HU230060B1 - Új oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karbonsav-származékok, eljárás a vegyületek előállítására és alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents
Új oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karbonsav-származékok, eljárás a vegyületek előállítására és alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU230060B1 HU230060B1 HU0102447A HUP0102447A HU230060B1 HU 230060 B1 HU230060 B1 HU 230060B1 HU 0102447 A HU0102447 A HU 0102447A HU P0102447 A HUP0102447 A HU P0102447A HU 230060 B1 HU230060 B1 HU 230060B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- mixture
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
A taláimány tárgya új oktabidro-8,10-dlöxo-6H-piridazlso-{l ,2aj[1, 2 jdlazepln-1 -karbonsav-származékok, eljárás az előáintásukra és alkalmazásuk győgyászatilag hatásos készítmények előállítására.
Az US 4512S24 számú szabadalom 9~helyzetben egy szubsztituált amlnoalkii-esoporttal szubsztituált piridazojl ,2-ajjl ,:2jdiazeplnékre vonatkozik, A W093/234O3 számú szabadalmi bejelentés és az US 572380:2 számú szabadalom piridazon .2jpiridazlnok, pbazoloíl:,2]pif;dazinok és pkidaz.o[1,2-a jfl,2jdiazepinek merkaptoaoetílamid-származékaira vonatkozik. A W057/22819, a W0SS733751 számú szabadalmi bejelentés és az US 5858827 számú szabadalom 1-helyzetben karboniiaminö-csoporttal szubsztituált piridazmop ,2ajj 1 ,2jdí azepin-származékokra vonatkozik.
A találmány tárgya (I) általános kép lelő vegyületek 9S1R * 8S1S elegy formájában, ahöl R jelentése bidrogénafem, alkilvagy aralktlcsoporí, amely legfeljebb 18 szénatomos, és az ám incsoport lehet szabad vagy védett formában.
R jelentése hidrogénatom, metil·, etil·, propll·, izopropU-, nbotll·, IzobulH- vagy terc-butil-csoport vagy benzil- vagy naftll· osoport. Ha az amin védett formában van jelen, akkor á védő csoportot az aminek védésére szokásos módon vezetjük be a molekulába.
A találmány különösen (IA) képleté vegyületekre vonatkozik SS Í R *· SS1S elegy formájában , ahol R jelentése a fenti és R·, jelentése
Aktaszám: 93250-1748 SLZme ahol Ra, Rb, Ro és Rd jelentése legfeljebb 18 szénatomos atkil· vagy árucsoport, vagy mono-, hí- vagy triolklosos, egy vagy több heteroatomot tartalmazó csoport; X jelentése hidrogénatom, legfeljobb 8 szénatomos aikllesopözí, lég feljebb 14 szénatomos arilcsoport; és R.s jelentése hidrogénatom;
vagy R. és R;> együtt mono- vagy pollclklusos, egy vagy több heteroatomot tartalmazó csoportot képez.
Az aminek védelmére használhatunk pl. ciklusos vegyületeket,
csoportot.
Közelebbről a találmány (IA) képlető vegyületekre vonatkozik, ahol Rí és R2 együtt egy vagy több heteroatomot tartalmazó pótlóiklusos csoport, különösen az (1Á<) képlető vegyületek, amelyek ŐS ÍR 4 9S1S elegy formájában fordulnak elő,
A találmány tárgya olyan (!) általános képlető vegyületek, ahol R jelentése mell lesepert SS 1 R + 9S1S elegy formájában.
A találmány kiterjed egy eljárásra Is, amelyben egy (11) általános képietü vegyüietet. ahol alk jelentése legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport és Hal jelentése halogénatom, (Hl) általános képietü vegyülettei reagáltatunk, ahol aril jelentése legfeljebb 14 szénatomos árucsoport, (IV) általános képietü vegyület előállítására, amelyet házi kos szerrel kezelve (V) általános képlető vegyüietet kapunk, amelyet adott esetben alkilező szerrel kezelve (VI) általános képietü vegyüieteket kapunk, amelyeket {Wl} általános képlető vegyületekkel reagáltatunk, ahol Hal; jelentése halogénatom, Ar jelentése tegfeljebb 18 szénatomos anl- vagy araikücsoport, R, és Rs jelentése a fenti, (Vili) általános képlető vegyületek előállítására, amelyek
-3ÖSiR + 9S1S elegy formájában vannak jelen, és amelyeket hidrogénező szerrel (IX) általános képletö vegy ül etekké alakítunk, amelyek ÖS1R -r 9S1S elegy formaiéban vannak jelen, és amelyeket kondenzáló szerrel kezelve kapjuk a megfelelő 04} képletö vegyüíetet, és kívánt esetben az aminosoport felszabadításával (1) általános képletö vegyüíetet kapunk, ahol az. amlncsöpőrí szabad.
Egy előnyős változat szerint;:
- Hal és Hal· jelentése kiőratom:
- alk jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport; aril jelentése fenil- vagy naftltpsoport;
- aralkil jelentése benziicsoport;
- a (1:1) és (ill) képletű vegyületek reakcióját bázis, pl, -a Ilkáitkarbonát, pl, kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre;
- a bázlkus szert, amelyet a (IV) általános képletö vegyűiettel reagálfatunk, nátrium- vagy káiíum-hldroxid közül választjuk;
- az aikilező szer, melyet (V) általános képletű vegyűiettel reagál tatunk. lehet alkohol·· pl- metanol;
- a (VI) és (Vii) képletű: vegyülefek kondenzációját bázis, pl. plr;din. TEA, diszopropii-amin jelenlétében végezzük;
- a hidrogénező szer lehet pl. hidrogén paSládium-esontszén jelenlétében, pailáöium-dihidroxid taikum jelenlétében, ródium aiuroínium-oxídon, ruténium szénhordozón: vagy Raney nikkel jelenlétében;
- a eikbzáiást SÖCl·. vagy FCR vagy aktivált észterek jelenlétében vagy dehidráló szer, pl. FISA jelenlétében végezhetjük;
- az amint hidrazin alkalmazásával szabadíthatjuk fel.
Az eljárás során használt (IV). (Vili) és (IX) általános képletű vegyülefek áj: termékek és önmagukban is a találmány tárgyát kápazik .
A találmány tárgya olyan termékek, melyek előállítását, különösen a racém elegy előállítását a kísérleti részben közöljük,
A találmány kiterjed továbbá alkalmazásra, amely szerint az (1) általános képletö vegyüíetet 9S1R * 9S1S elegy formában a gyűrű 1 -helyzetében lévő aszimmetrikus szénatom deracemízáíő szerével reagáltatjuk, és igy (iopf) képletű vegyüíetet kapunk SS-formában, amelyben az aminosoport szabad vagy védett és R jelentése a fenti.
-4A találmány közelebbről az (JA) általános képletü, feni megadott vegyületek alkalmazására vonatkozik (lAopf) képletö vegyületek előállítására SS-formában, ahol R, Rt és-R2 jelentése a fenti.
A találmány közelebbről alkalmazásra vonatkozik; amely szerint R jelentése metilosoport és az a túlin cső pórt ftállmidoósoport formájában védett.
A találmány közelebb) tárgya olyan alkalmazás; amelyben a deracemizáíd szer bázis, különösen erős bázis, pl. alkáli- vagy alkáliföidfém-aikoboiát, pl. náfrfum- vagy káhum-metilát, nátrium- vagy kálium-terc-butilát vagy litíumozotf amin, pl. LOA.
Kiterjed a találmány továbbá a kísérleti részben leírt alkalmazásra (1 S-dszj-metil-S-t 1,3-dlhldro-i ,3-diöXö-2H-izöíndol-2“il)3,4,7. 3. 3. 1Q ·· h ex a hidra- 8,1 ö~d ί ο χ ο - 8 H - ρ I r í d az ί n e f 1,2 -aj [ 1,2) - d 1 az e ρ i n 1 -karboxiláí elóabHasára,
Az (!) xepletü, SS-konfigurácIó termék, ahol R tere-burnösoípertot jelent és az amin ffálimldocsoport formájában védett, szerepel a 94095 ez. európai szabadalmi leírásban, és ez a vegyüiet a gyógyhatású termékek szintézisének mtermedierje.
Az fi.) általános képletü termékeket általában a fent megadott szabadalmi leírásban megadott gyógyszerek szintéziséhez lehet használni.
A találmány tó vá hói részleteit a következő példa illusztrálja:
(1 S-cisz)-metii-9-( 1,3-dihtdro-1.3-dioxo-2H-izosndol-2-ii)-oktabidre-S, 10-dsexe-SH-piridazinoM ,2-ail 1,21diazepin-1 -(t R-transz)-metii--9-(1'3-dfhldro-1 :3-dioxö-2H-izoindol-2-ll)-oktahldro-o, 10-dloxo-6H-p)ridazinoít ,2-a1í1,2ldiazepin-1-karboxi lát
a) 2,5-Dibréro-pentárisav előállítása mi krómot hozzáadunk 100 g 8-bróm-pentárísav és 1 ml főszför-tribrömid elegyéhez. A. réákcíbelegyet 16 Óra 36 perc'g '73-80 ö0on melegítjük. A reakcióközeget ezután 100 °C-ra meleg«t,iA 15 per-5cig, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hölni. 147 g kívánt terméket kapunk.
24,3? g oxaill-kioridot hozzáadunk 50 g előző lépésben előállított terméket 15 csepp d lm etö-formamidot és 300 mi metilén-kloridot tartaimazo eiegyhez, A reakeiöeiegyet keverjük szobahőmérsékleten, ameddig a reakoto be nem fejeződik. A reakeiöeiegyet lehűtjük 10 “G-ra és hozzáadunk 5Q mi stanoít. Ezután 30 percig 10 °€-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletről visszaállni és 3 érát szoőahőmíérséklefen keverjük. Szárazra pároljuk és -a kívánt terméket kapjuk.
ci bisz-(Fenii-metii)-1.2-hidrazin-dikarboxiláí előállítása
1.5 liter metanolt és 25 g 80 %-os hidrazin-monohidrátot nitrogénét ampa helyezünk. A reakoióelegyet 0 °C~ra lehűtjük és 0 “C-on 75 g kíérhangyasav-benziiésztert vezetünk bele, majd még hozzáadunk Tő g klór hangya sav -benzh.észtert ugyanakkor, amikor 93 g nátrium-karbonát 1100 ml ásványmenfesíiett vízzel készített oldatát adjuk hozzá, A reakoióelegyet I órát Ö ‘C-on tartjuk, majd elválasztjuk és löd ml metanol és 100- ml víz elegyévsi helyettesítve mossuk. 5ÖÖ ml vízzel mossuk ö °C-ob, majd szárítjuk és 187,8 g terméket kapunk.
ka&bogüiáLésj£2^etiM J^ trjÁArbO3Jiat..ejöá II itása.
12,1 g etil-2.5-cübröm-pentanoát és 50 cm3 dígiím szuszpenzióját 20-25 C-on bevezetjük 10,42 g öisz(íenii~meti!)-1,2~bidrazin~ dikarboxiíátöt, 35 ml dlgllmet és 8,28 g kálium-karbonátot tartalmazó szuszpenzióba.
A kapott szuszpenziót SÖ C-on melegítjük, majd 48 órát keverjük és lehűtjük 20 ’-C-ra, beleönijük 50 ml 2N sósavat és 150 ml jég és víz elegyét tartalmazó oldatba, etli-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük, etii-asétáltaI öblítjük és szántjuk. A kapott terméket szillcíum-díoxídon kromatografáijuk, hepfán és etilacetát 4ö;2S arányé eiegyével eiuálva 10,71 g kívánt terméket: kapunk.
-8R)~ 1-(feni i~meti i)-tetrahidro~1.3{2H)-n;rsdazin~dikarbcxí iát előállítása ,25 g előző lépés szerinti termék és 80 mi etanoi oldatát, bevisszük 338 ml nátrium-hidro-'x 10 etanoi os· oldatába 40 grammonként literenként 5 óra 3ö peréig keverjük és hozzáadunk 57 .mi 2H szódát, A reakcióé legyet 30 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 141 ml 2N sósav-oldatot 288 ml reakcíóelegyet 80-00 millibar nyomáson íedesztiliálunk. Diklór-metánnal extraháijuk, hozzáadunk 20 ml etanoi, majd víz és normál nátrium-karbonát oldat el egy évei mossuk. A vizes fázisokat diMómmréfánnai extraháijuk, a vizes fázisokat egyesítjük, keverjük és 135 ml 2H sósavoidattal megsavanyítjuk. Öi ki őr-metánnal extrák áljuk, maid vízzé I mossuk, szárítjuk, leszűrjük, m ef Hón-kloriddal mossuk, bepároljuk és szárítjuk, 148 ml IzopropiI-étert adunk hozzá, majd: i órát 20 °C-on keverjük, leszűrjük, mossuk, bepároljuk és szárítjuk. 1.1,41 g kívánt terméket kapunk.
kar bgxjj á t „é s.JR} - 3-m etíj-JJfenjNmeíírHe^ dtkarboxiiát előállítása
220 ml metanolt és monohldrált PTSA-böi és 12 mi dikíőrm elánból készített dehidrált pár aiorirolszul fon savat adunk 11,05 g előző lépésben előállított termékhez. A kapott szuszpenzlöt 15 órát keverjük, 55 C-ra melegítjük és ó éra 30 percig keverjük. Miután lehűtjük 5 °C~ra. hozzáadunk 5,5 ml 10 %-os nátrium-hidrogénkarbo-nát oldatot, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, ÍÖO mi díklór-metán és 10Ű ml víz előnyében felvesszük. Keverjük, dekantáijuk, a szerves fázist mossuk, díklőr-metánnal extraháljuk, szárítjuk, leszűrjük és bepereljük. 11,3S g kívánt terméket kapunk.
gLi3Sd2íB.n,iR^ dió xo-2 H- zol nd oi-2-il)-1,5-dioxo-5-i fen ll-m etoxi )-pe ntí ll-tetrahidrol, 3j2idh£Íf.idaéL2zdJkáí^nát,,M.i3KJ2íR2.L3Bniz3za<ILJzMhhSetLQzM2zí.tJ.zdL^
m. e.t.ó.xÜ.:P.é.nlij.l:íg.tLS blgrg-.l, 3j2Hh2kiáéélia:.őíkArbdxjlai.ejőáintása
11,01 g eíözö lépés szerinti termék és 50 ml dlkíór-meián oldatát 1 óra alatt kb. 4 3C-on bevisszük 19,88 g fenll-metíi-(S)-gamma< k 1 ó r - k a r b on 11 j-1,3 - d í h í dr ο-1,3 - d ί ο χ o - 2 Η - i ζ ο I n d ο I - 2 - b ut a n o á t és 1Ö 0 ml díklór-metán oldatába. 30 percig 4 °-C-od keverj uk , hozzáadunk 1
-7óra 30 perc alatt 4,44 mi piridini 25 ml dlklőr-metáobae. kiég 15 órát keverjük, miközben hagyjuk az elegyet lassan szobahőmérsékletre visszaálinl, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, 200 ml etilacetáttal felvesszük, telített nátriumsavas-karbonát oldattal mossuk, 30 percig keverjük, dekantáljuk, telített nátriumsavas-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és dekantáljuk. A reakoiőeiegyet 5 ml normál sősavoldatöt és 25 ml vizet tartalmazó oldattal mossuk, majd telített vizes nátrium-kiorid oldattal mossuk és szárítjuk. Etil-acetáttal extraháljuk, majd bepároljuk és szárítjuk, 25.2 g kívánt terméket kapunk,
h) í6S-í(1 ,3-dihldro-1 ;3-dlgxp:pammjmzímgioxizkam bon:i)-tetrahidro-l(,2H)-biridazinll1-karbonH1-2H-jzoindol-2-butan$av és í6R-ji1{SY,SRHM .3-dlhídro-l ,3-dloxo-gamma-jíe-{mefox!-karbonllAtetrahido-1 (2H)?plridazlnH j-karbc.nH1-2Hdzcl.nd.ol~2-butánsav előáUIíása
20,23 g e’o. o lépés szerinti terméket, 250 ml THE-et és 3,03 g W %-os pai sót ,m/csontszén katalizátort hldrogénezó készülékbe vezetünk. A hidrogént 3 óráig engedjük keresztül a készüléken, majd hozzáadunk 3,03· g katalizátort, 22 óra besszei hidrogénezzük, leszűrjük, THF-íel mossuk és bepároljuk. Hozzáadunk 25 ml Izoprooanoit. majd bepároljuk, a telrabidrofuráht kihajtjuk és 15 ml izo prepa nőtt adunk hozzá. Szuszpenzsól kapunk, melyhez hozzá·adunk 100 ml izopropil-étert majd nitrogénáramban 2 érát keverjük, elválasztjuk. 5 % Izopropanolt tartalmazó izopropll-éterrei mossuk. Elválasztjuk, szárítjuk és 9,5 g kívánt termeket kapunk.
i til S -cj.szl-mefjl-0 3-dl h Idrg -1,1-d jgxp-2 H-ízgjn dpi-2 A IMkta^ bldro-5,;JQ.-dloxo-§H-^irteaz>MlJ-uin_2jdiazepln-J.-kaLbEkHMJs ί 1 R - (r a n s z) - m e t i 1 - 9 - í 1,3 - d I h i d r ο -1,3-dioxote.H.-.izp,l.ndpj-2.-iD.-pk.ta,hldro-,
6,10-d ioxo-SH - pi r Id azl n oí 1,2 - alí 1,21 - diazepl n-1 - ka. rbp.x ilát ..el.ö.á.i.l.j.t.á.sa.
ml tíoníl · k'oddot és 40 ml metilén-kioridot tartalmazó oldatot 5 3C-on hozzáadunk 4,033 g előző lépés szerinti termék, 40 ml díklőrmetán és -0,.4 ml dímetd-formemld eiegyéhez, majd 3 óra 30 percig keverjük, A hőmérsékletet 20 °C k őrüli re engedjük emelkedni, majd 1 óra 30 percig újra keverjük, bepároljuk. 0,15 ml fionii-kiorídot és 5 ml metdén-kiondot tartalmazó- oldatot adunk hozzá, az elegyet kb. 20 -C-on keverjük tő óva hosszat, majd kb, S °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 27 mi telített vizes nátriumsavas-karbonát oldatot 30 percig
-8keverjük., dékánt áljuk és 1G mi pátrium-bidrogén-karfo-onátpt és 40 ml ásványo^entesltetf vizet tartalmazó oldattal mossuk. 3 percig keverjük, dekantáljuk, a vizes fázist metllén-kteríddai extraháljuk, szárítjuk. leszűrjük, metlién-kioriddal mossuk és csökkentett nyomáson be párolva 3,35 g kívánt terméket kapunk.
b1drg.-SJG:dig^.-öH-glridazmgit.,2-ajjl,2jdíaz,ejgfn-1.:karbexiiM..................ajMüwása
0,029 g: káhum-terc-butdátPt és 0,3 mi DMR-et tartalmazó oldatot -45 *C/«48 '°-C-on 1 őrá 30 perc alatt nozzáadünk 0,194 g 1. példa szerinti terméket, 1,5 ml dimetil-formamldot és 0,75 ml tere-butanoit tartalmazó eiegyhez. Az eiegyet 1 órát keverjük, majd lehűtjük -50 °C-ra és hozzáadunk 0.4 g porított ammóníum-kiondüt. 10 percig —45 cC-on kevertük, hozzáadunk 1 mi 20 %-os ammóníum-kiöndöt egymás után kétszer, miközben 10 percig minden adagolás után keverjük, 2 ml : ás vány me ntesített vizet adunk hozzá, majd etil-aeetáttal extra h álluk, ás vány mentess tett vízzel mossuk, dekán táljuk, be pároljuk és szárítjuk. 0.166 g kívánt terméket kapunk.
a© - -75,3 II % metanolban)
Claims (12)
1. (I) általános képletű vegyületek 9S1R * 3S1S elegy formájában, ahol R jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 13 szénatömös alkii- vagy aralküesoport, ahol az smlncsoporí szabad vagy védett.
2. Az 1, Igénypont szerinti (I) általános képletö vegyületeknek megfelelő ΠΑ): óit alános képSetö szűkebb csoport SS1R ♦ SS 13 elegy formájában, ahol R jelentése az 1,. Igénypontban megadott és R5 jelentése €
X
-Ö~ csoport, Re, Rb, Re és Rd jelentése legfeljebb 1.8 szén a tomos alkif- vagy árucsoport vagy mono-, hl- vagy trlelklosos, egy vagy több heteroatomof tartalmazó csoport, X jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos aikilcsoport vagy legfeljebb 14 szénatomos árucsoport és R:s jelentése hidrogénatom;
vagy R; és RS: együtt egy vagy több heteroatomot tartalmazó mono-, bi- vagy trióik!usos csoport.
3. Az 1. vagy 2. Igénypont szerinti RA) képletü vegyületek, ahol ÍR, as Rj együtt egy vagy több heteroatomot tartalmazó poliolkiosos osoporfot képez, amely 9S1R * 9'StS elegy formájában van jelen.
4, A 3. igénypont szerinti <1 A) képletü, közelebbről (1 A,) képlete vegyületek 9S1R + 8S3S elegy formájában.
5, Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (!) általános képlett! vegyületek, ahol R jelentése metilcsoporf
E, Az 1. Igénypont szerinti (!) általános képletü vegyületek racém elegye, ahol a vegyület a következő lehet:
ξ 1S - cl sz ) ~ me t !f ~ 9 -f1,3 - dfh Idro -1 „ 3 - d 1 ο χ o - 2 H - i ζ o i n d ο ! ~ 2- ! I) - o kt a h 1 d re - d, 10 - d i ο χ o - d Η - ρ i n d a ζ I η o (1,2 - a Π1.2 j d 1 azé pl n -1 -karboxlláf, és (1 R-1 r a n sz) - m 8 ti 1 ~ 9 - (1,3 - d B i d ro -1,3 ~ d io χ o - 2 H - i zo I n d ο 1 ~ 2 -11) ~ o k fa h i ó re - β, 1 ö - d I ö χ ο ~
6 Η - pi fi d a ζ 1 nej 1,2 - a) (1,2 jói azé pl η - i -karöoxUát.
7, Eljárás az előző Igénypontok bármelyike szerint! (!) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy il!) képletü vegyületet, ahol alk jelentése legfeljebb 8 szénatomos aikUosoport és Hal jelentése halogénatom, (111) általános képletü vegyűieftei reagáltaíunk, ahoi ári! jelentése legfeljebb 14 szénatomos árucsoport, (IV) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeket bázikus szerre! kezelünk (V) általános képletü vegyületek eioállitasára., amelyeket adott esetben alkiíezö szerre! (VI) általános képletű vegyülefté alakítunk, amelyet (VI!) általános képletü vegyüiefiel, ahol Hah jelentése halogénatom és Ar jelentése legfeljebb 18 szénatomos ári!- vagy aralkllcsoport, és R? és Rs jelentése a 2. Igény*
- ίοpontban msgadott: reagátrafünk (VH!) általános képletü vegyület előállítására, amely 9S1R +· 9S1S elegy formájában van jelen, melyet hidrogénező szerre! (IX) általános képletü vegyületté alakítónk, amely 9SIR + 9 SIS elegy formájában fordul elő, amelyet kondenzáló szerre! kezelünk és Igy a rnegfelelö (!A) képletü vegyületeí kapjuk, amelyben kívánt esetben az amlnosoportol felszabadítjuk szabad armhesöpöttiol tartalmazó (i) általános képlstö vegyület előállítására,
5. (IV), (VII!) és (IX) általános képletü, 7. Igénypontban megadott vegyületek.
δ Az 1-6. Igénypontok bármelyike szerinti, 9S1R, 9S1S elegyek formában jelen tevő vegyületek alkalmazása, azzal jellemezve, hogy az (lj általános képletü vegyület gyűrűjének 1-helyzetű aszimmetrikus szénatomját deraoemlzáiő szerével kezelve (lépt) képletü vegyüíetet kapunk 9S1 S-formában, ahol az amincsoport szabad vagy védett és R jelentése az 1. Igénypontban megadott.
lö. A 2-6. igénypontok bármelyike szerint) (t A) képletü vegy öletek 9. igénypont szerinti alkalmazása (lAopt) képletü vegyületek elöállflására 961 S-form ában, ahol R, R1 és F0 jelenté se a 2, igénypontban megadott.
11. A 9 vagy 10. igénypont szer inti atka ima zás, azzal jellemezve, hogy R metil cső port.
12. A 9., 1:0, vagy 11, igénypontok Pármelyiké szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az amincsoport ftálimldoosoport: formájában védett.
13. A 9-12. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy deraeemlzátó szerként bázist használunk..
14. A 13, rgényponi szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a bázis erős bázis, pi. alkáli- vagy aíkáiifőldfém-alkoboiát vagy lítiumozott amin.
15 A 9-14, Igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyag a 6. igénypont szerinti racém elegy és az előállított anyag (ls~clsz.)-metl:i~9-(1,3-dlhidro~1,3-dioxo2 H - i ζ o in d: ο I - 2 - i I ) - o k t a h i d r ö - 3,10 - d I ο χ ο - δ Η - :p I r i d a zi η ο (1,2 ajl 1.2jdiaz«pin-1 - karboxilát.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR98/05243 | 1998-04-27 | ||
| FR9805243A FR2777889B1 (fr) | 1998-04-27 | 1998-04-27 | Nouveaux derives de l'acide octahydro-6,10-dioxo-6h- pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de composes therapeutiquement actifs |
| PCT/FR1999/000981 WO1999055724A1 (fr) | 1998-04-27 | 1999-04-26 | NOUVEAUX DERIVES DE L'ACIDE OCTAHYDRO-6,10-DIOXO-6H-PYRIDAZINO[1,2-a] [1,2] DIAZEPINE-1-CARBOXYLIQUE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION A LA PREPARATION DE COMPOSES THERAPEUTIQUEMENT ACTIFS |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0102447A2 HUP0102447A2 (hu) | 2001-11-28 |
| HUP0102447A3 HUP0102447A3 (en) | 2003-05-28 |
| HU230060B1 true HU230060B1 (hu) | 2015-06-29 |
Family
ID=9525705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0102447A HU230060B1 (hu) | 1998-04-27 | 1999-04-26 | Új oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karbonsav-származékok, eljárás a vegyületek előállítására és alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6548664B1 (hu) |
| EP (1) | EP1073673B1 (hu) |
| JP (2) | JP4332298B2 (hu) |
| KR (1) | KR100561582B1 (hu) |
| CN (1) | CN1167711C (hu) |
| AP (1) | AP1518A (hu) |
| AR (1) | AR016466A1 (hu) |
| AU (1) | AU755286B2 (hu) |
| BG (1) | BG65282B1 (hu) |
| BR (1) | BR9910020A (hu) |
| CA (1) | CA2330492C (hu) |
| CU (1) | CU23155A3 (hu) |
| CY (1) | CY1107599T1 (hu) |
| DE (1) | DE69934790T2 (hu) |
| DK (1) | DK1073673T3 (hu) |
| EA (1) | EA003280B1 (hu) |
| EE (1) | EE04682B1 (hu) |
| ES (1) | ES2279617T3 (hu) |
| FR (1) | FR2777889B1 (hu) |
| GE (1) | GEP20033119B (hu) |
| HR (1) | HRP20000733B1 (hu) |
| HU (1) | HU230060B1 (hu) |
| ID (1) | ID26292A (hu) |
| IL (3) | IL139102A0 (hu) |
| ME (2) | ME00300B (hu) |
| NO (1) | NO328864B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ507618A (hu) |
| PL (1) | PL203762B1 (hu) |
| PT (1) | PT1073673E (hu) |
| RS (1) | RS50423B (hu) |
| SI (1) | SI1073673T1 (hu) |
| SK (1) | SK288050B6 (hu) |
| TR (1) | TR200003142T2 (hu) |
| TW (1) | TWI249537B (hu) |
| UA (1) | UA71913C2 (hu) |
| WO (1) | WO1999055724A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200006081B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6177565B1 (en) | 1998-08-19 | 2001-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Process for synthesizing piperazic acid |
| US6201118B1 (en) | 1998-08-19 | 2001-03-13 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Process for forming an N-acylated, N,N-containing bicyclic ring from piperazic acid or an ester thereof especially useful as an intermediate in the manufacture of a caspase inhibitor |
| FR2853901B1 (fr) * | 2003-04-16 | 2005-06-17 | Isochem Sa | Procede de preparation de derives de l'acide hexahydropyridazine-3-carboxylique |
| WO2005028449A1 (en) * | 2003-06-26 | 2005-03-31 | Honeywell Specialty Chemicals Seelze Gmbh | Improved process for the manufacture of 1,2-disubstituted hexahydropyridazine-3-carboxylic acids and esters thereof |
| CN100404516C (zh) * | 2004-02-13 | 2008-07-23 | 大连绿源药业有限责任公司 | 六氢哒嗪三羧酸酯的制备方法 |
| WO2005122682A2 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of esters of piperazic acid |
| WO2012049646A1 (en) | 2010-10-12 | 2012-04-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of an intermediate of cilazapril |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204261B1 (en) * | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
| HU223663B1 (hu) * | 1992-05-15 | 2004-11-29 | Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. | Enkefalináz és ACE gátló hatású 9-[(2-acetil-tio-3-fenil)-propanoil-amino]-piridazo[1,2-a][1,2]diazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| US5552400A (en) * | 1994-06-08 | 1996-09-03 | Sterling Winthrop Inc. | Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors |
| US5756466A (en) * | 1994-06-17 | 1998-05-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US6177565B1 (en) * | 1998-08-19 | 2001-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Process for synthesizing piperazic acid |
| US6201118B1 (en) * | 1998-08-19 | 2001-03-13 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Process for forming an N-acylated, N,N-containing bicyclic ring from piperazic acid or an ester thereof especially useful as an intermediate in the manufacture of a caspase inhibitor |
-
1998
- 1998-04-27 FR FR9805243A patent/FR2777889B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-07 TW TW088105540A patent/TWI249537B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-22 AR ARP990101859A patent/AR016466A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-26 ME MEP-2008-408A patent/ME00300B/me unknown
- 1999-04-26 JP JP2000545882A patent/JP4332298B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-26 EP EP99915834A patent/EP1073673B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 PL PL343720A patent/PL203762B1/pl unknown
- 1999-04-26 HU HU0102447A patent/HU230060B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 SK SK1600-2000A patent/SK288050B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 EE EEP200000619A patent/EE04682B1/xx unknown
- 1999-04-26 PT PT99915834T patent/PT1073673E/pt unknown
- 1999-04-26 DE DE69934790T patent/DE69934790T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 DK DK99915834T patent/DK1073673T3/da active
- 1999-04-26 ES ES99915834T patent/ES2279617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 RS YUP-658/00A patent/RS50423B/sr unknown
- 1999-04-26 US US09/674,327 patent/US6548664B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 HR HR20000733A patent/HRP20000733B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 WO PCT/FR1999/000981 patent/WO1999055724A1/fr not_active Ceased
- 1999-04-26 CA CA2330492A patent/CA2330492C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-26 AP APAP/P/2000/001973A patent/AP1518A/en active
- 1999-04-26 ME MEP-408/08A patent/MEP40808A/xx unknown
- 1999-04-26 BR BR9910020-7A patent/BR9910020A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 EA EA200001107A patent/EA003280B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 IL IL13910299A patent/IL139102A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-26 UA UA2000116680A patent/UA71913C2/uk unknown
- 1999-04-26 SI SI9930952T patent/SI1073673T1/sl unknown
- 1999-04-26 TR TR2000/03142T patent/TR200003142T2/xx unknown
- 1999-04-26 AU AU34274/99A patent/AU755286B2/en not_active Ceased
- 1999-04-26 NZ NZ507618A patent/NZ507618A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 ID IDW20002188A patent/ID26292A/id unknown
- 1999-04-26 KR KR1020007011895A patent/KR100561582B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-26 CN CNB998076139A patent/CN1167711C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-26 GE GEAP19995634A patent/GEP20033119B/en unknown
-
2000
- 2000-10-18 IL IL139102A patent/IL139102A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-25 CU CU229A patent/CU23155A3/es unknown
- 2000-10-26 BG BG104891A patent/BG65282B1/bg unknown
- 2000-10-26 NO NO20005391A patent/NO328864B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-27 ZA ZA200006081A patent/ZA200006081B/xx unknown
-
2002
- 2002-03-20 US US10/102,591 patent/US6570012B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-06 US US10/313,422 patent/US20030130269A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-03-22 CY CY20071100404T patent/CY1107599T1/el unknown
-
2008
- 2008-03-12 IL IL190120A patent/IL190120A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-10 JP JP2009096241A patent/JP5101558B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2240477T3 (en) | New process for the preparation of skopinestre | |
| CN107001359B (zh) | 制备吡喹酮及其前体的方法 | |
| JPS59118766A (ja) | シス，エンド−２−アザビシクロ〔５．３．０〕デカン−３−カルボン酸の誘導体およびその製法 | |
| JP2003292484A (ja) | γ−ヒドロキシアミノ酸誘導体及びモナティン類の製造方法 | |
| EP0009445B1 (fr) | Procédé de préparation d'hydroxy-9 ellipticine et de dérivés de celle-ci | |
| HU230060B1 (hu) | Új oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karbonsav-származékok, eljárás a vegyületek előállítására és alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására | |
| TW200918532A (en) | Chiral synthesis of diazepinoquinolines | |
| AP942A (en) | Process for preparing 2- azadihydroxybicyclo[2.2.1]heptane compounds and the L - tartaric acid salt of the compound. | |
| EP0309324A1 (fr) | Procédé de synthèse d'alpha amino N alkyles et de leurs esters. Application à la synthèse de carboxyalkyl dipeptides | |
| FR2643076A1 (fr) | Carboxyalkyl-ethers de la 2-amino-7-hydroxytetraline | |
| JP3172543B2 (ja) | ２０，２１−ジノルエブルナメニンの新規の誘導体、それらの製造方法及び得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
| FR2510575A1 (fr) | Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant | |
| WO1993021154A1 (fr) | Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation | |
| DE60300106T2 (de) | Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-1-((S)-Alanyl)-octahydro-1H-indol-2-carbonsäurederivaten und Verwendung in der Synthese von Perindopril | |
| JPWO2023058645A5 (hu) | ||
| JPH0341459B2 (hu) | ||
| JPS5833877B2 (ja) | ユウキカゴウブツニカンスルカイリヨウ | |
| US3280145A (en) | New indole derivatives and their acid addition salts | |
| FR2471378A1 (fr) | Derives de 2-phenyl-morpholine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0148268B2 (hu) | ||
| LU82434A1 (fr) | Procede de preparation de derives condenses de la pyrimidine,les sels,hydrates et isomeres de ceux-ci,certains representants de ces composes prepares et compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci | |
| JPH0219348A (ja) | セレジリン塩酸塩の製造方法 | |
| JP4097287B2 (ja) | ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体、それらの調製法およびそれらの用途 | |
| EP0347313B1 (fr) | Ethers de la 2-amino-7-hydroxytétraline | |
| KR800001699B1 (ko) | 아미노-페닐-에탄올 아민의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |