SK22195A3

SK22195A3 - Imidazo £1,2-a| pyridine derivatives, method of their production, pharmaceutical agents on their base, method of their production and their using

Info

Publication number: SK22195A3
Application number: SK221-95A
Authority: SK
Inventors: Horst Juraszyk; Joachim Gante; Hans Wurziger; Sabine Bernstat-Danielowski; Guido Melzer
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1994-02-19
Filing date: 1995-02-17
Publication date: 1995-09-13
Also published as: PL307328A1; CZ42495A3; JPH07252254A; CN1111630A; ZA951345B; AU1230795A; NO950606D0; KR950032197A; US5614531A; HUT71806A; RU95102323A; NO950606L; EP0668278A1; CA2142741A1; DE4405378A1; HU9500479D0

Description

Deriváty imidazo[1,2-a]pyridínu, ako také a pre potlačovanie chorôb, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky na ich báze a spôsob ich výroby

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov imidazo[l,2-a]pyridínu, ako takých a pre potlačovanie chorôb, spôsobu ich výroby, farmaceutických prostriedkov na ich báze a spôsobu ich výroby. Hore uvedené deriváty sú účinné ako antagonisti receptoru adhézie.

Doterajší stav techniky

Zlúčeninám podlá vynálezu sa svojimi účinkami podobajú zlúčeniny opísané v EP-A1-0 381 033, ich základná štruktúra je však odlišná.

Úlohou tohto vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, najmä také zlúčeniny, ktoré by bolo možné použiť na výrobu liečiv.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú deriváty imidazo[1,2-a]pyridínu všeobecného vzorca I

ako i zodpovedajúce deriváty 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a Jpyridínu,

kde

R predstavuje zvyšok všeobecného vzorca Q alebo COX;

R' predstavuje zvyšok všeobecného vzorca Q, pokiaľ

R predstavuje zvyšok vzorca COX, alebo R' predstazvyšok všeobecného vzorca COX, pokiaľ R predstavuje Q;

Q predstavuje zvyšok N0₂, NH₂, CN, CSNH₂, C(=NH)S-A,

C(=NH)NHOH, C(=NH)-NH₂, CH₂-NH₂, CH₂NH-C(=NH)-NH₂, NH-C(=NH)-NH₂, CH₂NHCO-alk-NH₂, CH₂NHCO-Ar-C(=NH)NH₂, CH₂NHCO-Ar-CH₂-NH₂ alebo D, predstavuje zvyšok všeobecného vzorca

predstavuje zvyšok OH, OA, AS,

AS-AS',

alebo

N-(CH₂)„.

AS alebo AS' každý navzájom nezávisle predstavuje zvyšok aminokyseliny zvolenej zo súboru zahŕňajúceho Ala, β-Ala, Arg, Asn, Asp, Gin, Glu, Gly, Leu, Lys, Orn, Phe, Pro, Sar, Ser, Thr, Tyr, Val, C-allyl-Gly, C-propargyl-Gly, N-benzyl-Gly, N-fenetyl-Gly , N-benzyl-p-Ala, N-metyl-p-Ala a N-fenetyl-p-Ala, pričom voľná aminoskupina alebo karboxylová skupina je tiež prípadne chránená chrániacou skupinou, predstavuje hydroxyskupinu, A alebo Ar,

R³	predstavuje -(CH₂)_n-COOR⁵,
R⁴	predstavuje skupinu -(CH₂)p-COOR⁵ alebo -(CH₂)_q-0-(CH₂)_r-C00R⁵,
R⁵	predstavuje atóm vodíka alebo A,
m	predstavuje číslo 1, 2 alebo 3,
n	predstavuje číslo 1, 2, 3 alebo 4,
P	predstavuje číslo 0, 1 alebo 2,
q	predstavuje číslo 0 alebo 1,
r	predstavuje číslo 1 alebo 2,
A	predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
-alk-	predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, o
Ar	d predstavuje fenylénskupinu,

ako i ich fyziologicky vhodné soli a/alebo solváty.

Teraz sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako i ich solváty a soli vykazujú cenné farmakologické vlastnosti, súčasne s dobrou znášanlivosťou. Tieto zlúčeniny najmä inhibujú väzbu fibrinogénu, fibronektínu a väzbu Willebrandovho faktoru na receptor fibrinogénu krvných doštičiek (glykoprotein Ilb/IIIa), ako i väzbu týchto látok a ďalších adhezívnych proteínov, ako je vitronektín, kolagén a laminín na zodpovedajúce receptory na povrchu buniek rôzneho typu. Tieto zlúčeniny teda ovplyvňujú vzájomné pôsobenie typu bunka - bunka a bunka - matrica. Zabraňujú najmä vzniku trombov z krvných doštičiek a môžu sa preto používať pre liečbu trombóz, apoplexie, srdečného infarktu, zápalov a artériosklerózy. Tieto zlúčeniny majú ďalej účinok na nádorové bunky v tom zmysle, že inhibujú ich metastázy. Preto sa tiež môžu používať ako protinádorové prostriedky.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa ďalej hodia pre profylaxiu a liečbu osteolytických ochorení, najmä osteoporózy, antiogenéze a restenózy po angioplastike.

Zlúčeniny podľa vynálezu okrem toho vykazujú antimikrobiálny účinok a môžu sa používať pri všetkých druhoch liečby a zákrokov, pri ktorých sa musí zabrániť mikrobiologickému napadnutiu.

Vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu je možné preukázať spôsobmi, ktoré sú opísané v EP-A1-0 462 960. Inhibíciu väzby fibrinogénu na receptor fibrinogénu je možné preukázať spôsobom, ktorý je opísaný v EP-A1-0 381 033. Inhibičný účinok na agregáciu trombocytov je možné preukázať metódou in vitro spôsobom opísaným v Born, Náture, 4832, strana 927 až 929 (1962). Inhibíciu vzájomného pôsobenia receptoru p₃-integrínu a vhodných ligandov je možné preukázať spôsobom opísaným v J. W. Smith et al., J. Biol. Chem. 265, 12267 až 12271 (1990).

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby derivátov imidazo[l,2-a]pyridínu všeobecného vzorca I a ich solí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa

a) zlúčenina všeobecného vzorca I uvoľní z niektorého zo svojich funkčných derivátov pôsobením solvolytického alebo hydrogenolytického činidla alebo sa

b) zlúčenina všeobecného vzorca II

(II) kde

R' má hore uvedený význam a subpredstavuje atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo hydroxyskupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxyskupinu alebo lahko nukleofilne stituovatelnú odstupujúcu skupinu, nechá reagovať s derivátom pyridínu všeobecného vzorca III kde R má hore uvedený význam,

(III)

c) zvyšok R a/alebo R' premení na iný zvyšok

R a/alebo R' tak, že sa

- zmydelní ester všeobecného vzorca I, alebo

- karboxylová kyselina všeobecného vzorca

I esterifikuje, premení na amid alebo sa za podmienok peptidovej syntézy skondenzuje s aminokyselinou alebo dipeptidom, alebo sa

- nitroskupina a/alebo nitrilová skupina katalytický hydrogenuje, alebo sa

- nitrilová skupina adičnou premení na skupinu C(=NH)-NH₂, alebo

- nitrilová skupina premení nu, alebo sa reakciou s amoniakom sa na tiokarbamoylskupi- tiokarbamoylskupina premení na metylsulfimidoskupinu, alebo sa

- metylsulfimidoskupina premení na amidinovú skupinu, alebo sa

- nitrilová skupina premení adičnou reakciou s hydroxylamínom na skupinu C(=NH)-NHOH, alebo sa

- skupina C(=NH)-NHOH premení na amidinovú skupinu, alebo sa

- skupina CH₂NH₂ premení na alkanoylaminometylskupinu, alebo sa

- 1,2,4-oxadiazolová alebo 1,2,4-oxadiazolinónová skupina premení na amidinovú skupinu, a/alebo sa

d) zlúčenina všeobecného vzorca I pôsobením kyseliny alebo bázy premení na svoju sol.

Skratky zvyškov aminokyselín, ktoré sú uvedené v predchádzajúcom alebo nasledujúcom popise, znamenajú tieto zvyšky:

Ala	alanín
β-Ala	β-alanín
Arg	arginín
Asn	asparagín
Asp	kyselina asparágová
Asp (0 But)	β-butylester kyseliny asparágovej
Gin	glutamín
Glu	kyselina glutámová
Gly	glycín
Leu	leucín
Lys	lyzín
Orn	ornitín
Phe	fenylalanín
Pro	prolín

Sar	sarkozín (N-metylglycín)
Ser	serín
Thr	treonín
Tyr Val	tyrozín valín Ďalšie skratky majú tieto významy:
Boe	terc.butoxykarbonyl
CBZ	benzyloxykarbonyl
DCCI	dicyklohexylkarbodiimid
DMF	dimetylformamid
EDCI	hydrochlorid N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl) karbodiimidu
Et	etyl
Me	metyl
OMe	metylester
OEt	etylester
TFA	kyselina trifluóroctová Zvyšky R a R' uvedené v predchádzajúcom a nasledu-

júcom texte majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I. Pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú chirálne centrum, môžu sa vyskytovať vo viacerých enantiomérnych formách. Všetky tieto formy a ich zmesi, najmä racemáty, spadajú do rozsahu tohto vynálezu.

V predchádzajúcom i nasledujúcom texte skupiny

A majú 1 až 6, prednostne 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka. Jednotlivo skupiny A predstavujú prednostne metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl alebo terc, butyl, ďalej tiež pentyl, 1-, 2- alebo 3-metylbutyl, 1,1-, 1,2 alebo 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, hexyl, 1-, 2alebo 3-metylpentyl.

X predstavuje prednostne zvyšok -OH, -OCH₃, -O-CH₂“CH₃-, 4-karboxypiperidíno, 4-karboxymetoxypiperidino, 4-karboxymetylpiperazino-, 4-karboxyetylpiperazino-, alebo osobitne prednostne zvyšok aminokyseliny alebo dipeptidu, ktorý je amidovou väzbou spojený s karbonylskupinou. Pokiaľ X predstavuje zvyšok aminokyseliny alebo dipeptidu, potom predstavuje osobitne prednostne Ala, β-Ala, Gly, Arg, ako i β-Ala-Asp alebo Sar.

Skupina Q predstavuje prednostne zvyšok -NH₂, -C(=NH)-NH₂, -CH₂-NH₂, -CH₂NH-CO-alk-NH₂, -CH₂-NH-CO-Ar-C(=NH)-NH₂, -CH₂NH-CO-alk-C(=NH)-NH₂, -CH₂-NH-CO-Ar-CH₂-NH₂, N0₂ alebo CN. Okrem toho Q ďalej prednostne predstavuje zvyšok -C(=NH)-S-A, -CSNH₂ alebo -C(=NH)-NHOH.

Zvyšok Ar predstavuje prednostne fenylén, ktorý je prednostne v polohe 1 alebo 4 viazaný k inému zvyšku.

Skupina -alk- predstavuje alkylén s 1 až 5 atómami uhlíka, osobitne prednostne -CH₂~, -(CH₂)₂~, -CH(CH₃)-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- alebo -(CH₂)₅-.

Parametry m a n majú prednostne hodnotu 1, ďalej však tiež 2 alebo 3. Premenná p má prednostne hodnotu 0 alebo 1, zatiaľ čo q a r majú hodnotu prednostne 1.

Zo zlúčenín všeobecného vzorca I sa venuje prednosť tým zlúčeninám, v ktorých aspoň jeden z uvedených zvyškov, skupín a/alebo parametrov má niektorý z hore uvedených prednostných významov. Zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca la a Ib, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorci I, pričom však vo všeobecnom vzorci la R predstavuje zvyšok Q a R' zvyšok COX;

vo všeobecnom vzorci Ib R predstavuje zvyšok COX a R' zvyšok Q.

Prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecných vzorcov Iaa až

Ian, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorci la, pričom však naviac

vo	všeobecnom	vzorci	Iaa	Q	predstavuje	zvyšok	C(=NH)-NH₂;
vo	všeobecnom	vzorci	Iab	Q	predstavuje	zvyšok	C(=NH)-S-A;
vo	všeobecnom	vzorci	Iac	Q	predstavuje	zvyšok	CSNH₂;
vo	všeobecnom	vzorci	Iad	Q	predstavuje	zvyšok	CN;
vo	všeobecnom	vzorci	Iae	Q	predstavuje	zvyšok	CH₂-NH₂;
vo	všeobecnom	vzorci	Iaf	Q	predstavuje	zvyšok	CH₂-NH₂, kde

skupina NH₂ je substituovaná chrániacou skupinou aminoskupiny;

vo všeobecnom vzorci Iag Q predstavuje zvyšok N0₂ alebo NH₂;

vo všeobecnom vzorci Iah Q predstavuje zvyšok CH₂-NH-CO-alk-NH₂, pričom zvyšok -alk- má reťazoc priamy alebo rozvetvený;

vo všeobecnom vzorci Iai Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca

CH₂-NH-CO—C(=NH)N^h ₂ vo všeobecnom vzorci la j Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca ch₂-nh-co-£)— ch₂nh₂ vo všeobecnom vzorci lak X predstavuje zvyšok β-Ala alebo β-Al-Asp, pričom volná skupina kyseliny aminokyselinového zvyšku je prípadne zároveň esterifikovaná;

vo všeobecnom vzorci Ial X predstavuje zvyšok OH alebo OA;

vo všeobecnom vzorci Iam X predstavuje piperidínový alebo piperazínový zvyšok substituovaný v polohe 4;

vo všeobecnom vzorci Ian X predstavuje zvyšok všeobecného vzorca rr^R /^N-(CH₂)_n.

kde R⁴ predstavuje skupinu COOH.

Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám všeobecných vzorcov

Iba až Ibf, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorci Ib, pričom však naviac

vo	všeobecnom	vzorci	Iba	Q	predstavuje	zvyšok	C(=NH)-NH₂;
vo	všeobecnom	vzorci	Ibb	Q	predstavuje	zvyšok	C(=NH)-SA
			alebo CSNH₂;
vo	všeobecnom	vzorci	Ibc	Q	predstavuj e	zvyšok	CN, NH₂, N0₂,

C(=NH)-NHOH alebo zvyšok vzorca

vo všeobecnom vzorci Ibd X predstavuje zvyšok Ala, β-Ala, β-Ala-Arg alebo niektorý z týchto zvyškov aminokyseliny alebo dipeptidu, ktorý je esterifikovaný v C-terminálnej polohe;

vo všeobecnom vzorci Ibe X predstavuje skupinu všeobecného vzorca rr^R4 kde R⁴ predstavuje prednostne zvyšok

COOH alebo COOA a vo všeobecnom vzorci Ibf X predstavuje zvyšok OH alebo OA.

Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám, ktoré zodpovedajú všeobecným vzorcom Iaa až Ian, prípadne Iba až Ibf, v ktorých je však imidazopyridínová skupina nahradená 5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-aJpyridínovou skupinou.

V súlade s tým do rozsahu vynálezu tiež spadajú všetky zlúčeniny podía vynálezu, ktorých aminoskupina je chránená známou chrániacou skupinou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a tiež východiskové látky na ich výrobu sa všeobecne môžu vyrábal známymi spôsobmi, ktoré sú známe a opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách, ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; a ďalej v J. March, Adv. Org. Chem., 3. vyd. (1985), J. Wiley & Sons)., a to v reakčných podmienkach,, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa tiež môžu používal známe variantné postupy, ktoré tu nie sú bližšie zmienené.

Východiskové látky je možné, pokial je to žiadúce, vytváral tiež in situ tak, že sa neizolujú z reakčnej zmesi, ale sa ihneď používajú na reakciu, ktorou vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Ako už bolo uvedené hore, zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné získal uvolnením z ich funkčných derivátov solvolýzou, najmä hydrolýzou alebo tiež hydrogenolýzou.

Prednostnými východiskovými látkami pre solvolýzu alebo hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorci I, s tým rozdielom, že miesto jednej alebo viacerých voľných aminoskupín a/alebo hydroxyskupín obsahujú zodpovedajúce chránené aminoskupiny a/alebo hydroxyskupiny, s výhodou zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka, viazaného k atómu dusíka, nesú chrániacu skupinu aminoskupiny, najmä potom také zlúčeniny, ktoré miesto skupiny HN nesú skupinu všeobecného vzorca R'-Ν-, kde R' predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny a/alebo také zlúčeniny, ktoré miesto vodíkového atómu hydroxylovej skupiny nesú chrániacu skupinu hydroxyskupiny, napríklad také zlúčeniny, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorci I, s tým rozdielom, že miesto skupiny všeobecného vzorca -COOH nesú skupinu všeobecného vzorca -COOR, kde R predstavuje chrániacu skupinu hydroxyskupiny.

V molekule východiskovej látky môže byť tiež prítomných viacej rovnakých alebo rôznych chránených aminoskupín a/alebo hydroxyskupín. Pokiaľ sa prítomné chrániace skupiny od seba líšia, je možné je v mnohých prípadoch odštepovať selektívne.

Výraz chrániaca skupina aminoskupiny je všeobecne známy a používa sa pre skupiny, ktoré sa hodia na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami a ktoré sú však ľahko odštiepitelné potom, čo požadovaná chemická reakcia na inom mieste molekuly prebehla. Ako typické skupiny tohto typu je najmä možné uviesť nesubstituované alebo substituované acylové skupiny, arylové skupiny [napríklad 2,4-dinitrofenylskupinu (DNP)], aralkoxymetylskupiny [napríklad benzyloxymetylskupinu (BOM)] a aralkylskupiny (napríklad benzylskupinu, 4-nitrobenzylskupinu a trifenylmetylskupinu). Vzhľadom na to, že chrániace skupiny aminoskupiny sa po požadovanej reakcii (alebo sekvencii reakcií) odštepujú, nie je ich druh a veľkosť obyčajne kritická. Prednosť sa však venuje skupinám, ktoré obsahujú 1 až 20, najmä 1 až 8 atómov uhlíka. Pojem acylskupina sa v súvislosti so spôsobom podľa vynálezu používa v najširšom slova zmysle. Tento pojem zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových kyselín alebo tiež sulfónových kyselín, ako tiež najmä alkoxykarbonylovej, aryloxykarbonylovej a predovšetkým aralkoxykarbonylovej skupiny. Ako príklady takých acylskupín je možné uviesť alkanoylskupiny, ako je acetyl, propionyl a butyryl; aralkanoylskupiny, ako je fenylacetyl; aroylskupiny, ako je benzoyl alebo toluyl; aryloxyalkanoylskupiny, ako je fenoxyacetyl; alkoxykarbonylskupiny, ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl (BOC), 2-jódetoxykarbonyl; aralkyloxykarbonylskupiny, ako je benzyloxykarbonyl (CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonyl, 9-fluórenylmetoxykarbonyl (FMOC). Prednostnými chrániacimi skupinami aminoskupiny sú BOC, DNP a BOM, ďalej CBZ, benzyl a acetyl.

Výraz chrániaca skupina hydroxyskupiny je rovnako všeobecne známy a používa sa pre označovanie skupín, ktoré sa hodia na ochranu (blokovanie) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami a ktoré sú však ľahko odstiepiteľné potom, čo požadovaná chemická reakcia na inom mieste molekuly prebehla. Ako typické skupiny tohto typu je najmä možné uviesť nesubstituované alebo substituované arylové skupiny, aralkylové skupiny alebo acylové skupiny a ďalej tiež alkylskupiny. Vzhľadom na to, že chrániace skupiny hydroxyskupiny sa po požadovanej reakcii (alebo sekvencii reakcií) opäť odštepujú, nie je ich druh a veľkosť obyčajne kritická. Prednosť sa však venuje skupinám, ktoré obsahujú 1 až 20, najmä 1 až 10 atómov uhlíka. Ako príklady chrániacich skupín hydroxyskupiny je mi. možné uviesť terc.butylskupinu, benzylskupinu, p-nitrobenzoylskupinu, p-toluénsulfonylskupinu a acetylskupinu, pričom benzylskupine a acetylskupine sa venuje osobitná prednosť.

Funkčné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sa používajú ako východiskové látky, je možné vyrobiť obvyklými postupmi, ktoré sú napríklad opísané v hore uvedených štandardných publikáciách a patentových prihláškach, napríklad reakciou zlúčenín všeobecného vzorca II a všeobecného vzorca III, pričom však aspoň jedna z týchto zlúčenín obsahuje miesto atómu vodíka chrániacu skupinu.

Uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca I z ich funkčných derivátov sa, v závislosti od použitej chrániacej skupiny, vykonáva napríklad pôsobením silných kyselín, účelne kyseliny trifluóroctovej alebo kyseliny chloristej, alebo tiež pôsobením iných silných anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, silných organických karboxylových kyselín, ako je kyselina trichlóroctová alebo sulfónových kyselín, ako je kyselina benzénsulfónová alebo p-toluénsulfónová. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, ale nie je vždy nutná.

Ako inertné rozpúšťadlá sa prednostne hodia organické, napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid (DMF), halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán a ďalej tiež alkoholy, ako metanol, etanol alebo izopropylalkohol a tiež i voda. Do úvahy prichádzajú ďalej tiež zmesi hore uvedených rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa prednostne používa v nadbytku bez prísady akéhokoľvek ďalšieho rozpúšťadla. Kyselina chloristá sa prednostne používa vo forme zmesi kyseliny octovej a 70% kyseliny chloristej v pomeru 9:1.’ Reakčné teploty pre štepenie ležia účelne v rozmedzí od asi 0 do asi 50°C, pričom prednostne sa pracuje v rozmedzí od 15 do 30°C (pri teplote miestnosti).

Skupina BOC sa napríklad môže prednostne odštepovať 40% kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5N kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 60°C. Skupina FMOC sa prednostne odštepuje pomocou 5 až 20% roztoku dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 50°C.

Odštiepenie skupiny DNP je napríklad možné tiež pomocou približne 3 až 10% roztoku 2-merkaptoetanolu v zmesi dimetylformamidu a vody pri teplote 15 až 30°C.

Hydrogenolyticky odštiepiteiné chrániace skupiny (napríklad BOM, CBZ alebo benzylskupina) sa tiež môžu odštepovať pôsobením vodíka v prítomnosti katalyzátoru (napríklad katalyzátoru na báze vzácneho kovu, ako je paladium, účelne na nosiči, ako je aktívne uhlí). Pritom sa ako rozpúšťadlá hodia hore uvedené rozpúšťadlá najmä napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol, alebo amidy, ako je dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla vykonáva pri teplote v rozmedzí od asi 0 do 100°C a za tlaku asi 0,1 až 20 MPa, prednostne pri teplote 20 až 30°C a za tlaku 0,1 až 1,0 MPa. Hydrogenolýza skupiny CBZ sa napríklad dobre vykonáva v prítomnosti 5 až 10% paladia na uhlíku v metanole pri 20 až 30°C.

Ďalej je napríklad možné hydrogenolyticky, katalytickou hydrogenáciou, premeniť 1,2,4-oxdiazolín-5-on-3-ylovú alebo 5-alkyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylovú skupinu na amidinovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je prednostne tiež možné získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II s'derivátom pyridínu všeobecného vzorca III. Pri tejto reakcii sa pracuje účelne pódia známych metód nukleofilnej substitúcie a/alebo N-alkylácie amínov, prípadne reakciami, ktorým vznikajú amidové väzby.

Odstupujúca skupina Y vo všeobecnom vzorci II predstavuje prednostne atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo hydroxyskupinu, prípadne od nich odvodené skupiny, ako je napríklad trifluórmetánsulfonyloxyskupina, toluénsulfonyloxyskupina alebo metánsulfonyloxyskupina.

Reakcia sa vykonáva prednostne v prítomnosti prídavnej bázy, napríklad hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo uhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, ako je hydroxid sodný, draselný alebo vápenatý, alebo uhličitan sodný, draselný alebo vápenatý, v inertnom rozpúšťadle, napríklad halogénovanom uhlovodíku, ako dichlórmetáne, éteru, ako THF alebo dioxáne, amide, ako DMF alebo dimetylacetamide, nitrile, ako acetonitrile, pri teplote v rozmedzí asi -10 až 200, prednostne 0 a 120°C. Pokial odstupujúca skupina Y nepredstavuje jód, je vhodné pridať jodid, ako je jodid draselný.

Východiskové látky všeobecného vzorca II sú spravidla známe, alebo je možné je pripraviť v analógii so známymi zlúčeninami. Je možné je napríklad pripraviť reakciou substituovaného derivátu benzénu s chloridom kyseliny všeobecného vzorca C1-CO-CH₂-Y (Friedel-Craftsova acylácia) v prítomnosti Lewisovej kyseliny. Ďalej je možné zlúčeniny všeobecného vzorca II získať tak, že sa napríklad vo východiskovom acetofenóne, ktorý obsahuje zodpovedajúcim spôsobom substituovanú metylskupinu elektrofilnej substitúcie modifikuje fenylový kruh, alebo že sa zvyšok R' premení na iný zvyšok R', napríklad tak, že sa skupina kyseliny esterifikuje alebo skondenzuje s aminokyselinou alebo dipeptidom, alebo že sa napríklad nitrilová skupina premení na skupinu‘CSNH₂·

Ďalej je možné v zlúčenine všeobecného vzorca II premeniť zvyšok Y na iný zvyšok Y, napríklad tak, že sa hydroxyskupina (Y predstavuje OH) nechá reagovať s tionylchloridom, tionylbromidom, metánsulfonylchloridom alebo p-toluénsulfonylchloridom.

Deriváty pyridínu všeobecného vzorca III sú spravidla známe a dostupné na trhu.

Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II s pyridínmi všeobecného vzorca III sa uskutočňuje známym spôsobom, prednostne v protickom alebo aprotickom polárnom inertnom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí od 20°C do teploty varu rozpúšťadla. Reakčný čas činí 10 minút až 24 hodín, prednostne 2 až 10 hodín.

Ako rozpúšťadlá sú vhodné najmä tiež alkoholy ako je metanol, etanol, izopropylalkohol, n-butanol alebo terc.butanol; étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery, ako je etylénglykolmonometyl- alebo monoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (Diglyme); ketóny, ako je acetón alebo butanón; nitrily, ako je acetonitril; nitrozlúčeniny, ako je nitrometán alebo nitrobenzén; estery, ako je etylacetát alebo hexametyltriamid kyseliny fosforečnej; sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid (DMSO); chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform, trichlóretylén, 1,2dichlóretán alebo tetrachlórmetán; uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén. Ďalej sú vhodné vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel. Osobitnú prednosť má N-metylpyrolidón.

Deriváty s voľnými primárnymi alebo sekundárnymi aminoskupinami sa používajú účelne v chránenej forme. Ako chrániace skupiny prichádzajú do úvahy hore uvedené skupiny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné ďalej získať tak, že sa zvyšok R a/alebo R' v zlúčenine všeobecného vzorca I premení na iný zvyšok R a/alebo R'.

Najmä je možné kyanoskupiny redukovať na aminometylskupiny alebo je premeniť na amidinoskupiny, esterifikovat karboxylové skupiny, štepiť esterové skupiny, hydrogenolyticky odštepovať benzylskupiny a aminometylskupiny premieňať na guanidinometylskupiny.

Redukcia kyanoskupin na aminometylskupiny sa vykonáva účelne katalytickou hydrogenáciou, napríklad v prítomnosti Raneyovho niklu pri teplote 0 až 100, prednostne 10 až 30°C a tlaku 0,1 až 20 MPa, prednostne pri normálnom tlaku, v inertnom rozpúšťadle, napríklad nižšom alkohole, ako metanole alebo etanole, účelne v prítomnosti amoniaku. Pokiaľ sa pracuje napríklad pri asi 20°C a tlaku 0,1 MPa, zostanú zachované benzylesterové alebo N-benzylové skupiny obsiahnuté vo východiskových látkach. Pokiaľ sa majú tieto skupiny odštepovať hydrogenolyticky, účelne sa používa katalyzátor na báze drahého kovu, napríklad paladium na uhlíku, pričom je možné k roztoku pridať kyselinu, napríklad kyselinu octovú, ako i vodu.

Amidíny všeobecného vzorca I je možné vyrobiť adíciou amoniaku na nitrily všeobecného vzorca I. Táto adícia sa prednostne uskutočňuje v niekoľkých stupňoch tak, že sa známym spôsobom a) nitril premení pôsobením sírovodíka na tioamid, ktorý sa ďalej premení pôsobením alkylačného činidla, napríklad metyljodidu na zodpovedajúci S-alkylimidotioester a ten sa podrobí reakcii s amoniakom za vzniku požadovaného amidínu, alebo sa b) nitril premení pôsobením alkoholu, napríklad etanolu v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej na zodpovedajúci imidoester, ktorý sa nechá reagovať s amoniakom, alebo sa c) nitril nechá reagovať s lítiumbis(trimétylsilyl)amidom a vzniknutý produkt sa hydrolyzuje.

Podobným spôsobom sú z nitrilov dostupné zodpovedajúce N-hydroxyamidíny všeobecného vzorca I, pokiaľ sa pri postupu a) alebo b) použije miesto amoniaku hydroxylamín.

Pri esterifikácii sa môže kyselina všeobecného vzorca I nechať reagovať s nadbytkom alkoholu, účelne v prítomnosti silnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, pri teplote v rozmedzí od 0 do 100, prednostne od 0 do 20°C.

Ďalej je možné N-hydroxyamidiny premeniť reakciou s chloridmi alifatických karboxylových kyselín na 1,2,4-oxadiazoly alebo 1,2,4-oxadiazolinóny a vzniknuté produkty sa dajú katalytickou hydrogenáciou, napríklad pri použití Raneyovho niklu, paladia na uhlíku alebo oxidu platičitého, prednostne v metanole, dioxáne, ladovej kyseline octovej, zmesi ľadovej kyseliny octovej a acetanhydridu alebo dimetylformamidu, premeniť na amidíny.

Estery všeobecného vzorca I je možné naopak premieňať na zodpovedajúce kyseliny všeobečného vzorca I účelne solvolýzou uskutočňovanou hore opísanými spôsobmi, napríklad pomocou hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného v zmesi vody a dioxánu pri teplote v rozmedzí od 0 do 40, prednostne od 10 do 30°C.

Báza všeobecného vzorca I sa môže premeniť pôsobením kyseliny na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Pre túto reakciu sa hodia najmä také kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Tak sa môžu používať anorganické kyseliny, napríklad kyselina sírová, kyselina dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako je kyselina ortofosforečná, amidosulfónová kyselina a ďalej organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo viacsýtne karboxylové alebo sulfónové kyseliny alebo kyseliny odvozené od kyseliny sírovej, ako je napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina propiónová, kyselina pivalová, kyselina dietyloctová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina etándisulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina naftalénmonosulfónová, kyselina naftaléndisulfónová a kyselina laurylsírová. Soli s kyselinami, ktoré sú nezávadné z fyziologického hľadiska, ako napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.

Voľné bázy všeobecného vzorca I sa prípadne môžu uvoľňovať zo svojich solí pôsobením silných báz, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitan sodný alebo uhličitan draselný.

Tiež je možné karboxylové kyseliny všeobecného vzorca I premieňať reakciou so zodpovedajúcimi bázami na soli kovov alebo amonné soli, napríklad sodné, draselné alebo vápenaté soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, predovšetkým tetrahydro deriváty, môžu obsahovať jedno alebo viaceré chirálne centrá, a môžu sa preto vyskytovať v racemickej alebo opticky aktívnej forme. Získané racemáty je možné známymi metódami mechanicky alebo chemicky štepiť na enantioméry. Z racemických zmesí sa prednostne reakciou s opticky aktívnym štepiacim činidlom vyrábajú diastereoméry. Ako štepiace činidlá sa hodia napríklad opticky aktívne kyseliny, ako sú D- a Lformy kyseliny vínnej, kyseliny diacetylvínnej, kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny mandľovej, kyseliny jablčnej, kyseliny mliečnej alebo rôznych opticky aktívnych kafrsulfónových kyselín, ako je β-kafrsulfónová kyselina.

Oddeľovanie enantiomérov sa tiež s výhodou môže vykonávať pomocou kolóny naplnenej opticky aktívnym štepiacim činidlom (napríklad dinitrobenzoylfenylglycínom). Ako mobilná fáza sa na tento účel napríklad hodí zmes hexánu, izopropylalkoholu a acetonitrilu.

Prirodzene je tiež možné získavať opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca I hore opísanými spôsobmi, pri ktorých sa používajú východiskové látky (napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca II), ktoré sú už samotné opticky aktívne.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyzioiologicky nezávadné soli sa môžu používať pri výrobe farmaaceutických prostriedkov. Pri tejto výrobe sa postupuje tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I miešajú spolu s aspoň jedným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne spolu s jednou alebo viacerými ďalšími účinnými látkami a vzniknutá zmes sa spracováva na vhodnú dávkovaciu formu. Takto získané prostriedky sa môžu používať ako liečivá v humánnom alebo veterinárnom lekárstve. Ako nosičové látky prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sa hodia pre enterálnu (napríklad orálnu alebo rektálnu alebo parenterálnu aplikáciu alebo pre aplikáciu vo forme inhalačných sprejov. S týmito látkami nesmejú zlúčeniny podľa vynálezu reagovať. Jedná sa napríklad o vodu, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, triacetát glycerolu a iné glyceridy mastných kyselín, želatínu, sójový lecitín, uhľohydráty, ako je laktóza alebo škrob, stearan horečnatý, mastenec a celulózu. Pre orálne podávanie slúžia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky. Zaujímavé sú najmä lakované tablety a kapsuly, ktoré majú povlaky alebo obaly kapsúl odolné voči žalúdočným šťavám. Pre rektálne podávanie slúžia čipky, pre parenterálne podávaní roztoky, prednostne olejové alebo vodné roztoky a ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty.

Pri aplikácii vo forme inhalačných sprejov sa môžu používať spreje, ktoré obsahujú účinnú látku buď rozpustenú alebo suspendovanú v zmesi hnacích plynov. Účelne sa pri tom používajú účinné zložky v mikronizovanej forme, pričom sa prípadne môžu dodatočne pridávať jedno alebo viaceré fyziologicky znášanlivé rozpúšťadlá, napríklad etanol. Inhalačné roztoky sa môžu podávať pomocou obvyklých inhalátorov. Nové zlúčeniny sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa potom môžu používať pri výrobe injekčných prípravkov. Uvedené prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo miešať s pomocnými látkami, ako sú konzervačné činidlá, stabilizátory a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli pre ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmiče pH, farbiace činidlá a/alebo aromatizačné činidlá. Prípravky môžu obsahovať tiež jednu alebo viaceré ďalšie účinné látky, napríklad jeden alebo viaceré vitamíny.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa spravidla podávajú podobne ako iné známe obchodne dostupné farmaceutické prípravky, najmä podobne ako zlúčeniny opísané v EP-A-459 256, pričom prednostné dávkovanie leží v rozmedzí od asi 5 mg do 1 g, najmä od 50 do 500 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka prednostne leží v rozmedzí od asi 0,1 do 20 mg/kg, najmä od 1 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Konkrétna dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí však od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti konkrétne podávanej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia a stravy pacienta, od doby a cesty podávania, rýchlosti vylučovania, použitej kombinácie liečiv a závažnosti liečenej choroby, na ktorú je liečba orientovaná. Orálnej aplikácii sa venuje prednosť.

V hore a ďalej uvedenom popise sú všetky teploty uvádzané v stupňoch Celsia. V ďalej uvedených príkladoch, ktoré majú výhradne ilustratívny charakter a v žiadnom ohlade neobmedzujú rozsah vynálezu, predstavuje výraz obvyklé spracovanie nasledujúci postup: Pokial je to potrebné, pridá sa k zmesi voda, podl’a zloženia konečného produktu sa pH nastaví na hodnotu v rozmedzí od 2 do 8, zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, organická fáza sa oddelí, vysuší síranom sodným a odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélu a/alebo kryštalizáciou. Pokial sa uvádzajú molárne hmotnosti, označujú sa bežné hodnoty z hmotnosťnej spektroskopie symbolom M a hodnoty získané technikou Fast Atóm Bombardment, tnz. hodnoty FAB, symbolom M+l.

Príklady predvedenia vynálezu

Príklad 1

Roztok 0,54 g terc.butylesteru 3-[4-(7-amidinoimidazo[l,2-a]pyridín-2-yl)benzamido]propiónovej kyseliny [ktorý sa dá získať napríklad postupom podlá príkladu 2] v 6 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Roztok sa zmieša s dietyléterom a zmes sa pri zníženom tlaku odparí do sucha. Získaný produkt sa rozotrie s dietyléterom a opäť vysuší pri zníženom tlaku. Získa sa hydrát bistrifluóracetátu 3-[4-(7-amidinoimidazo[1,2-a]pyridín-2yl)benzamido]propiónovej kyseliny s teplotou topenia 307°C.

Podobným spôsobom sa reakciou kyseliny trifluóroctovej s terc.butylesterom 3-[4-(6-amidinoimidazo[1,2-a]pyridín-2yl)benzamido]propiónovej kyseliny získa bistrifluóracetát 3 - [ 4-(6-amidinoimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamido]propiónovej kyseliny.

Príklad 2

Roztok 1,8 g terc.butylesteru 3-[4-(7-metylsulfimidoylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamido]propiónovej kyseliny vo forme hydrojodidu [ktorý sa dá získať podlá príkladu 4] sa rozpustí v 150 ml metanolu. Roztok sa mieša v prítomnosti 1,5 g octanu amonného 3 dni pri teplote miestnosti a potom sa odparí. Po obvyklom spracovaní sa získa terc.butylester 3-(4-(7-amidinoimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamido]propiónovej kyseliny s teplotou topenia 172°C.

Podobne sa z terc.butylesteru 3-[4-(6-metylsulfimidoylimidazof1,2-a]pyridín-2-yl)benzamido]propiónovej kyseliny vo forme hydrojodidu získa terc.butylester 3-[4-(6-amidinoimidazo[l,2-a]pyridín-2-yl)benzamido]propiónovej kyseliny; a z terc.butylesteru 3-[4-(8-metylsulfimidoylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamido]propiónovej kyseliny vo forme hydrojodidu získa terc.butylester 3-[4-(8-amidinoimidazo[l,2-a]pyridín-2-yl)benzamido]propiónovej kyseliny.

Príklad 3

1,5 g terc.butylesteru 3-[4-(7-kyánimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamido]propiónovej kyseliny [ktorý je možné získať postupom podlá príkladu 5] sa rozpustí v zmesi rozpúšťadiel zostávajúcej z 22 ml pyridinu, 2,7 ml trietylaminu a 3 ml DMF. Roztok sa mieša 1,5 hodiny za chladenia v ľadovom kúpelu, pričom sa behom tohto kroku do roztoku kontinuálne uvádza plynový sírovodík. Potom sa reakčná zmes mieša ešte 20 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí Po obvyklom spracovaní sa získa terc.butylester 3-[4-(7-tio karbamoy1imida zo[ 1,2-a ]pyridín-2-y 1)benzamido ]propiónovej kyseliny s teplotou topenia 215°C (za rozkladu).

Príklad 4

Terc.butylester 3-[4-(7-tiokarbamoylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamido]propiónovej kyseliny [ktorý sa dá získať postupom podlá príkladu 3] sa suspenduje v 65 ml acetónu. K získanej suspenzii sa pridá 3,3 ml metyljodidu , a zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Vzniknutá usadenina sa odsaje, premyje 20 ml acetónu a vysuší. Získa sa terc .butylester 3-[4-(7-metylsulf imidoylimidazo[ 1,2-a]pyridín-2-yl)benzamido]propiónovej kyseliny vo forme hydrojodidu s teplotou topenia 193°C (za rozkladu).

Príklad 5

8,5 g 2-amino-4-kyánpyridínu a 27,5 g 4-brómacetyl- . benzoovej kyseliny sa 20 hodín varí v 260 ml etanolu, potom sa zmes ochladí. Vzniknutá usadenina sa odsaje a podrobí ♦ obvyklému spracovaniu. Získa sa hydrobromid 4-(7-kyánimidazo[l,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny s teplotou topenia nad 310°C.

Podobným spôsobom sa reakciou 4-brómacetylbenzoovej kyseliny s 2-amino-3-kyánpyridínom získa hydrobromid 4-(8-kyánimidazo[ 1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny; a s 2-amino-5-kyánpyridínom získa hydrobromid 4-(6-kyánimidazo[ 1,2-a]pyridín-2-y1)benzoovej kyseliny.

Podobne sa reakciou 3-brómacetylbenzoovej kyseliny s 2-amino-3-kyánpyridínom získa hydrobromid 3-(8-kyánimidazof1,2-a]pyridín-2-ylJbenzoovej kyseliny.

Príklad 6

6,6 g 4-(7-kyánimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny [ktorá sa dá získať postupom pódia príkladu 5] v 100 ml dichlórmetánu a 25 ml DMF sa mieša s 4,5 g terc.butylesterom β-alanínu v prítomnosti 5,25 g N-(3-di- , metylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu a 6 ml N-metylmorfolínu 20 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmes extrahuje 3 až 4 x vždy 30 ml vody, extrakt sa odparí a zvyšok sa podrobí obvyklému spracovaniu. Získa sa terc.butylester 3-[4-(7-kyánimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamido]propiónovej kyseliny s teplotou topenia 212°C (za rozkladu).

Podobným spôsobom sa reakciou

4-(6-kyánimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny s * terc.butylesterom piperidín-4-karboxylovej kyseliny získa terc.butylester 1-[4-(6-kyánimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl) - * benzoyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 247 °C (za rozkladu);

4-(6-amidinoimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny s terc.butylesterom piperidín-4-karboxylovej kyseliny získa terc.butylester l-[4-(6-amidinoimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny;

4-(7-amidinoimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny s terc.butylesterom piperidín-4-karboxylovej kyseliny získa terc.butylester 1-[4-(7-amidinoimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl) benzoyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny; a

4-(8-amidinoimidazo[1, 2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny s terc.butylesterom piperidín-4-karboxylovej kyseliny získa terc.butylester l-[4-(8-amidinoimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny.

Príklad 7

1,4 g terc.butylesteru l-[4-(6-kyánimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny [ktorý je možné získal podlá príkladu 6] sa hydrogenuje v 140 ml metanolu v prítomnosti 1,1 g diterc.butyldikarbonátu a 5% paladia na uhlíka. Potom sa katalyzátor odfiltruje, reakčná zmes- sa skoncentruje a podrobí obvyklému spracovaniu. Chromatografiou na silikagélu pri použití etylacetátu, ako elučného činidla, sa získa terc.butylester 1-[4-(6-terc.butoxykarbonylaminometylimidazo[1,2-a Jpyridin-2-y1)benzoyl ] piperidín-4-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 158 až 162°C.

Naviac je možné pri chromátografickom delení, pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu, ako elučného činidla, získal terc.butylester 1-[4-(6-terc.butoxykarbonylaminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín2-yl)benzoyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny, ako polárnejšiu zložku.

Podobným spôsobom sa z 4-(7-kyánimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny získa terc.butylester 4-(7-terc.butoxykarbonylaminometylimidazo[l,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny a terc.butylester 4-(7-terc.butoxykarbonylaminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny;

z 4-(8-kyánimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny získa terc.butylester 4-(8-terc.butoxykarbonylaminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny a terc.butylester 4-(8-terc.butoxykarbonylaminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny;

z 4-(6-kyánimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny získa terc.butylester 4-(6-terc.butoxykarbonylaminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny a terc.butylester 4-(6-terc.butoxykarbonylaminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny; a z 3-(8-kyánimidazo[l,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny získa terc.butylester 3-(8-terc.butoxykarbonylaminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny a terc.butylester 3-(8-terc.butoxykarbonylaminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny.

Príklad 8

Roztok 0,64 g terc.butylesteru 1-[4-(6-terc.butoxykarbonylaminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny [ktorý sa dá získať podlá príkladu 7] sa mieša 0,5 hodiny v 7 ml kyseliny trifluóŕoctovej pri teplote miestnosti. Potom sa k roztoku pridá 50 ml toluénu a odstráni sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozotrie s dietyléterom a vysuší. Získa sa bistrifluóracetát

1-[4-(6-aminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 148°C (za rozkladu).

Podobným spôsobom sa reakciou kyseliny trifluóroctovej s terc.butylesterom l-[4-(7-terc.butoxykarbonylaminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny získa bistrifluóracetát l-[4-(7-aminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny;

s terc.butylesterom l-[4-(7-terc.butoxykarbonylaminometyl-

5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoylJpiperidín-4-karboxylovej kyseliny získa bistrifluóracetát l-[4(7-aminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2yl)benzoyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny;

s terc.butylesterom 1-[4-(6-terc.butoxykarbonylaminometyl-

5.6.7.8- tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoylJpiperidín-4-karboxylovej kyseliny získa bistrifluóracetát l-[4(6-aminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2- yl)benzoyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny;

s terc.butylesterom 3-[4-(7-terc.butoxykarbonylaminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamido]propiónovej kyseliny získa bistrifluóracetát 3-[4-(7-aminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamido]propiónovej kyseliny;

s terc.butylesterom 3-[4-(7-terc.butoxykarbonylaminometyl-

5.6.7.8- tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamido]propiónovej kyseliny získa bistrifluóracetát 3-[4-(7-aminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamidoJpropiónovej kyseliny; s teplotou topenia 183°C (za rozkladu);

s terc.butylesterom 4-(7-terc.butoxykarbonylaminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny získa bistrifluóracetát 4-(7-aminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny;

s terc.butylesterom 4-(7-terc.butoxykarbonylaminometyl-

5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny získa bistrifluóracetát 4-(7-aminometyl-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny;

s terc.butylesterom 4-(8-terc.butoxykarbonylaminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny získa bistrifluóracetát 4-(8-aminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny;

s terc.butylesterom 4-(8-terc.butoxykarbonylaminometyl-

5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny získa bistrifluóracetát 4-(8-aminometyl-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-aJpyridín-2-y1)benzoovej kyseliny;

s terc.butylesterom 4-(6-terc.butoxykarbonylaminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny získa bistrifluóracetát 4-(6-aminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny;

s terc.butylesterom 4-(6-terc.butoxykarbonylaminometyl-

5.6.7.8- tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny získa bistrifluóracetát 4-(6-aminometyl-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny;

s terc.butylesterom 3-(8-terc.butoxykarbonylaminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-ylJbenzoovej kyseliny získa bistrifluóracetát 3-(8-aminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny; a s terc.butylesterom 3-(8-terc.butoxykarbonylaminometyl-

5.6.7.8- tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-y1)benzoovej kyseliny získa bistrifluóracetát 3-(8-aminometyl-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny.

Príklad 9

Podobne ako v príklade 7 sa z terc.butylesteru 3-[4-(7-kyánimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny [ktorý sa dá získať podlá príkladu 6] reakciou s diterc.butyldikarbonátom a hydrogenáciou v prítomnosti 5% paladia na uhlíka získa terc.butylester 3-[4-(7-terc.butoxykarbonylaminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoylJpiperidín-4-karboxylovéj kyseliny.

Ako polárnejšia zložka sa naviac získa terc.butylester 3-[4-(7-terc.butoxykarbonylaminometyl-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoyl]piperidín-4karboxylovej kyseliny, M+l: 498 (FAB).

Príklad 10

Podobne ako v príklade 5 sa z 2,3-diaminopyridínu reakciou s 4-brómacetylbenzoovou kyselinou získa hydrobromid 4-(8-aminoimidazo[1,2-a]pyridín-2-ylJbenzoovej kyseliny s teplotou topenia nad 280°C (za rozkladu) (M: 253).

Podobne sa z 2,3-diaminopyridínu reakciou s 3-brómacetylbenzoovou kyselinou získa hydrobromid 3-(8-aminoimidazo[l,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny s teplotou topenia nad 300°C (za rozkladu) (M: 253).

Príklad 11

2,2 g hydrobromidu 4-(8-aminoimidazo[1,2-a]pyridín-

2-yl)benzoovej kyseliny sa rozpustí v 100 ml DMF. K roztoku sa pridá jeden ekvivalent terc.butyloxykarbonylazidu a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Po obvyklom spracovaní sa získa hydrobromid 4-(8-terc.butoxykarbonylaminoimidazo[l,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny.

Podobným spôsobom sa z hydrobromidu 3-(8-aminoimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny získa hydrobromid 3 - ( 8-terc.butoxykarbonylaminoimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny.

Príklad 12

Podobne ako v príklade 6 sa z 4-(8-B0C-aminoimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny [ktorá sa dá získať podľa príkladu 11] reakciou s terc.butylesterom β-alanínu v prítomnosti 5,25 g N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu a 6 ml N-metylmorfolínu pri teplote miestnosti a po obvyklom spracovaní získa terc.butylester 3-[4-(8-BOC-aminoimidazo[1,2-a]pyridín-2-ylJbenzamidoJpropiónovej kyseliny.

Podobným spôsobom sa reakciou terc.butylesteru β-alanínu s 3-(8-B0C-aminoimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovou kyselinou získa terc.butylester 3-[3-(8-BOC-aminoimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamido]propiónovej kyseliny.

Podobným spôsobom sa reakciou terc.butylesteru β-Α13-Α5ρ(0Βη^ s 3 - (8-BOC-aminoimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovou kyselinou získa terc.butylester 3-(8-BOC-aminoimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoyl^-Ala-Asp(OBut);

s 4 - ( 8-B0C-aminoimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovou kyselinou získa terc.butylester 4-(8-BOC-aminoimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoyl-^-Ala-Asp(OBut);

s 3-(8-B0C-amino-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-

2-yl)benzoovou kyselinou získa terc.butylester 3-(8-BOC-amino-

5.6.7.8- tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoyl-p-AlaAsp(OBut); a s 4-(8-B0C-amino-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-

2-yl)benzoovou kyselinou získa terc.butylester 4-(8-BOC-amino-

5.6.7.8- tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoyl-^-AlaAsp(OBut).

Príklad 13

Podobne ako v príklade 8 sa odštiepením chrániacich skupín aminoskupiny a zmydelnením terc.butylestéru 3-[4-(8-B0C-aminoimidazo[ 1,2-a]pyridín-2yl)benzamido]propiónovej kyseliny získa bistrifluóracetát

3-[4-(8-BOC-aminoimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamido Jpropiónovej kyseliny s teplotou topenia 128 až 130°C (za rozkladu);

terc.butylesteru 3-[3-(8-B0C-aminoimidazo[ 1,2-a]pyridín-2yl)benzamido]propiónovej kyseliny získa bistrifluóracetát

3-[3-(8-BOC-aminoimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamido]propiónovej kyseliny s teplotou topenia 260 až 262°C (za rozkladu);

terc.butylestéru 3-(8-BOC-aminoimidazo[1,2-a]pyridín-2yl)benzoyl-p-Ala-Asp-(OBut) získa 3-(8-aminoimidazo[l,2-a]pyridín-2-yl)benzoyl-p-Ala-Asp-OH (bistrifluóracetát) s teplotou topenia 308°C (za rozkladu) (M: 439);

terc.butylesteru 4-(8-B0C-aminoimidazo[1,2-a]pyridín-2yl)benzoyl-p-Ala-Asp-(OBut) získa 4-(8-aminoimidazo[l,2-a]pyridín-2-yl)benzoyl-p-Ala-Asp-OH (bistrifluóracetát) s teplotou topenia nad 150°C (za rozkladu) (M+l: 440);

terc.butylesteru 3-(8-B0C-amino-5,6,7,8-tetrahyderoimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoyl-p-Ala-Asp-(OBut) získa 3—(8 — amino-5,6,7,8-imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoyl-p-Ala-Asp-OH (bistrifluóracetát); a terc.butylesteru 4-(8-BOC-amino-5,6,7,8-tetrahyderoimidazo[ 1,2-a]pyridín-2-yl)benzoyl-p-Ala-Asp-(OBut) získa 4-(8ainino-5,6,7,8-imidazo[ 1,2-a ] pyridín-2-yl )benzoyl-p-Ala-Asp-OH (bistrifluóracetát).

Príklad 14

Podobne ako v príklade 1 sa zmydelnením esterov uvedených v príklade 6 získajú nasledujúce imidazo(1,2-a]pyridínové deriváty:

bistrifluóracetát 1-(4-(6-kyánimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny;

bistrifluóracetát l-[4-(6-amidinoimidazo(1,2-a]pyridín-2-yl)benzoyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny;

bistrif luóracetát l-(4-(7-amidinoimidazo[1,2-a ]pyridín-2-yl) benzoyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny; a bistrifluóracetát 1-(4-(8-amidinoimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoyl]piperidín-4-karboxylovéj kyseliny.

Príklad 15

K roztoku 2,1 g terc.butylesteru 4-(8-aminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny v 80 ml dichlórmetánu sa pridá jeden ekvivalent BOC-Ala-OH. Zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti v prítomnosti 3,25 g N-(3dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu a 6 ml N-metyl mor folínu. Potom sa zmes extrahuje 3 až 4 x vodou a potom sa odparí. Zvyšok sa podrobí obvyklému spracovaniu, čím sa získa terc.butylester-4-[8-(BOC-Ala-aminometyl)imidazo[1,2-aJ pyridín-2-ylJbenzoovej kyseliny.

Podobným spôsobom sa reakciou terc.butylesteru

4-( 8-aminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-ylJbenzoovej kyseliny s 6-BOC-aminohexánovou kyselinou získa terc.butylester

- [ 8-(6-BOC-aminohexanoylaminometyl)imidazo[1,2-a Jpyridín-2ylJbenzoovej kyseliny.

Podobným spôsobom sa reakciou terc.butylesteru

3-(8-aminometylimidazo(1,2-aJpyridín-2-ylJbenzoovej kyseliny s 6-BOC-aminohexánovou kyselinou získa terc.butylester

3-[ 8- (6-BOC-aminohexanoylaminometylJ imidazofl,2-aJpyridín-2ylJbenzoovej kyseliny a s 3-BOC-aminopropiónovou kyselinou získa terc.butylester

3- (8-(3-BOC-aminopropionylaminometylJ imidazo[1,2-a Jpyridín-2ylJbenzoovej kyseliny.

Podobným spôsobom sa reakciou terc.butylesteru

4- (8-aminometyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a Jpyridín-

2-ylJbenzoovej kyseliny s 6-BOC-aminohexánovou kyselinou získa terc.butylester

4-(8-(6-BOC-aminohexanoylaminometyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazod,2-aJpyridín-2-y1Jbenzoovej kyseliny;

s 3-BOC-aminopropiónovou kyselinou získa terc.butylester 4-(8-(3-BOC-aminopropionylaminometyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,2-a]pyridín-2-ylJbenzoovej kyseliny a s 4-BOC-aminometylbenzoovou kyselinou získa terc.butylester 4-[8-(4-BOC-aminometylbenzoylaminometyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,2-a]pyridín-2-ylJbenzoovej kyseliny.

Príklad 16

Podobne ako v príklade 15 sa reakciou etylesteru

4-(8-aminometylimidazo[1,2-aJpyridín-2-ylJbenzoovej kyseliny s 4-BOC-amidinobenzoovou kyselinou získa etylester 4-[8(4-BOC-amidinobenzoylaminometyl) imidazo[ 1,2-a Jpyridín2-ylJbenzoovej kyseliny; a reakciou 3-[3-(8-aminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamidoJpropiónovej kyseliny s 3-BOC-aminopropiónovou kyselinou získa 3-[3-(8-(3-BOC-aminopropionylaminometyl)imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamido Jpropiónová kyselina.

Príklad 17

Podobne ako v príklade 8 sa odštiepením chrániacich skupín aminoskupiny a zmydelnením terc.butylesterov reakciou s kyselinou trifluóroctovou získajú nasledujúce zlúčeniny vo forme trifluóracetátov:

z 4-[8-(BOC-Ala-aminometyl)imidazo[1,2-a Jpyridín-2-yl]benzoovej kyseliny sa získa 4-[8-(Ala-aminometyl)imidazo[1, 2-a]pyridín-2-yl]benzoová kyselina s teplotou topenia nad 210C (za rozkladu) (M+l: 339);

z 4-[8-(6-BOC-aminohexanoylaminometyl)imidazo[1,2-a Jpyridín-2-ylJbenzoovej kyseliny sa získa 4-[8-(6-aminohexanoylaminometyl)imidazo[1,2-a]pyridín-2-ylJbenzoová kyselina s teplotou topenia nad 234 až 240°C ;

- 37 z 3-[ 8-(6-BOC-aminohexanoylaminometyl )imidazo[ 1,2-aJpyridín-2-ylJbenzoovej kyseliny sa získa 3-[8-(6-aminohexanoylaminometyl)imidazo[1,2-a]pyridín-2-ylJbenzoová kyselina s teplotou topenia 105’C (za rozkladu);

z 3-[8-(3-BOC-aminopropionylaminometyl)imidazo[1,2-a]pyridín-2-ylJbenzoovej kyseliny sa získa 3-[8-(3-aminopropionylaminometyl)imidazo[l,2-a]pyridín-2-yl]benzoová kyselina s teplotou topenia 118°C (za rozkladu);

z 4-[8-(6-BOC-aminohexanoylaminometyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazof1,2-a]pyridín-2-ylJbenzoovej kyseliny sa získa 4-[8(6-aminohexanoylaminometyl)-5,6,7,8-imidazo[1,2-a]pyridín2-ylJbenzoová kyselina;

z 4-[8-(3-BOC-aminopropionylaminometyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-aJpyridín-2-ylJbenzoovej kyseliny sa získa 4-[8(3-aminopropionylaminometyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a J pyridín-2-ylJbenzoová kyselina;

z 4-[ 8-(4-BOC-aminometylbenzoylaminometyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-aJpyridín-2-ylJbenzoovej kyseliny sa získa

4-[8-(4-aminometylbenzoylaminometyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-aJpyridín-2-ylJbenzoová kyselina s teplotou topenia 150°C (za rozkladu) (M+l: 405);

z etylesteru 4-[8-(4-BOC-amidinobenzoylaminometyl)imidazo[1,2-aJpyridín-2-ylJbenzoovej kyseliny sa získa etylester

4-[8-(4-amidinobenzoylaminometyl)imidazo[1,2-a]pyridín-2-ylJ benzoovej kyseliny s teplotou topenia 233 až 235°C; a z 3-[3-(8-(3-BOC-aminopropionylaminometyl)imidazo[1,2-a]pyridín-2-ylJbenzamido)propiónovej kyseliny sa získa 3-[3-(8-(3aminopropionylaminometyl)imidazo[1,2-a]pyridín-2-ylJbenzamidopropiónová kyselina, vo forme amorfnej pevnej látky (M+l:410).

Príklad 18

Podobne ako v príklade 12 sa z 4-(8-BOC-aminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny [ktorá sa dá získať postupom podlá príkladu 7] reakciou s terc.butylesterom β-alaninu v prítomnosti 5,25 g N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu a 6 ml N-metylmorfolínu pri teplote miestnosti a po obvyklom spracovaní získa terc.butylester 3-[4-(8-BOC-aminometyl-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamido jpropiónovej kyseliny.

Podobným spôsobom sa reakciou terc.butylesteru β-alanínu s 4-(7-BOC-aminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a jpyridín-2-yl)benzoovou kyselinou získa terc.butylester 3-[4-(7BOC-aminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2yljbenzamido jpropiónovej kyseliny;

s 4-(7-B0C-aminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yljbenzoovou kyselinou získa terc.butylester 3-[4-(7-BOC-aminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamidoJpropiónovej kyseliny s 4-(6-BOC-aminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovou kyselinou získa terc.butylester 3-[4-(6BOC-aminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2yl)benzamidojpropiónovej kyseliny;

s 4-(6-BOC-aminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-ylJbenzoovou kyselinou získa terc.butylester 3-[4-(6-BOC-aminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamido]propiónovej kyseliny;

s 3-(7-BOC-aminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a jpyridín-2-ylJbenzoovou kyselinou získa terc.butylester 3-[3-(7BOC-aminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2yl)benzamido]propiónovej kyseliny;

s 3-(7-BOC-aminometylimidazo[1,2-a Jpyridín-2-y1)benzoovou kyselinou získa terc.butylester 3-[ 3-(7-BOC-aminometylimidazofl,2-aJpyridín-2-yl(benzamidoJpropiónovej kyseliny;

s 3-(6-BOC-aminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo(1,2-a Jpyridín-2-yl(benzoovou kyselinou získa terc.butylester 3-(3-(6BOC-aminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-aJpyridín-2yl(benzamidoJpropiónovej kyseliny; a s 3-(6-B0C-aminometylimidazo(1,2-a Jpyridín-2-y1)benzoovou kyselinou získa terc.butylester 3-[3-(6-BOC-aminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamidoJpropiónovej kyseliny.

Príklad 19

Podobne ako v príklade 8 sa odštiepením chrániacich skupín aminoskupiny zo zlúčenín uvedených v príklade 18 reakciou s kyselinou trifluóroctovou získajú nasledujúce zlúčeniny vo forme trifluóracetátov:

3-(4-(8-aminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a Jpyridín-

2- yl)benzamidoJpropiónová kyselina; s teplotou topenia nad 87°C (za rozkladu) (M+l: 343);

3- (4-(7-aminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a Jpyridín-2yl)benzamido]propiónová kyselina;

3-(4-(7-aminometylimidazo[1,2-a Jpyridín-2-yl(benzamido]propiónová kyselina;

3-(4-(6-aminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a Jpyridín-2yl)benzamidoJpropiónová kyselina;

3-(4-(6-aminometylimidazo[1,2-aJpyridín-2-yl(benzamido Jpropiónová kyselina;

3-(3-(7-aminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-aJpyridín2-yl)benzamidoJpropiónová kyselina;

3-(3-(7-aminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamido]propiónová kyselina;

3-(3-(6-aminometyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo(1,2-a jpyridín-

2- yl)benzamido]propiónová kyselina; a

3- (3-( 6-aminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzamido]propiónová kyselina.

Príklad 20

17,25 g 2-aminopyridín-4-karboxylovej kyseliny a g 4-brómacetylbenzonitrilu sa rozpustí v 200 ml N-metylpyrolidínu a roztok sa zahrieva 7 hodín na 160°C. Potom sa reakčná zmes ochladí, prefiltruje a naleje do 2 litrov ľadovo chladnej vody. Vzniknutá usadenina sa odsaje a postupne premyje 100 ml vody, 50 ml etanolu a 50 ml éteru. Získa sa hydrobromid 2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 310°C (za rozkladu).

Podobným spôsobom sa reakciou

2-aminopyridín-5-karboxylovej kyseliny sa 4-brómacetylbenzonitrilom získa hydrobromid 2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia nad 330° (M+l: 264);

2-aminopyridín-6-karboxylovej kyseliny sa 4-brómacetylbenzonitrilom získa hydrobromid 2-(4-kyánfenyl)imidazo[l,2-a]pyridín-5-karboxylovej kyseliny;

2-aminopyridín-3-karboxylovej kyseliny sa 4-brómacetylbenzonitrilom získa hydrobromid 2-(4-kyánfenyl)imidazof1,2-a]pyridín-8-karboxylovej kyseliny; a metylesteru 2-aminopyridín-5-karboxylovej kyseliny s

4-brómacetylbenzonitrilom získa hydrobromid metylesteru

2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-5-karboxylovej kyseliny.

Príklad 21

1,32 g 2-(4-kyánfenyl)imidazo[l,2-a]pyridín-7karboxylovej kyseliny a 1,1 g hydrochloridu hydroxylamínu sa 2 hodiny varí v 125 ml etanolu v prítomnosti 2,24 g metoxidu sodného. Potom sa reakčná zmes prefiltruje a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode a pH vzniknutého roztoku sa pomocou 2N kyseliny chlorovodíkovej nastaví na 3. Vylúčená usadenina sa odsaje a prekryštalizuje sa zo zmesi vody a ladovej kyseliny octovej, čím sa získa 2-[4-amino(hydroxyimino)metylfenyl]imidazo[1,2-a jpyridín7-karboxylová kyselina s teplotou topenia nad 300°C (za rozkladu) (M+l: 297).

Podobným spôsobom sa reakciou hydrochloridu hydroxylamínu s 2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxylovou kyselinou získa 2-[4-amino(hydroxyimino)metylfenyl]imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxylová kyselina;

s 2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-5-karboxylovou kyselinou získa 2-[4-amino(hydroxyimino)metylfenyl]imidazo[1,2-a]pyridín-5-karboxylová kyselina;

s metylesterom 2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxylovej kyseliny získa metylester 2-[4-amino(hydroxyimino)metylfenyl]imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxylovej kyseliny; a s 2- ( 4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-8-karboxylovou kyselinou získa 2-[4-amino(hydroxyimino)metylfenyl]imidazo[1,2-a]pyridín-8-karboxylová kyselina.

Príklad 22

5,2 g 2-(4-kyánfenyl)imidazo[l,2-a]pyridín-7-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 60 ml dichlórmetánu a 15 ml DMF. K zmesi sa pridá 2,8 g terc.butylesteru 4-piperidínkarboxylovej kyseliny v prítomnosti 3,2 g N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu a 3,6 ml N-metylmorfolínu a zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Po obvyklom spracovaní a po rozoťrení s éterom sa získa terc.butylester

1- [ 2 - ( 4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 209’C (za rozkladu).

Podobne sa z 2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-karboxylovej kyseliny a Gly-terc.butylesteru získa terc.butylester

2- [ 2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]octovej kyseliny s teplotou topenia 214°C;

z 2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-karboxylovej kyseliny a β-Ala-terc.butylesteru získa terc.butylester

3- [2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a ]pyridín-7-ylkarboxamido]propiónovej kyseliny s teplotou topenia 138 až 140°C;

z 2-(4-kyánfenyl)imidazo[l,2-a]pyridín-6“karboxylovej kyseliny a terc.butylesteru 4-piperidínkarboxylovej kyseliny získa terc.butylester 1-[2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-6-ylkarbonyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 183°C;

z 2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxylovej kyseliny a Gly-terc.butylesteru získa terc.butylester

2- [2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-6-ylkarboxamidoJoctovej kyseliny s teplotou topenia 321°C (za rozkladu);

z 2-(4-kyánfenyl)imidazof1,2-a]pyridín-6-karboxylovej kyseliny a β-Ala-terc.butylesteru získa terc.butylester

3- (2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-6-ylkarboxamido]propiónovej kyseliny s teplotou topenia 187 až 190°C.

Príklad 23

3,4 g terc.butylesteru 1-[2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarbonylJpiperidín-4-karboxylovéj kyseliny sa v zmesi obsahujúcej 44 ml pyridínu, 5,4 ml trietylamínu a 6 ml DMF, za chladenia v ľadovom kúpeľu, nechá 1,5 hodiny reagovať s plynným sírovodíkom. Potom sa zmes mieša 21 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa podrobí obvyklému spracovaniu. Získa sa terc.butylester l-(2-(4-tiokarbamoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 170°C (za rozkladu).

Podobným spôsobom sa z terc.butylesteru 2-[2-(4-kyánfenyl)imidazo(1,2-a]pyridín7-ylkarboxamido]octovej kyseliny získa terc.butylester

2- (2-(4-tiokarbamoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]octovej kyseliny s teplotou topenia 178°C;

z terc.butylesteru 3-(2-(4-kyánfenyl)imidazo(1,2-a]pyridín7-ylkarboxamido]propiónovej kyseliny získa terc.butylester

3- (2-(4-tiokarbamoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]propiónovej kyseliny s teplotou topenia 180°C;

z terc.butylesteru 1-[2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a Jpyridín-6-ylkarbonyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny získa terc.butylester 1-[2-(4-tiokarbamoylfenyl)imidazofl,2-a]pyridín-6-ylkarbonyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 186°C;

z terc.butylesteru 2-(2-(4-kyánfenyl)imidazo[l,2-a]pyridín-6ylkarboxamidoJoctovej kyseliny získa terc.butylester 2-(2-(4tiokarbamoylfenyl)imidazo[1,2-a Jpyridín-6-ylkarboxamido]octovej kyseliny s teplotou topenia 278°C (za rozkladu); a z terc.butylesteru 3-(2-(4-kyánfenyl)imidazo(1,2-aJpyridín6-ylkarboxamidoJpropiónovej kyseliny získa terc.butylester 3-(2-(4-tiokarbamoylfenyl)imidazof1,2-a Jpyridín-6-ylkarboxamidoJpropiónovej kyseliny s teplotou topenia 296C.

Príklad 24

3,3 g terc.butylesteru 1-[2-(4-tiokarbamoylfenyl)imidazofl,2-a Jpyridín-7-ylkarbonylJpiperidín-4-karboxylovéj kyseliny sa suspenduje v 140 ml acetónu. K suspenzii sa pridá 19,2 ml metyljodidu a zmes sa mieša 72 hodín pri teplote miestnosti. Vylúčená usadenina sa potom odsaje, premyje 30 ml acetónu a vysuší pri zníženom tlaku. Získa sa terc.butylester 1-(2-(4-metylsulfimidoylfenyl)imidazo[1,2-a Jpyridín-7-ylkarbonyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny vo forme hydrojodidu s teplotou topenia 203°C (za rozkladu).

Podobným spôsobom sa z terc.butylesteru 2-[2-(4-tiokarbamoylfenyl)imidazo[1,2-a Jpyridín-7-ylkarboxamidoJoctovej kyseliny získa terc.butylester 2-(2-( 4-metylsulfimidoylfenyl)imidazofl,2-a Jpyridín-7-ylkarboxamido Joctovej kyseliny vo forme hydrojodidu s teplotou topenia 158°C (za rozkladu);

z terc.butylesteru 3-[2-(4-tiokarbamoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]propiónovej kyseliny získa terc.butylester 3-[2-(4-metylsulfimidoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín7-ylkarboxamido]propiónovej kyseliny vo forme hydrojodidu s teplotou topenia 169°C (za rozkladu);

z terc.butylesteru l-[2-(4-tiokarbamoylfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridín-6-ylkarbonyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny získa terc.butylester 1-[2-(4-metylsulf imidoylfenyl)imidazo[ 1,2-a ] pyridín-6-ylkarbonyl]piperidin-4-karboxylovej kyseliny vo forme hydrojodidu s teplotou topenia 205’C (za rozkladu);

z terc.butylesteru 2-[2-(4-tiokarbamoylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridín-6-ylkarboxamido]octovej kyseliny získa terc.butylester 2-[2-(4-metylsulf imidoylfenyl) imidazo[1,2-a]pyridín-6-ylkarboxamido]octovej kyseliny vo forme hydrojodidu s teplotou topenia 185°C (za rozkladu);

z terc.butylesteru 3-[2-(4-tiokarbamoylfenyl)imidazo[ 1,2-a ]pyridín-6-ylkarboxamido]propiónovej kyseliny získa terc.butylester 3-[2-(4-metylsulfimidoylfenyl) imidazo[1,2-a]pyridín-6ylkarboxamido]propiónovej kyseliny vo forme hydrojodidu s teplotou topenia 178°C (za rozkladu).

Príklad 25

5,1 g terc.butylesteru l-[2-(4-metylsulfimidoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 400 ml metanolu. K roztoku sa pridá 3,3 g octanu amonného a zmes sa mieša 21 hodín pri teplote miestnosti. Obvyklým spracovaním a po rozotrení s éterom sa získa terc.butylester l-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 221°C.

Podobným spôsobom sa z terc.butylesteru 2-[2-(4-metylsulfimidoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]octovej kyseliny získa terc.butylester 2—[2—(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]octovej kyseliny s teplotou topenia 243’C;

z terc.butylesteru 3-[2-(4-metylsulfimidoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]propiónovej kyseliny získa terc.butylester 3-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a Jpyridín7-ylkarboxamido]propiónovej kyseliny s teplotou topenia 220°C;

z terc.butylesteru 1-[2-(4-metylsulfimidoylfenyl)iraidazo[1,2-a]-pyridín-6-ylkarbonyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny získa terc.butylester 1-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]-pyridín-6-ylkarbonyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 189°C (za rozkladu);

z terc.butylesteru 2-[2-(4-metylsulfimidoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-6-ylkarboxamido]octovej kyseliny získa terc.butylester 2-(2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-6-ylkarboxamido]octovej kyseliny vo forme hydrojodidu s teplotou topenia 281°C (za rozkladu);

z terc.butylesteru 3-[2-(4-metylsulfimidoylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridín-6-ylkarboxamido]propiónovej kyseliny získa terc.butylester 3-(2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-6ylkarboxamido]propiónovej kyseliny vo forme hydrojodidu s teplotou topenia 172°C (za rozkladu).

Príklad 26

0,5 g terc.butylesteru 1-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarbonylJpiperidín-4-karboxylovéj kyse liny sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti s 25 ml etylacetátu nasýteného plynovým chlorovodíkom. Vzniknutá usadenina sa odsaje, premyje 5 ml etylacetátu a suspenduje v 30 ml vody. Hodnota pH suspenzie sa nastaví na 10 a potom sa mieša 1 hodinu v ladovom kúpelu. Vylúčená usadenina sa odsaje, premyje 10 ml vody a za vákua vysuší. Získa sa sodná soí l-[2(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]piperidín-

4-karboxylovej kyseliny vo forme hydrátu s teplotou topenia 275°C (za rozkladu).

Podobným spôsobom sa z terc.butylesteru 3-[2(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]propiónovej kyseliny získa trihydrát bishydrochloridu

3-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]propiónovej kyseliny s teplotou topenia 283°C (za rozkladu) .

Príklad 27

Podobne ako v príklade 1 sa reakciou kyseliny trifluóroctovej a terc.butylesteru 2-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-aJpyridín-7-ylkarboxamido]octovej kyseliny získa bistrifluóracetát

2-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]octovej kyseliny vo forme seskvihydrátu s teplotou topenia 255°C (za rozkladu);

a terc.butylesteru 1-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]-pyridín-6-ylkarbonyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny získa bistrif luóracetát 1-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]-pyridín-6ylkarbonyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 230°C (za rozkladu);

a terc.butylesteru 2-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-6-ylkarboxamido]octovej kyseliny získa bistrifluóracetát 2-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridíη-6-ylkarboxamido]octovej kyseliny s teplotou topenia 256°C (za rozkladu);

a terc.butylesteru 3-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-aJpyridín-6-ylkarboxamido]propiónovej kyseliny získa bistrifluóracetát 3-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridíη-6-ylkarboxamido]propiónovej kyseliny s teplotou topenia 255°C (za rozkladu).

Príklad 28

1,6 g terc.butylesteru 3-(2-aminopyridín-3-ylkarboxamido)propiónovej kyseliny [ktorý sa dá získať reakciou 2-aminopyridín-3-karboxylovej kyseliny s β-Ala-terc.butylesterom] a 1,1 g 4-brómacetylbenzonitrilu sa varí v 25 ml etanolu. Po dokončení reakcie (kontrola chromatografiou na tenkej vrstve) sa usadenina odfiltruje, premyje etanolom a vysuší. Získa sa terc.butylester 3-[2-(4-kyánfenyl)imidazo1,2-a]pyridín-8-ylkarboxamido]propiónovej kyseliny vo forme hydrobromidu s teplotou topenia 208 až 211°C (M+l: 391).

Podobne sa reakciou 4-brómacetylbenzonitrilu s terc.butylesterom 3-(2-aminopyridín-4-ylkarboxamido)propiónovej kyseliny získa terc.butylester 3-[2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]propiónovej kyseliny;

s terc.butylesterom 2-(2-aminopyridín-4-ylkarboxamido)octovej kyseliny získa terc.butylester 2-[2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]octovej kyseliny;

s terc.butylesterom 2-(2-aminopyridín-4-yl-N-metylkarboxamido)octovej kyseliny získa terc.butylester 2-[2-(4-kyánfenyl) imidazo[1,2-a Jpyridín-7-yl-N-metylkarboxamido Joctovej kyseliny;

s terc.butylesterom 3-(2-aminopyridín-4-yl-N-metylkarboxamido)propiónovej kyseliny získa terc.butylester 3-[2-(4-kyánfenyl) imidazo[ 1,2-a ]pyridín-7-yl-N-metylkarboxamido]propiónovej kyseliny;

s bis-terc.butylesterom 2(S)-(2-aminopyridín'-4-ylamido)jantárovej kyseliny získa bis-terc.butylester 2(S)-[2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]jantárovej kyseliny;

s bis-terc.butylesterom 2(R)-(2-aminopyridín-4-ylamido)jantárovej kyseliny získa bis-terc.butylester 2(R)-[2-(4-kyánfenyl) imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]jantárovej kyseliny;

s terc.butylesterom l-(2-aminopyridín-4-ylkarbonyl)piperidín-

4-karboxylovej kyseliny získa terc.butylester 1-[2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a jpyridín-7-ylkarbonyljpiperidín-4-karboxylovéj kyseliny;

s 1- ( 2-aminopyridín-4-ylkarbonyl)-4-( terc.butoxykarbonylmetoxy)piperidínom získa 1-[2-(4-kyánfenyl)imidazo[1_z2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]-4-(terc.butyloxykarbonylmetoxy)piperidín;

s 1-(2-aminopyridín-4-ylkarbonyl)-4-( terc.butoxykarbonylmetyl)piperazínem získa l-[2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-ylkarbonyl]-4-(terc.butyloxykarbonylmetyl)piperazín;

s 1-(2-aminopyridín-4-ylkarbonyl)-4-[2-(terc.butoxykarbonyl)etylJpiperazínom získa 1-[2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]-4-[2-(terc.butyloxykarbonyl)etyl]piperazín.

Príklad 29

K 0,5 g terc.butylesteru 3-[2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-8-ylkarboxamido]propiónovej kyseliny v 10 ml zmesi THF a dioxánu v pomeru 1 : 1 sa pridajú 2 ml DMF. Zmes sa v prítomnosti 0,14 g hydroxidu draselného a 0,76 g uhličitanu draselného mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zo zmesi odstráni rozpúšťadlo, zvyšok sa umiestni do vody a prefiltruje. Po obvyklom spracovaní sa získa 3-[2-(4-kyánfenyl) imidazo[1,2-a]pyridín-8-ylkarboxamido]propiónová kyselina s teplotou topenia 243 až 248°C (za rozkladu) (M+l: 335).

Podobným spôsobom sa zmydelnením zodpovedajúcich esterov uvedených v príklade 28 získa:

3- [ 2-(4-kyánfenyl) imidazof1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]propiónová kyselina;

2-[2-(4-kyánfenyl) imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]octová kyselina;

2- [ 2-(4-kyánfenyl)imidazof1,2-a]pyridín-7-yl-N-metylkarboxamido]octová kyselina;

3- [2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-yl-N-metylkarboxamidoJpropiónová kyselina;

2(S)-[2-(4-kyánfenyl) imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]jantárová kyselina;

2(R)-[2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]jantárová kyselina;

1-[ 2-(4-kyánfenyl)imidazof1,2-a]pyridín-7-ylkarbonylJpiperidín-4-karboxylová kyselina;

1-[2-(4-kyánfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]-4-(karboxymetoxy)piperidín;

1-(2-(4-kyánfenyl)imidazof1,2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]-4-(karboxymetyl)piperazín;

1-(2-(4-kyánfenyl)imidazo(1, 2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]-4-(2-karboxyetyl)piperazín.

Príklad 30

0,27 g 3-[2-(4-kyánfenyl)imidazo[l,2-a]pyridín-8-ylkarboxamidojpropiónovej kyseliny sa spôsobom opísaným v príklade 3 nechá reagovať s plynným sírovodíkom. Získa sa 3—[2— (4-tiokarbamoylfenyl)imidazo(1,2-a]pyridín-8-ylkarboxamido]propiónová kyselina s teplotou topenia 267 až 268’C (za rozkladu) (M+l: 369).

Podobne sa reakciou zlúčenín uvedených v príklade 29 so sírovodíkom získa

3-[2-(4-tiokarbamoylfenyl)imidazo(1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamidojpropiónová kyselina;

2-(2-(4-tiokarbamoylfenyl)imidazo(1,2-a]pyrídín-7-ylkarboxamido]octová kyselina;

2- (2-(4-tiokarbamoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-yl-N-metylkarboxamido]octová kyselina;

3- (2-(4-tiokarbamoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-yl-N-metylkarboxamido]propiónová kyselina;

2(S)-[2-(4-tiokarbamoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]jantárová kyselina;

2(R)—[2-(4-tiokarbamoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]jantárová kyselina;

1-(2-(4-tiokarbamoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]piperidín-4-karboxylová kyselina;

1-[ 2-(4-tiokarbamoylfenyl)imidazof1,2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]-

4-(karboxymetoxy)piperidín;

l-[ 2- (4-tiokarbamoylfenyl) imidazo[ 1,2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]-4-(karboxymetyl)piperazín;

1- [2-(4-tiokarbamoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]-4-(2-karboxyetyl)piperazín.

Príklad 31

0,2 g 3 —[ 2-( 4-tiokarbainoylf enyl) imidazo [ 1,2—a ] pyridín—8—ylkarboxamido Jpropiónovej kyseliny sa spôsobom opísaným v príklade 4 v acetóne nechá reagovať s metyljodidom. Získa sa 3-[2-(4-metylsulfimidoylfenyl)imidazo[1,2-aJpyridín-8-ylkarboxamido]propiónová kyselina.

Podobne sa reakciou zlúčenín uvedených v príklade 30 s metyljodidom získa

3-[ 2- (4-metylsulfimidoylfenyl)imidazo[1,2-aJpyridín-7-ylkarboxamido Jpropiónová kyselina;

2- [ 2-(4-metylsulfimidoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]octová kyselina;

2-[2-(4-metylsulfimidoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylN-metylkarboxamido]octová kyselina;

- [ 2-(4-metylsulf imidoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylN-metylkarboxamido]propiónová kyselina;

2(S)-[2-(4-metylsulfimidoylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridín-7ylkarboxamido]jantárová kyselina;

2(R)-[2-(4-metylsulfimidoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]jantárová kyselina;

l-[2-(4-metylsulfimidoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]piperidín-4-karboxylová kyselina;

l-[2—(4-metylsulfimidoylfenyl)imidazof1,2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]-4-(karboxymetoxy)piperidín;

1-(2-(4-metylsulfimidoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]-4-(karboxymetyl)piperazín;

1-(2-(4-metylsulfimidoylfenyl)imidazo(1,2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]-4-(2-karboxyetyl)piperazín.

Príklad 32

4,0 g 4-(8-kyánimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzoovej kyseliny a 2,14 g etylesteru 3-aminopropiónovej kyseliny sa v 40 ml DMF v prítomnosti 2,28 g hydroxybenztriazolu, 3,0 g N-metylmorfolínu a 2,9 g N-(3-dimetylaminopropyl)-N'etylkarbodiimidu mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa k zmesi pridá 400 ml vody. Vylúčená usadenina sa odsaje a premyje postupne zriedeným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Získa sa metylester 3-[4-(8-kyánimidazoimidazo[1,2-a]pyridín-2-ylbenzamido]propiónovej kyseliny steplotou topenia 201 až 204°C.

Príklad 33

0,55 g benzylesteru 3-[4-(8-kyánimidazo[ 1,2-a]pyridín-2-ylbenzamido]propiónovej kyseliny [ktorý sa dá získať reakciou 4-(8-kyánimidazo[l,2-a]pyridín-2-ylJbenzoovej kyseliny s benzylesterom 3-aminopropiónovej kyseliny podlá príkladu 32] v 30 ml metanolu sa 4 hodiny varí s 0,27 g hydrochlo ridu hydroxylamínu v prítomnosti 0,72 g uhličitanu draselného. Potom sa zmes ochladí, zrazenina sa odsaje a postupne premyje vodou a metanolom. Získa sa 3-[4-(8-kyánimidazo[l,2-a]pyridín-2-yl)benzamido]propiónová kyselina s teplotou topenia 212 až 215°C.

Príklad 34

Podobne ako v príklade 25 sa z zodpovedajúcich metylsulfimidoylderivátov uvedených v príklade 31 získajú nasledujúce amidinoderiváty:

3-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]propiónová kyselina;

2-[ 2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]octová kyselina;

2- [ 2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-yl-N-metylkarboxamido]octová kyselina;

3- (2-(4-amidinofenyl)imidazof1,2-a]pyridín-7-yl-N-metylkarboxamidoJpropiónová kyselina;

2(S)-[2-(4-amidinofenyl)imidazof1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]jantárová kyselina;

2(R)-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamido]jantárová kyselina;

l-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]piperidín-4-karboxylová kyselina;

1—[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]-4(karboxymetoxy)piperidín;

1-(2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]-4(karboxymetyl)piperazín;

1-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridín-7-ylkarbonyl]-4(2-karboxyetyl)piperazín.

Nasledujúce príklady sa týkajú farmaceutických prípravkov.

Príklad A

Injekcie

Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a g hydrogenfosforečnanu dvojsodného v 3 1 redestilovanej vody sa nastaví prídavkom 2N kyseliny chlorovodíkovej na pH 6,5, potom sa sterilizuje filtráciou a naplní do injekcií. Obsah injekcií sa v sterilných podmienkach lyofilizuje a potom sa injekcie v sterilných podmienkach uzatvoria. Každá injekcia obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B čipky

Zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I, 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla sa roztopí, naleje do foriem a nechá schladnúť. Každý čipôk obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C

Roztok

Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného (NaH₂PO₄ . 2H₂O), 28,48 g dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu dvojsodného (Na₂HP0₄ . 12H₂O) a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml redestilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa nastaví na 6,8 a jeho objem sa doplní do 1 litru. Potom sa roztok sterilizuje ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.

Príklad D

Masť

Za antiseptických podmienok sa zmieša 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I s 99,5 g vazelíny.

Príklad E

Tablety

Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearanu horečnatého sa obvyklým spôsobom spracuje lisovaním na tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad F

Dražé

Podobným spôsobom ako v príklade E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.

PríkladG

Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca I sa obvyklým spôsobom naplnia do tvrdých želatínových kapsúl tak, aby každá kapsula obsahovala 20 mg účinnej látky.

Príklad H

Ampuly

Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca

I v 60 ml redestilované vody sa naplní do ampúl, obsah ampúl sa v aseptických podmienkach lyofilizuje a ampuly sa v sterilných podmienkach uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty imidazo[1,2-a]pyridínu všeobecného vzorca I ako i zodpovedajúce deriváty 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,2-a]pyridínu, kde

R predstavuje zvyšok všeobecného vzorca Q alebo COX;

R' predstavuje zvyšok všeobecného vzorca Q, pokiaľ

R predstavuje zvyšok vzorca COX, alebo R' predstazvysok všeobecného vzorca COX, pokiaľ R predstavuje Q;

Q predstavuje zvyšok N0₂, NH₂, CN, CSNH₂, C(=NH)S-A,

C(=NH)NHOH, C(=NH)-NH₂, CH₂-NH₂, CH₂NH-C(=NH)-NH₂, NH-C(=NH)-NH₂, CH₂NHCO-alk-NH₂, CH₂NHCO-Ar-C(=NH)NH₂, CH₂NHCO-Ar-CH₂-NH₂ alebo D, predstavuje zvyšok všeobecného vzorca

O-N · predstavuje zvyšok OH, OA, AS, AS-AS', alebo

AS alebo AS' každý navzájom nezávisle predstavuje zvyšok aminokyseliny zvolenej zo súboru zahŕňajúceho Ala, β-Ala, Arg, Asn, Asp, Gin, Glu, Gly, Leu, Lys, Orn, Phe, Pro, Sar, Ser, Thr, Tyr, Val, C-allyl-Gly, C-propargyl-Gly, N-benzyl-Gly, N-fenetyl-Gly, N-benzyl-p-Ala, N-metyl-3~Ala a N-fenetyl-p-Ala, pričom voľná aminoskupina alebo karboxylová skupina je tiež prípadne chránená známou chrániacou skupinou, n

R predstavuje hydroxyskupinu, A alebo Ar,

R³ predstavuje -(CH₂)_to-C00r5,

R⁴ predstavuje skupinu -(CH₂)p-COOR⁵ alebo

-(CH₂)_q-o-(CH₂)_r-COOR⁵,

C ,

R predstavuje atóm vodíka alebo A, predstavuje číslo 1
2 alebo 3, predstavuje číslo 1

2, 3 alebo 4, predstavuje číslo 0

1 alebo 2, predstavuje číslo 0 alebo 1, predstavuje číslo 1 alebo 2, predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

-alkpredstavuje alkylénskupinu s 1 až

6 atómami uhlíka,

Ar predstavuje fenylénskupinu, ako i ich fyziologicky vhodné soli a/alebo solváty.

2. Enantioméry a diastereoméry derivátov imidazo- [ 1,2-a]pyridínu všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
3. Deriváty imidazo[1,2-aJpyridínu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých sú voľné aminoskupiny, amidinoskupiny alebo chránené konvenčnými guanidinoskupiny sčasti alebo úplne chrániacimi skupinami aminoskupiny.

ktorými (a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) ako
4. Deriváty sú imidazo[1,2-a]pyridínu podlá níroku 1,

3-(4-(7-amidinoimidazo[1,2-a Jpyridín-2-y1(benzamido J propiónová kyselina;

terc.butylester 3-(4-(7-amidinometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl(benzamido]propiónovej kyseliny;

1—(4-(6-aminometylimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl(benzoyl]piperidín-4-karboxylová kyselina;

3-[4-(6-amidinoimidazo[1,2-ajpyridín-2-y1)benzamido] propiónová kyselina;

2-(2-(4-amidinofenyl)imidazof1,2-a]pyridín-7-ylkarboxamidoJ octová kyselina;

3-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-aJpyridín-7-y1karboxamido Jpropiónová kyselina;

2-(2-(4-amidinofenyl)imidazof1,2-a Jpyridín-6-ylkarboxamidoJpropiónová kyselina;

ich soli a/alebo solváty.
5. všeobecného čuj ú c i

Spôsob výroby derivátov imidazo[1,2-aJpyridínu vzorca I a ich solí podľa nároku 1, v y z n a sa t ý m , že sa zlúčenina všeobecného vzorca zo svojich funkčných derivátov pôsobením hydrogenolytického činidla alebo sa

a)

I uvol’ní z niektorého solvolytického alebo

b) zlúčenina všeobecného vzorca II (II) kde

R' má hore uvedený význam a

Y predstavuje atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo hydroxyskupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxyskupinu alebo lahko nukleofilne substituovatelnú odstupujúcu skupinu, nechá reagovať s derivátom pyridínu všeobecného vzorca III (III) kde R má hore uvedený význam, alebo sa

c) zvyšok R a/alebo R' premení na iný zvyšok

R a/alebo R' tak, že sa

- zmydelní ester všeobecného vzorca I, alebo

- karboxylová kyselina všeobecného vzorca

I esterifikuje, premení na amid alebo sa v podmienkach peptidovej syntézy skondenzuje s aminokyselinou alebo dipeptidom, alebo sa

- nitroskupina a/alebo nitrilová skupina katalytický hydrogenuje, alebo sa

- nitrilová skupina adičnou reakciou s amoniakom premení na skupinu C(=NH)-NH₂, alebo sa

- nitrilová skupina premení na tiokarbamoylskupinu, alebo sa

- tiokarbamoylskupina premení na metylsulfimidoskupinu, alebo sa

- metylsulfimidoskupina premení na amidinovú skupinu, alebo sa

- nitrilová skupina premení adičnou reakciou s hydroxylamínom na skupinu C(=NH)-NHOH, alebo sa

- skupina C(=NH)-NHOH premení na amidinovú skupinu, alebo sa . - skupina CH₂NH₂ premení na alkanoylaminometyln skupinu, alebo sa

- 1,2,4-oxadiazolová alebo 1,2,4-oxadiazolinónová skupina premení na amidinovú skupinu, a/alebo sa

d) zlúčenina všeobecného vzorca I pôsobením kyseliny alebo bázy premení na svoju soľ.
6. Spôsob výroby farmaceutických prostriedkov, ' vyznačujúci sa tým, že sa derivát imidazo[1,2-a]pyridínu všeobecného vzorca I a/alebo niektorá z ich ŕ fyziologicky nezávadných solí podľa nároku 1 premení spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou na vhodnú aplikačnú formu.
7. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa tým, že obsahuje prinajmenšom jeden derivát imidazo[1,2-aJpyridínu všeobecného vzorca I a/alebo niektorú z jeho fyziologicky nezávadných solí podľa nároku 1.
8. Deriváty imidazo[1,2-aJpyridínu všeobecného vzorca I alebo ich fyziologicky nezávadné soli podľa nároku 1 pre potlačovanie chorôb.
9. Použitie derivátov imidazo[1,2-aJpyridínu všeobecného vzorca I alebo ich fyziologicky nezávadných solí podľa nároku 1 na výrobu liečiv.