[go: up one dir, main page]

BG107829A - Производни на фумаровата киселина като nf - капа в инхибитор - Google Patents

Производни на фумаровата киселина като nf - капа в инхибитор Download PDF

Info

Publication number
BG107829A
BG107829A BG107829A BG10782903A BG107829A BG 107829 A BG107829 A BG 107829A BG 107829 A BG107829 A BG 107829A BG 10782903 A BG10782903 A BG 10782903A BG 107829 A BG107829 A BG 107829A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
fumarate
fumaric acid
use according
methyl
ethyl
Prior art date
Application number
BG107829A
Other languages
English (en)
Inventor
Rajendra Joshi
Hans-Peter Strebel
Peter Petzelbauer
Original Assignee
Fumapharm Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fumapharm Ag filed Critical Fumapharm Ag
Publication of BG107829A publication Critical patent/BG107829A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до използването на едно или повече производни на фумаровата киселина като NF-капаВ инхибитор и до прилагането на производните на фумаровата киселина за приготвяне на фармацевтичен състав за лечение на заболявания, които могат да бъдат повлияни от NF-капаВ. а

Description

Настоящето изобретение се отнася за използването на едно или повече производни на фумаровата киселина като NF-капаВ инхибитор. В същото време, настоящето изобретение се отнася за използването на производните на фумаровата киселина за приготвяне на фармацевтичен състав за лечение на заболявания, които могат да бъдат повлияни от NF-капаВ.
Известно е, че фармацевтични препарати, такива като фумаровата киселина, които при биологично разграждане след приложение навлизат в цикъла на лимонената киселина, или са производна част, водеща до нарастване терапевтичното значение, тъй като те могат да облекчат или да лекуват заболявания, причинени криптогенно. Освен това, фумаровата киселина инхибира растежа на асцигния тумор на Ehrlich при мишки, намалява токсичните ефекти на митомицин С и афлатоксин и проявава противопсориазна и антимикробна активност.
Най-важното практическо приложение е лечението на псориазис с различни производни на фумаровата киселина, които вече са описани в редица патенти, например ЕР 0 188 479, DE 25 30 372, DE 26 21 214 или ЕР 0 312 697.
Друго приложение на определени производни на фумаровата киселина, а именно на алкилводородните фумарати, е разкрито в DE 197 21 099.6 и DE 198 53 487.6, съгласно които тези специфични производни на фумаровата киселина са описани за лечение на автоимунни заболявания, такива като полиартрит, множествена склероза и реакция на отхвърляне на трансплантанта. Освен това, DE 198 53 487.6 и DE 198 39 566.3 предава приложението на алкилводородни фумарати и диалкилни фумарати в трансплантационната медицина. Въпреки че са • · • · · ·
··········· извършени индивидуални изследвания на механизма на действие на производни на фумаровата киселина при лечението на псориазис, не съществува специфична информация по този въпрос.
NF-капаВ (ядрен фактор капаВ) е фактор на транскрипция на еукариотни клетки. NF-капаВ принадлежи на фамилията на Rel белтъци, клас на фактори на транскрипция, характеризиращ се с така наречения Rel домен. Rel доменът е наречен на името на първия член, открит в пилешки вирус като онкоген. Специфични участъци на този хомоложен Rel домен (Rel хомоложен домен = RHD), който се състои от 300 аминокиселини, са отговорни за свързването на DNA към капаВ участъци, димеризацията с други белтъци на Rel фамилията и взаимодействието с 1-капаВ.
Досега са известни пет члена на Rel фамилията при бозайници. Това са c-Rel, NF-KanaBl (plO5/p5O), NF-KanaB2 (р100/р52) и RelB. На теория, тези пет члена на Rel белтъчната фамилия могат да се комбинират в различни форми на хомо и хетеродимери, макар че само няколко специфични комбинации са наблюдавани in vivo. Класическата и най-добре характеризирана NF-капаВ молекула е хетеродимер на р50/р65 подгрупи NFKanaBl/RelA. Този хетеродимер е най-честия комплекс и е открит на практика във всички видове клетки.
След клетъчната активация и дисоциацията на I-капаВ, NFкапаВ хетеродимер р50/р65 мигрира в клетъчното ядро, където се свързва с установената последователност 5'-GGGRNN¥YCC-3'. В този процес, р50 подгрупата първоначално служи като DNAсвързващата подгрупа, докато р65 подгрупата изпълнява трансактивираща функция.
В резултат на различните комбинации, всеки от тези хетеродимери проявава уникални качества, които се отнасят за
• · · · ··· ·· · ···· •··· ·· ·· ··· ·· ·· специфичността на типа клетка, с предпочитание по отношение на DNA-свързване, характерно взаимодействие с 1-капаВ изоформи, изисквания за характерно активиране и кинетиката на активиране.
Бързото въвеждане на NF-капаВ се дължи на факта, че факторът съществува в цитоплазмата в неактивна форма, а именно в комплекс, свързан с NF-капаВ инхибитор 1-капаВ. Поради това, не е необходим нов белтъчен синтез за активиране, а само разтвора на този комплекс с 1-капаВ или разграждането на този инхибитор и последваща транслокация на вече активния NFкапаВ димер в ядрото.
NF-капаВ може да бъде активен посредством различни физиологични и нефизио логични стимули. Те включват цитокини, митогени, вируси, вирусни продукти, кръстосаното свързване на антигенови рецептори върху Т- и В-лимфоцити, калциеви йонофори, форбол естери, УВ лъчи, окислителен стрес, фосфатазни инхибитори и други. Обсегът на многото NF-капаВ регулирани или активирани гени е просто като граница, транскрипцията на които се активира, индуцира или усилва чрез
свързването на хетеродимера към последователността, както е описано по-горе. Като особено важни стимуланти могат да се споменат TNF-алфа, IL-1, IL-2 и липополизахариди.
Регулираните гени като цяло се състоят от гени, които въвличат имунната функция, възпалителния отговор, клетъчната адхезия, клетъчния растеж, но също така и клетъчната смърт. Гените на клетъчно адхезивните молекули, цитокини, цитокинови рецептори, острофазови белтъци, растежни фактори и вирусни гени трябва особено да бъдат споменати. Сред гените, индуцирани от NF-капаВ, специални са гените за интерферон-β, за леката верига на имуноглобулина, за Т-клетъчния рецептор, за • · · · · · •··· ·· ·· ··· TNF-α и TNF- β и за тьканния фактор (CD 142), наричан по-рано ·· ·· ·· ··· • · · · · · · ·· · · · · ··
тъканен тромбопластин или фактор III.
Вследствие своята централна роля в регулацията на имунните реакции и възпалителните отговори, показани по-горе, и своето въвличане в регулацията на тъканните фактори, цитокини и др., се прие, че предимства, подобни на известните вече от противовъзпалителните средства, могат да се очакват от развитието на селективни инхибитори за фактора NF-капаВ на транскрипция. Като примери могат да бъдат дадени стероидни противовъзпалителни средства, интерферони или циклоспорин.
€ Неочаквано, сега бе установено, че индивидуални производни на фумаровата киселина или техни смеси имат NFкапаВ инхибиращ ефект. Този ефект може да се използва за приготвяне на фармацевтичен състав, съдържащ тези производни на фумаровата киселина индивидуално или в добавка за лечение на заболявания, които могат да бъдат повлияни от NF-капаВ. В частност, заболявания, които могат да бъдат повлияни от NFкапаВ са прогресивна системна склеродермия, сифилистичен остеохондрит (болест на Wegener), марморирана кожа (livedo reticularis), болест на Behcet, панартерит, язвен колит, васкулит, остеоартрит, подагра, атеросклероза, болест на Reiter, белодробна грануломатоза, видове енцефалит, ендотоксичен шок (септикотоксичен шок), сепсис, пневмония, енцефаломиелит, анорексия невроза, хепатит (остър хепатит, хроничен хепатит, токсичен хепатит, алкохолно предизвикан хепатит, вирусен хепатит, жълтеница, чернодробна недостатъчност и цитомегаловирусен хепатит), Rennert Т-лимфоматоза, мезангиален нефрит, рестеноза след ангиопластика, синдром на реперфузия, цитомегаловирусна ретинопатия, аденовирусни заболявания такива като аденовирусни настинки, аденовирусна фарингоконюнктивална треска и аденовирусна офталмия, СПИН, ♦ · ···· • ·
синдром на Guillain-Barre, невралгия след херпес или херпес зостер, възпалителна демиелинизираща полиневропатия, множествена мононевропатия, муковисцидоза, болест на Bechterew, езофаг на Barett, EBV (Вирус на Epstein-Barr) инфекция, кардиално ремоделиране, интерстициален цистит, захарен диабет II тип, туморна радиосенсибилизация при човек, полирезистентност на туморни клетки към химиотерапевтичните средства (полилекарствена резистентност при химиотерапия), гранулома ануларе и рак, като рак на гърдата, рак на дебелото черво, меланом, първичен рак на чернодробните клетки, аденокарцином, сарком на Kaposi, карцином на простатата, левкемия, като остра костномозъчна левкемия, множествен миелом (миеломна болест), лимфом на Burkitt и тумор на Castleman.
Съгласно изобретението, едно или повече производни на фумаровата киселина, избрани от групата, съдържаща диалкилови естери на фумаровата киселина и моноалкилови естери на фумаровата киселина под формата на свободната киселина или под формата на соли и техни смеси, се изплозват предпочитано за NF-капаВ инхибиране и за приготвяне на фармацевтичния състав.
Диалкиловите естери на фумаровата киселина съответстват
за предпочитане на формулата н coor2 \/ с==с /\
RiOOCн където Ri И R2, които могат да бъдат еднакви или различни, независимо представят линеен, разклонен, цикличен, наситен или ненаситен Ci.^ алкилов радикал или а С5.20 арилов радикал и тези
·· ·· ···· · · · · * ’ ' « • · · · ···· · · · • · · ·· · ···· ···· ·· ·· ··· ·· ·· радикали са възможно заместени с халоген (F, Cl, Br, I), хидрокси, С|.4 алкокси, нитро или циано.
Радикалите Ri и R2 са за предпочитане метил, етил, ппропил, изопропил, n-бутил, втор-бутил, t-бутил, пентил, циклопентил, 2-етилхексил, хексил, циклохексил, хептил, циклохептил, октил, винил, алил, 2-хидроксиетил, 2- или 3хидроксипропил, 2-метоксил, метоксиметил или 2- или 3метоксипропил.
Моноалкиловите естери на фумаровата киселина съответстват за предпочитане на формулата
Н СОО' \ / с=с / \ А+
R1OOC Н L J η където Ri е, както е определено по-горе, А е водород, алкален или алкалоземен метален катион или физиологично съвместим преходен метален катион, за предпочитане избран от Li+, Na+, К+, Mg2+, Са2+, Zn2+, Fe2+ и Мп2+, и η е 1 или 2 и съответства на валентността на А.
Изобретението използва за предпочитане едно или повече производни на фумаровата киселина, избрано от групата, съдържаща диметилов естер на фумаровата киселина, диетилов естер на фумаровата киселина, метилетилов естер на фумаровата киселина, киселинен метилфумарат, киселинен етилфумарат, магнезиев метилфумарат, магнезиев етилфумарат, цинков метилфумарат, цинков етилфумарат, железен метилфумарат, железен етилфумарат, калциев метилфумарат и/или калциев етилфумарат.
• 9 • · · ·
Съгласно изобретението, производните на фумаровата киселина за приготвяне на фармацевтичния състав се използват предпочитано в такова количество, че една дозирана единица от споменатия фармацевтичен състав съдържа количество на производно(и) на фумаровата киселина, съответстващо или еквивалентно на 1 до 500 mg, за предпочитане 10 до 300 mg и най-предпочитано 10 до 200 mg фумарова киселина.
Предпочитани форми на приложение за фармацевтичния състав са орална, парентерална, ректална, трансдермална, кожна, назална, пулмонална (инхалация) или офталмологична (под формата на капки за очи), като се предпочита оралната форма на приложение. Съставът тогава ще бъде представен в подходяща форма за всеки вид приложение.
В случай на орално приложение фармацевтичният състав на изобретението съществува под формата на дозирани таблетки, микротаблетки (множество дозирани таблетки) или минитаблетки, микропелети или гранулат (споменатите микротаблетки, микрогранули или гранулно вещество опционно капсулирано или напълнено в прахчета, капсули или разтвори за пиене. В предпочитан вариант на изпълнение, твърдите дозирани форми или форми за приложение са осигурени с покритие за чревна резорбция. Такова покритие може да се приложи и към капсулираните или напълнените дозирани форми.
В случай на парентерално приложение чрез инжектиране (венозно, мускулно, подкожно, интраперитонеално), съставът е представен в подходяща форма. Могат да бъдат използвани всички обичайни течни носители, подходящи за инжектиране.
Фармаецвтичният състав може предпочитано да съдържа или индивидуално или в смес: 10 до 500 mg диалкилов фумарат, особено диметилфумарат и/или диетилфумарат; 10 до 500 mg калциев алкилфумарат, особено калциев метилфумарат и/или калциев етилфумарат; 0 до 250 mg цинков алкилфумарат, особено цинков метилфумарат и/или цинков етилфумарат; 0 до 250 mg киселинен алкилфумарат, особено киселинен метилфумарат и/или киселинен етилфумарат; и 0 до 250 mg магнезиев алкилфумарат, особено магнезиев метилфумарат и/или магнезиев етилфумарат, сборът на гореспоменатите количества е еквивалентен на 10 до 500 mg, за предпочитане 10 до 300 mg и най-предпочитано 100 mg фумарова киселина.
Предпочитани състави на изобретението съдържат само диметилфумарат в количество от 10 до 300 mg.
Съгласно един особено предпочитан вариант на изпълнение, съставът е представен под формата на микротаблетки или микрогранули. Те имат за предпочитане размер или среден диаметър < 5000 pm, по-предпочитано 300 до 2500 pm, особено 300 до 1000 pm за гранули и 1000 до 2500 pm за микротаблетки. Чрез прилагане на производните на фумаровата киселина под формата на микротаблетки, които се предпочитат съгласно изобретението, могат да бъдат още по-редуцирани стомашночревните реакции или страничните ефекти, които не могат да се управляват при прилагане на обичайните дозирани таблетки. Това се дължи, вероятно, на факта, че микротаблетките, за предпочитане микротаблетки с ентеросолвентно покритие, са диспергирани вече в стомаха и поради това достигат чревния тракт като частици, при които активните съставки се освобождават локално в по-малки дози, докато цялостната доза остава същата. Това от своя страна, помага да се избегне локалното дразнене на епитела на чревните клетки, водещо до подобрен стомашночревен толеранс на микротаблетките в сравнение с конвенционалните таблетки.
···· ·· ·· 9·· ··♦·· • · · · · · < ··9 • · · · ···· · ·· • ·· · · ···>·· ······ ····· · · 9 ·
Например, производни на фумаровата киселина, съдържащи се в състава на изобретението, се приготвят съгласно метода, описан в ЕР 0 312 679.
Примери на приготвяне
По принцип, оралните състави на изобретението под формата на таблетки или микротаблетки могат да бъдат приготвени по класическите методи за приготвяне на таблетки. Вместо такива класически методи за приготвяне на таблетки, могат да се използват други методи, такива като директно приготвяне на таблетки, както и процедури за приготвяне на твърди дисперсии, съгласно съгласно метода на топене или метода на шпрей изсушаване.
Таблетките могат да бъдат осигурени с ентеросолвентно покритие. Ентеросолвентното покритие може да се нанесе в класически покривен съд или се разпръсква отгоре. Покритието може също да се нанесе чрез покривен апарат на Boegel. Освен това, таблетката може да се осигури с филм покритие.
С цел да се обясни Използването, съгласно изобретението, по-долу са дадени различни примери за приготвяне на предпочитани лекарства. Тези примери целят илюстриране, но не ограничаване обхвата на изобретението.
Пример 1
Приготвяне на филм таблетки с ентеросолвентно покритие, съдържащи 100.0 mg монометилфумарат-Са сол, което съответства на 78 mg фумарова киселина
Вземайки необходимите предпазни мерки (дихателна маска, ръкавици, защитно облекло и др.), се натрошават 10 kg монометилфумарат-Са сол, разбъркват се интензивно и се хомогенизират през сито 800. След това се приготвя носител със следния състав: 21 kg производно на скорбяла (STA-RX ···· ·· ·· 10·· ···· · ······· · · t ·· · · ···· · « · • · ♦ · · « · · · · ···· ♦· ♦« ··· ·· ·· 1500®), 2 kg микрокристална целулоза (Avicel PH 101®), 0.6 kg поливинилпиролидон (PVP, Kollidon®25), 4 kg Primogel®, 0.3 kg колоидна силициева киселина (Aerosil®).
Активната съставка се прибавя към цялата прахообразна смес, смесва се, хомогенизира се през сито 200 и се обработва с 2% воден разтвор на поливинилпиролидон (PVP, Kollidon® 25) по обичайния начин в свързващи гранули и след това се смесва с външната фаза в сухо състояние. Последното се състои от 2 kg от т.н. FST комплекс, съдържащ 80% талк, 10% силициева киселина и 10% магнезиев стеарат.
След това сместа се пресова в конвексни таблетки с тегло (у
400 mg и диаметър 10.0 mm по обичайния начин. Вместо тези класически методи на пресоване, могат да се използват и други методи за приготвяне на таблетки, такива като директно пресоване или твърди дисперсии, съгласно метода на топене и шпрей изсушаване.
Ентеросолвентно покритие:
Разтвор на 2.250 kg хидроксипропилметилцелулозен фталат (НРМСР, Pharmacoat HP® 50) се разтваря в смес от разтворители, съдържаща 2.50 литра деминерализирана вода, 13 литра ацетон Ph.Helv. VII и 13 литра етанол (94 тегл. %) и след ζ*· това към разтвора се прибавят 0.240 kg рициново масло (Ph.
Eur. II). Разтворът се излива или разпръсква на порции върху покритието на таблетките в покривния съд по обичайния начин или се нанася чрез апарат с кипящ слой за подходящата структура.
След изсушаване се нанася филм покритието. Даденото покритие се състои от разтвор на Eudragit Е 12.5%® 4.8 kg, талк Ph.Eur.II 0.34 kg, титаниев(У1)оксид Cronus RN 56® 0.52 kg, цветен лак ZLT-2 син (Siegel) 0.21 kg и полиетиленгликол 6000 Ph.Helv. VII 0.12 kg в смес от разтворители на 8.2 kg 2-пропанол ·9«·
9999
999
• · · « · • 9 9 9 ·♦·· ·· ·· ··* Ph.Helv. VII, 0.06 kg глицеринтриацетат (Triacetin®) и 0.2 kg деминерализирана вода. След хомогенно разпределяне в покривния съд или кипящия слой, сместта се изсушава и се полира по обичайния начин.
Пример 2
Приготвяне на ентеросолвентни капсули, съдържащи
86.5 mg моноетилфумарат-Са сол и 110.0 mg диметилфумарат, което съответства общо на 150 mg фумарова киселина
Вземайки необходимите предпазни мерки (дихателна маска, ръкавици, защитно облекло и др.), 8.65 kg моноетилфумарат-Са сол и 11 kg диметилетилфумарат се смесват интензивно със смес, състояща се от 15 kg скорбяла, 6 kg лактоза Ph.Helv. VII, 2 kg микрокристална целулоза (Avicel®), 1 kg поливинилпиролидон (Kollidon®25) и 4 kg Primogel® и се хомогенизират през сито 800.
Заедно с 2% разтвор на поливинилпиролидон (Kollidon®25) цялата прахообразна смес се подлага на обработка по обичайния начин в свързващ гранулат и се смесва с външната фаза в сухото състояние. Дадената външна фаза се състои от 0.35 kg колоидна силициева киселина (Aerosil®), 0.5 kg Mg стеарат и 1.5 kg талк Ph.Helv.VII. След това хомогенната смес се напълва на порции от 500.0 mg в подходящи капсули, които после се осигуряват с ентеросолвентно (устойчиво на стомашната киселина) покритие, състоящо се от хидроксипропилетилцелулозен стеарат и рициново масло като омекотител по известен начин. Освен в твърдите желатинови капсули, сместа може да бъде напълнена също в подходящи устойчиви на стомашната киселина капсули, които се състоят от смес на целулозен ацетат фталат (CAP) и хидроксипропилетилцелулозен фталат (НРМСР).
·· ····
Пример 3
Приготвяне на ентеросолвентно покрити микротаблетки в капсули, съдържащи 87,0 mg моноетилфумарат-Са сол, 120 mg диметилфумарат, 5,0 mg моноетилфумарат-Mg сол и 3,0 mg моноетилфумарат-Zn сол, което съответства общо на 164 mg фумарова киселина (“forte” таблетки)
Вземайки необходимите предпазни мерки (дихателна маска, ръкавици, защитно облекло и др.), 8.7 kg моноетилфумарат-Са сол и 12 kg диметилетилфумарат 0.5 kg моноетилфумарат-Mg сол и 0.3 kg моноетилфумарат-Zn сол се натрошават, интензивно се смесват и се хомогенизират през сито 800. След това се приготвя носител със следния състав: 18 kg производно на скорбяла (STA-RX 1500), 0.3 kg микрокристална целулоза (Avicel PH 101), 0.75 kg PVP (Kollidon 120), 4 kg Primogel, 0.25 kg колоидна силициева киселина (Aerosil). Цялата прахообразна смес се прибавя към сместа на активната съставка, хомогенизира се през сито 200 и се обработва по обичайния начин с 2% воден разтвор на поливинилпиролидон (Kollidon К25) за получаване на свързващ гранулат и след това се смесва в сухо състояние с външната фаза, която се състои от 0.5 kg магнезиев стеарат и 1.5 kg талк. След това прахообразната смес се пресова по обичайния начин в конвексни таблетки с тегло 10.0 mg и диаметър 2.0 mm. Вместо тези класически методи на пресоване, могат да се използват и други методи за приготвяне на таблетки, такива като директно пресоване или твърди дисперсии съгласно метода на топене и шпрей изсушаване.
Устойчивото на стомашната киселина покритие може да се излее или разпръска на порции върху покритието на таблетките в класически покривен съд или се нанася чрез апарат с кипящ слой. С цел получаване на устойчивост към
стомашната киселина, порции от разтвора от 2.250 kg хидроксипропилметилцелулозен фталат (НРМСР, Pharmacoat HP 50) се разтварят в смес от следните разтворители: ацетон 13 1, етанол 94 тегл.% денатурирани с 13.5 1 2% кетон и деминерализирана вода 2.5 1. Прибавят се 0.240 kg рициново масло като омекотител към крайния разтвор и се прилагат на порции към обвивката на таблетките по обичайния начин.
Филм покритие: След като изсушаването приключи, като филм покритие в същия апарат се прилага следния състав: талк 0.340 kg, титаниев (VI) оксид Cronus PN 56 0.4 kg, цветен лак L червен лак 86837 0.324 kg, Eudragit Е 12.5% 4.8 kg и полиетиленгликол 6000 pH 11 XI 0.12 kg в смес на разтворител със следния състав: 2-пропанол 8.17 kg, aqua demineralisata 0.2 kg и глицеринов триацетат (Triacetin) 0.6 kg.
След това, устойчивите на стомашната киселина микротаблетки се напълват в твърди желатинови капсули със сухо тегло 500.0 mg и се запечатват.
Пример 4
Приготвяне на микротаблетки с ентеросолвентно покритие в капсули, съдържащи 120.0 mg диметилфумарат, което съответства на 96 mg фумарова киселина
Вземайки необходимите предпазни мерки (дихателна маска, ръкавици, защитно облекло и др.), 12 kg диметилфумарат се натрошават, интензивно се смесват и се хомогенизират през сито 800. След това се приготвя носител със следния състав: 17.5 kg производно на скорбяла (STA-RX 1500®), 0.30 kg микрокристална целулоза (Avicel PH 101®), 0.75 kg PVP (Kollidon® 120), 4 kg Primogel®, 0.25 kg колоидна силициева киселина (Aerosil®). Активната съставка се прибавя към цялата прахообразна смес, смесва се, хомогенизира се през • · • · · ·
сито 200 и се обработва по обичайния начин с 2% воден разтвор на поливинилпиролидон (Kollidon® 25) за получаване на свързващ гранулат и след това се смесва в сухо състояние с външната фаза. Последната се състои от 0.5 kg магнезиев стеарат и 1.5 kg талк.
След това прахообразната смес се пресова по обичайния начин в конвексни таблетки с тегло 10.0 mg и диаметър 2.0 mm.
С цел получаване на устойчивост към стомашната киселина, разтвор на 2.25 kg хидроксипропилметилцелулозен фталат (НРМСР, Pharmacoat HP® 50) се разтваря в смес от следните разтворители: 13 1 ацетон, 13.5 1 етанол (94 тегл.% денатурирани с 2% кетон) и 1.5 1 aqua demineralisata. След това се прибавя рициново масло (0.24 kg) към крайния разтвор като омекотител и се прилага към обвивката на таблетките по обичайния начин.
След като изсушаването приключи, като филм покритие в същия апарат се прилага следния състав: талк 0.34 kg, титаниев (VI) оксид Cronus PN 56® 0.4 kg, цветен лак L червен лак 86837 0.324 kg, Eudragit Е 12.5%® 4.8 kg и полиетиленгликол 6000 pH 11 XI 0.12 kg в смес на разтворители със следния състав: 8.17 kg 2-пропанол, 0.2 kg деминерализирана вода и 0.6 kg глицеринов триацетат (Triacetin®).
Ентеросолвентно покритите микротаблетки се напълват в твърди желатинови капсули със сухо тегло 400 mg и се запечатват.
Пример 5
Приготвяне на микротаблетки с ентеросолвентно покритие в капсули, съдържащи 120,0 mg диметилфумарат, което съответства на 96 mg фумарова киселина • < · · ··
kg диметилфумарат се натрошават и се хомогенизират, както е описано по-горе. След това се приготвя носител със следния състав: 23.2 kg микрокристална целулоза (Avicel PH 200®), 3 kg натриева кроскармелоза (AC-Si-SOL-SD-711), 2.5 kg талк, 0.1 kg безводна силициева киселина (Aerosil® 200) и 1 kg Mg стеарат. След това прахообразната смес се пресова по обичайния начин в конвексни таблетки с тегло 10.0 mg и диаметър 2.0 mm.
Активната съставка се прибавя към цялата прахообразна смес, смесва се, хомогенизира се през сито 200 и се обработва по обичайния начин с 2% воден разтвор на поливинилпиролидон (Kollidon® 25) за получаване на свързващ гранулат и след това се смесва в сухо състояние с външната фаза. Последната се състои от 0.5 kg магнезиев стеарат и 1.5 kg талк.
След това се приготвя разтвор на 0.94 kg Eudragit® L в изопропанол, който допълнително съдържа 0.07 kg дибутилфталат. Този разтвор се разпръсква върху обвивките на таблетките. След отва се приготвя дисперсия от 17.32 kg Eudragit® L D-55 и смес от 2.8 kg микроталк, 2 kg Macrogol 6000 и 0.07 kg диметикон във вода и се разпръсква върху обвивките.
След това, ентеросолвентно покритите микротаблетки се напълват в твърди желатинови капсули със сухо тегло 650 mg и се запечатват.
Пример 6
NF-капаВ транслокация в клетъчното ядро
NF-капаВ (р65) се въвежда във вектора pEGFP-C 1, който съдържа EGFP (зелено флуоресцентен белтък), свързан с цитомегаловирусен промотор (Clontech). Това води до експресията на флуоресцентен NF-капаВ. HUVEC клетки се ·· • · · • ·
поставят между третия и четвъртия пасаж в плочки с култура, покрита с желатин, имащи 12 гнезда (Costar) и се отглеждат, съответно, до 80 или 90 % сливане. След това, тези клетки се подлагат на трансфекция, използвайки метода на преципитиране на калциев фосфат. Специфично, тези клетки се обработват с Dulbecco модифицирана среда на Eagles (DMEM), след 24 часа се прибавя преципитата, съдържащ 1 pg DNA на гнездо и клетките се инкубират за още четири часа. След измиване с HBSS (балансиран солеви разтвор на Hanks), се прибавя среда на културата и клетките се отглеждат в продължение на още 18 часа преди те да бъдат стимулирани.
За опитите клетките се поставят с 40 μΜ/l диметилфумарат, паралелно предварително приготвени без ДНК, служещи като контрола. Два часа след началото на обработване на клетките, те се стимулират с 10 ng/ml TNF-α за времето, изложено в таблица 1.
След това, клетките се подлагат на лизиране, супернатантът се отделя и клетъчните ядра се събират в Dounce буфер с протеазен инхибитор (10 тМ трис-HCl, pH 7.6, 0.5 тМ MgCl, 10 pg/ml левпептин, 10 pg/ml апротинин, 1 mM фенилметилсулфонил флуорид, 1.8 mg/ml йодацетамид). След 10 минутно центрофугиране при 1200 g, 4°С, клетъчните ядра се анализират на ЕАСсканпоточен цитометър (Becton Dickinson).
·· ·♦ М7···· • · · · · * · • · · · · ··· • · · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ···
Таблица 1
Брой на NF-капаВ (р65) положителни ядра (процентно основани върху всички клетки, подложени на трансфекция с NF-капаВ)
Продължителност на стимулирането Контрола DMF (40 μΜ/1,η = 3)
0 mm 30 ±3 29 ±5
lOmin 61+5 20 ±4
30 min 50 ±6 25 ±6
60 min 55 + 10 24 ±9
Тази таблица показва, че диметилфумарат в концентрация μΜ/l инхибира TNF-индуцираната транслокация на NF-капаВ в клетъчното ядро.
Пример 7
Инхибиране на NF-капаВ стимулирана транскрипция
Тройно повторение на АР-1 последователния участък (свързващ участък) (48Ьр, 3 х ТGTGA-TGACTCAGGTT) и тройно повторение на NF-капаВ последователния участък (60 Ьр, 3 х AATCGTGGAATTTCCTCTGA), ограничен от Spel свързващи участъци (не са показани), се въвежда в Spel участъка на рТКUBT-luc вектора (de Martin, Gene 124, 137 - 138, 1993). 1.3 kb конструкция на Е-селектиновия промотор, простираща се от Ьр 1285 до Ьр +482, се въвежда в Ndel участъка на рМАМ Neo-luc вектор (Clontech).
HUVEC клетки се подлагат на трансфекция с получените по този начин конструкции, както е описано в пример 6. За
·· ··· ·· • · · • · · · · · споменатата трансфекция се прибавят 2.5 gg на гнездо от конструкцията на уместния промотор. С цел верифициране ефикасността на трансфекция, се извършват ко-трансфекции с 500 ng pSV-бета галактозидазен контролен вектор (Promega Corp., Madison, WI, U.S.A.) като контрола във всеки опит. Два дни след трансфекцията клетките се стимулират в продължение на 2 часа с 10 ng/ml TNF-алфа със и без прибавяне на 6 μg/ml диметилфумарат (DMF). След това клетките се събират чрез обработване с трипсин, гранулират се, измиват се и се ресуспендират в 200 μΐ репортерен буфер на лизирането (Promega) в продължение на 15 min, както е описано от производителя.
Луциферазната активност се измерва с помощта на луминометьр на Berthold AutoLumat LB9507, използвайки луциферазната тестова система (Promega). Бета-галактозидазната активност се определя, използвайки Promega бета-галактозидазна ензимна тестова система. Луциферазните дейности, получени с уместните конструкции на промотора, се нормализират до бетагалактозидазна активност. Различната широчина на бетагалактозидазната активност в индивидуалните опити е под 10 %. Таблица 2 показва индивидуалните резултати х-пъти vis-a-vis на основната линия.
Таблица 2
Нарастване на транскрипцията Относително нарастване на луциферазната активност (измерено като х-пъти нарастване vis-a-vis на основната линия) след TNF стимулиране (10 ng/ml) със или без 40 μΜ/l диметилфумарат (DMF), η = 6
Условия NF-капаВ АР-1
TNF 2±3 2.2 ±0.5
TNF + DMF 2±1 2 ±0.1
Таблица 2 показва, че диметилфумарат инхибира TNF индуцираната транскрипция на NF-капаВ зависимия ген, но не транскрипцията на АР-1 зависимия ген. Поради това, диметилфумаратното инхибиране е NF-капаВ-специфично.

Claims (18)

1. Използването на едно или повече производни на фумаровата киселина за приготвяне на фармацевтичен състав за лечението на заболявания, които могат да бъдат повлияни от NFкапаВ.
2. Използването, съгласно патентна претенция 1, характеризиращо се с това, че производното на фумаровата киселина е избрано от групата, съдържаща диалкилови естери на фумаровата киселина и моноалкилови естери на фумаровата киселина, които могат да бъдат опционно заместени, под формата на свободната киселина или под формата на соли и производни смеси.
3. Използването, съгласно патентна претенция 2, където диалкиловият естер на фумаровата киселина, съответства на формулата
НCOOR \/ с==с /\
RiOOCН при което Ri И R2, които могат да бъдат еднакви или различни, независимо представят линеен, разклонен, цикличен, наситен или ненаситен С|.24 алкилов радикал или а С5_20 арилов радикал и тези радикали са възможно заместени с халоген (F, С1, Br, I), хидрокси, См алкокси, нитро или циано.
4. Използването, съгласно една от патентните претенции 2 и 3, характеризиращо се с това, че радикалите Ri и R2 са метил, етил, η-пропил, изопропил, n-бутил, втор-бутил, tбутил, пентил, циклопентил, 2-етилхексил, хексил, ·· п«··· ····· • ^4 · ·· • ···· · ·· •· • · · ·· ·· • · · · • ·· • ·· • ·· • · · · · · • · ·· ·· · циклохексил, хептил, циклохептил, октил, винил, алил, 2хидроксиетил,
2или
3 -хидроксипропил,
2,3дихидроксипропил, 2-метоксиетил, метоксиметил или 2- или 3 метоксипропил.
5. Използването, съгласно патентна претенция 2, където моноалкиловите естери на фумаровата киселина съответстват на формулата н
с~ /
СОО’ /
=с \
А+
RiOOC при което
-R] е, както е определено в патентни претенции 3 и 4
-А е водород, алкален или алкалоземен метален катион или физиологично съвместим преходен метален катион, за предпочитане избран от Li+, Na+, К+, Mg2+, Са2+, Zn2+, Fe2+ и Мп2+, и
-η е 1 или 2 и съответства на валентностга на А..
6. Използването, съгласно някоя от предишните патентни претенции, характеризиращо се с това, че производното на фумаровата киселина е едно или повече, избрано от групата, съдържаща диметилов естер на фумаровата киселина, диетилов естер на фумаровата киселина, метилетилов естер на фумаровата киселина, киселинен метилфумарат, киселинен етилфумарат, калциев метилфумарат, калциев етилфумарат, магнезиев метилфумарат, магнезиев етилфумарат, цинков метилфумарат, цинков етилфумарат, железен • · · · · · • · · · · • 9·· · · ·* ··· ···· метилфумарат и железен етилфумарат и производни смеси.
7. Използването, съгласно патентна претенция 6, характеризиращо се с това, че производното на фумаровата киселина е диметилов естер на фумаровата киселина (диметил фу м арат).
8. Използването на едно или повече производни на фумаровата киселина за приготвяне на фармацевтичен състав за лечението на заболявания, които могат да бъдат повлияни от NP-капаВ, избрани от групата, включваща:
прогресивна системна склеродермия, сифилистичен остеохондрит (болест на Wegener), марморирана кожа (livedo reticularis), болест на Behcet, панартерит, язвен колит, васкулит, остеоартрит, подагра, атеросклероза, болест на Reiter, белодробна грануломатоза, видове енцефалит, ендотоксичен шок (септикотоксичен шок), сепсис, пневмония, енцефаломиелит, анорексия невроза, хепатит (остър хепатит, хроничен хепатит, токсичен хепатит, алкохолно предизвикан хепатит, вирусен хепатит, жълтеница, чернодробна недостатъчност и цитомегаловирусен хепатит), Rennert Т-лимфоматоза, мезангиален нефрит, рестеноза след ангиопластика, синдром на реперфузия, цитомегаловирусна ретинопатия, аденовирусни заболявания такива като аденовирусни настинки, аденовирусна фарингоконюнктивална треска и аденовирусна офталмия, СПИН, синдром на Guillain-Barre, невралгия след херпес или херпес зостер, възпалителна демиелинизираща полиневропатия, множествена мононевропатия, муковисцидоза, болест на Bechterew, езофаг на Barett, EBV (Вирус на Epstein-Barr) инфекция, кардиално ремоделиране, интерстициален цистит, захарен диабет II тип, туморна радиосенсибилизация при човек, полирезистентност на туморни клетки към химиотерапевтичните ·· ·· ..23,,..
• · · · · · · • · · · · ··· ···«·· · • · · · · · «V·· ·· ·· ·· « средства (полилекарствена резистентност при химиотерапия), гранулома ануларе и рак, като рак на гърдата, рак на дебелото черво, меланом, първичен рак на чернодробните клетки, аденокарцином, сарком на Kaposi, карцином на простатата, ♦ ··
9 ·· • ♦· • · ·· е ·· · левкемия, като остра костномозъчна левкемия, множествен миелом (миеломна болест), лимфом на Burkitt и тумор на Castleman.
9. Използването, съгласно патентна претенция 8, характеризиращо се с това, че производното на фумаровата киселина е избрано от групата, съдържаща диалкилови естери на фумаровата киселина и моноалкилови естери на фумаровата киселина под формата на свободната киселина или сол или производни смеси.
10. Използването, съгласно патентна претенция 9, където диалкиловият естер на фумаровата киселина съответства на формулата
R1OOC при което Ri
COOR2 /
с \
н
И R2, които могат да бъдат еднакви или различни, независимо представят линеен, разклонен, цикличен, наситен или ненаситен Cj.24 алкилов радикал или а С5_20 арилов радикал и тези радикали са възможно заместени с халоген (F, С1, Br, 1), хидрокси, См алкокси, нитро или циано.
11. Използването, съгласно една от претенции 9 и 10, характеризиращо се с това, че радикалите R] и R2 са метил, етил, η-пропил, изопропил, n-бутил, втор-бутил, t-бутил, пентил, циклопентил, 2-етилхексил, хексил, циклохексил, хептил, циклохептил, октил, винил, алил, 2-хидроксиетил, 2- или 3-
А+
П ·· ·· • ♦ЧД···· · ···· • » · · * «·· • « · · · · · · · ·· * • ·· ·· · · · ·· »»·· ·· ·♦ ·* ··· ·· хидроксипропил, 2-метоксиетл, метоксиметил или 2- или 3метоксипропил.
12. Използването, съгласно патентна претенция 9, където моноалкиловите естери на фумаровата киселина съответстват на формулата
Н СОО' \ / с=с / \
RiOOC Н където
-Ri е, както е определено в патентни претенции 3 или 4
-А е водород, алкален или алкалоземен метален катион или физиологично съвместим преходен метален катион, за предпочитане избран от Li+, Na+, К+, Mg2+, Са2+, Zn2+, Fe2+ и Мп2+, и
-η е 1 или 2 и съответства на валентността на А.
13. Използването, съгласно която и да е патентна претенция от 8 до 12, характеризиращо се с това, че една дозирана единица от фармацевтичния състав съдържа количество на производно(и) на фумаровата киселина, съответстващо на 1 до 500 mg, за предпочитане 10 до 300 mg и най-предпочитано 10 до 200 mg фумарова киселина.
14. Използването, съгласно която и да е от предшестващите патентни претенции от 8 до 13 за приготвяне на фармацевтичен състав са орална, парентерална, ректална, трансдермална, кожна, назална, пулмонална (инхалация) или офталмологична, за предпочитане орална форма на приложение.
·· ·· ··)»··« · ···· . « · · · 4*5 ·· · « « · · · ··· ♦ · · ···.·· ·»·· · • · · ·· · ···* ··** ·· ·· ··· ·* »·
15. Използването, съгласно патентна претенция 14, където фармаецвтичният състав за орално приложение съществува под формата на дозирани таблетки, микротаблетки, микропелети или гранулат (споменатите микротаблетки, микрогранули или гранулно вещество опционно капсулирано или напълнено в прахчета), капсули или разтвори за пиене.
16. Използването, съгласно патентна претенция 15, характеризиращо се с това, че твърдите дозирани форми са осигурени с покритие за чревна резорбция.
17. Използването, съгласно патентна претенция 8, характеризиращо се с това, че дозираните единици на фармацевтичния състав предпочитано съдържат или индивидуално или в смес:
10 до 500 mg диалкилов фумарат, особено диметилфумарат и/ или диетилфумарат;
10 до 500 mg калциев алкилфумарат, особено калциев метилфумарат и/или калциев етилфумарат;
0 до 250 mg цинков алкилфумарат, особено цинков метилфумарат и/или цинков етилфумарат;
0 до 250 mg киселинен алкилфумарат, особено киселинен метилфумарат и/или киселинен етилфумарат; и
0 до 250 mg магнезиев алкилфумарат, особено магнезиев метилфумарат и/или магнезиев етилфумарат, сборът на гореспоменатите количества е еквивалентен на 10 до 500 mg, за предпочитане 10 до 300 mg и най-предпочитано 100 mg фумарова киселина.
18. Използването, съгласно една от претенциите 15 или 16, характеризиращо се с това, че съставът е представен под формата на микротаблетки или микропелети с размер 5000 pm, ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ···· ··
.••.2Г·· .· • ···· • • · ··· · • • • · · · · • • • · · · • • · ·· ··· ·· ··
предпочитано от 300 до 1000 pm за гранули и 1000 до 2500 pm за микр отабл етки.
BG107829A 2001-01-12 2003-05-20 Производни на фумаровата киселина като nf - капа в инхибитор BG107829A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10101307A DE10101307A1 (de) 2001-01-12 2001-01-12 Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107829A true BG107829A (bg) 2004-12-30

Family

ID=7670424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107829A BG107829A (bg) 2001-01-12 2003-05-20 Производни на фумаровата киселина като nf - капа в инхибитор

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20040054001A1 (bg)
EP (1) EP1408947A2 (bg)
JP (2) JP2004528281A (bg)
CN (1) CN1520291A (bg)
AU (1) AU2002244638B2 (bg)
BG (1) BG107829A (bg)
BR (1) BR0206381A (bg)
CA (1) CA2428075A1 (bg)
CZ (1) CZ20031918A3 (bg)
DE (1) DE10101307A1 (bg)
EE (1) EE200300281A (bg)
HU (1) HUP0302650A3 (bg)
IL (1) IL156849A0 (bg)
MX (1) MXPA03006248A (bg)
NO (1) NO20031450L (bg)
NZ (1) NZ525148A (bg)
PL (1) PL363603A1 (bg)
RU (1) RU2282440C2 (bg)
SK (1) SK8252003A3 (bg)
WO (2) WO2002055066A1 (bg)
YU (1) YU55903A (bg)
ZA (1) ZA200305343B (bg)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19853487A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10217314A1 (de) * 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
SI1663197T1 (sl) 2003-09-09 2008-06-30 Biogen Idec Internat Gmbh Uporaba derivatov fumarne kisline za zdravljenje sräśne insuficience in astme
DE10360869A1 (de) * 2003-09-09 2005-04-07 Fumapharm Ag Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma
DE10342423A1 (de) * 2003-09-13 2005-04-14 Heidland, August, Prof. Dr.med. Dr.h.c. Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden
ES2582942T3 (es) 2004-10-08 2016-09-16 Forward Pharma A/S Composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un éster de ácido fumárico
US20070142905A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Medtronic Vascular, Inc. Medical devices to treat or inhibit restenosis
RU2313337C1 (ru) * 2006-05-18 2007-12-27 Государственное учреждение Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук Лекарственное средство для лечения хронического гепатита в
CA2671904C (en) * 2006-12-06 2012-07-03 Cornell Research Foundation, Inc. Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof
PL2137537T3 (pl) 2007-02-08 2013-10-31 Biogen Ma Inc Kompozycje i zastosowania do leczenia stwardnienia rozsianego
US20100130607A1 (en) * 2007-02-08 2010-05-27 Ralf Gold Neuroprotection in demyelinating diseases
KR20090028047A (ko) * 2007-09-13 2009-03-18 경북대학교 산학협력단 디메틸푸마레이트의 신규 용도
DE102008030023A1 (de) * 2008-06-16 2009-12-17 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Arzneimittel zur Behandlung einer durch Parasiten verursachten Krankheit
RU2554347C2 (ru) 2008-08-19 2015-06-27 Ксенопорт, Инк. Пролекарства метилгидрофумарата, фармацевтические композиции с ними и способы применения
EP2379063B2 (en) 2009-01-09 2021-02-24 Fwp Ip Aps Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix
US8592451B2 (en) 2009-03-17 2013-11-26 Cornell University Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use
US20120165404A1 (en) * 2009-04-29 2012-06-28 Biogen Idec Ma Inc. Treatment of neurodegeneration and neuroinflammation
US9220700B2 (en) 2009-08-19 2015-12-29 Cornell University Cysteine for physiological injection
EA201391638A1 (ru) 2011-06-08 2014-05-30 Байоджен Айдек Ма Инк. Способ получения высокочистого и кристаллического диметилфумарата
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
EP2812319A1 (en) 2012-02-07 2014-12-17 XenoPort, Inc. Morpholinoalkyl fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
EP2887933A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 XenoPort, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
US10945984B2 (en) 2012-08-22 2021-03-16 Arbor Pharmaceuticals, Llc Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
US20140171504A1 (en) 2012-12-14 2014-06-19 Georgia Regents Research Institute, Inc. Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters
EP3566701A1 (en) 2012-12-21 2019-11-13 Biogen MA Inc. Deuterium substituted fumarate derivatives
KR101379427B1 (ko) * 2013-02-13 2014-03-28 경북대학교병원 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 포함하는 신섬유증의 예방 또는 치료용 조성물
JP6373353B2 (ja) 2013-03-14 2018-08-15 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド フマル酸エステルのプロドラッグおよび種々の疾患の治療におけるその使用
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
WO2014197860A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
US9421182B2 (en) 2013-06-21 2016-08-23 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
WO2015035184A1 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Xenoport, Inc. Crystalline forms of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use
CN104434904B (zh) * 2013-09-22 2018-09-04 深圳翰宇药业股份有限公司 一种复方微丸胶囊的制备方法及其制备的复方微丸胶囊
NZ720287A (en) * 2013-12-12 2020-05-29 Almirall Sa Pharmaceutical compositions comprising dimethyl fumarate
US10172794B2 (en) 2013-12-13 2019-01-08 Biogen Ma Inc. Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate
TWI572358B (zh) * 2013-12-20 2017-03-01 財團法人生物技術開發中心 α－烯醇化酶特異性抗體及其使用在免疫疾病之方法
WO2015127450A1 (en) 2014-02-24 2015-08-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
AU2015222880B2 (en) 2014-02-28 2016-11-24 Banner Life Sciences Llc Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
WO2015128492A1 (en) * 2014-02-28 2015-09-03 Maghazachi Azzam A Monomethyl- and dimethylfumarate for nk cell activation
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
CN104027311A (zh) * 2014-05-09 2014-09-10 万特制药(海南)有限公司 一种含有富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸
WO2016061393A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Xenoport, Inc. Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
WO2016074684A1 (en) * 2014-11-11 2016-05-19 Syddansk Universitet Fumaric acid derivatives for medical use
MA40982A (fr) * 2014-11-19 2017-09-26 Biogen Ma Inc Formulation de bille pharmaceutique comprenant du fumarate de diméthyle
CN104523602B (zh) * 2014-12-12 2018-06-05 广东东阳光药业有限公司 一种富马酸二甲酯肠溶微片及其制备方法
CN105797154B (zh) * 2014-12-31 2020-03-10 中国科学院上海生命科学研究院 软骨干细胞的分离及其应用
AU2016231883B2 (en) * 2015-03-17 2019-03-07 Hetero Labs Limited Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
HK1254054A1 (zh) * 2015-06-17 2019-07-12 Biogen Ma Inc. 富马酸二甲酯颗粒和其药物组合物
US10213411B2 (en) 2015-08-27 2019-02-26 Vijaykumar Rajasekhar Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases
WO2017060420A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected fumaric acid-based metabolites for the treatment of autoimmune diseases
DE102015117882A1 (de) 2015-10-21 2017-04-27 Mehrdad Ghashghaeinia Pharmazeutische Zusammensetzung
US10463642B2 (en) 2016-02-01 2019-11-05 Vijaykumar Rajasekhar Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate
AU2017216861A1 (en) * 2016-02-12 2018-10-04 Universität Zürich Dimethyl fumarate (DMF) for prevention or treatment of gout, acne, diabetes, vitiligo and/or pyoderma gangrenosum
CN106265621B (zh) * 2016-09-19 2019-05-17 苏州大学 富马酸二甲酯在制备预防和治疗移植物抗宿主病及移植物抗白血病药物中的应用
JP6866603B2 (ja) * 2016-10-12 2021-04-28 三菱ケミカル株式会社 樹脂組成物、防汚塗料組成物および樹脂組成物の製造方法
CN107088190A (zh) * 2016-11-23 2017-08-25 中南大学湘雅医院 富马酸酯在制备治疗肝病药物中的应用
CN107021996B (zh) * 2017-05-24 2020-02-14 中国海洋大学 一种短肽、其应用以及由其得到的抗菌组合物
CN110636838A (zh) 2017-06-23 2019-12-31 阿尔米雷尔有限公司 包含反丁烯二酸二甲酯的药物组合物
WO2020094767A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of nrf2 activators for the treatment of staphylococcus aureus infections
EP4578850A3 (en) 2019-04-17 2025-10-15 Myto Therapeutics, Inc. Prodrugs of monomethyl fumarate
US11903918B2 (en) 2020-01-10 2024-02-20 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability
EP4200275A2 (en) * 2020-08-21 2023-06-28 Sitryx Therapeutics Limited Fumarate derivatives and their medical use
WO2024047248A1 (en) 2022-09-02 2024-03-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of nrf2 activators for the treatment of cerebral small vessel disease

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2993837A (en) * 1959-07-13 1961-07-25 Frosst & Co Charles E Enteric coated tablets
FR6808M (bg) * 1967-09-22 1969-03-24
US3832287A (en) * 1972-03-02 1974-08-27 Lilly Co Eli Dipeptide antibiotic and method for the production thereof
DE3127432A1 (de) * 1981-07-11 1983-02-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester
CH664150A5 (de) * 1985-01-15 1988-02-15 Peter Paul Prof Dr Speiser Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen.
US5149695A (en) * 1985-01-15 1992-09-22 Speiser Peter P Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
JPS61194020A (ja) * 1985-02-22 1986-08-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 網膜症治療剤
US5242905A (en) * 1987-09-04 1993-09-07 Dexter Chemical Corporation Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis
US5214196A (en) * 1987-09-04 1993-05-25 Dexter Chemical Corporation Diethyl ester of di-glycyl fumaramide
US5424332A (en) * 1987-10-19 1995-06-13 Speiser; Peter P. Pharmaceutical composition and process for the production thereof
US4959389A (en) * 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
WO1992012952A1 (en) * 1991-01-18 1992-08-06 Dexter Chemical Corporation Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis
IT1251166B (it) * 1991-08-09 1995-05-04 Chiesi Farma Spa Derivati di geneserina,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
US5763408A (en) * 1992-06-03 1998-06-09 Fuji Photo Film Co., Ltd. Amino acid derivatives and application thereof
DE4494231T1 (de) * 1993-06-08 1996-10-17 Raymond K Brown Therapeutische Zusammensetzung und ihre Anwendung
US5407772A (en) * 1993-11-30 1995-04-18 Xerox Corporation Unsaturated polyesters
IL110380A0 (en) * 1994-07-20 1994-10-21 Agis Ind 1983 Ltd Antiviral topical pharmaceutical compositions
US5589504A (en) * 1994-07-26 1996-12-31 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of newborn jaundice
EP1886677A1 (en) * 1996-07-26 2008-02-13 Susan P. Perrine Use of an inducing agent for the treatment of blood, viral and cellular disorders
KR20000057642A (ko) * 1996-12-18 2000-09-25 스타르크, 카르크 헤테로시클릭 카르복실산 유도체, 그의 제제 및 엔도텔린 수용체길항제로서의 용도
WO1998027970A2 (en) * 1996-12-24 1998-07-02 National Research Council Of Canada Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals
US5972363A (en) * 1997-04-11 1999-10-26 Rohm And Haas Company Use of an encapsulated bioactive composition
DE19721099C2 (de) * 1997-05-20 1999-12-02 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten
DE19735410A1 (de) * 1997-08-14 1999-02-18 Basf Ag 2-{3-[4-(2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]propylmercapto}pyrimidin-4-ol-fumarat
DE19814358C2 (de) * 1998-03-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn
DE19839566C2 (de) * 1998-08-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin
DE19848260C2 (de) * 1998-10-20 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Fumarsäure-Mikrotabletten
DE19853487A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10000577A1 (de) * 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
RU2160589C1 (ru) * 2000-05-18 2000-12-20 Алекс Кашлинский Средство для снижения алкогольного опьянения, предупреждения и снятия алкогольной интоксикации и похмельного синдрома и способ снижения алкогольного опьянения, предупреждения и снятия алкогольной интоксикации и похмельного синдрома с использованием этого средства

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002055066A1 (de) 2002-07-18
PL363603A1 (en) 2004-11-29
US20040054001A1 (en) 2004-03-18
EE200300281A (et) 2003-10-15
HUP0302650A2 (hu) 2003-11-28
IL156849A0 (en) 2004-02-08
YU55903A (sh) 2006-08-17
WO2002055067A2 (de) 2002-07-18
ZA200305343B (en) 2004-08-17
EP1408947A2 (de) 2004-04-21
CA2428075A1 (en) 2002-07-18
HUP0302650A3 (en) 2009-08-28
NZ525148A (en) 2006-06-30
NO20031450L (no) 2003-09-12
AU2002244638B2 (en) 2005-05-05
SK8252003A3 (en) 2003-12-02
DE10101307A1 (de) 2002-08-01
CZ20031918A3 (en) 2004-04-14
RU2003124751A (ru) 2005-01-10
MXPA03006248A (es) 2004-04-02
RU2282440C2 (ru) 2006-08-27
NO20031450D0 (no) 2003-03-28
WO2002055067A3 (de) 2004-02-26
JP2009073854A (ja) 2009-04-09
JP2004528281A (ja) 2004-09-16
US20080233185A1 (en) 2008-09-25
BR0206381A (pt) 2004-08-03
CN1520291A (zh) 2004-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107829A (bg) Производни на фумаровата киселина като nf - капа в инхибитор
RS55903B1 (sr) Obujmica za crevo
RU2313339C2 (ru) Применение производных фумаровой кислоты для лечения сердечной недостаточности и астмы
CA2390886C (en) Use of fumaric acid derivatives for treating mitochondrial diseases
RU2459621C2 (ru) Применение производных фумаровой кислоты для лечения сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и стенокардии
AU746958B2 (en) The use of fumaric acid derivatives in transplant medicine
IL132819A (en) Use of fumaric acid derivatives in the preparation of medicaments
ME00731B (me) Primena dialkil fumarata
US6994873B2 (en) Multiparticulate formulations of lithium salts for oral administration suitable for once-a-day administration
HK1069309A (en) Fumaric acid derivatives as nf-kappab inhibitors
HK1094650B (en) The use of fumaric acid derivatives in the manufacture of a medicament for treating asthma and chronic obstructive pulmonary diseases
MXPA99010703A (en) Use of fumaric acid derivatives