SK16002000A3

SK16002000A3 - DERIVµTY OKTAHYDRO-6,10-DIOXO-6H-PYRIDAZINO[1,2-A] [1,2] DIAZEPÖN-1-KARBOXYLOVEJ KYSELINY, SPâSOB ICH PRÖPRAVY A ICH POU¦ITIE PRI PRÖPRAVE TERAPEUTICKY AKTÖVNYCH ZLé¬ENÖN

Info

Publication number: SK16002000A3
Application number: SK1600-2000A
Authority: SK
Inventors: Colette Colladant; Vronique Crocq; John Patrick Larkin; Patrick Roussel
Original assignee: Hoechst Marion Roussel
Priority date: 1998-04-27
Filing date: 1999-04-26
Publication date: 2001-09-11
Also published as: RS50423B; WO1999055724A1; HUP0102447A2; EE200000619A; EE04682B1; CA2330492A1; JP2002513030A; NO328864B1; HUP0102447A3; HRP20000733A2; IL190120A; SI1073673T1; IL190120A0; AU3427499A; SK288050B6; PL203762B1; CN1167711C; HK1039131A1; CA2330492C; NO20005391L

Description

deriváty oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a] [1,2]-diazepín-l-karboxylovej kyseliny, spôsob ich prípravy a ich použitie pri príprave terapeuticky aktívnych zlúčenín

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových derivátov oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2 ]diazepín-l-karboxylovej kyseliny, spôsobu ich prípravy a ich použitia pri príprave terapeuticky aktívnych zlúčenín.

Podstata vynálezu

Vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (I);

O (I)

COOR majúce konfiguráciu SR alebo tvoriacich zmes konfigurácií SR+RR, kde v uvedenom všeobecnom vzorci R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu až 18 atómov uhlíka, pričom amínová funkčná skupina môže byt voíná alebo môže byt chránená.

R znamená napríklad skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.-butyl, alebo benzyl alebo naftyl. Kedí je amínová funkčná skupina chránená, chrániaca skupina sa zavedie štandardnými spôsobmi známymi v odbore na chránenie amínov.

• · ·

9 ·· ·· • · · · • 9 · ·· ···· • · ·

9 999 • 9 ···· ·· ···

Špecifickým predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (IA):

R

O COOR

(IA)

O

C majúce konfiguráciu SR alebo tvoriacich zmes konfigurácií SR+RR, kde v uvedenom vzorci má R hore uvedený význam, a R¹ buď znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej

S ¹¹ ľ K

C - R^a C - R^d

O r H H

O - R^c alebo C - N - R^a

I x

kde R^a, R*⁵, R^c a R^ znamenajú alkylovú alebo arylovú skupinu obsahujúcu až 18 atómov uhlíka, alebo mono- alebo polycyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo viac heteroatómov, X znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka n

alebo arylovú skupinu s až 14 atómami uhlíka, a R znamená atóm vodíka, alebo R^ a R^ spoločne tvoria mono- alebo polycyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo viac heteroatómov.

Na chránenie amínov je možné použit cyklické zlúčeniny, napríklad skupiny ako

• · · · • · · · • · ·	• · • · • ·	···· • ···	·· · • · · · • · ·
·· ····	··	···	·· ··

alebo tiež

Ο

II ο

CO — NI

H

Ešte špecifickejším predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde R^ a R^ spoločne tvoria polycyklický radikál obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov a najmä zahŕňa zlúčeniny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu (lAj):

SR alebo (¾) majúce konfiguráciu tvoriace zmes konfigurácií

SR+SS.

Špecifickým predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R znamená metylovú skupinu, ktoré majú konfiguráciu SR alebo sú vo forme zmesi konfigurácií SR+SS.

• · • · • ·	• · • · •	·· ···· • · · • · ···	·· · • · · · • · ·
• ·	····	·· ···	• · · ·

Vynález rovnako zahŕňa spôsob prípravy charakterizovaný tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (II):

CC^alk (II) v ktorom alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka a Hal znamená atóm halogénu, sa spracuje so zlúčeninou všeobecného vzorca (III):

O

II

Aryl — CH-O —C * \

N—H | (m) >N —H

Aryl — CH₂O —C

II v ktorom Aryl znamená arylovú skupinu obsahujúcu až 14 atómov uhlíka, a pripraví sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (IV): O

II

(IV) ktorá sa spracuje s bázickým prostriedkom a získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (V):

·· • · • · ·· ·· • · · · • · · ·· ···· • · · • · »·· ·· ···· ·· ··· ·· ·

(V) ktorú je možné prípadne spracovať s alkylačným prostriedkom a pripraviť tak zlúčeninu všeobecného vzorca (VI):

O

(VI) ktorej spracovaním so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) O //

Ar

R'

(VII) kde Halj^ znamená atóm halogénu a Ar znamená arylovú alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu až 18 atómov uhlíka, a R¹ a R²majú hore uvedený význam, sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (VIII):

Ar

SL

O co₂r (VIII) ·· • · · • · ·· · ·· ·· • · · · · • · · · ·· ···· • · • ··· ·· ···· ·· ··· majúca konfiguráciu SR alebo tvoriaca zmes konfigurácií SR+SS, ktorej spracovaním s hydrogenačným prostriedkom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (IX)

majúca konfiguráciu SR alebo tvoriaca zmes konfigurácií SR+SS, z ktorej sa spracovaním s kondenzačným prostriedkom pripraví zodpovedajúca zlúčenina vzorca (IA) a potom, ked je to žiadúce, sa uvoíní amínová funkční skupina a získa sa tak zlúčenina vzorca (I), v ktorej je amínová funkčná skupina volná.

Vo výhodnom rozpracovaní

- Hal a Halj znamenajú atóm chlóru,

- alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka,

- Aryl znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu,

- aralkyl znamená benzylovú skupinu,

- reakcia medzi zlúčeninami vzorca (II) a vzorca (III) prebieha v prítomnosti bázy, napríklad v prítomnosti alkalického uhličitanu ako je uhličitan draselný, ·· ·· ·· ···· ·· • · · · ··· ··· • · · · · ··· · · • · ···· ···· ·· ··· ·· ··· ·· ·

- bázický prostriedok, ktorý reaguje so zlúčeninou vzorca (IV) je hydroxid sodný alebo draselný,

- alkylačný prostriedok, ktorý reaguje so zlúčeninou vzorca (V) je alkohol, napríklad metanol,

- kondenzačná reakcia zlúčeniny (VI) a (VII) sa vykoná v prítomnosti bázy ako je pyridín, TEA, diizopropylamin,

- ako hydrogenačný prostriedok sa použije napríklad vodík v prítomnosti paládia na uhlíku, dihydroxidu paladnatého v prítomnosti talku, rodia v prítomnosti oxidu hlinitého, ruténia na uhlíku, alebo v prítomnosti Raney-niklu,

- cyklizačná reakcia sa vykoná v prítomnosti SOClj alebo PC1₅, alebo aktivovaných esterov alebo v prítomnosti dehydratačných prostriedkov ako je PTSA,

- uvoľnenie amínu sa vykoná pomocou hydrazínu.

Produkty (IV), (VII), (VIII) a (IX) použité počas prípravy sú produkty nové a vynález je zahŕňa.

Ešte špecifickejším predmetom vynálezu sú produkty, ktorých príprava je uvedená čfalej v experimentálnej časti, najmä vo forme ich racemickej zmesi.

Predmetom vynálezu je rovnako použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo forme zmesi SS, SR alebo vo forme SR, charakterizované tým, že táto zlúčenina sa podrobí účinkom deracemizačného prostriedku asymetrického atómu uhlíka zahrnutého v kruhu s 6 členmi, a pripraví sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (lôpt):

··	• · •	• · • ·	···· • ···	·· • · • ·	• ·
• •	• •
•	•	•	• ·	•	• ·
··		····	··	···	• ·	• ·

(lôpt) vo forme SS, kde amínová funkčná skupina je v svojej volnej forme alebo v chránenej forme, a R si zachováva svoj hore uvedený význam.

Ešte špecifickejší predmet vynálezu zahŕňa hore uvedené použitie zlúčenín všeobecného (IA) opísaných hore na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (IAopt):

(S)

(IAopt)

R' \ <

N

Ŕ¹ v SS forme, kde R, R¹význam.

Ďalší ešte špecifickejší predmet vynálezu zahŕňa hore uvedené použitie charakterizované tým, že R znamená metylovú skupinu a amínová skupina je v chránenej forme ako ftalimidová skupina.

Ďalší, ešte špecifickejší predmet vynálezu zahŕňa hore uvedené použitie charakterizované tým, že ako deracemizačný prostriedok sa použije báza, najmä silná báza ako napríklad a R^z si zachovajú svoj hore uvedený ·· ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· • · · · · ··· 9 · • · · · · ··· ·· ···· 9· 999 99 9 alkoholát alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy ako je metylát sodný alebo draselný, terc.-butylát sodný alebo draselný, alebo lítiovaný amín ako je LDA.

Úplne špecifický predmet vynálezu zahŕňa uvedené použitie opísané ďalej v experimentálnej časti na prípravu:

- (lS-cis)-mety1-9-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2-a][1,2]diazepín-l-karboxylátu.

Produkt vzorca (I) konfigurácie SS, kde R znamená terc.-butylovú skupinu a amín je chránený formou ftalimidovej skupiny, je opísaný napríklad v patente EP 94095, a je to medziprodukt pri syntéze produktov majúcich terapeutické vlastnosti.

Produkty všeobecného vzorca (I) je možné, ako vyplýva z hore uvedeného patentového spisu všeobecne použit pri syntéze liečiv.

Ďalej uvedené príklady sú určené na ďalšie objasnenie vynálezu, vynález však žiadnym spôsobom neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vvnálezu

Príklad 1 (lS-cis)-metyl-9-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2d]iazepín-1karboxylát a metyl-(lR-trans)-9-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]-diazepín-l-karboxylát • ·

• · · ·· ···· ·· ···

a) Príprava kyseliny 2,5-dibrómpentánovej

K zmesi 106 g kyseliny 5-brómpentánovej a 1 ml bromidu fosforitého sa pridá 39 ml brómu. Reakčná zmes sa udržuje 16 hodín a 30 minút pri teplote 70-80’C. Potom sa teplota reakčnej zmesi upraví na 15 minút na 100’C a zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Získa sa 147 g požadovaného produktu.

b) Príprava etyl-2,5-dibrómpentanoátu

K 50 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, kvapkám DMF a 300 ml metylénchloridu sa pridá 24,37 g oxalylchloridu. Táto zmes sa udržuje za miešania pri teplote miestnosti, kým reakcia úplne neprebehne. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 10’C a pridá sa 50 ml etylalkoholu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 10’C 30 minút, potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa pri teplote miestnosti 3 hodiny. Potom sa zmes uvedie do suchého stavu a získa sa tak požadovaný produkt.

c) Príprava bis(fenylmetyl)-l,2-hydrazíndikarboxylátu

1,5 litru metanolu a 25 g 80% hydrazín-hydrátu sa umiestni do atmosféry dusíka. Potom sa toto reakčné médium ochladí na O’C a pri tejto teplote sa pridá 75 g benzylchlórformiátu, a potom dalších 75 g benzylchlórformiátu spoločne s roztokom 93 g uhličitanu sodného v 1100 ml demineralizovánej vody. Reakčná zmes sa udržuje 1 hodinu pri O’C, potom sa vykoná rozdelenie zmesi a premytie vytesnením pomocou zmesi 100 ml metanolu a 100 ml vody, a potom premytie vytesnením pomocou 500 ml vody s teplotou O’C. Vysušením sa získa 107,6 g požadovaného produktu.

·· ·· ·· ···· ·· ···· ··· ··· • · · · · ··· · · ··· ·· ··· ·· ···· ·· ··· ·· ·

d) Príprava (S)-3-etyl-l,2-bis(fenylmetyl)-tetrahydro-1,2,3-pyridazíntrikarboxylátu a (R)-3-etyl-l,2-bis(fenylmetyl )-tetrahydro-1,2,3-pyridazíntrikarboxylátu

Suspenzia 12,1 g etyl-2,5-dibrómpentanoátu a 50 cm³ diglyme sa vnesie pri 2025^eC do suspenzie obsahujúcej 10,42 g bis(fenylmetyl)-l,2-hydrazíndikarboxylátu, 65 ml diglyme a

8,26 g uhličitanu draselného.

Získaná suspenzia sa zahreje na 90’C. Potom sa mieša 48 hodín a ochladí sa na 20'C, vleje sa do roztoku obsahujúceho 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a 150 ml zmesi vody a ladu a zmes sa extrahuje etylacetátom, premyje sa vodou, vysuší sa, sfiltruje sa, premyje sa etylacetátom a vysuší sa. Chromatografiou získaného produktu na oxide kremičitom (elučný prostriedok: heptán 40, AcOEt 20) sa získa 10,71 g požadovaného produktu.

e) Príprava (S)-1-(fenylmetyl)-tetrahydro-1,3(2H)-pyridazíndikarboxylátu a (R)-l-(fenylmetyl)-tetrahydro-1,3(2H)-pyrida z índikarboxylátu

Roztok obsahujúci 23,25 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni a 80 ml etanolu sa vnesie do 338 ml roztoku hydroxidu sodného v etanole s koncentráciou 40 g na liter. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín a 30 minút a potom sa pridá 57 ml 2 N uhličitanu sodného. Potom sa reakčná zmes opát mieša 30 hodín. Pridá sa 141 ml 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa z reakčnej zmesi oddestiluje pri tlaku 8090 milibarov 260 ml. Vykoná sa extrakcia dichlórmetánom, pridá sa 20 ml etanolu a nasleduje premytie zmesou voda-normálny roztok uhličitanu sodného. Vodné fázy sa extrahujú dichlórmetánom. Potom sa vodné fázy spoja, miešajú sa a okyslia sa 135 ml 2 N • · ·· ·· ·· ···· • · • ··· • · ·· ···· roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa uskutoční extrakcia dichlórmetánom nasledovaná premytím vodou, vysušením, filtráciou, premytím metylénchloridom, zahustením a vysušením. Potom sa pridá 146 ml izopropyléteru s následným premiešavaním 1 hodinu pri 20'C, filtráciou, premytím, zahustením a sušením. Získa sa 11,41 g požadovaného produktu.

f) Príprava (S)-3-metyl-l-(fenylmetyl)-tetrahydro-l,3(2H)-pyridazíndikarboxylátu a (R)-3-metyl-1-(fenylmetyl)-tetrahydro-1,3(2H)-pyridazíndikarboxylátu

K 11,05 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni sa pridá 220 ml metanolu a dehydratovanej kyseliny para-toluénsulfónovej (pripravenej z monohydratovanej PTSA a 12 ml dichlórmetánu}. Získaná suspenzia sa mieša 15 hodín, potom sa ohreje na 65’C a v miešaní sa pokračuje 6 hodín a 30 minút.

Potom sa reakčná zmes ochladí na 5^eC, pridá sa 5,5 ml 10% roztoku hydrogénuhličitanu sodného, potom sa zmes zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie do zmesi 100 ml dichlórmetánu a 100 ml vody. Po premiešaní sa vykoná dekantácia, premytie organickej fázy, extrakcia dichlórmetánom, vysušenie, filtrácia a zahustenie. Získa sa 11,39 g požadovaného produktu .

g) Príprava [3S-[2(R*),3R*]]-3-metyl-l-(fenylmetyl)-2-[2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-1,5-dioxo-5-(fenylmetoxy)pentyl]tetrahydro-1,3(2H)pyridazíndikarboxylátu a [3R-[2(S*),3R*]]-3-metyl-l-(fenylmetyl)-2-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-1,5-dioxo-5-(fenylmetoxy ) pentyl ] tetrahydro-1 ,3(2H)pyridazíndikarboxylátu

Roztok obsahujúci 11,01 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni a 50 ml dichlórmetánu sa vnesie počas 1

·· ···· • · · • · · ·· ···· hodiny pri asi 4’C do roztoku obsahujúceho 19,88 g fenylmetyl- (S) -gama- (chlórkarbonyl) -1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-izoindol-2-butanoátu a 100 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa potom mieša 30 minút pri 4’C a potom sa počas 1 hodiny a 30 minút pridá 4,15 ml pyridínu v 25 ml dichlórmetánu. V miešaní sa potom pokračuje 15 hodín, pričom teplota reakčnej zmesi sa nechá pomaly vrátiť na teplotu miestnosti, potom sa zmes zahustí pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie do 200 ml etylacetátu, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, mieša sa 30 minút, potom nasleduje opäť dekantácia, premytie nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, miešanie a dekantácia. Potom sa reakčné médium premyje roztokom obsahujúcim 5 ml normálneho roztoku kyseliny chlorovodíkové a 25 ml vody, potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší sa. Potom sa vykoná extrakcia etylacetátom s následným zahustením a vysušením. Získa sa 25,2 g požadovaného produktu .

h) Príprava [6S-[(lR*),6R*]]-l,3-dihydro-l,3-dioxo-gama-[ [ 6- (metoxykarbonyl)-tetrahydro-1 (2H)-pyridazinyl]karbonyl]-2H-izoindol-2-butánovej kyseliny a [6R-[(1S*),6R*]]-l,3-dihydro-1,3-dioxo-gama- [ [ 6- (metoxykarbonyl) -tetrahydro-1 (2H)-pyridazinyl]karbonyl]-2H-izoindol-2-butánovej kyseliny

Do zariadenia na hydrogenáciu sa vnesie 20,23 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, 250 ml THF a 3,03 g 10% paládia na uhlíku. Vodík sa zavádza 3 hodiny a potom sa pridá ďalších 3,03 g katalyzátoru. V hydrogenácii sa pokračuje 22 hodín, potom sa reakčná zmes sfiltruje, premyje sa THF a odparí sa. Potom sa pridá 25 ml izopropanolu, zahustí sa za odstránenia THF, a pridá sa 15 ml izopropanolu. Získa sa tak suspenzia, ku ktorej sa pridá 100 ml izopropyléteru, mieša sa v atmosfére dusíka 2 hodiny a vykoná sa separácia s premytím • · · • · • · ·· ·· • · · e • · · • · · • · · ·· ···· ·· ···« • · • ··· ·· ··· izopropyléterom s 5 % izopropanolu. Separáciou a vysušením sa získa 9,5 g požadovaného produktu.

i) Príprava (lS-cis)-metyl-9-(1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[ 1,2-a] [ 1,2 ] diazepín-l-karboxylátu a (ÍR-trans)-metyl-9-(1,3-dihydro-l, 3dioxo-2H-izoindol-2-yl) oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[ 1,2-a][1,2]diazepín-l-karboxylátu

K zmesi obsahujúcej 4,038 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, 40 ml dichlórmetánu a 0,4 ml dimetylformamidu sa pri 5^eC pridá roztok obsahujúci 1 ml tionylchloridu a 40 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny a 30 minút. Potom sa zmes nechá ohriať na 20’C, mieša sa jednu hodinu a 30 minút a zahustí sa. K zvyšku sa pridá roztok obsahujúci 0,15 ml tionylchloridu a 5 ml metylénchloridu. Potom sa reakčná zmes mieša 16 hodín pri 20’C, ochladí sa na asi 5’C a pridá sa 27 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom sa pokračuje v miešaní 30 minút a vykoná sa dekantácia a premytie roztokom obsahujúcim 10 ml hydrogenuhličitanu sodného a 40 ml demineralizovanej vody. Zmes sa mieša 3 minúty a nasleduje opäť dekantácia, extrakcia vodných fáz metylénchloridom, sušenie, filtrácia, premytie metylénchloridom a zahustenie za zníženého tlaku. Získa sa 3,85 g požadovaného produktu.

Použitie (lS-cis) -metyl-9-(1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[ 1,2-a] [ 1,2 ]diazepín-1-karboxylátu

Do zmesi obsahujúcej 0,194 g produktu pripraveného podlá príkladu 1, 1,5 ml dimetylformamidu a 0,75 ml terc.-butanolu sa pridá pri teplote -45’C/-48’C počas 1 hodiny a 30 minút

·· roztok obsahujúci 0,029 g terc.-butylátu draselného a 0,3 ml DMF. Získaná zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa ochladí na -50°C a pridá sa 0,4 g práškovaného chloridu amónneho. Potom sa reakčná zmes mieša 10 minút pri -45'C a postupne sa dvakrát pridá 1 ml 20% chloridu amónneho, pričom po každom prídavku sa reakčná zmes premiešava 10 minút. Potom sa pridajú 2 ml demineralizovanej vody, a následne sa vykoná extrakcia etylacetátom, premytie demineralizovanou vodou, dekantácia, zahustenie a vysušenie. Získa sa 0,166 g produktu. a_D = -75,3’ (1% v metanole).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I):

(I) majúce konfiguráciu SR alebo tvoriacich zmes konfigurácii SR+RR, kde v uvedenom všeobecnom vzorci R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu až 18 atómov uhlíka, pričom amínová funkčná skupina môže byt volná alebo môže byt chránená.
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podlá nároku 1, ktorých všeobecný vzorec je (IA):

(IA) majúce konfiguráciu SR alebo formu zmesi konfigurácií, v ktorých R má význam uvedený v nároku 1 a R¹ budf znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej

U

C - R^a

C-R¹ ·· • · · • · • · · · ·· ·· ·· ···· • · • ··· • · · ·· ··· ·· ···· ·· ··· ·· ο ο ^{11 11}

C - Ο - R^c alebo C - N - R^a

I x

kde R^a, R^b, R^c a R^d znamenajú alkylovú alebo arylovú skupinu obsahujúcu až 18 atómov uhlíka, alebo mono- alebo polycyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo viac heteroatómov, X znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu s až 14 atómami uhlíka, a R² znamená atóm vodíka, alebo R¹ a R² spoločne tvoria mono- alebo polycyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo viac heteroatómov.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IA) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých R¹ a R² spoločne tvoria polycyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo viac heteroatómov a majúce SR konfiguráciu alebo formu zmesi konfigurácií SR+SS.
4. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IA) podľa nároku 3, ktorých všeobecný vzorec je (IA-jJ:

o majúce konfiguráciu SR alebo formu zmesi konfigurácií

SR+SS.

·· ·· ·· ···· ·· • · · · ··· · · • · · · · ··· · ο • · · · · · ···· • · · « · ··· ·· ···· ·· ··· ··
5. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R znamená metylovú skupinu.
6. Racemická zmes zlúčenín všeobecného vzorca (I) podlá nároku 1, ktorých chemické názvy sú nasledujúce:

(lS-cis)-metyl-9-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][l,2]diazepín-l-karboxylát a (ÍR-trans)-metyl-9-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl) -oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a] [ l,2]diazepín-l-karboxylát.
7. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca ktoréhokoívek z predchádzajúcich nárokov, vyzná sa t ý m, že zlúčenina všeobecného vzorca (II):

(I) podlá čuj úci (II) kde alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka a Hal znamená atóm halogénu, sa spracuje so zlúčeninou všeobecného vzorca (III):

O

II

Aryl — CH_oO — C ^XN —K í¹¹¹)

I

N —H

Aryl — CH₂O —C

II

O ·· ·· ·· ···· ·· • · · · ··· ···

J J · · · · · ·· ···· aa aaa aa a kde Aryl znamená arylovú skupinu obsahujúcu až 14 atómov uhlíka, a pripraví sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (IV):

0 II ktorá sa spracuje s bázickým prostriedkom a získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (V): θ ktorú je možné prípadne spracovať s alkylačným prostriedkom a pripraviť tak zlúčeninu všeobecného vzorca (VI):

O

Aryl (VI) ktorej spracovaním so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII):

kde Hal·^ znamená atóm halogénu a Ar znamená arylovú alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu až 18 atómov uhlíka, a R¹ a R²majú hore uvedený význam, sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (VIII):

majúca konfiguráciu SR alebo tvoriaca zmes konfigurácií SR+SS, ktorej spracovaním s hydrogenačným prostriedkom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (IX) ·· • · · • · ·· ·· • · · · · • · · · ·· «··· • · • ··· ·· ···· ·· ··· majúca konfiguráciu SR alebo formu zmesi konfigurácií SR+SS, z ktorej sa spracovaním s kondenzačným prostriedkom pripraví zodpovedajúca zlúčenina vzorca (IA) a potom, ked* je to žiadúce, sa uvolní amínová funkční skupina a získa sa tak zlúčenina vzorca (I), v ktorej je amínová funkčná skupina volná.
8. Zlúčeniny všeobecných vzorcov (IV), (VIII) a (IX) podlá nároku 7 ako nové chemické produkty.
9. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 6, ktoré sú vo forme zmesí SS, SR alebo v SR forme, pri ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) pôsobí deracemizačným prostriedkom pre asymetrický atóm uhlíka kruhu s 6 členmi a pripraví sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (lôpt) v SS forme:

(lôpt) kde amínová funkčná skupina je volná alebo chránená a R má význam uvedený v nároku 1.
10. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (IA) podlá ktoréhokolvek z nárokov 2 až 6 na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (IAopt) v SS forme:

kde R, R¹ a R² majú rovnaký význam ako podlá nároku 2.
11. Použitie podlá nároku 9 alebo 10 kde R znamená metylovú skupinu.
12. Použitie podlá nároku 9, io alebo 11, kde amínová funkčná skupina je chránená ako ftalimidová skupina.
13. Použití podlá ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 12, kde ako deracemizačný prostriedok sa použije báza.
14. Použitie podlá nároku 13, kde ako silná báza sa použije alkoholát alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo lítiovaný amín.
15. Použitie podlá ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 14, kde východisková zložka je racemická zmes podlá nároku 6 a pripravený produkt je:

(lS-cis) -metyl-9- (1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-izoindol-2-yl) -3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino- [ 1,2-a) 11,2]diazepín-l-metyl-karboxylát.