DE10117183A1 - Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen als Arzneimittel - Google Patents
Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen als ArzneimittelInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung substituierter Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen sowie ihrer physiologisch verträgliche Salze als Inhibitoren für die Stickstoffmonoxid-Synthase und zur Herstellung von Arzneimitteln.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung substituierter
Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen sowie ihrer physiologisch verträgliche
Salze als Inhibitoren für die Stickstoffmonoxid-Synthase und zur
Herstellung von Arzneimitteln.
Stickstoffmonoxid (NO) reguliert zahlreiche physiologische Prozesse, unter
anderem die Neurotransmission, die Relaxation und Proliferation von
glatter Muskulatur, die Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten sowie
die Gewebeverletzung und Entzündung. Aufgrund der Vielzahl von
Signalfunktionen wird Stickstoffmonoxid mit einer Reihe von Krankheiten in
Verbindung gebracht, beispielsweise in L. J. Ignarro, Angew. Chem. (1999),
111, Seiten 2002-2013 und in F. Murad, Angew. Chem. Int. Ed. (1999),
111, Seiten 1976-1989. Eine wichtige Rolle bei der therapeutischen
Beeinflussung dieser Krankheiten spielt dabei das für die physiologische
Bildung von Stickstoffmonoxid verantwortliche Enzym, die
Stickstoffmonoxid-Synthase (NO-Synthase). Bislang wurden drei
verschiedene Isoformen der NO-Synthase identifiziert, nämlich die beiden
konstitutiven Formen nNO-Synthase und eNO-Synthase sowie die
induzierbare Form iNO-Synthase (A. J. Hobbs, A. Higgs, S. Moncada,
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, Seiten 191-220; I. C. Green, P.-
E. Chabrier, DDT (1999), 4, Seiten 47-49; P.-E. Chabrier et al., Cell. Mol.
Life Sci. (1999), 55, Seiten 1029-1035).
Die Hemmung der NO-Synthase eröffnet neue Therapieansätze für
verschiedene Krankheiten, die mit Stickstoffmonoxid in Zusammenhang
stehen (A. J. Hobbs et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39,
Seiten 191-220; I. C. Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, Seiten 47-49;
P.-E. Chabrier et al., Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55, Seiten 1029-1035), wie
beispielsweise Migräne (L. L. Thomsen, J. Olesen, Clinical Neuroscience
(1998), 5, Seiten 28-33; L. H. Lassen et al., The Lancet (1997), 349, 401-402),
septischer Schock, neurodegenerative Erkrankungen wie Multiple
Sklerose, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer oder Morbus Huntington,
Entzündungen, Entzündungsschmerz, cerebrale Ischämie, Diabetes,
Meningitis und Arteriosklerose. Darüber hinaus kann die Inhibierung der
NO-Synthase einen Effekt auf die Wundheilung, auf Tumoren und auf die
Angiogenese haben sowie eine unspezifische Immunität gegen
Mikroorganismen bewirken (A. J. Hobbs et al., Annu. Rev. Pharmacol.
Toxicol. (1999), 39, Seiten 191-220).
Bislang bekannte Wirkstoffe, die die NO-Synthase hemmen, sind neben L-
NMMA und L-NAME- d. h. Analoga des L-Arginins, aus dem in-vivo unter
Beteiligung von NO-Synthase Stickstoffmonoxid und Citrullin gebildet
werden - u. a. S-Methyl-L-citrullin, Aminoguanidin, S-Methylisoharnstoff, 7-
Nitroindazol und 2-Mercaptoethylguanidin (A. J. Hobbs et al., Annu. Rev.
Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, Seiten 191-220).
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, Arzneimittel
zur Verfügung zu stellen, die als Inhibitor auf die Stickstoffmonoxid-
Synthase wirken. Insbesondere sollen sich die Arzneimittel zur Behandlung
von Migräne, septischem Schock, neurodegenerativer Krankheiten, wie
Multipler Sklerose, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer oder Morbus
Huntington, Entzündungen, Entzündungsschmerz, cerebraler Ischämie,
Diabetes, Meningitis, Arteriosklerose, Krebserkrankungen,
Pilzerkrankungen oder zur Wundheilung eignen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß substituierte Imidazo[1,2-
a]-pyridinverbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel I als
Inhibitoren auf die Stickstoffmonoxid-Synthase wirken und sich
insbesondere zur Behandlung von Migräne, septischem Schock,
neurodegenerativen Erkrankungen, wie Multipler Sklerose, Morbus
Parkinson, Morbus Alzheimer oder Morbus Huntington, Entzündungen,
Entzündungsschmerz, cerebraler Ischämie, Diabetes, Meningitis,
Arteriosklerose, Krebserkrankungen, Pilzerkrankungen oder zur
Wundheilung eignen.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung
wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindung der
allgemeinen Formel I,
worin jeweils
R1 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl- Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest, F, Cl, Br, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7, besonders bevorzugt für einen C1-8-Alkyl-Rest steht,
R2 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl- Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest oder H, besonders bevorzugt für H steht,
R3 für ein C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl- Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, einen über eine C1-8- Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, CH2SR8, CH2OR8 oder H, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl- Rest oder H, besonders bevorzugt für H steht,
R4 für H, einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen über eine C1-8- Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für H, einen
C1-8-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R5 für ein C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl- Rest, einen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl- Rest oder für einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest oder unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R6 für ein C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-4-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl- Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest oder für einen über eine C1-8-Alkylen- Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest, vorzugsweise für einen C1-8- Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest steht,
R7 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl- Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest oder für einen über eine C1-8-Alkylen- Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest, vorzugsweise für einen C1-8- Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest steht,
R8 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
in Form ihrer Base oder eines physiologisch verträglichen Salzes als Inhibitor der Stickstoffmonoxid-Synthase.
R1 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl- Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest, F, Cl, Br, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7, besonders bevorzugt für einen C1-8-Alkyl-Rest steht,
R2 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl- Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest oder H, besonders bevorzugt für H steht,
R3 für ein C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl- Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, einen über eine C1-8- Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, CH2SR8, CH2OR8 oder H, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl- Rest oder H, besonders bevorzugt für H steht,
R4 für H, einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen über eine C1-8- Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für H, einen
C1-8-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R5 für ein C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl- Rest, einen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl- Rest oder für einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest oder unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R6 für ein C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-4-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl- Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest oder für einen über eine C1-8-Alkylen- Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest, vorzugsweise für einen C1-8- Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest steht,
R7 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl- Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest oder für einen über eine C1-8-Alkylen- Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest, vorzugsweise für einen C1-8- Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest steht,
R8 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
in Form ihrer Base oder eines physiologisch verträglichen Salzes als Inhibitor der Stickstoffmonoxid-Synthase.
Der Ausdruck "C1-8-Alkyl-Rest" umfaßt im Sinne der vorliegenden Erfindung
acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die
verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder wenigstens einfach
substituiert sein können, mit 1 bis 8 Kohlenstoff-Atomen. Das heißt, es
werden neben C1-8-Alkanylen auch C2-8-Alkenyle und C2-8-Alkinyle umfaßt,
wobei die Alkenyle mindestens eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-
Doppelbindung, die Alkinyle mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-
Dreifachbindung aufweisen. Vorzugsweise ist der C1-8-Alkyl-Rest
ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-
Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-
Hexyl, n-Octyl, Ethenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2,
-CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C∼CH, -C∼C-CH3), Butenyl,
Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Octenyl und Octinyl.
Sofern der C1-8-Alkyl-Rest einfach oder mehrfach substituiert vorliegt, ist
(sind) ein oder mehrere Wasserstoffrest(e) bevorzugt durch einen
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl,
NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-
Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2,
N(Heterocyclyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO, NO2, SH, S-Alkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl,
S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl-SH,
OH, O-Alkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-
Heterocyclyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(=O)C1-6-Alkyl, C(=S)C1-6-Alkyl,
C(=O)Aryl, C(=S)Aryl,
C(=O)C1-6-Alkyl-Aryl,
mit n = 1, 2 oder 3, C(=S)C1-6-Alkyl-Aryl, C(=O)-Heteroaryl, C(=S)-
Heteroaryl, C(=O)-Heterocyclyl, C(=S)-Heterocyclyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-
Alkyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-
Heterocyclyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl-Aryl)2, C(=O)N(Alkyl-
Heteroaryl)2, C(=O)N(Heterocyclyl)2, SO-Alkyl, SO2-Alkyl, SO2NH2, SO3H,
Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ersetzt, wobei unter mehrfach
substituierten C1-8-Alkyl-Resten solche Reste zu verstehen sind, die
entweder an verschiedenen Atomen oder an demselben Atom des C1-8-
Alkyl-Restes mehrfach, z. B. zwei- oder dreifach, substituiert sind,
beispielsweise dreifach am gleichen Kohlenstoff-Atom wie im Falle von CF3
oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Atomen wie im Falle von -CH(OH)-
CH=CH-CHCl2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit
verschiedenen Substituenten erfolgen. Sofern der Substituent selbst eine
Alkylgruppe aufweist, ist diese bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe
Methyl, Ethyl, CH2-OH und CF3.
Der Ausdruck "C3-8-Cycloalkyl-Rest" umfaßt für die Zwecke der
vorliegenden Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 8
Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder
wenigstens einfach substituiert sein können, wobei die Bindung des
Cycloalkyl-Restes an das Grundgerüst der allgemeinen Formel 1 über jedes
beliebige Ringglied des Cycloalkyl-Restes erfolgen kann. Bevorzugt ist der
C3-8-Cycloalkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl,
Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl. Besonders bevorzugt ist
der C3-8-Cycloalkyl-Rest ein Cyclohexyl-Rest.
Der Ausdruck "C3-7-Heterocyclyl-Rest" umfaßt im Sinne der vorliegenden
Erfindung einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen organischen Rest,
der mindestens 1, ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome im Ringsystem
aufweist, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und
der cyclische Rest gesättigt oder ungesättigt, nicht aber aromatisch ist und
unsubstituiert oder wenigstens einfach substituiert sein kann. Die Bindung
des Heterocyclyl-Restes an das Grundgerüst der allgemeinen Formel I
kann über jedes beliebige Ringglied des Heterocyclyl-Restes erfolgen. Der
Heterocyclyl-Rest kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems
sein. Bevorzugte Heteroatome sind ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff,
Sauerstoff und Schwefel. Vorzugsweise ist der C3-7-Heterocyclyl-Rest
ausgewählt aus der Gruppe Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl,
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl.
Der Ausdruck "Aryl-Rest" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung
aromatische Kohlenwasserstoffe, die auch mit weiteren gesättigten,
zumindest teilweise ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen
kondensiert sein können, wobei die Bindung des Aryl-Restes an das
Grundgerüst der allgemeinen Formel I über jedes beliebige Ringglied des
Aryl-Restes erfolgen kann. Sofern der Aryl-Rest mehr als einen
Substituenten aufweist, können diese gleich oder verschieden sein und in
jeder beliebigen und möglichen Position des Aryl-Restes vorliegen.
Vorzugsweise ist der Aryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe von
unsubstituierten oder wenigstens einfach substituiertem Phenyl,
Anthracenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl. Besonders bevorzugt ist der Aryl-
Rest ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3-
Methoxyphenyl, 2,3-Dihydroxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl und 1-
Naphthyl.
Der Ausdruck "Heteroaryl-Rest" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung
für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der
mindestens 1, ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, aufweist, wobei die
Heteroatome gleich oder verschieden sein können und wobei die Bindung
an das Grundgerüst der allgemeinen Formel I über jedes beliebige und
mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Sofern der
Heteroaryl-Rest mehr als einen Substituenten aufweist, können diese
Heteroarylsubstituenten gleich oder verschieden sein und in jeder
beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls vorhanden sein. Der
Heterocyclus kann auch mit weiteren gesättigten, zumindest teilweise
ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein.
Bevorzugte Heteroatome sind ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff,
Sauerstoff und Schwefel. Vorzugsweise ist der Heteroaryl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe von unsubstituiertem oder wenigstens einfach
substituiertem Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl,
Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl,
Pyrimidinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl,
Phenazinyl und Phenothiazinyl. Besonders bevorzugte Heteroaryl-Reste
sind ausgewählt aus der Gruppe Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Furan-2-yl,
Furan-3-yl, 5-Hydroxymethylen-furan-2-yl, 5-Nitro-furan-2-yl, 5-[1,3]-
dioxolan-furan-2-yl, 5-Carbonsäure-furan-2-yl, Thien-2-yl (2-Thiophen),
Thien-3-yl (3-Thiophen) und 5-Carbonsäure-2-thiophen (5-Carbonsäure
thien-2-yl).
Sofern der C3-8-Cycloalkyl, der C3-7-Heterocyclyl-, der Aryl- oder der
Heteroaryl-Rest einfach oder mehrfach substituiert ist, wir darunter
bevorzugt die ein- oder mehrfache, z. B. zwei-, drei- oder vierfache,
Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems mit
einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-
Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-
Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2,
N(Heterocyclyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO, NO2, SH, S-Alkyl, S-Cycloalkyl, S-Aryl,
S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH,
S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl,
O-Alkyl-Heteroaryl, O-Heterocyclyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(=O)C1-6-Alkyl,
C(=S)C1-6-Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, C(=O)C1-6-Alkyl-Aryl,
mit n = 1,2 oder 3, C(=S)C1-6-Alkyl-Aryl, C(=O)-Heteroaryl, C(=S)-
Heteroaryl, C(=O)-Heterocyclyl, C(=S)-Heterocyclyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-
Alkyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-
Heterocyclyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl-Aryl)2, C(=O)N(Alkyl-
Heteroaryl)2, C(=O)N(Heterocyclyl)2, S(O)-Alkyl, S(O)-Aryl, SO2-Alkyl, SO2-
Aryl, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S. Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und
Heterocyclyl verstanden, wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert
sein kann. Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit gleichen oder
unterschiedlichen Substituenten. Für "Aryl-Reste" sind besonders
bevorzugte Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, CF3, OH und O-
CH3. Für "Heteroaryl-Reste" sind besonders bevorzugte Substituenten
ausgewählt aus der Gruppe OH, O-CH3, CH2OH, NO2, CO2H, CO2Ethyl
und [1,3]-Dioxolan. Für "Cycloalkyl-Reste" sind besonders bevorzugte
Substituenten CO2H oder CO2Ethyl.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer der
Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
2-(4-Methoxy-phenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin,
2,7-Dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin,
7-Methyl-imidazo[1,2-a]pyridin und
2-tert-Butyl-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, in Form ihrer Base oder eines physiologisch verträglichen Salzes, vorzugsweise in Form des Hydrochlorids als Inhibitor der Stickstoffmonoxid-Synthase.
2-(4-Methoxy-phenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin,
2,7-Dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin,
7-Methyl-imidazo[1,2-a]pyridin und
2-tert-Butyl-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, in Form ihrer Base oder eines physiologisch verträglichen Salzes, vorzugsweise in Form des Hydrochlorids als Inhibitor der Stickstoffmonoxid-Synthase.
Sofern die erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden substituierten
Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen der allgemeinen Formel I oder deren
physiologisch verträgliche Salze wenigstens ein Asymmetriezentrum
aufweisen, können sie in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Enantiomeren,
ihrer reinen Diastereomeren oder in Form eines Gemisches aus wenigstens
zwei der vorstehend genannten Stereoisomeren vorliegen. Ebenso können
die substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen der allgemeinen
Formel I auch in Form von Mischungen ihrer Enantiomeren oder
Diastereomeren vorliegen. Diese Mischungen können die jeweiligen
Stereoisomeren in jedem beliebigen Mischungsverhältnis aufweisen.
Bevorzugt werden chirale substituierte Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen
der allgemeinen Formel I in enantiomerenreiner Form verwendet.
Die Herstellung der substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen der
allgemeinen Formel I kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten
Methoden erfolgen.
Vorzugsweise erfolgt die Herstellung der erfindungsgemäß zum Einsatz
kommenden Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung
eines substituierten 2-Aminopyridins der allgemeinen Formel II, worin R1
und R2 die Bedeutung gemäß der oben angegebenen allgemeinen Formel I
haben,
vorzugsweise in Lösung mit einer α-Halogencarbonylverbindung der
allgemeinen Formel III,
worin die Reste R3 und R4 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I
haben und X für Halogen, vorzugsweise für Cl, Br oder I steht, unter
Abspaltung von Wasser und Halogenwasserstoff.
Vorteilhafterweise wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäß
zum Einsatz kommenden Verbindungen der allgemeinen Formel I unter
Bedingungen durchgeführt, bei denen Wasser und/oder
Halogenwasserstoff vorzugsweise kontinuierlich aus dem
Reaktionsgemisch entfernt werden.
Halogenwasserstoff kann bevorzugt durch Zugabe löslicher oder
unlöslicher organischer oder anorganischer Basen gebunden und so aus
dem Reaktionsgemisch entfernt werden.
Wasser kann bevorzugt durch azeotrope Destillation oder durch Zusatz von
Trockenmitteln oder hygroskopischen Substanzen aus dem
Reaktionsgemisch entzogen werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden
Verbindungen der allgemeinen Formel I nach dem obenstehenden
Verfahren, mit oder ohne Lösungsmittel, bei Temperaturen von mehr als
100°C stellt eine weitere Möglichkeit dar, Wasser aus dem
Reaktionsgemisch zu entfernen.
Besonders bevorzugt ist die Herstellung der erfindungsgemäß zum Einsatz
kommenden Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung
substituierter 2-Aminopyridine der allgemeinen Formel II mit α-
Halogencarbonylverbindungen der allgemeinen Formel II, worin X für Br
steht, in siedendem, wasserfreien Ethanol.
Ebenfalls bevorzugt ist die Herstellung der erfindungsgemäß zum Einsatz
kommenden Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung
substituierter 2-Aminopyridine der allgemeinen Formel II mit α-
Halogencarbonylverbindungen der allgemeinen Formel II, worin X für Br
oder Cl steht, in siedendem, wasserfreien Di- und/oder Trichlormethan am
Wasserabscheider.
Die substituierten 2-Aminopyridine der allgemeinen Formel II sowie die α-
Halogencarbonylverbindungen der allgemeinen Formel III sind allgemein
am Markt erhältlich oder können nach üblichen, dem Fachmann bekannten
Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen zum Einsatz kommenden substituierten
Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen der allgemeinen Formel I können nach
dem zu ihrer Herstellung eingesetzten Verfahren sowohl als freie Base wie
auch als Salz isoliert werden. Die freie Base der jeweiligen Verbindung der
allgemeinen Formel I wird üblicherweise nach erfolgter Umsetzung gemäß
dem oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren und ggf.
anschließender Aufarbeitung nach üblichen, dem Fachmann bekannten
Methoden erhalten. Die so erhaltene oder in-situ ohne Isolierung gebildete
freie Base der jeweiligen Verbindung der allgemeinen Formel I kann dann,
beispielsweise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen
Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure,
Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure,
Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder
Asparaginsäure, in das entsprechende, physiologisch verträgliche Salz
übergeführt werden.
Die Überführung der jeweiligen Verbindung der allgemeinen Formel I kann
bevorzugt auch durch Versetzen der in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel, wie z. B. Butan-2-on (Methylethylketon), gelösten
Verbindung der allgemeinen Formel I als freie Base mit Trimethylsilylchlorid
(TMSCI) erhalten werden.
Sofern die erfindungsgemäß zum Einsatz kommende substituierte
Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindung der allgemeinen Formel I nach dem
erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren in Form ihrer Racemate oder
anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder
Diastereomeren erhalten wird, können diese nach üblichen, dem
Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden.
Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere
Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter
erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren
der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere
einzelne Enantiomeren, z. B. mittels HPLC an chiraler Phase oder mittels
Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäure oder
(+)-10-Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander
getrennt werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung
wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindung der oben
angebenen allgemeinen Formel I als Inhibitor der Stickstoffmonoxid-
Synthase zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne,
septischem Schock, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Multipler
Sklerose, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer oder Morbus Huntington,
Entzündungsschmerz, cerebraler Ischämie, Diabetes, Meningitis,
Arteriosklerose, Krebserkrankungen oder zur Wundheilung.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung
wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindung der oben
angebenen allgemeinen Formel I mit Ausnahme der Verbindung 7-Methyl-
2-(4-Thiazolyl)imidazo[1,2-a]pyridin als Inhibitor der Stickstoffmonoxid-
Synthase zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Pilzerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung
wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindung der oben
angebenen allgemeinen Formel I mit der Maßgabe, daß die Reste R3 und
R4 nicht beide für einen 4-Methoxy-phenyl-Rest stehen, wenn die Reste R1
und R2, gleich oder verschieden, für einen C1-4-Alkyl-Rest, einen C1-4-
Alkoxy-Rest, für einen OH-Rest oder für einen NO2-Rest stehen, als
Inhibitor der Stickstoffmonoxid-Synthase zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung
wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindung der oben
angegebenen allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Migräne, septischem Schock, neurodegenerativen
Erkrankungen, wie Multipler Sklerose, Morbus Parkinson, Morbus
Alzheimer oder Morbus Huntington, Entzündungsschmerz, cerebraler
Ischämie, Diabetes, Meningitis, Arteriosklerose, Krebserkrankungen oder
zur Wundheilung.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung
wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindung der oben
angebenen allgemeinen Formel I mit Ausnahme der Verbindung 7-Methyl-
2-(4-Thiazolyl)imidazo[1,2-a]pyridin zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Pilzerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung
wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindung der oben
angebenen allgemeinen Formel I mit der Maßgabe, daß die Reste R3 und
R4 nicht beide für einen 4-Methoxy-phenyl-Rest stehen, wenn die Reste R1
und R2, gleich oder verschieden, für einen C1-4-Alkyl-Rest, einen C1-4-
Alkoxy-Rest, für einen OH-Rest oder für einen NO2-Rest stehen, zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen.
Die entsprechenden Arzneimittel können als flüssige, halbfeste oder feste
Arzneiformen, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen,
Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Granulaten, Tabletten, Patches,
Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen,
Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in
Form von Pellets oder Granulaten, vorliegen und als solche auch
verabreicht werden.
Neben wenigstens einer erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden
substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindung der allgemeinen Formel I
enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel üblicherweise weitere
physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die bevorzugt
ausgewählt sind aus der Gruppe von Trägermaterialien, Füllstoffen,
Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen,
Konservierungsstoffen, Sprengmittel, Gleitmittel, Schmiermittel, Aromen
und Bindemitteln.
Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die
einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel
oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal,
intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf
Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert
werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen
in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen,
Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation
Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen
sowie Sprays. Erfindungsgemäß zum Einsatz kommende Verbindungen
der allgemeinen Formel I in einem Depot in gelöster Form oder in einem
Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden
Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder
perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäß
zum Einsatz kommenden Verbindungen der allgemeinen Formel I auch
verzögert freisetzen.
Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, dem
Fachmann bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie
sie beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A. R.
Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985),
insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind. Die
entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt
und gilt somit als Teil der Offenbarung.
Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen Verbindung
der allgemeinen Formel I kann variieren und ist beispielsweise abhängig
vom Gewicht oder dem Alter des Patienten sowie von der Applikationsart,
der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise
werden 0,1 bis 5000 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 500 mg/kg, besonders
bevorzugt 2 bis 250 mg pro kg Körpergewicht des Patienten wenigstens
einer Verbindung der allgemeinen Formel I appliziert.
Im folgenden werden die zur Bestimmung der Stickstoffmonoxid-Synthase
Inhibierung durch die erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden
Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendeten Assays beschrieben:
Dieser Assay erlaubt die Bestimmung der prozentualen Hemmung von NO-
Synthase durch eine erfindungsgemäß zum Einsatz kommende Verbindung
der allgemeinen Formel I mittels Messung der NOS-Aktivität bei Einwirken
der Verbindung. Dabei wird NO-Synthase zusammen mit radioaktiv
markiertem Arginin und der jeweiligen Verbindung der allgemeinen Formel I
unter geeigneten Bedingungen gemischt. Nach Abbruch der NO-
Bildungsreaktion zu einem vorgegebenen Zeitpunkt wird die Menge an
nicht umgesetztem Arginin direkt oder indirekt bestimmt. Der Vergleich
dieser Menge mit der in einem ohne Zusatz einer Verbindung der
allgemeinen Formel I und unter sonst gleichen Bedingungen aus der
Mischung von NOS und Arginin zurückbleibenden Menge an Arginin ergibt
die prozentuale Hemmung von NO-Synthase durch die getetstete
Verbindung. Dieser Assay läßt sich wie folgt durchführen:
- a) Inkubation der NO-Synthase mit markiertem Arginin als Substrat in einem Reaktionsgefäß,
- b) Trennung des markierten Arginins von dem gegebenenfalls als Produkt der enzymatischen Reaktion entstandenen, markierten Citrullin zu einem Zeitpunkt, zu dem die Konzentration an Citrullin ansteigt,
- c) Messung der Menge an jeweils abgetrenntem Arginin.
Die Trennung erfolgt über eine Filterplatten-Membran.
Dieser NOS-Assay eignet sich insbesondere für ein "High Throughput
Screening" (HTS) auf Mikrotiterplatten (MTP).
In diesem HTS-NOS-Assay wird radioaktives Arginin als Substrat benutzt.
Das Assayvolumen kann je nach Art der Mikrotiterplatte (MTP) im Bereich
zwischen 25 µl und 250 µl gewählt werden. In Abhängigkeit von der
benutzten Enzymquelle werden Cofaktoren und Coenzyme zugefügt. Die
Inkubation der Ansätze in dieser Mikrotiterplatte (Assay-MTP) gemäß
Schritt (a) wird bei Raumtemperatur vorgenommen und beträgt je nach
verwendeter Enzymaktivität (units) zwischen 5 und 60 Minuten. Zum Ende
der Inkubation (Schritt (a)) wird die Platte in einen Zellharvester plaziert, der
mit einer MTP bestückt ist, die eine Kationenaustauschermembran als
Filterboden besitzt (Filter-MTP). Alle Ansätze der Assay-MTP werden in
diese Filter-MTP überführt und über eine Kationenaustauscher-Filter-Platte,
einen mit Phosphatgruppen beladenen Papierfilter, abgesaugt. Die Filter-
MTP wird anschließend mit Puffer oder Wasser gewaschen. Mit Hilfe dieser
Vorgehensweise wird das verbliebene Substrat Arginin auf dem
Kationenaustauscher gebunden, während das enzymatisch gebildete
radioaktive Citrullin quantitativ ausgewaschen wird. Nach Trocknen der
Filter-MTP und Zugabe von Szintillationsflüssigkeit kann das gebundene
Arginin am Szintillationszähler ausgezählt werden. Eine nicht gehemmte
NOS-Reaktion spiegelt sich in einer geringen Radioaktivität wieder. Eine
gehemmte Enzymreaktion bedeutet, daß das radioaktive Arginin nicht
umgesetzt worden ist. Das heißt, auf dem Filter befindet sich eine hohe
Radioaktivität.
- - Arginin, L-[2, 3, 4-3H]-monohydrochlorid; Best.-Nr. NET-1123, Fa. NEN
- - CaCl2 wasserfrei; Best.- Nr. 2388.1000; Fa. Merck KGaA
- - 1.4-Dithiothreitol (DTT), Best.-Nr. 708984; Fa. ROCHE
- - Na2EDTA-Dihydrat; Best.-Nr. 03680; Fa. FLUKA
- - HEPES, Best:-Nr. H-3375; Fa. SIGMA
- - NADPH, Tetranatriumsalz; Best.-Nr. 1585363; Fa. ROCHE
- - TRIS; BEST.-Nr. 93349; Fa. FLUKA
50 mM Tris-HCl mit 1 mM EDTA: Der pH-
Wert des Puffers wurde bei 4°C auf 7,4
eingestellt.
50 mM HEPES mit 1 mM EDTA; 1,25 mM
CaCl2
und 1 mM Dithiothreitol.
Der pH-Wert des Puffers wurde bei 25°C auf 7,4 eingestellt.
Der pH-Wert des Puffers wurde bei 25°C auf 7,4 eingestellt.
H2
O
Als Ausgangsgewebe wurden Ratten-Cerebelli benutzt. Die Tiere wurden
betäubt und getötet, das Gehirngewebe, das Cerebellum, wurde
herauspräpariert, pro Rattenkleinhirn wurde 1 ml Enzympräparationspuffer
(4°C) hinzugegeben, und es wurde mit einem Polytron-Homogenisierer für
1 min bei 6000 U/min aufgeschlossen. Danach erfolgte Zentrifugation bei 4°C
für 15 min bei 20 000 g und anschließend Abdekantieren des Überstand
und portioniertes Einfrieren bei -80°C (Verwerfen des Niederschlags).
Verwendet wurden 96-well MTP mit einer "Well"-Kapazität von ≦ 250 µl
Pipettierreihenfolge: siehe Tabelle 1:
Die Proteinbestimmung erfolgte nach O. H. Lowry et al. J. Biol. Chem. 193,
265 (1951). Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als
Referenz eingeführt und gilt somit als Teil der Offenbarung.
i.A. = im Ansatz
i.A. = im Ansatz
Nach beendetem Pipettiervorgang wurde ein Deckel auf diese MTP (Assay-
MTP) gelegt. Inkubation bei 25°C (Raumtemperatur (RT)) für 5-60 min. je
nach Menge und Aktivität des eingesetzten Enzyms.
Anschließend wurde der Inhalt der Assay-MTP mit Hilfe eines 96-well Cell-
Harvesters in eine 96-well Kationenaustauscher MTP (Filter-MTP)
transferiert und abgesaugt. Es schloß sich eine einmalige Wäsche mit
200 ml H2O (aus einer Wanne) an.
Dann wurde die Platte für 1 h bei 60°C im Trockenschrank getrocknet.
Dann wurde die Bodenseite der Filter-MTP von unten her exakt mit einem
"back seal" versiegelt. Danach wurden pro weil 35 µl Szintillator
hinzupipettiert. Ferner wurde die Plattenoberseite mit einem "top seal"
versiegelt. Nach 1 h Wartezeit wurde die Platte am β-Counter
ausgemessen.
Im HTS-Betrieb wurden das Inkubationsmedium, NADPH- und
Enzymlösung vor Beginn des Pipettierschrittes vereint, um nicht
zeitaufwendig drei separate Pipettierungen vornehmen zu müssen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese
Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen
Erfindungsgedanken nicht ein.
1,50 g 2-Amino-4-methylpyridin wurden in 30 ml Ethanol p. a. gelöst, 3,18 g
2-Brom-4'-methoxyacetophenon zugegeben, das Reaktionsgemisch zwei
Stunden zum Rückfluß erhitzt und über Nacht bei einer Temperatur von 20
bis 25°C nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch im
Vakuum vollständig eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan und
zweimolarer wäßriger Salzsäure aufgenommen und die Phasen getrennt.
Zur stark getrübten organischen Phase wurde fünfprozentige Natronlauge
gegeben, bis zwei klare Phasen erhalten wurden. Diese wurden getrennt,
die wäßrige Phase nochmals mit Dichlormethan extrahiert, die organischen
Phasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so
erhaltene Rohprodukt (2,90 g) wurde in 23 ml 2-Butanon gelöst und durch
Zugabe von 120 µl Wasser gefolgt von 1,69 ml Chlortrimethylsilan und
anschließendem Rühren über Nacht das Hydrochlorid gefällt. Die Ausbeute
an 2-(4-Methoxy-phenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridinhydrochlorid betrug
2,63 g (entsprechend 69% der theoretischen berechneten Menge).
1,50 g 2-Amino-4-methylpyridin wurden in 50 ml Ethanol p. a. gelöst, 2,57 g
1-Chorpropan-2-on zugegeben, das Reaktionsgemisch zwei Stunden zum
Rückfluß erhitzt und über Nacht bei einer Temperatur von 20 bis 25°C
nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum
vollständig eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan und zweimolarer
wäßriger Salzsäure aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wäßrige
Phase wurde mit fünfprozentiger Natronlauge basisch gestellt, zweimal mit
Ether extrahiert, die Etherextrakte vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt (1,44 g) wurde in 12 ml 2-
Butanon gelöst und durch Zugabe von 97 µl Wasser gefolgt von 1,37 ml
Chlortrimethylsilan und anschließendem Rühren über Nacht das
Hydrochlorid gefällt. Die Ausbeute an 2,7-Dimethyl-imidazo[1,2-
a]pyridinhydrochlorid betrug 1,68 g (entsprechend 66% der theoretischen
berechneten Menge).
1,50 g 2-Amino-4-methylpyridin wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst, 4,84 g
einer 45 massen-%igen wäßrigen Chloracetaldehydlösung zugegeben
und das Reaktionsgemisch über Nacht am Wasserabscheider zum
Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit
zweinormaler Salzsäure und Dichlormethan versetzt, die Phasen getrennt,
die wäßrige Phase mit fünfprozentiger Natronlauge basisch gestellt,
zweimal mit Ether extrahiert, die Etherextrakte vereinigt, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (1,42 g) wurde in 12 ml
2-Butanon gelöst und durch Zugabe von 106 µl Wasser gefolgt von 1,50 ml
Chlortrimethylsilan und anschließendem Rühren über Nacht das
Hydrochlorid gefällt. Die Ausbeute an 7-Methyl-imidazo[1,2-
a]pyridinhydrochlorid betrug 1,59 g (entsprechend 67% der theoretischen
berechneten Menge).
1,50 g 2-Amino-4-methylpyridin wurden in 30 ml Ethanol p. a. gelöst, 2,48 g
1-Brom-3,3-dimethyl-butan-2-on zugegeben, das Reaktionsgemisch zwei
Stunden zum Rückfluß erhitzt und über Nacht bei einer Temperatur von 20
bis 25°C nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch im
Vakuum vollständig eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan und
zweimolarer wäßriger Salzsäure aufgenommen und die Phasen getrennt.
Die wäßrige Phase wurde mit fünfprozentiger Natronlauge basisch gestellt,
zweimal mit Ether extrahiert, die Etherextrakte vereinigt, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (1,84 g) wurde in 14 ml
2-Butanon gelöst und durch Zugabe von 89 µl Wasser gefolgt von 1,26 ml
Chlortrimethylsilan und anschließendem Rühren über Nacht das
Hydrochlorid gefällt. Die Ausbeute an 2-tert-Butyl-7-methyl-imidazo[1,2-
a]pyridinhydrochlorid betrug 2,12 g (entsprechend 69% der theoretischen
berechneten Menge).
Die gemäß den Beispielen 1 bis 4 hergestellten Verbindungen wurden, wie
obenstehend beschrieben, im HTS-NOS-Assay getestet. Die Hemmung der
Stickstoffmonoxid-Synthase (10 µM) durch die beispielgemäßen
Verbindungen ist in der nachfolgenden Tabelle 2 wiedergegeben:
Claims (29)
1. Verwendung wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-
pyridinverbindung der allgemeinen Formel I,
worin jeweils
R1 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7 steht,
R2 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7 steht,
R3 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, CH2SR8, CH2OR8 oder H steht,
R4 für H, einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl- Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen über eine C1-8- Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl- Rest steht,
R5 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-8- Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl- Rest steht,
R6 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R7 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R8 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl- Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen C3-8-Cycloalkyl- Rest steht,
in Form ihrer Base oder eines physiologisch verträglichen Salzes als Inhibitor der Stickstoffmonoxid-Synthase.
worin jeweils
R1 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7 steht,
R2 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7 steht,
R3 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, CH2SR8, CH2OR8 oder H steht,
R4 für H, einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl- Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen über eine C1-8- Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl- Rest steht,
R5 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-8- Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl- Rest steht,
R6 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R7 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R8 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl- Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen C3-8-Cycloalkyl- Rest steht,
in Form ihrer Base oder eines physiologisch verträglichen Salzes als Inhibitor der Stickstoffmonoxid-Synthase.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für
einen C1-8-Alkyl-Rest, F, Cl, Br, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H,
CO2R6, OH oder OR7, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest steht.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R2 für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für H, vorzugsweise für H steht.
4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß R3 für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für H,
vorzugsweise für H steht.
5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß R4 für H, einen C1-8-Alkyl-Rest, einen
unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder
Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe
gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten
Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht.
6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß R5 für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für einen
unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-oder
Heteroaryl-Rest steht.
7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß R6 für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für einen
unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest steht.
8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß R7 für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für einen
unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-Rest steht.
9. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß R8 für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für einen
unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder
Heteroaryl-Rest steht.
10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß als Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß
Anspruch 1 wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
2-(4-Methoxy-phenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin,
2,7-Dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin,
7-Methyl-imidazo[1,2-a]pyridin und
2-tert-Butyl-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin vorliegt, in Form ihrer Base oder eines physiologisch verträglichen Salzes vorliegt.
2-(4-Methoxy-phenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin,
2,7-Dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin,
7-Methyl-imidazo[1,2-a]pyridin und
2-tert-Butyl-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin vorliegt, in Form ihrer Base oder eines physiologisch verträglichen Salzes vorliegt.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Migräne, septischem Schock,
neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise Multipler Sklerose,
Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer oder Morbus Huntington,
Entzündungsschmerz, cerebraler Ischämie, Diabetes, Meningitis,
Arteriosklerose, Krebserkrankungen oder zur Wundheilung.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Pilzerkrankungen, wobei die
Verbindung 7-Methyl-2-(4-Thiazolyl)imidazo[1,2-a] pyridin
ausgenommen ist.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines
Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungen, wobei die
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Reste R3 und R4
beide für einen 4-Methoxy-phenyl-Rest stehen, wenn die Reste R1 und
R2, gleich oder verschieden, für einen C1-4-Alkyl-Rest, einen C1-4-
Alkoxy-Rest, für einen OH-Rest oder für einen NO2-Rest stehen,
ausgenommen sind.
14. Verwendung wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-
pyridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne.
15. Verwendung wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-
pyridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von septischem
Schock.
16. Verwendung wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-
pyridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
neurodegenerativen Erkrankungen.
17. Verwendung gemäß Anspruch 16 zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von Multipler Sklerose.
18. Verwendung gemäß Anspruch 16 zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von Morbus Parkinson.
19. Verwendung gemäß Anspruch 16 zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von Morbus Alzheimer.
20. Verwendung gemäß Anspruch 16 zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von Morbus Huntington.
21. Verwendung wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-
pyridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen, mit
der Maßgabe, daß nicht beide Reste R3 und R4 für einen 4-Methoxy
phenyl-Rest stehen, wenn die Reste R1 und R2, gleich oder
verschieden, für einen C1-4-Alkyl-Rest, einen C1-4-Alkoxy-Rest, für
einen OH-Rest oder für einen NO2-Rest stehen.
22. Verwendung wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-
pyridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Entzündungsschmerz.
23. Verwendung wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-
pyridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von cerebraler
Ischämie.
24. Verwendung wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-
pyridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes.
25. Verwendung wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-
pyridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Meningitis.
26. Verwendung wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-
pyridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Arteriosklerose.
27. Verwendung wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-
pyridinverbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Wundheilung.
28. Verwendung wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-
pyridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Krebserkrankungen.
29. Verwendung wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-
pyridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 mit
Ausnahme der Verbindung 7-Methyl-2-(4-Thiazolyl)imidazo[1,2-
a]pyridin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Pilzerkrankungen.
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10247271A1 (de) * | 2002-10-10 | 2004-08-26 | Grünenthal GmbH | Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yle |
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Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2634923C (en) | 2005-12-23 | 2015-05-05 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Acetylenic bicyclic heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors |
| GB2452660A (en) * | 2006-06-02 | 2009-03-11 | Cbb Internat Pty Ltd | A monitoring system |
| WO2008032764A1 (en) * | 2006-09-13 | 2008-03-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Fused heterocyclic derivative |
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| GB0720038D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| ES2393430T3 (es) * | 2007-10-17 | 2012-12-21 | Novartis Ag | Derivados de imidazo[1,2-A]-piridina útiles como inhibidores de ALK |
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| JPWO2010035745A1 (ja) * | 2008-09-25 | 2012-02-23 | 杏林製薬株式会社 | ヘテロ環ビアリール誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤 |
| GB0906470D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB0906472D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| US9540366B2 (en) | 2012-07-31 | 2017-01-10 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Ring-fused heterocyclic compound |
| CN115073449A (zh) * | 2021-03-11 | 2022-09-20 | 浙江大学 | 稠环杂环化合物及应用、含有其的药物组合物及应用 |
| EP4306522A4 (de) * | 2021-03-11 | 2025-05-21 | Zhejiang University | Heterocyclische verbindung mit kondensiertem ring und anwendung davon sowie pharmazeutische zusammensetzung damit und anwendung davon |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0068378A1 (de) * | 1981-06-26 | 1983-01-05 | Schering Corporation | Imidazo(1,2-a)pyridine und -pyrazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| EP0266890A1 (de) * | 1986-10-07 | 1988-05-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Imidazopyridinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE19602855A1 (de) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue 3-Methylimidazopyridine |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2492382A1 (fr) * | 1980-10-22 | 1982-04-23 | Synthelabo | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4791117A (en) * | 1986-09-22 | 1988-12-13 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers |
| KR920702621A (ko) * | 1989-06-13 | 1992-10-06 | 스튜어트 알. 슈터 | 단핵세포 및/또는 마크로파지에 의한 인터루킨-1 또는 종양회사인자 생성의 억제 |
| DE4405378A1 (de) * | 1994-02-19 | 1995-08-24 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| AU4859596A (en) * | 1995-02-15 | 1996-09-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Imidazo{1,2-a}pyridines for the treatment of cns and cardiac diseases |
| IT1276522B1 (it) * | 1995-04-07 | 1997-10-31 | Elena Benincasa | Uso dello zolpidem per il trattamento terapeudico di sindromi neuropsichiatriche associate a disfunsione e di circuiti neurali dei |
| US5912248A (en) * | 1995-11-16 | 1999-06-15 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
| US6013654A (en) * | 1997-08-14 | 2000-01-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Imidazo[1,2-A]pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases |
| DE19948434A1 (de) * | 1999-10-08 | 2001-06-07 | Gruenenthal Gmbh | Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine |
| DE10050663A1 (de) * | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung |
-
2001
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-
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-
2003
- 2003-10-03 US US10/678,645 patent/US20040142961A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0068378A1 (de) * | 1981-06-26 | 1983-01-05 | Schering Corporation | Imidazo(1,2-a)pyridine und -pyrazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| EP0266890A1 (de) * | 1986-10-07 | 1988-05-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Imidazopyridinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE19602855A1 (de) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue 3-Methylimidazopyridine |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 01151579 A * |
| 01258674 A * |
| 58096022 A * |
| JP Patent Abstracts of Japan: 06184148 A * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10247271A1 (de) * | 2002-10-10 | 2004-08-26 | Grünenthal GmbH | Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yle |
| US9173887B2 (en) | 2010-12-22 | 2015-11-03 | Abbvie Inc. | Hepatitis C inhibitors and uses thereof |
| US9453007B2 (en) | 2010-12-22 | 2016-09-27 | Abbvie Inc. | Hepatitis C inhibitors and uses thereof |
| US9567355B2 (en) | 2010-12-22 | 2017-02-14 | Abbvie Inc. | Hepatitis C inhibitors and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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|---|---|---|
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