CZ2001141A3 - Derivát diacylhydrazinu jakožto integrinový inhibitor, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát diacylhydrazinu jakožto integrinový inhibitor, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001141A3 CZ2001141A3 CZ2001141A CZ2001141A CZ2001141A3 CZ 2001141 A3 CZ2001141 A3 CZ 2001141A3 CZ 2001141 A CZ2001141 A CZ 2001141A CZ 2001141 A CZ2001141 A CZ 2001141A CZ 2001141 A3 CZ2001141 A3 CZ 2001141A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- group
- compounds
- Prior art date
Links
- 125000005077 diacylhydrazine group Chemical group 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 229940125798 integrin inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000007480 spreading Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000003892 spreading Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- -1 COOA Chemical group 0.000 claims description 76
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 12
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 23
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 15
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 5
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPDDFJQHLKRBNI-UHFFFAOYSA-N 1-[(e)-n,n'-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]cyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=NC(=O)OC(C)(C)C)C1(C(O)=O)CC=CC=C1 OPDDFJQHLKRBNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFSRRXZHWJUCFU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(NC(=O)OCC2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)=C1 DFSRRXZHWJUCFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- CKJQADZFMZAUTL-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-ylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 CKJQADZFMZAUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFXDSSUGFNVDJP-UHFFFAOYSA-N 3-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)OCC2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)=C1 VFXDSSUGFNVDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 3-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCN=C=N ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- ZRGVQVOFRIAKHK-UHFFFAOYSA-N 3-ethanimidoylbenzoic acid Chemical compound CC(=N)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 ZRGVQVOFRIAKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- RHCREQOBYMYMCR-UHFFFAOYSA-N 4-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)c1cnccc1NC(=O)OCC1c2ccccc2-c2ccccc12 RHCREQOBYMYMCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXXUGEMNFPXBTD-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 BXXUGEMNFPXBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGSYYBSAOANSLR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 VGSYYBSAOANSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NCJBFDZDBVZGED-UHFFFAOYSA-N 5-(9h-fluoren-9-ylmethoxy)-3h-1,3,4-oxadiazol-2-one Chemical compound O1C(=O)NN=C1OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 NCJBFDZDBVZGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULLSWWGYZWBPHK-UHFFFAOYSA-N 5-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 ULLSWWGYZWBPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010996 Corneal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101000797623 Homo sapiens Protein AMBP Proteins 0.000 description 1
- 101000911790 Homo sapiens Sister chromatid cohesion protein DCC1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 102400001240 Inter-alpha-trypsin inhibitor light chain Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 108091006503 SLC26A1 Proteins 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027040 Sister chromatid cohesion protein DCC1 Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical compound NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- UFMVNSFONAZFOT-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound ClCCl.CCN(C(C)C)C(C)C UFMVNSFONAZFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000007728 intracellular signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001948 isotopic labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUMODJWGOJWRDW-UHFFFAOYSA-N n'-tert-butylbutanediamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)CCC(N)=O WUMODJWGOJWRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N succinamic acid Chemical compound NC(=O)CCC(O)=O JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Derivát diacylhydrazinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají specifický význam ajeho soli a solváty jakožto inhibitor integrinu je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování a profylaxi nemocí jako jsou thrombosa, srdeční infarkt, koronární onemocněni srdce, arteriosklerosa, nádorová onemocnění, osteoporosa, záněty a infekce a patologické procesy probíhající a šířící se angiogenezí.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů diacylhydrazinu jakožto íntegrinového inhibitoru, způsobu jeho přípravy, jeho použití a farmaceutických prostředků, které ho obsahují.
Vynález se týká derivátů diacylhydrazinu obecného vzorce I
kde znamená
X skupinu H2N-C(=NH)-, H2N-CC=NH)-NH-, A-CC=NH)-NH, Het1 nebo Het1-NH-, skupinu
-<CH2)n-.-(CH2)
-<CH2)o- ,
R3
-(CH2)s-CH(R4)-{CH2)t-nebo-(CH2)P-Het2-(CH2)q-,
Z skupinu -CCH2 )i--R5 ,
R1 , R2 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
R3 atom vodíku, fluoru, chloru, bromu skupinu A, OA nebo
0CF3 ,
R4 nesubstituovanou nebo atomem fluoru, chloru, bromu, skupinou A, OA nebo OCF3 substituovanou fenylovou skupinu,
R5 skupinu COOH, COOA, CONH2, SO3H, PO3 H2 nebo tetrazolylovou skupinu,
Het1 jednokruhovou nebo dvoukruhovou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma skupinami NH2,
Het2 pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou aromatickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku a/nebo síry nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, skupinu A, OA a OCF3 ,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n 0, 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 nebo 8, m, o, p, q, r, s, t vždy na sobě nezávisle O, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a a jejich solí a solvátťiDosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny jsou částečně známy například z amerického patentového spisu číslo US 5 741796Ukolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, které by se zvláště hodily pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je shora charakterizovaný derivát di-acylhydrazinu jakožto integrinový inhibitor.
S překvapením se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Především působí jako inhibitory integrinu, přičemž především inhibují vzájemné působení αν-, 03- nebo 0& — integrinových receptorů s ligandy, například vazbu fibrinogenu na 03-integrlnový receptor. Obzvláštní účinnost vykazují sloučeniny obecného vzorce I v případě integrinů αν0ι , ccv03 , oív0Ď, «iit»03 jakož také av06 a <2 v 08 - Zjistilo se, že jsou obzvláště mocnými selektivními inhibitory vitronektlnového receptoru av03 .
Toto působení lze doložit například způsobem, který popsal J. V. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh (Science 264, str. 569 až 571, 1994) uvádějí, že vývoj angiogeneze závisí na vzájemném působení vaskulárních integrinů a extracelulárních matricových proteinů.
Možnost. použití inhibice tohoto vzájemného působení a tím navození apoptosy (programované umírání buněk) angiogenních vaskulárních buněk působením cyklického peptidu popsal P.C. Brooks, A-M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A- Reisfeld, T.-Hu, G. Klier a D.A. Cheresh (Cell 79, str. 1157 až 1164, 1994).
Sloučeniny obecného vzorce I, které blokují interakci integrinových receptorů a ligandů, jako fibrinogen k fibrinogenovému receptoru (glykoprotein Ilb/IIIa), zabraňují jakožto GPIIb/IIIa antagonisty, rozšiřování nádorových buněk metastá-
zováním- Je to doloženo následujícím pozorováním.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou brzdit vázání metaloproteináz na integriny a tak bránit buňkám využívat enzymatickou aktivitu proteinázy. Příkladem je možnost brzdícího působení vazby MMP-2- (matrice-metalo-proteináza-2-) na vitronektinový receptor ccv03 , prostřednictvím cyklo-RGD-peptidu (P.C. Brooks a kol., Cell 85, Str- 683 až 693, 1996}K rozšiřování nádorových buněk z lokalizovaného nádoru do vaskulárního systému dochází vytvářením mikroaregátů (mikrothrombů} jako následek vzájemného působení nádorových buněk a krevních destiček. Nádorové buňky jsou odstíněny ochranou v mikroagregátu a nejsou od buněk imunitního systému rozpoznány.
Mikroagregáty se mohou usazovat na stěnách cév, tím usnadňují další penetraci nádorových buněk do tkáně. Jelikož je vytváření mikrotrombů zprostředkováváno vázáním fibrinogenu na fibrinogenové receptory na aktivovaných krevních destičkách, mohou být GPIIa/IIIb antagonisty považovány za účinné inhibitory metastáz.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto účinná léčiva v humánní a veterinární medicíně zvláště k profylaxi a/nebo k ošetřování nemocí krevního oběhu, thrombosy, infarktu myokardu, arteriosklerosy, zánětů, apoplexie, angíny pektoris, nádorových onemocnění, osteolytických nemocí, jako je zvláště osteoporosa, patologicky angiogenních nemocí, jako jsou například záněty, oftalmologických onemocnění, diabetické retinopathie, rohovkové degenerace, krátkozrakosti, okulární histoplasmosy, reumatické arthritidy, osteoarthritidy, rhubeotického glaukomu, vředovité kolitis, Crohnovy nemoci, atherosklerosy, lupenky, angiogenesy a restenosy po angioplastii, rozptýlené sklerosy, virových infekcí, bakteriálních infekcí, plísňových infekcí, akutního selhání ledvin a při podAsp
Aza-Gly
BOC
CBz nebo DCC1
DCM
DIPEA
DMF póre procesů hojení ran a při podpoře léčivých procesů.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto antimikrobiálně působící látky při operacích, při kterých se používá biologického materiálu, implantátů, katheteru nebo srdečních stimulátorů. Přitom tyto sloučeniny působí antiseptický. Účinnost antimikrobiální aktivity se může doložit způsobem, který popsal P. Valentin-Weigund a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).
Jelikož sloučeniny obecného vzorce I představují inhibitory vazby fibrinogenu a tím llgandy receptorů fibrinogenu na krevní destičky, jsou použitelné jako diagnostika k detekci a k lokalizaci thrombů ve vaskulárním systému in vivo, pokud jsou například substituovány radioaktivním nebo UV detektovate1ným zbytkem.
Sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitory vazby fibrinogenu se mohou také používat jako účinné pomocné prostředky ke studiu metabolismu krevních destiček při různých aktivačních stadiích nebo v intracelulárních signálních mechanismech receptorů fibrinogenu. Zjistitelná jednotka zabudovatelného značení například isotopového značení 3H dovoluje po vázání na receptor zkoumat uvedené mechanismyUváděné zkratky mají následující význam: acetyl asparagová kyselina H2N-NH-C00H terč.-butoxykarbony1 Z benzyloxykarbonyl d i cyk1ohexy1karbod i i m i d dichlormethan di isopropylethylamin d i methy1formam i d
EDC1 N-ethyl-N,N -(dimethylaminopropy1jkarbodiimid
Et ethyl
Fmoc 9-f1uorenylmethoxykarbony1 gly glycin
HATU □-(7-azabenzotriazol-1-y1)-K,N,Ν' ,N'-tetramethy1uroniumhexaf1uorfosfát
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
NOMSu N-hydroxysukeinimid
Me methyl
MBHA 4-methylbenzhydrylamin
Mtr 4-methoxy-2,3,6-trimethylfeny1sulfony1
NMP N-methylpyrrolidon
OBzl benzylester
OtBu terč.-buty1ester
Oct oktanoyl
OEt ethylester
OMe methylester
Pbf 2,2,4.6,7-pent.amethy ldlhydrobenzof uran-5-sulf ony 1
POA fenoxyacetyl
Sal salicyloyl
TBTU □-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N’-tetramethy1-uroniumtetrafluorborát
TFA trifluoroctová kyselina
Trt trityl (tri fenylmethyl)
Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno chirální centrum a mohou být proto v několika stereoizomerních formách. Vynález zahrnuje všechny tyto formy (například D- a L-formy) a jejich směsi (například DL-formy).
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují také tak zvané prodrogové deriváty, to znamená například alkylovými nebo acylovými skupinami, cukry nebo olígopeptidy obměněné sloučeniny obecného vzorce I, které se v organismu rychle štěpí na účinné sloučeniny podle vynálezu. Do této skupiny patří také biologicky odbouratelné polymerní deriváty sloučenin podle vynálezu popsané v literatuře (například Int. J. Pharm. 115, str. 61 až 67, 1995).
Solváty se míní adiční sloučeniny sloučenin obecného vzorce I s inertními rozpouštědly. Solváty se míní například monohydrát a dihydrát nebo adiční sloučeniny s alkoholy, například s methanolem nebo s ethanolem.
Zpflsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nebo jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
(II) kde X, Y, R1 a R2 mají shora uvedený význam a volné aminoskupiny chráněny vhodnou skupinou noskupinu, se sloučeninou obecného vzorce III ve které jsou chránící ami-
kde Z má shora uvedený význam a ve které jsou volné hydroxylové skupiny chráněny vhodnou skupinou chránící hydroxylovou skupinu, a následně se chránící skupiny odštěpí, nebo
b) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV χ-γγ0Η
Ο
CIV) kde X a Υ mají shora uvedený význam a ve které jsou volné aminoskupiny chráněny vhodnou skupinou chránící aminoskupinu.
se sloučeninou obecného vzorce V R1
NH.
cv>
R2 kde R1 , R2 a 2 má shora uvedený význam a ve které jsou volné hydroxylové skupiny chráněny vhodnou skupinou chránící hydroxylovou skupinu.
a následně se chránící skupiny odštěpí, nebo
c) uvolňuje se sloučenina obecného vzorce I ze svého funkčního derivátu zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem a/nebo, se zásaditá sloučenina nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sfll.
Ve shora uvedených vzorcích se míní alkylem s výhodou skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.-butylová nebo terč.-butylová, dále také pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylová, 1-ethylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1-ethy1-1-methy1propylová, 1-ethy1-2-methylpropylová a 1,1,2- nebo 1,2,2-tri-methylpropylová skupina.
Alkylenem se s výhodou míní skupina methylenová, ethylenová, propylenová, butylenová, pentylenová nebo hexylenová.
Skupinou chránící aminoskupinu je s výhodou skupina acetyl ová, propionylová, butyrylová, fenylacetylová, benzoylová, toluylová, POA, methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-tr ichlorethoxykarbony lová, BOC, 2-jodethoxykarbonylová, CBZ (karbobenzoxy) , 4-methoxybenzy1oxykarbanylová, FMOC, MTr nebo benzylová skupina.
Symbol R1 znamená s výhodou atom vodíku nebo skupinu A, zvláště atom vodíku nebo methylovou skupinu. Symbol R2 znamená s výhodou atom vodíku nebo skupinu methylovou.
Symbol OA znamená s výhodou methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, nebo butoxyskupinu, dále také pentyloxyskupinu nebo hexyloxyskupinu.
Symbol R4 znamená nesubstituovanou nebo atomem fluoru, chloru, bromu, skupinou methylovou, ethylovou, propylovou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo trifluormethoxyskupinou substituovanou fenylovou skupinu a znamená s výhodou, jak uvedeno monosubstituovanou fenylovou skupinu, zvláště skupinu fenylovou, o-, m- nebo ρ-tolylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylo -vou, o-, m- nebo p-propy1fenylovou, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou, o-, m- nebo p-terc.-butylfenylovou, o-, m- nebo pmethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o-, m- nebo p-bromfenylovou, o-, m- nebo pchlorfenylovou, o-, m- nebo p-trifluormethoxyfenylovou.
Symbol R5 znamená skupinu COOH, COOCH3, COOC2H5, COOCterč.-buty 1) , CONH2, SO3H, PO3H2 nebo tetrazolylovou skupinu .
Symbol Het1 znamená s výhodou nesubstituovanou nebo jed10 nou nebo dvěma skupinami ΝΗξ substituovanou skupinu 1-, 2- nebo 3-pyrralylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5nebo 6-pyrimidlnylovou, dále znamená s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-1-, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-l-, -3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-,
2-, 4- nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolilovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-,
4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylovou, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo
8-chinazolinylovou, 1H-1-imidazot4,5-blpyridin-2-ylovou, nebo 1,8-nafthyridin-7-ylovou. Heterocyklické skupiny mohou být také částečně nebo plně hydrogenovány.
Symbol Het1 může také znamená skupinu 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-l-, -2- , -3-, -4nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetra-hydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylovou, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- nebo -4-pyridylovou,
1.2.3.4- tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-piperidinylovou, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1-, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-, 2-, nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-,
-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, 7- nebo 8-isochinolylovou,
1.2.3.4- tetrahydro-l,8-nafthyridi n-7-ylovou.
Symbol Het.2 znamená s výhodou nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu skupinu A, OA nebo trif1uormethoxyskupínu substituovanou skupinu 2,3- 2,4-, 2,5- nebo 3,4-thienylovou, 2,32,4-, 2,5- nebo 3,4-pyrrolylovou, 2,4-, 2,5- nebo 4,5-imidazolylovou, 2,3- 2,4-, 2,6- nebo 3,5-pyrIdylovou, 2,4-, 2,5-,
2,6-, 4,5- nebo 5,6-pyrimidinylovou skupinu.
Index n znamená s výhodou 2, 3, 4, 5 nebo 6, dále také 0,
1, 7 nebo 8, především však znamená n číslo 3, 4 nebo 5. Indexy m a o znamenají s výhodou vždy na sobě nezávisle 0, 1 nebo
2, především O, index s a t znamenají s výhodou 1 nebo 2, indexy p a Q znamenají s výhodou O nebo 1, především však 0Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až li, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci la) X skupinu H2N-CC=NH)-NHIb) Y
Ic) Z skupinu CH2-COOH,
Id) X skupinu H2N-CC=NH)-NH-, A-CC=NH)-NH- nebo Het1-NHIe) X skupinu H2N-CC=NH)-NH- nebo Het1-NHR1 a R2atom vodíku.
If) X Y skupinu H2N-CC=NH)-NH- nebo Het1-NH-
nebo -CCH2 )S-CHCR4)-CCH2 )t ,
Ig) X Y skupinu H2N-CC=NH)-NH- nebo HetA-NHskupinu
-(CH2)m
Ih)
Z
R4 nebo -CCH2)s-CHCR4)-CCH2)t, skupinu CH2-C00H, fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou atomem chloru, skup i nu h2N-C(=NH)-NH-, A-C(=NH)-NH- oder Het1-NH-, skupinu
2'm —(CH2)
2>q
R3
-(CH2)s-CH(R<)-(CH2).-nebo-(CH2)p-Het!-(CH2)s
Z
R4
Het1 skupinu CH2-COOH, fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou atomem chloru, nesubstituovanou nebo jednou aminoskupinou substituovanou skupinu benzimidazolylovou, pyridylovou, pyrazinylovou, pyrimidylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, 2,3-dihydroindolylovou, indolylovou nebo nafthyridylovou, s a t 1,
m. o, p, q O nebo 1.
Ii) X Y skupinu H2N-C(=NH)-NH- nebo Het1-NH-
(CH2)013
R^
Het1 s a t.
m a o pyridin-2,5-ylovou nebo -(CH2)s-CH(R4)-(CH2 )t . skupinu CH2-COOH, fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou atomem chloru, nesubstituovanou nebo jednou aminoskupinou substituovanou skupinu benzimidazolylovou, pyridylovou, pyrazinylovou, pyrimidylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, 2,3-dihydroindolylovou, indolylovou nebo nafthyridylovou,
1.
0.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce ISloučeniny obecného vzorce I se mohou získat za podmínek peptidové syntézy. Přitom se účelně pracuje o sobě známými obvyklými způsoby peptidové syntézy popsanými v literatuře (například Houben-Weyl, l.c., svazek 15/11, str. 1 až 806, 1974).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat například tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III a následným odstraněním chránící skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou rovněž získat re14
akcí sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V a následným odstraněním chránící skupiny.
Kopulační reakce se daří s výhodou v přítomnosti dehydratačního činidla vybraného ze souboru zahrnujícího například karbodiimid, jako jsou DCC1 nebo EDC1, dále anhydrid propanfosfonové kyseliny (Angew. Chem. 92, str-129, 1980), difenylfosforylazid a 2-ethoxy-N-ethoxykarbony1-1,2-dihydrochinolin, v inertním rozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlovodík, jako dichlormethan; ether, jako tetrahydrofuran nebo dioxan; amid, jako dimethylf omam i d nebo dimethylacetamid: nitril, jako acetonitril: dimethylsulfoxid nebo ve směsi těcho to rozpouštědel, při teplotě přibližně -10 až +40 C, s výhodou 0 až 30 C. K podpoře intramolekulární cyklizace před intramalekulární peptidovou vazbou je účelné pracovat ve zředěných roztocích- Reakční doba je podle použitích reakčních podmínek několik minut až 14 dní.
Místo sloučenin obecného vzorce II a/nebo IV se mohou pro reakci používat také vhodné reaktivní deriváty těchto sloučenin obecného vzorce II a/nebo IV, s výhodou předaktivovaná karboxylová kyselina nebo halogenid karboxylové kyseliny, symetrický nebo směsný anhydrid nebo aktivní ester. Takové skupiny k aktivaci karboxylové skupiny v typických acylačních reakcích jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Aktivované estery se účelně vytvářejí in šitu, například přísadou HOBt nebo N-hydroxysukcinimiduReakce se zpravidla provádí v inertním organickém rozpouštědle, za použití halogenidu karboxylové kyseliny v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, s výhodou organické zásady, jako je triethylamin, dimethylani1in, pyridin nebo chinolin.
Příznivé může být také přidání hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku, vápníku nebo cesia.
Přímé předstupně sloučenin obecného vzorce I se mohou také vytvářet například způsoben, který popsal Merrifield CAngev. Chemie 97, str. 801 až 812, 19851 na pevné fázi, naříklad na bobtnatelné polystyrénové pryskyřici.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat také tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
Pro solvolýzu nebo pro hydrogenolýzu jsou jako výchozí látky vhodné sloučeniny, které mají místo jedné nebo několika volných aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny a/nebo hydroxylové skupiny, s výhodou sloučeniny, které místo jednoho H-atomu, který je spojen s N-atomem mají skupinu chránící aminoskupinu, například sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci I, avšak místo NH2 skupiny mají skupinu NHR’ Ckde R' znamená skupinu chránící aminoskupinu, například skupinu BOC nebo CBZ1.
Dále jsou jako výchozí látky vhodné sloučeniny, které místo Η-atomů hydroxylové skupiny mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci I, avšak místo hydroxyfenylové skupiny mají R''Ofenylovou skupinu Ckde R’ ' znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu).
V molekule výchozí látky může být také několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxyskupinu. Pokud molekula obsahuje navzájem odlišné chránící skupiny, mohou se v mnoha případech tyto chránící skupiny selektiv16
ně odštěpovat.
Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, aryiové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylově - Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina: aralkanoylové jako fenylacetylová skupina: aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina: ary1oxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina (POA): alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, terč.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbony1ová: aralkyloxykarbonylove jako skupina benzyloxykarbonylová Ckarbobenzoxy-CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsulfonylově jako skupina 4methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonylová (Mtr). Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr a také skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.
Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě
molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam- Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina benzylová, p-nitrobenzoylová, p-toluensulfonylová, terč.-butylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a terč.butylová. Skupiny COOH jsou především chráněny ve formě svých terč.-butylesterů (například Asp(OBut).
Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejích funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, jako je zvláště kyselina trifluoroctová a chloristá avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková nebo sírová, silnými organickými karboxylovými kyselinami, jako je trichloroctová kyselina nebo sulfonovými kyselinami, jako je kyselina benzensulfonová nebo p-toluensulfonová. Je možné, nikoliv však vždy nutné provádět, reakci v přítomnosti přídavného inertního rozpouštědla. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsí kyseliny octové a 70¾ kyseliny chloristé v poměru 9 : 1. Reakční teplota pro odštěpení je úo o
Čelně přibližně 0 až přibližně 50 C, s výhodou 15 az 30 C (teplota místnosti).
Skupina BOC, OBut a Mtr se může například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě o
až 30 C, zatímco skupina FMOC přibližně 5 až 50¾ roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 30 C.
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupiny CB2 nebo skupina benzylová} se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně O až 100 C, za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 C, za tlaku přibližně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10¾ palladiu na uhlí v methanolu, nebo za použití amoniumformiátu (místo vodíku} na palladiu na uhlí v systému methanol/dimethylformamid při teplotě 20 až 30 °C.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová,
diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, filmařové, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenraonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsfrová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou mohou převádět na své fysiologicky přijatelné soli kovové nebo amoniové. Jakožto soli přicházejí v úvahu zvláště soli sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a amoniové, dále substituované amoniové soli, například dimethylamoniové, diethylamoniové, diisopropylamoniové, monoethanolamoniové, diethanolamoniové, nebo diisopropylamoniové, cyklohexylamoniové, dicyklohexylamoniové, dibenzylethylendiamoniové, dále například soli s argininem nebo s lysinem.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fysiologicky přijatelnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální
nebo topické podávání nebo pro podávání ve formě inhalčních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethy1englykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstrikováteIných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat, pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Pro podávání ve formě inhalačních sprejů se účinná látka rozpouští nebo suspenduje ve hnacím plynu nebo ve směsi hnacích plynů Cjako jsou například oxid uhličitý nebo fluorchlorované uhlovodíky). V takovém případě se přitom používá účinné látky v mikronizované formě, přičemž se může přidávat alespoň jedno fyziologicky přijatelné rozpouštědlo, například ethanol. Inhalační roztoky se mohou podávat za použití o sobě známých zařízení k tomuto účelu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat jakožto inhibitory integrinu k léčení nemocí, jako jsou zvláště thrombosa, srdeční infarkt, koronární onemocnění srdce, arteriosklerosa, nádorová onemocnění, osteoporosa, záněty a infekce.
Sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky
vhodné soli, jsou také vhodné pro použití při patologických pochodech udržovaných a šířených angiogenezí, zvláště nádorů, nebo rheumatoidní arthritis.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé peptidy, zvláště obdobně jako sloučeniny podle amerického patentového spisu číslo 4 472305, s výhodou v dávce přibližně 0,05 až 500 mg, zvláště 0,5 až 100 mg na dávkovači jednotku- Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je parenterální podávání.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce 1 jakožto integrinové ligandy mohou používat pro výrobu sloupců pro afinitní chromatografi i k výrobě čistého integrinu. Ligand, to znamená sloučenina obecného vzorce I, se přitom přes kotvicí funkci, například karboxylovou skupinu Asp kovalentně kopuluje na polymerní nosič.
Jakožto polymerní nosiče jsou vhodné z chemie peptidfl o sobě známé polymerní pevné fáze s výhodou s hydrofilními vlastnostmi, například sesítěné polycukry, jako celulóza, sepharose nebo SephadexR, akrylamidy, polymery na polyethylenglykolové bázi nebo TentakelpolymerB.
Výroba materiálů pro afinitní chromatografií k čištění integrinu se provádí za podmínek, které jsou pro kondenzaci aminokyselin běžné a o sobě známé.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo něko22 lik chirálních center a mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě- Popřípadě se získané racemáty mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereomery z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím Činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny, jako je kyselina β-kafrsulfonová. Výhodné je také dělení enantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly (například dinitrobenzoylfenylglycinem); jako eluční činidlo je vhodná například směs hexan/isopropanol/aceton itri 1 například v objemovém poměru 82=15=3.
Je také samozřejmě možné opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I získat některým ze shora uvedených způsobů, přičemž se vychází z opticky aktivních látek.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená;
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení organické fáze a její vysušení síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/ nebo krystal ižacíHodnoty Rf se stanovují na silikagelu za použití jako elučního činidla systému n-butanol/kysel ina octová/voda v poměru 3=1=1 (A), nebo chloroform/methanol (9=1 (B) .
RT je retenční doba (v minutách) při HPLC v následujících sys23
témech = sloupec: Nucleosi1-5-Cie sloupec (250 x 4: 5 pm);
Jakožto eluční činidlo přichází v úvahu gradient z acetonitrilu (B) s 0,1 % TFA a voda (A) s 0,1 % TFA (procenta jsou míněna objemově a vztahují se k acetonitrilu). Retenční doba Rt se uvádí při toku 1 ml/min. Detekce při 220 a 254 nm.
Dělení diastereomerů se provádí s výhodou za uvedených podmínek.
Hmotová spektrometrie (MS): FAB (bombardování rychlými atomy) (M+H)+
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
- 5-(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)-3H-E1,3,41oxadiazol-2-on
Do roztoku 995 mg 9H-fluoren-9-ylmethylesteru hydrazinkarboxylové kyseliny ve 40 ml dichlormethanu a 40 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se přidají dva ekvivalenty fosgenu (1,89 M v toluolu, 4,2 ml). Míchá se po dobu patnáct minut a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se
5-(9H-f1uoren-9-y1methoxy)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-on (A)
mg; IR (KBr): 3300s, 1780s, 1650s, 1451m, 1426m, 1347m, Í224m, 918m, 758w, 740m cm*1.
2. Pryskyřicí vázaný AspCOtBu)-NH2 CB”)
Promyje se 1,86 g systému 4-C4-<l-C9-fluorenylmethoxykarbonylamino)ethyl)-2-methoxy-5-nitrofenoxy)máselná kyselina-R-TentaGel-pryskyřice ¢0,18 mmol Photolinker/g pryskyřice) ve 20 ml dimethylformamidu a dvakrát se zbavuje chránících skupin použitím 15 ml 20 % piperidinu v dimethylformamidu. Po promytí dimethylformámidem se pryskyřice smíchá s roztokem 0,27 g Fmoc-AspC0tBu)-0H, 0,1 g HOBt, 0,211 g TBTU v 6 ml dimethylformamidu- Přidá se 0,22 ml DIPEA Caž do hodnoty pH 7) a protřepává se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Promyje se dimethyl formám i dem (6 x 20 ml) a dvakrát se zbavuje chránících skupin použitím 15 ml 20 % piperidinu v dimethylformamidu. Promyje se dimethyl formám i dem C5 x 20 ml), methanolem <3 x 20 ml) a diethyletherem C2 x 20 ml) a pryskyřice se následně vysuší.
3- Pryskyřicí vázaný Aza-Gly-AspCOtBu)-NH2 CC)
1,12 g B se promyje DCM (3 x 7 ml a smíchá se s roztokem obsahujícím 0,176 g A v 5 ml DCM a protřepává se po dobu jedné hodiny. Promyje se DCM <5 x 7 ml), NMP C5 x 7 ml), DMF (3x7 ml) a dvakrát se zbavuje chránících skupin použitím 7 ml 20 % piperidinu v dimethylformamidu. Promyje se dimethylformám i dem <5 x 7 ml), methanolem (3 x 7 ml) a diethyletherem (2x7 ml) a pryskyřice se usuší
- (3S)-3-[4- C3-guanidinobenzoy 1 )semikarazido] suke i namidová kyselina
Promyje se 0,349 g C NMP C5 x 5 ml) a dimethy1formámidem (1 x 5 ml) a smíchá se s roztokem sestávajícím z 53 mg 3-C9Hfluoren-9-y1methoxykarbonylamino)benzoové kyseliny, 56 mg HATU a 0,24 ml Collióinu v 1,5 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Produkt se promyje a chránící skupiny se odstraní, jak popsáno. Pryskyřice se smíchá s roztokem 0,24 g Ν,N'-bis-BOC-l-guanylpyrazolu CD) ve 2 ml chloroformu a ponechá se po dobu 16 hodin na teplotě 50 C. Promyje se DCM, methanolem a diethyletherem. K odštěpení skupiny BOC se pryskyřice protřepává se směsí 95 % TFA a 5 % vody <5 ml) po dobu jedné hodiny- Promyje se DCM, pyridinem v DCM, DCM, methanolem a diethyletherem. K odštěpení se pryskyřice suspenduje ve směsi 1=1 ACN/H2O (6 ml) v plastové stříkače, pomalu se míchá magnetickým míchadlem a po dobu osmi hodin se ozařuje v TQ 150 truťovou ponornou lampou. Ostraněním rozpouštědla a čištěním separační chromatografií HPLC se získá trifluoracetát C3S) -3-E4- (3-guanidinobenzoy 1 Isemikarazido] suke i namidová kyselina
S8 mg; Rt = 10,8 (0 -> 20, B in A, 30 min.); MS (ESI) 352 [M+H] + .
Příklad 2
Míchá se 1 molekvivalent Ν,N*-bis-BOC-l-guanyIpyrazolu a 1 molekvivalent (3S)-3-[4-<3-aminobenzoyl)semikarazido]sukcin-amid-terc.-butylesteru [získatelného reakcí 3-(9H-fluoren-9~ylmethoxykarbonylamino)benzoové kyseliny s Aza-Gly-AspCOtBU)-NH2 a následným odštěpením Fmoc-skupiny] ve chloroformu po o
dobu 10 hodin při teplotě 40 C. Obvyklým zpracováním se získá (3S)-3-[4-(3-(N,N*-bis-BOC-guanldy1jbenzoyl)semikarazidolsuk cinamid-terc--butylester
K odštěpení skupiny BOC a ke štěpení terč.-butylesteru se sloučenina míchá po dobu 10 minut ve směsi 95 % TFA a 5 % vody. Vyjme se do DCM, zpracuje se obvyklým způsobem a získá se <3S)-3-[4-(3-(guanidinobenzoyl)semikarazidoj sukeinamidová kysel ina.
Příklad 3
Míchá se 1 molekvivalent N,N' -bis-BOC-l-guanylbenzoové kyseliny, 1 molekvivalent Aza-Gly-Asp(0tBU)-NH2 a 1 molekvivalent HATU ve chloroformu po dobu deseti hodin při teplotě 30 C. Obvyklým zpracováním se získá <3S)-3-[4-(3-CN,N'-bis-BOCguanidyl jbenzoyl )semikarazidol sukcinamid-terc . -butylester.
K odštěpení skupiny BOC a ke štěpení terč.-buty1esteru se sloučenina míchá po dobu 10 minut ve směsi 95 % TFA a □ % vody. Vyjme se do DCM, zpracuje se obvyklým způsobem a získá se (3S)-3-[4-(3-(guanidinobenzoy1)semikarazidolsuke inamidová kysel ina.
Příklad 4
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 336 mg C se 49 mg 5-(Fmoc-anino)pentanové kyseliny, odštěpením Fmoc chránící skupiny, reakcí se 35 mg D, následným odštěpením skupiny BOC v TFA a odštěpením ad pryskyřice (3S)-3-[4-(5-(guanldinopentanoylJsemikarazidolsukcinanidová kyselina.
Podobně se získá postupnou reakcí C s 4-(Fmoc-amino)-3-methoxybenzoovou kyselinou a s D a odštěpením od pryskyřice (3S)-3-[4-(4-(guanidino-3-methoxybenzoy1)semikarazido]sukcin-amidová kyselina, MS (ESI) 382:
s 4-(Fmoc-amino)pyridin-5-karboxylovau kyselinou a s D a odštěpením od pryskyřice (3S)-3-[4-(2-(guanidinopyridin-5-karbonyl)semikarazido]suke in-amidová kyselina, MS (ESI) 353Podobně se získá postupnou reakcí na pryskyřici vázaného
Aza-N'-Me-Gly-Asp(OtBu}-NHa s 5-(Fmoc-amino)pentanovou kyselinou a s D a odštěpením od pryskyřice ( 3S )-3 -14-< 5 - C guan i d i nopent.anoy 1 }-4-methylsemikarazidol suke in-amidová kyselina, MS (ESI} 346;
s 3-(Fmoc-amino)benzoovou kyselinou a s D a odštěpením od pryskyřice (3S}-3-C4-(3-(guanidinobenzoy1}-4-methylsemikarazido] sukein-amidová kyselina, MS (ESI} 366;
s 3-(Fmoc-amino)feny1octovou kyselinou a s D a odštěpením od pryskyřice (3S}-3-i4-(3-(guanidinofenylacetyl}-4-methylsemikarazido]sukcinamidová kyselina
, MS (ESI) 380;
s 3-CFmoc-aminomethyl}benzoovou kyselinou a s D a odštěpením od pryskyřice (3S}-3-[4-(3-(guanidinomethylbenzoy1}-4-methylsemikarazido] sukclnamidová kyselina, MS (ESI} 380;
s 4-(Fmoc-amino}benzoovou kyselinou a s D a odštěpením od pryskyřice (3S}-3-[4-(4-(guanidinobenzoy1}-4-methylsemikarazido]suke in-amidová kyselina, MS (ESI} 366Podobně se získá postupnou reakcí na pryskyřici vázaného Aza-N-Me-Gly-Asp(OtBu}-NH2 s 5-(Fnoc-anino)pentanovou kyselinou a s D” a odštěpením od pryskyřice
C3S)-3-E4-C5-(guanidinopentanoyl)-3-methylsemikarazido] suke in-amidová kyselina, s 3-(Fmoc~aniino)benzoovou kyselinou a s D a odštěpením od pryskyřice
C3S)-3-[4-C3-C guanid inobenzoy1)-3-methylsemi karazi do]suke in-amidová kyselina, s 3-CFmoc-amino)fenyloctovou kyselinou a s D a odštěpením od pryskyřice <3S)-3-[4-C3-(guanidinofeny1acetyl)-3-methylsemikarazido]sukcinamidová kyselina.
Příklad 5
Podobně jako podle příkladu 1 se reakcí C se 4-C1H-benzimidazol-2-ylamino)-3-C4- chlorfeny1)máselnou kyselinou získá
C3S)-3-<4-[4-C1H-benzimidazol-2-ylamino)-3-C4-chlorfenylIbutanoyl]semikarbazidolsukcinamidová kyselina,
Cl
se 4-C2-pyridylamino)-3-C4-chlorfenyl)máselnou kyselinou C3S)-3-(4-[4-C2-pyridylamino)-3-C4-chlorfenyl)butanoy11 sem i karbazidolsukcinamidová kyselina, se 3-chlor-5-C2-pyridylamino)benzoovou kyselinou
C3S)-3-<4-[3-chlor-5-<2-pyridylamino)benzoy1]semikarbazido)-sukeinamidová kyselina, se 3-<lH-benzimidazol-2-ylamino)benzoovou kyselinou
C3S)-3-{4-[3-CΙΗ-benzimidazol-2-ylamino)benzoy1]semikarb-azidolsukcinamidová kyselina, se 3-acetimidoylbenzoovou kyselinou
C3S) - 3-<4-[3-acetimidoylbenzoby1lsemi karbazidolsukcinamidová kyselina
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A- Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad Β: Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C: Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D= Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.
Příklad E: Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy,
1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F: Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barvivaPříklad G^ Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H= Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampůlí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
• 0·· · · ·*·
Příklad I: InhalaČní sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát diacylhydrazinu jakožto integrinový inhibitor integrinu vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště pro profylaxi a ošetřování nemocí jako jsou thrombosa, srdeční infarkt, koronární onemocnění srdce, arteriosklerosa, nádorová onemocnění, osteoporosa, záněty a infekce a patologické procesy probíhající a šířící se angiogenezí-
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKYDerivát diacylhydrazinu obecného vzorce IX- γ ONH.¢1) kde znamenáX skupinu H2N-CC=NH)-, H2N-CC=NH)-NH-, A-C(=NH)-NH, Het1 nebo Het1-NH-, skupinu •Ch-(CH2)n-, .(θΗ2),ή|-^-{ΟΗ2)ο- ,R3-(CH2)s-CH(R4HCH2)t-nebo-(CH2)p-Het2-(CH2)q-,Z Skupinu -CCH2 >í--R5 ,R1 , R2 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,R3 atom vodíku, fluoru, chloru, bromu skupinu A, OA nebo0CF3 .R*1 nesubstituovanou nebo atomem fluoru, chloru, bromu, skupinou A, OA nebo OCF3 substituovanou fenylovou skupinu,Rs skupinu COOH, COOA, CONH2, SO3H, PO3H2 nebo tetrazolylovou skupinu,Het1 jednokruhovou nebo dvoukruhovou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku nesubstituovanou nebo substituo34 • ·4 » ·* a ·· ·· · · ·· * * ·· • * ··· ·*4 • · · · · a ·· ··· ·.vanou jednou nebo dvěma skupinami ΝΗξ,Het2 pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou aromatickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku a/nebo síry nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, skupinu A, OA a OCFs,A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,0, 1, 2, 3, 4. 5. 6. 7 nebo 8 m, o. Ρ, 8, r, s, t vždy na sobě nezávisle 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a a jeho soli a solváty.
- 2. Derivát diacylhydrazinu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je a? (3S?-3-[4-C3-guanidínobenzoyljsemikarbazidolsukcinamidová kyselina, b? (3S?-3-[4-(5-guanidinopentanoy1)semikarbazido]suke inámidová kyselina, a jej ich sol i.
- 3. Způsob přípravy derivátu diacylhydrazinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam nebo jeho solí podle nároku 1,vyznačující se tím, že a? se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IIR1OA.Y NX' V Ν' ΌΗCil?R2 kde X, Y, R1 a R2 malí v nároku 1 uvedený význam, a ve které jsou volné aminoskupiny chráněny vhodnou skupinou chránící aminoskupinu , se sloučeninou obecného vzorce III h2nNH,OClil) kde Z má v nároku 1 uvedený význam, a ve které je volná hydroxylová skupina chráněna vhodnou skupinou chránící hydroxylovou skupinu, a následně se chránící skupiny odštěpí, nebob) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IVCIV) kde X a Y mají v nároku 1 uvedený význam, a ve které jsou volné aminoskupiny chráněny vhodnou skupinou chránící aminoskupinu, se sloučeninou obecného vzorce V kde R1, R2 a Z má v nároku 1 uvedený význam, a ve které je volná hydroxylová skupina chráněna vhodnou skupinou chránící hydroxylovou skupinu, a následně se chránící skupiny odštěpí, neboc) uvolňuje se sloučenina obecného vzorce I ze svého funkčního derivátu zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem a/nebo, se zásaditá sloučenina nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.
- 4. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyzná* čující se tím, že se sloučenina podle nároku 1 oI becného vzorce I a/nebo její fysiologicky přijatelná sfll zpracovává na dávkovači formu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polopevným nosičem nebo s pomocnou látkou.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím. že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fysiologicky přijatelnou sůl.
- 6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I a její fysiologicky přijatelné soli jakožto inhibitory integrinu k osetřování nemocí jako jsou thrombosa, srdeční infarkt, koronární onemocnění srdce, arteriosklerosa, nádorová onemocnění, osteoporosa, záněty a infekce.
- 7. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jejich fysiologicky přijatelných solí při patologických procesech probíhajících a šířících se angiogenezí.
- 8. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jejich fysiologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva
- 9 k ošetřování nemocí jako jsou thrombosa, srdeční infarkt, koronární onemocnění srdce, arteriosklerosa, nádorová onemocnění, osteoporosa, záněty a infekce.9. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich fysiologicky přijatelných solí pro boj proti nemocem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2001141A CZ2001141A3 (cs) | 1999-07-06 | 1999-07-06 | Derivát diacylhydrazinu jakožto integrinový inhibitor, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2001141A CZ2001141A3 (cs) | 1999-07-06 | 1999-07-06 | Derivát diacylhydrazinu jakožto integrinový inhibitor, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001141A3 true CZ2001141A3 (cs) | 2001-06-13 |
Family
ID=5473014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001141A CZ2001141A3 (cs) | 1999-07-06 | 1999-07-06 | Derivát diacylhydrazinu jakožto integrinový inhibitor, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2001141A3 (cs) |
-
1999
- 1999-07-06 CZ CZ2001141A patent/CZ2001141A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6326403B1 (en) | Diacylhydrazine derivatives as integrin inhibitors | |
| HUP9903716A2 (hu) | Alfa-integrin-gátló tirozinszármazékok | |
| CZ286713B6 (en) | Cyclopeptide, process of its preparation and use as well as pharmaceutical preparation in which it is comprised | |
| SK176898A3 (en) | Phenylalamine derivatives as integrin inhibitors | |
| AU754280B2 (en) | Chromenone and chromanone derivatives as integrin inhibitors | |
| US20030171304A1 (en) | Pyridine-2-yl-aminoalkyl carbonyl glycyl-$g(b)-alanine and derivatives thereof | |
| US6534478B1 (en) | Cyclic azapeptides with angiogenic effect | |
| AU762350B2 (en) | Diacylhydrazine derivatives | |
| JP2004524264A (ja) | ビフェニル誘導体およびインテグリン阻害剤としてのその使用 | |
| CZ20033000A3 (cs) | Inhibitory integrinů a(v)B6 | |
| CZ2001141A3 (cs) | Derivát diacylhydrazinu jakožto integrinový inhibitor, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| HUP0200643A2 (hu) | Dibenzoazulénszármazékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra, valamint a vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US20040157902A1 (en) | Integrin antagonists | |
| MXPA01000437A (en) | Diacylhydrazine derivatives as integrin inhibitors | |
| RU2200166C2 (ru) | Производные циклопептидов в качестве ингибиторов адгезии | |
| AU6828600A (en) | Fluorene derivatives | |
| CZ2000636A3 (cs) | Derivát cyklického peptidu jakožto inhibitor adheze | |
| CZ465899A3 (cs) | Derivát cyklického azapeptidu s angiogenním působením | |
| MXPA98010586A (en) | Phenylalanin derivatives as laintegr inhibitors |