[go: up one dir, main page]

SK288003B6 - Xanthin derivatives, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing thereof and their use - Google Patents

Xanthin derivatives, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing thereof and their use Download PDF

Info

Publication number
SK288003B6
SK288003B6 SK50002-2009A SK500022009A SK288003B6 SK 288003 B6 SK288003 B6 SK 288003B6 SK 500022009 A SK500022009 A SK 500022009A SK 288003 B6 SK288003 B6 SK 288003B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
amino
piperidin
Prior art date
Application number
SK50002-2009A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Michael Mark
Matthias Eckhardt
Elke Langkopf
Roland Maier
Ralf Lotz
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27437939&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK288003(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2001109021 external-priority patent/DE10109021A1/de
Priority claimed from DE2001117803 external-priority patent/DE10117803A1/de
Priority claimed from DE10140345A external-priority patent/DE10140345A1/de
Priority claimed from DE2002103486 external-priority patent/DE10203486A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of SK288003B6 publication Critical patent/SK288003B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Described are xanthin derivatives of the general formula (I), in which substituents have the meaning described in claims, tautomers, stereoisomers, mixtures, precursors and salts thereof having inhibiting dipeptidyl peptidase-IV activity. Described is also a method for the preparation thereof, a pharmaceutical composition containing thereof and their use in the preparation of a medicament for treating type I and type II diabetes mellitus, arthritis, allograft transplantation and osteoporosis caused by calcitonin.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka xantínových derivátov, spôsobov ich výroby, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia na výrobu lieku na liečenie cukrovky typu I a typu II, artritídy, adipozity, aloštepovej transplantácie a osteoporózy spôsobenej kalcitonínom.
Podstata vynálezu
Podstatou predkladaného vynálezu sú substituované xantíny všeobecného vzorca (I)
ich tautoméry, ich stereoizoméry, ich zmesi a ich soli, najmä ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok aktivity enzýmu dipeptidylpeptidázy-lV (DPP-IV), spôsob ich výroby, ich použitie na prevenciu alebo liečenie ochorení alebo stavov, ktoré majú súvis so zvýšenou aktivitou DPP-IV alebo je možné im zamedziť alebo ich zmierniť znížením aktivity DPP-IV, najmä cukrovky typu I alebo typu II, farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ, ako aj spôsobu ich výroby.
V uvedenom všeobecnom vzorci (I) jednotlivé substituenty znamenajú:
R1 znamená C^g-alkylovú skupinu,
C3.8-alkenylovú skupinu,
C3.4-alkenylovú skupinu, ktorá je substituovaná Ci.2-alkyloxy-karbonyl-, amino-karbonyl-, Ci.3-alkylaminokarbonyl-, di-(C1.3-alkyl)-amino-karbonyl-, pyrolidin-l-yl-karbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou,
C3.8-alkinylovú skupinu,
Ci.6-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou Ra, pričom
Ra je C3_7-cykloalkyl-, heteroaryl-, kyano-, karboxy-, Ci.3-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, C^-alkylamíno-karbonyl-, di-(C i.3-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidín- 1-ylkarbonyl-, piperidín-1 -ylkarbonyl-, morfolin-4-ylkarbonyl-, piperazín-1-ylkarbonyl-, 4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl- alebo 4-etylpiperazin-l-yl-karbonylová skupina,
C|.6-alkylovú skupinu substituovanú jednou fenylovou skupinou, pričom fenylový kruh je substituovaný skupinami R10 až R14 a R10 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, CM-alkyl-, hydroxyalebo CM-alkyloxyskupinu, nitro-, amino-, Ci.3-alkylamino-, di-(C|.3-alkyl)amino-, kyano-C1.3-alkylamino-, [7V-(kyano-Ci.3-alkyl)-.V-Ci.3-alkyl-amino]-, Ci.3-alkyloxy-karbonyl-Ci.3-alkyl-amino-, pyrolidín-Ι-yl-, piperidin-l-yl-, morfolin-4-yl-, piperazín-1-yl- alebo 4-(Ci.3-alkyl)-piperazin-l-ylovú skupinu,
C i.3-alky 1-karbonylamino-, arylkarbonylamino-, aryl-C i.3-alkyl-karbonylamino-, C u-alkyloxy-karbony 1amino-, aminokarbonylamino-, Ci.3-alkylaminokarbonyl-amino-, di-(Ci.3-alkyl)aminokarbonylamino-, pyrolidin-1 -yl-karbonylamino-, piperidín-1 -yl-karbonylamino-, morfolin-4-y 1-karbonylamino-, piperazín-1 -yl-karbonylamino- alebo 4-(CI.3-alkyl)-piperazín-l-yl-karbonylamino-, Ci.3-alkyl-sulfonylamino-, bis-(Ci_3-alkylsulfonyl)-amino-, aminosulfonylamino-, Ci.3-alkylamino-sulfonylamino-, di-(Ci.3-alkyl)amino-sulfonylamino-, pyrolidín-1-yl-sulfonylamino-, piperidín-1-y 1-sulfonylamino-, morfolin-4-yl-sulfonylamino-, piperazin-l-yl-sulfonylamino- alebo 4-(Ci.3-alkyl)-piperazin-l-yI-sulfonyl-amino-, (Ci.3-alkylamino)tiokarbonylamino-, (Ci.3-alkyloxy-karbonylamino)-karbonylamino-, arylsulfonylamino- alebo aryl-Ci.3-alkyl-sulfonylamino-skupinu,
N-(C i_3-alkyl)-Ci.3-alky 1-karbonylamino-, V-(C t.3-alkyl)-arylkarbonylamino-, N-(C (.3-alkyl)-aryl-C i_3-alky 1karbonylamino-, V-(Ci.3-alkyl)-C1.3-alkyloxykarbonyl-amino-, ;V-(aminokarbonyl)-Ci.3-alkylamino-, TV-(C|.3-alkyl-aminokarbonyl)-Ci.3-alkylamino-, V-[di-(C|.3-alkyl)aminokarbonyl]-Ci_3-alkylamino-, iV-(Ci_3-alkyl)-Ci.3-alkyl-sulfonylamino-, Aľ-(C1.3-alkyl)-arylsulfonylamino-, alebo íV-(Ci.3-aIkylj-aryl-Cl.3-alkylsulfonylaminoskupinu,
2-oxo-imidazolidin-l-yl-, 2,4-dioxo-imidazolidin-l-yl-, 2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl- alebo 2-oxo-hexahydropyrimidin-1-ylovú skupinu, v ktorej môže byť atóm dusíka v 3-polohe substituovaný vždy jednou metylovou alebo etylovou skupinou, kyano-, karboxy-, Ci.3-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, C|.3-alkyl-amino-karbonyl-, di-(Ci_3-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidin-l-yl-karbonyl-, piperidin-1-y 1-karbonyl-, morfolin-4-yl-karbonyl-, piperazín-1-yl-karbonyl- alebo 4-(Ci_3-alkyl)-piperazin-l-yl-karbonylovú skupinu,
C |.3-alky 1-karbonyl- alebo arylkarbonylovú skupinu, karboxy-Ci_3-alkyl-, C|_3-alkyloxy-karbonyl-Ci_3-alkyl-, kyano-C i_3-alkyl-, aminokarbonyl-C i_3-alkyl-, C[.3-alkyl-aminokarbonyl-Ci.3-alkyl-, di-(C|.3-alkyl)-aminokarbonyl-C|.3-alkyl-, pyrolidin-1-yl-karbonyl-C μ3-alkyl-, piperidín-1 -yl-karbonyl-C i_3-alkyl-, morfolin-4-yl-karbonyl-Ci.3-alkyl-, piperazín-1 -yl-karbonyl-C μ3-alkyl- alebo 4-(Ci_3-alkyl)-piperazin-l-yl-karbonyl-Ci.3-alkylovú skupinu, karboxy-C i_3-alkyloxy-, Ci_3-alkyloxy-karbony 1-C i.3-alkyloxy-, kyano-C |.3-alkyΙ-oxy-, aminokarbonyl-C μ3-alkyloxy-, Ci_3-alkyl-aminokarbonyl-Ci.3-alkyloxy-, di-(C1.3-alkyl)aminokarbonyl-Ci.3-alkyloxy-, pyrolidin1 -yl-karbonyl-C i_3-alkyl-oxy-, piperidín-1 -yl-karbony 1-C i.3-alky loxy-, morfolin-4-y 1-karbonyl-C μ3-alky 1-oxy-, piperazín-1 -yl-karbonyl-C i.3-alky loxy- alebo 4-(Ci_3-alkyl)-piperazin-1 -yl-karbonyl-C !.3-alky loxy skupinu, hydroxy-Ci.3-alkyl-, C1.3-alkyloxy-Ci.3-alkyl-, amino-Ci.3-alkyl-, C1.3-alkylamino-C1.3-alkyl-, di-(Ci_3-alkyl)-amino-Ci.3-alkyl-, pyrolidin-1-yl-C |.3-alkyl-, piperidin-l-yl-Ci.3-alkyl-, morfolin-4-yl-Ci.3-alkyl-, piperazin-1 -y 1-C μ3-alky 1-, 4-(C i_3-alkyl)-piperazin-1 -yl-Ci.3-alkylovú skupinu, hyďroxy-Ci.3-alkyloxy-, C[_3-alkyloxy-Ci_3-alkyloxy-, Ci.3-alkylsulfanyl-C1.3-alkyloxy-, C1.3-alkylsulfmyl-Ci. _3-alkyloxy-, C1.3-alkylsulfonyl-Ci_3-alkyloxy-, amino-Ci.3-alkyloxy-, Ci.3-alkylamino-Ci_3-alkyloxy-, di-(Ci. .3-alkyl)-amino-C1.3-alkyloxy-, pyrolidin-l-yl-Ci.3-alkyloxy-, piperidin-l-yl-Ci_3-alkyloxy-, morfolin-4-yl-Ci. .3-alkyloxy-, piperazín-1 -yl-C i.3-alkyloxy-, 4-(C i.3-alkyl)-piperazin-1 -yl-C j.3-alkyloxyskupinu, merkapto-, C^-alkylsulfanyl-, C1.3-alkylsulfinyl-, C^-alkylsulfonyl-, Ci.3-alkylsulfonyloxy-, arylsulfonyloxy-, trifluórmetylsulfanyl-, trifluórmetylsulfmyl- alebo trifluórmetylsulfonylovú skupinu, sulfo-, aminosulfonyl-, Ci.3-alkyl-aminosulfonyl-, di-(C!.3-alkyl)-aminosulfonyl-, pyrolidin-l-yl-sulfonyl-, -piperidin-1-yl-sulfonyl-, morfolin-4-yl-sulfonyl-, piperazín-1-yl-sulfonyl- alebo 4-(C1.3-alkyl)-piperazin-l-yl-sulfonylovú skupinu, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu substituovanú 1 až 3 atómami fluóru, etylovú skupinu alebo etoxyskupinu substituovanú 1 až 5 atómami fluóru,
C2_4-alkenyl- alebo C2^-alkinylovú skupinu,
C3_4-alkenyloxy- alebo C3^-alkinyloxyskupinu,
C3.6-cykloalkylovú skupinu alebo C3.6-cykloalkyloxyskupinu,
C3.6-cykloalky 1-Cb3-alkylovú skupinu alebo C3.6-cykloalkyl-Ci.3-alkyloxy-skupinu alebo arylovú skupinu, aryloxyskupinu, aryl-Ci.3-alkylovú skupinu alebo aryl-C1.3-alkyloxyskupinu,
R11 a R12, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, Ci.3-alkyl-, trifluórmetyl-, hydroxy- alebo Ci.3-alkyloxyskupinu alebo kyanoskupinu alebo R11 spoločne s R12, ak sú tieto viazané na susediace atómy uhlíka, znamenajú aj metyléndioxy-, difluórmetyléndioxy- alebo lineárnu C3.5-alkylénovú skupinu a
R13 a R14, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetyl-, Ci.3-alkyl- alebo Ci.3-alkyloxyskupinu, fény 1-C 1.4-alkylovú skupinu, v ktorej je alkylová skupina substituovaná jednou kyano-, karboxy-, Ci.3-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci_3-alkylaminokarbonyl-, di-(C[.3-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidin-1 -yΙ-karbonyl-, piperidin-1-y 1-karbonyl-, morfolin-4-yl-karbonylovou skupinou a fenylová skupina je substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené skôr, fenyl-C2.3-alkenylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené skôr, fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené skôr a
A znamená karbonyl-, kyanoiminometylén-, hydroxyiminometylén- alebo Ci.3-alkyloxyiminometylénovú skupinu, m znamená číslo 0, 1 alebo 2 a n znamená číslo 1, 2 alebo 3, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené skôr a metylová skupina je substituovaná jednou Ci.3-alkyiovou skupinou, fenyl-(CH2)m-B-(CH2)„-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, m a n sú určené skôr a
B znamená metylénovú skupinu, ktorá je substituovaná jednou hydroxy-, Ci.3-alkyloxy-, amino-, Ci_3-alkylamino-, di-(Ci.3-alkyl)-amino-, merkapto-, Ci.3-alkylsulfanyl-, Ci.3-alkylsulfinyl- alebo C(.3-alkylsulfonylovou skupinou a prípadne dodatočne jednou metylovou alebo etylovou skupinou, naftyl-Ci.j-alkylovú skupinu, v ktorej je naftylovú skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené skôr, naftyl-(CH2)m-A-(CH2)„-skupinu, v ktorej je naftylovú skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, A, m a n sú určené skôr, naftyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, v ktorej je naftylovú skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, B, m a n sú určené skôr, heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené skôr, heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené skôr,
Ci_6-alkyl-A-(CH2)„-skupinu, pričom A a n sú určené skôr,
C3_7-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené skôr,
C3.7-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené skôr,
R21-A-(CH2)„-skupinu, v ktorej R21 znamená Ci_3-alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl-, C^-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci.3-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidin-l-yl-karbonyl-, piperidin-l-yl-karbonyl- alebo morfolin-4-yl-karbonyl-, piperazín-1-yΙ-karbonyl-, 4-metylpiperazin-l-yl-karbonyl- alebo 4-etylpiperazin-l-yl-karbonylovú skupinu a A a n sú určené skôr, fenyl-(CH2)m-D-Ci.3-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 a m sú určené skôr a D znamená atóm kyslíka alebo síry, imino-, Ci_3-alkylimino-, sulfinylalebo sulfonylovú skupinu, naftyl-(CH2)m-D-C1.3-alkylovú skupinu, v ktorej je naftylovú skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, D a m sú určené skôr, alebo
C2.6-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom
Rb je od atómu dusíka v 1-polohe na skelete xantínu izolovaná minimálne dvoma atómami uhlíka a Rb znamená hydroxy-, C^-alkyloxy-, merkapto-, Ci.3-alkylsulfanyl-, Ci.3-alkylsulfmyl-, Ci_3-alkylsulfonyl-, amino-, Ci.3-alkylamino-, di-(Ci.3-alkyl)-amino-, pyrolidin-l-yl-, piperidín-1-yl-, morfolin-4-yl-, piperazín-1-ylalebo 4-(C1.3-alkyl)-piperazin-l-ylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka,
Ci_8-alkylovú skupinu,
C2.6-alkenylovú skupinu,
C3.6-alkinylovú skupinu,
Ci_6-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Ra, pričom Ra je určená skôr, tetrahydroftiran-3-yl-, tetrahydropyran-3-yl-, tetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrofuranyl-C1.3-alkyl- alebo tetrahydropyranyl-C ^-alkylovú skupinu,
C^-alkylovú skupinu substituovanú jednou fenylovou skupinou, pričom fenylový kruh je substituovaný skupinami R10 až R14 a R10 až R14 sú určené skôr, fenylovú skupinu substituovanú skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené skôr, fenyl-C2.3-alkenylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené skôr, fenyl-(CH2)m-A-(CH2)„-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, A, m a n sú určené skôr, fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, B, m a n sú určené skôr, heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené skôr, heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené skôr,
C1.6-alkyl-A-(CH2)n-skupinu, pričom A a n sú určené skôr,
C3.7-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)„-skupinu, pričom A, m a n sú určené skôr,
C3.7-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené skôr,
R2l-A-(CH2)„-skupinu, v ktorej R21, A a n sú určené skôr, fenyl-(CH2)ra-D-Ci.3-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, m a D sú určené skôr,
C2.6-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom
Rb je od atómu dusíka v 3-polohe na skelete xantínu izolovaná minimálne dvoma atómami uhlíka a je určená skôr, alebo C3.6-cykloalkylovú skupinu,
R3 znamená
Ci^-alkylovú skupinu substituovanú skupinou Rc, pričom
Rc znamená C3.7-cykloalkylovú skupinu, prípadne substituovanú jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami,
C5.7-cykloalkenylovú skupinu, prípadne substituovanú jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, C3_8-alkenylovú skupinu,
SK 288003 Β6
C3_6-alkenylovú skupinu substituovanú jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou,
C3.8-alkinylovú skupinu, alebo aryl-C2-4-alkenylovú skupinu, a
R4 znamená azetidin-l-yl- alebo pyrolidín-1-y lovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci_3-alkylovými skupinami, pričom Re znamená atóm vodíka alebo C|.3-alkylovú skupinu a
Rd znamená atóm vodíka, Ci_3-alkylovú skupinu, Rf-Ci.3-alkylovú skupinu alebo Rg-C2.3-alkylovú skupinu, pričom
Rf znamená karboxy-, Ci.3-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci.3-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci.3-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidín-1-yl-karbonyl-, 2-kyanopyrolidin-l-yl-karbonyl-, 2-karboxypyrolidin- 1-yl-karbonyl-, 2-metoxy-karbonylpyrolidin-1 -yl-karbonyl-, 2-etoxykarbonylpyrolidin-1 -yl-karbonyl-, 2-aminokarbonylpyrolidin-1 -yl-karbonyl-, 4-kyanotiazolidin-3-yl-karbonyl-, 4-karboxytiazolidin-3-yl-karbonyl-, 4-metoxykarbonyltiazolidin-3-yl-karbonyl-, 4-etoxykarbonyltiazolidin-3-yl-karbonyl-, 4-aminokarbonyltiazolidin-3-yl-karbonyl-, piperidín-1-yl-karbonyl-, morfolín-4-yl-karbonyl-, piperazín-1-yl-karbonyl-, 4-metyl-piperazin-1 -yl-karbonyl- alebo 4-etyl-piperazin-1 -yl-karbonylovú skupinu a
Rg, ktorú od atómu dusíka skupiny R'NR11 delia dva atómy uhlíka, znamená hydroxy-, metoxy- alebo etoxyskupinu, piperidin-l-yl- alebo hexahydroazepin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, pričom Re a R“ sú určené skôr,
3-amino-piperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, Ci„2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(C(.2-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidín-1-yl-karbonyl-, (2-kyano-pyrolidin-l-yl)karbonyl-, tiazolidin-3-yl-karbonyl-, (4-kyano-tiazolidin-3-yl)karbonyl-, piperidín-1-ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou,
3-amino-piperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-l-ylová skupina dodatočne substituovaná v 4-polohe alebo v 5-polohe jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou,
3-amino-piperidin-1-y lovú skupinu, v ktorej je mety léno vá skupina nahradená v 2-polohe alebo v 6-polohe jednou karbonylovou skupinou, piperidin-l-yl- alebo hexahydroazepin-1-ylovú skupinu substituovanú v 3-polohe jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(C|.3-alkyl)-aminoskupinou, v ktorých sú nahradené vždy dva atómy vodíka na uhlíkovom skelete piperidín-1-ylovej alebo hexahydroazepin-1-ylovej skupiny jedným lineárnym alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka, ak sú tieto dva atómy vodíka viazané na tom istom atóme uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sú tieto dva atómy vodíka viazané na susediacich atómoch uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené jedným atómom, alebo obsahuje 1 až 3 atómov uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené dvoma atómami, azetidin-l-yl-, pyrolidín-Ι-yl-, piperidin-l-yl- alebo hexahydroazepin-1-y lovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Ci.3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci_3-alkyl- alebo di-(C|.3-alkyl)amino-C|.3-alkylovou skupinou, C3_7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinou,
C3.7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Ci.3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(C1.3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou,
C3.7-cykloalkyl-Cl.2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, C|.3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou,
C3.7-cykloalkyl-Ci_2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-Ci.3-alkyl-, Ci. .3-alkylamino-Ci_3-alkyl- alebo di-(Ci.3-alkyl)amino-Ci.3-alkylovou skupinou,
R19-C3_4-alkylovú skupinu, v ktorej je C3.4-alkylová skupina lineárna a môže byť substituovaná skupinou R15 a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, pričom R15 znamená Ci.6-alkylovú skupinu, C3.6-cykloalkylovú skupinu, C3.6-cykloalkyl-Ci.3-alkylovú skupinu, aryl alebo aryl-Ci. _3-alkylovú skupinu a R19 znamená amino-, C^-alkylamino- alebo di-(C!.3-alkyl)-aminoskupinu,
3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-l-metyl-piperidin-5-ylovú skupinu, pyrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, hexahydroazepin-3-yl- alebo hexa-hydroazepin-4-ylovú skupinu, ktorá je v 1-polohe substituovaná jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)aminoskupinou, alebo azetidin-2-yl-Ci.2-alkyl-, azetidin-3-yl-Ci.2-alkyl-, pyrolidin-2-yl-Ci.2-alkyl-, pyrolidin-3-yl-, pyrolidin-3-yl-Ci.2-alkyl-, piperidin-2-yl-C(.2-alkyl-, piperidin-3-yl-, piperidin-3-yl-Ci.2-alkyl-, piperidin-4-yl- alebo piperidin-4-yl-Ci.2-alkylovú skupinu, pričom skôr uvedené skupiny môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci_3-alkylovými skupinami,
SK 288003 Β6 pričom pod definíciou skôr uvedených arylových skupín sa rozumejú fenylová alebo naftylová skupina, ktoré môžu byť navzájom nezávisle substituované jednou alebo dvomi skupinami Rh, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne a Rh môže znamenať atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú, kyano-, nitro-, amino-, aminokarbonylovú, aminosulfonylovú, metylsulfonylovú, acetylamino-, metylsulfonylamino-, C[.3-alkylovú, cyklopropylovú, etenylovú, etinylovú, hydroxy-, C].3-alkyloxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinu, pod definíciou skôr uvedených heteroarylových skupín je treba rozumieť pyrolyl-, fúranyl-, tienyl-, pyridyl-, indolyl-, benzofuranyl-, benzotiofenyl-, chinolinyl- alebo izochinolinylovú skupinu, alebo je treba rozumieť pyrolyl-, furanyl-, tienyl- alebo pyridylovú skupinu, v ktorej sú jedna alebo dve metínové skupiny nahradené atómom dusíka, alebo je treba rozumieť indolyl-, benzofuranyl-, benzotiofenyl-, chinolinyl- alebo izochinolinylovú skupinu, v ktorej sú jedna až tri metínové skupiny nahradené atómom dusíka, alebo je treba rozumieť l,2-dihydro-2-oxo-pyridinyl-, l,4-dihydro-4-oxo-pyridinyl-, 2,3-dihydro-3-oxo-pyridazinyl-, l,2,3,6-tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl-, l,2-dihydro-2-oxo-pyrimidinyl-, 3,4-dihydro-4-oxo-pyrimidinyl-, l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidinyl-, l,2-dihydro-2-oxo-pyrazinyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyl-, 2,3-dihydro-2-oxo-indolyl-, 2,3-dihydrobenzofúranyl-, 2,3-dihydro-2-oxo- 1/7-benzimidazolyl-, 2,3-dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, 1,2-dihydro-2-oxo-chinolinyl-, 1,4-dihydro-4-oxo-chinolinyl-, 1,2-dihydro-1 -oxo-izochinolinyl-, 1,4-dihydro-4-oxo-cinolinyl-, 1,2-dihydro-2-oxo-chinazolinyl-, 1,4-dihydro-4-oxo-chinazolinyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolinyl-, 1,2-dihydro-2-oxochinoxalinyl-, 1,2,3,4-tetra-hydro-2,3-dioxo-chinoxalinyl-, 1,2-dihydro- Ι-οχο-ftalazinyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-dioxo-ftalazinyl-, chromanyl-, kumarinyl-, 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxinyl- alebo 3,4-dihydro-3-oxo-2//-benzo[l,4]oxazinylovú skupinu, pričom uvedené heteroarylové skupiny môžu byť substituované skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené skôr, pričom, ak nebolo inak uvedené, skôr uvedené alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, ako aj na atóme dusíka v kruhu v 9-polohe skeletu xantínu aj A’-oxidované alebo metylované alebo etylované deriváty, ako aj deriváty, v ktorých sú nahradené 2-oxo-, 6-oxo- alebo 2-oxo- a 6-oxoskupiny skeletu xantínu tioxoskupinami ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
Pri definovaní uvedených skupín uvedené karboxylové skupiny je možné nahradiť skupinami, ktoré je možné in-vivo premeniť na karboxylové skupiny, alebo skupinami, ktoré sú pri fyziologických podmienkach negatívne nabité, ďalej je možné aminoskupiny a iminoskupiny uvedené pri definovaní uvedených skupín substituovať skupinou odštepujúcou sa in-vivo. Takéto skupiny sú napríklad opísané vo WO 98/46576 a ďalej ich opisuje N.M. Nielsen a ďalší v International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
Pod skupinami, ktoré je možné in-vivo premeniť na karboxylové skupiny, je možné napríklad rozumieť hydroxymetylovú skupinu, karboxylovú skupinu esterifikovanú alkoholom, v ktorej môže byť alkoholová skupina výhodnejšie C].6-alkanol, fenyl-C^-alkanol, C3.9-cykloalkanol, pričom C5.8-cykloalkanol môže byť dodatočne substituovaný jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, C5.8-cyklo-alkanol, v ktorom je mety léno vá skupina v 3- alebo 4-polohe nahradená jedným atómom kyslíka alebo jednou iminoskupinou substituovanou prípadne jednou Ci_3-alkyl-, fenyl-C1.3-alkyl-, fenyl-Ci_3-alkyloxykarbonyl- alebo C2.6-alkanoylovou skupinou a cykloalkanolová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, C4.7-cykloalkenol, C3.5-alkenol, fenyl-C3.5-alkenol, C3.5-alkinol alebo fenylC3.5-alkinol pod podmienkou, že atóm kyslíka nie je viazaný so žiadnym atómom uhlíka, ktorý je viazaný dvojitou alebo trojitou väzbou, C3.8-cykloalkyl-Ci.3-alkanol, bicykloalkanol s celkovo 8 až 10 atómami uhlíka, ktorý môže byť na bicykloalkylovej skupine dodatočne substituovaný jednou alebo dvomi Ci.3alkylovými skupinami, l,3-dihydro-3-oxo-l-izobenzfúranol alebo alkohol vzorca
Rp-CO-O-(RqCRr)-OH, kde
Rp znamená Ci.8-alkyl-, C5.7-cykloalkyl-, C^-alkyloxy-, C5.7-cykloalkyloxy-, fenyl- alebo fenyl-Ci_3-alkylovú skupinu,
Rq znamená atóm vodíka, Ci.3-alkyl-, C5.7-cykloalkyl- alebo fenylovú skupinu, a
Rr znamená atóm vodíka alebo Ci.3-alkylovú skupinu, pod skupinami, ktoré sú pri fyziologických podmienkach negatívne nabité, je možné rozumieť tetrazol-5-yl-, -fenylkarbonylaminokarbony 1-, trifluórmetylkarbonylaminokarbonyl-, C i.6-alkylsulfonylamino-, fénylsulfonylamino-, benzylsulfonylamino-, trifluórmetylsulfonylamino-, Ci.6-alkylsulfonylaminokarbonyl-, fenylsulfonylaminokarbonyl-, benzylsulfonylaminokarbonyl- alebo perfluór-C i_6-alkylsulfonylaminokarbonylovú skupinu,
SK 288003 Β6 a pod skupinami, ktoré sa in-vivo odštepujú od iminoskupiny alebo aminoskupiny, je možné napríklad rozumieť hydroxyskupinu, acylovú skupinu ako fenylkarbonylovú skupina, prípadne substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými alebo C|.3-alkoxyskupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, pyridinoylovú skupinu alebo Cm6-alkanoylovú skupinu ako je formylová, acetylová, propionylová, butánoylová, pentánoylová alebo hexánoylová skupina, 3,3,3-trichlórpropionyl- alebo alyloxy-karbonylovú skupinu, Cu6-alkyloxykarbonyl- alebo Ci_i6-alkylkarbonyloxyskupinu, v ktorých môžu byť atómy vodíka úplne alebo čiastočne nahradené atómami fluóru alebo chlóru, ako metoxykarbonyl-, etoxykarbonyl-, propoxykarbonyl-, izopropoxy-karbonyl-, butoxykarbonyl-, fôrc-butoxykarbonyl-, pentoxykarbonyl-, hexoxy-karbonyl-, oktyloxykarbonyl-, nonyloxykarbonyl-, decyloxykarbonyl-, undecyloxy-karbonyl-, dodecyloxykarbonyl-, hexadecyloxykarbonyl-, metylkarbonyloxy-, etyl-karbonyloxy-, 2,2,2-trichlóretylkarbonyloxy-, propylkarbonyloxy-, izopropylkarbonyloxy-, butylkarbonyloxy-, zerc-butylkarbonyloxy-, pentylkarbonyloxy-, hexylkarbonyloxy-, oktylkarbonyloxy-, nonylkarbonyloxy-, decylkarbonyloxy-, undecylkarbonyloxy-, dodecylkarbonyloxy- alebo hexadecylkarbonyloxyskupinu, fenyl-Ci.6-alkyloxykarbonylovú skupinu, ako je benzyloxykarbonylová, fenyletoxykarbonylová alebo fenylpropoxykarbonylová skupina, 3-amino-propionylovú skupinu, v ktorej je aminoskupina substituovaná jednou alebo dvomi C^-alkyl- alebo C3.7-cykloalkylovými skupinami a substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, Ci.3-alkylsulfonyl-C2^-alkyloxykarbonyl-, Ci.3-alkyloxy-C2.4-alkyloxy-C2^-alkyloxykarbonyl-, Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO-, C^-alkyl-CO-NH-fR’CR'j-O-CO- alebo C1.6-alkyl-CO-O-(RsCR,)-(RsCRt)-O-CO-skupinu, v ktorých Rp až Rr sú určené skôr,
R5 a R*, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atómy vodíka alebo Ci_3-alkylové skupiny.
Ďalej zahŕňajú nasýtené alkylové a alkyloxylové skupiny spomenuté skôr a v následne uvedených definíciách, ktoré obsahujú viac ako 2 atómy uhlíka, ak nie je uvedené inak, aj ich rozvetvené izoméry ako napríklad izopropylovú, ŕerc-butylovú, izobutylovú skupinu atď.
Pre R1 a R2 prichádza napríklad vždy do úvahy význam atómu vodíka, metyl-, etyl-, propyl-, 2-propyl-, butyl-, 2-butyl-, 2-metylpropyl-, 2-propen-l-yl-, 2-propin-l-yl-, cyklopropylmetyl-, benzyl-, 2-fenyletyl-, fenylkarbonylmetyl-, 3-fenylpropyl-, 2-hydroxyetyl-, 2-metoxyetyl-, 2-etoxyetyl-, 2-(dimetylamino)etyl-, 2-(dietylamino)etyl-, 2-(pyrolidino)etyl-, 2-(piperidino)etyl-, 2-(morfolino)etyl-, 2-(piperazino)etyl-, 2-(4-metylpiperazinojetyl-, 3-hydroxypropyl-, 3-metoxypropyl-, 3-etoxypropyl-, 3-(dimetyl-amino)propyl-, 3-(dietylamino)propyl-, 3-(pyrolidino)propyl-, 3-(piperidino)propyl-, 3-(morfolino)propyl-, 3-(piperazinojpropyl-, 3-(4-metylpiperazino)propyl-, karboxy-metyl-, (metoxykarbonyl)metyl-, (etoxykarbonyl)metyl-,
2-karboxyetyl-, 2-(metoxy-karbonyl)etyl-, 2-(etoxykarbonyl)etyl-, 3-karboxypropyl-, 3-(metoxykarbonyljpropyl-, 3-(etoxykarbonyl)propyl-, (aminokarbonyl)metyl-, (metylaminokarbonyl)metyl-, (dimetylaminokarbonyljmetyl-, (pyrolidinokarbonyl)metyl-, (piperidinokarbonyl)-metyl-, (morfolinokarbonyl)metyl-, 2-(aminokarbonyl)etyl-, 2-(metylaminokarbonyl)etyl-, 2-(dimetylaminokarbonyl)etyl-, 2-(pyrolidinokarbonyljetyl-, 2-(piperidinokarbonyl)etyl-, 2-(morfolinokarbonyl)etyl-, kyanometyl- alebo 2-kyanoetyl-.
Pre R3 prichádza napríklad vždy do úvahy význam metyl-, etyl-, propyl-, 2-propyl-, butyl-, 2-butyl-, 2-metylpropyl-, pentyl-, 2-metylbutyl-, 3-metylbutyl-, 2,2-dimetylpropyl-, cyklopropylmetyl-, (1-metylcyklopropyljmetyl-, (2-metylcyklopropyl)metyl-, cyklobutylmetyl-, cyklopentylmetyl-, cyklohexylmetyl-, 2-(cyklopropyl)ety lovej,
2- propen-l-yl-, 2-metyl-2-propen-l-yl-, 3-fenyl-2-propen-l-yl-, 2-buten-l-yl-, 4,4,4-trifluór-2-buten-l-yl-, 3-buten-l-yl-, 2-chlór-2-buten-l-yl-, 2-bróm-2-buten-l-yl-, 3-chlór-2-buten-l-yl-, 3-bróm-2-buten-l-yl-, 2-metyl-2-buten-l-yl-, 3-metyl-2-buten-l-yl-, 2,3-dimetyl-2-buten-l-yl-, 3-trifluórmetyl-2-buten-l-yl-, 3-metyl-3-buten-1 -ylovej,
-cyklopenten-1 -ylmetyl-, (2-metyl-1 -cyklopenten-1 -y ljmety 1-, 1 -cyklohexen-1 -yΙ-metyl-, 2-( 1 -cyklopenten-l-yl)etyl-, 2-propin-l-yl-, 2-butin-l-yl-, 3-butin-l-yl-, fenyl-, metylfenyl-, benzyl-, fluórbenzyl-, chlórbenzyl-, brómbenzyl-, metylbenzyl-, metoxybenzyl-, 1-fenyletyl-, 2-fenyletyl-, 3-fenylpropyl-, 2-furanylmetyl-,
3- furanylmetyl-, 2-tienylmetyl- alebo 3-tienylmetyl-.
Pre R4 prichádza napríklad vždy do úvahy význam 3-aminopyrolidin-l-yl-, 3-aminopiperidin-l-yl-, 3-(metylamino)-piperidin-1 -y 1-, 3-(etylamino)-piperidin-1 -yl-, 3-(dimetylamino)-piperidin-1 -yl-, 3-(dietylamino)-piperidin-l-yl-, 3-[(2-hydroxyetyl)amino]-piperidin-l-yl-,
3-|W-metyl-íV-(2-hydroxyetyl)-amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(3-hydroxypropyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[ľV-metyl-2V-(3-hydroxypropyl)-amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(karboxymetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(metoxykarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(etoxykarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[/V-metyl-?/-(metoxykarbonylmetyl)-amino]-piperidin-1 -yl-,
3-[W-metyl-?V-(etoxykarbonylmetyl)-amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(2-karboxyetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-{[2-(metoxykarbonyl)ety ljamino} -piperidin-1 -y 1-, 3 - {[2-(etoxy-karbony l)ety 1] amino} -piperidin-1 -yl-, 3 - {N-metyl-Ar-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-amino}-piperidin-l-yl-, 3-{A-metyl-A,'-[2-(etoxykarbonyl)etyl]-amino}-piperidin-l-yl-, 3-[(ammokarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(metylaminokarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(dimetylaminokarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(etylamino-karbonylmetyl)aminoj7
SK 288003 Β6
-piperidín-1 -yl-, 3-[(dietylaminokarbonylmetyl)amino]-piperidin-1 -yl-, 3-[(pyrolidin-1 -ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-1 -y 1-, 3-[(2-kyanopyrolidin-1 -ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-1 -yl-,
-[(4-ky anotiazolidin-3 -y Ikarbonylmety l)amino] -piperidín-1 -yl-, 3 -[(2-aminokarbony lpyrolidin-1 -ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(2-karboxypyrolidin-l-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-[(2-metoxykarbonylpyrolidin-1 -ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-1 -yl-, 3-[(2-etoxykarbonylpyrolidin-1 -ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-1 -yl-, 3-[(piperidin-1 -ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-1 -y 1-, 3-[(morfolin-4-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl-, 3-amino-2-metyl-piperidin-l-yl-, 3-amino-3-metyl-piperidin-l-yl-, 3-amino-4-metyl-piperidin-l-yl-, 3-amino-5-metyl-piperidin-l-yl-, 3-amino-6-metyl-piperidin-l-yl-, 2-amino-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-8-yl-, 6-amino-2-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl-, 4-amino-piperidin-l-yl-, 3-amino-hexahydroazepin-l-yl-, 4-amino-hexahydroazepin-l-yl-, piperazin-l-yl-, [l,4]diazepan-l-yl-, 3-aminocyklopentyl-, 3-aminocyklohexyl-, 3-(metylamino)-cyklohexyl-, 3-(etylamino)-cyklohexyl-, 3-(dimetylamino)-cyklohexyl-, 3-(dietylamino)-cyklohexyl-, 4-aminocyklohexylovej skupiny, (2-aminocyklopropyl)amino-, (2-aminocyklobutyl)amino-, (3-aminocyklobutyl)amino-, (2-amin-ocyklopentyl)amino-, (3-aminocyklopentyl)amino-, (2-aminocyklohexyl)amino- alebo (3-aminocyklohexyl)amino-.
Druhá zvlášť významná podskupina sa týka takých zlúčenín všeobecného vzorca (1), v ktorých R1 znamená Ci_6-alkylovú skupinu,
C3.6-alkenylovú skupinu,
C3_4-alkenylovú skupinu, ktorá je substituovaná Ci_2-alkyloxy-karbonylovou skupinou,
C3.6-alkinylovú skupinu,
C3_6-cykloalkyl-Ci_3-alkylovú skupinu, fenyl-Ci_4-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
Ci_4-alkyl-, trifluórmetyl-, hydroxymetyl-, C3.6-cykloalkyl-, etinyl- alebo fenylovú skupinu, hydroxy-, CM-alkyloxy-, difluórmetoxy-, trifluórmetoxy-, 2,2,2-trifluóretoxy-, fenoxy-, benzyloxy-, 2-propen-l-yloxy-, 2-propin-l-yloxy-, kyano-Ci.2-alkyloxy-, Ci.2-alkylsulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, karboxy-C i_3-alkyloxy-, C i_3-alkyloxy-karbonyl-C i_3-alkyloxy-, aminokarbonyl-C !.3-alkyloxy-, C i„2-alkylaminokarbonyl-Ci_3-alkyloxy-, di-(C i_2-alkyl)aminokarbonyl-C i.3-alkyloxy-, pyrolidin-1 -yl-karbonyl-C !.3-alkyloxy-, piperidín-l-ylkarbonyl-C].3-alkyloxy-, morfolín-4-ylkarbonyl-Ci.3-alkyloxy-, metylsulfanylmetoxy-, metylsulfmyl-metoxy-, metylsulfonylmetoxy-, C3.6-cykloalkyloxy- alebo C3.6-cykloalkyl-Ci_2-alkyloxyskupinu, karboxy-, Ci.3-alkyloxykarbonyl-, karboxy-Ci.3-alkyl-, Ci.3-alkyloxy-karbonyl-Ci.3-alkyl-, amínokarbonyl-, Ci.2-alkylaminokarbonyl-, di-(C1.2-alkyl)amino-karbonyl-, morfolin-4-ylkarbonylovú alebo kyanoskupinu, nitro-, amino-, C|.2-alkylamino-, di-(C].2-alkyl)amino-, kyano-C^-alkylamino-, [jV-(kyano-Ci.2-alkyl)-/V-Ci. ,2-alky 1-amino]-, C f _2-alky loxy-karbony 1-C i.2-alkyl-amino-, C i.2-alkyl-karbonylamino-, C i_2-alky loxy-karbonylamino-, Ci.3-alkyl-sulfonylamino-, bis-(Ci.2-alkylsulfonyl)-amino-, aminosulfonylamino-, Cb2-alkylamino-sulfonylamino-, di-(C 1.2-alkyl)amino-sulfonylamino-, morfolin-4-yl-sulfonylamino-, (C i.2-alkylamino)tiokarbonylamino-, (C1.2-alkyloxy-karbonylamino)karbonylamino-, aminokarbonylamino-, C|_2-alkylaminokarbony Ι-amino-, di-(C i_2-alkyl)aminokarbony lamino- alebo morfolin-4-ylkarbonylamino-skupinu,
2-oxo-imidazolidin-1 -y 1-, 3 -mety 1-2-oxo-imidazolidin-1 -yl-, 2,4-dioxo-imidazolidin-1 -y 1-, 3 -metyl-2,4-dioxo-imidazolidin-1 -yl-, 2,5-dioxo-imidazolidin-1 -yl-, 3 -metyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -yl-, 2-oxo-hexahydropyrimidin-l-yl- alebo 3-metyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-l-ylovú skupinu, alebo
Ci_2-alkylsulfanyl-, Ci_2-alkylsulfinyl-, Ci_2-alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, Ci_2-alkylaminosulfonyl- alebo di-(Ci.2-alkyl)aminosulfonylovú skupinu, a R11 a R12, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo metyl-, kyano-, trifluórmetyl- alebo metoxyskupinu, alebo, R11 spoločne s R12, ak sú tieto viazané na susediace atómy uhlíka, aj metyléndioxy-, difluórmetylén-dioxy-, 1,3-propylén-alebo 1,4-butylénovú skupinu, fenyl-Ci.3-alkylovú skupinu, v ktorej je alkylová skupina substituovaná jednou karboxy-, Ci.2-alkyloxy-karbonyl-, amínokarbonyl-, Ci_2-alkylaminokarbonyl- alebo di-(C1.2-alkyl)aminokarbonylovou skupinou, fenyl-C2.3-alkenylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metyl-, trifluórmetyl- alebo metoxyskupinou, fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené skôr a
A znamená karbonyl-, hydroxyiminometylén- alebo C|_2-alkyloxyimino-metylénovú skupinu, m je číslo 0 alebo 1 a n je číslo 1 alebo 2, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené skôr a metylová skupina je substituovaná jednou metylovou alebo etylovou skupinou,
SK 288003 Β6 fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej sú dva susediace atómy vodíka fenylovej skupiny nahradené mostíkom -O-CO-NH-, -NH-CO-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O- alebo -O-CH2-CO-NH-, pričom spomenuté mostíky môžu byť substituované jednou alebo dvomi metylovými skupinami, fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12, m a n sú určené skôr a
B znamená metylénovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou alebo Ci_2-alkyloxyskupinou a prípadne je dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou, naftylmetyl- alebo naftyletylovú skupinu, pričom naftylová skupina je vždy substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené skôr, heteroaryl-Ci.3-alkylovú skupinu, pričom pod pojmom heteroarylová skupina je treba rozumieť pyrolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, furanyl-, tienyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl- izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, 2,3-dihydro-2-oxo-l//-benzimidazolyl-, indazolyl-, benzofuranyl-, 2,3-dihydrobenzofuranyl-, benzoxazolyl-, dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, benzo-izo-xazolyl-, benzotiofenyl-, benzotiazolyl-, benzoizotiazolyl-, chinolinyl-, l,2-dihydro-2-oxo-chinolinyl-, izochinolinyl-, 1,2dihydro-l-oxo-izochinolinyl-, cinolinyl-, chinazolinyl-, l,2-dihydro-2-oxo-chinazolinyl-, 1,2-dihydro-l-oxoftalazín-4-yl-, kumarinyl- alebo 3,4-dihydro-3-oxo-2//-benzo[l,4]oxazinylovú skupinu, pričom uvedené heteroarylové skupiny môžu byť na uhlíkových atómoch substituované jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl- trifluórmetyl-, kyano-, amínokarbonyl-, aminosulfonyl-, metylsulfonyl-, nitro-, amino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou a iminoskupiny uvedených hetero-arylových skupín môžu byť substituované metylovou alebo etylovou skupinou, furanyl-A-CH2-, tienyl-A-CH2-, tiazolyl-A-CH2- alebo pyridyl-A-CH2-skupinu, pričom A je určené skôr, furanyl-B-CH2-, tienyl-B-CH2-, tiazolyl-B-CH2- alebo pyridyl-B-CH2-skupinu, pričom B je určené skôr, C1.4-alkyl-A-(CH2)n-skupinu, pričom A a n sú určené skôr,
C3.6-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené skôr,
C3.6-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)„-skupinu, pričom B, m a n sú určené skôr,
R21-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej R21 znamená C i_2-alkyloxykarbonyi-, amínokarbonyl-, C^-alkylaminokarbonyl-, di-(C1.2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidín-Ι-yl-karbonyl-, piperidín-1-y 1-karbonyl- alebo morfolin-4yl-karbonylovú skupinu a A a n sú určené skôr, fenyl-D-Ci.3-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou, trifluórmetylovou alebo metoxyskupinou a D znamená atóm kyslíka alebo síry, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu,
Ci.4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Ra, pričom
Ra znamená kyano-, karboxy-, Ci_3-alkyloxy-karbonyl-, amínokarbonyl-, Ci.2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(Ci.2-alkyljaminokarbonyl-, pyrolidín-1-y 1-karbonyl-, piperidín-1 -ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovú skupinu,
C2.4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom
Rb znamená hydroxy-, Ci.3-alkyloxy-, amino-, Ci.3-alkylamino-, di-(C(.3-alkyl)-amino-, pyrolidín-Ι-yl-, piperidin-l-yl-, morfolin-4-yl-, piperazín-Ι-yl-, 4-metyl-piperazin-l-yl- alebo 4-etyl-piperazin-l-ylovú skupinu a je od atómu dusíka v 1 -polohe kruhu na skelete xantínu izolovaná minimálne dvoma uhlíkovými atómami,
R2 znamená atóm vodíka,
C|.6-alkylovú skupinu,
C2.4-alkenylovú skupinu,
C3.4-alkinylovú skupinu,
C3.6-cykloalkylovú skupinu,
C3.6-cykloalkyl-C ,.3-alky lovú skupinu, tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyran-3-yl-, tetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrofuranyl-metyl- alebo tetrahydropyranylmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, fenyl-Ci.4-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl-, trifluórmetyl-, dimetylamino-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, fenyl-C2.3-alkenylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metylovou, trifluór-metylovou alebo metoxyskupinou, fenylkarbonyl-Ci.2-alkylovú skupinu, v ktorej fenylová skupina je prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, heteroaryl-Ci_3-alkylovú skupinu, pričom pojem heteroarylová skupina je určený skôr, furanylkarbonylmetyl-, tienylkarbonylmetyl-, tiazolylkarbonylmetyl- alebo pyridyl-karbonylmetylovú skupinu,
Ci_4-alkyl-karbonyl-Ci.2-alkylovú skupinu,
C3.6-cykloalkyl-karbonyl-C i.2-alky lovú skupinu, fenyl-D-Ci.3-alkylovú skupinu, v ktorej fenylová skupina je prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, a D je určené skôr, alebo
C|.4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou R“, pričom Ra je určená skôr,
C2_4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom Rb je určená skôr a je od atómu dusíka v 3polohe kruhu na skelete xantínu izolovaná minimálne dvoma uhlíkovými atómami,
R3 znamená C3.7-alkenylovú skupinu,
C3_5-alkenylovú skupinu, ktorá je substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou,
C3.6-alkinylovú skupinu,
Ci.3-alkylovú skupinu substituovanú skupinou Rc, pričom
Rc znamená C3.6-cykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi metylovými skupinami, C5.6-cykloalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi metylovými skupinami, alebo fenyl-C2.3-alkenylovú skupinu a
R4 znamená pyrolidin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou amino-, metylamino- alebo dimetylaminoskupinou, azetidin-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, pyrolidin-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, piperidin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou amino-, metylamino-, dimetylamino- alebo [(2-kyano-pyrolidin-l-yl)karbonylmetyl]-aminoskupinou, pričom piperidin-1-ylová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou mety lo vou alebo etylovou skupinou,
3-amino-piperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej piperidin-1-ylová skupina je dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, C1.2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(Ci.2-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidin-1-y 1-karbonyl-, (2-kyano-pyrolidin-1 -y ljkarbony 1-, tiazolidin-3 -yΙ-karbonyl-, (4-kyano-tiazolidin-3 -y ljkarbony 1-, piperidin-1 -ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou,
3-amino-piperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-1-ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou,
3-amino-piperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej je metylénová skupina nahradená v 2-polohe alebo v 6-polohe jednou karbonylovou skupinou,
3-amino-piperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom,
3-amino-piperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 6-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom,
3-amino-piperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 4-polohe spoločne s atómom vodíka v 6-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostikom, piperidin-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, piperidin-3-yl- alebo piperidin-4-ylovú skupinu, piperidin-3-yl- alebo piperidin-4-ylovú skupinu, ktorá je v 1-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, hexahydroazepin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
3- amino-propyl-, 3-metylamino-propyl- alebo 3-dimetylamino-propylovú skupinu, v ktorej môže byť propylová skupina substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami,
4- amino-butyl-, 4-metylamino-butyl- alebo 4-dimetylamino-butylovú skupinu, v ktorej môže byť butylová skupina substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami,
Ci_2-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná 2-pyrolidinyl-, 3-pyrolidinyl-, 2-piperidinyl-, 3-piperidinylalebo 4-piperidinylovou skupinou,
3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-l-metyl-piperidin-5-ylovú skupinu,
C3.6-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-, aminometyl- alebo amino-etylovou skupinou alebo
C3.6-cykloalkyl-C1.2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, aminometyl- alebo aminoetylovou skupinou, pričom ak nebolo uvedené inak, uvedená alkylová, alkenylová a alkinylová skupina môžu byť lineárne alebo rozvetvené, a zahrnuté sú aj ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
Tretia zvlášť významná podskupina sa týka takých zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých
R1 je určené skôr, a
R2 znamená atóm vodíka,
Ci_6-alkylovú skupinu, etenylovú skupinu,
2-propen-l-yl- alebo 2-propin-l-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenyl-Ci_4-alkylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, jednou metylovou alebo metoxyskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu,
2-fenyletenylovú skupinu, metylovú skupinu, ktorá je substituovaná cyklopropyl-, kyano-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou kyano-, hydroxy-, metoxy- alebo dimetylaminoskupinou,
R3 znamená C4.6-alkenylovú skupinu,
1- cyklopenten-l-ylmetylovú alebo 1-cyklohexen-1-y Imety lovú skupinu,
2- propin-l-yl-, 2-butin-l-yl- alebo 2-pentin-l-ylovú skupinu,
2- fenyletenylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu a
R4 znamená pyrolidin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, azetidin-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, pyrolidin-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, piperidin-l-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou amino-, metylamino-, dimetylamino- alebo [(2-kyano-pyrolidin-l-yl)karbonylmetyl]-aminoskupinou, pričom piperidin-l-ylová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou,
3- amino-piperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-l-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou pyrolidin-1 -yl-karbonylovou skupinou,
3-amino-piperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-l-ylová skupina v 4-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxyskupinou,
3-amino-piperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom, piperidin-l-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, piperidin-3-ylovú alebo piperidin-4-ylovú skupinu, l-amino-piperidin-3-ylovú alebo l-amino-piperidin-4-ylovú skupinu, hexahydroazepin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
3-aminopropylovú skupinu, alebo cyklohexylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminoskupinou, pričom ak nebolo uvedené inak, uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, a zahrnuté sú aj ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
Štvrtá zvlášť významná podskupina sa týka takých zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R1, R2 a R3 sú rovnaké, ako bolo definované, a
R4 znamená piperidín-1-yl skupinu, ktorá je v polohe 3 aminoskupiny substituovaná, pričom piperidin-l-yl skupina môže byť dodatočne substituovaná metylovou skupinou,
3-amino-piperidin-1-yl skupinu, pričom piperidin-l-yl skupina je dodatočne substituovaná pyrolidin-1-y 1-karbonylovou skupinou,
3-amino-piperidin-1-yl skupinu, pričom piperidin-l-yl skupina je v polohe 4 dodatočne substiuovaná hydroxy skupinou,
3-amino-piperidin-1-yl skupinu, pričom atóm vodíka v polohe 2 je spolu s atómom vodíka v polohe 5 nahradený -CH2-CH2-mostíkom, hexahydroazepin-1-yl skupinu, ktorá je v polohe 3 substituovaná aminoskupinou, alebo cyklohexylovú skupinu, ktorá je v polohe 3 substituovaná aminoskupinou, pričom ak nebolo uvedené inak, uvedené alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, a zahrnuté sú aj ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
Piata zvlášť významná podskupina sa týka takých zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých v ktorých
R1, R3 a R4 sú rovnaké, ako bolo definovan, a
R2 znamená vodík alebo C,_8-alkylovú skupinu, pričom ak nie je uvedené inak, uvedená alkylová skupina môže byť nerozvetvená alebo rozvetvená, a zahrnuté sú aj ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
SK 288003 Β6
Ako príklad je možné uviesť nasledujúce výhodné zlúčeniny:
(1) 1,3-dimety 1-7-benzy 1-8-(3-amino-pyrolidin-1 -yl)-xantín, (2) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-pyrolidin-l-yl)-xantín, (3) 1,3 -dimety 1-7-benzy 1-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín, (4) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(íra«ó-2-amino-cyklohexyl)amino]-xantín, (5) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín, (6) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(4-amino-piperidin-l-yl)-xantín, (7) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(czs-2-amino-cyklohexyl)amino]-xantín, (8) 1,3-dimetyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín, (9) 1,3-dimetyl-7-[( 1 -cyklopenten-1 -yl)metyl]-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín, (10) 1,3-dimetyl-7-(2-tienyímetyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín, (11) l,3-dimetyl-7-(3-fluórbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín, (12) l,3-dimetyl-7-(2-fluórbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín, (13) 1,3-dimetyl-7-(4-fluórbenzyl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín, (14) 1,3-dimetyl-7-(2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín, (15) 1,3-bis-(cyklopropylmetyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín, (16) (/?)-1,3-dimety 1-7-(3-mety 1-2-buten- 1-y 1)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín, (17) (5)-1,3-dimetyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín, (18) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-(3-amino-hexahydroazepin-1 -yl)-xantín, (19) 1,3-dimetyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(4-amino-hexahydroazepin-1 -yl)-xantín, (20) hydrochlorid 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(c«-3-amino-cyklohexyl)-xantínu, (21) 1,3 -dimety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -mety lamino-piperidin-1 -y l)-xantín, (22) l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín, (23) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y l)-8-[V-(2-aminoetyl)-metylamino]-xantín, (24) l-[2-(tiofen-2-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín, (25) l-[2-(tiofen-3-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín, (26) l-[2-(2-metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín, (27) l-[2-(3-metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín, (28) l-[2-(3-metoxyfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín, (29) 1 -((£)-2-fenyl-vinyl)-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín, (30) l-(2-fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantín, (31) 1 -(2-fenyl-ety l)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y l)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín, (32) l-[2-(2-metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín, (33) l-[2-(tiofen-3-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín, (34) l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantín, (35) l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((/?)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantín,
36) 1 -[(izochinolín-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y l)-8-((R)-3-amino-piperidin- l-yl)-xantín, (37) l-[(izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantín a (38) l-[(l-naftyl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín ako aj ich soli.
Podľa vynálezu sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) známymi spôsobmi, napríklad nasledujúcimi spôsobmi:
a) Výroba zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R4 znamená jednu z uvedených skupín spojenú cez atóm dusíka so skeletom xantínu:
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
v ktorom
R1 až R3 sú určené a
Z1 znamená odštepujúcu sa skupinu, ako je halogénový atóm, substituovaná hydroxy-, merkapto-, sulfinyl-, sulfonyl- alebo sulfonyloxyskupina, najmä ako je atóm chlóru alebo brómu, metánsulfonylová alebo metánsulfonyloxyskupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
H - R4' (IV), v ktorom
R4' znamená jednu z uvedených skupín pre R4, ktorá je viazaná cez atóm dusíka s xantínovým skeletom všeobecného vzorca (I).
Reakciu je vhodné uskutočniť v rozpúšťadle, ako je izopropanol, butanol, tetrahydrofúrán, dioxán, toluén, chlórbenzén, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, metylénchlorid, etylénglykolmonometyléter, etylénglykoldietyléter alebo sulfolán prípadne v prítomnosti anorganickej alebo terciámej organickej bázy, napríklad uhličitanu sodného alebo hydroxidu draselného, v prítomnosti terciámej organickej bázy, napríklad trietylamínu, alebo v prítomnosti V-etyl-diizopropylamínu (Hunigova báza), pričom tieto organické bázy môžu súčasne slúžiť aj ako rozpúšťadlo, a prípadne v prítomnosti urýchľovača reakcie, ako je alkalický halogenid alebo katalyzátor na báze paládia pri teplotách v rozmedzí od -20 do 180 °C, výhodnejšie ale pri teplotách v rozmedzí od -10 do 120 °C. Reakciu je možné ale uskutočniť aj bez prítomnosti rozpúšťadla alebo v nadbytku použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).
b) Výroba xantínových derivátov všeobecného vzorca (I), v ktorom R4 podľa uvedenej definície obsahuje aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu prípadne substituovanú v alkylovej skupine, pri ktorej sa odstráni ochranná skupina zo zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
O R3
R2 kde
R1, R2 a R3 sú určené a
R4 obsahuje A'-Zerc-butyloxykarbonylaminoskupinu alebo Λ'-Zerc-butyloxykarbonyl-V-alkylaminoskupinu, pričom alkylová skupina A-íerc-butyloxykarbonyl-A-alkylaminoskupiny môže byť substituovaná, ako bolo uvedené skôr.
Odštiepenie fôrobutyloxykarbonylskupiny sa uskutoční výhodnejšie spracovaním pomocou kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková alebo spracovaním pomocou brómtrimetylsilánu alebo jódtrimetyl-silánu prípadne pri použití rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, octan, dioxán, metanol alebo dietyléter pri teplotách v rozmedzí od 0 do 80 °C.
c) Výroba xantínových derivátov všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 podľa uvedenej definície znamená atóm vodíka, pri ktorej sa odstráni ochranná skupina zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
kde
R1, R3 a R4 sú určené a
R2 je ochranná skupina ako metoxymetylová, benzyloxymetylová, metoxyetoxy-metylová alebo 2-(trimetylsilyl)etyloxymetylová skupina.
Odštiepenie ochrannej skupiny sa uskutoční napríklad pomocou kyseliny, ako je kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo pomocou kyslého vymieňača iónov v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, tetrahydrofiirán, metanol, etanol alebo izopropanol alebo ich zmesi, pričom 2-(trimetylsilyl)etyloxymetylovú skupinu je možné odštiepiť aj pomocou kyseliny fluorovodíkovej alebo pomocou soli kyseliny fluorovodíkovej, ako je tetrabutyl-amóniumfluorid.
Ak sa podľa vynálezu získa zlúčenina všeobecného vzorca (1), ktorá obsahuje amino-, alkylamino- alebo iminoskupinu, potom je možné túto premeniť pomocou acylácie alebo sulfonylácie na príslušnú acylovú alebo sulfonylovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I);
ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje amino-, alkylamino- alebo iminoskupinu, potom je možné túto premeniť pomocou alkylácie alebo reduktívnej alkylácie na príslušnú alkylovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I);
ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje nitroskupinu, potom je možné túto premeniť pomocou redukcie na príslušnú aminozlúčeninu;
ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje iminoskupinu, potom je možné túto premeniť pomocou nitrozácie a následnej redukcie na príslušnú A'-amino-iminozlúčeninu;
ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje Ci.3-alkyloxykarbonylovú skupinu, potom je možné túto premeniť pomocou odštiepenia esteru na príslušnú karboxylovú zlúčeninu; ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej skupina R1 obsahuje karbonylovú skupinu, potom je možné túto premeniť napríklad pomocou reakcie s hydroxylamínom na príslušný oxím všeobecného vzorca (i);
ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (1), ktorá obsahuje karboxyskupinu, potom je možné túto premeniť pomocou preesterifikácie na príslušný ester všeobecného vzorca (I); alebo ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje karboxyskupinu alebo esterovú skupinu, potom je možné túto premeniť pomocou reakcie s amínom na príslušný amid všeobecného vzorca (I).
Dodatočná preesterifikácia sa prípadne uskutoční v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako sú metylénchlorid, dimetylformamid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofúrán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán alebo zvlášť výhodne v príslušnom alkohole prípadne v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo v prítomnosti dehydratačného prostriedku, napríklad v prítomnosti izobutyl-esteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, A/ľY-dicyklohexylkarbodiimidu, A’,7V'-dicyklohexylkarbodiimidu/A'-hydroxysukcínimidu alebo 1-hydroxy-benztriazolu a prípadne dodatočne v prítomnosti 4-dimetylamino-pyridínu, Α',Α''-karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosfínu/-chloridu uhličitého, účelnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 150 °C, výhodnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 80 °C.
Dodatočnú tvorbu esteru je možné uskutočniť aj reakciou zlúčeniny, ktorá obsahuje karboxylovú skupinu, s príslušným alkylhalogenidom.
Dodatočná acylácia alebo sulfonylácia sa prípadne uskutoční v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako sú metylénchlorid, dimetylformamid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofúrán, benzén/tetrahydrofúrán alebo dioxán pomocou príslušného acylového alebo sulfonylového derivátu prípadne v prítomnosti terciámej organickej bázy alebo v prítomnosti anorganickej bázy alebo v prítomnosti dehydratačného prostriedku, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metán-sulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, Λ',/V-dicyklohexylkarbodiimidu, N, TV-dicyklohexy lkarbodiimidu/A'-hydroxysukcínimidu alebo 1 -hydroxy-benztriazolu a prípadne dodatočne v prítomnosti 4-dimetyl-amino-pyridínu, A'.A'-karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosfínu/chloridu uhličitého, účelnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 150 °C, výhodnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 80 °C.
Dodatočná alkylácia sa prípadne uskutoční v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako sú metylénchlorid, dimetylformamid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofúrán, benzén/tetrahydrofúrán alebo dioxán pomocou alkylačného činidla, ako je príslušný halogenid alebo ester kyseliny sulfónovej, napríklad metyljodid, etylbromid, dimetylsulfát alebo benzylchlorid, prípadne v prítomnosti terciárnej organickej bázy alebo v prítomnosti anorganickej bázy účelnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 150 °C, výhodnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 100 °C.
Dodatočná redukčná alkylácia sa uskutoční pomocou príslušnej karbonylovej zlúčeniny, ako je formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd, acetón alebo butyraldehyd v prítomnosti komplexného hydridu kovu, ako je ako bórhydrid sodný, bórhydrid lítny, triacetoxyhydroboritan sodný alebo kyanohydroboritan sodný účelnejšie pri hodnote pH od 6 do 7 a pri izbovej teplote alebo v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, napríklad s vodíkom v prítomnosti paládia na uhlí, pri tlaku vodíka od 0,1 do 0,5 MPa (od 1 do 5 bar). Metyláciu je možné uskutočniť aj v prítomnosti kyseliny mravčej ako redukčného činidla pri zvýšených teplotách, napríklad pri teplotách v rozmedzí od 60 do 120 °C.
Dodatočná redukcia nitroskupiny sa uskutoční napríklad vodíkom a s katalyzátorom, ako je paládium na aktívnom uhlí, oxid platičitý alebo Raneyho nikel alebo pomocou iného redukčného prostriedku, ako je železo alebo zinok v prítomnosti kyseliny ako kyselina octová .
Dodatočná nitrozácia iminoskupiny s následnou redukciou na A'-amino-iminozlúčeninu sa uskutoční napríklad tak, že sa iminozlúčenina nitrózuje s alkylnitritom, ako je izoamylnitrit a vytvorená A'-nitrózoiminozlúčenina sa následne priamo redukuje na A'-amino-iminozlúčeninu, na čo je napríklad vhodný zinok v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová.
Dodatočné štiepenie Ci.3-alkyloxykarbonylovej skupiny na karboxyskupinu sa uskutoční napríklad hydrolyticky pomocou kyseliny ako kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová alebo pomocou hydroxidu alkalického kovu, ak je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.
Dodatočná tvorba amidu sa uskutoční reakciou príslušného reaktívneho derivátu karboxylovej kyseliny s príslušným amínom prípadne v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako sú metylénchlorid, dimetylformamid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán, pričom použitý amín môže súčasne slúžiť ako rozpúšťadlo, prípadne v prítomnosti terciámej organickej bázy alebo v prítomnosti anorganickej bázy alebo pomocou príslušnej karboxylovej kyseliny v prítomnosti dehydratačného prostriedku, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu trimetylchlórsilánu, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, Λ',/V-dicyklohexylkarbodiimidu, A./V-dicyklohexylkarbodiimidu/A-hydroxysukcínimidu alebo 1-hydroxy-benztriazolu a prípadne dodatočne v prítomnosti 4-dimetylamino-pyridín, TV.tV’-karbonyl-diimidazolu alebo trifenylfosfínu/chloridu uhličitého, účelnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 150 °C, výhodnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 80 °C.
Pri opísaných reakciách je možné chrániť prítomné reaktívne skupiny, ako sú hydroxy-, karboxy-, amino-, alkylamíno- alebo iminoskupiny počas reakcie pomocou bežných ochranných skupín, ktoré budú po ukončení reakcie opäť odštiepené.
Napríklad ako ochranná skupina pre hydroxyskupinu prichádza do úvahy trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, metyl-, etyl-, terc-butyl-, trityl-, benzyl- alebo tetra-hydropyranylová skupina, ako ochranné skupiny pre karboxyskupinu prichádzajú do úvahy trimetylsilyl-, metyl-, etyl-, terc-butyl-, benzyl- alebo tetrahydropyranylová skupina, ako ochranné skupiny pre amino-, alkylamíno- alebo iminoskupinu prichádzajú do úvahy formyl-, acetyl-, trifluóracetyl-, etoxykarbonyl-, terc-butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, benzyl-, metoxybenzyl- alebo 2,4-dimetoxybenzylová skupina a pre aminoskupinu dodatočne ftalylová skupina.
Prípadné následné odštiepenie použitej ochrannej skupiny sa uskutoční napríklad hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, zmesi izopropanol/voda, zmesi kyselina octová/voda, zmesi tetrahydrofurán/voda alebo zmesi dioxán/voda, v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová alebo v prítomnosti alkalickej bázy, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný alebo aproticky, napríklad v prítomnosti jódtrimetylsilánu, pri teplotách v rozmedzí od 0 do 120 °C, výhodnejšie pri teplotách v rozmedzí od 10 do 100 °C.
Odštiepenie benzylovej, metoxybenzylovej alebo benzyloxykarbonylovej skupiny sa ale uskutoční napríklad hydrogenolyticky napríklad vodíkom v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium/uhlie vo vhodnom rozpúšťadle ako metanol, etanol, etylester kyseliny octovej alebo ľadovej kyseline octovej prípadne s prídavkom kyseliny ako kyselina chlorovodíková pri teplotách v rozmedzí od 0 do 100 °C, výhodnejšie ale pri izbovej teplote od 20 do 60 °C, a pri tlaku vodíka od 0,1 do 0,7 MPa (od 1 do 7 bar), výhodnejšie ale od 0,3 do 0,5 MPa (od 3 do 5 bar). Odštiepenie 2,4-dimetoxybenzylovej skupiny sa ale výhodnejšie uskutoční v kyseline trifluóroctovej v prítomnosti anizolu.
Odštiepenie Zerc-butylovej alebo íerc-butyloxykarbonylovej skupiny sa výhodnejšie uskutoční spracovaním s kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková alebo spracovaním s jódtrimetylsilánom prípadne použitím rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, dioxán, metanol alebo dietyléter.
Odštiepenie trifluóracetylovej skupiny sa výhodnejšie uskutoční spracovaním s kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková prípadne v prítomnosti rozpúšťadla, ako je kyselina octová pri teplotách v rozmedzí od 50 do 120 °C alebo spracovaním so sodným lúhom prípadne v prítomnosti rozpúšťadla ako tetrahydrofurán pri teplotách v rozmedzí od 0 do 50 °C.
Odštiepenie fialylovej skupiny sa výhodnejšie uskutoční v prítomnosti hydrazínu alebo pomocou primárneho amínu, ako je metylamín, etylamín alebo ľV-butylamín v rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, izopropanol, toluén/voda alebo dioxán pri teplotách v rozmedzí od 20 do 50 °C.
Ďalej je možné získané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako bolo uvedené, rozdeliť na ich enantioméry a/alebo diastereoméry. Tak je napríklad možné rozdeliť cis-ltrans-zmesi na ich cis- a íra«s-izoméry a zlúčeniny s minimálne jedným opticky aktívnym uhlíkovým atómom na ich enantioméry.
Tak je napríklad možné rozdeliť získané cis-/trans-zmesi chromatograficky na ich cis- a Zrara-izoméry, získané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sa vyskytujú v racemickej forme, rozdeliť podľa všeobecne známych metód (pozri Allinger N.L. a Eliel E.L. v „Topics in Stereochemistry“, zväzok 6, Wiley Interscience, 1971) na ich optické antipódy a zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúce minimálne dva asymetrické uhlíkové atómy je možné rozdeliť na základe ich fyzikálno-chemických rozdielov všeobecne známymi metódami, napríklad chromatograficky a/alebo trakčnou kryštalizáciou, na ich diastereoméry, tie zlúčeniny, ktoré vznikajú v racemickej forme, je možné následne rozdeliť, ako je uvedené na enantioméry.
Separácia enantiomérov sa výhodnejšie uskutočňuje delením na kolóne na chirálnych fázach alebo rekryštalizáciou z opticky aktívneho rozpúšťadla alebo reakciou s opticky aktívnou látkou, najmä kyselinami a ich aktivovanými derivátmi alebo alkoholmi, ktorá s racemickou zlúčeninou vytvára soli alebo deriváty ako napríklad estery alebo amidy, a delením týmto spôsobom získanej diastereomémej zmesi solí alebo derivátov, napríklad na základe ich rôznych rozpustnosti, pričom je možné z čistých diastereomémych solí alebo derivátov uvoľniť pôsobením vhodných prostriedkov voľné antipódy. Zvlášť bežné, opticky aktívne kyseliny sú napríklad D- a L-formy kyseliny vínnej alebo kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny di-o-tolylvínnej, kyseli15
SK 288003 Β6 ny jablčnej, kyseliny mandľovej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny glutámovej, kyseliny asparágovej alebo kyseliny chinínovej. Ako opticky aktívny alkohol prichádza do úvahy napríklad (+)- alebo (-)-mentol a ako opticky aktívna acylová skupina v amidoch napríklad (+)- alebo (-)-mentyloxykarbonylová skupina.
Ďalej je možné získané zlúčeniny vzorca (I) premeniť pomocou anorganických alebo organických kyselín na ich soli, najmä na farmaceutické použitie na ich fyziologicky prijateľné soli. Ako kyseliny na tento účel prichádzajú do úvahy napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyslina metánsulfónová, kyselina fosforečná, kyselina fumárová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna alebo kyselina maleínová.
Okrem toho je možné takto získané nové zlúčeniny vzorca (I), v prípade že tieto obsahujú karboxyskupinu, prípadne následne premeniť pomocou anorganických alebo organických báz na ich soli, na fyziologicky znášanlivé soli najmä na farmaceutické použitie. Ako bázy tu prichádzajú do úvahy napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginín, cyklohexylamín, etanolamín, dietanol-amín a trietanolamín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) až (VI) použité ako východiskové látky sú známe buď z literatúry, alebo sa získajú spôsobmi známymi z literatúry (pozri príklady I až XXXI).
Napríklad východisková zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa získa reakciou derivátu teofilínu halogenovaného v 8-polohe s príslušne substituovaným alkyl-halogenidom.
Ako už bolo uvedené, majú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu a ich fyziologicky prijateľné soli cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok na enzým DPP-IV.
Biologické vlastnosti nových zlúčenín boli testované nasledovne:
Schopnosť látok a ich zodpovedajúcich solí inhibovať aktivitu DPP-IV je možné ukázať v pokuse, v ktorom sa ako zdroj DPP-IV použije extrakt ľudských bunkových línií z karcinómu hrubého čreva Caco-2. Táto bunková línia bola získaná od American Type Culture Collection (ATCC HTB 37). Rozlíšenie buniek na účely indukovania expresie DPP-IV bolo uskutočnené podľa opisu od Reiher a ďalší z článku s názvom „Increased expression of intestinal celí line Caco-2“, ktorý bol uverejnený v Proc. Natl. Acad. Sci. zväzok 90, strana 5757-5761 (1993). Bunkový extrakt bol získaný centrifúgáciou buniek solubilizovaných v pufri (lOmM tris HCI, 0,15 M NaCl, 0,04 t.i.u. aprotinín, 0,5 % Nonidet-P40, pH 8.0) pri podmienkach 35,000 g za 30 minút pri teplote 4 °C (na odstránenie zvyškov buniek).
Analýza DPP-IV bola uskutočnená nasledovne:
μΐ roztoku substrátu (AFC; AFC je amido-4-trifluórmetylkumarín), konečná koncentrácia 100 μΜ, bolo nadávkované na čiernu mikrotitračnú dosku. Bolo pripipetovaných 20 μΐ analýzneho pufru (konečná koncentrácia 50 mM tris HCI pH 7.8, 50 mM NaCl, 1 % DMSO). Reakcia sa spustila prídavkom 30 μΐ solubilizovaného Caco-2 proteínu (konečná koncentrácia 0,14 pg proteínu v priehlbine). Testované overované látky boli zvyčajne vopred zriedené v 20 μΐ, pričom objem analýzneho pufru bol potom príslušne redukovaný. Reakcia sa uskutočnila pri izbovej teplote, inkubačná doba bola 60 minút. Potom sa merala fluorescencia pomocou Vietor 1420 Multilabel Counter, pričom excitačná vlnová dĺžka bola 405 nm a emisná vlnová dĺžka bola 535 nm. Hodnoty slepých pokusov (zodpovedajúc 0 % aktivity) sa získali formuláciou bez proteínu Caco-2 (objemy boli nahradené analýznym pufrom), kontrolné hodnoty (zodpovedajúc 100 % aktivity) sa získali z formulácií bez prídavku látok. Intenzita pôsobenia príslušnej testovanej látky, vyjadrená ako hodnota IC50, bola vypočítaná s krivky dávka-účinok, ktorá obsahovala vždy 11 nameraných bodov. Tu boli získané nasledujúce výsledky:
SK 288003 Β6
Zlúčenina (príklad číslo) Inhibícia DPP-IV IC50 [nM]
1(2) 82
1(6) 230
1(15) 624
1(16) 78
1(19) 2770
1(21) 124
1(25) 56
1(27) 125
1(28) 166
1(30) 2050
1(34) 205
1(35) 95
1(55) 142
1(60) 57
1(62) 167
1(70) 32
1(97) 212
1(121) 10
2(1) 22
2(22) 66
2(28) 5
2(56) 64
2(77) 22
2(85) 17
2(88) 6
2(113) 20
2(119) 2
2(127) 22
2(131) 127
2(136) 3
6 55
Zlúčeniny vyrobené podľa vynálezu sú dobre znášanlivé, pretože napríklad po orálnej dávke 30 mg/kg zlúčeniny príkladu 1(2) potkanom neboli pozorované žiadne toxikologické vedľajšie účinky.
S ohľadom na schopnosť inhibície aktivity DPP-IV sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu a ich príslušné farmakologicky prijateľné soli vhodné na ovplyvňovanie všetkých takých stavov a chorôb, ktoré je možné ovplyvniť inhibíciou aktivity DPP-IV. Je preto možné očakávať, že zlúčeniny podľa vynálezu budú vhodné na prevenciu alebo liečenie chorôb alebo stavov ako cukrovky typu I a typu II, diabetických komplikácií, metabolických acidóz alebo ketóz, rezistencie na inzulín, dislipidémií rôzneho pôvodu, artritídy, aterosklerózy a príbuzných ochorení, adipozity, aloštepovej transplantácie a osteoporózy spôsobenej kalcitonínom. Okrem toho sú tieto látky vhodné na zamedzenie degenerácie B-buniek ako napríklad apoptózy alebo nekrózy pankreatických B-buniek. Tieto látky sú ďalej vhodné na zlepšenie alebo obnovenie funkčnosti pankreatických buniek, okrem toho na zvýšenie počtu a veľkosti pankreatických B-buniek. Dodatočne a na základe úlohy Glucagon-Like peptidov, ako napríklad GLP-1 a GLP-2 a ich spojenia s inhibíciou DPP-IV, sa očakáva, že zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné okrem iného na dosiahnutie tlmiaceho a úzkosť uspokojujúceho efektu, okrem toho na výhodné ovplyvňovanie katabolických stavov po operáciách alebo hormonálnych odpovedí na stres alebo na redukovanie mortality a morbidity po infarkte myokardu. Okrem toho sú vhodné na liečenie všetkých stavov, ktoré majú súvis s uvedenými efektmi a sú sprostredkované GLP-1 alebo GLP-2. Zlúčeniny podľa vynálezu sú ďalej použiteľné ako diuretiká a antihypertenzíva a na prevenciu a lie20 čenie akútneho zlyhania obličiek. Rovnako sú vhodné na prevenciu a terapiu chronických zápalových ochorení čriev. Okrem toho sa očakáva, že inhibítory DPP-IV a tým aj zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť na liečenie neplodnosti alebo na zlepšenie plodnosti u ľudí alebo v organizme cicavcov, najmä tam, kde neplodnosť je v spojitosti s rezistenciou na inzulín alebo s polycystickým ovariálnym syndrómom. Ďalej sú látky vhodné na ovplyvňovanie nedostatkov rastového hormónu, sprevádzajúcich trpasličí vzrast.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť aj v kombinácii s inými účinnými látkami. K terapeutikám vhodným na takéto kombinácie patria napríklad anti-diabetiká, ako napríklad metformín, sulfonylmočoviny (napríklad glibenklamid, tolbutamid, glimepirid), nateglinidy, repaglinidy, tiazolidíndióny (napríklad rosigli17
SK 288003 Β6 tazón, pioglitazon), PPAR-gamma-agonisty (napríklad GI 262570), inhibítory alfa-glukozidázy (napríklad akarbóza, voglibóza), alfa2-antagonisty, inzulín a inzulínové analóga, GLP-1 a analóga GLP-1 (napríklad exendín-4) alebo amylín. Okrem toho inhibítory proteíntyrozínfosfatázy 1, látky ovplyvňujúce deregulovanú produkciu glukózy v pečeni, ako napríklad inhibítory glukóza-6-fosfatázy, alebo fruktóza- 1,6-bis-fbsfatázy, glykogénfosforylázy, antagonisty glukagónreceptoru a inhibítory fosfoenolpyruvátkarboxykinázy, glykogénsyntázakinázy alebo pyruvát-dehydrokinázy, sťahovač lipidov, ako napríklad inhibítor HMG-CoA-reduktázy (napríklad Simvastatín, Atorvastatín), fibráty (napríklad Bezafibrat, Fenofibrát), kyselina nikotínová a jej deriváty, inhibítory resorbcie cholesterolu ako napríklad ezetimib, látky viažuce kyselinu žlčovú ako napríklad Colestyramín, zlúčeniny zvyšujúce HDL ako napríklad inhibítory CETP alebo regulátory ABC1 alebo účinné látky na liečenie obezity, ako napríklad sibutramín alebo tetrahydrolipstatín alebo B3-agonisty ako SB418790 alebo AD-9677. Okrem toho je vhodná kombinácia s liekmi na ovplyvňovanie vysokého krvného tlaku ako napríklad AII antagonisty alebo ACE inhibítory, diuretiká, β-blokátory a ostatné alebo ich kombinácia.
Dávkovanie potrebné na dosiahnutie zodpovedajúceho účinkuje účelnejšie pri intravenóznej aplikácii od 1 do 100 mg, výhodnejšie od 1 do 30 mg, a pri orálnej aplikácii od 1 do 1000 mg, výhodnejšie od 1 do 100 mg, vždy 1 až 4x denne. Na tento účel je možné zlúčeniny vzorca (I) vyrobené podľa vynálezu zapracovať spoločne s jedným alebo viacerými bežnými inertnými nosičmi a/alebo zried’ovacími látkami, napríklad kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearanom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, vodou, vodou/etanolom, vodou/glycerínom, vodou/sorbitom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, cetylstearyl-alkoholom, karboxymety lcelulózou alebo mastnou látkou, ako je stužený tuk alebo s ich vhodnými zmesami do bežných galenických prípravkov, ako sú tablety, dražé, kapsuly, prášky, suspenzie alebo čapíky.
Nasledujúce príklady majú vynález bližšie objasniť.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Výroba východiskových zlúčenín
Príprava 1 l,3-Dimetyl-7-benzyl-8-chlór-xantín
Zmes zložená z 20 g 8-chlórteofilínu, 150 ml dimetylformamidu, 10,2 ml benzylbromidu a 15,5 ml N-etyl-diizopropylamínu sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa naliala do 600 ml vody. Tuhá látka sa odsala, premyla sa vodou a dietyléterom a vysušila sa.
Výťažok: 14,6 g (51 % teoretického)
Teplota topenia: 155 °C
Rrhodnota: 0,84 (silikagél, octan/metanol = 9:1)
Analogicky k príprave 1 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-chlór-xantín
Teplota topenia: 104 °C
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 282, 284 [M]+ (2) 1,3-Dimetyl-7-(2-butin-1 -y l)-8-chlór-xantín
Teplota topenia: 105 až 108 °C
Rrhodnota: 0,55 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 20 : 1) (3) 1,3-Dimetyl-7-[( 1 -cyklopentén-1 -yl)metyl]-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 20 : 1) (4) l,3-Dimetyl-7-(2-tienylmetyl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 50:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 310, 312 [M]+ (5) 1,3-Dimetyl-7-(3-fluórbenzyl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 20 : 1) (6) 1,3-Dimetyl-7-(2-fluórbenzyl)-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 322, 324 [M]+ (7) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(czs,-3-íerc-butyloxykarbonylaminocyklo-hexyl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 446 [M+H]+ (8) 1,3-Dimetyl-7-(4-fluórbenzyl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 20 : 1) (9) 1,3-Dimetyl-7-(2-buten-1 -y l)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/metanol =10:1) (10) 3-Metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-chlór-xantín
SK 288003 Β6
Teplota topenia: 226 až 228 °C
Rrhodnota: 0,66 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 269, 271 [M+H]+ (11) 3-Metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 313,315 [M+H]+
Rrhodnota: 0,48 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 10 : 1) (12) 1,3 -Dimety 1-7-(3 -metyl-2-buten-1 -y l)-8- [3 -(Zerc-buty loxykarbony lamino)propy 1] -xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 406 [M+H]+ (13) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[l-(Zerc-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl]-xantín Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného v dimetylformamide pri 60 °C.
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 432 [M+H]+ (14) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[Zra«s-2-(Zerc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 446 [M+H]+ (15) 1,3-Dimetyl-7-(2-pentin-1 -yl)-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 281, 283 [M+H]+ (16) 3-Metyl-7-benzyl-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 291, 293 [M+H]+ (17) 3-Metyl-7-cyklopropylmetyl-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 254, 256 [M]+ (18) 3-Metyl-7-(2-butin- l-yl)-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 253, 255 [M+H]+ (19) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-bróm-xantín
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 327, 329 [M+H]+ (20) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-l-yl)-8-[3-(Zerc-butyloxykarbonyIamino)-cyklo-hexyl]-xantín (cis/ŕrarts-zmes)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 446 [M+H]+ (21) 1,3-Dimetyl-7-[(tiofen-3-yl)-metyl]-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,42 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1) (22) 1,3-Dimetyl-7-[(tiofen-2-yl)-metyl]-8-chlór-xantín *H-NMR (300 MHz, CDC13): charakteristické signály pri 3,40 a 3,52 ppm (vždy s, vždy 3H), 5,70 ppm (s, 2H), 6,95 ppm (m, 1H) a 7,25 ppm (m, 2H) (23) 1,3-Dimetyl-7-[(fiiran-3-yl)-metyl]-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,44 (silikagél, octan/hexán =1:1) (24) 1,3-Dimetyl-7-[(furan-2-yl)-metyl]-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, octan/hexán =1:1) (25) 1,3-Dimetyl-7-(2-propin-1 -yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,33 (silikagél, octan/hexán =1:1) (26) l,3-Dimetyl-7-(2,3-dimetyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,51 (silikagél, octan/hexán =1:1) (27) 1,3-Dimety 1-7-((£)-2-metyl-2-buten-1 -yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,57 (silikagél, octan/hexán =1:1) (28) 1,3-Dimetyl-7-[(cyklohexen-1 -yl)-metyl]-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,62 (silikagél, octan/hexán = 1:1) (29) l,3-Dimetyl-7-[(cyklopenten-l-yl)-metyl]-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,54 (silikagél, octan/hexán =1:1) (30) 1,3-Dimetyl-7-((Z)-2-metyl-2-buten- l-yl)-8-(piperazin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,51 (silikagél, octan =1:1) (31) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[l-(terc-butyloxykarbonyl)-piperidin-3-yl]-xantín Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 432 [M+H]+ (32) 1,3-Dimetyl-7-[(2-naftyl)metyl]-8-chlór-xantín Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI ): m/z =377, 379 [M+Na]+ (33) l,3-Dimetyl-7-[(l-naftyl)metyl]-8-chlór-xantín Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 355, 357 [M+H]+ (34) 1,3-Dimetyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlór-xantín Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 330, 332 [M+H]+ (35) l,3-Dimetyl-7-(3-kyano-benzyl)-8-chlór-xantín Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 330, 332 [M+H]+ (36) 1,3-Dimetyl-7-(3,5-difluór-benzyl)-8-chlór-xantín Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 340, 342 [M]+ (37) 1,3-Dimetyl-7-(4-kyano-benzyl)-8-chlór-xantín Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 329, 331 [M]+ (38) l,3-Dimetyl-7-(3-nitro-benzyl)-8-chlór-xantín Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 350, 352 [M+H]4 (39) 1,3-Dimetyl-7-(4-nitro-benzyl)-8-chlór-xantín Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1) (40) 3-Metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 316, 318 [M+H]+ (41) l,3-Dimetyl-7-(2-nitro-benzyl)-8-chlór-xantín Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1) (42) 1,3-Dimetyl-7-(2-jód-benzyl)-8-chlór-xantín Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 431, 433 [M+H]4
Príprava 2 (Ä)-l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-xantín
Zmes zložená z 1 g l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantínu, 1,32 g (7?)-3-terc-butyloxykarbonylamino-piperidínu, 1 ml trietylamínu a 10 ml dimetylformamidu sa miešala dva a pol dňa pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa zriedila so 100 ml vody a následne sa extrahovala octanom. Organická fáza sa vysušila, zahustila a zvyšok sa zmiešal s dietyléterom. Tuhá látka sa odsala a vysušila.
Výťažok: 1,0 g (63 % teoretického)
Teplota topenia: 164 °C
Rrhodnota: 0,36 (oxid hlinitý, cyklohexán/octan =1:1)
Analogicky k príprave 2 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) (5)-1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3 -(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín Teplota topenia: 164 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 445 [M-H]’ (2) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-hexa-hydroazepin-1 -yl]-xantín Teplota topenia: 154 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 459 [M-H]' (3) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[4-(terc-butyloxykarbonylamino)-hexa-hydroazepin-l-yl]-xantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 459 [M-H]'
Rrhodnota: 0,67 (silikagél, octan) (4) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-4-metyl-piperidin-l-yl]-xantín Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 461 [M+H]4
Rrhodnota: 0,88 (silikagél, octan/metanol = 5:1) (5) l-Metyl-3-(4-metoxy-benzyl)-7-benzyl-8-[(S)-3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 575 [M+H]4
Rrhodnota: 0,74 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 5) (6) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{jV-[2-(terc-butyloxykarbonylamino)-etyl]-/V-etyl-amino}-xantín Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 435 [M+H]4 (7) 1 -Metyl-3-hexy l-7-benzyl-8-[(.S')-3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Teplota topenia: 152 až 159 °C
SK 288003 Β6
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 539 [M+Hf (8) l-metyl-3-(2-trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným pri teplote 120 °C.
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 485 [M+Hf (9) 1 -Metyl-3-(2-hydroxyetyl)-7-benzyl-8-[(S)-3-(rerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -ylfxantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným pri teplote 110 °C.
Rrhodnota: 0,41 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 499 [M+Hf (10) 1 -(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[(S)-3-(?erc-butyloxykarbonyl-amino)-piperidin-1-ylfxantín
Uskutočnené s HUnigovou bázou pri teplote 100 °C.
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 537 [M+Hf (11) 1 -(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[(R)-3-(íerc-butyloxykarbonyl-amino)-piperidin-1-ylfxantín
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 537 [M+Hf (12) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y l)-8-{2-[(Zerc-butyloxykarbonylamino)metylf piperidin-1 -yl} -xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným a jodidom sodným v dimetylsulfoxide pri teplote 120 °C.
Rrhodnota: 0,73 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+Hf (13) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-{ [ 1 -(Zerc-butyloxykarbonyl)pyrolidin-3-yl]-amino}-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide pri teplote 130 °C.
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 433 [M+Hf (14) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{Aľ-[l-(rerc-butyloxykarbonyl)-piperidin-3-yl]-Ar-metyl-amino}-xantín
Uskutočnené s Hunigovou bázou, 4-dimetylaminopyridínom a uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide pri teplote 150 °C.
Rrhodnota: 0,62 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+Hf (15) 3-Mety 1-7-(3-mety 1-2-buten-1 -yl)-8-[(5)-3-(rerc-butyloxykarbonylamino)piperidin- l-yl]-xantín Rrhodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 433 [M+Hf (16) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{[l-(ŕerc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-yl]-amino}-xantín
Uskutočnené s Hunigovou bázou a 4-dimetylaminopyridínom v dimetylsulf-oxide pri teplote 100 °C.
Rrhodnota: 0,81 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) (17) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8- {[ 1 -(Zerc-butyloxykarbonyl)piperidin-3-ylf amino} -xantín
Uskutočnené s Hunigovou bázou a 4-dimetylaminopyridínom v dimetylsulf-oxide pri 100 °C.
Rrhodnota: 0,37 (silikagél, octan/hexán = 7:3) (18) 3-Metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidín- l-yl]-xantín Rrhodnota: 0,49 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 5:4: 1)
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 433 [M+Hf (19) 1,3-Dimety 1-7-(3-mety 1-2-buten-1 -yl)-8-{/V-[ l-(Zerc-butyloxykarbonyl)-pyrolidin-3-yl]-/V-metyl-amino}-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide pri teplote 160 °C.
Rrhodnota: 0,68 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 447 [M+Hf (20) 1 -[2-(2-Nitro-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(Zerc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,34 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2: 1)
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 582 [M+Hf (21) l-[2-(3,5-Difluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-1 -ylfxantín
Rrhodnota: 0,38 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2: 1)
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 573 [M+Hf (22) l-[2-(2,6-Difluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-1 -ylfxantín
Rrhodnota: 0,38 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2: 1)
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 573 [M+Hf (23) 3-Metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y l)-8-[(R)-3-(íerc-butyloxykarbonylamino)piperidin-1 -ylfxantín Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 433 [M+Hf (24) l-[2-(3,5-Dimetyl-fenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕere-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-1 -y 1] -xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (25) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[czs-2-(fez'c-butyloxykarbonylamino)-cyklopropylamino]-xantín Rrhodnota: 0,41 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 419 [M+H]+ (26) 3-Metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 478 [M-H]' (27) l-(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[4-(fôrobutyloxy-karbonyl)-piperazin-l-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným pri teplote 100 °C.
Rrhodnota: 0,70 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (28) l-[2-(3-Nitrofenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyl-oxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 596 [M+H]+ (29) l-(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[4-(/erc-butyloxy-karbonyl)-homopiperazin-1-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,70 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1) (30) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y l)-8- {4-[(/erobuty loxykarbonylamino)-metyl]-piperidin-1 -yl} -xantín
Uskutočnené v 1-mety 1-2-pyrolidóne pri teplote 135 °C.
Rrhodnota: 0,69 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (31) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(fôrc-butyloxykarbonylamino)-metyl]-piperidin-l-yl}-xantín
Uskutočnené v l-metyl-2-pyrolidóne pri 135 °C.
Rrhodnota: 0,74 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (32) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[/ram,-2-(/erc-butyloxykarbonylamino)-cyklobutylamino]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti Hunigovej bázy v l-metyl-2-pyrolidóne pri teplote 135 °C.
Rrhodnota: 0,65 (silikagél, octan/petroléter = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (33) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8- {/V-[(.S')-2-(/É:rc‘-butyloxykarbonylamino)-1 -metyl-etyl]-/V-mety 1-amino} -xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,69 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (34) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yI)-8-{/V-[(/?)-2-(/erc-butyloxykarbonylamino)-l-metyl-ety]]-iV-metyl-amino}-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,32 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (35) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[czs,-2-(/erc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexylamino]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,35 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (36) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-[6-(/erc-butyloxykarbonylamino)-[ 1,4]-diazepan-1 -yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,08 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95:5) (37) l-[(Pyridín-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,43 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (38) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[/ra«y-2-(férc-butyloxykarbonylamino)-cyklopentylamino]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti Htinigovej bázy v l-metyl-2-pyrolidóne pri teplote 135 °C.
Teplota topenia: 177 až 179 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (39) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)cyklo-hexylamino]-xantin (cis/rra«5-zmes)
Uskutočnené v prítomnosti Hunigovej bázy v l-metyl-2-pyrolidóne pri teplote 135 °C.
Rf-hodnota: 0,36 (silikagél, octan/petroléter = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 459 [M-H]' (40) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[c7s-2-(íerc-butyloxykarbonylamino)-cyklopentylamino]-xantín Teplota topenia: 175 až 178 °C
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 445 [M-H]' (41) l-[(Izochinolín-l-y l)metyl]-3-metyl-7-(3-mety 1-2-buten-1-y l)-8-[3-(Zerc-butyloxy-karbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,51 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95:5) (42) 1,3-Dimety 1-7-(3-mety 1-2-buten-1 -yl)-8-[c/s-3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-cyklopentylamino]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti Hunigovej bázy v 1-metyl-2-pyrolidóne pri 135 °C.
Rrhodnota: 0,23 (silikagél, octan/petroléter = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (43) l-[(Pyridin-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(fórc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,44 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95:5)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (44) l-[(Pyridin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,28 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI4-): m/z = 524 [M+H]+ (45) l-[(Izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-l-yl)-8-[(/?)-3-(íerc-butyl-oxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,37 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (46) 1 -[(Izochinolln-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[(5)-3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidln-1 -yl] -xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,37 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 574 [M+H]+ (47) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxy-karbonylamino)-3-metylpiperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,51 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 6:3:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (48) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-3-metyl-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,48 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 6:3:1)
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 460 [M]+ (49) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{/V-[2-(zerc-butyloxykarbonylamino)-3-dimetylamino-3-oxo-propyl]-/V-metyl-amino] -xantín
Rrhodnota: 0,48 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 492 [M+H]+ (50) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{/V-[2-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-3-amino-3-oxo-propyl]-/V-metyl-amino} -xantín
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 463 [M]+ (51) l-[2-(2-Nitro-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyl-oxykarbonylamino)piperidin-1 -yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 596 [M+H]+ (52) l-[(Izochinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(Zerc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,48 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (53) l-[(l-Metyl-l//-indazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+ (54) 1,3 -Dimety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y l)-8- {N- [2-(ŕerc-buty loxy karbony lamino)-3-oxo-3 -(pyrolidin-1 -y 1) -propyl] -Λ’-mety 1-amino} -xantín
Uskutočnené s Hunigovou bázou v A-metylpyrolidinóne.
Teplota topenia: 173 až 175 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ (55) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{/V-[2-(terc-butyloxykarbonylamino)-3-metylamino-3-oxo-propy 1] -Λ'-mety 1-amino} -xantín
Uskutočnené s Hunigovou bázou v A-metylpyrolidinóne.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 478 [M+H]+ (56) 1 -[2-(2-Hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 567 [M+H]+ (57) l-Metyl-3-[2-(4-metoxy-fenyl)-etyl]-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidinl-yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Rf-hodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 614 [M+H]+ (58) l-Metyl-3-(2-fenyl-etyl)-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 584 [M+H]+ (59) 1 -[(Chinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-1-yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (60) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[e«cfo-6-(?erc-butyloxykarbonylamino)-2-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného a Hilnigovy bázy v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,52 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (61) l-[(Chinolin-8-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,73 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (62) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[exo-6-(íerc-butyloxykarbonylamino)-2-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu draselného a Hiinigovy bázy v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,45 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (63) l-[2-(3-K.yano-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,33 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ (64) l-[2-(3-Aminosulfonyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,15 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 628 [M-H]’ (65) l-[2-(3-Aminokarbonyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/£rc-butyloxykarbonylaminoj-piperidin-1 -yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,36 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 594 [M+H]+
Príprava 3
3-(7erc-butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepín g l-benzyl-3-(ferc-butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepínu v 20 ml metanolu sa hydrogenizovalo 24 hodín pri izbovej teplote a tlaku vodíka 3 bar v prítomnosti 200 mg paládia na aktívnom uhlí (10 % Pd). Potom sa katalyzátor odsal a fdtrát sa zahustil do sucha.
Výťažok: 1,3 g (90 % teoretického)
Teplota topenia: 78 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 215 [M+H]+
Analogicky k príprave 3 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) (S)-3-(terc-Butyloxykarbonylamino)-piperidín
Teplota topenia: 122 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 201 [M+H]+ (2) (E)-3-(íerc-Butyloxykarbonylamino)-piperidín
Východiskový materiál, (E)-1-benzy 1-3-(íerc-buty loxykarbony laminojpiperidín, bol vyrobený obdobne k (S)-enantioméru, ktorý je známy z literatúry (Moon, Sung-Hwan; Lee, Sujin; Synth.Commun.; 28; 21; 1998; 3919 až 3926)
Teplota topenia: 119 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 201 [M+H]+ (3) 4-(Zerc-Butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 215 [M+H]+
Rrhodnota: 0,02 (oxid hlinitý, cyklohexán/octan = 1:1) (4) 3-(terc-Butyloxykarbonylamino)-4-metyl-piperidín
Surový produkt bol ďalej priamo použitý na reakciu vzniku zlúčeniny z prípravy 2(4).
(5) 6-(íerc-butyloxykarbonylamino)-[ 1,4]diazepán
Východiskový materiál 1,4-dibenzyl-6-(terc-butyloxykarbonylamino)[ 1,4]di-azepán bol vyrobený analogicky k J. Heterocykl. Chem. 1995, 32, 637 až 642.
Surový produkt bol ďalej priamo použitý na reakciu vzniku zlúčeniny z prípravy 2(36).
(6) Dimetylamid kyseliny 2-(Zerc-butyloxykarbonylamino)-3-metylamino-propiónovej
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 40 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 246 [M+H]4 (7) Amid kyseliny 2-(?erc-butyloxykarbonylamino)-3-metylamino-propiónovej
Rrhodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 40 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 218 [M+H]4 (8) 2-(Zerc-Butyloxykarbonylamino)-3-metylamino-1 -(pyrolidín-1 -yl)-propan-1 -ón
Ako katalyzátor bol použitý hydroxid paladnatý.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 272 [M+H]+ (9) 2-(?erc-Butyloxykarbonylamino)-1,3-bis(metylamino)-propan- 1-ón
Ako katalyzátor bol použitý hydroxid paladnatý.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 232 [M+H]+ (10) e«í/o-6-(férc-Butyloxykarbonylamino)-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktán
Rrhodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI4’): m/z = 227 [M+H]+ (11) exo-6-(?erc-Butyloxykarbonylamino)-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktán
Rrhodnota: 0,27 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) (12) 1 -(Zerc-Buty loxykarbony l)-3 -amino-4-hydroxy-piperidín
Rrhodnota: 0,17 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 217 [M+H]4
Príprava 4
-Benzyl-3 -(férc-butyloxykarbonylamino)-hexahydroazepín
Vyrobený reakciou l-benzyl-3-amino-hexahydroazepínu s di-íerc-butyl-esterom kyseliny pyrouhličitej. Teplota topenia: 48 až 50 °C Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 305 [M+H]4
Analogicky k príprave 4 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1)1 -Benzyl-4-(ŕerc-buty loxykarbony laminoj-hexahydroazepín Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 305 [M+H]4
Rrhodnota: 0,79 (oxid hlinitý, cyklohexán/octan = 1 : 1)
SK 288003 Β6 (2) 3-(fóz-c-Butyloxykarbonylamino)-4-metyl-pyridín
Uskutočnené so zmesou sodnej soli bis-(trimetylsilyl)-amid/di-ferc-butylester kyseliny pyrouhličitej v tetrahydrofuráne pri teplote 0 °C.
Rrhodnota: 0,45 (silikagél, octan) (3) l-(íerc-Butyloxykarbonyl)-3-[(2,2,2-trifluóro-acetyl)amino]-pyrolidín
Uskutočnené s trietylamínom v tetrahydrofuráne
Rrhodnota: 0,77 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 281 [M+H]+ (4) trans-2-Amino-1 -(Zcrc-butyloxykarbonylaminoj-cyklobután
Uskutočnené s di-ferc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej v prítomnosti IN sodného lúhu v metanole pri teplote 0 °C.
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 187 [M+H]+ (5) (5)-1 -(íerc-Butyloxykarbonylamino)-2-metylamino-propán
Uskutočnené s di-íerc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej v prítomnosti Hunigovej bázy v metanole. Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 189 [M+H]+
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak= 90 : 10 : 1) (6) (/?)-1 -(Zerc-Butyloxykarbonylamino)-2-mety lamino-propán
Uskutočnené s di-Zerc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej v prítomnosti Hunigovej bázy v metanole. Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 189 [M+H]+ (7) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[2-(Zerc-butyloxykarbonylamino)-2-metyl-propylamino]-xantín
Uskutočnené s di-íerc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej v prítomnosti Hunigovej bázy v metanole.
Rrhodnota: 0,82 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) (8) cz.í-3-Amino-1 -(ferc-butyloxykarbonylamino)-cyklopentán
Uskutočnené s di-íerc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej v prítomnosti IN sodného lúhu v metanole. Rrhodnota: 0,63 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 40 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 201 [M+H]+ (9) enúfo-6-(Zerc-Butyloxykarbonylamino)-2-benzyl-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktán
Rrhodnota: 0,53 (oxid hlinitý, cyklohexán/octan = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 317 [M+H]+ (10) exo-6-(ŕerc-Butyloxykarbonylamino)-2-benzyl-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktán
Rrhodnota: 0,37 (oxid hlinitý, cyklohexán/octan = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 317 [M+H]+
Príprava 5
1.3- Dimetyl-8-(cA-3-íerc-butyloxykarbonylamino-cyklohexyl)-xantin
Vyrobený zo zlúčeniny z prípravy 6 úpravou s 4N sodným lúhom v metanole pri teplote 100 °C v tlakovej trubici.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 378 [M+H]+
Analogicky k príprave 5 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) l,3-Dimetyl-8-[3-(fôrc-butyloxykarbonylamino)propyl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 338 [M+H]+ (2) 1,3-Dimetyl-8-[ 1 -(íerc-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl]-xantín (3) 1,3-Dimetyl-8-[ rra«ó-2-(Zcrc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 378 [M+H]+ (4) l,3-Dimetyl-8-[3-(?erc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-xantín (cis/Zrazw-zmes)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 378 [M+H]+ (5) l,3-Dimetyl-8-[l-(Zerc-butyloxykarbonyl)-piperidin-3-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 364 [M+H]+
Príprava 6
1.3- Dimetyl-5-[(c/s'-3-terc-butyloxykarbonylamino-cyklohexyl)-karbonylamino]-6-amino-uracil
Vyrobený z 5,6-diamino-l,3-dimetyluracilu a kyseliny czs-3-íerc-butyloxy-karbonylaminocyklohexánkarboxylovej v prítomnosti <3-(benzotriazol- l-yl)-W,A‘,A‘-tetrametyluróniumhexaŕluórofosfátu a A-etyl-diizopropylamínu v dimetylformamide pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
Analogicky k príprave 6 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) l,3-Dimetyl-5-{[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)propyl]-karbonylamino}-6-amino-uracil (2) 1,3-Dimetyl-5-{ [ 1 -(Zerc'-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-yl]-karbonylamino} -6-amino-uracil
SK 288003 Β6
Uskutočnené s (?-(benzotriazol-l-yl)-/V,A,/V‘JV‘-tetrametyluróniumtetrafluór-boritanom a/V-hydroxybenzotriazolom.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 382 [M+H]+ (3) l,3-Dimetyl-5-({zra«s-2-[(fluoren-9-ylmetoxykarbonyl)amino]cyklohexyl}karbonyl-amino)-6-amino-uracil
Uskutočnené s č?-(benzotriazol-1 -y\)-N,N,N ‘,N ‘-tetrametyluróniumtetrafluór-boritanom.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ (4) l,3-Dimetyl-5-{[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-karbonylamino}-6-amino-uracil (cis/trans-zmes)
Uskutočnené s O-(benzotriazol-1 -yl)-N,N,N ‘X ‘-tetrametyluróniumtetrafluór-boritanom.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 396 [M+H]+ (5) l,3-Dimetyl-5-{[l-(?erc-butyloxykarbonyl)-piperidin-3-yl]-karbonylamino}-6-amino-uracil
U skutočnené s O-(benzo triazol-1 -y l)-N,NJS ‘,N ‘-tetramety luróniumtetrafluór-boritanom.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 382 [M+H]+ (6) Dimetylamid kyseliny 2-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-3-(/V-benzyl-/V-metyl-amino)-propiónovej
Uskutočnené s dimetylamínom v prítomnosti O-(benzotriazol- 1-y 1)-/V,N,N‘,N ‘-tetrametyluróniumtetrafluórboritanu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuráne.
Rrhodnota: 0,80 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 40 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 336 [M+H]+ (7) Amid kyseliny 2-(/erc-butyloxykarbonylamíno)-3-(/V-benzyl-/V-metyl-amino)-propiónovej
Uskutočnené s uhličitanom hlinitým v prítomnosti č>-(benzotriazol-l-yl)-/V,A,A‘,/V‘-tetrametyluróniumtetrafluórboritanu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuráne.
Rrhodnota: 0,75 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 40 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 308 [M+H]+ (8) 2-(terc-Butyloxykarbonylamino)-3-(jV-benzyl-7V-metyl-amino)-1 -(pyrolidin-1 -yl)-propan-1 -ón
Uskutočnené s pyrolidínom v prítomnosti č?-(benzotriazol-1 -yΪ)-Ν,Ν,Ν',Ν‘-tetrametyluróniumtetrafluórboritanu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuráne.
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 362 [M+H]+ (9) 2-(ŕerc-Butyloxykarbonylamino)-3-(/V-benzyl-A-metyl-amino)-l-dimetylamino-propán-l-ón
Uskutočnené s metylamínom (40 %-ný vodný roztok) v prítomnosti O-(benzotriazol-l-yl)-A,/V,7V‘,/V‘tetrametyluróniumtetrafluórboritanu a hydroxybenzotriazolu v tetrahydrofuráne.
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 322 [M+H]+ (10) 1 -(íerc-Butyloxykarbonyl)-3- {[(9//-fluoren-9-y lmetoxyjkarbony ljamino} -3-(pyrolidin-1 -y Ikarbonyl)piperidín
Uskutočnené s pyrolidínom v prítomnosti O-(benzotriazol-l-yl)-A',A',/V ‘,/V‘-tetrametyluróniumtetrafluórboritanu, hydroxybenzotriazolu a Hunigovej bázy v di-metylformamide. Východiskový materiál kyselina 1-(íerc-butyloxykarbonyl)-3-{[(9//-fluorén-9-ylmetoxy)karbonyl]amino}-piperidin-3-yl-karboxylová je dostupný u Pharmacore, Inc. (USA).
Rrhodnota: 0,52 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 520 [M+H]+
Príprava 7 l,3-Bis-(cyklopropylmetyl)-7-benzyl-8-chlór-xantín
Vyrobený zo zlúčeniny z prípravy 8 reakciou s yV-chlórsukcínimidom v 1,2-dichlóretáne pod refluxom. Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 407, 409 [M+Na]+
Analogicky k príprave 7 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1 -Mety 1-3 -(cyklopropylmetyl)-7-benzyl-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 345, 347 [M+H]+ (2) 1,3-Dietyl-7-benzyl-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 355, 357 [M+Na]+ (3) l-Metyl-3-etyl-7-benzyl-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 341, 343 [M+Na]+ (4) 1 -Mety 1-3 -(4-metoxy-benzy l)-7-benzy 1-8-chlór-xantín
Teplota topenia: 172 až 175 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 411,413 [M+H]+ (5) 1 -Metyl-3,7-dibenzyl-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,72 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 98:2: 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 381, 383 [M+H]+
SK 288003 Β6 (6) 1 -Metyl-3-[(metoxykarbonyl)-metyl]-7-benzyl-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,83 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 363, 365 [M+H]+ (7) 1 -Metyl-3-izopropyl-7-benzyl-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,69 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 98:2: 1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 332, 334 [M]+ (8) l-Metyl-3-hexyl-7-benzyl-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,68 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 98 : 2 : 1)
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 375, 377 [M+H]+ (9) 1 -Metyl-3 -(2-trimetylsilany l-etoxymetyl)-7-benzyl-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 421, 423 [M+H]+ (10) 1 -Metyl-3-(2-metoxy-etyl)-7-benzyl-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,84 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 349, 351 [M+H]+ (11) l-Metyl-3-kyanometyl-7-benzyl-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,90 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 352 [M+Na]+ (12) 1 -Metyl-3 -(2-hy droxy-ety l)-7-benzyl-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,48 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 335, 337 [M+H]+ (13) l-Metyl-3-(2-trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-benzyl-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 421,423 [M+H]+ (14) l-Metyl-3-(2-trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 468, 470 [M+Na]+
Príprava 8 l,3-Bis-(cyklopropylmetyl)-7-benzyl-xantín
Vyrobený z 7-benzyl-xantínu reakciou s cyklopropylmetylbromidom v dimetyl-formamide v prítomnosti uhličitanu cézneho.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 351 [M+H]+
Analogicky k príprave 8 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 3-(Cyklopropylmetyl)-7-benzyl-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 297 [M+H]+ (2) l,3-Dietyl-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným.
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 321 [M+Na]+ (3) 3-Etyl-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s uhličitanom draselným.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 293 [M+Na]+ (4) 3 -(4-Metoxy-benzy 1)-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 363 [M+H]+ (5) 3,7-Dibenzyl-xantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Teplota topenia: 184 až 187 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (6) 3-[(Metoxykarbonyl)-metyl]-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Rrhodnota: 0,21 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 315 [M+H]+ (7) 3-Izopropyl-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Teplota topenia: 215 až 218 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 285 [M+H]+ (8) 3-Hexyl-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom Rrhodnota: 0,52 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 327 [M+H]+ (9) 3-(2-Trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (10) 3-(2-Metoxy-etyl)-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Rrhodnota: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 301 [M+H]+ (11) 3-Kyanometyl-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Rrhodnota: 0,41 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI'): m/z = 280 [M-H]' (12) 3-(2-Hydroxy-etyl)-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom
Rrhodnota: 0,28 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 287 [M+H]+ (13) 3-(2-Trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-benzyl-xantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 98:2)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (14) 3-[(Metoxykarbonyl)metyl]-7-(3-metyl-2-butén-l-yl)-8-[3-(Zerc-butyloxykarbonyl-amino)-piperidín-l-yl]-xantín
Uskutočnené s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom.
Rrhodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 491 [M+H]+ (15) 3-(2-Trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-(2-kyano-benzyl)-xantín
Uskutočnené v prítomnosti l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énu.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 420 [M+Na]+
Príprava 9
-Etyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-bróm-xantín
Vyrobené z 3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantínu reakciou s etyl-bromidom v prítomnosti uhličitanu draselného v dimetylformamide pri teplote 70 °C.
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 341, 343 [M+H]+
Retenčný čas: 1,48 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50 % acetonitril)
Analogicky k príprave 9 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1 -Propyl-3-mety 1-7-(3-mety 1-2-buten-1 -yl)-8-bróm-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 355, 357 [M+H]+ (2) l-Butyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 369, 371 [M+H]+ (3) l-(2-Propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantín
Retenčný čas: 2,11 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50 % acetonitril) (4) l-(2-Metylpropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantín
Retenčný čas: 2,46 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50 % acetonitril) (5) 1 -(2-Propen-1 -y l)-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-bróm-xantín
Retenčný čas: 1,55 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50 % acetonitril)
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 353, 355 [M+H]+ (6) 1 -(2-Propín- l-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-bróm-xantín
Retenčný Čas: 1,20 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50 % acetonitril)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 351, 353 [M+H]+ (7) 1 -(Cyklopropylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-bróm-xantín
Retenčný čas: 2,19 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50 % acetonitril)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 367, 369 [M+H]+ (8) 1 -Benzyl-3 -mety 1-7 -(3 -metyl-2-buten-1 -y l)-8-bróm-xantín
Retenčný čas: 2,40 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50 % acetonitril)
Hmotnostné spektrum (ESI3): m/z = 403, 405 [M+H]+ (9) l-(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantín
Retenčný čas: 3,29 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50 % acetonitril) (10) l-(3-Fenylpropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantín
Retenčný čas: 2,95 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 50 % acetonitril) (11) 1 -(2-Hydroxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-bróm-xantín
Retenčný čas: 2,35 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 20 % acetonitril) (12) 1 -(2-Metoxyetyl)-3-metyl-7-(3-mety 1-2-buten-1 -yl)-8-bróm-xantín
Retenčný čas: 2,54 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 30 % acetonitril) (13) 1 -(3 -Hydroxypropy l)-3 -mety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y l)-8-bróm-xantín
Retenčný čas: 2,52 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 20 % acetonitril) (14) l-[2-(Dimetylamino)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantín
Retenčný čas: 2,73 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 5 % acetonitril) (15) l-[3-(Dimetylamino)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantín Retenčný čas: 2,79 min. (HPLC, Multosfere 100FBS, 50 mm, 5 % acetonitril) (16) 1 -Mety 1-3 -(cy klopropy lmety l)-7 -benzy 1-xantín Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 311 [M+H]+ (17) 1 -Metyl-3-etyl-7-benzyl-xantín Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
(18) 1 -Metyl-3-(4-metoxy-benzyl)-7-benzyl-xantín Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 377 [M+H]+ (19) l-Metyl-3,7-dibenzyl-xantín Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,51 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (20) 1 -Metyl-3-[(metoxykarbonyl)-metyl]-7-benzyl-xantín Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Teplota topenia: 182 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 329 [M+H]+ (21) l-Metyl-3-izopropyl-7-benzyl-xantín Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,66 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 299 [M+H]+ (22) 1 -Mety 1-3 -hexy 1-7-benzy 1-xantín Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,77 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 341 [M+H]+ (23) l-Metyl-3-(2-trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-benzyl-xantín Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
(24) 1 -Metyl-3-(2-metoxy-etyl)-7-benzyl-xantín Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 315 [M+H]+ (25) l-Metyl-3-kyanometyl-7-benzyl-xantín Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,74 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 296 [M+H]+ (26) 1 -Metyl-3-(2-hydroxy-etyl)-7-benzyl-xantín Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,44 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 301 [M+H]+ (27) 1 -Metyl-3-(2-trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-benzyl-xantín Uskutočnené s metyljodidom pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,44 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 5)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 387 [M+H]+ (28) l-(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-benzyl-8-chlór-xantín Uskutočnené s 2-fenyl-etylbromidom pri teplote 60 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 395, 397 [M+H]+ (29) l-(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-cyklopropylmetyl-8-chlór-xantín Uskutočnené s 2-fenyl-etylbromidom pri teplote 60 °C.
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 359, 361 [M+H]+ (30) l-(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-(2-butín-l-yl)-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 357, 359 [M+H]+ (31) l-(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 395, 397 [M+Na]+
SK 288003 Β6 (32) l-[(Metoxykarbonyl)-metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(S)-3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)piperidín-1 -yl]-xantín
Uskutočnené s metylesterom kyseliny brómoctovej pri teplote 50 °C.
Teplota topenia: 143 až 145 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 505 [M+H]4 (33) 1 -[3-(Metoxykarbonyl)-propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[(.S')-3-(?erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Uskutočnené s metylesterom kyseliny 4-brómmaslovej pri teplote 50 °C.
Teplota topenia: 130 až 131 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 533 [M+H]4 (34) l-{2-[4-(Etoxykarbonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(S)-3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Uskutočnené s etylesterom kyseliny 4-(2-bróm-etyl)-benzoovej pri teplote 50 °C.
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 609 [M+H]4 (35) l-[2-(Metoxykarbonyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(5)-3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)piperidin-1 -yl]-xantín
Uskutočnené s metylesterom kyseliny 3-brómpropiónovej pri teplote 50 °C.
Rrhodnota: 0,35 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 519 [M+H]4 (36) 1 -Kyanometyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-bróm-xantín
Rrhodnota: 0,58 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 6 : 3,5 : 0,5)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 352, 354 [M+H]4 (37) 1 -(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(Zerc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7 : 2,5 : 0,5)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 551 [M+H]4 (38) l-[2-(2-Metoxy-fenyí)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -y l]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 581 [M+H]4 (39) l-[2-(Tiofen-3-yl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyl-oxykarbonylamino)piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 557 [M+H]4 (40) l-[2-(4-Metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 581 [M+H]4 (41) l-(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(S)-3-(Zerc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-1-y 1]-xantín (42) l-(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(R)-3-(tefc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-1 -y 1] -xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 551 [M+H]4 (43) l-(Fenylsulfanylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(Zerc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 555 [M+H]4 (44) l-[2-(3-Metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -y l]-xantín
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2: 1) (45) l-[2-(4-Metyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyl-oxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,20 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2: 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 565 [M+H]4 (46) l-(2-Metoxykarbonyl-2-propen-l-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -y l]-xantín
Rrhodnota: 0,15 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 75 : 20 : 5)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 531 [M+H]4 (47) l-(3-Oxo-3-fenyl-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terobutyloxy-karbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 565 [M+H]4 (49) l-(2-Oxo-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonyl-amino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 6:3:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 489 [M+H]+ (50) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(Zerc-butyloxykarbonyl-amino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 598 [M+H]+ (51) l-(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín Rrhodnota: 0,50 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 584 [M+H]+ (52) 1 -(3 -Metoxykarbony 1-2 -propén-1 -y l)-3 -mety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1) - 8 - [ 3 -(férc-buty loxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+ý m/z = 531 [M+H]+ (53) 1-(2-(2,5-Dimetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(fórc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -ylj-xantín
Rrhodnota: 0,31 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 6:3: 1) (54) l-[2-(4-Fluór-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(Zerc-butyl-oxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 6:3:1) (55) l-[2-(3-Hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyI-2-buten-l-yl)-8-[3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín (Reakciou zlúčeniny z prípravy 2(18) s 2-bróm-l-[3-(/erc-butyl-dimetyl-silanyl-oxy)fenyl]etanónom v prítomnosti Zerc-butylátu draselného v dimetylformamide pri izbovej teplote)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (56) l-(3-Metoxykarbonyl-2-propen-l-yl)-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(/erc-butyl-oxykarbonyIamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 600 [M+Na]+ (57) 1 -[(Pyridin-2-yl)metylj-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(Zerc-butyloxykarbonyl-amino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 571 [M+H]+ (58) l-(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-[(metoxykarbonyl)metyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,68 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 609 [M+H]+ (59) l-(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,55 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 6:3: 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ (60) l-[2-(3-Alyloxykarbonylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 6:3: 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 650 [M+H]+ (61) l-[2-(3-Nitro-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+ (62) l-[2-(2-Bróm-5-dimetylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín (63) 1 -[(T iazol-2-y l)metyl] -3 -mety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -(Zerc-buty loxy-karbony laminoj-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,34 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 5)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 530 [M+H]+ (64) l-[(Benzo[č/]izotiazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terobutyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -y l]-xantín
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 580 [M+H]+ (65) l-[(Izoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(Zerc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-l-ylj-xantín
Rrhodnota: 0,20 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 514 [M+H]+ (66) 1 -[(1 -Naftyl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(zerc-butyloxykarbonyl-amino)-piperidin-1 -ylj-xantín
Rrhodnota: 0,41 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 595 [M+Na]+ (67) 1 -[(Benzo[z/]izoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(ŕerobutyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 5)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 564 [M+H]+ (68) l-Kyanometyl-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantin Rrhodnota: 0,40 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESU): m/z = 541 [M+Na]+ (69) 1-(2-(2-Nitro-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,25 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 432,434 [M+H]+ (70) 1 -[(6-Metyl-pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(/erc-butyl-oxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Uskutočnené v prítomnosti jodidu sodného.
Rrhodnota: 0,47 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (71) l-Kyanometyl-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín Rrhodnota: 0,40 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1) (72) l-[2-(2-Metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 417, 419 [M+H]+ (73) l-Metyl-3-(2-trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-(2-kyano-benzyl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 412 [M+H]+ (74) 1 -[(3-Metyl-pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(rerc-butyl-oxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,27 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 538 [M+H]+ (75) l-[(5-Metyl-pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyl-oxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,45 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 538 [M+H]4 (76) l-[(4-Metyl-pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyl-oxykarbonylamino)-piperidín-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,26 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 538 [M+H]4 (77) l-[(5-Nitro-izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tere-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,54 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 5) (78) 1 -[(2-Oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(?erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,38 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 5)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 590 [M+H]4 (79) 1 -[2-(3-Kyano-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,52 (silikagél, cyklohexán/octan = 1 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 434, 436 [M+Na]4 (80) l-[2-(3-Aminosulfonylfenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,25 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 466,468 [M+H]4 (81) l-[2-(3-Aminokarbonylfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 430, 432 [M+H]4 (82) l-(2-Fenoxy-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,75 (silikagél, cyklohexán/octan =1:4)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 553 [M+H]4
Príprava 10 l-Benzyl-3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-4-metyl-piperidín
Vyrobený katalytickou hydrogenáciou 1 -benzyl-3-(fórc-butyloxykarbonyl-amino)-4-metyl-pyridínium-bromidu v metanole v prítomnosti oxidu platičitého a tlaku vodíka 0,4 MPa (4 bar).
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 304 [M]+
Príprava 11 l-Benzyl-3-(zerc-butyloxykarbonylamino)-4-metyl-pyridínium-bromid
Vyrobený reakciou 3-(ferc-butyloxykarbonylamino)-4-metyl-pyridínu s benzyl-bromidom v toluéne.
Teplota topenia: 200 až 201 °C
Príprava 12
-[2-(2,4,6-Trimetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-bróm-xantín
Vyrobený reakciou 3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantínu s 2-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-etanolom v prítomnosti trifenylfosfínu a diizopropylazo-dikarboxylátu v tetrahydrofuráne pri izbovej teplote. Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/octan =15:1)
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 459, 461 [M+H]+
Analogicky k príprave 12 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) l-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-bróm-xantín
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/octan =15:1)
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 484,486, 488 [M]+ (2) l-[2-(Tiofen-2-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantín
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/octan =15:1)
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 422,424 [M]+ (3) l-[2-(Tiofen-3-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantín
Teplota topenia: 173,8 až 174,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 445, 447 [M+Na]+ (4) l-[2-(4-/erc-Butyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantín
Rrhodnota: 0,85 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 30 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 473, 475 [M+H]+ (5) l-[2-(4-Fluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantín
Rrhodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/octan = 15 : 1) (6) l-[2-(4-Metoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantín
Rrhodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/octan = 15 : 1) (7) l-[2-(2-Fluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,75 (silikagél, metylénchlorid/octan = 20:1)
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 391, 393 [M+H]+ (8) l-[2-(2-Metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/octan = 20 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ (9) l-[2-(3-Metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,80 (silikagél, metylénchlorid/octan = 20 : 1)
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 386, 388 [M]+ (10) 1 -[2-( l-Naftyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/octan = 20 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 423, 425 [M+H]+ (11) 1 -[2-(2-Naftyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,72 (silikagél, metylénchlorid/octan = 20 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 423, 425 [M+H]+ (12) l-(4-Fenyl-butyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 401, 403 [M+H]+ (13) l-[2-(3-Trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,55 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 75 : 20 : 5)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 463, 465 [M+Na]+ (14) l-[2-(Pyridin-2-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantín
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 417,419 [M+H]+ (15) 1 -[2-(Pyrol-1 -yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 75 : 20 : 5)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 384, 386 [M+Na]+ (16) l-[2-([ 1,2,3]Triazol-1 -yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,22 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2: 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 364, 366 [M+H]+ (17) 1 -[2-(Pyridin-4-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,15 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2: 1)
SK 288003 Β6
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 374, 376 [M+H]+ (18) l-(3-Butin-1 -yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-bróm-xantín
Rrhodnota: 0,45 (silikagél, petroléter/octan = 7:3)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+Na]+ (19) 1 -(3-Buten-1 -yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-bróm-xantín
Rrhodnota: 0,45 (silikagél, petroléter/octan = 7:3)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 389, 391 [M+Na]+ (20) 1 -(4-Pentin-1 -y l)-3 -mety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y l)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,37 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 80 : 15:5)
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 378, 380 [M]+ (21) l-(4-Penten-l-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantín
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, petroléter/octan = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 381, 383 [M+H]+ (22) l-{2-[4-(ŕerc-Butyldimetylsilanyloxy)fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(S)-3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,68 (silikagél, cyklohexán/octan = 3:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 667 [M+H]+ (23) l-{2-[3-(íerc-Butyldimetylsilanyloxy)fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(5)-3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 667 [M+H]+ (24) 1 -[2-(Pyridin-3-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-bróm-xantín
Rrhodnota: 0,17 (silikagél, petroléter/octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 2 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 418, 420 [M+H]+ (25) 1 -[2-(4-Metyl-tiazol-5-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-bróm-xantín
Rrhodnota: 0,55 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 5:4: 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 438, 440 [M+H]+ (26) l-[2-(3-Metoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7 : 2,5 : 0,5)
Hmotnostné spektrum (ESI j: m/z = 447, 449 [M+H]+ (27) 1 -[2-(3-Bróm-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-bróm-xantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7 : 2,5 : 0,5)
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 494, 496, 498 [M]+ (28) l-[2-(3-Chlór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7 : 2,5 : 0,5)
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 450,452, 454 [M]+ (29) l-[2-(2-Chlór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,65 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7 : 2,5 : 0,5)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 407, 409, 411 [M+H]+ (30) l-[2-(2-Metoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,65 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7 : 2,5 : 0,5)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+ (31) l-[2-(2-Trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantín
Rrhodnota: 0,55 (silikagél, petroléter/octan = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 485, 487 [M+H]+ (32) 1 -[2-(2-Bróm-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,55 (silikagél, petroléter/octan = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 451, 453, 455 [M+H]+ (33) l-[2-(3-Fluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, petroléter/octan = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 391, 393 [M+H]+ (34) l-[2-(3-Nitro-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,45 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 440, 442 [M+Na]+ (35) l-[2-(4-Metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2: 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ (36) l-[2-(2-Nitro-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,85 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 6:3:1)
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 418, 420 [M+H]+ (37) l-[2-(3,5-Difluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, petroléter/octan = 7:3)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 408,410 [M]+ (38) l-[2-(2,6-Difluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, petroléter/octan = 7:3)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 409, 411 [M+H]+ (39) l-[2-(3,5-Dimetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,58 (silikagél, petroléter/octan = 7:3)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 401, 403 [M+H]+ (40) l-(2-Fenyl-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2: 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ (41) l-(2-Metoxy-2-fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,70 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 7:2: 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 425, 427 [M+Na]+ (42) 1 -[(Pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,14 (silikagél, petroléter/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+ (43) l-[(Izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,31 (silikagél, cyklohexán/octan = 1 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+ (44) l-[(Pyridin-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 98 : 2)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 360, 362 [M+H]+ (45) l-[(Pyridin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 2)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+ (46) l-[(Izochinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,28 (silikagél, octan/petroléter = 2:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+ (47) 1 -[(1 -Metyl- l//-indazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 413, 415 [M+H]+ (48) l-[(Chinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,39 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+ (49) 1 -[(Chinolin-8-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,74 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+
Príprava 13 l,3-Dimetyl-5-[zrart.y-2-(/erobutyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-karbonyIamino}-6-amino-uracil
Vyrobený spracovaním l,3-dimetyl-5-({/ra/K-2-[(fluoren-9-ylmetoxykarbonyl)-amino]-cyklohexyl}-karbonylamino)-6-amino-uracilu s piperidínom v dimetylform-amide a následnou reakciou s di-terc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
Príprava 14 l-Metyl-3-(2-propin-l-yl)-7-benzyl-8-chlór-xantín
Vyrobený reakciou l-metyl-7-benzyl-8-chlór-xantínu s propargylbromidom v prítomnosti uhličitanu draselného v dimetylformamide pri izbovej teplote.
Teplota topenia: 169 až 172 °C
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 328, 330 [M]+
Analogicky k príprave 14 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1 -Metyl-3 -(2-propen-1 -yl)-7-benzyl-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,83 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 5)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 330, 332 [M]+ (2) 1 -Metyl-3 -(2-fenyl-ety l)-7-benzy 1-8-chlór-xantín
Teplota topenia: 174-179 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 395, 397 [M+H]+ (3) 1 -Fenyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[(3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,66 (oxid hlinitý, octan/petroléter = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 509 [M+H]4 (4) 1 -Metyl-3-(2-dimetylamino-etyl)-7-benzyl-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 362, 364 [M+H]4 (5) 1,3-Bis(2-fenyl-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín Rrhodnota: 0,79 (silikagél, petroléter/octan = 4:6)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 627 [M+H]4 (6) l-(2-Fenyletyl)-3-kyanometyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(fórc-butyloxy-karbonyl-amino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,74 (silikagél, octan/petroléter = 6:4)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 562 [M+H]4 (7) l-(2-Fenyl-etyl)-3-[(metoxykarbonyl)-metyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,65 (silikagél, octan/petroléter = 6:4)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 595 [M+H]4 (8) 1 -(2-Fenyl-etyl)-3-(2-dimetylamino-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(/erc-butyl-oxykarbonylamino)piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,39 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 594 [M+H]4 (9) l-(2-Fenyl-etyl)-3-(2-propin-l-yl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,77 (silikagél, octan/petroléter = 6:4)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 561 [M+H]4 (10) l-Metyl-3-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,69 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 551 [M+H]4 (11) l-Metyl-3-kyanometyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonyl-amino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,80 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 472 [M+H]4 (12) l-Metyl-3-(2-fenyl-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonyl-amino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,88 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 537 [M+H]4 (13) l-Metyl-3-(2-dimetylamino-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(fcrobutyloxy-karbonylamino)-piperidin-1-y 1]-xantín
Rrhodnota: 0,21 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 504 [M+H]4 (14) 1 -Metyl-3-izopropyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin- l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,54 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 1) (15) 1 -Metyl-3-(2-kyano-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(ferc-butyloxykarbonyl-amino)-piperidin-1 -y 1]-xantín
Rrhodnota: 0,59 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) (16) l-Metyl-3-[2-(4-metoxy-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,88 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 567 [M+H]4 (17) l-Metyl-3-[2-(3-metoxy-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(fórc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,76 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 567 [M+H]4 (18) l-Metyl-3-[2-(2-metoxy-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,68 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) (19) l-Metyl-3-[2-(3-metyl-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(fórc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,81 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
SK 288003 Β6
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 551 [M+H]+ (20) l-Metyl-3-[2-(4-metyl-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,81 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (21) l-Metyl-3-[2-(2-metyl-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,72 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) (22) l-Metyl-3-[2-(2-fluór-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(rerc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,89 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 555 [M+H]+ (23) l-Metyl-3-(4-fenyl-butyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonyl-amino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,65 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (24) l-Metyl-3-(3-fenyl-propyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonyl-amino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,84 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (25) l-Metyl-3-[2-(4-fluór-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-1-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,80 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 98 : 2 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ (26) l-Metyl-3-[2-(3-fluór-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(Zerc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,82 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ (27) 1 -Metyl-3-(2-fenyl-etyl)-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 420, 422 [M+H]+
Príprava 15
-Metyl-7-benzy 1-8-chlór-xantín
Vyrobený spracovaním l-metyl-3-(2-trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-benzyl-8-chlór-xantínu pomocou kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 98 : 2)
Analogicky k príprave 15 sa získala nasledujúca zlúčenina:
1) 1 -Metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlór-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 338, 340 [M+Na]+
Príprava 16 l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-fenyl)-8-chlór-xantín
Vyrobený reakciou 8-chlór-teofilínu s kyselinou 3-metylfenylborónovou v prítomnosti bezvodého acetátu meďnatého, pyridínu a molekulového sita 4Á v metylén-chloride pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 305, 307 [M+H]+
Analogicky k príprave 16 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1,3-Dimetyl-7-((£)-1 -hexen-1 -yl)-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 297,299 [M+H]+ (2) 1,3-Dimety l-7-((£)-2-fenyl-vinyl)-8-chlór-xantín
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 317, 319 [M+H]+ (3) 1,3-Dimetyl-7-(2-naftyl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 341, 343 [M+H]+ (4) l,3-Dimetyl-7-fenyl-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 291, 293 [M+H]+ (5) 1,3-Dimetyl-7-(3,5-dimetyl-fenyl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 319, 321 [M+H]+ (6) 1,3-Dimetyl-7-(4-metyl-fenyl)-8-chlór-xantín
SK 288003 Β6
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): nt/z = 305, 307 [M+H]+ (7) 1,3-Dimetyl-7-(3-trifluórmetyl-fenyl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, cyklohexán/octan = 1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 381, 383 [M+Na]+ (8) 1,3-Dimetyl-7-(3-kyano-fenyl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 338, 340 [M+Na]+ (9) 1,3-Dimetyl-7-(3-fluór-fenyl)-8-chlór-xantín
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 308, 310 [M]+
Príprava 17 cis-N-Mety 1-cyklohexán-1,2-diamín
Vyrobený spracovaním cis-N-(terc-butyloxykarbonyl)-cyklohexán-1,2-diamínu pomocou hydridu lítnohlinitého v tetrahydrofuráne pod refluxom.
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 129 [M+H]+
Príprava 18 l-(íerc-Butyloxykarbonyl)-3-metylamino-piperidin
Vyrobený spracovaním l-(?erc-butyloxykarbonyl)-3-[JV-(2,2,2-trifluóro-acetyl)-A-metyl-amino]piperidínu s 2N sodným lúhom v metanole pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 215 [M+H]+
Analogicky k príprava 18 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1 -(íerc-Butyloxykarbonyl)-3-metylamino-pyrolidin
Rrhodnota: 0,42 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 201 [M+H]+ (2) 2-[3-(terc-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-benzyl-4-etoxykarbonyl-5-metylamino-3//-imidazol
Uskutočnené s etylátom sodným v etanole.
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, petroléter/octan = 1:1)
Príprava 19 l-(7erc-butyloxykarbonyl)-3-[A-(2,2,2-trifluóro-acetyl)-Ar-metyl-amino]-piperidín
Vyrobené reakciou l-(íerc-butyloxykarbonyl)-3-[(2,2,2-trifluóro-acetyl)amino]-piperidinu s hydridom sodným a metyljodidom v tetrahydrofuráne pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,78 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 5)
Analogicky k príprave 19 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) l-(terc-Butyloxykarbonyl)-3-[V-(2,2,2-trifluóro-acetyl)-7V-metyl-amino]-pyrolidín (2) 2-[3-(íerc-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-3-benzyl-4-etoxykarbonyl-5-[V- (2,2,2-trifluóro-acetyl)-?/-metyl-amino]-3//-imidazol
Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, petroléter/octan =1:1)
Príprava 20 l-(7erc-Butyloxykarbonyl)-3-[(2,2,2-trifluóro-acetyl)amino]-piperidín
Vyrobené reakciou 3-amino-l-(terc-butyloxykarbonyl)-piperidínu s metyl-esterom kyseliny trifluóroctovej v metanole pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,73 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI ): m/z = 295 [M-H]'
Analogicky k príprave 20 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) 2-[3-(íerc,-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-benzyl-4-etoxykarbonyl-5-[(2,2,2-trifluóro-acetyl)amino]-3//-imidazol
Uskutočnené s anhydridom kyseliny trifluóroctovej v prítomnosti 4-dimetyl-amino-pyridínu v metylénchloride pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,70 (silikagél, petroléter/octan = 1 : 1)
Príprava 21 (S)-2-Amino-1 -metylamino-propán, dihydrochlorid
Vyrobené spracovaním hydrochloridu (Sj-alanínmetylamidu s hydridom lítno-hlinitým v tetrahydrofuráne pod refluxom a vyzrážaním produktu získaného po spracovaní ako dihydrochlorid.
Rrhodnota: 0,08 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI ): m/z= 159, 161, 163 [M+HC1+C1]'
Analogicky k príprave 21 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) (7?)-2-Amino-1 -metylamino-propán, dihydrochlorid Hmotnostné spektrum (El): m/z = 88 [M]+
Príprava 22
1- Fenyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ferc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Vyrobené spracovaním 2-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-3-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-4etoxykarbonyl-5-[(fenylaminokarbonyl)amino]-3//-imidazolu s íerc-butylátom draselným v etanole pod refluxom.
Rrhodnota: 0,75 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 495 [M+H]+
Analogicky k príprave 22 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1 -(2-Fenyl-etyl)-7-(3-mety 1-2-buten-1 -y l)-8-[3 -(íerc-buty loxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín Rrhodnota: 0,71 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 523 [M+H]+ (2) l-Metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(fórc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-xantín
Uskutočnené s etylátom sodným v etanole pri izbovej teplote.
Teplota topenia: 182 až 185 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (3) l-Amino-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(fórc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín (znečistené s l-amino-7-(3-metyl-butyl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínom)
Uskutočnené s etylátom sodným v etanole pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,26 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 434 [M+H]+ (4) 7-(3-Metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rrhodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (5) {3-Metyl-7-benzyl-8-[3-(?erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín}-2-tiolát draselný
Uskutočnené v n-butanole pri teplote 105 °C.
Rrhodnota: 0,90 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol = 10 : 1)
Príprava 23
2- [3-(7erc-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-metyl-2-buten-l-yl)-4-etoxy-karbonyl-5-[(fenylaminokarbonyl)amino]-3//-imidazol
Vyrobený reakciou 2-[3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-metyl-2-buten-l-yl)-4etoxykarbonyl-5-amino-3//-imidazolu s fenylizokyanatanom v 1,2-dimetoxyetáne pod refluxom.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 541 [M+H]+
Analogicky k príprave 23 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 2-[3-(fórc-Butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-3-(3-metyl-2-buten-l-yl)-4-etoxykarbonyl-5-{[(2-fenyl-etyl)-aminokarbonyl]amino}-3//-imidazol
Rrhodnota: 0,70 (silikagél, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 569 [M+H]+ (2) 2-[3-(/erc-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-metyl-2-buten-l-yl)-4-etoxykarbonyl-5-[(metyl-aminokarbonyl)amino]-3 //-imidazol
Uskutočnené pri teplote 130 °C v Rothovej tlakovej fľaši.
Hmotnostné spektrum (ESI+ý m/z = 479 [M+H]+ (3) 2-[3-(Zerc-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-3-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-4-etoxykarbonyl-5-{ [(etoxykarbonylamino)karbonyl]amino}-3//-imidazol
Rrhodnota: 0,29 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (4) l-[2-(3-{[(Etoxykarbonylamino)karbonyl]amino}-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantm
Uskutočnené v prítomnosti trietylamínu v zmesi zloženej z metylénchloridu a dimetylformamidu pri izbovej teplote.
SK 288003 Β6
Rrhodnota: 0,41 (silikagél, cyklohexán/octan =1:2) (5) 2-[3-(rerc-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-benzyl-4-etoxykarbonyl-5-{/V-[(etoxykarbonylamino)tiokarbonyl]-V-metyl-amino}-3//-imidazol
Uskutočnené s etoxykarbonylizotiokyanatanom v tetrahydrofuráne pod refluxom.
Rrhodnota: 0,35 (silikagél, petroléter/octan =1:1)
Príprava 24
2-[3-(íerc-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-metyl-2-buten-l-yl)-4-etoxykarbonyl-5-amino-3//imidazol
Vyrobené reakciou kyanoimino-[V-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-/V-(etoxykarbonyl-metyl)-amino]-[3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-metánu so sodíkom v etanole pod refluxom.
Rrhodnota: 0,26 (oxid hlinitý, octan/petroléter = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 422 [M+H]+
Analogicky k príprave 24 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) 2-[3-(fóre-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-benzyl-4-etoxykarbonyl-5-amino-3//-imidazol Rrhodnota: 0,40 (silikagél, octan/petroléter = 4:1)
Príprava 25
Kyanoimino-[jV-(3-metyl-2-buten-l-yl)-V-(etoxykarbonylmetyl)-amino]-[3-(ŕerc-butyl-oxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-metán
Vyrobené reakciou kyanoimino-[(etoxykarbonylmetyl)amino]-[3-(íerc-butyloxy-karbonylamino)piperidin-l-yl]-metánu s l-bróm-3-metyl-2-buténom v prítomnosti uhličitanu draselného v acetóne pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 422 [M+H]+
Analogicky k príprave 25 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) Kyanoimino-[A-benzyl-/V-(etoxykarbonylmetyl)-amino]-[3-(fôrc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-metán
Uskutočnené s etylesterom kyseliny brómoctovej v prítomnosti uhličitanu draselného v dimetylformamide.
Rrhodnota: 0,70 (silikagél, octan/petroléter = 4:1)
Príprava 26
Kyanoimino-[(etoxykarbonylmetyl)amino]-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-metán
Vyrobené reakciou kyanoimino-[(etoxykarbonylmetyl)amino]-fenyloxy-metánu s 3-(Zerc-butyloxykarbonylaminoj-piperidínom v izopropanole pri teplote 70 °C.
Rrhodnota: 0,45 (oxid hlinitý, octan)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 354 [M+H]+
Analogicky k príprave 26 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) K.yanoimino-benzylamino-[3-(/ere-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-metán
Uskutočnené v dimetylformamide pri teplote 80 °C.
Rrhodnota: 0,56 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol = 40 : 1)
Príprava 27
Kyanoimino-[(etoxykarbonylmetyl)amino]-fenyloxy-metán
Vyrobené reakciou difenylkyanokarbonimidátu s hydrochloridom etylesteru kyseliny aminooctovej v prítomnosti trietylamínu v izopropanole pri izbovej teplote (obdobne ako R. Besse a ďalší., Tetrahedron 1990, 46, 7803 až 7812)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 248 [M+H]+
Analogicky k príprave 27 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) Kyanoimino-benzylamino-fenyloxy-metán Rrhodnota: 0,20 (silikagél, petroléter/octan = 3:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 252 [M+H]’
Príprava 28 l-((£)-2-Fenyl-vinyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantín
Vyrobené reakciou 3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-bróm-xantínu s kyselinou (£)-2-fenyl-vinyl-borónovou v prítomnosti bezvodého acetátu meďnatého a pyridínu v metylénchloride pri izbovej teplote. Rrhodnota: 0,70 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 6:3: 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 415,417 [M+H]+
SK 288003 Β6
Príprava 29
1.3- Dimetyl-7-((£)-2-hexen-1 -yl)-8-chlór-xantín
Vyrobené reakciou 8-chlór-teofilínu s (£)-2-hexen-1-olom v prítomnosti trifenylfosfmu a diizopropylazodikarboxylátu v tetrahydrofúráne pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 296,298 [M]+
Príprava 30 l-(Fenylsulfmylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonyl-amino)-piperidin-lyl]-xantín
Vyrobený oxidáciou l-(fenylsulfanylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínu pomocou peroxidu vodíka v hexafluórizopropanole.
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 6,5:2:1.5)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 571 [M+H]+
Príprava 31
1.3- Dimety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -yl)-8-( 1 -nitrózo-piperidin-4-yl)-xantín
Vyrobený spracovaním l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(piperidin-4-yl)-xantínu s izoamylnitritom v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C.
Surový produkt bol ihneď použitý na ďalšiu reakciu (pozri príklad 8).
(1)1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-( 1 -nitrózo-piperidin-3-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+
Príprava 32
1.3- Dimetyl-7-((£)-1 -buten-1 -yl)-8-chlór-xantín
Vyrobený spracovaním l,3-dimetyl-7-(2-metánsuIfonyloxy-butyl)-8-chlór-xantínu s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énom v dioxáne pod refluxom.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 269, 271 [M+H]+
Príprava 33
1.3- Dimetyl-7-(2-metánsulfonyloxy-butyl)-8-chlór-xantín
Vyrobený reakciou l,3-dimetyl-7-(2-hydroxy-butyl)-8-chlórxantínu s chloridom kyseliny metánsulfónovej v metylénchloride v prítomnosti trietylamínu.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 365, 367 [M+H]+
Analogicky k príprave 33 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1 -[2-(3-Metánsulfonyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 645 [M+H]+ (2) l-(2-{3-[Bis(metánsulfonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín (3) 1 -[2-(3-Metánsulfonylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)- 8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Uskutočnené s pyridínom ako pomocnou bázou.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 644 [M+H]+ (4) 1 -[2-(2-Metánsulfonyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -(ter c-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -y l]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 645 [M+H]+ (5) l-(2-{2-[Bis(metánsulfonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -y 1]-xantín
Uskutočnené v dichlóretáne s dvomi ekvivalentmi chloridu kyseliny metán-sulfónovej.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 722 [M+H]+
Príprava 34
1.3- Dimetyl-7-(2-hydroxy-butyl)-8-chlór-xantín
Vyrobený reakciou 8-chlór-teofilínu s 2-etyl-oxiránom v dimetylformamide v prítomnosti Hunigovej bázy pri teplote 65 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 287, 289 [M+H]+
SK 288003 Β6
Príprava 35 l-(2-Fenyl-etyl)-3-vinyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
135 mg 1 -(2-fenyl-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonyl-amino)-piperidin- 1-yl]-xantínu, 84 μΐ vinyltrimetoxysilánu, 53 mg bezvodého acetátu meďnatého a 0,53 ml IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne sa suspendovalo v 5 ml metylénchloridu a zmiešalo sa s 200 mg molekulového sita 4Á. Potom sa pridalo 43 μΐ pyridínu a tyrkysovo zelená reakčná zmes sa miešala tri dni pri izbovej teplote. Následne sa zriedila s metylénchloridom a odsala sa cez mastenec. Filtrát sa zahustil vo vákuu a surový produkt sa vyčistil chromatografický na kolóne so silikagélom pomocou mobilnej fázy cyklohexán/octan (gradient od 8 : 2 do 1 : 1). Výťažok: 32 mg (23 % teoretického)
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, cyklohexán/octan = 2:1)
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 548 [M]+
Príprava 36 l-(2-Fenyl-etyl)-3-((£)-2-fenyl-vinyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(?erc-butyloxy-karbonylamino)piperidin-1 -yl]-xantín
Vyrobený reakciou 1 -(2-fenyletyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxy-karbonylamino)piperidin-l-yl]xantínu s kyselinou (£)-2-fenylvinylborónovou v metylénchloride v prítomnosti bezvodého acetátu meďnatého, pyridínu a molekulového sita 4Á pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,71 (silikagél, petroléter/octan = 6:4)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 625 [M+H]+
Analogicky k príprave 36 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) l-Metyl-3-fenyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylaminoj-piperidin-1 -yl]-xantín Rrhodnota: 0,86 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 509 [M+H]+ (2) 1 -Metyl-3-((£)-2-fenyl-vinyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonyl-amino)-piperidin-1 yl]-xantín
Teplota topenia: 201 až 202,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 535 [M+H]+
Príprava 37 l-(2-Hydroxy-2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin1- yl]-xantín
Vyrobený spracovaním 1 -(2-fenyl-2-oxoetyl)-3 -mety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -(ferc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínu s bórhydridom sodným v metanole pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, petroléter/octan/metanol = 60 : 35 : 5)
Príprava 38
-Fenylkarbonylamino-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(?erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Vyrobený reakciou l-amino-7-(3-metyl-2-butén-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínu (znečistený s l-amino-7-(3-metyl-butyl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínom) s benzoylchloridom v prítomnosti pyridínu v metylénchloride pri izbovej teplote. Získaný produkt bol znečistený s l-fenylkarbonylamino-7-(3-metyl-butyl)-8-[3-(fórc-butyloxykarbonyl-amino)-piperidin-l-yl]-xantínom.
Rrhodnota: 0,16 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+
Príprava 39
2- [3-(?erc-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-metyl-2-buten-l-yl)-4-etoxy-karbonyl-5hydrazinokarbonylamino-3//-imidazol
Vyrobený reakciou 2-[3-(fôrc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-metyl-2-buten-l-yl)-4-etoxykarbonyl-5-etoxykarbonylamino-3//-imidazolu s hydrátom hydrazínu v xylole pri teplote 150 °C. Získaný produkt bol znečistený s 2-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]-3-(3-metylbutyl)-4-etoxykarbonyl-5-hydrazino-karbonylamino-3/ŕ-imidazolom.
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Príprava 40
2-[3-(Zerc-Butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-3-(3-metyl-2-buten-l-yl)-4-etoxy-karbonyl-5-etoxykarbonylamino-3//-imidazol
Vyrobený reakciou 2-[3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)piperidin- l-yl]-3-(3-metyl-2-buten-1 -y l)-4-etoxykarbonyl-5-amino-3//-imidazolu s etylesterom kyseliny chlórmravčej v prítomnosti 0,5 N sodného lúhu v metylénchloride pri teplote 50 °C.
Teplota topenia: 129 až 131 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 494 [M+H]+
Príprava 41 l-[2-(3-Alyloxyfenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxy-karbonylamino)piperidin-1 -yl]-xantín
Vyrobený reakciou 1 -[2-(3-hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínu s alylbromidom v prítomnosti uhličitanu draselného v dimetylformamide pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 607 [M+H]4
Analogicky k príprave 41 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1 -{2-Oxo-2-[3-(2-propin-1 -yloxy)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(Zerc-butyloxykarbonylaminoj-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 627 [M+Na]+ (2) l-(2-{3-[(Metoxykarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(tero -butyloxykarbonylaminoj-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 639 [M+H]4 (3) l-[2-(3-Kyanometoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 606 [M+H]+ (4) 1-(2-(3 -Benzy loxy-feny l)-2-oxo-ety 1] -3 -metyl-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1) - 8 - [ 3 -(Zerc-buty loxy karbony lam ino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 657 [M+H]+ (5) l-[2-(3-Fenylsulfonyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 707 [M+H]+ (6) l-(2-{2-[(Metoxykarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(fôro -butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 639 [M+H]+ (7) l-[2-(2-K.yanometoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc'-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -y l]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 606 [M+H]+ (8) l-(2-{3-[(Dimetylaminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,25 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 5:4: 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 652 [M+H]4 (9) l-(2-{3-[(Metylaminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rf-hodnota: 0,24 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 5:4: 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 638 [M+H]4 (10) l-(2-{3-[(Aminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íere-buty loxykarbonylamino)-piperidin-1 -y 1] -xantín
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 5:4:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 624 [M+H]4
Príprava 42 l-[2-(3-Fenyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(íerc-butyl-oxykarbonylamino)piperidin-1 -yl]-xantín
Vyrobený reakciou 1 -[2-(3-hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínu s kyselinou fenylborónovou v metylénchloride v prítomnosti bezvodého acetátu meďnatého, pyridínu a molekulového sita 4Á pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 643 [M+H]4
Príprava 43 l-[2-(3-Amino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(Zerc-butyloxy-karbonylamino)piperidin-1 -yl]-xantín
SK 288003 Β6
Vyrobený spracovaním 1 -[2-(3-alyloxykarbonylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínu s tetrakis(trifenylfosfín)paládiom a 5,5-dimetyl-l,3-cyklohexándiónom v tetrahydrofuráne pri izbovej teplote.
Rf-hodnota: 0,22 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 60 : 30 : 10 : 1) Príprava 44
-(3-Alyloxykarbonylaminofenyl)-2-brómetan-1 -ón a 1 -(3-alyloxykarbonylamino-fenyl)-2-chlór-etan-1 -ón
Vyrobené reakciou hydrobromidu l-(3-amino-fenyl)-2-bróm-etan-l-ónu s alyl-esterom kyseliny chlórmravčej v metylénchloride v prítomnosti Hunigovej bázy. Získala sa zmes chlórovanej a brómovanej zlúčeniny.
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 6:3:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 252, 254 [Ml-H]'; 296, 298 [M2-H]’
Príprava 45
1- [2-(3-Amino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(fórc-butyloxy-karbonylamino)piperidin-1 -yl]-xantín
Vyrobený spracovaním 1 -[2-(3-nitro-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(Zerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínu s práškovým železom v zmesi zloženej z etanolu, vody a ľadovej kyseliny octovej (80 : 25 : 10) pri teplote 100 °C.
Rrhodnota: 0,55 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 50 : 30 : 20 : 1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 566 [M+H]+
Analogicky k príprave 45 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) l-[2-(2-Amino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(?erc-butyl-oxykarbonylamino)-piperidin-1 -y l]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 566 [M+H]+ (2) 1 -[(5-Amino-izochinolin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(?erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Rrhodnota: 0,53 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 589 [M+H]+
Príprava 46
2- Bróm-1 -(3-dimety lamino-fenyl)-etan-1 -ón a 2-bróm-1 -(2-bróm-5-dimetylamino-fenyl)-etan-1 -ón
Vyrobený spracovaním l-(3-dimetylamino-fenyl)-etan-l-ónu s brómom v prítomnosti kyseliny octovej v octane pod refluxom. Získala sa zmes mono-brómovanej a dibrómovanej zlúčeniny.
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 242, 244 [Ml+H]+; 320, 322, 324 [M2+H]+
Príprava 47 l-[2-(3-Metoxykarbonylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-mety l-7-(3-mety 1-2-buten-1-y l)-8-[3-(ŕercbutyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Vyrobený reakciou 1 -[2-(3-aminofenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínu s metylesterom kyseliny chlórmravčej v prítomnosti trietylaminu v zmesi zloženej z metylénchloridu a dimetylformamidu (3:1) pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 624 [M+H]+
Analogicky k príprave 47 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) l-(2-{3-[(Dimetylaminokarbonyl)amino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/ercbutyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Reakcia sa uskutočnila s dimetylkarbamoylchloridom v prítomnosti uhličitanu draselného v dimetylformamide pri teplote 75 °C.
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 6:4: 1)
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 636 [M]+
Príprava 48 l-[2-(3-Acetylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(fôrc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Vyrobený reakciou 1 -[2-(3-aminofenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínu s acetylchloridom v prítomnosti pyridínu v zmesi zloženej z metylénchloridu a dimetylformamidu (3:1) pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 608 [M+H]+
Analogicky k príprave 48 sa získala nasledujúca zlúčenina:
SK 288003 Β6 (1) l-[2-(2-Acetylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(rerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 608 [M+H]+
Príprava 49
1- [2-(3-Kyanometylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Vyrobený reakciou 1 -[2-(3-aminofenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[3-(íerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínu s brómacetonitrilom v prítomnosti Hiinigovej bázy v dimetylformamide pri teplote 70 °C.
Rrhodnota: 0,18 (silikagél, cyklohexán/octan =1:2)
Príprava 50 l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{c«-/V-[2-(íerc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyl]-/V-metyl-amino}-xantín
Vyrobený spracovaním 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[c;.s-2-(íerc-butyloxykarbonylamino)-cyklohexylamino]-xantínu s hydridom sodným v dimetyl-formamide pri teplote 0 °C a následnou reakciou s metyljodidom pri teplote od 0 °C do izbovej teploty.
Rrhodnota: 0,42 (silikagél, cyklohexán/octan =1:1)
Analogicky k príprave 50 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{/V-[2-(íerc-butyloxykarbonylamino)-2-metyl-propyl]-7V-metyl-amino}-xantín
Rrhodnota: 0,62 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 95 : 5)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 449 [M+H]+
Príprava 51
2- (íer£,-Butyloxykarbonylamino)-3-(/V-benzyl-/V-metyl-amino)-propiónová kyselina
Vyrobená reakciou 3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-oxetan-2-ónu s /V-benzyl-/V-metyl-amínom v acetonitrile pri izbovej teplote.
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 309 [M+H]+
Príprava 52 l-(2-{3-[(Metylamino)tiokarbonylamino]fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(rero -butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Vyrobený reakciou l-[2-(3-aminofenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xantínu s metylizotio-kyana-tanom v dimetylformamide pri teplote 90 °C. Rrhodnota: 0,34 (silikagél, cyklohexán/octan/metanol = 7:2: 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 639 [M+H]+
Analogicky k príprave 52 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) l-(2-{3-[(Aminokarbonyl)amino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Reakcia sa uskutočnila s trimetylsilylizokyanatanom.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 609 [M+H]+
Príprava 53 l-(2-{3-[(Metoxykarbonyl)metylamino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
V yrobený reakciou 1 - [2 -(3 -aminofeny l)-2-oxoetyl]-3-mety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y I)-8-[3-(fôrc-butyloxykarbonylamino)piperidin-l-yl]xantínu s metylesterom kyseliny brómoctovej v prítomnosti uhličitanu draselného v dimetylformamide pri teplote 80 °C.
Rrhodnota: 0,38 (silikagél, cyklohexán/octan = 3:7)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 638 [M+H]+
Príprava 54 l-[2-(2-Hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantín
Vyrobený spracovaním l-[2-(2-metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-chlór-xantínu s bromidom boritým v metylénchloride. Požadovaný produkt bol znečistený približne s 20 % 1-(2-(2-hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-bróm-3-metyl-butyl)-8-chlór-xantínu.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
Príprava 55
1- Metyl-3-[2-(4-metoxy-fenyl)-etyl]-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlór-xantín
Vyrobený reakciou l-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-chlór-xantínu s 2-(4-metoxy-fenyl)etanolom v prítomnosti trifenylfosfínu a dietylesteru kyseliny azodikarboxylovej v tetrahydrofuráne pri izbovej teplote. Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 450 [M+H]+
Príprava 56
7-(2-K.yano-benzyl)-xantín
Vyrobený spracovaním 16,68 g 2-amino-7-(2-kyano-benzyl)-l,7-dihydro-purin-6-ónu s 17,00 g dusitanu sodného v zmesi zloženej z 375 ml koncentrovanej kyseliny octovej, 84 ml vody a 5,2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote 50 °C.
Výťažok: 8,46 g (50 % teoretického)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 268 [M+H]+
Príprava 57
2- Amino-7-(2-kyano-benzyl)-1,7-dihydro-purin-6-ón
Vyrobený reakciou 20,00 g hydrátu guanozínu s 22,54 g 2-kyano-benzylbromidom v dimetylsulfoxide pri teplote 60 °C a následným spracovaním s 57 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej.
Výťažok: 18,00 g (97% teoretického)
Hmotnostné spektrum (ESI): m/z = 267 [M+H]+
Príprava 58 l-(4-Oxo-4//-chromen-3-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-l-yl)-8-[(3-(íerc-butyloxy-karbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín
Vyrobený reakciou l-[2-(2-hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(ŕerc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantínu s dimetylform-amid-dimetylacetalom v prítomnosti pyridínu v toluéne pod refluxom.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+
Príprava 59 e«í/o-6-Amino-2-benzyl-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktán a exo-6-amino-2-benzyl-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktán
Vyrobené reakciou 2-benzyl-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan-6-ónu (R. F. Bome a ďalší., J. Het. Chem. 1973, 10, 241) s amóniumacetátom v prítomnosti ľadovej kyseliny octovej a molekulového sita 4Á v metanole a následným spracovaním s kyanobórhydridom sodným pri izbovej teplote. Získala sa zmes zložená z endo- a exo-zlúčenin, ktorá sa po reakcii s di-ŕerc-butylesterom kyseliny pyrouhličitej chromatograficky rozdelila (pozri príprava 4(9)).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 217 [M+H]+
Príprava 60
3- Amino-3-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)-piperidín x kyselina trifluóroctová
Vyrobený spracovaním 1 -(terc-butyloxykarbonyl)-3-amino-3 -(pyrolidin-1 -yl-karbonyl)-piperidínu s kyselinou trifluóroctovou v metylénchloride pri izbovej teplote.
Analogicky k príprave 60 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1) 3-Amino-4-hydroxy-piperidín x kyselina trifluóroctová Hmotnostné spektrum (El): m/z =116 [M]+
Príprava 61 l-(íerc-Butyloxykarbonyl)-3-amino-3-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)-piperidin
V y robený spracovaním 1 -(íerc-buty loxy karbony l)-3 - {[(9//-fluoren-9-y lmetoxyj-karbony l]am ino} -3 -(pyrolidin-1-y lkarbonyl)-piperidínu s dietylamínom v tetrahydro-furáne pri izbovej teplote.
Teplota topenia: 108,5 °C
Príprava 62 l-(íerc-Butyloxykarbonyl)-3-benzylamino-4-hydroxy-piperidin a l-(Zerc-butyloxy-karbonyl)-4-benzylamino-3 -hydroxy-piperidín
Vyrobené reakciou 3,10 g 3-(/erc-butyloxykarbonyl)-7-oxa-3-aza-bicyklo-[4.1.0]heptánu s 1,7 ml benzylamínu v 30 ml etanolu pod refluxom. Vytvorené regioizoméry bolo možné rozdeliť chromatograficky na kolóne so silikagélom s mobilnou fázou tvorenou zmesou octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak (90:10:1):
Analogicky sa získali nasledujúce zlúčeniny:
-(terc-Buty loxykarbonyl)-4-benzylamino-3 -hydroxy-piperidín
Výťažok: 0,68 g (14% teoretického)
Rrhodnota: 0,68 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 307 [M+H]+
-(terc-Buty loxykarbonyl)-3 -benzylamino-4-hydroxy-piperidín
Výťažok: 1,13 g (24% teoretického)
Rrhodnota: 0,56 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 307 [M+H]+
Príprava 63
1,3-Dimetyl-2-tioxo-7-benzyl-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xantín
Vyrobený reakciou {3-metyl-7-benzyl-8-[3-(terc-butyloxykarbonylamino)-piperidin-l-yl]-xantín}-2-tiolátu draselného s dimetylsulfátom v zmesi zloženej z vody a dimetylformamidu. Požadovaný produkt bol chromatografický oddelený od rovnako vytvoreného 2-metylsulfanyl-3-metyl-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantínu.
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 484 [M]+
Výroba konečných zlúčenín
Príklad 1 l,3-Dimetyl-7-benzyl-8-(3-amino-pyrolidin-l-yl)-xantín
Zmes zložená z 200 mg l,3-dimetyl-7-benzyl-8-chlór-xantínu, 420 mg dihydrochloridu 3-aminopyrolidínu, 0,92 ml trietylamínu a 2 ml dimetylformamidu sa miešala 2 dni pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa zriedila s 20 ml vody a dvakrát sa extrahovala vždy s 10 ml octanu. Organická fáza sa premyla nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila sa a zahustila sa. Zvyšok sa nechal vykryštalizovať pomocou zmesi dietyléter/diizopropyléter (1 : 1). Tuhá látka sa odsala a vysušila.
Výťažok: 92 mg (40 % teoretického)
Teplota topenia: 150 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,08 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Analogicky k príkladu 1 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-pyrolidin-1 -yl)-xantín
Teplota topenia: 119 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 333 [M+H]+
Rrhodnota: 0,07 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) (2) 1,3-Dimetyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 369 [M+H]4
Rrhodnota: 0,06 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) (3) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[(Zrans-2-amino-cyklohexyl)amino]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 361 [M+H]4 (4) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]4 (5) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]4 (6) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[(cA-2-amino-cyklohexyl)amino]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 361 [M+H]4 (7) 1,3-Dimetyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 331 [M+H]4
Rrhodnota: 0,08 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) (8) 1,3-Dimetyl-7-[( 1 -cyklopenten- l-yl)metyl]-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 359 [M+H]4
Rrhodnota: 0,09 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) (9) 1,3-Dimetyl-7-(2-tienylmetyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 375 [M+H]4
Rrhodnota: 0,08 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) (10) l,3-Dimetyl-7-(3-fluórbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 387 [M+H]4
Rrhodnota: 0,08 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) (11) 1,3-Dimetyl-7-(2-fluórbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 387 [M+H]4
SK 288003 Β6
Rrhodnota: 0,08 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) (12) 1,3-Dimetyl-7-(4-fluórbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 387 [M+H]+ (13) 1,3-Dimetyl-7-(2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 333 [M+H]+ (14) 1,3-Bis(cyklopropylmetyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1 -ylfxantín
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 449 [M+H]+ (15) 3-Metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (16) 1 -Etyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -ylfxantín
Hmotnostné spektrum (ESI+f m/z = 361 [M+H]+ (17) 1 -Propy 1-3 -mety 1-7-(3 -metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y lf xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+f m/z = 375 [M+H]+ (18) l-Butyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-ylfxantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 389 [M+H]+ (19) 1 -(2-Propylf 3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -ylfxantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+ (20) 1 -(2-Metylpropylf 3 -mety l-7-(3-mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -ylfxantín
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 389 [M+H]+ (21) 1 -(2-Propen- l-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -ylfxantín
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 373 [M+H]+ (22) l-(2-Propin-l-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 371 [M+H]+ (23) 1 -(Cy klopropylmety l)-3 -metyl-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y lfxantín Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 387 [M+H]+ (24) l-Benzyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-ylf xantín
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 423 [M+H]+ (25) l-(2-Fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-ylf xantín
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 437 [M+H]+ (26) l-(3-Fenylpropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-ylf8-(3-amino-piperidin-l-ylfxantín
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 451 [M+H]+ (27) 1 -(2-Hydroxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- 1-y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -ylfxantín
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 377 [M+H]+ (28) l-(2-Metoxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -ylfxantín
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 391 [M+H]+ (29) l-(3-Hydroxypropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 391 [M+H]+ (30) l-[2-(Dimetylamino)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -ylfxantín Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 404 [M+H]+ (31) l-[3-(DÍmetylamino)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidÍn-l-ylfxantín Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 418 [M+H]+ (32) l-Metyl-3-(cyklopropylmetyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-ylfxantín
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 409 [M+H]+ (33) l,3-Dietyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-ylfxantín
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 397 [M+H]+ (34) l-Metyl-3-etyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-ylf xantín
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 383 [M+H]+ (35) 1,3-Dimety 1-7-(3-mety 1-2-buten- l-ylf 8-[/V-(2-aminoetylfmetylamino]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 321 [M+H]+ (36) l-[2-(2,4,6-Trimetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-ylf xantín Teplota topenia: 153 až 154,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 479 [M+H]+ (37) l-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Teplota topenia: 130 až 132 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 505, 507, 509 [M+H]+ (38) 1 -[2-(Tiofen-2-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -ylfxantín Rrhodnota: 0,20 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 5 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESf): m/z = 443 [M+H]+ (39) 1 -[2-(Tiofen-3-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -ylfxantín Rrhodnota: 0,20 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 5 : 1 : 0,1)
SK 288003 Β6
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 443 [M+H]+ (40) l-[2-(4-Zerc-Butyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,25 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 5 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 493 [M+H]+ (41) l-[2-(4-Fluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,20 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 5 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (42) l-[2-(4-Metoxyfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,18 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 5 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (43) l-Metyl-3,7-dibenzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 445 [M+H]+ (44) l-Metyl-3-[(metoxykarbonyl)-metyl]-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,27 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 427 [M+H]+ (45) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[7V-(2-metylamino-etyl)-JV-metyl-amino]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (46) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yI)-8-[/V-(2-dimetylamino-etyl)-/V-metyl-amino]-xantín Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 349 [M+H]+ (47) 1 -Metyl-3-izopropyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,32 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 397 [M+H]+ (48) 1,3-Dimetyl-7-(2-pentin-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 345 [M+H]+ (49) 1 -Metyl-3-(2-metoxy-etyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 413 [M+H]+ (50) l-Metyl-3-kyanometyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 394 [M+H]+ (51) l-[2-(2-Fluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 10 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 455 [M+H]+ (52) l-[2-(2-Metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,34 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 10 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (53) 1 -Metyl-3 -(2-propin-1 -y l)-7-benzy 1-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín
Rrhodnota: 0,23 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 393 [M+H]+ (54) 1 -Metyl-3-(2-propen-1 -yl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 395 [M+H]+ (55) 1 -[2-(3-Metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Rrhodnota: 0,20 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (56) 1 -[2-( 1 -Naftyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Rrhodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 15 : 1 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 487 [M+H]+ (57) l-[2-(2-Naftyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,25 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 487 [M+H]+ (58) 1 -(4-F eny 1-buty l)-3 -mety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín
Rrhodnota: 0,22 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 :0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (59) l-[2-(3-Trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,30 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (60) l-[2-(Pyridin-2-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Teplota topenia: 117 až 120 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (61) 1 -[2-(Pyrol-1 -yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y l)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Teplota topenia: 136 až 138,6 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 426 [M+H]+ (62) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 369 [M+H]+ (63) 1 -[2-([ 1,2,3]Triazol- l-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Rrhodnota: 0,15 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 428 [M+H]+ (64) 1 -[2-(Pyridin-4-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Rrhodnota: 0,12 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 438 [M+H]+ (65) 1 -(3-Butin-1 -yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- 1-y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Teplota topenia: 150 až 152 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 385 [M+H]+ (66) 1 -(3-Buten-1 -yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Teplota topenia: 111 až 112,6 °C
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 387 [M+H]+ (67) 1 -(4-Pentin-1 -yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,12 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 8 : 2 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 399 [M+H]+ (68) 1 -(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ (69) 1 -(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-cyklopropylmetyl-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI3}: m/z = 423 [M+H]4 (70) l-Metyl-3-(2-fenyl-etyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,23 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ (71) l-(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-(2-butin-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 421 [M+H]+ (72) 1 -(4-Penten-1 -y l)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,18 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 401 [M+H]+ (73) 1,3-Dimetyl-7-benzyl-8-(homopiperazin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,33 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 369 [M+H]+ (74) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{[(piperidin-2-yl)metyl]-amino}-xantín
Rrhodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (75) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{(/?)-[2-(aminometyl)-pyrolidin-l-yl]}-xantín
Rrhodnota: 0,27 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (76) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-{(S)-[2-(aminometyl)-pyrolidin- l-yl]}-xantín
Teplota topenia: 112 až 115 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (77) 1,3-Dimety 1-7-(3-mety 1-2-buten-1 -yl)-8-[cz's-(2-metylamino-cyklohexyl)amino]-xantín
Teplota topenia: 172,5 až 175 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 375 [M+H]4 (78) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(homopiperazin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,31 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]+ (79) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[/V-((S)-2-amino-propyl)-Aľ-metyl-amino]-xantín Uskutočnené s uhličitanom sodným a Hunigovou bázou v dimetylsulfoxide pri teplote 150 °C v Rothovej tlakovej fľaši.
Rrhodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 335 [M+H]+ (80) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(piperazin- l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,42 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 333 [M+H]4 (81) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[7V-((R)-2-amino-propyl)-/V-metyl-amino]-xantín
Uskutočnené s uhličitanom sodným a Hunigovou bázou v dimetylsulfoxide pri teplote 150 °C v Rothovej tlakovej fľaši.
Teplota topenia: 101 až 104,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (82) l-[2-(Pyridin-3-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+
Rrhodnota: 0,18 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1) (83) l-[2-(4-Metyl-tiazol-5-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 458 [M+H]’
Rrhodnota: 0,14 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1) (84) 1 -Metyl-3-(2-dimetylamino-etyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,18 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 426 [M+H]+ (85) 1 -Kyanometyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y l)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,33 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7:3:0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 372 [M+H]+ (86) l-[2-(3-Metoxyfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Teplota topenia: 118,5 až 119,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (87) l-[2-(3-Bróm-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Teplota topenia: 116,5 až 117,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+ (88) l-[2-(3-Chlór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,21 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 471, 473 [M+H]+ (89) 1,3-Dimetyl-7-((£)- 1-hexén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (90) 1 -((£)-2-Fenyl-vinyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,11 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (91) l-[2-(2-Chlórfenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,25 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 471,473 [M+H]+ (92) 1,3-Dimetyl-7-((£)-2-fenyl-vinyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 381 [M+H]+ (93) l-[2-(2-Metoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,15 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (94) l-[2-(2-Trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,16 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (95) l-[2-(2-Bróm-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,15 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+ (96) 1 -(2-Fény 1-ety l)-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(piperazin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESU): m/z = 423 [M+H]+ (97) l-(2-Fenyl-etyI)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(homopiperazin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESU): m/z = 437 [M+H]+ (98) 1 -[2-(3-Fluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Teplota topenia: 126,8 až 127,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (99) l-[2-(3-Nitrofenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Teplota topenia: 120,8 až 122 °C
Hmotnostné spektrum (ESU): m/z = 482 [M+H]+ (100) l-[2-(4-Metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Teplota topenia: 129 až 130,2 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (101) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminometyl-pyrolidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESU): m/z = 347 [M+H]+ (102) l,3-Dimetyl-7-[(tiofen-3-yl)-metyl]-8-(piperazin-l-yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rrhodnota: 0,14 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (103) l,3-Dimetyl-7-[(tiofen-2-yl)-metyl]-8-(piperazin-l-yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rrhodnota: 0,19 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (104) 1,3-Dimetyl-7-[(furan-3-yl)-metyl]-8-(piperazin- l-yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rrhodnota: 0,13 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 345 [M+H]+ (105) 1,3-Dimetyl-7-[(furan-2-yl)-metyl]-8-(piperazin-1 -yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rrhodnota: 0,13 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 345 [M+H]+ (106) 1,3-Dimetyl-7-(2-propin-1 -yl)-8-(piperazin-1 -yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rrhodnota: 0,16 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 303 [M+H]+ (107) 1,3-Dimetyl-7-(2,3-dimetyl-2-buten- l-yl)-8-(piperazin-1 -yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rrhodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 347 [M+H]+ (108) 1,3-Dimetyl-7-((£)-2-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(piperazin- l-yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rrhodnota: 0,27 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 333 [M+H]+ (109) 1,3-Dimetyl-7-[( 1 -cyklohexen-1 -yl)-metyl]-8-(piperazin- l-yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rrhodnota: 0,17 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 359 [M+H]+ (110) 1,3-Dimetyl-7-[( 1 -cyklopenten-1 -yl)-metyl]-8-(piperazin-1 -yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rrhodnota: 0,19 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 345 [M+H]+ (111) l,3-Dimetyl-7-((Z)-2-metyl-2-buten-l-yl)-8-(piperazin-l-yl)-xantín (Uskutočnené v tetrahydrofuráne pri teplote 60 °C).
Rrhodnota: 0,23 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (112) 1,3-Dimetyl-7-((£)-2-hexen-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (113) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-2-aminometyl-azetidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,52 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1) Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 333 [M+H]+ (114) 1,3-Dimetyl-7-((£)-1 -buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (115) l,3,7-Trimetyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Teplota topenia: 147 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 293 [M+H]+ (116) l,3-Dimetyl-7-(2-naftyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 405 [M+H]+ (117) l,3-Dimetyl-7-fenyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 355 [M+H]+ (118) 1,3-Dimetyl-7-(3,5-dimetyl-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 383 [M+H]+ (119) 1,3-Dimetyl-7-[(2-naftyl)metyl]-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (120) 1,3-Dimetyl-7-[( 1 -nafty l)metyl]-8-(3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (121) 1,3-Dimetyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]+ (122) 1,3-Dimetyl-7-(4-metyl-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 369 [M+H]+ (123) 1,3-Dimetyl-7-(3-kyano-benzy 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]+ (124) 1,3 -Dimety 1-7 -(3,5 -difluór-benzy 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 405 [M+H]+ (125) 1,3-Dimetyl-7-(4-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]+ (126) 1,3-Dimetyl-7-(3-nitro-benzy 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI'): m/z = 414 [M+H]+ (127) l,3-Dimetyl-7-(4-nitro-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 414 [M+H]+ (128) l,3-Dimetyl-7-(2-nitro-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 414 [M+H]+ (129) 1,3 -Dimetyl-7-(3 -trifluórmety 1-feny 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 423 [M+H]+ (130) 1,3-Dimetyl-7-(3-kyano-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 380 [M+H]+ (131) 1 -(2-Fenyl-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80:20:1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (132) 1,3-Dimetyl-7-(3-fluór-fenyl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylformamide.
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (133) l-(2-Metoxy-2-fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Uskutočnené s uhličitanom draselným v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,20 (silikagél, octan/metanol = 8:2)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (134) 1,3-Dimety 1-7-(3-mety 1-2-buten-1 -yl)-8-(2-amino-2-metyl-propylamino)-xantín Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Teplota topenia: 140,5 až 143 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (135) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-((/?)-2-amino-propylamino)-xantín Uskutočnené s uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Teplota topenia: 141 až 144 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 321 [M+H]+ (136) 1,3-Dimety 1-7-(3-mety 1-2-buten-1 -yl)-8-((S)-2-amino-propylamino)-xantín Uskutočnené s Zerc-butylátom draselným a uhličitanom sodným v dimetylsulfoxide.
Teplota topenia: 142 až 145 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 321 [M+H]+
SK 288003 Β6 (137) 1,3-Dimetyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(homopiperazin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]+
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) (138) 1,3 -Dimetyl-7-(2-j ód-benzy 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 495 [M+H]+ (139) 1,3-Dimety 1-7-(3-mety 1-2-buten-1 -yl)-8-[3-amino-3-(pyrolidin-1 -ylkarbonyl)-piperidin- l-yl]-xantín Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Teplota topenia: 159 až 160 °C
Hmotnostné spektrum (ESÚ): m/z = 444 [M+H]+ (140) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-4-hydroxy-piperidín- l-yl)-xantín Uskutočnené v prítomnosti uhličitanu sodného v dimetylsulfoxide.
Rrhodnota: 0,64 (DC na obrátených fázach - hotová doska (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluóroctová =50 : 50 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 363 [M+H]+
Príklad 2 (/?)-1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín
980 mg (/?)-l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[3-(/erc-butyloxykarbonylamino)-piperidín-l-yl]xantínu v 12 ml metylénchloridu sa zmiešalo s 3 ml kyseliny trifluóroctovej a 2 hodiny sa miešalo pri izbovej teplote. Potom sa zmes zriedila s metylénchloridom a pH sa nastavilo alkalický pomocou IM sodného lúhu. Organická fáza sa oddelila, vysušila a zahustila do sucha.
Výťažok: 680 mg (89 % teoretického)
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 347 [M+H]+
Rrhodnota: 0,20 (oxid hlinitý, octan/metanol = 9:1)
Analogicky k príkladu 2 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) (S)-1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ (2) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-hexahydroazepin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (3) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(4-amino-hexahydroazepin- l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (4) 1,3-Dimety 1-7-(3-mety 1-2-buten- l-yl)-8-(crí-3-amino-cyklohexyl)-xantín, hydrochlorid Reakcia bola uskutočnená s kyselinou chlorovodíkovou.
*H-NMR (400 MHz, 6 mg v 0,5 ml DMSO-d6, 30 °C): charakteristické signály pri 3,03 ppm (1H, m, H-l) a 3,15 ppm (1H, m, H-3) (5) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopropyl)-xantín Reakcia bola uskutočnená s kyselinou chlorovodíkovou.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 306 [M+H]+ (6) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-4-metyl-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (7) l-Metyl-3-(4-metoxy-benzyl)-7-benzyl-8-((5)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
Rrhodnota: 0,38 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) (8) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[/V-(2-aminoetyl)-/V-etyl-amino]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (9) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(piperidin-4-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 332 [M+H]+ (10) 1,3-Dimetyl-7-(3-mety 1-2-buten-1-y l)-8-(rram-2-amino-cyklohexyl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 346 [M+H]+ (11) l-Metyl-3-hexyl-7-benzyl-8-((S)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,18 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 439 [M+H]+ (12) 1 -Metyl-3-(2-hydroxy-etyl)-7 -benzy l-8-((5)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,19 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 399 [M+H]+ (13) l-(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((1S)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 437 [M+H]+ (14) 1 -(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-((Ä)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (15) 1,3-Dimety 1-7-(3-mety 1-2-buten-1 -yl)-8-[2-(aminometyl)-piperidin-1 -yl)]-xantín
Rrhodnota: 0,34 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (16) 1,3-Dimety 1-7-(3-mety 1-2-buten- l-yl)-8-[(pyrolidin-3-yI)amino]-xantín Uskutočnené s kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne.
Rrhodnota: 0,15 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ (17) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[/V-(piperidin-3-yl)-JV-metyl-amino]-xantín
Rrhodnota: 0,44 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (18) 1 -[2-(4-Hydroxy-fenyl)-etyl]-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín Uskutočnené v zmesi tetrahydrofúrán/voda pri teplote od 50 do 80 °C.
Rrhodnota: 0,58 (DC na obrátených fázach - hotová doska (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluóroctová =50 : 50 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 453 [M+H]+ (19) l-[(Metoxykarbonyl)-metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Teplota topenia: 102 až 105 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 405 [M+H]4 (20) 1 -[3 -(Metoxykarbony l)-propyl]-3 -mety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-((5)-3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín Rrhodnota: 0,15 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 433 [M+H]4 (21) l-{2-[4-(Etoxykarbonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Teplota topenia: 142 až 144 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 509 [M+H]4 (22) l-[2-(3-Hydroxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-l-yi)-xantín Uskutočnené v zmesi tetrahydrofúrán/voda pri teplote 80 °C.
Teplota topenia: 168 až 170 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 453 [M+H]4 (23) 1 -[2-(Metoxykarbonyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Rrhodnota: 0,26 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 419 [M+H]4 (24) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]4
Rrhodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1) (25) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(piperidin-3-yl)amino]-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]4
Rrhodnota: 0,13 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) (26) 1 -Fenyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 395 [M+H]4 (27) 1 -F eny 1-3 -mety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,70 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol =19:1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 409 [M+H]4 (28) l-(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,16 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 7 : 3 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 451 [M+H]4 (29) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[/V-(pyrolidin-3-yl)-zV-metyl-amino]-xantín
Rrhodnota: 0,43 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]4 (30) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-cyklohexyl)-xantín (podľa NMR-spektra cw/íranj-zmes = 65 : 35)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 346 [M+H]4 (31) l,3-Bis(2-fenyl-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,33 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 527 [M+H]4 (32) l-(2-Fenyl-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 423 [M+H]4 (33) l-(2-Fenyl-etyl)-3-kyanometyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Rrhodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 462 [M+H]4 (34) l-(2-Fenyletyl)-3-[(metoxykarbonyl)-metyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
SK 288003 Β6
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 495 [M+H]+ (35) l-[2-(2-Nitro-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 482 [M+H]+ (36) 1 -[2-(3,5-Difluórfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín Teplota topenia: 162 až 163,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (37) l-[2-(2-Metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 481 [M+H]+ (38) 1 -[2-(T iofén-3 -y l)-2-oxo-ety 1] -3 -mety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z - 457 [M+H]+ (39) l-[2-(2,6-Difluórfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (40) l-[2-(4-Metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 481 [M+H]+ (41) l-(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 451 [M+H]+ (42) 1 -(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y l)-8-((Ä)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 451 [M+H]+ (43) 1 -[2-(3,5-Dimetylfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Rrhodnota: 0,15 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (44) 1 -(Fenylsulfanylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (45) l-(Fenylsulfinylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,42 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 471 [M+H]+ (46) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(c/'s-2-amino-cyklopropylamino)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 319 [M+H]+
Rrhodnota: 0,55 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 0,1) (47) l-[2-(3-Metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,14 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 481 [M+H]+ (48) l-[2-(4-Metyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (49) l-(2-Metoxykarbonyl-2-propen-1 -yl)-3-mety 1-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 431 [M+H]+ (50) l-(2-Fenyl-etyl)-3-(2-dimetylamino-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,15 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 494 [M+H]+ (51) l-(2-Fenyl-etyl)-3-(2-propin-l-yl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,71 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80 : 20 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (52) 1 -(2-Fenyletyl)-3-((£)-2-fenylvinyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -aminopiperidin- 1-y l)-xantín Rrhodnota: 0,27 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 525 [M+H]+ (53) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(piperidin-3-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 332 [M+H]+ (54) l-(2-Fenyletyl)-3-vinyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,26 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 449 [M+H]+ (55) l-(3-Oxo-3-fenyl-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (56) l-Metyl-3-(2-fenyl-2-oxoetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ΕδΓ): m/z = 451 [M+H]+ (57) l-Metyl-3-kyanometyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,23 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 372 [M+H]+ (58) 1 -Mety 1-3 -(2-feny lety l)-7 -(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín
Rrhodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (59) l-Metyl-3-(2-dimety lamino-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Rrhodnota: 0,14 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80 : 20 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 404 [M+H]+ (60) l-Metyl-3-izopropyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Teplota topenia: 115 až 117 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+ (61) l-(2-Hydroxy-2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 453 [M+H]+ (62) l-Metyl-3-(2-kyano-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Teplota topenia: 146 až 149 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 386 [M+H]+ (63) l-Metyl-3-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,34 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (64) l-Metyl-3-fenyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)xantín
Rrhodnota: 0,38 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 409 [M+H]+ (65) l-Metyl-3-[2-(3-metoxyfenyl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (66) l-Metyl-3-[2-(2-metoxyfenyl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (67) l-Metyl-3-[2-(3-metyl-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,13 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 451 [M+H]+ (68) l-Metyl-3-[2-(4-metylfenyl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,16 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (69) l-Metyl-3-[2-(2-metyl-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,16 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (70) l-Metyl-3-[2-(2-fluórfenyl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ (71) l-(2-Oxo-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín x kyselina trifluóroctová (Produkt bol izolovaný ako trifluóracetát)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 389 [M+H]+ (72) 1 -Metyl-3-(4-fenylbutyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,36 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ (73) 1 -Metyl-3-(3-fenyl-propyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,33 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (74) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 498 [M+H]+ (75) l-(2-Fenyl-etyl)-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 484 [M+H]+ (76) 1 -(3-Metoxykarbonyl-2-propen- l-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80 : 20 : 1)
SK 288003 Β6
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 431 [M+H]4 (77) 1 -Metyl-3-[2-(4-fluórfenyl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,28 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 455 [M+H]4 (78) 1 -Metyl-3-[2-(3-fluór-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 455 [M+H]4 (79) 1 -[2-(2,5-Dimetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,29 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 70 : 30 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 511 [M+H]4 (80) l-[2-(4-Fluór-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80 : 20 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 469 [M+H]4 (81) 1 -Fenylkarbonylamino-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (Znečistený s l-fenylkarbonylamino-7-(3-metylbutyl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantínom)
Rrhodnota: 0,26 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80 : 20 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 438 [M+H]4 (82) 1 -Amino-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín (Znečistený s l-amino-7-(3-metyl-butyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantínom)
Rrhodnota: 0,22 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80 : 20 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 334 [M+H]4 (83) l-[2-(3-Metánsulfonyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 545 [M+H]4 (84) l-[2-(3-Alyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 507 [M+H]4 (85) 1 -{2-Oxo-2-[3-(2-propín-1 -yloxy)-fenyl]-etyl} -3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 505 [M+H]4 (86) l-(3-Metoxykarbonyl-2-propen-l-yl)-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 478 [M+H]4 (87) l-(2-{3-[(Metoxykarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 539 [M+H]4 (88) l-[2-(3-Kyanometoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 506 [M+H]4 (89) 1 -[2-(3-Benzyloxyfenyl)-2-oxoetyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 557 [M+H]4 (90) l-[2-(3-Fenylsulfonyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 607 [M+H]4 (91) 1 -[2-(3-Hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 467 [M+H]4 (92) l-[(Pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 471 [M+H]4 (93) l-[2-(3-Fenyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 543 [M+H]4 (94) l-(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-[(metoxykarbonyl)metyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,29 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 509 [M+H]4 (95) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(piperazin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 90 : 10)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 437 [M+H]4 (96) l-[2-(3-Amino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80 : 20 : 1)
SK 288003 Β6
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 466 [M+H]+ (97) l-(2-{3-[Bis(metánsulfonyl)amino]fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín
Rrhodnota: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80:20:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (98) 1 -[2-(2-Bróm-5-dimetylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 572, 574 [M+H]+ (99) l-[2-(3-Nitro-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 496 [M+H]+ (100) 1 -[2-(3-Metoxykarbonylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (101) 1 -[2-(3-Acetylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 508 [M+H]+ (102) l-[2-(3-{[(Etoxykarbonylamino)karbonyl]amino}-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 581 [M+H]+ (103) l-(2-Fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(homopiperazin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 90 : 10)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (104) l-[2-(3-Kyanometylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80 : 20 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (105) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(4-aminometyl-piperidin-1 -yl)-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 110 až 112 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (106) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminometyl-piperidin- l-yl)-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,48 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (107) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(ŕraM.s-2-amino-cyklobutylamino)-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,65 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 333 [M+H]+ (108) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[/V-((,S)-2-amino-1 -metyl-etyl)-/V-metyl-amino]-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 109,5 až 113 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (109) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[/V-((/?)-2-amino-1 -metyl-etyl)-A'-metyl-amino]-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (110) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[c/.í-/V-(2-amino-cyklohexyl)-A-metyl-amino]-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,71 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+ (111) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(6-amino-[l,4]diazepán-l-yl)-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,41 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 362 [M+H]+ (112) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[/V-(2-amino-2-metyl-propyl)-A'-metyl-amino]-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 156,5 až 159,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 349 [M+H]+ (113) 1 -[(Pyridin-2-y l)metyl]-3-metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 136 až 139,5 °C
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 424 [M+H]+ (114) l-[(Tiazol-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 124 až 127 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 430 [M+H]4 (115) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(teaws-2-aminocyklopentylamino)xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]4 (116) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(?ra«s,-3-amino-cyklohexylamino)-xantín (znečistený približne s 25% c/.v-zlúčeniny)
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,16 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 359 [M-H]’ (117) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(č'«-3-amino-cyklohexylamino)-xantín (znečistený približne s 21% frara-zlúčeniny)
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,21 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 359 [M-H]' (118) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(c«-2-amino-cyklopentylamino)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]4 (119) l-[(Izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 146 až 149 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 474 [M+H]4 (120) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(c«-3-amino-cyklopentylamino)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 146 až 148 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 347 [M+H]4 (121) l-[(Benzo[í/]izotiazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 129 až 131 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 480 [M+H]4 (122) l-[(Pyridin-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,42 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 424 [M+H]4 (123) 1 -[(Pyridin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,48 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 424 [M+H]4 (124) l-[(Izoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 124 až 127,5 °C
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 414 [M+H]4 (125) 1 -[(Izochinolin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-((Ä)-3-amino-piperidin- l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 474 [M+H]4 (126) l-[(Izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 474 [M+H]4 (127) 1 -[(1 -N afty l)mety 1] -3 -mety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,51 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 473 [M+H]4 (128) l-[(Benzo[</]izoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 464 [M+H]+ (129) 1 -(2-Fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-3-metyl-piperidin-1 -yl)-xantín Rrhodnota: 0,18 (silikagél, octan/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:1)
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 465 [M+H]+ (130) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-3-metyl-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,41 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol = 20 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ (131) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[A’-(2-amino-3-dimetylamino-3-oxo-propyl)-A'-metyl-amino]-xantín x kyselina trifluóroctová
Rrhodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak - 40 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 392 [M+H]+ (132) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[/V-(2,3-diamino-3-oxo-propyl)-/V-metyl-amino]-xantín x kyselina trifluóroctová
Rrhodnota: 0,28 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 40 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 364 [M+H]+ (133) l-[(Aminokarbonyl)metyl)]-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Vyrobený z l-kyanometyl-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-[3-(íerc-butyloxy-karbonylamino)piperidin-lyl]-xantínu. Pri spracovaní s kyselinou trifluóroctovou sa odštiepi ochranná skupina a zároveň sa hydrolyticky premení kyanoskupina na amid.
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ (134) 1 -[2-(3-Metánsulfonylaminofenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 544 [M+H]+
Rrhodnota: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol/trietylamín = 90 : 10 : 0,1) (135) 1 -[2-(2-Nitro-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 496 [M+H]+ (136) 1 -[2-(2-Aminofenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 466 [M+H]+ (137) 1 -(2-{3-[(metylamino)tiokarbonylamino]fenyl} -2-oxo-etyl)-3-mety 1-7-(3-mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín
Rrhodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80 : 20 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 539 [M+H]+ (138) l-[2-(2-Acetylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 508 [M+H]+ (139) 1 -[(6-Metyl-pyridín-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin- 1-y l)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 127,5 až 130 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (140) l-[(Izochinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (141) 1 -[(1 -Metyl- l//-indazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 477 [M+H]+ (142) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{/V-[2-amino-3-oxo-3-(pyrolidin-l-yl)-propyl]-/V-metyl-amino}-xantín
Teplota topenia: 138 °C
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 418 [M+H]+ (143) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[A-(2-amino-3-metylamino-3-oxo-propyl)-A-metyl-amino]-xantín
Rrhodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 378 [M+H]+ (144) 1 -(2-{3-[(Metoxykarbonyl)metylamino]-fenyl} -2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín
Rrhodnota: 0,29 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 80 : 20 : 0,1) Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (145) l-Kyanometyl-3-metyl-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:2)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 419 [M+H]+ (146) l-[2-(2-Hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín x kyselina trifluóroctová
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ (147) l-[2-(2-Metánsulfonyloxy~fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 545 [M+H]+ (148) l-(2-{2-[(Metoxykarbonyl)metoxy]fenyl}-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 539 [M+H]+ (149) l-[2-(2-Kyanometoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 506 [M+H]+ (150) 1 -(2-{3-[(Dimetylaminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín
Rrhodnota: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol/trietylamín = 80 : 20 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 552 [M+H]+ (151) l-(2-{3-[(Metylaminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,55 (silikagél, metylénchlorid/metanol/trietylamín = 80 : 20 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (152) l-(2-{3-[(Aminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 524 [M+H]+ (153) l-(2-{2-[Bis(metánsulfonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (154) l-Metyl-3-[2-(4-metoxy-fenyl)-etyl]-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 514 [M+H]4 (155) l-Metyl-3-(2-fenyl-etyl)-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 484 [M+H]+ (156) l-(2-{3-[(Aminokarbonyl)amino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 509 [M+H]+ (157) l-(2-{3-[(Dimetylaminokarbonyl)amino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (158) 1 -Metyl-3-((£)-2-fenylvinyl)-7-(3-metyl-2-buten- 1-y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,49 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ (159) l-(4-Oxo-4//-chromen-3-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín x kyselina trifluóroctová
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 477 [M+H]+ (160) 1 -[(3-Metyl-pyridin-2-yI)metyl]-3-metyl-7-(3-metyI-2-buten-1 -yI)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,54 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (161) l-[(5-Metyl-pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (162) l-[(4-Metyl-pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,39 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
SK 288003 Β6
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (163) 1 -[(Chinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,53 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (164) 1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(c«č/o-6-amino-2-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 174 až 179 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (165) l-[(Chinolin-8-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Teplota topenia: 175 až 177 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (166) 1 -[(5-Nitro-izochinolin- l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,47 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 519 [M+H]+ (167) l,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(exo-6-amino-2-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,23 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 373 [M+H]+ (168) 1 -[(2-Oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,43 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESU): m/z = 490 [M+H]+ (169) 1 -[(5-Amino-izochinolin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y 1)-xantín
Uskutočnené s izopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou (5 až 6M) v metylénchloride.
Rrhodnota: 0,39 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 489 [M+H]+ (170) l-[2-(3-Kyano-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,65 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 476 [M+H]+ (171) 1 -[2-(3-Aminosulfonyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 530 [M+H]+ (172) 1 -[2-(3-Aminokarbonyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 494 [M+H]+ (173) 1 -(2-Fenoxy-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 453 [M+H]+ (174) l,3-Dimetyl-2-tioxo-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín x kyselina trifluóroctová Rrhodnota: 0,50 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol = 20:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 385 [M+H]+
Príklad 3
1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-metylamino-piperidin-1 -yl)-xantín
154 mg l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)xantínu a 0,032 ml vodného roztoku formaldehydu (37 hmotnostných percent) v 0,5 ml metanolu sa zmiešalo s 24 mg bórhydridu sodného a miešalo sa pri izbovej teplote. Ešte dvakrát sa pridalo vždy 0,01 ml roztoku formaldehydu a 10 mg bórhydridu sodného a ďalej sa miešalo pri izbovej teplote. K reakčnej zmesi sa pridal IM sodný lúh a viacnásobne sa extrahovala octanom. Organické fázy sa spojili, vysušili a zahustili. Zvyšok sa vyčistil chromatograficky cez kolónu s oxidom hlinitým pomocou zmesi octan/metanol.
Výťažok: 160 mg (25 % teoretického)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+
Rrhodnota: 0,80 (oxid hlinitý, octan/metanol = 4:1)
SK 288003 Β6
Analogicky k príkladu 3 sa získala nasledujúca zlúčenina:
(1)1,3-Dimety 1-7-(3-mety 1-2-buten- l-yl)-8-(3-dimetylamino-piperidin-1 -yl)-xantín Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+
Rf-hodnota: 0,65 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol = 100 : 1)
Príklad 4 (5)-1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8 - {3 -[(2-kyanopyrolidin-1 -ylkarbonylmetyl)-amino]-piperidin-1 -y 1}-xantín
Vyrobený reakciou zlúčeniny z príkladu 1(4) s (S)-l-(brómacetyl)-2-kyano-pyrolidínom v tetrahydrofuráne v prítomnosti trietylamínu pri izbovej teplote.
Teplota topenia: 67 až 68 °C
Hmotnostné spektrum (ESI ): m/z = 505 [M+Na]+
Príklad 5 l-Metyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Vyrobený spracovaním l-metyl-3-(2-trimetylsilanyl-etoxymetyl)-7-benzyl-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantínu s kyselinou trifluóroctovou v metylénchloride pri izbovej teplote.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+
Príklad 6
-Metyl-3-karboxymetyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Vyrobený spracovaním l-metyl-3-[(metoxykarbonyl)-metyl]-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantínu s IN sodným lúhom v metanole.
Teplota topenia: 212 až 215 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 413 [M+H]+
Analogicky k príkladu 6 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) l-Karboxymetyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Rrhodnota: 0,54 (DC na obrátených fázach - hotová doska (E. Merck), acetonitril/voda/ kyselina trifluóroctová = 50:50:1)
Hmotnostné spektrum (ES1+): m/z = 391 [M+H]+ (2) 1 -(3-Karboxypropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Rrhodnota: 0,42 (DC na obrátených fázach - hotová doska (E. Merck), acetonitril/voda/ kyselina trifluóroctová = 50:50:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (3) l-[2-(4-Karboxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantín Rrhodnota: 0,42 (DC na obrátených fázach - hotová doska (E. Merck), acetonitril/voda/ kyselina trifluóroctová = 50:50:1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 481 [M+H]+ (4) l-(2-Karboxy-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((5)-3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Teplota topenia: 226 až 228 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 405 [M+H]+ (5) 1 -(2-Fenyl-etyl)-3-karboxymetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Teplota topenia: 228 až 235 °C
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 481 [M+H]+
Príklad 7 l-[2-(3-Amino-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Vyrobený redukciou l-[2-(3-nitro-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantínu s železom v zmesi zloženej z etanolu, vody a ľadovej kyseliny octovej (10:5:1).
Rrhodnota: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 452 [M+H]+
Analogicky k príkladu 7 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1 -[2-(2-Amino-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín Rrhodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 9 : 1 : 0,1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 452 [M+H]+ (2) l,3-Dimetyl-7-(3-amino-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Rrhodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90 : 10 : 1)
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 384 [M+H]+ (3) 1,3-Dimetyl-7-(2-amino-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 384 [M+H]+
SK 288003 Β6
Príklad 8
1,3-Dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-( 1 -amino-piperidin-4-yl)-xantín
Vyrobený spracovaním l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(l-nitrózo-piperidin-4-yl)-xantínu s zinkom v zmesi zloženej z kyseliny octovej a vody (1 : 1,5) pri teplote 80 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
Analogicky k príkladu 8 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(1) 1,3 -dimety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-( 1 -amino-piperidin-3 -ylfxantín Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 347 [M+H]+
Príklad 9
I-(2-Hydroxyimino-2-fenyI-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((/ČE3-amino-piperidin-l-ylf xantín
Vyrobený reakciou l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-((Ŕf 3-amino-piperidin-l-ylfxantínu s hydrochloridom hydroxylamínu v prítomnosti uhličitanu draselného v etanole pri teplote 85 °C.
Rrhodnota: 0,54 (DC na obrátených fázach - hotová doska (E. Merck), acetonitril/-voda/kyselina trifluóroctová =10: 10:0,2)
Hmotnostné spektrum (ESI+f m/z = 466 [M+H]+
Príklad 10 l-[2-(2-Metánsulfonylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-ylfxantín
Vyrobený spracovaním l-(2-{2-[bis(metánsulfonyl)-amino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-ylf 8-(3-amino-piperidin-l-yl)xantínu s 5N sodným lúhom v tetrahydrofuráne pri izbovej teplote. Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 544 [M+H]+
Obdobne k uvedeným príkladom a ostatným spôsobom známym z literatúry je možné získať aj nasledujúce zlúčeniny:
(1) 7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -ylfxantín (2) l-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-ylfxantín (3) 3-mety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -ylfxantín (4) 1 -etyl-3 -metyl-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y lfxantín (5) 1 -propyl-3 -metyl-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y lfxantín (6) l-(2-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (7) 1 -butyl-3 -metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -ylfxantín (8) l-(2-butyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (9) l-(2-metylpropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (10) l-(2-propen-1 -ylf 3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperÍdin-1 -ylfxantín (11) 1 -(2-propin-1 -ylf 3 -mety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y lfxantín (12) l-cyklopropylmetyl-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-ylf 8-(3-amino-piperidin-l-ylf xantín (13) 1 -benzy 1-3 -metyl-7-(3-mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y lfxantín (14) l-(2-fenyletyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-ylf xantín (15) 1 -(2-hydroxyetylf 3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y lf 8-(3 -amino-piperidin-1 -ylfxantín (16) 1 -(2-metoxyetylf 3-metyl-7-(3 -metyl-2-buten-1 -ylf 8-(3-amino-piperidin-1 -ylfxantín (17) l-(2-etoxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -ylfxantín (18) l-[2-(dimetylamino)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-ylf xantín (19) 1 -[2-(dietylamino)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-ylf 8-(3-amino-piperidin-1 -ylfxantín (20) l-[2-(pyrolidin-1 -yl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -ylf 8-(3-amino-piperidin-1 -ylfxantín (21) 1 -[2-(piperidin-1 -yl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-ylf 8-(3-amino-piperidin-1 -ylfxantín (22) 1 -[2-(morfolin-4-yl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -ylf 8-(3-amino-piperidin-1 -ylfxantín (23) l-[2-(piperazin-l-yl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-ylf 8-(3-amino-piperidin-l-ylf xantín (24) l-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-ylf -xantín (25) l-(3-hydroxypropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-ylf xantín (26) l-(3-metoxypropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-ylf xantín (27) l-(3-etoxypropyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-ylf 8-(3-amino-piperidin-l-ylf xantín (28) l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-ylf xantín (29) l-[3-(dietylamino)propyl]-3-mety l-7-(3-metyl-2-buten-l-ylf 8-(3-amino-piperidin-l-ylfxantín (30) 1 -[3-(pyrolidin-1 -yl)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-ylf 8-(3-amino-piperidin-1 -ylfxantín (31) l-[3-(piperidin-l-yl)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-ylf xantín (32) l-[3-(morfolin-4-yl)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-ylf xantín (33) 1 -[3-(piperazin-1 -yl)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -ylf 8-(3-amino-piperidin-1 -ylfxantín
SK 288003 Β6 (34) l-[3-(4-metyl-piperazin-1 -yl)propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (35) 1 -(karboxymetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (36) 1 -(metoxykarbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (37) l-(etoxykarbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (38) 1 -(2-karboxyety l)-3 -metyl-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín (39) l-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (40) l-[2-(etoxykarbonyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (41) 1 -(aminokarbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (42) 1 -(metylaminokarbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (43) l-(dimetylaminokarbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (44) l-(pyrolidin-1 -yl-karbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (45) l-(piperidin-l-yl-karbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (46) l-(morfolin-4-yl-karbonylmetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (47) 1 -(kyanometyl)-3 -metyl-7-(3-mety 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (48) l-(2-kyanoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (49) 1 -metyl-3-etyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- 1-y l)-xantín (50) l-metyl-3-propyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (51) 1 -metyl-3-(2-propyl)-7-(3-metyl-2-buten- 1-y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (52) 1 -mety 1-3 -buty 1-7-(3-mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín (53) 1 -metyl-3-(2-butyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (54) 1 -mety 1-3-(2-metylpropy 1)-7-(3-mety 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (55) 1 -metyl-3-(2-propen-1 -yl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (56) 1 -metyl-3-(2-propin-1 -yl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (57) l-metyl-3-cyklopropylmetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (58) l-metyl-3-benzyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (59) l-metyl-3-(2-fenyletyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (60) l-metyl-3-(2-hydroxyetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (61) 1 -metyl-3-(2-metoxyetyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (62) l-metyl-3-(2-etoxyetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (63) l-metyl-3-[2-(dimetylamino)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (64) l-metyl-3-[2-(dietylamino)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (65) l-metyl-3-[2-(pyrolidin-l-yl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (66) 1 -metyl-3 -[2-(piperidin-1 -y l)ety 1] - 7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -aminopiperidin-1 -y l)-xantín (67) l-metyl-3-[2-(morfolin-4-yl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (68) l-metyl-3-[2-(piperazín-l-yl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (69) l-metyl-3-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (70) l-metyl-3-(3-hydroxypropyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (71) l-metyl-3-(3-metoxypropyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (72) 1 -metyl-3 -(3 -etoxypropy l)-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín (73) l-metyl-3-[3-(dimetylamino)propyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (74) l-metyl-3-[3-(dietylamino)propyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (75) l-metyl-3-[3-(pyrolidin-l-yl)propyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (76) l-metyl-3-[3-(piperidin-l-yl)propyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (77) l-metyl-3-[3-(morfolin-4-yl)propyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (78) l-metyl-3-[3-(piperazin-l-yl)propyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (79) 1 -metyl-3-[3-(4-metyl-piperazin-1 -y l)propyl]-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantín (80) l-metyl-3-(karboxymetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (81) 1 -metyl-3-(metoxykarbonylmetyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (82) 1 -metyl-3 -(etoxykarbony lmety l)-7-(3-mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín (83) 1 -metyl-3 -(2-karboxyety l)-7-(3-mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín (84) l-metyl-3-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (85) l-metyl-3-[2-(etoxykarbonyl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (86) l-metyl-3-(aminokarbonylmetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (87) l-metyl-3-(metylaminokarbonylmetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (88) l-metyl-3-(dimetylaminokarbonylmetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (89) 1-metyl-3-(pyrolidin-1 -yl-karbonylmetyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (90) 1 -metyl-3-(piperidin-1 -yl-karbonylmetyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín (91) 1 -mety 1-3 -(morfolin-4-y 1-karbonylmety l)-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantín (92) l-metyl-3-(kyanometyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (93) l-metyl-3-(2-kyanoetyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (94) 1,3,7-trimety 1-8-(3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantín (95) 1,3 -dimety 1-7 -ety 1-8-(3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantín (96) l,3-dimetyl-7-propyl-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (97) l,3-dimetyl-7-(2-propyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (98) 1,3-dimety 1-7-buty 1-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (99) 1,3-dimetyl-7-(2-butyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (100) 1,3 -dimety 1-7-(2-mety lpropy 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín (101) 1,3-dimety 1-7-penty 1-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (102) l,3-dimetyl-7-(2-metylbutyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (103) 1,3-dimetyl-7-(3-metylbutyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (104) l,3-dimetyl-7-(2,2-dimetylpropyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (105) 1,3-dimetyl-7-cyklopropylmetyl-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (106) 1,3-dimetyl-7-[( 1 -metylcyklopropyl)metyl]-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (107) 1,3-dimetyl-7-[(2-metylcyklopropyl)metyl]-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (108) 1,3-dimetyl-7-cyklobutylmetyl-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (109) 1,3 -dimety 1-7-cyklopenty lmety l-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (110) 1,3-dimetyl-7-cyklohexylmetyl-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (111) 1,3-dimetyl-7-[2-(cyklopropyl)etyl]-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín (112) 1,3 -dimety 1-7-(2-propen-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín (113) l,3-dimetyl-7-(2-metyl-2-propen-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (114) 1,3-dimetyl-7-(3-fenyl-2-propen-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín (115) 1,3-dimety l-7-(2-buten- 1-y 1)-8-(3-amino-piperidin- 1-y l)-xantín (116) 1,3-dimetyl-7-(4,4,4-trifluór-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín (117) 1,3-dimetyl-7-(3-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín (118) 1,3-dimetyl-7-(2-chlór-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín (119) 1,3-dimetyl-7-(2-bróm-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (120) 1,3-dimetyl-7-(3-chlór-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (121) 1,3-dimetyl-7-(3-bróm-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (122) 1,3-dimetyl-7-(2-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (123) 1,3 -dimety 1-7-(2,3 -dimety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín (124) 1,3-dimetyl-7 -(3-trifluórmetyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (125) 1,3-dimety 1-7-(3-mety 1-3 -buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (126) 1,3-dimetyl-7-[(2-metyl-1 -cyklopenten-1 -yl)metyl]-8-(3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantín (127) 1,3-dimetyl-7-( 1 -cyklohexen-1 -yl-mety 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (128) 1,3-dimetyl-7-[2-( 1 -cyklopenten-1 -y l)etyl]-8-(3 -amino-piperidin- 1-y l)-xantín (129) 1,3-dimetyl-7-(2-propin-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (130) 1,3-dimetyl-7-(3-butin- 1-y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (131) l,3-dímetyl-7-(4-fluórbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (132) 1,3-dimetyl-7-(2-chlórbenzyl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín (133) l,3-dimetyl-7-(3-chlórbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (134) 1,3-dimetyl-7-(4-chlórbenzyl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín (135) 1,3-dimetyl-7-(2-brómbenzyl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín (136) 1,3 -dimety 1-7-(3 -brómbenzy 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín (137) 1,3-dimetyl-7-(4-brómbenzyl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín (138) l,3-dimetyl-7-(2-metylbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (139) 1,3-dimetyl-7-(3-metylbenzyl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín (140) l,3-dimetyl-7-(4-metylbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (141) l,3-dimetyl-7-(2-metoxybenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (142) l,3-dimetyl-7-(3-metoxybenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (143) l,3-dimetyl-7-(4-metoxybenzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (144) l,3-dimetyl-7-(2-fenyletyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (145) l,3-dimetyl-7-(3-fenylpropyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (146) 1,3-dimetyl-7-(2-furanylmetyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (147) l,3-dimetyl-7-(3-furanylmetyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (148) l,3-dimetyl-7-(3-tienylmetyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (149) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-metylamino-piperidin-1 -yl)-xantín (150) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-ety lamino-piperidin- l-yl)-xantín
SK 288003 Β6 (151) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l (152) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 (153) 1,3 -dimety 1-7-(3-mety 1-2-buten-1 (154) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 (155) 1,3 -dimety 1-7 -(3 -mety 1-2-buten-1 (156) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -xantín •yl)-8-(3-dimetylamino-piperidin-l-yl)-xantín yl)-8-(3-dietylamino-piperidin-1 -yl)-xantín y l)-8- {3-[(2-hydroxyety l)amino]-piperidin-1 -yl} -xantín yl)-8-{3-[/V-metyl-/V-(2-hydroxyetyl)-amino]-piperidin-l-yl}-xantín yl)-8-{3-[(3-hydiOxypropyl)amino]-piperidin-1-yl}-xantín y l)-8-{3-[(V-metyl-(V-(3-hydroxypropyl)-amino]-piperidin-1-y 1}(157) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 (158) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 (159) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 (160) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl}-xantín (161) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -xantín (162) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 (163) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 (164) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 (165) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-xantín (166) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-xantín (167) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 (168) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 (169) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 tín (170) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 (171) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 (172) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -xantín y l)-8- {3-[(karboxymetyl)amino]-piperidin-1 -yl} -xantín yl)-8-{3-[(metoxykarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl}-xantín yl)-8-{3-[(etoxykarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl}-xantín yl)-8-{3-[7V-metyl-/V-(metoxykarbonylmetyl)-amino]-piperidin-lyl)-8-{3-[ľV-metyl-J'V-(etoxykarbonylmetyl)-amino]-piperidin-l-yl}yl)-8-{3-[(2-karboxyetyl)amino]-piperidin-l-yl}-xantín yl)-8-(3-{[2-(metoxykarbonyl)etyl]amino}-piperidin-l-yl)-xantín yl)-8-(3- {[2-(etoxykarbonyl)etyl]amino} -piperidín-1 -yl)-xantín •yl)-8-(3-{7V-metyl-7V-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-amino}-piperidin-lyl)-8-(3-{/V-metyl-/V-[2-(etoxykarbonyl)etyl]-amino}-piperidin-lyl)-8- {3-[(aminokarbonylmety l)amino]-piperidin-1 -yl} -xantín yl)-8-{3-[(metylaminokarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl}-xantín y l)-8 - {3-[(dimety laminokarbonylmetyl)amino]-piperidin-1 -yl} -xanyl)-8-{3-[(etylaminokarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl}-xantín yl)-8-{3-[(dietylaminokarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl}-xantín yl)-8-{3-[(pyrolidin-l-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl}(173) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-{3-[(2-kyanopyrolidin- l-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-1-yl}-xantín (174) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-{3-[(4-kyanotiazolidin-3-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-1-yl}-xantín (175) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-{3-[(2-aminokarbonylpyrolidin-1 -ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-1 -yl} -xantín (176) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-{3-[(2-karboxypyrolidin-1 -ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-1 -yl} -xantín (177) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y l)-8- {3-[(2-metoxykarbonylpyrolidin-1 -ylkarbonylmety l)amino]-piperidin-1 -y 1} -xantín (178) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-{3-[(piperidin- l-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-1 -yl}-xan-tín (179) -tín (180) (181) (182) (183) (184) (185) (186) (187) (188) (189) (190) (191) (192) (193) (194) (195) (196)
1.3- dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-[(morfolín-4-ylkarbonylmetyl)amino]-piperidin-l-yl}-xan1,3 -dimety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y l)-8-(2-mety 1-3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín
1.3- dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-metyl-3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
1.3- dÍmetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(4-metyl-3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
1.3- dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(5-metyl-3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
1.3- dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(6-metyl-3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
1.3- dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(2-amino-8-aza-bicyklo[3.2.1 ]okt-8-yl)-xantín
1.3- dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(6-amino-2-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-xantín
1.3- dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-cyklopentyl)-xantín
1.3- dimety 1-7-(3-mety 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-metylamino-cyklohexyl)-xantín
1.3- dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-etylamino-cyklohexyl)-xantín
1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-dimetylamino-cyklohexyl)-xantín
1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-dietylamino-cyklohexyl)-xantín
1.3- dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(4-amino-cyklohexyl)-xantín
1.3- dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(3-amino-cyklohexyl)amino]-xantín
1.3- dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(2-amino-cyklopentyl)amino]-xantín
1.3- dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(3-amino-cyklopentyl)amino]-xantín
1.3- dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(2-amino-cyklobutyl)amino]-xantín (197) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(3-amino-cyklobutyl)amino]-xantín (198) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(2-amino-cyklopropyl)amino]-xantín (199) l-[2-(4-hydroxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín (200) l-[2-(3-fluór-4-hydroxyfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (201) l-[2-(4-metoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (202) 1 -[2-(4-etoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín (203) 1 -(2-{4-[(karboxymetyl)oxy]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (204) l-(2-{4-[(metoxykarbonyl)metyloxy]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (205) l-[2-(3-hydroxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (206) l-[2-(2-fluór-5-hydroxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (207) 1 -[2-(3-metoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (208) 1 -{2-[3-(karboxymetyloxy)-fenyl]-etyl} -3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (209) l-(2-{3-[(etoxykarbonyl)metyloxy]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (210) l-[2-(2-hydroxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (211) l-[2-(2-metoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (212) l-{2-[2-(karboxymetyloxy)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (213) l-(2-{2-[(metoxykarbonyl)metyloxy]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (214) l-[2-(4-metylfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (215) 1 -[2-(4-hydroxymetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín (216) l-[2-(4-karboxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (217) 1 -{2-[4-(metoxykarbonyl)-fenyl]-etyl} -3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y 1)-xantín (218) l-{2-[4-(karboxymetyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (219) l-(2-{4-[(metoxykarbonyl)metyl]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (220) l-{2-[4-(2-karboxy-etyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (221) l-(2-{4-[2-(metoxykarbonyl)-etyl]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidon-l-yl)-xantín (222) 1 -[2-(3-metylfenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin- l-yl)-xantín (223) l-[2-(3-karboxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (224) l-{2-[3-(etoxykarbonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (225) 1 -{2-[3-(karboxymetyl)-fenyl]-etyl} -3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (226) l-(2-{3-[(metoxykarbonyl)metyl]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (227) l-{2-[3-(2-karboxy-etyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (228) 1 -(2- {3 -[2-(metoxykarbony 1) - ety l]-feny 1} -ety 1) - 3 -mety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-l-yl)-xantín (229) l-[2-(2-metyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (230) l-[2-(2-karboxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (231) l-{2-[2-(metoxykarbonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (232) 1 -[2-(4-fluór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (233) l-[2-(4-chlór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (234) 1 -[2-(4-bróm-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminopiperidin-1 -yl)-xantín (235) l-[2-(4-kyanofenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín
SK 288003 Β6 (236) 1 -[2-(4-trifluórmetoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (237) l-[2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (238) l-[2-(4-metylsulfinyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (239) l-[2-(4-metylsulfonyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (240) l-[2-(4-trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (241) 1 -[2-(4-aminofenyl)etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-aminopiperidin- l-yl)-xantín (242) l-(2-{4-[(metylkarbonyl)amino]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (243) l-(2-{4-[(metylsulfonyl)amino]-fenyl}-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (244) l-[2-(3-nitro-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (245) l-{2-[4-(aminokarbonyl)fenyl]etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (246) 1 - {2- [4-(mety laminokarbonyl)-feny l]-ety 1} -3 -mety 1-7-(3 -metyl-2-buten-1 -y l)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (247) l-{2-[4-(dimetylaminokarbonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (248) l-{2-[4-(aminosulfonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (249) 1 - {2-[4-(metylaminosulfony l)-fenyl]-etyl} -3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y l)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (250) l-{2-[4-(dimetylaminosulfonyl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (251) 1 -(3 -karboxy-propyl)-3-mety l-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (252) l-[3-(metoxykarbonyl)-propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (253) l-[3-(etoxykarbonyl)-propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (254) l-[2-(3,4-dimetyl-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (255) 1 -[2-(2-fluór-5-chlór-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (256) l-[2-(3,5-dimetoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (257) 1 -[2-(naftalin-2-yl)-etyl]-3-metyI-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín (258) 1 -[2-(pyridin-3-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (259) l-[4-fenyl-butyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (260) l-metyl-3-(3-fenyl-propyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (261) l-metyl-3-(3-karboxy-propyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (262) l-metyl-3-[3-(metoxykarbonyl)-propyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (263) l-metyl-3-[3-(etoxykarbonyl)-propyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (264) 1,3-dimety 1-7-(3-mety 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino- 1-metyl-prop-1 -yl)-xantín (265) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-1, 1-dimety 1-prop-1 -yl)-xantín (266) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-1 -metyl-but- l-yl)-xantín (267) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-( 1 -(2-amino-etyl)-cyklopropyl]-xantín (268) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[l-(aminometyl)-cyklopentylmetyl]-xantín (269) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[2-(aminometyl)-cyklopropyl]-xantín (270) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[2-(aminometyl)-cyklopentyl]-xantín (271) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(2-amino-cyklopropylmetyl)-xantín (272) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[(piperidin-3-yl)metyl]-xantín (273) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[2-(pyrolidin-2-yl)-etyl]-xantín (274) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[A-(2-amino-etyl)-A-etyl-amino]-xantín (275) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[A’-(2-amino-etyl)-Af-izopropyl-amino]-xantín (276) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[A-(2-amino-etyl)-A'-cyklopropylamino]-xantín (277) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-|W-(2-amino-etyl)-íV-cyklopropylmetyl-amino]-xantín (278) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[A'-(2-amino-etyl)-A'-fenyl-amino]-xantín (279) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[Aľ-(2-amino-etyl)-Aľ-benzylamino]-xantín (280) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y l)-8-[A’-(2-amino-1 -mety l-etyl)-7V-metyl-amino]-xantín (281) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[/V-(2-amino-prop- l-yl)-A'-metyl-amino]-xantín (282) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[yV-(2-amino-1 -mety 1-prop- 1-y l)-(V-metyl-amino]-xantín (283) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[7V-(2-amino-2-metyl-propyl)-Aľ-metyl-amino]-xantín (284) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y l)-8-[7V-( 1 -amino-cy klopropy lmety l)-A'-metyl-amino]-xantín
SK 288003 Β6 (285) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[ľV-(2-amino-cyklopropyl)-jV-metyl-amino]-xantín (286) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[Ar-(2-aminocyklobutyl)-JV-metylamino]-xantín (287) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[Ar-(2-amino-cyklopentyl)-/V-metyl-amino]-xantín (288) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-[V-(2-amino-cyklohexyl)-A'-metyl-amino]-xantín (289) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{jV-[(pyrolidin-2-yl)metyl]-?/-metyl-amino}-xantín (290) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[Aľ-(pyrolidin-3-yl)-Aľ-metyl-amino]-xantín (291) l,3-dimetyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[7V-(piperidin-3-yl)-jV-metyl-amino]-xantín (292) l-(2-fenyloxy-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (293) 1 -(2-feny lsulfany 1-ety l)-3 -metyl-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín (294) 1 -(2-fenylsulfinyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (295) l-(2-fenylsulfonyl-etyí)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (296) 1 -metyl-3-(2-oxo-2-fenyl-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (297) 1 -metyl-3-(2-oxo-propyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín (298) l-metyl-3-fenyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (299) 1 -mety l-3-cyklopropyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (300) l-[2-(3-fluór-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (301) l-[2-(3-chlór-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (302) l-[2-(3-bróm-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (303) l-[2-(3-metyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (304) l-[2-(3-trifluórmetyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (305) l-[2-(2-metyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (306) l-[2-(3-metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (307) l-[2-(3-difluórmetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (308) l-[2-(3-trifluórmetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (309) 1 -[2-(3-etoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (310) 1 -[2-(3-izopropyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xantín (311) 1 -[2-(3-cyklopropyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (312) l-[2-(3-cyklopentyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xanín (313) l-[2-(3-cyklopropylmetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (314) l-{2-[3-(2,2,2-trifluoretoxy)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (315) l-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (316) l-[2-(3-nitro-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (317) l-[2-(3-amino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (318) l-{2-[3-(metylkarbonylamino)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (319) l-{2-[3-(aminokarbonylamino)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (320) l-{2-[3-(metylaminokarbonylamino)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (321) l-{2-[3-(dimetylaminokarbonylamino)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (322) l-{2-[3-(metylsulfonylamino)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (323) l-{2-[3-(aminosulfonyl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (324) l-{2-[3-(metylaminosulfonyl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (325) l-{2-[3-(dimetylaminosulfonyl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (326) l-[2-(3-etinyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
SK 288003 Β6 (327) 1 -[2-(3-kyano-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (328) l-{2-[3-(aminokarbonyl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (329) l-{2-[3-(metylaminokarbonyl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (330) l-{2-[3-(dimetylaminokarbonyl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (331) 1 -{2-[3-(metylsulfanyl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (332) l-{2-[3-(metylsulfinyl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (333) l-{2-[3-(metylsulfonyl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (334) l-[2-(3,5-dimetyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (335) l-[2-(3,5-dimetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (336) l-[2-(3-fluór-5-metyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (337) l-[2-(pyridin-3-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (338) 1 -[2-(furan-2-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (339) 1 -[2-(tiofen-2-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (340) l-[2-(tiazol-2-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (341) l-[2-(tiazol-5-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (342) l-[2-(tiazol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (343) l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (344) l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-[( 1 -cyklopenten-1 -yl)-metyl]-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (345) l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-[(2-metyl-1 -cyklopenten- l-yl)-metyl]-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (346) (347) (348) (349) (350) (351) (352) (353) (354) (355) (356) (357) (358) (359) (360) (361) (362) l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(2-butin-l-yl)-metyl]-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín 1 -(2-fenyl-2-oxoetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-cyklohexyl)-xantín l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-[A'-(2-amino-etyl)-íV-metyl-amino]-xantín l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(piperazin-l-yl)-xantín 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(homopiperazin-1 -yl)-xantín l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(4-aminometyl-piperidin-l-yl)-xantín 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-aminometyl-piperidin-1 -yl)-xantín 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(2-amino-cyklohexylamino)-xantín l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-3-metyl-piperidin-l-yl)-xantín l-(2-fenyl-2-hydroxyimino-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín l-(2-fenyl-2-metoxyimino-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín l-(2-oxo-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín 1 -(2-oxo-buty l)-3 -metyl-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y l)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín 1 -(3 -mety 1-2-oxo-buty l)-3 -metyl-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín 1 -(2-cyklopropyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín l-(2-cyklohexyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín 1 -(3-dimetylamino-2,3-dioxo-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (363) 1 -[3-(piperidín-1 -yl)-2,3-dioxo-propyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (364) l-(2-fenyl-2-hydroxyetyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (365) l-(2-fenyl-2-hydroxy-propyl)-3-mety 1-7-(3-mety 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (366) l-(2-fenyl-2-metoxy-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (367) l-[(izochinolin-1 -yl)metyl]-3-mety 1-7-(3-mety 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (368) l-[(chinazolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (369) l-[(pyridin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (370) l-[(5-metyl-izoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (371) 1 -[(oxazol-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (372) l-[(tiazol-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (373) 1-[(1//-indazol-3-y l)metyl]-3-mety l-7-(3-mety 1-2-buten-1-y l)-8-(3-amino-piperidin-1-y l)-xantín (374) l-[(l-metyl-l//-indazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (375) l-[(benzo[(/]Ízoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (376) l-[(benzo[í/]izotiazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (377) l-[(5-fluór-benzo[c/]izotiazol-3-yl)mety 1]-3-mety 1-7-(3-mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (378) l-[(5-fluór-benzo[c/]izoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidÍn-l-yl)-xantín (379) l-[(5-metyl-benzo[t/]izoxazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (380) l-[(5-metyl-benzo[ď]izotiazol-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (381) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-mety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-imino-piperazin-1 -yl)-xantín (382) l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(6-amino-[l,4]di-azepan-l-yl)-xantín (383) 1 -(2-cyklohexyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (384) l-[2-(2-difluórmetoxy-fenyl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (385) 1 -[2-(2-difluórmetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (386) l-[2-(2-trifluórmetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (387) l-[2-(indan-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (388) l-[2-(benzo[l,3]dioxol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (389) 1-(2-(2,2-difluóro-benzo[l, 3]dioxol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (390) l-(2-(naft-l-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (391) l-[2-(2-izopropyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (392) l-[2-(2-cyklopropyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (393) l-[2-(2-cyklopentyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (394) l-[2-(2-fenyl-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (395) l-[2-(2-cyklopentylmetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (396) l-(3-fenyl-2-oxo-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (397) l-(3-fenyl-3-oxo-propyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (398) 1 -metyl-3-cyklopentyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín (399) l-metyl-3-cyklohexyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (400) 1 -metyl-3-(2-cyklopropyl-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (401) l-metyl-3-(2-cyklohexyl-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (402) l-metyl-3-(4-fluór-fenyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (403) l-metyl-3-(4-metyl-fenyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (404) l-metyl-3-(4-trifluórmetyl-fenyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (405) l-metyl-3-(3-metoxy-fenyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (406) l-metyl-3-(3-difluórmetoxyfenyl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (407) l-metyl-3-[2-(3-fluór-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-ammo-piperidin-l-yl)-xantín (408) l-metyl-3-[2-(3-metylfenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-aminopiperidin-l-yl)-xantín (409) l-metyl-3-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (410) l-metyl-3-[2-(4-trifluórmetoxy-fenyl)-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (411) l-metyl-3-[2-(4-trifluórmetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (412) 1 -metyl-3-[2-(4-metoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (413) l-metyl-3-[2-(4-hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (414) l-metyl-3-[2-(3-chlór-fenyl)-2-oxo-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (415) l-metyl-3-[2-(pyridin-3-yl)-2-oxo-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
SK 288003 Β6 (416) 1 -metyl-3-[2-(tiofen-2-yl)-2-oxo-etyl]-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (417) l-metyl-3-[3-metyl-2-oxo-butyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (418) 1 -metyl-3-(2-cyklopentyl-2-oxo-etyl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín (419) 1 -metyl-3-(2-fenyloxy-etyl)-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (420) l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(4-fluór-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (421) l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-trifluórmetyl-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (422) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metoxy-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (423) l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-difluórmetoxy-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (424) l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-trifluórmetoxy-fenyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (425) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -yl)-8-(4-amino-2-aza-bicyklo[3.2.1 ]okt-2-yl)-xantín (426) l-[2-(2-metylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (427) l-{2-[2-(/V-kyanometyl-/V-metyl-amino)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (428) 1 -[2-(2-kyanometylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (429) l-(2-{2-[(metoxykarbonyl)metylamino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (430) l-[2-(2-metylsulfonylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (431) l-(2-{3-[(metoxykarbonyl)metylamino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (432) l-[2-(3-metylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (433) l-{2-[3-(/V-kyanometyl-Aľ-metyl-amino)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (434) l-(2-{3-[(dimetylamino)sulfonylamino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (435) l-(2-{3-[(morfolín-4-yl)sulfonylamino]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (436) l-[2-(3-aminosulfonylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantin (437) l-[2-(3-etylsulfonylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (438) l-[2-(3-izopropylsulfonylamino-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (439) l-{2-[3-(2-oxo-imidazolidin-l-yl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidín-1 -yl)-xantín (440) l-{2-[3-(3-metyl-2-oxo-imidazolidin-l-yl)-fenyl]-2-oxo-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (441) 1 - {2-[3-(3-metyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -y l)-fenyl]-2-oxo-etyl} -3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (442) 1 -{2-[3-(3-metyl-2,4-dioxo-imidazolidin-1 -yl)-fenyl]-2-oxo-etyl} -3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y 1)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (443) 1 -[(2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (444) i.[(i-metyl-2-οχο-1,2-dihydro-chinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-butén-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (445) l-[(2-oxo-l,2-dihydro-chinazolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (446) 1 -[(1 -metyl-2-οχο-1,2-dihydro-chinazolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (447) l-[(2-kyano-naftalin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (448) 1 -[(6-kyano-naftalin-1 -yl)mety l]-3-mety 1-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (449) l-[(5-kyano-naftalin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (450) l-[(8-metyl-izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (451) 1 -[(5-kyano-izochinolin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín
SK 288003 Β6 (452) l-[(5-aminokarbonyl-izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (453) l-[(5-aminosulfonyl-izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (454) 1 -[(5-metylsulfonyl-izochinolin-1 -yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (455) l-[(5-metylsulfonylamino-izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (456) l-[(5-metoxy-izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (457) l-[(6-metoxy-izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (458) l-[(7-metylsulfonylamino-izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (459) l-[(7-kyano-izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (460) l-[(7-aminokarbonyl-izochinolin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (461) l-[2-(2-hydroxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (462) l-[2-(2-kyanometoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (463) l-(2-{2-[(metoxykarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (464) l-[2-(2-alyloxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (465) l-(2-{3-[(aminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (466) l-(2-{3-[(metylaminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín (467) l-(2-{3-[(dimetylaminokarbonyl)metoxy]-fenyl}-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (468) l-[2-(3-{[(morfolin-4-yl)karbonyl]metoxy}-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (469) 1 -[2-(3-karboxymetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (470) l-[2-(3-metylsulfanylmetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (471) l-[2-(3-metylsulfmylmetoxy-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xantín (472) 1 - [2-(3 -mety lsulfoylmetoxy-fenyl)-2-oxo-ety 1] -3 -mety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-l-yl)-xantín (473) 1 -[2-(2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (474) l-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (475) l-[2-( l-metyl-2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (476) l-[2-( l,3-dimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (477) l-[2-(l//-benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (478) l-[2-(2-metyl-l//-benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (479) l-[2-(benzooxazol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (480) l-[2-(2-metyl-benzooxazol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (481) 1 -[2-(3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[ 1,4]oxazin-5-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -y l)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (482) 1 -[2-(benzo[ 1,3]dioxol-4-yl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xantín (483) l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-3-amino-karbonyl-piperidin-l-yl)-xantín (484) 1 -(2-feny 1-2-oxo-ety l)-3 -mety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-4-amino-karbony 1-piperidin-1 -yl)-xantín (485) l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-3-metyl-aminokarbonyl-piperidin-l-yl)-xantín (486) l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-3-dimetyl-aminokarbonyl-piperidin-l-yl)-xantín (487) l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-amino-3-[(pyrolidin-l-yl)karbonyl]-piperidin-1 -y 1} -xantín (488) 1 -(2-feny 1-2-oxoety l)-3 -mety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -yl)-8- {3 -amino-3 -[(2-kyano-pyrolidin-1 -y l)karbonyl]-piperidin-1 -yl} -xantín (489) l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-{3-amino-3-[(tiazolidin-3-yl)karbonyl]-piperidin-1 -y 1} -xantín (490) 1 -(2-feny 1-2-oxoety l)-3 -mety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y l)-8- {3 -amino-3 -[(4-kyano-tiazolidin-3 -y l)karbonyl]-piperidin-1 -yl} -xantín (491) l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(5-amino-6-oxo-piperidin-3-yl)-xantín (492) 1 -(2-feny 1-2-oxo-ety l)-3 -mety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -yl)-8-(5-amino-1 -mety l-6-oxo-piperidin-3 -yl)-xantín (493) 1 -(2-feny 1-2-oxo-ety l)-3 -mety 1-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-4-hydroxy-piperidin-1 -yl)-xantín (494) l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-4-metoxy-piperidin-l-yl)-xantín (495) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-mety 1-7-(3-mety 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-5-hydroxy-piperidin-1 -yl)-xantín (496) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-mety 1-7-(3-mety 1-2-buten-1 -yl)-8-(5-amino-2-oxo-piperidin-1 -yl)-xantín (497) 1 -(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-mety 1-7-(3-mety 1-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-2-oxo-piperidin- l-yl)-xantín (498) 1 -(1 -metoxykarbonyl-1 -fény 1-mety l)-3 -mety 1-7-(3-mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y 1) -xantín (499) 1 -(1 -karboxy-1 -fenyl-metyl)-3 -metyl-7-(3-mety 1-2-buten-1 -y l)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (500) 1 -(1 -aminokarbonyl-1 -fenyl-mety l)-3 -metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (501) 1 -(1 -metoxykarbonyl-2-fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (502) 1 -(1 -karboxy-2-fenyl-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- 1-y 1)-8-(3-amino-piperidin- l-yl)-xantín (503) 1 -(1 -aminokarbonyl-2-feny 1-ety l)-3 -mety 1-7 -(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín (504) l-[(benzofuran-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (505) l-[(2,3-dihydro-benzofiiran-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (506) l-[2-(2-amino-3-kyano-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (507) l-[2-(2-amino-3-fluór-fenyl)-2-oxo-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (508) l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-(tetrahydrofuran-3-yl)-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (509) 1 -(2-fenyl-2-oxo-ety l)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (510) l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-[(tetrahydrofuran-2-yl)metyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (511) l-(2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-[(tetrahydropyran-4-yl)metyl]-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (512) l-metyl-3-[2-(4-dimetylamino-fenyl)-etyl]-7-(2-kyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (513) 1,3-dimetyl-7-(3-metyl-1 -buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (514) l-( 1,4-dioxo-1,4-dihydro-naftalen-2-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin- 1-yl)-xantín (515) 1 -(4-oxo-4//-chromen-3-yl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (516) 1 -(1 -oxo-indan-2-yl)-3-mety l-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (517) 1 -(l-metyl-2-fenyl-2-oxo-etyl)-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten- l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (518) l-[2-oxo-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[l,4]oxazin-8-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3 -amino-piperidin-1 -y l)-xantín (519) l-[2-oxo-2-(4-metyl-3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[l,4]oxazin-8-yl)-etyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -y l)-xantín (520) l-[(cinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (521) l-[(2-oxo-27/-chromen-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (522) l-[(l-oxo-l,2-dihydro-izochinolin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (523) 1 - [(2-metyl-1 -oxo-1,2-dihydro-izochinolin-4-y l)mety 1] - 3 -metyl-7-(3 -mety 1-2-buten-1 -y 1)-8-(3 -amino-piperidin-1 -yl)-xantín (524) l-[(4-oxo-3,4-dihydro-ftalazin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (525) l-[(3-metyl-4-oxo-3,4-dihydro-ftalazin-l-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-pi-peridin-1 -y l)-xantín (526) l-[([l,5]naftyridin-4-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (527) l-[([l,7]naftyridin-8-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (528) l-[(chinolin-2-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (529) l-[(izochinolin-3-yl)metyl]-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín (530) l-{2-oxo-2-[3-(2-oxo-tetrahydro-pyrimidin-l-yl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xantín (531) l-{2-oxo-2-[3-(3-metyl-2-oxo-tetrahydro-pyrimidin-l-yl)-fenyl]-etyl}-3-metyl-7-(3-metyl-2-buten-l-yl)-8-(3-amino-piperidin-l-yl)-xantín
Príklad 11
Dražé so 75 mg účinnej látky jadro dražé obsahuje:
účinná látka 75,0 mg
fosforečnan vápenatý 93,0 mg
kukuričný škrob 35,5 mg
polyvinylpyrolidón 10,0 mg
hydroxypropylmetylcelulóza 15,0 mg
stearan horečnatý 1,5 ma 230,0 mg
Výroba
Účinná látka sa zmiešala s fosforečnanom vápenatým, kukuričným škrobom, polyvinylpyrolidónom, hydroxypropylmetylcelulózou a polovicou uvedeného množstva stearanu horečnatého. Na tabletovacom stroji sa vyrobili výlisky s priemerom približne 13 mm, tieto sa rozotreli na vhodnom stroji cez sito s veľkosťou očiek 1,5 mm a zmiešali sa so zvyšným množstvom stearanu horečnatého. Tento granulát sa zlisoval na tabletovacom stroji na tablety požadovaného tvaru.
Hmotnosť jadra: 230 mg
Raznica: 9 mm, klenutá
Týmto spôsobom vyrobené jadrá dražé sa potiahli filmom, ktorý sa v podstate skladal z hydroxypropylmetylcelulózy. Hotové filmom potiahnuté dražé sa vyleštili včelím voskom.
Hmotnosť dražé: 245 mg.
Príklad 12
Tablety so 100 mg účinnej látky
Zloženie:
tableta obsahuje:
účinná látka 100,0 mg
mliečny cukor 80,0 mg
kukuričný škrob 34,0 mg
polyvinylpyrolidón 4,0 mg
stearan horečnatý 2,0 ma 220,0 mg
Spôsob výroby
Účinná látka, mliečny cukor a škrob sa zmiešali a rovnomerne sa zvlhčili vodným roztokom polyvinylpyrolidónu. Po osiatí vlhkej hmoty (veľkosť očiek 2,0 mm) a sušení v mriežkovej sušiarni pri teplote 50 °C sa znovu preosievalo (veľkosť očiek 1,5 mm) a pridalo sa mastivo. Zmes pripravená na lisovanie sa spracovala do tabliet.
Hmotnosť tablety: 220 mg
SK 288003 Β6
Priemer: 10 mm, biplanáme s obojstranne zrazenými hranami a jednostranným čiastočným klenutím.
Príklad 13
Tablety so 150 mg účinnej látky Zloženie: 1 tableta obsahuje:
účinná látka 150,0 mg
mliečny cukor práškový 89,0 mg
kukuričný škrob 40,0 mg
koloidná kyselina kremičitá 10,0 mg
polyvinylpyrolidón 10,0 mg
stearan horečnatý 1,0 mg 300,0 mg
Výroba
Účinná látka zmiešaná s mliečnym cukrom, kukuričným škrobom a kyselinou kremičitou sa zvlhčila 20 %-ným vodným roztokom polyvinylpyrolidónu a pretrepala sa cez sito s veľkosťou očiek 1,5 mm.
Granulát vysušený pri 45 °C sa ešte raz preosial cez to isté sito a zmiešal sa s daným množstvom stearanu horečnatého. Z tejto zmesi sa lisovali tablety.
Hmotnosť tablety: 300 mg
Raznica: 10 mm, plochá
Príklad 14
Kapsuly z tvrdej želatíny so 150 mg účinnej látky kapsula obsahuje:
účinná látka 150,0 mg
kukuričný škrob, suchý približne 180,0 mg
mliečny cukor práškový približne 87,0 mg
stearan horečnatý 3,0 mg
približne 420,0 mg
Výroba
Účinná látka sa zmiešala s pomocnými látkami, preosiala cez sito s veľkosťou očiek 0,75 mm a homogénne sa premiešala vo vhodnom prístroji.
Konečná zmes sa plnila do kapsúl z tvrdej želatíny veľkosti 1.
Náplň kapsuly: cca 320 mg
Obal kapsuly: Kapsula z tvrdej želatíny veľkosti 1
Príklad 15
Supozitória so 150 mg účinnej látky čapík obsahuje:
účinná látka 150,0 mg polyetylénglykol 1500 550,0 mg polyetylénglykol 6000 460,0 mg polyoxyetylénsorbitanmonostearan 840,0 mg
2000,0 mg
Výroba
Po roztavení hmoty čapíka sa v nej homogénne rozptýlila účinná látka a tavenina sa odliala do vychladených foriem.
Príklad 16
Suspenzia s 50 mg účinnej látky
100 ml suspenzie obsahuje:
účinná látka 1,00 g karboxymetylcelulóza, sodná soľ 0,10 g metylester kyseliny p-hydroxybenzoovej 0,05 g propylester kyseliny /?-hydroxybenzoovej 0,01 g trstinový cukor 10,00 g glycerín 5,00 g roztok sorbitu, 70 %-ný 20,00 g aróma 0,30 g voda destilovaná do 100 ml
SK 288003 Β6
Výroba
Destilovaná voda sa zohriala na 70 °C. V nej sa za miešania rozpustili metylester a propylester kyseliny p-hydroxy benzoovej, ako aj glycerín a sodná soľ karboxymetylcelulózy. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu a za miešania sa pridala účinná látka a homogénne sa dispergovala. Po prídavku a rozpustení cukru, roztoku sorbitu a arómy sa suspenzia pri miešaní evakuovala.
ml suspenzie obsahovalo 50 mg účinnej látky.
Príklad 17
Ampuly s 10 mg účinnej látky
Zloženie:
účinná látka 10,00 mg
0,0IN kyselina chlorovodíková podľa potreby voda bidestilovaná do 2,0 ml
Výroba
Účinná látka sa rozpustila v potrebnom množstve 0,0 IN HCI, pomocou chloridu sodného sa nastavila izotonicky, sterilné sa prefiltrovala a naplnila sa do 2 ml ampúl.
Príklad 18
Ampuly s 50 mg účinnej látky
Zloženie:
účinná látka 50,00 mg
0,0 IN kyselina chlorovodíková podľa potreby voda bidestilovaná do 10,0 ml
Výroba
Účinná látka sa rozpustila v potrebnom množstve 0,0IN HCI, nastavila sa izotonicky pomocou chloridu sodného, sterilné sa prefiltrovala a naplnila sa do 10 ml ampúl.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY v ktorých
    R1 znamená
    C ^-alkylovú skupinu,
    C3.8-alkenylovú skupinu,
    Cv4-alkenylovú skupinu, ktorá je substituovaná Ci.2-alkyloxy-karbonyl-, amino-karbonyl-, C^-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci_3-alkyl)-amino-karbonyl-, pyrolidin-1-yΙ-karbonyl-, piperidin-1-ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou,
    C3.8-alkinylovú skupinu,
    C ^-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou Ra, pričom
    Ra je C3.7-cykloalkyl-, heteroaryl-, kyano-, karboxy-, Ci.3-alkyloxy-karbonyl-, amínokarbonyl-, C|.;-alkylamino-karbonyl-, di-(C i_3-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidin- 1-ylkarbonyl-, piperidín-1 -ylkarbonyl-, morfolin-4-ylkarbonyl-, piperazín-1-ylkarbonyl-, 4-metylpiperazin-1 -ylkarbonyl- alebo 4-etylpiperazin-l-yl-karbonylová skupina,
    Ci.6-alkylovú skupinu substituovanú jednou fenylovou skupinou, pričom fenylový kruh je substituovaný skupinami R10 až R14 a
    R10 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
    C|_4-alkyl-, hydroxy- alebo Ci_4-alkyloxyskupinu,
    SK 288003 Β6 nitro-, amino-, Ci_3-alkylamino-, di-(Ci.3-alkyl)amino-, kyano-Ci.3-alkylamino-, [jV-(kyano-Ci_3-alkyl)-./V-Ci. .3-alkyl-amino]-, Ci_3-alkyloxy-karbonyl-Ci_3-alkyl-amino-, pyrolidin-l-yl-, piperidín-1-yl-, morfolin-4-yl-, piperazín-1-yl- alebo 4-(Ci.3-alkyl)-piperazin-l-ylovú skupinu,
    C |.3-alky 1-karbonylamino-, arylkarbonylamino-, aryl-C i.3-alkyl-karbonylamino-, C i.3-alkyloxy-karbonylamino-, aminokarbonylamino-, C1.3-alkylaminokarbonyl-amino-, di-(Ci_3-alkyl)aminokarbonylamino-, pyrolidin-1 -yl-karbonylamino-, piperidin-1 -yl-karbonylamino-, morfolin-4-y 1-karbonylamino-, piperazín-1 -y 1-karbonylamino- alebo 4-(Ci.3-alkyl)-piperazin-l-yl-karbonylamino-, C|.3-alkyl-sulfonylamino-, bis-fC^-alkylsulfonyl)-amino-, aminosulfonylamino-, Ci.3-alkylamino-sulfonylamino-, di-(Ci.3-alkyl)amino-sulfonylamino-, pyrolidin-1 -yl-sulfonylamino-, piperidin-1 -yl-sulfonylamino-, morfolin-4-yl-sulfonylamino-, piperazín-1 -yl-sulfonylamino- alebo 4-(Ci.3-alkyl)-piperazin- 1-yl-sulfonyl-amino-, (Ci.3-alkylamino)tiokarbonylamino-, (C u-alkyloxy-karbonylaminoj-karbonylamino-, arylsulfonylamino- alebo aryl-C i_3-alkyl-sulfonylamino-skupinu,
    V-(Ci.3-alkyl)-Ci_3-alkyl-karbonylamino-, TV-(C1.3-alkyl)-arylkarbonylamino-, /V-(C|.3-alkyl)-aryl-Ci.3-alkylkarbonylamino-, lV-(Ci.3-alkyl)-Ci.3-alkyloxykarbonyl-amino-, A/-(aminokarbonyl)-Ci.3-alkylamino-, TV-(C|.3-alkyl-aminokarbonyl)-Ci_3-alkylamino-, /V-[di-(Ci.3-alkyl)aminokarbonyl]-Ci.3-alkylamino-, A'-(C1.3-alkyl)-Ci.3-alkyl-sulfonylamino-, tV-(Ci.3-alkyl)-arylsulfonylamino-, alebo V-(Ci.3-alkyl)-aryl-Cl.3-alkyl-sulfonylaminoskupinu,
  2. 2-oxo-imidazolidin-l-yl-, 2,4-dioxo-imidazolidin-l-yl-, 2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl- alebo 2-oxo-hexahydropyrimidin-l-ylovú skupinu, v ktorej môže byť atóm dusíka v 3-polohe substituovaný vždy jednou metylovou alebo etylovou skupinou, kyano-, karboxy-, C^-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci.3-alkyl-amino-karbonyl-, di-(C!.3-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidin-l-yl-karbonyl-, piperidin-l-yl-karbonyl-, morfolin-4-yl-karbonyl-, piperazin-1-y 1-karbonyl- alebo 4-(Ci_3-alkyl)-piperazin-l-yl-karbonylovú skupinu,
    C(.3-alkyl-karbonyl- alebo arylkarbonylovú skupinu, karboxy-C|.3-alkyl-, Ci.3-alkyloxy-karbonyl-Ci.3-alkyl-, kyano-C^-alkyl-, aminokarbonyl-Ci.3-alkyl-, C|.3-alkyl-aminokarbonyl-C i_3-alkyl-, di-(C i.3-alkyl)-aminokarbony 1-C |.3-alky 1-, pyrolidin-1 -yl-karbonyl-Ci.3-alkyl-, piperidin-l-yl-karbonyl-Ci.3-alkyl-, morfolin-4-yl-karbonyl-C|.3-alkyl-, piperazin-l-yl-karbonyl-Ci.3-alkyl- alebo 4-(C1.3-alkyl)-piperazin-l-yl-karbonyl-C1.3-alkylovú skupinu, karboxy-Ci.3-alkyloxy-, Ci_3-alkyloxy-karbonyl-C|„3-alkyloxy-, kyano-Ci.3-alkyl-oxy-, aminokarbonyl-Ci.3-alkyloxy-, Ci_3-alkyl-aminokarbonyl-Ci.3-alkyloxy-, di-(Ci.3-alkyl)aminokarbony 1-C !_3-alky loxy-, pyrolidin-l-yl-karbonyl-C1.3-alkyl-oxy-, piperidin-l-yl-karbonyl-Ci.3-alkyloxy-, morfolin-4-yl-karbonyl-Ci.3-alkyl-oxy-, piperazín-l-yl-karbonyl-Ci.3-alkyloxy- alebo 4-(Ci_3-alkyl)-piperazin-l-yl-karbonyl-Ci_3-alkyloxyskupinu, hydroxy-Ci_3-alkyl-, C i.3-alky loxy-C υ-alkyl-, amino-Ci_3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci_3-alkyl-, di-(Ci_3-alkyl)-amino-C|_3-alkyI-, pyrolidin-1-yl-C i.3-alkyl-, piperidin-l-yl-Ci_3-alkyl-, morfolin-4-yl-Ci.3-alkyl-, piperazín-1 -yl-Ci.3-alky 1-, 4-(C u-alkylj-piperazin-1 -y 1-C ^-alkylovú skupinu, hydroxy-C !.3-alky loxy-, C i.3-alky loxy-C i_3-alkyloxy-, C i_3-alkylsulfanyl-C i„3-alky loxy-, C |.3-alkylsulfiny 1-C f. _3-alkyloxy-, Ci.3-alkylsulfonyl-Ci.3-alkyloxy-, amino-Ci.3-alkyloxy-, Ci.3-alkylamino-Ci.3-alkyloxy-, di-(Ci_ _3-alkyl)-amino-C i.3-alkyloxy-, pyrolidin-1 -yl-C i.3-alkyloxy-, piperidin-1 -y 1-C i.3-alkyloxy-, morfolin-4-yl-C i_ _3-alkyloxy-, piperazin-1 -y 1-C i.3-alkyloxy-, 4-(Ci_3-alkyl)-piperazin-1 -yl-C i.3-alkyloxyskupinu, merkapto-, Ci.3-alkylsulfanyl-, Ci_3-alkylsulfinyl-, Ci.3-alkylsulfonyl-, Ci_3-alkylsulfonyloxy-, arylsulfonylo -xy-, trifluórmetylsulfanyl-, triíluórmetylsulfinyl- alebo trifluórmetylsulfonylovú skupinu, sulfo-, aminosulfonyl-, Ci.3-alkyl-aminosulfonyl-, di-(Ci.3-alkyl)-aminosulfonyl-, pyrolidin-1-yl-sulfonyl-, -piperidín-1-y 1-sulfonyl-, morfolin-4-yl-sulfonyl-, piperazin-1-yl-sulfonyl- alebo 4-(Ci_3-alkyl)-piperazin-l-yl-sulfonylovú skupinu, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu substituovanú 1 až 3 atómami fluóru, etylovú skupinu alebo etoxyskupinu substituovanú 1 až 5 atómami fluóru,
    C2.4-alkenyl- alebo C2.4-alkinylovú skupinu,
    C3_4-alkenyloxy- alebo C3.4-alkinyloxyskupinu,
    C3.6-cykloalkylovú skupinu alebo C3.6-cykloalkyloxyskupinu,
    C3.6-cykloalkyl-C1.3-alkylovú skupinu alebo C3.6-cykloalkyl-C1.3-alkyloxy-skupinu alebo arylovú skupinu, aryloxyskupinu, aryl-C i.3-alkylovú skupinu alebo aryl-C i.3-alkyloxyskupinu,
    R.11 a R12, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, C^-alkyl-, trifluórmetyl-, hydroxy- alebo C i.3-alky loxy skupinu alebo kyanoskupinu alebo R11 spoločne s R12, ak sú tieto viazané na susediace atómy uhlíka, znamenajú aj metyléndioxy-, difluórmetyléndioxy- alebo lineárnu C3.5-alkylénovú skupinu a
    R13 a R14, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetyl-, C(.3-alkyl- alebo C ,.3-alky loxy skupinu,
    SK 288003 Β6 fenyl-Ci_4-alkylovú skupinu, v ktorej je alkylová skupina substituovaná jednou kyano-, karboxy-, C(.3-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci_3-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidin-1-yl-karbonyl-, piperidin-1-y 1-karbonyl-, morfolin-4-yl-karbonylovou skupinou a fenylová skupina je substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené skôr, fenyl-C2.3-alkenylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené skôr, fenyl-(CH2)m-A-(CH2)„-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené skôr a
    A znamená karbonyl-, kyanoiminometylén-, hydroxyiminometylén- alebo Ci.3-alkyloxyiminometylénovú skupinu, m znamená číslo 0, 1 alebo 2 a n znamená číslo 1, 2 alebo 3, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené skôr a metylová skupina je substituovaná jednou C[_3-alkylovou skupinou, fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, m a n sú určené skôr a
    B znamená metylénovú skupinu, ktorá je substituovaná jednou hydroxy-, Ci_3-alkyloxy-, amino-, C|.3-alkylamino-, di-(Ci_3-alkyl)-amino-, merkapto-, Ci_3-alkylsulfanyl-, Ci_3-alkylsulfinyl- alebo C^-alkylsulfonylovou skupinou a prípadne dodatočne jednou metylovou alebo etylovou skupinou, naftyl-Ci.3-alkylovú skupinu, v ktorej je naftylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené skôr, naftyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej je naftylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, A, m a n sú určené skôr, naftyl-(CH2)m-B-(CH2)„-skupinu, v ktorej je naftylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, B, m a n sú určené skôr, heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené skôr, heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené skôr,
    Ci_6-alkyl-A-(CH2)n-skupinu, pričom A a n sú určené skôr,
    C3.7-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené skôr,
    C3.7-cykloalkyl-(CH2)ra-B-(CH2)„-skupinu, pričom B, m a n sú určené skôr,
    R21-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej R21 znamená C|.3-alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl-, C|_3-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci.3-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidin-1-yΙ-karbonyl-, piperidin-1-yl-karbonyl- alebo morfolin-4-yl-karbonyl-, piperazín-1-yl-karbonyl-, 4-metylpiperazin-1-yl-karbonyl- alebo 4-etylpiperazin-l-yl-karbonylovú skupinu a A a n sú určené skôr, fenyl-(CH2)m-D-C1.3-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 a m sú určené skôr a D znamená atóm kyslíka alebo síry, imino-, Ci.3-alkylimino-, sulfmylalebo sulfonylovú skupinu, naftyl-(CH2)m-D-C!.3-alkylovú skupinu, v ktorej je naftylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, D a m sú určené skôr, alebo
    C2.6-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom
    Rb je od atómu dusíka v 1-polohe na skelete xantínu izolovaná minimálne dvoma atómami uhlíka a Rb znamená hydroxy-, Ci.3-alkyloxy-, merkapto-, Ci_3-alkylsulfanyl-, C|_3-alkylsulfinyl-, Ci.3-alkylsulfonyl-, amino, Ci_3-alkylamino-, di-(Ci.3-alkyl)-amino-, pyrolidin-Ι-yl-, piperidin-1-yl-, morfolin-4-yl-, piperazín-1-y 1alebo 4-(Ci.3-alkyl)-piperazin-l-ylovú skupinu,
    R2 znamená atóm vodíka,
    Cf.g-alkylovú skupinu,
    C2.6-alkenylovú skupinu,
    C3.6-alkinylovú skupinu,
    Ci.6-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Ra, pričom Ra je určená skôr, tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyran-3-yl-, tetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrofúranyl-Ci.3-alkyl- alebo tetrahydropyrany 1-C !.3-alky lo vú skupinu,
    Ci_6-alkylovú skupinu substituovanú jednou fenylovou skupinou, pričom fenylový kruh je substituovaný skupinami R10 až R14 a R10 až R14 sú určené skôr, fenylovú skupinu substituovanú skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené skôr, fenyl-C2.3-alkenylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené skôr, fenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, A, m a n sú určené skôr, fenyl-(CH2)m-B-(CH2)„-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, B, m a n sú určené skôr, heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)„-skupinu, pričom A, m a n sú určené skôr, heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, pričom B, m a n sú určené skôr,
    SK 288003 Β6
    C|.6-alkyl-A-(CH2)n-skupinu, pričom A a n sú určené skôr,
    C3.7-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-skupinu, pričom A, m a n sú určené skôr,
    C3.7-cykloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)„-skupinu, pričom B, m a n sú určené skôr,
    R21-A-(CH2)„-skupinu, v ktorej R21, A a n sú určené skôr, fenyl-(CH2)m-D-Ci.3-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14, m a D sú určené skôr,
    C2_6-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom
    Rb je od atómu dusíka v 3-polohe na skelete xantínu izolovaná minimálne dvoma atómami uhlíka a je určená skôr, alebo C3.6-cykloalkylovú skupinu,
    R3 znamená
    Ci.4-alkylovú skupinu substituovanú skupinou Rc, pričom
    Rc znamená C3.7-cykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi C|.3-alkylovými skupinami, alebo
    C5_7-cykloalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, C3.8-alkenylovú skupinu,
    C3.6-alkenylovú skupinu substituovanú jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou,
    C3.8-alkinylovú skupinu, alebo aryl-C2_4-alkenylovú skupinu, a
    R4 znamená azetidin-l-yl- alebo pyrolidín-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou RcNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, pričom Re znamená atóm vodíka alebo Ci_3-alkylovú skupinu a
    Rd znamená atóm vodíka, C ^-alkylovú skupinu, Rf-Ci.3-alkylovú skupinu alebo Rg-C2.3-alkylovú skupinu, pričom
    Rf znamená karboxy-, Ci.3-alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, Ci.3-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidín-1 -yl-karbonyl-, 2-kyanopyrolidin-1 -yl-karbonyl-, 2-karboxypyrolidin-1 -yl-karbony 1-, 2-metoxy-karbonylpyrolidin-1 -yl-karbonyl-, 2-etoxykarbonylpyrolidin-1 -yl-karbonyl-, 2-aminokarbonylpyrolidin-1-yl-karbonyl-, 4-kyanotiazolidin-3-yl-karbonyl-, 4-karboxytiazolidin-3-yl-karbonyl-, 4-metoxykarbony ltiazolidin-3 -yl-karbonyl-, 4-etoxykarbonyltiazolidin-3 -yl-karbonyl-, 4-aminokarbony ltiazolidin-3-yl-karbonyl-, piperidín-1-yl-karbonyl-, morfolin-4-yl-karbonyl-, piperazín-1-yl-karbonyl-, 4-metyl-piperazin-1-yl-karbonyl- alebo 4-etyl-piperazin-l-yl-karbonylovú skupinu a
    R8, ktorú od atómu dusíka skupiny ReNRd delia dva atómy uhlíka, znamená hydroxy-, metoxy- alebo etoxyskupinu, piperidín-1-yl- alebo hexahydroazepin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou ReNRd-skupinou a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, pričom Re a R“ sú určené skôr,
  3. 3-amino-piperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou aminokarbonyl-, C[.2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(Ci.2-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidin-l-yl-karbonyl-, (2-kyano-pyrolidin-1 -yljkarbonyl-, tiazolidin-3-yl-karbonyl-, (4-kyano-tiazolidin-3-yl)karbonyl-, piperidín-1 -ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou,
    3-amino-piperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidín-1-ylová skupina dodatočne substituovaná v 4-polohe alebo v 5-polohe jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou,
    3-amino-piperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je metylénová skupina nahradená v 2-polohe alebo v 6-polohe jednou karbonylovou skupinou, piperidín-1-yl- alebo hexahydroazepin-1-ylovú skupinu substituovanú v 3-polohe jednou amino-, C|.3 -alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, v ktorých sú nahradené vždy dva atómy vodíka na uhlíkovom skelete piperidín-1-ylovej alebo hexahydroazepin-1-ylovej skupiny jedným lineárnym alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka, ak sú tieto dva atómy vodíka viazané na tom istom atóme uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sú tieto dva atómy vodíka viazané na susediacich atómoch uhlíka, alebo obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené jedným atómom, alebo obsahuje 1 až 3 atómov uhlíka, ak sa tieto atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené dvoma atómami, azetidin-l-yl-, pyrolidín-Ι-yl-, piperidín-1-yl- alebo hexahydroazepin-1-y lovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Ci.3-alkyl-, C1.3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(Ci_3-alkyl)amino-C|_3-alkylovou skupinou, C3.7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-, C|.3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou,
    C3.7-cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-Ci.3-alkyl-, Ci.3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(Cf^-alkyljamino-Ci^-alkylovou skupinou,
    C3.7-cykloalkyl-C|.2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou,
    C3.7-cykloalkyl-Ci.2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná amino-Ci.3-alkyl-, Cb .3-alkylamino-Ci.3-alkyl- alebo di-(Ci.3-alkyl)amino-C1.3-alkylovou skupinou,
    R19-C3_4-alkylovú skupinu, v ktorej je C3.4-alkylová skupina lineárna a môže byť substituovaná skupinou R15 a dodatočne môže byť substituovaná jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, pričom R15 znamená Ci_6-alkylovú skupinu, C3.6-cykloalkylovú skupinu, C3.6-cykloalkyl-Ci_3-alkylovú skupinu, aryl alebo aryl-Cf. _3-alkylovú skupinu a R19 znamená amino-, Ci_3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinu, 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl- alebo 3-amino-2-oxo-l-metyl-piperidin-5-ylovú skupinu, pyrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, hexahydroazepin-3-yl- alebo hexa-hydroazepin-4-ylovú skupinu, ktorá je v 1-polohe substituovaná jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo di-(Ci_3-alkyl)aminoskupinou, alebo azetidin-2-yl-C(.2-alkyl-, azetidin-3-yl-C1.2-alkyl-, pyrolidin-2-yl-Ci.2-alkyl-, pyrolidin-3-yl-, pyrolidin-3-yl-Ci.2-alkyl-, piperidin-2-yl-Ci.2-alkyl-, piperidin-3-yl-, piperidin-3-yl-Ci_2-alkyl-, piperidin-4-yl- alebo piperidin-4-yl-Cjj-alkylovú skupinu, pričom skôr uvedené skupiny môžu byť substituované vždy jednou alebo dvomi Ci.3-alkylovými skupinami, pričom pod definíciou skôr uvedených arylových skupín sa rozumejú fenylová alebo naftylová skupina, ktoré môžu byť navzájom nezávisle substituované jednou alebo dvomi skupinami Rh, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne a Rh môže znamenať atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú, kyano-, nitro-, amino-, aminokarbonylovú, aminosulfonylová, metylsulfonylovú, acetylamino-, metylsulfonylamino-, Ci_3-alkylovú, cyklopropylová, etenylovú, etinylovú, hydroxy-, Ci_3-alkyloxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinu, pod definíciou skôr uvedených heteroarylových skupín je treba rozumieť pyrolyl-, furanyl-, tienyl-, pyridyl-, indolyl-, benzofuranyl-, benzotiofenyl-, chinolinyl- alebo izochinolinylovú skupinu, alebo je treba rozumieť pyrolyl-, furanyl-, tienyl- alebo pyridylovú skupinu, v ktorej sú jedna alebo dve metínové skupiny nahradené atómom dusíka, alebo je treba rozumieť indolyl-, benzofuranyl-, benzotiofenyl-, chinolinyl- alebo izochinolinylovú skupinu, v ktorej sú jedna až tri metínové skupiny nahradené atómom dusíka, alebo je treba rozumieť l,2-dihydro-2-oxo-pyridinyl-, l,4-dihydro-4-oxo-pyridinyl-, 2,3-dihydro-3-oxo-pyridazinyl-, l,2,3,6-tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl-, l,2-dihydro-2-oxo-pyrimidinyl-, 3,4-dihydro-4-oxo-pyrimidinyl-, l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidinyl-, 1,2-dihydro-2-oxo-pyrazinyl-, l,2,3,4-tetrahydro-2,3-diοχο-pyrazinyl-, 2,3-dihydro-2-oxo-indolyl-, 2,3-dihydrobenzofuranyl-, 2,3-dihydro-2-oxo-1//-benzimidazolyl-, 2,3-dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, l,2-dihydro-2-oxo-chinolinyl-, 1,4-dihydro-4-oxo-chinolinyl-, 1,2-dihydro-1 -oxo-izochinolinyl-, 1,4-dihydro-4-oxo-cinolinyl-, 1,2-dihydro-2-oxo-chinazolinyl-, 1,4-dihydro-4-oxo-chinazolinyl-, l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolinyl-, l,2-dihydro-2-oxochinoxalinyl-, 1,2,3,4-tetra-hydro-2,3-dioxo-chinoxalinyl-, 1,2-dihydro-1 -οχο-ftalazinyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-dioxo-ftalazinyl-, chromanyl-, kumarinyl-, 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxinyl- alebo 3,4-dihydro-3-oxo-2//-benzo[l,4]oxazinylovú skupinu, pričom skôr uvedené heteroarylové skupiny môžu byť substituované skupinami R10 až R14, pričom R10 až R14 sú určené skôr, pričom, ak nebolo inak uvedené, skôr uvedené alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, ako aj na atóme dusíka v kruhu v 9-polohe skeletu xantínu aj Λ'-oxidované alebo metylované alebo etylované deriváty, ako aj deriváty, v ktorých sú nahradené 2-oxo-, 6-oxo- alebo 2-oxo- a 6-oxoskupiny skeletu xantínu tioxoskupinami ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
    2. Xantínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých
    R* znamená
    Ci_6-alkylovú skupinu,
    C3.6-alkenylovú skupinu,
    C3.4-alkenylovú skupinu, ktorá je substituovaná Ci.2-alkyloxy-karbonylovou skupinou,
    C3.6-alkinylovú skupinu,
    C3_6-cykloalkyl-Ci_3-alkylovú skupinu, fenyl-Ci_4-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
    Ci_4-alkyl-, trifluórmetyl-, hydroxymetyl-, C3.6-cykloalkyl-, etinyl- alebo fenylovú skupinu, hydroxy-, C|.4-alkyloxy-, difluórmetoxy-, trifluórmetoxy-, 2,2,2-trifluóretoxy-, fenoxy-, benzyloxy-, 2-propen-l-yloxy-, 2-propin-l-yloxy-, kyano-C,.2-alkyloxy-, Ci.2-alkylsulfonyloxy-, fenylsulfonyloxy-, karboxyCi_3-alkyloxy-, Ci.3-alkyloxy-karbonyl-C,.3-alkyloxy-, aminokarbonyl-Cb3-alkyloxy-, Ci_2-alkyl-aminokarbony 1-C ,.3-alky loxy-, di-(C i_2-alkyljaminokarbony 1-C ,.3-alkyloxy-, pyrolidin-1 -yl-karbonyl-C1.3-alkyloxy-, pi84
    SK 288003 Β6 peridin-1 -ylkarbonyl-C 1.3-alkyloxy-, morfolin-4-ylkarbony 1-C|.3-alkyloxy-, metylsulfanylmetoxy-, metylsulfinyl-metoxy-, metylsulfonylmetoxy-, C3.6-cykloalkyloxy- alebo C3.6-cykloalkyl-Ci.2-alkyloxyskupinu, karboxy-, Ci_3-alkyloxykarbonyl-, karboxy-Cf.j-alkyl-, Ci.3-alkyloxy-karbonyl-Ci.3-alkyl-, amínokarbonyl-, Ci.2-alkylaminokarbonyl-, di-(Ci_2-alkyl)amino-karbonyl-, morfolín-4-ylkarbonylovú alebo kyanoskupinu, nitro-, amino-, C ^-alkylamino-, di-(Ci.2-alkyl)amino-, kyano-Ci_2-alkylamino-, |W-(kyano-Ci_2-alkyl)-/V-Ci_ .2-alkyl-amino]-, C 1.2-alkyloxy-karbonyl-C i.2-alkyl-amino-, C i_2-alkylkarbonylamino-, C i_2-alkyloxy-karbonylamino-, Ci_3-alkyl-sulfonylamino-, bis-(Ci.2-alkylsulfonyl)-amino-, aminosulfonylamino-, Ci.2-alkylamino-sulfonylamino-, di-(C i.2-alkyl)amino-sulfonylamino-, morfolin-4-yl-sulfony lamino-, (C i.2-alky lamino)tiokarbonylamino-, (Ci_2-alkyloxy-karbonylamino)karbonylamino-, aminokarbonylamino-, Ci.2-alkylaminokarbonyl-amino-, di-(Ci_2-alkyl)aminokarbonylamino- alebo morfolin-4-ylkarbonylamino-skupinu, 2-oxo-imidazolidin-l-yl-, 3-metyl-2-oxo-imidazolidin-l-yl-, 2,4-dioxo-imidazolidin-l-yl-, 3-metyl-2,4-dioxo-imidazolidin-1 -yl-, 2,5-dioxo-imidazolidin-1 -yl-, 3-metyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -yl-, 2-oxo-hexahydropyrimidin-l-yl- alebo 3-metyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-l-ylovú skupinu, alebo
    Cj.2-alkylsulfanyl-, C1.2-alkylsulfmyl-, Ci.2-alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, Ci_2-alkylaminosulfonyl- alebo di-(C i_2-alkyl)aminosulfonylovú skupinu, a R11 a R12, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo metyl-, kyano-, trifluórmetyl- alebo metoxyskupinu, alebo, R11 spoločne s R12, ak sú tieto viazané na susediace atómy uhlíka, aj metyléndioxy-, difluórmetyléndioxy-, 1,3-propylen-alebo 1,4-butylénovú skupinu, fenyl-C1.3-alkylovú skupinu, v ktorej je alkylová skupina substituovaná jednou karboxy-, CI.2-alkyloxy-karbonyl-, amínokarbonyl-, Ci.2-alkylaminokarbonyl- alebo di-(C|.2-alkyl)aminokarbonylovou skupinou, fenyl-C2.3-alkenylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metyl-, trifluórmetyl- alebo metoxyskupinou, fenyl-(CH2)m-A-(CH2)„-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené skôr a
    A znamená karbonyl-, hydroxyiminometylén- alebo Ci_2-alkyloxyimino-metylénovú skupinu, m je číslo 0 alebo 1 a n je číslo 1 alebo 2, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené skôr a metylová skupina je substituovaná jednou metylovou alebo etylovou skupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu, v ktorej sú dva susediace atómy vodíka fenylovej skupiny nahradené mostíkom -O-CO-NH-, -NH-CO-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O- alebo -O-CH2-CO-NH-, pričom vyššie spomenuté mostíky môžu byť substituované jednou alebo dvomi metylovými skupinami, fenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12, m a n sú určené skôr a
    B znamená metylénovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou alebo C,.2-alkyloxyskupinou a prípadne je dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou, naftylmetyl- alebo naftyletylovú skupinu, pričom naftylová skupina je vždy substituovaná skupinami R10 až R12, pričom R10 až R12 sú určené skôr, heteroaryl-Ci.3-alkylovú skupinu, pričom pod pojmom heteroarylová skupina je treba rozumieť pyrolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, furanyl-, tienyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl- izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, 2,3-dihydro-2-oxo-l//-benzimidazolyl-, indazolyl-, benzofuranyl-, 2,3-dihydrobenzofuranyl-, benzoxazolyl-, dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, benzo-izo-xazolyl-, benzotiofenyl-, benzotiazolyl-, benzoizotiazolyl-, chinolinyl-, l,2-dihydro-2-oxo-chinolinyl-, izochinolinyl-, 1,2-dihydro-l-oxo-izochinolinyl-, cinolinyl-, chinazolinyl-, l,2-dihydro-2-oxo-chinazolinyl-, 1,2-dihydro-l-oxo-ftalazin-4-yl-, kumarinyl- alebo 3,4-dihydro-3-oxo-2//-benzo[l,4]oxazinylovú skupinu, pričom skôr uvedené heteroarylové skupiny môžu byť na uhlíkových atómoch substituované jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, jednou metyl- trifluórmetyl-, kyano-, amínokarbonyl-, aminosulfonyl-, metylsulfonyl-, nitro-, amino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou a iminoskupiny vyššie uvedených hetero-arylových skupín môžu byť substituované metylovou alebo etylovou skupinou, furanyl-A-CH2-, tienyl-A-CH2-, tiazolyl-A-CH2- alebo pyridyl-A-CH2-skupinu, pričom A je určené skôr, furanyl-B-CH2-, tienyl-B-CH2-, tiazolyl-B-CH2- alebo pyridyl-B-CH2-skupinu, pričom B je určené skôr, CM-alkyl-A-(CH2)n-skupinu, pričom A a n sú určené skôr,
    C3.6-cykloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)„-skupinu, pričom A, m a n sú určené skôr,
    C3.6-cykloalkyl-(CH2)ra-B-(CH2)„-skupinu, pričom B, m a n sú určené skôr,
    R21-A-(CH2)n-skupinu, v ktorej R21 znamená Ci_2-alkyloxykarbonyl-, amínokarbonyl-, Ci.2-alkylaminokarbonyl-, di-(C1.2-alkyl)aminokarbonyl-, pyrolidin-l-yl-karbonyl-, piperidin-1-y 1-karbonyl- alebo morfolin-4-yl-karbonylovú skupinu a A a n sú určené skôr, fenyl-D-Ci.3-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou, trifluórmetylovou alebo metoxyskupinou a D znamená atóm kyslíka alebo síry, sulfmylovú alebo sulfonylová skupinu,
    CM-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou R“, pričom
    Ra znamená kyano-, karboxy-, Ci_3-alkyloxy-karbonyl-, amínokarbonyl-, Ci.2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(Ci_2-alkyljaminokarbonyl-, pyrolidin-Ι-yl-karbonyl-, piperidin-1-ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovú skupinu, alebo
    C2.4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom
    Rb znamená hydroxy-, Ci.3-alkyloxy-, amino-, Ci_3-alkylamino-, di-(Ci.3-alkyl)-amino-, pyrolidin-Ι-yl-, piperidin-l-yl-, morfolin-4-yl-, piperazín-Ι-yl-, 4-metyl-piperazin-l-yl- alebo 4-etyl-piperazin-1-ylovú skupinu a je od atómu dusíka v 1-polohe kruhu na skelete xantínu izolovaná minimálne dvoma uhlíkovými atómami,
    R2 znamená atóm vodíka,
    C|.6-alkylovú skupinu,
    C2.4-alkenylovú skupinu,
    C3_4-alkinylovú skupinu,
    C3.6-cykloalkylovú skupinu,
    C3.6-cykloalkyl-Ci.3-alkylovú skupinu, tetrahydrofúran-3-yl-, tetrahydropyran-3-yl-, tetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrofúranyl-metyl- alebo tetrahydropyranylmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, fenyl-Ci.4-alkylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl-, trifluórmetyl-, dimetylamino-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, fenyl-C2.3-alkenylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo jednou metylovou, trifluór-metylovou alebo metoxyskupinou, fenylkarbonyl-Ci.2-alkylovú skupinu, v ktorej fenylová skupina je prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, heteroaryl-Ci.3-alkylovú skupinu, pričom pojem heteroarylová skupina je určený skôr, fúranylkarbonylmetyl-, tienylkarbonylmetyl-, tiazolylkarbonylmetyl- alebo pyridyl-karbonylmetylovú skupinu,
    C !_4-alky 1-karbonyl-C !.2-alkylovú skupinu,
    C3.6-cykloalkyl-karbonyl-C i_2-alkylovú skupinu, fenyl-D-Ci_3-alkylovú skupinu, v ktorej fenylová skupina je prípadne substituovaná jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, metoxy-, difluórmetoxy- alebo trifluórmetoxyskupinou, a D je určené skôr, alebo
    CM-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Ra, pričom Ra je určená skôr,
    C2.4-alkylovú skupinu substituovanú jednou skupinou Rb, pričom Rb je určená skôr a je od atómu dusíka v 3polohe kruhu na skelete xantínu izolovaná minimálne dvoma uhlíkovými atómami,
    R3 znamená C3.7-alkenylovú skupinu,
    C3.5-alkenylovú skupinu, ktorá je substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou,
    C3.6-alkinylovú skupinu,
    C[.3-alkylovú skupinu substituovanú skupinou Rc, pričom
    Rc znamená C3.6-cykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi metylovými skupinami, alebo
    C5.6-cykloalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi metylovými skupinami, alebo fenyl-C2.3-alkenylovú skupinu a
    R4 znamená pyrolidin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou amino-, metylamino- alebo dimetylaminoskupinou, azetidin-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, pyrolidin-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, piperidin-l-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou amino-, metylamino-, dimetylamino- alebo [(2-kyano-pyrolidin-l-yl)karbonylmetyl]-aminoskupinou, pričom piperidin-l-ylová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou metylovou alebo etylovou skupinou,
    3-amino-piperidin-1-ylovú skupinu, v ktorej piperidin-l-ylová skupina je dodatočne substituovaná jednou amínokarbonyl-, C|.2-alkyl-aminokarbonyl-, di-(Ci.2-alkyl)-aminokarbonyl-, pyrolidin-1-yl-karbonyl-, (286
    SK 288003 Β6
    -kyano-pyrolidin-1 -yl)karbonyl-, tiazolidin-3 -yΙ-karbonyl-, (4-kyano-tiazolidin-3 -yl)karbony 1-, piperidin-1 -ylkarbonyl- alebo morfolin-4-ylkarbonylovou skupinou,
    3-amino-piperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-1-ylová skupina v 4-polohe alebo v 5-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxy- alebo metoxyskupinou,
    3-amino-piperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je metylénová skupina nahradená v 2-polohe alebo v 6-polohe jednou karbonylovou skupinou,
    3-amino-piperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5-polhe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom,
    3-amino-piperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 6-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom,
    3-amino-piperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 4-polohe spoločne s atómom vodíka v 6-polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom, piperidin-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, piperidin-3-yl- alebo piperidin-4-ylovú skupinu, piperidin-3-yl- alebo piperidin-4-ylovú skupinu, ktorá je v 1-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, hexahydroazepin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
    3- amino-propyl-, 3-metylamino-propyl- alebo 3-dimetylamino-propylovú skupinu, v ktorej môže byť propylová skupina substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami,
  4. 4- amino-butyl-, 4-metylamino-butyl- alebo 4-dimetylamino-butylovú skupinu, v ktorej môže byť butylová skupina substituovaná jednou alebo dvomi metylovými skupinami,
    Ci.2-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná 2-pyrolidinyl-, 3-pyrolidinyl-, 2-piperidinyl-, 3-piperidinylalebo 4-piperidinylovou skupinou,
    3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl- alebo 3-ammo-2-oxo-l-metyl-piperidin-5-ylovú skupinu,
    C3.6-cy kloalky lovú skupinu, ktorá je substituovaná amino-, aminometyl- alebo amino-etylovou skupinou alebo
    C3.6-cykloalky 1-Ci.2-alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina substituovaná jednou amino-, aminometyl- alebo aminoetylovou skupinou, pričom ak nebolo uvedené inak, skôr uvedené alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
    3. Xantínové deriváty všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, v ktorých
    R1 je definované ako v nároku 1 alebo 2
    R2 znamená atóm vodíka,
    C ^-alkylovú skupinu, etenylovú skupinu,
    2-propen-1-y 1- alebo 2-propin-1-ylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenyl-Ci_4-alkylovú skupinu, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným atómom fluóru, jednou metylovou alebo metoxyskupinou, fenylkarbonylmetylovú skupinu,
    2-fenyletenylovú skupinu, metylovú skupinu, ktorá je substituovaná cyklopropyl-, kyano-, karboxy- alebo metoxykarbonylovou skupinou, alebo etylovú skupinu, ktorá je v 2-polohe substituovaná jednou kyano-, hydroxy-, metoxy- alebo dimetylaminoskupinou,
    R3 znamená C4.6-alkenylovú skupinu,
    1- cyklopenten-1-y lmetylovú alebo 1-cyklohexen-1-y lmetylovú skupinu,
    2- propin-Ι-yl-, 2-butin-l-yl- alebo 2-pentin-1-ylovú skupinu,
    2- fenyletenylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu a
    R4 znamená pyrolidin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe substituovaná jednou aminoskupinou, azetidin-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, pyrolidin-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, piperidin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou amino-, metylamino-, dimetylamino- alebo [(2-kyano-pyrolidin-l-yl)karbonylmetyl]-aminoskupinou, pričom piperidin-1-ylová skupina môže byť dodatočne substituovaná jednou metylovou skupinou,
    3- amino-piperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-1-ylová skupina dodatočne substituovaná jednou pyrolidin-1 -yl-karbony lovou skupinou,
    SK 288003 Β6
    3-amino-piperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej je piperidin-1-ylová skupina v 4-polohe dodatočne substituovaná jednou hydroxyskupinou,
    3-amino-piperidin-l-ylovú skupinu, v ktorej sú atóm vodíka v 2-polohe spoločne s atómom vodíka v 5polohe nahradené jedným -CH2-CH2-mostíkom, piperidin-1-ylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminometylovou skupinou, piperidin-3-ylovú alebo piperidin-4-ylovú skupinu, l-amino-piperidin-3-ylovú alebo l-amino-piperidin-4-ylovú skupinu, hexahydroazepin-1-ylovú skupinu, ktorá je v 3-polohe alebo v 4-polohe substituovaná jednou aminoskupinou,
    3-aminopropylovú skupinu, alebo cyklohexylovú skupinu, ktorá je substituovaná aminoskupinou, pričom ak nebolo uvedené inak, uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
    4. Xantínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých R1, R2 a R3 sú rovnaké, ako je definované v nároku 1, 2 alebo 3, a
    R4 znamená piperidin-1-yl skupinu, ktorá je v polohe 3 aminoskupiny substituovaná, pričom piperidin-1-yl skupina môže byť dodatočne substituovaná metylovou skupinou,
    3-amino-piperidin-1-yl skupinu, pričom piperidin-1-yl skupina je dodatočne substituovaná pyrolidin-1-y 1karbonylovou skupinou,
    3-amino-piperidin-1-yl skupinu, pričom piperidin-1-yl skupina je v polohe 4 dodatočne substiuovaná hydroxy skupinou,
    3-amino-piperidin-l-yl skupinu, pričom atóm vodíka v polohe 2 je spolu s atómom vodíka v polohe 5 nahradený -CH2-CH2-mostíkom, hexahydroazepin-1-yl skupinu, ktorá je v polohe 3 substituovaná aminoskupinou, alebo cyklohexylovú skupinu, ktorá je v polohe 3 substituovaná aminoskupinou, pričom ak nebolo uvedené inak, uvedené alkylové a alkenylové skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
  5. 5. Xantínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých R1, R3 a R4 sú rovnaké ako definované v nároku 1,2,3 alebo 4, a
    R2 znamená vodík alebo Ci_8-alkylovú skupinu, pričom ak nie je uvedené inak, uvedená alkylová skupina môže byť nerozvetvená alebo rozvetvená, ich tautoméry, enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
  6. 6. Fyziologicky prijateľné soli xantínových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje xantínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ podľa nároku 6, voliteľne spolu s jednými alebo viacerými inertnými nosičmi a/alebo zried’ovacími látkami.
  8. 8. Použitie xantínového derivátu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na prípravu farmaceutického prostriedku, ktorý je vhodný na ovplyvňovanie stavu alebo ochorenia, ktoré môže byť ovplyvnené inhibícou DPP-IV aktivity.
  9. 9. Použitie xantínových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie cukrovky typu I a typu II, artritídy, obezity, aloštepovej transplantácie a osteoporózy spôsobenej kalcitonínom.
  10. 10. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa nechemickou cestou zapracuje xantínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 do jedného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo zried’ovacích látok.
  11. 11. Spôsob výroby xantínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že
    a) na výrobu xantínových derivátov všeobecného vzorca (I), kde R4 znamená jednu zo skupín určených v nároku 1 spojenú cez atóm dusíka so skeletom xantínu, sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (III)
    O R3
    R2
    SK 288003 Β6 v ktorom
    R.1 až R3 sú určené v nárokoch 1 až 5 a
    Z1 znamená odštepujúcu sa skupinu, ako je halogénový atóm, substituovaná hydroxy-, merkapto-, sulfinyl-, sulfonyl- alebo sulfonyloxyskupina, najmä ako je atóm chlóru alebo brómu, metánsulfonylová alebo metánsulfonyloxyskupina, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
    H - R4' (IV), kde
    R4' znamená jednu zo skupín určených v nárokoch 1 až 5 pre R4, ktorá je viazaná cez atóm dusíka s xantínovým skeletom všeobecného vzorca (I), alebo
    b) na výrobu xantínových derivátov všeobecného vzorca (1), v ktorom R4 podľa defmície v nároku 1 obsahuje aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu prípadne substituovanú v alkylovej skupine, sa odstráni ochranná skupina zo zlúčeniny všeobecného vzorca (V) o R3
    R2 kde
    R1, R2 a R3 sú určené v nárokoch 1 až 5 a
    R4 obsahuje tV-íerc-butyloxykarbonylaminoskupinu alebo V-íerc-butyloxykarbonyl-V-alkylaminoskupinu, pričom alkylová skupina V-Zerc-butyloxykarbonyl-V-alkylaminoskupina môže byť substituovaná, ako bolo uvedené v nárokoch 1 až 5, alebo
    c) na výrobu xantínových derivátov všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 podľa určenia v nároku 1 znamená atóm vodíka, sa odstráni ochranná skupina zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) kde
    R1, R3 a R4 sú určené skôr a
    R2 je ochranná skupina ako metoxymetylová, benzyloxymetylová, metoxyetoxy-metylová alebo 2(trimetylsilyl)etyloxymetylová skupina, pričom takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje amino-, alkylamíno- alebo iminoskupinu, je možné premeniť pomocou acylácie alebo sulfonylácie na príslušnú acylovú alebo sulfonylovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje amino-, alkylamíno- alebo iminoskupinu, je možné premeniť pomocou alkylácie alebo redukčnej alkylácie na príslušnú alkylovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje nitroskupinu, je možné premeniť pomocou redukcie na príslušnú aminozlúčeninu, takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje iminoskupinu, je možné premeniť pomocou nitrozácie a následnej redukcie na príslušnú /V-amino-iminozlúčeninu, takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (1), ktorá obsahuje Ci.3-alkyloxykarbonylovú skupinu, je možné premeniť pomocou odštiepenia esteru na príslušnú karboxylovú zlúčeninu, takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej skupina R1 obsahuje karbonylovú skupinu, je možné túto premeniť napríklad pomocou reakcie s hydroxylaminom na príslušný oxím všeobecného vzorca (I), takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (1), ktorá obsahuje karboxyskupinu, je možné premeniť pomocou preesterifikácie na príslušný ester všeobecného vzorca (I); alebo takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje karboxyskupinu alebo esterovú skupinu, je možné premeniť pomocou reakcie s amínom na príslušný amid všeobecného vzorca (I).
    Koniec dokumentu
SK50002-2009A 2001-02-24 2002-02-21 Xanthin derivatives, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing thereof and their use SK288003B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2001109021 DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2001-02-24 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE2001117803 DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2001-04-10 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10140345A DE10140345A1 (de) 2001-08-17 2001-08-17 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE2002103486 DE10203486A1 (de) 2002-01-30 2002-01-30 Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK288003B6 true SK288003B6 (sk) 2012-10-02

Family

ID=27437939

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1053-2003A SK286975B6 (sk) 2001-02-24 2002-02-21 Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
SK50002-2009A SK288003B6 (sk) 2001-02-24 2002-02-21 Xanthin derivatives, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing thereof and their use

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1053-2003A SK286975B6 (sk) 2001-02-24 2002-02-21 Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (34)

Country Link
US (15) US20040077645A1 (sk)
EP (4) EP1953162B9 (sk)
JP (3) JP4395304B2 (sk)
KR (2) KR100926247B1 (sk)
CN (2) CN101293888B (sk)
AR (2) AR038168A1 (sk)
AT (2) ATE353900T1 (sk)
AU (2) AU2002234640B8 (sk)
BG (1) BG66318B1 (sk)
BR (1) BRPI0207767B8 (sk)
CA (1) CA2435730C (sk)
CY (4) CY1108010T1 (sk)
CZ (2) CZ301487B6 (sk)
DE (2) DE50213536D1 (sk)
DK (4) DK1757606T3 (sk)
EA (1) EA007485B1 (sk)
EE (2) EE05735B1 (sk)
ES (4) ES2326911T3 (sk)
HR (2) HRP20030665B1 (sk)
HU (2) HU230382B1 (sk)
IL (3) IL157471A0 (sk)
ME (1) MEP59808A (sk)
MX (1) MXPA03007349A (sk)
MY (1) MY133479A (sk)
NO (2) NO329413B1 (sk)
NZ (1) NZ528216A (sk)
PL (1) PL223161B1 (sk)
PT (4) PT1757606E (sk)
RS (2) RS55023B1 (sk)
SI (4) SI1757606T1 (sk)
SK (2) SK286975B6 (sk)
TW (1) TWI241300B (sk)
UY (1) UY27181A1 (sk)
WO (1) WO2002068420A1 (sk)

Families Citing this family (198)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0014861D0 (en) * 2000-06-16 2000-08-09 Pharmacia & Upjohn Spa Novel telomerase inhibitors
JP2004502690A (ja) * 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
SI1757606T1 (sl) * 2001-02-24 2009-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma Ksantinski derivati za uporabo kot zdravila kot tudi postopek za njihovo pripravo
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
CN100341862C (zh) * 2001-09-14 2007-10-10 三菱制药株式会社 噻唑烷衍生物及其医药用途
EP1463727A2 (en) * 2001-09-19 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2003045228A2 (en) * 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
US7074798B2 (en) * 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
ES2270047T3 (es) * 2002-05-31 2007-04-01 Schering Corporation Proceso para preparar inhibidores de la fosfodiesterasa v de xantina y sus precursores.
EP1514552A4 (en) * 2002-06-06 2008-04-02 Eisai R&D Man Co Ltd NEW MILED IMIDAZOLE DERIVATIVE
AU2003231805A1 (en) 2002-06-17 2004-02-09 Glaxo Group Limited Purine derivatives as liver x receptor agonists
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EA016166B1 (ru) * 2002-08-21 2012-02-28 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
AU2013202252B2 (en) * 2002-08-21 2016-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) * 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20060094722A1 (en) * 2002-09-26 2006-05-04 Eisai Co., Ltd. Combination drug
AU2003280680A1 (en) * 2002-11-01 2004-06-18 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Xanthine compound
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) * 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20040242566A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2004237408C9 (en) 2003-05-05 2010-04-15 Probiodrug Ag Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases
KR20110059664A (ko) 2003-05-05 2011-06-02 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2535619A1 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
JPWO2005021550A1 (ja) * 2003-08-29 2006-10-26 大日本住友製薬株式会社 二環性ピラゾール誘導体
EP1697342A2 (en) * 2003-09-08 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) * 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
DE10348023A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348022A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348044A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
CN1867324A (zh) 2003-10-15 2006-11-22 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶效应物和谷氨酸环化酶效应物的应用
WO2005049027A2 (en) 2003-11-03 2005-06-02 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
KR20130105741A (ko) 2003-11-17 2013-09-25 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005053695A1 (ja) * 2003-12-04 2005-06-16 Eisai Co., Ltd. 多発性硬化症予防剤または治療剤
DE10359098A1 (de) * 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BR122018014389B1 (pt) 2004-01-20 2023-04-25 Novartis Ag Processo para preparar comprimido farmacêutico por compressão direta
BRPI0507485A (pt) 2004-02-05 2007-07-10 Probiodrug Ag inibidores novos de glutaminil ciclase
BRPI0507604A (pt) * 2004-02-14 2007-07-03 Smithkline Beecham Corp medicamentos com atividade de receptor hm74a
AU2012202850B2 (en) * 2004-02-18 2015-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
JP4733058B2 (ja) * 2004-02-18 2011-07-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ８−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン、その製造及びそのｄｐｐ−ｉｖインヒビターの形態での使用
DE102004008112A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
GEP20094679B (en) * 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2561210A1 (en) * 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones and 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-ones, production and use thereof as medicaments
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
US7687638B2 (en) * 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
FR2874014B1 (fr) * 2004-08-03 2010-05-14 Univ Paris Descartes Analogues d'aminoglycosides, leur utilisation et leur synthese
DE102004037554A1 (de) 2004-08-03 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 8-Aminoalkylthio-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038270A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Amino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038268A1 (de) 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004038269A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Piperidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004039507A1 (de) 2004-08-14 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 8-Aminoalkoxi-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006030847A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規二環性ピラゾール誘導体
AU2012205240B2 (en) * 2004-11-05 2015-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7872124B2 (en) 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN101103032B (zh) 2004-12-24 2011-05-11 大日本住友制药株式会社 双环吡咯衍生物
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JPWO2006112331A1 (ja) * 2005-04-13 2008-12-11 大日本住友製薬株式会社 新規縮合ピロール誘導体
ES2477868T3 (es) * 2005-04-22 2014-07-18 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20070405A1 (es) * 2005-08-10 2007-05-06 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de xantina como agonistas del receptor de acido nicotinico hm74a
CN101309689B (zh) * 2005-09-14 2012-10-10 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
ME02005B (me) 2005-09-14 2012-08-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
PE20070622A1 (es) * 2005-09-14 2007-08-22 Takeda Pharmaceutical Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
BRPI0620464A2 (pt) * 2005-12-23 2011-11-16 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para o tratamento de uma doença
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US8034822B2 (en) * 2006-03-08 2011-10-11 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US7833730B2 (en) * 2006-04-11 2010-11-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using GPR119 to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
KR101452915B1 (ko) 2006-05-04 2014-10-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다형태
WO2008017670A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
DK2073810T3 (da) * 2006-09-13 2011-10-31 Takeda Pharmaceutical Anvendelse af 2-6-(3-aminio-piperidin-l-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmethyl-4-fluor-benzonitril til behandling af diabetes, cancer, autoimmune sygdomme og HIV infektion
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
US8604244B2 (en) 2010-07-02 2013-12-10 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
MX2009002781A (es) 2006-09-15 2009-03-30 Reviva Pharmaceuticals Inc Sintesis, metodos de uso y composiciones de cicloalquilmetilaminas .
AU2007303205A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Lipid containing formulations
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP1939197A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Schwarz Pharma Ag 8-ethinylxanthine derivatives as selective A2A receptor antagonists
WO2008103615A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Kalypsys, Inc. Isoquinolines useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
NZ600126A (en) 2007-08-17 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
US8138168B1 (en) 2007-09-26 2012-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
WO2009086077A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
EP2248803A4 (en) * 2008-02-27 2012-03-28 Sumitomo Chemical Co PROCESS FOR THE OPTICAL RESOLUTION OF ALKYLPIPERIDIN-3-YL CARBAMATE AND INTERMEDIATE PRODUCTS THEREFOR
JP2009256298A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体
JP2009256337A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の製造方法
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
US8318728B2 (en) 2008-05-14 2012-11-27 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries
WO2009140517A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
WO2010018217A2 (en) * 2008-08-15 2010-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organic compounds for wound healing
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
PT2395983T (pt) 2009-02-13 2020-07-03 Boehringer Ingelheim Int Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dp-iv e opcionalmente um agente antidiabético adicional e suas utilizações
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
CN102316875A (zh) 2009-02-13 2012-01-11 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于治疗i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖症的sglt-2抑制剂
WO2010132838A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Hydra Biosciences, Inc. Compounds useful for treating disorders related to trpa1
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
NZ598170A (en) 2009-10-02 2014-06-27 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
KR20120107080A (ko) 2009-11-27 2012-09-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
JP2013523819A (ja) 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
CN102276627B (zh) * 2010-04-29 2013-07-31 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并杂环衍生物
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
MX2012012438A (es) 2010-05-05 2012-11-29 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones farmaceuticas que comprenden pioglitazona y linagliptina.
KR20220025926A (ko) 2010-06-24 2022-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
CN103261200B (zh) * 2010-09-13 2016-03-30 阿迪维纳斯疗法有限公司 作为a2b腺苷受体拮抗剂的前药的嘌呤化合物、它们的制备方法及医药用途
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN103781788B (zh) 2011-07-15 2016-08-17 勃林格殷格翰国际有限公司 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途
BR112014003061A2 (pt) 2011-08-12 2017-02-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh composição farmacêutica com sabor mascarado
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
ES2726807T3 (es) * 2011-12-30 2019-10-09 Reviva Pharmaceuticals Inc Composiciones, síntesis y métodos de uso de derivados de 1-[1-fenil-ciclobutil]isobutilamina
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174769A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
CN103509022B (zh) * 2012-06-20 2015-04-01 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103509023B (zh) * 2012-06-20 2014-08-27 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
US20150246117A1 (en) 2012-09-24 2015-09-03 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN103936738B (zh) * 2013-01-23 2016-11-23 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN106008507B (zh) * 2013-01-23 2017-11-28 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CA2903577C (en) 2013-03-15 2023-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of linagliptin in cardio- and renoprotective antidiabetic therapy
DK2970303T6 (en) * 2013-03-15 2018-10-08 Hydra Biosciences Inc SUBSTITUTED XANTHINES AND PROCEDURES FOR USING IT
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
DK2986304T3 (da) 2013-04-18 2022-04-04 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutisk sammensætning, fremgangsmåder til behandling og anvendelser deraf.
CN104211702B (zh) * 2013-05-29 2018-08-31 中国医学科学院药物研究所 取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途
CN104292228B (zh) * 2013-07-16 2016-03-30 成都苑东生物制药股份有限公司 一种黄嘌呤化合物的多晶型及其制备方法、用途
SI2994454T1 (sl) 2013-12-09 2019-05-31 Unichem Laboratories Limited Izboljšan postopek za pripravo (3R,4R)-(1-benzil-4-metil piperidin-3-il)-metil amina
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CN105646492B (zh) * 2014-11-14 2019-04-09 中国医学科学院药物研究所 含五元芳杂环的取代黄嘌呤类化合物及其制备方法和用途
EP3267994A4 (en) 2015-03-09 2018-10-31 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
CN107614501B (zh) 2015-05-20 2020-01-14 广东众生睿创生物科技有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用
BR112017024719B1 (pt) 2015-05-20 2023-12-05 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd Compostos de hidroxil purina e seu uso
MX390363B (es) 2016-06-10 2025-03-20 Boehringer Ingelheim Int Combinacion de linagliptina y metformina
CN109922813A (zh) 2016-11-10 2019-06-21 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
WO2018104263A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
SG11201909046XA (en) 2017-04-03 2019-10-30 Coherus Biosciences Inc PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY
SI3652176T1 (sl) * 2017-07-11 2022-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituirani ksantinski derivati
SG11202003664TA (en) 2017-11-30 2020-05-28 Arrakis Therapeutics Inc Nucleic acid-binding photoprobes and uses thereof
US20220380370A1 (en) * 2019-09-25 2022-12-01 Goldfinch Bio, Inc. Xanthine cb1 inhibitors
CN112898303A (zh) * 2019-12-04 2021-06-04 江苏正大清江制药有限公司 一种利格列汀氯代中间体的合成方法
CN112007032B (zh) * 2020-09-16 2021-10-22 厦门大学 化合物在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物
WO2023023867A1 (en) * 2021-08-26 2023-03-02 Mcmaster University Compounds for reducing cholesterol and treating liver and kidney disease
WO2024091863A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Starrock Pharma Llc Combinatorial, and rotational combinatorial therapies for obesity and other diseases
WO2025227129A2 (en) 2024-04-25 2025-10-30 Starrock Pharma Llc Delivery vehicles comprising proglucagon derived polypeptides and anabolic polypeptides and uses thereof

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) * 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2223499A (en) * 1936-08-20 1940-12-03 Crown Cork & Seal Co Method of coating metal
US2375138A (en) * 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) * 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) * 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) * 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) * 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) * 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) * 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
JPS5512435B2 (sk) * 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) * 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) * 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
US4397779A (en) * 1978-08-09 1983-08-09 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Preparation of xanthine tracers
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) * 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US5329025A (en) * 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) * 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
GB8906792D0 (en) * 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) * 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
FR2654935B1 (fr) * 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
PH30484A (en) * 1990-02-19 1997-05-28 Ciba Geigy Acy compounds pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof
US5084460A (en) * 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
DE4124150A1 (de) * 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
US5484920A (en) * 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease
US5300298A (en) * 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
ATE165360T1 (de) * 1992-07-31 1998-05-15 Shionogi & Co Triazolylthiomethylthiocephalosporin- hydrochlorid, sein kristallines hydrat und seine herstellung
TW252044B (sk) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
JP2613355B2 (ja) * 1992-09-28 1997-05-28 協和醗酵工業株式会社 パーキンソン氏病治療剤
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
GB9501178D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
FR2742751B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5735635A (en) 1996-01-04 1998-04-07 Northern Tier Gardens Corporation Gravity feed watering system for plants
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5958951A (en) * 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
ATE297904T1 (de) 1997-04-15 2005-07-15 Genentech Inc Halo-alkoxycarbonylverbindungen
CN1284079A (zh) * 1997-12-05 2001-02-14 阿斯特拉曾尼卡英国有限公司 新化合物
AU1688599A (en) * 1998-01-05 1999-07-26 Eisai Co. Ltd. Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
IT1312018B1 (it) * 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
MEP45508A (en) * 1999-06-21 2011-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
CA2369076A1 (en) * 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
US6512523B1 (en) * 2000-03-27 2003-01-28 Intel Corporation Accurate averaging of elements using integer averaging
US7078397B2 (en) * 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
JP2004502690A (ja) * 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
PT1308439E (pt) * 2000-08-10 2008-12-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Derivados de prolina e sua utilização como fármacos
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
WO2002051836A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
FR2819254B1 (fr) * 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
SI1757606T1 (sl) * 2001-02-24 2009-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma Ksantinski derivati za uporabo kot zdravila kot tudi postopek za njihovo pripravo
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP2005502624A (ja) 2001-07-03 2005-01-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病を治療するための、ｄｐｐ−ｉｖを阻害するプリン誘導体
US6869947B2 (en) * 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
US7638522B2 (en) * 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
EP1463727A2 (en) 2001-09-19 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6727261B2 (en) * 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
AU2003201274A1 (en) * 2002-01-11 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
PL373914A1 (en) * 2002-02-01 2005-09-19 Pfizer Products Inc. Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions
US7074798B2 (en) * 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
ES2270047T3 (es) * 2002-05-31 2007-04-01 Schering Corporation Proceso para preparar inhibidores de la fosfodiesterasa v de xantina y sus precursores.
EP1514552A4 (en) * 2002-06-06 2008-04-02 Eisai R&D Man Co Ltd NEW MILED IMIDAZOLE DERIVATIVE
US20040023981A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) * 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1537880A4 (en) * 2002-09-11 2009-07-01 Takeda Pharmaceutical Sustained release preparation
BR0314356A (pt) * 2002-09-16 2005-07-19 Wyeth Corp Formulações de liberação retardada para administração oral de um agente terapêutico polipetìdeo e métodos utilizando as mesmas
US20060094722A1 (en) * 2002-09-26 2006-05-04 Eisai Co., Ltd. Combination drug
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) * 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10335027A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JO2625B1 (en) * 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005053695A1 (ja) * 2003-12-04 2005-06-16 Eisai Co., Ltd. 多発性硬化症予防剤または治療剤
US7217711B2 (en) * 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BRPI0417668A (pt) * 2003-12-18 2007-04-03 Tibotec Pharm Ltd derivados de piperidina-amino-benzimidazol como inibidores de replicação do vìrus sincicial respiratório
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US20050239778A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
CA2566108C (en) * 2004-05-12 2010-04-06 Pfizer Products Inc. Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
TWI354569B (en) * 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US6980431B1 (en) * 2004-06-30 2005-12-27 Shuttle Inc. Controlling device for controlling slot shutter
TW200613275A (en) * 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
CN101203494A (zh) * 2005-05-25 2008-06-18 惠氏公司 合成经取代3-氰基喹啉和其中间物的方法
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20080251A1 (es) * 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv

Also Published As

Publication number Publication date
ES2390061T4 (es) 2013-04-03
EE200300409A (et) 2003-12-15
SK10532003A3 (sk) 2004-03-02
CY1108010T1 (el) 2013-09-04
EE05643B1 (et) 2013-04-15
JP2012121908A (ja) 2012-06-28
WO2002068420A1 (de) 2002-09-06
BG108093A (bg) 2004-08-31
PL223161B1 (pl) 2016-10-31
CY1109271T1 (el) 2014-07-02
EP1368349A1 (de) 2003-12-10
US20040077645A1 (en) 2004-04-22
EP1953162B1 (de) 2012-06-20
EP2298769A1 (de) 2011-03-23
PT1953162E (pt) 2012-07-13
EE05735B1 (et) 2015-01-15
US20060205711A1 (en) 2006-09-14
MXPA03007349A (es) 2003-12-04
CY1114761T1 (el) 2016-12-14
EP1368349B1 (de) 2007-02-14
US20110144083A1 (en) 2011-06-16
EA200300803A1 (ru) 2004-02-26
CZ301487B6 (cs) 2010-03-17
PT2298769E (pt) 2013-11-29
AR038168A1 (es) 2005-01-05
UY27181A1 (es) 2002-09-30
KR100883277B1 (ko) 2009-02-12
US20120252782A1 (en) 2012-10-04
JP2008247911A (ja) 2008-10-16
DK1953162T3 (da) 2012-09-10
HRP20030665B1 (en) 2012-01-31
SI1368349T1 (sl) 2007-06-30
RS20100100A (sr) 2010-12-31
AU2002234640B2 (en) 2009-10-08
US20100173916A1 (en) 2010-07-08
HRPK20110926B3 (hr) 2013-05-31
HU230384B1 (hu) 2016-03-29
NO20033726D0 (no) 2003-08-21
US20130165428A1 (en) 2013-06-27
HUP0303614A2 (hu) 2004-03-01
EP1757606B1 (de) 2009-05-06
EP1757606A8 (de) 2008-07-09
ES2326911T3 (es) 2009-10-21
AU2009217435B2 (en) 2012-11-29
CZ305402B6 (cs) 2015-09-02
MY133479A (en) 2007-11-30
HRP20030665A2 (en) 2005-10-31
BRPI0207767B1 (pt) 2018-10-09
US20060247226A1 (en) 2006-11-02
US20120035158A1 (en) 2012-02-09
US20140057901A1 (en) 2014-02-27
KR20080077021A (ko) 2008-08-20
ATE353900T1 (de) 2007-03-15
DE50209483D1 (de) 2007-03-29
NO335779B1 (no) 2015-02-16
EP1953162A1 (de) 2008-08-06
JP5189883B2 (ja) 2013-04-24
PL362737A1 (en) 2004-11-02
KR20030077650A (ko) 2003-10-01
NO20100784L (no) 2003-08-21
TWI241300B (en) 2005-10-11
NO329413B1 (no) 2010-10-18
JP2004522786A (ja) 2004-07-29
IL191790B (en) 2018-04-30
DK1368349T3 (da) 2007-05-21
BR0207767A (pt) 2004-03-30
US20020198205A1 (en) 2002-12-26
MEP59808A (en) 2011-05-10
YU65803A (sh) 2006-05-25
EA007485B1 (ru) 2006-10-27
DE50213536D1 (de) 2009-06-18
IL191790A0 (en) 2008-12-29
NZ528216A (en) 2006-12-22
PT1368349E (pt) 2007-04-30
US20040087587A1 (en) 2004-05-06
IL157471A (en) 2016-04-21
CN1492870A (zh) 2004-04-28
EP1953162B9 (de) 2012-10-31
AR082415A2 (es) 2012-12-05
HRP20110926A2 (hr) 2012-01-31
SI1953162T1 (sl) 2012-09-28
CN100408579C (zh) 2008-08-06
DK1757606T3 (da) 2009-09-07
CN101293888A (zh) 2008-10-29
HK1123806A1 (en) 2009-06-26
EP1757606A1 (de) 2007-02-28
SI2298769T1 (sl) 2014-02-28
PT1757606E (pt) 2009-05-26
NO20033726L (no) 2003-08-21
HUP0303614A3 (en) 2008-12-29
US20120040982A1 (en) 2012-02-16
KR100926247B1 (ko) 2009-11-12
BRPI0207767B8 (pt) 2021-05-25
CA2435730C (en) 2011-03-29
AU2009217435A1 (en) 2009-10-15
ES2282386T3 (es) 2007-10-16
RS55023B1 (sr) 2016-11-30
US20110144095A1 (en) 2011-06-16
HK1064090A1 (en) 2005-01-21
DK2298769T3 (da) 2014-01-20
AU2002234640B8 (en) 2009-11-05
ES2444772T3 (es) 2014-02-26
CA2435730A1 (en) 2002-09-06
EP2298769B1 (de) 2013-10-30
ES2390061T3 (es) 2012-11-06
SK286975B6 (sk) 2009-08-06
IL157471A0 (en) 2004-03-28
JP4395304B2 (ja) 2010-01-06
SI1757606T1 (sl) 2009-10-31
CZ20032296A3 (cs) 2003-11-12
ATE430749T1 (de) 2009-05-15
BG66318B1 (bg) 2013-04-30
CY1113105T1 (el) 2016-04-13
RS50955B (sr) 2010-08-31
US20100204250A1 (en) 2010-08-12
US20120252783A1 (en) 2012-10-04
EE201300011A (et) 2013-06-17
HU230382B1 (hu) 2016-03-29
CN101293888B (zh) 2013-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK288003B6 (sk) Xanthin derivatives, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing thereof and their use
AU2012244386B2 (en) Xanthine derivative, production and use thereof as a medicament
HK1123806B (en) Xanthine derivative, production and use thereof as a medicament
HK1064090B (en) Xanthine derivative, production and use thereof as a medicament
DE10140345A1 (de) Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10203486A1 (de) Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel