Ζ '(ΖΗ ·8=ί" 'Ρ 'Ηΐ) ZYL '(ω 'ΗΖ) LZ'L-OZ'L '(ω Ήε) 88·9- 6 ·9 ^ΗΥ =ί '； 'ΗΖ) L o'f '(^ Ήζ) 8·ε— 6Γε '(zH0"9=f ' Ήζ) ε τ Ήε) 69·ε '(s Ήζ) 6sx '(ω 'Η ζ
0·ε— 96 '(zW8=f ' 'ΗΖ) WZ '(ω 'ΗΖ) 80 — 00 9 ^ Ιつ) Η %69: ¾ί
Figure imgf000204_0002
圏第 •(ZH0
Figure imgf000204_0003
'PP ' HI) ZZ'l '(ζΗΟ·ε=ί" 'P 'HI) 8·9 '(ZHO"S 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) 9Γ9 '(ZHO"Z=f 'b 'HZ) 6Vf '(ω 'ΗΖ) 6ΐΉ0· '(ω 'ΗΖ) Wf-Σβτ '(s 'ΗΖ) ZVZ '(ω 'ΗΖ) '(ω 'HS) f
6·ΐ— ·ΐ '(ω Ήζ) 8 ·ΐ— οε·ΐ '(zHO"Z =f Ήε) ιτ\ 9 :(ει αつ) WN— Η %6ε: ¾τ
Figure imgf000204_0004
Xs
'Ηΐ) £8Ί '(ω 'ΗΖ) m'L-LVL
Figure imgf000204_0005
'Ρ 'Ηΐ) OS"Z 'Ρ 'Ηΐ) Ζ8·9 '(ΖΗ0· Ζ Ό"8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) ΐ8·9 '(ω 'Η9) τ '(s 'ΗΖ) ST '(ω 'Η ST-SrS '(ω 'Η3) 00 - 8Ζ·ΐ
Figure imgf000204_0006
Ήε) 92"ΐ 9 •Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%6 ： ¾ί
Figure imgf000204_0007
[92S ] 圏第
Figure imgf000204_0008
S'l
Figure imgf000204_0009
'P 'Ηΐ) 80"Z '(ω 'Η2) 08·9— SZ'9 'b 'ΗΖ) 91 l79S9lC/900Zdf/X3d 1-03 •(s '
HI) WL '(ω lWZ) m'L-WL '(zH0"8=f ' 'Hl)ZZ'L '(ω Ήε) 06·9— 9Γ9 '(ΖΗ 0"Z=f
'm) Vf '(ω 'm)zvf-wf '(ω 'Η ) 06·ε- 69·ε '(s ' s's '(^ Ή )90·ε— ε6 '(^
Ή
2)06"2-6 -2'(ra'H2)n-2-02T(zH0" =f Ήε) Z'l 9 ·( Ι α )Η醒 - ： ¾ί
Figure imgf000205_0001
薦第
•(ZHS =f 'P 'Ηΐ) f
S"Z
Figure imgf000205_0002
f 'P 'HI) S8"9
Figure imgf000205_0003
'b 'ΗΖ) Vf '(ω 'ΗΖ) Vf-0Vf '(ω 'ΗΖ)
Figure imgf000205_0004
' 'Η 88 '(ω 'Η2)0Γ2-36·ΐ '(ΖΗΖ =Γ Ήε) SS'I 9 ·( Ι α )Η醒- H o/oS ： ¾ί
Figure imgf000205_0005
[ose ]
Figure imgf000205_0006
'PP 'Ηΐ) ZZ'L '(ZHS'Z 'Ρ 'Ηΐ) Ζ0"Ζ
Figure imgf000205_0007
SI' '(ω'Ηζ)0ΐ·ト S0' '(ω 'Η2) 38 •ε— SZ'S '(zHS"S=f '； 'ΗΖ) £L'£ '(s 'ΗΖ) SST '(ω 'HUSO'S— 86 ' C^'HS) 06 — '(s Ήε) SVZ '(ω Ή2) 80 - 86·ΐ '(ΖΗΖ
Figure imgf000205_0008
[62S ]
l79S9lC/900Zdf/X3d 303
Figure imgf000206_0001
s 露第
•(ZHO =1" 'P 'Ηΐ) OS"Z
Figure imgf000206_0002
'P 'Ηΐ) LVL 'P Ή I) ZZ'L '(ZHO 'S"8=f 'PP 'HI) ZO'L '(ω Ήε) 06·9- 9 ·9 '(zHS"9=f 'b 'ΗΖ) Vf '(ω 'ΗΖ) 12^-80^ '(zH0"9=f ' 'ΗΖ) ZO'f '(s 'HZ) 8ST '(ω 'ΗΖ) '(ω 'HS) S
6·ΐ - ·ΐ '(ω 'ΗΖ) 8 ·ΐ- OSI '(ZHS'9 =f ' Ήε) 92"ΐ 9 'Οθαθ^ Ν-Η, ' %ff： ¾ί
Figure imgf000206_0003
•(ΖΗΟ'ΐ 'S'l '0·8=ί"
Figure imgf000206_0004
'P ' HI) OS'Z
Figure imgf000206_0005
'PPP 'HI ) 60"Z '(ZHO O"8=f 'PP 'Ηΐ) ZO'L '(zHO"Z=f 'b 'HZ) SZ'f '(^ 'Hf) 61^-30^ '(ω'Η Z) ·ε— 60·ε '(ω 'HS) 96·ΐ— SZ'I '(ω'Η3) 6 ·ΐ— ΐε·ΐ 9 •ODaD)H N-HI ' % ΐ S： ¾ί
Figure imgf000206_0006
•(s 'Ηΐ) WL '(ω 'HZ
) 6 -L-SVL '(zH0"8=f 'P 'HT)62"Z '(ZHO =f 'P 'Ηΐ)Ζ8·9 '(ZH0"2 '0·8 =f 'PP 'Ηΐ) 18
•9 '(^ Ή^) os^-or^ '(^ Ή^) 06·ε— 69·ε '(S 'Η sex '(ω Ή^) srs-sox '(ω Ήζ) 6 — 98 '(ω 'Η 60 — 66·ΐ '(zHO"Z =f' HS)SS'I 9 •ODaD)H N-HI ' % 2^： ¾ί
Figure imgf000206_0007
l79S9lC/900Zdf/X3d SOS 収率： 57%, H— NMR(CDC1 ); δ 1.26 (3H, t, J= 7.0Hz), 1.31-1.48(2H,m),l.71-1.96(5
3
H, m), 3.09-3.22 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.03 (2H, t, J=6.0Hz), 4.09—4.21 (4H, m), 6 .77-6.91 (3H, m), 7.03 (1H, dd, J=8.0, 1.0Hz), 7.17-7.28 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J= 8.0, 1.0Hz).
実施例 246
[化 536]
Figure imgf000207_0001
収率： 81%, H— NMR(CDCl ); δ 1.32—1.50 (5H, m), 1.75— 1.95(5H, m), 3.09- 3.21(2H
3
, m), 4.05-4.18(4H, m), 4.38(2H, q, J=7.0Hz), 7.06-7.12 (1H, m), 7.32-7.39 (3H, m ), 7.54-7.58 (1H, m), 7.62-7.67 (1H, m), 7.67-7.69 (1H, m).
実施例 247
[化 537]
Figure imgf000207_0002
収率： 44%, H— NMR(CDC1 ); δ 1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.31—1.48 (2H, m), 1.73—1.9
3
6 (5H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.00—4.18 (4H, m), 4.16 (2H, q, J=7.0H z), 6.78-6.90 (3H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.36 (2H, m), 7.69 (1H, m).
実施例 248
[化 538]
Figure imgf000207_0003
収率： 48%, H— NMR(CDC1 ); δ 1.26 (3H, t, J= 7.0Hz), 1.30—1.49 (2H, m), 1.72—1.9
3
5 (5H, m), 2.39 (3H, s), 3.06—3.19 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.98—4.21 (6H, m), 6.77-6 .91 (3H, m), 7.06-7.12 (1H, m), 7.23 (1H, t, J=7.5Hz), 7.37-7.47 (2H, m).
実施例 249
[化 539]
Figure imgf000208_0001
収率： 54%, H— NMR(CDC1 ); δ 1.25 (3H, t, J= 7.0Hz), 3.56- 3.82(10H, m), 4.14(2H
3
, q, J=7.0Hz), 4.74(2H, s), 6.83— 6.96(3H, m), 7.22-7.29(2H, m), 7.45(1H, d, J=8.5H z), 7.58(1H, d, J=2.0Hz).
実施例 250
[化 540]
Figure imgf000208_0002
収率： 49%, H— NMR(CDCl ); δ 1.26(3H,t,J= 7.0Hz), 1.31- 1.50(2H, m), 1.73—1.93(5
3
H, m), 2.99-3.12(2H, m), 3.58(2H, s), 3.98—4.09 (4H,m), 4.15 (2H, q, J=7.0Hz), 6.7 8-6.90 (3H, m), 7.16-7.47 (7H, m).
実施例 251
[化 541]
Figure imgf000208_0003
収率： 54%, H— NMR(CDC1 ); δ 1.26 (3H, t, J= 7.0Hz), 1.35- 1.52(2H, m), 1.78—1.9
3
7(5H, m), 3.01-3.14(2H, m), 3.58(2H, s), 3.99—4.21 (6H, m), 6.81(1H, dd, J=8.0, 2. 0Hz), 6.87(1H, d, J=2.0Hz), 7.16-7.24(1H, m), 7.27-7.37 (3H, m), 7.38-7.47 (3H, m).
実施例 252
[化 542]
Figure imgf000208_0004
収率： 58%,1H- NMR(DMSO- d6): δ 1.18 (3H, t, J=7.0Hz), 1.83-1.95 (2H, m), 2.74 K%6S) s9roェつ；葛呦^ ^雜¾ ^エ邈 -ェ ^ - ェ [ / - べ;^ fi ( / - s - /— 、 ^ :^ crn^- 9)]- s}- εつ ¾H (ΐ： s ΐ： θΐ = / ェ邈 ： ,、
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Z'L '(ZHO
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'P 'Ηΐ) 98·9 '(ZHS'I '0·8=ί" 'PP 'Ηΐ) 6Γ9 '(ω Ή^) 61^-90^ '(ω 'Hf) 06Τ-09Τ '(s 'HZ) SST '(ω Ή^) ZVZ-^Z '(zHS'S=f ^ ' HZ) 88 '(ω 'ΗΖ) 80 - S6'I '(zH0"Z=f '； Ήε) fZ'l 9 -(ZOQDWH-H ΐ' % ΐ S： ¾ί
Figure imgf000209_0007
•(s 'Ηΐ) ZS'Z
Figure imgf000209_0008
'P ΉΖ) WL '(ω Ήε) S£'L-6Z'L '(ΖΗ
Figure imgf000209_0009
'P 'Ηΐ) 60· '(ZHS'I '0·8=ί" 'PP 'Ηΐ) 8·9 '(ω 'ΗΖ) LVf -60·， '(zH0"Z=f 'b 'ΗΖ) 80·， '(ω 'Η9) Ζ∑τ~9 τ '(ω 'Η） Ϊ0·ε— 68 '(ω 'ΗΖ) WZ-
l79S9lC/900Zdf/X3d 903 4S / -ェ { ^：4ェ [ / - べ;^ ri （ - s - /— 、 ^ 、ベ:^ -ェ - 9)]- s}- ε
Figure imgf000210_0001
HZ) £S'L '； 'ΗΖ) SS"Z '(ω 'ΗΖ) fZ'L '(ω Ήε) S6'9— SZ'9 '(s 'Ηΐ) ZL'9 '(ΖΗ
0"Z=f 'b 'ΗΖ) fVf '(ω 'H ) ΖΥ - βτ '(ω 'ΗΖ) 8ST '(ω 'ΗΖ) 60·ε- 6 '(ω Ή3) 26 •ΐ- 89·ΐ '(ω Ή2) OS'I- 9S'I '(zH0"Z=f '； Ήε) fZ'l 9 ： (SI Iつ) 顺- HI ¾ί
Figure imgf000210_0002
[9^e ] 圏第
•(ZHO'S O"6=f 'PP 'Ηΐ) Wl '(ZHO'S Ό"6=Γ 'PP
'Ηΐ) 6Z'L '(zH0"8=f ' 'Ηΐ) ZZ'L '(ZHO'S' 0"6=f 'Ρ 'Ηΐ) 00"Ζ '(ω Ήε) S6'9— SZ'9 '(ζ
Η0·Ζ=ί" 'b 'ΗΖ) Vf '(ω 'Η ) ZZ'f-L6'£ '(s 'ΗΖ) 8ST '(ω 'ΗΖ) IZ'£-W£ '(ω 'HS) 8
6"ΐ-0Ζ·ΐ '(ω 'ΗΖ) OS'I- 8Π '(zH0"Z=f Ήε) 92"ΐ 9 'Πθαθ^ Ν-Η. '%6S: ¾ί
Figure imgf000210_0003
sss圏第
[3210]
•(ZH 8·ΐ
= f 'P 'Ηΐ) WL '(ZH VS = f 'P 'Ηΐ) ZVL '(ZH8"T '，'8 = f 'PP 'Ηΐ) S2- '(^H 8"Z = f ' 'Ηΐ) WL '(ZH 8"Z = f 'b 'Η2) 08·9 '(ΖΗ Ζ· L = f '； 'Η2) Vf '(ω 'Η2) 9ΐ· Οΐ·
'(ζΗ L-q = [ Ή2) ZO'f '(s Ή2) 9·ε '9 ΐ = f 'Ρ 'Η2) fVZ '(s Ήε) 8Γ2
'(ω 'HS) ε6"ΐ-8 ·ΐ '(ω 'Η2) ·ΐ— 8ε·ΐ '(ΖΗ 7>· L = f Ήε) 92"ΐ 9 つ) Η顺— Ητ
l79S9lC/900Zdf/X3d Ζ03
Figure imgf000211_0001
3- {2- [(6-ブロモベンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]エトキシ }フエ-ル酢 酸ェチル 0.30g (0.596mmol)、フエ-ルボロン酸 0.09g(0.775mmol)、テトラキス（トリフエ -ルホスフィン）パラジウム（0) 0.03g (0.03mmol)、炭酸セシウム 0.25g (0.775mmol)及 びジォキサン 3mlの混合物をアルゴン中 3時間加熱還流撹拌した。反応液を室温に 戻した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル =3： 1)で精製し、 3- {2- [ (6 -フエ-ルペンゾチアゾール -2-ィル）ピぺリジン- 4-ィル]エトキシ }フエ-ル酢酸ェチルを無色結晶として 0.08g (26%)得た。
1H-NMR(CDC13): δ 1.25 (3Η, t, J=7.0Hz), 1.28—1.48 (2H, m), 1.66—1.96 (5H, m), 3.04-3.21 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.94-4.07 (2H, m), 4.08—4.25 (4H, m), 6.73—6.92 ( 3H, m), 7.17-7.34 (2H, m), 7.36-7.47 (2H, m), 7.48-7.64 (4H, m), 7.79 (1H, d, J=2 •0Hz).
実施例 258
3-{[4-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]メチル }-5-メチルフエノ ールの製造
[化 548]
Figure imgf000211_0002
酢酸 3-{[4- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル）ピぺラジン- 1-ィル]メチル }-5-メチ ルフヱ-ルエステル 1.97g(4.88mmol)、 2N-水酸化ナトリウム水溶液 (10ml)及びメタノー ル (20ml)の混合物を 40°Cで 1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水及び 2N -塩酸水溶液を加え中性とした後、酢酸ェチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、 3-{[4-(6-クロ口べンゾチアゾー ル -2-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]メチル }-5-メチルフエノールを無色無晶型固体として 1. 83g (100%)得た。 'ΗΖ) 0Ζ·9-39"9 '(s 'Ηΐ) 9S'9 '(ω 'Hf) 06·ε— ΟΓε '(s Ή¾ ST '(ω 'ΗΖ) 06 — 08 ' (ω Ήζ) sz — S9 '(s Ήε) sz'z '(ω Ήζ) ors— 00 9 •Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%ΐΖ: ¾ί
Figure imgf000212_0001
圏第 •(s 'Ηΐ) S8"Z '(ZHS"
Figure imgf000212_0002
'P 'Ηΐ) 2S" '(s Ήζ) 69·9 '(s 'Ηΐ) 09·9 '； 'Η ) ΐΖ •S '(s Ή2) OS'S '(zHS=f '； Ή^) WZ '(s Ήε) βΖ'Ζ 9 ·03α3)Η Ν-Η. '%00ΐ: ¾ί
Figure imgf000212_0003
[oee ]
09S圏第
•(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) f
•Ζ '(zW8=f 'Ρ 'Ηΐ) ε^· '(ΖΗΓ2 'Ζ·8=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) 'L 'Ηΐ) S9"9 '(s 'Ηΐ) ΐ9·9 '(s 'Ηΐ) SS'9 '(ω 'Η ) ε- 89·ε '(s Ή2) '(ui Ήζ) 6 "2-S "2
Figure imgf000212_0004
'ΗΖ) Ζ9 •Ζ '(s Ήε) 9Ζ'Ζ '(ω Ή2) SO — 96·ΐ '(S 'Ηΐ) V\ 9 •Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%S8: ¾ί
Figure imgf000212_0005
[6^e ] 圏第
。 呦^ «¾g ^98S〜6SSf^¾i第 翁 ^; 8SSf^¾?第、止！^ [ 10]
•(zH2=f 'Ρ 'Ηΐ) SS"Z
'(ZHS'8=f 'P 'Ηΐ) WL '(ZHS 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) ΖΖ' L '(s 'Η2) Ζ9·9 '(s 'Ηΐ) 6S"9 '(ZHS
Figure imgf000212_0006
'； 'Η ) ZS '(s Ήε) 6Z'Z 9 ： (ει αつ) 顺- Ητ l79S9lC/900Zdf/X3d 603 "Z
Figure imgf000213_0001
'P 'Ηΐ) IS'Z '(s Ήΐ) ZL'9 '(s 'Ηΐ) 69·9 '(s Ήΐ ) 2S"9 '(sjq Ήΐ) £g-q '(ui Ή¾ 6·ε— S8'S '(s 'ΗΖ) S T '(ω 'Η2) SFS-OOT '(ω 'Η2) S8"2-0 -2 '(s Ήε) SZ'Z '(zH9=f 'P 'Η9) ΟΓΐ 9 ： (SI Iつ) 顺- Ηΐ '% usnb: ¾ί
Figure imgf000213_0002
Figure imgf000213_0003
'PP 'Ηΐ) S2" '(s ' I) 2 -9 '(s 'Ηΐ) 89·9 '(s 'Ηΐ) '(ω Ή^) 06"S-0ZT '(ω 'Η2) Οΐ·ε— S6 '(ω 'Η2) S8 - ( '(s Ήε) SZ'Z '(zH9=f 'P Ή9) ΐΓΐ 9 ： (SI Iつ) 顺- HI '% usnb: ¾ί
Figure imgf000213_0004
•(s 'Ηΐ) fS'L ΐ) ZS"Z
Figure imgf000213_0005
'P 'Ηΐ) Ζ Ί '(s 'Ηΐ) 69·9 '(s 'Ηΐ) 99·9 '(s 'Ηΐ) Z 'P 'Ηΐ)
86·ε '(^ 'ΗΪ) '(^ 'ΗΪ) εβχ-ε τ '(ω 'ΗΪ) θ τ-ονζ '(ω 'ΗΪ) ζτ-∑ιτ
Figure imgf000213_0006
Ή ΐ)
Figure imgf000213_0007
9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%66: ¾Τ
Figure imgf000213_0008
圏第
•(s 'Ηΐ) S8"Z '(ω Ή2) 09"Z-S^"Z '(ω l79S9lC/900Zdf/X3d 01-3 ΐ) 86·ε
Figure imgf000214_0001
Ρ Ηΐ) S T (ω HS) Ρ Ηΐ) Z0'£ (ZHS'S
Figure imgf000214_0002
'(s Ήε) ιτζ 9 ： (ει αつ) Η顺— HI '% 66:*¾τ
Figure imgf000214_0003
[ ee ] 'Z HS'I
Figure imgf000214_0004
'P Ή ΐ) ε6·ε '(zHS 'ετ=Γ 'pp 'HI) Ζ8τ '(^ 'ΗΪ) ζζ·ε— 39·ε '(^ Ήζ) θδτ- ετ 'Wzi= f 'Ρ 'Ηΐ) 8ΐ·ε '(ω 'Ηΐ) S8"2-6 -2 '(ω 'Ηΐ) 9S — 8 '(ω 'Ηΐ) 0 — OS '(s Ήε) 6 Z'Z '(ω Ή2) 8 ·ΐ- SS'I '(zHS"Z=f '； Ήε) Ϊ0·ΐ 9 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '% ' ¾τ 、 ig "^ NAJ
[9ee ]
99S圏第
Figure imgf000214_0005
I) ZVL '(ZHS 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) ΖΖ' I '(s 'Ηΐ) ΖΖ·9 '(s 'Ηΐ) 99·9 '(s 'Ηΐ) 09·9 '(ω 'Ηΐ ) Z'f- Vf '(ω 'Ηΐ) 06·ε— 08·ε
Figure imgf000214_0006
'Ρ 'Ηΐ) 8ST '(ω 'Ηΐ) ~ Υ£ '(ZHS'S ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ZVZ '(ω 'Ηΐ) 00·ε— 06 '(ω 'Ηΐ) S8 — ( '(ω 'Ηΐ) s — οε '(s Ήε) SZ'Z '(ω 'Ηΐ) - OS '(ΖΗΖ=Γ 'Ρ Ήε) ·ΐ 9 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '% usnb: ¾ί
Figure imgf000214_0007
Xs 'Ηΐ) f l79S9lC/900Zdf/X3d s H, d, J=llHz), 4.10-4.18 (IH, m), 5.61 (IH, brs), 6.54 (IH, s), 6.61 (IH, s), 6.64 ( IH, s), 7.30-7.43 (3H, m), 7.45-7.60 (4H, m), 7.86 (IH, s).
実施例 268
[化 558]
Figure imgf000215_0001
収率： 96%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.42 (3H, d, J=6.5Hz), 2.18 (IH, td, J=12, 3.5Hz), 2.29 (3H, s), 2.29-2.40 (IH, m), 2.74 (IH, d, J=11.5Hz), 2.89 (IH, d, J=11.5Hz), 3
.39 (IH, d, J=13Hz), 3.47 (IH, d, J=13Hz), 3.55 (IH, td, J=12.5, 3.5Hz), 3.90 (IH, d, J=13Hz), 4.16-4.29 (IH, m), 6.58 (IH, s), 6.69 (IH, s), 6.70 (IH, s), 7.51 (IH, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.57 (IH, d, J=8.5Hz), 7.84 (IH, d, J=1.5Hz).
実施例 269
[化 559]
Figure imgf000215_0002
収率： quant. %, IH- NMR(CDC13): δ 1.43 (3H, d, J=6.5Hz), 2.14-2.41 (5H, m), 2.7 1-2.80 (IH, m), 2.86—2.92 (IH, m), 3.35—3.59 (3H, m), 3.85—3.97 (IH, m), 4.17-4.2 9 (IH, m), 6.58 (IH, s), 6.69 (IH, s), 6.72 (IH, s), 7.48-7.60 (2H, m), 7.84 (IH, s). 実施例 270
[化 560]
Figure imgf000215_0003
収率： 96%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.00 (3H, t, J=7.5Hz), 1.55-1.75 (2H, m), 2.29 (3 H, s), 2.29-2.38 (IH, m), 2.47-2.57 (IH, m), 2.78-2.88 (IH, m), 3.17 (IH, d, J=13. 5Hz), 3.37-3.55 (2H, m), 3.65—3.85 (2H, m), 3.93 (IH, d, J=13.5Hz), 6.57 (IH, s), ΐ) 98τ-βίτ '(^ Ή ΐ) Ζ9τ-9 τ '(ω Ή ΐ) 9£τ-βζτ '(s Ή ε) βζτ '(ω Ή ε) ε9·ΐ- ΐ '(ω Ή ΐ) ι 'ΐ- οε'ΐ '(ζΗ s'z = η 'Η ε) ε6·ο 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%86: ¾Τ
Figure imgf000216_0001
[S9S ] ε 爾第
Figure imgf000216_0002
'PP 'Ηΐ) TS"Z ' (s 'Ηΐ) 0Γ9 '(s Ήΐ) 89·9 '(s 'Ηΐ) ZS'9
Figure imgf000216_0003
'PP 'Ηΐ) ZS'£ '(ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) 8S"S-8^"S '(ΖΗ8 'S ΐ=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) WZ '(ΖΗ3·
Ζ\=[ 'Ρ 'Ηΐ) 6ΐ·ε '(ω 'Ηΐ) 88"2-6 ·2 '(ω 'Ηΐ) S9 — SS '(ω 'Ηΐ) 6S — '(s Ή ε) 62"2 '(ω 'Η οζ'ΐ- οε'ΐ
Figure imgf000216_0004
'； Ήε) ε6·ο 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%S6: ¾Τ
Figure imgf000216_0005
[29S ] 圏第
•(s 'Ηΐ)
Figure imgf000216_0006
'P 'Ηΐ) ZS'Z 'P 'Ηΐ) 2S" '(s Ήΐ) 69·9 '(s 'Ηΐ) Z 9·9 '(s Ήΐ) ZS'9 '(zHST=f 'P 'Ηΐ) S6"S '(ω 'Η2) '(ω 'Η2) 8S"S-2S"S '(ΖΗ
£1=[ 'Ρ 'Ηΐ) 8ΐ·ε '(ω 'Ηΐ) 68 -Ι Ζ '(ω 'Ηΐ) ^Z-WZ '(ω 'Ηΐ) WZ-<Z'Z '(s Ή S) 62"2 '(ω 'ΗΖ) 6 ·ΐ- 3·ΐ '(zHS'Z=f '； Ήε) ΐΟ·ΐ 9 ： (εΐ αつ) Η顺— Ηΐ '%S6: ¾ί
Figure imgf000216_0007
[ΐ93^ ]
'Ηΐ) fS'L
Figure imgf000216_0008
'P 'Ηΐ) ZS"Z 'P 'Ηΐ) 2S" '(s Ήΐ) 69·9 '(s 'Ηΐ) Z9"9 [99S ]
9 爾第
•(zH2=f
'P 'Ηΐ
9S"9
f 'pp '
Figure imgf000217_0001
Ηΐ) WZ-ZZ'Z '(s Ήε) 62"2 '(ω 'Ηΐ) %V\-Z^\ '(ω 'Ηΐ) 6S'I— Ζ ·ΐ '(ω 'Ηΐ) 9 ·ΐ— S ε·ΐ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 36 '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) Ϊ6 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%96: ¾ί
Figure imgf000217_0002
[S9S ] 圏第
Figure imgf000217_0003
'PP 'Ηΐ) Ζ Ί '(s 'HI ) 69·9 '(s Ήΐ) Z9"9 '(s 'Ηΐ) ZS"9 '(sjq Ήΐ) 6V
Figure imgf000217_0004
'P 'Ηΐ) Z6'£ '(ZHS 'S τΐ=ί 'PP 'Ηΐ) ΐ8·ε '(ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) L^Z-LVZ '(ω 'Ηΐ) S^T-SST '(ΖΗ τι=ί 'ρ 'ΗΪ) 6ΐ·ε '(ω 'ΗΪ) ' -u: '(ω 'ΗΪ) ε9 — '(ω 'ΗΪ) (^ — οε '(s
Ήε) Οζ-Ζ '(ω 'Η9) 3 ·ΐ-92·ΐ '(ΖΗΖ=Γ '； Ήε) Ϊ6 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%86: ¾ί
Figure imgf000217_0005
(s Ή ΐ) WL '(ω 'Η Ζ) 6S- -0 e- '(s Ή Ζ) 89·9 '(s Ή ΐ) Ζ9·9 '(ΖΗ STT = f 'Ρ Ή ΐ) Ζβτ '(ω Ή 2) ΐ8·ε— 69·ε '(ω Ή ΐ) ZS'S— OS'S '(ΖΗ 6 ΐ '8"Ζ = f 'PP 'Η ΐ) WZ '(ΖΗ STT = f 'Ρ Ή ΐ) 6VZ '(ω Ή l79S9lC/900Zdf/X3d ΐ) ιζ
Figure imgf000218_0001
'ρ 'ΗΪ) ει·ε '(ZHS'S ' ρ 'ΗΪ) ε8 '(ω 'ΗΪ) '(s Ήε) βζ'ζ '(ω 'ΗΪ) %τζ-ζτζ '(ζΗ9=Γ 'Ρ Ήε) ·ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%66: ¾Τ
Figure imgf000218_0002
[89S ] 8 爾第
Figure imgf000218_0003
Figure imgf000218_0004
'PP 'Ηΐ) TS"Z '(s 'Η 0Z"9 '(s 'Ηΐ) ZS"9 '(ZH
Figure imgf000218_0005
f 'PP 'Ηΐ) ZYZ '(zHS-ST=f 'Ρ 'Ηΐ) 6Ζ '(ω 'Ηΐ) 06"2-8 ·2 '(ω 'Ηΐ) ^ Z-WZ '(ω ' Ηΐ) LVZ-^Z '(s Ήε) 62"2 '(ω 'Ηΐ) ΖΖ·ΐ— 9·ΐ '(ω 'Ηΐ) 09·ΐ— 9 ·ΐ '(ω 'Ηΐ) S I— Ζ ε·ΐ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 36 '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) Ϊ6 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%86: ¾ί
Figure imgf000218_0006
圏第
•(ΖΗΟ =1" 'Ρ 'Ηΐ) WL '
Figure imgf000218_0007
'PP 'Ηΐ) ΖΖ' L '(s Ήΐ) 0Z"9 '(s 'Ηΐ) Ζ9·9 '(s Ή ΐ) 9S"9
Figure imgf000218_0008
'PP 'Ηΐ) L'£ '(ω 'Η S9"S-SS"S ' 'Ηΐ) 'S— 6S'S
Figure imgf000218_0009
'Ρ 'Ηΐ) ΙΖ'Ζ '(ω 'Ηΐ) 88 — SZ '(ω 'Ηΐ) 09 '( ω 'Ηΐ) S - OS'S '(s Ήε) 6Ζ'Ζ '(s 'Ηΐ) 8Γ2 '(ω 'Ηΐ) 6Ζ·ΐ- S9'I '(ω 'Η2) 6S'I- θε·ΐ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 36 '(zHS"9=f 'Ρ Ήε) Ϊ6 9 ： (εΐ αつ) Η醒- Ηΐ 'o/0，nb:
)0
HO" ' 、、, /
t9S9U/900Zdi/13d VZ 'Ρ 'Ηΐ)
Figure imgf000219_0001
'P 'Ηΐ) LZ'L '(s Ήΐ) 0Γ9 '(s 'Ηΐ) Ζ9·9 '(s 'Ηΐ) ZS'9 '(ZHS ι=ί 'p 'ΗΪ) ε6·ε '(ω 'ΗΪ) 8T-9 T '(ω 'ΗΪ) S T-^T '(ω Ήζ) ex-ssx '(ZHS τΐ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 6ΐ·ε '(ω 'Ηΐ) 68"2-8 ·2 '(ω 'Ηΐ) ^Z-WZ '(s Ήε) OS'S '(ω 'Ηΐ) Of -Ζ- Ζ'Ζ '(ω Ή2) 08·ΐ— ΐ '(ΖΗ3·Ζ=Γ '； Ήε) ΐΟ·ΐ 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%S6: ¾ί
Figure imgf000219_0002
薦第
Figure imgf000219_0003
'P 'Ηΐ) SZ'Z 'P 'Ηΐ) LZ'L '(s Ήΐ) ZL'9 '(s 'HI ) 0Z-9 '(s 'Ηΐ) Z '9 '(ZHO ΐ=ί" 'P 'ΗΖ) 68T '(s Ήζ) ζζ·ε '(ω Ήζ) 6ΐ·ε— ιο·ε '(ω Ή Ζ) ^Z-Z Z '(s Ήε) 6Ζ'Ζ '(zH0"9=f 'Ρ 'Η9) ZVI 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%68: ¾ί
Figure imgf000219_0004
[oze ]
08S圏第
Figure imgf000219_0005
) Ζ Ι '(zHS"n=f 'P 'Ηΐ) fZ'L '(s 'HT)2Z"9 '(s 'ΗΖ) 09·9 '(ω 'Η9) S6"S-SS"S '(ω Ή f) ε6 - 89 '(s Ήε) ζτζ '(^ Ήζ) z-o^z 9 ： (ει αつ) Η醒- HI '%-^^：^¾|
Figure imgf000219_0006
[69S ] 6 爾第
Figure imgf000219_0007
'Ρ 'Ηΐ) 9ΖΊ Xs 'Ηΐ) 0 9 Xs 'Ηΐ) S9"9 Xs 'Ηΐ) 9S"
·ε '(ω 'ΗΪ) ε6·ε— 8·ε '(ω 'ΗΪ) £8τ-ζιτ Ήΐ) os's— 6ε·ε '(ZHS'8 'π=Γ 'ΡΡ 'Η
l79S9lC/900Zdf/X3d 91-3 J=7.0Hz).
実施例 282
[化 572]
Figure imgf000220_0001
収率： quant%, IH— NMR(CDC13): δ 2.23 (3H, s), 2.62—2.80 (4H, m), 3.52—3.73 (6H , m), 6.63 (IH, s), 6.65 (IH, s), 6.78 (IH, s), 7.20 (IH, t, J=7.5Hz), 7.31 (2H, t, J= 7.5Hz), 7.35-7.44 (3H, m), 8.70 (IH, brs).
実施例 283
[化 573]
Figure imgf000220_0002
収率： 93%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.13 (6H, d, J=6.0Hz), 2.29 (3H, s), 2.65—2.80 (2 H, m), 2.90 (2H, t, J=11.5Hz), 3.76 (2H, s), 4.29 (2H, d, J=13.0Hz), 6.54 (IH, s), 6 .70 (IH, s), 6.75 (IH, s), 7.34-7.43 (IH, m), 7.53-7.62 (IH, m), 7.69 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.88 (IH, d, J=8.0Hz), 8.55 (IH, s).
実施例 284
[化 574]
Figure imgf000220_0003
収率： 93%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.25 (3H, d, J=5.5Hz), 2.21-2.34 (IH, m), 2.29 (3 H, s), 2.54-2.70 (IH, m), 2.83—2.94 (IH, m), 3.07-3.22 (IH, m), 3.14 (IH, d, J=13. 5Hz), 3.30-3.45 (IH, m), 4.02 (IH, d, J=13.5Hz), 4.06-4.17 (IH, m), 4.18-4.28 (1 H, m), 6.58 (IH, s), 6.66—6.74 (2H, m), 7.34-7.43 (IH, m), 7.53-7.61 (IH, m), 7.68 im^^c^ ^-m ^m^m 、つ 鷇止 s教 继 #^¾ °^u
0
Figure imgf000221_0001
[zze ] — ェ ^ - { ^ [ / - ΐ-ベ ( / - S - /— 、 ^ :^ crn^- 9)- - S
Figure imgf000221_0002
•(s 'Ηΐ) 6S.8 '(s 'Ηΐ) '(s 'ΗΖ) ZVl '(s 'Ηΐ) SZ'9 '(s Ήΐ ) 69·9 '(s 'Ηΐ) SS'9 '(ζΗ0·εΐ=ί" 'P 'HZ) Wf '(s 'ΗΖ) 6ZT '(ω 'ΗΖ) 90·ε— 06 '(ω Ή Ζ) S8 - 99 '(s Ήε) SZ'Z '(zH0"9=f 'P Ή9) ΖΓΐ 9 ： (Sl dつ) 顺- Ηΐ '%Ζ6: ¾ί
Figure imgf000221_0003
[9 e ]
98S圏第 •(s 'Ηΐ) S '(ZHS =f 'P Ή ΐ) S8"Z
Figure imgf000221_0004
'PP 'Ηΐ) 0S"Z '(s Ήΐ) SZ'9 '(s 'Ηΐ) ZL •9 '(s Ήΐ) Z '9 '(zH0^T=f 'P 'ΗΖ) 0£'f '(s 'ΗΖ) LL'£ '(zHS"n=f ^ 'ΗΖ) WZ (ω Ή Z) S8 — S9 '(s Ήε) 6Z'Z '(zH0"9=f 'P 'Η9) 9ΓΪ 9 ： (SI Iつ) 顺- HI '%88： ¾ί
Figure imgf000221_0005
[e e ] 圏第
•(s 'Ηΐ) SS'8 '(ΖΗ0·ΐ 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) 88· '(ΖΗ0·ΐ 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) l79S9lC/900Zdf/X3d 81-3 加えアルカリ性にした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。結晶をジイソプロピルエーテル で洗浄し 5-{[4-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]メチル }-2-メチ ルフヱノールを無色結晶として 1.33g (87%)得た。
1H-NMR(CDC1 ): δ 2.24 (3Η, s), 2.55 (4H, t, J=5Hz), 3.46 (2H, s), 3.63 (4H, t, J=5
3
Hz), 5.95 (IH, brs), 6.76 (IH, d, J=7.5Hz), 6.81 (IH, s), 7.07 (IH, d, J=7.5Hz), 7.2 3 (IH, dd, J=8, 2Hz), 7.45 (IH, d, J=8Hz), 7.55 (IH, d, J=2Hz).
以下、実施例 287と同様の方法により実施例 288 292に記載の化合物を得た。 実施例 288
[化 578]
Figure imgf000222_0001
収率： 100%, H-NMR(DMSO-d ): δ 2.12 (3Η, s), 3.08—3.18 (2H, m), 3.39 (2H, d, J
6
= 12.0 Hz), 3.65 (2H, t, J = 12.0 Hz), 4.13—4.21 (4H, m), 6.85 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (IH, s), 7.28 (IH, m), 7.49 (IH, d, J = 8.7Hz), 7.99 ( IH, d, J = 2.1Hz).
実施例 289
[化 579]
Figure imgf000222_0002
収率： 80%, H-NMR(DMSO-d ): δ 2.12 (3H, s), 2.16-2.26 (2H, m), 3.03-3.15 (2H
6
m), 3.49-3.76 (4H, m), 4.02 (4H, s) 6.83 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (IH, s),7.31 (IH, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.45 (IH, d, J = 9.7 Hz), 7.95 (IH, d, J = 2.4 Hz).
実施例 290
[化 580] •(s 'Ηΐ) fS'L 'P 'Ηΐ) ZS"Z
Figure imgf000223_0001
'P 'Ηΐ) LO'L '(s Ήΐ) 08·9 P 'Ηΐ) 6Γ9 '(sjq Ήΐ) 8Γ3 '(ZHS'SI
=f 'p 'ΗΪ) 86·ε '(^ 'ΗΪ) 6·ε— 8·ε '(ω 'ΗΪ) εβτ-ε τ '(ω 'ΗΪ) os's— 6ε·ε '(ω 'ΗΙ) esx-ers '(ZHS'SI:!" 'ρ Ήΐ) ητ '(ζΗε '2ΐ=Γ '^ρ 'HI) WZ '(ω 'ΗΙ) οζ - 6S '(^ 'ΗΙ) εε — '(s Ήε) wz '(zH9=f 'P Ήε) iz'i 9 ： (ει αつ) 顺— HI '% 8： ¾T
Figure imgf000223_0002
圏第
Figure imgf000223_0003
ΐ) 00·8 '(ΖΗ Ζ·8 = f 'Ρ Ή ΐ) OS'Z '(ΖΗ Ζ·8 'VZ = ί 'ΡΡ Ή ΐ) ΓΖ 'Η ΐ) Ζ8·9 '(s Η ΐ) ΐ8·9 '(s Ή ΐ) 89·9 '(ΖΗ 0 ΐ = ΓΡ 'Η ΐ) Z9'f '(ΖΗ 6 ΐ = f 'Ρ Ή ΐ) IZ'f '(ΖΗ 6 ΐ = f 'Ρ Ή ΐ) 80· '(ω Ή Ζ) 96·ε— 68·ε ^ Ή ΐ) wz q Ή ΐ) sex '(jq 'Η ζ
) 9ΐ·ε '(S Ή ε)
Figure imgf000223_0004
'(ΖΗ Ο·9 = ΓΡ 'Η ε) ss'i 9 :(9Ρ— os ) Η顺— HI '% 8: ¾Τ
Figure imgf000223_0005
圏第
(s Ή ΐ) 9·ΐΐ '(ΖΗ VZ = ΓΡ 'Η ΐ) 00·8 '(ΖΗ Ζ·8 = f 'Ρ Ή ΐ) OS'Z '(ΖΗ Ζ·8 'VZ = ί 'ΡΡ Ή ΐ) ΓΖ 'Η ΐ) 88·9 '(s Η ΐ) ΐ8·9 '(s Ή ΐ) 89·9 '(ΖΗ Ζ'Π = ΓΡ 'Η ΐ) Z9'f '(ΖΗ 6 ΐ = f 'Ρ Ή ΐ) IZ'f '(ΖΗ ΐ^ΐ = f 'Ρ Ή ΐ) 60· '(ω Ή ΐ) 96·ε— 68·ε ^ Ή Ζ) S9T q Ή ΐ) WZ '( Ή Ζ
) ζιτ '(s Ή ε)
Figure imgf000223_0006
'(ΖΗ ε·9 = f 'ρ Ή ε) 6s'i 9 :(9Ρ— os ) Η顺— HI '%ΖΖ: ¾Τ
Figure imgf000223_0007
l79S9lC/900Zdf/X3d 033 { 3- [ [4-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]メチル] -5-メチル }フ ヱノキシ酢酸ェチルの製造
[化 583]
Figure imgf000224_0001
3-{[4-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン 1-ィル]メチル }-5-メチルフエノ ノレ 0.50g(1.34mmol)、ブロモ酢酸ェチノレ 0.22ml(2.01mmol)、炭酸セシウム 0.65g(2.0 lmmol)の無水 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 5mlの混合物を 50°Cで 17時間撹拌した。反 応液に水及び酢酸ェチルを加え抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2 : 1)で精製し、 { 3- [ [4-(6-クロ口べンゾチアゾー ル -2-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]メチル] -5-メチル }フエノキシ酢酸ェチルを淡黄色油 状物として 0.48g(78%)得た。
^-NMRCCDCl ): δ 1.28 (3Η, t, J=7Hz), 2.32 (3H, s), 2.56 (4H, t, J=5Hz), 3.49 (2
3
H, s), 3.63 (4H, t, J=5Hz), 4.27 (2H, q, J=7Hz), 4.61 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.74 (1H , s), 6.78 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J= 2Hz).
以下、実施例 293と同様の方法により実施例 294 329に記載の化合物を得た。 実施例 294
[化 584]
Figure imgf000224_0002
収率： 84%, H-NMR(CDC1 ); δ 1.27 (3Η, t, J=7Hz), 1.59 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.5
3
5 (4H, t, J=5Hz), 3.46 (2H, s), 3.62 (4H, t, J=5Hz), 4.26 (2H, q, J=7Hz), 6.55 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.5 5 (1H, d, J=2Hz). 実施例 295
[化 585]
Figure imgf000225_0001
収率： 78%, H-NMR(CDC1 ); δ 1.31 (3Η, t, J=7Hz), 2.32 (3H, s), 2.58 (4H, t, J=5
3
Hz), 3.50 (2H, s), 3.68 (4H, t, J=5Hz), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.62 (2H, s), 6.65 (IH s), 6.74 (IH, s), 6.78 (IH, s), 7.50-7.60 (2H, m), 7.85 (IH, s).
実施例 296
[化 586]
Figure imgf000225_0002
収率： 93%, H- NMR(CDCl ); δ 1.30 (3H, t, J=6.9Hz), 1.98—2.05 (2H, m), 2.30 (3H
3
, s), 2.67 (2H, t, J= 5.1Hz), 2.77-2.81(2H,m),3.57 (2H, s), 3.71-3.75 (4H, m), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz), 4.60 (2H, s), 6.63 (IH, s), 6.73 (IH, s), 6.76 (IH, s), 7.23 (IH, d d, J=8.7, 2.4Hz), 7.42 (IH, d, J=8.4Hz), 7.55 (IH, d, J=2.1Hz).
実施例 297
[化 587]
Figure imgf000225_0003
収率： 66%, H- NMR(CDCl ); δ 1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.98-2.06 (2H, m), 2.30 (3H,
3
s), 2.68 (2H, t, J=5.5Hz), 2.81 (2H, t, J=5.5Hz), 3.57 (2H, s), 3.70—3.85 (4H, m), 4. 27 (2H, q, J=7Hz), 4.60 (2H, s), 6.63 (IH, s), 6.73 (IH, s), 6.76 (IH, s), 7.48-7.58 (2H, m), 7.84 (IH, s).
実施例 298
[化 588]
Figure imgf000226_0001
収率： 68%, H-NMR(CDC1 ); δ 1.29 (3H, t, J=7Hz), 2.28 (3H, s), 2.55 (4H, t, J=5
3
Hz), 3.50 (2H, s), 3.62 (4H, t, J=5Hz), 4.26 (2H, q, J=7Hz), 4.65 (2H, s), 6.74 (IH, s), 6.84 (IH, d, J=7.5Hz), 7.10 (IH, d, J=7.5Hz), 7.23 (IH, dd, J=8.5, 2Hz), 7.43 ( IH, d, J=8.5Hz), 7.55 (IH, d, J=2Hz).
実施例 299
[化 589]
Figure imgf000226_0002
収率： 84%, H-NMR(CDC1 ); δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.30 (3H, s), 2.55 (4H, t,
3
J = 5.1 Hz), 3.46 (2H, s), 3.62 (4H, t, J = 5.1 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.64 (2 H, s), 6.66 (IH, dd, J = 8.1 Hz), 7.07 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (IH, s), 7.23 (IH, d d, J = 8.4, 2.1Hz), 7.43 (IH, dd, J = 8.1 Hz), 7.55 (IH, d, J = 2.1Hz)
実施例 300
[化 590]
Figure imgf000226_0003
収率： 90%, H-NMR(CDC1 ); δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.98-2.05 (2H, m), 2.28 (
3
3H, s), 2.67 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.54 (2H, s), 3.71—3.78 (4 H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.63 (2H, s), 6.64 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (IH, s), 7.22 (IH, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.42 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7 .54 (IH, d, J= 2.1 Hz).
実施例 301
[化 591] •(s 'Ηΐ) fS'L 'P 'HI) 9S"Z '(ZHS'8= f 'P 'Ηΐ) 2S" '(s Ήΐ)
Figure imgf000227_0001
'b 'ΗΖ) LZ'f '(ω Ή¾ '(s Ή¾ T '(ω 'ΗΖ) SFS-OOT '(ω 'Η2) 06"2-0Z"2 '(s Ή ε) ιε '(zHz=f '； Ήε) οε·ΐ '(zH9=f 'Ρ 'ΗΘ) ζνι 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%ε6: ¾Τ
Figure imgf000227_0002
[S6S ] εοε圏第
·(
Figure imgf000227_0003
'PP 'Ηΐ) ΖΖ' L '(s Ήΐ) S8"9 ' (s 'Ηΐ) 8Γ9 '(s Ήΐ) ZS'9 '(s 'ΗΖ) 09'f '(zH =f 'b 'ΗΖ) LZ'f '(ω 'Η2) 06T-08T '(s 'ΗΖ) 9L'£ '(zHS T=f 'P HI) SOT '(zHS T=f 'P 'Ηΐ) TOT '(ω 'Η2) S8 — ( '(s Ή ε) ιε '(ζΗΖ=Γ '； Ήε) οε·ΐ '(ζΗ9=Γ 'Ρ 'ΗΘ) ΟΓΪ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '% ： ¾Τ
Figure imgf000227_0004
[26S ] ζοε圏第
•(s 'Ηΐ) fS'L
Figure imgf000227_0005
'P Ή ΐ) SS'Z '(s Ήΐ) 8Γ9 '(s 'HI) SZ'9 '(s 'HI) S9"9 '(s 'HZ) Wf '(zHZ=f 'b 'HZ) SZ'f
Figure imgf000227_0006
'P 'Ηΐ) 86·ε '(ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) 08Τ-0ΖΤ '(ω 'Ηΐ) OST-SST '
(ω Ήζ) ζ - ο '(ω 'ΗΪ) S'Z-LL'Z '(ω 'ΗΪ) ors- 09 '(s Ήε) εε '(ω 'ΗΪ) ΖΖ
Figure imgf000227_0007
'Ρ Ήε) ·ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%S6: ¾Τ
Figure imgf000227_0008
l79S9lC/900Zdf/X3d zz z) sz'f
Figure imgf000228_0001
'ΗΪ) Ο -ον£ '(ω Ήζ) ζ - ΐ '(ω 'ΗΪ) οβτ- ίτ '(ω 'ΗΪ) £ίτ-09τ '(ω 'ΗΪ) ^Ζ
-ζτζ
Figure imgf000228_0002
9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%6 ： ¾Τ
Figure imgf000228_0003
[96S ]
90ε圏第
•(s 'Ηΐ) fS'L
Figure imgf000228_0004
'P 'Ηΐ) SS"Z 'P 'Ηΐ) ΪΓΖ
Figure imgf000228_0005
'P 'Ηΐ) S8"9 '(s 'Ηΐ) Ζ·9 '(s 'ΗΖ) 9'f 'b 'ΗΖ) LZ'f '(zHST=f 'P 'Ηΐ) ΐ0· '(ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) 8ZT-89"S '(ω 'Ηΐ) OS'S— SS'S '
(ω Ήζ) ζ -οι '(ω Ήΐ) ss's— sz '(ω Ήΐ) ors— 09 '(s Ήε) sz'z '(ω Ήΐ) ιζ
Figure imgf000228_0006
'Ρ Ήε) ·ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%ε ： ¾Τ
Figure imgf000228_0007
[S6S ] sos圏第
Figure imgf000228_0008
8=f 'Ρ 'Ηΐ) ZVL '(ZHS '8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) ZZ'l '(s 'Ηΐ) 8Ζ-9 '(s 'Ηΐ) 9Ζ-9 '(s 'Ηΐ) 9·9 ' (s 'ΗΖ) ΐ9·
Figure imgf000228_0009
'Ρ 'Ηΐ) S8"S '(ZHS'S
Figure imgf000228_0010
'Ρ 'Η ΐ) 06 '(ΖΗΠ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ZUZ '(s Ήε) ΖΖ'Ζ '(ω 'Ηΐ) ζ-Ζ- Ζ'Ζ '(ZHS'S 'ΖΙ=ί 'Ρ Ή ΐ)
Figure imgf000228_0011
'； Ήε) οε·ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%S6: ¾Τ
Figure imgf000228_0012
οε圏第 l79S9lC/900Zdf/X3d 933 OAV £τι 'ε'ε = f ' ρ Ή ΐ) ε8 '(ω Ή ΐ) 8S Ή ε) ΖΖ '(ω Ή ΐ) κτ-ζζτ ' (ΖΗ τι = f VH ε) ιε·ΐ '(ζΗ ε·9 = f 'ρ Ή ε) ·ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%06: ¾Τ
Figure imgf000229_0001
[663^ ]
6。ε圏第
•(s 'Ηΐ) fS'L '(ω Ή^) 8S"Z-0S"Z '(ω Ήε) VL-0£'L '(s 'Ηΐ) ZL •9 '(s 'Ηΐ) 0Ζ-9 '(s 'Ηΐ) 6S.9 '(s 'ΗΖ) 09· '(ΖΗΖ=Γ 'ΗΖ) SZ'f '(ω 'ΗΖ) Οΐ^-ΟΟ^
Figure imgf000229_0002
'Ρ 'Ηΐ) 6ΖΤ '(ω Ήε) '(ΖΗ3·ΐΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) WZ 'Ρ
ΉΪ) zs'z '(^ 'Η - '(zHz=f '； Ήε) ιε·ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺— HI '%ΐ6: ¾τ
Figure imgf000229_0003
[863^ ]
8。ε圏第
(s 'Ηΐ) fS'L
Figure imgf000229_0004
'P 'Ηΐ) WL '(s Ήΐ) 8Z"9 '(s 'HI ) Z"9 '(s Ήΐ) ε9·9 '(s Ή2) S9'
Figure imgf000229_0005
'b 'ΗΖ) SZ'f 'P 'Ηΐ) S6"S '(ZH n=f 'p 'ΗΪ) 8τ '(^ 'ΗΪ) sz's— 9·ε '(^ Ήζ) 83·ε— 9ε·ε 'Wzi=i 'ρ 'ΗΪ) ζζτ '
'Ηΐ) 88"2-8 ·2 '(ω 'Ηΐ) 8S'S— '(ω 'Ηΐ) 8S"2-TS"2 '(s Ήε) TS^ '(ω 'ΗΖ) 6Γ ΐ— 8s'i
Figure imgf000229_0006
'； Ήε) zo'i 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%Ϊ8: ¾Τ
Figure imgf000229_0007
圏第
•(s 'Ηΐ) fS'L
Figure imgf000229_0008
'P 'Ηΐ) SS"Z ' 'Ηΐ) Z'L '(ω 'ΗΖ) 20"Z-S6"9 '(ZHS'I '8=f 'PP 'Ηΐ) 08·9 '(s 'ΗΖ) £9'f '(zH =f 'b Ή l79S9lC/900Zdf/X3d 933 [209^ ]
•(s '
Ηΐ) fS'L
Figure imgf000230_0001
'P 'Ηΐ) 2S" '(s Ήΐ) 6Z"9 '(s 'Ηΐ) ZZ"9 '( s 'Ηΐ) S9"9 '(s Ή¾ Z9'f '(zHZ=f 'b Ή2) 82"^ '(ω 'Ηΐ) S^-OS^ '(ω 'Ηΐ) S6"S-S8" ε '(ζΗετ=Γ 'ρ 'ΗΪ) sex '(ω 'ΗΪ) IS'S— 9 ·ε '(ζΗετ=Γ 'ρ 'ΗΪ) ονζ '(ΖΗΠ=Γ 'Ρ 'HI
) WZ '(ΖΗΠ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ZUZ '(ω 'Ηΐ) ovz- z '(s Ήε) ΐζ-ζ '(ζΗ3·ε 'Ζ\=[ 'Ρ^ 'Ηΐ
) ζτζ
Figure imgf000230_0002
'； Ήε) οε·ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%68: ¾Τ
Figure imgf000230_0003
[ΐ09^ ] ιιε圏第
(ZH VZ = f 'P Ή ΐ) WL '(ZH Z"8 = f 'P ' H I) ZVL '(ZH Ζ·8 ' VZ = f 'PP Ή I) ZZ'l '(s Ή ΐ) 8Γ9 '(s Ή I) SZ'9 '(s Ή I) S9"9 '(S Ή z) wf '(ZH τι = f 'b 'H z) sz'f '(ZH ζτι = ΓΡ 'H ΐ) 66·ε '(ΖΗ Q-Zl = f ' P Ή ΐ) 98·ε '(ΖΗ Q-ζι = f ' P Ή ΐ) ι∑τ '(ω 'Ηΐ) ζνζ- ζτ '(ω 'Η ζ)
Figure imgf000230_0004
'(ζ
Η ζ-ζι 'ε·ε = Γρ 'Η Ι) 08 '(ω Ή ΐ) Ζ9 — 8S '(s Ή ε) ζζ'ζ '(ω Ή ΐ) ζζ'ζ-ζτζ '(ζΗ Z'L = f VH ε) οε·ΐ'(ζΗ ε·9 = f 'ρ Ή ε) ·ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%ΟΖ : ¾Τ
Figure imgf000230_0005
[009^ ] οιε圏第
(ZH VZ = ΓΡ 'H ΐ) SS"Z '(ΖΗ Z"8 = f 'P H I) ZVL '(ZH Ζ·8 'VZ = f 'P Ή I) ZZ'l '(s Ή ΐ) 8Γ9 '(s 'HI ) SZ'9 '(s Ή I) S9"9 :(s Ή Z) 19·， '(ZH Z'L = 1" 'b 'H Z) SZ'f '(ZH STT = f 'P Ή ΐ) 66"S '(ZH S T = f 'P
H ΐ) 98·ε '(ζΗ ζ-ζι = f 'ρ Ή ΐ) ιζ·ε '(ω Ή ΐ) ζνζ- τ '(ω Ή ζ)
Figure imgf000230_0006
'(ΖΗ l79S9lC/900Zdf/X3d LZZ
Figure imgf000231_0001
収率： 84%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.31 (3H, t, J=7.0Hz), 1.43 (3H, d, J=6.5Hz), 2.16 -2.28 (IH, m), 2.30—2.39 (IH, m), 2.33 (3H, s), 2.70-2.78 (IH, m), 2.87-2.96 (IH, m), 3.40 (IH, d, J=13.5Hz), 3.45-3.58 (2H, m), 3.86—3.97 (IH, m), 4.18—4.30 (IH, m), 4.28 (2H, q, J=7.0Hz), 4.62 (2H, s), 6.65 (IH, s), 6.75—6.82 (2H, m), 7.48-7.60 (2H, m), 7.84 (IH, s).
実施例 313
[化 603]
Figure imgf000231_0002
収率： 86%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.02 (3H, t, J=7.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 1.57-1 .78 (2H, m), 2.30-2.33 (IH, m), 2.34 (3H, s), 2.48-2.60 (IH, m), 2.78-2.90 (IH, m) , 3.17 (IH, d, J=13.5Hz), 3.37-3.58 (2H, m), 3.62—3.73 (IH, m), 3.79—3.88 (IH, m), 3.95 (IH, d, J=13.5Hz), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.61 (2H, s), 6.63 (IH, s), 6.76 (IH, s), 6.78 (IH, s), 7.51 (IH, d, J=8.5Hz), 7.55 (IH, d, J=8.5Hz), 7.83 (IH, s).
実施例 314
[化 604]
Figure imgf000231_0003
収率： 85%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.02 (3H, t, J=7.5Hz), 1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.58-1 .78 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.05-2.15 (IH, m), 2.48—2.58 (IH, m), 2.79-2.89 (IH, m) , 3.23 (IH, d, J=13.5Hz), 3.42 (IH, dd, J=12.5, 8Hz), 3.47—3.56 (IH, m), 3.63—3.72 (IH, m), 3.80-3.90 (IH, m), 3.95 (IH, d, J=13.5Hz), 4.27 (2H, q, J=7Hz), 4.61 (2H , s), 6.63 (IH, s), 6.77 (IH, s), 6.78 (IH, s), 7.52 (IH, d, J=8.5Hz), 7.56 (IH, d, J=
Figure imgf000232_0001
[ 09^ ]
(s Ή ΐ) S8"Z '(ω Ή Z) SS'Z- SS'Z '(ZH ε·9 = f 'P Ή Z) LL'9 '(s Ή ΐ) S9'9 '(s Ή Z) ΐ9· '(ΖΗ Z'L = f Ή Z) SZ'f '(ZH S" ει = Γρ Ή ΐ) ε6·ε '(ζΗ 9 Ϊ 'οτ = ί 'ΡΡ 'Η Ϊ) ε8·ε '(ω Ή ΐ) 69·ε— 9·ε '(ω Ή ΐ) „·ε— 8ε·ε '(ζΗ 9 Ϊ '8"Ζ = f 'ρρ Ή ΐ) ΐ^ε '(ζΗ STT = f 'Ρ 'Η Ϊ) ζτ '(ω Ή ΐ) 98·
Figure imgf000232_0002
'(ω 'Η ΐ) %ζ-ζ-ζζ'ζ '(S 'Η ε) ζζ'ζ '(ω 'Η S9'i- εε·ΐ ' (ZH τι = η 'Η ε) ιε·ι '(ζΗ τι = η 'Η ε) 36 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%06: ¾Τ
Figure imgf000232_0003
[909^ ]
9ΐε圏第
"(S 'Ηΐ) S8"Z
Figure imgf000232_0004
'Ρ 'Ηΐ) 9S"Z '( zHS"8=f 'P 'Ηΐ) 2S" '(s Ήΐ) 8Z"9 '(s 'Ηΐ) 9Z"9 s 'Ηΐ) S9"9 s ΉΖ) W '(ZH0"Z= f 'b Ή2) SZ'f
Figure imgf000232_0005
'PP 'Ηΐ) S8T '(ω 'Ηΐ) IZ'S—
09·ε '(^ 'ΗΪ) 6 τ-8νζ '(ZHS'Z 'οτι=ί 'ΡΡ 'ΗΪ) ΐ^ε 'Wzi=i 'ρ 'ΗΪ) ζτ '(ω
'Ηΐ) 68"2-9Z"2 '(ω 'Ηΐ) 9'Z-WZ '(s Ήε) ΖΖ'Ζ '(ω 'Ηΐ) WZ-LZ'Z
Figure imgf000232_0006
'； Ή ε) ιε·ΐ '(ω 'Η ) 89'ni '(zH0"z=f '； Ήε) s6'o 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%09: ¾T
Figure imgf000232_0007
[S09 ]
•(s 'HI) S8"Z '(ZHS'8 l79S9lC/900Zdf/X3d 633
Figure imgf000233_0001
"S=f '； 'ΗΖ) 8ST '(ω Ή2) IV£- Z'£ '(ω 'Ηΐ) 88 — SZ '(ω 'Ηΐ) ZL'Z-WZ '(s Ήε) ΖΖ'Ζ '(ω 'Ηΐ) ΙΥΖ-ΐτΖ '(ω Ή2) 08·ΐ— S I '(zHS'9=f Ήε) οε·ΐ '(ω 'Ηΐ) fVl-0 Ζ '(zHO"Z=f 'Ρ Ήε) 36 '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 26 9 ： (εΐ αつ) Η顺— Ηΐ '%89: ¾ί
Figure imgf000233_0002
[609^ ]
6ΐε圏第
•(ΖΗ
Figure imgf000233_0003
'PP 'Ηΐ) ΖΖ' L 'Ηΐ) 8Z"9 '(s 'Ηΐ) 9Ζ-9 '(s 'Ηΐ) 29"9 '(s 'ΗΖ) Wf '(ΖΗΖ=Γ 'ΗΖ) SZ'f 'WZl=i 'Ρ 'Ηΐ) Ζ8·ε '(ZHS'9
Figure imgf000233_0004
τι=ί 'p 'ΗΪ) οε·ε '(^ 'ΗΪ) 98 — sz '(ω 'ΗΪ) ZVZ-Z^Z '(^ 'ΗΪ) WZ-ZZ'Z '(S 'Η
S) ZZ'Z '(ω 'Ηΐ) 08·ΐ— S9'I '(ω 'Ηΐ) %^\-W\ '(ω 'Ηΐ) S I— SS'I '(ΖΗΖ=Γ '； Ήε) 0 ε·ΐ '(zHs'9=f 'ρ Ήε) 36 '(zHs'9=f 'ρ Ήε) ΐ6 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%S8: ¾ί
Figure imgf000233_0005
[809^ ]
8ΐε圏第
•(s 'Ηΐ)，8·
Figure imgf000233_0006
'Ρ 'Ηΐ) 9S"Z '(
Figure imgf000233_0007
f 'b Ή2) 8
Figure imgf000233_0008
'ΡΡ 'ΗΪ) 8·ε '(ω 'ΗΪ) ζ∑τ- ΐ9·ε '(ω 'ΗΪ) 6 τ-∑νζ '(ZHS'Z 'οτι=ί 'ΡΡ 'ΗΪ) ΐ^ε '^Ηοτι=ί 'ρ 'ΗΪ) ·ε '(ω
'Ηΐ) 88"2-9 ·2 '(ω 'Ηΐ) WZ-WZ '(s Ήε) '(ω 'Ηΐ) ^Ζ-ΐτΖ '(zHO"Z=f '； Ή ε) ιε·ΐ '(ω Ή9) '(ZHO"z=f '； Ήε) ε6·ο 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '% 9: ¾Τ l79S9lC/900Zdf/X3d OSS
Figure imgf000234_0001
Figure imgf000234_0002
'P 'Ηΐ) 9Z'L '(s 'Ηΐ) 8Z"9 '(s 'HI) SZ'9 '(s 'Ηΐ) S9'9 '(s 'ΗΖ) Z9'f '(zHZ=f 'b 'HZ) SZ'f 'WZl=i 'P 'Ηΐ) 86T ' (ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) 08·ε— 69·ε '(ω 'Ηΐ) OS'S— 8 ·ε '(ω 'Ηΐ) Z'£-LV£ '(ZHS τι=ί 'ρ 'ΗΪ) 9ΐ·ε '(ω 'ΗΪ) 88 — sz '(ω 'ΗΪ) OL-Z-6 'Ζ '(s Ήε) εε-ζ '(ω 'Ηΐ) - '(zHz=f '； Ήε) ιε·ΐ '(zH9=f 'ρ Ήε) ·ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%86: ¾Τ
Figure imgf000234_0003
[Π9¾] ιζε圏第
•(s 'Ηΐ) S8"Z
Figure imgf000234_0004
'P 'Ηΐ) TS"Z '(s Ήΐ) 6Γ9 ' (s 'Ηΐ) ZZ"9 '(s Ήΐ) ε9·9 '(s 'ΗΖ) Wf
Figure imgf000234_0005
'b 'ΗΖ) SZ'f 'P 'Ηΐ) Z8" ε '(ZHS'S 'ετ=Γ 'pp 'HI) 6 T '(ω 'Η 9·ε— 09·ε '(ZHS'9 'ετ=Γ 'ρρ 'ΗΪ) ΖΥΖ '(ZHS τΐ=ί 'Ρ 'Ηΐ) ΖΖτ '(ω 'Ηΐ) 88 — '(^ 'Ηΐ) ^ Z-WZ '(^ 'Ηΐ) 9 — '(s Ή S) '(ω 'Ηΐ) 08·ΐ— S9'I '(ω 'Ηΐ) SS'I— '(ω 'Ηΐ) S I— Γΐ '(ΖΗΖ=Γ '； Ήε) ΐ ε·ΐ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 36 '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 26 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%S8: ¾ί
Figure imgf000234_0006
[0ΐ9^ ] οζε圏第
•(zH0"2=f 'Ρ 'Ηΐ) WL '(ΖΗ0·8=1" 'Ρ 'Ηΐ) ΖΥ I '(ZHO'S Ό"8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) Ζτΐ '(s 'Ηΐ) 8Ζ-9 '(s 'Ηΐ) 9Ζ-9 '(s 'Ηΐ) 29"9 '(s 'ΗΖ) W l79S9lC/900Zdf/X3d
Figure imgf000235_0001
[3ΐ9^ ] 圏第
Figure imgf000235_0002
'P 'Ηΐ) 9Z'L '(ω 'ΗΖ) ZS'9 -SZ-9 '(s 'Ηΐ) 29"9 '(s 'ΗΖ) Wf '(zHO"Z=f 'b 'HZ) SZ'f '(zHS'SI=f 'P 'Ηΐ) βτ '(ω
'HI) 88·ε- ε '(ω 'ΗΙ) εζ·ε- ΐ9·ε '(ω Ήζ) zs's- 9ε'ε 'Wzi=i 'ρ 'ΗΙ) ζτ '(ω
'Ηΐ) SS'Z-LL-Z '(ω 'Ηΐ) S -Z-LVZ '(s Ήε) ΖΖ'Ζ '(ω 'Ηΐ) ^Ζ-^Ζ '(ω 'Η2) 08·ΐ— os'i '(zH0" =f Ήε) ιε·ΐ '(zHs- =f Ήε) ιο·ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%6 ： ¾Τ
Figure imgf000235_0003
•(ZH0'9=f 'P 'Ηΐ) SZ'Z
Figure imgf000235_0004
'P 'Ηΐ) LZ'L '(s 'Ηΐ) 8·9 '(s 'Ηΐ) 8Z •9 '(s Ήΐ) ZS'9 '(s Ή2) 09·， '(zH0"Z=f 'b 'ΗΖ) SZ'f '(ζΗ0·ΐΐ=ί" 'P 'ΗΖ) 68"S '(s 'HZ
) T
Figure imgf000235_0005
'(s Ήε) ζζ'ζ '(zH0"z=f '； Ήε) οε·ΐ '(zH0"9=f 'ρ Ή9) ζνι 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%sz: ¾τ
Figure imgf000235_0006
Ρ 'Ηΐ) LZ'L '(s 'Ηΐ) SZ"9 '(s 'Ηΐ) SZ"9 '(s 'Ηΐ) Ζ
Figure imgf000235_0007
Figure imgf000235_0008
'(s Ή ε) οε-2 '(ω Ή2) 80 — 96·ΐ '(ZH0"z=f '； Ήε) οε·ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%69: ¾Τ l79S9lC/900Zdf/X3d [8ΐ9^ ]
8ζε圏第
•(s 'Ηΐ) SS'8 '(ZHS'I 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) Z8"Z '(ZHS'I 'S"8=f 'PP ' Ηΐ) Z9"Z '(ω 'Ηΐ) WL-Z^L '(ω 'Ηΐ) ZY l~W I '(s 'Ηΐ) 08·9 '(s 'Ηΐ) ΖΖ·9 '(s 'Ηΐ) S9'9 '(s 'ΗΖ) Z9'f '(zHO"Z=f 'b 'HZ) SZ'f '(ω 'Ηΐ) ^ -ΙΥ '(ω 'Ηΐ) ^V -W '(ζ
Ηθ·εΐ=ί" 'ρ 'ΗΪ) zo'f '(^ 'ΗΪ) ζνζ-οζτ 'Wzi=i 'ρ 'ΗΪ) 9ΐτ '^Ηοτι=ί 'ρ Ήΐ ) τ '(ΖΗ3·ε 'ο i=f ' ρ 'ΗΪ) SS '(^ 'ΗΪ) 89 — ss Ήε) εε '(^ 'ΗΪ) ΖΖ'Ζ- oz'z '(zHO"z=f '； Ήε) ιε·ΐ '(ZH0"9=f 'ρ Ήε) ss'i 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%6 ： ¾T
Figure imgf000236_0001
[Ζΐ9^ ]
•(s 'Ηΐ) 9S"8 '(ZHS'I 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) Z8"Z '(^HS •I 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) Z9"Z '(ω 'Ηΐ) Z^L-Z^L '(ω 'Ηΐ) ZV L- L 'Ηΐ) 98·9 '(s 'HI ) 08·9 '(s 'Ηΐ) ZS-9 '(s 'ΗΖ) ΐ9· '(zH0"Z=f 'b 'HZ) LZ'f '(ω 'HZ) 8S^-92^ '(s 'HZ ) 8 T '(ζΗ0·εΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 96 '(zH0"ST=f 'Ρ 'Ηΐ) S6 '(ω 'ΗΖ) S8 — 89 '(s Ήε) ζζ'ζ '(zH0"z=f '； Ήε) οε·ΐ '(zH0-z=f 'ρ Ή9) en 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '% Ζ : ¾T
Figure imgf000236_0002
[9ΐ9^ ]
9ζε圏第
"(ω Ήε) WL-LZ'L '(ω
'ΗΖ) SS"Z-92"Z '(ZHS'I 'S"Z=f 'η 'Ηΐ) 8ΓΖ '(s Ήΐ) 8 9 '(s 'Ηΐ) Ζ·9 '(s 'Ηΐ) f9 •9 '(s Ή2) 09·，
Figure imgf000236_0003
f ' 'ΗΫ) wz '(s Ήε) z '(zH0"z=f '； Ήε) ez'i 9 ： (ει αつ) 顺- HI '%ιζ: ¾τ l79S9lC/900Zdf/X3d
Figure imgf000237_0001
Figure imgf000237_0002
[029^ ] 邈 ェ { ^ [ / - ΐ-ベ ( / - S - /— 、 ^ :^ crn^- 9)- - οεεί^¾ϊ第 [zzio
•(s 'Ηΐ) 6S'8 '(s 'Ηΐ) εΐ·8 '(s 'Ηΐ) 0Ζ- 'Ηΐ) 69· '(s Ήΐ) 98·9 '(s 'Ηΐ) 6Ζ •9 '(s Ήΐ) 8S.9 '(s Ή2) Z9'f
Figure imgf000237_0003
'ΗΖ) 9Z'f '(s 'ΗΖ ) 9∑τ '(ζΗ0·εΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 66 '(ζΗ0·εΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) S6 '(ω 'ΗΖ) 6 -2-S9"2 '(s Ήε)
Z '(zH0"Z=f '； Ήε) 62"ΐ '(zH0"9=f 'Ρ 'Η9) 3Γΐ 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%IS: ¾ί
Figure imgf000237_0004
[6ΐ9^ ]
Xs 'Ηΐ) WS '(ΖΗ0 =1" 'Ρ
'Ηΐ) S8"Z
Figure imgf000237_0005
'ΡΡ 'Ηΐ) OS'Z 'Ηΐ) 98·9 '(s 'Ηΐ ) 6 9 Xs 'Ηΐ) 99·9 Xs 'ΗΖ) ΐ9· '(zHO"Z=f 'b 'ΗΖ) LZ'f '(ω 'ΗΖ) ^ -W '(s 'HZ ) 8 Τ '(ζΗΟ·εΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) Z6"2 '(zHO"ST=f 'Ρ 'Ηΐ) S6 '(ω 'ΗΖ) WZ-L^Z '(s Ήε) ζζ'ζ '(zHO"z=f '； Ήε) οε·ΐ '(zH0"9=f 'ρ Ή9) en 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '% Ζ: ¾ί
Figure imgf000237_0006
l79S9lC/900Zdf/X3d 1783 エステル 0.33g(0.834mmol)、水酸化リチウム 0.04g(0.831mmol)及び THF8mlの混合物 を室温下で 5時間撹拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去した後、残渣にブロモ酢 酸ェチル 0.14ml(l .26mmol)、 炭酸セシウム 0.41g(l .26mmol)及び無水 Ν,Ν-ジメチル ホルムアミド 4mlをカ卩え、室温下 17時間撹拌した。反応液に水及び酢酸ェチルを加え 抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、 4-{[4-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]メチ ル}フエノキシ酢酸ェチルを無色油状物として 0.35g (93%)得た。
^-NMRCCDCl ): δ 1.31 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.55 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.50 (2H, s),
3
3.62 (4H, t, J = 5.1 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.66 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.26 (4H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例 331
3-クロ口- 5-{[4-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]メチル }フエノ キシ酢酸ェチルの製造
[化 621]
Figure imgf000238_0001
3-クロ口- 5-[4-(2-メトキシメトキシ -3-メチルベンジル)ピぺラジン- 1-ィル]ベンゾチア ゾール 0.15g (0.346mmol)、 4N塩酸/ジォキサン溶液 8.5mlの混合物を 60°Cで 2時間 撹拌した。空冷後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にブロモ酢酸ェチル 0.05ml(0.45 lmmol)、炭酸セシウム 0.50g(1.56mmol)及び無水 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 3mlをカロえ 、室温下 17時間撹拌した。反応液に水及び酢酸ェチルを加え抽出した後、有機層を 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2： 1)で精製し、 3-ク 。 呦^
Figure imgf000239_0001
εε圏第
•(ZH
Figure imgf000239_0002
'PP 'Ηΐ) ZZ'L 'P
'Ηΐ) ΐΓΖ '(ω 'ΗΖ) 06"9-28"9 '(s 'ΗΖ) OS '(ω 'H LV -Z^ '(ω 'ΗΖ) '
(s Ήε)
Figure imgf000239_0003
Figure imgf000239_0004
εεε圏第
•(ZHO
Figure imgf000239_0005
'P 'Ηΐ) Zf
•Z '(ZHO
Figure imgf000239_0006
'Ηΐ) ZVL '(s 'Ηΐ) 98·9 'P 'HI
) S8"9
Figure imgf000239_0007
'
(ω 'HS) 96·ΐ— '(s Ήΐ) S9"T '(ω 'ΗΖ) OS'I— ΐε·ΐ 9 •Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '% 8: ¾ί
Figure imgf000239_0008
。 呦^
Figure imgf000239_0009
Ζ££\ Μ [εειο]
(ZH VZ = f 'PP 'Ηΐ) SS"Z '(ZH Z"8 = f 'P
HI) Wl '(ΖΗ Ζ·8 'VZ = f 'PP 'Ηΐ) WL '(^H S'l = f ^ 'Ηΐ) 66·9 '(s 'Ηΐ) 8·9 '(ΖΗ
3"ΐ = f 'Ηΐ) Z8"9 '(s Ή2) W '(ΖΗ 6·9 = f 'Η2) 82"^ '(ΖΗ Γ3 = f Ή^) S9T
'(s Ή 6 ·ε '(ζΗ re = f '； 'Η ) 9s '(ΖΗ 6·9 = f '； Ήε) ιε·ΐ 9 :(¾αつ) Η顺— ΗΤ
°-Μ (% ζ) Hvo ^^mw ^^
^：,ェ { ^ [ / - ΐ-ベ έ ( / - S - /— 、 ^ :^ crn^- 9)- S- cm
l79S9lC/900Zdf/X3d 983
Figure imgf000240_0001
収率： 96%, H- NMR(CDCl ); δ 1.34-1.52 (2H, m), 1.77-1.97 (5H, m), 2.21 (3H, s)
3
, 3.08-3.22 (2H, m), 3.72 (2H, s), 4.01—4.19 (4H, m), 6.75—6.81 (2H, m), 7.13 (IH, d, J=7.5Hz), 7.23 (IH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.42 (IH, d, J=8.5Hz), 7.55 (IH, d, J=2.0 Hz).
[0134] 実施例 335
3-{2-[l-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]エトキシ }安息香酸の 製造
[化 625]
Figure imgf000240_0002
3-{2-[1-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]エトキシ }安息香酸 ェチル 0.30g(6.671mmol)、 2N-水酸化ナトリウム水溶液 1.5ml及びメタノール 3mlの混 合物を 60°Cで 1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水及び 2N塩酸水溶 液を加え、中性とした。析出結晶を濾取し、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄後 3-{2-[1-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]エトキシ }安息香酸を 無色結晶として 0.26g(93%)得た。
1H-NMR(DMSO-d ): δ 1.20-1.39 (2Η, m), 1.66-1.93 (5H, m), 3.10-3.26 (2H, m), 3
6
.94-4.16 (4H, m), 7.20 (IH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.27 (IH, d, J=8.5, 2.0Hz), 7.36-7.4 7 (3H, m), 7.52 (IH, d, J=7.5Hz), 7.89 (IH, d, J=2.0Hz).
[0135] 以下、実施例 335と同様の方法により実施例 336〜489に記載の化合物を得た。
実施例 336
[化 626]
Figure imgf000240_0003
収率： 18%, H-NMR(DMSO-d ): δ 1.68-1.84 (2Η, m), 2.00—2.15 (2H, m), 3.50-3.6 Ζ
Figure imgf000241_0001
ρρ 'ΗΪ) oz'L '(^ Ήζ) er^-oo^ '(zH9=f 'Ρ 'ΗΖ) ζβτ '(ω Ήζ) osx-ers '(ω 'ΗΪ) e rs— οο '(ω Ήζ) S6'i- 08'ΐ '(ω Ήζ) os'i- οε'ΐ 9 -(p-osna) n -H. '% 8: ¾τ
Figure imgf000241_0002
6εε圏第
"(sjq 'Ηΐ) 05'Zl
Figure imgf000241_0003
'Ηΐ) LVL
Figure imgf000241_0004
'PP 'Ηΐ) LZ'L 'Ρ 'Ηΐ) ΟΓΖ
' 'Ηΐ) 86·9 '(ω 'ΗΖ) Sr^-OO^ '(ΖΗ9=Γ 'Ρ 'ΗΖ) WZ '(ω 'ΗΖ) OST-OFS '(ω 'Ηΐ) 0 S — 00 '(ω 'Η 00 — S8'I '(ω 'Η SS'I— SS'I 9 :( OSWd) Ν— Ητ '% 8: ¾ί
Figure imgf000241_0005
[829^ ]
8εε圏第
Xs 'Ηΐ) 6
2"2ΐ '(ZHS
Figure imgf000241_0006
'Ρ 'Ηΐ) 'Z' HS ' S'8=1"'PP'HI) 6ΖΊ '(ω Ή ΐ) SZ'L-eVL '(ω Ήε) 86·9— 08·9 '(ω 'Ηΐ) '(ω 'Η S6"S-8 T '(ω 'Η
9·ε— ε '(ω 'Η srs— οο '(^ 'Η ε8·ΐ— 99·Ϊ 9 -(p-osna) n -H. '%zs: ¾τ
Figure imgf000241_0007
ζεε圏第
•(ΖΗΟ =1" 'Ρ 'Ηΐ) Ϊ6"Ζ '(ω Ή2)
Figure imgf000241_0008
'Ρ 'Ηΐ) ΖΥ L '(ω Ή Ζ) 6S"Z-92"Z '(ω 'Ηΐ) SVL-ZVL '(ω 'Ηΐ) ΐ8· 89· '(ω 'ΗΖ) Ζ6τ~8∑τ '(ω 'Η l79S9lC/900Zdf/X3d 883 [εε9^ ]
Figure imgf000242_0001
S"8=f 'P 'Ηΐ) ZVL '(ω Ήε) 0£'L- Z'L '(ZHS 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) fZ'L '(ω 'Ηΐ) SFZ-SO" z '(ω Ήζ)
Figure imgf000242_0002
'Ρ 'HS) SS'Z '(ω
) SO - '(ω 'Ηΐ) 06"ΐ-0Ζ·ΐ '(ω 'Η2) 8 ·ΐ- θε·ΐ 9 •Πθαθ)Η Ν-Ηΐ ¾ί
'。 nSn
H U
Figure imgf000242_0003
"(sjq 'Ηΐ) 0 ·εΐ
Figure imgf000242_0004
'P 'Ηΐ) 88"Z '(s Ήΐ) C8" 'P 'HI) SZ"Z
Figure imgf000242_0005
' PP 'Ηΐ) OL'L '(ω 'ΗΖ) 0Γト S6'S '(ω 'ΗΖ) Z'£-0V£
Figure imgf000242_0006
'Ρ 'ΗΖ) Ζ0'£ '(ω 'ΗΖ) S 0 - 06·ΐ '(ω 'Ηΐ) 06'ΐ- ΟΖ'ΐ '(ω 'Η S 'I- OS'I 9 :( OSW I) 顺— Ητ '%88: ¾ί
Figure imgf000242_0007
[τε9^ ] ε圏第
Figure imgf000242_0008
'Ρ 'Ηΐ) 68·
'(ZH8=f 'Ρ 'ΗΖ) LS'L
Figure imgf000242_0009
'PP 'Ηΐ) SZ'L 'P 'ΗΖ) 00"Z '(ω 'ΗΖ) fVf-Wf '(zHS'9=f 'P 'ΗΖ) 96·ε '(ω 'ΗΖ) '(ω 'Ηΐ) 0 s — οο '(ω Ήζ) S6'i- S8'i '(ω Ήζ) os'i- οε'ΐ 9 -(p-osna) n -H. '%6S: ¾τ
Figure imgf000242_0010
[0S9^ ] ο ε圏第 l79S9lC/900Zdf/X3d 683
Figure imgf000243_0001
[9S9^ ]
9 ε圏第
•(ΖΗΟ
=f 'P'HT)88" '(ra'H2)e^- '(ZHS"8=f 'Ρ 'Ηΐ) OVL '^ΗΟ'Ζ 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) LZ'L '(ΖΗ0
•8=1" 'p 'ΗΪ) Z'L '(ZH0"9=f ' Ήζ) 60· '(^ Ήζ) 80· 96·ε '(ω Ήζ) ζτ~ζιτ '(s Ηε)
Figure imgf000243_0002
9 :(9ρ— oswa) Ν— Ητ '%SZ: ¾ί
Figure imgf000243_0003
[SS9 ]
9 ε圏第
Figure imgf000243_0004
I) LZ'L '(zH0"6=f 'P ΉΖ) S0"Z '(ΖΗ0·9=1" ' 'HZ) ZVf '(ω 'ΗΖ) 80· 80·ε '{^ΉΖ) 9 S'S— 0ΐ·ε '(ω Ή3) 26"T-89"T '(ω 'ΗΖ) 6ε·ΐ— 0Π 9 :( OS ) Ν— H %S8: ¾ί
Η¾0- 、 η
、 、cr へ」 ε圏第
•(jq 'Ηΐ) SS ΐ '(ΖΗ0 =f '
Ρ 'Ηΐ) 88· '(ZH 'P ' HI) OVL '(ZHO
Figure imgf000243_0005
'HI
) 66·9 '(zH0"9=f ' Ήζ) or '(^ Ήζ) o^-s6T '(ω Ήζ) ζζτ-βοτ '(ω Ήε) W\-
8Ζ-ΐ '(ΖΗ0·9=1" 'ΗΖ) \L-\ '(ω 'ΗΖ) 8ε·ΐ— 9 :( OSWa) 顺— Ητ '%88: ¾ί
Η
Figure imgf000243_0006
l79S9lC/900Zdf/X3d 0173 収率： 78%, H-NMR(DMSO-d ): δ 1.18—1.38 (2H, m), 1.64—1.91 (5H, m), 3.11—3.2
6
4 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.96—4.07 (4H, m), 6.78-6.87 (3H, m), 7.21 (IH, t, J=7.5H z), 7.27 (lH,dd,J=8.5,2.0Hz),7.40(lH, d, J=8.5Hz), 7.88 (IH, d, J=2.0Hz), 12.31 (1 H, brs).
実施例 347
[化 637]
Figure imgf000244_0001
収率： 84%, H— NMR(DMSO— d ): δ 1.19- 1.39(2H, m), 1.64-1.92(5H,m), 3.09—3.28 (
6
2H, m), 3.47 (2H, s), 3.95-4.10 (4H, m), 6.80 (2H, d, J=8.5Hz), 7.15 (2H, d, J=8.5 Hz) ,7.27 (IH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.40 (IH, d, J=8.5Hz), 7.88 (IH, d, J=2.0Hz). 実施例 348
[化 638]
Figure imgf000244_0002
収率： 35%, H- NMR(CDCl ); δ 1.18-1.37 (2H,m), 1.68-1.91 (5H,m),2.77 (2H,t,J=7
3
•5Hz), 3.09— 3.43(4H, m), 3.94—4.06 (4H, m), 6.71—6.83 (3H, m), 7.16 (IH, t, J=8.0 Hz), 7.27 (IH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.40 (IH, d, J=8.5Hz), 7.88 (IH, d, J=2.0Hz). 実施例 349
[化 639]
Figure imgf000244_0003
収率： 27%, H-NMR(DMSO-d ): δ 1.18-1.42 (2H, m), 1.68-1.94 (5H, m), 2.47 (2H
6
, t, J=7.5Hz), 2.80 (2H, t, J=7.5Hz), 3.10-3.23 (2H, m), 3.96-4.10 (4H, m), 6.84 (1 H, t, J=7.5Hz), 6.96 (IH, d, J=7.5Hz), 7.12-7.21 (2H, m), 7.27 (IH, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.40 (IH, d, J=8.5Hz), 7.88 (IH, d, J=2.0Hz), 12.09 (IH, s).
実施例 350 [化 640]
Figure imgf000245_0001
収率： 27%, H-NMR(DMSO-d ): δ 1.14-1.31 (2Η, m),1.50- 1.61(2H,m),1.64- 1.86(
6
3H, m), 2.96-3.22 (4H, m), 3.93—4.03 (2H, m), 7.23-7.36 (3H, m), 7.39 (IH, d, J=8 • 5Hz), 7.67 (IH, d, J=7.0Hz), 7.81 (IH, s), 7.88 (IH, d, J=2.0Hz).
実施例 351
[化 641]
Figure imgf000245_0002
収率： 72%, H-NMR(DMSO-d ): δ 1.12—1.32 (2H, m), 1.50—1.63 (2H, m), 1.64—1.8
6
7 (3H, m), 2.95-3.06 (2H, m), 3.07-3.22 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.92-4.08 (2H, m), 4.05 (IH, d, J=2.0Hz), 7.17-7.31 (4H, m), 7.39 (lH,d,J=8.5Hz), 7.87 (IH, d, J=7.5 Hz), 12.36 (IH, brs).
実施例 352
[化 642]
Figure imgf000245_0003
収率： 65%, H- NMR(CDCl ); δ 1.33 (2H, m), 1.73-1.90 (5H, m), 2.31 (3H, s), 3.14
3
(2H, t, J=12.6Hz), 3.58 (2H, s), 4.01 (2H, t, J=5.7 Hz),4.11(2H,d,J =14.1Hz), 6.65 (2H, s), 6.70 (IH, s), 7.23 (IH, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.43 (IH, d, J=8.4Hz), 7.54 (IH, d, J=2.1Hz)
実施例 353
[化 643]
Figure imgf000245_0004
収率： 90%, H-NMR(DMSO-d ): δ 1.23—1.36 (2H, m), 1.72-1.87 (5H, m), 2.07 (3H
6
, s), 3.15-3.23 (2H, m), 3.56 (2H, s), 4.01 (4H, t, J=5.7Hz), 6.77 (IH, d, J=8.1Hz), 6.87 (IH, d, J=8.1Hz), 7.07 (IH, t, J=8.1Hz), 7.28 (IH, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.40 (IH , d, J=8.7 Hz), 7.89 (IH, d, J=2.1Hz).
実施例 354
[化 644]
Figure imgf000246_0001
収率： 65%, H-NMR(DMSO-d ): δ 1.20—1.35 (IH, m), 1.65-1.90 (6H, m), 3.10—3.2
6
5 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.95—4.15 (4H, m), 6.75—6.85 (IH, m), 7.10 (IH, dd, J=8, 3 •5Hz), 7.14 (IH, d, J=8Hz), 7.24 (IH, dd, J=8.5, 2Hz), 7.40 (IH, d, J=8.5Hz), 7.88 (IH, d, J=2Hz), 12.34 (IH, brs).
実施例 355
[化 645]
Figure imgf000246_0002
収率： 36%, H-NMR(DMSO-d ): δ 1.20—1.39 (2H,m),1.66- 1.93(5H,m),3.08- 3.23 (
6
2H, m), 3.40 (2H, s), 3.94-4.13 (4H, m), 6.76-6.84 (IH, m), 7.06 (IH, s), 7.23-7.3 2 (2H, m), 7.36-7.43 (IH, m), 7.87 (IH, d, J=2.0Hz).
実施例 356
[化 646]
Figure imgf000246_0003
収率： 59%, H-NMR(DMSO-d ): δ 1.17—1.37 (2H, m), 1.62—1.91 (5H, m), 3.09—3.2
6
5 (2H, m), 3.34(2H, s), 3.92-4.07 (4H, m), 6.75 (IH, dd, J=8.5, 3.0Hz), 6.92 (IH, d , J=3.0Hz), 7.21 (IH, d, J=8.5Hz), 7.27 (IH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.40 (IH, d, J=8.5H z), 7.88 (IH, d, J=2.0Hz).
Figure imgf000247_0001
[039^ ]
09ε圏第 Ήΐ ) ZVL '(ZHO'Z
Figure imgf000247_0002
'(ZHO'S=f '； 'Η ) I s's
Figure imgf000247_0003
'H ) wz 9 -(p-osna)un -H, '%os:揭
Figure imgf000247_0004
•(ZHS =f 'P 'Ηΐ) Ϊ6'Ζ '(ω Ήε) Z^L-WL '( w 'ΗΖ)
Figure imgf000247_0005
ZS •S
Figure imgf000247_0006
'； 'Η ) S9 9 :( OSWCI) N— HT 揭
Figure imgf000247_0007
8SS圏第
Figure imgf000247_0008
) T9'Z
Figure imgf000247_0009
'Ηΐ) SVL '(zHS'8=f 'P 'Ηΐ) ZVL '(ZHO 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) 62"
Figure imgf000247_0010
'H 93 Έ '(zHS'S=f 'ΗΖ) 08 '(zHS' =f 'Hf) 69 9 :( OSWa)腦 N- '%S9:
Figure imgf000247_0011
P9S9W900ZdT/13d "(sjq 'Ηΐ) ZS ΐ
Figure imgf000248_0001
'PP 'Ηΐ) 9Z'L
Figure imgf000248_0002
'Ρ 'Ηΐ) SO" 'Ηΐ) S8"9 '； 'Η2) £
O'f '(ω 'Η ） '(s Ή2) '(ω 'Η2) 20"S-S6"2 '(zHS"S=f '； 'Η2) 26"2 '(ω
'Η — SZ '(s Ήε) 60 '(ω 'Η S6"T-S8"T 9 :( OSW I) 顺— Ητ '%89： ¾ί
:0
Figure imgf000248_0003
ε9ε圏第
Figure imgf000248_0004
'Ρ 'Ηΐ) 88· '(ΖΗΖ·8=ί" 'Ρ Ή ΐ) 0VL '(ΖΗΓ2 'Ζ·8 =Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 92"Z '(zHS'Z=f 'Ηΐ) ΟΓΖ '(ω Ήε) S8'9— 89·9 '(ζ
Figure imgf000248_0005
' 'ΗΖ) Ζ8 ' (ω'Η - ε '(ω 'Η 6·ΐ— 88·ΐ 9 :( OSWa) 顺— Ητ '%SS: ¾ί
Figure imgf000248_0006
[2S9 ] 圏第
•(saq 'Ηΐ) OS ΐ '(s Ήΐ) qZ'S '(s 'ΗΖ) L 'L
Figure imgf000248_0007
'P 'HT)S0"Z '(s Ήΐ) 98·9 '(ζ
Figure imgf000248_0008
f ' 'Η 28"2 '(zHS=f ΉΫ) 89 '(s Ήε) ZVZ 9 :( OSWd) N— HT '% 9： ¾T
Figure imgf000248_0009
[ΐ39^ ] ΐ9ε圏第
•(ΖΗ0
Figure imgf000248_0010
'PP ' Ηΐ) 2·
Figure imgf000248_0011
'(ω 'ΗΖ) S
'(ω Ή3) 88·ΐ- 89·ΐ'(ω 'ΗΖ) 9ε·ΐ- 8ΐ·ΐ 9 :( OSWa) 顺— Ητ '%6S: ¾ί
l79S9lC/900Zdf/X3d 173 実施例 364
[化 654]
Figure imgf000249_0001
収率： 67%, H-NMR(DMSO-d ): δ 1.85—1.95 (2H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 2.93 (2H
6
, t, J=5.5Hz), 2.95-3.05 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.60—3.80 (4H, m), 4.12 (2H, t, J=5. 5Hz), , 6.83 (1H, dd, J=8, 1.5Hz), 7.07(1H, d, J=1.5Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 7.33 (1H, d, J=8Hz), 7.39 (1H, d, J=8.5Hz), 7.87 (1H, d, J=2Hz), 12.37 (1H, brs). 実施例 365
[化 655]
Figure imgf000249_0002
収率： 45%, H-NMR(DMSO-d ): δ 1.20—1.39 (2H, m), 1.65-1.94 (5H, m), 3.17—3.3
6
2 (2H, m), 3.99-4.12 (4H, m), 6.92—6.99 (1H, m), 7.23 (1H, t, J=7.5Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 8.21 (1H, s).
実施例 366
[化 656]
Figure imgf000249_0003
収率： 48%, H-NMR(DMSO-d ): δ 1.18-1.38 (2H, m), 1.63-1.94 (5H, m), 3.13—3.3
6
0 (2H, m), 3.32 (2H, s), 3.93—4.13 (4H,m), 6.70—6.85 (3H, m), 7.13 (1H, t, J=8.0Hz ), 7.49-7.60 (2H, m), 8.21 (1H, s).
実施例 367
[化 657]
Figure imgf000249_0004
収率： 82%, H-NMR(DMSO-d ): δ 1.17-1.42 (2H,m), 1.68-1.96 (5H, m), 3.13—3.3 [ΐ99^ ] ιζε圏第
•(ZH0'8=f 'P 'Ηΐ) 9ΓΖ '(ω Ήε) LVLS£'L '(ΖΗ0 •8=1" ' 'Ηΐ) Sr '(ΖΗ0 Ό"8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ)90·Ζ'(ω'Ηΐ)Ζ8·9— 08·9'(ω'Η )80· — 96·ε '(ω 'ΗΖ) LZ-Z-ZVZ'{^'m)Z^\-W\'{^'HZ) 6ε·ΐ— 6ΐ·ΐ 9 •Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%89: ¾ί
Figure imgf000250_0001
[099^ ] οζε圏第
Ηΐ) ZZ'S '(ω 'ΗΖ)
Figure imgf000250_0002
'Ρ 'Ηΐ) SS" 'Ρ 'Ηΐ) ΖΟ"Ζ '(ΖΗΟ Ό"8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) ε8·9 '(ω 'ΗΖ) 81^-90^ '(ω 'Η '(s 'ΗΖ) 9ST '(ω 'Η ·ε— 98 '(ω 'ΗΖ) S8 - S '(ω 'ΗΖ) 86·ΐ— 8·ΐ 9 :( OSW I) 顺— Ητ '%8 ： ¾ί
Figure imgf000250_0003
[639^ ] 69S圏第
'( 'Ηΐ) 9Ζ Ϊ Xs 'Ηΐ) ZZS '(ω 'ΗΖ) 09·Ζ— OS'Z '(ΖΗ0·8=1" ' 'Ηΐ) 6ΓΖ '(ω Ήε) 06·9— SZ'9 '(ω 'ΗΖ) 60· Ζ6·ε '(ω Ή^) 68·ε— 09·ε Xs 'ΗΖ) 19τ '(ω 'Η £ τ-Ζ8 '(ω 'ΗΖ) 18 - 89 '(ω 'ΗΖ) 00 - S8'I 9 :(9ρ- OSWa) 顺- '％ΖΖ: ¾ί
Figure imgf000250_0004
[839^ ] 89S圏第
Xs 'Ηΐ) IZS '(ω 'ΗΖ) WL-6VL
Figure imgf000250_0005
'Ρ 'Ηΐ) 8 τι '(S 'ΗΪ) mi '(ZHS'Z=1" 'ρ 'ΗΪ) Ϊ8·9 '(ω 'uf) 6ΐ· 36·ε '(s 'm)zvz '(ω 'ΗΖ) 0 l79S9lC/900Zdf/X3d LVZ
Figure imgf000251_0001
収率： 87%, H-NMR(DMSO-d ): δ 1.19-1.40 (2H,m),1.63-1.92(5H,m),3.10-3.27 (
6
2H, m), 3.51 (2H, s), 3.94-4.10 (4H, m), 6.77-6.86 (3H, m), 7.07 (IH, dd, J=8.5, 2. OHz), 7.20 (IH, t, J=7.5Hz), 7.44 (IH, d, J=2.0Hz), 7.76 (IH, d, J=8.5Hz), 12.33 (1 H, br).
実施例 372
[化 662]
Figure imgf000251_0002
収率： 36%, 'H-NMRCDMSO-d ): δ 1.20—1.39 (2H, m), 1.63-1.93 (5H, m), 3.12—3.2
6
8 (2H, m),3.53 (2H,s),3.95-4.12 (4H, m), 6.78—6.88 (3H, m), 7.13 (IH, dd, J=8.0, 1 .OHz), 7.20 (IH, t, J=7.5Hz), 7.31 (IH, d, J=8.0Hz), 7.39 (IH, dd, J=8.0, l.OHz), 1 2.31 (IH, s).
実施例 373
[化 663]
Figure imgf000251_0003
収率： 89%, H-NMR(DMSO-d ): δ 1.19-1.39 (2H, m), 1.65-1.93 (5H, m), 3.10—3.2
6
5 (2H, m), 3.96-4.09 (4H, m), 6.87—6.94 (IH, m), 7.20 (IH, t, J=8.0Hz), 7.31-7.48 (4H, m), 8.00 (IH, d, J=2.0Hz).
実施例 374
[化 664]
Figure imgf000251_0004
収率： 58%, H-NMR(DMSO-d ): δ 1.18-1.37 (2H, m), 1.63-1.91 (5H, m), 3.10—3.2 6 (4H, m), 3.92-4.07 (4H, m), 6.63—6.84 (3H, m), 7.08 (IH, t, J=8.0Hz), 7.31-7.42 (2H, m), 7.99 (IH, d, J=2.0Hz).
実施例 375
[化 665]
Figure imgf000252_0001
収率： 46%, H-NMR(DMSO-d ): δ 1.18-1.36 (2H, m), 1.61-1.90 (5H, m), 2.32 (3H
6
, s), 3.04-3.19 (2H, m), 3.39 (2H, s), 3.91—4.07 (4H, m), 6.72—6.86 (3H, m), 7.06 (1 H, d, J=8.5Hz), 7.16 (IH, t, J=8.0Hz), 7.31 (IH, d, J=8.5Hz), 7.53 (IH, s).
実施例 376
[化 666]
Figure imgf000252_0002
収率： 83%, H-NMR(DMSO-d ): δ 1.18—1.39 (2H,m),1.63- 1.92(5H,m),3.07- 3.24 (
6
2H, m), 3.52 (2H, s), 3.93-4.09 (4H, m), 6.77-6.78 (3H,m),7.10(lH,td,J=9.0, 2.5Hz ), 7.21 (IH, t, J=8.0Hz), 7.41 (IH, dd, J=9.0, 4.5Hz), 7.69 (IH, dd, J=9.0, 2.5Hz), 12.34 (IH, br).
実施例 377
[化 667]
Figure imgf000252_0003
収率： 51%, H-NMR(DMSO-d ): δ 1.18—1.35 (2H, m), 1.63—1.93 (5H, m), 3.09—3.2
6
6 (2H, m), 3.52 (2H,s), 3.95—4.13 (4H, m), 6.77-6.90 (3H, m), 7.20 (IH, t, J=8.0Hz ), 7.31 (lH,t,J=8.0Hz),7.43 (2H, t, J=8.0Hz), 7.48 (IH, d, J=8.5Hz),7.57 (lH,d,J=8. 5Hz), 7.66 (2H,d,J=8.0Hz), 8.07 (IH, s),12.31(lH,br).
実施例 378
[化 668] Z) SOT '(ω Ή3) ε6·ΐ- 39·ΐ'(ω 'ΗΖ) ΐνΐ-ΟΖ'Ι 9 :(9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ '%6 ： ¾ί
Figure imgf000253_0001
[ΐ 9^ ] ΐ8ε圏第
•(s 'Ηΐ) 9S"Z '(ω 'ΗΖ) LVL-0VL '(ω Ήε) S£'LSZ'L
Figure imgf000253_0002
'Ηΐ) 8ΐ· Ζ '(s Ήΐ) 80"Z '(zH0"Z=f 'Ρ 'Ηΐ) S8"9 '(ω 'Η2) ZVf '(ω 'Η9) U'S- SS'S '(ω 'Η ) 00 τ-LS'Z '(ω Ή2) Z^Z-Z Z '(ω 'Η S6'I— ε8·ΐ 9 :(9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ '%69: ¾ί
Figure imgf000253_0003
[0Ζ9^ ]
08ε圏第
•(s 'Ηΐ) 8S-Z
(ω Ή2)
Figure imgf000253_0004
'Ηΐ) 60"Ζ '( ZHS'I Ό"8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 8·9 '(ω 'Η2) 9ΐ· -90· '(ω'ΗΖ)66·ε— 98'S'(S'H 9S'S '(ω 'H2 ) εΐ·ε- ' (ω'Η3)06·ΐ- 89·ΐ'(ω'Η \Υ\-ΖΖ 9 -(P-OS Q) -H. '%9 ： ¾ί
Figure imgf000253_0005
[699^ ]
Xs 'Ηΐ) 0£ Ι Xs 'Ηΐ) 83· '(ω 'ΗΖ) O^L-fVL '(ω 'ΗΖ) WL-1 S" '(ω 'Η 92"Ζ-9ΓΖ '(ω Ήε) 06·9— 8Γ9 '(ω Ή^) 0ΐ· 98·ε '(s 'ΗΖ) SST '(ω 'Η2 ) ΐ·ε— 86 ' (ω'Η3)ΐ6·ΐ— 9·ΐ'(ω'Η 0 ·ΐ— 6ΐ·ΐ 9 -(P-OS Q) -H. '%ΖΖ: ¾ί
Figure imgf000253_0006
l79S9lC/900Zdf/X3d 093 [3 9^ ]
98ε圏第
Figure imgf000254_0001
'S'8=f 'PP 'Ηΐ) τΐ '(ω Ήε) 88·9— 0Γ9 '(wq 'Ηΐ) 6Γ9 '(ΖΗ3=Γ 'H^)29"S'(S 'ΗΖ) ST 'Η ) S9 '(s Ήε) ΖΖ'Ζ '(s 'Η9) 09·ΐ 9 ·( ϋα )Η顺- Ητ '%89 ¾ί
Figure imgf000254_0002
8ε圏第
Figure imgf000254_0003
'S'8 =f 'PP'HT)82"Z'(s'HT)00"Z'(s Ήΐ) S9"9 '(s 'Ηΐ) 6S'9 '(s 'HZ) LVf '(ω Ή^) 09·ε— OS τ '(s Ήζ) wz
Figure imgf000254_0004
9 :(9ρ— oswa) 顺— ΗΤ ? Φ
Figure imgf000254_0005
ε8ε圏第
Figure imgf000254_0006
'P 'Ηΐ) OZ'L 'P Ή I) Z0"Z '(s Ήΐ) 89·9 '(zH0"8=f 'P 'Ηΐ) 6S'9 '(ω 'HZ) 20^-98"S '(^ 'H WZ-LVZ
'(s Ήζ) οε·ε '(ω 'Η9) wz-z z '(^ Ήε) εο — 88·ΐ ： (ει αつ) Η顺- HI ¾Τ
Figure imgf000254_0007
圏第
•(s 'Ηΐ) 6Z'Zl
Figure imgf000254_0008
'； 'Η2)S"Z '(ω Ήε) 2S"Z-9FZ '(ω Ήε) Ζ8·9— 9Γ9 '(ω Ή^) 0ΐ·ト 06·ε '(s Ή2) CSX '(ui 'Η l79S9lC/900Zdf/X3d 1-93 H9)∑ τ-9νζ '(zHO"S=f Ή^) 09 '(s Ήε) 6Ζ'Ζ 9 ： (αοεαθ)Η Ν-Ηΐ '%6S ¾ί
Figure imgf000255_0001
[8Ζ9^ ]
88ε圏第
•(s 'Ηΐ) ZZ'S '(s Ή2) SS'Z '(ω 'ΗΖ) S9'9- 8S'9 :(s 'Ηΐ) '(s Ή2) W '(ω Ή^) S8"S-eS"S '(s Ή2) '(ui Ή2) S8'S— ( 'S '(ω
H S9 - ss '(s Ήε) '(ω Ήζ) oo — S8'i 9 -(p-osna) n -H. '%86 ¾ί
Figure imgf000255_0002
-(mvz=i 'P 'Ηΐ) 98
•Ζ '(ΖΗΖ·8=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 6£Ί '^ΗΓΖ '0·6=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) 9ΖΊ '(s 'Ηΐ) 0 9 '(s 'Ηΐ) S9"9 '(s 'Ηΐ) 8S"9 '(s Ή2) 93^ '(ω Ή^) 0ΖΤ-89Τ '(s 'ΗΖ) SST '(ω 'ΗΖ) L Z-WZ 2ΗΖ' =ί 'ΗΖ) 09 '(s Ήε) ΖΖ'Ζ '(ω ΉΖ) 6·ΐ— 68·ΐ 9 :( OSW I) 顺— Ητ '%96 ¾ί
Figure imgf000255_0003
[9Ζ9^ ]
98ε圏第
•(s 'Ηΐ) fZ
•8 '(s 'ΗΖ) S- '(s'HW9'(s'HT) ΐ9·9 '(s'HI)SS'9'(s'H 0r (zHS'S=f'VH Ζ9
(s Ήζ) zvz
Figure imgf000255_0004
9 -(p-osna) n -H. '% 9 ¾τ
Figure imgf000255_0005
l79S9lC/900Zdf/X3d 393 "(sjq 'Ηΐ) Οζ'ΖΙ '(s Ήΐ) ZZ'S '(s 'HZ) 9S"Z
Figure imgf000256_0001
'P Ή I) S8"9 '(s 'Ηΐ) 08·9 '(s 'ΗΖ) 89·， '(zHS'SI=f 'P 'HI) 88T '(zH6=f 'P 'Ηΐ) Ζ8 '(ω 'HI) '(ω Ήε) oex-ers '(ω 'Ηΐ) 08 — 89 '(ω 'Ηΐ) S9 — SS '(ω Ή ΐ) os's- os's '(s Ήε) LVZ '(ZH9=f 'p Ήε) επ g :(9P- oswa) 顺- HI '%98 ¾T
Figure imgf000256_0002
[ΐ89^ ] ΐ6ε圏第
•(SJ 'Ηΐ) θτΐ '(s 'Ηΐ) fZ'S '(s ΉΖ) 9S'Z '(zH8=f ' 'Ηΐ) τΐ '(^ ΉΖ) S6'9— 06·9 '(ΖΗ 8=1" 'Ρ 'Ηΐ) 8Ζ-9 '(s 'ΗΖ) 39^ '(ζΗ^ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) S6T '(ΖΗΠ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) S8T '(ω 'Ηΐ)
'(ω 'ΗΪ) os's— ss's '(ω Ή2) οε·ε— srs '(ω 'ΗΪ) Z^Z-O Z '(ω 'ΗΪ) ors — 8S '(ω 'ΗΪ) εε·ζ-8Γ2 '(ζΗ9=Γ 'ρ Ήε) en g :(9Ρ- oswa) 顺- HI '%Ζ6 ¾T
Figure imgf000256_0003
[089^ ]
06ε圏第
Figure imgf000256_0004
(P (Ηΐ) LZ'L ((s (Ηΐ) ((s (Ηΐ) Ζί •9 ((s (Ηΐ) Ζ9·9 ((s 'ΗΖ) ( ( 'H ) S6"S-Z9"S ((s 'ΗΖ) S9"S ( ( 'ΗΖ) WZ-WZ
^ (H2) WZ-WZ ((s (HS) LZ'Z ^ 'ΗΖ) 2Γ2-86" ΐ 9 ： (dOS Iつ) WN— Ηΐ (%Ζ睡？ φ
Figure imgf000256_0005
[6Z9^ ]
68ε圏第
Figure imgf000256_0006
'(s Ήΐ) TF '(ZHS" =f ^ ΉΖ) ££'L '(zHS"Z=f 'Ηΐ) I Z'L '(s 'ΗΖ) SZ'9 '(s 'Ηΐ) 69·9 '(s 'ΗΖ) 9£'f '(ω ' l79S9lC/900Zdf/X3d 893 96ε圏第
•(sjq Ήΐ) WZ\ '(s 'Ηΐ) fZ'S '(s 'ΗΖ) L^L '(s ' Ζ) 9Γ9 '(s 'HI) SS'9 '(s Ή¾ ΐ9· '(ω 'ΗΖ) S6'S— 08·ε '(s 'ΗΖ) IL'£ '(ω 'ΗΖ) V£- 6'Z '(ω Ή Ζ) 08 — ( '(s Ήε) Ζ'Ζ '(ΖΗ9=Γ 'Ρ 'Η9) W\ 9 :(9Ρ- OSW I) 顺- Ηΐ '%S8 ¾ί
Figure imgf000257_0001
[ 89 ] ] 圏第 •(s 'Ηΐ) S6 ΐ '(ΖΗ
Figure imgf000257_0002
'ΡΡ 'Ηΐ) SZ'L '(s 'ΗΖ) 9Z"9 '(s 'Ηΐ) SS'9 '(s Ή2) ΐ9· '(ω Ή2) '(s 'ΗΖ) IL'£ '(ω 'Η2) 0V£- 6'Z '(ω Ή
2) 08 — 09 '(s Ήε) Ζ'Ζ '(ΖΗ9=Γ 'Ρ 'Η9) εθ·ΐ 9 :(9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ ¾ί
Figure imgf000257_0003
ε6ε圏第
•(sjq Ήΐ) 6 ΐ '(s '
Ηΐ) fZ'S '(ω 'ΗΖ) 6S'Z— SS'Z '(s Ήΐ) SZ'9 '(s 'Ηΐ) 0Γ9 '(s 'Ηΐ) ΐ9·9 '(s 'HZ) Z9'f '
(ω Ήε) 28·ε— ors '(ω Ήε) oex-ors '(ω Ήΐ) z-Q z '(ω Ήΐ) S9's— ss '(s Ή ε) 92"2
Figure imgf000257_0004
'Ρ Ήε) fvi 9 :(9Ρ- oswa) 顺- HI '%98 ¾Τ
Figure imgf000257_0005
圏第 l79S9lC/900Zdf/X3d V Z [889^ ]
86S圏第
•(s 'Ηΐ) WL
Figure imgf000258_0001
'P 'HI) SS'Z '(s Ήΐ) WL '(s Ήΐ) 08·9 '(s 'Ηΐ) S9"9 '(s 'HZ) S9' '(zHST=f 'P 'Ηΐ) ZZ'f '( ω Ήε) '(ω 'ΗΪ) ζζ·ε- 39·ε
Figure imgf000258_0002
'ρ 'ΗΪ) sex '(ω Ήε) οο·ε- 08 '(s '
HS) SZ'Z '(ω 'Η S8"T-29"T '(zHS'Z=f '； Ήε) Ζ6 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%S8 ¾ί
Figure imgf000258_0003
[ 89^ ]
Ζ6ε圏第
•(s 'Ηΐ) fZ'S '(s 'HZ
) 9S'Z '(s Ήΐ) 0Γ9 '(s 'Ηΐ) Ζ9·9 '(s 'Ηΐ) 8S'9 '(s 'HZ) SZ'f '(ω 'Ηΐ) ZZ^-^V '(ZH e-n=f 'p 'HI) wz '(ω Ήε) 9s's— οε·ε 'Woi=i 'p 'HI) 06 'Woi=i 'p 'HI)
ZUZ '(ω 'HS) OS — 90 '(zHS'9=f 'P Ήε) Γΐ 9 :(9P— OS ) 顺— HI '%9 ¾ί
Figure imgf000258_0004
[989^ ] 96S圏第
"(sjq 'Ηΐ) 00'£l
Figure imgf000258_0005
'Ρ 'Ηΐ ) 0VL '(ΖΗ2 'S'8=f 'ΡΡ 'Ηΐ) 92" 'Ηΐ) SZ-9 '(s 'Ηΐ) 0Ζ-9 '(s 'Ηΐ) ΐ9·9 '(s 'ΗΖ) 0 9·， '(ω 'Ηΐ)
Figure imgf000258_0006
'Ρ 'Ηΐ) TST 'Ρ
'ΗΙ) ετ '(ω 'ΗΪ) ζτ-οζτ '{ z\=[ 'ρ 'ΗΪ) 88 '(ζΗΠ=Γ 'Ρ 'ΗΪ) OL-Z '(s Ήε) Ζ'Ζ '(ω 'Η WS— SO '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) ΐε·ΐ 9 :(9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ ¾ί 10
Η¾0'
Figure imgf000258_0007
[389^ ] l79S9lC/900Zdf/X3d 993 圏第
(ZH 8·ΐ = f 'Ρ Ή ΐ) WL '(ΖΗ Ζ·8 = f 'Ρ Ή ΐ) ZVL '(ΖΗ Ζ·8 '8·ΐ = f 'PP Ή ΐ) fZ'L '(s Ή ΐ) 66·9 '(s Ή ΐ) ΖΓ9 '( s Ή ΐ) 29"9 '(s Ή Ζ) S9' '(ΖΗ 9 ΐ = ΓΡ 'Η ΐ) Z'f '(ΖΗ Γΐΐ = f 'Ρ Ή ΐ) 8Τ '(s
Ή ζ) ι∑τ '(ω Ή ΐ) 9 τ-6νζ '(ΖΗ 9 Ϊ = f 'Ρ 'Η Ϊ) 8ε·ε '(ω Ή ζ) ζοτ-ζβ'ζ '(^ Ή ΐ) 9L'z '(s Ή ε) ιτζ '(ΖΗ ο·9 = f 'ρ Ή ε) εε·ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%08 ¾Τ
Figure imgf000259_0001
[069^ ] 00 圏第 (ZH VZ = ΓΡ 'H ΐ) WL '( ZH Ζ·8 = ΓΡ 'H ΐ) ZVL '(ΖΗ Ζ·8 ' VZ = f 'PP Ή ΐ) fZ'L '(s Ή ΐ) 66·9 '(s Ή ΐ) ΖΓ9 '(s Ή ΐ) 29"9 '(s Ή Z) S9' '(ΖΗ 6 ΐ = ΓΡ 'Η ΐ) Z'f '(ΖΗ 8 ΐ = f 'Ρ Ή ΐ) 8Τ Η ζ) ο∑τ '(ω Ή ΐ) 9 τ-βνζ '(ΖΗ β'ζι = f 'ρ Ή ΐ) ζε·ε '(ω Ή ζ) ζοτ-ζβ'ζ '(s
Ή ΐ) 9L'Z '(s Ή S) 9Ζ'Ζ '(ΖΗ 9·9 = f 'Ρ Ή ε) ΖΖ' Ι 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%ΐ8 ¾ί
Figure imgf000259_0002
[689^ ]
66ε圏第
•(s 'Ηΐ) ZS'L '(ω 'Hf) 09-L- VL '(ω Ήε) WL-OZ-L '(s Ήΐ) ZL'9 '(s 'Ηΐ) 99·9 '(s 'Ηΐ) S9"9 '(s 'ΗΖ) OS'S '(ω 'ΗΖ) 0 r^-s6T '(zHS"si=f 'ρ 'ΗΪ) 08·ε '(ω Ήε) eex-ssx '(zHS"n=f 'ρ 'ΗΪ) 90·ε '(ZHS τι=ί 'ρ 'ΗΪ) 06 '(^ 'ΗΪ) wz-ιτζ '(s Ήε) ιτζ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%S6 ¾Τ
Figure imgf000259_0003
l79S9lC/900Zdf/X3d 993 •(s 'Ηΐ) fS'L '(ω 'ΗΖ) 09-L-6VL '(s 'Ηΐ) SO" 'Ηΐ) 28"9 '(s 'Ηΐ) S9"9 '(ZHS'9I =f 'P 'HI) ZV '(zHS'9I=f 'P 'HI) Z9'f '(zHST=f 'P 'HI) OS^ '(ω 'Η ) S6'S- S9'S '(
Figure imgf000260_0001
'(ω 'ΗΪ) 88 — '(s '
HS) SZ'Z '(ω 'ΗΖ) 98·ΐ- S9'I '(ΖΗ3·Ζ=Γ '； Ήε) 96 9 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '%98 ¾ί
Figure imgf000260_0002
Κ69^] εο 薦第
•(s 'Ηΐ)，8·
Figure imgf000260_0003
'P 'Ηΐ) ZS"Z '(ZHS" 8=f 'P 'Ηΐ) SS'Z '(s Ήΐ) ZO'L '(s 'Ηΐ) ΐ8·9 '(s 'Ηΐ) S9"9 (zHS'9I=f 'P 'Ηΐ) \V
Hs'9i=f 'p 'ΗΪ) ε9· '(ζΗετ=Γ 'p 'ΗΪ) sz'f '(^ Ήε) ε6·ε— 08·ε '(ω 'ΗΪ) 08·ε— 39·ε '(ζΗετ=Γ 'ρ 'ΗΙ) \ τ '(ω 'ΗΙ) οι'ε- οο'ε '(ω 'ΗΙ) οο·ε— Ζ8 '(ω 'ΗΙ) 98 — sz '( s Ήε) βζ'ζ '(^ Ήζ) 98·ΐ— 09·ΐ '(ζΗΖ=Γ '； Ήε) 96 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '% 6 ¾ί
Η¾σ
Figure imgf000260_0004
[269^ ]
SO 薦第
•(s 'Ηΐ) S8"Z
Figure imgf000260_0005
'P 'Ηΐ) Z S'Z '(s Ήΐ) 98·9 '(s 'Ηΐ) SZ'9 '(s 'Ηΐ) 69·9 '(s 'HZ) Z9'f '(ω 'Ηΐ) 92^-32^ '(ZHST
=f 'p 'ΗΪ) 68·ε '(ζΗετ=Γ 'p 'ΗΪ) 08·ε '(^ 'ΗΪ) S9's— ·ε '(ζΗετ=Γ 'ρ 'ΗΪ) Ζ τ '(ζ
Η3·Π=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 9Ζτ '(ζΗ2ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) WZ '(ΖΗ 'ΖΙ=ί 'ΡΡ 'Ηΐ) SVZ '(ZHS'S 'Ζ\= [ 'Ρ 'Ηΐ) ζ-Ζ '(s Ήε) 6Ζ'Ζ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) WI 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%88 ¾ί
Figure imgf000260_0006
[ΐ69^ ]
l79S9lC/900Zdf/X3d Z93 S9"9 '(s 'Ηΐ) W9 '(s ΉΖ) l£' '(zHS'SI=f 'P 'Ηΐ) S8T '(ω Ή^) 28"S-9S"S '(ZHS'
Figure imgf000261_0001
'(ω 'ΗΪ) LZ-Z-WZ '(s Ήε
) ΖτΖ '(ω 'Η9) ΟΖ·ΐ- 8ΐ·ΐ '(zHS'9=f ' Ήε) 88 9 :(9Ρ- OSW I) 顺- Ηΐ '%S8 ¾ί
Figure imgf000261_0002
[969^ ] 圏第 (s Ή ΐ)
WL '(ω Ή 2) Ϊ9·Ζ— ¾·Ζ '(s Ή ΐ) εθ" '(s Ή ΐ) ΐ8·9 '(s 'Η ΐ) 29"9 '(ΖΗ Γΐΐ = f 'b Ή s) 99· '(ρ Ή ΐ) οε· '(ω Ή Ζ) ΐ6·ε- ΐ8·ε '(ω Ή ΐ) ε- 9·ε '(ΖΗ 9 ΐ = ΓΡ ' Η ΐ) Ζ τ q 'Η ΐ) SOT '( Ή ζ) ζβ'ζ '(s Ή ε) z
Figure imgf000261_0003
- VI '(ω Ή ΐ) 82·ΐ-6Γΐ '(ΖΗ Z'L = Γ; 'Η Ζ) 06 9 ： (Sl dつ) Η顺- Ηΐ '%Ζ8 ¾ί
Figure imgf000261_0004
[369^ ] SO 薦第 •(s 'Ηΐ) ZZ'S '(ΖΗ
Figure imgf000261_0005
'Ρ 'Ηΐ) SS"Z '(s Ήΐ) Ζ9·9 '(s 'Ηΐ) f9'9 '(s 'Ηΐ) SS"9 ' (s Ή2) 82^ '(zHS-ST=f 'P 'Ηΐ) S8T '(ω 'Ηΐ) 08Τ-69Τ '(ω Ήε) '(ZHS'S ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 8Ζτ '(ω 'Ηΐ) — 89 '(ω 'Ηΐ) S9 — 6 '(s Ήε) WZ '(ω 'Ηΐ) ζε -ΖτΖ '(ω 'Η ) 69·ΐ- ·ΐ '(zH0"Z=f '； Ήε) 68 9 :(9Ρ- OSWa) 顺- Ηΐ '%89 ¾ί
Figure imgf000261_0006
[^69^ ] O 薦第 l79S9lC/900Zdf/X3d 893 OVl '(zHS'9=f 'P Ήε) 26 '(zHS'9=f 'P Ήε) ΖΖ 9 ： (ει αつ) 顺- HI '%9 ¾ί
Figure imgf000262_0001
[669^ ] 60，圏第
•(ZHO
Figure imgf000262_0002
'S •8=1" 'PP 'Ηΐ) ΐτΐ '(s 'Ηΐ) 0Z-9 '(s 'Ηΐ) 9·9 '(s 'Ηΐ) '(s 'HZ) Z'f
Figure imgf000262_0003
'P 'Ηΐ) ΖΖ·ε '(ω 'Hf) Ζί'£- £
Figure imgf000262_0004
'P 'Ηΐ) £ '(ω 'ΗΖ) 6Z"2-09"2 '(ω Ή ΐ) zvz-oz'z '(s Ήε) ζτζ '(^ Ήΐ) εζ·ΐ— ss'i '(ω 'ΗΪ) Ι^\-ΖΥ\ '(ω Ήΐ) 9ε·ΐ—
•ΐ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 68 '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) Ζ8 9 :(9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ '%ΖΖ ¾ί
Figure imgf000262_0005
[869^ ] 80 圏第
Figure imgf000262_0006
'PP 'Ηΐ) LZ' I '(s 'Ηΐ) 99·9 '(s 'Ηΐ) S9'9 '(s 'Ηΐ) IS'9 '(s 'HZ) 6Vf 'WZl=i 'P 'Ηΐ) ΖΖ·ε '(ω
'HI) ιζ·ε— 09·ε '(ω Ήζ) 09τ- νζ '(^ 'HI) s 'ε— ζε'ε 'Wzi=i 'ρ 'HI) SST '(ω
'ΗΖ) 08 - 6S '(ω 'Ηΐ) '(s Ήε) ΖτΖ '(ω 'Ηΐ) ε ·ΐ-83·ΐ '(ω 'Ηΐ) 8S'I
- VI '(ω 'Ηΐ) SS'I— ·ΐ '(zHS'9=f ' 'Η9) 88 9 :(9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ '%0 ¾ί
Figure imgf000262_0007
[ 69^ ] 圏第
•(s 'Ηΐ) ZZ'S
Figure imgf000262_0008
'P 'Ηΐ) SS"Z '(s Ήΐ) Ζ9·9 '(s 'Ηΐ)
l79S9lC/900Zdf/X3d 693
Figure imgf000263_0001
[20 ] si 薦第
Figure imgf000263_0002
'P 'HI) 02"Z '(s Ήΐ) '(s 'Ηΐ) S9"9 '(s 'Ηΐ) 8S'9 '(s 'HZ) LZ'f '(ω 'Ηΐ) Z6T-08T
'(ω
Figure imgf000263_0003
'(s ' Ηε) ζνζ '(ω 'Η ^'ΐ- ^'ΐ '(ZHO"z=f '； Ήε) ζβ'ο 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%ε6 ¾τ ^¾ ^ —、；
[ιοθ] ΐΐ 薦第
Figure imgf000263_0004
ΐ) Wl
Figure imgf000263_0005
'Ρ 'Ηΐ) 92" 'Ηΐ) 66·9 '(s 'Ηΐ) 8Ζ-9 '(s 'Ηΐ) 9·9 '(ZHS'9I=f 'Ρ 'Ηΐ) Ζ9· '(ZHS'9I=f 'Ρ 'Ηΐ) 09·， '(zHST=f 'Ρ 'Ηΐ) Z'f '(ω 'Ηΐ) '(ω
Ή2) 28"ε-ο ·ε '(ω 'ΗΪ) 39·ε— ·ε '(ζΗετ=Γ 'ρ 'ΗΪ) 8ε·ε '(ω Ήε) 80·ε— '(^
'ΗΙ) ε8 - ors '(s Ήε) sz'z '(zHs-9=f 'p Ήε) εε·ΐ 9 ： (ει αつ) 顺- HI '%6 ¾T
Figure imgf000263_0006
[ooz ] oi 薦第
XS 'Ηΐ)
S8"Z
Figure imgf000263_0007
'P 'Ηΐ) Z9'L '(s Ήΐ) WL '(s Ήΐ) ΖΖ·9 '(s Ή ΐ) S9'9 '(ζΗ9ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 39^ '(ζΗ9ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 9S' '(zHST=f 'Ρ 'Ηΐ) ZZ'f '(ω Ή
Ϋ> S6T-09T
Figure imgf000263_0008
'(ω Ήε) sz'i— l79S9lC/900Zdf/X3d 093 [90 ]
9ΐ 薦第
•(sjq Ήΐ) 6 ΐ
Figure imgf000264_0001
I '(ΖΗΐ 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) LZ'L
Figure imgf000264_0002
09·ε— OS τ '(s Ήζ) LVZ '(ω 'Η） -z-ovz '(s Ήε) 9vz 9 :(9ρ— OSW I) 顺— ΗΤ '%IS ? φ
Figure imgf000264_0003
[eoz ] si 薦第
•(ZH VZ = f 'P 'Ηΐ) 06· '(ZH VS = f 'P 'Ηΐ) ZVL '(ZH VZ 'VS = f 'PP 'HI) SZ'L '(ZH VS = f 'P 'ΗΖ) ZZ'L '(ΖΗ ·8 = f 'P 'ΗΖ) S8"9 '(s 'ΗΖ) SS^ '(ω 'H） 9S'S- SS'S '(s 'H WZ '(ω 'H） SS - 0 9 -(P-OS Q) -H. '%S8 ¾ί
Figure imgf000264_0004
(ZH VZ = f 'P 'Ηΐ) T6"Z'(ZH Ζ·8 = ΓΡΡ'Ηΐ) ZVL '(ΖΗ VZ'L'S = ΓΡ'Ηΐ) 6Z'L '(S'HI)86'9 '(s ' HZ) Z8"9 '(s ΉΖ) S9' '(s Ή8) ST '(s Ή2) 9 :( OSWa) 顺— HT '%S8 ¾T
Figure imgf000264_0005
[soz ] εΐ 薦第
•(zH0"Z=f 'P 'Ηΐ) ZVL '(ZHS'II=f 'P 'Ηΐ) fZ'L '(s 'Ηΐ) 08·9
'(s 'Ηΐ) f∑-9 '(s 'Ηΐ) ΐ9·9 '(s 'ΗΖ) W '(^ ' ) βτ-8∑τ '(^ Ήζ) 62T-srs '(ω Η ½·2-8 ·ζ '(s Ήε) Ζ'Ζ '(zH0"9=f 'Ρ 'Η9) 8ΐ·ΐ 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%08 ¾ί l79S9lC/900Zdf/X3d 1-93
Figure imgf000265_0001
[60 ] 6ΐ 薦第 •(s 'Ηΐ) IS'8 '(zHO"Z=f 'P 'Ηΐ) 98· Z
Figure imgf000265_0002
L '(s Ήΐ) S8"9 '(s Ή Z) 0Z-9 '(s ΉΖ) 63^ '(ζΗΟ·εΐ=ί" 'P 'HZ) OZ'f '(s Ή2) ZO'f '(ω Ή2) 62"S-SrS '(^
Ήζ) WZ-LS'Z '(s Ήε) ιζ'τ '(zH0"9=f 'p Ή9) εε·ΐ 9 ： (ει αつ) 顺- HI '% ¾T
Figure imgf000265_0003
[80 ] 8ΐ 薦第 •(ΖΗΓ2 = ΓΡ'Ηΐ)88
·Ζ'(ΖΗΖ·8= iYm)OVL 2HVZ ' 8=1" 'PP 'Ηΐ) 9Z'L '(s'HT) SOZ '(^H ·8 = f 'P 'HI) WL '(ZH VS = f 'P 'Ηΐ) 89·9 '(s 'HZ) 6Vf '(ω Ή^) Ο Τ-δθΤ '(s 'ΗΖ) OS'S '(ω Ή Ζ) ZVZ '(ω Ή2) 8S '(s Ήε) ΐ '(ui Ή2) 06"ΐ 9 :( Ρ- OS Η顺- Ητ '%ΐ6 ¾ί
Figure imgf000265_0004
[ oz ] Ζΐ 薦第
•(ΖΗ 3"ΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) 06· '(ΖΗ 8 = f 'Ρ 'Ηΐ) ZVL '(ZHS'I 'Ζ·8 'ΡΡ 'Ηΐ) 82 "Ζ '(s Ήΐ) ΐΓ '(ΖΗ ·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) Ζ0"Ζ '(ΖΗ ·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) 9 9 '(ω Ή^) 8ST-SS
•ε '(s 'Η ) Ζ τ '(ω 'Η ) ss - os Ήε) βνζ 9 :( p- os Η顺- HT '%S6 ¾Τ
Figure imgf000265_0005
l79S9lC/900Zdf/X3d 393 •9 '(s 'ΗΖ) LS'f '(ω 'Η8) UZ-WZ '(s 'HZ) SST 9 :( P- OS ) 顺- HT '%9 ¾T
Figure imgf000266_0001
•(s 'Ηΐ) ZS"8 '(s Ήΐ) 2Γ8 '(ω 'ΗΖ) SZ"Z-S9"Z '(s Ήΐ) S8'9 '(s 'Ηΐ) SZ"9 '(s 'Ηΐ) Z9'9 '(s ΉΖ) 09' '(ω Ή2) W -^ '(s 'Η2) 86'ε '(ω 'HZ) OS'S— 9ΐ'ε '(ω
H οο·ε— S8 '(s Ήε) ιτζ '(zH0"9=f 'p Ή9) ΖΖ 9 ： (ει αつ) 顺- HI '%09 ¾τ
Figure imgf000266_0002
Xs 'Ηΐ) LVS '(zH0"2=f 'Ρ 'Ηΐ) WL ' (zH0"6=f 'Ρ 'Ηΐ) WL '(ΖΗ0 Ό"6=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) WL 'Ηΐ) 8Γ9 '(s 'Ηΐ) 69·9 '(s Ή ΐ) ΐ ζ) 68·ε '(ω Ήζ) 8ΐ·ε— εο·ε '(ω Ήζ)
Figure imgf000266_0003
9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%SS ¾ί
Figure imgf000266_0004
[ΟΐΖ^ ] •(s 'Ηΐ) Z
•8
Figure imgf000266_0005
'P 'Ηΐ) Z9"Z '(ω 'Ηΐ) S9"Z-SS"Z '(ω 'Ηΐ) LVL- LZ-L '(s 'Ηΐ) ZVL '(s Ήΐ) ΐ8·9 '(s 'Ηΐ) 09·9 '(ζΗ0·9ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 69· '(ζΗ0·9ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) Z9'f '(ΖΗ0·εΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) -f '(ω 'Η V -l Z '(ΖΗ0·εΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) VZ '(ω
Ηε) zz'z-wz '(s Ήε)
Figure imgf000266_0006
'ρ Ήε) ζε·ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%ζε ¾Τ l79S9lC/900Zdf/X3d 893
Figure imgf000267_0001
[9ΐΖ^ ] 9S 薦第
•(ΖΗΓ8=Γ 'Ρ 'ΗΖ) 20"8 '(ζΗ8·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 86"Ζ '(ω 'ΗΖ) ΐΖ·Ζ— 69· '(ΖΗΖ·8=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 6VL '(ΖΗ8·ΐ 8=1" 'PP 'Ηΐ) SS" '(sjq Ή¾ qff '(ui Ή z) oz'f '(^ Ή2) Ζ9τ '(^ Ή2) οε·ε '(ω Ήζ) Z'i 9 -(p-osna) n -H. '%9 ¾ί
Figure imgf000267_0002
薦第
•(sjq Ήΐ) 66 ΐ
Figure imgf000267_0003
'Ρ 'Ηΐ) 0 9"Z '(zW8=f 'Ρ 'Ηΐ) ZVL '{ VZ Ί'8=ί 'ΡΡ 'Ηΐ) 62"Z '(zH9"S=f 'Ρ 'Ηΐ) 90" ' Η2) ΐ8·ε '(s 'ΗΖ) 6ST '(s 'Η2) gg-g '(s 'Η） gS^ 9 :( OSW I) Ν— Ητ '%9Ζ ¾ί
Figure imgf000267_0004
m ]
•(ZHS =f 'Ρ 'Ηΐ) Z6'L '(ZHS'8= f 'P 'Ηΐ) ZYL '(ZH2 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) 6Z'L '(ω 'Ηΐ) 0Z'L~ VL '(ω 'Ηΐ) 09·9- OS'9 '(ω
'Η ) 09'ε- ss's '(s Ήζ) εε·ε '(ω 'Η ) ^Z-WZ 9 -(p-osna) n -H. '% ¾τ
Figure imgf000267_0005
] εζ 薦第
•(jq 'ΗΪ) ιε ΐ '(ΖΗΟ =f 'ρ 'ΗΪ) WI '(ZHS'8= f 'Ρ 'Ηΐ) WL '(ΖΗ0
Figure imgf000267_0006
'Ηΐ) ZZ'L '(ω Ήε) 06"9-6Z
l79S9lC/900Zdf/X3d V2Z 収率 81%, H-NMR(DMSO-d ): δ 2.45—2.50 (4H, m), 3.45-3.60 (8H, m), 7.15-7.35
6
(5H, m), 7.42 (IH, d, J=8.5Hz), 7.91 (IH, d, J=2Hz), 12.31 (IH, brs).
実施例 427
[化 717]
Figure imgf000268_0001
収率 94%, H-NMR(DMS-d ): δ 2.50—2.55 (4H, m), 3.52 (4H, s), 3.57 (4H, s), 7.17
6
(IH, s), 7.24 (2H, s), 7.29 (IH, dd, J=2.1, 8.4Hz), 7.42 (IH, d, J = 8.4Hz), 7.91 (1 H, d, J = 2.1 Hz)
実施例 428
[化 718]
Figure imgf000268_0002
収率 86%, H-NMR(DMS-d ): δ 1.92 (2H, s), 2.61 (2H, s), 2.77 (2H, s), 3.53 (2H,
6
s), 3.61 (2H, s), 3.60-3.65 (4H, m), 7.15 (IH, s), 7.21 (IH, s), 7.22 (IH, s), 7.26 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1Hz), 7.40 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (IH, d, J = 2.1Hz).
実施例 429
[化 719]
Figure imgf000268_0003
収率 18%, lH-NMR(DMSO-d6): δ 1.85—2.00 (2H, m), 2.57-2.68 (2H, m), 2.74-2.8 5 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.61 (2H, s), 3.62—3.85 (4H, m), 7.09-7.31 (4H, m), 7.52-7 .58 (2H, m), 8.22 (IH, s).
実施例 430
[化 720] εε 薦第
•( q 'Ηΐ) ZZ'Zl '(s 'Ηΐ) IZ'S '(ω 'ΗΖ) 09· — os'z '(ω
Ήε) es" -os" '(ω 'ΗΪ) ΟΖΊ-OVL '(ω 'ΗΪ) es^-ss^ '(ω Ήε) sz's— ε9·ε '(s Ήε)
9 τ '(ζΗ^ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 6 ·ε '(ω 'Ηΐ) OS'S— 80·ε '(ω 'Ηΐ) S8 — SZ '(ω 'Ηΐ) — 'Ζ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) εε·ΐ '(zHS-9=f 'Ρ Ήε) Ϊ0·ΐ 9 :(9Ρ— OS ) Η顺— HI '%Ζ8 ¾Τ
Figure imgf000269_0001
•(s 'Ηΐ) 8
•Ζ
Figure imgf000269_0002
'Ρ 'Ηΐ) ZS"Z 'Ρ 'Ηΐ) Ζ Ί '(s 'Ηΐ) W L '(ω 'ΗΖ) 8ΓΖ-9ΓΖ '(ω 'ΗΖ) '(S 'ΗΖ) 8∑τ '(s 'ΗΖ) Ζ9 '(zHST=f 'Ρ 'Ηΐ) ZVZ '(zHST=f 'Ρ 'Η ΐ) 80·ε '(ω 'ΗΖ) 98 — S '(zHS'9=f 'Ρ 'Η9) 80·ΐ 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%ΐ9 ¾ί
Figure imgf000269_0003
•(sj 'ΗΙ)
Figure imgf000269_0004
'(ω Ήε) os-z-os •ζ '(ω 'ΗΪ) erz-eo"z '(ω Ήε) S6"s-S8x '(s Ήζ) 6 τ '(s Ή^) SST '(ω Ήε) ers-
Μ)·ε '(ω 'Η 08 — S9 '(zHS'9=f 'Ρ 'Η9) 30"ΐ 9 :(9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ '%S6 ¾ί
Figure imgf000269_0005
l79S9lC/900Zdf/X3d 993 [92 ]
9ε 薦第
(ZH VZ = f
'P Ή ΐ) SS"Z '(ΖΗ Ζ·8 = ΓΡ 'H I) ZVL '(ω Ή S) 6Z'L~0Z'L '(ZH Z'Z\ = f 'P 'H I) ο· '(zH ζτι 'L-z = f 'PP Ή ΐ) β∑τ '(S Ή z) ε9·ε '(^ Ή \) ε9·ε— 6s's '(^ Ή ε) ½ τ- τ '(^ Ή ΐ) 98 — 08 '(^ Ή ΐ) ^Z-WZ '(^ Ή ΐ) WZ-IZ'Z '(ω 'Η ΐ) 08·ΐ -ΖΙ '(ω Ή ΐ) 69·ΐ- 6S'I '(ΖΗ S'Z = Γ; 'Η S) 00·ΐ 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%86 ¾ί
Figure imgf000270_0001
薦第
•(sjq Ήΐ) 6Z'Zl '(s 'Ηΐ) '(s 'ΗΖ) 9S'Z '( ω 'ΗΫ) es-z-orz 'Wzi=i 'ρ Ήΐ) Ζ6·ε '(ω 'ΗΙ) 06·ε- 08·ε '(ω 'ΗΙ) 08·ε— οζ·ε '( s Ήζ) 9ST '(ω 'ΗΪ) oex-esx '(ω Ήζ) οε·ε— srs '(ω Ήΐ) z-QL'z '(ω Ήΐ) 89·
Ζ-^Ζ '(ω 'Ηΐ) Z-Z- VZ '(ΖΗ9=Γ 'Ρ Ήε) 9ΐ·ΐ 9 :(9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ '%S8 ¾ί
Figure imgf000270_0002
ε 薦第
•(sjq Ήΐ) 82"2ΐ '(s 'Ηΐ) ^·8 '(s Ή Ζ) 93"Ζ '(ω
Figure imgf000270_0003
'Ρ Ή ΐ) 09·ε '(s 'ΗΖ) ST '(ω 'Η2) OS'S— SS'S '(ζΗ2ΐ=Γ 'Ρ 'ΗΪ) WZ 'Wii=i 'Ρ 'Ηΐ) ζνζ '(ω 'Η οε ors '(zHs'9=f 'ρ Ήε) εε·ΐ 9 :(9Ρ— os ) Η顺— HI '%Ζ8 ¾Τ
Figure imgf000270_0004
l79S9lC/900Zdf/X3d Ζ93 [62 ]
6ε 薦第
(ZH VZ = ΓΡ 'Η ΐ) WL '(ΖΗ Ζ·8 = ΓΡ 'Η ΐ) ΖΥ L '(ω Ή S) ΖΖ' L-ZZ' L '(ΖΗ Ζ
•ει = f 'ρ Ή ΐ) 9Vf '(ΖΗ S T = Γρ 'Η ΐ) 68·ε '(ζΗ ζτι = f 'Ρ Ή ΐ) ZVZ '(s Ή Ζ) wz '(ω Ή ΐ) τ-8νζ '(ΖΗ 9 ΐ = Γρ 'Η ζ) εε·ε q Ή ΐ) 88 '(^ Ή ΐ) z
'(ζΗ 9·6 = η 'Η ΐ) OVZ '(ΖΗ 0·9 = f 'Ρ Ή S) θε·ΐ 9 ： (εΐ αつ) Η顺— Ηΐ '%Ι6 ¾ί
Figure imgf000271_0001
8ε 薦第
(ΖΗ VZ
= f 'Ρ Ή ΐ) SS"Z '(ZH VS = ΓΡ 'H ΐ) ZYL '(ω Ή S) 0£'L-6VL '(ΖΗ Z'Z\ = ΓΡ 'H ΐ) OVf '(ΖΗ Q-Zl 'VZ = f 'PP Ή ΐ) 98·ε '(ω Ή ΐ) 0ZT-S9"S '(s Ή Ζ) S9T '(ω Ή ΐ) 6 ·ε— 6ε·ε '(ω Ή ζ) ssx-srs '(ζΗ Ο Ϊ '6·ε = f ' ρ Ή ΐ) ε8 '(ω Ή ΐ) ζ —
89 '(ω Ή ΐ) 8S — OS'S '(ΖΗ 0·9 = f 'Ρ Ή S) SS'I 9 ： (Sl dつ) Η顺- Ηΐ '%68 ¾ί
Figure imgf000271_0002
(ZH VZ = ΓΡ 'H ΐ) Se- '(ZH VS = f 'P Ή ΐ) ZVL
'(ω Ή e) L-WL '(ZH ζτι = f 'p Ή ι) ββτ '(ΖΗ β'ζι 'ο'ε = f 'ΡΡ 'Η Ι) 9∑τ '(s Ή ζ) ε9·ε '(ω Ή ζ) WZ-L^Z '(ΖΗ ζτι 'οτ = ί 'w Ή ζ) ονζ '(ω Ή ΐ) L^Z-^Z
'(ω Ή ΐ) ^VZ-WZ '(ω Ή ΐ) WZ-ZVZ '(ω Ή ΐ) SZ'I- 9·ΐ '(ω Ή ΐ) 6S'I- IS'I '( ω Ή ΐ) LV\-^\ '(ΖΗ Ζ'91 'ε·9 = f 'PP Ή 9) 26 9 ： (εΐ αつ) Η顺— Ηΐ '%96*¾1
Figure imgf000271_0003
l79S9lC/900Zdf/X3d 893 •(ZHO =f 'P 'HI) SS"Z '(ZHS'8= f 'P 'Ηΐ) ZVL '(ω Ή3) ζζ-L-fVL '(ω 'Ηΐ) ΐ - 60·， 'WZl=i 'P 'Ηΐ) S8T '(s Ή 2) 9·ε '(ζΗΟ·ΐΐ=ί" 'P 'Ηΐ) 09·ε '(ZHS'S
Figure imgf000272_0001
'Ρ 'Ηΐ) f νζ '(ζΗ0·π=ί" 'ρ 'ΗΪ) wz '(ζΗ0·π=ί" 'ρ 'ΗΪ) wz '(ZHS'S 'ο·π=ί" 'ΡΡ 'ΗΪ) Z ' (ZHS'S 'ο·π=ί" 'ρ 'ΗΪ) ζτζ '(zHo-z=f 'ρ Ήε) ζε·ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%98 ¾Τ
Figure imgf000272_0002
薦第
•(sjq Ήΐ) 0£ Ι '(ZHS'
Figure imgf000272_0003
'Ρ 'Ηΐ) W I '(ω 'Η ) Ζ Z'L-QZ'L
Figure imgf000272_0004
'Ρ 'Ηΐ) 3ΓΖ '(ω 'Ηΐ) ト SI' 'Ρ 'Ηΐ) 6ΖΤ '(ω 'Ηΐ) S 9·ε— 9S'S '(s 'ΗΖ) 9ST '(ω 'ΗΖ) ZVZ-^Z '(ζΗ2ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) WZ '(ΖΗ3·Π=Γ 'Ρ 'Ηΐ) OL'Z '(ω 'ΗΖ) — SO '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) ΐε·ΐ 9 :(9Ρ— OS ) Η顺— HI '%Ζ9 ¾ί
Figure imgf000272_0005
(s 'Ηΐ) £8'l
Figure imgf000272_0006
'Ρ 'Ηΐ) SS"Z 'Ρ 'Ηΐ) WL '(s Ήΐ) ΟΓ 'Η2) SO" I '(zHST=f 'Ρ 'Ηΐ) LQ-f '(ω 'Ηΐ) βτ- 8τ '(ω 'Ηΐ) 08·ε— 89·ε '(s 'ΗΖ) ΐ9·ε '(ω Ή ΐ) z^z-wz '(ω 'ΗΪ) οζτ- ζτ '(ζΗετ=Γ 'ρ 'ΗΪ) οζτ '(ω 'ΗΪ) 06 — 08 '(ω 'ΗΙ)
SZ - S9 '(ω 'Η ) WZ-^Z'Z '(ΖΗ9=Γ 'Ρ Ήε) 92"ΐ 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%96 ¾ί
Figure imgf000272_0007
l79S9lC/900Zdf/X3d 693 s 圏第
"(s-i 'Ηΐ) ZVZl '(s 'Ηΐ) fZ'S '(s ΉΖ) 9S-Z
'(ω ' ) es-z-orz '(ω 'ΗΪ) 'Wzi=i 'p 'ΗΪ) 98·ε 'Wzi=i 'p 'HI
) 6ST '(s Ή2) 9ST '(ω 'ΗΖ) OS'S- θε'ε
Figure imgf000273_0001
'P 'HI) ZVZ '(ω 'ΗΖ) OS'S- OI'S '(zHS'9=f 'P Ήε) εε·ΐ 9 :(9P— OS ) 顺— HI '%Z8 ¾T
0e4
Figure imgf000273_0002
圏第
•(ZHO =1" 'P 'Ηΐ) SS"Z
Figure imgf000273_0003
'P 'Ηΐ) ZVL '(ZHO'S 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) ZZ'l '(s 'Ηΐ) Z0"Z '(s 'Ηΐ) go" '(s Ήΐ) 66·9 '(ω 'Ηΐ) 22^- LO'f '(ω 'Ηΐ) Ζ8·ε— 9Ζ·ε '(ω Ή3) 29"S-2S"S '(zHS'II=f 'Ρ 'ΗΙ) 68 '(zHS'II=f 'Ρ '
HI) ο∑-ζ '(ω Ή3) 9ε - ει '(zHs'9=f 'ρ Ήε) ζε·ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%SS ¾Τ
Figure imgf000273_0004
ε 圏第
Figure imgf000273_0005
'PP 'Ηΐ) ZZ •L '(s 'Ηΐ) 60"Z '(s Ήΐ) 90"Z '(s 'Ηΐ) χο' '(ω 'Ηΐ) (^· —0ΐ· 'Wll=i 'Ρ 'Ηΐ) S 8·ε '(s Ή2) 09·ε
Figure imgf000273_0006
'Ρ 'Ηΐ) SST '(ω 'Ηΐ) W£- V£ 'Ρ 'Ηΐ) 6S τ
Figure imgf000273_0007
'Ρ 'Ηΐ) WZ '(s Ήε) ΖΖ'Ζ '(ω 'Ηΐ) οε — '
(ZHS'S 's'n=f 'p 'ΗΪ) ζτζ '(zHs'9=f 'p Ήε) ζε·ΐ 9 ： (ει αつ) 顺- HI '% 6 ¾τ
Figure imgf000273_0008
l79S9lC/900Zdf/X3d 0Ζ3 [8S ]
8 爾第 •(s 'Ηΐ) S8"Z '(ω Ή
Ζ) S -L-9VL '(s 'ΗΖ) SO"Z '(s 'Ηΐ) 66·9 '(in Ήΐ) 9Z^-ZV 'WZl=i 'Ρ 'Ηΐ) Ζ8·ε
'(ω 'Η） 09·ε— ε ·ε
Figure imgf000274_0001
'ρ '
Ηΐ) WZ '(ω Ή3) WZ-ZVZ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 6ε·ΐ 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ
Figure imgf000274_0002
Figure imgf000274_0003
圏第
•(s 'Ηΐ) S8"Z
Figure imgf000274_0004
'Ρ 'Ηΐ) SS"Z 'Ρ 'Ηΐ) 19-1 '(s Ήΐ) 60"Z '(s 'Ηΐ) 90" 'Ηΐ) WL '(ω 'Ηΐ) δζ^- Γΐ' '^ΗΖΙ=ί 'Ρ ' Ηΐ) 88·ε '(s Ή2) 6ST
Figure imgf000274_0005
'Ρ 'Ηΐ) 9ST '(ω 'Ηΐ) SS'S— S S 'Ρ 'Ηΐ) ΐ
Figure imgf000274_0006
'Ρ 'Ηΐ) ZVZ '(s Ήε) ΖΖ'Ζ '(ω 'Ηΐ) ιε — '(ZHS'S 'Ζ\=[ 'Ρ 'Ηΐ) ΖτΖ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 6ε·ΐ 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%86 ¾Τ
Figure imgf000274_0007
[9S ] 9 圏第
•(s 'Ηΐ) WL '(ω 'ΗΖ) 9 'L- VL '(ω Ήε) ΖΖ' 1-W I '(s 'Ηΐ) ΟΓΖ '(ω 'Ηΐ)
Figure imgf000274_0008
'Ρ 'Ηΐ) Ζ8 '(ω 'Η） SS'S— 8S'S 'Ηΐ) Ζ ε·ε
Figure imgf000274_0009
'
(ZHS'S '3·Π=Γ 'Ρ 'Ηΐ) fVZ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) Γΐ 9 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '%96 ¾ί J
Figure imgf000274_0010
l79S9lC/900Zdf/X3d VIZ Hu
IS 薦第
"(sjq 'Ηΐ) VZI
Figure imgf000275_0001
'P 'HI) 8S"Z '(ω 'HS) W L- ZYL '(ω 'Ηΐ)
Figure imgf000275_0002
'P 'Ηΐ) 6ST '(s Ήζ) SST 'P 'Ηΐ) 0
VZ '(ω Ή2) 6S'S— SS'S '(ΖΗΠ=Γ 'P ΉΪ) 68 '(ΖΗΠ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) WZ '(ω 'ΗΖ) ΟΖ'Ζ- ΖΟ '(ω 'ΗΖ) 36·ΐ-2 ·ΐ '(zHS'Z=f Ήε) 6Ζ 9 :(9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ '%S6 ¾ί
Figure imgf000275_0003
OS 薦第
•(ZH0
Figure imgf000275_0004
'P 'Ηΐ) 6S"Z '(ω
'HS) -L-9VL '(ω 'ΗΪ) w ト ε6·ε
Figure imgf000275_0005
'ρ
Ήΐ) 6ST '(ζΗ0·εΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) ΖΥΖ '(ω 'Ηΐ) 1 τ-∑ζτ '(ω Ή2) 26"2-8 -2 '(ω 'ΗΖ) 6 2"2- r2 '(ω 'Η2) 66·ΐ- S8'I '(zHS'Z=f '； Ήε) 38 9 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '%89 ¾ί
Figure imgf000275_0006
[6S ] 6 爾第
•(s 'Ηΐ) fS'L
Figure imgf000275_0007
'P 'Ηΐ) ZS"Z 'P 'Ηΐ) ΐ S'Z '(s Ήΐ) 6Z'L '(s 'Ηΐ) \τΐ '(s 'Ηΐ) 8ΓΖ '(ω 'Ηΐ) OS' 6ΐ· '(ω 'Ηΐ) '
(s 'Η
Figure imgf000275_0008
'Ρ Ή ΐ) ΖΥΖ '(ζΗ2ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) WZ '(ΖΗ3·Π=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ZVZ '(ZHS'S ' 'Π=ί 'ΡΡ 'Ηΐ)
'(ZHST '2ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 9Ζ'Ζ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) Ο^ΐ 9 ： (εΐ αつ) Η顺— Ηΐ '%06 ¾ί
3¾
Figure imgf000275_0009
、 l79S9lC/900Zdf/X3d ZLZ s 圏第
Figure imgf000276_0001
)
Figure imgf000276_0002
'Ρ 'Ηΐ) Ϊ3"Ζ '(ω 'Η ) Ζ2Ί-ΖΙ
•ζ '(ω 'ΗΪ) οο· 88·ε
Figure imgf000276_0003
'ρ 'ΗΪ) 09·ε '(s Ήζ) 9sx 'ρ 'ΗΪ) ε ·ε
'(ω 'ΗΖ) Ζ τ-ΟΖτ '(zHS'II=f 'Ρ 'Ηΐ) 68 '(zHS'II=f 'Ρ 'Ηΐ) ZS'Z '(ω 'ΗΖ) ΟΖ'Ζ- 60 '(ω 'ΗΖ) 96·ΐ— 9Γΐ '(zHS'Z=f Ήε) 08 9 :(9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ '%96 ¾ί
Figure imgf000276_0004
ss 薦第
•(ΖΗ
Figure imgf000276_0005
'PP 'Ηΐ) 9Z'L '(s 'ΗΖ) ZO'L '(s 'Ηΐ) 96·9 '(ω 'ΗΖ) S6'S— ΐ8·ε 'WZl=i 'Ρ 'Ηΐ) SST '(s Ή2) SVZ '(ω 'Η2)
•ε— ·ε '(ζΗ0·π=ί" 'ρ 'ΗΪ) 68 'Wii=i 'ρ 'ΗΪ) WZ '(s Ήε) sz~z '(^ Ήε) 6rs
— SO '(ω 'Η Z6"T-Z9"T '(ΖΗ3·Ζ=Γ Ήε) 08 9 :(9Ρ- OSW I) 顺- Ηΐ '%ΖΖ ¾ί
3
Figure imgf000276_0006
SS 薦第
Figure imgf000276_0007
I) 6S"Z '(ZHS 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) IZ'L '(s 'Ηΐ) 80"Z '(s Ήΐ) 90"Z '(s Ήΐ) 20" '(ω 'HI
) εο·^-ε6·ε '(ω 'ΗΪ) ST-S T Ήε) ΐ9·ε '(zHS"si=f 'ρ 'ΗΪ) ST '(ZHS'S 'S Ϊ= f
Figure imgf000276_0008
'Η 6
2·ζ-9Γ2 '(ω 'ΗΖ) 00 — 08·ΐ '(zHS'Z=f Ήε) 98 9 :(SlDaD)H N-HT '%96 ¾ί
Figure imgf000276_0009
l79S9lC/900Zdf/X3d ε 3 薦第
•(s 'Ηΐ) WL
Figure imgf000277_0001
'P 'Ηΐ) OS'Z 'P 'Ηΐ) 6VL '(ω 'Η ) SS"Z-ST •L '(ω 'Ηΐ) 0Γ 96·ε '(ω 'Ηΐ) '(s 'ΗΖ) 99·ε '(zHST=f 'Ρ 'Ηΐ) WZ '{^ΗΖ
'^Ζ\=[ 'Ρ^ 'Ηΐ) 8 ·ε '(zHST=f 'Ρ 'Ηΐ) ΖΥΖ '(ω ΉΖ) 96 — 08 '(ω Ήζ) z-^vz '(zHS"Z=f 腿 b Ή2) Ζ6Ί '(zHS" =f '； Ήε) 98 9 ： (SI Iつ) Η顺- HI '%S6 ¾ί
Figure imgf000277_0002
[9^ ] 9S 圏第
•(s 'Ηΐ) ZS'L '(ω Ή2) ZS'Z— S 'Z 'Ηΐ) SZ'L '(s 'Ηΐ) ZZ'L '(s 'Ηΐ) 9ΓΖ '(ω 'Ηΐ) 0ΐ· 96·ε '(ω 'Ηΐ) S6'S— '(s 'ΗΖ) WZ
Figure imgf000277_0003
'Ρ 'Ηΐ) ST '(ZHS'S ' s
Figure imgf000277_0004
Ήζ) ζζ -&νζ
'(zHS"Z=f 腿 b Ή2) ε6·ΐ '(zHS"Z=f '； Ήε) 88 9 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '%68 ¾ί
3ed
Figure imgf000277_0005
[S ] ss 薦第 •(s Ήΐ
) WL '(ω 'ΗΖ) 0 -L-9VL '(s 'Ηΐ) 80" 'Ηΐ) 90" 'Ηΐ) ZO'L '(ω 'Ηΐ) 0T^-Z6" S '(ui 'Ηΐ) '(s Ή2) 29"S '(zHS"ST=f 'P 'Ηΐ) 8ST '(ZHS'S 'S"2T=f 'P^ 'HI)
6 ·ε
Figure imgf000277_0006
'P '
HZ) ZZ'Z '(ω 'ΗΖ) 00 - S8'I '(ZHS-Z=f '； Ήε) Ζ8 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%68 ¾ί
Figure imgf000277_0007
l79S9lC/900Zdf/X3d IZ [oez ]
09，圏第 (ΖΗΓ2 = f
'P Ή ΐ) 2S" '(ΖΗ Ζ·8 = ΓΡ 'H I) 6S"Z '(ω Ή S) TS"Z-02"Z '(^H 0 ΐ = f 'P Ή ΐ) 6
6·ε '(s Ή ΐ) 06·ε '(s Ή ζ) 99·ε '(ζΗ ζτι = f 'ρ Ή ΐ) ΐ9·ε '(ω Ή ζ) LVZ-OVZ '(ΖΗ
Γΐΐ = ΓΡ 'Η ΐ) 68 '(ΖΗ Γΐΐ = f 'Ρ Ή ΐ)ΐ8 '(ω Ή ζ)
Figure imgf000278_0001
— ΖΖ·ΐ '(ω 'Η Ζ) 62·ΐ-6Γΐ '(ΖΗ Z'L = Γ; 'Η S) Ϊ6 9 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '%86 ¾ί
0
Figure imgf000278_0002
[6^ ^ ] 6S 薦第
•(ZHO =1" 'Ρ 'Ηΐ) 6VL
Figure imgf000278_0003
'Ρ 'Ηΐ) SS"Z '(ω 'HS) S2"Z-86"9 '(ω Ή ζ) 96·ε- ε '(ω Ή3) 8 'ε— ss's '(ω Ήε) 6rs- 9 '(^ Ήε) srs-os^ '(^ Ήε) 8
8·ΐ- 89·ΐ '(ω Ή2) ΐ- ΐΐ·ΐ '(ΖΗ3·Ζ=Γ '； Ήε) Ζ8 9 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '%86 ¾ί fク -Η' S 10
\ j ノ
8S 薦第 •(s 'Ηΐ) WL (ZH
Figure imgf000278_0004
'P 'Ηΐ) OS'Z '(s Ήΐ) 80"Z '(s Ήΐ) 90"Z '(s Ήΐ) ZO'L '( ω 'Ηΐ) 0Γ 96·ε '(ω 'Ηΐ) '(s 'Η2) Ζ9 '(zHST=f 'Ρ 'Ηΐ) 8ST '(ZHS'S 'S ΐ=Γ 'ρ^ 'ΗΪ) \ τ '(ζΗετ=Γ 'ρ 'ΗΪ) βζτ '(ω Ήζ) S6 — 08 '(s Ήε) wz '(^ Ήζ) 8
S - SI'S '(ω Ή2) 00 - S8'I '(ΖΗ3·Ζ=Γ '； Ήε) Ζ8 9 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '%96 ¾ί
Figure imgf000278_0005
l79S9lC/900Zdf/X3d 9Ζ3 •8=1" 'Ρ 'Ηΐ) SS'Z '(zHS'8=f 'P 'Ηΐ) 6VL '(ω 'H Z^L-fVL '(ω 'HZ) 60· 68·ε '(s
Ήζ) Ζ9τ
Figure imgf000279_0001
'ρ 'ΗΙ)
WZ '(ΖΗ3·Π=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 88 'Wll=i 'Ρ 'Ηΐ) WZ '(ω 'ΗΖ) ^Z-^VZ '(ω 'ΗΖ) 8
6·ΐ— sz'i '(ω Ήζ) ss'i— 8ΐ·ΐ '(zH0"z=f '； Ήε) 26 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%0 ¾ί
Figure imgf000279_0002
S9 圏第 (ZH VZ = ΓΡ '
H I) 2S" '(ZH Ζ·8 = ΓΡ 'H I) OVL '(ΖΗ Ζ·8 'VZ = f 'PP Ή I) ZZ'L '(s Ή Z) LO'L '( s 'Ηΐ) ZO'L '(ΖΗ ΓΠ = ΓΡ 'H ΐ) 66·ε '(s Ή ΐ) 06T '(s Ή Z) Ζ9 '(ZH VZI = f 'P
'HI) ΐ9·ε '(ζΗ 9 ΐ 'ε'ε = f ' ρ Ή ι) svz '(ΖΗ ζτι = f 'ρ Ή ΐ) ζε·ε '(ζΗ ΓΠ = f
'ΡΡ Ή Ζ) 98 '(s Ή S) WZ '(ω Ή Ζ) ^Z-^VZ '(ω Ή ΐ) Ζ6·ΐ— Ζ8·ΐ '(ω Ή ΐ) 8·ΐ -3 ·ΐ '(ω 'Η Ζ) θε'ΐ - OS'I '(ΖΗ Z'L = Γ; 'Η Ζ) 26 9 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '%ΐ6 ¾ί J—し
ゝ-、
Η¾0、入人
[ISO]
•(ZH0 =1" 'Ρ 'Ηΐ) 2S"
Figure imgf000279_0003
'P 'Ηΐ) 6S"Z '(ZHO'S 'S'8=f 'PP 'HI) \Zl 'Ηΐ) 90"Z '(s 'Ηΐ) eo" '(s 'Ηΐ) 66·9 '(in
Ή2) εο^-28"ε '(s 'Η sex '(ω Ήζ) Ζ9τ-βζτ 'Wzi=i 'ρ 'ΗΪ) SST '(ZHS'II
=f 'P 'Ηΐ) 98 '(ΖΗ3·Π=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 6 -2 Ήε) ΖΖ'Ζ '(ω 'Η2) IVZ-ZYZ '(ω Ή2) 0 0 - 89·ΐ '(ω Ή2) Γΐ- 9ΐ·ΐ '(zH0"Z=f '； Ήε) 26 9 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '%69 ¾ί
Figure imgf000279_0004
l79S9lC/900Zdf/X3d 9Ζ3 •ε— 08·ε '(s Ήζ) 99·ε 'Wzi=i 'ρ 'ΗΪ) 09·ε '(ω 'ΗΪ) IS'S ΐ ·ε 'Wzi=i 'ρ Ήΐ
) WZ '(ΖΗ3· Π=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 88 '(ζΗ2ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ZS'Z '(ω 'ΗΖ) OS — 91 '(ω 'ΗΖ) 0 ο - ΐ
Figure imgf000280_0001
'； Ήε) 98·ο 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%ΐ6 ¾Τ
Figure imgf000280_0002
[ee ]
S9 圏第 •(ZHS =f 'Ρ 'Ηΐ) Z
•Z
Figure imgf000280_0003
'(ω 'Ηΐ) S6'S- 08'S '(s 'ΗΖ) 99·ε '(zHST=f 'P 'Ηΐ) 09·ε '(ZHS'S ' τΐ=ί 'P^ 'Ηΐ) WZ '(zHST=f 'P 'HI) ZYZ 'P 'Ηΐ) WZ '(ω 'HZ) OS — 91 '(ω 'Η2) 6
6·ΐ—
Figure imgf000280_0004
； Ήε) 98 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%ΐ8 ¾ί
Figure imgf000280_0005
9 圏第
(s Ή ΐ) ZS'L '(s Ή Z) Z^L '( ω Ή f) WL-OZ-L '(s Ή ΐ) 90· '(ΖΗ = ΓΡ 'H ΐ) 66T '(s Ή 2) Z9T '(ZH 2X1
= rp 'H ΐ) ΐ9·ε '(ζΗ 9 ΐ 'ο·ε = f ' ρ Ή ΐ) oex '(ΖΗ ζτι = f 'ρ Ή ΐ) ζνζ '(ΖΗ ΐ·π = f 'ρ Ή ΐ) wz '(ΖΗ = Γρ 'Η ΐ) zs~z '(ω Ή ζ)
Figure imgf000280_0006
- 08·ι '(ω Ή ζ) ιε·ΐ- ·ΐ '(ζΗ Z'L = η 'Η ε) 26 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%ι睡 ¾τ 0¾
Figure imgf000280_0007
ε9 圏第
•(s 'Ηΐ) Ϊ8"Ζ '(ZHS
l79S9lC/900Zdf/X3d LIZ S
Figure imgf000281_0001
'； 'ΗΖ) Ζβ'Ζ '(ω 'Ηΐ) L 'Z-0 'Z '(s Ήε) SZ'Z '； 'Ηΐ) fVZ '(zHS"n=f 'P 'Ηΐ) 00 '(zHS"Z=f '； 'Η9) 38 9 :(9P- OSW I) 顺- HI '%0 ¾ί
Figure imgf000281_0002
[8S ]
89，圏第 •(s 'Ηΐ) 8Ζ-Ζ '(s Ή2) Qfi
'(s 'Ηΐ) SO"Z '(s Ήΐ) 00"Z '(s Ήΐ) 96·9 '(ω 'Ηΐ) ZZ' -W '(s 'Η2) SST '(ω 'ΗΖ) 8 e-s-esT
Figure imgf000281_0003
•Ζ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 68 '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) Ζ8 9 :(9Ρ- OSWa) 顺- Ηΐ '%SS ? φ
Figure imgf000281_0004
[zez ]
Ζ9 圏第 •(s 'Ηΐ) ZS'L '(s Ή2) IS'Z '(s 'HI) ZO"Z '(s Ήΐ) 90"Z '(s Ήΐ) 20" '(ω 'Ηΐ) Οΐ^-ΟΟ^ '(ω 'Ηΐ) '(s 'HZ
'(ΖΗ3 ΐ
Figure imgf000281_0005
'(ω Ήε) ε ο — sz'i '(ω 'Η ) 6ε·Ηΐ·ΐ
Figure imgf000281_0006
'； Ήε) 8 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%ΐ8 ¾ί 3
Figure imgf000281_0007
[9S ] 99 圏第
HI) 2S"
Figure imgf000281_0008
l79S9lC/900Zdf/X3d 8Ζ3
Figure imgf000282_0001
[Ϊ9Ζ^ ]
•( q 'Ηΐ) ZVZl '(zH2=f 'P 'HI)
68"Z '(ZHS'8=f 'P 'Ηΐ) 8S"Z '(ω 'HS) Z^L-OVL '(ω 'Ηΐ) ΟΥ -λβτ '(ω 'Ηΐ) 96·ε- 0 8·ε '(zHS"ST=f 'Ρ 'Ηΐ) Z9'£ '(s 'ΗΖ) SST '(zHS"ST=f 'Ρ 'Ηΐ) 8ST '(ω 'Ηΐ) LZ'Z-QZ τ
Figure imgf000282_0002
'(ω 'ΗΪ) S6" ΐ— 08·ΐ '(ω Ή2) 6S'I— θε·ΐ '(ΖΗ2 '9=Γ 'ΡΡ 'Η9) 06 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%88 ¾ί
Figure imgf000282_0003
[09 ]
ΟΖ 薦第
Figure imgf000282_0004
'Ρ 'Ηΐ) 8£Ί '(ω 'HS) 0S"Z-0FZ '(ω 'Η2) 80· -0 8·ε
Figure imgf000282_0005
'Ρ 'Ηΐ) 69τ 'ΗΖ) 8V£ '(ω 'ΗΖ) SST-OST 'Ρ 'Ηΐ) 68 •Ζ
Figure imgf000282_0006
'(ω 'Ηΐ) 96·ΐ— 08·ΐ '(ω 'ΗΖ) S 'l-ZZ •ΐ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 06 '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) 88 9 :(9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ '%Ζ9 ¾ί
Figure imgf000282_0007
[6S ] 69 圏第
•(sjq Ήΐ) VZl '(s 'Ηΐ) 8Γ8
Figure imgf000282_0008
'P 'Ηΐ) SS'Z '( zHS"8=f 'P 'Ηΐ) 6VL '(s 'ΗΖ) ZO'L '(s 'Ηΐ) Z6"9 '(ω 'Ηΐ) 0Γト S6'S '(ω 'Ηΐ) S9T-8 τ
Figure imgf000282_0009
'Ρ 'Ηΐ) ΖΖ
l79S9lC/900Zdf/X3d 6Ζ3 [^9 ]
•(s 'Ηΐ) WL '(s ΉΖ) OS'Z '(s Ήΐ) ZO'L '(s 'Ηΐ) S6"9 '(s 'Ηΐ) ΐ6·9 '(ω 'HZ) LO'f
— Ζ8·ε '(^ 'uf) τ- ζτ 'Wzi=i 'ρ 'ΗΪ) 8ζτ 'Woi=i 'ρ 'ΗΪ) ZS'Z '(ΖΗΟ·ΪΪ
=Γ 'Ρ 'Ηΐ) WZ '(s Ήε) 9Ζ'Ζ '(ω 'ΗΖ) 0S"2- 0"2 '(ω 'Ηΐ) 86·ΐ— 8·ΐ '(ω 'Η2) 9·ΐ— Γΐ '(ΖΗ0·9=1" 'Ρ Ήε) 26 '(zH0"9=f 'Ρ Ήε) 06 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%66 ¾ί
Figure imgf000283_0001
[S9 ] εζ 薦第
"(sjq 'Ηΐ) 82"2ΐ !" 'Ρ 'Ηΐ) 68"Z
Figure imgf000283_0002
8=1" 'ΡΡ 'Ηΐ) Ι Ι '(s 'Ηΐ) '(s Ήΐ) 20" 'Ηΐ) Ζ6·9 '(ω 'Η2) WT Ζ8·ε '(ΖΗ3 τι=ί 'ρ 'ΗΪ) ΐ9·ε '(s Ήζ) \ τ '(ω 'ΗΪ) os's— ζε·ε 'Wzi=i 'ρ 'ΗΪ) ιε·ε '(zHS'
Π=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ΐ6 '(zHS'II=f 'Ρ 'Ηΐ) SZ Ήε) 6Ζ'Ζ '(ω 'ΗΖ) 21"2-20"2 '(ω 'Ηΐ) ΐθ — ε6·ΐ '(ω 'Η SS'H'I '(ΖΗ9=Γ ' 'Η9) 06 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%S6 ¾ί
Η¾
Figure imgf000283_0003
[29 ^ ]
•(ΖΗΟ
Figure imgf000283_0004
'S'8
=f 'ρρ 'HI) \τι '(S 'HI) eo" 'HI) WL 'HI) 86·9 '(ω Ήζ) ζο· ε8·ε '(s Ήζ ) 9sx '(ω Ήζ) 9·ε— 8ε·ε
Figure imgf000283_0005
'ρ 'ΗΙ) 98 '(ζΗΟ·ΪΪ
=Γ 'Ρ 'Ηΐ) IVZ '(s Ήε) Z '(ω 'ΗΖ) ^Z-WZ '(ω 'Ηΐ) 00 — S8'I '(ω Ήζ) w\- Γΐ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) S6 '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) Ϊ6 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%S9 ¾ί
l79S9lC/900Zdf/X3d 083 •(s 'Ηΐ) 82"2ΐ '(
Figure imgf000284_0001
0Z"S-8S" S '(s 'ΗΖ) ST '(s Ή2) WZ '(ω Ή^) 8S - S 9 :(9P— OS ) Η顺— Ηΐ '%08 ¾ί
Figure imgf000284_0002
[99 ] 9 爾第 •(s 'Ηΐ) S8'
I '(ω 'ΗΖ) 09-LSVL '(ω 'Η ) 9ε"Ζ-ΖΓΖ '(ω 'Η S -εθ· '(ω 'Ηΐ) '(s 'ΗΖ) Ζ9·ε '(ω 'Ηΐ) Ζ τ- Ζτ '(ω Ήΐ) SI'S— 86 '(ω Ή2) 68"2-S9"2 '(ω 'Ηΐ) 9Ζ'Ζ- ινζ '(zHs'9=f 'ρ Ήε) 8ε·ΐ '(zHs-9=f 'ρ Ήε) ζζ'ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- Ηΐ '%S9 ¾Τ
Figure imgf000284_0003
[S9 ] 薦第
(s Ή ΐ)28"Ζ '(s 'Η Ζ) Z^L '(s 'Η Ζ) Ζ0·Ζ Ή ΐ) ΖΟΊ ^ Ή Ζ ) Wf '(s Ή 2) Ζ9τ '(ΖΗ 2X1 = ΓΡ 'Η ΐ) Ζ9 '(ΖΗ 6 ΐ 'ST = f 'Ρ^ Ή ΐ) SST '(ζ
Η ζτι = Γρ 'Η ΐ) ζε·ε '(ζΗ S T = f 'Ρ 'Η Ι) ζβ~ζ '(ΖΗ ·π = Γρ 'Η Ι) WZ '(S '
Η S) WZ '(ΖΗ ·ΐΐ '9·ε = f 'Ρ^ Ή 2) '(^ Ή ΐ) 66·ΐ— 06·ΐ '(ω Ή ΐ) 9·ΐ— SS'I '(ω 'Η ΐ) OS'H'I '(ΖΗ ε·9 '9·ε = f 'ΡΡ Ή 9) S6 9 ： (εΐ αつ) Η顺— Ηΐ '%86 ¾ί
Figure imgf000284_0004
l79S9lC/900Zdf/X3d 1-83 [ozz ]
08，圏第
•(sjq Ήΐ) OVZl '(zH8=f 'P 'Ηΐ) Z'S
Figure imgf000285_0001
'P 'Ηΐ) Z βτ '(^ 'ΗΪ) 06·ε— 08·ε '(ω 'ΗΪ) β∑τ- 9τ '(s Ήζ) βνζ '(ω 'ΗΪ) s^T-esx '(ω Ή ΐ) 9Ζτ-8ΐτ
Figure imgf000285_0002
'Ηΐ) 89 — SS '(s Ή S) 82"2 '(ω 'Ηΐ) '(ΖΗ9=Γ 'Ρ Ήε) 3Γΐ 9 :(9Ρ- OSWI) 顺- Ηΐ '%S8 ¾ί
Figure imgf000285_0003
[69 ] 6 爾第
•(zH0"Z=f 'Ρ 'Ηΐ) 86· '(ZH0 1=1" 'Ρ 'Ηΐ) 6Z'L '(s 'Ηΐ) Π •Z '(s Ή2) 0" '(s Ή2) '(ω 'Η ) 86"S-0ZT '(s Ή2) '(ω 'Η2) 80·ε— 66 '( ω Ή2) '(s Ήε) Z '(ω Ή2) 81 - 90 9 ： (αοεαθ)Η Ν-Ηΐ '%6S ¾ί
Figure imgf000285_0004
[89 ] 8 露第
Figure imgf000285_0005
SZ"Z
Figure imgf000285_0006
'Ρ 'Ηΐ) 32" 'Ηΐ) WL '(s 'Η2) Ζ6"9 '(ω 'Η ) '(s Ήζ)
¾·ε '(s Ή2) ζ ·ε '(ω 'Η - os '(s Ήε) sz~z 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%S6 ¾T
' 、 0£d
, ： N—《
l79S9lC/900Zdf/X3d 383
Figure imgf000286_0001
ε8 圏第
Figure imgf000286_0002
Ηΐ) 90"Ζ '(ω 'Η8) S9'S- 8 ·ε '(ω Ή^) 09 9 :(9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ '%S8 ¾ί
Figure imgf000286_0003
Figure imgf000286_0004
(ZHO 1=1" 'P 'Ηΐ) WL '(s ΉΖ) WL '(s Ήΐ) Ζ6·9 '(ω 'Ηΐ) ^ -OV 'Wll=i 'P 'Ηΐ) 8·ε '(ω 'HS) 09τ-ΖΖτ
Figure imgf000286_0005
'Ρ 'Ηΐ) OL-Z '(S '
Ηε) oz-z '(^ Ήζ) ^z-zvz '(zH0"z=f 'ρ Ήε) 8ε·ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%8 ¾τ
Figure imgf000286_0006
[i ]
Figure imgf000286_0007
'P 'Ηΐ) SZ"Z 'P 'Ηΐ) Z'L '(ω 'ΗΖ) OVL-ZO'L ' (s 'Ηΐ) 66·9 '(ω 'Ηΐ) ^ -ZV 'WZl=i 'P 'Ηΐ) 98·ε '(s 'HZ) 8ST '(ω 'Η
-ζνζ
Figure imgf000286_0008
'ρ 'ΗΪ) ζνζ '(s ' Ηε) ζζ'ζ '(ω Ήζ) ^z- z '(ZH0"z=f 'ρ Ήε) 6ε·ΐ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%Ζ9 ¾Τ
Figure imgf000286_0009
l79S9lC/900Zdf/X3d 883 •(s 'Ηΐ) '(zH0"2=f 'P 'Ηΐ) 98" H0"6=f 'P 'HI) 6S"Z '(ZHO '0·6=ί" 'PP 'HI) OS'Z '(s Ήΐ) 8S"Z '(ω Ήε) ZZ'L-ZVL '
' ) 88·ε- 9 ·ε '(s 'Η ) WZ
Figure imgf000287_0001
9 ： (ει αつ) 顺- HI '% ¾T
Figure imgf000287_0002
[9 ] 98，圏第 •(zH0"6=f 'P 'Ηΐ) 68· '
Figure imgf000287_0003
'Ηΐ) WL '(s Ήΐ) LVL '(ω Ήε) K'L-OZ'L '(ω 'Ηΐ) SrZ-Z0"Z '(ΖΗ0·6=1" 'P ΉΪ) S6'9 '(zHS^=f Ή^) S8
•ε '(s Ή2) ε '(s Ήζ) 99·ε '(zHe^=f '； ' ) zs~z 9 ： (ει αつ) 顺— HI '%ZS ¾T
' W
Figure imgf000287_0004
[ezz ]
S8 薦第
•(s 'Ηΐ) 9S'8 '(ζΗ0·ΐ O"8=f 'PP 'Ηΐ) 68· '(ζΗ0·ΐ Ό"8=Γ 'PP 'Ηΐ) 69· '(ω 'Ηΐ) WL-WL '(ω 'ΗΖ) WL-LZ'L '(ω 'ΗΖ) W Ι-ΖΖΊ '(ω 'Ηΐ) \Ζ' L-ZY L '(ZHO'S =f ' ΉΫ) S8T '(s 'Η 89·ε '(zH0"S=f '； ΉΫ) SZ 9 ： (SI Iつ) 顺— Ηΐ '%Ζ9 ¾ί
Figure imgf000287_0005
8 圏第
Figure imgf000287_0006
'(s ΉΖ) WL '(s Ήΐ) 86·9 '(ω 'Ηΐ) 20^-88"S '(ω 'Ηΐ) Ζ8·ε— SZ'S '(s 'ΗΖ) ST '(ω
Ήζ) Ζ9τ-9ζτ
Figure imgf000287_0007
Ήε) 9 τΖ-ZVZ '(ω Ή2) 00 — 08·ΐ '(ΖΗ3·Ζ=Γ '； Ήε) 38 9 ： (εΐ αつ) Η顺- Ηΐ '%09 ¾ί
l79S9lC/900Zdf/X3d 1783
Figure imgf000288_0001
[08 ] 邈 ェ [ ^ [ / -卜ベ fl ( - s - /— 、 ^ :^ crn^- 9)- ε
oe m [9ε TO] •(ω Ήε) m'L-zvL '(ω 'ΗΖ) 6S" -8r ΉΖ) ΐί '( s Ήζ) ΐ9·ε '(ω 'Η ) 09τ-ζ τ '(ω 'Η ) srs- 69 9 ： (αοεαο)Η Ν-Ηΐ '%9 ¾τ 1
¾¾ - \^ Ij
\ ,
[6 ] 68 圏第
•(s 'Ηΐ) 9S'8 '(s 'Ηΐ) εΐ·8 '(s 'ΗΖ) 0
VI '(s 'Ηΐ) 80"Z '(s Ήΐ) S0"Z '(s Ήΐ) 86·9 '(ω 'Ηΐ) ZL'f-6 'f '(ZHS ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ)
Figure imgf000288_0002
'ρ '
Ηΐ) 6L'Z '(ω Ή3) Z-Z-ZVZ '(zHS'9=f 'Ρ Ήε) SS'I 9 ： (SI Iつ) Η顺- Ηΐ '%6 ¾ί
Figure imgf000288_0003
[8 ] 88，圏第
•(s 'Ηΐ) fVS '(zH0"6=f 'P 'Ηΐ) 08"Z
'(ΖΗΟ·6=1" 'P 'Ηΐ) 69"Z '(s Ήΐ) 6Z'L '(ω Ήε) S2"Z-S0"Z '(s Ή2) S'S '(s Ή2) '
'H ) 6 'ε- ss's '(s Ήε) ε9 '(^ Ή ) vz-^z 9 ： (ει αつ) 顺— HI '%Ϊ8 ¾T
Figure imgf000288_0004
l79S9lC/900Zdf/X3d 983 {3-[[4-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]メチル]フエ-ル}ァセ トニトリル 0.35g(0.914mmol)、濃硫酸 2ml及び水 2mlの混合物を 80°Cで 2時間撹拌した 。空冷後、 5N-水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸ェチルを加え逆抽 出した。水層を 2N-塩酸水溶液で中性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、 3-[4-( 6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 1-ィル]メチルフエ-ル酢酸を無色無 晶型固体として 0.08g(22%)を得た。
^-NMRCDMSO-d ): δ 2.45-2.50 (4Η, m), 3.53 (2H, s), 3.53—3.65 (6H, m), 7.10-7.
6
35 (5H, m), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.91 (1H, d, J=2Hz), 12.28 (1H, brs).
以下、実施例 490と同様の方法により実施例 491〜512に記載の化合物を得た。 実施例 491
[化 781]
Figure imgf000289_0001
収率： 43%, H-NMR(DMSO-d ): δ 1.90-1.96 (2H,m),2.61(2H,t, J=4.8Hz), 2.77-2.
6
80 (2H, m), 3.57-3.62 (4H, m), 3.62—3.71 (4H, m), 7.12-7.16 (2H, m), 7.21-7.28 (3 H, m), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.88 (1H, d, J=2.4Hz).
実施例 492
[化 782]
Figure imgf000289_0002
収率： 78%, H-NMR(DMSO-d ): δ 2.52 (4H, t, J=5Hz), 3.54 (2H, s), 3.57 (2H, s)
6
3.63 (4H, t, J=5Hz), 7.10-7.35 (4H, m), 7.57 (2H, s), 8.24 (1H, s), 12.31 (1H, s). 実施例 493
[化 783]
Figure imgf000289_0003
収率： 18%, H- NMR(DMSO- d ): δ 1.85-2.00 (2H, m),2.57— 2.68 (2H, m), 2.74-2.85
6
(2H, m), 3.52 (2H, s),3.61(2H, s),3.62— 3.85(4H, m), 7.09-7.31 (4H, m), 7.52-7.58 (2H, m), 8.22 (2H, s).
実施例 494
[化 784]
Figure imgf000290_0001
収率： 79%, H-NMR(DMSO-d ): δ 1.31 (3H, d, J=6.5Hz), 2.15 (IH, td, J=12, 3.5H
6
z), 2.22 (IH, dd, J=11.5, 3.5Hz), 2.70 (IH, d, J=11.5Hz), 2.91 (IH, d, J=12Hz), 3.4 1 (IH, td, J=12, 3.5Hz), 3.44 (IH, d, J=13.5Hz), 3.56 (2H, s), 3.59 (IH, d, J=13.5H z), 3.80 (IH, d, J=12Hz), 4.10-4.30 (IH, m), 7.10-7.35 (5H, m), 7.41 (IH, d, J=8.5 Hz), 7.90 (IH, d, J=2Hz), 12.40 (IH, brs).
実施例 495
[化 785]
Figure imgf000290_0002
収率： 69%, H— NMR(DMSO— d ): δ 1.05—1.25 (3H,m),2.15— 2.30(1H, s), 2.50—2.65 (
6
IH, m), 2.65-2.80 (IH, m), 3.05-3.40 (3H, m), 3.57 (2H,s),3.60-3.70(lH,m), 3.70- 3.85 (IH, m), 3.90-4.00 (IH, m),7.05- 7.35 (5H, m), 7.41 (IH, d, J=8.5Hz),7.90(lH, s), 12.29 (IH, s).
実施例 496
[化 786]
Figure imgf000290_0003
収率： 92%, 'H-NMR DMSO-d ): δ 1.04 (6Η， d， J=6Hz)， 2.60-2.80 (2Η, m), 2.95-3
6
•10 (2H, m), 3.53 (2H, s)， 3.77 (2H, s)， 3.77-3.87 (2H, m), 7.00-7.10 (1H， m), 7.20 [06 ]
OOS圏第 ΐ)
Figure imgf000291_0001
f 'Ρ
Figure imgf000291_0002
'PP 'Ηΐ) 6ΓΖ '(s Ή¾ 29"S '(s Ή z) ΐ9·ε
Figure imgf000291_0003
'Η ) SS g :(9p— oswa) 顺— HT '%6ε: ¾T 'つ
Figure imgf000291_0004
[68 ] 66 圏第
•(saq 'Ηΐ) ΐ
Figure imgf000291_0005
Figure imgf000291_0006
'Η ) SST '(s Ήζ) sex '(s 'Η ιγζ
Figure imgf000291_0007
os '(s Ήε)ιε :（p— oswa) WN— H % ： ¾τ
Figure imgf000291_0008
[88 ] 86，圏第
Figure imgf000291_0009
SS" -02" '(ω 'ΗΪ) orz-eo"z '(ω 'ΗΪ) οε· ΟΓ '(ω 'ΗΪ) ο τ-εθτ '(s Ήζ) Ζ9τ '(s ' Η2) 6 ·ε '(ω Ήΐ)3^·ε-ο^·ε'(ωΉΐ) sre-sox '(ω 'ΗΪ) SS — ors '(zHs-6=f 'p 'HI) os's '(zH9=f 'p Ήε) οε·ΐ '(zH9=f 'P Ήε) οο·ΐ 9 :(9ρ— oswa) Ν— ΗΤ '%9Ζ: ¾Τ f \ 、 Ύ
_ 、 Ν に %
Z6 薦第
•(saq 'Ηΐ) S ΐ
Figure imgf000291_0010
'(ω 'Η ) 0S"Z-
l79S9lC/900Zdf/X3d 883 e "9 '(s Ή¾ 6"ε '(ω Ήζ) ΐ6·ε— 06·ε '(s Ήζ) β∑τ '(ΖΗΟ·9=1" ' Ήζ) 89·ε '(ω Ήζ ) 9οτ-εοτ Ήζ)
Figure imgf000292_0001
9 •Ποαο)Η Ν-Ηΐ '%9 ： ¾τ
Figure imgf000292_0002
sos圏第
•(zH2=f 'Ρ 'Ηΐ) 9
S'Z
Figure imgf000292_0003
'PP 'Ηΐ) fZ'L '(s 'ΗΖ) 8Γ9 '(s 'ΗΖ) W£ '(s 'ΗΖ) 8∑τ '(zHS=f 'Hf) Ζ9·ε '(zHS=f 'Hf) \VZ 9 •Πθαθ)Η Ν-Ηΐ '%Ζ9: ¾ί
Figure imgf000292_0004
[26 ]
SOS圏第
HVZ= f 'P 'Ηΐ) 88"Z '(zW8=f 'P 'Ηΐ) OVL '( ΖΗΓ2 'Ζ·8=ί" 'PP 'Ηΐ) 9Z'L '(ω Ήε) 86"9-½"9 '(ω 'Η） SZT-99"S '(s 'ΗΖ) 9ST '(s Ή2) '(ω 'Η δ ^-^-ζ '(ZHS^ =f 'ΗΖ) 09 '(s Ήε) Z'Z '(ω 'ΗΖ) 6·ΐ— 88·ΐ 9 :(9ρ— oswa) 顺— Ητ '%εζ: ¾ί
Figure imgf000292_0005
[ΐ6θ] IOS圏第
Figure imgf000292_0006
PP 'Ηΐ) τΐ '(s 'Ηΐ) fVL '(s Ήΐ) WL 'Ηΐ) 66·9 '(zHS=f 'ΗΫ) Ζ9Τ '(s 'ΗΖ) ΐ 9·ε '(s 'ΗΖ) 6ST
Figure imgf000292_0007
L9'Z '(s Ήε) ZZ'Z 9 •ODaD)H N-HI '%89： ¾ί
Figure imgf000292_0008
l79S9lC/900Zdf/X3d ZOS圏第
•(sjq Ήΐ) VZl '(s 'Ηΐ) ZZ'S '(s 'HZ) SS'Z 'ΗΖ) 66·9 '(s 'Ηΐ) f6'9 '(ω 'Hf) '(s 'HZ) ST '(s Ή2) 6VZ '(^ 'HS)S8'S— ( 'S '(^
H oz - ss '(s Ήε) '(ω Ήζ) oo — S8'i 9 -( p-osna) n -H. '%ss: ¾τ
Figure imgf000293_0001
[96 ] 90S圏第
Figure imgf000293_0002
'(s 'Ηΐ) Z'S '(s Ή2) ZS'Z '(s Ήζ) 20·Ζ '(s Ήΐ) Ζ6·9 '(ω 'Η^) S9T-09T '(s 'ΗΖ) ΐ τ '(s 'Η 6 ·ε '(ω 'H )SS'S—S 'S '(s Ήε 9 :(9Ρ— OS ) Ν— Η ο/οΟΖ: ¾ί
Figure imgf000293_0003
[S6 ] SOS圏第
Zl
Figure imgf000293_0004
P ΉΖ) ZZ'L
Figure imgf000293_0005
SST '(s Ή2) OS'S 'H2 ) WZ '(zHS'Z=f 'ΗΖ) Z^Z '(ω 'Η ) OS — 0 9 :( OSW I) 顺— HT ¾ί
Figure imgf000293_0006
[^6 ] OS圏第 f 'Ρ 'Ηΐ)
Figure imgf000293_0007
l79S9lC/900Zdf/X3d 063 (wq 'ΗΪ)
Figure imgf000294_0001
Ήζ) 06·ε- 08·ε '(s Ήζ) ε τ '(s Ή2) 8^·ε mzi=i 'ρ 'ΗΪ) βοτ '(ζΗετ=Γ 'ρ 'ΗΪ)∑οτ '(ω Ή
Ζ) 08 — 09 '(s Ήε) 9Ζ'Ζ '(ΖΗ9=Γ 'Ρ 'Η9) W\ 9 :(9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ '%S6 ¾ί
Figure imgf000294_0002
[66 ] 60S圏第
(ZH VZ = f 'P Ή ΐ) WL '(ZH Z"8 = f 'P Ή ΐ) ZY L '(^H Z"8 'VZ = f 'PP Ή ΐ
) ζτι '(s Ή ΐ) 60" '(s Ή s) εο" '(ZH STT = ΓΡ 'H T) 90· '(ZH 9 I ιι:τ = f 'PP
Ή ΐ) 98·ε '(ΖΗ 9 ΐ '8· = f ' P Ή ΐ) ο∑τ '(s Ή Ζ) 09·ε '(ω Ή ΐ) LVZ-^Z '(ΖΗ
2"εΐ = f 'ρ Ή ζ) 6ΐ·ε '(ζΗ ο ΐ 'ε'ε = f ' ρ Ή ΐ) ζ^ζ '(ω Ή ΐ) u - 9S '(s Ή ε) εε '(^ Ή ΐ) ιζ-ζ-ιτζ '(ΖΗ ε·9 = f 'ρ Ή ε) τ\ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%ε6 ¾Τ
Figure imgf000294_0003
[86 ] 80S圏第
(ΖΗ ΐ τ = ? Ή ΐ) WL '(ΖΗ Ζ·8 = ΓΡ 'Η ΐ) ZYL '(ΖΗ Ζ·8 'VZ = f 'PP Ή ΐ) ΖΖ' L '(s Ή ΐ) 60· '(ΖΗ -f = f 'Ρ Ή Ζ) S0"Z '(ΖΗ 6 ΐ = ΓΡ 'Η ΐ) S0' '(ΖΗ Ζ·ΐΐ 'VZ = ί 'ΡΡ
Ή ΐ) 98·ε '(ζΗ 6 ΐ '9·ε = f ' ρ Ή ΐ) ο∑τ '(s Ή ζ) ΐ9·ε '(ω Ή ΐ) 3 ·ε— 8ε·ε '(ζΗ
6 ΐ = f 'Ρ Ή Ζ) 6ΐ·ε '(ΖΗ 0 ΐ '9·ε = [ ' Ρ Ή ΐ) ZS'Z '(ω Ή ΐ) l Z-WZ '(s Ή ε) εε '(^ Ή ΐ) ζζ-ζ-^ζ '(ΖΗ Ο·9 = f 'Ρ 'Η ε) τ\ 9 ： (ει αつ) Η顺- HI '%66 ¾Τ
Figure imgf000294_0004
l79S9lC/900Zdf/X3d 1-63 OAV 実施例 510
[化 800]
Figure imgf000295_0001
収率 82%, lH-NMR(DMSO-d6): δ 1.15 (3Η, d, J=6.5Hz), 2.18-2.25 (IH, m), 2.28 (3H, s), 2.55-2.68 (IH, m), 2.68—2.80 (IH, m), 3.15-3.48 (3H, m), 3.50 (2H, s), 3. 70-3.76 (IH, m), 3.80-3.90 (IH, m), 3.93 (IH, d, J=13.5Hz), 6.96 (IH, s), 7.02 (2H , s), 7.56 (2H, s), 8.23 (IH, s), 12.43 (IH, brs).
実施例 511
[化 801]
Figure imgf000295_0002
収率 64%, 1H-NMR(CDC13): δ 1.23 (3H, d, J=6.5Hz), 2.22-2.40 (4H, m), 2.60-2.7 4 (IH, m), 2.76-2.89 (IH, m), 3.10—3.31 (2H, m), 3.38—3.52 (IH, m), 3.59 (2H, s), 3.67-3.80 (IH, m), 3.84—3.96 (IH, m), 4.04 (IH, d, J=13.0Hz), 6.97-7.12 (3H, m), 7.47-7.60 (2H, m), 7.83 (IH, s).
実施例 512
[化 802]
Figure imgf000295_0003
収率 93%, lH-NMR(DMSO-d6): δ 1.33 (3H, d, J=6.5Hz), 2.05-2.28 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.72 (IH, d, J=llHz), 2.93 (IH, d, J=llHz), 3.25-3.50 (2H, m), 3.51 (2H, s ), 3.51-3.60 (IH, m), 3.86 (IH, d, J=llHz), 4.20—4.35 (IH, m), 6.97 (IH, s), 7.05 ( 2H, s), 7.56 (2H, s), 8.24 (IH, s), 12.43 (IH, brs).
実施例 513 。 呦^ 止 コ 翁^ 拳 [ΐ^ΐθ]
Figure imgf000296_0001
}- ε
sis圏第 [owo] 'PP 'Ηΐ) fZ 'P
Figure imgf000296_0002
'HI) SZ"9 'P 'Ηΐ) 89·9 '(s 'ΗΖ) ZL'£ '； 'Hf) WZ Ή
Z) ZYZ '(zHS"Z=f ΉΖ) ZL'Z '(zHS=f 'Hf) £9'Z 9 -(OQDW -H^ '%SS: ¾T
Figure imgf000296_0003
[ 0 ] IS圏第
。 呦^ 暴^ ISfi ¾?第 CT^¾^0)#^^SI9p«^、止！^ [6ε ΐο]
·( s-iq 'Ηΐ) VZI
Figure imgf000296_0004
'PP 'Ηΐ) 82 •Z
Figure imgf000296_0005
'Hf) ST '(s Ή2) TST '(ZH
Figure imgf000296_0006
380·0ェつ； 1 べ ci l / -ェ { ^ [ / - ΐ -ベ；^ fi ( - S - /—
Figure imgf000296_0007
、っ^ ¾ 一エ / ci l/ ¾¾¾。 つ辛爵
¾瀚缀止 s教 ^^ ^ ^c^m ^m ^ ^^am^ ^。：ふ
¾。 D 翻
Figure imgf000296_0008
ム{ ^べ: ^[ ^ / - ΐ-べ« ( / - S - /— 、 ^ 、ベ:^ c^- 9)- ]- ε}- S
Figure imgf000296_0009
[εο ]
¾¾ 邈べ
Figure imgf000296_0010
}- ε
l79S9lC/900Zdf/X3d 863 [化 805]
Figure imgf000297_0001
収率： 55%, H-NMR(DMSO-d ): δ 2.50—2.55 (4Η, m), 3.51 (2Η, s), 3.55—3.65 (4H
6
m), 4.61 (2H, s), 6.75-7.00 (3H, m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.42 (IH, d, J=8Hz), 7.90 (IH, d, J=2Hz).
実施例 516
3- {2- [1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]エトキシ }- 4-メチルフ ニル酢酸の製造
[化 806]
Figure imgf000297_0002
[3- {2- [1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]エトキシ }- 4メチル フエ-ル]ァセトニトリル 1.14g (2.68mmol)、水酸化ナトリウム 0.54g(13.5mmol)、水 1.6ml 及びエタノール 2 lmlの混合物を 80°Cで 6時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、 2N- 塩酸水溶液で pH = 7とした後、析出結晶を濾取し、 3-{2-[H6-クロ口べンゾチアゾー ル -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]エトキシ }-4-メチルフエ-ル酢酸を無色結晶として 0.63 g (53%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ): δ 1.20-1.38 (2Η, m), 1.67-1.91 (5H, m), 2.09 (3H, s), 3.10-3.
6
25 (4H, m), 3.93-4.06 (4H, m), 6.54 (IH, d, J=7.5Hz), 6.82 (IH, s), 6.92 (IH, d, J= 7.5Hz), 7.27 (IH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.40 (IH, d, J=8.5Hz), 7.88 (IH, d, J=2.0Hz). 同様にして合成される以下の化合物も本発明に含まれる。
実施例 517
[化 807]
Figure imgf000297_0003
m/z=461(M+H) + 'ω)ΐΟ· '(ΖΗ0·9 = f 'Ηΐ 'Ρ)ΖΖ·9 '(ΖΗ0·9 = f 'Ηΐ 'Ρ)Ζ8·9 '(Ηΐ ' 88·9 '(ζΗε·9 = f Ή ΐ 'Ρ)32· '(ζΗε·9 = f 'Ηΐ 'P)6S"Z '(Ηΐ 's)98"Z '(Ηΐ '^)6'ΖΙ Ρ :(9Ρ— OS ) Η顺 Ηΐ
Figure imgf000298_0001
^圏第
Figure imgf000298_0002
[π ] iss圏第
Figure imgf000298_0003
[Οΐ ] OSS圏第
Figure imgf000298_0004
[60 ] 6 IS圏第
Figure imgf000298_0005
[808^ ] 8 IS圏第 l79S9lC/900Zdf/X3d 963 ZOS punoj 'r oe + (H )
Figure imgf000299_0001
JOJ T。 。 S/UI (IS3) n
Figure imgf000299_0002
[ ΐ8^ ] 圏第
+ (Η+^)ε6^=ζ/ω
Figure imgf000299_0003
[9ΐ ] 圏第
Figure imgf000299_0004
圏第
Figure imgf000299_0005
[ ΐ ] SS圏第 + (Η+ )ΐ9^=ζ/ω
Figure imgf000299_0006
[ει ]
•(H2 's)06"T '(Η2 q)S
L'Z '(ZH = f Ή2 ' Ζ8 '(Η2 's) 6 '{HZ 'S)WZ '(H ' 9·ε '(HS ^)Ζ∑τ '(HZ l79S9lC/900Zdf/X3d 963 実施例 528
[化 818]
Figure imgf000300_0001
MS (ESI) m/e calcd. for C24H26C1N202S2 (MH) + 473.1, found 473 実施例 529
[化 819]
Figure imgf000300_0002
MS (ESI) m/e calcd. for C23H23C12N202S2 (MH) + 493.1, found 493 実施例 530
[化 820]
Figure imgf000300_0003
MS (ESI) m/e calcd. for C H CIN O S (MH 501.1, found 501.4
25 26 2 3 2
実施例 531
[化 821]
Figure imgf000300_0004
MS (ESI) m/e calcd. for C H CIN O S (MH 517.1, found 517.4
25 26 2 2 3
実施例 532
[化 822]
Figure imgf000300_0005
MS (ESI) m/e calcd. for C H CIN O S (MH 486.1, found 486.4
24 25 3 2 2
実施例 533 [化 823]
Figure imgf000301_0001
m/z=489(M+H)
実施例 534
[化 824]
Figure imgf000301_0002
m/z=445(M+H)
実施例 535
[化 825]
Figure imgf000301_0003
MS (ESI) m/e calcd. for C H CIN O S (MH+) 474.2, found 474.4
24 29 3 3
実施例 536
[化 826]
Figure imgf000301_0004
MS (ESI) m/e calcd. for C26H29C1N303S (MH) + 498.2, found 498 実施例 537
[化 827]
Figure imgf000301_0005
m/z=460(M+H)
実施例 538 [化 828]
Figure imgf000302_0001
m/z=461(M+H)
実施例 539
[化 829] H
Figure imgf000302_0002
MS (ESI) m/e calcd. for C H CIN O S (MH+) 485.1, found 485.2
25 26 2 4
実施例 540
[化 830]
Figure imgf000302_0003
MS (ESI) m/e calcd. for C H CIN O S (MH+) 459.2, found 459.4
24 28 2 3
実施例 541
[化 831]
Figure imgf000302_0004
実施例 542
[化 832]
Figure imgf000302_0005
m/z=493(M+H)
実施例 543 8 爾第
+(Η+ 8 =z/ra
Figure imgf000303_0001
Figure imgf000303_0002
9 S圏第
Figure imgf000303_0003
s s圏第
Figure imgf000303_0004
+[Η+ΥΪ] S£f z/ui (isa) n
Figure imgf000303_0005
]
^9S9TC/900Zdf/X3d 008 Z88f ZO/ OOZ OAV 6564
[化 838]
Figure imgf000304_0001
m/z=430(M+H) +
実施例 549
[化 839]
Figure imgf000304_0002
実施例 550
[化 840]
Figure imgf000304_0003
実施例 551
[化 841]
Figure imgf000304_0004
実施例 552
[化 842]
Figure imgf000304_0005
実施例 553 [化 843]
Figure imgf000305_0001
m/z=431(M+H)
実施例 554
[化 844]
广 CC¾n
C: 、d
m/z=451(M+H) +
実施例 555
[化 845]
Figure imgf000305_0002
m/z=462( +H) +
実施例 556
[化 846]
Figure imgf000305_0003
実施例 557
[化 847]
Figure imgf000305_0004
m/z=478(M+H)
参考例 228 l-(5-ブロモチアゾール -2-ィル) -3,5-ジメチルビペラジンの製造
[化 848]
Figure imgf000306_0001
2,5-ジブロモチアゾール (29.5g)、 2,6-ジメチルビペラジン (13.8g)、炭酸カリウム (20.1g) 、ジメチルホルムアミド (150mL)の混合物を 60°Cで 6時間攪拌した。反応液に水を加え た後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表記化合物 (21.5g)を得た。収率 64%。
1H-NMR (CDC1 ) δ： 1.14 (6Η, d, J = 6.3 Hz), 2.05(1H, br), 2.59—2.63 (2H, m), 2.9
3
8-3.02 (2H, m), 3.70-3.74 (2H, m), 7.06 (1H, s).
参考例 229
[4-(5-ブロモチアゾール -2-ィル) -2,6-ジメチルビペリジン- 1-ィル]酢酸メチルエステ ルの製造
[化 849]
Figure imgf000306_0002
1- (5-ブロモチアゾール -2-ィル) -3,5-ジメチルピペラジン (21.5g)、ブロモ酢酸メチル（ 8.8mL)、炭酸カリウム (12.9g)、ジメチルホルムアミド (150mL)の混合物を 60°Cで 2.5時 間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水 で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマト で精製し、表記化合物 (20.1g)を得た。収率 74%。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.17 (6Η, d, J = 6.0 Hz), 2.80—2.84 (2H, m), 3.13—3.16 (2H,
3
m), 3.65 (2H, s), 3.65—3.68 (2H, m), 3.73 (3H, s), 7.08 (1H, s).
参考例 230
2- [4-(5-ブロモチアゾール -2-ィル) -2,6-ジメチルピペラジン- 1-ィル]エタノールの製 造 [化 850]
e
Br S ヽ ~ ( o Br S 、 ~~ (
Me Ue
[4-(5-ブロモチアゾール -2-ィル) -2,6-ジメチルビペリジン- 1-ィル]酢酸メチルエステ ル (20.1g)のテトラヒドロフラン (300mL)溶液に、 -78°Cで水素化ジイソブチルアルミ-ゥ ム (1Mトルエン溶液、 200mL)を滴下した。 - 78°Cで 3.5時間攪拌後、反応液に塩ィ匕アン モ -ゥム水溶液 (150mL)、ジェチルエーテル (45mL)をカ卩え、不溶物をろ過した。母液 をジェチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ ゥムで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製して表記化合物（ 13.2g)を得た。収率 71%。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.17 (6Η, d, J = 5.8 Hz), 2.44(1H, br), 2.84 (6H, dd, J = 16.9,
3
11.1 Hz), 3.60-3.64 (4H, m), 7.06 (1H, s).
参考例 231
[3-[2-[4-(5-ブロモチアゾール -2-ィル) - 2,6-ジメチルビペラジン- 1-ィル]エトキシ] -4 -メチルフヱ-ル]酢酸メチルエステルの製造
[化 851]
w M
〜。。LJ B
― 人 rA、〜 a 丫
M MB
2-[4-(5-ブロモチアゾール -2-ィル) -2,6-ジメチルビペラジン- 1-ィル]エタノール (9.87 g)、トリェチルァミン (8.6mL)、塩化メチレン (lOOmL)の混合物に、 0°Cでメタンスルホ- ルクロリド (2.9mL)を滴下した。 0°Cで 0.5時間攪拌後、反応液に水をカ卩ぇクロ口ホルム で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下 溶媒を留去した。得られた残渣をァセトニトリル (lOOmL)に溶解し、（3-ヒドロキシ -4-メ チルフ ニル)酢酸メチルエステル (5.0g)、炭酸セシウム (12.0g)をカ卩ぇ 60°Cで 1時間攪 拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、不溶物をろ過し、母液を減圧下留去し た。残渣をカラムクロマトで精製し表記化合物 (8.49g)を得た。収率 57%。 Ή-NMR (CDC1 ) δ： 1.27 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20 (3H, s), 2.87-2.91 (4H, m), 3.2
3
5-3.27 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.68(2H, brm), 3.71 (3H, s), 4.03—4.05 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.07 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 7. 7 Hz).
参考例 232
[3-[2-[4-(5-ブロモチアゾール -2-ィル) - 2,6-ジメチルビペラジン- 1-ィル]エトキシ] -4 -メチルフヱニル]酢酸の製造
[化 852]
Figure imgf000308_0001
[3-[2-[4-(5-ブロモチアゾール -2-ィル) - 2,6-ジメチルビペラジン- 1-ィル]エトキシ] -4 -メチルフヱ-ル]酢酸メチルエステル (8.49g)、 2N水酸化ナトリウム水溶液 (22mL)、メタ ノール (50mL)、テトラヒドロフラン (50mL)の混合物を室温で 1.5時間攪拌した。反応液 に水、飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで洗浄した。水層を 2N塩酸で中和した後、ク ロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで洗浄 した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表記化合物 (5. 81g)を得た。収率 71%。
1H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.16 (6Η, d, J = 5.5 Hz), 2.13 (3H, s), 2.71-2.83 (4H, m),
6
3.12-3.14 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.65—3.68 (2H, m), 3.99—4.01 (2H, m), 6.74 (1H, d , J = 7.4 Hz), 6.87 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.34 (1H, s).
実施例 558
[3-[2-[4-[5-(2,5-ジフルオロフェ -ル)チアゾール -2-ィル] - 2,6-ジメチルビペラジン- 1-ィル]エトキシ] -4-メチルフヱ-ル]酢酸の製造
[化 853]
Figure imgf000308_0002
[3- [2- [4- (5-ブロモチアゾール -2-ィル) - 2,6-ジメチルビペラジン- 1-ィル]エトキシ] - 4-メチルフエ-ル]酢酸 (400mg)、 2,5-ジフルオロフェ-ルボロン酸 (270mg)、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (100mg)、 1M炭酸ナトリウム (4.3mL)、ジメチルホルム アミド (8mL)の混合物をマイクロウエーブ反応装置を用いて 180°Cで 5分間反応した。 反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫 酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製し、表 記化合物 (369mg)を得た。収率 87%。
MS(ESI) m/z 502[M+H]
同様の方法にて、下記化合物を得た。
実施例 559
[化 854]
Figure imgf000309_0001
MS(ESI) m/z 508[M+]
実施例 560
[化 855]
Figure imgf000309_0002
MS(ESI) m/z 508[M+]
実施例 561
[化 856]
Figure imgf000309_0003
MS(ESI) m/z 515, 517 [M+H] +
実施例 562
[化 857]
Figure imgf000310_0001
MS(ESI) m/z 501, 503 [M+H] +
実施例 563
[化 858]
Figure imgf000310_0002
MS(ESI) m/z 579, 581 [M+H]
実施例 564
[化 859]
Figure imgf000310_0003
MS(ESI) m/z 529, 531 [M+H]
実施例 565
[化 860]
Figure imgf000310_0004
IH-NMR (DMSO-d6) δ： 1.11 (6H, d, J = 5.1 Hz), 2.60-2.70 (2H, m), 3.00—3.05 (2 H， m)， 3.55 (2H， s)， 3.96—4.05 (2H, m), 4.32—4.45 (2H, m)， 6.80—6.96 (3H， m)， 8.44 (2H, s).
実施例 566
[化 861] [ 9 ]
69S圏第 •(s Ή2) 2S"8 '(ω Ή
Ζ) - 6Γ9 '(ω 'ΗΖ) m-Z^ '(ω Ή2) 9ΐ· — 80· '(s 'ΗΖ) ·ε '(ω 'Η2) ZVZ-^Z τ '(ω 'Η ) 80·ε— 06 '(s Ήε) ονζ '(ΖΗ 8'S = f 'ρ Ή9) ιε·ΐ： 9 (ειつ αつ） Η顺— HI
Figure imgf000311_0001
89S圏第 •(s Ή2) 6S"8 '(ω Ή3) 6S"Z-Z0"Z ' (ZH 0·8 = f 'P 'Ηΐ) S8'9 '(ω Ή2) 09^-6^^ '(ω 'Η IVf-Wf '(s 'Η 9ST '(ω 'Η Ζ) 8ΐ'ε- Οΐ'ε '(ω 'Η 9 Z-WZ '(ΖΗ · = f 'Ρ Ή9) ΖΓΐ ： 9 (9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000311_0002
圏第
•(s 'HZ
) U'8 '(ω Ήε) Z^L-LVL '(ΖΗ 0·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) SS- '(ΖΗ ΐ·ΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) 60"Ζ '(ΖΗ 8 •0 '0·8 = [ 'ΡΡ 'Ηΐ) S8'9 '(ω Ή2) 09^-8^^ '(ω 'Η OT^-SO^ '(s 'ΗΖ) SST '(ω 'Η Ζ) 8ΐ·ε— 60·ε '(ω 'Η Z-WZ '(ΖΗ 6· = f 'Ρ 'Η9) ΖΓΐ ： 9 (9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000311_0003
l79S9lC/900Zdf/X3d 80S + [H+ jese z/ui (isa)s
Figure imgf000312_0001
[ 98^ ]
•(ZH -S=f 'P 'Η9)εΐ·ΐ '(ω 'Η )69 — S8 '(ω 'HZ)^Z~ZVZ '(s ΉΖ)Ζ τ
Figure imgf000312_0002
'Ρ Ήΐ)ΐ 8·9 '(s' Ηΐ)Ζ0· '(ω 'ΗΖ)6Ζ' L-Z2' L '(s 'HT)Z9"Z'(s 'Ηΐ)ΐ8· Ρ ((9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000312_0003
[99 ]
Figure imgf000312_0004
[398^>] OZS圏第 •(ZH WT9 = f
'P 'Η0·9) SS'I '(ω 'ΗΟ' ) 9 — S6 '(ΖΗ ΐΐ·9 'ΐΐ·9 = f 'PP 'HO ) '(s 'HO ) 6 ST '(ΖΗ ΪΓ9 'ΐΐ·9 = f 'PP 'HO ） 9Vf '(ΖΗ ΐ8·ΐΐ = f 'P 'HO ） ^9^ '(ΖΗ 68·ΐ 'ΟΓ 8 = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) 68·9 '(ΖΗ 68·ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) fVL '(ω 'ΗΟ ) SZ'L-L£'L '(ΖΗ SS'Z 'S S"Z = f 'PP 'HO ） S^" '(ω 'HO ） 6S'Z— ΐ9· '(s 'H0"2) Z9'S： 9 (suo^oy) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000312_0005
l79S9lC/900Zdf/X3d 60S 'ΗΟ'ε) IVZ '(ω 'ΗΟ' ) 68 '(ω 'HO ） lV£-fV£ '(s 'HO ） V£ '(^H 66 Ϊ = f 'P 'HO ) 9∑τ '(ω 'HO ) Σβτ-ΙΟ- '(ΖΗ 08"Ζ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 0Γ9 '(s 'ΗΟ'ΐ) S8'9 '( ZH 08"Ζ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) SO"Z '(ΖΗ ZVL 'ZVL = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) IZ'L '(ΖΗ ZVL 'ZVL = f 'P P 'HO ） SS"Z '(ZH ZVL = f 'P 'HO ） 9VL '(s 'ΗΟ'ΐ) 8S"Z： 9 (9P-OS Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000313_0001
[0Ζ8^ ] 圏第
•(ZH 0·9 = f 'P 'Η0·9) ΐΐ'ΐ- 9S'I '(s 'HOT) ZV Z '(ω 'ΗΟ·） 9L'Z-WZ '(ω 'HO ） OVZ-LVZ '(s 'HO ） LVZ '(ΖΗ 90·6 = f 'P 'HO ） 6∑τ '(ω 'HO ） 9βτ-Ζ0' '(ΖΗ 69"Ζ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 0Γ9 '(s 'ΗΟ'ΐ) 38"9 '(ΖΗ 69"Ζ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) SO"Z '(ω 'ΗΟ ） 0S"Z-S9"Z '(ω 'ΗΟ'ε) 0Z"Z-S8"Z： 9 (9P-OS Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000313_0002
[69 ] 圏第
•(ZH = f 'P 'Η0·9) ΖΓΐ '(s 'Η0·ε) Π '(in 'HO -f) 8ΓΖ— 68 '(ω 'HO ） ΐΓε-δΓε '(s 'HO ） LVZ '(ΖΗ 90·6 = [ 'Ρ 'ΗΟ ） β∑τ '(ΖΗ '6^"S = f 'PP 'HO ） 66·ε '(ΖΗ 9S"Z = f 'P 'ΗΟ'ΐ) ΐΖ"9 '(s 'ΗΟ'ΐ) S8"9 '(ΖΗ 93 •Z = 1" 'P 'ΗΟ'ΐ) SO"Z '(ω 'ΗΟ· ) WL-QL'L 'ΗΟ'ΐ) 6Ζ"Ζ： 9 (9P-OS Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000313_0003
[89 ] 圏第 l79S9lC/900Zdf/X3d oi-ε )ΐ9·9— '( q 'ΗΖ)6βτ
Figure imgf000314_0001
'Ρ 'H2)9ZT '(s 'UZ)6VZ '(S 'HZ)ZVZ '(s 'H9 )WZ '(ω ' )WZ-ZL-Z '(S 'HZ)ZVZ '(ZHZ-S=f 'P 'Η9)9Γΐ 9 (9P— OS ) 顺— HI
Figure imgf000314_0002
(s 'HT)T9"Z
Figure imgf000314_0003
'(ω Ήε)90 •Ζ— 86·9 '(s 'HT)S8"9 '(^WS ^HVS=i 'PP 'HT)8Z"9 '(zH8"Z=f 'P 'HT)2Z"9 '(ω Ή^)8
Figure imgf000314_0004
'； 'HZ)ZVZ '(ω 'Η )06 — W ' '(S ΉΖ)ΖΥΖ '(zH6"9=f ' Ήε)εε·ΐ '(zH0"9=f 'Ρ 'Η9)9Γΐ 9 (9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000314_0005
圏第 (ΖΗ8· ΐ 'ρ Ήΐ)09·ζ '(ω
Figure imgf000314_0006
' ΗΪ)ΪΖ·9 '(S 'm)wf q Ή 66·ε
Figure imgf000314_0007
'p Ήε)οε·ε q 'm)zvz '(^ ' '(s 'm)zvz '(^ Ή ri 9 (ει α )Η顺- HI
Figure imgf000314_0008
圏第
•(ZH 6V = f 'P 'Η0·9) ΖΓΐ '(s
l79S9lC/900Zdf/X3d ι. ι.ε
Figure imgf000315_0001
[9Ζ8^ ] I8S圏第
·(
ZH W = f 'P 'Η0·9) ΐ·ΐ '(s 'ΗΟ'ε) ZZ'Z '(ΖΗ Ζ6"Ζ = f 'Ρ 'ΗΟ' ) Ζ9"2 '(ΖΗ 8 ·9 'Sf •9 = f 'PP 'HO ） SO'S '(s 'HO ） VZ '(ΖΗ 8 ·9 '8 ·9 = f 'PP 'HO ） 96·ε '(ΖΗ 6Γ8 = f 'P 'HO ） £ ' '(s 'HOT) 29"9 '(ZH ZVL = f 'P 'ΗΟ'ΐ) SS"Z '(^H 2^" '2^" = f 'P P 'HO ） WL '(ZH 2^" = f 'P 'HO ） S9"Z '(s 'H0"2) 69·8： 9 (9P-OS Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000315_0002
[ezs ]
08S圏第 •(ZH 0·9 = f
'Ρ 'Η0·9) SS'I '(ω 'ΗΟ' ) WZ-Z^Z '(ΖΗ ΐΐ·9 'ΐΐ·9 = f 'PP 'HO ) S '(s 'HO ) 6 ST '(ΖΗ ΪΓ9 'ΐΐ·9 = f 'PP 'HO ） 9Vf '(ΖΗ ΐ8·ΐΐ = f 'P 'HO ） ^9^ '(ΖΗ 68·ΐ 'ΟΓ 8 = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) 68·9 '(ΖΗ 68·ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) fVL '(ω 'ΗΟ ) 82"Z-ZS"Z '(ZH SS'Z 'S S"Z = f 'PP 'HO ） S^" '(ω 'HO ） 6S'Z— ΐ9· '(s 'H0"2) 29"8： 9 (suo^oy) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000315_0003
[ ] 圏第 (s Ήΐ)½·
Figure imgf000315_0004
'Ρ 'HT)SO"Z '(s 'HI)S8'9 '(ω 'HS)ZZ"9-0Z"9 '(ω 'HI l79S9lC/900Zdf/X3d 3ΐ.ε
Figure imgf000316_0001
a> a>:。 呦^ ^¾挲つ辛爵¾瀚缀止 ϊί教 °^wm^ >^^m 、
^ ^ ^m、氺 斜萆 ^m^^m ^ ^ ^ m
Figure imgf000316_0002
マ ri 、(s ·8ΐ / エ /^ :- 邈ベ^ / - ΐ-ベ έ ^Μ/- ^ / ^ - s's
Figure imgf000316_0003
[8Ζ8^ ]
Figure imgf000316_0004
- S'S- ^ / ^ / -
•(ω 'Ηΐ)66·ε '(ω 'Η2)38·
Ζ '(ω 'Ηΐ) ZVZ '(s 'Η6) 6VI '(ω 'ΗΖ) ZZ'l '(S"9=f 'Ρ 'Η9)3Γΐ 9 (εΐ α )Η顺- Ηΐ
°%ΟΟΪ ¾τ °-Μ §
Figure imgf000316_0005
、つ辛爵止 s教 瀚缀 ° つ粼¾ マ
Figure imgf000316_0006
^
Figure imgf000316_0007
Ψ ^ ^ .'^Λ^^-Λ邈ベ^ / - ΐ-ベ 。； M/ ^ / ^ - S'S
Figure imgf000316_0008
•(ZH W9 = f 'P 'Η0·9)
8ΐ·ΐ '(ω 'ΗΟ' ) Z^Z-ZUZ '(s 'Η0·9) S6 '(ΖΗ 0V '0V = ί 'ΡΡ 'ΗΟ ) SIX '(s Ή Ο'Ζ) SST '(ΖΗ 0^"S '0V = f 'PP 'HO ） LO'f '(ΖΗ ΐ9·6 = f 'P 'HO ） Z ' '(ω 'ΗΟ'ΐ ) 9"9-2Z-9 '(ω 'ΗΟ'ε) T8"9-Z8"9 '(ΖΗ 39"ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 60"Ζ '(ΖΗ 0Γ8 '0ΐ·8 = f 'Ρ Ρ 'ΗΟ'ΐ) ZZ'L '(ΖΗ £Z'S = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) ZZ'L 'HO ） S9"8： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ l79S9lC/900Zdf/X3d ει.ε 参考例 235
4-(2-ヒドロキシェチル) -3,5-ジメチルピペラジン- 1-カルボン酸 t-ブチルエステルの
[化 879]
Figure imgf000317_0001
上記反応で得た 3,5-ジメチルカルボ-ルビペラジン- 1-カルボン酸 t-ブチルエステ ルを THF(300mL)に溶解した後、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム (3.31g)をカロえ た。 0°Cで 1時間攪拌後、水、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を順次加えた。不溶物をろ 過後、母液を減圧下の濃縮し、表記化合物 (20.3g)を得た。収率 90%。
参考例 236
4-[2-(5-カルボ-ルメチル- 2-クロロフエノキシ)ェチル ]-3,5-ジメチルビペラジン 1-1 カルボン酸 t-ブチルエステルの製造
[化 880]
SOC
Figure imgf000317_0002
4-(2-ヒドロキシェチル) -3, 5-ジメチルビペラジン- 1-カルボン酸 t-ブチルエステル（ 3.0g)、トリェチルァミン (1.76g)、メシルクロリド (1.60g)、塩化メチレン (60mL)の混合物 を氷冷下 1.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得 られた残渣をァセトニトリル (60mL)に溶解後、（4-クロ口- 3-ヒドロキシフエ-ル)酢酸メ チルエステル (2.33g)、炭酸セシウム (4.54g)を加え、 60°Cで 5時間攪拌した。不溶物を ろ過した後、母液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物 (3.5 8g)を得た。収率 70%。
IH-NMR (DMSO-d6) δ： 1.09(6H, d, J=6.0), 1.40(9H, s), 2,40— 2.50(2H, m), 2.52-2 ,61(2H, m), 3.08-3.12(2H, m), 3.64(3H, s), 3.71(2H, 2), 3.77(2H, m), 4.02- 4.09(2H , m), 6.87(1H, d, J=8.0), 7.13(1H, s), 7.37(1H, d, J=8.0)
参考例 237
[4-クロ口- 3-[2-(2,6-ジメチルビペラジン- 1-ィル)エトキシ]フ
テルの製造
[化 881]
Figure imgf000318_0001
4-[2-(5-カルボ-ルメチル- 2-クロロフエノキシ)ェチル ]-3,5-ジメチルビペラジン 1-1 カルボン酸 t-ブチルエステル（400mg)、 4N塩酸-ジォキサン溶液 (4mL)を室温下 2時 間攪拌した。反応液に水、酢酸ェチルを加えた後、炭酸ナトリウムで中和した。混合 物を酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、 表記化合物 (291mg)を得た。収率 94%。
IH-NMR (DMSO-d6) δ :1.02(3H, d, J=6.3), 2.22-2.29(2H, m), 2.50- 2.54(2H, m), 2 .72-2.76(2H, m), 3.03— 3.07(2H, m), 4.03— 4.07(2H, m), 6.87(1H, d, J=8.2), 7.13(1H, s), 7.37(1H, d, J=8.2)
実施例 582
[4-クロ口- 3-[2-(2,6-ジメチル- 4-フエ-ルカルバモイルビペラジン- 1-ィル)エトキシ] フエニル]酢酸メチルエステルの製造
[化 882]
Figure imgf000318_0002
[4-クロ口- 3-[2-(2,6-ジメチルビペラジン- 1-ィル)エトキシ]フエ-ル]酢酸メチルエス テル (50mg)、フエ-ルイソシアナ一 Kl9mg)、炭酸カリウム (41mg)、塩化メチレン (2mL) の混合物を室温で 3時間攪拌した。不溶物をろ過後、母液を減圧下濃縮し、残渣を カラムクロマトで精製し、表記化合物 (52m)を得た。収率 77%。
IH-NMR (DMSO-d6) δ： 1.15(6H, d, J=5.8), 2.11(2H, brm), 2.57(2H, brm), 2.67(2 H, brm), 3.13(2H, brm), 3.64(3H, s), 3.71(2H, s), 4.04— 4.09(2H, m), 6.86— 6.97(2H, m), 7.14(1H, s), 7.22-7.25(2H, m), 7.36-7.47(3H, m), 8.48(1H, s).
実施例 583
[4-クロ口- 3-[2-(2,6-ジメチル- 4-フエ-ルカルバモイルビペラジン- 1-ィル)エトキシ] フエニル]酢酸の製造
[化 883]
Figure imgf000319_0001
[4-クロ口- 3-[2-(2,6-ジメチル- 4-フエ-ルカルバモイルビペラジン- 1-ィル)エトキシ ]フエ-ル]酢酸メチルエステル (50mg)、 2N水酸化ナトリウム (0.1mL)、テトラヒドロフラン (ImL)の混合物を室温で 4時間攪拌した。 2N塩酸で中和した後。酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を 留去し、残渣をカラク口マトで精製して、表記化合物 (18mg)を得た。収率 37%
IH-NMR (DMSO-d6) δ： 1.12 (6Η, d, J = 5.8 Hz), 2.42-2.70 (4H, m), 3.06—3.16 (2 H, m), 3.56 (2H, s), 3.93-4.11 (4H, m), 6.81-7.47 (6H, m), 8.46 (1H, s).
[0149] 同様の方法にて、下記化合物を得た。
実施例 584
[化 884]
Figure imgf000319_0002
IH-NMR (DMSO-d6) δ 1.10-1.29 (2Η, m), 1.70—1.83 (4H, m), 2.73-2.87 (2H, m) , 3.59 (2H, s), 4.07-4.20 (4H, m), 6.83—7.51 (6H, m), 8.46 (1H, s).
[0150] 参考例 238
2-(2,6-ジメチルビペラジン- 1-ィル) -6-トリフルォロメチルベンゾチアゾールの製造 [化 885]
Figure imgf000319_0003
cis-2,6-ジメチルビペラジン (247mg)のテトラヒドロフラン (5mL)溶液に、 -78°Cで n-B uLi(2.67 Mへキサン溶液、 1.62mL)をカ卩えた。室温で 30分攪拌後、トリメチルシリルク ロリド (0.27mL)を加えた。 40分間攪拌後、 2-クロ口- 6-トリフルォロメチルベンゾチアゾ ール (500mg)のテトラヒドロフラン (2mL)溶液を加え、さらに 2時間攪拌した。反応液に 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗後、炭酸ナトリウムで乾燥した。残 渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物 (367mg)を得た。収率 54%。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.47 (6Η, d, J = 6.87 Hz), 2.13 (2H, s), 2.91—3.10 (4H, m), 4.
3
14-4.23 (2H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.85 (1H, s).
参考例 239
2-[3,5-ジメチル -4-(6-トルフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-ィ ル]エタノールの製造
[化 886]
Figure imgf000320_0001
2-(2,6-ジメチルビペラジン- 1-ィル) -6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール (360mg) 、（2-ブロモエトキシ) -t-ブチルジメチルシラン (257uL)、炭酸カリウム (157mg)、ジメチ ルホルムアミド (2mL)の混合物を、 60°Cで 20時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェ チルで抽出した。有機層を水洗後、炭酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣 をカラムクロマトで精製し、表記化合物 (265mg)を得た。収率 65%。
1H-NMR (CDC1 ) δ： 1.53 (6Η, d, J = 6.59 Hz), 2.54-2.57 (2H, br m), 2.67-2.70 (2
3
H, br m), 2.80—2.90 (2H, br m), 3.74-3.77 (2H, br m), 4.29-4.32 (2H, br m), 7.52-7 .61 (2H, m), 7.87 (1H, s).
実施例 585
[4-クロ口- 3-[2-[3,5-ジメチル -4-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピ ペラジン- 1-ィル]エトキシ]フエ-ル]酢酸メチルエステルの製造
[化 887] F3C A ~J F3C ^^ 1
cr"
2-[3,5-ジメチル -4-(6-トルフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1- ィル]エタノール (138mg)の塩化メチレン (3mL)溶液に、メタンスルホユルクロリド (45 μ L ),トリェチルァミン (107 L)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を加えクロ口 ホルムで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジメチルホルムアミド (2mL)、炭酸セシウム (2 48mg)、（4-クロ口- 3-ヒドロキシフエ-ル)酢酸メチルエステル (92mg)をカ卩え、 60°Cで 2時 間攪拌した。反応液に 2N塩酸を加え中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物 (1 78mg)を得た。収率 89%。
実施例 586
[4-クロ口- 3-[2-[3,5-ジメチル -4-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピ ペラジン- 1-ィル]エトキシ]フエ-ル]酢酸の製造
[化 888]
Figure imgf000321_0001
[4-クロ口- 3-[2-[3,5-ジメチル -4-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピ ペラジン- 1-ィル]エトキシ]フエ-ル]酢酸メチルエステル (178mg)、 2N水酸化ナトリウ ム水溶液 (0.66mL)、テトラヒドロフラン (2mL)、メタノール (2mL)の混合物を室温で 2時間 攪拌した。 2N塩酸で中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗後、硫酸ナ トリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトで精製し、表記 化合物 (83mg)を得た。収率 48%。
MS(ESI) m/z 528 [M+H] +
同様の方法にて、下記化合物を得た。
実施例 587
[化 889]
Figure imgf000322_0001
MS(ESI) m/z 508 [M+H] +
[0153] 実施例 588
[3-[3,5-ジメチル -4-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1- ィルメチル]フ -ル]酢酸メチルエステルの製造
[化 890]
Figure imgf000322_0002
2-(2,6-ジメチルビペラジン- 1-ィル) -6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール (163mg) 、（3-ブロモメチルフエ-ル)酢酸メチルエステル (126mg)、炭酸カリウム (75mg)、ジメチ ルホルムアミド (4mL)の混合物を、室温で 18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し た。残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物 (171mg)を得た。収率 65%。
実施例 589
[3-[3,5-ジメチル -4-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-ィ ルメチル]フ ニル]酢酸の製造
[化 891]
Figure imgf000322_0003
[3-[3,5-ジメチル -4-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1- ィルメチル]フエ-ル]酢酸メチルエステル (171mg)、 2N水酸化ナトリウム (lmL)、メタノ ール (2mL)の混合物を室温で 1時間攪拌した。 2N塩酸で中和した後、酢酸ェチルで 抽出し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物 (82mg) を得た。収率 52%。
MS(ESI) m/z 464 [M+H] +
[0154] 同様の方法にて、下記化合物を得た。 実施例 590
[化 892]
Figure imgf000323_0001
MS(ESI) m/z 494 [M+H]H
実施例 591
[化 893]
Figure imgf000323_0002
MS(ESI) m/z 475 [M+H]H
実施例 592
[化 894]
Figure imgf000323_0003
MS(ESI) m/z 478 [M+H] +
参考例 240
4-メトキシカルボキシルメチレンピぺリジン- 1-カルボン酸 t-ブチルエステルの製造 [化 895]
Figure imgf000323_0004
水素化ナトリウム (4.02g)をテトラヒドロフラン (300mL)の懸濁液に、 0°Cでホスホノ酢酸 トリメチルをカ卩えた。 0°Cで 1時間攪拌後、 l-Boc-4-ピぺリドン (20g)のテトラヒドロフラン (150mL)溶液をカ卩えた。 50°Cで 1.5時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒 を留去した後、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物 (27.0g)を得た。収率 100% Ή-NMR (CDC1 ) δ： 1.47 (9H, s), 2.27-2.29 (2H, m), 2.93—2.94 (2H, m), 3.47—3.5
3
1 (4H, m), 3.70 (3H, s), 5.72 (IH, s).
参考例 241
[l-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-イリデン]酢酸メチルエステルの
[化 896]
Figure imgf000324_0001
4-カルボキシルメチレンピぺリジン- 1-カルボン酸 t-ブチルエステル (8.00g)、 4N塩 酸/ジォキサン溶液 (80mL)を室温で 1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣 をジメチルホルムアミド (60mL)に溶解し、 0°Cで炭酸カリウム (8.65g)、 2,6-ジクロロベン ゾチアゾール (6.39g)をカ卩えた。 50°Cで 1時間、 60°Cで 3時間攪拌した後、水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し た。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物 (9.48g)を得た 。収率 94%。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.47-2.49 (2Η, m), 3.14-3.19 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.70-3.7
3
7 (4H, m), 5.81 (IH, s), 7.25 (IH, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.46 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.5 7 (IH, d, J = 2.2 Hz).
参考例 242
[l-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル) -4-ェチルピペリジン- 4-ィル]酢酸メチルエス テルの製造
[化 897]
Figure imgf000324_0002
ヨウ化銅 (1.77g)をテトラヒドロフラン (18mL)に懸濁し、- 30°Cでェチルマグネシウムブ ロミド (1.0Mテトラヒドロフラン溶液、 18.6mL)を加えた。 - 25°Cで 0.5時間攪拌した後、 反応液を- 78°Cに冷却した。 [1-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-イリ デン]酢酸メチルエステル (l.OOg)のテトラヒドロフラン (lOmL)溶液を滴下後、トリメチル シリルトリフルォロメタンスルホナー Kl.l2mL)を加えた。 - 78°Cで 2時間攪拌後、炭酸 水素ナトリウム水溶液を加えた。不溶物をろ過後、母液を酢酸ェチルで抽出した。有 機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで洗浄した。減圧下溶媒を留去 し、残渣をカラムクロマトで精製して、表記化合物 (979mg)を得た。収率 90%。
1H-NMR (CDC1 ) δ： 0.93 (3Η, t, J = 7.6 Hz), 1.67-1.75 (6H, m), 2.42 (2H, s), 3.57
3
-3.68 (4H, m), 3.70 (3H, s), 7.26 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.58 (1H, d, J = 2.2 Hz).
参考例 243
2-[l-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル) -4-ェチルピペリジン- 4-ィル]エタノールの 製造
[化 898]
Figure imgf000325_0001
水素化リチウムアルミニウム (202mg)をテトラヒドロフラン (lOmL)に懸濁し、 0°Cで [1- (6 -クロ口べンゾチアゾール -2-ィル) -4-ェチルピペリジン- 4-ィル]酢酸メチルエステル（ 940mg)のテトラヒドロフラン (lOmL)溶液を加えた。 0°Cで 1時間攪拌後、反応液に水 (0. 2mL)、 10%水酸化ナトリウム (0.2mL)、水 (0.6mL)を順次加え、不溶物を濾取した。母液 を酢酸ェチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し た。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物 (790mg)を得た 。収率 91%。
1H-NMR (CDC1 ) δ： 0.87 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 1.44 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.58—1.60 (
3
4H, m), 1.68 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.81 (1H, br), 3.60—3.62 (4H, m), 3.71-3.74 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.2 Hz ).
参考例 244
6-クロ口- 2-[4-(2-クロ口ェチル )-4-ェチルピペリジン- 1-ィル]ベンゾチアゾールの製 造の製造
[化 899]
Figure imgf000326_0001
2-[l-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル) -4-ェチルピペリジン- 4-ィル]エタノール（ 764mg)、塩ィ匕チォニル (4mL)の混合物を 60°Cで 1.5時間攪拌した。反応液に氷を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトで精製し、表 記化合物 (739mg)を得た。収率 92%。
JH-NMR (CDC1 ) δ： 0.91 (3Η, t, J = 7.6 Hz), 1.47 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.60—1.63 (
3
4H, m), 1.92-1.94 (2H, m), 3.53—3.56 (2H, m), 3.62—3.65 (4H, m), 7.26 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.2 Hz).
実施例 593
[3-[2-[l-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル) -4-ェチルビペリジン- 4-ィル]エトキシ] フエニル]酢酸メチルエステルの製造
[化 900]
Figure imgf000326_0002
6-クロ口- 2-[4-(2-クロ口ェチル )-4-ェチルピペリジン- 1-ィル]ベンゾチアゾール (15 0mg)、（4-クロ口- 3-ヒドロキシフエ-ル)酢酸メチルエステル (176mg)、炭酸セシウム (28 5mg)、ジメチルホルムアミド (2mL)の混合物を 75°Cで 24時間攪拌した。反応液に水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物 (174m g)を得た。収率 79%。
JH-NMR (CDC1 ) δ： 0.94 (3Η, t, J = 7.6 Hz), 1.52—1.78 (8H, m), 3.59 (2H, s), 3.60
3
-3.63 (2H, m), 3.68—3.70 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.09—4.18 (2H, m), 6.80—6.88 (2H, m), 6.98-6.98 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例 594
[3-[2-[l-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル) -4-ェチルビペリジン- 4-ィル]エトキシ] フエニル]酢酸の製造
[化 901]
Figure imgf000327_0001
、 ~ f f A
[3-[2-[l-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル) -4-ェチルビペリジン- 4-ィル]エトキシ ]フエ-ル]酢酸メチルエステル (152mg)、 2N水酸化ナトリウム水溶液 (0.45mL)、テトラ ヒドロフラン (lmL)、メタノール (lmL)の混合物を、室温で 2時間攪拌した。反応液を 2N 塩酸で中和後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ トリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合 物 (53mg)を得た。収率 36%
MS (ESI) m/z 493 [M+H]+
同様の方法にて、下記化合物を得た。
実施例 595
[化 902]
Figure imgf000327_0002
MS (ESI) m/z 479 [M+H]
実施例 596
[化 903]
Figure imgf000327_0003
MS (ESI) m/z 459 [M+H]
実施例 597
[化 904]
Figure imgf000327_0004
MS (ESI) m/z 507 [M+H]
実施例 598 [化 905]
Figure imgf000328_0001
MS (ESI) m/z 547 [M+H]
実施例 599
[化 906]
Figure imgf000328_0002
MS (ESI) m/z 564 [M+H]
実施例 600
[化 907]
Figure imgf000328_0003
IH-NMR (Acetone) δ： 8.65 (IH, s), 7.60-7.63 (2H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.55 Hz), 7.36 (IH, t, J = 7.55 Hz), 7.20-7.25 (IH, m), 6.97 (IH, s), 6.84—6.87 (2H, m), 4.19 -4.27 (2H, m), 4.14 (2H, t, J = 7.42 Hz), 3.65—3.72 (2H, m), 3.62 (2H, s), 2.05-2.1 0 (2H, m), 1.57-1.79 (7H, m), 0.96—1.00 (6H, m).
実施例 601
[化 908]
Figure imgf000328_0004
IH-NMR (Acetone) δ： 8.65 (IH, s), 7.62-7.65 (2H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.55 Hz), 7.36 (IH, t, J = 7.55 Hz), 6.76 (IH, s), 6.72 (2H, s), 4.19-4.27 (2H, m), 4.14 (2H, t , J = 7.42 Hz), 3.65-3.72 (2H, m), 3.62 (2H, s), 2.25(3H, s), 2.05-2.10 (2H, m), 1.5 7-1.79 (7H, m), 0.96-1.00 (6H, m).
実施例 602 •(ZH Z'Z = f 'P 'Ηΐ) WL '(ZH Γ6 = f 'P 'Ηΐ) WL '(ω 'Ηΐ) ^τΐ-Ζτΐ '(s 'Ηΐ) 69·9 '(s 'ΗΖ) 29"9 '(ΖΗ VL = η 'Η Ζ) ZO'f '(ω 'Η9) '(s Ήε) OS '(ω 'Η3ΐ) 66·ΐ— S8'0： 9 (SIつ αつ） 顺— Ηΐ
Figure imgf000329_0001
S09圏第
•(ΖΗ 6·ΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) WL '(ω 'ΗΖ) VLSL'9 '(ΖΗ
VL = f '； Ήε) εο· '(ω Ή9) u'z-wz '(^ 'HST) 86·Η8·ο： 9 (ειつ αつ） Η顺— HI
Figure imgf000329_0002
[Π6¾] ，09圏第
Figure imgf000329_0003
[0ΐ6^ ] S09圏第 •(ω 'Η9) 00"ΐ-96 '(ω
'ΗΖ) 6 "i- s"T '(ω Ήζ) ors-eo"2 '(s Ήε) 29·ε '(ω Ήε) 2 x-s9"s '(ζΗ S^- = f ' 'Η fVf '(ω 'Η ζ^-βΓΐ' '(s 'ΗΖ) ZL'9 '(s 'Ηΐ) 9 9 '(ΖΗ SS'Z = f '； 'Ηΐ) 9S"Z '(ΖΗ SS" = f '； Ή2) 8^" '(ω 'ΗΖ) 9'L-Z9'L '(s 'Ηΐ) S9"8： 9 (suo^oy) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000329_0004
[606^ ] l79S9lC/900Zdf/X3d 93ε •(ω 'Η0·9) 26 -66 '(ω 'ΗΟ'ε) Π- ΐε·ΐ '(ω 'Η0·9) 9S'I- S8'I '(ω 'Η0·9) Lf τ-Ζ∑τ '(ω 'ΗΟ ） 60' -Sr '(ω 'HO ） S8'9- 68·9 '(ω 'HO ） S6'9- 66·9 '(ω 'ΗΟ'ε) 8ΓΖ-0ε"Ζ '(ω 'ΗΟ'ΐ) ZZ'L-ZYL '(ΖΗ 39"ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 09"Ζ： 9 (suo^oy) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000330_0001
[3ΐ6^ ]
809圏第
•(ω 'Η0·9) 06 -Ζ6 '(ω 'ΗΟ'ΐ) ·ΐ- 6 ·ΐ '(ω 'Η0·8) '(s 'ΗΟ'ε) IS '(ω 'HO ) ζ ·ε '(^ 'ΗΟ· ） 3·ε-89"ε '(ζΗ ΟΟ-Ζ 'ΟΟ"Ζ = f 'ρρ 'ΗΟ ） ο· '(ζΗ Θ^ = f 'ρ 'ΗΟ
) S9'9 '(s 'ΗΟ'ΐ) 69·9 '(ω 'ΗΟ'ΐ) S8"9-26"9 '(ω 'ΗΟ'ΐ) L^L-ZVL '(ΖΗ 6Ζ-8 = ΓΡ 'Η 0·ΐ) LVL '(ΖΗ 90 'S9"S = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) OS" 'ΗΟ'ΐ) ZVL： 9 (SIつ Iつ） 顺— Ηΐ
Figure imgf000330_0002
me
Ζ09圏第
•(ω 'Η0·9) 06 -86"
0 '(ω 'ΗΟ'ΐ) ·ΐ— OS'I '(ω 'Η0· ） S'l— Ζ9·ΐ '(ω Ήθτ) ·ΐ-28"ΐ '(ΖΗ ^Γ ^Γ = f 'ρρ 'HO ） ε6·ΐ
Figure imgf000330_0003
= f 'ρ
Ρ 'ΗΟ ) εθ· '(ΖΗ 6Γΐ '6 ·ΐ = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) ZL'9 '(ΖΗ 26"ΐ H = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) 08· 9 '(ω 'ΗΟ ) S8'9- S6'9 '(ΖΗ SFS 'SFS '68·6 = f 'PPP 'ΗΟ'ΐ) ΟΓΖ '(ΖΗ θε·ΐ Όε·ΐ 'Ζ 6"Ζ = f 'PPP 'ΗΟ'ΐ) ΖΓΖ '(ω 'ΗΟ'ΐ) τ 1-<τ I '(s 'ΗΟ'ΐ) ΖΥ I： 9 (SIDQD) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000330_0004
909圏第 l79S9lC/900Zdf/X3d LZZ 実施例 609
[化 916]
Figure imgf000331_0001
lH-NMR(DMSO-d6) δ 1.25(2Η, br), 1.46— 1.64(10Η, m), 1.94(2Η, t, J=6.9Hz), 2.1 2(1Η, m), 3.43-3.52(2Η, m), 3.56(2Η, s), 3.70- 3.80(2Η, br), 4.02(3Η, 2Η, J=6.9Hz) , 6.83(1Η, s), 6.90(1Η, s), 6.96(1Η, s), 7.25-7.29(1Η, m), 7.40(1Η, d, J=8.7Hz), 7.8 9(1Η, d, J=2.4Hz)
参考例 245
1-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピロリジン- 3-ィルァミンの製造
[化 917]
Figure imgf000331_0002
2,6-ジクロロべンゾチアゾール (2.00g)、 2- (トリフルォロメチルアミド)ピロリジン (2.14g) 、炭酸カリウム (4.06g)、ジメチルホルムアミド (15mL)の混合物を 60°Cで 2時間攪拌した o反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去したのち、残渣を n-へキサンで洗 浄した。得られた精製物をテトラヒドロフラン (20mL)、メタノール (lOmL)に溶解し、 2N水 酸ィ匕ナトリウムを加えて 2.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下、溶媒を留去し、表記化合物 (2.49g)を得た。収率 100%。
IH-NMR (DMSO-d6) δ 1.72— 1.80(2H, m), 3.45- 3.63(5H, m), 7.26(1H, dd, H=2.0, 8.0), 7.41(1H, d, J=8.5), 7.88(1H, d, J=2.0)
参考例 246
N-[l(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピロリジン- 3-ィル] -2--トロベンゼンスルホ ンアミドの製造
[化 918]
Figure imgf000332_0001
1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピロリジン- 3-ィルァミン (2.49g)、 2--トロベン ゼンスルホユルクロリド (2.40g)、トリェチルァミン (3.02mL)、ジメチルホルムアミド (15mL) の混合物を 60°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去 し、残渣をカラムクロマトで精製し表記化合物 (2.01g)を得た。収率 47%。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.99-2.03 (1Η, m), 2.19-2.23 (1H, m), 3.55—3.63 (4H, m),
6
4.07-4.09 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.90-7. 94 (3H, m), 8.01-8.10 (2H, m).
参考例 247
[3- [[[1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピロリジン- 3-ィル] -(2-二トロベンゼンス ルホ -ル)ァミノ]メチル]フエ-ル]酢酸メチルエステルの製造
[化 919]
Figure imgf000332_0002
N-[l(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピロリジン- 3-ィル] -2--トロベンゼンスル ホンアミド (500mg)をジメチルホルムアミド (5mL)に溶解した後、水素化ナトリウム (60% 、油性、 50mg)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。（3-ブロモメチルフエニル)酢酸メチル エステル (305mg)を加えた後、さらに 16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去下した後、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物 (412mg)を 得た。収率 60%。 Ή-NMR (CDC1 ) δ： 2.11-2.19 (1H, m), 2.34-2.37 (1H, m), 3.53—3.59 (6H, m), 3.6
3
9 (3H, s), 3.78-3.81 (1H, m), 4.53—4.63 (2H, m), 7.07-7.19 (4H, m), 7.25-7.32 (1H , m), 7.50-7.58 (3H, m), 7.65-7.67 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.7 Hz).
実施例 610
[3- [[1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピロリジン- 3-ィルァミノ]メチル]フエ-ル] 酢酸メチルエステルの製造
[化 920]
Figure imgf000333_0001
[3- [[[1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピロリジン- 3-ィル] -(2- -トロベンゼンス ルホ -ル)ァミノ]メチル]フエ-ル]酢酸メチルエステル (412mg)、メルカプト酢酸 (95 μ L )、 1,8-ジァザビシクロ [5,4,0]-7-ゥンデセン (4mL)、ジメチルホルムアミド (4mL)の混合 物を室温で 1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後 、カラムクロマトで精製し、表記化合物 (204mg)を得た。収率 71%。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.11-2.14 (1H, m), 2.27-2.32 (1H, m), 3.49—3.59 (2H, m), 3.6
3
3 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.74-3.82 (2H, m), 3.89 (2H, s), 7.23 (2H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.31-7.33 (3H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.02(1H, brs).
実施例 611
[3- [[ブチル- [1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピロリジン- 3-ィル]ァミノ]メチル] フエニル]酢酸メチルエステルの製造
[化 921]
Figure imgf000333_0002
[3- [[1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピロリジン- 3-ィルァミノ]メチル]フエ-ル] 酢酸メチルエステル (68mg)、 1-ョードブタン (37 L)、炭酸カリウム (45mg)、ジメチルホ ルムアミド (lmL)の混合物を 80°Cで 3.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣 をカラムクロマトで精製し、表記化合物 (28mg)を得た。収率 36%。
1H-NMR (CDC1 ) δ： 0.90 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.24—1.36 (2H, m), 1.47—1.50 (2H, m
3
), 2.54-2.56 (2H, m), 3.51—3.71 (14H, m), 7.21-7.29 (5H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.2 Hz).
実施例 612
[3- [[ブチル- [1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピロリジン- 3-ィル]ァミノ]メチル] フエニル]酢酸の製造
[化 922]
Figure imgf000334_0001
[3- [[ブチル- [1-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピロリジン- 3-ィル]ァミノ]メチル ]フエ-ル]酢酸メチルエステル (28mg)、 2N水酸化ナトリウム (0.15mL)、テトラヒドロフラ ン (lmL)、メタノール (0.5mL)の混合物を室温で 1時間攪拌した。 2N塩酸で中和後、減 圧下濃縮した。酢酸ェチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、表記化合物 (19mg)を得た。収率 68%。
MS (ESI) m/z 458 [M+H] +
同様の方法にて、下記化合物を得た。
実施例 613
[化 923]
Figure imgf000334_0002
MS (ESI) m/z 430 [M+H] +
実施例 614 [化 924]
Figure imgf000335_0001
MS (ESI) m/z 416 [M+H]H
実施例 615
[化 925]
Figure imgf000335_0002
MS (ESI) m/z 480 [M+H]H
実施例 616
[化 926]
Figure imgf000335_0003
MS (ESI) m/z 402 [M+H]+
参考例 248
4- Boc-1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4 -ィルァミンの製造
[化 927]
Figure imgf000335_0004
4-Boc-アミノビペリジン (3.23g)、 2,6-ジクロロべンゾチアゾール (3.29g)、炭酸カリウム (6.68g)、ジメチルホルムアミド (20mL)の混合物を 60°Cで 16時間攪拌した。反応液に水 を加えた後、晶析物を濾取した。得られた表記化合物は精製せず、そのまま次の反 応に付した。 参考例 249
1-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィルァミンの合成
[化 928]
Figure imgf000336_0001
上記反応で得られた 4-Boc-l-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィ ルァミンをクロ口ホルムに溶解した後、 4N塩酸/ジォキサン溶液をカ卩え、室温で 16時 間攪拌した。減圧下溶媒を濃縮後、水を加え、酢酸ェチルで洗浄した。水層を 2N水 酸ィ匕ナトリウムで中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで 洗浄後、減圧下溶媒を留去し、表記化合物 (3.31g)を得た。収率 77%。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.24-1.33 (4Η, m), 3.20—3.30 (3H, m), 3.90—3.95 (2H, m),
6
7.27 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.2 Hz). 実施例 617
[3- [[1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィルァミノ]メチル]フエ-ル] 酢酸メチルエステルの製造
[化 929]
Figure imgf000336_0002
1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィルァミン (500mg)、（3-ブロモメ チルフエ-ル)酢酸メチルエステル (454mg)、炭酸カリウム (284mg)、ジメチルホルムァ ミド (6mL)の混合物を室温で 1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去したのち、カラムクロマトに付し、表記化合物 (434mg)を得た。収率 55%。
実施例 618
[3- [[[1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]ェチルァミノ]メチル] フエニル]酢酸メチルエステルの製造
[化 930]
Figure imgf000337_0001
[3- [[1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィルァミノ]メチル]フエ-ル ]酢酸メチルエステル (110mg)、ヨウ化メチル (800mg)、炭酸カリウム (71mg)、ジメチルホ ルムアミド (2mL)の混合物を 80°Cで 5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 、溶媒を留去した後、カラムクロマトに付し、表記化合物 (65mg)を得た。収率 56%。 'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.03-1.07 (3Η, br m), 1.63—1.66 (2H, br m), 1.89—1.92 (2H, b
3
r m), 2.58-2.62 (1H, br m), 2.91(2H, s), 2.98 (2H, s), 3.09—3.13 (2H, m), 3.64—3.67 (2H, br m), 3.71 (3H, s), 4.20-4.23 (2H, br m), 7.25-7.28 (5H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 10.0 Hz).
実施例 619
[3-[[[l-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]ェチルァミノ]メチル]フ ニル]酢酸の製造
[化 931]
「ヽ ヽ , 。
Figure imgf000337_0002
[3- [[[1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]ェチルァミノ]メチル] フエ-ル]酢酸メチルエステル (65mg)、 2N水酸化ナトリウム (0.36mL)、テトラヒドロフラ ン (lmL)、メタノール (lmL)の混合物を室温で 1時間攪拌した。 2N塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し た。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸ェチル Zn—へキサンの混合溶媒 で洗浄し、表記化合物 (19mg)を得た。収率 30%。
MS (ESI) m/z 444 [M+H] +
同様の方法にて、下記化合物を得た。
実施例 620
[化 932]
Figure imgf000338_0001
MS (ESI) m/z 472 [M+H]H
実施例 621
[化 933]
Figure imgf000338_0002
MS (ESI) m/z 472 [M+H]H
実施例 622
[化 934]
Figure imgf000338_0003
MS (ESI) m/z 494 [M+H]+
参考例 250
[l-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]イソプロピルァミンの製造 [化 935]
Figure imgf000338_0004
1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィルァミン (335mg)、アセトン (92 ul)、酢酸 (0.1mL)、メタノール (3mL)の混合物を室温下 5分攪拌した。反応液にトリァセ トキシ水素化ほう素ナトリウム (332mg)を加え、室温下 16時間攪拌した。減圧下反応液 を濃縮した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水 、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカ ラムクロマトで精製し、表記化合物 (160mg)を得た。収率 41%。
1H-NMR (CDC1 ) δ： 1.11 (6Η, d, J = 6.3 Hz), 1.48—1.51 (2H, m), 2.01—2.05 (2H,
3
m), 2.84-2.91 (IH, m), 3.00—3.08 (IH, m), 3.14—3.24 (2H, m), 4.08—4.16 (2H, m), 7 .23 (IH, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.42 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (IH, d, J = 2.2 Hz). 実施例 623
[3- [[[1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]イソプロピルァミノ]メ チル]フ ニル]酢酸メチルエステルの製造
[化 936]
Figure imgf000339_0001
[1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]イソプロピルアミン (159mg )、（3-ブロモメチルフエ-ル)酢酸メチルエステル (138mg)、炭酸カリウム (107mg)、ジメ チルホルムアミド (2mL)の混合物を 80°Cで 8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し 、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物 (90mg)を得た。 収率 37%。
実施例 624
[3- [[[1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]イソプロピルァミノ]メ チル]フ ニル]酢酸の製造
[化 937]
Figure imgf000339_0002
[3- [[[1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]イソプロピルァミノ]メ チル]フエ-ル]酢酸メチルエステル (90mg)、 2N水酸化ナトリウム (0.5mL)、テトラヒドロ フラン (2mL)、メタノール (lmL)の混合物を室温で 1時間攪拌した。 2N塩酸で中和後、 反応液を減圧下濃縮し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後 、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトで精製し 、表記化合物 (28mg)を得た。収率 32%。
MS (ESI) m/z 458 [M+H] +
実施例 625
[3- [2- [1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピロリジン- 3-ィルァミノ]エトキシ]フエ- ル]酢酸メチルエステルの製造
[化 938]
Figure imgf000340_0001
1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピロリジン- 3-ィルァミン (190mg)、 [3- (2-ブロ モエトキシ)フエ-ル]酢酸メチルエステル (205mg)、炭酸カリウム (114mg)の混合物を 8 0°Cで 2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽 和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラム クロマトで精製し、表記化合物 (174mg)を得た。収率 52%。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.01-2.06 (1H, m), 2.31—2.36 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 4.9 Hz
3
), 3.48-3.50 (1H, m), 3.62 (2H, s), 3.64—3.80 (4H, m), 3.72 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.83-6.91 (3H, m), 7.24-7.28 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例 626
[3- [2- [[1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピロリジン- 3-ィル]ェチルァミノ]ェトキ シ]フ -ル]酢酸メチルエステルの製造
[化 939]
Figure imgf000340_0002
[3-[2-[l-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピロリジン- 3-ィルァミノ]エトキシ]フエ -ル]酢酸メチルエステル (174mg)、ヨウ化工チル (68uL)、炭酸カリウム (81mg)、ジメチ ルホルムアミド (2mL)の混合物を 80°Cで 6.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物 (lOlmg)を得た。収 率 55%。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.14 (3Η, t, J = 6.7 Hz), 2.08—2.11 (1H, m), 2.29-2.32 (1H, m
3
), 2.79-2.81 (2H, m), 2.98—3.03 (2H, m), 3.46—3.86 (5H, m), 3.62 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.05-4.08 (2H, m), 6.82—6.90 (3H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例 627
[3- [2- [[1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピロリジン- 3-ィル]ェチルァミノ]ェトキ シ]フ ニル]酢酸の製造
[化 940]
Figure imgf000341_0001
[3- [2- [[1- (6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル)ピロリジン- 3-ィル]ェチルァミノ]エト キシ]フエ-ル]酢酸メチルエステル（101mg)、 2N水酸化ナトリウム水溶液 (0.535mL)、 テトラヒドロフラン (lmL)、メタノール (0.5mL)の混合物を室温で 1時間攪拌した。減圧下 反応液を濃縮後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチル /n-へキサンで洗浄 し、表記化合物 (13mg)を得た。収率 14%。
MS (ESI) m/z 459 [M+H] +
同様の方法にて、下記化合物を得た。
実施例 628
[化 941]
Figure imgf000342_0001
MS (ESI) m/z 487 [M+H] 実施例 629
[化 942]
Figure imgf000342_0002
MS (ESI) m/z 473 [M+H] + 実施例 630
[化 943]
Figure imgf000342_0003
MS (ESI) m/z 548 [M+H]— 実施例 632
[化 945]
Figure imgf000342_0004
MS (ESI) m/z 528 [M+H]H
実施例 633
[化 946]
Figure imgf000343_0001
MS (ESI) m/z 508 [M+H] +
参考例 251
(1-ベンジル -4ピロリジン- 1-ィルピペリジン- 4-ィル)酢酸メチルエステルの製造
[化 947]
Figure imgf000343_0002
1-ベンジル- 4-ピぺリドン (3mL)、ピロリジン (6.95mL)、トルエン (30mL)の混合物を 1時 間還流した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸 (0.96mL)を加え室温で 5分攪拌 した。反応液に亜鉛 (1.37g)、ブロモ酢酸メチル (2.17mL)を加え、室温で 2時間攪拌し た。反応液に炭酸ナトリウム水溶液 (20mL)を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後 、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物 (2.77g)を得た。収率 52%。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.71-1.73 (4Η, m), 1.81-1.84 (4H, m), 2.45-2.56 (10H, m), 3.
3
55-3.58 (2H, m), 3.69 (3H, s), 7.26-7.36 (5H, m).
参考例 252
2-(l-ベンジル- 4-ピロリジン- 1-ィルピペリジン- 4-ィル)エタノールの製造
[化 948]
Figure imgf000343_0003
水素化リチウムアルミニウム (324mg)をテトラヒドロフラン (25mL)に懸濁し、 0°Cで (1- ンジル -4ピロリジン- 1-ィルピペリジン- 4-ィル)酢酸メチルエステル (2.70g)のテトラヒ ドロフラン (25mL)溶液を加えた。 0°Cで 1時間攪拌後、反応液に水 (0.35mL)、 10%水酸 化ナトリウム水溶液 (0.35mL)、水 (1.05mL)を順次カ卩えた。不溶物をろ過後、母液を酢 酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した 。減圧下溶媒を留去し、表記化合物を得た。得られた目的物はさらなる精製をせず に、そのまま次の反応に用いた。
1H-NMR (CDC1 ) δ： 1.74-1.76 (6Η, m), 1.89—1.94 (4H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.8
3
0-2.83 (6H, m), 3.54 (3H, s), 3.85—3.87 (2H, m), 7.33 (5H, t, J = 3.6 Hz).
参考例 253
2-[l-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル) -4-ピロリジン- 1-ィルピペリジン- 4-ィル]ェ タノールの製造
[化 949]
Figure imgf000344_0001
上記で得た 2-(1-ベンジル- 4-ピロリジン- 1-ィルピペリジン- 4-ィル)エタノールをメタ ノール (60mL)に溶解した後、 Pd/C(600mg)を加え、水素雰囲気下 19時間攪拌した。 不溶物をろ過後、母液を減圧下濃縮した。得られた残渣にジメチルホルムアミド (30m し)、炭酸カリウム (1.24g)、 2,6-ジクロロべンゾチアゾール (1.83g)をカ卩え、 60°Cで 21時間 攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で 洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマト で精製し、表記化合物 (2.58g)を得た。収率 83%。
1H-NMR (CDC1 ) δ： 1.83-1.86 (4Η, m), 2.00—2.01 (6H, m), 2.91—2.98 (4H, m), 3.2
3
9-3.38 (2H, m), 3.92—4.05 (4H, m), 7.26 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.8 H z), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz).
実施例 634
[3-クロ口- 5-[2-[l-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル) -4-ピロリジン- 1-ィルピベリジ ン -4-ィル]エタノール]フエ-ル]酢酸メチルエステルの製造
[化 950]
Figure imgf000345_0001
2-[l-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル) -4-ピロリジン- 1-ィルピペリジン- 4-ィル] エタノール (1.60g)、トリ- n-ブチルホスフィン (1.15mL)、 1,1， -(ァゾジカルボ-ル)ジピぺ リジン (1.16g)、テトラヒドロフラン (25mL)の混合物を、室温で 1時間攪拌した。不溶物を ろ過した後、母液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残 渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物 (874mg)を得た。収率 36%。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.77-1.81 (6Η, m), 1.94—2.03 (4H, m), 2.69-2.72 (4H, m), 3.5
3
3-3.77 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.72 (3H, s), 4.01 (2H, m), 6.75—6.84 (3H, m), 7.25 (1 H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.2 Hz).
実施例 635
[3-クロ口- 5-[2-[l-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル) -4-ピロリジン- 1-ィルピベリジ ン -4-ィル]エタノール]フ -ル]酢酸の製造
[化 951]
Figure imgf000345_0002
[3-クロ口- 5-[2-[1-(6-クロ口べンゾチアゾール -2-ィル) - 4-ピロリジン- 1-ィルピペリ ジン- 4-ィル]エタノール]フエ-ル]酢酸メチルエステル (851mg)、 2N水酸化ナトリウム（ 2.33mL)、テトラヒドロフラン (5mL)、メタノール (5mL)の混合物を室塩で 0.5時間攪拌し た。 2N塩酸で中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄 後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、残渣をへキサンで洗 浄し、表記化合物 (725mg)を得た。収率 88%。
MS (ESI) m/z 534 [M+H]+
同様の方法にて、下記化合物を得た。
実施例 636
[化 952]
Figure imgf000346_0001
MS (ESI) m/z 568 [M+H] 実施例 637
[化 953]
Figure imgf000346_0002
MS (ESI) m/z 534 [M+H] 実施例 638
[化 954]
Figure imgf000346_0003
MS (ESI) m/z 568 [M+H]' 実施例 639
[化 955]
Figure imgf000346_0004
MS(ESI) m/z 520[M+H]H 実施例 640
[化 956]
Figure imgf000346_0005
MS (ESI) m/z 548 [M+H] 実施例 641
[化 957]
Figure imgf000347_0001
MS (ESI) m/z 582 [M+H]
実施例 642
[化 958]
へ, 0、 -C02H
MS (ESI) m/z 582 [M+H]+
実施例 643
[化 959]
Figure imgf000347_0002
MS (ESI) m/z 514 [M+H]
実施例 644
[化 960]
Figure imgf000347_0003
MS (ESI) m/z 514 [M+H]
実施例 645
[化 961]
Figure imgf000347_0004
MS (ESI) m/z 584 [M+H]'
実施例 646
[化 962]
Figure imgf000348_0001
MS (ESI) m/z 584 [M+H] 実施例 647
[化 963]
Figure imgf000348_0002
MS (ESI) m/z 550 [M+H] 実施例 648
[化 964]
Figure imgf000348_0003
MS (ESI) m/z 612 [M+H] 実施例 649
[化 965]
Figure imgf000348_0004
MS (ESI) m/z 612 [M+H] 実施例 650
[化 966]
Figure imgf000348_0005
MS (ESI) m/z 612 [M+H] 実施例 651
[化 967]
Figure imgf000349_0001
[ΐ 6^ ] SS9圏第 •(ZH Z'Z = f 'P 'HI) WL H S'8 = f 'P 'Ηΐ) ZYL '(ZH Z'Z 'S'8 = f 'PP 'Ηΐ) ZZ'L '(s Ήΐ) Ζ8·9 '(s 'Ηΐ) 8Γ9 '(s 'Ηΐ) 0Γ9 '(ΖΗ 9·9 = f 'ΗΖ) Wf '(ω 'Η9) LL'Z-WZ '(ΖΗ ΓΖ = f 'b 'Η ) S9 '(ω 'Η ) S0"2-26"T '(ω 'ΗΖ) ΖΓΐ— S9'I '(ΖΗ ΓΖ = Γ; 'Η9) 80"ΐ： 9 (SIDQD) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000349_0002
[0Ζ6^ ] 99圏第
Figure imgf000349_0003
[696^ ] SS9圏第
Figure imgf000349_0004
[896^ ] 圏第
IH+ ] SI9 ζ/ω (IS3) sn
Figure imgf000349_0005
l79S9lC/900Zdf/X3d 9 £ [3 6^ ]
6S9圏第
•(s 'Ηΐ) S8"Z '(ω 'ΗΖ) S -L-6VL '(ω Ήε) 68·9- 8 9·9 '(ΖΗ 9 = f '； 'ΗΖ) OO'f '(ω Ή^) 08·ε— 09·ε '(s 'ΗΖ) 9ST '(ΖΗ ΓΖ = f 'b 'ΗΖ) Ζ 'Ζ '(s Ήε) 9Ζ'Ζ '(ω 'Η9) 90Ή9· ΐ '(ΖΗ ΓΖ = f Ήε) 80· ΐ ： 9 (SIDQD) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000350_0001
8S9圏第
•(ZH V I = f 'P 'Ηΐ) 2S" '(ΖΗ 8·8 = f 'P 'Ηΐ) WL '(ω 'Η2) S 2"Ζ-8ΓΖ '(ω Ή2) S8'9— 89·9 '(ω 'Η2) 80·，— 86·ε '(ω 'Η9) 89·ε— S ·ε '(ω 'ΗΖ) 9 'Z-f vz '(s Ήε) ζτζ '(ω Ή9) z^z-w\ '(ΖΗ ΓΖ = f '； Ήε) so'i ： 9 (ειつ αつ） Η顺— HI
Figure imgf000350_0002
•(ZH Z'Z = f 'P 'Ηΐ) WL '(ZH 8·8 = f 'P 'Ηΐ) ZVL '(^H Z'Z 'S'8 = f 'PP 'Ηΐ) ZZ •Z '(ω Ήε) 88·9— 89·9 '(ω 'ΗΖ) εθ· — 96·ε '(ω 'Η9) 89·ε— ¾·ε '(ΖΗ 6·9 = [ 'ΗΖ) Ζ 'Ζ '(s Ήε) 9Ζ'Ζ '(ω 'Η9) εθΉ9· ΐ '(ΖΗ 6·9 = f ' Ήε) 80· ΐ ： 9 (SIDQD) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000350_0003
9S9圏第
•(ΖΗ 9· ΐ = f 'P 'Ηΐ) SS"Z '(ZH S'8 = f 'P 'Ηΐ) ZVL '(ω 'ΗΖ) 0ε"Ζ-6ΓΖ '(ω Ή2) S8"9-9Z"9 '(ω 'ΗΖ) £Vf- 0'f '(ω 'Η9) '(ΖΗ 0"Ζ
= f 'b 'Η ) 99 '(ω 'Η9) 0Γ2-0Ζ" ! '(ΖΗ 0"Ζ = f '； 'Η9) Ζ0" ΐ ： 9 (SIDQD) Η顺— Ηΐ l79S9lC/900Zdf/X3d
Figure imgf000351_0001
[8Ζ6^ ]
S99圏第
•(ω 'Η0· ） 9S'I- ε ζ·ΐ '(ω 'ΗΟ'ΟΪ) ΐ6·ΐ- ει '(^ 'ΗΟ' ) ζίτ-9ίτ '(ω 'ΗΟ·9) θδτ- τ '(ΖΗ ΟΟ-Ζ 'ΟΟ·
Ζ = f 'ΡΡ 'ΗΟ ） 66·ε '(s 'ΗΟ'ΐ) 0Ζ-9 '(s 'ΗΟ'ΐ) 8Ζ-9 '(s 'ΗΟ'ΐ) Ζ8"9 '(ω 'ΗΟ'ΐ) 02"Ζ- 32" '(ΖΗ fZ'S = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) ZV L '(ΖΗ ΟΖ'Ζ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) WL： 9 (SIDQD) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000351_0002
[ Ζ6^ ] 199圏第
•(ω 'ΗΟ' ΐ) Z^\-OVZ '(ω 'ΗΟ' ) ZVZ-^UZ '(ω 'Η0·9) 83·ε-8 ·ε '(ΖΗ fVL 'f VL = f 'PP 'HO ） 60· '(ω 'HO ） 6Ζ·9— S8'9 '(ω 'ΗΟ'ΐ) ·Ζ— W '(ω 'ΗΟ'ΐ) 62"Ζ- ΐε" '(ΖΗ 6Ζ-8 = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 2^" '(ΖΗ 26"ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) WL： 9 (SIDQD) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000351_0003
[9Ζ6^ ] 099圏第
•(s 'Ηΐ) ZS'L '(ω Ή2) ZS"Z-Z^"Z '(ω 'Ηΐ) SZ'L-£Z'L '(ω 'Η2) 8·9- 9 '(ω Ή2) Οΐ·ト εθ· '(ω Ή3) 'Η2) '(ΖΗ 6·9 = f 'b 'ΗΖ) Ζ τ '(s Ήε) 9ζτ '(ω Ή9) — on '(ζΗ 6·9 = f '； Ήε) ζο·ΐ： 9 (ειつ αつ） Η顺— HI
Figure imgf000351_0004
l79S9lC/900Zdf/X3d •(ω 'HO ） ΐΓΐ- S8'I '(ω 'ΗΟ' ) 86"T-Z0"2 '(ΖΗ = f ' 'ΗΟ· ） \UZ '(s 'ΗΟ'ε) 9ST '(ΖΗ = f ' 'HO'S) ^T '(ω 'Η0·9) ΐ9·ε— 6Ζ·ε '(ω 'ΗΟ ） Οΐ· Sr '(ZH %V\ ΌΓ8 = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) 08·9 '(ΖΗ 8Γΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) S8"9 '(ΖΗ 0Γ8 = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) OS"Z '(ΖΗ '8Γ8 = f 'ΡΡ 'ΗΟ'ΐ) OS'Z '(ΖΗ IS'8 = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) SS"Z '(ΖΗ ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) S8"Z： 9 ( 1DQD) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000352_0001
[ΐ86^ ] S99圏第 + [H+ jSSS z/ui (IS3)S
Figure imgf000352_0002
[086^ ] ，99圏第
Figure imgf000352_0003
[6Ζ6^ ] S99圏第
•(ΖΗ οε·9
= f 'Ρ 'ΗΟ'ε) W\ '(ω 'HO ) ZVl-Wl '(ω 'Η0·8) ΐ9·ΐ- 61 '(ω 'ΗΟ'ΐ) 99 - 9 ' (ω 'ΗΟ'ΐ) 68"2-Z6"2 '(ω 'HO'S) ^T-SST '(ω 'ΗΟ^) 0FS-T8"S '(ω 'ΗΟ'ΐ) 8·ε— S6' S '(ω 'ΗΟ ） Οΐ^- Γΐ' '(ΖΗ ¾·8 = [ 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 9Ζ-9 '(s 'ΗΟ'ΐ) 98·9 '(ω 'ΗΟ ） OZ'L- 9Z'L '(ΖΗ 6Ζ-8 = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) ΐ^" '(ΖΗ 26"ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) SS'Z： 9 (SIつ αつ） Η Ν-Ηΐ l79S9lC/900Zdf/X3d 6 £
Figure imgf000353_0001
—
^ェ [ / - べ;^ fi - - ΐ-ベ;^ fi - ( / - S - /— 、 ^ rcl l- S)- ΐ]- S
•(ui jq Ή2) ee-s-sex '(ω -iq Ήζ) srs-ers '(ω ^ Ήζ) ο -ζο
'(ω 'H ) 08 - S '(ω 'H） ΐ6·ΐ— 88·ΐ '(ω 'Η9) 6 ·ΐ- 9Γΐ： 9 ( OS ） Η顺— Ητ m±
Figure imgf000353_0002
/Pd%01 ^Ζ^)Λ^ ^{Λ^-^- ^(. ^0ΆΛ^-\- ^ ο\-^-Λ^^ ^-\)-Ζ
Figure imgf000353_0003
Z\ ^ [0 Ϊ0] •(ω 'H0"2) 9·ΐ- ΖΓΐ '(ω 'Η0· ） T6"T-Z0"2 '(s 'ΗΟΤ)
IS '(ΖΗ = f ' 'ΗΟ'ε) 89 '(s 'ΗΟ'ε) Ζτ '(ΖΗ fZ'9 = ί ' 'H0"2) WZ '(s 'H0 •2) ST '(ui 'Η0· ) ε9·ε- 6 ·ε '(ΖΗ ΐε·9 = f ' 'HO ) ZO'f '(^ 'ΗΟ'Ι) 69·9- 1 ·9 '(ΖΗ
96 'Ζβ'Ι = ί 'ΡΡ 'ΗΟ'ΐ) 6Ζ-9 '(ω 'ΗΟ'ΐ) 8·9— 88·9 '(ΖΗ 68 'S8"8 = f 'ΡΡ 'ΗΟ'ΐ)
WL '(ΖΗ S8"8 = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 93"Ζ '(ΖΗ 68 = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) S8"Z： 9 (SIつ αつ） 顺— Ηΐ
Figure imgf000353_0004
999圏第 l79S9lC/900Zdf/X3d 09ε 2-(4-ピロリジン- 1-ィルピペリジン- 4-ィル)エタノール (4.11g)、 2,5-ジブロモチアゾ ール (5.03g)、炭酸カリウム (3.43g)、ジメチルホルムアミド (75mL)の混合物を 60°Cで 16 時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウムで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロ マトで精製して、表記化合物 (3.88g)を得た。収率 52%
実施例 667
[3-[2-[1-(5-ブロモチアゾール -2-ィル) - 4-ピロリジン- 1-ィル-ピぺリジン- 4-ィル]ェ トキシ]- 5-クロロフヱ-ル]酢酸メチルエステルの製造
[化 985]
Figure imgf000354_0001
2-[l-(5-ブロモチアゾール -2-ィル) -4-ピロリジン- 1-ィル-ピぺリジン- 4-ィル]ェタノ ール (1.30g)、（3-クロ口- 5-ヒドロキシフヱ-ル)酢酸 (796mg)、トリ- n-ブチルホスフィン (0 .99mL)、 1,1， -(ァゾジカルボ-ル)ジピペリジン (1.00g)、テトラヒドロフラン (20mL)の混 合物を室温で 4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した 後、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物 (1.45g)を得た。収率 74%
1H-NMR (CDC1 ) δ： 1.71-1.85 (8Η, m), 2.09—2.10 (2H, m), 2.69-2.71 (4H, br m),
3
3.48-3.53 (4H, m), 3.61 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.12—4.16 (2H, m), 6.83 (2H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz). 実施例 668
[3-[2-[l-(5-ブロモチアゾール -2-ィル) - 4-ピロリジン- 1-ィル-ピぺリジン- 4-ィル]エト キシ] -5-クロロフヱニル]酢酸の製造
[化 986]
Figure imgf000354_0002
〔人z Υ。丫¾ズ γπふ iΐふ入丄λ ΐε丄s ar Η、ηl；ヽ、、〜-ιιl-- π邋^(繮 ¾Η^〔〔Γム^ΓεεIsΛ ΚΛΛ 3"ヽΗsヽヽ Unβs;H-— , ,.
¾$¾寧^≠tB^^ム^ ¾レi,, o ,
() () 99εΈεεε 99οΐ PHΗ 68ΤΪOS3Γa憂Hs s S.-I I - -,..
()(¾ ΓρρΗ28ΐ9 ΐϊ fΗΐ εεHΖs - - - - *... - *..
Figure imgf000355_0001
()¾5) (() 99ΐΐοε6ε69ρ ΗζΗrΐ∞ΐ∞905ΐΗαέΝΗ S:ι-ιΙ - -.. -. [化 988]
Figure imgf000356_0001
MS(ESI) m/z 584[M+] 実施例 671
[化 989]
Figure imgf000356_0002
MS(ESI) m/z 586[M+] 実施例 672
[化 990]
Figure imgf000356_0003
MS(ESI) m/z 569[M+] 実施例 673
[化 991]
Figure imgf000356_0004
MS(ESI) m/z 584[M+] 実施例 674
[化 992] 8)69'1 -
W\ ^HZ)WZ ^ (H S'S— 8S'S ^ (HS)SS ' (Ηΐ)28"9 (P (Ηΐ)06
•9 ^ Ηΐ)ΐΟ'Ζ ((冚 'Ηθθδ' -βε' <HI)69 (s <Ηΐ)8Γ8:Ρ ((9Ρ— OS )謂 Ν-Ηΐ
Figure imgf000357_0001
[366^>]
Figure imgf000357_0002
[，66：] ] 9 9ίϋ}¾ί¾
Figure imgf000357_0003
圏
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t- oつ、 ri
、.
•0"、 厂、.
l79S9lC/900Zdf/X3d Z88CZ0/.00Z: OAV (01： ΐ ^OHD-HO ) £vom n丄
Figure imgf000358_0001
[666^ ]
6Z9圏第 [εζτο]
•(ZH0 =1" 'P 'HT)9S"Z
Figure imgf000358_0002
'P 'HD VL '(ZH0
•Z '8'8=f 'PP 'HWL '(ZHO I=f 'P 'Ηΐ)86·ε '(ZHO I=f 'P 'Ηΐ)ΐ6·ε '(ω Ήε)6
τ-8¥ζ '(ΖΗ2· 'Ζ'6=ί 'PP 'HT)6S"S '(ZH2T '0 I=f 'P Ήϊ)9Ζτ '(ω 'Ηΐ)Ζΐ·ε— SI
τ '(ω Ήΐ)π·ε— κτε '(^ 'HS)SO'S— S6's '(zHs- =f 'HS)SS'I 9 (ειつ αつ) WN— HI s "、 —
Figure imgf000358_0003
[866^ ]
•(ZH =f 'P 'HI)9S'Z '(zH8'8=f 'P 'H\)W L 'WZ '8'8=f 'PP 'HWL '(ZHO ΐ
=f 'P 'Ηΐ)66·ε '(ZHO I=f 'P 'Ηΐ)ΐ6·ε '(ZH9"S '2"6=f 'PP 'Ηΐ)8 ·ε '(s 'HS)6S"S '(^
Figure imgf000358_0004
'p Ήΐ)βζτ '(ω 'Η 8ΐ'ε- S6's 9 (ει α )Η顺- HI
Figure imgf000358_0005
[ 66^ ] 99Sp}% [2ΖΪ0]
Figure imgf000358_0006
[966^ ] l79S9lC/900Zdf/X3d 99ε 実施例 680
[化 1000]
Figure imgf000359_0001
mp 109-112
実施例 681
[化 1001]
Figure imgf000359_0002
mp 92 - 98
実施例 682
[化 1002]
Figure imgf000359_0003
TLC Rf 0.15 (MeOH-CHC13, 1:10) 実施例 683
[化 1003]
Figure imgf000359_0004
TLC Rf 0.23(MeOH-CHC13, 1:10) 実施例 684
[化 1004]
Figure imgf000359_0005
Rf 0.12(MeOH-CHC13, 1:10) 実施例 685
[化 1005]
Figure imgf000360_0001
Rf 0.24(MeOH-CHC13, 1:10) 実施例 686
[化 1006]
C!
Figure imgf000360_0002
MS (ESI) m/z 480 [M+H]H 実施例 687
[化 1007]
Figure imgf000360_0003
MS (ESI) m/z 480 [M+H] 実施例 688
[化 1008]
Figure imgf000360_0004
MS (ESI) m/z 479 [M+H] 実施例 689
[化 1009]
Figure imgf000360_0005
MS(ESI) m/z 514, 516 [M+H] 実施例 690
[化 1010]
Figure imgf000361_0001
MS(ESI) m/z 514, 516 [M+H] 実施例 691
[化 1011]
Figure imgf000361_0002
MS(ESI) m/z 494 [M+H] + 実施例 692
[化 1012]
Figure imgf000361_0003
MS(ESI) m/z 494 [M+H]H 実施例 693
[化 1013]
Figure imgf000361_0004
MS(ESI) m/z 528, 530 [M+H]— 実施例 694
[化 1014]
FaC
Figure imgf000361_0005
MS(ESI) m/z 528, 530 [M+H]H 実施例 695 [化 1015]
F3C
Figure imgf000362_0001
MS(ESI) m/z 508 [Μ+Η]Η
実施例 696
[化 1016]
Figure imgf000362_0002
MS(ESI) m/z 508 [M+H]H
実施例 697
[化 1017]
Figure imgf000362_0003
MS(ESI) m/z 480 [M+H]H
実施例 698
[化 1018]
Figure imgf000362_0004
IH-NMR (300MHz, CDC13) : 1.46 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.53-2.60 (IH, m), 2.73-2.77 ( IH, m), 3.06 (2H, s), 3.16—3.20 (IH, m), 3.27—3.31 (IH, m), 3.55—3.60 (IH, m), 3.6 0 (2H, s), 3.89-3.94 (IH, m), 4.29 (3H, m), 6.84 (IH, d, J=8.1 Hz), 6.87 (IH, s), 7. 25 (IH, dd, J=8.7 Hz, 2.1 Hz), 7.31 (IH, d, J=8.1 Hz), 7.44 (IH, d, J=8.7 Hz), 7.56 (IH, d,J=2.1 Hz)
実施例 699
[化 1019]
Figure imgf000363_0001
MS (ESI) m/z 494 [M+H] 実施例 700
[化 1020]
Figure imgf000363_0002
MS(ESI) m/z 528[M+H]H
実施例 701
[化簡]
Figure imgf000363_0003
MS(ESI) m/z 508[M+H]→ 実施例 702
[化 1022]
Figure imgf000363_0004
MS(ESI) m/z 528[M+H]H 実施例 703
[化 1023]
Figure imgf000363_0005
MS(ESI) m/z 474, 476, 478 [M+H]H 実施例 704
[化 1024]
Figure imgf000364_0001
IH-NMR (DMSO-d6) δ： 1.18 (6Η, d, J = 4.7 Hz), 2.80—2.95 (4H, m), 3.10-3.19 (2 H, m), 3.55 (2H, s), 3.85 (2H, d, J = 9.9 Hz), 4.03-4.11 (2H, m), 6.83 (IH, d, J = 8. 2 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.22-7.48 (3H, m), 7.75 (IH, d, J = 8.0 Hz).
実施例 705
[化 1025]
Figure imgf000364_0002
IH-NMR (DMSO-d6) δ 1.16 (6H, d, J = 5.8 Hz), 2.61—2.85 (5H, m), 3.07—3.16 (3 H, m), 3.55 (2H, s), 3.89-4.11 (5H, m), 6.79-7.36 (8H, m).
実施例 706
[化 1026]
Figure imgf000364_0003
IH-NMR (DMSO-d6) δ： 1.22 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.58—2.84 (4H, m), 3.09—3.19 (2 H, m), 3.52 (2H, s), 4.06—4.14 (2H, m), 4.34-4.46 (2H, m), 6.84 (IH, d, J = 8.2 Hz) , 7.09-7.74 (7H, m), 8.03 (IH, d, J = 9.1 Hz).
実施例 707
[化 1027]
Figure imgf000364_0004
Figure imgf000365_0001
[οεοτ^ ]
·(
ZH ZZ"S = f 'P 'Η0·9) LO'l '(ω 'ΗΟ' ) Z^Z-^VZ '(s 'HO ) Z9'£ '(s 'HO ) W£ '(ZH = f 'P 'HO ） ZVf '(ΖΗ εΐ·6 = f 'P 'ΗΟ'ΐ) ΐ8·9 '(ΖΗ 69"Z = f 'P 'ΗΟ'ΐ) 3ΓΖ '(ZH 69· '69· = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) Z'L '(ZH 69"Z = f 'P 'ΗΟ'ΐ) '(s Ήθ"ΐ) 0^" '(^H 'εΐ·6 = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) 09"Z '(ZH S = f 'P 'ΗΟ'ΐ) fVS： 9 (suo^oy) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000365_0002
[620ΐ^ ] 60Z圏第
•(ZH = f 'P 'Η0·9) 9ΐ·ΐ '(ω 'ΗΟ' ) S9 - 9 '(ΖΗ
S9"s 'S9"e = f 'pp 'HO ) ει·ε '(s 'HO ) sex '(ω Ήο·ε) 66·ε- 80· '(ζΗ 8 = f 'ρ
'HO ） Sf '(ZH 0Γ8 = f 'P 'ΗΟ'ΐ) 28"9 '(ZH ½^ = f 'P 'ΗΟ'ΐ) 66·9 '(s 'ΗΟ'ΐ) 80"Z '(ΖΗ 0Γ8 = f 'P 'ΗΟ'ΐ) TS"Z '(ZH W = f 'P 'ΗΟ'ΐ) 99·8： 9 (9P— OSWd) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000365_0003
[醒
80Z圏第
•(ZH 00·9 = f 'P 'Η0·9) ΐ '(ω 'ΗΟ' ) 9 — S8 '(ω 'HO ) ΖΖτ~ Ζτ '(s 'HO ） ΐ9·ε '(ΖΗ T6"S 'T6"S = f 'PP 'HO ） LVf '(ΖΗ 9 ΐ = f 'Ρ 'HO ） SS^ '(ω 'HO ） 8"9-Z6"9 '(ΖΗ 26"ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) SF '(ΖΗ 39"ΐ 'Ζ6"Ζ = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) IS •Ζ '(ΖΗ OZ'Z = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) IL'L '(ω 'ΗΟ'ΐ) SS"8-8S"8： 9 (suo^oy) Η Ν-Ηΐ
l79S9lC/900Zdf/X3d 39ε ) Vf '(ΖΗ 9S ΐ = f 'Ρ 'HO ） 6Vf '(ΖΗ 39"ΐ 'WT8 = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) 06·9 '(ΖΗ 39"ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 2VL '(ΖΗ WT8 = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) OS"Z '(s 'ΗΟ ） £'S： 9 (suo^oy) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000366_0001
[εεοτ^ ] ειζ圏第
•(ΖΗ W9 = ΓΡ 'Η
0·9) ΖΖ' Ι '(ω 'ΗΟ ) Ζ^Ζ-Ζ^Ζ '(ω 'ΗΟ ) 8 - S8'S '(ΖΗ WT9 'WT9 = f 'PP 'HO )
^•ε '(S 'HO ） ε9·ε '(^ Ήο^) sr^-sr^ '(ΖΗ ει·6 = f 'ρ 'ΗΟ'Ϊ) 08·9 '(ΖΗ 26"Ϊ 'π
•8 = [ 'ΡΡ 'ΗΟ'ΐ) 06·9 '(ΖΗ 26"ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) ZVL '(ΖΗ ΐΐ·8 = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) ΖΖ'Ι '(ΖΗ 89 'εΐ·6 = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) 6S"Z '(ΖΗ 89 = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 2Γ8： 9 (suo^oy) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000366_0002
•(ΖΗ zz-e = f 'P 'Η0·9) ΓΪ '(s Ήο·ε) ινζ '(^ Ή ο· ） 69 8 '(ζΗ ore 'ore = f 'pp 'HO ） ore '(s 'HO ） svz '(ΖΗ 66 Ϊ = f 'p 'HO ） 9·ε '(ζΗ ore 'ore = f 'pp 'HO ） 86·ε '(ζΗ 8S- = f 'p 'ΗΟ'Ϊ) U'9 '(S 'HO
•ΐ) 8·9 '(ΖΗ 82"Z = f 'P 'ΗΟ'ΐ) '(ω 'ΗΟ'ΐ) 8ΓΖ-8ΓΖ： 9 (9Ρ— OS ) 顺— Ηΐ
Figure imgf000366_0003
[画
•(s 'ΗΖ) 69·8 '(ω Ήε) Ζ9"Ζ-
OS"Z '(ω Ήε) 96'9- 08'9 '(ω 'ΗΖ) 09^-9^^ '(ω 'Η2) 90^-Z6"S '(s 'ΗΖ) SS'S '(ω 'Η ζ) οι'ε- οο'ε '(ω Ήε) 9rs— 09 '(ζΗ re = f 'ρ Ή9) fvi - 9 (9Ρ— os ) 顺— HI l79S9lC/900Zdf/X3d S9S [腦
•(ω 'HO ) Z'\-LZ-\ '(ω 'Η0· ） 6Γΐ
96·ΐ '(ω 'ΗΟ'ε) — 96 '(s 'HO ） Ζ9 '(ΖΗ 'Ζ^9 = ί 'ΡΡ 'ΗΟ ） 6Vf '(ω Ή οτ) oe^-ee^ '(ω 'ΗΟ ） 68·9— ε6·9 '(ΖΗ S9"i = f 'ρ 'ΗΟ'Ϊ) ZVL '(ΖΗ 6" = ΓΡ 'Η
0·ΐ) SS" '(ZH LVZ '90·6 = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) IL'L '(s 'ΗΟ'ΐ) ZS"8： 9 (suo^oy) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000367_0001
[9εοΐ^ ]
9ΐΖ圏第
•(ΖΗ 0·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) Wl '(ω 'Η9) 9，· - ΐ8·9 '(ω 'Η ) SI' -86'S '(s 'ΗΖ) ST '
(ω Ήζ) ζζτ-βοτ '(ω Ή3) 26"ΐ-ο ·ΐ '(ω 'Η ΐ ·ΐ— ： S (9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000367_0002
[esoi ] 圏第
•(ZH = f 'P 'Η0·9) ZVl '(s 'HOT) '(ΖΗ 06·9 = f 'P 'ΗΟ' ) S9 '(ΖΗ 00·9 '00·9 = f 'PP 'HO ） SOT '(s 'HO ） ZVZ '(ZH 6S'9 '6S'9 = f 'PP 'HO )
S6T '(^ 'HO'S) εε^-ε^·^ '(s Ήο·ε) ΐ9·9 '(S 'HO'S) fvs： 9 OP-OS Q) H N-HT
Figure imgf000367_0003
•(ZH W9 = f 'P 'Η0·9) ΖΖ '(ω 'ΗΟ' ) 09Ή 8 '(ΖΗ WT9 'WT9 = f 'PP 'HO ） ZZ'Z '(s 'HO ） 09·ε '(ΖΗ T6"S 'T6"S = f 'PP 'HO l79S9lC/900Zdf/X3d =Γ 'Ρ 'ΗΖ) fS'Z '(ω 'ΗΖ) 62'ε-ΐ2-ε '(ω 'Η3) zrs- 86·ΐ:(ει α 'ΖΗ兩 οε) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000368_0001
[0^0 ΐ^>] oz m
•(s 'Ηΐ) SS- '(2Η ΐ'8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ZVL '(ω Ή2) 92'Ζ-εΐ'Ζ '(ω Ήε) SS'9- ·9 '(s 'ΗΖ) Z 'f '(ω 'Η2) W f 'Η2) 86·ε— S6'S '(ω Ή9) WZ-LZ-Z '(ω 'Η9) ο ·ΐ:(ε χιつ 'ΖΗ兩 οε) Η顺— HI
HOO
Figure imgf000368_0002
[6S0i ] 6ΐΖ圏第
•(ω 'ΗΖ) 9ε· - 08·9 '(ω Ή3) 9ΐΉ0· '(s 'ΗΖ) 9ST ' 'HS) 00·ε— 98 '(ω Ή3) Ζ8·ΐ— 9·ΐ '(ω 'Η 9ε·ΐ— εΐ·ΐ： 9 (9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000368_0003
[8εοτ^ ]
8ΐΖ圏第 .(ui
' Ο'Ζ) 5Γΐ-^·ΐ '(ω 'ΗΟ·^) Zf\-W\ '(ΖΗ ZVZI 'ZVZ = f 'ΡΡ 'HO ） 96 '(ω Ή 0·ΐ) Z'Z-0VZ Xs 'Η0"2) 99Έ '(ΖΗ 6S'9 '6S"9 = f 'ΡΡ Ήθ"2) 0ΐ· '(ΖΗ ZVZI = f 'Ρ 'HO ） W '(ΖΗ ΐΐ·8 = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) S8'9 '(ΖΗ 9·， = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) S6'9 '(s 'ΗΟ'ΐ) 80·
'(ΖΗ π·8 = f 'ρ 'ΗΟ'Ϊ) εε·ζ ' Η m = f 'ρ 'ΗΟ'Ϊ) S9'8： 9 OP-os^a) Η Ν-ΗΪ
Figure imgf000368_0004
9S9l£/900Zdf/X3d 99ε ΐ) WL '(ΖΗ Ζ·8=ί" 'Ρ 'Ηΐ) WL '(^H Z'8=f 'PP 'Ηΐ) fZ'L '(ΖΗ Z'8=f 'P 'Ηΐ) fVL '(ω 'ΗΖ) Z^L-WL '(ZH VZ <ZH Z-8=f 'PP 'Ηΐ) ΐ8·9 '(ω 'HZ) fVf '(ω 'ΗΖ) 6·ε— 06·ε
'(s Ήε) ιζ·ε '(ω Ή¾ ere '(ω 'Η ) Ζ^Ζ '(ω Ή9) 3ε·ΐ : (ει αつ 'ΖΗ兩 οε) Η顺— HI
Figure imgf000369_0001
[ε雨 W ε 圏第
•(ΖΗ 6"3ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) WL '(ΖΗ ΥΖ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 9S"Z '(ZH Z"8=f 'Ρ 'Ηΐ) WL '(ΖΗ ΐ'8=Γ ' 'Ηΐ) WL '(ΖΗ VZ 'ΖΗ Ζ·8=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) fZ'L '(ΖΗ Γ8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) fVL '(s Ήΐ) WL '(ΖΗ VZ 'ΖΗ Γ8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 26"9 '(ΖΗ 6"3ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ZV9 '(ω 'Η2) 60· '(ω Ή s) ε6·ε— 68·ε '(ω Ήζ) £ζ '(ω 'Η ) 66 '(ω Ή9) ·ΐ : (ει αつ 'ΖΗ兩 οε) Η顺— HI
Figure imgf000369_0002
β雨
•(ZH VZ=i 'P 'HI) WL '(ZH '8=f 'P 'Ηΐ) ZYL '(ω 'Ηΐ) ^ΖΊ-ΖΖΊ '(ΖΗ S"Z=f 'Ηΐ) 6ΓΖ '(ZH S"Z=f 'Ρ 'Ηΐ) 08·9 '(ω Ή2) εΓ9— 0Γ9 '(ω 'ΗΖ) 0'f '(ω Ή2) Ϊ6Τ-Ζ8Τ '(ω 'Η2) '(ω Ή^) 66'Ζ '(ΖΗ S •Ζ=ί" '； 'ΗΖ) WZ '(ΖΗ S"Z=f '； 'ΗΖ) WZ '(ω 'Η9) 8S'I : (S XIつ 'ZH兩 OS) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000369_0003
(ZH VZ= 'P 'Ηΐ) SS"Z '(ω 'Η 62"Z- 9Z'L '(ZH F8=f ' 'Ηΐ) OZ'L '(ω Ήε) 9S"9-6^"9 '(s 'ΗΖ) 9'f '(ω 'Η2) SS^ '(ZH 0·9 l79S9lC/900Zdf/X3d 99ε (01： ΐ '2lDHD-HO9 )TS"0JH 丄
Figure imgf000370_0001
[漏
(01： ΐ 'eiDHD-HO9 )0£ JH 丄
Figure imgf000370_0002
(0ΐ :ΐ ' OHD-HO )0Z'0 n丄 きつ
Figure imgf000370_0003
Figure imgf000370_0004
(Οΐ:ΐ 'ClDHD-H09 )SrOJH n丄
Figure imgf000370_0005
[ 兩 W
•(ZH VZ=i 'P Ή9S9TC/900Zdf/I3d Z98 ZS«€10/L00Z OM
Figure imgf000371_0001
TLC Rf 0.23(MeOH-CHC13, 1:5) 実施例 729
[化 1049]
Figure imgf000371_0002
MS (ESI) m/z 495 [M+H] 実施例 730
[化 1050]
Figure imgf000371_0003
MS (ESI) m/z 564 [M+H] 実施例 731
[化 1051]
Figure imgf000371_0004
MS (ESI) m/z 564 [M+H]+ 実施例 732
[化 1052]
Figure imgf000372_0001
MS (ESI) m/z 602 [M+H]+ 実施例 733
[化 1053]
Figure imgf000372_0002
MS (ESI) m/z 585 [M+H]H 実施例 734
[化 1054]
Figure imgf000372_0003
MS (ESI) m/z 600 [ +HJ+ 実施例 735
[化 1055]
Figure imgf000372_0004
MS (ESI) m/z 534 [M+H] 実施例 736
[化 1056]
Figure imgf000372_0005
MS (ESI) m/z 539 [M+H] 実施例 737
[化 1057]
Figure imgf000373_0001
MS (ESI) m/z 555 [M+H] 実施例 738
Figure imgf000373_0002
MS (ESI) m/z 544 [M+H] + 実施例 739
[化 1059]
Figure imgf000373_0003
MS (ESI) m/z 537 [M+H] 実施例 740
[化 1060]
Figure imgf000373_0004
MS (ESI) m/z 527 [M+H] + 実施例 741
[化 1061]
Figure imgf000374_0001
MS (ESI) m/z 560 [M+H] 実施例 742
[化 1062]
Figure imgf000374_0002
MS (ESI) m/z 542 [M+H]+ 実施例 743
[化 1063]
Figure imgf000374_0003
MS (ESI) m/z 532 [M+H]— 実施例 744
[化 1064]
Figure imgf000374_0004
MS (ESI) m/z 528 [M+H] 実施例 745 [化 1065]
Figure imgf000375_0001
MS (ESI) m/z 578 [M+H]+ 実施例 746
[化 1066]
Figure imgf000375_0002
MS (ESI) m/z 584 [M+H]+ 実施例 747
[化 1067]
Figure imgf000375_0003
MS (ESI) m/z 512 [M+H]+ 実施例 748
[化 1068]
Figure imgf000375_0004
MS (ESI) m/z 512 [ +H]+ 実施例 749
[化 1069] W9 = f 'P 'HOT) 90·ΐ '(ω 'Η0·9) 9·ΐ— SO '(s 'HO ) OVZ '(s ^ 'ΗΟ' ) 89 '(ω ' HO ) 8 'S- S9'S '(ω 'HO ) 08·ε-8·ε '(ω 'HO ) SO'— 90·， '(ΖΗ WL = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) ΐΖ·9 '(s 'ΗΟ'ΐ) 98·9 '(ΖΗ WL = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) WL '(ΖΗ Z'f 'IS'8 = f 'ΡΡ 'ΗΟ'ΐ) 6ΓΖ '(ΖΗ IS'8 = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 9ΖΊ '(ΖΗ Ζ6Ί = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 93"Ζ： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000376_0001
[2 0ΐ^ ]
^圏第
ΓΟ=1Η(ΐ:θΐ)Η09 -εϊ3Η3 〇!S)::TIL
Figure imgf000376_0002
[ oi ] 圏第
+ [H+ ] 693 z/ui (IS3) SVi
Figure imgf000376_0003
[ΟΖΟΐ^ ] OSZ圏第 + [H+ ] 693 z/ui (IS3) SVi
Figure imgf000376_0004
l79S9lC/900Zdf/X3d εζε (ω 'Η0·9) 9S'S— S8'S '(ΖΗ 6S'9 '6S"9 = f 'PP 'HO ） Wf '(ω 'HO ） 0Γ9— 6Γ9 '(ΖΗ WL = f 'P 'ΗΟ'ΐ) Z0"Z '(ω 'HO ） SVL-S -L '(s 'ΗΟ'ΐ) S8"Z： 9 (SIつ Iつ） Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000377_0001
[3 0ΐ^ ] SSZ圏第
•(ω 'Η0·8) 89"T-Z0"2 '(ω 'ΗΟ'ε) 69 — S8 '(ΖΗ 6V '89· = f 'PP
'ΗΟ'Ϊ) ιο·ε '(s Ήο·ε) ιε·ε '(s 'HO ) 9sx '(ω 'ΗΟ' ) 09τ-β∑τ '(ω 'ΗΟ'Ϊ) Ζ8·ε- S6' ε '(ΖΗ 6S"9 '6S"9 = f 'PP 'HO ） SO' '(ω 'ΗΟ'ΐ) 69"9-SZ"9 '(ω 'ΗΟ'ΐ) ZZ"9-08"9 '(ω 'ΗΟ'ΐ) S8'9— 68·9 '(ω 'ΗΟ ） — '(ω 'ΗΟ'ΐ) 28"Z-98"Z： 9 (SIつ αつ） 顺— Ηΐ
Figure imgf000377_0002
[画 SZ圏第
•(ω 'Η0·8) zvi- z '(^ Ήο·ε) wz-^z (ω 'ΗΟ'Ϊ) S6 — 60·ε '(s Ήο·ε) ιε·ε '(ω 'ΗΟ·6) ζε·ε— 66·ε '(ω 'ΗΟ'Ϊ)
Figure imgf000377_0003
'(ω
'ΗΟ'ε) 9Z-9-S6"9 '(ω 'H0"2) '(ω 'ΗΟ'ΐ) 28" -^8" ： 9 (SIつ αつ） Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000377_0004
ssz圏第
•(ZH l79S9lC/900Zdf/X3d [8Ζ0ΐ^ ] 圏第 ·( ω 'Η0·9) 29"T-2S"2 '(ω 'ΗΟ^) 2S"2- 8"2 '(ω 'ΗΟ^) TS— SS'S '(ω 'ΗΟ^) eS"S-S9"S '(ω 'ΗΟ· ） 99·ε— 68·ε '(ω 'ΗΟ ） Ο^-θε^ '(ΖΗ 39"ΐ 'S2"8 = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) S8'9 '(ω 'ΗΟ'ΐ) 8·9— S6'9 '(s 'ΗΟ'ΐ) 80"Ζ '(ΖΗ ZZ'S = ί 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) TS" ： 9 (SIつ αつ） Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000378_0001
[ ΖΟΐ^ ] 圏第
•(ω 'HO ) 99·ΐ— 08·ΐ '(ω 'ΗΟ' ) ΐ6·ΐ- WTS '(s 'ΗΟ'ε) 6Ζ'Ζ '(s 'ΗΟ'ε) IS '(ΖΗ ΐ ε·9 'ιε·9 = f 'ΡΡ 'HO ） 89 '(S Ήο·ε) ζτ '(ΖΗ ιε·9 'ιε·9 = f 'ΡΡ 'ΗΟ ）
Figure imgf000378_0002
'
HO ） eST '(ω 'ΗΟ·^) W£-ZS'£ '(ΖΗ 6S"9 '63"9 = f 'PP 'HO ） OO^ '(ω 'HO ） 8S"9 -29"9 '(s 'ΗΟ'ΐ) 89·9 '(^ 'HO ） - ' '(s jq Ήθ·ΐ) S8"Z： 9 (SIつ Iつ） 顺- Ηΐ
Figure imgf000378_0003
[9Ζ0ΐ^ ] 圏第
•(ω 'HO ） ΟΓΐ— 8·ΐ '(ω 'ΗΟ· ） S6'I— 90 '(s 'ΗΟ'ε) LVZ '(s 'ΗΟ'ε) ΖΖ '(ζ Η 6S"9 '6S"9 = f 'PP 'HO ） OL'Z '(s 'HOT) 9S"S '(ZH 6S"9 '6S"9 = f 'PP 'HO ） LVZ l79S9lC/900Zdf/X3d 9ζε s — 8S '(ω 'ΗΟ·8) is's— ε9·ε '(ω 'ΗΟ ） u's— ε8·ε '(ω 'ΗΟ ） oo^-sr^ '(ζΗ Ϊ9·6
= f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 28"9 '(s 'ΗΟ'ΐ) ΖΟ"Ζ '(ω 'ΗΟ'ΐ) fVL-OZ'L '(ΖΗ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) ^" '(ΖΗ £Z'S = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) OS"Z '(ΖΗ OS = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) SS"Z： 9 (9P-OS Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000379_0001
[080ΐ^ ]
09Ζ圏第
•(ω 'HO ） ε9·ΐ
— ΖΖ·ΐ '(ΖΗ fVL 'fVL = f 'PP 'HO ) 06·ΐ '(ΖΗ 06 ΐ = f 'Ρ 'HO ) ΐθ '(ω 'ΗΟ' ) S S — 09 '(ω 'Η0·9) ¥ζ-ζ9τ '(ω 'ΗΟ ） '(ΖΗ fVL 'fVL = f 'PP 'HO ） 00· '(ω 'HO ） ^^- S^ '(ω 'HOT) ΐ ·9— 9 ·9 '(ω 'ΗΟ'ΐ) 6V9-W9 '(ΖΗ IS'8 'IS' 8 = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) εΓ '(ω 'HO ） SS'Z— 6S'Z '(s Ήθ"ΐ) ·8： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000379_0002
[6Ζ0ΐ^ ] 圏第
•(ω 'ΗΟ·9) ΐ9·ΐ— εε '(ω 'ΗΟ' ) IS' Z-WZ '(ω 'ΗΟ ΐ)∑ τ-16τ '(ω 'HO ） δθ^-εε^ '(^ 'HO ） 08·9— S6'9 '(ω 'ΗΟ'ΐ) εΓΖ-6ΓΖ '(ΖΗ S2"8 = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) TS" '(ω 'ΗΟ ) WL-^L： 9 (SIつ αつ） 顺— Ηΐ
Figure imgf000379_0003
l79S9lC/900Zdf/X3d ε9ζ圏第
•(ω 'HO ) 99·ΐ- 08·ΐ '(ω 'ΗΟ' ) 06·ΐ— 90 '(ω 'ΗΟ' ) — 09 '(ω ' HO ） OVZ-LVZ '(ω 'Η0·8) WZ-Z^Z '(ΖΗ 6S'9 '6S'9 = f 'PP 'HO ） IVf '(ZH Z6'l 'S2"8 = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) S8'9 '(ω 'ΗΟ'ΐ) Z6"9-90"Z '(ΖΗ 26"ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) ΟΓΖ '(ΖΗ ΖΖ •8 = 1" 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) ΖΊ '(ω 'ΗΟ'ε) 0£'L-ZVL '(s 'ΗΟ'ΐ) OL'L： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000380_0001
圏第 '(ω 'HO'S) 99'ΐ- 08
•ΐ '(ω 'ΗΟ' ) 06·ΐ— SO '(ω 'ΗΟ' ) — 09 '(ω 'HO ) 6S"S- ^T '(ω 'Η0·8) SST- S9'S '(ΖΗ 6S'9 '6S'9 = f 'PP 'HO ） IVf '(ZH S9"T 'TF = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) S8"9 '(ZH 39 •I = 1" 'P 'ΗΟ'ΐ) ΟΓΖ '(ZH WL 'WL = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) OZ'L '(^ 'HOT) TS"Z-8S"Z '(^H WL = f 'P 'HO ） WL '(s 'ΗΟ'ΐ) 6S'Z '(s jq Ήθ·ΐ) 9S ΐ： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000380_0002
[ΐ80ΐ^ ] Ϊ9Ζ圏第
•(ω lmZ) S9"T- -T '(ω 'Η0·） 68·ΐ- εο '(ω 'Η0·） ε l79S9lC/900Zdf/X3d ζζε 'ΗΟ' ) ΖΖτ-fVZ '(ω 'Η0·9) Ζ τ-Σ9τ '(ΖΗ 98·9 '98·9 = f 'PP 'HO ) OVf '(ΖΗ 26" ΐ '96· = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) S8'9 '(ΖΗ 26"ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 80· '(ΖΗ 96· = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) TS" '(ΖΗ IS'8 = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 9ΓΖ '(ΖΗ IS'8 = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 98"Ζ： 9 (9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000381_0001
[380ΐ^ ] 圏第
•(ω 'ΗΟ ) 89·ΐ- S8'I '(ω 'ΗΟ' ) 68·ΐ— 01 '(ω 'ΗΟ' ) — 09 '(ω ' Η0· ) Ζΐτ-βνΖ '(ω 'Η0·9) OS'S- S9'S '(ΖΗ ΓΖ ' ΓΖ = f 'PP 'HO ) OVf '(ΖΗ OS ' 8 = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) 28"9 '(ΖΗ OS = f 'P 'ΗΟ'ΐ) 80· '(ZH ZZ'S = f 'P 'ΗΟ'ΐ) TS"Z '(ΖΗ ΐ = f 'P 'ΗΟ'ΐ) WL '(ZH WL = f 'P 'ΗΟ'ΐ) S2"8： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000381_0002
[画 9Z圏第
•(ω 'Η0·9) 09·ΐ— '(ω 'ΗΟ' ) 69 — 86 '(ω 'ΗΟ' ) 09·ε- 69·ε '(ω 'Η0·9) Ολτ-ΟΟ' '(ω 'ΗΟ ) 9ΐ· -ΐε· '(ω 'ΗΟ'ΐ) 28"9-S8 •9 '(s 'ΗΟ'ΐ) ΐ6·9 '(ΖΗ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) TS"Z '(s 'H0"2) 62"8： 9 (SIつ Iつ） Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000381_0003
l79S9lC/900Zdf/X3d
Figure imgf000382_0001
[880ΐ^ ] 89Z圏第
•(ω 'HO ） 2S-T- 9"T '(ω 'ΗΟ' ) 98·ΐ- 00· Ζ '(ω 'ΗΟ' ) Ζ^Ζ-Ζ^Ζ '(ω 'Η0·8) LVZ-WZ '(ω 'ΗΟ' ) 96·ε— 9ΐ· '(ΖΗ ZZ'S = ΓΡ ' ΗΟ·ΐ) 28"9 '(s 'ΗΟ'ΐ) S6'9 '(s 'ΗΟ'ΐ) 80· '(ΖΗ ZZ'S = ί 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) ΖΖ'Ι '(ω 'ΗΟ'ΐ) ΖΙ •Ζ— SZ'Z '(s Ήθ"!) 0Γ8 '(s 'ΗΟ ） ΐ9·8 '(s ^ 'ΗΟ'ΐ) L^Zl ： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000382_0002
[腦 Ζ9Ζ圏第
•(ZH W9 = f 'P 'HZ ） W\ '(ω 'HO ） S9'I— 8Ζ·ΐ '(ω 'ΗΟ^) 68 •ΐ— SO '(ω 'ΗΟ' ) Z^Z-WZ '(ω 'ΗΟ' ) Ζτ- ¥Ζ '(ω 'Η0·9) 9 ·ε- S9'S '(ΖΗ 98·9 ' 98·9 = f 'ΡΡ 'ΗΟ ） OVf '(s 'ΗΟ'ΐ) 8Ζ-9 '(ΖΗ 96"Ζ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) S8"9 '(s 'ΗΟ'ΐ) 60"Ζ
'(ω 'ΗΟ ) ΐε- -εε· '(ω 'ΗΟ'Ϊ) ι^ι-\νι 'ΗΟ'Ϊ) ε8" ： 9 (9Ρ— os ) Η顺— HI
Figure imgf000382_0003
[980ΐ^ ] 99Z圏第
•(ω 'HO ) 89·ΐ— ε8·ΐ '(ω 'Η0·） 26·ΐ-0Γ2 '(ω 'Η0·） ^Z-Z^Z '(ω l79S9lC/900Zdf/X3d 6ζε
Figure imgf000383_0001
[ΐ60ΐ^ ] •(ω 'Η0·9) S9"T-6Z
•ΐ '(ω 'Η0· ） ΐ8·ΐ— 00 '(ω 'Η0· ） 09"2-T -2 '(ω 'H0"2) WZ-^Z '(ω 'H0"2) 69·ε— 8·ε '(ω 'ΗΟ'ε) 6·ε- 80·， '(ω Ήθ·ΐ) I ' -9S' '(ω 'HO ） 0 ·9- ·9 '(ΖΗ 9S'8 '93· 8 = f 'ΡΡ 'ΗΟ'ΐ) ZVL '(ω 'ΗΟ ） IS'Z— 8S'Z '(s Ήθ"ΐ) T2"8： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000383_0002
[060 ΐ^ ]
•(ω 'HO ) ·Η9·ΐ '(ω 'ΗΟ' ) 8·ΐ— ΐθ '(ω 'ΗΟ' ) SS — S9 '(ω 'Η0·8) TST-S 9·ε '(ω 'Η0· ） 90^-02^ '(ΖΗ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 28"9 '(ω 'ΗΟ ） 0"Ζ-6ΓΖ '(ΖΗ •8 = 1" 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 1£Ί '(ω 'ΗΟ'ε) ZVL-L^L 'HO ） SZ"8： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000383_0003
[680ΐ^ ] 69Z圏第
•(ω 'HO ） S'l- 89·ΐ '(ω 'ΗΟ' ) 8·ΐ- '(ω 'ΗΟ' ) '(ω 'Η0·8) SS'S- S9'S '(ω 'ΗΟ' ) '(ΖΗ S8'I 8 = f 'PP 'ΗΟ'Ϊ) 9 '(ΖΗ 38
•ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 80· '(ω 'ΗΟ ) \Z'L-WL '(^H ZI L 'ZVL = f 'PP 'HO ) S^" '(^H ZUL = f 'P 'HO ） S9"Z '(s 'Η0·2) 69·8 '(s jq Ήθ·ΐ) OVZl： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ
l79S9lC/900Zdf/X3d 08ε 1H-NMR (CDC13) δ 7.85 (1.0H, s), 7.62-7.49 (2.0H, m), 7.31-7.20 (1.0H, m), 6. 94-6.76 (3.0H, m), 4.14—3.95 (2.0H, m), 3.84—3.58 (8.0H, m), 2.72-2.55 (4.0H, m): 2.12-1.90 (4.0H, m), 1.88—1.69 (2.0H, m).
[0174] 参考例 258
ピぺリジン- 4-カルボ-トリルトリフルォロ酢酸塩の製造
[化 1092]
Boc— N ) ≡=N 刚 ) ---ョ M
TFA
4-シァノビペリジン- 1-カルボン酸 t-ブチルエステル (5.35g)をトリフルォロ酢酸 (20m L)に加え、室温で 10分間攪拌した。減圧下トリフルォロ酢酸を留去し、無色結晶とし て表記化合物（5.62g)を得た。収率 99%。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.83-1.96 (2Η, m), 2.08—2.14 (2H, m), 3.00—3.08 (2H, m),
6
3.14-3.26 (2H, m), 3.41 (1H, br s).
参考例 259
l-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 4-カルボ-トリルの製 造
[化 1093]
Figure imgf000384_0001
2-クロ口- 6-トリフルォロベンゾチアゾール (5.84g)、ピぺリジン- 4-カルボ二トリルトリ フルォロ酢酸塩 (5.62g)、炭酸カリウム (10.39g)、ジメチルスルホキシド (50mL)を 60°Cで 6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩 水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をイソプロピ ルエーテルで洗浄し、無色結晶の表記化合物 (6.84g)を得た。収率 89%。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.99-2.17 (4Η, m), 2.97—3.05 (1H, m), 3.68—3.76 (2H, m), 3.8
3
7-3.95 (2H, m), 7.55—7.63 (2H, m), 7.89—7.90 (1H, m).
[0176] 参考例 260 4-[2-(t-ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル ]-l-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾ ール -2-ィル)ピぺリジン- 4-カルボ-トリルの製造
[化 1094]
Figure imgf000385_0001
l-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 4-カルボ-トリル (1.0 0g)のテトラヒドロフラン (lOmL)溶液に、 - 15°Cでリチウムビス（トリメチルシリル)アミド (3. 21mL)をカ卩えた。反応液に（2-ブロモエトキシ) -t-ブチルジメチルシラン (689 L)を加 え 0°Cで 3時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し 、得られた残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物 (1.23g)を得た。収率 82%。
1H-NMR (CDC1 ) δ： 0.10 (6Η, s), 0.93 (9H, s), 1.71—1.81 (2H, m), 1.88 (2H, t, J =
3
6.0 Hz), 2.17-2.21 (2H, m), 3.49—3.59 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.11—4.23 (2H, m), 7.55-7.62 (2H, m), 7.89-7.89 (1H, m).
参考例 261
4-(2-ヒドロキシェチル) -l-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピぺリジン -4-カルボ-トリルの製造
[化 1095]
Figure imgf000385_0002
4-[2-(t-ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル ]-l-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾ ール -2-ィル)ピぺリジン- 4-カルボ-トリル (510mg)にテトラブチルアンモ -ゥムフルォ リド (1Mテトラヒドロフラン溶液、 1.63mL)を加え、 0°Cで 0.5時間攪拌した。反応液にク ェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製して表 記化合物 (366mg)を得た。収率 95%。
JH-NMR (Acetone) δ ： 1.82—1.99 (4Η, m), 2.20-2.25 (2H, m), 3.44—3.54 (2H, m), 3 .89 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.25-4.29 (2H, m), 7.62-7.63 (2H, m), 8.13—8.16 (1H, br m) 実施例 772
[3-クロ口- 5-[2-[4-シァノ -l-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピベリジ ン -4-ィル]エトキシ]フ -ル]酢酸の製造
[化 1096]
Figure imgf000386_0001
4-(2-ヒドロキシェチル) -1-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピベリジ ン -4-カルボ二トリルから、実施例 585、実施例 586の方法に従って合成した。
MS (ESI) m/z 524 [M+H] +
同様の方法にて、下記化合物を得た。
実施例 773
[化 1097]
Figure imgf000386_0002
MS (ESI) m/z 524 [M+H] +
参考例 262
4-[2-(t-ブチルジメチルシラ -ルォキシ)ェチル ]-1-(6-トリフルォロメチルベンゾチア ゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-カルボアルデヒドの製造
[化 1098]
Figure imgf000386_0003
4-[2-(t-ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル ]-1-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾ ール -2-ィル)ピぺリジン- 4-カルボ-トリル (600mg)の 1 ,2-ジメトキシェタン (12mL)溶液 に、 0°Cでジイソブチルアルミニウムヒドリド (1.0Mトルエン溶液、 6.39mL)を加え、 4時 間攪拌した。反応液にクェン酸水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層 をクェン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減 圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトで精製して表記化合物 (526mg)を得た。 収率 87%。
1H-NMR (CDC1 ) δ： 0.05 (6Η, s), 0.90 (9H, s), 1.64—1.74 (2H, m), 1.85 (2H, t, J =
3
5.8 Hz), 2.13-2.19 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.68 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.93—4.00 (2H, m), 7.52-7.59 (2H, m), 7.85-7.88 (1H, br m), 9.57—9.60 (1H, br m).
参考例 263
N- [4-(2-ヒドロキシェチル) -l-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピペリ ジン- 4-ィル]ホルムイミド酸ェチルエステルの製造
[化 1099]
Figure imgf000387_0001
4-[2-(t-ブチルジメチルシラ -ルォキシ)ェチル ]-1-(6-トリフルォロメチルベンゾチ ァゾール -2-ィル)ピぺリジン- 4-カルボアルデヒド (500mg)のテトラヒドロフラン (20mL) 溶液に、エトキシァミン塩酸塩 (124mg)を加え 60°Cで 4時間攪拌した。減圧下溶媒を 留去した後、残渣にテトラプチルアンモニゥムフルオリド (1Mテトラヒドロフラン溶液、 1. 59m)を加えて 0°Cで 0.5時間、室温で 1時間、 40°Cで 2時間攪拌した。反応液にクェン 酸水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製して、表記化 合物 (394mg)を得た。収率 93%。
JH-NMR (CDC1 ) δ： 1.28 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.68—1.77 (2H, m), 1.80 (2H, t, J = 6
3
.7 Hz), 2.03-2.10 (2H, m), 3.47-3.56 (2H, m), 3.74-3.80 (2H, m), 3.92—3.99 (2H, m ), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.33—7.36 (1H, br m), 7.52-7.59 (2H, m), 7.84-7.88 (1H , br m).
実施例 774
[3-クロ口- 5-[2-[4-エトキシメチレンァミノ- 1-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール- 2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]エトキシ]フエ-ル]酢酸の製造 [化 1100]
-u 、 ' O H -N
、
"OEt 、0
I,
Figure imgf000388_0001
N- [4-(2-ヒドロキシェチル) -l-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピぺ リジン- 4-ィル]ホルムイミド酸ェチルエステルから、実施例 585、実施例 586の方法 に従って合成した。
MS (ESI) m/z 570 [M+H] +
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
実施例 775
[化 1101]
Figure imgf000388_0002
MS (ESI) m/z 570 [M+H]
実施例 776
[化 1102]
Figure imgf000388_0003
MS (FABMS) m/z 582 [M+H]H
実施例 777
[化 1103]
Figure imgf000388_0004
TLC— Rf = 0.61 (MeOH:CHC13 = 1:15) 実施例 778
[化 1104]
Figure imgf000389_0001
TLC— Rf = 0.63 (MeOH:CHC13 = 1:15) 実施例 779
[化 1105]
Figure imgf000389_0002
MS (ESI) m/z 547 [M+H]
実施例 780
[化 1106]
Figure imgf000389_0003
MS (ESI) m/z 521 [M+H]
実施例 781
[化 1107]
Figure imgf000389_0004
MS (ESI) m/z 507 [M+H]+
実施例 782
[化 1108]
Figure imgf000389_0005
MS (ESI) m/z 521 [M+H]+ 実施例 783
[化 1109]
Figure imgf000390_0001
MS (ESI) m/z 521 [M+H]+ 実施例 784
[化 1110]
Figure imgf000390_0002
MS (ESI) m/z 555 [M+H] 実施例 785
[化 1111]
Figure imgf000390_0003
S(ESI) m/z 508[M+H]H 実施例 786
[化 1112]
Figure imgf000390_0004
MS (ESI) m/z 493 [M+H]+ 実施例 787
[化 1113] [9ΐΐΐ¾]
06Ζ圏第
•(ZH LZ'L = f '； 'HOT) 98 '(ω 'ΗΟ^) \Ζ ~Ζ ε·ΐ '(ω 'HO'S) 8·ΐ— S6'I '(ω 'HO'S) LVZ-6VZ '(ΖΗ 08·ΐΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) WZ '(ΖΗ 0·ΐΐ = [ 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 96 '(ω 'HO'S) WZ-WZ '(s 'ΗΟ'ΐ) 90· '(ω 'ΗΟ^) ΓΖ '(ΖΗ £Z'S = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 8Ζ"Ζ '(ΖΗ S2"8 = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 88"Ζ： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000391_0001
68Ζ圏第 •(ZH LZ'L = f 'HO'S) 98 '(ω 'ΗΟ' ) 9Γΐ- 8S'I '(ω 'ΗΟ'ΐ) 8 ·ΐ- ε8·ΐ '(ω 'ΗΟ'ΐ) ε6·ΐ— SO '(ω 'ΗΟ'ε) 9Γ2- ΐ2"2 '(s 'ΗΟ'ε) IS '(ΖΗ SS'II = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) S8 '(ΖΗ SS'II = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) Ζ6"2 '(ω
'ΗΟ·） 9ε·ε— 39·ε '(ω 'ΗΟ'Ϊ) ΐ6·ε— ^· '(s 'ΗΟ'Ϊ) ΟΟ-Ζ '(ΖΗ 'S = f 'ρ 'HO ） eo-z
'(ΖΗ IS'8 = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 8Z"Z '(ZH IS'8 = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 88"Ζ： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000391_0002
88Ζ圏第 + [Η+ ] Θ ΐ' z/ui (IS3) SVi
Figure imgf000391_0003
l79S9lC/900Zdf/X3d 88ε (s 'Ηΐ) IZ'S '(ω 'ΗΖ) ZS'Z— OS'Z '(ω 'Η ) 6Z'L-9VL '(ω 'ΗΖ) 66Τ '(ω 'HS) ΐ9·ε— ζε·ε '(ω Ήε) S6's— srs '(^ Ήε) νζ-ζνζ '(^ Ήε) 6·ΐ— sri '(^ Ήζ) 9ε·ΐ—
LZ'I '(ω 'Η 0ΖΊ-2ΥΙ '(ΖΗ ΖΊ=ί ' Ήε) S8 9 -(P-OSViQ 'ζ 00S) Η顺- Ητ
Figure imgf000392_0001
[8ΐΐΐ¾] 圏第
(s Ή ΐ) zz's '(ω Ή2) zs'z— os'z '(ω Ήε) so" - 6"9 '(ω Ήζ) 66·ε '(ω Ή3) ΐ9·ε— ζε·ε '(ω
Ή2) 6 - 8 '(s Ήε) SZ'Z '(ω Ή2) 61 - 60 '(ω 'HZ) Wl-l l '(ω 'Η2) Γΐ
-LZ'\ '(ω 'Η o - ει·ΐ '(ζΗ ζ'ί=ί ' Ήε) ε8 ρ:( ρ— oswa 'ζ οοε) Η顺- ΗΤ
Figure imgf000392_0002
[ ΐΐΐ^] Ϊ6Ζ圏第
•(ΖΗ IZ'L = f 'HOT) 98 '(ω 'ΗΟ^) ^'ΐ- 0 ε·ΐ '(ω 'ΗΟ'ΐ) ΐ- 8 ·ΐ '(ω 'ΗΟ'ΐ) 26"T-20"2 '(ω 'ΗΟ ） ΐΐ -^ '(s 'ΗΟ'ε) ΙΖ'Ζ '(ΖΗ 80 ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) ZS'Z '(ΖΗ 80 ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) S6 '(ω 'HO'S) 0 'ε- 8S'S '( ω 'ΗΟ'ΐ) 0 — Ζ0· '(s Ήθ·ΐ) 00· '(ΖΗ 9Z"S = f 'Ρ 'HO'S) SO"Z '(^H 80 ΐ = ΓΡ 'Η 0·ΐ) WL '(ΖΗ \ΥΙ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 92"8 '(s 'ΗΟ'ΐ) ΖΖ'ΖΙ ： 9 (9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000392_0003
l79S9lC/900Zdf/X3d 688 OAV 実施例 793
[化 1119]
Figure imgf000393_0001
Ή-NMR (300 MHz, DMSO— d ) : d 0.81 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.07—1.17 (2H, m), 1.25—
6
1.32 (2H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 2.09—2.18 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.75-2.93 (2H, m), 3.26-3.42 (3H, m), 3.48 (2H, s), 3.57 (IH, d, J=13.5 Hz), 3.97 (IH, m), 6.95-7. 02 (3H, m), 7.41 (IH, d, J=12.3 Hz), 8.22 (IH, d, J=6.6 Hz), 12.24 (IH, br) 実施例 794
[化 1120]
Figure imgf000393_0002
H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) : d 0.81 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.13—1.31 (4H, m), 1.75—
6
1.95 (2H, m), 2.10-2.13 (2H, m), 2.76-2.90 (IH, m), 3.21-4.37 (8H, m), 7.15-7.59 (5H, m), 8.21-8.30 (IH, m), 12.34 (IH, br)
実施例 795
[化 1121]
Figure imgf000393_0003
H-NMR (300 MHz, CDCl ) : d 0.88 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.21—1.39 (4H, m), 1.94 (2H
3
m), 2.27 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.91 (2H, m), 3.45 (3H, m), 3.64 (2H, s). 4.11 (2H, m), 7.06-7.11 (3H, m), 7.58 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.71 (IH, d, J=8.4 Hz) 実施例 796
[化 1122]
Figure imgf000394_0001
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 8.24 (IH, s), 7.58-7.55 (2H, m), 7.06 (2H, s), 7.00 (IH, s ), 4.09-3.95 (2H, m), 3.64—3.32 (2H, m), 3.53 (2H, s), 2.94 (IH, d, J = 11.2 Hz), 2. 82 (IH, d, J = 11.4 Hz), 2.31 (3H, s), 2.19-2.14 (2H, m), 1.98-1.89 (IH, m), 1.80-1 .71 (IH, m), 1.27-1.19 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例 797
[化 1123]
Figure imgf000394_0002
Ή-NMR (300 MHz, CDCl ) : d 0.87 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.20—1.38 (4H, m), 1.92 (2H,
3
m), 2.27 (2H, m), 2.89 (2H, m), 3.50 (3H, m), 3.67 (2H, s). 4.11 (2H, m), 7.31 (4H m), 7.57 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.70 (IH, d, J=8.4 Hz)
実施例 798
[化 1124]
Figure imgf000394_0003
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 7.55 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.26-7.17 (2H, m), 7.04 (IH, s), 7.02 (IH, s), 6.97 (IH, s), 4.13 (IH, s), 3.95 (IH, d, J = 12.3 Hz), 3.50 (2H, s), 3.4 8 (2H, dd, J = 58.3, 14.7 Hz), 2.90 (IH, d, J = 12.1 Hz), 2.76 (IH, d, J = 12.1 Hz), 2.28 (3H, s), 2.15-2.09 (2H, m), 1.92-1.83 (IH, m), 1.79-1.70 (IH, m), 1.31-1.26 ( 108圏第
•(ZH Z'L = f '； Ήε) ^8 '(ω 'ΗΖ) 90·ΐ— 9Γΐ '(ω 'ΗΖ) S2"T-2S"T '(ω '
HI) svi-z -i '(ω Ήε) 88·ΐ— π '(s Ήε) οε '(ζΗ 8·π = f 'ρ 'ΗΪ) IS'Z '(ΖΗ S T = f 'ρ 'ΗΪ) ε6 '(ζΗ ε·π = f ' 'ΗΪ) ητ '(s Ήε) isx '(ω Ήζ) 6ζ·ε— ε9·ε '(ζΗ Ο·
Οΐ = ΓΡ 'Ηΐ) Z'f '(s 'Ηΐ) ΐ · '(ΖΗ ΐ·6 = f 'Ρ 'Ηΐ) 88·9 '(s 'Ηΐ) 66·9 '(ΖΗ Ζ'9 = ί 'Ρ 'ΗΖ) 30"Ζ '(ΖΗ 9 'ε·6 = f 'PP Ήΐ) ZZ"Z '(s Ήΐ) 0^"8： 9 (9P-OS Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000395_0001
[92Π^ ] 008圏第
•(ZH VL = f '； Ήε) 8·0 '(ω Ή2) εΐ·ΐ— 6ΐ·ΐ '(ω 'ΗΖ ) ^Ι-ΖΖ'Ι '(ω 'Ηΐ) 9"ΐ-ε ·ΐ '(ω 'Ηΐ) T6"T-Z6"T '(ω 'ΗΖ) '(s 'Ηε) 82^
'(ΖΗ S-ΐΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) 6L'Z '(ΖΗ S-ΐΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) ΐ6 '(ΖΗ UZ\ 'VS = ί 'ΡΡ 'ΗΖ) 6 '(s Ή2) OST '(ω 'Η2) 06Τ-66Τ '(s 'Ηΐ) Z6"9 '(s 'Ηΐ) ΐΟ"Ζ '(s Ήΐ) εθ" '(ΖΗ ΐ •6 = 1" 'Ρ 'Ηΐ) fZ'L '(ΖΗ 8·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) VL 'Ηΐ) 88"Ζ： 9 (9Ρ— Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000395_0002
66Ζ圏第
•(ΖΗ ε- = f Ήε) S8 '(ω Ή2) 0ΓΪ-9ΓΪ '(ω 'ΗΖ l79S9lC/900Zdf/X3d 36ε •(ω 'Η0·9) 88 -20"ΐ
'(ω 'ΗΟ'ΐ) 0 ·ΐ- SS'I '(ω 'HO'S) 9S'I— SZ'I '(ω 'ΗΟ'ΐ) 06·ΐ— SO '(ω 'HO'S) 6VZSZ
•ζ '(^ 'ΗΟ¾ zvz- z '(^ 'HO'S) βζτ-∑9τ '(ω 'ΗΟ ） w -zz^ '(^ Ήο·ε) οο-ζ-
LVL '(ZH £Z'S = f 'P 'ΗΟ'ΐ) 8S"Z '(^H £Z'S = f 'P 'ΗΟ'ΐ) IL'L： 9 (SIDQD) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000396_0001
[62Π^ ] ε。8圏第
•(ZH ε- = f '； Ήε) 26 '(ω Ή2) 8ΓΪ- 2-Ϊ '(ω 'Ηΐ) 9Γΐ— 8·ΐ '(ω 'Ηΐ) Ζ 8·ΐ- S6'I '(ω Ή2) 3Γ2-ΐ2·ζ Ήε) ΐε '(ΖΗ 6·ΐΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) S8 '(ΖΗ VII = ί ' ρ 'ΗΪ) 96 '(s Ήζ) \ τ '(ω Ήζ) τ-£9τ '(ω Ήζ) z^ -zv '(S 'ΗΪ) ΟΟ" 'Η
Ζ) 30"Ζ '(ΖΗ 9·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) 8Ζ"Ζ '(ΖΗ 9·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) Ζ8"Ζ： 9 Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000396_0002
S08圏第
•(ΖΗ ε- = f Ήε) Ϊ8 '(ω Ή2) 90·ΐ— εΐ·ΐ '(ω ΉΖ) ·ΐ— 8 ΐ '(ω 'Ηΐ) 3^ΐ-ΐ3·ΐ '(s Ήε) SZ'Z '(ΖΗ ε·ΐΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) 6 ·ζ '(ΖΗ 0·ΐΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) ΐ 6 '(ΖΗ ε·ΐΐ = f ' 'Ηΐ) SIT '(ΖΗ Ζτΐ '8"Ζ8 = f 'PP 'ΗΖ) WZ '(s 'Η OS'S '(ΖΗ 9· ΐΐ = ΓΡ 'Ηΐ) Ζτ '(s 'Ηΐ) 8ε· '(ΖΗ ε·6 = f 'Ρ 'Ηΐ) S8'9 '(s 'Ηΐ) Ζ6·9 '(ΖΗ 9·9 = f 'Ρ Ή2) SO"Z '(ZH S 'ΐ·6 = f 'PP 'Ηΐ) Ζ· '(s Ήΐ) ZS"8： 9 (9P-OS Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000396_0003
l79S9lC/900Zdf/X3d S6S (ZH Z^Zl = f 'P 'ΗΟ'ΐ) ZVL '(ZH WL = f 'P 'ΗΟ'ΐ) fZ'S： 9 (9P-OS Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000397_0001
908圏第 •(ω 'Η0·9) Z8 -S6 '(ω 'Η9·ΐ) Γΐ- 6S'I '(ω 'ΗΟ'ΐ) 8·ΐ— 86·ΐ '(ω 'HO'S) Z-ZZ'Z '(s 'ΗΟ'ε) SZ'Z '(ζ Η SS'II = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 9 -2 '(ΖΗ SS'II = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) S6 '(ω 'HO'S) 6ΐ·ε— S S '(s Ή 0 ） 6 ·ε '(ΖΗ 00· ΐ = f 'Ρ 'HO'S) 6ST '(ω 'HO ） 88·ε— Ζΐ· '(ω 'ΗΟ'ε) S6"9-S0"Z '(ΖΗ 06 ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 2^" '(ΖΗ W I = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) Z'S： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000397_0002
S08圏第 •(ω 'Η0·9) 68 -86
'(ω 'ΗΟ'ΐ) ΐ ·ΐ- OS'I '(ω 'ΗΟ'ΐ) 8S'I- 08·ΐ '(ω 'ΗΟ'ΐ) S8'I— 00 '(ω 'HO ) 81 - ε
•ζ '(^ 'HO ） rs— ει·ε '(^ 'HO'S) 8ζτ-∑τ '(^ 'HO ） εο·— ' '(^ Ήο^) OZ'L-
LZ'L '(ZH IS'8 = f 'P 'ΗΟ'ΐ) ZS"Z '(^H IS'8 = f 'P 'ΗΟ'ΐ) OL'L： 9 ( 1DQD) 顺— HI
Figure imgf000397_0003
[οεπ^]
，08圏第 l79S9lC/900Zdf/X3d 6£
Figure imgf000398_0001
608圏第
•(ω 'Η0·9) 68 -96 '(ω 'ΗΟ'ΐ) 6ε'ΐ- SS'I '(ω 'ΗΟ' ) 69·ΐ—
'(ω 'ΗΟ ) u - 66 '(^ 'ΗΟ' ) 6ε·ε- ΐ ·ε '(ω 'ΗΟ'Ϊ) w -zz^ '(ω 'ΗΟ'Ϊ) fz'f-e
Vf '(ΖΗ 26"ΐ 'IS'8 = f 'ΡΡ 'ΗΟ'ΐ) fVL '(ω 'Η0·9) 6VL-0VL： 9 (SIつ αつ） 顺— Ηΐ
Figure imgf000398_0002
808圏第
•(ω 'Η0·9) 98 -86 '(ω 'ΗΟ'ΐ) 6ε·ΐ- SS'I '(ω 'HO ) ΟΓΐ- S8'I '(ω Ή O'S) 9Γ2-ΐ^2 '(ω 'ΗΟ ） 69 — π·ε '(ω 'Η0· ） ζ£τ~19τ '(ω 'ΗΟ'ΐ) ΐΟ· — 9ΐ· '(ω
'ΗΟ'Ϊ) Z'f-zvf '(^ Ήο·ε) so"z-zrz '(ω Ήο·ε) 6r -6s- ： g (ειつ αつ） Η Ν-ΗΪ
Figure imgf000398_0003
Ζ08圏第 •(ω 'Η0·9) 98·0- 6·0 '(ω Ή 0·ΐ) ·ΐ- 8 ·ΐ '(ω 'ΗΟ'ΐ) OS'I- 9·ΐ '(ω 'ΗΟ'ΐ) 08·ΐ- S6'I '(ω 'ΗΟ ) WZ-ZZ'Z '(ζ Η SS"n = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) LL' '(ΖΗ SS"n = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) £6'Ζ '(ω 'HOT) 9S"S-SS"S '(s Ή 0 ) 9ST '(ΖΗ S TT = f 'P 'ΗΟ'ΐ) S9T '(ω 'HO ) S8'S— W '(ω 'ΗΟ^) ZVL-ZZ'L l79S9lC/900Zdf/X3d 96ε TLC— Rf = 0.55 (MeOH:CHC13 = 1 : 10)
参考例 264
(S) -4-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1 ,3-ジカルボン酸 1-t-ブチルエステル 3-メチルエステル
[化 1136]
Figure imgf000399_0001
2-クロ口- 6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール (2.79g)、（S)-4-N- Boc-ピぺラジン カルボン酸メチルエステル (3.10g)、炭酸カリウム (1.95g)、ジメチルホルムアミド (20mL) を 55°Cで 16時間、 90°Cで 7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去した後、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物 (1.40g)を得た。収率 27%。 IH-NMR (CDC13) δ： 1.47(9H, s), 2.97-3.18(1H, m), 3.20— 3.38(1H, m), 3.58— 3.81( 2H, m), 3.76(3H, s), 4.09— 4.37(1H, m), 4.61-4.77(1H, m), 5.06(1H, brs), 7.55(1H, d, J=8.4, 1.2 Hz), 7.61(1H, d, J=8.4Hz), 7.90(1H, d, J=1.2 Hz).
参考例 265
(S)-3-ヒドロキシメチル -4-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン -1-カルボン酸 t-ブチルエステルの製造
[化 1137]
Figure imgf000399_0002
(S) -4-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1 ,3-ジカルボン 酸 1-t-ブチルエステル 3-メチルエステル (1.18g)のテトラヒドロフラン (10mL)溶液に、 水素化ホウ素リチウム (65.7mg)を加え、 20時間攪拌した。反応液に塩ィ匕アンモ-ゥム 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ シゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトで精製して、表記 化合物 (840mg)を得た。収率 76%。
1H-NMR (CDC13) δ： 1.50(9H, s), 3.03- 3.30(2H, m), 3.35- 3.55(1H, m), 3.68— 4.00( 3H, m), 4.00-4.43(3H, m), 7.51— 7.59(2H, m), 7.87(1H, d, J=0.8 Hz).
[0186] 参考例 266
(S)-3-メトキシメチル -4-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1 -カルボン酸 t-ブチルエステルの製造
[化 1138]
、 M
ノ s
Figure imgf000400_0001
(S)-3-ヒドロキシメチル -4-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジ ン- 1-カルボン酸 t-ブチルエステル (209mg)のジメチルホルムアミド (2mL)溶液に、ヨウ ィ匕メチル (0.5mL)、水素化ナトリウム (62.4mg)を順次加え、室温で 24時間攪拌した。反 応液に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ グネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトで精製して表記 化合物 (167mg)を得た。収率 77%。
1H-NMR (CDC13) δ： 1.50(9H, s), 2.96-3.19(2H, m), 3.34— 3.45(1H, m), 3.38(3H, s ), 3.57(2H, d, J=6.9 Hz), 3.94— 4.06(1H, m), 4.20— 4.33(3H, m), 7.53(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 7.58(1H, d, J=8.7 Hz), 7.86(1H, d, J=1.5Hz).
[0187] 参考例 267
2-((S)-2-メトキシメチルビペラジン- 1-ィル) -6-トリフルォロメチルベンゾチアゾールの
[化 1139]
Figure imgf000400_0002
(S)-3-メトキシメチル -4-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 t-ブチルエステル (167mg)の塩化メチレン (1.5mL)溶液に、トリフルォロ 酢酸 (0.3mL)を加え、室温で 20時間攪拌した。減圧下、反応液を濃縮した後、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し表記化合物 (123mg)を得 た。収率 96%。
1H-NMR (CDC13) δ： 2.84— 2.96(3H, m), 3.01(1H, dd, J=12.0, 3.9 Hz), 3.06—3.16(1 H, m), 3.26(1H, d, J=12.9 Hz), 3.39(1H, s), 3.46(1H, dd, J=12.0, 3.3 Hz), 3.66(1H, dd, J=12.4, 5.1 Hz), 3.91(1H, dd, J=12.4, 7.2 Hz), 3.90— 3.96(1H, m), 4.12— 4.21(1H, m), 7.52(1H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 7.56(1H, d, J=8.4 Hz), 7.85(1H, d, J=2.1 Hz). 参考例 268
[3-[(S)-3-メトキシメチル -4-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジ ン -1-ィルメチル]フエ-ル]酢酸ェチルエステルの製造
[化 1140]
Figure imgf000401_0001
2-((S)-2-メトキシメチルビペラジン- 1-ィル) -6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール（ 123mg)、（3-ブロモメチルフエ-ル)酢酸ェチルエステル (104mg)、炭酸カリウム (259mg ),ジメチルホルムアミド (1.5mL)の混合物を室温で 2時間攪拌した。反応液に水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥 した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトで精製し、表記化合物 (169mg) を得た。収率 90%。
1H-NMR (CDC13) δ： 1.26(3H, t, J=7.2 Hz), 2.20-2.32(2H, m), 2.90(1H, brd, J=10. 8 Hz), 3.04(1H, d, J=11.7 Hz), 3.36(3H, s), 3.39- 3.64(3H, m), 3.62(2H, s), 3.70(1H , dd, J=9.0, 6.0 Hz), 3.83(1H, t, J=9.0 Hz), 4.03(1H, brd, J=12.6 Hz), 4.16(2H, q, J =7.2 Hz), 4.13-4.24(1H, m), 7.18— 7.33(4H, m), 7.51(1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.56(1 H, d, J=8.4 Hz), 7.83(1H, d, J=1.8 Hz).
実施例 810 [3-[(S)-3-メトキシメチル -4-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピぺラジ ン -1-ィルメチル]フエ-ル]酢酸の製造
[化 1141]
Figure imgf000402_0001
[3-[(S)-3-メトキシメチル -4-(6-トリフルォロメチルベンゾチアゾール -2-ィル)ピペラ ジン- 1-ィルメチル]フエ-ル]酢酸ェチルエステル (167mg)、 2N水酸化ナトリウム水溶 ( 0.8mL)、テトラヒドロフラン (1.2mL)、メタノール (1.2mL)の混合物を、室温で 16時間攪 拌した。減圧下反応液を濃縮し、残渣に 2N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 表記化合物 (153mg)を得た。収率 97%。
TLC— Rf = 0.40 (MeOH:CHC13 = 1:10)
同様の方法で、下記化合物を合成した。
実施例 811
[化 1142]
Figure imgf000402_0002
TLC— Rf = 0.33 (MeOH:CHC13 実施例 812
[化 1143]
Figure imgf000402_0003
TLC— Rf = 0.52 (MeOH:CHC13 = 1:15) (SI:I = ειつ Hつ: H〇sw) ε^ = cm
Figure imgf000403_0001
9蘭
(SI:I = ειつ Hつ: H〇sw) 6SO = J cm
Figure imgf000403_0002
s蘭
Figure imgf000403_0003
(S:I = SI Hつ: H03W 880 = J— TIL
Figure imgf000403_0004
εΐ8圏牽 t'9S9lf/900Zdf/X3d 0017 実施例 817
[化 1148]
Figure imgf000404_0001
TLC— Rf = 0.28 (MeOH:CHC13 = 1:15) 実施例 818
[化 1149]
Figure imgf000404_0002
MS(ESI); m/z 463[M+H] +
実施例 819
[化 1150]
Figure imgf000404_0003
MS(ESI); m/z 445[M+H] +
実施例 820
[化 1151]
Figure imgf000404_0004
MS(ESI); m/z 449[M+H] +
実施例 821
[化 1152] [9Sn ] 圏第 vo=m 3C V 〇!s)::yu
Figure imgf000405_0001
S8圏第 9^ =1Η ;3C V 〇!S): H丄
Figure imgf000405_0002
εζ8圏第 iz'o=m (I:S)3UBXSH— ;3C V 〇!S)::TU
Figure imgf000405_0003
+[H+n]l£f z/ui i(IS3)S
Figure imgf000405_0004
^9S9Te/90ordf/i3d sot rssero/Looz; OAV [09Π^ ] 6S8圏第 Z'o=m (ΐ： I)3UBX9H— ;3C V 〇!s)::yu
Figure imgf000406_0001
[6Sn ] 8S8圏第
8ΐ =1Η (ΐ： I)3UBX9H— ;303V 〇!S): H丄
Figure imgf000406_0002
[8Sn ]
09 =1Η ;3C V 〇!S): H丄
Figure imgf000406_0003
[ en ]
9S8圏第
L9'o=m 3C V 〇!s)::yu
Figure imgf000406_0004
Figure imgf000407_0001
TLC:(Si02)AcOEt-Hexane(l： 1) Ri^0.34 実施例 830
[化 1161]
Figure imgf000407_0002
TLC:(Si02)AcOEt Rf^0.29
実施例 831
[化 1162]
Figure imgf000407_0003
TLC:(Si02)AcOEt Rf=0.25
実施例 832
[化 1163]
Figure imgf000407_0004
MS (ESI) m/z 468[M+H]H
実施例 833
[化 1164]
Figure imgf000408_0001
MS (ESI) m/z 477[M+H]+ 実施例 834
[化 1165]
Figure imgf000408_0002
MS (ESI) m/z 449[M+H]H 実施例 835
[化 1166]
Figure imgf000408_0003
MS (ESI) m/z 463[M+H]H 実施例 836
[化 1167]
Figure imgf000408_0004
MS (ESI) m/z 435[M+H] 実施例 837 0 8圏第
•(ΖΗ Ζτΐ = ί ' 'ΗΟ'ε) S8 '(ω 'ΗΟ·） 80·ΐ— 82·ΐ '(ui jq Ήθ·ΐ) ZVI- VI '(ω 'ΗΟ'ΐ) S6'I- S6'I '(ω 'HO ） Z'Z-^Z '(ΖΗ 8S' ΐΐ = ΓΡ 'ΗΟ'ΐ) Ζ9"2 '(ΖΗ 83·π = [ 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) WZ '(ω 'ΗΟ'ΐ) 9ΐ·ε- 6ΐ·ε '(ω 'ΗΟ' ) ΖΖτ-∑9τ '(ω 'ΗΟ ) 62 -90^ '(ΖΗ ΐθ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) S8"9 '(s 'ΗΟ'ΐ) ΐ6·9 '(ω 'ΗΟ
·） ΖΓΖ- εε'ζ '(ΖΗ wz = ί 'ρ 'ΗΟ'Ϊ) 8ΓΖ 'ΗΟ'Ϊ) zrs： 9 (9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000409_0001
6S8圏第 + [H+W]S9 ζ/ω (IS3)
Figure imgf000409_0002
[69Π^ ] 8S8圏第
Figure imgf000409_0003
[89Π^ ] l79S9lC/900Zdf/X3d 9017
Figure imgf000410_0001
H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) : δ 0.84 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.12—1.34 (4H, m), 1.83
6
-1.93 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.99—3.14 (2H, m), 3.14—3.57 (5H, m), 4.21—4.35 (2H, m), 4.81-4.86 (IH, m), 5.05—5.06 (IH, m), 7.15-7.63 (7H, m), 8.82 (2H, s), 10.52 ( 2H, br), 12.41 (IH, br)
実施例 841
[化 1172]
Figure imgf000410_0002
Ή-NMR (300 MHz, DMSO— d ) : δ 0.83 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.12—1.32 (4H, m), 1.82—
6
1.95 (2H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.24-3.39 (3H, m), 3.62 (2H, s), 4.25-4.40 (2H, m), 4.81-4.86 (IH, m), 5.05 (IH, m), 7.18 (IH, m), 7.39-7.60 (7H, m), 8.82 (2H, s), 10.62 (2H, br), 12.45 (IH, br)
実施例 842
[化 1173]
Figure imgf000410_0003
1 H-NMR (DMSO- d6) δ 8.72 (2H, s), 7.52-7.48 (3H, m), 7.14-7.11 (IH, m), 7.03 (2H, s), 6.96 (IH, s), 4.73 (IH, s), 4.56 (IH, d, J = 12.3 Hz), 3.56-3.31 (2H, m), 3. 51 (2H, s), 3.19-3.15 (IH, m), 2.90 (IH, d, J = 9.9 Hz), 2.79 (IH, d, J = 11.0 Hz), 2.29 (3H, s), 2.03 (2H, s), 1.86-1.83 (IH, m), 1.65-1.62 (IH, m), 1.18-1.15 (2H, m ), 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz).
実施例 843
[化 1174]
Figure imgf000411_0001
IH-NMR (DMSO-d6) δ 8.65 (2H, s), 7.23 (IH, t, J = 8.2 Hz), 7.03 (2H, s), 6.96 ( IH, s), 6.88 (IH, s), 6.87 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (IH, d, J = 9.3 Hz), 4.72 (IH, s) , 4.54 (IH, d, J = 10.0 Hz), 3.59—3.32 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.15 (IH, t, J = 10.0 H z), 2.94 (6H, s), 2.91-2.88 (IH, m), 2.77 (IH, t, J = 11.0 Hz), 2.29 (3H, s), 2.05-1. 97 (2H, m), 1.89-1.81 (IH, m), 1.65-1.58 (IH, m), 1.18 - 1.14 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例 844
[化 1175]
Figure imgf000411_0002
IH-NMR (DMSO-d6) δ 8.42 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.82 (IH, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7 .62 (IH, d, J = 1.4 Hz), 7.59 (IH, s), 7.42 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.29 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (IH, s), 6.81 (IH, d, J = 9.1 Hz), 4.31 (IH, s), 4 .14 (IH, d, J = 10.9 Hz), 3.62—3.33 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.14-3.06 (IH, m), 2.91 ( IH, d, J = 10.0 Hz), 2.80 (IH, d, J = 10.0 Hz), 2.29 (3H, s), 2.09 (IH, t, J = 10.0 H z), 2.01-1.92 (2H, m), 1.47-1.38 (IH, m), 1.29-1.23 (2H, m), 1.15-1.07 (2H, m), 0. 82 (3H, t, J = 7.1 Hz).
実施例 845
[化 1176]
Figure imgf000412_0001
[6 π^ ] 8 8圏第
Figure imgf000412_0002
[8 U ] +[H+n] ff z/ui i(IS3)S
Figure imgf000412_0003
[ zn ]
9 8圏第
•(ZH Z'L = f ^ Ήε) 28 '(ω Ή2) 90·ΐ- SI'I '(ω 'Η ·ΐ— ΐε·ΐ '(ω 'Ηΐ) 6ε·ΐ-„·ΐ '(ω 'ΗΖ) ΐ6·ΐ— 86·ΐ '(ΖΗ ·6 = f ' 'Ηΐ) 60 '(s Ήε) 6Ζ'Ζ '(ΖΗ 6 ΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) 08 '(ΖΗ 6·6 = f 'Ρ 'Ηΐ) Ζ6'Ζ '(ΖΗ 9 ΐ = f ' 'Ηΐ) ore '(s Ήζ) os's '(^ Ήζ) ^ε— ε9·ε '(ΖΗ 9 Ϊ = f 'ρ 'ΗΪ) 9Vf '(S 'ΗΪ) εε^ '(ΖΗ ΐ·6 = f 'Ρ 'Ηΐ) ΐ8·9 '(s 'Ηΐ) Ζ6·9 '(s 'Ηΐ) ZO'L '(s 'Ηΐ) S0"Z '(ΖΗ 8·8 = f ' Ήε) 9V L '(ΖΗ VZ '6·8 = f 'ΡΡ 'Ηΐ) Ζ8"Ζ '(ΖΗ S = f 'Ρ 'Ηΐ) LVS： 9 (9Ρ— Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000412_0004
l79S9lC/900Zdf/X3d 6017 、 一. C¾
Figure imgf000413_0001
圏第
(ΐ:ΐ=;30。ν:3υΒΧΘΐ ^9·ο H； u
Figure imgf000413_0002
IS8圏第
•(ω 'Η6) ΐ9· - 98·9 '(ω 'Η ) 8Γε- 69·ε '(s 'ΗΖ) 6VZ '(ω 'ΗΖ) Ζ6 — S8ΗΖ) 08 — S9 '(s Ήε) LZ'Z '(ΖΗ 0·9 = f 'Ρ 'Η9) SO"!： 9 (9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000413_0003
[Ϊ8Π¾] 0S8圏第 - [Η— z/ui (IS3)S
Figure imgf000413_0004
[08Π^ ] 6 8圏第 -[H-n]9Zf ζ/ω (IS3)S l79S9lC/900Zdf/X3d 0 実施例 853
[化 1184]
Figure imgf000414_0001
TLC:(Si02)AcOEt-Hexane(l： 1) Ri^0.34
[0191] 参考例 269
2-((R)- 2-ブチルビペラジン- 1-ィル) -6-トリフルォロメトキシベンゾチアゾール 2塩酸 塩の製造
[化 1185]
Figure imgf000414_0002
2-クロ口- 6-トリフルォロメチルベンゾチアゾールとピペラジン- 1-カルボン酸 t-ブチ ルエステルを出発原料として、参考例 84、 155と同様の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.90 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.31—1.37 (4H, m), 1.85—1.95 (2H
6
, m), 3.03-3.18 (IH, m), 3.25-3.39 (3H, m), 3.42- 3.55(1H, m), 4.13—4.33 (2H, m), 7.31 (IH, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.54 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (IH, d, J = 1.8 Hz), 9. 14 (IH, br s), 9.57 (IH, br s).
[0192] 参考例 270
[3- [(R)- 3-ブチル -4- (6-トリフルォロメトキシベンゾチアゾール -2-ィル) -ピペラジン- 1-ィルメチル] -5-メチルフエノキシ]酢酸メチルエステルの製造
[化 1186]
Figure imgf000414_0003
2-((R)- 2-ブチルビペラジン- 1-ィル) -6-トリフルォロメトキシベンゾチアゾール 2塩酸 塩 (170mg)、（3-クロロメチル -5-メチルフエノキシ)酢酸メチルエステル (108mg)、炭酸力 リウム (270mg)、ヨウ化カリウム (65mg)、ジメチルホルムアミド (4mL)の混合物を室温で 24 時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和 食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカ ラムクロマトで精製して、表記化合物 (203mg)を得た。収率 94%。
TLC Rf 0.62 (AcOEt/n- hexane = 1/5).
[0193] 実施例 854
[3-[(R)- 3-ブチル -4-(6-トリフルォロメトキシベンゾチアゾール -2-ィル) -ピペラジン- 1 -ィルメチル ]-5-メチルフヱノキシ]酢酸の製造
[化 1187]
Figure imgf000415_0001
[3- [(R)- 3-ブチル -4- (6-トリフルォロメトキシベンゾチアゾール -2-ィル) -ピペラジン- 1-ィルメチル] -5-メチルフエノキシ]酢酸メチルエステル (203mg)、 2N水酸化ナトリウム（ 0.46mL)、テトラヒドロフラン (2mL)、メタノール (2mL)の混合物を室温で 16時間攪拌した 。反応液に水、クロ口ホルムを加え、 2N塩酸で中和した。反応液をクロ口ホルムで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶 媒を留去し、表記化合物 (182mg)を得た。収率 91%。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 7.90 (l.OH, d, J = 1.65 Hz), 7.48 (l.OH, d, J = 8.78 Hz), 7.25 (l.OH, dd, J = 8.78, 1.65 Hz), 6.74 (l.OH, s), 6.67 (l.OH, s), 6.61 (l.OH, s), 4. 48 (2.0H, s), 4.06-3.80 (l.OH, m), 3.72-3.20 (3. OH, m), 2.90 (l.OH, d, J = 12.62 Hz ), 2.81
[0194] 同様の方法で、以下の化合物を合成した。
実施例 855
[化 1188]
Figure imgf000415_0002
Figure imgf000416_0001
[Ϊ6Π¾] 8S8圏第
•(ZH SS'9 = f 'P 'Η0·9) Ζ6Ό '(ω ^ 'Hf •I) LZ-\-Z^\ '(ω 'ΗΖ'Ι) 9S'I- ΟΓΐ '(ω 'HS'I) 6ri- ε6·ΐ '(ω 'HO ) 80 - S '(ω 'HO ） OrS— 96 '(^ 'HO ） ΖΖτ-LVZ '(ΖΗ 9ΖΤΪ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) ST '(ω 'ΗΟ ) 68·ε— 0S' '(s 'HO ） 09·， '(ω 'ΗΟ'ΐ) 9Γ9— S8'9 '(ω 'HO ） 8·9— S6'9 '(ΖΗ L'L lZ Z = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) Wl '(ω 'HO ） 6 ·Ζ— 6S'Z 'ΗΟ'ΐ) ZZ'S： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000416_0002
[06Π^ ] 圏第
•(ZH Z l = f ^ 'HOT
) 98 '(ω 'Η0· ） ·ΐ— Γΐ '(ω 'ΗΟ'ΐ) 9Γΐ— 08·ΐ '(ω 'ΗΟ'ΐ) S6'I— ΐθ '(ω 'H0"2) Ζ VZ-9VZ '(S 'ΗΟ'ε) ΐτΖ '(ΖΗ ZVZl = ί 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) ZS'Z '(ΖΗ ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 6
'(ω Ήο·ε) εε·ε— 83·ε '(ω 'ΗΟ'Ϊ) sx-n^ '(s 'HO'S) W '(S 'ΗΟ'Ϊ) S9'9 '(S 'ΗΟ'Ϊ)
89·9 '(s 'ΗΟ'ΐ) fL'9 '(ω 'H0"2) S'Z— 8S'Z 'ΗΟ'ΐ) S2"8： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000416_0003
[68Π^ ] 9S8圏第
Figure imgf000416_0004
l79S9lC/900Zdf/X3d s t (s jq Ήΐ) ΟΟ'εΐ '(s Ήΐ) ZZ'S '(ω Ή¾ 8S"Z-TS"Z '(^H 8"Z=f ^ 'Ηΐ) 9Z'L '(z H 8"Z=f 'P 'Ηΐ) 6·9 '(s 'Ηΐ) ΐ6·9 '(ZH8"T <ZH 8"Z=f 'PP 'Ηΐ) 28"9 '(s 'ΗΖ) 99·， '(ω
Ή2) εο· '(^ Ήε) 09·ε— τε '(ω Ήζ) z^z-wz '(ω Ήε) 6rs-ers '(ω Ήε) S6'i
— 6Γΐ '(ω 'Η ) 9ε·ΐ— 9ΐ·ΐ '(ΖΗ ΖΊ=ί ' Ήε) 38 9 (9Ρ— OS 'ΖΗ兩 OS) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000417_0001
198圏第
Figure imgf000417_0002
098圏第 26 z/ui (IS3)S
Figure imgf000417_0003
6S8圏第
•(ω 'Η0·9) 88 -86 '(ω 'ΗΟ'ΐ) 6ε·ΐ— ¾·ΐ '(ω 'ΗΟ'ΐ) SS'I- S9'I '(ω 'ΗΟ'ΐ) 8·ΐ— 96·ΐ '(ω Ήε ) 60 —^ '(s 'ΗΟ'ε) 9Z'Z '(ω 'ΗΟ'ΐ) \L-Z-Z^Z '(ΖΗ 06·6 = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 06 '(ω 'ΗΟ ） LVZ-WZ '(ΖΗ 9Ζτΐ = ί 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) eST '(ω 'ΗΟ ） 68·ε— 8ΐ· '(s 'ΗΟ ） ΐ9· '(ω 'ΗΟ'ΐ) ΐ9·9— 9·9 '(s 'ΗΟ'ΐ) 89·9 '(s 'ΗΟ'ΐ) SZ'9 '(ω 'H0"2) &VL-^L 'ΗΟ'ΐ) ZZ'S： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ l79S9lC/900Zdf/X3d 実施例 862
[化 1195]
Figure imgf000418_0001
IH-NMR (300MHz, DMSO- d6) δ 0.84 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.15-1.36 (4H, m), 1.73— 1.97 (2H, m), 2.11—2.16 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.79-2.92 (2H, m), 3.33—3.57 (3H, m), 4.02 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.63 (IH, s), 6.69 (1H， s), 6.76 (IH, s), 7.51-7.58 (2 H, m), 8.22 (IH, s), 12.98 (IH, br s)
実施例 863
[化 1196]
Figure imgf000418_0002
MS(ESI) 492[M- H]- 実施例 864
[化 1197]
Figure imgf000418_0003
MS(ESI) 506[M -H]- 実施例 865
[化 1198]
0^.C02H [ΐ02ΐ^ ]
898圏第
•(ω 'Η0·9) 88 -36 '(ω 'ΗΟ'ΐ) SS SS'I '(ω 'ΗΟ'ΐ)
WT-Ο -ΐ '(ω 'ΗΟ'ΐ) 9Ζ·ΐ-26"ΐ '(ω 'ΗΟ ） 90 — '(ΖΗ ΐ = f 'P 'ΗΟ'ΐ) U Z '(ΖΗ ΐ = f 'P 'ΗΟ'ΐ) 06 '(ω 'ΗΟ'ε) OS'S— 09·ε '(ω 'ΗΟ ） 98·ε— ΐΐ· '(s 'ΗΟ ） SS^ '(ω 'ΗΟ'ΐ) SZ"9-28"9 '(ω 'ΗΟ ） 98·9— S6'9 '(ΖΗ ZL'L 'ZL'L = f 'ΡΡ 'ΗΟ'ΐ) fZ'L '(ΖΗ 6S ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) ZVL '(ΖΗ ZL'L = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) fZ'S： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000419_0001
[002ΐ^ ] Ζ98圏第 (ΖΗ S"Z=f 'Ρ 'Ηΐ) £Z'S '(ΖΗ £τΐ=ί 'Ρ 'Ηΐ) ZVL '(s Ήΐ) SZ'9 '(s 'Ηΐ) 69·9 '(s 'Ηΐ) S9"9 '(s 'ΗΖ) W '(ω 'ΗΖ) 66·ε '(ω
Ήε) zs's— εε·ε '(ω Ήζ)
Figure imgf000419_0002
'(ω Ήζ) wz-wz '(ω Ήε) 66·ΐ - ν\ '(ω 'Η ) es"i-eri '(ΖΗ Z~L=[ Ήε) 8·ο 9 (9Ρ— os 'ΖΗ兩 οε) Η顺— HI
Figure imgf000419_0003
[66Π^ ] 998圏第
(ZH S"Z=f 'Ρ 'Ηΐ) S2"8 '(ΖΗ Ζ'Ζ\=ΐ 'Ρ 'Ηΐ) S^" '(ΖΗ 8"Ζ=Γ '； 'Ηΐ) '(ΖΗ 8"Ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 26"9 '(s 'Ηΐ) 68·9 '(ΖΗ 8"Ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 08·9 '(s 'ΗΖ) Wf '(ω
Ήζ) w '(^ Ήε) 6 τ- ζτ '(^ 'HS)S6 - 08 '(^ Ήζ) srs-ors '(^ Ήε) S6'i — ζζ·ΐ '(ω 'Η ) es"i-eri '(ΖΗ ΖΊ=Ϊ ' Ήε) 8·ο 9 (9Ρ— os 'ΖΗ兩 οε) Η顺— HI l79S9lC/900Zdf/X3d 9 Ζ·Ζ '(ΖΗ 83-Π = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) WZ '(ΖΗ 8S'II = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 68 '(ω 'ΗΟ'ε) ZZ'Z-L^Z '(ω 'H0"2) 98τ-∑Υ '(s 'H0"2) 29^ '(s 'ΗΟ'ΐ) S9"9 '(s 'ΗΟ'ΐ) 69·9 '(s 'ΗΟ'ΐ) SZ'9 '(ΖΗ ZVZl = ί 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) ZVL '(ΖΗ ΖΖ' L = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) S2"8： 9 (9P-OS Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000420_0001
[εο2ΐ^ ]
0Ζ8圏第
•(ΖΗ οε-ζ = f Ήο·ε) 06 '(ω 'ΗΟ ) ΓΪ ιε·ΐ '(ω
'ΗΟ ） 9Ζ·ΐ— 06·ΐ '(ω 'ΗΟ ） 0"2-S2"2 '(ΖΗ Ζ6'Π = ί 'Ρ 'ΗΟ ） ZS'Z '(ΖΗ 26"U = f
'ρ 'ΗΟ'Ϊ) 68 '(^ Ήο·ε) ·ε— 09·ε '(ω 'ΗΟ ) 68·ε— sr 'HO ) w '(ΖΗ ιζ·τ
'ΐε·8 = f 'ΡΡ 'ΗΟ'ΐ) 08·9 '(ω 'ΗΟ ) 88·9- 96·9 '(ΖΗ L'L 'ZUl = ί 'ΡΡ 'ΗΟ'ΐ) Z'L (ΖΗ ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) ZVL '(ΖΗ 6S"Z = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) S2"8： 9 (9P-OS Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000420_0002
[ 698圏第 •(ω 'Η0·9) 88 -36 '(ω Ή
0·ΐ) 9ε·ΐ— IS'I '(ω 'ΗΟ'ΐ) 2S-T-S9"T '(ω 'ΗΟ'ΐ) ε8·ΐ— 96·ΐ '(ω 'ΗΟ'Ζ) ^Z-WZ '(s ' HOT) 9Ζ'Ζ '(ω 'ΗΟ'ΐ) U — S8 '(ΖΗ Ζ·Οΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 06 '(ω 'ΗΟΤ) ·ε— 6S'S '(ω 'ΗΟ ） 68·ε- 6ΐ· '(s 'ΗΟ ） ΐ9· '(s 'ΗΟ'ΐ) 29"9 '(s 'ΗΟ'ΐ) 89·9 '(s 'ΗΟ'ΐ) SZ-9 '(ζΗ 6S ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) ZVL '(ΖΗ 6S"Z = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) fZ'S： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000420_0003
l79S9lC/900Zdf/X3d Ι-17 [ 02ΐ^ ] -[H-W]ZOS (IS3)S
Figure imgf000421_0001
[902ΐ^ ] - [H— 6 (IS3)S
Figure imgf000421_0002
[502ΐ^ ]
•(ZH Sr = f 'HOT) Ζ8 ' (ra 'ΗΟ' ) Zri-9S"T '(ω 'HO ) 3Γ2-8Γ2 '(ω 'Η0·ε) — OS '(ω 'HO ) U - 00· £ 'Η0·9) 6εΈ-ε Έ 'HO'S) SZ'f '(s 'ΗΟ'ΐ) ZS'9 '(s 'Η0·ι) 9 '(s Ήθ'ΐ) U'9 '(ΖΗ 6ε·8 = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) Ζ'Ζ '(ΖΗ ZLS = ί 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) Ζ8"Ζ： 9 (9Ρ— OSWG) Η^Ν-Ηΐ
Figure imgf000421_0003
[腦 8圏第 •(ΖΗ οε· = f 'ΗΟ· ε) 06 '(ω Ήοτ) sri - ιε·ΐ '(ω 'ΗΟ ） Ϊ -Ϊ- ΘΊ '(ω 'HO'S) Ο^-ΘΓ^ Ήο·ε) 9
^9S9TC/900Zdf/X3d 8 •(ZH SS'9 = f 'P 'Η0·9) Ϊ6 '(ω 'ΗΟ'ΐ) ε-ΐ-0 'ΐ '(ω 'ΗΟ'ΐ) ·Η9·ΐ '(ω 'ΗΟ'ΐ) 9Γΐ- 06·ΐ '(ω 'ΗΟ ) 90Ή Ζ '(ΖΗ Ζ·Οΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) SL'Z '(ΖΗ Ζ·Οΐ = Γ 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 88 '(ω Ήθ"2) βΖ - fZ '(ΖΗ 9ΖΤΪ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 9ST '(ω 'ΗΟ'ΐ) 98'ε- 6-ε '(ω 'ΗΟ'ΐ) ΐΟ -Π '(s
9· '(ΖΗ 8Γ2 'SZ'8 = f 'ΡΡ 'ΗΟ'ΐ) 08·9 '(ω Ήθ-2) 88·9— S6'9 '(ω 'Η0'2) 02'Z-62"Z '(ΖΗ ε -8 = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) S Z '(ΖΗ SVZ = ί 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 68"Ζ： 9 (9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000422_0001
[0ΐ2ΐ^ ]
Figure imgf000422_0002
[602ΐ^ ] 9 爾第
-[H-WJZ09 Vra (IS3)S Οε4
Figure imgf000422_0003
[802ΐ^ ] 圏第
Figure imgf000422_0004
\
ヽ
Figure imgf000422_0005
l79S9lC/900Zdf/X3d 6 J88fi0//,00Z OJW 8·ε
Figure imgf000423_0001
'(ω Ήζ) £νζ-ονζ '(ω Ήζ
) Ι6·ΐ— ·ΐ '(ω 'Η ΐ2"ΐ '(ΖΗ S"Z=f '； Ήε) 88 9 (9Ρ— OS 'ΖΗ兩 OS) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000423_0002
088圏第
(s jq Ήΐ) 86 ΐ '(s 'Ηΐ) 88"Z '(^H Ζ·8=ί" 'P 'Ηΐ) WL '(ω 'ΗΖ) 8 τΐ-Ζτΐ '(ω 'ΗΖ) 6·9— 06·9 '(ΖΗ 8·ΐ 'ΖΗ Γ8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 08·9 '(s 'ΗΖ) 99· '(ω 'ΗΖ) οο· 68·ε '(ω Ήε) 83·ε— εε·ε '(ω Ήε) 6rs
Figure imgf000423_0003
'(ω Ήε) 06·ΐ
-ZL' l '(ω 'Η 82"T-^ri '(ΖΗ ΖΊ=ί ' Ήε) 06 9 (9P-OS Q 'ZH OOS) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000423_0004
6Ζ8圏第 •(ω 'Η0·9) 88·0-
6·0 '(ω 'ΗΟ ） 9ε·ΐ— S9'I '(ω 'ΗΟ'ΐ) ε8·ΐ— 96·ΐ '(ω 'ΗΟ ） 80 — IS '(s 'ΗΟ'ε) 9Ζ'Ζ '(ΖΗ 26"U = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) IVZ '(ΖΗ 26"U = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 68 '(ω 'ΗΟ'ΐ) W'S- OS'S '( ΖΗ 9ζτι = ί 'ρ 'ΗΟ ） sex '(ω 'ΗΟ'ΐ) 98·ε— 96·ε '(ω 'ΗΟ'ΐ) 00^-60^ '(s 'HO ） ΐ9
-f '(s 'ΗΟ'ΐ) 29"9 '(s 'ΗΟ'ΐ) 89·9 '(s 'ΗΟ'ΐ) SZ'9 '(ΖΗ SVZ 'ε = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) ZZ'l '(ZH SZ"8 = f 'P 'ΗΟ'ΐ) S^" '(ΖΗ 8Γ2 = f 'P 'ΗΟ'ΐ) 68"Z： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000423_0005
8Z8圏第 l79S9lC/900Zdf/X3d 0317 •ΐ) LVL '(ω 'HO ) IZ'LSZ'L '(ΖΗ SVZ = f 'P 'ΗΟ'ΐ) f 'L： 9 (9P— OS ) 顺— HI
Figure imgf000424_0001
[9ΐ2ΐ^ ] S88圏第
•(ZH 96'S = f 'ΗΟ"Ζ) 38 '^ΗΖΊ = f 'ΗΖ ) 92"ΐ '(ω 'H0"2) 08·ΐ '(ω Ή2) ΐΓ2-3Γ2 Ήε) 9Ζ'Ζ '(ω 'H2 SZ'S— 06 '(ΖΗ 8ΤΪ = f 'Ρ 'Ηΐ) Ζ τ '(ω Ή2) S6'S— W '(s 'ΗΖ) Z9'f '(s 'Ηΐ) 29"9 '(s 'Ηΐ) 89·9 '(s 'HI ) L'9 '(ΖΗ VS = f 'P 'ΗΖ) OZ'L '(ΖΗ 38"ΐ = f 'P 'Ηΐ) WL： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ
10
Figure imgf000424_0002
S88圏第
•(ZH2" = f '； Ήε) S8 '(ΖΗ S"Z = f 'b 'Η2) £Vl Z'L = f 'b ΉΖ) SZ'l '(ω 'HO ） 08·ΐ— S8'I '(ω 'Η2) ΪΓ2-6Γ2 '(ω 'Η2) 06 '(ω Ήε) SST- eX '(ω 'Ηΐ) S6T '(s 'Ηΐ) εΐ· '(s ΉΖ) W '(ZH8"Z = f 'P 'Ηΐ) 08·9 '(ω 'HZ ) 68·9— 6·9 '(s 'Ηΐ) 9 '(ω 'Η Sr -82" '(s Ήΐ) f 'L： 9 (9Ρ— OS ） 顺— Ηΐ
10
Figure imgf000424_0003
188圏第
(s -iq 'Ηΐ) '(s Ήΐ) S8"Z '(^H Z"8=f 'P 'Ηΐ) ZV L '(^H Ζ·8= f 'P 'Ηΐ) ΐζ· '(s Ήΐ) ε -9 '(s 'Ηΐ) Ζ9·9 '(s 'Ηΐ) ΐ9·9 '(s 'ΗΖ) 09· '(ω 'ΗΖ) 86Τ-Ζ l79S9lC/900Zdf/X3d 1-317
Figure imgf000425_0001
[6ΐ2ΐ^ ] 988圏第 -[H- ] Zff ζ/ω (IS3)S
Figure imgf000425_0002
S88圏第 •(ZH 96'S = f 'ΗΟ"Ζ) 06 '(ω 'ΗΟ'ΐ) Γΐ— 6 ·ΐ '(ω 'H0"2) 29"T-08"T '(ω 'HO'S) SO'S— OS '(s 'ΗΟ'ε) 9Ζ'Ζ '(ΖΗ 83 •Οΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) UZ '(ΖΗ 83 ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) '(ω 'ΗΟ ) ^Z-WZ '(ΖΗ 9ΖΤΪ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) Ζ τ '(ΖΗ ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) ½Τ '(ω 'ΗΟ'ΐ) OZ'f-eZ'f '(s 'HO ） 29 · '(s 'ΗΟ'ΐ) 29"9 '(s 'ΗΟ'ΐ) 89·9 '(s 'ΗΟ'ΐ) fL'9 '(ΖΗ 38"ΐ '9S'8 = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) LVL '(ZH 9S"8 = f 'P 'ΗΟ'ΐ) fZ'L '(ZH S8"T = f 'P 'ΗΟ'ΐ) WL： 9 (9P-OS Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000425_0003
，88圏第 •(ω 'Η0·9) 9
8 -S6 '(ω 'ΗΟ'ΐ) ^\-LV\ '(ω 'H0"2) S9'I— ΐ8·ΐ '(ω 'H0"2) SO'S— OS'S '(ΖΗ ^ ΐ = ΓΡ Ήε·ΐ) SZ '(ΖΗ Ζ·Οΐ = [ 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 98 '(ω 'ΗΟ ） Z'Z-WZ '(ΖΗ S6"ST = f 'ρ 'ΗΟ'Ϊ) ½·ε '(ΖΗ ζβτι = ί 'ρ 'ΗΟ'Ϊ) βτ '(ω 'ΗΟ'Ϊ) \τ -^τ '(S 'HO ） εθ^
'(ΖΗ 8Γ2 'S2"8 = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) 6Ζ-9 '(ω 'ΗΟ ） 8"9-½"9 '(ΖΗ 8Γ2 'S2"8 = f 'PP 'HO l79S9lC/900Zdf/X3d •(ZH VL = f ^ Ήε) 28Ό '(ζ
H = f 'b ΉΖ) Lll '(ZH Z'L = f 'b 'HZ) LZl '(ω 'Ηΐ) 89·ΐ '(ω 'Ηΐ) 8·ΐ '(ω 'Η2) ΐθ — 90 '(ω 'Η2) 6Z"2-68"2 '(ω 'Ηΐ) 3Γε'(ω 'Η2) SS - ST '(ω 'Ηΐ) '(s Ή ) 9' '(s 'Ηΐ) fl'f '(ΖΗ VZ 'ΐ·8 = Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 08·9 '(ω 'ΗΖ) 06·9- S6'9 '(ω 'Ηΐ) ΐ· L '(ΖΗ ΐ·8 = f Ί 'Ηΐ) Ζ '(ω 'Η2) SS'Z '(s 'Η 8： 9 (9Ρ- OS )腦 N- Ηΐ
Figure imgf000426_0001
688圏第 - [H— W]9S ζ/ω (IS3)S
Figure imgf000426_0002
888 ¾第 - [H- z/ra (isa)S
Figure imgf000426_0003
Z88圏第
[H— W]9S z/ui (IS3)S l79S9l£/900Zdf/X3d 8317 Z88 0/ん00 OAV
Figure imgf000427_0001
S68圏第
•(ω 'Η0·9) 98 -S6 '(ω 'ΗΟ'ΐ) W\-W\ '(ω 'ΗΟ ) ΐ9·ΐ- ΐ '(ω 'ΗΟ ) W\-\ VZ '(ΖΗ Ζ'Π = ί 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) IUZ '(ΖΗ Ζ'Π = ί 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 98 '(ω 'ΗΟ ） 0"S-8^"S '(ΖΗ 09·εΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) SST '(ω 'ΗΟ'ε) '(ω 'ΗΟ'ΐ) S8^-26^ '(ζΗ
'68· = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) 08·9 '(ω 'HO ） 8·9— 96·9 '(ω 'ΗΟ'ΐ) 60"Ζ-8ΓΖ '(ΖΗ 68"Ζ '68· Ζ = f 'ΡΡ 'ΗΟ'ΐ) 32" '(ω 'ΗΟ'ε) 2^" - S" 'HO ） SZ"8： 9 (9P-OS Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000427_0002
168圏第
•(ZH VL = n 'H
S) 28 '(ΖΗ Z'L = f 'b 'Η2) ΖΠ '(ΖΗ Ζ· L = f <b 'Η2) LZl '(ω 'Ηΐ) 89·ΐ '(ω 'Ηΐ) 8 •ΐ '(ω Ή2) ΐθ — 90 '(s 'm) Z'Z '(ω Ή2) 6Z'S— 68 '(ω 'Ηΐ) 3Γε'(ω 'Η2) SST- ST '(ω 'Ηΐ) SS^ '(s ¾2)^9^ '(s 'Ηΐ) Ζ· '(s Ήΐ) 29"9 '(s 'Ηΐ) 89·9 '(s 'Ηΐ) SZ'9
'(ΖΗ ΐ·8 = f Ήΐ)^· '(ω Ήε) e^" -es" 'HS)^ "8： 9 OP-OS Q) Η Ν-ΗΪ
Figure imgf000427_0003
l79S9lC/900Zdf/X3d S68圏第
•(ΖΗ ΓΖ = f Ήε) Ζ8 '(ΖΗ Z'L = f 'b 'ΗΖ) LVl '(ω 'ΗΖ) III '(ω 'ΗΖ) WZ-^Z '(s Ήε) 9Ζ'Ζ '(ω 'ΗΖ) 6Z'S— 68 '(ω Ήε) ΟΐΤ-Ζ ST '(ω 'Ηΐ) 63^ '(s ¾2)^9^ '(s 'Ηΐ) 8 ^ ' 'Ηΐ) 29"9 '(s 'Ηΐ) 89·9 '(s 'Ηΐ) SZ' 9 '(ΖΗ 0·8 = f Ήϊ) ΖΊ '(ω Ήε) e^" -SS" 'Ηζ^Ζ·8： 9 (9P-OS Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000428_0001
，68圏第
•(ΖΗ ΓΖ = f Ήε) Ζ8 '(ΖΗ Z'L = f 'b 'Η ΖΓΐ '(ω 'ΗΖ) ΖΖ·ΐ '(ω Ή2) 80 '(ω Ή2) 6Z"2-68"2 '(ω Ήε) OFS- ST '(ω 'Ηΐ) 63^ '(s Ή Z)W '(s 'Ηΐ) 8Γ '(ΖΗ VZ 'ΐ·8 = f 'ΡΡ 'Ηΐ) 6Γ9 '(ω 'Η2) 06·9- 6·9 '(ω 'Ηΐ) ΐ· L '(ΖΗ 0·8 = f 'HT)S2"Z '(ω Ήε) e^" -SS" 'Ηζ^Ζ·8： 9 (9P-OS Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000428_0002
[922ΐ^ ] S68圏第
•(ω 'Η0·9) 98 -S6 '(ω 'ΗΟ'ΐ) SS'I- 6 ·ΐ '(ω 'ΗΟ'ΐ) SS' ΐ— 99·ΐ '(ω 'ΗΟ'ΐ) 69·ΐ— ΐ8·ΐ '(ω 'H0"2) S6"T-80"2 '(s 'HOT) 92"2 '(ω 'ΗΟ'ΐ) 8 '(ω 'ΗΟ'ΐ) — '(ω 'HO ） 60"S- ^-S '(ΖΗ 09ΤΪ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) TST '(ω 'Η 0·ε) Z^ -W '(ω 'ΗΟ'ΐ) 18^-16^ '(s 'ΗΟ'ΐ) 29"9 '(s 'ΗΟ'ΐ) 69·9 '(s 'ΗΟ'ΐ) 9Γ9 '(ω 'ΗΟ'ΐ) 60"Ζ-8ΓΖ '(ω 'ΗΟ'ε) ZVLS^L '(s 'H0"2) SZ"8： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ l79S9lC/900Zdf/X3d 317 868圏第
62 =1Η ;3C V 〇!S): H丄
Figure imgf000429_0001
Z68圏第
(s jq Ήΐ) WZ\ '(s Ή2) US '(ω Ήε) SS'Z- SfZ '(ω 'Ηΐ) fVL '(s Ήΐ) 9 9 '(s 'Ηΐ) 69·9 '(s 'Ηΐ) 29"9 '(ω 'Ηΐ) ZU '(s 'HZ) Wf '(ΖΗ ε ΐ= 'Ρ 'Ηΐ) SS^ '(ω
Ήε) ss's— π·ε '(ω Ήε) 06 — srs '(s Ήε)
Figure imgf000429_0002
'(ω Ήζ) so — 86·ΐ '(ω Ήε) ΐ6·ΐ — ΐ9·ΐ '(ω 'Η ） εε·ΐ— 90·ΐ '(ζΗ ζ'ί=ί ' Ήε) ε8·ο 9 OP-OS Q 'ZH OOS) Η Ν-ΗΪ
Figure imgf000429_0003
[622ΐ^ ] 968圏第
(s 'ΗΖ) SZ"8 '(ω Ήε) ^L-ZVL '(ΖΗ 8"Ζ=Γ '； 'Ηΐ) ZZ'L '(ω 'Ηΐ) 9ΓΖ-ΪΓΖ
'(ΖΗ 8"Ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ΐ6·9 '(s Ήΐ) 88·9 '(ΖΗ 8"Ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ΖΖ"9 '(ω 'Ηΐ) ^ ^ '(ω Ήε)
Figure imgf000429_0004
Ήε) ΐ6·ΐ -Ζ9Ί '(ω 'Η） εε·ΐ— ει'ΐ '(ζΗ ΖΊ={ ' Ήε) ε8·ο 9 OP-os^a 'ZH OOS) Η Ν-ΗΪ
Figure imgf000429_0005
l79S9lC/900Zdf/X3d 9 OAV Ήε) wz '(^ Ήζ) ίτ-ζβτ '(ω Ήε) οε'ε- ss's '(ω Ήζ) 68·ε— · '(s 'ΗΙ) ·9 '( s 'Ηΐ) 89·9 '(s Ήΐ) SZ'9 '(ω 'ΗΖ) SS'Z— 6S'Z '(s Ήΐ) ZZ'S： 9 (9P-OS Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000430_0001
006圏第
•(ω 'Η0·9) S8 -06 '(ω 'ΗΟ'ΐ) ^\-W\ '(ω 'ΗΟ'ΐ) ·ΐ- 09·ΐ '(ω 'ΗΟ'ΐ) 39·ΐ- ·ΐ '(ω 'H0"2) 96·ΐ— WTS '(s 'HOT) SS'S '(ω 'ΗΟ'ΐ) 69 — '(ΖΗ 60
-ζι = ί 'ρ 'ΗΟ'Ϊ) ε8 '(^ 'ΗΟ'Ϊ) so's— 8ΐ·ε '(ω 'ΗΟ'Ϊ) οζτ- νζ '(ΖΗ ε6·ει = Γρ '
ΗΟ·ΐ) 6 ·ε '(ΖΗ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 0^^ '(s 'HO ） 09· '(ω 'ΗΟ'ΐ) ΘΘ^-Θ ^ 'ΗΟ'ΐ) ΐ9·9 '(s 'ΗΟ'ΐ) Z9"9 '(s 'ΗΟ'ΐ) '(s 'ΗΟ'Ζ) ZVS： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000430_0002
668圏第
•(ω 'Η0·9) S8 -68 '(ω 'ΗΟ'ΐ) θε·ΐ- ΐ ·ΐ '(ω 'ΗΟ ) SS'I- '(ω 'HO ) 06·ΐ- 60 •Ζ '(ΖΗ 32·Π = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) WZ '(ΖΗ SS'II = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) S8 '(ω 'ΗΟ'ΐ) SO'S— 8ΐ·ε
'(ω 'ΗΟ'Ϊ) ιζτ-ζνζ '(ΖΗ 09·ει = f 'ρ 'ΗΟ'Ϊ) TST '(ΖΗ ε6 Ϊ = f 'ρ 'ΗΟ'Ϊ) Ο · '(S
'HO ) W '(ω 'ΗΟ'ΐ) L9'f-9L-f '(ΖΗ 38"ΐ '9S'8 = f 'ΡΡ 'ΗΟ'ΐ) 6Γ9 '(ω 'HO ) 98· 9— 6·9 '(ΖΗ ZL'L lZL'L = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) fZ'L '(s 'HO ） ^·8： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000430_0003
l79S9lC/900Zdf/X3d LZV s), 2.18-2.02 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.65—1.38 (2H, m), 1.51(6H, s), 0.93—0.91 (6 H, m).
実施例 901
[化 1234] し
Figure imgf000431_0001
MS(ESI) m/z 442 [M+H]H
実施例 902
[化 1235]
Figure imgf000431_0002
MS(ESI) m/z 462 [M+H]H
実施例 903
[化 1236]
Figure imgf000431_0003
MS(ESI) m/z 442 [M+H]H
実施例 904
[化 1237]
Figure imgf000431_0004
IH-NMR (DMSO-d6) δ 1.01 (6H, d, J = 5.5 Hz), 2.70-2.87 (4H, m), 3.22 (3H, s), 3.47 (2H, d, J = 10.2 Hz), 3.55 (2H, s), 3.71—3.83 (4H, m), 4.15-4.24 (2H, m), 7.0 806圏第
•(ω 'Η8) ΐ · - 86·9 '(ω 'ΗΖ) 86·ε— 06·ε '(s 'ΗΖ) 8 Τ 'ΗΖ) SST '(ω 'Η Ζ) WZ-Z^Z '(ω 'ΗΖ) 9 -2-S9"2 '(ΖΗ 0·9 = f 'Ρ 'Η9) W\ - 9 (9P-OS Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000432_0001
Ζ06圏第 •(ZH VI = f 'P 'Ηΐ) SZ"Z '(ZH 0· = f 'P 'Ηΐ) Wl '(ω Ή9) L-Z^L '(ω 'H ) 88"S-9ZT '(s 'Ηε) ¾ '(ζΗ Ζ·ΐΐ = f ' 'ΗΖ) ΐΟ·ε '(ω Ή2) 6 — 99 '(ΖΗ 0·9 = f 'Ρ 'Η9) W\： 9 (9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000432_0002
[6S2T^ ] 906圏第
•(ω 'Η8) zvL-WL '(s Ήζ) ΐ8·ε '(s Ήε) 09·ε '(s Ήζ) sex '(ΖΗ ο·π = f
Ρ 'ΗΖ) V2 '(ω 'Η ) 88 — ( '(ΖΗ Ζ' = f 'Ρ 'Η9) SO"!： 9 (9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000432_0003
S06圏第
•(ω 'Η8) VL-f l79S9lC/900Zdf/X3d 6317 116圏第
•(ZH 00·9 = f 'Ρ 'Η0·9) ZVl '(ω 'ΗΟ ) IVZ-l^Z '(ΖΗ 9ΐ·0ΐ 'ΜΖ ΐ = f 'ρρ 'ΗΟ ） ore '(S 'HO ） Ζ9τ '(S 'HO ） 98·ε '(ΖΗ εε 'ι ζι = ί 'ΡΡ 'ΗΟ ) βτ '(ΖΗ ZVL = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 9ΓΖ '(ω 'ΗΟ ) 22" -0S" '(ΖΗ 2^- = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) SS^ '(s 'ΗΟ'ΐ) IVL '(ΖΗ 90·6 = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) OS'Z '(s Ήθ"ΐ) 9Ζ"Ζ： 9 (euo^oy) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000433_0001
0蘭
•(ΖΗ ε·ε = f 'ρ
'Ηΐ) Ζ0·8 '(ω 'Η9) VL-L0'L '(s 'ΗΖ) 9L'£ '(ω 'ΗΖ) Ζ9Τ-09Τ '(s 'ΗΖ) Ζ '£ '(ω Ή 2) fL'Z-WZ '(ω 'Η SS"2- ^"2 '(ΖΗ 0·9 = f 'Ρ 'Η9) ΖΟΊ - 9 (9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000433_0002
606圏第 •(s 'ΗΖ) W '(ω 'Η LZ'L- 0"Z '(ΖΗ 9·ΐ '9 ΐ = f 'PP 'ΗΖ) 'f '(s 'Η S T '(s 'H gg-g '(ζΗ ·0ΐ '9 ΐ = f ' PP 'ΗΖ) OS'Z '(ω 'Η 8S — OS '(ΖΗ 0·9 = f 'Ρ 'Η9) ΐΟ"ΐ： 9 (9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000433_0003
l79S9lC/900Zdf/X3d τ '(ΖΗ WZ\ = f 'Ρ 'HO ) 96·ε '(ΖΗ fVL = f 'P 'ΗΟ'ΐ) 9ΓΖ '(ω 'ΗΟ' ) ZZ'L-WL '( s -iq 'ΗΟ'ΐ)，9· '(ZH 2S"8 = f 'P 'ΗΟ'ΐ) 28"Z '(s Ήθ"ΐ) S2"8： 9 (euo^oy) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000434_0001
SI6圏第 •(ZH 0·9 = f 'P 'Η0·9) ZVl '(ω 'HO ） '(ω 'Η0·8) TOT-SFS '(s 'H0"2) '( s 'HO ） 98·ε '(ΖΗ Ϊ6 ΐ = f 'Ρ 'HO ） 96·ε '(ΖΗ = f 'P 'ΗΟ'ΐ) 9ΓΖ '(ZH 'f S"Z = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) 9Z'L '(ω 'ΗΟ·^) εε" - ^" 'ΗΟ'Ϊ) IS'L： 9 (9υο θον) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000434_0002
SI 6圏第 •(ZH = f 'P 'Η0·9) ει·ΐ '(^ 'HO ) 8 - 68 '(^ 'HO'S) λοτ-ιζτ '(S 'HO ) ε9·ε '(s 'HO ) 8·ε '(ζΗ 9 ΐ = f 'Ρ 'HO ） 00· '(ΖΗ 2^· = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) LVL '(ΖΗ 2^- ' ·Ζ = f 'PP 'ΗΟ'ΐ ) LZ'L '(ΖΗ ZVL = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) SS"Z '(s Ήθ"ΐ) IVL '(ΖΗ 9 8 = f 'P 'ΗΟ'ΐ) 8S"Z '(^H 08· ΐ '9 ·8 = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) ZS'L '(ΖΗ 08·ΐ = 1" 'P 'ΗΟ'ΐ) LZ'S： 9 (suo^oy) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000434_0003
l79S9lC/900Zdf/X3d 9蘭
•(ZH 9 = f 'p 'ΗΟ·9) ΐ·ΐ '(ζΗ οε'οι 'so'si = f 'PP 'HO ) ιζτ '(s 'HO ） ε9·ε '(s 'HO ） 88·ε '(ζΗ SOTT = f 'ρ 'ΗΟ ） eo^ '(ζΗ es" = f 'p 'ΗΟ'Ϊ
) LVL '(ZH SS"Z 'SS"Z = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) LZ'L '(ZH SS"Z = f 'P 'ΗΟ'ΐ) 9S"Z '(s Ήθ·ΐ) Zf •L '(ZH fZ'S = f 'P 'ΗΟ'ΐ) U'L fZ'S = f 'P 'ΗΟ'ΐ) S8"Z： 9 (suo^oy) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000435_0001
S蘭 •(ZH 00·9 = f 'P 'Η0·9) ΐΓΐ '(ω Ή ο ) '(ΖΗ οε'οι 'L zi = f 'PP 'HO ) ιο·ε '(S 'HO ) 09·ε '(s Ήο·ε) 08·ε
'(ω 'ΗΟ·） 8·ε— 06·ε '(ΖΗ L-Z '6 ·8 = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) 06·9 '(ΖΗ 2^- = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 9ΐ •Ζ '(ZH ZVL 'ZVL = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) 9ΖΊ '(ω 'ΗΟ^) \ΖΊ-ΖΥ I： 9 (suo^oy) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000435_0002
蘭
•(ΖΗ 2ε-9 = f 'Ρ 'Η0·9) 2Γΐ '(ω HO'S) 9 -2-S6"2 '(ΖΗ ΟΠΐ 'OVII = ί 'PP 'HO'S) ΐΐ·ε '(s 'HO'S) Ζ9 '(s 'HO ） 98 •(ω Ήε) 90"8-06"Z '(ω 'Η8) SS"Z-SO"Z '(ω 'ΗΖ) W -ZZ' '(s Ή2) Τ (s Ή2) ·ε '(ω 'Η ) Ζ8 - 8S '(ΖΗ 0·9 = f 'Ρ 'ΗΖ) 30"ΐ： 9 (9Ρ- OSWd) Η顺- Ηΐ
Figure imgf000436_0001
816圏第 •(ZH WT9 = f 'P 'Η0·9) Z'l
'(ω 'HO ） WZ-OL'Z '(ω 'HO ） 6 ·2-68"2 '(ΖΗ 0·9 'W9 = ί 'ΡΡ 'ΗΟ ） ΖΖ '(ΖΗ WT9 'WT9 = f 'PP 'HO ） 9ΐ· '(ΖΗ S TT = f 'Ρ 'HO ） ZZ'f '(ΖΗ 'S = f 'P 'ΗΟ'ΐ ) 08·9 '(ΖΗ 26"ΐ 'Ζ6"Ζ = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) 68·9 '(s 'ΗΟ'ΐ) SO' '(ΖΗ 26"ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) ST •Ζ '(ΖΗ Ζ6"Ζ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) ΐε· '(ΖΗ ΖΖ' = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 0ε·8： 9 (suo^oy) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000436_0002
[0S2i ] Ζΐ6圏第 •(ZH WT9 = f
P 'Η0·9) Μ)·ΐ '(ω 'HO ) 69 - '(ΖΗ ·ΐΐ '½·ΐΐ = f 'PP 'HO ) ΐΟ·ε '(s 'HO )
Ζ τ '(ω 'ΗΟ· ） 8 ·ε-ε8"ε '(ω 'ΗΟ ） eo"z-9rz '(ω Ήο·ε) os" -8S" '(ΖΗ ½^ '90
•6 = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) ZVL '(ZH SZ '2S"8 = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) OZ"Z： 9 (9P-OS Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000436_0003
l79S9lC/900Zdf/X3d 6圏第
•(ω 'Η6) 19· - 98·9 '(ω 'Η ) 8Γε- 69·ε '(s 'ΗΖ) 6VZ '(ω 'ΗΖ) Ζ6 — S8 (ω 'ΗΖ) 08 — S9 '(s Ήε) LZ'Z '(ΖΗ 0·9 = f 'Ρ 'Η9) SO"!： 9 (9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000437_0001
圏第
Figure imgf000437_0002
0S6圏第
•(ZH ZrS = f 'P 'Η0·9) 80·ΐ '(ω 'ΗΟ' ) — 08 '(s 'HO ) ΐ9·ε '(s 'HO ) Ζ8 '(ζ H WW = f 'P 'HO ） £Vf '(ZH Z6"Z = f 'P 'ΗΟ'ΐ) 6S"9 '(ZH Z6"Z = f 'P 'ΗΟ'ΐ) SZ'9 '(ZH ZVL = f 'P 'ΗΟ'ΐ) Sr '(ZH 2^" '2^" = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) S2" '(^H ZVL = f 'P Ή ·ΐ) WL '(s 'ΗΟ'ΐ) OVL '(ZH Z6"Z 'Z6"Z = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) OS'Z： 9 (suo^oy) 顺— HI
Figure imgf000437_0003
616圏第 l79S9lC/900Zdf/X3d
Figure imgf000438_0001
IH-NMR (DMSO-d6) δ： 1.04 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.52-2.62 (2H, m), 2.84 (2H, dd , J = 12.9, 10.4 Hz), 3.54 (2H, s), 3.77 (2H, s), 4.44-4.52 (2H, m), 7.07-7.64 (9H, m), 8.69 (2H, s).
実施例 923
[化 1256]
Figure imgf000438_0002
lH-NMR(DMSO-d6)) δ :7.77(1H, s),7.59- 7.53(1H, m), 7.37-7.29(lH, m), 7.14-7.0 6(3H ,m), 6.89(1H, s), 3.78- 3.73(4H, m), 3.49(2H, s), 2.94(2H, t, J=12.6Hz), 2.74- 2.68(2H, m), 2.27(3H, s), 1.03(6H, d, J=6.3Hz).
実施例 924
[化 1257]
Figure imgf000438_0003
lH-NMR(DMSO-d6)) δ :7.77(1H, s),7.59- 7.53(1H, m), 7.37-7.29(lH, m), 7.14-7.0 6(3H ,m),6.76(2H, s), 6.54(1H, s),4.60(2H, s), 3.79- 3.70(4H, m), 2.93(2H, t, J=10. 5Hz), 2.70(2H,brs), 2.25(3H, s), 1.02(6H, d, J=6.0Hz).
実施例 925
[化 1258] (ZH 9'ΐ 'S'8 = f 'PP 'HI) ZZ'9 '(S 'ΗΖ) 06"9 '(s Ή¾ 5 Έ '(s Ή2) £9Έ H S 'S -Ϊ9 '(ΖΗ ΐ = f Ήε) SS'S '(ΖΗ 0·9 = f 'Ρ Ή9) 00·ΐ ： 9 (9P-0S a) Η Ν-ΗΙ
Figure imgf000439_0001
•(ZH O -e = f 'P 'HO ） ΟΓΐ '(ω 'ΗΟ' ) Z9"2-S6 •Ζ '(s 'HO ） '(s 'Η0·2) gg-ε '(ΖΗ ΐ8·ΐΐ = f 'Ρ 'HO ） Ζ1' '(ΖΗ 6Ζ-8 = f 'Ρ 'ΗΟ· ΐ) 6Ζ-9 '(ω 'HO'S) εΓ -02' '(ΖΗ 9Ζ'Ζ '9ΓΖ = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) 92'Ζ '(ω 'HO'S) - 8 • '(ΖΗ 9ΓΖ '9ΓΖ = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) 09"Ζ '(ω 'HO'S) 0·8— 60·8 : 9 腦 Ν-Ηΐ
Figure imgf000439_0002
[632ΐ^ ] 9S6圏第
•(ZH 'S = f 'P 'Η0·9) ΟΓΐ '(ω 'ΗΟ' ) S9 — 06 •Ζ \s 'HO ） S9'S '(s 'HO ) '(ΖΗ ΐ8·ΐΐ = f 'Ρ 'HO ) Z' '(ΖΗ 00·6 = f 'Ρ 'ΗΟ· ΐ) ΐ6·9 '(ΖΗ 69· = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 9VL '(ω 'Η0'9) M'l-Wl '(m 'HO ） S^L-WL '(ΖΗ
'Z '00·6 = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) I8'Z '(^H WZ = f 'P 'ΗΟ'ΐ) VS : 9 (8U0^°V) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000439_0003
1-9£9lC/900Zdf/X3d 9£ Z88CZ0/.00i OAV ιε6圏第
•(s 'Ηΐ) Ζ0·6 '(ΖΗ ΐ·6 = f 'Ρ 'Ηΐ) Ζ8"Ζ '(ΖΗ Ζ·Ζ = ί 'Ρ 'Ηΐ) 6 S'Z '(ω Ή3) TS"Z-90"Z '(s Ή¾ 8 Τ '(ΖΗ S'll = f 'Ρ Ή¾ 99Τ '(s Ή¾ '(ω Ή 2) 8Z"2-99"2 '(ω 'ΗΖ) 8S — OS '(ΖΗ 0·9 = f 'Ρ 'Η9) W\ - 9 (9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000440_0001
OS6圏第 •(ZH S'8 = f 'P 'Ηΐ) Z
VL '(ω Ή9) 82"Z-S6"9 '(ΖΗ Ζ ΐ = f 'P 'ΗΖ) £S'£ '(s 'ΗΖ) S T '(s Ή2) SS'S '(ω Ή Z) 00·ε— '(ω 'H 9L'Z-WZ '(ΖΗ S'S = f 'P Ή9) SO"! ： 9 (9P— OS ) 顺— HI
Figure imgf000440_0002
6S6圏第 •(ui Ή8
) TS"Z-06"9 '(ZH Z'Z = f 'P 'Ηΐ) LZ'9 '(s 'ΗΖ) 6L'£ '(s Ήε) ZL'£ '(s 'ΗΖ) SST '(ω Ή Z) 18 — 89 '(ω 'ΗΖ) WZ-^Z '(ΖΗ 0·9 = f 'Ρ 'ΗΖ) SO"! ： 9 (9Ρ— OS ) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000440_0003
[ΐ92ΐ^ ] 8S6圏第
"(ω 'Η ) SZ'L- 0'L '(ω 'ΗΖ) 8Z"9-S9"9 '
l79S9lC/900Zdf/X3d •Ζ '(ΖΗ ΐ9·6 = f 'Ρ Ή0'2) ZVZ '(s 'HO ） S9'£ '(s 'HO ） S8"S '(ΖΗ 98Έ = f 'P 'ΗΟ'ΐ
) Γ9 '(ω Ήοτ) sr -os" zvi = f 'p 'ΗΟ'Ϊ) ^τι '(ΖΗ 6ε· = f 'ρ 'ΗΟ'Ϊ) 62"
Ζ '(ω 'ΗΟ'ε) 2ε· - ε· '(s Ήθ·ΐ) in '(ω 'HO ) 6，· — SS'Z： 9 (9uo;aov) 顺 HI
Figure imgf000441_0001
[992ΐ^>] εε6圆牽
•(ΖΗ ZZ'S = f 'P 'Η0·9) 60·ΐ 'ΗΟ^) 99 "2-^8 •τ '(s 'HO ） Ζ9 '(ΖΗ ΙΖ ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ ） 3ΖΈ '(s 'HO ） S8T '(ΖΗ 99·8 = f 'Ρ 'ΗΟ· Ζ) 80· '(ΖΗ ΖΥΙ = ί 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 9ΓΖ '(ΖΗ ZVL 'ZVL = ί 'ΡΡ 'ΗΟ'ΐ) '(ΖΗ 2^- = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) SS- '(s Ήθ'ΐ) OVL '(ΖΗ 99·8 = f 'Ρ 'ΗΟ ） 6VL： 9 (^oie )
Figure imgf000441_0002
ζε6圏第
·( 8·8 = f 'P 'Ηΐ) 8Z-Z '(ω 'Η9) 6S"Z-90"Z '(s Ή2) 8 Τ '(ΖΗ Ζ ΐ = f 'Ρ 'Η2) WZ '(s Ή2) ½·ε '(ω 'ΗΖ) 9 '2-9^·ζ '(ΖΗ 0·9 = f 'Ρ 'Η9) W\ - 9 (9Ρ— OSW I) Η顺 HI
Figure imgf000441_0003
t'9S9TC/900Zdf/13d ο·ε) οζ -£ '(ω Ήοτ) 98·ε— sr 'ΗΟ'Ϊ) '(S 'ΗΟ'Ϊ) S9'9 '(s 'ΗΟ'Ϊ) ε -9
(ΖΗ ZVZl = ί 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) ZVL '(ΖΗ ΖΖ' L = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) S2"8： 9 (9P-OS Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000442_0001
[692ΐ^ ] 9S6圏第
•(ω 'Η9) Ζ8 -Ϊ6 '(ω 'Ηΐ) 6ε·ΐ '(ω 'Η2) 06·ΐ- OI'S '(s '
Ηε) ζτζ '(ω 'Η
Figure imgf000442_0002
'(ω Ήε) srs-srs '(ζΗ6 ΐ = f 'ρ 'HI)9S' '(s_jq 'Ηΐ
)98·， '(s 'Ηΐ) ·9 '(s 'Ηΐ) 99·9 '(s 'Ηΐ) SZ'9 '(s 'HZ)ZL^： 9 (9P-OS Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000442_0003
[892ΐ^ ]
SS6圏第
•(ω 'Η9) Ζ8 -Ϊ6
•ο '(^ 'ΗΪ) 6ε·ΐ '(ω Ήζ) 06·ΐ— ors '(s Ήε) £ζτ '(ω Ήζ) ζίτ-98τ '(ω Ήε) ει·ε—
8 ·ε '(ΖΗ6 ΐ = f 'Ρ 'HI)9S' '(s_jq 'Ηΐ)98· '(s 'Ηΐ) ·9 '(s 'Ηΐ) 99·9 '(s 'Ηΐ) SZ •9 '(ΖΗΓ8 = f '； Ήΐ)εΓΖ '(ω 'ΗΖ) 0VL-6 -L 'H2)2Z"8： 9 (9P-0S Q) Η Ν-Ηΐ
Figure imgf000442_0004
[ 92ΐ^ ] £6圏第
•(ΖΗ 2S-9 = f 'Ρ 'Η0·9) 60·ΐ '(ω 'ΗΟ ) 99 — ( '(ω 'HO ) S8 — 98 l79S9lC/900Zdf/X3d 6εΐ7 H， m)， 2.92-2.75 (2.0H, m), 2.24 (3.0H, s), 2.20-2.05 (2.0H, m), 1.92—1.70 (2.0H m)， 1.52-1.48 (6.0H, m), 1.30-1.14 (2.0H, m), 0.90 (3.0H, t, J = 7.30 Hz).
実施例 937
Figure imgf000443_0001
MS(ESI) 534[ -H]
実施例 938
[化 1271]
Figure imgf000443_0002
MS(ESI) 494[M-H]- 実施例 939
[化 1272]
Figure imgf000443_0003
MS(ESI) 508[M-H]- 実施例 940
[化 1273] (οι:ΐ = £\DHD-Ho ) es = J cm
Figure imgf000444_0001
[9 2ΐ^ ] ε 6圏第
+ [H+W]8 ζ/ω (IS3)S
Figure imgf000444_0002
S 6圏第
(s 'Ηΐ) Ζ6"2ΐ '(ΖΗ Ζ'∑=ί 'P 'Ηΐ) '(ΖΗ 0 I=f 'P 'Ηΐ) ZVL '(s 'Ηΐ) fL'9 '(s 'Ηΐ) S9"9 '(s 'Ηΐ) W9 '(ω Ή2) ZO'f '(ω Ήε) SST-S ε·ε '(ω Ή2) 06 - 8 '(s Ήε)
Figure imgf000444_0003
Ήε) rs-srs '(ω Ήζ) 6·ΐ— sz'i ΉΘ)
03"ΐ '(ω 'Η ) SS'I— εΐ·ΐ '(ΖΗ ΖΊ=ί Ήε) 38 9 (9Ρ— OS 'ΖΗ兩 OS) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000444_0004
6圏第 -[H- ]9SS (IS3)S
Figure imgf000444_0005
l79S9lC/900Zdf/X3d
Figure imgf000445_0001
[082ΐ^ ]
Figure imgf000445_0002
。^^ 琴^ ^呦^ O)止 ェっ ^翁^ [S6I0] (s 'ΗΖ) ZL'S '(ω Ήε) '(ω 'Ηΐ) fVL '(s Ήΐ) SZ
•9 '(s 'Ηΐ) 99·9 '(s 'Ηΐ) W9 '(ω 'Ηΐ) ZV '(ΖΗ ε ΐ= 'Ρ 'Ηΐ) SS^ '(ω Ήε) SS'S— ΐ ΐ·ε '(ω Ή2) 06"2-8 ·2 '(s Ήε) 9Ζ'Ζ '(ω 'Η2) SO'S- 86·ΐ '(ω 'ΗΖ) ΐ6·ΐ- ΐ9·ΐ '(s 'H9
) w\ '(ω 'H ) εε·ΐ— 90·ΐ '(ΖΗ ζ'ί=ί ' Ήε) ε8·ο ρ OP-OS Q 'ZH OOS) Η Ν-ΗΪ
Figure imgf000445_0003
6圏第 l79S9lC/900Zdf/X3d [化 1281]
Figure imgf000446_0001
化合物 I 5 [化 1282]
Figure imgf000446_0002
化合物 I 6 [化 1283]
Figure imgf000446_0003
化合物 I 7 [化 1284]
Figure imgf000446_0004
化合物 I 8 [化 1285]
Figure imgf000446_0005
化合物 I 9 [化 1286]
Figure imgf000447_0001
化合物 i- 10
[化 1287]
Figure imgf000447_0002
化合物 I [化 1288]
Figure imgf000447_0003
化合物 I 12 [化 1289]
Figure imgf000447_0004
化合物 I [化 1290]
Figure imgf000447_0005
化合物 I 14
[化 1291]
Figure imgf000448_0001
化合物 I [化 1292]
Figure imgf000448_0002
化合物 I [化 1293]
Figure imgf000448_0003
化合物 I [化 1294]
Figure imgf000448_0004
化合物 I [化 1295]
Figure imgf000448_0005
化合物 I 19 [化 1296]
Figure imgf000449_0001
化合物 I [化 1297]
Figure imgf000449_0002
化合物 I— [化 1298]
Figure imgf000449_0003
化合物 I— [化 1299]
Figure imgf000449_0004
化合物 I— [化 1300]
Figure imgf000449_0005
化合物 I— 24
[化 1301]
Figure imgf000450_0001
化合物 I [化 1302]
Figure imgf000450_0002
化合物 I [化 1303]
Figure imgf000450_0003
化合物 I [化 1304]
Figure imgf000450_0004
化合物 I- 28 [化 1305]
Figure imgf000450_0005
化合物 I- 29 [化 1306]
Figure imgf000451_0001
化合物 I
[化 1307]
Figure imgf000451_0002
化合物 I—
[化 1308]
Figure imgf000451_0003
化合物 I—
[化 1309] 』YCC¾H
Figure imgf000451_0004
化合物 I—
[化 1310]
Figure imgf000451_0005
化合物 I— 34
[化 1311]
Figure imgf000452_0001
化合物 I [化 1312]
Figure imgf000452_0002
化合物 I— [化 1313]
Figure imgf000452_0003
化合物 I— [化 1314]
Figure imgf000452_0004
化合物 I— [化 1315]
Figure imgf000452_0005
化合物 I— [化 1316]
Figure imgf000453_0001
化合物 I 40 [化 1317]
Figure imgf000453_0002
化合物 I [化 1318]
Figure imgf000453_0003
化合物 I [化 1319]
Figure imgf000453_0004
化合物 I- 43 [化 1320]
Figure imgf000453_0005
化合物 I- 44 [化 1321]
Figure imgf000454_0001
化合物 I 45 [化 1322]
Figure imgf000454_0002
化合物 I 46 [化 1323]
Figure imgf000454_0003
化合物 I [化 1324]
Figure imgf000454_0004
化合物 I [化 1325]
Figure imgf000454_0005
化合物 I [化 1326]
Figure imgf000455_0001
化合物 I [化 1327]
Figure imgf000455_0002
化合物 I— [化 1328]
Figure imgf000455_0003
化合物 I— [化 1329]
Figure imgf000455_0004
化合物 I— [化 1330]
Figure imgf000455_0005
化合物 1— 54
[化 1331]
Figure imgf000456_0001
化合物 I 55
[化 1332]
Figure imgf000456_0002
化合物 I
[化 1333]
Figure imgf000456_0003
化合物 I
[化 1334]
-U Ν " ο、 02Η
化合物 I
[化 1335] リ H m 尸 化合物 I 59
[化 1336] ί ¥ N-"" V°— C°2H 化合物 I 60
[化 1337]
Figure imgf000457_0001
化合物 I [化 1338]
Figure imgf000457_0002
化合物 I [化 1339]
Figure imgf000457_0003
化合物 I
[化 1340]
Figure imgf000457_0004
化合物 I [化 1341]
Figure imgf000457_0005
化合物 I 65
[化 1342]
Figure imgf000458_0001
化合物 I [化 1343]
Figure imgf000458_0002
化合物 I [化 1344]
Figure imgf000458_0003
化合物 I [化 1345]
Figure imgf000458_0004
化合物 I 69 [化 1346]
Figure imgf000458_0005
化合物 I 70
[化 1347]
Figure imgf000459_0001
化合物 I [化 1348]
Figure imgf000459_0002
化合物 I [化 1349]
Figure imgf000459_0003
化合物 I [化 1350]
Figure imgf000459_0004
化合物 I 74 [化 1351]
Figure imgf000459_0005
化合物 I [化 1352]
Figure imgf000459_0006
化合物 I [化 1353]
Figure imgf000460_0001
化合物 I [化 1354]
Figure imgf000460_0002
化合物 I [化 1355]
Figure imgf000460_0003
化合物 I 80 [化 1357]
Figure imgf000460_0004
[表 1]
Figure imgf000461_0001
Figure imgf000461_0002
[表 2]
Figure imgf000462_0001
[表 3]
Figure imgf000463_0001
No. Rl B No. Rl B
Y 1 H / ""- -" \ Y-18 5 Me
— N— — N N—
Me Me
X-l' H 「\ Y-19 5- Me
— N N— Me Me
Y 3 II Y-20 5 -Me
一 N N— 一 N N一
Et
Y 4 II Y 21 5 Me
— N N— 一 N N—
^ MB \ Me
Me Me
Y-5 H Y- 2 5 - Me
— N N— — N N— Ph Ph
Y-6 H Y 23 5 Me /—飞
— N- - — N ソ N— Me
Y-7 H ト 24 5- Me
一 N N— — N N— Me Me
Y-8 H Y-25 - e
一 N N一 -N N—
\」
Me Me"
Y 9 H / \ Y-26 5 Me
— N N— — N N—
Et Et
Y !0 H Me Y-27 5 Me Me
/
— N N— — N—
Me Me [表 4]
Figure imgf000464_0001
Figure imgf000464_0002
[表 5] 91ΛΙ
) ^ \
— Ν Ν— — N N—
13 ■■ f 19 人 θ[Λ| H
1 ^ ^ョ
/ (
— Ν Ν— — N、 ノ N—
\」 1 - f 09 -人 H
— Ν Ν— — N N—
I - ι· 6S-A H 人
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に）― f iS—人 H 0ト人 -Ν^ ^尸一
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— ^ ^一 —N N—
ID - -入 H -入 一 Ν Ν— — N—
に） - f £ -A H n-k
) ~ \
—Ν、 ^尸一 一 N N——
\o - f \—J H SS-人 a 1¾ OK 8 11 ■OK
Figure imgf000465_0001
l79S9lC/900Zdf/X3d 3917 [表 6]
Figure imgf000466_0001
Figure imgf000466_0002
[表 7]
Figure imgf000467_0001
[表 8]
Figure imgf000468_0001
試験例 1 PPAR δおよび αに対する転写活性ィ匕試験
PPAR遺伝子転写活性ィ匕アツセィはキメラ転写因子による核内レセプターの活性 検出系を用いた。すなわち酵母の転写因子である GAL4の DNA結合ドメインとレセ プターのリガンド結合ドメインとの融合蛋白質を発現するプラスミドおよびレポーター プラスミドの 2つのプラスミドを CHO細胞^ ^一過性にトランスフエクシヨンし、レポータ 一プラスミドにコードされている GAL4の認識配列を含むプロモーターの活性を指標 にすることによりレセプターの活性ィ匕度を検出するものである。
[0197] プラスミド：ヒト PPAR δ (hPPAR δ )および oc (hPPAR a )のリガンド結合領域（ δ： aa 139〜C末 ； aa 167〜C末 ½リは Human Universal Quick-し lone cDNA (CLO NTECH社）を用いて PCR増幅により得た。増幅された cDNAはそれぞれ pCR2.1- T OPOベクター（Invitrogen社）にサブクローユングした後、シークェンスを行い塩基配 列を確認した。得られた各々の cDNAフラグメントをさらに pBINDベクター（Promega 社）にサブクローユングすることにより、酵母転写因子 GAL4の DNA結合ドメインとの 融合蛋白質を発現するプラスミドを構築した。レポータープラスミドは pG51ucベクタ 一（Promega社）を使用した。
[0198] 細胞培養およびトランスフエクシヨン： CHO細胞を 10%FBS- a MEM中で培養した 。 96ゥエルプレート（Costar社）を用いて、トリプシン処理にて剥離した CHO細胞を 1 ゥエル当たり 20000個、および上記の手順にて得られた 2つのプラスミドを 1ゥヱル当 たりそれぞれ 25ngを製造者のインストラクションに従 、FuGene試薬 (Roche社)を用 Vヽてトランスフエクシヨンした。
[0199] 転写活性ィ匕能の測定：上記手順にてトランスフエクシヨンした CHO細胞を DMSO に溶解した試験化合物があらかじめ 0. 5 μ 1スポットされた各ゥエルに 100 μ 1ずつ分 注した。細胞と試験化合物は共に 24時間 COインキュベーター内にて培養した後、
2
ルシフェラーゼ発光基質ピツカジーン LT2. 0 (東洋インキ社)を 1ゥエル当たり 100 μ 1添加することによってルシフェラーゼ活性を測定した。測定は LUMINOUS CT- 9000D (DIA- IATRON社）を用いた。
[0200] PPAR δにつ!/ヽては、得られた発光量から飽和発光量の 1Z2量を示す試験化合 物の濃度をエタセルにて計算し、試験化合物の PPAR δ活性ィ匕作用における EC
50 値を算出した。結果を表 9に示す。
[0201] [表 9] EC5Q M)
実施例番号
hPPAR δ hPPARa hPPAR^
474 0.0045 0.35 0.20
503 0.91 1.5 >10
519 0.02 0.8
562 0.029 >10 1.9
590 0.026 >10 >10
597 0.0075 0.27 0.69
612 0.049 2.2
630 0.023 2.6 4.2
652 0.28 >10 >10
o o
679 0.013 0.96 0.58
699 0.041 1.00 o 0.76
707 0.019 3.30
854 0.0044 >10 >10
[0202] 試験例 2 CYP2C9酵素阻害試験
CYP2C9酵素阻害試験は、ヒト肝ミクロソームを用いて、 CYP2C9の典型的な反 応であるトルプタミド 4位水酸ィ匕活性を指標にして行った。
反応条件は以下のとおり：基質、 5^Μ トルプタミド (14C標識ィ匕合物）；反応時間、 3 0分;反応温度、 37°C;蛋白濃度、 0.25mgZmL (ヒト肝ミクロノーム、 15pol Lot. 210296、米国 XenoTech社）。
HEPES Buffer (pH7.4)中に蛋白（ヒト肝ミクロノーム）、薬物溶液、基質を上記の 組成で加え、反応の補酵素である NADPHを添加して反応を開始した。所定の時間 反応後、 2N 塩酸溶液を加え除蛋白することによって反応を停止した。クロ口ホルム で残存する基質薬物および生成する代謝物を抽出し、溶媒を留去したものをメタノー ルで再溶解した。これを TLCにスポットして、クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90: 10 :1で展開し、イメージングプレートに約 14 20時間コンタクトさせた後、 BAS2000 で解析した。代謝物であるトルプタミド 4位水酸ィ匕体の生成活性について、薬物を溶 解した溶媒を反応系に添加したものをコントロール（100%)とし、被検薬物溶液を加 えたものの残存活性 (％)を算出し、本発明化合物の CYP2C9酵素に対する阻害が 小さいことを確認した。
[0203] 試験例 3
代謝安定性について 肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー (pH7.4)中に NADPH ( 終濃度 ImM,酸ィ匕的代謝の場合）、肝ミクロソーム（終濃度 0.5 mg protein/ml)および 各化合物（終濃度 2 μ Μ)を添加し、 37°Cで 0および 30分間反応させた。グルクロン酸 抱合の場合は、 NADPHに代えて UDPGA (終濃度 5mM)を添加した。反応液の倍量の ァセトニトリル Zメタノール = 1/1 (v/v)を添加し反応を停止した後、その遠心上清 中の化合物を HPLCで測定した。 0および 30分の値の比較力も代謝反応による消失 量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。
[0204] 試験例 4
溶解性について
本発明化合物と測定溶媒 (JP-2液、 20mMタウロコール酸 Na含有 JP-2液)を 37°Cで 3 時間攪拌後、 0.45 mのフィルターで濾過し、濾液の濃度を HPLC法により測定し、 本発明化合物の溶解性を確認した。
[0205] 試験例 5
毒性について
ラットに本発明化合物（30〜300mg/kg/day)を投与する。投与後のラットの死亡数、 状態、摂餌量、体重を確認し、病理組織学的検査等を行う。
また、血液学的検査として、投与数日後に採血、血液処理後に PT、 ΑΡΤΤおよび Fb gを検査する。外因系血液凝固因子（F-II, F-V, F-VII, F-X)および内因系血液凝固 因子（F-VIII, F-IX, F-XI, F-XII)の活性を測定する。外因系血液凝固因子および内 因系血液凝固因子は、ラットの血漿にそれぞれ測定対象の因子欠乏血漿 (ディドべ 一リングマールブルダ社)を添カ卩してプレインキュベーション後、 PT測定法 (外因系)お よび APTT測定法 (内因系)により凝固時間を測定する。対照群ラットの血漿を混合し、 この血漿をオーレンベロナール緩衝液で順次倍希釈したものを標準物質として検量 線を作成し、因子欠乏血漿を用いた凝固時間法により測定した凝固時間と検量線か ら活性パーセントを算出し、無処置ラットの血漿に対する活性パーセントにより各凝固 因子活性を評価する。
以上によって、本発明化合物の毒性を確認することができる。

Claims

請求の範囲
式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000472_0001
環 Qは置換されて 、てもよ 、単環ァリール、置換されて 、てもよ 、単環へテロァリー ル、置換されて 、てもよ 、縮合ァリールまたは置換されて 、てもよ 、縮合へテロァリ ール（但し、環 Qは非置換 11H-ジベンズ [b, e]-ァゼピン- 6-ィルではない）であり、 Y1は単結合、— NR6—または— NR6— CO— (ここで R6は水素または置換されてい てもよ 、低級アルキルである）であり、
但し、環 Qが非置換単環ァリールの場合、 Y1は—NR6— CO—であり、
環 Qが単環ァリールかつ Y1が単結合の場合、環 Qはハロゲン化アルキルで置換され たフエニルであり、
環 Aは置換されていてもよい非芳香族へテロ環ジィル (但し、 Y1が単結合の場合、環 Qは環 Aを構成する窒素原子と結合する）であり、
式：— Y 1—は
[化 2]
Figure imgf000473_0001
で示される基 (但し、 Υ^1 は— SO—ではなぐ環 Qが非置換べンゾチアゾール-
2
2-ィルまたはべンゾォキサゾール -2-ィルの場合、—Y^1—が—CH—CH—0—ま
2 2 たは 0—でない）であり、
R7は各々独立して水素、置換されて!、てもよ 、低級アルキルまたは置換されて！、て もよ!/ヽシクロアルキルであり、
R8および R9は各々独立して水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキルであり、 ηは 0〜3の整数であり、
Ζ1は単結合、 O—、—S または— NR9— (ここで R9は水素、置換されていてもよ い低級アルキル、置換されていてもよいァシル、置換されていてもよい低級アルキル スルホ-ルまたは置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ-ルである）であり、 環 Βは置換されて ヽてもよ 、芳香族炭素環ジィルまたは置換されて ヽてもよ 、芳香 族へテロ環ジィルであり、
Υ3は単結合、置換されていてもよぐ—Ο が介在していてもよい低級アルキレン、 -0-が介在して!/、てもよ!/、シクロアルキレンまたは置換されて!、てもよ!/、低級アル ケニレンであり、
Ζ2は COOR3、 C ( = NR3) NR14OR15、 CONHCN、
[化 3]
Figure imgf000474_0001
(ここで 、 R14および R15は各々独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル 、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいァリールまたは置換さ れて 、てもよ 、ヘテロァリールである）である、
(但し、式：— Υ^1—が
[化 4]
Figure imgf000474_0002
で示される基であり、 nが 0であり、 Z1が単結合の場合は除く）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
環 Aが
r
、または
Figure imgf000475_0001
[ここで X4は Nまたは CR5 (ここで R5は水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキル である）であり、 X5は 0、 S、 NR16または CR17R18 (ここで R16〜R18はそれぞれ独立し て水素、置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非芳香 族へテロ環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいアミノ 、置換されていてもよい低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換されてい てもよぃシクロアルキルである）である。但し、 X4が CR5かつ X5が CR17R18の場合は除 く。 R4は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい てもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルキ-ル、置換されていても ょ 、低級アルコキシまたは置換されて 、てもよ 、ァリールであり、 mは 0〜2の整数で ある。 X4力もの結合手は Y1と結合し、他方の結合手は Y2と結合する。 X5が NR16また は CR17R18の場合、該他方の結合手は X5と結合していてもよい。 ]で示される基であ る、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 [3] 環 Aが
[化 6]
Figure imgf000476_0001
[ここで X4は Nまたは CR5 (ここで R5は水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキル である）であり、 X5は NR16または CR17R18 (ここで R16〜R18はそれぞれ独立して水素、 置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非芳香族へテロ 環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいアミ入置換さ れて 、てもよ 、低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換されて 、てもよ!/ヽ シクロアルキルである）である。 R4は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい 低級アルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級ァ ルキ -ル、置換されて 、てもよ 、低級アルコキシまたは置換されて 、てもよ 、ァリー ルであり、 mは 0〜2の整数である。 X4からの結合手は Y1と結合し、他方の結合手は Y2と結合する。該他方の結合手は X5と結合していてもよい。 ]で示される基である、請 求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[4] 環 Aが
[化 7]
(R4)m
, 厂/ヽ s
— N —
(R4は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい てもよ 、低級ァルケ-ル、置換されて 、てもよ 、低級アルキ-ルまたは置換されて ヽ てもよい低級アルコキシであり、 mは 1または 2の整数である。）で示される基である、 請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[5] 環 Aが
[化 8]
Figure imgf000477_0001
(R は置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非芳香族 ヘテロ環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいァミノ、 置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換されて！、て もよぃシクロアルキルである。 N力もの結合手は Y1と結合し、 Cからの結合手は Y2と結 合する。）で示される基である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物。
環 Aが
[化 9]
Figure imgf000477_0002
[ここで X4は Nまたは CIT (ここで R5は水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキル である）であり、 X5は NR16または CR17R18 (ここで R16〜R18はそれぞれ独立して水素、 置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非芳香族へテロ 環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいアミ入置換さ れて 、てもよ 、低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換されて 、てもよ!/ヽ シクロアルキルである）である。但し、 X4が CR5かつ X5力CR17R18の場合は除く。 R4は 各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい 低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルキ-ル、置換されていてもよい低級 アルコキシまたは置換されていてもよいァリールであり、 mは 0〜2の整数である。 X4 からの結合手は Y1と結合し、他方の結合手は Y2と結合する。該他方の結合手は X5と 結合していてもよい。 ]で示される基である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許 容される塩またはそれらの溶媒和物。
環 Qが置換された縮合へテロァリールである、請求項 1または 2記載の化合物、その 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 [8] 環 Qが置換されたべンゾフリル、置換されたべンゾチェ-ル、置換されたべンゾピロリ ル、置換されたべンゾォキサゾリル、置換されたべンゾイソキサゾリル、置換されたべ ンゾチアゾリル、置換されたべンゾイソチアゾリル、置換されたべンゾイミダゾリルまた は置換されたべンゾピラゾリルである、請求項 1または 2記載の化合物、その製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[9] 式：
[化 10]
Figure imgf000478_0001
[式中、
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい てもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルキ-ル、置換されていても ょ 、低級アルコキシまたは置換されて 、てもよ 、ァリールであり、
R2はハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァリール、置換 されて 、てもよ 、ァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ァリールチオまたは置換され ていてもよいへテロアリールであり、または
R1および R2は、隣接する炭素原子、 X1および X3を構成原子に含む 5員環と一緒に なって置換された縮合へテロァリールを形成してもよぐ
X1は Nまたは CR1C)、
X3は NRn、 0または S、 (ここで R1Gおよび R11は各々独立して水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキル である）である]で示される基である、請求項 1または 2記載の化合物、その製薬上許 容される塩またはそれらの溶媒和物。
式：
[化 12]
Figure imgf000479_0001
[式中、
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい てもよ 、低級ァルケ-ル、置換されて 、てもよ 、低級アルキ-ルまたは置換されて ヽ てもよ 、低級アルコキシであり、
R2はハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァリール、置換 されて 、てもよ 、ァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ァリールチオまたは置換され ていてもよいへテロアリールであり、または
R1および R2は、隣接する炭素原子、 X1および X3を構成原子に含む 5員環と一緒に なって置換された縮合へテロァリールを形成してもよぐ
X1は Nまたは CR12、
X3は NR13、 Oまたは S、
(ここで R12および R13は各々独立して水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキル である）である]で示される基である、請求項 1または 2記載の化合物、その製薬上許 容される塩またはそれらの溶媒和物。
式：
[化 14]
Figure imgf000480_0001
が
式：
[化 15]
Figure imgf000480_0002
[式中、
R1はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキ ル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルキ-ルま たは置換されて 、てもよ 、低級アルコキシであり、
R2はハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァリール、置換 されて 、てもよ 、ァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ァリールチオまたは置換され て！、てもよ 、ヘテロァリールであり、
X1は Nまたは CR19、
X3は Nまたは CR2°
(ここで R19および R2Gは各々独立して水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキル である。但し、 X1または X3のいずれか一方は Nである。）である]で示される基である、 請求項 1または 2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 式：— Υ^1—が
[化 16]
Figure imgf000481_0001
で示される基であり、
R8および R9が各々独立して水素または低級アルキルであり、
n力^〜 2の整数であり、
Z1が単結合、 O または S である、請求項 1または 2記載の化合物、その製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[13] 環 Bが置換されて!、てもよ!/、フエ-レン、置換されて 、てもよ 、インドールジィル、置 換されて!/、てもよ!/、ベンゾフランジィル、置換されて!、てもよ 、ベンゾチォフェンジィ ル、置換されて 、てもよ 、フランジィルまたは置換されて 、てもよ 、チォフェンジィル である、請求項 1または 2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物。
[14] Y3が単結合、置換されていてもよい低級アルキレン、—O 置換されていてもよい低 級アルキレンまたは置換されて 、てもよ 、低級ァルケ-レンである、請求項 1または 2 記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[15] Z2が COOR3 (ここで R3は水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキルである）であ る、請求項 1または 2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和 物。
[16] 式：
[化 17]
Figure imgf000481_0002
が
式：
[化 18]
Figure imgf000482_0001
[式中、
R1は水素であり、
R2は置換されていてもよいァリールであり、または
R1および R2は隣接する炭素原子、 X1および X3を構成原子に含む 5員環と一緒にな つて置換された縮合へテロァリールを形成してもよぐ
X1は Nまたは CR1G (ここで R1Gは水素である）であり、
X3は Oまたは Sである]で示される基であり、
Y1が単結合であり、
環 Aが
[化 19]
Figure imgf000482_0002
[ここで X4は Nであり、 X5は NR16または CR17R18 (ここで R16〜R18はそれぞれ独立し て水素、置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非芳香 族へテロ環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいアミノ 、置換されていてもよい低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換されてい てもよぃシクロアルキルである）である。 R4は各々独立して、ハロゲン、置換されてい てもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよ V、低級アルキ-ル、置換されて!、てもよ 、低級アルコキシまたは置換されて 、てもよ ぃァリールであり、 mは 0〜2の整数である。 X4力もの結合手は Y1と結合し、他方の結 合手は Y2と結合する。該他方の結合手は X5と結合していてもよい。 ]で示される基で あり、 式：— —が
[化 20]
Figure imgf000483_0001
で示される基であり、
R8および R9が各々独立して水素または低級アルキルであり、
n力^〜 2の整数であり、
Z1が単結合、—O または S であり、
環 Bが置換されていてもよいフエ-レン（置換基としては、ハロゲン、低級アルキルま たは低級アルコキシ）、置換されていてもよいフランジィル（置換基としては、ハロゲン 、低級アルキルまたは低級アルコキシ)または置換されて 、てもよ ヽチォフェンジィル (置換基としては、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ)であり、
Y3が単結合、置換されていてもよい低級アルキレン (置換基としては、ハロゲンまた は低級アルキレン）、 O 置換されていてもよい低級アルキレン（置換基としては、 低級アルキレンまたはハロゲン）、置換されていてもよい低級ァルケ-レン (置換基と しては、低級アルキレンまたはハロゲン）であり、
Z2が COOR3 (ここで R3は水素または低級アルキルである）である、請求項 1記載の化 合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式：
[化 21]
Figure imgf000483_0002
[化 22]
Figure imgf000484_0001
(式中、
R1はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキ ル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルキ-ルま たは置換されて 、てもよ 、低級アルコキシであり、
R2は置換されて 、てもよ 、アルキルまたは置換されて 、てもよ 、ァリールであり X1は Nまたは CR19、
X3は Nまたは CR2°
(ここで R19および R2Gは各々独立して水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキル である。但し、 X1または X3のいずれか一方は Nである。）である]で示される基であり、 Y1が単結合であり、
環 Aが
[化 23]
X X5
、または
Figure imgf000484_0002
：で X4は Nであり、 X5は NR16または CR17R18 ：で Rla〜Riaはそれぞれ独立し て水素、置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非芳香 族へテロ環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいアミノ 、置換されていてもよい低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換されてい てもよぃシクロアルキルである）である。 R4は各々独立して、ハロゲン、置換されてい てもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよ V、低級アルキ-ル、置換されて!、てもよ 、低級アルコキシまたは置換されて 、てもよ ぃァリールであり、 mは 0〜2の整数である。 X4力もの結合手は Y1と結合し、他方の結 合手は Y2と結合する。該他方の結合手は X5と結合していてもよい。 ]で示される基で あり、
式：— —が
[化 24]
Figure imgf000485_0001
で示される基であり、
R8および R9が各々独立して水素または低級アルキルであり、
n力^〜 2の整数であり、
Z1が単結合、—O または S であり、
環 Bが置換されていてもよいフエ-レン（置換基としては、ハロゲン、低級アルキルま たは低級アルコキシ）、置換されていてもよいフランジィル（置換基としては、ハロゲン 、低級アルキルまたは低級アルコキシ)または置換されて 、てもよ ヽチォフェンジィル (置換基としては、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ)であり、
Y3が単結合、置換されていてもよい低級アルキレン (置換基としては、ハロゲンまた は低級アルキレン）、 O 置換されていてもよい低級アルキレン（置換基としては、 低級アルキレンまたはハロゲン）、置換されていてもよい低級ァルケ-レン (置換基と しては、低級アルキレンまたはハロゲン）であり、
Z2が COOR3 (ここで R3は水素または低級アルキルである）である、請求項 1記載の化 合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Y1が単結合であり、
環 Aが
[化 25]
(R4)m
, 厂/ヽ
N — ¾
(R4は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい てもよ 、低級ァルケ-ル、置換されて 、てもよ 、低級アルキ-ルまたは置換されて ヽ てもよい低級アルコキシであり、 mは 1または 2の整数である。）で示される基であり、 式：— —が
[化 26]
Figure imgf000486_0001
で示される基であり、
R8および R9が各々独立して水素または低級アルキルであり、
nが 1〜2の整数であり、
Z1が単結合または O であり、
環 Bが置換されて!、てもよ!/、フエ-レンであり、
Y3が置換されて 、てもよ 、低級アルキレン (置換基としては、ハロゲンまたは低級ァ ノレキレン）または O 置換されて!、てもよ！/、低級アルキレン (置換基としては、低級 アルキレンまたはハロゲン）であり、
Z2が COOR3 (ここで R3は水素または低級アルキルである）である、請求項 1記載の化 合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Y1が単結合であり、
環 Aが
[化 27]
Figure imgf000486_0002
(R は置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非芳香族 ヘテロ環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいァミノ、 置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換されて！、て もよぃシクロアルキルである。 N力もの結合手は Y1と結合し、 Cからの結合手は Y2と結 合する。）で示される基であり、 式：— —が
[化 28]
Figure imgf000487_0001
で示される基であり、
R8および R9が各々独立して水素または低級アルキルであり、
nが 2であり、
Z1がー O であり、
環 Bが置換されて!、てもよ!/、フエ-レンであり、
Y3が置換されて 、てもよ 、低級アルキレン (置換基としては、ハロゲンまたは低級ァ ノレキレン）または O 置換されて!、てもよ！/、低級アルキレン (置換基としては、低級 アルキレンまたはハロゲン）であり、
Z2が COOR3 (ここで R3は水素または低級アルキルである）である、請求項 1記載の化 合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[20] 請求項 1〜20のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
[21] 請求項 1〜20のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を有効成分とするペルォキシソーム増殖活性化受容体が関連する疾患 の予防および Zまたは治療のために用いる医薬糸且成物。
[22] 式：
[化 29]
Figure imgf000487_0002
(式中、環 Qは請求項 1と同意義であり、
R4はハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アル ケ -ル、置換されて 、てもよ 、低級アルキ-ルまたは置換されて 、てもよ 、低級アル コキシである。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物。
式：
[化 30]
Figure imgf000488_0001
(式中、 Y2、
Figure imgf000488_0002
Ζ2は請求項 1と同意義であり、
R4は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていて もよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルキ-ル、置換されていてもよ V、低級アルコキシまたは置換されて 、てもよ 、ァリールであり、 Rxは水素またはァミノ 保護基である)で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物。
式：
[化 31]
Figure imgf000488_0003
(式中、環 Qは請求項 1と同意義であり、
R17は置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非芳香族へ テロ環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいアミ入置 換されて 、てもよ 、低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換されて ヽても ょ ヽシクロアルキルであり、
R8および R9が各々独立して水素または低級アルキルであり、
nが 1から 3の整数であり、
X1Gがハロゲンまたはヒドロキシである。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和 物。
式： [化 32]
(R4)m HN N— Rx
(式中、 R4はそれぞれ独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置 換されて 、てもよ 、低級ァルケ-ル、置換されて!、てもよ 、低級アルキ-ルまたは置 換されていてもよい低級アルコキシであり、 mは 1または 2であり、 Rxは水素またはアミ ノ保護基である)で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物。
式：
[化 33]
Figure imgf000489_0001
(式中、 R4は各々独立して、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換され て!、てもよ 、低級ァルケ-ル、置換されて!、てもよ 、低級アルキ-ルまたは置換され て!、てもよ 、低級アルコキシであり、 R8および R9が各々独立して水素または低級ァ ルキルであり、 nが 1から 3の整数であり、 Rxは水素またはァミノ保護基であり、 X1Gはヒ ドロキシまたはハロゲンである）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物。 式：
[化 34]
Figure imgf000489_0002
(式中、 R は置換されていてもよい低級アルキル、シァ入置換されていてもよい非 芳香族へテロ環式基、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよい アミ入置換されていてもよい低級アルコキシ、ァリール低級アルキルまたは置換され て 、てもよレヽシクロアルキルであり、
R8および R9が各々独立して水素または低級アルキルであり、
nが 1から 3の整数であり、
X1Gがハロゲンまたはヒドロキシであり、 Rxは水素またはァミノ保護基である。；)で示さ れる化合物、その塩、それらの溶媒和物。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007143745A3 (en) * 2006-06-09 2008-04-17 Icos Corp Substituted phenyl acetic acids as dp-2 antagonists
JP2009215300A (ja) * 2005-08-26 2009-09-24 Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体
US8044052B2 (en) 2006-10-18 2011-10-25 Pfizer Inc. Biaryl ether urea compounds
US20120157419A1 (en) * 2009-02-02 2012-06-21 Tuvia Gilat Methods and compositions for treating alzheimer's disease
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
WO2015020184A1 (ja) * 2013-08-09 2015-02-12 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008239616A (ja) * 2007-02-28 2008-10-09 Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk Ｈｄｌ上昇剤
NZ580266A (en) 2007-04-27 2012-03-30 Purdue Pharma Lp Trpv1 inhibitors / antagonists and uses thereof
AU2008246202B2 (en) 2007-04-27 2011-12-01 Purdue Pharma L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
AU2009308687A1 (en) * 2008-11-03 2010-05-06 Chemocentryx, Inc. Compounds for the treatment of osteoporosis and cancers
FR2967674B1 (fr) * 2010-11-23 2012-12-14 Pf Medicament Derives d'heteroarylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
LT2723732T (lt) 2011-06-22 2017-02-27 Purdue Pharma Lp Trpv1 antagonistai, įskaitant dihidroksi pakaitą, ir jų panaudojimas
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
EP3102198B1 (en) * 2014-02-06 2020-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
WO2016057322A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Salk Institute For Biological Studies Ppar agonists and methods of use thereof
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
CN116803984A (zh) * 2022-05-26 2023-09-26 杭州师范大学 一种靶向热休克蛋白110kDa（HSP110）抑制剂及其应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0347174A (ja) * 1989-05-15 1991-02-28 Janssen Pharmaceut Nv 抗ライノウイルス性のピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルアルキルフエノールエーテル類
JPH08506354A (ja) * 1993-06-28 1996-07-09 ファイザー・インク． ５−［２−（４−（ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル）エチル−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造方法及び製造用中間体
JPH09208570A (ja) * 1995-07-10 1997-08-12 Senju Pharmaceut Co Ltd ベンジルピペラジン誘導体
JP2002521477A (ja) * 1998-07-28 2002-07-16 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング 抗糖尿病活性を有するピペラジンとその製造方法およびそれを含有する組成物
JP2003064055A (ja) * 2001-07-13 2003-03-05 Lab Servier 新規なベンゼンスルホンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
WO2004000789A1 (en) * 2002-06-19 2003-12-31 Eli Lilly And Company Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
WO2004092117A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-28 Kalypsys, Inc. Para-sulfonyl substituted phenyl compounds as modulators of ppars
WO2006024517A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Glaxo Group Limited Fused tricyclic derivatives for the treatment of psychotic disorders

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05345765A (ja) 1992-04-16 1993-12-27 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ジベンズアゼピン誘導体
JP3817736B2 (ja) * 1994-02-17 2006-09-06 日産化学工業株式会社 ６−置換−２（１ｈ）−キノキサリノンの製法
CA2180190A1 (en) * 1995-07-10 1997-01-11 Kazumi Ogata Benzylpiperazine derivatives
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
JP2000514061A (ja) 1996-06-28 2000-10-24 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲン受容体拮抗物質
AU719102B2 (en) 1996-06-28 2000-05-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US6121288A (en) * 1996-11-08 2000-09-19 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Visceral fat lowering agent
ATE421336T1 (de) * 1997-07-24 2009-02-15 Astellas Pharma Inc Medizinische zusammensetzungen mit cholesterin erniedrigender wirkung
DE19747063A1 (de) * 1997-10-24 1999-04-29 Basf Ag 3-substituierte Tetrahydropyridopyrimidinon-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US6265401B1 (en) * 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6596706B1 (en) 1997-11-07 2003-07-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine-cyclodextrin complexes
US6583157B2 (en) * 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
AU762726B2 (en) 1998-03-31 2003-07-03 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
DE19900544A1 (de) * 1999-01-11 2000-07-13 Basf Ag Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
SE9901884D0 (sv) * 1999-05-21 1999-05-21 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds their use and preparation
EP1189903B1 (fr) * 1999-06-30 2003-05-28 Aventis Pharma S.A. NOUVEAUX DERIVES DE LA BENZO[f]NAPHTYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS LES CONTENANT
AU1303301A (en) * 1999-11-10 2001-06-06 Takeda Chemical Industries Ltd. Body weight gain inhibitors
AU1887401A (en) * 1999-12-14 2001-06-25 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Medicinal composition
BR0109107A (pt) 2000-03-09 2002-12-03 Aventis Pharma Gmbh Usos terapêuticos de mediadores ppar
BR0109188A (pt) * 2000-03-15 2003-03-18 Warner Lambert Co Diarilaminas 5-amida substituìdas como inibidores de mex
WO2002046158A2 (en) 2000-11-20 2002-06-13 Scios Inc. Piperidine/piperazine-type inhibitors of p38 kinase
RU2290403C2 (ru) * 2000-12-28 2006-12-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Ингибиторы vla-4
ATE480236T1 (de) * 2001-04-25 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Verwendung des abc-expressionspromotors pioglitazon zur behandlung von arteriosklerose obliterans
JPWO2003062234A1 (ja) * 2002-01-23 2005-05-19 山之内製薬株式会社 キノキサリン化合物
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
GB0209715D0 (en) * 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2497901A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof
AU2003269242A1 (en) 2002-10-11 2004-05-04 Astrazeneca Ab 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11-betahsd1 inhibitors
WO2004037248A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Carex Sa Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity
EP1558608A1 (en) * 2002-10-28 2005-08-03 Warner-Lambert Company LLC Oxindole substituted piperazine derivatives
BR0316521A (pt) * 2002-11-26 2005-10-04 Pfizer Prod Inc Ativadores de ppar
AU2003300902A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as CCR5 antagonists
GB0229618D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
EP1583746A1 (en) 2003-01-06 2005-10-12 Eli Lilly And Company A pyrazole derivative as ppar modulator
US7169797B2 (en) * 2003-02-14 2007-01-30 Abbott Laboratories Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
JPWO2004080943A1 (ja) * 2003-03-11 2006-06-08 小野薬品工業株式会社 シンナミルアルコール誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
US7244763B2 (en) 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
CN1812978A (zh) 2003-04-30 2006-08-02 药物研发有限责任公司 作为蛋白酪氨酸磷酸酶－1b抑制剂的苯基取代羧酸
AR044152A1 (es) * 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
JP4671123B2 (ja) * 2003-06-23 2011-04-13 小野薬品工業株式会社 新規三環性複素環化合物
WO2005019151A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Eli Lilly And Company Ppar modulators
RU2006108865A (ru) 2003-08-22 2007-09-27 Шеринг Акциенгезельшафт (De) Производные пиперазина, которые ингибируют хемокины, и их применение для лечения миокардита
JP2005119998A (ja) 2003-10-15 2005-05-12 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ベンゼン環化合物、およびその用途
US20070078120A1 (en) * 2003-10-21 2007-04-05 Hitoshi Ban Novel piperidine derivative
EP1698375B1 (en) * 2003-12-25 2014-04-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidine ring compounds and drugs comprising the same
CA2557541C (en) * 2004-02-26 2014-12-16 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives
US7816367B2 (en) 2004-02-27 2010-10-19 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
AR048523A1 (es) * 2004-04-07 2006-05-03 Kalypsys Inc Compuestos con estructura de aril sulfonamida y sulfonilo como moduladores de ppar y metodos para tratar trastornos metabolicos
US20070190079A1 (en) * 2004-10-29 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Methods for the selective modulation of ppar
SG163577A1 (en) 2004-12-03 2010-08-30 Schering Corp Substituted piperazines as cb1 antagonists
GB0503056D0 (en) * 2005-02-14 2005-03-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
EP1902051A1 (en) 2005-06-09 2008-03-26 Merck Frosst Canada Ltd. Azacyclohexane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
CA2621164A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Shionogi & Co., Ltd. Derivative having ppar agonistic activity
WO2007030567A2 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. Pparactive compounds

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0347174A (ja) * 1989-05-15 1991-02-28 Janssen Pharmaceut Nv 抗ライノウイルス性のピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルアルキルフエノールエーテル類
JPH08506354A (ja) * 1993-06-28 1996-07-09 ファイザー・インク． ５−［２−（４−（ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル）エチル−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造方法及び製造用中間体
JPH09208570A (ja) * 1995-07-10 1997-08-12 Senju Pharmaceut Co Ltd ベンジルピペラジン誘導体
JP2002521477A (ja) * 1998-07-28 2002-07-16 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング 抗糖尿病活性を有するピペラジンとその製造方法およびそれを含有する組成物
JP2003064055A (ja) * 2001-07-13 2003-03-05 Lab Servier 新規なベンゼンスルホンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
WO2004000789A1 (en) * 2002-06-19 2003-12-31 Eli Lilly And Company Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
WO2004092117A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-28 Kalypsys, Inc. Para-sulfonyl substituted phenyl compounds as modulators of ppars
WO2006024517A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Glaxo Group Limited Fused tricyclic derivatives for the treatment of psychotic disorders

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LOPEZ-RODRIGUEZ M.L. ET AL.: "Benzimidazole derivatives. Part 5: Design and synthesis of new benzimidazole-arylpiperazine derivatives acting as mixed 5-HT1A/5-HT3 ligands", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 12, no. 19, 2004, pages 5181 - 5191, XP004558896 *
LOPEZ-RODRIGUEZ M.L. ET AL.: "Design and synthesis of new benzimidazole-arylpiperazine derivatives acting as mixed 5-HT1A/5-HT3 ligands", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 13, no. 19, 2003, pages 3177 - 3180, XP008044205 *
See also references of EP1939189A4 *
URBAN F.J. ET AL.: "A novel synthesis of the antipsychotic agent ziprasidone", SYNTHETIC COMMUNICATIONS, vol. 26, no. 8, 1996, pages 1629 - 1638, XP003009115 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009215300A (ja) * 2005-08-26 2009-09-24 Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体
WO2007143745A3 (en) * 2006-06-09 2008-04-17 Icos Corp Substituted phenyl acetic acids as dp-2 antagonists
US8044052B2 (en) 2006-10-18 2011-10-25 Pfizer Inc. Biaryl ether urea compounds
US20120157419A1 (en) * 2009-02-02 2012-06-21 Tuvia Gilat Methods and compositions for treating alzheimer's disease
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
WO2015020184A1 (ja) * 2013-08-09 2015-02-12 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
JPWO2015020184A1 (ja) * 2013-08-09 2017-03-02 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
TW200804323A (en) 2008-01-16
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