SK8252003A3 - Fumaric acid derivatives as NF-kappa B inhibitors - Google Patents
Fumaric acid derivatives as NF-kappa B inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- SK8252003A3 SK8252003A3 SK825-2003A SK8252003A SK8252003A3 SK 8252003 A3 SK8252003 A3 SK 8252003A3 SK 8252003 A SK8252003 A SK 8252003A SK 8252003 A3 SK8252003 A3 SK 8252003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- fumarate
- fumaric acid
- use according
- hepatitis
- kappa
- Prior art date
Links
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 title claims abstract description 33
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 title claims abstract description 33
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 7
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims abstract description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010024648 Livedo reticularis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010001257 Adenoviral conjunctivitis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000002804 Osteochondritis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 claims abstract description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000001369 pharyngoconjunctival fever Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims abstract 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims abstract 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 26
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 claims description 24
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 6
- ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L magnesium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L 0.000 claims description 6
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 6
- WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L calcium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Ca+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L zinc;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Zn+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L 0.000 claims description 5
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 4
- IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N diethyl fumarate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 4
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YRPQEKFZVJEVNK-SFRQHTGFSA-L calcium;(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Ca+2].COC(=O)\C=C\C([O-])=O.COC(=O)\C=C\C([O-])=O YRPQEKFZVJEVNK-SFRQHTGFSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LZSWAZSVVKHFFY-SFRQHTGFSA-L magnesium;(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].COC(=O)\C=C\C([O-])=O.COC(=O)\C=C\C([O-])=O LZSWAZSVVKHFFY-SFRQHTGFSA-L 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- SUGQOEANPAQNDQ-SFRQHTGFSA-L zinc;(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Zn+2].COC(=O)\C=C\C([O-])=O.COC(=O)\C=C\C([O-])=O SUGQOEANPAQNDQ-SFRQHTGFSA-L 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 2
- 206010015108 Epstein-Barr virus infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018698 Granuloma skin Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 claims description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 2
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010027918 Mononeuropathy multiplex Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FWUIHQFQLSWYED-ONEGZZNKSA-N (e)-4-oxo-4-propan-2-yloxybut-2-enoic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C\C(O)=O FWUIHQFQLSWYED-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- AJIYJYAWGKCOBH-XOMXBQTJSA-N dimethyl (E)-but-2-enedioate (E)-2,3-dimethylbut-2-enedioic acid Chemical group COC(=O)\C=C\C(=O)OC.OC(=O)C(/C)=C(\C)C(O)=O AJIYJYAWGKCOBH-XOMXBQTJSA-N 0.000 claims 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 claims 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 claims 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010037391 Pulmonary granuloma Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 abstract 1
- 206010048995 Erythrocyanosis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000000857 Hepatic Insufficiency Diseases 0.000 abstract 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 abstract 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 abstract 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 abstract 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 abstract 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 abstract 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 13
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 10
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 8
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 6
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 6
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 5
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 4
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- LBQUJVJZHVBJTO-UHFFFAOYSA-M C(C=CC(=O)[O-])(=O)OC.[Ca+] Chemical compound C(C=CC(=O)[O-])(=O)OC.[Ca+] LBQUJVJZHVBJTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 3
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 3
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100023118 Transcription factor JunD Human genes 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 3
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyloxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O.CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDOZUYVDIAKODH-SNAWJCMRSA-N 4-o-ethyl 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)OC JDOZUYVDIAKODH-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930195730 Aflatoxin Natural products 0.000 description 1
- XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N Aflatoxin G Chemical compound O=C1OCCC2=C1C(=O)OC1=C2C(OC)=CC2=C1C1C=COC1O2 XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 206010011830 Cytomegalovirus hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000015689 E-Selectin Human genes 0.000 description 1
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010001859 Proto-Oncogene Proteins c-rel Proteins 0.000 description 1
- 102000000850 Proto-Oncogene Proteins c-rel Human genes 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100030859 Tissue factor Human genes 0.000 description 1
- OGGYHLYPOPHHHH-BJILWQEISA-M [Ca+].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O Chemical compound [Ca+].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O OGGYHLYPOPHHHH-BJILWQEISA-M 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000005409 aflatoxin Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061811 demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000000447 dimerizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004633 phorbol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Virology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
Description
DERIVÁTY KYSELINY FUMAROVEJ AKO INHIBÍTORY NF-KAPPA B
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka použitia jedného alebo viacerých derivátov kyseliny fumarovej ako inhibítora NF-kappa B. Ďalej sa tento vynález týka použitia derivátov kyseliny fumarovej na prípravu farmaceutického prostriedku na liečbu chorôb, ktoré sa môžu ovplyvniť NF-kappa B.
Doterajší stav techniky
Je známe, že farmaceutické prípravky, ako je kyselina fumarová, ktoré po podaní sa biologicky degradujú a vstupujú do citrátového cyklu alebo sú jeho súčasťou, získavajú na terapeutickom význame, hlavne pri podávaní vo vysokých dávkach, pretože môžu zmierniť alebo vyliečiť choroby spôsobené kryptogeneticky. Ďalej kyselina fumarová inhibuje rast Ehrlichovho ascitného nádoru u myší, znižuje toxické účinky mitomycínu C a aflatoxínu a vykazuje antilupienkovú a antimikrobiálnu aktivitu.
Najdôležitejším praktickým použitím je liečba lupienky rôznymi derivátmi kyseliny fumarovej, ktorá už bola popísaná v mnohých patentových spisoch, ako napríklad v EP 0 188 479, DE 25 30 372, DE 26 21 214 alebo EP 0 312 697.
Ďalšie použitie určitých derivátov kyseliny fumarovej, konkrétne alkylhydrogénfumarátov, je popísané v DE 19721099.6 a DE 19853487.7. V týchto publikáciách sa popisuje použitie týchto špecifických derivátov kyseliny fumarovej pri liečbe autoimunitných chorôb, ako je polyartritída, roztrúsená skleróza a reakcia štepu proti hostiteľovi. Ďalej v DE 19853487.6 a v DE 19839566.3 je popísané použitie alkylhydrogénfumarátov a dialkylfumarátov v transplantačnej medicíne. Hoci sa skúmali jednotlivé mechanizmy pôsobenia derivátov kyseliny fumarovej pri liečbe lupienky, neexistujú žiadne špecifické informácie na túto tému.
108/B
NF-kappa B (jadrový faktor kappa B) je transkripčný faktor eukaryotických buniek. NF-kappa B patrí do skupiny Rel proteínov, triedy transkripčných faktorov, vyznačujúcich sa tzv. Rel doménou. Rel doména sa pomenovala po prvom členovi nájdenom vo vtáčom víruse, ktorý bol onkogénom. Špecifické miesta tejto homológnej Rel domény (Rel homológna doména = RHD), ktorá sa skladá z 300 aminokyselín, sú zodpovedné za väzbu DNA na miesta kappa B, za dimerizáciu s ďalšími proteínmi Rel skupiny a za interakciu s l-kappa B.
Doteraz je u cicavcov známych 5 členov skupiny Rel. Sú to c-Rel, NFkappa B1 (p105/p50), NF-kappa B2 (p100/p52) a RelB. Teoreticky sa týchto päť členov skupiny Rel proteínov môže kombinovať do akejkoľvek formy homoa heterodimérov, hoci in vivo sa pozorovalo len niekoľko špecifických kombinácií. Typická a najlepšie popísaná molekula NF-kappa B je heterodimér p50/p65 podjednotiek NF-kappa B1/RelA. Tento heterodimér je najbežnejším komplexom a nachádza sa prakticky vo všetkých typoch buniek.
Po bunkovej aktivácii a disociácii l-kappa B, NF-kappa B heterodimér p50/p65 migruje do bunkového jadra, kde sa viaže na zodpovedajúcu sekvenciu 5OGGRNNYYCC-3'. V tomto procese podjednotka p50 predovšetkým slúži ako väzbová podjednotka DNA, zatiaľ čo podjednotka p65 má transaktivačnú funkciu.
V dôsledku týchto odlišných kombinácií každý z týchto heterodimérov vykazuje jedinečné charakteristické vlastnosti, pokiaľ ide o špecificitu bunkového typu, preferencie s ohľadom na DNA väzbu, rozdielnu interakciu s izoformami l-kappa B, rozdielne aktivačné požiadavky a kinetiku aktivácie.
K rýchlej indukovateľnosti NF-kappa B prispieva skutočnosť, že tento faktor je prítomný v cytoplazme v neaktívnej forme, totiž v komplexe naviazanom na inhibítor l-kappa B. Preto na aktiváciu nie je potrebná žiadna nová syntéza proteínu, ale len rozpustenie tohto komplexu s l-kappa B, alebo degradácia tohto inhibítora a následné premiestnenie práve aktívneho diméru NF-kappa B do jadra.
108/B
NF-kappa B sa môže aktivovať celým radom fyziologických a nefyziologických stimulov. Medzi ne napríklad patria cytokíny, mitogény, vírusy, produkty vírusov, zosieťovanie receptorov antigénu na T- a B-lymfocytoch, iónofóry vápnika, estery forbolu, UV-žiarenie, oxidačný stres, inhibitory fosfatázy. Rozsah mnohých regulovaných alebo aktivovaných génov prostredníctvom NF-kappa B je tak široký, že jeho transkripcia sa aktivuje, vyvoláva a zosilňuje väzbou heterodiméru na zodpovedajúcu sekvenciu, ako je popísané vyššie. Ako dôležité stimulačné látky sa môžu uviesť hlavne TNF-alfa, IL-1, IL-2 a lipopolysacharidy. Tieto regulačné gény všeobecne obsahujú gény, ktoré sú zapojené do imunitnej funkcie, zápalovej odozvy, adhézie buniek, rastu buniek, ale i odumretia buniek. Najmä by sa mali uviesť gény molekúl adhézie buniek, cytokínov, receptorov cytokínov, proteínov akútnej fázy, rastových faktorov a vírusov. Špeciálne medzi gény indukované NF-kappa B patria gény pre interferón-beta, pre ľahký reťazec imunoglobulínu, pre receptor T-buniek, pre TNF-alfa a TNF-beta a pre tkanivový faktor (CD142), prv nazývaný tkanivový tromboplastín alebo faktor III.
Vďaka jeho centrálnej úlohe pri regulácii imunitných reakcií a zápalových reakcií uvedených vyššie a jeho zapojenia do regulácie tkanivových faktorov, cytokínov, atď. sa predpokladá, že pri vývoji selektívnych inhibitorov transkripcie faktoru NF-kappa B sa môžu čakať podobné výhody ako u už známych protizápalových činidiel. Ako príklady sa môžu menovať protizápalové steroidné činidlá, interferóny alebo cyklosporíny.
Podstata vynálezu
S prekvapením sa v súčasnosti zistilo, že jednotlivé deriváty kyseliny fumarovej alebo ich zmesi majú inhibičný účinok voči NF-kappa B. Tento účinok sa môže výhodne využiť pri príprave farmaceutického prostriedku obsahujúceho tieto deriváty kyseliny fumarovej buď jednotlivo alebo v zmesi na liečbu chorôb, ktoré sa sprostredkujú alebo môžu byť ovplyvnené NF-kappa B. Medzi choroby, ktoré sa môžu ovplyvniť NF-kappa B, patrí hlavne progresívna generalizovaná sklerodermia, osteochondritída syfilitika (Wegenerova choroba),
108/B cutis marmorata (livedo reticularis), Behcetova choroba, panarteritída, vredovitá kolitída, vaskulitída, osteoartritída, dna, artérioskleróza, Reiterova choroba, pľúcna granulomatóza, druhy encefalitídy, endotoxický šok (septicko - toxický šok), sepsia, pneumónia, encefalomyelitída, anorexia neurosis, hepatitída (akútna hepatitída, chronická hepatitída, toxická hepatitída, alkoholom vyvolaná hepatitída, epidemická hepatitída, žltačka, zlyhanie činnosti pečene a cytomegalovírusová hepatitída), Rennertova T-lymfomatóza, mezangiálna nefritída, postangioplastická restenóza, reperfúzny syndróm, cytomegalovírusová retinopatia, adenovírusové ochorenia ako sú adenovírusové prechladnutia, faryngokonjuktiválna horúčka a adenovírusová oftalmia, AIDS, Guillian-Barrého syndróm, postherpetická a postzosterová neuralgia, zápalová demyelinizačná polyneuropatia, mononeuropatia multiplex, mukoviscidóza, Bechterewova choroba, Barettov ezofagus, EBV infekcia (Epstein - Barrov vírus), zmeny srdca, intersticiálna cystitída, diabetes mellitus typu II, rádiosenzibilizácia ľudských nádorov, multirezistencia zhubných buniek k chemoterapeutickým činidlám (rezistencia pri chemoterapii voči viacerým liečivám), kožný granulóm a karcinómy, ako je karcinóm prsníka, karcinóm hrubého čreva, melanóm, karcinóm primárnych pečeňových buniek, adenokarcinóm, Kaposiho sarkóm, karcinóm prostaty, leukémia ako je akútna myeloidná leukémia, zmnožený myelóm (plazmocytóm), Burkittov lymfóm a Castlemanov nádor.
Podľa tohto vynálezu jeden alebo viacero derivátov kyseliny fumarovej, vybraných zo skupiny pozostávajúcej z dialkylesterov kyseliny fumarovej a monoalkylesterov kyseliny fumarovej vo forme voľnej kyseliny alebo vo forme solí a ich zmesí, sa výhodne použije na inhibíciu NF-kappa B a na prípravu farmaceutického prostriedku.
Dialkylestery kyseliny fumarovej výhodne zodpovedajú vzorcu:
108/B
kde Ri a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, sú nezávisle lineárny, vetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený Ci.24 alkylový radikál alebo C5.2o arylový radikál a tieto radikály sú prípadne substituované halogénom (F, Cl, Br, I), hydroxyskupinou, Ci_4 alkoxyskupinou, nitroskupinou alebo kyanoskupinou.
Radikálmi Ri a R2 sú výhodne metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.-butyl, terc.-butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-etylhexyl, hexyl, cyklohexyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, alyl, 2-hydroxyetyl, 2- alebo 3-hydroxypropyl, 2,3dihydroxypropyl, 2-metoxyetyl, metoxymetyl alebo 2- alebo 3-metoxypropyl.
Monoalkylestery kyseliny fumarovej výhodne zodpovedajú vzorcu:
H COO
n kde Ri je definovaný vyššie, A je vodík, katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo fyziologicky kompatibilný katión prechodného kovu, výhodne vybraný z Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe2+ a Mn2+ , a n je 1 alebo 2 a zodpovedá mocenstvu A.
108/B
Tento vynález výhodne používa jeden alebo viacero derivátov kyseliny fumarovej, vybraných zo skupiny obsahujúcej dimetylester kyseliny fumarovej, dietylester kyseliny fumarovej, metyletylester kyseliny fumarovej, metylhydrogénfumarát, etylhydrogénfumarát, metylfumarát horečnatý, etylfumarát horečnatý, metylfumarát zinočnatý, etylfumarát zinočnatý, metylfumarát železnatý a etylfumarát železnatý, metylfumarát vápenatý a/alebo etylfumarát vápenatý.
Podľa tohto vynálezu sa deriváty kyseliny fumarovej výhodne použijú na prípravu farmaceutického prostriedku v takom množstve, že jedna dávkovacia jednotka tohto farmaceutického prostriedku obsahuje množstvo derivátu/derivátov kyseliny fumarovej zodpovedajúce alebo ekvivalentné 1 až 500 mg, výhodne 10 až 300 mg a najvýhodnejšie 10 až 200 mg kyseliny fumarovej.
Výhodnými formami aplikácie pre tento farmaceutický prostriedok je orálne, parenterálne, rektálne, transdermálne, nazálne, pulmonálne (inhalačné) alebo oftalmické podávanie (vo forme očných kvapiek), výhodné je orálne podávanie. Potom bude tento prostriedok prítomný vo vhodnej forme pre každý typ podávania.
Pri orálnom podávaní je tento farmaceutický prostriedok prítomný vo forme jednotlivých tabliet s jednotkovou dávkou, mikrotabliet (tablety s viacjednotkovými dávkami) alebo minitabliet, mikroguľočok alebo granúl (tieto mikrotablety, mikroguľôčky alebo granule sú prípadne zakapsulované alebo plnené do obalov), kapsúl alebo roztokov na pitie. Vo výhodnom vyhotovení tuhé dávkovacie alebo aplikované formy sa opatria enterosolventným povlakom. Takýto povlak sa môže tiež naniesť na zakapsulované alebo plnené dávkovacie formy.
V prípade parenterálneho podávania injekcií (intravenózne i.v., intramuskulárne i.m., subkutánne s.c., intraperitoneálne i.p.) je prostriedok prítomný vo vhodnej forme. Na injekcie sa môžu použiť všetky vhodné bežné kvapalné nosiče.
108/B
Tento farmaceutický prostriedok môže výhodne obsahovať buď jednotlivo alebo v zmesi: 10 až 500 mg dialkylfumarátu, hlavne dimetylfumarátu a/alebo dietylfumarátu; 10 až 500 mg alkylfumarátu vápenatého, hlavne metylfumarátu vápenatého a/alebo etylfumarátu vápenatého; 0 až 250 mg alkylfumarátu zinočnatého, hlavne metylfumarátu zinočnatého a/alebo etylfumarátu zinočnatého; 0 až 250 mg alkylhydrogénfumarátu, hlavne metylhydrogénfumarátu a/alebo etylhydrogénfumarátu; a 0 až 250 mg alkylfumarátu horečnatého, hlavne metylfumarátu horečnatého a/alebo etylfumarátu horečnatého; súhrnné vyššie uvedené množstvá zodpovedajú ekvivalentu 10 až 500 mg, výhodne 10 až 300 mg a najvýhodnejšie 100 mg kyseliny fumarovej.
Výhodné prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú len dimetylfumarát v množstve 10 až 300 mg.
V obzvlášť výhodnom vyhotovení je tento prostriedok prítomný vo forme mikrotabliet alebo mikroguľôčok. Tieto výhodne majú veľkosť alebo stredný priemer < 5 000 pm, výhodnejšie veľkosť 300 až 2 500 pm, hlavne 300 až 1 000 pm pre guľôčky a 1 000 až 2 500 pm pre mikrotablety. Pri podávaní derivátov kyseliny fumarovej vo forme mikrotabliet, Čo je výhodné vyhotovenie podľa tohto vynálezu, sa môže ďalej znížiť gastrointestinálne dráždenie a vedľajšie účinky, ktoré sa nemôžu vylúčiť pri podávaní bežných tabliet s jednotlivou jednotkovou dávkou. To je pravdepodobne spôsobené skutočnosťou, že mikrotablety, výhodne mikrotablety s enterosolventným povlakom, sa už rozptýlili v žalúdku, a preto sa dostávajú do intestinálneho traktu po častiach, kde sa aktívne zložky uvoľňujú miestne v menších dávkach, zatiaľ čo celková dávka zostáva rovnaká. Toto naopak pomáha sa vyhnúť miestnemu dráždeniu epitelových intestinálnych buniek, z čoho vyplýva zlepšená gastrointestinálna tolerancia mikrotabliet v porovnaní s bežnými tabletami.
Deriváty kyseliny fumarovej obsiahnuté v prostriedkoch podľa tohto vynálezu sa pripravia napríklad spôsobom popísaným v EP 0 312 679.
108/B
Príprava vzoriek
Orálne prostriedky podľa tohto vynálezu vo forme tabliet alebo mikrotabliet sa môžu pripraviť klasickými tabletovacími pracovnými postupmi. Okrem týchto klasických tabletovacích pracovných postupov sa môžu použiť ďalšie spôsoby prípravy tabliet, ako je priame tabletovanie a rovnako i spôsoby prípravy tuhých disperzií prostredníctvom tavenia alebo sprejového sušenia.
Tieto tablety sa môžu opatriť enterosolventným povlakom. Tento enterosolventný povlak sa môže nanášať v klasickej poťahovacej panvici alebo sprejovo. Tento povlak sa môže tiež nanášať v Boegelovom poťahovacom zariadení. Ďalej táto tableta sa môže opatriť tenkým povlakom.
Z dôvodu vysvetlenia použitia tohto vynálezu sú ďalej uvedené rôzne príklady prípravy výhodných liečiv. Tieto príklady objasňujú, ale neobmedzujú tento vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava tenkých tabliet s enterosolventným povlakom obsahujúcich 100,0 mg vápenatej soli monometylfumarátu, čo zodpovedá 78 mg kyseliny fumarovej
Za dodržania nevyhnutných bezpečnostných opatrení (ochranná maska, rukavice, ochranný odev, atď.) sa 10 kg vápenatej soli monometylfumarátu rozdrvilo, intenzívne premiešalo a homogenizovalo s použitím sita 800. Potom sa pripravila zmes vehikula s nasledujúcim zložením: 21 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500®), 2 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101®), 0,6 kg polyvinylpyrolidónu (PVP, Kollidon® 25), 4 kg Primogel®, 0,3 kg koloidnej kyseliny ortokremičitej (Aerosil®).
108/B
K úplnej práškovej zmesi sa pridala aktívna zložka, zmes sa miešala, homogenizovala s použitím sita 200 a spracovala s 2 % vodným roztokom polyvinylpyrolidónu (PVP, Kollidon® 25) bežným spôsobom do spojivových granúl, ktoré sa potom miešali s vonkajšou fázou v suchom stave. Táto fáza pozostávala z 2 kg tzv. FST komplexu obsahujúceho 80 % mastenca, 10 % kyseliny ortokremičitej a 10 % stearátu horečnatého.
Potom sa táto zmes lisovala bežným spôsobom do vypuklých tabliet s hmotnosťou 400 mg a priemerom 10,0 mm. Namiesto týchto klasických spôsobov lisovania sa môžu tiež na prípravu tabliet použiť ďalšie spôsoby, ako je priame lisovanie alebo príprava tuhých disperzií pomocou tavenia a sprejového sušenia.
Enterosolventný povlak
Roztok 2,250 kg ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCP, Pharmacoat HP® 50) sa rozpustil v zmesi rozpúšťadiel skladajúcej sa z 2,50 I demineralizovanej vody, 13 I acetónu Ph. Helv. VII a 13 I etanolu (94 hmotn. %), potom sa k tomuto roztoku pridalo 0,240 kg ricínového oleja (Ph. Eur. II). Tento roztok sa nalial alebo rozprašoval po častiach na jadrá tabliet bežným spôsobom v poťahovacej panvici alebo nanášal v zariadení s vhodnou konštrukciou s fluidnou vrstvou.
Po sušení sa naniesol tenký povlak. Tento povlak sa skladal z roztoku Eudragitu E 12,5 %, 4,8 kg, mastenca Ph. Eur. II 0,34 kg, oxidu titánového Cronus RN 56® 0,52 kg, farebného laku ZLT-2 blue (Siegle) 0,21 kg a polyetylénglykolu 6000 Ph. Helv. VII 0,12 kg v zmesi rozpúšťadiel skladajúcej sa z 8,2 kg 2-propanolu Ph. Helv. VII, 0,06 kg glyceroltriacetátu (Triacetín®) a 0,2 kg demineralizovanej vody. Po homogénnej distribúcii v poťahovacej panvici alebo vo fluidnej vrstve sa zmes sušila a leštila zvyčajným spôsobom.
108/B
Príklad 2
Príprava enterosolventných kapsúl obsahujúcich 86,5 mg vápenatej soli monoetylfumarátu a 110,0 mg dimetylfumarátu, čo zodpovedá celkovému množstvu 150 mg kyseliny fumarovej
Za dodržania nevyhnutných bezpečnostných opatrení (ochranná maska, rukavice, ochranný odev, atď.) sa 8,65 kg vápenatej soli monometylfumarátu a 11 kg dimetylfumarátu intenzívne zmiešalo so zmesou skladajúcou sa z 15 kg škrobu, 6 kg laktózy Ph. Helv. VII, 2 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel®), 1 kg polyvinylpyrolidónu (Kollidon® 25) a 4 kg Primogel® a homogenizovalo za použitia sita 800.
Spoločne s 2 % vodným roztokom polyvinylpyrolidónu (Kollidon® 25) sa celá prášková zmes spracovala bežným spôsobom do spojivových granúl a zmiešala s vonkajšou fázou v suchom stave. Táto vonkajšia fáza sa skladala z 0,35 kg koloidnej kyseliny ortokremičitej (Aerosil®), 0,5 kg stearátu horečnatého, 1,5 kg mastenca Ph. Helv. VII. Táto homogénna zmes sa potom plnila v dávkach 500,0 mg do vhodných kapsúl, ktoré sa potom potiahli známym spôsobom enterosolventným povlakom (odolným voči žalúdočnej kyseline), skladajúcim sa zo stearátu hydroxypropyletylcelulózy a ricínového oleja ako zvláčňovadla. Okrem tvrdých želatínových kapsúl sa zmes môže tiež plniť do vhodných kapsúl odolných voči žalúdočnej kyseline, ktoré sa skladajú zo zmesi acetátftalátu celulózy (CAP) a ftalátu hydroxypropyletylcelulózy (HPMCP).
Príklad 3
Príprava mikrotabliet s enterosolventným povlakom v kapsulách obsahujúcich 87,0 mg vápenatej soli monoetylfumarátu, 120 mg dimetylfumarátu, 5,0 mg horečnatej soli monoetylfumarátu a 3,0 mg zinočnatej soli monoetylfumarátu, čo zodpovedá celkovo 164 mg kyseliny fumarovej („forte,, tablety)
108/B
Za dodržania nevyhnutných bezpečnostných opatrení (ochranná maska, rukavice, ochranný odev, atď.) sa rozdrvilo 8,7 kg vápenatej soli monoetylfumarátu, 12 kg dimetylfumarátu, 0,5 kg horečnatej soli monoetylfumarátu a 0,3 kg zinočnatej soli monoetylfumarátu, zmes sa potom následne intenzívne premiešala a homogenizovala s použitím sita 800. Potom sa pripravila zmes vehikula s nasledujúcim zložením: 18 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500), 0,3 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon 120), 4 kg Primogel, 0,25 kg koloidnej kyseliny ortokremičitej (Aerosil). K úplnej práškovej zmesi sa pridala aktívna zložka zmesi, zmes sa homogenizovala s použitím sita 200 a spracovala bežným spôsobom s 2 % vodným roztokom polyvinylpyrolidónu (Kollidon K25) za vzniku spojivových granúl, ktoré sa potom miešali v suchom stave s vonkajšou fázou, ktorá sa skladala z 0,5 kg stearátu horečnatého a 1,5 kg mastenca. Potom sa táto prášková zmes lisovala bežným spôsobom do vypuklých mikrotabliet s celkovou hmotnosťou 10 mg a priemerom 2,0 mm. Namiesto týchto klasických spôsobov lisovania sa môžu tiež na prípravu tabliet použiť ďalšie spôsoby, ako je priame lisovanie alebo príprava tuhých disperzií pomocou tavenia a sprejového sušenia.
Povlak odolný voči žalúdočnej kyseline sa môže naliať alebo rozprašovať v klasickej poťahovacej panvici alebo nanášať v zariadení s fluidnou vrstvou. Z dôvodu dosiahnutia odolnosti voči žalúdočnej kyseliny sa podiely roztoku ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCP, Pharmacoat HP50, celkovo 2,250 kg) rozpustili v zmesi nasledujúcich rozpúšťadiel: 13 I acetónu, 13,5 I etanolu (94 hmotn. %, denaturovaný 2 % ketónom), 2,5 I demineralizovanej vody. Kvôli konečnej úprave roztoku sa pridalo 0,240 kg ricínového oleja ako zvláčňovadla a roztok sa po častiach nanášal bežným spôsobom na jadrá tabliet.
Tenký povlak: Po skončení sušenia sa suspenzia nasledujúceho zloženia nanášala ako tenký povlak v rovnakom zariadení: 0,340 kg mastenca, 0,4 kg oxidu titánového Cronus RN56, 0,324 kg farebného laku červený lak 86837, 4,8 kg 12,5 % Eudragitu E a 0,12 kg polyetylénglykolu 6000 pH 11 XI v zmesi rozpúšťadiel nasledujúceho zloženia: 8,17 kg 2-propanolu, 0,2 kg demineralizovanej vody a 0,6 kg glyceroltriacetátu (Triacetín).
108/B
Mikrotablety odolné voči žalúdočnej kyseline sa potom plnili do tvrdých želatínových kapsúl s hmotnosťou obsahu 500,0 mg a uzatvorili.
Príklad 4
Príprava mikrotabliet s enterosolventným povlakom v kapsulách obsahujúcich 120,0 mg dimetylfumarátu, čo zodpovedá 96 mg kyseliny fumarovej
Za dodržania nevyhnutných bezpečnostných opatrení (ochranná maska, rukavice, ochranný odev, atď.) sa 12 kg dimetylfumarátu rozdrvilo a homogenizovalo s použitím sita 800. Potom sa pripravila zmes vehikula s nasledujúcim zložením: 17,5 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500®), 0,30 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101®), 0,75 kg PVP (Kollidon® 120), 4 kg Primogel®, 0,25 kg koloidnej kyseliny ortokremičitej (Aerosil®). K úplnej práškovej zmesi sa pridala aktívna zložka, zmes sa miešala, homogenizovala s použitím sita 200 a spracovala bežným spôsobom s 2 % vodným roztokom polyvinylpyrolidónu (Kollidon® 25) za vzniku spojivových granúl, ktoré sa potom miešali s vonkajšou fázou v suchom stave. Vonkajšia fáza sa skladala z 0,5 kg stearátu horečnatého a 1,5 kg mastenca.
Potom sa táto prášková zmes lisovala bežným spôsobom do vypuklých mikrotabliet s celkovou hmotnosťou 10 mg a priemerom 2,0 mm.
Kvôli dosiahnutiu odolnosti voči žalúdočnej kyseline sa roztok ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCP, Pharmacoat HP® 50, celkovo 2,250 kg) rozpustil v zmesi nasledujúcich rozpúšťadiel: 13 I acetónu, 13,5 I etanolu (94 hmotn. %, denaturovaný 2 % ketónom), 1,5 I demineralizovanej vody. Kvôli konečnej úprave roztoku sa pridalo 0,24 kg ricínového oleja ako zvláčňovadla a roztok sa po častiach nanášal bežným spôsobom na jadrá tabliet.
108/B
Po sušení sa v rovnakom zariadení naniesol tenký povlak suspenzie nasledujúceho zloženia: 0,34 kg mastenca, 0,4 kg oxidu titaničitého Cronus RN 56®, 0,324 kg farebného laku L-red 86837, 4,8 kg Eudragit® E 12,5 % a 0,12 kg polyetylénglykolu 6000 pH 11 XI v zmesi rozpúšťadiel nasledujúceho zloženia: 8,17 kg 2-propanolu, 0,2 kg demineralizovanej vody a 0,06 kg glyceroltriacetátu (Triacetin®).
Mikrotablety s enterosolventným povlakom sa potom plnili do tvrdých želatínových kapsúl s hmotnosťou obsahu 400,0 mg a uzatvorili.
Príklad 5
Príprava mikrotabliet s enterosolventným povlakom v kapsulách obsahujúcich 120,0 mg dimetylfumarátu, čo zodpovedá 96 mg kyseliny fumarovej kg dimetylfumarátu sa rozdrvilo a homogenizovalo, ako je popísané vyššie. Potom sa pripravila zmes vehikula nasledujúceho zloženia: 23,2 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 200®), 3 kg nátriumkroskarmelózy (AC-SiSOL-SD-711), 2,5 kg mastenca, 0,1 kg bezvodej kyseliny ortokremičitej (Aerosil® 200) a 1 kg stearátu horečnatého. Potom sa táto prášková zmes lisovala bežným spôsobom do vypuklých tabliet majúcich celkovú hmotnosť 100 mg a priemer 2,0 mm.
Následne sa pripravil roztok 0,94 kg Eudragit® L v 2-propanole, pričom tento roztok ďalej obsahoval 0,07 kg dibutylftalátu. Tento roztok sa sprejovo nanášal na jadrá tabliet. Následne sa pripravila disperzia 17,32 kg Eudragit® L ' D-55 a zmes 2,8 kg mikročasticového mastenca, 2,0 kg Makrogol 6000 a 0,07 kg dimetikónu vo vode. Táto zmes sa nanášala na jadrá tabliet.
Mikrotablety s enterosolventným povlakom sa potom plnili do tvrdých želatínových kapsúl s hmotnosťou obsahu 650 mg a uzatvorili.
108/B
Príklad 6
Translokácia NF-kappa B do bunkového jadra
NF-kappa B (p65) sa vložil do vektoru pEGFP-C1, ktorý obsahoval EGFP (zelený fluoreskujúci proteín) spojený s promótorom cytomegalovírusu (Clontech). To vedie kexpresii fluoreskujúceho NF-kappa B. HUVEC bunky sa preniesli na kultivačné dosky (Costar) s 12 jamkami potiahnutými želatínou medzi 3. až 5. pasážou a kultivovali sa do súvislého nárastu z 80 alebo 90 %. Potom sa tieto bunky vystavili transfekcii s použitím precipitačnej metódy s fosforečnanom vápenatým. Konkrétne sa tieto bunky kondicionovali v Dulbekovom modifikovanom Eaglesovom médiu (DMEM), po 24 hodinách sa pridal precipitát do každej jamky s obsahom 1 pg DNA a bunky sa inkubovali ďalšie 4 hodiny. Po premytí HBSS (Hanksovým vyváženým soľným roztokom) sa k bunkám pridalo kultivačné médium a bunky sa kultivovali ďalších 18 hodín pred ich stimuláciou.
Kvôli experimentom sa bunky kondicionovali so 40 μΜ/Ι dimetylfumarátom, súčasne sa ako kontroly inkubovali preparáty bez DNA. 2 hodiny po zahájení kondicionovania sa bunky stimulovali 10 ng/ml TNF-alfa po dobu uvedenú v tabuľke 1.
Potom sa bunky lyžovali, supernatant sa odstránil a bunkové jadrá sa zhromažďovali v Dounceovom pufre s inhibítorom proteinázy (10 mM Tris-HCI, pH 7,6, 0,5 mM MgCI2, 10 pg/ml leupeptín, 10 pg/ml aprotinín, 1 mM fenylmetylsulfonylfluorid, 1,8 mg/ml jódacetamid). Po 10 minútach odstredenia pri 1200 G a teplote 4 °C sa bunkové jadrá analyzovali na cytometri FACscanflow (Becton Dickinson).
108/B
Tabuľka 1 Počet pozitívnych jadier NF-kappa B (p65) (percento všetkých buniek vystavených transfekcii s NF-kappa B)
| Doba stimulácie | Kontrola | DMF (40 μΜ/I, n = 3) |
| 0 min. | 30 ±3 | 29 ±5 |
| 10 min. | 61 ±5 | 20 ±4 |
| 30 min. | 50 ±6 | 25 ±6 |
| 60 min. | 55 ± 10 | 24 ±9 |
Výsledky uvedené v tabuľke 1 ukazujú, že dimetylfumarát pri koncentrácii 40 μΜ/I inhiboval TNF-vyvolanú translokáciu NF-kappa B do bunkového jadra.
Príklad 7
Inhibícia transkripcie stimulovanej NF-kappa B
Trojnásobné opakovanie AP-1 konvenčného miesta (väzbového miesta) (48 bp, 3 x TGTGA-TGACTCAGGTT) a trojnásobné opakovanie NF-kappa B konvenčného miesta (60 bp, 3 x AATCGTGGAATTTCCTCTGA), ohraničené Spel väzbovými miestami (neznázornené) sa vložili do Spel miesta pTK-UBTluc vektoru (de Martin, Gene, 124, 137 - 138, 1993). Konštrukt 1,3 kb promótora E-selektínu v rozsahu od bp - 1285 do bp + 482 sa vložil do Ndel miesta pMAN Neo-luc vektoru (Clontech).
HUVEC bunky sa podrobili transfekcii s konštruktmi získanými spôsobom popísaným v príklade 6. Pre túto transfekciu sa pridalo do každej jamky 2,5 μ9 príslušného promótorového konštruktu. Z dôvodu overenia účinnosti transfekcie sa vykonávali súčasne transfekcie s 500 ng pSV-beta kontrolného vektoru galaktozidázy (Promega Corp., Madison, Wl, USA) ako kontrola ku každému
108/B experimentu. Dva dni po transfekcii sa bunky stimulovali po dobu 2 hodiny s 10 ng/ml TNF-alfa s a bez prídavku 6 pg/ml dimetylfumarátu (DMF). Bunky sa zozbierali trypsináciou, peletizovali, premyli a resuspendovali v 200 μΙ pufra („reportér lysis buffer,,) (Promega) po dobu 15 minút, ako uvádza výrobca.
Luciferázová aktivita sa merala pomocou luminometra Berthold AutoLumat LB9507 s použitím testovacieho systému pre luciferázu (Promega). Beta-galaktozidázová aktivita sa stanovila s použitím enzymatického testovacieho systému pre beta-galaktozidázu Promega. Luciferázové aktivity získané s príslušnými promótorovými konštruktmi sa normalizovali na betagalaktozidázovú aktivitu. Variantná šírka beta-galaktozidázovej aktivity u jednotlivých pokusov bola nižšia ako 10 %. Tabuľka 2 ukazuje jednotlivé výsledky ako x-násobky oproti základnej línii.
Tabuľka 2 Zvýšenie transkripcie; Relatívne zvýšenie luciferázovej aktivity (merané ako x-násobok zvýšenia oproti základnej línii) po stimulácii TNF (10 ng/ml) s alebo bez 40 μΜ/I dimetylfumarátu (DMF), n = 6
| Podmienky | NF-kappa B | AP-1 |
| TNF | 2±3 | 2,2 ±0,5 |
| TNF + DMF | 2± 1 | 2 ±0,1 |
Výsledky v tabuľke 2 ukazujú, že dimetylfumarát inhiboval TNF indukovanú transkripciu NF-kappa B dependentného génu, ale nie transkripciu AP-1 dependentného génu. Preto inhibícia dimetylfumarátom je špecifická pre NF-kappa B.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie jedného alebo viacerých derivátov kyseliny fumarovej na prípravu farmaceutického prostriedku na liečbu ochorení, ktoré sa môžu ovplyvniť NF-kappa B.
- 2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že derivát kyseliny fumarovej je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z dialkylesterov kyseliny fumarovej a monoalkylesterov kyseliny fumarovej, ktoré môžu byť prípadne substituované, vo forme voľnej kyseliny alebo jej solí a jej zmesí.
- 3. Použitie podľa nároku 2, kde dialkylester kyseliny fumarovej zodpovedá vzorcu:kde Ri a R2) ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, sú nezávisle lineárny, vetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený C1.24 alkylový radikál alebo C5-20 arylový radikál a tieto radikály sú prípadne substituované halogénom (F, Cl, Br, I), hydroxyskupinou, Cm alkoxyskupinou, nitroskupinou alebo kyanoskupinou.
- 4. Použitie podľa niektorého z nárokov 2 a 3, vyznačujúce sa tým, že radikálmi R; a R2 sú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.-butyl, terc.butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-etylhexyl, hexyl, cyklohexyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, alyl, 2-hydroxyetyl, 2- alebo 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2metoxyetyl, metoxymetyl alebo 2- alebo 3-metoxypropyl.32 108/B
- 5. Použitie podľa nároku 2, kde monoalkylester kyseliny fumarovej zodpovedá vzorcu:n kde:Ri je definovaný rovnako ako v nárokoch 3 alebo 4,A je vodík, katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo fyziologicky kompatibilný katión prechodného kovu, výhodne vybraný z Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe2+ a Mn2+, a n je 1 alebo 2 a zodpovedá mocenstvu A.
- 6. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že derivátom kyseliny fumarovej je jedna alebo viacero zlúčenín vybraných zo skupiny obsahujúcej dimetylester kyseliny fumarovej, dietylester kyseliny fumarovej, metyletylester kyseliny fumarovej, metylhydrogénfumarát, etylhydrogénfumarát, metylfumarát vápenatý, etylfumarát vápenatý, metylfumarát horečnatý, etylfumarát horečnatý, metylfumarát zinočnatý, etylfumarát zinočnatý, metylfumarát železnatý a etylfumarát železnatý a ich zmesi.
- 7. Použitie podľa nároku 6, vyznačujúce sa tým, že derivátom kyseliny fumarovej je dimetylester kyseliny fumarovej (dimetylfumarát).32 108/B
- 8. Použitie jedného alebo viacerých derivátov kyseliny fumarovej na prípravu farmaceutického prostriedku na liečbu chorôb, ktoré sa môžu ovplyvniť NF-kappa B, vybraných zo skupiny zahrňujúcej:progresívnu generalizovanú sklerodermiu, osteochondritídu syfilitika (Wegenerova choroba), cutis marmorata (livedo reticularis), Behcetovu chorobu, panarteritídu, vredovitú kolitídu, vaskulitídu, osteoartritídu, dnu, artériosklerózu, Reiterovu chorobu, pľúcnu granulomatózu, druhy encefalitídy, endotoxický šok (septicko - toxický šok), sepsiu, pneumóniu, encefalomyelitídu, anorexiu neurosis, hepatitídu (akútnu hepatitídu, chronickú hepatitídu, toxickú hepatitídu, alkoholom vyvolanú hepatitídu, epidemickú hepatitídu, žltačku, zlyhanie činnosti pečene a cytomegalovírusovú hepatitídu), Rennertovu Tlymfomatózu, mezangiálnu nefritídu, postangioplastickú restenózu, reperfúzny syndróm, cytomegalovírusovú retinopatiu, adenovírusové ochorenia ako sú adenovírusové prechladnutia, adenovírusové faryngokonjuktiválna horúčka a adenovírusová oftalmia, AIDS, Guillain-Barrého syndróm, postherpetickú a postzosterovú neuralgiu, zápalovú demyelinizačnú polyneuropatiu, mononeuropatiu multiplex, mukoviscidózu, Bechterewovu chorobu, Barettov ezofagus, EBV infekcie (Epstein - Barrov vírus), zmeny srdca, intersticiálnu cystitídu, diabetes mellitus typu II, rádiosenzibilizáciu ľudských nádorov, multirezistenciu zhubných buniek k chemoterapeutickým činidlám (rezistencia pri chemoterapii voči viacerým liečivám), kožný granulóm a karcinómy, ako je karcinóm prsníka, karcinóm hrubého čreva, melanóm, karcinóm primárnych pečeňových buniek, adenokarcinóm, Kaposiho sarkóm, karcinóm prostaty, leukémiu ako je akútna myeloidná leukémia, zmnožený myelóm (plazmocytóm), Burkittov lymfóm a Castlemanov nádor.
- 9. Použitie podľa nároku 8, vyznačujúce sa tým, že derivát kyseliny fumarovej je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z dialkylesterov kyseliny fumarovej a monoalkylesterov kyseliny fumarovej vo forme voľnej kyseliny alebo soli alebo jej zmesí.32 108/B
- 10. Použitie podľa nároku 9, kde dialkylester kyseliny fumarovej zodpovedá vzorcu:kde Ri a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, sú nezávisle lineárny, vetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený alkylový radikál alebo C5.2o arylový radikál a tieto radikály sú prípadne substituované halogénom (F, Cl, Br, I), hydroxyskupinou, C1.4 alkoxyskupinou, nitroskupinou alebo kyanoskupinou.
- 11. Použitie podľa niektorého z nárokov 9 a 10, vyznačujúce sa tým, že radikálmi Ri a R2 sú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.-butyl, terc.butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-etylhexyl, hexyl, cyklohexyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, alyl, 2-hydroxyetyl, 2- alebo 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2metoxyetyl, metoxymetyl alebo 2- alebo 3-metoxypropyl.
- 12. Použitie podľa nároku 9, kde monoalkylester kyseliny fumarovej zodpovedá vzorcu:32 108/B kde:Ri je definovaný rovnako ako v nárokoch 3 alebo 4,A je vodík, katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo fyziologicky kompatibilný katión prechodného kovu, výhodne vybraný z Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe2+ a Mn2+, a n je 1 alebo 2 a zodpovedá mocenstvu A.
- 13. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 12, vyznačujúce sa tým, že jedna dávkovacia jednotka farmaceutického prostriedku obsahuje množstvo derivátu/derivátov kyseliny fumarovej zodpovedajúce 1 až 500 mg, výhodne 10 až 300 mg a najvýhodnejšie 10 až 200 mg kyseliny fumarovej.
- 14. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 8 až 13 na prípravu farmaceutického prostriedku na orálne, parenterálne, rektálne, transdermálne, dermálne, nazálne, pulmonálne (inhalačné) alebo oftalmické podávanie, výhodne na orálne podávanie.
- 15. Použitie podľa nároku 14, kde farmaceutický prostriedok na orálne podávanie je prítomný vo forme tabliet s jednotkovou dávkou, mikrotabliet, mikroguľočok alebo granulátu (tieto mikrotablety, mikroguľôčky alebo granuláty sú prípadne zakapsulované alebo plnené do obalov), kapsúl alebo roztokov na pitie.
- 16. Použitie podľa nároku 15, vyznačujúce sa tým, že tuhé dávkovacie formy sa opatria enterosolventným povlakom.
- 17. Použitie podľa nároku 8, vyznačujúce sa tým, že dávkovacie jednotky farmaceutického prostriedku výhodne obsahujú buď jednotlivo alebo v prímesi:32 108/B10 až 500 mg dialkylfumarátu, hlavne dimetylfumarátu a/alebo dietylfumarátu;10 až 500 mg alkylfumarátu vápenatého, hlavne metylfumarátu vápenatého a/alebo etylfumarátu vápenatého;0 až 250 mg alkylfumarátu zinočnatého, hlavne metylfumarátu zinočnatého a/alebo etylfumarátu zinočnatého;0 až 250 mg alkylhydrogénfumarátu, hlavne metylhydrogénfumarátu a/alebo etylhydrogénfumarátu; a0 až 250 mg alkylfumarátu horečnatého, hlavne metylfumarátu horečnatého a/alebo etylfumarátu horečnatého, súhrnné vyššie uvedené množstvá zodpovedajú ekvivalentu 10 až 500 mg, výhodne 10 až 300 mg a najvýhodnejšie 100 mg kyseliny fumarovej.
- 18. Použitie podľa niektorého z nárokov 15 alebo 16, vyznačujúce sa tým, že prostriedok je prítomný vo forme mikrotabliet alebo mikroguľôčok majúcich veľkosť < 5 000 gm, výhodne veľkosť 300 až 1 000 gm pre guľôčky a 1 000 až 2 500 gm pre mikrotablety.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10101307A DE10101307A1 (de) | 2001-01-12 | 2001-01-12 | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
| PCT/EP2002/000108 WO2002055067A2 (de) | 2001-01-12 | 2002-01-08 | Fumarsäurederivate als nf-kappab-inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK8252003A3 true SK8252003A3 (en) | 2003-12-02 |
Family
ID=7670424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK825-2003A SK8252003A3 (en) | 2001-01-12 | 2002-01-08 | Fumaric acid derivatives as NF-kappa B inhibitors |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040054001A1 (sk) |
| EP (1) | EP1408947A2 (sk) |
| JP (2) | JP2004528281A (sk) |
| CN (1) | CN1520291A (sk) |
| AU (1) | AU2002244638B2 (sk) |
| BG (1) | BG107829A (sk) |
| BR (1) | BR0206381A (sk) |
| CA (1) | CA2428075A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20031918A3 (sk) |
| DE (1) | DE10101307A1 (sk) |
| EE (1) | EE200300281A (sk) |
| HU (1) | HUP0302650A3 (sk) |
| IL (1) | IL156849A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03006248A (sk) |
| NO (1) | NO20031450L (sk) |
| NZ (1) | NZ525148A (sk) |
| PL (1) | PL363603A1 (sk) |
| RU (1) | RU2282440C2 (sk) |
| SK (1) | SK8252003A3 (sk) |
| WO (2) | WO2002055066A1 (sk) |
| YU (1) | YU55903A (sk) |
| ZA (1) | ZA200305343B (sk) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19853487A1 (de) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| DE10217314A1 (de) | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
| DE10360869A1 (de) * | 2003-09-09 | 2005-04-07 | Fumapharm Ag | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma |
| CA2526586C (en) * | 2003-09-09 | 2010-03-16 | Fumapharm Ag | The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma |
| DE10342423A1 (de) * | 2003-09-13 | 2005-04-14 | Heidland, August, Prof. Dr.med. Dr.h.c. | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden |
| ES2582942T3 (es) | 2004-10-08 | 2016-09-16 | Forward Pharma A/S | Composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un éster de ácido fumárico |
| US20070142905A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical devices to treat or inhibit restenosis |
| RU2313337C1 (ru) * | 2006-05-18 | 2007-12-27 | Государственное учреждение Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук | Лекарственное средство для лечения хронического гепатита в |
| JP5213137B2 (ja) * | 2006-12-06 | 2013-06-19 | コーネル リサーチ ファウンデーション， インコーポレイテッド | 中程度の持続時間の神経筋遮断剤およびそのアンタゴニスト |
| PL2137537T3 (pl) | 2007-02-08 | 2013-10-31 | Biogen Ma Inc | Kompozycje i zastosowania do leczenia stwardnienia rozsianego |
| US20100130607A1 (en) * | 2007-02-08 | 2010-05-27 | Ralf Gold | Neuroprotection in demyelinating diseases |
| KR20090028047A (ko) * | 2007-09-13 | 2009-03-18 | 경북대학교 산학협력단 | 디메틸푸마레이트의 신규 용도 |
| DE102008030023A1 (de) * | 2008-06-16 | 2009-12-17 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum | Arzneimittel zur Behandlung einer durch Parasiten verursachten Krankheit |
| PL2334378T3 (pl) | 2008-08-19 | 2014-09-30 | Xenoport Inc | Proleki wodorofumaranu metylu, ich kompozycje farmaceutyczne i sposoby zastosowania |
| ES2411972T5 (es) | 2009-01-09 | 2021-10-27 | Fwp Ip Aps | Formulación farmacéutica que comprende uno o más ésteres de ácido fumárico en una matriz de erosión |
| WO2010107488A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Cornell University | Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use |
| JP2012525385A (ja) * | 2009-04-29 | 2012-10-22 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 神経変性および神経炎症の治療 |
| WO2011022491A1 (en) | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Cornell University | Cysteine for physiological injection |
| RS56972B1 (sr) | 2011-06-08 | 2018-05-31 | Biogen Ma Inc | Postupak za pripremu visoko-čistog i kristalnog dimetil fumarata |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| JP5918395B2 (ja) | 2012-02-07 | 2016-05-18 | ゼノポート，インコーポレイティド | モルホリノアルキルフマレート化合物、医薬組成物及び使用方法 |
| US9597292B2 (en) | 2012-08-22 | 2017-03-21 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
| JP2015527372A (ja) * | 2012-08-22 | 2015-09-17 | ゼノポート，インコーポレイティド | 副作用を低減させるモノメチルフマレートおよびそのプロドラッグの投与方法 |
| US20140171504A1 (en) | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Georgia Regents Research Institute, Inc. | Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters |
| TW201436790A (zh) | 2012-12-21 | 2014-10-01 | Biogen Idec Inc | 經氘取代之反丁烯二酸酯衍生物類 |
| KR101379427B1 (ko) * | 2013-02-13 | 2014-03-28 | 경북대학교병원 | 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 포함하는 신섬유증의 예방 또는 치료용 조성물 |
| SG10201707543PA (en) | 2013-03-14 | 2017-11-29 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Prodrugs of fumarates and their use in treating various deseases |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| WO2014160633A1 (en) | 2013-03-24 | 2014-10-02 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| WO2014205392A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| US9416096B2 (en) | 2013-09-06 | 2016-08-16 | Xenoport, Inc. | Crystalline forms of (N,N-Diethylcarbamoyl)methyl methyl (2E)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use |
| CN104434904B (zh) * | 2013-09-22 | 2018-09-04 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种复方微丸胶囊的制备方法及其制备的复方微丸胶囊 |
| CA3135273A1 (en) * | 2013-12-12 | 2015-06-18 | Almirall, S.A. | Pharmaceutical compositions comprising dimethyl fumarate |
| EP3079663A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Biogen MA Inc. | Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate |
| TWI572358B (zh) | 2013-12-20 | 2017-03-01 | 財團法人生物技術開發中心 | α－烯醇化酶特異性抗體及其使用在免疫疾病之方法 |
| ES2753361T3 (es) | 2014-02-24 | 2020-04-08 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Sulfonamida y profármacos de fumaratos de sulfinamida y su uso en el tratamiento de diversas enfermedades |
| US9326947B1 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
| WO2015128492A1 (en) * | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Maghazachi Azzam A | Monomethyl- and dimethylfumarate for nk cell activation |
| EP3501510B1 (en) | 2014-02-28 | 2020-07-01 | Banner Life Sciences LLC | Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters |
| US9636318B2 (en) | 2015-08-31 | 2017-05-02 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms |
| US10098863B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-10-16 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate esters |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| CN104027311A (zh) * | 2014-05-09 | 2014-09-10 | 万特制药(海南)有限公司 | 一种含有富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸 |
| WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| WO2016074684A1 (en) * | 2014-11-11 | 2016-05-19 | Syddansk Universitet | Fumaric acid derivatives for medical use |
| MA40982A (fr) * | 2014-11-19 | 2017-09-26 | Biogen Ma Inc | Formulation de bille pharmaceutique comprenant du fumarate de diméthyle |
| CN104523602B (zh) * | 2014-12-12 | 2018-06-05 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种富马酸二甲酯肠溶微片及其制备方法 |
| CN105797154B (zh) * | 2014-12-31 | 2020-03-10 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 软骨干细胞的分离及其应用 |
| US20180064653A1 (en) * | 2015-03-17 | 2018-03-08 | Hetero Labs Limited | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| EP3310341A1 (en) | 2015-06-17 | 2018-04-25 | Biogen MA Inc. | Dimethyl fumarate particles and pharmaceutical compositions thereof |
| US10213411B2 (en) | 2015-08-27 | 2019-02-26 | Vijaykumar Rajasekhar | Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases |
| WO2017060400A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions |
| DE102015117882A1 (de) | 2015-10-21 | 2017-04-27 | Mehrdad Ghashghaeinia | Pharmazeutische Zusammensetzung |
| US10463642B2 (en) | 2016-02-01 | 2019-11-05 | Vijaykumar Rajasekhar | Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate |
| AU2017216861A1 (en) * | 2016-02-12 | 2018-10-04 | Universität Zürich | Dimethyl fumarate (DMF) for prevention or treatment of gout, acne, diabetes, vitiligo and/or pyoderma gangrenosum |
| CN106265621B (zh) * | 2016-09-19 | 2019-05-17 | 苏州大学 | 富马酸二甲酯在制备预防和治疗移植物抗宿主病及移植物抗白血病药物中的应用 |
| JP6866603B2 (ja) * | 2016-10-12 | 2021-04-28 | 三菱ケミカル株式会社 | 樹脂組成物、防汚塗料組成物および樹脂組成物の製造方法 |
| CN107088190A (zh) * | 2016-11-23 | 2017-08-25 | 中南大学湘雅医院 | 富马酸酯在制备治疗肝病药物中的应用 |
| CN110590919B (zh) * | 2017-05-24 | 2022-05-24 | 中国海洋大学 | 含鸟氨酸的短肽及其应用 |
| EP3641736A1 (en) | 2017-06-23 | 2020-04-29 | Almirall, S.A. | Pharmaceutical compositions comprising dimethyl fumarate |
| WO2020094767A1 (en) | 2018-11-08 | 2020-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of nrf2 activators for the treatment of staphylococcus aureus infections |
| CN114286811B (zh) | 2019-04-17 | 2024-03-08 | 伊克斯切尔制药有限责任公司 | 富马酸单甲酯的前药 |
| WO2021142062A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-07-15 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability |
| US20240010606A1 (en) * | 2020-08-21 | 2024-01-11 | Sitryx Therapeutics Limited | Fumarate derivatives and their medical use |
| EP4580612A1 (en) | 2022-09-02 | 2025-07-09 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Use of nrf2 activators for the treatment of cerebral small vessel disease |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2993837A (en) * | 1959-07-13 | 1961-07-25 | Frosst & Co Charles E | Enteric coated tablets |
| FR6808M (sk) * | 1967-09-22 | 1969-03-24 | ||
| US3832287A (en) * | 1972-03-02 | 1974-08-27 | Lilly Co Eli | Dipeptide antibiotic and method for the production thereof |
| DE3127432A1 (de) * | 1981-07-11 | 1983-02-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester |
| US5149695A (en) * | 1985-01-15 | 1992-09-22 | Speiser Peter P | Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| CH664150A5 (de) * | 1985-01-15 | 1988-02-15 | Peter Paul Prof Dr Speiser | Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen. |
| JPS61194020A (ja) * | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 網膜症治療剤 |
| US5242905A (en) * | 1987-09-04 | 1993-09-07 | Dexter Chemical Corporation | Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis |
| US5214196A (en) * | 1987-09-04 | 1993-05-25 | Dexter Chemical Corporation | Diethyl ester of di-glycyl fumaramide |
| US5424332A (en) * | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
| US4959389A (en) * | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
| AU1271592A (en) * | 1991-01-18 | 1992-08-27 | Dexter Chemical Corporation | Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis |
| IT1251166B (it) * | 1991-08-09 | 1995-05-04 | Chiesi Farma Spa | Derivati di geneserina,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US5763408A (en) * | 1992-06-03 | 1998-06-09 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Amino acid derivatives and application thereof |
| WO1994028883A1 (en) * | 1993-06-08 | 1994-12-22 | Brown Raymond K | Therapeutic compositions and methods of use |
| US5407772A (en) * | 1993-11-30 | 1995-04-18 | Xerox Corporation | Unsaturated polyesters |
| IL110380A0 (en) * | 1994-07-20 | 1994-10-21 | Agis Ind 1983 Ltd | Antiviral topical pharmaceutical compositions |
| US5589504A (en) * | 1994-07-26 | 1996-12-31 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment of newborn jaundice |
| EP1886677A1 (en) * | 1996-07-26 | 2008-02-13 | Susan P. Perrine | Use of an inducing agent for the treatment of blood, viral and cellular disorders |
| CN1247533A (zh) * | 1996-12-18 | 2000-03-15 | Basf公司 | 杂环羧酸衍生物,它们的制备方法和它们作为内皮素(endothelin)受体拮抗剂的用途 |
| WO1998027970A2 (en) * | 1996-12-24 | 1998-07-02 | National Research Council Of Canada | Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals |
| US5972363A (en) * | 1997-04-11 | 1999-10-26 | Rohm And Haas Company | Use of an encapsulated bioactive composition |
| DE19721099C2 (de) * | 1997-05-20 | 1999-12-02 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten |
| DE19735410A1 (de) * | 1997-08-14 | 1999-02-18 | Basf Ag | 2-{3-[4-(2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]propylmercapto}pyrimidin-4-ol-fumarat |
| DE19814358C2 (de) * | 1998-03-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn |
| DE19839566C2 (de) * | 1998-08-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin |
| DE19848260C2 (de) * | 1998-10-20 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäure-Mikrotabletten |
| DE19853487A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| DE10000577A1 (de) * | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
| RU2160589C1 (ru) * | 2000-05-18 | 2000-12-20 | Алекс Кашлинский | Средство для снижения алкогольного опьянения, предупреждения и снятия алкогольной интоксикации и похмельного синдрома и способ снижения алкогольного опьянения, предупреждения и снятия алкогольной интоксикации и похмельного синдрома с использованием этого средства |
-
2001
- 2001-01-12 DE DE10101307A patent/DE10101307A1/de not_active Withdrawn
- 2001-04-19 WO PCT/EP2001/004454 patent/WO2002055066A1/de not_active Ceased
-
2002
- 2002-01-08 WO PCT/EP2002/000108 patent/WO2002055067A2/de not_active Ceased
- 2002-01-08 CZ CZ20031918A patent/CZ20031918A3/cs unknown
- 2002-01-08 US US10/250,983 patent/US20040054001A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-08 EE EEP200300281A patent/EE200300281A/xx unknown
- 2002-01-08 CN CNA02803628XA patent/CN1520291A/zh active Pending
- 2002-01-08 PL PL02363603A patent/PL363603A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-01-08 EP EP02712806A patent/EP1408947A2/de not_active Withdrawn
- 2002-01-08 YU YU55903A patent/YU55903A/sh unknown
- 2002-01-08 MX MXPA03006248A patent/MXPA03006248A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-08 HU HU0302650A patent/HUP0302650A3/hu unknown
- 2002-01-08 SK SK825-2003A patent/SK8252003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-01-08 BR BR0206381-6A patent/BR0206381A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 IL IL15684902A patent/IL156849A0/xx unknown
- 2002-01-08 JP JP2002555801A patent/JP2004528281A/ja not_active Withdrawn
- 2002-01-08 AU AU2002244638A patent/AU2002244638B2/en not_active Ceased
- 2002-01-08 CA CA002428075A patent/CA2428075A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-08 RU RU2003124751/15A patent/RU2282440C2/ru active
- 2002-01-08 NZ NZ525148A patent/NZ525148A/en unknown
-
2003
- 2003-03-28 NO NO20031450A patent/NO20031450L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-20 BG BG107829A patent/BG107829A/bg unknown
- 2003-07-10 ZA ZA200305343A patent/ZA200305343B/en unknown
-
2007
- 2007-08-02 US US11/833,150 patent/US20080233185A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-11-13 JP JP2008290821A patent/JP2009073854A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2002244638B2 (en) | 2005-05-05 |
| CZ20031918A3 (en) | 2004-04-14 |
| NO20031450L (no) | 2003-09-12 |
| JP2009073854A (ja) | 2009-04-09 |
| CA2428075A1 (en) | 2002-07-18 |
| ZA200305343B (en) | 2004-08-17 |
| US20080233185A1 (en) | 2008-09-25 |
| BG107829A (bg) | 2004-12-30 |
| WO2002055066A1 (de) | 2002-07-18 |
| EP1408947A2 (de) | 2004-04-21 |
| RU2003124751A (ru) | 2005-01-10 |
| BR0206381A (pt) | 2004-08-03 |
| EE200300281A (et) | 2003-10-15 |
| MXPA03006248A (es) | 2004-04-02 |
| HUP0302650A2 (hu) | 2003-11-28 |
| RU2282440C2 (ru) | 2006-08-27 |
| HUP0302650A3 (en) | 2009-08-28 |
| NZ525148A (en) | 2006-06-30 |
| DE10101307A1 (de) | 2002-08-01 |
| PL363603A1 (en) | 2004-11-29 |
| JP2004528281A (ja) | 2004-09-16 |
| IL156849A0 (en) | 2004-02-08 |
| WO2002055067A2 (de) | 2002-07-18 |
| CN1520291A (zh) | 2004-08-11 |
| YU55903A (sh) | 2006-08-17 |
| US20040054001A1 (en) | 2004-03-18 |
| NO20031450D0 (no) | 2003-03-28 |
| WO2002055067A3 (de) | 2004-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK8252003A3 (en) | Fumaric acid derivatives as NF-kappa B inhibitors | |
| RS55903B1 (sr) | Obujmica za crevo | |
| CA2390886C (en) | Use of fumaric acid derivatives for treating mitochondrial diseases | |
| CA2322188C (en) | The use of fumaric acid derivatives in transplant medicine | |
| JP4644829B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としての新規な化合物 | |
| MXPA06002657A (es) | Uso de derivados de acido fumarico para el tratamiento de insuficiencia cardiaca y asma. | |
| JP5784877B2 (ja) | 喘息治療のためのフマル酸誘導体含有薬剤 | |
| US20090011986A1 (en) | Thiosuccinic Acid Derivatives and the Use Thereof | |
| BG66256B1 (bg) | Амиди на фумаровата киселина | |
| US20250084035A1 (en) | Polymorphic form of meisoindigo and modified formulation of meisoindigo | |
| DE10109856A1 (de) | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen | |
| HK1069309A (en) | Fumaric acid derivatives as nf-kappab inhibitors | |
| HK1094650B (en) | The use of fumaric acid derivatives in the manufacture of a medicament for treating asthma and chronic obstructive pulmonary diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |