[go: up one dir, main page]

SK288050B6 - Octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a] [1,2]diazepin-1- carboxylic acid derivatives, preparation method, intermediates and use for preparing therapeutically active compounds - Google Patents

Octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a] [1,2]diazepin-1- carboxylic acid derivatives, preparation method, intermediates and use for preparing therapeutically active compounds Download PDF

Info

Publication number
SK288050B6
SK288050B6 SK1600-2000A SK16002000A SK288050B6 SK 288050 B6 SK288050 B6 SK 288050B6 SK 16002000 A SK16002000 A SK 16002000A SK 288050 B6 SK288050 B6 SK 288050B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
dioxo
carbon atoms
group containing
Prior art date
Application number
SK1600-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK16002000A3 (sk
Inventor
Colette Colladant
Veronique Crocq
John Patrick Larkin
Patrick Roussel
Original Assignee
Aventis Pharma S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S. A. filed Critical Aventis Pharma S. A.
Publication of SK16002000A3 publication Critical patent/SK16002000A3/sk
Publication of SK288050B6 publication Critical patent/SK288050B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

It is described the octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2- a][1,2]diazepin-1-carboxylic acid derivatives, preparation method and intermediates for their preparation. The compounds can by used for the synthesis of therapeutically active compounds.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[l,2-a][l,2]diazepin-l-karboxylovej kyseliny, spôsobu ich prípravy, medziproduktov na ich prípravu a ich použitia pri príprave terapeuticky aktívnych zlúčenín.
Doterajší stav techniky
V U. S. 4512924, WO 93 23403, U. S. 5723602, WO 97 22619, U. S. 5656627 a WO 33751 sú opísané deriváty 9-amino-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[l,2-a][l,2]diazepín-l-karboxylovej kyseliny, ktorých amínová skupina je prípadne chránená ako ftalimidová skupina, konfigurácia 1S, 9S, ako východisková zložka na prípravu liečivých prostriedkov. Príprava SS diastereoméru sa vykoná separačnými spôsobmi, najmä kryštalizáciou alebo chromatografiou v štádiu pred cyklizáciou.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[l,2-a]-[l,2]-diazepín-l-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (IA)
O
O COOR (IA)
majúce konfiguráciu (9S,1R) alebo zmesovú konfiguráciu (9S,1R)+(9S+1S), kde v uvedenom všeobecnom vzorci (R) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu až 18 atómov uhlíka alebo benzylovú skupinu a R1 buď znamená atóm vodíka alebo skupinu zo skupiny zahŕňajúcej
O
C - O - Rc alebo
X kde Ra, Rb, Rc a Rd znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu až 18 atómov uhlíka, fenylovú alebo naftylovú skupinu alebo mono-, bi- alebo tricyklickú arylovú skupinu obsahujúcu až 18 atómov uhlíka alebo mono-, bi- alebo tricyklickú heteroarylovú skupinu obsahujúcu jeden alebo dva heteroatómy, zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O a S, a až 18 atómov uhlíka, X znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu a R2 znamená atóm vodíka, alebo R1 a R2 spoločne tvoria mono-, bi- alebo tricyklickú arylovú skupinu obsahujúcu až 18 atómov uhlíka alebo mono-, bi- alebo tricyklickú heteroarylovú skupinu obsahujúcu jeden alebo dva heteroatómy, zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O a S, a až 18 atómov uhlíka.
Výhodné sú deriváty všeobecného vzorca (IA), v ktorých R1 a R2 spoločne tvoria mono-, bi- alebo tricyklickú arylovú skupinu obsahujúcu až 18 atómov uhlíka alebo mono-, bi- alebo tricyklickú heteroarylovú skupinu obsahujúcu jeden alebo dva heteroatómy, zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O a S, a až 18 atómov uhlíka a majúce konfiguráciu (9S,1R) alebo formu zmesi konfigurácií (9S,1R)+(9S,1S).
Výhodné sú deriváty všeobecného vzorca (IA), ktorých všeobecný vzorec je (IA!)
O
majúce konfiguráciu (9S,1R) alebo formu zmesi konfigurácií (9S,1R)+(9S,1S).
Výhodné sú deriváty všeobecného vzorca (IA) alebo (IAi), kde R znamená metylovú skupinu.
Výhodná je racemická zmes derivátov všeobecného vzorca (IA), ktorými sú:
(1 S-cis)-metyl-9-( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[ 1,2-a] [ 1,2]diazepín-1 -karboxylát a (1 R-trans)-metyl-9-( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[ 1,2a] [ 1,2]diazepín-1 -karboxylát.
Predmetom vynálezu je rovnako spôsob prípravy derivátov všeobecného vzorca (IA) alebo (IAi), ktorého podstata spočíva v tom, že na zlúčeninu všeobecného vzorca (II)
(II); kde alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka a Hal znamená atóm halogénu, sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
A ryl-CH-0 — C
N — H
I
N —H (ΠΙ),
Aryt— CH2O —CX
II o
kde Aryl znamená arylovú skupinu obsahujúcu až 14 atómov uhlíka, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
SK 288050 Β6 na ktorú sa pôsobí bázickým prostriedkom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
O
na ktorú sa prípadne pôsobí R-substituovaným alkylačným prostriedkom, kde R má uvedený význam, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
O
I!
(VI), ktorej spracovaním so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
O /7
(VII),
R1 kde „Halí“ znamená atóm halogénu a Ar znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, alebo benzylovú skupinu a R1 a R2 majú skôr uvedený význam, sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (VIII)
Ar
(VIII), majúca konfiguráciu (9S,1R) alebo tvoriaca zmes konfigurácií (9S, 1 R)+(9S, 1S), ktorej spracovaním s hydro4 (IX), genačným prostriedkom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (IX)
majúca konfiguráciu (9S,1R) alebo formu zmesi konfigurácií (9S, 1 R)+(9S, 1S), z ktorej sa spracovaním s kondenzačným prostriedkom pripraví zodpovedajúca zlúčenina vzorca (IA) a potom, keď je to žiaduce, sa uvoľní amínová fúnkčná skupina a získa sa tak zlúčenina vzorca (IA), v ktorej je amínová fúnkčná skupina voľná.
Predmetom vynálezu sú rovnako medziprodukty na prípravu derivátov všeobecného vzorca (IA) zahŕňajúce zlúčeniny všeobecných vzorcov (IV), (VIII), a (IX) definované skôr.
Predmetom vynálezu je rovnako použitie zlúčenín všeobecného vzorca (IA), ktoré sú vo forme zmesí (9S,1S), (9S,1R) alebo vo forme (9S,1R), pri ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IA), v ktorej R1 a R2 sú atómy vodíka a R má uvedený význam pôsobí deracemizačným prostriedkom pre asymetrický atóm uhlíka kruhu s 6 členmi na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (lôpt) vo forme (9S, 1 S):
(lôpt) j kde R má uvedený význam.
Pri uvedenom použití R výhodne znamená metylovú skupinu.
Pri uvedenom použití je amínová funkčná skupina výhodne chránená ako ftalimidová skupina.
Pri uvedenom použití sa výhodne ako deracemizačný prostriedok použije báza.
Pri uvedenom použití sa ako báza výhodne použije silná báza, ako je alkoxid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, alebo lítiovaný amín.
Pri uvedenom použití je výhodne východiskovou zložkou výhodná racemická zmes uvedená skôr a pripraveným produktom je:
(1 S-cis)-metyl-9-( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[ 1,2-a]-[ 1,2]diazepín-1 -metyl-karboxylát.
Vo výhodnom rozpracovaní
- Hal a Halí znamenajú atóm chlóru,
- alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka,
- Aryl znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu,
- aralkyl znamená benzylovú skupinu,
- reakcia medzi zlúčeninami vzorca (II) a vzorca (III) prebieha v prítomnosti bázy, napríklad v prítomnosti alkalického uhličitanu, ako je uhličitan draselný,
- bázický prostriedok, ktorý reaguje so zlúčeninou vzorca (IV) je hydroxid sodný alebo draselný,
- alkylačný prostriedok, ktorý reaguje so zlúčeninou vzorca (V) je alkohol, napríklad metanol,
- kondenzačná reakcia zlúčeniny (VI) a (VII) sa vykoná v prítomnosti bázy, ako je pyridín, TEA, diizopropylamin,
- ako hydrogenačný prostriedok sa použije napríklad vodík v prítomnosti paládia na uhlíku, dihydroxidu paladnatého v prítomnosti talku, rodia v prítomnosti oxidu hlinitého, ruténia na uhlíku, alebo v prítomnosti Raney-niklu,
SK 288050 Β6
- cyklizačná reakcia sa vykoná v prítomnosti SOC12 alebo PCI5, alebo aktivovaných esterov alebo v prítomnosti dehydratačných prostriedkov, ako je PTSA,
- uvoľnenie amínu sa vykoná pomocou hydrazínu.
Produkty (IV), (VII), (VIII) a (IX) použité počas prípravy sú produkty nové a vynález ich zahŕňa.
Ešte špecifickejším predmetom vynálezu sú produkty, ktorých príprava je uvedená ďalej v experimentálnej časti, najmä vo forme ich racemickej zmesi.
Predmetom vynálezu je rovnako použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo forme zmesi SS, SR alebo vo forme SR, charakterizované tým, že táto zlúčenina sa podrobí účinkom deracemizačného prostriedku asymetrického atómu uhlíka zahrnutého v kruhu s 6 členmi, a pripraví sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (lôpt):
<lôpt) vo forme SS, kde amínová funkčná skupina je v svojej voľnej forme alebo v chránenej forme, a R si zachováva svoj uvedený význam.
Ešte špecifickejší predmet vynálezu zahŕňa uvedené použitie zlúčenín všeobecného (IA) opísaných hore na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (IAopt):
(IAopt) v SS forme, kde R, R1 a R2 si zachovajú svoj uvedený význam.
Ďalší ešte špecifickejší predmet vynálezu zahŕňa uvedené použitie charakterizované tým, že R znamená metylovú skupinu a amínová skupina je v chránenej forme ako ftalimidová skupina.
Ďalší, ešte špecifickejší predmet vynálezu zahŕňa uvedené použitie charakterizované tým, že ako deracemizačný prostriedok sa použije báza, najmä silná báza ako napríklad alkoholát alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ako je metylát sodný alebo draselný, terc.-butylát sodný alebo draselný, alebo lítiovaný amín, ako je LDA.
Úplne špecifický predmet vynálezu zahŕňa uvedené použitie opísané ďalej v experimentálnej časti na prípravu:
- (1 S-cis)-metyl-9-( 1,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[ 1,2-a]-[ 1,2]diazepín-1 -karboxylátu.
Produkt vzorca (I) konfigurácie SS, kde R znamená terc.-butylovú skupinu a amín je chránený formou ftalimidovej skupiny, je opísaný napríklad v patente EP 94095, a je to medziprodukt pri syntéze produktov majúcich terapeutické vlastnosti.
Produkty všeobecného vzorca (I) je možné, ako vyplýva z uvedeného patentového spisu všeobecne použiť pri syntéze liečiv.
Ďalej uvedené príklady sú určené na ďalšie objasnenie vynálezu, vynález však žiadnym spôsobom neobmedzujú.
SK 288050 Β6
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (1 S-cis)-Metyl-9-( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[ 1,2-a] [ 1,2]diazepín-1 -karboxylát a metyl-( 1 R-trans)-9-( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[ 1,2-a]-[ 1.2]-diazepín-1 -karboxylát
a) Príprava kyseliny 2,5-dibrómpentánovej
K zmesi 106 g kyseliny 5-brómpentánovej a 1 ml bromidu fosforitého sa pridá 39 ml brómu. Reakčná zmes sa udržuje 16 hodín a 30 minút pri teplote 70 - 80 °C. Potom sa teplota reakčnej zmesi upraví na 15 minút na 100 °C a zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Získa sa 147 g požadovaného produktu.
b) Príprava etyl-2,5-dibrómpentanoátu
K 50 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, 15 kvapkám DMF a 300 ml metylénchloridu sa pridá 24,37 g oxalylchloridu. Táto zmes sa udržuje za miešania pri teplote miestnosti, kým reakcia úplne neprebehne. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 10 °C a pridá sa 50 ml etylalkoholu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 10 °C 30 minút, potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa pri teplote miestnosti 3 hodiny. Potom sa zmes uvedie do suchého stavu a získa sa tak požadovaný produkt.
c) Príprava bis(fenylmetyl)-l,2-hydrazíndikarboxylátu
1,5 litru metanolu a 25 g 80 % hydrazín-hydrátu sa umiestni do atmosféry dusíka. Potom sa toto reakčné médium ochladí na 0 °C a pri tejto teplote sa pridá 75 g benzylchlórformiátu, a potom ďalších 75 g benzylchlórformiátu spoločne s roztokom 93 g uhličitanu sodného v 1100 ml demineralizovanej vody. Reakčná zmes sa udržuje 1 hodinu pri 0 °C, potom sa vykoná rozdelenie zmesi a premytie vytesnením pomocou zmesi 100 ml metanolu a 100 ml vody, a potom premytie vytesnením pomocou 500 ml vody s teplotou 0 °C. Vysušením sa získa 107,6 g požadovaného produktu.
d) Príprava (S)-3-etyl-l,2-bis(fenylmetyl)-tetrahydro-l,2,3-pyridazíntrikarboxylátu a (R)-3-etyl-l,2-bis(fenylmetylj-tetrahydro-1,2,3-pyridazíntrikarboxylátu
Suspenzia 12,1 g etyl-2,5-dibrómpentanoátu a 50 cm3 diglyme sa vnesie pri 20 - 25 °C do suspenzie obsahujúcej 10,42 g bis(fenylmetyl)-l,2-hydrazíndikarboxylátu, 65 ml diglyme a 8,26 g uhličitanu draselného.
Získaná suspenzia sa zahreje na 90 °C. Potom sa mieša 48 hodín a ochladí sa na 20 °C, vleje sa do roztoku obsahujúceho 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a 150 ml zmesi vody a ľadu a zmes sa extrahuje etylacetátom, premyje sa vodou, vysuší sa, sfiltruje sa, premyje sa etylacetátom a vysuší sa. Chromatografiou získaného produktu na oxide kremičitom (elučný prostriedok: heptán 40, AcOEt 20) sa získa 10,71 g požadovaného produktu.
e) Príprava (S)-l-(fenylmetyl)-tetrahydro-l,3(2H)-pyridazíndikarboxylátu a (R)-l-(fenylmetyl)-tetrahydro-1,3(2H)-pyridazíndikarboxylátu
Roztok obsahujúci 23,25 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni a 80 ml etanolu sa vnesie do 338 ml roztoku hydroxidu sodného v etanole s koncentráciou 40 g na liter. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín a 30 minút a potom sa pridá 57 ml 2 N uhličitanu sodného. Potom sa reakčná zmes opäť mieša 30 hodín. Pridá sa 141 ml 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa z reakčnej zmesi oddestiluje pri tlaku 80 - 90 milibarov 260 ml. Vykoná sa extrakcia dichlórmetánom, pridá sa 20 ml etanolu a nasleduje premytie zmesou voda-normálny roztok uhličitanu sodného. Vodné fázy sa extrahujú dichlórmetánom. Potom sa vodné fázy spoja, miešajú sa a okyslia sa 135 ml 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa uskutoční extrakcia dichlórmetánom nasledovaná premytím vodou, vysušením, filtráciou, premytím metylénchloridom, zahustením a vysušením. Potom sa pridá 146 ml izopropyléteru s následným premiešavaním 1 hodinu pri 20 °C, filtráciou, premytím, zahustením a sušením. Získa sa 11,41 g požadovaného produktu.
f) Príprava (S)-3-metyl-l-(fenylmetyl)-tetrahydro-l,3(2H)-pyridazíndikarboxylátu a (R)-3-metyl-l-(fenylmetyl)-tetrahydro-1,3(2H)-pyridazíndikarboxylátu
K 11,05 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni sa pridá 220 ml metanolu a dehydratovanej kyseliny para-toluénsulfónovej (pripravenej z monohydratovanej PTSA a 12 ml dichlórmetánu). Získaná suspenzia sa mieša 15 hodín, potom sa ohreje na 65 °C a v miešaní sa pokračuje 6 hodín a 30 minút. Potom sa reakčná zmes ochladí na 5 °C, pridá sa 5,5 ml 10 % roztoku hydrogénuhličitanu sodného, potom sa zmes zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie do zmesi 100 ml dichlórmetánu a 100 ml vody. Po premiešaní sa vykoná dekantácia, premytie organickej fázy, extrakcia dichlórmetánom, vysušenie, filtrácia a zahustenie. Získa sa 11,39 g požadovaného produktu.
g) Príprava [3S-[2(R*),3R*]]-3-metyl- l-(fenylmetyl)-2-[2-( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-1,5-dioxo-5-(fenylmetoxy)pentyl]tetrahydro-l,3(2H)pyridazíndikarboxylátu a [3R-[2(S*),3R*]]-3-metyl-l-(fenylmetyl)-2-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-l,5-dioxo-5-(fenylmetoxy)pentyl]tetrahydro1,3(2H)pyridazíndikarboxylátu
Roztok obsahujúci 11,01 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni a 50 ml dichlórmetánu sa vnesie počas 1 hodiny pri asi 4 °C do roztoku obsahujúceho 19,88 g fenylmetyl-(S)-gama-(chlórkarbonyl)l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-butanoátu a 100 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa potom mieša 30 minút pri 4 °C a potom sa počas 1 hodiny a 30 minút pridá 4,15 ml pyridínu v 25 ml dichlórmetánu. V miešaní sa potom pokračuje 15 hodín, pričom teplota reakčnej zmesi sa nechá pomaly vrátiť na teplotu miestnosti, potom sa zmes zahustí pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie do 200 ml etylacetátu, premyje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, mieša sa 30 minút, potom nasleduje opäť dekantácia, premytie nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, miešanie a dekantácia. Potom sa reakčné médium premyje roztokom obsahujúcim 5 ml normálneho roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 25 ml vody, potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší sa. Potom sa vykoná extrakcia etylacetátom s následným zahustením a vysušením. Získa sa 25,2 g požadovaného produktu.
h) Príprava [6S-[( 1 R*),6R*]]-1,3-dihydro-1,3-dioxo-gama-[[6-(metoxykarbonyl)-tetrahydro-l(2H)-pyridazinyl]karbonyl]-2H-izoindol-2-butánovej kyseliny a [6R-[( 1 S*),6R*]]-1,3-dihydro-1,3-dioxo-gama-[[6-(metoxykarbonyl)-tetrahydro-1 (2H)-pyridazinyl]karbonyl]-2H-izoindol-2-butánovej kyseliny
Do zariadenia na hydrogenáciu sa vnesie 20,23 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, 250 ml THF a 3,03 g 10 % paládia na uhlíku. Vodík sa zavádza 3 hodiny a potom sa pridá ďalších 3,03 g katalyzátoru. V hydrogenácii sa pokračuje 22 hodín, potom sa reakčná zmes sfiltruje, premyje sa THF a odparí sa. Potom sa pridá 25 ml izopropanolu, zahustí sa za odstránenia THF, a pridá sa 15 ml izopropanolu. Získa sa tak suspenzia, ku ktorej sa pridá 100 ml izopropyléteru, mieša sa v atmosfére dusíka 2 hodiny a vykoná sa separácia s premytím izopropyléterom s 5 % izopropanolu. Separáciou a vysušením sa získa 9,5 g požadovaného produktu.
i) Príprava (1 S-cis)-metyl-9-( 1,3 -dihydro-1,3 -dioxo-2H-izoindol-2-y l)oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[ 1,2-a] [ 1,2]-diazepín-1 -karboxylátu a (1 R-trans)-metyl-9-( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[ 1,2-a] [ 1,2]diazepín-1 -karboxylátu
K zmesi obsahujúcej 4,038 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, 40 ml dichlórmetánu a 0,4 ml dimetylformamidu sa pri 5 °C pridá roztok obsahujúci 1 ml tionylchloridu a 40 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny a 30 minút. Potom sa zmes nechá ohriať na 20 °C, mieša sa jednu hodinu a 30 minút a zahustí sa. K zvyšku sa pridá roztok obsahujúci 0,15 ml tionylchloridu a 5 ml metylénchloridu. Potom sa reakčná zmes mieša 16 hodín pri 20 °C, ochladí sa na asi 5 °C a pridá sa 27 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Potom sa pokračuje v miešaní 30 minút a vykoná sa dekantácia a premytie roztokom obsahujúcim 10 ml hydrogénuhličitanu sodného a 40 ml demineralizovanej vody. Zmes sa mieša 3 minúty a nasleduje opäť dekantácia, extrakcia vodných fáz metylénchloridom, sušenie, filtrácia, premytie metylén-chloridom a zahustenie za zníženého tlaku. Získa sa 3,85 g požadovaného produktu.
Použitie (1 S-cis)-metyl-9-( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[ 1,2-a] [ 1,2]diazepín-1 -karboxylátu
Do zmesi obsahujúcej 0,194 g produktu pripraveného podľa príkladu 1, 1,5 ml dimetylformamidu a 0,75 ml terc.-butanolu sa pridá pri teplote -45 °Č/-48 °C počas 1 hodiny a 30 minút roztok obsahujúci 0,029 g terc.-butylátu draselného a 0,3 ml DMF. Získaná zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa ochladí na -50 °C a pridá sa 0,4 g práškovaného chloridu amónneho. Potom sa reakčná zmes mieša 10 minút pri -45 °C a postupne sa dvakrát pridá 1 ml 20 % chloridu amónneho, pričom po každom prídavku sa reakčná zmes premiešava 10 minút. Potom sa pridajú 2 ml demineralizovanej vody, a následne sa vykoná extrakcia etylacetátom, premytie demineralizovanou vodou, dekantácia, zahustenie a vysušenie. Získa sa 0,166 g produktu. aD = -75,3° (1 % v metanole).

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[l,2-a]-[l,2]-diazepín-l-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (IA) (ΙΑ) majúce konfiguráciu (9S,1R) alebo zmesovú konfiguráciou (9S,1R)+(9S,1S), kde v uvedenom všeobecnom vzorci (R) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu až 18 atómov uhlíka alebo benzylovú skupinu a R1 buď znamená atóm vodíka, alebo skupinu zo skupiny zahŕňajúcej
    O S
    I I
    C - Ra C - Rb
    C - O - Rc alebo
    Rd kde Ra, Rb, Rc a Rd znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu až 18 atómov uhlíka, fenylovú alebo nafitylovú skupinu alebo mono-, bi- alebo tricyklickú arylovú skupinu obsahujúcu až 18 atómov uhlíka alebo mono-, bialebo tricyklickú heteroarylovú skupinu obsahujúcu jeden alebo dva heteroatómy, zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O a S, a až 18 atómov uhlíka, X znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu a R2 znamená atóm vodíka, alebo R1 a R2 spoločne tvoria mono-, bi- alebo tricyklickú arylovú skupinu obsahujúcu až 18 atómov uhlíka alebo mono-, bi- alebo tricyklickú heteroarylovú skupinu obsahujúcu jeden alebo dva heteroatómy, zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O a S, a až 18 atómov uhlíka.
  2. 2. Deriváty všeobecného vzorca (IA) podľa nároku 1, v ktorých R1 a R2 spoločne tvoria mono-, bi- alebo tricyklickú arylovú skupinu obsahujúcu až 18 atómov uhlíka alebo mono-, bi- alebo tricyklickú heteroarylovú skupinu obsahujúcu jeden alebo dva heteroatómy, zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O a S, a až 18 atómov uhlíka a majúce konfiguráciu (9S,1R) alebo formu zmesi konfigurácií (9S,1R)+(9S,1S).
  3. 3. Deriváty všeobecného vzorca (IA) podľa nároku 1, ktorých všeobecný vzorec je (IAi) majúce konfiguráciu (9S,1R) alebo formu zmesi konfigurácií (9S,1R)+(9S,1S).
  4. 4. Deriváty všeobecného vzorca (IA) alebo (IAl)podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R znamená metylovú skupinu.
  5. 5. Racemická zmes derivátov všeobecného vzorca (IA) podľa nároku 1, ktorými sú:
    (1 S-cis)-metyl-9-( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino [1,2-a][l,2]diazepin-l-karboxylát a (1 R-trans)-metyl-9-( 1,3-dihydro-1 ,S-dioxo-ZH-izoindol-2-yl)-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazinol5 [ 1,2a] [ 1,2]diazepin-1 -karboxy lát.
  6. 6. Spôsob prípravy derivátov všeobecného vzorca (IA) alebo (IAi) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu všeobecného vzorca (II) kde alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka a Hal znamená- atóm halogénu, sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
    O
    II
    A ryl — CH2O —
    Ary! — CK2O — C
    II
    O kde Aryl znamená arylovú skupinu obsahujúcu až 14 atómov uhlíka, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
    O (IV) na ktorú sa pôsobí bázickým prostriedkom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V) na ktorú sa prípadne pôsobí R-substituovaným alkylačným prostriedkom, kde R má význam uvedený v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) ktorej spracovaním so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
    ÍVII) kde „Halí“ znamená atóm halogénu a Ar znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu alebo benzylovú skúpi 5 nu a R1 a R2 majú uvedený význam, sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (VIII)
    Ar majúca konfiguráciu (9S,1R) alebo tvoriaca zmes konfigurácií (9S,1R)+(9S,1S), ktorej spracovaním s hydro genačným prostriedkom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (IX)
    SK 288050 Β6 majúca konfiguráciu (9S,1R) alebo formu zmesi konfigurácií (9S,1R)+(9S,1S), z ktorej sa spracovaním s kondenzačným prostriedkom pripraví zodpovedajúca zlúčenina vzorca (IA) a potom, keď je to žiaduce, sa uvoľní amínová funkčná skupina a získa sa tak zlúčenina vzorca (IA), v ktorej je amínová funkčná skupina voľná.
    5
  7. 7. Medziprodukty na prípravu derivátov všeobecného vzorca (IA) zahŕňajúce zlúčeniny všeobecných vzorcov (IV), (VIII), a (IX) definované v nároku 6.
  8. 8. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (IA) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, ktoré sú vo forme zmesí (9S,1S), (9S,1R) alebo vo forme (9S,1R), pri ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IA), v ktorej R1 a R2 sú atómy vodíka a R má význam uvedený v nároku 1 pôsobí deracemizačným prostriedkom pre
    10 asymetrický atóm uhlíka kruhu s 6 členmi na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (lôpt) vo forme (9S,1S):
    (lôpt)j kde R má význam uvedený v nároku 1.
  9. 9. Použitie podľa nároku 8, kde R znamená metylovú skupinu.
    15
  10. 10. Použitie podľa nároku 8 alebo 9, kde amínová funkčná skupina je chránená ako ftalimidová skupina.
  11. 11. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokový 8 až 10, kde ako deracemizačný prostriedok sa použije báza.
  12. 12. Použitie podľa nároku 11, kde ako báza sa použije silná báza, ako je alkoxid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, alebo lítiovaný amín.
    20 13. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 12, kde východisková zložka je racemická zmes podľa nároku 5 a pripravený produkt je:
    (1 S-cis)-metyl-9-( 1,3 -dihydro-1,3 -dioxo-2H-izoindol-2-y 1)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[ 1,2-a] - [ 1,2]diazepín-1 -metyl-karboxylát.
SK1600-2000A 1998-04-27 1999-04-26 Octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a] [1,2]diazepin-1- carboxylic acid derivatives, preparation method, intermediates and use for preparing therapeutically active compounds SK288050B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9805243A FR2777889B1 (fr) 1998-04-27 1998-04-27 Nouveaux derives de l'acide octahydro-6,10-dioxo-6h- pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de composes therapeutiquement actifs
PCT/FR1999/000981 WO1999055724A1 (fr) 1998-04-27 1999-04-26 NOUVEAUX DERIVES DE L'ACIDE OCTAHYDRO-6,10-DIOXO-6H-PYRIDAZINO[1,2-a] [1,2] DIAZEPINE-1-CARBOXYLIQUE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION A LA PREPARATION DE COMPOSES THERAPEUTIQUEMENT ACTIFS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16002000A3 SK16002000A3 (sk) 2001-09-11
SK288050B6 true SK288050B6 (sk) 2013-03-01

Family

ID=9525705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1600-2000A SK288050B6 (sk) 1998-04-27 1999-04-26 Octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a] [1,2]diazepin-1- carboxylic acid derivatives, preparation method, intermediates and use for preparing therapeutically active compounds

Country Status (37)

Country Link
US (3) US6548664B1 (sk)
EP (1) EP1073673B1 (sk)
JP (2) JP4332298B2 (sk)
KR (1) KR100561582B1 (sk)
CN (1) CN1167711C (sk)
AP (1) AP1518A (sk)
AR (1) AR016466A1 (sk)
AU (1) AU755286B2 (sk)
BG (1) BG65282B1 (sk)
BR (1) BR9910020A (sk)
CA (1) CA2330492C (sk)
CU (1) CU23155A3 (sk)
CY (1) CY1107599T1 (sk)
DE (1) DE69934790T2 (sk)
DK (1) DK1073673T3 (sk)
EA (1) EA003280B1 (sk)
EE (1) EE04682B1 (sk)
ES (1) ES2279617T3 (sk)
FR (1) FR2777889B1 (sk)
GE (1) GEP20033119B (sk)
HR (1) HRP20000733B1 (sk)
HU (1) HU230060B1 (sk)
ID (1) ID26292A (sk)
IL (3) IL139102A0 (sk)
ME (2) MEP40808A (sk)
NO (1) NO328864B1 (sk)
NZ (1) NZ507618A (sk)
PL (1) PL203762B1 (sk)
PT (1) PT1073673E (sk)
RS (1) RS50423B (sk)
SI (1) SI1073673T1 (sk)
SK (1) SK288050B6 (sk)
TR (1) TR200003142T2 (sk)
TW (1) TWI249537B (sk)
UA (1) UA71913C2 (sk)
WO (1) WO1999055724A1 (sk)
ZA (1) ZA200006081B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6201118B1 (en) 1998-08-19 2001-03-13 Vertex Pharmaceuticals Inc. Process for forming an N-acylated, N,N-containing bicyclic ring from piperazic acid or an ester thereof especially useful as an intermediate in the manufacture of a caspase inhibitor
US6177565B1 (en) 1998-08-19 2001-01-23 Vertex Pharmaceuticals Inc. Process for synthesizing piperazic acid
FR2853901B1 (fr) * 2003-04-16 2005-06-17 Isochem Sa Procede de preparation de derives de l'acide hexahydropyridazine-3-carboxylique
WO2005028449A1 (en) * 2003-06-26 2005-03-31 Honeywell Specialty Chemicals Seelze Gmbh Improved process for the manufacture of 1,2-disubstituted hexahydropyridazine-3-carboxylic acids and esters thereof
CN100404516C (zh) * 2004-02-13 2008-07-23 大连绿源药业有限责任公司 六氢哒嗪三羧酸酯的制备方法
WO2005122682A2 (en) 2004-06-18 2005-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of esters of piperazic acid
WO2012049646A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of an intermediate of cilazapril

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
GB2128984B (en) * 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
AU669364B2 (en) * 1992-05-15 1996-06-06 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel mercaptoacetylamido pyridazo(1,2)pyridazine, pyrazolo(1,2)pyridazine, pyridazo(1,2-a)(1,2)diazepine and pyrazolo(1,2-a)(1,2)diazepine derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5552400A (en) * 1994-06-08 1996-09-03 Sterling Winthrop Inc. Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5756466A (en) * 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6201118B1 (en) * 1998-08-19 2001-03-13 Vertex Pharmaceuticals Inc. Process for forming an N-acylated, N,N-containing bicyclic ring from piperazic acid or an ester thereof especially useful as an intermediate in the manufacture of a caspase inhibitor
US6177565B1 (en) * 1998-08-19 2001-01-23 Vertex Pharmaceuticals Inc. Process for synthesizing piperazic acid

Also Published As

Publication number Publication date
SI1073673T1 (sl) 2007-04-30
MEP40808A (en) 2011-02-10
JP2009155343A (ja) 2009-07-16
HUP0102447A2 (hu) 2001-11-28
HRP20000733A2 (en) 2001-02-28
ES2279617T3 (es) 2007-08-16
TR200003142T2 (tr) 2001-03-21
EE200000619A (et) 2002-06-17
GEP20033119B (en) 2003-11-25
TWI249537B (en) 2006-02-21
JP5101558B2 (ja) 2012-12-19
AU755286B2 (en) 2002-12-05
JP4332298B2 (ja) 2009-09-16
NZ507618A (en) 2003-07-25
DK1073673T3 (da) 2007-05-07
AP2000001973A0 (en) 2000-12-31
BG104891A (en) 2001-10-31
YU65800A (sh) 2003-01-31
FR2777889A1 (fr) 1999-10-29
JP2002513030A (ja) 2002-05-08
CN1306539A (zh) 2001-08-01
HK1039131A1 (en) 2002-04-12
FR2777889B1 (fr) 2004-07-09
WO1999055724A1 (fr) 1999-11-04
AP1518A (en) 2005-12-12
BR9910020A (pt) 2001-01-09
CA2330492A1 (fr) 1999-11-04
KR20010043033A (ko) 2001-05-25
ME00300B (me) 2011-05-10
AU3427499A (en) 1999-11-16
CN1167711C (zh) 2004-09-22
ZA200006081B (en) 2001-10-29
US6570012B2 (en) 2003-05-27
EP1073673A1 (fr) 2001-02-07
DE69934790D1 (de) 2007-02-22
US6548664B1 (en) 2003-04-15
IL139102A0 (en) 2001-11-25
IL190120A0 (en) 2008-08-07
NO328864B1 (no) 2010-05-31
DE69934790T2 (de) 2007-10-31
US20020128473A1 (en) 2002-09-12
IL190120A (en) 2011-10-31
HUP0102447A3 (en) 2003-05-28
PT1073673E (pt) 2007-03-30
ID26292A (id) 2000-12-14
NO20005391L (no) 2000-12-19
IL139102A (en) 2008-06-05
US20030130269A1 (en) 2003-07-10
RS50423B (sr) 2009-12-31
EP1073673B1 (fr) 2007-01-10
HRP20000733B1 (hr) 2009-06-30
PL343720A1 (en) 2001-09-10
CU23155A3 (es) 2006-07-18
AR016466A1 (es) 2001-07-04
HU230060B1 (hu) 2015-06-29
SK16002000A3 (sk) 2001-09-11
CA2330492C (fr) 2012-03-13
EA003280B1 (ru) 2003-04-24
EE04682B1 (et) 2006-08-15
BG65282B1 (bg) 2007-11-30
CY1107599T1 (el) 2013-03-13
PL203762B1 (pl) 2009-11-30
EA200001107A1 (ru) 2001-04-23
NO20005391D0 (no) 2000-10-26
UA71913C2 (uk) 2005-01-17
KR100561582B1 (ko) 2006-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5101558B2 (ja) オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸の新規な誘導体
AU2003200034B2 (en) New derivatives of octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazino [1,2-A][1,2]diazepine-1-carboxylic acid, their preparation process and their use in the preparation of therapeutically active compounds
FR2878524A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;arylpiperazine
CA2166470C (en) Pharmacologically active enantiomers
CZ20003956A3 (cs) Nové deriváty oktahydro-6,10-dioxo-6Hpyridazino[ 1,2-a][1,2]diazepin-l-karboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a jejich použití při přípravě terapeuticky aktivních sloučenin.
EP1280780A2 (en) Asymmetric synthesis of piperazic acid and derivatives thereof
CA1265806A (en) 1-cyclohexyl-3,4-dihydroisoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP4601826B2 (ja) 二環式化合物の製造方法及びこの方法のｉｃｅ阻害剤化合物の製造への使用
MXPA00010457A (en) NOVEL OCTAHYDRO-6,10-DIOXO-6H-PYRIDAZINO/1,2-a/ /1,2/DIAZEPIN-1-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES, PREPARATION METHOD AND USE FOR PREPARING THERAPEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS
HK1039131B (en) Derivatives of octahydro-6,10-dioxo-6h-pyridazino(1,2-a)(1,2)diazepine-1-carboxylic acid, the preparation process and the use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20180426